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Les Principes de Médecine Interne de Harrison	cessaire l'alimentation pour remplacer les pertes repr sente en moyenne environ 10 % de la teneur en fer du corps par an chez les hommes et 15 % chez les femmes en ge de procr er. La teneur en fer alimentaire est troitement li e l'apport calorique total (environ 6 mg de fer l mentaire pour 1 000 calories). La biodisponibilit du fer est affect e par la nature de la denr e alimentaire, le fer h mique (par exemple, la viande rouge) tant le plus facilement absorb . Aux tats-Unis, l'apport moyen en fer chez un homme adulte est de 15 mg/j avec une absorption de 6 % ; pour la femme moyenne, l'apport quotidien est de 11 mg/j avec une absorption de 12 %. Une personne ayant une carence en fer peut augmenter l'absorption du fer environ 20 % du fer pr sent dans un r gime contenant de la viande, mais seulement 5 10 % du fer dans un r gime v g tarien. En cons quence, un tiers de la population f minine aux tats-Unis n'a pratiquement pas de magasins de fer. Les v g tariens sont galement d savantag s car certains aliments contenant des phytates et des phosphates r duisent l'absorption du fer d'environ 50 %. Lorsque des sels de fer ionisables sont administr s avec de la nourriture, la quantit de fer absorb e est r duite. Lorsque le pourcentage de fer absorb par les aliments individuels est compar au pourcentage d'une quantit quivalente de sel ferreux, le fer dans les l gumes n'est que d'environ un vingti me de la quantit disponible, le fer des ufs d'un huiti me, le fer du foie de la moiti et le fer h mique de la moiti aux deux tiers. Les nourrissons, les enfants et les adolescents peuvent tre incapables de maintenir un quilibre normal en fer en raison des exigences de la croissance du corps et d'un apport alimentaire plus faible en fer. Au cours des deux derniers trimestres de la grossesse, les besoins quotidiens en fer augmentent 5 6 mg, et les suppl ments de fer sont fortement recommand s pour les femmes enceintes dans les pays d velopp s. L'absorption du fer a lieu en grande partie dans l'intestin gr le proximal et est un processus soigneusement r glement . Pour l'absorption, le fer doit tre absorb par la cellule luminale. Ce processus est facilit par le contenu acide de l'estomac, qui maintient le fer en solution. Au bord de la brosse de la cellule absorbante, le fer ferrique est converti en forme ferreuse par une ferrireductase. Le transport travers la membrane est effectu par un transporteur de m tal divalent de type 1 (DMT-1, galement connu sous le nom de prot ine associ e aux macrophages de r sistance naturelle de type 2 [Nramp 2] ou DCT-1). DMT-1 est un transporteur de cations g n ral. Une fois l'int rieur de la cellule intestinale, le fer peut tre stock sous forme de ferritine ou transport travers la cellule pour tre lib r la surface basolat rale vers la transferrine plasmatique travers l'exportateur de fer incorpor dans la membrane, la ferroportine. La fonction de la ferroportine est r gul e n gativement par l'hepcidine, la principale hormone de r gulation du fer. Au cours du processus de lib ration, le fer interagit avec une autre ferroxidase, l'h maestine, qui oxyde le fer en forme ferrique pour la liaison de la transferrine. L'h phaestin est similaire la c ruloplasmine, la prot ine porteuse de cuivre. L'absorption du fer est influenc e par un certain nombre d' tats physiologiques. L'hyperplasie rythro dienne stimule l'absorption du fer m me face des r serves de fer normales ou accrues, et les taux d'hepcidine sont insuffisamment bas. Ainsi, les patients atteints d'an mie associ e des niveaux lev s d' rythropo se inefficace absorbent des quantit s excessives de fer alimentaire. Le m canisme mol culaire sous-jacent cette relation n'est pas connu. Au fil du temps, cela peut entra ner une surcharge en fer et des l sions tissulaires. En cas de carence en fer, les taux d'hepcidine sont galement faibles et le fer est beaucoup plus efficacement absorb ; le contraire est vrai dans les tats de surcharge en fer secondaire. L'individu normal peut r duire l'absorption du fer dans des situations d'apport excessif ou d'apport en fer m dicinal ; cependant, alors que le pourcentage de fer absorb diminue, la quantit absolue augmente. Cela explique la toxicit aigu du fer parfois observ e lorsque les enfants ing rent un grand nombre de comprim s de fer. Dans ces circonstances, la quantit de fer absorb e d passe la capacit de liaison de la transferrine du plasma, ce qui donne du fer libre qui affecte les organes critiques tels que les cellules musculaires cardiaques. La carence en fer est l'une des formes de malnutrition les plus r pandues. l' chelle mondiale, 50 % de l'an mie est attribuable une carence en fer et repr sente environ 841 000 d c s par an dans le monde. L'Afrique et certaines parties de l'Asie supportent 71 % du fardeau mondial de la mortalit ; l'Am rique du Nord ne repr sente que 1,4 % de la morbidit et de la mortalit totale
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s associ es la carence en fer. La progression vers une carence en fer peut tre divis e en trois tapes (Fig. 126-2). La premi re tape est l' quilibre n gatif du fer, dans lequel les besoins en fer (ou les pertes de fer) d passent la capacit de l'organisme absorber le fer de l'alimentation. Cette tape r sulte d'un certain nombre de m canismes physiologiques, y compris la perte de sang, la grossesse (dans laquelle les demandes de production de globules rouges par le f tus d passent la capacit de la m re fournir du fer), des pouss es de croissance rapide chez l'adolescent ou un apport alimentaire insuffisant en fer. Une perte de sang sup rieure 10 20 ml de globules rouges par jour est sup rieure la quantit de fer que l'intestin peut absorber d'un r gime alimentaire normal. Dans ces circonstances, le d ficit en fer doit tre compens par la mobilisation du fer des sites de stockage de RE. Au cours de cette p riode, les r serves de fer - refl t es par le taux de ferritine s rique ou l'apparition de fer tachable sur les aspirations de la moelle osseuse - diminuent. Tant que les r serves de fer sont pr sentes et peuvent tre mobilis es, le fer s rique, la capacit totale de fixation du fer (TIBC) et les taux de protoporphyrine des globules rouges restent dans les limites normales. ce stade, la morphologie et les indices des globules rouges sont normaux. Lorsque les r serves de fer s' puisent, le fer s rique commence tomber. Progressivement, le TIBC augmente, tout comme les taux de protoporphyrine des globules rouges. Par d finition, les r serves de fer m dullaire sont absentes lorsque le taux de ferritine s rique est <15 g/L. Tant que le fer s rique reste dans la normale FIGURE 126-2 tudes de laboratoire sur l' volution de la carence en fer. Les mesures des r serves de fer de la moelle osseuse, de la ferritine s rique et de la capacit totale de liaison du fer (TIBC) sont sensibles l' puisement pr coce des r serves de fer. L' rythropo se d ficiente en fer est reconnue partir d'anomalies suppl mentaires du fer s rique (SI), du pourcentage de saturation en transferrine, du sch ma des sid roblastes m dullaires et du taux de protoporphyrine des globules rouges (RBC). Les patients atteints d'an mie ferriprive pr sentent toutes les m mes anomalies ainsi qu'une an mie microcytaire hypochromique. (De RS Hillman, CA Finch : The Red Cell Manual, 7e d. Philadelphia, F.A.Davis and Co., 1996, avec permission.), la synth se de l'h moglobine n'est pas affect e malgr la diminution des r serves de fer. Une fois que la saturation de la transferrine tombe 15 20%, la synth se de l'h moglobine devient alt r e. C'est une p riode d' rythropo se ferriprive. Une valuation minutieuse du frottis sanguin p riph rique r v le la premi re apparition de cellules microcytaires, et si la technologie de laboratoire est disponible, on trouve des r ticulocytes hypochromiques en circulation. Peu peu, l'h moglobine et l'h matocrite commencent baisser, refl tant une an mie ferriprive. La saturation de la transferrine ce stade est de 10 15%. En cas d'an mie mod r e (h moglobine 10 13 g/dL), la moelle osseuse reste hypoprolif rative. Avec une an mie plus s v re (h moglobine 7 8 g/dL), l'hypochromie et la microcytose deviennent plus importantes, les cellules cibles et les globules rouges difformes (poikilocytes) apparaissent sur le frottis sanguin sous forme de cigares et la moelle rythro de devient de plus en plus inefficace. Par cons quent, avec une an mie ferriprive s v re prolong e, une hyperplasie rythro de de la moelle se d veloppe, plut t qu'une hypoprolif ration. Les conditions qui augmentent la demande de fer, augmentent la perte de fer ou diminuent l'apport ou l'absorption de fer peuvent produire une carence en fer (tableau 126-2). Perte de sang chronique Menses Perte de sang aigu Don de sang Phl botomie comme traitement de la polycyth mie vraie Malabsorption de la maladie (sprue, maladie de Crohn) Malabsorption chirurgicale (gastrectomie et certaines formes de chirurgie bariatrique) TUDES DE LABORATOIRE sur le FER Fer s rique et capacit totale de liaison au fer Le taux de fer s rique repr sente la quantit de fer circulant li e la transferrine. Le TIBC est une mesure indirecte de la transferrine circulante. La plage normale pour le fer s rique est de 50 150 g/dL ; la plage normale pour le TIBC est de 300 360 g/dL. La saturation de la transferrine, qui est normalement de 25 50 %, est obtenue par la formule suivante : fer s rique 100 TIBC. Les tats de carence en fer sont associ s des niveaux de saturation inf rieurs 20 %. Il existe une variation diurne du fer s rique. Une saturation en transferrine % >50 % indique qu'une quantit disproportionn e du fer li la transferrine est d livr e aux tissus non rythro des. Si cela persiste pendant une p riode prolong e, une surcharge en fer tissulaire peut survenir. Ferritine s rique Le fer libre est toxique pou
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r les cellules, et le corps a mis en place un ensemble labor de m canismes de protection pour lier le fer dans divers compartiments tissulaires. Dans les cellules, le fer est stock complex des prot ines sous forme de ferritine ou d'h mosid rine. L'apoferritine se lie au fer ferreux libre et le stocke l' tat ferrique. mesure que la ferritine s'accumule dans les cellules du syst me RE, des agr gats de prot ines se forment sous forme d'h mosid rine. Le fer dans la ferritine ou l'h mosid rine peut tre extrait pour tre lib r par les cellules RE, bien que l'h mosid rine soit moins facilement disponible. Dans des conditions d' quilibre, le taux de ferritine s rique est en corr lation avec les r serves totales de fer du corps ; ainsi, le taux de ferritine s rique est le test de laboratoire le plus pratique pour estimer les r serves de fer. La valeur normale de la ferritine varie en fonction de l' ge et du sexe de l'individu (Fig. 126-3). Les hommes adultes ont du s rum Ferritine s rique, g/L Certaines conditions cliniques entra nent une probabilit accrue de carence en fer. La grossesse, l'adolescence, les p riodes de croissance rapide et des ant c dents intermittents de perte de sang de quelque nature que ce soit devraient alerter le clinicien d'une ventuelle carence en fer. Une r gle cardinale est que l'apparition d'une carence en fer chez un homme adulte signifie une perte de sang gastro-intestinal jusqu' preuve du contraire. Les signes li s la carence en fer d pendent de la gravit et de la chronicit de l'an mie, en plus des signes habituels d'an mie - fatigue, p leur et capacit d'exercice r duite. Cheilosis (fissures aux coins de la bouche) et koilonychia (cuill re des ongles) sont des signes de carence en fer tissulaire avanc e. Le diagnostic de carence en fer est g n ralement bas sur les r sultats de laboratoire. ge , ans FIGURE 126-3 Taux de ferritine s rique en fonction du sexe et de l' ge. L' puisement des r serves de fer et la carence en fer s'accompagnent d'une diminution du taux de ferritine s rique en dessous de 20 g/L. (From RS Hillman et al : Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2011, avec permission.) Iron Stores Marrow Iron Stain, 0 4+ Ferritine s rique, g/L 1 300 mg Trace 1+ 15 30 ferritine valeurs moyennes de 100 g/L, tandis que les femelles adultes ont des niveaux moyens de 30 g/L. Comme les r serves de fer sont puis es, la ferritine s rique tombe <15 g/L. De tels niveaux sont diagnostiques de l'absence de r serves de fer dans le corps. valuation des r serves de fer de la moelle osseuse Bien que les r serves de fer ER puissent tre estim es partir de la tache de fer d'un aspirat de moelle osseuse ou d'une biopsie, la mesure de la ferritine s rique a largement supplant ces proc dures pour la d termination du fer de stockage (Tableau 126-3). Le taux de ferritine s rique est un meilleur indicateur de la surcharge en fer que la tache de fer m dullaire. Cependant, en plus du fer de stockage, la tache de fer m dullaire fournit des informations sur l'apport efficace de fer aux rythroblastes en d veloppement. Normalement, lorsque le frottis de moelle est color pour le fer, 20 40 % des rythroblastes en d veloppement - appel s sid roblastes - auront des granules de ferritine visibles dans leur cytoplasme. Cela repr sente du fer sup rieur celui n cessaire la synth se de l'h moglobine. Dans les tats o la lib ration de fer des sites de stockage est bloqu e, le fer RE sera d tectable et il y aura peu ou pas de sid roblastes. Dans les syndromes my lodysplasiques, un dysfonctionnement mitochondrial peut se produire et l'accumulation de fer dans les mitochondries appara t en collier autour du noyau de l' rythroblaste. Ces cellules sont appel es sid roblastes annel s. Niveaux de protoporphyrine des globules rouges La protoporphyrine est un interm diaire dans la voie de la synth se de l'h me. Dans des conditions o la synth se de l'h me est alt r e, la protoporphyrine s'accumule dans les globules rouges. Cela refl te un apport insuffisant en fer aux pr curseurs rythro des pour soutenir la synth se de l'h moglobine. Les valeurs normales sont <30 g/dL de globules rouges. En cas de carence en fer, des valeurs sup rieures 100 g/dL sont observ es. Les causes les plus courantes de l'augmentation des taux de protoporphyrine des globules rouges sont la carence en fer absolue ou relative et l'intoxication au plomb. Taux s riques de prot ine r ceptrice de la transferrine tant donn que les cellules rythro des ont le plus grand nombre de r cepteurs de la transferrine de toutes les cellules du corps et que la prot ine r ceptrice de la transferrine (TRP) est lib r e par les cellules dans la circulation, les taux s riques de TRP refl tent la masse totale de la moelle rythro de. Une autre condition dans laquelle les niveaux de Trp sont lev s est une carence absolue en fer. Les valeurs normales sont de 4 9 g/L
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	d termin es par immunodosage. Ce test de laboratoire devient de plus en plus disponible et, avec la ferritine s rique, il a t propos de faire la distinction entre la carence en fer et l'an mie inflammatoire (voir ci-dessous). Outre la carence en fer, seules trois conditions doivent tre prises en compte dans le diagnostic diff rentiel d'une an mie microcytaire hypochromique (tableau 126-4). Le premier est un d faut h r ditaire de la synth se de la cha ne des globines : les thalass mies. Ceux-ci se diff rencient le plus facilement de la carence en fer par les taux de fer s rique ; des taux de fer s rique normaux ou augment s et une saturation en transferrine sont caract ristiques des thalass mies. De plus, l'indice de largeur de distribution des globules rouges (RDW) est g n ralement normal dans la thalass mie et lev dans la carence en fer. La deuxi me condition est l'an mie de l'inflammation (AI ; galement appel e an mie de la maladie chronique) avec un apport insuffisant de fer la moelle rythro de. La distinction entre la v ritable an mie ferriprive et l'IA fait partie des probl mes diagnostiques les plus courants rencontr s par les cliniciens (voir ci-dessous). Habituellement, l'IA est normocytaire et normochrome. Les valeurs de fer rendent g n ralement le diagnostic diff rentiel clair, car le taux de ferritine est normal ou augment et le pourcentage de saturation en transferrine et le TIBC sont g n ralement inf rieurs la normale. Enfin, les syndromes my lodysplasiques repr sentent la troisi me et la moins fr quente des affections. Parfois, les patients atteints de my lodysplasie pr sentent une alt ration de la synth se de l'h moglobine avec un dysfonctionnement mitochondrial, entra nant une alt ration de l'incorporation du fer dans l'h me. Les valeurs de fer r v lent nouveau des r serves normales et un apport plus qu'ad quat la moelle, malgr la microcytose et l'hypochromie. La gravit et la cause de l'an mie ferriprive d termineront l'approche th rapeutique appropri e. Par exemple, les patients g s symptomatiques souffrant d'an mie ferriprive s v re et d'instabilit cardiovasculaire peuvent n cessiter des transfusions de globules rouges. Les personnes plus jeunes qui ont compens leur an mie peuvent tre trait es de mani re plus conservatrice avec un remplacement du fer. Le principal probl me pour ce dernier patient est l'identification pr cise de la cause de la carence en fer. Pour la majorit des cas de carence en fer (femmes enceintes, enfants et adolescents en croissance, patients pr sentant des pisodes h morragiques peu fr quents et ceux dont l'apport alimentaire en fer est insuffisant), un traitement oral en fer suffira. Pour les patients pr sentant une perte de sang ou une malabsorption inhabituelle, des tests de diagnostic sp cifiques et un traitement appropri sont prioritaires. Une fois que le diagnostic de l'an mie ferriprive et de sa cause est pos , il existe trois approches th rapeutiques majeures. Le traitement transfusionnel est r serv aux personnes qui pr sentent des sympt mes d'an mie, d'instabilit cardiovasculaire et de perte de sang continue et excessive, quelle qu'en soit la source, et qui n cessitent une intervention imm diate. La prise en charge de ces patients est moins li e la carence en fer qu'aux cons quences de l'an mie s v re. Non seulement les transfusions corrigent l'an mie de mani re aigu , mais les globules rouges transfus s fournissent une source de fer pour la r utilisation, en supposant qu'ils ne sont pas perdus par des saignements continus. Le traitement transfusionnel stabilisera le patient pendant que d'autres options sont examin es. Chez le patient asymptomatique pr sentant une an mie ferriprive tablie, le traitement par fer oral est g n ralement ad quat. De multiples pr parations sont disponibles, allant des sels de fer simples aux compos s de fer complexes con us pour une lib ration prolong e dans tout l'intestin gr le (tableau 126-5). Bien que les diff rentes pr parations Comprim ( lixir de fer (teneur en fer), teneur en nom g n rique), mg mg dans 5 ml contiennent diff rentes quantit s de fer, ils sont g n ralement tous bien absorb s et sont efficaces dans le traitement. Certains sont accompagn s d'autres compos s con us pour am liorer l'absorption du fer, tels que l'acide ascorbique. Il n'est pas clair si les avantages de tels compos s justifient leurs co ts. En r gle g n rale, pour le traitement de remplacement du fer, jusqu' 200 mg de fer l mentaire par jour sont administr s, g n ralement sous forme de trois ou quatre comprim s de fer (contenant chacun 50 65 mg de fer l mentaire) administr s au cours de la journ e. Id alement, les pr parations orales de fer doivent tre prises jeun, car la nourriture peut inhiber l'absorption du fer. Certains patients atteints d'une maladie gastrique ou d'une chirurgie gastrique ant rieure n cessitent un traitement sp cial avec des solutions de fer, car la capacit
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de r tention de l'estomac peut tre r duite. La capacit de r tention est n cessaire pour dissoudre la coquille du comprim de fer avant la lib ration du fer. Une dose de 200 mg de fer l mentaire par jour devrait entra ner l'absorption du fer jusqu' 50 mg/j. Cela soutient un niveau de production de globules rouges de deux trois fois la normale chez un individu avec une moelle qui fonctionne normalement et un stimulus appropri l' rythropo tine. Cependant, mesure que le taux d'h moglobine augmente, la stimulation l' rythropo tine diminue et la quantit de fer absorb e est r duite. Le but du traitement chez les personnes souffrant d'an mie ferriprive est non seulement de r parer l'an mie, mais aussi de fournir des r serves d'au moins 0,5 1 g de fer. Un traitement prolong pendant une p riode de 6 12 mois apr s la correction de l'an mie sera n cessaire pour y parvenir. Parmi les complications de la th rapie orale au fer, la d tresse gastro-intestinale est la plus importante et est observ e chez 15 20 % des patients. Des douleurs abdominales, des naus es, des vomissements ou de la constipation peuvent entra ner une non-conformit . Bien que de petites doses de fer ou de pr parations base de fer lib ration retard e puissent aider quelque peu, les effets secondaires gastro-intestinaux sont un obstacle majeur au traitement efficace d'un certain nombre de patients. La r ponse au traitement par le fer varie en fonction du stimulus l' rythropo tine et du taux d'absorption. En r gle g n rale, le nombre de r ticulocytes devrait commencer augmenter dans les 4 7 jours suivant le d but du traitement et culminer 1 1 semaine. L'absence de r ponse peut tre due une mauvaise absorption, une non-conformit (ce qui est fr quent) ou un diagnostic confondant. Un test utile en clinique pour d terminer la capacit du patient absorber le fer est le test de tol rance au fer. Deux comprim s de fer sont administr s au patient jeun, et le fer s rique est mesur en s rie au cours des 2 heures suivantes. Une absorption normale entra nera une augmentation du fer s rique d'au moins 100 g/ dL. Si la carence en fer persiste malgr un traitement ad quat, il peut tre n cessaire de passer un traitement parent ral au fer. Le fer par voie intraveineuse peut tre administr aux patients qui sont incapables de tol rer le fer par voie orale ; dont les besoins sont relativement aigus ; ou qui ont besoin de fer sur une base continue, g n ralement en raison d'une perte de sang gastro-intestinale persistante. L'utilisation parent rale du fer a augment rapidement au cours des derni res ann es avec la reconnaissance que la th rapie l' rythropo tine recombinante (EPO) induit une forte demande de fer - une demande qui ne peut souvent pas tre satisfaite par la lib ration physiologique de fer partir de sources ER ou l'absorption orale de fer. L'innocuit du fer par voie parent rale, en particulier du fer dextran, a t une pr occupation. Le taux d'effets ind sirables graves du fer dextran de haut poids mol culaire par voie intraveineuse est de 0,7 %. Heureusement, de nouveaux complexes de fer sont disponibles aux tats-Unis, tels que le ferumoxytol (Feraheme), le gluconate ferrique de sodium (Ferrlecit), le saccharose de fer (Venofer) et le maltose carboxy-629 ferrique (Injectafer), qui ont des taux d'effets ind sirables beaucoup plus faibles. Le ferumoxytol d livre 510 mg de fer par injection ; le gluconate ferrique 125 mg par injection, le carboxymaltose ferrique 750 mg par injection et le saccharose de fer 200 mg par injection. Le fer parent ral est utilis de deux mani res : la premi re consiste administrer la dose totale de fer n cessaire pour corriger le d ficit en h moglobine et fournir au patient au moins 500 mg de r serves de fer ; la seconde consiste administrer de petites doses r p t es de fer parent ral sur une p riode prolong e. Cette derni re approche est courante dans les centres de dialyse, o il n'est pas rare que 100 mg de fer l mentaire soient administr s chaque semaine pendant 10 semaines pour augmenter la r ponse au traitement par EPO recombinante. La quantit de fer n cessaire un patient individuel est calcul e par la formule suivante : Poids corporel (kg) 2,3 (15 h moglobine du patient, g/dL) + 500 ou 1000 mg (pour les magasins). Lors de l'administration de fer dextran par voie intraveineuse, l'anaphylaxie est un probl me. L'anaphylaxie est beaucoup plus rare avec les pr parations les plus r centes. Les facteurs corr l s une r action de type anaphylactique comprennent des ant c dents d'allergies multiples ou une r action allergique ant rieure au dextran (dans le cas du fer dextran). Les sympt mes g n ralis s apparaissant plusieurs jours apr s la perfusion d'une forte dose de fer peuvent inclure des arthralgies, des ruptions cutan es et une faible fi vre. Ceux-ci peuvent tre li s la dose, mais ils n'emp chent pas l'utilisation ult rieure de fer pa
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rent ral chez le patient. ce jour, les patients sensibles au fer dextran ont t trait s en toute s curit avec d'autres pr parations parent rales base de fer. Si une forte dose de fer dextran doit tre administr e (>100 mg), la pr paration de fer doit tre dilu e dans du dextrose 5 % dans de l'eau ou dans une solution de NaCl 0,9 %. La solution de fer peut ensuite tre perfus e sur une p riode de 60 90 minutes (pour des doses plus lev es) ou un rythme appropri pour l'infirmi re ou le m decin traitant. Bien qu'une dose d'essai (25 mg) de fer dextran par voie parent rale soit recommand e, en r alit , une perfusion lente d'une plus grande dose de solution de fer par voie parent rale offrira le m me type d'alerte pr coce qu'une dose d'essai inject e s par ment. Au d but de la perfusion de fer, en cas de douleur thoracique, de respiration sifflante, de chute de la pression art rielle ou d'autres sympt mes syst miques, la perfusion de fer doit tre arr t e imm diatement. En plus de l'an mie ferriprive l g re mod r e, les an mies hypo-prolif ratives peuvent tre divis es en quatre cat gories : (1) inflammation chronique, (2) maladie r nale, (3) carences endocriniennes et nutritionnelles ( tats hypom taboliques) et (4) l sions m dullaires (chap. 130). En cas d'inflammation chronique, de maladie r nale ou d'hypom tabolisme, la production d'EPO endog ne est insuffisante pour le degr d'an mie observ . Pour l'an mie de l'inflammation chronique, la moelle rythro de r pond galement de mani re inad quate la stimulation, en partie cause d'une r utilisation d fectueuse du fer. En raison du manque de stimulation ad quate de l'EPO, un examen du frottis sanguin p riph rique ne r v lera qu'un r ticulocyte polychromatophile ( Shift ) occasionnel. En cas de carence en fer ou de l sions m dullaires, des l vations appropri es des taux d'EPO endog ne sont g n ralement trouv es, et des r ticulocytes Shift seront pr sents sur le frottis sanguin. L'IA, qui englobe l'inflammation, l'infection, les l sions tissulaires et les affections (telles que le cancer) associ es la lib ration de cytokines pro-inflammatoires, est l'une des formes d'an mie les plus courantes observ es cliniquement. Il s'agit de l'an mie la plus importante dans le diagnostic diff rentiel de carence en fer, car de nombreuses caract ristiques de l'an mie sont dues un apport insuffisant de fer la moelle, malgr la pr sence de r serves de fer normales ou accrues. Cela se traduit par une faible teneur en fer s rique, une augmentation de la protoporphyrine des globules rouges, une moelle hypoprolif rative, une saturation en transferrine comprise entre 15 et 20 % et une ferritine s rique normale ou accrue. Les valeurs de ferritine s rique sont souvent les caract ristiques les plus distinctives entre la v ritable an mie ferriprive et l' rythropo se ferriprive associ e l'inflammation. En r gle g n rale, les valeurs de ferritine s rique sont multipli es par trois par rapport aux niveaux basaux 630 N oplasmes avec angine, intol rance l'exercice et essoufflement. Le profil ropo tique des infections ryth-bact riennes qui distingue l'an mie inflammatoire des autres causes d'an mies hypoprolif ratives est pr sent dans le tableau 126-6. L'insuffisance r nale chronique progressive est g n ralement associ e une an mie hypoprolif rative mod r e s v re ; le niveau de l'an mie corr -EPO Marrow est tardif avec le stade de l'insuffisance r nale chronique. Les globules rouges sont g n ralement normocytaires et normochromes, et les r ticulocytes sont diminu s. L'an mie Iron est principalement due un chec de la production d'EPO par le rein malade et une r duction de la survie des globules rouges. Dans certaines formes d'insuffisance r nale aigu l'interf ron , la corr lation entre l'an mie et la fonction r nale est plus faible. Les patients atteints du syndrome h molytique-ur mique augmentent l' rythropo se en r ponse l'h molyse, malgr une insuffisance r nale n cessitant une dialyse de polyarthrite rhumato de. La polykystose r nale montre galement un degr plus faible d'EPO FIGURE 126-4 Suppression de l' rythropo se par d ficit inflammatoire pour un niveau donn d'insuffisance r nale. En revanche, les patients avec des cytokines. Par la lib ration du facteur de n crose tumorale (TNF) et le diab te ou le my lome ont un d ficit en EPO plus grave pour un niveau donn d'interf ron (IFN- ), les n oplasmes et les infections bact riennes suppriment l'insuffisance r nale. la production d' rythropo tine (EPO) et la prolif ration de l' rythro de L' valuation de l' tat du fer fournit des informations pour distinguer les prog niteurs (unit s formant des clats rythro des et l'an mie des colonies rythro des de l'IRC des autres formes d'unit s formant l'an mie hypoprolif rative [BFU/CFU-E]). Les m diateurs chez les patients atteints de vascularite (Tableau 126-6) et pour guider la prise en charge. Les patients atteints d'an mie et de p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	olyarthrite rhumato de comprennent l'interleukine 1 (IL-1) et l'IFN- . La MRC rouge g n ralement pr sente avec le fer s rique normal, le TIBC et les levarrows de ferritine indique des sites d'effets inhibiteurs des cytokines inflammatoires. RBC Cependant, ceux qui sont maintenus sous h modialyse chronique peuvent d velopper une carence en fer due une perte de sang par la proc dure de dialyse. Le fer doit tre reconstitu chez ces patients pour assurer une r ponse ad quate au traitement par EPO (voir ci-dessous). face Ces changements sont dus aux effets des cytokines inflammatoires et de l'hepcidine, la principale an mie r gulatrice du fer dans LES TATS HYPOMETABOLIQUES, agissant plusieurs niveaux d' rythropo se (Fig. 126-4). Les patients qui meurent de faim, en particulier pour les prot ines, et ceux qui ont un L'interleukine 1 (IL-1) diminue directement la production d'EPO en r ponse une vari t de troubles endocriniens qui produisent des taux m taboliques plus faibles, pouvant aller jusqu' l'an mie. L'IL-1, agissant par la lib ration de cellules accessoires de l'interf ron , d veloppe une an mie hypoprolif rative l g re mod r e. La lib ration de (IFN- ), supprime la r ponse de la moelle rythro de l'EPO - une EPO du rein est sensible la n cessit de niveaux d'O2, pas seulement d'O2. effet qui peut tre surmont par l'administration d'EPO in vitro et in vivo. Ainsi, la production d'EPO est d clench e des niveaux inf rieurs de teneur en O2 dans le sang. En outre, le facteur de n crose tumorale (TNF), agissant par la lib ration dans les tats pathologiques (tels que l'hypothyro die et la famine) o le m ta de l'IFN- par les cellules stromales de la moelle, supprime galement la r ponse l'activit bolique, et donc la demande en O2, est diminu e. PO L'h pcidine, produite par le foie, est augment e dans l'inflammation via un tats de d ficience endocrinienne La diff rence dans les niveaux de la voie m di e par l'h moglobineIL-6 et agit pour supprimer l'absorption du fer et le fer entre les hommes et les femmes est li e aux effets des androg nes et de la lib ration des sites de stockage. Le r sultat global est un hypoprolif ra-estrog ne chronique sur l' rythropo se. Testost rone et st ro des anabolisants an mie augurative avec des changements classiques dans le m tabolisme du fer. L'an mie est une rythropo se fourrure ; l'administration de castration et d' strog nes au malesther est aggrav e par un raccourcissement l ger mod r de la survie des globules rouges. diminuer l' rythropo se. Patients hypothyro diens ou d ficients Avec l'inflammation chronique, la maladie primaire d terminera les hormones hypophysaires et peut galement d velopper une an mie l g re. Pathogenesisthe la gravit et les caract ristiques de l'an mie. Par exemple, beaucoup peuvent tre compliqu es par d'autres carences nutritionnelles parce que le fer et les patients atteints de cancer ont galement une an mie qui est g n ralement normocytaire et l'absorption de l'acide folique peut tre affect e par ces troubles. Habituellement cornormochromique. En revanche, les patients avec une rheurection active de longue date de la d ficience hormonale inversent l'an mie. la polyarthrite mato de ou des infections chroniques telles que la tuberculose auront une an mie qui peut tre plus s v re dans la maladie d'Addison, en fonction de l'an mie microcytaire et hypochrome. Dans les deux cas, la moelle osseuse pr sente un dysfonctionnement de la thyro de et des hormones androg nes ; cependant, l'an mie hypoprolif rative, mais les diff rences dans les indices de globules rouges diff rent, peut tre masqu e par une diminution du volume plasmatique. Une fois que ces patients sont dans la disponibilit du fer pour la synth se de l'h moglobine. Occasionnellement, tant donn le cortisol et le remplacement du volume, le taux d'h moglobine peut chuter. Les conditions associ es l'inflammation chronique sont galement associ es rapidement. Une l g re an mie compliquant l'hyperparathyro die peut tre due une perte de sang chronique. Dans ces circonstances, une diminution de la production d'EPO dans la moelle osseuse en raison des effets r naux de l'aspirat color au fer peut tre n cessaire pour exclure une hypercalc mie ferrique absolue ou une prolif ration alt r e des prog niteurs rythro des. d ficience Cependant, l'administration de fer dans ce cas corrigera la composante de carence en fer de l'an mie et laissera l'inflamma-Protein Starvation Une diminution de l'apport alimentaire en prot ines peut conduire une composante tory non affect e. an mie hypoprolif rative l g re mod r e ; cette forme d'an mie peut L'an mie associ e une infection ou une inflammation aigu est typiquement pr valente chez les personnes g es. L'an mie peut tre plus s v re chez les patients cally l gers, mais devient plus prononc e au fil du temps. Infection aigu avec un plus grand degr de famine. Dans le marasme, o les
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	patients sont peuvent produire une diminution de la dur e de l'h moglobine. La fi vre et les cytokines ont lib r une an mie l g re s v re L g re L g re s v re L g re Exercer une pression s lective contre les cellules MCV (fL) 60 90 80 90 90 90 avec une capacit plus limit e maintenir la morphologie Normo-microcytaire Normocytaire Normocytaire Normocytaire la membrane des globules rouges. Dans la plupart des cas, l'an mie l g re est raisonnablement bien tol r e et les sympt mes, s'ils sont pr sents, sont associ s la maladie sous-jacente. Occasionnellement, chez les patients atteints d'une maladie cardiaque pr existante, une an mie mod r e (r serves h mo-ioniques 0 2 4+ 1 4+ globine normale 10 11 g/dL) peut tre associ e Abr viations : MCV, volume corpusculaire moyen ; SI, fer s rique ; TIBC, capacit totale de liaison au fer. la fois d ficiente en prot ines et en calories, la lib ration d'EPO est alt r e proportionnellement la r duction du taux m tabolique ; cependant, le degr de troubles de l'an mie h moglobine peut tre masqu par une d pl tion volumique et devient apparent Edward J. Benz, Jr. apr s la r alimentation. Les carences en autres nutriments (fer, folate) peuvent galement compliquer le tableau clinique, mais peuvent ne pas tre apparentes au moment du diagnostic. Les changements dans les indices rythrocytaires lors de la r alimentation devraient inciter valuer l' tat du fer, du folate et de la B12. An mie h patique Une an mie hypoprolif rative l g re peut se d velopper chez les patients atteints d'une maladie chronique du foie, quelle qu'en soit la cause. Le frottis sanguin p riph rique peut montrer des cellules souches et des stomatocytes provenant de l'accumulation d'un exc s de cholest rol dans la membrane en raison d'une carence en l cithine-cholest rol acyltransf rase. La survie des globules rouges est raccourcie et la production d'EPO est insuffisante pour compenser. Dans la maladie alcoolique du foie, les carences nutritionnelles sont courantes et compliquent la prise en charge. Une carence en folate due un apport insuffisant, ainsi qu'une carence en fer due une perte de sang et un apport insuffisant, peuvent modifier les indices de globules rouges. De nombreux patients atteints d'an mie hypoprolif rative retrouvent des taux d'h moglobine normaux lorsque la maladie sous-jacente est trait e de mani re appropri e. Pour ceux chez qui de telles inversions ne sont pas possibles - comme les patients atteints d'insuffisance r nale terminale, de cancer et de maladies inflammatoires chroniques - l'an mie symptomatique n cessite un traitement. Les deux principales formes de traitement sont les transfusions et l'EPO. Les seuils de transfusion doivent tre d termin s en fonction des sympt mes du patient. En g n ral, les patients sans maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sous-jacente grave peuvent tol rer des taux d'h moglobine sup rieurs 7 8 g/dL et ne n cessitent pas d'intervention jusqu' ce que l'h moglobine tombe en dessous de ce niveau. Les patients pr sentant un plus grand compromis physiologique peuvent avoir besoin de maintenir leur taux d'h moglobine au-dessus de 11 g/dL. Habituellement, une unit de globules rouges emball s augmente le taux d'h moglobine de 1 g/dL. Les transfusions sont associ es certains risques infectieux (chap. 138e), et les transfusions chroniques peuvent produire une surcharge en fer. Il est important de noter que l'utilisation lib rale du sang a t associ e une augmentation de la morbidit et de la mortalit , en particulier dans le cadre des soins intensifs. Par cons quent, en l'absence d'hypoxie tissulaire document e, une approche conservatrice de l'utilisation des transfusions de globules rouges est pr f rable. L'EPO est particuli rement utile dans les an mies dans lesquelles les taux d'EPO endog ne sont insuffisamment bas, telles que la MRC ou l'IA. L' tat du fer doit tre valu et le fer remplac pour obtenir des effets optimaux de l'EPO. Chez les patients atteints d'IRC, la dose habituelle d'EPO est de 50 150 U/kg trois fois par semaine par voie intraveineuse. Les taux d'h moglobine de 10 12 g/dL sont g n ralement atteints dans les 4 6 semaines si les taux de fer sont ad quats ; 90 % de ces patients r pondent. Une fois qu'un taux d'h moglobine cible est atteint, la dose d'EPO peut tre diminu e. Une diminution du taux d'h moglobine survenant en cas de traitement par EPO signifie g n ralement le d veloppement d'une infection ou d'une d pl tion en fer. La toxicit de l'aluminium et l'hyperparathyro die peuvent galement compromettre la r ponse l'EPO. Lorsqu'une infection intervient, il est pr f rable d'interrompre le traitement par EPO et de s'appuyer sur des transfusions pour corriger l'an mie jusqu' ce que l'infection soit trait e de mani re ad quate. La dose d'EPO n cessaire pour corriger l'an mie induite par la chimioth rapie chez les patients atteints de cancer est plus lev e, jusqu'
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	300 U/kg trois fois par semaine, et seulement environ 60 % des patients r pondent. En raison des preuves qu'il existe un risque accru de complications thromboemboliques et de progression tumorale avec l'administration d'EPO, les risques et les avantages de l'utilisation de l'EPO chez ces patients doivent tre pes s avec soin, et l'h moglobine cible doit tre celle n cessaire pour viter les transfusions. Les pr parations d'EPO action prolong e peuvent r duire la fr quence des injections. La darb po tine alfa, une EPO modifi e mol culairement avec des glucides suppl mentaires, a une demi-vie dans la circulation qui est trois quatre fois plus longue que l'EPO humaine recombinante, ce qui permet une administration hebdomadaire ou toutes les deux semaines. L'h moglobine est essentielle l'apport normal d'oxyg ne aux tissus ; elle est galement pr sente dans les rythrocytes des concentrations si lev es qu'elle peut modifier la forme, la d formabilit et la viscosit des globules rouges. Les h moglobinopathies sont des troubles affectant la structure, la fonction ou la production d'h moglobine. Ces affections sont g n ralement h r ditaires et vont d'anomalies de laboratoire asymptomatiques la mort in utero. Diff rentes formes peuvent se pr senter sous forme d'an mie h molytique, d' rythrocytose, de cyanose ou de stigmates vaso-occlusifs. Diff rentes h moglobines sont produites pendant la vie embryonnaire, f tale et adulte (Fig. 127-1). Chacun se compose d'un t tram re de cha nes polypeptidiques de globine : une paire de cha nes de type longues de 141 acides amin s et une paire de cha nes de type longues de 146 acides amin s. La principale h moglobine adulte, l'HbA, a la structure 2 2. L'HbF ( 2 2) pr domine pendant la majeure partie de la gestation, et l'HbA2 ( 2 2) est une h moglobine adulte mineure. Il n'est pas n cessaire de prendre en compte les h moglobines embryonnaires ici. Chaque cha ne de globine renferme une seule fraction d'h me, constitu e d'un cycle IX de protoporphyrine complex avec un seul atome de fer l' tat ferreux (Fe2+). Chaque fraction h me peut se lier une seule mol cule d'oxyg ne ; une mol cule d'h moglobine peut transporter jusqu' quatre mol cules d'oxyg ne. Les s quences d'acides amin s des diff rentes globines sont hautement homologues les unes aux autres. Chacun a une structure secondaire hautement h lico dale. Leurs structures tertiaires globulaires font que les surfaces ext rieures sont riches en acides amin s polaires (hydrophiles) qui am liorent la solubilit , et l'int rieur est garni de groupes non polaires, formant une poche hydrophobe dans laquelle l'h me est ins r . La structure quaternaire t tram rique de l'HbA contient deux dim res . De nombreuses interactions serr es (c'est- -dire des contacts 1 1) maintiennent les cha nes et ensemble. Le t tram re complet est maintenu ensemble par des interfaces (c'est- -dire des contacts 1 2) entre la cha ne de type d'un dim re et la cha ne non de l'autre dim re. Le t tram re d'h moglobine est tr s soluble, mais les cha nes de globine individuelles sont insolubles. La globine non appari e pr cipite, formant des inclusions qui endommagent la cellule et peuvent d clencher l'apoptose. La synth se normale de la cha ne de globine est quilibr e de sorte que chaque cha ne de globine ou non nouvellement synth tis e aura un partenaire disponible avec lequel s'apparier. La solubilit et la liaison r versible l'oxyg ne sont les propri t s cl s d rang es dans les h moglobinopathies. Les deux d pendent le plus des acides amin s de surface hydrophiles, des acides amin s hydrophobes tapissant la poche de l'h me, d'une histidine cl dans l'h lice F et des acides amin s formant les points de contact 1 1 et 1 2. Les mutations dans ces r gions strat giques ont tendance tre celles qui modifient l'affinit ou la solubilit de l'oxyg ne. FIGURE 127-1 Les g nes de la globine. Les g nes de type ( , ) sont cod s sur le chromosome 16 ; les g nes de type ( , , , ) sont cod s sur le chromosome 11. Les g nes et codent pour les globines embryonnaires. Troubles DE L'HEMOGLOBINE 632 FONCTION DE L'HEMOGLOBINE Pour favoriser le transport de l'oxyg ne, l'h moglobine doit lier efficacement l'O2 la pression partielle d'oxyg ne (Po2) de l'alv ole, le retenir dans la circulation et le lib rer dans les tissus au niveau du Po2 des lits capillaires tissulaires. L'acquisition et l'administration d'oxyg ne sur une plage relativement troite de tensions en oxyg ne d pendent d'une propri t inh rente l'arrangement t tram rique des sous-unit s de l'h me et de la globine au sein de la mol cule d'h moglobine appel e coop rativit ou interaction h me-h me. faible tension d'oxyg ne, le t tram re d'h moglobine est compl tement d soxyg n (Fig. 127-2). La liaison l'oxyg ne commence lentement mesure que la tension de l'O2 augmente. Cependant, d s qu'un peu d'oxyg ne a t li par le t tram re, u
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne augmentation brusque se produit dans la pente de la courbe. Ainsi, les mol cules d'h moglobine qui ont li de l'oxyg ne d veloppent une affinit pour l'oxyg ne plus lev e, acc l rant consid rablement leur capacit se combiner avec plus d'oxyg ne. Cette courbe d' quilibre d'oxyg ne en forme de S (Fig. 127-2), le long de laquelle des quantit s substantielles de chargement et de d chargement d'oxyg ne peuvent se produire sur une plage troite de tensions d'oxyg ne, est physiologiquement plus utile que la courbe hyperbolique haute affinit de monom res individuels. L'affinit pour l'oxyg ne est modul e par plusieurs facteurs. L'effet Bohr est la capacit de l'h moglobine fournir plus d'oxyg ne aux tissus faible pH. Elle r sulte de l'action stabilisatrice des protons sur la d soxyh moglobine, qui se lie aux protons plus facilement que l'oxyh moglobine car cette derni re est un acide plus faible (Fig. 127-2). Ainsi, l'h moglobine a une plus faible affinit pour l'oxyg ne faible pH. La principale petite mol cule qui modifie l'affinit de l'oxyg ne chez l'homme est le 2,3-bisphosphoglyc rate (2,3-BPG ; anciennement 2,3DPG), qui r duit l'affinit de l'oxyg ne lorsqu'il est li l'h moglobine. L'HbA a une affinit raisonnablement lev e pour le 2,3- BPG. L'HbF ne se lie pas au 2,3BPG, il a donc tendance avoir une affinit pour l'oxyg ne plus lev e in vivo. L'h moglobine se lie galement de mani re r versible l'oxyde nitrique ; cette interaction influence le tonus vasculaire, mais sa pertinence clinique reste mal comprise. Le bon transport de l'oxyg ne d pend de la structure t tram rique des prot ines, de la bonne disposition des acides amin s hydrophiles et hydrophobes et de l'interaction avec les protons ou le 2,3-BPG. Les globules rouges apparaissant pour la premi re fois environ 6 semaines apr s la conception contiennent les h moglobines embryonnaires Hb Portland ( 2 2), Hb Gower I ( 2 2) et Hb Gower II ( 2 2). 10 11 semaines, l'h moglobine f tale (HbF ; 2 2) devient pr dominante. Le passage la synth se presque exclusive de l'h moglobine adulte (HbA ; 2 2) se produit environ 38 semaines (Fig. 127-1). Les f tus et les nouveau-n s ont donc besoin d' -globine mais pas de -globine pour une gestation normale. Une avanc e majeure dans la compr hension de la transition de l'HbF vers l'HbA a t la d monstration que le facteur de transcription Bcl11a joue un r le central dans sa r gulation. De petites quantit s d'HbF sont produites pendant la vie postnatale. Quelques clones de globules rouges appel s cellules F sont issus d'un petit groupe de pr curseurs rythro des engag s immatures (BFU-e) qui conservent la capacit de produire de l'HbF. Les stress rythro diens profonds, tels que les an mies h molytiques s v res, la greffe de moelle osseuse ou la chimioth rapie anticanc reuse, entra nent le recrutement d'une plus grande partie du BFU-e F-potent. Les taux d'HbF ont donc tendance augmenter chez certains patients atteints de dr panocytose ou de thalass mie. Ce ph nom ne explique probablement la capacit de l'hydroxyur e augmenter les taux d'HbF chez l'adulte. Des agents tels que les inhibiteurs du butyrate et de l'histone d sac tylase peuvent galement activer les g nes de la globine f tale partiellement apr s la naissance. Les h moglobines humaines sont cod es dans deux groupes de g nes troitement li s ; les g nes de globine de type sont regroup s sur le chromosome 16 et les g nes de type sur le chromosome 11 (Fig. 127-1). L'amas de type se compose de deux g nes de l' -globine et d'une seule copie du g ne . Le groupe de g nes non se compose d'un seul g ne , des g nes de globine f tale G et A et des g nes et adultes. Des s quences r gulatrices importantes flanquent chaque g ne. Imm diatement en amont se trouvent les l ments promoteurs typiques n cessaires l'assemblage du complexe d'initiation de la transcription. Les s quences dans la r gion flanquante 5 des g nes et semblent tre cruciales pour la r gulation correcte du d veloppement de ces g nes, alors que les l ments qui fonctionnent comme les amplificateurs et les silencieux classiques se trouvent dans les r gions flanquantes 3 . Les l ments de la r gion de contr le de locus (LCR) situ s loin en amont semblent contr ler le niveau global d'expression de chaque cluster. Ces l ments atteignent leurs effets r gulateurs en interagissant avec des facteurs de transcription transactionnels. Certains de ces facteurs sont omnipr sents (par exemple, Sp1 et YY1), tandis que d'autres sont plus ou moins limit s aux cellules rythro des ou aux cellules h matopo tiques (par exemple, GATA-1, NFE-2 et EKLF). Le LCR contr lant le groupe de g nes de l' -globine est modul par une prot ine de type SWI/SNF appel e ATRX ; cette prot ine semble influencer le remodelage de la chromatine et la m thylation de l'ADN. L'association de l' -thalass mie avec le retard mental et la my lodysplasie dans certaines familles semb
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	le tre li e des mutations dans la voie ATRX. Cette voie module galement les g nes sp cifiquement exprim s au cours de l' rythropo se, tels que Pourcentage de saturation de l'h moglobine Tissu PO (mmHg) 0 25 50 75 100 Oxyh moglobine Oxyh moglobine D soxyh moglobine D soxyh moglobine Ponts salins Oxyg ne H ME P50 pH 2,3-BPG moins O2 d livr 2,3- BPG T pH plus O2 d livr 2,3-BPG T FIGURE 127-2 Courbe de dissociation h moglobine-oxyg ne. Le t tram re d'h moglobine peut lier jusqu' quatre mol cules d'oxyg ne dans les sites contenant du fer des mol cules d'h me. Lorsque l'oxyg ne est li , le 2,3-bisphosphoglyc rate (2,3-BPG) et le dioxyde de carbone (CO2) sont expuls s. Les ponts salins sont bris s, et chacune des mol cules de globine change de conformation pour faciliter la liaison de l'oxyg ne. La lib ration d'oxyg ne dans les tissus est le processus inverse, avec la formation de ponts salins et la liaison du 2,3-BPG et du CO2. La d soxyh moglobine ne se lie pas efficacement l'oxyg ne jusqu' ce que la cellule revienne des conditions de pH plus lev , le modulateur le plus important de l'affinit pour l'O2 (effet Bohr). Lorsque de l'acide est produit dans les tissus, la courbe de dissociation se d place vers la droite, facilitant la lib ration d'oxyg ne et la liaison au CO2. L'alcalose a l'effet inverse, r duisant l'apport d'oxyg ne. comme ceux qui codent les enzymes pour la biosynth se de l'h me. La diff renciation normale des globules rouges (GR) n cessite l'expression coordonn e des g nes de la globine avec les g nes responsables du m tabolisme de l'h me et du fer. Les pr curseurs de globules rouges contiennent une prot ine, la prot ine stabilisatrice de l'h moglobine (AHSP), qui am liore le repliement et la solubilit de l' globine, qui est autrement facilement d natur e, conduisant des pr cipit s insolubles. Ces pr cipit s jouent un r le important dans les syndromes de thalass mie et certains troubles instables de l'h moglobine. La variation polymorphe des quantit s et/ou de la capacit fonctionnelle de l'AHSP pourrait expliquer une partie de la variabilit clinique observ e chez les patients h ritant de mutations thalass miques identiques. Il existe cinq grandes classes d'h moglobinopathies (Tableau 127-1).Les h moglobinopathies structurelles se produisent lorsque des mutations modifient la s quence d'acides amin s d'une cha ne de globine, modifiant les propri t s physiologiques des h moglobines variantes et produisant les anomalies cliniques caract ristiques.Les h moglobines variantes les plus pertinentes sur le plan clinique polym risent anormalement, comme dans l'an mie falciforme, ou pr sentent une solubilit ou une affinit de liaison l'oxyg ne alt r e. Les syndromes de thalass mie r sultent de mutations qui entravent la production ou la traduction de l'ARNm de la globine, entra nant une biosynth se d ficiente de la cha ne globine. Les anomalies cliniques sont attribuables l'approvisionnement insuffisant en h moglobine et aux d s quilibres dans la production de cha nes de globine individuelles, conduisant la destruction pr matur e des rythroblastes et des globules rouges. Les variants de l'h moglobine thalass mique combinent les caract ristiques de la thalass mie (par exemple, une biosynth se anormale des globines) et des h moglobinopathies structurelles (par exemple, une s quence d'acides amin s anormale). La persistance h r ditaire de l'h moglobine f tale (HPFH) est caract ris e par la synth se de taux lev s d'h moglobine f tale l' ge adulte. Les h moglobinopathies acquises comprennent des modifications de la mol cule d'h moglobine par des toxines (par exemple, la m th moglobin mie acquise) et des anomalies clonales de la synth se de l'h moglobine (par exemple, des niveaux lev s de production d'HbF dans la pr leuc mie et l' -thalass mie dans les troubles my loprolif ratifs). I. H moglobinopathies structurelles - h moglobines avec des s quences d'acides amin s modifi es qui entra nent une fonction d rang e ou des propri t s physiques ou chimiques alt r es A. Polym risation anormale de l'h moglobine - HbS, faucille de l'h moglobine B. Affinit modifi e pour l'O2 1. 2. Faible affinit -cyanose, pseudoan mie C. H moglobines qui s'oxydent facilement 1. H moglobines instables - an mie h molytique, jaunisse 2. H moglobines M - m th moglobin mie, cyanose II. Thalass mies - biosynth se d fectueuse des cha nes de globine A. B. , , Thalass mies III. Variantes de l'h moglobine thalass mique - Hb structurellement anormal associ un ph notype thalass mique co-h rit A. B. IV. Persistance h r ditaire de l'h moglobine f tale - persistance de niveaux lev s d'HbF l' ge adulte V. A. M th moglobine due des expositions toxiques B. Sulfh moglobine due des expositions toxiques D. E. HbF lev e dans les tats de stress rythro de et de dysp
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lasie de la moelle osseuse Les h moglobinopathies sont particuli rement fr quentes dans les zones o le paludisme est end mique. Ce regroupement des h moglobinopathies est suppos refl ter un avantage de survie s lectif pour les globules rouges anormaux, ce qui fournit vraisemblablement un environnement moins hospitalier pendant les tapes obligatoires des globules rouges du cycle de vie parasitaire. Les tr s jeunes enfants atteints d' -thalass mie sont plus susceptibles d' tre infect s par le Plasmodium vivax non l tal. La thalass mie pourrait alors favoriser une protection naturelle contre l'infection par le Plasmodium falciparum plus mortel. Les thalass mies sont les maladies g n tiques les plus courantes dans le monde, touchant pr s de 200 millions de personnes dans le monde. Environ 15 % des Afro-Am ricains sont porteurs silencieux de l' -thalass mie ; le trait d' -thalass mie (mineur) se produit chez 3 % des Afro-Am ricains et chez 1 15 % des personnes d'origine m diterran enne. La -thalass mie a une incidence de 10 15 % chez les personnes de la M diterran e et de l'Asie du Sud-Est et de 0,8 % chez les Afro-Am ricains. Le nombre de cas graves de thalass mie aux tats-Unis est d'environ 1000. La dr panocytose est l'h moglobinopathie structurelle la plus courante, survenant sous forme h t rozygote chez ~8 % des Afro-Am ricains et sous forme homozygote chez 1 personne sur 400. Entre 2 et 3 % des Afro-Am ricains sont porteurs d'un all le de l'h moglobine C. Les h moglobinopathies sont des traits codominants autosomiques - ainsi, les h t rozygotes compos s qui h ritent d'un all le mutant anormal diff rent de chaque parent pr sentent des caract ristiques composites de chacun. Par exemple, les patients qui h ritent de la -thalass mie falciforme pr sentent des caract ristiques de -thalass mie et d'an mie falciforme. La cha ne est pr sente dans l'HbA, l'HbA2 et l'HbF ; les mutations de la cha ne provoquent donc des anomalies dans les trois cas. Les h moglobinopathies l' -globine sont symptomatiques in utero et apr s la naissance, car la fonction normale du g ne de l' -globine est n cessaire tout au long de la gestation et de la vie adulte. En revanche, les nourrissons atteints d'h moglobinopathies -globine ont tendance tre asymptomatiques jusqu' l' ge de 3 9 mois, lorsque l'HbA a largement remplac l'HbF. La pr vention ou la r version partielle de l'interrupteur devrait donc tre une strat gie th rapeutique efficace pour les h moglobinopathies cha ne . Les techniques d' lectrophor se sont encore largement utilis es pour l'analyse de l'h moglobine. L' lectrophor se pH 8,6 sur membranes d'ac tate de cellulose est particuli rement simple, peu co teuse et fiable pour le d pistage initial. L' lectrophor se sur gel d'agar pH 6,1 en tampon citrate est souvent utilis e comme m thode compl mentaire car chaque m thode d tecte diff rentes variantes. Certaines variantes importantes sont lectrophor tiquement silencieuses. Ces h moglobines mutantes peuvent g n ralement tre caract ris es par des techniques plus sp cialis es telles que la spectroscopie de masse, qui remplace rapidement l' lectrophor se pour l'analyse initiale. La quantification du profil d'h moglobine est souvent souhaitable. L'HbA2 est fr quemment lev e dans le trait de thalass mie et d prim e dans la carence en fer. L'HbF est lev dans l'HPFH, certains syndromes de -thalass mie et des p riodes occasionnelles de stress rythro de ou de dysplasie m dullaire. Pour la caract risation du trait dr panocytaire, des syndromes de la dr panocytose ou de la maladie HbSC, et pour le suivi de la progression du traitement transfusionnel d' change afin de r duire le pourcentage d'HbS circulant, une quantification des h moglobines individuelles est galement n cessaire. Dans la plupart des laboratoires, la quantification n'est effectu e que si le test est sp cifiquement command . La caract risation compl te, y compris le s quen age des acides amin s ou le clonage et le s quen age des g nes, est facilement disponible aupr s de plusieurs laboratoires de r f rence. tant donn que certains variants peuvent cohabiter avec l'HbA ou l'HbS (h moglobine falciforme), l' valuation lectrophor tique doit toujours tre consid r e comme incompl te, moins que des dosages fonctionnels pour la falciformation de l'h moglobine, la solubilit ou l'affinit pour l'oxyg ne ne soient galement effectu s, comme le dicte la pr sentation clinique. Les meilleurs tests de faucille impliquent la mesure du degr auquel l' chantillon d'h moglobine devient insoluble, ou g lifi , lorsqu'il est d soxyg n (c.- -d., test de solubilit dans la faucille). Les h moglobines instables sont d tect es par leur pr cipitation dans l'isopropanol ou apr s chauffage 50 C. Des variants forte affinit pour l'O2 et faible affinit pour l'O2 sont d tect s Troubles de la viscosit sanguine de l'h moglobine. Cependant, les essais d'histoire naturelle et d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e pharmacoth rapie sugg rent qu'une augmentation de l'h matocrite et une inhibition r troactive de la r ticulocytose pourraient tre b n fiques, m me au d triment d'une augmentation de la viscosit sanguine. Le r le des r ticulocytes adh sifs dans la vasoocclusion pourrait expliquer ces effets paradoxaux. La granulocytose est fr quente. Le nombre de blancs peut fluctuer de mani re substantielle et impr visible pendant et entre les crises douloureuses, les pisodes infectieux et d'autres maladies intercurrentes. La vasoocclusion provoque des manifestations prot iques. Les pisodes intermittents de vasoocclusion dans les structures conjonctives et musculo-squelettiques produisent une isch mie se manifestant par une douleur et une sensibilit aigu , de la fi vre, une tachycardie et de l'anxi t . Ces pisodes r currents, appel s crises douloureuses, sont la manifestation clinique la plus fr quente. Leur fr quence et leur gravit varient consid rablement. La douleur peut se d velopper presque n'importe o dans le corps et peut durer de quelques heures 2 semaines. Les crises r p t es n cessitant une hospitalisation (>3 pisodes par an) sont corr l es une r duction de la survie l' ge adulte, ce qui sugg re que ces pisodes sont associ s une accumulation de l sions chroniques des organes terminaux. Les facteurs provocateurs comprennent l'infection, la fi vre, l'exercice excessif, l'anxi t , les changements brusques de temp rature, l'hypoxie ou les colorants hypertoniques. FIGURE 127-3 Physiopathologie de la crise dr panocytaire. Une micro-infarctus r p t peut d truire les tissus ayant des lits microvasculaires sujets la falciformation. Ainsi, la fonction spl nique est fr quemment perdue au cours des 18 36 premiers mois de la vie, provoquant une susceptibilit l'infection,en quantifiant la P50, la pression partielle d'oxyg ne laquelle sont particuli rement expos s les pneumocoques. L'obstruction veineuse aigu de l' chantillon de rate-h moglobine devient satur e 50 % en oxyg ne. Des tests directs (crise de s questration spl nique), un v nement rare dans la petite enfance, peuvent tre obtenus pour le pourcentage de carboxyh moglobine et de m th moglobine, en utilisant une transfusion d'urgence et/ou une spl nectomie pour pr venir les techniques traptrophotom triques, partir de la plupart des pings cliniques de tout le d bit art riel dans la rate obstru e. Laboratoires d'occlusion sur une base urgente. des vaisseaux r tiniens peuvent produire une h morragie, une n ovascularisation et l' valuation en laboratoire reste un compl ment, plut t que les seuls d tachements ventuels. La n crose papillaire r nale produit invariablement une aide au diagnostic. Le diagnostic est mieux tabli par la reconnaissance d'une characisosth nurie. Une n crose r nale plus r pandue entra ne une insuffisance r nale dans les ant c dents teristiques, les r sultats physiques, la morphologie des frottis sanguins p riph riques, les adultes, une cause tardive fr quente de d c s. L'isch mie osseuse et articulaire peut entra ner des anomalies du nombre total de cellules sanguines (par exemple, une n crose profonde aseptique, en particulier des t tes f morales ou hum rales ; une microcytose chronique avec une an mie minimale du trait de thalass mie). arthropathie ; et sensibilit inhabituelle l'ost omy lite, qui peut tre caus e par des organismes, tels que Salmonella, rarement rencontr s dans d'autres contextes. Le syndrome main-pied est caus par des infarctus douloureux des chiffres du SYNDROME DR PANOCYTAIRE et de la dactylite. L'accident vasculaire c r bral est particuli rement fr quent chez les enfants ; un petit Les syndromes dr panocytaires sont caus s par une mutation dans le sous-ensemble de la -globine a tendance subir des pisodes r p t s. L'accident vasculaire c r bral est moins fr quent dans le g ne qui change le sixi me acide amin de l'acide glutamique l'adulte et est souvent h morragique. Une complication particuli rement douloureuse de la valine. L'HbS ( 2 26 Glu Val) polym rise de mani re r versible lorsqu'il est d soxyg n chez les hommes est le priapisme, en raison de l'infarctus de l' coulement veineux p nien pour former un r seau g latineux de polym res fibreux qui rigidifient les voies des globules rouges ; l'impuissance permanente est une cons quence fr quente. La membrane inf rieure chronique, augmente la viscosit et provoque une d shydratation due aux ulc res de la jambe potas r sulte probablement d'une isch mie et d'une surinfection de la fuite du sium distal et de l'afflux de calcium (Fig. 127-3). Ces changements produisent galement la forme de faucille. Les cellules falciformes perdent la souplesse n cessaire au syndrome thoracique aigu est une manifestation distinctive qui traverse les petits capillaires. Ils poss dent des membranes collantes alt r es par des douleurs thoraciques, de la tachypn e, de la fi vre, de la toux et de l'oxyg ne art riel qui adh rent
