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Les Principes de Médecine Interne de Harrison	liques, vasculaires et immunologiques, mais moins fr quemment associ e une insuffisance cardiaque congestive. L' volution clinique de l'endocardite HACEK a tendance tre subaigu , en particulier avec Aggregatibacter ou Cardiobacterium. Cependant, l'endocardite K. kingae peut avoir une pr sentation plus agressive. L'embolisation syst mique est fr quente. La pr valence globale des embolies majeures associ es l'endocardite HACEK varie de 28 % 71 % dans diff rentes s ries. l' chocardiographie, des v g tations valvulaires sont observ es chez jusqu' 85 % des patients. Les esp ces Aggregatibacter et Haemophilus provoquent le plus souvent des v g tations de valvules mitrales ; Cardiobacterium est associ des v g tations de valvules aortiques. Le laboratoire de microbiologie doit tre alert lorsqu'un organisme HACEK est envisag ; cependant, la plupart des cultures qui produisent finalement un organisme HACEK deviennent positives au cours de la premi re semaine, en particulier avec des syst mes de culture am lior s tels que BACTEC. En outre, les techniques de r action en cha ne par polym rase (PCR) (par exemple, des valves cardiaques) et d'autres outils, tels que la spectrom trie de masse d sorption-ionisation-temps de vol assist e par matrice (MALDI-TOF) effectu e directement sur des colonies de g lose, facilitent le diagnostic des infections HACEK. En raison de la croissance lente des organismes, les tests antimicrobiens peuvent tre difficiles et la production de -lactamase peut ne pas tre d tect e. La r sistance est le plus souvent observ e chez les esp ces Haemophilus et Aggregatibacter. La m thodologie de test E- peut augmenter la pr cision des tests de sensibilit . Le pronostic global de l'endocardite HACEK est excellent et significativement meilleur que celui de l'endocardite caus e par des agents pathog nes non HACEK. Haemophilus Species Haemophilus parainfluenzae est l'esp ce la plus commune isol e des cas d'endocardite HACEK. Parmi les patients atteints d'endocardite HACEK due l'esp ce Haemophilus, 60 % ont t malades pendant moins de 2 mois avant la pr sentation, et 19 50 % d veloppent une insuffisance cardiaque congestive. Des taux de mortalit allant jusqu' 30-50 % ont t rapport s dans des s ries plus anciennes ; cependant, des tudes plus r centes ont document des taux de mortalit inf rieurs 5 %. H. parainfluenzae a t isol d'autres infections, telles que la m ningite ; abc s c r bral, dentaire, pelvien et h patique ; pneumonie ; infection des voies urinaires ; et septic mie. Esp ce Aggregatibacter Les esp ces d'Aggregatibacter qui causent le plus fr quemment une endocardite infectieuse sont A. actinomycetemcomitans, A. (anciennement Haemophilus) aphrophilus et A. paraphrophilus. Aggregatibacter est associ l'endocardite valvulaire proth tique plus souvent que les esp ces Haemophilus. A. actinomycetemcomitans peut tre isol partir d'infections des tissus mous et d'abc s en association avec 183e-1 Actinomyces israelii. En r gle g n rale, les patients qui d veloppent une endocardite avec Aggregatibacter ont une maladie parodontale ou ont r cemment subi des proc dures dentaires dans le cadre de l sions valvulaires cardiaques sous-jacentes. La maladie est insidieuse ; les patients peuvent tre malades pendant plusieurs mois avant le diagnostic. Les complications fr quentes comprennent les ph nom nes emboliques, l'insuffisance cardiaque congestive et l'insuffisance r nale. A. actinomycetemcomitans a t isol chez des patients atteints d'abc s c r bral, de m ningite, d'endophtalmie, de parotidite, d'ost omy lite, d'infection des voies urinaires, de pneumonie et d'empy me, entre autres infections, tandis que A. aphrophilus est souvent associ une infection osseuse et articulaire. Cardiobacterium hominis C. hominis provoque principalement une endocardite chez les patients atteints de cardiopathie valvulaire sous-jacente ou de valvules proth tiques. Cet organisme affecte le plus souvent la valve aortique. De nombreux patients pr sentent des signes et des sympt mes d'infection de longue date avant le diagnostic, avec des signes d'embolisation art rielle, de vascularite, d'accidents vasculaires c r braux, de glom rulon phrite du complexe immunitaire ou d'arthrite au moment de la pr sentation. L'embolisation, les an vrismes mycosiques et l'insuffisance cardiaque congestive sont des complications courantes. Une deuxi me esp ce, C. valvarum, a maintenant t d crite en association avec l'endocardite. Eikenella corrodens E. corrodens est le plus souvent r cup r des sites d'infection en conjonction avec d'autres esp ces bact riennes. Les sources cliniques d'E. corrodens comprennent les sites de blessures par morsure humaine (blessures au poing serr ), l'endocardite, les infections des tissus mous, l'ost omy lite, les infections de la t te et du cou, les infections respiratoires, la chorioamnionite, les infections gyn cologiques associ es aux dispositifs i
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ntra-ut rins, la m ningite, les abc s c r braux et les abc s visc raux. Cet organisme est la cause la moins fr quente d'endocardite HACEK. Kingella kingae En raison de l'am lioration de la m thodologie microbiologique et des m thodes mol culaires telles que la PCR en temps r el, l'isolement de K. kingae est de plus en plus courant. L'inoculation d' chantillons cliniques (par exemple, le liquide synovial) dans des flacons de culture sanguine a robie am liore la r cup ration de cet organisme. Plus de la moiti des cas d'infection K. kingae sont des infections osseuses et articulaires ; la majorit des infections restantes sont des endocardites et des bact ri mies infectieuses. Les tudes PCR du liquide articulaire peuvent identifier K. kingae dans les cas de culture n gative. Certaines tudes d montrent maintenant que K. kingae a d pass Staphylococcus aureus en tant que principale cause d'arthrite septique chez les enfants. Les infections invasives K. kingae avec bact ri mie sont associ es des infections des voies respiratoires sup rieures et la stomatite dans 80 % des cas. Taux de colonisation oropharyng e avec K. kingae sont les plus lev s au cours des 3 premi res ann es de vie (d tect s chez ~10 % des enfants), ce qui co ncide avec une incidence accrue d'infections squelettiques dues cet organisme. La bact rie K. kingae peut pr senter une ruption p t chiale similaire celle observ e dans la septic mie Neisseria meningitidis. L'endocardite infectieuse, contrairement d'autres infections K. kingae, survient chez les enfants plus g s et les adultes. La majorit des patients ont une maladie valvulaire pr existante. Il y a une incidence lev e de complications, y compris les embolies art rielles, les accidents vasculaires c r braux, l'insuffisance tricuspide et l'insuffisance cardiaque congestive avec collapsus cardiovasculaire. (Tableau 183e-1) La ceftriaxone (2 g/j) est le traitement de premi re intention de l'endocardite HACEK. Les donn es sur l'utilisation de la l vofloxacine (500 750 mg/j) pour l'endocardite HACEK restent limit es, mais ce m dicament peut tre consid r comme une alternative pour le traitement des patients intol rants au traitement par -lactamines. Il convient de noter qu'Eikenella est r sistant la clindamycine, au m tronidazole et aux aminoglycosides. L'endocardite valvulaire native doit tre trait e pendant 4 semaines avec des antibiotiques, alors que l'endocardite valvulaire proth tique n cessite 6 semaines de traitement. Les taux de gu rison de l'endocardite proth tique et valvulaire HACEK semblent tre lev s. Contrairement l'endocardite proth tique valvulaire caus e par d'autres organismes Gram n gatif, l'endocardite HACEK est souvent gu rie par un traitement antibiotique seul, c'est- -dire sans intervention chirurgicale. CHAPITRE 183e Infections dues au groupe HACEK et diverses bact ries Gram n gatif Haemophilus spp. Ceftriaxone (2 g/j) Ampicilline/sulbactam (3 g d'ampicilline toutes les 6 h) Actinobacillus actinomycetemcomitans A. aphrophilus, A. paraphrophilus, autres unit s d'esp ces q4h) ou ampicilline (2 g q4h) La r sistance l'ampicilline/sulbactam a t d crite chez Haemophilus et Aggregatibacter spp. Les donn es sur l'utilisation de la l vofloxacine pour le traitement de l'endocardite sont limit es. Les fluoroquinolones ne sont pas recommand es pour le traitement des patients <18 ans. La p nicilline ou l'ampicilline peuvent tre utilis es si l'organisme est sensible. Cependant, en raison de la croissance lente des bact ries HACEK, les tests antimicrobiens peuvent tre difficiles et la production de -lactamase peut ne pas tre d tect e. Achromobacter xylosoxidans Achromobacter (anciennement Alcaligenes) xylosoxidans fait probablement partie de la flore intestinale endog ne et a t isol partir d'une vari t de sources d'eau, y compris l'eau de puits, les fluides intraveineux et les humidificateurs. Les h tes immunod prim s, y compris les patients atteints de cancer et de neutrop nie post-chimioth rapie, de cirrhose, d'insuffisance r nale chronique et de mucoviscidose, courent un risque accru. Des pid mies nosocomiales et des pseudo- pid mies d'infection A. xylosoxidans ont t attribu es des liquides contamin s, et une maladie clinique a t associ e des isolats provenant de nombreux sites, y compris du sang (souvent dans le cadre de dispositifs intravasculaires). La bact ri mie A. xylosoxidans acquise dans la communaut se produit g n ralement dans le contexte d'une pneumonie. Des l sions cutan es m tastatiques sont pr sentes dans un cinqui me des cas. Le taux de mortalit signal atteint 67 %, un chiffre similaire aux taux d'autres pneumonies bact riennes Gram n gatif. carbap n mes et aminoglycosides, mais une r sistance a t d crite tous ces agents. tant donn qu'Aeromonas peut produire diverses -lactamases, y compris des carbap n mases, des tests de sensibilit do
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ivent tre utilis s pour guider le traitement. La prophylaxie antibiotique (par exemple, avec la ciprofloxacine) est indiqu e lorsque des sangsues m dicinales sont utilis es. Esp ce Capnocytophaga Ce genre de coccobacilles fastidieux, fusiformes et gram-n gatifs est facultativement ana robie et n cessite une atmosph re enrichie en dioxyde de carbone pour une croissance optimale. C. ochracea, C. gingivalis, C. haemolytica et C. sputigena ont t associ s une septic mie chez des h tes immunod prim s, en particulier des patients neutrop niques pr sentant des ulc rations buccales. Ces esp ces ont galement t isol es de nombreux autres sites, g n ralement dans le cadre d'une infection polymicrobienne. La plupart des infections Capnocytophaga sont contigu s l'oropharynx (par exemple, maladie parodontale, infections des voies respiratoires, abc s cervicaux et endophtalmie). (Tableau 183e-2) Le traitement est bas sur des tests de sensibilit in vitro de tous les isolats cliniquement pertinents ; la multir sistance aux m dicaments est fr quente. Le m rop n me, la tig cycline et la colistine sont g n ralement les agents les plus actifs. Esp ce Aeromonas Plus de 85 % des infections Aeromonas sont caus es par A. hydrophila, A. caviae et A. veronii biovar sobria. Aeromonas prolif re dans l'eau potable, l'eau douce et le sol. Il reste controvers de savoir si Aeromonas est une cause de gastro-ent rite bact rienne ; une colonisation asymptomatique du tractus intestinal par Aeromonas se produit fr quemment. Cependant, de rares cas de syndrome h molytique-ur mique suite une diarrh e sanglante se sont r v l s secondaires la pr sence d'Aeromonas. Aeromonas provoque une septic mie et une bact ri mie chez les nourrissons pr sentant de multiples probl mes m dicaux et chez les h tes immunod prim s, en particulier ceux atteints d'un cancer ou d'une maladie h patobiliaire. A. caviae est associ une bact ri mie li e aux soins de sant . Une infection Aeromonas et une septic mie peuvent survenir chez des patients traumatis s (y compris un traumatisme grave avec myon crose) et chez des patients br l s expos s Aeromonas par contamination environnementale (eau douce ou sol) de leurs plaies. Les taux de mortalit signal s varient de 25 % chez les adultes immunod prim s atteints de septic mie >90 % chez les patients atteints de myon crose. Aeromonas peut produire ecthyma gangrenosum (v sicules h morragiques entour es d'un bord d' ryth me avec n crose centrale et ulc ration ; voir Fig. 25e-35) ressemblant aux l sions observ es dans l'infection Pseudomonas aeruginosa. Cet organisme provoque des infections nosocomiales li es aux cath ters, aux incisions chirurgicales ou l'utilisation de sangsues. D'autres manifestations comprennent la fasciite n crosante, la m ningite, la p ritonite, la pneumonie et les infections oculaires. (Tableau 183e-2) Les esp ces d'Aeromonas sont g n ralement sensibles aux fluoroquinolones (par exemple, la ciprofloxacine une dose de 500 mg toutes les 12 h PO ou 400 mg toutes les 12 h IV), aux c phalosporines de troisi me et quatri me g n ration, Aeromonas spp. Elizabethkingia/ Chryseobacterium spp. Shewanella Capnocytophaga M rop nem, le traitement doit tre bas sur des tests de sensibilit in vitro la tig cycline et la colistine ; la multir sistance aux m dicaments est fr quente parmi ces organismes. Fluoroquinolones (par exemple, ciprofloxacine), c phalosporines de troisi me et quatri me g n rations, carbap n mes, aminoglycosides Fluoroquinolones, trim thoprimsulfam thoxazole, pip racilline/tazobactam Fluoroquinolones, c phalosporines de troisi me et quatri me g n rations, carbap n mes Fluoroquinolones, c phalosporines de troisi me et quatri me g n rations, inhibiteurs de -lactame/ -lactamase, carbap n mes, aminoglycosides Ampicilline/sulbactam La p nicilline doit tre utilis e si l'isolat est connu pour tre sensible. ceftriaxone utilis si l'isolat est connu pour tre sensible. P. multocida est galement sensible aux t tracyclines et aux fluoroquinolones. C. canimorsus et C. cynodegmi sont endog nes la bouche canine (Chap. 167e). Les patients infect s par ces esp ces ont souvent des ant c dents de morsures de chien ou d'exposition canine sans gratignures ni morsures. L'aspl nie, la th rapie glucocortico de et l'abus d'alcool sont des conditions pr disposantes qui peuvent tre associ es une septic mie s v re avec choc et coagulation intravasculaire diss min e. Les patients ont g n ralement une ruption p t chiale qui peut voluer des l sions purpuriques la gangr ne. La m ningite, l'endocardite, la cellulite, l'ost omy lite et l'arthrite septique ont galement t associ es ces organismes. (Tableau 183e-2) En raison de l'augmentation de la production de -lactamase, un d riv de la p nicilline plus un inhibiteur de la -lactamase - tel que l'ampicilline/ sulbactam (1,5-3,0 g d'ampicilline toutes les 6 h)
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	est actuellement recommand pour le traitement empirique des infections caus es par l'esp ce Capnocytophaga. Si l'isolat est connu pour tre sensible, les infections C. canimorsus doivent tre trait es avec de la p nicilline (12 18 millions d'unit s toutes les 4 h). Capnocytophaga est galement sensible la clindamycine (600 900 mg toutes les 6 8 h). Ce sch ma th rapeutique ou l'ampicilline/ sulbactam doit tre administr titre prophylactique aux patients aspl niques qui ont subi une morsure de chien. Elizabethkingia/Chryseobacterium Esp ce Elizabethkingia meningoseptica (anciennement Chryseobacterium meningosepticum) est une cause importante d'infections nosocomiales, y compris des pid mies dues des fluides contamin s (par exemple, des d sinfectants et des antibiotiques en a rosol) et des infections sporadiques dues des dispositifs demeure, des tubes d'alimentation et d'autres appareils associ s aux fluides. L'infection E. meningoseptica nosocomiale concerne g n ralement des nouveau-n s ou des patients pr sentant une immunosuppression sous-jacente (par exemple, li e une tumeur maligne ou au diab te). E. meningoseptica a t signal pour provoquer une m ningite (principalement chez les nouveau-n s), une pneumonie, une septic mie, une endocardite, une bact ri mie et des infections des tissus mous. La plupart des rapports publi s proviennent de Ta wan. Chryseobacterium indologenes a provoqu une bact ri mie, une septic mie et une pneumonie, g n ralement chez les patients immunod prim s avec des dispositifs demeure. (Tableau 183e-2) Ces organismes sont souvent sensibles aux fluoroquinolones et au trim thoprime-sulfam thoxazole. Ils peuvent tre sensibles aux combinaisons -lactame/inhibiteur de -lactamase telles que la pip racilline/ tazobactam, mais peuvent poss der des -lactamases et des m tallo- -lactamases spectre tendu. Des tests de sensibilit doivent tre effectu s. Pasteurella multocida P. multocida est un coccobacille bipolaire Gram n gatif qui colonise les voies respiratoires et gastro-intestinales des animaux domestiques ; les taux de colonisation oropharyng e sont de 70 90 % chez les chats et de 50 65 % chez les chiens. P. multocida peut tre transmis l'homme 183e-3 par des morsures ou des gratignures, par les voies respiratoires par contact avec de la poussi re contamin e ou des gouttelettes infectieuses, ou par le d p t de l'organisme sur la peau ou les muqueuses bless es pendant le l chage. La plupart des infections humaines affectent la peau et les tissus mous ; pr s des deux tiers de ces infections sont caus es par des chats. Les patients aux ges extr mes ou pr sentant des troubles sous-jacents graves (par exemple, cirrhose, diab te) pr sentent un risque accru de manifestations syst miques, y compris la m ningite, la p ritonite, l'ost omy lite et l'arthrite septique, l'endocardite et le choc septique, mais des cas sont galement survenus chez des personnes en bonne sant de tous ges. En cas d inhalation P. multocida peut causer une infection aigu des voies respiratoires, en particulier chez les patients atteints d'une maladie sinusale et pulmonaire sous-jacente. P. multocida est sensible la p nicilline, l'ampicilline, l'ampicilline/sulbactame, aux c phalosporines de deuxi me et troisi me g n rations, aux t tracyclines et aux fluoroquinolones. Des souches productrices de -lactamase ont t rapport es. Rhizobium (anciennement Agrobacterium) radiobacter a g n ralement t associ une infection en pr sence de dispositifs m dicaux, y compris des infections li es des cath ters intravasculaires, des infections des articulations proth tiques et des valves proth tiques et une p ritonite caus e par des cath ters de dialyse. Des cas d'endophtalmie apr s une chirurgie de la cataracte ont galement t d crits. La plupart des infections R. radiobacter surviennent chez des h tes immunod prim s, en particulier chez des personnes atteintes d'une tumeur maligne ou d'une infection par le VIH. Les souches sont g n ralement sensibles aux fluoroquinolones, aux c phalosporines de troisi me et quatri me g n rations et aux carbap n mes (tableau 183e-2). Shewanella putrefaciens et S. algae sont des organismes omnipr sents que l'on trouve principalement dans l'eau de mer. Les tissus d vitalis s peuvent tre colonis s par Shewanella et servir de nidus pour l'infection syst mique. Les esp ces de Shewanella provoquent des infections de la peau et des tissus mous, des ulc res chroniques des membres inf rieurs, des infections de l'oreille, des infections des voies biliaires, une pneumonie, une fasciite n crosante, une bact ri mie et une septic mie. Une volution fulminante est associ e une cirrhose, un diab te sucr , une tumeur maligne ou d'autres affections sous-jacentes graves. Les organismes sont souvent sensibles aux fluoroquinolones, aux c phalosporines de troisi me et quatri me g n rations, aux inhibiteurs de -lactame/ -lactamase, aux
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	carbap n mes et aux aminoglycosides (tableau 183e-2). Chromobacterium violaceum a t responsable d'infections potentiellement mortelles avec septic mie s v re et abc s m tastatiques, en particulier chez les enfants pr sentant une fonction neutrophile d fectueuse (par exemple, ceux atteints d'une maladie granulomateuse chronique). Ochrobactrum anthropi provoque des infections li es aux cath ters veineux centraux chez les h tes compromis ; d'autres infections invasives ont t d crites. Les autres organismes impliqu s dans les infections humaines comprennent les esp ces Weeksella ; divers groupes CDC, tels que Ve-1 et Ve-2 ; les esp ces Flavimonas ; les esp ces Sphingobacterium ; et Oligella urethralis. Il est conseill au lecteur de consulter les textes de sous-sp cialit et les r f rences pour obtenir des conseils suppl mentaires sur ces organismes. CHAPITRE 183e Infections dues au groupe HACEK et diverses bact ries Gram n gatif Victor L. Yu, M. Luisa Pedro-Botet, Yusen E. Lin La l gionellose fait r f rence aux deux syndromes cliniques caus s par les bact ries du genre Legionella. La fi vre de Pontiac est une maladie aigu , f brile et auto-limit e qui a t s rologiquement li e l'esp ce Legionella, alors que la maladie du l gionnaire est la d signation de la pneumonie caus e par ces esp ces. La maladie du l gionnaire a t reconnue pour la premi re fois en 1976, lorsqu'une pid mie de pneumonie a eu lieu dans un h tel de Philadelphie lors d'une convention de la L gion am ricaine. La famille des Legionellaceae comprend plus de 50 esp ces avec plus de 70 s rogroupes. L'esp ce L. pneumophila est l'origine de 80 90 % des infections humaines et comprend au moins 16 s rogroupes ; les s rogroupes 1, 4 et 6 sont le plus souvent impliqu s dans les infections humaines. ce jour, 18 esp ces autres que L. pneumophila ont t associ es des infections humaines, parmi lesquelles L. micdadei (agent de la pneumonie de Pittsburgh), L. bozemanii, L. dumoffii et L. longbeachae sont les plus communs. Les membres des Legionellaceae sont des bacilles a robies Gram n gatif qui ne poussent pas sur des milieux microbiologiques de routine. La g lose l'extrait de levure de charbon tamponn (BCYE) est le milieu utilis pour cultiver Legionella. Les habitats naturels de L. pneumophila sont des corps aquatiques, y compris des lacs et des cours d'eau. L. longbeachae a t isol partir d'un sol naturel. Le terreau commercial a t sugg r comme r servoir pour les infections L. longbeachae en Australie et en Nouvelle-Z lande. Legionella peut survivre dans un large ventail de conditions environnementales ; par exemple, les organismes peuvent vivre pendant des ann es dans des chantillons d'eau r frig r s. Les plans d'eau naturels ne contiennent qu'un petit nombre de l gionelles. Cependant, une fois que les organismes p n trent dans des r servoirs aquatiques construits par l'homme (tels que les syst mes d'eau potable), ils peuvent cro tre et prolif rer. Les facteurs connus pour am liorer la colonisation et l'amplification des l gionelles comprennent les temp ratures chaudes (25 -42 C) et la pr sence d' cailles et de s diments. L. pneumophila peut former des micro-colonies dans les biofilms ; son radication des syst mes d'eau potable n cessite des d sinfectants qui peuvent p n trer dans le biofilm. La pr sence de micro-organismes symbiotiques, notamment des algues, des amibes, des protozoaires cili s et d'autres bact ries aquatiques, favorise la croissance de Legionella. Les organismes peuvent envahir et se multiplier dans les protozoaires libres. De fortes pr cipitations et des inondations peuvent entra ner l'entr e d'un grand nombre de l gionelles dans les syst mes de distribution d'eau, entra nant une recrudescence des cas. Les grands b timents de plus de trois tages sont couramment colonis s par la Legionella. La maladie sporadique des l gionnaires acquise par la communaut a t li e la colonisation d'h tels, d'immeubles de bureaux, d'usines et m me de maisons priv es. Les syst mes d'eau potable dans les h pitaux et les tablissements de soins prolong s ont t la source de la maladie des l gionnaires associ e aux soins de sant . En revanche, les tours de refroidissement et les condenseurs vaporation ont t surestim s en tant que sources de Legionella causant des maladies humaines. Les premi res enqu tes impliquant des tours de refroidissement ont pr c d la d couverte que l'organisme pouvait galement exister dans l'eau potable. Dans de nombreuses pid mies attribu es aux tours de refroidissement, des cas de l gionellose ont continu se produire malgr la d sinfection des tours ; l'eau potable s'est av r e tre la source r elle. Les postulats de Koch n'ont jamais t remplis pour les liens entre Legionella et les pid mies associ es aux tours de refroidissement, comme ils l'ont t pour la maladie des l gionnaires nosocomiale. N anmoins, les tours de refroidissement ont
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	, dans de rares cas, t impliqu es dans des pid mies communautaires, y compris une pid mie Murcie, en Espagne. Comme mentionn ci-dessus, les infections L. longbeachae ont t li es au terreau, mais le mode de transmission reste clarifier. Il existe de multiples modes de transmission de Legionella l'homme, y compris l'a rosolisation, l'aspiration et l'instillation directe dans les poumons pendant les manipulations des voies respiratoires. On sait maintenant que l'aspiration est le mode de transmission pr dominant, mais on ne sait pas si Legionella p n tre dans les poumons par colonisation oropharyng e ou directement par la consommation d'eau contamin e. La colonisation oropharyng e par Legionella a t d montr e chez des patients subissant une transplantation. Les sondes nasogastriques ont t li es la maladie des l gionnaires acquise l'h pital ; la microaspiration d'eau contamin e tait le mode de transmission hypoth tique. La chirurgie sous anesth sie g n rale est un facteur de risque connu compatible avec l'aspiration. L'incidence signal e de 30 % de la maladie des l gionnaires postop ratoire chez les patients subissant une chirurgie de la t te et du cou dans un h pital avec un approvisionnement en eau contamin est particuli rement convaincante ; l'aspiration est une complication postop ratoire reconnue dans de tels cas. Une tude observationnelle a montr que les patients atteints de la maladie des l gionnaires nosocomiale ont subi une intubation endotrach ale significativement plus souvent et pendant une dur e significativement plus longue que les patients atteints de pneumonies nosocomiales d'autres tiologies. L'a rosolisation de Legionella par des dispositifs remplis d'eau du robinet, y compris des bains remous, des n buliseurs et des humidificateurs, a t li e des cas chez les patients. Une machine brouillard ultrasons dans la section des produits d'une picerie a t la source d' pid mies communautaires. La fi vre de Pontiac a t associ e des a rosols contenant des l gionelles provenant de machines utilisant de l'eau, d'une tour de refroidissement, de climatiseurs et de bains remous. Pneumonie acquise dans la communaut L'incidence de la maladie du l gionnaire d pend du degr de contamination du r servoir aquatique, de l' tat immunitaire des personnes expos es l'eau de ce r servoir, de l'intensit de l'exposition et de la disponibilit de tests de laboratoire sp cialis s sur lesquels le diagnostic correct peut tre bas . De nombreuses tudes prospectives ont class Legionella parmi les quatre principales causes microbiennes de pneumonie acquise dans la communaut , constatant qu'elle repr sente 2 13 % des cas. (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Chlamydia pneumoniae sont g n ralement class s respectivement premier, deuxi me et troisi me.) Sur la base d'une tude multi-hospitali re de la pneumonie acquise dans la communaut en Ohio, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont estim que seulement 3 % des cas de maladie des l gionnaires acquis dans la communaut sont diagnostiqu s comme tels. Des tudes observationnelles sur la pneumonie acquise dans la communaut ont montr que la maladie du l gionnaire tait largement m connue moins que les tests de diagnostic de Legionella ne soient syst matiquement appliqu s tous les patients atteints de pneumonie ; de telles tudes en Espagne et en Allemagne ont permis de d tecter 1015 cas dans toute l'Europe. Il est probable que les tudes d'observation Ta wan et en Australie auront un r sultat similaire, avec plus de cas identifi s dans toute l'Asie mesure que l'indice de suspicion augmente. Pneumonie nosocomiale Legionella est responsable de 10 50 % des cas de pneumonie nosocomiale lorsque le syst me d'approvisionnement en eau d'un h pital est colonis par l'organisme. L'incidence de la maladie du l gionnaire acquise en milieu hospitalier d pend du degr de contamination de l'eau potable, tel que d fini par le taux de positivit des sites d'eau distale ; en revanche, l'utilisation de crit res quantitatifs du nombre d'unit s formant des colonies par millilitre s'est av r e inutile. La culture proactive de l'approvisionnement en eau de l'h pital a augment la d tection de la maladie des l gionnaires acquise l'h pital et a permis simultan ment un diagnostic rapide entra nant l'administration pr coce d'un traitement antibiotique. Dans les premi res ann es qui ont suivi sa reconnaissance, la maladie du l gionnaire a t document e principalement aux tats-Unis. Au fur et mesure que les modalit s de diagnostic (en particulier le test de l'antig ne urinaire) sont devenues plus largement utilis es, des cas ont t document s dans les h pitaux europ ens. De m me, la suite de la promulgation de directives de sant publique Ta wan, des cas attribuables l'eau du robinet des h pitaux ont t trouv s dans les h pitaux ta wanais. Les facteurs de risque de la maladie du l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	gionnaire comprennent le tabagisme, la maladie pulmonaire chronique, l' ge avanc , l'hospitalisation pr alable avec sortie dans les 10 jours pr c dant l'apparition des sympt mes de la pneumonie et l'immunosuppression. Les conditions immunosuppressives qui pr disposent la maladie des l gionnaires comprennent la transplantation, l'infection par le VIH et le traitement par des glucocortico des ou des antagonistes du facteur de n crose tumorale . Cependant, dans une vaste tude prospective sur la pneumonie acquise dans la communaut , 28 % des patients atteints de la maladie du l gionnaire ne pr sentaient pas ces facteurs de risque classiques. Les cas acquis l'h pital sont maintenant reconnus chez les nouveau-n s et les enfants immunod prim s. Pneumonie chez les receveurs de greffe Les receveurs de greffe semblent pr senter un risque exceptionnellement lev de pneumonie Legionella. Ce risque lev peut tre d un biais diagnostique, compte tenu du bilan approfondi des agents pathog nes opportunistes pr sentant des sympt mes pneumoniques ainsi que de l'immunosuppression de longue date dans cette population de patients. La maladie du l gionnaire survient g n ralement dans les 3 mois suivant la transplantation. La cavitation est plus fr quente sur la radiographie thoracique chez les receveurs de greffe, et les taux de mortalit sont plus lev s. Fi vre de Pontiac La fi vre de Pontiac survient en cas d' pid mie. Le taux d'attaque lev (>90 %) refl te la transmission a rienne. Legionella p n tre dans les poumons par aspiration ou inhalation directe. L'attachement aux cellules h tes est m di par les pili bact riens de type IV, les prot ines de choc thermique, une prot ine majeure de la membrane externe et le compl ment. Parce que l'organisme poss de des pili qui m dient l'adh rence aux cellules pith liales des voies respiratoires, les conditions qui alt rent la clairance mucociliaire, y compris le tabagisme, les maladies pulmonaires ou l'alcoolisme, pr disposent la maladie du l gionnaire. Les r ponses immunitaires inn es et adaptatives jouent un r le dans la d fense de l'h te. Les r cepteurs de type Toll m dient la reconnaissance de L. pneumophila dans les macrophages alv olaires et am liorent le recrutement pr coce des neutrophiles sur le site de l'infection. Macrophages alv olaires phagocytose legionellae par un m canisme conventionnel ou d'enroulement. Apr s phagocytose, L. pneumophila chappe la destruction intracellulaire en inhibant la fusion phagosome-lysosome. Bien que de nombreuses l gionelles soient tu es, certaines prolif rent intracellulairement jusqu' la rupture des cellules ; les bact ries sont ensuite phagocyt es nouveau par des phagocytes nouvellement recrut s, et le cycle recommence. Le r le des neutrophiles dans l'immunit semble minime : les patients neutrop niques ne sont pas pr dispos s la maladie du l gionnaire. Bien que L. pneumophila soit sensible aux syst mes microbiologiques d pendants de l'oxyg ne in vitro, il r siste la mort par les neutrophiles. Le syst me immunitaire humoral est actif contre Legionella. Les anticorps IgM et IgG sp cifiques au type sont mesurables dans les semaines suivant l'infection. In vitro, les anticorps favorisent la destruction de Legionella par les phagocytes (neutrophiles, monocytes et macrophages alv olaires). Les animaux immunis s 1016 d veloppent une r ponse anticorps sp cifique, avec une r sistance subs quente au d fi Legionella. Cependant, les anticorps n'am liorent pas la lyse par le compl ment ni n'inhibent la multiplication intracellulaire au sein des phagocytes. Le g nome de L. pneumophila a t s quenc . On pense qu'un large ventail de transporteurs membranaires au sein du g nome optimisent l'utilisation des nutriments dans l'eau et le sol. Certaines souches de L. pneumophila sont clairement plus virulentes que d'autres, bien que les facteurs pr cis de la virulence restent incertains. Par exemple, bien que plusieurs souches puissent coloniser les syst mes de distribution d'eau, seules quelques-unes causent des maladies chez les patients expos s l'eau provenant de ces syst mes. Au moins un pitope de surface du s rogroupe 1 de L. pneumophila est associ la virulence. Le sous-type d'anticorps monoclonal mAb2 a t li la virulence. Le s rogroupe 6 de L. pneumophila est plus fr quemment impliqu dans la maladie des l gionnaires nosocomiale et est particuli rement susceptible d' tre associ un mauvais r sultat. CARACT RISTIQUES CLINIQUES ET DE LABORATOIRE Fi vre de Pontiac La fi vre de Pontiac est une maladie aigu , auto-limitante, pseudo-grippale avec une p riode d'incubation de 24 48 h. La pneumonie ne se d veloppe pas. Les sympt mes les plus courants sont le malaise, la fatigue et les myalgies, qui surviennent dans 97 % des cas. La fi vre (g n ralement accompagn e de frissons) se d veloppe dans 80 90 % des cas et les maux de t te dans 80 % des cas. Les autres sympt mes (observ s dans moins de 50 % d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es cas) comprennent les arthralgies, les naus es, la toux, les douleurs abdominales et la diarrh e. Une leucocytose modeste pr dominance neutrophile est parfois d tect e. La gu rison compl te se produit en quelques jours ; l'antibioth rapie n'est pas n cessaire. Quelques patients peuvent prouver de la lassitude pendant quelques semaines apr s la r cup ration. Le diagnostic est tabli par s roconversion en anticorps. Des cas de fi vre de Pontiac due L. longbeachae ont t signal s chez des personnes expos es au terreau. Maladie du l gionnaire (pneumonie) La maladie du l gionnaire est souvent incluse dans le diagnostic diff rentiel de pneumonie atypique , ainsi que la pneumonie due C. pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii et certains virus. Les similitudes cliniques entre les pneumonies atypiques comprennent une toux non productive avec une faible fr quence d'expectorations grossi rement purulentes. Les manifestations cliniques de la maladie du l gionnaire sont g n ralement plus graves que celles de la plupart des pneumonies atypiques . L' volution et le pronostic de la pneumonie Legionella ressemblent davantage ceux de la pneumonie pneumococcique bact ri mique qu' ceux de la pneumonie due d'autres agents pathog nes atypiques . Les patients atteints de la maladie des l gionnaires acquise dans la communaut sont significativement plus susceptibles que les patients atteints de pneumonie d'autres tiologies d' tre admis dans une unit de soins intensifs (USI) sur pr sentation. La p riode d'incubation de la maladie du l gionnaire est g n ralement de 2 10 jours, bien que des p riodes d'incubation l g rement plus longues aient t document es. La fi vre est presque universelle. Dans une tude observationnelle, 20 % des patients avaient des temp ratures sup rieures 40 C (104 F). Les sympt mes et les signes peuvent aller d'une l g re toux et d'une l g re fi vre une stupeur avec des infiltrats pulmonaires g n ralis s et une d faillance multisyst mique. La toux l g re de la maladie du l gionnaire n'est que peu productive. Parfois, les expectorations sont stri es de sang. La douleur thoracique - pleuritique ou non pleuritique - peut tre une caract ristique importante et, lorsqu'elle est associ e l'h moptysie, peut conduire un diagnostic incorrect d'embolie pulmonaire. Un essoufflement est signal par un tiers la moiti des patients. Les difficult s gastro-intestinales sont souvent prononc es ; les douleurs abdominales, les naus es et les vomissements affectent 10 20 % des patients. Une diarrh e (aqueuse plut t que sanglante) est signal e dans 25 50 % des cas. Les anomalies neurologiques les plus courantes sont la confusion ou les changements dans l' tat mental ; cependant, les multiples sympt mes neurologiques signal s vont des maux de t te et de la l thargie l'enc phalopathie. Des sympt mes non sp cifiques - malaise, fatigue, anorexie et maux de t te - sont signal s au d but de la maladie. Les myalgies et les arthralgies sont rares, mais elles sont importantes chez quelques patients. Les sympt mes des voies respiratoires sup rieures, y compris le coryza, sont rares. La bradycardie relative a t surestim e en tant que constatation diagnostique utile ; elle survient principalement chez les patients g s atteints de pneumonie s v re. Les rats sont d tect s par un examen thoracique au d but du cours, et des signes de consolidation sont trouv s au fur et mesure que la maladie progresse. L'examen abdominal peut r v ler une sensibilit g n ralis e ou locale. CLINICAL CLuES SuggESTIvE de la MALADIEDE LEGIONNAIRES De nombreux neutrophiles mais aucun organisme r v l par la coloration de Gram des s cr tions respiratoires Non-r ponse aux -lactamines (p nicillines ou c phalosporines) et aux antibiotiques aminoglycosides Survenue d'une maladie dans un environnement o l'approvisionnement en eau potable est connu pour tre contamin par Legionella Apparition des sympt mes dans les 10 jours suivant la sortie de l'h pital (l gionellose acquise l'h pital