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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r par ITK et/ou une indication de modification de l'ITK ou de prise en compte de la GCS allog nique. Les facteurs pronostiques de pr traitement et les mod les pronostiques ont perdu une grande partie de leur pertinence clinique pour d finir le pronostic et s lectionner diff rentes th rapies. Cependant, les r ponses th rapeutiques associ es aux ITK ont acquis une pertinence clinique majeure et dictent un suivi appropri et attentif des patients afin d'optimiser leur traitement. L'introduction du traitement par ITK, d'abord sous forme de m sylate d'imatinib en 2001, a r volutionn le traitement et le pronostic de la LMC. Avant 2000, la GCS allog nique tait un traitement de premi re ligne, lorsqu'il tait disponible, en raison de sa capacit potentiellement curative. Sinon, les patients 691 se sont vu proposer un traitement l'interf ron (approuv pour le traitement de la LMC en 1986), qui pr sentait des b n fices modestes (am lioration de la survie d'une m diane de 3 4 ans avec l'hydroxyur e-busulfan une m diane de 6 7 ans), mais aussi des effets secondaires significatifs. D'autres alternatives comprenaient l'hydroxyur e, le busulfan et d'autres chimioth rapies non sp cifiques. Avec le traitement par ITK, la survie estim e 10 ans dans la LMC est de 85 %. Depuis 2001, six agents ont t agr s par le U.S. Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la LMC. Ceux-ci comprennent cinq ITK s lectifs pour BCR-ABL1 par voie orale : imatinib (Gleevec), nilotinib (Tasigna), dasatinib (Sprycel), bosutinib (Bosulif) et ponatinib (Iclusig). L'imatinib 400 mg par voie orale par jour, le nilotinib 300 mg par voie orale deux fois par jour ( jeun) et le dasatinib 100 mg par voie orale par jour sont approuv s pour le traitement de premi re ligne de la LMC. Tous les trois sont galement approuv s pour le traitement de secours (nilotinib 400 mg deux fois par jour), en plus du bosutinib (500 mg par jour) et du ponatinib (45 mg par jour). L'imatinib, le dasatinib (140 mg par jour), le bosutinib et le ponatinib sont galement approuv s pour le traitement de la transformation de la LMC (phase acc l r e et blastique), tandis que le nilotinib n'est approuv que pour les phases chronique et acc l r e. Le dasatinib, le nilotinib et le bosutinib sont appel s ITK de seconde g n ration ; le ponatinib est appel ITK de troisi me g n ration. Le sixi me agent approuv est l'omac taxine (Synribo), un inhibiteur de la synth se des prot ines avec une inhibition pr sum e plus s lective de la synth se de l'oncoprot ine BCR-ABL1. Il est approuv pour le traitement de la LMC chronique et en phase acc l r e apr s chec de deux ITK ou plus, 1,25 mg/m2 par voie sous-cutan e deux fois par jour pendant 14 jours pour l'induction et pendant 7 jours pour la consolidation-maintenance. La structure du nilotinib est similaire celle de l'imatinib, mais 30 fois plus puissante. Le dasatinib et le bosutinib sont des ITK doubles SRC-ABL1 (le dasatinib serait 300 fois plus puissant et le bosutinib 30 50 fois plus puissant que l'imatinib). Le ponatinib est efficace contre les clones BCRABL1 sauvages et mutants. Il est unique en ce qu'il est le seul ITK BCRABL1 actuellement disponible qui est actif contre T315I, un mutant gardien r sistant aux quatre autres ITK (Tableau 133-2). L'imatinib, le nilotinib et le dasatinib sont tous des traitements de premi re ligne acceptables dans la LMC. Les r sultats long terme de l'imatinib sont tr s favorables. Les r sultats du suivi 8 ans montrent un taux de r ponse cytog n tique compl te cumul e (survenant au moins une fois) de 83 %, 60 65 % des patients tant en r ponse cytog n tique compl te 5 ans de suivi. Le taux estim de survie sans v nement 8 ans est de 81 % et le taux de survie global est de 85 %. Parmi les patients continuant sous imatinib, le taux annuel de transformation en phase plastique acc l r e au cours des ann es 4 8 est < 1% Dans deux tudes randomis es, l'une comparant le nilotinib 300 mg deux fois par jour ou 400 mg deux fois par jour avec l'imatinib (ENEST-nd) et l'autre comparant le dasatinib 100 mg par jour avec l'imatinib (DASISION), les ITK de deuxi me g n ration ont t associ s de meilleurs r sultats dans les crit res d' valuation de substitution pr coces, y compris des taux plus lev s de r ponses cytog n tiques compl tes (85 87 % contre 77 82 %), des r ponses mol culaires majeures (65 76 % contre 46 63 %) et des transcrits (IS) BCR-ABL1 ind tectables (32 37 % contre 15 30 %), et des taux plus faibles de transformation en phase acc l r e-blastique (2 4 % contre 6 %). Cependant, aucune des deux tudes n'a montr de b n fice de survie avec les ITK de deuxi me g n ration (temps de suivi m dian de 4 5 ans). Cela peut tre d au fait que le traitement de r cup ration 692 avec d'autres ITK (apr s une observation troite et un changement de traitement la progression) fournit un traitement de r cup ration tr s efficace qui r quilibre l'effet |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n gatif de la rechute. Le traitement de rattrapage en phase chronique avec le dasatinib, le nilotinib, le bosutinib ou le ponatinib est associ des taux de r ponse cytog n tique compl te de 30 60 % des patients, en fonction du statut de rattrapage (cytog n tique vs rechute h matologique), de la r ponse ant rieure d'autres ITK et des mutations au moment de la rechute. Les r ponses cytog n tiques compl tes sont g n ralement durables, en particulier en l'absence d' volution clonale et de mutations. Le ponatinib est le seul ITK actif dans le cadre de la mutation T315I, avec des taux de r ponse cytog n tique compl te de 50 70 %. Les taux de survie estim s 3 5 ans avec de nouveaux ITK comme r cup ration sont de 70 80 % (contre <50 % avant leur disponibilit ). Par exemple, avec le sauvetage du dasatinib apr s l' chec de l'imatinib dans la LMC en phase chronique, les principaux taux de r ponse mol culaire taient de 40 43 %, les taux de survie estim s 6 ans taient de 74 83 % et les taux de survie sans progression taient de 40 51 %. Ainsi, les ITK dans le cadre du sauvetage ont d j r duit la mortalit annuelle du taux historique de 10 15% 5%. L'objectif du traitement de la LMC est consid r diff remment dans le contexte de la recherche par rapport la pratique standard. Dans la pratique actuelle, la gu rison fonctionnelle, d finie comme la survie avec une LMC similaire la survie chez les individus normaux, est l'objectif actuel du traitement. La LMC est maintenant consid r e comme une maladie indolente qui, avec un traitement appropri par ITK, l'observance du traitement, une surveillance attentive et une modification pr coce des autres ITK comme indiqu , peut tre associ e une survie proche de la normale. Par cons quent, dans la pratique courante, l'obtention et le maintien d'une r ponse cytog n tique compl te sont les objectifs du traitement, car la r ponse cytog n tique compl te est le seul facteur li au traitement associ l'allongement de la survie. L'absence d'obtention d'une r ponse mol culaire majeure (prot ge contre les v nements ; associ e une survie sans v nement plus longue) ou de transcrits BCR-ABL1 n gatifs (offre le potentiel d'interruption des ITK dans les tudes exp rimentales) ne doit pas tre consid r e comme une indication pour modifier le traitement par ITK ou pour envisager une GCS allog nique. Une r gle de pratique g n rale consiste poursuivre l'ITK particulier choisi selon le sch ma posologique le plus tol rable non associ des effets secondaires de grade 3 4 ou des effets secondaires chroniques g nants, aussi longtemps que possible, jusqu' une rechute cytog n tique ou la persistance d'effets secondaires inacceptables. Ces deux facteurs (c.- -d. la rechute cytog n tique et les effets secondaires intol rables tels que jug s par le patient et le m decin traitant) sont les indicateurs d'un chec d'un traitement TKI particulier. En raison de la pr valence croissante de la LMC (co t du traitement par ITK) et des faibles taux mergents long terme de toxicit s importantes pour les organes, le but ultime du traitement par LMC dans le cadre de la recherche est de parvenir une radication de la maladie (gu rison mol culaire) prolong e et durable, avec r cup ration de l'h matopo se non n oplasique et non clonale hors traitement par ITK. La premi re tape vers cet objectif est d'obtenir les taux les plus lev s de transcrits BCR-ABL1 ind tectables pendant au moins 2 ans ou plus. Les recommandations fournies par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et par le European LeukemiaNet (ELN) discutent des sc narios de r ponse optimale/attendue, sous-optimale/d'avertissement et d' chec diff rents moments de la dur e du traitement par ITK. Malheureusement, ils ont peut- tre t mal interpr t s dans la pratique actuelle, car les oncologues rapportent souvent que leur objectif de traitement est la r alisation d'une r ponse mol culaire majeure et l' radication de la maladie. De mani re significative, une proportion substantielle d'oncologues consid rent un changement de traitement par ITK chez un patient en r ponse cytog n tique compl te s'ils notent une perte de r ponse mol culaire majeure (augmentation des transcrits BCR-ABL1 ([IS] de <0,1 % >0,1 %). Cette perception peut tre le r sultat d'une confusion concernant les directives du NCCN et de l'ELN, qui ont t mises jour souvent la suite de la maturation des donn es et qui ont plusieurs crit res d' valuation du traitement. Bien que de tels crit res d' valuation aient t sugg r s par ces recommandations comme crit res possibles d' chec, il est important de souligner qu'aucune tude randomis e n'a encore montr qu'un changement de traitement par ITK chez les patients pr sentant une r ponse cytog n tique compl te en raison d'une perte de r ponse mol culaire majeure, par rapport un changement au moment de la rechute cytog n tique, am liorait la survie. Ceci est probablement d la grand |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e efficacit du traitement par ITK de secours au moment de la rechute cytog n tique. Les effets secondaires des ITK sont g n ralement l gers mod r s, bien qu'avec un traitement long terme par ITK, ils puissent affecter la qualit de vie du patient. Des effets secondaires graves surviennent chez moins de 5 10 % des patients. Avec le traitement par imatinib, les effets secondaires l gers mod r s courants comprennent la r tention d'eau, la prise de poids, les naus es, la diarrh e, les ruptions cutan es, l' d me p riorbitaire, les douleurs osseuses ou musculaires, la fatigue et autres (taux de 10 20 %). En g n ral, les ITK de deuxi me g n ration sont associ s des taux plus faibles de ces v nements ind sirables g nants. Cependant, le dasatinib est associ des taux plus lev s de my losuppression (20-30 %), en particulier de thrombocytop nie, et des panchements pleuraux (10-25 %) ou p ricardiques ( 5 %). Le nilotinib est associ des taux plus lev s d'hyperglyc mie (10-20 %), de prurit et d' ruptions cutan es, et de maux de t te. Le nilotinib est galement associ de rares cas de pancr atite (<5 %). Le bosutinib est associ des taux plus lev s de complications gastro-intestinales pr coces et auto-limit es comme la diarrh e (50 70 %). Le ponatinib est associ des taux plus lev s d' ruptions cutan es (10-15 %), de pancr atite (5 %), d' l vation de l'amylase/lipase (10 %) et d' v nements vasospastiques/vasoocclusifs (10-20 %). Le nilotinib et le dasatinib peuvent entra ner un allongement de l'intervalle QTc ; par cons quent, ils doivent tre valu s avec prudence chez les patients pr sentant un allongement de l'intervalle QTc l' lectrocardiogramme (> 470-480 ms), et les m dicaments administr s pour d'autres affections m dicales doivent avoir des effets relativement faibles ou nuls sur l'intervalle QTc. Ces effets secondaires peuvent souvent tre dose-d pendants et sont g n ralement r versibles avec des interruptions de traitement et des r ductions de dose. Les r ductions de dose peuvent tre individualis es. Cependant, les doses efficaces estim es les plus faibles d'ITK (issues de diff rentes tudes et pratiques de traitement) sont l'imatinib 300 mg par jour ; le nilotinib 200 mg deux fois par jour ; le dasatinib 20 mg par jour ; le bosutinib 300 mg par jour ; et le ponatinib 15 mg par jour. Avec un suivi long terme, des toxicit s graves rares mais cliniquement pertinentes apparaissent. Un dysfonctionnement r nal et une insuffisance r nale ( l vation de la cr atinine >2 3 mg/dL) sont observ s chez 2-3 % des patients et invers s avec l'arr t de l'ITK et l'utilisation empirique d'autres ITK. Une hypertension pulmonaire a t rapport e avec le dasatinib (<1-2 %) et doit tre envisag e chez un patient pr sentant un essoufflement et une radiographie pulmonaire normale ( chocardiographie mettant l'accent sur la mesure de la pression art rielle pulmonaire). Cela peut tre r versible avec l'arr t du dasatinib et occasionnellement l'utilisation du citrate de sild nafil. L'hypertension syst mique a t observ e plus souvent avec le ponatinib, ainsi qu'avec d'autres ITK. L'hyperglyc mie et le diab te ont t observ s plus fr quemment avec le nilotinib. Enfin, des v nements vasoocclusifs et vasospastiques dans les vaisseaux moyens et petits ont t rapport s des taux faibles mais significatifs avec le nilotinib et le ponatinib et devraient tre consid r s comme ventuellement li s l'ITK et repr senter des indications pour interrompre ou r duire la dose de l'ITK. Ces v nements comprennent l'angine, la maladie coronarienne, l'infarctus du myocarde, la maladie occlusive art rielle p riph rique, les accidents isch miques transitoires, les accidents vasculaires c r braux, le ph nom ne de Raynaud et l'ath roscl rose acc l r e. Bien que ces v nements soient peu fr quents (<5 %), ils sont cliniquement significatifs pour le pronostic long terme du patient et surviennent des taux significativement plus lev s que dans la population g n rale (5 20 fois plus souvent). La GCS allog nique, une modalit curative dans la LMC, est associ e des taux de survie long terme de 40 60 % lorsqu'elle est mise en uvre dans la phase chronique. Il est associ des taux de mortalit pr coce ( 1 an) de 5 30 %. Bien que les taux de survie 5 10 ans aient t rapport s environ 50 60% (et consid r s comme des taux de gu rison), environ 10 15% des patients meurent au cours des 1 2 d cennies suivantes de complications subtiles long terme de la greffe (plut t que de rechute de la LMC). Ceux-ci sont li s la maladie chronique du greffon contre l'h te (GVHD), au dysfonctionnement des organes, au d veloppement de seconds cancers et aux rapports de risque de mortalit plus lev s que dans la population normale. D'autres morbidit s importantes comprennent l'infertilit , les complications chroniques m diation immunitaire, la cataracte, la n crose de la hanche et d'autres morbidit s affectant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la qualit de vie. Les taux de gu rison et de mortalit pr coce dans la LMC en phase chronique sont galement associ s plusieurs facteurs : l' ge du patient, la dur e de la phase chronique, le fait que le donneur soit apparent ou non, le degr d'appariement, le r gime de pr paration, etc. Dans la LMC en phase acc l r e, les taux de gu rison avec SCT allog nique sont de 20 40 %, selon la d finition de l'acc l ration. Les patients dont le seul crit re est l' volution clonale ont des taux de gu rison allant jusqu' 40-50 %. Les patients subissant une GCS allog nique en deuxi me phase chronique ont des taux de gu rison de 40 50 %. Les taux de gu rison avec SCT allog nique dans la LMC en phase blastique sont 15 %. Les strat gies SCT post-allog niques sont maintenant mises en uvre dans le cadre d'une rechute mol culaire ou cytog n tique ou d'une rechute/transformation h matologique. Il s'agit notamment de l'utilisation des ITK pour la pr vention ou le traitement des rechutes, des perfusions de lymphocytes de donneur et des secondes SCT allog niques, entre autres. Les ITK semblent tre tr s efficaces pour r induire les r missions cytog n tiques/mol culaires dans le cadre d'une rechute cytog n tique ou mol culaire apr s une GCS allog nique. Choix et calendrier de la GCS allog nique La GCS allog nique a t consid r e comme un traitement de premi re intention de la LMC avant 2000. L'exp rience positive grandissante avec les ITK a maintenant rel gu son utilisation apr s des checs d'ITK de premi re ligne. Une question importante est le moment et la s quence optimaux des ITK et de la GCS allog nique (si la GCS allog nique doit tre utilis e comme traitement de deuxi me ou de troisi me intention). Parmi les patients qui pr sentent ou voluent vers la phase blastique, des combinaisons de chimioth rapie et d'ITK doivent tre utilis es pour induire une r mission, suivie d'une GCS allog nique d s que possible. Il en va de m me pour les patients qui voluent de la phase chronique la phase acc l r e. Les patients atteints de LMC en phase acc l r e de novo peuvent bien se porter avec un traitement long terme par ITK (taux de survie 8 ans estim 75 %) ; le moment de la GCS allog nique d pend de leur r ponse optimale l'ITK (obtention d'une r ponse cytog n tique compl te). Parmi les patients qui rechutent en phase chronique, la s quence de traitement d pend de plusieurs facteurs : (1) l' ge du patient et la disponibilit des donneurs appropri s ; (2) le risque de GCS allog nique ; (3) la pr sence ou l'absence d' volution clonale et de mutations ; (4) les ant c dents et les comorbidit s du patient ; et (5) les pr f rences du patient et du m decin (tableau 133-3). Les patients pr sentant des mutations T315I la rechute doivent se voir proposer du ponatinib et envisager une GCS allog nique (en raison du court suivi avec le ponatinib). Les patients pr sentant des mutations impliquant Y253H, E255K/V et F359V/C/I r pondent mieux au dasatinib ou au bosutinib. Les patients pr sentant des mutations impliquant V299L, T315A et F317L/F/I/C r pondent mieux au nilotinib. Les comorbidit s telles que le diab te, l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, les maladies pulmonaires chroniques, les affections cardiaques et la pancr atite peuvent influencer le choix pour ou contre un ITK particulier. Patients pr sentant une volution clonale, des mutations d favorables ou un manque de cytog n tique majeur/complet Prise en compte de l'utilisation en phase CML de la GCS allog nique TKI Remarque : Mutations impliquant Y253H, E255K/V ou F359V/C/I : pr f rent le dasatinib ou le bosutinib. Mutations impliquant V299L, T315A ou F317L/F/I/C : pr f rez le nilotinib. la r ponse dans l'ann e suivant le traitement par ITK de sauvetage ont une r mission courte de 693 dur es et devraient consid rer la GCS allog nique comme plus urgente dans le cadre du sauvetage. Les patients sans volution clonale ou mutations la rechute et qui obtiennent une r ponse cytog n tique compl te avec le sauvetage de l'ITK, ont des r missions compl tes de longue dur e et peuvent retarder l'option d'une GCS allog nique un traitement de troisi me intention. Enfin, les patients plus g s ( g s de 65 70 ans ou plus) et ceux pr sentant un risque lev de mortalit avec une GCS allog nique peuvent renoncer cette option curative pendant plusieurs ann es de contr le de la maladie en phase chronique avec ou sans r ponse cytog n tique (Tableau 133-3). Historiquement, avant la disponibilit des ITK, les patients sans r ponse cytog n tique sous interf ron ou hydroxy-ur e s'attendaient des temps de survie m dians courts (2 3 ans) avec une transformation rapide de la maladie attendue. L'exp rience de maturation avec les ITK sugg re une volution diff rente, dans laquelle les patients peuvent rester en phase chronique sous traitements base d'ITK (combinaisons comprenant l'hydroxyur e, la cytarabine, la d citabine et autres), avec ou sans r ponse cytog |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n tique, pendant de nombreuses ann es. Le tableau 133-3 r sume une orientation g n rale sur le choix des ITK par rapport la GCS allog nique. L'obtention d'une r ponse cytog n tique compl te apr s 12 mois de traitement par imatinib et sa persistance ult rieure, le seul facteur pronostique coh rent associ la survie, est maintenant le principal crit re d' valuation th rapeutique de la LMC. L'incapacit obtenir une r ponse cytog n tique compl te 12 mois ou la survenue d'une rechute cytog n tique ou h matologique ult rieure est consid r e comme un chec th rapeutique et une indication de changement de traitement. tant donn que le traitement de sauvetage par r estabulation d'autres ITK donne de bons r sultats, il est important de s'assurer que le patient respecte la poursuite du traitement par ITK et de modifier le traitement d s les premiers signes de rechute cytog n tique. Les patients sous traitement de premi re ligne par imatinib doivent tre troitement surveill s jusqu' la documentation d'une r ponse cytog n tique compl te, date laquelle ils peuvent tre surveill s tous les 6 mois avec des tudes de sang p riph rique et de PCR (pour v rifier la concordance des r sultats), ou plus fr quemment s'il y a des pr occupations concernant des changements dans les transcrits BCR-ABL1 (par exemple, tous les 3 mois). Le suivi par tudes mol culaires uniquement est raisonnable chez les patients en r ponse mol culaire majeure. La rechute cytog n tique sous imatinib est une indication de l' chec du traitement et de la n cessit de modifier le traitement par ITK. L'analyse mutationnelle dans ce cas aide la s lection du prochain ITK et identifie les mutations chez 30 50 % des patients. Les tudes mutationnelles chez les patients en r ponse cytog n tique compl te (chez lesquels il peut y avoir des pr occupations quant l'augmentation des transcrits BCR-ABL1) identifient des mutations chez 5 % et ne sont donc pas indiqu es. Une r ponse pr coce a t identifi e comme un facteur pronostique pour les r sultats long terme, y compris l'obtention d'une r ponse cytog n tique partielle (transcrits BCR-ABL1 10 %) apr s 3 6 mois de traitement. L'incapacit obtenir une telle r ponse sous traitement par imatinib a t associ e une survie significativement plus faible dans certaines tudes (en particulier lorsque les ITK de deuxi me g n ration n' taient pas facilement disponibles en tant que traitement de secours), mais pas dans d'autres (lorsqu'ils l' taient). L'utilisation d'ITK de deuxi me g n ration (nilotinib, dasatinib) comme traitement de premi re ligne a l g rement modifi l'approche de surveillance. On s'attend ce que les patients obtiennent une r ponse cytog n tique compl te au bout de 3 6 mois de traitement. Le fait de ne pas le faire est associ une survie sans v nement, des taux de transformation et une survie moins bons. Cependant, la survie estim e 3 5 ans chez ces patients est toujours lev e, autour de 80 90%, ce qui est mieux que ce qui serait pr vu si ces patients se voyaient proposer une GCS allog nique ce moment-l . Ainsi, cette r ponse ind sirable au traitement est consid r e comme un signal d'avertissement, mais on ne sait pas si le fait de changer de traitement pour d'autres ITK ce moment-l am liorerait les r sultats long terme. Les patients en phase acc l r e ou blastique peuvent recevoir un traitement par ITK, de pr f rence de deuxi me ou de troisi me g n ration (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib), seul ou en association avec une chimioth rapie, pour r duire la charge de la LMC, avant de subir une GCS allog nique. Les taux de r ponse avec des ITK en monoth rapie varient de 30 50 % en phase acc l r e et de 20 30 % en phase blastique. Les r ponses cytog n tiques 694, en particulier les r ponses cytog n tiques compl tes, sont rares (10-30 %) et transitoires en phase blastique. Des tudes sur les ITK en association avec la chimioth rapie sont en cours ; l'exp rience g n rale sugg re que les strat gies combin es d'ITK-chimioth rapie augmentent les taux de r ponse et leur durabilit et am liorent la survie. Dans la phase blastique lympho de de la LMC, la combinaison d'une chimioth rapie anti-LLA avec des ITK entra ne des taux de r ponse compl te de 60 70 % et des temps de survie m dians de 2 3 ans (par rapport aux taux de r ponse historiques de 40 50 % et aux temps de survie m dians de 12 18 mois). Cela permet de nombreux patients de subir une GCS allog nique dans un tat de charge minimale de LMC ou de phase chronique secondaire, qui sont associ s des taux de gu rison plus lev s. Dans la phase blastique non lympho de de la LMC, la chimioth rapie anti-LMA associ e aux ITK entra ne des taux de RC de 30 50 % et des temps de survie m dians de 9 12 mois (par rapport aux taux de r ponse historiques de 20 30 % et aux temps de survie m dians de 3 5 mois). En phase acc l r e, la r ponse des ITK uniques est significative dans des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | conditions o des crit res de phase acc l r e plus doux sont pris en compte (par exemple, volution clonale seule, thrombocytose seule, spl nom galie significative ou r sistance l'hydroxyur e, mais sans preuve de pourcentages lev s de blastes et de basophiles). En phase acc l r e, les combinaisons comprennent g n ralement des ITK avec une chimioth rapie de faible intensit telle que la cytarabine faible dose, l'idarubicine faible dose, la d citabine, l'interf ron , l'hydroxyur e ou autres. AUTRES TRAITEMENTS ET CONSID RATIONS TH RAPEUTIQUES SP CIALES L'interf ron L'interf ron tait un traitement standard avant 2000.Aujourd'hui, il est consid r en combinaison avec les ITK (une approche exp rimentale), parfois apr s un chec de la LMC sur les ITK, parfois chez les patientes pendant la grossesse, ou dans le cadre de strat gies exp rimentales avec les ITK pour radiquer la maladie mol culaire r siduelle. Agents chimioth rapeutiques L'hydroxyur e et le busulfan taient des agents chimioth rapeutiques couramment utilis s dans le pass . L'hydroxyur e reste un agent s r et efficace ( des doses quotidiennes de 0,5 10 g) pour r duire la charge initiale de la LMC, en tant que mesure temporaire entre les traitements d finitifs, ou en combinaison avec les ITK pour maintenir des r ponses h matologiques ou cytog n tiques compl tes. Le busulfan est souvent utilis dans les r gimes de pr paration SCT allog niques. En raison de ses effets secondaires (my losuppression retard e, maladie de type Addison, fibrose pulmonaire et cardiaque, my lofibrose), il n'est plus que rarement utilis dans la prise en charge chronique de la LMC. La cytarabine faible dose, la d citabine, les anthracyclines, la 6-mercaptopurine, la 6-thioguanine, le thiot pa, l'anagr lide et d'autres agents sont utiles dans diff rents contextes de LMC pour contr ler la charge de morbidit . D'autres La spl nectomie est parfois consid r e comme soulageant les sympt mes de spl nom galie massive et/ou d'hyperspl nisme. L'irradiation spl nique est rarement utilis e, voire pas du tout, en raison des adh rences et des complications post-radiation. La leucaph r se est rarement utilis e chez les patients pr sentant une leucocytose extr me et des complications leucostatiques. Des doses uniques de cytarabine forte dose ou de fortes doses d'hydroxyur e, avec une prise en charge de la lyse tumorale, peuvent tre aussi efficaces et moins encombrantes. et peut indiquer l'instabilit g n tique des cellules souches h matopo tiques qui pr disposent le patient d velopper une LMC en premier lieu. Rarement, les anomalies impliquant les chromosomes 5 ou 7 peuvent tre vraiment clonales et voluer vers un syndrome my lodysplasique ou une leuc mie my lo de aigu . On pense que cela fait partie de l' volution naturelle des patients chez qui la LMC a t supprim e et qui vivent assez longtemps pour d velopper d'autres tumeurs malignes h matologiques. Les examens physiques et les tests sanguins de routine aux tats-Unis et dans les pays avanc s permettent une d tection pr coce de la LMC chez la plupart des patients. Environ 50 70 % des patients atteints de LMC sont diagnostiqu s accidentellement, et la LMC haut risque telle que d finie par les mod les pronostiques (par exemple, les groupes risque de Sokal) ne se trouve que chez 10 20 % des patients. Ce n'est pas la m me situation dans les pays mergents (par exemple, l'Inde, la Chine, les pays africains, le Moyen-Orient), o la plupart des patients sont diagnostiqu s la suite d'une valuation des sympt mes et dont beaucoup pr sentent des charges tumorales lev es, telles qu'une spl nom galie massive et des phases avanc es de la LMC (LMC haut risque document e dans 30 50 % des cas). Par cons quent, le pronostic de ces patients sous traitement par ITK peut tre pire que l'exp rience publi e. Le co t lev des th rapies TKI (co ts annuels de 90 000 $ 140 000 $ aux tats-Unis ; plus bas mais variable dans le reste du monde) rend l'abordabilit g n rale de ces traitements difficile. Bien que la p n tration du traitement par ITK soit lev e dans les pays o le co t du traitement n'est pas un probl me (par exemple, la Su de, l'Union europ enne), elle peut l' tre moins dans d'autres pays, m me dans les pays avanc s comme les tats-Unis, o les d penses personnelles peuvent tre prohibitives pour un sous-ensemble de patients (peut- tre 10-20 %). Sur la base des ventes d'imatinib dans le monde et des fournitures de m dicaments caritatives gratuites, on estime que moins de 30 % des patients sont trait s r guli rement par l'imatinib (ou d'autres ITK). Bien que la survie estim e 10 ans dans la LMC soit de 85 % dans les tudes en tablissement unique (par exemple, M.D. Anderson Cancer Center), dans des tudes nationales dans des pays o les ITK sont abordables (Su de) (Figs. 133-2 et 133-3) ou dans des tudes parrain es par l'entreprise (o tous les patients ont acc s aux ITK tout au |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | long de leurs soins), la survie estim e 10 ans dans le monde, m me 12 ans apr s l'introduction des traitements par ITK, est susceptible d' tre inf rieure 50 %. Les donn es de surveillance, d' pid miologie et de r sultats finaux (SEER) de 1,0 0,8 0,6 0,4 Consid rations sp ciales Les femmes atteintes de LMC qui deviennent enceintes doivent interrompre imm diatement le traitement par ITK. Parmi les 125 b b s livr s des femmes atteintes de LMC qui ont interrompu le traitement par ITK d s que la grossesse a t connue, trois b b s sont n s avec des malformations oculaires, squelettiques et r nales, ce qui sugg re la t ratog nicit peu fr quente de l'imatinib. Il n'y a pas ou peu de donn es avec d'autres ITK. Le contr le de la LMC pendant la grossesse peut tre g r par la leucaph r se pour la leucocytose symptomatique s v re au cours du premier trimestre et par l'hydroxyur e par la suite jusqu' l'accouchement. Il existe des rapports de cas de grossesses r ussies et d'accouchements de b b s normaux avec un traitement l'interf ron et des tudes de registre dans la thrombocytose essentielle de sa s curit , mais l'interf ron peut tre antiangiog nique et peut augmenter le risque d'avortements spontan s. Les patients sous traitement par ITK peuvent d velopper des anomalies chromosomiques dans les cellules Ph-n gatives. Ceux-ci peuvent impliquer une perte du chromosome Y, une trisomie 8, 20q , des anomalies du chromosome 5 ou 7, et d'autres. La plupart des anomalies chromosomiques disparaissent spontan ment au suivi 0,2 0,0 Nbre risque FIGURE 133-3 Survie dans les phases de crise chronique (CP), acc l r e (AP) et blastique (BC) de la leuc mie my lo de chronique (LMC) dans l' tude du registre national su dois bas e sur la population. Les cas acc l r s et en phase blastique sont des pr sentations de novo. Le r sultat favorable avec la phase blastique de novo peut tre d l'utilisation de 20 % de blastes ou plus pour d finir la phase blastique. (Avec la permission du Dr Martin Hoglund, Registre su dois de la LMC, 2013.) les tats-Unis rapportent un taux de survie 5 ans estim 60 % dans Tumeurs malignes des cellules lympho des Dan L. Longo Les tumeurs malignes des cellules lympho des vont des tumeurs malignes humaines les plus indolentes aux plus agressives. Ces cancers proviennent de cellules du syst me immunitaire diff rents stades de diff renciation, ce qui entra ne un large ventail de r sultats morphologiques, immunologiques et cliniques. 134 l' re des ITK. Le co t actuellement lev des th rapies par ITK pose deux consid rations suppl mentaires. Le premier concerne les voies de traitement et les lignes directrices dans les pays o les ITK peuvent ne pas tre abordables pour les patients ou le syst me de sant . Dans ces conditions, il existe des tendances de voies pr conisant une GCS allog nique de premi re ligne (un co t unique de 30 000 $ 50 000 $ ) malgr la mortalit et les morbidit s associ es. Le second est le choix du traitement de premi re ligne par ITK une fois que l'imatinib sera disponible sous forme g n rique (avec un peu de chance des prix annuels beaucoup plus bas, par exemple, 2 000 $ - 10 000 Cela d pendra des donn es de maturation dans les tudes randomis es sur les ITK de deuxi me g n ration par rapport l'imatinib en ce qui concerne les crit res d' valuation long terme importants, en particulier la survie, mais aussi la survie sans v nement et la survie sans transformation. Des informations sur le syst me immunitaire normal ont permis de mieux comprendre ces troubles parfois d routants. Certaines tumeurs malignes des cellules lympho des sont presque toujours pr sentes sous forme de leuc mie (c.- -d. atteinte primaire de la moelle osseuse et du sang), tandis que d'autres sont presque toujours pr sentes sous forme de lymphomes (c.- -d. tumeurs solides du syst me immunitaire). Cependant, d'autres tumeurs malignes des cellules lympho des peuvent se pr senter sous forme de leuc mie ou de lymphome. De plus, le sch ma clinique peut changer au cours de la maladie. Ce changement est plus souvent observ chez un patient qui semble avoir un lymphome et d veloppe ensuite les manifestations de la leuc mie au cours de la maladie. BIOLOGIE DES TUMEURS MALIGNES LYMPHO DES : CONCEPTS DE LA CLASSIFICATION DES TUMEURS MALIGNES LYMPHO DES DE L'ORGANISATION MONDIALE DE LA SANT La classification des cancers lympho des a volu r guli rement tout au long du XXe si cle. La distinction entre la leuc mie et le lymphome a t faite t t, et des syst mes de classification distincts ont t d velopp s pour chacun. Les leuc mies ont d'abord t divis es en sous-types aigus et chroniques en fonction de la survie moyenne. Les leuc mies chroniques ont t facilement subdivis es en celles d'origine lympho de ou my lo de en fonction des caract ristiques morphologiques. Cependant, un spectre de maladies qui taient auparavant toutes appel es leuc mie lympho de chron |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ique est devenu apparent (Tableau 134-1). Les leuc mies aigu s taient g n ralement des tumeurs malignes des cellules blastiques avec peu de caract ristiques d'identification. Lorsque les taches cytochimiques sont devenues disponibles, il a t possible de les diviser objectivement en tumeurs malignes my lo des et en leuc mies aigu s des cellules lympho des. Les leuc mies aigu s des cellules lympho des ont t subdivis es en fonction des caract ristiques morphologiques par le groupe franco-am ricain-britannique (FAB) (Tableau 134-2). En utilisant ce syst me, les tumeurs malignes lympho des de petites Immunologique % de cas de sous-type FAB Anomalies cytog n tiques de sous-type Abr viation : FAB, classification franco-am ricaine-britannique. les blastes uniformes (par exemple, la leuc mie lymphoblastique aigu typique de l'enfance) ont t appel s L1, les tumeurs malignes lympho des avec des cellules plus grandes et de taille plus variable ont t appel es L2, et les tumeurs malignes lympho des des cellules uniformes avec un cytoplasme basophile et parfois vacuol ont t appel es L3 (par exemple, les cellules de lymphome de Burkitt typiques). Les leuc mies aigu s des cellules lympho des ont galement t subdivis es en fonction des anomalies immunologiques (c.- -d. cellules T vs cellules B) et cytog n tiques (tableau 134-2). Les principaux sous-groupes cytog n tiques comprennent le t(9 ;22) (par exemple, la leuc mie lymphoblastique aigu chromosomique de Philadelphie positive) et le t(8 ;14) trouv dans la leuc mie de L3 ou de Burkitt. Les lymphomes non hodgkiniens ont t s par s du lymphome hodgkinien par la reconnaissance des cellules de Sternberg-Reed au d but du XXe si cle. La classification histologique des lymphomes non hodgkiniens a t l'une des questions les plus controvers es en oncologie. Les syst mes morphologiques imparfaits ont t supplant s par des syst mes immunologiques imparfaits, et la faible reproductibilit du diagnostic a entrav les progr s. En 1999, la classification des tumeurs malignes lympho des de l'Organisation mondiale de la sant (OMS) a t labor e dans le cadre d'un processus de consensus entre les leaders internationaux de l'h matopathie et de l'oncologie clinique. La classification de l'OMS prend en compte les informations morphologiques, cliniques, immunologiques et g n tiques et tente de diviser les lymphomes non hodgkiniens et autres tumeurs malignes lympho des en entit s cliniques/ pathologiques qui ont une pertinence clinique et th rapeutique. Ce syst me est pr sent dans le tableau 134-3. Ce syst me est cliniquement pertinent et a un degr de pr cision diagnostique plus lev que ceux utilis s pr c demment. Les possibilit s de subdivision des tumeurs malignes lympho des sont vastes. Cependant, le tableau 134-3 pr sente en gras les tumeurs malignes qui surviennent chez au moins 1 % des patients. Ce point sera trait plus en d tail ci-dessous. Les lymphomes survenant chez moins de 1% des patients atteints de maladies lymphoprolif ratives sont discut s au chapitre 135e, et les lymphomes associ s l'infection par le VIH sont discut s au chapitre 226. La fr quence relative des diff rentes tumeurs malignes lympho des est illustr e la Fig. 134-1. La leuc mie lympho de chronique (LLC) est la forme de leuc mie la plus r pandue dans les pays occidentaux. Elle survient le plus fr quemment chez les personnes g es et est extr mement rare chez les enfants. En 2014, 15 720 nouveaux cas ont t diagnostiqu s aux tats-Unis, mais en raison de la survie prolong e associ e ce trouble, la pr valence totale est beaucoup plus lev e. La LLC est plus fr quente chez les hommes que chez les femmes et plus fr quente chez les Blancs que chez les Noirs. Il s'agit d'une tumeur maligne peu fr quente en Asie. Les facteurs tiologiques de la LLC typique sont inconnus. Contrairement la LLC, les leuc mies lympho des aigu s (LLA) sont principalement des cancers chez les enfants et les jeunes adultes. La L3 ou leuc mie de Burkitt survenant chez les enfants dans les pays en d veloppement semble tre associ e une infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV) dans la petite enfance. Cependant, l'explication de l' tiologie des sous-types les plus courants de TOUS est beaucoup moins certaine. L'enfance est plus fr quente dans les sous-groupes socio- conomiques sup rieurs. Les enfants atteints de trisomie 21 (syndrome de Down) pr sentent un risque accru de LAL infantile ainsi que de leuc mie my lo de aigu (LMA). L'exposition aux rayonnements haute nergie dans la petite enfance augmente le risque de d velopper une LAL cellules T. L' tiologie de la LAL chez l'adulte est galement incertaine. TOUT est inhabituel chez les adultes d' ge moyen, mais l'incidence augmente chez les personnes g es. Cependant, la Lam est encore beaucoup plus fr quente chez les patients plus g s. Les expositions environnementales, y compris certaines expositions industrielles, l'expositio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n des produits chimiques agricoles et le tabagisme, peuvent augmenter le risque de d velopper Tumeurs malignes des cellules lympho des Abr viations : HHV, herp svirus humain ; HTLV, virus lymphotrope cellules T humaines ; MALT, tissu lympho de associ la muqueuse ; NK, tueur naturel ; OMS, Organisation mondiale de la sant . Source : Adapt de SH Swerdlow et al : Classification OMS des tumeurs des tissus h matopo tiques et lympho des, 4e d. World Health Organization 2008. Troubles des cellules plasmatiques 16 % Lymphome non hodgkinien 62,4 % LLC 9 % ALL 3,8 % Maladie de Hodgkin 8,2 % FIGURE 134-1 Fr quence relative des tumeurs malignes lympho des. TOUS, leuc mie lympho de aigu ; LLC, leuc mie lympho de chronique ; MALT, tissu lympho de associ la muqueuse. 7,6% lymphome du MALT 7,6% lymphome T mature 6,7% lymphome petits lymphocytes 2,4% lymphome m diastinal grandes cellules B 2,4% lymphome anaplasique grandes cellules 2,4% lymphome de Burkitt 1,8% lymphome de la zone marginale ganglionnaire 1,7% lymphome lymphoblastique T pr curseur 1,2% lymphome lymphoplasmocytaire 7,4% autres Trucs pour les adultes LA LAL a t diagnostiqu e chez 6020 personnes et la LMA chez 18 860 personnes aux tats-Unis en 2014. La pr pond rance des preuves sugg re que le lymphome de Hodgkin est d'origine lymphocytaire B. L'incidence du lymphome de Hodgkin semble assez stable, avec 9190 nouveaux cas diagnostiqu s en 2014 aux tats-Unis. Le lymphome de Hodgkin est plus fr quent chez les Blancs que chez les Noirs et plus fr quent chez les hommes que chez les femmes. Une distribution bimodale de l' ge au moment du diagnostic a t observ e, avec un pic d'incidence chez les patients dans la vingtaine et l'autre chez les patients dans la quatre-vingtaine. Une partie du pic d' ge tardif peut tre attribu e la confusion entre des entit s d'apparence similaire telles que le lymphome anaplasique grandes cellules et le lymphome cellules B riche en cellules T. Les patients des groupes d' ge plus jeunes diagnostiqu s aux tats-Unis pr sentent en grande partie le sous-type scl rosant nodulaire du lymphome de Hodgkin. Les patients g s, les patients infect s par le VIH et les patients des pays du tiers monde pr sentent plus fr quemment un lymphome de Hodgkin cellularit mixte ou un lymphome de Hodgkin d pl tion lymphocytaire. L'infection par le VIH est un facteur de risque de d velopper un lymphome de Hodgkin. De plus, une association entre l'infection par EBV et le lymphome de Hodgkin a t sugg r e. Une prolif ration monoclonale ou oligoclonale de cellules infect es par le VEB chez 20 40 % des patients atteints de lymphome de Hodgkin a conduit des propositions pour ce virus ayant un r le tiologique dans le lymphome de Hodgkin. Cependant, la question n'est pas d finitivement r gl e. Pour des raisons inconnues, la fr quence des lymphomes non hodgkiniens a augment de 4% par an aux tats-Unis et de 2 8% par an dans le monde entre 1950 et la fin des ann es 1990. Le taux d'augmentation au cours des derni res ann es semble diminuer. Environ 70 800 nouveaux cas de lymphome non hodgkinien ont t diagnostiqu s aux tats-Unis en 2014 et pr s de 360 000 cas dans le monde. Les lymphomes non hodgkiniens sont plus fr quents chez les personnes g es et plus fr quents chez les hommes. Les patients pr sentant des tats d'immunod ficience primaire et secondaire sont pr dispos s au d veloppement de lymphomes non hodgkiniens. Il s'agit notamment de patients infect s par le VIH, de patients ayant subi une greffe d'organe et de patients pr sentant des d ficiences immunitaires h r ditaires, le syndrome de Sicca et la polyarthrite rhumato de. L'incidence des lymphomes non hodgkiniens et les sch mas d'expression des diff rents sous-types diff rent g ographiquement. Les lymphomes cellules T sont plus fr quents en Asie que dans les pays occidentaux, tandis que certains sous-types de lymphomes cellules B tels que le lymphome folliculaire sont plus fr quents dans les pays occidentaux. Un sous-type sp cifique de lymphome non hodgkinien connu sous le nom de lymphome T nasal angiocentrique/lymphome cellules tueuses naturelles (NK) a une occurrence g ographique frappante, tant le plus fr quent en Asie du Sud et dans certaines parties de l'Am rique latine. Un autre sous-type de lymphome non hodgkinien associ une infection par le virus lymphotrope cellules T humaines (HTLV) 1 est observ en particulier dans le sud du Japon et dans les Cara bes (chap. 225e). Un certain nombre de facteurs environnementaux ont t impliqu s dans la survenue du lymphome non hodgkinien, notamment les agents infectieux, les expositions chimiques et les traitements m dicaux. Plusieurs tudes ont d montr une association entre l'exposition aux produits chimiques agricoles et une incidence accrue de lymphome non hodgkinien. Les patients trait s pour un lymphome de Hodgkin peuvent d velopper un lymphome non hodgkinien |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ; on ne sait pas s'il s'agit d'une cons quence du lymphome de Hodgkin ou de son traitement. Cependant, un certain nombre de lymphomes non hodgkiniens sont associ s des agents infectieux (Tableau 134-4). HTLV-1 infecte les lymphocytes T et conduit directement au d veloppement du lymphome T adulte chez un petit pourcentage de patients infect s. Le risque cumulatif vie de d velopper un lymphome chez un patient infect est de 2,5 %. Le virus est transmis par les lymphocytes infect s ing r s par les b b s allaitants de m res infect es, par transmission sanguine ou par voie sexuelle. L' ge m dian des patients atteints de lymphome cellules T adulte est d'environ56 ans, ce qui souligne la longue latence. HTLV-1 est galement la cause de parapar sie spastique tropicale - un trouble neurologique qui survient un peu plus fr quemment que le lymphome et avec une latence plus courte et g n ralement du virus transmis par transfusion (chap. 225e). L'EBV est associ au d veloppement du lymphome de Burkitt en Afrique centrale et l'apparition de lymphomes non hodgkiniens agressifs chez les patients immunod prim s dans les pays occidentaux. La majorit des lymphomes primaires du syst me nerveux central (SNC) Abr viations : SNC, syst me nerveux central ; VIH, virus de l'immunod ficience humaine ; HTLV, virus lymphotrope cellules T humaines ; MALT, tissu lympho de associ la muqueuse ; NK, tueur naturel. Justement tu es associ L'infection par le VEB est fortement associ e la survenue de lymphomes extranodaux cellules T/NK nasales en Asie et en Am rique du Sud. L'infection par le VIH pr dispose au d veloppement d'un lymphome non hodgkinien agressif cellules B. Cela peut tre d une surexpression de l'interleukine 6 par les macrophages infect s. L'infection de l'estomac par la bact rie Helicobacter pylori induit le d veloppement de lymphomes du MALT gastrique (tissu lympho de associ la muqueuse). Cette association est tay e par des preuves que les patients trait s avec des antibiotiques pour radiquer H. pylori ont une r gression de leur lymphome du MALT. La bact rie ne transforme pas les lymphocytes pour produire le lymphome ; au lieu de cela, une r ponse immunitaire vigoureuse est apport e la bact rie, et la stimulation antig nique chronique conduit la n oplasie. Les lymphomes du MALT de la peau peuvent tre li s des infections Borrelia sp., ceux des yeux Chlamydophila psittaci et ceux de l'intestin gr le Campylobacter jejuni. L'infection chronique par le virus de l'h patite C a t associ e au d veloppement d'un lymphome lymphoplasmocytaire. L'herp svirus humain 8 est associ au lymphome primitif de l' panchement chez les personnes infect es par le VIH et la maladie de Castleman multicentrique, une lymphad nopathie diffuse associ e des sympt mes syst miques de fi vre, de malaise et de perte de poids. En plus des agents infectieux, un certain nombre d'autres maladies ou expositions peuvent pr disposer au d veloppement d'un lymphome (Tableau 134-5). Toutes les cellules lympho des sont d riv es d'un prog niteur h matopo tique commun qui donne naissance des lign es lympho des, my lo des, rythro des, monocytes et m gacaryocytes. Gr ce l'activation ordonn e et s quentielle d'une s rie de facteurs de transcription, la cellule s'engage d'abord dans la lign e lympho de puis donne naissance aux cellules B et T. Environ 75 % de toutes les leuc mies lympho des et 90 % de tous les lymphomes sont d'origine lymphocytaire B. Une cellule s'engage dans le d veloppement des cellules B lorsqu'elle commence r organiser ses g nes d'immunoglobuline. La s quence des changements cellulaires, Maladie d'immunod ficience variable commune Ph nyto ne Maladies d'immunod ficience acquise Dioxines, herbicides ph noxy Immunosuppression iatrog ne Infection par le VIH-1 Chimioth rapie et radioth rapie ant rieures Tumeurs malignes des cellules lympho des FIGURE 134-2 Voie de diff renciation normale des lymphocytes B et relation avec les lymphomes cellules B. HLA-DR, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD5 et CD38 sont des marqueurs cellulaires utilis s pour distinguer les stades de d veloppement. La transf rase terminale (TdT) est une enzyme cellulaire. Le r arrangement des g nes de la cha ne lourde de l'immunoglobuline (HCR) et le r arrangement ou la d l tion des g nes de la cha ne l g re ( R ou D, R ou D) se produisent t t dans le d veloppement des cellules B. Le stade de diff renciation normal approximatif associ des lymphomes particuliers est montr . LAL, leuc mie lympho de aigu ; LLC, leuc mie lympho de chronique ; SL, lymphome petits lymphocytes. y compris les changements dans le ph notype de surface cellulaire, qui caract rise le d veloppement normal des lymphocytes B est montr dans la Fig. 134-2. Une cellule s'engage dans la diff renciation des lymphocytes T lors de la migration vers le thymus et du r arrangement des g nes du r cepteur de l'antig ne des lymphocy |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tes T. La s quence des v nements qui caract risent le d veloppement des lymphocytes T est repr sent e sur la Fig. 134-3. Bien que les tumeurs malignes lympho des conservent souvent le ph notype de surface cellulaire des cellules lympho des des stades particuliers de diff renciation, cette information est de peu d'importance. Le stade dit de diff renciation d'un lymphome malin ne permet pas de pr dire son histoire naturelle. Par exemple, la leuc mie lympho de cliniquement la plus agressive est la leuc mie de Burkitt, qui a le ph notype d'une cellule B mature portant des IgM au centre folliculaire. Les leuc mies portant le ph notype immunologique de surface cellulaire de cellules plus primitives (par exemple, la LAL pr -B, CD10+) sont moins agressives et plus sujettes un traitement curatif que les cellules leuc miques de Burkitt plus matures . De plus, le stade apparent de diff renciation de la cellule maligne ne refl te pas le stade auquel les l sions g n tiques qui ont donn lieu la malignit se sont d velopp es. Par exemple, le lymphome folliculaire a le ph notype de surface cellulaire d'une cellule centrale folliculaire, mais sa translocation chromosomique caract ristique, le t(14 ;18), qui implique la juxtaposition du g ne antiapoptotique bcl-2 c t du g ne de la cha ne lourde de l'immunoglobuline (voir ci-dessous), a d se d velopper t t dans l'ontogen se en tant qu'erreur dans le processus de r arrangement du g ne de l'immunoglobuline. La raison pour laquelle les tapes ult rieures qui ont conduit la transformation se sont manifest es dans une cellule de diff renciation du centre folliculaire n'est pas claire. La principale valeur du ph notypage de surface cellulaire est d'aider au diagnostic diff rentiel des tumeurs lympho des qui apparaissent similaires par microscopie optique. Par exemple, l'hyperplasie folliculaire b nigne peut ressembler un lymphome folliculaire ; cependant, la d monstration que toutes les cellules portent le m me isotype de cha ne l g re d'immunoglobuline sugg re fortement que la masse est une prolif ration clonale plut t qu'une r ponse polyclonale un stimulus exog ne. Les tumeurs malignes des cellules lympho des sont associ es des anomalies g n tiques r currentes. Bien que des anomalies g n tiques sp cifiques n'aient pas t identifi es pour tous les sous-types de tumeurs malignes lympho des, il est pr sum qu'elles existent. Les anomalies g n tiques peuvent tre identifi es divers niveaux, y compris les changements chromosomiques importants (c'est- -dire les translocations, les additions ou les d l tions) ; le r arrangement de g nes sp cifiques qui peuvent ou non tre apparents partir d' tudes cytog n tiques ; et la surexpression, la sous-expression ou la mutation d'oncog nes sp cifiques. Une alt ration de l'expression ou une mutation de prot ines sp cifiques est particuli rement importante. De nombreux lymphomes contiennent des translocations chromosomiques quilibr es impliquant les g nes du r cepteur de l'antig ne ; les g nes de l'immunoglobuline sur les chromosomes 2, 14 et 22 dans les cellules B ; et les g nes du r cepteur de l'antig ne des cellules T sur les chromosomes 7 et 14 dans les cellules T. Le r arrangement des segments chromosomiques pour g n rer des r cepteurs antig niques matures doit cr er un site de vuln rabilit la recombinaison aberrante. Les lymphocytes B sont encore plus susceptibles d'acqu rir des mutations au cours de leur maturation dans les centres germinaux ; la g n ration d'anticorps d'affinit plus lev e n cessite l'introduction de mutations dans les g nes de la r gion variable dans les centres germinaux. D'autres g nes non immunoglobulines, par exemple, bcl-6, peuvent galement acqu rir des mutations. Dans le cas du lymphome diffus grandes cellules B, la translocation t(14 ;18) se produit chez ~30 % des patients et conduit une surexpression de la the majority of --> la majorit des Minorit de T-ALL Majorit de T-LL Minorit de T-LL Majorit des T Helper matures T-CLL, CTCL, Cell Sezary Cell, LNH CD : 2,3,4,5,6,7 ; TCR Minorit de lymphocyte T suppresseur, LNH CD : 2,3,4,5,6,7 ; TCR FIGURE 134-3 Pathway of normal T-cell differentiation and relationship to T-cell lymphomas. CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD38 et CD71 sont des marqueurs cellulaires utilis s pour distinguer les stades de d veloppement. Les r cepteurs de l'antig ne des lymphocytes T (TCR) se r arrangent dans le thymus et les lymphocytes T matures migrent vers les ganglions et le sang p riph rique. LAL, leuc mie lympho de aigu ; T-ALL, LAL cellules T ; T-LL, lymphome lymphoblastique cellules T ; T-CLL, leuc mie lympho de chronique cellules T ; CTCL, lymphome cutan cellules T ; LNH, lymphome non hodgkinien. g ne bcl-2 trouv sur le chromosome 18. Certains autres patients sans translocation surexpriment galement la prot ine BCL-2. Cette prot ine est impliqu e dans la suppression |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de l'apoptose, c'est- -dire le m canisme de mort cellulaire le plus souvent induit par les agents chimioth rapeutiques cytotoxiques. Un taux de rechute plus lev a t observ chez les patients dont les tumeurs surexpriment la prot ine BCL-2, mais pas chez les patients dont les cellules de lymphome ne montrent que la translocation. Ainsi, des m canismes g n tiques particuliers ont des ramifications cliniques. Le tableau 134-6 pr sente les translocations les plus courantes et les oncog nes associ s pour divers sous-types de tumeurs malignes lympho des. Dans certains cas, tels que l'association du t(14 ;18) dans le lymphome folliculaire, du t(2 ;5) dans le lymphome anaplasique grandes cellules T/nulles, du t(8 ;14) dans le lymphome de Burkitt et du t(11 ;14) dans le lymphome cellules du manteau, la grande majorit des tumeurs chez les patients pr sentant ces diagnostics pr sentent ces anomalies. Dans d'autres types de lymphome o une minorit de patients ont des tumeurs exprimant des anomalies g n tiques sp cifiques, les d fauts peuvent avoir une signification pronostique. Aucune anomalie g n tique sp cifique n'a t identifi e dans le lymphome de Hodgkin autre que l'aneuplo die. Dans la LLC cellules B typique, la trisomie 12 v hicule un pronostic plus d favorable. Chez L'adulte comme chez l'enfant, les anomalies g n tiques ont une signification pronostique importante. Les patients dont les cellules tumorales pr sentent le t(9 ;22) et les translocations impliquant le g ne MLL sur le chromosome 11q23 ont une perspective beaucoup plus faible que les patients qui n'ont pas ces translocations. D'autres anomalies g n tiques qui se produisent fr quemment chez LES adultes atteints de LAL comprennent le t(4 ;11) et le t(8 ;14). Le t(4 ;11) est associ un ge plus jeune, une pr dominance f minine, un nombre lev de globules blancs et une morphologie L1. Le t(8 ;14) est associ un ge plus avanc , une pr dominance masculine, une atteinte fr quente du SNC et une morphologie L3. Les deux n oplasies sont associ es un mauvais pronostic. Dans la LAL infantile, il a t d montr que l'hyperdiplo die avait un pronostic favorable. Le profilage g n tique l'aide de la technologie des r seaux permet l' valuation simultan e de l'expression de milliers de g nes. Cette technologie aDe nombreux sites de translocation peuvent tre impliqu s avec ces g nes. Abr viations : LLC, leuc mie lympho de chronique ; IgH, cha ne lourde d'immunoglobulines ; MALT, tissu lympho de associ la muqueuse. offre la possibilit d'identifier de nouveaux g nes ayant une importance pathologique dans les lymphomes, l'identification de mod les d'expression g nique ayant une signification diagnostique et/ou pronostique, et l'identification de nouvelles cibles th rapeutiques. La reconnaissance des mod les d'expression g nique est compliqu e et n cessite des techniques math matiques sophistiqu es. Les premiers succ s de cette technologie dans le lymphome comprennent l'identification de sous-types non reconnus auparavant de lymphome diffus grandes cellules B dont les mod les d'expression g nique ressemblent soit ceux des cellules B du centre folliculaire, soit ceux des cellules B du sang p riph rique activ es. Les patients dont les lymphomes ont un sch ma d'expression g nique des cellules B du centre germinal ont un pronostic consid rablement meilleur que ceux dont les lymphomes ont un sch ma ressemblant des cellules B du sang p riph rique activ es. Cette am lioration du pronostic est ind pendante des autres facteurs pronostiques connus. Des informations similaires sont g n r es dans le lymphome folliculaire et le lymphome cellules du manteau. Le d fi reste de fournir des informations partir de ces techniques dans un laps de temps cliniquement utile. Approche du patient dyspn ique Quel que soit le type de tumeur maligne lympho de, l' valuation initiale du patient doit inclure la r alisation d'une anamn se minutieuse et d'un examen physique. Ceux-ci aideront confirmer le diagnostic, identifier les manifestations de la maladie qui pourraient n cessiter une attention rapide et s lectionner d'autres tudes pour caract riser de mani re optimale l' tat du patient afin de permettre le meilleur choix de traitement. Il est difficile de trop insister sur l'importance d'une anamn se et d'un examen physique soigneusement effectu s. Ils peuvent fournir des observations qui conduisent reconsid rer le diagnostic, fournir des indications sur l' tiologie, clarifier le stade et permettre au m decin d' tablir un rapport avec le patient qui permettra d' laborer et de r aliser un plan th rapeutique. Pour LES patients atteints de LAL, l' valuation est g n ralement effectu e apr s une num ration formule sanguine compl te, des tudes de chimie refl tant la fonction d'un organe majeur, une biopsie de la moelle osseuse avec des tudes g n tiques et immunologiques et une ponction lombaire. Ce dernier est n cess |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aire pour exclure l'implication occulte du SNC. ce stade, la plupart des patients Les tumeurs malignes des cellules lympho des doivent tre pr tes commencer le traitement. Dans l'ENSEMBLE, le pronostic d pend des caract ristiques g n tiques de la tumeur, de l' ge du patient, du nombre de globules blancs, de l' tat clinique global du patient et de sa fonction organique majeure. Dans la LLC, l' valuation du patient doit inclure une num ration formule sanguine compl te, des tests chimiques pour mesurer la fonction des principaux organes, une lectrophor se des prot ines s riques et une biopsie de la moelle osseuse. Cependant, certains m decins estiment que le diagnostic ne n cessiterait pas toujours une biopsie de moelle osseuse. Les patients ont souvent des tudes d'imagerie de la poitrine et de l'abdomen la recherche d'une ad nopathie pathologique. Les patients atteints de LLC cellules B typique peuvent tre subdivis s en trois grands groupes pronostiques. Les patients avec seulement une atteinte sanguine et m dullaire par leuc mie mais sans ad nopathie, organom galie ou signes d'insuffisance m dullaire ont le meilleur pronostic. Les patients atteints d'ad nopathie et d'organom galie ont un pronostic interm diaire, et les patients atteints d'insuffisance m dullaire, d finie par une h moglobine <100 g/L (10 g/dL) ou une num ration plaquettaire <100 000/ L, ont le pire pronostic. La pathogen se de l'an mie ou de la thrombocytop nie est importante discerner. Le pronostic est affect n gativement lorsque l'une ou l'autre de ces anomalies ou les deux sont dues une infiltration progressive de la moelle et une perte de moelle productive. Cependant, l'un ou l'autre ou les deux peuvent tre dus des ph nom nes auto-immuns ou un hyperspl nisme qui peut se d velopper au cours de la maladie. Ces m canismes destructeurs sont g n ralement compl tement r versibles (glucocortico des pour les maladies auto-immunes ; spl nectomie pour l'hyperspl nisme) et n'influencent pas le pronostic de la maladie. Deux syst mes de stadification populaires ont t d velopp s pour refl ter ces regroupements pronostiques (Tableau 134-7). Les patients atteints de LLC cellules B typique peuvent voir leur volution compliqu e par des anomalies immunologiques, notamment l'an mie h molytique auto-immune, la thrombocytop nie auto-immune et l'hypogammaglobulin mie. Les patients atteints d'hypogammaglobulin mie b n ficient d'une administration r guli re (mensuelle) de -globuline. En raison des d penses, la -globuline