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	anormalement l'endoth lium des petites veinules. d saturation. Il peut imiter la pneumonie, l'embolie pulmonaire, l'os Ces anomalies provoquent des pisodes impr visibles d'infarctus et d'embolie de la moelle microvasculaire, d'isch mie myocardique, ou de vasoocclusion in situ et de destruction pr matur e des globules rouges (an mie h molytique). infarctus du poumon. On pense que le syndrome thoracique aigu refl te in situ L'h molyse se produit parce que la rate d truit les globules rouges anormaux. La faucille dans le poumon, produisant de la douleur et des cellules adh rentes rigides pulmonaires temporaires obstruent les petits capillaires et les veinules, provoquant un dysfonctionnement tissulaire. Souvent, il est difficile ou impossible de faire la distinction entre l'isch mie, la douleur aigu et les l sions graduelles des organes terminaux. Ce venooc-autres possibilit s. L'infarctus du poumon et la pneumonie sont la composante exclusive qui domine g n ralement l' volution clinique. Les affections sous-jacentes ou concomitantes les plus fr quentes chez les patients comprennent des pisodes de douleur isch mique (c'est- -dire des crises douloureuses) avec ce syndrome. Des pisodes r p t s de douleurs thoraciques aigu s sont corr l s un dysfonctionnement isch mique ou un infarctus franc de la rate, central avec une survie r duite. De mani re aigu , la r duction du syst me satur en oxyg ne art riel, des os, des articulations, du foie, des reins et des poumons (Fig. 127-3). tion est particuli rement inqui tante car elle favorise la faucille grande chelle. Les crises pulmonaires aigu s ou subaigu s chroniques entra nent des troubles pulmonaires Art riel PO2 oxy Hbs (soluble) Capillaire veineux PO2 d soxy Hbs (polym ris ) Dr panocytose rigide et visqueuse Changements de membrane Afflux de Ca2+, fuite de K Occlusion veineuse capillaire R duction de la survie des globules rouges (an mie h molytique) Microinfarctus Douleur tissulaire isch mique Dysfonctionnement des organes isch miques Autoinfarction de la rate An mie, jaunisse, calculs biliaires, ulc res de jambe hypertension et cor pulmonaire, une cause de d c s de plus en plus fr quente mesure que les patients survivent plus longtemps. Il existe une controverse consid rable sur le r le possible de l'HbS plasmatique libre dans le pi geage du dioxyde d'azote (NO2), augmentant ainsi le tonus vasculaire pulmonaire. Les essais sur le sild nafil pour r tablir les niveaux de NO2 ont t interrompus en raison d'effets ind sirables. Les l sions chroniques subaigu s du syst me nerveux central en l'absence d'accident vasculaire c r bral manifeste sont un ph nom ne p niblement courant d s la petite enfance. Les techniques modernes d'imagerie fonctionnelle ont mis en vidence un dysfonctionnement circulatoire d une probable vascularopathie falciforme du SNC ; ces changements sont en corr lation avec un ventail d'anomalies cognitives et comportementales chez les enfants et les jeunes adultes. Il est important d' tre conscient de ces changements souvent subtils car ils peuvent compliquer la prise en charge clinique ou tre interpr t s tort comme des comportements de patient difficile . Les syndromes dr panocytaires sont remarquables par leur h t rog n it clinique. Certains patients restent pratiquement asymptomatiques dans ou m me tout au long de la vie adulte, tandis que d'autres souffrent de crises r p t es n cessitant une hospitalisation d s la petite enfance. Les patients atteints de dr panocytose et d'HbE falciforme ont tendance pr senter des sympt mes similaires, l g rement plus l gers, peut- tre en raison des effets att nuants de la production d'autres h moglobines dans les globules rouges. La maladie h moglobine SC, l'une des variantes les plus courantes de la dr panocytose, est souvent marqu e par des degr s moindres d'an mie h molytique et une plus grande propension au d veloppement de la r tinopathie et de la n crose aseptique des os. bien des gards, cependant, les manifestations cliniques ressemblent l'an mie falciforme. Certaines variantes rares de l'h moglobine aggravent en fait le ph nom ne de faucille. La variabilit clinique chez diff rents patients h ritant de la m me mutation causant la maladie (h moglobine falciforme) a fait de la dr panocytose l'objet des efforts visant identifier des polymorphismes g n tiques modificateurs dans d'autres g nes qui pourraient expliquer l'h t rog n it . La complexit des donn es obtenues jusqu' pr sent a att nu l'espoir que l'analyse l' chelle du g nome produise des profils individualis s qui pr disent l' volution clinique d'un patient. N anmoins, un certain nombre de mod les int ressants ont merg de ces analyses de g nes modificateurs. Par exemple, les g nes affectant la r ponse inflammatoire ou l'expression des cytokines semblent modifier les candidats. Des g nes qui affectent la r gulation transcriptionnelle des lymphocytes peuvent galement tre impliqu s. Mani
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	festations cliniques du trait dr panocytaire Le trait dr panocytaire est souvent asymptomatique. L'an mie et les crises douloureuses sont rares. Un sympt me rare mais tr s distinctif est l'h maturie indolore qui survient souvent chez les adolescents, probablement due une n crose papillaire. L'isosth nurie est une manifestation plus fr quente du m me processus. Des cas isol s de falciformation massive ou de mort subite dus l'exposition des altitudes lev es ou des extr mes d'exercice et de d shydratation ont t rapport s. Il est conseill d' viter la d shydratation ou le stress physique extr me. Diagnostic Les syndromes dr panocytaires sont suspect s sur la base de l'an mie h molytique, de la morphologie des globules rouges (Fig. 127-4) et d' pisodes intermittents de douleur isch mique. Le diagnostic est confirm par l' lectrophor se de l'h moglobine, la spectroscopie de masse et les tests de faucille d j discut s. Une caract risation approfondie du profil exact de l'h moglobine du patient est importante, car la dr panocytose et la maladie h moglobine SC ont des pronostics ou des caract ristiques cliniques distincts. Le diagnostic est g n ralement tabli dans l'enfance, mais les patients occasionnels, souvent avec des tats h t rozygotes compos s, ne d veloppent pas de sympt mes avant le d but de la pubert , de la grossesse ou du d but de la vie adulte. Le g notypage des membres de la famille et des partenaires parentaux potentiels est essentiel pour le conseil g n tique. Les d tails des ant c dents de l'enfance tablissent le pronostic et le besoin de th rapies agressives ou exp rimentales. Les facteurs associ s l'augmentation de la morbidit et la r duction de la survie comprennent plus de trois crises n cessitant une hospitalisation par an, une neutrophilie chronique, des ant c dents de s questration spl nique ou de syndrome main-pied et des deuxi mes pisodes de syndrome thoracique aigu. Les patients ayant des ant c dents d'accidents vasculaires c r braux sont plus risque d' pisodes r p t s et n cessitent une transfusion d' change partiel et surtout une surveillance troite l'aide de mesures de d bit carotidien Doppler. Les patients pr sentant des pisodes s v res ou r p t s de syndrome thoracique aigu peuvent avoir besoin d'un soutien transfusionnel vie, en utilisant une transfusion d' change partiel, si possible. FIGURE 127-4 Dr panocytose. Les globules rouges allong s et en forme de croissant vus sur ce frottis repr sentent des cellules fauch es circulantes irr versiblement. Des cellules cibles et un globule rouge nucl sont galement observ s. Les patients atteints de dr panocytose n cessitent une continuit continue des soins. La connaissance du sch ma des sympt mes constitue la meilleure protection contre l'utilisation excessive de la salle d'urgence, l'hospitalisation et l'accoutumance aux stup fiants addictifs. Les mesures pr ventives suppl mentaires comprennent des examens r guliers la lampe fente pour surveiller le d veloppement de la r tinopathie ; une prophylaxie antibiotique appropri e pour les patients spl nectomis s pendant les proc dures dentaires ou autres proc dures invasives ; et une hydratation orale vigoureuse pendant ou en pr vision de p riodes d'exercice extr me, d'exposition la chaleur ou au froid, de stress motionnel ou d'infection. Les vaccins antipneumococciques et contre Haemophilus influenzae sont moins efficaces chez les personnes spl nectomis es. Ainsi, les patients atteints d'an mie falciforme doivent tre vaccin s t t dans la vie. La gestion d'une crise douloureuse aigu comprend une hydratation vigoureuse, une valuation approfondie des causes sous-jacentes (telles qu'une infection) et une analg sie agressive administr e par un ordre permanent et/ou une pompe d'analg sie contr l e par le patient (ACP). La morphine (0,1-0,15 mg/kg toutes les 3 4 h) doit tre utilis e pour contr ler la douleur s v re. La douleur osseuse peut galement r pondre au k torolac (dose initiale de 30 60 mg, puis de 15 30 mg toutes les 6 8 heures). L'inhalation de protoxyde d'azote peut soulager la douleur court terme, mais il faut faire tr s attention pour viter l'hypoxie et la d pression respiratoire. L'oxyde nitreux augmente galement l'affinit pour l'O2, r duisant l'apport d'O2 aux tissus. Son utilisation doit tre r serv e aux experts. De nombreuses crises peuvent tre g r es domicile avec une hydratation orale et une analg sie orale. L'utilisation de la salle d'urgence doit tre r serv e aux sympt mes ou circonstances particuli rement graves dans lesquels d'autres processus, par exemple une infection, sont fortement suspect s. L'oxyg ne nasal doit tre utilis de mani re appropri e pour prot ger la saturation art rielle. La plupart des crises se r solvent en 1 7 jours. L'utilisation de la transfusion sanguine doit tre r serv e aux cas extr mes : les transfusions ne raccourcissent pas la dur e de la crise. Aucun test n'est d finiti
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	f pour diagnostiquer une crise douloureuse aigu . Une approche qui reconna t que la plupart des patients signalant des sympt mes de crise ont effectivement une crise ou un autre probl me m dical important est essentielle une bonne gestion. Une valuation diagnostique diligente des causes sous-jacentes est imp rative, m me si celles-ci sont peu fr quentes. Chez l'adulte, la possibilit d'une n crose aseptique ou d'une dr panocytose doit tre envisag e, en particulier si la douleur et l'immobilit se r p tent ou deviennent chroniques sur un seul site. Les anti-inflammatoires non st ro diens sont souvent efficaces contre la dr panocytose. Le syndrome thoracique aigu est une urgence m dicale qui peut n cessiter une prise en charge dans une unit de soins intensifs. L'hydratation doit tre surveill e attentivement pour viter le d veloppement d'un d me pulmonaire, et l'oxyg noth rapie doit tre particuli rement vigoureuse pour la protection des Troubles de la saturation art rielle en h moglobine 636. L' valuation diagnostique de la pneumonie et de l'embolie pulmonaire doit tre particuli rement approfondie, car elles peuvent survenir avec des sympt mes atypiques. Les interventions critiques sont la transfusion pour maintenir un h matocrite >30, et la transfusion d' change d'urgence si la saturation art rielle chute <90 %. Alors que les patients atteints du syndrome dr panocytaire survivent de plus en plus leurs cinqui me et sixi me d cennies, l'insuffisance r nale terminale et l'hypertension pulmonaire deviennent des causes de plus en plus importantes de morbidit terminale. Une cardiomyopathie falciforme et/ou une coronaropathie pr matur e peuvent compromettre la fonction cardiaque au cours des derni res ann es. Les patients atteints de dr panocytose ont re u des greffes de rein, mais ils connaissent souvent une augmentation de la fr quence et de la gravit des crises, probablement en raison d'une infection accrue la suite d'une immunosuppression. L'avanc e la plus significative dans le traitement de la dr panocytose a t l'introduction de l'hydroxyur e en tant que pilier du traitement des patients pr sentant des sympt mes graves. L'hydroxyur e (10 30 mg/kg par jour) augmente l'h moglobine f tale et peut galement exercer des effets b n fiques sur l'hydratation des globules rouges, l'adh rence de la paroi vasculaire et la suppression du nombre de granulocytes et de r ticulocytes ; la posologie est ajust e pour maintenir un nombre de globules blancs entre 5000 et 8000/ L. Les globules blancs et les r ticulocytes peuvent jouer un r le majeur dans la pathogen se de la crise dr panocytaire, et leur suppression peut tre un avantage secondaire important du traitement par hydroxyur e. L'hydroxyur e doit tre envisag e chez les patients pr sentant des pisodes r p t s de syndrome thoracique aigu ou avec plus de trois crises par an n cessitant une hospitalisation. L'utilit de cet agent pour r duire l'incidence d'autres complications (priapisme, r tinopathie) est en cours d' valuation, de m me que les effets secondaires long terme. ce jour, cependant, un risque minimal de dyscrasie de la moelle osseuse ou d'autres n oplasmes a t document . L'hydroxyur e offre de larges avantages la plupart des patients dont la maladie est suffisamment grave pour alt rer leur tat fonctionnel, et elle peut am liorer la survie. Les taux d'HbF augmentent chez la plupart des patients en quelques mois. Le m dicament antitumoral 5- azacytidine a t le premier agent augmenter l'HbF. Il n'a jamais t utilis grande chelle en raison de pr occupations concernant la toxicit aigu et la canc rogen se. Cependant, de faibles doses de l'agent apparent , la 5-d soxyazacytidine (d citabine), peuvent augmenter l'HbF avec une toxicit plus acceptable. La greffe de moelle osseuse peut fournir des rem des d finitifs, mais elle est connue pour tre efficace et s re uniquement chez les enfants. Les essais cliniques portant sur des r gimes de conditionnement partiellement my loablatifs ( mini greffes) sont susceptibles de favoriser une utilisation plus r pandue de cette modalit chez les patients plus g s. Les caract ristiques pronostiques justifiant une greffe de moelle osseuse sont la pr sence de crises r p t es t t dans la vie, un nombre lev de neutrophiles ou le d veloppement du syndrome main-pied. Les enfants risque d'AVC peuvent maintenant tre identifi s gr ce l'utilisation de techniques d' chographie Doppler. La transfusion d' change prophylactique semble r duire consid rablement le risque d'accident vasculaire c r bral dans cette population. Les enfants qui souffrent d'un accident vasculaire c r bral doivent tre maintenus pendant au moins 3 5 ans dans un programme de transfusion d' change vigoureux, car le risque de second accident vasculaire c r bral est extr mement lev . La th rapie g nique de la dr panocytose est intensivement poursuivie, mais aucune mesure s re n'est actuellement disponible. Le d ve
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	loppement de nouvelles m thodes de correction directe des g nes in situ (par exemple, les nucl ases doigt de zinc ou la technologie CRISPR [r p titions palindromiques courtes r guli rement espac es en grappes]) pourrait bien trouver une utilisation clinique chez ces patients. Des m thodes exp rimentales de d r pression de l'HbF en interf rant avec la Bcl11a sont galement l' tude. Les substitutions d'acides amin s qui r duisent la solubilit ou augmentent la sensibilit l'oxydation entra nent des h moglobines instables qui pr cipitent, formant des corps d'inclusion nuisibles la membrane des globules rouges. Les mutations repr sentatives sont celles qui interf rent avec les points de contact entre les sous-unit s et (par exemple, Hb Philly [ 35Tyr Phe]), modifient les segments h lico daux (par exemple, Hb Genova [ 28Leu Pro]) ou perturbent les interactions des poches hydrophobes des sous-unit s de globine avec l'h me (par exemple, Hb K ln [ 98Val Met]) (Tableau 127-3). Les inclusions, appel es corps de Heinz, sont cliniquement aVoir le texte pour plus de d tails. d tectable par coloration avec des colorants supravitaux tels que le cristal violet. L' limination de ces inclusions par la rate g n re des cellules d noyaut es et rigides qui ont une dur e de vie raccourcie, produisant une an mie h molytique de gravit variable, n cessitant parfois un soutien transfusionnel chronique. Une spl nectomie peut tre n cessaire pour corriger l'an mie. Les ulc res de jambe et la maladie pr matur e de la v sicule biliaire due la charge de bilirubine sont des stigmates fr quents. Les h moglobines instables se produisent sporadiquement, souvent par de nouvelles mutations spontan es. Les h t rozygotes sont souvent symptomatiques car une charge corporelle importante de Heinz peut se d velopper m me lorsque la variante instable ne repr sente qu'une partie de l'h moglobine totale. Les h moglobines instables symptomatiques ont tendance tre des variantes de la -globine, car des mutations sporadiques affectant un seul des quatre all les d' -globines ne g n reraient que 20 30 % d'h moglobine anormale. Les h moglobines de haute affinit (par exemple, Hb Yakima [ 99Asp His]) lient l'oxyg ne plus facilement mais d livrent moins d'O2 aux tissus des niveaux normaux de Po2 capillaire (Fig. 127-2). Une l g re hypoxie tissulaire s'ensuit, stimulant la production de globules rouges et l' rythrocytose (Tableau 127-3). Dans les cas extr mes, les h matocrites peuvent atteindre 60 65 %, augmentant la viscosit du sang et produisant des sympt mes typiques (maux de t te, somnolence ou tourdissements). Une phl botomie peut tre n cessaire. Les mutations typiques modifient les interactions dans la poche de l'h me ou perturbent l'effet Bohr ou le site de liaison au sel. Les mutations qui alt rent l'interaction de l'HbA avec le 2,3-BPG peuvent augmenter l'affinit pour l'O2 car la liaison au 2,3-BPG diminue l'affinit pour l'O2. Les h moglobines de faible affinit (par exemple, Hb Kansas [ 102Asn Lys]) lient suffisamment d'oxyg ne dans les poumons, malgr leur plus faible affinit pour l'oxyg ne, pour atteindre une saturation presque compl te. des tensions d'oxyg ne capillaire, ils perdent des quantit s suffisantes d'oxyg ne pour maintenir l'hom ostasie un faible h matocrite (Fig. 127-2) (pseudoan mie). La d saturation de l'h moglobine capillaire peut galement tre suffisante pour produire une cyanose cliniquement apparente. Malgr ces r sultats, les patients ne n cessitent g n ralement aucun traitement sp cifique. La m th moglobine est g n r e par oxydation des fractions de fer h mique l' tat ferrique, provoquant une couleur boueuse brun-bleu caract ristique ressemblant la cyanose. La m th moglobine a une telle affinit pour l'oxyg ne que pratiquement aucun oxyg ne n'est fourni. Les niveaux >50 60% sont souvent mortels. La m th moglobin mie cong nitale r sulte de mutations de la globine qui stabilisent le fer l' tat ferrique (par exemple, HbM Iwata [ 87His Tyr], Tableau 127-3) ou de mutations qui alt rent les enzymes qui r duisent la m th moglobine en h moglobine (par exemple, la m th moglobine r ductase, la NADP diaphorase). La m th moglobin mie acquise est caus e par des toxines qui oxydent le fer h mique, notamment les compos s contenant des nitrates et des nitrites, y compris les m dicaments couramment utilis s en cardiologie et en anesth siologie. DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS D'HEMOGLOBINES INSTABLES, D'HEMOGLOBINES HAUTE AFFINIT ET DE M TH MOGLOBIN MIE Des variants instables de l'h moglobine doivent tre soup onn s chez les patients atteints d'an mie h molytique non immunitaire, d'ict re, de spl nom galie ou de maladie pr matur e des voies biliaires. L'h molyse s v re se pr sente g n ralement pendant la petite enfance comme une jaunisse n onatale ou une an mie. Des cas plus l gers peuvent se pr senter l' ge adulte avec une an mie ou unique
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ment sous forme de r ticulocytose inexpliqu e, d'h patospl nom galie, de maladie pr matur e des voies biliaires ou d'ulc res de jambe. Parce que la mutation spontan e est fr quente, les ant c dents familiaux d'an mie peuvent tre absents. Le frottis sanguin p riph rique montre souvent une anisocytose, des cellules abondantes avec des inclusions ponctuelles et des formes irr guli res (c'est- -dire une po kilocytose). Les deux meilleurs tests pour diagnostiquer les h moglobines instables sont la pr paration corporelle Heinz et le test de stabilit l'isopropanol ou la chaleur. De nombreuses variantes instables de l'Hb sont silencieuses sur le plan lectrophor tique. Une lectrophor se normale n'exclut pas le diagnostic. La spectroscopie de masse ou l'analyse directe des g nes fournira un diagnostic d finitif. Les patients gravement touch s peuvent avoir besoin d'un soutien transfusionnel pendant les 3 premi res ann es de leur vie, car la spl nectomie avant l' ge de 3 ans est associ e un d ficit immunitaire significativement plus lev . La spl nectomie est g n ralement efficace par la suite, mais les patients occasionnels peuvent avoir besoin d'un soutien transfusionnel vie. Apr s la spl nectomie, les patients peuvent d velopper une chol lithiase et des ulc res de jambe, des tats hypercoagulables et une susceptibilit une septic mie accablante. La spl nectomie doit donc tre vit e ou retard e, sauf si c'est la seule alternative. La pr cipitation d'h moglobines instables est aggrav e par le stress oxydatif, par exemple les infections et les m dicaments antipaludiques, qui doivent tre vit s dans la mesure du possible. Des variants de l'h moglobine haute affinit pour l'O2 doivent tre suspect s chez les patients atteints d' rythrocytose. Le meilleur test pour la confirmation est la mesure du P50. Une h moglobine haute affinit avec O2 provoque un d calage significatif vers la gauche (c'est- -dire une valeur num rique inf rieure du P50) ; des conditions confusionnelles, par exemple le tabagisme ou l'exposition au monoxyde de carbone, peuvent galement abaisser le P50. Les h moglobines de haute affinit sont souvent asymptomatiques ; le rubor ou la pl thore peuvent tre des signes r v lateurs. Lorsque l'h matocrite approche les 60 %, des sympt mes de viscosit sanguine lev e et de d bit lent (maux de t te, l thargie, tourdissements, etc.) peuvent tre pr sents. Ces personnes peuvent b n ficier d'une phl botomie judicieuse. L' rythrocytose repr sente une tentative appropri e pour compenser l'apport d'oxyg ne alt r par la variante anormale. Une phl botomie trop z l e peut stimuler une rythropo se accrue ou aggraver les sympt mes en contrecarrant ce m canisme compensatoire. Le principe directeur de la phl botomie devrait tre d'am liorer l'apport d'oxyg ne en r duisant la viscosit du sang et en augmentant le d bit sanguin plut t que de restaurer un h matocrite normal. Une carence modeste en fer induite par la phl botomie peut aider contr ler. Les h moglobines de faible affinit doivent tre envisag es chez les patients atteints de cyanose ou d'un faible h matocrite sans autre raison apparente apr s une valuation approfondie. Le test P50 confirme le diagnostic. Le conseil et la r assurance sont les interventions de choix. La m th moglobine doit tre suspect e chez les patients pr sentant des sympt mes hypoxiques qui semblent cyanotiques mais ont une PAO2 suffisamment lev e pour que l'h moglobine soit enti rement satur e en oxyg ne. Des ant c dents d'ingestion de nitrites ou d'autres oxydants peuvent ne pas toujours tre disponibles ; certaines expositions peuvent tre inapparentes pour le patient, et d'autres peuvent r sulter de tentatives de suicide. L'aspect boueux caract ristique du sang fra chement pr lev peut tre un indice critique. Le meilleur test de diagnostic est le dosage de la m th moglobine, qui est g n ralement disponible en cas d'urgence. La m th moglobin mie provoque souvent des sympt mes d'isch mie c r brale des niveaux >15 % ; les niveaux >60 % sont g n ralement mortels. L'injection intraveineuse de 1 mg/kg de bleu de m thyl ne est un traitement d'urgence efficace. Les cas b nins et le suivi des cas graves peuvent tre trait s par voie orale avec du bleu de m thyl ne (60 mg trois quatre fois par jour) ou de l'acide ascorbique (300 600 mg/j). Les syndromes thalass miques sont des troubles h r ditaires de la biosynth se de l' ou de la -globine. L'apport r duit en globine diminue la production de t tram res de l'h moglobine, provoquant une hypochromie et une microcytose. L'accumulation d s quilibr e des sous-unit s et se produit parce que la synth se des globines non affect es se d roule un rythme normal. L'accumulation de cha nes d s quilibr es domine le ph notype clinique. La gravit clinique varie consid rablement, en fonction du degr d'alt ration de la synth se de la globine affect e, de la synth se alt r e d'autres cha nes de g
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lobine et de la co-h r ditation d'autres all les anormaux de globine. Les mutations causant la thalass mie peuvent affecter n'importe quelle tape de la voie d'expression du g ne de la globine : transcription, traitement du pr curseur de l'ARNm, traduction et m tabolisme post-traductionnel de la cha ne polypeptidique de la -globine. Les formes les plus courantes proviennent de mutations qui perturbent l' pissage du pr curseur de l'ARNm ou mettent fin pr matur ment la traduction de l'ARNm. FIGURE 127-5 Thalass mie interm diaire. On observe des globules rouges microcytaires et hypochromiques qui ressemblent aux globules rouges de l'an mie ferriprive s v re. De nombreux globules rouges elliptiques et en forme de larme sont not s. L'hypochromie et la microcytose caract risent toutes les formes de -thalass mie en raison des quantit s r duites de t tram res de l'h moglobine (Fig. 127-5). Chez les h t rozygotes (trait de thalass mie ), c'est la seule anomalie observ e. L'an mie est minime. Dans les tats homozygotes plus s v res, l'accumulation d s quilibr e d' et de -globine provoque l'accumulation de cha nes non appari es hautement insolubles. Ils forment des corps d'inclusion toxiques qui tuent les rythroblastes en d veloppement dans la moelle. Peu de pro rythroblastes qui commencent la maturation rythro de survivent. Les globules rouges survivants supportent un fardeau de corps d'inclusion qui sont d tect s dans la rate, raccourcissant la dur e de vie des globules rouges et produisant une an mie h molytique s v re. L'an mie profonde qui en r sulte stimule la lib ration d' rythropo tine et l'hyperplasie rythro de compensatoire, mais la r ponse m dullaire est sabot e par l' rythropo se inefficace. L'an mie persiste. L'hyperplasie rythro de peut devenir exub rante et produire des masses de tissu rythropo tique extra-m dullaire dans le foie et la rate. L'expansion massive de la moelle osseuse perturbe la croissance et le d veloppement. Les enfants d veloppent un faci s caract ristique de tamia en raison de l'hyperplasie de la moelle maxillaire et du bossage frontal. Un amincissement et une fracture pathologique des os longs et des vert bres peuvent survenir en raison d'une invasion corticale par des l ments rythro des et d'un retard de croissance profond. L'an mie h molytique provoque une h patospl nom galie, des ulc res de jambe, des calculs biliaires et une insuffisance cardiaque congestive haut d bit. La conscription de ressources caloriques pour soutenir l' rythropo se entra ne une inanition, une sensibilit l'infection, un dysfonctionnement endocrinien et, dans les cas les plus graves, la mort au cours de la premi re d cennie de la vie. Les transfusions chroniques avec globules rouges am liorent l'apport d'oxyg ne, suppriment l' rythropo se inefficace excessive et prolongent la vie, mais les effets secondaires in vitables, notamment la surcharge en fer, s'av rent souvent fatals l' ge de 30 ans. est tr s variable. Les facteurs de modulation connus sont ceux qui att nuent le fardeau des inclusions d' -globine non appari es. Les all les associ s des d fauts synth tiques plus l gers et la co-h r dit du trait thalass mie r duisent la gravit clinique en r duisant l'accumulation d'exc s d' globine. L'HbF persiste divers degr s dans les thalass mies . Les cha nes g niques de la -globine peuvent remplacer les cha nes , g n rant plus d'h moglobine et r duisant le fardeau des inclusions d' -globine. Les termes thalass mie majeure et thalass mie interm diaire sont utilis s pour refl ter l'h t rog n it clinique. Les patients atteints de -thalass mie majeure ont besoin d'un soutien transfusionnel intensif pour survivre. Les patients atteints de -thalass mie interm diaire ont un ph notype un peu plus doux et peuvent survivre sans transfusion. Les termes thalass mie mineure et trait de thalass mie d crivent des h t rozygotes asymptomatiques pour la thalass mie. Les quatre -thalass mies classiques, les plus courantes chez les Asiatiques, sont l' -thalass mie-2, dans laquelle l'un des quatre loci de l' -globine est supprim ; Troubles de l'h moglobine H moglobine H Taux d'h moglobine, vive sans hypertransfusion chronique. Condition A, % ( 4), % g/L (g/dL) MCV, fL La gestion est particuli rement difficile Thalass mie silencieuse normale : / trait de thalass mie : ou / maladie h t rozygote -thal-1a de l'h moglobine H : 1/ -thal-2 Hydrops fetalis : / homozygote -thal-1 90 car un certain nombre de facteurs peuvent aggraver l'an mie, y compris l'infection, le d but de la pubert entre 70 et 80 et le d veloppement de la spl nom galie et de l'hyperspl nisme. Certains patients peuvent ventuellement b n ficier d'une spl nectomie. L' rythron expans 60 70 peut provoquer une absorption excessive de fer alimentaire et une h mosid rose, m me sans transfusion. Certains patients finissent par devenir d pendants de la transfusion. T
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	halass mie mineure (c'est- -dire, thalas aLorsque les deux all les sur un chromosome sont supprim s, le locus est appel -thal-1 ; lorsqu'un seul all le sur un trait chromo- semia) se pr sente g n ralement comme profond, certains sont supprim s, le locus est appel -thal-2. b90-95% de l'h moglobine est l'h moglobine Barts (t tram res des cha nes ). microcytose et hypochromie avec trait thalass mie-1 goudron, avec deux loci supprim s ; maladie HbH, avec trois loci supprim s ; et hydrops fetalis avec Hb Barts, avec les quatre loci supprim s (Tableau 127-4). Il existe galement des formes d' -thalass mie non d l t res. le trait Thalass mie-2 est un tat porteur asymptomatique et silencieux. Le trait Thalass mie-1 ressemble la thalass mie mineure. La prog niture doublement h t rozygote pour l' thalass mie-2 et l' thalass mie-1 pr sente un ph notype plus grave appel maladie HbH. L'h t rozygotie pour une d l tion qui supprime les deux g nes du m me chromosome (d l tion cis) est fr quente chez les Asiatiques et chez ceux de la r gion m diterran enne, tout comme l'homozygotie pour l' thalass mie-2 (d l tion trans). Les deux produisent une hypochromie asymptomatique et une microcytose. Dans la maladie HbH, la production d'HbA n'est que de 25 30 % normale. Les f tus accumulent des cha nes non appari es (barts d'Hb ; t tram res cha ne ). Chez l'adulte, les cha nes non appari es s'accumulent et sont suffisamment solubles pour former des t tram res 4 appel s HbH. L'HbH forme peu d'inclusions dans les rythroblastes et pr cipite dans les globules rouges circulants. Les patients atteints d'HbH ont une thalass mie interm diaire caract ris e par une an mie h molytique mod r ment s v re mais une rythropo se plus l g re et inefficace. La survie en milieu de vie adulte sans transfusion est fr quente. L' tat homozygote de la d l tion cis de l' -thalass mie-1 (hydrops fetalis) entra ne une absence totale de synth se de l' -globine. Aucune h moglobine physiologiquement utile n'est produite au-del du stade embryonnaire. L'exc s de globine forme des t tram res appel s Hb Barts ( 4), qui a une tr s forte affinit pour l'oxyg ne. Il ne lib re presque pas d'O2 dans les tissus f taux, provoquant une asphyxie tissulaire, un d me (hydrops f tal), une insuffisance cardiaque congestive et la mort dans l'ut rus. La thalass mie-2 est fr quente (15-20 %) chez les personnes d'ascendance africaine. Cependant, la d l tion cis thalass mie-1 n'est presque jamais observ e. Ainsi, l' thalass mie-2 et la forme trans de l' thalass mie-1 sont tr s fr quentes, mais la maladie de l'HbH et l'hydrops fetalis sont rares. On sait depuis un certain temps que certains patients atteints de my lodysplasie ou d' rythroleuc mie produisent des clones de globules rouges contenant de l'HbH. Ce ph nom ne est d des mutations dans la voie ATRX qui affectent le LCR du groupe de g nes de l' -globine. Le diagnostic de -thalass mie majeure est facilement pos pendant l'enfance sur la base d'une an mie s v re accompagn e des signes caract ristiques d'une rythropo se massive inefficace : h patospl nom galie, microcytose profonde, frottis sanguin caract ristique (Fig. 127-5) et taux lev s d'HbF, d'HbA2 ou les deux. De nombreux patients ont besoin d'un traitement d'hypertransfusion chronique con u pour maintenir un h matocrite d'au moins 27-30 % afin que l' rythropo se soit supprim e. Une spl nectomie est n cessaire si le besoin transfusionnel annuel (volume de globules rouges par kilogramme de poids corporel par an) augmente de >50 %. Les suppl ments d'acide folique peuvent tre utiles. Il est conseill de vacciner avec Pneumovax en pr vision d'une ventuelle spl nectomie, ainsi que de surveiller troitement les infections, les ulc res de jambe et les maladies des voies biliaires. De nombreux patients d veloppent des d ficiences endocriniennes la suite d'une surcharge en fer. Une valuation endocrinienne pr coce est n cessaire pour l'intol rance au glucose, le dysfonctionnement thyro dien et l'apparition retard e de la pubert ou de caract ristiques sexuelles secondaires. obtenir des cellules, mais seulement une ane mia minimale ou l g re. Le volume corpusculaire moyen est rarement >75 fL ; l'h matocrite est rarement <30 33%. L'analyse de l'h moglobine r v le classiquement une HbA2 lev e (3,5-7,5 %), mais certaines formes sont associ es une HbA2 normale et/ou une HbF lev e. Le conseil g n tique et l' ducation des patients sont essentiels. Les patients pr sentant un trait de -thalass mie doivent tre avertis que leur image sanguine ressemble une carence en fer et peut tre mal diagnostiqu e. Ils devraient viter l'utilisation empirique du fer, mais une carence en fer n cessitant un traitement de remplacement peut se d velopper pendant la grossesse ou la suite d'un saignement chronique. Les personnes pr sentant un trait d' -thalass mie peuvent pr senter une hypochromie et une microcytose l g r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es, g n ralement sans an mie. Les taux d'HbA2 et d'HbF sont normaux. Les personnes touch es n'ont g n ralement besoin que de conseils g n tiques. La maladie HbH ressemble la -thalass mie interm diaire, avec la complication suppl mentaire que la mol cule HbH se comporte comme une h moglobine mod r ment instable. Les patients atteints d'HbH doivent subir une spl nectomie si une an mie excessive ou une exigence transfusionnelle se d veloppe. Les m dicaments oxydatifs doivent tre vit s. Une surcharge en fer entra nant la mort peut survenir chez les patients les plus gravement atteints. Le diagnostic pr natal des syndromes de thalass mie est maintenant largement disponible. Le diagnostic ADN est bas sur l'amplification par r action en cha ne de la polym rase (PCR) de l'ADN f tal, obtenue par amniocent se ou biopsie des villosit s choriales suivie d'une hybridation des sondes oligonucl otidiques sp cifiques de l'all le ou d'un s quen age direct de l'ADN. Les variants structuraux thalass miques sont caract ris s la fois par une synth se d fectueuse et une structure anormale. Hb Lepore [ 2( )2] survient par un v nement de croisement et de recombinaison in gal qui fusionne l'extr mit proximale du g ne avec l'extr mit distale du g ne troitement li . Il est commun dans le bassin m diterran en. Le chromosome r sultant ne contient que le g ne fusionn . La globine Lepore ( ) est mal synth tis e car le g ne fusionn est sous le contr le du faible promoteur de la -globine. Les all les Hb Lepore ont un ph notype comme la -thalass mie, l'exception de la pr sence suppl mentaire de 2 20 % d'Hb Lepore. Les h t rozygotes compos s pour Hb Lepore et un all le de -thalass mie classique peuvent galement pr senter une thalass mie s v re. L'HbE (c'est- -dire 2 226Glu Lys) est extr mement fr quente au Cambodge, en Tha lande et au Vietnam. Le g ne est devenu beaucoup plus r pandu aux tats-Unis la suite de l'immigration de personnes asiatiques, en particulier en Californie, o l'HbE est la variante la plus fr quente d tect e. L'HbE est l g rement instable mais pas suffisante pour affecter significativement la dur e de vie des globules rouges. Les h t rozygotes ressemblent des individus pr sentant un l ger trait de -thalass mie. Les homozygotes pr sentent des anomalies un peu plus marqu es mais sont asymptomatiques. Compos s h t rozygotes pour L'HbE et un g ne de la -thalass mie peuvent avoir une -thalass mie interm dia ou une -thalass mie majeure, selon la gravit du g ne thalass mique co-h rit . L'all le E contient un seul changement de base dans le codon 26 qui provoque la substitution des acides amin s. Cette mutation active galement un site d' pissage d'ARN cryptique, g n rant un ARNm de globine structurellement anormal qui ne peut pas tre traduit, partir d'environ 50% des mol cules initiales de pr -ARNm. Les 40-50 % restants sont normalement piss s et g n rent un ARNm fonctionnel qui est traduit en E-globine parce que l'ARNm mature porte le changement de base qui modifie le codon 26. Le conseil g n tique des personnes risque d'HbE doit se concentrer en particulier sur l'interaction de l'HbE avec la -thalass mie, car l'homozygotie HbE est une affection associ e une microcytose l g rement asymptomatique, une hypochromie et des taux d'h moglobine rarement <100 g/L (<10 g/dL). L'HPSF se caract rise par une synth se continue de taux lev s d'HbF l' ge adulte. Aucun effet d l t re n'est apparent, m me lorsque la totalit de l'h moglobine produite est de l'HbF. Ces rares patients d montrent de mani re convaincante que la pr vention ou l'inversion du passage de l'h moglobine f tale l'h moglobine adulte constituerait un traitement efficace contre la dr panocytose et la -thalass mie. Les deux h moglobinopathies acquises les plus importantes sont l'intoxication au monoxyde de carbone et la m th moglobin mie (voir ci-dessus). Le monoxyde de carbone a une affinit plus lev e pour l'h moglobine que l'oxyg ne ; il peut remplacer l'oxyg ne et diminuer l'apport d'O2. Une l vation chronique des taux de carboxyh moglobine 10 ou 15 %, comme cela se produit chez les fumeurs, peut entra ner une polycyth mie secondaire. La carboxyh moglobine est de couleur rouge cerise et masque le d veloppement de la cyanose g n ralement associ e une mauvaise lib ration d'O2 dans les tissus. Des anomalies de la biosynth se de l'h moglobine ont galement t d crites dans les dyscrasies sanguines. Chez certains patients atteints de my lodysplasie, d' rythroleuc mie ou de troubles my loprolif ratifs, une l vation de l'HbF ou une forme l g re de la maladie de l'HbH peut galement tre observ e. Les anomalies ne sont pas suffisamment graves pour modifier l' volution de la maladie sous-jacente. La transfusion sanguine chronique peut entra ner une infection transmissible par le sang, une allo-immunisation, des r actions f briles et une surcharge l tale en fer (chap. 138e
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	). Une unit de globules rouges emball s contient 250 300 mg de fer (1 mg/mL). Le fer assimil par une seule transfusion de 2 unit s de GR conditionn s est donc gal une prise orale de fer de 1 2 ans. Le fer s'accumule chez les patients transfus s de mani re chronique car aucun m canisme n'existe pour augmenter l'excr tion du fer : un rythron largi provoque un d veloppement particuli rement rapide de la surcharge en fer car l' rythropo se acc l r e favorise une absorption excessive du fer alimentaire. La vitamine C ne doit pas tre suppl ment e car elle g n re des radicaux libres dans les tats d'exc s de fer. Les patients qui re oivent >100 unit s de GR emball s d veloppent g n ralement une h mosid rose. Le taux de ferritine augmente, suivi d'un dysfonctionnement endocrinien pr coce (intol rance au glucose et retard de pubert ), d'une cirrhose et d'une cardiomyopathie. La biopsie h patique montre la fois du fer parenchymateux et r ticulo-endoth lial. Le dispositif d'interf rence quantique supraconducteur (SQUID) est pr cis pour mesurer le fer h patique mais pas largement disponible. La toxicit cardiaque est souvent insidieuse. Le d veloppement pr coce de la p ricardite est suivi d'une dysrythmie et d'une d faillance de la pompe. L'apparition de l'insuffisance cardiaque est inqui tante, pr sageant souvent la mort dans l'ann e (chap. 428). La d cision de commencer un soutien transfusionnel long terme devrait galement inciter instaurer un traitement avec des agents ch lateurs du fer. La d f roxamine (Desferal) est usage parent ral. Sa cin tique de liaison au fer n cessite une perfusion lente chronique via une pompe doseuse. La pr sence constante du m dicament am liore l'efficacit de la ch lation et pro-639 tecte les tissus partir de lib rations occasionnelles de la fraction la plus toxique du fer de faible poids mol culaire, qui peut ne pas tre s questr e par des prot ines protectrices. La d f roxamine est relativement non toxique. Des cataractes occasionnelles, une surdit et des r actions cutan es locales, y compris l'urticaire, se produisent. Les r actions cutan es peuvent g n ralement tre g r es avec des antihistaminiques. Un bilan ferrique n gatif peut tre atteint, m me face un besoin transfusionnel lev , mais cela n'emp che pas lui seul la morbidit et la mortalit long terme chez les patients transfus s de mani re chronique. Une d t rioration irr versible des organes terminaux se d veloppe des niveaux relativement modestes de surcharge en fer, m me si les sympt mes n'apparaissent pas pendant de nombreuses ann es par la suite. Pour b n ficier d'un avantage de survie significatif, la ch lation doit commencer avant l' ge de 5 8 ans en cas de -thalass mie majeure. Le d f rasirox est un ch lateur du fer par voie orale. Des doses quotidiennes uniques de 20 30 mg/kg de d f rasirox ont entra n des r ductions de la concentration h patique en fer comparables celles de la d f roxamine chez les patients adultes et p diatriques transfus s long terme. Le d f rasirox produit des l vations des enzymes h patiques et des augmentations l g res mais persistantes de la cr atinine s rique, sans cons quence clinique apparente. D'autres toxicit s sont similaires celles de la d f roxamine. Son profil de toxicit est acceptable, bien que les effets long terme soient encore en cours d' valuation. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE, TH RAPIE G NIQUE ET MANIPULATION DE L'HBF La greffe de moelle osseuse fournit des cellules souches capables d'exprimer l'h moglobine normale ; elle a t utilis e chez un grand nombre de patients atteints de -thalass mie et un plus petit nombre de patients atteints d'an mie falciforme. Au d but de la maladie, avant que des l sions des organes terminaux ne se produisent, la transplantation est curative chez 80 90 % des patients. Dans les centres tr s exp riment s, la mortalit li e au traitement est <10 %. Parce que la survie l' ge adulte est possible avec un traitement conventionnel, la d cision de transplanter est mieux prise en consultation avec des centres sp cialis s. La th rapie g nique de la thalass mie et de la dr panocytose s'est av r e tre un objectif insaisissable, mais les progr s exp rimentaux augmentent les attentes. Le r tablissement de niveaux lev s de synth se d'h moglobine f tale devrait am liorer les sympt mes des h moglobinopathies cha ne . Les agents cytotoxiques tels que l'hydroxyur e et la cytarabine favorisent des niveaux lev s de synth se de l'HbF, probablement en stimulant la prolif ration de la population primitive de cellules prog nitrices productrices d'HbF (c.- -d. les cellules prog nitrices F). Malheureusement, ce sch ma n'a pas encore t efficace dans la -thalass mie. Les butyrates stimulent la production d'HbF, mais seulement de fa on transitoire. Il a t constat que l'administration puls e ou intermittente maintenait l'induction de l'HbF chez la majorit des patients atteints de dr panocyt
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ose. Il n'est pas clair si les butyrates auront une activit similaire chez les patients atteints de -thalass mie. Les patients atteints d'an mie h molytique pr sentent parfois une baisse alarmante de l'h matocrite pendant et imm diatement apr s une maladie aigu . La suppression de la moelle osseuse survient chez presque tout le monde lors de maladies inflammatoires aigu s et chroniques. Chez les patients dont la dur e de vie des globules rouges est courte, la suppression peut affecter plus radicalement le nombre de globules rouges. Ces crises hypoplasiques sont g n ralement transitoires et auto-correctives avant qu'une intervention ne soit n cessaire. La crise aplasique fait r f rence un arr t profond de l'activit rythro de chez les patients atteints d'an mie h molytique chronique. Il est associ une chute rapide de l'h matocrite. Les pisodes sont g n ralement auto-limit s. Les crises aplasiques sont caus es par une infection par une souche particuli re de parvovirus, B19A. Les enfants infect s par ce virus d veloppent g n ralement une immunit permanente. Les crises aplasiques ne se reproduisent pas souvent et sont rarement observ es chez les adultes. La prise en charge n cessite une surveillance troite de l'h matocrite et du nombre de r ticulocytes. Si l'an mie devient symptomatique, un soutien transfusionnel est indiqu . La plupart des crises se r solvent spontan ment en 1 2 semaines. Troubles de l'h moglobine A. Victor Hoffbrand Les an mies m galoblastiques sont un groupe de troubles caract ris s par la pr sence d'apparences morphologiques distinctives des globules rouges en d veloppement dans la moelle osseuse. La moelle est g n ralement hypercellulaire et l'an mie est bas e sur une rythropo se inefficace. La cause est g n ralement une carence en cobalamine (vitamine B12) ou en folate, mais l'an mie m galoblastique peut survenir en raison d'anomalies g n tiques ou acquises qui affectent le m tabolisme de ces vitamines ou en raison de d fauts de synth se de l'ADN non li s la cobalamine ou au folate (tableau 128-1). L'absorption et le m tabolisme de la cobaltamine et du folate sont ensuite d crits, suivis de la base biochimique, des caract ristiques cliniques et de laboratoire, des causes et du traitement de l'an mie m galoblastique. La cobalamine (vitamine B12) existe sous diff rentes formes chimiques. Tous ont un atome de cobalt au centre d'un anneau de corrin. Dans la nature, la vitamine est principalement sous la forme 2-d soxyad nosyle (ado), qui se trouve dans les mitochondries. C'est le cofacteur de l'enzyme m thylmalonyl coenzyme A (CoA) mutase. L'autre cobalamine naturelle majeure est la m thylcobalamine, la forme dans le plasma humain et dans le cytoplasme cellulaire. C'est le cofacteur de la m thionine synthase. Il existe galement des quantit s mineures d'hydroxocobalamine auxquelles la m thyl et l'adocobalamine sont converties rapidement par exposition la lumi re. La cobalamine est synth tis e uniquement par des micro-organismes. Les ruminants obtiennent la cobalamine de l'intestin ant rieur, mais la seule source pour les humains est la nourriture d'origine animale, par exemple, la viande, le poisson et les produits laitiers. Les l gumes, fruits et autres aliments d'origine non animale sont exempts de cobalamine moins qu'ils ne soient contamin s par des bact ries. Un r gime alimentaire occidental normal contient 5 30 g de cobalamine par jour. Les pertes quotidiennes chez l'adulte (principalement dans l'urine et les selles) sont de 1 3 g (~ 0,1 % des r serves corporelles), et comme le corps n'a pas la capacit de d grader la cobalamine, les besoins quotidiens sont galement d'environ 1 3 g. Les r serves corporelles sont de l'ordre de 2 3 mg, suffisantes pour 3 4 ans si les approvisionnements sont compl tement coup s. Deux m canismes existent pour l'absorption de la cobalamine. L'une est passive, se produisant galement travers la muqueuse buccale, duod nale et il ale ; elle est rapide mais extr mement inefficace, avec <1 % d'une dose orale absorb e par ce processus. Le m canisme physiologique normal est actif ; il se produit travers l'il on et est efficace pour de petites doses orales (quelques microgrammes) de cobalamine, et il est m di par le facteur intrins que gastrique (FI). La cobalamine alimentaire est lib r e partir de complexes prot iques par des enzymes dans l'estomac, le duod num et le j junum ; elle se combine rapidement avec une glycoprot ine salivaire qui appartient la famille des prot ines de liaison la cobalamine connues sous le nom d'haptocorrines (HC). Dans l'intestin, l'haptocorrine est dig r e par la trypsine pancr atique et la cobalamine est transf r e l'IF. Carence en Cobalamine ou anomalies du m tabolisme de la cobalamine (voir tableaux 128-3, 128-4) D ficit en folates ou anomalies du m tabolisme des folates (voir tableau 128-5) Traitement avec des m dicaments antifolates (par exemple, le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	m thotrexate) Ind pendamment de la carence en cobalamine ou en folate et r fractaire au traitement par cobalamine et folate : Quelques cas de leuc mie my lo de aigu , my lodysplasie Traitement avec des m dicaments interf rant avec la synth se de l'ADN (par exemple, cytosine arabinoside, hydroxyur e, 6-mercaptopurine, azidothymidine [AZT]) Acidurie orotique (r pond l'uridine) L'IF (g ne au chromosome 11q13) est produit dans les cellules pari tales gastriques du fond et du corps de l'estomac, et sa s cr tion est parall le celle de l'acide chlorhydrique. Normalement, il y a un vaste exc s de SI. Le complexe IF-cobalamine passe dans l'il on, o IF se fixe un r cepteur sp cifique (cubiline) sur la membrane des microvillosit s des ent rocytes. La cubiline est galement pr sente dans le sac vitellin et l' pith lium tubulaire proximal r nal. La cubiline semble circuler au moyen de l'AMN, une prot ine r ceptrice endocytaire qui dirige la sublocalisation et l'endocytose de la cubiline avec son complexe ligand IF-cobalamine. Le complexe cobalamine-IF p n tre dans la cellule il ale, o l'IF est d truit. Apr s un d lai d'environ 6 h, la cobalamine appara t dans le sang porte attach la transcobalamine (TC) II. Entre 0,5 et 5 g de cobalamine p n trent dans la bile chaque jour. Cela se lie la FI, et une grande partie de la cobalamine biliaire est normalement r absorb e avec la cobalamine d riv e des cellules intestinales bouillies. En raison de la quantit appr ciable de cobalamine en circulation ent ro-h patique, la carence en cobalamine se d veloppe plus rapidement chez les personnes qui malabsorbent la cobalamine que chez les v g taliens, chez qui la r absorption de la cobalamine biliaire est intacte. Deux prot ines principales de transport de la cobalamine existent dans le plasma humain ; elles se lient toutes deux la cobalamine - une mol cule pour une mol cule. Un HC, galement connu sous le nom de TC I, est troitement li d'autres HC se liant la cobalamine dans le lait, le suc gastrique, la bile, la salive et d'autres fluides. Le g ne TCNL est au chromosome 11q11-q12.3. Ces HC ne diff rent les uns des autres que par la fraction glucidique de la mol cule. La CT I est principalement d riv e des granules sp cifiques des neutrophiles. Normalement, il est satur d'environ deux tiers de cobalamine, qu'il lie troitement. La CT I n'am liore pas l'entr e de la cobalamine dans les tissus. Les r cepteurs des glycoprot ines sur les cellules h patiques sont impliqu s dans l' limination de la CT I du plasma, et la CT I peut jouer un r le dans le transport des analogues de la cobalamine (qu'elle lie plus efficacement que la FI) vers le foie pour l'excr tion dans la bile. L'autre prot ine majeure de transport de la cobalamine dans le plasma est la transcobalamine, galement connue sous le nom de TC II. Le g ne se trouve sur le chromosome 22q11-q13.1. En ce qui concerne IF et HC, il y a neuf exons. Les trois prot ines sont susceptibles d'avoir une origine ancestrale commune. La CT II est synth tis e par le foie et par d'autres tissus, y compris les macrophages, l'il on et l'endoth lium vasculaire. Il ne transporte normalement que 20 60 ng de cobalamine par litre de plasma et donne facilement de la cobalamine la moelle, au placenta et d'autres tissus, qu'il p n tre par endocytose m di e par les r cepteurs impliquant le r cepteur TC II et la m galine (cod e par le g ne LRP-2). La cobalamine TC II est internalis e par endocytose via des puits enrob s de clathrine ; le complexe est d grad , mais le r cepteur est probablement recycl vers la membrane cellulaire comme c'est le cas pour la transferrine. L'exportation de cobalamine libre se fait via la cassette de transport de m dicaments de liaison l'ATP alias la prot ine de multir sistance aux m dicaments 1. L'acide folique (pt roylglutamique) est une substance jaune, cristalline et hydrosoluble. C'est le compos parent d'une grande famille de compos s folates naturels, qui en diff rent trois gards : (1) ils sont partiellement ou compl tement r duits en d riv s de dior t trahydrofolate (THF), (2) ils contiennent g n ralement une seule unit de carbone (tableau 128-2) et (3) 70 90 % des folates naturels sont des folates-polyglutamates. Quels aliments contiennent du folate ? Les concentrations les plus lev es se trouvent dans le foie, la levure, les pinards, les autres l gumes verts et les noix (>100 g/100 g). La teneur totale en folates d'un r gime alimentaire occidental moyen est d'environ250 g par jour, mais la quantit varie consid rablement en fonction du type d'aliment consomm et de la m thode de cuisson. Le folate est facilement d truit par le chauffage, en particulier dans de grands volumes d'eau. Le folate corporel total chez l'adulte est d'environ10 mg, le foie contenant le plus grand stock. Les besoins quotidiens des adultes sont d'environ100 g, et les r serves ne sont donc suffisantes que pour 3 4
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mois chez les adultes normaux et une carence s v re en folate peut se d velopper rapidement. Les folates sont rapidement absorb s par l'intestin gr le sup rieur. L'absorption des polyglutamates de folate est moins efficace que celle des monoglutamates ; en moyenne, ~50 % du folate alimentaire est absorb . Les formes polyglutamate sont hydrolys es en d riv s monoglutamate soit dans la lumi re et dG(guanine)TP (purines), dT(thymine)TP et dC(cytosine) de l'intestin ou dans la muqueuse. Tous les folates alimentaires sont des con-TP (pyrimidines). En cas de carences en folate ou en cobalamine, converties en 5-m thylTHF (5-MTHF) dans la muqueuse de l'intestin gr le, il n'y a pas de conversion du monophosphate de d soxyuridine (dUMP) avant d'entrer dans le plasma porte. Les monoglutamates sont activement le monophosphate de trans-d soxythymidine (dTMP), le pr curseur du dTTP port travers l'ent rocyte par un transporteur de folate coupl au proton (Fig 128-1). C'est le cas parce que le folate est n cessaire comme coenzyme (PCFT, SCL46A1). Celui-ci est situ au bord de la brosse apicale et est le polyglutamate de 5,10-m thyl ne-THF pour la conversion de la dUMP en la plus active pH 5,5, ce qui est peu pr s le pH du duod nal et de la dTMP ; la disponibilit de 5,10-m thyl ne-THF est r duite dans l'une ou l'autre surface j junale. Des mutations g n tiques de cette prot ine sous-tendent une carence h r ditaire en cobalamine ou en folate. Une th orie alternative pour la malabsorption m galoblastique du folate (voir ci-dessous). L'acide pt roylglutamique des doses >400 an mie en cas de carence en cobalamine ou en folate est une mauvaise incorporation de l'uracile g est absorb en grande partie inchang et converti en folates naturels dans l'ADN en raison d'une accumulation de d soxyuridine triphosphate (dUTP) dans le foie. Des doses plus faibles sont converties en 5-MTHF lors de l'absorption au niveau de la fourchette de r plication de l'ADN en cons quence du blocage de la conversion travers l'intestin. sion de dUMP en dTMP. 641glycine. La m thionine, l'autre produit de la r action de la m thionine synthase, est le pr curseur de la S-ad nosylm thionine (SAM), le donneur de m thyle universel impliqu dans >100 m thyltransf rases TABLEAU 128-2 r actions BIOCHIMIQUES de la coenzyme de r action fOLATE COENzYMEs Forme d'unit de carbone unique folate impliqu e Importance transf r e Environ 60 90 g de folate p n trent dans la bile chaque jour et sont excr t s dans l'intestin gr le. La perte de ce folate, ainsi que le folate des RELATIONS COBALAMINE-FOLATE dans LES cellules intestinales, acc l re la vitesse laquelle le folate d fi-Folate est n cessaire pour de nombreuses r actions dans les tissus des mammif res. Seules deux r actions se d veloppent dans des conditions de malabsorption. On sait que les r actions dans le corps n cessitent de la cobalamine. m thylmalonyl CoA L'isom risation du CoA n cessite de l'adocobalamine, et la m thylation de l'homocyst ine en m thionine n cessite la fois que la m thylcobalamine et le folate soient transport s dans le plasma ; environ un tiers est li de mani re l che au 5-MTHF (Fig. 128-1). Cette r action est la premi re tape de la voie de la byalbumine, et les deux tiers ne sont pas li s. Dans tous les fluides corporels (plasma, cerveau, 5-MTHF, qui p n tre dans la moelle osseuse et d'autres cellules partir du plasma, du liquide rachidien, du lait, de la bile), le folate est en grande partie, sinon enti rement, le 5-MTHF est converti en toutes les coenzymes folates intracellulaires. Les coenzymes sous forme monoglutamate. Trois types de prot ines de liaison au folate sont tous polyglutam s (la plus grande taille aidant la r tention dans la cellule), mais sont impliqu s. Un transporteur de folate r duit (RFC, SLC19A1) est l'enzyme folate polyglutamate synthase qui ne peut utiliser que le THF, et non le MTHF,principale voie d'administration du folate plasmatique (5-MTHF) aux cellules. Deux folates comme substrat. En cas de carence en cobalamine, le MTHF s'accumule dans le plasma, les r cepteurs, le FR2 et le FR3 int gr s dans la membrane cellulaire par un glycosyle et les concentrations de folate intracellulaire chutent en raison de l' chec de la formation de l'ancrage du phosphatidylinositol, transportant le folate dans la cellule via le r cepteur du THF, le substrat sur lequel les polyglutamates de folate sont construits. Cela a provoqu l'endocytose. La troisi me prot ine, PCFT, transporte le folate ce qu'on appelle la privation de THF, ou le pi ge m thylfolate. faible pH de la v sicule au cytoplasme cellulaire. Le folate r duit Cette th orie explique les anomalies du m tabolisme du folate selon lesquelles le transporteur m diatise galement l'absorption du m thotrexate par les cellules. se produisent dans la carence en cobalamine (folate s rique lev , folate cellulaire faible, pr curseur de purine positive, aminoimidazole carboxamide rib