se manifestant apr s la sortie ou le transfert) Bien que les manifestations cliniques souvent consid r es comme classiques pour la maladie du l gionnaire puissent sugg rer le diagnostic (tableau 184-1), des tudes comparatives prospectives ont montr que les manifestations cliniques sont g n ralement non sp cifiques et que la maladie du l gionnaire n'est pas facilement distinguable de la pneumonie d'autres tiologies. Dans une revue de 13 tudes sur la pneumonie acquise dans la communaut , les manifestations cliniques qui se sont produites significativement plus fr quemment dans la maladie des l gionnaires comprenaient la diarrh e, les r sultats neurologiques (y compris la confusion) et une temp rature sup rieure 39 C. Une hyponatr mie, des valeurs lev es dans les tests de la fonction h patique et une h maturie sont galement survenues plus fr quemment dans la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	maladie du l gionnaire. D'autres anomalies biologiques comprennent l' l vation de la cr atine phosphokinase, l'hypophosphat mie, l' l vation de la cr atinine s rique et la prot inurie. Les cas sporadiques de l gionellose semblent tre plus graves que les cas associ s une pid mie et les cas d'infection nosocomiale, probablement parce que leur diagnostic est retard . Les r sultats de l' tude allemande CAPNETZ ont montr que, parmi les cas de pneumonie Legionella acquise dans la communaut , les patients ambulatoires taient aussi fr quents que les patients hospitalis s. L gionellose extrapulmonaire tant donn que le portail d'entr e pour Legionella est le poumon dans pratiquement tous les cas, les manifestations extrapulmonaires r sultent g n ralement d'une diss mination par le sang partir du poumon. Legionella a t identifi e dans les ganglions lymphatiques, la rate, le foie ou les reins dans les cas d'autopsie. La sinusite, la p ritonite, la py lon phrite, l'infection de la peau et des tissus mous, l'arthrite septique et la pancr atite se sont d velopp es principalement chez les patients immunod prim s. La s quelle la plus s v re, le dysfonctionnement neurologique, est rare mais peut tre d bilitante. Les d ficits neurologiques les plus fr quents long terme - l'atxie et les difficult s d' locution - r sultent d'un dysfonctionnement c r belleux. Nous supposons que les anomalies cardiaques chez les patients sans pneumonie sont caus es par de l'eau contamin e par la Legionella qui p n tre par un site intraveineux, un tube thoracique ou une plaie chirurgicale, avec ensemencement ult rieur d'une valve proth tique, du myocarde ou du p ricarde. Ce sc nario est tay par des cas survenus l'h pital universitaire de Stanford dans lesquels des infections des plaies sternales et une endocardite valvulaire proth tique due L. pneumophila ont t observ es. La source tait un vier dans le service de r cup ration chirurgicale postop ratoire. Radiographie pulmonaire Presque tous les patients atteints de la maladie du l gionnaire pr sentent des radiographies pulmonaires anormales montrant des infiltrats pulmonaires au moment de la pr sentation clinique. Dans quelques cas de maladie nosocomiale, la fi vre et les sympt mes des voies respiratoires ont pr c d l'apparition radiographique de l'infiltrat. Les r sultats radiologiques ne sont pas sp cifiques. L' panchement pleural est vident chez 28 63 % des patients hospitalis s. Chez les patients immunod prim s, en particulier ceux recevant des glucocortico des, des opacit s nodulaires arrondies distinctives peuvent tre observ es ; ces l sions peuvent se dilater et caviter (Fig. 184-1). De m me, des abc s peuvent survenir chez les h tes immunod prim s. La progression des infiltrats et de l' panchement pleural la radiographie thoracique malgr un traitement antibiotique appropri au cours de la premi re semaine est fr quente, et l'am lioration radiographique est en retard de plusieurs jours par rapport l'am lioration clinique. Le nettoyage complet des infiltrats n cessite 1 4 mois. La tomodensitom trie (TDM) est plus sensible que la radiographie thoracique, peut montrer une maladie plus tendue et doit tre effectu e si la fi vre persiste pendant le traitement avec des antibiotiques pr sum s efficaces (Fig. 184-2). FIGURE 184-1 R sultats de la radiographie thoracique chez un homme de 52 ans qui a pr sent une pneumonie par la suite diagnostiqu e comme une maladie du l gionnaire. Le patient tait un fumeur de cigarettes atteint de bronchopneumopathie chronique obstructive et de cardiomyopathie alcoolique ; il avait re u des glucocortico des. Legionella pneumophila a t identifi e par coloration directe aux anticorps fluorescents et culture d'expectorations. Gauche : La radiographie thoracique de base montre une cardiom galie de longue date. Centre : Radiographie thoracique d'admission montrant de nouvelles opacit s arrondies. Droite : Radiographie thoracique prise 3 jours apr s l'admission, pendant le traitement l' rythromycine. Compte tenu des manifestations cliniques non sp cifiques de la maladie du l gionnaire et des taux de mortalit lev s pour la maladie du l gionnaire non trait e, le test de Legionella, en particulier le test de l'antig ne urinaire de Legionella, est recommand pour tous les patients atteints de pneumonie, y compris les patients atteints de pneumonie ambulatoire et les enfants hospitalis s. Les cultures de Legionella devraient tre plus largement disponibles car le test de l'antig ne urinaire ne peut diagnostiquer que L. pneumophila s rogroupe 1. Les h pitaux dans lesquels l'eau potable est connue pour tre colonis e par des esp ces de Legionella devraient avoir des cultures de Legionella r guli rement disponibles. Le diagnostic de la maladie du l gionnaire n cessite des tests microbiologiques sp ciaux (Tableau 184-2). La sensibilit des chantillons de bronchoscopie est similaire celle des chantillon
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s d'expectorations pour la culture sur des milieux s lectifs ; si les expectorations ne sont pas disponibles, les chantillons de bronchoscopie peuvent donner l'organisme. Le liquide de lavage broncho-alv olaire donne des rendements plus lev s que les chantillons de lavage bronchique. Une thoracent se doit tre r alis e si un panchement pleural est d tect , et le liquide doit tre valu par coloration directe aux anticorps fluorescents (DFA), culture et dosage de l'antig ne con u pour tre utilis avec l'urine. La coloration de Gram de mat riaux provenant de sites normalement st riles, tels que le liquide pleural ou le tissu pulmonaire, sugg re parfois le diagnostic ; les efforts pour d tecter Legionella dans les expectorations par coloration de Gram r v lent g n ralement de nombreux leucocytes mais aucun organisme. Lorsqu'ils sont visualis s, les organismes apparaissent comme de petits bacilles pl omorphes, faibles et gram-n gatifs. Les organismes de L. micdadei peuvent tre d tect s comme des bacilles faiblement ou partiellement acido-r sistants dans des chantillons cliniques. La coloration DFA est rapide et tr s sp cifique mais est moins sensible que la culture car un grand nombre d'organismes sont n cessaires la visualisation microscopique. Ce test est plus susceptible d' tre positif un stade avanc qu' un stade pr coce de la maladie. Culture La m thode d finitive de diagnostic de l'infection Legionella est l'isolement de l'organisme des s cr tions respiratoires, bien qu'une culture pendant 3 5 jours soit n cessaire. Les antibiotiques ajout s au milieu suppriment la croissance de la flore concurrente partir de sites non st riles, et les colorants colorent les colonies et aident l'identification. L'utilisation de plusieurs supports BCYE s lectifs est n cessaire pour une sensibilit maximale. Lorsque les plaques de culture sont envahies par d'autres microflores, le pr traitement de l' chantillon l'acide ou la chaleur peut am liorer consid rablement le rendement. L. pneumophila est souvent isol partir d'expectorations qui ne sont pas grossi rement ou microscopiquement purulentes ; les expectorations contenant plus de 25 cellules pith liales par champ de forte puissance (une d couverte qui sugg re classiquement une contamination) peuvent encore donner L. pneumophila. D tection des anticorps Un test d'anticorps des s rums en phase aigu et en phase de convalescence est n cessaire. Une augmentation quadruple du titre est diagnostique ; 12 semaines sont souvent n cessaires pour la d tection d'une r ponse anticorps. Un titre unique de 1:128 chez un patient atteint de pneumonie constitue une preuve circonstancielle de la maladie du l gionnaire. Le CDC utilise un titre de 1:256 comme preuve pr sum e de la maladie du l gionnaire. La s rologie est principalement utile dans les tudes pid miologiques. La sp cificit de la s rologie pour les esp ces de Legionella autres que L. pneumophila est incertaine ; il existe une r activit crois e au sein des esp ces de Legionella et avec certains bacilles Gram n gatif. La s rologie est utilis e comme crit re pour le diagnostic de la fi vre de Pontiac. Antig ne urinaire Le dosage de l'antig ne soluble de Legionella dans l'urine est le deuxi me seulement apr s la culture en termes de sensibilit et est tr s sp cifique. Un test immunochromatographique rapide est disponible dans le commerce (BinaxNOW ; Alere, Waltham, MA). Ce dosage est relativement peu co teux et facile r aliser. Son inconv nient est que le test de l'antig ne urinaire n'est fiable que pour le s rogroupe 1 de L. pneumophila, qui cause ~80 % des infections Legionella. Une r activit crois e avec d'autres s rogroupes de L. pneumophila et d'autres esp ces de Legionella a t d tect e dans jusqu' 22 % des chantillons d'urine de patients pr sentant des cas prouv s en culture. L'antig ne dans l'urine est d tectable 3 jours apr s le d but de la maladie clinique et dispara t sur 2 mois ; la positivit peut tre prolong e lorsque les patients re oivent des glucocortico des. Le test n'est pas affect par l'administration d'antibiotiques. M thodes mol culaires Les colorants DFA peuvent identifier un certain nombre d'esp ces de Legionella. Les colorants d'anticorps polyclonaux et monoclonaux sont disponibles dans le commerce. La r action en cha ne par polym rase (PCR) avec des sondes d'ADN est appliqu e en interne dans certains h pitaux, mais n'est pas encore disponible dans le commerce. La PCR s'est av r e quelque peu utile dans l'identification de Legionella partir de sp cimens d'eau de l'environnement. Les liens pid miologiques ne peuvent pas tre facilement tablis avec la PCR car l'agent pathog ne infectieux n'est pas disponible pour le sous-typage mol culaire. La procalcitonine peut tre utilis e comme indicateur de la gravit de la maladie chez les patients en soins intensifs. La r ponse clinique aux antibiotiques peut tre surveill e par les taux
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de procalcitonine. tant donn que Legionella est un agent pathog ne intracellulaire, les antibiotiques qui peuvent atteindre des concentrations intracellulaires lev es sont les plus susceptibles d' tre efficaces. Les doses de divers m dicaments utilis s dans le traitement de l'infection Legionella sont r pertori es dans le tableau 184-3. Les macrolides (en particulier l'azithromycine) et les quinolones respiratoires sont maintenant les antibiotiques de choix et sont efficaces en monoth rapie. Par rapport l' rythromycine, les nouveaux macrolides ont une activit in vitro sup rieure, pr sentent une activit intracellulaire plus importante, atteignent des concentrations plus lev es dans les s cr tions respiratoires et le tissu pulmonaire et ont moins d'effets ind sirables. La pharmacocin tique des nouveaux macrolides et quinolones permet galement une administration une ou deux fois par jour. Les quinolones sont les antibiotiques pr f r s des receveurs de greffe car les macrolides et la rifampicine interagissent pharmacologiquement avec la ciclosporine et le tacrolimus. Des tudes r trospectives non contr l es ont montr que les complications de la pneumonie sont moins nombreuses et que la r ponse clinique est plus rapide chez les patients recevant des quinolones que chez ceux recevant des macrolides. Le traitement initial doit tre administr par le FIGURE 184-2 Tomodensitom trie (TDM) d'une femme de 49 ans sans affection sous-jacente qui pr sentait une pneumonie acquise dans la communaut . La tomodensitom trie a r v l des infiltrats multilobaires, dont certains n' taient pas aussi pro minents sur la radiographie pulmonaire. Les cultures des expectorations de la patiente et de son approvisionnement en eau domicile ont donn le s rogroupe 1 de Legionella pneumophila. (Images avec l'aimable autorisation du Dr Wen-Chien Ko, H pital universitaire national Cheng Kung, Tainan, Ta wan.) Sensibilit du test, % de sp cificit , % aUtilisation de plusieurs milieux s lectifs avec des colorants. bFiable uniquement pour le s rogroupe L. pneumophila 1. test cIgG et IgM des s rums en phase aigu et convalescente. Un titre unique 1:256 est consid r comme pr somptif, tandis qu'une augmentation quadruple du titre entre les phases aigu s et convalescentes est consid r e comme d finitive. Les titres culminent 3 mois. Voie IV. Une r ponse clinique se produit g n ralement dans les 3 5 jours, apr s quoi un traitement oral peut tre substitu . La dur e totale du traitement chez l'h te immunocomp tent est de 10 14 jours. Les agents alternatifs comprennent la t tracycline et ses analogues, la doxycycline et la minocycline. La tig cycline est active in vitro, mais l'exp rience clinique avec ce m dicament est minime. Des rapports anecdotiques ont d crit la fois les succ s et les checs du trim thoprime-sulfam thoxazole, de l'imip n me et de la clindamycine. Pour les patients gravement malades, les auteurs utilisent des sch mas de combinaison d'azithromycine, d'une quinolone et/ou de rifampicine. Cette pratique est empirique et n'est pas tay e par des tudes comparatives. La rifampicine est tr s active in vitro et dans des mod les cellulaires. Son interaction avec d'autres m dicaments et son effet secondaire d'hyperbilirubin mie r versible peuvent tre minimis s en limitant la dur e du traitement de 3 5 jours. Un traitement plus long (3 semaines) peut tre appropri pour les patients immunod prim s et ceux atteints d'une maladie avanc e. Pour l'azithromycine, avec sa longue demi-vie, un cours de 5 10 jours est suffisant. La fi vre de Pontiac ne n cessite qu'un traitement bas sur les sympt mes, et non une th rapie antimicrobienne. Les taux de mortalit pour la maladie du l gionnaire varient en fonction de la maladie sous-jacente du patient, de son tat immunitaire, de la gravit de la pneumonie et du moment de l'administration du traitement antimicrobien appropri . Trim thoprime-sulfam thoxazole 160/800 mg IV toutes les 8 heures 160/800 mg PO toutes les 12 heures Rifampind 300 600 mg PO ou IV toutes les 12 heures aLes doses sont d riv es de l'exp rience clinique. bLes auteurs recommandent de doubler la premi re dose. cLa formulation IV n'est pas disponible dans certains pays. dRifampicine ne doit tre utilis e qu'en association avec un macrolide ou une quinolone. Les taux de mortalit sont les plus lev s (80 %) chez les patients immunod prim s qui ne re oivent pas de traitement antimicrobien appropri au d but de la maladie. Avec un traitement antibiotique en temps opportun, les taux de mortalit par l gionellose acquise dans la communaut chez les patients immunocomp tents varient de 0 11 % ; sans traitement, le chiffre peut atteindre 31 %. Dans une tude men e aupr s de survivants d'une pid mie de l gionellose acquise dans la communaut , des s quelles de fatigue, de sympt mes neurologiques et de faiblesse ont t observ es chez 63 75 % des patients 17 mois apr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s l'administration des antibiotiques. La culture environnementale de routine de l'approvisionnement en eau de l'h pital pour Legionella est recommand e comme approche de la pr vention de la maladie des l gionnaires nosocomiale. Des lignes directrices rendant obligatoire cette approche proactive ont t adopt es dans toute l'Europe et dans plusieurs tats am ricains. La pr sence de Legionella dans l'approvisionnement en eau n cessite l'utilisation de tests de laboratoire sp cialis s (en particulier la culture sur milieux s lectifs et le test d'antig ne urinaire) pour les patients atteints de pneumonie nosocomiale. Un seuil de 30 % pour la pr sence de Legionella dans l'eau de plusieurs sites hospitaliers entra ne une augmentation de l'indice de suspicion. Lorsque le seuil de 30 % est d pass , des tests de diagnostic de Legionella doivent tre appliqu s dans tous les cas de pneumonie nosocomiale, et des mesures visant liminer l'organisme de l'approvisionnement en eau doivent tre envisag es. Les crit res quantitatifs un site d'eau donn (unit s formant des colonies [UFC]/mL) se sont r v l s peu fiables et incoh rents dans la pr diction de la maladie. Des tudes ont montr que ni un degr lev de propret ext rieure du syst me d'eau ni l'application syst matique de mesures d'entretien ne diminuent la fr quence ou l'intensit de la contamination par Legionella. Ainsi, les directives d'ing nierie et les codes du b timent, bien que syst matiquement pr conis s comme mesures pr ventives, ont peu d'impact sur la pr sence de Legionella. Les cultures environnementales de Legionella provenant des robinets d'eau froide, des robinets d'eau chaude, de la ligne de recirculation d'eau chaude et des r servoirs de stockage d'eau r v leront la source des infections nosocomiales. La d sinfection du syst me d'eau potable de l'h pital est une mesure pr ventive efficace pour les cas de l gionelloses nosocomiales, car ce syst me est le r servoir de Legionella. Dans les zones g ographiques o le climat est semi-tropical, les lignes d'eau froide peuvent tre colonis es par Legionella. L'ionisation cuivre-argent est une m thode fiable pour l' radication de Legionella. Contrairement l'efficacit de la d contamination et de la chloration du dioxyde de chlore, celle de l'ionisation n'est pas affect e par la temp rature lev e de l'eau. Les syst mes d'ionisation sont faciles installer et les ions sont inodores, avec un minimum d'effets ind sirables. L'efficacit de l'ionisation cuivre-argent a t document e dans les h pitaux du monde entier. Un examen complet de 10 tudes publi es a conclu que l'ionisation cuivre-argent est efficace pour le contr le de Legionella tant que les niveaux d'ions sont surveill s. Si la colonisation de l'eau froide par Legionella est l'origine d'une pid mie, le dioxyde de chlore et la monochloramine offrent des avantages. Le dioxyde de chlore, souvent l'option la moins co teuse, p n tre mieux dans les biofilms et est moins corrosif que le chlore. L'inconv nient majeur du dioxyde de chlore est la n cessit de maintenir un r sidu efficace dans tout le syst me d'eau potable, en particulier dans le syst me d'eau chaude. L' radication de Legionella par le dioxyde de chlore peut n cessiter plusieurs mois - un inconv nient dans les situations d' pid mie. La monochloramine est une approche prometteuse en d sinfection. L'hyperchloration n'est plus recommand e en raison de son co t, de sa canc rog nicit , de ses effets corrosifs sur la tuyauterie et de son efficacit peu fiable. Les filtres eau jetables au point d'utilisation (0,2 m) peuvent tre une option conomique et efficace dans les zones haut risque (par exemple, les unit s de soins intensifs et les unit s de transplantation). Ces filtres peuvent tre utilis s en cas d' pid mie pendant une p riode limit e. Les m thodes inefficaces mais co teuses qui sont souvent promulgu es comprennent l' limination de la stagnation ( jambes mortes ) dans le syst me de distribution d'eau et le remplacement ou la d sinfection/le nettoyage des prises distales. Le personnel de contr le des infections doit superviser le choix de la technologie de d sinfection et doit appliquer des crit res fond s sur des preuves lors de son choix. Les responsables des tablissements de sant ne devraient pas se voir confier la responsabilit principale de la s lection et du suivi ult rieur des mesures visant liminer et contr ler Legionella. Coqueluche et autres infections Bordetella Karina A. Top, Scott A. Halperin La coqueluche est une infection aigu des voies respiratoires caus e par Bordetella pertussis. Le nom pertussis signifie toux violente , ce qui d crit bien la caract ristique la plus coh rente et la plus importante du mal-185. Le son inspirant mis la fin d'un pisode de toux paroxystique donne naissance au nom commun de la maladie, coqueluche . Cependant, cette caract ristique est variable : elle est rare chez les nourrissons
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	6 mois et est souvent absente chez les enfants plus g s et les adultes. Le nom chinois de la coqueluche est la toux de 100 jours , qui d crit avec pr cision l' volution clinique de la maladie. L'identification de B. pertussis a t signal e pour la premi re fois par Bordet et Gengou en 1906, et des vaccins ont t produits au cours des deux d cennies suivantes. Sur les 10 esp ces identifi es dans le genre Bordetella, seules quatre ont une importance m dicale majeure. B. pertussis n'infecte que les humains et est B. pertussis produit un large ventail de toxines et de produits 1021 biologiquement actifs qui sont importants dans sa pathogen se et dans son immunit . La plupart de ces facteurs de virulence sont sous le contr le d'un seul locus g n tique qui r gule leur production, entra nant une modulation antig nique et une variation de phase. Bien que ces processus se produisent la fois in vitro et in vivo, leur importance dans la pathobiologie de l'organisme est inconnue ; ils peuvent jouer un r le dans la persistance intracellulaire et la propagation de personne personne. Le facteur de virulence le plus important de l'organisme est la toxine coquelucheuse, qui est compos e d'une sous-unit de liaison l'oligom re B et d'un protom re A enzymatiquement actif que les ADP-ribosylates obtiennent des cellules, produisant une vari t d'effets biologiques. La toxine coquelucheuse a une activit mitog ne importante, affecte la circulation des lymphocytes et sert d'adh sine pour la liaison bact rienne aux cellules cili es respiratoires. D'autres facteurs de virulence et adh sines importants sont l'h magglutinine filamenteuse, un composant de la paroi cellulaire, et la pertactine, une prot ine de la membrane externe. Les fimbriae, appendices bact riens qui jouent un r le dans la fixation bact rienne, sont les principaux antig nes contre lesquels les anticorps agglu tinateurs sont dirig s. Ces anticorps agglutinants ont toujours t le principal moyen de s rotyper les souches de B. pertussis. D'autres facteurs de virulence comprennent la cytotoxine trach ale, qui provoque des l sions pith liales respiratoires ; la toxine ad nylate cyclase, qui alt re l'h te des esp ces de Bordetella les plus importantes causant des maladies humaines. B. paraper tussis provoque une maladie chez l'homme qui est similaire la coqueluche, mais qui est la fonction des cellules typiimmunes ; la toxine dermon crotique, qui peut contribuer aux l sions des muqueuses respiratoires ; et le lipooligosaccharide, qui est plus doux sur le plan propital ; les co-infections avec B. parapertussis et B. pertussis ont des rections similaires celles d'autres endotoxines bact riennes gram-n gatives. t document . Gr ce une m thodologie de diagnostic am lior e de la r action en cha ne de la polym rase (PCR), jusqu' 20 % des patients atteints d'un syndrome de type coquelucheux se sont r v l s tre infect s par B. holmesii, autrefois consid r comme une cause inhabituelle de bact ri mie. B. bronchiseptica est un agent pathog ne important des animaux domestiques qui provoque la toux du chenil chez les chiens, la rhinite atrophique et la pneumonie chez les porcs, et la pneumonie chez les chats. Une infection respiratoire et une infection opportuniste due B. bronchiseptica sont parfois rapport es chez l'homme. B. petrii, B. hinzii et B. ansorpii ont t isol s chez des patients immunod prim s. Les esp ces de Bordetella sont des bacilles a robies pl omorphes gram-n gatifs qui partagent des caract ristiques g notypiques communes. B. pertussis et B. le B. parapertussis est la plus similaire des esp ces, mais le B. parapertussis n'exprime pas le g ne codant pour la toxine de la coqueluche. B. pertussis est un organisme fastidieux croissance lente qui n cessite un milieu s lectif et forme de petites colonies scintillantes et bifurqu es. Les colonies suspectes sont pr sum es tre B. pertussis par test d'anticorps fluorescents directs ou par agglutination avec un antis rum sp cifique l'esp ce. B. pertussis se diff rencie davantage des autres esp ces de Bordetella par ses caract ristiques biochimiques et de motilit . La coqueluche est une maladie hautement transmissible, avec des taux d'attaque au sein des m nages dans des populations bien immunis es. L'infection a une distribution mondiale, avec des pid mies cycliques tous les 3 5 ans (un sch ma qui a persist malgr une vaccination g n ralis e). La coqueluche survient tous les mois ; cependant, en Am rique du Nord, son activit culmine en t et en automne. Dans les pays en d veloppement, la coqueluche reste une cause importante de morbidit et de d c s infantiles. L'incidence signal e de la coqueluche dans le monde a diminu en raison de l'am lioration de la couverture vaccinale (Fig. 185-1). Cependant, les taux de couverture sont encore <50 % dans de nombreux pays en d veloppement ; l'Organisation mondiale de la sant (OMS) estime que 90 % de la charge de la co
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	queluche se situe dans les r gions en d veloppement. En outre, la surd claration de la couverture vaccinale et la sous-d claration de la maladie entra nent une sous-estimation substantielle du fardeau mondial de la coqueluche. L'OMS estime QU'il y a eu 195 000 d c s dus la coqueluche chez les enfants en 2008. Coqueluche et autres infections Bordetella 0 500 000 1 000 000 1 500 000 2 000 000 2 500 000 Nombre de cas 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Couverture vaccinale (%)Nombre de cas Couverture officielle Estimations OMS/UNICEF Cas annuels rapport s de coqueluche dans le monde et couverture DTP3, 1980 2012 FIGuRE 185-1 Cas annuels globaux de coqueluche et taux de couverture par le DTP3 (anatoxine dipht rique, anatoxine t tanique et vaccin contre la coqueluche ; 3 doses), 1980 2012. Organisation mondiale de la sant , 2013. Tous droits r serv s. De www.who.int/immunization/monitoring_ surveillance/burden/vpd/surveillance_type/passive/Pertussis_coverage.JPG. Source : Base de donn es OMS/IVB, 2013.) Nombre de cas signal s FIGuRE 185-2 Cas signal s de coqueluche par ann e - tats-Unis, 1976 2012. (Des Centers for Disease Control and Prevention, www.cdc.gov/pertussis/surv-reporting/cases- by-year.html. 2013. Ontario. [consult en d cembre2013]. Avant la mise en place de programmes de vaccination g n ralis s dans les pays d velopp s, la coqueluche tait l'une des causes infectieuses les plus courantes de morbidit et de d c s. Aux tats-Unis avant les ann es 1940, entre 115 000 et 270 000 cas de coqueluche ont t signal s chaque ann e, avec un taux annuel moyen de 150 cas pour 100 000 habitants. Avec la vaccination universelle des enfants, le nombre de cas signal s a diminu de plus de 95 % et les taux de mortalit ont diminu de fa on encore plus spectaculaire. Seuls 1010 cas de coqueluche ont t signal s en 1976 (Fig. 185-2). Apr s ce creux historique, les taux de coqueluche ont lentement augment . Ces derni res ann es, des pid mies de coqueluche ont t signal es avec une fr quence croissante dans le monde entier. Les tats-Unis ont connu des flamb es g n ralis es de coqueluche en 2005, 2010 et 2012 des niveaux jamais vus depuis 40 50 ans (>40 000 cas signal s en 2012). Bien que consid r e comme une maladie de l'enfance, la coqueluche peut toucher des personnes de tous ges et est de plus en plus identifi e comme une cause de toux prolong e chez les adolescents et les adultes. Dans les populations non immunis es, l'incidence de la coqueluche atteint des sommets pendant les ann es pr scolaires, et bien plus de la moiti des enfants souffrent de la maladie avant d'atteindre l' ge adulte. Dans les populations fortement immunis es telles que celles d'Am rique du Nord, l'incidence maximale est chez les nourrissons de <1 an qui n'ont pas termin la s rie de vaccination primaire trois doses. Une augmentation de l'incidence de la coqueluche chez les adolescents et les adultes a commenc la fin des ann es 1990 et a conduit l'introduction d'un rappel pour adolescents en Am rique du Nord d'ici 2006. Alors que le fardeau de la maladie chez les adolescents a commenc diminuer, les enfants de 7 10 ans sont r cemment devenus un groupe haut risque. Lors d' pid mies majeures en 2010 et 2012, l'incidence de la coqueluche chez les enfants de 10 ans, dont la plupart taient enti rement vaccin s, tait aussi lev e que chez les nourrissons de moins de 6 mois. Bien que les adultes contribuent une plus faible proportion des cas signal s de coqueluche que les enfants et les adolescents, cette diff rence peut tre li e un degr plus lev de sous-reconnaissance et de sous-d claration. Un certain nombre d' tudes sur la toux prolong e sugg rent que B. pertussis peut tre l'agent tiologique chez 12 30 % des adultes atteints de toux qui ne s'am liore pas dans les 2 semaines. Dans une tude sur l'efficacit d'un vaccin anticoquelucheux acellulaire chez les adolescents et les adultes, l'incidence de la coqueluche dans le groupe placebo tait de 3,7 4,5 cas pour 1 000 ann es-personnes. Bien que cette tude de cohorte prospective ait donn une estimation inf rieure celle des tudes sur la toux, ses r sultats se traduisent toujours par 600 000 800 000 cas de coqueluche par an chez les adultes aux tats-Unis. Cependant, les taux de morbidit s v re et de mortalit lev e se limitent presque enti rement aux nourrissons. Au Canada, il y a eu 16 d c s dus la coqueluche entre 1991 et 2001 ; toutes les personnes d c d es taient des nourrissons g s de moins de 6 mois. De m me, aux tats-Unis entre 1993 et 2004, tous les d c s dus la coqueluche et 86 % des hospitalisations pour coqueluche concernaient des nourrissons g s de moins de 3 mois. Bien que les enfants d' ge scolaire soient la source d'infection pour la plupart des m nages, les adultes sont la source probable de cas chez les nourrissons haut risque et peuvent servir de r servoir d'infection entre les ann es pid miques.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	L'infection par B. pertussis est initi e par la fixation de l'organisme aux cellules pith liales cili es du nasopharynx. L'attachement est m di par les adh sines de surface (par exemple, la pertactine et l'h magglutinine filamenteuse), qui se lient la famille des int grines des prot ines de surface cellulaire, probablement en conjonction avec la toxine de la coqueluche. Le r le des fimbriae dans l'adh sion et le maintien de l'infection n'a pas t enti rement d limit . Au niveau du site d'attachement, l'organisme se multiplie, produisant une vari t d'autres toxines qui causent des l sions muqueuses locales (cytotoxine trach ale, toxine dermon crotique). L'alt ration de la d fense de l'h te par B. pertussis est m di e par la toxine coquelucheuse et la toxine ad nylate cyclase. Il y a invasion cellulaire locale, avec persistance bact rienne intracellulaire ; cependant, la diss mination syst mique ne se produit pas. Les manifestations syst miques (lymphocytose) r sultent des effets des toxines. La pathogen se des manifestations cliniques de la coqueluche est mal comprise. On ne sait pas ce qui cause la toux paroxystique caract ristique. Un r le pivot pour la toxine coquelucheuse a t propos . Les partisans de cette position soulignent l'efficacit de la pr vention des sympt mes cliniques avec un vaccin contenant uniquement de l'anatoxine coquelucheuse. Les d tracteurs r torquent que la toxine coquelucheuse n'est pas le facteur critique car la toux paroxystique survient galement chez les patients infect s par B. parapertussis, qui ne produit pas de toxine coquelucheuse. On pense que les v nements neurologiques de la coqueluche, tels que les convulsions et l'enc phalopathie, sont dus l'hypoxie due des paroxysmes de toux ou l'apn e plut t qu'aux effets de produits bact riens sp cifiques. La pneumonie B. pertussis, qui survient chez jusqu' 10 % des nourrissons atteints de coqueluche, est g n ralement une infection primaire bilat rale diffuse. Chez les enfants plus g s et les adultes atteints de coqueluche, la pneumonie est souvent due une infection bact rienne secondaire par des streptocoques ou des staphylocoques. Les d c s par coqueluche chez les jeunes nourrissons sont fr quemment associ s des niveaux tr s lev s de leucocytose et d'hypertension pulmonaire. On pense que l'immunit humorale et l'immunit m diation cellulaire sont importantes dans la coqueluche. Les anticorps contre la toxine coquelucheuse, l'h magglutinine filamenteuse, la pertactine et les fimbriae sont tous protecteurs chez les mod les animaux. Les agglutinines coquelucheuses ont t corr l es avec la protection dans les premi res tudes sur les vaccins coquelucheux cellules enti res. Les corr lats s rologiques de la protection conf r e par les vaccins anticoquelucheux acellulaires n'ont pas t tablis, bien que les anticorps dirig s contre la pertactine, les fimbriae et (dans une moindre mesure) la toxine coquelucheuse soient les mieux corr l s avec la protection dans deux essais d'efficacit . La dur e de l'immunit apr s la vaccination contre la coqueluche cellules enti res est de courte dur e, avec peu de protection apr s 10 12 ans. Des tudes r centes ont d montr un d clin pr coce de l'immunit , c'est- -dire dans les 2 4 ans suivant la cinqui me dose de vaccin anticoquelucheux acellulaire chez les enfants qui ont re u le vaccin anticoquelucheux acellulaire pour leur s rie primaire pendant la petite enfance. Ces donn es sugg rent que les boosters peuvent tre n cessaires plus fr quemment que tous les 10 ans, comme on le pensait auparavant. Bien que l'immunit apr s une infection naturelle ait t consid r e comme permanente, les preuves s ro pid miologiques d montrent qu'elle ne l'est clairement pas et que les pisodes ult rieurs de coqueluche clinique sont vit s par une infection subclinique intermittente. La coqueluche est une toux prolong e dont les manifestations cliniques varient selon l' ge (tableau 185-1). Bien qu'elle ne soit pas rare chez les adolescents et les adultes, la coqueluche classique est le plus souvent observ e chez les enfants d' ge pr scolaire et scolaire. Apr s une p riode d'incubation de 7 10 jours en moyenne, une maladie se d veloppe qui ne se distingue pas du rhume et se caract rise par du coryza, des larmoiements, une l g re toux, une faible fi vre et un malaise. Apr s 1 2 semaines, cette phase catarrhale volue vers la phase paroxystique : la toux devient plus fr quente et spasmodique avec des pouss es r p titives de 5 10 toux, souvent en une seule expiration. Les vomissements post-tussifs sont fr quents, un bouchon muqueux tant parfois expuls la fin d'un pisode. L' pisode peut tre termin par un sifflement audible, qui se produit lors d'une inspiration rapide contre une glotte ferm e la fin d'un paroxysme. Lors d'un spasme, il peut y avoir une distension impressionnante des veines du cou, un gonflement des yeux, de la langue TABLEAU 185-1 FEAT
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	uRES CLINIQUES des PERTURS, par AgE gROuP ET sTATus dIAgnOsTIC Pourcentage de patients en saillie et cyanose. Les paroxysmes peuvent tre pr cipit s par le bruit, l'alimentation ou le contact physique. Entre les crises, l'apparence du patient est normale mais une fatigue croissante est vidente. La fr quence des pisodes paroxystiques varie consid rablement, de plusieurs par heure 5 10 par jour. Les pisodes sont souvent pires la nuit et interf rent avec le sommeil. La perte de poids n'est pas rare en raison de l'interf rence de la maladie avec l'alimentation. La plupart des complications surviennent au stade paroxystique. La fi vre est rare et sugg re une surinfection bact rienne. Apr s 2 4 semaines, les pisodes de toux deviennent moins fr quents et moins s v res, annon ant le d but de la phase de convalescence. Cette phase peut durer de 1 3 mois et se caract rise par une r solution progressive des pisodes de toux. Pendant 6 12 mois, les infections virales intercurrentes peuvent tre associ es une recrudescence de la toux paroxystique. Toutes les personnes qui d veloppent la coqueluche ne sont pas atteintes de la maladie classique. Les manifestations cliniques chez les adolescents et les adultes sont plus souvent atypiques. Dans une tude allemande sur la coqueluche chez l'adulte, plus des deux tiers avaient une toux paroxystique et plus d'un tiers avaient une coqueluche. La maladie de l'adulte en Am rique du Nord diff re de cette exp rience : la toux peut tre grave et prolong e, mais elle est moins souvent paroxystique, et une coqueluche est rare. Les vomissements avec toux sont le meilleur pr dicteur de la coqueluche comme cause de toux prolong e chez l'adulte. D'autres caract ristiques pr dictives sont une toux la nuit, des pisodes de transpiration entre les paroxysmes de la toux et l'exposition d'autres personnes souffrant d'une toux prolong e. Les complications sont fr quemment associ es la coqueluche et sont plus fr quentes chez les nourrissons que chez les enfants plus g s ou les adultes. Les h morragies sous-conjonctivales, les hernies abdominales et inguinales, les pneumothoraques et les p t chies faciales et tronqu es peuvent r sulter d'une augmentation de la pression intrathoracique g n r e par de graves quintes de toux. La perte de poids peut suivre une diminution de l'apport calorique. Dans une s rie de plus de 1100 enfants de moins de 2 ans hospitalis s pour coqueluche, 27,1 % souffraient d'apn e, 9,4 % de pneumonie, 2,6 % de convulsions et 0,4 % d'enc phalopathie ; 10 enfants (0,9 %) sont d c d s. La pneumonie est signal e chez <5 % des adolescents et des adultes et augmente de fr quence apr s 50 ans. Congr s annuel de l Association des producteurs de film et de t l vision du Qu bec, 26 avril 2005, Gatineau Expos en atelier, Denise Robert, productrice, Cin maginaire et Patrick Roy, Alliance Atlantis Vivafilm. La pneumonie B. pertussis qui se d veloppe chez les nourrissons, la pneumonie chez les adolescents et les adultes atteints de coqueluche est g n ralement caus e par une infection secondaire par des organismes encapsul s tels que Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae. Un pneumothorax, une perte de poids s v re, une hernie inguinale, une fracture des c tes, un an vrisme de l'art re carotide et une syncope de la toux ont tous t rapport s chez des adolescents et des adultes atteints de coqueluche. Si les sympt mes classiques de la coqueluche sont pr sents, le diagnostic clinique n'est pas difficile. Cependant, en particulier chez les enfants plus g s et les adultes, il est difficile de diff rencier les infections caus es par B. pertussis et B. parapertussis d'autres infections des voies respiratoires pour des raisons cliniques. Par cons quent, la confirmation en laboratoire doit tre tent e dans tous les cas. La lymphocytose (un nombre absolu de lymphocytes >108 109/L) est fr quente chez les jeunes enfants, chez qui elle est inhabituelle avec d'autres infections, mais pas chez les adolescents et les adultes. La culture des s cr tions nasopharyng es reste l' talon-or du diagnostic, bien que la d tection de l'ADN par PCR ait remplac la culture dans de nombreux laboratoires en raison d'une sensibilit accrue et de r sultats plus rapides. La m thodologie appropri e de PCR doit inclure des amorces pour diff rencier B. pertussis, B. parapertussis et B. holmesii. Le meilleur chantillon est pr lev par aspiration nasopharyng e, dans laquelle un fin cath ter en plastique flexible fix une seringue de 10 ml est pass dans le nasopharynx et retir tout en appliquant une aspiration douce. B. pertussis tant tr s sensible au s chage, les s cr tions pour la culture doivent tre inocul es sans d lai sur un milieu appropri (Bordet-Gengou ou Regan-Lowe), ou le cath ter doit tre rinc avec une solution saline tamponn e au phosphate pour la culture et/ou la PCR. Une alternative l'aspirat est un couvillon nasopharyng de Dacron ou de rayonne ;