est souvent retenue jusqu' ce que le patient subisse une infection importante. Ces anomalies n'ont pas de signification pronostique claire et ne doivent pas tre utilis es pour attribuer un stade sup rieur. Deux autres caract ristiques peuvent tre utilis es pour valuer le pronostic de la LLC cellules B, mais aucune n'a encore t incorpor e dans une classification de stade. Au moins deux sous-ensembles de LLC ont t identifi s sur la base de l'expression cytoplasmique de ZAP-70 ; l'expression de cette prot ine, qui est g n ralement exprim e dans les cellules T, identifie un sous-groupe avec un pronostic plus d favorable. Un outil de sous-ensemble moins puissant est l'expression CD38. Les tumeurs CD38+ ont tendance avoir un pronostic plus d favorable que les tumeurs CD38 . Une caract ristique moins facile mesurer, la pr sence de mutations g n tiques de la r gion variable de l'immunoglobuline, est galement capable de s parer les groupes pronostiques ; les patients avec des g nes de la r gion variable de l'immunoglobuline mut s r pondent mieux au traitement et ont une meilleure survie que ceux avec des g nes de la r gion variable de l'immunoglobuline non mut s. L' valuation initiale d'un patient atteint d'un lymphome de Hodgkin ou d'un lymphome non hodgkinien est similaire. Dans les deux situations, la d termination d'un stade anatomique pr cis est une partie importante de l' valuation. La stadification est effectu e l'aide du syst me de stadification Ann Arbor d velopp l'origine pour le lymphome de Hodgkin (Tableau 134-8). L' valuation des patients atteints de lymphome de Hodgkin comprend g n ralement une num ration formule sanguine compl te ; taux de s dimentation des rythrocytes ; tudes chimiques refl tant la fonction des principaux organes ; tomodensitom trie (CT) de la poitrine, de l'abdomen et du bassin ; et une biopsie de la moelle osseuse. Ni une tomographie par mission de positons (TEP) ni une scintigraphie au gallium ne sont absolument n cessaires pour la stadification primaire, mais une tomographie r alis e la fin du traitement permet d' valuer les anomalies radiographiques persistantes, en particulier le m diastin. Savoir que la TEP ou la scintigraphie au gallium est anormale avant le traitement peut aider cette valuation. Dans la plupart des cas, ces tudes permettront l'attribution du stade anatomique et l' laboration d'un plan th rapeutique. Chez les patie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts atteints de lymphome non hodgkinien, la m me valuation d crite pour les patients atteints de lymphome hodgkinien est g n ralement effectu e. De plus, les taux s riques de lactate d shydrog nase (LDH) et de 2-microglobuline et l' lectrophor se des prot ines s riques sont souvent inclus dans l' valuation. Le stade anatomique est attribu de la m me mani re que pour le lymphome de Hodgkin. Cependant, le pronostic des patients atteints de lymphome non hodgkinien est mieux attribu l'aide de l'indice pronostique international (IPI) (Tableau 134-9). C'est un puissant pr dicteur des r sultats dans tous les sous-types de lymphome non hodgkinien. Les patients se voient attribuer un score IPI bas sur la pr sence ou l'absence de cinq facteurs pronostiques ind sirables et peuvent ne pr senter aucun ou tous ces cinq facteurs pronostiques ind sirables. La figure 134-4 montre la signification pronostique de ce score chez 1300 patients atteints de tous les types de lymphome non hodgkinien. Avec l'ajout du rituximab CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), les r sultats du traitement se sont am lior s et l'IPI d'origine a perdu une partie de son pouvoir discriminatoire. Une IPI r vis e a t propos e pour mieux pr dire les r sultats des programmes bas s sur le rituximab et la chimioth rapie (Tableau 134-9). Les tomodensitogrammes sont couramment utilis s dans l' valuation des patients atteints de tous les sous-types de lymphome non hodgkinien, mais TEP ET Facteurs de risque cliniques Frax ge 60 ans Taux de lactate d shydrog nase s rique lev Indice de performance 2 (ECOG) ou 70 (Karnofsky) Ann Arbor stade III ou IV >1 site d'atteinte extraganglionnaire Les patients se voient attribuer un num ro pour chaque facteur de risque qu'ils ont Les patients sont regroup s diff remment en fonction du type de lymphome Pour le lymphome diffus grandes cellules B : 0, 1 facteur = faible risque : 35 % des cas ; survie 5 ans, 73 % 2 facteurs = faible risque interm diaire : 27 % des cas ; survie 5 ans, 51 % 3 facteurs = risque interm diaire lev : 22 % des cas ; survie 5 ans, 43 % 4, 5 facteurs = risque lev : 16 % des cas ; survie 5 ans, 26 % Pour le lymphome diffus grandes cellules B trait par R-CHOP : 0 facteur = tr s bon : 10 % des cas ; survie 5 ans, 94 % 1, 2 facteurs = bon : 45 % des cas ; survie 5 ans, 79 % 3, 4, 5 facteurs = mauvais : 45 % des cas ; survie 5 ans, 55 % Abr viations : ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group ; R-CHOP, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone. les scintigraphies au gallium sont beaucoup plus utiles dans les sous-types agressifs tels que le lymphome diffus grandes cellules B que dans les sous-types plus indolents tels que le lymphome folliculaire ou le lymphome petits lymphocytes. Bien que l'IPI divise les patients atteints de lymphome folliculaire en sous-ensembles avec des pronostics distincts, la r partition de ces patients est biais e vers des cat gories faible risque. Une IPI sp cifique au lymphome folliculaire (FLIPI) a t propos e qui remplace l'indice de performance par le taux d'h moglobine (<120 g/L [<12 g/dL]) et le nombre de sites extranodaux par le nombre de sites nodaux (plus de quatre). Un risque faible (z ro ou un facteur) a t attribu 36 % des patients, un risque interm diaire (deux facteurs) 37 % et un risque faible (plus de deux facteurs) 27 % des patients. CARACT RISTIQUES CLINIQUES, TRAITEMENT ET PRONOSTIC DE TUMEURS MALIGNES LYMPHO DES SP CIFIQUES TUMEURS CELLULES B pr curseurs Leuc mie/lymphome lymphoblastique cellules B pr curseurs Le cancer le plus fr quent chez l'enfant est la LAL cellules B. Bien que ce trouble puisse galement se pr senter sous la forme d'un lymphome chez les adultes ou les enfants, la pr sentation sous la forme d'un lymphome est rare. Les cellules malignes chez les patients atteints de leuc mie lymphoblastique cellules B pr curseurs sont le plus souvent d'origine pr -B. Habituellement, les patients 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Test de log rank : p < 0,001 IPI : 4/5 (n = 171) 0,0 0 12345678910 FIGURE 134-4 Relation entre l'indice pronostique international (IPI) et la survie. Courbes de survie de Kaplan-Meier pour 1300 patients atteints de diff rents types de lymphomes stratifi s selon l'IPI. FIGURE 134-5 Leuc mie lymphoblastique aigu . Les cellules sont de taille h t rog ne et ont des noyaux ronds ou alv ol s, un rapport nucl aire/ cytoplasmique lev et l'absence de granules cytoplasmiques. pr sentent des signes d'insuffisance m dullaire tels que p leur, fatigue, saignement, fi vre et infection li e des cytop nies du sang p riph rique. Les num rations globulaires p riph riques montrent r guli rement une an mie et une thrombocytop nie, mais peuvent montrer une leucop nie, une num ration leucocytaire normale ou une leucocytose bas e en grande partie sur le nombre de cellules malignes c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | irculantes (Fig. 134-5). Les sites extra-m dullaires de la maladie sont fr quemment impliqu s chez les patients qui pr sentent une leuc mie, y compris une lymphad nopathie, une spl nom galie h patique, une maladie du SNC, une hypertrophie testiculaire et/ou une infiltration cutan e. Le diagnostic est g n ralement pos par biopsie de moelle osseuse, qui montre une infiltration par des lymphoblastes malins. La mise en vidence d'un immunoph notype pr -B (Fig. 134-2) et, souvent, des anomalies cytog n tiques caract ristiques (Tableau 134-6) confirment le diagnostic. Un pronostic d favorable chez les patients atteints de LAL cellules B pr curseurs est pr dit par un nombre tr s lev de globules blancs, la pr sence d'une maladie symptomatique du SNC et des anomalies cytog n tiques d favorables. Par exemple, t(9 ;22), fr quemment trouv chez les adultes atteints de LAL cellules B, a t associ de tr s mauvaises perspectives. Les inhibiteurs de la kinase bcr/abl ont am lior le pronostic. Le traitement des patients atteints de LAL cellules B pr curseurs implique une induction de r mission avec une chimioth rapie combin e, une phase de consolidation qui comprend l'administration d'un traitement syst mique forte dose et d'un traitement pour liminer la maladie dans le SNC, et une p riode de traitement continu pour pr venir les rechutes et gu rir les effets. Le taux de gu rison global chez les enfants est de 90 %, alors que ~50 % des adultes sont des survivants long terme sans maladie. Cela refl te la forte proportion d'anomalies cytog n tiques ind sirables observ es chez les adultes atteints de LAL pr curseur cellules B. Le lymphome lymphoblastique cellules B pr curseurs est une pr sentation rare de tumeur maligne lymphoblastique cellules B pr curseurs. Ces patients ont souvent une transformation rapide en leuc mie et doivent tre trait s comme s'ils avaient pr sent une leuc mie. Les quelques patients qui pr sentent la maladie confin e aux ganglions lymphatiques ont un taux de gu rison lev . N OPLASMES CELLULES B MATURES (P RIPH RIQUES) La leuc mie lympho de chronique cellules B/lymphome petits lymphocytes La LLC cellules B/lymphome petits lymphocytes repr sente la leuc mie lympho de la plus courante et, lorsqu'elle se pr sente sous la forme d'un lymphome, elle repr sente environ7 % des lymphomes non hodgkiniens. La pr sentation peut tre une leuc mie ou un lymphome. Les principales caract ristiques cliniques de la LLC cellules B/lymphome lymphocytaire petites cellules sont pr sent es dans le tableau 134-10. Le diagnostic de LLC cellules B typique est pos lorsqu'un nombre accru de lymphocytes circulants (c.- -d. >4 109/L et g n ralement Tumeurs malignes des cellules lympho des LNH de la zone marginale extraganglionnaire >10 109/L) qui sont des lymphocytes B monoclonaux exprimant l'antig ne CD5. La d couverte d'une infiltration de moelle osseuse par les m mes cellules confirme le diagnostic. Le frottis sanguin p riph rique chez ces patients montre g n ralement de nombreuses cellules taches ou panier , des restes nucl aires de cellules endommag es par le stress de cisaillement physique caus par le frottis sanguin. Si des tudes cytog n tiques sont r alis es, la trisomie 12 est retrouv e chez 25 30 % des patients. Des anomalies du chromosome 13 sont galement observ es. Si la pr sentation principale est une ad nopathie et qu'une biopsie des ganglions lymphatiques est effectu e, les pathologistes ont g n ralement peu de difficult poser le diagnostic de lymphome lymphocytaire de petite taille sur la base des r sultats morphologiques et immunoph notypiques. Cependant, m me chez ces patients, 70 75% pr senteront une atteinte de la moelle osseuse et des lymphocytes B monoclonaux circulants sont souvent pr sents. Le diagnostic diff rentiel de la LLC cellules B typique est tendu (Tableau 134-1). L'immunoph notypage liminera les troubles des cellules T et peut souvent aider trier d'autres tumeurs malignes des cellules B. Par exemple, seuls le lymphome cellules du manteau et la LLC cellules B typique sont g n ralement CD5 positifs. Le lymphome lymphocytaire petites cellules B typique peut tre confondu avec d'autres troubles cellules B, y compris le lymphome lymphoplasmocytaire (c'est- -dire la manifestation tissulaire de la macroglobulin mie de Waldenstr m), le lymphome cellules B de la zone marginale ganglionnaire et le lymphome cellules du manteau. De plus, certains petits lymphomes lymphocytaires ont des zones de grandes cellules qui peuvent entra ner une confusion avec le lymphome diffus grandes cellules B. Un h matopathologiste expert est essentiel pour faire cette distinction. FIGURE 134-6 Leuc mie lympho de chronique. Le nombre de globules blancs p riph riques est lev en raison de l'augmentation du nombre de petits lymphocytes d'apparence normale et bien diff renci s. Les lymphocytes de la leuc mie so |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt fragiles et un nombre important de cellules bris es et macul es sont g n ralement galement pr sentes sur le frottis sanguin. La LLC cellules B typique se trouve souvent accidentellement lorsqu'une num ration formule sanguine compl te est effectu e pour une autre raison. Cependant, les plaintes qui pourraient conduire au diagnostic comprennent la fatigue, les infections fr quentes et une nouvelle ad nopathie. Le diagnostic de LLC cellules B typique doit tre envisag chez un patient pr sentant une an mie h molytique auto-immune ou une thrombocytop nie auto-immune. La LLC cellules B a galement t associ e l'aplasie des globules rouges. Lorsque ce trouble se pr sente comme un lymphome, l'anomalie la plus fr quente est une ad nopathie asymptomatique, avec ou sans spl nom galie. Les syst mes de stadification pr disent le pronostic chez les patients atteints de LLC cellules B typique (Tableau 134-7). L' valuation d'un nouveau patient atteint de LLC cellules B/lymphome lymphocytaire petites cellules typique inclura de nombreuses tudes (tableau 134-11) qui sont utilis es chez les patients atteints d'autres lymphomes non hodgkiniens. En outre, une attention particuli re doit tre accord e la d tection des anomalies immunitaires telles que l'an mie h molytique auto-immune, la thrombocytop nie auto-immune, l'hypogammaglobulin mie et l'aplasie des globules rouges. L'analyse mol culaire des s quences de g nes d'immunoglobuline dans la LLC a d montr qu'environ la moiti des patients ont des tumeurs exprimant des g nes d'immunoglobuline mut s et la moiti ont des tumeurs exprimant des s quences d'immunoglobuline non mut es ou germinales. Les patients avec des immunoglobulines non mut es ont tendance avoir une volution clinique plus agressive et sont moins sensibles au traitement. Malheureusement, le s quen age du g ne de l'immunoglobuline n'est pas syst matiquement disponible. ADP-ribosyl cyclase 1 Examen physique Documentation des sympt mes B valuation en laboratoire S rum 2-microglobuline Radiographie thoracique Tomodensitom trie de l'abdomen, du bassin et g n ralement de la poitrine Biopsie de la moelle osseuse Ponction lombaire dans un phome lymphoblastique, de Burkitt et diffus grandes cellules B avec biopsie de la moelle positive Balayage au gallium (SPECT) ou TEP dans le lymphome grandes cellules Abr viations : TDM, tomodensitom trie ; TEP, tomodensitom trie par mission de positons ; SPECT, tomodensitom trie par mission d'un seul photon. on dit que l'expression est faible chez les patients meilleur pronostic exprimant l'immunoglobuline mut e et lev e chez les patients pronostic plus pauvre exprimant l'immunoglobuline non mut e, mais ce test n'a pas t confirm comme un moyen fiable de distinguer les deux groupes. L'expression de ZAP-70 est corr l e la pr sence de g nes d'immunoglobuline non mut s, mais le test n'est pas encore standardis et largement disponible. Les patients dont la pr sentation est une LLC cellules B typique sans manifestations de la maladie autres que l'atteinte de la moelle osseuse et la lymphocytose (c.- -d. stade Rai 0 et stade Binet A ; tableau 134-7) peuvent tre suivis sans traitement sp cifique pour leur tumeur maligne. Ces patients ont une survie m diane >10 ans, et certains ne n cessiteront jamais de traitement pour ce trouble. Si le patient a un nombre ad quat de cellules sanguines normales circulantes et est asymptomatique, de nombreux m decins n'initieront pas de traitement pour les patients au stade interm diaire de la maladie se manifestant par une lymphad nopathie et/ou une h patospl nom galie. Cependant, la survie m diane de ces patients est d'environ7 ans, et la plupart n cessiteront un traitement au cours des premi res ann es de suivi. Les patients qui pr sentent une insuffisance m dullaire (c.- -d. Rai stade III ou IV ou Binet stade C) n cessiteront un traitement initial dans presque tous les cas. Ces patients pr sentent un trouble grave avec une survie m diane de seulement 1,5 ans. Il faut se rappeler que les manifestations immunitaires de la LLC cellules B typique doivent tre g r es ind pendamment du traitement antileuc mique sp cifique. Par exemple, le traitement par glucocortico des des cytop nies auto-immunes et le remplacement de la -globuline chez les patients atteints d'hypogammaglobulin mie doivent tre utilis s, qu'un traitement antileuc mique soit administr ou non. Les patients qui pr sentent principalement un lymphome et qui ont un faible score IPI ont une survie 5 ans d'environ75 %, mais ceux qui ont un score IPI lev ont une survie 5 ans <40 % et sont plus susceptibles de n cessiter un traitement pr coce. Les traitements les plus courants pour les patients atteints de LLC cellules B/lymphome lymphocytaire petites cellules typiques ont t le chlorambucil ou la fludarabine, seuls ou en combinaison. Le chlorambucil peut tre administr par voie orale avec peu d'effets seconda |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ires imm diats, tandis que la fludarabine est administr e par voie IV et est associ e une suppression immunitaire importante. Cependant, la fludarabine est de loin l'agent le plus actif et le seul m dicament associ une incidence significative de r mission compl te. L'association du rituximab (375 500 mg/m2 jour 1), de la fludarabine (25 mg/m2 jours 2 4 sur le cycle 1 et jours 1 3 dans les cycles suivants) et du cyclophosphamide (250 mg/m2 avec la fludarabine) obtient des r ponses compl tes chez 69 % des patients, et ces r ponses sont associ es des r missions mol culaires dans la moiti des cas. La moiti des patients pr sentent une neutrop nie de grade III ou IV. Pour les jeunes patients pr sentant une leuc mie n cessitant un traitement, les sch mas contenant de la fludarabine sont le traitement de choix. tant donn que la fludarabine est un agent de deuxi me intention efficace chez les patients atteints de tumeurs ne r pondant pas au chlorambucil, ce dernier agent est souvent choisi chez les patients g s n cessitant un traitement. La bendamustine, un agent alkylant structurellement apparent la moutarde azot e, est tr s efficace et rivalise avec la fludarabine comme traitement principal de choix. Les patients qui pr sentent un lymphome (plut t qu'une leuc mie) sont galement tr s sensibles la bendamustine, et certains patients recevront un sch ma de chimioth rapie combin e utilis dans d'autres lymphomes tels que la CVP (cyclophosphamide, vincristine et prednisone) ou CHOP plus rituximab. L'alemtuzumab (anti-CD52) est un anticorps ayant une activit dans la maladie, mais il tue les lymphocytes B et T et est associ plus de compromission immunitaire que le rituximab. Les jeunes patients atteints de cette maladie peuvent tre Bone Marrow Transplantation. La greffe allog nique de moelle osseuse peut tre curative mais est associ e un taux de mortalit significatif li au traitement. Des mini-transplantations utilisant des doses immunosuppressives plut t que my loablatives de m dicaments pr paratifs sont l' tude (chap. 139e). L'utilisation de la transplantation autologue chez les patients atteints de ce trouble a t d courageante. Au moins deux nouveaux anticorps monoclonaux anti-CD20 sont devenus disponibles, l'ofatumumab et l'obinutuzumab. Les deux ont une activit chez les patients pr c demment trait s. Les agents ciblant les voies de signalisation, tels que l'ibrutinib, un inhibiteur irr versible de la tyrosine kinase de Bruton, et l'idelalisib, un inhibiteur de la phosphoinositide3-kinase delta, ont galement des effets antitumoraux. La combinaison et la s quence id ales de ces th rapies n'ont pas t d finies. Lymphome cellules B de la zone marginale extranodale de type MALT Le lymphome cellules B de la zone marginale extranodale de type MALT (lymphome de malt) repr sente ~8 % des lymphomes non hodgkiniens. Ce lymphome petites cellules se pr sente dans des sites extraganglionnaires. Il tait auparavant consid r comme un petit lymphome lymphocytaire ou parfois un pseudolymphome. La reconnaissance que la pr sentation gastrique de ce lymphome tait associ e une infection H. pylori tait une tape importante pour le reconna tre comme une entit distincte. Les caract ristiques cliniques du lymphome du MALT sont pr sent es dans le tableau 134-10. Le diagnostic du lymphome du MALT peut tre pos avec pr cision par un h matopathologiste expert sur la base d'un sch ma caract ristique d'infiltration de petits lymphocytes monoclonaux B et CD5 n gatifs. Dans certains cas, une transformation pour diffuser le lymphome grandes cellules B se produit, et les deux diagnostics peuvent tre effectu s dans la m me biopsie. Le diagnostic diff rentiel comprend l'infiltration lymphocytaire b nigne d'organes extra-nodaux et d'autres lymphomes petites cellules B. LE lymphome du MALT peut se produire dans l'estomac, l'orbite, l'intestin, le poumon, la thyro de, la glande salivaire, la peau, les tissus mous, la vessie, les reins et le SNC. Il peut se pr senter comme une nouvelle masse, tre trouv sur des tudes d'imagerie de routine, ou tre associ des sympt mes locaux tels que l'inconfort abdominal sup rieur dans le lymphome gastrique. La plupart des lymphomes du MALT sont d'origine gastrique. Il existe au moins deux formes g n tiques de MALT gastrique : l'une (repr sentant ~50% des cas) caract ris e par t(11 ;18)(q21 ;q21) qui juxtapose la terminaison amino du g ne API2 avec la terminaison carboxy du g ne MALT1 cr ant un produit de fusion API2/MALT1, et l'autre caract ris e par de multiples sites d'instabilit g n tique, y compris des trisomies des chromosomes 3, 7, 12 et 18. Environ 95 % des lymphomes du MALT gastrique sont associ s une infection H. pylori, et ceux qui le sont n'expriment g n ralement pas t(11 ;18). Le t(11 ;18) entra ne g n ralement l'activation du facteur nucl aire- B (NF- B), qui agit comme un facteur de survie pour les cellules. Les lymphomes avec |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | translocations t(11 ;18) sont g n tiquement stables et n' voluent pas pour diffuser le lymphome grandes cellules B. En revanche, les lymphomes du MALT t(11 ;18)n gatifs acqui rent souvent des mutations BCL6 et voluent vers un lymphome histologique agressif. Les lymphomes du MALT sont localis s l'organe d'origine dans ~40 % des cas et l'organe et aux ganglions lymphatiques r gionaux dans ~30 % des cas. Cependant, des m tastases distance peuvent survenir, en particulier lors de la transformation en lymphome diffus grandes cellules B. De nombreux patients qui d veloppent ce lymphome auront un processus auto-immun ou inflammatoire tel que le syndrome de Sj gren (MALT des glandes salivaires), la thyro dite de Hashimoto (MALT de la thyro de), la gastrite Helicobacter (MALT gastrique), la conjonctivite C. psittaci (MALT oculaire) ou les infections cutan es Borrelia (MALT cutan ). L' valuation des patients atteints de lymphome du MALT suit le sch ma (tableau 134-11) pour la stadification d'un patient atteint de lymphome non hodgkinien. En particulier, les patients atteints de lymphome gastrique doivent faire r aliser des tudes pour documenter la pr sence ou l'absence d'infection H. pylori. Les tudes endoscopiques, y compris l' chographie, peuvent aider d finir l' tendue de l'atteinte gastrique. La plupart des patients atteints de lymphome du MALT ont un bon pronostic, avec une survie 5 ans d'environ75 %. Chez les patients ayant un score IPI faible, la survie 5 ans est de ~90 %, alors qu'elle tombe ~40 % chez les patients ayant un score IPI lev . LE lymphome du MALT est souvent localis . Les patients atteints de lymphomes DU MALT gastrique infect s par H. pylori peuvent obtenir une r mission dans 80 % des cas avec l' radication de l'infection. Ces r missions peuvent tre durables, mais les preuves mol culaires d'une n oplasie persistante ne sont pas Tumeurs malignes des cellules lympho des 704 peu fr quentes. Apr s l' radication de H. pylori, les sympt mes s'am liorent g n ralement rapidement, mais des signes mol culaires de maladie persistante peuvent tre pr sents pendant 12 18 mois. Un traitement suppl mentaire n'est pas indiqu moins que la maladie volutive ne soit document e. Les patients atteints d'une maladie plus tendue ou volutive sont le plus souvent trait s avec chimioth rapie en monoth rapie telle que le chlorambucil. Les sch mas d'association qui incluent le rituximab sont galement tr s efficaces. Le lymphome diffus grandes cellules B coexistant doit tre trait par une chimioth rapie combin e (voir ci-dessous). Les mutations acquises suppl mentaires qui m dient la progression histologique transmettent galement l'ind pendance d'Helicobacter la croissance. Lymphome cellules du manteau Le lymphome cellules du manteau repr sente environ6 % de tous les lymphomes non hodgkiniens. Ce lymphome a d j t plac dans un certain nombre d'autres sous-types. Son existence a t confirm e par la reconnaissance que ces lymphomes ont une trans-location chromosomique caract ristique, t(11 ;14), entre le g ne de la cha ne lourde de l'immunoglobuline sur le chromosome 14 et le g ne bcl-1 sur le chromosome 11, et surexpriment r guli rement la prot ine BCL-1, galement connue sous le nom de cycline D1. Le tableau 134-10 pr sente les caract ristiques cliniques du lymphome cellules du manteau. Le diagnostic du lymphome cellules du manteau peut tre pos avec pr cision par un h matopathologiste expert. Comme pour tous les sous-types de lymphome, une biopsie ad quate est importante. Le diagnostic diff rentiel du lymphome cellules du manteau comprend d'autres lymphomes cellules B petites cellules. En particulier, le lymphome cellules du manteau et le lymphome petits lymphocytes partagent une expression caract ristique de CD5. Le lymphome cellules du manteau a g n ralement un noyau l g rement indent . La pr sentation la plus courante du lymphome cellules du manteau est une ad nopathie palpable, souvent accompagn e de sympt mes syst miques. L' ge m dian est de 63 ans et les hommes sont touch s quatre fois plus souvent que les femmes. Environ 70 % des patients seront au stade IV au moment du diagnostic, avec une atteinte fr quente de la moelle osseuse et du sang p riph rique. Parmi les organes extraganglionnaires qui peuvent tre impliqu s, l'atteinte gastro-intestinale est particuli rement importante reconna tre. Les patients qui pr sentent une polypose lymphomateuse dans le gros intestin ont g n ralement un lymphome cellules du manteau. Le tableau 134-11 pr sente l' valuation des patients atteints de lymphome cellules du manteau. Les patients qui pr sentent une atteinte du tractus gastro-intestinal ont souvent une atteinte de l'anneau de Waldeyer, et vice versa. La survie 5 ans pour tous les patients atteints de lymphome cellules du manteau est d'environ25 %, seuls les patients occasionnels pr sentant un score IPI lev survivant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 5 ans et environ50 % des patients pr sentant un score IPI faible survivant 5 ans. Les th rapies actuelles pour le lymphome cellules du manteau voluent. Les patients atteints d'une maladie localis e peuvent tre trait s par une chimioth rapie combin e suivie d'une radioth rapie ; cependant, ces patients sont extr mement rares. Pour la pr sentation habituelle avec maladie diss min e, les traitements standards du lymphome ont t insatisfaisants, la minorit de patients ayant obtenu une r mission compl te. Des sch mas de chimioth rapie d'association agressive suivis d'une greffe de moelle osseuse autologue ou allog nique sont fr quemment propos s aux patients plus jeunes. Pour les patients g s asymptomatiques occasionnels, l'observation suivie d'une chimioth rapie en monoth rapie pourrait tre l'approche la plus pratique. Une chimioth rapie intensive combin e initialement utilis e dans le traitement de la leuc mie aigu , HyperC-VAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, dexam thasone, cytarabine et m thotrexate), en association avec le rituximab, semble tre associ e de meilleurs taux de r ponse, en particulier chez les patients plus jeunes. L'alternance de deux sch mas, HyperC-VAD avec rituximab ajout (R-HyperC-VAD) et rituximab plus m thotrexate et cytarabine forte dose, peut obtenir des r ponses compl tes chez >80 % des patients et une survie 8 ans de 56 %, comparable aux sch mas utilisant un traitement forte dose et une greffe autologue de cellules souches h matopo tiques. On a constat que la bendamustine et le rituximab induisaient des r ponses compl tes chez environ 31 % des patients, mais les r ponses ne durent g n ralement pas longtemps. Le bort zomib et le temsirolimus sont des agents uniques qui induisent des r ponses partielles transitoires chez une minorit de patients et sont ajout s aux associations primaires. FIGURE 134-7 Lymphome folliculaire. L'architecture nodale normale est effac e par les expansions nodulaires des cellules tumorales. Les nodules varient en taille et contiennent principalement de petits lymphocytes avec des noyaux cliv s ainsi qu'un nombre variable de cellules plus grandes avec de la chromatine v siculaire et des nucl oles pro minents. Lymphome folliculaire Les lymphomes folliculaires repr sentent 22 % des lymphomes non hodgkiniens dans le monde et au moins 30 % des lymphomes non hodgkiniens diagnostiqu s aux tats-Unis. Ce type de lymphome peut tre diagnostiqu avec pr cision sur la base des seuls r sultats morphologiques et a t le diagnostic dans la majorit des patients dans les essais th rapeutiques pour le lymphome de bas grade dans le pass . Les caract ristiques cliniques du lymphome folliculaire sont pr sent es dans le tableau 134-10. L' valuation d'une biopsie ad quate par un h matopathologiste expert est suffisante pour tablir un diagnostic de lymphome folliculaire. La tumeur est compos e de petites cellules cliv es et de grandes cellules dans des proportions variables organis es selon un sch ma folliculaire de croissance (Fig. 134-7). La confirmation de l'immunoph notype des lymphocytes B et l'existence de la prot ine t(14 ;18) et de l'expression anormale de la prot ine BCL-2 sont confirmatoires. Le diagnostic diff rentiel majeur est entre le lymphome et l'hyperplasie folliculaire r active. La coexistence d'un lymphome diffus grandes cellules B doit tre envisag e. Les patients atteints de lymphome folliculaire sont souvent sous-class s en ceux qui ont principalement de petites cellules, ceux qui ont un m lange de petites et de grandes cellules et ceux qui ont principalement de grandes cellules. Bien que cette distinction ne puisse pas tre faite simplement ou tr s pr cis ment, ces subdivisions ont une signification pronostique. Les patients atteints de lymphome folliculaire pr dominance de grandes cellules ont une fraction prolif rative plus lev e, progressent plus rapidement et ont une survie globale plus courte avec des sch mas de chimioth rapie simples. La pr sentation la plus courante pour le lymphome folliculaire est avec une nouvelle ad nopathie indolore. Plusieurs sites d'atteinte lympho de sont typiques, et des sites inhabituels tels que des ganglions pitrochl aires sont parfois observ s. Cependant, pratiquement n'importe quel organe peut tre impliqu , et des pr sentations extraganglionnaires se produisent. La plupart des patients n'ont pas de fi vre, de sueurs ou de perte de poids, et un score IPI de 0 ou 1 est trouv chez ~50 % des patients. Moins de 10 % des patients ont un score IPI lev (c'est- -dire 4 ou 5). L' valuation de la stadification pour les patients atteints de lymphome folliculaire doit inclure les tudes pr sent es dans le tableau 134-11. Le lymphome folliculaire est l'une des tumeurs malignes les plus sensibles la chimioth rapie et la radioth rapie. De plus, les tumeurs chez jusqu' 25 % des patients subissent une r gression spontan e, g n ralement transitoire, sans traitem |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent. Chez un patient asymptomatique, aucun traitement initial et une attente vigilante ne peuvent tre une strat gie de prise en charge appropri e et sont particuli rement susceptibles d' tre adopt s pour les patients g s atteints d'une maladie un stade avanc . Pour les patients qui n cessitent un traitement, le chlorambucil ou le cyclophosphamide en monoth rapie ou une chimioth rapie combin e avec CVP ou CHOP est le plus souvent utilis . Avec un traitement ad quat, 50 75 % des patients obtiendront une r mission compl te. Bien que la plupart des patients rechutent (la dur e m diane de r ponse est d'environ2 ans), au moins 20 % des r pondeurs complets resteront en r mission pendant >10 ans. Pour les rares patients (15 %) atteints d'un lymphome folliculaire localis , la radioth rapie sur le terrain produit une survie sans maladie long terme dans la majorit des cas. Un certain nombre de th rapies se sont r v l es actives dans le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire. Ceux-ci comprennent des agents cytotoxiques tels que la fludarabine, des agents biologiques tels que l'interf ron , des anticorps monoclonaux avec ou sans radionucl ides et des vaccins contre le lymphome. Chez les patients trait s par une chimioth rapie combin e contenant de la doxorubicine, l'interf ron administr aux patients en r mission compl te semble prolonger la survie, mais les toxicit s l'interf ron peuvent affecter la qualit de vie. L'anticorps monoclonal rituximab peut provoquer des r ponses objectives chez 35 50 % des patients atteints de lymphome folliculaire en rechute, et les anticorps radiomarqu s semblent avoir des taux de r ponse bien sup rieurs 50 %. L'ajout du rituximab CHOP et d'autres programmes de chimioth rapie combin e efficaces permet d'obtenir une survie globale prolong e et une diminution du risque de progression histologique. Des r missions compl tes peuvent tre observ es chez 85 % ou plus des patients trait s par R-CHOP, et les dur es m dianes de r mission peuvent d passer 6 ou 7 ans. Le traitement d'entretien intermittent par rituximab peut prolonger encore plus les r missions, bien qu'il ne soit pas tout fait clair que la survie globale soit prolong e. Certains essais avec des vaccins contre les tumeurs ont t encourageants. Les greffes de cellules souches h matopo tiques autologues et allog niques donnent des taux de r ponse compl te lev s chez les patients atteints de lymphome folliculaire en rechute, et des r missions long terme peuvent survenir chez 40 % ou plus des patients. Les patients atteints de lymphome folliculaire avec une pr dominance de grandes cellules ont une survie plus courte lorsqu'ils sont trait s avec une chimioth rapie en monoth rapie, mais semblent b n ficier d'un sch ma de chimioth rapie combin e contenant de l'anthracycline et du rituximab. Lorsque leur maladie est trait e de mani re agressive, la survie globale de ces patients n'est pas inf rieure celle des patients atteints d'autres lymphomes folliculaires, et la survie sans chec est sup rieure. Les patients atteints de lymphome folliculaire ont un taux lev de transformation histologique en lymphome diffus grandes cellules B (5-7 % par an). Ceci est reconnu ~40 % du temps au cours de la maladie par biopsie r p t e et est pr sent chez presque tous les patients l'autopsie. Cette transformation est g n ralement annonc e par la croissance rapide des ganglions lymphatiques - souvent localis s - et le d veloppement de sympt mes syst miques tels que les fi vres, les sueurs et la perte de poids. Bien que ces patients aient un mauvais pronostic, les sch mas de chimioth rapie combin e agressive peuvent parfois provoquer une r mission compl te du lymphome diffus grandes cellules B, laissant parfois le patient avec un lymphome folliculaire persistant. Avec l'utilisation plus fr quente de R-CHOP pour traiter le lymphome folliculaire au moment du diagnostic, il semble que le taux de progression histologique diminue. R-CHOP ou bendamustine plus rituximab avec entretien intermittent du rituximab pendant 2 ans sont les approches de traitement les plus couramment utilis es. Lymphome diffus grandes cellules B Le lymphome diffus grandes cellules B est le type le plus courant de lymphome non hodgkinien, repr sentant environ un tiers de tous les cas. Ce lymphome constitue la majorit des cas dans les essais cliniques pr c dents de lymphome agressif ou de grade interm diaire . Le tableau 134-10 montre les caract ristiques cliniques du lymphome diffus grandes cellules B. Le diagnostic du lymphome diffus grandes cellules B peut tre pos avec pr cision par un h matopathologiste expert (Fig. 134-8). Les tudes cytog n tiques et g n tiques mol culaires ne sont pas n cessaires pour le diagnostic, mais certaines preuves se sont accumul es selon lesquelles les patients dont les tumeurs surexpriment la prot ine BCL-2 pourraient tre plus susceptibles de rechuter que d'autres. Un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sous-ensemble de patients ont des tumeurs avec des mutations dans BCL6 et des translocations impliquant MYC ; ceux-ci sont appel s lymphomes double impact et ont g n ralement une croissance plus agressive et r pondent moins bien au traitement que les autres lymphomes diffus grandes cellules B. Les patients pr sentant une atteinte m diastinale importante sont parfois diagnostiqu s comme un sous-groupe distinct pr sentant un lymphome diffus grandes cellules B m diastinal primaire. Ce dernier groupe de patients a un ge m dian plus jeune (c.- -d. 37 ans) et une pr dominance f minine (66 %). Les sous-types de lymphome diffus grandes cellules B, y compris ceux avec un sous-type immunoblastique et les tumeurs avec une fibrose tendue, sont reconnus par les pathologistes mais ne semblent pas avoir d'importance pronostique ind pendante. Lymphome diffus grandes cellules B Les cellules n oplasiques sont des cellules h t rog nes mais principalement de grande taille avec de la chromatine v siculaire et des nucl oles pro minents. Le lymphome diffus grandes cellules B peut se pr senter soit comme une maladie ganglionnaire primaire, soit au niveau des sites extraganglionnaires. Plus de 50 % des patients auront un site d'atteinte extraganglionnaire au moment du diagnostic, les sites les plus courants tant le tractus gastro-intestinal et la moelle osseuse, chacun tant impliqu dans 15 20 % des patients. Essentiellement, n'importe quel organe peut tre impliqu , ce qui rend une biopsie diagnostique imp rative. Par exemple, le lymphome diffus grandes cellules B du pancr as a un bien meilleur pronostic que le carcinome pancr atique, mais serait manqu sans biopsie. Le lymphome diffus primitif grandes cellules B du cerveau est diagnostiqu avec une fr quence croissante. D'autres sous-types inhabituels de lymphome diffus grandes cellules B tels que le lymphome de l' panchement pleural et le lymphome intravasculaire ont t difficiles diagnostiquer et associ s un tr s mauvais pronostic. Le tableau 134-11 montre l' valuation initiale des patients atteints de lymphome diffus grandes cellules B. Apr s une valuation minutieuse de la stadification, ~50 % des patients pr senteront une maladie de stade I ou II, et ~50 % pr senteront un lymphome largement diss min . La biopsie de la moelle osseuse montre une implication du lymphome dans ~15 % des cas, avec une implication de la moelle par les petites cellules plus fr quente que par les grandes cellules. Le traitement initial de tous les patients atteints de lymphome diffus grandes cellules B doit tre un sch ma de chimioth rapie combin e. Le sch ma le plus populaire aux tats-Unis est CHOP plus rituximab, bien qu'une vari t d'autres sch mas de chimioth rapie combin e contenant des anthracyclines semblent tre tout aussi efficaces. Les patients atteints d'une maladie de stade I ou de stade II non volumineuse peuvent tre trait s efficacement avec trois quatre cycles de chimioth rapie combin e avec ou sans radioth rapie de champ impliqu ult rieure. La n cessit d'une radioth rapie n'est pas claire. On peut s'attendre des taux de gu rison de 70 80 % dans la maladie de stade II et de 85 90 % dans la maladie de stade I. Pour les patients atteints d'une maladie volumineuse de stade II, III ou IV, six huit cycles de CHOP plus rituximab sont g n ralement administr s. Un grand essai randomis a montr la sup riorit du CHOP associ au rituximab sur le CHOP seul chez les patients g s. Une approche fr quente consisterait administrer quatre cycles de traitement, puis r valuer. Si le patient a obtenu une r mission compl te apr s quatre cycles, deux autres cycles de traitement peuvent tre administr s, puis le traitement interrompu. En utilisant cette approche, 70 80 % des patients peuvent Les tumeurs malignes des cellules lympho des 706 devraient atteindre une r mission compl te, et 50 70 % des r pondeurs complets seront gu ris. Les chances d'une r ponse favorable au traitement sont pr dites par l'IPI. En fait, l'IPI a t d velopp e en fonction des r sultats des patients atteints d'un lymphome diffus grandes cellules B trait s par des sch mas de type CHOP. Pour les 35% de patients avec un score IPI faible de 0 1, la survie 5 ans est >70%, alors que pour les 20% de patients avec un score IPI lev de 4 5, la survie 5 ans est ~20%. L'ajout du rituximab CHOP a am lior chacun de ces chiffres d'environ15 %. Il a t d montr qu'un certain nombre d'autres facteurs, y compris les caract ristiques mol culaires de la tumeur, les niveaux de cytokines circulantes et de r cepteurs solubles, et d'autres marqueurs de substitution, influencent le pronostic. Cependant, ils n'ont pas t valid s aussi rigoureusement que l'IPI et n'ont pas t appliqu s de mani re uniforme cliniquement. tant donn qu'un certain nombre de patients atteints d'un lymphome diffus grandes cellules B sont initialement r fractaires au traitement ou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rechutent apr s une chimioth rapie apparemment efficace, 30 40 % des patients seront candidats un traitement de sauvetage un moment donn . Les protocoles de chimioth rapie combin s alternatifs peuvent induire une r mission compl te chez jusqu' 50 % de ces patients, mais une survie sans maladie long terme est observ e chez 10 %. La greffe de moelle osseuse autologue est sup rieure la chimioth rapie de secours aux doses habituelles et conduit une survie sans maladie long terme chez ~40 % des patients dont les lymphomes restent sensibles la chimioth rapie apr s une rechute. Le lymphome/leuc mie de Burkitt Le lymphome/leuc mie de Burkitt est une maladie rare chez l'adulte aux tats-Unis, repr sentant moins de 1 % des lymphomes non hodgkiniens, mais environ30 % des lymphomes non hodgkiniens infantiles. La leuc mie de Burkitt, ou LAL L3, repr sente une petite proportion des leuc mies aigu s chez l'enfant et l'adulte. Le tableau 134-10 montre les caract ristiques cliniques du lymphome de Burkitt. Le lymphome de Burkitt peut tre diagnostiqu morphologiquement par un h matopathologiste expert avec un haut degr de pr cision. Les cellules sont homog nes en taille et en forme (Fig. 134-9). La mise en vidence d'une fraction prolif rative tr s lev e et la pr sence du t(8 ;14) ou de l'un de ses variants, t(2 ;8) (c-myc et le g ne de la cha ne l g re ) ou t(8 ;22) (c-myc et le g ne de la cha ne l g re ), peuvent tre confirmatifs. La leuc mie cellules de Burkitt est reconnue par la masse monotone typique de cellules moyennes avec des noyaux ronds, des nucl oles multiples et un cytoplasme basophile avec des vacuoles cytoplasmiques. La d monstration de l'expression de surface de l'immunoglobuline et de l'une des anomalies cytog n tiques susmentionn es est confirmatoire. Trois formes cliniques distinctes du lymphome de Burkitt sont reconnues : end mique, sporadique et associ e l'immunod ficience. Les lymphomes de Burkitt end miques et sporadiques se produisent fr quemment chez les enfants en Afrique, et la forme sporadique se produit dans les pays occidentaux. FIGURE 134-9 Lymphome de Burkitt. Les cellules n oplasiques sont des cellules B homog nes, moyennes avec des figures mitotiques fr quentes, un corr lat mor-phologique de fraction de croissance lev e. Les macrophages r actifs sont dispers s travers la tumeur, et leur cytoplasme p le dans un fond de cellules tumorales color es en bleu donne la tumeur une apparence de ciel toil . Le lymphome de Burkitt associ l'immunod ficience est observ chez les patients infect s par le VIH. Les pathologistes ont parfois du mal faire la distinction entre le lymphome de Burkitt et le lymphome diffus grandes cellules B. Dans le pass , un sous-groupe distinct de lymphome non hodgkinien interm diaire entre les deux a t reconnu. Lors du test, ce sous-groupe n'a pas pu tre diagnostiqu avec pr cision. La distinction entre les deux principaux types de lymphome non hodgkinien agressif cellules B peut parfois tre faite en fonction de la fraction prolif rative extr mement lev e observ e chez les patients atteints du lymphome de Burkitt (c'est- -dire que pratiquement 100 % des cellules tumorales sont en cycle) caus e par la d r gulation de c-myc. La plupart des patients aux tats-Unis atteints de lymphome de Burkitt pr sentent une ad nopathie p riph rique ou une masse intraabdominale. La maladie volue rapidement et a tendance se m tastaser dans le SNC. L' valuation initiale doit toujours inclure un examen du liquide c phalo-rachidien pour exclure les m tastases en plus des autres valuations de la stadification not es dans le tableau 134-11. Une fois le diagnostic du lymphome de Burkitt suspect , un diagnostic doit tre tabli rapidement et l' valuation de la stadification doit tre effectu e rapidement. Il s'agit de la tumeur humaine la plus rapidement volutive, et tout retard dans l'initiation du traitement peut affecter n gativement le pronostic du patient. Le traitement du lymphome de Burkitt chez les enfants et les adultes doit commencer dans les 48 heures suivant le diagnostic et implique l'utilisation de sch mas de chimioth rapie intensive combinant de fortes doses de cyclophosphamide. Le traitement prophylactique du SNC est obligatoire. Le lymphome de Burkitt a t l'un des premiers cancers pouvoir tre gu ri par chimioth rapie. Aujourd'hui, on peut s'attendre ce que 70 80 % des enfants et des jeunes adultes gu rissent lorsqu'un traitement efficace est administr avec pr cision. La th rapie de sauvetage a g n ralement t inefficace chez les patients chez qui le traitement initial choue, soulignant l'importance de l'approche de traitement initial. implique une infiltration sanguine et m dullaire par de gros lymphocytes avec des nucl oles pro minents. Les patients pr sentent g n ralement un nombre lev de globules blancs, une spl nom galie et une ad nopathie minimale. Les chances d'une r ponse comp |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l te au traitement sont faibles. La leuc mie tricholeucocytes est une maladie rare qui survient principalement chez les hommes plus g s. La pr sentation typique implique une pancytop nie, bien que les patients occasionnels pr senteront une pr sentation leuc mique. La spl nom galie est habituelle. Les cellules malignes semblent avoir des projections velues la microscopie optique et lectronique et montrent un motif de coloration caract ristique avec une phosphatase acide r sistante au tartrate. La moelle osseuse ne peut g n ralement pas tre aspir e, et la biopsie montre un sch ma de fibrose avec infiltration diffuse par les cellules malignes. Les patients atteints de ce trouble pr sentent une monocytop nie et sont sujets des infections inhabituelles, y compris une infection par Mycobacterium avium intracellulare, et des syndromes vasculitiques. La leuc mie tricholeucocytes r pond la chimioth rapie par interf ron , pentostatine ou cladribine, ce dernier tant le traitement g n ralement pr f r . Des r missions cliniques compl tes avec la cladribine se produisent chez la majorit des patients, et la survie sans maladie long terme est fr quente. Beaucoup de ces tumeurs ont la mutation V600E BRAF et sont donc sensibles aux inhibiteurs de BRAF comme le vemurafenib. Le lymphome spl nique de la zone marginale implique l'infiltration de la pulpe blanche spl nique par de petits lymphocytes B monoclonaux. Il s'agit d'un trouble rare qui peut se pr senter sous forme de leuc mie ainsi que de lymphome. Le diagnostic d finitif est souvent pos la spl nectomie, qui est galement un traitement efficace. Il s'agit d'un trouble extr mement indolent, mais lorsque la chimioth rapie est n cessaire, le traitement le plus courant a t le chlorambucil. Le lymphome lymphoplasmocytaire est la manifestation tissulaire de la macroglobulin mie de Waldenstr m (chap. 136). Beaucoup de ces tumeurs portent une mutation sp cifique, L265P, dans MYD88, un changement qui conduit l'activation de NF- B. Ce type de lymphome a t associ une infection chronique par le virus de l'h patite C, et une association tiologique a t propos e. Les patients pr sentent g n ralement une ad nopathie, une spl nom galie, une atteinte de la moelle osseuse et parfois une atteinte du sang p riph rique. Les cellules tumorales n'expriment pas le CD5. Les patients ont souvent une prot ine IgM monoclonale, dont des niveaux lev s peuvent dominer le tableau clinique avec les sympt mes de l'hyperviscosit . Le traitement du lymphome lymphoplasmocytaire peut viser principalement r duire la prot ine anormale, le cas ch ant, mais impliquera g n ralement galement une chimioth rapie. Le chlorambucil, la fludarabine et la cladribine ont t utilis s. La survie m diane 5 ans pour les patients atteints de ce trouble est d'environ60 %. Le lymphome de la zone marginale ganglionnaire, galement connu sous le nom de lymphome cellules monocyto des, repr sente ~1 % des lymphomes non hodgkiniens. Ce lymphome a une l g re pr dominance f minine et pr sente une maladie diss min e (c.- -d. stade III ou IV) chez 75 % des patients. Environ un tiers des patients ont une atteinte de la moelle osseuse, et une pr sentation leuc mique se produit occasionnellement. L' valuation de la stadification et le traitement doivent utiliser la m me approche que celle utilis e pour les patients atteints de lymphome folliculaire. Environ 60 % des patients atteints de lymphome de la zone marginale ganglionnaire survivront 5 ans apr s le diagnostic. D'autres tumeurs malignes cellules B plus rares sont discut es au chapitre 135e. TUMEURS MALIGNES CELLULES T pr curseurs Leuc mie lymphoblastique cellules T pr curseurs/lymphome Les tumeurs malignes cellules T pr curseurs peuvent se pr senter sous forme de TOUT ou d'un lymphome agressif. Ces tumeurs malignes sont plus fr quentes chez les enfants et les jeunes adultes, les hommes tant plus fr quemment touch s que les femmes. La LAL cellules T pr curseurs peut pr senter une insuffisance m dullaire, bien que la gravit de l'an mie, de la neutrop nie et de la thrombocytop nie soit souvent inf rieure celle de la LAL cellules B pr curseurs. Ces patients pr sentent parfois un nombre tr s lev de globules blancs, une masse m diastinale, une ad nopathie et une h patospl nom galie. Le lymphome lymphoblastique cellules T pr curseurs se trouve le plus souvent chez les jeunes hommes pr sentant une masse m diastinale importante et des panchements pleuraux. Les deux pr sentations ont une propension m tastaser dans le SNC, et l'atteinte du SNC est souvent pr sente au moment du diagnostic. Les enfants atteints de lymphocytes T pr curseurs semblent TOUS b n ficier de sch mas tr s intensifs d'induction et de consolidation de la r mission. La majorit des patients trait s de cette mani re peuvent tre gu ris. Les enfants plus g s et les jeunes adultes atteints d'un lymphome lymphoblastique cellule |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s T pr curseur sont galement souvent trait s avec des sch mas semblables la leuc mie . Les patients qui pr sentent une maladie localis e ont un excellent pronostic. Cependant, l' ge avanc est un facteur pronostique d favorable. Les adultes atteints d'un lymphome lymphoblastique cellules T pr curseur qui pr sentent des taux lev s de LDH ou une atteinte de la moelle osseuse ou du SNC se voient souvent proposer une greffe de moelle osseuse dans le cadre de leur traitement primaire. AFFECTIONS CELLULES T MATURES (P RIPH RIQUES) Mycosis fongo de Mycosis fongo de est galement connu sous le nom de lymphome cutan cellules T. Ce lymphome est plus souvent vu par les dermatologues que par les internistes. L' ge m dian d'apparition est au milieu des ann es cinquante, et la maladie est plus fr quente chez les hommes et chez les Noirs. La mycose fongo de est un lymphome indolent avec des patients ayant souvent plusieurs ann es de l sions cutan es ecz mateuses ou dermatitiques avant que le diagnostic ne soit finalement tabli. Les l sions cutan es progressent du stade patch au stade plaque jusqu'aux tumeurs cutan es. Au d but de la maladie, les biopsies sont souvent difficiles interpr ter et le diagnostic ne peut devenir apparent qu'en observant le patient au fil du temps. un stade avanc , le lymphome peut se propager aux ganglions lymphatiques et aux organes visc raux. Les patients atteints de ce lymphome peuvent d velopper un rythrodermie g n ralis e et des cellules tumorales circulantes, appel es syndrome de S zary. Les patients rares atteints de mycose fongo de localis e un stade pr coce peuvent tre gu ris par radioth rapie, souvent par irradiation par faisceau d' lectrons de la peau totale. Une maladie plus avanc e a t trait e avec des glucocortico des topiques, de la moutarde azot e topique, de la phototh rapie, du psoral ne avec des ultraviolets A (PUVA), de la photoph r se extracorporelle, des r tino des (bexarot ne), un rayonnement faisceau tron lec-707, de l'interf ron, des anticorps, des toxines de fusion, des inhibiteurs de l'histone d sac tylase et un traitement cytotoxique syst mique. Malheureusement, ces traitements sont palliatifs. Lymphome/leuc mie cellules T de l'adulte Le lymphome/leuc mie cellules T de l'adulte est une manifestation de l'infection par le r trovirus HTLV-1. Les patients peuvent tre infect s par transmission transplacentaire, par le lait maternel, par transfusion sanguine et par transmission sexuelle du virus. Les patientes qui contractent le virus de leur m re par le lait maternel sont les plus susceptibles de d velopper un lymphome, mais le risque n'est encore que de 2,5 % et la latence moyenne est de 55 ans. Le d pistage des anticorps anti-HTLV-1 l' chelle nationale et la mise en uvre agressive de mesures de sant publique pourraient th oriquement conduire la disparition du lymphome/de la leuc mie cellules T chez l'adulte. La parapar sie spastique tropicale, une autre manifestation de l'infection par le HTLV-1 (chap. 225e), survient apr s une latence plus courte (1 3 ans) et est plus fr quente chez les personnes qui contractent le virus l' ge adulte par transfusion ou par rapport sexuel. Le diagnostic de lymphome/leuc mie cellules T chez l'adulte est pos lorsqu'un h matopathologiste expert reconna t le tableau morphologique typique, un immunoph notype cellules T (c.