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	onucl otide [AICAR] excr tion ; Tableau 128-2) et aussi pourquoi l'an mie des cobala-folates (en tant que d riv s de polyglutamate intracellulaires) agit comme coenzymes min carence r pond l'acide folique fortes doses. dans le transfert d'unit s monocarbon es (Fig. 128-1 et Tableau 128-2). Deux de ces r actions sont impliqu es dans la synth se de la purine et une dans la synth se de la pyrimidine n cessaire la r plication de l'ADN et de l'ARN. Le folate est galement une coenzyme pour la synth se de la m thionine, dans laquelle la m thylcobalamine est galement de nombreux patients sans sympt mes sont d tect s par la d couverte d'une augmentation impliqu e et dans laquelle le THF est r g n r . Le THF est l'accepteur du volume corpusculaire moyen unique (VMC) sur une num ration formule sanguine de routine. Les principales unit s de carbone nouvellement entr es dans le pool actif via la conversion de la s rine en caract ristiques cliniques dans les cas plus graves sont celles de l'an mie. L'anorexie est Produit m thyl Acide folique Acide folique D soxythymidine monophosphate Purines S rine Glycine S-Adenosylhomocyst ine (SAH) 5-Methyl tetrahydrofolate 5, 10-Methylene tetrahydrofolate 5-Methyl tetrahydrofolate (monoglutamate) Plasma Cell Tetrahydrofolate Dihydrofolate S-Adenosylmethionine (SAM) Homocysteine Methionine Cystathionine Pyruvate GSH Cysteine THE METHYLATION CYCLE Substrate ATP (e.g., methylated lipids, myelin basic protein, DOPA, DNA) Methyltransferases Methionine synthase methylcobalamin Cystathionine synthase vitamin B6 5,10-Methylene-tetrahydrofolate reductase DHF reductase Polyglutamate synthase + glutamates 10-Formyl tetrahydrofolate DNA CYCLE (CELL REPLICATION) Formate Deoxyuridine monophosphate FIGURE 128-1 Le r le des folates dans la synth se et la formation de S-adenosylmethionine (SAM), qui est impliqu dans de nombreuses r actions de m thylation. DHF, dihydrofolate ; GSH, glutathion. (Reproduit de AV Hoffbrand et al [eds] : Postgraduate Haematology, 5th ed. Oxford, Royaume-Uni, Blackwell Publishing, 2005 ; avec permission.) g n ralement marqu , et il peut y avoir perte de poids, diarrh e ou constipation. Une glossite, une ch lose angulaire, une l g re fi vre chez les patients plus s v rement an miques, une jaunisse (non conjugu e) et une hyperpigmentation r versible de la peau la m lanine peuvent galement survenir avec une carence en folate ou en cobalamine. La thrombocytop nie entra ne parfois des ecchymoses, qui peuvent tre aggrav es par une carence en vitamine C ou en alcool chez les patients malnutris. L'an mie et le faible nombre de leucocytes peuvent pr disposer aux infections, en particulier des voies respiratoires et urinaires. Une carence en cobalamine a galement t associ e une alt ration de la fonction bact ricide des phagocytes. EFFETS TISSULAIRES G N RAUX DES CARENCES EN COBALAMINE ET EN FOLATE Surfaces pith liales Apr s la moelle, les tissus suivants les plus fr quemment touch s sont les surfaces des cellules pith liales de la bouche, de l'estomac et de l'intestin gr le et les voies respiratoires, urinaires et g nitales f minines. Les cellules pr sentent une macrocytose, avec un nombre accru de cellules multinucl es et mourantes. Les carences peuvent provoquer des anomalies du frottis cervical. Complications de la grossesse Les gonades sont galement touch es et l'infertilit est fr quente chez les hommes et les femmes pr sentant l'une ou l'autre d ficience. La carence en folate maternel a t impliqu e comme cause de pr maturit , et la carence en folate et la carence en cobalamine ont t impliqu es dans la perte f tale r currente et les anomalies du tube neural, comme indiqu ci-dessous. Anomalies du tube neural Les suppl ments d'acide folique au moment de la conception et au cours des 12 premi res semaines de grossesse r duisent d'environ70 % l'incidence des anomalies du tube neural (ATN) (anenc phalie, m ningomy loc le, enc phaloc le et spina bifida) chez le f tus. La plupart de cet effet protecteur peut tre obtenu en prenant de l'acide folique, 0,4 mg par jour, au moment de la conception. L'incidence de la fente palatine et du li vre peut galement tre r duite par l'acide folique prophylactique. Il n'y a pas de relation claire et simple entre l' tat de folate maternel et ces anomalies f tales, bien que dans l'ensemble, plus le folate maternel est faible, plus le risque pour le f tus est lev . Les MTN peuvent galement tre caus es par des m dicaments antifolates et anti pileptiques. Une anomalie m tabolique sous-jacente du folate maternel a galement t postul e. Une anomalie a t identifi e : une activit r duite de l'enzyme 5,10-m thyl ne-THF r ductase (MTHFR) (Fig. 128-1) caus e par un polymorphisme C677T commun dans le g ne MTHFR. Dans une tude, la pr valence de ce polymorphisme s'est av r e plus lev e que chez les t moins chez les parents de f tus atteints d'ATN et chez les f tus eux-m mes : l'homozygotie pour la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mutation TT a t trouv e dans 13 % des cas contre 5 % des sujets t moins. Le polymorphisme code pour une forme thermolabile de MTHFR. L' tat homozygote entra ne un taux moyen de folate s rique et rythrocytaire inf rieur par rapport aux sujets t moins, ainsi que des taux d'homocyst ine s rique significativement plus lev s. Les tests pour les mutations dans d'autres enzymes ventuellement associ es aux MTN, par exemple, la m thionine synthase et la s rine-glycine hydroxym thylase, ont t n gatifs. Les taux s riques de vitamine B12 sont galement plus faibles dans les s rums des m res de nourrissons atteints d'ATN que dans les t moins. De plus, les polymorphismes des r cepteurs TC II maternels sont associ s un risque accru de naissances d'ATN. Cependant, aucune tude ne montre que l'enrichissement alimentaire en vitamine B12 r duit l'incidence des MTN. Maladie cardiovasculaire Les enfants atteints d'homocystinurie s v re (taux sanguins 100 mol/L) en raison d'une carence en l'une des trois enzymes, la m thionine synthase, le MTHFR ou la cystathionine synthase (Fig. 128-1), ont une maladie vasculaire, par exemple, une cardiopathie isch mique, une maladie c r brovasculaire ou une embolie pulmonaire, l'adolescence ou au d but de l' ge adulte. Des degr s moindres d'homocyst ine s rique lev e et de faibles taux de folate s rique et des mutations h r ditaires homozygotes du MTHFR ont t associ s des maladies c r brovasculaires, vasculaires p riph riques et coronariennes et une thrombose veineuse profonde. Les essais randomis s prospectifs d'abaissement des taux d'homocyst ine avec des suppl ments d'acide folique, de vitamine B12 et de vitamine B6 contre placebo sur une p riode de 5 ans chez des patients atteints de maladie vasculaire ou de diab te n'ont cependant pas montr de r duction du premier v nement d'infarctus du myocarde mortel ou non mortel, ni de r duction du risque de maladie cardiovasculaire r currente apr s un infarctus du myocarde aigu. La m ta-analyse a montr une r duction de 18 % des accidents vasculaires c r braux, mais aucune pr vention significative du d c s, quelle qu'en soit la cause. Il a t rapport que la thrombose veineuse tait plus fr quente chez les sujets d ficients en vitamine B12 que chez les t moins. Cela a t attribu des niveaux lev s d'homocyst ine plasmatique dans la carence en vitamine B12. Malignit L'acide folique prophylactique pendant la grossesse a t trouv dans certaines tudes, mais pas dans toutes, pour r duire l'incidence ult rieure de la leuc mie lymphoblastique aigu (LAL) chez l'enfant. Une association n gative significative a galement t trouv e avec le polymorphisme MTHFR C677T et les leuc mies avec des translocations de leuc mie lign e mixte (MLL), mais une association positive avec l'hyperdiplo die chez LES nourrissons atteints de leuc mie my lo de TOTALE ou aigu ou de LLA infantile. Un deuxi me polymorphisme dans le g ne MTHFR, A1298C, est galement fortement associ la leuc mie hyperdiplo de. Il existe diverses associations positives et n gatives entre les polymorphismes des enzymes folate-d pendantes et l'incidence de la LAL chez l'adulte. On pense que le polymorphisme C677T conduit une augmentation des pools de thymidine et une meilleure qualit de la synth se de l'ADN en d rivant les groupes un carbone vers la synth se de la thymidine et de la purine. Cela peut expliquer son association signal e avec un risque plus faible de cancer colorectal. La plupart des tudes, mais pas toutes, sugg rent que l'acide folique prophylactique prot ge galement contre les ad nomes du c lon. D'autres tumeurs qui ont t associ es des polymorphismes ou un statut folique comprennent le lymphome folliculaire, le cancer du sein et le cancer gastrique. Une m ta-analyse de 50 000 personnes ayant re u de l'acide folique ou un placebo dans des essais de pr vention de l'ad nome cardiovasculaire ou du c lon a r v l que la suppl mentation en acide folique n'augmentait ni ne diminuait consid rablement l'incidence du cancer sp cifique du site au cours des 5 premi res ann es de traitement. tant donn que l'acide folique peut nourrir les tumeurs, il devrait probablement tre vit chez les personnes atteintes de tumeurs tablies, moins qu'il n'y ait une an mie m galoblastique s v re due une carence en folate. Manifestations neurologiques La carence en co-balamine peut provoquer une neuropathie p riph rique bilat rale ou une d g n rescence (d my linisation) des voies post rieure et pyramidale de la moelle pini re et, moins fr quemment, une atrophie optique ou des sympt mes c r braux. Le patient, le plus souvent de sexe masculin, pr sente des paresth sies, une faiblesse musculaire ou une difficult marcher et parfois une d mence, des troubles psychotiques ou une d ficience visuelle. Une carence nutritionnelle long terme en cobalamine pendant la petite enfance entra ne un mauvais d veloppement du cerveau et une alt rati
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	on du d veloppement intellectuel. Une carence en folate a t sugg r e pour causer une maladie nerveuse organique, mais cela est incertain, bien que le m thotrexate inject dans le liquide c phalo-rachidien puisse causer des dommages au cerveau ou la moelle pini re. Un probl me clinique important est le patient non an mique pr sentant des anomalies neurologiques ou psychiatriques et un taux s rique de cobalamine faible ou limite. Chez ces patients, il est n cessaire d'essayer d' tablir s'il existe une carence significative en cobalamine, par exemple, en examinant attentivement le film sanguin, en testant le taux de gastrine s rique et les anticorps dirig s contre la FI ou les cellules pari tales, ainsi qu'en mesurant l'acide m thylmalonique s rique (MMA) si disponible. Un essai de traitement la cobalamine pendant au moins 643 mois sera g n ralement galement n cessaire pour d terminer si les sympt mes s'am liorent. La base biochimique de la neuropathie la cobalamine reste obscure. Sa survenue en l'absence d'acidurie m thylmalonique en carence en TC II sugg re que la neuropathie est li e au d faut de conversion homocyst ine-m thionine. L'accumulation de S-ad nosylhomocyst ine dans le cerveau, entra nant une inhibition des r actions de transm thylation, a t sugg r e. Les troubles psychiatriques sont fr quents dans les carences en folate et en cobalamine. Ceci, comme la neuropathie, a t attribu un chec de la synth se de SAM, qui est n cessaire dans la m thylation des amines biog nes (par exemple, la dopamine) ainsi que celle des prot ines, des phospholipides et des neurotransmetteurs dans le cerveau (Fig. 128-1). Des associations entre des taux s riques de folate ou de cobalamine plus faibles et des taux d'homocyst ine plus lev s et le d veloppement d'une diminution de la fonction cognitive et d'une d mence dans la maladie d'Alzheimer ont t rapport es. Une m ta-analyse d'essais randomis s et contr l s par placebo sur la suppl mentation en vitamine B abaissant l'homocyst ine chez des personnes avec et sans d ficience cognitive a toutefois montr que la suppl mentation en vitamine B12, en vitamine B6 et en acide folique, seuls ou en combinaison, n'am liorait pas la fonction cognitive. On ne sait pas si un traitement prolong avec ces vitamines B peut r duire le risque de d mence plus tard dans la vie. Les macrocytes ovales, g n ralement avec une anisocytose consid rable et une cytose poikilo, sont la principale caract ristique (Fig. 128-2A). Le MCV est g n ralement >100 fL moins qu'une cause de microcytose (par exemple, une carence en fer ou un trait de thalass mie) ne soit pr sente. Certains des neutrophiles sont hypers gment s (plus de cinq lobes nucl aires). Il peut y avoir une leucop nie due une r duction des granulocytes et des lymphocytes, mais celle-ci est g n ralement >1,5 109/L ; la num ration plaquettaire peut tre mod r ment r duite, rarement <40 109/L. La gravit de tous ces changements correspond au degr d'an mie. Chez un patient non an mique, la pr sence de quelques macrocytes et de neutrophiles hypersegment s dans le sang p riph rique peut tre la seule indication du trouble sous-jacent. Chez un patient gravement an mique, la moelle est hypercellulaire avec une accumulation de cellules primitives due la mort s lective par apoptose de formes plus matures. Le noyau rythroblastique conserve un aspect primitif malgr la maturation et l'h moglobinisation du cytoplasme. Les cellules sont plus grandes que les normoblastes, et un nombre accru de cellules avec des noyaux lobul s excentriques ou des fragments nucl aires peut tre pr sent (Fig. 128-2B). Les m tamy locytes g ants et de forme anormale et les m gacaryocytes hyperpolyplo des hypertrophi s sont caract ristiques. Dans les cas graves, l'accumulation de cellules primitives peut imiter la leuc mie my lo de aigu , tandis que chez les patients moins an miques, les changements dans la moelle peuvent tre difficiles reconna tre. Les termes interm diaire, l ger et pr coce ont t utilis s. Le terme m galoblasto de ne signifie pas l g rement m galoblastique. Il est utilis pour d crire les cellules pr sentant la fois des noyaux d'apparence immature et une h moglobinisation d fectueuse et est g n ralement observ dans la my lodysplasie. Les cellules de la moelle osseuse, les lymphocytes transform s et d'autres cellules prolif rantes dans le corps pr sentent une vari t de changements, notamment des ruptures al atoires, une contraction r duite, une propagation du centrom re et une exag ration des constrictions chromosomiques secondaires et des satellites trop pro minents. Des anomalies similaires peuvent tre produites par des m dicaments antim tabolites (par exemple, la cytosine arabinoside, l'hydroxyur e et le m thotrexate) qui interf rent avec la r plication de l'ADN ou le m tabolisme des folates et qui provoquent galement des apparences m galoblastiques. Il y a une accumulation de bilirubin
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e non conjugu e dans le plasma due la mort des globules rouges nucl s dans la moelle ( rythropo se inefficace). Parmi les autres preuves, citons l'urobilinog ne urinaire lev , la r duction des haptoglobines et l'h mosid rine urinaire positive, ainsi qu'une augmentation FIGURE 128-2 A. Le sang p riph rique dans l'an mie m galoblastique s v re. B. La moelle osseuse dans l'an mie m galoblastique s v re. (Reproduit de AV Hoffbrand et al [eds] : Postgraduate Haematology, 5th ed. Oxford, Royaume-Uni, Blackwell Publishing, 2005 ; avec permission.) lactate d shydrog nase s rique. Un test direct l'antiglobuline faiblement positif d au compl ment peut conduire un faux diagnostic d'an mie h molytique auto-immune. La carence en cobalamine est g n ralement due une malabsorption. La seule autre cause est un apport alimentaire insuffisant. APPORT ALIMENTAIRE INSUFFISANT Adultes Une carence en cobalamine alimentaire survient chez les v g taliens qui omettent la viande, le poisson, les ufs, le fromage et d'autres produits d'origine animale de leur alimentation. Le plus grand groupe au monde est compos d'hindous, et il est probable que plusieurs millions d'Indiens risquent de souffrir d'une carence en cobalamine sur le plan nutritionnel. Des taux s riques de cobalamine inf rieurs la normale sont observ s chez jusqu' 50 % des v g taliens indiens adultes, jeunes et s lectionn s au hasard, mais la carence ne progresse g n ralement pas vers l'an mie m galoblastique, car le r gime alimentaire de la plupart des v g taliens ne manque pas totalement de cobalamine et la circulation ent roh patique de la cobalamine est intacte. Une carence alimentaire en cobalamine peut galement survenir rarement chez les personnes non v g tariennes qui suivent un r gime nettement inad quat en raison de la pauvret ou de troubles psychiatriques. Nourrissons Une carence en cobaltamine a t d crite chez des nourrissons n s de m res gravement d ficientes en cobalamine. Ces nourrissons d veloppent une an mie m galoblastique vers l' ge de 3 6 mois, probablement parce qu'ils sont n s avec de faibles r serves de cobalamine et parce qu'ils sont nourris au lait maternel avec une faible teneur en cobalamine. Les b b s ont galement pr sent un retard de croissance, une alt ration du d veloppement psychomoteur et d'autres s quelles neurologiques. * cfr. tableaux 3 et 4. An mie pernicieuse L'an mie pernicieuse (AP) peut tre d finie comme un manque grave de FI d une atrophie gastrique. C'est une maladie courante en Europe du Nord, mais qui survient dans tous les pays et dans tous les groupes ethniques. L'incidence globale est d'environ 120 pour 100 000 habitants au Royaume-Uni (UK). Le ratio d'incidence chez les hommes et les femmes chez les Blancs est d'environ1:1,6, et l' ge maximal d'apparition est de 60 ans, avec seulement 10 % des patients g s de moins de 40 ans. Cependant, dans certains groupes ethniques, notamment les Noirs et les Latino-Am ricains, l' ge d'apparition de l'AP est g n ralement plus bas. La maladie survient plus fr quemment que par hasard Nutritionnels V g taliens Malabsorption An mie pernicieuse Causes gastriques Absence cong nitale de facteur intrins que ou d'anomalie fonctionnelle Gastrectomie totale ou partielle Causes intestinales Syndrome de l'anse stagnante intestinale : ticulose du plongeur j junal, fistule il ocolique, anse borgne anatomique, st nose intestinale, etc. R section il ale et maladie de Crohn Malabsorption s lective avec prot inurie Carence en sprue tropicale Carence en transcobalamine II Vers solitaire de poisson Causes gastriques Gastrite atrophique simple (malabsorption de la cobalamine alimentaire) Syndrome de Zollinger-Ellison Pontage gastrique Utilisation d'inhibiteurs de la pompe protons Carences en cobalamine, folate, prot ines, ?riboflavineacide nicotinique Traitement par la colchicine, le para-aminosalicylate, la n omycine, le chlorure de potassium lib ration lente, les anticonvulsivants, la metformine, la ph nformine, les m dicaments cytotoxiques Alcool chez des parents proches et chez des personnes atteintes d'autres maladies auto-immunes sp cifiques un organe, par exemple, les maladies de la thyro de, le vitiligo, l'hypoparathyro die et la maladie d'Addison. Il est galement associ l'hypogammaglobulin mie, au vieillissement pr matur ou aux yeux bleus, et aux personnes du groupe sanguin A. Une association avec l'antig ne leucocytaire humain (HLA) 3 a t rapport e dans certaines s ries mais pas toutes et, chez les personnes atteintes d'une maladie endocrinienne, avec HLA-B8, -B12 et -BW15. L'esp rance de vie est normale chez les femmes une fois que le traitement r gulier a commenc . Les hommes ont une esp rance de vie l g rement inf rieure la normale en raison d'une incidence plus lev e de carcinome de l'estomac que chez les sujets t moins. Le d bit gastrique d'acide chlorhydrique, de pepsine et de FI est s v rement r duit. Le taux de g
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	astrine s rique est augment et les taux de pepsinog ne I s rique sont faibles. Biopsie gastrique Un seul examen endoscopique est recommand si l'AP est diagnostiqu e. La biopsie gastrique montre g n ralement une atrophie de toutes les couches du corps et du fond d' il, avec perte d' l ments glandulaires, absence de cellules pari tales et principales et remplacement par des cellules muqueuses, un infiltrat cellulaire inflammatoire mixte et peut- tre une m taplasie intestinale. L'infiltration des plasmocytes et des lymphocytes contient un exc s de cellules CD4. Ceux-ci sont dirig s contre la H/K-ATPase gastrique. La muqueuse antrale est g n ralement bien pr serv e. L'infection Helicobacter pylori se produit rarement dans l'AP, mais il a t sugg r que la gastrite H. pylori se produit un stade pr coce de la gastrite atrophique et se pr sente chez les patients plus jeunes comme une an mie ferriprive, mais chez les patients plus g s comme l'AP. H. pylori est sugg r pour stimuler un processus auto-immun dirig contre les cellules pari tales, l'infection H. pylori tant ensuite progressivement remplac e, chez certains individus, par un processus auto-immun. Anticorps s riques Deux types d'anticorps contre l'immunoglobuline G de la FI peuvent tre trouv s dans les s rums des patients atteints de PA. L'un, l'anticorps bloquant ou de type I, emp che la combinaison de la FI et de la cobalamine, tandis que l'anticorps liant ou de type II emp che la fixation de la FI la muqueuse il ale. Le type I survient dans les s rums d'environ55 % des patients et le type II chez 35 %. Les anticorps IF traversent le placenta et peuvent provoquer un d ficit temporaire en IF chez un nouveau-n . Les patients atteints d'AP pr sentent galement une immunit m diation cellulaire la FI. Des anticorps de type I ont t d tect s rarement dans les s rums de patients sans PA mais atteints de thyrotoxicose, de myx d me, de maladie de Hashimoto ou de diab te sucr et chez des parents de patients atteints de PA. Des anticorps IF ont galement t d tect s dans le suc gastrique chez ~80 % des patients atteints d'AP. Ces anticorps gastriques peuvent r duire l'absorption de cobalamine alimentaire en se combinant avec de petites quantit s de FI restantes. L'anticorps cellules pari tales est pr sent dans le s rum de pr s de 90 % des patients adultes atteints d'AP, mais il est fr quemment pr sent chez d'autres sujets. Ainsi, il se produit chez jusqu' 16 % des sujets f minins s lectionn s au hasard g s de plus de 60 ans. L'anticorps des cellules pari tales est dirig contre les sous-unit s et de la pompe protons gastrique (H+,K+-ATPase). Cela se produit g n ralement chez les enfants plus g s et ressemble l'AP des adultes. L'atrophie gastrique, l'achlorhydrie et les anticorps s riques IF sont tous pr sents, bien que les anticorps des cellules pari tales soient g n ralement absents. Environ la moiti de ces patients pr sentent une endocrinopathie associ e telle qu'une thyro dite auto-immune, une maladie d'Addison ou une hypoparathyro die ; chez certains, une candidose mucocutan e se produit. Un enfant affect pr sente g n ralement une an mie m galoblastique au cours de la premi re la troisi me ann e de vie ; quelques-uns ont pr sent aussi tard que la deuxi me d cennie. L'enfant n'a g n ralement pas de FI d montrable, mais a une muqueuse gastrique normale et une s cr tion normale d'acide. Sa transmission est autosomique r cessive. Les cellules pari tales et les anticorps IF sont absents. Des variantes ont t d crites dans lesquelles l'enfant est n avec une FI qui peut tre d tect e immunologiquement mais qui est instable ou fonctionnellement inactive, incapable de se lier la cobalamine ou de faciliter son absorption par les r cepteurs il aux. Apr s la gastrectomie totale, une carence en cobalamine est in vitable et le traitement prophylactique par cobalamine doit tre commenc imm diatement apr s l'op ration. Apr s une gastrectomie partielle, 10 15 % des patients d veloppent galement cette d ficience. L'incidence exacte et le moment de l'apparition sont les plus influenc s par la taille de la r section et la taille pr existante de 645 r serves corporelles de cobalamine. On pense que l' chec de la lib ration de cobalamine par les prot ines de liaison dans les aliments est responsable de cette maladie, qui est plus fr quente chez les personnes g es. Il est associ de faibles taux s riques de cobalamine, avec ou sans l vation des taux s riques de MMA et d'homocyst ine. En r gle g n rale, ces patients ont une absorption normale de cobalamine, mesur e avec de la cobalamine cristalline, mais pr sentent une malabsorption lorsqu'un test modifi utilisant de la cobalamine li e l'alimentation est utilis . La fr quence de progression vers une carence s v re en cobalamine et les raisons de cette progression ne sont pas claires. CAUSES INTESTINALES DE LA MALABSORPTION DE LA COBALAMINE S
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	yndrome de la boucle stagnante intestinale La malabsorption de la cobalamine se produit dans une vari t de l sions intestinales dans lesquelles il y a colonisation de l'intestin gr le sup rieur par des organismes f caux. Cela peut se produire chez les patients atteints de diverticulose j junale, d'ent roanastomose, de st nose intestinale ou de fistule ou avec une boucle borgne anatomique due la maladie de Crohn, la tuberculose ou une intervention chirurgicale. R section il ale L' limination de 1,2 m d'il on terminal provoque une malabsorption de la cobalamine. Chez certains patients apr s une r section il ale, en particulier si la valve il oc cale est incomp tente, les bact ries coliques peuvent contribuer davantage l'apparition d'une carence en cobalamine. Malabsorption s lective de la cobalamine avec prot inurie (maladie d'Imerslund Syndrome ; Syndrome d'Imerslund-Gr sbeck ; Malabsorption cong nitale de la cobaltamine ; An mie m galoblastique autosomique r cessive ; MGA1) Cette maladie autosomiquement r cessive est la cause la plus fr quente d'an mie m galoblastique due une carence en cobalamine chez les nourrissons dans les pays occidentaux. Plus de 200 cas ont t signal s, avec des groupes familiaux en Finlande, en Norv ge, au Moyen-Orient et en Afrique du Nord. Les patients s cr tent des quantit s normales de FI et d'acide gastrique, mais sont incapables d'absorber la cobalamine. En Finlande, une alt ration de la synth se, du traitement ou de la liaison aux ligands de la cubiline due des mutations h r ditaires est constat e. En Norv ge, une mutation du g ne de l'AMN a t rapport e. D'autres tests d'absorption intestinale sont normaux. Plus de 90 % de ces patients pr sentent une prot inurie non sp cifique, mais la fonction r nale est par ailleurs normale et la biopsie r nale n'a montr aucune anomalie r nale coh rente. Quelques-uns ont montr une aminoacidurie et des anomalies r nales cong nitales, telles qu'une duplication du bassin r nal. Sprue tropicale Presque tous les patients atteints de sprue tropicale aigu et subaigu pr sentent une malabsorption de la cobalamine ; cela peut persister en tant que principale anomalie de la forme chronique de la maladie, lorsque le patient peut pr senter une an mie m galoblastique ou une neuropathie due une carence en cobalamine. L'absorption de la cobalamine s'am liore g n ralement apr s un traitement antibiotique et, dans les premiers stades, un traitement l'acide folique. Infestation par le t nia du poisson Le t nia du poisson (Diphyllobothrium latum) vit dans l'intestin gr le des humains et accumule la cobalamine dans les aliments, ce qui rend la cobalamine indisponible pour l'absorption. Les individus acqui rent le ver en mangeant du poisson cru ou partiellement cuit. L'infestation est fr quente autour des lacs de Scandinavie, d'Allemagne, du Japon, d'Am rique du Nord et de Russie. L'an mie m galoblastique ou neuropathie cobalaminique ne survient que chez les personnes fortement infest es. Ent ropathie induite par le gluten La malabsorption de la cobalamine se produit chez ~30 % des patients non trait s (probablement ceux chez qui la maladie s' tend l'il on). La carence en cobalamine n'est pas grave chez ces patients et est corrig e par un r gime sans gluten. Pancr atite chronique s v re Dans cette affection, on pense que le manque de trypsine rend la cobalamine alimentaire attach e au liant gastrique non IF (R) indisponible pour l'absorption. Il a galement t propos que dans la pancr atite, la concentration d'ions calcium dans l'il on tombe en dessous du niveau n cessaire pour maintenir une absorption normale de cobalamine. Infection par le VIH Les taux de cobalamine s rique ont tendance baisser chez les patients infect s par le VIH et sont inf rieurs la normale chez 10 35 % des personnes atteintes du sida. 646 La malabsorption de la cobalamine non corrig e par la FI a t d montr e chez certains patients, mais pas chez tous, pr sentant des taux s riques de cobalamine inf rieurs la normale. Une carence en cobalamine suffisamment grave pour provoquer une an mie m galoblastique ou une neuropathie est rare. Syndrome de Zollinger-Ellison Une malabsorption de cobalamine a t rapport e dans le syndrome de Zollinger-Ellison. On pense qu'il n'y a pas de lib ration de cobalamine partir de la prot ine de liaison R en raison de l'inactivation de la trypsine pancr atique par une acidit lev e, ainsi que de l'interf rence avec la liaison IF de la cobalamine. Radioth rapie L'irradiation totale du corps et la radioth rapie locale de l'il on (par exemple, en tant que complication de la radioth rapie pour le carcinome du col de l'ut rus) peuvent provoquer une malabsorption de la cobalamine. Maladie du greffon contre l'h te Cela affecte g n ralement l'intestin gr le. La malabsorption de la cobalamine due une flore intestinale anormale, ainsi que les dommages la muqueuse il ale, sont fr que
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nts. M dicaments Les m dicaments qui ont t signal s comme causant une malabsorption de la cobalamine sont num r s dans le tableau 105-4. Cependant, l'an mie m galoblastique due ces m dicaments est rare. ANOMALIES DU M TABOLISME DE LA COBALAMINE Carence ou anomalie cong nitale en transcobalamine II Les nourrissons pr sentant une carence en TC II pr sentent g n ralement une an mie m galoblastique quelques semaines apr s la naissance. Les taux s riques de cobalamine et de folate sont normaux, mais l'an mie r pond des injections massives (par exemple, 1 mg trois fois par semaine) de cobalamine. Certains cas pr sentent des complications neurologiques. La prot ine peut tre pr sente mais fonctionnellement inerte. Les anomalies g n tiques trouv es comprennent des mutations d'un site d' pissage cryptique intra-exonique, une d l tion tendue, une d l tion d'un seul nucl otide, une mutation non-sens et un d faut d' dition de l'ARN. La malabsorption de la cobalamine se produit dans tous les cas et les immunoglobulines s riques sont g n ralement r duites. Le fait de ne pas instaurer un traitement ad quat par cobalamine ou par acide folique peut entra ner des l sions neurologiques. Acid mie m thylmalonique cong nitale et acidurie Les nourrissons atteints de cette anomalie sont malades d s la naissance avec des vomissements, un retard de croissance, une acidose m tabolique s v re, une c tose et un retard mental. L'an mie, si elle est pr sente, est normocytaire et normoblastique. La maladie peut tre due un d faut fonctionnel de la m thylmalonyl CoA mutase mitochondriale ou de son cofacteur, l'adocobalamine. Les mutations de la m thylmalonyl CoA mutase ne r pondent pas, ou peu, au traitement par la cobalamine. Une proportion de nourrissons pr sentant un chec de synth se d'adocobalamine r pondent la cobalamine fortes doses. Certains enfants pr sentent une acidurie et une homocystinurie m thylmaloniques combin es en raison de la formation d fectueuse des deux coenzymes cobalaminiques. Cela se produit g n ralement au cours de la premi re ann e de vie avec des difficult s d'alimentation, un retard de d veloppement, une microc phalie, des convulsions, une hypotonie et une an mie m galoblastique. Anomalie acquise du m tabolisme de la cobalamine : inhalation d'oxyde nitreux Le protoxyde d'azote (N2O) oxyde de mani re irr versible la m thylcobalamine en un pr curseur inactif ; cela inactive la m thionine synthase. Une an mie m galoblastique s'est produite chez des patients subissant une anesth sie prolong e au N2O (par exemple, dans les unit s de soins intensifs). Une neuropathie ressemblant une neuropathie la cobalamine a t d crite chez les dentistes et les anesth sistes qui sont expos s plusieurs reprises au N2O. L'acidurie m thylmalonique ne se produit pas car l'adocobalamine n'est pas inactiv e par le N2O. Une carence alimentaire en folates est fr quente. En effet, chez la plupart des patients pr sentant une carence en folate, un l ment nutritionnel est pr sent. Certaines personnes sont particuli rement sujettes avoir des r gimes contenant des quantit s inad quates de folate (Tableau 128-5). Aux tats-Unis et dans d'autres pays o l'enrichissement du r gime alimentaire en acide folique a t adopt , la pr valence de la carence en folate a chut de fa on spectaculaire et est maintenant presque limit e aux groupes haut risque ayant des besoins accrus en folate. Nutritionnelle Particuli rement dans : la vieillesse, la petite enfance, la pauvret , l'alcoolisme, les invalides chroniques et les troubles psychiatriques ; peut tre associ au scorbut ou au kwashiorkor Causes de carence: Piq re tropicale, ent ropathie induite par le gluten chez les enfants et les adultes, et en association avec la dermatite herp tiforme, la malabsorption sp cifique du folate, la m galoblastose intestinale caus e par une carence s v re en cobalamine ou en folate Causes de carence: R section j junale tendue, maladie de Crohn, gastrectomie partielle, insuffisance cardiaque congestive, maladie de Whipple, scl rodermie, amylo de, ent ropathie diab tique, infection bact rienne syst mique, lymphome, sulfasalazine (salazopyrine) La grossesse et l'allaitement Maladies h matologiques : an mies h molytiques chroniques, dr panocytose, thalass mie majeure, my lofibrose Maladies malignes : carcinome, lymphome, leuc mie, my lome Maladies inflammatoires : tuberculose, maladie de Crohn, psoriasis, dermatite exfoliative, paludisme Maladies du m tabolisme Perte urinaire excessive : insuffisance cardiaque congestive, maladie h patique active University of Toronto M dicaments anticonvulsivants (ph nyto ne, primidone, barbituriques), sulfasalazine Nitrofuranto ne, t tracycline, antituberculeux (moins bien document ) Maladies du foie, alcoolisme, unit s de soins intensifs aDans le cas de patients gravement d ficients en folates dont les causes sont autres que celle
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s num r es sous Alimentation, un mauvais apport alimentaire est souvent pr sent. bLes m dicaments inhibant la dihydrofolate r ductase sont discut s dans le texte. la carence en folate se produit dans le kwashiorkor et le scorbut et chez les nourrissons atteints d'infections r p t es ou ceux qui sont nourris uniquement avec du lait de ch vre, qui a une faible teneur en folate. La malabsorption du folate alimentaire se produit dans la sprue tropicale et dans l'ent ropathie induite par le gluten. Dans le syndrome r cessif cong nital rare de malabsorption s lective du folate due une mutation du transporteur de folate coupl au proton (PCFT), il existe un d faut associ de transport du folate dans le liquide c phalo-rachidien, et ces patients pr sentent une an mie m galoblastique, qui r pond des doses physiologiques d'acide folique administr es par voie parent rale mais pas par voie orale. Ils pr sentent galement un retard mental, des convulsions et d'autres anomalies du syst me nerveux central. Des degr s mineurs de malabsorption peuvent galement survenir apr s une r section j junale ou une gastrectomie partielle, dans la maladie de Crohn et dans les infections syst miques, mais dans ces conditions, si une carence grave se produit, elle est g n ralement due en grande partie une mauvaise nutrition. Une malabsorption du folate a t d crite chez des patients recevant de la sulfasalazine (salazopyrine), de la cholestyramine et du triamt r ne. UTILISATION OU PERTE EXCESSIVE Grossesse Les besoins en folates sont augment s de 200 300 g ~400 g par jour pendant une grossesse normale, en partie cause du transfert de la vitamine au f tus, mais principalement cause de l'augmentation du catabolisme des folates due au clivage des coenzymes folates dans les tissus prolif ration rapide. L'an mie m galoblastique due cette carence est pr venue par un traitement prophylactique l'acide folique. Elle est survenue dans 0,5 % des grossesses au Royaume-Uni et dans d'autres pays occidentaux avant la prophylaxie l'acide folique, mais l'incidence est beaucoup plus lev e dans les pays o l' tat nutritionnel g n ral est m diocre. Pr maturit Un nouveau-n , qu'il soit n terme ou pr matur , a des concentrations s riques et rythrocytaires plus lev es que celles d'un adulte. Cependant, la demande en folate d'un nouveau-n a t estim e jusqu' 10 fois celle des adultes sur une base pond rale, et le taux de folate n onatal chute rapidement aux valeurs les plus faibles vers l' ge de 6 semaines. Les chutes sont les plus raides et sont susceptibles d'atteindre des niveaux inf rieurs la normale chez les pr matur s, dont un certain nombre d veloppent une an mie m galoblastique sensible l'acide folique vers l' ge de 4 6 semaines. Cela se produit en particulier chez les b b s les plus petits (<1500 g de poids la naissance) et ceux qui ont des difficult s d'alimentation ou des infections ou qui ont subi de multiples transfusions d' change. Chez ces b b s, l'acide folique prophylactique doit tre administr . Troubles h matologiques La carence en folate survient fr quemment dans l'an mie h molytique chronique, en particulier dans la dr panocytose, l'an mie h molytique auto-immune et la sph rocytose cong nitale. Dans ces conditions et dans d'autres conditions d'augmentation du renouvellement cellulaire (par exemple, my lofibrose, tumeurs malignes), une carence en folate survient parce qu'elle n'est pas compl tement r utilis e apr s l'ex cution des fonctions coenzymes. Affections inflammatoires Les maladies inflammatoires chroniques telles que la tuberculose, la polyarthrite rhumato de, la maladie de Crohn, le psoriasis, la dermatite exfoliative, l'endocardite bact rienne et les infections bact riennes chroniques provoquent une carence en r duisant l'app tit et en augmentant la demande en folate. Les infections syst miques peuvent galement provoquer une malabsorption du folate. La carence s v re est pratiquement limit e aux patients pr sentant la maladie la plus active et le r gime alimentaire le plus pauvre. Homocystinurie Il s'agit d'un d faut m tabolique rare dans la conversion de l'homocyst ine en cystathionine. La carence en folate survenant chez la plupart de ces patients peut tre due une utilisation excessive en raison d'une augmentation compensatoire de la conversion de l'homocyst ine en m thionine. Dialyse long terme tant donn que le folate n'est li que faiblement aux prot ines plasmatiques, il est facilement limin du plasma par dialyse. Chez les patients souffrant d'anorexie, de vomissements, d'infections et d'h molyse, les r serves de folate sont particuli rement susceptibles de s' puiser. Une prophylaxie de routine au folate est maintenant administr e. Insuffisance cardiaque congestive, maladie du foie Des pertes excessives d'acide folique urinaire de >100 g par jour peuvent survenir chez certains de ces patients. L'explication semble tre la lib ration de fol
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ate par les cellules h patiques endommag es. Un grand nombre d' pileptiques qui re oivent un traitement long terme avec de la ph nyto ne ou de la primidone, avec ou sans barbituriques, d veloppent de faibles taux de folates s riques et rythrocytaires. Le m canisme exact n'est pas clair. L'alcool peut galement tre un antagoniste des folates, car les patients qui boivent des spiritueux peuvent d velopper une an mie m galoblastique qui ne r pondra des quantit s normales de folate alimentaire ou des doses physiologiques d'acide folique que si l'alcool est retir . La macrocytose des globules rouges est associ e une consommation chronique d'alcool m me lorsque les taux de folate sont normaux. Un apport insuffisant en folate est le principal facteur de d veloppement d'une carence chez les alcooliques buveurs d'alcool. La bi re est relativement riche en folates dans certains pays, en fonction de la technique utilis e pour le brassage. Les m dicaments qui inhibent la DHF r ductase comprennent le m thotrexate, la pyrim thamine et le trim thoprime. Le m thotrexate a l'action la plus puissante contre l'enzyme humaine, tandis que le trim thoprime est le plus actif contre l'enzyme bact rienne et est susceptible de provoquer une an mie m galoblastique uniquement lorsqu'il est utilis en association avec le sulfam thoxazole chez les patients pr sentant une carence pr existante en folate ou en cobalamine. L'activit de la pyrim thamine est interm diaire. L'antidote ces m dicaments est l'acide folinique (5-formyl-THF). Certains nourrissons pr sentant des anomalies cong nitales des enzymes folates (par exemple, cyclohydrolase ou m thionine synthase) ont eu une an mie m galoblastique. Le diagnostic de carence en cobalamine ou en folate a traditionnellement d pendu de la reconnaissance des anomalies pertinentes dans le sang p riph rique et de l'analyse des taux sanguins des vitamines. D FICIT EN CO-BALAMINE 647 Cobalamine s rique Ceci est mesur par un test d'immuno-absorption automatis li une enzyme (ELISA) ou un test de luminescence liaison comp titive (CBLA). Les taux s riques normaux varient de 118-148 pmol/L (160 200 ng/L) ~738 pmol/L (1000 ng/L). Chez les patients atteints d'an mie m galoblastique due une carence en cobalamine, le taux est g n ralement <74 pmol/L (100 ng/L). En g n ral, plus la carence est grave, plus le taux de cobalamine s rique est faible. Chez les patients pr sentant des l sions de la moelle pini re dues la d ficience, les taux sont tr s faibles m me en l'absence d'an mie. Les valeurs comprises entre 74 et 148 pmol/L (100 et 200 ng/L) sont consid r es comme limites. Ils peuvent survenir, par exemple, pendant la grossesse, chez des patients atteints d'an mie m galoblastique due une carence en folate. Ils peuvent galement tre dus des mutations h t rozygotes, homozygotes ou h t rozygotes compos es du g ne TCN1 qui code pour l'haptocorrine (transcobalamine I). Il n'y a pas d'anomalie clinique ou h matologique. Le taux de cobalamine s rique est suffisamment robuste, rentable et le plus pratique pour exclure une carence en cobalamine chez la grande majorit des patients soup onn s d'avoir ce probl me. Cependant, des probl mes sont survenus avec les Tests CBLA impliquant le facteur intrins que chez les patients PA avec des anticorps intrins ques dans le s rum. Ces anticorps peuvent provoquer de faux taux s riques normaux de vitamine B12 dans jusqu' 50 % des cas test s. Lorsque les indications cliniques d'AP sont fortes, une vitamine B12 s rique normale n'exclut pas le diagnostic. Les taux s riques de MMA seront lev s dans l'AP (voir ci-dessous). M thylmalonate s rique et homocyst ine Chez les patients pr sentant un d ficit en cobalamine suffisant pour provoquer une an mie ou une neuropathie, le taux s rique de MMA est augment . Des m thodes sensibles de mesure du MMA et de l'homocyst ine dans le s rum ont t introduites et recommand es pour le diagnostic pr coce du d ficit en cobalamine, m me en l'absence d'anomalies h matologiques ou de taux inf rieurs la normale de cobalamine s rique. Les taux s riques de MMA fluctuent cependant chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Des taux s riques l g rement lev s de MMA et/ou d'homocyst ine se produisent chez jusqu' 30 % des volontaires apparemment en bonne sant , avec des taux s riques de cobalamine allant jusqu' 258 pmol/L (350 ng/L) et des taux s riques normaux de folate ; 15 % des sujets g s, m me avec des taux de cobalamine >258 pmol/L (>350 ng/L), pr sentent ce sch ma d' l vation des taux de m tabolites. Ces r sultats remettent en question les seuils exacts pour les niveaux normaux de MMA et d'homocyst ine. On ne sait pas non plus l'heure actuelle si ces taux l g rement lev s de m tabolites ont des cons quences cliniques. L'homocyst ine s rique est augment e la fois en cas de carence pr coce en cobalamine et en folate, mais peut tre augment e dans d'autres conditions, par exe
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mple, maladie r nale chronique, alcoolisme, tabagisme, carence en pyridoxine, hypothyro die et traitement par st ro des, cyclosporine et autres m dicaments. Les niveaux sont galement plus lev s dans le s rum que dans le plasma, chez les hommes que chez les femmes pr m nopaus es, chez les femmes prenant un traitement hormonal substitutif ou chez les utilisatrices de contraceptifs oraux, et chez les personnes g es et les patients pr sentant plusieurs erreurs inn es du m tabolisme affectant les enzymes dans les voies de trans-sulfuration du m tabolisme de l'homocyst ine. Ainsi, les taux d'homocyst ine doivent tre soigneusement interpr t s pour le diagnostic de carence en cobalamine ou en folate. Tests pour la cause de la carence en cobalamine Seuls les v g taliens, les v g tariens stricts ou les personnes vivant avec un r gime alimentaire totalement inad quat deviendront carenc s en vitamines en raison d'un apport insuffisant. Les tudes sur l'absorption de la cobalamine taient autrefois largement utilis es, mais la difficult d'obtenir de la cobalamine radioactive et de s'assurer que les pr parations de FI sont exemptes de virus a rendu ces tests obsol tes. Les tests pour diagnostiquer l'AP comprennent la gastrine s rique, qui est augment e ; le pepsinog ne I s rique, qui est faible en AP (90-92 %) mais aussi dans d'autres conditions ; et l'endoscopie gastrique. Des tests pour la FI et les anticorps des cellules pari tales sont galement utilis s, ainsi que des tests pour les maladies intestinales individuelles. CARENCE EN folate S rum Folate Ceci est galement mesur par une technique ELISA. Dans la plupart des laboratoires, la plage normale est de 11 nmol/L (2 g/L) ~82 nmol/L (15 g/L). Le taux s rique de folate est faible chez tous les patients d ficients en folate. Il refl te galement le r gime alimentaire r cent. Pour cette raison, le folate s rique peut tre faible avant qu'il n'y ait des preuves h matologiques ou biochimiques de carence. Le folate s rique augmente en cas de carence s v re en cobalamine en raison du blocage de la conversion du MTHF en THF l'int rieur des cellules ; des taux lev s ont galement t rapport s dans le syndrome de l'anse stagnante intestinale en raison de l'absorption du folate synth tis de mani re bact rienne. Folate de globules rouges Le dosage du folate de globules rouges est un test pr cieux des r serves de folate du corps. Il est moins affect que le dosage s rique par l'alimentation r cente et les traces d'h molyse. Chez les adultes normaux, les concentrations varient de 880-3520 mol/L (160-640 g/L) de globules rouges emball s. Des niveaux inf rieurs la normale se produisent chez les patients atteints d'an mie m galoblastique due une carence en folate, mais aussi chez pr s des deux tiers des patients pr sentant un d ficit s v re en cobalamine. Des r sultats anormaux peuvent survenir si un patient d ficient en folate a re u une transfusion sanguine r cente ou si un patient a un nombre de r ticulocytes lev . Le dosage de l'homocyst ine s rique est discut plus t t. Tests pour la cause de la carence en folate Les ant c dents alimentaires sont importants. Des tests pour les anticorps de la transglutaminase sont effectu s pour confirmer ou exclure la maladie c liaque. En cas de r sultat positif, une biopsie duod nale est n cessaire. Une maladie sous-jacente entra nant une d gradation accrue des folates doit galement tre exclue. Il est g n ralement possible d' tablir laquelle des deux carences, folate ou cobalamine, est la cause de l'an mie et de ne traiter qu'avec la vitamine appropri e. Chez les patients qui entrent l'h pital gravement malades, cependant, il peut tre n cessaire de traiter avec les deux vitamines fortes doses une fois que des chantillons de sang ont t pr lev s pour des dosages de cobalamine et de folate et qu'une biopsie de moelle osseuse a t effectu e (si n cessaire). La transfusion est g n ralement inutile et d conseill e. Si cela est essentiel, les globules rouges emball s doivent tre administr s lentement, une ou deux unit s seulement, avec le traitement habituel de l'insuffisance cardiaque, le cas ch ant. Des suppl ments de potassium ont t recommand s pour viter le danger de l'hypokali mie, mais ne sont pas n cessaires. Parfois, une augmentation excessive des plaquettes se produit apr s 1 2 semaines de traitement. Un traitement antiplaquettaire, par exemple l'aspirine, doit tre envisag si la num ration plaquettaire atteint >800 109/L. Il est g n ralement n cessaire de traiter les patients qui ont d velopp une carence en cobalamine par des injections r guli res de cobalamine vie. Au Royaume-Uni, la forme utilis e est l'hydroxocobalamine ; aux tats-Unis, la cyanocobalamine. Dans quelques cas, la cause sous-jacente de la carence en cobalamine peut tre corrig e de fa on permanente, par exemple, le t nia du poisson, la sprue tropicale ou une boucle intestinale stagnante qui se pr te
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la chirurgie. Les indications pour commencer le traitement par cobalamine sont une an mie m galoblastique bien document e ou d'autres anomalies h matologiques et une neuropathie dues la carence. Les patients pr sentant des taux s riques limites de cobalamine mais aucune anomalie h matologique ou autre peuvent tre suivis pour s'assurer que la carence en cobalamine ne progresse pas (voir ci-dessous). Cependant, si une malabsorption de la cobalamine ou une augmentation des taux s riques de MMA a t d montr e, ces patients doivent galement recevoir un traitement d'entretien r gulier par cobalamine. La cobalamine doit tre administr e syst matiquement tous les patients ayant subi une gastrectomie totale ou une r section il ale. Les patients qui ont subi une r duction gastrique pour le contr le de l'ob sit ou qui re oivent un traitement long terme avec des inhibiteurs de la pompe protons doivent faire l'objet d'un d pistage et, si n cessaire, d'un remplacement de la cobalamine. Le r approvisionnement des r serves corporelles doit tre compl t par six injections IM de 1000 g d'hydroxocobalamine administr es des intervalles de 3 7 jours. Des doses plus fr quentes sont g n ralement utilis es chez les patients atteints de neuropathie la cobalamine, mais il n'y a aucune preuve qu'elles produisent une meilleure r ponse. Les r actions allergiques sont rares et peuvent n cessiter une d sensibilisation ou une couverture antihistaminique ou glucocortico de. Pour le traitement d'entretien, 1000 g d'hydroxocobalamine IM une fois tous les 3 mois est satisfaisant. En raison de la plus faible r tention de cyanocobalamine, les protocoles utilisent g n ralement des doses plus lev es et plus fr quentes, par exemple 1000 g IM, par mois, pour le traitement d'entretien. Parce qu'une petite fraction de cobalamine peut tre absorb e passivement travers les muqueuses m me en cas d' chec complet de l'absorption physiologique d pendante de la FI, de fortes doses orales quotidiennes (1000 2000 g) de cyanocobalamine ont t utilis es dans l'AP pour le remplacement et le maintien du statut normal de cobalamine, par exemple, dans la malabsorption alimentaire de la cobalamine. Une th rapie sublinguale a galement t propos e pour ceux chez qui les injections sont difficiles en raison d'une tendance h morragique et qui peuvent ne pas tol rer la th rapie orale. Si un traitement par voie orale est utilis , il est important de surveiller l'observance, en particulier chez les patients g s et oublieux. Cet auteur pr f re la th rapie parent rale pour le traitement initial, en particulier dans l'an mie s v re ou si une neuropathie est pr sente, et pour le maintien. Pour le traitement des patients pr sentant des taux s riques de vitamine B12 (B12) inf rieurs la normale avec un MCV normal et aucune hypers gmentation des neutrophiles, un test d'anticorps IF n gatif en l'absence de tests d'absorption de B12 est probl matique. Certains cas (peut- tre 15 %) peuvent tre dus une carence en CT I (HC). Les mesures d'homocyst ine et/ou de MMA peuvent aider, mais en l'absence de ces tests et avec une fonction gastro-intestinale par ailleurs normale, un dosage r p t de la B12 s rique apr s 6 12 mois peut aider d cider de commencer ou non le traitement par cobalamine. Les injections de vitamine B12 sont utilis es dans une grande vari t de maladies, souvent neurologiques, malgr des taux s riques normaux de vitamine B12 et de folate et une num ration globulaire normale et en l'absence d'essais randomis s, en double aveugle et contr l s. Ces affections comprennent la scl rose en plaques et le syndrome de fatigue chronique/enc phalomy lite myalgique (EM). Il semble probable que tout b n fice soit d l'effet placebo d'une injection rose g n ralement indolore. Dans l'EM, le traitement oral la vitamine B12, bien qu'il fournisse des quantit s tout aussi importantes de vitamine B12, n'a pas t b n fique, ce qui confirme l'opinion selon laquelle l'effet des injections n'est qu'un placebo. Les doses orales de 5 15 mg d'acide folique par jour sont satisfaisantes, car une quantit suffisante de folate est absorb e partir de ces doses extr mement lev es, m me chez les patients pr sentant une malabsorption s v re. La dur e du traitement doit tre poursuivie en fonction de la maladie sous-jacente. Il est d'usage de poursuivre le traitement pendant environ 4 mois, lorsque tous les globules rouges d ficients en folate auront t limin s et remplac s par de nouvelles populations pleines de folate. Avant d'administrer de fortes doses d'acide folique, une carence en cobalamine doit tre exclue et, le cas ch ant, corrig e ; sinon, une neuropathie la cobalamine peut se d velopper malgr une r ponse de l'an mie due une carence en cobalamine au traitement par folate. Des tudes men es aux tats-Unis sugg rent toutefois qu'il n'y a pas d'augmentation de la proportion de personnes pr sentant de faibles taux s riq
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ues de cobalamine et qu'il n'y a pas d'an mie depuis l'enrichissement des aliments en acide folique, mais on ne sait pas s'il y a eu un changement dans l'incidence de la neuropathie la cobalamine. Un traitement long terme l'acide folique est n cessaire lorsque la cause sous-jacente de la carence ne peut pas tre corrig e et que la carence est susceptible de se reproduire, par exemple en cas de dialyse chronique ou d'an mie h molytique. Il peut galement tre n cessaire dans l'ent ropathie induite par le gluten qui ne r pond pas un r gime sans gluten. En cas de carence l g re mais chronique en acide folique, il est pr f rable d'encourager l'am lioration de l'alimentation apr s avoir corrig la carence avec une courte cure d'acide folique. Chez tout patient recevant un traitement long terme l'acide folique, il est important de mesurer le taux s rique de cobalamine intervalles r guliers (par exemple, une fois par an) pour exclure le d veloppement accidentel d'une carence en cobalamine. Acide folinique (5-Formyl-THF) Il s'agit d'une forme stable de folate enti rement r duit. Il est administr par voie orale ou parent rale pour surmonter les effets toxiques du m thotrexate ou d'autres inhibiteurs de la DHF r ductase, par exemple le trim thoprime ou le cotrimoxazole. L'acide folique prophylactique est utilis chez les patients en dialyse chronique et dans les aliments parent raux. L'acide folique prophylactique a t utilis pour r duire les niveaux d'homocyst ine pour pr venir les maladies cardiovasculaires et pour la fonction cognitive chez les personnes g es, mais il n'y a pas de donn es fermes pour montrer un quelconque avantage. Grossesse Dans plus de 70 pays (mais aucun en Europe), les aliments sont enrichis en acide folique (dans les c r ales ou la farine) pour r duire le risque d'ATN. N anmoins, l'acide folique, 400 g par jour, doit tre administr en suppl ment avant et pendant la grossesse pour pr venir l'an mie m galoblastique et r duire l'incidence des MTN, m me dans les pays o le r gime alimentaire est enrichi. Les niveaux d'enrichissement fournissent jusqu' 400 g par jour en moyenne au Chili, mais dans la plupart des pays, il est plus proche de 200 g, de sorte que l'acide folique periconceptuel est toujours n cessaire. Des tudes en d but de grossesse montrent un manque significatif de conformit aux suppl ments d'acide folique, soulignant l'avantage de l'enrichissement des aliments. L'acide folique suppl mentaire r duit l'incidence des malformations cong nitales chez les b b s n s de m res diab tiques. Chez les femmes qui ont d j eu un f tus avec une ATN, 5 mg par jour sont recommand s lorsque la grossesse est envisag e et tout au long de la grossesse suivante. Enfance L'incidence de la carence en folate est si lev e chez les plus petits b b s pr matur s au cours des 6 premi res semaines de vie que l'acide folique (par exemple, 1 mg par jour) doit tre administr syst matiquement ceux qui p sent moins de 1 500 g la naissance et aux b b s pr matur s de plus grande taille qui ont besoin d' changer des transfusions ou de d velopper des difficult s d'alimentation, des infections ou des vomissements et de la diarrh e. L'Organisation mondiale de la sant recommande actuellement une suppl mentation syst matique en fer et en acide folique chez les enfants dans les pays o la carence en fer est courante et o la mortalit infantile, en grande partie due aux maladies infectieuses, est lev e. Cependant, certaines tudes sugg rent que dans les zones o les taux de paludisme sont lev s, cette approche peut augmenter l'incidence des maladies graves et des d c s. M me lorsque le paludisme est rare, il ne semble pas y avoir d'avantage de survie. Cela peut se produire avec de nombreux m dicaments antim taboliques (par exemple, hydroxyur e, cytosine arabinoside, 6-mercaptopurine) qui inhibent la r plication de l'ADN. Les analogues nucl osidiques antiviraux utilis s dans le traitement de l'infection par le VIH peuvent galement provoquer une macrocytose et des modifications de la moelle osseuse m galoblastique. Dans l'acidurie orotique de maladie rare, deux enzymes cons cutives dans la synth se de purine sont d fectueuses. La maladie r pond au traitement par l'uridine, qui contourne le bloc. Dans l'an mie m galoblastique sensible la thiamine, il existe un d faut g n tique dans le g ne de transport de la thiamine de haute affinit (SLC19A2). Cela provoque une synth se d fectueuse de l'ARN ribose par une alt ration de l'activit de la transc tolase, une enzyme d pendante de la thiamine dans le cycle du pentose. Cela conduit une r duction de la production d'acides nucl iques. Il peut tre associ au diab te sucr et la surdit et la pr sence de nombreux sid roblastes annel s dans la moelle. L'explication n'est pas claire pour les modifications m galoblastiques de la moelle chez certains patients atteints de leuc mie my lo de aigu et de my lodysplasie. Luci