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l encore, l'inoculation des plaques de culture doit tre imm diate ou un milieu de transport appropri (par exemple, un milieu de charbon de Regan-Lowe) doit tre utilis . Les r sultats de la PCR peuvent tre disponibles en quelques heures ; les cultures deviennent positives au jour 5 de l'incubation. B. pertussis et B. parapertussis peuvent tre diff renci s par agglutination avec des antis rums sp cifiques ou par immunofluorescence directe. Les cultures nasopharyng es dans la coqueluche non trait e restent positives pendant une moyenne de 3 semaines apr s l'apparition de la maladie ; ces cultures deviennent n gatives dans les 5 jours suivant l'instauration d'un traitement antimicrobien appropri . La dur e d'une PCR positive dans la coqueluche non trait e ou apr s le traitement n'est pas connue mais d passe celle des cultures positives. tant donn qu'une grande partie de la p riode pendant laquelle l'organisme peut tre r cup r du nasopharynx tombe dans la phase catarrhale, lorsque l' tiologie de l'infection n'est pas suspect e, il n'y a qu'une petite fen tre d'opportunit pour un diagnostic prouv par culture. Les cultures des nourrissons et des jeunes enfants sont plus souvent positives que celles des enfants plus g s et des adultes ; cette diff rence peut refl ter une pr sentation plus pr coce de l'ancien groupe d' ge pour les soins m dicaux. Des tests d'anticorps fluorescents directs des s cr tions nasopharyng es pour le diagnostic direct peuvent encore tre disponibles dans certains laboratoires, mais ne doivent pas tre utilis s en raison d'une sensibilit et d'une sp cificit m diocres. Des pseudo- pid mies de coqueluche ont t rapport es la suite de r sultats PCR faussement positifs. Une plus grande standardisation de la m thodologie PCR peut att nuer ce probl me. En raison des difficult s de diagnostic biologique de la coqueluche chez les adolescents, les adultes et les patients symptomatiques depuis plus de 4 semaines, une attention croissante est accord e au diagnostic s rologique. Des dosages immunologiques enzymatiques d tectant les anticorps IgA et IgG dirig s contre la toxine coquelucheuse, l'h magglutinine filamenteuse, la pertactine et les fimbriae ont t d velopp s et leur reproductibilit a t valu e. Une augmentation de quatre fois du titre d'anticorps sugg re une coqueluche, bien que la r activit crois e de certains antig nes (tels que l'h magglutinine filamenteuse et la pertactine) parmi les esp ces de Bordetella rende difficile la d pendance diagnostique la s roconversion impliquant un seul type d'anticorps. La pr sentation tardive pour les soins m dicaux et la vaccination pr alable compliquent galement le diagnostic s rologique car le premier chantillon obtenu peut en fait tre un chantillon en phase de convalescence. Les crit res de diagnostic s rologique bas s sur la comparaison des r sultats pour un seul chantillon de s rum avec des valeurs de population tablies sont de plus en plus accept s, et la mesure s rologique des anticorps contre la toxine coquelucheuse est de plus en plus normalis e et disponible des fins de diagnostic, en particulier dans les contextes d' pid mie et pour la surveillance. Un enfant pr sentant une toux paroxystique, des vomissements post-tussifs et une coqueluche est susceptible d'avoir une infection caus e par B. pertussis ou B. parapertussis ; la lymphocytose augmente la probabilit d'une tiologie de B. pertussis. Des virus tels que le virus respiratoire syncytial et l'ad novirus ont t isol s chez des patients atteints de coqueluche clinique, mais repr sentent probablement une co-infection. Chez les adolescents et les adultes, qui n'ont souvent pas de toux paroxystique ou de coqueluche, le diagnostic diff rentiel d'une toux prolong e est plus tendu. La coqueluche doit tre suspect e lorsqu'un patient pr sente une toux qui ne s'am liore pas dans les 14 jours, une toux paroxystique de toute dur e, une toux suivie de vomissements (adolescents et adultes) ou tout sympt me respiratoire apr s contact avec un cas de coqueluche confirm en laboratoire. Les autres tiologies consid rer comprennent les infections caus es par Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, l'ad novirus, le virus de la grippe et d'autres virus respiratoires. Utilisation de convertisseurs d'angiotensine Dur e de la fr quence de prise quotidienne du m dicament pour adulte, jours Commentaires Estolate d' rythromycine 1 2 g 3 doses fractionn es 7 14 Effets secondaires gastro-intestinaux fr quents Clarithromycine 500 mg 2 doses fractionn es 7 Azithromycine 500 mg le jour 1, 250 mg 1 dose quotidienne 5 par la suite Trim thoprime-160 mg de trim thoprime, 800 mg de 2 doses fractionn es 14 Pour les patients allergiques aux macrolides ; les donn es sur les inhibiteurs enzymatiques (IEC), la maladie r active des voies respiratoires et le reflux gastro- sophagien sont des causes non infectieuses bien d crites de toux prolong e chez les adulte
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s. Le but de l'antibioth rapie pour la coqueluche est d' radiquer les bact ries infectieuses du nasopharynx ; le traitement ne modifie pas substantiellement l' volution clinique moins d' tre administr t t dans la phase catarrhale. Les antibiotiques macrolides sont les m dicaments de choix pour le traitement de la coqueluche (tableau 185-2) ; des souches de B. pertussis r sistantes aux macrolides ont t rapport es mais sont rares. Le trim thoprime-sulfam thoxazole est recommand comme alternative pour les personnes allergiques aux macrolides. Les jeunes nourrissons pr sentent les taux les plus lev s de complications et de d c s dus la coqueluche ; par cons quent, la plupart des nourrissons (et des enfants plus g s atteints d'une maladie grave) doivent tre hospitalis s. Un environnement calme peut diminuer la stimulation qui peut d clencher des pisodes paroxystiques. L'utilisation d'agonistes -adr nergiques et/ou de glucocortico des a t pr conis e par certaines autorit s mais n'a pas t prouv e efficace. Les antitussifs ne sont pas efficaces et ne jouent aucun r le dans la prise en charge de la coqueluche. Les patients hospitalis s atteints de coqueluche doivent tre plac s en isolement respiratoire, avec l'utilisation de pr cautions appropri es pour les agents pathog nes propag s par de grosses gouttelettes respiratoires. L'isolement doit se poursuivre pendant 5 jours apr s le d but du traitement par macrolides ou, chez les patients non trait s, pendant 3 semaines (c'est- -dire jusqu' ce que les cultures nasopharyng es soient syst matiquement n gatives). PR VENTION Chimioprophylaxie tant donn que le risque de transmission de B. pertussis au sein des m nages est lev , la chimioprophylaxie est largement recommand e pour les contacts familiaux des cas de coqueluche. L'efficacit de la chimioprophylaxie, bien que non prouv e, est tay e par plusieurs tudes pid miologiques sur les pid mies institutionnelles et communautaires. Dans la seule tude randomis e contr l e contre placebo, l'estolate d' rythromycine (50 mg/kg par jour en trois doses divis es ; dose maximale, 1 g/j) a t efficace pour r duire de 67 % l'incidence de la coqueluche confirm e bact riologiquement ; cependant, il n'y a pas eu de diminution de l'incidence de la maladie clinique. Malgr ces r sultats d cevants, de nombreuses autorit s continuent de recommander la chimioprophylaxie, en particulier dans les m nages dont les membres pr sentent un risque lev de maladie grave (enfants <1 an, femmes enceintes). Les donn es ne sont pas disponibles sur l'utilisation des nouveaux macrolides pour la chimioprophylaxie, mais ces m dicaments sont couramment utilis s en raison de leur tol rance accrue et de leur efficacit . Vaccination (voir galement le chapitre 148) La vaccination active est le pilier de la pr vention de la coqueluche. Le vaccin contre la coqueluche est devenu largement utilis en Am rique du Nord apr s 1940 ; le nombre signal de cas de coqueluche a ensuite diminu de plus de 90 %. Les vaccins anticoquelucheux cellules enti res sont pr par s par chauffage, inactivation chimique et purification de cellules enti res Organismes B. pertussis. Malgr leur efficacit (estimation moyenne, 85 % ; fourchette pour diff rents produits, 30-100 %), les vaccins contre la coqueluche cellules enti res sont associ s des v nements ind sirables la fois fr quents (fi vre ; douleur au site d'injection, ryth me et gonflement ; irritabilit ) et peu fr quents (convulsions f briles, pisodes hypotoniques hypor actifs). Les associations pr sum es du vaccin contre la coqueluche cellules enti res avec l'enc phalopathie, le syndrome de mort subite du nourrisson et l'autisme, bien que non corrobor es, ont engendr un lobby actif contre la vaccination. Le d veloppement de vaccins anticoquelucheux acellulaires, qui sont efficaces et moins r actog nes, a grandement att nu les pr occupations concernant l'inclusion du vaccin anticoquelucheux dans la s rie de vaccination combin e des nourrissons. Bien que les vaccins cellules enti res soient encore largement utilis s dans les r gions en d veloppement du monde, les vaccins acellulaires contre la coqueluche sont utilis s exclusivement pour la vaccination des enfants dans une grande partie du monde d velopp . En Am rique du Nord, les vaccins anticoquelucheux acellulaires pour les enfants sont administr s en s rie primaire trois doses l' ge de 2, 4 et 6 mois, avec une dose de renforcement l' ge de 15 18 mois et une dose de rappel l' ge de 4 6 ans. Bien qu'une grande vari t de vaccins anticoquelucheux acellulaires aient t d velopp s, seuls quelques-uns sont encore largement commercialis s ; tous contiennent de l'anatoxine coquelucheuse et de l'h magglutinine filamenteuse. Un vaccin anticoquelucheux acellulaire contient galement de la pertactine, et un autre contient de la pertactine et deux types de fimbriae. la lumi re des tudes d'efficacit d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e phase 3, la plupart des experts ont conclu que les vaccins anticoquelucheux acellulaires deux composants sont plus efficaces que les vaccins monocomposants et que l'ajout de pertactine augmente encore plus l'efficacit . L'ajout suppl mentaire de fimbriae semble am liorer l'efficacit protectrice contre une maladie plus b nigne. Dans deux tudes, la protection conf r e par les vaccins contre la coqueluche tait mieux corr l e la production d'anticorps contre la pertactine, les fimbriae et la toxine coquelucheuse. Les formulations adultes de vaccins anticoquelucheux acellulaires se sont r v l es s res, immunog nes et efficaces dans les essais cliniques chez les adolescents et les adultes et sont maintenant recommand es pour la vaccination syst matique de ces groupes dans plusieurs pays, y compris les tats-Unis. Dans ce pays, les adolescents devraient recevoir une dose du vaccin anticoquelucheux dipht rique-t tanique-acellulaire formulation adulte lors de la visite du m decin pr adolescent, et tous les adultes non vaccin s devraient recevoir une seule dose de ce vaccin combin . De plus, aux tats-Unis, la vaccination contre la coqueluche est sp cifiquement recommand e aux agents de sant et aux femmes pendant chaque grossesse pour augmenter le transfert passif d'anticorps maternels au f tus. Couverture vaccinale contre la coqueluche parmi Les adolescents am ricains repr sentaient 78,2 % en 2011, mais la couverture chez les adultes est faible (2,1 % en 2007). D'autres am liorations de la couverture vaccinale des adultes peuvent permettre un meilleur contr le de la coqueluche travers le spectre d' ge, avec une protection collat rale des nourrissons trop jeunes pour tre vaccin s. Cependant, des vaccins plus efficaces avec une protection plus durable seront finalement n cessaires pour contr ler cette maladie. maladies caus es par des bacilles ent riques gram-n gatifs Thomas A. Russo, James R. Johnson G N RAL FEATuRES ET PRINCIPES Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, 186 Morganella, Providencia, Cronobacter et Edwardsiella sont des bacilles ent riques gram-n gatifs qui sont membres de la famille des Enterobacteriaceae. Salmonella, Shigella et Yersinia, galement dans la famille des Enterobacteriaceae, sont discut es dans Chaps. 190, 191 et 196, respectivement. Ces agents pathog nes provoquent une grande vari t d'infections impliquant divers sites anatomiques dans les deux h tes en bonne sant et compromis. L'augmentation de la r sistance aux antimicrobiens dans ce groupe les a plac s l'avant-garde d'une crise de sant publique en volution. De plus, de nouveaux syndromes infectieux sont apparus. Par cons quent, une connaissance approfondie des pr sentations cliniques et des choix th rapeutiques appropri s est n cessaire pour des r sultats optimaux. E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Providencia, Cronobacter et Edwardsiella sont des composants du microbiote colique animal et humain normal et/ou du microbiote d'une vari t d'habitats environnementaux, y compris les tablissements de soins de longue dur e (ESLD) et les h pitaux. En cons quence, l'exception de certains pathotypes d'E. coli pathog nes intestinaux, ces genres sont des agents pathog nes mondiaux. L'incidence des infections dues ces agents augmente en raison de la combinaison du vieillissement de la population et de l'augmentation de la r sistance aux antimicrobiens. Chez les humains en bonne sant , E. coli est l'esp ce pr dominante de bacilles Gram n gatif (BNG) dans la flore colique ; Klebsiella et Proteus sont moins r pandus. Le GNB (principalement E. coli, Klebsiella et Proteus) ne colonise que transitoirement l'oropharynx et la peau des individus en bonne sant . En revanche, dans les tablissements de soins de longue dur e et les h pitaux, une vari t de GNB appara t comme le microbiote dominant des surfaces muqueuses et cutan es, en particulier en association avec l'utilisation d'antimicrobiens, une maladie grave et une dur e de s jour prolong e. Les ESLD sont en train de devenir un r servoir important pour les GNB r sistants. Cette colonisation peut entra ner une infection ult rieure ; par exemple, la colonisation oropharyng e peut entra ner une pneumonie. Fait int ressant, l'utilisation d'ampicilline ou d'amoxicilline a t associ e un risque accru d'infection ult rieure en raison de la variante hypervirulente de Klebsiella pneumoniae Ta wan ; cette association sugg re que les changements dans la quantit ou la pr valence des bact ries colonisatrices peuvent tre importants. L'infection Serratia et Enterobacter peut tre contract e par le biais de divers produits de perfusion (par exemple, des m dicaments, des produits sanguins). Les infections Edwardsiella sont acquises par exposition l'eau douce et l'environnement marin et sont les plus courantes en Asie du Sud-Est. Le GNB ent rique poss de une membrane e
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	xterne extracytoplasmique, qui se compose d'une bicouche lipidique avec des prot ines, des lipoprot ines et des polysaccharides associ s (capsule, lipopolysaccharide). La membrane externe 1025 s'interface avec l'environnement externe, y compris l'h te humain. Une vari t de composants de la membrane externe sont des d terminants critiques de la pathogen se (par exemple, la capsule) et de la r sistance aux antimicrobiens (par exemple, la barri re de perm abilit , les pompes efflux). Plusieurs facteurs de virulence bact rienne sont n cessaires pour la pathogen se des infections caus es par le GNB. La possession de g nes de virulence sp cialis s d finit les agents pathog nes et leur permet d'infecter efficacement l'h te. Les h tes et leurs pathog nes apparent s se sont co-adapt s tout au long de l'histoire de l' volution. Au cours du match d' checs h te-pathog ne au fil du temps, des strat gies diverses et redondantes ont merg la fois chez les agents pathog nes et leurs h tes (Tableau 186-1). Les m canismes pathog nes intestinaux sont discut s ci-dessous. Les membres de la famille des Enterobacteriaceae qui causent des infections extra-intestinales sont principalement des agents pathog nes extracellulaires et partagent donc certaines caract ristiques pathog nes. L'immunit inn e (y compris les activit s du compl ment, des peptides antimicrobiens et des phagocytes professionnels) et l'immunit humorale sont les principaux composants de la d fense de l'h te. La sensibilit et la gravit de l'infection sont augment es par un dysfonctionnement ou des carences de ces composants. En revanche, les traits de virulence d'E. coli-i. pathog ne intestinal, c'est- -dire les souches distinctives qui peuvent causer une maladie diarrh ique, sont pour la plupart diff rents de ceux d'E. coli pathog ne extra-intestinal (ExPEC) et d'autres GNB qui causent des infections extra-intestinales. Cette distinction refl te les diff rences sp cifiques au site dans les environnements h tes et les m canismes de d fense. Une souche donn e poss de g n ralement plusieurs adh sines pour se lier une vari t de cellules h tes (par exemple, chez E. coli : fimbriae de type 1, S et F1C ; P pili). L'acquisition de nutriments (par exemple, le fer via les sid rophores) n cessite de nombreux g nes qui sont n cessaires mais pas suffisants pour la pathogen se. La capacit r sister l'activit bact ricide du compl ment et des phagocytes en l'absence d'anticorps (par exemple, tel que conf r par la capsule ou l'antig ne O du lipopolysaccharide) est l'un des traits caract ristiques d'un pathog ne extracellulaire. Les l sions tissulaires (par exemple, m di es par l'h molysine dans le cas d'E. coli) peuvent faciliter la propagation chez l'h te. Sans doute, de nombreux g nes de virulence importants attendent d' tre identifi s (Chap. 145e). La capacit induire un choc septique est une autre caract ristique d terminante de ces genres. Les BNG sont les causes les plus fr quentes de ce syndrome potentiellement mortel. Les mol cules de motifs mol culaires associ es aux agents pathog nes (PAMPs ; par exemple, la fraction lipidique A du lipopolysaccharide) stimulent une r ponse pro-inflammatoire de l'h te via des r cepteurs de reconnaissance de motifs (par exemple, des r cepteurs de lectine de type Toll ou C) qui activent les voies de signalisation de la d fense de l'h te ; si elle est trop exub rante, cette r ponse entra ne un choc (Chap. 325). Les dommages bact riens directs du tissu de l'h te (par exemple, par des toxines) ou les dommages collat raux caus s par la r ponse de l'h te peuvent entra ner la lib ration de mol cules de motifs mol culaires associ es aux dommages (DAMP ; par exemple, HMGB1) qui peuvent propager une r ponse n faste de l'h te pro-inflammatoire. De nombreux variants antig niques (s rotypes) existent dans la plupart des genres de GNB. Par exemple, E. coli a plus de 150 antig nes sp cifiques de l'O et plus de 80 antig nes capsulaires. Cette variabilit antig nique, qui permet l' vasion immunitaire et permet une infection r currente par diff rentes souches de la m me esp ce, a entrav le d veloppement du vaccin (chap. 148). InTERACTIOns OF ExTRAInTEsTInal PATHOgEnic ESCHERICHIA COLI wITH THE HuMAn HOsT : A PARAdIgM FOR ExTRACELLuLAR, ExTRAInTEsTInal gRAM- nEgATIvE BACTERIAL PATHOGENS E. coli peut causer une infection intestinale ou extra-intestinale, selon le pathotype particulier, et Edwardsiella tarda peut causer une infection intestinale et extra-intestinale. Klebsiella provoque principalement une infection extra-intestinale, mais la colite h morragique a t associ e une variante de Klebsiella oxytoca productrice de toxines. Selon l'h te et l'agent pathog ne, presque tous les organes ou cavit s du corps peuvent tre infect s par le GNB. E. coli et, dans une moindre mesure, Klebsiella repr sentent la plupart des infections extra-intestinales dues GNB et sont les agents pathog nes les plus virule
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nts de ce groupe ; cette virulence est d montr e par la capacit d'E. coli et de Klebsiella pneumoniae (principalement le variant hypervirulent) provoquer des infections graves chez des h tes ambulatoires sains de la communaut . Cependant, les autres genres sont galement importants, en particulier chez les r sidents des ESLD et les patients hospitalis s, en grande partie en raison de la r sistance antimicrobienne intrins que ou acquise de ces organismes et du nombre croissant de personnes dont les d fenses de l'h te sont compromises. Le taux de mortalit est important dans de nombreuses infections GNB et est corr l la gravit de la maladie. Les pneumonies et les bact ri mies (quelle qu'en soit la source) sont particuli rement probl matiques, en particulier lorsqu'elles sont compliqu es par une d faillance d'organe (septic mie s v re) et/ou un choc, pour lesquels les taux de mortalit associ s sont de 20 50%. L'isolement du GNB des sites st riles implique presque toujours une infection, alors que leur isolement des sites non st riles, en particulier des plaies ouvertes des tissus mous et des voies respiratoires, n cessite une corr lation clinique pour diff rencier la colonisation de l'infection. Identification provisoire en laboratoire bas e sur la fermentation du lactose et la production d'indole (d crite pour chaque genre ci-dessous), ce qui est g n ralement possible avant l'identification finale de l'organisme et la d termination de ses susceptibilit s antimicrobiennes, peut aider guider le traitement antimicrobien empirique. (Voir galement le chapitre 170) Les preuves indiquent que l'initiation d'un traitement antimicrobien empirique appropri au d but de l' volution des infections GNB (en particulier les infections graves) conduit de meilleurs r sultats. La pr valence toujours croissante des GNB multir sistants (MDR) et ultrar sistants (XDR) ; le d calage entre les taux de r sistance publi s (historiques) et actuels ; et les variations par esp ce, emplacement g ographique, utilisation r gionale d'antimicrobiens et site hospitalier (par exemple, unit s de soins intensifs [USI] par rapport aux services) n cessitent une connaissance de l' volution des mod les de r sistance aux antimicrobiens pour le choix d'un traitement empirique appropri . Les facteurs pr dictifs de la r sistance des isolats comprennent l'utilisation r cente d'antimicrobiens, une association de soins de sant (par exemple, hospitalisation r cente ou en cours, dialyse, r sidence dans une ESLD) ou un voyage international (par exemple, en Asie, en Am rique latine, en Afrique, en Europe du Sud). Pour les patients s lectionn s de mani re appropri e, il peut tre prudent au d part, en attendant les r sultats de sensibilit , d'utiliser deux agents potentiellement actifs avec la justification qu'au moins un agent sera actif. Si un traitement large spectre a t initi , il est essentiel de passer l'agent spectre plus troit le plus appropri lorsque des informations sur la sensibilit aux antimicrobiens sont disponibles. Une telle gestion responsable des antimicrobiens ralentira le cycle de s lection sans cesse croissant des bact ries de plus en plus r sistantes, r duira la probabilit d'infection Clostridium difficile, r duira les co ts et maximisera la long vit utile des agents antimicrobiens disponibles. De m me, il est important d' viter le traitement des patients colonis s mais non infect s (par exemple, qui ont une culture d'expectorations positive sans signe de pneumonie). l'heure actuelle, les agents actifs les plus fiables contre le GNB ent rique sont les carbap n mes (par exemple, l'imip n me), l'aminoglycoside amikacine, la c phalosporine c f pime de quatri me g n ration, la combinaison d'inhibiteurs de -lactame/ -lactamase pip racilline-tazobactame et les polymyxines (par exemple, la colistine ou la polymyxine B). Le nombre d'antimicrobiens efficaces contre certaines ent robact ries diminue. Il existe vraiment un GNB r sistant la panique, et il est peu probable que de nouveaux agents arrivent sur le march court terme. En cons quence, les antimicrobiens actuellement disponibles doivent tre utilis s judicieusement. les -lactamases, qui inactivent les agents -lactamines, sont les m diateurs les plus importants de la r sistance ces m dicaments dans le GNB. Une diminution de la perm abilit et/ou de l'efflux actif des agents -lactamines, bien que moins fr quente, peut survenir seule ou en combinaison avec une r sistance m di e par les -lactamines. Les -lactamases large spectre (par exemple, TEM, SHV), qui m dient la r sistance de nombreuses p nicillines et c phalosporines de premi re g n ration, sont fr quemment exprim es dans le GNB ent rique. Ces enzymes sont inhib es par les inhibiteurs de la -lactamase (par exemple, le clavulanate, le sulbactam, le tazobactam). Ils n'hydrolysent g n ralement pas les c phalosporines de troisi me et quatri me g n rations ou les c phamycines (
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	par exemple, la c foxitine). Les -lactamases spectre tendu (BLSE ; par exemple, CTX-M, SHV, TEM) sont des enzymes large spectre modifi es qui conf rent une r sistance aux m mes m dicaments ainsi qu'aux c phalosporines de troisi me g n ration, l'aztr onam et (dans certains cas) aux c phalosporines de quatri me g n ration. Les BNB qui expriment les BLSE peuvent galement pr senter des mutations de la porine qui entra nent une diminution de l'absorption des c phalosporines et des combinaisons -lactame/inhibiteur de la -lactamase. La pr valence de la production acquise de BLSE, en particulier d'enzymes de type CTX-M, augmente dans le GNB dans le monde entier, en grande partie en raison de la pr sence des g nes responsables sur de grands plasmides transf rables pr sentant une r sistance li e ou associ e aux fluoroquinolones, au trim thoprime-sulfam thoxazole (TMP-SMX), aux aminoglycosides et aux t tracyclines. ce jour, les BLSE sont les plus r pandus dans K. pneumoniae, K. oxytoca et E. coli, mais se produisent galement (et sont probablement sous-estim s) chez Enterobacter, Citrobacter, Proteus, Serratia et d'autres GNB ent riques. l'heure actuelle, la pr valence r gionale approximative du BNB producteur de BLSE est l'Inde > la Chine > le reste de l'Asie, l'Am rique latine, l'Afrique, l'Europe du Sud > l'Europe du Nord > les tats-Unis, le Canada et l'Australie. Les voyages internationaux dans des r gions forte pr valence augmentent la probabilit de colonisation par ces souches. Les BNB producteurs de BLSE ont t initialement d crits dans les h pitaux (USI > salles) et les ESLD, o des pid mies se sont produites en association avec une utilisation intensive de c phalosporines de troisi me g n ration. Cependant, au cours de la derni re d cennie, l'incidence des cystites non compliqu es dues E. coli contenant du LBSE CTX-M a augment dans le monde entier (y compris aux tats-Unis) chez les femmes ambulatoires en bonne sant sans soins de sant ni exposition aux antimicrobiens. L'utilisation d'antimicrobiens chez les animaux destin s l'alimentation a galement t impliqu e dans la hausse des BLSE. Les carbap n mes sont les agents -lactamines les plus actifs et les plus fiables contre les souches exprimant le BLSE. L'exp rience clinique avec des alternatives est plus limit e, mais pour les organismes sensibles au pip racillintazobactam (concentration inhibitrice minimale [CMI], 4 g/mL), cet agent - une dose de 4,5 g toutes les 6 heures - peut offrir une alternative conomisant les carbap n mes, au moins pour E. coli. Le r le de la tig cycline n'est pas clair malgr son excellente activit in vitro ; Proteus, Morganella et Providencia sont intrins quement r sistants, et les taux s riques et urinaires atteignables sont faibles. Par cons quent, la prudence semble tre de mise, en particulier en cas d'infections graves, jusqu' ce que davantage de donn es cliniques soient disponibles. Les options orales pour le traitement des souches exprimant les BLSE CTX-M sont limit es, la fosfomycine tant l'agent actif le plus fiable (voir la section ci-dessous sur le traitement des infections extra-intestinales E. coli). Les -lactamases AMPC, lorsqu'elles sont induites ou d r press es de mani re stable des niveaux d'expression lev s, conf rent une r sistance aux m mes substrats que les BLSE plus les c phamycines (par exemple, la c foxitine et le c fot tan). Les g nes codant ces enzymes sont principalement localis s chromosomiquement et peuvent donc ne pas pr senter la r sistance li e ou associ e aux fluoroquinolones, au TMP-SMX, aux aminoglycosides et aux t tracyclines qui est commune aux BLSE. Ces enzymes sont probl matiques pour le clinicien : une r sistance peut se d velopper pendant le traitement par les c phalosporines de troisi me g n ration, entra nant un chec clinique, en particulier dans le cadre d'une bact ri mie. Bien que les -lactamases AmpC chromosomiques soient pr sentes dans presque tous les membres de la famille des Enterobacteriaceae, le risque d'induction cliniquement significative de niveaux d'expression lev s ou de s lection de mutants d r press s de mani re stable avec un traitement par c phalosporine est plus lev avec Enterobacter cloacae et Enterobacter aerogenes, plus faible avec Serratia marcescens et Citrobacter freundii, et plus faible avec Providencia et Morganella morganii. De plus, de rares souches d'E. coli, de K. pneumoniae et d'autres Enterobacteriaceae ont acquis des plasmides contenant des g nes de -lactamase AmpC inductibles. Les carbap n mes sont une option de traitement viable. La c phalosporine c f pime de quatri me g n ration peut tre une option appropri e si la pr sence concomitante d'un BLSE peut tre exclue et si le contr le la source est atteint. D'autres alternatives au carbap n me consid rer si les isolats sont sensibles in vitro sont les fluoroquinolones, le pip racillintazobactam, le TMP-SMX, la tig cycline et les aminogl
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ycosides, bien que les donn es cliniques soient limit es. Les carbap n mases (par exemple, KPC [classe A] ; NDM-1, VIM et IMP [classe B] ; et OXA-48 [classe D]) conf rent une r sistance aux m mes m dicaments que les BLSE et galement aux c phamycines et aux carbap n mes. Semblables aux BLSE, les carbap n mases sont g n ralement cod es sur de grands plasmides transf rables, qui codent souvent pour la r sistance li e aux fluoroquinolones, au TMP-SMX, aux t tracyclines et aux aminoglycosides. Malheureusement, les ent robact ries productrices de carbap n mases sont de plus en plus courantes, en particulier en Asie, et l'infection par ces souches est associ e des taux de mortalit lev s. Cette r alit a incit les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) classer les ent robact ries r sistantes aux carbap n mes comme une menace urgente pour les soins de sant . La production de carbap n mase par Enterobacteriaceae est plus r pandue chez K. pneumoniae et E. coli, mais a t d crite chez presque tous les membres de la famille. Les syst mes de sensibilit automatis s peuvent ne pas tre fiables pour la d tection des carbap n mases. Une CMI lev e ou un diam tre de zone diminu pour le m rop n me ou l'imip n me devrait entra ner une confirmation g notypique, si disponible. Alternativement, le ph notype peut tre confirm par un test de Hodge modifi (qui d tecte les classes A, B et D, bien que les r sultats puissent tre faux positifs) et/ou des tests d'inhibition avec de l'acide boronique (classe A), de l'EDTA (classe B) ou de l'acide dipicolinique (classe B). La r sistance au carbap n me peut galement se produire en l'absence de production de carbap n mase et peut tre m di e par la production de -lactamase AmpC et de BLSE coupl e des modifications de perm abilit /efflux. Pour le traitement des ent robact ries r sistantes aux carbap n mes, la tig cycline et la colistine sont les agents parent raux ayant l'activit in vitro la plus fiable. Cependant, comme la tig cycline n'atteint que de faibles concentrations s riques et urinaires, il convient de faire preuve de prudence dans son utilisation pour traiter la bact ri mie et peut- tre les infections des voies urinaires (IVU), bien que quelques rapports de cas d crivent un certain succ s avec le traitement par la tig cycline pour les infections urinaires. La colistine a un potentiel n phrotoxique et neurotoxique. De plus, une r sistance croissante a t d crite ces deux agents. Ainsi, le clinicien se retrouve avec peu ou pas d'options th rapeutiques. Les aminoglycosides peuvent avoir une certaine utilit s'ils sont actifs. La fosfomycine est souvent active in vitro, mais les donn es cliniques sont limit es, des pr occupations existent quant au d veloppement d'une r sistance en monoth rapie et aucune formulation parent rale n'est disponible aux tats-Unis. Bien que les donn es de contr le fassent d faut, la polyth rapie est utilis e dans ce contexte dans le but d'augmenter l'efficacit et de r duire l' mergence de la r sistance. La r sistance aux fluoroquinolones est g n ralement due des alt rations du site cible (ADN gyrase et/ou topoisom rase IV), avec ou sans diminution de la perm abilit , efflux actif ou protection du site cible. La r sistance cette classe de m dicaments est de plus en plus r pandue parmi les BNB et est associ e la r sistance d'autres classes d'antimicrobiens ; par exemple, 20 80 % des BNB ent riques producteurs de BLSE sont galement r sistants aux fluoroquinolones. l'heure actuelle, les quinolones doivent tre consid r es comme peu fiables en tant que traitement empirique des infections dues au GNB chez les patients gravement malades. En cette re d'augmentation de la r sistance aux antimicrobiens, il est essentiel de cultiver le site local d'infection avant le d but du traitement antimicrobien et, pour les patients atteints de maladies syst miques, d'obtenir des chantillons de sang pour la culture. La r sistance aux antimicrobiens peut ne pas toujours tre identifi e par des tests in vitro ; par cons quent, il est important d' valuer la r ponse clinique au traitement. De plus, comme indiqu ci-dessus, une r sistance peut appara tre pendant le traitement par induction ou d r pression stable des -lactamases AmpC. En outre, le drainage des abc s, la r section des tissus n crotiques et l' limination des corps trangers infect s sont souvent n cessaires pour la gu rison. Les BNG sont couramment impliqu s dans les infections polymicrobiennes, dans lesquelles le r le de chaque agent pathog ne individuel est incertain (chap. 201). Bien que certains GNB soient plus pathog nes que d'autres, 1027 il est g n ralement prudent, si possible, de concevoir un r gime antimicrobien actif contre tous les GNB identifi s, car chacun est capable de pathog nicit part enti re. Enfin, pour les patients trait s initialement avec un r gime empirique large spectre, le r gime doit tre d class aussi rapidement que possib
