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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ier lorsque ces pisodes affectent l'articulation cible . Les grands h matomes, ou saignements dans les muscles profonds, n cessitent des niveaux de facteur de 50 % ou m me plus si les sympt mes cliniques ne s'am liorent pas, et un remplacement du facteur peut tre n cessaire pendant une p riode de 1 semaine ou plus. Le contr le des saignements graves, y compris ceux qui affectent les espaces oropharyng s, le SNC et le r trop ritoine, n cessite des taux de prot ines soutenus de 50 100 % pendant 7 10 jours. Le remplacement prophylactique pour la chirurgie vise atteindre des niveaux de facteur normaux (100 %) pendant une p riode de 7 10 jours ; le remplacement peut ensuite tre effil en fonction de l' tendue des plaies chirurgicales. La chirurgie buccale est associ e des l sions tissulaires tendues qui n cessitent g n ralement un remplacement du facteur pendant 1 3 jours associ des m dicaments antifibrinolytiques oraux. TH RAPIE DE NON-TRANSFUSION dans L'HEMOPHILIE La DDAVP (1-Amino-8-D-Arginine Vasopressine) La DDAVP est un analogue synth tique de la vasopressine qui provoque une augmentation transitoire du FVIII et du facteur de von Willebrand (VWF), mais pas de FIXATION, par un m canisme impliquant la lib ration de cellules endoth liales. Les patients atteints d'h mophilie A mod r e ou l g re doivent tre test s pour d terminer s'ils r pondent la DDAVP avant une application th rapeutique. La DDAVP des doses de 0,3 g/kg de poids corporel, sur une p riode de 20 minutes, devrait augmenter les taux de FVIII de deux fois par rapport la valeur initiale, avec un pic entre 30 et 60 minutes apr s la perfusion. La DDAVP n'am liore pas les taux de FVIII chez les patients atteints d'h mophilie A s v re, car il n'y a pas de r serves lib rer. L'administration r p t e de DDAVP entra ne une tachyphylaxie car le m canisme est une augmentation de la lib ration plut t qu'une synth se de novo du FVIII et du VWF. Plus de trois doses cons cutives deviennent inefficaces, et si un traitement suppl mentaire est indiqu , un remplacement du FVIII est n cessaire pour atteindre l'h mostase. M dicaments antifibrinolytiques Les saignements dans les gencives, le tractus gastro-intestinal et pendant la chirurgie buccale n cessitent l'utilisation de m dicaments antifibrinolytiques oraux tels que l'acide -amino capro que (EACA) ou l'acide tranexamique pour contr ler l'h mostase locale.La dur e du traitement en fonction de l'indication clinique est de 1 semaine ou plus.L'acide tranexamique est administr des doses de 25 mg/kg trois quatre fois par jour. Le traitement EACA n cessite une dose de charge de 200 mg/kg (maximum de 10 g) suivie de 100 mg/kg par dose (maximum de 30 g/j) toutes les 6 h. Ces m dicaments ne sont pas indiqu s pour contr ler l'h maturie en raison du risque de formation d'un caillot occlusif dans la lumi re des structures des voies g nito-urinaires. COMPLICATIONS Formation d'inhibiteurs La formation d'alloanticorps contre le FVIII ou le FIX est actuellement la principale complication du traitement de l'h mophilie. La pr valence des inhibiteurs du FVIII est estim e entre 5 et 10 % de tous les cas et ~20 % des patients atteints d'h mophilie A s v re. Les inhibiteurs FIXER ne sont d tect s que chez 3 5 % de tous les patients atteints d'h mophilie B. Le groupe haut risque de formation d'inhibiteurs comprend une carence grave (>80 % de tous les cas d'inhibiteurs), des ant c dents familiaux d'inhibiteurs, une ascendance africaine, des mutations du g ne FVIII ou FIX entra nant la d l tion de grandes r gions codantes ou des r arrangements g niques bruts. Les inhibiteurs apparaissent g n ralement t t dans la vie, l' ge m dian de 2 ans et apr s 10 jours cumul s d'exposition. Cependant, un traitement de remplacement intensif tel qu'une intervention chirurgicale majeure, un saignement intracr nien ou un traumatisme augmente le risque de formation d'inhibiteurs chez les patients de tous ges et de tous degr s de gravit clinique, ce qui n cessite une surveillance troite en laboratoire dans les semaines suivantes. Le diagnostic clinique d'un inhibiteur est suspect lorsque les patients ne r pondent pas au remplacement du facteur aux doses th rapeutiques. Les inhibiteurs augmentent la fois la morbidit et la mortalit dans l'h mophilie. Parce que la d tection pr coce d'un inhibiteur est essentielle une correction r ussie du saignement ou l' radication de l'anticorps, la plupart des centres d'h mophilie effectuent un d pistage annuel des inhibiteurs. Le test de laboratoire n cessaire pour confirmer la pr sence d'un inhibiteur est un TCA avec un m lange (avec du plasma normal). Chez la plupart des patients h mophiles, un m lange 1:1 avec du plasma normal corrige compl tement l'APTT. Chez les patients inhibiteurs, l'APTT sur un m lange 1:1 est anormalement prolong e, car l'inhibiteur neutralise l'activit de coagulation du FVIII du plasma normal. Le test Bethesda utilise un prin |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cipe similaire et d finit la sp cificit de l'inhibiteur et son titre. Les r sultats sont exprim s en unit s Bethesda (BU), dans lesquelles 1 BU est la quantit d'anticorps qui neutralise 50% du FVIII ou FIX pr sent dans le plasma normal apr s 2 h d'incubation 37 C. Cliniquement, les patients inhibiteurs sont class s comme des r pondeurs faibles ou des r pondeurs lev s, ce qui fournit des lignes directrices pour un traitement optimal. Le traitement des patients inhibiteurs a deux objectifs : le contr le des pisodes h morragiques aigus et l' radication de l'inhibiteur. Pour le contr le des pisodes h morragiques, les faibles r pondeurs, ceux dont le titre est <5 BU, r pondent bien des doses lev es de FVIII humain ou porcin (50 100 U/kg), avec une augmentation minime ou nulle des titres inhibiteurs. Cependant, les patients r ponse lev e, ceux ayant un titre initial d'inhibiteur >10 BU ou une r ponse anamnestique dans le titre d'anticorps >10 BU, m me si le titre initial est faible, ne r pondent pas au FVIII ou aux concentr s FIX. Le contr le des pisodes h morragiques chez les patients r ponse lev e peut tre r alis en utilisant des concentr s enrichis en prothrombine, FVII, FIX, FX (concentr s de complexe de prothrombine [PCC] ou PCC activ s [aPCC]), et plus r cemment le facteur VII activ recombinant (FVIIa) connu sous le nom d ' agents de d rivation (Fig. 141-1). Les taux de r ussite th rapeutique ont t plus lev s pour le FVIIa que pour le PCC ou l'aPCC. Pour l' radication de l'anticorps inhibiteur, l'immunosuppression seule n'est pas efficace. La strat gie la plus efficace est l'induction de la tol rance immunitaire (ITI) bas e sur la perfusion quotidienne de prot ines manquantes jusqu' ce que l'inhibiteur disparaisse, n cessitant g n ralement des p riodes de plus d'un an, avec des taux de r ussite d'environ 60 %. La prise en charge des patients atteints d'h mophilie s v re et des inhibiteurs r sistants l'ITI est difficile. L'utilisation d'anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab) en association avec l'ITI a t jug e efficace. Bien que ce traitement puisse r duire les titres d'inhibiteurs dans certains cas, l' radication prolong e est rare et peut n cessiter deux trois perfusions hebdomadaires de concentr s de facteurs de coagulation. Nouvelles approches th rapeutiques en cours de d veloppement pour l'h mophilie Les tudes cliniques utilisant des facteurs de coagulation action prolong e avec des demi-vies prolong es en sont la phase tardive des essais cliniques, et ces produits de nouvelle g n ration (pour le FVIII et le FIX) peuvent faciliter la prophylaxie en n cessitant moins d'injections pour maintenir les taux circulants au-dessus de 1 %. L'utilisation de l'interleukine 11 recombinante chez les patients atteints d'h mophilie A mod r e ou l g re ne r pondant pas la DDAVP a t test e dans des essais cliniques de phase pr coce et peut constituer une strat gie th rapeutique alternative pour les situations cliniques n cessitant des augmentations transitoires des taux de FVIII. Des essais de th rapie g nique pour l'h mophilie B utilisant des vecteurs viraux ad no-associ s sont en cours, et les donn es initiales sont prometteuses (Chap. 91e). L'infection par le virus de l'h patite C (VHC) est la principale cause de morbidit et la deuxi me cause de d c s chez les patients h mophiles expos s des concentr s de facteurs de coagulation plus anciens. La grande majorit des jeunes patients trait s avec des produits d riv s du plasma de 1970 1985 ont t infect s par le VHC. Il a t estim que plus de 80 % des patients g s de plus de 20 ans taient positifs aux anticorps anti-VHC en 2006. La comorbidit de la maladie h patique sous-jacente chez les patients h mophiles est claire lorsque ces personnes n cessitent des proc dures invasives ; la correction des d ficiences g n tiques et acquises (secondaires la maladie h patique) peut tre n cessaire. L'infection par le VIH a galement balay la population de patients utilisant des concentr s d riv s du plasma il y a deux d cennies. La co-infection du VHC et du VIH, pr sente chez pr s de 50 % des patients atteints d'h mo-735 philia, est un facteur aggravant de l' volution de la maladie du foie. La r ponse au traitement antiviral contre le VHC dans l'h mophilie est limit e <30 % des patients et encore plus faible chez ceux qui sont infect s la fois par le VHC et le VIH. La maladie du foie au stade terminal n cessitant une transplantation d'organe peut tre curative la fois pour la maladie du foie et pour l'h mophilie. Il y a eu une am lioration continue de la prise en charge de l'h mophilie depuis l'augmentation de la population d'adultes vivant au-del de l' ge moyen dans les pays en d veloppement. L'esp rance de vie d'un patient atteint d'h mophilie s v re n'est que d'environ10 ans plus courte que celle de la population masculine g n rale. Chez les patients atteints d'h mophilie l g re ou mod r e, l' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | esp rance de vie se rapproche de celle de la population masculine sans coagulopathie. Les patients g s atteints d'h mophilie ont des probl mes diff rents de ceux de la jeune g n ration ; ils ont une arthropathie et des douleurs chroniques plus s v res, en raison d'un traitement sous-optimal, et des taux lev s d'infections par le VHC et/ou le VIH. Les premi res donn es indiquent que la mortalit par coronaropathie est plus faible chez les patients h mophiles que dans la population masculine g n rale. L'hypocoagulabilit sous-jacente fournit probablement un effet protecteur contre la formation de thrombus, mais elle n'emp che pas l'ath rogen se. l'instar de la population g n rale, ces patients sont expos s des facteurs de risque cardiovasculaire tels que l' ge, l'ob sit et le tabagisme. De plus, l'inactivit physique, l'hypertension et l'insuffisance r nale chronique sont couramment observ es chez les patients h mophiles. Chez les patients VIH sous traitement antir troviral combin , il peut y avoir une augmentation suppl mentaire du risque de maladie cardiovasculaire. Par cons quent, ces patients doivent tre soigneusement pris en compte pour les approches pr ventives et th rapeutiques afin de minimiser le risque de maladie cardiovasculaire. Un traitement de remplacement excessif doit tre vit et il est prudent de perfuser lentement les concentr s de facteurs. La perfusion continue de facteur de coagulation est pr f rable l'administration en bolus chez les patients pr sentant des facteurs de risque cardiovasculaires subissant des proc dures invasives. La prise en charge d'un v nement isch mique aigu et d'une revascularisation coronarienne doit inclure la collaboration de h matologues et internistes. L'hypoth se initiale selon laquelle l'h mophilie prot gerait contre les maladies vasculaires occlusives peut changer dans cette population vieillissante. Le cancer est une cause fr quente de mortalit chez les patients h mophiles g s, car ils sont risque de tumeurs malignes li es au VIH et au VHC. Le carcinome h patocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus r pandu et une cause fr quente de d c s chez les patients s ron gatifs. Les recommandations pour le d pistage du cancer pour la population g n rale devraient tre les m mes pour les patients h mophiles appari s selon l' ge. Parmi les personnes atteintes du VHC haut risque, une chographie semestrielle ou annuelle et une f toprot ine sont recommand es pour le CHC. Le d pistage des n oplasmes urog nitaux en pr sence d'h maturie ou d'h matochimie peut tre retard en raison de la maladie h morragique sous-jacente, emp chant ainsi une intervention pr coce. L'interaction multidisciplinaire devrait faciliter les tentatives visant assurer une pr vention optimale du cancer et des recommandations de traitement pour les personnes atteintes d'h mophilie. Habituellement, les porteurs de l'h mophilie, avec des taux de facteurs d'environ50 % de la normale, n'ont pas t consid r s comme pr sentant un risque de saignement. Cependant, un large ventail de valeurs (22 116%) ont t rapport es en raison de l'inactivation al atoire des chromosomes X (lyonisation). Par cons quent, il est important de mesurer le niveau de facteur des porteurs afin de reconna tre les personnes risque de saignement et d'optimiser la prise en charge pr op ratoire et postop ratoire. Pendant la grossesse, les taux de FVIII et de FIX augmentent progressivement jusqu' l'accouchement. Les taux de FVIII augmentent d'environ deux trois fois par rapport aux femmes non enceintes, alors qu'une augmentation FIXE est moins prononc e. Apr s l'accouchement, il y a une baisse rapide de l'augmentation des taux de facteurs de coagulation maternels induite par la grossesse. Cela repr sente un risque imminent de saignement qui peut tre vit par la perfusion de concentr de facteur des niveaux de 50 70 % pendant 3 jours dans le cadre de l'accouchement vaginal et jusqu' 5 jours pour la c sarienne. Dans les cas b nins, l'utilisation de DDAVP et/ou de m dicaments antifibrinolytiques est recommand e. Le facteur XI est un zymog ne d'une s rine prot ase active (FIXa) dans la voie intrins que de la coagulation sanguine qui active FIX (Fig. 141-1). Il existe deux voies pour la formation de FXIa. Dans un test base d'aPTT, la prot ase est le r sultat de l'activation par FXIIa en conjonction avec le kininog ne de haut poids mol culaire et la kallicr ine. Les donn es in vivo sugg rent que la thrombine est l'activateur physiologique du FXI. La g n ration de thrombine par la voie du facteur tissulaire/facteur VIIa active le FXI sur la surface plaquettaire qui contribue la g n ration suppl mentaire de thrombine apr s la formation du caillot et augmente ainsi la r sistance la fibrinolyse par le biais d'un inhibiteur fibrinolytique activ par la thrombine (TAFI). La d ficience en facteur XI est un trouble h morragique rare qui survient dans la population g n rale |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | une fr quence d'un sur un million. Cependant, la maladie est tr s r pandue parmi les populations juives ashk nazes et irakiennes, atteignant une fr quence de 6 % en tant qu'h t rozygotes et de 0,1 0,3 % en tant qu'homozygotes. Plus de 65 mutations du g ne FXI ont t rapport es, alors que moins de mutations (deux trois) sont trouv es parmi les populations juives touch es. Les niveaux normaux d'activit de la coagulation du FXI varient de 70 150 U/dL. Chez les patients h t rozygotes pr sentant une carence mod r e, le FXI varie de 20 70 U/dL, tandis que chez les patients homozygotes ou double h t rozygote, les taux de FXI sont <1 20 U/dL. Les patients pr sentant des taux de FXI <10 % de la normale ont un risque lev de saignement, mais le ph notype de la maladie n'est pas toujours corr l l'activit r siduelle de la coagulation du FXI. Des ant c dents familiaux sont r v lateurs du risque de saignement dans le propositus. Cliniquement, la pr sence d'h morragies cutan o-muqueuses telles que des ecchymoses, des saignements des gencives, une pistaxis, une h maturie et une m norragie est fr quente, en particulier la suite d'un traumatisme. Ce ph notype h morragique sugg re que les tissus riches en activit fibrinolytique sont plus sensibles au d ficit en FXI. Les saignements postop ratoires sont fr quents mais pas toujours pr sents, m me chez les patients pr sentant des taux de FXI tr s faibles. Le remplacement du FXI est indiqu chez les patients atteints d'une maladie grave n cessitant une intervention chirurgicale. Des ant c dents n gatifs de complications h morragiques la suite de proc dures invasives n'excluent pas la possibilit d'un risque accru d'h morragie. Le traitement du d ficit en FXI est bas sur la perfusion de FFP des doses de 15 20 ml/kg pour maintenir des concentrations minimales allant de 10 20 %. tant donn que le FXI a une demi-vie de 40 70 heures, le traitement de remplacement peut tre administr deux jours sur deux. L'utilisation de m dicaments antifibrinolytiques est b n fique pour contr ler les saignements, l'exception de l'h maturie ou des saignements dans la vessie. Le d veloppement d'un inhibiteur du FXI a t observ chez 10 % des patients s v rement d ficients en FXI ayant re u un traitement de substitution. Les patients pr sentant un d ficit s v re en FXI qui d veloppent des inhibiteurs ne saignent g n ralement pas spontan ment. Cependant, les saignements cons cutifs une intervention chirurgicale ou un traumatisme peuvent tre graves. Chez ces patients, les concentr s de FFP et de FXI doivent tre vit s. L'utilisation de PCC/aPCC ou de FVII activ recombinant a t efficace. Collectivement, les troubles h r ditaires r sultant de carences en facteurs de coagulation autres que le FVIII, le FIX et le FXI (tableau 141-1) repr sentent un groupe de maladies h morragiques rares. Les sympt mes h morragiques chez ces patients varient de asymptomatiques (dysbrinog n mie ou d ficit en FVII) potentiellement mortels (d ficit en FX ou FXIII). Il n'y a pas de manifestation clinique pathognomonique qui sugg re une maladie sp cifique, mais dans l'ensemble, contrairement l'h mophilie, l'h marthrose est un v nement rare et les saignements dans les muqueuses ou apr s le clampage du cordon ombilical sont fr quents. Les individus h t rozygotes pour des d ficits de coagulation plasmatique sont souvent asymptomatiques. L' valuation en laboratoire du facteur d ficient sp cifique la suite d'un d pistage avec des tests de coagulation g n raux (Tableau 141-1) d finira le diagnostic. Le traitement de remplacement l'aide de FFP ou de concentr s de complexes de prothrombine (contenant de la prothrombine, du FVII, du FIX et du FX) fournit une h mostase ad quate en r ponse aux saignements ou en tant que traitement prophylactique. L'utilisation du PCC doit tre soigneusement surveill e et vit e chez les patients atteints d'une maladie h patique sous-jacente, ou ceux haut risque de thrombose en raison du risque de DIC. Il existe plusieurs troubles de la coagulation caract ris s par la d ficience h r ditaire de plus d'un facteur de coagulation plasmatique. ce jour, les d fauts g n tiques de deux de ces maladies ont t caract ris s et ils fournissent de nouvelles informations sur la r gulation de l'h mostase par des prot ines codant pour des g nes en dehors de la coagulation sanguine. Une carence combin e en FV et en FVIII chez les patients pr sentant une carence combin e en FV et en FVIII pr sente ~5 % de l'activit de coagulation r siduelle de chaque facteur. Fait int ressant, le ph notype de la maladie est une tendance saigner l g rement, souvent la suite d'un traumatisme. Une mutation sous-jacente a t identifi e dans le g ne du r ticulum endoplasmique/compartiment interm diaire de Golgi (ERGIC-53), une prot ine de liaison au mannose localis e dans l'appareil de Golgi qui fonctionne comme chaperon pour le FV et le FVIII. Dans d'autr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es familles, des mutations dans le g ne du d ficit en facteur de coagulation multiple 2 (MCFD2) ont t d finies ; ce g ne code pour une prot ine qui forme un complexe d pendant du Ca2+ avec ERGIC-53 et fournit une activit de cofacteur dans la mobilisation intracellulaire du FV et du FVIII. Carences multiples en facteurs de coagulation d pendants de la vitamine K Deux enzymes impliqu es dans le m tabolisme de la vitamine K ont t associ es une carence combin e de toutes les prot ines d pendantes de la vitamine K, y compris les prot ines procoagulantes prothrombine, VII, IX et X et les prot ines anticoagulantes C et S. La vitamine K est une vitamine liposoluble qui est un cofacteur de la carboxylation du carbone gamma des r sidus d'acide glutamique dans les facteurs d pendants de la vitamine K, une tape critique pour la liaison du calcium et des phospholipides de ces prot ines (Fig. 141- 2). Les enzymes -glutamylcarboxylase et poxyde r ductase sont essentielles pour le m tabolisme et la r g n ration de la vitamine K. Les mutations dans les g nes codant pour la -carboxylase (GGCX) ou le complexe poxyde r ductase de la vitamine K 1 (VKORC1) entra nent des enzymes d fectueuses et donc des facteurs d pendants de la vitamine K avec une activit r duite, variant de 1 30 % de la normale. Le ph notype de la maladie est caract ris par des pisodes h morragiques l gers s v res pr sents d s la naissance. Certains patients r pondent des doses lev es de vitamine K. Pour les saignements graves, un traitement de remplacement par FFP ou PCC peut tre n cessaire pour obtenir un contr le h mostatique complet. Le DIC est un syndrome clinopathologique caract ris par une formation g n ralis e de fibrine intravasculaire en r ponse un exc s de prot ase sanguine Warfarine Carboxylase Vitamine K r duite Acide glutamique poxyde r ductase Vitamine K poxyde -Acide carboxyglutamique FIGURE 141-2 Le cycle de la vitamine K. La vitamine K est un cofacteur de la formation de r sidus d'acide -carboxyglutamique sur les prot ines de coagulation. La -glutamylcarboxylase d pendante de la vitamine K, l'enzyme qui cata-lyse la vitamine K poxyde r ductase, r g n re la vitamine K r duite. La warfarine bloque l'action de la r ductase et inhibe de mani re comp titive les effets de la vitamine K. An vrismes des gros vaisseaux (p. ex., aorte) saignement syst mique du foie de la grossesse. Ceci est encore aggrav par l'hyperfibri-737 nolyse secondaire. Des tudes chez l'animal d montrent que le syst me fibrinolytique est en effet supprim au moment de l'activation maximale de la coagulation. Fait int ressant, chez les patients atteints de leuc mie promy locytaire aigu , un tat hyperfibrinolytique s v re survient souvent en plus de l'activation de la coagulation. La lib ration de plusieurs cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine 6 et le facteur de n crose tumorale joue un r le central dans la m diation des d fauts de coagulation dans le DIC et des sympt mes associ s au syndrome de r ponse inflammatoire syst mique (SIRS). Les manifestations cliniques de la CID sont li es l'ampleur du d s quilibre de l'h mostase, la maladie sous-jacente ou aux deux. Les r sultats les plus courants sont des saignements allant de suintements provenant de sites de p t chie, de p t chies et d'ecchymoses des h morragies graves du tractus gastro-intestinal, des poumons ou du SNC. Dans le CID chronique, les sympt mes h morragiques sont discrets et limit s aux surfaces cutan es ou muqueuses. L'hypercoagulabilit de la CID se manifeste par l'occlusion des vaisseaux dans la microcirculation et la d faillance des organes qui en r sulte. Une thrombose des gros vaisseaux et une embolie c r brale peuvent galement survenir. Les complications h modynamiques et le choc sont fr quents chez les patients atteints de CID aigu . La mortalit varie de 30 >80 % en fonction de la maladie sous-jacente, de la gravit du CID et de l' ge du patient. Le diagnostic de CID cliniquement significatif est bas sur la pr sence d'anomalies cliniques et/ou biologiques de la coagulation ou de la thrombocytop nie. Le diagnostic de laboratoire de la CIVD devrait inciter rechercher la maladie sous-jacente si elle n'est pas d j apparente. Il n'existe pas de test unique permettant d' tablir le diagnostic de CID. L'investigation de laboratoire doit inclure des tests de coagulation (aPTT, PT, temps de thrombine [TT]) et des marqueurs des produits de d gradation de la fibrine (FDP), en plus du comptage des plaquettes et des globules rouges et de l'analyse du frottis sanguin. Ces tests doivent tre r p t s sur une p riode de 6 8 heures, car une anomalie initialement l g re peut changer radicalement chez les patients atteints de CIVD s v re. Les r sultats communs incluent la prolongation du TP et/ou du TCA ; le nombre de plaquettes 100 000/ L, ou une diminution rapide du nombre de plaquettes ; la pr sence de schistocytes (globules |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rouges fragment s) dans le frottis sanguin ; et des niveaux lev s de FDP. Le test le plus sensible pour le DIC est le niveau FDP. La CID est un diagnostic improbable en pr sence de niveaux normaux de FDP. Le test du D-dim re est plus sp cifique pour la d tection de la fibrine, mais pas des produits de d gradation du fibrinog ne et indique que la fibrine r ticul e a t dig r e par la plasmine. tant donn que le fibrinog ne a une demi-vie prolong e, les taux plasmatiques ne diminuent de fa on aigu que dans les cas graves de CID. La CIVD de haut grade est galement associ e des taux d'antithrombine III ou une activit plasminog ne <60 % de la normale. Activit de l'ad nocarcinome (prostate, pancr as, etc.) qui surmonte les m canismes anticoagulants naturels. Il existe plusieurs pathologies sous-jacentes associ es la CIVD (Tableau 141-2). Les causes les plus fr quentes sont la septic mie bact rienne, les troubles malins tels que les tumeurs solides ou la leuc mie promy locytaire aigu et les causes obst tricales. La CID est diagnostiqu e chez pr s de la moiti des femmes enceintes atteintes d'abruptio placenta ou d'embolie amniotique. Les traumatismes, en particulier au cerveau, peuvent galement entra ner CIVD L'exposition du sang aux phospholipides provenant de tissus endommag s, l'h molyse et les l sions endoth liales sont tous des facteurs contribuant au d veloppement de la CIVD dans ce contexte. Purpura fulminans est une forme s v re de CIVD r sultant de la thrombose de vastes zones de la peau ; elle affecte principalement les jeunes enfants la suite d'une infection virale ou bact rienne, en particulier ceux pr sentant une hypercoagulabilit h r ditaire ou acquise en raison de d ficiences des composants de la voie de la prot ine C. Les nouveau-n s homozygotes pour une carence en prot ine C pr sentent galement un risque lev de purpura fulminane avec ou sans thrombose des gros vaisseaux. Le m canisme central de la CIVD est la g n ration incontr l e de thrombine par exposition du sang des niveaux pathologiques de facteur tissulaire (Fig. 141-3). La suppression simultan e des m canismes anticoagulants physiologiques et la fibrinolyse anormale acc l rent davantage le processus. Ensemble, ces anomalies contribuent au d p t syst mique de fibrine dans les petites et navires de taille moyenne. La dur e et l'intensit du d p t de fibrine peuvent compromettre l'approvisionnement en sang de nombreux organes, en particulier les poumons, les reins, le foie et le cerveau, ce qui entra ne une d faillance des organes. L'activation prolong e de la coagulation entra ne la consommation de facteurs de coagulation et de plaquettes, ce qui conduit son tour DIC G n ration incontr l e de thrombine D p ts de fibrine dans la microcirculation Fibrinolyse secondaire H morragie diffuse Consommation de plaquettes et de facteurs de coagulation Dommages aux globules rouges et h molyse Dommages aux tissus isch miques D faillance de plusieurs organes Patence des vaisseaux D-dim re FDP FIGURE 141-3 La physiopathologie de la coagulation intravasculaire diss min e (DIC). Les interactions entre la coagulation et les voies fibrinolytiques entra nent des saignements et une thrombose de la microcirculation chez les patients atteints de CID. Produit de d gradation de la fibrine 738 DIC chronique Une DIC de bas grade compens e peut survenir dans des situations cliniques telles que l'h mangiome g ant, le carcinome m tastatique ou le syndrome du f tus mort. Les taux plasmatiques de FDP ou de D-dim res sont lev s. Les valeurs d'aPTT, de PT et de fibrinog ne sont dans la plage normale ou lev es. Une thrombocytop nie l g re ou une num ration plaquettaire normale sont galement des r sultats courants. La fragmentation des globules rouges est souvent d tect e, mais un degr inf rieur celui de la DIC aigu . Diagnostic diff rentiel Le diagnostic diff rentiel entre la CID et la maladie h patique s v re est difficile et n cessite des mesures en s rie des param tres de laboratoire de la CID. Les patients atteints d'une maladie h patique s v re sont risque de saignement et pr sentent des caract ristiques de laboratoire, notamment une thrombocytop nie (due la s questration des plaquettes, l'hypertension portale ou l'hyperspl nisme), une diminution de la synth se des facteurs de coagulation et des anticoagulants naturels, et des niveaux lev s de FDP en raison de la diminution de la clairance h patique. Cependant, contrairement la DIC, ces param tres de laboratoire dans les maladies du foie ne changent pas rapidement. D'autres r sultats diff rentiels importants incluent la pr sence d'hypertension portale ou d'autres preuves cliniques ou biologiques d'une maladie h patique sous-jacente. Les troubles microangiopathiques tels que le purpura thrombocytop nique thrombotique pr sentent une apparition clinique aigu de la maladie accompagn e d'une thrombocytop nie, d'une fragmentation des globules r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ouges et d'une d faillance multivisc rale. Cependant, il n'y a pas de consommation de facteurs de coagulation ou d'hyperfibrinolyse. Au cours des derni res ann es, plusieurs essais cliniques sur les th rapies immunitaires contre les n oplasies utilisant des anticorps monoclonaux ou des lymphocytes T modifi s par des g nes ciblant des antig nes sp cifiques des tumeurs ont montr des r ponses inflammatoires ind sirables avec une lib ration accrue de cytokines. Ces complications sont parfois associ es une augmentation des D-dim res et une diminution des taux de fibrinog ne, des cytop nies et un dysfonctionnement du foie ; ainsi, des tests de d pistage minutieux de la CID sont indiqu s. La morbidit et la mortalit associ es la CID sont principalement li es la maladie sous-jacente plut t qu'aux complications de la CID. Le contr le ou l' limination de la cause sous-jacente devrait donc tre la principale pr occupation. Les patients atteints de CIVD s v re n cessitent un contr le des param tres h modynamiques, un soutien respiratoire et parfois des proc dures chirurgicales invasives. Les tentatives de traitement de la CIVD sans traitement d'accompagnement de la maladie causale sont susceptibles d' chouer. L'administration de FFP et/ou de concentr s plaquettaires est indiqu e chez les patients pr sentant un saignement actif ou un risque lev de saignement, par exemple en pr paration d'interventions invasives ou apr s une chimioth rapie. Le contr le des saignements chez les patients CID pr sentant une thrombocytop nie marqu e (num ration plaquettaire <10 000-20 000/ L) et de faibles taux de facteurs de coagulation n cessitera un traitement de remplacement. Le PT (>1,5 fois la normale) fournit un bon indicateur de la gravit de la consommation de facteurs de coagulation. Le remplacement par FFP est indiqu (1 unit de FFP augmente la plupart des facteurs de coagulation de 30 % chez un adulte sans DIC). De faibles niveaux de fibrinog ne (<100 mg/dL) ou une hyperfibrinolyse rapide n cessiteront une perfusion de cryopr cipit (fraction plasmatique enrichie en fibrinog ne, FVIII et VWF). Le remplacement de 10 U de cryopr cipit pour 2 3 U de FFP est suffisant pour corriger l'h mostase. Le sch ma de transfusion doit tre ajust en fonction de l' volution clinique et de laboratoire du patient. Les concentr s plaquettaires une dose de 1 2 U/10 kg de poids corporel sont suffisants pour la plupart des patients atteints de thrombocytop nie s v re. Les concentr s de facteurs de coagulation ne sont pas recommand s pour le contr le des saignements dans le CID en raison de l'efficacit limit e du remplacement de facteurs uniques (concentr s de FVIII ou de FIX) et du risque lev de produits contenant des traces d'aPCC qui aggravent davantage la maladie. Des m dicaments pour contr ler la coagulation tels que l'h parine, les concentr s d'antithrombine III (ATIII) ou les m dicaments antifibrinolytiques ont tous t essay s dans le traitement de la CID. De faibles doses d'h parine en perfusion continue (5 10 U/kg par heure) peuvent tre efficaces chez les patients atteints de DIC de bas grade associ une tumeur solide, une leuc mie promy locytaire aigu ou dans un contexte de thrombose reconnue. L'h parine est galement indiqu e pour le traitement du purpura fulminan lors de la r section chirurgicale d'h mangiomes g ants et lors de l'ablation d'un f tus mort. Dans le CID aigu, l'utilisation de l'h parine est susceptible d'aggraver les saignements. ce jour, l'utilisation de l'h parine chez les patients atteints de CIVD s v re n'a pas de b n fice prouv en termes de survie. L'utilisation de m dicaments antifibrinolytiques, d'EACA ou d'acide tranexamique pour pr venir la d gradation de la fibrine par la plasmine peut r duire les pisodes h morragiques chez les patients atteints de DIC et d'hyperfibrinolyse confirm e. Cependant, ces m dicaments peuvent augmenter le risque de thrombose, et l'utilisation concomitante d'h parine est indiqu e. Les patients atteints de leuc mie promy locytaire aigu ou ceux atteints de CID chronique associ e des h mangiomes g ants sont parmi les rares patients qui peuvent b n ficier de ce traitement. L'utilisation de concentr s de prot ine C pour traiter le purpura fulminane associ une carence en prot ine C acquise ou une m ningococc mie s'est av r e efficace. Les r sultats du remplacement de l'ATIII dans les tudes de phase pr coce sont prometteurs mais n cessitent une tude plus approfondie. Des conseils pour le diagnostic et le traitement de la CIVD avaient t propos s par la Soci t internationale de thrombose et d'h mostase. Cette initiative permettra d'obtenir des donn es cliniques plus d taill es sur le diagnostic et le traitement de la CIVD. L'utilit clinique de ces syst mes de notation et des recommandations th rapeutiques contenues dans ces lignes directrices n'est pas encore connue. CARENCE EN VITAMINE K Les prot ines d pendantes de la vitam |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ine K constituent un groupe h t rog ne, y compris les prot ines du facteur de coagulation et les prot ines pr sentes dans les os, les poumons, les reins et le placenta. La vitamine K assure la m diation de la modification post-traductionnelle des r sidus de glutamate en -carboxylglutamate, une tape critique pour l'activit des prot ines d pendantes de la vitamine K pour la liaison du calcium et le bon assemblage aux membranes phospholipidiques (Fig. 141-2). Une d ficience h r ditaire de l'activit fonctionnelle des enzymes impliqu es dans le m tabolisme de la vitamine K, notamment la GGCX ou la VKORC1 (voir ci-dessus), entra ne des troubles de la coagulation. La quantit de vitamine K dans l'alimentation limite souvent la r action de carboxylation ; le recyclage de la vitamine K est donc essentiel pour maintenir des niveaux normaux de prot ines d pendantes de la vitamine K. Chez les adultes, un faible apport alimentaire seul est rarement la raison d'une carence s v re en vitamine K, mais peut devenir fr quent en association avec l'utilisation d'antibiotiques large spectre. Les maladies ou les interventions chirurgicales qui affectent la capacit du tractus intestinal absorber la vitamine K, soit par des alt rations anatomiques, soit en modifiant la teneur en graisse des sels biliaires et des sucs pancr atiques dans l'intestin gr le proximal, peuvent entra ner une r duction significative des taux de vitamine K. Maladies h patiques chroniques telles que les maladies primaires la cirrhose biliaire puise galement les r serves de vitamine K. La carence n onatale en vitamine K et la maladie h morragique du nouveau-n qui en r sulte ont t presque enti rement limin es par l'administration syst matique de vitamine K tous les nouveau-n s. La prolongation des valeurs de PT est la constatation la plus fr quente et la plus pr coce chez les patients carenc s en vitamine K en raison de la r duction des taux de prothrombine, de FVII, de FIX et de FX. Le FVII a la demi-vie la plus courte parmi ces facteurs qui peuvent prolonger le PT avant les changements de l'APTT. L'administration parent rale de vitamine K une dose totale de 10 mg est suffisante pour r tablir des niveaux normaux de facteur de coagulation dans les 8 10 heures. En pr sence d'un saignement continu ou d'un besoin de correction imm diate avant une proc dure invasive, un remplacement par FFP ou PCC est n cessaire. Ce dernier doit tre vit chez les patients pr sentant des troubles h patiques sous-jacents s v res en raison d'un risque lev de thrombose. L'inversion d'un traitement anticoagulant excessif par la warfarine ou des m dicaments analogues la warfarine peut tre obtenue par des doses minimales de vitamine K (1 mg par voie orale ou par injection intraveineuse) chez les patients asymptomatiques. Cette strat gie peut diminuer le risque de saignement tout en maintenant une anticoagulation th rapeutique pour un tat prothrombotique sous-jacent. Chez les patients pr sentant des saignements potentiellement mortels, l'utilisation du facteur VIIa recombinant chez les patients non h mophiles sous traitement anticoagulant s'est r v l e efficace pour restaurer rapidement l'h mostase, permettant une intervention chirurgicale d'urgence. Cependant, les patients pr sentant une maladie vasculaire sous-jacente, un traumatisme vasculaire et d'autres comorbidit s sont risque de complications thromboemboliques qui affectent la fois les voies art rielle et veineuse Diminution de la synth se des facteurs de coagulation Insuffisance h patocytaire Carence en vitamine K Diminution de la synth se des inhibiteurs de la coagulation : prot ine C, prot ine S, antithrombine Insuffisance h patocytaire D ficit en vitamine K (prot ine C, prot ine S) D faut de clairance des prot ines activ es de la coagulation (DIC) Dysfibrinog n mie Iatrog ne : Transfusion de concentr s de complexes de prothrombine Agents antifibrinolytiques : EACA, acide tranexamique Abr viations : DIC, coagulation intravasculaire diss min e ; EACA, acide -aminocapro que. . Ainsi, l'utilisation du facteur VIIa dans ce contexte est limit e l'administration de faibles doses administr es pour un nombre limit d'injections. Une surveillance troite des complications vasculaires est fortement indiqu e. TROUBLES de la COAGULATION ASSOCI S UNE INSUFFISANCE h patique Le foie est au c ur de l'h mostase car il est le site de synth se et de clairance de la plupart des prot ines procoagulantes et anticoagulantes naturelles et des composants essentiels du syst me fibrinolytique. L'insuffisance h patique est associ e un risque lev de saignement en raison d'une synth se d ficiente des facteurs procoagulants et d'une fibrinolyse accrue. La thrombocytop nie est fr quente chez les patients n'est pas une prot ine d pendante de la vitamine K, des niveaux r duits de FV peuvent tre un indicateur 739 de l'insuffisance h patocytaire. Des niveaux normaux de FV et de faibles niveaux de FVI |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | I sugg rent une carence en vitamine K. Les taux de vitamine K peuvent tre r duits chez les patients atteints d'insuffisance h patique en raison d'un stockage compromis dans la maladie h patocellulaire, de modifications des acides biliaires ou d'une cholestase pouvant diminuer l'absorption de la vitamine K. Le remplacement de la vitamine K peut tre souhaitable (10 mg administr s par injection intraveineuse lente) pour am liorer l'h mostase. Le traitement par FFP est le plus efficace pour corriger l'h mostase chez les patients atteints d'insuffisance h patique. La perfusion de FFP (5 10 ml/kg ; chaque poche contient ~200 ml) est suffisante pour assurer 10-20 % des niveaux normaux de facteurs de coagulation, mais pas la correction du TP ou du TCA. M me des doses lev es de FFP (20 ml/kg) ne corrigent pas les temps de coagulation chez tous les patients. La surveillance des sympt mes cliniques et des temps de coagulation d terminera si des doses r p t es sont n cessaires 8 12 heures apr s la premi re perfusion. Les concentr s plaquettaires sont indiqu s lorsque la num ration plaquettaire est <10 000 - 20 000/ L pour contr ler un saignement en cours ou imm diatement avant une proc dure invasive si la num ration est <50 000/ L. Le cryopr cipit n'est indiqu que lorsque les taux de fibrinog ne sont inf rieurs 100 mg/mL ; la posologie est de six poches pour un patient de 70 kg par jour. La perfusion de solution diluer de complexe prothrombinique chez les patients atteints d'insuffisance h patique doit tre vit e en raison du risque lev de complications thrombotiques. L'innocuit de l'utilisation de m dicaments antifibrinolytiques pour contr ler les saignements chez les patients atteints d'insuffisance h patique n'est pas encore bien d finie et doit tre vit e. maladie h patique et tHromboembolie Le ph notype h morragique clinique de l'h mostase chez les patients atteints d'une maladie h patique stable est souvent l ger, voire asymptomatique. Cependant, mesure que la maladie progresse, le bilan h mostatique est moins stable et plus facilement perturb que chez les individus en bonne sant . De plus, l' quilibre h mostatique est compromis par des complications comorbides telles que des infections et une insuffisance r nale (Fig. 141-4). Sur la base des complications cliniques h morragiques chez les patients atteints de cirrhose et des preuves biologiques d'hypocoagulation telles qu'un PT/aPTT prolong , on a longtemps suppos que ces patients taient prot g s contre les maladies thrombotiques. Cependant, l'exp rience clinique cumul e a d montr que ces patients sont risque de thrombose, en particulier ceux atteints d'une maladie h patique avanc e. Bien que l'hypercoagulabilit puisse expliquer la survenue d'une thrombose veineuse, selon Virchow avec une maladie du foie, elle peut tre due une spl nom galie gestive (hyperspl nisme) ou une diminution de la dur e de vie des plaquettes m diation immunitaire (cirrhose biliaire primaire). En outre, plusieurs anomalies anatomiques secondaires une maladie h patique sous-jacente favorisent davantage la survenue d'une h morragie (tableau 141-3). La dysfibrinog n mie est une constatation relativement fr quente chez les patients atteints d'une maladie du foie due une alt ration de la polym risation de la fibrine. Le d veloppement de DIC concomitant une maladie h patique chronique n'est pas rare et peut augmenter le risque de saignement. L' valuation en laboratoire est obligatoire pour une strat gie th rapeutique optimale, soit pour contr ler les saignements en cours, soit pour pr parer les patients atteints d'une maladie h patique des proc dures invasives. En r gle g n rale, ces patients pr sentent un PT, un aPTT et un TT prolong s en fonction du degr de l sion h patique, de la thrombocytop nie et d'une augmentation normale ou l g re du FDP. Les taux de fibrinog ne ne sont diminu s qu'en cas d'h patite fulminante, de cirrhose d compens e ou de maladie h patique avanc e, ou en pr sence de CID. La pr sence de taux prolong s de TT et de fibrinog ne et de FDP normaux sugg re une dysbrinog n mie. Les taux de FVIII sont souvent normaux ou lev s chez les patients atteints d'insuffisance h patique, et une diminution des taux sugg re une superposition de DIC. Parce que LA FIGURE 141-4 quilibre de l'h mostase dans les maladies du foie. TAFI, FV fibrinolytique activ par la thrombine n'est synth tis que dans l'h patocyte et l'inhibiteur ; t-PA, activateur du plasminog ne tissulaire ; VWF, facteur de von Willebrand. La triade 740, les changements h modynamiques et le syst me vasculaire endommag peuvent galement tre un facteur contributif, et les deux processus peuvent potentiellement galement se produire chez les patients atteints d'une maladie du foie. La thrombose h patique, en particulier la thrombose des veines portales et m sent riques, est fr quente chez les patients atteints de cirrhose avanc e. Les changements h modynamiques, tels qu'u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne diminution du d bit porte, et les preuves que la thrombophilie h r ditaire peut augmenter le risque de thrombose de la veine porte chez les patients atteints de cirrhose sugg rent que l'hypercoagulabilit peut galement jouer un r le. Les patients atteints d'une maladie du foie d veloppent une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire des taux appr ciables (allant de 0,5 1,9 %). L'implication de ces r sultats est pertinente pour l'exclusion erron e de la thrombose chez les patients atteints d'une maladie h patique avanc e, m me en pr sence d'une prolongation des temps de coagulation de routine, et la prudence doit tre conseill e en cas de surcorrection de ces anomalies de laboratoire. INHIBITEURS ACQUIS DES FACTEURS DE COAGULATION Un inhibiteur acquis est une maladie m diation immunitaire caract ris e par la pr sence d'un auto-anticorps contre un facteur de coagulation sp cifique. Le FVIII est la cible la plus fr quente de la formation d'anticorps et est parfois appel h mophilie A acquise, mais des inhibiteurs de la prothrombine, du FV, du FIX, du FX et du FXI sont galement signal s. L'inhibiteur acquis du FVIII se produit principalement chez les personnes g es ( ge m dian de 60 ans), mais occasionnellement chez les femmes enceintes ou post-partum sans ant c dents de saignement. Chez 50 % des patients pr sentant des inhibiteurs, aucune maladie sous-jacente n'est identifi e au moment du diagnostic. Chez les patients restants, les causes sont auto-immunes les maladies, les tumeurs malignes (lymphomes, cancer de la prostate), les maladies dermatologiques et la grossesse. Les pisodes h morragiques se produisent fr quemment dans les tissus mous, les voies gastro-intestinales ou urinaires et la peau. Contrairement l'h mophilie, l'h marthrose est rare chez ces patients. Des h morragies r trop riton ales et d'autres saignements potentiellement mortels peuvent appara tre soudainement. La mortalit globale chez les patients non trait s varie de 8 22 %, et la plupart des d c s surviennent dans les premi res semaines suivant la pr sentation. Le diagnostic est bas sur l'APTT prolong e avec un PT et un TT normaux. Le TCA reste prolong apr s m lange du plasma tester avec des quantit s gales de plasma normal mis en commun pendant 2 h 37 C. Le test Bethesda utilisant du plasma d ficient en FVIII tel qu'il est effectu pour la d tection des inhibiteurs dans l'h mophilie confirmera le diagnostic. Les saignements majeurs sont trait s avec des produits de pontage tels que le PCC/aPCC ou le FVIIa recombinant. Contrairement l'h mophilie, les inhibiteurs chez les patients non h mophiles r pondent g n ralement la suppression immunitaire, et le traitement doit tre instaur t t dans la plupart des cas. Le premier choix comprend les st ro des ou une combinaison de st ro des avec un traitement cytotoxique (par exemple, le cyclophosphamide), avec une radication compl te des inhibiteurs chez plus de 70 % des patients. Il a t rapport que la -globuline intraveineuse forte dose et l'anticorps monoclonal anti-CD20 taient efficaces chez les patients pr sentant des auto-anticorps contre le FVIII ; cependant, il n'existe aucune preuve solide que ces alternatives sont sup rieures la premi re ligne de m dicaments immunosuppresseurs. Notamment, la rechute de l'inhibiteur au FVIII est relativement fr quente (jusqu' 20%) dans les 6 premiers mois suivant le retrait de l'immunosuppression. Ainsi, apr s l' radication, les patients doivent tre suivis r guli rement pour une intervention th rapeutique pr coce lorsque cela est indiqu ou avant une proc dure invasive. La thrombine bovine et humaine d riv e du plasma topique est couramment utilis e aux tats-Unis et dans le monde entier. Ces mastics h mostatiques efficaces sont utilis s lors de chirurgies majeures telles que pour les indications cardiovasculaires, thoraciques, neurologiques, pelviennes et traumatiques, ainsi que dans le cadre de br lures tendues. Le d veloppement de la formation d'anticorps contre le x noantig ne ou son contaminant (prot ine de coagulation bovine) a le potentiel de montrer une r activit crois e avec les facteurs de coagulation humains qui peuvent entraver leur fonction et induire des saignements. Les caract ristiques cliniques de ces anticorps comprennent des saignements dus un d faut h mostatique primaire ou une coagulopathie qui peuvent parfois mettre la vie en danger. Le diagnostic clinique de ces coagulopathies acquises est souvent compliqu par le fait que les pisodes h morragiques peuvent tre d tectables pendant ou imm diatement apr s une intervention chirurgicale majeure et pourraient tre suppos s tre dus la proc dure elle-m me. Notamment, le risque de cette complication est encore augment par l'exposition r p t e des pr parations topiques de thrombine. Ainsi, des ant c dents m dicaux minutieux d'interventions chirurgicales ant rieures qui auraient pu avoir lieu m me des d cennies |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | plus t t sont essentiels pour valuer le risque. Les anomalies de laboratoire se traduisent par une prolongation combin e de l'APTT et du PT qui choue souvent s'am liorer par transfusion de FFP et de vitamine K. Les tests de laboratoire anormaux ne peuvent pas tre corrig s en m langeant un test avec des parties gales de plasma normal qui d note la pr sence d'anticorps inhibiteurs. Le diagnostic d'un anticorps sp cifique est obtenu par la d termination de l'activit r siduelle du FV humain ou d'un autre facteur de coagulation humain suspect . Il n'existe pas de dosage commercial sp cifique de la coagulopathie la thrombine bovine. Il n'y a pas de directives de traitement tablies. Les transfusions de plaquettes ont t utilis es comme source de remplacement du VF pour les patients ayant des inhibiteurs du VF. Des injections fr quentes de FFP et de suppl mentation en vitamine K peuvent fonctionner comme co-adjuvant plut t que comme traitement efficace de la coagulopathie elle-m me. L'exp rience avec le FVIIa recombinant en tant qu'agent de pontage est limit e et les r sultats ont g n ralement t m diocres. Des traitements sp cifiques pour radiquer les anticorps bas s sur l'immunosuppression avec des st ro des, l'immunoglobuline intraveineuse ou la plasmaph r se en s rie ont t sporadiquement rapport s. Il convient de conseiller aux patients d' viter tout scellant base de thrombine topique l'avenir. De nouvelles pr parations de thrombine humaine recombinantes et d riv es du plasma pour l'h mostase topique ont t approuv es par la Food and Drug Administration des tats-Unis. Ces pr parations ont d montr une efficacit h mostatique avec une immunog nicit r duite par rapport la premi re g n ration de produits base de thrombine bovine. La pr sence d'anticoagulant lupique peut tre associ e une maladie thrombotique veineuse ou art rielle. Cependant, des saignements ont galement t rapport s dans l'anticoagulant lupique ; ils sont dus la pr sence d'anticorps dirig s contre la prothrombine, ce qui entra ne une hypoprothrombin mie. Les deux troubles pr sentent un PTT prolong qui ne corrige pas au m lange. Pour distinguer les inhibiteurs acquis des anticoagulants du lupus, notez que le test du venin de vip re dilu de Russell et le test des phospholipides en phase hexagonale seront n gatifs chez les patients avec un inhibiteur acquis et positifs chez les patients avec des anticoagulants du lupus. De plus, l'anticoagulant lupique interf re avec l'activit de coagulation de nombreux facteurs (FVIII, FIX, FXII, FXI), alors que les inhibiteurs acquis sont sp cifiques d'un seul facteur. Jane E. Freedman, Joseph Loscalzo La thrombose, l'obstruction du flux sanguin due la formation de caillots, peut entra ner une anoxie et des l sions tissulaires, et elle est une cause majeure de morbidit et de mortalit dans un large ventail de maladies art rielles et veineuses et de populations de patients. En 2009 aux tats-Unis, on estime que 785 000 personnes ont eu un nouvel v nement thrombotique coronarien et qu'environ 470 000 ont eu un pisode isch mique r current. Chaque ann e en Angleterre, environ 110 000 personnes ont un premier ou un deuxi me AVC. On estime que 300 000 600 000 personnes ont chaque ann e une embolie pulmonaire ou un v nement thrombotique veineux profond. l' tat non malade, l'h mostase physiologique refl te une interaction d licate entre les facteurs qui favorisent et inhibent la coagulation du sang, favorisant le premier. Cette r ponse est cruciale car elle pr vient les h morragies incontr l es et l'exsanguination apr s une blessure. Dans des contextes sp cifiques, les m mes processus qui r gulent l'h mostase normale peuvent provoquer une thrombose pathologique, conduisant une occlusion art rielle ou veineuse. Il est important de noter que de nombreuses interventions th rapeutiques couramment utilis es peuvent galement alt rer n gativement l' quilibre thrombotique-h mostatique. L'h mostase et la thrombose impliquent principalement l'interaction entre trois facteurs : la paroi vasculaire, les prot ines de coagulation et les plaquettes. De nombreuses maladies vasculaires aigu s pr valentes sont dues la formation de thrombus dans un vaisseau, y compris l'infarctus du myocarde, les v nements c r brovasculaires thrombotiques et la thrombose veineuse. Bien que le r sultat final soit l'occlusion des vaisseaux et l'isch mie tissulaire, les processus physiopathologiques r gissant ces pathologies pr sentent des similitudes ainsi que des diff rences distinctes. Alors que de nombreuses voies r gulant la formation du thrombus sont similaires celles qui r gulent l'h mostase, les processus d clenchant la thrombose et, souvent, perp tuant le thrombus peuvent tre distincts et peuvent varier dans diff rents contextes cliniques et g n tiques. Dans la thrombose veineuse, des tats hypercoagulables primaires refl tant des d fauts dans les prot ines r gissant la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | coagulation et/ou la fibrinolyse ou des tats hypercoagulables secondaires impliquant des anomalies des vaisseaux sanguins et du flux sanguin ou une stase conduisent la thrombose. En revanche, la thrombose art rielle d pend fortement de l' tat de la paroi vasculaire, des plaquettes et des facteurs li s au flux sanguin. Dans la thrombose art rielle, les plaquettes et les anomalies de la paroi vasculaire jouent g n ralement un r le cl dans l'occlusion des vaisseaux. Le thrombus art riel se forme via une s rie d' tapes s quentielles au cours desquelles les plaquettes adh rent la paroi vasculaire, des plaquettes suppl mentaires sont recrut es et la thrombine est activ e (Fig. 142-1). La r gulation de l'adh sion plaquettaire, de l'activation, de l'agr gation et du recrutement sera d crite en d tail ci-dessous. De plus, alors que la fonction principale des plaquettes est la r gulation de l'h mostase, notre compr hension de leur r le dans d'autres processus, tels que l'immunit , la cicatrisation et l'inflammation, continue de cro tre. La thrombose art rielle est une cause majeure de morbidit et de mortalit aux tats-Unis et, de plus en plus, dans le monde entier. Bien que les taux aient diminu aux tats-Unis, la charge globale reste lev e et repr sente environ 33 % des d c s. Dans l'ensemble, on estime que les maladies coronariennes causent environ 1 d c s sur 5 aux tats-Unis. En plus des 785 000 Am ricains qui subiront un nouvel v nement coronarien, 195 000 premiers infarctus du myocarde silencieux suppl mentaires devraient se produire chaque ann e. Bien que le taux d'AVC ait diminu de 741 par tiers, chaque ann e, environ 795 000 personnes subissent un AVC nouveau ou r current, bien que tous ne soient pas caus s par une occlusion thrombotique du vaisseau. Environ 610 000 accidents vasculaires c r braux sont des premiers v nements et 185 000 sont des v nements r currents ; on estime qu'un d c s sur 18 aux tats-Unis est d un accident vasculaire c r bral. De nombreux processus dans les plaquettes ont des parall les avec d'autres types de cellules, tels que la pr sence de r cepteurs sp cifiques et de voies de signalisation ; Cependant, contrairement la plupart des cellules, les plaquettes manquent d'un noyau et sont incapables de s'adapter l' volution des param tres biologiques par une transcription g n tique alt r e. Les plaquettes maintiennent une capacit de synth se prot ique limit e partir de microARN (miARN) et d'ARN messager (ARNm) d riv s de m gacaryocytes et transport s intracellulairement. Cependant, la plupart des mol cules n cessaires pour r pondre divers stimuli sont maintenues dans des granules de stockage et des compartiments membranaires. Les plaquettes sont de tr s petites cellules anucl es en forme de disque (1 5 m de diam tre) qui circulent dans le sang des concentrations de 200-400 000/ L, avec une dur e de vie moyenne de 7 10 jours. Les plaquettes sont d riv es de m gacaryocytes, des cellules h matopo tiques polyplo diennes pr sentes dans la moelle osseuse. Le principal r gulateur de la formation des plaquettes est la thrombopo tine (TPO). Le m canisme pr cis par lequel les m gacaryocytes produisent et lib rent des plaquettes enti rement form es n'est pas clair, mais le processus implique probablement la formation de proplaquettes, des structures pseudopodes g n r es par l' vagination du cytoplasme partir duquel les plaquettes bourgeonnent. Les granules plaquettaires sont synth tis s dans les m gacaryocytes avant la thrombo-po se et contiennent un ventail de m diateurs prothrombotiques, pro-inflammatoires et antimicrobiens. Les deux principaux types de granules plaquettaires, alpha et dense, se distinguent par leur taille, leur abondance et leur concentration. Les alpha-granules contiennent des prot ines de coagulation solubles, des mol cules d'adh sion, des facteurs de croissance, des int grines, des cytokines et des modulateurs inflammatoires. Les granules denses plaquettaires sont plus petits que les alpha-granules et moins abondants. Alors que les alpha-granules contiennent des prot ines qui peuvent tre plus importantes dans la r ponse inflammatoire, les granules denses contiennent de fortes concentrations de petites mol cules, y compris l'ad nosine diphosphate (ADP) et la s rotonine, qui influencent l'agr gation plaquettaire. Adh sion plaquettaire (voir Fig. 142-1) La formation d'un thrombus est initi e par l'adh rence des plaquettes la paroi vasculaire endommag e. Les dommages exposent les composants sous-endoth liaux responsables du d clenchement de la r activit plaquettaire, notamment le collag ne, le facteur von Willebrand, la fibronectine et d'autres prot ines adh sives, telles que la vitronectine et la thrombospondine. La r ponse h mostatique peut varier en fonction de l' tendue des dommages, des prot ines sp cifiques expos es et des conditions d' coulement. Certaines prot ines sont exprim es la surface des plaquettes qui r gule |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt par la suite l'adh sion plaquettaire induite par le collag ne, en particulier dans des conditions d' coulement, et comprennent la glycoprot ine (GP) IV, la GPVI et l'int grine 2 1. Le r cepteur adh sif complexe GPIb-IX-V plaquettaire est central la fois l'adh sion plaquettaire et l'initiation de l'activation plaquettaire. dommages sur le FIGURE 142-1 Activation plaquettaire et thrombose. Les plaquettes circulent sous une forme inactive dans la paroi des vaisseaux sanguins, ce qui expose le syst me vasculaire sous-endoth lial. Les dommages l'endoth lium et/ou aux stimuli externes activent les plaquettes qui adh rent au facteur von Willebrand et au collag ne au facteur von Willebrand sous-endoth lial et au collag ne expos s. Cette adh sion conduit l'activation de la circulation sanguine. La comtion GPIb-IX-V de la plaquette, du changement de forme et de la synth se et de la lib ration de thromboxane (TxA2), du plex s rotoninergique se lie au von Willebrand expos (5-HT) et l'ad nosine diphosphate (ADP). Les stimuli plaquettaires provoquent un changement de conformation du facteur, provoquant l'adh rence des plaquettes (Fig. r cepteur de la glycoprot ine int grine plaquettaire (GP) IIb/IIIa, conduisant la liaison haute affinit du fibrino-142-1). De plus, l'engagement du gen et la formation d'un thrombus plaquettaire stable. Le complexe GPIb-IX-V avec ligand induit 742 voies de signalisation qui conduisent l'activation plaquettaire. Le GPIb-IX-V li au facteur von Willebrand favorise un changement conformationnel d pendant du calcium dans le r cepteur GPIIb/IIIa, le transformant d'un tat de faible affinit inactif en un r cepteur actif de haute affinit pour le fibrinog ne. Activation des plaquettes L'activation des plaquettes est contr l e par une vari t de r cepteurs de surface qui r gulent diverses fonctions dans le processus d'activation. Les r cepteurs plaquettaires contr lent de nombreux processus distincts et sont stimul s par une grande vari t d'agonistes et de prot ines adh sives qui entra nent des degr s variables d'activation. En termes g n raux, la stimulation des r cepteurs plaquettaires d clenche deux processus sp cifiques : (1) l'activation des voies de signalisation internes qui conduisent une activation plaquettaire suppl mentaire et la lib ration de granules et (2) la capacit de la plaquette se lier d'autres prot ines/plaquettes adh sives. Ces deux processus contribuent la formation d'un thrombus. La stimulation des r cepteurs non thrombotiques entra ne une adh sion plaquettaire ou une interaction avec d'autres cellules vasculaires, y compris les cellules endoth liales, les neutrophiles et les cellules mononucl es. De nombreuses familles et sous-familles de r cepteurs se trouvent sur les plaquettes qui r gulent diverses fonctions plaquettaires. Il s'agit notamment de la famille des sept r cepteurs transmembranaires, qui est la principale famille de r cepteurs stimul s par les agonistes. Plusieurs sept r cepteurs transmembranaires se trouvent sur les plaquettes, y compris les r cepteurs de l'ADP, les r cepteurs des prostaglandines, les r cepteurs des lipides et les r cepteurs des chimiokines. Les r cepteurs de la thrombine comprennent les sept principaux r cepteurs transmembranaires pr sents sur les plaquettes. Parmi ce dernier groupe, le premier identifi tait le r cepteur 1 d'activation de la prot ase (PAR1). La classe PAR de r cepteurs a un m canisme d'activation distinct qui implique un clivage sp cifique de l'extr mit N-terminale de la thrombine, qui, son tour, agit comme un ligand pour le r cepteur. D'autres r cepteurs PAR sont pr sents sur les plaquettes, notamment PAR2 (non activ par la thrombine) et PAR4. Les r cepteurs de l'ad nosine sont responsables de la transduction des v nements de signalisation induits par l'ADP, qui sont initi s par la liaison de l'ADP aux r cepteurs purinergiques la surface des plaquettes. Il existe plusieurs r cepteurs ADP distincts, class s comme P2X1, P2Y1 et P2Y12. L'activation des r cepteurs P2Y12 et P2Y1 est essentielle pour l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP. Les d riv s de la thi nopyridine, le clopidogrel et le prasugrel, sont des inhibiteurs cliniquement utilis s de l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP. Agr gation plaquettaire L'activation des plaquettes entra ne une s rie rapide d' v nements de transduction du signal, notamment la tyrosine kinase, la s rine/thr onine kinase et l'activation de la lipide kinase. Dans les plaquettes non stimul es, l'int grine plaquettaire majeure GPIIb/IIIa est maintenue dans une conformation inactive et fonctionne comme un r cepteur d'adh sion de faible affinit pour le fibrinog ne. Cette int grine est unique car elle n'est exprim e que sur les plaquettes. Apr s stimulation, l'interaction entre le fibrinog ne et le GPIIb/IIIa forme des connexions intercellulaires entre les plaquettes, conduisant la formation d'un agr gat plaquettaire (Fig. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 142-1). Un changement conformationnel sensible au calcium dans le domaine extracellulaire de GPIIb/IIIa permet la liaison haute affinit du fibrinog ne plasmatique soluble la suite d'un r seau complexe d' v nements de signalisation invers s. Le r cepteur GPIIb/IIIa sert de conduit bidirectionnel avec une signalisation m di e par GPIIb/IIIa (entr e externe) se produisant imm diatement apr s la liaison du fibrinog ne. Cela conduit une signalisation intracellulaire suppl mentaire qui stabilise davantage l'agr gat plaquettaire et transforme l'agr gation plaquettaire d'un processus r versible en un processus irr versible ( l'envers). L'inflammation joue un r le important pendant la phase thrombotique aigu des syndromes coronariens aigus. Dans le contexte des infections aigu s des voies respiratoires sup rieures, les personnes courent un risque plus lev d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire c r bral thrombotique. Les patients atteints de syndromes coronariens aigus pr sentent non seulement une augmentation des interactions entre les plaquettes (agr gats homotypiques), mais galement une augmentation des interactions entre les plaquettes et les leucocytes (agr gats h t rotypiques) d tectables dans le sang circulant. Ces derniers se forment lorsque les plaquettes sont activ es et adh rent aux leucocytes circulants. Les plaquettes se lient via la P-s lectine (CD62P) exprim e la surface des plaquettes activ es au r cepteur des leucocytes, le ligand 1 de la glycoprot ine de la P-s lectine (PSGL-1). Cette association conduit une augmentation de l'expression de CD11b/CD18 (Mac-1) sur les leucocytes, qui supporte elle-m me les interactions avec les plaquettes partiellement via le fibrinog ne bivalent liant cette int grine son homologue de surface plaquettaire, GPIIb/IIIa. La P-s lectine de surface plaquettaire induit galement l'expression du facteur tissulaire sur les monocytes, ce qui favorise la formation de fibrine. En plus des agr gats plaquettaires-monocytaires, l'immunomodulateur, ligand soluble de CD40 (CD40L ou CD154), refl te galement un lien entre thrombose et inflammation. Le ligand CD40 est une prot ine transmembranaire trim rique de la famille des facteurs de n crose tumorale et, avec son r cepteur CD40, est un contributeur important au processus inflammatoire conduisant la fois la thrombose et l'ath roscl rose. Alors que de nombreuses cellules immunologiques et vasculaires ont t trouv es pour exprimer le ligand CD40 et/ou CD40, dans les plaquettes, le ligand CD40 est rapidement transloc la surface apr s la stimulation et est r gul la hausse dans le thrombus nouvellement form . Le ligand CD40 exprim en surface est cliv de la plaquette pour g n rer un fragment soluble (ligand CD40 soluble). Des liens ont galement t tablis entre les plaquettes, l'infection, l'immunit et l'inflammation. Les infections bact riennes et virales sont associ es une augmentation transitoire du risque d' v nements thrombotiques aigus, tels qu'un infarctus aigu du myocarde et un accident vasculaire c r bral. De plus, les plaquettes contribuent de mani re significative la physiopathologie et aux taux de mortalit lev s du sepsis. L'expression, la fonctionnalit et les voies de signalisation des r cepteurs de type toll (TLR) ont t tablies dans les plaquettes. La stimulation des TLR2, TLR3 et TLR4 plaquettaires active directement et indirectement les r ponses thrombotiques et inflammatoires des plaquettes, et les bact ries vivantes induisent une r ponse pro-inflammatoire dans les plaquettes d'une mani re d pendante de TLR2, sugg rant un m canisme par lequel des bact ries et des composants bact riens sp cifiques peuvent activer directement la thrombose d pendante des plaquettes. Certaines tudes ont associ la thrombose art rielle des variants g n tiques (Tableau 142-1 A) ; cependant, les associations ont t faibles et non confirm es dans des s ries plus importantes. La num ration plaquettaire et le volume plaquettaire moyen ont t tudi s par des tudes d'association l' chelle du g nome (GWAS), et cette approche a identifi des signaux situ s dans des r gions non codantes. Sur 15 locus de caract res quantitatifs associ s au volume plaquettaire moyen et la num ration plaquettaire, un locus situ 12q24 est galement un locus risque de maladie coronarienne. Dans le domaine de la variabilit g n tique et de la fonction plaquettaire, les tudes ont principalement port sur la pharmacog n tique, le domaine de la pharmacologie traitant de la variabilit interindividuelle de la r ponse m dicamenteuse bas e sur les d terminants g n tiques (Tableau 142-2). Cette attention a t motiv e par la grande variabilit entre les individus en termes de r ponse aux m dicaments antithrombotiques et l'absence d'une explication commune de cette variance. La meilleure description est la question de la r sistance l'aspirine , bien que l'h t rog n it pour d'autres antithrombo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tiques (par exemple, le clopidogrel) ait galement t examin e de mani re approfondie. Principalement, les d terminants g n tiques plaquettaires ont t d finis au niveau (1) de l'effet du m dicament, (2) de l'observance du m dicament et (3) du m tabolisme du m dicament. De nombreux g nes plaquettaires candidats ont t tudi s pour leur interaction avec les agents antiplaquettaires et antithrombotiques. De nombreux patients ont une r ponse inad quate aux effets inhibiteurs de l'aspirine. Les facteurs h r ditaires contribuent la variabilit ; cependant, les tests ex vivo de la r activit plaquettaire r siduelle apr s l'administration d'aspirine n'ont pas fourni de preuves solides d'une interaction pharmacog n tique entre l'aspirine et la COX1 ou d'autres r cepteurs plaquettaires pertinents. En tant que tel, il n'existe actuellement aucune indication clinique pour le g notypage afin d'optimiser l'efficacit antiplaquettaire de l'aspirine. Pour le clopidogrel, inhibiteur du r cepteur plaquettaire P2Y12, des donn es suppl mentaires sugg rent que la g n tique peut affecter la r activit et l'utilit du m dicament. La variante g n tique responsable ne semble pas tre le r cepteur P2Y12 attendu, mais une enzyme responsable du m tabolisme des m dicaments. Le clopidogrel est un prom dicament, et le m tabolisme h patique par des enzymes sp cifiques du cytochrome P450 est n cessaire pour l'activation. Les g nes codant pour les tapes oxydatives d pendantes du CYP sont polymorphes, et les porteurs d'all les sp cifiques des loci CYP2C19 et CYP3A4 ont une agr gation plaquettaire accrue. L'augmentation de l'activit plaquettaire a galement t sp cifiquement associ e l'all le CYP2C19*2, ce qui entra ne une perte de la fonction plaquettaire chez certains patients. Comme il s'agit de variantes g n tiques courantes, cette observation s'est r v l e cliniquement pertinente dans de grandes tudes. En r sum , bien que les polymorphismes de perte de fonction dans le CYP2C19 soient la variable individuelle la plus forte affectant la pharmacocin tique et la r ponse antiplaquettaire au clopidogrel, elle ne A. THROMBOSE ARTERIELLE Plasma glutathion peroxydase H2 promoteur haplotype Endothelial nitric oxide synthase 786T/C, 922A/G, 1468T/A Paraoxonase 107T all le, 192R all le Cystathionine -synthase 833T C 5,10-M thyl ne t trahydrofolate r ductase (MTHFR) 677C T B. PHLEBOTHROMBOSE Fibrinog ne 455G/A, 854G/A Prothrombine (20210G A) Facteur V Leiden : 1691G A (Arg506Gln) Thrombomoduline 1481C T (Ala455Val) Prot ines fibrinolytiques polymorphismes connus Activateur tissulaire du plasminog ne (tPA) 7351C/T, 20 099T/C dans l'exon 6, 27 445T/A dans l'intron 10 Inhibiteur de l'activateur du plasminog ne (PAI-1) Polymorphisme d'insertion/d l tion 4G/5G en position 675 La cystathionine -synthase 833T C 5,10-MTHFR 677C T repr sente 5 12% de la variabilit de l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP sur le clopidogrel. De plus, les variables g n tiques ne semblent pas contribuer de mani re significative aux r sultats cliniques des patients trait s par les antagonistes des r cepteurs P2Y12, le prasugrel ou le ticagr lor. La coagulation est le processus par lequel la thrombine est activ e et le fibrinog ne plasmatique soluble est converti en fibrine insoluble. Ces tapes expliquent la fois l'h mostase normale et les processus physiopathologiques influen ant le d veloppement de la thrombose veineuse. Les principales formes de thrombose veineuse sont la thrombose veineuse profonde (TVP) des extr mit s et l'embolisation subs quente des poumons (embolie pulmonaire), appel es ensemble maladie thromboembolique veineuse. La thrombose veineuse est due des causes h r ditaires (tableau 142-1 B) et des causes acquises (tableau 142-3). Plus de 200 000 nouveaux cas de thromboembolie veineuse surviennent chaque ann e. Parmi ces cas, jusqu' 30 % des patients meurent dans les 30 jours et un cinqui me subissent une mort subite due une embolie pulmonaire ; 30 % d veloppent une thromboembolie veineuse r currente dans les 10 ans. Les donn es de l' tude ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) ont rapport un taux de l talit de 28 jours de 9 % pour la TVP et un taux de l talit de 15 % pour l'embolie pulmonaire. L'embolie pulmonaire dans le contexte du cancer a un taux de mortalit de 25 %. L'incidence moyenne de la premi re TVP dans la population g n rale est de 5 pour 10 000 personnes-ann es ; l'incidence est similaire chez les hommes et les femmes en tenant compte des facteurs li s la reproduction et au contr le des naissances et augmente consid rablement avec l' ge de 2 3 pour 10 000 personnes-ann es 30 49 ans 20 70 79 ans. La coagulation est d finie comme la formation de fibrine par une s rie de r actions enzymatiques li es dans lesquelles chaque produit de r action convertit le zymog ne inactif subs quent en une s rine prot ase active (Fig. 142-2). Cette |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s quence coordonn e est appel e la cascade de coagulation et est un m canisme cl pour r guler l'h mostase. Au c ur de la fonction de la cascade de coagulation se trouve le principe d'amplification : en raison d'une s rie de r actions enzymatiques li es, un petit stimulus peut conduire des quantit s beaucoup plus importantes de fibrine, le produit final qui pr vient les h morragies sur le site de la l sion vasculaire. En plus des facteurs de risque connus pertinents pour l'hypercoagulopathie, la stase et le dysfonctionnement vasculaire, de nouveaux domaines de recherche ont identifi des contributions des microparticules procoagulantes, des cellules inflammatoires, des microv sicules et de la structure de la fibrine. La cascade de coagulation est principalement initi e par une l sion vasculaire exposant le facteur tissulaire aux composants sanguins (Fig. 142-2). Le facteur tissulaire peut galement tre trouv dans les microparticules d riv es de cellules diffusion h matog ne et, dans des conditions physiopathologiques, dans les leucocytes ou les plaquettes. Le facteur VII plasmatique (FVII) est le ligand de et est activ (FVIIa) par liaison au facteur tissulaire expos au site de l sion des vaisseaux. La liaison du FVII/ VIIa au facteur tissulaire active la conversion en aval du facteur X (FX) en FX actif (FXa). Dans une r action alternative, le complexe facteur tissulaire FVII/FVIIa convertit initialement FIX en FIXa, qui active ensuite FX en conjonction avec son cofacteur facteur VIII (FVIIIa). Le facteur Xa et son cofacteur FVa convertissent la prothrombine en thrombine, qui convertit ensuite le fibrinog ne plasmatique soluble en fibrine insoluble, entra nant la formation de caillots ou de thrombus. La thrombine active galement le FXIII en FXIIIa, une transglutaminase qui r ticule et stabilise de mani re covalente le caillot de fibrine. La formation de thrombus est affect e par les m canismes r gissant la structure et la stabilit de la fibrine, y compris des variants sp cifiques du fibrinog ne et la fa on dont ils modifient la formation, la force et la structure de la fibrine. 744 XII augmentent significativement le risque de thrombose veineuse. Alors que les carences en prot ines C ou S homozygotes sont rares et peuvent conduire des purpura fulminanes mortels, les carences h t rozygotes sont associ es un risque mod r de thrombose. La prot ine C activ e alt re la coagulation par d gradation prot olytique de FVA Les patients r sistants l'activit de la prot ine C activ e peuvent avoir une mutation ponctuelle dans le g ne FV situ sur le chromosome 1, un mutant d sign facteur V Leiden. Un risque l g rement accru a t attribu des niveaux lev s de facteurs procoagulants, ainsi qu' de faibles niveaux d'inhibiteurs de la voie des facteurs tissulaires. Il a t d montr que les polymorphismes de la m thyl ne t trahydrofolate r ductase ainsi que l'hyperhomocyst in mie sont des facteurs de risque ind pendants de la thrombose veineuse, ainsi que de la maladie vasculaire art rielle ; cependant, de nombreuses descriptions initiales des variants g n tiques et de leurs associations avec la thromboembolie sont remises en question dans des tudes plus importantes et plus r centes. Des anomalies sp cifiques du syst me fibrinolytique ont t associ es une thrombose accrue. Facteurs tels que des niveaux lev s d'activateur tissulaire du plasminog ne (tPA) et d'activateur du plasminog ne FIGURE 142-2 R sum des voies de coagulation. Des facteurs de coagulation sp cifiques (les inhibiteurs a de type 1 (PAI-1) ont t associ s une forme activ e) sont responsables de la conversion du fibrinog ne plasmatique soluble en une activit fibrinolytique diminu e et une augmentation en fibrine insoluble. Ce processus se produit via une s rie de r actions li es dans lesquelles le risque de maladie thrombotique art rielle est lev . Un produit g n tiquement actif sp cifique convertit ensuite la prot ine inactive en aval en variants qui ont t associ s une diminution de la s rine prot ase fibriactive. De plus, l'activation de la thrombine conduit la stimulation de l'activit plaque-nolytique, y compris l'insertion 4G/5G/ let. HK, kininog ne de haut poids mol culaire ; PK, pr kallicr ine ; TF, facteur tissulaire. polymorphisme de d l tion dans le g ne PAI-1 (activateur du plasminog ne de type 1). De plus, l'insertion/suppression d'alu de 311 pb dans l'intron 8 de tPA a t Plusieurs facteurs antithrombotiques r gulent galement la coagulation ; ceux-ci sont associ s une thrombose accrue ; cependant, les anomalies g n tiques comprennent l'antithrombine, l'inhibiteur de la voie des facteurs tissulaires (TFPI), l'h parine n'a pas t associ e de mani re coh rente une fonction alt r e ou au l vcofacteur II du tPA, et la prot ine C/prot ine S. Dans des conditions normales, ces els, soulevant des questions sur le m canisme physiopathologique pertinent. les facteurs limitent la production |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de thrombine pour emp cher la perp tuation L'inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI) est une coagulation carboxypeptif et la formation de thrombus. Typiquement, apr s que le caillot a une dase qui r gule la fibrinolyse ; des niveaux lev s de TAFI plasmatique ont t provoqu s par une occlusion au niveau du site endommag et commencent s' tendre vers un risque accru de TVP et de segments vasculaires adjacents non l s s s cardiovasculaires, les r actions anticoagulantes provoqu es par l'endoth lium normal deviennent essentielles pour limiter l' tendue. Le syndrome m tabolique s'accompagne galement d'une alt ration de l'activit fibrino que de ce caillot protecteur h mostatique. Ce syndrome, qui comprend la graisse abdominale (ob sit cen trale), l'alt ration du m tabolisme du glucose et de l'insuline, la dyslipid mie et l'hypertension, a t associ Ath rothrombose Le m canisme d'am lioration de la thrombose semble tre d la fois une alt ration des facteurs de risque de thrombose veineuse. Les facteurs de risque de thrombose veineuse sont principalement li s la fonction hyperplaquettaire et un tat procoagulant et hypofibrinolytique. coagulabilit , qui peut tre g n tique (tableau 142-1) ou acquise, ou due l'une des anomalies prothrombotiques les plus fr quemment document es, l'immobilisation et la stase veineuse. Les pr dicteurs ind pendants de r cidive rapport s dans ce syndrome sont une augmentation des taux plasmatiques de PAI-1. rence comprennent l'augmentation de l' ge, l'ob sit , les tumeurs malignes et aigu s. En plus de contribuer la fonction plaquettaire, l'inflammation joue un r le dans la par sie. On estime que 5 8 % de la population am ricaine joue un r le la fois dans la formation de thrombus d pendant de la coagulation et dans le facteur de risque g n tique du throma connu pour pr disposer la thrombose veineuse. Souvent, la r solution du bus. Les polynucl aires neutrophiles et les monocytes/facteurs de risque multiples sont pr sents chez un seul individu. Les macrophages risque important contribuent de multiples fonctions thrombotiques qui se chevauchent lors de chirurgies orthop diques, abdominales ou neurologiques majeures. tions, y compris la fibrinolyse, la production de chimiokines et de cytokines, et le risque mod r est favoris par un alitement prolong ; certains types de canphagocytose. cer, la grossesse, l'hormonoth rapie substitutive ou l'utilisation de contraceptifs oraux ; et d'autres conditions s dentaires telles que les voyages en avion de longue distance. Il a t rapport que le risque de d velopper un thrombo me veineux-La DISTINCTION ENTRE v nement bolique ART RIEL ET VEINEUX double apr s un voyage en avion d'une dur e de 4 h, bien que le risque absolu de THROMBOSE reste faible (1 sur 6000). Le risque relatif de thromboem veineux Bien qu'il y ait chevauchement, le bolisme de la thrombose veineuse et de la thrombose art rielle chez les femmes enceintes ou en post-partum est de 4,3, et l'ensemble est initi diff remment, et la formation de caillots progresse par une certaine incidence (risque absolu) est de 199,7 pour 100 000 femmes-ann es. voies distinctes. Dans le cadre de la stase ou des tats d'hypercoagulabilit , la thrombose veineuse est activ e avec l'initiation de la cascade DE LA G N TIQUE DE LA coagulation DE LA THROMBOSE VEINEUSE principalement en raison de l'exposition du facteur tissulaire ; cela conduit la(voir tableau 142-2). Les causes moins fr quentes de la thrombose veineuse sont la formation de thrombine et la conversion ult rieure du tothose fibrinog ne en raison de variants g n tiques. Ces anomalies comprennent la perte de fibrine. Dans l'art re, la formation de thrombine se produit galement, mais les mutations de la fonction thrombose des anticoagulants endog nes ainsi que le gain sont principalement favoris s par l'adh sion des plaquettes un vaisseau endommag des mutations fonctionnelles des prot ines procoagulantes. Anti- et stimul s h t rozygotes par matrice extracellulaire expos e (Figs. 142-1 et 142-2) D ficit en thrombine et homozygotie de la mutation du facteur V de Leiden Il existe de grandes variations dans les r ponses individuelles aux l sions vasculaires, dont un d terminant important est la pr disposition d'un individu la thrombose art rielle ou veineuse. Ce concept a t soutenu indirectement dans des mod les animaux prothrombotiques dans lesquels il existe une faible corr lation entre la propension d velopper une thrombose veineuse et art rielle. Malgr des progr s consid rables dans la compr hension du r le des tats hypercoagulables dans les maladies thromboemboliques veineuses, la contribution de l'hypercoagulabilit aux maladies vasculaires art rielles est beaucoup moins bien comprise. Bien que des affections thrombophiles sp cifiques, telles que le facteur V Leiden et la mutation de la prothrombine G20210A, soient des facteurs de risque de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | TVP, d'embolie pulmonaire et d'autres v nements thromboemboliques veineux, leur contribution la thrombose art rielle est moins bien d finie. En fait, au contraire, bon nombre de ces facteurs thrombophiles ne se sont pas r v l s tre des facteurs de risque cliniquement importants pour les v nements thrombotiques art riels, tels que les syndromes coronariens aigus. Cliniquement, bien que la physiopathologie soit distincte, la thrombose art rielle et veineuse partagent des facteurs de risque communs, notamment l' ge, l'ob sit , le tabagisme, le diab te sucr , l'hypertension art rielle, l'hyperlipid mie et le syndrome m tabolique. Certaines variantes g n tiques, y compris celles du g ne de la glutathion peroxydase, ont galement t associ es une maladie thrombo-occlusive art rielle et veineuse. Il est important de noter que la thrombose art rielle et veineuse peut tre d clench e par des stimuli physiopathologiques responsables de l'activation des voies inflammatoires et oxydatives. Le diagnostic et le traitement de la cardiopathie isch mique sont discut s au chapitre 293. Le diagnostic et la prise en charge des accidents vasculaires c r braux sont discut s au chapitre 330. Le diagnostic et la prise en charge de la TVP et de l'embolie pulmonaire sont discut s au chapitre 300. Jeffrey I. Weitz 143 M dicaments antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques Les troubles thromboemboliques sont des causes majeures de morbidit et d'itie mortelle. La thrombose peut se produire dans les art res ou les veines. La thrombose art rielle est la cause la plus fr quente d'infarctus aigu du myocarde (IM), d'accident vasculaire c r bral isch mique et de gangr ne des membres. La thromboembolie veineuse englobe la thrombose veineuse profonde (TVP), qui peut entra ner un syndrome postthrombotique, et l'embolie pulmonaire (EP), qui peut tre mortelle ou entra ner une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. La plupart des thrombus art riels sont superpos s une plaque d'ath roscl rose perturb e parce que la rupture de la plaque expose le mat riel thrombog ne dans le noyau de la plaque au sang. Ce mat riau d clenche ensuite l'agr gation plaquettaire et la formation de fibrine, ce qui entra ne la g n ration d'un thrombus riche en plaquettes qui peut obstruer temporairement ou d finitivement le flux sanguin. En revanche, les thrombus veineux se forment rarement sur les sites de perturbation vasculaire vidente. Bien qu'ils puissent se d velopper apr s un traumatisme chirurgical veineux ou secondaire des cath ters veineux demeure, les thrombus proviennent g n ralement des cuspides valvulaires des veines profondes du mollet ou des sinus musculaires. Un flux sanguin lent r duit l'apport d'oxyg ne aux cuspides de la valve avasculaire. Les cellules endoth liales tapissant ces cuspides valvulaires s'activent et expriment des mol cules d'adh sion leur surface. Les leucocytes et les microparticules porteurs de facteurs tissulaires adh rent ces cellules activ es et induisent la coagulation. L'ADN extrud partir de neutrophiles forme des pi ges extracellulaires neutrophiles (TNE) qui fournissent un chafaudage qui pi ge les globules rouges, favorise l'adh sion et l'activation des plaquettes et augmente la coagulation. La formation locale de thrombus est exacerb e par une clairance r duite des facteurs de coagulation activ s en raison d'une alt ration de la circulation sanguine. Si les thrombus s' tendent des veines du mollet aux veines poplit es et plus proximales de la jambe, les fragments de thrombus peuvent se d loger, se rendre aux poumons et produire une EP. Les thrombus art riels et veineux sont compos s de plaquettes, de fibrine et de globules rouges pi g s, mais les proportions diff rent. Thrombus art riel FIGURE 143-1 Classification des m dicaments antithrombotiques. sont riches en plaquettes en raison du cisaillement lev dans les art res bless es. En revanche, les thrombus veineux, qui se forment dans des conditions de faible cisaillement, contiennent relativement peu de plaquettes et sont principalement compos s de fibrine et de globules rouges pi g s. En raison de la pr dominance des plaquettes, les thrombus art riels apparaissent blancs, tandis que les thrombus veineux sont de couleur rouge, refl tant les globules rouges pi g s. Les m dicaments antithrombotiques sont utilis s pour la pr vention et le traitement de la thrombose. Ciblant les composants des thrombus, ces agents comprennent (1) des m dicaments antiplaquettaires, (2) des anticoagulants et (3) des agents fibrinolytiques (Fig. 143-1). Avec la pr dominance des plaquettes dans les thrombus art riels, les strat gies d'att nuation de la thrombose art rielle se concentrent principalement sur les agents antiplaquettaires, bien que, dans le contexte aigu, comprennent souvent des anticoagulants et des agents fibrinolytiques. Les anticoagulants sont le pilier de la pr vention et du traitement de la throm |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | boembolie veineuse car la fibrine est la composante pr dominante des thrombus veineux. Les m dicaments antiplaquettaires sont moins efficaces que les anticoagulants dans ce contexte en raison de la teneur limit e en plaquettes des thrombus veineux. Le traitement fibrinolytique est utilis chez certains patients atteints de thromboembolie veineuse. Par exemple, les patients atteints d'EP massive ou sous-massive peuvent b n ficier d'un traitement fibrinolytique syst mique ou dirig par cath ter. Le traitement pharmacom canique est galement utilis pour r tablir le flux sanguin chez les patients atteints de TVP tendue impliquant les veines iliaques et/ou f morales. Dans un syst me vasculaire sain, les plaquettes circulantes sont maintenues dans un tat inactif par l'oxyde nitrique (NO) et la prostacycline lib r s par les cellules endoth liales tapissant les vaisseaux sanguins. De plus, les cellules endoth liales expriment galement CD39 leur surface, une ecto-ad nosine diphosphatase (ADPase) associ e la membrane qui d grade l'ADP lib r e par les plaquettes activ es. Lorsque la paroi du vaisseau est endommag e, la lib ration de ces substances est alt r e et la matrice sous-endoth liale est expos e. Les plaquettes adh rent au collag ne expos via 2 1 et la glycoprot ine (Gp) V1 et au facteur von Willebrand (VWF) via les r cepteurs Gp Ib et Gp IIb/IIIa ( IIb 3) qui sont exprim s de mani re constitutive la surface des plaquettes. Les plaquettes adh rentes subissent un changement de forme, s cr tent de l'ADP partir de leurs granules denses et synth tisent et lib rent du thromboxane A2. L'ADP et le thromboxane A2 lib r s, qui sont des agonistes plaquettaires, activent les plaquettes ambiantes et les recrutent sur le site de la l sion vasculaire (Fig. 143-2). La rupture de la paroi du vaisseau expose galement les cellules exprimant les facteurs tissulaires au sang. Le facteur tissulaire se lie au facteur VIIa et initie la coagulation. Les plaquettes activ es potentialisent la coagulation en fournissant une surface qui se lie aux facteurs de coagulation et soutient l'assemblage de complexes d'activation qui am liorent la g n ration de thrombine. En plus de convertir le fibrinog ne en fibrine, la thrombine sert d'agoniste plaquettaire puissant et recrute plus de plaquettes sur le site de la l sion vasculaire. La thrombine amplifie galement sa propre g n ration par r troactivation des facteurs V, VIII et XI et solidifie le r seau de fibrine en activant le facteur XIII, qui r ticule ensuite les brins de fibrine. Lorsque les plaquettes sont activ es, la Gp IIb/IIIa, le r cepteur le plus abondant la surface des plaquettes, subit un changement de conformation qui lui permet de se lier au fibrinog ne et, dans des conditions de cisaillement lev , au VWF. Les mol cules de fibrinog ne divalent ou de VWF multivalent relient les plaquettes adjacentes pour former des agr gats plaquettaires. Les brins de fibrine, g n r s par l'action de la thrombine, tissent ensuite ces agr gats ensemble pour former un maillage plaquettaire/fibrine. Les m dicaments antiplaquettaires ciblent diverses tapes de ce processus. Les m dicaments couramment utilis s comprennent l'aspirine, les inhibiteurs des r cepteurs ADP, qui M dicaments antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques FIGURE 143-2 R le coordonn des plaquettes et du syst me de coagulation dans la thrombogen se. Les l sions vasculaires d clenchent simultan ment l'activation plaquettaire et l'agr gation et l'activation du syst me de coagulation. L'activation plaquettaire est initi e par l'exposition au collag ne sous-endoth lial et au facteur de von Willebrand (VWF), sur lesquels les plaquettes adh rent. Les plaquettes adh rentes s'activent et lib rent de l'ADP et du thromboxane A2, des agonistes plaquettaires qui activent les plaquettes ambiantes et les recrutent sur le site de la l sion. Lorsque les plaquettes sont activ es, la glycoprot ine IIb/IIIa leur surface subit un changement de conformation qui lui permet de ligaturer le fibrinog ne et/ou le VWF et de m dier l'agr gation plaquettaire. La coagulation est d clench e par un facteur tissulaire expos au site de la l sion. Le facteur tissulaire d clenche la g n ration de thrombine. En tant que puissant agoniste plaquettaire, la thrombine amplifie le recrutement plaquettaire sur le site de la l sion. La thrombine convertit galement le fibrinog ne en fibrine, et les brins de fibrine tissent ensuite les agr gats plaquettaires ensemble pour former un thrombus plaquettaire/fibrinique. comprennent les thi nopyridines (clopidogrel et prasugrel) et les antagonistes du ticagr lor, du dipyridamole et de la Gp IIb/IIIa. L'agent antiplaquettaire le plus largement utilis dans le monde est l'aspirine. En tant que m dicament antiplaquettaire bon march et efficace, l'aspirine sert de base la plupart des strat gies antiplaquettaires. M canisme d'action L'aspirine produit son effet antithr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ombotique en ac tylant et en inhibant de mani re irr versible la cyclooxyg nase plaquettaire (COX)-1 (Fig. 143-3), une enzyme critique dans la biosynth se du thromboxane A2. fortes doses (~1 g/j), l'aspirine inhibe galement la COX-2, une isoforme de COX inductible pr sente dans les cellules endoth liales et les cellules inflammatoires. Dans les cellules endoth liales, la COX-2 initie la synth se de la prostacycline, un puissant vasodilatateur et inhibiteur de l'agr gation plaquettaire. Indications L'aspirine est largement utilis e pour la pr vention secondaire des v nements cardiovasculaires chez les patients atteints d'une maladie coronarienne, c r brovasculaire ou vasculaire p riph rique. Par rapport au placebo, l'aspirine produit une r duction de 25 % du risque de d c s cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire c r bral. L'aspirine est galement utilis e pour la pr vention primaire chez les patients dont le risque annuel estim d'infarctus du myocarde est >1 %, un point o ses avantages sont susceptibles de l'emporter sur les inconv nients. Cela inclut les patients g s de plus de 40 ans pr sentant deux ou plusieurs facteurs de risque majeurs de maladie cardiovasculaire ou les hommes g s de plus de 45 ans et les femmes g es de plus de 55 ans pr sentant un ou plusieurs de ces facteurs de risque. L'aspirine est tout aussi efficace chez les hommes que chez les femmes. Chez les hommes, l'aspirine r duit principalement le risque d'infarctus du myocarde, tandis que chez les femmes, l'aspirine r duit le risque d'accident vasculaire c r bral. Dosages L'aspirine est g n ralement administr e des doses de 75 325 mg une fois par jour. Des doses plus lev es d'aspirine ne sont pas plus efficaces que des doses plus faibles d'aspirine, et certaines analyses sugg rent une efficacit r duite avec des doses plus lev es. tant donn que les effets secondaires de l'aspirine sont li s la dose, des doses quotidiennes d'aspirine de 75 100 mg sont recommand es pour la plupart des indications. Lorsque rapide FIGURE 143-3 Site d'action des m dicaments antiplaquettaires. L'aspirine inhibe la synth se du thromboxane A2 (TXA2) en ac tylant de mani re irr versible la cyclooxyg nase-1 (COX-1). La r duction de la lib ration de TXA2 att nue l'activation plaquettaire et le recrutement sur le site de la l sion vasculaire. Le clopidogrel et le prasugrel bloquent irr versiblement P2Y12, un r cepteur cl de l'ADP la surface des plaquettes ; le cangr lor et le ticagr lor sont des inhibiteurs r versibles de P2Y12. L'abciximab, l'eptifibatide et le tirofiban inhibent la voie commune finale de l'agr gation plaquettaire en bloquant la liaison du fibrinog ne et du facteur de von Willebrand la glycoprot ine activ e (Gp) IIb/IIIa. Le vorapaxar inhibe l'activation plaquettaire m di e par la thrombine en ciblant le r cepteur-1 activ par la prot ase (PAR-1), le principal r cepteur de la thrombine sur les plaquettes humaines. l'inhibition plaquettaire est n cessaire, une dose initiale d'aspirine d'au moins 160 mg doit tre administr e. Effets secondaires Les effets secondaires les plus courants sont gastro-intestinaux et vont de la dyspepsie la gastrite rosive ou aux ulc res gastro-duod naux avec saignement et perforation. Ces effets sont d pendants de la dose utilis e. L'utilisation d'aspirine ent rosoluble ou tamponn e la place de l'aspirine ordinaire n' limine pas les effets secondaires gastro-intestinaux. Le risque global de saignement majeur avec l'aspirine est de 1 3% par an. Le risque de saignement est multipli par deux ou trois lorsque l'aspirine est administr e en association avec d'autres m dicaments antiplaquettaires, tels que le clopidogrel, ou avec des anticoagulants, tels que la warfarine. Lorsque la bith rapie ou la trith rapie est prescrite, une faible dose d'aspirine doit tre administr e (75 100 mg par jour). L' radication de l'infection Helicobacter pylori et l'administration d'inhibiteurs de la pompe protons peuvent r duire le risque de saignement gastro-intestinal sup rieur induit par l'aspirine chez les patients atteints d'ulc re gastro-duod nal. L'aspirine ne doit pas tre administr e aux patients ayant des ant c dents d'allergie l'aspirine caract ris e par un bronchospasme. Ce probl me survient chez ~ 0,3 % de la population g n rale, mais est plus fr quent chez les personnes souffrant d'urticaire chronique ou d'asthme, en particulier chez les personnes atteintes de polypes nasaux ou de rhinite chronique. Une toxicit h patique et r nale est observ e en cas de surdosage en aspirine. R sistance l'aspirine La r sistance clinique l'aspirine est d finie comme l'incapacit de l'aspirine prot ger les patients contre les v nements vasculaires isch miques. Ce n'est pas une d finition utile car elle est faite apr s l' v nement. De plus, il n'est pas r aliste de s'attendre ce que l'aspirine, qui ne bloque que l'activation plaquettaire induite par l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e thromboxane A2, pr vienne tous les v nements vasculaires. La r sistance l'aspirine a galement t d crite biochimiquement comme l'incapacit du m dicament produire ses effets inhibiteurs attendus sur les tests de la fonction plaquettaire, tels que la synth se de thromboxane A2 ou l'agr gation plaquettaire induite par l'acide arachidonique. Les causes potentielles de la r sistance l'aspirine comprennent une mauvaise observance, une absorption r duite, une interaction m dicamenteuse avec l'ibuprof ne et une surexpression de la COX-2. Malheureusement, les tests de r sistance l'aspirine n'ont pas t bien standardis s, et il y a peu de preuves qu'ils identifient les patients pr sentant un risque accru d' v nements vasculaires r currents, ou que la r sistance peut tre invers e en administrant des doses plus lev es d'aspirine ou en ajoutant d'autres m dicaments antiplaquettaires. Tant que de telles informations ne sont pas disponibles, les tests de r sistance l'aspirine restent un outil de recherche. Les antagonistes des r cepteurs de l'ADP comprennent les thi nopyridines (clopidogrel et prasugrel) et le ticagr lor. Tous ces m dicaments ciblent P2Y12, le r cepteur cl de l'ADP sur les plaquettes. Thi nopyridines mecHanisme d'action Les thi nopyridines sont des m dicaments structurellement apparent s qui inhibent s lectivement l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP en bloquant de mani re irr versible P2Y12 (Fig. 143-3). Le clopidogrel et le prasugrel sont des prom dicaments qui n cessitent une activation m tabolique par le syst me enzymatique du cytochrome P450 (CYP) h patique. Le prasugrel est environ 10 fois plus puissant que le clopidogrel et son action est plus rapide en raison d'une meilleure absorption et d'une activation m tabolique plus rationalis e. compar l'aspirine chez les patients pr sentant un accident vasculaire c r bral isch mique r cent, un infarctus du myocarde r cent ou des ant c dents de maladie art rielle p riph rique, le clopidogrel a r duit le risque de d c s cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire c r bral de 8,7 %. Par cons quent, le clopidogrel est plus efficace que l'aspirine, mais il est galement plus cher. Chez certains patients, le clopidogrel et l'aspirine sont combin s pour capitaliser sur leur capacit bloquer les voies compl mentaires d'activation plaquettaire. Par exemple, l'association d'aspirine et de clopidogrel est recommand e pendant au moins 4 semaines apr s l'implantation d'un stent en m tal nu dans une art re coronaire et pendant au moins un an chez ceux avec un stent lution m dicamenteuse. Les pr occupations concernant la thrombose tardive du stent avec des stents lution m dicamenteuse ont conduit certains experts recommander l'utilisation long terme du clopidogrel et de l'aspirine pour cette derni re indication. Cependant, ces recommandations sont susceptibles de changer car le risque de thrombose tardive de l'endoproth se diminue avec la nouvelle g n ration d'endoproth ses coronaires lution m dicamenteuse. L'association du clopidogrel et de l'aspirine est galement efficace chez les patients souffrant d'angor instable. Ainsi, chez 12 562 de ces patients, le risque de d c s cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire c r bral tait de 9,3 % chez ceux randomis s dans la combinaison de clopidogrel et d'aspirine et de 11,4 % chez ceux recevant de l'aspirine seule. Cette r duction de 20 % du risque relatif avec la polyth rapie tait statistiquement tr s significative. Cependant, l'association du clopidogrel avec l'aspirine augmente le risque de saignement majeur environ 2 % par an. Ce risque h morragique persiste m me si la dose quotidienne d'aspirine est 100 mg. Par cons quent, l'association de clopidogrel et d'aspirine ne doit tre utilis e que lorsqu'il existe un b n fice vident. Par exemple, cette association ne s'est pas av r e sup rieure au clopidogrel seul chez les patients pr sentant un AVC isch mique aigu ou l'aspirine seule pour la pr vention primaire chez les personnes risque d' v nements cardiovasculaires. Le prasugrel a t compar au clopidogrel chez 13 608 patients atteints de syndromes coronariens aigus qui devaient subir une intervention coronarienne percutan e. L'incidence du crit re principal d'efficacit , compos de d c s d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire c r bral, tait significativement plus faible avec le prasugrel qu'avec le clopidogrel (9,9 % et 12,1 %, respectivement), refl tant principalement une r duction de l'incidence des infarctus du myocarde non mortels. L'incidence de la thrombose de l'endoproth se tait galement significativement plus faible avec le prasugrel (1,1 % et 2,4 %, respectivement). Cependant, ces avantages taient au d triment de taux significativement plus lev s de saignements mortels (0,4% et 0,1%, respectivement) et de saignements potentiellement mortels (1,4 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | % et 0,9%, respectivement) avec le prasugrel. tant donn que les patients g s de plus de 75 ans et ceux ayant des ant c dents d'accident vasculaire c r bral ou d'accident isch mique transitoire pr sentent un risque particuli rement lev de saignement, le prasugrel doit g n ralement tre vit chez les patients plus g s, et le m dicament est contre-indiqu chez ceux ayant des ant c dents de maladie c r brovasculaire. La prudence est requise si le prasugrel est utilis chez des patients pesant moins de 60 kg ou chez des patients atteints d'insuffisance r nale. Lorsque le prasugrel a t compar au clopidogrel chez 7 243 patients pr sentant un angor instable ou un IM sans l vation du segment ST, le prasugrel n'a pas r ussi r duire le taux du crit re principal d'efficacit , qui tait un composite de d c s cardiovasculaire, d'IM et d'accident vasculaire c r bral. En raison des r sultats n gatifs de cette tude, le prasugrel est r serv aux patients subissant une intervention coronarienne percutan e. Dans ce contexte, le prasugrel est g n ralement administr en association avec de l'aspirine. Pour r duire le risque de saignement, la dose quotidienne d'aspirine doit tre 100 mg. posologie Le clopidogrel est administr une fois par jour la dose de 75 mg. La charge de 747 doses de clopidogrel est administr e lorsque le blocage rapide des r cepteurs de l'ADP est souhait . Par exemple, les patients subissant une endoproth se coronaire re oivent souvent une dose de charge de 300 mg, ce qui produit une inhibition de l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP en environ 6 h ; des doses de charge de 600 ou 900 mg produisent un effet encore plus rapide. Apr s une dose de charge de 60 mg, le prasugrel est administr une fois par jour la dose de 10 mg. Les patients g s de plus de 75 ans ou pesant moins de 60 kg doivent recevoir une dose quotidienne de prasugrel inf rieure de 5 mg. effets secondaires L'effet secondaire le plus courant du clopidogrel et du prasugrel est le saignement. En raison de sa plus grande puissance, les saignements sont plus fr quents avec le prasugrel qu'avec le clopidogrel. Pour r duire le risque de saignement, le clopidogrel et le prasugrel doivent tre arr t s 5 7 jours avant une intervention chirurgicale majeure. Chez les patients prenant du clopidogrel ou du prasugrel qui pr sentent des saignements graves, une transfusion plaquettaire peut tre utile. Les effets secondaires h matologiques, y compris la neutrop nie, la thrombocytop nie et le purpura thrombocytop nique thrombotique, sont rares. r sistance la thi nopyridine La capacit du clopidogrel inhiber l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP varie selon les sujets. Cette variabilit refl te, au moins en partie, des polymorphismes g n tiques dans les isoenzymes du CYP impliqu es dans l'activation m tabolique du clopidogrel. Le plus important d'entre eux est le CYP2C19. Les patients trait s par clopidogrel avec l'all le CYP2C19*2 fonction de perte pr sentent une inhibition plaquettaire r duite par rapport ceux avec l'all le CYP2C19*1 de type sauvage et pr sentent un taux plus lev d' v nements cardiovasculaires. Ceci est important car les estimations sugg rent que jusqu' 25 % des Blancs, 30 % des Afro-Am ricains et 50 % des Asiatiques sont porteurs de l'all le de perte de fonction, ce qui les rendrait r sistants au clopidogrel. M me les patients pr sentant les all les CYP2C19*3, *4 ou *5 fonction r duite peuvent tirer moins de b n fices du clopidogrel que ceux pr sentant l'all le CYP2C19*1 fonction compl te. L'administration concomitante de clopidogrel avec des inhibiteurs de la pompe protons, qui sont des inhibiteurs du CYP2C19, produit une petite r duction des effets inhibiteurs du clopidogrel sur l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP. La mesure dans laquelle cette interaction augmente le risque d' v nements cardiovasculaires reste controvers e. Contrairement leur effet sur l'activation m tabolique du clopidogrel, les polymorphismes du CYP2C19 semblent tre des d terminants moins importants de l'activation du prasugrel. Ainsi, aucune association n'a t d tect e entre l'all le de perte de fonction et une diminution de l'inhibition plaquettaire ou une augmentation du taux d' v nements cardiovasculaires avec le prasugrel. L'observation que les polymorphismes g n tiques affectant l'absorption ou le m tabolisme du clopidogrel influencent les r sultats cliniques soul ve la possibilit que le profilage pharmacog n tique puisse tre utile pour identifier les patients r sistants au clopidogrel et que l' valuation au point de service de l'ampleur de l'inhibition plaquettaire induite par le clopidogrel puisse aider d tecter les patients pr sentant un risque plus lev d' v nements cardiovasculaires ult rieurs. Jusqu' pr sent, les essais cliniques con us pour valuer ces possibilit s ont t n gatifs. Bien que l'administration de doses plus lev es de clopidogrel puisse surmonter une r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ponse r duite au clopidogrel, le b n fice clinique de cette approche est incertain. Au lieu de cela, le prasugrel ou le ticagr lor peuvent tre de meilleurs choix pour ces patients. Ticagr lor En tant qu'inhibiteur actif par voie orale de P2Y12, le ticagr lor diff re des thi nopyridines en ce sens que le ticagr lor ne n cessite pas d'activation m tabolique et qu'il produit une inhibition r versible du r cepteur ADP. mecHanisme d'action Comme les thi nopyridines, le ticagr lor inhibe P2Y12. Parce qu'il ne n cessite pas d'activation m tabolique, le ticagr lor a un d but et un d calage d'action plus rapides que le clopidogrel, et il produit une inhibition plus importante et plus pr visible de l'agr gation plaquettaire induite par l'ADP que le clopidogrel. indications Par rapport au clopidogrel chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus, le ticagr lor a entra n une r duction plus importante du crit re principal d'efficacit - un composite de d c s cardiovasculaire, d'IM et d'accident vasculaire c r bral 1 an - que le clopidogrel (9,8 % et 11,7 %, respectivement ; p = 0,001). Cette diff rence refl tait une r duction significative de la mortalit cardiovasculaire (4,0 % et 5,1 %, respectivement ; p = 0,001) et de l'IM (5,8 % et 6,9 %, respectivement ; p = 0,005) avec le ticagr lor par rapport Antiplaquettaire, anticoagulant et fibrinolytique 748 clopidogrel. Les taux d'AVC taient similaires avec le ticagr lor et les Clopido-Indications Le dipyridamole associ l'aspirine a t compar l'aspirine grel (1,5 % et 1,3 %, respectivement), et aucune diff rence dans les taux de dipyridamole majeur seul, ou avec le placebo, chez les patients pr sentant un saignement isch mique n'a t not e. Lorsque des saignements mineurs ont t ajout s l'accident vasculaire c r bral majeur ou l'accident isch mique transitoire. L'association a r duit les r sultats de saignement risque, cependant, le ticagr lor a montr une augmentation par rapport l'accident vasculaire c r bral de 22,1 % par rapport l'aspirine et de 24,4 % par rapport au clopidogrel (16,1 % et 14,6 %, respectivement ; p = 0,008). Le ticagr lor est galement associ au dipyridamole. Un deuxi me essai comparant le dipyridamole et l'aspirine tait sup rieur au clopidogrel chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu avec l'aspirine seule pour la pr vention secondaire chez les patients atteints d'isch mie qui ont subi une intervention coronarienne percutan e ou un sur-AVC cardiaque. La mort vasculaire, l'accident vasculaire c r bral ou l'infarctus du myocarde sont survenus chez 13 % des patients. Sur la base de ces observations, certaines directives donnent au ticagr lor une th rapie combin e et chez 16 % des personnes trait es par aspirine une pr f rence par rapport au clopidogrel, en particulier chez les patients risque lev . seul. Un autre essai a randomis 20 332 patients atteints d'AVC isch mique non cardio-embolique Aggrenox ou au clopidogrel. La primo-dose de ticagr lor est initi e avec une dose de charge orale de 180 mg. Le crit re d'efficacit de la r cidive d'accident vasculaire c r bral est survenu chez 9,0 % de ceux qui ont re u le ticagr lor, suivi de 90 mg deux fois par jour. La dose ne n cessite pas d'ajustement Aggrenox et chez 8,8 % des patients trait s par clopidogrel. Bien que les patients atteints d'insuffisance r nale, mais le m dicament doit tre utilis avec cette diff rence n' tait pas statistiquement significatif, l' tude n'a pas r ussi r pondre la prudence chez les patients atteints d'une maladie h patique et chez ceux recevant la marge pr -sp cifi e pour revendiquer la non-inf riorit des inhibiteurs relatifs d'Aggrenox ou des inducteurs du CYP3A4 parce que le ticagr lor est m tabolis en clopidogrel. Ces r sultats ont frein l'enthousiasme pour l'utilisation du foie via le CYP3A4. Le ticagr lor est g n ralement administr en conjonction d'Aggrenox.tion avec l'aspirine ; la dose quotidienne d'aspirine ne doit pas d passer 100 mg. En raison de ses effets vasodilatateurs et de la raret des donn es soutenant l'utilisation du dipyridamole chez les patients pr sentant des effets secondaires coronariens symptomatiques En plus des saignements, les effets secondaires les plus courants de la maladie, Aggrenox ne doit pas tre utilis pour la pr vention des accidents vasculaires c r braux dans ce type de ticagr lor sont la dyspn e, qui peut survenir chez jusqu' 15 % des patients, et les patients. Le clopidogrel est un meilleur choix dans ce contexte. pauses ventriculaires asymptomatiques. La dyspn e, qui a tendance survenir peu de temps apr s l'initiation du ticagr lor, est g n ralement auto-limitante et l g re la posologie Aggrenox est administr deux fois par jour. Chaque g lule contient 200 mg de ribavirine Le m canisme responsable de cet effet secondaire est inconnu. du dipyridamole lib ration prolong e et de 25 mg d'aspirine. Pour r duire le risque de saignement, le ti |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cagr lor doit tre arr t 5 7 Effets secondaires Le dipyridamole ayant des effets vasodilatateurs, il doit tre administr quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure. Il est peu probable que les transfusions de plaquettes soient utilis es avec prudence chez les patients atteints de coronaropathie. b n fice chez les patients pr sentant des saignements li s au ticagr lor parce que le m dicament Plaintes gastro-intestinales, maux de t te, rougeurs du visage, tourdissements et se lieront au P2Y12 sur les plaquettes transfus es. une hypotension peut galement survenir. Ces sympt mes disparaissent souvent avec l'utilisation continue du m dicament. Le dipyridamole est un agent antiplaquettaire relativement faible en soi, mais une formulation lib ration prolong e de dipyridamole combin e une faible En tant que classe, les antagonistes parent raux des r cepteurs de la Gp IIb/IIIa ont une dose d'estab aspirine, une pr paration connue sous le nom d'Aggrenox, qui est utilis e pour la pr vention chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus. Les trois accidents vasculaires c r braux chez les patients pr sentant des accidents isch miques transitoires. les agents de cette classe sont l'abciximab, l'eptifibatide et le tirofiban. M canisme d'action En inhibant la phosphodiest rase, le dipyridamole M canisme d'action Un membre de la famille des int grines bloque la d gradation des r cepteurs de l'ad nosine monophosphate cyclique (AMP). La Gp IIb/IIIa se trouve la surface des plaquettes et des niveaux m ga-augment s d'AMP cyclique r duisent le calcium intracellulaire et inhibent les caryocytes. Avec environ 80 000 copies par plaquette, la Gp IIb/IIIa est l'activation plaquettaire. Le dipyridamole bloque galement l'absorption du r cepteur le plus abondant de l'ad nosine. Compos de plaquettes hetby li es de mani re non covalente et d'autres cellules. Cela produit une augmentation suppl mentaire de l' rodim re local, la Gp IIb/IIIa est inactive sur les plaquettes au repos. Lorsque les taux D'AMP cyclique plaquettaire parce que le r cepteur A2 de l'ad nosine plaquettaire est coupl sont activ s, les voies de transduction du signal int rieur-ext rieur d clenchent une activation conformationnelle du r cepteur en ad nylate cyclase (Fig. 143-4). Une fois activ e, la Gp IIb/ IIIa se lie aux mol cules adh sives, telles que le fibrinog ne et, dans des conditions de cisaillement lev , le VWF. La liaison est m di e par la s quence Arg-Gly-Asp (RGD) trouv e sur les cha nes du fibrinog ne et sur le VWF, et par la s quence Lys-Gly-Asp (KGD) situ e dans un domaine dod capeptidique unique sur les cha nes du fibrinog ne. Une fois li , le fibrinog ne et/ou le VWF relient les plaquettes adjacentes pour induire l'agr gation plaquettaire. Bien que l'abciximab, l'eptifibatide et le tirofiban ciblent tous le r cepteur Gp IIb/ IIIa, ils sont structurellement et pharmacologiquement distincts (Tableau 143-1). L'abciximab est un fragment Fab d'un anticorps monoclonal murin humanis dirig contre la forme activ e de Gp IIb/IIIa. L'abciximab se lie au r cepteur activ avec une grande affinit et bloque la liaison des mol cules adh sives. En revanche, l'eptifibatide et le tirofiban sont de petites mol cules synth tiques. L'eptifibatide est un heptapeptide cyclique qui FIGURE 143-4 M canisme d'action du dipyridamole. Le dipyridamole augmente les niveaux d'AMP cyclique qui se lie la Gp IIb/IIIa parce qu'il incorpo (AMPc) dans les plaquettes en (1) bloquant la recapture de l'ad nosine et (2) en inhibant la phosphodiest rase, acc l re le motif KGD, tandis que la d gradation de l'AMP cyclique par le tirofiban est m di e. En favorisant l'absorption du calcium, l'AMP cyclique r duit les taux intracellulaires d'un d riv non peptidique de la tyrosine. Ceci, son tour, inhibe l'activation et l'agr gation plaquettaire. agit comme un mim tique de RGD. L'abciximab a un clopidogrel (3,8 % et 4,7 %, respectivement une longue demi-vie et peut tre d tect la surface des plaquettes jusqu' 2 semaines ; l'eptifibatide et le tirofiban ont des demi-vies courtes. Alors que l'eptifibatide et le tirofiban sont sp cifiques de la Gp IIb/IIIa, l'abciximab inhibe galement le r cepteur v 3 troitement apparent , qui se lie la vitronectine, et l' , une int grine leucocytaire. L'inhibition de l' et de l' peut conf rer l'abciximab des propri t s anti-inflammatoires et/ou antiprolif ratives qui vont au-del de l'inhibition plaquettaire. Indications L'abciximab et l'eptifibatide sont utilis s chez les patients subissant des interventions coronariennes percutan es, en particulier ceux qui n'ont pas t pr trait s avec un antagoniste des r cepteurs ADP. Tirofiban est utilis chez les patients haut risque souffrant d'angor instable. L'eptifibatide peut galement tre utilis pour cette indication. Posologie Tous les antagonistes de la Gp IIb/IIIa sont administr s en bolus IV suivi d' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | une perfusion. La dose recommand e d'abciximab est un bolus de 0,25 mg/kg suivi d'une perfusion de 0,125 g/kg par minute jusqu' un maximum de 10 g/kg pendant 12 h. L'eptifibatide est administr en deux bolus de 180 g/kg administr s 10 min d'intervalle, suivis d'une perfusion de 2,0 g/kg par minute pendant 18 24 h. Le tirofiban est d marr un taux de 0,4 g/kg par minute pendant 30 min ; le m dicament est ensuite poursuivi un taux de 0,1 g/kg par minute jusqu' 18 h. tant donn que ces agents sont limin s par les reins, les doses d'eptifibatide et de tirofiban doivent tre r duites chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. Ainsi, la perfusion d'eptifibatide est r duite 1 g/kg par minute chez les patients ayant une clairance de la cr atinine inf rieure 50 mL/min, alors que la dose de tirofiban est r duite de moiti chez les patients ayant une clairance de la cr atinine inf rieure 30 mL/min. Effets secondaires Outre les saignements, la thrombocytop nie est la complication la plus grave. La thrombocytop nie est m diation immunitaire et est caus e par des anticorps dirig s contre les n oantig nes sur la Gp IIb/IIIa qui sont expos s lors de la liaison aux antagonistes. Avec l'abciximab, la thrombocytop nie survient chez jusqu' 5 % des patients. La thrombocytop nie est s v re chez environ1 % de ces personnes. La thrombocytop nie est moins fr quente avec les deux autres agents, survenant chez ~1 % des patients. Les nouveaux agents des stades avanc s de d veloppement comprennent le cangr lor, un inhibiteur parent ral r versible action rapide de P2Y12, et le vorapaxar, un inhibiteur actif par voie orale du r cepteur 1 activ par prot ase (PAR-1), le principal r cepteur de la thrombine sur les plaquettes (Fig. 143-3). Cangr lor Analogue de l'ad nosine, le cangr lor se lie de mani re r versible au P2Y12 et inhibe son activit . Le m dicament a une demi-vie de 3 6 minutes et est administr par voie intraveineuse en bolus suivi d'une perfusion. l'arr t, la fonction plaquettaire se r tablit dans les 60 minutes. Un essai comparant le cangr lor un placebo lors d'interventions coronariennes percutan es et une tude comparant le cangr lor au clopidogrel apr s de telles proc dures ont r v l peu ou pas d'avantage du cangr lor. Un troisi me essai comparait le cangr lor (administr en bolus IV de 30 g/kg suivi d'une perfusion de 4 g/kg par minute pendant au moins 2 h, ou pendant la dur e de la proc dure, la dur e la plus longue tant retenue) une dose de charge de clopidogrel (300 ou 600 mg) chez 11 145 patients subissant une intervention coronarienne percutan e urgente ou lective. Le taux du crit re principal d'efficacit , compos du d c s, de l'IM, de la revascularisation induite par l'isch mie et de la thrombose de l'endoproth se, tait de 4,7 % dans le groupe cangr lor et de 5,9 % dans le groupe clopidogrel (p = 0,005). Les taux de saignements s v res, principal crit re d' valuation de la s curit , taient de 0,16 % et 0,11 % dans les groupes cangr lor et clopidogrel, respectivement. En utilisant le m me crit re d'efficacit , une m ta-analyse pr -sp cifi e des trois essais thrombose (0,5% et 0,8%, respectivement Oui tively) sans augmentation significative de H morragie grave longue (2,0 h). Sur la base de ces donn es et consid rant Short (s) cangrelor est actuellement sous r glementation- Oui, critique tory. antagoniste, le vorapaxar est lentement limin avec une demi-vie d'environ 200 h. Compar au placebo chez 12 944 patients atteints du syndrome coronarien aigu sans l vation du segment ST, le vorapaxar n'a pas r ussi r duire de mani re significative le crit re principal d'efficacit , un composite de d c s cardiovasculaire, d'IM, d'AVC, d'isch mie r currente n cessitant une r hospitalisation et de revascularisation coronarienne urgente. De plus, le vorapaxar a t associ une augmentation des taux de saignements, y compris des saignements intracr niens. Dans un deuxi me essai, le vorapaxar a t compar un placebo pour la pr vention secondaire chez 26 449 patients atteints d'un IM ant rieur, d'un AVC isch mique ou d'une art riopathie p riph rique. Dans l'ensemble, le vorapaxar a r duit le risque de d c s cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire c r bral de 13 %, mais a doubl le risque de saignement intracr nien. Dans le sous-groupe pr -sp cifi de 17 779 patients avec un IM ant rieur, cependant, le vorapaxar a r duit le risque de d c s cardiovasculaire, d'IM ou d'accident vasculaire c r bral de 20 % par rapport au placebo (de 9,7 % 8,1 %, respectivement). Le taux d'h morragie intracr nienne tait plus lev avec le vorapaxar par rapport au placebo (0,6 % et 0,4 %, respectivement ; p = 0,076), tout comme le taux de saignements mod r s ou s v res (3,4 % et 2,1 %, respectivement ; P <0,0001). Sur la