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	o Luzzatto D FINITIONS 129 An mie aigu post-h morragique Une dur e de vie limit e est une caract ristique distincte des globules rouges. Par cons quent, une classification logique et s culaire des an mies se divise en trois groupes : (1) diminution de la production de globules rouges, (2) augmentation de la destruction des globules rouges et (3) perte de sang aigu . La diminution de la production est couverte dans Chaps 126, 128 et 130 ; une destruction accrue et une perte de sang aigu sont couvertes dans ce chapitre. Tous les patients an miques la suite d'une destruction accrue des globules rouges ou d'une perte de sang aigu ont un l ment important en commun : l'an mie r sulte d'une surconsommation de globules rouges du sang p riph rique, alors que l'apport de cellules de la moelle osseuse est normal (en effet, il est g n ralement augment ). D'autre part, ces deux groupes diff rent en ce que la perte physique de globules rouges de la circulation sanguine ou du corps lui-m me, comme dans l'h morragie aigu , est fondamentalement diff rente de la destruction des globules rouges dans le corps, comme dans les an mies h molytiques. aLes causes h r tiques sont en corr lation avec les anomalies intracorpusculaires, car ces anomalies sont dues des mutations h r ditaires ; la seule exception est l'HPN, car l'anomalie est due une mutation somatique acquise. De m me, les causes acquises sont corr l es avec des facteurs extracorpusculaires, car la plupart de ces facteurs sont exog nes ; la seule exception est le syndrome h molytique-ur mique familial (Shu ; souvent appel Shu atypique), car ici une anomalie h r ditaire permet une activation excessive du compl ment, avec des pisodes de production de complexe d'attaque membranaire capable de d truire les globules rouges normaux. Par cons quent, les aspects cliniques et la physiopathologie de l'an mie dans ces deux groupes de patients sont tr s diff rents, et ils seront consid r s s par ment. En ce qui concerne l' tiologie primaire, les an mies dues une destruction accrue des globules rouges, que nous appelons an mies h molytiques (HA), peuvent tre h r ditaires ou acquises ; d'un point de vue clinique, elles peuvent tre plus aigu s ou plus chroniques, et elles peuvent varier de l g res tr s graves ; le site de l'h molyse peut tre principalement intravasculaire ou extravasculaire. En ce qui concerne les m canismes, les HA peuvent tre dues des causes intracorpusculaires ou des causes extracorpusculaires (Tableau 129-1). Mais avant de passer en revue les diff rents types d'AH, il convient de consid rer ce qu'ils ont en commun. La pr sentation clinique d'un patient souffrant d'an mie est fortement influenc e en premier lieu par le fait que l'apparition soit soudaine ou progressive, et les HA ne font pas exception. Un patient atteint d'HA auto-immune ou de favisme peut tre une urgence m dicale, tandis qu'un patient atteint de sph rocytose h r ditaire l g re ou d'agglutininose froide peut tre diagnostiqu apr s des ann es. Cela est d en grande partie la remarquable capacit de l'organisme s'adapter l'an mie lorsqu'elle progresse lentement (chap. 77). Ce qui diff rencie les HA des autres an mies, c'est que le patient pr sente des signes et des sympt mes d coulant directement de l'h molyse (Tableau 129-2). Au niveau clinique, le signe principal est la jaunisse ; en outre, le patient peut signaler une d coloration de l'urine. Dans de nombreux cas d'AH, la rate est hypertrophi e, car il s'agit d'un site pr f rentiel d'h molyse ; et dans certains cas, le foie peut galement tre hypertrophi . Dans toutes les formes cong nitales graves d'AH, il peut galement y avoir des changements squelettiques dus une suractivit de la moelle osseuse (bien qu'ils ne soient jamais aussi graves que dans la thalass mie). Abr viations : LDH, lactate d shydrog nase ; MCH, h moglobine corpusculaire moyenne ; MCV, volume corpusculaire moyen. An mies h molytiques et an mie dues une perte de sang aigu 650 Les caract ristiques de laboratoire de l'HA sont li es l'h molyse en soi et la r ponse rythropo tique de la moelle osseuse. L'h molyse produit r guli rement une augmentation de la bilirubine non conjugu e et de l'aspartate aminotransf rase (ASAT) dans le s rum ; l'urobilinog ne sera augment dans les urines et les selles. Si l'h molyse est principalement intravasculaire, le signe r v lateur est l'h moglobinurie (souvent associ e l'h mosid rinurie) ; dans le s rum, il y a de l'h moglobine, la lactate d shydrog nase (LDH) est augment e et l'haptoglobine est r duite. En revanche, le taux de bilirubine peut tre normal ou l g rement lev . Le principal signe de la r ponse rythropo tique de la moelle osseuse est une augmentation des r ticulocytes (test trop souvent n glig dans le bilan initial d'un patient an mique). Habituellement, l'augmentation se refl tera la fois dans le pourcentage de r ticulocytes (le chiffre le plus s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ouvent cit ) et le nombre absolu de r ticulocytes (le param tre le plus d finitif). L'augmentation du nombre de r ticulocytes est associ e une augmentation du volume corpusculaire moyen (VMC) dans la num ration formule sanguine. Sur le frottis sanguin, cela se traduit par la pr sence de macrocytes ; il y a aussi la polychromasie, et parfois on voit des globules rouges nucl s. Dans la plupart des cas, une ponction de moelle osseuse n'est pas n cessaire dans le bilan diagnostique ; si elle est effectu e, elle montrera une hyperplasie rythro de. En pratique, une fois qu'une HA est suspect e, des tests sp cifiques seront g n ralement n cessaires pour un diagnostic d finitif d'un type sp cifique d'HA. Le globule rouge mature est le produit d'une voie de d veloppement qui am ne le ph nom ne de diff renciation l'extr me. Une s quence ordonn e d' v nements produit des changements synchrones, par lesquels l'accumulation progressive d'une norme quantit d'h moglobine dans le cytoplasme (jusqu' un niveau final de 340 g/L, soit environ 5 mM) va de pair avec la perte progressive des organites cellulaires et des capacit s biosynth tiques. En fin de compte, la cellule rythro de subit un processus qui pr sente des caract ristiques d'apoptose, y compris la pyknose nucl aire et la perte r elle du noyau. Cependant, le r sultat final est plus altruiste que suicidaire ; le corps cytoplasmique, au lieu de se d sint grer, est maintenant capable de fournir de l'oxyg ne toutes les cellules de l'organisme humain pendant les 120 jours restants de la dur e de vie des globules rouges. En raison de ce processus unique de diff renciation et de maturation, le m tabolisme interm diaire est consid rablement r duit dans les globules rouges matures (Fig. 129-1) ; par exemple, la phosphorylation oxydative m di e par les cytochromes a t perdue avec la perte des mitochondries (par un processus d'autophagie physiologique) ; par cons quent, il n'y a pas de sauvegarde la glycolyse ana robie, qui dans les globules rouges est le seul fournisseur d'ad nosine triphosphate (ATP). De plus, la capacit de production de prot ines a t perdue avec la perte de ribosomes. Cela met en danger l'appareil m tabolique limit de la cellule, car si un composant prot ique se d t riore, il ne peut pas tre remplac , comme il le serait dans la plupart des autres cellules ; et en fait, l'activit de la plupart des enzymes diminue progressivement mesure que les globules rouges vieillissent. Dans le m me temps, au cours de leur longue p riode de circulation, divers composants des globules rouges accumulent in vitablement des dommages ; dans les globules rouges s nescents, les mol cules de la bande prot ique membranaire 3 (voir ci-dessous et Fig. 129-1), ayant des h michromes li s sur leurs domaines intracellulaires, ont tendance se regrouper. Maintenant, ils se lient aux anticorps IgG anti-bande 3 (pr sents chez la plupart des gens) et aux fragments du compl ment C3 ; ils deviennent ainsi opsonis s et sont finalement limin s par phagocytose dans le syst me r ticulo-endoth lial. Une autre cons quence de la simplicit relative des globules rouges est qu'ils ont une gamme tr s limit e de fa ons de manifester la d tresse dans des conditions difficiles ; en substance, toute sorte de d faillance m tabolique finira par entra ner soit des dommages structurels la membrane, soit une d faillance de la pompe cations. Dans les deux cas, la dur e de vie des globules rouges est r duite, ce qui est la d finition d'un trouble h molytique. Si le taux de destruction des globules rouges d passe la capacit de la moelle osseuse produire plus de globules rouges, le trouble h molytique se manifestera par une AH. Ainsi, le processus physiopathologique essentiel commun tous les HA est une augmentation du renouvellement des globules rouges ; et dans de nombreux HA, cela est d au moins en partie une acc l ration du processus de s nescence d crit ci-dessus. L' talon-or pour prouver que la dur e de vie des globules rouges est r duite (par rapport la valeur normale d'environ 120 jours) est une tude de survie des globules rouges, qui peut tre r alis e en marquant les globules rouges avec du 51Cr et en mesurant la radioactivit r siduelle sur plusieurs jours ou semaines : cependant, ce test classique est maintenant disponible dans tr s peu de centres, et il est rarement n cessaire. glucose phosphate isom rase glucose hexokinase ATP ADP glucose-6-phosphate fructose-6-phosphate ATP ADP phosphofructokinase fructose-1,6-diphosphate aldolase glyc rald hyde-3-phosphate NAD+ glyc rald hyde 3-phosphate d shydrog nase 1,3-bisphosphoglyc rate ADP phosphoglyc rate kinase 3-phosphoglyc rate 3-phosphoglyc rate mutase 2-phosphoglyc rate NADH GSH GSSG NADPHNADP+ 6-phosphogluconate 2,3-bisphosphoglyc rate mutase 2,3-bisphosphoglyc rate phosphatase r ductase G6PD 2,3-bisphosphoglyc rate FIGURE 129-1 M tabolisme des globules rouges (GR). La voie Embden-Meyerhof (gl
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ycolyse) g n re de l'ATP pour l'entretien de l' nergie et de la membrane. La g n ration de NADPH maintient l'h moglobine dans un tat r duit. Le shunt hexose monophosphate g n re du NADPH qui est utilis pour r duire le glutathion, qui prot ge les globules rouges contre le stress oxydant. La r gulation des taux de 2,3-bisphosphoglyc rate est un d terminant essentiel de l'affinit de l'h moglobine pour l'oxyg ne. Les tats de carence en enzymes par ordre de pr valence : glucose 6-phosphate d shydrog nase (G6PD) > pyruvate kinase > glucose-6-phosphate isom rase > carences rares d'autres enzymes dans la voie. Les d ficiences enzymatiques les plus courantes sont encercl es. Si l' v nement h molytique est transitoire, il n'entra ne g n ralement pas de cons quences long terme, l'exception d'un besoin accru en facteurs rythropo tiques, en particulier en acide folique. Cependant, si l'h molyse est r currente ou persistante, l'augmentation de la production de bilirubine favorise la formation de calculs biliaires. Si une proportion consid rable d'h molyse a lieu dans la rate, comme c'est souvent le cas, la spl nom galie peut devenir de plus en plus une caract ristique et l'hyperspl nisme peut se d velopper, avec pour cons quence une neutrop nie et/ou une thrombocytop nie. L'augmentation du renouvellement des globules rouges a galement des cons quences m taboliques. Chez les sujets normaux, le fer des globules rouges effete est tr s efficacement recycl par l'organisme ; cependant, avec l'h molyse intravasculaire chronique, l'h moglobinurie persistante entra nera une perte de fer consid rable, n cessitant un remplacement. Avec l'h molyse extravasculaire chronique, le probl me inverse, la surcharge en fer, est plus fr quent, surtout si le patient a besoin de transfusions sanguines fr quentes. Une surcharge chronique en fer provoquera une h mochromatose secondaire ; cela causera des dommages, en particulier au foie, entra nant ventuellement une cirrhose, et au muscle cardiaque, entra nant ventuellement une insuffisance cardiaque. H molyse compens e versus an mie h molytique La destruction des globules rouges est un puissant stimulus de l' rythropo se, qui est m di e par l' rythropo tine (EPO) produite par le rein. Ce m canisme est si efficace que, dans de nombreux cas, l'augmentation de la production de globules rouges partir de la moelle osseuse peut quilibrer compl tement une destruction accrue des globules rouges. Dans de tels cas, nous disons que l'h molyse est compens e. La physiopathologie de l'h molyse compens e est similaire ce que nous venons de d crire, sauf qu'il n'y a pas d'an mie. Cette notion est importante du point de vue du diagnostic, car une patiente atteinte d'un tat h molytique, m me h r ditaire, peut se pr senter sans an mie ; et elle est galement importante du point de vue de la prise en charge, car l'h molyse compens e peut devenir d compens e , c'est- -dire que l'an mie peut appara tre soudainement, dans certaines circonstances, par exemple en cas de grossesse, de carence en folate ou d'insuffisance r nale interf rant avec une production ad quate d'EPO. Une autre caract ristique g n rale des HA chroniques est observ e lorsqu'une affection intercurrente, telle qu'une infection aigu , d prime l' rythropo se. Lorsque cela se produit, compte tenu de l'augmentation du taux de renouvellement des globules rouges, l'effet sera pr visiblement beaucoup plus marqu que chez une personne qui n'a pas d'h molyse. L'exemple le plus dramatique est l'infection par le parvovirus B19, qui peut provoquer une chute assez pr cipit e de l'h moglobine, une occurrence parfois appel e crise aplasique. Il y a trois composants essentiels dans les globules rouges : (1) l'h moglobine, (2) le complexe membrane-cytosquelette et (3) la machinerie m tabolique n cessaire pour maintenir l'h moglobine et le complexe membrane-cytosquelette en tat de fonctionnement. Les maladies caus es par des anomalies de l'h moglobine, ou h moglobinopathies, sont couvertes au chapitre 127. Ici, nous traiterons des maladies des deux autres composantes. An mies h molytiques dues des anomalies du complexe membrane-cytosquelette L'architecture d taill e de la membrane des globules rouges est complexe, mais sa conception de base est relativement simple (Fig. 129-2). La bicouche lipidique incorpore des phospholipides et du cholest rol, et elle est couverte par un certain nombre de prot ines qui ont leur (s) domaine(s) transmembranaire (s) hydrophobe (s) int gr (s) dans la membrane ; la plupart de ces prot ines s' tendent galement l'ext rieur (domaines extracellulaires) et l'int rieur de la cellule (domaines cytoplasmiques). D'autres prot ines sont attach es la membrane par l'interm diaire d'une ancre de glycosylphosphatidylinositol (GPI) ; elles n'ont qu'un domaine extracellulaire et comprennent des canaux ioniques, des r cepteurs pour les composants du compl ment et des r cepteurs pour d'autres ligands. L
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es prot ines membranaires des globules rouges les plus abondantes sont les glycophorines et la bande dite 3, un transporteur d'anions. Les domaines extracellulaires de beaucoup de ces prot ines sont fortement glycosyl s, et ils portent des d terminants antig niques 4.2 GPA qui correspondent aux groupes sanguins. Sous la branche mem-651, et tangentielle celle-ci, se trouve un r seau d'autres prot ines qui composent le cytosquelette. La principale prot ine cytosquelettique est la spectrine, dont l'unit de base est un dim re de l' -spectrine et de la -spectrine. La membrane est physiquement li e au cytosquelette par un troisi me ensemble de prot ines (y compris l'ankyrine et les bandes 4.1 et 4.2), qui rendent ainsi ces deux structures intimement li es l'une l'autre. Le complexe membrane-cytosquelette est tellement int gr que, sans surprise, une anomalie de presque tous ses composants sera perturbante ou perturbatrice, provoquant une d faillance structurelle, ce qui entra nera finalement une h molyse. Ces anomalies sont presque invariablement des mutations h r ditaires ; ainsi, les maladies du complexe membrane-cytosquelette appartiennent la cat gorie des HA h r ditaires. Avant que les globules rouges ne se lysent, ils pr sentent souvent des changements morphologiques plus ou moins sp cifiques qui modifient la forme normale du disque biconcave. Ainsi, la majorit des maladies de ce groupe sont connues depuis plus d'un si cle sous le nom de sph rocytose h r ditaire et d'elliptocytose h r ditaire. Au cours des 20 derni res ann es, leurs tions peuvent provenir de mutations dans plusieurs g nes avec un chevauchement consid rable (Fig. 129-3). SpH rocytose h r ditaire (Hs) Il s'agit d'un type relativement courant d'HA d termin e g n tiquement, avec une fr quence estim e d'au moins 1 sur 5000. Son identification est attribu e Minkowksy et Chauffard, qui, la fin du XIXe si cle, ont signal des familles qui pr sentaient la pr sence de nombreux sph rocytes dans le sang p riph rique (Fig 129-4A). Des tudes in vitro ont r v l que les globules rouges taient anormalement sensibles la lyse dans les milieux hypotoniques ; en effet, la pr sence de fragilit osmotique est devenue le principal test de diagnostic de l'HS. Aujourd'hui, nous savons que le HS, ainsi d fini, est g n tiquement h t rog ne ; c'est- -dire qu'il peut provenir d'une vari t de mutations dans l'un de plusieurs g nes (Tableau 129-3). Il a galement t reconnu que l'h ritage de l'HS n'est pas toujours autosomique dominant (le patient tant h t rozygote) ; en effet, certaines des formes les plus s v res sont plut t autosomiques r cessives (le patient tant homozygote). pr sentation clinique et diagnostic Le spectre de gravit clinique de l'HS est large. Les cas graves peuvent se pr senter dans la petite enfance avec une an mie s v re, tandis que les cas b nins peuvent se pr senter chez les jeunes adultes ou m me plus tard dans la vie. Les principaux r sultats cliniques sont la jaunisse, une hypertrophie de la rate et souvent des calculs biliaires ; en effet, il se peut que ce soit la d couverte de calculs biliaires chez une jeune personne qui d clenche des investigations diagnostiques. -Spectrine Dematin4.1R An mie aigu post-h morragique FIGURE 129-2 La membrane des globules rouges. Sur cette figure, on voit, l'int rieur de la bicouche lipidique, plusieurs prot ines membranaires, dont la bande 3 ( changeur d'anions 1 [AE1]) est la plus abondante ; les dim res de la spectrine - qui s'associent pour former la majeure partie du cytosquelette ; et plusieurs prot ines (par exemple, l'ankyrine) qui relient la membrane au cytosquelette. De plus, comme exemples de prot ines li es au glycosylphosphatidylinositol (GPI), on voit l'ac tylcholinest rase (AChE) et les deux prot ines de r gulation du compl ment CD59 et CD55. Les formes (non r alistes) des fractions prot iques des prot ines li es au GPI sont cens es indiquer qu'elles peuvent tre tr s diff rentes les unes des autres et que, contrairement aux autres prot ines membranaires pr sent es, toute la cha ne polypeptidique est extracellulaire. Les lignes ramifi es symbolisent la fraction glucidique des prot ines. Les mol cules ne sont videmment pas dessin es la m me chelle. Des explications suppl mentaires peuvent tre trouv es dans le texte. (De N Young et al : H matologie clinique. Copyright Elsevier, 2006 ; avec permission.) FIGURE 129-3 LA sph rocytose h r ditaire (HS), l'elliptocytose h r ditaire (HE) et la stomatocytose h r ditaire (HSt) sont trois formes morphologiquement distinctes d'an mie h molytique cong nitale. Il est apparu que chacun peut r sulter de la mutation de l'un de plusieurs g nes et que diff rentes mutations d'un m me g ne peuvent donner l'une ou l'autre forme. grosses sections au niveau UE-25 sont les sections B - Techniques industrielles diverses ; transports, G Physique et H lectricit (voir galement le tableau 3.). La variabilit
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	des manifestations cliniques observ e chez les patients atteints d'HS est largement due aux diff rentes l sions mol culaires sous-jacentes (Tableau 129-3). Non seulement des mutations de plusieurs g nes sont impliqu es, mais aussi des mutations individuelles d'un m me g ne peuvent galement donner des manifestations cliniques tr s diff rentes. Dans les cas plus l gers, l'h molyse est souvent compens e (voir ci-dessus), ce qui peut entra ner une variation dans le temps m me chez la m me patiente, en raison du fait que des conditions intercurrentes (par exemple, grossesse, infection) peuvent provoquer une d compensation. L'an mie est g n ralement normocytaire, avec la morphologie caract ristique qui donne son nom la maladie. Une augmentation de la concentration moyenne d'h moglobine corpusculaire (MCHC) sur un rapport de num ration formule sanguine ordinaire devrait soulever la suspicion d'HS, car l'HS est presque la seule condition dans laquelle cette anomalie se produit. Il est apparu depuis longtemps que la rate joue un r le particulier dans l'HS par un double m canisme. D'une part, comme dans beaucoup d'autres AP, la rate elle-m me est un site majeur de destruction ; d'autre part, le transit travers la circulation spl nique rend les globules rouges d fectueux plus sph rocytaires et, par cons quent, acc l re leur disparition, m me si cela peut se produire ailleurs. Lorsqu'il y a des ant c dents familiaux, il est g n ralement facile d' tablir un diagnostic en fonction des caract ristiques de l'HA et de la morphologie typique des globules rouges. Cependant, il peut ne pas y avoir d'ant c dents familiaux pour au moins deux raisons. Tout d'abord, le patient peut avoir une mutation de novo, c'est- -dire une mutation qui a eu lieu dans une cellule germinale de l'un de ses parents ou t t apr s la formation du zygote. Deuxi mement, le patient peut avoir une forme r cessive d'HS (Tableau 129-3). Dans de tels cas, des tudes de laboratoire plus approfondies sont n cessaires, notamment la fragilit osmotique, le test de lyse du glyc rol acide, le test de liaison l' osine-5 -mal imide (EMA) et l' lectrophor se sur gel de SDS des prot ines membranaires ; ces tests sont g n ralement effectu s dans des laboratoires ayant une expertise particuli re dans ce domaine. Parfois, un diagnostic d finitif ne peut tre obtenu que par des tudes mol culaires d montrant une mutation dans l'un des g nes sous-jacents l'HS (Tableau 129-3). Nous n'avons pas de traitement causal pour l'HS ; c'est- -dire qu'aucun moyen n'a encore t trouv pour corriger le d faut de base de la structure membrane-cytosquelette. Compte tenu du r le particulier de la rate dans l'HS (voir ci-dessus), on a longtemps pens qu'une mesure th rapeutique presque obligatoire tait la spl nectomie. Parce que cette op ration peut avoir des cons quences plus que triviales, nous avons aujourd'hui des recommandations plus articul es, bas es sur la gravit de la maladie (apr s avoir d couvert, dans la mesure du possible, l'issue de la spl nectomie chez les parents du patient atteints d'HS), comme suit. Dans les cas b nins, vitez la spl nectomie. Retarder la spl nectomie jusqu' la pubert dans les cas mod r s ou jusqu' l' ge de 4 6 ans dans les cas graves. Vaccination antipneumococcique avant spl nectomie FIGURE 129-4 Frottis de sang p riph rique de patients pr sentant des anomalies de la membrane-cytosquelette. A. Sph rocytose h r ditaire. B. Elliptocytose h r ditaire, h t rozygote. C. Elliptocytose, avec les deux all les du g ne de l' -spectrine mut . est imp ratif, alors que la prophylaxie la p nicilline apr s spl nectomie est controvers e. Avec la spl nectomie, la chol cystectomie ne doit pas tre consid r e comme automatique ; elle doit tre effectu e, g n ralement par voie laparoscopique, lorsque cela est cliniquement indiqu . Abr viations : HE, elliptocytose h r ditaire ; HS, sph rocytose h r ditaire. Elliptocytose h r ditaire (EH) L'EH est au moins aussi h t rog ne que l'HS, tant du point de vue g n tique (Tableau 129-3, Fig. 129-3) que du point de vue clinique. Encore une fois, c'est la forme des globules rouges (Fig. 129-4B) qui donne le nom la maladie, mais il n'y a pas de corr lation directe entre la morphologie elliptocytaire et la gravit clinique. En fait, certains cas b nins, voire asymptomatiques, peuvent avoir pr s de 100 % d'elliptocytes, alors que dans les cas graves, toutes sortes de po kilocytes bizarres peuvent pr dominer. Les caract ristiques cliniques et la prise en charge recommand e sont similaires celles d crites ci-dessus pour l'HS. Bien que la rate puisse ne pas avoir le r le sp cifique qu'elle a dans l'HS, dans les cas graves, la spl nectomie peut tre b n fique. La pr valence de l'EH causant une maladie clinique est similaire celle de l'HS. Cependant, une d l tion dans le cadre de neuf acides amin s dans le g ne SLC4A1 codant pour la bande 3, provoquant l'ovalocytose dite d'Asie du Sud-Est, a une
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	fr quence allant jusqu' 7% dans certaines populations, probablement en raison de la s lection du paludisme ; elle est asymptomatique chez les h t rozygotes et probablement l tale chez les homozygotes. Troubles du transport des cations Ces rares affections avec h r dit autosomique dominante sont caract ris es par une augmentation du sodium intracellulaire dans les globules rouges, avec perte concomitante de potassium ; en effet, elles sont parfois d couvertes par la d couverte fortuite, dans un test sanguin, d'un taux lev de K+ s rique (pseudohyperkali mie). Chez les patients de certaines familles, la perturbation du transport cationique est associ e un gain d'eau ; en cons quence, les globules rouges sont surhydrat s (faible MCHC), et sur un frottis sanguin, la p leur centrale de forme normalement ronde est remplac e par une p leur centrale de forme lin aire, ce qui a valu ce trouble le nom de stomatocytose (Fig. 129-3). Chez les patients d'autres familles, au lieu de cela, les globules rouges sont d shydrat s (MCHC lev ), et leur rigidit cons quente a valu ce trouble le nom de x rocytose. On pourrait supposer que dans ces troubles, le d faut primaire peut tre dans un transporteur de cations ; en effet, la x rocytose r sulte de mutations dans PIEZO1. Chez d'autres patients atteints de stomatocytose, des mutations sont trouv es dans d'autres g nes galement li s au transport des solut s (Tableau 129-3), y compris SLC4A1 (bande codante 3), le g ne Rh sus RHAG et le g ne transporteur du glucose SLC2A1 responsable d'une forme sp ciale appel e cryohydrocytose. L'h molyse peut varier de relativement l g re assez s v re. D'un point de vue pratique, il est important de savoir que dans la stomatocytose, la spl nectomie est fortement contre-indiqu e car elle a t suivie dans une proportion importante de cas de complications thromboemboliques s v res. chaine Anomalies enzymatiques Lorsqu'il y a un d faut important dans la membrane ou dans le cytosquelette, l'h molyse est une cons quence directe du fait que la structure m me du globule rouge est anormale. Au lieu de cela, lorsque l'une des enzymes est d fectueuse, les cons quences d pendront du r le pr cis de cette enzyme dans la machinerie m tabolique du globule rouge, qui, en premi re approximation, a deux fonctions importantes : (1) fournir de l' nergie sous forme d'ATP et (2) pr venir les dommages oxydatifs l'h moglobine et d'autres prot ines en fournissant un potentiel de r duction suffisant ; la mol cule cl pour cela est NADPH. anomalies de la voie de circulation glycolytique tHe Parce que les globules rouges, au cours de leur diff renciation, ont sacrifi non seulement leur noyau et leurs ribosomes, mais aussi leurs mitochondries, ils s'appuient exclusivement sur la partie ana robie de la voie glycolytique pour produire de l' nergie sous forme d'ATP. La majeure partie de l'ATP est requise par les globules rouges pour le transport des cations contre un gradient de concentration travers la membrane. Si cela choue, en raison d'un d faut de l'une des enzymes de la voie glycolytique (Tableau 129-4), le r sultat sera une maladie h molytique. d ficit en pyruvate kinase Les anomalies de la voie glycolytique sont toutes h r ditaires et toutes rares. Parmi eux, le d ficit en pyruvate kinase (PK) est le moins rare, avec une pr valence estim e dans la plupart des populations de l'ordre de 1:10 000. Cependant, tr s r cemment, une mutation polymorphe PK (E277K) a t trouv e dans certaines populations africaines, avec des fr quences h t rozygotes de 1 7%, ce qui sugg re qu'il pourrait s'agir d'un autre polymorphisme li au paludisme. Le tableau clinique du d ficit pharmacocin tique homozygote (ou biall lique compos ) est celui d'une HA qui se pr sente souvent chez le nouveau-n avec une jaunisse n onatale ; la jaunisse persiste, et elle est g n ralement associ e une r ticulocytose tr s lev e. L'an mie est de gravit variable ; parfois, elle est si grave qu'elle n cessite un traitement r gulier par transfusion sanguine, alors que parfois elle est l g re, la limite d'un trouble h molytique presque compens . En cons quence, le diagnostic peut tre retard et, dans certains cas, il est tabli, par exemple, chez une jeune femme au cours de sa premi re grossesse, lorsque l'an mie peut s'aggraver. Le retard dans le diagnostic peut galement tre aid par le fait que l'an mie est remarquablement bien tol r e, car le blocage m tabolique la derni re tape de la glycolyse provoque une augmentation du bisphosphoglyc rate (ou DPG ; Fig. 129-1), un effecteur majeur de la courbe de dissociation h moglobine-oxyg ne ; ainsi, l'apport d'oxyg ne aux tissus est am lior , un exploit compensatoire remarquable. An mies h molytiques et an mie dues une perte de sang aigu aLes chiffres de (1) (4) indiquent l'ordre de classement de ces enzymopathies en termes de fr quence. Abr viations : AHA, an mie h molytique acquise ; SNC, syst me nerveux
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	central ; NM, neuromusculaire. La prise en charge de la carence PK est principalement favorable. Compte tenu de l'augmentation marqu e du renouvellement des globules rouges, des suppl ments d'acide folique par voie orale doivent tre administr s en permanence. Une transfusion sanguine doit tre utilis e si n cessaire, et une ch lation du fer peut tre ajout e si les besoins en transfusion sanguine sont suffisamment lev s pour provoquer une surcharge en fer. Chez ces patients, qui ont une maladie plus grave, la spl nectomie peut tre b n fique. Il existe un seul rapport de cas de traitement curatif du d ficit PK par greffe de moelle osseuse partir d'un fr re PK-normal HLA identique. Cela semble une option viable pour les cas graves lorsqu'un donneur fr re ou s ur est disponible. Le sauvetage de la d ficience PK h r ditaire par transfert de g ne PK humain m diation lentivirale a t couronn de succ s chez la souris. Un diagnostic pr natal a t r alis chez une m re qui avait d j eu un enfant atteint. autres anomalies des enzymes glycolytiques Tous ces d fauts sont rares tr s rares (tableau 129-4) et provoquent tous une an mie h molytique de gravit variable. Il n'est pas rare que la pr sentation se pr sente sous la forme d'une jaunisse n onatale s v re, qui peut n cessiter une transfusion d' change ; si l'an mie est moins s v re, elle peut se pr senter plus tard dans la vie, ou m me rester asymptomatique et tre d tect e accidentellement lorsqu'une num ration formule sanguine est effectu e pour des raisons non li es. La rate n'est pas agrandie. Lorsque d'autres manifestations syst miques surviennent, elles peuvent impliquer le syst me nerveux central (entra nant parfois un retard mental s v re, en particulier dans le cas d'un d ficit en triose phosphate isom rase), le syst me neuromusculaire, ou les deux. Ce n'est pas tout fait surprenant, si l'on consid re qu'il s'agit de g nes d'entretien m nager. Le diagnostic de l'an mie h molytique n'est g n ralement pas difficile, gr ce la triade de l'an mie normomacrocytaire, de la r ticulocytose et de l'hyperbilirubin mie. Les enzymopathies doivent tre prises en compte dans le diagnostic diff rentiel de toute an mie h molytique chronique Coombs n gatif. Contrairement aux troubles membranaires o les globules rouges pr sentent des anomalies morphologiques caract ristiques, dans la plupart des cas d'enzymopathies glycolytiques, celles-ci se manifestent par leur absence. Un diagnostic d finitif ne peut tre tabli qu'en d montrant la d ficience d'une enzyme individuelle par des dosages quantitatifs ; ceux-ci ne sont effectu s que dans quelques laboratoires sp cialis s. Si une anomalie mol culaire particuli re est d j connue dans la famille, alors on pourrait tester directement ce d faut au niveau de l'ADN, contournant ainsi le besoin de tests enzymatiques. Bien s r, le moment peut se rapprocher o un patient se pr sentera avec son exome d j s quenc , et nous devrons nous concentrer sur les g nes rechercher dans le fichier. Les principes de prise en charge de ces pathologies sont similaires ceux du d ficit PK. Dans un cas de d ficit en phosphoglyc rate kinase, la greffe allog nique de moelle osseuse (BMT) a efficacement contr l les manifestations h matologiques mais n'a pas invers les dommages neurologiques. anomalies du m tabolisme r dox d ficit en glucose 6-phosphate d shydrog nase (g6pd) Le G6PD est une enzyme d'entretien critique dans le m tabolisme r dox de toutes les cellules a robies (Fig. 129-1). Dans les globules rouges, son r le est encore plus critique, car c'est la seule source de NADPH, qui directement et via le glutathion (GSH) d fend ces cellules contre le stress oxydatif (Fig. 129-5). La d ficience en G6PD est un excellent exemple d'une HA en raison de l'interaction entre FIGURE 129-5 Sch ma du m tabolisme redox dans les globules rouges. 6PG, 6-phosphogluconate ; G6P, glucose 6-phosphate ; G6PD, glucose 6-phosphate d shydrog nase ; GSH, glutathion r duit ; GSSG, glutathion oxyd ; Hb, h moglobine ; MetHb, m th moglobine ; NADP, nicotinamide ad nine dinucl otide phosphate ; NADPH, nicotinamide ad nine dinucl otide phosphate r duit. une cause intracorpusculaire et une cause extracorpusculaire, car dans la majorit des cas l'h molyse est d clench e par un agent exog ne. Bien qu'une diminution de l'activit du G6PD soit pr sente dans la plupart des tissus des sujets d ficients en G6PD, dans d'autres cellules, la diminution est beaucoup moins marqu e que dans les globules rouges, et elle ne semble pas avoir d'impact sur l'expression clinique. Le g ne G6PD est li l'X, ce qui a des implications importantes. Tout d'abord, parce que les m les n'ont qu'un seul g ne G6PD (c'est- -dire qu'ils sont h miziens pour ce g ne), ils doivent tre normaux ou d ficients en G6PD. En revanche, les femelles, qui ont deux g nes G6PD, peuvent tre normales ou d ficientes (homozygotes) ou interm diaires (h t rozygotes). En raison
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	du ph nom ne d'inactivation du chromosome X, les femelles h t rozygotes sont des mosa ques g n tiques, avec un rapport tr s variable de cellules G6PD-normales G6PD-d ficientes et un degr d'expression clinique tout aussi variable ; certains h t rozygotes peuvent tre tout aussi affect s que les m les h mizygotes. La forme enzymatiquement active de G6PD est soit un dim re soit un t tram re d'une seule sous-unit prot ique de 514 acides amin s. Les sujets d ficients en G6PD pr sentent invariablement des mutations dans la r gion codante du g ne G6PD (Fig. 129-5). Presque toutes les quelque 180 mutations diff rentes connues sont des mutations ponctuelles faux-sens uniques, entra nant des remplacements d'acides amin s uniques dans la prot ine G6PD. Dans la plupart des cas, ces mutations provoquent un d ficit en G6PD en diminuant la stabilit in vivo de la prot ine ; ainsi, la diminution physiologique de l'activit du G6PD qui a lieu avec le vieillissement des globules rouges est consid rablement acc l r e. Dans certains cas, un remplacement d'acide amin peut galement affecter la fonction catalytique de l'enzyme. Parmi ces mutations, celles sous-jacentes l'an mie h molytique non sph rocytaire chronique (CNSHA ; voir ci-dessous) constituent un sous-ensemble distinct. Ce ph notype clinique beaucoup plus s v re peut tre attribu dans certains cas des changements qualitatifs d favorables (par exemple, une diminution de l'affinit pour le substrat, le glucose 6-phosphate) ou simplement au fait que le d ficit enzymatique est plus extr me, en raison d'une instabilit plus grave de l'enzyme. Par exemple, un groupe de mutations cartographie au niveau ou proximit de l'interface du dim re, et clairement elles compromettent gravement la formation du dim re. pid miologie Le d ficit en G6PD est largement r pandu dans les r gions tropicales et subtropicales du monde (Afrique, Europe du Sud, Moyen-Orient, Asie du Sud-Est et Oc anie) (Fig. 129-6) et partout o des personnes de ces r gions ont migr . Une estimation prudente est qu'au moins 400 millions de personnes ont un g ne de carence en G6PD. Dans plusieurs de ces domaines, la fr quence d'un g ne de d ficience en G6PD peut atteindre 20 % ou plus. Il serait tout fait extraordinaire qu'un trait qui provoque une pathologie importante se propage largement et atteigne des fr quences lev es dans de nombreuses populations sans conf rer un avantage biologique. En effet, le G6PD est l'un des exemples les mieux caract ris s de polymorphismes g n tiques chez l'esp ce humaine. Les tudes cliniques sur le terrain et les exp riences in vitro soutiennent fortement le point de vue selon lequel le d ficit en G6PD 655 a t s lectionn par le paludisme Plasmodium falciparum, en raison du fait qu'il conf re une r sistance relative contre cette infection hautement l tale. Diff rentes variantes du G6PD sous-tendent la d ficience en G6PD dans diff rentes parties du monde. Certaines des variantes les plus r pandues sont G6PD M diterran e sur les rives de cette mer, au Moyen-Orient et en Inde ; G6PD A en Afrique et en Europe du Sud ; G6PD Vianchan et G6PD Mahidol en Asie du Sud-Est ; G6PD Canton en Chine ; et G6PD Union dans le monde entier. L'h t rog n it des variants polymorphes du G6PD est la preuve de leur origine ind pendante, et elle soutient la notion qu'ils ont t s lectionn s par un agent environnemental commun, en accord avec le concept d' volution convergente (Fig. 129-6). manifestations cliniques La grande majorit des personnes atteintes d'un d ficit en G6PD restent cliniquement asymptomatiques tout au long de leur vie ; cependant, elles pr sentent toutes un risque accru de d velopper une jaunisse n onatale (NNJ) et un risque de d velopper une AH aigu (AHA) lorsqu'elles sont confront es un certain nombre d'agents oxydatifs. La NNJ li e au d ficit en G6PD est tr s rarement pr sente la naissance ; l'incidence maximale de l'apparition clinique se situe entre le jour 2 et le jour 3, et dans la plupart des cas, l'an mie n'est pas grave. Cependant, la NNJ peut tre tr s s v re chez certains b b s d ficients en G6PD, en particulier en association avec la pr maturit , l'infection et/ou des facteurs environnementaux (tels que les boules de naphtal ne-camphre, qui sont utilis es dans la literie et les v tements des b b s), et le risque de NNJ s v re est galement augment par la coexistence d'une mutation monoall lique ou biall lique dans le g ne de l'uridyl transf rase (UGT1A1 ; les m mes mutations sont associ es au syndrome de Gilbert). Si elle est mal g r e, la NNJ associ e une d ficience en G6PD peut produire un kernicterus et des l sions neurologiques permanentes. L'AHA peut se d velopper la suite de trois types de d clencheurs : (1) les f ves, (2) les infections et (3) les m dicaments (tableau 129-5). En r gle g n rale, une crise h molytique commence par un malaise, une faiblesse et des douleurs abdominales ou lombaires. Apr s un intervalle de p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lusieurs heures 2 3 jours, le patient d veloppe une jaunisse et souvent une urine fonc e. L'apparition peut tre extr mement brutale, en particulier avec le favorisme chez les enfants. L'an mie est mod r e extr mement s v re, g n ralement normocytaire et normochrome, et due en partie une h molyse intravasculaire ; elle est donc associ e une h moglobin mie, une h moglobinurie, une LDH lev e et une haptoglobine plasmatique faible ou absente. Le film sanguin montre l'anisocytose, la polychromasie et les sph rocytes typiques des an mies h molytiques. La caract ristique la plus typique de la d ficience en G6PD est la pr sence de poikilocytes bizarres, avec des globules rouges qui semblent avoir une h moglobine in galement r partie ( h mostases ) et des globules rouges qui semblent avoir eu des parties de ceux-ci mordues ( cellules de morsure ou cellules de cloque ) (Fig. 129-7). Un test classique, maintenant rarement effectu , est la coloration supravitale au violet de m thyle, qui, si elle est effectu e rapidement, r v le la pr sence de corps de Heinz (constitu s de pr cipit s d'h moglobine d natur e et d'h michromes), qui sont consid r s comme une signature de dommages oxydatifs aux globules rouges (ils sont galement observ s avec des h moglobines instables). La LDH est lev e, tout comme la LDH non conjugu e CHAPTEr129 An mies h molytiques et an mie dues une perte de sang aigu FIGURE 129-6 pid miologie du d ficit en glucose 6-phosphate d shydrog nase (G6PD) dans le monde. Les diff rentes nuances indiquent des niveaux de pr valence de plus en plus lev s, jusqu' environ 20% ; les diff rents symboles color s indiquent des variantes g n tiques individuelles de G6PD, chacune ayant une mutation diff rente. (De L Luzzatto et al, dans C Scriver et al [eds] : The The metabolic and Molecular Bases of inherited Disease. New York, McGraw-Hill, 2001.) bilirubine, indiquant qu'il existe galement une h molyse extravasculaire. La menace la plus grave de l'AHA chez l'adulte est le d veloppement d'une insuffisance r nale aigu (ce qui est extr mement rare chez les enfants). Une fois que la menace d'an mie aigu est termin e et en l'absence de comorbidit , le r tablissement complet de l'AHA associ une d ficience en G6PD est la r gle. Bien que ce soit la primaquine (PQ) qui ait conduit la d couverte d'un d ficit en G6PD, ce m dicament n'a pas t tr s important par la suite, car il n'est pas n cessaire pour le traitement des maladies potentiellement mortelles paludisme falciparum Aujourd'hui, il y a un regain d'int r t pour la PQ car c'est le seul agent efficace pour liminer les gam tocytes de P. falciparum (emp chant ainsi la transmission ult rieure) et liminer les hypnozo tes de Plasmodium vivax (emp chant ainsi la rechute endog ne). Dans les pays visant liminer le paludisme, il peut y avoir un appel l'administration massive de PQ ; cela devrait tre associ au test G6PD. l'autre extr mit du spectre historique, le dernier ajout la liste des m dicaments potentiellement h molytiques (tableau 129-5) est la rasburicase ; encore une fois, le test G6PD devrait tre rendu obligatoire avant d'administrer ce m dicament, car des cas mortels ont t signal s chez des nouveau-n s atteints d'une l sion r nale et chez des adultes atteints du syndrome de lyse tumorale. FIGURE 129-7 Frottis de sang p riph rique d'un gar on d ficient en glucose 6-phosphate d shydrog nase (G6PD) subissant une h molyse. Notez les globules rouges qui sont difformes et appel s cellules de morsure . (De MA Lichtman et al : Lichtman's Atlas of Hematology : http ://www .accessmedicine.com. Macro conomie approfondie, McGrawHill/Edisciences, Paris, 1997. Tous droits r serv s. Une tr s petite minorit de sujets pr sentant un d ficit en G6PD pr sentent une an mie h molytique non sph rocytaire chronique (ANSHC) de gravit variable. Le patient est presque toujours un homme, g n ralement avec des ant c dents de NNJ, qui peut pr senter une an mie, une jaunisse inexpliqu e ou des calculs biliaires plus tard dans la vie. La rate peut pr senter une augmentation de volume et tre h morragique. La gravit de l'an mie varie chez diff rents patients, de limite d pendante de la transfusion. L'an mie est g n ralement normomacrocytaire, avec r ticulocytose. La bilirubine et la LDH sont augment es. Bien que l'h molyse soit, par d finition, chronique chez ces patients, ils sont galement vuln rables aux dommages oxydatifs aigus, et donc les m mes agents qui peuvent causer l'AHA chez les personnes atteintes du type ordinaire de d ficit en G6PD provoqueront des exacerbations graves chez les personnes atteintes de CNSHA associ es un d ficit en G6PD. Dans certains cas de CNSHA, la carence en G6PD est si grave dans les granulocytes qu'elle limite la vitesse de leur clatement oxydatif, ce qui augmente la sensibilit certaines infections bact riennes. diagnostic de laboratoire La suspicion de d ficit en G6PD pe
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ut tre confirm e par des m thodes semi-quantitatives souvent appel es tests de d pistage, qui conviennent aux tudes de population et peuvent correctement classer les sujets masculins, l' tat d' quilibre, comme normaux en G6PD ou d ficients en G6PD. Cependant, dans la pratique clinique, un test de diagnostic est g n ralement n cessaire lorsque le patient a eu une crise h molytique ; cela implique que les globules rouges les plus anciens et les plus d ficients en G6PD ont t d truits s lectivement et que les jeunes globules rouges, ayant une activit G6PD plus lev e, sont lib r s dans la circulation. Dans ces conditions, seul un test quantitatif peut donner un r sultat d finitif. Chez les hommes, ce test identifiera les h mizygotes normaux et les h mizygotes d ficients en G6PD ; chez les femmes, certains h t rozygotes seront manqu s, mais ceux qui sont le plus risque d'h molyse seront identifi s. Bien s r, le d ficit en G6PD peut galement tre diagnostiqu par des tests ADN. L'HA du d ficit en G6PD est en grande partie vitable en vitant l'exposition aux facteurs d clencheurs des sujets pr alablement d pist s. Bien s r, la faisabilit et le rapport co t-efficacit du d pistage d pendent de la pr valence de la d ficience en G6PD dans chaque communaut individuelle. Le favisme est enti rement vitable chez les sujets d ficients en G6PD en ne mangeant pas de f ves. L'h molyse induite par les m dicaments peut tre vit e en testant le d ficit en G6PD avant de prescrire ; dans la plupart des cas, on peut utiliser des m dicaments alternatifs. Lorsque l'AHA se d veloppe et une fois que sa cause est reconnue, dans la plupart des cas, aucun traitement sp cifique n'est n cessaire. Cependant, si l'an mie est grave, il peut s'agir d'une urgence m dicale, en particulier chez les enfants, n cessitant une action imm diate, y compris une transfusion sanguine. Cela a t le cas avec une combinaison de m dicaments antipaludiques contenant de la dapsone (appel e Lapdap, introduite en 2003) qui a provoqu des pisodes h molytiques aigus s v res chez les enfants atteints de paludisme dans plusieurs pays africains ; apr s quelques ann es, le m dicament a t retir du march . En cas d'insuffisance r nale aigu , une h modialyse peut tre n cessaire, mais s'il n'y a pas d'insuffisance r nale ant rieure, la r cup ration est la r gle. La prise en charge de la NNJ associ e une d ficience en G6PD n'est pas diff rente de celle de la NNJ en raison d'autres causes. En cas de CNSHA, si l'an mie n'est pas s v re, des suppl ments r guliers d'acide folique et une surveillance h matologique r guli re suffiront. Il sera important d' viter l'exposition des m dicaments potentiellement h molytiques, et une transfusion sanguine peut tre indiqu e en cas d'exacerbations, principalement en concomitance avec une infection intercurrente. Chez les patients rares, des transfusions sanguines r guli res peuvent tre n cessaires, auquel cas une ch lation appropri e du fer doit tre institu e. Contrairement l'HS, il n'y a aucune preuve de destruction s lective des globules rouges dans la rate ; cependant, dans la pratique, la spl nectomie s'est av r e b n fique dans les cas graves. autres anomalies du syst me redox Comme mentionn ci-dessus, GSH est un acteur cl de la d fense contre le stress oxydatif. Les d fauts h r ditaires du m tabolisme du GSH sont extr mement rares, mais chacun peut donner lieu une HA chronique (Tableau 129-4). Une HA s v re rare, particuli re, g n ralement auto-limit e du premier mois de vie, appel e poikilocytose infantile, peut tre associ e une carence en glutathion peroxydase (GSHPX) due non pas une anomalie h r ditaire, mais une carence nutritionnelle transitoire en s l nium, un l ment essentiel l'activit de la GSHPX. pyrimidine 5 -nucl otidase (p5n) carence P5N est une enzyme cl dans le catabolisme des nucl otides r sultant de la d gradation des acides nucl iques qui a lieu dans les derniers stades de la maturation des cellules rythro des. La fa on exacte dont sa carence provoque l'AH n'est pas bien comprise, mais une caract ristique tr s distinctive de cette maladie est une anomalie morphologique des globules rouges connue sous le nom de piq re basophile. La maladie est rare, mais elle se classe probablement au troisi me rang en fr quence parmi les anomalies enzymatiques des globules rouges (apr s le d ficit en G6PD et le d ficit en PK). L'an mie dure toute la vie, est de gravit variable et peut b n ficier d'une spl nectomie. Syndrome h molytique ur mique familial (atypique) Le terme syndrome h molytique ur mique familial (atypique) est utilis pour d signer un groupe de troubles rares, affectant principalement les enfants, caract ris s par une HA microangiopathique avec pr sence d' rythrocytes fragment s dans le frottis sanguin p riph rique, une thrombocytop nie (g n ralement l g re) et une insuffisance r nale aigu . (Le mot atypique fait partie de l'expression pour des raison
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s historiques ; c' tait le syndrome h molytique-ur mique [Shu] caus par une infection Escherichia coli produisant la toxine Shiga qui tait consid r comme typique). La base g n tique du Shu atypique (SHUa) a t lucid e. Des tudes portant sur 657 >100 familles ont r v l que les membres de la famille qui avaient d velopp un Shu pr sentaient des mutations dans l'un quelconque de plusieurs g nes codant pour des prot ines r gulatrices du compl ment : facteur H du compl ment (CFH), CD46 ou prot ine du cofacteur membranaire (MCP), facteur I du compl ment (CFI), composant C3 du compl ment, facteur B du compl ment (CFB) et thrombomoduline. Ainsi, alors que toutes les autres HA h r ditaires sont dues des anomalies rythrocytaires intrins ques, ce groupe est unique en ce que l'h molyse r sulte d'un d faut h r ditaire externe aux globules rouges (Tableau 129-1). Parce que la r gulation de la cascade du compl ment a une redondance consid rable, l' tat d' quilibre, l'une des anomalies ci-dessus peut tre tol r e. Cependant, lorsqu'une infection intercurrente ou un autre d clencheur active le compl ment par la voie alternative, la carence de l'un des r gulateurs du compl ment devient critique. Les cellules endoth liales sont endommag es, en particulier dans le rein ; en m me temps, et en partie cause de cela, il y aura une h molyse rapide (ainsi, le Shus li la toxine Shiga plus commun [Chap. 149] peut tre consid r comme une ph nocopie du SHUa). Le SHUa est une maladie grave, avec jusqu' 15% de mortalit en phase aigu et jusqu' 50% des cas voluant vers une insuffisance r nale terminale. Il n'est pas rare que le SHUa subisse une r mission spontan e ; mais parce que sa base est une anomalie h r ditaire, il n'est pas surprenant que, tant donn une nouvelle exposition un d clencheur, le syndrome ait tendance se reproduire ; quand il le fait, le pronostic est toujours grave. Le traitement standard a t l' change de plasma, qui alimentera le r gulateur du compl ment d ficient. Il a t constat que l'eculizumab, un inhibiteur du compl ment anti-C5 (voir ci-dessous), am liorait consid rablement le tableau microangiopathique, avec une am lioration du nombre de plaquettes et de la fonction r nale, supprimant ainsi la n cessit d'un change plasmatique. Il reste voir combien de temps le traitement par eculizumab devra tre poursuivi chez les patients individuels et s'il influencera la question controvers e de la transplantation r nale (et h patique). AN MIE H MOLYTIQUE ACQUISE Destruction m canique des globules rouges Bien que les globules rouges se caract risent par une remarquable d formabilit qui leur permet de passer travers des capillaires plus troits qu'eux-m mes des milliers de fois au cours de leur vie, il existe au moins deux situations dans lesquelles ils succombent au cisaillement, sinon l'usure ; le r sultat est une h molyse intravasculaire, entra nant une h moglobinurie (Tableau 129-6). Une situation est aigu et auto-inflig e, l'h moglobinurie de marche. Pourquoi parfois un coureur de marathon peut d velopper cette complication, alors qu' une autre occasion, cela ne se produit pas, nous ne le savons pas (peut- tre que ses chaussures ont besoin d'attention). Un syndrome similaire peut se d velopper apr s une danse rituelle prolong e pieds nus ou un jeu intense de tambours de bongo. L'autre situation est chronique et iatrog ne (on l'a appel e an mie h molytique microangiopathique). Elle a lieu chez les patients atteints de valvules cardiaques proth tiques, en particulier en cas de r gurgitation paraproth tique. Si l'h molyse cons cutive un traumatisme m canique des globules rouges est l g re, et si l'apport en fer est ad quat, la perte peut tre largement compens e ; si plus An mie aigu post-h morragique Paroxysmal nocturnal hemo-Chronic with acute Complement (C) -mediated destruc-Flow cytometry to display a Exacerbations due to C activation globinuria (PNH) exacerbations tion of CD59( ) red cells CD59( ) red cell population through any pathway 658 than mild anemia develop, reintervention to correct regurgitation may be required. Infection Le paludisme est de loin la cause infectieuse la plus fr quente d'AH dans les zones end miques (chap. 248). Dans d'autres parties du monde, la cause directe la plus fr quente est probablement E. coli O157 :H7, producteur de shigatoxine, maintenant reconnu comme le principal agent tiologique du Shu, qui est plus fr quent chez les enfants que chez les adultes (chap. 149). Une h molyse intravasculaire potentiellement mortelle, due une toxine activit l cithinase, se produit avec une septic mie Clostridium perfringens, en particulier la suite de plaies ouvertes, d'un avortement septique ou d'un accident d sastreux d une unit de sang contamin e. Rarement, voire pas du tout chez les enfants, l'AH est observ e avec une septic mie ou une endocardite provenant de divers organismes. De plus, les infections bact riennes et v
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	irales peuvent causer l'AH par des m canismes indirects (voir la section ci-dessus sur le d ficit en G6PD et le tableau 129-6). An mies h molytiques immunitaires Celles-ci peuvent r sulter d'au moins deux m canismes distincts. (1) Il existe un v ritable auto-anticorps dirig contre un antig ne des globules rouges, c'est- -dire une mol cule pr sente la surface des globules rouges. (2) Lorsqu'un anticorps dirig contre une certaine mol cule (par exemple, un m dicament) r agit avec cette mol cule, les globules rouges peuvent tre pris dans la r action, ce qui les endommage ou les d truit. Parce que les anticorps impliqu s diff rent dans les temp ratures de r activit optimales, ils sont class s dans les cat gories s culaires de froid et de chaud (Tableau 129-7). Les HA m diation auto-anticorps peuvent tre observ es isol ment (lorsqu'elles sont dites idiopathiques) ou dans le cadre d'une maladie auto-immune syst mique telle que le lupus ryth mateux diss min . Ici, nous discutons des images cliniques les plus distinctives. an mie h molytique auto-immune (aiHa) Une fois qu'un globule rouge est recouvert d'un auto-anticorps (voir [1] ci-dessus), il sera d truit par un ou plusieurs m canismes. Dans la plupart des cas, la partie Fc de l'anticorps sera reconnue par le r cepteur Fc des macrophages, ce qui d clenchera une rythrophagocytose. Ainsi, la destruction des globules rouges aura lieu partout o les macrophages sont abondants, c'est- -dire dans la rate, le foie ou la moelle osseuse ; c'est ce qu'on appelle l'h molyse extravasculaire (Fig. 129-8). En raison de l'anatomie particuli re de la rate, cet organe est particuli rement efficace dans Type d'anticorps M dicament-d pendant : l'anticorps d truit les globules rouges uniquement lorsque le m dicament est pr sent (par exemple, rarement la p nicilline) Ind pendant du m dicament : l'anticorps peut d truire les globules rouges m me lorsque le m dicament n'est plus pr sent (par exemple, la m thyldopa) Abr viations : AIHA, auto-immune hemolytic anemia ; CAD, cold agglutinin disease ; CLL, chronic lymphocytic leukemia ; CMV, cytomegalovirus ; EBV, Epstein-Barr virus ; HIV, human immunodeficiency virus ; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation ; IBD, inflammatory bowel disease ; SLE, systemic lupus erythematosus. pi geant les globules rouges enrob s d'anticorps, et c'est souvent le site pr dominant de la destruction des globules rouges. Dans certains cas, la nature de l'anticorps est telle (g n ralement un anticorps IgM) que le complexe antig ne-anticorps la surface des globules rouges est capable d'activer le compl ment (C) ; en cons quence, une grande quantit de complexe d'attaque membranaire se forme et les globules rouges peuvent tre d truits directement ; c'est ce qu'on appelle l'h molyse intravasculaire. caract ristiques cliniques L'AIHA est une maladie grave ; sans traitement appropri , il peut avoir une mortalit d'environ 10 %. L'apparition est souvent soudaine et peut tre dramatique. Le taux d'h moglobine peut chuter, en quelques jours, jusqu' 4 g/dL ; l' limination massive des globules rouges produira une jaunisse ; et parfois la rate est largie. Lorsque cette triade est pr sente, la suspicion d'AIHA doit tre lev e. Lorsque l'h molyse est (en partie) intravasculaire, le signe r v lateur sera l'h moglobinurie, que le patient peut signaler ou sur laquelle nous devons nous renseigner ou tester. Le test de diagnostic de l'AIHA est le test direct l'antiglobuline d velopp en 1945 par R. R. A. Coombs et connu depuis sous ce nom. La beaut de ce test est qu'il d tecte directement le m diateur pathog ne de la maladie, c'est- -dire la pr sence d'anticorps sur les globules rouges eux-m mes. Lorsque le test est positif, il tablit le diagnostic ; lorsqu'il est n gatif, le diagnostic est peu probable. Cependant, la sensibilit du test de Coombs varie en fonction de la technique utilis e et, dans les cas douteux, une r p tition dans un laboratoire sp cialis est recommand e ; le terme AIHA Coombs n gatif est un dernier recours. Dans certains cas, l'auto-anticorps a une identit d finie ; il peut tre sp cifique d'un antig ne appartenant au syst me rh sus (il est souvent anti-e). Dans de nombreux cas, il est consid r comme non sp cifique car il r agit avec pratiquement tous les types de globules rouges. Lorsque l'AIHA se d veloppe chez une personne qui est d j connue pour avoir, par exemple, un lupus syst mique ou une leuc mie lympho de chronique (tableau 129-7), nous appelons cela une complication ; l'inverse, lorsque l'AIHA se pr sente seule, cela peut indiquer une affection sous-jacente que nous devrions rechercher. Dans les deux cas, ce qui provoque l'AIHA reste, comme dans d'autres maladies auto-immunes, obscur. Dans certains cas, l'AIHA peut tre associ , d s la premi re pr sentation ou ult rieurement, une thrombocytop nie auto-immune (syndrome d'Evans). L'AIHA aigu s v re peut tre
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	une urgence m dicale. Le traitement imm diat comprend presque invariablement la transfusion de globules rouges. Cela peut poser un probl me particulier car, si l'anticorps impliqu n'est pas sp cifique, toutes les unit s de sang crois es seront incompatibles. Dans ces cas, il est souvent correct, paradoxalement, de transfuser du sang incompatible, la raison tant que les globules rouges transfus s seront d truits pas moins mais pas plus que les propres globules rouges du patient, mais en attendant, le patient reste en vie. Une telle situation n cessite une liaison et une compr hension troites entre l'unit clinique traitant le patient et le laboratoire de transfusion sanguine/s rologie. Chaque fois que l'an mie ne met pas imm diatement la vie en danger, la transfusion sanguine doit tre suspendue (car les probl mes de compatibilit peuvent augmenter avec chaque unit de sang transfus e) et un traitement m dical commence imm diatement avec de la prednisone (1 mg/kg par jour), ce qui produira une r mission rapide chez au moins la moiti des patients. Le rituximab (anti-CD20) a t consid r comme un traitement de deuxi me intention, mais il est de plus en plus probable qu'une dose relativement faible (100 mg/semaine 4) de rituximab avec la prednisone deviendra un standard de premi re intention. Il est particuli rement encourageant de constater que cette approche semble r duire le taux de rechute, un ph nom ne courant dans l'AIHA. Pour les patients qui font une rechute ou qui sont r fractaires au traitement m dical, il peut tre n cessaire d'envisager une spl nectomie, qui, bien qu'elle ne gu risse pas la maladie, peut produire un avantage significatif en liminant un site majeur d'h molyse, am liorant ainsi l'an mie et/ou r duisant le besoin d'autres th rapies (par exemple, la dose de prednisone). Depuis l'introduction du rituximab, l'azathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine et l'immunoglobuline intraveineuse sont devenus des agents de deuxi me ou de troisi me intention. Dans de tr s rares cas r fractaires graves, une greffe de cellules souches h matopo tiques autologues ou allog niques peut tre envisag e. rythrocytes d truits avec formation d'une membrane et d'un syst me complexe d'attaque r ticulo-endoth liale sans h moglobine membranaire FIGURE 129-8 M canisme de destruction immunitaire des globules rouges (GR) par les anticorps. CCDA (De N Young et al : H matologie clinique. Philadelphia, Elsevier, 2006 ; avec permission.) paroxysmal cold Hemoglobinuria (pcH) PCH est une forme assez rare d'AIHA survenant principalement chez les enfants, g n ralement d clench e par une infection virale, g n ralement auto-limit e, et caract ris e par l'implication de l'anticorps dit de Donath-Landsteiner. In vitro, cet anticorps pr sente des caract ristiques s rologiques uniques ; il a une sp cificit anti-P et ne se lie aux globules rouges qu' basse temp rature (de mani re optimale 4 C), mais lorsque la temp rature est d cal e 37 C, la lyse des globules rouges a lieu en pr sence de compl ment. Par cons quent, in vivo, il y a h molyse intravasculaire, entra nant une h moglobinurie. Cliniquement, le diagnostic diff rentiel doit inclure d'autres causes d'h moglobinurie (Tableau 129-6), mais la pr sence de l'anticorps Donath-Landsteiner prouvera l'HPC. Un traitement de soutien actif, y compris une transfusion sanguine, est n cessaire pour contr ler l'an mie ; par la suite, la r cup ration est la r gle. maladie des agglutinines froides (CAD) Cette d signation est utilis e pour une forme d'AIHA chronique qui affecte g n ralement les personnes g es et pr sente des caract ristiques cliniques et pathologiques particuli res. Tout d'abord, le terme froid fait r f rence au fait que l'auto-anticorps impliqu r agit mal ou pas du tout avec les globules rouges 37 C, alors qu'il r agit fortement des temp ratures plus basses. En cons quence, l'h molyse est d'autant plus importante que le corps est expos au froid. L'anticorps est g n ralement IgM ; il a g n ralement une sp cificit anti-I (l'antig ne I est pr sent sur les globules rouges de presque tout le monde), et il peut avoir un titre tr s lev (1:100 000 ou plus a t observ ). Deuxi mement, l'anticorps est produit par un clone expans de lymphocytes B, et parfois sa concentration dans le plasma est suffisamment lev e pour appara tre comme un pic d' lectrophor se des prot ines plasmatiques, c'est- -dire comme une gammopathie monoclonale. Troisi mement, parce que l'anticorps est l'IgM, la coronaropathie est li e la macroglobulin mie de Waldenstr m (WM) (chap. 136), bien que dans la plupart des cas, les autres caract ristiques cliniques de cette maladie ne soient pas pr sentes. Ainsi, la coronaropathie doit tre consid r e comme une forme de WM (c'est- -dire comme un lymphome cellules B matures de bas grade) qui se manifeste un stade pr coce pr cis ment parce que les propri t s biologiques uniques de l'IgM qu'elle produit donnent le tableau