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	le une fois que les r sultats de sensibilit sont connus et que le patient a r pondu au traitement. (Voir galement le chapitre 168) La pr vention de l'utilisation inappropri e d'antimicrobiens est une mesure cl dans la pr vention des infections dues aux souches r sistantes aux antimicrobiens et au d veloppement ult rieur de la r sistance aux antimicrobiens. Des programmes de gestion des antimicrobiens devraient tre adopt s pour faciliter la r alisation de cet objectif. Le respect diligent des protocoles d'hygi ne des mains par le personnel de sant , le nettoyage/la d sinfection des objets qui entrent en contact avec les patients (par exemple, les st thoscopes et les brassards de pression art rielle) et les pr cautions de contact doivent tre mis en uvre pour les patients colonis s ou infect s par des GNB r sistants aux carbap n mes (et peut- tre d'autres XDR). viter l'utilisation de dispositifs demeure (par exemple, cath ters urinaires et intravasculaires, sondes endotrach ales) et, lorsque de tels dispositifs sont n cessaires, le placement selon un protocole appropri diminue le risque d'infection. De m me, des protocoles d' valuation et de retrait de l'utilisation quotidienne doivent tre mis en uvre d s que possible. Le positionnement du patient (par exemple, la t te du lit 30 ) et une bonne hygi ne buccale diminuent l'incidence de la pneumonie chez les patients ventil s. L'augmentation des donn es soutient la mise en uvre de la d colonisation universelle pour pr venir l'infection chez les patients en soins intensifs. Les souches d'E. coli sont unies par un g nome central d'environ2000 g nes. La capacit d'une souche provoquer des infections et la nature de ces infections sont d finies par des g nes auxiliaires qui codent pour divers facteurs de virulence. Cette exp rience de la nature est fluide et continue, comme en t moigne l' volution r cente d'E. coli ent roagr gatif producteur de shigatoxines. Pour la plupart, les variantes commensales d'E. coli, qui constituent la majeure partie de la flore intestinale facultative normale chez la plupart des humains, conf rent des avantages l'h te (par exemple, la r sistance la colonisation par des organismes pathog nes). Ces souches ne poss dent g n ralement pas les caract ristiques de virulence sp cialis es qui permettent aux souches d'E. coli pathog nes extra-intestinales et intestinales de provoquer des maladies l'ext rieur et l'int rieur du tractus gastro-intestinal, respectivement. Cependant, m me les souches commensales d'E. coli peuvent tre impliqu es dans des infections extra-intestinales en pr sence d'un facteur aggravant, tel qu'un corps tranger (par exemple, un cath ter urinaire), un compromis de l'h te (par exemple, des anomalies anatomiques ou fonctionnelles locales, telles qu'une obstruction des voies urinaires ou biliaires ou une immunod pression syst mique), ou un inoculum qui est grand ou contient un m lange d'esp ces bact riennes (par exemple, une contamination f cale de la cavit p riton ale). Les souches ExPEC sont les GNB ent riques les plus courantes pour provoquer des infections. La propension mergente de ces souches acqu rir de nouveaux m canismes de r sistance aux antimicrobiens (par exemple, la production de BLSE et de carbap n mase) a pos des d fis dans la gestion de l'infection ExPEC. Un groupe clonal - ST131, dont les membres sont g n ralement r sistants aux fluoroquinolones et expriment de plus en plus un BLSE (CTX-M)- a fait l'objet d'une diss mination mondiale. Comme E. coli commensal (mais contrairement aux pathog nes intestinaux E. coli), les souches ExPEC se trouvent souvent dans la flore intestinale des individus en bonne sant et ne provoquent pas de gastro-ent rite chez l'homme. L'entr e partir de leur site de colonisation (par exemple, le c lon, le vagin ou l'oropharynx) dans un site extra-intestinal normalement st rile (par exemple, les voies urinaires, la cavit p riton ale ou les poumons) est l' tape limitant le taux d'infection. Les souches ExPEC ont acquis des g nes codant pour divers facteurs de virulence extra-intestinale qui permettent aux bact ries de provoquer des infections en dehors du tractus gastro-intestinal 1028 chez les h tes normaux et compromis (tableau 186-1). Ces g nes de virulence d finissent ExPEC et, pour la plupart, sont distincts de ceux qui permettent aux souches pathog nes intestinales de provoquer des maladies diarrh iques (Tableau 186-2). Tous les groupes d' ge, tous les types d'h tes et presque tous les organes et sites anatomiques sont sensibles l'infection par ExPEC. M me les h tes auparavant en bonne sant peuvent tomber gravement malades ou mourir lorsqu'ils sont infect s par l'ExPEC ; cependant, les r sultats ind sirables sont plus fr quents chez les h tes atteints de maladies comorbides et d'anomalies de la d fense de l'h te. La diversit et l'impact m dical et conomique des infections ExPEC sont vidents si l'on consid re le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s syndromes sp cifiques suivants. Syndromes infectieux extra-intestinaux Infection des voies urinaires Les voies urinaires sont le site le plus fr quemment infect par ExPEC. Infection extr mement fr quente chez les patients ambulatoires, l'infection urinaire repr sente 1 % des visites de soins ambulatoires aux tats-Unis et vient apr s l'infection des voies respiratoires inf rieures parmi les infections responsables de l'hospitalisation. Les infections urinaires sont mieux consid r es par le syndrome clinique (par exemple, la cystite non compliqu e, la py lon phrite et les infections urinaires associ es un cath ter) et dans le contexte d'h tes sp cifiques (par exemple, les femmes pr m nopaus es, les h tes compromis ; Chap. 162). E. coli est l'agent pathog ne le plus courant pour toutes les combinaisons syndrome d'infection urinaire/groupe d'h tes. Chaque ann e aux tats-Unis, E. coli provoque 80 90 % d'environ 6 8 millions d' pisodes de cystite non compliqu e chez les femmes pr m nopaus es. De plus, 20 % des femmes pr sentant un premier pisode de cystite d veloppent des r cidives fr quentes. La cystite non compliqu e, le syndrome d'infection urinaire aigu le plus courant, se caract rise par une dysurie, une fr quence urinaire et des douleurs suprapubiennes. La fi vre et/ou les maux de dos sugg rent une progression vers la py lon phrite. M me avec un traitement appropri de la py lon phrite, la fi vre peut prendre de 5 7 jours pour dispara tre compl tement. Une fi vre et un nombre de neutrophiles constamment lev s ou croissants devraient inciter une valuation de l'abc s intrar nal ou p rin phrique et/ou de l'obstruction. Les l sions parenchymateuses r nales et la perte de la fonction r nale au cours de la py lon phrite se produisent principalement avec une obstruction urinaire, qui peut tre pr existante ou, rarement, se produit de novo chez les patients diab tiques qui d veloppent une n crose papillaire r nale la suite d'une infection r nale. Les femmes enceintes courent un risque exceptionnellement lev de d velopper une py lon phrite, ce qui peut affecter n gativement l'issue de la grossesse. En cons quence, le d pistage pr natal et le traitement de la bact riurie asymptomatique sont standard. L'infection prostatique est une complication potentielle de l'infection urinaire chez l'homme. Le diagnostic et le traitement des infections urinaires, tels que d taill s au chapitre 162, doivent tre adapt s l'h te individuel, la nature et au site de l'infection, ainsi qu'aux mod les locaux de sensibilit aux antimicrobiens. infection abdominale et pelvienne L'abdomen/bassin est le deuxi me site le plus fr quent d'infection extra-intestinale due E. coli. Une grande vari t de syndromes cliniques se produisent cet endroit, y compris une p ritonite aigu secondaire une contamination f cale, une p ritonite bact rienne spontan e, une p ritonite associ e la dialyse, une diverticulite, une appendicite, des abc s intrap riton aux ou visc raux (h patiques, pancr atiques, spl niques), des pseudokystes pancr atiques infect s et une cholangite septique et/ou une chol cystite. Dans les infections intra-abdominales, E. coli peut tre isol seul ou (comme cela se produit souvent) en combinaison avec d'autres membres facultatifs et/ ou ana robies de la flore intestinale (Chap. 159). pneumUmonia E. coli n'est g n ralement pas consid r e comme une cause de pneumonie (chap. 153). En effet, le GNB ent rique ne repr sente que 1 3% des cas de pneumonie communautaire, en partie parce que ces organismes ne colonisent que transitoirement l'oropharynx chez une minorit d'individus en bonne sant . Cependant, les taux de colonisation orale par E. coli et d'autres GNB augmentent avec la gravit de la maladie et l'utilisation d'antibiotiques. Par cons quent, les BNG sont une cause plus fr quente de pneumonie chez les r sidents des ESLD et sont la cause la plus fr quente (60 70 % des cas) de pneumonie nosocomiale (chapitre 168), en particulier chez les patients postop ratoires et en unit de soins intensifs (p. ex., pneumonie associ e un ventilateur). L'infection pulmonaire est g n ralement acquise par aspiration petit volume, mais se produit parfois par propagation h matog ne, auquel cas des infiltrats nodulaires multifocaux peuvent tre observ s. La n crose tissulaire, probablement due aux cytotoxines bact riennes, est fr quente. Malgr d'importantes variations institutionnelles, E. coli est g n ralement le troisi me ou le quatri me GNB le plus souvent isol dans les pneumonies nosocomiales, repr sentant 5 8% des pisodes dans les tudes am ricaines et europ ennes. Quel que soit l'h te, la pneumonie due l'ExPEC est une maladie grave, avec des taux de mortalit bruts et attribuables lev s (20-60 % et 10-20 %, respectivement). m ningite (Voir aussi Chap. 164) E. coli est l'une des deux principales causes de m ningite n onatale, l'autre tant le streptocoque du groupe B. La plupart d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es souches d'E. coli qui causent la m ningite n onatale poss dent l'antig ne capsulaire K1 et proviennent d'un nombre limit de groupes clonaux associ s la m ningite. La ventriculom galie se produit fr quemment. Diapositive: Apr s le premier mois La m ningite E. coli est peu fr quente, survenant principalement en cas de perturbation chirurgicale ou traumatique des m ninges ou en pr sence d'une cirrhose. Chez les patients atteints de cirrhose qui d veloppent une m ningite, les m ninges sont probablement ensemenc es en raison d'une mauvaise clairance h patique de la bact ri mie de la veine porte. cellUlitis/mUscUloskeletal infection E. coli contribue fr quemment aux infections des ulc res de d cubitus et occasionnellement aux infections des ulc res et des plaies du membre inf rieur chez les patients diab tiques et d'autres h tes pr sentant une atteinte neurovasculaire. Une ost omy lite secondaire une propagation contigu peut survenir dans ces contextes. E. coli provoque galement une cellulite ou des infections des sites de br lure et des plaies chirurgicales (repr sentant ~10 % des infections du site chirurgical), en particulier lorsque l'infection est d'origine TABLEAU 186-2 PATHOgENIQUE INTEsTInale E. COLI STEC/EHEC/STEAEC Alimentation, eau, personne personne ; tous ges, pays industrialis s ETEC Nourriture, eau ; jeunes enfants et voyageurs dans les pays en d veloppement EIEC Alimentation, eau ; enfants et voyageurs dans les pays en d veloppement CEEANourriture, eau ; enfants et voyageurs dans les pays en d veloppement ; tous ges, pays industrialis s Colite h morragique, syndrome h molytique-ur mique Diarrh e aqueuse, diarrh e persistante Diarrh e du voyageur, diarrh e aigu , diarrh e persistante Toxine de Shiga Ent rotoxines thermostables et labiles, facteurs de colonisation Adh rence localis e, fixation et effacement de la l sion sur l' pith lium intestinal Invasion des cellules pith liales du c lon, multiplication intracellulaire, propagation de cellule cellule Facteurs d'adh rence agr gative/diffuse et de virulence r gul s par le bact riophage codant Stx1 ou Stx2 de type AggR Lambda Abr viations : EAEC, E. coli ent roagr gatif ; EHEC, E. coli ent roh morragique ; EIEC, E. coli ent ro-invasif ; EPEC, E. coli ent ropathog ne ; ETEC, E. coli ent rotoxig ne ; STEAEC, E. coli ent roagr gatif producteur de toxines Shiga ; STEC, E. coli producteur de toxines Shiga. a Syndromes classiques ; voir le texte pour plus de d tails sur le spectre de la maladie. b La pathogen se implique plusieurs g nes, y compris des g nes en plus de ceux num r s. pr s du p rin e. L'ost omy lite h matog ne, en particulier des corps vert braux, est plus souvent caus e par E. coli qu'on ne le pense g n ralement ; cet organisme repr sente jusqu' 10 % des cas dans certaines s ries (chap. 158). E. coli provoque occasionnellement une infection associ e un dispositif orthop dique ou une arthrite septique et provoque rarement une myosite h matog ne. La myosite ou la fasciite de la partie sup rieure de la jambe due E. coli devrait inciter une valuation pour une source abdominale avec une propagation contigu . infection endovascUlar Bien qu'elle soit l'une des causes les plus fr quentes de bact ri mie, E. coli ensemence rarement des valvules cardiaques natives. Lorsque l'organisme fait des valves natives de graines, il le fait g n ralement dans le cadre d'une maladie valvulaire ant rieure. Les infections E. coli des an vrismes, de la veine porte (pyl phl bite) et des greffes vasculaires sont assez rares. miscellaneoUs infections E. coli peut causer une infection dans presque tous les organes et sites anatomiques. Il provoque parfois une m diastinite postop ratoire ou une sinusite compliqu e et provoque rarement une endophtalmie, un ecthyma gangrenosum ou un abc s c r bral. bact ri mie La bact rie E. coli peut provenir d'une infection primaire n'importe quel site extra-intestinal. En outre, la bact rie primaire E. coli peut provenir de dispositifs intravasculaires percutan s ou d'une biopsie transrectale de la prostate ou de l'augmentation de la perm abilit de la muqueuse intestinale observ e chez les nouveau-n s et dans les contextes de neutrop nie et de mucosite, de traumatisme et de br lures induits par la chimioth rapie. Des proportions peu pr s gales de cas de bact ri mie E. coli proviennent de la communaut et des tablissements de soins de sant . Dans la plupart des tudes, E. coli et Staphylococcus aureus sont les deux isolats sanguins les plus courants d'importance clinique. L'isolement d'E. coli du sang est presque toujours cliniquement significatif et s'accompagne g n ralement du syndrome de septic mie, d'une septic mie s v re (dysfonctionnement induit par la septic mie d'au moins un organe ou syst me) ou d'un choc septique (chap. 325). Les voies urinaires sont la source la plus fr quente de bact ri mie E. coli, repr sentant la mo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	iti deux tiers des pisodes. La bact ri mie d'origine urinaire est particuli rement fr quente chez les patients atteints de py lon phrite, d'obstruction des voies urinaires ou d'instrumentation urinaire en pr sence d'urine infect e. L'abdomen est la deuxi me source la plus fr quente, repr sentant 25% des pisodes. Bien que l'obstruction biliaire (calculs, tumeur) et la perturbation intestinale manifeste, qui sont g n ralement facilement apparentes, soient responsables de bon nombre de ces cas, certaines sources abdominales (par exemple, les abc s) sont remarquablement silencieuses sur le plan clinique et n cessitent une identification par des tudes d'imagerie (par exemple, tomodensitom trie). Par cons quent, le m decin doit tre prudent lorsqu'il d signe les voies urinaires comme la source de la bact ri mie E. coli en l'absence de signes et de sympt mes caract ristiques d'une infection urinaire. Les infections des tissus mous, des os, des poumons et des cath ters intravasculaires sont d'autres sources de bact ri mie E. coli. Les souches d'E. coli qui causent des infections extra-intestinales se d veloppent g n ralement de mani re a robie et ana robie dans les 24 heures sur des supports de diagnostic standard et sont facilement identifi es par le laboratoire de microbiologie clinique selon des crit res biochimiques de routine. Plus de 90 % des souches ExPEC sont des fermenteurs rapides de lactose et sont indoliques. Infections extra-intestinales E. coli TREATMEnT Dans le pass , la plupart des isolats d'E. coli taient tr s sensibles un large ventail d'agents antimicrobiens. C'est, malheureusement, encore le cas. En g n ral, la pr valence lev e de la r sistance emp che l'utilisation empirique de l'ampicilline et de l'amoxicilline-clavulanate, m me pour les infections acquises dans la communaut . La pr valence de la r sistance aux c phalosporines de premi re g n ration et au TMP-SMX augmente chez les souches acquises dans la communaut aux tats-Unis (avec des taux actuels de 10 40 %) et est encore plus lev e en dehors de l'Am rique du Nord. Jusqu' r cemment, le TMP-SMX tait le m dicament de choix pour le traitement de la cystite non compliqu e dans de nombreuses localit s. Bien que l'utilisation empirique continue de TMP-SMX entra nera de mani re pr visible une diminution constante taux de gu rison, un passage en gros des agents alternatifs (par exemple, les fluoroquinolones) acc l rera tout aussi pr visible l' mergence g n ralis e de la r sistance ces classes d'antimicrobiens, comme cela s'est d j produit dans certaines r gions. Plus de 90 % des isolats qui provoquent une cystite non compliqu e restent sensibles la nitrofuranto ne et la fosfomycine. La pr valence de la r sistance aux fluoroquinolones parmi les isolats d'E. coli 1029 provenant de patients ambulatoires am ricains a augment r guli rement au cours de la derni re d cennie (soit de 3 % en 2000 17,1 % en 2010, selon une enqu te). Les taux de r sistance sont g n ralement plus lev s dans le cadre ambulatoire en dehors des tats-Unis et sont encore plus lev s dans les populations pour lesquelles la prophylaxie aux fluoroquinolones est largement utilis e (par exemple, les patients atteints de leuc mie, les receveurs de greffe et les patients atteints de cirrhose) et parmi les isolats des ESLD et des h pitaux. Par exemple, le National Healthcare Safety Network (NHSN) a signal une r sistance aux fluoroquinolones dans 41,8 % des isolats d'E. coli de la lign e centrale (CLABSI) en 2009 2010, et l'International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) a signal que 53,4 % des isolats d'E. coli de l'USI taient r sistants aux quinolones en 2004 2009. En outre, le NHSN a signal une r sistance de 19% aux c phalosporines de troisi me et quatri me g n ration dans les isolats d'E. coli CLABSI, et l'INICC a constat que 66,6% des isolats d'E. coli en USI taient r sistants C phalosporines de troisi me g n ration Les souches productrices de BLSE sont de plus en plus r pandues parmi les isolats associ s aux soins de sant (5 10 %) et les isolats ambulatoires (chiffres d pendant de la r gion). Un nombre croissant de rapports d crivent des infections urinaires acquises par la communaut caus es par des souches d'E. coli qui produisent des LBSE CTX-M. Les donn es sugg rent que l'acquisition de souches r sistantes aux fluoroquinolones productrices de CTX-M peut r sulter de la consommation de produits carn s provenant d'animaux destin s l'alimentation trait s avec des c phalosporines et des fluoroquinolones de troisi me et quatri me g n ration. Les options de traitement oral pour de telles souches sont limit es ; cependant, des donn es cliniques in vitro et limit es indiquent que, pour la cystite, la fosfomycine et la nitrofuranto ne semblent tre des options utiles. Les carbap n mes et l'amikacine sont les agents actifs les plus pr visibles dans l'ensemble, mais les souches productrices de carbap n ma
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	se sont la hausse (1 5% parmi les isolats associ s aux soins de sant aux tats-Unis et des taux plus lev s dans de nombreux autres pays). La tig cycline et les polymyxines, avec ou sans second agent, ont t utilis es le plus fr quemment contre ces isolats extr mement r sistants. Cette volution de la r sistance aux antimicrobiens - une source de grave pr occupation - n cessite non seulement l'utilisation croissante d'agents large spectre, mais aussi l'utilisation de l'agent spectre plus troit le plus appropri dans la mesure du possible et l' vitement du traitement des patients colonis s mais non infect s. SOUCHES PATHOG NES INTESTINALES Pathotypes Certaines souches d'E. coli sont capables de provoquer des maladies diarrh iques. D'autres agents pathog nes intestinaux importants sont discut s dans Chaps. 160, 161 et 190 193. Au moins dans le monde industrialis , les souches pathog nes intestinales d'E. coli sont rarement rencontr es dans la flore f cale des personnes en bonne sant et semblent plut t tre essentiellement des agents pathog nes obligatoires. Ces souches ont d velopp une capacit particuli re provoquer une ent rite, une ent rocolite et une colite lorsqu'elles sont ing r es en quantit suffisante par un h te na f. Il existe au moins cinq pathotypes distincts d'E. coli pathog ne intestinal : (1) E. coli producteur de toxine Shiga (STEC), qui comprend les sous-ensembles d'E. coli ent roh morragique (EHEC) et d'E. coli ent roagr gatif producteur de toxine Shiga (STEAEC) r cemment volu ; (2) E. coli ent rotoxinog ne (ETEC) ; (3) E. coli ent ropathog ne E. coli (EPEC) ; (4) E. coli ent ro-invasif (EIEC) ; et (5) E. coli ent ro-agr gatif (EAEC). E. coli adh rence diffuse (DAEC) et E. coli cytod tachage sont des pathotypes putatifs suppl mentaires. Enfin, une variante appel e E. coli invasif adh rent (AIEC) a t associ e la maladie de Crohn (bien qu'un r le causal reste prouver) mais ne provoque pas de maladie diarrh ique aigu . La transmission se produit principalement par les aliments et l'eau contamin s pour l'ETEC, le STEC/EHEC/STEAEC, l'EIEC et l'EAEC et par la propagation de personne personne pour l'EPEC (et occasionnellement le STEC/EHEC/STEAEC). L'acidit gastrique conf re une certaine protection contre les infections ; par cons quent, les personnes dont le taux d'acide gastrique est r duit sont particuli rement sensibles. Les humains sont le principal r servoir ( l'exception du STEC/EHEC, pour lequel les bovins sont la principale pr occupation) ; la gamme d'h tes semble tre dict e par des facteurs d'attachement sp cifiques l'esp ce. Bien qu'il y ait un certain chevauchement, chaque pathotype poss de une combinaison largement unique de traits de virulence qui se traduit par un m canisme pathog ne intestinal distinctif (Tableau 186-2). Ces souches sont en grande partie incapables de provoquer une maladie en dehors du tractus intestinal 1030. Sauf dans les cas de STEC/EHEC/STEAEC et EAEC, la maladie due ce groupe d'agents pathog nes survient principalement dans les pays en d veloppement. enteroHemorrHagic e. coli/sHiga toXin-producing enteroaggregative e. coli Les souches STEC/EHEC/STEAEC constituent un groupe mergent d'agents pathog nes pouvant provoquer une colite h morragique et le syndrome h molytique-ur mique (Shu). Plusieurs grandes pid mies r sultant de la consommation de produits frais (par exemple, laitue, pinards, pousses) et de b uf hach insuffisamment cuit ont fait l'objet d'une attention consid rable dans les m dias. Une pid mie en Europe centrale en 2011 due au STEAEC (O104 :H4) qui a probablement t transmise par des germes, avec une transmission interhumaine ult rieure, a entra n plus de 800 cas de Shu et 54 d c s. Au sein de ce groupe d'organismes, O157 :H7 est le s rotype le plus important, mais de nombreux autres s rotypes ont galement t associ s ces syndromes, notamment O6, O26, O45, O55, O91, O103, O111, O113, O121, O145 et OX3. La capacit des STEC/EHEC/STEAEC produire la toxine Shiga (Stx2 et/ou Stx1) ou des toxines apparent es est un facteur critique dans l'apparition de la maladie clinique. Les souches de Shigella dysenteriae qui produisent la toxine Shiga Stx troitement apparent e peuvent provoquer le m me syndrome. Stx2 et sa variante Stx2C (qui peut tre pr sente de mani re variable en association avec Stx2 et/ou Stx1) semblent tre plus importantes que Stx1 dans le d veloppement du Shu. Toutes les toxines Shiga tudi es ce jour sont des multim res comprenant une sous-unit A enzymatiquement active et cinq sous-unit s B identiques qui m dient la liaison aux globosyl c ramides, qui sont des glycolipides associ s la membrane exprim s sur certaines cellules h tes. Comme dans la ricine, la sous-unit A clive une ad nine de l'ARNr 28S de la cellule h te, inhibant ainsi de mani re irr versible la fonction ribosomique et conduisant potentiellement l'apoptose. L'activation du compl ment par Stx2 peut g
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	alement jouer un r le dans le d veloppement du Shu. Des propri t s suppl mentaires, telles que la tol rance l'acide et l'adh rence des cellules pith liales, sont n cessaires pour une pathog nicit compl te parmi les souches STEC. La plupart des isolats pathog nes poss dent le locus chromosomique de l'effacement des ent rocytes (LEE). Cet lot de pathog nicit a t d crit pour la premi re fois dans des souches EPEC et contient des g nes qui m dient l'adh rence aux cellules pith liales intestinales et un syst me qui subvertit les cellules h tes par la translocation de prot ines bact riennes (syst me de s cr tion de type III). Les souches EHEC constituent le sous-groupe des souches STEC qui poss dent stx1 et/ ou stx2 ainsi que LEE. STEAEC (LEE-n gatif) a volu partir d'EAEC via l'acquisition d'un certain nombre de g nes, y compris ceux qui codent pour Stx2, l'adh sine Iha, la r sistance la tellurite, un syst me de s cr tion de type VI et le CTX-M-15 ESBL. Les ruminants domestiques, en particulier les bovins et les jeunes veaux, constituent le principal r servoir de STEC/EHEC. Le b uf hach - la source alimentaire la plus courante de souches STEC/EHEC - est souvent contamin pendant la transformation. En outre, le fumier de bovins ou d'autres animaux (y compris celui sous forme d'engrais) peut contaminer les produits (pommes de terre, laitue, pinards, pousses, fruits tomb s, noix, fraises), et le ruissellement f cal de cette source peut contaminer les syst mes d'eau. Les produits laitiers et les zoos pour animaux de compagnie sont des sources d'infection suppl mentaires. En revanche, les humains semblent tre le r servoir de STEAEC. On estime que <102 unit s formant des colonies (UFC) de STEC/EHEC/STEAEC peuvent causer des maladies. Par cons quent, non seulement de faibles niveaux de contamination alimentaire ou environnementale (par exemple, dans l'eau aval e en nageant) peuvent entra ner des maladies, mais la transmission de personne personne (par exemple, dans les garderies et dans institutions) est une voie importante pour la propagation secondaire. Des infections associ es au laboratoire se produisent galement. La maladie due ce groupe d'agents pathog nes survient la fois sous forme d' pid mies et de cas sporadiques, avec une incidence maximale pendant les mois d' t . Contrairement d'autres pathotypes intestinaux, les STEC/EHEC/STEAEC provoquent des infections plus fr quemment dans les pays industrialis s que dans les r gions en d veloppement. O157 : Les souches H7 sont la quatri me cause de diarrh e bact rienne la plus fr quemment signal e aux tats-Unis (apr s Campylobacter, Salmonella et Shigella). La colonisation du c lon et peut- tre de l'il on entra ne des sympt mes apr s une p riode d'incubation de 3 ou 4 jours. Un d me colique et une diarrh e s cr toire non sanglante initiale peuvent se d velopper en syndrome caract ristique STEC/EHEC/STEAEC de diarrh e grossi rement sanglante (identifi e par des ant c dents ou un examen) dans plus de 90 % des cas. Des douleurs abdominales et des leucocytes f caux importants sont fr quents (70 % des cas), alors que la fi vre ne l'est pas ; l'absence de fi vre peut conduire tort la prise en compte d'affections non infectieuses (par exemple, intussusception et maladie intestinale inflammatoire ou isch mique). Occasionnellement, les infections caus es par C. difficile, K. oxytoca (voir Infections Klebsiella ci-dessous), Campylobacter et Salmonella se pr sentent de mani re similaire. La maladie STEC/EHEC est g n ralement auto-limit e, d'une dur e de 5 10 jours. Une complication rare mais redout e de cette infection est le Shu, qui survient 2 14 jours apr s la diarrh e dans 2 8% des cas, touchant le plus souvent des patients tr s jeunes ou g s. Les caract ristiques distinctives de l'infection STEAEC, par rapport la maladie STEC/EHEC classique, comprennent une incidence plus lev e chez les adultes, en particulier les jeunes femmes, et un taux plus lev de Shu (~20%). On estime que plus de 50 % de tous les cas de Shu aux tats-Unis et 90 % des cas de Shu chez les enfants sont caus s par STEC/EHEC. Cette complication est m di e par la translocation syst mique des toxines Shiga. Les rythrocytes peuvent servir de porteurs de Stx aux cellules endoth liales situ es dans les petits vaisseaux du rein et du cerveau. Le d veloppement ult rieur de la microangiopathie thrombotique (peut- tre avec des effets directs induits par la toxine sur diverses cellules non endoth liales) produit g n ralement une combinaison de fi vre, de thrombocytop nie, d'insuffisance r nale et d'enc phalopathie. Bien que le taux de mortalit avec le soutien de la dialyse soit <10 %, un dysfonctionnement r nal et neurologique r siduel peut persister. enterotoXigenic e. coli Dans les pays tropicaux ou en d veloppement, L'ETEC est une cause majeure de diarrh e end mique. Apr s le sevrage, les enfants de ces r gions connaissent g n ralement plus
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ieurs pisodes d'infection ETEC au cours des 3 premi res ann es de leur vie. L'incidence de la maladie diminue avec l' ge, un sch ma qui est en corr lation avec le d veloppement de l'immunit muqueuse aux facteurs de colonisation (c'est- -dire les adh sines). Dans les pays industrialis s, l'infection suit g n ralement les voyages dans les zones end miques, bien que des pid mies occasionnelles d'origine alimentaire se produisent. L'ETEC est l'agent le plus courant de la diarrh e du voyageur, l'origine de 25 75 % des cas. L'incidence de l'infection peut tre r duite en vitant prudemment les liquides et les aliments potentiellement contamin s, en particulier les articles mal cuits, non pel s ou non r frig r s (chap. 149). L'infection ETEC est rare aux tats-Unis, mais des flamb es secondaires la consommation de produits alimentaires import s de zones end miques se sont produites. Un grand inoculum (106 1010 UFC) est n cessaire pour produire la maladie, qui se d veloppe g n ralement apr s une p riode d'incubation de 12 72 h. Apr s l'adh sion de l'ETEC via des facteurs de colonisation (par exemple, CFA/I, CS1-6), la maladie est principalement m di e par une toxine thermolabile (LT-1) et/ ou une toxine thermostable (STa) qui provoque une s cr tion nette de liquide via l'activation de l'ad nylate cyclase (LT-1) et/ou de la guanylate cyclase (STa) dans le j junum et l'il on. Il en r sulte une diarrh e aqueuse accompagn e de crampes. LT-1 se compose d'une sous-unit A et d'une sous-unit B et est structurellement et fonctionnellement similaire la toxine chol rique. La forte liaison de la sous-unit B au ganglioside GM1 sur les cellules pith liales intestinales conduit la translocation intracellulaire de la sous-unit A, qui fonctionne comme une ADPribosyltransf rase. La STa mature est un peptide s cr t par 18 ou 19 acides amin s dont l'activit biologique est m di e par la liaison la guanylate cyclase C trouv e dans la membrane de bordure en brosse des ent rocytes et entra ne une augmentation des concentrations intracellulaires de GMP cyclique. Les changements histopathologiques dans l'intestin gr le, le mucus, le sang et les cellules inflammatoires dans les selles et la fi vre sont caract ristiques de la maladie m diation par l'ETEC. Le spectre de la maladie va d'une maladie b nigne un syndrome de type chol ra potentiellement mortel. Bien que les sympt mes soient g n ralement auto-limit s (g n ralement pendant 3 jours), l'infection peut entra ner une morbidit et une mortalit importantes (principalement dues une d pl tion volumique profonde) lorsque l'acc s aux soins de sant ou des liquides de r hydratation appropri s est limit et lorsque les enfants petits et/ou sous-aliment s sont affect s. enteropatHogenic e. coli L'EPEC provoque des maladies principalement chez les jeunes enfants, y compris les nouveau-n s. Premier pathotype d'E. coli reconnu comme agent de maladie diarrh ique, l'EPEC a t responsable de flamb es de diarrh e infantile (dont certaines dans des p pini res d'h pitaux) dans les pays industrialis s dans les ann es 1940 et 1950. l'heure actuelle, l'infection EPEC est une cause rare de diarrh e dans les pays d velopp s, mais est une cause importante de diarrh e ( la fois sporadique et pid mique) chez les nourrissons dans les pays en d veloppement. L'allaitement maternel diminue l'incidence de l'infection EPEC. Une propagation rapide d'une personne l'autre peut se produire. Lors de la colonisation de l'intestin gr le, les sympt mes se d veloppent apr s une br ve p riode d'incubation (1 ou 2 jours). L'adh rence localis e initiale via les pili formant des faisceaux conduit un effacement caract ristique des microvillosit s, avec la formation de pi destaux en forme de coupe, riches en actine, m di s par des facteurs dans le LEE. La production de diarrh e est un processus complexe et r gul dans lequel la modulation des cellules h tes par un syst me de s cr tion de type III joue un r le important. Les souches d pourvues de pili formant des faisceaux ont t class es comme EPEC atypique (aEPEC) ; des donn es croissantes confirment le r le de ces souches en tant qu'agents pathog nes intestinaux. Les selles diarrh iques contiennent souvent du mucus mais pas de sang. Bien que la diarrh e EPEC soit g n ralement auto-limit e (d'une dur e de 5 15 jours), elle peut persister pendant des semaines. e. coli ent ro-invasive EIEC, une cause relativement rare de diarrh e, est rarement identifi e aux tats-Unis, bien que quelques pid mies li es l'alimentation aient t d crites. Dans les pays en d veloppement, les maladies sporadiques sont rarement reconnues chez les enfants et les voyageurs. L'EIEC partage de nombreuses caract ristiques g n tiques et cliniques avec Shigella, qui ont toutes deux volu partir d'un anc tre commun. Cependant, contrairement Shigella, EIEC ne produit la maladie qu'avec un grand inoculum (108-1010 UFC), avec une apparition g n ra
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lement apr s une p riode d'incubation de 1 3 jours. Au d part, on pense que les ent rotoxines induisent une diarrh e s cr toire de l'intestin gr le. Par la suite, la colonisation et l'invasion de la muqueuse colique, suivies de leur r plication et de leur propagation de cellule cellule, entra nent le d veloppement d'une colite inflammatoire caract ris e par de la fi vre, des douleurs abdominales, du t nesme et des selles maigres contenant du mucus, du sang et des cellules inflammatoires. Les sympt mes sont g n ralement auto-limit s (7 10 jours). enteroaggregative and diffUsely adHerent e. coli EAEC has young children. Cependant, des tudes r centes indiquent qu'il peut s'agir d'une cause relativement fr quente de diarrh e dans tous les groupes d' ge dans les pays industrialis s. La CEEA est galement de plus en plus reconnue comme une cause importante de diarrh e du voyageur. Il est tr s adapt l'homme, r servoir probable. Un grand inoculum est n cessaire pour l'infection, qui se manifeste g n ralement par une diarrh e aqueuse et parfois persistante chez les h tes en bonne sant , mal nourris et infect s par le VIH. In vitro, les organismes pr sentent un mod le d'adh rence diffus ou en briques empil es aux cellules pith liales de l'intestin gr le. Les facteurs de virulence qui sont probablement n cessaires la maladie sont r gul s en partie par l'activateur transcriptionnel AggR et comprennent les fimbriae d'adh rence agr gative (AAF/I-III) ; l'adh sine Hda ; la mucinase Pic ; les ent rotoxines PET, EAST-1, ShET1 et HlyE ; et la dispersine, une prot ine anti-agr gation qui favorise la propagation muqueuse. Certaines souches de DAEC sont capables de causer des maladies diarrh iques, principalement chez les enfants de 2 6 ans dans certains pays en d veloppement, et peuvent peut- tre causer la diarrh e du voyageur. Les adh sines Afa/Dr peuvent contribuer la pathogen se de ces infections. Diagnostic Une approche pratique de l' valuation de la diarrh e consiste distinguer les cas non inflammatoires des cas inflammatoires ; ce dernier est sugg r par des selles grossi rement sanglantes ou muco des ou un test positif pour les leucocytes f caux (chap. 160). ETEC, EPEC et DAEC provoquent une diarrh e non inflammatoire et sont rares aux tats-Unis ; dans ce pays, l'incidence de l'infection EAEC, qui provoque galement une diarrh e non inflammatoire, peut tre sous-estim e. Le diagnostic de ces infections n cessite des tests sp cialis s (par exemple, des tests bas s sur la r action en cha ne de la polym rase pour les g nes sp cifiques au pathotype) qui ne sont pas syst matiquement disponibles et sont rarement n cessaires parce que les maladies sont auto-limit es. ETEC provoque la majorit et EAEC une minorit des cas de diarrh e du voyageur non inflammatoire. Le diagnostic d finitif n'est g n ralement pas n cessaire. Un traitement antimicrobien empirique (ou bas sur les sympt mes), ainsi qu'une th rapie de r hydratation, est une approche raisonnable. Si la diarrh e persiste pendant plus de 10 jours malgr le traitement, Giardia ou Cryptosporidium (ou, chez les h tes immunod prim s, certains autres agents microbiens) doivent tre recherch s. Le diagnostic d'infection par EIEC, une cause rare de diarrh e inflammatoire aux tats-Unis, n cessite galement des tests sp cialis s. Le CDC recommande maintenant que tous les patients avec une diarrh e acquise dans la communaut , qu'elle soit inflammatoire ou non, tre valu e pour l'infection STEC/EHEC/STEAEC par culture simultan e (ce qui est important pour la d tection et le contr le des pid mies) et dosage pour la d tection de la toxine Shiga ou de ses g nes associ s. Les raisons de cette recommandation sont que les selles sanglantes ne sont pas toujours pr sentes et que la d tection des globules blancs f caux n'est pas optimale pour le diagnostic de l'infection STEC/EHEC/STEAEC. L'utilisation des deux tests augmente le taux d'identification de l'infection par rapport aux taux obtenus avec l'un ou l'autre test seul. O157 STEC/EHEC peut tre identifi par culture en recherchant des souches d'E. coli qui ne fermentent pas le sorbitol, puis en s rotypant et en testant la toxine Shiga. Les milieux s lectifs ou de criblage ne sont pas disponibles pour la culture de souches non O157. La d tection des toxines Shiga ou des g nes de toxines via des tests d'immunosorbant et de cytotoxicit base d'ADN et li s des enzymes offre les avantages de la rapidit et de la d tection des souches STEC/EHEC/ STEAEC non O157. Les chantillons positifs pour la toxine mais n gatifs pour la culture d'O157 doivent tre envoy s au laboratoire de sant publique local ou d' tat. TREATMEnT infections intestinales E. coli (Voir aussi Chap. 128) Le traitement principal de tous les syndromes diarrh iques est le remplacement de l'eau et des lectrolytes. Cette mesure est particuli rement importante pour les infections STEC/EHEC/STEAEC, car une expansion appropri e du