base de ces donn es, le m dicament est l' tude pour approbation r glementaire chez les patients attei |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts d'IM g s de moins de 75 ans qui n'ont pas d'ant c dents d'accident vasculaire c r bral ou d'accident isch mique transitoire et qui ont un poids sup rieur 60 kg. Il existe des anticoagulants parent raux et oraux. Les anticoagulants parent raux comprennent l'h parine, l'h parine de faible poids mol culaire (HBPM), le fondaparinux (un pentasaccharide synth tique), la l pirudine, la d sirudine, la bivalirudine et l'argatroban. Les anticoagulants oraux actuellement disponibles comprennent la warfarine ; le dabigatran etexilate, un inhibiteur de la thrombine par voie orale ; et le rivaroxaban et l'apixaban, des inhibiteurs du facteur Xa par voie orale. L' doxaban, un troisi me inhibiteur oral du facteur Xa, fait actuellement l'objet d'un examen r glementaire. ANTICOAGULANTS PARENT RAUX L'h parine A polysaccharide sulfat , l'h parine est isol e partir de tissus de mammif res riches en mastocytes. La plupart de l'h parine commerciale est d riv e de la muqueuse intestinale porcine et est un polym re compos d'une alternance de r sidus d'acide d-glucuronique et de N-ac tyl-d-glucosamine. mecHanisme d'action L'h parine agit comme un anticoagulant en activant l'antithrombine (pr c demment connue sous le nom d'antithrombine III) et en acc l rant la vitesse laquelle l'antithrombine inhibe les enzymes de coagulation, en particulier la thrombine et le facteur Xa. L'antithrombine, cofacteur plasmatique obligatoire de l'h parine, fait partie de la superfamille des inhibiteurs de la s rine prot ase (serpin). Synth tis e dans le foie et circulant dans le plasma une concentration de 2,6 0,4 M, l'antithrombine agit comme un substrat suicide pour ses enzymes cibles. Pour activer l'antithrombine, l'h parine se lie la serpine via une s quence pentasaccharidique unique qui se trouve sur un tiers des cha nes d'h parine commerciale (Fig. 143-5). Les cha nes d'h parine sans cette s quence pentasaccharidique ont peu ou pas d'activit anticoagulante. Une fois li e l'antithrombine, l'h parine induit un changement conformationnel dans la boucle centrale r active de l'antithrombine qui la rend plus facilement accessible ses prot ases cibles. Ce changement de conformation augmente la vitesse laquelle l'antithrombine inhibe le facteur Xa d'au moins deux ordres de grandeur, mais a peu d'effet sur la vitesse d'inhibition de la thrombine. Pour catalyser l'inhibition de la thrombine, l'h parine sert de mod le qui se lie simultan ment l'antithrombine et la thrombine. La formation de ce complexe ternaire am ne l'enzyme en apposition troite avec l'inhibiteur, ce qui Les m dicaments antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques favorisant la formation d'une thrombine-antithrombine covalente stable peuvent rendre les patients risque de thrombose r currente, alors qu'une anticoagulation excessive augmente le risque de saignement. Seules les cha nes d'h parine contenant des pentasaccharides compos es d'au moins 18 unit s saccharidiques (qui correspondent un effet anticoagulant de surveillance du poids mol culaire de l'h parine) peuvent tre moniof 5400) sont d'une longueur suffisante pour pontage de la thrombine et antithrom-tored en utilisant le temps de thromboplastine partiel activ (TCA) ou bin ensemble. Avec un poids mol culaire moyen de 15 000 et un niveau d'anti-facteur Xa de gamme. Bien que l'aPTT soit le test le plus souvent utilis pour 5000-30 000, presque toutes les cha nes d'h parine non fractionn e cet effet, il y a des probl mes avec ce test. Les r actifs de l'aPTT varient assez longtemps pour le faire. Par cons quent, par d finition, l'h parine a une sensibilit l'h parine, et le type de coagulom tre utilis pour une capacit gale promouvoir l'inhibition du test de la thrombine et du facteur Xa peut influencer les r sultats. Par cons quent, les laboratoires doivent, par l'antithrombine et se voient attribuer un anti-facteur Xa l'anti-facteur IIa, tablir une gamme th rapeutique de TCA avec chaque rapport r actif-coagulom tre (thrombine) de 1:1. combinaison en mesurant le taux de TCA et d'anti-facteur Xa dans le plasma L'h parine provoque la lib ration d' chantillons d'inhibiteurs de la voie des facteurs tissulaires (TFPI) pr lev s chez des patients trait s l'h parine. Pour la plupart des TCA de l'endoth lium. Un inhibiteur d pendant du facteur Xa- des r actifs tissulaires et des coagulom tres dans l'utilisation actuelle, les taux th rapeutiques d'h parine li s au facteur VIIa, TFPI peuvent contribuer l'antithrombotique sont atteints avec un allongement de deux trois fois de l'activit du TCA de l'h parine. Des cha nes d'h parine plus longues induisent la lib ration de plus de niveaux d'anti-facteur Xa peuvent galement tre utilis es pour surveiller le traitement par h parine. TFPI que les plus courts. Avec ce test, les taux d'h parine th rapeutique varient de 0,3 0,7 unit s/ mL. Bien que ce test gagne en popularit , les tests anti-facteur Xa pHarmacolog |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ie L'h parine doit tre administr e par voie parent rale. Il n'est g n ralement pas encore standardis et les r sultats peuvent varier consid rablement entre les SC administr s ou par perfusion intraveineuse continue. Lorsqu'elle est utilis e des fins th ra-laboratoires. peutiques, la voie IV est le plus souvent utilis e. Si l'h parine est Jusqu' 25 % des patients trait s par l'h parine avec SC thromboemgiven veineux pour le traitement de la thrombose, la dose d'h parine doit tre bolism besoin >35 000 unit s/j pour atteindre un APTT th rapeutique. Ces patients sont consid r s comme r sistants l'h parine. Il est utile de mesurer les taux d'anti-facteur Xa chez les patients r sistants l'h parine car beaucoup auront un taux d'anti-facteur Xa th rapeutique malgr un TCA subth rapeutique. Cette dissociation dans les r sultats des tests se produit parce que des taux plasmatiques lev s de fibrinog ne et de facteur VIII, qui sont tous deux des prot ines de phase aigu , raccourcissent l'APTT mais n'ont aucun effet sur les taux d'anti-facteur Xa. Le traitement par h parine chez les patients qui pr sentent ce ph nom ne est mieux surveill en utilisant des taux d'anti-facteur Xa au lieu de l'APTT. Les patients pr sentant un d ficit cong nital ou acquis en antithrombine et ceux pr sentant des taux lev s de prot ines liant l'h parine peuvent galement avoir besoin de fortes doses d'h parine pour atteindre un taux th rapeutique d'aPTT ou d'anti-facteur Xa. S'il y a une bonne corr lation entre l'APTT et le taux d'anti-facteur Xa, l'un ou l'autre test peut tre utilis pour surveiller le traitement par h parine. posologie Pour la prophylaxie, l'h parine est g n ralement administr e en doses fixes de 5 000 unit s SC deux ou trois fois par jour. Avec ces faibles doses, la surveillance de la coagulation est inutile. En revanche, la surveillance est essentielle lorsque le m dicament est administr des doses th rapeutiques. Les nomogrammes d'h parine dose fixe ou bas s sur le poids sont utilis s pour normaliser le dosage de l'h parine et pour raccourcir le temps n cessaire pour obtenir une r ponse anticoagulante th rapeutique. Au moins deux nomogrammes d'h parine ont t valid s chez des patients atteints de thromboembolie veineuse et r duisent le temps n cessaire pour obtenir un TCA th rapeutique. Les nomogrammes d'h parine ajust s en fonction du poids ont galement t valu s chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus. Apr s un bolus d'h parine IV de 5000 unit s ou 70 unit s/kg, un d bit de perfusion d'h parine de 12 15 unit s/kg par heure est g n ralement administr . En revanche, les nomogrammes d'h parine ajust s en fonction du poids pour les patients atteints de thromboembolie veineuse utilisent un bolus initial de 5 000 unit s ou 80 unit s/kg, suivi d'une perfusion de 18 unit s/kg par heure. Ainsi, les patients atteints de thromboembolie veineuse semblent avoir besoin de doses plus lev es d'h parine pour obtenir un TCA th rapeutique que les patients atteints de syndromes coronariens aigus. Cela peut refl ter des diff rences dans la charge de thrombus. L'h parine se lie la fibrine, et la quantit de fibrine chez les patients atteints de TVP tendue est sup rieure celle des patients atteints de thrombose coronarienne. Les fabricants d'h parine en Am rique du Nord ont traditionnellement mesur la puissance de l'h parine en unit s USP, avec une unit d finie comme la concentration d'h parine qui emp che 1 ml de plasma de mouton citrat de coaguler pendant 1 h apr s l'ajout de calcium. En revanche, les fabricants europ ens mesurent la puissance de l'h parine avec des dosages anti-Xa en utilisant une norme internationale d'h parine des fins de comparaison. En raison de probl mes de contamination de l'h parine par le sulfate de chondro tine sursulfat , que le syst me de dosage USP ne d tecte pas, les fabricants nord-am ricains d'h parine utilisent maintenant le dosage anti-Xa pour valuer la puissance de l'h parine. L'utilisation d'unit s internationales la place d'unit s USP entra ne une r duction de 10 % des doses d'h parine, ce qui est une diff rence peu susceptible d'affecter les soins aux patients, car la surveillance aidera garantir qu'une r ponse anticoagulante th rapeutique a t obtenue. limitations L'h parine pr sente des limitations pharmacocin tiques et biophysiques (Tableau 143-2). Les limitations pharmacocin tiques refl tent la propension de l'h parine se lier de mani re ind pendante des pentasaccharides aux cellules et aux prot ines plasmatiques. La liaison de l'h parine aux cellules endoth liales explique sa clairance dose-d pendante, tandis que la liaison aux prot ines plasmatiques entra ne une r ponse anticoagulante variable et peut entra ner une r sistance l'h parine. Faible biodisponibilit faibles doses Se lie aux cellules endoth liales et aux macrophages Clairance dose-d pendante Se lie aux macrophages R ponse anticoagulante variable Se lie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aux prot ines plasmatiques dont les taux varient d'un patient l'autre R duction de l'activit au voisinage de Neutralis par les thrombus riches en plaquettes du facteur plaquettaire 4 lib r s par les plaquettes activ es Activit limit e contre le facteur Xa R duction de la capacit de l'h parine incorpor e dans le complexe antithrombine prothrombinase inhiber le complexe et de la thrombine li e au facteur Xa li e la fibrine plaquettaire activ e et de la thrombine li e la fibrine Les limitations biophysiques de l'h parine refl tent l'incapacit du complexe h parine-antithrombine 751 inhiber le facteur Xa lorsqu'il est incorpor dans le complexe prothrombinase, le complexe qui convertit la prothrombine en thrombine, et inhiber la thrombine li e la fibrine. Par cons quent, le facteur Xa li aux plaquettes activ es dans les thrombus riches en plaquettes a le potentiel de g n rer de la thrombine, m me face l'h parine. Une fois que cette thrombine se lie la fibrine, elle est galement prot g e de l'inhibition par le complexe h parine-antithrombine. La thrombine associ e aux caillots peut ensuite d clencher la croissance du thrombus en activant localement les plaquettes et en amplifiant sa propre g n ration par l'activation par r troaction des facteurs V, VIII et XI. Le probl me est encore aggrav par le potentiel de neutralisation de l'h parine par les concentrations lev es de PF4 lib r es par les plaquettes activ es dans le thrombus riche en plaquettes. Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s avec Clopidogrel BGR sont les saignements. D'autres complications comprennent la thrombocytop nie, l'ost oporose et des taux lev s de transaminases. saignement Le risque de saignement augmente mesure que la dose d'h parine augmente. L'administration concomitante de m dicaments qui affectent l'h mostase, tels que des agents antiplaquettaires ou fibrinolytiques, augmente le risque de saignement, tout comme une intervention chirurgicale ou un traumatisme r cent. Les patients trait s l'h parine pr sentant des saignements graves peuvent recevoir du sulfate de protamine pour neutraliser l'h parine. Le sulfate de protamine, un m lange de polypeptides basiques isol s partir de spermatozo des de saumon, se lie l'h parine avec une grande affinit , et les complexes protamine-h parine r sultants sont ensuite limin s. Typiquement, 1 mg de sulfate de protamine neutralise 100 unit s d'h parine. Le sulfate de protamine est administr par voie intraveineuse. Des r actions anaphylacto des au sulfate de protamine peuvent survenir, et l'administration de m dicaments par perfusion IV lente est recommand e pour r duire le risque. tHrombocytop nie L'h parine peut provoquer une thrombocytop nie. La thrombocytop nie induite par l'h parine (HIT) est un processus m di par les anticorps qui est d clench par des anticorps dirig s contre les n oantig nes sur PF4 qui sont expos s lorsque l'h parine se lie cette prot ine. Ces anticorps, qui sont g n ralement de l'isotype IgG, se lient simultan ment au complexe h parine-PF4 et aux r cepteurs Fc plaquettaires. Une telle liaison active les plaquettes et g n re des microparticules plaquettaires. Les microparticules circulantes sont prothrombotiques car elles expriment des phospholipides anioniques leur surface et peuvent se lier des facteurs de coagulation et favoriser la g n ration de thrombine. Les caract ristiques cliniques de la TIH sont illustr es dans le tableau 143-3. En r gle g n rale, le HIT survient 5 14 jours apr s le d but du traitement l'h parine, mais il peut se manifester plus t t si le patient a re u de l'h parine au cours des 3 derniers mois. Une num ration plaquettaire inf rieure 100 000/ L ou une diminution de 50 % de la num ration plaquettaire par rapport la valeur avant traitement devrait augmenter la suspicion de TIH chez les personnes recevant de l'h parine. LE TIH est plus fr quent chez les patients chirurgicaux que chez les patients m dicaux et, comme de nombreuses maladies auto-immunes, se produit plus fr quemment chez les femmes que chez les hommes. LA TIH peut tre associ e une thrombose art rielle ou veineuse. La thrombose veineuse, qui se manifeste par une TVP et/ou une EP, est plus fr quente que la thrombose art rielle. La thrombose art rielle peut se manifester par un AVC isch mique ou un IM aigu. Rarement, les thrombus riches en plaquettes dans l'aorte distale ou les art res iliaques peuvent provoquer une isch mie critique des membres. Thrombocytop nie Num ration plaquettaire 100 000/ L ou diminution de la num ration plaquettaire 50 % Type d'h parine Plus fr quente avec l'h parine non fractionn e qu'avec l'h parine de faible poids mol culaire Type de patient Plus fr quent chez les patients chirurgicaux et les patients atteints de cancer que chez les patients de m decine g n rale ; plus fr quent chez les femmes que chez les hommes M dicaments antiplaquettaires, antico |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | agulants et fibrinolytiques Arr tez toute l'h parine. Donnez un anticoagulant alternatif, tel que la l pirudine, l'argatroban, la bivalirudine ou le fondaparinux. Ne donnez pas de transfusions plaquettaires. Ne donnez pas de warfarine jusqu' ce que la num ration plaquettaire revienne son niveau initial. Si la warfarine a t administr e, donnez de la vitamine K pour r tablir l'INR la normale. valuer la thrombose, en particulier la thrombose veineuse profonde. Ratio International Normalis Le diagnostic de HIT est tabli l'aide de tests li s des enzymes pour d tecter des anticorps contre les complexes h parine-PF4 ou avec des tests d'activation plaquettaire. Les tests li s aux enzymes sont sensibles mais peuvent tre positifs en l'absence de toute preuve clinique de HIT. Le test de diagnostic le plus sp cifique est le test de lib ration de s rotonine. Ce test est effectu en quantifiant la lib ration de s rotonine lorsque des plaquettes lav es charg es de s rotonine marqu e sont expos es au s rum du patient en l'absence ou en pr sence de concentrations variables d'h parine. Si le s rum du patient contient l'anticorps HIT, l'addition d'h parine induit l'activation plaquettaire et la lib ration de s rotonine. La prise en charge du HIT est d crite dans le tableau 143-4. L'h parine doit tre arr t e chez les patients pr sentant une TIH suspect e ou document e, et un anticoagulant alternatif doit tre administr pour pr venir ou traiter la thrombose. Les agents les plus souvent utilis s pour cette indication sont les inhibiteurs directs de la thrombine par voie parent rale, tels que la l pirudine, l'argatroban ou la bivalirudine, ou les inhibiteurs du facteur Xa, tels que le fondaparinux. Les patients atteints de TIH, en particulier ceux pr sentant une thrombose associ e, pr sentent souvent des signes d'augmentation de la production de thrombine pouvant entra ner une consommation de prot ine C. Si ces patients re oivent de la warfarine sans anticoagulant parent ral concomitant pour inhiber la production de thrombine ou de thrombine, la diminution suppl mentaire des taux de prot ine C induite par l'antagoniste de la vitamine K peut d clencher une n crose cutan e. Pour viter ce probl me, les patients atteints de TIH doivent tre trait s avec un inhibiteur direct de la thrombine ou du fondaparinux jusqu' ce que la num ration plaquettaire revienne des niveaux normaux. ce stade, un traitement par warfarine faible dose peut tre introduit et l'inhibiteur de la thrombine peut tre arr t lorsque la r ponse anticoagulante la warfarine est th rapeutique depuis au moins 2 jours. ost oporose Le traitement par des doses th rapeutiques d'h parine pendant >1 mois peut entra ner une r duction de la densit osseuse. Cette complication a t rapport e chez jusqu' 30 % des patients recevant un traitement l'h parine long terme, et des fractures vert brales symptomatiques surviennent chez 2 3 % de ces personnes. L'h parine provoque une perte osseuse la fois en diminuant la formation osseuse et en am liorant la r sorption osseuse. Ainsi, l'h parine affecte l'activit des ost oblastes et des ost oclastes. des taux lev s de transaminases Les doses th rapeutiques d'h parine sont fr quemment associ es des l vations modestes des taux s riques de transaminases h patiques sans augmentation concomitante du taux de bilirubine. Les taux de transaminases reviennent rapidement la normale lorsque le m dicament est arr t . Le m canisme responsable de ce ph nom ne est inconnu. H parine de faible poids mol culaire Constitu e de fragments plus petits d'h parine, l'HBPM est pr par e partir d'h parine non fractionn e par d polym risation enzymatique ou chimique contr l e. Le poids mol culaire moyen de l'HBPM est d'environ 5000, soit un tiers du poids mol culaire moyen de l'h parine non fractionn e. L'HBPM pr sente des avantages par rapport l'h parine (tableau 143-5) et a remplac l'h parine pour la plupart des indications. mecHanisme d'action Comme l'h parine, l'HBPM exerce son activit anticoagulante en activant l'antithrombine. Avec un poids mol culaire moyen de 5000, ce qui correspond environ 17 unit s saccharidiques, au moins la moiti des cha nes contenant des pentasaccharides de l'HBPM sont trop courtes pour relier la thrombine l'antithrombine (Fig. 143-5). Cependant, ces cha nes conservent la capacit d'acc l rer l'inhibition du facteur Xa par l'antithrombine car cette activit est en grande partie le r sultat des changements conformationnels de l'antithrombine voqu s par la liaison aux pentasaccharides. Par cons quent, l'HBPM catalyse l'inhibition du facteur Xa par l'antithrombine plus de R ponse anticoagulante pr visible La surveillance de la coagulation n'est pas n cessaire chez la plupart des patients Risque plus faible de throm-Safer induit par l'h parine que l'h parine pour l'administration court terme d'une longbocytop nie Risqu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e d'ost oporose plus faible Plus s r que l'h parine pour une administration prolong e H parine bas poids mol culaire inhibition de la thrombine. En fonction de leurs distributions de poids mol culaires uniques, les pr parations HBPM ont des rapports anti-facteur Xa/anti-facteur IIa allant de 2:1 4:1. pHarmacologie Bien qu'habituellement administr par voie sous-cutan e, l'HBPM peut galement tre administr par voie intraveineuse si une r ponse anticoagulante rapide est n cessaire. L'HBPM pr sente des avantages pharmacocin tiques par rapport l'h parine. Ces avantages refl tent le fait que les cha nes d'h parine plus courtes se lient moins avidement aux cellules endoth liales, aux macrophages et aux prot ines plasmatiques se liant l'h parine. La r duction de la liaison aux cellules endoth liales et aux macrophages limine le m canisme de clairance rapide, dose-d pendant et saturable qui est une caract ristique de l'h parine non fractionn e. Au lieu de cela, la clairance de l'HBPM est ind pendante de la dose et sa demi-vie plasmatique est plus longue. Sur la base de la mesure des taux d'anti-facteur Xa, l'HBPM a une demi-vie plasmatique d'environ4 h. L'HBPM est limin presque exclusivement par les reins, et le m dicament peut s'accumuler chez les patients atteints d'insuffisance r nale. L'HBPM pr sente une biodisponibilit d'environ 90 % apr s injection SC. Parce que l'HBPM se lie moins avidement aux prot ines de liaison l'h parine dans le plasma que l'h parine, l'HBPM produit une r ponse posologique plus pr visible, et la r sistance l'HBPM est rare. Avec une demi-vie plus longue et une r ponse anticoagulante plus pr visible, l'HBPM peut tre administr e par voie sous-cutan e une ou deux fois par jour sans surveillance de la coagulation, m me lorsque le m dicament est administr des doses th rapeutiques. Ces propri t s rendent l'HBPM plus pratique que l'h parine non fractionn e. En capitalisant sur cette caract ristique, des tudes chez des patients atteints de thromboembolie veineuse ont montr que le traitement domicile par l'HBPM est aussi efficace et s r que le traitement en milieu hospitalier par perfusion IV continue d'h parine. Le traitement ambulatoire par HBPM rationalise les soins, r duit les co ts des soins de sant et augmente la satisfaction des patients. surveillance Chez la majorit des patients, l'HBPM ne n cessite pas de surveillance de la coagulation. Si une surveillance est n cessaire, les taux d'anti-facteur Xa doivent tre mesur s car la plupart des pr parations d'HBPM ont peu d'effet sur le TCA. Les taux th rapeutiques d'anti-facteur Xa avec HBPM varient de 0,5 1,2 unit s/mL lorsqu'ils sont mesur s 3 4 heures apr s l'administration du m dicament. Lorsque l'HBPM est administr e des doses prophylactiques, des taux maximaux d'anti-facteur Xa de 0,2 0,5 unit s/ml sont souhaitables. Les indications pour la surveillance de l'HBPM comprennent l'insuffisance r nale et l'ob sit . La surveillance de l'HBPM chez les patients ayant une clairance de la cr atinine 50 ml/min est recommand e pour s'assurer qu'il n'y a pas d'accumulation de m dicament. Bien que la posologie ajust e en fonction du poids de l'HBPM semble produire des taux th rapeutiques d'anti-facteur Xa chez les patients en surpoids, cette approche n'a pas t largement valu e chez les personnes souffrant d'ob sit morbide. Il peut galement tre conseill de surveiller l'activit anticoagulante de l'HBPM pendant la grossesse, car les exigences posologiques peuvent changer, en particulier au cours du troisi me trimestre. La surveillance doit galement tre envisag e dans les contextes haut risque, comme chez les patients atteints de valvules cardiaques m caniques qui re oivent une HBPM pour la pr vention de la thrombose valvulaire, et lorsque l'HBPM est utilis e des doses de traitement chez les nourrissons ou les enfants. posologie Les doses d'HBPM recommand es pour la prophylaxie ou le traitement varient en fonction de la pr paration de l'HBPM. Pour la prophylaxie, des doses SC une fois par jour de 4 000 5 000 unit s sont souvent utilis es, tandis que des doses de 2 500 3 000 unit s sont administr es lorsque le m dicament est administr deux fois par jour. Pour le traitement de la thromboembolie veineuse, une dose de 150 200 unit s/kg est administr e si le m dicament est administr une fois par jour. Si un sch ma biquotidien est utilis , une dose de 100 unit s/kg est administr e. Chez les patients pr sentant un angor instable, l'HBPM est administr e par voie sous-cutan e deux fois par jour une dose de 100 120 unit s/kg. effets secondaires La complication majeure de l'HBPM est le saignement. Les m ta-analyses sugg rent que le risque de saignement majeur est plus faible avec l'HBPM qu'avec l'h parine non fractionn e. LE HIT et l'ost oporose sont moins fr quents avec l'HBPM qu'avec l'h parine non fractionn e. saignement Comme dans le cas de l'h parine, les saignements |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'HBPM sont plus fr quents chez les patients recevant un traitement concomitant par des m dicaments antiplaquettaires ou fibrinolytiques. Une intervention chirurgicale r cente, un traumatisme ou des anomalies h mostatiques sous-jacentes augmentent galement le risque de saignement avec l'HBPM. Bien que le sulfate de protamine puisse tre utilis comme antidote l'HBPM, le sulfate de protamine neutralise incompl tement l'activit anticoagulante de l'HBPM car il ne lie que les cha nes plus longues de l'HBPM. Parce que les cha nes plus longues sont responsables de la catalyse de l'inhibition de la thrombine par l'antithrombine, le sulfate de protamine inverse compl tement l'activit anti-facteur IIa de l'HBPM. En revanche, le sulfate de protamine n'inverse que partiellement l'activit anti-facteur Xa de l'HBPM parce que les cha nes plus courtes contenant des pentasaccharides de l'HBPM ne se lient pas au sulfate de protamine. Par cons quent, les patients haut risque de saignement peuvent tre trait s de mani re plus s re avec de l'h parine intraveineuse non fractionn e continue qu'avec de l'HBPM SC. thrombocytop nie Le risque de TIH est environ cinq fois plus faible avec l'HBPM qu'avec l'h parine. L'HBPM se lie moins avidement aux plaquettes et provoque moins de lib ration de PF4. De plus, avec une affinit pour le PF4 inf rieure celle de l'h parine, l'HBPM est moins susceptible d'induire les changements conformationnels du PF4 qui d clenchent la formation d'anticorps HIT. L'HBPM ne doit pas tre utilis pour traiter les patients ATTEINTS de HBPM, car la plupart des anticorps HBPM pr sentent une r activit crois e avec l'HBPM. Cette r activit crois e in vitro n'est pas simplement un ph nom ne de laboratoire car il existe des rapports de cas de thrombose lorsque les patients atteints de HIT sont pass s de l'h parine l'HBPM. ost oporose Parce que le risque d'ost oporose est plus faible avec l'HBPM qu'avec l'h parine, l'HBPM est le meilleur choix pour un traitement prolong . Fondaparinux Analogue synth tique de la s quence des pentasaccharides se liant l'antithrombine, le fondaparinux diff re de l'HBPM de plusieurs fa ons (tableau 143-6). Le fondaparinux est autoris pour la thromboprophylaxie chez les patients m dicaux ou chirurgicaux g n raux et chez les patients orthop diques haut risque et comme alternative l'h parine ou l'HBPM pour le traitement initial des patients pr sentant une thromboembolie veineuse tablie. Bien que largement utilis en Europe, comme alternative l'h parine ou l'HBPM chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus, le fondaparinux n'est pas homologu pour cette indication aux tats-Unis. mecHanisme d'action En tant qu'analogue synth tique de la s quence pentasaccharidique de liaison l'antithrombine trouv e dans l'h parine et l'HBPM, le fondaparinux a un poids mol culaire de 1728. Le fondaparinux ne se lie qu' l'antithrombine (Fig. 143-5) et est trop court pour relier la thrombine l'antithrombine. Par cons quent, le fondaparinux catalyse l'inhibition du facteur Xa par l'antithrombine et n'augmente pas le taux d'inhibition de la thrombine. pHarmacologie Le fondaparinux pr sente une biodisponibilit compl te apr s 753 injections SC. En l'absence de liaison aux cellules endoth liales ou aux prot ines plasmatiques, la clairance du fondaparinux est ind pendante de la dose et sa demi-vie plasmatique est de 17 h. Le m dicament est administr par voie sous-cutan e une fois par jour. tant donn que le fondaparinux est limin sous forme inchang e par les reins, il est contre-indiqu chez les patients dont la clairance de la cr atinine est <30 ml/min et doit tre utilis avec prudence chez ceux dont la clairance de la cr atinine est <50 ml/min. Le fondaparinux produit une r ponse anticoagulante pr visible apr s administration doses fixes car il ne se lie pas aux prot ines plasmatiques. Le m dicament est administr la dose de 2,5 mg une fois par jour pour la pr vention de la thromboembolie veineuse. Pour le traitement initial de la thromboembolie veineuse tablie, le fondaparinux est administr la dose de 7,5 mg une fois par jour. La dose peut tre r duite 5 mg une fois par jour pour ceux pesant <50 kg et augment e 10 mg pour ceux pesant >100 kg. Lorsqu'il est administr ces doses, le fondaparinux est aussi efficace que l'h parine ou l'HBPM pour le traitement initial des patients atteints de TVP ou d'EP et produit des taux de saignement similaires. Le fondaparinux est utilis la dose de 2,5 mg une fois par jour chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus. Lorsque cette dose prophylactique de fondaparinux a t compar e aux doses de traitement de l' noxaparine chez les patients pr sentant un syndrome coronarien aigu sans l vation du segment ST, il n'y avait aucune diff rence dans le taux de d c s cardiovasculaire, d'IM ou d'AVC 9 jours. Cependant, le taux de saignements majeurs tait 50 % plus faibl |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e avec le fondaparinux qu'avec l' noxaparine, une diff rence qui refl te probablement le fait que la dose de fondaparinux tait inf rieure celle de l' noxaparine. Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu qui n cessitent une intervention coronarienne percutan e, il existe un risque de thrombose par cath ter avec fondaparinux moins qu'une h parine d'appoint ne soit administr e. effets secondaires Le fondaparinux ne provoque pas de HIT car il ne se lie pas au PF4. Contrairement l'HBPM, il n'y a pas de r activit crois e du fondaparinux avec les anticorps HIT. Par cons quent, le fondaparinux semble tre efficace pour le traitement des patients atteints de HIT, bien que de grands essais cliniques soutenant son utilisation fassent d faut. L'effet secondaire majeur du fondaparinux est le saignement. Il n'y a pas d'antidote. Le sulfate de protamine n'a aucun effet sur l'activit anticoagulante du fondaparinux car il ne se lie pas au m dicament. Le facteur VII activ recombinant inverse les effets anticoagulants du fondaparinux chez les volontaires, mais on ne sait pas si cet agent contr le les saignements induits par le fondaparinux. Inhibiteurs directs de la thrombine par voie parent rale Les inhibiteurs directs de la thrombine se lient directement la thrombine et bloquent son interaction avec ses substrats. Les inhibiteurs de la thrombine directe par voie parent rale approuv s comprennent les hirudines recombinantes (l pirudine et d sirudine), l'argatroban et la bivalirudine (tableau 143-7). La l pirudine et l'argatroban sont autoris s pour le traitement des patients atteints de TIH, la d sirudine est autoris e pour la thromboprophylaxie apr s une arthroplastie lective de la hanche et la bivalirudine est approuv e comme alternative l'h parine chez les patients subissant une intervention coronarienne percutan e, y compris ceux ATTEINTS de TIH. l pirudine et d sirudine Les formes recombinantes d'hirudine, de l pirudine et de d sirudine sont des inhibiteurs directs bivalents de la thrombine qui interagissent avec le site actif et l'exosite 1, le site de liaison au substrat sur la thrombine. Pour une anticoagulation rapide, la l pirudine est administr e par perfusion IV continue, mais le m dicament peut tre administr par voie sous-cutan e. La l pirudine a une demi-vie plasmatique de 60 min apr s la perfusion IV et est limin e par les reins. Par cons quent, TABLEAU 143-7 COMPArIsON DES PrOPErTIEs de LEPIruDIN, BIVALIruDIN ET ARGATROBAN M dicaments antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques La l pirudine 754 s'accumule chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Pour la thromboprophylaxie, la d sirudine est administr e par voie sous-cutan e deux fois par jour des doses fixes ; la demi-vie de la d sirudine est de 2 3 heures apr s l'injection par voie sous-cutan e. Une forte proportion de patients trait s par la l pirudine d veloppent des anticorps contre le m dicament ; la formation d'anticorps est rare avec la desirudine SC. Bien que les anticorps dirig s contre la l pirudine causent rarement des probl mes, chez un petit sous-groupe de patients, ils peuvent retarder la clairance de la l pirudine et am liorer son activit anticoagulante. Des saignements graves ont t rapport s chez certains de ces patients. La l pirudine est g n ralement surveill e l'aide de l'APTT, et la dose est ajust e pour maintenir un APTT qui est de 1,5 2,5 fois le contr le. Le TCA n'est pas un test id al pour le suivi du traitement par la l pirudine, car le temps de coagulation se stabilise avec des concentrations de m dicament plus lev es. Bien que le temps de coagulation avec l'ecarine, un venin de serpent qui convertit la prothrombine en meizothrombine, fournisse un meilleur indice de dose de l pirudine que le TCA, le temps de coagulation de l'ecarine n'a pas encore t normalis . Lorsqu'elle est utilis e pour la thromboprophylaxie, la d sirudine ne n cessite pas de surveillance. argatroban Inhibiteur univalent qui cible le site actif de la thrombine, l'argatroban est m tabolis dans le foie. Par cons quent, ce m dicament doit tre utilis avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance h patique. L'argatroban n'est pas limin par les reins, ce m dicament est donc plus s r que la l pirudine pour les patients atteints d'insuffisance r nale. Argatroban est administr par perfusion IV continue et a une demi-vie plasmatique d'environ45 min. Le TCA est utilis pour surveiller son effet anticoagulant, et la dose est ajust e pour atteindre un TCA de 1,5 3 fois la valeur de r f rence, mais ne doit pas d passer 100 s. L'argatroban prolonge galement le rapport normalis international (INR), une caract ristique qui peut compliquer la transition des patients vers la warfarine. Ce probl me peut tre contourn en utilisant les niveaux de facteur X pour surveiller la warfarine la place de l'INR. Alternativement, l'argatroban peut tre arr t pendant 2 3 h avant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la d termination de l'INR. bivalirudine Analogue synth tique 20-amino-acide de l'hirudine, la bivalirudine est un inhibiteur divalent de la thrombine. Ainsi, l'extr mit N-terminale de la bivalirudine interagit avec le site actif de la thrombine, tandis que son extr mit C-terminale se lie l'exosite 1. La bivalirudine a une demi-vie plasmatique de 25 min, la demi-vie la plus courte de tous les inhibiteurs directs de la thrombine par voie parent rale. La bivalirudine est d grad e par les peptidases et est partiellement excr t e par les reins. Lorsqu'il est administr fortes doses dans le laboratoire de cath t risme cardiaque, l'activit anticoagulante de la bivalirudine est surveill e en utilisant le temps de coagulation activ . Avec des doses plus faibles, son activit peut tre valu e l'aide de l'APTT. La bivalirudine est homologu e comme alternative l'h parine chez les patients subissant une intervention coronarienne percutan e. La bivalirudine a galement t utilis e avec succ s chez les patients atteints de HIT qui n cessitent une intervention coronarienne percutan e ou un pontage cardiaque. La pratique actuelle des anticoagulants oraux remonte pr s de 60 ans, lorsque les antagonistes de la vitamine K ont t d couverts la suite d'enqu tes sur la cause de la maladie h morragique chez les bovins. Caract ris par une diminution des taux de prothrombine, ce trouble est caus par l'ingestion de foin contenant du tr fle sucr g t . L'hydroxycoumarine, qui a t isol e partir de contaminants bact riens dans le foin, interf re avec le m tabolisme de la vitamine K, provoquant ainsi un syndrome similaire une carence en vitamine K. La d couverte de ce compos a donn l'impulsion pour le d veloppement d'autres antagonistes de la vitamine K, y compris la warfarine. Pendant de nombreuses ann es, les antagonistes de la vitamine K taient les seuls anticoagulants oraux disponibles. Cette situation a chang avec l'introduction de nouveaux anticoagulants oraux, notamment le dabigatran, qui cible la thrombine, et le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban, qui ciblent le facteur Xa. Warfarine Un antagoniste hydrosoluble de la vitamine K initialement d velopp comme rodenticide, la warfarine est le d riv de la coumarine le plus souvent prescrit en Am rique du Nord. Comme d'autres antagonistes de la vitamine K, la warfarine interf re avec la synth se des prot ines de coagulation d pendantes de la vitamine K, qui comprennent la prothrombine (facteur II) et les facteurs VII, IX et X. La synth se des prot ines anticoagulantes d pendantes de la vitamine K, les prot ines C et S, est galement r duite par les antagonistes de la vitamine K. mecHanisme d'action Tous les facteurs de coagulation vitamine K-d pendants poss dent des r sidus d'acide glutamique leurs terminaisons N. Une modification post-traductionnelle ajoute un groupe carboxyle au carbone de ces r sidus pour g n rer de l'acide -carboxyglutamique. Cette modification est essentielle pour l'expression de l'activit de ces facteurs de coagulation car elle permet leur liaison d pendante du calcium aux surfaces phospholipidiques charg es n gativement. Le processus de -carboxylation est catalys par une carboxylase d pendante de la vitamine K. Ainsi, la vitamine K de l'alimentation est r duite en vitamine K hydroquinone par la vitamine K r ductase (Fig. 143-6). La vitamine K hydroquinone sert de cofacteur l'enzyme carboxylase, qui en pr sence de dioxyde de carbone remplace l'hydrog ne sur le carbone des r sidus d'acide glutamique par un groupe carboxyle. Au cours de ce processus, la vitamine K hydroquinone est oxyd e en vitamine K poxyde, qui est ensuite r duite en vitamine K par la vitamine K poxyde r ductase. La warfarine inhibe la vitamine K poxyde r ductase (VKOR), bloquant ainsi le processus de -carboxylation. Il en r sulte la synth se de prot ines de coagulation d pendantes de la vitamine K qui ne sont que partiellement -carboxyl es. La warfarine agit comme un anticoagulant car ces prot ines partiellement -carboxyl es ont une activit biologique r duite ou absente. Le d but de l'action de la warfarine est retard jusqu' ce que les facteurs de coagulation nouvellement synth tis s avec une activit r duite remplacent progressivement leurs homologues pleinement actifs. L'effet antithrombotique de la warfarine d pend d'une r duction des niveaux fonctionnels du facteur X et de la prothrombine, des facteurs de coagulation qui ont des demi-vies de 24 et 72 h, respectivement. tant donn que l'effet antithrombotique de la warfarine est retard , les patients pr sentant une thrombose tablie ou un risque lev de thrombose n cessitent un traitement concomitant avec un anticoagulant parent ral action rapide, tel que l'h parine, l'HBPM ou le fondaparinux, pendant au moins 5 jours. pHarmacologie La warfarine est un m lange rac mique d'isom res R et S. La warfarine est rapidement et presque compl tement absorb |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e par FIGURE 143-6 M canisme d'action de la warfarine. M lange rac mique d' nantiom res R de sable, la S-warfarine est la plus active. En bloquant la vitamine K poxyde r ductase, la warfarine inhibe la conversion de la vitamine K oxyd e en sa forme r duite. Cela inhibe la -carboxylation d pendante de la vitamine K des facteurs II, VII, IX et X parce que la vitamine K r duite sert de cofacteur pour une -glutamyl carboxylase qui catalyse le processus de -carboxylation, convertissant ainsi les prozymog nes en zymog nes capables de se lier au calcium et d'interagir avec les surfaces des phospholipides anioniques. La S-warfarine est m tabolis e par le CYP2C9. Les polymorphismes g n tiques courants dans cette enzyme peuvent influencer le m tabolisme de la warfarine. Les polymorphismes dans la sous-unit C1 de la vitamine K r ductase (VKORC1) peuvent galement affecter la sensibilit de l'enzyme l'inhibition induite par la warfarine, influen ant ainsi les besoins posologiques en warfarine. tion. Les thromboplastines varient dans leur sensibilit au TABLEAU 143-8 frEquENCIEs des CYP2C9gENOTYPES ET DES VKORC1 HAPLOTYPES dans les POPULATIONS DIFFERENTES ET L'EFFECT sur les rEquIrEments WArfArIN DOsE Le suivi du traitement par la warfarine est le plus souvent moni-755 TORED en utilisant le temps de prothrombine, un test sensible aux r ductions des taux de prothrombine, Fr quence, % facteur VII et facteur X. Le test est effectu en ajoutant de la thromboplastine, un r actif qui contient du tis- Compar au facteur sue, aux phospholipides et au calcium, au plasma citrat et la d termination du temps de coagulation du tractus gastro-intestinal. Les taux de warfarine dans le sang atteignent un pic environ 90 min apr s l'administration du m dicament. La warfarine rac mique a une demi-vie plasmatique de 36 42 h et plus de 97 % de la warfarine en circulation est li e l'albumine. Seule la petite fraction de warfarine non li e est biologiquement active. La warfarine s'accumule dans le foie o les deux isom res sont m tabolis s par des voies distinctes. Le CYP2C9 assure la m diation du m tabolisme oxydatif de l'isom re S le plus actif (Fig. 143-6). Deux variants relativement communs, le CYP2C9*2 et le CYP2C9*3, codent pour une enzyme activit r duite. Les patients pr sentant ces variantes n cessitent des doses d'entretien plus faibles de warfarine. Environ 25 % des Caucasiens ont au moins un all le variant du CYP2C9*2 ou du CYP2C9*3, alors que ces all les variants sont moins fr quents chez les Afro-Am ricains et les Asiatiques (Tableau 143-8). L'h t rozygotie pour le CYP2C9*2 ou le CYP2C9*3 diminue l'exigence de dose de warfarine de 20 30 % par rapport celle requise chez les sujets pr sentant les all les CYP2C9*1/*1 de type sauvage, tandis que l'homozygotie pour les all les CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 r duit l'exigence de dose de warfarine de 50 70 %. Conform ment leur besoin de dose de warfarine r duite, les sujets pr sentant au moins un all le variant du CYP2C9 pr sentent un risque accru de saignement. Comparativement aux personnes sans all le variant, les risques relatifs de saignement associ la warfarine chez les porteurs du CYP2C9*2 ou du CYP2C9*3 sont respectivement de 1,9 et 1,8. Les polymorphismes dans VKORC1 peuvent galement influencer la r ponse anticoagulante la warfarine. Plusieurs variations g n tiques de VKORC1 sont en fort d s quilibre de liaison et ont t d sign es comme des haplotypes non A. Les variants VKORC1 sont plus r pandus que les variants du CYP2C9. Les Asiatiques ont la pr valence la plus lev e de variants VKORC1, suivis des Caucasiens et des Afro-Am ricains (Tableau 143-8). Les polymorphismes dans VKORC1 expliquent probablement 30 % de la variabilit des besoins en dose de warfarine. Par rapport aux homozygotes non-A/non-A VKORC1, l'exigence de dose de warfarine diminue de 25 et 50 % chez les h t rozygotes et homozygotes de l'haplotype A, respectivement. Ces r sultats ont incit la Food and Drug Administration modifier les informations de prescription de la warfarine pour indiquer que des doses d'initiation plus faibles devraient tre envisag es pour les patients pr sentant des variants g n tiques du CYP2C9 et du VKORC1. En plus des donn es g notypiques, d'autres informations pertinentes sur les patients ont t incorpor es dans les algorithmes de dosage de la warfarine. Bien que de tels algorithmes aident pr dire les doses appropri es de warfarine, il n'est pas clair si une meilleure identification de la dose am liore les r sultats pour les patients en termes de r duction des complications h morragiques ou des v nements thrombotiques r currents. En plus des facteurs g n tiques, l'effet anticoagulant de la warfarine est influenc par le r gime alimentaire, les m dicaments et divers tats pathologiques. Les fluctuations de l'apport alimentaire en vitamine K affectent l'activit de la warfarine. Une grande vari t de m dicaments peut modifier l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'absorption, la clairance ou le m tabolisme de la warfarine. En raison de la variabilit de la r ponse anticoagulante la warfarine, la surveillance de la coagulation est essentielle pour s'assurer qu'une r ponse th rapeutique est obtenue. diminution des taux des facteurs de coagulation vitamine K-d pendants22. Ainsi, les thromboplastines 34 moins sensibles d clencheront l'administration de doses plus lev es de 43 warfarine pour atteindre un temps de prothrombine cible. Ceci est probl matique car des doses plus lev es de warfarine augmentent le risque de saignement.76 L'INR a t d velopp pour contourner de nombreux probl mes associ s au temps de prothrombine. Pour calculer l'INR, le temps de prothrombine du patient est de 26 divis par le temps de prothrombine normal moyen, et 50 ce rapport est ensuite multipli par l'indice de sensibilit international (ISI), qui est un indice de la sensibilit de la thromboplastine utilis e pour la d termination du temps de prothrombine aux r ductions des niveaux des facteurs de coagulation d pendants de la vitamine K. Les thromboplastines tr s sensibles ont un ISI de 1,0. La plupart des thromboplastines actuelles ont des valeurs d'ISI allant de 1,0 1,4. Bien que l'INR ait contribu normaliser la pratique des anticoagulants, des probl mes persistent. La pr cision de la d termination de l'INR varie en fonction des combinaisons r actif-coagulom tre. Cela conduit une variabilit des r sultats de l'INR. La d claration peu fiable de l'ISI par les fabricants de thromboplastine complique galement la d termination de l'INR. En outre, chaque laboratoire doit tablir le temps de prothrombine normal moyen avec chaque nouveau lot de r actif la thromboplastine. Pour ce faire, le temps de prothrombine doit tre mesur dans des chantillons de plasma frais provenant d'au moins 20 volontaires sains l'aide du m me coagulom tre que celui utilis pour les chantillons de patients. Pour la plupart des indications, la warfarine est administr e des doses qui produisent un INR cible de 2,0-3,0. Une exception concerne les patients avec des valves cardiaques m caniques, en particulier ceux en position mitrale ou des valves bille et cage plus anciennes en position aortique, o un INR cible de 2,5-3,5 est recommand . Les tudes sur la fibrillation auriculaire d montrent un risque accru d'accident vasculaire c r bral cardioembolique lorsque l'INR tombe <1,7 et une augmentation des saignements avec des valeurs d'INR >4,5. Ces r sultats mettent en vidence le fait que les antagonistes de la vitamine K ont une fen tre th rapeutique troite. l'appui de ce concept, une tude chez des patients recevant un traitement long terme par la warfarine pour une thromboembolie veineuse non provoqu e a d montr un taux plus lev de thromboembolie veineuse r currente avec un INR cible de 1,5-1,9 par rapport un INR cible de 2,0-3,0. la posologie de la warfarine est g n ralement commenc e une dose de 5 10 mg. Des doses plus faibles sont utilis es pour les patients pr sentant des polymorphismes du CYP2C9 ou du VKORC1, qui affectent la pharmacodynamique ou la pharmacocin tique de la warfarine et rendent les patients plus sensibles au m dicament. La dose est ensuite titr e pour atteindre l'INR cible souhait . En raison de son action retard e, les patients pr sentant une thrombose tablie ou ceux haut risque de thrombose re oivent un traitement initial concomitant avec un anticoagulant parent ral action rapide, tel que l'h parine, l'HBPM ou le fondaparinux. La prolongation pr coce de l'INR refl te une r duction des niveaux fonctionnels du facteur VII. Par cons quent, le traitement concomitant avec l'anticoagulant parent ral doit tre poursuivi jusqu' ce que l'INR ait t th rapeutique pendant au moins 2 jours cons cutifs. Un traitement anticoagulant parent ral d'au moins 5 jours est recommand pour s'assurer que les taux de facteur Xa et de prothrombine ont t r duits dans la fourchette th rapeutique avec la warfarine. tant donn que la warfarine a une fen tre th rapeutique troite, une surveillance fr quente de la coagulation est essentielle pour s'assurer qu'une r ponse anticoagulante th rapeutique est maintenue. M me les patients ayant des besoins de dose de warfarine stables devraient avoir leur INR d termin toutes les 3 4 semaines. Une surveillance plus fr quente est n cessaire lorsque de nouveaux m dicaments sont introduits, car de nombreux m dicaments am liorent ou r duisent les effets anticoagulants de la warfarine. M dicaments antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques 756 effets secondaires Comme tous les anticoagulants, l'effet secondaire majeur du trimestre de grossesse la warfarine. Des anomalies du syst me nerveux central peuvent galement saigner. Une complication rare est la n crose cutan e. La warfarine croise la survenue d'une exposition la warfarine tout moment de la grossesse. Enfin, le placenta et peut causer des anomalies f tales |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Par cons quent, l'administration maternelle de warfarine produit un effet anticoagulant qui ne doit pas tre utilis pendant la grossesse. chez le f tus qui peut provoquer des saignements. Ceci est particuli rement pr occupant lors de l'accouchement lorsqu'un traumatisme la t te pendant le passage travers le saignement de naissance. Au moins la moiti des complications h morragiques avec le canal warfarine peuvent entra ner des saignements intracr niens. En raison de ces prob-occurrences potentielles, l'INR d passe la plage th rapeutique. H morragie, la warfarine est contre-indiqu e pendant la grossesse, en particulier dans les premiers cations, peut tre l g re, comme l' pistaxis ou l'h maturie, ou plus s v re, et au troisi me trimestre. Au lieu de cela, l'h parine, l'HBPM ou le fondaparinux peuvent provoquer des saignements r trop riton aux ou gastro-intestinaux. Une mise en jeu du pronostic vital peut tre administr e pendant la grossesse pour la pr vention ou le traitement de la thrombose. Des saignements intracr niens peuvent galement survenir. La warfarine ne passe pas dans le lait maternel. Par cons quent, la warfarine Pour minimiser le risque de saignement, l'INR doit tre maintenu et peut tre administr en toute s curit aux m res allaitantes. Dans la gamme th rapeutique. Chez les patients asymptomatiques dont l'INR est un probl me sp cial Les patients atteints d'un anticoagulant du lupus et ceux entre 3,5 et 10 ans, la warfarine doit tre suspendue jusqu' ce que l'INR revienne n cessite une intervention chirurgicale urgente ou lective pr sentant des d fis particuliers. Bien qu' la gamme th rapeutique. Si l'INR est sup rieur 10, des tudes observationnelles sur la vitamine K par voie orale devraient sugg rer que les patients atteints de thrombose doivent tre administr s une dose de 2,5 5 mg, bien qu'il n'y ait aucune preuve que le syndrome des anticorps antiphospholipides n cessite une dose plus lev e, ce qui r duit le risque de saignement. Des doses plus lev es de r gimes d'intensit de vitamine warfarine par voie orale pour pr venir les r cidives thromboemboliquesK (5 10 mg) produisent une inversion plus rapide de l'INR mais peuvent provoquer des v nements, deux essais randomis s ont montr que le ciblage d'un INR de 2,0-3,0 patients temporairement r sistants la warfarine lors de la reprise du m dicament. est aussi efficace qu'un traitement d'intensit plus lev e et produit moins de saignements - Les patients pr sentant des saignements graves ont besoin d'un traitement plus agressif. Ces ING. La surveillance du traitement par la warfarine peut tre probl matique chez les patients dont les patients doivent recevoir 5 10 mg de vitamine K par perfusion IV lente. syndrome des anticorps antiphospholipides si l'anticoagulant lupique pro-vitamine K suppl mentaire doit tre administr jusqu' ce que l'INR soit dans la NOR-longueur de l'INR de base ; les taux de facteur X peuvent tre utilis s la place de la gamme INRmal. Le traitement par la vitamine K doit tre compl t chez ces patients. plasma fra chement congel comme source de la coagulation d pendante de la vitamine K. Il n'est pas n cessaire d'arr ter la warfarine avant les proc dures associ es aux prot ines. Les concentr s de complexe de prothrombine quatre facteurs, qui pr sentent un faible risque de saignement ; ceux-ci comprennent le nettoyage dentaire, le simple dentiste, les quatre prot ines de coagulation d pendantes de la vitamine K, l'extraction du traitement, la chirurgie de la cataracte ou la biopsie cutan e. Pour les proc dures associ es au choix pour (1) les saignements potentiellement mortels, (2) la restauration rapide du avec un risque mod r ou lev de saignement, la warfarine doit tre arr t eINR dans la plage normale chez les patients n cessitant une intervention chirurgicale urgente ou 5 jours avant la proc dure pour permettre l'INR de revenir des niveaux normaux. et (3) les patients qui ne peuvent pas tol rer la charge volumique des patients haut risque de thrombose, tels que ceux dont le plasma est fra chement congel m caniquement. valvules cardiaques, peut tre pont avec des injections SC une fois ou deux fois par jour de patients trait s par la warfarine qui pr sentent des saignements lorsque leur INR LMWH lorsque l'INR tombe <2,0. La derni re dose d'HBPM doit tre dans la fourchette th rapeutique et doit tre tudi e pour d terminer la cause du saignement 12 24 heures avant l'intervention, selon que l'HBPM saigne ou non. Les personnes pr sentant des saignements gastro-intestinaux ou g nito-urinaires sont souvent administr es deux fois ou une fois par jour. Apr s la proc dure, le traitement avec a une l sion sous-jacente. la warfarine peut tre red marr e. n crose cutan e Une complication rare de la warfarine, la n crose cutan e est g n ralement Nouveaux anticoagulants oraux De nouveaux anticoagulants oraux sont maintenant disponibles entre 2 et 5 jour |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s apr s le d but du traitement. Alternatives bien d limit es aux ryth mes la warfarine. Il s'agit notamment du dabigatran, qui cible les l sions qui se forment sur les cuisses, les fesses, les seins ou les orteils. Typiquement, la thrombine et le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban, dont le centre de la l sion devient progressivement n crotique. Facteur d'examen Xa. Tous ces m dicaments ont un d but et un d calage rapides de l'action des biopsies cutan es pr lev es la limite de ces l sions r v lent des thrombus et ont des demi-vies qui permettent une administration une fois ou deux fois par jour. dans la microvascularisation. Con ue pour produire un niveau pr visible d'anticoagulation, la nouvelle n crose cutan e induite par la warfarine est observ e chez les patients atteints d'agents oraux cong nitaux qui sont plus pratiques administrer que la warfarine parce qu'ils ont acquis des carences en prot ine C ou en prot ine S. L'initiation de la warfarine est donn e des doses fixes sans surveillance de la coagulation de routine. la th rapie chez ces patients produit une chute pr cipit e des taux plasmatiques de prot ines C ou S, liminant ainsi cet important m canisme d'action anticoagulant. Les nouveaux anticoagulants oraux sont de petites mol cules avant que la warfarine n'exerce un effet antithrombotique en se liant de mani re r versible au site actif de leur enzyme cible. Tableau 143-9 ING des taux fonctionnels de facteur X et de prothrombine. La r sultante r sume les propri t s pharmacologiques distinctes de ces agents. L' tat procoagulant d clenche la thrombose. La raison pour laquelle la thrombose est localis e dans la microvascularisation des tissus adipeux n'est pas claire. indications Les nouveaux anticoagulants oraux ont t compar s Le traitement implique l'arr t de la warfarine et l'inversion avec la warfarine pour la pr vention des accidents vasculaires c r braux chez les patients atteints de vitamine K auriculaire non valvulaire, si n cessaire. Un anticoagulant alternatif, comme l'h parine ou la fibrillation dans quatre essais randomis s qui ont recrut 71 683 patients. Une HBPM doit tre administr e chez les patients atteints de thrombose. La con-m ta-analyse de ces donn es sur la prot ine C d montre que, par rapport la warfarine, centrate peut tre administr aux patients d ficients en prot ine C pour acc l rer la cicatrisation - les nouveaux agents r duisent consid rablement l'accident vasculaire c r bral ou l'embolie syst mique par l'ingestion des l sions cutan es ; le plasma fra chement congel peut tre utile si la prot ine 19 % (p = 0,001), principalement entra n e par une r duction de 51 % du concentr de C h morragique, n'est pas disponible et pour ceux qui ont une carence en prot ine S. accident vasculaire c r bral (p <0,0001), et sont associ s une r duction de 10 % de la mortalit Occasionnellement, une greffe de peau est n cessaire en cas de perte cutan e importante. (p <0,0001). De nouveaux anticoagulants oraux r duisent l'h morragie intracr nienne en En raison du potentiel de n crose cutan e, les patients pr sentant une carence connue en prot ine C ou en prot ine S n cessitent un traitement chevauchant avec un anticoagulant parent ral lors de l'initiation du traitement par war farine. La warfarine doit tre d marr e faibles doses chez ces patients, et l'anticoagulant parent ral doit tre poursuivi jusqu' ce que l'INR soit th rapeutique pendant au moins 2 3 jours cons cutifs. grossesse La warfarine traverse le placenta et peut provoquer des anomalies f tales ou des saignements. Les anomalies f tales comprennent une embryopathie caract ristique, qui consiste en une hypoplasie nasale - Surveillance Non Non Non Non SIA et des piphyses pointill es. Le risque d'interactions embryonnaires 3A4/P-gp 3A4/P-gp L'opathie P-gp P-gp est la plus lev e si la warfarine est administr e dans les premi res abr viations : BID, deux fois par jour ; P-gp, P-glycoprot ine ; qd., une fois par jour. 52 % par rapport la warfarine (p <0,0001), mais augmentent les saignements gastro-intestinaux d'environ 24 % (p = 0,04). Dans l'ensemble, les nouveaux agents pr sentent un profil b n fice/risque favorable par rapport la warfarine, et leur efficacit et leur innocuit relatives sont maintenues sur un large ventail de patients atteints de fibrillation auriculaire, y compris ceux g s de plus de 75 ans et ceux ayant des ant c dents d'accident vasculaire c r bral. Sur la base de ces r sultats, le dabigatran, le rivaroxaban et l'apixaban sont autoris s comme alternatives la warfarine pour la pr vention des accidents vasculaires c r braux dans la fibrillation auriculaire non valvulaire, et l'edoxaban est en cours d'examen r glementaire pour cette indication. La fibrillation auriculaire non valvulaire est d finie comme celle survenant chez les patients sans valvules cardiaques m caniques ou maladie valvulaire rhumatismale s v re, en particulier st nose mitrale et/ |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ou r gurgitation. Le dabigatran, le rivaroxaban et l'apixaban ont t compar s l' noxaparine pour la thromboprophylaxie apr s une arthroplastie lective de la hanche ou du genou. Actuellement, seuls le rivaroxaban et l'apixaban sont autoris s pour cette indication aux tats-Unis. Le rivaroxaban et le dabigatran sont galement autoris s pour le traitement de la TVP ou de l'EP. L'apixaban et l'edoxaban ont galement t tudi s pour le traitement des patients atteints de thromboembolie veineuse, mais n'ont pas encore t approuv s pour cette indication. Le rivaroxaban est autoris en Europe pour la pr vention des v nements isch miques r currents chez les patients stabilis s apr s un syndrome coronarien aigu. Dans ce contexte, le rivaroxaban est g n ralement administr en association avec un double traitement antiplaquettaire par aspirine et clopidogrel. posologie Pour la pr vention des accidents vasculaires c r braux chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, le rivaroxaban est administr une dose de 20 mg une fois par jour avec une r duction de dose 15 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la cr atinine de 15 49 ml/min ; le dabigatran est administr une dose de 150 mg deux fois par jour avec une r duction de dose 75 mg deux fois par jour chez ceux ayant une clairance de la cr atinine de 15 30 ml/min ; et l'apixaban est administr une dose de 5 mg deux fois par jour avec une r duction de dose 2,5 mg deux fois par jour chez les patients ayant une cr atinine >1,5 g/dL, chez les personnes g es de 80 ans ou plus, ou chez les patients pesant <60 kg. Pour la thromboprophylaxie apr s une chirurgie lective de remplacement de la hanche ou du genou, le rivaroxaban est administr une dose de 10 mg une fois par jour, tandis que l'apixaban est administr une dose de 2,5 mg deux fois par jour. Pour le traitement des patients atteints de TVP ou d'EP, le rivaroxaban est commenc une dose de 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines ; la dose est ensuite r duite 20 mg une fois par jour par la suite. Apr s un traitement d'au moins 5 jours par h parine ou HBPM, le dabigatran est administr la dose de 150 mg deux fois par jour. surveillance Bien que con u pour tre administr sans surveillance de routine, il existe des situations o la d termination de l'activit anticoagulante des nouveaux anticoagulants oraux peut tre