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	clinique de l'AH chronique. Dans les formes b nignes de coronaropathie, viter l'exposition au froid peut tre tout ce qui est n cessaire pour permettre au patient d'avoir une qualit de vie raisonnablement confortable ; mais dans les formes plus s v res, la prise en charge de la coronaropathie n'est pas facile. La transfusion sanguine n'est pas tr s efficace car les globules rouges du donneur sont I positifs et seront rapidement retir s. Un traitement immunosuppresseur/cytotoxique par l'azathioprine ou le cyclophosphamide peut r duire le titre en anticorps, mais l'efficacit clinique est limit e et, compte tenu de la nature chronique de la maladie, les effets secondaires peuvent s'av rer inacceptables. Contrairement l'AIHA, la prednisone et la spl nectomie sont inefficaces. L' change plasmatique liminera les anticorps et est donc, en th orie, une approche rationnelle, mais elle est laborieuse et doit tre effectu e intervalles fr quents si elle doit tre b n fique. La prise en charge de la coronaropathie a consid rablement chang avec l'av nement du rituximab ; bien que son impact sur la coronaropathie ne soit pas aussi important que sur l'AIHA, jusqu' 60 % des patients r pondent, et les r missions peuvent tre plus durables avec une association rituximab-fludarabine. Compte tenu de la longue volution clinique de la coronaropathie, il reste voir avec quel calendrier ou quelle p riodicit ces agents devront tre administr s. Agents et m dicaments toxiques Un certain nombre de produits chimiques potentiel oxydatif, qu'ils soient m dicinaux ou non, peuvent provoquer une h molyse m me chez les personnes qui ne pr sentent pas de d ficit en G6PD (voir ci-dessus). Des exemples sont l'oxyg ne hyperbare (ou 100% d'oxyg ne), les nitrates, les chlorates, le bleu de m thyl ne, la dapsone, le cisplatine et de nombreux compos s aromatiques (cycliques). D'autres produits chimiques peuvent tre h molytiques par des m canismes non oxydatifs, en grande partie inconnus ; par exemple, l'arsine, la stibine, le cuivre et le plomb. L'AH caus e par une intoxication au plomb est caract ris e par un piq re basophile ; il s'agit en fait d'une ph nocopie de celle observ e dans le d ficit en P5N (voir ci-dessus), ce qui sugg re qu'elle est m di e au moins en partie par l'inhibition de cette enzyme par le plomb. Dans ces cas, l'h molyse semble tre m di e par une action chimique directe sur les globules rouges. Mais les m dicaments peuvent provoquer une h molyse par au moins deux autres m canismes. (1) Un m dicament peut se comporter comme un hapt ne et induire la production d'anticorps ; chez des sujets rares, cela se produit, par exemple, avec la p nicilline. Lors d'une exposition ult rieure, les globules rouges sont pris, en tant que spectateurs innocents, dans la r action entre la p nicilline et les anticorps anti-p nicilline. L'h molyse dispara tra d s l'arr t de l'administration de p nicilline. (2) Un m dicament peut d clencher, peut- tre par mim tisme, la production d'un anticorps contre un antig ne de globules rouges. L'exemple le plus connu est la m thyldopa, un agent antihypertenseur qui n'est plus utilis , qui, chez une petite fraction de patients, a stimul la production de An mies h molytiques et an mie dues une perte de sang aigu 660 Anticorps rh sus anti-e. Chez les patients qui ont cet antig ne, l'anti-e est un v ritable auto-anticorps, qui provoque alors une HA auto-immune (voir ci-dessous). Habituellement, cela diminuera progressivement une fois que la m thyldopa sera arr t e. L'h molyse intravasculaire s v re peut tre caus e par le venin de certains serpents (cobras et vip res), et l'HA peut galement suivre les morsures d'araign es. H moglobinurie paroxystique nocturne (HPN) L'HPN est une HA chronique acquise caract ris e par une h molyse intravasculaire persistante sujette des exacerbations r currentes. En plus de l'h molyse, il existe souvent une pancytop nie et une tendance distincte la thrombose veineuse. Cette triade fait de l'HPN une condition clinique vraiment unique ; cependant, lorsque ces trois caract ristiques ne sont pas toutes manifestes sur pr sentation, le diagnostic est souvent retard , bien qu'il puisse toujours tre effectu par des examens de laboratoire appropri s (voir ci-dessous). La HPN a peu pr s la m me fr quence chez les hommes et les femmes et est rencontr e dans toutes les populations du monde, mais c'est une maladie rare ; sa pr valence est estim e environ 5 par million (elle peut tre un peu moins rare en Asie du Sud-Est et en Extr me-Orient). Il n'y a aucune preuve de susceptibilit h r ditaire. La HPN n'a jamais t signal e comme une maladie cong nitale, mais elle peut se pr senter chez les jeunes enfants ou aussi tard que dans les ann es soixante-dix, bien que la plupart des patients soient de jeunes adultes. caract ristiques cliniques Le patient peut consulter un m decin parce que, un matin, il est pass du sang au lieu d'urine (Fig
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	. 129-9). Cet v nement p nible ou effrayant peut tre consid r comme la pr sentation classique ; cependant, plus fr quemment, ce sympt me n'est pas remarqu ou est supprim . En effet, le patient se pr sente souvent simplement comme un probl me dans le diagnostic diff rentiel de l'an mie, qu'elle soit symptomatique ou d couverte fortuitement. Parfois, l'an mie est associ e d s le d part une neutrop nie, une thrombocytop nie ou les deux, signalant ainsi un l ment d'insuffisance m dullaire (voir ci-dessous). Certains patients peuvent pr senter des crises r currentes de douleurs abdominales s v res d fiant un diagnostic sp cifique et ventuellement li es une thrombose. Lorsque la thrombose affecte les veines h patiques, elle peut produire une h patom galie aigu et une ascite, c'est- -dire un syndrome de Budd-Chiari part enti re, qui, en l'absence de maladie du foie, devrait veiller les soup ons d'HPN. L'histoire naturelle de l'HPN peut s' tendre sur des d cennies. Sans traitement, la survie m diane est estim e environ 8 10 ans ; dans le pass , la cause de d c s la plus fr quente tait la thrombose veineuse, suivie d'une infection secondaire une neutrop nie s v re et d'une h morragie secondaire une thrombocytop nie s v re. Dans de rares cas (estim s 1 2 % de tous les cas), l'HPN peut se terminer par une leuc mie my lo de aigu . D'autre part, une gu rison spontan e compl te de l'HPN a t document e, bien que rarement. examens de laboratoire et diagnostic Le r sultat sanguin le plus coh rent est l'an mie, qui peut varier de l g re mod r e tr s s v re. L'an mie est g n ralement normomacrocytaire, avec une morphologie des globules rouges sans particularit . Si le MCV est lev , il est g n ralement largement repr sent par la r ticulocytose, qui peut tre assez marqu e (jusqu' 20%, ou jusqu' 400 000/ L). L'an mie peut devenir microcytaire si le patient est autoris devenir d ficient en fer la suite d'une perte chronique de sang urinaire par h moglobinurie. La bilirubine non conjugu e est l g rement ou mod r ment lev e ; la LDH est g n ralement nettement lev e (les valeurs par milliers sont courantes) ; et l'haptoglobine est g n ralement ind tectable. Tous ces r sultats rendent le diagnostic d'an mie h molytique convaincant. L'h moglobinurie peut tre manifeste dans un chantillon d'urine al atoire ; si ce n'est pas le cas, il peut tre utile d'obtenir des chantillons d'urine en s rie, car l'h moglobinurie peut varier consid rablement d'un jour l'autre et m me d'une heure l'autre. La moelle osseuse est g n ralement cellulaire, avec une hyperplasie rythro de marqu e massive, souvent avec des caract ristiques dys rythropo tiques l g res mod r es ( ne pas confondre avec le syndrome my lodysplasique). un certain stade de la maladie, la moelle peut devenir hypocellulaire ou m me franchement aplasique (voir ci-dessous). FIGURE 129-9 chantillons d'urine cons cutifs d'un patient atteint d'h moglobinurie nocturne paroxystique (HPN). La variation de la gravit de l'h moglobinurie en quelques heures est probablement unique cette affection. Le diagnostic d finitif de l'HPN doit tre bas sur la d monstration qu'une proportion substantielle des globules rouges du patient ont une sensibilit accrue au compl ment (C), en raison de la carence leur surface en prot ines (en particulier CD59 et CD55) qui prot gent normalement les globules rouges de l'activation C. Le test d'h molyse du saccharose n'est pas fiable ; en revanche, le test du s rum acidifi (Ham) est tr s fiable mais n'est effectu que dans quelques laboratoires. L' talon-or aujourd'hui est la cytom trie de flux, qui peut tre r alis e sur les granulocytes ainsi que sur les globules rouges. Une distribution bimodale des cellules, avec une population discr te qui est CD59 et CD55 n gative, est diagnostique de l'HPN. Chez les patients atteints d'HPN, cette population repr sente au moins 5 % des globules rouges totaux et au moins 20 % des granulocytes totaux. patHopHysiologie L'h molyse dans l'HPN est principalement intravasculaire et est due une anomalie intrins que du globule rouge, ce qui le rend extr mement sensible au C activ , qu'il soit activ par la voie alternative ou par une r action antig ne-anticorps. Le premier m canisme est principalement responsable de l'h molyse chronique dans l'HPN ; ce dernier explique pourquoi l'h molyse peut tre dramatiquement exacerb e au cours d'une infection virale ou bact rienne. L'hypersensibilit C est due une d ficience de plusieurs prot ines membranaires protectrices (Fig. 129-10), dont CD59 est la plus importante, car elle entrave l'insertion dans la membrane de polym res C9. La base mol culaire de la carence de ces prot ines a t identifi e non pas un d faut dans l'un des g nes respectifs, mais plut t la p nurie d'une mol cule glycolipidique unique, GPI (Fig. 129-2), qui, par une liaison peptidique, ancre ces prot ines la membrane superficielle d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es cellules. La p nurie de GPI est son tour due une mutation d'un g ne li l'X, appel PIG-A, n cessaire pour une tape pr coce de la biosynth se du GPI. Chez pratiquement chaque patient, la mutation PIGA est diff rente. Cela n'est pas surprenant, car ces mutations ne sont pas h r ditaires ; au contraire, chacune a lieu de novo dans une cellule souche h matopo tique (c'est- -dire qu'il s'agit de mutations somatiques). En cons quence, la moelle du patient est une mosa que de cellules mutantes et non mutantes, et le sang p riph rique contient toujours la fois des cellules PNH et des cellules normales (non PNH). La thrombose est l'une des complications les plus imm diatement mortelles de l'HPN et pourtant l'une des moins comprises dans sa pathogen se. Il se peut qu'une carence en CD59 sur les plaquettes de l'HPN provoque une activation plaquettaire inappropri e ; cependant, d'autres m canismes sont possibles. insuffisance m dullaire (bmf) et relationsHip entre pnH et an mie aplasique (aa) Il n'est pas rare que les patients atteints d'HPN fermement tablie aient des ant c dents d'AA bien document s ; en effet, le BMF pr c dant l'HPN manifeste est probablement la r gle plut t que l'exception. D'autre part, parfois, un patient atteint d'HPN devient moins h molytique et plus pancytop nique et a finalement le tableau clinique de l'AA. Parce que l'AA est probablement une maladie auto-immune sp cifique un organe, dans laquelle les cellules T causent des dommages aux cellules souches h matopo tiques, il peut en tre de m me pour l'HPN, condition sp cifique que les dommages pargnent les cellules souches de l'HPN. Les mutations PIG-A peuvent tre d montr es chez les personnes normales, et il est prouv partir de mod les murins que les cellules souches de la HPN ne se dilatent pas lorsque le reste de la moelle osseuse est normal. Ainsi, nous pouvons visualiser la HPN comme ayant toujours deux composantes : l' chec de l'h matopo se normale et l'expansion massive d'un clone de la HPN. Les r sultats soutenant cette notion comprennent le biais du r pertoire des lymphocytes T et la d monstration de lymphocytes T r actifs au GPI chez les patients atteints d'HPN. Un tat normal et stable Un globule rouge normal (CD55+, CD59+) peut r sister au risque d'activation du compl ment. HPN B intacte normale (CD55+/CD59+), globules rouges l' tat d' quilibre CHAPTEr 129 Un globule rouge (HPN) anormal (CD55-, CD59-) sera lys t t ou tard par le compl ment activ (h molyse intravasculaire). An mie aigu post-h morragique C HPN, sous eculizumab C3 C3 Opsonisation C3 macrophages res (foie, rate) Boucle d'amplification C5 convertase Eculizumab + Voie de la lectine Voie alternative Voie classique C3 C5b C6 C7 C8 C9 C5C3b C3b EcuC5C5C555 C3convertase C3convertase C3convertase C3convertase MAC Lorsque la C5 est bloqu e, un globule rouge de l'HPN sera prot g contre l'h molyse intravasculaire, mais une fois opsonis par la C3, il deviendra la proie des macrophages. FIGURE 129-10 La cascade du compl ment et le devenir des globules rouges. A. Les globules rouges normaux sont prot g s de l'activation du compl ment et de l'h molyse ult rieure par CD55 et CD59. Ces deux prot ines, tant li es au GPI, sont absentes de la surface des globules rouges de l'HPN la suite d'une mutation somatique du g ne PIG-A li l'X qui code pour une prot ine n cessaire une tape pr coce de la biosynth se de la mol cule GPI. B. l' tat d' quilibre, les rythrocytes de l'HPN souffrent d'une activation spontan e du compl ment (tic-tac), avec pour cons quence une h molyse intravasculaire par formation du complexe d'attaque membranaire (MAC) ; lorsque le compl ment suppl mentaire est activ par la voie classique, une exacerbation de l'h molyse en r sulte. C. Sur l'eculizumab, les rythrocytes de l'HPN sont prot g s de l'h molyse de l'inhibition du clivage de la C5 ; cependant, l'activation du compl ment en amont peut entra ner une opsonisation de la C3 et une ventuelle h molyse extravasculaire. GPI, glycosylphosphatidylinositol ; HPN, h moglobinurie nocturne paroxystique. (De L Luzzatto et al : Haematologica 95:523, 2010.) ce qui, pour certains patients, signifie assez fr quemment. Les suppl ments d'acide folique (au moins 3 mg/j) sont obligatoires ; le fer s rique doit tre v rifi p riodiquement et des suppl ments de fer doivent tre administr s le cas ch ant. Les glucocortico des long terme ne sont pas indi- Contrairement d'autres an mies h molytiques acquises, l'HPN peut tre une affection vie, et la plupart des patients re oivent un traitement de soutien uniquement, y compris la transfusion de globules rouges filtr s1 chaque fois que n cessaire, 1Maintenant que les filtres avec une excellente r tention des globules blancs sont couramment utilis s, le traditionnel Cated parce qu'il n'y a aucune preuve qu'ils ont un effet sur l'h molyse chronique ; en fait, ils sont contre-indiqu s parce que leurs effe
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ts secondaires sont consid rables et potentiellement dangereux. Une avanc e majeure dans la prise en charge de l'HPN a t le d veloppement d'un anticorps monoclonal humanis , l'eculizumab, qui se lie au lavage des globules rouges, visant viter les r actions des globules blancs d clenchant l'h molyse, n'est pas le composant du compl ment C5 proximit du site qui, lorsqu'il est cliv , est plus n cessaire et est inutile. d clenchera la partie distale de la cascade du compl ment conduisant 662 la formation d'un complexe d'attaque membranaire (MAC). Dans un essai international randomis , contr l par placebo, portant sur 87 patients (jusqu' pr sent le seul essai th rapeutique contr l dans l'HPN) qui avaient t s lectionn s en raison d'une h molyse s v re les rendant d pendants des transfusions, l'eculizumab s'est av r efficace et a t autoris en 2007. L'eculizumab, en abrogeant l'h molyse intravasculaire d pendante du compl ment, am liore significativement la qualit de vie des patients atteints d'HPN. On pourrait s'attendre ce que la n cessit d'une transfusion sanguine soit galement abrog e ; en effet, c'est le cas chez environ la moiti des patients, dont beaucoup pr sentent galement une augmentation des taux d'h moglobine. Chez les autres patients, cependant, l'an mie reste suffisamment s v re pour n cessiter une transfusion sanguine. L'une des raisons en est que, une fois que la voie distale du compl ment est bloqu e, les globules rouges qui ne sont plus d truits par la MAC deviennent opsonis s par des fragments de compl ment (C3) et subissent une h molyse extravasculaire (Fig. 129-10). La mesure dans laquelle cela se produit d pend en partie d'un polymorphisme g n tique du r cepteur du compl ment CR1. Compte tenu de sa demi-vie, l' culizumab doit tre administr par voie intraveineuse tous les 14 jours. La seule forme de traitement qui peut actuellement fournir un rem de d finitif l'HPN est la TMO allog nique. Lorsqu'un fr re ou une s ur HLA identique est disponible, un BMT doit tre propos tout jeune patient atteint d'HPN s v re ; la disponibilit de l' culizumab a consid rablement diminu la proportion de patients recevant un BMT. Pour les patients atteints du syndrome HPN-AA, un traitement immunosuppresseur par la globuline antithymocytaire et la cyclosporine A peut tre indiqu , en particulier afin de soulager la thrombocytop nie s v re et/ou la neutrop nie chez les patients chez qui ceux-ci taient le (s) probl me(s) principal (s) ; bien s r, ce traitement aura peu ou pas d'effet sur l'h molyse. Tout patient qui a eu une thrombose veineuse ou qui a un tat thrombophile g n tiquement d termin en plus de complications de l'HPN qui ne r solvent pas autrement, peut tre indiqu avec un activateur tissulaire du plasminog ne. Ce dernier type d'an mie est couvert au chapitre 126 en ce qui concerne le premier type, c'est- -dire que l'an mie posth morragique entra ne une perte de sang aigu . Il peut s'agir d'une h morragie rique externe) ou d'un tractus interne, d'une rupture de la rate, d'une rupture d'une grossesse extra-ut rine, d'une h morragie sous-arachno dienne). Dans tous ces cas, apr s la perte soudaine d'une grande quantit de sang, il y a trois stades cliniques/physiopathologiques. (1) Au d but, la caract ristique dominante est l'hypovol mie, qui constitue une menace en particulier pour les organes qui ont normalement un apport sanguin lev , comme le cerveau et les reins ; par cons quent, la perte de conscience et l'insuffisance r nale aigu sont des menaces majeures. Il est important de noter qu' ce stade, une num ration formule sanguine ordinaire ne montrera pas d'an mie, car la concentration d'h moglobine n'est pas affect e. (2) Ensuite, en cas d'urgence, les baror cepteurs et les r cepteurs d' tirement provoqueront la lib ration de vasopressine et d'autres peptides, et le corps d placera le liquide du compartiment extravasculaire vers le compartiment intravasculaire, produisant une h modilution ; ainsi, l'hypovol mie se transforme progressivement en an mie. Le degr d'an mie refl tera la quantit de sang perdue. Si apr s 3 jours, l'h moglobine est, par exemple, de 7 g/dL, cela signifie qu'environ la moiti du sang total a t perdu. (3) condition que le saignement ne se poursuive pas, la r ponse de la moelle osseuse am liorera progressivement l'an mie. Le diagnostic d'an mie post-h morragique aigu (APHA) est g n ralement simple, bien que parfois les pisodes h morragiques internes (par exemple, apr s une blessure traumatique), m me lorsqu'ils sont importants, ne soient pas imm diatement vidents. Chaque fois qu'une chute brutale de l'h moglobine a eu lieu, quelle que soit l'histoire donn e par le patient, l'APHA doit tre suspect e. Des ant c dents suppl mentaires peuvent devoir tre obtenus en posant les questions appropri es, et des investigations appropri es (par exemple, un chogramme ou une endoscopie) peuvent devoir tre effectu es. En ce qui concerne
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	le traitement, une double approche est imp rative. (1) Dans de nombreux cas, le sang perdu doit tre remplac rapidement. Contrairement de nombreuses an mies chroniques, lorsque la recherche et la correction de la cause de l'an mie sont la premi re priorit et que la transfusion sanguine peut m me ne pas tre n cessaire parce que le corps est adapt l'an mie, avec une perte de sang aigu , l'inverse est vrai ; parce que le corps n'est pas adapt l'an mie, la transfusion sanguine est prioritaire. (1) Pendant que l'urgence est confront e, il est imp ratif d'arr ter l'h morragie et d' liminer sa source. Un type particulier d'APHA est la perte de sang pendant et imm diatement apr s la chirurgie, qui peut tre importante (par exemple, jusqu' 2 L dans le cas d'une prostatectomie radicale). Bien s r, avec les proc dures chirurgicales lectives, le propre sang stock du patient peut tre disponible (par le biais d'un don de sang autologue pr op ratoire), et dans tous les cas, la perte de sang aurait d tre soigneusement surveill e/mesur e. Le fait que cette perte de sang soit iatrog ne impose d'investir toujours plus d'efforts dans l'optimisation de sa prise en charge. Un Saint Graal de la m decine d'urgence depuis longtemps a t l'id e d'un substitut du sang qui serait universellement disponible, adapt tous les destinataires, facile stocker et transporter, s r et aussi efficace que le sang lui-m me. Deux voies principales ont t suivies : (1) les produits chimiques synth tiques fluorocarbon s qui lient l'oxyg ne de mani re r versible, et (2) les h moglobines modifi es artificiellement, connues sous le nom de transporteurs d'oxyg ne base d'h moglobine (HBOC). Bien qu'il existe de nombreux rapports anecdotiques sur l'utilisation des deux approches chez l'homme, et bien que les HBOC aient atteint le stade des essais cliniques de phase 2 3, aucun substitut du sang n'est encore devenu un traitement standard. Neal S. Young Les an mies hypoprolif ratives sont normochromiques, normocytaires ou macrocytaires et se caract risent par un faible nombre de r ticulocytes. L'an mie hypoprolif rative est galement une caract ristique importante des maladies h matologiques d crites comme des tats d'insuffisance m dullaire ; il s'agit notamment de l'an mie aplasique, du syndrome my lodysplasique (SMD), de l'aplasie rythrocytaire pure ( rythroblastop nie) et de la my lophthisie. L'an mie dans ces troubles n'est souvent pas une constatation h matologique solitaire ou m me majeure. La pancytop nie est plus fr quente dans l'insuffisance m dullaire : an mie, leucop nie et thrombocytop nie. Les faibles num rations globulaires dans les maladies de l'insuffisance m dullaire r sultent d'une h matopo se d ficiente, par opposition une diminution de la num ration sanguine due la destruction p riph rique des globules rouges (an mies h molytiques), des plaquettes (purpura thrombocytop nique idiopathique [PTI] ou due une spl nom galie) et des granulocytes (comme dans les leucop nies immunitaires). Les dommages et le dysfonctionnement de la moelle peuvent galement tre secondaires une infection, une inflammation ou un cancer. Les syndromes d'insuffisance h matopo tique sont class s par caract ristiques morphologiques dominantes de la moelle osseuse (Tableau 130-1). Bien que la distinction pratique entre ces syndromes soit g n ralement claire, certains processus sont si troitement li s que le diagnostic peut tre complexe. Les patients peuvent sembler souffrir de deux ou trois maladies apparent es simultan ment, ou un diagnostic peut sembler voluer vers un autre. Beaucoup de ces syndromes partagent un m canisme de destruction de la moelle osseuse m diation immunitaire et un certain l ment d'instabilit g nomique entra nant un taux plus lev de transformation maligne. Il est important que l'interniste et le m decin g n raliste reconnaissent les syndromes d'insuffisance m dullaire, car leur pronostic peut tre mauvais si le DIMIN ACTIVITE MOELLE OSSEUSE An mie aplasique acquise An mie aplasique constitutionnelle (an mie de Fanconi, dysk ratose cong nitale) Certaines my lodysplasies Leuc mie aleuc mique rare Certaines leuc mies lympho des aigu s Certains lymphomes de la moelle osseuse Pancytop nie avec moelle osseuse cellulaire Maladies primitives de la moelle osseuse Secondaires aux maladies syst miques My lodysplasie Lupus ryth mateux diss min Hyperspl nisme nocturne paroxystique B12, carence en folate My lofibrose Infection envahissante Certaines leuc mies aleuc miques Alcool My lophthisis Brucellose Lymphome de la moelle osseuse Sarco dose Leuc mie tricholeucocytes Tuberculose Fi vre Q Maladie du l gionnaire Anorexie mentale, le patient affam n'est pas trait ; des traitements efficaces sont souvent disponibles mais suffisamment compliqu s dans leur choix et leur administration pour justifier les soins d'un h matologue ou d'un oncologue. L'an mie apla
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sique est une pancytop nie avec hypocellularit de la moelle osseuse. L'an mie aplasique acquise se distingue de l'aplasie iatrog ne, l'hypocellularit m dullaire apr s une chimioth rapie cytotoxique intensive pour le cancer. L'an mie aplasique peut galement tre constitutionnelle : les maladies g n tiques que sont l'an mie de Fanconi et la dysk ratose cong nitale, bien que fr quemment associ es des anomalies physiques typiques et au d veloppement d'une pancytop nie au d but de la vie, peuvent galement se pr senter sous la forme d'une insuffisance m dullaire chez les adultes d'apparence normale. L'an mie aplasique acquise est souvent st r otyp e dans ses manifestations, avec l'apparition soudaine de faibles num rations globulaires chez un jeune adulte auparavant bien portant ; une h patite s ron gative ou une volution d'un m dicament incrimin peut pr c der l'apparition. Le diagnostic dans ces cas est simple. Parfois, la d pression de la num ration globulaire est mod r e ou incompl te, entra nant une an mie, une leucop nie et une thrombocytop nie dans certaines combinaisons. L'an mie aplasique est li e la fois l'h moglobinurie nocturne paroxystique (HPN ; chap. 129) et au SMD, et dans certains cas, une distinction claire entre ces troubles peut ne pas tre possible. L'incidence de l'an mie aplasique acquise en Europe et Isra l est de deux cas par million de personnes par an. En Tha lande et en Chine, des taux de cinq sept par million ont t tablis. En g n ral, les hommes et les femmes sont touch s fr quence gale, mais la r partition par ge est biphasique, avec un pic majeur chez les adolescents et les personnes g es et une deuxi me augmentation chez les personnes g es. Les origines de l'an mie aplasique ont t d duites de plusieurs associations cliniques r currentes (Tableau 130-2) ; malheureusement, ces relations ne sont pas fiables chez un patient individuel et peuvent ne pas tre tiologiques. De plus, bien que la plupart des cas d'an mie aplasique soient idiopathiques, rien d'autre que les ant c dents ne s pare ces cas de ceux dont l' tiologie est pr sum e, comme une exposition un m dicament. Virus d'Epstein-Barr (Pr leuc mie infectieuse (monosomie 7, etc.) mononucl ose) H patite (syndrome non h matologique non A, non B, non C (Down, h patite) Dubowitz, Seckel) Parvovirus B19 (crise aplasique transitoire, PRCA) VIH-1 (sida) Abr viation : PRCA, aplasie rythrocytaire pure. Radiation L'aplasie m dullaire est une s quelle aigu majeure des radiations. Les radiations endommagent l'ADN ; les tissus d pendant de la mitose active sont particuli rement sensibles. Les accidents nucl aires impliquent non seulement les travailleurs des centrales lectriques, mais aussi les employ s des h pitaux, des laboratoires et de l'industrie (st rilisation des aliments, radiographie des m taux, etc.), ainsi que des innocents expos s des sources vol es, mal plac es ou mal utilis es. Alors que la dose de rayonnement peut tre approxim e partir du taux et du degr de diminution de la num ration globulaire, la dosim trie par reconstruction de l'exposition peut aider estimer le pronostic du patient et galement prot ger le personnel m dical du contact avec les tissus radioactifs et les excr ments. Les SMD et la leuc mie, mais probablement pas l'an mie aplasique, sont des effets tardifs des radiations. Produits chimiques Le benz ne est une cause notoire d'insuffisance m dullaire : les donn es pid miologiques, cliniques et de laboratoire relient le benz ne l'an mie aplasique, la leuc mie aigu et aux anomalies sanguines et m dullaires. Pour la leuc mie, l'incidence est corr l e l'exposition cumulative, mais la sensibilit doit galement tre importante, car seule une minorit de travailleurs, m me fortement expos s, d veloppent une my lotoxicit . Les ant c dents professionnels sont importants, en particulier dans les industries o le benz ne est utilis des fins secondaires, g n ralement comme solvant. Les maladies du sang li es au benz ne ont diminu avec la r glementation de l'exposition industrielle. Bien que le benz ne ne soit plus g n ralement disponible comme solvant domestique, l'exposition ses m tabolites se produit dans l'alimentation normale et dans l'environnement. L'association entre l'insuffisance m dullaire et d'autres produits chimiques est beaucoup moins bien tay e. Agents qui produisent r guli rement une d pression m dullaire en tant que toxicit majeure aux doses utilis es ou aux expositions normales : M dicaments cytotoxiques utilis s en chimioth rapie anticanc reuse : agents alkylants, tabolites antime, antimitotiques, certains antibiotiques Agents qui produisent fr quemment, mais pas n cessairement, une aplasie m dullaire : Agents associ s l'an mie aplasique mais avec une probabilit relativement faible : Antiprotozoaires : quinacrine et chloroquine, m pacrine Anti-inflammatoires non st ro diens (y compris la ph nyl
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	butazone, l'indom tacine, l'ibuprof ne, le sulindac, l'aspirine) Anticonvulsivants (hydanto nes, carbamaz pine, ph nac mide, felbamate) M taux lourds (or, arsenic, bismuth, mercure) Sulfonamides : certains antibiotiques, antithyro diens (m thimazole, m thylthiouracile, propylthiouracile), antidiab tiques (tolbutamide, chlorpropamide), inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (ac tazolamide et m thazolamide) Antihistaminiques (cim tidine, chlorph niramine) Agents dont l'association avec l'an mie aplasique est plus t nue : Autres antibiotiques (streptomycine, t tracycline, m thicilline, m bendazole, trim thoprime/sulfam thoxazole, flucytosine) S datifs et tranquillisants (chlorpromazine, prochlorp razine, piperaceta zine, chlordiaz poxyde, m probamate, m thyprylon) Carbimazole Remarque : les termes en italique montrent l'association la plus coh rente avec l'an mie aplasique. M dicaments (Tableau 130-3) De nombreux m dicaments chimioth rapeutiques ont comme toxicit majeure la suppression de la moelle osseuse ; les effets d pendent de la dose et se produiront chez tous les receveurs. En revanche, les r actions idiosyncratiques un groupe important et diversifi de m dicaments peuvent conduire une an mie aplasique sans relation dose-r ponse claire. Ces associations reposent en grande partie sur des rapports de cas accumul s jusqu' une grande tude internationale en Europe dans les ann es 1980 sur les relations m dicamenteuses quantifi es, en particulier pour les analg siques non st ro diens, les sulfamides, les m dicaments thyr ostatiques, certains psychotropes, la p nicillamine, l'allopurinol et l'or. L'association n'est pas synonyme de causalit : un m dicament peut avoir t utilis pour traiter les premiers sympt mes de l'insuffisance m dullaire (antibiotiques contre la fi vre ou la maladie virale pr c dente) ou avoir provoqu le premier sympt me d'une maladie pr existante (p t chies par des anti-inflammatoires non st ro diens administr s au patient thrombocytop nique). Dans le contexte de la consommation totale de drogues, les r actions idiosyncratiques, bien qu'individuellement d vastatrices, sont des v nements rares. Les estimations de risque sont g n ralement plus faibles lorsqu'elles sont d termin es dans des tudes bas es sur la population. En outre, le faible risque absolu est galement rendu plus vident : m me une augmentation de 10 ou 20 fois du risque se traduit, dans une maladie rare, par une poign e de cas d'an mie aplasique induite par un m dicament parmi des centaines de milliers de personnes expos es. Infections L'h patite est l'infection pr c dente la plus fr quente, et l'insuffisance m dullaire post-h patite repr sente environ 5 % des tiologies dans la plupart des s ries. Les patients sont g n ralement de jeunes hommes qui se sont r tablis d'une inflammation du foie 1 2 mois plus t t ; la pancytop nie subs quente est tr s grave. L'h patite est s ron gative (non A, non B, non C) et peut- tre due un agent infectieux non encore d couvert. L'insuffisance h patique fulminante dans l'enfance suit galement l'h patite s ron gative, et l'insuffisance m dullaire se produit un taux lev chez ces patients. L'an mie aplasique peut rarement suivre une mononucl ose infectieuse. Le parvovirus B19, cause de crise aplasique transitoire dans les an mies h molytiques et de certains PRCA (voir ci-dessous), ne provoque g n ralement pas d'insuffisance m dullaire g n ralis e. Une l g re d pression de la num ration globulaire est fr quente au cours de nombreuses infections virales et bact riennes, mais dispara t avec l'infection. Maladies immunologiques L'aplasie est une cons quence majeure et la cause in vitable de d c s dans la maladie du greffon contre l'h te associ e la transfusion (GVHD) qui peut survenir apr s la perfusion de produits sanguins non irradi s un receveur immunod ficient. L'an mie aplasique est fortement associ e la fasciite osinophilique rare du syndrome vasculaire du collag ne qui se caract rise par une induration douloureuse des tissus sous-cutan s (chap. 382). Le thymome et l'hypoimmunoglobulin mie sont des associations occasionnelles avec l'an mie aplasique. Une pancytop nie avec hypoplasie m dullaire peut galement survenir dans le lupus ryth mateux diss min (LED). Grossesse L'an mie aplasique peut tr s rarement survenir et se reproduire pendant la grossesse et se r sorber avec l'accouchement ou avec l'avortement spontan ou provoqu . H moglobinurie paroxystique nocturne Une mutation acquise du g ne PIG-A dans une cellule souche h matopo tique est n cessaire au d veloppement de l'HPN, mais les mutations PIG-A se produisent probablement fr quemment chez les individus normaux. Si la cellule souche mutante PIG-A prolif re, il en r sulte un clone de descendance d ficiente en prot ines membranaires de surface cellulaire li es au glycosylphosphatidylinositol (chap. 129). De petits clones de cellules d ficientes peuvent tre d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tect s par des tests de cytom trie de flux sensible chez la moiti ou plus des patients atteints d'an mie aplasique au moment de la pr sentation. Des tudes fonctionnelles sur la moelle osseuse de patients atteints d'HPN, m me ceux pr sentant principalement des manifestations h molytiques, montrent des signes d'h matopo se d fectueuse. Les patients avec un diagnostic clinique initial d'HPN, en particulier les personnes plus jeunes, peuvent d velopper plus tard une aplasie de la moelle franche et une pancytop nie ; les patients avec un diagnostic initial d'an mie aplasique peuvent souffrir d'HPN h molytique des ann es apr s la r cup ration des num rations globulaires. Troubles constitutionnels L'an mie de Fanconi, un trouble autosomique r cessif, se manifeste par des anomalies cong nitales du d veloppement, une pancytop nie progressive et un risque accru de tumeur maligne. Les chromosomes dans l'an mie de Fanconi sont particuli rement sensibles aux agents de r ticulation de l'ADN, la base d'un test de diagnostic. Les patients atteints d'an mie de Fanconi ont g n ralement une petite taille, des taches de caf au lait et des anomalies impliquant le pouce, le radius et les voies g nito-urinaires. Au moins 16 anomalies g n tiques diff rentes (toutes sauf une avec un g ne identifi ) ont t d finies ; l'an mie de Fanconi de type A la plus fr quente est due une mutation de FANCA. La plupart des produits g niques de l'an mie de Fanconi forment un complexe prot ique qui active FANCD2 par monoubiquitination pour jouer un r le dans la r ponse cellulaire aux dommages de l'ADN et en particulier la r ticulation interstrand. La dysk ratose cong nitale est caract ris e par la triade de la leucoplasie des muqueuses, des ongles dystrophiques, de l'hyperpigmentation r ticulaire et du d veloppement d'une an mie aplasique chez l'enfant. La dysk ratose est due des mutations dans les g nes du complexe de r paration des t lom res, qui agit pour maintenir la longueur des t lom res dans les cellules en r plication : la vari t li e l'X est due des mutations dans le g ne DKC1 (dysk rine) ; le type dominant autosomique plus inhabituel est d une mutation dans TERC, qui code pour une matrice d'ARN, et TERT, qui code pour la transcriptase inverse catalytique, la t lom rase. Des mutations du TNF2, un composant du complexe shelterin, des prot ines qui se lient l'ADN des t lom res, se produisent galement. Dans le syndrome de Shwachman-Diamond, la pr sentation est pr coce dans la vie avec une neutrop nie avec une insuffisance pancr atique et une malabsorption ; la plupart des patients ont des mutations h t rozygotes compos es dans LES SMD qui peuvent affecter la fois la biogen se ribosomale (comme dans l'an mie de Diamond-Blackfan ; voir ci-dessous) et la fonction du stroma m dullaire. Bien que ces syndromes constitutionnels puissent parfois se pr senter chez l'adulte, les mutations g n tiques sont galement des facteurs de risque d'insuffisance m dullaire. Dans les t lom ropathies r cemment reconnues, les mutations de la TERT et du TERC ont des effets subtils sur la fonction h matopo tique. Les pr sentations typiques comprennent non seulement l'an mie aplasique s v re mais aussi mod r e, qui peut tre chronique et non progressive, et l'an mie macrocytaire isol e ou la thrombocytop nie. Les anomalies physiques ne sont g n ralement pas trouv es chez le patient, bien que le grisage pr coce des cheveux soit un indice du diagnostic. Des ant c dents familiaux minutieux peuvent r v ler une fibrose pulmonaire et une cirrhose h patique. L'implication sp cifique de la moelle osseuse, du foie et du poumon est tr s variable, tout comme la p n tration du ph notype clinique, la fois au sein des familles et parmi les familles. La p n trabilit variable signifie que les mutations TERT et TERC repr sentent des facteurs de risque d'insuffisance m dullaire, car les membres de la famille pr sentant les m mes mutations peuvent pr senter des anomalies h matologiques normales ou seulement l g res, mais des preuves plus subtiles d'insuffisance h matopo tique (compens e). L'insuffisance m dullaire osseuse r sulte de dommages graves au compartiment des cellules h matopo tiques. Dans l'an mie aplasique, le remplacement de la moelle osseuse par de la graisse est apparent dans la morphologie de l' chantillon de biopsie (Fig. 130-1) et l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) de la colonne vert brale. Les cellules portant l'antig ne CD34, un marqueur des cellules h matopo tiques pr coces, sont fortement diminu es, et dans les tudes fonctionnelles, les cellules prog nitrices engag es et primitives sont pratiquement absentes ; les tests in vitro BD ont sugg r que le pool de cellules souches FIGURE 130-1 Moelle osseuse normale et aplastique. A. Biopsie normale de la moelle osseuse. B. La normale est r duite 1 % de la normale lors d'un frottis d'aspiration de moelle osseuse s v re. La moelle est normalement cellulaire 30 70%,
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	et il existe une maladie h t rog ne au moment de la pr sentation. m lange de cellules my lo des, rythro des et lympho des. C. Biopsie d'an mie aplasique. D. Frottis de moelle dans les aplas- Un d faut intrins que des cellules souches existe an mie tic. La moelle osseuse montre le remplacement du tissu h matopo tique par de la graisse et seulement du stroma r siduel pour les an mies aplasiques constitutionnelles : et les cellules lympho des. Les cellules des patients atteints d'an mie de Fanconi pr sentent des l sions chromosomiques et la mort l'exposition certains agents chimiques. Les t lom res sont courts chez certains patients atteints d'an mie aplasique, en raison de mutations h t rozygotes dans les g nes du complexe de r paration des t lom res. Les t lom res peuvent galement raccourcir physiologiquement en cas d'insuffisance m dullaire acquise en raison de demandes de r plication sur un pool limit de cellules souches. L sion m dicamenteuse Les l sions extrins ques de la moelle osseuse font suite des agressions physiques ou chimiques massives telles que des doses lev es de radiations et de produits chimiques toxiques. Pour la r action idiosyncratique plus fr quente des doses modestes de m dicaments, une alt ration du m tabolisme des m dicaments a t invoqu e comme m canisme probable. Les voies m taboliques de nombreux m dicaments et produits chimiques, en particulier s'ils sont polaires et ont une solubilit dans l'eau limit e, impliquent une d gradation enzymatique en compos s lectrophiles hautement r actifs ; ces interm diaires sont toxiques en raison de leur propension se lier aux macromol cules cellulaires. Par exemple, les hydroquinones et les quinolones d riv es sont responsables des l sions tissulaires induites par le benz ne. La g n ration excessive d'interm diaires toxiques ou l' chec de la d toxification des interm diaires peuvent tre g n tiquement d termin s et apparents uniquement sur un d fi m dicamenteux sp cifique ; la complexit et la sp cificit des voies impliquent de multiples lieux de sensibilit et expliqueraient la raret des r actions m dicamenteuses idiosyncratiques. L sion m diation immunitaire La r cup ration de la fonction m dullaire chez certains patients pr par s une greffe de moelle osseuse avec des globulines antilymphocytaires a d'abord sugg r que l'an mie aplasique pourrait tre m diation immunitaire. Conform ment cette hypoth se, l' chec fr quent de la greffe de moelle osseuse simple partir d'un jumeau syng nique, sans conditionnement de la chimioth rapie cytotoxique, qui a galement plaid la fois contre l'absence de cellules souches simples comme cause et pour la pr sence d'un facteur h te produisant une insuffisance m dullaire. Les donn es de laboratoire confirment le r le important du syst me immunitaire dans l'an mie aplasique. Les cellules sanguines et de moelle osseuse des patients peuvent supprimer la croissance normale des cellules prog nitrices h matopo tiques, et l' limination des cellules T de la moelle osseuse de l'an mie aplasique am liore la formation de colonies in vitro. Une augmentation du nombre de clones de lymphocytes T cytotoxiques activ s est observ e chez les patients atteints d'an mie aplasique et diminue g n ralement avec le succ s du traitement immunosuppresseur ; les cytokines de type 1 sont impliqu es ; et l'interf ron (IFN- ) induit l'expression de Fas sur les cellules CD34, entra nant la mort des cellules apoptotiques. Les v nements pr coces du syst me immunitaire dans l'an mie aplasique ne sont pas bien compris, mais une r ponse oligoclonale des lymphocytes T implique un stimulus antig nique. La raret de l'an mie aplasique malgr des expositions courantes (m dicaments, h patite s ron gative) sugg re que des caract ristiques g n tiquement d termin es de la r ponse immunitaire peuvent convertir une r ponse physiologique normale en un processus auto-immun anormal soutenu, y compris des polymorphismes dans les antig nes d'histocompatibilit , les g nes de cytokines et les g nes qui r gulent la polarisation des lymphocytes T et la fonction effectrice. CARACT RISTIQUES CLINIQUES Histoire L'an mie aplasique peut appara tre brusquement ou insidieusement. Les saignements sont le sympt me pr coce le plus courant ; une plainte de jours semaines d'ecchymoses faciles, de suintements des gencives, de saignements de nez, de flux menstruels abondants et parfois de p t chies aura t remarqu e. Avec la thrombocytop nie, une h morragie massive est inhabituelle, mais de petits saignements dans le syst me nerveux central peuvent entra ner une h morragie intracr nienne ou r tinienne catastrophique. Les sympt mes de l'an mie sont galement fr quents, notamment la lassitude, la faiblesse, l'essoufflement et une sensation de mart lement dans les oreilles. L'infection est un premier sympt me inhabituel de l'an mie aplasique (contrairement l'agranulocytose, o la pharyngite, l'infection anorectale ou la septic mie
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	franche survient t t). Une caract ristique frappante de l'an mie aplasique est la restriction des sympt mes au syst me h matologique, et les patients se sentent et ont souvent l'air remarquablement bien malgr une num ration globulaire consid rablement r duite. Les plaintes syst miques et la perte de poids devraient indiquer d'autres tiologies de la pancytop nie. L'utilisation ant rieure de drogues, l'exposition des produits chimiques et les maladies virales pr c dentes doivent souvent tre provoqu es par des questions r p t es. Des ant c dents familiaux de maladies h matologiques ou d'anomalies sanguines, de fibrose pulmonaire ou h patique, ou de vieillissement pr coce des cheveux indiquent une t lom ropathie. 666 Examen physique Les p t chies et les ecchymoses sont typiques, et des h morragies r tiniennes peuvent tre pr sentes. Les examens pelviens et rectaux peuvent souvent tre diff r s mais, lorsqu'ils sont effectu s, ils doivent tre entrepris avec une grande douceur pour viter les traumatismes ; ceux-ci montreront souvent des saignements de l'os cervical et du sang dans les selles. La p leur de la peau et des muqueuses est fr quente sauf dans les cas les plus aigus ou ceux d j transfus s. L'infection lors de la pr sentation est inhabituelle mais peut survenir si le patient est symptomatique depuis quelques semaines. La lymphad nopathie et la spl nom galie sont tr s atypiques de l'an mie aplasique. Les taches de caf au lait et la petite taille sugg rent une an mie de Fanconi ; des ongles particuliers et une leucoplasie sugg rent une dysk ratose cong nitale ; un vieillissement pr coce (et l'utilisation de colorants capillaires pour le masquer !) sugg re un d faut de t lom rase. TUDES DE LABORATOIRE Sang Le frottis montre de gros rythrocytes et une p nurie de plaquettes et de granulocytes. Le volume corpusculaire moyen (VMC) est g n ralement augment . Les r ticulocytes sont absents ou peu nombreux, et le nombre de lymphocytes peut tre normal ou r duit. La pr sence de formes my lo des immatures sugg re une leuc mie ou un SMD ; les globules rouges nucl s (GR) sugg rent une fibrose m dullaire ou une invasion tumorale ; des plaquettes anormales sugg rent une destruction p riph rique ou un SMD. Moelle osseuse La moelle osseuse est g n ralement facilement aspir e mais dilu e au frottis, et l' chantillon de biopsie graisseuse peut tre grossi rement p le au retrait ; un robinet sec sugg re plut t une fibrose ou une my lophtyse. En cas d'aplasie s v re, le frottis de l' chantillon aspir ne montre que des globules rouges, des lymphocytes r siduels et des cellules stromales ; la biopsie (qui doit tre >1 cm de longueur) est sup rieure pour la d termination de la cellularit et montre principalement de la graisse au microscope, les cellules h matopo tiques occupant <25 % de l'espace m dullaire ; dans les cas les plus graves, la biopsie est pratiquement enti rement graisseuse. La corr lation entre la cellularit de la moelle et la gravit de la maladie est imparfaite, en partie parce que la cellularit de la moelle diminue physiologiquement avec le vieillissement. De plus, certains patients atteints d'une maladie mod r e par num ration globulaire subiront des biopsies de la cr te iliaque vides, tandis que des points chauds d'h matopo se peuvent tre observ s dans les cas graves. Si un chantillon de cr te iliaque est inad quat, des cellules peuvent galement tre obtenues par aspiration partir du sternum. Les cellules h matopo tiques r siduelles doivent avoir une morphologie normale, l'exception d'une rythropo se l g rement m galoblastique ; les m gacaryocytes sont invariablement fortement r duits et g n ralement absents. Les granulomes peuvent indiquer une tiologie infectieuse de l'insuffisance m dullaire. tudes auxiliaires Des tudes de rupture des chromosomes du sang p riph rique l'aide de di poxybutane ou de mitomycine C doivent tre r alis es sur des enfants et des jeunes adultes pour exclure l'an mie de Fanconi. La longueur tr s courte des t lom res (disponible dans le commerce) sugg re fortement la pr sence d'une mutation de la t lom rase ou de la shelterine, qui peut tre poursuivie par des tudes familiales et le s quen age des nucl otides. Les tudes chromosomiques des cellules de la moelle osseuse sont souvent r v latrices dans le SMD et devraient tre n gatives dans l'an mie aplasique typique. La cytom trie en flux offre un test de diagnostic sensible pour l'HPN. Les tudes s rologiques peuvent mettre en vidence des signes d'infection virale, tels que le virus d'Epstein-Barr et le VIH. L'an mie aplasique post-h patite est s ron gative. La taille de la rate doit tre d termin e par tomodensitom trie ou chographie si l'examen physique de l'abdomen n'est pas satisfaisant. Parfois, l'IRM peut tre utile pour valuer la teneur en graisse des vert bres afin de distinguer l'aplasie du SMD. Le diagnostic de l'an mie aplasique est g n ralement simple, bas sur l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	a combinaison de la pancytop nie avec une moelle osseuse grasse. L'an mie aplasique est une maladie des jeunes et devrait tre un diagnostic de premier plan chez l'adolescent ou le jeune adulte pancytop nique. Lorsque la pancytop nie est secondaire, le diagnostic principal est g n ralement vident partir des ant c dents ou de l'examen physique : la rate massive de la cirrhose alcoolique, les ant c dents de cancer m tastatique ou de LED, ou la tuberculose miliaire la radiographie thoracique (Tableau 130-1). Des probl mes diagnostiques peuvent survenir lors de pr sentations atypiques et parmi les maladies h matologiques associ es. Bien que la pancytop nie soit la plus fr quente, certains patients atteints d'hypocellularit de la moelle osseuse ne pr sentent une d pression que d'une ou deux des trois lign es sanguines, avec une progression ult rieure vers la pancytop nie. La moelle osseuse dans l'an mie aplasique constitutionnelle est morphologiquement indiscernable de l'aspirat dans la maladie acquise. Le diagnostic peut tre sugg r par des ant c dents familiaux, des num rations globulaires anormales depuis l'enfance ou la pr sence d'anomalies physiques associ es. L'an mie aplasique peut tre difficile distinguer de la vari t hypocellulaire des SMD : les SMD sont favoris s par la d couverte d'anomalies morphologiques, en particulier des m gacaryocytes et des cellules pr curseurs my lo des, et d'anomalies cytog n tiques typiques (voir ci-dessous). L'histoire naturelle de l'an mie aplasique s v re est la d t rioration rapide et la mort. Historiquement, la fourniture d'abord de globules rouges et plus tard de transfusions plaquettaires et d'antibiotiques efficaces pr sentait un certain avantage, mais peu de patients montrent une r cup ration spontan e. Le principal d terminant pronostique est la num ration formule sanguine. La maladie grave a t d finie par la pr sence de deux des trois param tres suivants : num ration absolue des neutrophiles <500/ L, num ration plaquettaire <20 000/ L et num ration des r ticulocytes corrig e <1 % (ou num ration absolue des r ticulocytes <60 000/ L). l' re des traitements immunosuppresseurs efficaces, le nombre absolu de r ticulocytes (>25 000/ L) et de lymphocytes (>1 000/ L) peut tre un meilleur pr dicteur de la r ponse au traitement et des r sultats long terme. L'an mie aplasique acquise s v re peut tre gu rie par le remplacement des cellules h matopo tiques absentes (et du syst me immunitaire) par une greffe de cellules souches, ou elle peut tre am lior e par la suppression du syst me immunitaire pour permettre la r cup ration de la fonction r siduelle de la moelle osseuse du patient. Les glucocortico des ne sont pas utiles en tant que traitement primaire. Suspecter une exposition des m dicaments ou les produits chimiques doivent tre arr t s ; cependant, la r cup ration spontan e de la d pression s v re de la num ration globulaire est rare, et une p riode d'attente avant de commencer le traitement peut ne pas tre recommand e moins que les num rations sanguines ne soient que l g rement d prim es. C'est le meilleur traitement pour le patient plus jeune avec un donneur fr re enti rement histocompatible (chap. 139e). Le typage de l'antig ne leucocytaire humain (HLA) doit tre command d s que le diagnostic d'an mie aplasique est tabli chez un enfant ou un jeune adulte. Chez les candidats la greffe, la transfusion de sang provenant de membres de la famille doit tre vit e afin d' viter la sensibilisation aux antig nes d'histocompatibilit , mais un nombre limit de produits sanguins n'affecte probablement pas grandement les r sultats. Pour la greffe allog nique de fr res et s urs enti rement appari s, les taux de survie long terme des enfants sont d'environ 90 %. La morbidit et la mortalit des greffes augmentent chez les adultes, en raison du risque plus lev de GVHD chronique et d'infections graves. La plupart des patients n'ont pas de donneur fr re ou s ur appropri . De temps en temps, une correspondance ph notypique compl te peut tre trouv e au sein de la famille et servir galement. Beaucoup plus disponibles sont d'autres donneurs alternatifs, soit des volontaires non apparent s mais histocompatibles, soit des membres de la famille troitement mais pas parfaitement appari s. L'appariement haute r solution HLA et des r gimes de conditionnement plus efficaces et la prophylaxie GVHD ont conduit des taux de survie am lior s chez les patients qui proc dent une greffe alternative de donneur, dans certaines s ries approchant les r sultats avec des donneurs fr res et s urs conventionnels. Les patients seront risque de complications tardives, en particulier un taux plus lev de cancer, si la radioth rapie est utilis e comme composant du conditionnement. Le sch ma standard de globuline antithymocytaire (ATG) en association avec la cyclosporine induit une r cup ration h matologique (ind pendance de la transfusion et no
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mbre de leucocytes suffisant pour pr venir l'infection) chez 60 70 % des patients. Les enfants s'en sortent particuli rement bien, tandis que les patients adultes plus g s souffrent souvent de complications en raison de la pr sence de comorbidit s. Une r ponse h matologique robuste pr coce est corr l e une survie long terme. L'am lioration du nombre de granulocytes est g n ralement apparente dans les 2 mois suivant le traitement. La plupart des patients gu ris continuent d'avoir un certain degr de d pression de la num ration formule sanguine, le MCV reste lev et la cellularit de la moelle osseuse revient la normale tr s lentement, voire pas du tout. La rechute (pancytop nie r currente) est fr quente, se produisant souvent lorsque la ciclosporine est arr t e ; la plupart des patients, mais pas tous, r pondent la r institution de l'immunosuppression, mais certains r pondeurs deviennent d pendants de la poursuite de l'administration de ciclosporine. Le d veloppement du SMD, avec des anomalies morphologiques ou cytog n tiques typiques de la moelle osseuse, survient chez environ 15 % des patients trait s, g n ralement mais pas invariablement associ un retour de la pancytop nie, et certains patients d veloppent une leuc mie. Un diagnostic de laboratoire de l'HPN peut g n ralement tre fait au moment de la pr sentation de l'an mie aplasique par cytom trie de flux ; les patients gu ris peuvent avoir une h molyse franche si le clone de l'HPN se dilate. Des examens de la moelle osseuse doivent tre effectu s en cas de changement d favorable de la num ration globulaire. Horse ATG est administr en perfusion intraveineuse sur 4 jours. L'ATG se lie aux cellules du sang p riph rique ; par cons quent, le nombre de plaquettes et de granulocytes peut diminuer davantage pendant le traitement actif. La maladie s rique, une maladie de type flulike avec une ruption cutan e caract ristique et une arthralgie, se d veloppe souvent environ 10 jours apr s le d but du traitement. La m thylprednisolone est administr e avec l'ATG pour am liorer les cons quences immunitaires de la perfusion de prot ines h t rologues. Un traitement glucocortico de excessif ou prolong est associ une n crose articulaire avasculaire. La cyclosporine est administr e par voie orale une dose initiale lev e, avec un ajustement ult rieur en fonction des taux sanguins obtenus toutes les 2 semaines ; les taux bruts doivent tre compris entre 150 et 200 ng/mL. Les effets secondaires les plus importants sont la n phrotoxicit , l'hypertension, les convulsions et les infections opportunistes, en particulier Pneumocystis jiroveci (un traitement prophylactique par pentamidine inhal e mensuelle est recommand ). La plupart des patients atteints d'an mie aplasique ne disposent pas d'un donneur de moelle appropri , et l'immunosuppression est le traitement de choix. La survie globale est quivalente la transplantation et l'immunosuppression. Cependant, une greffe r ussie gu rit l'insuffisance m dullaire, alors que les patients qui r cup rent une num ration globulaire ad quate apr s une immunosuppression restent risque de rechute et d' volution maligne. En raison des excellents r sultats obtenus chez les enfants et les jeunes adultes, une greffe allog nique doit tre effectu e si un donneur fr re ou s ur appropri est disponible. L'augmentation de l' ge et la gravit de la neutrop nie sont les facteurs les plus importants qui p sent dans la d cision entre la greffe et l'immunosuppression chez les adultes qui ont un donneur familial appari : les patients plus g s obtiennent de meilleurs r sultats avec l'ATG et la cyclosporine, alors que la greffe est pr f r e si la granulocytop nie est profonde. Les r sultats apr s la greffe et l'immunosuppression se sont am lior s avec le temps. Il a t rapport que des doses lev es de cyclophosphamide, sans sauvetage des cellules souches, produisaient une r cup ration h matologique durable, sans rechute ni volution vers le SMD, mais ce traitement peut produire une neutrop nie grave et mortelle soutenue, et la r ponse est souvent retard e. L'efficacit des androg nes n'a pas t v rifi e dans les essais contr l s, mais des patients occasionnels r pondront ou m me d montreront une d pendance de la num ration globulaire la poursuite du traitement. Les hormones sexuelles r gulent la hausse l'activit du g ne de la t lom rase in vitro, ce qui est peut- tre aussi leur m canisme d'action dans l'am lioration de la fonction m dullaire. Pour les patients atteints d'une maladie mod r e, en particulier si un d faut des t lom res est pr sent, ou ceux atteints d'une pancytop nie s v re chez qui l'immunosuppression a chou , un essai de 3 4 mois est appropri . Les facteurs de croissance h matopo tiques (HGF) tels que l' rythropo tine et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ne sont pas un traitement d finitif de l'an mie aplasique s v re, et m me leurs r les en tant qu'
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	adjuvants de l'immunosuppression ne sont pas clairs. Dans les protocoles de recherche, les mim tiques de la thrombopo tine ont montr une activit surprenante chez les patients atteints d'an mie aplasique r fractaire, avec des sch mas de r cup ration de la num ration globulaire sugg rant qu'ils agissent comme des stimulants des cellules souches. Une attention m dicale m ticuleuse est n cessaire afin que le patient puisse survivre pour b n ficier d'un traitement d finitif ou, en cas d' chec du traitement, pour maintenir une existence raisonnable face la pancytop nie. Tout d'abord et surtout, l'infection en pr sence d'une neutrop nie s v re doit tre trait e de mani re agressive par l'institution rapide 667 d'antibiotiques parent raux large spectre, g n ralement la ceftazidime ou une combinaison d'un aminoglycoside, de c phalosporine et de p nicilline semi-synth tique. Le traitement est empirique et ne doit pas attendre les r sultats de la culture, bien que des foyers sp cifiques d'infection tels que les abc s oropharyng s ou anorectaux, la pneumonie, la sinusite et la typhlitique (colite n crosante) doivent tre recherch s l'examen physique et avec des tudes radiographiques. Lorsque des cath ters en plastique demeure sont contamin s, de la vancomycine doit tre ajout e. Une fi vre persistante ou recrudescente implique une maladie fongique : Candida et Aspergillus sont fr quents, en particulier apr s plusieurs cures d'antibiotiques antibact riens. L'une des principales raisons de l'am lioration du pronostic de l'an mie aplasique a t le d veloppement de meilleurs m dicaments antifongiques et la mise en place rapide d'un tel traitement en cas de suspicion d'infection. Les transfusions de granulocytes utilisant du sang p riph rique mobilis par le G-CSF peuvent tre efficaces dans le traitement des infections accablantes ou r fractaires. Le lavage des mains, la meilleure m thode pour pr venir la propagation de l'infection, reste une pratique n glig e. Les antibiotiques non absorb s pour la d contamination intestinale sont mal tol r s et n'ont pas de valeur prouv e. L'isolement inverse total ne r duit pas la mortalit due aux infections. Le nombre de plaquettes et d' rythrocytes peut tre maintenu par transfusion. L'allo-immunisation a historiquement limit l'utilit des transfusions plaquettaires et est maintenant minimis e par plusieurs strat gies, y compris l'utilisation de donneurs uniques pour r duire l'exposition et des m thodes physiques ou chimiques pour diminuer les leucocytes dans le produit ; les plaquettes HLA appari es sont souvent efficaces chez les patients r fractaires aux produits de donneurs al atoires. Il n'a pas t d montr que les inhibiteurs de la fibrinolyse tels que l'acide aminocapro que soulagent le suintement des muqueuses ; l'utilisation de glucocortico des faible dose pour induire une stabilit vasculaire n'est pas prouv e et n'est pas recommand e. Il n'est pas clair si les transfusions plaquettaires sont mieux utilis es titre prophylactique ou uniquement au besoin. Tout sch ma prophylactique rationnel n cessite des transfusions une ou deux fois par semaine pour maintenir la num ration plaquettaire >10 000/ L (le suintement de l'intestin augmente pr cipitamment des num rations <5 000/ L). La menstruation doit tre supprim e soit par des strog nes oraux, soit par des antagonistes de l'hormone folliculo-stimulante nasale/hormone lut inisante (FSH/LH). L'aspirine et d'autres agents anti-inflammatoires non st ro diens inhibent la fonction plaquettaire et doivent tre vit s. Les globules rouges doivent tre transfus s pour maintenir un niveau d'activit normal, g n ralement une valeur d'h moglobine de 70 g/L (90 g/L en cas de maladie cardiaque ou pulmonaire sous-jacente) ; un sch ma de 2 unit s toutes les 2 semaines remplacera les pertes normales chez un patient sans moelle osseuse fonctionnelle. Dans l'an mie chronique, les ch lateurs du fer, la d f roxamine et le d f rasirox, doivent tre ajout s environ la cinquanti me transfusion pour viter l'h mochromatose secondaire. D'autres formes plus restreintes d'insuffisance m dullaire surviennent, dans lesquelles un seul type de cellules circulantes est affect et la moelle pr sente une absence correspondante ou une diminution du nombre de cellules pr curseurs sp cifiques : an mie g n rative comme dans l' rythroblastop nie (voir ci-dessous), thrombocytop nie avec am gacaryocytose (chap. 140) et neutrop nie sans cellules my lo des de la moelle dans l'agranulocytose (chap. 80). En g n ral, et contrairement l'an mie aplasique et au SMD, les lign es non affect es semblent quantitativement et qualitativement normales. L'agranulocytose, le plus fr quent de ces syndromes, est g n ralement une complication de l'utilisation de m dicaments (avec des agents similaires ceux li s l'an mie aplasique), soit par un m canisme de toxicit chimique directe, soit par destruction immunitaire. L'agranulocytose a une