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	volume peut diminuer les l sions r nales et am liorer les r sultats. L'utilisation d'antibiotiques prophylactiques pour pr venir la diarrh e du voyageur doit g n ralement tre d courag e, en particulier la lumi re des taux lev s de r sistance aux antimicrobiens. Cependant, chez certains patients (par exemple, ceux qui ne peuvent pas se permettre une br ve maladie ou qui sont pr dispos s l'infection), l'utilisation de la rifaximine, qui est non absorbable et bien tol r e, est raisonnable. Lorsque les selles sont exemptes de mucus et de sang, le traitement pr coce de la diarrh e du voyageur initi par le patient avec une fluoroquinolone ou une azithromycine diminue la dur e de la maladie, et l'utilisation de lop ramide peut arr ter les sympt mes en quelques heures. Bien que la dysenterie caus e par l'EIEC soit auto-limit e, le traitement acc l re la r solution des sympt mes, en particulier dans les cas graves. En revanche, le traitement antimicrobien de l'infection STEC/ EHEC/STEAEC (dont la pr sence est sugg r e par une diarrh e extr mement sanglante sans fi vre) doit tre vit car les antibiotiques peuvent augmenter l'incidence du Shu ( ventuellement via une augmentation de la production/ lib ration de Stx). Le r le de la plasmaph r se et de l'inhibition de la C5 (eculizumab) dans le traitement du Shu n'est pas r solu. K. pneumoniae est l'esp ce de Klebsiella la plus importante d'un point de vue m dical, causant des infections communautaires, des infections nosocomiales et des infections long terme. K. oxytoca est principalement un agent pathog ne dans les tablissements de soins de longue dur e et les h pitaux. Les esp ces de Klebsiella sont largement r pandues dans l'environnement et colonisent les surfaces muqueuses des mammif res. Chez l'homme en bonne sant , la pr valence de La colonisation par K. pneumoniae est de 5 35 % dans le c lon et de 1 5 % dans l'oropharynx ; la peau n'est g n ralement colonis e que de fa on transitoire. La propagation de personne personne est le mode d'acquisition pr dominant. La plupart des infections Klebsiella dans les pays occidentaux sont caus es par K. pneumoniae classique (cKP) et surviennent dans les h pitaux et les ESLD. Les syndromes cliniques les plus courants dus la cKP sont la pneumonie, les infections urinaires, l'infection abdominale, l'infection par un dispositif intravasculaire, l'infection du site chirurgical, l'infection des tissus mous et la bact ri mie subs quente. Les souches de cKP ont gagn en notori t parce que leur propension acqu rir des d terminants de la r sistance aux antimicrobiens rend le traitement difficile. Le groupe clonal ST258, dont de nombreux membres produisent la carbap n mase KPC, fait l'objet d'une diffusion internationale. La propagation de souches indiennes productrices de NDM-1 carbap n mase en association avec le tourisme m dical a attir l'attention des m decins et de la presse profane. les souches cKP semblent tre ph notypiquement et cliniquement distinctes de K. pneumoniae hypervirulente (hvKP), une variante mergente qui a t reconnue pour la premi re fois Ta wan en 1986. Bien que des infections hvKP se soient produites dans le monde entier dans tous les groupes ethniques, la majorit a t signal e dans la r gion Asie-Pacifique. Cette concentration de cas soul ve la question de savoir si une distribution g osp cifique de l'organisme ou une sensibilit accrue des h tes asiatiques est responsable. Contrairement au lieu habituel associ aux soins de sant pour les infections cKP en Occident, la hvKP provoque des infections graves mena ant la vie et les organes chez les personnes plus jeunes et en bonne sant de la communaut et peut se propager de mani re m tastatique 1032 partir des sites primaires d'infection. L'infection hvKP a initialement t caract ris e et distingu e des infections traditionnelles dues la cKP par la pr sentation d'un abc s h patique pyog nique acquis dans la communaut (Fig. 186-1, en haut), (2) chez les patients n'ayant pas d'ant c dents de maladie h patobiliaire, et (3) une propension la propagation m tastatique vers des sites distants (par exemple, les yeux, le syst me nerveux central, les poumons), qui s'est produite dans 11 80 % des cas. Plus r cemment, cette variante a t reconnue comme la cause d'une vari t d'abc s/ infections extrah patiques graves acquis dans la communaut en l'absence d'atteinte h patique, y compris la pneumonie, la m ningite, l'endophtalmie (Fig. 186-1, milieu), l'abc s spl nique et la fasciite n crosante. Les personnes touch es ont souvent le diab te sucr et sont d'origine asiatique ; cependant, les non-diab tiques et tous les groupes ethniques peuvent tre touch s. Les survivants souffrent souvent d'une morbidit catastrophique, telle qu'une perte de vision et des s quelles neurologiques. K. pneumoniae de la sous-esp ce rhinoscleromatis est l'agent causal du rhinoscl rome, une infection des voies respiratoires su
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	p rieures des muqueuses granulomateuses qui progresse lentement (au fil des mois ou des ann es) et provoque une n crose et parfois une obstruction des voies nasales. K. pneumoniae sous-esp ce ozaenae a t impliqu e comme cause de rhinite atrophique chronique et rarement de maladie invasive chez les h tes compromis. Ces deux sous-esp ces de K. pneumoniae sont g n ralement isol es de patients dans des climats tropicaux et sont g nomiquement distinctes de la cKP et de la hvKP. SYNDROMES INFECTIOUS Pneumonie Bien que la cKP ne repr sente qu'une faible proportion des cas de pneumonie communautaire dans les pays occidentaux (chap. 153), la cKP et K. oxytoca sont des causes fr quentes de pneumonie chez les r sidents de l'ESLD et les patients hospitalis s en raison de l'augmentation des taux de colonisation oropharyng e. La ventilation m canique est un facteur de risque important. En Asie et en Afrique du Sud, la pneumonie communautaire due la hvKP devient de plus en plus fr quente et survient souvent chez des patients plus jeunes sans maladie sous-jacente. Klebsiella est galement une cause fr quente de pneumonie chez les enfants gravement malnutris dans les pays en d veloppement. Comme dans toutes les pneumonies dues au GNB ent rique, la production d'expectorations purulentes et les signes de maladie de l'espace a rien sont typiques. La pr sentation avec une infection ant rieure moins tendue est maintenant plus fr quente que celle avec l'infiltration lobaire classiquement d crite et la fissure bomb e. L'infection pulmonaire due la hvKP qui s'est propag e de mani re m tastatique (par exemple, partir d'un abc s h patique) comprend g n ralement des densit s bilat rales nodulaires, plus fr quemment dans les lobes inf rieurs. Une n crose pulmonaire, un panchement pleural et un empy me peuvent survenir avec la progression de la maladie. la cKP uTI ne repr sente que 1 2 % des pisodes d'infections urinaires chez les adultes par ailleurs en bonne sant , mais 5 17 % des pisodes d'infections urinaires compliqu es, y compris les infections associ es aux cath ters urinaires demeure. Les infections urinaires dues la hvKP se pr sentent plus souvent sous forme d'abc s r nal ou prostatique en raison de la propagation bact riologique que sous forme d'infection ascendante. Infection abdominale La cKP provoque un spectre d'infections abdominales similaire celui caus par E. coli, mais est moins fr quemment isol e de ces infections. La hvKP est une cause fr quente d'abc s h patique pyog nique acquis par la communaut monomicrobienne et, dans la r gion Asie-Pacifique, elle a t r cup r e avec une fr quence sans cesse croissante au cours des deux derni res d cennies, rempla ant E. coli comme agent pathog ne le plus courant l'origine de ce syndrome. La hvKP est de plus en plus d crite comme une cause de p ritonite bact rienne spontan e et d'abc s spl nique. Autres infections La cellulite m diation cKP et K. oxytoca ou infection des tissus mous affecte le plus souvent les tissus d vitalis s (par exemple, d cubitus et ulc res diab tiques, sites de br lure) et les h tes immunod prim s. La cellulite m diation cKP et K. oxytoca provoquent certains cas d'infection du site chirurgical et de sinusite nosocomiale en plus de cas occasionnels d'ost omy lite contigu une infection des tissus mous, de myosite non tropicale et de m ningite ( la fois pendant la p riode n onatale et apr s la neurochirurgie). En revanche, le hvKP est devenu une cause importante d'acquisition communautaire FIGuRE 186-1 Nouveau variant hypervirulent de K. pneumoniae (hvKP). Haut : La tomodensitom trie abdominale d'un homme vietnamien de 24 ans pr c demment en bonne sant montre un abc s h patique primaire (fl che rouge) avec une propagation m tastatique la rate (fl che noire). (Avec la permission des Drs Chiu-Bin Hsaio et Diana Pomakova.) Milieu : Un Chinois de 33 ans, auparavant en bonne sant , a pr sent une endophtalmie. (De Virulence 4:2, 1-12 f vrier 15, 2013.) Bas : Un ph notype hypermucoviscous (qui n' quivaut pas n cessairement un ph notype muco de) a t associ aux souches hvKP. Ce ph notype a t d fini de mani re semi-quantitative par un test de cha ne positif (formation d'une cha ne visqueuse >5 mm de long lorsque des colonies bact riennes sur une plaque de g lose sont tir es par une boucle d'inoculation). (Avec l'aimable autorisation du Dr Russo.) fasciite n crosante monomicrobienne ; m ningite ; abc s c r bral, sous-dural et pidural ; et endophtalmie (Fig. 186-1, milieu), en particulier dans la r gion Asie-Pacifique, mais aussi l' chelle mondiale. Des souches de K. oxytoca productrices de cytotoxines ont t impliqu es comme cause de colite non C. difficile associ e des antibiotiques h morragiques. L'infection Klebsiella n'importe quel site peut produire une bact ri mie. Les infections des voies urinaires, des voies respiratoires et de l'abdomen (en particulier l'abc s h patique) rep
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r sentent chacune 15 30 % des pisodes de bact rie Klebsiella. Les infections li es aux dispositifs intravasculaires repr sentent 5 15 % des pisodes, et les infections du site chirurgical et diverses repr sentent le reste. Klebsiella est une cause de septic mie chez les nouveau-n s et de bact ri mie chez les patients neutrop niques. Comme le GNB ent rique en g n ral, Klebsiella provoque rarement une endocardite ou une infection endovasculaire. Les Klebsiellae sont facilement isol es et identifi es en laboratoire. Ces organismes fermentent g n ralement le lactose, bien que les sous-esp ces rhinoscleromatis et ozaenae ne fermentent pas et soient indole n gatives. hvKP poss de g n ralement un ph notype hypermucoviscus (Fig. 186-1, bas), bien que la sensibilit et la sp cificit de ce test ne soient pas d finies et probablement pas optimales. Un meilleur test de diagnostic de la hvKP est souhaitable. cKP et K. oxytoca ont des profils de r sistance aux antibiotiques similaires. Ces esp ces sont intrins quement r sistantes l'ampicilline et la ticarcilline, et la nitrofuranto ne n'est pas toujours active contre elles. Les donn es du NHSN pour 2009 2010 ont document une r sistance aux c phalosporines de troisi me et de quatri me g n ration dans 28,9% des isolats CLABSI de cKP et K. oxytoca, et les donn es de l'INICC pour 2004-2009 ont identifi une r sistance aux c phalosporines de troisi me g n ration dans 76,3% des isolats ICU de K. pneumoniae. Cette r sistance croissante est principalement m di e par les BLSE cod s par des plasmides. En outre, de tels plasmides codent g n ralement pour la r sistance aux aminoglycosides, aux t tracyclines et au TMP-SMX. De plus, des isolats de cKP produisant des LBSE CTX-M ont t obtenus chez des patients ambulatoires sans contact m dical r cent (voir la section sur le traitement des infections extra-intestinales E. coli pour les consid rations relatives au traitement). La r sistance aux combinaisons -lactame/inhibiteur de -lactamase et aux c phamycines ind pendantes des plasmides codant pour le BLSE a galement t d crite avec une fr quence croissante, en particulier en Am rique latine. La pr valence de la r sistance aux fluoroquinolones est de 15 20 % dans l'ensemble et de 50 % chez les souches contenant des BLSE. Compte tenu la fois de l'ind sirabilit du traitement de ces derni res souches avec des p nicillines ou des c phalosporines et de la r sistance aux fluoroquinolones souvent associ e aux BLSE, le traitement empirique des infections graves ou associ es aux soins de sant cKP et K. oxytoca avec de l'amikacine ou des carbap n mes est prudent, comme le dictent les susceptibilit s locales. Cependant, comme on pouvait s'y attendre, l'utilisation des carbap n mes par le BLSE a t s lectionn e pour les souches de cKP et K. oxytoca qui expriment les carbap n mases. Les donn es du NHSN pour 2009 2010 ont document une r sistance aux carbap n mes dans 12,8 % des isolats CLABSI de cKP et K. oxytoca. Le traitement des infections dues aux souches qui produisent des carbap n mases est tr s difficile ; de plus en plus, ces souches sont presque pan-r sistantes. Le choix optimal pour le traitement n'est pas clair. La tig cycline et les polymyxines (par exemple, la colistine) sont les agents les plus actifs in vitro et sont utilis s le plus fr quemment. Cependant, la r sistance ces agents est d j en train d' merger, et des souches de cKP r sistantes tous les agents antimicrobiens connus ont t d crites aux tats-Unis et dans le monde. La polyth rapie est souvent utilis e dans ce contexte. Proteus mirabilis est l'origine de 90 % des infections Proteus, qui surviennent dans la communaut , les ESLD et les h pitaux. Proteus vulgaris et Proteus penneri sont principalement associ s des infections acquises dans les ESLD ou les h pitaux. Les esp ces de Proteus font partie de la flore colique d'une grande vari t de mammif res, d'oiseaux, de poissons et de reptiles. La capacit de ces GNB g n rer de l'histamine partir de poissons contamin s les a impliqu s dans la pathogen se de l'empoisonnement de 1033 scombro des (poissons) (chap. 474). P. mirabilis colonise des humains en bonne sant (pr valence, 50 %), tandis que P. vulgaris et P. penneri sont isol s principalement de personnes atteintes d'une maladie sous-jacente. Les voies urinaires sont de loin le site le plus fr quent d'infection Proteus, les adh sines, les flagelles, la prot ase IgA-IgG, les syst mes d'acquisition du fer et l'ur ase repr sentant les principaux facteurs d'urovirulence connus. Proteus provoque moins fr quemment une infection une vari t d'autres sites extra-intestinaux. SYNDROMES INFECTIOUS uTI La plupart des infections Proteus proviennent des voies urinaires. P. mirabilis ne cause que 1 2 % des infections urinaires chez les femmes en bonne sant , et les esp ces Proteus ne causent collectivement que 5 % des infections urinaires contract es l'h pital. Cepend
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ant, Proteus est responsable de 10 15 % des cas d'infections urinaires compliqu es, principalement celles associ es au cath t risme ; en effet, parmi les isolats d'infections urinaires provenant de patients soumis un cath t risme chronique, la pr valence de Proteus est de 20 45 %. Cette pr valence lev e est due en partie la production bact rienne d'ur ase, qui hydrolyse l'ur e en ammoniac et entra ne une alcalinisation de l'urine. L'alcalinisation de l'urine, son tour, conduit la pr cipitation de compos s organiques et inorganiques, ce qui contribue la formation de cristaux de struvite et de carbonate-apatite, la formation de biofilms sur les cath ters et/ou au d veloppement de calculs francs. Proteus devient associ aux calculs et aux biofilms ; par la suite, il ne peut g n ralement tre radiqu que par l'enl vement des calculs ou du cath ter. Au fil du temps, des calculs de staghorn peuvent se former dans le bassin r nal et entra ner une obstruction et une insuffisance r nale. Ainsi, des chantillons d'urine avec une alcalinit inexpliqu e doivent tre cultiv s pour Proteus, et l'identification d'une esp ce de Proteus dans l'urine doit inciter envisager une valuation de l'urolithiase. Autres infections Le Proteus provoque occasionnellement une pneumonie (principalement chez les r sidents de l'ESLD ou les patients hospitalis s), une sinusite nosocomiale, des abc s intraabdominaux, une infection des voies biliaires, une infection du site chirurgical, une infection des tissus mous (en particulier le d cubitus et les ulc res diab tiques) et une ost omy lite (principalement contigu ) ; dans de rares cas, il provoque une myosite non tropicale. De plus, Proteus provoque peu fr quemment une m ningite n onatale, avec l'ombilic fr quemment impliqu comme source ; cette maladie est souvent compliqu e par le d veloppement d'un abc s c r bral. Un abc s c r bral otog ne se produit galement. Bact ri mie La majorit des pisodes de bact ri mie Proteus proviennent des voies urinaires ; cependant, l'un des sites d'infection les moins courants ainsi que les dispositifs intravasculaires sont galement des sources potentielles. L'infection endovasculaire est rare. Les esp ces de Proteus sont des agents occasionnels de septic mie chez les nouveau-n s et de bact ri mie chez les patients neutrop niques. Proteus est facilement isol et identifi en laboratoire. La plupart des souches sont n gatives au lactose, produisent du H2S et pr sentent une motilit caract ristique d'essaimage sur des plaques de g lose. P. mirabilis et P. penneri sont indole n gatifs, tandis que P. vulgaris est indole positifs. L'incapacit produire de l'ornithine d carboxylase diff rencie P. penneri de P. mirabilis. P. mirabilis est g n ralement sensible la plupart des agents antimicrobiens, l'exception de la t tracycline, de la nitrofuranto ne, des polymyxines et de la tig cycline. La r sistance l'ampicilline et aux c phalosporines de premi re g n ration a t acquise par 10 50% des souches. Dans l'ensemble, 10 15 % des isolats de P. mirabilis sont r sistants aux fluoroquinolones ; 5 % des isolats aux tats-Unis produisent maintenant des BLSE. De plus, des isolats de P. mirabilis produisant des LBSE CTX-M ont t r cup r s chez des patients ambulatoires sans contact r cent avec des soins de sant (voir la section sur le traitement des infections extra-intestinales E. coli pour les consid rations relatives au traitement). P. vulgaris et P. penneri pr sentent une r sistance aux m dicaments plus importante que P. mirabilis. La r sistance l'ampicilline et aux c phalosporines de premi re g n ration est la r gle, et 30 40 % des isolats sont r sistants aux fluoroquinolones. L'induction ou la s lection de variants avec une d r pression stable de la -lactamase AmpC chromosomique peut survenir avec des isolats de P. vulgaris. Les carbap n mes, les c phalosporines de quatri me g n ration (par exemple, le c f pime), l'amikacine, le TMP-SMX et la fosfomycine pr sentent une excellente activit contre les esp ces de Proteus (90 100 % des isolats sensibles). E. cloacae et E. aerogenes sont responsables de la plupart des infections Enterobacter (65 75% et 15 25%, respectivement) ; Cronobacter sakazakii (anciennement Enterobacter sakazakii) et Enterobacter gergoviae sont moins fr quemment isol s (1% pour chacun). Les esp ces d'Enterobacter provoquent principalement des infections li es aux soins de sant . Les organismes sont largement r pandus dans les aliments, les sources environnementales (y compris l' quipement des tablissements de soins de sant ) et une vari t d'animaux. Peu d'humains en bonne sant sont colonis s, mais le pourcentage augmente de mani re significative avec la r sidence ou l'hospitalisation dans un tablissement de soins de longue dur e. Bien que la colonisation soit un pr lude important l'infection, une introduction directe par voie intraveineuse (par exemple, des liquides intraveineu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	x contamin s ou des moniteurs de pression) se produit galement. Une r sistance tendue aux antibiotiques s'est d velopp e chez les esp ces Enterobacter et a probablement contribu l' mergence des organismes en tant qu'agents pathog nes nosocomiaux importants. Les personnes qui ont d j re u un traitement antibiotique, qui ont une maladie comorbide et qui r sident en unit de soins intensifs sont les plus risque d'infection. Enterobacter provoque un spectre d'infections extra-intestinales similaire celui d crit pour d'autres GNB. La pneumonie, les infections urinaires (en particulier li es aux cath ters), les infections li es aux dispositifs intravasculaires, les infections du site chirurgical et les infections abdominales (principalement postop ratoires ou li es des dispositifs tels que les stents biliaires) sont les syndromes les plus fr quents rencontr s. La sinusite nosocomiale, la m ningite li e aux interventions neurochirurgicales (y compris l'utilisation de tensiom tres intra-cr niens), l'ost omy lite et l'endophtalmie apr s une chirurgie oculaire sont moins fr quentes. C. sakazakii est associ une bact ri mie n onatale, une ent rocolite n crosante et une m ningite (souvent compliqu e par un abc s c r bral ou une ventriculite) ; les pr parations contamin es ont t impliqu es comme source de ces infections. La bact rie Enterobacter peut r sulter d'une infection n'importe quel site anatomique. En cas de bact ri mie d'origine peu claire, la contamination des liquides ou m dicaments IV, des composants sanguins ou des d riv s plasmatiques, des liquides de rin age des cath ters, des moniteurs de pression et du mat riel de dialyse doit tre envisag e, en particulier en cas d' pid mie. Enterobacter peut galement provoquer une bact ri mie chez les patients neutrop niques. L'endocardite Enterobacter est rare, survenant principalement en association avec l'utilisation de drogues illicites par voie intraveineuse ou de valves proth tiques. Enterobacter est facilement isol et identifi en laboratoire. La plupart des souches sont positives au lactose et n gatives l'indole. Souches d'Enterobacter. L'ampicilline et les c phalosporines d'ation de premi re et de deuxi me g n ration ont peu ou pas d'activit . L'utilisation intensive de c phalosporines de troisi me g n ration peut induire ou s lectionner des variants avec une d r pression stable de la -lactamase AmpC, ce qui conf re une r sistance ces agents ainsi qu'aux monobactames (par exemple, l'aztr onam) et, dans de nombreux cas, aux combinaisons -lactame/inhibiteur de -lactamase. Une r sistance peut appara tre au cours du traitement ; dans une tude, ce ph nom ne a t document dans 20 % des isolats cliniques. La r sistance de novo doit tre envisag e lorsque la d t rioration clinique suit l'am lioration initiale, et les c phalosporines de troisi me g n ration doivent tre vit es dans le traitement des infections graves Enterobacter. Le c f pime est stable en pr sence de -lactamases AmpC ; c'est donc une option appropri e pour le traitement des infections Enterobacter tant qu'aucun BLSE coexistant n'est pr sent. La d tection des BLSE chez Enterobacter est difficile en raison de la pr sence de -lactamase AmpC ; n anmoins, leur pr valence (en particulier chez E. cloacae) est connue pour tre variable dans le monde entier, mais elle augmente g n ralement et est maintenant de 5 50 % dans l'ensemble. Cette augmentation est mise en vidence par les donn es du NHSN, qui ont document une r sistance aux c phalosporines de troisi me et de quatri me g n ration dans 37,4 % des isolats de CLABSI Enterobacter aux tats-Unis ; heureusement, les carbap n mes, l'amikacine et la tig cycline ont g n ralement conserv une excellente activit (sensibilit de 90 99 %) et les fluoroquinolones ont une bonne activit (sensibilit de 85 95 %). Une fois que les donn es sur la sensibilit sont disponibles, il est essentiel de d samorcer le r gime antimicrobien dans la mesure du possible. S. marcescens est l'origine de la majorit (>90 %) des infections Serratia ; Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Serratia fonticola, Serratia grimesii, Serratia plymuthica et Serratia odorifera sont isol s occasionnellement. Les Serratiae se trouvent principalement dans l'environnement (y compris dans les tablissements de soins de sant ), en particulier dans les milieux humides. Les Serratiae ont t isol s partir d'une vari t d'animaux, d'insectes et de plantes, mais les humains en bonne sant sont rarement colonis s. Dans les ESLD ou les h pitaux, les r servoirs pour les organismes comprennent les mains et les ongles du personnel de sant , la nourriture, le lait (sur les unit s n onatales), les viers, l' quipement ou les dispositifs respiratoires et autres appareils m dicaux, les moniteurs de pression, les solutions IV ou les m dicaments parent raux (en particulier ceux g n r s par les pharmacies de pr paration), les seringues pr rem
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	plies et les flacons de m dicaments acc s multiple (par exemple, l'h parine, la solution saline), les produits sanguins (par exemple, les plaquettes), les savons et lotions pour les mains, les solutions d'irrigation et m me les d sinfectants. L'infection r sulte soit d'une inoculation directe (par exemple, par voie intraveineuse), soit d'une colonisation (principalement des voies respiratoires). L'infection sporadique est la plus fr quente, mais des pid mies (impliquant souvent des souches MDR dans les USI adultes et n onatales) et des pid mies de source commune se produisent galement. Le spectre des infections extraintestinales caus es par Serratia est similaire celui des autres GNB. Les esp ces Serratia sont g n ralement consid r es comme des agents responsables d'infections associ es aux soins de sant et repr sentent 1 3 % des infections nosocomiales. Cependant, des tudes de surveillance en laboratoire bas es sur la population au Canada et en Australie ont d montr que les infections acquises dans la communaut se produisent plus fr quemment qu'on ne le pensait auparavant. Les voies respiratoires, les voies g nito-urinaires, les dispositifs intravasculaires, l' il (k ratite associ e aux lentilles de contact et autres infections oculaires), les plaies chirurgicales et la circulation sanguine (provenant de perfusions contamin es) sont les sites les plus courants d'infection Serratia ; les cinq premiers sites sont les sources les plus courantes de bact ri mie Serratia. Les infections des tissus mous (y compris la myosite, la fasciite, la mammite), l'ost omy lite, les infections des voies abdominales et biliaires (postop ratoires) et l'arthrite septique (principalement par injections intra-articulaires) sont moins fr quentes. Les Serratiae sont des causes peu fr quentes de m ningite n onatale ou post-chirurgicale et de bact ri mie chez les patients neutrop niques. L'endocardite est rare. Les Serratiae sont facilement cultiv s et identifi s par le laboratoire et sont g n ralement n gatifs au lactose et l'indole. Quelques souches de S. marcescens et Les S. rubidaea sont pigment s en rouge. La plupart des souches de Serratia (>80 %) sont r sistantes l'ampicilline, l'amoxi cillin-clavulanate, l'ampicilline-sulbactam, aux c phalosporines de premi re g n ration, aux c phamycines, la nitrofuranto ne et la colistine. En g n ral, plus de 90 % des isolats de Serratia sont sensibles d'autres antibiotiques appropri s pour une utilisation contre le GNB. L'induction ou la s lection de variants avec une d r pression stable des -lactamases AmpC chromosomiques peut se d velopper pendant le traitement. Aux tats-Unis et dans le monde, la pr valence des isolats producteurs de BLSE est g n ralement faible (<5 %), mais des taux de 20 30 % ont t signal s en Asie et en Am rique latine. L'acquisition de g nes codant pour la carbap n mase est rare mais en augmentation. C. freundii et Citrobacter koseri causent la plupart des infections humaines Citrobacter, qui sont pid miologiquement et cliniquement similaires aux infections Enterobacter. Les esp ces de Citrobacter sont couramment pr sentes dans l'eau, la nourriture, le sol et certains animaux. Citrobacter fait partie de la flore f cale normale chez une minorit d'humains en bonne sant , mais les taux de colonisation sont plus lev s dans les ESLD et les h pitaux - les milieux dans lesquels presque toutes les infections Citrobacter se produisent. Les esp ces Citrobacter repr sentent 1 2 % des infections nosocomiales. Les h tes affect s sont g n ralement immunod prim s ou atteints d'une maladie comorbide. Citrobacter provoque des infections extra-intestinales similaires celles d crites pour d'autres GNB. Les voies urinaires repr sentent 40 50 % des infections Citrobacter. Les sites moins fr quemment impliqu s comprennent l'arbre biliaire (en particulier avec des calculs ou une obstruction), les voies respiratoires, les sites chirurgicaux, les tissus mous (par exemple, les ulc res de d cubitus), le p ritoine et les dispositifs intravasculaires. L'ost omy lite (g n ralement d'un foyer contigu), l'infection du syst me nerveux central de l'adulte (due une perturbation neurochirurgicale ou d'autres types de perturbation m ning e) et la myosite se produisent rarement. Citrobacter (principalement C. koseri) est galement l'origine de 1 2 % des cas de m ningite n onatale, dont 50 80 % sont compliqu s par un abc s c r bral. De plus, les rapports de cas chez les adultes sugg rent que L'infection C. koseri a une pr dilection pour la formation d'abc s. La bact ri mie est le plus souvent due une infection urinaire, biliaire/abdominale ou intravasculaire. Citrobacter provoque parfois une bact ri mie chez les patients neutrop niques. L'endocardite et les infections endovasculaires sont rares. Les esp ces de Citrobacter sont facilement isol es et identifi es ; 35 50 % des isolats sont positifs au lactose
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	et 100 % sont n gatifs l'oxydase. C. freundii est indole n gatif, tandis que C. koseri est indole positif. C. freundii est plus largement r sistant aux antibiotiques que C. koseri. Plus de 90 % des isolats sont r sistants l'ampicilline et aux c phalosporines de premi re et deuxi me g n ration. Les esp ces de Citrobacter ( l'exception de C. koseri) poss dent des -lactamases AmpC ; l'induction ou la s lection de variants avec une d r pression stable peut se d velopper pendant le traitement. La r sistance aux p nicillines anti-pseudomonales, l'aztr onam, aux fluoroquinolones, la gentamicine et aux c phalosporines de troisi me g n ration est variable mais croissante. La pr valence des isolats producteurs de BLSE est < 5 % Les carbap n mes, l'amikacine, le c f pime, la tig cycline (avec laquelle l'exp rience clinique est limit e), la fosfomycine (qui est disponible aux tats-Unis uniquement sous forme orale) et la colistine (qui est un agent de dernier recours en raison de toxicit s potentielles) sont les plus actifs, avec plus de 90 % des souches sensibles. M. morganii, Providencia stuartii et (moins fr quemment) Providencia rettgeri sont les membres de leurs genres respectifs qui causent des infections humaines. Les associations pid miologiques, les propri t s pathog nes et les manifestations cliniques de ces organismes ressemblent celles des esp ces de Proteus. Cependant, Morganella et Providencia se produisent plus fr quemment chez les r sidents de l'ESLD ; dans une moindre mesure, elles affectent les patients hospitalis s. Dans les contextes o les polymyxines et la tig cycline sont largement utilis es, ces organismes peuvent devenir de plus en plus courants en raison de leur r sistance intrins que ces agents. Ces esp ces sont principalement des agents pathog nes des voies urinaires, provoquant des infections urinaires qui sont le plus souvent associ es un cath t risme long terme (>30 jours). De telles infections conduisent g n ralement la formation de biofilm et l'incrustation du cath ter (provoquant parfois une obstruction du cath ter) ou au d veloppement de la vessie de struvite ou de calculs r naux (provoquant parfois une obstruction r nale et servant de foyers de rechute). Morganella est galement couramment isol e de l'infection par la morsure de serpent. D'autres syndromes infectieux moins fr quents comprennent l'infection du site chirurgical, l'infection des tissus mous (impliquant principalement le d cubitus et les ulc res diab tiques), l'infection du site de la br lure, la pneumonie (en particulier associ e au ventilateur), l'infection du dispositif intravasculaire et l'infection intraabdominale. Rarement, les autres infections extra-intestinales d crites pour GNB se produisent galement. La bact ri mie est peu fr quente ; tout site infect peut servir de source, mais les voies urinaires repr sentent la plupart des cas, les sources 1035 les plus courantes tant le site chirurgical, les tissus mous et les infections h patobiliaires. M. morganii et Providencia sont facilement isol s et identifi s. Presque tous les isolats sont n gatifs au lactose et positifs l'indole. Morganella et Providencia peuvent tre tr s r sistantes aux antibiotiques. La plupart des isolats sont r sistants l'ampicilline, aux c phalosporines de premi re g n ration, la nitrofuranto ne, la fosfomycine, la tig cycline et aux polymyxines ; 40 % sont r sistants aux fluoroquinolones. Morganella et Providencia poss dent des -lactamases AmpC inductibles ; une induction ou une s lection cliniquement significative de mutants d r press s de mani re stable peut se d velopper pendant le traitement. La r sistance aux p nicillines anti-pseudomonales, l'aztr onam, la gentamicine, au TMP-SMX et aux c phalosporines de deuxi me et troisi me g n rations est mergente, mais elle est toujours pr valente de mani re variable. L'inhibiteur de la -lactamase, le tazobactam, augmente la sensibilit aux agents -lactamines, mais le sulbactam et l'acide clavulanique ne le font pas. Les carbap n mes, l'amikacine et le c f pime sont les agents les plus actifs (>90 % des isolats sensibles) ; cependant, la r sistance aux carbap n mes, lorsqu'ils sont pr sents, est pr occupante en raison de la r sistance inh rente de Morganella et Providencia aux polymyxines et la tig cycline. Le retrait d'un cath ter ou d'un calcul colonis est essentiel pour l' radication de l'infection urinaire. E. tarda est le seul membre du genre Edwardsiella associ une maladie humaine. Cet organisme se trouve principalement dans les environnements d'eau douce et marins et dans les esp ces animales aquatiques associ es. L'acquisition humaine se produit principalement lors de l'interaction avec ces r servoirs et de l'ingestion d'animaux aquatiques mal cuits. L'infection E. tarda est rare aux tats-Unis ; les cas r cemment signal s proviennent principalement d'Asie du Sud-Est. Cet agent pathog ne partage des caract ristiqu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es cliniques avec les esp ces Salmonella (en tant qu'agent pathog ne intestinal ; chap. 190), Vibrio vulnificus (en tant qu'agent pathog ne extraintestinal ; chap. 193) et Aeromonas hydrophila (en tant qu'agent pathog ne intestinal et extraintestinal ; chap. 183e). La gastro-ent rite est le syndrome infectieux pr dominant (50 80 % des infections). La diarrh e aqueuse auto-limitante est la plus fr quente, mais une colite s v re se produit galement. L'infection extra-intestinale la plus courante est l'infection des plaies due l'inoculation directe, qui est souvent associ e des blessures d'eau douce, marines ou li es des serpents. D'autres syndromes infectieux r sultent d'une invasion du tractus gastro-intestinal et d'une bact ri mie subs quente. La plupart des h tes atteints pr sentent des comorbidit s (par exemple, maladie h patobiliaire, surcharge en fer, cancer ou diab te sucr ). Un syndrome bact ri mique primaire, parfois compliqu d'une m ningite, pr sente un taux de l talit de 40 %. Des abc s visc raux (principalement h patiques) et intra-p riton aux se produisent galement. Une endocardite et un empy me ont t d crits. Bien qu'E. tarda puisse facilement tre isol et identifi , la plupart des laboratoires ne cherchent pas syst matiquement l'identifier dans les chantillons de selles. La production d'hydrog ne sulfur est une propri t biochimique caract ristique. E. tarda est sensible la plupart des agents antimicrobiens appropri s pour une utilisation contre le GNB. La gastro-ent rite est g n ralement auto-limitante, mais le traitement par une fluoroquinolone peut acc l rer la r solution. Dans le contexte 1036 de septic mie s v re, les fluoroquinolones, les c phalosporines de troisi me et quatri me g n rations, les carbap n mes et l'amikacine - seuls ou en combinaison - sont les choix les plus s rs en attendant les donn es de sensibilit . Des esp ces de Hafnia, Kluyvera, Cedecea, Pantoea, Ewingella, Leclercia et Photorhabdus sont parfois isol es partir de divers chantillons cliniques, notamment du sang, des expectorations, de l'urine, du liquide c phalorachidien, du liquide articulaire, de la bile et des plaies. Ces organismes sont rares et provoquent g n ralement une infection chez un h te compromis ou dans le cadre d'une proc dure invasive ou d'un corps tranger. Les c phalosporinases de Kluyvera ont t impliqu es en tant que prog niteurs des BLSE CTX-M. Infections Acinetobacter David L. Paterson, Anton Y. Peleg Les infections bact ries du genre Acinetobacter constituent un probl me important dans le monde entier. Acinetobacter baumannii est particuli rement redoutable en raison de sa propension acqu rir des d terminants de la r sistance aux antibiotiques. Infections end miques caus es par des souches de 187 A. baumannii r sistant plusieurs classes d'antibiotiques, y compris les carbap n mes, sont une pr occupation s rieuse dans de nombreuses unit s hospitali res sp cialis es, en particulier les unit s de soins intensifs (USI). La principale implication de l'infection par A. baumannii r sistant aux carbap n mes est la n cessit d'utiliser des antibiotiques de derni re ligne tels que la colistine, la polymyxine B ou la tig cycline ; ces options ont le potentiel de rendre ces bact ries r sistantes tous les antibiotiques disponibles. Les esp ces d'Acinetobacter sont des bacilles oxydase-n gatifs, non fermentants, courts et gram-n gatifs. Ils taient traditionnellement consid r s comme non mobiles - une caract ristique dont le nom du genre tait d riv (du grec akineto, qui signifie non mobile ). Cependant, des travaux r cents ont montr que les organismes d'Acinetobacter d montrent une motilit dans certaines conditions de croissance. Les bact ries se d veloppent bien 37 C dans des conditions a robies sur une gamme de milieux de laboratoire (par exemple, la g lose au sang). Certaines esp ces peuvent ne pas pousser sur la g lose MacConkey. La diff renciation des esp ces d'Acinetobacter est difficile avec les moyens g n ralement disponibles pour la plupart des laboratoires de microbiologie clinique, y compris les syst mes d'identification semi-automatis s commerciaux. Les syst mes couramment utilis s de spectrom trie de masse temps de vol par ionisation et d sorption laser assist e par matrice (MALDI-TOF MS) sont en cours d' valuation pour l'identification au niveau de l'esp ce d'Acinetobacter. L'hybridation ADN-ADN est une m thode utilis e pour la sp ciation dans les laboratoires de r f rence. Des g nes d'oxacillinase naturels (blaOXA) ont t identifi s chez plusieurs esp ces d'Acinetobacter, et leur d tection par r action en cha ne de la polym rase peut aider l'identification des esp ces. Largement distribu es dans la nature, les esp ces d'Acinetobacter peuvent tre trouv es dans l'eau, dans le sol et sur les l gumes. Acinetobacter est un composant de la flore cutan e humaine et est parfois identifi comme un contaminant dans les