utile. Il s'agit notamment de l' valuation de l'observance, de la d tection de l'accumulation ou du surdosage, de l'identification des m canismes h morragiques et de la d termination de l'activit avant la chirurgie ou l'intervention. Pour l' valuation qualitative de l'activit anticoagulante, le temps de prothrombine peut tre utilis pour les inhibiteurs du facteur Xa et l'APTT pour le dabigatran. Le rivaroxaban et l'edoxaban prolongent le temps de prothrombine plus que l'apixaban. En fait, comme l'apixaban a un effet si limit sur le temps de prothrombine, des tests anti-facteur Xa sont n cessaires pour valuer son activit . L'effet des m dicaments sur les tests de coagulation varie en fonction du moment o le sang est pr lev par rapport au moment de la derni re dose du m dicament et des r actifs utilis s pour effectuer les tests. Les dosages d'anti-facteur Xa chromog ne et un temps de coagulation de la thrombine dilu e avec des talons appropri s fournissent des dosages quantitatifs pour mesurer les taux plasmatiques des inhibiteurs du facteur Xa et du dabigatran, respectivement. effets secondaires Comme tous les anticoagulants, les saignements sont l'effet secondaire le plus fr quent des nouveaux anticoagulants oraux. Les nouveaux agents sont associ s moins de saignements intracr niens que la warfarine. Le risque accru de saignement intracr nien avec la warfarine refl te probablement la r duction des niveaux fonctionnels du facteur VII, ce qui emp che une g n ration efficace de thrombine sur les sites de saignement microvasculaire dans le cerveau. tant donn que les nouveaux anticoagulants oraux ciblent les enzymes de coagulation en aval, ils produisent moins d'alt ration de la formation de bouchons h mostatiques sur les sites de l sion vasculaire. L'un des inconv nients des nouveaux anticoagulants oraux est le risque accru de saignement gastro-intestinal. Cela se produit probablement parce que le m dicament actif non absorb dans l'intestin exacerbe les saignements caus s par les l sions. Bien que le dabigatran 757 etexilate soit un prom dicament, seulement 7 % est absorb . Bien que le reste passe par l'intestin, au moins les deux tiers sont m taboliquement activ s en dabigatran par les est rases intestinales. La dyspepsie survient chez jusqu' 10 % des patients trait s par dabigatran ; ce probl me s'am liore avec le temps et peut tre minimis en administrant le m dicament avec de la nourriture. La dyspepsie est rare avec le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban. prise en charge p riproc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | durale Comme la warfarine, les nouveaux anticoagulants oraux doivent tre arr t s avant les interventions associ es un risque h morragique mod r ou lev . Les m dicaments doivent tre conserv s pendant 1 2 jours, ou plus si la fonction r nale est alt r e. L' valuation de l'activit anticoagulante r siduelle avant les proc dures associ es un risque h morragique lev est prudente. prise en charge des saignements Il n'existe pas d'antidotes sp cifiques aux nouveaux anticoagulants oraux. En cas de saignement mineur, il suffit g n ralement de contenir une ou deux doses de m dicament. L'approche des saignements graves est similaire celle de la warfarine, sauf que l'administration de vitamine K ne pr sente aucun avantage. Ainsi, les m dicaments anticoagulants et antiplaquettaires doivent tre maintenus, le patient doit tre r anim avec des liquides et des produits sanguins si n cessaire, et, si possible, le site de saignement doit tre identifi et g r . Les tests de coagulation d termineront l' tendue de l'anticoagulation et la fonction r nale doit tre valu e afin que la demi-vie du m dicament puisse tre calcul e. Le moment de la derni re dose d'anticoagulant est important ; l'administration de charbon actif par voie orale peut aider pr venir l'absorption du m dicament administr au cours des 2 4 derni res heures. Si le saignement persiste ou met la vie en danger, des procoagulants, tels que le concentr de complexe prothrombine (non activ ou activ ) ou le facteur VIIa, peuvent tre administr s, bien que les preuves de leur efficacit soient limit es. La dialyse limine le dabigatran de la circulation chez les patients atteints d'insuffisance r nale ; la dialyse n' limine pas le rivaroxaban, l'apixaban ou l'edoxaban car, contrairement au dabigatran, ces m dicaments sont fortement li s aux prot ines. grossesse En tant que petites mol cules, les nouveaux anticoagulants oraux peuvent tous traverser le placenta. Par cons quent, ces agents sont contre-indiqu s pendant la grossesse et, lorsqu'ils sont utilis s par des femmes en ge de procr er, une contraception appropri e est importante. enqu tes en cours Bien que l'absence d'antidotes ait suscit des inqui tudes quant au risque d' v nements h morragiques chez les patients prenant les nouveaux anticoagulants oraux, les nouvelles donn es post-commercialisation sugg rent que les taux d'h morragie dans le monde r el sont similaires ceux rapport s dans les essais. N anmoins, des antidotes sp cifiques sont en cours de d veloppement. Ceux-ci comprennent un fragment d'anticorps monoclonal de souris humanis contre le dabigatran et un variant recombinant du facteur Xa qui sert de leurre pour les inhibiteurs du facteur Xa par voie orale. Aucun des deux agents n'est actuellement disponible pour une utilisation clinique. Les m dicaments fibrinolytiques peuvent tre utilis s pour d grader les thrombus et sont administr s par voie syst mique ou peuvent tre administr s via des cath ters directement dans la substance du thrombus. L'administration syst mique est utilis e pour le traitement de l'IM aigu, de l'AVC isch mique aigu et de la plupart des cas d'EP massive. Le but de la th rapie est de produire une dissolution rapide du thrombus, r tablissant ainsi le flux sanguin ant grade. Dans la circulation coronaire, la restauration du flux sanguin r duit les taux de morbidit et de mortalit en limitant les l sions myocardiques, tandis que dans la circulation c r brale, la dissolution rapide du thrombus diminue la mort neuronale et l'infarctus c r bral qui produisent des l sions c r brales irr versibles. Pour les patients atteints d'EP massive, le but du traitement thrombolytique est de restaurer la perfusion art rielle pulmonaire. Les thrombus art riels p riph riques et les thrombus dans les veines profondes proximales de la jambe sont le plus souvent trait s l'aide d'un traitement thrombolytique dirig par cath ter. Des cath ters avec de multiples trous lat raux peuvent tre utilis s pour am liorer l'administration de m dicaments. Dans certains cas, des dispositifs intravasculaires qui fragmentent et extraient le thrombus sont utilis s pour acc l rer le traitement. Ces dispositifs peuvent tre utilis s seuls ou en association avec des m dicaments fibrinolytiques. M dicaments antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques FIGURE 143-7 Le syst me fibrinolytique et sa r gulation. Les activateurs du plasminog ne convertissent le plasminog ne en plasmine. La plasmine d grade ensuite la fibrine en produits solubles de d gradation de la fibrine. Le syst me est r glement deux niveaux. L'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne de type 1 (PAI-1) r gule les activateurs du plasminog ne, tandis que l' 2-antiplasmine sert d'inhibiteur majeur de la plasmine. Les agents fibrinolytiques actuellement approuv s comprennent la streptokinase ; le complexe acyl d'activateur de la streptokinase du plasminog ne (anistreplase) ; l'urokinase ; |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'activateur recombinant du plasminog ne de type tissulaire (rtPA), galement connu sous le nom d'alteplase ou d'activase ; et deux d riv s recombinants de rtPA, de t nect plase et de ret plase. Tous ces agents agissent en convertissant le plasminog ne, le zymog ne, en plasmine, l'enzyme active (Fig. 143-7). La plasmine d grade ensuite la matrice de fibrine des thrombus et produit des produits solubles de d gradation de la fibrine. La fibrinolyse endog ne est r gul e deux niveaux. Les inhibiteurs de l'activateur du plasminog ne, en particulier la forme de type 1 (PAI-1), emp chent l'activation excessive du plasminog ne en r gulant l'activit du tPA et de l'activateur du plasminog ne de type urokinasype (uPA). Une fois la plasmine g n r e, elle est r gul e par des inhibiteurs de la plasmine, dont le plus important est l' 2antiplasmine. La concentration plasmatique du plasminog ne est deux fois plus lev e que celle de l' 2-antiplasmine. Par cons quent, avec des doses pharmacologiques d'activateurs du plasminog ne, la concentration de plasmine g n r e peut d passer celle de l' 2-antiplasmine. En plus de d grader la fibrine, la plasmine non r gul e peut galement d grader le fibrinog ne et d'autres facteurs de coagulation. Ce processus, connu sous le nom d' tat lytique syst mique, r duit le potentiel h mostatique du sang et augmente le risque de saignement. Le syst me fibrinolytique endog ne est con u pour localiser la g n ration de plasmine la surface de la fibrine. Le plasminog ne et le tPA se lient la fibrine pour former un complexe ternaire qui favorise une activation efficace du plasminog ne. Contrairement la plasmine libre, la plasmine g n r e la surface de la fibrine est relativement prot g e de l'inactivation par l' 2-antiplasmine, une caract ristique qui favorise la dissolution de la fibrine. En outre, les r sidus de lysine C-terminale, expos s lorsque la plasmine d grade la fibrine, servent de sites de liaison pour d'autres mol cules de plasminog ne et de tPA. Cela cr e une r troaction positive qui am liore la g n ration de plasmine. Lorsqu'ils sont utilis s en pharmacologie, les diff rents activateurs du plasminog ne capitalisent sur ces m canismes dans une moindre ou une plus grande mesure. Les activateurs du plasminog ne qui activent pr f rentiellement le plasminog ne li la fibrine sont consid r s comme sp cifiques de la fibrine. En revanche, les activateurs du plasminog ne non sp cifiques ne font pas de distinction entre le plasminog ne li la fibrine et le plasminog ne circulant. L'activation du plasminog ne circulant entra ne la g n ration de plasmine sans opposition qui peut d clencher l' tat lytique syst mique. L'alteplase et ses d riv s sont des activateurs du plasminog ne sp cifiques de la fibrine, tandis que la streptokinase, l'anistreplase et l'urokinase sont des agents non sp cifiques. Contrairement d'autres activateurs du plasminog ne, la streptokinase n'est pas une enzyme et ne convertit pas directement le plasminog ne en plasmine. Au lieu de cela, la streptokinase forme un complexe st chiom trique 1:1 avec le plasminog ne. La formation de ce complexe induit un changement conformationnel dans le plasminog ne qui expose son site actif (Fig. 143-8). Le complexe streptokinase-plasminog ne convertit ensuite le plasminog ne suppl mentaire en plasmine. La streptokinase n'a aucune affinit pour la fibrine, et le complexe streptokinase-plasminog ne active la fois le plasminog ne libre et le plasminog ne li la fibrine. L'activation du plasminog ne circulant g n re des quantit s suffisantes de plasmine pour submerger l' 2-antiplasmine. La plasmine non oppos e d grade non seulement la fibrine dans le thrombus occlusif, mais induit galement un tat lytique syst mique. StreptokinasePlasminog neSStreptokinasePlasminog neSFIGURE 143-8 M canisme d'action de la streptokinase. La streptokinase se lie au plasminog ne et induit un changement conformationnel dans le plasminog ne qui expose son site actif. Le complexe streptokinase/plasmine(og ne) sert ensuite d'activateur du plasminog ne suppl mentaire. Lorsqu'elle est administr e par voie syst mique aux patients atteints d'IM aigu, la streptokinase r duit la mortalit . Pour cette indication, le m dicament est g n ralement administr par perfusion intraveineuse de 1,5 million d'unit s sur 30 60 minutes. Les patients qui re oivent de la streptokinase peuvent d velopper des anticorps contre le m dicament, tout comme les patients atteints d'une infection streptococcique ant rieure. Ces anticorps peuvent r duire l'efficacit de la streptokinase. Des r actions allergiques surviennent chez ~5 % des patients trait s par streptokinase. Ceux-ci peuvent se manifester par une ruption cutan e, de la fi vre, des frissons et des rigueurs. Bien que des r actions anaphylactiques puissent survenir, elles sont rares. L'hypotension transitoire est fr quente avec la streptokinase et a t attribu e la lib ration de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | bradykinine par plasmine partir du kininog ne. L'hypotension r pond g n ralement l' l vation des jambes et l'administration de liquides IV et de faibles doses de vasopresseurs, tels que la dopamine ou la noradr naline. Pour g n rer ce m dicament, la streptokinase est combin e des quantit s quimolaires de Lys-plasminog ne, une forme de plasminog ne cliv e par la plasmine avec un r sidu Lys sa terminaison N. Le site actif du Lys-plasminog ne qui est expos lors de la combinaison avec la streptokinase est ensuite masqu par un groupe anisoyle. Apr s la perfusion IV, le groupe anisoyle est lentement limin par d sacylation, ce qui donne au complexe une demi-vie d'environ100 min. Cela permet l'administration du m dicament via une seule perfusion en bolus. Bien qu'il soit plus pratique administrer, l'anistreplase offre peu d'avantages m canistes par rapport la streptokinase. Comme la streptokinase, l'anistreplase ne fait pas de distinction entre le plasminog ne li la fibrine et le plasminog ne circulant. Par cons quent, il produit galement un tat lytique syst mique. De m me, les r actions allergiques et l'hypotension sont tout aussi fr quentes avec l'anistreplase qu'avec la streptokinase. Lorsque l'anistreplase a t compar e l'alteplase chez des patients atteints d'IM aigu, la reperfusion a t obtenue plus rapidement avec l'alteplase qu'avec l'anistreplase. L'am lioration de la reperfusion a t associ e une tendance vers de meilleurs r sultats cliniques et une r duction du taux de mortalit avec l'alteplase. Ces r sultats et le co t lev de l'anistreplase ont frein l'enthousiasme pour son utilisation. L'urokinase est une s rine prot ase deux cha nes d riv e de cellules r nales f tales cultiv es d'un poids mol culaire de 34 000. L'urokinase convertit directement le plasminog ne en plasmine en clivant la liaison Arg560-Val561. Contrairement la streptokinase, l'urokinase n'est pas immunog ne et les r actions allergiques sont rares. L'urokinase produit un tat lytique syst mique car elle ne fait pas de distinction entre le plasminog ne li la fibrine et le plasminog ne circulant. Malgr de nombreuses ann es d'utilisation, l'urokinase n'a jamais fait l'objet d'une valuation syst mique de la thrombolyse coronarienne. Au lieu de cela, l'urokinase est souvent utilis e pour la lyse par cath ter des thrombus dans les veines profondes ou les art res p riph riques. En raison de probl mes de production, la disponibilit de l'urokinase est limit e. Forme recombinante de tPA cha ne unique, l'alteplase a un poids mol culaire de 68 000. L'alt plase est rapidement convertie en sa forme deux cha nes par la plasmine. Bien que les formes monocat naires deux cha nes du tPA aient une activit quivalente en pr sence de fibrine, en son absence, le tPA monocat naire a une activit dix fois plus faible. Alteplase se compose de cinq domaines discrets (Fig. 143-9) ; la cha ne A N-terminale de l'alteplase deux cha nes contient quatre de ces domaines. Les r sidus 4 50 constituent le domaine du doigt, une r gion qui ressemble au domaine du doigt de la fibronectine ; les r sidus 50 87 sont homologues du facteur de croissance pidermique, tandis que les r sidus 92 173 et 180 261, qui ont une homologie avec les domaines kringle du plasminog ne, sont d sign s respectivement comme le premier et le second kringle. Le cinqui me domaine d'alteplase est le domaine de prot ase ; il est situ sur la cha ne C-terminale B de l'alteplase deux cha nes. L'interaction de l'alt plase avec la fibrine est m di e par le domaine du doigt et, dans une moindre mesure, par le deuxi me domaine kringle. L'affinit de l'alt plase pour la fibrine est consid rablement plus lev e que celle du fibrinog ne. Par cons quent, l'efficacit catalytique de l'activation du plasminog ne par l'alteplase est de deux trois ordres de grandeur plus lev e en pr sence de fibrine qu'en pr sence de fibrinog ne. Ce ph nom ne aide localiser la g n ration de plasmine la surface de la fibrine. Bien que l'alt plase active pr f rentiellement le plasminog ne en pr sence de fibrine, l'alt plase n'est pas aussi s lective la fibrine que pr vu. Sa sp cificit de fibrine est limit e car, comme la fibrine, (DD)E, la principale FIGURE 143-9 Structures de domaine de l'alt plase (tPA), de la t nect plase (TNK-tPA), de la desmot plase (b-PA) et de la r t plase (r-PA). Le doigt (F), le facteur de croissance pidermique (EGF), les premier et second kringles (K1 et K2, respectivement) et les domaines de prot ase (P) sont illustr s. Le site de glycosylation (Y) sur K1 a t repositionn dans le t nect plase pour lui conf rer une demi-vie plus longue. De plus, une substitution de t tra-alanine dans le domaine de la prot ase rend la t nect plase r sistante l'inhibition de l'inhibiteur de l'activateur du plasminog ne de type 1 (PAI-1). La desmoteplase diff re de l'alteplase et de la tenecteplase en ce qu'elle n |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'a pas de domaine K2. La ret plase est une variante tronqu e d pourvue des domaines F, EGF et K1. produit de d gradation soluble de la fibrine r ticul e, se lie l'alt plase et au plasminog ne 759 avec une affinit lev e. Par cons quent, (DD)E est aussi puissant que la fibrine en tant que stimulateur de l'activation du plasminog ne par l'alt plase. Alors que la plasmine g n r e la surface de la fibrine entra ne une thrombolyse, la plasmine g n r e la surface de la circulation (DD)E d grade le fibrinog ne. La d gradation du fibrinog ne entra ne l'accumulation du fragment X, un produit de d gradation du fibrinog ne coagulable de haut poids mol culaire. L'incorporation du fragment X dans les bouchons h mostatiques form s sur les sites de l sion vasculaire les rend sensibles la lyse. Ce ph nom ne peut contribuer aux saignements induits par l'alteplase. Un essai comparant l'alteplase la streptokinase pour le traitement des patients atteints d'IM aigu a d montr une mortalit significativement plus faible avec l'alteplase qu'avec la streptokinase, bien que la diff rence absolue soit faible. Le b n fice le plus important a t observ chez les patients g s de <75 ans atteints d'IM ant rieur qui pr sentaient <6 heures apr s l'apparition des sympt mes. Pour le traitement de l'IM aigu ou de l'AVC isch mique aigu, l'alteplase est administr e par perfusion IV de 60 90 min. La dose totale d'alteplase varie g n ralement de 90 100 mg. Les r actions allergiques et l'hypotension sont rares, et l'alteplase n'est pas immunog ne. La t nect plase est une variante g n tiquement modifi e du tPA et a t con ue pour avoir une demi-vie plus longue que le tPA et pour tre r sistante l'inactivation par PAI-1. Pour prolonger sa demi-vie, un nouveau site de glycosylation a t ajout au premier domaine de kringle (Fig. 143-9). Parce que l'ajout de cette cha ne lat rale glucidique suppl mentaire a r duit l'affinit de la fibrine, le site de glycosylation existant sur le premier domaine kringle a t supprim . Pour rendre la mol cule r sistante l'inhibition par le PAI-1, une substitution t tra-alanine a t introduite au niveau des r sidus 296 299 dans le domaine prot asique, r gion responsable de l'interaction du tPA avec le PAI-1. La t nect plase est plus sp cifique de la fibrine que le tPA. Bien que les deux agents se lient la fibrine avec une affinit similaire, l'affinit de la t nect plase pour (DD) E est significativement inf rieure celle du tPA. Par cons quent, (DD)E ne stimule pas l'activation syst mique du plasminog ne par la t nect plase dans la m me mesure que le tPA. En cons quence, le t nect plase produit moins de d gradation du fibrinog ne que le tPA. Pour la thrombolyse coronarienne, la t nect plase est administr e en un seul bolus IV. Dans un vaste essai de phase III incluant plus de 16 000 patients, le taux de mortalit 30 jours avec le t nect plase un seul bol tait similaire celui avec le tPA dose acc l r e. Bien que les taux d'h morragie intracr nienne soient galement similaires avec les deux traitements, les patients recevant du t nect plase pr sentaient moins de saignements non c r braux et un besoin r duit de transfusions sanguines que ceux trait s par tPA. Le profil d'innocuit am lior du t nect plase refl te probablement sa sp cificit accrue pour la fibrine. La r t plase est un d riv de tPA recombinant cha ne unique d pourvu de domaines du doigt, du facteur de croissance pidermique et du premier kringle (Fig. 143-9). Ce d riv tronqu a un poids mol culaire de 39 000. Reteplase lie la fibrine plus faiblement que le tPA car il lui manque le domaine du doigt. Parce qu'elle est produite chez Escherichia coli, la r t plase n'est pas glycosyl e. Cela lui conf re une demi-vie plasmatique plus longue que celle du tPA. Par cons quent, la ret plase est donn e sous forme de deux bolus IV, qui sont s par s de 30 min. Les essais cliniques ont d montr que la ret plase est au moins aussi efficace que la streptokinase pour le traitement de l'IM aigu, mais l'agent n'est pas sup rieur au tPA. Deux nouveaux m dicaments sont l' tude. Ceux-ci comprennent la desmot plase (Fig. 143-9), une forme recombinante de l'activateur du plasminog ne pleine longueur isol de la salive de la chauve-souris vampire, et l'alfim prase, une forme tronqu e de fibrolase, une enzyme isol e du venin du serpent cuivr du sud. Les tudes cliniques avec ces agents ont t d cevantes. La desmoteplase, qui est plus sp cifique de la fibrine que le tPA, a t tudi e pour le traitement de l'AVC isch mique aigu. Les patients pr sentant 3 9 heures apr s l'apparition des sympt mes ont t randomis s pour recevoir l'une des deux doses de desmot plase ou un placebo. Les taux de r ponse globaux taient faibles et pas diff rents avec la desmoteplase qu'avec le placebo. Le taux de mortalit tait plus lev dans les bras desmoteplase. M dicaments antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolyt |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iques 760 L'Alphim prase est une m talloprot inase qui d grade la fibrine et le fibrinog ne de mani re ind pendante de la plasmine. Dans la circulation, l'alfim prase est rapidement inhib e par l' 2-macroglobuline. Par cons quent, le m dicament doit tre administr par un cath ter directement dans le thrombus. Les tudes sur l'alfim prase pour le traitement de l'occlusion art rielle p riph rique ou pour la restauration du d bit dans les cath ters veineux centraux bloqu s ont t arr t es en raison d'un manque d'efficacit . Les r sultats d cevants avec la desmoteplase et l'alfimeprase mettent en vidence les d fis de l'introduction de nouveaux m dicaments fibrinolytiques. La thrombose implique une interaction complexe entre la paroi vasculaire, les plaquettes, le syst me de coagulation et les voies fibrinolytiques. L'activation de la coagulation d clenche galement des voies inflammatoires qui peuvent exacerber la thrombose. Une meilleure compr hension de la biochimie de la coagulation sanguine et des progr s dans la conception de m dicaments bas s sur la structure ont identifi de nouvelles cibles et abouti au d veloppement de nouveaux m dicaments antithrombotiques. Des essais cliniques bien con us ont fourni des informations d taill es sur les m dicaments utiliser et quand les utiliser. Malgr ces progr s, cependant, les troubles thromboemboliques restent une cause majeure de morbidit et de mortalit . Par cons quent, la recherche de meilleures cibles et de m dicaments antiplaquettaires, anticoagulants et fibrinolytiques plus puissants se poursuit. Approche du patient atteint d'une maladie infectieuse Neeraj K. Surana, Dennis L. Kasper PERSPECTIVE HISTORIQUE Les origines du domaine des maladies infectieuses sont modestes. L'id e que les maladies transmissibles taient dues un miasme ( mauvais air ) remonte au moins au milieu du XVIe si cle. Ce n'est qu' partir des travaux de Louis Pasteur et Robert Koch la fin du XIXe si cle qu'il existe des preuves cr dibles soutenant la th orie germinale de la maladie, c'est- -dire que les micro-organismes sont la cause directe des infections. Contrairement ce d but relativement lent, le XXe si cle a connu des avanc es remarquables dans le domaine des maladies infectieuses, et les agents tiologiques de nombreuses maladies infectieuses ont t rapidement identifi s. De plus, la d couverte des antibiotiques et l'av nement des vaccins contre certaines des infections les plus mortelles et d bilitantes ont consid rablement modifi le paysage de la sant humaine. En effet, le XXe si cle a vu l' limination de la variole, l'un des grands fl aux de l'histoire de l'humanit . Ces succ s remarquables ont incit le c l bre rudit Aidan Cockburn crire dans une publication de 1963 intitul e L' volution et l' radication des maladies infectieuses : Il semble raisonnable de pr voir que dans un certain temps mesurable... toutes les principales infections auront disparu. " Le professeur Cockburn n' tait pas le seul tre de cet avis. Robert Petersdorf, un expert renomm en maladies infectieuses et ancien r dacteur en chef de ce manuel, a crit en 1978 que m me avec ma grande loyaut personnelle envers les maladies infectieuses, je ne peux concevoir le besoin de 309 autres [stagiaires dipl m s en maladies infectieuses] moins qu'ils ne passent leur temps se cultiver les uns les autres . Compte tenu de l' norme int r t croissant pour le microbiome au cours des 5 derni res ann es, la d claration du Dr Petersdorf aurait pu tre ironiquement clairvoyante, bien qu'il n'ait pu avoir aucune id e de ce qui attendait l'humanit , avec un assaut de maladies infectieuses nouvelles, mergentes et r mergentes. De toute vidence, m me avec toutes les avanc es du XXe si cle, les maladies infectieuses continuent de repr senter un formidable d fi pour les patients et les m decins. De plus, au cours de la seconde moiti du si cle, il a t d montr que plusieurs maladies chroniques taient directement ou indirectement caus es par des microbes infectieux ; les exemples les plus notables sont peut- tre les associations d'Helicobacter pylori avec l'ulc re gastroduod nal et le carcinome gastrique, le papillomavirus humain avec le cancer du col de l'ut rus et les virus de l'h patite B et C avec le cancer du foie. En fait, environ16 % de toutes les tumeurs malignes sont maintenant connues pour tre associ es une cause infectieuse. En outre, de nombreuses maladies infectieuses mergentes et r mergentes continuent d'avoir un impact d sastreux sur la sant mondiale : le VIH/sida, la grippe pand mique et le syndrome respiratoire aigu s v re (SRAS) ne sont que quelques exemples. La crainte de transformer des agents pathog nes en armes pour le bioterrorisme est toujours pr sente et constitue une menace potentiellement norme pour la sant publique. De plus, l'escalade de la r sistance aux antimicrobiens chez les microbes cliniquement pertinents (par exemple, Mycobacterium tuberculosis, St |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, esp ces de Plasmodium et VIH) signifie que l'administration d'agents antimicrobiens - une fois consid r e comme une panac e - n cessite une gestion appropri e. Pour toutes ces raisons, les maladies infectieuses continuent d'exercer des effets n fastes sur les patients individuels ainsi que sur la sant publique internationale. M me avec tous les succ s du si cle dernier, les m decins doivent tre aussi attentifs aux maladies infectieuses aujourd'hui qu'ils l' taient au d but du XXe si cle. 144 SEC TIon 1 BASIC ConSIDERATIonS In InfEC TIouS DISEASES PART 8 : Infectious Diseases Les maladies infectieuses taient jadis la principale cause de d c s dans le monde. Bien que le taux de d c s li s aux maladies infectieuses ait consid rablement diminu au cours des 20 derni res ann es, le nombre absolu de ces d c s est rest relativement constant, totalisant un peu plus de 12 millions en 2010 (Fig. 144-1A). Comme le montre la figure 144-1B, ces d c s affectent de mani re disproportionn e les pays revenu faible et interm diaire (chap. 13e) ; en 2010, 23 % de tous les d c s dans le monde taient li s des maladies infectieuses, avec des taux >60 % dans la plupart des pays d'Afrique subsaharienne. tant donn que les maladies infectieuses restent une cause majeure de mortalit mondiale, il est essentiel de comprendre l' pid miologie locale de la maladie pour valuer les patients. Des maladies telles que le VIH/sida ont d cim l'Afrique subsaharienne, les adultes infect s par le VIH repr sentant 15 26 % de la population totale dans des pays comme le Zimbabwe, le Botswana et le Swaziland. De plus, la tuberculose pharmacor sistante est end mique dans les anciens pays du bloc sovi tique, en Inde, en Chine et en Afrique du Sud. La disponibilit imm diate de ce type d'informations permet aux m decins d' laborer des diagnostics diff rentiels et des plans de traitement appropri s pour chaque patient. Des programmes tels que le fardeau mondial de la maladie cherchent quantifier les pertes humaines (par exemple, les d c s, les ann es de vie corrig es de l'incapacit ) dues aux maladies par ge, sexe et pays au fil du temps ; ces donn es aident non seulement clairer les politiques de sant locales, nationales et internationales, mais peuvent galement aider guider la prise de d cision m dicale locale. M me si certaines maladies (par exemple, la grippe pand mique, le SRAS) sont apparemment limit es g ographiquement, la facilit croissante des voyages rapides dans le monde entier a suscit des inqui tudes quant leur propagation rapide dans le monde entier. L'interconnexion croissante du monde a de profondes implications non seulement pour l' conomie mondiale, mais aussi pour la m decine et la propagation des maladies infectieuses. Les humains normaux et en bonne sant sont colonis s par plus de 100 billions de bact ries ainsi que par d'innombrables virus, champignons et arch es ; pris ensemble, ces micro-organismes sont 10 100 fois plus nombreux que les cellules humaines (chap. 86e). Le principal r servoir de ces microbes est le tractus gastro-intestinal, mais un nombre tr s important de microbes vivent dans le tractus g nital f minin, la cavit buccale et le nasopharynx. Il y a un int r t croissant pour la peau et m me les poumons en tant que sites o la colonisation microbienne pourrait tre tr s pertinente pour la biologie et la sensibilit aux maladies de l'h te. Ces organismes commensaux offrent l'h te une myriade d'avantages, allant de l'aide au m tabolisme la mise en forme du syst me immunitaire. En ce qui concerne les maladies infectieuses, la grande majorit des infections sont caus es par des organismes qui font partie de la flore normale (par exemple, S. aureus, S. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa), avec relativement peu d'infections dues des organismes strictement pathog nes (par exemple, Neisseria gonorrhoeae, virus de la rage). Il n'est peut- tre pas surprenant qu'une compr hension g n rale du microbiote soit essentielle dans l' valuation des maladies infectieuses. Les microbiotas des individus ont probablement un impact majeur sur leur sensibilit aux maladies infectieuses et m me sur leurs r ponses aux vaccins. La connaissance sp cifique du site de la flore indig ne peut faciliter l'interpr tation appropri e des r sultats de culture, aider la s lection d'un traitement antimicrobien empirique bas sur les agents responsables probables, et fournir une impulsion suppl mentaire pour une utilisation rationnelle des antibiotiques afin de minimiser les effets ind sirables de ces m dicaments sur les microbes b n fiques qui habitent le corps. Le titre de ce chapitre peut sembler pr supposer que le m decin sait quand un patient a une maladie infectieuse. En r alit , ce chapitre ne peut servir que de guide pour l' valuation d'un patient chez qui un Approach to the patient with liver disease. Nombre de d c s (en millions) 19901 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 01519952000200520105Taux de d c s (pour 100 000) 200350150250300 FIGURE 144-1 Ampleur des d c s li s aux maladies infectieuses dans le monde. A. Le nombre absolu (ligne bleue ; axe de gauche) et le taux (ligne rouge ; axe de droite) de d c s li s aux maladies infectieuses dans le monde depuis 1990. B. Une carte illustrant les donn es sp cifiques au pays pour les pourcentages de d c s totaux attribuables aux troubles transmissibles, maternels, n onatals et nutritionnels en 2010. tude sur la charge de morbidit globale Institute for Health Metrics and Evaluation.) les maladies infectieuses sont une possibilit . Une fois qu'un diagnostic sp cifique est pos , le lecteur doit consulter les chapitres suivants qui traitent en d tail de micro-organismes sp cifiques. Le d fi pour le m decin est de reconna tre quels patients peuvent avoir une maladie infectieuse par opposition un autre trouble sous-jacent. Cette t che est grandement compliqu e par le fait que les infections ont une gamme infinie de pr sentations, allant de maladies aigu s mena ant le pronostic vital (par exemple, la m ningococc mie) des maladies chroniques de gravit variable (par exemple, l'ulc re gastro-duod nal associ H. pylori) en passant par l'absence de sympt mes (par exemple, l'infection latente M. tuberculosis). Bien qu'il soit impossible de g n raliser sur une pr sentation qui englobe toutes les infections, les r sultats communs dans l'histoire, l'examen physique et les tests de laboratoire de base sugg rent souvent que le patient est atteint d'une maladie infectieuse ou devrait tre valu de plus pr s. Ce chapitre se concentre sur ces r sultats communs et sur la mani re dont ils peuvent orienter l' valuation continue du patient. Approche du patient dyspn ique Voir aussi chap. 147. Comme dans toute m decine, l'obtention d'un historique complet et approfondi est primordiale dans l' valuation d'un patient pr sentant une maladie infectieuse possible. L'historique est essentiel pour d velopper un diagnostic diff rentiel cibl et pour guider l'examen physique et les tests de diagnostic initiaux. Bien que d tailler tous les l ments d'un historique d passe le cadre de ce chapitre, des composants sp cifiques pertinents pour les maladies infectieuses n cessitent une attention particuli re. En g n ral, ces aspects se concentrent sur deux domaines : (1) un historique d'exposition qui peut identifier les micro-organismes avec lesquels le patient peut avoir t en contact et (2) des facteurs sp cifiques l'h te qui peuvent pr disposer au d veloppement d'une infection. Ant c dents d'exposition Ant c dents d'infections ou d'exposition des microbes r sistants aux m dicaments La connaissance des infections ant rieures d'un patient, avec les profils de sensibilit microbienne associ s, est tr s utile pour d terminer les agents tiologiques possibles. Plus pr cis ment, le fait de savoir si un patient a des ant c dents d'infection par des organismes r sistants aux m dicaments (par exemple, S. aureus r sistant la m thicilline, Enterococcus r sistant la vancomycine, organismes ent riques produisant une -lactamase ou une carbap n mase spectre tendu) ou s'il a pu tre expos des microbes r sistants aux m dicaments (par exemple, lors d'un s jour r cent dans un h pital, une maison de soins infirmiers ou un tablissement de soins actifs de longue dur e) peut modifier le choix des antibiotiques empiriques. Par exemple, un patient pr sentant un sepsis qui est connu pour avoir des ant c dents d'infection invasive avec un isolat multir sistant de P. aeruginosa doit tre trait empiriquement avec un traitement antimicrobien qui couvrira cette souche. histoire sociale Bien que l'histoire sociale prise par les m decins se limite souvent des questions sur la consommation d'alcool et de tabac d'un patient, une histoire sociale compl te peut offrir un certain nombre d'indices sur le diagnostic sous-jacent. Savoir si le patient a des comportements haut risque (par exemple, des comportements sexuels dangereux, l'utilisation de m dicaments par voie intraveineuse), des expositions potentielles associ es un passe-temps (par exemple, un jardinage passionn , avec une exposition possible Sporothrix schenckii) ou des expositions professionnelles (par exemple, un risque accru d'exposition M. tuberculosis chez les travailleurs des services fun raires) peut faciliter le diagnostic. L'importance de l'histoire sociale est illustr e par un cas en 2009 dans lequel un chercheur de laboratoire est d c d d'une infection Yersinia pestis acquise au cours de son travail ; bien que ce patient avait visit la fois une clinique ambulatoire et un service d'urgence, ses dossiers dans les deux sites n'ont pas inclus ses informations professionnelles qui auraient potentiellement pu conduire rapidement un traitement appropri et des mesures de contr le des infections. habitudes alimentaires Comme certains agents pathog nes sont |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | associ s des habitudes alimentaires sp cifiques, se renseigner sur le r gime alimentaire d'un patient peut donner un aper u des expositions possibles. Par exemple, les souches productrices de toxine Shiga d'Escherichia coli et de Toxoplasma gondii sont associ es la consommation de viande crue ou insuffisamment cuite ; Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes et Mycobacterium bovis avec du lait non pasteuris ; esp ces de Leptospira, parasites et bact ries ent riques avec de l'eau non purifi e ; et esp ces de Vibrio, norovirus, helminthes et protozoaires avec des fruits de mer crus. expositions des animaux tant donn que les animaux sont souvent des vecteurs importants de maladies infectieuses, les patients doivent tre interrog s sur les expositions tout animal, y compris le contact avec leurs propres animaux de compagnie, les visites dans des zoos pour animaux de compagnie ou les rencontres al atoires (par exemple, infestation de rongeurs domicile). Par exemple, les chiens peuvent tre porteurs de tiques qui servent d'agents de transmission de plusieurs maladies infectieuses, notamment la maladie de Lyme, la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses et l'ehrlichiose. Les chats sont associ s l'infection par Bartonella henselae, les reptiles l'infection par Salmonella, les rongeurs la leptospirose et les lapins la tular mie (chap. 167e). historique de voyage Une attention particuli re doit tre port e aux voyages internationaux et nationaux. La fi vre chez un patient r cemment revenu de l' tranger largit consid rablement le diagnostic diff rentiel (chapitre 149) ; m me une histoire lointaine de voyages internationaux peut refl ter l'exposition des patients des infections par des agents pathog nes tels que M. tuberculosis ou Strongyloides stercoralis. De m me, les voyages int rieurs peuvent avoir expos les patients des agents pathog nes qui ne se trouvent normalement pas dans leur environnement local et ne peuvent donc pas tre syst matiquement pris en compte dans le diagnostic diff rentiel. Par exemple, un patient qui a r cemment visit la Californie ou Martha's Vineyard peut avoir t expos Coccidioides immitis ou Francisella tularensis, respectivement. Au-del de la simple identification des endroits qu'un patient peut avoir visit s, le m decin doit approfondir pour savoir quels types d'activit s et de comportements le patient a pratiqu s pendant le voyage (par exemple, les types de nourriture et les sources d'eau consomm es, la natation en eau douce, les expositions des animaux) et si le patient a re u les vaccinations n cessaires et/ou a pris les m dicaments prophylactiques n cessaires avant le voyage ; ces expositions suppl mentaires, que le patient peut ne pas penser signaler sans incitation sp cifique, sont aussi importantes que les expositions au cours de la vie quotidienne de routine d'un patient. Facteurs sp cifiques l'h te tant donn que de nombreuses infections opportunistes (par exemple, avec Pneumocystis jirovecii, l'esp ce Aspergillus ou le virus JC) affectent uniquement les patients immunod prim s, il est d'une importance vitale de d terminer l' tat immunitaire du patient. Les d fauts du syst me immunitaire peuvent tre dus une maladie sous-jacente (par exemple, une tumeur maligne, une infection par le VIH, une malnutrition), un m dicament (par exemple, une chimioth rapie, des glucocortico des, des anticorps monoclonaux contre des composants du syst me immunitaire), une modalit de traitement (par exemple, une irradiation corporelle totale, une spl nectomie) ou une immunod ficience primaire. Le type d'infection pour lequel le patient est risque accru varie selon le type sp cifique de d faut immunitaire (chap. 375e). Afin de d terminer si un patient est immunod prim pour quelque raison que ce soit, le m decin doit examiner le dossier de vaccination pour s'assurer que le patient est ad quatement prot g contre les maladies vitables par la vaccination (chapitre 148). Comme pour les ant c dents, un examen physique approfondi est crucial pour valuer les patients atteints d'une maladie infectieuse. Certains l ments de l'examen physique (par exemple, la peau, les organes lymphatiques) qui sont souvent effectu s de mani re superficielle en raison du rythme toujours croissant de la pratique m dicale peuvent aider identifier le diagnostic sous-jacent. De plus, les examens en s rie sont essentiels, car de nouveaux r sultats peuvent appara tre mesure que la maladie progresse. Une description de tous les l ments d'un examen physique d passe le cadre de ce chapitre, mais les composants suivants sont particuli rement pertinents pour les maladies infectieuses. Signes vitaux tant donn que les l vations de temp rature sont souvent une caract ristique de l'infection, il peut tre utile de porter une attention particuli re la temp rature pour diagnostiquer une maladie infectieuse. L'id e que 37 C (98,6 F) est la temp rature normale |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | du corps humain remonte au XIXe si cle et tait initialement bas e sur des mesures axillaires. Les temp ratures rectales refl tent plus pr cis ment la temp rature corporelle centrale et sont 0,4 C (0,7 F) et 0,8 C (1,4 F) plus lev es que les temp ratures buccales et axillaires, respectivement. Bien que la d finition de la fi vre varie consid rablement dans la litt rature m dicale, la d finition la plus courante, qui est bas e sur des tudes d finissant la fi vre d'origine inconnue (chap. 26), utilise une temp rature 38,3 C (101 F). Bien que la fi vre soit tr s souvent associ e une infection, elle est galement document e dans de nombreuses autres maladies (chap. 23). Pour chaque augmentation de 1 C (1,8 F) de la temp rature centrale, la fr quence cardiaque augmente g n ralement de 15 20 battements/min. Le tableau 144-1 r pertorie les infections associ es une bradycardie relative (signe de Faget), o les patients ont une fr quence cardiaque inf rieure celle laquelle on pourrait s'attendre pour une temp rature corporelle donn e. Bien que cette dissociation pouls-temp rature ne soit pas tr s sensible ou sp cifique l' tablissement d'un diagnostic, elle est potentiellement utile dans les milieux faibles ressources compte tenu de sa disponibilit et de sa simplicit . Lymphatiques Il y a environ600 ganglions lymphatiques dans tout le corps, et les infections sont une cause importante d'ad nopathie. Un examen physique doit inclure l' valuation des ganglions lymphatiques chez plusieurs aPrincipalement au d but de l'infection par le virus de Marburg ou Ebola. Approche du patient pr sentant une maladie infectieuse (par exemple, r gions poplit es, inguinales, pitrochl aires, axillaires, multiples r gions cervicales), avec notation de l'emplacement, de la taille (normale, <1 cm), de la pr sence ou de l'absence de sensibilit et de la consistance (molle, ferme ou s che) et du fait que les n uds sont ou non li s (c.- -d. connect s et se d pla ant ensemble). Il est noter que les ganglions pitrochl aires palpables sont toujours pathologiques. Parmi les patients pr sentant une ad nopathie, 75 % ont des r sultats localis s, et les 25 % restants ont une ad nopathie g n ralis e (c'est- -dire impliquant plus d'une r gion anatomique). L'ad nopathie localis e dans la r gion de la t te et du cou est retrouv e chez 55 % des patients, l'ad nopathie inguinale chez 14 % et l'ad nopathie axillaire chez 5 %. D terminer si le patient pr sente une lymphad nopathie g n ralis e par rapport une lymphad nopathie localis e peut aider affiner le diagnostic diff rentiel, car diverses infections se pr sentent diff remment. Peau Le fait que de nombreuses infections pr sentent des manifestations cutan es conf re l'examen cutan une importance particuli re dans l' valuation des patients (Chaps. 24, 25e, 72 et 156). Il est important d'effectuer un examen complet de la peau, en portant une attention particuli re l'avant et l'arri re. Les ruptions cutan es sp cifiques sont souvent extr mement utiles pour r duire le diagnostic diff rentiel d'une infection (Chaps. 24) et Dans de nombreux cas anecdotiques, les patients de l'unit de soins intensifs ont eu une fi vre d'origine inconnue qui tait en fait due des escarres non reconnues. De plus, un examen attentif des extr mit s distales pour rechercher des h morragies d' clats, des l sions de Janeway ou des ganglions d'Osler peut r v ler des signes d'endocardite ou d'autres causes d'embolie septique. Corps trangers Comme mentionn pr c demment, de nombreuses infections sont caus es par des membres du microbiote indig ne. Ces infections surviennent g n ralement lorsque ces microbes s' chappent de leur habitat normal et entrent dans un nouvel habitat. Ainsi, le maintien des barri res pith liales est l'un des m canismes les plus importants de protection contre les infections. Cependant, l'hospitalisation des patients est souvent associ e des violations de ces barri res - par exemple, en raison de la mise en place de lignes IV, de drains chirurgicaux ou de tubes (tels que des tubes endotrach aux et des cath ters de Foley) qui permettent aux micro-organismes de se localiser dans des sites auxquels ils n'auraient normalement pas acc s (Chap. 168). Par cons quent, savoir quelles lignes, tubes et drains sont en place est utile pour d terminer quels sites corporels pourraient tre infect s. Les tests de laboratoire et radiologiques ont consid rablement progress au cours des derni res d cennies et sont devenus un l ment important dans l' valuation des patients. L'augmentation spectaculaire du nombre de diagnostics s rologiques, de tests antig niques et de diagnostics mol culaires la disposition du m decin a en fait r volutionn les soins m dicaux. Cependant, tous ces tests doivent tre consid r s comme des compl ments l'historique et l'examen physique, et non comme un remplacement. La s lection des tests initiaux doit tre bas e directement sur |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les ant c dents du patient et les r sultats de l'examen physique. En outre, les tests de diagnostic doivent g n ralement tre limit s aux conditions raisonnablement probables et traitables, importantes en termes de consid rations de sant publique et/ ou capables de fournir un diagnostic d finitif qui limitera par cons quent les autres tests. Num ration des globules blancs L'augmentation de la num ration des globules blancs est souvent associ e une infection, bien que de nombreuses infections virales soient associ es la leucop nie. Il est important d' valuer la diff rence de globules blancs, tant donn que diff rentes classes de microbes sont associ es diff rents types de leucocytes. Par exemple, les bact ries sont associ es une augmentation des neutrophiles polymorphonucl aires, souvent avec des niveaux lev s de formes de d veloppement plus pr coces telles que des bandes ; les virus sont associ s une augmentation des lymphocytes ; et certains parasites sont associ s une augmentation des osinophiles. Le tableau 144-2 num re les principales causes infectieuses de l' osinophilie. Marqueurs inflammatoires Le taux de s dimentation des rythrocytes (ESR) et le taux de prot ine C-r active (CRP) sont des mesures indirectes et directes de la r ponse en phase aigu , respectivement, qui peuvent tre utilis es pour valuer le niveau g n ral d'inflammation d'un patient. De plus, ces marqueurs peuvent tre suivis en s rie au fil du temps pour surveiller l' volution/la r solution de la maladie. Il est noter que l'ESR change relativement lentement et que sa mesure plus souvent qu'une fois par semaine n'est g n ralement pas utile ; en revanche, les concentrations de CRP changent rapidement et les mesures quotidiennes peuvent tre utiles dans le contexte appropri . Bien que ces marqueurs soient des indicateurs sensibles de l'inflammation, ni l'un ni l'autre n'est tr s sp cifique. Un ESR extr mement lev (>100 mm/h) a une valeur pr dictive de 90 % pour une maladie sous-jacente grave (Tableau 144-3). Des travaux sont en cours pour identifier d'autres marqueurs inflammatoires potentiellement utiles (par exemple, la procalcitonine, la prot ine amylo de A s rique) ; cependant, leur utilit clinique n cessite une validation suppl mentaire. Analyse du liquide c phalorachidien (LCR) L' valuation du LCR est essentielle chez les patients soup onn s de m ningite ou d'enc phalite. Une pression d'ouverture doit toujours tre enregistr e, et du liquide doit tre r guli rement envoy pour le comptage des cellules, la coloration et la culture de Gram, et la d termination des niveaux de glucose et de prot ines. Une coloration de Gram du LCR n cessite g n ralement >105 bact ries/mL pour une positivit fiable ; sa sp cificit approche les 100 %. Le tableau 144-4 r pertorie les profils typiques du LCR pour diverses infections. En g n ral, le LCR avec une pl ocytose lymphocytaire et une faible concentration de glucose sugg re soit une infection (par exemple, avec Listeria, M. tuberculosis, ou un champignon) ou une maladie non infectieuse (par exemple, m ningite n oplasique, sarco dose). Le test antig nique bact rien du LCR (par exemple, les tests d'agglutination du latex pour Haemophilus influenzae de type b, Streptococcus du groupe B, S. pneumoniae et Neisseria meningitidis) n'est pas recommand comme test de d pistage, tant donn que ces tests ne sont pas plus sensibles que la coloration de Gram ; cependant, ces tests peuvent tre utiles pour identifier de mani re pr sum e les organismes observ s sur la coloration de Gram. En revanche, d'autres tests antig niques (par exemple, pour Cryptococcus) et certains tests s rologiques du LCR (par exemple, pour Treponema pallidum, Coccidioides) sont tr s sensibles et sont utiles pour certains patients. En outre, l'analyse par r action en cha ne de la polym rase (PCR) du LCR est de plus en plus utilis e pour le diagnostic des infections bact riennes (par exemple, N. meningitidis, S. pneumoniae, mycobact ries) et virales (par exemple, virus de l'herp s simplex, ent rovirus) ; bien que ces tests mol culaires permettent un diagnostic rapide avec un degr lev de sensibilit et de sp cificit , ils ne permettent souvent pas de d terminer les profils de r sistance aux antimicrobiens. Cultures Les piliers du diagnostic des maladies infectieuses comprennent la culture de tissus infect s (p. ex. chantillons chirurgicaux) ou de liquides (p. ex. sang, urine, expectorations, purulence d'une plaie). Les chantillons peuvent tre envoy s pour la culture de bact ries (a robies ou ana robies), de champignons ou de virus. Id alement, les chantillons sont pr lev s avant l'administration d'un traitement antimicrobien ; dans les cas o cet ordre d' v nements n'est pas cliniquement r alisable, l'examen microscopique de l' chantillon (par exemple, les pr parations color es au Gram ou trait es l'hydroxyde de potassium [KOH]) est particuli rement important. La culture du ou des org |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | anismes permet l'identification de l'agent tiologique, la d termination du profil de sensibilit aux antimicrobiens et, en cas de pr occupation concernant une pid mie, le typage des isolats. Bien que les cultures soient extr mement utiles dans l' valuation des patients, il peut parfois tre difficile de d terminer si les r sultats des cultures sont cliniquement significatifs ou repr sentent une contamination (par exemple, une esp ce staphylococcique non aureus, non lugdunensis, cultiv e dans une h moculture) et n cessite une compr hension de l' tat immunitaire du patient, de ses ant c dents d'exposition et de son microbiote. Dans certains cas, des cultures en s rie pour d montrer la clairance de l'organisme peuvent tre utiles. Tests sp cifiques aux agents pathog nes De nombreux tests sp cifiques aux agents pathog nes (par exemple, s rologie, test antig nique, test PCR) sont disponibles dans le commerce, et de nombreux h pitaux offrent maintenant certains de ces tests en interne pour faciliter un d lai d'ex cution rapide qui am liore finalement les soins aux patients. Le lecteur est dirig vers les chapitres pertinents sur les agents pathog nes d'int r t pour des d tails sp cifiques. Certains de ces tests (par exemple, les PCR universelles) identifient des organismes qui ne sont actuellement pas cultivables et qui n'ont pas de relations claires avec la maladie, compliquant ainsi le diagnostic. Au fur et mesure que ces tests se banalisent et que le travail du Projet Microbiome Humain progresse, la pertinence de certaines de ces bact ries pr c demment non reconnues pour la sant humaine deviendra probablement plus apparente. aIl existe de nombreuses causes non infectieuses d' osinophilie, telles que la maladie atopique, le syndrome DRESS (r action m dicamenteuse avec osinophilie et sympt mes syst miques) et l'an mie pernicieuse, qui peuvent causer une osinophilie l g re ; l'hypersensibilit aux m dicaments et la maladie s rique, qui peuvent causer une osinophilie l g re mod r e ; la maladie vasculaire du collag ne, qui peut causer une osinophilie mod r e ; et la malignit , le syndrome de Churg-Strauss et les syndromes hyper-IgE, qui peuvent causer une osinophilie mod r e extr me. bFild : 500 1500 cellules/ L ; mod r e : 1500-5000 cellules/ L ; extr me : >5000 cellules/ L cCan peut galement affecter le foie et les yeux. dCan peut galement affecter les yeux et le syst me nerveux central. fLes niveaux sont g n ralement plus lev s avec les infections pulmonaires. Approach to the patient with liver disease. L'imagerie radiologique fournit un compl ment important l'examen physique, permettant l' valuation de l'ad nopathie dans les r gions qui ne sont pas accessibles de l'ext rieur (par exemple, le m diastin, les sites intra-abdominaux), l' valuation des organes internes pour d tecter des signes d'infection et la facilitation de l' chantillonnage percutan guid par l'image des espaces profonds. Il est pr f rable de choisir la modalit d'imagerie (p. ex., tomodensitom trie, IRM, chographie, m decine nucl aire, utilisation du produit de contraste) en consultation avec un radiologue pour s'assurer que les r sultats r pondront aux pr occupations sp cifiques du m decin. Les m decins doivent souvent quilibrer la n cessit d'un traitement antibiotique empirique avec l' tat clinique du patient. Lorsque cela est cliniquement possible, il est pr f rable d'obtenir des chantillons pertinents (par exemple, sang, LCR, tissus, exsudat purulent) pour la culture avant l'administration d'antibiotiques, car le traitement antibiotique rend souvent le diagnostic ult rieur plus difficile. Bien qu'une maxime g n rale pour le traitement antibiotique soit d'utiliser un sch ma avec un spectre aussi troit que possible (chap. 170), les sch mas empiriques sont n cessairement quelque peu larges, tant donn qu'un diagnostic sp cifique n'a pas encore t pos . Le tableau 144-5 r pertorie les sch mas th rapeutiques antibiotiques empiriques pour les pr sentations infectieuses fr quemment rencontr es. Ces sch mas doivent tre r tr cis le cas ch ant une fois qu'un diagnostic sp cifique est pos . En plus des antibiotiques, il existe parfois un r le pour les th rapies d'appoint, telles que l'immunoglobuline G intraveineuse (IVIG) regroup e partir d'adultes en bonne sant ou la globuline hyperimmune pr par e partir du sang d'individus ayant des titres lev s d'anticorps sp cifiques pour s lectionner des agents pathog nes (par exemple, cytom galovirus, virus de l'h patite B, virus de la rage, virus de la vaccine, Cat gorie tiologique (% des cas) Causes sp cifiques Clostridium tetani, virus varicelle-zona, toxine botulique de Clostridium). Bien que les donn es sugg rant une efficacit soient limit es, l'IgIV est souvent utilis chez les patients suspect s de syndrome de choc toxique staphylococcique ou streptococcique. Lors de l' valuation d'un patient avec une maladie infectieuse suspect e, le m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | decin doit consid rer quelles m thodes de contr le des infections sont n cessaires pour pr venir la transmission de toute infection possible d'autres personnes. En 2007, les Centers for Disease Control and Prevention des tats-Unis ont publi des directives sur les pr cautions d'isolement qui peuvent tre t l charg es sur www.cdc.gov/hicpac/2007IP/2007isolationPrecautions .html. Les personnes expos es certains agents pathog nes (par exemple, N. meningitidis, VIH, Bacillus anthracis) doivent recevoir une prophylaxie post-exposition pour pr venir l'acquisition de la maladie. (Voir les chapitres pertinents pour plus de d tails sur les agents pathog nes sp cifiques.) Parfois, les m decins primaires ont besoin d'aide pour la prise en charge des patients, d'un point de vue diagnostique et/ou th rapeutique. Plusieurs tudes ont d montr qu'une consultation pour maladie infectieuse est associ e des r sultats positifs pour les patients atteints de diverses maladies. Par exemple, dans une tude de cohorte prospective de patients atteints de bact ri mie S. aureus, la consultation pour maladie infectieuse a t associ e ind pendamment une r duction de 56 % de la mortalit 28 jours. En outre, les sp cialistes des maladies infectieuses fournissent d'autres services (par exemple, le contr le des infections, la gestion des antimicrobiens, la gestion de l'antibioth rapie ambulatoire, les programmes d'exposition professionnelle) qui se sont r v l s b n fiques pour les patients. Chaque fois qu'une telle assistance serait avantageuse pour un patient pr sentant une infection possible, le m decin traitant devrait opter pour une consultation sur les maladies infectieuses. Les situations sp cifiques qui pourraient inciter une consultation comprennent (1) les patients difficiles diagnostiquer avec des infections pr sum es, (2) les patients qui ne r pondent pas au traitement comme pr vu, (3) les patients ayant des ant c dents m dicaux compliqu s (par exemple, les receveurs de greffes d'organes, les patients immunod prim s en raison d'affections auto-immunes ou inflammatoires) et (4) les patients atteints de maladies exotiques (c'est- -dire des maladies qui ne sont g n ralement pas observ es dans la r gion). L' tude des maladies infectieuses est vraiment une tude des interactions h te-bact rie et repr sente l' volution la fois par l'h te et les bact ries - une lutte sans fin dans laquelle les microbes ont g n ralement t plus cr atifs et adaptatifs. tant donn que pr s d'un quart des d c s dans le monde sont toujours li s des maladies infectieuses, il est clair que la guerre contre les maladies infectieuses n'a pas t gagn e. Par exemple, un rem de contre l'infection par le VIH fait toujours d faut, il n'y a eu que des am liorations marginales dans les m thodes de d tection et de traitement de la tuberculose apr s plus d'un demi-si cle de recherche, de nouvelles maladies infectieuses (par exemple, la grippe pand mique, les fi vres h morragiques virales) continuent d' merger et la menace de bioterrorisme microbien reste lev e. Les chapitres suivants de la partie 8 d taillent - la fois sur la base d'un syndrome et d'un microbe par microbe - l' tat actuel des connaissances m dicales sur les maladies infectieuses. la base, tous ces chapitres portent un message similaire : malgr de nombreuses avanc es dans le diagnostic, le traitement et la pr vention des maladies infectieuses, beaucoup de travail et de recherche sont n cessaires avant que quiconque puisse affirmer en toute confiance que toutes les infections majeures ont disparu . En r alit , cet objectif ne sera jamais atteint, compte tenu de la capacit d'adaptation rapide des microbes. aLes nombres indiquent des r sultats typiques, mais les r sultats r els peuvent varier. bLes caract ristiques du liquide c phalorachidien d pendent grandement de l'organisme sp cifique. cLes nutrophiles peuvent pr dominer au d but de l' volution de la maladie. dLes patients pr sentent g n ralement galement une osinophilie frappante. eSensibilit peut tre augment e par l'examen d'un frottis de coagulum prot ique (pellicule) et l'utilisation de taches acido-r sistantes. Abr viations : PMN, neutrophiles polymorphonucl aires ; WBC, globules blancs. Choc septique Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, bacilles ent riques Gram n gatif M ningite S. pneumoniae, Neisseria meningitidis Abc s du SNC Streptococcus spp., Staphylococcus spp., ana robies, bacilles Gram n gatif Endocardite S. aureus, Streptococcus spp., staphylocoques coagulas n gatifs Communaut -S. pneumoniae, acquise, Mycoplasma pneuoutpatient moniae, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae Patient hospitalis , hors USI Sup rieur plus Legionella spp. Patient hospitalis , unit de soins intensifs ci-dessus plus S. aureus S. pneumoniae, pneumoniad H. influenzae, S. aureus, bacilles Gram n gatif acquis l'h pital (par exemple, Pseudomonas ae |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp.) Ana robies l gers mod r s (Bacteroides s v rit spp., Clostridium spp.), bacilles Gram n gatif (Escherichia coli), Streptococcus spp. Patient haut risque Identique ci-dessus ou degr de s v rit lev de vancomycine, 15 mg/kg toutes les 12 hb ; Un -lactame anti-pseudomonal large spectre (pip racilline-tazobactam, 4,5 g toutes les 6 h ; imip n me, 1 g toutes les 8 h ; m rop n me, 1 g toutes les 8 h ; ou c f pime, 1 2 g toutes les 8-12 h) Vancomycine, 15 mg/kg toutes les 12 hb ; Ceftriaxone, 2 g toutes les 12 h Vancomycine, 15 mg/kg toutes les 12 hb ; Ceftriaxone, 2 g toutes les 12 h ; M tronidazole, 500 mg toutes les 8 h vancomycine, 15 mg/kg toutes les 12 hb ; Ceftriaxone, 2 g toutes les 12 h Azithromycine, 500 mg PO 1, puis 250 mg PO tous les jours 4 jours Une fluoroquinolone respiratoire (moxifloxacine, 400 mg IV/PO qd ; gemifloxacine, 320 mg PO qd ; ou l vofloxacine, 750 mg IV/PO qd) ; Un -lactame (c fotaxime, ceftriaxone ou ampicillinsulbactam) plus azithromycine Azithromycine ou une fluoroquinolone respiratoire Un -lactame anti-pseudomonal (c f pime, 1 2 g toutes les 8-12 h ; ceftazidime, 2 g toutes les 8 h ; imip n me, 1 g toutes les 8 h ; m rop n me, 1 g toutes les 8 h ; ou pip racilline-tazobactam, 4,5 g toutes les 6 h) ; Une fluoroquinolone anti-pseudomonale (l vofloxacine ou ciprofloxacine, 400 mg toutes les 8 heures) ou un aminoglycoside (amikacine, 20 mg/kg toutes les 24 heures ; gentamicine, 7 mg/kg toutes les 24 heures ; ou tobramycine, 7 mg/kg toutes les 24 heures) C foxitine, 2 g toutes les 6 h ; Une combinaison de m tronidazole (500 mg toutes les 8 12 heures) et de c fazoline (1 2 g toutes les 8 heures) ou de c furoxime (1,5 g toutes les 8 heures) ou de ceftriaxone (1 2 g toutes les 12 24 heures) ou de c fotaxime (1 2 g toutes les 6 8 heures) Un carbap n me (imip n me, 1 g toutes les 8 heures ; m rop n me, 1 g toutes les 8 heures ; dorip n me, 500 mg toutes les 8 heures) ; Pip racilline-tazobactam, 3,375 g q6hf ; Une combinaison de m tronidazole (500 mg toutes les 8 12 heures) plus une c phalosporine anti-pseudomonale (c f pime, 2 g toutes les 8 12 heures ; ceftazidime, 2 g toutes les 8 heures) ou une fluoroquinolone anti-pseudomonale (ciprofloxacine, 400 mg toutes les 12 heures ; l vofloxacine, 750 mg toutes les 24 heures) La dexam thasone (0,15 mg/ kg IV toutes les 6 heures pendant 2 4 jours) doit tre ajout e chez les patients pr sentant une m ningite pneumococcique suspect e ou prouv e, la premi re dose tant administr e 10 20 minutes avant la premi re dose d'antibiotiques. Si le SARM est pris en compte, ajoutez de la vancomycine (15 mg/kg toutes les 12 heures) ou du lin zolide (600 mg toutes les 12 heures) ; la daptomycine ne doit pas tre utilis e chez les patients atteints de pneumonie. Si le SARM est pris en compte, ajoutez de la vancomycine (15 mg/kg toutes les 12 hb). 