- -d. CD4 positif) et la pr sence dans le s rum d'anticorps contre HTLV-1. L'examen du sang p riph rique r v lera g n ralement des cellules CD4-positives anormales pl omorphes caract ristiques avec des noyaux indent s, qui ont t appel es cellules florales (Fig. 134-10). Un sous-ensemble de patients a une volution clinique touffante et une longue survie, mais la plupart des patients pr sentent une maladie agressive se manifestant par une lymphad nopathie, une h patospl nom galie, une infiltration cutan e, des infiltrats pulmo naires, une hypercalc mie, des l sions osseuses lytiques et des taux lev s de LDH. Les l sions cutan es peuvent tre des papules, des plaques, des tumeurs et des ulc rations. Les l sions pulmonaires peuvent tre une tumeur ou une infection opportuniste la lumi re de l'immunod ficience sous-jacente de la maladie. L'atteinte de la moelle osseuse n'est g n ralement pas tendue, et l'an mie et la thrombocytop nie ne sont g n ralement pas importantes. Bien que le traitement par chimioth rapie combin e puisse entra ner des r ponses objectives, les r missions compl tes r elles sont inhabituelles et la survie m diane des patients est d'environ7 mois. Une petite tude de phase II a rapport un taux de r ponse lev avec l'interf ron plus la zidovudine et le trioxyde d'arsenic. Lymphome anaplasique grandes cellules T/nulles Le lymphome anaplasique grandes cellules T/nulles tait auparavant g n ralement diagnostiqu comme un carcinome indiff renci ou une histiocytose maligne. La d couverte de l'antig ne CD30 (Ki-1) et la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | reconnaissance que certains patients pr sentant des tumeurs malignes non class es auparavant pr sentaient cet antig ne ont conduit l'identification d'un nouveau type de lymphome. Par la suite, la d couverte de la prot ine t(2 ;5) et la surexpression fr quente de la prot ine kinase du lymphome anaplasique (ALK) qui en a r sult ont confirm l'existence de cette entit . Ce lymphome repr sente environ2 % de tous les lymphomes non hodgkiniens. Le tableau 134-10 pr sente les caract ristiques cliniques des patients atteints de lymphome anaplasique grandes cellules T/nulles. LLTA Frottis de sang p riph rique montrant des cellules leuc miques avec un noyau typique en forme de fleur . Tumeurs malignes des cellules lympho des 708 Le diagnostic de lymphome anaplasique grandes cellules T/nulles est pos lorsqu'un h matopathologiste expert reconna t le tableau morphologique typique et un immunoph notype cellules T ou cellules nulles avec une positivit CD30. La documentation de la t(2 ;5) et/ou la surexpression de la prot ine ALK confirment le diagnostic. Certains lymphomes diffus grandes cellules B peuvent galement avoir un aspect anaplasique, mais ont le m me cours clinique ou la m me r ponse au traitement que d'autres lymphomes diffus grandes cellules B. Un petit pourcentage de lymphomes anaplasiques sont ALK n gatifs. Les patients atteints de lymphome anaplasique grandes cellules T/nulles sont g n ralement jeunes ( ge m dian, 33 ans) et de sexe masculin (~70 %). Environ 50 % des patients sont pr sents au stade I/II, et le reste pr sente une maladie plus tendue. Des sympt mes syst miques et des taux lev s de LDH sont observ s chez environ la moiti des patients. La moelle osseuse et le tractus gastro-intestinal sont rarement impliqu s, mais l'atteinte cutan e est fr quente. Certains patients atteints d'une maladie confin e la peau pr sentent un trouble diff rent et plus indolent qui a t appel lymphome cutan anaplasique grandes cellules T/nulles et pourrait tre li la papulose lymphomato de. Les sch mas th rapeutiques appropri s pour d'autres lymphomes agressifs, tels que le lymphome diffus grandes cellules B, doivent tre utilis s chez les patients atteints de lymphome anaplasique grandes cellules T/ cellules nulles, l'exception de l'anticorps sp cifique des cellules B, le rituximab, qui est omis. tonnamment, compte tenu de l'apparence anaplasique, ce trouble a le meilleur taux de survie de tous les lymphomes agressifs. La survie 5 ans est >75 %. Alors que les facteurs pronostiques traditionnels tels que l'IPI pr disent les r sultats du traitement, la surexpression de la prot ine ALK est un facteur pronostique important, les patients surexprimant cette prot ine ayant un r sultat de traitement sup rieur. L'inhibiteur de l'ALK, le crizotinib, semble galement tr s actif. De plus, l'immunotoxine CD30, le brentuximab vedotin, est active dans la maladie. Lymphome T p riph rique Les lymphomes T p riph riques constituent un groupe morphologique h t rog ne de n oplasmes agressifs qui partagent un immunoph notype T mature. Ils repr sentent ~7 % de tous les cas de lymphome non hodgkinien. Un certain nombre de syndromes cliniques distincts sont inclus dans ce groupe de troubles. Le tableau 134-10 pr sente les caract ristiques cliniques des patients atteints de lymphome T p riph rique. Le diagnostic du lymphome p riph rique cellules T, ou de l'un de ses sous-types sp cifiques, n cessite un h matopathologiste expert, une biopsie ad quate et un immunoph notypage. La plupart des lymphomes T p riph riques sont CD4+, mais quelques-uns seront CD8+, la fois CD4+ et CD8+, ou auront un immunoph notype cellules NK. Aucune anomalie g n tique caract ristique n'a encore t identifi e, mais des translocations impliquant les g nes du r cepteur de l'antig ne des lymphocytes T sur les chromosomes 7 ou 14 peuvent tre d tect es. Le diagnostic diff rentiel des patients soup onn s d'avoir un lymphome T p riph rique comprend des processus d'infiltration des lymphocytes T r actifs. Dans certains cas, la d monstration d'une population de lymphocytes T monoclonaux l'aide d' tudes de r arrangement du g ne du r cepteur des lymphocytes T sera n cessaire pour tablir un diagnostic. L' valuation initiale d'un patient atteint d'un lymphome p riph rique cellules T doit inclure les tudes du tableau 134-11 pour la stadification des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien. Malheureusement, les patients atteints de lymphome p riph rique cellules T pr sentent g n ralement des facteurs pronostiques d favorables, avec >80 % des patients ayant un score IPI 2 et >30 % ayant un score IPI 4. Comme cela le pr dit, les lymphomes T p riph riques sont associ s un mauvais r sultat, et seulement 25 % des patients survivent 5 ans apr s le diagnostic. Les sch mas th rapeutiques sont les m mes que ceux utilis s pour le lymphome diffus grandes cellules B (en omettant le rituximab), mais le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s patients atteints de lymphome p riph rique cellules T ont une moins bonne r ponse au traitement. En raison de ce mauvais r sultat du traitement, la greffe de cellules souches h matopo tiques est souvent consid r e comme pr coce dans la prise en charge des jeunes patients. Un certain nombre de syndromes cliniques sp cifiques sont observ s dans les lymphomes T p riph riques. Le lymphome cellules T angio-immunoblastique est l'un des sous-types les plus courants, repr sentant environ20 % des lymphomes cellules T. Ces patients pr sentent g n ralement une lymphad nopathie g n ralis e, de la fi vre, une perte de poids, une ruption cutan e et une hypergammaglobulin mie polyclonale. Dans certains cas, il est difficile de s parer les patients atteints d'un trouble r actif de ceux atteints d'un v ritable lymphome. Le lymphome extraganglionnaire cellules T/NK de type nasal a galement t appel lymphome angiocentrique et tait auparavant appel granulome l tal de la ligne m diane. Ce trouble est plus fr quent en Asie et en Am rique du Sud qu'aux tats-Unis et en Europe. On pense que l'EBV joue un r le tiologique. Bien que le plus fr quent dans les voies respiratoires sup rieures, il peut impliquer d'autres organes. L' volution est agressive et les patients ont fr quemment le syndrome h mophagocytaire. En cas d'atteinte m dullaire et sanguine, il peut tre difficile de faire la distinction entre cette maladie et la leuc mie. Certains patients r pondront des sch mas de chimioth rapie d'association agressifs, mais les perspectives g n rales sont m diocres. Le lymphome intestinal cellules T de type ent ropathie est un trouble rare qui survient chez les patients atteints d'ent ropathie sensible au gluten non trait e. Les patients sont fr quemment gaspill s et pr sentent parfois une perforation intestinale. Le pronostic est mauvais. Le lymphome cellules T h patospl nique est une maladie syst mique qui se manifeste par une infiltration sinuso dale du foie, de la rate et de la moelle osseuse par des cellules T malignes. Les masses tumorales ne se produisent g n ralement pas. La maladie est associ e des sympt mes syst miques et est souvent difficile diagnostiquer. R sultat du traitement Le lymphome cellules T de type panniculite sous-cutan e est un trouble rare qui est souvent confondu avec la panniculite. Les patients pr sentent plusieurs nodules sous-cutan s, qui progressent et peuvent ulc rer. Le syndrome h mophagocytaire est fr quent. R action au traitement Le d veloppement du syndrome h mophagocytaire (an mie profonde, ingestion d' rythrocytes par les monocytes et les macrophages, taux lev s de ferritine) au cours de tout lymphome p riph rique cellules T est g n ralement associ une issue fatale. Lymphome DE HODGKIN Le LYMPHOME de Hodgkin classique survient chaque ann e chez 9 000 patients aux tats-Unis, et la fr quence de la maladie ne semble pas augmenter. La plupart des patients pr sentent une ad nopathie palpable qui n'est pas sensible ; chez la plupart des patients, ces ganglions lymphatiques se trouvent dans le cou, la zone supraclaviculaire et l'aisselle. Plus de la moiti des patients pr senteront une ad nopathie m diastinale au moment du diagnostic, et il s'agit parfois de la manifestation initiale. La pr sentation sous-diaphragmatique du lymphome de Hodgkin est inhabituelle et plus fr quente chez les hommes plus g s. Un tiers des patients pr sentent des fi vres, des sueurs nocturnes et/ou des sympt mes de perte de poids B dans la classification de stade d'Ann Arbor (Tableau 134- 8). Parfois, le lymphome de Hodgkin peut se pr senter comme une fi vre d'origine inconnue. Ceci est plus fr quent chez les patients plus g s qui pr sentent un lymphome de Hodgkin cellules mixtes dans un site abdominal. Rarement, les fi vres persistent pendant des jours ou des semaines, suivies d'intervalles d'afebrile, puis d'une r cidive de la fi vre. Ce sch ma est connu sous le nom de fi vre de Pel-Ebstein. Le lymphome de Hodgkin peut parfois pr senter des manifestations inhabituelles. Ceux-ci comprennent des d mangeaisons s v res et inexpliqu es, des troubles cutan s tels que l' ryth me noueux et l'atrophie ichtyosiforme, la d g n rescence c r belleuse paran oplasique et d'autres effets distance sur le SNC, le syndrome n phrotique, l'an mie h molytique immunitaire et la thrombocytop nie, l'hypercalc mie et la douleur dans les ganglions lymphatiques lors de l'ingestion d'alcool. Le diagnostic du lymphome de Hodgkin est tabli par l'examen d'un chantillon de biopsie ad quat par un h matopathologiste expert. Aux tats-Unis, la plupart des patients pr sentent un lymphome de Hodgkin scl rosant nodulaire, une minorit de patients pr sentant un lymphome de Hodgkin cellules mixtes. Le lymphome de Hodgkin pr dominance lymphocytaire et d pl tion lymphocytaire est rare. Le lymphome de Hodgkin cellules mixtes ou le lymphome de Hodgkin d pl tion lymphocytaire sont observ s plus f |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r quemment chez les patients infect s par le VIH (Fig. 134-11). Le lymphome de Hodgkin est une tumeur caract ris e par des cellules n oplasiques rares d'origine B (les g nes des immunoglobulines sont r arrang s mais non exprim s) dans une masse tumorale qui est en grande partie un infiltrat inflammatoire polyclonal, probablement une r action aux cytokines produites par les cellules tumorales. Le diagnostic diff rentiel d'une biopsie des ganglions lymphatiques suspecte de lymphome de Hodgkin comprend les processus inflammatoires, la mononucl ose, le lymphome non hodgkinien, l'ad nopathie induite par la ph nyto ne et les tumeurs malignes non lymphomateuses. FIGURE 134-11 Lymphome de Hodgkin cellules mixtes. Une cellule de Reed-Sternberg est pr sente pr s du centre du champ ; une grande cellule avec un noyau bilob et des nucl oles pro minents donnant une apparence d'yeux de hibou . La majorit des cellules sont des lymphocytes normaux, des neutrophiles et des osinophiles qui forment un infiltrat cellulaire pl omorphe. L' valuation de la stadification pour un patient atteint de lymphome de Hodgkin comprend g n ralement une anamn se et un examen physique minutieux ; une num ration formule sanguine compl te ; un taux de s dimentation des rythrocytes ; des tudes de chimie du s rum, y compris la LDH ; une radiographie thoracique ; une tomodensitom trie de la poitrine, de l'abdomen et du bassin ; et une biopsie de la moelle osseuse. De nombreux patients auraient galement une TEP ou une scintigraphie au gallium. Bien que rarement utilis , un lymphangiogramme bip de peut tre utile. LES TEP et les scanners au gallium sont les plus utiles pour documenter la r mission. Les laparotomies de stadification taient autrefois populaires pour la plupart des patients atteints de lymphome de Hodgkin, mais elles sont maintenant pratiqu es rarement en raison d'une d pendance accrue un traitement syst mique plut t que local. Les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin localis gu rissent >90 % du temps. Chez les patients pr sentant de bons facteurs pronostiques, la radioth rapie champ tendu a un taux de gu rison lev . De plus en plus, les patients atteints de lymphome de Hodgkin tous les stades sont trait s initialement par chimioth rapie. Les patients atteints d'une maladie localis e ou de bon pronostic re oivent une br ve chimioth rapie suivie d'une radioth rapie dans les sites d'atteinte ganglionnaire. Les patients atteints d'une maladie plus tendue ou ceux pr sentant des sympt mes B re oivent une chimioth rapie compl te. La chimioth rapie la plus populaire utilis e dans le lymphome de Hodgkin est une combinaison de doxorubicine, de bl omycine, de vinblastine et de dacarbazine (ABVD). Aujourd'hui, la plupart des patients aux tats-Unis re oivent ABVD, mais un sch ma de chimioth rapie hebdomadaire administr pendant 12 semaines appel Stanford V devient de plus en plus populaire, mais il comprend la radioth rapie, qui a t associ e des toxicit s tardives potentiellement mortelles telles que la maladie coronarienne pr matur e et les secondes tumeurs solides. En Europe, un sch ma forte dose appel BEACOPP incorporant des agents alkylants est devenu populaire et pourrait avoir un meilleur taux de r ponse chez les patients tr s haut risque. La survie sans maladie long terme chez les patients atteints d'une maladie avanc e peut tre obtenue chez >75 % des patients qui ne pr sentent pas de sympt mes syst miques et chez 60 70 % des patients pr sentant des sympt mes syst miques. Les patients qui rechutent apr s un traitement primaire du lymphome de Hodgkin peuvent souvent encore tre gu ris. Les patients qui rechutent apr s le traitement initial avec uniquement la radioth rapie ont un excellent r sultat lorsqu'ils sont trait s par chimioth rapie. Les patients qui rechutent apr s un traitement de chimioth rapie efficace ne sont g n ralement pas gu rissables avec une chimioth rapie ult rieure administr e des doses standard. Cependant, les patients avec une longue r mission initiale peuvent faire exception cette r gle. La greffe autologue de moelle osseuse peut gu rir la moiti des patients chez qui des sch mas de chimioth rapie efficaces ne parviennent pas induire des r missions durables. L'immunotoxine, brentuximab vedotin, une chimioth rapie dirig e contre CD30 qui cible s lectivement les cellules exprimant CD30, est active dans le cadre du sauvetage et est int gr e dans ABVD pour le traitement initial 709. En raison du taux de gu rison tr s lev chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin, les complications long terme sont devenues un objectif majeur de la recherche clinique. En fait, chez certaines s ries de patients atteints d'une maladie un stade pr coce, plus de patients sont morts de complications tardives du traitement que du lymphome de Hodgkin lui-m me. Cela est particuli rement vrai chez les patients atteints d'une maladie localis e. Les effets secondaires tard |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ifs les plus graves comprennent les tumeurs malignes secondaires et les l sions cardiaques. Les patients sont risque de d velopper une leuc mie aigu au cours des 10 premi res ann es suivant le traitement par des sch mas de chimioth rapie combin e contenant des agents alkylants et une radioth rapie. Le risque de d velopper une leuc mie aigu semble tre plus lev apr s les traitements de type MOPP (m clor thamine, vincristine, procarbazine, prednisone) qu'avec l'ABVD. Le risque de d veloppement d'une leuc mie aigu apr s le traitement du lymphome de Hodgkin est galement li au nombre d'expositions des agents potentiellement leuc mog nes (c.- -d. plusieurs traitements apr s une rechute) et l' ge du patient trait , les personnes g es de plus de 60 ans pr sentant un risque particuli rement lev . Le d veloppement de carcinomes comme complication du traitement du lymphome de Hodgkin est devenu un probl me majeur. Ces tumeurs surviennent g n ralement 10 ans apr s le traitement et sont associ es l'utilisation de la radioth rapie. Pour cette raison, les jeunes femmes trait es par radioth rapie thoracique pour le lymphome de Hodgkin devraient instituer des mammographies de d pistage 5 10 ans apr s le traitement, et toutes les patientes qui re oivent une radioth rapie thoracique pour le lymphome de Hodgkin devraient tre dissuad es de fumer. Les radiations thoraciques acc l rent galement les maladies coronariennes, et les patients doivent tre encourag s minimiser les facteurs de risque de maladies coronariennes telles que le tabagisme et les taux lev s de cholest rol. La radioth rapie cervicale augmente le risque d'ath roscl rose carotidienne et d'accident vasculaire c r bral. Un certain nombre d'autres effets secondaires tardifs du traitement du lymphome de Hodgkin sont bien connus. Les patients qui re oivent une radioth rapie thoracique courent un risque tr s lev de d velopper ventuellement une hypothyro die et doivent tre surveill s pour cette complication ; une mesure intermittente de la thyrotropine doit tre effectu e pour identifier la maladie avant qu'elle ne devienne symptomatique. Le syndrome de Lhermitte survient chez ~15 % des patients qui re oivent une radioth rapie thoracique. Ce syndrome se manifeste par une sensation de choc lectrique dans les membres inf rieurs lors de la flexion du cou. L'infertilit est une pr occupation pour tous les patients trait s pour un lymphome de Hodgkin. Chez les femmes et les hommes, le risque d'infertilit permanente est li l' ge, les patientes plus jeunes tant plus susceptibles de retrouver leur fertilit . De plus, le traitement par ABVD augmente les chances de conserver la fertilit . Lymphome de Hodgkin pr dominance nodulaire Le lymphome de Hodgkin pr dominance nodulaire est maintenant reconnu comme une entit distincte du lymphome de Hodgkin classique. Les syst mes de classification pr c dents ont reconnu que les biopsies d'un sous-ensemble de patients diagnostiqu s comme atteints d'un lymphome de Hodgkin contenaient une pr dominance de petits lymphocytes et de cellules rares de Reed-Sternberg (Fig. 134-11). Un sous-ensemble de ces patients pr sente des tumeurs avec un sch ma de croissance nodulaire et une volution clinique diff rente de celle des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique. Il s'agit d'une entit clinique inhabituelle et repr sente <5 % des cas de lymphome de Hodgkin. Le lymphome de Hodgkin pr dominance nodulaire pr sente un certain nombre de caract ristiques qui sugg rent sa relation avec le lymphome non hodgkinien. Ceux-ci comprennent une prolif ration clonale des cellules B et un immunoph notype distinctif ; les cellules tumorales expriment la cha ne J et affichent CD45 et l'antig ne de la membrane pith liale (EMA) et n'expriment pas deux marqueurs normalement trouv s sur les cellules de Reed-Sternberg, CD30 et CD15. Ce lymphome a tendance avoir une volution chronique et r currente et se transforme parfois en lymphome diffus grandes cellules B. Le traitement des patients atteints de lymphome de Hodgkin nodulaire pr dominance lymphocytaire est controvers . Certains cliniciens privil gient l'absence de traitement et se contentent d'un suivi troit. Aux tats-Unis, la plupart des m decins traiteront la maladie localis e par radioth rapie et la maladie diss min e avec des sch mas th rapeutiques utilis s pour les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique. Quelle que soit la th rapie utilis e, la plupart des s ries rapportent une survie long terme >80 %. Tumeurs malignes des cellules lympho des L'affection la plus courante que les pathologistes et les cliniciens pourraient confondre avec le lymphome est l'hyperplasie lympho de atypique r active. Les patients peuvent avoir une ad nopathie localis e ou diss min e et peuvent pr senter les sympt mes syst miques caract ristiques du lymphome. Les causes sous-jacentes comprennent une r action m dicamenteuse la ph nyto n |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e ou la carbamaz pine. Les troubles immunitaires tels que la polyarthrite rhumato de et le lupus ryth mateux, les infections virales telles que le cytom galovirus et l'EBV, et les infections bact riennes telles que la maladie des griffes de chat peuvent provoquer une ad nopathie (chap. 79). En l'absence d'un diagnostic d finitif apr s la biopsie initiale, un suivi continu, des tests suppl mentaires et des biopsies r p t es, si n cessaire, constituent l'approche appropri e, plut t que d'instaurer un traitement. Les conditions sp cifiques qui peuvent tre confondues avec le lymphome comprennent la maladie de Castleman, qui peut pr senter une lymphad nopathie localis e ou diss min e ; certains patients pr sentent des sympt mes syst miques. La forme diss min e est souvent accompagn e d'an mie et d'hypergammaglobulin mie polyclonale, et la maladie a t associ e une surproduction d'interleukine 6 (IL-6), dans certains cas produite par une infection par l'herp svirus humain 8. Les patients avec une maladie localis e peuvent tre trait s efficacement avec un traitement local, alors que le traitement initial pour les patients avec une maladie diss min e est g n ralement avec des glucocortico des syst miques. Le traitement dirig contre l'IL-6 (tocilizumab) a produit des r ponses court terme. Le rituximab semble produire des r missions plus longues que le tocilizumab. L'histiocytose sinusale avec ad nopathie massive (maladie de Rosai-Dorfman) se pr sente g n ralement avec une ad nopathie volumineuse chez les enfants ou les jeunes adultes. La maladie est g n ralement non progressive et auto-limit e, mais les patients peuvent manifester une an mie h molytique auto-immune. La papulose lymphomato de est un trouble lymphoprolif ratif cutan qui est souvent confondu avec le lymphome anaplasique grandes cellules impliquant la peau. Les cellules de la papulose lymphomato de sont similaires celles observ es dans le lymphome et la coloration pour CD30, et des r arrangements du g ne du r cepteur des lymphocytes T sont parfois observ s. Cependant, la maladie se caract rise par des l sions cutan es croissantes et d croissantes qui gu rissent g n ralement, laissant de petites cicatrices. En l'absence de communication efficace entre le clinicien et le pathologiste concernant l' volution clinique chez le patient, cette maladie sera mal diagnostiqu e. tant donn que le tableau clinique est g n ralement b nin, un mauvais diagnostic est une grave erreur. James Armitage tait coauteur de ce chapitre dans les ditions pr c dentes, et des documents substantiels de ces ditions ont t inclus ici. Malignit s h matologiques moins fr quentes Ayalew Tefferi, Dan L. Longo Les tumeurs lympho des les plus courantes sont discut es au chapitre 134, leuc mies my lo des chez les enfants. 132 et 133, les syndromes my lodysplasiques 135e au chap. 130, et les syndromes my loprolif ratifs au chap. 131. Ce chapitre se concentrera sur les formes les plus inhabituelles de malignit h matologique. Les maladies discut es ici sont num r es dans le tableau 135e-1. Chacune de ces entit s repr sente moins de 1 % des n oplasmes h matologiques. Les n oplasmes pr curseurs des lymphocytes B et pr curseurs des lymphocytes T sont discut s au chapitre 134. Toutes les tumeurs lympho des discut es ici sont des n oplasmes cellules B ou T matures, cellules tueuses naturelles (NK). TUMEURS B MATURES Leuc mie prolymphocytaire cellules B (LBP) Il s'agit d'une tumeur maligne de taille moyenne (environ deux fois la taille d'un petit lymphocyte normal), de lymphocytes ronds avec un nucl ole pro minent et un cytoplasme bleu clair sur la coloration de Wright. Il affecte principalement le sang, la moelle osseuse et la rate et ne provoque g n ralement pas d'ad nopathie. que l' ge m dian des donneurs Tumeurs des lymphocytes T matures et des cellules tueuses naturelles (NK) Leuc mie prolymphocytaire grandes cellules T Leuc mie lymphocytaire granulaire grandes cellules Leuc mie agressive cellules NK Lymphome extraganglionnaire cellules NK/T, type nasal Lymphome cellules T de type ent ropathie Lymphome cellules T h patospl nique Lymphome cellules T de type panniculite sous-cutan e Lymphome cellules NK blastique Lymphome cellules T cutan primitif CD30+ Les patients atteints de lymphome cellules T angio-immunoblastique ont 70 ans et les hommes sont plus souvent touch s que les femmes 135e-1 (le rapport homme-femme est de 1,6). Cette entit est distincte de la leuc mie lympho de chronique (LLC) et ne se d veloppe pas la suite de cette maladie. La pr sentation clinique est g n ralement due des sympt mes de spl nom galie ou la d tection accidentelle d'un nombre lev de globules blancs (WBC). L' volution clinique peut tre rapide. Les cellules expriment des IgM de surface (avec ou sans IgD) et des marqueurs typiques des lymphocytes B (CD19, CD20, CD22). CD23 est absent, et environ un tiers des cas expriment CD5. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | L'expression de CD5 ainsi que la pr sence de la translocation t(11 ;14) dans 20% des cas conduit la confusion dans la distinction de la B-PLL de la forme leuc mique du lymphome cellules du manteau. Aucun crit re fiable pour la distinction n'a merg . Environ la moiti des patients ont une mutation ou une perte de p53, et des d l tions ont t not es dans 11q23 et 13q14. Des analogues nucl osidiques comme la fludarabine et la cladribine et la chimioth rapie combin e (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [CHOP]) ont produit des r ponses. CHOP plus rituximab peut tre plus efficace que CHOP seul, mais la maladie est suffisamment rare pour que de grandes s ries n'aient pas t signal es. La spl nectomie peut produire une palliation des sympt mes, mais semble avoir peu ou pas d'impact sur l' volution de la maladie. Lymphome spl nique de la zone marginale (SMZL) Cette tumeur compos e principalement de petits lymphocytes prend naissance dans la zone marginale de la pulpe blanche de la rate, se d veloppe pour effacer les centres germinaux et le manteau, et envahit la pulpe rouge. Des ganglions hilaires spl niques, de la moelle osseuse et du sang p riph rique peuvent tre impliqu s. Les cellules tumorales en circulation ont des villosit s de surface courtes et sont appel es lymphocytes villositaires. Le tableau 135e-2 montre les diff rences dans les cellules tumorales d'un certain nombre de n oplasmes de petits lymphocytes qui aident au diagnostic diff rentiel. Les cellules SMZL expriment l'immunoglobuline de surface et CD20, mais sont n gatives pour CD5, CD10, CD43 et CD103. Le manque de CD5 distingue la SMZL de la LLC, et le manque de CD103 s pare la SMZL de la leuc mie tricholeucocytes. L' ge m dian des patients atteints de SMZL est au milieu de la cinquantaine, et les hommes et les femmes sont galement repr sent s. Patients pr sentant une spl nom galie fortuite ou symptomatique ou une d tection fortuite de lymphocytose dans le sang p riph rique avec des lymphocytes villositaires. Une an mie auto-immune ou une thrombocytop nie peut tre pr sente. L'immunoglobuline produite par ces cellules contient des mutations somatiques qui refl tent le transit travers un centre germinal, et les mutations en cours sugg rent que la machinerie de mutation est rest e active. Environ 40 % des patients pr sentent des d l tions ou des translocations impliquant 7q21, le site du g ne FLNC (filamine C , impliqu e dans la r ticulation des filaments d'actine dans le cytoplasme). Des mutations de NOTCH2 sont observ es chez 25 % des patients. Des d l tions du chromosome 8p peuvent galement tre not es. Les l sions g n tiques g n ralement trouv es dans les lymphomes de la zone marginale extraganglionnaire [par exemple, trisomie 3 et t(11 ;18)] sont rares dans le SMZL. L' volution clinique de la maladie est g n ralement indolente avec des m dianes de survie sup rieures 10 ans. Les patients pr sentant des taux lev s de lactate d shydrog nase (LDH), d'an mie et d'hypoalbumin mie ont g n ralement un pronostic plus d favorable. De longues r missions peuvent tre observ es apr s la spl nectomie. Le rituximab est galement actif. Une petite fraction de patients subit une progression histologique pour diffuser le lymphome grandes cellules B avec un changement concomitant vers une histoire naturelle plus agressive. L'exp rience de la chimioth rapie combin e dans SMZL est limit e. Leuc mie tricholeucocytes La leuc mie tricholeucocytes est une tumeur de petits lymphocytes avec des noyaux ovales, un cytoplasme abondant et des projections membranaires distinctives (cellules velues). Les patients pr sentent une spl nom galie et une atteinte diffuse de la moelle osseuse. Bien que certaines cellules circulantes soient not es, le tableau clinique est domin par les sympt mes de l'hypertrophie de la rate et de la pancytop nie. Le m canisme de la pancytop nie n'est pas compl tement clair et peut tre m di la fois par des cytokines inhibitrices et par un remplacement de la moelle. La moelle a un niveau accru de fibres de r ticuline ; en effet, la leuc mie tricholeucocytes est une cause fr quente d'incapacit aspirer la moelle osseuse ou ce qu'on appelle le taraud sec (Tableau 135e-3). La monocytop nie est profonde et peut expliquer une pr disposition une infection mycobact rienne atypique observ e cliniquement. Les cellules tumorales ont une forte expression de CD22, CD25 et CD103 ; le taux de CD25 soluble dans le s rum est un excellent marqueur tumoral de l'activit de la maladie. Les cellules expriment galement la phosphatase acide r sistante au tartrate. G ne d'immunoglobuline Abr viations : neg, negative ; pos, positive. r arrang s et mut s, indiquant l'influence d'un centre germinal. Aucune anomalie cytog n tique sp cifique n'a t trouv e, mais la plupart des cas contiennent la mutation BRAF activatrice V600E. L' ge m dian des patients atteints est au milieu de la cinquantai |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne, et le rapport maleto-femme est de 5:1. Les options de traitement sont nombreuses. La spl nectomie est souvent associ e une r mission prolong e. Les nucl osides, y compris la cladribine et la d soxycoformycine, sont tr s actifs, mais sont galement associ s une immunosuppression suppl mentaire et peuvent augmenter le risque de certaines infections opportunistes. Cependant, apr s de br ves cures de ces agents, les patients obtiennent g n ralement des r missions tr s durables au cours desquelles la fonction immunitaire se r tablit spontan ment. L'interf ron est galement un traitement efficace, mais il n'est pas aussi efficace que les nucl osides. Les patients r fractaires la chimioth rapie ont r pondu au vemurafenib, un inhibiteur de BRAF. Lymphome ganglionnaire de la zone marginale B Cette maladie rare base de ganglions porte une relation incertaine avec les lymphomes extraganglionnaires de la zone marginale, qui sont souvent associ s la muqueuse et sont appel s lymphomes du tissu lympho de (MALT) associ s la muqueuse, et SMZL. Les patients peuvent pr senter une ad nopathie localis e ou g n ralis e. La cellule n oplasique est une cellule B de zone marginale avec des caract ristiques monocyto des et a t appel e lymphome B monocyto de dans le pass . Jusqu' un tiers des patients peuvent avoir une atteinte extraganglionnaire, et l'atteinte des ganglions lymphatiques peut tre secondaire la propagation d'une l sion primaire muqueuse. Dans les primitives ganglionnaires authentiques, les anomalies cytog n tiques associ es aux lymphomes du MALT [trisomie 3 et t(11 ;18)] sont tr s rares. L' volution clinique est indolente. Les patients r pondent souvent la chimioth rapie combin e, bien que les r missions n'aient pas t durables. Peu de patients ont re u CHOP plus rituximab, ce qui est susceptible d' tre une approche efficace de la prise en charge. Lymphome m diastinal (thymique) grandes cellules B Cette entit tait initialement consid r e comme un sous-ensemble du lymphome diffus grandes cellules B ; cependant, une tude suppl mentaire l'a identifi e comme une entit distincte avec ses propres caract ristiques cliniques, g n tiques et immunoph notypiques. Il s'agit d'une maladie qui peut tre volumineuse, mais qui reste g n ralement confin e au m diastin. Il peut tre localement agressif, y compris progresser pour produire un syndrome d'obstruction de la veine cave sup rieure ou un panchement p ricardique. Environ un tiers des patients d veloppent des panchements pleuraux et 5 10 % peuvent se diss miner largement dans les reins, les surr nales, le foie, la peau et m me le cerveau. La maladie touche plus souvent les femmes que les hommes (ratio homme-femme de 1:2 3), et l' ge m dian est de 35 40 ans. La tumeur est compos e de feuilles de grandes cellules avec un cytoplasme abondant accompagn d'une fibrose variable, mais souvent abondante. Il se distingue de la maladie de Hodgkin scl rosante nodulaire par la raret des cellules lympho des normales et l'absence de variants lacunaires diagnostic diff rentiel de taraud sec -inaBiLitypour aspirer la moelle osseuse Les robinets secs se produisent dans environ 4 % des tentatives et sont associ s : des cellules de Reed-Sternberg. Cependant, plus d'un tiers des g nes qui sont exprim s dans une plus grande mesure dans le lymphome grandes cellules B m diastinal primaire que dans le lymphome grandes cellules B diffus habituel sont galement surexprim s dans la maladie de Hodgkin, sugg rant une relation pathog ne possible entre les deux entit s qui affectent le m me site anatomique. Les cellules tumorales peuvent surexprimer le MAL. Le g nome des cellules tumorales est caract ris par des gains et des pertes chromosomiques fr quents. Les cellules tumorales du lymphome m diastinal grandes cellules B expriment CD20, mais l'immunoglobuline de surface et les mol cules HLA de classe I et de classe II peuvent tre absentes ou incompl tement exprim es. L'expression de niveaux inf rieurs de HLA de classe II identifie un sous-ensemble avec un pronostic plus d favorable. Les cellules sont CD5 et CD10 n gatives, mais peuvent pr senter une l g re coloration avec l'anti-CD30. Les cellules sont positives au CD45, contrairement aux cellules de la maladie de Hodgkin classique. Le m thotrexate, la leucovorine, la doxorubicine, le cyclophosphamide, la vincristine, la prednisone et la bl omycine (MACOP-B) et le rituximab plus CHOP sont des traitements efficaces, atteignant une survie 5 ans de 75 87 %. Le traitement ajust en fonction de la dose avec la prednisone, l' toposide, la vincristine, le cyclophosphamide et la doxorubicine (EPOCH) plus le rituximab a produit une survie 5 ans de 97 %. Le r le de la radioth rapie m diastinale n'a pas t d finitivement d montr , mais elle est fr quemment utilis e, en particulier chez les patients dont la zone m diastinale reste valide apr s quatre six cycles de chimioth rapie. Ly |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mphome intravasculaire grandes cellules B Il s'agit d'une forme extr mement rare de lymphome diffus grandes cellules B caract ris par la pr sence d'un lymphome dans la lumi re des petits vaisseaux, en particulier les capillaires. Il est galement connu sous le nom d'angioendoth liomatose maligne ou lymphome angiotropique grandes cellules. Il est suffisamment rare qu'aucune image coh rente n'ait merg pour d finir un syndrome clinique ou ses caract ristiques pid miologiques et g n tiques. On pense qu'il reste l'int rieur des vaisseaux en raison d'un d faut dans les mol cules d'adh sion et les m canismes d'orientation, une id e soutenue par peu de donn es sugg rant l'absence d'expression de l'int grine -1 et de l'ICAM-1. Les patients pr sentent g n ralement des sympt mes d'occlusion de petits vaisseaux, des l sions cutan es ou des sympt mes neurologiques. Les grappes de cellules tumorales peuvent favoriser la formation de thrombus. En g n ral, l' volution clinique est agressive et la maladie r pond mal au traitement. Souvent, un diagnostic n'est pos que tr s tard au cours de la maladie. Lymphome primaire de l' panchement Cette entit est une autre variante du lymphome diffus grandes cellules B qui se pr sente avec des panchements pleuraux, g n ralement sans l sions apparentes de masse tumorale. Elle est plus fr quente dans le contexte de la maladie d'immunod ficience, en particulier le sida, et est caus e par le virus de l'herp s humain 8 (HHV-8)/virus de l'herp s du sarcome de Kaposi (KSHV). Il est galement connu sous le nom de lymphome bas sur la cavit corporelle. Certains patients ont d j re u un diagnostic de sarcome de Kaposi. Il peut galement survenir en l'absence d'immunod ficience chez les hommes g s d'origine m diterran enne, similaire au sarcome de Kaposi mais encore moins fr quent. Les panchements malins contiennent des cellules positives pour le HHV-8/KSHV, et beaucoup sont galement co-infect es par le virus d'Epstein-Barr. Les cellules sont grandes avec de grands noyaux et des nucl oles pro minents qui peuvent tre confondus avec les cellules de Reed-Sternberg. Les cellules expriment CD20 et CD79a (mol cule de signalisation des immunoglobulines), bien qu'elles n'expriment souvent pas les immunoglobulines. Certains cas expriment de mani re aberrante des marqueurs de lymphocytes T tels que CD3 ou des g nes de r cepteurs de lymphocytes T r arrang s. Aucune l sion g n tique caract ristique n'a t rapport e, mais des gains de mat riel chromosomique 12 et X ont t observ s, similaires d'autres lymphomes associ s au VIH. L' volution clinique est g n ralement caract ris e par une progression rapide et un d c s dans les 6 mois. Granulomatose lymphomato de Il s'agit d'une maladie lymphoprolif rative angiocentrique et angiodestructive compos e de lymphocytes B monoclonaux infect s par le virus d'Epstein-Barr n oplasique accompagn s et en inf riorit num rique par un infiltrat de lymphocytes T r actifs polyclonaux. La maladie est class e en fonction de caract ristiques histologiques telles que le nombre de cellules et l'atypie dans les cellules B. Il est le plus souvent confondu avec le lymphome extranodal cellules NK T, de type nasal, qui peut galement tre angiodestructeur et est li au virus d'Epstein-Barr. La maladie se pr sente g n ralement chez les adultes (hommes > femmes) comme un infiltrat pulmonaire. L'implication est souvent enti rement extraganglionnaire et peut inclure les reins (32 %), le foie (29 %), la peau (25 %) et le cerveau (25 %). La maladie survient souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'un d ficit immunitaire. La maladie peut tre r mittente et r currente ou peut tre rapidement volutive. Le cours est g n ralement pr dit par le grade histologique. La maladie est tr s sensible la chimioth rapie combin e et est curable dans la plupart des cas. Certains chercheurs ont affirm que la maladie de bas grade (grades I et II) peut tre trait e avec l'interf ron . Leuc mie prolymphocytaire CELLULES T MATURES ET N OPLASMES cellules NK Il s'agit d'une leuc mie agressive de prolymphocytes de taille moyenne impliquant le sang, la moelle osseuse, les ganglions, le foie, la rate et la peau. Elle repr sente 1 2 % de toutes les leuc mies petits lymphocytes. La plupart des patients pr sentent un nombre lev de globules blancs (souvent >100 000/ L), une h patospl nom galie et une ad nopathie. L'atteinte cutan e survient dans 20 % des cas. Le diagnostic est pos partir d'un frottis sanguin p riph rique, qui montre des cellules environ 25 % plus grandes que celles des petits lymphocytes, avec des bulles cytoplasmiques et des noyaux qui peuvent tre indent s. Les cellules expriment des marqueurs de cellules T comme CD2, CD3 et CD7 ; les deux tiers des patients ont des cellules qui sont CD4+ et CD8 , et 25 % ont des cellules qui sont CD4+ et CD8+. Les cha nes du r cepteur des lymphocytes T sont r arrang es clonalement. Chez 80 % des patien |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ts, l'inversion du chromosome 14 se produit entre q11 et q32. Dix pour cent ont des translocations t(14 ;14) qui am nent le locus du g ne du r cepteur alpha/b ta des lymphocytes T en juxtaposition avec les oncog nes TCL1 et TCL1b 14q32.1. Les anomalies du chromosome 8 sont galement fr quentes. Des d l tions dans le g ne ATM sont galement not es. Des mutations JAK3 activatrices ont galement t rapport es. L' volution de la maladie est g n ralement rapide, avec une survie m diane d'environ 12 mois. Des r ponses ont t observ es avec l'anticorps anti-CD52, les analogues nucl osidiques et la chimioth rapie CHOP. Un petit nombre de patients atteints de leuc mie prolymphocytaire cellules T ont galement t trait s par un traitement haute dose et une greffe allog nique de moelle osseuse apr s que la r mission ait t obtenue avec un traitement dose conventionnelle. Leuc mie grandes leucocytes granulaires cellules T La leuc mie grandes leucocytes granulaires cellules T (leuc mie LGL) se caract rise par une augmentation du nombre de LGL dans le sang p riph rique (2000-20 000/ L) souvent accompagn e d'une neutrop nie s v re, avec ou sans an mie concomitante. Les patients peuvent pr senter une spl nom galie et pr sentent fr quemment des signes de maladie auto-immune syst mique, y compris la polyarthrite rhumato de, l'hypergammaglobulin mie, les auto-anticorps et les complexes immuns circulants. L'atteinte de la moelle osseuse est principalement interstitielle, avec moins de 50% de lymphocytes en num ration diff rentielle. Habituellement, les cellules expriment CD3, les r cepteurs des lymphocytes T et CD8 ; les variants de type NK peuvent tre CD3 . Les cellules leuc miques expriment souvent Fas et le ligand Fas. L' volution de la maladie est g n ralement indolente et domin e par la neutrop nie. Paradoxalement, un traitement immunosuppresseur par la cyclosporine, le m thotrexate ou le cyclophosphamide associ des glucocortico des peut entra ner une augmentation du nombre de granulocytes. Les nucl osides ont t utilis s de mani re anecdotique. Parfois, la maladie peut s'acc l rer jusqu' un cours clinique plus agressif. Leuc mie cellules NK agressive Les n oplasmes cellules NK sont tr s rares et peuvent suivre une gamme de traitements cliniques allant de tr s indolents tr s agressifs. Ils sont plus fr quents chez les Asiatiques que chez les Blancs, et les cellules abritent fr quemment un pisome clonal du virus d'Epstein-Barr. Le nombre de globules blancs dans le sang p riph rique n'est g n ralement pas tr s lev , mais des grosses cellules lympho des anormales avec un cytoplasme granulaire sont not es. La forme agressive est caract ris e par des sympt mes de fi vre et des anomalies de laboratoire de pancytop nie. L'h patospl nom galie est fr quente ; l'atteinte ganglionnaire est moins fr quente. Les patients peuvent pr senter une h mophagocytose, une coagulopathie ou une d faillance multivisc rale. Les taux s riques de ligand Fas sont lev s. Les cellules expriment CD2 et CD56 et n'ont pas de g nes r arrang s du r cepteur 135e-3 des cellules T. Les d l tions impliquant le chromosome 6 sont courantes. La maladie peut tre rapidement volutive. Certaines formes de n oplasmes NK sont plus indolentes. Ils ont tendance tre d couverts accidentellement avec la lymphocytose LGL et ne manifestent pas la fi vre et l'h patospl nom galie caract ristiques de la leuc mie agressive. Les cellules sont galement positives pour CD2 et CD56, mais elles ne contiennent pas de formes clonales du virus d'Epstein-Barr et ne sont pas accompagn es de pancytop nie ou de maladie auto-immune. Lymphome extranodal cellules NK/T, type nasal Comme la granulomatose lymphomato de, le lymphome extranodal cellules NK/T a tendance tre une l sion angiocentrique et angiodestructrice, mais les cellules malignes ne sont pas des cellules B. Dans la plupart des cas, il s'agit de cellules infect es par le virus CD56+ Epstein-Barr ; parfois, il s'agit de cellules T cytotoxiques infect es par le virus CD56 Epstein-Barr. Ils se trouvent le plus souvent dans la cavit nasale. Historiquement, cette maladie tait appel e granulome l tal de la ligne m diane, r ticulose polymorphe et l sion immunoprolif rative angiocentrique. Ce forme de lymphome est r pandue en Asie, au Mexique, en Am rique centrale et en Am rique du Sud ; elle touche plus souvent les hommes que les femmes. Lorsqu'il se propage au-del de la cavit nasale, il peut affecter les tissus mous, le tractus gastro-intestinal ou les testicules. Dans certains cas, le syndrome h mophagocytaire peut influencer le tableau clinique. Les patients peuvent pr senter des sympt mes B. De nombreuses manifestations syst miques de la maladie sont li es la production de cytokines par les cellules tumorales et les cellules qui r pondent leurs signaux. Les d l tions et les inversions du chromosome 6 sont courantes. De nombreux patients atteints de lymp |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | home extraganglionnaire cellules NK/T de type nasal ont d'excellentes r ponses antitumorales avec les sch mas de chimioth rapie combin e, en particulier ceux atteints d'une maladie localis e. La radioth rapie est souvent utilis e apr s la fin de la chimioth rapie. Quatre facteurs de risque ont t d finis, notamment les sympt mes B, le stade avanc , le taux lev de LDH et l'atteinte des ganglions lymphatiques r gionaux. La survie des patients est li e au nombre de facteurs de risque : la survie 5 ans est de 81 % pour z ro facteur de risque, de 64 % pour un facteur de risque, de 32 % pour deux facteurs de risque et de 7 % pour trois ou quatre facteurs de risque. Les sch mas de combinaison sans anthracyclines ont t pr sent s comme sup rieurs CHOP, mais les donn es sont rares. Un traitement haute dose avec greffe de cellules souches a t utilis , mais son r le n'est pas clair. Lymphome cellules T de type ent ropathie Le lymphome cellules T de type ent ropathie est une complication rare de la maladie coeliaque de longue date. Il se produit le plus souvent dans le j junum ou l'il on. Chez l'adulte, le lymphome peut tre diagnostiqu en m me temps que la maladie c liaque, mais on soup onne que la maladie c liaque tait un pr curseur de longue date du d veloppement du lymphome. La tumeur se pr sente g n ralement sous la forme de multiples masses muqueuses ulc rantes, mais peut galement produire une masse exophytique dominante ou de multiples ulc rations. La tumeur exprime presque toujours CD3 et CD7 et peut ou non exprimer CD8. Les lymphocytes d'apparence normale de la muqueuse adjacente ont souvent un ph notype similaire celui de la tumeur. La plupart des patients ont le g notype HLA associ la maladie c liaque, HLA DQA1*0501 ou DQB1*0201. Le pronostic de cette forme de lymphome est g n ralement faible (survie m diane de 7 mois), mais certains patients ont une bonne r ponse la chimioth rapie CHOP. Les patients qui r pondent peuvent d velopper une perforation intestinale partir d'une tumeur qui r pond. Si la tumeur r pond au traitement, une r cidive peut se d velopper ailleurs dans l'intestin gr le affect par la maladie coeliaque. Lymphome cellules T h patospl nique Le lymphome cellules T h patospl nique est une tumeur maligne d riv e des cellules T exprimant le r cepteur de l'antig ne des cellules T gamma/delta qui affecte principalement le foie et remplit les sinuso des de cellules lympho des de taille moyenne. Lorsque la rate est impliqu e, la pulpe rouge est infiltr e de mani re dominante. C'est une maladie des jeunes, en particulier des jeunes atteints d'une immunod ficience sous-jacente ou d'une maladie auto-immune qui n cessite un traitement immunosuppresseur. L'utilisation de la thiopurine et de l'infliximab est particuli rement fr quente dans l'histoire des patients atteints de cette maladie. Les cellules sont CD3+ et g n ralement CD4 et CD8 . Les cellules peuvent contenir l'isochromosome 7q, souvent avec la trisomie 8. Le lymphome a une histoire naturelle agressive. La chimioth rapie combin e peut induire des r missions, mais la plupart des patients rechutent. La dur e de survie m diane est d'environ 1,5 ans. La tumeur ne semble pas r pondre l'inversion du traitement immunosuppresseur. Lymphome cellules T de type panniculite sous-cutan e Le lymphome cellules T de type panniculite sous-cutan e implique plusieurs collections sous-cutan es de cellules T n oplasiques qui sont g n ralement des cellules cytotoxiques de ph notype (c'est- -dire contenant de la perforine et du granzyme B et exprimant CD3 et CD8). Le r cepteur des lymphocytes T r arrang est g n ralement d riv de l'alpha/b ta, mais parfois les r cepteurs gamma/delta sont impliqu s, en particulier dans le cadre de l'immunosuppression. Les cellules sont n gatives pour le virus d'Epstein-Barr. Les patients peuvent pr senter un syndrome h mophagocytaire en plus de l'infiltration cutan e ; de la fi vre et une h patospl nom galie peuvent galement tre pr sentes. Les n uds ne sont g n ralement pas impliqu s. Les patients r pondent fr quemment la chimioth rapie combin e, y compris CHOP. Lorsque la maladie est progressive, le syndrome h mophagocytaire peut tre une composante d'une descente fulminante. Un traitement efficace peut inverser le syndrome h mophagocytaire. Lymphome cellules NK blastiques Les cellules n oplasiques expriment les marqueurs des cellules NK, en particulier CD56, et sont CD3 n gatives. Ce sont de grandes cellules blastiques qui apparaissent et qui peuvent produire une image de la leuc mie, mais le site dominant de l'atteinte est la peau. Morphologiquement, les cellules sont similaires aux cellules n oplasiques dans les leuc mies aigu s lympho des et my lo des. Aucune anomalie chromosomique caract ristique n'a t d crite. L' volution clinique est rapide et la maladie ne r pond g n ralement pas aux traitements typiques du lymphome. Lymphome T cutan primitif CD30+ Cett |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e tumeur concerne la peau et est compos e de cellules qui apparaissent similaires aux cellules du lymphome T anaplasique. Parmi les tumeurs cutan es cellules T, environ 25 % sont des lymphomes anaplasiques CD30+. En cas de diss mination dans les ganglions lymphatiques, il est difficile de faire la distinction entre les formes cutan e et syst mique de la maladie. Les cellules tumorales sont souvent CD4+, et les cellules contiennent des granules qui sont positifs pour le granzyme B et la perforine dans 70 % des cas. Le t(2 ;5) typique du lymphome anaplasique cellules T est absent ; en effet, sa pr sence devrait inciter examiner de plus pr s l'implication syst mique et passer un diagnostic de lymphome anaplasique cellules T. Cette forme de lymphome a t sporadiquement not e comme une complication rare du silicone sur les implants mammaires salins. Le lymphome cutan cellules T CD30+ r pond souvent au traitement. La radioth rapie peut tre efficace, et la chirurgie peut galement produire un contr le long terme de la maladie. La survie cinq ans d passe 90 %. Lymphome T angio-immunoblastique Le lymphome T angio-immunoblastique est une maladie syst mique qui repr sente environ 15 % de tous les lymphomes cellules T. Les patients ont fr quemment de la fi vre, un stade avanc , une ad nopathie diffuse, une h patospl nom galie, une ruption cutan e, une hypergammaglobulin mie polyclonale et un large ventail d'auto-anticorps, y compris les agglutinines froides, le facteur rhumato de et les complexes immuns circulants. Les patients peuvent souffrir d' d me, d'arthrite, d' panchements pleuraux et d'ascite. Les ganglions contiennent un infiltrat polymorphe de lymphocytes T n oplasiques et de cellules inflammatoires non n oplasiques ainsi qu'une prolif ration de veinules endoth liales lev es et de cellules dendritiques folliculaires. Les anomalies chromosomiques les plus courantes sont la trisomie 3, la trisomie 5 et un chromosome X suppl mentaire. La chimioth rapie d'association agressive peut induire des r gressions. Les d ficiences immunitaires sous-jacentes rendent les traitements conventionnels du lymphome plus susceptibles de produire des complications infectieuses. Le syst me de l'Organisation mondiale de la sant (OMS) utilise des num rations formule sanguine p riph riques et des analyses de frottis, la morphologie de la moelle osseuse et des tests cytog n tiques et g n tiques mol culaires afin de classer les tumeurs malignes my lo des en cinq grandes cat gories (tableau 135e-4). Dans ce chapitre, nous nous concentrons sur la leuc mie neutrophile chronique ; la leuc mie my lo de chronique atypique, BCR-ABL1 n gative ; la leuc mie my lomonocytaire chronique ; la leuc mie my lomonocytaire juv nile ; la leuc mie osinophilique chronique, non sp cifi e ailleurs ; la mastocytose ; le n oplasme my loprolif ratif (MPN), inclassable (MPN-U) ; le syndrome my lodysplasique (Mds)/ MPN, inclassable (Mds/MPN-U) ; l'an mie r fractaire avec sid roblastes en anneau associ s une thrombocytose marqu e (RARS-T) ; et les n oplasmes my lo des et lympho des avec osinophilie et anomalies de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1. Ce chapitre comprend galement les n oplasmes des cellules histiocytaires et dendritiques, les troubles my loprolif ratifs transitoires, l'organisation WorLd heaLth CLassifiCation of MyeLoid MaLignanCies 1. 2. 2.1. Leuc mie my lo de chronique, BCR-ABL1 positive (LMC) 2.2. MPN BCR-ABL1-n gatif 2.2.1. Polycythemia vera 2.2.2. My lofibrose primaire 2.2.3. Hyperplaquettose primitive Leuc mie chronique neutrophiles Leuc mie osinophilique chronique Mastocytose 2.6. Tumeur my loprolif rative inclassable (NPP-U) 3. 3.1. Cytop niab r fractaire avec dysplasie unilin aire (RCUD) 3.1.1. An mie r fractaire (sid roblastes annulaires <15 % des pr curseurs rythro des) 3.1.2. Neutrop nie r fractaire 3.1.3. Thrombocytop nie r fractaire 3.2. An mie r fractaire avec sid roblastes en anneau (RAR ; dysplasie limit e la lign e rythro de et sid roblastes en anneau 15 % des pr curseurs rythro des de la moelle osseuse) 3.3. Cytop nie r fractaire avec dysplasie multiligne (RCMD ; le nombre de sid roblastes de l'anneau n'a pas d'importance) 3.4. AREB RAEB-1 (2-4 % de blastes circulants ou 5-9 % de blastes m dullaires) 3.4.2. RAEB-2 (5 19 % de blastes de moelle circulants ou 10 19 % de blastes de moelle ou de tiges d'Auer pr sents) 3,5. Mds associ del isol (5q) 3.6. SMD, inclassable (SMD-U) 4. Chevauchement Mds/MPN 4.1. Leuc mie my lomonocytaire chronique (LMCM) 4.2. LMC BCR-ABL - Leuc mie my lomonocytaire juv nile (LMJ) 4.4. Mds/MPN, inclassable (Mds/MPN-U) 4.4.1. Entit provisoire : An mie r fractaire avec sid roblastes cycliques associ s une thrombocytose marqu e (RARS-T) 5. Tumeurs my lo des et lympho des avec osinophilie et anomalies de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1c 5.1. Tumeurs my lo des et lympho des avec r arrangement du PDGFRA 5.2. Tumeurs my lo des avec r arrangement du PDGFRB 5.3. L |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es n oplasmes my lo des et lympho des avec des anomalies du FGFR1 Les n oplasmes pr curseurs li s la Lam comprennent les SMD et les sarcomes my lo des li s au traitement. b Soit la monocytop nie ou la bicytop nie : taux d'h moglobine <10 g/dL, num ration absolue des neutrophiles < 1,8 109/L ou num ration plaquettaire <100 109/L. Cependant, des num rations sanguines plus lev es n'excluent pas le diagnostic en pr sence de preuves histologiques/cytog n tiques sans quivoque du SMD. cR arrangements g n tiques impliquant le r cepteur / du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGFRA/PDGFRB) ou le r cepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1). et une discussion plus large sur les troubles osinophiliques primaires, y compris le syndrome hyp r osinophilique (SEH). La leuc mie neutrophile chronique (LNC) est caract ris e par une leucocytose neutrophile mature avec peu ou pas de granulocytes immatures circulants. Le LNC est associ l'activation de mutations du g ne (CSF3R) codant pour le r cepteur du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), galement connu sous le nom de facteur de stimulation des colonies 3 (CSF3). Les patients atteints de LNC peuvent tre asymptomatiques au moment de la pr sentation, mais pr sentent galement des sympt mes constitutionnels, une spl nom galie, une an mie et une thrombocytop nie. La survie m diane est d'environ 2 ans et les causes de d c s comprennent la transformation leuc mique, la maladie progressive associ e des cytop nies s v res et une leucocytose marqu e r fractaire au traitement. Les LNC sont rares, avec moins de 200 cas signal s. L' ge m dian au moment du diagnostic est d'environ 67 ans, et la maladie est galement r pandue chez les deux sexes. Pathogen se Le LCR3 est le principal facteur de croissance de la prolif ration et de la diff renciation des granulocytes. En cons quence, le LCR3 recombinant est utilis pour le traitement de la neutrop nie s v re, y compris la neutrop nie cong nitale s v re (NCS). Certains patients atteints de NCS acqui rent des mutations CSF3R, et la fr quence de ces mutations est significativement plus lev e (~80 %) chez les patients qui subissent une transformation leuc mique. Des mutations de CSF3R associ es au SCN se produisent dans la r gion du g ne codant pour le domaine cytoplasmique de CSF3R et entra nent une troncature du domaine r gulateur C-terminal n gatif. Une classe diff rente de mutations CSF3R est not e chez ~90 % des patients atteints de LNC ; celles-ci sont principalement proximales la membrane, la plus fr quente tant une substitution C T au nucl otide 1853 (T618I). Environ 40 % des cas mutation T618I pr sentaient galement des mutations SETBP1. Le CSF3R T618I induit un trouble my loprolif ratif l tal dans un mod le murin et est associ une sensibilit in vitro l'inhibition de la JAK. Diagnostic Le diagnostic des LNC n cessite l'exclusion des causes les plus courantes de neutrophilie, y compris les infections et les processus inflammatoires. De plus, il faut tre conscient de l'association entre certaines formes de cancer m tastatique ou de n oplasmes plasmatiques avec une neutrophilie secondaire. La neutrophilie n oplasique survient galement dans d'autres tumeurs malignes my lo des, notamment la leuc mie my lo de chronique atypique et la leuc mie my lomonocytaire chronique. En cons quence, LES crit res diagnostiques de l'OMS pour les LNC sont con us pour exclure les possibilit s de neutrophilie secondaire/r active et de leucocytose associ es des tumeurs malignes my lo des autres que les LNC (Tableau 135e-5) : leucocytose ( 25 109/L), >80 % de neutrophiles segment s/en bande, <10 % de cellules my lo des immatures, <1 % de blastes circulants et absence de dysgranulopo se ou de monocytose. La moelle osseuse dans les LNC est hypercellulaire et pr sente un nombre et un pourcentage accrus de neutrophiles avec un rapport my lo de/ rythro de tr s lev et un d calage gauche minimal, une dysplasie my lo de ou une fibrose r ticuline. Traitement Le traitement actuel dans les LNC est largement palliatif et sous-optimal dans son efficacit . Plusieurs m dicaments seuls ou en association ont t essay s, et aucun n'a montr une efficacit remarquable. En tant que telle, la greffe allog nique de cellules souches (ASCT) est raisonnable consid rer en pr sence d'une maladie symptomatique, en particulier chez les patients plus jeunes. Sinon, le traitement cytor ducteur par hydroxyur e est probablement aussi efficace que n'importe quel traitement, et une chimioth rapie combin e plus intensive-135e-5 apy peut ne pas avoir de valeur suppl mentaire. Cependant, la r ponse au traitement par hydroxyur e est souvent transitoire, et certains ont utilis avec succ s l'interf ron comme m dicament alternatif. Une r ponse au traitement par le ruxolitinib (un inhibiteur de JAK1 et JAK2) a t rapport e mais n'a pas t confirm e. La leuc mie my lo de chronique aty |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pique, BCR-ABL1 n gative (aCML) est officiellement class e dans la cat gorie des SMD/NPP des tumeurs my lo des malignes et se caract rise par une granulocytose d cal e gauche et une dysgranulopo se. Le diagnostic diff rentiel de la LMCa comprend la leuc mie my lo de chronique (LMC), qui se distingue par la pr sence de BCR-ABL1 ; le LNC, qui se distingue par l'absence de dysgranulopo se et la pr sence de mutations CSF3R ; et la leuc mie my lomonocytaire chronique, qui se distingue par la pr sence de monocytose (num ration absolue des monocytes >1 109/L). Les crit res diagnostiques de l'OMS pour la LMCa sont num r s dans le tableau 135e-5 et comprennent la granulocytose (globules blancs 13 109/L), la neutrophilie avec dysgranulopo se, 10 % de granulocytes immatures, <20 % de my loblastes du sang p riph rique, <10 % de monocytes du sang p riph rique, <2 % de basophiles et l'absence de mutations sp cifiques telles que BCR-ABL1. La moelle osseuse est hypercellulaire avec prolif ration granulocytaire et dysplasie avec ou sans dysplasie rythro de ou m gacaryocytaire. La pathogen se mol culaire de la aCML est incompl tement comprise ; environ un quart des patients expriment des mutations SETBP1, qui sont cependant galement pr sentes dans plusieurs autres tumeurs malignes my lo des, y compris les LNC et la leuc mie my lomonocytaire chronique. Les mutations de SETBP1 dans aCML taient pr judiciables au pronostic et principalement situ es entre les codons 858 et 871 ; des mutations similaires sont observ es avec le syndrome de Schinzel-Giedion (une maladie cong nitale avec un retard de d veloppement s v re et divers stigmates physiques, y compris la r traction du milieu du visage, le front large et la macroglossie). Dans une s rie de 55 patients atteints de LMCa d finie par l'OMS, l' ge m dian au diagnostic tait de 62 ans avec une pr pond rance f minine (57 %) ; une spl nom galie a t rapport e chez 54 % des patients, un besoin de transfusion de globules rouges chez 65 %, un caryotype anormal chez 20 % (la 20q et la trisomie 8 tant les plus fr quentes) et une transformation leuc mique chez 40 %. Dur e m diane de survie (mois) Les r sultats taient pires chez les patients avec un diagnostic marqu de l'organisation WORLD heaLthC Crit res de ChroniC neUtrophiLiC LeUkeMia (CnL) ; atypiCaL ChroniC MyeLoid LeUkeMia, BCRABL1negative (aCML) ; et ChroniC MyeLoMonoCytiC LeUkeMia (CMML) <10% Moelle osseuse Neutrophiles, nombre et % de prolif ration granulocytaire Dysplasie dans 1 lign e my lo de <5% blastes Dysplasie granulocytaire rythro de/ ou dysplasie m gacaryocytaire M gacaryocytes normaux ou d cal s gauche BCR-ABL1 Non Non Non Pas de mutation PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 Non Non Pas de blastes/promonocytes PB et BM <20 % <20 % <20 % H patospl nom galie Preuve d'autres SMD/NPP Non Non Pas de preuve d'autres NPP Non Non Pas de preuve de leucocytose r activeb ou Non Non Pas de monocytose aLes granulocytes immatures comprennent les my loblastes, les promy locytes, les my locytes et les m tamy locytes. bLes causes de la neutrophilie r active comprennent les n oplasmes des plasmocytes, les tumeurs solides, les infections et les processus inflammatoires. Abr viations : BM, moelle osseuse ; SMD, syndromes my lodysplasiques ; NPP, n oplasmes my loprolif ratifs ; PB, sang p riph rique. leucocytose, besoin de transfusion et augmentation des cellules immatures dans le sang p riph rique. La chimioth rapie conventionnelle est largement inefficace dans le traitement de la LMCa. Cependant, une exp rience favorable avec l'ASCT a t rapport e chez neuf patients ; apr s un suivi m dian de 55 mois, la majorit des patients est rest e en r mission compl te. La leuc mie my lomonocytaire chronique (LMMC) est class e dans la cat gorie OMS des SMD/NPP et est d finie par un nombre absolu de monocytes (CMM) >1 109/L dans le sang p riph rique. L' ge m dian au moment du diagnostic se situe entre 65 et 75 ans, et il y a une pr dominance masculine de 2:1. La pr sentation clinique est variable et d pend si la maladie pr sente un ph notype de type Mds ou MPN ; le premier est associ des cytop nies et le second une spl nom galie et des caract ristiques de my loprolif ration telles que la fatigue, les sueurs nocturnes, la perte de poids et la cachexie. Environ 20 % des patients atteints de LMC pr sentent une s rosite impliquant les articulations (arthrite), le p ricarde (p ricardite et panchement p ricardique), la pl vre ( panchement pleural) ou le p ritoine (ascite). Pathogen se Des anomalies cytog n tiques clonales sont observ es chez environ un tiers des patients atteints de LMCM et comprennent la trisomie 8 et des anomalies du chromosome 7. Presque tous les patients atteints de LMCM pr sentent des mutations somatiques impliquant des g nes r gulateurs pig n tiques (par exemple, ASXL1, TET2), des g nes de la voie des piss osomes (par exemple, SRSF2), des g nes de r ponse aux dommages de l' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ADN (par exemple, TP53) et des tyrosine kinases/facteurs de transcription (par exemple, KRAS, NRAS, CBL et RUNX1). Cependant, aucune de ces mutations n'est sp cifique au LMCM, et leur contribution pathog n tique pr cise n'est pas claire. Diagnostic La monocytose r active est peu fr quente mais a t rapport e en association avec certaines infections et affections inflammatoires. La monocytose clonale (c.