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	chantillons de sang pr lev s pour la culture. Le transport de mati res f cales peut tre d tect chez les personnes en bonne sant et hospitalis es. Cependant, malgr l'omnipr sence de certaines esp ces d'Acinetobacter, l'habitat naturel de l'esp ce la plus cliniquement importante, A. baumannii, reste d finir pleinement. Des infections A. baumannii ont t diagnostiqu es chez des patients sur tous les continents habit s. La grande majorit des infections surviennent chez des patients hospitalis s et d'autres patients ayant un contact important avec les soins de sant . Les pid mies d'A. baumannii r sistant aux carbap n mes sont particuli rement probl matiques. Un probl me important est l'introduction d'A. baumannii r sistant aux carbap n mes dans les h pitaux la suite de transferts m dicaux, en particulier des h pitaux o l'organisme est hautement end mique. Les Am riques En 1991 et 1992, des pid mies d'infection A. baumannii r sistante aux carbap n mes se sont produites dans un h pital de New York. Par la suite, de nombreux autres h pitaux aux tats-Unis et en Am rique du Sud ont connu des pid mies de r sistance aux carbap n mes A. baumannii Des infections A. baumannii parmi le personnel militaire des tats-Unis et du Canada bless en Irak ou en Afghanistan ont t largement observ es partir de 2002. Acinetobacter tait l'une des causes les plus fr quentes d'infections de la circulation sanguine et d'infections des os et des tissus mous apr s une blessure li e la guerre. Une enqu te pid miologique a r v l que A. baumannii pouvait tre cultiv partir de sites environnementaux dans des h pitaux de campagne et que les souches environnementales taient troitement li es g notypiquement aux isolats cliniques. Les infections A. baumannii en Europe ont pos un d fi clinique important dans de nombreuses r gions d'Europe depuis le d but des ann es 1980. Trois clones (clones europ ens I, II et III) ont t les causes pr dominantes de Infection A. baumannii dans les h pitaux en Europe. La r sistance au carbap n me chez A. baumannii est un probl me important dans de nombreux pays europ ens, notamment le Royaume-Uni, la Gr ce, l'Italie, l'Espagne et la Turquie. Asie, Australie, Moyen-Orient et Afrique Bien que les donn es de surveillance soient rares dans de nombreux pays de ces r gions, les probl mes avec A. baumannii r sistant aux carbap n mes abondent. Les infections acquises dans la communaut sont bien d crites dans le nord de l'Australie et dans certaines parties de l'Asie. Ces infections peuvent tre plus probables chez les hommes de plus de 45 ans qui ont des ant c dents de tabagisme, d'alcoolisme, de diab te sucr ou de maladie obstructive chronique des voies respiratoires. Les souches acquises dans la communaut sont plus sensibles aux agents antimicrobiens que les souches acquises l'h pital, mais la pr sentation clinique de la maladie acquise dans la communaut est tout fait distincte et se caract rise par une infection crasante avec une pneumonie grave, un choc septique et une d faillance multivisc rale. A. baumannii colonise les patients expos s des environnements hospitaliers fortement contamin s ou aux mains des travailleurs de la sant dans ces endroits. Des donn es mergentes sugg rent que l'organisme peut tre trouv dans l'air dans les chambres des patients infect s par Acinetobacter. La colonisation des voies a riennes sup rieures chez les patients ventil s m caniquement peut entra ner une pneumonie nosocomiale. La colonisation de la peau peut entra ner une infection de la circulation sanguine associ e la ligne centrale, une infection des voies urinaires (IVU) associ e au cath ter, une infection de la plaie ou une m ningite postneurochirurgicale. Le transport de la gorge et la microaspiration peuvent tre impliqu s dans la pathogen se de la pneumonie communautaire due A. baumannii. On en sait beaucoup moins sur les m canismes de virulence et les r ponses de l'h te A. baumannii que sur ces aspects d'autres bact ries gram-n gatives pathog nes. En raison de l' mergence de souches multir sistantes, y compris celles r sistantes tous les antibiotiques disponibles, l' lan pour tudier la pathogen se d'A. baumannii s'est d velopp . De nouvelles cibles pour le d veloppement de m dicaments antibact riens sont d sesp r ment n cessaires, et les m dicaments dot s de m canismes antivirulence peuvent offrir de nouvelles options th rapeutiques. Les m canismes de virulence sp cifiques chez A. baumannii comprennent les syst mes d'acquisition et de transport du fer ; la prot ine A de la membrane externe (OmpA), qui intervient dans l'adh sion, l'invasion et la cytotoxicit des cellules des mammif res par le biais de dommages mitochondriaux et de l'initiation de l'apoptose d pendante des caspases ; les lipopolysaccharides (LPS) ; et les prot ines importantes dans la formation du biofilm sur les surfaces abiotiques et biotiques. La formation de biofil
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	m sur les surfaces abiotiques d pend d'un syst me d'assemblage de pilus, qui son tour est contr l par un syst me de r gulation traditionnel deux composants m di par bfmR. Un g ne qui code pour une prot ine associ e au biofilm (Bap) est galement important dans la formation du biofilm ; OmpA ; le g ne de d tection du quorum abaI, qui contr le la s cr tion de 3-hydroxy-C12-homos rine lactone ; et le locus pga, qui est essentiel pour la production du polysaccharide poly- -1,6-Nac tylglucosamine. Plus r cemment, un r gulateur mondial de la virulence connu sous le nom de GacSA a t d crit comme important dans la r gulation de la d coloration d'A. baumannii. Compte tenu de leur petite taille, ils peuvent tre identifi s tort comme tant 1037 biofilms, motilit , croissance dans le s rum humain et virulence dans un mod le d'infection malienne cocci gram-n gatif ou gram-positif. De nouveaux syst mes mod les pour l' tude de l'infection A. baumannii, comprenant la fois des mod les non mammif res (invert br s) et mammif res, ont t d crits. De plus, l'utilisation de banques de mutants transposong n r s d'A. baumannii pour d pister les mutants croissance att nu e dans les fluides biologiques humains (s rum et liquide d'ascite) a permis l'identification de nouveaux m canismes de virulence. Ceux-ci comprennent la phospholipase D ; la production de capsules m di e par ptk et epsA ; la prot ine de liaison la p nicilline 7/8 cod e par le g ne pbpG ; et une glycosyltransf rase importante pour la biosynth se du LPS cod e par le g ne lpsB. Le LPS d'A. baumannii semble jouer un r le important dans l'obtention des r ponses de l'h te. Dans des tudes avec des souris knock-out, le r cepteur Toll-like 4 et CD14 se sont r v l s importants dans la reconnaissance de l'h te, la signalisation et la production de cytokines en r ponse A. baumannii. Des r ponses humorales ciblant les prot ines de la membrane externe r gul es par le fer et le composant O-polysaccharide du LPS ont galement t d crites. Approche du patient dyspn ique Acinetobacter doit tre pris en compte dans le diagnostic diff rentiel de la pneumonie nosocomiale, de l'infection de la circulation sanguine associ e la ligne centrale, de l'infection post-traumatique des plaies chez le personnel militaire et de la m ningite postneurochirurgicale. MANIFESTATIONS CLINIQUES Pneumonie Il peut tre difficile de faire la distinction entre la colonisation des voies a riennes sup rieures par A. baumannii et la pneumonie nosocomiale. On estime que 5 10 % des cas de pneumonie associ e au ventilateur sont dus A. baumannii, bien qu'il existe une grande variation r gionale. En r gle g n rale, les patients atteints de pneumonie associ e au ventilateur A. baumannii ont eu un s jour prolong dans une unit de soins intensifs ; dans les situations d' pid mie, cependant, les patients peuvent contracter l'infection dans les jours suivant leur arriv e dans une unit de soins intensifs. Une pneumonie communautaire due A. baumannii a t d crite dans les r gions tropicales d'Australie et d'Asie. La maladie survient g n ralement pendant la saison humide chez les personnes ayant des ant c dents d'abus d'alcool. L'infection peut entra ner une pneumonie fulminante n cessitant une admission dans une unit de soins intensifs, avec un taux de mortalit d'environ50 %. Infection de la circulation sanguine Bien que A. baumannii ne repr sente qu'environ1 2 % des infections de la circulation sanguine nosocomiale, les taux bruts de mortalit dus ces infections peuvent atteindre 40 %. Les sources d'infection de la circulation sanguine sont g n ralement une ligne centrale ou une pneumonie sous-jacente, une infection urinaire ou une infection de la plaie. Champ de bataille traumatique et autres blessures A. baumannii est un agent pathog ne bien connu dans les unit s de br lure. Cet organisme est g n ralement isol des blessures des victimes de combat ; il tait l'organisme le plus souvent isol dans une valuation des victimes de combat avec des fractures tibiales ouvertes, mais ne semblait pas contribuer directement la non-syndicat persistant ou la n cessit d'une amputation. La m ningite A. baumannii peut provoquer une m ningite la suite d'interventions neurochirurgicales. Les patients ont g n ralement un drain ventriculaire externe in situ. infection des voies urinaires A. baumannii est une cause occasionnelle d'infection urinaire associ e un cath ter. Il est tr s inhabituel que cet organisme provoque une infection urinaire non compliqu e chez les femmes en bonne sant . Autres manifestations cliniques Un petit nombre de rapports de cas d crivent l'endocardite valvule proth tique et l'endophtalmie/ k ratite d'Acinetobacter. Ce dernier est parfois li l'utilisation de lentilles de contact ou la chirurgie oculaire. Une infection par Acinetobacter doit tre suspect e lorsque des coccobacilles dodus sont observ s dans les
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s cr tions des voies respiratoires color es par Gram, les h mocultures ou le liquide c phalorachidien. Parfois, les organismes sont difficiles Le traitement est entrav par la capacit remarquable d'A. baumannii r guler la hausse ou acqu rir des d terminants de la r sistance aux antibiotiques. L'exemple le plus frappant est celui des -lactamases, y compris celles capables d'inactiver les carbap n mes, les c phalosporines et les p nicillines. Ces enzymes, qui comprennent les -lactamases de type OXA (par exemple, OXA-23), les m tallo- -lactamases (par exemple, NDM) et rarement les carbap n mases de type KPC, sont g n ralement r sistantes aux inhibiteurs de -lactamases actuellement disponibles tels que le clavulanate ou le tazobactam. Les plasmides qui abritent des g nes codant pour ces -lactamases peuvent galement abriter des g nes codant pour la r sistance aux aminoglycosides et aux antibiotiques soufr s. Le r sultat final est que A. baumannii r sistant aux carbap n mes peut devenir vraiment multir sistant aux m dicaments. Le choix d'un traitement antibiotique empirique en cas de suspicion d'A. baumannii est difficile et doit s'appuyer sur une connaissance de l' pid miologie locale. L'objectif est de recevoir un traitement antibiotique rapide et efficace. Compte tenu de la diversit des m canismes de r sistance chez A. baumannii, le traitement d finitif doit tre bas sur les r sultats des tests de sensibilit aux antimicrobiens. Les carbap n mes (imip n me, m rop n me et dorip n me, mais pas l'ertap n me) ont longtemps t consid r s comme les agents de choix pour les infections graves A. baumannii. Cependant, l'utilit clinique des carbap n mes est maintenant largement compromise par la production de carbap n mases, comme d crit ci-dessus. Le sulbactam peut tre une alternative aux carbap n mes. Contrairement d'autres inhibiteurs de la -lactamase (par exemple, l'acide clavulanique et le tazobactam), le sulbactam a une activit intrins que contre Acinetobacter ; cette activit est m di e par la liaison du m dicament la prot ine 2 de liaison la p nicilline plut t que par sa capacit inhiber les -lactamases. Le sulbactam est disponible dans le commerce dans une formulation combin e avec l'ampicilline ou la c fop razone et peut galement tre disponible en monoth rapie dans certains pays. Malgr l'absence d'essais cliniques randomis s, le sulbactam semble tre quivalent aux carbap n mes en termes d'efficacit clinique contre les souches sensibles. Le traitement d'A. baumannii r sistant aux carbap n mes est particuli rement probl matique. Les seuls choix actuellement disponibles sont les polymyxines (colistine et polymyxine B) et la tig cycline. Aucune des deux options n'est parfaite. Les polymyxines peuvent tre n phrotoxiques et neurotoxiques. La d finition de la dose optimale et du calendrier d'administration des polymyxines aux patients des groupes vuln rables (par exemple, ceux n cessitant un traitement de remplacement r nal) reste difficile, et l' mergence d'une r sistance en association avec la monoth rapie est une pr occupation. Les doses conventionnelles de tig cycline peuvent ne pas entra ner de concentrations s riques ad quates pour traiter les infections de la circulation sanguine. Une r sistance d'A. baumannii la tig cycline peut se d velopper pendant le traitement par ce m dicament. En cons quence de ces probl mes avec les polymyxines et la tig cycline, la polyth rapie est maintenant privil gi e pour Acinetobacter r sistant aux carbap n mes. Cependant, dans un essai contr l randomis , la mortalit 30 jours n'a pas t r duite par l'ajout de rifampicine la colistine. N anmoins, une augmentation significative de l' radication microbiologique a t observ e dans le bras colistine plus rifampicine par rapport celle atteinte avec Activit intrins que de Sulbactam contre Acinetobacter, non li e l'inhibition de la -lactamase La tig cycline peut tre une option pour les souches r sistantes aux carbap n mes, mais inappropri e pour les infections des voies urinaires, les infections de la circulation sanguine ou la m ningite Colistine ou poly-Colistine peut tre une option pour les souches r sistantes au carbap n me, mais la pharmacocin tique de la myxine B n'est pas encore bien comprise 1038 colistine seule. Les combinaisons de polymyxines avec un carbap n me semblent plus prometteuses et sont valu es dans des essais cliniques prospectifs. La fosfomycine a une faible activit contre Acinetobacter et ne doit pas tre utilis e pour le traitement. De toute vidence, de nouvelles options de traitement sont n cessaires pour les infections graves Acinetobacter. Compte tenu de la propension d'A. baumannii provoquer des infections chez les patients gravement malades en soins intensifs, il n'est pas surprenant que les infections A. baumannii soient associ es des taux de mortalit lev s. Ainsi, une question pertinente est de savoir si le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s infections A. baumannii sont associ es des taux de mortalit attribuables lev s apr s contr le de la gravit de la maladie. Un certain nombre d' tudes ont abord cette question mais ont eu des r sultats disparates. On ne sait pas l'heure actuelle si les r sultats divergents peuvent tre expliqu s uniquement par des diff rences m thodologiques. A. baumannii multir sistant provoque clairement des pid mies d'infection, puis tablit une end micit . Dans les situations end miques, un petit nombre de types de souches pr dominent. Lors des pid mies de 1991 1992 New York, par exemple, deux types de souches repr sentaient plus de 80 % des isolats r sistants aux carbap n mes. Cette oligoclonalit d montre clairement l'importance potentielle des interventions de contr le des infections en r ponse aux pid mies d'infection A. baumannii multir sistante. L'environnement hospitalier est un r servoir important d'organismes capables de coloniser les patients et de provoquer des infections. Les sources environnementales d'A. baumannii comprennent les claviers d'ordinateur, les glucom tres, les flacons de m dicaments multidoses, la nutrition IV, les transducteurs de pression art rielle r utilisables insuffisamment st rilis s, les tubes de ventilation, les cath ters d'aspiration, les humidificateurs, les r cipients d'eau distill e, les r cipients de collecte d'urine et les articles de literie humides. Le traitement des plaies par pulsatile-lavage - un syst me d'irrigation haute pression utilis pour d brider les plaies - a t associ une pid mie d'infection A. baumannii. Les objets inanim s contamin s doivent tre retir s de l'environnement de soins du patient ou soumis un nettoyage am lior de l'environnement. Bien que les proc dures d'isolement par contact (utilisation de gants et de blouses lorsqu'il s'agit de patients colonis s ou de leur environnement), l'h bergement des patients dans des chambres individuelles et l'am lioration de l'hygi ne des mains soient essentiels, l'attention port e l'environnement des soins aux patients peut tre la seule mesure qui permet de contr ler les pid mies d'infection A. baumannii. Une tude a r v l qu'Acinetobacter peut tre cultiv partir de l'air dans les chambres de patients infect s par A. baumannii ; les implications en mati re de contr le des infections ne sont pas encore claires. Infections Helicobacter pylori John C. Atherton, Martin J. Blaser D FINITION Helicobacter pylori colonise l'estomac d'environ50 % de la population humaine mondiale, essentiellement vie, moins d' tre radiqu par un traitement antibiotique. La colonisation par cet organisme est le 188 principal facteur de risque d'ulc ration gastroduod nale (chap. 348) ainsi que d'ad nocarcinome gastrique et de lymphome du tissu lympho de (MALT) associ la muqueuse gastrique (chap. 109). Le traitement de H. pylori a r volutionn la prise en charge de l'ulc re gastroduod nal, offrant un rem de permanent dans la plupart des cas. Un tel traitement repr sente galement un traitement de premi re intention pour les patients atteints de lymphome DU MALT gastrique de bas grade. Traitement des H. pylori ne pr sente aucun avantage dans le traitement de l'ad nocarcinome gastrique, mais la pr vention de la colonisation par H. pylori pourrait potentiellement pr venir la malignit gastrique et l'ulc ration gastro-duod nale. En revanche, de plus en plus de preuves indiquent que la colonisation vie par H. pylori peut offrir une certaine protection contre les complications du reflux gastro- sophagien, y compris l'ad nocarcinome sophagien. Des recherches r centes se sont concentr es sur la question de savoir si la colonisation par H. pylori est galement un facteur de risque de certaines maladies extragastriques et si elle prot ge contre certains probl mes m dicaux r cemment apparus, tels que l'asthme et l'ob sit chez les enfants. Helicobacter pylori H. pylori est un bacille Gram n gatif qui colonise naturellement l'homme depuis au moins 100 000 ans, et probablement tout au long de l' volution humaine. Il vit dans le mucus gastrique, avec une petite proportion de bact ries adh rant la muqueuse et ventuellement un tr s petit nombre d'organismes entrant dans les cellules ou p n trant dans la muqueuse ; la distribution de l'organisme n'est jamais syst mique. Sa forme en spirale et ses flagelles rendent H. pylori mobile dans l'environnement muqueux. L'organisme poss de plusieurs m canismes de r sistance aux acides, notamment une ur ase fortement exprim e qui catalyse l'hydrolyse de l'ur e pour produire de l'ammoniac tampon. H. pylori est microa rophile (c.- -d. n cessite de faibles niveaux d'oxyg ne), a une croissance lente et n cessite des milieux de croissance complexes in vitro. Autres esp ces d'Helicobacter Une tr s faible proportion des infections gastriques Helicobacter sont dues des esp ces autres que H. pylori, ventuellement acquises sous forme de zoonoses. Ce
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s h licobact ries gastriques non-pylori sont associ es une inflammation de faible intensit et parfois une maladie. Chez les h tes immunod prim s, plusieurs esp ces d'Helicobacter non gastriques (intestinales) peuvent causer des maladies dont les caract ristiques cliniques ressemblent celles des infections Campylobacter ; ces esp ces sont couvertes au chapitre 192. Pr valence et facteurs de risque La pr valence de H. pylori chez les adultes est <30 % dans la plupart des r gions des tats-Unis et dans d'autres pays d velopp s, contre >80 % dans la plupart des pays en d veloppement. Aux tats-Unis, la pr valence varie selon l' ge : jusqu' 50 % des personnes de 60 ans, ~20 % des personnes de 30 ans et moins de 10 % des enfants sont colonis s. H. pylori s'acquiert g n ralement dans l'enfance. L'association d' ge est principalement due un effet de cohorte de naissance selon lequel les 60 ans actuels taient plus souvent colonis s en tant qu'enfants que les enfants actuels. Acquisition ou perte spontan e de H. pylori l' ge adulte est rare. L'acquisition pendant l'enfance explique pourquoi les principaux facteurs de risque d'infection sont des marqueurs de surpeuplement et de privation sociale pendant l'enfance. Transmission Les humains sont le seul r servoir important de Campylobacter pylori Les enfants peuvent acqu rir l'organisme de leurs parents (le plus souvent le principal fournisseur de soins) ou d'autres enfants. Le premier est plus fr quent dans les pays d velopp s et le second dans les pays moins d velopp s. On ne sait pas si la transmission a lieu plus souvent par voie f cale-orale ou orale-orale, mais H. pylori est facilement cultiv partir du vomi et du reflux gastro- sophagien et est moins facilement cultiv partir des selles. La colonisation par H. pylori induit une gastrite superficielle chronique, une r ponse tissulaire dans l'estomac qui comprend l'infiltration de la muqueuse par les cellules mononucl aires et polymorphonucl aires. (Le terme gastrite doit tre utilis sp cifiquement pour d crire les caract ristiques histologiques ; il a galement t utilis pour d crire les apparences endoscopiques et m me les sympt mes, mais ces caract ristiques ne sont pas corr l es avec les r sultats microscopiques ou m me avec la pr sence de H. pylori.) Bien que H. pylori soit capable de nombreuses adaptations qui emp chent une stimulation excessive du syst me immunitaire, la colonisation s'accompagne d'une r ponse immunitaire locale et syst mique persistante consid rable, y compris la production d'anticorps et de r ponses m diation cellulaire. Cependant, ces r ponses sont inefficaces pour liminer la bact rie. Cette limination inefficace semble tre due en partie la r gulation n gative du syst me immunitaire par H. pylori, qui favorise sa propre persistance. La plupart des personnes colonis es par H. pylori ne d veloppent pas de s quelles cliniques. Le fait que certaines personnes d veloppent une maladie manifeste alors que d'autres ne le font pas est li une combinaison de facteurs : diff rences de souche bact rienne, sensibilit de l'h te la maladie et facteurs environnementaux. Facteurs de virulence bact riens Plusieurs facteurs de virulence de H. pylori sont plus fr quents chez les souches associ es la maladie que chez celles qui ne le sont pas. L' lot cag est un groupe de g nes qui code pour un syst me de s cr tion bact rienne de type IV. Gr ce ce syst me, une prot ine effectrice, CagA, est transloc e dans les cellules pith liales, o elle peut tre transform e par phosphorylation et induit une transduction du signal de la cellule h te ; des changements prolif ratifs, cytosquelettiques et inflammatoires dans le r sultat cellulaire. La prot ine l'extr mit de l'appareil s cr toire, CagL, se lie aux int grines la surface de la cellule, transduisant une signalisation suppl mentaire. Enfin, les composants solubles de la paroi cellulaire du peptidoglycane p n trent dans la cellule, par l'interm diaire du m me syst me s cr toire. Ces composants sont reconnus par le r cepteur bact rien intracellulaire d'urgence Nod1, qui stimule une r ponse cytokinique pro-inflammatoire entra nant une inflammation gastrique accrue. Le port de souches cag-positives augmente le risque d'ulc re gastro-duod nal ou d'ad nocarcinome gastrique. Un deuxi me facteur de virulence majeur est la cytotoxine vacuolisante VacA, qui forme des pores dans les membranes cellulaires. La VacA est polymorphe et le transport de formes plus actives augmente galement le risque de maladie. D'autres facteurs bact riens associ s un risque accru de maladie comprennent les adh sines, telles que BabA (qui se lie aux antig nes des groupes sanguins sur les cellules pith liales), et des facteurs incompl tement caract ris s, tels qu'un autre syst me de s cr tion bact rienne de type 4 r cemment d crit. Facteurs g n tiques et environnementaux de l'h te Les d terminants de la maladie de l'h te l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es mieux caract ris s sont les polymorphismes g n tiques conduisant une activation accrue de la r ponse immunitaire inn e, y compris les polymorphismes dans les g nes des cytokines ou dans les g nes codant pour des prot ines de reconnaissance bact riennes telles que les r cepteurs de type Toll. Par exemple, les personnes colonis es pr sentant des polymorphismes du g ne de l'interleukine 1 qui augmentent la production de cette cytokine en r ponse une infection H. pylori courent un risque accru d'ad nocarcinome gastrique. De plus, les cofacteurs environnementaux sont importants dans la pathogen se. Le tabagisme augmente les risques d'ulc res duod naux et de cancer gastrique chez les personnes H. pylori-positives. Les r gimes riches en sel et en conserves augmentent le risque de cancer, tandis que les r gimes riches en antioxydants et en vitamine C sont modestement protecteurs. R partition de la gastrite et du risque diff rentiel de maladie Le sch ma de l'inflammation gastrique est associ au risque de maladie : la gastrite pr dominance antrale est plus troitement li e l'ulc ration duod nale, tandis que la pan-gastrite est li e l'ulc ration gastrique et l'ad nocarcinome. Cette diff rence explique probablement pourquoi les patients atteints d'ulc ration duod nale ne sont pas risque lev de d velopper un ad nocarcinome gastrique plus tard dans la vie, malgr leur colonisation par H. pylori. patHogen se de l'ulc ration uod nale La fa on dont la colonisation gastrique provoque l'ulc ration duod nale devient maintenant plus claire. L'inflammation de l'antre gastrique induite par H. pylori diminue le nombre de cellules D productrices de somatostatine. Parce que la somatostatine inhibe la lib ration de gastrine, les niveaux de gastrine sont plus lev s que chez les personnes n gatives pour H. pylori, et ces niveaux plus lev s entra nent une augmentation de la s cr tion acide stimul e par les repas partir du corps gastrique relativement pargn . La fa on dont cette situation augmente le risque d'ulc re duod nal reste controvers e, mais l'augmentation de la s cr tion acide peut contribuer la formation de la m taplasie gastrique potentiellement protectrice la jonction de la muqueuse antrale et de la muqueuse de type corpus, une zone souvent particuli rement enflamm e en 1039. Le cancer gastrique provient probablement d'une l sion progressive de l'ADN et de la survie de clones de cellules pith liales anormales. On pense que les dommages l'ADN sont principalement dus des esp ces r actives de l'oxyg ne et de l'azote provenant de cellules inflammatoires, peut- tre en relation avec d'autres bact ries qui survivent dans un estomac hypochlorhydrique. Des analyses longitudinales d' chantillons de biopsie gastrique pr lev s des ann es d'intervalle chez le m me patient montrent que le type intestinal commun d'ad nocarcinome gastrique suit des changements progressifs de la gastrite simple l'atrophie gastrique, la m taplasie intestinale et la dysplasie. Un deuxi me type d'ad nocarcinome gastrique diffus plus fr quent chez les jeunes adultes peut r sulter directement d'une gastrite chronique sans modifications atrophiques. Ph nom ne primaire : Ph nom ne secondaire : R sultat clinique : Association avec H. pylori (OR) : Essentiellement, toutes les personnes colonis es par H. pylori ont une gastrite histologique, mais seulement ~10 15% d veloppent des maladies associ es telles que l'ulc ration gastroduod nale, l'ad nocarcinome gastrique ou le lymphome gastrique (Fig. 188-1). Les taux chez les femmes sont inf rieurs la moiti de ceux des hommes pour les deux maladies. Ulc re peptique Dans le monde, >80 % des ulc res duod naux et >60 % des ulc res gastriques sont li s la colonisation par H. pylori (chap. 348). Cependant, en particulier, la proportion d'ulc res gastriques caus s par l'aspirine et les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) augmente et, dans de nombreux pays d velopp s, ces m dicaments ont d pass H. pylori en tant que cause d'ulc ration gastrique. Les principaux l ments de preuve soutenant un r le de promotion de l'ulc re pour H. pylori sont que la pr sence de l'organisme est un facteur de risque pour le d veloppement d'ulc res, (2) les ulc res non induits par les AINS se d veloppent rarement en l'absence de H. pylori, (3) l' radication de H. pylori abolit pratiquement la rechute d'ulc re long terme, et (4) l'infection exp rimentale de gerbilles par H. pylori peut provoquer une ulc ration gastrique. Ad nocarcinome et lymphome gastriques Des tudes cas-t moins nich es prospectives ont montr que la colonisation par H. pylori est un facteur de risque d'ad nocarcinomes de l'estomac distal (non cardiaque) (chap. 109). Une infection exp rimentale long terme des gerbilles peut galement entra ner un ad nocarcinome gastrique. De plus, H. pylori peut induire des troubles gastriques primaires Hyperacidit Gastrite atrophique Stimulation antig ni
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	que ? Ulc ration duod nale 3 83 6 6 50 0,2-0,6 Lymphome cellules B Ad nocarcinome gastrique non cardiaque Reflux sophagite et s quelles R ponse tissulaire (inflammation) FIGuRE 188-1 Schematic of the relationships between colonization with Helicobacter found in the duodenum of duodenal ulcer pylori and diseases of the upper gastrointestinal tract. Essentiellement, toutes les personnes ont colonis les patients. La m taplasie gastrique dans le duod num avec H. pylori d veloppe une r ponse de l'h te, g n ralement appel e gastrite chronique. La nature peut devenir colonis e par H. pylori et l'interaction de l'h te avec la population bact rienne particuli re d termine l'inflammation et l'ulc ration cliniques. venir. La colonisation par H. pylori augmente le risque vie d'ulc re gastro-duod nal, de pathologie gastrique non cardiaque, d'ulc ration gastrique et de cancer gastrique, et de lymphome gastrique non hodgkinien cellules B (odds ratios [ORs] pour tous, >3). En revanche, l'ad nocarcinome La pathogen se de ceux-ci, un nombre croissant de preuves, indique que les conditions de colonisation par H. pylori (en particulier avec les souches cagA+) sont moins bien comprises, bien qu'elles prot gent contre l'ad nocarcinome de l' sophage (et le cardia gastrique parfois li ), les deux se produisent en association avec le corps panoramique et les l sions pr malignes telles que l' sophage de Barrett (OR, <1). Bien que les incidences de gastrite pr dominante. Les changements hormonaux de la maladie de l'ulc re peptique (cas non dus aux anti-inflammatoires non st ro diens) et de la noncardie d crits ci-dessus se produisent toujours, mais le cancer de l'inflammation gastrique est en baisse dans les pays d velopp s, l'incidence de l'ad nocarcinome de l'accouplement dans le corps gastrique signifie que l' sophage est en augmentation. (Adapt de MJ Blaser : Hypoth se : Les relations changeantes de produit moins d'acide (hypochlorhydrie) malgr Helicobacter pylori et les humains : Implications pour la sant et la maladie. J Infect Dis 179:1523, 1999, hypergastrin mie. Les ulc res gastriques surviennent g n ralement avec la permission.) 1040 lymphome, bien que cette condition soit beaucoup moins fr quente. De nombreux lymphomes gastriques cellules B de bas grade d pendent de H. pylori pour la croissance et la prolif ration continues, et ces tumeurs peuvent r gresser compl tement ou partiellement apr s l' radication de H. pylori. Cependant, ils n cessitent une surveillance attentive court et long terme, et certains n cessitent un traitement suppl mentaire avec des agents chimioth rapeutiques. Dyspepsie fonctionnelle De nombreux patients pr sentent des sympt mes gastro-intestinaux sup rieurs mais ont des r sultats normaux l'endoscopie gastro-intestinale sup rieure (dyspepsie dite fonctionnelle ou non ulc reuse ; chap. 348). Parce que H. pylori est fr quent, certains de ces patients seront colonis s par l'organisme. L' radication de H. pylori conduit la r solution des sympt mes un peu plus fr quemment (de 0 7 % dans diff rentes tudes) que le traitement par placebo. Il n'est pas clair si ces patients pr sentent des ulc res peptiques en r mission au moment de l'endoscopie ou si un petit sous-groupe de patients pr sentant une vraie dyspepsie fonctionnelle r pond au traitement par H. pylori. Protection contre la maladie sophagienne peptique, y compris l'ad nocarcinome sophagien Un grand int r t a t port sur un r le protecteur de H. pylori contre le RGO (chap. 347), l' sophage de Barrett (chap. 347) et l'ad nocarcinome de l' sophage et le cardia gastrique (chap. 109). Les principaux l ments de preuve pour ce r le sont (1) qu'il existe une relation temporelle entre une pr valence d croissante de la colonisation gastrique par H. pylori et une incidence croissante de ces affections ; (2) que, dans la plupart des tudes, la pr valence de la colonisation par H. pylori (en particulier avec les souches pro-inflammatoires cagA+) est significativement plus faible chez les patients atteints de ces maladies sophagiennes que chez les participants t moins ; et que, dans les tudes prospectives imbriqu es (voir ci-dessus), la pr sence de H. pylori est inversement li ces cancers. Le m canisme sous-jacent cet effet protecteur est probablement l'hypochlorhydrie induite par H. pylori. Parce que, au niveau individuel, les sympt mes du RGO peuvent diminuer, s'aggraver ou rester inchang s apr s le traitement par H. pylori, les pr occupations concernant le RGO ne devraient pas affecter les d cisions de traiter ou non H. pylori lorsqu'une indication existe. Autres pathologies H. pylori joue un r le de plus en plus reconnu dans d'autres pathologies gastriques. Il peut tre l'un des premiers pr cipitants de la gastrite auto-immune et de l'an mie pernicieuse et peut galement pr disposer certains patients une carence en fer par perte de sang occulte et/ou hypochlorhydrie et r duction de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l'absorption du fer. De plus, plusieurs pathologies extragastro-intestinales ont t li es la colonisation par H. pylori, bien que les preuves de causalit soient moins fortes. Les tudes sur le traitement par H. pylori dans le purpura thrombocytop nique idiopathique ont syst matiquement d crit une am lioration, voire une normalisation, de la num ration plaquettaire. Les associations potentiellement importantes mais encore plus controvers es sont les cardiopathies isch miques et les maladies c r brovasculaires. Cependant, la force de ces derni res associations est r duite si l'on tient compte des facteurs de confusion, et la plupart des autorit s consid rent les associations comme non causales. Plusieurs tudes ont montr une association inverse de cagA+ H. pylori avec asthme infantile, rhume des foins et troubles atopiques. Il a t d montr que ces associations taient causales dans les mod les animaux, mais la causalit chez l'homme et l'ampleur de tout effet n'ont pas t tablies. Les tests pour H. pylori se r partissent en deux groupes : les tests qui n cessitent une endoscopie gastro-intestinale sup rieure et les tests plus simples qui peuvent tre effectu s en clinique (Tableau 188-1). Tests bas s sur l'endoscopie L'endoscopie est g n ralement inutile dans la prise en charge initiale des jeunes patients atteints de dyspepsie simple, mais elle est couramment utilis e pour exclure une tumeur maligne et poser un diagnostic positif chez les patients plus g s ou ceux pr sentant des sympt mes alarmistes . Si une endoscopie est r alis e, le test bas sur la biopsie le plus pratique est le test de biopsie l'ur ase, dans lequel un ou deux petits chantillons de biopsie gastrique sont plac s dans un gel contenant de l'ur e et un indicateur. La pr sence d'ur ase H. pylori entra ne une alt ration du pH et donc un changement de couleur, qui se produit souvent en quelques minutes mais peut n cessiter jusqu' 24 heures. L'examen histologique des chantillons de biopsie pour H. pylori est galement pr cis, condition qu'une coloration sp ciale (par exemple, une coloration Giemsa ou argent e modifi e) permettant une visualisation optimale de l'organisme soit utilis e. Si les chantillons de biopsie sont obtenus la fois partir de l'antre et du corps, l' tude histologique donne des r sultats suppl mentaires informations, y compris le degr et le sch ma de l'inflammation et la pr sence d'une atrophie, d'une m taplasie ou d'une dysplasie. La culture microbiologique est la plus sp cifique mais peut tre insensible en raison de la difficult d'isolement de H. pylori. Une fois l'organisme cultiv , son identit en tant que H. pylori peut tre confirm e par son aspect typique sur la coloration de Gram et ses r actions positives dans les tests d'oxydase, de catalase et d'ur ase. De plus, la sensibilit de l'organisme aux antibiotiques peut tre d termin e, et cette information peut tre cliniquement utile dans les cas difficiles. Les chantillons de biopsie occasionnels contenant les h licobact ries gastriques non-pylori moins courantes ne donnent que des r sultats faiblement positifs au test d'ur ase de biopsie. L'identification positive de ces bact ries n cessite la visualisation des spirales longues et serr es caract ristiques dans des coupes histologiques ; elles ne peuvent pas tre facilement cultiv es. Tests non invasifs Le test non invasif de H. pylori est la norme si le cancer gastrique ne doit pas tre exclu par endoscopie. Le test le mieux tabli (et le plus pr cis) est le test respiratoire l'ur e. Dans ce test simple, le patient boit une solution d'ur e marqu e avec l'isotope non radioactif 13C, puis souffle dans un tube. Si l'ur ase de H. pylori est pr sente, l'ur e est hydrolys e et du dioxyde de carbone marqu est d tect dans les chantillons d'haleine. Le test de l'antig ne des selles, un test simple et pr cis utilisant des anticorps monoclonaux sp cifiques des antig nes de H. pylori, est plus pratique et potentiellement moins co teux que le test respiratoire l'ur e, mais certains patients n'aiment pas pr lever des selles. Les tests les plus simples pour d terminer le statut de H. pylori sont les dosages s rologiques mesurant des taux sp cifiques d'IgG dans le s rum par dosage immunoenzymatique ou immunoblot. Les meilleurs de ces tests sont aussi pr cis que d'autres m thodes de diagnostic, mais de nombreux tests commerciaux, en particulier les tests de bureau rapides, ne donnent pas de bons r sultats. utilisation des tests pour valuer le succ s du traitement Le test respiratoire l'ur e, le test l'antig ne des selles et les tests bas s sur la biopsie peuvent tous tre utilis s pour valuer le succ s du traitement (Fig. 188-2). Cependant, comme ces tests d pendent de la charge de H. pylori, leur utilisation <4 semaines apr s le traitement peut donner des r sultats faussement n gatifs. De plus, ces tests ne sont pas fiables s'ils sont effectu s dans les 4 semaines suiv