159, 201 et chapitres sp cifiques aux agents pathog nes Approach to the patient with liver disease. Peau et tissus mous S. aureus, Streptococcus Dicloxacillin, 250 500 mg PO qid ; Si le SARM est pris en compte, 156 et les pyog nes infectieux clindamycine, vancomycine pathog ne sp cifique (15 mg/kg q12hb), lin zolide chapitres Cephalexin, 250 500 mg PO qid ; (600 mg IV/PO q12h), ou TMP-SMX (1 2 double-Clindamycine, 300 450 mg PO tid ; comprim s dos s PO bidg) peuvent tre utilis s. Nafcilline/oxacilline, 1 2 g toutes les 4 heures aCe tableau se r f re aux adultes immunocomp tents ayant une fonction r nale et h patique normale. Toutes les doses indiqu es sont destin es l'administration parent rale, sauf indication contraire. Les profils de sensibilit aux antimicrobiens locaux peuvent influencer le choix de l'antibiotique. Le traitement doit tre adapt une fois qu'un agent tiologique sp cifique et ses susceptibilit s sont identifi s. bLes taux de vancomycine doivent tre de 15 20 g/mL. cLes taux d'amikacine doivent tre <4 g/mL. dDans le cas des patients pr sentant une apparition tardive (c'est- -dire apr s 5 jours d'hospitalisation) ou des facteurs de risque d'organismes multir sistants. eLes taux de gentamicine et de tobramycine doivent tre <1 g/mL. fSi P. aeruginosa est pr occupant, la posologie peut tre augment e 3,375 g IV toutes les 4 h ou 4,5 g IV toutes les 6 h. Les donn es sur l'efficacit du TMP-SMX dans les infections de la peau et des tissus mous sont limit es. Abr viations : SNC, syst me nerveux central ; USI, unit de soins intensifs ; SARM, S. aureus r sistant la m thicilline ; TMP-SMX, trim thoprime-sulfam thoxazole. M canismes mol culaires de la pathogen se microbienne Gerald B. Pier Au cours des quatre derni res d cennies, les tudes mol culaires de la pathogen se des micro-organismes ont produit une explosion d'informations sur les 145e diverses mol cules microbiennes et h tes qui contribue |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt aux processus d'infection et de maladie. Ces processus peuvent tre class s en plusieurs tapes : la rencontre microbienne avec l'h te et l'entr e dans celui-ci ; la croissance microbienne apr s l'entr e ; l' vitement des d fenses inn es de l'h te ; l'invasion tissulaire et le tropisme ; les l sions tissulaires ; et la transmission de nouveaux h tes. La virulence est la mesure de la capacit d'un organisme causer des maladies et est une fonction des facteurs pathog nes labor s par les microbes. Ces facteurs favorisent la colonisation (la simple pr sence de microbes potentiellement pathog nes dans ou sur un h te), l'infection (l'attachement et la croissance des agents pathog nes et l' vitement des d fenses de l'h te) et la maladie (souvent, mais pas toujours, le r sultat d'activit s de toxines s cr t es ou de m tabolites toxiques). De plus, la r ponse inflammatoire de l'h te l'infection contribue grandement la maladie et aux signes et sympt mes cliniques qui l'accompagnent. Le r cent regain d'int r t pour le r le du microbiote et de son microbiome associ - la collection de g nomes microbiens r sidant dans ou sur des organismes mammif res - dans la physiologie, la sensibilit et la r ponse l'infection et dans le d veloppement du syst me immunitaire a eu un impact norme sur notre compr hension de l'interaction h te-pathog ne. (Voir aussi Chap. 86e) Nous comprenons maintenant que les organismes microbiens indig nes vivant en troite association avec presque tous les animaux sont organis s en communaut s complexes qui modulent fortement la capacit des microbes pathog nes s' tablir dans ou sur les surfaces h tes. Le nombre de ces microbes et leur variabilit g nomique d passent largement le nombre de cellules h tes et de g nes chez un animal typique. Les changements et les diff rences dans les microbiomes au sein et entre les individus, actuellement caract ris s par des techniques de s quen age de l'ADN haut d bit et une analyse bioinformatique, affectent le d veloppement et le contr le du syst me immunitaire ainsi que des conditions aussi diverses que l'ob sit , le diab te de type 1, la cognition, les tats neurologiques, les maladies auto-immunes et les maladies infectieuses de la peau, du tractus gastro-intestinal, des voies respiratoires et du vagin. Il a t plus difficile d'associer directement des types sp cifiques de microbiomes des tats physiopathologiques et d' valuer l' volution des esp ces microbiennes conserv es ou variables dans les microbiomes humains et animaux. La d finition de grappes d'organismes associ s des maladies peut devenir plus r alisable mesure que davantage de donn es sont obtenues. Pour compliquer cette t che, les r sultats du projet Microbiome humain sugg rent un niveau lev de variabilit entre les individus dans les composants du microbiome, bien que de nombreuses personnes semblent maintenir un microbiome assez conserv tout au long de leur vie. Dans le contexte des maladies infectieuses, des changements et des perturbations manifestes du microbiome indig ne ont un impact fort et souvent fondamental sur la progression de l'infection. De telles alt rations peuvent tre associ es aux effets de l'utilisation d'antibiotiques et de m dicaments immunosuppresseurs sur la flore normale, aux changements environnementaux et l'impact des facteurs de virulence microbienne qui d placent la flore microbienne indig ne pour faciliter la colonisation par les agents pathog nes. mesure que la technologie disponible pour d finir le microbiome se d veloppe, il ne fait aucun doute que les donn es qui en r sulteront affecteront consid rablement nos concepts et nos approches de la pathogen se microbienne et du traitement des maladies infectieuses. Entr e MICROBIENNE ET sites d'entr e d'ADH RENCE Un agent pathog ne microbien peut potentiellement p n trer dans n'importe quelle partie d'un organisme h te. En g n ral, le type de maladie produite par un microbe particulier est souvent une cons quence directe de sa voie d'entr e dans le corps. Les sites d'entr e les plus courants sont les surfaces muqueuses (voies respiratoire, alimentaire et urog nitale) et la peau. L'ingestion, l'inhalation et le contact sexuel sont des voies typiques d'entr e microbienne. Les autres portes d'entr e comprennent les sites de l sion cutan e (coupures, morsures, br lures, traumatismes) ainsi que l'injection par voie naturelle (c.- -d. transmission vectorielle) ou artificielle (c.- -d. blessure par piq re d'aiguille). Quelques agents pathog nes, tels que les esp ces de Schistosoma 145e-1, peuvent p n trer la peau intacte. La conjonctive peut servir de point d'entr e pour les agents pathog nes de l' il, qui se propagent parfois de mani re syst mique partir de ce site. L'entr e microbienne repose g n ralement sur la pr sence de facteurs sp cifiques n cessaires la persistance et la croissance dans un tissu. La propagation f cale-orale via le tractus alimentaire n cessite un prof |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | il biologique compatible avec la survie dans les environnements vari s du tractus gastro-intestinal (y compris le faible pH de l'estomac et la teneur lev e en bile de l'intestin) ainsi que dans les aliments ou l'eau contamin s l'ext rieur de l'h te. Les organismes qui p n trent par les voies respiratoires survivent bien dans les petites gouttelettes humides produites lors des ternuements et de la toux. Les agents pathog nes qui p n trent par les voies v n riennes survivent souvent mieux dans l'environnement chaud et humide de la muqueuse urog nitale et ont des gammes d'h tes restreintes (par exemple, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum et VIH). La biologie des microbes p n trant par la peau est tr s vari e. Certains de ces organismes peuvent survivre dans un large ventail d'environnements, tels que les glandes salivaires ou les voies alimentaires des arthropodes vecteurs, la bouche des grands animaux, le sol et l'eau. Une biologie complexe permet aux parasites protozoaires tels que les esp ces Plasmodium, Leishmania et Trypanosoma de subir des changements morphog niques qui permettent la transmission aux h tes mammif res pendant l'alimentation des insectes pour les repas sanguins. Les plasmodes sont inject s sous forme de sporozo tes infectieux partir des glandes salivaires pendant l'alimentation des moustiques. Les parasites Leishmania sont r gurgit s en tant que promastigotes du tractus alimentaire des phl botomes et inject s par piq re dans un h te sensible. Les trypanosomes sont d'abord ing r s partir d'h tes infect s par des punaises r ductrices ; les agents pathog nes se multiplient ensuite dans le tractus gastro-intestinal des insectes et sont lib r s dans les excr ments sur la peau de l'h te lors des t t es ult rieures. La plupart des microbes qui atterrissent directement sur une peau intacte sont destin s mourir, car la survie sur la peau ou dans les follicules pileux n cessite une r sistance aux acides gras, un faible pH et d'autres facteurs antimicrobiens sur la peau. Une fois endommag e (et surtout si elle devient n crotique), la peau peut tre un portail majeur d'entr e et de croissance pour les agents pathog nes et l' laboration de leurs produits toxiques. Les infections des plaies caus es par les br lures et le t tanos en sont des exemples clairs Apr s les morsures d'animaux, les agents pathog nes r sidant dans la salive de l'animal ont acc s aux tissus de la victime travers la peau endommag e. La rage est le paradigme de ce processus pathog ne ; le virus de la rage se d veloppe dans les cellules musculaires stri es au site d'inoculation. Adh rence microbienne Une fois dans ou sur un h te, la plupart des microbes doivent s'ancrer un tissu ou un facteur tissulaire ; les exceptions possibles sont les organismes qui p n trent directement dans la circulation sanguine et s'y multiplient. Des ligands sp cifiques ou des adh sines pour les r cepteurs de l'h te constituent un domaine d' tude majeur dans le domaine de la pathogen se microbienne. Les adh sines comprennent un large ventail de structures de surface, non seulement ancrant le microbe un tissu et favorisant l'entr e cellulaire, le cas ch ant, mais suscitant galement des r ponses de l'h te critiques pour le processus pathog ne (Tableau 145e-1). La plupart des microbes produisent de multiples adh sines sp cifiques de plusieurs r cepteurs h tes. Ces adh sines sont souvent redondantes, s rologiquement variables et agissent de mani re additive ou synergique avec d'autres facteurs microbiens pour favoriser l'adh rence microbienne aux tissus de l'h te. En outre, certains microbes adsorbent les prot ines h tes sur leur surface et utilisent le r cepteur naturel de la prot ine h te pour la liaison microbienne et l'entr e dans les cellules cibles. ADH SINES VIRALES Tous les agents pathog nes viraux doivent se lier aux cellules h tes, les p n trer et se r pliquer en leur sein. Les prot ines de l'enveloppe virale servent de ligands pour l'entr e cellulaire, et plus d'une interaction ligand-r cepteur peut tre n cessaire ; par exemple, le VIH utilise sa glycoprot ine d'enveloppe (gp) 120 pour p n trer dans les cellules h tes en se liant la fois CD4 et l'un des deux r cepteurs des chimiokines (d sign s CCR5 et CXCR4). De m me, la glycoprot ine H du virus de la rougeole se lie la fois CD46 et la prot ine mo sine organisatrice de la membrane sur les cellules h tes. Les prot ines gB et gC du virus de l'herp s simplex se lient l'h parane sulfate, bien que cette adh rence ne soit pas essentielle pour l'entr e, mais serve plut t concentrer les virions proximit de la surface cellulaire ; cette tape est suivie d'une fixation aux cellules de mammif res m di e par la prot ine virale gD, avec formation ult rieure d'un homotrim re de la prot ine virale gB ou d'un h t rodim re des prot ines virales gH et gL qui permet la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de la cellule h te. Le virus de l'herp s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | simplex peut utiliser un certain nombre de cellules eucaryotes CHAPITRE 145e M canismes mol culaires de la pathogen se microbienne Type de r cepteur h te ligand de micro-organismes microbiens (SLAM) Herp svirus humain ? TYPE 6 Fiches Techniques Sant /S curit - Mati res infectieuses : Antig ne CD46 |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Yersinia spp. |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Invasin/accessoire 1 Integrins invasin locus aA novel dendritic cell specific C-type lectin. r cepteurs de surface pour l'entr e, y compris le m diateur d'entr e de l'herp svirus (li au r cepteur du facteur de n crose tumorale), les membres de la superfamille des immunoglobulines, les prot ines nectine-1 et nectine-2 et le sulfate d'h parane modifi . ADH SINES BACT RIENNES Parmi les adh sines microbiennes tudi es en d tail figurent les pili bact riens et les flagelles (Fig. 145e-1). Les pili ou les fimbriae sont couramment utilis s par les bact ries gram-n gatives pour se fixer aux cellules et aux tissus h tes ; des tudes ont identifi des facteurs similaires produits par des organismes gram-positifs tels que les streptocoques du groupe B. Dans les micro-graphes lectroniques, ces projections capillaires (jusqu' plusieurs centaines par cellule) peuvent tre confin es une extr mit de l'organisme (pili polaire) ou r parties plus uniform ment sur la surface. Une cellule individuelle peut avoir des pili avec une vari t de fonctions. La plupart des pili sont constitu s d'une sous-unit majeure de la prot ine piline FIguRE 145e-1 Structures de surface bact riennes. A et B. Images micrographiques lectroniques traditionnelles de cellules fixes de Pseudomonas aeruginosa. Flagella (A) et pili (B) se projettent hors des p les bact riens. C et D. Image microscopique force atomique de P. aeruginosa vivant fra chement plant sur une surface lisse de mica. Cette technologie r v le les d tails fins et tridimensionnels des structures de surface bact riennes. (Images avec l'aimable autorisation des Drs Martin Lee et Milan Bajmoczi, Harvard Medical School.) (poids mol culaire, 17 000-30 000) qui polym rise pour former le pilus. De nombreuses souches d'Escherichia coli isol es partir d'infections des voies urinaires expriment des pili de type 1 liant le mannose, dont la liaison aux glycoprot ines membranaires int grales appel es uroplakines qui recouvrent les cellules de l' pith lium v sical est inhib e par le d-mannose. D'autres souches produisent l'adh sine Pap (associ e la py lon phrite) ou P pilus qui induit la liaison aux r sidus de digalactose (gal-gal) sur les globosides des groupes sanguins P humains. Ces deux types de pili ont des prot ines situ es aux extr mit s de l'unit principale du pilus qui sont essentielles la sp cificit de liaison de l'ensemble de l'unit du pilus. Bien que l'immunisation avec la prot ine de la pointe de liaison au mannose (FimH) du pili de type 1 pr vienne les infections exp rimentales de la vessie d'E. coli chez la souris et le singe, un essai humain de ce vaccin n'a pas r ussi. Les cellules d'E. coli causant une maladie diarrh ique expriment des r cepteurs de type pilus pour les ent rocytes sur l'intestin gr le, ainsi que d'autres r cepteurs appel s facteurs de colonisation. Le pilus de type IV, un type de pilus courant chez les esp ces Neisseria, Moraxella, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Salmonella enterica serovar Typhi, E. coli ent ropathog ne et Pseudomonas aeruginosa, assure souvent l'adh rence des organismes aux surfaces cibles. Les pili de type IV ont tendance avoir une r gion amino-terminale relativement conserv e et une r gion carboxyle-terminale plus variable. Pour certaines esp ces (par exemple, N. gonorrhoeae, Neisseria meningitidis et E. coli ent ropathog nes), les pili sont essentiels pour la fixation aux cellules pith liales muqueuses. Pour d'autres, comme P. aeruginosa, les pili ne m dient que partiellement l'adh rence des cellules aux tissus h tes et peuvent, dans certaines circonstances, inhiber la colonisation. Par exemple, une tude r cente sur la colonisation du tractus gastro-intestinal de souris par P. aeruginosa a valu une banque de mutants dans laquelle tous les g nes non essentiels taient interrompus ; les mutants qui taient incapables de produire les pili de type IVa taient en fait mieux capables de coloniser la muqueuse gastro-intestinale, bien que la base de cette observation n'ait pas t identifi e. Les cellules de V. cholerae semblent utiliser deux types diff rents de pili pour la colonisation intestinale. Alors que l'interf rence avec ce stade de colonisation semble tre une strat gie antibact rienne efficace, les tentatives de d veloppement de vaccins base de pilus pour les maladies humaines n'ont pas t tr s r ussies ce jour. Les flagelles sont de longs appendices attach s l'une ou aux deux extr mit s de la cellule bact rienne (flagelles polaires) ou r partis sur toute la surface de la cellule (flagelles |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | p ritriches). Les flagelles, comme les pili, sont compos es d'une prot ine basique polym ris e ou agr g e. Chez les flagelles, les sous-unit s prot iques forment une structure h lico dale serr e et varient s rologiquement avec l'esp ce. Les spiroch tes tels que T. pallidum et Borrelia burgdorferi ont des filaments axiaux similaires aux flagelles qui descendent le long de l'axe du centre de la cellule, et ils nagent par rotation autour de ces filaments. Certaines bact ries peuvent glisser sur une surface en l'absence de structures de motilit videntes. D'autres structures bact riennes impliqu es dans l'adh rence aux tissus de l'h te comprennent des prot ines staphylococciques et streptococciques sp cifiques qui se lient aux prot ines de la matrice extracellulaire humaine telles que la fibrine, la fibronectine, le fibrinog ne, la laminine et le collag ne. La fibronectine semble tre un r cepteur couramment utilis pour divers agents pathog nes ; une s quence d'acides amin s particuli re dans la fibronectine, Arg-Gly-Asp ou RGD, est une cible critique utilis e par les bact ries pour se lier aux tissus h tes. La liaison d'une prot ine de surface de Staphylococcus aureus hautement conserv e, le facteur d'agglutination A (ClfA), au fibrinog ne a t impliqu e dans de nombreux aspects de la pathogen se. Les tentatives visant interrompre cette interaction et pr venir la septic mie S. aureus chez les nourrissons de faible poids la naissance en administrant une pr paration d'IgG intraveineuse d riv e du plasma de personnes ayant des titres lev s d'anticorps contre ClfA n'ont pas montr d'efficacit dans un essai clinique ; cependant, cette approche est poursuivie dans certaines formulations de vaccins ciblant cet organisme. La partie externe conserv e du lipopolysaccharide (LPS) de P. aeruginosa assure la liaison au r gulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) sur les cellules pith liales des voies respiratoires - un v nement qui semble jouer un r le essentiel dans la r sistance normale de l'h te l'infection en initiant le recrutement de neutrophiles polymorphonucl aires (PMN) dans la muqueuse pulmonaire pour tuer les cellules par opsonophagocytose. Un grand nombre d'agents pathog nes microbiens englobant les principales bact ries Gram positif (staphylocoques et streptocoques), les bact ries Gram n gatif (principales esp ces ent riques et coccobacilles), les champignons (Candida, Fusobacterium, Aspergillus) et m me les eucaryotes (Trichomonas vaginalis et Plasmodium falciparum) expriment un polysaccharide de surface compos de -1-6-poly-N-ac tyl-d-glucosamine (PNAG). L'une des fonctions du PNAG pour certains de ces organismes est de favoriser la liaison aux mat riaux utilis s dans les cath ters et autres types de dispositifs implant s. Ce polysaccharide peut tre un facteur critique dans l' tablissement d'infections li es au dispositif par des agents pathog nes tels que les staphylocoques et E. coli. Des techniques d'imagerie de grande puissance (par exemple, la microscopie force atomique) ont r v l que les cellules bact riennes ont une surface non homog ne qui est probablement attribuable diff rentes concentrations de mol cules de surface cellulaire, y compris les adh sines microbiennes, des endroits sp cifiques de la surface cellulaire (Figures 120-1C et 120-1D). ADH SINES FONGIQUES PLUSIEURS ADH SINES fongiques ont t d crites qui m dient la colonisation des surfaces pith liales, en particulier l'adh rence des structures comme la fibronectine, la laminine et le collag ne. Le produit du g ne INT1 de Candida albicans, Int1p, pr sente des similitudes avec les int grines de mammif res qui se lient aux prot ines de la matrice extracellulaire. La s quence de type agglutinine (ALS) les adh sines sont de grandes glycoprot ines de surface cellulaire m diant l'adh rence de Candida pathog ne aux tissus h tes. Ces adh sines poss dent une structure trois domaines conserv s compos e d'un domaine N-terminal qui assure l'adh rence aux r cepteurs des tissus h tes, d'un motif central constitu d'un certain nombre de r p titions d'une s quence conserv e de 36 acides amin s, et d'un domaine C-terminal qui varie en longueur et en s quence et contient un site d'addition d'ancrage de glycosylphosphatidylinositol (GPI) qui permet la liaison de l'adh sine la paroi cellulaire fongique. La variabilit du nombre de domaines centraux dans diff rentes prot ines de la SLA caract rise diff rentes adh sines avec une sp cificit pour diff rents r cepteurs h tes. Les adh sines de la SLA sont exprim es dans certaines conditions environnementales et sont cruciales pour la pathogen se des infections fongiques. Pour plusieurs agents pathog nes fongiques qui initient des infections apr s inhalation 145e-3 de mat riel infectieux, l'inoculum est ing r par des macrophages alv olaires, dans lesquels les cellules fongiques se transforment en ph notypes pathog nes. Comme C. albic |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ans, Blastomyces dermatitidis se lie aux int grines CD11b/CD18 ainsi qu' CD14 sur les macrophages. B. dermatitidis produit une prot ine de surface de 120 kDa, d sign e WI-1, qui assure la m diation de cette adh rence. Un facteur non identifi sur Histoplasma capsulatum assure galement la liaison de cet agent pathog ne fongique aux prot ines de surface de l'int grine. ADH SINES D'AGENTS PATHOG NES EUCARYOTES Les parasites eucaryotes utilisent des glycoprot ines de surface compliqu es comme adh sines, dont certaines sont des lectines (prot ines qui se lient des glucides sp cifiques sur les cellules h tes). Par exemple, Plasmodium vivax, l'une des six esp ces de Plasmodium responsables du paludisme, se lie (via la prot ine de liaison de Duffy) l'antig ne glucidique Fy du groupe sanguin de Duffy sur les rythrocytes. Entamoeba histolytica, la troisi me cause de d c s par maladies parasitaires, exprime deux prot ines qui se lient au disaccharide galactose/N-ac tyl galactosamine. Les rapports indiquent que les enfants porteurs d'anticorps IgA muqueux dirig s contre l'une de ces lectines sont r sistants la r infection par E. histolytica virulent. Une glycoprot ine de surface majeure (gp63) des promastigotes de Leishmania est n cessaire pour que ces parasites p n trent dans les macrophages humains - la principale cellule cible de l'infection. Cette glycoprot ine favorise la liaison du compl ment mais inhibe l'activit lytique du compl ment, permettant au parasite d'utiliser les r cepteurs du compl ment pour l'entr e dans les macrophages ; la gp63 se lie galement aux r cepteurs de la fibronectine sur les macrophages. En outre, l'agent pathog ne peut exprimer un glucide qui sert de m diateur de la liaison aux cellules h tes. Les preuves sugg rent que, dans le cadre de la formation du granulome h patique, Schistosoma mansoni exprime un pitope glucidique li l'antig ne du groupe sanguin Lewis X qui favorise l'adh rence des ufs helminthiques aux cellules endoth liales vasculaires dans des conditions inflammatoires. R cepteurs h tes Les r cepteurs h tes se trouvent la fois sur les cellules cibles (telles que les cellules pith liales tapissant les surfaces muqueuses) et dans la couche de mucus recouvrant ces cellules. Les agents pathog nes microbiens se lient un large ventail de r cepteurs h tes pour tablir l'infection (Tableau 145e-1). La perte s lective de r cepteurs h tes pour un agent pathog ne peut conf rer une r sistance naturelle une population autrement sensible. Par exemple, 70 % des individus en Afrique de l'Ouest manquent d'antig nes Fy et sont r sistants l'infection par P. vivax. S. enterica serovar Typhi, l'agent tiologique de la fi vre typho de, produit une prot ine pilus qui se lie CFTR pour p n trer dans la sous-muqueuse gastro-intestinale apr s avoir t ing r e par les ent rocytes. Comme les mutations homozygotes dans le CFTR sont la cause de la fibrose kystique qui raccourcit la dur e de vie, les porteurs h t rozygotes (par exemple, 4 5 % des personnes d'ascendance europ enne) peuvent avoir eu un avantage s lectif en raison d'une diminution de la sensibilit la fi vre typho de. De nombreuses interactions virus-cellule cible ont t d crites, et il est maintenant clair que diff rents virus peuvent utiliser des r cepteurs cellulaires h tes similaires pour l'entr e. La liste des r cepteurs h tes certains et probables pour les agents pathog nes viraux est longue. Parmi les composants de la membrane h te qui peuvent servir de r cepteurs pour les virus figurent les acides sialiques, les gangliosides, les glycosaminoglycanes, les int grines et d'autres membres de la superfamille des immunoglobulines, les antig nes d'histocompatibilit , ainsi que les r gulateurs et les r cepteurs des composants du compl ment. Un exemple notable de l'effet des r cepteurs de l'h te sur la pathogen se de l'infection a merg d' tudes comparant la liaison du sous-type H5N1 de la grippe aviaire A celle des souches de la grippe A exprimant le sous-type H1 de l'h magglutinine. Les sous-types H1 ont tendance tre hautement pathog nes et transmissibles d'humain humain, et ils se lient un r cepteur compos de deux mol cules de sucre : l'acide sialique li -2-6 au galactose. Ce r cepteur est exprim des niveaux lev s dans l' pith lium des voies respiratoires ; lorsque le virus est excr t partir de cette surface, sa transmission par la toux et les gouttelettes d'a rosol est facilit e. En revanche, le virus de la grippe aviaire H5N1 se lie l'acide sialique li -2-3 au galactose, et ce r cepteur est exprim des niveaux lev s dans les pneumocytes des alv oles. On pense que l'infection des alv oles est l'origine du taux de mortalit lev associ la grippe aviaire, mais aussi de la faible transmissibilit interhumaine de cette souche, qui n'est pas facilement transport e vers les voies respiratoires d'o elle peut tre expuls e par la toux. N anmoins, il a t r cemment d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | montr que les h magglutinines H5 peuvent acqu rir des mutations qui augmentent consid rablement leur transmissibilit sans affecter leur niveau lev de l talit . CHAPITRE 145e M canismes mol culaires de la pathogen se microbienne Une fois tablis sur un site muqueux ou cutan , les microbes pathog nes doivent se r pliquer avant de provoquer une infection et une maladie part enti re. Au sein des cellules, les particules virales lib rent leurs acides nucl iques, qui peuvent tre directement traduits en prot ines virales (virus ARN brin positif), transcrits partir d'un brin n gatif d'ARN en un ARNm compl mentaire (virus ARN brin n gatif), ou transcrits en un brin compl mentaire d'ADN (r trovirus) ; pour les virus ADN, l'ARNm peut tre transcrit directement partir de l'ADN viral, soit dans le noyau cellulaire, soit dans le cytoplasme. Pour se d velopper, les bact ries doivent acqu rir des nutriments sp cifiques ou les synth tiser partir de pr curseurs dans les tissus de l'h te. De nombreux processus infectieux se limitent g n ralement des surfaces pith liales sp cifiques, par exemple, la grippe de sous-type H1 la muqueuse respiratoire, la gonorrh e l' pith lium urog nital, la shigellose l' pith lium gastro-intestinal. Bien qu'il existe de multiples raisons cette sp cificit , une consid ration importante est la capacit de ces agents pathog nes obtenir partir de ces environnements sp cifiques les nutriments n cessaires la croissance et la survie. Les restrictions de temp rature jouent galement un r le dans la limitation de certains agents pathog nes des tissus sp cifiques. Les rhinovirus, cause du rhume, se d veloppent mieux 33 C et se r pliquent dans les tissus nasaux plus froids mais pas dans les poumons. Les l sions de l pre dues Mycobacterium leprae se trouvent dans et sur des sites corporels relativement froids. Les agents pathog nes fongiques qui infectent la peau, les follicules pileux et les ongles (infections dermatophytes) restent confin s la couche k ratinique ext rieure plus froide de l' pith lium. Un sujet d'int r t majeur est la capacit de nombreuses esp ces bact riennes, fongiques et protozoaires se d velopper en masses multicellulaires appel es biofilms. Ces masses sont biochimiquement et morphologiquement tout fait distinctes des cellules individuelles libres appel es cellules planctoniques. La croissance dans les biofilms entra ne une alt ration du m tabolisme microbien, la production de facteurs de virulence extracellulaires et une diminution de la sensibilit aux biocides, aux agents antimicrobiens et aux mol cules et cellules de d fense de l'h te. P. aeruginosa se d veloppant sur la muqueuse bronchique au cours d'une infection chronique, des staphylocoques et d'autres agents pathog nes se d veloppant sur des dispositifs m dicaux implant s, et des agents pathog nes dentaires se d veloppant sur les surfaces dentaires pour former une plaque sont plusieurs exemples de croissance de biofilm microbien associ e une maladie humaine. De nombreux autres agents pathog nes peuvent former des biofilms pendant la croissance in vitro. Il est de plus en plus admis que ce mode de croissance contribue la virulence microbienne et l'induction de maladies et que la formation de biofilms peut galement tre un facteur important de survie microbienne en dehors de l'h te, favorisant la transmission d'autres individus sensibles. Comme les microbes ont interagi avec les surfaces muqueuses/ pith liales depuis l' mergence d'organismes multicellulaires, il n'est pas surprenant que les h tes multicellulaires aient une vari t de m canismes de d fense de surface inn s qui peuvent d tecter la pr sence d'agents pathog nes et contribuer leur limination. La peau est acide et est baign e d'acides gras toxiques pour de nombreux microbes. Les agents pathog nes cutan s tels que les staphylocoques doivent tol rer ces conditions d favorables. Les surfaces muqueuses sont recouvertes d'une barri re compos e d'une paisse couche de mucus qui pi ge les microbes et facilite leur transport hors du corps par des processus tels que la clairance mucociliaire, la toux et la miction. Les s cr tions muqueuses, la salive et les larmes contiennent des facteurs antibact riens tels que le lysozyme et les peptides antimicrobiens ainsi que des facteurs antiviraux tels que les interf rons (IFN). L'acidit gastrique et les sels biliaires sont hostiles la survie de nombreux agents pathog nes ing r s, et la plupart des surfaces muqueuses - en particulier le nasopharynx, le tractus vaginal et le tractus gastro-intestinal - contiennent une flore r sidente de microbes commensaux qui interf rent avec la capacit des agents pathog nes coloniser et infecter un h te. Les avanc es majeures dans l'utilisation du s quen age des acides nucl iques permettent maintenant une identification et une caract risation approfondies de la vaste gamme d'organismes commensaux qui sont de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | venus ce qu'on appelle le microbiote. En plus de son r le dans la comp tition pour la colonisation des muqueuses, l'acquisition d'un microbiote normal est essentielle au bon d veloppement du syst me immunitaire, influen ant la maturation et la diff renciation des composants des bras inn et acquis. Les agents pathog nes qui survivent aux facteurs antimicrobiens locaux doivent encore faire face aux r ponses endocytaires, phagocytaires et inflammatoires de l'h te ainsi qu'aux facteurs g n tiques de l'h te qui d terminent le degr de survie et de croissance d'un agent pathog ne. La liste des g nes dont les variants, g n ralement par des polymorphismes mononucl otidiques, peuvent affecter la sensibilit de l'h te et la r sistance l'infection s' tend rapidement. Un exemple classique est une d l tion de 32 pb dans le g ne du co-r cepteur du VIH-1 connu sous le nom de r cepteur des chimiokines 5 (CCR5), qui, lorsqu'il est pr sent l' tat homozygote, conf re une r sistance lev e l'infection par le VIH-1. La croissance des agents pathog nes viraux p n trant dans les cellules pith liales de la peau ou des muqueuses peut tre limit e par divers facteurs g n tiques de l'h te, notamment la production d'IFN, la modulation des r cepteurs pour l'entr e virale et les facteurs de sensibilit li s l' ge et aux hormones ; par l' tat nutritionnel ; et m me par des habitudes personnelles telles que le tabagisme et l'exercice. Rencontres avec des cellules pith liales Au cours des deux derni res d cennies, il a t d montr que de nombreux agents pathog nes p n trent dans les cellules pith liales (Fig. 145e-2) ; ils utilisent souvent des structures de surface sp cialis es qui se lient aux r cepteurs, avec une internalisation cons quente. Cependant, le r le exact et l'importance de ce processus dans l'infection et la maladie ne sont pas bien d finis pour la plupart de ces agents pathog nes. L'entr e microbienne dans les cellules pith liales de l'h te est consid r e comme un moyen de diss mination dans les tissus adjacents ou plus profonds ou comme une voie d'acc s au sanctuaire pour viter l'ingestion et la destruction par des professionnels FIguRE 145e-2 Entr e des bact ries dans les cellules pith liales. A. Internalisation de Pseudomonas aeruginosa par des cellules pith liales des voies respiratoires en culture exprimant le r gulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose de type sauvage, le r cepteur cellulaire de l'ingestion bact rienne. B. Entr e de P. aeruginosa dans les cellules pith liales trach ales murines apr s une infection murine par voie intranasale. Phagocyte L'entr e des cellules pith liales semble, par exemple, tre un aspect critique de l'induction de la dysenterie par Shigella. Curieusement, les souches moins virulentes de nombreux agents pathog nes bact riens sont plus aptes p n trer dans les cellules pith liales que les souches plus virulentes ; par exemple, les agents pathog nes qui n'ont pas la capsule de polysaccharide de surface n cessaire pour causer une maladie grave. Ainsi, pour Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae (Streptococcus du groupe B) et Streptococcus pyogenes, les mutants isog niques ou les variants d pourvus de capsules p n trent mieux dans les cellules pith liales que les formes parentales encapsul es de type sauvage qui provoquent une maladie diss min e. Ces observations ont conduit la proposition que l'entr e des cellules pith liales peut tre principalement une manifestation de la d fense de l'h te, entra nant une clairance bact rienne la fois par l'excr tion de cellules pith liales contenant des bact ries internalis es et par l'initiation d'une r ponse inflammatoire protectrice et non pathog ne. Cependant, une cons quence possible de ce processus pourrait tre l'ouverture d'un trou dans l' pith lium, permettant potentiellement aux organismes non ing r s de p n trer dans la sous-muqueuse. Ce sc nario a t document dans les infections murines S. enterica s rovar Typhimurium et dans les infections exp rimentales de la vessie avec E. coli uropathog ne. Dans ce dernier syst me, la fixation bact rienne m di e par le pilus aux uroplakines induit une exfoliation des cellules avec les bact ries attach es. Par la suite, l'infection est produite par des cellules bact riennes r siduelles qui envahissent l' pith lium v sical superficiel, o elles peuvent se d velopper intracellulairement en masses de type biofilm enferm es dans une matrice extracellulaire riche en polysaccharides et entour es d'uroplakine. Ce mode de croissance produit des structures appel es gousses bact riennes. Il est probable qu' faible inocula bact rien, l'ingestion de cellules pith liales et l'inflammation subclinique sont des moyens efficaces d' liminer les agents pathog nes, tandis qu' inocula plus lev , une proportion de cellules bact riennes survivantes p n trent dans le tissu h te par la surface muqueuse endom |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mag e et se multiplient, produisant la maladie. Alternativement, l' chec de la r ponse cellulaire pith liale appropri e un agent pathog ne peut permettre l'organisme de survivre sur une surface muqueuse o , s'il vite d'autres d fenses de l'h te, il peut se d velopper et provoquer une infection locale. Dans ce sens, comme indiqu ci-dessus, P. aeruginosa est prise dans les cellules pith liales par CFTR, une prot ine manquante ou non fonctionnelle dans les cas les plus graves de mucoviscidose. La principale cons quence clinique de cette maladie est une infection chronique des voies respiratoires avec P. aeruginosa chez 80 90 % des patients. L'incapacit des cellules pith liales des voies respiratoires ing rer et favoriser l' limination des P. aeruginosa via une r ponse inflammatoire correctement r gul e a t propos comme un l ment cl de l'hypersusceptibilit des patients atteints de mucoviscidose une infection chronique des voies respiratoires par cet organisme. Rencontres avec les phagocytes PHAGOCYTOSE ET INFLAMMATION La phagocytose des microbes est une d fense inn e majeure de l'h te qui limite la croissance et la propagation des agents pathog nes. Les phagocytes apparaissent rapidement aux sites d'infection en conjonction avec l'initiation de l'inflammation. L'ingestion de microbes par les macrophages fix s aux tissus et les phagocytes en migration explique probablement la capacit limit e de la plupart des agents microbiens provoquer des maladies. Une famille de mol cules apparent es appel es collectines, collag nes de d fense solubles ou mol cules de reconnaissance de motifs se trouvent dans le sang (lectines liant le mannose), dans les poumons (prot ines tensioactives A et D) et tr s probablement dans d'autres tissus et se lient aux glucides sur les surfaces microbiennes pour favoriser la clairance des phagocytes. Les agents pathog nes bact riens semblent tre ing r s principalement par les PMN, tandis que les osinophiles se trouvent fr quemment sur les sites d'infection par des parasites protozoaires ou multicellulaires. Les agents pathog nes qui r ussissent, par d finition, doivent viter d' tre limin s par des phagocytes professionnels. L'une des nombreuses strat gies antiphagocytaires employ es par les bact ries et par l'agent pathog ne fongique Cryptococcus neoformans consiste laborer des antig nes polysaccharidiques de surface de poids mol culaire lev , souvent sous la forme d'une capsule qui recouvre la surface cellulaire. La plupart des bact ries pathog nes produisent de telles capsules antiphagocytaires. l'occasion, des prot ines ou des polypeptides forment des rev tements de type capsule pour des organismes tels que les streptocoques du groupe A et Bacillus anthracis. Comme l'activation des phagocytes locaux dans les tissus est une tape cl dans l'initiation de l'inflammation et la migration de phagocytes suppl mentaires dans les sites infect s, une grande attention a t accord e aux facteurs microbiens qui initient l'inflammation. Ce sont g n ralement des facteurs conserv s essentiels la survie des microbes et sont appel s mod les mol culaires associ s aux agents pathog nes (PAMP). Les r ponses cellulaires aux rencontres microbiennes avec les phagocytes sont largement r gies par la structure des PAMP 145e-5 microbiens qui provoquent l'inflammation, et une connaissance d taill e de ces structures d'agents pathog nes bact riens a grandement contribu notre compr hension des m canismes mol culaires de la pathogen se microbienne m di e par l'activation de mol cules de cellules h tes telles que les TLR (Fig. 145e-3). L'un des syst mes les mieux tudi s implique l'interaction du LPS des bact ries Gram n gatif et de la prot ine membranaire CD14 ancr e au GPI trouv e la surface des phagocytes professionnels, y compris les macrophages et les PMN en migration et fix s aux tissus. Une forme soluble de CD14 se trouve galement dans le plasma et sur les surfaces muqueuses. Une prot ine plasmatique, la prot ine de liaison au LPS, transf re le LPS vers le CD14 li la membrane sur les cellules my lo des et favorise la liaison du LPS au CD14 soluble. Les complexes de prot ines de liaison CD14/LPS/LPS solubles se lient de nombreux types de cellules et peuvent tre internalis s pour initier des r ponses cellulaires aux agents pathog nes microbiens. Il a t d montr que le peptidoglycane et l'acide lipot icho que des bact ries Gram positif ainsi que les produits de surface cellulaire des mycobact ries et des spiroch tes peuvent interagir avec CD14 (Fig. 145e-3). D'autres mol cules, telles que MD-2, participent galement la reconnaissance des activateurs bact riens de l'inflammation. Les r cepteurs ancr s au GPI n'ont pas de domaines de signalisation intracellulaires ; par cons quent, ce sont les TLR qui transduisent les signaux d'activation cellulaire en raison de la liaison au LPS. La liaison des facteurs microbiens aux TLR pour activer la tr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ansduction du signal se produit dans le phagosome - et non la surface - des cellules dendritiques qui ont internalis le microbe. Cette liaison est probablement due la lib ration du facteur de surface microbien de la cellule dans l'environnement du phagosome, o le facteur lib r peut se lier ses TLR apparent s. Les TLR initient l'activation cellulaire travers une s rie de mol cules transductrices de signaux (Fig. 145e-3) qui conduisent la translocation nucl aire du facteur de transcription NF- B (facteur nucl aire B), un commutateur principal pour la production d'importantes cytokines inflammatoires telles que le facteur de n crose tumorale (TNF- ) et l'interleukine (IL) 1. L'initiation de l'inflammation peut se produire non seulement avec le LPS et le peptidoglycane, mais aussi avec des particules virales et d'autres produits microbiens tels que les polysaccharides, les enzymes et les toxines. Les flagelles bact riens activent l'inflammation en liant une s quence conserv e TLR5. Certains agents pathog nes (par exemple, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori et Bartonella bacilliformis) produisent des flagelles qui ne poss dent pas cette s quence et ne se lient pas TLR5 ; ainsi, des r ponses efficaces de l'h te l'infection sont emp ch es. Les bact ries produisent galement une forte proportion de mol cules d'ADN avec des r sidus CpG non m thyl s qui activent l'inflammation par TLR9. TLR3 reconna t l'ARN double brin, une mol cule de reconnaissance de mod le produite par de nombreux virus au cours de leur cycle de r plication. TLR1 et TLR6 s'associent TLR2 pour promouvoir la reconnaissance des prot ines et peptides microbiens acyl s. La mol cule du facteur de diff renciation my lo de 88 (MyD88) et la prot ine adaptatrice contenant le domaine Toll/IL-1R (TIR) (TIRAP) se lient aux domaines cytoplasmiques des TLR et galement aux r cepteurs qui font partie des familles de r cepteurs IL-1. De nombreuses tudes ont montr que la transduction des signaux des TLR et d'autres r cepteurs par MyD88/TIRAP est essentielle pour la r sistance inn e l'infection, activant les MAPkinases et NF- B et conduisant ainsi la production de cytokines/ chimiokines. Les souris d pourvues de MyD88 sont plus sensibles que les souris normales aux infections par un large ventail d'agents pathog nes. Dans une tude, neuf enfants homozygotes pour les g nes MyD88 d fectueux avaient des infections r currentes par S. pneumoniae, S. aureus et P. aeruginosa - trois esp ces bact riennes montrant une virulence accrue chez les souris d ficientes en MyD88 ; cependant, contrairement ces souris, les enfants d ficients en MyD88 ne semblaient pas avoir une plus grande sensibilit d'autres bact ries, virus, champignons ou parasites. Un autre composant de la voie de signalisation MyD88-d pendante est une mol cule connue sous le nom de kinase 4 associ e au r cepteur IL-1 (IRAK-4). Les personnes pr sentant une d ficience homozygote en g nes codant pour cette prot ine courent un risque accru d'infections S. pneumoniae et S. aureus et, dans une certaine mesure, d'infections P. aeruginosa. En plus de leur r le dans la signalisation induite par MyD88, certains TLR (par exemple, TLR3 et TLR4) peuvent activer la transduction du signal via une voie ind pendante de MyD88 impliquant l'IFN- (TRIF) contenant un domaine tir, induisant un adaptateur et la mol cule d'adaptateur li e TRIF (TRAM). La signalisation par TRIF et TRAM active la production de cytokines/chimiokines d pendantes de NF- B et d'IFN de type 1. CHAPITRE 145e M canismes mol culaires de la pathogen se microbienne Compos s antiviraux Inflammation, r gulation immunitaire, survie, prolif ration FIguRE 145e-3 Voies de signalisation cellulaire pour la production de cytokines inflammatoires en r ponse des produits microbiens. Les constituants microbiens de la surface cellulaire interagissent avec les r cepteurs de type Toll (TLR), n cessitant dans certains cas des facteurs suppl mentaires tels que MD-2, ce qui facilite la r ponse au lipopolysaccharide (LPS) via TLR4. Bien que ces constituants soient d crits comme interagissant avec les TLR sur la surface cellulaire, les TLR contiennent des domaines extracellulaires riches en leucine qui se localisent dans la lumi re du phagosome lors de l'absorption de cellules bact riennes. Les TLR internalis s peuvent se lier des produits microbiens. Les TLR sont oligom ris s, formant g n ralement des homodim res, puis se lient la prot ine adaptatrice g n rale MyD88 via les domaines Toll/IL-1R (TIR) C-terminaux, qui se lient galement TIRAP (prot ine adaptatrice contenant un domaine TIR), une mol cule qui participe la transduction des signaux des TLR 1, 2, 4 et 6. Le complexe MyD88/TIRAP active des mol cules transductrices de signaux telles que IRAK-4 (kinase 4 associ e IL-1Rc), qui son tour active IRAK-1. Cette activation peut tre bloqu e par IRAK-M et la prot ine interagissant avec le p a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ge (TOLLIP). IRAK1 active TRAF6 (facteur 6 associ au r cepteur du facteur de n crose tumorale), TAK1 (kinase 1 activant le facteur de croissance transformant ) et TAB1/2 Les IFN de type 1 se lient au r cepteur IFN- compos de deux cha nes prot iques, IFNAR1 et IFNAR2. Les humains produisent trois IFN de type 1 : IFN- , IFN- et IFN- . Ces mol cules activent une autre classe de prot ines connue sous le nom de transducteur de signal et d'activateur de complexes de transcription (STAT). Les facteurs STAT sont importants dans la r gulation des g nes du syst me immunitaire et jouent donc un r le essentiel dans la r ponse aux infections microbiennes. Un autre complexe intracellulaire de prot ines qui s'av re tre un facteur majeur dans la r ponse de la cellule h te l'infection est l'inflammasome (Fig. 145e-4), dans lequel les cytokines inflammatoires IL-1 et IL-18 passent de leur pr curseur leurs formes actives avant la s cr tion par la cyst ine prot ase caspase-1. Dans l'inflammasome se trouvent des prot ines suppl mentaires qui sont membres de la famille des r cepteurs de type domaine de liaison et d'oligom risation des nucl otides (NOD) (NLR). Comme les TLR, les prot ines NOD d tectent la pr sence des facteurs microbiens conserv s lib r s l'int rieur d'une cellule. La reconnaissance de ces PAMP par les NLR conduit l'activation de la caspase-1 et la s cr tion d'IL-1 et d'IL-18 actives par un m canisme inconnu. Des tudes sur des souris indiquent que jusqu' quatre inflammasomes avec diff rents composants sont form s : l'inflammasome IPAF, l'inflammasome NALP1, l'inflammasome cryopyrine/NALP3 et un inflammasome d clench par une infection Francisella tularensis (Fig. 145e-4). Les composants d pendent du type de stimulus entra nant la formation et l'activation de l'inflammasome. Un ajout r cent aux composants intracellulaires identifi s r pondant l'infection microbienne est l'autophagie, initialement d crite comme un processus intracellulaire de d gradation et de recyclage des composants cellulaires en vue de leur r utilisation. Maintenant, il est clair que l'autophagie constitue un m canisme de d fense pr coce dans lequel, apr s ingestion, les agents pathog nes microbiens, soit dans les vacuoles, soit dans le cytoplasme, sont livr s aux compartiments lysosomaux pour tre d grad s. Il est essentiel d' viter ce processus si les agents pathog nes doivent causer la maladie et peuvent tre obtenus par de multiples m canismes, tels que l'inhibition des prot ines dans la vacuole autophagique par les shigelles, le recrutement de prot ines h tes pour masquer Listeria monocytogenes et l'inhibition de la formation de la vacuole par L. pneumophila. INTERACTIONS SUPPL MENTAIRES DES AGENTS PATHOG NES MICROBIENS ET DES PHAGOCYTES PARMI LES autres moyens par lesquels les agents pathog nes microbiens vitent la destruction par les phagocytes, citons la production de facteurs toxiques pour ces cellules ou qui interf rent avec leur fonction chimiotactique et d'ingestion. Les h molysines, les leucocidines et autres sont des prot ines microbiennes qui peuvent tuer les phagocytes qui tentent d'ing rer des organismes qui laborent ces substances. Par exemple, S. aureus labore une famille de leucocidines bicomposantes qui se lient aux r cepteurs h tes tels que le co-r cepteur CCR5 du VIH (qui est galement utilis par la toxine LukE/D) ou, dans le cas de la leucocidine Panton-Valentine, le r cepteur du composant C5a du compl ment activ (qui est utilis par LukF/S). La streptolysine O produite par S. pyogenes se lie au cholest rol dans les membranes des phagocytes et initie un processus de d granulation interne, avec la lib ration de composants toxiques normalement s questr s sous forme de granules dans le cytoplasme des phagocytes. E. histolytica, un protozoaire intestinal qui provoque une dysenterie amibienne, peut perturber les membranes des phagocytes apr s un contact direct via la lib ration de phospholipase A protozoaire et de peptides porog nes. SURVIE MICROBIENNE L'INT RIEUR DES PHAGOCYTES De nombreux agents pathog nes microbiens 145e-7 importants utilisent diverses strat gies pour survivre l'int rieur des phagocytes (en particulier les macrophages) apr s l'ingestion. L'inhibition de la fusion de la vacuole phagocytaire (le phagosome) contenant le microbe ing r avec les granules lysosomaux contenant des substances antimicrobiennes (le lysosome) permet Mycobacterium tuberculosis, S. enterica serovar Typhi et Toxoplasma gondii de survivre l'int rieur des macrophages. Certains organismes, tels que L. monocytogenes, s' chappent dans le cytoplasme du phagocyte pour se d velopper et finalement se propager d'autres cellules. La r sistance la mort dans le macrophage et la croissance ult rieure sont essentielles au succ s de l'infection par les virus de type herp s, le virus de la rougeole, les poxvirus, Salmonella, Yersinia, Legionella, Mycobacterium, Trypanosoma, Nocardia, Histoplas |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ma, Toxoplasma et Rickettsia. Les esp ces de Salmonella utilisent un syst me de r gulation principal - dans lequel les g nes PhoP/PhoQ contr lent d'autres g nes - pour entrer et survivre dans les cellules, la survie intracellulaire entra nant des changements structurels dans l'enveloppe cellulaire LPS. Invasion de TISSUE ET TROPISME DE TISSUE Invasion tissulaire La plupart des agents pathog nes viraux provoquent des maladies par croissance au niveau des sites d'entr e de la peau ou des muqueuses, mais certains agents pathog nes se propagent du site initial aux tissus plus profonds. Le virus peut se propager via les nerfs (virus de la rage) ou le plasma (picornavirus) ou l'int rieur des cellules sanguines migratoires (poliovirus, virus d'Epstein-Barr et bien d'autres). Des g nes viraux sp cifiques d terminent o et comment les souches virales individuelles peuvent se propager. Les bact ries peuvent envahir les couches plus profondes du tissu muqueux via l'absorption intracellulaire par les cellules pith liales, la travers e des jonctions des cellules pith liales ou la p n tration travers les surfaces pith liales d nud es. Parmi les souches virulentes de Shigella et les souches invasives d'E. coli, les prot ines de la membrane externe sont essentielles l'invasion des cellules pith liales et la multiplication bact rienne. Les esp ces Neisseria et Haemophilus p n trent dans les cellules muqueuses par des m canismes mal compris avant d' tre diss min es dans la circulation sanguine. Les staphylocoques et les streptocoques laborent une vari t d'enzymes extracellulaires, telles que l'hyaluronidase, les lipases, les nucl ases et les h molysines, qui sont probablement importantes pour d composer les structures cellulaires et matricielles et permettre aux bact ries d'acc der aux tissus et au sang plus profonds. Par exemple, l' -h molysine staphylococcique se lie un r cepteur, l'A-disint grine et la m talloprot ase 10 (ADAM-10), pour causer des dommages aux cellules endoth liales et une perturbation de la fonction de barri re vasculaire - des v nements qui sont probablement critiques pour la propagation syst mique de S. aureus partir d'un site infectieux initial. Les organismes qui colonisent le tractus gastro-intestinal peuvent souvent se translocaliser travers la muqueuse dans le sang et, dans des circonstances o les d fenses de l'h te sont insuffisantes, provoquer une bact ri mie. Yersinia enterocolitica peut envahir la muqueuse par l'activit de la prot ine invasine. Le milieu complexe des structures contenant la membrane basale, telles que la laminine et le collag ne, qui ancrent les cellules pith liales aux surfaces muqueuses doit souvent tre rompu. De nombreux organismes expriment des facteurs connus sous le nom de MSCRAMM (composants microbiens de surface reconnaissant les mol cules de matrice adh sive). Ces MSCRAMMS favorisent la fixation bact rienne des facteurs de la matrice extracellulaire de l'h te, tels que la laminine, le collag ne et la fibronectine. Prot ases microbiennes suppl mentaires, ainsi que les propres prot ases li es la surface de l'h te CHAPITRE 145e M canismes mol culaires de la pathogen se microbienne (prot ine de liaison TAK1 1/2). Ce complexe de signalisation s'associe l'enzyme conjuguant l'ubiquitine Ubc13 et la prot ine de type Ubc UEV1A pour catalyser la formation d'une cha ne de polyubiquitine sur TRAF6. La polyubiquitination de TRAF6 active TAK1, qui, avec TAB1/2 (une prot ine qui se lie au r sidu de lysine 63 dans les cha nes de polyubiquitine via un domaine zinc-doigt conserv ), phosphoryle le complexe kinase inductible : IKK , IKK et IKK . IKK est galement appel NEMO (facteur nucl aire B [NF- B] modulateur essentiel). Ce grand complexe phosphoryle la composante inhibitrice de NF- B, I B , entra nant la lib ration de I B partir de NF- B. Le I B phosphoryl (PP) est ensuite ubiquitin (ub) et d grad , et les deux composants de NF- B, p50 ou Rel et p65, se translocent vers le noyau, o ils se lient aux sites transcriptionnels r gulateurs sur les g nes cibles, dont beaucoup codent pour des prot ines inflammatoires. En plus d'induire la translocation nucl aire NF- B, le complexe TAK1/TAB1/2 active les transducteurs MAP kinase tels que MKK 4/7 et MKK 3/6, ce qui peut conduire la translocation nucl aire de facteurs de transcription tels que AP1. TLR4 peut galement activer la translocation nucl aire NF- B via les cofacteurs TRIF (TIR domain containing adapter-inducing IFN- ) et TRAM (TRIF-related adapter molecule) ind pendants de MyD88. Les TLR intracellulaires 3, 7, 8 et 9 utilisent galement MyD88 et TRIF pour activer les facteurs de r ponse IFN 3 et 7 (IRF-3 et IRF-7), qui fonctionnent galement comme des facteurs de transcription dans le noyau. ATP, ad nosine 5 -triphosphate ; ECSIT, interm diaire de signalisation conserv de mani re volutive dans les voies de p age ; FADD, prot ine associ e Fas avec domaine de mort ; JNK, kina |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | se N-terminale c-Jun ; MAVS, antiviral mitochondrial prot ine de signalisation ; MEKK-1, MAP/ERK kinase kinase 1 ; p38 MAPK, p38 mitogen-activated protein kinase ; RIG-1, retinoic acid inducible gene 1 ; TBK1, TANK-binding kinase 1. (Diagramme de chemin reproduit avec l'aimable autorisation de Cell Signaling Technology, Inc. [www.cellsignal.com].) PAMPs PMA TLR p50 p65 p50 p65 NF- B Cathepsin pro-IL-1 pro-IL-18 pro-IL-1 pro-Casp-5 CARD8 pro-Casp-1 NLRP1 ASC pro-Casp-1 Caspase-1 NLRP3 ASC NALPs pro- Casp-1 NLRC4 ASC AIM2 pro-Casp-1 ASC pro-IL-18 IL-1 IL-18 IL-1 IL-18 I B Lysosome Phagosome Pannexin K+ K+ PAMPs + ATP Nigericin MDP Anthrax toxin Flagellin dsDNA P2X7 A , asbestos, alum, cholesterols, silice, acide urique Phagolysosome Inflammasomes FIguRE 145e-4. La famille de prot ines du r cepteur de type domaine d'oligom risation de liaison aux nucl otides (NLR) est impliqu e dans la r gulation des r ponses immunitaires inn es. Ces prot ines d tectent les mod les mol culaires associ s aux agents pathog nes (PAMP) dans le cytosol ainsi que les signaux d riv s de l'h te connus sous le nom de mod les mol culaires associ s aux dommages (DAMP). Certains NLR induisent l'assemblage de grands complexes activant la caspase-1 appel s inflammasomes. L'activation de la caspase-1 par maturation autoprot olytique conduit au traitement et la s cr tion des cytokines pro-inflammatoires interleukine 1 (IL-1 ) et IL-18. Jusqu' pr sent, quatre inflammasomes ont t identifi s et d finis par la prot ine NLR qu'ils contiennent : l'inflammasome NLRP1/NALP1b ; l'inflammasome NLRC4/IPAF ; l'inflammasome NLRP3/NALP3 ; et l'inflammasome contenant l'AIM2 (absent dans le m lanome 2). A , amylo de ; ASC, prot ine de type speck associ e l'apoptose contenant CARD ; ATP, ad nosine 5 -triphosphate ; CARD8, prot ine contenant le domaine de recrutement de la caspase 8 ; I B, inhibiteur de B ; IPAF, facteur d'activation de la prot ase de l'enzyme de conversion de l'interleukine ; MDP, muramyl dipeptide ; NF- B, facteur nucl aire B ; P2X7, P2X7 purinergique (r cepteur) ; PMA, ac tate de myristate de phorbol ; TLR, r cepteur de type Toll. (Diagramme de la voie reproduit avec la permission d'Invivogen [www.invivogen.com/review-inflammasome].) plasminog ne et m talloprot ases de la matrice h te, puis se combinent pour d grader la matrice extracellulaire et favoriser la propagation microbienne. Certaines