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	incidence similaire l'an mie aplasique, mais elle est particuli rement fr quente chez les personnes g es et les femmes. Le syndrome devrait se r sorber avec l'arr t de l'exposition, mais une mortalit importante est li e la neutrop nie chez le patient plus g et souvent pr c demment malade. L'aplasie pure des globules blancs (agranulocytose sans exposition incriminante aux m dicaments) et la thrombocytop nie am gacaryocytaire sont extr mement rares et, comme l' rythroblastop nie, semblent tre dues des anticorps ou des lymphocytes destructeurs et peuvent r pondre aux traitements immunosuppresseurs. Dans tous les syndromes d' chec de lign e unique, la progression vers la pancytop nie ou la leuc mie est inhabituelle. est probablement le m canisme immunitaire le plus courant. Lym cytotoxique- Une rythroblastop nie transitoire de l'activit des cellules tueuses de l'enfance inhibitrice de l' rythropo se a t d montr e Crise aplasique transitoire d'h molyse (infection aigu parvovirus B19) dans des cas individuels particuli rement bien tudi s. Aplasie rythrocytaire foetale Hydrops fetalis non immunitaire (infection in utero parvovirus B19) infection PERSISTANTE PARVOVIRUS B19 aplasie rythrocytaire pure h r ditaire L'infection chronique parvovirus est une cause importante et traitable de l' rythroblastop nie. Aplasie cong nitale des globules rouges purs (an mie de Diamond-Blackfan) Ce virus commun provoque un exanth me b nin de l'enfance (cinqui me maladie) et un syndrome de polyarthralgie/arthrite chez l'adulte. Chez les patients en production), l'infection par le parvovirus peut provoquer une crise aplasique transitoire et une aggravation brutale mais temporaire de l'an mie due un chec de l' rythropo se. Chez les individus normaux, l'infection aigu est r solue par la production d'anticorps neutralisants contre le virus par des tumeurs paran oplasiques solides, mais dans le cadre de troubles du tissu conjonctif avec des anomalies immunologiques cong nitales, acquises ou iatrog nes, une immunod ficience virale persistante Un lupus ryth mateux diss min , une polyarthrite rhumato de juv nile, une infection rhumato de peuvent survenir. La moelle osseuse pr sente une aplasie des globules rouges et la pr sence d'arthrite de pronormoblastes g ants (Fig. 130-2), qui est le signe d'insuffisance des glandes endocriniennes multiples cytopathiques de l'infection par le parvovirus B19. Le tropisme viral pour les cellules prog nitrices rythro des humaines est d son utilisation de l'antig ne P rythrocytaire comme r cepteur cellulaire d'entr e. La cytotoxicit directe du virus provoque une an mie si la demande Le parvovirus B19 persistant, l'h patite, le virus de la leuc mie cellules T de l'adulte, Epstein-Barr sur la production d' rythrocytes sont lev s ; chez les individus normaux, l'arr t temporaire de la production de globules rouges n'est pas cliniquement apparent, et les sympt mes cutan s et articulaires sont m di s par le d p t de complexes immuns. En particulier la ph nyto ne, l'azathioprine, le chloramph nicol, le proca namide, l'isoniazide Anticorps contre l' rythropo tine Les ant c dents, l'examen physique et les tudes de laboratoire de routine peuvent r v ler une maladie sous-jacente ou une exposition un m dicament. Le thymome doit tre recherch par des proc dures radiographiques. Ex r se de tumeur L' rythroblastop nie est caract ris e par une an mie, une r ticulocytop nie et des cellules pr curseurs rythro des absentes ou rares dans la moelle osseuse. La classification de l' rythroblastop nie est indiqu e dans le tableau 130-4. Chez l'adulte, l' rythroblastop nie est acquise. Un syndrome identique peut se produire constitutionnellement : l'an mie de Diamond-Blackfan, ou PRCA cong nitale, est diagnostiqu e la naissance ou dans la petite enfance et r pond souvent traitement aux glucocortico des ; les mutations dans les g nes des prot ines des ribosomes sont tiologiques. Une insuffisance rythrocytaire temporaire survient lors d'une crise aplasique transitoire d'an mies h molytiques due une infection aigu par le parvovirus (chap. 221) et lors d'une rythroblastop nie transitoire de l'enfant, qui survient chez les enfants normaux. Le PRCA a des associations importantes avec les maladies du syst me immunitaire. Une petite minorit de cas surviennent avec un thymome. Plus fr quemment, l'aplasie des globules rouges peut tre la manifestation majeure d'une grande lymphocytose granulaire ou compliquer la leuc mie lympho de chronique. Certains patients peuvent tre hypogammaglobulin miques. Dans de rares cas (par rapport l'agranulocytose), l' rythroblastop nie peut tre due une r action m dicamenteuse idiosyncratique. L'administration sous-cutan e d' rythropo tine (EPO) a provoqu une rythroblastop nie m di e par des anticorps neu-CD tralisants. FIGURE 130-2 Cellules pathognomoniques dans les syndromes d'insuffisance m dullair
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e. A. Pronormoblaste g ant, le Comme l'an mie aplasique, le PRCA entra ne un effet cytopathique de l'infection par le parvovirus B19 de la cellule prog nitrice rythro de. B. Les m ga-m canismes uninucl aires partir de divers m canismes. Anticorps pr curseurs rythro des caryocytaires et microblastiques typiques du syndrome de my lodysplasie 5q. aux pr curseurs des globules rouges sont fr quemment pr -C. Sid roblaste annel pr sentant des granules de fer p rinucl aire. D. Cellules tumorales pr sentes sur un pr paratif tactile dans le sang, mais inhibition des lymphocytes T r alis e partir de la biopsie de moelle d'un patient atteint de carcinome m tastatique. est indiqu , mais l'an mie ne s'am liore pas n cessairement avec la chirurgie. Le diagnostic d'infection par le parvovirus n cessite la d tection de s quences d'ADN viral dans le sang (les anticorps IgG et IgM sont couramment absents). La pr sence de colonies rythro des a t consid r e comme pr dictive de la r ponse au traitement immunosuppresseur dans l' rythroblastop nie idiopathique. L'aplasie rythrocytaire est compatible avec la survie long terme avec des soins de soutien seuls : une combinaison de transfusions rythrocytaires et de ch lation du fer. En cas d'infection persistante par le parvovirus B19, presque tous les patients r pondent au traitement par immunoglobulines intraveineuses (par exemple, 0,4 g/kg par jour pendant 5 jours), bien qu'une rechute et un nouveau traitement puissent tre attendus, en particulier chez les patients atteints du sida. La majorit des patients atteints d' rythroblastop nie idiopathique r pondent favorablement l'immunosuppression. La plupart re oivent d'abord un traitement par glucocortico des. La cyclosporine, l'ATG, l'azathioprine et le cyclophosphamide sont galement efficaces. Les syndromes my lodysplasiques (SMD) sont un groupe h t rog ne de troubles h matologiques largement caract ris s par (1) des cytop nies dues une insuffisance m dullaire et (2) un risque lev de d veloppement d'une leuc mie my lo de aigu (LMA). L'an mie, souvent accompagn e d'une thrombocytop nie et d'une neutrop nie 669, se produit avec une dysmorphie (apparition anormale) et g n ralement une moelle osseuse cellulaire, ce qui est la preuve d'une production inefficace de cellules sanguines. Chez les patients atteints de SMD faible risque , l'insuffisance m dullaire domine l' volution clinique. Chez d'autres patients, des my loblastes sont pr sents au moment du diagnostic, les chromosomes sont anormaux et le risque lev est d la progression de la leuc mie. Le SMD peut tre fatal en raison des complications de la pancytop nie ou de l'incurabilit de la leuc mie, mais une grande proportion de patients mourront d'une maladie concomitante, les comorbidit s typiques chez une population g e. Une nosologie cliniquement utile de ces entit s souvent d routantes a t d velopp e pour la premi re fois par le Groupe coop ratif franco-am ricain-britannique en 1983. Cinq entit s ont t d finies : l'an mie r fractaire (AR), l'an mie r fractaire avec sid roblastes annel s (RAR), l'an mie r fractaire avec exc s de blastes (AREB), l'an mie r fractaire avec exc s de blastes en transformation (AREB-t) et la leuc mie my lomonocytaire chronique (LMC). La classification de l'Organisation mondiale de la sant (OMS) (2002) a reconnu que la distinction entre RAEB-t et AML est arbitraire et les a regroup s en tant que leuc mie aigu et que le CMML se comporte comme une maladie my loprolif rative ; la classification de l'OMS a galement s par les an mies r fractaires avec changement dysmorphique limit la lign e rythro de de celles avec des changements de multilign e. Dans une r vision de 2008, des cat gories sp cifiques pour les dysplasies unilat rales ont t ajout es (tableau 130-5). Cytop nie r fractaire avec dysplasie unilin aire (RCUD) : An mie r fractaire (AR) 10 20% An mie Dysplasie rythro de unilin aire (dans 10% des cellules) <1% des blastes <5% blastes Neutrop nie r fractaire (RN) <1% Neutrop nie Dysplasie granulocytaire unilin aire <1% blastes <5% blastes Thrombocytop nie r fractaire (RT) <1% Thrombocytop nie unilin aire Dysplasie m gacaryocytaire <1% blastes <5% blastes An mie r fractaire avec anneaux 3 11% An mie Dysplasie rythro de unilin aire 15% des pr curseurs des sid roblastes rythro des (RAR) sont des sid roblastes anneaux Cytop nie r fractaire avec 30 % de cytop nie(s) Dysplasie multilin aire sid roblastes annel s Dysplasie multilin aire (RCMD) An mie r fractaire avec exc s de blastes, 40 % Cytop nie(s) Dysplasie unilin aire ou multilin aire AREB SMD associ une del(5q) isol e An mie peu fr quente D l tion chromosomique 5q31 isol e SMD de l'enfance, y compris r fractaire <1 % Pancytop nie <5 % blastes m dullaires pour le CCR cytop nie de l'enfance (provisoire) (CCR) Mds, inclassable (Mds-U) ? Cytop nie Ne correspond pas d'autres cat gories En l'absence
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de dysplasie, caryotype associ au SMD Remarque : Si les blastes du sang p riph rique sont de 2 4 %, le diagnostic est RAEB-1 m me si les blastes de la moelle sont <5 %. Si des b tonnets Auer sont pr sents, l'OMS consid re le diagnostic RAEB-2 si la proportion de blastes est <20% (m me si <10%), ou la leuc mie my lo de aigu (LMA) si au moins 20% de blastes. Pour tous les sous-types, les monocytes du sang p riph rique sont <1 109/L. Une bicytop nie peut tre observ e dans les sous-types RCUD, mais la pancytop nie avec dysplasie m dullaire unilat rale doit tre class e comme SMD-U. Les SMD li s au traitement (t-MDS), qu'ils soient dus des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topoisom rase II (t-MDS/t-AML), sont d sormais inclus dans la classification OMS des n oplasmes my lo des. La liste de ce tableau exclut les cat gories de chevauchement des SMD/n oplasmes my loprolif ratifs, telles que la leuc mie my lomonocytaire chronique, la leuc mie my lomonocytaire juv nile et les RAR des entit s provisoires avec thrombocytose. Dysplasie my lo de 670 Le diagnostic de SMD peut tre un d fi, car il faut parfois distinguer des caract ristiques cliniques et pathologiques subtiles et une cat gorisation diagnostique pr cise n cessite un h matopathologiste comp tent dans le dernier sch ma de classification. N anmoins, il est important que l'interniste et le m decin de soins primaires connaissent suffisamment le SMD pour acc l rer l'orientation vers un h matologue, la fois parce que de nombreux nouveaux traitements sont maintenant disponibles pour am liorer la fonction h matopo tique et parce que l'utilisation judicieuse des soins de soutien peut am liorer la qualit de vie du patient. Le SMD idiopathique est une maladie des personnes g es ; l' ge moyen d'apparition est sup rieur 70 ans. Il y a une l g re pr pond rance masculine. Le SMD est une forme relativement courante d'insuffisance m dullaire, avec des taux d'incidence signal s de 35 >100 par million de personnes dans la population g n rale et de 120 >500 par million chez les personnes g es. Le SMD est rare chez les enfants, mais une leuc mie monocytaire peut tre observ e. Le SMD secondaire ou li au traitement n'est pas li l' ge. Les taux de SMD ont augment au fil du temps, en raison d'une meilleure reconnaissance du syndrome par les m decins et d'une population vieillissante. Les SMD sont associ s des expositions environnementales telles que les radiations et le benz ne ; d'autres facteurs de risque ont t signal s de mani re incoh rente. Le SMD secondaire se manifeste par une toxicit tardive du traitement du cancer, g n ralement une combinaison de radiations et d'agents alkylants radiomim tiques tels que le busulfan, la nitrosour e ou la procarbazine (avec une p riode de latence de 5 7 ans) ou les inhibiteurs de la topoisom rase de l'ADN (latence de 2 ans). L'an mie aplasique acquise, l'an mie de Fanconi et d'autres maladies constitutionnelles de la moelle osseuse peuvent voluer en SMD. Cependant, le patient SMD typique n'a pas d'ant c dents vocateurs d'exposition environnementale ou de maladie h matologique ant rieure. Le SMD est une maladie du vieillissement, sugg rant des dommages intrins ques et environnementaux cumulatifs al atoires aux cellules de la moelle osseuse. Le SMD est un trouble des cellules souches h matopo tiques clonales caract ris par une prolif ration cellulaire d sordonn e et une diff renciation alt r e, entra nant des cytop nies et un risque de progression vers la leuc mie. L'instabilit chromosomique et g n tique a t impliqu e, et les deux sont probablement li es au vieillissement. Des anomalies cytog n tiques sont observ es chez environ la moiti des patients, et certaines des m mes l sions sp cifiques sont galement observ es dans la leuc mie franche ; l'aneuplo die (perte ou gain chromosomique) est plus fr quente que les translocations. Des tests plus sensibles, tels que l'hybridation g nomique comparative et les r seaux de polymorphismes mononucl otidiques, r v lent des anomalies chromosomiques chez une grande proportion de patients pr sentant une cytog n tique conventionnelle normale. L'attrition acc l r e des t lom res peut d stabiliser le g nome en cas d'insuffisance m dullaire et pr disposer l'acquisition de l sions chromosomiques. Les anomalies cytog n tiques ne sont pas al atoires (perte de tout ou partie de 5, 7 et 20, trisomie de 8) et peuvent tre li es l' tiologie (11q23 suite aux inhibiteurs de la topoisom rase II). Le type et le nombre d'anomalies cytog n tiques sont fortement corr l s la probabilit de transformation leuc mique et de survie. La g nomique a mis en lumi re le r le des mutations ponctuelles dans la physiopathologie du SMD. Des mutations somatiques r currentes, acquises dans les cellules anormales de la moelle et absentes dans la lign e germinale, ont t identifi es dans pr s de 100 g nes. Beaucoup des m mes g nes sont galement mut s dans la L
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	MA sans SMD, tandis que d'autres se distinguent par des sous-types de SMD. Un exemple important de ce dernier est la d couverte de mutations dans les g nes de la machinerie d' pissage de l'ARN, en particulier SF3B1, qui sont fortement associ s l'an mie sid roblastique. Certaines mutations sont en corr lation avec le pronostic : des d fauts d' pissosome avec un r sultat favorable, et des mutations dans EZH2, TP53, RUNX1 et ASXL1 avec un r sultat m diocre. Les mutations et les anomalies cytog n tiques ne sont pas ind pendantes : les mutations TP53 sont associ es des anomalies cytog n tiques complexes et les mutations TET2 une cytog n tique normale. La corr lation et l'exclusion dans le sch ma des mutations indiquent une architecture g nomique fonctionnelle. L'analyse des r sultats du s quen age profond chez les patients dont le SMD a volu vers la Lam a montr des signes de succession clonale, les clones fondateurs acqu rant d'autres mutations qui permettent la domination clonale. De plus, la pr valence des cellules anormales par la morphologie sous-estime l'implication de la moelle osseuse par les clones Mds, car les cellules d'apparence normale sont apparemment d riv es des clones anormaux. Les manifestations h matologiques pr sentes et volutives r sultent de l'accumulation de multiples l sions g n tiques : perte de g nes suppresseurs de tumeurs, activation de mutations oncog niques, voies pig n tiques qui affectent le traitement de l'ARNm et l' tat de m thylation, ou autres alt rations nocives. La physiopathologie a t li e des mutations et des anomalies chromosomiques dans certains syndromes SMD sp cifiques. La d l tion 5q conduit la perte h t rozygote d'un g ne de prot ine ribosomique qui est galement mutant dans l'an mie de Diamond-Blackfan, et les deux sont caract ris s par une rythropo se d ficiente. Une physiopathologie immunitaire peut tre la base de la trisomie 8 Mds, dans laquelle les patients pr sentent souvent une am lioration de la num ration globulaire apr s un traitement immunosuppresseur ; il existe une activit des lymphocytes T dirig e vers les prog niteurs h matopo tiques, laquelle le clone cytog n tiquement aberrant r siste. Cependant, en g n ral pour le SMD, le r le du syst me immunitaire et de ses cellules et cytokines ; le r le de la niche de cellules souches h matopo tiques, du microenvironnement et des interactions cellule-cellule ; le sort des cellules normales dans l'environnement comp titif darwinien de la moelle dysplasique ; et comment les cellules mutantes produisent une d faillance de la moelle dans le SMD ne sont pas bien compris. L'an mie domine le cours pr coce. La plupart des patients symptomatiques se plaignent de l'apparition progressive de la fatigue et de la faiblesse, de la dyspn e et de la p leur, mais au moins la moiti des patients sont asymptomatiques et leur SMD n'est d couvert qu'accidentellement sur les num rations sanguines de routine. L'exposition ant rieure la chimioth rapie ou la radioth rapie est un fait historique important. La fi vre et la perte de poids devraient indiquer un processus my loprolif ratif plut t que my lodysplasique. Le SMD dans l'enfance est rare et, lorsqu'il est diagnostiqu , augmente la probabilit d'une maladie g n tique sous-jacente. Les enfants atteints du syndrome de Down sont sensibles au SMD, et des ant c dents familiaux peuvent indiquer une forme h r ditaire d'an mie sid roblastique, d'an mie de Fanconi ou de t lom ropathie. Les mutations GATA2 h r ditaires, comme dans le syndrome MonoMAC (avec une sensibilit accrue aux infections virales, mycobact riennes et fongiques, ainsi qu'un nombre insuffisant de monocytes, de cellules tueuses naturelles et de lymphocytes B), provoquent galement des SMD chez les jeunes patients. L'examen physique est remarquable pour les signes d'an mie ; environ 20 % des patients pr sentent une spl nom galie. Certaines l sions cutan es inhabituelles, notamment le syndrome de Sweet (dermatose neutrophile f brile), surviennent avec le SMD. Les syndromes auto-immuns d'accompagnement ne sont pas rares. Chez le patient plus jeune, les anomalies st r otyp es indiquent un syndrome constitutionnel (petite taille, pouces anormaux dans l'an mie de Fanconi ; vieillissement pr coce dans les t lom ropathies ; verrues cutan es dans le d ficit en GATA2). TUDES DE LABORATOIRE L'an mie sanguine est pr sente dans la plupart des cas, seule ou dans le cadre d'une bi- ou pancytop nie ; une neutrop nie ou une thrombocytop nie isol e est plus inhabituelle. La macrocytose est fr quente et le frottis peut tre dimorphe avec une population distinctive de grands globules rouges. Les plaquettes sont galement grosses et manquent de granules. Dans les tudes fonctionnelles, ils peuvent pr senter des anomalies marqu es et les patients peuvent pr senter des sympt mes h morragiques malgr des chiffres apparemment ad quats. Les neutrophiles sont hypogranul s ; ont des noyaux hyposegment s, annel
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s ou anormalement segment s ; contiennent des corps de D hle ; et peuvent tre fonctionnellement d ficients. Les my loblastes circulants sont g n ralement en corr lation avec le nombre de blastes m dullaires, et leur quantit est importante pour la classification et le pronostic. Le nombre total de globules blancs (WBC) est g n ralement normal ou faible, sauf dans la leuc mie my lomonocytaire chronique. Comme dans l'an mie aplasique, le SMD peut tre associ une population clonale de cellules de l'HPN. Les tests g n tiques sont disponibles dans le commerce pour les syndromes constitutionnels. Moelle osseuse La moelle osseuse est g n ralement normale ou hypercellulaire, mais dans environ 20 % des cas, elle est suffisamment hypocellulaire pour tre confondue avec l'aplasie. Aucune caract ristique unique de la morphologie de la moelle ne distingue les SMD, mais les l ments suivants sont couramment observ s : changements dys rythropo tiques (en particulier les anomalies nucl aires) et sid roblastes annel s dans la lign e rythro de ; hypogranulation et hyposegmentation dans les pr curseurs granulocytaires, avec une augmentation des my loblastes ; et m gacaryocytes pr sentant un nombre r duit ou d sorganis aBon, normal, Y, del(5q), del (20q) ; anomalies m diocres, complexes ( 3 anomalies) ou chromosomiques 7 ; anomalies interm diaires, toutes les autres anomalies. bCytop nies d finies comme h moglobine <100 g/L, num ration plaquettaire <100 000/ L et num ration absolue des neutrophiles <1 500/ L. Nucl us Les noyaux m galoblastiques associ s une h moglobinisation d fectueuse dans la lign e rythro de sont fr quents. Le pronostic est fortement corr l avec la proportion de blastes m dullaires. L'analyse cytog n tique et l'hybridation in situ fluorescente permettent d'identifier des anomalies chromosomiques. Les carences en vitamine B12 ou en folate doivent tre exclues par des tests sanguins appropri s ; une carence en vitamine B6 peut tre valu e par un essai th rapeutique de pyridoxine si la moelle osseuse pr sente des sid roblastes annel s. La dysplasie m dullaire peut tre observ e dans les infections virales aigu s, les r actions m dicamenteuses ou la toxicit chimique, mais doit tre transitoire. Plus difficiles sont les distinctions entre le SMD hypocellulaire et l'aplasie ou entre l'an mie r fractaire avec exc s de blastes et la leuc mie aigu pr coce. L'OMS consid re la pr sence de 20 % de blastes dans la moelle comme le crit re qui s pare la LMA du SMD. Chez les patients jeunes, des maladies g n tiques sous-jacentes et pr disposantes doivent tre envisag es (voir ci-dessus). La survie m diane varie consid rablement des ann es pour les patients atteints d'an mie 5q ou sid roblastique quelques mois d'an mie r fractaire avec un exc s de blastes ou une pancytop nie s v re associ e une monosomie 7 ; un syst me de notation pronostique international (IPSS ; Tableau 130-6) aide faire des pr dictions. M me les SMD faible risque ont une morbidit et une mortalit importantes. La plupart des patients meurent la suite de complications de la pancytop nie et non la suite d'une transformation leuc mique ; peut- tre qu'un tiers succombera d'autres maladies non li es leur SMD. L'aggravation pr cipit e de la pancytop nie, l'acquisition de nouvelles anomalies chromosomiques lors de la d termination cytog n tique en s rie, l'augmentation du nombre de blastes et la fibrose m dullaire sont tous de mauvais indicateurs pronostiques. Les perspectives en mati re de SMD li s au traitement, quel qu'en soit le type, sont extr mement m diocres, et la plupart des patients progresseront en quelques mois vers une LMA r fractaire. Historiquement, le traitement du SMD n'a pas t satisfaisant, mais de nouveaux m dicaments ont r cemment t approuv s pour cette maladie. Plusieurs sch mas th rapeutiques semblent non seulement am liorer la num ration globulaire, mais aussi retarder l'apparition de la leuc mie et am liorer la survie. Le choix du traitement pour un patient individuel, l'administration du traitement et la gestion des toxicit s sont compliqu s et n cessitent une expertise h matologique. Seule la greffe de cellules souches h matopo tiques permet de gu rir le SMD. Le taux de survie actuel dans les cohortes de patients s lectionn es est d'environ50 % 3 ans et s'am liore. Les r sultats obtenus avec des donneurs appari s non apparent s sont maintenant similaires ceux obtenus avec des fr res et s urs, et les patients dans la cinquantaine et la soixantaine ont t transplant s avec succ s. N anmoins, la mortalit et la morbidit li es au traitement augmentent avec l' ge du receveur. La d cision de proc der une greffe est compliqu e par le fait que le patient haut risque, pour lequel la proc dure est indiqu e de la mani re la plus vidente, a une forte probabilit de mauvais r sultat de mortalit li e la greffe ou de rechute de la maladie, tandis que le patient faible risq
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ue, qui est plus susceptible de tol rer la greffe, peut galement bien se porter pendant des ann es 671 avec des th rapies moins agressives. Le SMD a t consid r comme particuli rement r fractaire aux sch mas de chimioth rapie cytotoxique, et comme dans le cas de la Lam chez les personnes g es, la toxicit des m dicaments est fr quente et souvent mortelle, et les r missions si elles sont obtenues sont br ves. De faibles doses de m dicaments cytotoxiques ont t administr es pour leur potentiel de diff renciation , et de cette exp rience, des pharmacoth rapies bas es sur des analogues de la pyrimidine ont merg . Ces nouveaux m dicaments sont class s comme des modulateurs pig n tiques, cens s agir par un m canisme de d m thylation pour modifier la r gulation des g nes et permettre la diff renciation en cellules sanguines matures partir de la cellule souche anormale du SMD (bien que le statut de m thylation globale n'ait pas t corr l avec l'efficacit clinique). L'azacitidine et la d citabine sont deux modificateurs pig n tiques fr quemment utilis s dans les cliniques d'insuffisance m dullaire. L'azacitidine am liore la num ration globulaire et la survie dans le SMD, par rapport aux meilleurs soins de soutien. L'azacitidine est g n ralement administr e par voie sous-cutan e, quotidiennement pendant 7 jours, intervalles de 4 semaines, pendant au moins quatre cycles avant d' valuer la r ponse. Dans l'ensemble, une am lioration g n rale de la num ration globulaire avec une diminution des besoins transfusionnels s'est produite chez ~50 % des patients dans les essais publi s. La r ponse d pend de la poursuite de l'administration du m dicament, et la plupart des patients ne r pondront finalement plus et conna tront des cytop nies r currentes ou une progression vers la Lam. La d citabine est troitement li e l'azacitidine et plus puissante ; 30 50 % des patients pr sentent des r ponses en num ration globulaire, avec une dur e de r ponse de pr s d'un an. La d citabine est g n ralement administr e par perfusion intraveineuse continue selon des sch mas posologiques de doses et de dur es variables de 3 10 jours en cycles r p t s. La principale toxicit de l'azacitidine et de la d citabine est la my losuppression, entra nant une aggravation de la num ration globulaire. D'autres sympt mes associ s la chimioth rapie anticanc reuse surviennent fr quemment. Les agents d m thylants sont fr quemment utilis s chez les patients haut risque qui ne sont pas candidats une greffe de cellules souches. Chez les patients faible risque, ils sont galement efficaces, mais des th rapies alternatives doivent tre envisag es. Le l nalidomide, un d riv de la thalidomide avec un profil de toxicit plus favorable, est particuli rement efficace pour inverser l'an mie chez les patients SMD atteints du syndrome 5q ; non seulement une forte proportion de ces patients deviennent ind pendants de la transfusion avec des taux d'h moglobine normaux ou presque normaux, mais leur cytog n tique devient galement normale. Le m dicament a de nombreuses activit s biologiques, et il n'est pas clair ce qui est essentiel pour l'efficacit clinique. Il s administre par voie orale. La plupart des patients s'am lioreront dans les 3 mois suivant le d but du traitement. Les toxicit s comprennent la my losuppression (aggravation de la thrombocytop nie et de la neutrop nie, n cessitant une surveillance de la num ration formule sanguine) et un risque accru de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire. L'immunosuppression, telle qu'utilis e dans l'an mie aplasique, peut galement produire une ind pendance durable de la transfusion et am liorer la survie. L'ATG, la cyclosporine et l'anticorps monoclonal anti-CD52 alemtuzumab sont particuli rement efficaces chez les patients Mds plus jeunes (<60 ans) avec des scores IPSS plus favorables et qui portent l'antig ne d'histocompatibilit HLA-DR15. Les HGF peuvent am liorer la num ration globulaire mais, comme dans la plupart des autres tats d'insuffisance m dullaire, ont t les plus b n fiques pour les patients pr sentant la pancytop nie la moins s v re. L'EPO seule ou en combinaison avec le G-CSF peut am liorer les taux d'h moglobine, mais principalement chez les personnes ayant de faibles taux s riques d'EPO qui n'ont pas ou seulement un besoin modeste de transfusions. La survie ne semble pas tre am lior e par le traitement par G-CSF seul, mais peut tre am lior e par l' rythropo tine et l'am lioration de l'an mie. Le traitement par G-CSF seul n'a pas r ussi am liorer la survie dans un essai contr l . Les m mes principes de soins de soutien d crits pour l'an mie aplasique s'appliquent aux SMD. Malgr les am liorations de la pharmacoth rapie, de nombreux patients seront an miques pendant des ann es. Le soutien transfusionnel des globules rouges doit tre accompagn d'une ch lation du fer pour pr venir l'h mochromatose secondaire. La fibrose de la moelle osseus
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e (voir Fig. 129-2), g n ralement accompagn e d'un frottis sanguin caract ristique appel leuco rythroblastose, peut se produire en tant que maladie h matologique primaire, appel e my lofibrose ou m taplasie my lo de (chap. 131), et en tant que processus secondaire, appel my lophtose 672. La my lophtyse, ou my lofibrose secondaire, est r active. La fibrose peut tre une r ponse l'invasion de cellules tumorales, g n ralement un cancer pith lial d'origine mammaire, pulmonaire ou prostatique ou un neuroblastome. La fibrose m dullaire peut survenir avec une infection par des mycobact ries (Mycobacterium tuberculosis et Mycobacterium avium), des champignons ou le VIH et dans la sarco dose. Le d p t lipidique intracellulaire dans la maladie de Gaucher et l'oblit ration de l'espace m dullaire li e l'absence de remodelage des ost oclastes dans l'ost op trose cong nitale peuvent galement produire une fibrose. La my lofibrose secondaire est une cons quence tardive de la radioth rapie ou du traitement par des m dicaments radiomim tiques. Habituellement, les processus infectieux ou malins sous-jacents sont vidents. La fibrose m dullaire peut galement tre une caract ristique d'une vari t de syndromes h matologiques, en particulier la leuc mie my lo de chronique, le my lome multiple, les lymphomes, le my lome et la leuc mie tricholeucocytes. La physiopathologie pr sente trois caract ristiques distinctes : la prolif ration des fibroblastes dans l'espace m dullaire (my lofibrose) ; l'extension de l'h matopo se dans les os longs et dans les sites extra-m dullaires, g n ralement la rate, le foie et les ganglions lymphatiques (m taplasie my lo de) ; et l' rythropo se inefficace. L' tiologie de la fibrose est inconnue mais implique tr s probablement une production d r gul e de facteurs de croissance : le facteur de croissance d riv des plaquettes et le facteur de croissance transformant ont t impliqu s. Une r gulation anormale d'autres h matopo tines conduirait la localisation des cellules productrices de sang dans les tissus non h matopo tiques et au d couplage des processus habituellement quilibr s de prolif ration et de diff renciation des cellules souches. La my lofibrose est remarquable pour la pancytop nie malgr un tr s grand nombre de cellules prog nitrices h matopo tiques circulantes. L'an mie est dominante dans la my lofibrose secondaire, g n ralement normocytaire et normochromique. Le diagnostic est sugg r par le frottis leuco- rythroblastique caract ristique (voir Fig. 129-1). La morphologie rythrocytaire est tr s anormale, avec des globules rouges nucl s circulants, des larmes et des distorsions de forme. Le nombre de globules blancs est souvent lev , imitant parfois une r action leuc mo de, avec des my locytes, des promy locytes et des my loblastes circulants. Les plaquettes peuvent tre abondantes et sont souvent de taille g ante. L'incapacit d'aspirer la moelle osseuse, le robinet sec caract ristique, peut permettre un diagnostic pr somptif dans le cadre appropri avant que la biopsie ne soit d calcifi e. L' volution de la my lofibrose secondaire est d termin e par son tiologie, g n ralement une tumeur m tastatique ou une tumeur maligne h matologique avanc e. Les causes traitables doivent tre exclues, en particulier la tuberculose et les champignons. Le soutien transfusionnel peut soulager les sympt mes. Polycythemia Vera and Other Myeloproliferative Neoplasms Jerry L. Spivak La classification de l'Organisation mondiale de la sant (OMS) des n oplasmes my loprolif ratifs chroniques (NPP) comprend huit troubles, dont certains sont rares ou mal caract ris s (tableau 131-1), mais tous les 131 qui partagent une origine dans une cellule prog nitrice h matopo tique multipotente ; surproduction d'un ou de plusieurs des l ments form s du sang sans dysplasie significative ; et une pr dilection pour l'h matopo se extra-m dullaire, la my lofibrose et la transformation des taux variables en leuc mie aigu . Au sein de cette large classification, cependant, il existe une h t rog n it ph notypique significative. Certaines maladies telles que la leuc mie my lo de chronique (LMC), la leuc mie neutrophile chronique (LNC) et la leuc mie osinophile chronique (LEC) expriment principalement un ph notype my lo de, tandis que dans d'autres maladies, telles que la polycyth mie vraie (PV), la my lofibrose primaire (FMP) et la thrombocytose essentielle (TE), l'hyperplasie rythro de ou m gacaryocytaire pr domine. Ces trois derniers troubles, contrairement aux trois premiers, semblent galement capables de se transformer les uns en les autres. Leuc mie my lo de chronique, bcr-abl positive Leuc mie osinophilique chronique Tumeurs my loprolif ratives, inclassables Une telle h t rog n it ph notypique a une base g n tique ; la LMC est la cons quence de la translocation quilibr e entre les chromosomes 9 et 22 [t(9 ;22)(q34 ;11)] ; les LNC ont t associ s une translocation t(15 ;19)
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	; et la LCE se produit avec une d l tion ou des translocations quilibr es impliquant le g ne PDGFR . En revanche, dans une plus ou moins grande mesure, PV, PMF et ET sont caract ris s par une mutation, V617F, qui provoque l'activation constitutive de JAK2, une tyrosine kinase essentielle la fonction des r cepteurs de l' rythropo tine et de la thrombopo tine, mais pas du r cepteur du facteur de stimulation des colonies de granulocytes. Cette distinction importante se refl te galement dans les ant c dents naturels de LMC, de LNC et de LCE, qui sont g n ralement mesur s en ann es, et dans leur taux lev de transformation leuc mique. En revanche, l'histoire naturelle du PV, du PMF et de l'ET est g n ralement mesur e en d cennies, et la transformation en leuc mie aigu est rare dans le PV et l'ET en l'absence d'exposition aux m dicaments mutag nes. Ce chapitre se concentrera donc uniquement sur le PV, le PMF et l'ET, car leur chevauchement clinique et g n tique est important m me si leurs parcours cliniques sont nettement diff rents. Les autres n oplasmes my loprolif ratifs chroniques seront discut s dans CHAPS. 133 et 135e. La PV est un trouble clonal impliquant une cellule prog nitrice h matopo tique multipotente dans laquelle les globules rouges, les granulocytes et les plaquettes ph notypiquement normaux s'accumulent en l'absence d'un stimulus physiologique reconnaissable. Le plus commun des NPP chroniques, le PV se produit chez 2,5 pour 100 000 personnes, n' pargnant aucun groupe d' ge adulte et augmentant avec l' ge jusqu' des taux sup rieurs 10/100 000. La transmission familiale est peu fr quente et les femmes pr dominent parmi les cas sporadiques. L tiologie et la pathologie ne sont pas n est pas connus. Bien que certaines anomalies chromo non al atoires telles que la d l tion 20q et les trisomies 8 et 9 aient t document es chez jusqu' 30 % des patients PV non trait s, contrairement la LMC, aucune anomalie cytog n tique coh rente n'a t associ e la maladie. Cependant, une mutation dans le domaine de la pseudokinase auto-inhibitrice de la tyrosine kinase JAK2 - qui remplace la valine par la ph nylalanine (V617F), provoquant l'activation de la kinase constitutive - semble avoir un r le central dans la pathogen se de la PV. JAK2 est un membre d'une famille de tyrosine kinase non r ceptrice bien conserv e sur le plan volutif et sert de tyrosine kinase apparent e pour les r cepteurs de l' rythropo tine et de la thrombopo tine. Il fonctionne galement comme un chaperon obligatoire pour ces r cepteurs dans l'appareil de Golgi et est responsable de leur expression la surface des cellules. Le changement conformationnel induit dans les r cepteurs de l' rythropo tine et de la thrombopo tine apr s la liaison leurs ligands apparent s respectifs, l' rythropo tine ou la thrombopo tine, conduit l'autophosphorylation de JAK2, la phosphorylation des r cepteurs et la phosphorylation des prot ines impliqu es dans la prolif ration cellulaire, la diff renciation et la r sistance l'apoptose. Les animaux transg niques d pourvus de JAK2 meurent en tant qu'embryons d'une an mie s v re. L'activation constitutive de JAK2, d'autre part, explique l'hypersensibilit l' rythropo tine, la formation de colonies rythro des ind pendantes de l' rythropo tine, la diff renciation terminale rapide, l'augmentation de l'expression de Bcl-XL et la r sistance l'apoptose en l'absence d' rythropo tine qui caract risent le comportement in vitro des cellules prog nitrices rythro des PV. Fait important, le g ne JAK2 est situ sur le bras court de chromo some 9, et la perte d'h t rozygotie sur le chromosome 9p due la recombinaison mitotique est l'anomalie cytog n tique la plus fr quente dans PV. Le segment de 9p impliqu contient le locus JAK2, et la perte d'h t rozygotie dans cette r gion conduit l'homozygotie pour JAK2 V617F. Plus de 95 % des patients PV expriment cette mutation, tout comme environ 50 % des patients PMF et ET. L'homozygotie de la mutation survient chez environ 30 % des patients PV et 60 % des patients PMF mais est rare chez les ET. Au fil du temps, une partie des h t rozygotes PV JAK2 V617F deviennent homozygotes en raison de la recombinaison mitotique, mais g n ralement pas apr s 10 ans de la maladie. La plupart des patients PV qui n'expriment pas JAK2 V617F expriment une mutation dans l'exon 12 de la kinase et ne sont pas cliniquement diff rents de ceux qui le font, pas plus que les h t rozygotes JAK2 V617F ne diff rent cliniquement des homozygotes. Fait int ressant, la pr disposition acqu rir des mutations dans JAK2 semble tre associ e un haplotype sp cifique du g ne JAK2, le GGCC. JAK2 V617F est la base de nombreuses caract ristiques ph notypiques et biochimiques de la PV telles que l' l vation du score de la phosphatase alcaline leucocytaire (LAP) ; cependant, il ne peut pas uniquement expliquer l'ensemble du ph notype PV et n'est probablement pas la l sion initiatri
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ce dans les trois MPN. Premi rement, les patients PV pr sentant le m me ph notype et une maladie clonale document e ne pr sentent aucune mutation de JAK2. Deuxi mement, les patients ET et PMF ont la m me mutation mais des ph notypes cliniques diff rents. Troisi mement, la PV familiale peut se produire sans la mutation, m me lorsque d'autres membres de la m me famille l'expriment. Quatri mement, toutes les cellules du clone malin n'expriment pas JAK2 V617F. Cinqui mement, JAK2 V617F a t observ chez des patients atteints d' rythrocytose idiopathique de longue date. Sixi mement, chez certains patients, JAK2 V617F semble tre acquise apr s une autre mutation. Enfin, chez certains patients PV ou ET JAK2 V617F-positifs, une leuc mie aigu peut survenir dans une cellule prog nitrice JAK2 V617F-n gative. Cependant, bien que JAK2 V617F seul puisse ne pas tre suffisant pour provoquer le PV, il semble essentiel pour la transformation de l'ET en PV, mais pas pour sa transformation en PMF. Bien que la thrombocytose, la leucocytose ou la spl nom galie isol es puissent tre la manifestation initiale de la PV, le plus souvent, le trouble est d'abord reconnu par la d couverte fortuite d'un taux lev d'h moglobine ou d'h matocrite. l'exception du prurit aquag nique, aucun sympt me ne distingue la PV des autres causes d' rythrocytose. L' rythrocytose incontr l e provoque une hyperviscosit , entra nant des sympt mes neurologiques tels que des vertiges, des acouph nes, des maux de t te, des troubles visuels et des accidents isch miques transitoires (ait). L'hypertension systolique est galement une caract ristique de l' l vation de la masse des globules rouges. Chez certains patients, la thrombose veineuse ou art rielle peut tre la manifestation pr sente de la PV. N'importe quel vaisseau peut tre affect ; mais les vaisseaux c r braux, cardiaques ou m sent riques sont le plus souvent impliqu s. La thrombose veineuse intraabdominale est particuli rement fr quente chez les jeunes femmes et peut tre catastrophique en cas d'obstruction soudaine et compl te de la veine h patique. En effet, la PV doit tre suspect e chez tout patient d veloppant une thrombose veineuse h patique. Une isch mie digitale, des ecchymoses faciles, une pistaxis, une maladie acido-peptique ou une h morragie gastro-intestinale peuvent survenir en raison d'une stase vasculaire ou d'une thrombocytose. L' ryth me, la br lure et la douleur dans les extr mit s, un complexe symptomatique connu sous le nom d' rythrom lalgie, sont d'autres complications de la thrombocytose de la PV due une adh rence plaquettaire accrue. Compte tenu du renouvellement important des cellules h matopo tiques, l'hyperuric mie avec goutte secondaire, calculs d'acide urique et sympt mes dus l'hyperm tabolisme peut galement compliquer la maladie. Lorsque la PV pr sente une rythrocytose en combinaison avec une leucocytose, une thrombocytose ou une spl nom galie ou une combinaison de celles-ci, le diagnostic est vident. Cependant, lorsque les patients pr sentent un taux d'h moglobine ou d'h matocrite lev seul, l' valuation diagnostique est plus complexe en raison des nombreuses possibilit s de diagnostic (Tableau 131-2). De plus, moins que le taux d'h moglobine ne soit 20 g/dL (h matocrite 60 %), il n'est pas possible de distinguer une v ritable rythrocytose des troubles provoquant une contraction du volume plasmatique. En effet, uniquement dans le PV, contrairement d'autres causes de v ritable rythrocytose, il y a expansion du volume plasmatique, ce qui peut masquer le rouge lev H moconcentration secondaire la d shydratation, aux diur tiques, l'abus d' thanol, aux androg nes ou l'abus de tabac Tumeurs surr nales Glom rulon phrite cardiaque ou vasculaire droite gauche Mutation du r cepteur de l' rythropo tine Transplantation post-r nale Mutation VHL (polycyth mie de Chuvash) Kystes r naux Mutation 2,3-BPG Syndrome de Bartter Abr viations : 2,3-BPG, 2,3-bisphosphoglyc rate ; VHL, von Hippel-Lindau. masse cellulaire ; ainsi, des d terminations de la masse des globules rouges et du volume plasmatique sont n cessaires pour tablir la pr sence d'une rythrocytose absolue et pour la distinguer d'une rythrocytose relative due une r duction du volume plasmatique seul ( galement appel e rythrocytose de stress ou fausse rythrocytose ou syndrome de Gaisb ck). La figure 77-18 illustre un algorithme de diagnostic pour l' valuation de l' rythrocytose suspect e. Le dosage des mutations JAK2 en pr sence d'une saturation art rielle normale en oxyg ne fournit une approche diagnostique alternative l' rythrocytose lorsque les d terminations de la masse des globules rouges et du volume plasmatique ne sont pas disponibles ; un taux s rique normal d' rythropo tine n'exclut pas la pr sence de PV, mais un taux lev d' rythropo tine est plus compatible avec une cause secondaire de l' rythrocytose. D'autres tudes de laboratoire qui peuvent ai
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	der au diagnostic comprennent le nombre de globules rouges, le volume corpusculaire moyen et la largeur de distribution des globules rouges (RDW), en particulier lorsque les taux d'h matocrite ou d'h moglobine sont inf rieurs 60 % ou 20 g/dL, respectivement. Seules trois situations provoquent une rythrocytose microcytaire : trait de thalass mie , rythrocytose hypoxique et PV. Avec le trait de thalass mie , le RDW est normal, alors qu'avec l' rythrocytose hypoxique et la PV, le RDW peut tre lev en raison d'une carence en fer associ e. Aujourd'hui, cependant, le test pour JAK2 V617F a remplac d'autres tests pour tablir le diagnostic de PV. Bien s r, chez les patients pr sentant une maladie acido-peptique associ e, un saignement gastro-intestinal occulte peut entra ner une pr sentation d'an mie microcytaire hypochrome, masquant la pr sence de PV. Un aspirat de moelle osseuse et une biopsie ne fournissent aucune information diagnostique sp cifique, car ils peuvent tre normaux ou impossibles distinguer de l'ET ou du PMF. De m me, aucune anomalie cytog n tique sp cifique n'est associ e la maladie, et l'absence de marqueur cytog n tique n'exclut pas le diagnostic. Bon nombre des complications cliniques de la PV sont directement li es l'augmentation de la viscosit sanguine associ e l' l vation de la masse des globules rouges et indirectement l'augmentation du renouvellement des globules rouges, des leucocytes et des plaquettes avec l'augmentation concomitante de la production d'acide urique et de cytokines. Ce dernier semble tre responsable des sympt mes constitutionnels. L'ulc re peptique peut galement tre d une infection Helicobacter pylori, dont l'incidence est augment e dans la PV, tandis que le prurit associ ce trouble peut tre une cons quence de l'activation des mastocytes par JAK2 V617F. Une augmentation soudaine de la taille de la rate peut tre associ e un infarctus spl nique douloureux. La my lofibrose semble faire partie de l'histoire naturelle de la maladie, mais il s'agit d'un processus r actif et r versible qui n'entrave pas en soi l'h matopo se et n'a aucune signification pronostique. Chez environ 15 % des patients, cependant, la my lofibrose s'accompagne d'une h matopo se extra-m dullaire importante, d'une h patospl nom galie et d'une an mie transfusionnelle, qui sont des manifestations de l'insuffisance des cellules souches. L'organom galie peut causer une g ne m canique importante, une hypertension portale et une cachexie progressive. Bien que l'incidence de la leuc mie aigu non lymphocytaire soit augment e dans la PV, l'incidence de la leuc mie aigu chez les patients non expos s la chimioth rapie ou la radioth rapie est faible. Fait int ressant, la chimioth rapie, y compris l'hydroxyur e, a t associ e une leuc mie aigu chez les cellules souches JAK2 V617F- n gatives chez certains patients PV. L' rythrom lalgie est un curieux syndrome d' tiologie inconnue associ la thrombocytose, impliquant principalement les membres inf rieurs et se manifestant g n ralement par un ryth me, une chaleur et une douleur de l'appendice affect et parfois un infarctus num rique. Il se produit une fr quence variable et r agit g n ralement aux salicylates. Certains des sympt mes du syst me nerveux central observ s chez les patients atteints de PV, tels que la migraine oculaire, semblent repr senter une variante de l' rythrom lalgie. Si elle n'est pas contr l e, l' rythrocytose peut entra ner une thrombose impliquant des organes vitaux tels que le foie, le c ur, le cerveau ou les poumons. Les patients atteints de spl nom galie massive sont particuli rement sujets aux v nements thrombotiques car l'augmentation associ e du volume plasmatique masque la v ritable ampleur de l' l vation de la masse des globules rouges mesur e par le taux d'h matocrite ou d'h moglobine. Un taux normal d'h matocrite ou d'h moglobine chez un patient PV pr sentant une spl nom galie massive doit tre consid r comme indicatif d'une masse lev e de globules rouges jusqu' preuve du contraire. La PV est g n ralement un trouble indolent, dont l' volution clinique se mesure en d cennies, et sa prise en charge doit refl ter son rythme. La thrombose due l' rythrocytose est la complication la plus importante et souvent la manifestation pr sente, et le maintien du taux d'h moglobine 140 g/L (14 g/dL ; h matocrite <45 %) chez les hommes et 120 g/L (12 g/dL ; h matocrite <42 %) chez les femmes est obligatoire pour viter les complications thrombotiques. La phl botomie sert initialement r duire l'hyperviscosit en ramenant la masse des globules rouges dans la plage normale tout en augmentant davantage le volume plasmatique. Les phl botomies p riodiques servent ensuite maintenir la masse des globules rouges dans la plage normale et induire un tat de carence en fer qui emp che une r -expansion acc l r e de la masse des globules rouges. Chez la plupart des patients atteints de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	PV, une fois qu'un tat de carence en fer est atteint, la phl botomie n'est g n ralement n cessaire qu' des intervalles de 3 mois. Ni la phl botomie ni la carence en fer n'augmentent le nombre de plaquettes par rapport l'effet de la maladie elle-m me, et la thrombocytose n'est pas corr l e la thrombose dans la PV, contrairement la forte corr lation entre l' rythrocytose et la thrombose dans cette maladie. L'utilisation de salicylates comme tonique contre la thrombose chez les patients PV est non seulement potentiellement nocive si la masse des globules rouges n'est pas contr l e par phl botomie, mais est galement un rem de non prouv . Les anticoagulants ne sont indiqu s qu'en cas de thrombose et peuvent tre difficiles surveiller si la masse des globules rouges est consid rablement lev e en raison du d s quilibre art factuel entre l'anticoagulant en tube essai et le plasma qui se produit lorsque le sang de ces patients est dos pour la prothrombine ou l'activit partielle de la thromboplastine. L'hyperuric mie asymptomatique (<10 mg/dL) ne n cessite aucun traitement, mais l'allopurinol doit tre administr pour viter une l vation suppl mentaire de l'acide urique lorsque la chimioth rapie est utilis e pour r duire la spl nom galie ou la leucocytose ou pour traiter le prurit. Le prurit g n ralis r fractaire aux antihistaminiques ou aux antid presseurs tels que la dox pine peut tre un probl me majeur dans la PV ; l'interf ron (IFN- ), les psoral nes avec lumi re ultraviolette dans la gamme A (PUVA) et l'hydroxyur e sont d'autres m thodes de palliation. La thrombocytose asymptomatique ne n cessite aucun traitement moins que la num ration plaquettaire ne soit suffisamment lev e pour provoquer des saignements dus une forme acquise de la maladie de von Willebrand dans laquelle il y a adsorption et prot olyse de multim res du facteur de von Willebrand (VWF) de haut poids mol culaire par la masse plaquettaire dilat e. La spl nom galie symptomatique peut tre trait e avec de l'IFN- p gyl . L'IFN- p gyl peut galement produire des r missions h matologiques et mol culaires compl tes dans la PV, et son r le dans ce trouble est actuellement l' tude. L'anagr lide, un inhibiteur de la phosphodiest rase, peut r duire la num ration plaquettaire et, s'il est tol r , est pr f rable l'hydroxyur e car il est d pourvu de toxicit m dullaire et prot ge contre la thrombose veineuse. Une r duction du nombre de plaquettes peut tre n cessaire pour le traitement de l' rythrom lalgie ou de la migraine oculaire si les salicylates ne sont pas efficaces ou si le nombre de plaquettes est suffisamment lev pour augmenter le risque d'h morragie, mais seulement dans la mesure o les sympt mes sont att nu s. Les agents alkylants et le phosphate de sodium radioactif (32P) sont leuc mog nes dans la PV, et leur utilisation doit tre vit e. Si un agent cytotoxique doit tre utilis , l'hydroxyur e est pr f r e, mais ce m dicament ne pr vient ni la thrombose ni la my lofibrose dans la PV, est lui-m me leuc mog ne et doit tre utilis aussi bri vement que possible. Auparavant, les patients PV pr sentant une spl nom galie massive ne r pondant pas la r duction par chimioth rapie ou interf ron n cessitaient une spl nectomie. Cependant, avec l'introduction de l'inhibiteur non sp cifique de JAK2, le ruxolitinib, il a t possible chez la majorit des patients atteints de PV compliqu e par une my lofibrose et une m taplasie my lo de de r duire la taille de la rate tout en soulageant les sympt mes constitutionnels dus la lib ration de cytokines. Ce m dicament fait actuellement l'objet d'essais cliniques chez des patients PV intol rants l'hydroxyur e. Chez certains patients atteints d'une maladie terminale, l'hypertension pulmonaire peut se d velopper en raison d'une fibrose ou d'une h matopo se extram dullaire. Le r le de la greffe allog nique de moelle osseuse dans la PV n'a pas t d fini. La plupart des patients atteints de PV peuvent vivre longtemps sans d ficience fonctionnelle lorsque leur masse de globules rouges est g r e efficacement par phl botomie seule. La chimioth rapie n'est jamais indiqu e pour contr ler la masse des globules rouges moins que l'acc s veineux ne soit inad quat. La FMP chronique (d'autres d signations comprennent la my lofibrose idiopathique, la m taplasie my lo de agnog ne ou la my lofibrose avec m taplasie my lo de) est un trouble clonal d'une cellule prog nitrice h matopo tique multipotente d' tiologie inconnue caract ris e par une fibrose m dullaire, une h matopo se extra-m dullaire et une spl nom galie. La FMP est le NPP chronique le moins fr quent, et il est difficile d' tablir ce diagnostic en l'absence d'un marqueur clonal sp cifique, car la my lofibrose et la spl nom galie sont galement des caract ristiques de la PV et de la LMC. En outre, la my lofibrose et la spl nom galie se produisent galement dans une vari t de troubles b nins et malins (tableau 131-3), dont beau
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	coup sont susceptibles de traitements sp cifiques non efficaces dans la FMP. Contrairement aux autres NPP chroniques et la my lofibrose dite aigu ou maligne, qui peut survenir tout ge, la FMP touche principalement les hommes dans leur sixi me d cennie ou plus tard. L tiologie et la pathologie ne sont pas n est pas connus. Des anomalies chromosomiques non al atoires telles que 9p, 20q , 13q , trisomie 8 ou 9, ou trisomie partielle 1q sont fr quentes, mais aucune anomalie cytog n tique sp cifique la maladie n'a t identifi e. JAK2 V617F est pr sent chez environ 50 % des patients atteints de FPM, et des mutations dans le r cepteur de la thrombopo tine Mpl se produisent chez environ 5 %. La plupart des autres ont des mutations dans le Leuc mie aigu (lymphocytaire, infection par le VIH my log ne, m gacaryocytaire), g ne de la calr ticuline (CALR) qui modifie la partie carboxy-terminale du produit g nique. Le degr de my lofibrose et l' tendue de l'h matopo se extram dullaire ne sont pas non plus li s. La fibrose dans ce trouble est associ e une surproduction de facteur de croissance transformant et d'inhibiteurs tissulaires des m talloprot inases, tandis que l'ost oscl rose est associ e une surproduction d'ost oprot g rine, un inhibiteur des ost oclastes. L'angiogen se m dullaire se produit en raison de la production accrue de facteur de croissance endoth lial vasculaire. Il est important de noter que les fibroblastes dans PMF sont polyclonaux et ne font pas partie du clone n oplasique. Aucun signe ou sympt me n'est sp cifique du CMR. De nombreux patients sont asymptomatiques au moment de la pr sentation, et la maladie est g n ralement d tect e par la d couverte d'une hypertrophie spl nique et/ou d'une num ration globulaire anormale lors d'un examen de routine. Cependant, contrairement son compagnon MPN, les sueurs nocturnes, la fatigue et la perte de poids sont des plaintes courantes. Un frottis sanguin montrera les caract ristiques de l'h matopo se extram dullaire : globules rouges en forme de larme, globules rouges nucl s, my locytes et promy locytes ; des my loblastes peuvent galement tre pr sents (Fig. 131-1). L'an mie, g n ralement l g re au d part, est la r gle, alors que le nombre de leucocytes et de plaquettes est normal ou augment , mais l'un ou l'autre peut tre d prim . Une h patom galie l g re peut accompagner la spl nom galie, mais elle est inhabituelle en l'absence d'hypertrophie spl nique ; une lymphad nopathie isol e devrait sugg rer un autre diagnostic. Les taux s riques de lactate d shydrog nase et de phosphatase alcaline peuvent tre lev s. Le score AU TOUR peut tre faible, normal ou lev . La moelle osseuse est g n ralement inasp rable en raison de la my lofibrose (Fig. 131-2), et les radiographies osseuses peuvent r v ler une ost oscl rose. L'h matopo se extra-m dullaire exub rante peut provoquer une ascite ; une hypertension portale, pulmonaire ou intracr nienne ; une obstruction intestinale ou ur t rale ; une tamponnade p ricardique ; une compression de la moelle pini re ; ou des nodules cutan s. L'hypertrophie spl nique peut tre suffisamment rapide pour provoquer un infarctus spl nique accompagn de fi vre et de douleurs thoraciques pleuritiques. Une hyperuric mie et une goutte secondaire peuvent s'ensuivre. Bien que le tableau clinique d crit ci-dessus soit caract ristique de la FMP, toutes les caract ristiques cliniques d crites peuvent galement tre observ es dans la PV ou la LMC. La spl nom galie massive masque g n ralement l' rythrocytose dans le PV, et les rapports de thrombose intra-abdominale dans le PMF repr sentent tr s probablement des cas de PV non reconnus. Chez certains patients atteints de FPM, l' rythrocytose s'est d velopp e au cours de la maladie. De plus, comme de nombreux autres troubles ont des caract ristiques qui se chevauchent avec la FMP mais r pondent des th rapies nettement diff rentes, le diagnostic de FMP est un diagnostic d'exclusion, ce qui exige que les troubles num r s dans le tableau 131-3 soient exclus. FIGURE 131-1 ON note des globules rouges en forme de larme indiquant des dommages aux membranes lors du passage travers la rate, un globule rouge nucl et des cellules my lo des immatures indiquant une h matopo se extram dullaire. Ce frottis sanguin p riph rique est li toute cause d'h matopo se extram dullaire. FIGURE 131-2 Cette section de moelle montre la cavit m dullaire remplac e par un tissu fibreux compos de fibres de r ticuline et de collag ne. Lorsque cette fibrose est due un processus h matologique primaire, on parle de my lofibrose. Lorsque la fibrose est secondaire une tumeur ou un processus granulomateux, elle est appel e my lophtyse. La pr sence de globules rouges en forme de larme, de globules rouges nucl s, de my locytes et de promy locytes tablit la pr sence d'une h matopo se extra-m dullaire, tandis que la pr sence d'une leucocytose, d'une thrombocytose avec des plaquett