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ant l'administration concomitante d'antibiotiques ou de compos s de bismuth ou dans les 2 semaines suivant l'arr t du traitement par inhibiteur de la pompe protons (IPP). Dans l' valuation du succ s du traitement, des tests non invasifs sont normalement pr f r s ; cependant, apr s une ulc ration gastrique, l'endoscopie doit tre r p t e pour assurer la gu rison et exclure le carcinome gastrique par un pr l vement histologique suppl mentaire. Les tests s rologiques ne sont pas utilis s pour surveiller le succ s du traitement, car la baisse progressive du titre des anticorps sp cifiques de H. pylori est trop lente pour tre pratique. Indication pour le traitement de H. pylori (par exemple, ulc re gastroduod nal ou dyspepsie d'apparition r cente) Test pour le traitement de premi re intention de H. pylori (Tableau 188-2) Positif H. pylori pas la cause Attendre au moins 1 mois apr s la fin du traitement (pas d'antibiotiques, de compos s de bismuth ou d'inhibiteurs de la pompe protons entre-temps) Traitement de troisi me intention ; endoscopie avec culture de H. pylori et test de sensibilit ; traiter selon les sensibilit s antibiotiques connues Consulter un sp cialiste D terminer si le traitement est toujours indiqu Les sympt mes restants ne sont pas dus H. pylori Algorithme FIGuRE 188-2 pour la prise en charge de l'infection Helicobacter pylori. *Notez que le test respiratoire l'ur e ou le test d'antig ne dans les selles peuvent tre utilis s dans cet algorithme. De temps en temps, l'endoscopie et un test bas sur la biopsie sont utilis s la place de l'un ou l'autre de ces tests dans le suivi apr s le traitement. La principale indication de ces tests invasifs est l'ulc ration gastrique ; dans cette condition, par opposition l'ulc ration duod nale, il est important de v rifier la cicatrisation et d'exclure l'ad nocarcinome gastrique sous-jacent. Cependant, m me dans cette situation, les patients subissant une endoscopie peuvent toujours recevoir un traitement par inhibiteur de la pompe protons, ce qui exclut le test de H. pylori. Ainsi, un test respiratoire l'ur e ou un test d'antig ne dans les selles est toujours n cessaire un intervalle appropri apr s la fin du traitement pour d terminer si le traitement a r ussi (voir texte). Certaines autorit s utilisent des sch mas th rapeutiques empiriques de troisi me intention, dont plusieurs ont t d crits. Les indications les plus claires pour le traitement sont l'ulc ration duod nale ou gastrique li e H. pylori ou le lymphome gastrique cellules B de bas grade. Que les ulc res soient actuellement actifs ou non, H. pylori doit tre radiqu chez les patients atteints d'ulc re document pour pr venir la rechute (Fig. 188-2). Le d pistage de H. pylori et le traitement si les r sultats sont positifs ont galement t pr conis s dans la dyspepsie simple non tudi e, mais seulement lorsque la pr valence de H. pylori dans la communaut est >20 %, ces mesures sont plus rentables que le simple traitement de la dyspepsie avec des IPP. Les directives ont recommand Traitement de H. pylori dans la dyspepsie fonctionnelle dans le cas o le patient est l'un des peut- tre 0 7% qui b n ficieront d'un tel traitement (au-del des effets placebo). Certaines directives recommandent galement le traitement des affections dont on ne sait pas avec certitude qu'elles r pondent l' radication de H. pylori, y compris le purpura thrombocytop nique idiopathique, la carence en vitamine B12 et l'an mie ferriprive (en dernier lieu, uniquement lorsque d'autres causes ont t soigneusement exclues). Le test et le traitement sont devenus une pratique clinique courante au cours des derni res ann es, malgr l'absence de preuves directes de leur avantage ; il reste d terminer si cette pratique survivra l'examen minutieux du temps et la poursuite des tudes. Pour les personnes ayant de solides ant c dents familiaux de cancer gastrique, le traitement visant radiquer H. pylori dans l'espoir de r duire leur risque de cancer est raisonnable mais n'a pas t prouv . Actuellement, le d pistage et le traitement g n ralis s de H. pylori en tant que prophylaxie primaire du cancer gastrique et des ulc res gastro-duod naux ne sont pas recommand s dans la plupart des pays, principalement parce que l'ampleur de la r duction du risque de cancer qui en r sulte n'est pas connue. Plusieurs tudes ont r v l un risque de cancer l g rement r duit apr s le traitement, mais la p riode de suivi est encore assez courte et l'ampleur de l'effet dans diff rentes populations reste incertaine. Parmi les autres raisons de ne pas traiter H. pylori dans les populations asymptomatiques l'heure actuelle, citons (1) les effets secondaires ind sirables (qui sont fr quents et peuvent tre graves dans de rares cas) des sch mas antibiotiques multiples utilis s ; (2) la r sistance aux antibiotiques, qui peut appara tre chez H. pylori ou d'autres bact ries transport es acc
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	identellement ; (3) l'anxi t qui peut survenir chez des personnes par ailleurs en bonne sant , surtout si le traitement choue ; et (4) l'existence d'un sous-ensemble de personnes qui d velopperont des sympt mes de RGO apr s le traitement, bien qu'en moyenne, Le traitement par H. pylori n'affecte ni les sympt mes ni la gravit du RGO. Malgr l'absence de strat gies de d pistage, de nombreux m decins traitent H. pylori si sa pr sence est connue (en particulier chez les enfants et les jeunes adultes), m me lorsque le patient est asymptomatique. La justification est qu'il r duit l'inqui tude des patients et peut r duire le risque futur de cancer gastrique et que toute r duction du risque est susceptible d' tre plus importante chez les patients plus jeunes. Cependant, de telles pratiques ne tiennent pas compte des avantages potentiels de la colonisation par H. pylori. Dans l'ensemble, malgr une activit clinique g n ralis e dans ce domaine, la plupart des traitements du portage asymptomatique de H. pylori sont administr s sans base de preuves solides. Bien que H. pylori soit sensible un large ventail d'antibiotiques in vitro, la monoth rapie n'est g n ralement pas efficace, probablement en raison d'une administration inad quate d'antibiotiques dans la niche de colonisation. L' chec de la monoth rapie a incit au d veloppement de multith rapies, dont les plus r ussies sont les combinaisons triples et quadruples. Les sch mas th rapeutiques actuels consistent en un IPP et deux ou trois agents antimicrobiens administr s pendant 7 14 jours (tableau 188-2). La recherche sur l'optimisation des combinaisons de m dicaments pour augmenter l'efficacit se poursuit, et les directives sont susceptibles de changer mesure que le domaine se d veloppe et que les pays adaptent de plus en plus le traitement aux mod les locaux de r sistance aux antibiotiques et aux besoins conomiques. aLes sch mas th rapeutiques de premi re intention recommand s pour la plupart des pays du monde sont pr sent s en caract res gras. bCes sch mas th rapeutiques ne doivent tre utilis s que pour les populations dans lesquelles la pr valence des souches r sistantes la clarithromycine est connue pour tre <20 %. En pratique, cette restriction limite la plage appropri e des sch mas th rapeutiques principalement l'Europe du Nord. Les m ta-analyses montrent qu'un traitement de 14 jours est l g rement sup rieur un traitement de 7 jours. De nombreuses autorit s et certaines directives recommandent de doubler cette dose d'om prazole, car les essais montrent une efficacit accrue r sultante avec certaines combinaisons d'antibiotiques. L'om prazole peut tre remplac par n'importe quel inhibiteur de la pompe protons une dose quivalente. dLes donn es l'appui de ce r gime proviennent principalement d'Europe et sont bas es sur l'utilisation de sous-citrate de bismuth (1 comprim qid) et de m tronidazole (400 mg tid). Il s'agit d'un sch ma recommand en premi re intention dans la plupart des pays et d'un sch ma recommand en deuxi me intention dans le nord de l'Europe. Les donn es l'appui de ce sch ma proviennent principalement d'Europe. Ce sch ma peut tre utilis comme alternative au sch ma 3. f Ce sch ma peut tre utilis comme alternative au sch ma 3 ou 4. gLe m tronidazole (500 mg deux fois par jour) peut tre utilis comme alternative. hLes donn es l'appui de ce sch ma proviennent principalement d'Europe. Il est utilis comme traitement de deuxi me intention dans de nombreux pays (en particulier lorsque la quadruple th rapie est utilis e comme traitement de premi re intention) et comme traitement de troisi me intention dans d'autres. Ce sch ma peut tre moins efficace lorsque les taux d'utilisation de quinolones sont lev s. Les deux facteurs les plus importants dans le succ s du traitement de H. pylori sont l'observance troite du traitement par le patient et l'utilisation de m dicaments auxquels la souche de H. pylori du patient n'a pas acquis de r sistance. L' chec du traitement la suite de d faillances mineures de l'observance est fr quent et conduit souvent une r sistance acquise au m tronidazole ou la clarithromycine. Pour souligner l'importance de l'observance, des instructions crites doivent tre donn es au patient et des effets secondaires mineurs du r gime doivent tre expliqu s. Les niveaux croissants de r sistance de H. pylori la clarithromycine, aux quinolones et, dans une moindre mesure, au m tronidazole sont de plus en plus pr occupants et on pense qu'ils sont responsables de la r duction de l'efficacit des r gimes de trith rapie base de clarithromycine pr c demment populaires dans le monde entier. Le traitement avec ces sch mas est maintenant pratiquement limit certains pays d'Europe du Nord o l'utilisation de la clarithromycine (ou azithromycine) pour les infections respiratoires n'a pas t g n ralis e et les taux de r sistance chez H. pylori sont encore faibles. Les souches de H. pylori pr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sentant un certain degr de r sistance in vitro au m tronidazole sont courantes, mais peuvent encore tre radiqu es avec des sch mas contenant du m tronidazole, qui n'ont qu'une efficacit l g rement r duite in vivo. L' valuation des susceptibilit s aux antibiotiques avant le traitement serait optimale mais n'est g n ralement pas entreprise parce que l'endoscopie et la biopsie des muqueuses sont n cessaires pour obtenir H. pylori pour la culture et parce que la plupart des laboratoires de microbiologie sont inexp riment s dans la culture de H. pylori. En l'absence d'informations sur la sensibilit , les ant c dents du patient d'utilisation d'antibiotiques (m me distance) pour d'autres affections doivent tre v rifi s ; l'utilisation du ou des agents pr c demment administr s doit ensuite tre vit e si possible, en particulier dans le cas de la clarithromycine (par exemple, une utilisation ant rieure pour une infection des voies respiratoires sup rieures) et des quinolones. Si le traitement initial par H. pylori choue, l'approche habituelle est un retraitement empirique avec un autre sch ma th rapeutique (Tableau 188-2). L'approche de troisi me intention devrait id alement tre l'endoscopie, la biopsie et la culture plus le traitement bas sur les sensibilit s antibiotiques document es. Cependant, des th rapies empiriques de troisi me intention sont souvent utilis es. Les h licobact ries gastriques non pylori sont trait es de la m me mani re que Campylobacter pylori Cependant, en l'absence d'essais, il n'est pas clair si un r sultat positif repr sente toujours un traitement r ussi ou s'il est parfois d la clairance naturelle de la bact rie. Le portage de H. pylori a une importance consid rable pour la sant publique dans les pays d velopp s, o il est associ l'ulc re gastroduod nal et l'ad nocarcinome gastrique, et dans les pays en d veloppement, o l'ad nocarcinome gastrique peut tre une cause encore plus fr quente de d c s par cancer tard dans la vie. Si la pr vention de masse tait envisag e, la vaccination serait la m thode la plus vidente, et l'immunisation exp rimentale des animaux a donn des r sultats prometteurs. Cependant, tant donn que H. pylori a co- volu avec son h te humain au cours des mill naires, la pr vention ou l' limination de la colonisation sur une base de population peut avoir des co ts biologiques et cliniques. Par exemple, l'absence vie de H. pylori est un facteur de risque de complications du RGO, y compris l'ad nocarcinome de l' sophage. Nous avons mis l'hypoth se que la disparition de H. pylori pourrait galement tre associ e un risque accru d'autres maladies mergentes refl tant des aspects du mode de vie occidental actuel, tels que l'asthme et les allergies infantiles. Infections dues Pseudomonas 189 esp ces et organismes apparent s Les pseudomonades sont un groupe h t rog ne de bact ries gram-n gatives qui ont en commun une incapacit fermenter le lactose. Anciennement class s dans le genre Pseudomonas, les membres de ce groupe ont t affect s trois genres m dicalement importants - Pseudomonas, Burkholderia et Stenotrophomonas - dont les comportements biologiques englobent la fois des similitudes et des diff rences marqu es et dont les r pertoires g n tiques diff rent bien des gards. La pathog nicit de la plupart des pseudomonades est bas e sur l'opportunisme ; les exceptions sont les organismes qui causent la m lio dose (Burkholderia pseudomallei) et les glandes (Burkholderia mallei), qui peuvent tre consid r s comme des agents pathog nes primaires. Pseudomonas aeruginosa, l'agent pathog ne majeur du groupe, est une cause importante d'infections chez les patients hospitalis s et chez les patients atteints de mucoviscidose (CF ; chap. 313). La chimioth rapie cytotoxique, la ventilation m canique et l'antibioth rapie large spectre ont probablement ouvert la voie la colonisation et l'infection d'un nombre croissant de patients hospitalis s par cet organisme. Ainsi, la plupart des conditions pr disposant aux infections P. aeruginosa ont impliqu un compromis de l'h te et/ ou une utilisation d'antibiotiques large spectre. Les autres membres du genre Pseudomonas-Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens et Pseudomonas stutzeri-infectent rarement les humains. Le genre Burkholderia comprend plus de 40 esp ces, dont Burkholderia cepacia est le plus fr quemment rencontr dans les pays occidentaux. Comme P. aeruginosa, B. cepacia est la fois un pathog ne nosocomial et une cause d'infection dans la mucoviscidose. Les autres membres m dicalement importants de ce genre sont B. pseudomallei et B. mallei, les agents tiologiques de la m lio dose et des glandes, respectivement. Le genre Stenotrophomonas contient une esp ce d'importance m dicale, Stenotrophomonas maltophilia (pr c demment class e dans les genres Pseudomonas et Xanthomonas). Cet organisme est strictement un opportuniste qui pousse trop dans le c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	adre d'une utilisation puissante d'antibiotiques large spectre. P. aeruginosa se trouve dans la plupart des environnements humides. Le sol, les plantes, les l gumes, l'eau du robinet et les comptoirs sont tous des r servoirs potentiels pour ce microbe, car il a des besoins nutritionnels simples. Compte tenu de l'omnipr sence de P. aeruginosa, un simple contact avec l'organisme n'est pas suffisant pour la colonisation ou l'infection. Les observations cliniques et exp rimentales sugg rent que l'infection P. aeruginosa survient souvent de mani re concomitante avec une compromission de la d fense de l'h te, un traumatisme des muqueuses, un d r glement physiologique et une suppression de la flore normale m di e par les antibiotiques. Ainsi, il n'est pas surprenant que la majorit des infections P. aeruginosa surviennent dans les unit s de soins intensifs (USI), o ces facteurs convergent fr quemment. L'organisme est initialement acquis partir de sources environnementales, mais la propagation de patient patient se produit galement dans les cliniques et les familles. Dans le pass , les patients br l s semblaient tre exceptionnellement sensibles P. aeruginosa Par exemple, en 1959 1963, la septic mie par br lure de Pseudomonas tait la principale cause de d c s chez 60 % des patients br l s qui mouraient l'Institut de recherche chirurgicale de l'arm e am ricaine. Pour des raisons qui ne sont pas claires, l'infection P. aeruginosa dans les br lures n'est plus le probl me majeur qu'elle tait dans les ann es 1950 et 1960. De m me, dans les ann es 1960, P. aeruginosa est apparu comme un agent pathog ne courant chez les patients recevant une chimioth rapie cytotoxique dans de nombreux tablissements aux tats-Unis, mais son importance a ensuite diminu . Malgr cet affaissement, P. aeruginosa reste l'un des agents pathog nes les plus redout s dans cette population en raison de son taux de mortalit attribuable lev . Dans certaines r gions d'Asie et d'Am rique latine, P. aeruginosa continue d' tre la cause la plus fr quente de remia bacte gram-n gatif chez les patients neutrop niques. Contrairement aux tendances observ es chez les patients br l s et les patients neutrop niques aux tats-Unis, l'incidence des infections P. aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose n'a pas chang . P. aeruginosa reste le facteur contribuant le plus fr quemment l'insuffisance respiratoire dans la mucoviscidose et est responsable de la majorit des d c s chez les patients atteints de mucoviscidose. P. aeruginosa est une tige non fastidieuse, mobile et gram-n gative qui pousse sur les milieux de laboratoire les plus courants, y compris le sang et les g loses MacConkey. Il est facilement identifiable en laboratoire sur des plaques de g lose d'isolement primaire par production de pigments qui conf rent un aspect jaune vert fonc voire bleu tre. Les colonies ont un aspect brillant pistolet-m tal et une odeur fruit e caract ristique. Deux des caract ristiques biochimiques identifiables de P. aeruginosa sont une incapacit fermenter le lactose sur g lose MacConkey et une r action positive dans le test d'oxydase. La plupart des souches sont identifi es sur la base de ces caract ristiques de laboratoire facilement d tectables avant m me que des tests biochimiques approfondis ne soient effectu s. Certains isolats de patients atteints de mucoviscidose sont facilement identifiables par leur aspect muco de, qui est d la production de grandes quantit s d'exopolysaccharide ou d'alginate muco de. Il s'est av r difficile de d m ler les m canismes qui sous-tendent la maladie caus e par P. aeruginosa. Parmi les bact ries gram-n gatives communes, aucune autre esp ce ne produit un aussi grand nombre de facteurs de virulence putatifs (Tableau 189-1). Pourtant, P. aeruginosa initie rarement un processus infectieux en l'absence de blessure ou de compromission de l'h te, et peu de ses facteurs de virulence pr sum s se sont av r s d finitivement impliqu s dans la maladie chez l'homme. Malgr sa polyvalence m tabolique et sa possession de multiples facteurs de colonisation, P. aeruginosa ne pr sente aucun avantage concurrentiel sur les bact ries ent riques dans l'intestin humain ; il n'est pas non plus un habitant normal du tractus gastro-intestinal humain, malgr l'exposition environnementale continue de l'h te l'organisme. Attributs de virulence impliqu s dans les infections aigu s P. aeruginosa motilit et colonisation Un principe g n ral de la pathogen se bact rienne est que la plupart des bact ries doivent adh rer aux surfaces ou coloniser une niche d'h te afin d'initier la maladie. La plupart des agents pathog nes examin s jusqu' pr sent poss dent des facteurs d'adh rence appel s adh sines. P. aeruginosa ne fait pas exception. Parmi ses nombreuses adh sines figurent ses pili, qui d montrent des propri t s adh sives pour une vari t de cellules et adh rent mieux aux surf
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	aces cellulaires bless es. Dans le flagelle de l'organisme, la mol cule de flagelline se lie aux cellules et la coiffe flagellaire se fixe aux mucines par la reconnaissance des cha nes de glycanes. D'autres adh sines de P. aeruginosa comprennent le noyau externe de la mol cule de lipopolysaccharide (LPS), qui se lie au r gulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) et aide l'internalisation de l'organisme, et la couche d'alginate des souches muco des, qui am liore l'adh sion aux cellules et aux mucines. De plus, des prot ines membranaires et des lectines ont t propos es comme facteurs de colonisation. La suppression d'une adh sine donn e n'est pas suffisante pour abroger la capacit de P. aeruginosa pour coloniser les surfaces. La motilit est importante dans l'invasion de l'h te par les surfaces muqueuses chez certains mod les animaux ; cependant, les souches non mobiles ne sont pas uniform ment avirulentes. vasion des d fenses de l'h te La transition de la colonisation bact rienne la maladie n cessite l' vasion des d fenses de l'h te suivie de l'invasion du micro-organisme. P. aeruginosa semble tre bien quip pour l' vasion. Les bact ries attach es injectent quatre toxines connues (ExoS ou ExoU, ExoT et ExoY) via un syst me de s cr tion de type III qui permet aux bact ries d' chapper aux cellules phagocytaires soit par cytotoxicit directe, soit par inhibition de la phagocytose. Les mutants pr sentant des d fauts dans ce syst me ne parviennent pas se diss miner dans certains mod les animaux d'infection. Le syst me de s cr tion de type II dans son ensemble s cr te des toxines qui peuvent tuer les animaux, et certaines de ses toxines s cr t es, telles que l'exotoxine A, ont le potentiel de tuer les cellules phagocytaires. De multiples prot ases s cr t es par ce syst me peuvent d grader les mol cules effectrices de l'h te, telles que les cytokines et les chimiokines, qui sont lib r es en r ponse une infection. Ainsi, ce syst me peut galement contribuer l' vasion des h tes. tissUe injUry Parmi les bact ries Gram n gatif, P. aeruginosa produit probablement le plus grand nombre de substances toxiques pour les cellules et peut donc blesser les tissus. Les toxines s cr t es par son syst me de s cr tion de type III sont capables de l sion tissulaire. Cependant, leur administration n cessite l'adh sion de l'organisme aux cellules. Ainsi, les effets de ces toxines sont susceptibles d' tre locaux ou de d pendre de la pr sence d'un grand nombre de bact ries. D'autre part, les toxines diffusibles, s cr t es par le syst me de s cr tion de type II de l'organisme, peuvent agir librement partout o elles entrent en contact avec les cellules. Les effecteurs possibles comprennent l'exotoxine A, quatre prot ases diff rentes et au moins deux phospholipases ; en plus de ces toxines s cr t es, les rhamnolipides, la pyocyanine et l'acide cyanhydrique sont produits par P. aeruginosa et sont tous capables d'induire des l sions chez l'h te. composants inflammatoires On a pens que les composants inflammatoires de P. aeruginosa - par exemple, les r ponses inflammatoires au composant lipidique A des LPS et la flagelline, m di es par le syst me des r cepteurs de type Toll (TLR) (principalement TLR4 et TLR5)- repr sentaient des facteurs importants dans la causalit de la maladie. Bien que ces r ponses inflammatoires soient n cessaires pour une d fense r ussie contre P. aeruginosa (c'est- -dire qu'en leur absence, les animaux sont sans d fense contre l'infection par P. aeruginosa), les r ponses florides sont susceptibles d'entra ner une maladie. Lorsque le syndrome de septic mie et le choc septique se d veloppent dans une infection P. aeruginosa, ils sont probablement le r sultat de la r ponse de l'h te l'une ou l'autre de ces substances, mais une l sion du poumon par les toxines de Pseudomonas peut galement entra ner des syndromes de septic mie, ventuellement en provoquant la mort cellulaire et la lib ration de composants cellulaires (par exemple, des prot ines de choc thermique) qui peuvent activer le TLR ou un autre syst me pro-inflammatoire. Infections dues Pseudomonas Esp ces et organismes apparent s 1044 Infections chroniques P. aeruginosa L'infection chronique due P. aeruginosa se produit principalement dans les poumons dans le cadre de maladies pulmonaires structurelles. L'exemple classique est la mucoviscidose ; d'autres comprennent la bronchiectasie et la panbronchiolite chronique r currente, une maladie observ e au Japon et dans certaines les du Pacifique. Les caract ristiques de ces maladies sont une clairance mucociliaire alt r e entra nant une stase du mucus et une accumulation de mucus dans les poumons. Il y a probablement un facteur commun qui s lectionne la colonisation par P. aeruginosa dans ces maladies pulmonaires - peut- tre l'adh sivit de P. aeruginosa pour le mucus, un ph nom ne qui n'est pas not pour la plupart des autres bact ries gram-n g
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	atives courantes, et/ou la capacit de P. aeruginosa chapper aux d fenses de l'h te dans le mucus. De plus, P. aeruginosa semble voluer de mani re permettre sa survie prolong e dans les poumons sans issue fatale pr coce pour l'h te. Les souches trouv es chez les patients atteints de mucoviscidose pr sentent une production minimale de facteurs de virulence. Certaines souches perdent m me la capacit de produire des pili et des flagelles, et la plupart deviennent sensibles au compl ment en raison de la perte de la cha ne lat rale O de leurs mol cules LPS. Un exemple de l'impact de ces changements se trouve dans l'arr t par l'organisme de la production de flagelline (probablement sa mol cule la plus fortement pro-inflammatoire) lorsqu'il rencontre du mucus purulent. Cette r ponse att nue probablement la r ponse de l'h te, permettant l'organisme de survivre dans le mucus. On pense galement que P. aeruginosa perd la capacit de s cr ter un grand nombre de ses toxines injectables lors de la croissance du mucus. Bien que l'on pense que le pelage d'alginate joue un r le dans la survie de l'organisme, l'alginate n'est pas essentiel, car les souches non muco des peuvent galement pr dominer pendant de longues p riodes. En bref, la virulence dans les infections chroniques peut tre m di e par la r ponse inflammatoire chronique mais att nu e de l'h te, qui blesse les poumons pendant des d cennies. P. aeruginosa provoque des infections presque tous les sites du corps, mais montre une pr dilection assez forte pour les poumons. Les infections rencontr es le plus fr quemment chez les patients hospitalis s sont d crites ci-dessous. Bact ri mie Des taux bruts de mortalit sup rieurs 50 % ont t rapport s chez des patients atteints de bact ri mie P. aeruginosa. Par cons quent, cette entit clinique a t tr s redout e, et sa prise en charge a t tent e avec l'utilisation de multiples antibiotiques. Des publications r centes rapportent des taux de mortalit attribuables de 28 44 %, le chiffre pr cis d pendant de l'ad quation du traitement et de la gravit de la maladie sous-jacente. Dans le pass , le patient atteint de bact ri mie P. aeruginosa tait classiquement neutrop nique ou pr sentait une br lure. Aujourd'hui, cependant, une minorit de ces patients ont des infections bact riennes P. aeruginosa. Au contraire, la bact ri mie P. aeruginosa est observ e le plus souvent chez les patients en unit de soins intensifs. La pr sentation clinique de la bact ri mie P. aeruginosa diff re rarement de celle de la septic mie en g n ral (chap. 324). Les patients sont g n ralement f briles, mais ceux qui sont les plus gravement malades peuvent tre en tat de choc ou m me hypothermiques. Le seul point diff renciant cette entit de la septic mie gram-n gative d'autres causes peut tre les l sions cutan es distinctives (ecthyma gangrenosum) de l'infection Pseudomonas, qui surviennent presque exclusivement chez les patients nettement neutrop niques et les patients atteints du sida. Ces l sions maculopapulaires, petites ou grandes, douloureuses, rouge tres, ont une marge g ographique ; elles sont d'abord roses, puis s'assombrissent pour devenir violettes, et enfin deviennent noires et n crotiques (Fig. 189-1). Des tudes histopathologiques indiquent que les l sions sont dues une invasion vasculaire et regorgent de bact ries. Bien que des l sions similaires puissent survenir dans l'aspergillose et FIGuRE 189-1 Ecthyma gangrenosum chez un patient neutrop nique 3 jours apr s l'apparition. mucormycose, leur pr sence sugg re que la bact ri mie P. aeruginosa est le diagnostic le plus probable. TREATMEnT p. BACTERIE AERUGINOSA (Tableau 189-2) Le traitement antimicrobien de la bact ri mie P. aeruginosa a t controvers . Avant 1971, l'issue de la bact ri mie Pseudomonas chez les patients neutrop niques f briles trait s avec les agents disponibles - la gentamicine et les polymyxines - tait lamentable. Cependant, le traitement par la carb nicilline, avec ou sans aminoglycoside, a significativement am lior les r sultats. Parall lement, plusieurs analyses r trospectives ont sugg r que l'utilisation de deux agents synergiques contre les agents pathog nes Gram n gatif in vitro a entra n de meilleurs r sultats chez les patients neutrop niques. Ainsi, la polyth rapie est devenue la norme de soins, d'abord pour la bact ri mie P. aeruginosa chez les patients neutrop niques f briles, puis pour toutes les infections P. aeruginosa chez les patients neutrop niques ou non. Avec l'introduction de nouveaux m dicaments anti-pseudomonaux, un certain nombre d' tudes ont revisit le choix entre le traitement combin et la monoth rapie pour la bact ri mie Pseudomonas. Bien que la majorit des experts soient toujours en faveur de la polyth rapie, la plupart de ces tudes d'observation indiquent qu'un seul agent -lactame anti-pseudomonal moderne auquel l'isolat est sensible est aussi efficace qu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	'une combinaison. M me chez les patients les plus risque de d c s pr matur par La bact ri mie P. aeruginosa (c.- -d. les personnes atteintes de fi vre et de neutrop nie), la monoth rapie antipseudomonale empirique est consid r e comme aussi efficace que la polyth rapie empirique par les directives de pratique de l'Infectious Diseases Society of America. Une conclusion ferme est que la monoth rapie avec un aminoglycoside n'est pas optimale. Il y a, bien s r, des institutions et des pays o les taux de sensibilit de P. aeruginosa aux antibiotiques de premi re intention sont <80 %. Ainsi, lorsqu'un patient septique avec une forte probabilit de L'infection P. aeruginosa est rencontr e dans de tels contextes, un traitement combin empirique doit tre administr jusqu' ce que l'agent pathog ne soit identifi et que des donn es de sensibilit soient disponibles. Par la suite, la question de savoir si un ou deux agents doivent tre poursuivis reste une question de pr f rence individuelle. Des tudes r centes sugg rent que des perfusions prolong es de -lactamines telles que le c f pime ou la pip racilline-tazobactam peuvent entra ner de meilleurs r sultats de la bact ri mie Pseudomonas et ventuellement de la pneumonie Pseudomonas. Pneumonie aigu Les infections respiratoires sont les plus courantes de toutes les infections caus es par P. aeruginosa. Cet organisme appara t au premier ou au deuxi me rang des causes de pneumonie associ e au ventilateur (VAP). Cependant, beaucoup de d bats se concentrent sur le r le r el de P. aeruginosa dans la PAV. Bon nombre des donn es pertinentes sont bas es sur des cultures d'expectorations ou d'aspirats de tubes endotrach aux et peuvent repr senter une colonisation non pathog ne de l'arbre trach obronchique, des biofilms sur le tube endotrach al ou une simple trach obronchite. Des rapports plus anciens de pneumonie P. aeruginosa d crivaient des patients pr sentant un syndrome clinique aigu de fi vre, de frissons, de toux et de pneumonie n crosante indiscernable des autres pneumonies bact riennes Gram n gatif. Les r cits traditionnels d crivaient une infection fulminante. Les radiographies thoraciques ont d montr une pneumonie bilat rale, souvent avec des densit s nodulaires avec ou sans cavit s. Cette image est maintenant remarquablement rare. Aujourd'hui, le patient typique est sous ventilateur, a un infiltrat lentement progressif et est colonis par P. aeruginosa depuis des jours. Bien que certains cas puissent progresser rapidement sur 48 72 h, ce sont les exceptions. Les densit s nodulaires ne sont pas fr quemment observ es. Cependant, les infiltrats peuvent passer la n crose. Une pneumonie n crosante a galement t observ e dans la communaut (par exemple, apr s l'inhalation d'eau chaude contamin e par P. aeruginosa). Le patient typique a de la fi vre, une leucocytose et des expectorations purulentes, et la radiographie thoracique montre un nouvel infiltrat ou l'expansion d'un infiltrat pr existant. L'examen de la poitrine d tecte g n ralement les r les ou la matit . Bien s r, de tels r sultats sont assez fr quents chez les patients ventil s de l'unit de soins intensifs. Une coloration de Gram de l'expectoration montrant principalement des leucocytes polymorphonucl aires (PMN) en conjonction avec une culture positive pour P. aeruginosa dans ce contexte sugg re un diagnostic de pneumonie aigu P. aeruginosa. Il n existe pas d avis g n ral sur le r le probable de ces maladies sur l tiologie des thromboses veineuses. Abr viations : IDSA, Infectious Diseases Society of America ; TMP-SMX, trim thoprime-sulfam thoxazole. Ajoutez un aminoglycoside pour les patients en tat de choc et dans les r gions ou les h pitaux o les taux de r sistance aux agents -lactamines primaires sont lev s. La Tobramycine peut tre utilis e la place de l'amikacine (si la sensibilit le permet). La dur e du traitement est de 7 jours pour les patients non neutrop niques. Les patients neutrop niques doivent tre trait s jusqu' ce qu'ils ne soient plus neutrop niques. La r sistance pendant le traitement est fr quente. L intervention chirurgicale s impose. Les directives de l'IDSA recommandent l'ajout d'un aminoglycoside ou d'une ciprofloxacine. La dur e du traitement est de 10 14 jours. La dur e du traitement varie en fonction du m dicament utilis (par exemple, 6 semaines pour un agent -lactame ; au moins 3 mois pour le traitement oral, sauf dans l'ost omy lite par perforation, pour laquelle la dur e devrait tre de 2 4 semaines). Les abc s ou autres infections en espace ferm peuvent n cessiter un drainage. La dur e du traitement est de 12 semaines. Utiliser les concentrations maximales disponibles ou compos es par la pharmacie. Le traitement doit tre administr pendant 2 semaines ou jusqu' la r solution des l sions oculaires, selon la dur e la plus courte. Une rechute peut survenir en pr sence d'une obstruction o
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	u d'un corps tranger. La dur e du traitement pour les infections urinaires compliqu es est de 7 10 jours (jusqu' 2 semaines pour la py lon phrite). Les doses utilis es ont vari . Adaptation de la posologie chez l'insuffisant r nal: La colistine inhal e peut tre ajout e pour la pneumonie (100 mg toutes les 12 heures). La r sistance tous les agents augmente. La l vofloxacine ou la tig cycline peuvent tre des alternatives, mais il existe peu d'exp rience clinique publi e avec ces agents. La r sistance aux deux agents augmente. Ne pas les utiliser en combinaison en raison d'un antagonisme possible. Infections dues des esp ces de Pseudomonas et des organismes apparent s, une proc dure invasive (par exemple, un lavage broncho-alv olaire ou un chantillonnage en brosse prot g e des voies respiratoires distales) est sup rieure l'aspiration trach ale pour obtenir des chantillons pour les cultures pulmonaires afin de justifier la survenue d'une pneumonie P. aeruginosa et de pr venir la surutilisation d'antibiotiques. (Tableau 189-2) Le traitement de la pneumonie P. aeruginosa n'a pas t satisfaisant. Les rapports sugg rent des taux de mortalit de 40 80 %, mais on ignore combien de ces d c s sont attribuables une maladie sous-jacente. Les m dicaments de choix pour la pneumonie P. aeruginosa sont similaires ceux administr s pour la bact ri mie. Un puissant m dicament anti-pseudomonal base de -lactame est le pilier du traitement. Les taux d' chec taient lev s lorsque les aminoglycosides taient utilis s en monoth rapie, probablement en raison de leur faible p n tration dans les voies respiratoires et de leur liaison aux s cr tions des voies respiratoires. Ainsi, il n'est pas possible de plaider en faveur de l'inclusion du composant aminoglycoside dans les sch mas th rapeutiques utilis s contre les organismes totalement sensibles, en particulier compte tenu des preuves selon lesquelles les aminoglycosides ne sont pas actifs de mani re optimale dans les poumons aux concentrations normalement atteintes apr s l'administration IV. N anmoins, les aminoglycosides sont couramment utilis s dans la pratique clinique. Certains experts sugg rent plut t l'association d'un agent -lactame et d'une fluoroquinolone anti-pseudomonale lorsque la polyth rapie est souhait e. Infections chroniques des voies respiratoires P. aeruginosa est responsable d'infections chroniques des voies respiratoires associ es un certain nombre de conditions sous-jacentes ou pr disposantes, le plus souvent la mucoviscidose (chap. 313). Un tat de colonisation chronique d butant t t dans l'enfance est observ dans certaines populations asiatiques atteintes de panbronchiolite chronique ou diffuse, une maladie d' tiologie inconnue. P. aeruginosa est l'un des organismes qui colonise les bronches endommag es dans la bronchectasie, une maladie secondaire de multiples causes dans lesquelles de profondes anomalies structurelles des voies respiratoires entra nent une stase du mucus. La prise en charge optimale de l'infection pulmonaire chronique P. aeruginosa n'a pas t d termin e. Les patients r pondent cliniquement au traitement anti-pseudomonal, mais l'organisme est rarement radiqu . Parce que l' radication du 1046 est peu probable, le but du traitement de l'infection chronique est d'apaiser les exacerbations de l'inflammation. Les sch mas th rapeutiques utilis s sont similaires ceux utilis s pour la pneumonie, mais un aminoglycoside est presque toujours ajout car la r sistance est fr quente dans les maladies chroniques. Cependant, il peut tre appropri d'utiliser une pr paration d'aminoglycoside inhal e afin de maximiser les niveaux de m dicament dans les voies respiratoires. Infections endovasculaires L'endocardite infectieuse due P. aeruginosa est une maladie des utilisateurs de m dicaments IV dont les valves natives sont impliqu es. Il a galement t signal que cet organisme provoquait une endocardite valvulaire proth tique. Les sites de l sions ant rieures de la valve native dues l'injection de corps trangers tels que le talc ou les fibres servent probablement de nidus pour la fixation bact rienne la valve cardiaque. Les manifestations de l'endocardite P. aeruginosa ressemblent celles d'autres formes d'endocardite chez les utilisateurs de m dicaments par voie intraveineuse, sauf que la maladie est plus indolente que l'endocardite Staphylococcus aureus. Bien que la plupart des maladies impliquent le c t droit du c ur, l'atteinte du c t gauche n'est pas rare et la maladie multivalvulaire est fr quente. La fi vre est une manifestation fr quente, tout comme l'atteinte pulmonaire (due une embolie septique des poumons). Par cons quent, les patients peuvent galement ressentir des douleurs thoraciques et une h moptysie. L'implication du c t gauche du c ur peut entra ner des signes d'insuffisance cardiaque, d'embolie syst mique et d'atteinte cardiaque locale avec sinus d'abc