bact ries (par exemple, les brucellules) peuvent tre transport es d'un site muqueux un site loign par des cellules phagocytaires qui ing rent mais ne parviennent pas tuer les bact ries. Les agents pathog nes fongiques profitent presque toujours de l'immunod pression de l'h te pour se propager de mani re h matog ne aux tissus plus profonds. L' pid mie de sida a illustr de mani re clatante ce principe : l'immunod ficience de nombreux patients infect s par le VIH permet le d veloppement d'infections fongiques potentiellement mortelles des poumons, du sang et du cerveau. Outre la capsule de C. neoformans, les antig nes fongiques sp cifiques impliqu s dans l'invasion tissulaire ne sont pas bien caract ris s. Les agents pathog nes fongiques et les agents pathog nes protozoaires (par exemple, les esp ces de Plasmodium et E. histolytica) subissent des changements morphologiques pour se propager chez un h te. C. albicans entreprend une transformation levure-hyphe dans laquelle les formes hyphes se trouvent l o le champignon s'infiltre dans la barri re muqueuse des tissus, tandis que la forme levure se d veloppe sur les surfaces des cellules pith liales ainsi que sur les pointes des hyphes qui ont infiltr les tissus. Les parasites du paludisme se d veloppent dans les cellules h patiques sous forme de m rozo tes et sont lib r s dans le sang pour envahir les rythrocytes et devenir des trophozo tes. E. histolytica se trouve la fois sous forme de kyste et de trophozo te dans la lumi re intestinale, par laquelle cet agent pathog ne p n tre dans l'h te, mais seule la forme trophozo te peut se propager de mani re syst mique pour provoquer des abc s h patiques amibiens. D'autres agents pathog nes protozoaires, tels que T. gondii, Giardia lamblia et Cryptosporidium, subissent galement d'importants changements morphologiques apr s l'infection initiale pour se propager d'autres tissus. Tropisme tissulaire La propension de certains microbes provoquer des maladies en infectant des tissus sp cifiques est connue depuis les d buts de la bact riologie, mais la base mol culaire de cette propension est un peu mieux comprise pour les agents pathog nes viraux que pour les autres agents infectieux. Les interactions sp cifiques r cepteur-ligand sous-tendent clairement la capacit de certains virus p n trer dans les cellules des tissus et perturber le fonctionnement normal des tissus, mais la simple pr sence d'un r cepteur pour un virus sur un tissu cible n'est pas suffisante pour le tropisme tissulaire. Les facteurs dans la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cellule, la voie d'entr e virale, la capacit virale p n trer dans les cellules, les l ments g n tiques viraux qui r gulent l'expression g nique et les voies de propagation virale dans un tissu affectent tous le tropisme tissulaire. Certains g nes viraux sont mieux transcrits dans des cellules cibles sp cifiques, telles que les g nes de l'h patite B dans les cellules h patiques et les g nes du virus d'Epstein-Barr dans les lymphocytes B. La voie d'inoculation du poliovirus d termine son neurotropisme, bien que la base mol culaire de cette circonstance ne soit pas comprise. Compar au tropisme tissulaire viral, le tropisme tissulaire des infections bact riennes et parasitaires n'a pas t aussi clairement lucid , mais des tudes sur les esp ces de Neisseria ont fourni des informations. Tant N. gonorrhoeae, qui colonise et infecte le tractus g nital humain, que N. meningitidis, qui colonise principalement l'oropharynx humain mais peut se propager au cerveau, produisent des pili de type IV (Tfp) qui m dient l'adh rence aux tissus h tes. Dans le cas de N. gonorrhoeae, la Tfp se lie une adh sine contenant de la glucosamine et du galactose la surface des cellules cervicales et ur trales ; dans le cas de N. meningitidis, la Tfp se lie aux cellules des m ninges humaines et traverse ainsi la barri re h mato-enc phalique. N. meningitidis exprime un polysaccharide capsulaire, alors que N. gonorrhoeae ne le fait pas ; cependant, rien n'indique que cette propri t joue un r le dans les diff rents tropismes tissulaires affich s par ces deux esp ces bact riennes. N. gonorrhoeae peut utiliser l'acide N-ac tylneuraminique monophosphate de cytidine partir de tissus h tes pour ajouter de l'acide N-ac tylneuraminique (acide sialique) sa cha ne lat rale lipooligosaccharide O, et cette alt ration semble rendre l'organisme r sistant aux d fenses de l'h te. Le lactate, pr sent des taux lev s sur les muqueuses g nitales, stimule la sialylation du lipooligosaccharide gonococcique. Les bact ries contenant des sucres d'acide sialique dans leurs capsules, telles que N. meningitidis, E. coli K1 et les streptocoques du groupe B, ont une propension provoquer une m ningite, mais cette g n ralisation comporte de nombreuses exceptions. Par exemple, tous les s rotypes reconnus de streptocoques du groupe B contiennent de l'acide sialique dans leurs capsules, mais un seul s rotype (III) est responsable de la plupart des cas de m ningite streptocoques du groupe B. De plus, H. influenzae et S. pneumoniae peuvent facilement provoquer une m ningite, mais ces organismes n'ont pas d'acide sialique dans leurs capsules. La maladie est un ph nom ne complexe r sultant de l'invasion et de la destruction des tissus, de l' laboration de toxines et de la r ponse de l'h te. Les virus causent une grande partie de leurs dommages en exer ant un effet cytopathique sur les cellules h tes et en inhibant les d fenses de l'h te. La croissance de parasites bact riens, fongiques et protozoaires dans les tissus, qui peut ou non s'accompagner d'une laboration de toxines, peut compromettre la fonction tissulaire et entra ner des maladies. Pour certains agents pathog nes bact riens et peut- tre fongiques, la production de toxines est l'un des m canismes mol culaires de la pathogen se les mieux caract ris s, tandis que des facteurs h tes tels que l'IL-1, le TNF- , les kinines, les prot ines inflammatoires, les produits d'activation du compl ment et les m diateurs d riv s des m tabolites de l'acide arachidonique (leucotri nes) et de la d granulation cellulaire (histamines) contribuent facilement la gravit de la maladie. Maladie virale Les agents pathog nes viraux sont bien connus pour inhiber les r ponses immunitaires de l'h te par divers m canismes. Les r ponses immunitaires peuvent tre affect es par la diminution de la production de la plupart des mol cules majeures du complexe d'histocompatibilit (prot ine E3 de l'ad novirus), par la diminution de la reconnaissance des lymphocytes T cytotoxiques des cellules infect es par le virus (antig ne EBNA1 du virus d'Epstein-Barr et prot ine IE du cytom galovirus), par la production de prot ines du r cepteur du compl ment cod es par le virus qui prot gent les cellules infect es de la lyse m diation par le compl ment (herp svirus et virus de la vaccine), par la fabrication de prot ines qui interf rent avec l'action de l'IFN (virus de la grippe et poxvirus) et par l' laboration de prot ines de type superantig ne (virus de la tumeur mammaire de la souris et r trovirus apparent s et nucl ocapside de la rage). Les superantig nes activent de grandes populations de cellules T qui expriment des sous-ensembles particuliers de la prot ine du r cepteur des cellules T, provoquant une lib ration massive de cytokines et des r actions ult rieures de l'h te. Un autre m canisme mol culaire de la virulence virale implique la production de facteurs de croissance peptidiques pour les cellules h tes, qui per |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | turbent la croissance, la prolif ration et la diff renciation cellulaires normales. En outre, les facteurs viraux peuvent se lier et interf rer avec la fonction des r cepteurs h tes pour les mol cules de signalisation. La modulation de la production de cytokines pendant l'infection virale peut stimuler la croissance virale l'int rieur des cellules avec des r cepteurs pour la cytokine, et les homologues de cytokines cod s par le virus (par exemple, la prot ine BCRF1 du virus d'Epstein-Barr, qui est hautement homologue la mol cule immunoinhibitrice IL-10) peuvent potentiellement pr venir la clairance m diation immunitaire des particules virales. Les virus peuvent causer des maladies dans les cellules neurales en interf rant avec les niveaux de neurotransmetteurs sans n cessairement d truire les cellules, ou ils peuvent induire une mort cellulaire programm e (apoptose) pour d truire les tissus ou des inhibiteurs de l'apoptose pour permettre une infection virale prolong e des cellules. Pour que l'infection se propage, de nombreux virus doivent tre lib r s des cellules. Dans une fonction nouvellement identifi e, la prot ine virale U (Vpu) du VIH facilite la lib ration du virus, un processus sp cifique certaines cellules. Les cellules de mammif res produisent un facteur de restriction impliqu dans l'inhibition de la lib ration du virus ; pour le VIH, ce facteur est appel BST-2 (antig ne stromal de la moelle osseuse 2)/HM1.24/CD317, ou tetherin. Vpu du VIH interagit avec la tetherin, favorisant la lib ration du virus infectieux. Dans l'ensemble, la perturbation de la fonction cellulaire et tissulaire normale due l'infection virale, la r plication et la lib ration favorise la maladie clinique. Toxines bact riennes Parmi les premi res maladies infectieuses tre comprises, il y avait celles dues aux bact ries produisant des toxines. La dipht rie, le botulisme et les toxines t taniques sont responsables des maladies associ es aux infections locales dues Corynebacterium diphtheriae, Clostridium botulinum et Clostridium tetani, respectivement. Clostridium difficile est un organisme ana robie Gram positif qui labore deux toxines, A et B, responsables de la perturbation de la muqueuse intestinale lorsque le nombre d'organismes augmente dans l'intestin, entra nant une diarrh e associ e aux antibiotiques et potentiellement une colite pseudomembraneuse. Les ent rotoxines produites par E. coli, Salmonella, Shigella, Staphylococcus et V. cholerae contribuent aux maladies diarrh iques caus es par ces organismes. 145e-9 Les staphylocoques, les streptocoques, P. aeruginosa et Bordetella laborent diverses toxines qui causent ou contribuent la maladie, notamment la toxine 1 du syndrome de choc toxique ; la toxine rythrog ne ; les exotoxines A, S, T et U ; et la toxine coquelucheuse. Un certain nombre de toxines bact riennes (par exemple, la toxine chol rique, la toxine dipht rique, la toxine coquelucheuse, la toxine thermolabile d'E. coli et l'exotoxine de P. aeruginosa) ont une activit ad nosine diphosphate ribosyl transf rase ; c'est- -dire que les toxines catalysent enzymatiquement le transfert de la partie ad nosine diphosphate ribosyle de la nicotinamide ad nine diphosphate pour cibler les prot ines et les inactiver. Les ent rotoxines staphylococciques, la toxine 1 du syndrome de choc toxique et les exotoxines pyog niques streptococciques se comportent comme des superantig nes, stimulant la prolif ration de certains lymphocytes T sans traitement de la toxine prot ique par les cellules pr sentatrices d'antig nes. Une partie de ce processus implique la stimulation des cellules pr sentatrices de l'antig ne pour produire l'IL-1 et le TNF- , qui ont t impliqu s dans de nombreuses caract ristiques cliniques de maladies comme le syndrome de choc toxique et la scarlatine. Un certain nombre d'agents pathog nes Gram n gatif (Salmonella, Yersinia et P. aeruginosa) peuvent injecter des toxines directement dans les cellules cibles de l'h te au moyen d'un ensemble complexe de prot ines appel syst me de s cr tion de type III. La perte ou l'inactivation de ce syst me de virulence r duit g n ralement consid rablement la capacit d'un agent pathog ne bact rien provoquer une maladie. Endotoxine La partie lipidique A du LPS gram-n gatif a de puissantes activit s biologiques qui provoquent de nombreuses manifestations cliniques de la septic mie bact rienne gram-n gative, notamment la fi vre, la prot olyse musculaire, la coagulation intravasculaire incontr l e et le choc. Les effets du lipide A semblent tre m di s par la production de cytokines puissantes en raison de la liaison du LPS au CD14 et de la transduction du signal via les TLR, en particulier le TLR4. Les cytokines pr sentent une activit hypothermique puissante par leurs effets sur l'hypothalamus ; elles augmentent galement la perm abilit vasculaire, modifient l'activit des cellules endoth liales et induisent une activit procoagulante de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s cellules endoth liales. De nombreuses strat gies th rapeutiques visant neutraliser les effets de l'endotoxine sont l' tude, mais jusqu' pr sent, les r sultats ont t d cevants. Il a t sugg r que ce manque de succ s peut tre d des diff rences substantielles entre les r ponses inflammatoires de la souris et de l'homme des facteurs tels que l'endotoxine ; ainsi, les m dicaments d velopp s dans les mod les d'infection de la souris peuvent ne pas tre applicables la r ponse humaine. Invasion De nombreuses maladies sont principalement caus es par des agents pathog nes se d veloppant dans des sites tissulaires normalement st riles. La pneumonie pneumococcique est principalement attribuable la croissance de S. pneumoniae dans les poumons et la r ponse inflammatoire concomitante de l'h te, bien que des facteurs sp cifiques qui am liorent ce processus (par exemple, la pneumolysine) puissent tre responsables d'une partie du potentiel pathog ne du pneumocoque. Maladie qui suit l'infection sanguine et l'invasion des m ninges par des bact ries productrices de m ningite telles que N. meningitidis, H. influenzae, E. coli K1 et les streptocoques du groupe B semblent tre dus uniquement la capacit de ces organismes acc der ces tissus, s'y multiplier et provoquer la production de cytokines entra nant une inflammation de l'h te endommageant les tissus. Les m canismes mol culaires sp cifiques expliquant l'invasion des tissus par les agents pathog nes fongiques et protozoaires sont moins bien d crits. l'exception des tudes indiquant des facteurs tels que la production de capsules et de m lanine par C. neoformans et ventuellement les niveaux de glucanes de la paroi cellulaire chez certains champignons pathog nes, la base mol culaire de l'invasivit fongique n'est pas bien d finie. Il a t d montr que le m lanisme prot ge la cellule fongique contre la mort caus e par des facteurs phagocytaires tels que l'oxyde nitrique, le superoxyde et l'hypochlorite. La variation morphog nique et la production de prot ases (par exemple, l'aspartyl prot inase de Candida) ont t impliqu es dans l'invasion fongique des tissus de l'h te. Si les agents pathog nes doivent envahir efficacement les tissus de l'h te (en particulier le sang), ils doivent viter les principales d fenses de l'h te repr sent es par le compl ment et les cellules phagocytaires. Les bact ries chappent le plus souvent ces d fenses par leurs polysaccharides de surface, qu'il s'agisse de polysaccharides capsulaires ou de longs antig nes cha ne lat rale O caract ristiques du LPS lisse des bact ries gram-n gatives. Ces mol cules peuvent emp cher l'activation et/ou le d p t des opsonines du compl ment ou peuvent limiter l'acc s des cellules phagocytaires avec des r cepteurs des opsonines du compl ment ces mol cules lorsqu'elles sont d pos es sur la surface bact rienne CHAPITRE 145e M canismes mol culaires de la pathogen se microbienne sous la couche capsulaire. Un autre m canisme potentiel de virulence microbienne est la capacit de certains organismes pr senter la capsule comme un auto-antig ne apparent par mim tisme mol culaire. Par exemple, la capsule d'acide polysialique de N. meningitidis du groupe B est chimiquement identique un oligosaccharide trouv sur les cellules c r brales humaines. Les tudes immunochimiques des polysaccharides capsulaires ont permis d'appr cier la formidable diversit chimique qui peut r sulter de la liaison de quelques monosaccharides. Par exemple, trois hexoses peuvent se lier de plus de 300 mani res diff rentes, potentiellement s rologiquement distinctes, tandis que trois acides amin s n'ont que six combinaisons peptidiques possibles. Les polysaccharides capsulaires ont t utilis s comme vaccins efficaces contre la m ningite m ningocoque ainsi que contre les infections pneumocoque et H. influenzae et peuvent s'av rer utiles comme vaccins contre tout organisme exprimant un polysaccharide capsulaire immunog ne non toxique. De plus, la plupart des agents pathog nes encapsul s deviennent virtuellement avirulents lorsque la production de capsules est interrompue par une manipulation g n tique ; cette observation souligne l'importance de cette structure dans la pathogen se. Il est noter que le polysaccharide de surface de type capsule PNAG a t trouv comme une structure conserv e partag e par de nombreux microbes, mais est g n ralement une mauvaise cible pour l'immunit m di e par les anticorps en raison de la propension de la plupart des humains et des animaux - tous colonis s par des microbes producteurs de PNAG - produire un type d'anticorps non protecteur. La modification de la structure de PNAG en liminant les substituants ac tate sur les monom res N-ac tylglucosamine donne une forme immunog ne, PNAG d sac tyl e, qui induirait des anticorps qui prot gent les animaux contre divers agents pathog nes microbiens. R ponse de l'h te La r ponse inflammatoire de l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'h te est essentielle l'interruption et la r solution du processus infectieux, mais elle est souvent responsable des signes et sympt mes de la maladie. L'infection favorise une s rie complexe de r ponses de l'h te impliquant les voies du compl ment, de la kinine et de la coagulation. La production de cytokines telles que l'IL-1, l'IL-18, le TNF- , l'IFN- et d'autres facteurs r gul s en partie par le facteur de transcription NF- B entra ne de la fi vre, une prot olyse musculaire et d'autres effets. Une incapacit tuer ou contenir le microbe entra ne g n ralement d'autres dommages en raison de la progression de l'inflammation et de l'infection. Par exemple, dans de nombreuses infections chroniques, la d granulation des cellules inflammatoires de l'h te peut entra ner la lib ration de prot ases de l'h te, d' lastases, d'histamines et d'autres substances toxiques qui peuvent d grader les tissus de l'h te. L'inflammation chronique dans n'importe quel tissu peut entra ner la destruction de ce tissu et une maladie clinique associ e une perte de la fonction organique, telle que la st rilit due une maladie inflammatoire pelvienne caus e par une infection chronique N. gonorrhoeae. La nature de la r ponse de l'h te provoqu e par l'agent pathog ne d termine souvent la pathologie d'une infection particuli re. L'inflammation locale produit des l sions tissulaires locales, tandis que l'inflammation syst mique, comme celle observ e pendant la septic mie, peut entra ner les signes et les sympt mes du choc septique. La gravit du choc septique est associ e au degr de production des effecteurs de l'h te. La maladie due au parasitisme intracellulaire r sulte de la formation de granulomes, dans lesquels l'h te tente de cloisonner le parasite l'int rieur d'une l sion fibrotique entour e de cellules pith liales fusionn es qui constituent ce qu'on appelle des cellules g antes multinucl es. Un certain nombre d'agents pathog nes, en particulier les bact ries ana robies, les staphylocoques et les streptocoques, provoquent la formation d'un abc s, probablement en raison de la pr sence de polysaccharides de surface zwitterioniques tels que le polysaccharide capsulaire de Bacteroides fragilis. Le r sultat d'une infection d pend de l' quilibre entre une r ponse efficace de l'h te qui limine un agent pathog ne et une r ponse inflammatoire excessive qui est associ e une incapacit liminer un agent pathog ne et aux dommages tissulaires qui en r sultent et qui conduisent la maladie. Dans le cadre du processus pathog ne, la plupart des microbes sont excr t s par l'h te, souvent sous une forme infectieuse pour les individus sensibles. Cependant, le taux de transmissibilit n'est pas n cessairement lev , m me si la maladie est grave chez l'individu infect , car ces traits ne sont pas li s. La plupart des agents pathog nes sortent par la m me voie que celle par laquelle ils sont entr s : les agents pathog nes respiratoires par a rosols en ternuant ou en toussant ou par propagation salivaire, les agents pathog nes gastro-intestinaux par propagation f cale-orale, les maladies sexuellement transmissibles par propagation v n rienne et les organismes transmission vectorielle par contact direct avec le vecteur par le biais d'un repas sanguin ou par contact indirect avec des organismes rejet s dans des sources environnementales telles que l'eau. Les facteurs microbiens qui favorisent sp cifiquement la transmission ne sont pas bien caract ris s. L'excr tion respiratoire est facilit e par la surproduction de s cr tions muqueuses, avec par cons quent une augmentation des ternuements et de la toux. Les toxines diarrh iques telles que la toxine du chol ra, les toxines thermolabiles d'E. coli et les toxines de Shigella facilitent probablement la propagation f cale-orale des cellules microbiennes dans les volumes lev s de liquide diarrh ique produits pendant l'infection. La capacit produire des variants ph notypiques qui r sistent des facteurs environnementaux hostiles (par exemple, les kystes hautement r sistants d'E. histolytica excr t s dans les selles) repr sente un autre m canisme de pathogen se pertinent pour la transmission. Les parasites du sang tels que les esp ces de Plasmodium changent de ph notype apr s ingestion par un moustique - une condition pr alable la transmission continue de cet agent pathog ne. Les agents pathog nes transmis par voie v n rienne peuvent subir une variation ph notypique en raison de la production de facteurs sp cifiques pour faciliter la transmission, mais l'excr tion de ces agents pathog nes dans l'environnement n'entra ne pas la formation de foyers infectieux. En r sum , les m canismes mol culaires utilis s par les agents pathog nes pour coloniser, envahir, infecter et perturber l'h te sont nombreux et divers. Chaque phase du processus infectieux implique une vari t de facteurs microbiens et h tes interagissant d'une mani re qui peut entra ner une maladie. La reconnais |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sance de la r gulation g n tique coordonn e de l' laboration du facteur de virulence lorsque les organismes passent de leur environnement naturel l'h te mammif re souligne la nature complexe de l'interaction h te-parasite. Heureusement, le besoin de divers facteurs pour une infection et une maladie r ussies implique qu'une vari t de strat gies th rapeutiques peuvent tre d velopp es pour interrompre ce processus et ainsi pr venir et traiter les infections microbiennes. microbes avec une r solution sans pr c dent, clairant ainsi leurs interactions complexes et dynamiques les unes avec les autres, l'environnement et la sant humaine. Le domaine de la g nomique des maladies infectieuses englobe une vaste fronti re de recherche active qui a le potentiel de transformer la pratique clinique en ce qui concerne les maladies infectieuses. Alors que la g n tique a longtemps jou un r le cl dans l' lucidation du processus d'infection et la gestion des maladies infectieuses cliniques, la capacit d' tendre notre r flexion et nos approches au-del de l' tude de g nes uniques un examen de la s quence, de la structure et de la fonction de g nomes entiers identifie de nouvelles possibilit s de recherche et des opportunit s de changer la pratique clinique. Du d veloppement de diagnostics avec une sensibilit , une sp cificit et une rapidit sans pr c dent la conception de nouvelles interventions de sant publique, les innovations techniques et statistiques en g nomique remod lent notre compr hension de l'influence du monde microbien sur la sant humaine et nous fournissent de nouveaux outils pour lutter contre les infections. Ce chapitre explore l'application des m thodes g nomiques aux agents pathog nes microbiens et aux infections qu'ils causent (tableau 146-1). Il discute des innovations qui stimulent le d veloppement d'approches diagnostiques et la d couverte de nouveaux agents pathog nes ; fournissant un aper u des nouvelles approches et paradigmes th rapeutiques ; et faisant progresser les m thodes en pid miologie des maladies infectieuses et l' tude de l' volution des agents pathog nes qui peuvent clairer les mesures de contr le des infections, les r ponses de sant publique aux pid mies et le d veloppement de vaccins. Nous nous appuyons sur des exemples de la pratique actuelle et de la litt rature scientifique r cente pour indiquer comment les connaissances issues de la g nomique des agents pathog nes peuvent influencer les maladies infectieuses court et long terme. Le tableau 146-2 fournit des d finitions pour une s lection de termes importants utilis s en g nomique. g nomique et maladies infectieuses Roby P. Bhattacharyya, Yonatan H. Grad, Deborah T. Hung Tout comme la microscopie a ouvert les mondes de la microbiologie en fournissant un outil pour visualiser les micro-organismes, les progr s technologiques en g nomique fournissent maintenant aux microbiologistes 146 nouvelles m thodes puissantes pour caract riser la carte g n tique sous-jacente tous Les objectifs fondamentaux d'un laboratoire de microbiologie clinique sont d' tablir la pr sence d'un agent pathog ne dans un chantillon clinique, d'identifier l'agent pathog ne et, si possible, de fournir d'autres informations pouvant aider guider la prise en charge clinique et m me le pronostic, telles que les profils de sensibilit aux antibiotiques ou la pr sence de facteurs de virulence. ce jour, les laboratoires de microbiologie clinique ont largement approch ces objectifs de mani re ph notypique par des tests bas s sur la croissance et des tests biochimiques. Les bact ries, par exemple, sont regroup es par algorithme en esp ces par leur apparence microscopique caract ristique, leurs besoins en nutriments pour la croissance et leur capacit catalyser certaines r actions. La sensibilit aux antibiotiques est d termin e dans la plupart des cas en valuant la croissance en pr sence d'antibiotiques. Avec la r volution du s quen age ouvrant la voie un acc s facile des g nomes pathog nes complets (Fig. 146-1), nous sommes maintenant en mesure de clarifier plus syst matiquement la base g n tique de ces ph notypes observables. Par rapport aux m thodes traditionnelles bas es sur la croissance pour le diagnostic bact rien qui dominent le laboratoire de microbiologie clinique, Abr viations : CDC, Centers for Disease Control and Prevention ; VHB, virus de l'h patite B ; VHC, virus de l'h patite C ; MDR, multir sistant ; mers, syndrome respiratoire du Moyen-Orient ; SARM, Staphylococcus aureus r sistant la m thicilline ; TAAN, test d'amplification des acides nucl iques ; PCR, r action en cha ne de la polym rase ; SRAS, syndrome respiratoire aigu s v re ; TB, tuberculose ; ERV, ent rocoques r sistants la vancomycine. Contig S quence d'ADN repr sentant un fragment continu d'un g nome, assembl e partir de s quences qui se chevauchent ; pertinente pour l'assemblage de novo de donn es de s quence qui ne s'alignent pas sur |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les g nomes pr c demment s quenc s G nome Ensemble du mat riel g n tique h r ditaire dans un organisme G ne horizontal Le transfert de g nes entre organismes par des m canismes autres que par descendance clonale, tels que par transformation, conjugatransfert ou transduction M tag nomique Analyse du mat riel g n tique de plusieurs esp ces directement partir d' chantillons primaires sans n cessiter d' tapes de culture pr alables Microarray Une collection d'oligonucl otides d'ADN ( oligos ) dispos s spatialement sur une surface solide et utilis s pour d tecter ou quantifier des s quences dans un chantillon d'int r t qui sont compl mentaires (et donc se lient) un ou plusieurs des oligos en r seau l ments d'ADN g n tique mobile qui peuvent se d placer l'int rieur d'un g nome et peuvent tre transf r s entre les g nomes par transfert horizontal de g nes (par exemple, milieu de plaselement, bact riophages et transposons) S quence multilocus M thodologie de typage d'organismes bas e sur des fragments de s quence d'ADN provenant d'un ensemble pr d fini de typage de g nes S quen age haut d bit de nouvelle g n ration utilisant un processus de s quen age parall lis qui produit des millions de s quences simultan ment, bien au-del de la capacit de s quen age des m thodes de terminaison de colorant ant rieures Test d'amplification biochimique des acides nucl iques qui value la pr sence d'une cha ne particuli re d'acides nucl iques par amplification par l'une de plusieurs m thodes, le test cationique (TAAN), y compris les r actions en cha ne de la polym rase et de la ligase Cha ne de polym rase Un sous-ensemble de TAAN utilis pour amplifier une r gion sp cifique de l'ADN avec des amorces oligonucl otidiques sp cifiques et une r action d'ADN polym rase (PCR) Transcriptome Le catalogue de l'ensemble complet des transcrits d'ARN messager (ARNm) d'une cellule ou d'un organisme, qui sont g n ralement mesur s par micror seau ou par s quen age de prochaine g n ration d'ADN compl mentaire (ADNc) via un processus appel ARN-Seq G nome entier Un processus qui d termine la s quence d'ADN compl te du g nome d'un organisme ; a t grandement facilit par la technologie de s quen age de s quen age de nouvelle g n ration G nomes bact riens compl t s de 1995 2012 Nombre de g nomes FIGURE 146-1 S quences termin es du g nome bact rien par ann e, jusqu'en 2012. (Donn es compil es partir de www.genomesonline.org.) Les diagnostics base d'acide promettent une am lioration de la vitesse, de la sensibilit , de la sp cificit et de l' tendue des informations. Reliant les laboratoires cliniques et de recherche, les adaptations des technologies g nomiques ont commenc tenir cette promesse. La r volution du diagnostic mol culaire dans le laboratoire de microbiologie clinique est bien engag e, port e par la n cessit dans l'effort d'identifier les microbes r fractaires aux m thodes de culture traditionnelles. Historiquement, le diagnostic de nombreux agents pathog nes dits non cultivables s'est largement appuy sur la s rologie et la d tection d'antig nes. Cependant, ces m thodes ne fournissent que des informations cliniques limit es en raison de leur sensibilit et de leur sp cificit sous-optimales ainsi que des longs d lais qui diminuent leur utilit pour la gestion des patients en temps r el. De nouveaux tests pour d tecter les agents pathog nes bas s sur la teneur en acides nucl iques ont d j apport des am liorations dans les cas s lectionn s auxquels ils ont t appliqu s jusqu' pr sent. Contrairement la d tection directe des agents pathog nes, le diagnostic s rologique - la mesure de la r ponse de l'h te l'exposition aux agents pathog nes - ne peut g n ralement tre effectu que r trospectivement, n cessitant la fois des s rums en phase aigu et en phase de convalescence. Pour les infections chroniques, il peut tre difficile, voire impossible, de distinguer une infection active d'une infection latente ou d'identifier une exposition r p t e par la seule s rologie, selon le syndrome. De plus, la sensibilit du diagnostic s rologique varie en fonction de l'organisme et de l' tat immunitaire du patient. Par exemple, la tuberculose est notoirement difficile identifier par des m thodes s rologiques ; les tests cutan s la tuberculine utilisant un d riv prot ique purifi (PPD) sont particuli rement insensibles la maladie active et peuvent pr senter une r action crois e avec des vaccins ou d'autres mycobact ries. M me les nouveaux tests de lib ration d'interf ron (TLIG), qui mesurent la lib ration de cytokines des lymphocytes T en r ponse aux antig nes sp cifiques de Mycobacterium tuberculosis in vitro, ont une sensibilit limit e chez les h tes immunod ficients. Ni le test PPD ni les TLIG ne peuvent distinguer l'infection latente de l'infection active. Les diagnostics s rologiques de la maladie de Lyme souffrent de limitations similaires : chez les |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | patients des r gions end miques, la pr sence d'anticorps IgG contre Borrelia burgdorferi peut refl ter une exposition ant rieure plut t qu'une maladie active, tandis que les anticorps IgM sont imparfaitement sensibles et sp cifiques (50 % et 80 %, respectivement, dans la maladie pr coce). La nature complexe de ces tests, en particulier compte tenu des sympt mes non sp cifiques qui peuvent accompagner la maladie de Lyme, a eu des implications substantielles sur la perception du public de la maladie de Lyme et de l'utilisation abusive d'antibiotiques dans les zones end miques. De m me, la syphilis, une infection chronique caus e par Treponema pallidum, est notoirement difficile diagnostiquer par la seule s rologie, n cessitant l'utilisation de plusieurs tests diff rents non tr pon miques (par exemple, la r agine prot ique rapide) et tr pon miques (par exemple, l'anticorps tr pon mique fluorescent) en conjonction avec une suspicion clinique. En compl ment de la s rologie, la d tection des antig nes peut am liorer la sensibilit et la sp cificit dans certains cas, mais n'a t valid e que pour un ensemble limit d'infections. En r gle g n rale, des l ments structurels d'agents pathog nes sont d tect s, y compris des composants d'enveloppes virales (par exemple, l'antig ne de surface de l'h patite B, l'antig ne p24 du VIH), des marqueurs de surface cellulaire dans certaines bact ries (par exemple, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila s rotype 1) ou des champignons (par exemple, Cryptococcus, Histoplasma), et des composants moins sp cifiques de la paroi cellulaire fongique tels que le galactomannane et le -glucane (par exemple, Aspergillus et autres champignons dimorphes). Compte tenu de l'impraticabilit de la culture et du manque de sensibilit ou d'informations cliniques suffisantes fournies par les m thodes s rologiques et antig niques, la pouss e vers les diagnostics base d'acides nucl iques est n e de la poursuite de virus et de bact ries fastidieuses, devenant une partie de la norme de soins pour certains organismes dans les h pitaux am ricains. De tels tests, y compris la r action en cha ne par polym rase (PCR) et d'autres tests d'amplification des acides nucl iques (TAAN), sont maintenant largement utilis s pour de nombreuses infections virales, la fois chroniques (par exemple, l'infection par le VIH) et aigu s (par exemple, la grippe). Cette technique fournit des informations essentielles sur le diagnostic initial et la r ponse au traitement et, dans certains cas, pr dit g notypiquement la r sistance aux m dicaments. En effet, la progression de la d tection de l'antig ne la PCR a transform notre compr hension de l' volution naturelle de l'infection par le VIH, avec de profondes implications pour le traitement (Fig. 146-2). Dans les premi res ann es de la pand mie de sida, l'antig n mie p24 a t d tect e dans l'infection aigu par le VIH, mais a ensuite disparu pendant des ann es avant de r appara tre avec une progression vers le sida (Fig. 146-2B). Sans marqueur d montrant la vir mie, le r le du traitement pendant l'infection par le VIH avant le d veloppement du sida clinique tait incertain et la surveillance de l'efficacit du traitement tait difficile. Avec l' mergence de la PCR en tant que test progressivement plus sensible (maintenant capable de d tecter aussi peu que 20 copies de virus par millilitre de sang), la vir mie a t reconnue comme une caract ristique quasi universelle de l'infection par le VIH. Cette reconnaissance a t transformatrice en guidant l'initiation du traitement ainsi que les ajustements du traitement et, avec le d veloppement de th rapies moins toxiques, a contribu fa onner des lignes directrices qui favorisent maintenant l'introduction plus pr coce du traitement antir troviral pour l'infection par le VIH. Comme ils le sont pour les virus, les tests base d'acides nucl iques sont devenus les tests diagnostiques de choix pour les bact ries fastidieuses, y compris les pathog nes bact riens intracellulaires transmissibles sexuellement courants Neisseria gonorrhoeae et Chlamydia trachomatis ainsi que Ehrlichia chaffeensis et Anaplasma phagocytophilum transmis par les tiques. Plus r cemment, la d tection bas e sur l'amplification des acides nucl iques a permis d'am liorer la sensibilit pour le diagnostic de l'important pathog ne nosocomial Clostridium difficile ; les TAAN peuvent fournir des informations cliniquement pertinentes sur la pr sence des cytotoxines A et B ainsi que des marqueurs mol culaires de l'hypervirulence tels que ceux caract risant le pulsotype nord-am ricain r cemment reconnu 1 (NAP1), que l'on trouve plus fr quemment dans FIGURE 146-2 A. Chronologie de certains jalons dans la gestion du VIH. Les avanc es g nomiques sont indiqu es en caract res gras. Les approbations et recommandations indiqu es s'appliquent aux tats-Unis. ARV, antir troviral ; AZT, zidovudine ; INTI, inhibiteur nucl osidique de la transcriptase in |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | verse (RT) ; INNTI, inhibiteur non nucl osidique de la RT ; IP, inhibiteur de la prot ase. B. Dynamique virale dans l'histoire naturelle de l'infection par le VIH. Trois marqueurs diagnostiques sont pr sent s : l'anticorps anti-VIH (Ab), l'antig ne p24 (p24) et la charge virale (VL). La ligne grise en pointill s repr sente la limite de d tection. (Adapt des donn es de HH Fiebig et al : Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors : Implications for diagnosis and staging of primary HIV infection. AIDS 17:1871, 2003.) cas de maladie grave. L'importance de la g nomique dans la s lection des locus pour les tests de diagnostic et dans le suivi de la sensibilit des tests a r cemment t mise en vidence par l' mergence en Su de d'une nouvelle variante de C. trachomatis contenant une d l tion qui inclut le g ne cibl par un ensemble de TAAN commerciaux. En chappant la d tection par cette d l tion (qui aurait incit l'initiation du traitement), cette souche est devenue tr s r pandue dans certaines r gions de Su de. Bien que les tests base d'acides nucl iques restent l'approche diagnostique de choix pour les bact ries fastidieuses, cet exemple rappelle la n cessit d'un d veloppement attentif et d'une surveillance continue des diagnostics mol culaires. En revanche, pour les agents pathog nes bact riens typiques pour lesquels les m thodes de culture sont bien tablies, les tests bas s sur la croissance suivis de tests biochimiques dominent toujours dans le laboratoire clinique. Inform s par des d cennies de microbiologie clinique, ces tests ont bien servi les cliniciens, mais les limites des tests bas s sur la croissance, en particulier les retards associ s l'attente de la croissance, ont laiss des possibilit s d'am lioration. Le diagnostic mol culaire, fortement clair par la grande quantit de s quences g nomiques microbiennes g n r es ces derni res ann es, offre une voie suivre. Tout d'abord, les tudes de s quen age peuvent identifier des g nes cl s (ou des acides nucl iques non codants) qui peuvent tre d velopp s en cibles pour des essais cliniques utilisant des plates-formes de PCR ou d'hybridation. Deuxi mement, le s quen age lui-m me peut ventuellement devenir peu co teux et assez rapide pour tre effectu r guli rement sur des chantillons cliniques, avec pour cons quence une d tection impartiale des agents pathog nes. Afin d'adapter la d tection des acides nucl iques aux tests de diagnostic et donc d'identifier les agents pathog nes grande chelle, il faut identifier des s quences suffisamment conserv es au sein d'une esp ce pour identifier la diversit des souches qui peuvent tre rencontr es dans divers contextes cliniques, mais suffisamment divergentes pour distinguer une esp ce d'une autre. Jusqu' r cemment, ce probl me a t r solu pour les bact ries en ciblant l' l ment d'un g nome bact rien le mieux conserv au sein d'une esp ce : la sous-unit de l'ARN ribosomique 16S (ARNr). l'heure actuelle, l'amplification par PCR 16S partir de 772 chantillons de tissus peut tre effectu e par des laboratoires sp cialis s, bien que sa sensibilit et son utilit clinique soient rest es jusqu' pr sent quelque peu limit es en raison, par exemple, de mol cules inhibitrices souvent trouv es dans des chantillons de tissus cliniques qui emp chent une amplification par PCR fiable et sensible. Comme ces obstacles sont r duits gr ce aux progr s technologiques et que les causes de l'infection n gative pour la culture sont clarifi es (peut- tre en partie gr ce aux efforts de s quen age), ces tests peuvent devenir la fois plus accessibles et plus utiles. Avec la richesse des donn es de s quen age maintenant disponibles, d'autres r gions au-del de l'ARNr 16S peuvent tre cibl es pour l'identification des esp ces bact riennes. Ces autres locus g nomiques peuvent fournir des informations suppl mentaires sur un isolat clinique pertinent pour la gestion des patients. Par exemple, la d tection de la pr sence - ou potentiellement m me de l'expression - de g nes de toxine tels que ceux pour Les toxines C. difficile A et B ou la toxine Shiga peuvent fournir aux cliniciens des informations suppl mentaires qui aideront distinguer les bact ries commensales ou colonisatrices des agents pathog nes et aideront ainsi au pronostic ainsi qu'au diagnostic. Alors que les tests d'amplification tels que la PCR illustrent une approche de la d tection des acides nucl iques, d'autres approches existent, y compris la d tection par hybridation. Bien qu'elles ne soient pas actuellement utilis es dans le domaine clinique, des techniques de d tection et d'identification d'agents pathog nes par hybridation des micror seaux sont en cours de d veloppement d'autres fins. Il est noter que ces diff rentes techniques de d tection n cessitent diff rents degr s de conservation. Les m thodes d'amplification hautement sensibles n cessitent un degr lev d'identit de s quence entre les paires d'a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | morces PCR et leurs courtes s quences cibles sp cifiques ; m me un seul m sappariement de paires de bases (en particulier pr s de l'extr mit 3'de l'amorce) peut interf rer avec la d tection. En revanche, les tests bas s sur l'hybridation sont plus tol rants au m sappariement et peuvent donc tre utilis s pour d tecter des r gions importantes qui peuvent tre moins pr cis ment conserv es au sein d'une esp ce, permettant ainsi potentiellement la d tection d'isolats cliniques d'une esp ce donn e avec une plus grande diversit entre isolats. De tels dosages tirent parti des interactions de liaison pr visibles des acides nucl iques. L'applicabilit des m thodes bas es sur l'hybridation l'ADN ou l'ARN ouvre la possibilit d'un profilage d'expression, qui peut d couvrir des informations ph notypiques partir de la teneur en acides nucl iques. Les m thodes de PCR et d'hybridation ciblent des organismes sp cifiques et connus. l'autre extr me, mesure que les co ts de s quen age et les d lais d'ex cution diminuent, le s quen age m tag nomique direct partir d' chantillons de patients devient de plus en plus r alisable. Cette approche de s quen age au fusil de chasse est impartiale, c'est- -dire qu'elle est capable de d tecter toute s quence microbienne, aussi divergente ou inattendue soit-elle. Cette nouvelle approche apporte cependant son propre ensemble de d fis, y compris la n cessit de reconna tre les s quences pathog nes dans un contexte des s quences attendues chez l'h te et commensales et de distinguer les v ritables agents pathog nes des colonisateurs ou des contaminants de laboratoire. Dans un exemple puissant de cette nouvelle fronti re du diagnostic clinique bas sur le s quen age, les chercheurs ont diagnostiqu une neuroleptospirose chez un enfant atteint d'un syndrome d'enc phalite inexpliqu e en trouvant des s quences correspondant au genre Leptospira dans le liquide c phalo-rachidien du patient. Le s quen age et l'analyse rapides (<48 h) ont inform les soins du patient en temps r el, conduisant une antibioth rapie cibl e salvatrice pour un diagnostic inattendu impossible tablir par des tests de laboratoire standard. Le diagnostic a t confirm r trospectivement par des s rologies de convalescence et par PCR l'aide d'amorces con ues sur la base de donn es de s quen age. En plus des applications de diagnostic clinique, de nouvelles technologies g nomiques, y compris le s quen age du g nome entier, sont appliqu es des chantillons de recherche clinique dans le but d'identifier de nouveaux agents pathog nes dans diverses circonstances. La grande sensibilit et la nature impartiale du s quen age sont galement id ales pour rechercher des chantillons cliniques la recherche d'agents pathog nes inconnus ou insoup onn s. L'inf rence causale dans les maladies infectieuses a progress depuis l' poque de Koch, dont les postulats historiques fournissaient un cadre rigoureux pour attribuer une maladie un micro-organisme. Selon une version mise jour des postulats de Koch, un organisme, qu'il puisse tre cultiv ou non, devrait induire une maladie lors de son introduction dans un h te sain s'il doit tre impliqu en tant qu'agent pathog ne causal. Les technologies de s quen age actuelles sont id ales pour faire progresser cette version moderne des postulats de Koch, car elles peuvent identifier les pathog nes causaux candidats avec une sensibilit sans pr c dent et de mani re impartiale, sans tre encombr es par des limitations telles que la cultivabilit . Pourtant, comme le s quen age direct sur des chantillons de patients primaires largit consid rablement notre capacit reconna tre les associations entre les microbes et les tats pathologiques, la pens e critique et l'exp rimentation continueront d' tre vitales pour tablir la causalit . La d couverte de virus en particulier a t grandement facilit e par la nouvelle technologie des acides nucl iques. Ces fronti res ont d'abord t explor es notamment avec des micror seaux haute densit contenant des s quences spatialement dispos es partir d'une collection de virus phylog n tiquement diversifi e. Bien que biais s vers ceux ayant une homologie avec des virus connus, de nouveaux virus dans des chantillons cliniques ont t identifi s avec succ s sur la base de leur capacit s'hybrider ces s quences pr d finies. Cette m thodologie a contribu l'identification du coronavirus responsable du syndrome respiratoire aigu s v re (SRAS). Une fois d couvert, ce coronavirus du SRAS a t rapidement s quenc : le g nome complet a t assembl en avril 2003, moins de 6 mois apr s la reconnaissance du premier cas. Cette r alisation illustre la puissance et la rapidit des nouvelles technologies de diagnostic. Avec l'av nement du s quen age de nouvelle g n ration, la d couverte d'agents pathog nes impartiaux est maintenant possible gr ce un processus connu sous le nom d'assemblage m tag nomique (Fig. 146-3). Des s quen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ces de fragments de nucl otides al atoires peuvent tre g n r es partir d' chantillons cliniques sans connaissance a priori de l'identit de l'agent pathog ne par un processus appel s quen age par fusil de chasse. Cette collection de s quences peut ensuite tre align e par calcul sur des s quences h tes (c'est- -dire humaines), les s quences align es tant retir es et les s quences restantes tant compar es d'autres g nomes connus pour d tecter la pr sence de micro-organismes connus. Les fragments de s quence qui restent non align s sugg rent la pr sence d'un organisme suppl mentaire qui ne peut pas tre appari un g nome caract ris connu ; ces lectures peuvent tre assembl es en segments d'acide nucl ique contigus qui peuvent tre compar s des s quences connues pour construire le g nome d'un organisme potentiellement nouveau. Les g nomes assembl s (ou des parties de g nomes) peuvent ensuite tre compar s des g nomes connus pour d duire la phylog nie de nouveaux organismes et identifier des classes ou des traits apparent s. Ainsi, non seulement ce processus peut identifier des agents pathog nes impr vus, mais il peut m me identifier des organismes non d couverts. Certaines des premi res applications du s quen age sur des chantillons cliniques se sont concentr es sur la d couverte de nouveaux virus, y compris des agents pathog nes mergents tels que le virus du Nil occidental, le coronavirus du SRAS et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) qui a caus de graves maladies respiratoires chez les adultes en bonne sant , ainsi que les causes virales d'une myriade d'autres affections, allant des fi vres h morragiques tropicales la diarrh e chez les nouveau-n s. Plus r cemment, l'assemblage m tag nomique a t tendu avec succ s la d couverte d'agents pathog nes bact riens. Les chercheurs ont identifi une nouvelle esp ce bact rienne associ e la colite du cordon une colite rare r pondant aux antibiotiques et n gative pour la culture chez les receveurs de cellules souches du sang du cordon ombilical - en s quen ant les chantillons de biopsie du c lon des patients affect s et des t moins appari s. Une seule esp ce dominante a merg de l'assemblage m tag nomique dans des chantillons de patients absents des chantillons t moins. La pr sence de cette esp ce a t confirm e par PCR et hybridation in situ par fluorescence sur des chantillons de tissus primaires. Sur la base de sa similitude avec d'autres esp ces connues, l'organisme a t nomm Bradyrhizobium enterica, une nouvelle esp ce d'un genre qui s'est av r difficile cultiver et qui aurait donc t difficile identifier par d'autres moyens. La corr lation par rapport au lien de causalit reste une question ouverte ; par cons quent, des efforts suppl mentaires seront n cessaires pour tablir de tels liens. mesure que les techniques de s quen age et d'assemblage m tag nomiques deviennent plus robustes, cette technologie est tr s prometteuse pour identifier les micro-organismes associ s des conditions cliniques d' tiologie inconnue. Les m thodes conventionnelles ont d j li de mani re inattendue de nombreuses affections des agents infectieux sp cifiques, par exemple les cancers du col de l'ut rus et de l'oropharynx avec le papillomavirus humain, le sarcome de Kaposi avec l'herp svirus humain 8 et certains lymphomes avec le virus d'Epstein-Barr. Les techniques de s quen age offrent une sensibilit et une sp cificit sans pr c dent pour identifier les s quences d'acides nucl iques trangers qui peuvent sugg rer d'autres affections - des tumeurs malignes aux affections inflammatoires en passant par des fi vres inexpliqu es ou d'autres syndromes cliniques associ s des organismes ...CCTAAGGGCTCCAGA + CTCCAGAGTTCAGTC... attribution taxonomique des lectures ...CCTAAGGGCTCCAGAGTTCAGTC... h berger des g nomes connus par rapport FIGURE 146-3 Flux de travail de l'assemblage m tag nomique pour la d couverte d'agents pathog nes. L'ADN est isol partir d'un sp cimen d'int r t (par exemple, un tissu, un fluide corporel) contenant un m lange d'ADN h te et d'acides nucl iques provenant de microbes coexistants, commensaux ou pathog nes. Tout l'ADN (et l'ARN si une tape de transcription inverse est ajout e) est ensuite s quenc , produisant un m lange de fragments de s quence d'ADN ( lectures ) partir des organismes pr sents. Ces lectures sont ensuite align es sur les g nomes de r f rence existants pour l'h te ou tout microbe connu, laissant des lectures qui ne s'alignent ( mappage ) sur aucune s quence connue. Ces lectures non cartographi es sont ensuite assembl es de novo par calcul dans les plus grandes tendues contigu s d'ADN possibles ( contigs ), repr sentant des fragments de g nomes pr c demment non s quenc s. Ces fragments de g nome (contigs) sont ensuite cartographi s sur un arbre phylog n tique en fonction de leur s quence. Certains peuvent repr senter des organismes connus ma |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | is encore non s quenc s, tandis que d'autres repr senteront de nouvelles esp ces. (Figure pr par e avec la pr cieuse contribution du Dr Ami S. Bhatt, communication personnelle.) des virus aux bact ries en passant par les parasites. mesure que la d couverte bas e sur le s quen age se d veloppe, les microbes peuvent tre associ s des conditions qui ne sont pas consid r es classiquement comme infectieuses. Les tudes de la flore intestinale chez les animaux de laboratoire et m me chez l'homme commencent d j sugg rer des corr lations entre la composition microbienne et divers aspects de la sant m tabolique et cardiovasculaire. L'am lioration des m thodes de d tection des agents pathog nes continuera de r v ler des corr lations inattendues entre les microbes et les tats pathologiques, mais la simple pr sence d'un microbe n' tablit pas la causalit . Heureusement, une fois que les efforts de s quen age et d'assemblage m tag nomiques relativement laborieux et intensifs en calcul ont identifi un agent pathog ne, une d tection plus pouss e peut facilement tre entreprise avec des m thodes cibl es telles que la PCR ou l'hybridation, qui sont beaucoup plus simples et volutives. Cette capacit devrait faciliter l'enqu te approfondie suppl mentaire qui sera n cessaire pour progresser au-del de la corr lation et tirer des conclusions causales. l'heure actuelle, la r sistance aux antibiotiques chez les bact ries et les champignons est d termin e en isolant une seule colonie d'un chantillon clinique en culture et en testant sa croissance en pr sence d'un m dicament. La n cessit de plusieurs tapes de croissance dans ces dosages conventionnels a plusieurs cons quences. Premi rement, seuls les agents pathog nes cultivables peuvent tre facilement trait s. Deuxi mement, ce processus n cessite une infrastructure consid rable pour soutenir l'environnement st rile requis pour les tests en culture de divers organismes. Enfin, et peut- tre le plus important, m me les organismes la croissance la plus rapide n cessitent 1 2 jours de traitement pour l'identification et 2 3 jours pour la d termination des susceptibilit s. Les organismes croissance plus lente prennent encore plus de temps : par exemple, des semaines doivent s' couler avant que les m dicaments ne soient r sistants M. tuberculosis peut tre identifi par le ph notype de croissance. Compte tenu de l'imp ratif clinique en cas de maladie grave de commencer un traitement efficace t t, ce retard inh rent dans la d termination de la sensibilit a des implications videntes pour l'utilisation empirique d'antibiotiques : les antibiotiques large spectre doivent souvent tre choisis d s le d part dans les situations o il est d montr plus tard que les m dicaments spectre plus troit pr f r s auraient t efficaces ou m me qu'aucun antibiotique n' tait appropri (c.