- -d. n oplasique) d finit le LMCM, mais est galement observ e avec la leuc mie my lomonocytaire juv nile et la leuc mie my lo de aigu avec diff renciation monocytaire. Les crit res diagnostiques de l'OMS pour le CMML sont num r s dans le tableau 135e-5 et comprennent la CMM persistante >1 109/L, l'absence de BCR-ABL1, l'absence des mutations PDGFRA ou PDGFRB, <20 % de blastes et de promonocytes dans le sang p riph rique et la moelle osseuse, et la dysplasie impliquant une ou plusieurs lign es my lo des. La moelle osseuse dans le LMCM est hypercellulaire avec une prolif ration granulocytaire et monocytaire. La dysplasie est souvent pr sente et peut impliquer une, deux ou toutes les lign es my lo des. Lors de l'immunoph notypage, les cellules anormales expriment souvent des antig nes my lomonocytaires tels que CD13 et CD33, avec une expression variable de CD14, CD68, CD64 et CD163. Les cellules monocytaires sont presque toujours positives pour les est rases cytochimiques non sp cifiques (par exemple, la butyrate est rase), tandis que les pr curseurs granulocytaires normaux sont positifs pour le lysozyme et la chloroac tate est rase. Dans le CMML, il est courant d'avoir un sch ma de coloration cytochimique hybride avec des cellules exprimant simultan ment des est rases chloroac tate et butyrate (coloration double est rase). Pronostic Une m ta-analyse a montr une survie m diane de 1,5 an dans le LMCM. De nombreux syst mes de pronostic ont tent de mieux d finir et stratifier l'histoire naturelle du CMML. L'un d'eux, le mod le pronostique Mayo, attribue un point chacun aux quatre variables pronostiques ind pendantes suivantes : CMM >10 109/L, pr sence de cellules immatures circulantes, h moglobine <10 g/dL et num ration plaquettaire <100 000/mL. Ce mod le a stratifi les patients en trois groupes de risque : faible (0 point), interm diaire (1 point) et lev ( 2 points), ce qui se traduit par des temps de survie m dians de 32, 18 et 10 mois, respectivement. Une tude fran aise a incorpor le statut mutationnel ASXL1 chez 312 patients atteints de LMC. Dans un mod le multivariable, les pr dicteurs ind pendants de la faible survie taient les globules blancs >15 109/L (3 points), les mutations ASXL1 (2 points), l' ge >65 ans (2 points), la num ration plaquettaire <100 000/mL (2 points) et l'h moglobine <10 g/dL chez les femmes et <11 g/dL chez les hommes (2 points). Ce mod le a stratifi les patients en trois groupes : faible (0 4 points), interm diaire (5 7 points) et haut risque (8 12 points), avec des temps de survie m dians non atteints, 38,5 mois et 14,4 mois, respectivement. Traitement Le traitement actuel comprend l'hydroxyur e et les soins de soutien, y compris les transfusions de globules rouges et l'utilisation d'agents stimulant l' rythropo se (ASE). La valeur de l'hydroxyur e a t renforc e par un essai randomis contre l' toposide oral. Aucune autre chimioth rapie unique ou combin e ne s'est av r e sup rieure l'hydroxyur e. L'ASCT est un traitement viable option pour les patients ligibles la greffe avec des caract ristiques pronostiques m diocres. Compte tenu du ph notype de chevauchement Mds/MPN et de la pr sence d'anomalies g n tiques/m thylation de type Mds dans la LMCM, des agents hypom thylants tels que la 5-azacitidine et la d citabine ont t utilis s avec une efficacit limit e. La leuc mie my lomonocytaire juv nile (LMJ) est principalement une maladie de la petite enfance et est incluse, avec la LMCM, dans la cat gorie SMD/ NPP de l'OMS. Le CMML et le JMML pr sentent tous deux une leucocytose, une monocytose et une h patospl nom galie. Les caract ristiques suppl mentaires de JMML comprennent la thrombocytop nie et l'h moglobine f tale lev e. Les prog niteurs my lo des dans JMML pr sentent une hypersensibilit au facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) qui a t attribu e une signalisation RAS/MAPK d r gul e. On pense que cette derni re r sulte de mutations mutuellement exclusives impliquant RAS, PTPN11 et NF1. Un tiers des patients atteints de JMML qui n'est pas associ au syndrome de Noonan sont porteurs de mutations PTPN11, alors que l'incidence de NF1 chez les patients sans mutations de neurofibromatose de type 1 et de RAS est d'environ 15 % chacun. Le traitement m dicamenteux est relativement inefficace dans le JMML, et le traitement de choix est l'ASCT, ce qui entra ne une survie 5 ans d'environ 50 %. L'OMS classe les PATIENTS pr sentant des caract ristiques morphologiques et de laboratoire qui res |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | semblent la fois au SMD et au NPP comme un chevauchement SMD/NPP. Cette cat gorie comprend le CMML, l'aCML et le JMML, qui ont t d crits ci-dessus. En outre, Mds/MPN comprend une quatri me cat gorie appel e Mds/MPN, inclassable (Mds/MPN-U). Le diagnostic du SMD/ NPP-U n cessite la pr sence de caract ristiques du SMD et du NPP qui ne sont pas ad quates pour classer les patients comme CMML, aCML ou JMML. Mds/ MPN inclut la cat gorie provisoire de RARS-T. RARS-T est class dans la cat gorie Mds/MPN car il partage des caract ristiques dysplasiques avec LES RAR et des caract ristiques my loprolif ratives avec la thrombocyt mie essentielle (TE). Dans une tude, 111 patients atteints de RARS-T ont t compar s 33 patients atteints de RARS. La fr quence des mutations SF3B1 dans RARS-T (87 %) tait similaire celle dans RARS (85 %). La mutation JAK2 V617F a t d tect e chez 49% des patients RARS-T (dont 48% de ceux mut s pour SF3B1) mais aucun de ceux avec des RARS. Dans RARS-T, les mutations SF3B1 taient plus fr quentes chez les femmes (95 %) que chez les hommes (77 %), et le nombre moyen de sid roblastes de l'anneau tait plus lev chez les patients mutation SF3B1. La survie globale m diane tait de 6,9 ans chez les patients mutation SF3B1 versus 3,3 ans chez les patients non mut s. La survie six ans tait de 67 % chez les patients mut s par JAK2 contre 32 % chez les patients non mut s. L'analyse multivari e a identifi le jeune ge et les mutations JAK2 et SF3B1 comme des facteurs favorables. Dans une s rie, 85 patients atteints de SMD/NPP non-RARS-T, l' ge m dian tait de 70 ans et 72 % taient des hommes. La spl nom galie la pr sentation tait pr sente chez 33%, la thrombocytose chez 13%, la leucocytose chez 18%, les mutations JAK2 chez 30% et le caryotype anormal chez 51% ; l'anomalie cytog n tique la plus fr quente tait la trisomie 8. La survie m diane tait de 12,4 mois et favorablement affect e par la thrombocytose. Le traitement par des agents hypom thylants, des immunomodulateurs ou des ASCT ne semblait pas affecter favorablement la survie. TUMEUR MY LOPROLIF RATIVE INCLASSABLE (MPN-U) La cat gorie des NPP-U comprend les n oplasmes de type NPP qui ne peuvent pas tre clairement class s comme l'une des sept autres sous-cat gories de NPP (tableau 135e-4). Les exemples incluent des patients pr sentant une thrombose inhabituelle ou une organom galie inexpliqu e avec des num rations globulaires normales, mais porteurs de mutations caract ristiques du NPP telles que JAK2 et CALR ou pr sentant une morphologie de la moelle osseuse compatible avec le NPP. Il est possible que certains cas de NPP-U repr sentent des stades pr coces de la maladie dans la polycyth mie vera (PV) ou ET qui n'atteignent pas les niveaux seuils d'h moglobine (18,5 g/dL chez les hommes ou 16,5 g/dL chez les femmes) ou de num ration plaquettaire (450 109/L) requis par les crit res de diagnostic de l'OMS. Des interventions th rapeutiques sp cifiques pourraient ne pas tre n cessaires chez les patients asymptomatiques pour le diagnostic de ChroniC eosinophiLiC LeUkeMia et d'hypereosinophiLiC syndroMe Requis : osinophilie persistante 1500/ L dans le sang, augmentation des osinophiles de la moelle et my loblastes <20 % dans le sang ou la moelle. 1. Exclure toutes les causes d' osinophilie r active : allergie, parasites, infection, maladie pulmonaire (p. ex., pneumopathie d'hypersensibilit , maladie de Loeffler) et maladies vasculaires du collag ne 2. Exclure les n oplasmes primaires associ s l' osinophilie secondaire : lymphomes cellules T, maladie de Hodgkin, leuc mie lympho de aigu , mastocytose 3. Exclure les autres n oplasmes my lo des primaires pouvant impliquer des osinophiles : leuc mie my lo de chronique, leuc mie my lo de aigu avec inv(16) ou t(16 ;16) (p13 ;q22), autres syndromes my loprolif ratifs et my lodysplasie 4. Exclure la r action des lymphocytes T avec une augmentation de l'interleukine 5 ou d'autres cytokines Si ces entit s ont t exclues et qu'aucune preuve ne documente un trouble my lo de clonal, le diagnostic est le syndrome hyp r osinophilique. Si ces entit s ont t exclues et que les cellules my lo des pr sentent une anomalie chromosomique clonale ou d'autres signes de clonalit et que les cellules blastiques sont pr sentes dans le sang p riph rique (>2 %) ou sont augment es dans la moelle osseuse (mais <20 %), le diagnostic est une leuc mie osinophile chronique. avec MPN-U, alors que les patients pr sentant des complications thrombotiques art rielles pourraient n cessiter un traitement cytor ducteur et aspirinique et ceux pr sentant une thrombose veineuse pourraient n cessiter une anticoagulation syst mique. La DMT constitue un ph nom ne souvent mais pas toujours transitoire de prolif ration anormale des m gacaryoblastes, qui survient chez environ 10 % des nourrissons atteints du syndrome de Down. La TMD est g n ralement reconnue la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | naissance et subit une r gression spontan e (75 % des cas) ou volue vers une leuc mie m gacaryoblastique aigu (LMA) (25 % des cas). Presque tous les patients atteints de TMD et d'AMKL d riv de TMD pr sentent des mutations somatiques de GATA1. Les mutations GATA1 associ es la TMD constituent des insertions, des d l tions ou des mutations faux-sens de l'exon 2, affectant le domaine de transactivation N-terminal de GATA-1, et entra nent la perte de GATA-1 pleine longueur (50 kDa) et son remplacement par une isoforme plus courte (40 kDa) qui conserve la liaison de l'ami de GATA-1 (FOG 1). En revanche, les formes h r ditaires de mutations GATA1 de l'exon 2 produisent un ph notype avec an mie, tandis que les mutations de l'exon 4 qui affectent le domaine interactif FOG-1 N-terminal produisent une an mie dys rythropo tique familiale avec thrombocytop nie ou macrothrombocytop nie li e l'X. L' osinophilie fait r f rence un nombre absolu d' osinophiles (CEA) dans le sang p riph rique qui est sup rieur la limite sup rieure normale de la plage de r f rence. Le terme hyp r osinophilie est utilis lorsque la CEA est >1500 109/L. L' osinophilie est class e sur le plan op rationnel comme secondaire (prolif ration non n oplasique des osinophiles) et primaire (prolif ration des osinophiles qui est n oplasique ou autrement inexpliqu e) (Tableau 135e-6). L' osinophilie secondaire est de loin la cause la plus fr quente d' osinophilie et est souvent associ e des infections, en particulier celles li es aux helminthes invasifs dans les tissus, aux maladies allergiques/vasculitiques, aux m dicaments et au cancer m tastatique. L' osinophilie primaire est au centre de ce chapitre et est consid r e lorsqu'une cause d' osinophilie secondaire n'est pas facilement apparente 135e-7. Eosinophilie primaire L' osinophilie primaire est class e comme clonale ou idiopathique. Le diagnostic de l' osinophilie clonale n cessite des preuves morphologiques, cytog n tiques ou mol culaires d'un n oplasme my lo de. L' osinophilie idiopathique est envisag e lorsque des osinophilies secondaires et clonales ont t exclues comme une possibilit . L'EES est une sous-cat gorie de l' osinophilie idiopathique avec une CEA persistante 1,5 109/L et associ e des l sions organiques m di es par les osinophiles (tableau 135e-7). Un trouble de type HES associ des lymphocytes T clonaux ou ph notypiquement anormaux est appel hyp r osinophilie variants lymphocytaires (tableau 135e-7). osinophilie clonale Les exemples d' osinophilie clonale comprennent l' osinophilie associ e la leuc mie my lo de aigu (LMA), au SMD, la LMC, la mastocytose et au chevauchement SMD/NPP. L' osinophilie associ e aux n oplasmes my lo des comprend galement la sous-cat gorie MPN de l'OMS de la leuc mie osinophile chronique, non sp cifi e ailleurs (CEL-NOS) et la sous-cat gorie de la tumeur maligne my lo de de l'OMS appel e n oplasmes my lo des/lympho des avec osinophilie et mutations impliquant le r cepteur du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGFR) / ou le r cepteur du facteur de croissance des fibroblastes 1 (FGFR1). Le bilan diagnostique de l' osinophilie clonale qui n'est pas associ e une malignit my lo de morphologiquement manifeste doit commencer par le d pistage des mutations du sang p riph rique pour les mutations FIP1L1- PDGFRA et PDGFRB en utilisant l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou la r action en cha ne par polym rase transcription inverse. Ceci est crucial car une telle osinophilie est facilement trait e avec l'imatinib. Si le d pistage des mutations est n gatif, un examen de la moelle osseuse avec des tudes cytog n tiques est indiqu . cet gard, il faut d'abord faire attention la pr sence ou l'absence de translocations 5q33, 4q12 ou 8p11.2, qui, si elles sont pr sentes, sugg reraient respectivement une osinophilie clonale r arrang e PDGFRB-, PDGFRA- ou FGFR1. La pr sence de trans-localisations 5q33 ou 4q12 pr dit une r ponse favorable au traitement par m sylate d'imatinib, alors que les translocations 8p11.2 sont associ es des tumeurs malignes my lo des agressives r fractaires au traitement m dicamenteux actuel. Le CEL-NOS est consid r en pr sence de preuves cytog n tiques/morphologiques d'une tumeur maligne my lo de qui ne peut tre class e autrement. Plus pr cis ment, CEL-NOS se distingue de HES par la pr sence d'une anomalie cytog n tique ou de plus de 2% de blastes du sang p riph rique ou de plus de 5% de blastes de la moelle osseuse (Tableau 135e-7). L'EH ou osinophilie idiopathique est envisag e en l'absence de preuves morphologiques et mol culaires d' osinophilie clonale. Cependant, avant de poser un diagnostic fonctionnel de SEH, il faut exclure l'hyp r osinophilie variante lymphocytaire en excluant la pr sence de lymphocytes T ph notypiquement anormaux (par cytom trie de flux) et les r arrangements du g ne des lymphocytes T clonaux. Leuc mie osinophilique chroniq |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ue, non pr cis e ailleurs (LEC-NS) Le LECNOS est un sous-ensemble de l' osinophilie clonale qui n'est ni d fini au niveau mol culaire ni class comme une tumeur maligne my lo de alternative attribu e cliniquement et pathologiquement. Nous pr f rons utiliser le terme strictement chez les patients pr sentant un ph notype HES qui pr sentent galement soit une anomalie cytog n tique/mol culaire clonale, soit un exc s de blastes dans la moelle osseuse ou le sang p riph rique. L'OMS d finit CEL-NOS en pr sence d'une CEA 1,5 109/L QUI s'accompagne soit de la pr sence d'un exc s de my loblastes (soit >2 % dans le sang p riph rique ou 5-19 % dans la moelle osseuse), soit d'une preuve de clonalit my lo de. Les anomalies cytog n tiques du LEC, autres que celles qui sont associ es des troubles osinophiles d finis au niveau mol culaire, comprennent la trisomie 8 (la plus fr quente), t(10 ;11)(p14 ;q21) et t(7 ;12)(q11 ;p11). Le CEL-NOS ne r pond pas l'imatinib, et les strat gies de traitement ne sont souvent pas diff rentes de celles utilis es dans d'autres MPN similaires et incluent l'ASCT pour les patients ligibles la greffe avec de faibles facteurs de risque et la participation des protocoles de traitement exp rimentaux autrement. osinophilie mut e par PDGFR Les deux r cepteurs du facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGFRA situ sur le chromosome 4q12) et (PDGFRB situ sur le chromosome 5q31-q32) sont impliqu s dans les mutations d'activation pertinentes pour le MPN. Le ph notype clinique dans les deux cas comprend une osinophilie sanguine pro minente et une excellente r ponse au traitement par imatinib. En ce qui concerne les mutations PDGFRA, la plus populaire est FIP1L1-PDGFRA, une del(4)(q12) caryotypiquement occulte qui a t d crite en 2003 comme une mutation activatrice sensible l'imatinib. Des tudes fonctionnelles ont d montr des propri t s transformatrices dans les lign es cellulaires et l'induction du NPP chez la souris. Le clonage du g ne de fusion FIP1L1-PDGFRA a identifi un nouveau m canisme mol culaire pour g n rer cette tyrosine kinase de fusion constitutivement active, dans laquelle une d l tion interstitielle d'environ 800 kb dans 4q12 fusionne la partie 5 de FIP1L1 la partie 3 de Antig ne CD140a FIP1L1-PDGFRA survient chez un tr s petit sous-ensemble de patients qui pr sentent les caract ristiques ph notypiques de la mastocytose syst mique ou de l'HEA, mais la pr sence de la mutation pr dit de mani re fiable une r ponse h matologique et mol culaire compl te au traitement par imatinib. L'association entre les tumeurs my lo des osinophiles et le r arrangement de PDGFRB a t caract ris e et publi e pour la premi re fois en 1994 lorsque la fusion de la r gion codant pour la tyrosine kinase de PDGFRB au g ne de type ets, ETV6 [ETV6-PDGFRB, t(5 ;12)(q33 ;p13)] a t d montr e. La prot ine de fusion se transformait en lign es cellulaires et entra nait une activation constitutive de la signalisation PDGFRB. Depuis lors, plusieurs autres transcrits de fusion PDGFRB avec des ph notypes de maladie similaires ont t d crits, la transformation des lign es cellulaires et l'induction de la maladie my loprolif rative (MPD) chez la souris ont t d montr es, et le traitement par imatinib s'est av r efficace lorsqu'il tait utilis . osinophilie mut e par FGFR1 Le syndrome my loprolif ratif 8p11 (EMS) ( galement connu sous le nom de syndrome de leuc mie/lymphome cellules souches humaines) constitue un ph notype clinique pr sentant la fois des caract ristiques de lymphome et de MPN osinophile et caract ris par une mutation de fusion qui implique le g ne du r cepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1), situ sur le chromosome 8p11. Dans l'EMS, les cellules de la lign e my lo de et lympho de pr sentent la translocation 8p11, d montrant ainsi l'origine des cellules souches de la maladie. La maladie pr sente plusieurs translocations chromosomiques li es 8p11, et il a t d montr que certains des mutants FGFR1 de fusion correspondants transforment des lign es cellulaires et induisent une maladie de type LMC EMSor chez la souris en fonction du g ne partenaire FGFR1 sp cifique (ZNF198 ou BCR, respectivement). Conform ment cette observation de laboratoire, certains patients pr sentant une mutation BCR-FGFR1 manifestent une maladie plus indolente de type LMC. Le m canisme d'activation de FGFR1 dans l'EMS est similaire celui observ avec la MPD associ e PDGFRB ; le domaine tyrosine kinase de FGFR1 est juxtapos un domaine de dim risation du g ne partenaire. L'EMS est agressif et n cessite une chimioth rapie combin e suivie d'une ASCT. Syndrome d'hyp r osinophilie (HES) L' osinophilie sanguine qui n'est ni secondaire ni clonale est fonctionnellement tiquet e comme tant idiopathique. L'EES est une sous-cat gorie de l' osinophilie idiopathique avec une augmentation persistante de la CEA 1,5 109/L et la pr sence de l sions des organ |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es m di es par les osinophiles, y compris la cardiomyopathie, la gastro-ent rite, les l sions cutan es, la sinusite, la pneumopathie, la n vrite et la vascularite. De plus, certains patients pr sentent des complications thromboemboliques, une h patospl nom galie et une cytop nie ou une cytose. Les tudes histologiques et cytog n tiques/mol culaires de la moelle osseuse doivent tre examin es avant de poser un diagnostic fonctionnel de she. Les tudes sanguines suppl mentaires actuellement recommand es lors de l' valuation de la SEH comprennent la tryptase s rique (un taux accru sugg re une mastocytose syst mique et justifie des tudes mol culaires pour d tecter FIP1L1PDGFRA), l'immunoph notypage des lymphocytes T et l'analyse du r arrangement du g ne de l'antig ne du r cepteur des lymphocytes T (un test positif sugg re un trouble sous-jacent des lymphocytes T clonaux ou ph notypiquement anormal). En outre, l' valuation initiale dans la SEH doit inclure l' chocardiographie et la mesure des taux de troponine s rique pour d pister l'atteinte myocardique par la maladie. L' valuation initiale du patient atteint d' osinophilie doit inclure des tests qui facilitent l' valuation des l sions des organes cibles, y compris la num ration formule sanguine compl te, la radiographie pulmonaire, l' chocardiogramme et le taux de troponine s rique. Il a t d montr qu'une augmentation du taux de troponine cardiaque s rique tait en corr lation avec la pr sence d'une cardiomyopathie dans l'HEA. Les r sultats chocardiographiques typiques dans la SEH comprennent un thrombus apical ventriculaire, une anomalie de la valvule mitrale post rieure ou tricuspide, un paississement endocardiaque, un ventricule gauche dilat et un panchement p ricardique. Les glucocortico des sont la pierre angulaire du traitement de la SEH. Le traitement par prednisone orale commence g n ralement 1 mg/kg par jour et se poursuit pendant 1 2 semaines avant que la dose ne diminue lentement au cours des 2 3 mois suivants. Si les sympt mes r apparaissent une dose de prednisone >10 mg/j, l'hydroxyur e ou l'interf ron est utilis comme agent d' pargne des st ro des. Chez les patients qui ne r pondent pas au traitement habituel tel que d crit ci-dessus, le m polizumab ou l'alemtuzumab peuvent tre envisag s. Le m polizumab cible l'interleukine 5 (IL-5), un facteur de survie bien reconnu pour les osinophiles. L'alemtuzumab cible l'antig ne CD52, qui s'est av r exprim par les osinophiles mais pas par les neutrophiles. La maladie des mastocytes (MCD) est d finie comme une infiltration tissulaire par des mastocytes morphologiquement et immunoph notypiquement anormaux. La MCD est class e en deux grandes cat gories : la mastocytose cutan e et la mastocytose syst mique (SM). La MCM chez les adultes est g n ralement syst mique et l' volution clinique peut tre indolente ou agressive, en fonction de l'absence ou de la pr sence respective d'une alt ration de la fonction des organes. Les sympt mes et les signes de MCD comprennent l'urticaire pigmentaire, les sympt mes de lib ration du m diateur mastocytaire (par exemple, maux de t te, bouff es vasomotrices, tourdissements, syncope, anaphylaxie, prurit, urticaire, angio- d me, naus es, diarrh e, crampes abdominales) et les l sions organiques (l sions osseuses lytiques, ost oporose, h patospl nom galie, cytop nie). La SM agressive peut tre associ e une autre tumeur maligne my lo de, y compris le chevauchement MPN, Mds ou Mds/ MPN (par exemple, CMML), ou se pr senter sous la forme d'une leuc mie mastocytes manifeste. En g n ral, l'esp rance de vie est proche de la normale dans les SM indolentes, mais significativement raccourcie dans les SM agressives. Le diagnostic de SM est bas sur un examen de la moelle osseuse qui montre des groupes de mastocytes morphologiquement anormaux, en forme de fuseau, qui sont mieux valu s par l'utilisation de colorations immunohistochimiques sp cifiques aux mastocytes (tryptase, CD117). De plus, l'immunoph notypage des mastocytes r v le une expression aberrante de CD25 par les mastocytes n oplasiques. D'autres r sultats de laboratoire dans le SM comprennent des niveaux accrus de tryptase s rique, d'histamine et de m tabolites urinaires de l'histamine, et de prostaglandines. La SM est associ e des mutations du KIT, g n ralement le KIT D816V, chez la majorit des patients. En cons quence, le d pistage des mutations pour le KIT D816V est utile sur le plan diagnostique. Cependant, la capacit d tecter le KIT D816V d pend de la sensibilit du test et de la teneur en mastocytes de l' chantillon tester. Les patients atteints de SM indolente et agressive peuvent pr senter des sympt mes de lib ration de m diateurs mastocytaires, qui sont g n ralement pris en charge par les antagonistes des r cepteurs histaminiques H1 et H2 ainsi que par la cromolyne sodique. En outre, les patients pr sentant une propension au choc vasodilatateur doivent porter un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | bracelet d'alerte m dicale et un auto-injecteur Epi-Pen pour l'auto-administration d' pin phrine sous-cutan e. L'urticaire pigmentaire pr sente une r ponse variable au traitement glucocortico de topique et syst mique. Le traitement cytor ducteur n'est pas recommand pour les SM indolentes. Dans la SM agressive, l'interf ron ou la cladribine est consid r e comme un traitement de premi re intention et profite la majorit des patients. En revanche, l'imatinib est inefficace dans le traitement de la SM PDGFR non mut e. Les n oplasmes des cellules dendritiques (CD) et des histiocytes/macrophages sont extr mement rares. Les CD sont des cellules pr sentatrices d'antig nes, tandis que les histiocytes/ macrophages sont des cellules de traitement d'antig nes. Les cellules souches my lo des de la moelle osseuse (CD34+) donnent naissance des pr curseurs monocytaires (CD14+, CD68 +, CD11c+, CD1a ) et DC (CD14-, CD11c+/ , CD1a+/c). Les pr curseurs de monocytes, leur tour, donnent naissance des macrophages (CD14+, CD68+, CD11c+, CD163+, lysozyme+) et des DC interstitiels (CD68+, CD1a ). Les pr curseurs de DC donnent naissance des DC de cellules de Langerhans (granules de Birbeck, CD1a+, S100+, lang rine+) et des DC plasmocyto des (CD68+, CD123+). Les DC folliculaires (CD21+, CD23+, CD35+) proviennent de cellules souches m senchymateuses. Dendritique et histiocytaire les n oplasmes sont class s sur le plan op rationnel en n oplasmes li s aux macrophages/histiocytes et en n oplasmes li s au DC. Le premier comprend le sarcome histiocytaire/histiocytose maligne et le second l'histiocytose cellules de Langerhans, le sarcome cellules de Langerhans, le sarcome DC interdigitant et le sarcome DC folliculaire. Sarcome histiocytaire/histiocytose maligne Le sarcome histiocytaire repr sente une prolif ration maligne des histiocytes des tissus matures et est souvent localis . L' ge m dian au diagnostic est estim 46 ans avec une l g re pr dilection masculine. Certains patients peuvent avoir des ant c dents de lymphome, de SMD ou de tumeurs des cellules germinales au moment de la pr sentation de la maladie. Les trois sites typiques de la maladie sont les ganglions lymphatiques, la peau et le syst me gastro-intestinal. Les patients peuvent ou non pr senter des sympt mes syst miques, notamment de la fi vre et une perte de poids, ainsi que d'autres sympt mes, notamment une h patospl nom galie, des l sions osseuses lytiques et une pancytop nie. L'immunoph notype comprend la pr sence de marqueurs histiocytaires (CD68, lysozyme, CD11c, CD14) et l'absence de marqueurs my lo des ou lympho des. Le pronostic est mauvais et le traitement est souvent inefficace. Le terme histiocytose maligne d signe une maladie diss min e et des sympt mes syst miques. Le traitement de type lymphome induit des r missions compl tes chez certains patients, et la survie m diane est estim e 2 ans. Histiocytose cellules de Langerhans Les cellules de Langerhans (LC) sont des DC sp cialis es qui r sident dans le tissu mucocutan et qui, apr s activation, se sp cialisent dans la pr sentation d'antig nes aux lymphocytes T. L'histiocytose LC (LCH ; galement connue sous le nom d'histiocytose X) repr sente la prolif ration n oplasique des LC (S-100+, CD1a+ et granules de Birbeck en microscopie lectronique). L'incidence de la LCH est estim e 5 par million, et la maladie affecte g n ralement les enfants ayant une pr dilection masculine. La pr sentation peut tre unifocale (granulome osinophile) ou multifocale. Le premier affecte g n ralement les os et moins fr quemment les ganglions lymphatiques, la peau et les poumons, tandis que le second est plus diss min . La maladie unifocale affecte souvent les enfants plus g s et les adultes, tandis que la maladie multisyst mique affecte les nourrissons. Le LCH du poumon chez l'adulte est caract ris par des nodules bilat raux. Le pronostic d pend des organes impliqu s. Seulement 10 % des patients progressent de la maladie unifocale 135e-9 la maladie multiorganique. LCH du poumon pourrait s'am liorer l'arr t du tabagisme. Sarcome cellules de Langerhans Le sarcome cellules de Langerhans (LCS) repr sente galement une prolif ration n oplasique de LC morphologie ouvertement maligne. La maladie peut se pr senter de novo ou progresser partir d'une LCH ant rieure. Il y a une pr dilection f minine, et l' ge m dian au diagnostic est estim 41 ans. L'immunoph notype est similaire celui observ dans le LCH, et le foie, la rate, les poumons et les os sont les sites habituels de la maladie. Le pronostic est mauvais et le traitement est g n ralement inefficace. Sarcome cellules dendritiques interdigitantes Le sarcome cellules dendritiques interdigitantes (CDI), galement connu sous le nom de sarcome cellules r ticulaires, repr sente la prolif ration n oplasique des CD interdigitantes. La maladie est extr mement rare et touche les personnes g es sans pr dilection sexuelle. La p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r sentation typique est une ad nopathie solitaire asymptomatique. L'immunoph notype comprend S-100+ et n gatif pour la vimentine et CD1a. Le pronostic varie d'une maladie b nigne locale une maladie l tale g n ralis e. Tumeur dendritique folliculaire Les cellules dendritiques folliculaires (CDF) r sident dans les follicules des cellules B et pr sentent un antig ne aux cellules B. Les n oplasmes FDC (FDCN) sont g n ralement localis s et affectent souvent les adultes. Le FDCN pourrait tre associ la maladie de Castleman dans 10 20 % des cas, et une incidence accrue de schizophr nie a t rapport e. Les ganglions lymphatiques cervicaux sont le site d'atteinte le plus fr quent du FDCN, et d'autres sites comprennent les ganglions lymphatiques maxillaires, m diastinaux et r trop riton aux ; la cavit buccale ; le syst me gastro-intestinal ; la peau ; et le sein. Les sites de m tastases comprennent les poumons et le foie. L'immunoph notype comprend CD21, CD35 et CD23. L' volution clinique est g n ralement indolente et le traitement comprend une excision chirurgicale suivie d'une radioth rapie r gionale et parfois d'une chimioth rapie syst mique. Syndromes h mophagocytaires Le syndrome h mophagocytaire (SPH) repr sente la prolif ration non n oplasique et l'activation des macrophages qui induisent la suppression de la moelle osseuse induite par les cytokines et les caract ristiques de la phagocytose intense dans la moelle osseuse et le foie. HPS peut r sulter de troubles g n tiques ou acquis des macrophages. Les premiers impliquent une incapacit g n tiquement d termin e r guler la prolif ration et l'activation des macrophages. Le SPH acquis est souvent pr cipit par des infections virales, notamment le virus d'Epstein-Barr. La SPH peut galement accompagner certaines tumeurs malignes telles que le lymphome cellules T. L' volution clinique est souvent fulminante et fatale. Troubles des plasmocytes Nikhil C. Munshi, Dan L. Longo, Kenneth C. Anderson Les troubles des plasmocytes sont des n oplasmes monoclonaux li s les uns aux autres en raison de leur d veloppement partir de prog niteurs communs dans la lign e des lymphocytes B. Le my lome multiple, la macroglobulin mie de Waldenstr m, l'amylose primaire (chap. 137) et les 136 maladies cha ne lourde constituent ce groupe et peuvent tre d sign s par une vari t de synonymes tels que les gammopathies monoclonales, les paraprot in mies, les dyscrasies des plasmocytes et les dysprot in mies. Les lymphocytes B matures destin s produire des mol cules d'immunoglobuline de surface porteuses d'IgG des isotypes de cha ne lourde M et G, les deux isotypes ayant des idiotypes identiques (r gions variables). Dans des circonstances normales, la maturation en plasmocytes s cr tant des anticorps et leur prolif ration sont stimul es par l'exposition l'antig ne pour lequel l'immunoglobuline de surface est sp cifique ; cependant, dans les troubles des plasmocytes, le contr le de ce processus est perdu. Les manifestations cliniques de tous les troubles plasmocytaires sont li es l'expansion des cellules n oplasiques, la s cr tion de produits cellulaires (mol cules ou sous-unit s d'immunoglobuline, lymphokines) et, dans une certaine mesure, la r ponse de l'h te la tumeur. Le d veloppement normal des lymphocytes B est discut au chapitre 372e et repr sent la figure 134-2. Il existe trois cat gories de variation structurelle parmi les mol cules d'immunoglobulines qui forment des d terminants antig niques, et celles-ci sont utilis es pour classer les immunoglobulines. Les isotypes sont les d terminants qui distinguent entre les principales classes d'anticorps d'une esp ce donn e et qui sont les m mes chez tous les individus normaux de cette esp ce. Par cons quent, les d terminants isotypiques sont, par d finition, reconnus par des anticorps d'une esp ce distincte (s rums h t rologues) mais pas par des anticorps de la m me esp ce (s rums homologues). Il existe cinq isotypes de cha ne lourde (M, G, A, D, E) et deux isotypes de cha ne l g re ( , ). Les allotypes sont des d terminants distincts qui refl tent de petites diff rences r guli res entre les individus de la m me esp ce dans les s quences d'acides amin s d'immunoglobulines par ailleurs similaires. Ces diff rences sont d termin es par des g nes all liques ; par d finition, elles sont d tect es par des anticorps fabriqu s dans la m me esp ce. Les idiotypes sont la troisi me cat gorie de d terminants antig niques. Ils sont uniques aux mol cules produites par un clone donn de cellules productrices d'anticorps. Les idiotypes sont form s par la structure unique de la partie de la mol cule se liant l'antig ne. Les mol cules d'anticorps (Fig. 136-1) sont compos es de deux cha nes lourdes (~50 000 moles en poids) et de deux cha nes l g res (~25 000 moles en poids). Chaque cha ne a une partie constante (variabilit limit e de la s quence d'acides amin s) et une r gion variable (variabilit tend |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ue de la s quence). Les cha nes l g res et lourdes sont li es par des liaisons disulfure et sont align es de sorte que leurs r gions variables sont adjacentes les unes aux autres. Cette r gion variable forme le site de reconnaissance de l'antig ne de la mol cule d'anticorps ; ses caract ristiques structurelles uniques forment des idiotypes qui sont des marqueurs fiables pour un clone particulier de cellules car chaque anticorps est form et s cr t par un seul clone. En raison de la m canique des r arrangements g niques n cessaires pour sp cifier les r gions variables de l'immunoglobuline (jonction VDJ pour la cha ne lourde, jonction VJ pour la cha ne l g re), un clone particulier ne r arrange qu'un seul des deux chromosomes pour produire une mol cule d'immunoglobuline d'un seul isotype de cha ne l g re et d'un seul allotype (exclusion all lique) (Fig. 136-1). Apr s exposition l'antig ne, la r gion variable peut tre associ e un nouvel isotype de cha ne lourde (changement de classe). Chaque clone de cellules effectue ces arrangements g niques s quentiels d'une mani re unique. Il en r sulte que chaque clone produit un mol cule d'immunoglobuline Dans la plupart des cellules plasmatiques, les cha nes l g res sont synth tis es en l ger exc s, s cr t es sous forme de cha nes l g res libres et limin es par le rein, mais moins de 10 mg de ces cha nes l g res sont excr t s par jour. L'analyse lectrophor tique permet la s paration des composants des prot ines s riques (Fig. 136-2). Les immunoglobulines se d placent de mani re h t rog ne dans un champ lectrique et forment un large pic dans la r gion gamma, qui est g n ralement augment dans les s rums des patients atteints de tumeurs plasmatiques. Il y a une forte pointe dans cette r gion appel e composante M (M pour monoclonal). Moins fr quemment, le composant M peut appara tre dans le FIGURE 136-1 G n tique des immunoglobulines et relation entre les segments de g nes et la prot ine de l'anticorps. La partie sup rieure de la figure est un sch ma de l'organisation des g nes de l'immunoglobuline, sur le chromosome 22, sur le chromosome 2 et le locus de la cha ne lourde sur le chromosome 14. Le locus de la cha ne lourde est plus long que 2 m gabases, et certains des segments du g ne de la r gion D ne sont longs que de quelques bases, de sorte que la figure repr sente la relation sch matique entre les segments, et non leur taille r elle. La partie inf rieure de la figure d crit les tapes pour passer des segments de g nes germinaux non contigus une mol cule d'anticorps intacte. Deux v nements de recombinaison juxtaposent les segments V-D-J (ou V-J pour les cha nes l g res). Le g ne r arrang est transcrit, et l' pissage de l'ARN coupe les s quences interm diaires pour produire un ARNm, qui est ensuite traduit en une cha ne l g re ou lourde d'anticorps. Les sites de l'anticorps qui se lient l'antig ne (les r gions dites CDR3) sont cod s par les segments D et J pour les cha nes lourdes et les segments J pour les cha nes l g res. (De K Murphy : Janeway's Immunobiology, 8e d. Garland Science, 2011.) 2 or 2 globulin region. L'anticorps monoclonal doit tre pr sent et l' lectrophor se fournit une valuation qualitative et quantitative d'une concentration d'au moins 5 g/L (0,5 g/dL) pour quantifier avec pr cision le composant M, respectivement. Une fois la pr sence d'une compobie M cette m thode. Cela correspond ~109 cellules produisant l'anti-nent a t confirm , la quantit de composant M dans le corps s rique. La confirmation du type d'immunoglobuline et de sa fiabilit est une mesure fiable de la charge tumorale. Le fait de faire du composant M un monoclonal est d termin par immuno lectrophor se qui r v le un excellent marqueur tumoral pour g rer le traitement, mais il n'est pas suffisamment sp cifique pour un seul type de cha ne lourde et/ou l g re. Par cons quent, l'immuno lectrophor se doit tre utilis e pour d pister les patients asymptomatiques. En plus de la FIGURE 136-2 Sch mas repr sentatifs de l' lectrophor se s rique et de l'immunofixation. Les panneaux sup rieurs repr sentent le gel d'agarose, les panneaux interm diaires sont le trac densitom trique du gel et les panneaux inf rieurs sont des motifs d'immunofixation. Le panneau de gauche illustre le sch ma normal des prot ines s riques lors de l' lectrophor se. Parce qu'il y a beaucoup d'immunoglobulines diff rentes dans le s rum, leurs mobilit s diff rentes dans un champ lectrique produisent un large pic. Dans les conditions associ es une augmentation de l'immunoglobuline polyclonale, le pic large est plus important (panneau moyen). Dans les gammopathies monoclonales, la pr dominance d'un produit d'une seule cellule produit un pic aigu de fl che d' glise , g n ralement dans la r gion de la -globuline (panneau de droite). L'immunofixation (panneau inf rieur) identifie le type d'immunoglobuline. Par exemple, l'augmentation normale et polyclonale des immunoglobulines ne p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | roduit pas de bandes distinctes ; cependant, le panneau de droite montre des bandes distinctes dans les voies prot iques IgG et lambda, confirmant la pr sence de la prot ine monoclonale IgG lambda. (Avec la permission du Dr Neal I. Lindeman ; avec la permission.) troubles cellulaires, les composants M peuvent tre d tect s dans d'autres n oplasmes lympho des tels que la leuc mie lympho de chronique et les lymphomes d'origine Bor T ; n oplasmes non lympho des tels que la leuc mie my lo de chronique, le cancer du sein et le cancer du c lon ; une vari t de conditions non n oplasiques telles que la cirrhose, la sarco dose, les maladies parasitaires, la maladie de Gaucher et la pyodermite gangrenosale ; et un certain nombre de maladies auto-immunes, y compris la polyarthrite rhumato de, la myasth nie grave et la maladie des agglutinines froides. Des prot ines monoclonales sont galement observ es chez les patients immunod prim s apr s une greffe d'organe et, rarement, une greffe allog nique. Au moins deux maladies cutan es tr s rares - l'enc phalite myx d mateuse ( galement connue sous le nom de mucinose papulaire) et le xanthogranulome n crobiotique - sont associ es une gammopathie monoclonale. Dans la mucinose papulaire, des IgG hautement cationiques se d posent dans le derme des patients. Cette sp cificit d'organe peut refl ter la sp cificit de l'anticorps pour une certaine composante antig nique du derme. Le xanthogranulome n crobiotique est une infiltration histiocytaire de la peau, g n ralement du visage, qui produit des nodules rouges ou jaunes pouvant grossir en plaques. Environ 10 % progressent vers le my lome. Cinq pour cent des patients atteints de neuropathie motrice sensorielle ont galement une paraprot ine monoclonale. La nature de la composante M est variable dans les troubles des plasmocytes. Il peut s'agir d'une mol cule d'anticorps intacte de n'importe quelle sous-classe de cha ne lourde, ou il peut s'agir d'un anticorps ou d'un fragment modifi . Des cha nes l g res ou lourdes isol es peuvent tre produites. Dans certaines tumeurs plasmocytaires telles que les plasmocytomes osseux extram dullaires ou solitaires, moins d'un tiers des patients auront une composante M. Dans ~20 % des my lomes, seules des cha nes l g res sont produites et, dans la plupart des cas, sont s cr t es dans l'urine sous forme de prot ines de Bence Jones. La fr quence des my lomes d'une classe particuli re de cha nes lourdes est peu pr s proportionnelle la concentration s rique, et par cons quent, les my lomes IgG sont plus fr quents que les my lomes IgA et IgD. Chez environ 1 % des patients atteints de my lome, une gammopathie biclonale ou triclonale est observ e. Le my lome multiple repr sente une prolif ration maligne de plasmocytes d riv s d'un seul clone. La tumeur, ses produits et la r ponse de l'h te celle-ci entra nent un certain nombre de dysfonctionnements et de sympt mes organiques, notamment des douleurs ou des fractures osseuses, une insuffisance r nale, une susceptibilit l'infection, une an mie, une hypercalc mie et parfois des anomalies de la coagulation, des sympt mes neurologiques et des manifestations d'hyperviscosit . La cause de l'HC n'est pas connue. Le my lome s'est produit avec une fr quence accrue chez les personnes expos es au rayonnement des ogives nucl aires pendant la Seconde Guerre mondiale apr s une latence de 20 ans. Le my lome a t observ plus fr quemment que pr vu chez les agriculteurs, les travailleurs du bois, les travailleurs du cuir et les personnes expos es aux produits p troliers. Une vari t d'alt rations chromosomiques ont t trouv es chez des patients atteints de my lome : hyperdiplo die, d l tions 13q14, translocations t(11 ;14)(q13 ;q32), t(4 ;14) (p16 ;q32), et t(14 ;16), et d l tions 17p13. Les preuves sont solides que les erreurs dans la recombinaison des commutateurs - le m canisme g n tique pour changer l'isotype de la cha ne lourde des anticorps - participent au processus de transformation. Cependant, aucune voie pathog n tique mol culaire commune n'a encore merg . Les tudes de s quen age du g nome n'ont pas permis d'identifier de mutation r currente avec une fr quence >20 % ; les mutations N-ras, K-ras et B-raf sont les plus fr quentes et se produisent ensemble chez plus de 40 % des patients. Il existe galement des preuves de grappes complexes de variants sous-clonaux au moment du diagnostic qui acqui rent des mutations suppl mentaires au fil du temps, indiquant une volution g nomique pouvant entra ner la progression de la maladie. L' v nement n oplasique dans le my lome peut impliquer des cellules plus pr coces dans la diff renciation des cellules B que la cellule plasmatique. L'interleukine (IL) 6 peut jouer un r le dans la prolif ration des cellules du my lome. Il reste difficile de distinguer les plasmocytes b nins des plasmocytes malins sur la base de crit res morphologiques dans tous les cas sauf quelques (Fig. 136-3). On estime |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que 24 050 nouveaux cas de my lome ont t diagnostiqu s en 2014 et que 11 090 personnes sont d c d es de la maladie aux tats-Unis. L'incidence du my lome augmente avec l' ge. L' ge m dian au moment du diagnostic est de 70 ans ; il est peu fr quent chez les moins de 40 ans. Les hommes sont plus fr quemment touch s que les femmes, et les Noirs ont pr s de deux fois plus d'incidence que les Blancs. Le my lome repr sente 1,3 % de toutes les tumeurs malignes chez les Blancs et 2 % chez les Noirs, et 13 % de tous les cancers h matologiques chez les Blancs et 33 % chez les Noirs. FIGURE 136-3 My lome multiple (moelle). Les cellules portent des caract ristiques morphologiques caract ristiques des plasmocytes, des cellules rondes ou ovales avec un noyau excentrique compos de chromatine grossi rement agglom r e, un cytoplasme dens ment basophile et une zone claire p rinucl aire contenant l'appareil de Golgi. Des plasmocytes malins binucl s et multinucl s peuvent tre observ s. L'incidence du my lome est la plus lev e chez les Afro-Am ricains Blancs am ricains ; et le plus bas chez les personnes originaires de pays en d veloppement, y compris d'Asie. L'incidence plus lev e dans les pays plus d velopp s peut r sulter de la combinaison d'une esp rance de vie plus longue et d'une surveillance m dicale plus fr quente. L'incidence du my lome multiple dans d'autres groupes ethniques, y compris les Hawa ens natifs, les Hispaniques f minins, les Indiens d'Am rique du Nouveau-Mexique et les autochtones de l'Alaska, est plus lev e par rapport Blancs am ricains dans la m me zone g ographique. Les populations chinoises et japonaises ont une incidence plus faible que les populations blanches. La maladie immunoprolif rative des petits intestins avec une cha ne lourde alpha est la plus r pandue dans la r gion m diterran enne. Malgr ces diff rences de pr valence, les caract ristiques, la r ponse au traitement et le pronostic du my lome sont similaires dans le monde entier. Les cellules de my lome multiple (MM) se lient via des mol cules d'adh sion de surface cellulaire aux cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC) et la matrice extracellulaire (ECM), ce qui d clenche la croissance, la survie, la r sistance aux m dicaments et la migration des cellules MM dans le milieu de la moelle osseuse (Fig. 136-4). Ces effets sont dus la fois la liaison directe des cellules MM-BMSC et l'induction de diverses cytokines, notamment l'IL-6, le facteur de croissance insulinomim tique de type I (IGF-I), le facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance d riv des cellules stromales (SDF)-1 . La croissance, la r sistance aux m dicaments et la migration sont m di es par les cascades de signalisation de la prot ine kinase activ e par ras/Raf/mitog ne, PI3K/Akt et de la prot ine kinase C, respectivement. La douleur osseuse est le sympt me le plus fr quent du my lome, affectant pr s de 70 % des patients. Contrairement la douleur du carcinome m tastatique, qui est souvent pire la nuit, la douleur du my lome est pr cipit e par le mouvement. Une douleur localis e persistante chez un patient atteint de my lome signifie g n ralement une fracture pathologique. Les l sions osseuses du my lome sont caus es par la prolif ration des cellules tumorales, l'activation des ost oclastes qui d truisent les os et la suppression des ost oblastes qui forment de nouveaux os. L'augmentation de l'activit des ost oclastes est m di e par les facteurs d'activation des ost oclastes (OAF) produits par les cellules du my lome (l'activit des OAF peut tre m di e par plusieurs cytokines, notamment l'IL-1, la lymphotoxine, le VEGF, l'activateur du r cepteur du ligand NF- B [RANK], le facteur d'inhibition des macrophages [MIP]-1 et le facteur de n crose tumorale [TNF]). Les l sions osseuses sont de nature lytique et sont rarement associ es la formation ost oblastique de nouveaux os en raison de leur suppression par le dickhoff-1 (DKK-1) produit par les cellules du my lome. Par cons quent, la scintigraphie osseuse radio-isotopique est moins utile pour le diagnostic que la radiographie simple. La lyse osseuse entra ne une mobilisation substantielle du calcium partir des os, et de graves complications aigu s et chroniques de l'hypercalc mie peuvent dominer le tableau clinique (voir ci-dessous). Des l sions osseuses localis es peuvent se d velopper au point que des l sions massives peuvent tre palp es, en particulier sur le cr ne (Fig. 136-5), les clavicules et le sternum ; et l'effondrement des vert bres peut entra ner une compression de la moelle pini re. Le deuxi me probl me clinique le plus courant chez les patients atteints de my lome est la sensibilit aux infections bact riennes. Les infections les plus courantes sont les pneumonies et la py lon phrite, et les agents pathog nes les plus fr quents sont Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus et Klebsiella pneumoniae dans les poumons et Escher |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ichia coli et d'autres organismes Gram n gatif dans les voies urinaires. Chez ~25 % des patients, les infections r currentes sont les caract ristiques de pr sentation, et >75 % FIGURE 136-4 Pathogen se du my lome multiple. Les cellules de my lome multiple (MM) interagissent avec les cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC) et les prot ines de la matrice extracellulaire via des mol cules d'adh sion, d clenchant la signalisation m di e par l'adh sion ainsi que la production de cytokines. Cela d clenche une signalisation m di e par la cytokine qui fournit des effets de croissance, de survie et anti-apoptotiques ainsi que le d veloppement d'une r sistance aux m dicaments. FIGURE 136-5 L sions osseuses dans le my lome multiple. Le cr ne pr sente les l sions typiques perfor es caract ristiques du my lome multiple. La l sion repr sente une l sion purement ost olytique avec peu ou pas d'activit ost oblastique. (Gracieuset du Dr Geraldine Schechter ; avec la permission.) des patients auront une infection grave un moment donn de leur parcours. La sensibilit l'infection a plusieurs causes contributives. Tout d'abord, les patients atteints de my lome pr sentent une hypogammaglobulin mie diffuse si le composant M est exclu. L'hypogammaglobulin mie est li e la fois une diminution de la production et une augmentation de la destruction des anticorps normaux. De plus, certains patients g n rent une population de cellules r gulatrices circulantes en r ponse leur my lome qui peuvent supprimer la synth se normale des anticorps. Dans le cas du my lome IgG, les anticorps IgG normaux sont d compos s plus rapidement que la normale car le taux catabolique des anticorps IgG varie directement avec la concentration s rique. La grande composante M entra ne des taux cataboliques fractionn s de 8 16 % au lieu des 2 % normaux. Ces patients ont de tr s faibles r ponses en anticorps, en particulier contre les antig nes polysaccharidiques tels que ceux sur les parois cellulaires bact riennes. La plupart des mesures de la fonction des cellules T dans le my lome sont normales, mais un sous-ensemble de cellules CD4+ peut tre diminu . La teneur en lysozyme granulocytaire est faible et la migration des granulocytes n'est pas aussi rapide que la normale chez les patients atteints de my lome, probablement le r sultat d'un produit tumoral. Il existe galement une vari t d'anomalies dans les fonctions du compl ment chez les patients atteints de my lome. Tous ces facteurs contribuent l'immunod ficience de ces patients. Certains agents th rapeutiques couramment utilis s, par exemple la dexam thasone, suppriment les r ponses immunitaires et augmentent la sensibilit aux infections bact riennes et fongiques, et le bort zomib pr dispose la r activation de l'herp svirus. L'insuffisance r nale survient chez pr s de 25 % des patients atteints de my lome, et une certaine pathologie r nale est observ e chez plus de 50 % d'entre eux. De nombreux facteurs y contribuent. L'hypercalc mie est la cause la plus fr quente d'insuffisance r nale. Les d p ts glom rulaires d'amylo de, l'hyperuric mie, les infections r currentes, l'utilisation fr quente d'agents anti-inflammatoires non st ro diens pour le contr le de la douleur, l'utilisation d'un colorant de contraste iod pour l'imagerie, l'utilisation de bisphosphonates et l'infiltration occasionnelle du rein par des cellules de my lome peuvent tous contribuer un dysfonctionnement r nal. Cependant, les dommages tubulaires associ s l'excr tion des cha nes l g res sont presque toujours pr sents. Normalement, les cha nes l g res sont filtr es, r absorb es dans les tubules et catabolis es. Avec l'augmentation de la quantit de cha nes l g res pr sent es au tubule, les cellules tubulaires sont surcharg es de ces prot ines, et les dommages tubulaires r sultent soit directement des effets toxiques des cha nes l g res, soit indirectement de la lib ration d'enzymes lysosomales intracellulaires. La manifestation la plus pr coce de cette l sion tubulaire est le syndrome de Fanconi de l'adulte (une acidose tubulaire r nale proximale de type 2), avec perte de glucose et d'acides amin s, ainsi que des d fauts dans la capacit du rein acidifier et concentrer l'urine. La prot inurie n'est pas accompagn e d'hypertension, et la prot ine est presque toutes des cha nes l g res. G n ralement, tr s peu d'albumine est dans l'urine car la fonction glom rulaire est g n ralement normale. Lorsque les glom rules sont impliqu s, une prot inurie non s lective est galement observ e. Les patients atteints de my lome pr sentent galement une diminution de l' cart anionique [c.- -d. Na+ (Cl + HCO3 )] car le composant M est cationique, ce qui entra ne une r tention de chlorure. Cela s'accompagne souvent d'une hyponatr mie per ue comme artificielle (pseudohyponatr mie) car chaque volume de s rum contient moins d'eau en raison de l'augmentation des prot ines. Le dysfonctionnement r nal d la mal |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | adie du d p t de la cha ne l g re, la n phropathie par moulage de la cha ne l g re et l'amylose est partiellement r versible avec un traitement efficace. Les patients atteints de my lome sont susceptibles de d velopper une insuffisance r nale aigu s'ils se d shydratent. L'an mie normocytaire et normochrome survient chez ~80 % des patients atteints de my lome. Elle est g n ralement li e au remplacement de la moelle osseuse normale par des cellules tumorales en expansion, l'inhibition de l'h matopo se par des facteurs caus s par la tumeur, la r duction de la production d' rythropo tine par le rein et aux effets d'un traitement long terme. De plus, une h molyse l g re peut contribuer l'an mie. Une fraction plus importante que pr vu de patients peut pr senter une an mie m galoblastique due une carence en folate ou en vitamine B12. La granulocytop nie et la thrombocytop nie sont rares, sauf lorsqu'elles sont induites par le traitement. Des anomalies de la coagulation peuvent tre observ es en raison de l'incapacit des plaquettes recouvertes d'anticorps fonctionner correctement ; de l'interaction du composant M avec les facteurs de coagulation I, II, V, VII ou VIII ; des anticorps contre les facteurs de coagulation ; ou des l sions amylo des de l'endoth lium. Une thrombose veineuse profonde est galement observ e lors de l'utilisation de thalidomide, de l nalidomide ou de pomalidomide en association avec la dexam thasone. Le ph nom ne de Raynaud et une alt ration de la circulation peuvent se produire si le composant M forme des cryoglobulines, et des syndromes d'hyperviscosit peuvent se d velopper en fonction des propri t s physiques du composant M (le plus souvent avec les paraprot ines IgM, IgG3 et IgA). L'hyperviscosit est d finie en fonction de la viscosit relative du s rum par rapport l'eau. La viscosit relative normale du s rum est de 1,8 (c'est- -dire que le s rum est normalement presque deux fois plus visqueux que l'eau). Les sympt mes d'hyperviscosit surviennent un niveau sup rieur 4 centipoises (cP), qui est g n ralement atteint des concentrations en paraprot ines d'environ40 g/L (4 g/dL) pour les IgM, 50 g/L (5 g/dL) pour les IgG3 et 70 g/L (7 g/dL) pour les IgA ; cependant, en fonction des propri t s chimiques et physiques de la mol cule de paraprot ine, elle peut parfois tre observ e des niveaux inf rieurs. Bien que les sympt mes neurologiques surviennent chez une minorit de patients, ils peuvent avoir de nombreuses causes. L'hypercalc mie peut produire de la l thargie, de la faiblesse, de la d pression et de la confusion. L'hyperviscosit peut entra ner des maux de t te, de la fatigue, un essoufflement, une exacerbation ou une pr cipitation de l'insuffisance cardiaque, des troubles visuels, une ataxie, des vertiges, une r tinopathie, une somnolence et un coma. Les dommages osseux et l'effondrement peuvent entra ner une compression du cordon, des douleurs radiculaires et une perte de contr le de l'intestin et de la vessie. L'infiltration des nerfs p riph riques par l'amylo de peut tre une cause du syndrome du canal carpien et d'autres mono et polyneuropathies sensorimotrices. La neuropathie associ e la gammopathie monoclonale d'importance ind termin e (MGUS) et au my lome est plus souvent sensorielle que la neuropathie motrice et est associ e aux IgM plus que les autres isotypes. Chez >50 % des patients atteints de neuropathie, la prot ine monoclonale IgM est dirig e contre la globuline associ e la my line (Mag). La neuropathie sensorielle est galement un effet secondaire du traitement par thalidomide et bort zomib. Bon nombre des caract ristiques cliniques du my lome, par exemple la compression du cordon, les fractures pathologiques, l'hyperviscosit , la septic mie et l'hypercalc mie, peuvent se pr senter comme des urgences m dicales. Malgr la distribution r pandue des plasmocytes dans le corps, l'expansion tumorale est principalement dans les os et la moelle osseuse et, pour des raisons inconnues, provoque rarement une hypertrophie de la rate, des ganglions lymphatiques ou du tissu lymphatique associ l'intestin. Le diagnostic de my lome n cessite une plasmocytose m dullaire (>10 %), un composant M s rique et/ou urinaire et des l sions des organes terminaux d taill es dans le tableau 136-1. Les plasmocytes de la moelle osseuse sont CD138 et kappa monoclonal ou lambda cha ne l g re positive. Le diagnostic diff rentiel le plus important chez les patients atteints de my lome implique leur s paration des personnes atteintes de MGUS ou de my lome multiple couvant (SMM). La MGUS est beaucoup plus fr quente que le my lome, survenant chez 1 % de la population g e de plus de 50 ans et chez jusqu' 10 % des personnes g es de plus de 75 ans. Les crit res diagnostiques de la MGUS, de la SMM et du my lome sont d crits dans le tableau 136-1. Bien que ~1 % des patients atteints de MGUS d veloppent un my lome chaque ann e, tous les TABLEAU 136-1 DIA |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | gNOsTIC CrITErIA fOr MuLTIPLE MYELOMA, MYELOMA VArIANTs, AND MONOCLONAL gAMMOPATHY OF uNDETErMINED sIgNIfICANCE Dysglobulin mie monoclonale b nigne Prot ine M dans le s rum <30 g/L Cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse <10 % Aucun signe d'autres troubles prolif ratifs des lymphocytes B Aucune alt ration des organes ou des tissus li e au my lome (aucun dommage aux organes terminaux, Prot ine M dans le s rum 30 g/L et/ou les plasmocytes clonaux de la moelle osseuse 10 % Aucune alt ration des organes ou des tissus li e au my lome (aucun dommage aux organes terminaux, Prot ine M dans le s rum et/ou l'urine Cellules plasmatiques de moelle osseuse (clonales) b ou plasmocytome Alt ration d'un organe ou d'un tissu li au my lome (l sion d'un organe terminal, y compris Pas de prot ine M dans le s rum et/ou l'urine avec une immunofixation Plasmacytose clonale de la moelle osseuse 10 % ou plasmacytome Alt ration d'un organe ou d'un tissu li au my lome (l sion d'un organe terminal, y compris plasmocytom solitaire Zone unique de destruction osseuse due aux plasmocytes clonaux Moelle osseuse non compatible avec le my lome multiple Enqu te squelettique normale (et imagerie par r sonance magn tique de la colonne vert brale et du bassin si effectu e) Ils doivent r pondre aux crit res suivants : 1. 2. 3. L'un des l ments suivants : (a) l sions osseuses scl rotiques ; (b) maladie de Castleman ; (c) taux lev s de facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF) 4. L'un des l ments suivants : (a) organom galie (spl nom galie, h patom galie ou lymphad nopathie) ; (b) surcharge du volume extravasculaire ( d me, panchement pleural ou ascite) ; (c) endocrinopathie (d ficience des organes ou des tissus li s aux surr nales, la thyro de, l'hypophyse, aux gonades, la parathyro de et au pancr as) ; (d) changements cutan s (hyperpigmentation, hypertrichose, h mangiomes glom rulo des, pl thore, acrocyanose, bouff es vasomotrices et ongles blancs) ; (e) d me papillonn ; (f) thrombocytose/polycyth mie aMy lome li un organe ou un tissu (l sions des organes terminaux) : augmentation du calcium : calcium s rique >0,25 mmol/L au-dessus de la limite sup rieure de la normale ou > 2,75 mmol/L ; insuffisance r nale : cr atinine > 173 mmol/L ; an mie : h moglobine 2 g/dL en dessous de la limite inf rieure de la normale ou de l'h moglobine <10 g/dL ; l sions osseuses : l sions lytiques ou ost oporose avec fractures (r sonance magn tique ou tomodiffusion) ; autre symptomatique : hypervosit , infections bact riennes r currentes (2 mois). Polyneuropathie, organom galie, endocrinopathie, Prot ine M et signes cutan s le my lome est pr c d d'une MGUS. Le sous-type non IgG, le rapport anormal des cha nes l g res libres kappa/ lambda et la prot ine M s rique >15 g/L (1,5 g/ dL) sont associ s une incidence plus lev e de progression de la MGUS vers le my lome. L'absence des trois caract ristiques pr dit une probabilit de progression de 5 %, tandis que le risque plus lev de MGUS avec la pr sence des trois caract ristiques pr dit une probabilit de progression de 60 % sur 20 ans. Les caract ristiques responsables d'un risque plus lev de progression du SMM au MM sont la plasmocytose de la moelle osseuse >10 %, le rapport anormal des cha nes l g res libres kappa/lambda et la prot ine M s rique >30 g/L (3 g/dL). Les patients pr sentant une seule de ces trois caract ristiques ont 25 % de chances de progresser vers le MM en 5 ans, tandis que les patients pr sentant un SMM haut risque pr sentant les trois caract ristiques ont 76 % de chances de progresser. Il existe deux variantes importantes 715 du plasmacytome osseux solitaire du my lome et du plasmacytome extram dullaire solitaire. Ces l sions sont associ es une composante M dans <30 % des cas, elles peuvent toucher des individus plus jeunes, et les deux sont associ es des m dianes de survie 10 ans. Le plasmocytome osseux solitaire est une l sion osseuse lytique unique sans plasmocytose m dullaire. Les plasmocytomes extra-m dullaires impliquent g n ralement le tissu lympho de sous-muqueux du nasopharynx ou des sinus paranasaux sans plasmocytose m dullaire. Les deux tumeurs sont tr s sensibles la radioth rapie locale. Si un composant M est pr sent, il devrait dispara tre apr s le traitement. Les plasmocytomes osseux solitaires peuvent r appara tre dans d'autres sites osseux ou voluer en my lome. Les plasmocytomes extra-m dullaires se reproduisent ou progressent rarement. L' valuation clinique des patients atteints de my lome comprend un examen physique minutieux la recherche d'os et de masses sensibles. Les radiographies thoraciques et osseuses peuvent r v ler des l sions lytiques ou une ost op nie diffuse. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) offre un moyen sensible de documenter l' tendue de l'infiltration de la moelle osseuse et de la compression du cordon ou des racines chez les patie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts atteints de syndromes douloureux. H mogramme complet avec diff rentiel. S dimentation des globules rouges augment e Les patients rares (~1%) peuvent avoir une leuc mie plasmocytes avec >2000 plasmocytes/ L. Cela peut tre observ une fr quence disproportionn e dans les my lomes IgD (12 %) et IgE (25 %). Les taux s riques de calcium, d'azote ur ique, de cr atinine et d'acide urique peuvent tre lev s. L' lectrophor se des prot ines et la mesure des immunoglobulines s riques et des cha nes l g res libres sont utiles pour d tecter et caract riser les pics de M, compl t s par l'immuno lectrophor se, qui est particuli rement sensible pour identifier de faibles concentrations de composants M non d tectables par lectrophor se des prot ines. Un chantillon d'urine de 24 heures est n cessaire pour quantifier l'excr tion de la prot ine Bence Jones. La phosphatase alcaline s rique est g n ralement normale m me avec une atteinte osseuse importante en raison de l'absence d'activit ost oblastique. Il est galement important de quantifier la 2-microglobuline s rique et l'albumine (voir ci-dessous). La composante M du s rum sera IgG chez 53 % des patients, IgA chez 25 % et IgD chez 1 % ; 20 % des patients n'auront que des cha nes l g res dans le s rum et l'urine. Les baguettes pour d tecter la prot inurie ne sont pas fiables pour identifier les cha nes l g res, et le test thermique pour d tecter la prot ine Bence Jones est faussement n gatif chez ~50 % des patients atteints de my lome cha ne l g re. Moins de 1 % des patients n'ont pas de composant M identifiable ; ces patients ont g n ralement un my lome cha nes l g res dans lequel le catabolisme r nal a rendu les cha nes l g res ind tectables dans l'urine. Chez la plupart de ces patients, les cha nes l g res peuvent maintenant tre d tect es par un test de cha ne l g re sans s rum. Le my lome IgD peut galement pr senter une maladie des cha nes l g res. Environ les deux tiers des patients avec des composants M s riques ont galement des cha nes l g res urinaires. L'isotype de la cha ne l g re peut avoir un impact sur la survie. Les patients s cr tant des cha nes l g res lambda ont une survie globale significativement plus courte que ceux s cr tant des cha nes l g res kappa. Il n'est pas clair si cela est d un d terminant g n tiquement important de la prolif ration cellulaire ou parce que les cha nes l g res lambda sont plus susceptibles de causer des l sions r nales et de former des amylo des que les cha nes l g res kappa. L'isotype de la cha ne lourde peut galement avoir un impact sur la gestion des patients. Environ la moiti des patients pr sentant des paraprot ines IgM d veloppent une hyperviscosit , contre seulement 2 4 % des patients pr sentant des composants IgA et IgG M. Parmi les my lomes IgG, c'est la sous-classe IgG3 qui a la plus forte tendance former la fois des agr gats d pendants de la concentration et de la temp rature, entra nant une hyperviscosit et une agglutination froid des concentrations s riques plus faibles. La 2-microglobuline s rique est le pr dicteur de survie le plus puissant et peut remplacer la stadification. La 2-microglobuline est une prot ine de 11 000 mol en poids avec des homologies avec la r gion constante des immunoglobulines qui est la cha ne l g re des antig nes majeurs d'histocompatibilit de classe I (HLAA, -B, -C) la surface de chaque cellule. Les patients avec des taux de 2-microglobuline <0,004 g/L ont une survie m diane de 43 mois, et ceux avec des taux >0,004 g/L ont une survie de seulement 12 mois. La combinaison des taux s riques de 2-microglobuline et d'albumine constitue la base d'un syst me international de stadification (ISS) en trois tapes (tableau 136-2) qui pr dit la survie. Avec l'utilisation d'un traitement haute dose et des agents plus r cents, le Survie m diane, stade mois 2M <3,5, Alb 3,5 I (28 %)a 62 2M <3,5, Alb <3,5 ou II (39 %) 44 2M = 3,5-5,5 2M >5,5 III (33 %) 29 Autres caract ristiques sugg rant une maladie haut risque : aPourcentage de patients se pr sentant chaque stade. Abr viations : 2M, 2-microglobuline s rique en mg/L ; Alb, albumine s rique en g/dL ; FISH, hybridation in situ fluorescente. Le syst me de stadification Durie-Salmon est incapable de pr dire le r sultat et n'est donc plus utilis . Un indice de marquage lev , des plasmocytes circulants, un tat de performance et des niveaux lev s de lactate d shydrog nase sont galement associ s un mauvais pronostic. D'autres facteurs qui peuvent influencer le pronostic sont la pr sence d'anomalies cytog n tiques et l'hypodiplo die par caryotype, la d l tion du chromosome 17p identifi e par hybridation in situ fluorescente (FISH) et les translocations t(4 ;14), (14 ;16) et t(14 ;20). La d l tion du chromosome 13q, pr c demment consid r e comme pr dictive d'un mauvais r sultat, n'est pas un pr dicteur suite l'utilisation d'agents plus r cents. Le profilage des micror seaux et l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'hybridation g nomique comparative ont form la base des syst mes de stadification pronostique bas s sur l'ARN et l'ADN, respectivement. Le syst me SSI, avec les changements cytog n tiques, est la m thode la plus largement utilis e pour valuer le pronostic (Tableau 136-2). Aucune intervention sp cifique n'est indiqu e pour les patients atteints de MGUS. Un suivi une fois par an ou moins fr quemment est ad quat, sauf dans les cas de MGUS risque plus lev , o l' lectrophor se des prot ines s riques, la num ration formule sanguine compl te, la cr atinine et le calcium doivent tre r p t s tous les 6 mois. Un patient atteint de MGUS et de polyneuropathie s v re est envisag pour une intervention th rapeutique si une relation de cause effet peut tre suppos e, en particulier en l'absence de toute autre cause potentielle de neuropathie. Le traitement peut inclure la plasmaph r se et occasionnellement le rituximab chez les patients atteints d'IgM MGUS ou d'un traitement de type my lome chez les patients atteints d'une maladie IgG ou IgA. Environ 10 % des patients atteints de my lome sont asymptomatiques (SMM) et auront une volution indolente ne d montrant qu'une progression tr s lente de la maladie sur de nombreuses ann es. Pour ces patients, aucune intervention th rapeutique sp cifique n'est indiqu e, bien qu'une intervention pr coce avec le l nalidomide et la dexam thasone puisse pr venir la progression d'un SMM haut risque un MM actif. l'heure actuelle, les patients atteints de MSM ne n cessitent un traitement antitumoral que lorsque la maladie devient symptomatique avec le d veloppement d'une an mie, d'une hypercalc mie, de l sions osseuses lytiques progressives, d'un dysfonctionnement r nal ou d'infections r currentes. On peut s'attendre ce que les patients atteints de plasmacytomes osseux solitaires et de plasmacytomes extram dullaires b n ficient d'une survie prolong e sans maladie apr s une radioth rapie locale une dose d'environ 40 Gy. Il y a une faible incidence d'atteinte m dullaire occulte chez les patients atteints de plasmacytome osseux solitaire. Ces patients sont g n ralement identifi s parce que leur composante M s rique diminue lentement ou dispara t initialement, pour revenir apr s quelques mois. Ces patients r pondent bien au traitement syst mique. Les patients atteints de my lome symptomatique et/ou volutif n cessitent une intervention th rapeutique. En g n ral, une telle th rapie est de deux sortes : (1) une th rapie syst mique pour contr ler la progression du my lome et (2) des soins symptomatiques de soutien pour pr venir une morbidit grave due aux complications de la maladie. Le traitement peut prolonger consid rablement la survie et am liorer la qualit de vie des patients atteints de my lome. Le traitement du my lome comprend un sch ma d'induction initial suivi d'un traitement de consolidation et/ou d'entretien et, lors de la progression ult rieure, de la prise en charge de la maladie en rechute. Le traitement est en partie dict par l' ge et les comorbidit s du patient, ce qui peut affecter la capacit d'un patient subir un traitement forte dose et une transplantation. Le thalidomide (200 mg par jour), lorsqu'il est associ la dexam thasone, a obtenu des r ponses chez les deux tiers des patients atteints de MM nouvellement diagnostiqu s. Par la suite, le l nalidomide (25 mg/j les jours 1 21 toutes les 4 semaines), un d riv immunomodulateur du thalidomide, et le bort zomib (1,3 mg/m2 les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines), un inhibiteur du prot asome, ont chacun t associ s la dexam thasone (40 mg une fois par semaine) et ont obtenu des taux de r ponse lev s (>80 %) chez les patients nouvellement diagnostiqu s avec un MM. Il est important de noter que leur profil de toxicit sup rieur avec une efficacit am lior e en a fait les agents pr f r s pour le traitement d'induction. Les efforts visant am liorer la fraction de patients r pondant et le degr de r ponse ont impliqu l'ajout d'agents au sch ma th rapeutique. La combinaison de l nalidomide, de bort zomib et de dexam thasone atteint un taux de r ponse proche de 100 % et un taux de r ponse compl te de 30 %, ce qui en fait l'un des sch mas d'induction pr f r s chez les patients ligibles une greffe. D'autres associations de trois m dicaments similaires (bort zomib, thalidomide et dexam thasone ou bort zomib, cyclophosphamide et dexam thasone) atteignent galement un taux de r ponse >90 %. La prophylaxie contre l'herp s zoster est indiqu e si le bort zomib est utilis , et la neuropathie associ e au bort zomib peut tre diminu e la fois par son administration sous-cutan e et par son administration hebdomadaire. L'utilisation du l nalidomide n cessite une prophylaxie de la thrombose veineuse profonde (TVP) avec de l'aspirine ou de la warfarine ou de l'h parine de faible poids mol culaire si les patients pr sentent un risque plus lev de TVP. Chez les patients recevant du l na |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lidomide, les cellules souches doivent tre pr lev es dans les 6 mois, car la poursuite de l'utilisation du l nalidomide peut compromettre la capacit collecter un nombre ad quat de cellules souches. Le traitement initial est poursuivi jusqu' la cytor duction maximale. Chez les patients candidats la greffe, les agents alkylants tels que le melphalan doivent tre vit s car ils endommagent les cellules souches, entra nant une diminution de la capacit collecter des cellules souches pour une greffe autologue. Chez les patients qui ne sont pas candidats une greffe en raison d'un ge physiologique >70 ans, de probl mes cardio-pulmonaires importants ou d'autres maladies comorbides, les m mes combinaisons de deux ou trois m dicaments d crites ci-dessus sont consid r es comme des soins standard en tant que traitement d'induction. Auparavant, un traitement consistant en des impulsions intermittentes de melphalan, un agent alkylant, avec de la prednisone (MP ; melphalan, 0,25 mg/kg par jour et prednisone, 1 mg/kg par jour pendant 4 jours) toutes les 4 6 semaines a t utilis . Cependant, un certain nombre d' tudes ont combin de nouveaux agents avec la MP et ont rapport des r sultats sup rieurs en mati re de r ponse et de survie. Chez les patients >65 ans, l'association de la thalidomide avec la MP (MPT) permet d'obtenir des taux de r ponse et une survie globale plus lev s par rapport la MP seule. De m me, une am lioration significative de la r ponse (71 vs 35 %) et de la survie globale (survie 3 ans 72 vs 59 %) a t observ e avec l'association de bort zomib et de MP par rapport la MP seule. Le l nalidomide ajout la MP suivi du l nalidomide d'entretien a galement prolong la survie sans progression par rapport la MP seule. Ces combinaisons de nouveaux agents avec MP atteignent galement des taux de r ponse compl te lev s (MPT, ~15 % ; MP plus bort zomib, ~30 % ; MP plus l nalidomide, ~20 % ; et MP, ~2-4 %). Bien que les combinaisons de MP avec des agents plus r cents soient une alternative chez ces patients, la plupart des tudes favorisent un traitement continu avec des sch mas th rapeutiques ne contenant pas de MP (par exemple, l nalidomide plus dexam thasone) en raison du profil d'innocuit et de l'efficacit long terme. L'am lioration de la composante M du s rum peut tre la tra ne par rapport l'am lioration symptomatique. La baisse de la composante M d pend du taux de destruction tumorale et du taux catabolique fractionn d'immunoglobuline, qui son tour d pend de la concentration s rique (pour les IgG). L'excr tion de la cha ne l g re, avec une demi-vie fonctionnelle d'environ6 heures, peut tomber au cours de la premi re semaine de traitement. tant donn que les niveaux de cha ne l g re dans l'urine peuvent tre li s la fonction tubulaire r nale, ils ne constituent pas une mesure fiable de la destruction des cellules tumorales, en particulier chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal ; cependant, des am liorations de la mesure de la cha ne l g re libre s rique sont souvent observ es plus t t. Bien que les patients puissent ne pas obtenir de r mission compl te, les r ponses cliniques peuvent durer longtemps. Le traitement forte dose et la consolidation/l'entretien sont des pratiques courantes chez la majorit des patients ligibles. Des tudes randomis es comparant le traitement dose standard au traitement par melphalan haute dose (HDT) avec le soutien des cellules souches h matopo tiques ont montr que le HDT peut atteindre des taux de r ponse globale lev s, avec jusqu' 25-40 % de r ponses compl tes suppl mentaires et une survie globale et sans progression prolong e ; cependant, peu de patients, voire aucun, sont gu ris. Bien que deux HDT successives (transplantations en tandem) soient plus efficaces qu'une HDT unique, le b n fice n'est observ que dans le sous-ensemble des patients qui n'obtiennent pas une r ponse partielle compl te ou tr s bonne la premi re transplantation, ce qui est rare. De plus, une tude randomis e n'a montr aucune diff rence significative dans la survie globale entre la transplantation pr coce apr s le traitement d'induction et la transplantation retard e la rechute. Ces donn es permettent de retarder la transplantation, en particulier avec la disponibilit de plus d'agents et de combinaisons. Les transplantations allog niques peuvent galement produire des taux de r ponse lev s, mais la mortalit li e au traitement peut atteindre 40 %. La transplantation allog nique non my loablative peut r duire la toxicit , mais n'est recommand e que dans le cadre d'un essai clinique pour exploiter un effet de greffe immunitaire contre my lome tout en vitant la toxicit concomitante. Le traitement d'entretien prolonge les r missions suivant les sch mas posologiques standard ainsi que le HDT. Deux tudes de phase 3 ont d montr une am lioration de la survie sans progression, et une tude a montr une survie globale prolon |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | g e chez les patients recevant du l nalidomide par rapport au placebo en traitement d'entretien apr s HDT. Chez les candidats non transplant s, une autre tude de phase 3 a montr une survie sans progression prolong e avec le maintien du l nalidomide apr s le traitement d'induction par MP plus l nalidomide. Bien que l'incidence accrue des tumeurs malignes primaires secondaires chez les patients recevant le l nalidomide en traitement d'entretien soit pr occupante, ses avantages l'emportent de loin sur le risque de progression de la maladie et de d c s par my lome. Chez les patients pr sentant une cytog n tique haut risque, le l nalidomide et le bort zomib ont t associ s et se sont r v l s prometteurs en tant que traitement d'entretien apr s la transplantation. Le my lome r cidivant peut tre trait avec un certain nombre d'agents, notamment le l nalidomide et/ou le bort zomib. Ces agents en association avec la dexam thasone peuvent atteindre un taux de r ponse partielle allant jusqu' 60 % et un taux de r ponse compl te de 10 15 % chez les patients pr sentant une r cidive de la maladie. L'association du bort zomib et de la doxorubicine liposomale est active dans le my lome en rechute. La thalidomide, si elle n'est pas utilis e comme traitement initial, peut obtenir des r ponses dans les cas r fractaires. Le carfilzomib, inhibiteur du prot asome de deuxi me g n ration, et le pomalidomide, agent immunomodulateur, ont montr une efficacit dans les MM r cidivants et r fractaires, voire r fractaires au l nalidomide et au bort zomib. La transplantation haute dose de melphalan et de cellules souches, si elle n'est pas utilis e plus t t, a galement une activit de th rapie de sauvetage chez les patients atteints de maladie r fractaire. La survie globale m diane des patients atteints de my lome est de 7 8ans et plus, avec des sous-groupes de patients plus jeunes survivant plus de 10 ans. Les principales causes de d c s sont le my lome progressif, l'insuffisance r nale, la septic mie ou la my lodysplasie li e au traitement. Pr s d'un quart des patients meurent d'infarctus du myocarde, de maladie pulmonaire chronique, de diab te ou d'accident vasculaire c r bral - toutes les maladies intercurrentes tant davantage li es l' ge du groupe de patients qu' la tumeur. Les soins de soutien dirig s contre les complications pr vues de 717 la maladie peuvent tre aussi importants que le traitement antitumoral primaire. L'hypercalc mie r pond g n ralement bien aux bisphosphonates, la th rapie glucocortico de, l'hydratation et la natriur se, et n cessite rarement de la calcitonine. Les bisphosphonates (par exemple, le pamidronate 90 mg ou le zol dronate 4 mg une fois par mois) r duisent la r sorption osseuse ost oclastique et pr servent l' tat de performance et la qualit de vie, diminuent les complications osseuses et peuvent galement avoir des effets antitumoraux. Une ost on crose de la m choire et un dysfonctionnement r nal peuvent survenir chez une minorit de patients recevant un traitement par aminobisphosphonate. Des traitements visant renforcer le squelette tels que les fluorures, le calcium et la vitamine D, avec ou sans androg nes, ont t sugg r s, mais ne sont pas d'une efficacit prouv e. Une kyphoplastie ou une vert broplastie doit tre envisag e chez les patients pr sentant un collapsus vert bral douloureux. L'aggravation iatrog ne de la fonction r nale peut tre vit e en maintenant un apport hydrique lev pour pr venir la d shydratation et am liorer l'excr tion des cha nes l g res et du calcium. En cas d'insuffisance r nale aigu , la plasmaph r se est ~10 fois plus efficace pour d gager les cha nes l g res que la dialyse p ri-tonale ; cependant, son r le dans l'inversion de l'insuffisance r nale reste controvers . Il est important de noter que la r duction de la charge prot ique par un traitement antitumoral efficace avec des agents tels que le bort zomib peut entra ner une am lioration de la fonction r nale chez plus de la moiti des patients. L'utilisation du l nalidomide en cas d'insuffisance r nale est possible mais n cessite une modification de la dose, car il est excr t par voie r nale. Les infections des voies urinaires doivent tre surveill es et trait es pr cocement. La plasmaph r se peut tre le traitement de choix pour les syndromes d'hyperviscosit . Bien que le pneumocoque soit un agent pathog ne redout chez les patients atteints de my lome, les vaccins antipneumococciques polysaccharidiques peuvent ne pas provoquer de r ponse anticorps. L'administration prophylactique de pr parations intraveineuses de -globuline est utilis e dans le cadre d'infections graves r currentes. La prophylaxie antibiotique orale chronique n'est pas justifi e. Les patients d veloppant des sympt mes neurologiques dans les membres inf rieurs, des douleurs dorsales localis es s v res ou des probl mes de contr le de l'intestin et de la vessie peuvent avoir besoin d'une IRM d'urgence et d'une |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | radioth rapie locale et de glucocortico des si une compression du cordon est identifi e. Chez les patients chez lesquels le d ficit neurologique est croissant ou important, une d compression chirurgicale mergente peut tre n cessaire. La plupart des l sions osseuses r pondent aux analg siques et au traitement syst mique, mais certaines l sions douloureuses peuvent r agir plus rapidement aux radiations localis es. L'an mie associ e au my lome peut r pondre l' rythropo tine ainsi qu'aux h matiniques (fer, folate, cobalamine). La pathogen se de l'an mie doit tre tablie et un traitement sp cifique instaur , dans la mesure du possible. En 1948, Waldenstr m a d crit une tumeur maligne des cellules lymphoplasmocyto des qui s cr taient des IgM. Contrairement au my lome, la maladie tait associ e une ad nopathie et une h patospl nom galie, mais la manifestation clinique majeure tait le syndrome d'hyperviscosit . La maladie ressemble aux maladies apparent es que sont la leuc mie lympho de chronique, le my lome et le lymphome lymphocytaire. Il provient d'une cellule B du centre post germinal qui a subi des mutations somatiques et une s lection antig nique dans le follicule lympho de et pr sente les caract ristiques d'une cellule B m moire porteuse d'IgM. La macroglobulin mie (WM) de Waldenstr m et le my lome IgM suivent une volution clinique similaire, mais les options th rapeutiques sont diff rentes. Le diagnostic de my lome IgM est g n ralement r serv aux patients pr sentant des l sions osseuses lytiques et une infiltration pr dominante de plasmocytes CD138+ dans la moelle osseuse. Ces patients sont plus risque de fractures pathologiques que les patients atteints de WM. Une occurrence familiale est fr quente chez WM, mais ses bases mol culaires ne sont pas encore claires. Une mutation somatique MYD88 L265P distincte a t rapport e chez plus de 90 % des patients atteints de WM et la majorit des IgM MGUS. La pr sence de cette mutation est maintenant utilis e comme test de diagnostic pour distinguer le WM des lymphomes de la zone marginale (MZL), du my lome s cr tant des IgM et de la leuc mie lympho de chronique (LLC) avec diff renciation plasmocytaire. Cette mutation explique galement la pathogen se mol culaire de la maladie, avec l'implication de la signalisation du r cepteur Toll-like (TLR) et du r cepteur de l'interleukine 1 (IL-1R) conduisant l'activation 718 de la kinase associ e l'IL-1R (IRAK) 4 et de l'IRAK1 suivie de l'activation du facteur nucl aire- B (NF- B). La maladie est similaire au my lome car elle est l g rement plus fr quente chez les hommes et survient avec une incidence accrue avec l' ge (m diane de 64 ans). Il a t rapport que les IgM chez certains patients atteints de macroglobulin mie peuvent avoir une sp cificit pour la glycoprot ine associ e la my line (Mag), une prot ine qui a t associ e la maladie d my linisante du syst me nerveux p riph rique et peut tre perdue plus t t et dans une plus grande mesure que la prot ine de base de la my line mieux connue chez les patients atteints de scl rose en plaques. Parfois, les patients atteints de macroglobulin mie d veloppent une neuropathie p riph rique, et la moiti de ces patients sont positifs aux anticorps anti-MAG. La neuropathie peut pr c der l'apparition du n oplasme. Il y a des sp culations selon lesquelles l'ensemble du processus commence par une infection virale qui peut provoquer une r ponse anticorps qui r agit de mani re crois e avec un composant tissulaire normal. Comme le my lome, la maladie concerne la moelle osseuse, mais contrairement au my lome, elle ne provoque pas de l sions osseuses ni d'hypercalc mie. La moelle osseuse pr sente une infiltration >10 % de cellules lymphoplasmocytaires (IgM+ de surface, CD19 +, CD20 + et CD22+, rarement CD5+, mais CD10 et CD23 ) avec une augmentation du nombre de mastocytes. Comme le my lome, un composant M est pr sent dans le s rum plus de 30 g/L (3 g/dL), mais contrairement au my lome, la taille de la paraprot ine IgM entra ne peu d'excr tion r nale, et seulement ~20 % des patients excr tent des cha nes l g res. Par cons quent, l'insuffisance r nale n'est pas fr quente. L'isotype de la cha ne l g re est kappa dans 80% des cas. Les patients pr sentent une faiblesse, une fatigue et des infections r currentes similaires celles des patients atteints de my lome, mais l' pistaxis, les troubles visuels et les sympt mes neurologiques tels que la neuropathie p riph rique, les tourdissements, les maux de t te et la par sie transitoire sont beaucoup plus fr quents dans la macroglobulin mie. L'examen physique r v le une ad nopathie et une h patospl nom galie, et l'examen ophtalmoscopique peut r v ler une segmentation vasculaire et une dilatation des veines r tiniennes caract ristiques des tats d'hyperviscosit . Les patients peuvent avoir une an mie normocytaire normochromique, mais la formation de rouleaux et un test de Coombs positif sont beaucoup plus fr quen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ts que dans le my lome. Les lymphocytes malins sont g n ralement pr sents dans le sang p riph rique. Environ 10 % des macroglobulines sont des cryoglobulines. Ce sont des composants M purs et ne sont pas les cryoglobulines mixtes observ es dans la polyarthrite rhumato de et d'autres maladies auto-immunes. Les cryoglobulines mixtes sont compos es d'IgM ou d'IgA complex es avec des IgG, pour lesquelles elles sont sp cifiques. Dans les deux cas, le ph nom ne de Raynaud et les sympt mes vasculaires graves pr cipit s par le froid peuvent survenir, mais les cryoglobulines mixtes ne sont pas couramment associ es une tumeur maligne. Les patients soup onn s d'avoir une cryoglobuline sur la base des ant c dents et de l'examen physique doivent faire pr lever leur sang dans une seringue chaude et tre livr s au laboratoire dans un r cipient d'eau chaude pour viter les erreurs de quantification de la cryoglobuline. Le contr le des sympt mes graves d'hyperviscosit tels qu'un tat de conscience alt r ou une par sie peut tre obtenu de mani re aigu par plasmaph r se car 80 % de la paraprot ine IgM est intravasculaire. La survie m diane des personnes touch es est d'environ50 mois, similaire celle du MM. Cependant, de nombreux patients atteints de WM ont une maladie indolente qui ne n cessite pas de traitement. Les param tres de pr traitement, y compris l' ge avanc , le sexe masculin, les sympt mes g n raux et les cytop nies, d finissent une population haut risque. Le traitement n'est g n ralement pas initi sauf si la maladie est symptomatique ou augmente l'an mie, l'hyperviscosit , l'ad nopathie ou l'h patospl nom galie. Le bort zomib et la bendamustine sont deux agents avec une efficacit significative dans le WM. Le rituximab (anti-CD20) peut produire des r ponses, seul ou associ l'un ou l'autre de ces deux agents. Le rituximab peut produire une pouss e d'IgM, de sorte que son utilisation est initialement suspendue chez les patients pr sentant des taux lev s d'IgM. La fludarabine (25 mg/m2 par jour pendant 5 jours toutes les 4 semaines) et la cladribine (0,1 mg/kg par jour pendant 7 jours toutes les 4 semaines) sont galement des agents uniques tr s efficaces. Avec l'identification de la mutation MYD88, les inhibiteurs BTK et IRAK1/4 sont en cours d' valuation et montrent des r ponses significatives. Bien qu'un traitement forte dose associ une greffe autologue soit une option, son utilisation a diminu en raison de la disponibilit d'autres agents efficaces. Les caract ristiques de ce syndrome sont la polyneuropathie, l'organom galie, l'endocrinopathie, la prot ine M et les changements cutan s (PO MES). Les crit res diagnostiques sont d crits dans le tableau 136-1. Les patients pr sentent g n ralement une polyneuropathie sensorimotrice s v re et progressive associ e des l sions osseuses scl rotiques dues au my lome. La polyneuropathie survient dans environ 1,4 % des my lomes, mais le syndrome de POEMS n'est qu'un sous-ensemble rare de ce groupe. Contrairement au my lome typique, l'h patom galie et la lymphad nopathie surviennent chez environ les deux tiers des patients, et la spl nom galie est observ e chez un tiers d'entre eux. L'ad nopathie ressemble souvent histologiquement la maladie de Castleman, une affection qui a t li e une surproduction d'IL-6. Les manifestations endocriniennes comprennent l'am norrh e chez les femmes et l'impuissance et la gyn comastie chez les hommes. L'hyperprolactin mie due une perte de contr le inhibiteur normal par l'hypothalamus peut tre associ e d'autres manifestations du syst me nerveux central telles qu'un d me papillaire et une pression et des prot ines lev es du liquide c phalorachidien. Le diab te sucr de type 2 survient chez environ un tiers des patients. Une hypothyro die et une insuffisance surr nalienne sont parfois not es. Les changements cutan s sont divers : hyperpigmentation, hypertrichose, paississement de la peau et clubbing num rique. D'autres manifestations comprennent l' d me p riph rique, l'ascite, les panchements pleuraux, la fi vre et la thrombocytose. Toutes les composantes du syndrome de POEMS peuvent ne pas tre pr sentes au d part. La pathogen se de la maladie n'est pas claire, mais des taux circulants lev s des cytokines pro-inflammatoires IL-1, IL-6, VEGF et TNF ont t document s, et les taux du facteur de croissance transformant les cytokines inhibitrices sont plus faibles que pr vu. Le traitement du my lome peut entra ner une am lioration des autres manifestations de la maladie. Les patients sont souvent trait s de la m me mani re que ceux atteints de my lome. La plasmaph r se ne semble pas tre b n fique dans le syndrome de POEMS. Les patients pr sentant des l sions scl rotiques isol es peuvent pr senter une r solution des sympt mes neuropathiques apr s un traitement local du plasmacytome par radioth rapie. Semblables au my lome multiple, de nouveaux agents et un traitement haute dose avec une gref |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | fe de cellules souches autologues ont t poursuivis chez des patients s lectionn s et ont t associ s une survie prolong e sans progression. Les maladies cha ne lourde sont des tumeurs malignes lymphoplasmocytaires rares. Leurs manifestations cliniques varient avec l'isotype de la cha ne lourde. Les patients ont une absence de cha ne l g re et s cr tent une cha ne lourde d fectueuse qui a g n ralement un fragment Fc intact et une d l tion dans la r gion Fd. Des maladies cha ne lourde gamma, alpha et mu ont t d crites, mais aucun rapport de maladies cha ne lourde delta ou epsilon n'est apparu. L'analyse biologique mol culaire de ces tumeurs a r v l des d fauts g n tiques structurels qui peuvent expliquer la cha ne aberrante s cr t e. Cette maladie touche des personnes de groupes d' ge et de pays d'origine tr s diff rents. Elle se caract rise par une ad nopathie, une fi vre, une an mie, un malaise, une h patospl nom galie et une faiblesse. Il est fr quemment associ des maladies auto-immunes, en particulier la polyarthrite rhumato de. Son sympt me le plus distinctif est l' d me palatal, r sultant de l'implication de ganglions dans l'anneau de Waldeyer, et cela peut progresser pour produire une atteinte respiratoire. Le diagnostic d pend de la mise en vidence d'un composant anormal du s rum M (souvent <20 g/L [<2 g/dL]) qui r agit avec les r actifs anti-IgG mais pas avec les r actifs cha ne l g re. Le composant M est g n ralement pr sent la fois dans le s rum et dans l'urine. La plupart des paraprot ines ont t de la sous-classe 1, mais d'autres sous-classes ont t observ es. Les patients peuvent pr senter une thrombocytop nie, une osinophilie et une moelle osseuse non diagnostique qui peuvent pr senter un nombre accru de lymphocytes ou de plasmocytes qui ne tachent pas la cha ne l g re. Les patients ont g n ralement une descente rapide et meurent d'infection ; cependant, certains patients ont surv cu 5 ans avec la chimioth rapie. Le traitement est indiqu lorsqu'il est symptomatique et implique des combinaisons chimioth rapeutiques utilis es dans le lymphome de bas grade. Il a galement t rapport que le rituximab tait efficace. C'est la plus courante des maladies de la cha ne lourde. Il est troitement li une tumeur maligne connue sous le nom de lymphome m diterran en, une maladie qui touche les jeunes dans les r gions du monde o les parasites intestinaux sont courants, comme la M diterran e, l'Asie et l'Am rique du Sud. La maladie est caract ris e par une infiltration de la lamina propria de l'intestin gr le avec des cellules lymphoplasmocyto des qui s cr tent des cha nes alpha tronqu es. D montrer des cha nes alpha lourdes est difficile car les cha nes alpha ont tendance polym riser et appara tre comme un frottis au lieu d'un pic net sur les profils lectrophor tiques. Malgr la polym risation, l'hyperviscosit n'est pas un probl me courant dans les maladies cha ne lourde alpha. Sans dim risation facilit e par la cha ne J, la viscosit n'augmente pas consid rablement. Les cha nes l g res sont absentes du s rum et de l'urine. Les patients pr sentent une diarrh e chronique, une perte de poids et une malabsorption et pr sentent une ad nopathie m sent rique et paraaortique tendue. L'atteinte des voies respiratoires se produit rarement. Les patients peuvent varier consid rablement dans leur volution clinique. Certains peuvent d velopper des histologies agressives diffuses du lymphome malin. La chimioth rapie peut produire des r missions long terme. Les patients rares semblent avoir r pondu l'antibioth rapie, ce qui soul ve la question du r le tiologique de la stimulation antig nique, peut- tre par une infection intestinale chronique. La chimioth rapie et les antibiotiques peuvent tre plus efficaces que la chimioth rapie seule. La maladie immunoprolif rative du petit intestin (IPSID) est reconnue comme un lymphome humain associ un agent pathog ne infectieux qui est associ Campylobacter jejuni. Elle concerne principalement l'intestin gr le proximal entra nant une malabsorption, une diarrh e et des douleurs abdominales. IPSID est associ une diff renciation excessive des plasmocytes et produit des prot ines cha ne lourde alpha tronqu e d pourvues des cha nes l g res ainsi que du premier domaine constant. L'IPSID un stade pr coce r pond aux antibiotiques (r mission compl te de 30 70 %). La plupart des patients IPSID non trait s progressent vers un lymphome lymphoplasmacytique et immunoblastique. Les patients ne r pondant pas l'antibioth rapie sont consid r s pour un traitement par chimioth rapie combin e utilis e pour traiter le lymphome de bas grade. La s cr tion de cha nes lourdes mu isol es dans le s rum semble se produire chez un sous-ensemble tr s rare de patients atteints de LLC. Les seules caract ristiques qui peuvent distinguer les patients atteints de la maladie des cha nes lourdes mu sont la pr sence de vacuoles dans les lymphocy |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tes malins et l'excr tion des cha nes l g res kappa dans l'urine. Le diagnostic n cessite une ultracentrifugation ou une filtration sur gel pour confirmer la non-r activit de la paraprot ine avec les r actifs de la cha ne l g re, car certaines macroglobulines intactes n'interagissent pas avec ces s rums. Les cellules tumorales semblent pr senter un d faut dans l'assemblage des cha nes l g res et lourdes, car elles semblent contenir les deux dans leur cytoplasme. Il n'existe aucune preuve que ces patients doivent tre trait s diff remment des autres patients atteints de LLC (chap. 134). roder les prot ines pendant le processus de synth se et de s cr tion, pour s'assurer qu'elles atteignent une conformation et une fonction tertiaires correctes, et pour liminer les prot ines qui se replient mal. Cependant, une mutation g n tique, un traitement incorrect et d'autres facteurs peuvent favoriser un mauvais repliement, entra nant une perte de la fonction prot ique normale et une agr gation intracellulaire ou extracellulaire. De nombreuses maladies, allant de la mucoviscidose la maladie d'Alzheimer, sont maintenant connues pour impliquer un mauvais repliement des prot ines. Dans les amylo doses, les agr gats sont g n ralement extracellulaires, et les sous-unit s prot iques mal repli es adoptent une conformation structurelle antiparall le commune riche en feuillets pliss s en qui conduit la formation d'oligom res d'ordre sup rieur, puis de fibrilles ayant des propri t s de coloration uniques. Le terme amylo de a t invent vers 1854 par le pathologiste Rudolf Virchow, qui pensait que ces d p ts ressemblaient de l'amidon (amylum latin) 719 au microscope. Les maladies amylo des, d finies par la nature biochimique de la prot ine composant les d p ts de fibrilles, sont class es selon qu'elles sont syst miques ou localis es, qu'elles sont acquises ou h r ditaires, et leurs sch mas cliniques (Tableau 137-1). La nomenclature standard est AX, o A indique l'amylose et X repr sente la prot ine pr sente dans la fibrille. Ce chapitre se concentre principalement sur les formes syst miques. AL d signe l'amylo de compos e de cha nes l g res d'immunoglobuline (LC) ; ce trouble, anciennement appel amylose syst mique primaire, provient d'un trouble des lymphocytes B clonaux ou des plasmocytes et peut tre associ un my lome ou un lymphome. La FA fait r f rence aux amylo doses familiales, qui sont le plus souvent dues des mutations de la transthyr tine (TTR), la prot ine de transport de l'hormone thyro dienne et de la prot ine de liaison au r tinol. L'amylo de AA est compos e de l'amylo de A s rique de la prot ine r active en phase aigu (SAA) et survient dans le cadre de maladies inflammatoires ou infectieuses chroniques ; pour cette raison, ce type tait anciennement connu sous le nom d'amylose secondaire. L'amylo de A 2M r sulte d'un mauvais repliement de la 2-microglobuline, survenant chez des personnes atteintes d'une maladie r nale de longue date qui ont subi une dialyse, g n ralement pendant des ann es. L'a , la forme la plus courante d'amylose localis e, se trouve dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer apr s un traitement prot olytique anormal et une agr gation de polypeptides d riv s de la prot ine pr curseur amylo de. Le diagnostic et le traitement des amylo doses reposent sur l'identification histopathologique des d p ts amylo des et la d termination immunohistochimique, biochimique ou g n tique du type amylo de (Fig. 137-1). Dans les amyloses syst miques, les organes cliniquement impliqu s peuvent tre biopsi s, mais des d p ts amylo des peuvent tre trouv s dans n'importe quel tissu du corps. Historiquement, les vaisseaux sanguins de la gencive ou de la muqueuse rectale taient souvent examin s, mais le tissu le plus facilement accessible - positif chez plus de 80 % des patients atteints d'amylose syst mique - est la graisse. Apr s anesth sie locale, la graisse est aspir e du pannus abdominal l'aide d'une aiguille de calibre 16. Les globules gras expuls s sur une lame de verre peuvent tre color s, vitant ainsi une intervention chirurgicale. Si ce mat riel est n gatif, des biopsies plus invasives des reins, du c ur, du foie ou du tractus gastro-intestinal peuvent tre envisag es chez les patients chez lesquels une amylose est suspect e. La structure r guli re en feuillet des d p ts amylo des pr sente une bir fringence vert pomme unique par microscopie en lumi re polaris e lorsqu'elle est color e avec un colorant rouge Congo ; d'autres structures prot iques r guli res (par exemple, le collag ne) apparaissent blanches dans ces conditions. Les fibrilles de 10 nm de diam tre peuvent galement tre visualis es par microscopie lectronique de tissu fix au paraformald hyde. Une fois l'amylo de trouv e, le type de prot ine doit tre d termin par immunohistochimie, microscopie immuno- lectronique ou extraction et analyse biochimique par spectrom trie de mass |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e ; le s quen age g nique est utilis pour identifier les mutants responsables de la FA amylo de. Les ant c dents, les r sultats physiques et la pr sentation clinique du patient, y compris l' ge et l'origine ethnique, l'implication du syst me organique, les maladies sous-jacentes et les ant c dents familiaux, peuvent fournir des indices utiles sur le type d'amylo de. Cependant, il peut y avoir un chevauchement consid rable dans les pr sentations cliniques, et une dactylographie pr cise est essentielle pour guider un traitement appropri . Les m canismes de formation des fibrilles et de toxicit tissulaire restent controvers s. L ' hypoth se amylo de , telle qu'elle est actuellement comprise, propose que les prot ines pr curseurs subissent un processus de d pliage ou de mauvais repliement r versible ; les prot ines mal repli es forment des agr gats oligom riques, des polym res d'ordre sup rieur, puis des fibrilles qui se d posent dans les tissus. L'accumulation de preuves sugg re que les interm diaires oligom res peuvent constituer l'esp ce la plus toxique. Les oligom res sont plus capables que les grandes fibrilles d'interagir avec les cellules et d'induire la formation d'esp ces r actives de l'oxyg ne et la signalisation du stress. En fin de compte, les d p ts de tissu fibrillaire sont susceptibles d'interf rer avec le fonctionnement normal des organes. Une compr hension plus sophistiqu e des m canismes conduisant la formation d'amylo des et au dysfonctionnement cellulaire et tissulaire continuera de fournir de nouvelles cibles pour les th rapies. Les syndromes cliniques des amylo doses sont associ s des alt rations relativement non sp cifiques des tests de laboratoire de routine. Les num rations globulaires sont g n ralement normales, bien que la vitesse de s dimentation des rythrocytes soit fr quemment lev e. Les patients atteints d'atteinte r nale glom rulaire pr sentent g n ralement une prot inurie, souvent dans la gamme n phrotique, conduisant Amylose David C. Seldin, John L. Berk PRINCIPES G N RAUX L'amylose est le terme d signant un groupe de troubles du repliement des prot ines caract ris s par le d p t extracellulaire de fibrilles prot iques polym res insolubles dans les tissus et les organes. Une machinerie cellulaire robuste existe pour chap-137 aLes d p ts localis s de LA peuvent se produire dans la peau, la conjonctive, la vessie et l'arbre trach obronchique. bSecondaire une inflammation chronique ou une infection ou un syndrome de fi vre p riodique h r ditaire tel que la fi vre m diterran enne familiale. Transthyr tine de type sauvage (g n ralement des hommes >65 ans, cardiaque) ApoAI mutante, ApoAII, fibrinog ne, lysozyme, gelsoline Aucun autre bilan (d pistage de l'atteinte cardiaque, r nale, h patique, autonome et de la d ficience en facteur X) (d pistage de la d ficience r nale, (d pistage de la neuropathie, de la cardiomyopathie ; d pistage des apparent s) Amylose familiale de type rare (d pistage de l'atteinte r nale, h patique, gastro-intestinale) FIGURE 137-1 Algorithme pour le diagnostic de l'amylose et la d termination du type. Suspicion clinique : n phropathie inexpliqu e, cardiomyopathie, neuropathie, ent ropathie, arthropathie et macroglossie. ApoAI, apolipoprot ine AI ; ApoAII, apolipoprot ine AII ; GI, gastro-intestinal. hypoalbumin mie qui peut tre s v re ; les patients dont le taux d'albumine s rique est inf rieur 2 g/dL pr sentent g n ralement un d me ou une anasarque de la p dale. La cardiomyopathie amylo de est caract ris e par une hypertrophie ventriculaire concentrique et un dysfonctionnement diastolique associ s une l vation du peptide natriur tique c r bral ou du peptide natriur tique pro-cerveau N-terminal ainsi que de la troponine. Ces biomarqueurs cardiaques peuvent tre utilis s pour le stade de la maladie, le pronostic et la surveillance de l'activit de la maladie chez les patients atteints d'amylose AL. Notamment, l'insuffisance r nale peut faussement augmenter les niveaux de ces biomarqueurs. R cemment, des biomarqueurs du remodelage cardiaque - c'est- -dire des m talloprot inases matricielles et des inhibiteurs tissulaires des m talloprot inases - ont t trouv s alt r s dans le s rum de patients atteints de cardiomyopathie amylo de. Les caract ristiques lectrocardiographiques et chocardiographiques de la cardiomyopathie amylo de sont d crites ci-dessous. Les patients atteints d'atteinte h patique, m me un stade avanc , d veloppent g n ralement une cholestase avec une concentration lev e de phosphatases alcalines, mais une alt ration minimale des aminotransf rases et la pr servation de fonction synth tique Dans l'amylose AL, les organes endocriniens peuvent tre infiltr s par des fibrilles, et une hypothyro die, un hypoadr nalisme ou m me un hypopituitarisme peuvent survenir. Bien qu'aucun de ces r sultats ne soit sp cifique l'amylose, la pr sence d'anomalies dans plusieurs syst mes d'organes d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | evrait susciter des soup ons quant ce diagnostic. tiologie et incidence de L'amylose AL L'amylose AL est le plus souvent caus e par une expansion clonale des plasmocytes de la moelle osseuse qui s cr tent une immunoglobuline monoclonale LC se d posant sous forme de fibrilles amylo des dans les tissus. Que les plasmocytes clonaux produisent une LC qui se replie mal et conduit l'amylose AL ou une LC qui se replie correctement, permettant aux cellules de se dilater inexorablement au fil du temps et de se d velopper en my lome multiple (Chap. 136), peut d pendre de la s quence primaire ou d'autres facteurs g n tiques ou pig n tiques. L'amylose AL peut survenir avec un my lome multiple ou d'autres maladies lymphoprolif ratives B, y compris le lymphome non hodgkinien (chap. 134) et la macroglobulin mie de Waldenstr m (chap. 136). L'amylose AL est le type d'amylose syst mique le plus courant diagnostiqu en Am rique du Nord. Son incidence a t estim e 4,5 cas pour 100 000 habitants ; cependant, la d termination reste insuffisante et l'incidence r elle peut tre beaucoup plus lev e. L'amylose AL, comme d'autres maladies des plasmocytes, survient g n ralement apr s l' ge de 40 ans et est souvent rapidement progressive et mortelle si elle n'est pas trait e. Pathologie et caract ristiques cliniques Les d p ts amylo des sont g n ralement r pandus dans l'amylose AL et peuvent tre pr sents dans l'interstice de tout organe en dehors du syst me nerveux central. Les d p ts de fibrilles amylo des sont compos s de CL d'immunoglobuline monoclonale pleine longueur de 23 kDa ainsi que de fragments. Les mol cules accessoires cod pos es avec des fibrilles LC (ainsi qu'avec d'autres fibrilles amylo des) comprennent le composant P amylo de s rique, d'autres prot ines, des glycosaminoglycanes et des ions m talliques. Bien que tous les sous-types de CL kappa et lambda aient t identifi s dans les fibrilles amylo des AL, les sous-types lambda pr dominent. Le sous-type lambda 6 semble avoir des propri t s structurelles uniques qui le pr disposent la formation de fibrilles, souvent dans le rein. L'amylose AL est souvent une maladie progression rapide qui se pr sente comme un ensemble pl iotrope de syndromes cliniques, dont la reconnaissance est essentielle pour l'initiation du bilan appropri . Les sympt mes non sp cifiques de fatigue et de perte de poids sont fr quents ; cependant, le diagnostic est rarement envisag jusqu' ce que des sympt mes pouvant tre r f r s un organe sp cifique se d veloppent. Les reins sont l'organe le plus fr quemment impliqu et sont affect s chez 70 80 % des patients. L'amylose r nale se manifeste g n ralement par une prot inurie, souvent dans la gamme n phrotique et associ e une hypoalbumin mie, une hypercholest rol mie et une hypertriglyc rid mie secondaires, ainsi qu'un d me ou une anasarque. Chez certains patients, le d p t amylo de interstitiel plut t que glom rulaire peut produire une azot mie sans prot inurie. Le c ur est le deuxi me organe le plus fr quemment touch (50 60 % des patients), et l'atteinte cardiaque est la principale cause de d c s par amylose AL. D s le d but, l' lectrocardiogramme peut montrer une faible tension dans les d rivations des membres avec un motif de pseudo-infarctus. Les caract ristiques chocardiographiques de la maladie comprennent des ventricules paissis de mani re concentrique et un dysfonctionnement diastolique avec un sch ma de d formation anormal. Un aspect tincelant a t d crit mais n'est souvent pas observ avec les techniques chocardiographiques modernes haute r solution. Une mauvaise contractilit auriculaire se produit m me dans le rythme sinusal, et les patients atteints d'amylose cardiaque risquent de d velopper des thrombus auriculaires et un accident vasculaire c r bral. L'IRM cardiaque peut montrer une augmentation de l' paisseur de la paroi, et une am lioration caract ristique du sous-endocarde a t d crite apr s l'injection d'un produit de contraste au gadolinium. Les sympt mes du syst me nerveux comprennent une neuropathie sensorimotrice p riph rique et/ou un dysfonctionnement autonome se manifestant par des troubles de la motilit gastro-intestinale (sati t pr coce, diarrh e, constipation), une impuissance, une hypotension orthostatique et/ou une vessie neurog ne. La macroglossie (Fig. 137-2A), signe pathognomonique de l'amylose AL, n'est observ e que chez environ10 % des patients. L'atteinte h patique provoque une cholestase et une h patom galie. La rate est fr quemment impliqu e, et il peut y avoir 721 hypospl nisme fonctionnel en l'absence de spl nom galie significative. De nombreux patients pr sentent des ecchymoses faciles dues des d p ts amylo des dans les capillaires ou une carence en facteur de coagulation X, qui peut se lier aux fibrilles amylo des ; des ecchymoses cutan es apparaissent, en particulier autour des yeux, produisant le signe il de raton laveur Fig. 137-2B), une autre d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | couverte rare mais pathognomonique. D'autres r sultats incluent la dystrophie des ongles (Fig. 137-2C), l'alop cie et la polyarthropathie amylo de avec paississement des membranes synoviales au niveau des poignets et des paules. La pr sence d'une maladie multisyst mique ou d'une fatigue g n rale associ e l'un de ces syndromes cliniques devrait entra ner un bilan de l'amylose. Diagnostic L'identification d'une cellule plasmatique clonale sous-jacente ou d'un processus lymphoprolif ratif B et d'une CL clonale sont essentiels au diagnostic de l'amylose AL. L' lectrophor se des prot ines s riques et l' lectrophor se des prot ines urinaires, bien qu'elles soient utiles dans le my lome multiple, ne sont pas des tests de d pistage utiles si une amylose AL est suspect e, car la CL clonale ou l'immunoglobuline enti re n'est souvent pas pr sente en quantit suffisante pour produire un M-spike monoclonal dans le s rum ou une prot ine LC (Bence Jones) dans l'urine. Cependant, plus de 90 % des patients atteints d'amylose AL pr sentent une CL monoclonale s rique ou urinaire ou une immunoglobuline enti re d tectable par lectrophor se d'immunofixation du s rum (SIFE) ou de l'urine (UIFE) (Fig. 137-3A) ou par mesure n ph lom trique des CL libres (c'est- -dire des CL circulant sous forme monom re plut t que dans un t tram re d'immunoglobuline cha ne lourde). L'examen du rapport ainsi que de la quantit absolue de CL libres est essentiel, car l'insuffisance r nale r duit la clairance des CL, ce qui augmente les deux isotypes. De plus, un pourcentage accru de plasmocytes dans la moelle osseuse - typiquement 5 30 % des cellules nucl es - se trouve chez environ90 % des patients. La clonalit kappa ou lambda doit tre d montr e par cytom trie de flux, immunohistochimie ou hybridation in situ pour l'ARNm LC (Fig. 137-3B). Une prot ine s rique monoclonale en soi n'est pas un diagnostic d'amylose, car une gammopathie monoclonale de signification incertaine est fr quente chez les patients plus g s (chap. 136). Cependant, lorsqu'une gammopathie monoclonale d'importance incertaine est observ e chez des patients atteints d'amylose prouv e par biopsie, le type AL doit tre fortement suspect . De m me, les patients soup onn s d'avoir un my lome couvant en raison d'une l vation modeste des plasmocytes de la moelle osseuse doivent faire l'objet d'un d pistage de l'amylose AL s'ils pr sentent des signes ou des sympt mes de maladie r nale, cardiaque ou neurologique. Un typage amylo de pr cis des tissus est essentiel pour un traitement appropri . La coloration immunohistochimique des d p ts amylo des est utile s'ils se lient un anticorps LC de pr f rence l'autre ; certains d p ts AL se lient aux anticorps de mani re non sp cifique. La microscopie immuno- lectronique est plus fiable et un micros quen age bas sur la spectrom trie de masse de petites quantit s de prot ines extraites de d p ts de fibrilles peut galement tre entrepris. Dans les cas ambigus, d'autres formes d'amylose doivent tre compl tement exclues avec des tests g n tiques et autres appropri s. Une atteinte multisyst mique tendue caract rise l'amylose AL, et la p riode de survie m diane sans traitement n'est g n ralement que d'environ1 2 ans compter du moment du diagnostic. Les th rapies actuelles ciblent les FIGURE 137-2 Signes cliniques de l'amylose AL. A. Macroglossia. B. Ecchymoses p riorbitaires. C. Dystrophie des ongles. FIGURE 137-3 Caract ristiques de laboratoire de l'amylose AL. A. L' lectrophor se d'immunofixation s rique r v le une prot ine monoclonale IgG dans cet exemple ; l' lectrophor se des prot ines s riques est souvent normale. B. Coupes de biopsie de moelle osseuse color es par immunohistochimie avec un anticorps contre CD138 (synd can, fortement exprim sur les plasmocytes) ( gauche) ou par hybridation in situ avec des sondes marqu es la fluoresc ine (Ventana Medical Systems) se liant l'ARNm (au centre) et l'ARNm ( droite) dans les plasmocytes. (Photomicrographie gracieuset de C. O Hara ; avec permission.) cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse, en utilisant les approches employ es pour le my lome multiple. Le traitement par melphalan oral et prednisone peut diminuer la charge plasmatique, mais conduit rarement une r mission h matologique compl te, des r ponses significatives des organes ou une am lioration de la survie et n'est plus largement utilis . La substitution de la dexam thasone la prednisone produit un taux de r ponse plus lev et des r missions plus durables, bien que la dexam thasone ne soit pas toujours bien tol r e par les patients pr sentant un d me important ou une maladie cardiaque. Le melphalan IV haute dose suivi d'une greffe de cellules souches autologues (HDM/SCT) produit des r ponses h matologiques compl tes chez ~40 % des patients trait s, telles que d termin es par la perte de cellules plasmatiques clonales dans la moelle osseuse et la dispari |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tion de la CL monoclonale, telles que d termin es par SIFE/UIFE et la quantification de la CL libre. Les r ponses h matologiques peuvent tre suivies au cours des 6 12 mois suivants en tant qu'am liorations de la fonction des organes et de la qualit de vie. Les r ponses h matologiques semblent tre plus durables apr s HDM/SCT que dans le my lome multiple, les r missions se poursuivant chez certains patients au-del de 15 ans sans traitement suppl mentaire. Malheureusement, seulement environ la moiti des patients atteints d'amylose AL conviennent un traitement agressif, et, m me dans les centres de traitement sp cialis s, les taux de mortalit li s la transplantation sont plus lev s que ceux des autres maladies h matologiques en raison d'une alt ration de la fonction des organes. La cardiomyopathie amylo de, un mauvais tat nutritionnel et de performance et une maladie multiorganique contribuent l'exc s de morbidit et de mortalit . Une diath se h morragique r sultant de l'adsorption du facteur de coagulation X sur les fibrilles amylo des augmente galement les taux de mortalit ; cependant, ce syndrome ne survient que chez 5 10 % des patients. Un essai multicentrique randomis men en France a compar le melphalan et la dexam thasone par voie orale l'HDM/ SCT et n'a pas montr de b n fice d'un traitement forte dose, bien que le taux de mortalit li e la transplantation dans cette tude soit tr s lev . Il est devenu clair qu'une s lection minutieuse des patients et une gestion experte de la p ritransplantation sont essentielles pour r duire la mortalit li e la transplantation. Pour les patients pr sentant une alt ration de la fonction cardiaque ou des arythmies dues une atteinte amylo de du myocarde, la p riode de survie m diane n'est que d'environ6 mois sans traitement. Chez ces patients, une transplantation cardiaque peut tre r alis e et suivie d'une HDM/SCT pour liminer le clone nocif et pr venir le d p t d'amylo de dans le c ur ou d'autres organes transplant s. De nouveaux agents anti plasma ont t tudi s pour le traitement des maladies des plasmocytes. Les immunomodulateurs thalidomide, l nalidomide et pomalidomide pr sentent une activit ; il peut tre n cessaire d'ajuster la posologie par rapport leur utilisation pour le my lome. L'inhibiteur du prot asome bort zomib s'est galement av r efficace dans les essais monocentriques et multicentriques. Des petites mol cules anti-fibrilles et des anticorps monoclonaux humanis s sont galement test s. Les essais cliniques sont essentiels pour am liorer le traitement de cette maladie rare. Les soins de soutien sont importants pour les patients atteints de tout type d'amylose. Pour le syndrome n phrotique, les diur tiques et les bas de contention peuvent am liorer l' d me ; les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine doivent tre utilis s avec prudence et il n'a pas t d montr qu'ils ralentissent la progression de la maladie r nale. Une diur se efficace peut tre facilit e par des perfusions d'albumine pour augmenter la pression oncotique intravasculaire. L'insuffisance cardiaque congestive due une cardiomyopathie amylo de est mieux trait e avec des diur tiques ; il est important de noter que les digitaliques, les inhibiteurs calciques et les b ta-bloquants sont relativement contre-indiqu s car ils peuvent interagir avec les fibrilles amylo des et produire un blocage cardiaque et une aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'amiodarone a t utilis e pour les arythmies auriculaires et ventriculaires. Les d fibrillateurs automatiques implantables ont une efficacit r duite en raison de l' paississement du myocarde, mais ils peuvent tre b n fiques pour certains patients. L'ablation auriculaire est une approche efficace pour la fibrillation auriculaire. Pour les anomalies de la conduction, une stimulation ventriculaire peut tre indiqu e. La dysfonction contractile auriculaire est fr quente dans la cardiomyopathie amylo de et est une indication d'anticoagulation m me en l'absence de fibrillation auriculaire. La neuropathie autonome peut tre trait e avec des agonistes tels que la midodrine pour soutenir la pression art rielle ; un dysfonctionnement gastro-intestinal peut r pondre la motilit ou des agents en vrac. La suppl mentation nutritionnelle, orale ou parent rale, est galement importante. Dans la maladie AL localis e, des d p ts amylo des peuvent tre produits par des plasmocytes clonaux infiltrant des sites locaux dans les voies respiratoires, la vessie, la peau ou les ganglions lymphatiques (Tableau 137-1). Ces d p ts peuvent r pondre une intervention chirurgicale ou une radioth rapie faible dose (g n ralement seulement 20 Gy) ; le traitement syst mique n'est g n ralement pas appropri . Les patients doivent tre dirig s vers un centre familier avec la prise en charge de ces manifestations rares de l'amylose. AMYLOSE AA tiologie et incidence L'amylose AA peut survenir |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | en association avec presque tous les tats inflammatoires chroniques (par exemple, polyarthrite rhumato de, maladie inflammatoire de l'intestin, fi vre m diterran enne familiale [Chap. 392] ou autres syndromes de fi vre p riodique) ou infections chroniques telles que la tuberculose ou l'endocardite bact rienne subaigu . Aux tats-Unis et en Europe, l'amylose AA est devenue moins fr quente, survenant chez moins de 2 % des patients atteints de ces maladies, probablement en raison des progr s des traitements anti-inflammatoires et antimicrobiens. Il a galement t d crit en association avec la maladie de Castleman, et les patients atteints d'amylose AA devraient subir une tomodensitom trie pour rechercher de telles tumeurs ainsi que des tudes s rologiques et microbiologiques. L'amylose AA peut galement tre observ e sans maladie sous-jacente identifiable. Les AA sont le seul type d'amylose syst mique qui survient chez les enfants. Pathologie et caract ristiques cliniques L'implication des organes dans l'amylose AA commence g n ralement dans les reins. L'h patom galie, la spl nom galie et la neuropathie autonome peuvent galement survenir mesure que la maladie progresse ; la cardiomyopathie survient, bien que rarement. Les sympt mes et les signes de la maladie des AA ne peuvent pas tre distingu s de mani re fiable de ceux de l'amylose AL. Les fibrilles amylo des AA sont g n ralement compos es d'une partie N-terminale de 8 kDa et 76 acides amin s de la prot ine pr curseur SAA de 12 kDa. Cette apoprot ine de phase aigu est synth tis e dans le foie et transport e par la lipoprot ine de haute densit (HDL3) dans le plasma. Plusieurs ann es d'une maladie inflammatoire sous-jacente provoquant une l vation chronique des taux de SAA pr c dent g n ralement la formation de fibrilles, bien que les infections puissent entra ner un d p t d'AA plus rapidement. Le traitement primaire de l'amylose AA consiste en un traitement de la maladie inflammatoire ou infectieuse sous-jacente. Le traitement qui supprime ou limine l'inflammation ou l'infection diminue galement la concentration de SAA. Pour la fi vre m diterran enne familiale, la colchicine la dose de 1,2-1,8 mg/j est le traitement standard. Cependant, la colchicine 723 n'a pas t utile pour