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es grosses et bizarres et de my locytes circulants sugg re la pr sence d'un NPP par opposition une forme secondaire de my lofibrose (Tableau 131-3). La moelle est g n ralement inasp rable en raison de l'augmentation de la r ticuline m dullaire, mais la biopsie de moelle r v lera une moelle hypercellulaire avec une hyperplasie trilin aire et, en particulier, un nombre accru de m gacaryocytes en grappes et avec de gros noyaux dysplasiques. Cependant, il n'y a pas d'anomalies morphologiques caract ristiques de la moelle osseuse qui distinguent le PMF des autres MPN chroniques. La spl nom galie due une h matopo se extram dullaire peut tre suffisamment massive pour provoquer une hypertension portale et une formation variqueuse. Chez certains patients, l'h matopo se extra-m dullaire exub rante peut dominer le tableau clinique. Une caract ristique intrigante du PMF est la survenue d'anomalies auto-immunes telles que des complexes immuns, des anticorps antinucl aires, un facteur rhumato de ou un test de Coombs positif. On ne sait pas s'ils repr sentent une r action de l'h te au trouble ou s'ils sont impliqu s dans sa pathogen se. L'analyse cytog n tique du sang est utile la fois pour exclure la LMC et des fins pronostiques, car des anomalies caryotypiques complexes laissent pr sager un mauvais pronostic dans la FMP. Pour des raisons inconnues, le nombre de cellules CD34+ circulantes est nettement augment dans la FMP (>15 000/ L) par rapport aux autres MPN chroniques, moins qu'elles ne d veloppent galement une m taplasie my lo de. Il est important de noter qu'environ 50 % des patients atteints de FMP, comme les patients atteints de ses troubles my loprolif ratifs compagnons PV et ET, expriment la mutation JAK2 V617F, souvent sous forme d'homozygotes. Ces patients sont g n ralement plus g s et ont des h matocrites plus lev s que les patients qui sont n gatifs pour JAK2 V617F, alors que les patients atteints de FMP exprimant une mutation MPL ont tendance tre plus an miques et ont un nombre de leucocytes plus faible. Des mutations somatiques dans l'exon 9 du g ne de la calr ticuline (CALR) ont t trouv es chez la majorit des patients atteints de FMP et d'ET qui ne pr sentent pas de mutations dans JAK2 ou MPL, et leur volution clinique semble tre plus indolente que chez les patients exprimant une mutation JAK2 ou MPL. La survie dans la FMP varie en fonction de facteurs de risque sp cifiques au moment du diagnostic (tableaux 131-4 et 131-5), mais est plus courte chez la plupart des patients que chez les patients PV ou ET. L'histoire naturelle de la FMP est celle d'une insuffisance m dullaire croissante avec an mie d pendante de la transfusion et d'une organom galie croissante due une h matopo se extra-m dullaire. Comme pour la LMC, la FMP peut voluer d'une phase chronique une phase acc l r e avec des sympt mes constitutionnels et une insuffisance m dullaire croissante. Environ 10 % des patients se transforment spontan ment en une forme agressive de leuc mie aigu pour laquelle le traitement est g n ralement inefficace. Autre pronostic important Remarque : Le Syst me international dynamique de notation pronostique (DIPSS) a t d velopp pour d terminer si les facteurs de risque du Syst me international de notation pronostique (IPSS) identifi s comme importants pour la survie au moment du diagnostic de my lofibrose primaire (FMP) pourraient galement tre utilis s pour la stratification des risques apr s leur acquisition au cours de la maladie. Un point est attribu chaque facteur de risque pour la notation IPSS. Pour le DIPSS, il en va de m me, mais l' ge >65 ans, l'an mie, les saignements et les sympt mes constitutionnels se voient attribuer 2 points chacun. Le syst me de notation DIPSS Plus reconna t que l'ajout d'un caryotype d favorable, d'une thrombocytop nie et d'une d pendance transfusionnelle a am lior le syst me de stratification des risques DIPSS pour lequel des points suppl mentaires sont attribu s (tableau 131-5). Des tudes plus r centes sugg rent que l'analyse mutationnelle des g nes ASXL1, EZH2, SRSF2 et IDH1/2 am liore davantage la stratification des risques pour la survie et la transformation leuc mique (Leukemia 27:1861, 2013). les facteurs d'acc l ration de la maladie au cours de la FMP comprennent la pr sence d'anomalies cytog n tiques complexes, la thrombocytop nie et l'an mie d pendante de la transfusion. Plus r cemment, des mutations dans les g nes ASXL1, EZH2, SRSF2 et IDH1/2 ont t identifi es comme des facteurs de risque de d c s pr coce ou de transformation en leuc mie aigu et peuvent s'av rer plus utiles pour l' valuation du risque de FMP que tout syst me de notation clinique. Aucun antidote sp cifique n est connu. Les causes de l'an mie sont multiples et comprennent une rythropo se inefficace non compens e par une h matopo se extra-m dullaire spl nique, une h modilution due une spl nom galie, une s questration spl nique, une perte de sang
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	secondaire une thrombocytop nie ou une hypertension portale, une carence en acide folique, une inflammation syst mique et une h molyse auto-immune. Ni l' rythropo tine recombinante ni les androg nes tels que le danazol ne se sont av r s constamment efficaces comme traitement de l'an mie. L' rythropo tine peut aggraver la spl nom galie et sera inefficace si le taux s rique d' rythropo tine est >125 mU/L. Compte tenu du milieu inflammatoire qui caract rise la FMP, les corticost ro des peuvent am liorer l'an mie ainsi que les sympt mes constitutionnels tels que la fi vre, les frissons, les sueurs nocturnes, l'anorexie et la perte de poids, et la thalidomide faible dose associ e la prednisone s'est galement r v l e efficace. La thrombocytop nie peut tre due une alt ration de la fonction m dullaire, une s questration spl nique ou une destruction auto-immune Nombre de facteurs de risque aLes courbes de survie correspondantes pour chaque cat gorie de risque se trouvent dans les r f rences cit es dans les notes de bas de page du tableau 131-4. Abr viations : DIPSS, Dynamic International Prognostic Scoring System ; IPSS, International Prognostic Scoring System. et peut galement r pondre la thalidomide faible dose en association avec la prednisone. La spl nom galie est de loin le probl me le plus p nible et le plus insoluble pour les patients atteints de FPM, provoquant des douleurs abdominales, une hypertension portale, une sati t facile et une cachexie, tandis que l'ablation chirurgicale d'une rate massive est associ e des complications postop ratoires importantes, notamment une thrombose veineuse m sent rique, une h morragie, une leucocytose et une thrombocytose de rebond, et une h matopo se extra-m dullaire h patique sans am lioration de l'an mie ou de la thrombocytop nie lorsqu'elle est pr sente. Pour des raisons inexpliqu es, la spl nectomie augmente galement le risque de transformation blastique. L'irradiation spl nique est, au mieux, temporairement palliative et associ e un risque important de neutrop nie, d'infection et d'h morragie op ratoire ult rieure en cas de tentative de spl nectomie. L'allopurinol peut contr ler une hyperuric mie importante, et la douleur osseuse peut tre att nu e par une irradiation locale. Le r le de l'IFN- n'est toujours pas d fini ; ses effets secondaires sont plus prononc s chez les personnes g es et peuvent exacerber l'insuffisance m dullaire. L'inhibiteur de JAK2, le ruxolitinib, s'est av r efficace pour r duire la spl nom galie et soulager les sympt mes constitutionnels chez la majorit des patients atteints de FMP avanc e tout en prolongeant la survie, bien qu'il n'influence pas de mani re significative la charge de l'all le JAK2 V617F. Bien que l'an mie et la thrombocytop nie soient ses principaux effets secondaires, ceux-ci d pendent de la dose et, avec le temps, l'an mie se stabilise et la thrombocytop nie peut s'am liorer. La greffe allog nique de moelle osseuse est le seul traitement curatif de la FMP et devrait tre envisag e chez les patients plus jeunes ; les r gimes de conditionnement non my loablatifs peuvent permettre d' tendre la greffe de cellules h matopo tiques aux personnes g es, mais cette approche est actuellement l' tude. La thrombocytose essentielle (d'autres d signations comprennent la thrombocyt mie essentielle, la thrombocytose idiopathique, la thrombocytose primaire et la thrombocyt mie h morragique) est un trouble clonal d' tiologie inconnue impliquant une cellule prog nitrice h matopo tique multipotente se manifestant cliniquement par une surproduction de plaquettes sans cause d finissable. L'ET est un trouble rare, avec une incidence de 1 2/100 000 et une pr dominance f minine distincte. Aucun marqueur clonal n'est disponible pour distinguer syst matiquement l'ET des formes r actives non clonales plus courantes de thrombocytose (tableau 131-6), ce qui rend son diagnostic difficile. Autrefois consid r e comme une maladie des personnes g es et responsable d'une morbidit importante due une h morragie ou une thrombose, avec l'utilisation g n ralis e de compteurs de cellules lectroniques, il est maintenant clair que l'ET peut survenir tout ge chez les adultes et souvent sans sympt mes ni troubles de l'h mostase. Il existe une pr dominance f minine inexpliqu e contrairement au PMF ou aux formes r actives de thrombocytose o aucune diff rence de sexe n'existe. Comme aucun marqueur clonal sp cifique n'est disponible, des crit res cliniques ont t propos s pour distinguer l'ET des autres MPN chroniques, qui peuvent galement pr senter une thrombocytose mais ont des pronostics et des th rapies diff rents (Tableau 131-6). Ces crit res n' tablissent pas la clonalit ; par cons quent, ils ne sont vraiment utiles que pour identifier des troubles tels que la LMC, la PV ou la my lodysplasie, qui peuvent se d guiser en ET, par opposition l' tablissement r el de la pr sence d'ET. En outre, comme pour l' ry
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	throcytose idiopathique , les formes b nignes non clonales de thrombocytose Inflammation tissulaire : maladie h morragique vasculaire du collag ne, maladie inflammatoire de l'intestin Troubles my loprolif ratifs : polycythe-Rebound : Correction de la vitamine mia vera, my lofibrose primaire, d ficit essentiel en B12 ou en folate, postthrombocytose, leuc mie my lo de chronique due l'abus d' thanol Troubles my lodysplasiques : syndrome 5q, h molyse, an mie sid roblastique r fractaire idiopathique Postpl nectomie ou hypospl nisme Familial : Surproduction de thrombopo tine, des mutations MPL existent (comme la surproduction h r ditaire de thrombopo tine) qui ne sont pas largement reconnues car nous manquons actuellement d'outils de diagnostic ad quats. Environ 50 % des patients ET sont porteurs de la mutation JAK2 V617F, mais son absence n'exclut pas le trouble. La m gacaryocytopo se et la production plaquettaire d pendent de la thrombopo tine et de son r cepteur Mpl. Comme dans le cas des cellules prog nitrices rythro des et my lo des pr coces, les prog niteurs m gacaryocytaires pr coces n cessitent la pr sence d'interleukine 3 (IL-3) et de facteur de cellules souches pour une prolif ration optimale en plus de la thrombopo tine. Leur d veloppement ult rieur est galement stimul par le facteur 1 d riv des cellules stromales de la chimiokine (SDF-1). Cependant, la maturation des m gacaryocytes n cessite de la thrombopo tine. Les m gacaryocytes sont uniques parmi les cellules prog nitrices h matopo tiques car la r duplication de leur g nome est endomitotique plut t que mitotique. En l'absence de thrombopo tine, la r plication m gacaryocytaire endomitotique et, par extension, le d veloppement cytoplasmique n cessaire la production plaquettaire sont alt r s. Comme l' rythropo tine, la thrombopo tine est produite la fois dans le foie et dans les reins, et une corr lation inverse existe entre la num ration plaquettaire et l'activit thrombopo tique plasmatique. Contrairement l' rythropo tine, la thrombopo tine n'est produite que de mani re constitutive, et le taux de thrombopo tine plasmatique est contr l par la taille de son pool de cellules prog nitrices. De plus, contrairement l' rythropo tine, mais comme ses homologues my lo des, les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes et de granulocytes-macrophages, la thrombopo tine am liore non seulement la prolif ration de ses cellules cibles, mais galement la r activit de leur produit final, la plaquette. En plus de son r le dans la thrombopo se, la thrombopo tine am liore galement la survie des cellules souches h matopo tiques multipotentes et leur r sidence dans la moelle osseuse. La nature clonale de l'ET a t tablie par l'analyse de l'expression de l'isoenzyme de la glucose-6-phosphate d shydrog nase chez les patients h mizygotes pour ce g ne, par l'analyse des polymorphismes de l'ADN li l'X chez les patientes informatives et par l'expression chez les patients d'anomalies cytog n tiques non al atoires, bien que variables. Bien que la thrombocytose soit sa principale manifestation, comme les autres MPN chroniques, une cellule prog nitrice h matopo tique multipotente est impliqu e dans l'ET. En outre, un certain nombre de familles ont t d crites dans lesquelles l'ET a t h rit , dans un cas en tant que trait dominant autosomique. En plus de l'ET, le PMF et le PV ont galement t observ s dans certaines familles. Comme la FMP, la plupart des patients qui n'ont pas de mutations JAK2 ont des mutations CALR. Cliniquement, l'ET est le plus souvent identifi de mani re fortuite lorsqu'une num ration plaquettaire est obtenue au cours d'une valuation m dicale de routine. De temps en temps, l'examen des num rations formule sanguines pr c dentes r v lera qu'une num ration plaquettaire lev e tait pr sente mais n glig e pendant de nombreuses ann es. Aucun sympt me ou signe n'est sp cifique de l'ET, mais ces patients peuvent avoir des tendances h morragiques et thrombotiques exprim es par des ecchymoses faciles pour le premier et des v nements occlusifs microvasculaires pour le second tels qu'une rythrom lalgie, une migraine oculaire ou un ait. L'examen physique est g n ralement sans particularit , sauf occasionnellement pour une l g re spl nom galie. La spl nom galie est r v latrice d'un autre NPP, en particulier PV, PMF ou CML. L'an mie est inhabituelle, mais une leucocytose neutrophile l g re ne l'est pas. Le frottis sanguin est le plus remarquable pour le nombre de plaquettes pr sentes, dont certaines peuvent tre tr s importantes. La grande masse de plaquettes circulantes peut emp cher la mesure pr cise du potassium s rique en raison de la lib ration de potassium plaquettaire lors de la coagulation du sang. Ce type d'hyperkali mie est un artefact de laboratoire et n'est pas associ des anomalies lectrocardiographiques. De m me, les mesures de l'oxyg ne art riel peuvent tre inexactes moins qu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e le sang thrombocyth mique ne soit pr lev sur de la glace. Les temps de prothrombine et de thromboplastine partielle sont normaux, tandis que des anomalies de la fonction plaquettaire telles qu'un temps de saignement prolong et une alt ration de l'agr gation plaquettaire peuvent tre pr sentes. Cependant, malgr de nombreuses tudes, aucune anomalie de la fonction plaquettaire n'est caract ristique de l'ET, et aucun test de la fonction plaquettaire ne pr dit le risque de saignement ou de thrombose cliniquement significatif. La num ration plaquettaire lev e peut entraver l'aspiration de la moelle, mais la biopsie de moelle 677 r v le g n ralement une hypertrophie et une hyperplasie des m gacaryocytes, ainsi qu'une augmentation globale de la cellularit de la moelle. Si la r ticuline m dullaire est augment e, un autre diagnostic doit tre envisag . L'absence de fer tachable n cessite une explication car la carence en fer seule peut provoquer une thrombocytose, et l'absence de fer m dullaire en pr sence d'hypercellularit m dullaire est une caract ristique de la PV. Des anomalies cytog n tiques non al atoires se produisent dans l'ET mais sont rares, et aucune anomalie sp cifique ou coh rente n'est notable, m me celles impliquant les chromosomes 3 et 1, o les g nes de la thrombopo tine et de son r cepteur Mpl, respectivement, sont localis s. La thrombocytose est rencontr e dans une grande vari t de troubles cliniques (tableau 131-6), dans beaucoup desquels la production de cytokines est augment e. Le taux absolu de num ration plaquettaire n'est pas une aide diagnostique utile pour faire la distinction entre les causes b nignes et clonales de la thrombocytose. Environ 50 % des patients ET expriment la mutation JAK2 V617F. En l'absence de JAK2 V617F, une valuation cytog n tique est obligatoire pour d terminer si la thrombocytose est due une LMC ou un trouble my lodysplasique tel que le syndrome 5q . Parce que la translocation bcr-abl peut tre pr sente en l'absence du chromosome Ph, et parce que la r action en cha ne de la polym rase de la transcriptase inverse bcr-abl est associ e des r sultats faussement positifs, l'analyse par hybridation in situ par fluorescence (FISH) pour bcr-abl est le test pr f r chez les patients atteints de thrombocytose chez lesquels une tude cytog n tique pour le chromosome Ph est n gative. Des mutations CALR sont pr sentes chez la plupart des patients qui n'ont pas de mutations JAK2, mais les outils de diagnostic pour d tecter ces mutations ne sont pas encore r pandus. L'an mie et les sid roblastes annel s ne sont pas des caract ristiques de l'ET, mais ils sont des caract ristiques de l'an mie sid roblastique r fractaire idiopathique, et chez certains de ces patients, la thrombocytose se produit en association avec l'expression de JAK2 V617F. La spl nom galie doit sugg rer la pr sence d'un autre NPP, et dans ce contexte, une d termination de la masse des globules rouges doit tre effectu e car la spl nom galie peut masquer la pr sence d'une rythrocytose. Il est important de noter que ce qui semble tre ET peut voluer en PV ou PMF apr s une p riode de nombreuses ann es, r v lant la v ritable nature du MPN sous-jacent. Il y a suffisamment de chevauchement de la charge de l'all le neutrophile JAK2 V617F entre l'ET et le PV pour que cela ne puisse pas tre utilis comme une caract ristique diagnostique distinctive ; seule une d termination de la masse des globules rouges et du volume plasmatique peut distinguer le PV de l'ET, et surtout cet gard, 64 % des patients atteints d'ET JAK2 V617F-positif pr sentaient un PV lors de la d termination de la masse des globules rouges et du volume plasmatique. Peut- tre qu'aucune autre condition en m decine clinique n'a amen des m decins autrement astucieux intervenir de mani re inappropri e plus souvent que la thrombocytose, en particulier si la num ration plaquettaire est >1 106/ L. On croit g n ralement qu'une num ration plaquettaire lev e provoque une stase intravasculaire et une thrombose ; cependant, aucune tude clinique contr l e n'a jamais tabli cette association, et chez les patients de moins de 60 ans, l'incidence de la thrombose n' tait pas plus lev e chez les patients atteints de thrombocytose que chez les t moins appari s selon l' ge, et l'usage du tabac semble tre le facteur de risque le plus important de thrombose chez les patients atteints de TE. Au contraire, une num ration plaquettaire tr s lev e est principalement associ e une h morragie due la maladie de von Willebrand acquise. Cela ne signifie pas qu'une num ration plaquettaire lev e ne peut pas causer de sympt mes chez un patient atteint d'ET, mais plut t que l'accent doit tre mis sur le patient, et non sur la num ration plaquettaire. Par exemple, certains des probl mes neurologiques les plus dramatiques de l'ET sont li s la migraine et ne r pondent qu' la diminution du nombre de plaquettes, tandis que d'autres sympt
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mes tels que l' rythrom lalgie r pondent simplement aux inhibiteurs de la cyclooxyg nase-1 plaquettaire tels que l'aspirine ou l'ibuprof ne, sans r duction du nombre de plaquettes. D'autres encore peuvent repr senter une interaction entre un syst me vasculaire ath roscl reux et une num ration plaquettaire lev e, et d'autres peuvent n'avoir aucun lien avec la num ration plaquettaire. La reconnaissance que la PV peut pr senter avec la thrombocytose seule ainsi que la d couverte de causes d'hypercoagulabilit non reconnues auparavant (chap. 142) rendent la litt rature plus ancienne sur les complications de la thrombocytose peu fiable. 678 ET peut galement voluer en PMF, mais on ne sait pas s'il s'agit d'une caract ristique de l'ET ou s'il s'agit d'un PMF pr sentant initialement une thrombocytose isol e. La survie des patients atteints d'ET n'est pas diff rente de celle de la population g n rale. Une num ration plaquettaire lev e chez un patient asymptomatique sans facteurs de risque cardiovasculaire ne n cessite aucun traitement. En effet, avant d'initier un traitement chez un patient atteint de thrombocytose, la cause des sympt mes doit tre clairement identifi e comme tant due une num ration plaquettaire lev e. Lorsque la num ration plaquettaire d passe 1 106/ L, une quantit importante de multim res de von Willebrand de haut poids mol culaire est retir e de la circulation et d truite par l'hypertrophie de la masse plaquettaire, ce qui entra ne une forme acquise de la maladie de von Willebrand. Ceci peut tre identifi par une r duction de l'activit du cofacteur de la ristoc tine. Dans cette situation, l'aspirine pourrait favoriser l'h morragie. Les saignements dans cette situation r pondent g n ralement l'acide -aminocapro que, qui peut tre administr titre prophylactique avant et apr s une intervention chirurgicale lective. La plaquettoph r se est au mieux un rem de temporaire et inefficace qui est rarement n cessaire. Il est important de noter que les patients ET trait s avec du 32P ou des agents alkylants risquent de d velopper une leuc mie aigu sans aucune preuve de b n fice ; la combinaison de l'un ou l'autre traitement avec de l'hydroxyur e augmente ce risque. Si la r duction plaquettaire est jug e n cessaire sur la base de sympt mes r fractaires aux salicylates seuls, l'IFN- p gyl , le d riv de quinazoline, l'anagr lide ou l'hydroxyur e peuvent tre utilis s pour r duire la num ration plaquettaire, mais aucun d'entre eux n'est uniform ment efficace ou sans effets secondaires significatifs. L'hydroxyur e et l'aspirine sont plus efficaces que l'anagr lide et l'aspirine pour la pr vention des ait, mais pas plus efficaces pour la pr vention d'autres types de thrombose art rielle et sont en fait moins efficaces pour la thrombose veineuse. L'efficacit de l'hydroxyur e dans la pr vention des ait est due au fait qu'il s'agit d'un donneur de NO. La normalisation de la num ration plaquettaire n'emp che pas non plus la thrombose art rielle ou veineuse. Le risque de saignement gastro-intestinal est galement plus lev lorsque l'aspirine est associ e l'anagr lide. mesure que plus d'exp rience clinique est acquise, l'ET appara t plus b nigne qu'on ne le pensait auparavant. L' volution vers la leuc mie aigu est plus susceptible d' tre une cons quence du traitement que de la maladie elle-m me. Dans la prise en charge des patients atteints de thrombocytose, la premi re obligation du m decin est de ne pas nuire. Leuc mie my lo de aigu Guido Marcucci, Clara D. INCIDENCE de Bloomfield La leuc mie my lo de aigu (LMA) est une maladie n oplasique caract ris e par une infiltration du sang, de la moelle osseuse et d'autres tissus par des cellules clonales indiff renci es prolif ratives du syst me h matopo tique. Ces 132 leuc mies comprennent un spectre de tumeurs malignes qui, non trait es, vont de rapidement mortelles lentement croissantes. En 2013, le nombre estim de nouveaux cas de LBC aux tats-Unis tait de 14 590. L'incidence de la Lam est d'environ 3,5 pour 100 000 personnes par an, et l'incidence ajust e selon l' ge est plus lev e chez les hommes que chez les femmes (4,5 contre 3,1). L'incidence de la Lam augmente avec l' ge ; elle est de 1,7 chez les personnes g es de moins de 65 ans et de 15,9 chez les personnes g es de plus de 65 ans. L ge m dian au diagnostic est de 77 ans. H r dit Certains syndromes avec aneuplo die des chromosomes des cellules somatiques, tels que la trisomie 21 not e dans le syndrome de Down, sont associ s une incidence accrue de Lam. Les maladies h r ditaires avec r paration d fectueuse de l'ADN, par exemple l'an mie de Fanconi, le syndrome de Bloom et l'ataxiat langiectasie, sont galement associ es la Lam. La neutrop nie cong nitale (syndrome de Kostmann) est une maladie avec des mutations dans les g nes codant pour le r cepteur du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et, souvent, l' lastase neutrophile qui
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	peut voluer en Lam. Des mutations germinales de CCAAT/enhancer-binding protein (CEBPA), runt-related transcription factor 1 (RUNX1) et tumor protein p53 (TP53) ont galement t associ es une pr disposition plus lev e la Lam dans certaines s ries. Rayonnement Les rayonnements forte dose, comme ceux subis par les survivants des bombes atomiques au Japon ou des accidents de r acteurs nucl aires, augmentent le risque de leuc mies my lo des qui culminent 5 7 ans apr s l'exposition. Les rayonnements th rapeutiques seuls semblent ajouter peu de risque de Lam, mais peuvent augmenter le risque chez les personnes galement expos es des agents alkylants. Expositions chimiques et autres L'exposition au benz ne, un solvant utilis dans les industries chimique, plastique, du caoutchouc et pharmaceutique, est associ e une incidence accrue de Lam. Le tabagisme et l'exposition aux produits p troliers, la peinture, aux liquides d'embaumement, l'oxyde d' thyl ne, aux herbicides et aux pesticides ont galement t associ s un risque accru de Lam. M dicaments Les m dicaments anticanc reux sont la principale cause de Lam associ e au traitement. Les leuc mies associ es l'agent alkylant surviennent en moyenne 4 6 ans apr s l'exposition, et les personnes touch es pr sentent des aberrations dans les chromosomes 5 et 7. Les leuc mies associ es aux inhibiteurs de la topoisom rase II surviennent 1 3 ans apr s l'exposition, et les personnes touch es pr sentent souvent des aberrations impliquant le chromosome 11q23. De nouveaux agents pour le traitement d'autres tumeurs h matopo tiques malignes et des tumeurs solides sont galement l' tude pour un risque accru de Lam. Le chloramph nicol, la ph nylbutazone et, moins fr quemment, la chloroquine et le m thoxypsoral ne peuvent entra ner une insuffisance m dullaire pouvant voluer en Lam. La cat gorisation actuelle de la Lam utilise la classification de l'Organisation mondiale de la sant (OMS) (tableau 132-1), qui comprend diff rents groupes biologiquement distincts en fonction des caract ristiques cliniques et des anomalies cytog n tiques et mol culaires en plus de la morphologie. Contrairement au sch ma franco-am ricain-britannique (FAB) pr c demment utilis , la classification de l'OMS accorde une confiance limit e la cytochimie. Une diff rence majeure entre les syst mes de l'OMS et de la FAB est la coupure blastique pour un diagnostic de Lam par opposition au syndrome my lodysplasique (SMD) ; elle est de 20 % dans la classification de l'OMS et de 30 % dans la FAB. Cependant, dans la classification de l'OMS, des r arrangements chromosomiques sp cifiques, c'est- -dire t(8 ;21)(q22 ;q22), inv(16)(p13.1q22), t(16 ;16)(p13.1 ;q22) et t(15 ;17) (q22 ;q12), d finissent la Lam m me avec <20 % de blastes. Immunoph notype et pertinence par rapport la classification de l'OMS L'immunoph notype des cellules leuc miques humaines peut tre tudi par cytom trie de flux multiparam trique apr s que les cellules aient t marqu es avec des anticorps monoclonaux contre les antig nes de surface cellulaire. Cela peut tre important pour s parer la LMA de la leuc mie lymphoblastique aigu (LAL) et identifier certains sous-types de LMA. Par exemple, la Lam avec une diff renciation minimale qui est caract ris e par une morphologie immature et aucune r action cytochimique sp cifique de la lign e peut tre diagnostiqu e par une d monstration cytom trique en flux de la d signation de groupe d'antig nes sp cifiques my lo des (CD) 13 et/ ou 117. De m me, la leuc mie m gacaryoblastique aigu ne peut souvent tre diagnostiqu e que par l'expression des antig nes plaquettaires sp cifiques CD41 et/ ou CD61. Bien que la cytom trie de flux soit utile, largement utilis e et, dans certains cas, essentielle pour le diagnostic de la Lam, elle ne favorise que l' tablissement des diff rents sous-types de Lam par le biais de la classification de l'OMS. Caract ristiques cliniques et pertinence pour la classification DE l'OMS L'OMS La classification TIOLOGIQUE prend galement en compte les caract ristiques cliniques dans la subdivision de la LMA. Pour l'h r dit , les radiations, les expositions chimiques et autres expositions professionnelles, et par exemple, il identifie la LMA li e la th rapie comme une entit distincte que les m dicaments ont t impliqu s dans le d veloppement de la LMA. Aucun d veloppement direct ne se produit apr s un traitement ant rieur (par exemple, agents alkylants, topoisome, preuves sugg rant une tiologie virale, inhibiteurs de l'effacement II, rayonnements ionisants). Il identifie galement AML avec Lam avec anomalies g n tiques r currentes Lam avec t(8 ;21)(q22 ;q22) ; Lam RUNX1-RUNX1T1b avec inv(16)(pl3.1q22) ou t(16 ;16)(p13.1 ;q22) ; Leuc mie promy locytaire aigu CBFB-MYH11b avec t(15 ;17)(q22 ;q12) ; Lam PML-RARAb avec t(9 ;11)(p22 ;q23) ; Lam MLLT3-MLL avec t(6 ;9)(p23 ;q34) ; Lam DEK-NUP214 avec inv(3)(q21q26.2) ou t(3 ;
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	3)(q21 ;q26.2) ; Lam RPN1-EVI1 (m gacaryoblastique) avec t(1 ;22)(p13 ;q13) ; RBM15-MKL1 Entit provisoire : Lam avec NPM1 mut Entit provisoire : Lam avec CEBPA mut Lam avec modifications li es la my lodysplasie N oplasmes my lo des li s au traitement Lam, non sp cifi ailleurs Leuc mie aigu my lo de peu diff renci e LAM-M2 My lofibrose aigu Sarcome my lo de Prolif rations my lo des li es au syndrome de Down My lopo se anormale transitoire Leuc mie my lo de associ e au syndrome de Down a De SH Swerdlow et al (eds) : Classification des tumeurs des tissus h matopo tiques et lympho des de l'Organisation mondiale de la sant . Lyon, IARC Press, 2008. bLe diagnostic est la LMA, quel que soit le nombre de blastes. modifications li es la my lodysplasie bas es en partie sur des ant c dents m dicaux de SMD ou de n oplasme my lodysplasique/my loprolif ratif. Les caract ristiques cliniques contribuent probablement au pronostic de la Lam et ont donc t incluses dans la classification. R sultats g n tiques et pertinence pour la classification DE L'OMS LE La classification de l'OMS utilise des crit res cliniques, morphologiques et cytog n tiques et/ou mol culaires pour identifier les sous-types de Lam et oblige le clinicien prendre les mesures appropri es pour identifier correctement l'entit et ainsi adapter le (s) traitement(s) en cons quence. La classification de l'OMS est en effet la premi re classification AML qui int gre des informations g n tiques (chromosomiques et mol culaires). Dans cette classification, les sous-types de Lam sont reconnus en fonction de la pr sence ou de l'absence d'anomalies g n tiques r currentes sp cifiques. Par exemple, le diagnostic de leuc mie promy locytaire aigu (LPA) est bas sur la pr sence soit du r arrangement cytog n tique t(15 ;17)(q22 ;q12) soit du produit de fusion PML-RARA de la translocation. Une approche similaire est adopt e en ce qui concerne le facteur de liaison au noyau (CBF) AML qui est maintenant d sign sur la base de la pr sence de t(8 ;21)(q22 ;q22), inv(16)(p13.1q22) ou t(16 ;16) (p13.1 ;q22) ou des produits de fusion respectifs RUNX1-RUNX1T1 et CBFB-MYH11. La classification de l'OMS int gre la cytog n tique dans la classification AML en reconnaissant une cat gorie d'AML avec des anomalies g n tiques r currentes et une cat gorie d'AML avec des changements li s la my lodysplasie (Tableau 132-1). Cette derni re cat gorie est diagnostiqu e non seulement par des changements morphologiques, mais galement en partie par des anomalies cytog n tiques s lectionn es li es la my lodysplasie (par exemple, des caryotypes complexes et des changements d s quilibr s et quilibr s impliquant, entre autres, les chromosomes 5, 7 et 11). Une seule anomalie cytog n tique a t invariablement associ e des caract ristiques morphologiques sp cifiques : t(15 ;17)(q22 ;q12) avec APL. D'autres anomalies chromosomiques ont t principalement associ es un groupe morphologique/immunoph notypique, y compris inv(16) (p13.1q22) avec Lam avec des osinophiles anormaux de la moelle osseuse ; t(8 ;21) 679 (q22 ;q22) avec des tiges d'Auer minces, l'expression de CD19 et des osinophiles normaux accrus ; et t(9 ;11)(p22 ;q23) et d'autres translocations impliquant 11q23, avec des caract ristiques monocytaires. Des anomalies chromosomiques r currentes dans la Lam peuvent galement tre associ es des caract ristiques cliniques sp cifiques. Les plus couramment associ s un ge plus jeune sont t(8 ;21) et t(15 ;17), et avec un ge plus avanc , del(5q) et del(7q). Les sarcomes my lo des (voir ci-dessous) sont associ s t(8 ;21), et la coagulation intravasculaire diss min e (CIVD) est associ e t(15 ;17). La classification de l'OMS incorpore galement des anomalies mol culaires en reconnaissant les g nes de fusion qui sont des produits d'aberrations cytog n tiques r currentes ou qui ont t trouv s mut s et peuvent tre impliqu s dans la leuc mogen se. Par exemple, t(15 ;17) donne le g ne de fusion PML-RARA qui code pour une prot ine chim rique, le r cepteur (Rar ) de la leuc mie promy locytaire (Pml) -acide r tino que, qui est form par la fusion du g ne (RARA) du r cepteur de l'acide r tino que du chromosome 17 et du g ne de la leuc mie promy locytaire (PML) du chromosome 15. Le g ne RARA code pour un membre de la famille des r cepteurs hormonaux nucl aires des facteurs de transcription. Apr s s' tre li l'acide r tino que, RARA peut favoriser l'expression d'une vari t de g nes. La translocation 15 ;17 juxtapose PML avec RARA dans une configuration t te-b che qui est sous le contr le transcriptionnel de PML. Trois points de rupture diff rents dans le g ne PML conduisent diverses isoformes de prot ines de fusion. La prot ine de fusion Pml-Rar a tendance supprimer la transcription des g nes et bloquer la diff renciation des cellules. Doses pharmacologiques du ligand Rar , l'acide tout-trans-r tino que (tr tino ne), soulagent le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	blocage et favorisent la diff renciation des cellules h matopo tiques (voir ci-dessous). Des exemples similaires de sous-types mol culaires de la maladie inclus dans la cat gorie de la Lam avec des anomalies g n tiques r currentes sont ceux caract ris s par les g nes de fusion leuc mog nes RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, MLLT3-MLL et DEK-NUP214, r sultant, respectivement, de t(8 ;21), inv(16) ou t(16 ;16), t(9 ;11) et t(6 ;9)(p23 ;q34). Deux nouvelles entit s provisoires d finies par la pr sence de mutations g n tiques, plut t que d'anomalies chromosomiques microscopiques, ont t ajout es la cat gorie des Lam avec anomalies g n tiques r currentes : Lam avec nucl ophosmine mut e (phosphoprot ine nucl olaire B23, numatrine) (NPM1) et Lam avec CEBPA mut e. La Lam avec des mutations de la tyrosine kinase 3 (FLT3) li es la fms n'est pas consid r e comme une entit distincte, bien que la d termination de la pr sence de telles mutations soit recommand e par l'OMS chez les patients atteints de Lam cytog n tiquement normale (CN-AML) car la duplication en tandem interne (DTI) FLT3 relativement fr quente a une signification pronostique n gative et est donc cliniquement pertinente. FLT3 code pour un r cepteur de la tyrosine kinase important dans le d veloppement des lign es my lo de et lympho de. Des mutations activatrices de FLT3 sont pr sentes chez ~30 % des patients adultes atteints de Lam en raison de ITD dans le domaine juxtamembranaire ou de mutations ponctuelles de la boucle activatrice de la kinase (appel es mutations du domaine tyrosine kinase). L'activation aberrante de la prot ine cod e par FLT3 fournit une prolif ration accrue et des signaux antiapoptotiques la cellule prog nitrice my lo de. FLT3-ITD, la plus fr quente des mutations FLT3, survient pr f rentiellement chez les patients atteints de LMA-CN. L'importance de l'identification de la FLT3-ITD au moment du diagnostic tient au fait qu'elle constitue non seulement un pronostic utile, mais qu'elle peut galement pr dire la r ponse un traitement sp cifique tel que les inhibiteurs de la tyrosine kinase qui font l'objet d'une investigation clinique. Plusieurs facteurs ont t d montr s pour pr dire l'issue des patients atteints de Lam trait s par chimioth rapie, et ils peuvent tre utilis s pour la stratification des risques et l'orientation du traitement. Les r sultats chromosomiques au moment du diagnostic sont actuellement les facteurs pronostiques ind pendants les plus importants. Plusieurs tudes ont class les patients comme pr sentant un risque cytog n tique favorable, interm diaire ou faible en fonction de la pr sence d'aberrations structurelles et/ou num riques. Les patients avec t(15 ;17) ont un tr s bon pronostic (~85 % gu ris), et ceux avec t(8 ;21) et inv(16) ont un bon pronostic (~55 % gu ris), tandis que ceux sans anomalie cytog n tique ont un risque de r sultat interm diaire (~40 % gu ris). Les patients avec un caryotype complexe, t(6 ;9), inv(3) ou 7 ont un tr s mauvais pronostic. Un autre sous-groupe cytog n tique, le caryotype monosomique, a t sugg r pour avoir un impact n gatif sur le r sultat des patients atteints de Lam autres que ceux atteints de t(15 ;17), t(8 ;21), ou inv(16) ou t(16 ;16). Le sous-groupe du caryotype monosomique est d fini par la pr sence d'au moins deux monosomies autosomiques (perte de chromosomes autres que Y ou X) ou d'une seule monosomie autosomique avec des anomalies structurelles suppl mentaires. Pour les patients d pourvus d'anomalies cytog n tiques pronostiques, comme ceux atteints de LMA-CN, la pr diction des r sultats utilise des g nes mut s ou exprim s de mani re aberrante. Il a t d montr que les mutations NPM1 sans pr sence concomitante de FLT3-ITD et les mutations CEBPA, en particulier si elles sont pr sentes simultan ment dans deux all les diff rents, pr disent un r sultat favorable, tandis que FLT3-ITD pr dit un r sultat m diocre. Compte tenu de l'importance prouv e du pronostic des mutations NPM1 et CEBPA et FLT3-ITD, l' valuation mol culaire de ces g nes au moment du diagnostic a t int gr e dans les directives de gestion de la LMA par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et le European LeukemiaNet (ELN). Les m mes marqueurs ont galement t incorpor s dans les d finitions des groupes g n tiques du syst me de rapport standardis ELN, qui sont bas s sur des anomalies cytog n tiques et mol culaires et utilis s pour comparer les caract ristiques cliniques et la r ponse au traitement parmi les sous-ensembles de patients rapport s dans diff rentes tudes (Tableau 132-2). Plus r cemment, l'impact pronostique des groupes g n tiques reconnus par le syst me de reporting ELN a t d montr . Ainsi, ces groupes g n tiques peuvent galement tre utilis s pour la stratification des risques et l'orientation du traitement. En plus des mutations NPM1 et CEBPA et FLT3-ITD, d'autres aberrations mol culaires (tableau 132-3) peuvent l'avenir tre syst matiquement utilis es pour le p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ronostic de la Lam et incorpor es dans la classification de l'OMS et le syst me de d claration ELN. Parmi ces g nes mut s pronostiques figurent ceux codant pour les r cepteurs tyrosine kinases (par exemple, l'homologue de l'oncog ne viral du sarcome f lin v-kit Hardy-Zuckerman 4 [KIT]), les facteurs de transcription (c'est- -dire, RUNX1 et tumeur de Wilms 1 [WT1]) et les modificateurs pig n tiques (c'est- -dire, des peignes sexuels suppl mentaires comme le r gulateur transcriptionnel 1 [ASXL1], l'ADN (cytosine-5-)-m thyltransf rase 3 alpha [DNMT3A], l'isocitrate d shydrog nase 1 (NADP+), la soluble [IDH1] et l'isocitrate d shydrog nase 2 (NADP+), la mitochondriale [IDH2], la m thyltransf rase 2A sp cifique de la lysine (K) [KMT2A, galement connue sous le nom de MLL] et la t t m thylcytosine dioxyg nase 2 [TET2]). Bien que les mutations du KIT soient presque exclusivement pr sentes dans la LMA du CBF et aient un impact n gatif sur le r sultat, les marqueurs restants ont t rapport s principalement dans la LMA-CN. Il a t d montr que ces mutations g n tiques taient associ es aux r sultats dans des analyses multivari es ind pendamment d'autres facteurs pronostiques. Cependant, pour certains d'entre eux, l'impact pronostique (par exemple, mutations TET2) ou le type (d favorable vs favorable) d'impact pronostique (par exemple, IDH1, IDH2) a t trouv dans la majorit , mais pas dans toutes, des tudes rapport es. Un impact pronostique ind pendant reste d terminer pour les g nes mut s qui sont soit principalement associ s des Favorable t(8 ;21)(q22 ;q22) ; RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) ou t(16 ;16)(p13.1 ;q22) ; CBFB-MYH11 NPM1 mut sans FLT3-ITD (caryotype normal) CEBPA mut (caryotype normal) Interm diaire-II t(9 ;11)(p22 ;q23) ; Anomalies cytog n tiques MLLT3-MLL non class es comme favorables ou ind sirables Adverse inv(3)(q21q26.2) ou t(3 ;3)(q21 ;q26.2) ; RPN1-EVI1 t(6 ;9)(p23 ;q34) ; DEK-NUP214 t(v ;11)(v ;q23) ; MLL r arrang 5 ou del(5q) ; 7 ; abn(17p) ; caryotype complexe ( 3 anomalies) aH D hner et al : Blood 115:453, 2010. Abr viation : ITD, duplication en tandem interne. G nes inclus dans le syst me de classification et de d claration ELN de l'OMS Abr viations : Lam, leuc mie my lo de aigu ; ELN, European LeukemiaNet ; ITD, duplication en tandem interne ; PTD, duplication en tandem partielle ; TKD, domaine tyrosine kinase ; OMS, Organisation mondiale de la sant . les aberrations cytog n tiques (par exemple, TP53) ou sont trouv es avec une fr quence relativement plus faible chez les patients atteints de Lam comme celles codant pour des modificateurs pig n tiques (par exemple, l'activateur de la sous-unit 2 du complexe r pressif polycombique zeste 2 [EZH2]), les phosphatases (par exemple, la prot ine tyrosine phosphatase, le non-r cepteur de type 11 (PTPN11)), les facteurs de transcription pr sum s (par exemple, la prot ine 6 du doigt de PHD [PHF6]), les facteurs d' pissage (par exemple, le facteur auxiliaire 1 du petit ARN nucl aire U2 [U2AF1]) et les prot ines impliqu es dans la s gr gation des chromosomes et la stabilit du g nome (par exemple, le maintien structurel des chromosomes 1A [SMC1A] ou le maintien structurel des chromosomes 3 [SMC3]). Enfin, d'autres g nes mut s sont reconnus comme des pr dicteurs de la r ponse au traitement des th rapies distinctes plut t que comme des pronostiqueurs ; par exemple, l'homologue de l'oncog ne viral du RAS du neuroblastome (v-ras) (NRAS) et l'homologue de l'oncog ne viral du sarcome du rat de Kirsten (KRAS) pr disent une meilleure r ponse la cytarabine forte dose dans la LMA du CBF. En plus des mutations g n tiques, il a t rapport que la d r gulation des niveaux d'expression des g nes codants et des ARN courts non codants (microARN) fournissait des informations pronostiques (tableau 132-3). La surexpression de g nes tels que la leuc mie c r brale et aigu , le cytoplasme (BAALC), le virus de l' rythroblastose aviaire v-ets, l'homologue oncog ne E26 (aviaire) (ERG), le m ningiome (perturb dans la translocation quilibr e) 1 (MN1) et le locus complexe Mds1 et EVI1 (MECOM, galement connu sous le nom d'EVI1) se sont r v l s pr dictifs de mauvais r sultats, en particulier dans le LMA-CN. De m me, les niveaux d'expression d r gul s des microARN, des ARN non codants naturels dont il a t d montr qu'ils r gulent l'expression des prot ines impliqu es dans la diff renciation h matopo tique et les voies de survie par inhibition de la d gradation ou de la traduction des ARN codants cibles, ont t associ s au pronostic de la Lam. Il a t constat que la surexpression de miR-155 et miR-3151 affecte n gativement les r sultats dans la LMA-CN, tandis que la surexpression de miR-181a pr dit un r sultat favorable la fois dans la LMA-CN et la LMA cytog n tiquement anormale. tant donn que les marqueurs mol culaires pronostiques de la Lam ne s'excluent pas mutuellement et se produisent souvent simultan ment (>80
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	% des patients pr sentent au moins deux mutations g n tiques pronostiques), la probabilit que des combinaisons de marqueurs distinctes puissent tre plus informatives que des marqueurs uniques est reconnue. Les changements pig n tiques (par exemple, la m thylation de l'ADN) et les microARN sont souvent impliqu s dans la d r gulation des g nes impliqu s dans l'h matopo se, contribuent la leuc mogen se et sont souvent associ s aux mutations g n tiques pronostiques pr c demment discut es. Il a t d montr que ces changements fournissent non seulement des informations biologiques sur les m canismes leuc mog nes, mais galement des informations pronostiques ind pendantes. En effet, il est pr vu qu'avec les normes progr s r alis s dans la technologie de s quen age de l'ADN et de l'ARN, d'autres aberrations g n tiques et pig n tiques seront bient t d couvertes et contribueront aux syst mes de classification et de rapport et la d termination du risque de r sultat chez les patients atteints de Lam. En plus de la cytog n tique et/ou des aberrations mol culaires, plusieurs autres facteurs sont associ s l'issue de la Lam. L' ge au moment du diagnostic est l'un des facteurs de risque les plus importants. L' ge avanc est associ un pronostic plus sombre non seulement en raison de son influence sur la capacit survivre au traitement d'induction en raison de comorbidit s coexistantes, mais aussi parce qu' chaque d cennie successive, une plus grande proportion de patients ont une maladie intrins quement plus r sistante. Un intervalle symptomatique prolong avec des cytop nies pr c dant le diagnostic ou des ant c dents de troubles h matologiques ant rieurs, y compris des n oplasmes my loprolif ratifs, est souvent observ chez les patients plus g s et constitue une caract ristique clinique associ e un taux de r mission compl te (RC) plus faible et une dur e de survie plus courte. Le taux de RC est plus faible chez les patients qui ont eu une an mie, une leucop nie et/ou une thrombocytop nie pendant >3 mois avant le diagnostic de Lam par rapport ceux sans ant c dents de ce type. La r activit la chimioth rapie diminue mesure que la dur e du (des) trouble(s) ant c dent (s) augmente. Le d veloppement de la Lam apr s un traitement par des agents cytotoxiques pour d'autres tumeurs malignes est g n ralement difficile traiter avec succ s. Enfin, il est probable que la Lam chez les patients plus g s soit galement associ e de mauvais r sultats en raison de la pr sence de caract ristiques biologiques distinctes qui peuvent augmenter l'agressivit de la maladie et r duire la probabilit de r ponse au traitement. Les cellules leuc miques chez les patients plus g s expriment plus fr quemment la pompe d'efflux multir sistance 1 (MDR1) qui transmet la r sistance aux agents d riv s de produits naturels tels que les anthracyclines qui sont fr quemment incorpor s dans le traitement initial. De plus, les patients plus g s pr sentent moins fr quemment des anomalies cytog n tiques favorables [c'est- -dire t(8 ;21), inv(16) et t(16 ;16)] et plus fr quemment des anomalies cytog n tiques ind sirables (par exemple, caryotypes complexes et monosomiques) et/ou mol culaires (par exemple, ASXL1, IDH2, RUNX1, TET2). D'autres facteurs ind pendamment associ s un pire r sultat sont un faible statut de performance qui influence la capacit survivre au traitement d'induction et donc r pondre au traitement et un nombre lev de leucocytes de pr sentation qui, dans certaines s ries, est un facteur pronostique d favorable pour atteindre une RC. Chez les patients atteints d'hyperleucocytose (>100 000/ L), les saignements pr coces du syst me nerveux central et la leucostase pulmonaire contribuent de mauvais r sultats avec le traitement initial. L'atteinte de la RC est associ e de meilleurs r sultats et une survie plus longue. La RC est d finie apr s l'examen du sang et de la moelle osseuse. Neutrophiles 1000/ L et la num ration plaquettaire 100 000/ L. La concentration d'h moglobine n'est pas prise en compte dans la d termination de la RC. Les blastes circulants doivent tre absents. Bien que des blastes rares puissent tre d tect s dans le sang pendant la r g n ration de la moelle, ils devraient dispara tre lors des tudes successives. La moelle osseuse doit contenir <5 % de blastes et les tiges Auer doivent tre absentes. La leuc mie extra-m dullaire ne doit pas tre pr sente. Les patients qui atteignent la RC apr s un cycle d'induction ont des dur es de RC plus longues que ceux qui n cessitent plusieurs cycles. PR SENTATION CLINIQUE Sympt mes Les patients atteints de Lam pr sentent le plus souvent des sympt mes non sp cifiques qui commencent progressivement ou brusquement et qui sont la cons quence d'une an mie, d'une leucocytose, d'une leucop nie ou d'un dysfonctionnement des leucocytes, ou d'une thrombocytop nie. Pr s de la moiti ont pr sent des sympt mes pendant 3 mois avant le diagnost
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ic de la leuc mie. La moiti des patients mentionnent la fatigue comme premier sympt me, mais la plupart se plaignent de fatigue ou de faiblesse au moment du diagnostic. L'anorexie et la perte de poids La fi vre avec ou sans infection identifiable est le sympt me initial chez environ 10 % des patients. 681 Les signes d'h mostase anormale (saignements, ecchymoses faciles) sont not s en premier chez 5% des patients. Parfois, la douleur osseuse, l'ad nopathie, la toux non sp cifique, les maux de t te ou la diaphor se sont les sympt mes pr sents. Rarement, les patients peuvent pr senter des sympt mes d'un sarcome my lo de qui est une masse tumorale constitu e de blastes my lo des survenant sur des sites anatomiques autres que la moelle osseuse. Les sites impliqu s sont le plus souvent la peau, les ganglions lymphatiques, le tractus gastro-intestinal, les tissus mous et les testicules. Cette pr sentation rare, souvent caract ris e par des aberrations chromosomiques [par exemple, monosomie 7, trisomie 8, r arrangement MLL, inv(16), trisomie 4, t(8 ;21)], peut pr c der ou co ncider avec la Lam. R sultats physiques Fi vre, spl nom galie, h patom galie, lymphad nopathie, sensibilit sternale et signes d'infection et d'h morragie sont souvent pr sents au moment du diagnostic. Une h morragie gastro-intestinale, une h morragie intrapulmonaire ou une h morragie intracr nienne importante survient le plus souvent dans le LPA. Des saignements associ s une coagulopathie peuvent galement survenir dans la LMA monocytaire et avec des degr s extr mes de leucocytose ou de thrombocytop nie dans d'autres sous-types morphologiques. Des h morragies r tiniennes sont d tect es chez 15 % des patients. L'infiltration des gencives, de la peau, des tissus mous ou des m ninges avec des blastes leuc miques au moment du diagnostic est caract ristique des sous-types monocytaires et de ceux pr sentant des anomalies chromosomiques 11q23. R sultats h matologiques L'an mie est g n ralement pr sente au moment du diagnostic et peut tre grave. Le degr varie consid rablement, ind pendamment des autres r sultats h matologiques, de la spl nom galie ou de la dur e des sympt mes. L'an mie est g n ralement normocytaire normochrome. La diminution de l' rythropo se entra ne souvent une r duction du nombre de r ticulocytes, et les globules rouges (RBC) sur vival sont diminu s par une destruction acc l r e. La perte de sang active contribue galement l'an mie. Le nombre m dian de leucocytes de pr sentation est d'environ 15 000/ L. Entre 25 et 40 % des patients ont un compte <5000/ L, et 20 % ont un compte >100 000/ L. Moins de 5 % n'ont pas de cellules leuc miques d tectables dans le sang. La morphologie de la cellule maligne varie dans diff rents sous-ensembles. Dans la LMA, le cytoplasme contient souvent des granules primaires (non sp cifiques), et le noyau pr sente une chromatine fine et dentel e avec un ou plusieurs nucl oles caract ristiques des cellules immatures. Les granules anormaux en forme de tige appel s tiges Auer ne sont pas uniform ment pr sents, mais lorsqu'ils le sont, la lign e my lo de est pratiquement certaine (Fig. 132-1). Une mauvaise fonction des neutrophiles peut tre not e fonctionnellement par une phagocytose et une migration alt r es et morphologiquement par une lobulation anormale et une granulation d ficiente. Les num rations plaquettaires <100 000/ L sont trouv es au diagnostic chez ~75 % des patients, et environ 25 % ont des num rations <25 000/ L. Des anomalies morphologiques et fonctionnelles des plaquettes peuvent tre observ es, y compris des formes grandes et bizarres avec une granulation anormale et une incapacit des plaquettes s'agr ger ou adh rer normalement les unes aux autres. valuation pr alable au traitement Une fois le diagnostic de Lam suspect , une valuation rapide et l'initiation d'un traitement appropri doivent suivre. En plus de clarifier le sous-type de leuc mie, les tudes initiales devraient valuer l'int grit fonctionnelle globale des principaux syst mes organiques, y compris les syst mes cardiovasculaire, pulmonaire, h patique et r nal (tableau 132-4). Les facteurs qui ont une signification pronostique, soit pour atteindre la RC, soit pour pr dire la dur e de la RC, doivent galement tre valu s avant d'initier le traitement, y compris la cytog n tique et les marqueurs mol culaires (voir ci-dessus). Les cellules leuc miques doivent tre obtenues aupr s de tous les patients et cryoconserv es pour une utilisation future mesure que de nouveaux tests et traitements deviennent disponibles. Tous les patients doivent tre valu s pour l'infection. La plupart des patients sont an miques et thrombocytop niques la pr sentation. Le remplacement des composants sanguins appropri s, si n cessaire, doit commencer rapidement. Parce que le dysfonctionnement qualitatif des plaquettes ou la pr sence d'une infection peut augmenter la probabilit de saignement, les preuves d'h
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	morragie justifient l'utilisation imm diate de la transfusion plaquettaire, m me si le nombre de plaquettes n'est que mod r ment diminu . Environ 50 % des patients pr sentent une l vation l g re mod r e de l'acide urique s rique lors de la pr sentation. Seulement 10 % ont des l vations marqu es, mais la pr cipitation r nale de l'acide urique et la n phropathie qui peut en r sulter est une complication grave mais peu fr quente. L'initiation de la chimioth rapie peut aggraver l'hyperuric mie, et les patients commencent g n ralement imm diatement prendre de l'allopurinol et s'hydrater au moment du diagnostic. Rasburicase (recombinante FIGURE 132-1 Morphologie des cellules de la leuc mie my lo de aigu (LMA). A. Population uniforme de my loblastes primitifs avec de la chromatine immature, des nucl oles dans certaines cellules et des granules cytoplasmiques primaires. B. My loblaste leuc mique contenant une tige Auer. C. Cellules leuc miques promy locytaires avec des granules primaires cytoplasmiques pro minents. D. La coloration la peroxydase pr sente une couleur bleu fonc caract ristique de la peroxydase dans les granules de la Lam. uric oxidase) est galement utile pour traiter la n phropathie urique et peut souvent normaliser le taux s rique d'acide urique en quelques heures avec une seule dose de traitement. La pr sence de concentrations lev es de lysozyme, un marqueur de la diff renciation monocytaire, peut tre tiologique dans le dysfonctionnement tubulaire r nal, ce qui pourrait aggraver d'autres probl mes r naux qui surviennent pendant les phases initiales du traitement. Le traitement du patient nouvellement diagnostiqu avec une Lam est g n ralement divis en deux phases, l'induction et la prise en charge post-admission (Fig. 132-2). L'objectif initial est d'induire une RC. Une fois la RC obtenue, un traitement suppl mentaire doit tre utilis pour prolonger la survie et parvenir la gu rison. Le traitement d'induction initial et le traitement ult rieur apr s l'admission sont souvent choisis en fonction de l' ge du patient. L'intensification du traitement par des agents chimioth rapeutiques traditionnels tels que la cytarabine et les anthracyclines chez les patients plus jeunes (<60 ans) semble augmenter le taux de gu rison de la Lam. Chez les patients plus g s, les avantages du traitement intensif sont controvers s ; de nouvelles approches pour s lectionner les patients susceptibles de r pondre au traitement et de nouvelles th rapies sont en cours. Les sch mas d'induction de la RC les plus couramment utilis s (pour les patients autres que ceux atteints de LPA) consistent en une chimioth rapie combin e avec de la cytarabine et une anthracycline (par exemple, daunorubicine, idarubicine, mitoxantrone). La cytarabine est un antim tabolite sp cifique de la phase S du cycle cellulaire qui se phosphoryle intracellulairement en une forme active de triphosphate qui interf re avec la synth se de l'ADN. Les anthracyclines sont des intercalants d'ADN. On pense que leur principal mode d'action est l'inhibition de la topoisom rase II, entra nant des cassures de l'ADN. Chez les adultes plus jeunes ( ge <60 ans), la cytarabine est utilis e soit la dose standard (100 200 mg/m2) administr e en perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours, soit une dose plus lev e (2 g/m2) administr e par voie intraveineuse toutes les 12 h pendant 6 jours. Avec la cytarabine dose standard, le traitement par anthracycline se compose g n ralement de daunorubicine (60 90 mg/m2) ou d'idarubicine (12 mg/m2) par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 (le sch ma 7 et 3). D'autres agents peuvent tre ajout s (c'est- -dire la cladribine) lorsque 60 mg/m2 de daunorubicine sont utilis s. Il a galement t d montr que les sch mas base de cytarabine forte dose induisent des taux lev s de RC. Lorsqu'il est administr fortes doses, des niveaux intracellulaires plus lev s de cytarabine peuvent tre atteints, saturant ainsi les enzymes inactivant la cytarabine et augmentant les niveaux intracellulaires de 1- -D-arabinofuranylcytosine-triphosphate, le m tabolite actif incorpor dans l'ADN. Ainsi, des doses plus lev es de cytarabine peuvent augmenter l'inhibition de la synth se de l'ADN et ainsi vaincre la r sistance la cytarabine dose standard. Avec la cytarabine forte dose, la daunorubicine 60 mg/m2 ou l'idarubicine 12 mg/m2 est g n ralement utilis e. La toxicit h matologique des sch mas d'induction base de cytarabine forte dose a g n ralement t sup rieure celle associ e aux sch mas 7 et 3. La toxicit de la cytarabine forte dose comprend galement une toxicit pulmonaire et une toxicit significative et parfois irr versible Augmentation de la fatigue ou diminution de la tol rance l'exercice (an mie) Saignements excessifs ou provenant de sites inhabituels (DIC, thrombocytop nie) Fi vres ou infections r currentes (neutrop nie) C phal es, changements de la vision,
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	anomalies neurologiques non focales (leuc mie ou saignement du SNC) Sati t pr coce (spl nom galie) Ant c dents familiaux de LMA (syndromes de Fanconi, Bloom ou Kostmann ou ataxie-t langiectasie) Ant c dents de cancer (exposition des agents alkylants, radiations, inhibiteurs de la topoisom rase II) Expositions professionnelles (radiations, benz ne, produits p troliers, peinture, tabagisme, pesticides) Indice de performance (facteur de pronostic) Ecchymose et suintement des sites IV (DIC, possible leuc mie promy locytaire aigu ) Fi vre et tachycardie (signes d'infection) Oed me papillaire, infiltrats r tiniens, anomalies du nerf cr nien (leuc mie du SNC) Dentition m diocre, abc s dentaires Hypertrophie des gencives (infiltration leuc mique, plus fr quente dans la leuc mie monocytaire) Infiltration ou nodules cutan s (infiltration leuc mique, plus fr quente dans la leuc mie monocytaire) Lymphad nopathie, spl nom galie, h patom galie Douleur dorsale, faiblesse des membres inf rieurs [sarcome granulocytaire rachidien, plus probable chez les patients t(8 ;21)] CBC avec num ration diff rentielle manuelle Tests de chimie ( lectrolytes, cr atinine, BUN, calcium, phosphore, acide urique, enzymes h patiques, bilirubine, LDH, amylase, lipase) tudes de coagulation (temps de prothrombine, temps de thromboplastine partiel, fibrinog ne, D-dim re) S rologies virales (CMV, HSV-1, varicelle-zona) Type de globules rouges et typage HLA de d pistage pour une HSCT allog nique potentielle Aspirat de moelle osseuse et biopsie (morphologie, cytog n tique, cytom trie de flux, tudes mol culaires pour les mutations NPM1 et CEBPA et FLT3-ITD) Cryopr servation des cellules leuc miques viables Fonction myocardique ( chocardiogramme ou scan MUGA) PA et radiographie thoracique lat rale Placement du dispositif d'acc s veineux central valuation dentaire (pour les personnes ayant une mauvaise dentition) Ponction lombaire (pour les personnes pr sentant des sympt mes d'atteinte du SNC) Examen de la colonne vert brale IRM (pour les patients souffrant de maux de dos, de faiblesse des membres inf rieurs, de paresth sies) Orientation vers le travail social pour le soutien psychosocial du patient et de la famille Fournir aux patients des informations sur leur maladie, des conseils financiers et des contacts avec des groupes de soutien Abr viations : Lam, leuc mie my lo de aigu ; BUN, azote ur ique sanguin ; CBC, num ration formule sanguine compl te ; CMV, cytom galovirus ; SNC, syst me nerveux central ; DIC, coagulation intravasculaire diss min e ; HLA, antig ne leucocytaire humain ; HSCT, greffe de cellules souches h matopo tiques ; HSV, virus de l'herp s simplex ; IV, intraveineuse ; LDH, lactate d shydrog nase ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; MUGA, acquisition multig n e ; PA, post roant rieur ; RBC, num ration globulaire. toxicit c r belleuse. Tous les patients trait s par cytarabine forte dose doivent faire l'objet d'une surveillance troite de la toxicit c r belleuse. Des tests c r belleux complets doivent tre effectu s avant chaque dose, et d'autres doses lev es de cytarabine doivent tre suspendues si des signes de toxicit c r belleuse se d veloppent. Cette toxicit survient plus fr quemment chez les patients atteints d'insuffisance r nale et chez les plus de 60 ans. L'augmentation de la toxicit observ e avec la cytarabine forte dose a limit l'utilisation de ce traitement chez les patients g s atteints de Lam. L'incorporation de nouveaux agents de ciblage mol culaire dans ces sch mas est actuellement l' tude. Pour les patients atteints de Lam FLT3ITD, des essais avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase sont en cours. Les patients atteints de LMA CBF peuvent b n ficier de l'association de gemtuzumab ozogamicine, un anticorps monoclonal CD33 li l'agent cytotoxique calich amicine, avec des chimioth rapies d'induction et de consolidation. Cet agent, initialement approuv pour les patients g s atteints de r cidive de la maladie, a t retir du march am ricain la demande de la Food and Drug Administration des tats-Unis en raison de pr occupations concernant la toxicit du produit, notamment la my losuppression, la toxicit par perfusion et la maladie veino-occlusive et le b n fice clinique des doses initialement recommand es. Cependant, les r sultats r cents susmentionn s sont encourageants et soutiennent la r introduction de cet agent dans l'arsenal th rapeutique de la LMA. Chez les patients plus g s ( ge 60 ans), le r sultat est g n ralement m diocre, probablement en raison d'un taux de mortalit li au traitement d'induction plus lev et de la fr quence des maladies r sistantes, en particulier chez les patients pr sentant des troubles h matologiques ant rieurs (SMD ou syndromes my loprolif ratifs) ou qui ont re u un traitement de chimioth rapie pour une autre tumeur maligne ou qui pr sentent des anomalies cytog n tiques et g n tiques ayant un impact n gatif sur le r sult