- -d. dans les infections virales). Avec cette strat gie, le choix empirique peut tre incorrect, souvent avec des cons quences d vastatrices. L'identification en temps r el de l'organisme infectieux et des informations sur son profil de sensibilit guideraient le traitement initial et soutiendraient une utilisation judicieuse des antibiotiques, am liorant id alement les r sultats pour les patients tout en aidant la lutte sans cesse croissante contre la r sistance aux antibiotiques en r servant l'utilisation d'agents large spectre pour les cas o ils sont vraiment n cessaires. Le diagnostic mol culaire et le s quen age offrent un moyen d'acc l rer la d tection du profil de sensibilit aux antibiotiques d'un agent pathog ne. Si un g notype qui conf re une r sistance peut tre identifi , ce g notype peut tre cibl pour la d tection mol culaire. Dans le cas des maladies infectieuses, cette approche s'est concr tis e de la mani re la plus convaincante pour le VIH (Fig. 146-2A). (Dans une application conceptuellement parall le de l'analyse g nomique, la d tection mol culaire de certains d terminants de la r sistance dans les cancers commence clairer la s lection chimioth rapeutique.) Le s quen age tendu des souches de VIH et les corr lations tablies entre les g notypes viraux et la r sistance ph notypique ont d limit la majorit des mutations dans les g nes cl s du VIH, tels que la transcriptase inverse, la prot ase et l'int grase, qui conf rent une r sistance aux agents antir troviraux qui ciblent ces prot ines. Par exemple, la substitution par un seul acide amin K103N dans le g ne de la transcriptase inverse du VIH pr dit la r sistance l'inhibiteur de la transcriptase inverse non nucl osidique de premi re intention, l' favirenz, et sa d tection informe ainsi un clinicien de choisir un agent diff rent. Les effets de ces mutations courantes sur la sensibilit au VIH de divers m dicaments, ainsi que sur la forme physique virale, sont r pertori s dans des bases de donn es accessibles au public. Ainsi, les g notypes sont maintenant couramment utilis s pour pr dire la r sist |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ance aux m dicaments dans le VIH, car les tests de r sistance ph notypique sont beaucoup plus lourds que le s quen age cibl . En effet, les recommandations actuelles aux tats-Unis consistent s quencer le virus dans le sang d'un patient avant d'initier un traitement antir troviral, qui est ensuite adapt au ph notype de r sistance pr dit. Au fur et mesure que de nouvelles th rapies cibl es seront introduites, cette approche cibl e bas e sur le s quen age de la r sistance aux m dicaments s'av rera probablement importante dans d'autres infections virales (par exemple, l'h patite C). Pour plusieurs raisons, le d fi de pr dire la sensibilit aux antibiotiques partir du g notype n'a pas encore t relev chez les bact ries au m me degr que chez le VIH. En g n ral, les bact ries ont d velopp divers m canismes de r sistance la plupart des antibiotiques ; ainsi, la t che ne peut pas tre r duite sonder une seule l sion, cible ou m canisme g n tique. Par exemple, au moins cinq modes distincts de r sistance aux fluoroquinolones sont connus : importation r duite, efflux accru, sites cibles mut s, modification du m dicament et blindage des sites cibles par expression d'une autre prot ine. De plus, nous manquons d'un recueil complet des l ments g n tiques conf rant une r sistance, et de nouveaux m canismes et g nes mergent r guli rement face au d ploiement d'antibiotiques. Comme les bact ries ont des g nomes beaucoup plus complexes que les virus, avec des milliers de g nes sur leurs chromosomes et la capacit d'en acqu rir beaucoup plus gr ce au transfert horizontal de 774 g nes de plasmides et d' l ments g n tiques mobiles au sein et m me entre les esp ces, la t che de d finir non seulement tous les m canismes actuels, mais aussi de pr dire tous les m canismes futurs au niveau g n tique est intimidante, voire impossible. Malgr ces d fis, dans quelques cas s lectionn s o la base g notypique de la r sistance a t bien d finie, des dosages g notypiques de la r sistance aux antibiotiques sont d j introduits dans la pratique clinique. METHODE DE DECTECTION DIRECTE DU STAPHYLOCOQUE DORE RESISTANT A LA METHICILLINE (SARM) S. aureus est l'un des agents pathog nes bact riens les plus courants et les plus graves chez l'homme, en particulier dans les tablissements de soins de sant . La r sistance la m thicilline, l'antibiotique antistaphylococcique le plus efficace, est devenue tr s courante m me chez les souches acquises dans la communaut . L'alternative la m thicilline, la vancomycine, est efficace contre le SARM mais nettement inf rieure la m thicilline contre S. aureus sensible la m thicilline (MSSA). L'analyse des isolats cliniques de SARM a d montr que la base mol culaire de la r sistance la m thicilline dans pratiquement tous les cas provient de l'expression d'une prot ine alternative de liaison la p nicilline (PBP2A) cod e par le g ne mecA, qui se trouve dans un l ment g n tique transf rable appel mec. Cette cassette mobile s'est rapidement r pandue dans la population de S. aureus par transfert horizontal de g nes et s lection partir d'une utilisation g n ralis e d'antibiotiques. Parce que la r sistance est essentiellement toujours due la pr sence de la cassette mec, le SARM se pr te la d tection mol culaire. Ces derni res ann es, un test PCR pour la pr sence de la cassette mec, qui permet d' conomiser des heures des jours par rapport aux m thodes standard bas es sur la culture, a t approuv par la Food and Drug Administration des tats-Unis. Des diagnostics mol culaires suppl mentaires sont mis en uvre dans l' valuation de la r sistance bact rienne aux antibiotiques. Les ent rocoques r sistants la vancomycine (ERV) abritent l'un des rares g nes Van responsables de la r sistance cet antibiotique important en modifiant le m canisme de r ticulation de la paroi cellulaire que la vancomycine inhibe. La d tection de l'un de ces g nes par PCR indique une r sistance. L'identification de deux plasmides codant pour la carbap n mase - NDM-1 et KPC - responsables d'une fraction significative de la r sistance au carbap n me (mais pas pour toute cette r sistance) a conduit au d veloppement d'un test PCR multiplex pour d tecter ces l ments de r sistance importants. tant donn que les carbap n mes sont des antibiotiques large spectre fr quemment r serv s aux bact ries multir sistantes (en particulier les bacilles ent riques Gram n gatif) et qu'ils sont souvent utilis s comme antibiotiques de dernier recours, l'apparition initiale de la r sistance et l'augmentation ult rieure de sa pr valence ont suscit des inqui tudes consid rables. Par cons quent, m me s'il existe d'autres m canismes de r sistance aux carbap n mes, un test PCR rapide pour les deux plasmides codant ces deux carbap n mases a t d velopp pour faciliter les efforts de diagnostic et de contr le des infections. Des efforts sont en cours pour tendre ce test PCR multiplex d'autres carbap n mases transmission |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | plasmidique et ainsi le rendre plus complet. La puissance et l'application des tests g n tiques mol culaires ne se limitent pas aux milieux revenu lev . Avec le fardeau croissant de la tuberculose pharmacor sistante dans le monde en d veloppement, un test de diagnostic mol culaire a maintenant t d velopp pour d tecter la tuberculose r sistante la rifampicine. La base g n tique de la r sistance la rifampicine a t bien d finie par un s quen age cibl : les mutations caract ristiques de la cible mol culaire de la rifampicine, l'ARN polym rase, repr sentent la grande majorit des souches de M. tuberculosis r sistantes la rifampicine. Un test PCR capable de d tecter la fois l'organisme de M. tuberculosis et un all le de l'ARN polym rase r sistant la rifampicine partir d' chantillons cliniques a r cemment t approuv . tant donn que la r sistance la rifampicine accompagne fr quemment la r sistance d'autres antibiotiques, ce test peut sugg rer la pr sence possible de multir sistants M. tuberculosis en quelques heures au lieu de quelques semaines. Malgr les diff rences dans la complexit relative du g nome, le d pistage g notypique du VIH pour la r sistance antir trovirale offre un cadre pour largir les efforts en mati re de tests g notypiques pour la r sistance aux antibiotiques non viraux. Comme le s quen age des agents pathog nes du g nome entier est devenu de plus en plus r alisable et peu co teux (Fig. 146-1), des efforts importants ont t d ploy s pour s quencer des centaines des milliers d'isolats sensibles aux antibiotiques et r sistants d'un agent pathog ne donn afin de d finir de mani re plus compl te les l ments g n tiques conf rant une r sistance. Parall lement aux technologies de s quen age avanc es, des progr s dans les techniques informatiques, la bioinformatique et les statistiques, le stockage des donn es ainsi que des tests de confirmation exp rimentaux des hypoth ses seront n cessaires pour atteindre l'objectif ambitieux d'un recueil complet des d terminants de la r sistance aux antibiotiques. Le partage ouvert et la conservation minutieuse des nouvelles informations de s quence seront d'une importance primordiale. Pourtant, peu importe quel point une telle base de donn es g notype-ph notype est approfondie et soigneusement organis e, l'histoire sugg re qu'il sera au mieux difficile de cataloguer de mani re exhaustive la r sistance chez les agents pathog nes non viraux, avec de nouveaux m canismes mergeant continuellement. M me l'identification et l' num ration des mutations de r sistance actuelles sont une perspective d courageante : les g nomes non viraux sont beaucoup plus grands que les g nomes viraux, et leur abondance et leur diversit sont telles que des centaines, voire des milliers de diff rences g n tiques existent souvent entre les isolats cliniques, dont peut- tre un seul peut provoquer une r sistance. Par exemple, l'augmentation de la r sistance l'art misinine, l'un des nouveaux agents les plus efficaces contre le paludisme, a incit de r cents efforts grande chelle pour identifier la base de la r sistance. Bien que de telles tudes aient identifi des pistes prometteuses, aucun m canisme clair n'a merg ; en fait, une seule l sion g n tique peut ne pas pleinement expliquer la r sistance. Surtout avec de multiples m canismes de r sistance possibles pour un antibiotique donn ainsi qu'une pression volutive continue entra nant le d veloppement et l'acquisition de nouveaux modes de r sistance, une approche g notypique du diagnostic de la r sistance aux antibiotiques est susceptible d' tre imparfaite. Nous avons d j observ l'accumulation de modes de r sistance nouveaux ou impr vus partir de la pression volutive en cours caus e par l'utilisation clinique g n ralis e des antibiotiques. M me avec le SARM, peut- tre le cas de r sistance aux antibiotiques le mieux tudi et un mod le de simplicit relative avec un seul d terminant connu de la r sistance monog nique (mecA), une approche bas e sur le g notype pour la d tection de la r sistance s'est r v l e imparfaite. Une limitation tait un rappel du test de r sistance g notypique commercial initial qui a t d ploy pour l'identification du SARM. Un isolat clinique de S. aureus est apparu en Belgique qui exprimait une variante de la cassette mec non d tect e par les amorces PCR du test. De nouvelles amorces ont t ajout es pour d tecter cette nouvelle variante, et l'utilisation du test a t r approuv e. Plus r cemment, un g ne encore plus divergent mais fonctionnellement analogue appel mecC, qui conf re une r sistance la m thicilline mais chappe la d tection par PCR par ce test, a t trouv . Cette s rie d' v nements illustre la n cessit d'une surveillance continue de tout test de r sistance g notypique. Une deuxi me limitation est qu'une contradiction peut se produire entre les preuves g notypiques et ph notypiques de la r sistance. Jusqu' 5 % des souches de MSSA porten |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t une copie du g ne mecA qui n'est pas fonctionnelle ou qui n'est pas exprim e. Ainsi, l'identification erron e de ces souches comme SARM par d tection g notypique conduirait l'administration de l'antibiotique inf rieur vancomycine plut t que de la th rapie -lactame pr f r e. Ces exemples illustrent l'un des principaux d fis relever pour aller au-del des tests bas s sur la croissance : le g notype est simplement un substitut du ph notype de r sistance qui informe directement les soins aux patients. Une approche alternative actuellement en cours de d veloppement tente de contourner les limites des tests de r sistance g notypique en revenant une approche ph notypique, bien qu' clair e par des m thodes g nomiques : les profils transcriptionnels servent de signature ph notypique rapide pour la r ponse antibiotique. Conceptuellement, tant donn que les cellules mourantes sont transcriptionnellement distinctes des cellules destin es survivre, les bact ries sensibles adoptent des profils transcriptionnels diff rents apr s l'exposition aux antibiotiques qui sont diff rents des profils des souches r sistantes, ind pendamment du m canisme de r sistance. Ces diff rences peuvent tre mesur es et, puisque la transcription est l'une des r ponses les plus rapides au stress cellulaire (minutes heures), peuvent tre utilis es pour d terminer si les cellules sont r sistantes ou sensibles beaucoup plus rapidement que ce qui est possible si l'on attend la croissance en pr sence d'antibiotiques (jours). Comme l'ADN, l'ARN peut tre facilement d tect gr ce des r gles pr visibles r gissant l'appariement des bases via des m thodes d'amplification ou d'hybridation. Les changements dans un ensemble de transcrits soigneusement s lectionn s forment une signature d'expression qui peut repr senter la r ponse cellulaire totale l'antibiotique sans n cessiter une caract risation compl te de l'ensemble du transcriptome. Des tudes pr liminaires de preuve de concept sugg rent que cette approche peut identifier la sensibilit aux antibiotiques sur la base du ph notype transcriptionnel beaucoup plus rapidement qu'avec des tests bas s sur la croissance. En raison de sa sensibilit d tecter m me des fragments d'acides nucl iques tr s rares, le s quen age permet maintenant des tudes d'une profondeur sans pr c dent dans des populations complexes de cellules et de tissus. La force de cette profondeur et de cette sensibilit s'applique non seulement la d tection d'agents pathog nes rares et nouveaux dans une mer de signal d'h te, mais aussi l'identification de sous-populations d'agents pathog nes h t rog nes dans un seul h te qui peuvent diff rer, par exemple, dans les profils de r sistance aux m dicaments ou les d terminants de la pathogen se. De futures tudes seront n cessaires pour lucider la signification clinique de ces sous-populations variables, m me si le s quen age profond fournit maintenant des niveaux de d tail sans pr c dent sur les membres majoritaires et minoritaires de cette population. Alors que les diagnostics bas s sur les agents pathog nes continuent d' tre le pilier du diagnostic de l'infection, les tests s rologiques ont longtemps t la base d'une strat gie de diagnostic de l'infection en mesurant les r ponses de l'h te. Ici aussi, l'application de la g nomique est maintenant explor e pour am liorer cette approche, compte tenu des limites pr c demment d crites des tests s rologiques. Plut t que d'utiliser les r ponses en anticorps comme biomarqueur r trospectif de l'infection, les efforts r cents se sont concentr s sur l'analyse transcriptomique de la r ponse de l'h te comme nouvelle direction avec des implications diagnostiques pour la maladie humaine. Par exemple, alors que les tests de diagnostic base d'agents pathog nes pour distinguer l'infection tuberculeuse active de l'infection tuberculeuse latente se sont r v l s insaisissables, des travaux r cents montrent que le profil transcriptionnel des globules blancs circulants pr sente un mod le d'expression diff rentiel de pr s de 400 transcrits qui distinguent la tuberculose active de la tuberculose latente ; ce mod le d'expression est en partie motiv par des changements dans les g nes inductibles par l'interf ron dans la lign e my lo de. Dans une cohorte de validation, cette signature transcriptionnelle a permis de distinguer les patients atteints d'une maladie active de ceux atteints d'une maladie latente, de distinguer l'infection tuberculeuse des autres tats inflammatoires pulmonaires ou infections, et de suivre les r ponses au traitement en aussi peu que 2 semaines, avec une normalisation de l'expression vers celle des patients sans maladie active sur 6 mois de traitement efficace. Un tel test pourrait jouer un r le important non seulement dans la prise en charge des patients, mais aussi en tant que marqueur d'efficacit dans les essais cliniques de nouveaux agents th rapeutiques. De m me, d'autres chercheurs ont tent d'identif |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ier les signatures transcriptionnelles de l'h te dans les cellules sanguines circulantes qui sont distinctes dans l'infection par la grippe A de celles des infections des voies respiratoires sup rieures caus es par certains autres virus ou bact ries. Ces signatures variaient galement selon la phase de l'infection et se sont r v l es prometteuses pour distinguer les sujets expos s qui deviendront symptomatiques de ceux qui ne le seront pas. Ces r sultats sugg rent que le profilage de la dynamique transcriptionnelle de l'h te pourrait augmenter les informations obtenues partir d' tudes sur les agents pathog nes, la fois en am liorant le diagnostic et en surveillant la progression de la maladie et la r ponse au traitement. En cette re d' tudes d'association l' chelle du g nome et de tentatives d' volution vers la m decine personnalis e, les approches g nomiques sont galement appliqu es l'identification des loci g n tiques de l'h te et des facteurs qui contribuent la sensibilit aux infections. Ces loci auront subi une forte s lection parmi les populations dans lesquelles la maladie est end mique. En identifiant les all les g n tiques b n fiques chez les individus qui survivent dans de tels contextes, des marqueurs de sensibilit ou de r sistance sont d couverts ; ces marqueurs peuvent tre traduits en tests de diagnostic pour identifier les individus sensibles afin de mettre en uvre des interventions pr ventives ou prophylactiques. En outre, de telles tudes peuvent offrir un aper u m caniste de la pathogen se de l'infection et clairer de nouvelles m thodes d'intervention th rapeutique. De telles associations g n tiques b n fiques ont t reconnues bien avant l'av nement de la g nomique, comme dans les effets protecteurs du groupe sanguin Duffy n gatif ou des anomalies h t rozygotes de l'h moglobine contre l'infection Plasmodium. Les m thodes g nomiques permettent des investigations plus syst matiques et g n ralis es de l'h te pour identifier non seulement les personnes pr sentant une sensibilit alt r e de nombreuses maladies (par exemple, l'infection par le VIH, la tuberculose et le chol ra), mais galement les facteurs de l'h te qui contribuent la gravit de la maladie et pourraient donc pr dire sa gravit . La g nomique a le potentiel d'avoir un impact sur les traitements des maladies infectieuses de deux mani res. En transformant la vitesse d'acquisition des informations diagnostiques ou le type d'informations diagnostiques pouvant tre atteintes, elle peut influencer la prise de d cision th rapeutique. Alternativement, en ouvrant de nouvelles voies pour comprendre la pathogen se, en fournissant de nouveaux moyens de perturber l'infection et en d limitant de nouvelles approches pour la d couverte de l'antibiotique 775, il peut faciliter le d veloppement de nouveaux agents th rapeutiques. Les efforts de d couverte d'antibiotiques sont en baisse, avec peu de nouveaux agents dans le pipeline et encore moins d'entr e sur le march . Ce ph nom ne est d en partie l'absence d'incitations conomiques pour le secteur priv , mais il est galement attribuable en partie aux normes d fis li s la d couverte et au d veloppement d'antibiotiques. Pour des raisons videntes li es au march , presque tous les efforts se sont concentr s sur les antibiotiques large spectre ; le d veloppement d'une entit chimique qui fonctionne sur un ensemble extr mement diversifi d'organismes (c'est- -dire plus divergents les uns des autres qu'un humain ne l'est d'une amibe) est beaucoup plus difficile que le d veloppement d'un agent con u pour cibler une seule esp ce bact rienne. N anmoins, le concept d'antibiotiques spectre troit a t rejet jusqu' pr sent en raison du manque d'informations diagnostiques pr coces qui guideraient la s lection de tels agents. Ainsi, les diagnostics rapides fournissant des informations sur la sensibilit aux antibiotiques qui peuvent guider la s lection des antibiotiques en temps r el ont le potentiel de modifier et de simplifier les strat gies antibiotiques en permettant un changement de paradigme des m dicaments large spectre vers des agents spectre troit. Un tel changement de paradigme aurait clairement des implications suppl mentaires pour l'escalade actuelle de la r sistance aux antibiotiques. Dans un autre paradigme diagnostique susceptible d'avoir un impact sur les interventions th rapeutiques, la g nomique ouvre de nouvelles voies pour mieux comprendre non seulement les diff rentes susceptibilit s de l'h te l'infection, mais galement les diff rentes r ponses de l'h te au traitement. Dans un sens, la promesse de la m decine personnalis e a t un Saint Graal all chant. Certains signes indiquent maintenant la r alisation de cet objectif. Par exemple, le r le des glucocortico des dans la m ningite tuberculeuse a t longuement d battu. R cemment, des polymorphismes dans le locus g n tique humain LTA4H, qui code pour une enzyme modifiant les leuco |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tri nes, ont t trouv s pour moduler la r ponse inflammatoire la tuberculose. Les patients atteints de m ningite tuberculeuse qui taient homozygotes pour l'all le pro-inflammatoire LTA4H ont t le plus aid s par un traitement d'appoint aux glucocortico des, tandis que ceux qui taient homozygotes pour l'all le anti-inflammatoire ont t affect s n gativement par le traitement aux st ro des. Cet adjuvant anti-inflammatoire est devenu la norme de soins dans la m ningite tuberculeuse, mais cette tude sugg re que peut- tre seul un sous-ensemble de patients en b n ficie et sugg re en outre un moyen g n tique d'identifier prospectivement ce sous-ensemble. Ainsi, les tests de diagnostic g nomique peuvent ventuellement clairer le diagnostic, le pronostic et les d cisions de traitement en r v lant le potentiel pathog ne du microbe et en d tectant les r ponses de l'h te la fois l'infection et au traitement. Les technologies g nomiques modifient d j radicalement la recherche sur les interactions h te-pathog ne, dans le but d'influencer de plus en plus le processus de d couverte et de d veloppement th rapeutiques. Le s quen age offre plusieurs voies possibles vers la d couverte de th rapies antimicrobiennes. Tout d'abord, les m thodes mol culaires l' chelle g nomique ont ouvert la voie l'identification compl te de tous les g nes essentiels cod s dans le g nome d'un agent pathog ne, avec pour cons quence l'identification syst matique de toutes les vuln rabilit s possibles au sein d'un agent pathog ne qui pourraient tre cibl es th rapeutiquement. Deuxi mement, le profilage transcriptionnel peut offrir un aper u des m canismes d'action des nouveaux m dicaments candidats qui mergent des crans. Par exemple, la signature transcriptionnelle des perturbateurs de la paroi cellulaire (par exemple, les -lactames) est distincte de celle des agents endommageant l'ADN (par exemple, les fluoroquinolones) ou des inhibiteurs de la synth se des prot ines (par exemple, les aminoglycosides). Ainsi, l'analyse transcriptionnelle de la r ponse d'un agent pathog ne un nouvel antibiotique peut sugg rer un m canisme d'action ou signaler les compos s prioriser en raison d'une activit potentiellement nouvelle. Dans une strat gie g nomique alternative pour d terminer les m canismes d'action, une approche d'interf rence ARN suivie d'un s quen age cibl a t utilis e pour identifier les g nes n cessaires l'efficacit des m dicaments antitrypanosomiques. Cette approche a fourni de nouvelles informations sur le m canisme d'action des m dicaments utilis s depuis des d cennies pour la trypanosomiase humaine africaine. Troisi mement, le s quen age peut facilement identifier les r gions les plus conserv es des g nomes d'un agent pathog ne et les produits g niques correspondants ; cette information est inestimable pour r duire les candidats antig nes pour le d veloppement de vaccins. Ces prot ines de surface 776 peuvent tre exprim es par recombinaison et test es pour leur capacit induire une r ponse s rologique et une immunit protectrice. Ce processus, appel vaccinologie inverse, s'est av r particuli rement utile pour les agents pathog nes difficiles cultiver ou faiblement immunog nes, comme ce fut le cas avec le d veloppement d'un vaccin contre Neisseria meningitidis s rogroupe B. L'analyse grande chelle du contenu g n tique partir du s quen age ou du profil d'expression permet de nouvelles orientations de recherche qui fournissent de nouvelles informations sur l'interaction de l'agent pathog ne et de l'h te lors de l'infection ou de la colonisation. Un objectif important de ces recherches est de sugg rer de nouvelles approches th rapeutiques pour perturber cette interaction en faveur de l'h te. En effet, l'une des applications les plus imm diates de la technologie de s quen age de nouvelle g n ration est venue de la simple caract risation des agents pathog nes humains et des souches commensales ou environnementales apparent es, puis de la recherche de corr lats g nomiques pour la pathog nicit . Par exemple, comme Escherichia coli varie d'une simple souche non pathog ne adapt e en laboratoire (K-12) un agent pathog ne gastro-intestinal ent roh morragique producteur de toxines Shiga (O157 :H7), il pr sente jusqu' 25 % de diff rence dans le contenu g nique, m me si sa classification phylog n tique reste la m me. Bien qu'il s'agisse d'un exemple extr me, il ne s'agit pas d'un cas isol . Certains isolats d'Enterococcus - connus pour leur incidence croissante de r sistance aux antibiotiques courants tels que l'ampicilline, la vancomycine et les aminoglycosides - contiennent galement du mat riel g n tique r cemment acquis comprenant jusqu' 25 % du g nome sur des l ments g n tiques mobiles. Ce fait sugg re que le transfert horizontal de g nes peut jouer un r le important dans l'adaptation de l'organisme en tant qu'agent pathog ne nosocomial. Une tude plus approfondie a montr que cette expansion du g nome ta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | it associ e la perte d' l ments r gulateurs appel s CRISPR (r p titions palindromiques courtes group es et r guli rement espac es). La perte d' l ments CRISPR, qui prot gent le g nome bact rien de l'invasion par certains mat riaux g n tiques trangers, peut ainsi faciliter l'acquisition d' l ments g n tiques conf rant une r sistance aux antibiotiques. Bien que la perte de cette r glementation semble imposer un d savantage concurrentiel dans les environnements sans antibiotiques, ces souches r sistantes aux m dicaments prosp rent en pr sence m me de certaines des th rapies antient rocoques les plus utiles. En plus des informations tir es du s quen age du g nome, l'extension des efforts de s quen age impartial du transcriptome entier (ARN-Seq) aux bact ries commence identifier des ARN non codants et r gulateurs inattendus chez de nombreuses esp ces diverses. Bien que les implications fonctionnelles de ces nouveaux transcrits soient encore largement inconnues, la pr sence de telles caract ristiques - conserv es dans de nombreuses esp ces bact riennes - implique une importance volutive et sugg re des domaines d' tude futurs et de nouvelles avenues th rapeutiques possibles. Ainsi, les tudes g nomiques commencent d j transformer notre compr hension de l'infection, offrant des preuves de facteurs de virulence ou de toxines et fournissant un aper u de l' volution continue de la pathog nicit et de la r sistance aux m dicaments. L'un des objectifs de ces tudes est d'identifier les agents th rapeutiques qui peuvent perturber le processus pathog ne ; il y a actuellement beaucoup d'int r t pour le concept th orique des m dicaments antivirulence qui inhibent les facteurs de virulence plut t que de tuer purement et simplement l'agent pathog ne comme moyen d'intervenir dans l'infection. En outre, mesure que le s quen age devient de plus en plus accessible et efficace, des tudes grande chelle avec une puissance statistique sans pr c dent pour associer les r sultats cliniques aux g notypes d'agents pathog nes et d'h tes et ainsi r v ler davantage les vuln rabilit s dans le processus d'infection qui peuvent tre cibl es pour tre perturb es sont lanc es. Bien que ce ne soit que le d but, de telles tudes indiquent un avenir all chant dans lequel le clinicien est arm de pr dicteurs g nomiques de l'issue de l'infection et de la r ponse th rapeutique pour guider la prise de d cision clinique. Les tudes pid miologiques des maladies infectieuses ont plusieurs objectifs principaux : identifier et caract riser les pid mies, d crire le sch ma et la dynamique d'une maladie infectieuse au fur et mesure qu'elle se propage dans les populations et identifier les interventions qui peuvent limiter ou r duire le fardeau de la maladie. Un exemple classique et paradigmatique est l' lucidation par John Snow de l'origine de l' pid mie de chol ra de Londres en 1854. Snow a utilis une cartographie g ographique minutieuse des cas pour d terminer que la source probable de l' pid mie tait l'eau contamin e de la pompe de Broad Street et, en retirant la poign e de la pompe, il a fait avorter l' pid mie. Alors que cette intervention a t entreprise sans connaissance de l'agent causal du chol ra, les progr s de la microbiologie et de la g nomique ont largi le champ de l' pid miologie, qui consid re d sormais non seulement la maladie, mais aussi l'agent pathog ne, ses facteurs de virulence et les relations complexes entre les populations microbiennes et h tes. Gr ce l'utilisation de nouveaux outils g nomiques tels que le s quen age haut d bit, la diversit d'une population microbienne peut maintenant tre rapidement d crite avec une r solution sans pr c dent, avec une discrimination entre les isolats qui pr sentent des diff rences de nucl otides uniques sur l'ensemble du g nome et des progr s au-del des approches ant rieures qui reposaient sur des ph notypes (tels que les tests de r sistance aux antibiotiques) ou des marqueurs g n tiques (tels que le typage de s quences multilocus). Le d veloppement de m thodes statistiques fond es sur la g n tique mol culaire et la th orie de l' volution a tabli des approches analytiques qui traduisent les descriptions de la diversit et de la structure des populations microbiennes en informations sur l'origine et l'histoire de la propagation des agents pathog nes. En reliant la reconstruction phylog n tique aux donn es pid miologiques et d mographiques, l' pid miologie g nomique offre la possibilit de suivre la transmission d'une personne l'autre, d'inf rer les mod les de transmission des agents pathog nes et des l ments de s quence qui conf rent des ph notypes d'int r t, et d'estimer la dynamique de transmission des pid mies. L'utilisation de comparaisons du s quen age du g nome entier pour d duire la transmission de personne personne et identifier les pid mies ponctuelles d'agents pathog nes s'est av r e utile dans les milieux hospitaliers de contr le des infection |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s. Comme indiqu dans un article fondateur en 2010, une tude sur le SARM dans un h pital tha landais a d montr que le s quen age du g nome entier peut tre utilis pour d duire la transmission d'un agent pathog ne d'un patient l'autre dans un milieu hospitalier gr ce l'int gration de l'analyse de l'accumulation des mutations au fil du temps avec les dates et les lieux hospitaliers des infections. Depuis lors, de multiples cas d'utilisation du s quen age du g nome entier pour d finir et motiver des interventions visant interrompre les cha nes de transmission ont t signal s. Dans une autre pid mie de SARM dans une unit de soins sp ciaux pour b b s Cambridge, au Royaume-Uni, le s quen age du g nome entier a tendu l'analyse traditionnelle de contr le des infections, qui repose sur le typage des organismes en fonction de leur sensibilit aux antibiotiques, au s quen age des isolats partir d' chantillons cliniques. Cette approche a identifi une pid mie autrement non reconnue d'une souche sp cifique de SARM qui se produisait dans le contexte du sch ma habituel d'infections caus es par une population circulante diversifi e de souches de SARM. L'analyse a montr des preuves de transmission chez les m res au sein de l'unit de soins sp ciaux pour b b s et dans la communaut et a d montr le r le cl du portage du SARM chez un seul fournisseur de soins de sant dans la persistance de l' pid mie. La d colonisation du SARM du prestataire de soins de sant a mis fin l' pid mie. Dans un autre exemple encore, en r ponse l'observation de 18 cas d'infection par Klebsiella pneumoniae productrice de carbap n mase sur 6 mois au Centre de recherche clinique des National Institutes of Health, le s quen age du g nome des isolats a t utilis pour distinguer entre les possibilit s que ces cas repr sentent des introductions multiples et ind pendantes dans le syst me de sant ou une introduction unique avec transmission ult rieure. Sur la base d'une analyse en r seau et phylog n tique des donn es g nomiques et pid miologiques, les auteurs ont reconstruit les relations probables entre les isolats de patient patient, d montrant que la propagation de l'infection Klebsiella r sistante tait en fait due la transmission nosocomiale d'une seule souche. La d couverte d' v nements de transmission inattendus par des tudes d' pid miologie g nomique motive une remise en question de l' cologie des agents pathog nes et des modes de transmission. Par exemple, l'augmentation de la pr valence des infections par des mycobact ries non tuberculeuses, y compris Mycobacterium abscessus, chez les patients atteints de fibrose kystique (FK) a conduit des sp culations sur le r le possible de la transmission de patient patient dans la communaut de la FK ; cependant, les approches conventionnelles de typage n'ont pas eu la r solution de d finir avec pr cision la structure de la population, un l ment essentiel de la transmission inf r e. Les directives ant rieures de contr le des infections ont cart la possibilit d'acquisition de mycobact ries non tuberculeuses dans les tablissements de soins de sant , car aucune des preuves solides d'une telle transmission avaient t d crites. Dans une tude de s quen age du g nome entier d'isolats de M. abscessus provenant de patients atteints de mucoviscidose, une approche analytique utilisant le s quen age du g nome, l' pid miologie et la mod lisation bay sienne a examin la probabilit de transmission entre les patients dans un centre de mucoviscidose ; les auteurs ont trouv des isolats presque identiques chez un certain nombre de patients et ont observ que ces isolats taient moins divers que les isolats d'un seul individu. Comme aucun lien pid miologique clair ne place les patients infect s au m me endroit au m me moment, cette constatation met en vidence la n cessit d'explorer les notions pr existantes de circonstances n cessaires la transmission et de reconsid rer les directives de contr le de l'infection M. abscessus. Des tudes similaires sur d'autres agents pathog nes, en particulier ceux qui partagent des r servoirs humains, d'autres animaux h tes et environnementaux, continueront de faire progresser notre compr hension des r les relatifs et de l'importance des sources d'infection ainsi que des modes de propagation dans les populations, tablissant ainsi des strat gies de pr vention et d'intervention fond es sur des donn es probantes. Alors que de plus en plus d' tudes visent d finir avec soin les origines et la propagation des agents infectieux en utilisant la lentille haute r solution du s quen age du g nome entier, des questions fondamentales se posent en ce qui concerne notre compr hension de l'infection chez un seul individu et le processus d'un seul v nement de transmission. Par exemple, une meilleure compr hension de la diversit d'une population d'agents pathog nes au sein d'un seul individu infect est un l ment essentiel dans l'interpr tat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ion de la relation entre les isolats de diff rents patients. Alors que nous pensions traditionnellement que les individus taient infect s par une seule souche bact rienne, une tude r cente de s quen age de plusieurs colonies de S. aureus provenant d'un seul individu a montr un nuage de diversit ; cette d couverte soul ve un certain nombre de questions qu'il sera important de traiter mesure que ce domaine se d veloppe : Quelle est la signification clinique de cette diversit ? Quels sont les processus qui g n rent et limitent la diversit ? Quelle quantit de diversit est transmise dans diff rentes conditions et voies de transmission ? Comment les r ponses ces questions varient-elles selon l'organisme infectieux, le type d'infection et l'h te et en r ponse au traitement ? Des descriptions plus compl tes de la diversit , de la dynamique des populations, des goulots d' tranglement de la transmission et des forces qui fa onnent et influencent la croissance et la propagation des populations microbiennes constitueront un l ment essentiel des futures enqu tes. En plus de reconstruire les cha nes de transmission des pid mies locales, les m thodes pid miologiques bas es sur la g nomique fournissent un aper u de la propagation g ographique et temporelle grande chelle des agents pathog nes. Un exemple classique a t l' tude du chol ra, la maladie diarrh ique d shydratante caus e par l'infection par Vibrio cholerae. Le chol ra s'est d'abord propag dans le monde entier partir du sous-continent indien dans les ann es 1800 et a depuis provoqu sept pand mies ; la septi me pand mie se poursuit depuis les ann es 1960. Une enqu te sur les sch mas g ographiques de propagation du chol ra dans la septi me pand mie a utilis des s quences g nomiques provenant de 777 une collection mondiale de 154 souches de V. cholerae repr sentant des isolats de 1957 2010. Cette enqu te a r v l que la septi me pand mie comprenait au moins trois vagues qui se chevauchaient et s' tendaient du sous-continent indien (Fig. 146-4). En outre, l'analyse du g nome d'un isolat de V. cholerae de l' pid mie de chol ra de 2010 en Ha ti a montr qu'il tait plus troitement li aux isolats d'Asie du Sud qu'aux isolats d'Am rique latine voisine, ce qui confirme l'hypoth se selon laquelle l' pid mie a t d riv e de V. cholerae introduit en Ha ti par des voyages humains (probablement du N pal) plut t que par des sources environnementales ou plus proches g ographiquement. Une tude ult rieure qui datait de l'anc tre commun le plus r cent d'une population d'isolats de V. cholerae en provenance d'Ha ti a fourni un soutien suppl mentaire pour une introduction ponctuelle unique en provenance du N pal. Un nombre croissant d'enqu tes sur la propagation de nombreux agents pathog nes - y compris des souches de S. aureus, S. pneumoniae, Chlamydia, Salmonella, Shigella, E. coli, C. difficile, virus du Nil occidental, virus de la rage et virus de la dengue - contribuent un atlas croissant de cartes d crivant les voies, les mod les et les rythmes de diversification et de diss mination microbiennes. Des efforts grande chelle tels que le projet 100K sur le g nome des agents pathog nes d'origine alimentaire, qui vise s quencer les g nomes de 100 000 souches d'agents pathog nes d'origine alimentaire collect s partir de sources telles que la nourriture, l'environnement et les animaux de ferme, sont possibles gr ce aux progr s des technologies de s quen age. De telles tudes produiront une grande quantit de donn es qui pourront tre utilis es pour tudier la diversit et les liens microbiologiques au sein de niches distinctes et les mod les de propagation d'une niche l'autre. L'adoption de plus en plus large du s quen age du g nome par les tablissements de soins de sant et de sant publique garantira que le catalogue disponible de s quences du g nome et les donn es pid miologiques associ es augmenteront tr s rapidement. Avec une description plus haute r solution de la diversit microbienne et de la dynamique de cette diversit au fil du temps et travers les fronti res pid miologiques et d mographiques et les niches volutives, nous obtiendrons des informations encore plus approfondies sur les relations entre les voies de transmission et les sch mas de propagation historique. La d finition de la transmissibilit des agents pathog nes est une tape essentielle dans l' laboration de strat gies de surveillance et d'intervention en sant publique, car ces informations peuvent aider pr dire le potentiel pid mique d'une pid mie. La transmissibilit peut tre estim e par une vari t de m thodes, y compris l'inf rence partir du taux de croissance d'une pid mie ainsi que du temps de g n ration d'une infection (l'intervalle moyen entre l'infection d'un cas index et des personnes infect es par ce cas index). G nome FIGURE 146-4 v nements de transmission d duits de la reconstruction phylog n tique de 154 isolats de Vibrio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cholerae de la septi me pand mie de chol ra. Les plages de dates repr sentent le temps estim jusqu' l'anc tre commun le plus r cent pour les souches transmises de la source aux lieux de destination, sur la base d'un mod le bay sien de la phylog nie. (Reproduit avec la permission de A Mutreja et al : Preuve de plusieurs vagues de transmission mondiale dans la septi me pand mie de chol ra. Nature 477:462, 2011.) Le s quen age et l'analyse 778 d'une population bien chantillonn e fournissent une autre m thode permettant de d river des param tres pid miologiques fondamentaux similaires. Une mesure cl de la transmissibilit est le nombre de reproduction de base (R0), d fini comme le nombre d'infections secondaires g n r es partir d'un seul cas infectieux primaire. Lorsque le nombre de reproduction de base est sup rieur 1 (R0 >1), une pid mie a un potentiel pid mique ; lorsqu'il est inf rieur 1 (R0 <1), l' pid mie s' teint. Sur la base de s quences d' chantillons de grippe obtenues chez des patients infect s tr s t t dans la pand mie de grippe H1N1 de 2009, le nombre de reproduction de base a t estim par une analyse g nomique de population 1,2 ; ceci par rapport aux estimations de 1,4-1,6 bas es sur plusieurs analyses pid miologiques. En outre, dans l'hypoth se d'un mod le d'horloge mol culaire, des s quences d' chantillons H1N1 ainsi que des informations sur le moment et l'endroit o les chantillons ont t obtenus ont t utilis es pour estimer la date et le lieu d'origine de la pand mie, fournissant un aper u des origines et de la dynamique de la maladie. tant donn que l'ampleur et l'intensit de la r ponse de sant publique sont guid es par la taille pr vue d'une pid mie, la capacit des m thodes g nomiques lucider l'origine et le potentiel pid mique d'un agent pathog ne ajoute une dimension importante aux contributions de ces m thodes l' pid miologie des maladies infectieuses. Au-del de la description de la transmission et de la dynamique, la g nomique des agents pathog nes peut fournir un aper u de l' volution des agents pathog nes et de l'interaction des pressions s lectives, de l'h te et des populations d'agents pathog nes, ce qui peut avoir des implications pour le d veloppement de vaccins ou de th rapies. D'un point de vue clinique, ce processus est essentiel l'acquisition de la r sistance aux antibiotiques, la g n ration d'une pathog nicit croissante ou de nouveaux traits de virulence, l' vasion de l'immunit et de la clairance de l'h te (conduisant une infection chronique) et l'efficacit du vaccin. Les g nomes microbiens voluent travers une vari t de m canismes, y compris la mutation, la duplication, l'insertion, la d l tion, la recombinaison et le transfert horizontal de g nes. Les virus segment s (par exemple, le virus de la grippe) peuvent r assortir les segments de g nes dans les cellules infect es par la multiplication. Le virus de la grippe A H1N1 pand mique de 2009, par exemple, semble avoir t g n r par le r assortiment de plusieurs souches de grippe aviaire, porcine et humaine. Un tel potentiel d' volution de nouvelles souches pand miques a suscit des inqui tudes quant l' volution possible vers la transmissibilit de souches virulentes qui ont t associ es des taux de mortalit lev s mais n'ont pas encore montr d'infectivit humaine efficace. Des exp riences controvers es avec le virus de la grippe aviaire H5N1, par exemple, ont d fini cinq mutations qui rendent le virus transmissible, au moins chez les furets - le syst me de mod le animal pour la grippe humaine. L' volution antig nique continue de la grippe saisonni re offre un exemple de la fa on dont les tudes sur l' volution des agents pathog nes peuvent avoir un impact sur la surveillance et le d veloppement de vaccins. Des mises jour fr quentes du vaccin antigrippal annuel sont n cessaires pour assurer une protection contre les souches dominantes. Ces mises jour sont bas es sur la capacit d'anticiper quelles populations virales d'un pool de virus circulants substantiels, localement et globalement, pr domineront au cours de la saison venir. cette fin, des tudes bas es sur le s quen age de la dynamique du virus de la grippe ont perdu lumi re sur la propagation mondiale de la grippe, fournissant des donn es concr tes sur les sch mas de propagation et aidant lucider les origines, l' mergence et la circulation de nouvelles souches. Gr ce l'analyse de plus de 1 000 isolats du virus de la grippe A H3N2 au cours des saisons grippales 2002 2007, l'Asie du Sud-Est a t identifi e comme le site habituel d'o provient et se propage la diversit dans le monde entier. D'autres tudes sur les collections mondiales d'isolats ont mis en lumi re la diversit des virus en circulation, montrant que certaines souches persistent et circulent en dehors de l'Asie pendant plusieurs saisons. Non seulement les tudes d' pid miologie g nomique ont le potentiel d'aider guide |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r la s lection et le d veloppement de vaccins, mais elles aident galement suivre ce qui arrive aux agents pathog nes circulant dans la population en r ponse la vaccination. En d crivant l' volution des agents pathog nes sous la pression s lective d'une population vaccin e, de telles tudes peuvent jouer un r le cl dans la surveillance et l'identification des d terminants de la virulence et peut- tre m me aider pr dire l' volution future de l' vasion de la protection vaccinale. Le vaccin conjugu antipneumococcique 7-valent (PCV-7) ciblait les sept s rotypes de S. pneumoniae responsables de la majorit des cas de maladie invasive au moment de son introduction en 2000 ; depuis lors, le PCV-7 a consid rablement r duit l'incidence des maladies pneumococciques et la mortalit . L'analyse g nomique de population des s quences de plus de 600 isolats de pneumocoques du Massachusetts de 2001 2007 a montr que les s rotypes non vaccinaux rares pr existants remplacent les s rotypes vaccinaux et que certaines souches ont persist malgr la vaccination en recombinant le locus de la capsule cibl e par le vaccin avec une cassette de g nes de capsule provenant de s rotypes non cibl s par le vaccin. Alors que les technologies g nomiques de pointe sont largement mises en uvre dans le monde d velopp , leur application aux maladies infectieuses offre peut- tre le plus grand impact potentiel dans les r gions moins d velopp es o le fardeau de ces infections est le plus lourd. Cette mondialisation de la technologie g nomique et de ses extensions a d j commenc dans chacun des domaines d'intervention mis en vidence dans ce chapitre ; elle s'est produite la fois par l'application de technologies de pointe aux chantillons collect s dans le monde en d veloppement et par l'adaptation et l'importation de technologies directement dans le monde en d veloppement pour une mise en uvre sur site mesure qu'elles deviennent plus accessibles l' chelle mondiale. La caract risation g nomique des agents pathog nes responsables de maladies mondiales importantes telles que la tuberculose, le paludisme, la trypanosomiase et le chol ra a permis de mieux comprendre le diagnostic, le traitement et le contr le des infections. Par exemple, le test base d'acides nucl iques d velopp pour le diagnostic rapide de l'infection M. tuberculosis et la d tection de la r sistance la rifampicine est mis en uvre sur le terrain en Afrique et en Asie, o la tuberculose est la plus r pandue. La possibilit de diagnostiquer la tuberculose multir sistante en quelques heures au lieu de plusieurs semaines ou mois peut vraiment r volutionner le traitement et le contr le de cette maladie commune et d vastatrice. Le suivi g nomique haute r solution de la propagation du chol ra a permis de d terminer les mesures de sant publique les plus efficaces pour lutter contre les pid mies locales. Dans l'ensemble, les efforts de s quen age sont devenus exponentiellement moins chers chaque ann e. Alors que ces technologies se combinent aux efforts visant mondialiser les ressources en technologies de l'information, la mise en uvre mondiale de m thodes g nomiques promet de r pandre des m thodes de pointe pour le diagnostic, le traitement et le suivi des pid mies d'infections dans les zones qui en ont le plus besoin. En clairant l'information g n tique qui code les processus les plus fondamentaux de la vie, les technologies g nomiques transforment de nombreux aspects de la m decine. Dans les maladies infectieuses, des m thodes telles que le s quen age de nouvelle g n ration et l'analyse de l'expression l' chelle du g nome offrent des informations d'une profondeur sans pr c dent sur les microbes individuels ainsi que sur les communaut s microbiennes. Ces informations largissent notre compr hension des interactions de ces micro-organismes et communaut s entre eux, avec leurs h tes humains et avec l'environnement. Malgr des progr s significatifs et l'abondance des donn es g nomiques maintenant disponibles, les obstacles technologiques et financiers continuent d'entraver l'adoption g n ralis e du s quen age des agents pathog nes grande chelle dans les milieux cliniques, de sant publique et de recherche. Alors que des quantit s encore plus importantes de donn es sont g n r es, des innovations dans le stockage, le d veloppement d'outils bioinformatiques pour manipuler les donn es, la normalisation des m thodes et la formation des utilisateurs finaux dans les domaines de la recherche et de la clinique seront n cessaires. Le rapport co t-efficacit et l'applicabilit du s quen age du g nome entier, en particulier en clinique, restent tudier, et des tudes de l'impact du s quen age du g nome sur les r sultats pour les patients seront n cessaires pour clarifier les contextes dans lesquels ces nouvelles m thodologies peuvent apporter les plus grandes contributions au bien- tre des patients. Les efforts en cours pour surmonter les limites gr ce l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | a collaboration, l'enseignement et la r duction des obstacles financiers doivent tre applaudis et tendus. Avec les progr s des technologies g nomiques et de l'analyse computationnelle, notre capacit d tecter, caract riser, traiter, surveiller, pr venir et contr ler les infections a progress rapidement ces derni res ann es et continuera le faire, dans l'espoir d'annoncer une nouvelle re o le clinicien sera mieux arm pour combattre les infections et promouvoir la sant humaine. Approche du patient f brile atteint d'une maladie aigu Tamar F. Barlam, Dennis L. Kasper Le m decin traitant le patient f brile atteint d'une maladie aigu doit tre capable de reconna tre les infections qui n cessitent une attention mergente. Si de telles infections 147 L'approche du patient f brile infect par une maladie aigu n'est pas valu e et trait e de mani re ad quate lors de la pr sentation initiale, la possibilit de modifier un r sultat ind sirable peut tre perdue. Dans ce chapitre, les pr sentations cliniques et l'approche des patients pr sentant des urgences de maladies infectieuses relativement courantes sont discut es. Ces processus infectieux et leurs traitements sont discut s en d tail dans d'autres chapitres. Approche du patient dyspn ique Avant que l'anamn se ne soit d clench e et qu'un examen physique ne soit effectu , une valuation imm diate de l'apparence g n rale du patient peut fournir des informations pr cieuses. Le sentiment subjectif du m decin perceptif qu'un patient est septique ou toxique s'av re souvent exact. L'agitation ou l'anxi t visible chez un patient f brile peut tre un signe avant-coureur d'une maladie grave. ANT C DENTS Les sympt mes sont souvent non sp cifiques. Des questions d taill es doivent tre pos es sur l'apparition et la dur e des sympt mes et sur les changements de gravit ou de taux de progression au fil du temps. Les facteurs de l'h te et les affections comorbides peuvent augmenter le risque d'infection par certains organismes ou d' volution plus fulminante qu'on ne le voit habituellement. Le manque de fonction spl nique, l'alcoolisme avec une maladie h patique importante, l'utilisation de m dicaments par voie intraveineuse, l'infection par le VIH, le diab te, la malignit , la transplantation d'organes et la chimioth rapie pr disposent tous des infections sp cifiques et souvent une gravit accrue. Le patient doit tre interrog sur les facteurs qui pourraient aider identifier un nidus pour une infection invasive, telle que des infections r centes des voies respiratoires sup rieures, la grippe ou la varicelle ; un traumatisme ant rieur ; la rupture des barri res cutan es due des lac rations, des br lures, une intervention chirurgicale, un per age corporel ou une d cubitus ; et la pr sence de corps trangers, tels que l'emballage nasal apr s une rhinoplastie, des tampons ou des articulations proth tiques. Les voyages, les contacts avec des animaux de compagnie ou d'autres animaux, ou les activit s qui pourraient entra ner une exposition aux tiques ou aux moustiques peuvent conduire des diagnostics qui ne seraient pas pris en compte autrement. L'apport alimentaire r cent, l'utilisation de m dicaments, les contacts sociaux ou professionnels avec des personnes malades, les ant c dents de vaccination, les contacts sexuels r cents et les ant c dents menstruels peuvent tre pertinents. Un examen des syst mes doit se concentrer sur les signes neurologiques ou les alt rations sensorielles, les ruptions cutan es ou les l sions cutan es, et la douleur focale ou la sensibilit et doit galement inclure un examen g n ral des sympt mes respiratoires, gastro-intestinaux ou g nito-urinaires. EXAMEN PHYSIQUE UN EXAMEN physique complet doit tre effectu , en accordant une attention particuli re plusieurs zones qui sont parfois peu tudi es lors des examens de routine. L' valuation de l'apparence g n rale et des signes vitaux du patient, l'examen de la peau et des tissus mous et l' valuation neurologique rev tent une importance particuli re. Le patient peut appara tre anxieux et agit ou l thargique et apathique. La fi vre est g n ralement pr sente, bien que les patients g s et les h tes compromis (par exemple, les patients qui sont ur miques ou cirrhotiques et ceux qui prennent des glucocortico des ou des anti-inflammatoires non st ro diens) puissent tre infect s malgr une infection sous-jacente grave. La mesure de la pression art rielle, de la fr quence cardiaque et de la fr quence respiratoire aide d terminer le degr de compromis h modynamique et m tabolique. Les voies respiratoires du patient doivent tre valu es pour carter le risque d'obstruction par une infection oropharyng e invasive. Le diagnostic tiologique peut devenir vident dans le cadre d'un examen cutan approfondi (Chap. 24). Les ruptions p t chiales sont g n ralement observ es avec la m ningococc mie ou la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses (RMSF ; voir Fig |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . 25e-16) ; l' rythrodermie est associ e au syndrome de choc toxique (SCT) et la fi vre m dicamenteuse. L'examen des tissus mous et des muscles est essentiel. Les zones d' ryth me ou de cr puscule, d' d me et de sensibilit peuvent indiquer une fasciite n crosante sous-jacente, une myosite ou une myon crose. L'examen neurologique doit inclure une valuation minutieuse de l' tat mental pour les signes d'enc phalopathie pr coce. Des preuves de rigidit nucale ou des r sultats neurologiques focaux doivent tre recherch s. BILAN DIAGNOSTIQUE Apr s une valuation clinique rapide, le mat riel de diagnostic doit tre obtenu rapidement et un traitement antibiotique et de soutien doit tre commenc . Le sang (pour les cultures ; num ration formule sanguine compl te de base avec diff rentiel ; mesure des lectrolytes s riques, de l'azote ur ique sanguin, de la cr atinine s rique et du glucose s rique ; et tests de la fonction h patique) peut tre obtenu au moment o une ligne IV est plac e et avant l'administration des antibiotiques. La concentration de lactate dans le sang doit galement tre mesur e. Trois s ries d'h mocultures doivent tre r alis es pour les patients pr sentant une endocardite aigu possible. Les patients aspl niques doivent subir un examen pour d tecter la pr sence de bact ries ; ces patients peuvent avoir >106 organismes par millilitre de sang (contre 104/mL chez les patients ayant une rate intacte). Les frottis sanguins des patients risque de maladie parasitaire grave, comme le paludisme ou la bab siose (chap. 250e), doivent tre examin s pour le diagnostic et la quantification de la parasit mie. Les frottis sanguins peuvent galement tre diagnostiques dans l'ehrlichiose et l'anaplasmose. Le liquide c phalorachidien (LCR) doit tre pr lev chez les patients pr sentant une m ningite possible avant le d but de l'antibioth rapie. Les r sultats focaux, l' tat mental d pressif ou l' d me papillaire doivent tre valu s par imagerie c r brale avant la ponction lombaire, ce qui, dans ce contexte, pourrait d clencher une hernie. Les antibiotiques doivent tre administr s avant l'imagerie, mais apr s le pr l vement du sang pour les cultures. Si les cultures de LCR sont n gatives, les h mocultures fourniront le diagnostic dans 50 70 % des cas. Les techniques de diagnostic mol culaire (par exemple, les tests de r action en cha ne par polym rase du g ne de l'ARNr 16S large spectre pour les agents pathog nes de la m ningite bact rienne) sont d'une importance croissante dans le diagnostic rapide des infections potentiellement mortelles. Les abc s focaux n cessitent une tomodensitom trie ou une IRM imm diate dans le cadre d'une valuation pour une intervention chirurgicale. Les autres proc dures de diagnostic, telles que les cultures de plaies, ne doivent pas retarder le d but du traitement de plus de minutes. Une fois l' valuation mergente, les proc dures de diagnostic et (le cas ch ant) la consultation chirurgicale (voir ci-dessous) termin es, d'autres tests de laboratoire peuvent tre effectu s. Une radiographie appropri e, une tomodensitom trie axiale, une IRM, une analyse d'urine, une vitesse de s dimentation des rythrocytes et une d termination de la prot ine C r active, ainsi qu'une chocardiographie transthoracique ou trans sophagienne peuvent toutes s'av rer importantes. Chez le patient gravement malade, l'antibioth rapie empirique est essentielle et doit tre administr e sans retard excessif. La pr valence accrue de la r sistance aux antibiotiques chez les bact ries acquises dans la communaut doit tre prise en compte lors du choix des antibiotiques. Le tableau 147-1 r pertorie les sch mas th rapeutiques empiriques de premi re intention pour les infections examin es dans ce chapitre. En plus de l'initiation rapide de l'antibioth rapie, plusieurs de ces infections n cessitent une attention chirurgicale urgente. L' valuation neurochirurgicale de l'empy me sous-dural, la chirurgie oto-rhino-laryngologique pour une ventuelle mucormycose et la chirurgie cardiothoracique pour les patients gravement malades atteints d'endocardite aigu sont aussi importantes que l'antibioth rapie. Pour les infections telles que la fasciite n crosante et la myon crose clostridiale, une intervention chirurgicale rapide remplace d'autres man uvres diagnostiques ou th rapeutiques. Les traitements d'appoint peuvent r duire les taux de morbidit et de mortalit et comprennent la dexam thasone pour la m ningite bact rienne ou l'immunoglobuline IV pour le SCT et la fasciite n crosante caus e par le streptocoque du groupe A. Les traitements adjuvants doivent g n ralement tre initi s dans les premi res heures de traitement ; cependant, la dexam thasone pour Syndrome clinique tiologies possibles Commentaires sur le traitement Voir Chap(s). M ningococc mie N. meningitidis P nicilline (4 mU toutes les 4 heures) ou ceftriaxone Envisager le remplacement de la prot ine C, si disponible, dans 180 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | (2 g toutes les 12 heures) cas de m ningococc mie fulminante. La drotr cogine alfa (activ e) n'est plus produite. Rocky Mountain Rickettsia rickettsii Doxycycline (100 mg deux fois par jour) Si la m ningococc mie et la RMSF sont consid r es comme 211 fi vre pourpr e (RMSF), utilisez la ceftriaxone (2 g toutes les 12 heures) plus la doxycycline (100 mg deux fois par jour). Si la RMSF est diagnostiqu e, la doxycycline est l'agent sup rieur prouv . Purpura fulminans S. pneumoniae, H. influenzae, Ceftriaxone (2 g toutes les 12 h) plus Si une souche sensible aux -lactames est identifi e, 171, 180, La vancomycine de N. meningitidis (15 mg/kg toutes les 12 heures)b peut tre arr t e. 325 rythrodermie : streptocoque toxique du groupe A, vancomycine (15 mg/kg toutes les 12 heures)b plus Si une souche sensible la p nicilline ou l'oxacilline est 172, 173 syndrome de choc Staphylococcus aureus clindamycine (600 mg toutes les 8 heures isol es, ces agents sont sup rieurs la vancomycine (p nicilline, 2 mU toutes les 4 heures ; ou oxacilline, 2 g toutes les 4 heures par voie intraveineuse). Le site des bact ries toxig nes doit tre d brid ; l'immunoglobuline IV peut tre utilis e dans les cas graves.d Sepsis avec r sultats sur les tissus mous Une fasciite n crosante streptocoque du groupe A, une vancomycine m lang e (15 mg/kg toutes les 12 heures)b plus une valuation chirurgicale urgente sont essentielles. Ajuster 156, 172, flore a robie/ana robie, clindamycine (600 mg toutes les 8 heures) plus traitement lorsque les donn es de culture deviennent disponibles. 173 CA-MRSAe gentamicine (5 mg/kg toutes les 8 h) Myon crose clostridiale Clostridium perfringens P nicilline (2 mU toutes les 4 heures) plus valuation chirurgicale clindamy-Urgent est essentielle. 179 cin (600 mg toutes les 8 h) M ningite bact rienne S. pneumoniae, N. meningitidis Abc s c r bral, Streptococcus spp., Staphylococcus spp. intracr nien suppuratif, infections ana robies, Gram n gatif Abc s pidural rachidien Staphylococcus spp., bacilles Gram n gatif Art sunate (2,4 mg/kg IV 0, 12 et 24 h ; puis une fois par jour)f ou quinine (dose de charge IV de 20 mg de sel/kg ; puis 10 mg/kg toutes les 8 h) Vancomycine (15 mg/kg toutes les 12 heures)b plus ceftriaxone (2 g toutes les 24 heures) Si une souche sensible aux -lactamines est identifi e, la vancomycine peut tre arr t e. Si le patient est g de plus de 50 ans ou a une maladie comorbide, ajoutez de l'ampicilline (2 g toutes les 4 heures) pour la couverture de Listeria. La dexam thasone (10 mg toutes les 6 heures 4 jours) am liore les r sultats chez les adultes atteints de m ningite (en particulier de pneumocoque) et de LCR trouble, de coloration de Gram du LCR positive ou de num ration leucocytaire du LCR >1000/mL. Une valuation chirurgicale urgente est essentielle. Si une souche sensible la p nicilline ou l'oxacilline est isol e, ces agents sont sup rieurs la vancomycine (p nicilline, 4 mU toutes les 4 heures ; ou oxacilline, 2 g toutes les 4 heures). Ne pas utiliser. Utilisez la quinidine IV si la quinine IV n'est pas disponible. Pendant le traitement par quinidine IV, la pression art rielle et la fonction cardiaque doivent tre surveill es en permanence et la glyc mie p riodiquement. L' valuation chirurgicale est essentielle. Si une souche sensible la p nicilline ou l'oxacilline est isol e, ces agents sont sup rieurs la vancomycine (p nicilline, 4 mU toutes les 4 heures ; ou oxacilline, 2 g toutes les 4 heures). 