l'amylose AA d'autres causes ou pour d'autres amylo doses. Le facteur de n crose tumorale et les antagonistes de l'interleukine 1 peuvent tre efficaces dans les syndromes li s l' l vation des cytokines. Pour cette maladie, il existe galement un agent sp cifique des fibrilles : l' prodisate a t con u pour interf rer avec l'interaction de la prot ine amylo de AA avec les glycosaminoglycanes et pour pr venir ou perturber la formation de fibrilles. Le m dicament est bien tol r et retarde la progression de l'insuffisance r nale AA. Des essais cliniques randomis s de phase III avec l' prodisate sont en cours ; le m dicament n'est pas disponible par ailleurs. Les amylo doses familiales sont des maladies autosomiques dominantes dans lesquelles, partir de la quarantaine, une variante (FINE) de la prot ine plasmatique forme des d p ts amylo des. Ces maladies sont rares, avec une incidence estim e <1 cas/100 000 habitants aux tats-Unis, bien que les effets fondateurs dans des r gions isol es du Portugal, de la Su de et du Japon aient entra n une incidence beaucoup plus lev e. La forme la plus courante d'amylose AF est l'ATTRm dans la nomenclature mise jour, caus e par la mutation de la transthyr tine, une prot ine plasmatique abondante (TTR, galement connue sous le nom de pr albumine). Plus de 100 mutations de la TTR sont connues, et la plupart sont associ es l'amylose ATTR. Une variante, V122I, a une fr quence porteuse qui peut atteindre 4 % dans la population afro-am ricaine et est associ e une amylose cardiaque tardive. L'incidence et la p n tration r elles de la maladie dans la population afro-am ricaine font l'objet de recherches en cours, mais l'amylose ATTR m rite d' tre prise en compte dans le diagnostic diff rentiel des patients afro-am ricains qui pr sentent une hypertrophie cardiaque concentrique et des signes de dysfonctionnement diastolique, en particulier en l'absence d'ant c dents d'hypertension. D'autres amylo doses familiales, caus es par des variantes d'apolipoprot ines AI ou AII, de la gelsoline, du fibrinog ne A ou du lysozyme, ne sont signal es que dans quelques familles dans le monde. De nouvelles prot ines s riques amylo dog nes continuent d' tre identifi es p riodiquement, y compris r cemment le facteur chimiotactique leucocytaire LECT2, une cause d'amylose r nale dans les populations hispaniques et pakistanaises. ce jour, aucune mutation dans la s quence codante pour le g ne LECT2 n'a t identifi e, de sorte que l'h ritabilit d'ALECT2 est incertaine. Les d p ts de TTR compos s de fibrilles non mut es se produisent avec le vieillissement, et l'ATTRwt est diagnostiqu avec une fr quence croissante chez les hommes caucasi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ens de plus de 65 ans atteints de cardiomyopathie amylo de. Anciennement appel e amylose syst mique s nile, l'ATTRwt a t retrouv e l'autopsie dans 25 % des c urs de patients g s de plus de 80 ans. Pourquoi une prot ine de type sauvage devient amylo dog ne et pourquoi les patients porteurs de g nes TTR mutants n'expriment pas la maladie avant l' ge adulte reste un myst re. Caract ristiques cliniques et diagnostic L'amylose AF a une pr sentation variable mais est g n ralement coh rente au sein des familles affect es par la m me prot ine mutante. Les ant c dents familiaux rendent la maladie de la FA plus probable, mais de nombreux patients pr sentent sporadiquement de nouvelles mutations. L'amylose ATTR se pr sente g n ralement comme un syndrome de polyneuropathie amylo de familiale ou de cardiomyopathie amylo de familiale. La neuropathie p riph rique commence par une neuropathie sensorielle et motrice des extr mit s inf rieures petites fibres et progresse jusqu'aux membres sup rieurs. La neuropathie autonome se manifeste par une diarrh e avec perte de poids et hypo-tension orthostatique. Les patients atteints de TTR V30M, la mutation la plus fr quente, ont des lectrocardiogrammes normaux mais peuvent d velopper des d fauts de conduction tard dans la maladie. Les patients atteints de TTR T60A et de plusieurs autres mutations pr sentent un paississement du myocarde similaire celui caus par l'amylose AL, bien que l'insuffisance cardiaque soit moins fr quente et que les taux de survie long terme soient g n ralement meilleurs. Les opacit s vitr ennes caus es par les d p ts amylo des sont pathognomoniques pour l'amylose ATTR. Les syndromes typiques associ s d'autres formes de maladie de la FA comprennent l'amylose r nale avec le fibrinog ne mutant, le lysozyme ou les apolipoprot ines ; l'amylose h patique avec l'apolipoprot ine AI ; et l'amylose des nerfs cr niens et de la corn e avec la gelsoline. Les patients atteints d'amylose AF peuvent pr senter des syndromes cliniques qui imitent ceux des patients atteints de LA. Rarement, les porteurs de la FA peuvent d velopper une maladie li e la FA ou les patients atteints de FA peuvent pr senter une gammopathie monoclonale sans LA. 724 Ainsi, il est important de d pister la fois les troubles des plasmocytes et les mutations chez les patients atteints d'amylose. Les TTR variants peuvent g n ralement tre d tect s par focalisation iso lectrique, mais le s quen age de l'ADN est maintenant standard pour le diagnostic de l'ATTR et d'autres mutations de la FA. Sans intervention, la p riode de survie apr s l'apparition de la maladie ATTR est de 5 15 ans. La transplantation h patique orthotopique remplace la principale source de production de TTR variant par une source de TTR normale. Bien que la transplantation h patique puisse ralentir la progression de la maladie et am liorer les chances de survie, elle n'inverse pas la neuropathie sensorimotrice. Les greffes de foie sont plus efficaces chez les jeunes patients atteints de neuropathie p riph rique pr coce ; les patients plus g s atteints de cardiomyopathie amylo de familiale ou de polyneuropathie avanc e connaissent souvent une progression de la maladie de l'organe terminal malgr une transplantation h patique r ussie. La maladie progressive a t attribu e l'accumulation de TTR de type sauvage dans les d p ts fibrillaires initi s par le mutant. L' tape limitante de l'amylose ATTR est la dissociation du t tram re TTR en monom re suivie d'un mauvais repliement et d'une agr gation. Les t tram res TTR peuvent tre stabilis s par liaison la thyroxine ou par de petites mol cules telles que le m dicament anti-inflammatoire non st ro dien diflunisal ou le tafamidis th rapeutique petites mol cules con u rationnellement. Un essai randomis contr l contre placebo du diflunisal a d montr une r duction de la progression de la polyneuropathie et le maintien de la qualit de vie chez les patients pr sentant une grande vari t de mutations ATTR qui ont re u le diflunisal r utilis . Le tafamidis test de mani re similaire chez les patients porteurs de la mutation V30M ATTR n'a pas atteint ses crit res d' valuation principaux, mais le tafamidis a t approuv par l'Agence europ enne des m dicaments car la plupart des crit res d' valuation secondaires taient favorables au m dicament. Ces agents sont actuellement l' tude pour leurs effets sur la cardiomyopathie et sur ATTRwt. Les donn es in vitro et les observations fortuites chez les patients sugg rent que la maladie ATTRm peut tre am lior e par trans-suppression , dans laquelle un variant TTR T119M stabilise les t tram res qui contiennent galement des sous-unit s amylo dog nes. Fait int ressant, dans une vaste tude de population au Danemark, 0,5 % des participants taient h t rozygotes pour l'all le T119M, et ce petit groupe pr sentait des niveaux plus lev s de TTR dans leur sang, une incidence r duite de maladies c r brovasculair |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es et un avantage de survie de 5 10 ans par rapport aux participants d pourvus de cet all le. L'amylo de A 2M est compos e de 2-microglobuline, la cha ne invariante des antig nes leucocytaires humains de classe I, et produit des manifestations rhumatologiques chez les patients subissant une h modialyse long terme. La 2-microglobuline est excr t e par le rein, et les niveaux deviennent lev s dans l'insuffisance r nale terminale. La masse mol culaire de 2M est de 11,8 kDa- au-dessus du seuil de coupure de certaines membranes de dialyse. L'incidence de cette maladie semble diminuer avec l'utilisation de membranes plus r centes dans les techniques de dialyse haut d bit. L'amylose A 2M se pr sente g n ralement sous forme de syndrome du canal carpien, d' panchements articulaires persistants, de spondyloarthropathie ou de l sions osseuses kystiques. Le syndrome du canal carpien est souvent le premier sympt me. Dans le pass , des panchements articulaires persistants accompagn s d'une l g re g ne ont t observ s chez jusqu' 50 % des patients ayant subi une dialyse pendant plus de 12 ans. L'implication est bilat rale et les grosses articulations ( paules, genoux, poignets et hanches) sont les plus fr quemment touch es. Le liquide synovial est non inflammatoire, et l'amylo de 2M peut tre trouv e si le s diment est color au rouge Congo. Bien que moins fr quents, les d p ts amylo des 2M visc raux se produisent occasionnellement dans le tractus gastro-intestinal, le c ur, les tendons et les tissus sous-cutan s des fesses. Il n'existe pas de traitement sp cifique pour l'amylose A 2M, mais l'arr t de la dialyse apr s une allogreffe r nale peut entra ner une am lioration symptomatique. Un diagnostic d'amylose doit tre envisag chez les patients pr sentant une n phropathie inexpliqu e, une cardiomyopathie (en particulier avec un dysfonctionnement diastolique), une neuropathie (p riph rique ou autonome), une ent ropathie ou les r sultats pathognomoniques des tissus mous de la macroglossie ou des ecchymoses p riorbitaires. L'identification pathologique des fibrilles amylo des peut tre faite avec une coloration au rouge Congo de la graisse abdominale aspir e ou d'un chantillon de biopsie d'organe impliqu . Un typage pr cis par une combinaison de tests immunologiques, biochimiques et g n tiques est essentiel pour choisir le traitement appropri (Fig. 137-1). L'amylo dose syst mique ne doit pas tre consid r e comme une maladie incurable, car la chimioth rapie antiplasmique est tr s efficace dans la maladie d'Alzheimer et des th rapies cibl es sont en cours de d veloppement pour les maladies AA et ATTR. Les centres de r f rence tertiaires peuvent fournir des techniques de diagnostic sp cialis es et l'acc s des essais cliniques pour les patients atteints de ces maladies rares. Ce chapitre repr sente une version r vis e d'un chapitre qui a t co- crit par la Dre Martha Skinner et le Dr David Seldin dans les ditions pr c dentes des Principes de m decine interne de Harrison. transfusion Biologie et th rapie Jeffery S. Dzieczkowski, Kenneth C. Anderson ANTIG NES ET ANTICORPS DU GROUPE SANGUIN L' tude des antig nes et des anticorps des globules rouges (GR) constitue la base 138e de la m decine transfusionnelle. Les tudes s rologiques ont initialement caract ris ces antig nes, mais maintenant la composition mol culaire et la structure de beaucoup sont connues. Les antig nes, glucides ou prot ines, sont attribu s un syst me de groupe sanguin en fonction de la structure et de la similitude des pitopes d terminants. D'autres l ments sanguins cellulaires et prot ines plasmatiques sont galement antig niques et peuvent entra ner une allo-immunisation, la production d'anticorps dirig s contre les antig nes du groupe sanguin d'un autre individu. Ces anticorps sont appel s alloanticorps. Les anticorps dirig s contre les antig nes des globules rouges peuvent r sulter d'une exposition naturelle , en particulier aux glucides qui imitent certains antig nes des groupes sanguins. Les anticorps qui se produisent via des stimuli naturels sont g n ralement produits par une r ponse ind pendante des lymphocytes T (donc ne g n rant aucune m moire) et sont des isotypes d'IgM. Les auto-anticorps (anticorps contre les antig nes autologues du groupe sanguin) apparaissent spontan ment ou la suite de s quelles infectieuses (par exemple, de Mycoplasma pneumoniae) et sont galement souvent des IgM. Ces anticorps sont souvent cliniquement insignifiants en raison de leur faible affinit pour l'antig ne la temp rature corporelle. Cependant, les anticorps IgM peuvent activer la cascade du compl ment et entra ner une h molyse. Anticorps qui r sultent d'une allog nie l'exposition, comme la transfusion ou la grossesse, sont g n ralement des IgG. Les anticorps IgG se lient g n ralement l'antig ne des temp ratures plus chaudes et peuvent h molyser les globules rouges. Contrairement aux anticorps IgM, les antico |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rps IgG peuvent traverser le placenta et lier les rythrocytes foetaux portant l'antig ne correspondant, entra nant une maladie h molytique du nouveau-n , ou hydrops fetalis. L'allo-immunisation des leucocytes, des plaquettes et des prot ines plasmatiques peut galement entra ner des complications transfusionnelles telles que des fi vres et de l'urticaire, mais ne provoque g n ralement pas d'h molyse. Le dosage de ces autres alloanticorps n'est pas syst matiquement effectu ; cependant, ils peuvent tre d tect s l'aide de dosages sp ciaux. Le premier syst me antig nique de groupe sanguin, reconnu en 1900, tait l'ABO, le plus important en m decine transfusionnelle. Les principaux groupes sanguins de ce syst me sont les globules rouges de type A, B, AB et O. Les globules rouges de type O manquent d'antig nes A ou B. Ces antig nes sont des glucides attach s un squelette pr curseur, peuvent tre trouv s sur la membrane cellulaire sous forme de glycosphingolipides ou de glycoprot ines, et sont s cr t s dans le plasma et les fluides corporels sous forme de glycoprot ines. La substance H est le pr curseur imm diat sur lequel les antig nes A et B sont ajout s. Cette substance H est form e par l'ajout de fucose au squelette glycolipidique ou glycoprot ique. L'ajout subs quent de N-ac tylgalactosamine cr e l'antig ne A, tandis que l'ajout de galactose produit l'antig ne B. Les g nes qui d terminent les ph notypes A et B se trouvent sur le chromosome 9p et sont exprim s de mani re codominante mend lienne. Les produits g niques sont des glycosyltransf rases, qui conf rent la capacit enzymatique de fixer le glucide antig nique sp cifique. Les personnes qui n'ont pas les transf rases A et B sont ph notypiquement de type O , tandis que celles qui h ritent des deux transf rases sont de type AB . Les individus rares n'ont pas le g ne H, qui code pour la fucose transf rase, et ne peuvent pas former de substance H. Ces individus sont homozygotes pour l'all le h silencieux (hh) et ont le ph notype Bombay (Oh). Le syst me de groupe sanguin ABO est important car pratiquement tous les individus produisent des anticorps contre l'antig ne glucidique ABH qui leur manque. Les anticorps anti-A et anti-B naturels sont appel s isoagglutinines. Ainsi, les individus de type A produisent des anti-B, tandis que les individus de type B produisent des anti-A. Aucune isoagglutinine ne se trouve chez les individus de type AB, alors que les individus de type O produisent la fois des anti-A et des anti-B. Ainsi, les personnes de type AB sont des receveurs universels parce qu'elles n'ont pas d'anticorps contre aucun ph notype ABO, alors que les personnes avec du sang de type O peuvent faire un don essentiellement tous les ents recipi-138e-1 parce que leurs cellules ne sont pas reconnues par les isoagglutinines ABO. Les rares personnes atteintes du ph notype Bombay produisent des anticorps contre la substance H (pr sente sur tous les globules rouges l'exception de ceux de ph notype hh) ainsi que contre les antig nes A et B et ne sont donc compatibles qu'avec d'autres donneurs de hh. Chez la plupart des gens, les antig nes A et B sont s cr t s par les cellules et sont pr sents dans la circulation. Les non-s cr teurs sont sensibles une vari t d'infections (par exemple, Candida albicans, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) parce que de nombreux organismes peuvent se lier aux polysaccharides sur les cellules. Les antig nes solubles des groupes sanguins peuvent bloquer cette liaison. Le syst me Rh est le deuxi me syst me de groupe sanguin le plus important dans les tests pr transfusionnels. Les antig nes Rh se trouvent sur une prot ine membranaire RBC de 30 32 kDa qui n'a pas de fonction d finie. Bien que plus de 40 antig nes diff rents dans le syst me Rh aient t d crits, cinq d terminants repr sentent la grande majorit des ph notypes. La pr sence de l'antig ne D conf re une positivit Rh, alors que les personnes qui n'ont pas l'antig ne D sont Rh n gatives. Deux paires d'antig nes all liques, E/e et C/c, se trouvent galement sur la prot ine Rh. Les trois g nes Rh, E/e, D et C/c, sont dispos s en tandem sur le chromosome 1 et h rit s sous forme d'haplotype, c'est- -dire cDE ou Cde. Deux haplotypes peuvent entra ner l'expression ph notypique de deux cinq antig nes Rh. L'antig ne D est un alloantig ne puissant. Environ 15 % des individus n'ont pas cet antig ne. L'exposition de ces personnes Rh-n gatives de petites quantit s de cellules Rh-positives, par transfusion ou par grossesse, peut entra ner la production d'alloanticorps anti-D. Plus de 100 syst mes de groupes sanguins sont reconnus, compos s de plus de 500 antig nes. La pr sence ou l'absence de certains antig nes a t associ e diverses maladies et anomalies ; les antig nes agissent galement comme des r cepteurs pour les agents infectieux. Les allo-anticorps importants dans la pra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tique clinique de routine sont r pertori s dans le tableau 138e-1. Les anticorps dirig s contre les antig nes glucidiques du syst me de Lewis sont la cause la plus fr quente d'incompatibilit lors du d pistage pr transfusionnel. Le produit du g ne Lewis est une fucosyl transf rase et correspond au chromosome 19. L'antig ne n'est pas une structure membranaire int grale, mais il est adsorb la membrane des globules rouges partir du plasma. Les anticorps dirig s contre les antig nes de Lewis sont g n ralement des IgM et ne peuvent pas traverser le placenta. Les antig nes de Lewis peuvent tre adsorb s sur les cellules tumorales et peuvent tre des cibles du traitement. Les antig nes du syst me I sont galement des oligosaccharides li s H, A, B et Le. I et i ne sont pas des paires all liques mais sont des antig nes glucidiques qui ne diff rent que par l' tendue de la ramification. L'antig ne i est une cha ne non ramifi e qui est convertie par le produit du g ne I, une glycosyltransf rase, en une cha ne ramifi e. Le processus de ramification affecte tous les antig nes ABH, qui deviennent progressivement plus ramifi s au cours des 2 premi res ann es de vie. Certains patients atteints de la maladie des agglutinines froides ou de lymphomes peuvent produire des auto-anticorps anti-I qui provoquent la destruction des globules rouges. Les patients occasionnels atteints de mononucl ose ou de pneumonie Mycoplasma peuvent d velopper des agglutinines froides de sp cificit anti-I ou anti-i. La plupart des adultes manquent de i Rh (D, C/c, E/e) prot ine RBC IgG HTR, HDN Lewis (Lea , Leb) Oligosaccharide IgM/IgG Rare HTR Kell (K/k) prot ine RBC IgG HTR, HDN Duffy (Fya/Fyb) prot ine RBC IgG HTR, HDN Kidd (Jka/Jkb) prot ine RBC IgG HTR (souvent retard e), Prot ine RBC MNSsU IgM/IgG Anti-M rare HDN, anti- S, -s et -U HDN, HTR Abr viations : HDN, maladie h molytique du nouveau-n ; HTR, r action transfusionnelle h molytique ; RBC, globule rouge. expression ; ainsi, trouver un donneur pour les patients atteints d'anti-i n'est pas difficile. M me si la plupart des adultes expriment l'antig ne I, la liaison est g n ralement faible la temp rature corporelle. Ainsi, l'administration de sang chaud emp che l'isoagglutination. Le syst me P est un autre groupe d'antig nes glucidiques contr l s par des glycosyltransf rases sp cifiques. Sa signification clinique est dans de rares cas de syphilis et d'infection virale qui conduisent une h moglobinurie paroxystique froide. Dans ces cas, un auto-anticorps inhabituel contre P est produit qui se lie aux globules rouges dans le froid et fixe le compl ment lors du r chauffement. Les anticorps ayant ces propri t s biphasiques sont appel s anticorps de Donath-Landsteiner. L'antig ne P est le r cepteur cellulaire du parvovirus B19 et peut galement tre un r cepteur de la liaison d'Escherichia coli aux cellules uroth liales. Le syst me MNSsU est r gul par des g nes sur le chromosome 4. M et N sont des d terminants de la glycophorine A, une prot ine membranaire des globules rouges, et S et s sont des d terminants de la glycophorine B. Les anticorps anti-S et anti-s IgG peuvent se d velopper apr s une grossesse ou une transfusion et entra ner une h molyse. Les anticorps anti-U sont rares mais probl matiques ; pratiquement tous les donneurs sont incompatibles car presque toutes les personnes expriment U. La prot ine Kell est tr s grande (720 acides amin s) et sa structure secondaire contient de nombreux pitopes antig niques diff rents. L'immunog nicit de Kell est troisi me derri re les syst mes ABO et Rh. L'absence de la prot ine pr curseur de Kell (contr l e par un g ne sur X) est associ e l'acanthocytose, une survie raccourcie des globules rouges et une forme progressive de dystrophie musculaire qui comprend des malformations cardiaques. Cette maladie rare est appel e le ph notype McLeod. Le g ne Kx est li la composante 91 kDa de la NADPH-oxydase sur le chromosome X, dont la d l tion ou la mutation repr sente environ 60 % des cas de maladie granulomateuse chronique. Les antig nes Duffy sont des all les codominants, Fya et Fyb, qui servent galement de r cepteurs pour Plasmodium vivax. Plus de 70 % des personnes vivant dans des zones d'end mie palustre sont d pourvues de ces antig nes, probablement en raison de l'influence s lective de l'infection sur la population. Pour des raisons inconnues, l'absence du r cepteur antig nique Duffy des cytokines (DARC) est associ e une neutrop nie l g re. Les antig nes de Kidd, Jka et Jkb, peuvent liciter des anticorps de fa on transitoire. Une r action de transfusion h molytique retard e qui se produit avec du sang test comme compatible est souvent li e l'apparition retard e d'anti-Jka. Les tests de pr transfusion d'un receveur potentiel se composent du type et de l' cran . Le type direct d termine le ph notype ABO et Rh du GR du receveur en utilisant des antis rums dirig s cont |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re les antig nes A, B et D. Le type inverse d tecte les isoagglutinines dans le s rum du patient et devrait tre en corr lation avec le ph notype ABO, ou type direct. Le d pistage des alloanticorps identifie les anticorps dirig s contre d'autres antig nes RBC. Le d pistage des alloanticorps est effectu en m langeant le s rum du patient avec des globules rouges de type O qui contiennent les principaux antig nes de la plupart des syst mes de groupes sanguins et dont le ph notype tendu est connu. La sp cificit de l'alloanticorps est identifi e en corr lant la pr sence ou l'absence d'antig ne avec les r sultats de l'agglutination. L'appariement crois est ordonn lorsqu'il y a une forte probabilit que le patient ait besoin d'une transfusion de GR emball e (GRPC). Le sang s lectionn pour l'appariement crois doit tre compatible ABO et d pourvu d'antig nes pour lesquels le patient a des alloanticorps. L'appariement crois non r actif confirme l'absence de toute incompatibilit majeure et r serve cette unit au patient. Dans le cas des patients Rh-n gatifs, tout doit tre mis en uvre pour fournir des composants sanguins Rh-n gatifs afin d'emp cher l'allo-immunisation contre l'antig ne D. En cas d'urgence, le sang Rh-positif peut tre transfus en toute s curit un patient Rh-n gatif qui n'a pas d'anti-D ; cependant, le receveur est susceptible de devenir allo-immunis et de produire des anti-D. Les femmes Rh-n gatives en ge de procr er qui sont transfus es avec des produits contenant des globules rouges Rh-positifs devraient recevoir une vaccination passive avec un anti-D (RhoGam ou WinRho) pour r duire ou pr venir la sensibilisation. Les produits sanguins destin s la transfusion sont syst matiquement pr lev s sous forme de sang total (450 ml) dans divers anticoagulants. La plupart du sang donn est transform en composants : GRVS, plaquettes et plasma fra chement congel (FFP) ou cryopr cipit (tableau 138e-2). Le sang total est d'abord s par en GRPC et en plasma riche en plaquettes par centrifugation lente. Le plasma riche en plaquettes est ensuite centrifug grande vitesse pour produire une unit de plaquettes de donneur al atoire (RD) et une unit de FFP. Le cryopr cipit est produit par d cong lation de la FFP pour pr cipiter les prot ines plasmatiques, puis s par par centrifugation. La technologie d'aph r se est utilis e pour la collecte de plusieurs unit s de plaquettes partir d'un seul donneur. Ces plaquettes d'aph r se donneur unique (SDAP) contiennent l' quivalent d'au moins six unit s de plaquettes RD et ont moins de leucocytes contaminants que les plaquettes RD group es. Le plasma peut galement tre collect par aph r se. Les d riv s plasmatiques tels que l'albumine, l'immunoglobuline intraveineuse, l'antithrombine et les concentr s de facteurs de coagulation sont pr par s partir de plasma group provenant de nombreux donneurs et sont trait s pour liminer les agents infectieux. Le sang total fournit la fois une capacit de transport de l'oxyg ne et une expansion du volume. C'est le composant id al pour les patients qui ont une h morragie aigu soutenue de 25 % de perte de volume sanguin total. Le sang total est stock 4 C pour maintenir la viabilit rythrocytaire, mais un dysfonctionnement plaquettaire et une d gradation de certains facteurs de coagulation se produisent. De plus, les taux de 2,3-bisphosphoglyc rate diminuent avec le temps, entra nant une augmentation de l'affinit de l'h moglobine pour l'oxyg ne et une diminution de la capacit fournir de l'oxyg ne aux tissus, un probl me avec le stockage de tous les globules rouges. Le sang entier frais vite ces probl mes, mais il est g n ralement utilis uniquement dans les situations d'urgence (c.- -d. militaire). Le sang total n'est pas facilement disponible, car il est syst matiquement transform en composants. Ce produit augmente la capacit de transport de l'oxyg ne chez le patient an mique. Une oxyg nation ad quate peut tre maintenue avec une teneur en h moglobine de 70 g/L chez le patient normovol mique sans maladie cardiaque ; cependant, des facteurs comorbides peuvent n cessiter une transfusion un seuil plus lev . La d cision de transfuser doit tre guid e par la situation clinique et non par une valeur de laboratoire arbitraire. Dans le cadre des soins intensifs, l'utilisation g n ralis e des transfusions pour maintenir des niveaux d'h moglobine presque normaux ne s'est pas av r e avantageuse. Chez la plupart des patients n cessitant une transfusion, des taux d'h moglobine de 100 g/L sont suffisants pour emp cher l'apport d'oxyg ne d' tre extr mement faible. Les PRBC peuvent tre modifi s pour pr venir certains effets ind sirables. La majorit des produits sanguins cellulaires sont maintenant r duits en leucocytes, et une r duction universelle des leucocytes avant stockage a t recommand e. La filtration de pr -stockage semble sup rieure la filtration de chevet ca |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r de plus petites quantit s de cytokines sont g n r es dans le produit stock . Ces unit s PRBC contiennent <5 106 globules blancs (WBC) de donneur, et leur utilisation Volume du composant, contenu en ml R ponse clinique Globules rouges teneur en leucocytes variable et faible quantit de plasma 5,5 1010/unit RD Prot ines plasmatiques - facteurs de coagulation, prot ines C et S, antithrombine Prot ines plasmatiques insolubles froid, fibrinog ne, facteur VIII, VWF Augmenter le nombre de plaquettes de 5000 10 000/ L CCI 10 109/L en 1 h et 7,5 109/L en 24 h apr s la transfusion Colle de fibrine topique, galement 80 UI de facteur VIII Abr viations : CCI, incr ment de num ration corrig ; FFP, plasma fra chement congel ; PRBC, globules rouges emball s ; RBC, globules rouges ; RD, donneur al atoire ; SDAP, plaquettes d'aph r se donneur unique ; VWF, facteur de von Willebrand. r duit l'incidence de la fi vre post-transfusionnelle, des infections cytom galovirus (CMV) et de l'allo-immunisation. D'autres avantages th oriques comprennent moins d'immunosuppression chez le receveur et un risque plus faible d'infections. Le plasma, qui peut provoquer des r actions allergiques, peut tre limin des composants sanguins cellulaires par lavage. La thrombocytop nie est un facteur de risque d'h morragie, et la transfusion plaquettaire r duit l'incidence des saignements. Le seuil de transfusion plaquettaire prophylactique est de 10 000/ L. Chez les patients sans fi vre ni infection, un seuil de 5000/ L peut tre suffisant pour pr venir une h morragie spontan e. Pour les proc dures invasives, le taux cible habituel est de 50 000/ L de plaquettes. Les plaquettes sont administr es soit sous forme de pools pr par s partir de RD, soit sous forme de SDAP provenant d'un seul donneur. Chez un patient non sensibilis sans augmentation de la consommation plaquettaire (spl nom galie, fi vre, coagulation intravasculaire diss min e [CIVD]), deux unit s de RD transfus es par m tre carr de surface corporelle (SAB) devraient augmenter la num ration plaquettaire d'environ 10 000/ L. Les patients qui ont re u plusieurs transfusions peuvent tre allo-immunis s contre de nombreux antig nes HLA et plaquettaires sp cifiques et avoir peu ou pas d'augmentation de leur num ration plaquettaire post-transfusionnelle. Les patients qui peuvent avoir besoin de transfusions multiples sont mieux servis en recevant des composants SDAP et leucocytes r duits pour r duire le risque d'allo-immunisation. La r fractarit la transfusion plaquettaire peut tre valu e l'aide de l'incr ment de num ration corrig (ICC) : o BSA est la surface corporelle mesur e en m tres carr s. La num ration plaquettaire r alis e 1 h apr s la transfusion est acceptable si l'ICC est de 10 109/mL, et apr s 18 24 h une augmentation de 7,5 109/mL est attendue. Les patients qui ont des r ponses sous-optimales sont susceptibles d'avoir re u plusieurs transfusions et d'avoir des anticorps dirig s contre les antig nes HLA de classe I. Le caract re r fractaire peut tre tudi en d tectant des anticorps anti-HLA dans le s rum du receveur. Les patients sensibilis s r agiront souvent avec 100 % des lymphocytes utilis s pour le d pistage HLA-anticorps, et les SDAP appari s HLA doivent tre envisag s pour les patients n cessitant une transfusion. Bien que les SDAP HLA identiques ABO offrent les meilleures chances d'augmenter la num ration plaquettaire, il est difficile de localiser ces produits. L'appariement crois des plaquettes est disponible dans certains centres. Les causes cliniques suppl mentaires d'une ICC plaquettaire basse comprennent la fi vre, les saignements, la spl nom galie, la CID ou les m dicaments chez le receveur. La FFP contient des facteurs de coagulation stables et des prot ines plasmatiques : fibrinog ne, antithrombine, albumine et prot ines C et S. Les indications de la FFP comprennent la correction des coagulopathies, y compris l'inversion rapide de la warfarine ; la fourniture de prot ines plasmatiques d ficientes ; et le traitement du purpura thrombocytop nique thrombotique. Le FFP ne doit pas tre utilis syst matiquement pour augmenter le volume sanguin. La FFP est un composant acellulaire et ne transmet pas d'infections intracellulaires, par exemple, le CMV. Les patients d ficients en IgA et n cessitant un soutien plasmatique doivent recevoir des FFP de donneurs d ficients en IgA pour pr venir l'anaphylaxie (voir ci-dessous). Le cryopr cipit est une source de fibrinog ne, de facteur VIII et de facteur von Willebrand (VWF). Il est id al pour fournir du fibrinog ne au patient sensible au volume. Lorsque les concentr s de facteur VIII ne sont pas disponibles, le cryopr cipit peut tre utilis car chaque unit contient environ 80 unit s de facteur VIII. Le cryopr cipit peut galement fournir DU VWF aux patients atteints d'une maladie de von Willebrand dysfonctionnelle (type II) ou ab |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sente (type III). Le plasma de milliers de donneurs peut tre regroup pour d river des concentr s de prot ines sp cifiques, y compris l'albumine, l'immunoglobuline intraveineuse, l'antithrombine et les facteurs de coagulation. En outre, les donneurs qui ont des anticorps titre lev contre des agents ou des antig nes sp cifiques fournissent des immunoglobulines hyper-138e-3, telles que l'anti-D (RhoGam, WinRho), et des antis rums contre le virus de l'h patite B (VHB), le virus varicelle-zona, le CMV et d'autres agents infectieux. Les r actions ind sirables aux composants sanguins transfus s surviennent malgr de multiples tests, inspections et contr les. Heureusement, les r actions les plus courantes ne mettent pas la vie en danger, bien que des r actions graves puissent se pr senter avec des sympt mes et des signes l gers. Certaines r actions peuvent tre r duites ou pr venues par des composants sanguins modifi s (filtr s, lav s ou irradi s). Lorsqu'un effet ind sirable est suspect , la transfusion doit tre arr t e et signal e la banque de sang pour enqu te. Les r actions transfusionnelles peuvent r sulter de m canismes immunitaires et non immunitaires. Les r actions m diation immunitaire sont souvent dues des anticorps pr form s du donneur ou du receveur ; cependant, les l ments cellulaires peuvent galement provoquer des effets ind sirables. Les causes non immunitaires des r actions sont dues aux propri t s chimiques et physiques du composant sanguin stock et de ses additifs. Les infections virales transmises par transfusion sont de plus en plus rares en raison de l'am lioration du d pistage et des tests. mesure que le risque d'infection virale est r duit, le risque relatif d'autres r actions augmente, telles que les r actions transfusionnelles h molytiques et la septic mie due des composants contamin s par des bact ries. Les am liorations de l'assurance qualit avant la transfusion augmentent encore la s curit du traitement transfusionnel. Les infections, comme toute r action transfusionnelle ind sirable, doivent tre port es l'attention de la banque de sang pour des tudes appropri es (Tableau 138e-3). R ACTIONS M DIATION IMMUNITAIRE R actions h molytiques aigu s de transfusion L'h molyse m diation immunitaire se produit lorsque le receveur a pr form des anticorps qui lysent les rythrocytes du donneur. Les isoagglutinines ABO sont responsables de la majorit de ces r actions. Cependant, les alloanticorps dirig s contre d'autres antig nes des globules rouges, c'est- -dire Rh, Kell et Duffy, sont responsables de r actions transfusionnelles h molytiques plus fatales. Des r actions h molytiques aigu s peuvent se pr senter avec une hypotension, une tachypn e, une tachycardie, de la fi vre, des frissons, une h moglobin mie, une h moglobinurie, des douleurs thoraciques et/ou lat rales et une g ne au site de perfusion. Surveiller Fr quence, pisodes : Unit aLes agents infectieux rarement associ s la transfusion, th oriquement possibles ou risque inconnu comprennent le virus du Nil occidental, le virus de l'h patite A, le parvovirus B19, Babesia microti et Babesia duncani (bab siose), Borrelia burgdorferi (maladie de Lyme), Anaplasma phagocytophilum (ehrlichiose granulocytaire humaine), Trypanosoma cruzi (maladie de Chagas), Treponema pallidum et l'herp svirus humain 8. Abr viations : FNHTR, r action transfusionnelle non h molytique f brile ; HTLV, virus lymphotrope T humain ; globules rouges, globules rouges ; TRALI, l sion pulmonaire aigu li e la transfusion. les signes vitaux du patient avant et pendant la transfusion sont importants pour identifier rapidement les r actions. En cas de suspicion d'h molyse aigu , la transfusion doit tre arr t e imm diatement, l'acc s intraveineux maintenu et la r action signal e la banque de sang. Un chantillon de sang post-transfusion correctement tiquet et tout sang non transfus doivent tre envoy s la banque de sang pour analyse. L' valuation en laboratoire de l'h molyse comprend la mesure de l'haptoglobine s rique, de la lactate d shydrog nase (LDH) et des taux indirects de bilirubine. Les complexes immuns qui entra nent la lyse des globules rouges peuvent provoquer un dysfonctionnement r nal et une insuffisance r nale. La diur se doit tre induite avec des liquides intraveineux et du furos mide ou du mannitol. Le facteur tissulaire lib r par les rythrocytes lys s peut initier une CIVD. Les tudes de coagulation incluant le temps de prothrombine (TP), le temps de thromboplastine partielle activ e (TCA), le fibrinog ne et la num ration plaquettaire doivent tre surveill es chez les patients pr sentant des r actions h molytiques. Les erreurs au chevet du patient, telles que l' tiquetage erron de l' chantillon ou la transfusion du mauvais patient, sont responsables de la majorit de ces r actions. L'enqu te de la banque de sang sur ces r actions comprend l'examen des chantillons pr - et p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ost-transfusionnels pour l'h molyse et le typage r p t des chantillons du patient ; le test direct l'antiglobuline (DAT), parfois appel test direct de Coombs, de l' chantillon post-transfusionnel ; la r p tition de la concordance crois e du composant sanguin ; et la v rification de tous les dossiers administratifs pour d tecter des erreurs. La DAT d tecte la pr sence d'anticorps ou de compl ment li s aux globules rouges in vivo (Fig. 138e-1). R actions h molytiques et s rologiques retard es la transfusion Les r actions h molytiques retard es la transfusion (DHTR) ne sont pas compl tement vitables. Ces r actions se produisent chez les patients pr alablement sensibilis s aux alloantig nes RBC qui ont un d pistage n gatif des alloanticorps en raison de faibles taux d'anticorps. Lorsque le patient est transfus avec du sang antig niquement positif, une r ponse anamnestique entra ne la production pr coce d'alloanticorps qui se lie aux globules rouges du donneur. L'alloanticorps est d tectable 1 2 semaines apr s la transfusion, et la DAT post-transfusion peut devenir positive en raison des globules rouges du donneur en circulation enrob s d'anticorps ou de compl ment. Les rythrocytes transfus s enrob s d'alloanticorps sont limin s par le syst me r ticulo-endoth lial. Ces r actions sont d tect es le plus souvent dans la banque de sang lorsqu'un chantillon de patient ult rieur r v le un d pistage positif des alloanticorps ou un nouvel alloanticorps chez un receveur r cemment transfus . Aucun traitement sp cifique n'est g n ralement n cessaire, bien que des transfusions de globules rouges suppl mentaires puissent tre n cessaires. Les r actions de transfusion s rologique retard es sont similaires la DHTR, car la DAT est positive et un alloanticorps est d tect ; cependant, la clairance des globules rouges n'est pas augment e. R action transfusionnelle non h molytique f brile La r action la plus fr quente associ e la transfusion de composants sanguins cellulaires est une r action transfusionnelle non h molytique f brile (FNHTR). Ces r actions sont caract ris es par des frissons et des rigueurs et une augmentation de temp rature 1 C. Le FNHTR est diagnostiqu lorsque d'autres causes de fi vre chez le patient transfus sont exclues. Les anticorps dirig s contre les antig nes leucocytaires et HLA du donneur peuvent m dier ces r actions ; ainsi, la multiplication des patients transfus s et des femmes multipares est consid r e comme pr sentant un risque accru. Bien que des anticorps anti-HLA puissent tre mis en vidence dans le s rum du receveur, l'investigation n'est pas syst matiquement effectu e en raison du r sultat du test de nature l g re R sultat du test positif Test de Coombs indirect/test d'antiglobuline indirect (r actif de Coombs) anticorps anti-RBC la surface des cellules sanguines reb chantillon de sang d'un patient souffrant d'an mie h molytique m diation immunitaire : les anticorps sont indiqu s attach s aux antig nes la surface des globules rouges. Le s rum du receveur est obtenu, contenant des anticorps (Ig). L' chantillon de sang du donneur est ajout au tube avec du s rum. Les Ig du receveur qui ciblent les globules rouges du donneur forment des complexes anticorps-antig ne. Des Ig anti-humaines (anticorps Coombs) sont ajout es la solution. L'agglutination des globules rouges se produit, car les Ig humaines sont attach es aux globules rouges. Les globules rouges lav s du patient sont incub s avec des anticorps anti-humains (r actif de Coombs). Les globules rouges agglutinent : les anticorps anti-humains forment des liens entre les globules rouges en se liant aux anticorps humains sur les globules rouges. FIGURE 138E-1 Test de Coombs direct et indirect. Le test direct de Coombs (antiglobuline) d tecte la pr sence d'anticorps (ou de compl ment) la surface des rythrocytes. Le test indirect de Coombs (antiglobuline) d tecte des anticorps dans le s rum qui peuvent se lier aux rythrocytes du donneur. GR, globules rouges. (Adapt de http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1c/coombs_test_schematic.png.) de la plupart des FNHTR. L'utilisation de produits sanguins leucocytes r duits peut pr venir ou retarder la sensibilisation aux antig nes leucocytaires et ainsi r duire l'incidence de ces pisodes f briles. Les cytokines lib r es par les cellules dans les composants sanguins stock s peuvent m dier la FNHTR ; ainsi, la leucor duction avant le stockage peut pr venir ces r actions. R actions allergiques Les r actions urticariennes sont li es aux prot ines plasmatiques pr sentes dans les composants transfus s. Les r actions l g res peuvent tre trait es de mani re symptomatique en arr tant temporairement la transfusion et en administrant des antihistaminiques (diph nhydramine, 50 mg par voie orale ou intramusculaire). La transfusion peut tre termin e apr s la disparition des signes et/ou des sympt mes. Les patients ayant des ant c dents de r action tr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ansfusionnelle allergique doivent tre pr m dit s avec un antihistaminique. Les composants cellulaires peuvent tre lav s pour liminer le plasma r siduel du patient extr mement sensibilis . R action anaphylactique Cette r action s v re se pr sente apr s la transfusion de seulement quelques millilitres du composant sanguin. Les sympt mes et les signes comprennent la difficult respirer, la toux, les naus es et les vomissements, l'hypotension, le bronchospasme, la perte de conscience, l'arr t respiratoire et le choc. Le traitement comprend l'arr t de la transfusion, le maintien de l'acc s vasculaire et l'administration d' pin phrine (0,5-1 ml de dilution 1:1000 par voie sous-cutan e). Des glucocortico des peuvent tre n cessaires dans les cas graves. Les patients d ficients en IgA, <1 % de la population, peuvent tre sensibilis s cette classe d'Ig et sont risque de r actions anaphylactiques associ es la transfusion de plasma. Les personnes pr sentant un d ficit s v re en IgA ne doivent donc recevoir que du plasma d ficient en IgA et des composants sanguins cellulaires lav s. Les patients qui ont des r actions anaphylactiques ou allergiques r p t es aux composants sanguins doivent tre test s pour un d ficit en IgA. Maladie du greffon contre l'h te La maladie du greffon contre l'h te (GVHD) est une complication fr quente de la greffe allog nique de cellules souches, dans laquelle les lymphocytes du donneur attaquent et ne peuvent pas tre limin s par un h te immunod ficient. La GVHD li e la transfusion est m di e par les lymphocytes T du donneur qui reconnaissent les antig nes HLA de l'h te comme trangers et d clenchent une r ponse immunitaire, qui se manifeste cliniquement par le d veloppement de la fi vre, d'une ruption cutan e caract ristique, de la diarrh e et d'anomalies de la fonction h patique. La GVHD peut galement survenir lorsque des composants sanguins contenant des lymphocytes T viables sont transfus s des receveurs immunod ficients ou des receveurs immunocomp tents qui partagent des antig nes HLA avec le donneur (par exemple, un donneur familial). En plus des caract ristiques cliniques susmentionn es de la GVHD, la GVHD associ e la transfusion (TA-GVHD) est caract ris e par une aplasie m dullaire et une pancytop nie. La TA-GVHD est tr s r sistante au traitement par des th rapies immunosuppressives, notamment les glucocortico des, la cyclosporine, la globuline antithymocytaire et le traitement ablatif suivi d'une greffe allog nique de moelle osseuse. Les manifestations cliniques apparaissent entre 8 et 10 jours et le d c s survient 3 4 semaines apr s la transfusion. La TA-GVHD peut tre vit e par irradiation des composants cellulaires (minimum de 2500 cGy) avant la transfusion chez les patients risque. Les patients risque de TA-GVHD comprennent les f tus recevant des transfusions intra-ut rines, certains receveurs immunocomp tents (par exemple, les patients atteints de lymphome) ou immunod prim s, les receveurs d'unit s de donneurs connus pour tre d'un parent par le sang et les receveurs qui ont subi une greffe de moelle. Les dons dirig s par les membres de la famille doivent tre d courag s (ils ne sont pas moins susceptibles de transmettre une infection) ; faute d'autres options, les produits sanguins des membres de la famille doivent toujours tre irradi s. L sion pulmonaire aigu li e la transfusion La l sion pulmonaire aigu li e la transfusion (LATR) est la cause la plus fr quente de d c s li s la transfusion. Le receveur d veloppe des sympt mes d'hypoxie (Pao2/FIo2 <300 mmHg) et des signes d' d me pulmonaire non cardiog ne, y compris des infiltrats interstitiels bilat raux la radiographie pulmonaire, pendant ou dans les 6 heures suivant la transfusion. Le traitement est favorable et les patients se r tablissent g n ralement sans s quelles. Le TRALI r sulte g n ralement de la transfusion de plasma de donneur contenant des anticorps anti-HLA de classe II titre lev qui se lient aux leucocytes receveurs. Les leucocytes s'agr gent dans le syst me vasculaire pulmonaire et lib rent des m diateurs qui augmentent la perm abilit capillaire. Le test du plasma du donneur pour les anticorps anti-HLA peut soutenir ce diagnostic. Les donneuses impliqu es sont souvent des femmes multipares. La transfusion de plasma provenant de donneurs masculins et nullipares r duit le risque de TRALI. Les facteurs r cepteurs associ s au 138e-5 avec un risque accru de TRALI comprennent le tabagisme, la consommation chronique d'alcool, le choc, la chirurgie du foie (transplantation), la ventilation m canique avec un soutien de la pression >30 cmH2O et un quilibre hydrique positif. Purpura post-transfusionnel Cette r action se pr sente sous forme de thrombocytop nie 7 10 jours apr s la transfusion plaquettaire et survient principalement chez les femmes. Les anticorps plaquettaires sp cifiques se trouvent dans le s rum du receveur, et l'antig ne le plus fr que |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mment reconnu est HPA-1a pr sent sur le r cepteur de la glycoprot ine plaquettaire IIIa. La thrombocytop nie retard e est due la production d'anticorps qui r agissent la fois aux plaquettes du donneur et du receveur. Des transfusions plaquettaires suppl mentaires peuvent aggraver la thrombocytop nie et doivent tre vit es. Le traitement par immunoglobuline intraveineuse peut neutraliser les anticorps effecteurs, ou la plasmaph r se peut tre utilis e pour liminer les anticorps. Allo-immunisation Un receveur peut devenir allo-immunis un certain nombre d'antig nes sur les l ments sanguins cellulaires et les prot ines plasmatiques. Les allo-anticorps dirig s contre les antig nes des globules rouges sont d tect s lors des tests pr transfusionnels, et leur pr sence peut retarder la recherche de produits compatibles avec un appariement crois antig ne-n gatif pour la transfusion. Les femmes en ge de procr er qui sont sensibilis es certains antig nes RBC (c.- -d. D, c, E, Kell ou Duffy) risquent de porter un f tus atteint d'une maladie h molytique du nouveau-n . L'appariement pour l'antig ne D est le seul test de s lection pr transfusionnel pour pr venir l'allo-immunisation des globules rouges. L'allo-immunisation aux antig nes sur les leucocytes et les plaquettes peut entra ner une r fractarit aux transfusions plaquettaires. Une fois l'allo-immunisation d velopp e, les plaquettes compatibles HLA provenant de donneurs qui partagent des antig nes similaires avec le receveur peuvent tre difficiles trouver. Par cons quent, la pratique prudente de la transfusion vise pr venir la sensibilisation par l'utilisation de composants cellulaires leucocytes r duits, ainsi qu' limiter l'exposition antig nique par l'utilisation judicieuse de transfusions et l'utilisation de SDAP. R ACTIONS non immunologiques Surcharge liquidienne Les composants sanguins sont d'excellents expanseurs de volume, et la transfusion peut rapidement entra ner une surcharge circulatoire associ e la transfusion (TACO). La dyspn e avec PaO2 <90 % l'air ambiant, les infiltrats bilat raux la radiographie pulmonaire et l'hypertension systolique sont retrouv s avec le TACO. Le peptide natriur tique c r bral (BNP) est souvent lev (>1,5) par rapport aux niveaux pr transfusionnels. La surveillance du d bit et du volume de la transfusion et l'utilisation d'un diur tique peuvent minimiser ce probl me. Hypothermie Les composants sanguins r frig r s (4 C) ou congel s ( 18 C ou moins) peuvent entra ner une hypothermie lorsqu'ils sont rapidement perfus s. Des dysrythmies cardiaques peuvent r sulter de l'exposition du n ud sino-auriculaire au liquide froid. L'utilisation d'un r chauffeur en ligne permettra d' viter cette complication. Toxicit des lectrolytes La fuite de globules rouges pendant le stockage augmente la concentration de potassium dans l'unit . Les nouveau-n s et les patients en insuffisance r nale sont risque d'hyperkali mie. Des mesures pr ventives, telles que l'utilisation de globules rouges frais ou lav s, sont justifi es pour les transfusions n onatales, car cette complication peut tre fatale. Le citrate, couramment utilis pour anticoaguler les composants sanguins, ch late le calcium et inhibe ainsi la cascade de coagulation. L'hypocalc mie, se manifestant par un engourdissement circumoral et/ou une sensation de picotement des doigts et des orteils, peut r sulter de multiples transfusions rapides. tant donn que le citrate est rapidement m tabolis en bicarbonate, la perfusion de calcium est rarement n cessaire dans ce contexte. Si du calcium ou toute autre perfusion intraveineuse est n cessaire, elle doit tre administr e par une ligne s par e. Surcharge en fer Chaque unit de globules rouges contient 200 250 mg de fer. Les sympt mes et les signes de surcharge en fer affectant les fonctions endocrinienne, h patique et cardiaque sont fr quents apr s la transfusion de 100 unit s de globules rouges (charge totale en fer du corps de 20 g). Pr venir cette complication en utilisant des th rapies alternatives (par exemple, l' rythropo tine) et une transfusion judicieuse est pr f rable et rentable. Des agents ch lateurs, tels que la d f roxamine et le d f rasirox, sont disponibles, mais la r ponse est souvent sous-optimale. R actions hypotensives Une hypotension transitoire peut tre observ e chez les patients transfus s qui prennent des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). tant donn que les produits sanguins contiennent de la bradykinine qui est normalement d grad e par l'ECA, les patients prenant des inhibiteurs de l'ECA peuvent avoir des taux accrus de bradykinine qui provoquent une hypotension chez le receveur. La pression art rielle revient g n ralement la normale sans intervention. Immunomodulation La transfusion de sang allog nique est immunosuppressive. Les receveurs d'une greffe r nale transfus e multiple sont moins susceptibles de rejeter la gre |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ffe, et la transfusion peut entra ner de moins bons r sultats chez les patients atteints de cancer et augmenter le risque d'infections. On pense que l'immunomodulation li e la transfusion est m di e par les leucocytes transfus s. Les produits cellulaires appauvris en leucocytes peuvent causer moins d'immunosuppression, bien qu'il soit peu probable que des donn es contr l es soient obtenues mesure que l'approvisionnement en sang devient universellement appauvri en leucocytes. L'approvisionnement en sang est initialement d pist en s lectionnant des donneurs sains sans mode de vie haut risque, ni conditions m dicales, ni exposition des agents pathog nes transmissibles, tels que l'utilisation de drogues par voie intraveineuse ou la visite de zones d'end mie palustre. Des tests multiples effectu s sur du sang donn pour d tecter la pr sence d'agents infectieux l'aide d'un test d'amplification des acides nucl iques (TAAN) ou des preuves d'infections ant rieures en testant les anticorps contre les agents pathog nes et la st rilit des produits plaquettaires r duisent davantage le risque d'infections acquises par transfusion. Infections virales Virus de l'h patite C (VHC) Les dons de sang sont test s pour les anticorps contre le VHC et l'ARN du VHC. Le risque de contracter le VHC par transfusion est maintenant calcul environ 1 unit sur 2 000 000. L'infection par le VHC peut tre asymptomatique ou entra ner une h patite chronique active, une cirrhose et une insuffisance h patique. Virus immunod ficienCy humain de type 1 (Hiv-1) Le sang donn est test pour les anticorps contre le VIH-1, l'antig ne p24 du VIH-1 et l'ARN du VIH l'aide du TAAN. Il a t d montr qu'une douzaine de donneurs s ron gatifs portaient de l'ARN du VIH. Le risque d'infection par le VIH-1 par pisode transfusionnel est de 1 sur 2 000 000. Les anticorps contre le VIH-2 sont galement mesur s dans le sang donn . Aucun cas d'infection par le VIH-2 n'a t signal aux tats-Unis depuis 1992. Virus de l'h patite B (VHB) Le sang donn est d pist pour le VHB l'aide de tests pour l'antig ne de surface de l'h patite B (HbsAg). Les tests de TAAN ne sont pas pratiques en raison de la lenteur de la r plication virale et des faibles niveaux de vir mie. Le risque d'infection par le VHB associ la transfusion est plusieurs fois plus lev que pour le VHC. La vaccination des personnes n cessitant un traitement transfusionnel long terme peut pr venir cette complication. otSes virus de l'h patite Le virus de l'h patite A est rarement transmis par transfusion ; l'infection est g n ralement asymptomatique et ne conduit pas une maladie chronique. D'autres virus transmis par transfusion - le virus TT, le virus SEN et le virus GB C - ne causent pas d'h patite chronique ou d'autres tats pathologiques. Les tests de routine ne semblent pas justifi s. Virus du Nil occidental (VNO) Des infections VNO transmises par transfusion ont t document es en 2002. Ce virus ARN peut tre d tect l'aide du TAAN ; le d pistage de routine a commenc en 2003. La gravit des infections par le VNO varie de asymptomatique mortelle, la population g e tant plus risque. Cytom galovirus Ce virus omnipr sent infecte 50 % de la population g n rale et est transmis par les globules blancs passagers infect s pr sents dans les GRVP transfus s ou les composants plaquettaires. Les composants cellulaires dont les leucocytes sont r duits pr sentent un risque r duit de transmission du CMV, quel que soit le statut s rologique du donneur. Les groupes risque d'infections par le CMV comprennent les patients immunod prim s, les greff s s ron gatifs au CMV et les nouveau-n s ; ces patients doivent recevoir des composants appauvris en leucocytes ou des produits s ron gatifs au CMV. Les tests du virus humain t lympHotropiC (Htlv) de type 1 pour d tecter les HTLV-1 et -2 sont utilis s pour d pister tous les dons de sang. HTLV-1 est associ la leuc mie/lymphome cellules T de l'adulte et la parapar sie spastique tropicale chez un faible pourcentage de personnes infect es (chap. 225e). Le risque d'infection par HTLV-1 par transfusion est de 1 sur 641 000 pisodes transfusionnels. Le HTLV-2 n'est clairement associ aucune maladie. parvovirus B19 Les composants sanguins et les produits plasmatiques group s peuvent transmettre ce virus, l'agent tiologique de l' ryth me infectieux, ou cinqui me maladie, chez les enfants. Le parvovirus B19 montre un tropisme pour les pr curseurs rythro des et inhibe la fois la production et la maturation des rythrocytes. L'aplasie rythrocytaire pure, se pr sentant sous la forme d'une crise aplasique aigu ou d'une an mie chronique avec une survie raccourcie des globules rouges, peut survenir chez les personnes atteintes d'une maladie h matologique sous-jacente, telle que la dr panocytose ou la thalass mie (chap. 130). Le f tus d'une femme s ron gative est risque de d velopper des hydrops |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | partir de ce virus. Contamination bact rienne Le risque relatif d'infection bact rienne transmise par transfusion a augment mesure que le risque absolu d'infections virales a consid rablement diminu . La plupart des bact ries ne se d veloppent pas bien des temp ratures froides ; ainsi, les PRBC et les FFP ne sont pas des sources courantes de contamination bact rienne. Cependant, certaines bact ries Gram n gatif peuvent se d velopper une temp rature de 1 6 C. Les esp ces Yersinia, Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter et Escherichia ont toutes t impliqu es dans des infections li es la transfusion de GRPC. Les concentr s plaquettaires, qui sont stock s temp rature ambiante, sont plus susceptibles de contenir des contaminants cutan s tels que des organismes Gram positif, y compris des staphylocoques coagulase n gative. On estime qu'un composant plaquettaire sur 1000 2000 est contamin par des bact ries. Le risque de d c s d une septic mie associ e la transfusion a t calcul 1 sur 17 000 pour les plaquettes unitaires d riv es d'un don de sang total et 1 sur 61 000 pour le produit d'aph r se. Depuis 2004, les banques de sang ont mis en place des m thodes pour d tecter les composants plaquettaires contamin s. Les receveurs de transfusions contamin es par des bact ries peuvent d velopper de la fi vre et des frissons, qui peuvent voluer vers un choc septique et une CID. Ces r actions peuvent survenir brusquement, dans les minutes qui suivent le d but de la transfusion ou apr s plusieurs heures. L'apparition des sympt mes et des signes est souvent soudaine et fulminante, ce qui distingue la contamination bact rienne d'une FNHTR. Les r actions, en particulier celles li es aux contaminants gram-n gatifs, sont le r sultat d'endotoxines infus es form es dans le composant stock contamin . Lorsque ces r actions sont suspect es, la transfusion doit tre arr t e imm diatement. Le traitement vise inverser tout signe de choc et des antibiotiques large spectre doivent tre administr s. La banque de sang doit tre inform e pour identifier toute erreur cl ricale ou s rologique. La poche de composants sanguins doit tre envoy e pour culture et coloration de Gram. Autres agents infectieux Divers parasites, y compris ceux qui causent le paludisme, la bab siose et la maladie de Chagas, peuvent tre transmis par transfusion sanguine. La migration g ographique et les d placements des donneurs modifient l'incidence de ces infections rares. D'autres agents impliqu s dans la transmission transfusionnelle comprennent la dengue, le virus du chikungunya, la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, A. phagocytophilum et le virus du vaccin contre la fi vre jaune, et la liste s'allongera. Des tests pour certains agents pathog nes sont disponibles, tels que T. cruzi, mais pas universellement requis, alors que d'autres sont en cours de d veloppement (B. microti). Ces infections doivent tre envisag es chez le patient transfus dans le cadre clinique appropri . Les alternatives aux transfusions sanguines allog niques qui vitent l'exposition des donneurs homologues avec les risques immunologiques et infectieux associ s restent attrayantes. Le sang autologue est la meilleure option lorsqu'une transfusion est pr vue. Cependant, le rapport co t-b n fice de la transfusion autologue reste lev . Aucune transfusion n'est un v nement risque z ro ; les erreurs d' criture et la contamination bact rienne restent des complications potentielles m me avec les transfusions autologues. Les m thodes suppl mentaires de transfusion autologue chez le patient chirurgical comprennent l'h modilution pr op ratoire, la r cup ration du sang vers des sites chirurgicaux st riles et le pr l vement de drainage postop ratoire. Les dons dirig s ou d sign s par les amis et la famille du b n ficiaire potentiel n'ont pas t plus s rs que les transfusions de composants de donneur volontaire. De tels dons dirig s peuvent en fait exposer le receveur un risque plus lev de complications telles que la GVHD et l'allo-immunisation. Les facteurs stimulant les colonies de granulocytes et de granulocytes-macrophages sont cliniquement utiles pour acc l rer la r cup ration des leucocytes chez les patients atteints de leucop nie li e une chimioth rapie forte dose. L' rythropo tine stimule la production d' rythrocytes chez les patients atteints d'an mie, d'insuffisance r nale chronique et d'autres affections, vitant ou r duisant ainsi le besoin de transfusion. Cette hormone peut galement stimuler l' rythropo se chez le donneur autologue pour permettre un don suppl mentaire. transplantation de cellules h matopo tiques Frederick R. Appelbaum La transplantation de moelle osseuse tait le terme original utilis pour d crire la collecte et la transplantation de cellules souches h matopo tiques, mais