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	at clinique. Ces patients doivent tre envisag s pour des essais cliniques. Alternativement, les patients plus g s peuvent galement tre trait s avec les sch mas 7 et 3 avec de la cytarabine et de l'idarubicine dose standard (12 mg/m2), de la daunorubicine (45 90 mg/m2) ou de la mitoxantrone (12 mg/ m2). Chez les patients g s de plus de 65 ans, une dose plus lev e de daunorubicine (90 mg/m2) n'a pas montr de b n fice en raison de l'augmentation de la toxicit et n'est pas recommand e. L'association du gemtuzumab ozogamicine avec la chimioth rapie r duit le risque de rechute chez les patients g s de 50 70 ans atteints de Lam non trait e auparavant. Enfin, les patients plus g s peuvent tre envisag s pour des th rapies agent unique avec de la clofarabine ou des agents hypom thylants (c.- -d. 5-azacitidine ou d citabine). Ces derniers sont souvent utilis s pour des patients inaptes des th rapies plus intensives. Diagnostic LMA LMA FBC non trait e pr c demment : t(8 ;21) ou inv(16) ou t(16 ;16) Cytog n tique normale faible risque (mutations doubles CEBPA ou mutations NPM1 sans FLT3-ITD) Cytog n tique normale risque lev (FLT3-ITD et/ou NPM1 de type sauvage) et traitement de r cup ration cytog n tique anormal risque lev Patient candidat la GCSH allog nique et donneur appropri Oui : GCSH allog nique Non : Traitement exp rimental Si RC : traitement exp rimental Si RC, traitement de consolidation : GCSH allog nique Si RC : traitement mol culaire cibl exp rimental Si RC, traitement de consolidation : cytarabine dose lev e ou GCSH autologue Si RC : traitement mol culaire cibl exp rimental Si RC, traitement de consolidation : cytarabine dose lev e Traitement d'induction : Daunorubicine+ sch ma posologique base de cytarabine Traitement d'induction : Daunorubicine+ sch ma posologique base de cytarabine Traitement d'induction : Daunorubicine+ sch ma posologique base de cytarabine Traitement mol culaire cibl exp rimental Traitement d'induction : Daunorubicine + sch ma posologique base de cytarabine FIGURE 132-2 Organigramme pour le traitement de la leuc mie my lo de aigu (LMA) nouvellement diagnostiqu e. Pour toutes les formes de Lam, l'exception de la leuc mie promy locytaire aigu (LPA), le traitement standard comprend un sch ma th rapeutique bas sur une perfusion continue de 7 jours de cytarabine (100 200 mg/m2 par jour) et un traitement de 3 jours de daunorubicine (60 90 mg/m2 par jour) avec ou sans m dicaments suppl mentaires. L'idarubicine (12 13 mg/m2 par jour) pourrait tre utilis e la place de la daunorubicine (non repr sent e). Les patients qui obtiennent une r mission compl te (RC) suivent un traitement de consolidation apr s l'admission, y compris des cycles s quentiels de cytarabine forte dose, une greffe autologue de cellules souches h matopo tiques (GCSH), une GCSH allog nique ou de nouveaux traitements, en fonction de leur risque pr dit de rechute (c'est- -dire un traitement stratifi en fonction du risque). Les patients atteints de LPA (voir le texte pour le traitement) re oivent g n ralement des sch mas base de tr tino ne et de trioxyde d'arsenic avec ou sans chimioth rapie base d'anthracycline et ventuellement un entretien avec la tr tino ne. CBF, facteur de liaison de base ; ITD, duplication en tandem interne. Apr s un cycle du sch ma d'induction de la chimioth rapie 7 et 3, si la persistance de la leuc mie est document e, le patient est g n ralement retrait avec les m mes agents (cytarabine et anthracycline) pendant 5 et 2 jours, respectivement. Notre recommandation, cependant, est d'envisager de changer de traitement dans ce contexte. L'induction d'une premi re RC durable est essentielle la survie sans maladie long terme dans la Lam. Cependant, sans autre traitement, pratiquement tous les patients connaissent une rechute. Ainsi, le traitement post-r mission est con u pour radiquer les cellules leuc miques r siduelles afin de pr venir les rechutes et de prolonger la survie. Le type de traitement post-transmission dans la Lam est souvent bas sur l' ge et le risque cytog n tique et mol culaire. Pour les patients plus jeunes, la plupart des tudes comprennent une chimioth rapie intensive et une greffe de cellules souches h matopo tiques (GCSH) allog nique ou autologue. En post-r mission, la cytarabine forte dose pendant trois quatre cycles est plus efficace que la cytarabine dose standard. Le Cancer and Leukemia Group B (CALGB), par exemple, a compar la dur e de la RC chez les patients assign s au hasard apr s la r mission quatre cycles de doses lev es (3 g/m2, toutes les 12 h les jours 1, 3 et 5), interm diaires (400 mg/m2 pendant 5 jours par perfusion continue) ou standard (100 mg/m2 par jour pendant 5 jours par perfusion continue) de cytarabine. Un effet dose-r ponse de la cytarabine a t d montr chez les patients atteints de Lam g s de 60 ans. La cytarabine forte dose a significativement prolong la RC e
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t augment la fraction gu rie chez les patients pr sentant une cytog n tique favorable [t(8 ;21) et inv(16)] et normale, mais elle n'a eu aucun effet significatif sur les patients pr sentant d'autres caryotypes anormaux. Comme discut , la cytarabine forte dose a augment la toxicit chez les patients plus g s. Par cons quent, dans ce groupe d' ge, pour les patients sans Lam CBF, l'exploration des sch mas de chimioth rapie att nu e a t poursuivie. Cependant, tant donn que les r sultats des patients plus g s sont m diocres, une GCSH allog nique, lorsque cela est possible, doit tre fortement envisag e. Le traitement post-admission est galement un cadre pour l'introduction de nouveaux agents (Tableau 132-5). La GCSH autologue pr c d e d'un deux cycles de cytarabine forte dose est galement une option pour le traitement intensif de consolidation. La GCSH autologue a g n ralement t appliqu e des patients atteints de Lam dans le cadre d'un essai clinique ou lorsque le risque de chimioth rapie intensive r p titive repr sente un risque plus lev que la GCSH autologue (par exemple, chez les patients pr sentant une alloimmunisation plaquettaire s v re) ou lorsque d'autres facteurs tels que l' ge du patient, les affections comorbides et la fertilit sont pris en compte. La GCSH allog nique est utilis e chez les patients g s de <70 75 ans avec un donneur compatible avec l'antig ne leucocytaire humain (HLA) qui pr sentent une cytog n tique haut risque. Les patients haut risque s lectionn s sont galement pris en compte pour les greffes de donneurs alternatifs (par exemple, les donneurs de cordon ombilical non apparent s, non apparent s haplo d niques et non apparent s). Chez les patients atteints de LMA-CN et pr sentant des caract ristiques mol culaires haut risque telles que FLT3-ITD, la GCSH allog nique est mieux appliqu e dans le contexte des essais cliniques car l'impact du traitement agressif sur les r sultats est inconnu. Pour les patients plus g s, l'exploration de la GCSH allog nique d'intensit r duite a t poursuivie. Les essais comparant la chimioth rapie intensive et la GCSH autologue et allog nique ont montr une am lioration de la dur e de la r mission avec la GCSH allog nique par rapport la GCSH autologue ou la chimioth rapie seule. Cependant, la survie globale n'est g n ralement pas diff rente ; l'am lioration du contr le de la maladie avec la GCSH allog nique est effac e par l'augmentation de la toxicit mortelle. En fait, la rechute apr s une GCSH allog nique ne survient que chez une petite fraction de patients, mais la toxicit li e au traitement est relativement lev e ; les complications comprennent la maladie veino-occlusive, la maladie du greffon contre l'h te (GVHD) et les infections. La GCSH autologue peut tre administr e chez les patients jeunes et plus g s et utilise les m mes sch mas pr paratoires. Les patients re oivent ensuite leurs propres cellules souches pr lev es en r mission. La toxicit est relativement faible avec Classe de m dicaments Exemples d'agents de la classe Inhibiteurs des prot ines mutantes Inhibiteurs de la tyrosine kinase Dasatinib, midostaurine, quizartinib, inhibiteur de la mutation IDH2 du soraf nib AG-221 NOUVEAUX INHIBITEURS DE LA PROLIFERATION DE CELLULES ENDOTHELIALES Inhibiteurs de la synth se et de la d gradation des prot ines Antagonistes HSP-90 17-Allylaminogeldanamycine (17-AAG), DMAG ou d riv s Analogues nucl osidiques Clofarabine, troxacitabine, lacytarabine, sapacitabine Compos s avec des m canismes immuno-m di s Anticorps CSL362 (anti-CD123), anti-CD33 (SGN33), anti-KIR L nalidomide immunomodulateur, interleukine 2, histamine dichlorhydrate autologue HSCT (taux de mortalit de 5%), mais le taux de rechute est plus lev qu'avec la HSCT allog nique, en raison de l'absence de l'effet de greffe contre la leuc mie (GVL) observ avec la HSCT allog nique et de la contamination possible des cellules souches autologues par des cellules tumorales r siduelles. Les facteurs pronostiques peuvent finalement aider s lectionner le traitement appropri apr s l'admission chez les patients en premi re RC. Notre approche comprend la GCSH allog nique dans la premi re RC pour les patients sans cytog n tique ou g notype favorable (par exemple, les patients qui ne pr sentent pas de mutations biall liques CEBPA ou de mutations NPM1 sans FLT3-ITD) et/ou avec d'autres facteurs de risque m diocres (par exemple, un trouble h matologique ant c dent ou un chec atteindre la r mission avec un seul traitement d'induction). S'il n'existe pas de donneur HLA appropri , des approches th rapeutiques exp rimentales sont envisag es. En effet, la th rapie post-admission est galement un cadre pour l'introduction de nouveaux agents (Tableau 132-5). tant donn que le FLT3-ITD peut tre cibl avec de nouveaux inhibiteurs mergents, les patients pr sentant cette anomalie mol culaire doivent tre envisag s po
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ur des essais cliniques avec ces agents dans la mesure du possible. Les patients atteints de LMA CBF favorable [c'est- -dire t(8 ;21), inv(16) ou t(16 ;16)] sont trait s avec des doses r p t es de cytarabine forte dose, ce qui offre une fr quence lev e de gu rison sans la morbidit de la greffe. Parmi les patients atteints de Lam avec t(8 ;21) et inv(16), ceux avec des mutations du KIT, qui ont un pronostic plus mauvais, peuvent tre consid r s pour de nouvelles tudes exp rimentales, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase. L'inclusion du gemtuzumab ozogamicine dans le traitement d'induction et de consolidation base de chimioth rapie a t signal e comme b n fique dans ce sous-ensemble de patients. Pour les patients en CR morphologique, l'immunoph notypage pour d tecter des populations infimes de blastes ou des dosages mol culaires sensibles (par exemple, la r action en cha ne de la polym rase par transcriptase inverse [RT-PCR]) pour d tecter les anomalies mol culaires associ es la LMA (par exemple, la mutation NPM1, les transcrits CBF AML RUNX1/RUNX1T1 et CBFB/MYH11, le transcrit APL PML/RARA), et la cytog n tique m taphasique moins sensible ou la cytog n tique interphase par hybridation in situ par fluorescence (FISH) pour d tecter les aberrations cytog n tiques associ es la LMA, peut tre effectu pour valuer si une maladie r siduelle minimale (MRM) cliniquement significative est pr sente des moments s quentiels pendant 685 ou apr s le traitement. La d tection de la Mrd peut tre un discriminateur fiable entre les patients qui continueront en RC et ceux qui sont destin s conna tre une r cidive de la maladie et qui n cessitent donc une intervention th rapeutique pr coce avant qu'une rechute clinique ne se produise. Bien que l' valuation de la Mrd dans la moelle osseuse et/ou le sang pendant la RC soit couramment utilis e en clinique pour anticiper les rechutes cliniques et initier un traitement de sauvetage en temps opportun pour les patients atteints de LPA, pour d'autres sous-types cytog n tiques et mol culaires de LMA, il s'agit d'un domaine de recherche actuel. Des mesures visant soutenir les patients pendant plusieurs semaines de neutrop nie et de thrombocytop nie sont essentielles au succ s du traitement de la Lam. Les patients atteints de Lam doivent tre trait s dans des centres sp cialis s dans la fourniture de mesures de soutien. Les cath ters auriculaires droits multilumiers doivent tre ins r s d s que les patients atteints de Lam nouvellement diagnostiqu e sont stabilis s. Ils doivent tre utilis s par la suite pour l'administration de m dicaments intraveineux et de transfusions, ainsi que pour la prise de sang. Un soutien ad quat et rapide de la banque de sang est essentiel au traitement de la Lam. Des transfusions de plaquettes doivent tre administr es au besoin pour maintenir une num ration plaquettaire 10 000/ L. La num ration plaquettaire doit tre maintenue des niveaux plus lev s chez les patients f briles et pendant les pisodes de saignement actif ou de CIVD. Les patients pr sentant de faibles augmentations de la num ration plaquettaire apr s la transfusion peuvent b n ficier de l'administration de plaquettes provenant de donneurs compatibles HLA. Les transfusions de globules rouges doivent tre administr es pour maintenir le taux d'h moglobine >80 g/L (8 g/dL) en l'absence de saignement actif, de CID ou d'insuffisance cardiaque congestive, qui n cessitent des taux d'h moglobine plus lev s. Les produits sanguins leucod prim s par filtration doivent tre utilis s pour viter ou retarder l'allo-immunisation ainsi que les r actions f briles. Les produits sanguins doivent galement tre irradi s pour pr venir la GVHD associ e la transfusion. Les produits sanguins n gatifs pour le cytom galovirus (CMV) doivent tre utilis s pour les patients s ron gatifs pour le CMV qui sont des candidats potentiels la GCSH allog nique. Les produits appauvris en leucocytes sont galement efficaces pour ces patients si les produits CMV n gatif ne sont pas disponibles. La neutrop nie (neutrophiles <500/ L ou <1000/ L et pr vue pour diminuer <500/ L au cours des 48 prochaines heures) peut faire partie de la pr sentation initiale et/ou d'un effet secondaire du traitement de chimioth rapie chez les patients atteints de Lam. Ainsi, les complications infectieuses restent la principale cause de morbidit et de d c s lors de la chimioth rapie d'induction et de post-admission pour la Lam. La prophylaxie antibact rienne (c.- -d. quinolones) et antifongique (c.- -d. posaconazole) en l'absence de fi vre est susceptible d' tre b n fique. Pour les patients s ropositifs pour le virus de l'herp s simplex ou le varicellazoster, une prophylaxie antivirale doit tre initi e (par exemple, acyclovir, valacyclovir). La fi vre se d veloppe chez la plupart des patients atteints de Lam, mais les infections ne sont document es que chez la moiti des patients f briles. L'
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	initiation pr coce d'antibiotiques antibact riens et antifongiques empiriques large spectre a consid rablement r duit le nombre de patients mourant de complications infectieuses (chap. 104). Un traitement antibiotique ad quat pour traiter les organismes Gram n gatif doit tre instaur d s l'apparition de la fi vre chez un patient neutrop nique apr s valuation clinique, y compris un examen physique d taill avec inspection du site de sortie du cath ter demeure et un examen p rirectal, ainsi que l'obtention de cultures et de radiographies visant documenter la source de la fi vre. Les sch mas antibiotiques sp cifiques doivent tre bas s sur les donn es de sensibilit aux antibiotiques obtenues aupr s de l' tablissement dans lequel le patient est trait . Les sch mas th rapeutiques acceptables pour l'antibioth rapie empirique comprennent la monoth rapie par l'imip n me-cilastatine, le m rop n me, la pip racilline/ tazobactam ou une c phalosporine anti-pseudomonale spectre tendu (c f pime ou ceftazidime). L'association d'un aminoglycoside avec une p nicilline anti-pseudomonale (par exemple, la pip racilline) ou un aminoglycoside en association avec une c phalosporine anti-pseudomonale spectre tendu doit tre envisag e dans les cas compliqu s ou r sistants. Les aminoglycosides doivent tre vit s si possible chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. La vancomycine empirique doit tre ajout e chez les patients neutrop niques pr sentant des infections li es au cath ter, des h mocultures positives pour les bact ries gram-positives avant l'identification finale et les tests de sensibilit , une hypotension ou un choc, 686 ou une colonisation connue par des pneumocoques r sistants la p nicilline/c phalosporine ou Staphylococcus aureus r sistant la m thicilline. Dans des situations particuli res o une diminution de la sensibilit la vancomycine, aux organismes r sistants la vancomycine ou la toxicit de la vancomycine est document e, d'autres options, notamment le lin zolide, la daptomycine et la quinupristine/ dalfopristine, doivent tre envisag es. La caspofungine (ou une chinocandine similaire), le voriconazole ou l'amphot ricine B liposomale doivent tre envisag s pour un traitement antifongique si la fi vre persiste pendant 4 7 jours apr s le d but de l'antibioth rapie empirique. L'amphot ricine B est utilis e depuis longtemps pour le traitement antifongique. Bien que les formulations liposomales aient am lior le profil de toxicit de cet agent, son utilisation a t limit e aux situations pr sentant un risque lev d'infections par les moisissures ou document es. La caspofungine a t approuv e pour le traitement antifongique empirique. Il a galement t d montr que le voriconazole tait quivalent en efficacit et moins toxique que l'amphot ricine B. Les antibiotiques antibact riens et antifongiques doivent tre poursuivis jusqu' ce que les patients ne soient plus neutrop niques, qu'une source sp cifique ait t trouv e ou non pour la fi vre. Des facteurs de croissance h matopo tiques recombinants ont t incorpor s dans les essais cliniques sur la Lam. Ces essais ont t con us pour r duire le taux d'infection apr s la chimioth rapie. Le G-CSF et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) ont tous deux r duit le temps m dian de r cup ration des neutrophiles. Cependant, ce taux acc l r de r cup ration des neutrophiles ne s'est g n ralement pas traduit par une r duction significative des taux d'infection ou par un raccourcissement des hospitalisations. Dans la plupart des tudes randomis es, le G-CSF et le GM-CSF n'ont pas r ussi am liorer le taux de RC, la survie sans maladie ou la survie globale. Bien que les r cepteurs du G-CSF et du GM-CSF soient pr sents sur les blastes de LMA, l'efficacit th rapeutique n'est ni am lior e ni inhib e par ces agents. L'utilisation de facteurs de croissance comme soins de soutien pour les patients atteints de Lam est controvers e. Nous privil gions leur utilisation chez les patients g s pr sentant des cures compliqu es, ceux recevant des sch mas postremission intensifs, les patients pr sentant des infections incontr l es ou ceux participant des essais cliniques. Avec les sch mas 7 et 3, 65 75 % des patients plus jeunes et 50 60 % des patients plus g s atteints de Lam primaire atteignent la RC. Les deux tiers atteignent la RC apr s un seul traitement et un tiers n cessitent deux traitements. Parmi les patients qui n'atteignent pas la RC, environ 50 % ont une leuc mie pharmacor sistante et 50 % n'atteignent pas la RC en raison de complications mortelles de l'aplasie de la moelle osseuse ou d'une r cup ration alt r e des cellules souches normales. Les patients pr sentant une maladie r fractaire apr s l'induction doivent tre envisag s pour des traitements de secours, de pr f rence dans le cadre d'essais cliniques, avant de recevoir une GCSH allog nique g n ralement administr e aux patients qu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	i atteignent un statut sans maladie. tant donn que ces patients ne sont g n ralement pas gu ris m me s'ils atteignent une deuxi me RC avec une chimioth rapie de secours, la GCSH allog nique est une tape th rapeutique n cessaire. Chez les patients qui rechutent apr s avoir atteint une RC, la dur e de la premi re RC est pr dictive de la r ponse au traitement de chimioth rapie de secours ; les patients ayant une premi re RC plus longue (>12 mois) rechutent g n ralement avec une maladie sensible aux m dicaments et ont plus de chances d'atteindre une RC, m me avec les m mes agents chimioth rapeutiques utilis s pour l'induction de la premi re r mission. La question de savoir si la RC initiale a t atteinte avec un ou deux cycles de chimioth rapie et le type de traitement post-r mission peuvent galement pr dire l'obtention d'une deuxi me RC. Comme chez les patients atteints d'une maladie r fractaire, les patients atteints d'une maladie r cidivante sont rarement gu ris par les traitements de chimioth rapie de secours. Par cons quent, les patients qui finissent par obtenir une deuxi me RC et qui sont ligibles une GCSH allog nique doivent tre transplant s. tant donn que l'obtention d'une deuxi me RC avec les th rapies de secours de routine est relativement rare, en particulier chez les patients qui rechutent rapidement apr s l'obtention de la premi re RC (<12 mois), ces patients et ceux qui ne disposent pas de donneurs compatibles HLA ou qui ne sont pas candidats une GCSH allog nique doivent tre consid r s pour des approches innovantes dans les essais cliniques (Tableau 132-5). La d couverte de nouvelles mutations g n tiques et de m canismes de leuc mogen se qui pourraient repr senter des cibles th rapeutiques exploitables a incit le d veloppement de nouveaux agents de ciblage. En plus des inhibiteurs de kinase pour la Lam mut e par FLT3 et kit, d'autres compos s ciblant l'activit aberrante des prot ines mutantes (par exemple, les inhibiteurs d'IDH2) ou des m canismes biologiques d r gulant l' pig n tique (par exemple, les inhibiteurs de l'histone d sac tylase et de l'ADN m thyltransf rase), la prolif ration cellulaire (par exemple, les inhibiteurs de la farn syl transf rase), la synth se des prot ines (par exemple, les inhibiteurs des aminopeptides) et le repliement (par exemple, les inhibiteurs de la prot ine de choc thermique) et l'ubiquitination, ou avec de nouveaux m canismes cytotoxiques (par exemple, la clofarabine, la sapacitabine), sont test s dans des essais cliniques. En outre, des approches avec des anticorps ciblant les blastes leuc miques couramment exprim s (par exemple, CD33) ou les cellules initiatrices de la leuc mie (par exemple, CD123) et les agents immunomodulateurs (par exemple, le l nalidomide) sont galement l' tude. Une fois que ces compos s ont d montr leur innocuit et leur activit en tant qu'agents uniques, l' tude des combinaisons avec d'autres compos s de ciblage mol culaire et/ou la chimioth rapie doit tre poursuivie. L'APL est un sous-type de Lam hautement curable, et environ 85 % de ces patients atteignent une survie long terme avec les approches actuelles. Il a longtemps t d montr que l'APL r pondait la cytarabine et la daunorubicine, mais auparavant, les patients trait s avec ces m dicaments seuls mouraient fr quemment de CIVD induite par la lib ration de composants granulaires par les cellules leuc miques trait es par chimioth rapie. Cependant, le pronostic des patients atteints de LPA est pass de d favorable favorable avec l'introduction de la tr tino ne, un m dicament oral qui induit la diff renciation des cellules leuc miques portant le t(15 ;17), o se produit une perturbation du g ne RARA codant pour un r cepteur de l'acide r tino de. La tr tino ne diminue la fr quence des CID mais produit une autre complication appel e syndrome de diff renciation APL. Survenant au cours des 3 premi res semaines de traitement, elle se caract rise par de la fi vre, une r tention hydrique, une dyspn e, des douleurs thoraciques, des infiltrats pulmonaires, des panchements pleuraux et p ricardiques et une hypox mie. Le syndrome est li l'adh sion de cellules n oplasiques diff renci es l'endoth lium du syst me vasculaire pulmonaire. Les glucocortico des, la chimioth rapie et/ ou des mesures de soutien peuvent tre efficaces pour la prise en charge du syndrome de diff renciation des APL. L'arr t temporaire de la tr tino ne est n cessaire en cas de syndrome de diff renciation s v re de l'APL (c'est- -dire chez les patients d veloppant une insuffisance r nale ou n cessitant une admission l'unit de soins intensifs en raison d'une d tresse respiratoire). Le taux de mortalit de ce syndrome est d'environ 10%. La tr tino ne (45 mg/m2 par jour par voie orale jusqu' ce que la r mission soit document e) et la chimioth rapie concomitante base d'anthracycline (c'est- -dire l'idarubicine ou la daunorubicine) semblent tre parmi les traitements les plus
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	efficaces pour le LPA, conduisant des taux de RC de 90 95 %. Le r le de la cytarabine dans l'induction et la consolidation de l'APL est controvers . L'ajout de cytarabine, bien que non d montr pour augmenter le taux de RC, diminue apparemment le risque de rechute. Apr s l'obtention de la RC, les patients doivent recevoir au moins deux cycles de chimioth rapie base d'anthracycline. Le trioxyde d'arsenic a une activit antileuc mique significative et est l' tude dans le cadre du traitement initial dans les essais cliniques de l'APL. Dans un essai randomis , le trioxyde d'arsenic a am lior les r sultats s'il tait utilis apr s l'obtention de la RC et avant le traitement de consolidation par chimioth rapie base d'anthracycline. Les patients recevant du trioxyde d'arsenic sont risque de syndrome de diff renciation des APL, en particulier lorsqu'il est administr pendant le traitement d'induction ou de sauvetage apr s une rechute de la maladie. De plus, le trioxyde d'arsenic peut prolonger l'intervalle QT, augmentant le risque d'arythmies cardiaques. Compte tenu des progr s r alis s dans l'APL entra nant des taux de gu rison lev s, ces derni res ann es, l'objectif a t d'identifier les patients faible risque de rechute (c'est- -dire ceux pr sentant un nombre de leucocytes 10 000/ L) o des tentatives sont faites pour diminuer la quantit de traitement administr et pour identifier les patients les plus risque de rechute (c'est- -dire ceux pr sentant un nombre de leucocytes 10 000/ L) o de nouvelles approches peuvent tre d velopp es pour augmenter la gu rison. Une tude a compar l' talon-or (tr tino ne plus chimioth rapie) dans la LPA risque non lev nouvellement diagnostiqu e avec une combinaison sans chimioth rapie de tr tino ne et de trioxyde d'arsenic. Un r sultat quivalent a t d montr entre les deux groupes, et le r gime sans chimioth rapie deviendra probablement une nouvelle norme pour les patients atteints de LPA risque non lev . Les combinaisons de tr tino ne, de trioxyde d'arsenic et/ou de chimioth rapie et/ou de gemtuzumab ozogamicine ont montr des r ponses favorables chez les patients atteints de LPA haut risque au moment du diagnostic. L' valuation de la maladie r siduelle par amplification RT-PCR du produit g nique chim rique t(15 ;17) PML-RARA apr s le dernier cycle de chimioth rapie est une tape importante dans la prise en charge des patients atteints de LPA. La disparition du signal est associ e une survie sans maladie long terme ; sa persistance document e par deux tests cons cutifs effectu s 2 semaines d'intervalle pr dit invariablement une rechute. La surveillance s quentielle de la RT-PCR pour le PML-RARA est maintenant consid r e comme standard pour la surveillance post-r mission de l'APL, en particulier chez les patients haut risque. Le b n fice du traitement d'entretien par tr tino ne a t document dans certaines tudes et pas dans d'autres. Ainsi, l'utilisation de la tr tino ne d pend du sch ma th rapeutique utilis pour le traitement d'induction et de consolidation et de la cat gorie de risque des patients, les patients pr sentant une maladie haut risque semblant b n ficier le plus du traitement d'entretien. Les patients en rechute mol culaire, cytog n tique ou clinique doivent tre sauv s avec du trioxyde d'arsenic avec ou sans tr tino ne ; il produit des r ponses significatives chez jusqu' 85 % des patients et peut tre suivi d'une GCSH autologue ou, moins fr quemment, en particulier si la RT-PCR est positive pour la PML-RARA, allog nique. Leuc mie my lo de chronique Hagop Kantarjian, Jorge Cortes La leuc mie my lo de chronique (LMC) est une maladie cellules souches h matopo tiques clonales. La maladie est entra n e par le g ne chim rique BCR-ABL1, une tyrosine kinase constitutivement active, r sultant d'une translocation quilibr e r ciproque entre les bras longs des chromosomes 9 et 133 22, t(9 ;22) (q34 ;q11.2), d tect e cytog n tiquement comme le chromosome Philadelphia (Ph) (Fig. 133-1). Non trait e, l' volution de la LMC peut tre biphasique ou triphasique, avec une phase pr coce indolente ou chronique, suivie souvent d'une phase acc l r e et d'une phase blastique terminale. Avant l' re des inhibiteurs s lectifs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL1, la survie m diane dans la LMC tait de 3 7 ans et le taux de survie 10 ans tait de 30 % ou moins. Introduits dans le traitement de la LMC en 2000, les ITK ont r volutionn le traitement, l'histoire naturelle et le pronostic de la LMC. Aujourd'hui, le taux de survie 10 ans estim avec le m sylate d'imatinib, le premier ITK BCR-ABL1 approuv , est de 85 %. La greffe allog nique de cellules souches (SCT), une approche th rapeutique curative mais risqu e, est maintenant propos e en deuxi me ou troisi me intention apr s l' chec des ITK. La LMC repr sente 15 % de tous les cas de leuc mie. Il y a une l g re pr pond rance masculine (ratio m le :femelle 1
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	,6:1). L ge m dian au diagnostic est de 77 ans. Il est rare chez les enfants ; seulement 3 % des patients atteints de LMC ont moins de 20 ans. L'incidence de la LMC augmente lentement avec l' ge, avec une augmentation plus marqu e apr s l' ge de 40 50 ans. L'incidence annuelle de la LMC est de 1,5 cas pour 100 000 personnes. Aux tats-Unis, cela se traduit par 4 500 5 000 nouveaux cas par an. L'incidence de la LMC n'a pas chang depuis plusieurs d cennies. Par extrapolation, l'incidence annuelle mondiale de la LMC est d'environ 100 000 cas. Avec une survie m diane de 6 ans avant 2000, la pr valence de la maladie aux tats-Unis tait de 20 000 30 000 cas. Avec le traitement par ITK, la mortalit annuelle a t r duite de 10 20% environ 2%. Par cons quent, la pr valence de la LMC aux tats-Unis devrait continuer d'augmenter (environ 80 000 en 2013) et atteindre un plateau d'environ 180 000 cas vers 2030. La pr valence mondiale d pendra de la p n tration du traitement des ITK et de leur effet sur la r duction de la mortalit annuelle dans le monde. Id alement, avec une p n tration compl te du traitement par ITK, la pr valence mondiale devrait se stabiliser 35 fois l'incidence, soit environ 3 millions de patients. Il n'y a pas d'associations familiales dans la LMC. Le risque de d velopper une LMC n'est pas augment chez les jumeaux monozygotes ou chez les parents des patients. Aucun agent tiologique n'est incrimin et aucune association n'existe avec une exposition au benz ne ou d'autres toxines, engrais, insecticides ou virus. La LMC n'est pas une leuc mie secondaire fr quente apr s le traitement d'autres cancers avec des agents alkylants et/ou des radiations. L'exposition aux rayonnements ionisants (par exemple, accidents nucl aires, radioth rapie pour la spondylarthrite ankylosante ou le cancer du col de l'ut rus) a augment le risque de LMC, qui culmine 5 10 ans apr s l'exposition et est li la dose. Le d lai m dian de d veloppement de la LMC chez les survivants de la bombe atomique tait de 6,3 ans. la suite de l'accident de Tchernobyl, l'incidence de la LMC n'a pas augment , ce qui sugg re que seules de fortes doses de rayonnement peuvent causer la LMC. En raison d'une protection ad quate, le risque de LMC n'est pas augment chez les personnes travaillant dans l'industrie nucl aire ou chez les radiologues ces derniers temps. Le t(9 ;22) (q34 ;q11.2) est pr sent dans plus de 90 % des cas de LMC classique. Elle r sulte d'une translocation r ciproque quilibr e entre les bras longs des chromosomes 9 et 22. Il est pr sent dans les cellules h matopo tiques (my lo des, rythro des, m gacaryocytes et monocytes ; lymphocytes B matures moins souvent ; lymphocytes T rarement matures, mais pas dans les cellules stromales), mais pas dans les autres cellules du corps humain. la suite de la translocation, les s quences d'ADN de l'oncog ne cellulaire ABL1 sont transloc es c t du g ne de la r gion de groupe de rupture majeure (BCR) sur le chromosome 22, g n rant un oncog ne hybride, BCR-ABL1. Ce g ne de fusion code pour une nouvelle oncoprot ine de poids mol culaire 210 kDa, appel e p210BCR-ABL1 (Fig. 133-1B). Cette oncoprot ine BCR-ABL1 pr sente une activit kinase constitutive qui conduit une prolif ration excessive et une apoptose r duite des cellules LMC, leur conf rant un avantage de croissance par rapport leurs homologues normales. Au fil du temps, l'h matopo se normale est supprim e, mais les cellules souches normales peuvent persister et r appara tre apr s un traitement efficace, par exemple avec des ITK. Dans la leuc mie lympho de aigu (LAL) Ph-positive et dans de rares cas de LMC, le point de rupture de la BCR est plus centrom rique, dans une r gion appel e r gion mineure de la BCR (mBCR). En cons quence, une s quence plus courte de BCR est fusionn e ABL1, avec une oncoprot ine BCR-ABL1 plus petite, p190BCR-ABL1. En cas de LMC Ph-positive, cette translocation peut pr dire un r sultat pire. Un troisi me point de rupture rare dans la BCR se produit t lom riquement la r gion majeure de la BCR et est appel micro-BCR ( -BCR). Il juxtapose un fragment plus grand du g ne BCR ABL1 et produit une oncoprot ine p230BCR-ABL1 plus grande, qui est associ e une volution plus indolente de la LMC. L'activation constitutive de BCR-ABL1 entra ne l'autophosphorylation et l'activation de multiples voies en aval qui modifient la transcription des g nes, l'apoptose, l'organisation squelettique et la d gradation des prot ines inhibitrices. Ces voies de transduction peuvent impliquer le SRA, les prot ines kinases activ es par le mitog ne (MAP), les transducteurs de signal et les activateurs de la transcription (STAT), la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3k), la MYC et d'autres. Ces interactions sont principalement m di es par la phosphorylation de la tyrosine et n cessitent la liaison de BCR- ABL1 des prot ines adaptatrices telles que GRB-2, CRK, prot ine de type CRK (CRK-L) et pro
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t ines contenant l'homologie Src (SHC). Les ITK de BCR-ABL1 se lient au domaine kinase (KD) de BCR-ABL1, emp chant l'activation des voies de transformation et inhibant la signalisation en aval. En cons quence, la prolif ration des cellules de la LMC est inhib e et l'apoptose induite, conduisant la r apparition d'une h matopo se normale. Une pl thore de voies de signalisation ont t impliqu es dans la transformation cellulaire m di e par BCR-ABL1. L'image mergente est un r seau de transformation complexe et redondant. Une couche suppl mentaire de complexit est li e aux diff rences de transduction du signal entre les cellules diff renci es de la LMC et les prog niteurs pr coces. La b ta-cat nine, Wnt1, Foxo3a, le facteur de croissance transformant , l'interleukine-6, PP2A, SIRT1 et d'autres ont t impliqu s dans la survie des cellules souches de la LMC. Des mod les exp rimentaux ont tabli la relation causale entre les v nements mol culaires BCR-ABL1 li s au Ph et le d veloppement de la LMC. Dans des mod les animaux, l'expression de BCR-ABL1 dans des cellules h matopo tiques normales a produit des troubles de type LMC ou une leuc mie lympho de, d montrant le potentiel leuc mog ne de BCR-ABL1 en tant qu'anomalie oncog ne unique. q34q11.2 t(9 ;22)(q34 ;q11.2) FIGURE 133-1 A. L'anomalie cytog n tique du chromosome Philadelphie (Ph). B. Les points de rupture dans les bras longs du chromosome 9 (locus ABL) et du chromosome 22 (r gions BCR) entra nent trois messages diff rents sur les oncoprot ines BCR-ABL, p210BCR-ABL1 (message le plus courant dans la leuc mie my lo de chronique [LMC]), p190BCR-ABL1 (pr sent chez les deux tiers des patients atteints de leuc mie lympho de aigu Ph-positive ; rare dans la LMC) et p230BCR-ABL1 (rare dans la LMC et associ une volution indolente). The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center La cause du r arrangement mol culaire BCR-ABL1 est inconnue. Les techniques mol culaires qui d tectent BCR-ABL1 un niveau de 1 sur 108 identifient cette anomalie mol culaire dans le sang jusqu' 25 % des adultes normaux et 5 % des nourrissons, mais 0 % des chantillons de sang de cordon ombilical. Cela sugg re que BCR-ABL1 n'est pas suffisant pour provoquer une LMC manifeste chez l' crasante majorit des personnes chez lesquelles elle se produit. tant donn que la LMC ne se d veloppe que chez 1,5 des 100 000 personnes par an, il est vident que des v nements mol culaires suppl mentaires ou une mauvaise reconnaissance immunitaire des cellules r arrang es sont n cessaires pour provoquer une LMC manifeste. La LMC est d finie par la pr sence d'une anomalie BCR-ABL1 chez un patient atteint d'un n oplasme my loprolif ratif. Chez certains patients pr sentant un tableau morphologique typique de la LMC, l'anomalie du pH n'est pas d tectable par l'analyse cytog n tique standard, mais l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) et les tudes mol culaires (PCR) d tectent BCR- ABL1. Ces patients ont une volution similaire celle de la LMC Ph-positive et r pondent au traitement par ITK. De nombreux patients restants pr sentent des caract ristiques morphologiques ou cliniques atypiques et appartiennent d'autres groupes diagnostiques, tels que la LMC atypique ou la leuc mie my lomonocytaire chronique. Ces personnes ne r pondent pas au traitement par ITK et ont un mauvais pronostic avec une survie m diane d'environ 2 3 ans. La d tection de mutations dans le r cepteur du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (CSF3R) dans la leuc mie neutrophile chronique et dans certains cas de LMC atypique et de mutations dans SETBP1 dans la LMC atypique a confirm qu'il s'agit d'entit s distinctes. Les m canismes associ s la transition de la LMC d'une phase chronique une phase acc l r e-blastique sont mal compris. Ils sont souvent associ s des anomalies chromosomiques caract ristiques telles qu'un double Ph, une trisomie 8, un isochromosome 17 ou une d l tion de 17p (perte de TP53), 20q , et autres. Les v nements mol culaires associ s la transformation comprennent des mutations dans TP53, le r tinoblastome 1 (RB1), des facteurs de transcription my lo de comme Runx1 et des r gulateurs du cycle cellulaire comme p16. Une pl thore d'autres mutations ou anomalies fonctionnelles ont t impliqu es dans la transformation blastique, mais aucun th me unificateur n'a merg part que BCR-ABL1 lui-m me induit une instabilit g n tique qui conduit l'acquisition de mutations suppl mentaires et ventuellement la transformation blastique. Dans ce cadre de r flexion, un effet critique des ITK est leur capacit stabiliser le g nome de la LMC, conduisant un taux de transformation tr s r duit. En particulier, les transformations blastiques soudaines pr c demment observ es (c'est- -dire la transformation soudaine en phase blastique chez un patient qui avait t en r ponse cytog n tique) sont devenues rares, survenant rarement chez les patients plus jeunes au cours des
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	1 2 premi res ann es du traitement par ITK (g n ralement des transformations blastiques lympho des soudaines). Les transformations soudaines au-del de la troisi me ann e de traitement par ITK sont rares chez les patients qui poursuivent le traitement par ITK. De plus, l'exp rience initiale sugg re que l' volution de la LMC est devenue significativement plus indolente, m me sans r ponses cytog n tiques, chez les patients sous traitement base d'ITK par rapport l'exp rience ant rieure avec l'hydroxyur e/busulfan. Parmi les patients d veloppant une r sistance aux ITK, plusieurs m canismes de r sistance ont t observ s. La plus pertinente sur le plan clinique est le d veloppement de diff rentes mutations du domaine kinase ABL1 qui emp chent la liaison des ITK au site catalytique (site de liaison l'ATP) de la kinase. Plus de 100 mutations BCR-ABL1 ont maintenant t d crites, dont beaucoup conf rent une r sistance relative ou absolue l'imatinib. Cela a entra n le d veloppement d'ITK de deuxi me g n ration (c.- -d. dasatinib, nilotinib, bosutinib) et d'un ITK de troisi me g n ration (ponatinib) avec une efficacit s lective contre T315I, une mutation du r sidu portier de la kinase qui provoque une r sistance tous les autres ITK. Les signes et sympt mes de la LMC d pendent de la disponibilit et de l'acc s aux proc dures de soins de sant , y compris les examens physiques et les tests de d pistage. Aux tats-Unis, en raison de l'acc s facile au d pistage des soins de sant et aux examens physiques, 50 60 % des patients sont diagnostiqu s lors de tests sanguins de routine et pr sentent des sympt mes minimes lors de la pr sentation, tels que la fatigue. Dans les zones g ographiques o l'acc s aux soins de sant est plus limit , les patients pr sentent souvent une charge lev e de LMC, notamment une spl nom galie, une an mie et des sympt mes connexes (douleurs abdominales, perte de poids, fatigue), ainsi qu'une fr quence plus lev e de LMC haut risque. Les r sultats de pr sentation chez les patients diagnostiqu s aux tats-Unis sont pr sent s dans le tableau 133-1. Sympt mes La plupart des patients atteints de LMC (90 %) sont pr sents dans la phase indolente ou chronique. Selon le moment du diagnostic, les patients sont souvent asymptomatiques (si le diagnostic est d couvert lors des tests de d pistage des soins de sant ). Les sympt mes courants, lorsqu'ils sont pr sents, sont des manifestations d'an mie et de spl nom galie. Ceux-ci peuvent inclure la fatigue, le malaise, la perte de poids (si le fardeau de la leuc mie est lev ), ou la sati t pr coce et la douleur ou les masses du quadrant sup rieur gauche (de la spl nom galie). Les r sultats de pr sentation moins fr quents comprennent les v nements thrombotiques ou vasoocclusifs (provenant d'une leucocytose ou d'une thrombocytose s v re). Ceux-ci comprennent le priapisme, les complications cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde, la thrombose veineuse, les troubles visuels, la dyspn e et l'insuffisance pulmonaire, la somnolence, la perte de coordination, la confusion ou les accidents vasculaires c r braux. Les r sultats des diath ses h morragiques comprennent des h morragies r tiniennes, des saignements gastro-intestinaux, volution clonale cytog n tique autre que le chromosome Philadelphie Sokal risque faible Interm diaire lev et autres. Les patients qui pr sentent ou progressent vers les phases acc l r es 689 ou blastiques pr sentent des sympt mes suppl mentaires, notamment une fi vre inexpliqu e, une perte de poids importante, une fatigue s v re, des douleurs osseuses et articulaires, des saignements et des v nements thrombotiques, ainsi que des infections. R sultats physiques La spl nom galie est le r sultat physique le plus courant, survenant chez 20 70 % des patients en fonction de la fr quence de d pistage des soins de sant . D'autres r sultats moins fr quents comprennent l'h patom galie (10-20 %), l'ad nopathie (5-10 %) et la maladie extra-m dullaire (l sions cutan es ou sous-cutan es). Ce dernier indique une transformation de la LMC si une biopsie confirme la pr sence de feuilles de blastes. D'autres r sultats physiques sont des manifestations de complications d'une charge tumorale lev e d crites pr c demment (par exemple, cardiovasculaire, c r brovasculaire, h morragique). Un nombre lev de basophiles peut tre associ une surproduction d'histamine provoquant prurit, diarrh e, bouff es vasomotrices et m me ulc res gastro-intestinaux. R sultats h matologiques et m dullaires Dans la LMC non trait e, une leucocytose allant de 10 500 109/L est fr quente. Le diff rentiel sanguin p riph rique montre une h matopo se d cal e gauche avec pr dominance des neutrophiles et pr sence de bandes, de my locytes, de m tamy locytes, de promy locytes et de blastes (g n ralement 5 %). Les basophiles et/ou les osinophiles sont fr quemment augment s. La thrombocytose est fr quente, mais la thrombocytop nie est rare
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	et, lorsqu'elle est pr sente, sugg re un pire pronostic, une acc l ration de la maladie ou une tiologie non li e. L'an mie est pr sente chez un tiers des patients. Des oscillations cycliques des num rations sont not es chez 25 % des patients sans traitement. Les anomalies biochimiques comprennent un faible score de phosphatase alcaline leucocytaire et des niveaux lev s de vitamine B12, d'acide urique, de d shydrog nase lactique et de lysozyme. La pr sence d'une leucocytose inexpliqu e et prolong e, avec ou sans spl nom galie, devrait conduire un examen de la moelle et une analyse cytog n tique. La moelle osseuse est hypercellulaire avec une hyperplasie my lo de marqu e et un rapport my lo de/ rythro de lev de 15 20:1. Les blastes m dullaires sont de 5 % ou moins ; lorsqu'ils sont plus lev s, ils ont un pronostic plus d favorable ou repr sentent une acc l ration (s'ils sont 15 %). L'augmentation de la fibrose r ticuline (par la coloration argent e de Snook) est fr quente, 30 40 % des patients pr sentant une fibrose r ticuline de grade 3 4. Cela a t consid r comme d favorable dans l' re pr -TKI. Avec le traitement par ITK, la fibrose r ticuline se r sorbe chez la plupart des patients et n'est pas un indicateur d'un mauvais pronostic. La fibrose au collag ne (coloration de Wright-Giemsa) est rare au moment du diagnostic. La progression de la maladie avec une phase puis e de my lofibrose (my lophtyse ou br lure de la moelle osseuse) tait fr quente avec le traitement par busulfan (20 30 %), mais est rare avec le traitement par ITK. R sultats cytog n tiques et mol culaires Le diagnostic de la LMC est simple et d pend de la documentation de t(9 ;22)(q34 ;q11.2), qui se trouve dans 90 % des cas. Ceci est connu sous le nom d'anomalie chromosomique de Philadelphie (d couverte Philadelphie) et a t initialement identifi comme un chromosome raccourci, identifi plus tard comme tant le chromosome 22 (22q-) (Fig. 133-1). Certains patients peuvent avoir des translocations complexes (variante Ph) impliquant trois translocations ou plus qui comprennent les chromosomes 9 et 22 et un ou plusieurs autres chromosomes. D'autres peuvent avoir un Ph masqu , impliquant des translocations entre le chromosome 9 et un chromosome autre que 22. Le pronostic de ces patients et leur r ponse au traitement par ITK sont similaires ceux des patients atteints de Ph. Environ 5 10 % des patients peuvent pr senter des anomalies chromosomiques suppl mentaires dans les cellules Ph-positives. Ceux-ci impliquent g n ralement une trisomie 8, une double d l tion Ph, isochromosome 17 ou 17p, 20q , ou autres. C'est ce qu'on appelle l' volution clonale et c' tait historiquement un signe de pronostic d favorable, en particulier lorsque des anomalies de la trisomie 8, du double Ph ou du chromosome 17 ont t not es. Des techniques telles que la FISH et la PCR sont maintenant utilis es pour aider au diagnostic de la LMC. Ce sont des approches plus sensibles pour estimer la charge de la LMC chez les patients sous traitement par ITK. Ils peuvent tre effectu s sur des chantillons p riph riques, et sont donc moins douloureux et plus pratiques. Les patients atteints de LMC au moment du diagnostic doivent subir une analyse FISH pour quantifier le pourcentage de cellules Ph-positives, si FISH est utilis pour remplacer l'analyse cytog n tique de la moelle osseuse dans le suivi de la r ponse au traitement. FISH peut ne pas d tecter d'anomalies chromosomiques suppl mentaires ( volution clonale) ; ainsi, une analyse cytog n tique est g n ralement recommand e au moment du diagnostic. Le message ARN BCR-ABL1 est g n ralement l'une des deux variantes : e13a2 (anciennement b2a2) et e14a2 (anciennement b3a2). Environ 2 5 % des patients 690 peuvent avoir d'autres types de fusion d'ARN (par exemple, e1a2, e13a3 ou e14a3). Chez ces patients, les amorces PCR de routine peuvent ne pas amplifier les transcrits BCR-ABL1, conduisant ainsi des r sultats faussement n gatifs. Par cons quent, les tudes mol culaires au moment du diagnostic sont importantes pour documenter le type et la pr sence de transcrits BCR-ABL1 afin d' viter les transcrits BCRABL1 ind tectables par erreur lors des tudes de suivi, avec l'id e fausse d'une r ponse mol culaire compl te. Les tudes FISH et PCR peuvent tre faussement positives de faibles niveaux ou faussement n gatives en raison de probl mes techniques. Par cons quent, un diagnostic de LMC doit toujours s'appuyer sur une analyse de moelle osseuse avec une cytog n tique de routine. La moelle osseuse diagnostique confirme la pr sence du chromosome Ph, d tecte l' volution clonale, c'est- -dire les anomalies chromosomiques dans les cellules Ph-positives (qui peuvent tre pronostiques), et quantifie galement le pourcentage de blastes m dullaires et de basophiles. Chez 10 % des patients, le pourcentage de blastes m dullaires et de basophiles peut tre significativement plus lev que dans le s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ang p riph rique, ce qui sugg re un pronostic plus d favorable ou m me une transformation de la maladie. Le suivi des patients sous traitement par ITK par cytog n tique, FISH et tudes mol culaires est devenu une pratique standard importante pour valuer la r ponse au traitement, mettre l'accent sur l'observance, valuer la r sistance possible au traitement, modifier le traitement par ITK et commander des tudes d'analyse mutationnelle. Il est donc important de reconna tre la comparabilit de ces mesures dans le suivi de la r ponse. Une r ponse cytog n tique partielle est d finie comme la pr sence de 35% de m taphases Ph-positives en moins par analyse cytog n tique de routine. Cela quivaut peu pr s aux transcriptions de BCR-ABL1 par l' chelle internationale (IS) de 10 % ou moins. Une r ponse cytog n tique compl te fait r f rence l'absence de m taphases Ph-positives (0% de positivit Ph). Cela quivaut approximativement des transcrits BCR-ABL1 (IS) de 1 % ou moins. Une r ponse mol culaire majeure fait r f rence des transcrits (IS) de BCR-ABL1 0,1 %, soit une r duction d'environ 3 log ou plus de la charge de la LMC par rapport aux valeurs initiales. Une r ponse mol culaire compl te fait g n ralement r f rence des transcrits (IS) BCR-ABL1 <0,0032 % (ind tectables par les techniques actuelles), ce qui quivaut une r duction de plus de 4,5 log du fardeau de la LMC par rapport aux valeurs initiales. R sultats de la transformation de la LMC La progression de la LMC est g n ralement associ e une leucocytose r sistante au traitement, une augmentation de l'an mie, de la fi vre et des sympt mes constitutionnels, ainsi qu' une augmentation des blastes et des basophiles dans le sang p riph rique ou la moelle osseuse. Les crit res de la LMC en phase acc l r e, historiquement associ s une survie m diane inf rieure 1,5 an, comprennent la pr sence de 15 % ou plus de blastes p riph riques, de 30 % ou plus de blastes p riph riques et de promy locytes, de 20 % ou plus de basophiles p riph riques, d' volution clonale cytog n tique (pr sence d'anomalies chromosomiques en plus de Ph) et de thrombocytop nie <100 109/L (non li e 1,0 traitement). Environ 5 10 % des patients pr sentent une phase acc l r e de novo ou une phase blastique. Le pronostic de la phase acc l r e de novo avec le traitement par ITK s'est am lior de mani re significative, avec un taux de survie 8 ans estim 75 %. La survie m diane de la phase acc l r e voluant de la phase chronique s'est galement am lior e, passant d'une survie m diane historique de 18 mois un taux de survie estim 4 ans de 70 % sous traitement par ITK. Par cons quent, les crit res de la LMC en phase acc l r e doivent tre revus car la plupart ont perdu une grande partie de leur signification pronostique. La LMC en phase blastique est d finie par la pr sence de 30 % ou plus de blastes p riph riques ou m dullaires ou la pr sence de feuilles de blastes dans les maladies extram dullaires (g n ralement la peau, les tissus mous ou les l sions des os lytiques). La LMC en phase blastique est g n ralement my lo de (60 %), mais peut se pr senter rarement sous forme rythro de, promy locytaire, monocytaire ou m gacaryocytaire. La phase blastique lympho de survient chez environ 25 % des patients. Les lymphoblastes sont positifs la d soxynucl otide transf rase terminale et n gatifs la peroxydase (bien qu'occasionnellement avec une faible positivit allant jusqu' 3 5%) et expriment des marqueurs lympho des (CD10, CD19, CD20, CD22). Cependant, ils expriment galement souvent des marqueurs my lo des (50-80 %), ce qui entra ne une confusion diagnostique. Ceci est important car, contrairement d'autres phases blastiques morphologiques, la LMC en phase blastique lympho de est assez sensible la chimioth rapie de type anti-ALL (par exemple, hyper-CVAD [cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine et dexam thasone]) en combinaison avec des ITK. Avant l' re de l'imatinib, la mortalit annuelle dans la LMC tait de 10 % au cours des 2 premi res ann es et de 15 20 % par la suite. La dur e de survie m diane dans la LMC tait de 3 7 ans (avec l'hydroxyur e-busulfan et l'interf ron ). Sans option curative de GCS allog nique, l' volution de la LMC tait inexorable vers la transformation en phases acc l r es ou blastiques et la mort partir de celles-ci. La stabilit de la maladie tait impr visible, certains patients pr sentant une transformation soudaine en phase blastique. Avec le traitement par imatinib, la mortalit annuelle dans la LMC a diminu 2 % au cours des 12 premi res ann es d'observation. La moiti des d c s sont dus des facteurs autres que la LMC, tels que la vieillesse, les accidents, les suicides, d'autres cancers et d'autres affections m dicales (par exemple, infections, interventions chirurgicales). Le taux de survie estim 8 10 ans est maintenant de 85 %, ou 93 % si l'on ne consid re que les d c s li s la LMC (Fig. 133-2). L' volutio
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	n de la LMC est galement devenue assez pr visible. Au cours des 2 premi res ann es de traitement par ITK, de rares transformations soudaines sont encore observ es (1 2%), g n ralement des transformations blastiques lympho des qui r pondent des combinaisons de chimioth rapie et d'ITK suivies d'une GCS allog nique. Ceux-ci peuvent s'expliquer par les m canismes intrins ques de transformation soudaine d j existants dans les clones de la LMC avant le d but du traitement qui n' taient pas susceptibles d'inhibition des ITK, en particulier l'imatinib. ITK de deuxi me g n ration (nilotinib, 1,0 0,0 0,0 100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ans 41 % 19 % 5 % 2 % Acc l r 1980 2000 398 325 28 p = 0,015 Acc l r 2001 2013 258 86 88 Blastique 1980 2000 196 189 5 Blastique 2001 2013 175 133 7 p < 0,001 p < 0,001 FIGURE 133-2 A. Survie dans la leuc mie my lo de chronique (LMC) de phase chronique nouvellement diagnostiqu e selon l' ge du traitement (exp rience du M.D. Anderson Cancer Center de 1965 aujourd'hui). Les causes de d c s non li s au LMC chez 22 patients taient d'autres cancers (n = 7), des complications post-chirurgicales (n = 3), un accident de voiture (n = 2), un suicide (n = 1), des v nements neurologiques (n = 3), cardiaques (n = 3), une pneumonie (n = 1) et inconnus (n = 2). B. Survie chez les patients atteints de LMC en phase acc l r e et blastique r f r s au M.D. Anderson Cancer Center par ERA de traitement, d montrant le b n fice significatif de survie dans l'ERA inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) dans la LMC en phase acc l r e mais le b n fice modeste dans la LMC en phase blastique. Les cas r f r s comprenaient des transformations de novo et de phase postchronique. 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 dasatinib) utilis s comme traitement de premi re ligne ont r duit l'incidence de la transformation au cours des 2 3 premi res ann es de 6 8 % avec l'imatinib 2 4 % avec le nilotinib ou le dasatinib. La transformation de la maladie en phase acc l r e ou blastique est rare sous traitement continu par ITK, estim e <1 % par an au cours des ann es 4 8 du suivi des essais originaux sur l'imatinib. Les patients d veloppent g n ralement une r sistance sous la forme d'une rechute cytog n tique, suivie d'une rechute h matologique et d'une transformation ult rieure, plut t que les transformations soudaines pr c demment redout es sans les signaux d'alerte d'une rechute cytog n tique-h matologique. Avant l' re de l'imatinib, plusieurs facteurs pronostiques de pr -traitement pr disaient des r sultats plus mauvais dans la LMC et ont t int gr s dans les mod les pronostiques et les syst mes de stadification. Ceux-ci comprenaient un ge plus avanc , une spl nom galie importante, une an mie, une thrombocytop nie ou une thrombocytose, des pourcentages lev s de blastes et de basophiles (et/ou d' osinophiles), une fibrose m dullaire, des d l tions dans le bras long du chromosome 9, une volution clonale et d'autres. Diff rents mod les de risque et syst mes de stadification, d riv s d'analyses multivari es, ont t propos s pour d finir diff rents groupes de risque. Comme avec l'introduction du cisplatine dans le traitement du cancer des testicules, l'introduction des ITK dans le traitement de la LMC a annul ou diminu l'impact pronostique de la plupart de ces facteurs pronostiques et l'importance des mod les de LMC (par exemple, Sokal, Hasford, European Treatment and Outcome Study [EUTOS]). Les facteurs pronostiques li s au traitement sont apparus comme les facteurs pronostiques les plus importants l' re du traitement par imatinib. L'obtention d'une r ponse cytog n tique compl te est devenue le principal crit re d' valuation th rapeutique et est le seul crit re d' valuation associ l'am lioration de la survie. L'obtention d'une r ponse mol culaire majeure est associ e une diminution du risque d' v nements (rechute) et une progression de la LMC, peut pr dire des diff rences dans la survie sans v nement (en fonction de la d finition d'un v nement) et de petites diff rences dans les taux de transformation, mais n'a pas t associ e une prolongation de la survie. Chez les patients en r ponse cytog n tique compl te, la survie est similaire ind pendamment du fait qu'ils obtiennent ou non une r ponse mol culaire majeure. Cela peut tre d l'efficacit des th rapies salvage TKI, qui sont et doivent tre mises en uvre d s les premi res preuves de rechute cytog n tique. L'obtention d'une r ponse mol culaire compl te (transcrits BCR-ABL1 ind tectables), en particulier lorsqu'elle est durable (>2 ans), peut offrir la possibilit d'une r ponse mol culaire durable (gu rison mol culaire plut t que gu rison fonctionnelle) dans le contexte des essais exp rimentaux et peut permettre une interruption temporaire du traitement chez les femmes d sireuses d'avoir des b b s. L'absence d'obtention de r ponses mol culaires majeures ou compl tes ne doit pas tre consid r e comme un chec d'un traitement particulie

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