248 Bact rie aigu S. aureus, -h molytique Ceftriaxone (2 g toutes les 12 heures) plus Ajuster le traitement lorsque les donn es de culture deviennent 155 endocardites streptocoques, groupe HACEK,g vancomycine (15 mg/kg toutes les 12 heures)b disponible. L' valuation chirurgicale est essentielle. Neisseria spp., S. pneumoniae aCes r gimes empiriques comprennent une couverture pour les agents pathog nes gram-positifs qui sont r sistants aux antibiotiques -lactamines. Les profils de r sistance locaux doivent tre pris en compte et peuvent modifier le besoin de vancomycine empirique. Une dose de charge de vancomycine bA de 20 25 mg/kg peut tre envisag e chez les patients gravement malades. Les antibiotiques c -lactamines peuvent pr senter une pharmacodynamique impr visible dans le sepsis. Des perfusions prolong es ou continues peuvent tre envisag es. dLa dose optimale d'immunoglobuline IV n'a pas t d termin e, mais la dose m diane dans les tudes d'observation est de 2 g/kg (dose totale administr e pendant 1 5 jours). eCommunity-acquired methicillin-resistant S. aureus. f Aux tats-Unis, l'art sunate doit tre obtenu aupr s des Centers for Disease Control and Prevention. Pour les patients chez qui un paludisme grave a t diagnostiqu , les doses compl tes de traitement antipaludique parent ral doivent tre commenc es avec le premier agent antipaludique recommand disponible. gSp ces d'Haemo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | philus, d'Aggregatibacter, de Cardiobacterium hominis, d'Eikenella corrodens et de Kingella kingae. la m ningite bact rienne doit tre administr e avant ou au moment de la premi re dose d'antibiotique. Les glucocortico des peuvent galement tre nocifs, entra nant parfois de pires r sultats, par exemple, lorsqu'ils sont administr s dans le cadre d'un paludisme c r bral ou d'une h patite virale. Les infections consid r es ci-dessous selon la pr sentation clinique commune peuvent avoir des r sultats rapidement catastrophiques, et leur reconnaissance et leur traitement imm diats peuvent sauver des vies. Les sch mas th rapeutiques empiriques recommand s sont pr sent s dans le tableau 147-1. Les patients pr sentent initialement un bref prodrome de sympt mes et de signes non sp cifiques qui volue rapidement vers une instabilit h modynamique avec hypotension, tachycardie, tachypn e, d tresse respiratoire et alt ration de l' tat mental. La coagulation intravasculaire diss min e (CIVD) avec des preuves cliniques d'une diath se h morragique est un mauvais signe pronostique. Choc septique (voir galement le chapitre 325) Les patients atteints de bact ri mie entra nant un choc septique peuvent avoir un site d'infection primaire (p. ex., pneumonie, py lon phrite ou cholangite) qui n'est pas vident au d part. Les patients g s souffrant de comorbidit s, les h tes atteints de tumeurs malignes et de neutrop nie et les patients qui ont r cemment subi une intervention chirurgicale ou une hospitalisation courent un risque accru d'effets ind sirables. Une bact ri mie Gram n gatif avec des organismes tels que Pseudomonas aeruginosa ou Escherichia coli et une infection Gram positif avec des organismes tels que Staphylococcus aureus (y compris S. aureus r sistant la m thicilline [SARM]) ou des streptocoques du groupe A peuvent se pr senter comme une hypotension r fractaire et une d faillance multiorganique. Le traitement peut g n ralement tre initi empiriquement sur la base de la pr sentation, des facteurs de l'h te (chap. 325) et des mod les locaux de r sistance bact rienne. Les r sultats sont pires lorsque le traitement antimicrobien est retard ou lorsque l'agent pathog ne responsable s'av re finalement ne pas tre sensible au r gime initial. Des agents antimicrobiens large spectre sont donc recommand s et doivent tre mis en place rapidement, de pr f rence dans l'heure qui suit la pr sentation. Les facteurs de risque d'infection fongique doivent tre valu s, car l'incidence du choc septique fongique augmente. Les biomarqueurs tels que la prot ine C-r active et la procalcitonine ne se sont pas r v l s fiables sur le plan diagnostique mais, lorsqu'ils sont mesur s au fil du temps, ils peuvent faciliter une d sescalade appropri e du traitement. Les glucocortico des ne doivent tre envisag s que chez les patients pr sentant un sepsis s v re qui ne r pondent pas la r animation liquidienne et au traitement vasopresseur. Infection envahissante chez les patients aspl niques (voir galement chap. 325) Les patients sans fonction spl nique sont risque de septic mie bact rienne crasante. Les patients adultes aspl niques succombent une septic mie 58 fois le taux de la population g n rale. On pense que la plupart des infections surviennent dans les 2 premi res ann es apr s la spl nectomie, avec un taux de mortalit d'environ50 %, mais le risque accru persiste tout au long de la vie. Dans l'aspl nie, les bact ries encapsul es sont l'origine de la majorit des infections. Les adultes, qui sont plus susceptibles d'avoir des anticorps contre ces organismes, sont moins risque que les enfants. Streptococcus pneumoniae est l'isolat le plus courant, causant 50 70 % des cas, mais le risque d'infection par Haemophilus influenzae ou Neisseria meningitidis est galement lev . Manifestations cliniques s v res d'infections dues E. coli, S. aureus, streptocoques du groupe B, Les esp ces de P. aeruginosa, Bordetella holmesii et Capnocytophaga, Babesia et Plasmodium ont t d crites. Bab siose (voir galement le chapitre 249) Des ant c dents de voyages r cents dans des zones end miques soul vent la possibilit d'une infection par Babesia. Entre 1 et 4 semaines apr s une piq re de tique, le patient ressent des frissons, de la fatigue, de l'anorexie, de la myalgie, de l'arthralgie, de l'essoufflement, des naus es et des maux de t te ; une ecchymose et/ou des p t chies sont parfois observ es. La tique qui transmet le plus souvent Babesia, Ixodes scapularis, transmet galement Borrelia burgdorferi (l'agent de la maladie de Lyme) et Anaplasma ; une co-infection peut survenir, entra nant une maladie plus grave. L'infection par l'esp ce europ enne Babesia divergens est plus fr quemment fulminante que celle due l'esp ce am ricaine Babesia microti. B. divergens provoque un syndrome f brile avec h molyse, ict re, h moglobin mie et insuffisance r nale et est associ un taux de mortalit >40 %. La bab s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iose s v re est particuli rement fr quente chez les h tes aspl niques, mais survient chez les h tes ayant 781 fonctions spl niques normales, en particulier ceux g s de plus de 60 ans et ceux pr sentant des affections immunosuppressives sous-jacentes telles que l'infection par le VIH ou une tumeur maligne. Les complications comprennent l'insuffisance r nale, l'insuffisance respiratoire aigu et la CIVD. D'autres syndromes septiques Tular mie (chap. 195) sont observ s partout aux tats-Unis, mais se produisent principalement dans l'Arkansas, le Missouri, le Dakota du Sud et l'Oklahoma. Cette maladie est associ e au contact avec les lapins sauvages, les tiques et les mouches tabanides. Elle peut tre transmise par une morsure d'arthropode, la manipulation de carcasses d'animaux infect s, la consommation d'aliments et d'eau contamin s ou l'inhalation. La forme typho dienne peut tre associ e un choc septique gram-n gatif et un taux de mortalit >30 %, en particulier chez les patients pr sentant des affections comorbides ou immunosuppressives sous-jacentes. La peste est rare aux tats-Unis (chap. 196), principalement apr s un contact avec des cureuils terrestres, des chiens de prairie ou des tamias, mais elle est end mique dans d'autres parties du monde, avec plus de 90 % de tous les cas survenant en Afrique. La forme septique est particuli rement rare et est associ e un choc, une d faillance multiorganique et un taux de mortalit de 30 %. Ces infections doivent tre consid r es dans le cadre pid miologique appropri . Les Centers for Disease Control and Prevention r pertorient Francisella tularensis et Yersinia pestis (les agents de la tular mie et de la peste, respectivement) ainsi que Bacillus anthracis (l'agent de l'anthrax) comme des organismes importants qui pourraient tre utilis s pour le bioterrorisme (chap. 261e). (Voir aussi Chap. 24) Les ruptions maculopapuleuses peuvent refl ter une maladie m ningococcique ou rickettsique pr coce, mais sont g n ralement associ es des infections non mergentes. Les exanth mes sont g n ralement viraux. La primo-infection par le VIH se manifeste g n ralement par une ruption cutan e qui est g n ralement maculopapuleuse et qui touche la partie sup rieure du corps, mais qui peut se propager aux paumes des mains et la plante des pieds. Le patient est g n ralement f brile et peut pr senter une lymphad nopathie, des maux de t te s v res, une dysphagie, une diarrh e, des myalgies et des arthralgies. La reconnaissance de ce syndrome offre la possibilit de pr venir la transmission et d'instaurer un traitement et un suivi pr coces. Les ruptions p t chiales caus es par des virus sont rarement associ es une hypotension ou une apparence toxique, bien qu'il puisse y avoir des exceptions (par exemple, rougeole s v re ou infection arbovirale). Les ruptions p t chiales limit es la distribution de la veine cave sup rieure sont rarement associ es une maladie grave. Dans d'autres contextes, les ruptions p t chiales n cessitent une attention plus urgente. M ningococc mie (Voir aussi Chap. 180) Pr s des trois quarts des patients atteints de la bact rie N. meningitidis ont une ruption cutan e. La m ningococc mie touche le plus souvent les jeunes enfants (c.- -d. les enfants de 6 mois 5 ans). En Afrique subsaharienne, la forte pr valence de la m ningococcie du s rogroupe A constitue une menace pour la sant publique depuis plus d'un si cle. Des milliers de d c s surviennent chaque ann e dans cette r gion, connue sous le nom de ceinture de la m ningite , et de grandes vagues pid miques se produisent environ tous les 8 12 ans. Les s rogroupes W135 et X sont galement des agents pathog nes mergents importants en Afrique. Aux tats-Unis, des cas et des pid mies sporadiques se produisent dans les garderies, les coles (de l' cole primaire l'universit , en particulier chez les tudiants de premi re ann e vivant dans des r sidences) et les casernes de l'arm e. Les contacts familiaux des cas index pr sentent un risque de maladie 400 800 fois plus lev que la population g n rale. Les patients peuvent pr senter de la fi vre, des maux de t te, des naus es, des vomissements, des myalgies, des changements d' tat mental et un m ningisme. Cependant, la forme rapidement progressive de la maladie n'est g n ralement pas associ e la m ningite. L' ruption est initialement rose, blanchissante et maculopapuleuse, apparaissant sur le tronc et les extr mit s, mais devient ensuite h morragique, formant des p t chies. Les p t chies sont d'abord observ es aux chevilles, aux poignets, aux axilles, aux surfaces muqueuses et la conjonctive palp brale et bulbaire, puis se propagent aux extr mit s inf rieures et au tronc. Un groupe de p t chies peut tre observ aux points de pression, par exemple, lorsqu'un brassard de pression art rielle a t gonfl . Dans la m ningococc mie progression rapide (10 20 % des cas), l' ruption p t chiale devient rapidemen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t purpurique (voir Fig. 70-5) et les patients d veloppent une CIVD, une d faillance multiorganique et un choc ; 50 60 % de ces patients meurent et les survivants n cessitent souvent un d bridement ou une amputation tendue des extr mit s gangr nesuses. L'approche du patient f brile infect par une maladie aigu 782 Hypotension avec p t chies pendant <12 h est associ e une mortalit significative. La cyanose, le coma, l'oligurie, l'acidose m tabolique et un temps de thromboplastine partiel lev sont galement associ s une issue fatale. La correction de la carence en prot ine C peut am liorer les r sultats. Les antibiotiques administr s au cabinet par le prestataire de soins primaires avant l' valuation et l'admission l'h pital peuvent am liorer le pronostic ; cette observation sugg re qu'une initiation pr coce du traitement peut sauver la vie. Les vaccins conjugu s contre le m ningocoque sont protecteurs contre les s rogroupes A, C, Y et W135 et sont recommand s pour les enfants de 11 18 ans et pour d'autres patients haut risque. La fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses (voir galement le chapitre 211) est une maladie transmise par les tiques caus e par Rickettsia rickettsii qui se produit dans toute l'Am rique du Nord et du Sud. Jusqu' 40 % des patients ne signalent pas d'ant c dents de morsure de tique, mais des ant c dents de voyage ou d'activit en plein air (par exemple, le camping dans des zones infest es de tiques) peuvent souvent tre tablis. Pendant les 3 premiers jours, des maux de t te, de la fi vre, des malaises, des myalgies, des naus es, des vomissements et de l'anorexie sont document s. Au jour 3, la moiti des patients ont des r sultats cutan s. Les macules blanchissantes se d veloppent d'abord sur les poignets et les chevilles, puis s' tendent sur les jambes et le tronc. Les l sions deviennent h morragiques et sont souvent p t chiales. L' ruption se propage aux paumes et aux semelles plus tard dans le cours. La propagation centrip te est une caract ristique classique de la RMSF, mais elle survient chez une minorit de patients. De plus, 10 15 % des patients atteints de RMSF ne d veloppent jamais d' ruption cutan e. Le patient peut tre hypotenseur et d velopper un d me pulmonaire non cardiog ne, une confusion, une l thargie et une enc phalite voluant vers le coma. Le LCR contient 10 100 cellules/ L, g n ralement avec une pr dominance de cellules mononucl es. Le taux de glucose dans le LCR est souvent normal ; la concentration en prot ines peut tre l g rement lev e. Des l sions r nales et h patiques ainsi que des saignements secondaires des l sions vasculaires sont not s. Pour les infections non trait es, les taux de mortalit sont de 20 30 %. Un retard dans la reconnaissance et le traitement est associ un risque accru de d c s ; les Am rindiens, les enfants de 5 9 ans, les adultes de plus de 70 ans et les personnes atteintes d'immunosuppression sous-jacente courent galement un risque accru de d c s. D'autres maladies rickettsiques entra nent une morbidit et une mortalit importantes dans le monde entier. La fi vre pourpr e m diterran enne caus e par Rickettsia conorii se trouve en Afrique, en Asie du Sud-Ouest et du Centre-Sud et en Europe du Sud. Les patients ont de la fi vre, des sympt mes pseudo-grippaux et une escarre d'inoculation sur le site de la piq re de tique. Une ruption maculopapuleuse se d veloppe en 1 7 jours, impliquant les paumes et la plante des pieds mais pargnant le visage. Les patients g s ou ceux atteints de diab te, d'alcoolisme, d'ur mie ou d'insuffisance cardiaque congestive sont risque de maladie grave caract ris e par une atteinte neurologique, une d tresse respiratoire et une gangr ne des doigts. Les taux de mortalit associ s cette forme grave de la maladie approchent les 50 %. Le typhus pid mique, caus par Rickettsia prowazekii, se transmet dans des environnements infest s de poux et merge dans des conditions d'extr me pauvret , de guerre et de catastrophe naturelle. Les patients pr sentent une apparition soudaine de fortes fi vres, de maux de t te s v res, de toux, de myalgies et de douleurs abdominales. Une ruption maculopapuleuse se d veloppe (principalement sur le tronc) chez plus de la moiti des patients et peut voluer vers des p t chies et du purpura. Les signes graves comprennent le d lire, le coma, les convulsions, l' d me pulmonaire non cardiog ne, la n crose cutan e et la gangr ne p riph rique. Les taux de mortalit ont approch 60 % l' re pr antibiotique et continuent de d passer 10 15 % dans les pid mies contemporaines. Le typhus des broussailles, caus par Orientia tsutsugamushi (un genre distinct de la famille des Rickettsiaceae), est transmis par les acariens larvaires ou les chiggers et est l'une des infections les plus courantes en Asie du Sud-Est et dans le Pacifique occidental. L'organisme se trouve dans les zones de v g tation dense (par exemple, le long des berges des rivi re |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s). Les patients peuvent avoir un escarre d'inoculation et peuvent d velopper une ruption maculopapuleuse. Les cas graves voluent vers une pneumonie, une m ningo-enc phalite, une CID et une insuffisance r nale. Les taux de mortalit varient de 1 % 35 %. Si elle est reconnue en temps opportun, la maladie rickettsiale est tr s sensible au traitement. La doxycycline (100 mg deux fois par jour pendant 3 14 jours) est le traitement de choix pour les adultes et les enfants. Les nouveaux macrolides et le chloramph nicol peuvent tre des alternatives appropri es, mais les taux de mortalit sont plus lev s lorsqu'un traitement base de t tracycline n'est pas administr . Purpura Fulminans (Voir aussi Chaps. 180 et 325) Purpura fulminans est la manifestation cutan e du DIC et se pr sente sous la forme de grandes zones ecchymotiques et de bulles h morragiques. La progression des p t chies vers le purpura, les ecchymoses et la gangr ne est associ e une insuffisance cardiaque congestive, un choc septique, une insuffisance r nale aigu , une acidose, une hypoxie, une hypotension et la mort. Purpura fulminans a t associ principalement N. meningitidis mais, chez les patients spl nectomis s, peut tre associ S. pneumoniae, H. influenzae et S. aureus. Ecthyma gangrenosum Le choc septique caus par P. aeruginosa ou Aeromonas hydrophila peut tre associ l'ecthyma gangrenosum (voir Fig. 189-1 et 25e-35) : v sicules h morragiques entour es d'un bord d' ryth me avec n crose centrale et ulc ration. Ces bact ri mies Gram n gatif sont plus fr quentes chez les patients atteints de neutrop nie, de br lures tendues et d'hypogammaglobulin mie. D'autres infections mergentes associ es l' ruption cutan e Vibrio vulnificus et d'autres infections bact riennes Vibrio non chol ra (chap. 193) peuvent causer des l sions cutan es focales et une septic mie crasante chez les h tes atteints d'une maladie h patique chronique, de troubles du stockage du fer, de diab te, d'insuffisance r nale ou d'autres affections immunod primantes. Apr s l'ingestion de crustac s crus contamin s, g n ralement des hu tres de la c te du Golfe, il y a un d but soudain de malaise, de frissons, de fi vre et d'hypotension. Le patient d veloppe des l sions cutan es bulleuses ou h morragiques, g n ralement sur les membres inf rieurs, et 75 % des patients ont des douleurs aux jambes. Le taux de mortalit peut atteindre 50 60 %, en particulier lorsque le patient pr sente une hypotension. Les r sultats sont am lior s lorsque les patients sont trait s avec des sch mas contenant de la t tracycline. D'autres infections, caus es par des agents tels que Aeromonas, Klebsiella et E. coli, peuvent provoquer des bulles h morragiques et la mort en raison d'une septic mie crasante chez les patients cirrhotiques. Capnocytophaga canimorsus peut provoquer un choc septique chez les patients aspl niques. L'infection suit g n ralement une morsure de chien. Les patients pr sentent de la fi vre, des frissons, des myalgies, des vomissements, de la diarrh e, de la dyspn e, de la confusion et des maux de t te. Les r sultats peuvent inclure un exanth me ou un ryth me polymorphe (voir Fig. 70-9 et 25e-25), marbrure cyanotique ou cyanose p riph rique, p t chies et ecchymose. Environ 30 % des patients atteints de cette forme fulminante meurent d'une septic mie et d'une CID crasantes, et les survivants peuvent n cessiter une amputation en raison de la gangr ne. SCT de l' rythrodermie (Chaps. 172 et 173) est g n ralement associ l' rythrodermie. Le patient pr sente de la fi vre, un malaise, des myalgies, des naus es, des vomissements, de la diarrh e et de la confusion. Il y a une ruption cutan e de type coup de soleil qui peut tre subtile et in gale, mais qui est g n ralement diffuse et se trouve sur le visage, le tronc et les extr mit s. L' rythrodermie, qui se desquame apr s 1 2 semaines, est plus fr quente dans le SCT associ au staphylocoque que dans le SCT associ au streptocoque. L'hypotension se d veloppe rapidement - souvent en quelques heures - apr s l'apparition des sympt mes. la panne se produit L'insuffisance r nale pr coce peut pr c der l'hypotension et distingue ce syndrome des autres syndromes de choc septique. Il peut n'y avoir aucune indication d'une infection focale primaire, bien que d' ventuelles portes d'entr e cutan es ou muqueuses de l'organisme puissent tre d termin es lorsqu'une anamn se minutieuse est prise. La colonisation plut t que l'infection manifeste du vagin ou d'une plaie postop ratoire, par exemple, est typique du SCT staphylococcique, et les zones muqueuses semblent hyper miques mais non infect es. Le SCT streptococcique est plus souvent associ une infection de la peau ou des tissus mous (y compris une fasciite n crosante), et les patients sont plus susceptibles d' tre bact ri miques. Le SCT caus par Clostridium sordellii est associ l'accouchement ou l'injection cutan e d'h ro ne goudronn e. Le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | diagnostic du SCT est d fini par les crit res cliniques de la fi vre, de l' ruption cutan e, de l'hypotension et de l'atteinte de plusieurs organes. Le taux de mortalit est de 5 % pour le SCT associ aux menstruations, de 10 15 % pour le SCT non menstruel, de 30 70 % pour le SCT streptococcique et jusqu' 90 % pour le SCT obst trical de C. sordellii. Fi vres h morragiques virales Fi vres h morragiques virales (Chaps. 233 et 234) des r servoirs animaux ou des vecteurs arthropodes. Ces maladies se produisent dans le monde entier et sont limit es aux zones o vivent les esp ces h tes. Ils sont caus s par quatre grands groupes de virus : les Arenaviridae (par exemple, la fi vre de Lassa en Afrique), les Bunyaviridae (par exemple, la fi vre de la vall e du Rift en Afrique ; la fi vre h morragique hantavirus avec syndrome r nal en Asie ; ou la fi vre h morragique de Crim e-Congo, qui a une vaste r partition g ographique), les Filoviridae (par exemple, les infections virus Ebola et Marburg en Afrique) et les Flaviviridae (par exemple, la fi vre jaune en Afrique et en Am rique du Sud et la dengue en Asie, en Afrique et dans les Am riques). La fi vre de Lassa et les infections virus Ebola et Marburg se transmettent galement d'une personne l'autre. Les vecteurs de la plupart des fi vres virales se trouvent dans les zones rurales ; la dengue et la fi vre jaune sont des exceptions importantes. Apr s un prodrome de fi vre, de myalgies et de malaise, les patients d veloppent des signes de l sions vasculaires, de p t chies et d'h morragie locale. Un choc, une h morragie multifocale et des signes neurologiques (par exemple, des convulsions ou un coma) pr disent un mauvais pronostic. La dengue (chap. 233) est la maladie arbovirale la plus fr quente dans le monde. Plus d'un demi-million de cas de dengue h morragique surviennent chaque ann e, avec au moins 12 000 d c s. Les patients pr sentent une triade de sympt mes : manifestations h morragiques, signes de fuite plasmatique et num ration plaquettaire <100 000/ L. Les taux de mortalit sont de 10 20 %. Si le syndrome de choc de la dengue se d veloppe, les taux de mortalit peuvent atteindre 40 %. Des soins de soutien pour maintenir la pression art rielle et le volume intravasculaire avec un traitement de remplacement du volume minutieux sont essentiels la survie. La ribavirine peut galement tre utile contre les Arenaviridae et les Bunyaviridae. Voir aussi chap. 156. Fasciite n crosante Cette infection est caract ris e par une n crose tendue du tissu sous-cutan et du fascia. Elle peut survenir sur un site de traumatisme minimal ou d'incision postop ratoire et peut galement tre associ e une varicelle r cente, un accouchement ou une tension musculaire. Les causes les plus fr quentes de fasciite n crosante sont les streptocoques du groupe A seuls (chap. 173), dont l'incidence augmente depuis deux d cennies, et une flore mixte facultative et ana robie (chap. 156). Le diab te sucr , l'utilisation de m dicaments par voie intraveineuse, les maladies h patiques ou r nales chroniques et la malignit sont des facteurs de risque associ s. Les r sultats physiques sont initialement minimes par rapport la gravit de la douleur et au degr de fi vre. L'examen est souvent sans particularit , sauf pour l' d me et l' ryth me des tissus mous. La zone infect e est rouge, chaude, brillante, enfl e et d licatement tendre. En cas d'infection non trait e, la peau sus-jacente d veloppe des plaques bleu-gris apr s 36 h, et les bulles cutan es et la n crose se d veloppent apr s 3 5 jours. La fasciite n crosante due une flore mixte, mais pas celle due aux streptocoques du groupe A, peut tre associ e la production de gaz. Sans traitement, la douleur diminue en raison de la thrombose des petits vaisseaux sanguins et de la destruction des nerfs p riph riques - un signe inqui tant. Le taux de mortalit est de 15 34 % dans l'ensemble, >70 % en association avec le SCT et pr s de 100 % sans intervention chirurgicale. La fasciite n crosante peut galement tre due Clostridium perfringens (chap. 179) ; dans cet tat, le patient est extr mement toxique et le taux de mortalit est lev . Dans les 48 heures, une invasion rapide des tissus et une toxicit syst mique associ e l'h molyse et la mort s'ensuivent. La distinction entre cette entit et la myon crose clostridiale est faite par biopsie musculaire. Une fasciite n crosante caus e par un SARM acquis dans la communaut a galement t rapport e. Myon crose clostridiale (Voir aussi Chap. 179) La myon crose est souvent associ e un traumatisme ou une intervention chirurgicale, mais peut se d velopper spontan ment. La p riode d'incubation dure g n ralement de 12 24 heures, et une gangr ne n crosante massive se d veloppe dans les heures suivant le d but. La toxicit syst mique, le choc et la mort peuvent survenir dans les 12 heures. La douleur et l'apparence toxique du patient sont hors de proportion |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | avec les r sultats physiques. l'examen, le patient est f brile, apathique, tachycardique et tachypn ique et peut exprimer un sentiment de malheur imminent. L'hypotension et l'insuffisance r nale se d veloppent plus tard, et l'hyperalerte est vidente en pr terminal. La peau sur la zone touch e est brun bronze, tachet e et oed mateuse. Des l sions bulleuses avec drainage s rosanguin et une odeur de souris ou de sucr peuvent se d velopper. Crepitus peut se produire la suite de la production de gaz dans le tissu musculaire. Le taux de mortalit est >65 % pour la myon crose spontan e, qui est souvent associ e Clostridium septicum ou C. tertium et une tumeur maligne sous-jacente. Les taux de mortalit associ s aux infections du tronc et des membres sont de 63 % et 12 %, respectivement, et tout retard dans le traitement chirurgical augmente le risque de d c s. INFECTIONS NEUROLOGIQUES AVEC OU SANS CHOC SEPTIQUE M ningite bact rienne (voir aussi Chap. 164) La m ningite bact rienne est l'une des urgences infectieuses les plus courantes impliquant le syst me nerveux central. Bien que les h tes pr sentant un d ficit immunitaire m diation cellulaire (y compris les receveurs de greffe, les patients diab tiques, les patients g s et les patients canc reux recevant certains agents chimioth rapeutiques) soient particuli rement risque de m ningite Listeria monocytogenes, 783 la plupart des cas chez les adultes sont dus S. pneumoniae (30 60%) et N. meningitidis (10 35%). La pr sentation classique de la fi vre, du m ningisme et de l'alt ration de l' tat mental n'est observ e que chez la moiti deux tiers des patients. Les personnes g es peuvent se pr senter sans fi vre ni signes m ning s. Le dysfonctionnement c r bral est mis en vidence par la confusion, le d lire et la l thargie qui peuvent voluer vers le coma. Dans certains cas, la pr sentation est fulminante, avec septic mie et d me c r bral ; l' d me papillaire la pr sentation est inhabituel et sugg re un autre diagnostic (par exemple, une l sion intracr nienne). Des signes focaux, y compris des paralysies du nerf cr nien (IV, VI, VII), peuvent tre observ s dans 10 20 % des cas ; 50 70 % des patients sont atteints de bact ri mie. Un mauvais r sultat est associ au coma, l'hypotension, une tiologie pneumococcique, une d tresse respiratoire, un taux de glucose dans le LCR <0,6 mmol/L (< <0 mg/dL), un taux de prot ines dans le LCR >2,5 g/L, un nombre de globules blancs p riph riques <5000/ L et un taux de sodium s rique <135 mmol/L. Une initiation rapide du traitement est essentielle ; les chances d'un r sultat d favorable peuvent augmenter de 30 % pour chaque heure de retard du traitement. La mortalit augmente galement lin airement avec l' ge du patient. Infections intracr niennes suppuratives (voir galement chap. 164) Dans les infections intracr niennes suppuratives, des l sions intracr niennes rares sont pr sentes ainsi qu'une septic mie et une instabilit h modynamique. La reconnaissance rapide du patient toxique pr sentant des signes neurologiques centraux est cruciale pour l'am lioration du pronostic lamentable de ces entit s. L'empy me sous-dural provient du sinus paranasal dans 60 70 % des cas. Les streptocoques microa rophiles et les staphylocoques sont les organismes tiologiques pr dominants. Le patient est toxique, avec de la fi vre, des maux de t te et une rigidit nucale. De tous les patients, 75 % pr sentent des signes focaux et 6 20 % d c dent. Malgr l'am lioration des taux de survie, 15 44 % des patients souffrent de d ficits neurologiques permanents. La thrombose du sinus caverneux septique suit une infection du sinus facial ou sph no de ; 70 % des cas sont dus des staphylocoques (y compris le SARM), et le reste est principalement d des streptocoques a robies ou ana robies. Une c phal e unilat rale ou r troorbitaire volue vers un aspect toxique et de la fi vre en quelques jours. Les trois quarts des patients ont un d me p riorbitaire unilat ral qui devient bilat ral puis progresse vers une ptose, une proptose, une ophtalmopl gie et un d me papillaire. Le taux de mortalit atteint 30 %. La thrombose septique du sinus sagittal sup rieur se propage partir des sinus ethmo des ou maxillaires et est caus e par S. pneumoniae, d'autres streptocoques et staphylocoques. Le cours fulminant est caract ris par des maux de t te, des naus es, des vomissements, une progression rapide vers la confusion et le coma, une rigidit nucale et des signes du tronc c r bral. Si le sinus est totalement thrombos , le taux de mortalit d passe 80%. Abc s c r bral (Voir aussi Chap. 164) L'abc s c r bral se produit souvent sans signes syst miques. Pr s de la moiti des patients sont af briles et les pr sentations sont plus coh rentes avec une l sion occupant l'espace dans le cerveau ; 70 % des patients ont des maux de t te et/ou un tat mental alt r , 50 % ont des signes neurologiques focaux et 25 % ont un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d me papillaire. Les abc s peuvent se pr senter sous la forme de l sions uniques ou multiples r sultant de foyers contigus ou d'une infection h matog ne, telle qu'une endocardite. L'infection progresse sur plusieurs jours de la c r brite un abc s avec une capsule mature. Plus de la moiti des infections sont polymicrobiennes, avec une tiologie compos e de bact ries a robies (principalement des esp ces streptococciques) et d'ana robies. Les abc s h matog nes sont particuli rement susceptibles de se rompre dans l'espace ventriculaire, entra nant une d t rioration soudaine et grave de l' tat clinique et un taux de mortalit lev . Sinon, la mortalit est faible mais la morbidit est lev e (30 55%). Les patients pr sentant un accident vasculaire c r bral et un foyer infectieux param ning , comme une sinusite ou une otite, peuvent avoir un abc s c r bral, et les m decins doivent maintenir un niveau lev de suspicion. Le pronostic s'aggrave chez les patients pr sentant une volution fulminante, un diagnostic retard , une rupture d'abc s dans les ventricules, des abc s multiples ou un tat neurologique anormal au moment de la pr sentation. Paludisme c r bral (voir galement le chapitre 248) Cette entit doit tre envisag e de toute urgence si les patients qui ont r cemment voyag dans des zones end miques pour le paludisme pr sentent une maladie f brile et une l thargie ou d'autres signes neurologiques. Le paludisme fulminant est caus par Plasmodium falciparum et est associ des temp ratures sup rieures 40 C (>104 F), l'hypotension, la jaunisse, au syndrome de d tresse respiratoire de l'adulte et des saignements. Par d finition, tout patient pr sentant un changement d' tat mental ou une r cidive Approche du patient f brile infect par une maladie aigu La saisie 784 dans le cadre d'un paludisme fulminant a un paludisme c r bral. Chez l'adulte, cette maladie f brile non sp cifique volue vers le coma sur plusieurs jours ; parfois, le coma survient en quelques heures et la mort en 24 heures. La rigidit nucale et la photophobie sont rares. l'examen physique, l'enc phalopathie sym trique est typique, et un dysfonctionnement du motoneurone sup rieur avec une posture d cortic e et d c r br e peut tre observ dans une maladie avanc e. Une infection non reconnue entra ne un taux de mortalit de 20 30 %. Abc s pidural intracr nien et rachidien (voir galement le chapitre 456) Les abc s piduraux rachidiens et intracr niens (EES et ICEA) peuvent entra ner des d ficits neurologiques permanents, une septic mie et la mort. Les patients risque comprennent les personnes atteintes de diab te sucr ; la consommation de drogues par voie intraveineuse ; l'abus chronique d'alcool ; un traumatisme vert bral r cent, une intervention chirurgicale ou une anesth sie p ridurale ; et d'autres affections comorbides, telles que l'infection par le VIH. L'abc s pidural fongique et la m ningite peuvent suivre des infections pidurales ou paraspinales glucocortico des. Aux tats-Unis et au Canada, o le traitement pr coce de l'otite et de la sinusite est typique, l'ICEA est rare mais le nombre de cas d'EES est en augmentation. En Afrique et dans les zones o l'acc s aux soins de sant est limit , les EES et les ACEI entra nent une morbidit et une mortalit importantes. Les ICEA se pr sentent g n ralement sous forme de fi vre, de changements d' tat mental et de douleurs au cou, tandis que les EES se pr sentent souvent sous forme de fi vre, de sensibilit localis e de la colonne vert brale et de maux de dos. Les ICEA sont g n ralement polymicrobiens, tandis que les SEA sont le plus souvent dus l'ensemencement h matog ne, les staphylocoques tant l'agent tiologique le plus courant. Un diagnostic et un traitement pr coces, qui peuvent inclure un drainage chirurgical, minimisent les taux de mortalit et les s quelles neurologiques permanentes. Les r sultats sont pires pour l'EES en raison du SARM, de l'infection un niveau plus lev du corps vert bral, d'une alt ration de l' tat neurologique lors de la pr sentation et de la localisation dorsale plut t que ventrale de l'abc s. Les patients g s et les personnes atteintes d'insuffisance r nale, de tumeur maligne et d'autres comorbidit s ont galement des r sultats moins favorables. D'autres syndromes focaux avec une infection volutive fulminante pratiquement n'importe quel foyer principal (par exemple, ost omy lite, pneumonie, py lon phrite ou cholangite) peuvent entra ner une bact ri mie et une septic mie. La maladie de Lemierre - thrombophl bite septique jugulaire caus e par Fusobacterium necrophorum - est associ e une embolie infectieuse m tastatique (principalement pulmonaire) et une septic mie, avec des taux de mortalit >15 %. Le SCT a t associ des infections focales telles que l'arthrite septique, la p ritonite, la sinusite et l'infection des plaies. La d t rioration clinique rapide et la mort peuvent tre associ es la destructio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n du site primaire de l'infection, comme on le voit dans l'endocardite et dans les infections de l'oropharynx (par exemple, l'angine de Ludwig ou l' piglottite, dans laquelle l' d me compromet soudainement les voies respiratoires). Mucormycose rhinoc r brale (Voir aussi Chap. 242) Les personnes atteintes de diab te ou de maladies immunod primantes sont risque de mucormycose rhinoc r brale invasive. Les patients pr sentent une faible fi vre, des douleurs sinusales sourdes, une diplopie, une diminution de l' tat mental, une diminution du mouvement oculaire, une chimiose, une proptose, des turbinates nasales sombres ou n crotiques et des l sions n crotiques dures et palates qui respectent la ligne m diane. Sans reconnaissance et intervention rapides, le processus se poursuit sur une voie invasive inexorable, avec des taux de mortalit lev s. Endocardite bact rienne aigu (voir aussi chap. 155) Cette entit pr sente une volution beaucoup plus agressive que l'endocardite subaigu . Les bact ries telles que S. aureus, S. pneumoniae, L. monocytogenes, les esp ces Haemophilus et les streptocoques des groupes A, B et G attaquent les valves indig nes. L'endocardite valvulaire native caus e par S. aureus (y compris les souches de SARM) est en augmentation, en particulier dans les tablissements de soins de sant . Les taux de r currence varient entre 10 % et 40 %. L'h te peut pr senter des affections concomitantes telles qu'une tumeur maligne sous-jacente, un diab te sucr , la consommation de drogues par voie intraveineuse ou l'alcoolisme. Le patient pr sente de la fi vre, de la fatigue et un malaise <2 semaines apr s le d but de l'infection. l'examen physique, un souffle changeant et une insuffisance cardiaque congestive peuvent tre not s. Des macules h morragiques sur les paumes ou les semelles (l sions de Janeway) se d veloppent parfois. Les p t chies, les taches de Roth, les h morragies clatantes et la spl nom galie sont inhabituelles. La destruction valvulaire rapide, en particulier de la valve aortique, entra ne un d me pulmonaire et une hypotension. Des abc s myocardiques peuvent se former, s' roder travers le septum ou dans le syst me de conduction et provoquer des arythmies potentiellement mortelles ou un blocage de la conduction haut degr . Les grandes plantes friables peuvent entra ner une embolie art rielle majeure, une infection m tastatique ou un infarctus des tissus. Les patients g s atteints d'endocardite S. aureus sont particuli rement susceptibles de pr senter des sympt mes non sp cifiques, ce qui retarde le diagnostic et aggrave le pronostic. Une intervention rapide est cruciale pour obtenir des r sultats positifs. Anthrax par inhalation (voir aussi chap. 261e) L'anthrax par inhalation, la forme la plus grave de maladie caus e par B. anthracis, n'avait pas t signal aux tats-Unis depuis plus de 25 ans jusqu' l'utilisation de cet organisme comme agent de bioterrorisme en 2001. Les patients ont pr sent un malaise, de la fi vre, de la toux, des naus es, des sueurs abondantes, un essoufflement et des maux de t te. La rhinorrh e tait inhabituelle. Tous les patients pr sentaient des roentg nogrammes thoraciques anormaux lors de la pr sentation. Les infiltrats pulmonaires, l' largissement m diastinal et les panchements pleuraux taient les r sultats les plus courants. Une m ningite h morragique a t observ e chez 38 % de ces patients. La survie tait plus probable lorsque des antibiotiques taient administr s pendant la p riode prodromique et lorsque des sch mas multi-m dicaments taient utilis s. En l'absence d'une intervention urgente avec des agents antimicrobiens et des soins de soutien, l'anthrax par inhalation progresse rapidement vers l'hypotension, la cyanose et la mort. Grippe aviaire et porcine (voir galement le chapitre 224) Des cas humains de grippe aviaire sont survenus principalement en Asie du Sud-Est, en particulier au Vietnam (H5N1) et en Chine (H7N9). La grippe aviaire doit tre envisag e chez les patients atteints d'une maladie respiratoire grave, en particulier s'ils ont t expos s de la volaille. Les patients pr sentent une forte fi vre, une maladie pseudo-grippale et des sympt mes des voies respiratoires inf rieures ; cette maladie peut voluer rapidement vers une pneumonie bilat rale, un syndrome de d tresse respiratoire aigu , une d faillance multivisc rale et la mort. Un traitement antiviral pr coce par inhibiteurs de la neuraminidase doit tre initi avec des mesures de soutien agressives. Contrairement la grippe aviaire, pour laquelle la transmission interhumaine a t rare jusqu' pr sent et n'a pas t maintenue, un nouveau virus de la grippe porcine A/H1N1 s'est propag rapidement dans le monde entier. Les patients les plus risque de maladie grave sont les enfants de moins de 5 ans, les personnes g es, les patients atteints de maladies chroniques sous-jacentes et les femmes enceintes. L'ob sit a galement t identifi e comme u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n facteur de risque de maladie grave. Syndrome pulmonaire hantavirus (voir galement le chapitre 233) Le syndrome pulmonaire hantavirus a t document aux tats-Unis (principalement dans les tats du sud-ouest), au Canada et en Am rique du Sud. La plupart des cas se produisent dans les zones rurales et sont associ s l'exposition des rongeurs. Les patients pr sentent un prodrome viral non sp cifique de fi vre, de malaise, de myalgies, de naus es, de vomissements et de vertiges pouvant voluer vers un d me pulmonaire et une insuffisance respiratoire. Le syndrome pulmonaire hantavirus provoque une d pression myocardique et une augmentation de la perm abilit vasculaire pulmonaire ; par cons quent, une r animation liquidienne minutieuse et l'utilisation d'agents presseurs sont cruciales. Un soutien cardiopulmonaire agressif pendant les premi res heures de la maladie peut sauver des vies. L'apparition pr coce de la thrombocytop nie peut aider distinguer ce syndrome des autres maladies f briles dans un contexte pid miologique appropri . Les patients f briles gravement malades pr sentant les syndromes discut s dans ce chapitre n cessitent une observation troite, des mesures de soutien agressives et, dans la plupart des cas, l'admission dans des unit s de soins intensifs. La t che la plus importante du m decin est de distinguer ces patients des autres patients f briles infect s dont la maladie ne progressera pas vers une maladie fulminante. Le m decin d'alerte doit reconna tre l'urgence de la maladie infectieuse aigu , puis proc der avec l'urgence appropri e. Principes de vaccination et utilisation des vaccins Anne Schuchat, Lisa A. Jackson Peu d'interventions m dicales du si cle dernier peuvent rivaliser avec l'effet de la vaccination sur la long vit , les conomies conomiques et la qualit de vie 148. Dix-sept maladies sont maintenant vitables gr ce des vaccins administr s syst matiquement aux enfants et aux adultes aux tats-Unis (tableau 148-1), et la plupart des maladies vitables par la vaccination de l'enfance sont des niveaux historiquement bas (tableau 148-2). Les prestataires de soins de sant fournissent la grande majorit des vaccins aux tats-Unis dans le cadre de la fourniture de services de sant de routine et jouent donc un r le essentiel dans le syst me de sant publique du pays. IMPACT DES VACCINS Effets directs et indirects Les vaccinations contre des maladies infectieuses sp cifiques prot gent les individus contre les infections et pr viennent ainsi les maladies symptomatiques. Des vaccins sp cifiques peuvent att nuer la gravit de la maladie clinique (par exemple, les vaccins contre le rotavirus et la gastro-ent rite s v re) ou r duire les complications (par exemple, les vaccins contre le zona et la n vralgie postherp tique). Certaines vaccinations r duisent galement la transmission d'agents infectieux des personnes vaccin es d'autres, r duisant ainsi l'impact de la propagation de l'infection. C'est ce qu'on appelle l'immunit collective . Le niveau de vaccination dans une population qui est n cessaire pour obtenir une protection indirecte des personnes non vaccin es varie consid rablement avec le vaccin sp cifique. Depuis que les vaccins pour enfants sont devenus largement disponibles aux tats-Unis, des baisses majeures des taux de maladies vitables par la vaccination chez les enfants et les adultes sont devenues videntes (tableau 148-2). Par exemple, la vaccination des enfants <5 ans contre sept types de Streptococcus pneumoniae a entra n une r duction globale de plus de 90 % des maladies invasives caus es par ces types. Une s rie de vaccins pour enfants ciblant 13 maladies vitables par la vaccination dans une seule cohorte de naissance permet de pr venir 42 000 d c s pr matur s et 20 millions de maladies et d' conomiser pr s de 70 milliards de dollars ( tats-Unis). Notions de contr le, d' limination et d' radication des maladies vitables par la vaccination Les programmes de vaccination sont associ s aux objectifs de contr le, Coqueluche Enfants, adolescents, adultes Dipht rie Enfants, adolescents, adultes T tanos Enfants, adolescents, adultes Poliomy lite Enfants Rougeole Enfants Oreillons Enfants Rub ole, syndrome de rub ole cong nitale Enfants H patite B Enfants Haemophilus influenzae type b Infection des enfants H patite A Enfants Grippe Enfants, adolescents, adultes Varicelle Enfants Maladie pneumococcique invasive Enfants, adultes plus g s Maladie m ningococcique Adolescents Infection rotavirus Nourrissons Infection papillomavirus humain, adolescents et jeunes adultes Cancers cervicaux et anog nitaux Zoster Adultes plus g s Smallpox 29 005 0 100 Dipht rie 21 053 1 99 Rougeole 530 217 55 99 Oreillons 162 344 229 99 Coqueluche 200 752 48 277 76 Polio (paralytique) 16 316 0 100 Rub ole 47,745 9 >99 Infection Haemophilus influenzae 20 000 30b 99 type b H patite A 117 333 2 890c 98 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | H patite B (aigu ) 66 232 18 800c 72 Infection invasive pneumocoque 63 067 31 600d 50 : tous ges Pneumocoque invasif-16 069 1 800d Infection cal : <5 ans Varicelle 4 085 120 216 511 95 a l'exception des cas d'h patite A et d'h patite B, pour lesquels les chiffres de 2011 sont indiqu s. b On estime que 13 autres infections de type b se sont produites parmi 210 cas signal s de H. influenzae infection caused by unknown types among children <5 years of age. cData are from the CDC's Viral Hepatitis Surveillance, 2011. dData are from the CDC's Active Bacterial Core Surveillance 2012 Provisional Report. Source : Adapt de SW Roush et al : JAMA 298:2155, 2007 ; et MMWR 62(33) ; 669, 2013. liminer ou radiquer une maladie. Le contr le d'une maladie vitable par la vaccination r duit les mauvais r sultats de la maladie et limite souvent les impacts perturbateurs associ s aux pid mies de maladie dans les communaut s, les coles et les institutions. Les programmes de contr le peuvent galement r duire les absences du travail pour les personnes malades et pour les parents qui s'occupent d'enfants malades, diminuer les absences de l' cole et limiter l'utilisation des soins de sant associ s aux visites de traitement. L' limination d'une maladie est un objectif plus exigeant que le contr le, n cessitant g n ralement la r duction z ro des cas dans une zone g ographique d finie, mais parfois d finie comme la r duction de la transmission indig ne soutenue d'une infection dans une zone g ographique. En 2013, les tats-Unis avaient limin la transmission indig ne de la rougeole, de la rub ole, de la poliomy lite et de la dipht rie. L'importation d'agents pathog nes en provenance d'autres parties du monde reste importante, et les efforts de sant publique visent r agir rapidement de tels cas et limiter la propagation de l'agent infectieux. L' radication d'une maladie est atteinte lorsque son limination peut tre maintenue sans interventions continues. La seule maladie vitable par la vaccination chez l'homme qui a t radiqu e l' chelle mondiale jusqu' pr sent est la variole. Bien que le vaccin contre la variole ne soit plus administr syst matiquement, la maladie n'est pas r apparue naturellement parce que toutes les cha nes de transmission humaine ont t interrompues par des efforts de vaccination ant rieurs et que les humains taient le seul r servoir naturel du virus. Actuellement, une initiative sanitaire majeure vise l' radication mondiale de la poliomy lite. La transmission durable de la polio a t limin e dans la plupart des pays, mais n'a jamais t interrompue dans trois pays - l'Afghanistan, le Nig ria et le Pakistan - tandis que les r centes pid mies en Syrie et dans la Corne de l'Afrique soulignent que d'autres pays restent risque d'importation jusqu' ce que ces r servoirs aient t trait s. La d tection d'un cas de maladie qui a t cibl pour radication ou limination est consid r e comme un v nement sentinelle qui pourrait permettre l'agent infectieux de se r tablir dans la communaut ou la r gion. Par cons quent, de tels pisodes doivent tre signal s rapidement aux autorit s de sant publique. 786 D tection et contr le des pid mies Les groupes de cas de maladie vitable par la vaccination d tect s dans un tablissement, un cabinet m dical ou une communaut peuvent signaler des changements importants dans l'agent pathog ne, le vaccin ou l'environnement. Plusieurs facteurs peuvent entra ner une augmentation des maladies vitables par la vaccination, notamment (1) de faibles taux d'immunisation qui entra nent une accumulation de personnes sensibles (par exemple, une r surgence de la rougeole chez les personnes qui s'abstiennent de se faire vacciner) ; (2) des changements dans l'agent infectieux qui lui permettent d' chapper la protection induite par le vaccin (par exemple, les pneumocoques de type non vaccinal) ; (3) la diminution de l'immunit induite par le vaccin (par exemple, la coqueluche chez les adolescents et les adultes vaccin s dans la petite enfance) ; et (4) l'introduction ponctuelle de grands inoculums (par exemple, l'exposition d'origine alimentaire au virus de l'h patite A). Le signalement des pisodes de maladies sujettes aux pid mies aux autorit s de sant publique peut faciliter la reconnaissance des grappes qui n cessitent des interventions suppl mentaires. d claration publique HealtH La reconnaissance des cas suspects de maladies cibl es pour limination ou radication - ainsi que d'autres maladies qui n cessitent des interventions urgentes de sant publique, telles que la recherche des contacts, l'administration d'immunoprophylaxie chimio-r sistante ou une enqu te pid miologique pour une exposition de source commune - est g n ralement associ e des exigences de d claration sp ciales. De nombreuses maladies contre lesquelles les vaccins sont couramment utilis s, y compris la rougeole, la coqueluche, la maladie invasive |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Haemophilus influenzae de type b et la varicelle, doivent tre d clar es l' chelle nationale. Les cliniciens et le personnel de laboratoire ont la responsabilit de signaler certains cas de maladies vitables par la vaccination aux autorit s de sant publique locales ou tatiques selon des crit res de d finition de cas sp cifiques. Tous les prestataires doivent conna tre les exigences en mati re de d claration des maladies dans les tats ou les villes et les meilleurs moyens de contacter les autorit s de sant publique. Une r ponse rapide aux pid mies de maladies vitables par la vaccination peut grandement am liorer l'efficacit des mesures de contr le. consid rations mondiales Plusieurs initiatives internationales en mati re de sant se concentrent actuellement sur la r duction des maladies vitables par la vaccination dans des r gions du monde entier. Ces efforts comprennent l'am lioration de l'acc s aux vaccins nouveaux et sous-utilis s, tels que les vaccins conjugu s contre le pneumocoque, le rotavirus, le papillomavirus humain (VPH) et le vaccin conjugu contre le m ningocoque A. La Croix-Rouge am ricaine, l'Organisation mondiale de la sant (OMS), la Fondation des Nations Unies, le Fonds des Nations Unies pour l'enfance (UNICEF) et les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sont partenaires de l'Initiative contre la rougeole et la rub ole, qui vise r duire de 95 % le nombre de d c s dus la rougeole dans le monde entre 2000 et 2015. Au cours de la p riode 2000 2011, les taux mondiaux de mortalit par rougeole ont diminu de 71 %, passant d'environ 548 000 d c s en 2000 158 000 d c s en 2011. Le Rotary International, l'UNICEF, le CDC et l'OMS sont des partenaires de premier plan dans l' radication mondiale de la poliomy lite, une entreprise qui a permis de r duire le nombre annuel de cas de poliomy lite paralytique de 350 000 en 1988 <250 en 2012. L'Alliance GAVI et la Fondation Bill et Melinda Gates ont donn un lan substantiel aux efforts mondiaux visant r duire les maladies vitables par la vaccination, en largissant les efforts ant rieurs de l'OMS, de l'UNICEF et des gouvernements des pays d velopp s et en d veloppement. Am liorer la vaccination chez les adultes Bien que la vaccination soit devenue une pi ce ma tresse des visites m dicales p diatriques de routine, elle n'a pas t aussi bien int gr e aux visites de soins de sant de routine pour les adultes. Ce chapitre se concentre sur les principes de vaccination et l'utilisation des vaccins chez les adultes. L'accumulation de preuves sugg re que la couverture vaccinale peut tre augment e gr ce des efforts cibl s sur les facteurs au niveau du consommateur, du fournisseur, de l'institution et du syst me. La litt rature sugg re que l'application de plusieurs strat gies est plus efficace pour augmenter les taux de couverture que l'utilisation d'une seule strat gie. recommandations pour les vaccinations des adultes Le Comit consultatif des pratiques d'immunisation (ACIP) des CDC est la principale source de recommandations pour l'administration de vaccins approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour une utilisation chez les enfants et les adultes dans la population civile am ricaine. L'ACIP est un comit consultatif f d ral compos de 15 membres votants (experts dans les domaines associ s la vaccination) nomm s par le secr taire du d partement am ricain de la Sant et des Services sociaux ; 8 membres de droit repr sentant les agences f d rales ; et 26 repr sentants sans droit de vote de diverses organisations de liaison, y compris les grandes soci t s m dicales et les organisations de soins g r s. Les recommandations de l'ACIP sont disponibles sur www.cdc .gov/vaccines/hcp/acip-recs/. Ces recommandations sont harmonis es dans la mesure du possible avec les recommandations en mati re de vaccins formul es par d'autres organisations, notamment l'American College of Obstetricians and Gynecologists, l'American Academy of Family Physicians et l'American College of Physicians. immunisation des adultes scHedules Les calendriers de vaccination des adultes aux tats-Unis sont mis jour chaque ann e et peuvent tre consult s en ligne (www .cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/adult.html). En janvier, les horaires sont publi s dans American Family Physician, Annals of Internal Medicine et Morbidity and Mortality Weekly Report (www.cdc.gov/ mmwr). Les calendriers de vaccination des adultes pour 2013 sont r sum s dans la Fig. 148-1. Des informations et sp cifications suppl mentaires sont contenues dans les notes de bas de page de ces annexes. Dans l'intervalle entre les publications annuelles, les ajouts et les modifications d'horaires sont publi s en tant qu'avis aux lecteurs dans le rapport hebdomadaire sur la morbidit et la mortalit . L'administration de vaccins aux adultes implique un certain nombre de processus, tels que d cider qui vacciner, valuer les contre-indications et les pr cau |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tions vaccinales, fournir des fiches d'information sur les vaccins (vis), assurer un stockage et une manipulation appropri s des vaccins, administrer des vaccins et tenir des registres de vaccins. En outre, le signalement par les prestataires des v nements ind sirables qui suivent la vaccination est un l ment essentiel du syst me de surveillance de l'innocuit des vaccins. D cider qui vacciner Tous les efforts doivent tre faits pour s'assurer que les adultes re oivent tous les vaccins indiqu s aussi rapidement que possible. Lorsque des adultes se pr sentent pour recevoir des soins, leurs ant c dents de vaccination doivent tre valu s et enregistr s, et ces informations doivent tre utilis es pour identifier les vaccinations n cessaires en fonction de la version la plus r cente du calendrier de vaccination des adultes. Les outils d'aide la d cision int gr s dans les dossiers de sant lectroniques peuvent fournir des invites pour les vaccinations n cessaires. Les ordres permanents, qui sont souvent utilis s pour les vaccins couramment indiqu s (par exemple, les vaccins contre la grippe et le pneumocoque), permettent une infirmi re ou un autre praticien agr d'administrer des vaccins sans ordonnance m dicale sp cifique, r duisant ainsi les obstacles la vaccination des adultes. valuation des contre-indications et des pr cautions Avant la vaccination, tous les patients doivent faire l'objet d'un d pistage des contre-indications et des pr cautions. Une contre-indication est une condition qui augmente le risque d'une r action ind sirable grave la vaccination. Un vaccin ne doit pas tre administr lorsqu'une contre-indication est document e. Par exemple, des ant c dents de r action anaphylactique une dose de vaccin ou un composant du vaccin sont une contre-indication d'autres doses. Une pr caution est une condition qui peut augmenter le risque d'un v nement ind sirable ou qui peut compromettre la capacit du vaccin voquer l'immunit (par exemple, l'administration du vaccin contre la rougeole une personne qui a r cemment re u une transfusion sanguine et qui peut donc avoir une immunit passive transitoire contre le virus de la rougeole). Normalement, un vaccin n'est pas administr lorsqu'une pr caution est not e. Cependant, des situations peuvent survenir lorsque les avantages de la vaccination l'emportent sur le risque estim d'un v nement ind sirable, et le fournisseur peut d cider de vacciner le patient malgr les pr cautions. Dans certains cas, les contre-indications et les pr cautions sont temporaires et peuvent conduire un simple report de la vaccination jusqu' une date ult rieure. Par exemple, une maladie aigu mod r e ou s v re avec ou sans fi vre est g n ralement consid r e comme une pr caution transitoire la vaccination et entra ne le report de l'administration du vaccin jusqu' ce que la phase aigu soit r solue ; ainsi, la superposition des effets ind sirables de la vaccination sur la maladie sous-jacente et l'attribution erron e d'une manifestation de la maladie sous-jacente au vaccin sont vit es. Les contre-indications et les pr cautions d'emploi des vaccins homologu s aux tats-Unis pour une utilisation chez les adultes civils sont r sum es dans le tableau 148-3. Il est important de reconna tre les conditions qui ne sont pas des contre-indications afin de ne pas manquer les occasions de vaccination. Par exemple, dans la plupart des cas, une maladie aigu l g re (avec ou sans fi vre), des ant c dents de r action locale l g re mod r e une dose ant rieure du vaccin et l'allaitement ne sont pas des contre-indications la vaccination. NOTES en bas de PAGE : (Vaccin antigrippal)1 Il existe plusieurs vaccins antigrippaux disponibles - parlez votre professionnel de la sant du vaccin antigrippal qui vous convient le mieux.(Vaccin dcaT)2 Il est recommand aux femmes enceintes de se faire vacciner contre le dcaT chaque grossesse afin d'accro tre la protection des nourrissons trop jeunes pour tre vaccin s mais pr sentant le risque le plus lev de maladie grave et de d c s par coqueluche. (vaccin contre le VPH)3 Il existe deux vaccins contre le VPH, mais un seul vaccin contre le VPH (Gardasil ) doit tre administr aux hommes. Les hommes gais ou les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes g s de 22 26 ans devraient se faire vacciner contre le VPH s'ils n'ont pas d j commenc ou termin la s rie. (vaccin ROR)4 Si vous tes n en 1957 ou apr s, et que vous n'avez pas t vaccin ou que vous avez eu ces infections, parlez votre professionnel de la sant du nombre de doses dont vous pourriez avoir besoin. (Vaccin antipneumococcique)5 Il existe deux types diff rents de vaccin antipneumococcique : PCV13 et PPSV23. Parlez votre professionnel de la sant pour savoir si un ou les deux vaccins antipneumococciques sont recommand s pour vous. Si vous voyagez en dehors des tats-Unis, vous pourriez avoir besoin de vaccins suppl mentaires. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Demandez votre professionnel de la sant quels vaccins vous pourriez avoir besoin. Pour plus d'informations, appelez sans frais le 1-800-CDC-INFO (1-800-232-4636) ou visitez http://www.cdc.gov/vaccines FIGURE 148-1 Calendriers de vaccination recommand s pour les adultes, tats-Unis, 2013. Pour les d clarations compl tes du Comit consultatif sur les pratiques de vaccination (ACIP), visitez www.cdc.gov/ vaccins/hcp/acip-recs/. NOTES en bas de PAGE : (Vaccin antigrippal)1 Il existe plusieurs vaccins antigrippaux disponibles - parlez votre professionnel de la sant du vaccin antigrippal qui vous convient le mieux. (vaccin contre le VPH)2 Il existe deux vaccins contre le VPH, mais un seul vaccin contre le VPH (Gardasil ) doit tre administr aux hommes. Les hommes gais ou les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes g s de 22 26 ans devraient se faire vacciner contre le VPH s'ils n'ont pas d j commenc ou termin la s rie. (Zona)3 Vous devriez vous faire vacciner contre le zona m me si vous avez d j eu le zona. (vaccin ROR)4 Si vous tes n en 1957 ou apr s, et que vous n'avez pas t vaccin ou que vous avez eu ces infections, parlez votre professionnel de la sant du nombre de doses dont vous pourriez avoir besoin. Tous les vaccins Contre-indication R action allergique s v re (par exemple, anaphylaxie) apr s une dose de vaccin pr c dente ou un composant du vaccin Maladie aigu grave avec ou sans fi vre Diff rer la vaccination jusqu' ce que la maladie disparaisse. Td Pr cautions GBS dans les 6 semaines suivant une dose pr c dente de vaccin contenant TT Ant c dents de r actions d'hypersensibilit de type arthrosique apr s une dose pr c dente de vaccins contenant TD ou DT (y compris MCV4). Diff rer la vaccination jusqu' ce qu'au moins 10 ans se soient coul s depuis la derni re dose. Contre-indication au dcaT Ant c dents d'enc phalopathie (par exemple, coma ou convulsions prolong es) non attribuables une autre cause identifiable dans les 7 jours suivant l'administration d'un vaccin contenant des composants coquelucheux, tels que le dcaT ou le dcaT SGB dans les 6 semaines suivant une dose pr c dente de vaccin contenant TT Trouble neurologique progressif ou instable, convulsions incontr l es ou enc phalopathie progressive. Diff rer la vaccination jusqu' ce qu'un sch ma th rapeutique ait t tabli et que l' tat se soit stabilis . Ant c dents de r actions d'hypersensibilit de type arthrosique apr s une dose pr c dente de vaccins contenant TTor DT (y compris MCV4). Diff rer la vaccination jusqu' ce qu'au moins 10 ans se soient coul s depuis la derni re dose. Contre-indication au VPH Ant c dents d'hypersensibilit imm diate la levure (pour Gardasil) Grossesse. Si on d couvre qu une femme est enceinte apr s le d but de la s rie vaccinale, on devrait reporter le reste de la s rie de trois doses la fin de la grossesse. Si une dose de vaccin a t administr e durant la grossesse, rien n'indique qu'il faille intervenir. L'exposition au Gardasil pendant la grossesse doit tre signal e Merck (800-986-8999) ; l'exposition au Cervarix pendant la grossesse doit tre signal e GlaxoSmithKline (888-452-9622). Ant c dents de r action d'hypersensibilit imm diate la g latine ou la n omycine Immunod ficience s v re connue (par exemple, tumeurs h matologiques et solides ; chimioth rapie ; immunod ficience cong nitale ; traitement immunosuppresseur long terme ; immunod pression s v re due l'infection par le VIH) R ception r cente (dans les 11 mois) d'un produit sanguin contenant des anticorps Ant c dents de thrombocytop nie ou de purpura thrombocytop nique Varicelle Contre-indications Grossesse Immunod ficience s v re connue Ant c dents de r action d'hypersensibilit imm diate la g latine ou la n omycine R ception r cente (dans les 11 mois) d'un produit sanguin contenant des anticorps Grippe inactiv e, Pr cautions injectables Ant c dents de r action allergique grave (par exemple, anaphylaxie) aux prot ines d' ufsb (note : il ne s'agit pas d'une pr caution pour le vaccin grippal recombinant Flublok, approuv pour les personnes g es de 18 49 ans et fabriqu sans utilisation d' ufs) Ant c dents de SGB dans les 6 semaines suivant une pr c dente dose de vaccin antigrippal Grippe, contre-indications vivantes spray nasal att nu Ant c dents de r action allergique grave (par exemple, anaphylaxie) aux prot ines d' ufb Immunosuppression, y compris celle caus e par des m dicaments ou par l'infection par le VIH ; immunod ficience s v re connue (par exemple, tumeurs h matologiques et solides ; chimioth rapie ; immunod ficience cong nitale ; traitement immunosuppresseur long terme ; immunod pression s v re due l'infection par le VIH) Certaines affections m dicales chroniques, telles que le diab te sucr ; les maladies pulmonaires chroniques (y compris l'asthme) ; les maladies cardiovasculaires chroniques |
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