avec 139e la d monstration que le sang p riph rique et le sang de cordon ombilical sont galement des source |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s utiles de cellules souches, la transplantation de cellules h matopo tiques est devenue le terme g n rique pr f r pour ce processus. La proc dure est g n ralement r alis e pour l'un des deux objectifs suivants : (1) remplacer un syst me lymphoh matopo tique anormal mais non malin par un syst me provenant d'un donneur normal ou (2) traiter une tumeur maligne en permettant l'administration de doses plus lev es de traitement my losuppresseur qu'il ne serait autrement possible. L'utilisation de la greffe de cellules h matopo tiques a augment , la fois en raison de son efficacit dans certaines maladies et en raison de la disponibilit croissante des donneurs. Le Center for International Blood and Marrow Transplant Research (http://www.cibmtr.org) estime qu'environ 65 000 greffes sont effectu es chaque ann e. Plusieurs caract ristiques de la cellule souche h matopo tique rendent la transplantation cliniquement r alisable, notamment sa remarquable capacit de r g n ration, sa capacit abriter l'espace m dullaire apr s injection intraveineuse et la capacit de cryoconservation de la cellule souche (chap. 89e). La transplantation d'une seule cellule souche peut remplacer l'ensemble du syst me lymphoh matopo tique d'une souris adulte. Chez l'homme, la transplantation d'un petit pourcentage du volume de la moelle osseuse d'un donneur entra ne r guli rement le remplacement complet et durable de l'ensemble du syst me lymphoh matopo tique du receveur, y compris tous les globules rouges, les granulocytes, les lymphocytes B et T et les plaquettes, ainsi que les cellules constituant la population de macrophages fix e, y compris les cellules de Kupffer du foie, les macrophages alv olaires pulmonaires, les ost oclastes, les cellules de Langerhans de la peau et les cellules microgliales du cerveau. La capacit de la cellule souche h matopo tique abriter la moelle apr s l'injection intraveineuse est m di e, en partie, par une interaction entre CXCL12, galement connu sous le nom de facteur 1 d riv des cellules stromales, produit par les cellules stromales de la moelle et le r cepteur des alpha-chemokines CXCR4 trouv sur les cellules souches. Homing est galement influenc par l'interaction de mol cules de surface cellulaire, appel es s lectines, y compris la s lectine E et la s lectine L, sur les cellules endoth liales de la moelle osseuse avec des ligands, appel es int grines, telles que VLA-4, sur les cellules h matopo tiques pr coces. Les cellules souches h matopo tiques humaines peuvent survivre la cong lation et la d cong lation avec peu ou pas de dommages, ce qui permet de pr lever et de stocker une partie de la moelle osseuse du patient pour une r infusion ult rieure apr s le traitement du patient par un traitement my lotoxique haute dose. La transplantation de cellules h matopo tiques peut tre d crite en fonction de la relation entre le patient et le donneur et par la source anatomique de cellules souches. Dans ~1 % des cas, les patients ont des jumeaux identiques qui peuvent servir de donneurs. Avec l'utilisation de donneurs syng niques, il n'y a aucun risque de maladie du greffon contre l'h te (GVHD), ce qui complique souvent la transplantation allog nique, et contrairement l'utilisation de moelle autologue, il n'y a aucun risque que les cellules souches soient contamin es par des cellules tumorales. La transplantation allog nique implique un donneur et un receveur qui ne sont pas g n tiquement identiques. Apr s une greffe allog nique, les cellules immunitaires transplant es avec les cellules souches ou se d veloppant partir de celles-ci peuvent r agir contre le patient, provoquant la GVHD. Alternativement, si le r gime de pr paration immunosuppresseur utilis pour traiter le patient avant la greffe est inad quat, les cellules immunocomp tentes du patient peuvent provoquer un rejet de greffe. Les risques de ces complications sont fortement influenc s par le degr de correspondance entre donneur et receveur pour les antig nes cod s par les g nes du complexe majeur d'histocompatibilit . Les mol cules d'antig ne leucocytaire humain (HLA) sont responsables de la liaison des prot ines antig niques et de leur pr sentation aux lymphocytes T. Les antig nes pr sent s par les mol cules HLA peuvent provenir de sources exog nes (par exemple, lors d'infections actives) ou peuvent tre des prot ines endog nes. 139e-1 Si les individus ne sont pas appari s HLA, les lymphocytes T d'un individu r agiront fortement le HLA non appari , ou antig nes majeurs , du second. M me si les individus sont appari s HLA, les lymphocytes T du donneur peuvent r agir diff rents antig nes endog nes ou mineurs pr sent s par l'HLA du receveur. Les r actions aux antig nes mineurs ont tendance tre moins vigoureuses. Les g nes d'importance majeure pour la transplantation comprennent HLA-A, -B, -C et -D ; ils sont troitement li s et ont donc tendance tre h rit s sous forme d'haplotypes, avec seulement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de rares croisements entre eux. Ainsi, les chances qu'un fr re ou une s ur part enti re corresponde un patient sont de un sur quatre, et la probabilit que le patient ait un fr re ou une s ur HLA identique est de 1 (0,75)n, o n est gal au nombre de fr res et s urs. Avec les techniques actuelles, le risque de rejet de greffe est de 1 3 % et le risque de GVHD aigu grave et potentiellement mortelle est d'environ15 % apr s une greffe entre fr res et s urs HLA identiques. L'incidence du rejet de greffe et de la GVHD augmente progressivement avec l'utilisation de donneurs membres de la famille non appari s pour un, deux ou trois antig nes. Bien que la survie apr s une greffe non appari e un antig ne ne soit pas significativement alt r e, la survie apr s deux ou trois greffes non appari es un antig ne est significativement r duite. Depuis la cr ation du Programme national des donneurs de moelle osseuse et d'autres registres, il est devenu possible d'identifier des donneurs non apparent s HLA appari s pour de nombreux patients. Les g nes codant pour les antig nes HLA sont hautement polymorphes, et donc les chances que deux individus non apparent s soient identiques HLA sont extr mement faibles, un peu moins de 1 sur 10 000. Cependant, en identifiant et en tapant plus de 20 millions de donneurs volontaires, les donneurs appari s HLA peuvent maintenant tre trouv s pour ~60 % des patients pour lesquels une recherche est lanc e, avec des taux plus lev s chez les Blancs et des taux plus faibles chez les minorit s et les patients de race mixte. Il faut en moyenne 3 4 mois pour effectuer une recherche, planifier et lancer une greffe de donneur non apparent . Avec l'am lioration du typage HLA et des mesures de soins de soutien, la survie apr s une transplantation de donneur non apparent appari est essentiellement la m me que celle observ e avec les fr res et s urs appari s HLA. La transplantation autologue implique le pr l vement et le stockage des propres cellules souches du patient avec r infusion ult rieure apr s que le patient ait re u un traitement my loablatif haute dose. Contrairement la greffe allog nique, il n'y a pas de risque de GVHD ou de rejet de greffe avec greffe autologue. D'autre part, la transplantation autologue n'a pas d'effet de greffe contre tumeur (GVT), et le produit de cellules souches autologues peut tre contamin par des cellules tumorales, ce qui pourrait entra ner une rechute. Une vari t de techniques ont t d velopp es pour purger les produits autologues des cellules tumorales. Certains utilisent des anticorps dirig s contre des antig nes associ s une tumeur plus un compl ment, des anticorps li s des toxines ou des anticorps conjugu s des billes immunomagn tiques. Une autre technique est la s lection positive de cellules souches l'aide d'anticorps contre CD34, avec des techniques ult rieures d'adh rence la colonne ou d' coulement pour s lectionner des cellules souches normales tout en laissant des cellules tumorales derri re. Toutes ces approches peuvent r duire le nombre de cellules tumorales de 1000 10 000 fois et sont cliniquement r alisables ; cependant, aucun essai randomis prospectif n'a encore montr qu'aucune de ces approches entra ne une diminution des taux de rechute ou une am lioration de la survie sans maladie ou globale. La moelle osseuse aspir e des cr tes iliaques post rieures et ant rieures tait initialement la source de cellules souches h matopo tiques pour la transplantation. En r gle g n rale, de 1,5 5 108 cellules de moelle osseuse nucl es par kilogramme sont collect es pour une greffe allog nique. Plusieurs tudes ont montr une am lioration de la survie dans les contextes de transplantation appari e de fr res et s urs et de transplantation non apparent e en transplantant un nombre plus lev de cellules de moelle osseuse. Les cellules souches h matopo tiques circulent dans le sang p riph rique mais en tr s faibles concentrations. Suite l'administration de certains facteurs de croissance h matopo tiques, y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), et lors de la r cup ration d'une chimioth rapie intensive, la concentration de cellules prog nitrices h matopo tiques dans le sang, mesur e soit par des unit s formant des colonies, soit par l'expression de l'antig ne CD34, augmente consid rablement. Cela a permis de r colter un nombre suffisant de cellules souches du sang p riph rique pour la transplantation. Les donneurs sont g n ralement trait s avec 4 ou 5 jours de facteur de croissance h matopo tique, apr s quoi les cellules souches sont collect es en une ou deux s ances de ph r se de 4 h. Dans le cadre autologue, une transplantation de >2,5 106 cellules CD34 par kilogramme, un nombre qui peut tre collect dans la plupart des circonstances, conduit une greffe rapide et soutenue dans pratiqueme |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt tous les cas. Chez les 10 20 % de patients qui ne parviennent pas mobiliser suffisamment de cellules CD34+ avec le facteur de croissance seul, l'ajout de pl rixafor, un antagoniste de CXCR4, peut tre utile. Par rapport l'utilisation de moelle autologue, l'utilisation de cellules souches du sang p riph rique entra ne une r cup ration h matopo tique plus rapide, les granulocytes r cup rant 500/ L au jour 12 et les plaquettes r cup rant 20 000/ L au jour 14. Bien que cette r cup ration plus rapide diminue le taux de morbidit de la transplantation, aucune tude ne montre une am lioration de la survie. L'h sitation dans l' tude de l'utilisation des cellules souches du sang p riph rique pour la transplantation allog nique s'est produite parce que les produits base de cellules souches du sang p riph rique contiennent jusqu' 1 log de plus de cellules T que ce qui est contenu dans la moelle osseuse typique ; dans les mod les animaux, l'incidence de la GVHD est li e au nombre de cellules T transplant es. N anmoins, des essais cliniques ont montr que l'utilisation de cellules souches du sang p riph rique mobilis es par le facteur de croissance provenant de membres de la famille appari s HLA conduit une prise de greffe plus rapide sans augmentation de la GVHD aigu . La GVHD chronique peut tre augment e avec des cellules souches du sang p riph rique, mais dans les essais men s jusqu' pr sent, cela a t plus que compens par des r ductions des taux de rechute et des taux de mortalit sans rechute, l'utilisation de cellules souches du sang p riph rique entra nant une am lioration de la survie globale. Cependant, dans le cadre d'une transplantation de donneur non apparent appari , l'utilisation de sang p riph rique entra ne une augmentation de la GVHD chronique sans avantage de survie compensatoire, favorisant l'utilisation de la moelle osseuse dans ce contexte. Le sang de cordon ombilical contient une forte concentration de cellules prog nitrices h matopo tiques, ce qui permet son utilisation comme source de cellules souches pour la transplantation. La transplantation de sang de cordon provenant de membres de la famille a t explor e dans un contexte o le besoin imm diat de transplantation emp che d'attendre les quelque 9 mois g n ralement n cessaires pour que le b b m risse au point de donner de la moelle. L'utilisation du sang de cordon entra ne une prise de greffe et une r cup ration du nombre p riph rique plus lentes qu'avec la moelle osseuse, mais une incidence plus faible de GVHD, ce qui refl te peut- tre le faible nombre de lymphocytes T dans le sang de cordon. Plusieurs banques de sang de cordon ombilical ont t d velopp es pour pr lever et stocker du sang de cordon ombilical pour une ventuelle transplantation des patients non apparent s partir de mat riel qui serait autrement jet . Actuellement, plus de 500 000 unit s sont cryoconserv es et disponibles l'utilisation. Les avantages du sang de cordon non apparent sont une disponibilit rapide et une diminution de la r activit immunitaire permettant l'utilisation d'unit s partiellement appari es, ce qui est particuli rement important pour ceux qui n'ont pas de donneurs non apparent s appari s. Les risques d' chec du greffon et de mortalit li e la greffe sont li s la dose de cellules de sang de cordon par kilogramme, qui limitait auparavant l'application de la greffe de sang de cordon unique aux patients adultes p diatriques et plus petits. Des essais ult rieurs ont montr que l'utilisation de doubles greffes de cordon diminue le risque d' chec de la greffe et de mortalit pr coce, m me si un seul des donneurs se greffe finalement. Les taux de survie sont maintenant similaires avec les donneurs non apparent s et les transplantations de sang de cordon. Le sch ma th rapeutique administr aux patients imm diatement avant la transplantation est con u pour radiquer la maladie sous-jacente du patient et, dans le cadre de la transplantation allog nique, immunod primer le patient de mani re ad quate pour pr venir le rejet de la moelle osseuse transplant e. Le r gime appropri d pend donc du contexte de la maladie et de la source de la moelle osseuse. Par exemple, lorsque la transplantation est effectu e pour traiter une immunod ficience combin e s v re et que le donneur est un fr re ou une s ur histocompatible, aucun traitement n'est n cessaire car aucune cellule h te ne n cessite d' radication et le patient est d j trop immuno-incomp tent pour rejeter la moelle greff e. Pour l'an mie aplasique, il n'y a pas une grande population de cellules radiquer, et la cyclophosphamide forte dose plus la globuline antithymocytaire sont suffisantes pour immunosupprimer le patient de mani re ad quate pour accepter la greffe de moelle. Dans le contexte de la thalass mie et de la dr panocytose, le busulfan forte dose est fr quemment ajout au cyclophosphamide afin d' radiquer l'h matopo se hyperplasique de l'h te. Une vari t d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e r gimes diff rents ont t d velopp s pour traiter les maladies malignes. La plupart de ces sch mas comprennent des agents qui ont une activit lev e contre la tumeur en question des doses conventionnelles et dont la toxicit limitant la dose pr dominante est la my losuppression. Par cons quent, ces sch mas comprennent g n ralement le busulfan, le cyclophosphamide, le melphalan, le thiot pa, la carmustine, l' toposide et l'irradiation totale du corps dans diverses combinaisons. Bien que les sch mas th rapeutiques forte dose aient g n ralement t utilis s en transplantation, le fait de comprendre qu'une grande partie de l'effet antitumoral de la transplantation d coule d'une r ponse GVT m diation immunologique a conduit les chercheurs se demander si les sch mas de conditionnement intensit r duite pourraient tre efficaces et plus tol rables. Preuve d'un effet GVT provient d' tudes montrant que les taux de rechute post-transplantation sont les plus bas chez les patients qui d veloppent une GVHD aigu et chronique, plus lev s chez ceux sans GVHD, et encore plus lev s chez les receveurs de moelle allog nique ou syng nique appauvrie en lymphocytes T. La d monstration que des r missions compl tes peuvent tre obtenues chez de nombreux patients qui ont rechut apr s une greffe en administrant simplement des lymphocytes viables du donneur d'origine renforce encore l'argument en faveur d'un effet GVT puissant. En cons quence, une vari t de sch mas d'intensit r duite ont t tudi s, allant du minimum requis pour obtenir une greffe (par exemple, fludarabine plus irradiation corporelle totale de 200 cGy) des sch mas d'intensit plus imm diate (par exemple, fludarabine plus melphalan). Des tudes men es ce jour montrent que la greffe peut tre facilement r alis e avec moins de toxicit qu'avec une greffe conventionnelle. De plus, la gravit de la GVHD aigu semble tre quelque peu diminu e. Des r ponses compl tes soutenues ont t document es chez de nombreux patients, en particulier ceux pr sentant des tumeurs malignes h matologiques plus indolentes. En g n ral, les taux de rechute sont plus lev s apr s un conditionnement d'intensit r duite, mais la mortalit li e la greffe est plus faible, ce qui favorise l'utilisation d'un conditionnement d'intensit r duite chez les patients plus g s et ceux pr sentant des comorbidit s importantes. Les sch mas forte dose sont pr f r s chez les patients plus jeunes et plus en forme. La moelle est g n ralement pr lev e sur les cr tes iliaques post rieures et parfois ant rieures du donneur, le donneur tant sous anesth sie g n rale ou rachidienne. En r gle g n rale, 10 15 ml/kg de moelle sont aspir s, plac s dans un milieu h parin et filtr s travers des crans de 0,3 et 0,2 mm pour liminer les spicules graisseux et osseux. La moelle pr lev e peut subir un traitement ult rieur en fonction de la situation clinique, comme l' limination des globules rouges pour pr venir l'h molyse dans les greffes ABO-incompatibles, l' limination des cellules T du donneur pour pr venir la GVHD ou les tentatives d' limination des cellules tumorales contaminantes possibles dans la transplantation autologue. Le don de moelle est s r, avec seulement de tr s rares complications signal es. Les cellules souches du sang p riph rique sont collect es par leucaph r se apr s que le donneur a t trait avec des facteurs de croissance h matopo tiques ou, dans le cadre d'une transplantation autologue, parfois apr s un traitement avec une combinaison de chimioth rapie et de facteurs de croissance. Les cellules souches destin es la transplantation sont perfus es travers un cath ter veineux central de grand diam tre. De telles perfusions sont g n ralement bien tol r es, bien que parfois les patients d veloppent de la fi vre, de la toux ou un essoufflement. Ces sympt mes disparaissent g n ralement avec le ralentissement de la perfusion. Lorsque le produit base de cellules souches a t cryoconserv l'aide de dim thylsulfoxyde, les patients prouvent plus souvent des naus es ou des vomissements de courte dur e en raison de l'odeur et du go t du cryoprotecteur. Les num rations globulaires p riph riques atteignent g n ralement leur nadir plusieurs jours une semaine apr s la greffe la suite du r gime de pr paration ; puis les cellules produites par les cellules souches transplant es commencent appara tre dans le sang p riph rique. Le taux de r cup ration d pend de la source des cellules souches, de l'utilisation des facteurs de croissance post-transplantation et de la forme de prophylaxie GVHD utilis e. Si la moelle est la source des cellules souches, la r cup ration 100 granulocytes/ L se produit en moyenne au jour 16 et 500/ L au jour 22. L'utilisation de cellules souches du sang p riph rique mobilis es par le G-CSF acc l re le taux de r cup ration d'environ1 semaine par rapport la moelle osseuse, alors que la greffe apr s une greffe de sang de cordon |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | est g n ralement retard e d'environ1 semaine par rapport la moelle osseuse. L'utilisation d'un facteur de croissance my lo de (G-CSF ou GM-CSF) apr s la greffe peut acc l rer la r cup ration de 3 5 jours, tandis que l'utilisation du m thotrexate pour pr venir la GVHD retarde la greffe d'une greffe similaire FIGURE 139e-1 Syndromes majeurs compliquant la greffe de moelle. CMV, cytom galovirus ; GVHD, maladie du greffon contre l'h te ; HSV, virus de l'herp s simplex ; SOS, syndrome obstructif sinuso dal (anciennement maladie veino-occlusive) ; VZV, virus varicelle-zona. La taille de la zone ombr e refl te peu pr s la p riode de risque de la complication. p riode. Apr s une greffe allog nique, la greffe peut tre document e en utilisant l'hybridation in situ par fluorescence des chromosomes sexuels si le donneur et le receveur ne correspondent pas au sexe ou par analyse d'un nombre variable de r p titions en tandem ou de courts polymorphismes de r p tition en tandem apr s amplification de l'ADN. COMPLICATIONS la SUITE d'une GREFFE DE CELLULES H MATOPO TIQUES Chimioradiotoxicit s directes pr coces Le sch ma de pr paration de la greffe peut provoquer un spectre de toxicit s aigu s qui varient en fonction de l'intensit du sch ma et des agents sp cifiques utilis s, mais entra ne fr quemment des naus es, des vomissements et un l ger ryth me cutan (Fig. 139e-1). Les sch mas th rapeutiques comprenant du cyclophosphamide forte dose peuvent entra ner une cystite h morragique, qui peut g n ralement tre vit e par irrigation de la vessie ou avec le compos sulfhydryle mercapto thanesulfonate (MESNA) ; rarement, une cardiite h morragique aigu est observ e. La plupart des r gimes pr paratoires forte dose entra neront une mucosite buccale, qui se d veloppe g n ralement 5 7 jours apr s la greffe et n cessite souvent une analg sie narcotique. L'utilisation d'une pompe analg sique contr l e par le patient procure la plus grande satisfaction du patient et entra ne une dose cumul e de narcotique plus faible. Le facteur de croissance des k ratinocytes (palifermine) peut raccourcir la dur e de la mucite de plusieurs jours apr s la transplantation autologue. Les patients commencent perdre leurs cheveux 5 6 jours apr s la greffe et apr s 1 semaine, ils sont g n ralement profond ment pancytop niques. Selon l'intensit du r gime de conditionnement, 3 10 % des patients d velopperont un syndrome d'obstruction sinuso dale (SOS) du foie (anciennement appel e maladie veino-occlusive), un syndrome qui r sulte d'une l sion cytotoxique directe de l'endoth lium h patique-ventriculaire et sinuso dal, avec d p t ult rieur de fibrine et d veloppement d'un tat hypercoagulable local. Cette cha ne d' v nements conduit aux sympt mes cliniques de l'h patom galie sensible, de l'ascite, de la jaunisse et de la r tention d'eau. Ces sympt mes peuvent se d velopper tout moment au cours du premier mois suivant la greffe, avec une incidence maximale au jour 16. Les facteurs pr disposants comprennent l'exposition ant rieure une chimioth rapie intensive, l'h patite pr -transplantation, quelle qu'en soit la cause, et l'utilisation de r gimes de conditionnement plus intenses. Le taux de mortalit du syndrome d'obstruction sinuso dale est d'environ30%, avec une insuffisance h patique progressive aboutissant un syndrome h pator nal terminal. Les agents thrombolytiques et antithrombotiques, tels que l'activateur tissulaire du plasminog ne, l'h parine et la prostaglandine E, ont t tudi s en tant que traitement, mais aucun n'a d montr d'avantage majeur constant dans les essais contr l s, et tous ont une toxicit significative. Les tudes avec le d fibrotide, un polyd soxyribonucl otide, semblent encourageantes. Bien que la plupart des pneumonies se d veloppant t t apr s la greffe soient caus es par des agents infectieux, chez ~5 % des patients, une pneumonie interstitielle diffuse se d veloppera qui serait le r sultat d'une toxicit directe des r gimes pr paratoires forte dose. Le lavage broncho-alv olaire 139e-3 montre g n ralement une h morragie alv olaire, et les biopsies sont g n ralement caract ris es par des l sions alv olaires diffuses, bien que certains cas puissent avoir un motif interstitiel plus clair. Des traitements par glucocortico des forte dose ou par facteur de n crose antitumorale sont parfois utilis s comme traitement, bien que des essais randomis s testant leur utilit n'aient pas t rapport s. Chimioradiotoxicit s directes tardives Les complications tardives du r gime de pr paration comprennent une diminution de la vitesse de croissance chez les enfants et un retard du d veloppement des caract ristiques sexuelles secondaires. Ces complications peuvent tre partiellement att nu es par l'utilisation d'un substitut appropri de la croissance et des hormones sexuelles. La plupart des hommes deviennent azoospermiques, et la plupart des femmes post-pub res d velopperont une insuffisance o |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | varienne, qui doit tre trait e. Cependant, la grossesse est possible apr s la transplantation et les patientes doivent tre conseill es en cons quence. Un dysfonctionnement thyro dien, g n ralement bien compens , est parfois observ . Les cataractes se d veloppent chez 10 20 % des patients et sont plus fr quentes chez les patients trait s par irradiation totale du corps et ceux qui re oivent un traitement glucocortico de apr s une greffe pour le traitement de la GVHD. Une n crose aseptique de la t te f morale est observ e chez 10 % des patients et est particuli rement fr quente chez ceux recevant un traitement glucocortico de chronique. Les chimioradiotoxicit s aigu s et tardives ( l'exception de celles dues aux glucocortico des et d'autres agents utilis s pour traiter la GVHD) sont consid rablement moins fr quentes chez les receveurs d'intensit s r duites par rapport aux r gimes pr paratoires forte dose. chec de la greffe Bien qu'une greffe compl te et prolong e soit g n ralement observ e apr s la greffe, il arrive que la fonction m dullaire ne revienne pas ou, apr s une br ve p riode de greffe, soit perdue. L' chec de la greffe apr s une greffe autologue peut tre le r sultat d'un nombre insuffisant de cellules souches transplant es, de dommages pendant le traitement ou le stockage ex vivo ou d'une exposition du patient des agents my lotoxiques apr s la greffe. Des infections par le cytom galovirus (CMV) ou l'herp svirus humain de type 6 ont galement t associ es une perte de la fonction m dullaire. L' chec du greffon apr s une greffe allog nique peut galement tre d au rejet immunologique du greffon par des cellules h tes immunocomp tentes. Le rejet de greffe bas sur l'immunologie est plus fr quent apr s l'utilisation de sch mas pr paratoires moins immunosuppresseurs, chez les receveurs de produits base de cellules souches appauvries en lymphocytes T et chez les patients recevant des greffes de donneurs HLA ou de sang de cordon. Le traitement de l' chec du greffon consiste g n ralement liminer tous les agents potentiellement my lotoxiques du r gime du patient et tenter un bref essai d'un facteur de croissance my lo de. La persistance de lymphocytes d'origine h te chez les receveurs de greffe allog nique en chec de greffe indique un rejet immunologique. La r infusion des cellules souches du donneur chez ces patients est g n ralement infructueuse, moins qu'elle ne soit pr c d e d'un deuxi me r gime de pr paration immunosuppresseur. Les r gimes pr paratoires standard forte dose sont g n ralement mal tol r s s'ils sont administr s dans les 100 jours suivant une premi re greffe en raison de toxicit s cumul es. Cependant, l'utilisation de sch mas th rapeutiques combinant, par exemple, la fludarabine plus une irradiation corporelle totale faible dose, ou le cyclophosphamide plus une globuline antithymocytaire, a t efficace dans certains cas. Maladie du greffon contre l'h te La GVHD est le r sultat de cellules T allog niques qui sont transf r es avec l'inoculum de cellules souches du donneur r agissant avec des cibles antig niques sur les cellules h tes. La GVHD aigu survient g n ralement dans les 3 premiers mois apr s la greffe avec un pic d'apparition autour de 4 semaines et se caract rise par une ruption maculopapuleuse ryth mateuse ; par une anorexie ou une diarrh e persistante, ou les deux ; et par une maladie du foie avec des taux s riques accrus de bilirubine, d'alanine et d'aspartate aminotransf rase, et de phosphatase alcaline. tant donn que de nombreuses affections peuvent imiter la GVHD aigu , le diagnostic n cessite g n ralement une biopsie cutan e, h patique ou endoscopique pour confirmation. Dans tous ces organes, on observe des l sions endoth liales et des infiltrats lymphocytaires. Dans la peau, l' piderme et les follicules pileux sont endommag s ; dans le foie, les petits canaux biliaires pr sentent une perturbation segmentaire ; et dans les intestins, la destruction des cryptes et l'ulc ration des muqueuses peuvent tre not es. Un syst me d' valuation couramment utilis pour la GVHD aigu est pr sent dans le tableau 139e-1. La GVHD aigu de grade I a peu de signification clinique, n'affecte pas la probabilit de survie et ne n cessite pas de traitement. En revanche, les grades II IV de la GVHD sont associ s des sympt mes significatifs et une probabilit de survie plus faible, et ils n cessitent un traitement agressif. l'infection T t apr s la transplantation, les patients sont profond ment neutrop niques, et parce que le risque de Foie-Bilirubine, l'infection bact rienne est si importante que la plupart des centres initient des chutes <500/ L. La prophylaxie au fluconazole une dose de 200 400 mg/j r duit le risque d'infections didales can-Diarrhea >1500 mL/j. Les patients s ropositifs pour l'herp s Ileus simplex doivent recevoir une prophylaxie l'acyclovir. Une approche de la prophylaxie des infections est pr sent e dans le ta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | bleau 139e-2 du stade intestinal. Les fabricants de ces m dicaments mettent galement en uvre dans le proc d de fabrication des tapes permettant d liminer ou d inactiver les virus. L'incidence de la GVHD aigu est plus lev e chez les receveurs de cellules souches provenant de donneurs non appari s ou non apparent s, chez les patients plus g s et chez les patients incapables de recevoir des doses compl tes de m dicaments utilis s pour pr venir la maladie. Une approche g n rale de la pr vention de la GVHD est l'administration de m dicaments immunosuppresseurs t t apr s la greffe. Les combinaisons de m thotrexate et de cyclosporine ou de tacrolimus sont parmi les sch mas les plus efficaces et les plus largement utilis s. La prednisone, les anticorps anti-cellules T, le mycoph nolate mof til, le sirolimus et d'autres agents immunosuppresseurs ont galement t ou sont l' tude dans diverses combinaisons. Une deuxi me approche g n rale de la pr vention de la GVHD consiste retirer les cellules T de l'inoculum de cellules souches. Bien qu'efficace dans la pr vention de la GVHD, l'appauvrissement en lymphocytes T a t associ une incidence accrue d' chec de greffe, de complications infectieuses et de r cidive tumorale apr s la greffe ; pour l'instant, il n'est pas tabli si l'appauvrissement en lymphocytes T am liore les taux de gu rison dans un contexte sp cifique. Malgr la prophylaxie, une GVHD aigu importante se d veloppera chez ~30 % des receveurs de cellules souches provenant de fr res et s urs appari s et chez jusqu' 60 % de ceux qui re oivent des cellules souches de donneurs non apparent s. La maladie est g n ralement trait e avec des glucocortico des, des immunosuppresseurs suppl mentaires ou des anticorps monoclonaux ciblant les lymphocytes T ou les sous-ensembles de lymphocytes T. La GVHD chronique survient le plus souvent entre 3 mois et 2 ans apr s la greffe allog nique, se d veloppant chez 20 50 % des receveurs. La maladie est plus fr quente chez les patients plus g s, chez les receveurs de cellules souches non appari es ou non apparent es et chez ceux pr sentant un pisode pr c dent de GVHD aigu . La maladie ressemble une maladie auto-immune avec ruption malaire, syndrome de Sicca, arthrite, bronchiolite oblit rante, d g n rescence des voies biliaires et cholestase. La prednisone ou la cyclosporine en monoth rapie est actuellement un traitement standard, bien que des essais d'autres agents soient en cours. Les taux de mortalit dus la GVHD chronique sont en moyenne d'environ 15 %, mais varient de 5 50 % en fonction de la gravit . Chez la plupart des patients, la GVHD chronique dispara t, mais elle peut n cessiter 1 3 ans de traitement immunosuppresseur avant que ces agents puissent tre retir s sans que la maladie ne se reproduise. tant donn que les patients atteints de GVHD chronique sont sensibles une infection importante, ils doivent recevoir du trim thoprime-sulfam thoxazole titre prophylactique, et toutes les infections suspect es doivent faire l'objet d'une enqu te et d'un traitement agressif. Bien que l'apparition avant ou apr s 3 mois apr s la greffe soit souvent utilis e pour distinguer la GVHD aigu de la GVHD chronique, les patients occasionnels d velopperont des signes et des sympt mes de GVHD aigu apr s 3 mois (GVHD aigu apparition tardive), tandis que d'autres pr senteront des signes et des sympt mes de GVHD aigu et chronique (syndrome de chevauchement). Il n'y a pas encore de donn es sugg rant que ces patients devraient tre trait s diff remment de ceux atteints de GVHD aigu ou chronique classique. De 3 5 % des patients d velopperont une maladie auto-immune la suite d'une HCT allog nique, le plus souvent une an mie h molytique auto-immune ou un purpura thrombocytop nique idiopathique. La source de donneur non apparent e et la GVHD chronique sont des facteurs de risque, mais des troubles auto-immuns ont t rapport s chez des patients sans GVHD vidente. Le traitement est base de prednisone, de cyclosporine ou de rituximab. la plupart des patients d velopperont de la fi vre et des signes d'infection apr s la greffe. La prise en charge des patients qui deviennent f briles malgr la prophylaxie bact rienne et fongique est un d fi difficile et est guid e par les aspects individuels du patient et par l'exp rience de l' tablissement. Le probl me g n ral de l'infection chez l'h te immunod prim est discut au chapitre 169. Une fois les patients greff s, l'incidence de l'infection bact rienne diminue ; cependant, les patients, en particulier les receveurs d'une greffe allog nique, restent expos s un risque important d'infection. Pendant la p riode allant de la greffe jusqu' environ 3 mois apr s la greffe, les causes d'infection les plus fr quentes sont les bact ries Gram positif, les champignons (en particulier Aspergillus) et les virus, y compris le CMV. L'infection CMV, qui dans le pass tait fr quemment |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | observ e et souvent mortelle, peut tre vit e chez les patients s ron gatifs transplant s partir de donneurs s ron gatifs par l'utilisation de produits sanguins s ron gatifs ou de produits dont les globules blancs ont t pr lev s. Chez les patients s ropositifs ou transplant s partir de donneurs s ropositifs, l'utilisation du ganciclovir, soit titre prophylactique partir du moment de la greffe, soit partir de la r activation du CMV, comme en t moigne le d veloppement d'une antig n mie ou d'une vir mie, peut r duire consid rablement le risque de maladie CMV. Foscarnet est efficace pour certains patients qui d veloppent une antig n mie ou une infection CMV malgr l'utilisation du ganciclovir ou qui ne peuvent pas tol rer le m dicament. La pneumonie Pneumocystis jiroveci, une fois observ e chez 5 10 % des patients, peut tre pr venue en traitant les patients avec du trim thoprimsulfam thoxazole oral pendant 1 semaine avant la greffe et en reprenant le traitement une fois que les patients se sont greff s. Le risque d'infection diminue consid rablement au-del de 3 mois apr s la greffe, sauf si une GVHD chronique se d veloppe, n cessitant une immunosuppression continue. La plupart des centres de transplantation recommandent de poursuivre la prophylaxie par trim thoprime-sulfam thoxazole pendant que les patients re oivent des m dicaments immunosuppresseurs et recommandent galement une surveillance troite de la r activation tardive du CMV. De plus, de nombreux centres recommandent la prophylaxie contre le varicelle-zona, en utilisant l'acyclovir pendant 1 an apr s la greffe. Les patients doivent tre revaccin s contre le t tanos, la dipht rie, Haemophilus influenzae, la poliomy lite et la pneumonie pneumocoque partir de 12 mois apr s la greffe et contre la rougeole, les oreillons et la rub ole (ROR), le virus varicelle-zona et ventuellement la coqueluche 24 mois. 400 mg PO qd to day 75 posttransplantation 800 mg PO bid to day 30 800 mg PO bid to day 365 5 mg/kg IV bid for 7 days, then 5 (mg/kg)/j 5 days/week to day 100 Infection Les patients post-transplantation, en particulier les receveurs d'une greffe n ique d'alloge, n cessitent des approches uniques au probl me de TRAITEMENT DE MALADIES SP CIFIQUES L'AIDE DE CELLULES H MATOPO TIQUES si les patients sont transplant s avant qu'ils ne d veloppent hepa-139e-5 TOM GALIE DE TRANSPLANTATION ou fibrose portale et si elles ont re u un traitement de ch lation du fer ad quat. Parmi ces patients, les probabilit s de survie 5 ans et de survie sans maladie sont de 95 et 90 %, respectivement. Bien qu'une survie prolong e puisse tre obtenue avec des En rempla ant les cellules souches anormales par des cellules provenant d'un donneur normal, la greffe de cellules h matopo tiques peut gu rir les patients d'une vari t de troubles de l'immunod ficience, y compris l'immunod ficience combin e s v re, le syndrome de Wiskott-Aldrich et le syndrome de Ch diak-Higashi. L'exp rience la plus large a t celle de l'immunod ficience combin e s v re, o des taux de gu rison de 90 % peuvent tre attendus avec des donneurs identiques HLA et des taux de r ussite de 50 70 % ont t rapport s en utilisant des parents non appari s l'haplotype comme donneurs (tableau 139e-3). La transplantation partir de fr res et s urs appari s apr s un r gime pr paratoire de cyclophosphamide forte dose et de globuline antithymocytaire peut gu rir jusqu' 90 % des patients g s de moins de 40 ans atteints d'an mie aplasique s v re. Les r sultats chez les patients plus g s et chez les receveurs d'un membre de la famille non appari ou d'une moelle non apparent e sont moins favorables ; par cons quent, un essai de traitement immunosuppresseur est g n ralement recommand pour ces patients avant d'envisager une transplantation. La transplantation est efficace dans toutes les formes d'an mie aplasique, y compris, par exemple, les syndromes associ s l'h moglobinurie nocturne paroxystique et l'an mie de Fanconi. Les patients atteints d'an mie de Fanconi sont anormalement sensibles aux effets toxiques des agents alkylants, et des sch mas pr paratoires moins intensifs doivent donc tre utilis s dans leur traitement (chap. 130). La greffe de moelle osseuse partir d'un fr re ou d'une s ur HLA identique apr s un r gime pr paratoire de busulfan et de cyclophosphamide peut gu rir 80 90 % des patients atteints de thalass mie majeure. les meilleurs r sultats. Maladie Allog nique, % Autologue, % aCes estimations sont g n ralement bas es sur les donn es rapport es par l'International Bone Marrow Transplant Registry. L'analyse n'a pas t examin e par leur comit consultatif. Abr viations : s.o. = sans objet. th rapie de ch lation, la transplantation est le seul traitement curatif de la thalass mie. La transplantation est l' tude en tant qu'approche curative pour les patients atteints d'an mie falciforme. Des taux de survie de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ux ans et de survie sans maladie de 90 et 80 %, respectivement, ont t signal s la suite d'une transplantation de fr res et s urs appari s ou de sang de cordon ombilical. Les d cisions concernant la s lection des patients et le moment de la transplantation restent difficiles, mais la transplantation repr sente une option raisonnable pour les patients plus jeunes qui souffrent de crises r p t es ou d'autres complications importantes et qui n'ont pas r pondu d'autres interventions (chapitre 127). Th oriquement, la greffe de cellules h matopo tiques devrait tre en mesure de gu rir toute maladie r sultant d'une erreur inn e du syst me lymphoh matopo tique. La transplantation a t utilis e avec succ s pour traiter les troubles cong nitaux des globules blancs tels que le syndrome de Kostmann, la maladie granulomateuse chronique et le d ficit en adh sion leucocytaire. Les an mies cong nitales telles que l'an mie Blackfan-Diamond peuvent galement tre gu ries par transplantation. L'ost op trose maligne infantile est due une incapacit de l'ost oclaste r sorber l'os, et parce que les ost oclastes d rivent de la moelle, la transplantation peut gu rir cette maladie h r ditaire rare. La transplantation de cellules h matopo tiques a t utilis e comme traitement pour un certain nombre de maladies de stockage caus es par des d ficiences enzymatiques, telles que la maladie de Gaucher, le syndrome de Hurler, le syndrome de Hunter et la leucodystrophie m tachromatique infantile. La transplantation de ces maladies n'a pas t un succ s uniforme, mais le traitement pr coce de ces maladies, avant que des dommages irr versibles aux organes extram dullaires ne se produisent, augmente les chances de succ s. La transplantation est l' tude comme traitement des maladies auto-immunes acquises graves. Ces essais sont bas s sur des tudes d montrant que la transplantation peut inverser les troubles auto-immuns chez les mod les animaux et sur l'observation que des patients occasionnels pr sentant des troubles auto-immuns coexistants et des tumeurs malignes h matologiques ont t gu ris des deux avec la transplantation. La greffe allog nique de cellules h matopo tiques gu rit 15 20 % des patients qui n'obtiennent pas une r ponse compl te la chimioth rapie d'induction pour la leuc mie my lo de aigu (LMA) et est la seule forme de traitement qui peut gu rir ces patients. Des taux de gu rison de 30 35 % sont observ s lorsque les patients sont transplant s en deuxi me r mission ou en premi re rechute. Les meilleurs r sultats avec la transplantation allog nique sont obtenus lors de la premi re r mission, avec des taux de survie sans maladie de 55 60 % en moyenne. Les m ta-analyses des tudes comparant la transplantation de donneurs apparent s appari s la chimioth rapie chez les patients adultes atteints de Lam g s de <60 ans montrent un avantage de survie avec la transplantation. Cet avantage est plus grand pour ceux qui ont une Lam risque d favorable et est perdu chez ceux qui ont une maladie risque favorable. Le r le de la transplantation autologue dans le traitement de la Lam est moins bien d fini. Les taux de r cidive de la maladie avec la transplantation autologue sont plus lev s que ceux observ s apr s la transplantation allog nique, et les taux de gu rison sont l g rement inf rieurs. Comme chez les patients atteints de Lam, les adultes atteints de leuc mie lympho de aigu qui n'obtiennent pas une r ponse compl te la chimioth rapie d'induction peuvent tre gu ris dans 15 20 % des cas avec une transplantation imm diate. Les taux de gu rison s'am liorent 30-50 % en deuxi me r mission et, par cons quent, la transplantation peut tre recommand e pour les adultes qui ont une maladie persistante apr s une chimioth rapie d'induction ou qui ont par la suite rechut . La transplantation en premi re r mission entra ne des taux de gu rison d'environ 55 %. La transplantation semble offrir un avantage vident par rapport la chimioth rapie pour les patients atteints d'une maladie haut risque, comme ceux atteints d'une maladie chromosomique de Philadelphie. Le d bat se poursuit sur la question de savoir si les adultes pr sentant une maladie risque standard doivent tre transplant s en premi re r mission ou si la transplantation doit tre r serv e jusqu' la rechute. La transplantation autologue est associ e un taux de rechute plus lev , mais un risque l g rement plus faible de mortalit sans rechute par rapport la transplantation allog nique. Il n'y a pas de r le vident de la transplantation autologue pour la leuc mie lympho de aigu en premi re r mission, et pour les patients en deuxi me r mission, la plupart des experts recommandent l'utilisation de cellules souches allog niques si un donneur appropri est disponible. La greffe allog nique de cellules h matopo tiques est le seul traitement dont il a t d montr qu'il gu rit une partie importante des patients atteints de leuc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mie my lo de chronique (LMC). Les taux de survie sans maladie cinq ans sont de 15 20 % pour les patients transplant s pour une crise blastique, de 25 50 % pour les patients en phase acc l r e et de 60 70 % pour les patients en phase chronique, avec des taux de gu rison allant jusqu' 80 % dans certains centres. Cependant, avec la disponibilit du m sylate d'imatinib et d'autres inhibiteurs hautement actifs de la tyrosine kinase (ITK), la transplantation est g n ralement r serv e ceux qui ne parviennent pas obtenir une r ponse cytog n tique compl te avec un ITK, qui rechutent apr s une r ponse initiale ou qui sont intol rants aux m dicaments (chap. 133). La transplantation allog nique utilisant un sch ma de pr paration forte dose a rarement t utilis e pour la leuc mie lympho de chronique (LLC), en grande partie en raison de la nature chronique de la maladie et du profil d' ge des patients. Dans les cas o il a t tudi , des r missions compl tes ont t obtenues chez la majorit des patients, avec des taux de survie sans maladie de ~50% 3 ans, malgr le stade avanc de la maladie au moment de la greffe. Les effets antitumoraux marqu s ont entra n une augmentation de l'utilisation et de l' tude de la transplantation allog nique en utilisant un conditionnement d'intensit r duite pour le traitement de la LLC. Entre 20 et 65 % des patients atteints de my lodysplasie semblent tre gu ris par une greffe allog nique. Les r sultats sont meilleurs chez les patients plus jeunes et ceux dont la maladie est moins avanc e. Cependant, les patients atteints de my lodysplasie un stade pr coce peuvent vivre pendant de longues p riodes sans intervention, et la transplantation est donc g n ralement r serv e aux patients ayant un score Int-2 selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS) ou des patients s lectionn s ayant un score Int-1 selon l'IPSS qui ont d'autres caract ristiques de mauvais pronostic (chap. 130). Les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de haut grade ou interm diaire diss min qui n'ont pas t gu ris par une chimioth rapie de premi re intention et qui sont transplant s en premi re rechute ou en deuxi me r mission peuvent encore tre gu ris dans 40 50 % des cas. Cela repr sente un net avantage par rapport aux r sultats obtenus avec la chimioth rapie de secours dose conventionnelle. Il n'est pas tabli si les patients pr sentant une maladie haut risque b n ficient d'une transplantation en premi re r mission. La plupart des experts sont favorables l'utilisation d'une greffe autologue plut t qu'allog nique pour les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien interm diaire ou de haut grade, car moins de complications surviennent avec cette approche et la survie semble quivalente. Pour les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent diss min r current, la transplantation autologue entra ne des taux de r ponse lev s et une am lioration de la survie sans progression par rapport la chimioth rapie de secours. Cependant, les rechutes tardives apr s la transplantation. Le r le de la transplantation autologue dans le traitement initial des patients est d battu. Il peut tre indiqu dans le petit sous-ensemble de patients pr sentant des facteurs de pronostic haut risque, mais n'est pas clairement plus efficace chez ceux des groupes faible risque. Les r gimes de conditionnement d'intensit r duite suivis d'une transplantation allog nique entra nent des taux de r ponse lev s chez les patients atteints de lymphomes indolents, mais le r le exact de cette approche reste d finir. Le r le de la transplantation dans la maladie de Hodgkin est similaire celui du lymphome non hodgkinien de grade interm diaire et lev . Avec la transplantation, la survie sans maladie 5 ans est de 20 30 % chez les patients qui n'atteignent jamais une premi re r mission avec une chimioth rapie standard et jusqu' 70 % chez ceux transplant s en deuxi me r mission. La transplantation n'a pas de r le d fini dans la premi re r mission de la maladie de Hodgkin. Les patients atteints de my lome qui ont progress sous traitement de premi re intention peuvent parfois b n ficier d'une greffe allog nique ou autologue. Des tudes prospectives randomis es d montrent que l'inclusion de la transplantation autologue dans le cadre du traitement initial des patients entra ne une am lioration de la survie sans maladie et de la survie globale. Un avantage suppl mentaire est observ avec l'utilisation du traitement d'entretien par le l nalidomide apr s la transplantation. L'utilisation de la transplantation autologue suivie d'une transplantation allog nique non my loablative a donn des r sultats mitig s. Les essais randomis s valuant la transplantation autologue comme traitement du cancer du sein primaire ou m tastatique n'ont pas montr d'avantage de survie coh rent avec cette approche, et par cons quent, il n'y a pas de r le tabli pour la transplantation da |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ns cette maladie. Les patients atteints d'un cancer des testicules chez qui la chimioth rapie de premi re intention contenant du platine a chou peuvent toujours tre gu ris dans ~50 % des cas s'ils sont trait s par une chimioth rapie forte dose avec un soutien de cellules souches autologues, un r sultat meilleur que celui observ avec une chimioth rapie de secours faible dose. L'utilisation d'une chimioth rapie forte dose avec support de cellules souches autologues est l' tude pour plusieurs autres tumeurs solides, y compris le neuroblastome et les sarcomes p diatriques. Comme dans la plupart des autres contextes, les meilleurs r sultats ont t obtenus chez des patients pr sentant des quantit s limit es de maladie et dont la tumeur restante reste sensible la chimioth rapie dose conventionnelle. Peu d'essais randomis s de transplantation dans ces maladies ont t achev s. Des r ponses partielles et compl tes ont t rapport es suite une greffe allog nique non my loablative pour certaines tumeurs solides, notamment les cancers cellules r nales. L'effet GVT, bien document dans le traitement des tumeurs malignes h matologiques, peut s'appliquer certaines tumeurs solides dans certaines circonstances. Les patients qui rechutent apr s une greffe autologue r pondent parfois une chimioth rapie suppl mentaire et peuvent tre candidats une ventuelle greffe allog nique, en particulier si la r mission apr s la greffe autologue initiale tait longue. Plusieurs options sont disponibles pour les patients qui rechutent apr s une greffe allog nique. Les taux de r ponse observ s avec la perfusion de lymphocytes donneurs non irradi s sont particuli rement int ressants. Des r ponses compl tes ont t rapport es chez 75 % des patients atteints de leuc mie my lo de chronique, 40 % dans la my lodysplasie, 25 % dans la Lam et 15 % dans le my lome. Les principales complications des perfusions de lymphocytes de donneur comprennent la my losuppression transitoire et le d veloppement de la GVHD. Ces complications d pendent du nombre de lymphocytes donneurs administr s et du calendrier des perfusions, avec moins de GVHD vu avec une dose plus faible, des calendriers fractionn s. Troubles des plaquettes et de la paroi des vaisseaux Barbara A. Konkle L'h mostase est un processus dynamique dans lequel les plaquettes et la paroi des vaisseaux sanguins jouent un r le cl . Les plaquettes s'activent lors de l'adh sion 140 sEC TION 3 Troubles des plaquettes et du facteur von Willebrand de la paroi du vaisseau (VWF) et du collag ne dans le sous-endoth lium expos apr s une blessure. L'activation plaquettaire est galement m di e par les forces de cisaillement impos es par le flux sanguin lui-m me, en particulier dans les zones o la paroi vasculaire est malade, et est galement affect e par l' tat inflammatoire de l'endoth lium. La surface plaquettaire activ e fournit le site physiologique majeur pour l'activation du facteur de coagulation, ce qui entra ne une activation plaquettaire suppl mentaire et la formation de fibrine. Les influences g n tiques et acquises sur la paroi plaquettaire et vasculaire, ainsi que sur les syst mes de coagulation et de fibrinolyse, d terminent s'il en r sultera une h mostase normale ou des sympt mes de saignement ou de coagulation. Les plaquettes sont lib r es du m gacaryocyte, probablement sous l'influence de l' coulement dans les sinus capillaires. La num ration plaquettaire normale est de 150 000 450 000/ L. Le principal r gulateur de la production plaquettaire est l'hormone thrombopo tine (TPO), qui est synth tis e dans le foie. La synth se est augment e avec l'inflammation et sp cifiquement par l'interleukine 6. La TPO se lie son r cepteur sur les plaquettes et les m gacaryocytes, par lequel elle est retir e de la circulation. Ainsi, une r duction de la masse plaquettaire et m gacaryocytaire augmente le niveau de TPO, ce qui stimule alors la production plaquettaire. Les plaquettes circulent avec une dur e de vie moyenne de 7 10 jours. Environ un tiers des plaquettes r sident dans la rate, et ce nombre augmente proportionnellement la taille spl nique, bien que le nombre de plaquettes diminue rarement <40 000/ L mesure que la rate grossit. Les plaquettes sont physiologiquement tr s actives, mais sont anucl es, et ont donc une capacit limit e synth tiser de nouvelles prot ines. L'endoth lium vasculaire normal contribue pr venir la thrombose en inhibant la fonction plaquettaire (chap. 78). Lorsque l'endoth lium vasculaire est l s , ces effets inhibiteurs sont surmont s et les plaquettes adh rent la surface intimale expos e principalement par le VWF, une grande prot ine multim rique pr sente la fois dans le plasma et dans la matrice extracellulaire de la paroi vasculaire sous-endoth liale. L'adh sion plaquettaire entra ne la g n ration de signaux intracellulaires qui conduisent l'activation du r cepteur de la glycoprot ine plaquetta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ire (Gp) IIb/IIIa ( IIb 3) et l'agr gation plaquettaire qui en r sulte. Les plaquettes activ es subissent la lib ration de leur contenu en granules, qui comprennent des nucl otides, des prot ines adh sives, des facteurs de croissance et des procoagulants qui servent favoriser l'agr gation plaquettaire et la formation de caillots sanguins et influencent l'environnement du caillot en formation. Au cours de l'agr gation plaquettaire, des plaquettes suppl mentaires sont recrut es sur le site de la l sion, entra nant la formation d'un thrombus plaquettaire occlusif. Le bouchon plaquettaire est stabilis par le maillage de fibrine qui se d veloppe simultan ment en tant que produit de la cascade de coagulation. Les cellules endoth liales tapissent toute la surface de l'arbre circulatoire, totalisant 1 6 1013 cellules, suffisamment pour couvrir une surface quivalente environ six courts de tennis. L'endoth lium est physiologiquement actif, contr lant la perm abilit vasculaire, le flux de mol cules et de nutriments biologiquement actifs, les interactions des cellules sanguines avec la paroi du vaisseau, la r ponse inflammatoire et l'angiogen se. L'endoth lium pr sente normalement une surface antithrombotique (chap. 78) mais devient rapidement prothrombotique lorsqu'il est stimul , ce qui favorise la coagulation, inhibe la fibrinolyse et active les plaquettes. Dans de nombreux cas, les vasodilatateurs d riv s de l'endoth lium sont galement des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, l'oxyde nitrique) et, inversement, les vasoconstricteurs d riv s de l'endoth lium (par exemple, l'endoth line) peuvent galement tre des activateurs plaquettaires. L'effet net de la vasodilatation et de l'inhibition de la fonction plaquettaire est de favoriser la fluidit du sang, tandis que l'effet net de la vasoconstriction et de l'activation plaquettaire est de favoriser la thrombose. Ainsi, la fluidit sanguine et l'h mostase sont r gul es par l' quilibre des propri t s antithrombotiques/prothrombotiques et vasodilatatrices/vasoconstrictrices des cellules endoth liales. La thrombocytop nie r sulte d'un ou de plusieurs des trois processus suivants : (1) diminution de la production de moelle osseuse ; (2) s questration, g n ralement dans une rate largie ; et/ou (3) augmentation de la destruction des plaquettes. Les troubles de la production peuvent tre h r ditaires ou acquis. Lors de l' valuation d'un patient atteint de thrombocytop nie, une tape cl consiste examiner le frottis sanguin p riph rique et d'abord exclure la pseudothrombocytop nie , en particulier chez un patient sans cause apparente de la thrombocytop nie. La pseudothrombocytop nie (Fig. 140-1B) est un artefact in vitro r sultant de l'agglutination plaquettaire via des anticorps (g n ralement des IgG, mais aussi des IgM et des IgA) lorsque la teneur en calcium est diminu e par pr l vement sanguin dans l' thyl nediamine t traac tique (EDTA) (l'anticoagulant pr sent dans les tubes [ bouchon violet] utilis pour pr lever le sang pour les num rations globulaires compl tes [CBC]). Si une faible num ration plaquettaire est obtenue dans le sang anticoagul l'EDTA, un frottis sanguin doit tre valu et une num ration plaquettaire d termin e dans le sang pr lev dans le citrate de sodium (tube bouchon bleu) ou l'h parine (tube bouchon vert), ou un frottis de sang non anticoagul fra chement obtenu, comme partir d'un b ton de doigt, peut tre examin . FIGURE 140-1 Photomicrographies des frottis de sang p riph rique. A. Sang p riph rique normal. B. Agglom ration plaquettaire dans la pseudothrombocytop nie. C. Grosse plaquette anormale dans la macrothrombocytop nie autosomique dominante. D. Schistocytes et diminution des plaquettes dans l'an mie h molytique microangiopathique. Approche du patient dyspn ique Les ant c dents et l'examen physique, les r sultats du CBC et l'examen du frottis sanguin p riph rique sont tous des l ments essentiels de l' valuation initiale des patients thrombocytop niques (Fig. 140-2). L' tat de sant g n ral du patient et le fait qu'il re oive ou non un traitement m dicamenteux influenceront le diagnostic diff rentiel. Un jeune adulte en bonne sant atteint de thrombocytop nie aura un diagnostic diff rentiel beaucoup plus limit qu'un patient hospitalis malade qui re oit plusieurs m dicaments. Sauf en cas de troubles h r ditaires inhabituels, la diminution de la production de plaquettes r sulte g n ralement de troubles de la moelle osseuse qui affectent galement la production de globules rouges (RBC) et/ou de globules blancs (WBC). tant donn que la my lodysplasie peut se pr senter avec une thrombocytop nie isol e, la moelle osseuse doit tre examin e chez les patients pr sentant une thrombocytop nie isol e g s de plus de 60 ans. Bien que la thrombocytop nie h r ditaire soit rare, toute num ration plaquettaire ant rieure doit tre r cup r e et des ant c dents familiaux concernant la thrombocytop |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nie doivent tre obtenus. Des ant c dents pr cis d'ingestion de m dicaments doivent tre obtenus, y compris en vente libre et base de plantes m dicinales, car les m dicaments sont la cause la plus fr quente de thrombocytop nie. L'examen physique peut documenter une hypertrophie de la rate, des signes de maladie chronique du foie et d'autres troubles sous-jacents. La spl nom galie l g re mod r e peut tre difficile appr cier chez de nombreuses personnes en raison de l'habitus corporel et/ou de l'ob sit , mais peut tre facilement valu e par chographie abdominale. Une num ration plaquettaire d'environ FIGURE 140-2 Un algorithme pour valuer le mat thrombocytop nique 5000-10 000 est n cessaire pour maintenir l'int grit vasculaire chez le patient. CIVD, coagulation intravasculaire diss min e ; globules rouges, microcirculation sanguine rouge. Lorsque le nombre est nettement diminu , cellule p t chienne ; TTP, purpura thrombocytop nique thrombotique. Num ration plaquettaire < 150 000/ L H moglobine et num ration globulaire normale Anomalie Examen de la moelle osseuse Frottis de sang p riph rique Plaquettes agglutin es : Redessiner en citrate de sodium ou en h parine Fragmentation des globules rouges Morphologie des globules rouges normale ; plaquettes de taille normale ou augment e An mies h molytiques microangiopathiques (par exemple, DIC, TTP) Consid rez : Thrombocytop nie induite par un m dicament Thrombocytop nie induite par une infection Thrombocytop nie immunitaire idiopathique La thrombocytop nie cong nitale appara t pour la premi re fois dans les zones de pression veineuse accrue, les chevilles et les pieds chez un patient ambulatoire. Les p t chies sont des h morragies ponctuelles non blanchissantes et sont g n ralement le signe d'une diminution du nombre de plaquettes et non d'un dysfonctionnement plaquettaire. On pense que le purpura humide, des cloques de sang qui se forment sur la muqueuse buccale, d note un risque accru d'h morragie potentiellement mortelle chez le patient thrombocytop nique. Des ecchymoses excessives sont observ es dans les troubles du nombre et de la fonction plaquettaires. Thrombocytop nie induite par une infection De nombreuses infections virales et bact riennes entra nent une thrombocytop nie et sont la cause non iatrog ne la plus fr quente de thrombocytop nie. Cela peut ou non tre associ des preuves biologiques de coagulation intravasculaire diss min e (CIVD), ce qui est le plus souvent observ chez les patients atteints d'infections syst miques par des bact ries Gram n gatif. Les infections peuvent affecter la fois la production de plaquettes et la survie des plaquettes. De plus, des m canismes immunitaires peuvent tre l' uvre, comme dans la mononucl ose infectieuse et l'infection pr coce par le VIH. Tard dans l'infection par le VIH, la pancytop nie et la diminution et la dysplasie de la production de plaquettes sont plus fr quentes. La thrombocytop nie m diation immunitaire chez les enfants suit g n ralement une infection virale et se r sout presque toujours spontan ment. Cette association de l'infection avec le purpura thrombocytop nique immunitaire est moins claire chez l'adulte. L'examen de la moelle osseuse est souvent demand pour l' valuation des infections occultes. Une tude valuant le r le de l'examen de la moelle osseuse dans la fi vre d'origine inconnue chez les patients infect s par le VIH a r v l que pour 86 % des patients, le m me diagnostic tait tabli par des techniques moins invasives, notamment l'h moculture. Dans certains cas, cependant, le diagnostic peut tre pos plus t t ; ainsi, un examen et une culture de la moelle osseuse sont recommand s lorsque le diagnostic est n cessaire de toute urgence ou lorsque d'autres m thodes moins invasives ont chou . Thrombocytop nie induite par les m dicaments De nombreux m dicaments ont t associ s la thrombocytop nie. Une diminution pr visible du nombre de plaquettes se produit apr s le traitement par de nombreux m dicaments chimioth rapeutiques en raison de la suppression de la moelle osseuse (chap. 103e). Les m dicaments qui provoquent une thrombocytop nie isol e et qui ont t confirm s par des tests de laboratoire positifs sont r pertori s dans le tableau 140-1, mais tous les m dicaments doivent tre suspects chez un patient atteint de thrombocytop nie sans cause apparente et doivent tre arr t s ou remplac s, si possible. Un site Web utile, Platelets on the Internet (http://www.ouhsc.edu/platelets/ditp.html), r pertorie les m dicaments et les suppl ments signal s comme ayant caus une thrombocytop nie et le niveau de preuve soutenant l'association. Bien qu'elles ne soient pas aussi bien tudi es, les pr parations base de plantes et en vente libre peuvent galement entra ner une thrombocytop nie et doivent tre arr t es chez les patients thrombocytop niques. a Bas sur un score n cessitant un tableau clinique compatible et des tests de laboratoire positif |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s. Source : Adapt de DM Arnold et al : J Thromb Hemost 11:169, 2013. Les anticorps pharmacod pendants classiques sont des anticorps qui r agissent avec 727 antig nes de surface plaquettaires sp cifiques et entra nent une thrombocytop nie uniquement lorsque le m dicament est pr sent. De nombreux m dicaments sont capables d'induire ces anticorps, mais pour une raison quelconque, ils sont plus fr quents avec la quinine et les sulfamides. La liaison aux anticorps d pendants du m dicament peut tre d montr e par des tests de laboratoire, montrant une liaison aux anticorps en pr sence, mais pas sans, du m dicament pr sent dans le test. La thrombocytop nie survient g n ralement apr s une p riode d'exposition initiale (dur e m diane de 21 jours), ou lors d'une r exposition, et dispara t g n ralement 7 10 jours apr s le retrait du m dicament. La thrombocytop nie caus e par les m dicaments inhibiteurs de la Gp IIb/ IIIa plaquettaire, tels que l'abciximab, diff re en ce qu'elle peut survenir dans les 24 heures suivant l'exposition initiale. Cela semble tre d la pr sence d'anticorps naturels qui r agissent de mani re crois e avec le m dicament li la plaquette. Thrombocytop nie induite par l'h parine La thrombocytop nie induite par l'h parine diff re de celle observ e avec d'autres m dicaments de deux mani res principales. (1) La thrombocytop nie n'est g n ralement pas s v re, avec un taux de nadir rarement <20 000/ L. (2) La thrombocytop nie induite par l'h parine (TIH) n'est pas associ e des saignements et, en fait, augmente consid rablement le risque de thrombose. R sultats HIT de la formation d'anticorps contre un complexe du facteur plaquettaire prot ique sp cifique des plaquettes 4 (PF4) et de l'h parine. L'anticorps anti-h parine/PF4 peut activer les plaquettes par l'interm diaire du r cepteur Fc RIIa et galement activer les monocytes et les cellules endoth liales. De nombreux patients expos s l'h parine d veloppent des anticorps contre l'h parine/PF4, mais ne semblent pas avoir de cons quences ind sirables. Une fraction de ceux qui d veloppent des anticorps d veloppera une TIH, et une partie d'entre eux (jusqu' 50 %) d veloppera une thrombose (TIH). LE HIT peut survenir apr s une exposition l'h parine de faible poids mol culaire (HBPM) ainsi qu' l'h parine non fractionn e (HNF), bien qu'il soit plus fr quent avec cette derni re. La plupart des patients d veloppent UN HIT apr s une exposition l'h parine pendant 5 14 jours (Fig. 140-3). Elle survient avant 5 jours chez les personnes qui ont t expos es l'h parine au cours des semaines ou des mois pr c dents (<~100 jours) et qui ont des anticorps anti-h parine/PF4 circulants. Rarement, la thrombocytop nie et la thrombose commencent plusieurs jours apr s que toute l'h parine a t arr t e (ce qu'on appelle un HIT apparition retard e). Il a t recommand d'utiliser les 4T dans un algorithme de diagnostic de HIT : thrombocytop nie, moment de la chute du nombre de plaquettes, thrombose et autres s quelles telles que des r actions cutan es localis es et d'autres causes de thrombocytop nie non videntes. L'application du syst me de notation 4T est tr s utile pour exclure un diagnostic de TIH, mais entra nera un surdiagnostic de TIH dans des situations o la thrombocytop nie et la thrombose dues d'autres tiologies sont courantes, comme dans l'unit de soins intensifs. Un mod le de notation bas sur une large opinion d'expert (le score de probabilit d'expert HIT [HEP]) a am lior les caract ristiques de fonctionnement et peut fournir une meilleure utilit en tant que syst me de notation. les tests de laboratoire pour les anticorps HIT HIT (anti-h parine/PF4) peuvent tre d tect s l'aide de deux types de tests. Le plus largement disponible est un immunoessai li une enzyme (ELISA) avec le complexe PF4/polyanion comme antig ne. tant donn que de nombreux patients d veloppent des anticorps mais ne d veloppent pas de TIH clinique, le test a une faible sp cificit pour le diagnostic Jours d'exposition l'h parine (HNF ou HBPM) FIGURE 140-3 VOLUTION dans le temps du d veloppement de la thrombocytop nie induite par l'h parine (HIT) apr s l'exposition l'h parine. Le moment du d veloppement apr s l'exposition l'h parine est un facteur essentiel pour d terminer la probabilit de HIT chez un patient. LE HIT survient t t apr s l'exposition l'h parine en pr sence d'anticorps pr -existants h parine/facteur plaquettaire 4 (PF4), qui disparaissent de la circulation environ100 jours apr s une exposition ant rieure. Rarement, le HIT peut survenir plus tard apr s l'exposition l'h parine (appel HIT apparition retard e). Dans ce contexte, le test d'anticorps h parine/PF4 est g n ralement nettement positif. LE HIT peut survenir apr s une exposition l'h parine non fractionn e (HNF) ou l'h parine de faible poids mol culaire (HBPM). Troubles des plaquettes et de la paroi du vaisseau 728 de LA TIH. Cela est parti |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | culi rement vrai chez les patients qui ont subi un pontage cardiopulmonaire, o environ 50 % des patients d veloppent ces anticorps apr s l'op ration. Les ELISA sp cifiques aux IgG augmentent la sp cificit mais peuvent diminuer la sensibilit . L'autre test est un test d'activation plaquettaire, le plus souvent le test de lib ration de s rotonine, qui mesure la capacit du s rum du patient activer les plaquettes en pr sence d'h parine d'une mani re d pendante de la concentration. Ce test a une sensibilit plus faible mais une sp cificit plus lev e que l'ELISA. Cependant, HIT reste un diagnostic clinique. La reconnaissance pr coce est essentielle dans le traitement de la TIH, avec l'arr t rapide de l'h parine et l'utilisation d'anticoagulants alternatifs si le risque h morragique ne l'emporte pas sur le risque thrombotique. La thrombose est une complication fr quente de la TIH, m me apr s l'arr t de l'h parine, et peut survenir dans les syst mes veineux et art riel. Les patients ayant des titres d'anticorps anti-h parine/PF4 plus lev s peuvent avoir un risque plus lev de thrombose. Chez les patients ayant RE U un diagnostic de TIH, des tudes d'imagerie pour valuer la thrombose du patient (au moins imagerie Doppler duplex des membres inf rieurs) sont recommand es. Les patients n cessitant une anticoagulation doivent passer de l'h parine un anticoagulant alternatif. Les inhibiteurs directs de la thrombine (IDT), l'argatroban et la l pirudine, sont efficaces dans le traitement DE l'ITH. La bivalirudine DTI et le pentasaccharide de liaison l'antithrombine fondaparinux sont galement efficaces mais n'ont pas encore t approuv s par l'Agence am ricaine des produits alimentaires et m dicamenteux. Administration (FDA) pour cette indication. Danaparoid, un m lange de glycosaminoglycanes activit anti-Xa, a t largement utilis pour le traitement de HITT ; il n'est plus disponible aux tats-Unis mais dans d'autres pays. LES anticorps anti-HIT r agissent de mani re crois e avec l'HBPM, et ces pr parations ne doivent pas tre utilis es dans le traitement de l'HIT. En raison du taux lev de thrombose chez les patients atteints de TIH, une anticoagulation doit tre envisag e, m me en l'absence de thrombose. Chez les patients atteints de thrombose, les patients peuvent passer la warfarine, avec un traitement g n ralement de 3 6 mois. Chez les patients sans thrombose, la dur e de l'anticoagulation n cessaire n'est pas d finie. Un risque accru de thrombose est pr sent pendant au moins 1 mois apr s le diagnostic ; cependant, la plupart des thromboses surviennent t t et on ne sait pas si la thrombose survient plus tard si le patient est initialement anticoagul . Les options comprennent la poursuite de l'anticoagulation jusqu' quelques jours apr s la r cup ration plaquettaire ou pendant 1 mois. L'introduction de la warfarine seule dans le cadre du HIT ou du HITT peut pr cipiter la thrombose, en particulier la gangr ne veineuse, probablement en raison de l'activation de la coagulation et de la r duction s v re des niveaux de prot ines C et S. Le traitement par la warfarine, s'il est commenc , doit tre chevauch par un DTI ou du fondaparinux et commenc apr s la r solution de la thrombocytop nie et la diminution de l' tat prothrombotique. Purpura thrombocytop nique immunitaire Le purpura thrombocytop nique immunitaire (PTI ; galement appel purpura thrombocytop nique idiopathique) est une maladie acquise dans laquelle il y a destruction des plaquettes par le syst me immunitaire et ventuellement inhibition de la lib ration des plaquettes par les m gacaryocytes. Chez les enfants, il s'agit g n ralement d'une maladie aigu , le plus souvent la suite d'une infection, et dont l' volution est auto-limit e. Chez les adultes, il s'agit d'une maladie plus chronique, bien que chez certains adultes, une r mission spontan e se produise, g n ralement dans les mois suivant le diagnostic. Le PTI est qualifi de secondaire s'il est associ un trouble sous-jacent ; les troubles auto-immuns, en particulier le lupus ryth mateux diss min (LED), et les infections, telles que le VIH et l'h patite C, sont des causes courantes. L'association du PTI avec l'infection Helicobacter pylori n'est pas claire. Le PTI se caract rise par des saignements cutan o-muqueux et une num ration plaquettaire faible, souvent tr s faible, avec des cellules sanguines p riph riques et un frottis par ailleurs normaux. Les patients pr sentent g n ralement soit des ecchymoses et des p t chies, soit une thrombocytop nie trouv e accidentellement sur un CBC de routine. Des saignements cutan s, tels que des saignements de la muqueuse buccale, gastro-intestinaux ou menstruels abondants, peuvent tre pr sents. Rarement, des saignements peuvent survenir, mettant en jeu le pronostic vital, y compris le syst me nerveux central. Le purpura humide (cloques de sang dans la bouche) et les h morragies r tiniennes peuvent annoncer des saigneme |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts potentiellement mortels. tests de laboratoire en ITP Les tests de laboratoire pour les anticorps (tests s rologiques) ne sont g n ralement pas utiles en raison de la faible sensibilit et de la sp cificit des tests actuels. L'examen de la moelle osseuse peut tre r serv ceux qui pr sentent d'autres signes ou anomalies de laboratoire non expliqu s par le PTI ou chez les patients qui ne r pondent pas au traitement initial. Le frottis sanguin p riph rique peut pr senter de grosses plaquettes, avec une morphologie par ailleurs normale. Selon les ant c dents h morragiques, une an mie ferriprive peut tre pr sente. Les tests de laboratoire sont effectu s pour valuer les causes secondaires du PTI et doivent inclure le d pistage de l'infection par le VIH et de l'h patite C (et d'autres infections si n cessaire). Des tests s rologiques pour le LED, l' lectrophor se des prot ines s riques, les taux d'immunoglobulines pour d tecter potentiellement l'hypogammaglobulin mie, des tests s lectifs pour le d ficit en IgA ou les gammopathies monoclonales et des tests pour l'infection H. pylori doivent tre envisag s, en fonction des circonstances cliniques. En cas d'an mie, un test direct l'antiglobuline (test de Coombs) doit tre effectu pour exclure une an mie h molytique auto-immune combin e avec un PTI (syndrome d'Evans). Le traitement du PTI utilise des m dicaments qui diminuent l'absorption r ticulo-endoth liale des plaquettes li es aux anticorps, diminuent la production d'anticorps et/ou augmentent la production de plaquettes. Le diagnostic de PTI ne signifie pas n cessairement que le traitement doit tre instaur . Les patients ayant une num ration plaquettaire >30 000/ L ne semblent pas pr senter d'augmentation de la mortalit li e la thrombocytop nie. Le traitement initial chez les patients ne pr sentant pas de sympt mes h morragiques significatifs, de thrombocytop nie s v re (<5000/ L) ou de signes d'h morragie imminente (comme une h morragie r tinienne ou de grandes h morragies de la muqueuse buccale) peut tre instaur en ambulatoire l'aide d'agents uniques. Traditionnellement, il s'agissait de prednisone 1 mg/kg, bien que le traitement par immunoglobuline Rh0(D) (WinRho SDF), 50 75 g/kg, soit galement utilis dans ce contexte. L'immunoglobuline Rh0(D) ne doit tre utilis e que chez les patients Rh-positifs car le m canisme d'action est la production d'une h molyse limit e, les cellules enrob es d'anticorps saturant les r cepteurs Fc, inhibant la fonction des r cepteurs Fc. Le suivi des patients pendant 8 h apr s la perfusion est d sormais conseill par la FDA en raison de la rare complication de l'h molyse intravasculaire s v re. La gamma-globuline intraveineuse (IVIgG), qui est regroup e, principalement des anticorps IgG, bloque galement le syst me r cepteur Fc, mais semble fonctionner principalement par le biais de diff rents m canismes. L'IVIgG a plus d'efficacit que l'anti-Rh0(D) chez les patients post-pl nectomis s. L'IVIgG est administr raison de 1 2 g/kg au total, sur une p riode de 1 5 jours. Les effets secondaires sont g n ralement li s au volume de la perfusion et comprennent rarement une m ningite aseptique et une insuffisance r nale. Toutes les pr parations d'immunoglobulines sont d riv es du plasma humain et subissent un traitement d'inactivation virale. Pour les patients pr sentant un PTI s v re et/ou des sympt mes h morragiques, l'admission l'h pital et le traitement par la modalit combin e sont administr s en utilisant des glucocortico des forte dose avec un traitement par IgIV ou un traitement anti-Rh0(D) et, au besoin, des agents immunosuppresseurs suppl mentaires. Le rituximab, un anticorps anti-CD20 (cellules B), a montr son efficacit dans le traitement du PTI r fractaire, bien qu'une r mission durable ne se produise que chez environ 30 % des patients. La spl nectomie a t utilis e pour le traitement des patients qui rechutent apr s la r duction progressive des glucocortico des. La spl nectomie reste une option de traitement importante ; cependant, plus de patients qu'on ne le pensait auparavant entreront en r mission au fil du temps. Observation, si le nombre de plaquettes est suffisamment lev , ou un traitement intermittent par anti-Rh0(D) ou IVIgG, ou l'initiation d'un traitement par un agoniste des r cepteurs TPO (voir ci-dessous) peut tre une approche raisonnable pour voir si le PTI se r sorbera. La vaccination contre les organismes encapsul s (en particulier le pneumocoque, mais aussi le m ningocoque et Haemophilus influenzae, en fonction de l' ge du patient et de l'exposition potentielle) est recommand e avant la spl nectomie. La ou les rate(s) accessoire (s) sont une cause tr s rare de rechute. Les agonistes des r cepteurs TPO sont maintenant disponibles pour le traitement du PTI. Cette approche d coule de la constatation que de nombreux patients atteints de PTI ne pr sentent pas d'augmentation des taux de TPO, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | comme on l'avait pr c demment suppos . Les niveaux de TPO refl tent la masse de m gacaryocytes, ce qui est g n ralement normal dans le PTI. adh sion plaquettaire Les taux de TPO ne sont pas augment s dans le cadre de la destruction plaquettaire. Deux agents, l'un administr par voie sous-cutan e (romiplostim) et l'autre par voie orale (eltrombopag), sont efficaces pour augmenter le nombre de plaquettes chez les patients atteints de PTI et sont recommand s pour les adultes risque de saignement qui rechutent apr s une spl nectomie ou qui n'ont pas r pondu au moins un autre traitement, en particulier chez ceux qui ont une contre-indication la spl nectomie. Cependant, tant donn que le PTI dispara tra spontan ment chez certains patients adultes, un traitement court terme par un agoniste de la TPO peut tre envisag avant la spl nectomie chez les patients qui ont besoin d'un traitement. Thrombocytop nie h r ditaire La thrombocytop nie est rarement h r ditaire, que ce soit en tant que d couverte isol e ou dans le cadre d'un syndrome, et peut tre h r ditaire dans un sch ma autosomique dominant, autosomique r cessif ou li l'X. De nombreuses formes de thrombocytop nie autosomique dominante sont maintenant connues pour tre associ es des mutations dans le g ne MYH9 de la cha ne lourde de la myosine non musculaire. Il est int ressant de noter qu'il s'agit notamment de l'anomalie de May-Hegglin et des syndromes de Sebastian, Epstein et Fechtner, qui pr sentent tous des caract ristiques distinctives distinctes. Une caract ristique commune de ces troubles est les grandes plaquettes (Fig. 140-1C). Les troubles autosomiques r cessifs comprennent la thrombocytop nie am gacaryocytaire cong nitale, la thrombocytop nie avec des rayons absents et Dystrophie thrombocytaire h morragipare Ce dernier est principalement un trouble plaquettaire fonctionnel d l'absence de Gp Ib-IX-V, le r cepteur d'adh sion du VWF. Les troubles li s l'X comprennent le syndrome de Wiskott-Aldrich et un syndrome dysh matopo tique r sultant d'une mutation de GATA-1, un r gulateur transcriptionnel important de l'h matopo se. Les microangiopathies thrombocytop niques thrombotiques sont un groupe de troubles caract ris s par une thrombocytop nie, une an mie h molytique microangiopathique vidente par des globules rouges fragment s (Fig. 140-1D) et des signes biologiques d'h molyse, et une thrombose microvasculaire. Ils comprennent le purpura thrombocytop nique thrombotique (PTT) et le syndrome h molytique et ur mique (Shu), ainsi que les syndromes compliquant la greffe de moelle osseuse, certains m dicaments et infections, la grossesse et la vascularite. Dans le CID, bien qu'une thrombocytop nie et une microangiopathie soient observ es, une coagulopathie pr domine, la consommation de facteurs de coagulation et de fibrinog ne entra nant un temps de prothrombine (PT) lev et un temps de thromboplastine partielle (TCA) souvent activ . Le TP et le TCA sont typiquement normaux dans le TTP ou le Shu. Le Purpura thrombocytop nique thrombotique TTP et le Shu taient auparavant consid r s comme des syndromes de chevauchement. Cependant, au cours des derni res ann es, la physiopathologie du TTP h r ditaire et idiopathique est devenue mieux comprise et diff re clairement du Shu. Le TTP a t d crit pour la premi re fois en 1924 par Eli Moschcowitz et caract ris par une pentade de r sultats comprenant l'an mie h molytique microangiopathique, la thrombocytop nie, l'insuffisance r nale, les r sultats neurologiques et la fi vre. Le syndrome part enti re est moins fr quent maintenant, probablement en raison d'un diagnostic plus pr coce. L'introduction du traitement par change plasmatique a nettement am lior le pronostic chez les patients, avec une diminution de la mortalit de 85 100% 10 30%. La pathogen se du TTP h r ditaire (syndrome d'Upshaw-Schulman) et idiopathique est li e une d ficience ou des anticorps dirig s contre la m talloprot ase ADAMTS13, qui clive le VWF. Le VWF est normalement s cr t sous forme de multim res ultra-larges, qui sont ensuite cliv s par ADAMTS13. On pense que la persistance de mol cules de VWF ultra-larges contribue l'adh sion et l'agr gation plaquettaires pathog nes (Fig. 140-4). Ce d faut lui seul, cependant, n'est pas suffisant pour entra ner le TTP, car les personnes pr sentant une absence cong nitale d'ADAMTS13 ne d veloppent le TTP que de mani re pisodique. D'autres facteurs provocateurs n'ont pas t d finis. Le niveau d'activit d'ADAMTS13, ainsi que les anticorps, peuvent maintenant tre d tect s par des tests de laboratoire. Bien que les dosages pr sentant une sensibilit et une sp cificit suffisantes la prise en charge clinique directe n'aient pas encore t clairement d finis, des niveaux d'activit ADAMTS13 <10 % sont plus clairement associ s un TTP idiopathique. TTP Ultralarge normal ? multim res multim res FIGURE 140-4 Pathogen se du purpura thrombocytop |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nique thrombotique (PTT). Normalement, les multim res de tr s haut poids mol culaire du facteur von Willebrand (VWF) produits par les cellules endoth liales sont transform s en multim res plus petits par une m talloprot inase plasmatique appel e ADAMTS13. Dans le TTP, l'activit de la prot ase est inhib e et les multim res de poids mol culaire ultra- lev du VWF initient l'agr gation plaquettaire et la thrombose. Le TTP idiopathique semble tre plus fr quent chez les femmes que chez les hommes. Aucune r partition g ographique ou raciale n'a t d finie. Le TTP est plus fr quent chez les patients infect s par le VIH et chez les femmes enceintes. Le TTP pendant la grossesse n'est pas clairement li ADAMTS13. L'an mie h molytique microangiopathique li e aux m dicaments peut tre secondaire la formation d'anticorps (ticlopidine et ventuellement clopidogrel) ou une toxicit endoth liale directe (cyclosporine, mitomycine C, tacrolimus, quinine), bien que cela ne soit pas toujours aussi clair, et la crainte de ne pas poursuivre le traitement, ainsi que le manque d'autres alternatives de traitement, entra ne une large application de l' change plasmatique. Cependant, le retrait ou la r duction de la dose d'agents toxiques endoth liaux diminue g n ralement la microangiopathie. Le TTP est une maladie d vastatrice s'il n'est pas diagnostiqu et trait rapidement. Chez les patients pr sentant une nouvelle thrombocytop nie, avec ou sans signes d'insuffisance r nale et d'autres l ments du TTP classique, des donn es de laboratoire doivent tre obtenues pour exclure la CIVD et valuer les signes d'an mie h molytique microangiopathique. Les r sultats l'appui du diagnostic de TTP comprennent une augmentation de la lactate d shydrog nase et de la bilirubine indirecte, une diminution de l'haptoglobine et une augmentation du nombre de r ticulocytes, avec un test direct n gatif l'antiglobuline. Le frottis p riph rique doit tre examin pour d tecter des signes de schistocytes (Fig. 140-1D). La polychromasie est g n ralement galement pr sente en raison du nombre accru de jeunes globules rouges, et des globules rouges nucl s sont souvent pr sents, ce qui serait d un infarctus du syst me micro-circulatoire de la moelle osseuse. L' change plasmatique reste le pilier du traitement du TTP. Le TTP (TTP idiopathique) m di par les anticorps ADAMTS13 semble r pondre le mieux aux changes plasmatiques. L' change de plasma se poursuit CHAPTEr140 Troubles des plaquettes et de la paroi du vaisseau 730 jusqu' ce que la num ration plaquettaire soit normale et que les signes d'h molyse soient r solus pendant au moins 2 jours. Bien qu'elle n'ait jamais t valu e dans des essais cliniques, l'utilisation de glucocortico des semble une approche raisonnable, mais ne doit tre utilis e qu'en compl ment de l' change plasmatique. De plus, d'autres traitements immunomodulateurs ont t ont rapport avoir r ussi le TTP r fractaire ou r current, y compris le rituximab, la vincristine, le cyclophosphamide et la spl nectomie. Un taux de rechute significatif est not ; 25 45 % des patients rechutent dans les 30 jours suivant la r mission initiale et 12 40 % des patients ont des rechutes tardives. Les rechutes sont plus fr quentes chez les patients pr sentant un d ficit s v re en ADAMTS13 lors de la pr sentation. Syndrome h molytique ur mique Le Shu est un syndrome caract ris par une insuffisance r nale aigu , une an mie h molytique microangiopathique et une thrombocytop nie. Il est observ principalement chez les enfants et, dans la plupart des cas, est pr c d d'un pisode de diarrh e, souvent de nature h morragique. Escherichia coli O157 :H7 est le s rotype tiologique le plus fr quent, mais pas seulement. Le Shu non associ la diarrh e est plus h t rog ne dans sa pr sentation et son volution. Le Shu atypique (SHUa) d des anomalies g n tiques qui entra nent une activation chronique du compl ment a t d fini, et le d pistage des mutations dans les g nes r gulateurs du compl ment est disponible. Le traitement du Shu est principalement favorable. Dans le Shu associ la diarrh e, de nombreux enfants (~40 %) ont besoin d'au moins une certaine p riode de soutien avec la dialyse ; cependant, la mortalit globale est <5 %. Dans le Shu non associ la diarrh e, la mortalit est plus lev e, environ 26 %. Il n'a pas t d montr que la perfusion plasmatique ou l' change plasmatique modifient le cours g n ral. Les taux d'ADAMTS13 sont g n ralement rapport s comme normaux dans le Shu, bien qu'ils aient parfois t signal s comme tant diminu s. Chez les patients atteints de Shu atypique, le traitement par eculizumab augmente la num ration plaquettaire et pr serve la fonction r nale. La thrombocytose est presque toujours due (1) une carence en fer ; (2) une inflammation, un cancer ou une infection (thrombocytose r active) ; ou (3) un processus my loprolif ratif sous-jacent (thrombocyt mie essentielle |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ou polycyth mie vraie) (chap. 131) ou, rarement, le processus my lodysplasique 5q (chap. 130). Les patients pr sentant une num ration plaquettaire lev e doivent tre valu s pour une inflammation sous-jacente ou une tumeur maligne, et une carence en fer doit tre exclue. La thrombocytose en r ponse une inflammation aigu ou chronique n'a pas t clairement associ e un risque thrombotique accru. En fait, les patients pr sentant une num ration plaquettaire nettement lev e (>1,5 million), g n ralement observ e dans le cadre d'un trouble my loprolif ratif, ont un risque accru de saignement. Cela semble tre d , au moins en partie, la maladie de von Willebrand acquise (VWD) due la liaison plaquettaire-VWF et au retrait de la circulation. TROUBLES QUALITATIFS DE LA FONCTION PLAQUETTAIRE Troubles h r ditaires de la fonction plaquettaire On pense que les troubles h r ditaires de la fonction plaquettaire sont relativement rares, bien que la pr valence de troubles l gers de la fonction plaquettaire ne soit pas claire, en partie parce que nos tests de d pistage de ces troubles sont sous-optimaux. Les troubles qualitatifs rares comprennent les troubles autosomiques r cessifs de la thrombasth nie de Glanzmann (absence du r cepteur plaquettaire Gp IIb/IIIa) et le syndrome de Bernard-Soulier (absence du r cepteur plaquettaire Gp Ib-IX-V). Les deux sont h r ditaires de mani re autosomique r cessive et pr sentent des sympt mes h morragiques dans l'enfance. Le trouble du pool de stockage plaquettaire (SPD) est le trouble plaquettaire qualitatif dominant autosomique classique. Cela r sulte d'anomalies de la formation de granules plaquettaires. Il est galement consid r comme faisant partie des troubles h r ditaires de la formation de granules, tels que le syndrome d'Hermansky-Pudlak. Les sympt mes h morragiques du SPD sont variables, mais souvent l gers. Les troubles h r ditaires les plus courants de la fonction plaquettaire emp chent la s cr tion normale du contenu des granules et sont appel s d fauts de s cr tion. Peu de ces anomalies ont t diss qu es au niveau mol culaire, mais elles r sultent probablement de diverses mutations. Les sympt mes h morragiques ou la pr vention des saignements chez les patients pr sentant un dysfonctionnement plaquettaire s v re n cessitent fr quemment une transfusion plaquettaire. On prend soin de limiter le risque d'allo-immunisation en limitant l'exposition, en utilisant des concentr s de plaquettes appauvries en leucocytes HLA pour la transfusion. Les troubles plaquettaires associ s des sympt mes h morragiques plus l gers r pondent fr quemment la desmopressine (1-d samino-8-darginine vasopressine [DDAVP]). La DDAVP augmente les taux plasmatiques de VWF et de facteur VIII ; elle peut galement avoir un effet direct sur la fonction plaquettaire. En particulier pour les sympt mes de saignement des muqueuses, le traitement antifibrinolytique (acide -aminocapro que ou acide tranexamique) est utilis seul ou en association avec la DDAVP ou le traitement plaquettaire. Troubles acquis de la fonction plaquettaire Le dysfonctionnement plaquettaire acquis est fr quent, g n ralement d des m dicaments, soit intentionnellement comme avec le traitement antiplaquettaire, soit involontairement comme avec les p nicillines forte dose. Le dysfonctionnement plaquettaire acquis se produit dans l'ur mie. Ceci est probablement multifactoriel, mais l'effet r sultant est une adh sion et une activation d fectueuses. Le d faut plaquettaire est le plus am lior par la dialyse, mais peut galement tre am lior en augmentant l'h matocrite 27-32 %, en donnant de la DDAVP (0,3 g/kg) ou en utilisant des strog nes conjugu s. Un dysfonctionnement plaquettaire se produit galement avec le bypass cardiopulmonaire en raison de l'effet du circuit artificiel sur les plaquettes, et les sympt mes h morragiques r pondent la transfusion plaquettaire. Le dysfonctionnement plaquettaire observ avec les troubles h matologiques sous-jacents peut r sulter d'une interf rence non sp cifique par des paraprot ines circulantes ou de d fauts plaquettaires intrins ques dans les syndromes my loprolif ratifs et my lodysplasiques. LA MV est le trouble h morragique h r ditaire le plus fr quent. Les estimations des donn es de laboratoire sugg rent une pr valence d'environ 1 %, mais les donn es bas es sur les individus symptomatiques sugg rent qu'elle est plus proche de 0,1 % de la population. Le VWF joue deux r les : (1) en tant que mol cule d'adh sion majeure qui attache les plaquettes au sous-endoth lium expos ; et (2) en tant que prot ine de liaison pour le facteur VIII (FVIII), entra nant une prolongation significative de la demi-vie du FVIII dans la circulation. La fonction d'adh sion plaquettaire du VWF d pend de mani re critique de la pr sence de grands multim res du VWF, alors que la liaison au FVIII ne l'est pas. La plupart des sympt mes de la MVT SONT de type plaquettaire , sauf dans les |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cas DE MVT plus graves o le FVIII est suffisamment bas pour produire des sympt mes similaires ceux observ s dans le d ficit en FVIII (h mophilie A). Vwd a t class en trois grands types, avec quatre sous-types de type 2 (Tableau 140-2 ; Fig. 140-5). De loin le type le plus courant de MVT EST la maladie de type 1, avec une diminution parall le de la prot ine VWF, de la fonction VWF et des taux de FVIII, repr sentant au moins 80 % des cas. Les patients pr sentent principalement des sympt mes de saignement des muqueuses, bien que des saignements postop ratoires puissent galement tre observ s. Les sympt mes h morragiques sont tr s rares chez les nourrissons et se manifestent g n ralement plus tard dans l'enfance avec des ecchymoses et une pistaxis excessives. tant donn que ces sympt mes surviennent fr quemment dans l'enfance, le clinicien doit particuli rement noter des ecchymoses sur des sites peu susceptibles d' tre traumatis s et/ou une pistaxis prolong e n cessitant des soins m dicaux. La m norragie est une manifestation fr quente de la MVT. Les saignements menstruels entra nant une an mie doivent justifier une valuation de la MVW ET, si elle est n gative, des troubles plaquettaires fonctionnels. Fr quemment, la MVT l g re de type 1 SE manifeste pour la premi re fois par des extractions dentaires, en particulier l'extraction des dents de sagesse ou l'amygdalectomie. Tous les patients pr sentant de faibles taux de FVW ne pr sentent pas de sympt mes h morragiques. Que les patients saignent ou non d pendra de l' quilibre h mostatique global dont ils ont h rit , ainsi que des influences environnementales et du type de probl mes h mostatiques qu'ils rencontrent. Bien que l'h ritage de la MVW soit autosomique, de nombreux facteurs modulent la fois les taux de FVW et les sympt mes h morragiques. Ceux-ci n'ont pas tous t d finis, mais comprennent le groupe sanguin, l' tat hormonal de la thyro de, la race, le stress, l'exercice et les influences hormonales (endog nes et exog nes). Les patients avec du sang de type O ont des taux de prot ines VWF d'environ la moiti de ceux des patients avec un groupe sanguin AB ; et, en fait, la plage normale pour 731 entra nant une perte de prot ines interm diaires et multim res de poids mol culaire lev , ou au TABLEAU 140-2 LABOrATOrY DIAgNOsIs Of VON wILLEBrAND DIsEAsE (VwD) a diminu la s cr tion de ces multim res 2M Nl ou 2N Nl ou b Nl ou b 3 Distribution normale, diminu e par la cellule. R sultats de VWD de type 2B de La perte de MM lev et interm diaire a augment la liaison spontan e du FVW aux plaquettes en circulation, avec subs- Perte de multim res MM lev quent d gagement de ce complexe par le Distribution normale, diminution du syst me r ticulo-endoth lial. La quantit r sultante Le VWF dans le plasma des patients n'a pas la distribution normale des multim res de poids mol culaire le plus lev , et en l'absence, la num ration plaquettaire est g n ralement l g rement r duite. Le type 2M se produit en cons quence. bPour le type 2N, l' tat homozygote, le FVIII est tr s faible ; l' tat h t rozygote, il n'est vu qu'en conjonction avec le type 1 VWD. quence d'un groupe de mutations qui causent un dysfonctionnement mais n'affectent pas le multim re Abr viations : aPTT, temps de thromboplastine partielle activ e ; F, facteur ; PM, poids mol culaire ; Nl, normal ; VWF, facteur de von Willebrand. les patients atteints de sang de type O chevauchent ce qui a t consid r comme un diagnostic de MV. Une l g re diminution DU taux de FVW doit tre consid r e davantage comme un facteur de risque de saignement que comme une maladie r elle. Les patients atteints de VWD de type 2 pr sentent des d fauts fonctionnels ; ainsi, la mesure de l'antig ne VWF est significativement plus lev e que le test de fonction. Pour les VWD de types 2A, 2B et 2M, l'activit du VWF se liant aux plaquettes et/ou au collag ne est diminu e. Dans la DMV de TYPE 2A, la fonction alt r e est due soit une sensibilit accrue au clivage par ADAMTS13, FIGURE 140-5 Sch ma de l'h r dit et r sultats de laboratoire dans la maladie de von Willebrand (VWD). Les dosages de la fonction plaquettaire comprennent un dosage de coagulation du facteur VIII li et port par le facteur von Willebrand (VWF), en abr g VIII ; un dosage immunologique de la prot ine totale du vWF (VWF :Ag) ; un dosage biologique de la capacit du plasma du patient soutenir l'agglutination induite par la ristoc tine des plaquettes normales (VWF :RCoF) ; et une agr gation induite par la ristoc tine des plaquettes du patient, en abr g RIPA. Le motif multim re illustre les bandes prot iques pr sentes lorsque le plasma est lectrophor tique dans un gel de polyacrylamide. Les colonnes II-1 et II-2 font r f rence aux ph notypes de la prog niture de deuxi me g n ration. de la peau. La VWD de type 2N est due des mutations DU VWF qui affectent la liaison du FVIII |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Comme le FVIII est stabilis par liaison au FVW, le FVIII chez les patients atteints de MVW de TYPE 2N a une demi-vie tr s courte, et le taux de FVIII est nettement diminu . On parle parfois d'h mophilie autosomique. La MVW de TYPE 3, ou MVW S V RE, d crit des patients avec pratiquement pas de prot ine VWF et des taux de FVIII <10 %. Les patients pr sentent des saignements des muqueuses et des articulations, des saignements li s la chirurgie et d'autres sympt mes h morragiques. Certains patients atteints de vWD de TYPE 3, en particulier ceux pr sentant des d l tions importantes DU G NE VWF, risquent de d velopper des anticorps contre le VWF perfus . La MVO acquise est une maladie rare, le plus souvent observ e chez les patients atteints de troubles lymphoprolif ratifs sous-jacents, y compris les gammopathies monoclonales d'importance ind termin e (MGUS), le my lome multiple et la macroglobulin mie de Waldenstr m. Il est observ le plus souvent dans le cadre d'une MGUS et doit tre suspect chez les patients, en particulier les patients g s, pr sentant une nouvelle apparition de sympt mes de saignement muqueux s v re. Des preuves biologiques de la MVW acquise sont trouv es chez certains patients atteints de valvulopathie aortique. Le syndrome de Heyde (st nose aortique avec saignement gastro-intestinal) est attribu la pr sence d'angiodysplasie du tractus gastro-intestinal chez les patients atteints de st nose aortique. La contrainte de cisaillement sur le sang traversant la valve aortique st nos e semble produire un changement dans le FVW, le rendant sensible aux prot ases s riques. Par cons quent, de grandes formes multim res sont perdues, conduisant une VWD de type 2 acquise, mais reviennent lorsque la valve st notique est remplac e. Le pilier du traitement de la MVT de TYPE 1 est la DDAVP (desmopressine), qui entra ne la lib ration de FVW et de FVIII des r serves endoth liales. La DDAVP peut tre administr e par voie intraveineuse ou par pulv risation intranasale forte concentration (1,5 mg/mL). L'activit maximale lorsqu'il est administr par voie intraveineuse est d'environ 30 min, alors qu'elle est de 2 h lorsqu'il est administr par voie intranasale. La dose habituelle est de 0,3 g/kg par voie intraveineuse ou deux gicleurs (un dans chaque narine) pour les patients >50 kg (un gicleur pour ceux <50 kg). Il est recommand que les patients atteints de VWD soient test s avec DDAVP pour valuer leur r ponse avant de l'utiliser. Chez les patients qui r pondent bien (augmentation des valeurs biologiques de deux quatre fois), il peut tre utilis pour les proc dures pr sentant un risque h morragique mineur mod r . Selon la proc dure, des doses suppl mentaires peuvent tre n cessaires ; elles sont g n ralement administr es toutes les 12 24 heures. Un dosage moins fr quent peut entra ner moins de tachyphylaxie, ce qui se produit lorsque la synth se ne peut pas compenser les r serves lib r es. L'effet secondaire majeur de la DDAVP est l'hyponatr mie due une diminution de la clairance de l'eau libre. Cela se produit le plus souvent chez les tr s jeunes et les tr s vieux, mais la restriction hydrique doit tre conseill e pour tous les patients pendant les 24 heures suivant chaque dose. Certains patients atteints de VWD de types 2A et 2M r pondent la DDAVP de sorte qu'elle peut tre utilis e pour des proc dures mineures. Pour les autres sous-types, pour la maladie de type 3 et pour les proc dures majeures n cessitant des p riodes plus longues d'h mostase normale, un remplacement DU FVW peut tre administr . Les concentr s de facteurs contenant du VWF virtuellement inactiv s sont plus s rs que le cryopr cipit en tant que produit de remplacement. Le traitement antifibrinolytique utilisant soit l'acide -aminocapro que soit l'acide tranexamique est un traitement important, seul ou dans un Troubles de la capacit adjuvante des plaquettes et de la paroi du vaisseau 732, en particulier pour la pr vention ou le traitement des saignements des muqueuses. Ces agents sont particuli rement utiles dans la prophylaxie des proc dures dentaires, avec la DDAVP pour les extractions dentaires et les amygdalectomies, la m norragie et les proc dures prostatiques. Il est contre-indiqu en cas de saignement des voies urinaires sup rieures, en raison du risque d'obstruction ur t rale. La paroi vasculaire fait partie int grante de l'h mostase, et la s paration d'une phase liquide est artificielle, en particulier dans les troubles tels que le TTP ou le HIT qui impliquent clairement l'endoth lium. Une inflammation localis e la paroi vasculaire, telle qu'une vascularite, et des troubles h r ditaires du tissu conjonctif sont des anomalies inh rentes la paroi vasculaire. TROUBLES M TABOLIQUES ET INFLAMMATOIRES Les maladies f briles aigu s peuvent entra ner des l sions vasculaires. Cela peut r sulter de complexes immuns contenant des antig nes viraux ou des virus eux-m mes. Certains agents pa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | thog nes, tels que les rickettsies responsables de la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses, se r pliquent dans les cellules endoth liales et les endommagent. Le purpura vasculaire peut survenir chez les patients atteints de gammopathies polyclonales, mais plus souvent chez ceux atteints de gammopathies monoclonales, y compris la macroglobulin mie de Waldenstr m, le my lome multiple et la cryoglobulin mie. Les patients atteints de cryoglobulin mie mixte d veloppent une ruption maculopapuleuse plus tendue en raison de l sions de la paroi vasculaire induites par un complexe immunitaire. Les patients atteints de scorbut (carence en vitamine C) d veloppent des pisodes douloureux de saignements cutan s p rifolliculaires ainsi que des sympt mes h morragiques plus syst miques. La vitamine C est n cessaire pour synth tiser l'hydroxyproline, un constituant essentiel du collag ne. Les patients atteints du syndrome de Cushing ou sous traitement glucocortico de chronique d veloppent des saignements cutan s et des ecchymoses faciles en raison de l'atrophie du tissu conjonctif de soutien. Un ph nom ne similaire est observ avec le vieillissement, o la suite d'un traumatisme mineur, le sang se propage superficiellement sous l' piderme. Cela a t appel purpura s nile. Il est plus fr quent sur la peau qui a d j t endommag e par l'exposition au soleil. Le purpura Henoch-Sch nlein, ou anaphylacto de, est un type distinct de vascularite auto-limit e qui survient chez les enfants et les jeunes adultes. Les patients ont une r action inflammatoire aigu aux IgA et aux composants du compl ment dans les capillaires, les tissus m sangiaux et les petites art rioles, entra nant une augmentation de la perm abilit vasculaire et une h morragie localis e. Le syndrome est souvent pr c d d'une infection des voies respiratoires sup rieures, g n ralement avec une pharyngite streptococcique, ou est d clench par des allergies m dicamenteuses ou alimentaires. Les patients d veloppent une ruption purpurique sur les surfaces extenseurs des bras et des jambes, g n ralement accompagn e de polyarthralgies ou d'arthrite, de douleurs abdominales et d'h maturie due une glom rulon phrite focale. Tous les tests de coagulation sont normaux, mais une insuffisance r nale peut survenir. Les glucocortico des peuvent apporter un soulagement symptomatique mais ne modifient pas l' volution de la maladie. TROUBLES H R DITAIRES DE LA PAROI VASCULAIRE Les patients pr sentant des troubles h r ditaires de la matrice du tissu conjonctif, tels que le syndrome de Marfan, le syndrome d'Ehlers-Danlos et le pseudoxanthome lastique, signalent fr quemment des ecchymoses faciles. Les anomalies vasculaires h r ditaires peuvent entra ner une augmentation des saignements. Ceci est notamment observ dans la t langiectasie h morragique h r ditaire (HTH, ou maladie d'Osler-Weber-Rendu), un trouble o des capillaires t langiectasiques anormaux entra nent des pisodes h morragiques fr quents, principalement du nez et du tractus gastro-intestinal. Une malformation art rioveineuse (MAV) dans les poumons, le cerveau et le foie peut galement survenir dans la HTH. La t langiectasie peut souvent tre visualis e sur la muqueuse buccale et nasale. Les signes et les sympt mes se d veloppent au fil du temps. L' pistaxis commence, en moyenne, l' ge de 12 ans et survient chez plus de 95 % des personnes touch es l' ge moyen. Deux g nes impliqu s dans la pathogen se sont ENG (endogline) sur le chromosome 9q33-34 (dit HHT de type 1), associ l'AVM pulmonaire dans 40% des cas, et alk1 (activin-receptor-like kinase 1) sur le chromosome 12q13, associ un risque beaucoup plus faible d'AVM pulmonaire. Robert Handin, MD, a contribu ce chapitre dans la 16e dition et certains documents de son chapitre sont inclus ici. Valder R. Arruda, Katherine A. High Les d ficiences des facteurs de coagulation sont reconnues depuis des si cles. Les patients pr sentant des d ficiences g n tiques des facteurs de coagulation plasmatique pr sentent des pisodes h morragiques r currents vie dans les articulations, les muscles et les espaces ferm s, spontan ment ou la suite d'une blessure. Les d ficits en facteurs h r ditaires les plus courants sont les h mophilies, les maladies li es l'X caus es par un d ficit en facteur (F) VIII (h mophilie A) ou FIX (h mophilie B). Les troubles h morragiques cong nitaux rares dus des d ficiences d'autres facteurs, notamment FII (prothrombine), FV, FVII, FX, FXI et FXIII, et le fibrinog ne sont g n ralement h rit s de mani re autosomique r cessive (Tableau 141-1). Les progr s dans la caract risation des bases mol culaires des d ficiences en facteurs de coagulation ont contribu une meilleure compr hension des ph notypes de la maladie et peuvent ventuellement permettre des approches th rapeutiques plus cibl es gr ce au d veloppement de petites mol cules, de prot ines recombinantes ou de th rapies cellulaires et g niques. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Les tests d'h mostase couramment utilis s fournissent le d pistage initial de l'activit du facteur de coagulation (Fig. 141-1), et le ph notype de la maladie est souvent en corr lation avec le niveau d'activit de la coagulation. Un temps de prothrombine (TP) anormal isol sugg re une carence en FVII, tandis qu'un temps de thromboplastine partielle activ e (TCA) prolong indique le plus souvent une h mophilie ou une carence en FXI (Fig. 141-1). La prolongation du TP et du TCA sugg re un d ficit en FV, FX, FII ou des anomalies du fibrinog ne. L'ajout du facteur manquant une gamme de doses au plasma du sujet corrigera les temps de coagulation anormaux ; le r sultat est exprim en pourcentage de l'activit observ e chez les sujets normaux. Les d ficiences acquises des facteurs de coagulation plasmatique sont plus fr quentes que les troubles cong nitaux ; les troubles les plus courants comprennent la diath se h morragique des maladies du foie, la coagulation intravasculaire diss min e (CIVD) et la carence en vitamine K. Dans ces troubles, la coagulation sanguine est entrav e par la d ficience de plus d'un facteur de coagulation, et les pisodes h morragiques sont le r sultat d'une perturbation de l'h mostase primaire (coagulation) et secondaire (par exemple, interactions plaquettaires et de la paroi vasculaire). Le d veloppement d'anticorps contre les prot ines plasmatiques de coagulation, cliniquement appel s inhibiteurs, est une maladie relativement rare qui affecte souvent les patients atteints d'h mophilie A ou B et d ficients en FXI lors d'une exposition r p t e la prot ine manquante pour contr ler les pisodes h morragiques. Les inhibiteurs se produisent galement chez les sujets sans d ficience g n tique des facteurs de coagulation (par exemple, dans le cadre du post-partum en tant que manifestation d'une maladie auto-immune ou n oplasique sous-jacente ou idiopathique). De rares cas d'inhibiteurs de la thrombine ou du FV ont t rapport s chez des patients recevant une pr paration topique de thrombine bovine en tant qu'agent h mostatique local lors de chirurgies complexes. Le diagnostic des inhibiteurs est bas sur les m mes tests que ceux utilis s pour diagnostiquer les d ficiences h r ditaires en facteur de coagulation plasmatique. Cependant, l'ajout de la prot ine manquante dans le plasma d'un sujet avec un inhibiteur ne corrige pas les tests aPTT et/ou PT anormaux (appel s tests de m lange). C'est la principale diff rence en laboratoire entre les carences et les inhibiteurs. Des tests suppl mentaires sont n cessaires pour mesurer la sp cificit de l'inhibiteur et son titre. Le traitement de ces troubles de la coagulation n cessite souvent le remplacement de la prot ine d ficiente l'aide de produits d riv s du plasma recombin s ou purifi s ou de plasma frais congel (FFP). Par cons quent, il est imp ratif d'arriver un diagnostic appropri pour optimiser les soins aux patients sans exposition inutile un traitement sous-optimal et aux risques de maladies transmissibles par le sang. L'h mophilie est une maladie h morragique r cessive li e l'X due des mutations du g ne F8 (h mophilie A ou h mophilie classique) ou du g ne F9 (h mophilie B). La maladie touche 1 homme sur 10 000 dans le monde, dans tous les groupes ethniques ; l'h mophilie A repr sente 80 % de tous les cas. Sujets masculins Prothrombine AR 1 dans 2 000 000 + + 20-30 % Facteur V AR 1 dans 1 000 000 +/ +/ 15-20 % Facteur VII AR 1 dans 500 000 + 15-20 % Facteur VIII li l'X 1 dans 5 000 + 30 % Facteur IX li l'X 1 dans 30 000 + 30 % Facteur X AR 1 dans 1 000 000 +/ +/ 15-20 % Facteur XI AR 1 dans 1 000 000 + 15-20 % Facteur XII AR ND + b HK ARND + b Prekallikrein AR ND + b Factor XIII AR 1 in 2,000,000 +/ 2 5% aValues comprises dans la plage normale ( ) ou prolong es (+). bAucun risque de saignement ; le traitement n'est pas indiqu . Abr viations : aPTT, temps de thromboplastine partiel activ ; AR, autosomique r cessif ; FFP, plasma fra chement congel ; HK, kininog ne de haut poids mol culaire ; ND, non d termin ; PCC, concentr s de complexe prothrom bin ; PT, temps de prothrombine ; TT, temps de thrombine. sont cliniquement affect es ; les femmes, porteuses d'un seul g ne mut , sont g n ralement asymptomatiques. Les ant c dents familiaux de la maladie sont absents dans ~30 % des cas, et dans ces cas, 80 % des m res sont porteuses de l'all le mut de novo. Plus de 500 mutations diff rentes ont t identifi es dans les g nes F8 ou F9 de patients atteints d'h mophilie A ou B, respectivement. L'une des mutations les plus courantes de l'h mophilie A r sulte d'une inversion de la s quence de l'intron 22, et elle est pr sente dans 40 % des cas d'h mophilie A s v re. Les progr s du diagnostic mol culaire permettent d sormais une identification pr cise des mutations, permettant un diagnostic pr cis des femmes porteuses du g ne de l'h mophilie dans les familles touch e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s. Cliniquement, l'h mophilie A et l'h mophilie B sont indiscernables. Le ph notype de la maladie est en corr lation avec l'activit r siduelle du FVIII ou du FIX et peut tre class comme s v re (<1 %), mod r (1-5 %) ou l ger (6-30 %). Dans les formes graves et mod r es, la maladie se caract rise par des saignements dans les articulations (h marthrose), les tissus mous et Voie intrins que Voie extrins que aPTT PT aPTT/PT TT Ca2+ Phase de contact FXIIa Fibrinog ne Polym re de fibrine Monom re de fibrine XIIIa Thrombine V X Va XaX Ca2+ PL Ca2+ PL Voie commune XIaXI PK HMWH VIII VIIIa IX IXa Ca2+ VIIa/facteur tissulaire VII Prothrombine Caillot de fibrine r ticul e FIGURE 141-1 Cascade de coagulation et valuation en laboratoire de la d ficience en facteur de coagulation par temps de prothrombine partielle activ e (aPTT), temps de prothrombine (PT), temps de thrombine (TT) et phospholipide (PL). les muscles apr s un traumatisme mineur ou m me spontan ment. Les patients atteints d'une maladie l g re pr sentent des saignements peu fr quents qui sont g n ralement secondaires un traumatisme. Parmi ceux ayant une activit r siduelle du FVIII ou du FIX >25 % de la normale, la maladie n'est d couverte que par des saignements apr s un traumatisme majeur ou lors de tests de laboratoire pr op ratoires de routine. Typiquement, les tests globaux de coagulation ne montrent qu'une prolongation isol e du dosage de l'APTT. Les patients h mophiles ont des temps de saignement et une num ration plaquettaire normaux. Le diagnostic est pos apr s d termination sp cifique du FVIII ou FIXATION de l'activit de coagulation. T t dans la vie, les saignements peuvent se pr senter apr s la circoncision ou rarement sous forme d'h morragies intracr niennes. La maladie est plus vidente lorsque les enfants commencent marcher ou ramper. Dans la forme s v re, les manifestations h morragiques les plus courantes sont les h marthroses r currentes, qui peuvent affecter toutes les articulations, mais affectent principalement les genoux, les coudes, les chevilles, les paules et les hanches. Les h marthroses aigu s sont douloureuses et les signes cliniques sont un gonflement local et un ryth me. Pour viter la douleur, le patient peut adopter une position fixe, ce qui conduit ventuellement des contractures musculaires. Les tr s jeunes enfants incapables de communiquer verbalement pr sentent une irritabilit et un manque de mouvement de l'articulation touch e. Les h marthroses chroniques sont d bilitantes, avec paississement synovial et synovite en r ponse au sang intra-articulaire. Apr s qu'une articulation a t endommag e, des pisodes h morragiques r currents entra nent une articulation cible cliniquement reconnue, qui tablit alors un cercle vicieux de saignements, entra nant une d formation articulaire progressive qui, dans les cas critiques, n cessite une intervention chirurgicale comme seule option th rapeutique. Les h matomes dans le muscle des parties distales des membres peuvent entra ner une compression externe des art res, des veines ou des nerfs qui peut voluer vers un syndrome des compartiments. Les saignements dans les espaces oropharyng s, le syst me nerveux central (SNC) ou le r trop ritoine mettent la vie en danger et n cessitent un traitement imm diat. Les h morragies r trop riton ales peuvent accumuler de grandes quantit s de sang avec formation de masses avec calcification et r action tissulaire inflammatoire (syndrome pseudotumoral) et entra ner galement des l sions du nerf f moral. Des pseudotumeurs peuvent galement se former dans les os, en particulier les os longs des membres inf rieurs. L'h maturie est fr quente chez les patients h mophiles, m me en l'absence de pathologie g nito-urinaire. Il est souvent auto-limit et peut ne pas n cessiter de traitement sp cifique. La demi-vie du FVIII de 8 12 h n cessite des injections deux fois par jour pour Sans traitement, l'h mophilie s v re a une esp rance de vie limit e. Les progr s dans l'industrie du fractionnement du sang pendant la Seconde Guerre mondiale ont permis de r aliser que le plasma pouvait tre utilis pour traiter l'h mophilie, mais les volumes n cessaires pour atteindre une l vation m me modeste des niveaux de facteurs circulants limitent l'utilit de la perfusion de plasma comme approche de la gestion de la maladie. La d couverte dans les ann es 1960 que la fraction cryopr cipit e du plasma tait enrichie en FVIII et la purification ventuelle du FVIII et du FIX partir du plasma ont conduit l'introduction de la th rapie par perfusion domicile avec des concentr s de facteurs dans les ann es 1970. La disponibilit des concentr s de facteurs a entra n une am lioration spectaculaire de l'esp rance de vie et de la qualit de vie des personnes atteintes d'h mophilie s v re. Cependant, la contamination de l'approvisionnement en sang par les virus de l'h patite et, par la suite, le VIH a entra n une transmission g n r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | alis e de ces infections transmissibles par le sang au sein de la population h mophile ; les complications du VIH et de l'h patite C sont maintenant les principales causes de d c s chez les adultes am ricains atteints d'h mophilie s v re. L'introduction d' tapes d'inactivation virale dans la pr paration de produits d riv s du plasma au milieu des ann es 1980 a consid rablement r duit le risque de VIH et d'h patite, et les risques ont t encore r duits par la production r ussie de prot ines recombinantes FVIII et FIX, toutes deux autoris es dans les ann es 1990. Il est rare que les patients h mophiles n s apr s 1985 aient contract l'h patite ou le VIH, et pour ces personnes, l'esp rance de vie est d'environ 65 ans. En fait, depuis 1998, aucune preuve de nouvelles infections par l'h patite virale ou le VIH n'a t rapport e chez les patients utilisant des produits sanguins. Le traitement substitutif des facteurs pour l'h mophilie peut tre fourni soit en r ponse un pisode h morragique, soit en tant que traitement prophylactique. La prophylaxie primaire est d finie comme une strat gie visant maintenir le facteur de coagulation manquant des niveaux d'environ1 % ou plus sur une base r guli re afin de pr venir les saignements, en particulier l'apparition d'h marthroses. Les gar ons h mophiles recevant des perfusions r guli res de FVIII (3 jours/semaine) ou de FIX (2 jours/semaine) peuvent atteindre la pubert sans anomalies articulaires d tectables. La prophylaxie est devenue de plus en plus courante chez les jeunes patients. Les Centers for Disease Control and Prevention ont signal que 51 % des enfants atteints d'h mophilie s v re g s de moins de 6 ans recevaient une prophylaxie, contre 33 % en 1995. Bien que fortement recommand , le co t lev et les difficult s d'acc s aux veines p riph riques chez les jeunes patients et les risques infectieux et thrombotiques potentiels des cath ters veineux centraux long terme sont des facteurs limitatifs importants pour de nombreux jeunes patients. Les donn es mergentes montrent que la prophylaxie augmente galement chez les adultes atteints d'h mophilie s v re. Les consid rations g n rales concernant le traitement des saignements dans l'h mophilie sont les suivantes : (1) Le traitement doit commencer d s que possible car les sympt mes pr c dent souvent des preuves objectives de saignement ; en raison de l'efficacit sup rieure d'une intervention th rapeutique pr coce, les sympt mes classiques de saignement dans l'articulation chez un patient fiable, de maux de t te, d'accidents de voiture ou d'autres accidents n cessitent un remplacement rapide et une enqu te de laboratoire plus approfondie. (2) Les m dicaments qui entravent la fonction plaquettaire, tels que l'aspirine ou les m dicaments contenant de l'aspirine, doivent tre vit s ; pour contr ler la douleur, des m dicaments tels que l'ibuprof ne ou le propoxyph ne sont pr f r s. Le FVIII et LE FIX sont dos s en unit s. Une unit est d finie comme la quantit de FVIII (100 ng/mL) ou de FIX (5 g/mL) dans 1 mL de plasma normal. Une unit de FVIII par kilogramme de poids corporel augmente le taux plasmatique de FVIII de 2 %. On peut calculer la dose n cessaire pour augmenter les taux de FVIII 100 % chez un patient atteint d'h mophilie s v re de 70 kg (<1 %) en utilisant la formule simple ci-dessous. Ainsi, 3500 unit s de FVIII porteront le niveau circulant 100%. Dose de FVIII (UI) = taux cibles de FVIII taux de base de FVIII poids corporel (kg) 0,5 unit /kg Les doses pour LE remplacement du FIX sont diff rentes de celles du FVIII, car la r cup ration du FIX apr s la perfusion n'est g n ralement que de 50 % de la valeur pr vue. Par cons quent, la formule pour le remplacement des CORRECTIFS est la suivante : FIXER la dose (UI) = Niveaux FIXES cibles FIXER les niveaux de r f rence poids corporel (kg) 1 unit /kg tain les niveaux th rapeutiques, alors que la demi-vie FIXE est plus longue, ~24 h, de sorte qu'une injection une fois par jour est suffisante. Dans des situations sp cifiques telles qu'apr s la chirurgie, une perfusion continue de facteur peut tre souhaitable en raison de sa s curit pour atteindre des niveaux de facteur soutenus un co t total inf rieur. Le cryopr cipit est enrichi en prot ine FVIII (chaque poche contient ~80 UI de FVIII) et tait couramment utilis pour le traitement de l'h mophilie il y a des d cennies ; il est toujours utilis dans certains pays en d veloppement, mais en raison du risque de maladies diffusion h matog ne, ce produit doit tre vit chez les patients h mophiles lorsque des concentr s de facteurs sont disponibles. Des saignements l gers tels que des h marthroses non compliqu es ou des h matomes superficiels n cessitent un traitement initial avec des taux de facteurs de 30 50 %. Des doses suppl mentaires pour maintenir des niveaux de 15 25 % pendant 2 ou 3 jours sont indiqu es pour les h marthroses s v res, en particul |
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