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s de Valsalva et de d fauts de conduction. Les manifestations cutan es sont rares dans cette maladie, et l'ecthyma gangrenosum n'est pas observ . Le diagnostic est bas sur des h mocultures positives ainsi que sur des signes cliniques d'endocardite. (Tableau 189-2) Il est d'usage d'utiliser des combinaisons d'antibiotiques synergiques dans le traitement de l'endocardite P. aeruginosa en raison du d veloppement d'une r sistance au cours du traitement avec un seul agent -lactame anti-pseudomonal. La th rapie combin e qui est pr f rable n'est pas claire, car toutes les combinaisons ont chou . Les cas d'endocardite P. aeruginosa qui rechutent pendant le traitement ou ne r pondent pas au traitement sont souvent caus s par des organismes r sistants et peuvent n cessiter un traitement chirurgical. D'autres consid rations relatives au remplacement des valves sont similaires celles des autres formes d'endocardite (chap. 155). Infections osseuses et articulaires P. aeruginosa est une cause peu fr quente d'infections osseuses et articulaires. Cependant, il a t document que la bact rie Pseudomonas ou l'endocardite infectieuse caus e par l'injection de drogues illicites contamin es entra nait une ost omy lite vert brale et une arthrite articulaire sternoclaviculaire. La pr sentation clinique de l'ost omy lite vert brale P. aeruginosa est plus indolente que celle de l'ost omy lite staphylococcique. La dur e des sympt mes chez les utilisateurs de m dicaments IV atteints d'ost omy lite vert brale due P. aeruginosa varie de semaines mois. La fi vre n'est pas uniform ment pr sente ; lorsqu'elle est pr sente, elle a tendance tre de faible intensit . Il peut y avoir une l g re sensibilit au site d'atteinte. Les h mocultures sont g n ralement n gatives sauf en cas d'endocardite concomitante. La vitesse de s dimentation des rythrocytes (ESR) est g n ralement lev e. Une ost omy lite vert brale due P. aeruginosa a galement t rapport e chez les personnes g es, chez qui elle provient d'infections des voies urinaires (IVU). L'infection concerne g n ralement la r gion lombo-sacr e en raison d'un drainage veineux partag (plexus de Batson) entre la colonne lombo-sacr e et le bassin. L'arthrite septique sternoclaviculaire due P. aeruginosa est observ e presque exclusivement chez les toxicomanes par voie intraveineuse. Cette maladie peut survenir avec ou sans endocardite, et un site primaire d'infection est souvent introuvable. Les radiographies simples montrent une atteinte articulaire ou osseuse. Le traitement de ces formes de maladie est g n ralement efficace. L'ost omy lite Pseudomonas du pied suit le plus souvent des blessures par ponction travers des baskets et affecte principalement les enfants. La manifestation principale est une douleur au pied, parfois avec une cellulite superficielle autour de la plaie perfor e et une sensibilit la palpation profonde de la plaie. Plusieurs articulations ou os du pied peuvent tre impliqu s. Les sympt mes syst miques sont g n ralement absents et les h mocultures sont g n ralement n gatives. Les radiographies peuvent tre anormales ou non, mais la scintigraphie osseuse est g n ralement positive, tout comme les tudes d'imagerie par r sonance magn tique (IRM). L'aspiration l'aiguille donne g n ralement un diagnostic. Une intervention chirurgicale rapide, avec exploration de la voie de ponction de l'ongle et d bridement des os et du cartilage concern s, est g n ralement recommand e en plus de l'antibioth rapie. Infections du syst me nerveux central (SNC) Les infections du SNC dues P. aeruginosa sont relativement rares. L'atteinte du SNC est presque toujours secondaire une intervention chirurgicale ou un traumatisme cr nien. L'entit observ e le plus souvent est la m ningite postop ratoire ou post-traumatique. L'infection sous-durale ou pidurale r sulte parfois de la contamination de ces zones. Une maladie embolique r sultant d'une endocardite chez les utilisateurs de drogues intraveineuses et entra nant des abc s c r braux a galement t d crite. Le profil du liquide c phalorachidien (LCR) de la m ningite P. aeruginosa n'est pas diff rent de celui de la m ningite pyog nique de toute autre tiologie. (Tableau 189-2) Le traitement de la m ningite Pseudomonas est difficile ; peu d'informations ont t publi es et aucun essai contr l chez l'homme n'a t entrepris. Cependant, les principes g n raux impliqu s dans le traitement de la m ningite s'appliquent, y compris la n cessit de fortes doses d'antibiotiques bact ricides pour atteindre des niveaux lev s de m dicaments dans le LCR. L'agent avec lequel il est l'exp rience la plus publi e dans la m ningite P. aeruginosa est la ceftazidime, mais d'autres m dicaments anti-pseudomonaux base de -lactame qui atteignent des concentrations lev es dans le LCR, tels que le c f pime et le m rop n me, ont galement t utilis s avec succ s. D'autres formes d'infection du SNC par P.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	aeruginosa, telles que les abc s c r braux et l'empy me pidural et sous-dural, n cessitent g n ralement un drainage chirurgical en plus d'un traitement antibiotique. Infections oculaires Les infections oculaires dues P. aeruginosa surviennent principalement la suite d'une inoculation directe dans les tissus lors d'un traumatisme ou d'une l sion superficielle par des lentilles de contact. La k ratite et les ulc res corn ens sont les types de maladies oculaires les plus courants et sont souvent associ s aux lentilles de contact (en particulier la vari t port prolong ). La k ratite peut tre progressive lentement ou rapidement, mais la description classique est une maladie progressant sur 48 heures pour impliquer toute la corn e, avec opacification et parfois perforation. La k ratite P. aeruginosa doit tre consid r e comme une urgence m dicale en raison de la rapidit avec laquelle elle peut voluer vers la perte de la vue. L'endophtalmie P. aeruginosa secondaire une bact ri mie est la plus d vastatrice des infections oculaires P. aeruginosa. La maladie est fulminante, avec une douleur intense, une chimiose, une diminution de l'acuit visuelle, une uv ite ant rieure, une atteinte vitr e et une panophtalmie. (Tableau 189-2) Le traitement habituel de la k ratite est l'administration d'antibiotiques topiques. Le traitement de l'endophtalmie comprend l'utilisation d'antibiotiques locaux et syst miques forte dose (pour atteindre des concentrations de m dicament plus lev es dans l' il) et la vitrectomie. Infections de l'oreille Les infections des oreilles de P. aeruginosa varient de l'oreille l g re du nageur aux infections graves potentiellement mortelles avec s quelles neurologiques. L'oreille du nageur est fr quente chez les enfants et r sulte d'une infection de la peau mac r e humide du conduit auditif externe. La plupart des cas disparaissent avec le traitement, mais certains patients d veloppent un drainage chronique. L'oreille du nageur est g r e avec des antibiotiques topiques (solutions otiques). La forme la plus grave d'infection Pseudomonas impliquant l'oreille a re u diff rents noms : deux de ces d signations, otite externe maligne et otite externe n crosante, sont maintenant utilis es pour la m me entit . Cette maladie a t d crite l'origine chez des patients diab tiques g s, chez qui la majorit des cas surviennent encore. Cependant, il a galement t d crit chez des patients atteints du sida et chez des patients g s sans diab te sous-jacent ni immunod pression. Les sympt mes habituels sont une diminution des douleurs auditives et auriculaires, qui peuvent tre s v res et lancinantes. Le pavillon de l'oreille est g n ralement douloureux et le canal externe peut tre sensible. Le conduit auditif pr sente presque toujours des signes d'inflammation, avec tissu de granulation et exsudat. La sensibilit ant rieure au tragus peut s' tendre jusqu' l'articulation temporo-mandibulaire et au processus masto dien. Une petite minorit de patients pr sente des sympt mes syst miques. Les patients chez qui le diagnostic est pos tardivement peuvent pr senter des paralysies du nerf cr nien ou m me une thrombose des sinus veineux caverneux. L'ERS est invariablement lev e ( 100 mm/h). Le diagnostic est pos pour des raisons cliniques dans les cas graves ; cependant, l ' talon-or est une scintigraphie osseuse positive au techn tium-99 chez un patient atteint d'otite externe due P. aeruginosa. Chez les patients diab tiques, une scintigraphie osseuse positive constitue une preuve pr sum e de ce diagnostic et devrait entra ner une biopsie ou un traitement empirique. (Tableau 189-2) Compte tenu de l'infection du cartilage de l'oreille, parfois avec atteinte de la cr te masto de ou p treuse, les patients atteints d'otite externe maligne (n crosante) sont trait s comme pour l'ost omy lite. infections des voies urinaires Les infections urinaires dues P. aeruginosa se produisent g n ralement sous la forme d'une complication d'un corps tranger dans les voies urinaires, d'une obstruction du syst me g nito-urinaire ou d'une instrumentation ou d'une chirurgie des voies urinaires. Cependant, des infections urinaires caus es par P. aeruginosa ont t d crites chez des patients p diatriques ambulatoires sans calculs ni obstruction vidente. (Tableau 189-2) La plupart des infections urinaires P. aeruginosa sont consid r es comme des infections compliqu es qui doivent tre trait es plus longtemps que la cystite non compliqu e. En g n ral, un traitement de 7 10 jours suffit, avec jusqu' 2 semaines de traitement en cas de py lon phrite. Les cath ters urinaires, les endoproth ses ou les calculs doivent tre retir s pour pr venir les rechutes, qui sont courantes et peuvent tre dues non pas une r sistance, mais plut t des facteurs tels qu'un corps tranger laiss en place ou une obstruction en cours. Infections de la peau et des tissus mous Outre la pyoderma gangren
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	osum chez les patients neutrop niques, la folliculite et d'autres l sions papulaires ou v siculaires dues P. aeruginosa ont t largement d crites et sont collectivement appel es dermatite. Plusieurs pid mies ont t associ es des bains remous, des spas et des piscines. Pour pr venir de telles pid mies, la croissance de P. aeruginosa la maison et dans les environnements r cr atifs doit tre contr l e par une chloration ad quate de l'eau. La plupart des cas de folliculite remous sont auto-limit s, ne n cessitant que d' viter l'exposition la source d'eau contamin e. Les infections de la toile des orteils se produisent particuli rement souvent sous les tropiques, et le syndrome des ongles verts est caus par P. aeruginosa paro nychia, qui r sulte d'une submersion fr quente des mains dans l'eau. Dans cette derni re entit , la d coloration verte r sulte de la diffusion de la pyocyanine dans le lit de l'ongle. P. aeruginosa reste une cause importante d'infections par br lures dans certaines parties du monde. Il est pr f rable de confier la prise en charge de ces infections des sp cialistes du traitement des br lures. nia, P. aeruginosa a toujours t l'organisme contre lequel une couverture empirique est toujours essentielle. Bien que dans les pays occidentaux, ces infections soient maintenant moins fr quentes, leur importance n'a pas diminu en raison des taux de mortalit lev s persistants. Dans d'autres parties du monde galement, P. aeruginosa continue d' tre un probl me important dans la neutrop nie f brile, provoquant une plus grande proportion d'infections chez les patients neutrop niques f briles que tout autre organisme unique. Par exemple, P. aeruginosa tait responsable de 28 % des infections document es chez 499 patients neutrop niques f briles dans une tude du sous-continent indien et de 31 % de ces infections dans une autre. Dans une vaste tude sur les infections chez les patients leuc miques du Japon, P. aeruginosa tait la cause d'infection bact rienne la plus fr quemment document e. Dans les tudes r alis es en Am rique du Nord, en Europe du Nord et en Australie, l'incidence de la bact ri mie P. aeruginosa dans la neutrop nie f brile tait assez variable. Dans une revue de 97 rapports publi s en 1987 1994, l'incidence a t rapport e 1-2,5 % chez les patients neutrop niques f briles recevant un traitement empirique et 5-12 % chez les infections microbiologiquement document es. Les syndromes cliniques 1047 les plus courants rencontr s taient la bact ri mie, la pneumonie et les infections des tissus mous se manifestant principalement par l'ecthyma gangrenosum. (Tableau 189-2) Par rapport aux taux d'il y a trois d cennies, des taux am lior s de r ponse l'antibioth rapie ont t rapport s dans de nombreuses tudes. Une tude portant sur 127 patients a d montr une r duction du taux de mortalit de 71 % 25 % avec l'introduction de la ceftazidime et de l'imip n me. tant donn que les neutrophiles - les d fenses normales de l'h te contre cet organisme - sont absents chez les patients neutrop niques f briles, des doses maximales d'antibiotiques -lactamines anti-pseudomonales doivent tre utilis es pour la prise en charge de la bact ri mie P. aeruginosa dans ce contexte. Les infections chez les patients atteints du sida Les infections P. aeruginosa acquises dans la communaut et l'h pital ont t document es chez les patients atteints du sida avant l'av nement du traitement antir troviral. Depuis l'introduction des inhibiteurs de prot ase, les infections P. aeruginosa chez les patients atteints du sida ont t observ es moins fr quemment mais surviennent toujours, en particulier sous forme de sinusite. La pr sentation clinique de l'infection Pseudomonas (en particulier la pneumonie et la bact ri mie) chez les patients atteints du sida est remarquable en ce sens que, bien que la maladie puisse ne pas sembler grave, l'infection peut n anmoins tre fatale. Les patients atteints de bact ri mie peuvent n'avoir qu'une faible fi vre et pr senter un ecthyma gangrenosum. La pneumonie, avec ou sans bact ri mie, est peut- tre le type d'infection P. aeruginosa le plus courant chez les patients atteints du sida. Les patients atteints du sida et de pneumonie P. aeruginosa pr sentent les signes et sympt mes cliniques classiques de la pneumonie, tels que la fi vre, la toux productive et les douleurs thoraciques. L'infection peut tre lobaire ou multilobaire et ne montre aucune pr disposition pour un endroit particulier. La caract ristique la plus frappante est la fr quence lev e des maladies cavitaires. Le traitement de l'une de ces affections chez les patients atteints du sida n'est pas diff rent de celui des autres patients. Cependant, la rechute est la r gle moins que le nombre de lymphocytes T CD4+ du patient n'augmente >50/ L ou qu'un traitement antibiotique suppressif ne soit administr . Dans les tentatives de gu rison et de pr vention des
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rechutes, le traitement a tendance tre plus prolong que dans le cas d'un patient immunocomp tent. Infections multir sistantes (Tableau 189-2) P. aeruginosa a une propension notoire d velopper une r sistance aux antibiotiques. Pendant trois d cennies, l'impact de la r sistance a t minimis par le d veloppement rapide d'agents anti-pseudomonaux puissants. Cependant, la situation a r cemment chang , avec la s lection mondiale de souches porteuses de d terminants qui m dient la r sistance aux -lactames, aux fluoroquinolones et aux aminoglycosides. Cette situation est aggrav e par le manque de d veloppement de nouvelles classes de m dicaments anti-pseudomonaux depuis pr s de deux d cennies. Les m decins ont maintenant recours des m dicaments tels que la colistine et la polymyxine, qui ont t jet s il y a des d cennies. Ces approches alternatives la prise en charge des infections multir sistantes P. aeruginosa ont t utilis es pour la premi re fois il y a quelque temps chez les patients atteints de mucoviscidose, qui re oivent de la colistine (polymyxine E) IV et par a rosol malgr sa toxicit r nale. La colistine devient rapidement l'agent de dernier recours de choix, m me chez les patients non CF infect s par P. aeruginosa multir sistant. Les r sultats cliniques des infections P. aeruginosa multir sistantes trait es par la colistine sont difficiles juger partir des rapports de cas, en particulier compte tenu des nombreux m dicaments utilis s dans la prise en charge compliqu e de ces patients. Bien que des rapports ant rieurs aient d crit une efficacit marginale et une n phrotoxicit et une neurotoxicit graves, les rapports r cents ont t plus encourageants. Parce que la colistine montre une synergie avec d'autres agents antimicrobiens in vitro, il peut tre possible de r duire la posologie - et donc la toxicit - de ce m dicament lorsqu'il est associ des m dicaments tels que la rifampicine Infections dues Pseudomonas Species and Related Organisms 1048 et aux -lactamines ; cependant, aucune tude chez l'homme ou l'animal ne soutient ces poumons dans la mucoviscidose, B. cepacia appara t comme un colonisateur des voies respiratoires au cours d'une antibioth rapie large spectre l'heure actuelle et est une cause de PAV, d'infections associ es au cath ter et d'infections des plaies. Infections TREATMEnT b. cepacia S. maltophilia est le seul pathog ne humain potentiel parmi un genre d'organismes omnipr sents pr sents dans la rhizosph re (c'est- -dire le sol qui entoure les racines des plantes). L'organisme est un opportuniste qui s'acquiert partir de l'environnement mais est encore plus limit que P. aeruginosa dans sa capacit coloniser les patients ou provoquer des infections. L'immunod pression n'est pas suffisante pour permettre ces v nements ; au contraire, des perturbations majeures de la flore humaine sont g n ralement n cessaires pour l' tablissement de S. maltophilia. En cons quence, la plupart des cas d'infection humaine se produisent dans le cadre d'un traitement antibiotique tr s large spectre avec des agents tels que les c phalosporines avanc es et les carbap n mes, qui radiquent la flore normale et d'autres agents pathog nes. La remarquable capacit de S. maltophilia r sister pratiquement toutes les classes d'antibiotiques est attribuable la possession de pompes efflux d'antibiotiques et de deux -lactamases (L1 et L2) qui m dient la r sistance aux -lactamines, y compris celle aux carbap n mes. Il est heureux que la virulence de S. maltophilia semble limit e. Bien qu'une s rine prot ase soit pr sente dans certaines souches, la virulence est probablement le r sultat de la r ponse inflammatoire de l'h te des composants de l'organisme tels que le LPS et la flagelline. S. maltophilia se trouve le plus souvent dans les voies respiratoires des patients ventil s, o la distinction entre ses r les de colonisateur et de pathog ne est souvent difficile faire. Cependant, S. maltophilia provoque une pneumonie et une bact ri mie chez ces patients, et ces infections ont entra n un choc septique. Une infection associ e la ligne veineuse centrale (avec ou sans bact ri mie), qui a t rapport e le plus souvent chez des patients atteints de cancer, est galement fr quente. S. maltophilia est une cause rare d'ecthyma gangrenosum chez les patients neutrop niques. Il a t isol chez environ5 % des patients atteints de mucoviscidose, mais on ne pense pas qu'il s'agisse d'un agent pathog ne important dans ce contexte. TREATMEnT s. maltopInfections Hilia La r sistance intrins que de S. maltophilia la plupart des antibiotiques rend l'infection difficile traiter. Les antibiotiques auxquels il est le plus souvent (mais pas uniform ment) sensible sont le trim thoprime-sulfam thoxazole (TMP-SMX), la ticarcilline/clavulanate, la l vofloxacine et la tig cycline (tableau 189-2). Par cons quent, une association de TMPSMX et de ti
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	carcilline/clavulanate est recommand e pour le traitement initial. Les cath ters doivent tre retir s dans le traitement de la bact ri mie pour acc l rer la gu rison et pr venir les rechutes. Le traitement de la PAV en raison de S. maltophilia est beaucoup plus difficile que celle de la bact ri mie, avec le d veloppement fr quent de r sistances au cours du traitement. B. cepacia a acquis une notori t en tant que cause d'un syndrome rapidement fatal de d tresse respiratoire et de septic mie (le syndrome cepacia ) chez les patients atteints de mucoviscidose. Auparavant, il avait t reconnu comme un pathog ne nosocomial r sistant aux antibiotiques (alors d sign P. cepacia) chez les patients en soins intensifs. Les patients atteints d'une maladie granulomateuse chronique sont galement pr dispos s Maladie pulmonaire B. cepacia. L'organisme a t reclass en neuf sous-groupes, dont certains seulement sont communs dans la mucoviscidose. B. cepacia est un organisme environnemental qui habite des environnements humides et se trouve dans la rhizosph re. Cet organisme poss de de multiples facteurs de virulence qui peuvent jouer un r le dans la maladie ainsi que des facteurs de colonisation qui sont capables de se lier au mucus pulmonaire - une capacit qui peut expliquer la pr dilection de B. cepacia pour les poumons dans la mucoviscidose. B. cepacia s cr te de l' lastase et poss de des composants d'un syst me injectable de s cr tion de toxines comme celui de P. aeruginosa ; son LPS est parmi les plus puissants de tous les LPS pour stimuler une r ponse inflammatoire dans les poumons. L'inflammation peut tre la principale cause de la maladie pulmonaire observ e dans le syndrome de cepacia. L'organisme peut p n trer les surfaces pith liales en raison de la motilit et de l'inhibition des d fenses immunitaires inn es de l'h te. En plus d'infecter le B. cepacia est intrins quement r sistant de nombreux antibiotiques. Par cons quent, le traitement doit tre adapt en fonction des sensibilit s. Le TMP-SMX, le m rop n me et la doxycycline sont les agents les plus efficaces in vitro et peuvent tre utilis s comme agents de premi re intention (tableau 189-2). Certaines souches sont sensibles aux c phalosporines et aux fluoroquinolones de troisi me g n ration, et ces agents peuvent tre utilis s contre des isolats connus pour tre sensibles. Une polyth rapie pour une infection pulmonaire grave (par exemple, dans la mucoviscidose) est sugg r e lorsque des souches multir sistantes sont impliqu es ; la combinaison de m rop n me et de TMP-SMX peut toutefois tre antagoniste. Une r sistance tous les agents utilis s a t rapport e pendant le traitement. B. pseudomallei est l'agent responsable de la m lio dose, une maladie des humains et des animaux qui est g ographiquement limit e l'Asie du Sud-Est et au nord de l'Australie, avec des cas occasionnels dans des pays comme l'Inde et la Chine. Cet organisme peut tre isol chez des individus revenant directement de ces r gions end miques et chez des militaires qui ont servi dans des r gions end miques et qui sont ensuite rentr s chez eux apr s des arr ts en Europe. Les sympt mes de cette maladie ne peuvent se d velopper qu' une date ult rieure en raison de la capacit de l'organisme provoquer des infections latentes. B. pseudomallei se trouve dans le sol et l'eau. Les humains et les animaux sont infect s par inoculation, inhalation ou ingestion ; l'organisme n'est que rarement transmis d'une personne l'autre. Les humains ne sont pas colonis s sans tre infect s. Parmi les pseudomonades, B. pseudomallei est peut- tre le plus virulent. La compromission de l'h te n'est pas une condition pr alable essentielle la maladie, bien que de nombreux patients aient des maladies m dicales sous-jacentes communes (par exemple, le diab te ou l'insuffisance r nale). B. pseudomallei est un organisme intracellulaire facultatif dont la r plication dans les PMN et les macrophages peut tre facilit e par la possession d'une capsule de polysaccharide. L'organisme poss de galement des l ments d'un syst me de s cr tion de type III qui joue un r le dans sa survie intracellulaire. Au cours de l'infection, il existe une r ponse inflammatoire floride dont le r le dans la maladie n'est pas clair. B. pseudomallei provoque un large ventail de maladies, allant de l'infection asymptomatique aux abc s, en passant par la pneumonie et la maladie diss min e. Il s'agit d'une cause importante de pneumonie et de septic mie communautaires mortelles dans les zones end miques, avec des taux de mortalit pouvant atteindre 44 % en Tha lande. L'infection pulmonaire aigu est la forme de m lio dose la plus fr quemment diagnostiqu e. La pneumonie peut tre asymptomatique (avec des radiographies pulmonaires de routine montrant principalement des infiltrats du lobe sup rieur) ou peut se pr senter comme une maladie n crosante s v re. B. pseudomallei provoque galement des infectio
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ns pulmonaires chroniques avec des manifestations syst miques qui imitent celles de la tuberculose, y compris la toux chronique, la fi vre, l'h moptysie, les sueurs nocturnes et les maladies pulmonaires cavitaires. Outre la pneumonie, l'autre forme principale de la maladie B. pseudomallei est l'ulc ration cutan e avec lymphangite associ e et ad nopathie r gionale. La propagation des poumons ou de la peau, qui est le plus souvent document e chez les individus d bilit s, donne lieu des formes septic miques de m lio dose qui entra nent un taux de mortalit lev . Infections TREATMEnT b. pseUdomallei B. pseudomallei est sensible aux p nicillines et c phalosporines avanc es et aux carbap n mes (Tableau 189-2). Le traitement est divis en deux tapes : une phase intensive de traitement de 2 semaines avec la ceftazidime ou un carbap n me suivie d'au moins 12 semaines de TMP-SMX par voie orale pour radiquer l'organisme et pr venir les rechutes. La reconnaissance de cette bact rie comme agent potentiel de guerre biologique a stimul l'int r t pour le d veloppement d'un vaccin. B. mallei cause la morve quine en Afrique, en Asie et en Am rique du Sud. L'organisme a t radiqu d'Europe et d'Am rique du Nord il y a des d cennies. Le dernier cas observ aux tats-Unis s'est produit en 2001 chez un travailleur de laboratoire ; avant cela, B. mallei avait t vu pour la derni re fois dans ce pays en 1949. Contrairement aux autres organismes abord s dans ce chapitre, B. mallei n'est pas un organisme environnemental et ne persiste pas en dehors de ses h tes quins. Par cons quent, l'infection B. mallei est un risque professionnel pour les manipulateurs de chevaux, les bouchers quins et les m decins v t rinaires dans les r gions du monde o elle existe encore. La capsule de polysaccharide est un d terminant essentiel de la virulence ; on pense que les diab tiques sont particuli rement sensibles l'infection par cet organisme. L'organisme est transmis des animaux aux humains par inoculation dans la peau, o il provoque une infection locale par des nodules et une lymphad nite. L'ad nopathie r gionale est fr quente. Les s cr tions respiratoires des chevaux infect s sont extr mement infectieuses. L'inhalation entra ne des signes cliniques de pneumonie typique, mais peut galement provoquer une maladie f brile aigu avec ulc ration de la trach e. L'organisme peut se diss miner partir de la peau ou des poumons pour provoquer une septic mie avec des signes de septic mie. La forme septic mique est fr quemment associ e un choc et un taux de mortalit lev . L'infection peut galement entrer dans une phase chronique et se pr senter sous forme d'abc s diss min s. L'infection B. malllei peut survenir 1 2 jours apr s l'inhalation ou (dans le cas d'une maladie cutan e) peut ne pas appara tre avant des mois. Infections TREATMEnT b. mall i Le profil de sensibilit aux antibiotiques de B. mallei est similaire celui de B. pseudomallei ; en outre, l'organisme est sensible aux nouveaux macrolides azithromycine et clarithromycine. L'infection B. malllei doit tre trait e avec les m mes m dicaments et pendant la m me dur e que la m lio dose. David A. Pegues, Samuel I. Miller Les bact ries du genre Salmonella sont tr s adapt es la croissance chez l'homme et chez l'animal et provoquent un large spectre de maladies. La croissance des s rotypes Salmonella typhi et Salmonella paratyphi est limit e aux h tes humains, chez lesquels ces organismes provoquent une fi vre ent rique (typho de). Les s rotypes restants (Salmonella non typho de, ou NTS) peuvent coloniser les voies gastro-intestinales d'un large ventail d'animaux, y compris les mammif res, les reptiles, les oiseaux et les insectes. Plus de 200 s rotypes de Salmonella sont pathog nes pour l'homme, chez qui ils provoquent souvent une gastro-ent rite et peuvent tre associ s des infections localis es et/ou une bact ri mie. Ce grand genre de bacilles Gram n gatif au sein de la famille des Enterobacteriaceae se compose de deux esp ces : Salmonella enterica, qui contient six sous-esp ces, et Salmonella bongori. S. enterica sous-esp ce I comprend presque tous les s rotypes pathog nes pour l'homme. Les membres des sept sous-esp ces de Salmonella sont class s en >2500 s rotypes (s rovars) ; pour simplifier, les s rotypes de Salmonella (dont la plupart portent le nom de la ville o ils ont t identifi s) sont souvent utilis s comme d signation de l'esp ce. Par exemple, la d signation taxonomique compl te S. enterica sous-esp ce enterica s rotype Typhimurium peut tre abr g en Salmonella s rotype Typhimurium ou simplement S. typhimurium. Le s rotypage est bas sur l'antig ne O somatique (composants de la paroi cellulaire des lipopolysaccharides), l'antig ne Vi de surface (limit S. typhi et S. paratyphi C), et l'antig ne H flagellaire. Les salmonelles sont des bacilles gram-n gatifs, non sporulants, facultativem
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ent ana robies qui mesurent 2 3 m par 0,4-0,6 m. L'identification initiale des salmonelles dans le laboratoire de microbiologie clinique labora-1049 est bas e sur les caract ristiques de croissance. Les salmonelles, comme les autres ent robact ries, produisent de l'acide lors de la fermentation du glucose, r duisent les nitrates et ne produisent pas de cytochrome oxydase. De plus, toutes les salmonelles, l'exception de Salmonella gallinarum-pullorum, sont mobiles au moyen de flagelles p ritriches, et toutes sauf S. typhi produisent du gaz (H2S) lors de la fermentation du sucre. Notamment, seulement 1% des isolats cliniques fermentent le lactose ; un niveau lev de suspicion doit tre maintenu pour d tecter ces rares isolats cliniques fermentant le lactose. Bien que le s rotypage de tous les antig nes de surface puisse tre utilis pour l'identification formelle, la plupart des laboratoires effectuent quelques r actions d'agglutination simples qui d finissent des s rogroupes sp cifiques de l'antig ne O, d sign s A, B, C1, C2, D et E. Les souches de ces six s rogroupes causent ~99 % des infections Salmonella chez les humains et autres animaux sang chaud. Les m thodes de typage mol culaire, y compris l' lectrophor se sur gel en champ puls , la prise d'empreintes digitales par r action en cha ne de la polym rase et l'analyse g nomique de micror seaux d'ADN, sont utilis es dans les enqu tes pid miologiques pour diff rencier les souches de Salmonella d'un s rotype commun. Toutes les infections Salmonella commencent par l'ingestion d'organismes, le plus souvent dans des aliments ou de l'eau contamin s. La dose infectieuse varie de 200 unit s formant colonie (UFC) 106 UFC, et la dose ing r e est un d terminant important de la p riode d'incubation et de la gravit de la maladie. Les affections qui diminuent l'acidit de l'estomac ( ge <1 an, ingestion d'antiacides ou maladie achlorhydrique) ou l'int grit intestinale (maladie inflammatoire de l'intestin, chirurgie gastro-intestinale ant rieure ou alt ration de la flore intestinale par administration d'antibiotiques) augmentent la sensibilit l'infection par Salmonella. Une fois que S. typhi et S. paratyphi atteignent l'intestin gr le, ils p n trent dans la couche de mucus de l'intestin et traversent la couche intestinale travers les microplis phagocytaires (M) qui r sident dans les plaques de Peyer. Les salmonelles peuvent d clencher la formation de volants membranaires dans les cellules pith liales normalement non phagocytaires. Ces volants atteignent et enferment les bact ries adh rentes dans de grandes v sicules par endocytose m diation bact rienne. Ce processus d pend de l'administration directe de prot ines de Salmonella dans le cytoplasme des cellules pith liales par le syst me de s cr tion bact rien sp cialis de type III. Ces prot ines bact riennes m dient les alt rations du cytosquelette d'actine n cessaires l'absorption de Salmonella. Apr s avoir travers la couche pith liale de l'intestin gr le, S. typhi et S. paratyphi, qui provoque la fi vre ent rique (typho de), est phagocyt e par les macrophages. Ces salmonelles survivent l'environnement antimicrobien du macrophage en d tectant les signaux environnementaux qui d clenchent des alt rations des syst mes de r gulation des bact ries phagocyt es. Par exemple, PhoP/PhoQ (le syst me de r gulation le mieux caract ris ) d clenche l'expression des prot ines de la membrane externe et induit des modifications dans le lipopolysaccharide de sorte que la surface bact rienne alt r e peut r sister aux activit s microbicides et potentiellement alt rer la signalisation des cellules h tes. En outre, les salmonelles codent pour un second syst me de s cr tion de type III qui d livre directement des prot ines bact riennes travers la membrane du phagosome dans le cytoplasme des macrophages. Ce syst me de s cr tion fonctionne pour remodeler la vacuole contenant Salmonella, favorisant la survie et la r plication bact riennes. Une fois phagocyt es, les salmonelles typho des se diffusent dans tout le corps dans les macrophages via les lymphatiques et colonisent les tissus r ticulo-endoth liaux (foie, rate, ganglions lymphatiques et moelle osseuse). Les patients pr sentent relativement peu ou pas de signes et de sympt mes au cours de cette phase initiale d'incubation. Les signes et sympt mes, y compris la fi vre et les douleurs abdominales, r sultent probablement de la s cr tion de cytokines par les macrophages et les cellules pith liales en r ponse des produits bact riens reconnus par les r cepteurs immunitaires inn s lorsqu'un nombre critique d'organismes se sont r pliqu s. Au fil du temps, le d veloppement de l'h patospl nom galie est susceptible d' tre li au recrutement de cellules mononucl es et au d veloppement d'une r ponse immunitaire sp cifique m diation cellulaire acquise la colonisation par S. typhi. Le recrutement de cellules mononucl es et de lymphocytes suppl
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mentaires dans les patchs de Peyer pendant les plusieurs semaines suivant la colonisation/infection initiale peut entra ner une augmentation marqu e et une n crose de 1050 des patchs de Peyer, qui peuvent tre m di es par des produits bact riens qui favorisent la mort cellulaire ainsi que la r ponse inflammatoire. Contrairement la fi vre ent rique, qui se caract rise par une infiltration de cellules mononucl es dans la muqueuse du petit intestin, la gastro-ent rite NTS se caract rise par une infiltration massive de leucocytes polymorphonucl aires la fois dans la muqueuse du grand et du petit intestin. Cette r ponse semble d pendre de l'induction de l'interleukine 8, un facteur chimiotactique neutrophile fort, qui est s cr t par les cellules intestinales la suite de la colonisation par Salmonella et de la translocation des prot ines bact riennes dans le cytoplasme des cellules h tes. La d granulation et la lib ration de substances toxiques par les neutrophiles peuvent endommager la muqueuse intestinale, provoquant la diarrh e inflammatoire observ e avec la gastro-ent rite non typho de. Un autre facteur important dans la persistance des salmonelles non typho des dans le tractus intestinal et la capacit des organismes rivaliser avec la flore endog ne est la capacit utiliser le compos contenant du soufre t trathionate pour le m tabolisme dans un environnement microa rophile. En pr sence d'une inflammation intestinale, le t trathionate est g n r partir du thiosulfate produit par les cellules pith liales par la production cellulaire inflammatoire d'esp ces r actives de l'oxyg ne. La fi vre ent rique (typho de) est une maladie syst mique caract ris e par de la fi vre et des douleurs abdominales et caus e par la diss mination de S. typhi ou S. paratyphi. La maladie a d'abord t appel e fi vre typho de en raison de sa similitude clinique avec le typhus. Au d but des ann es 1800, la fi vre typho de tait clairement d finie pathologiquement comme une maladie unique sur la base de son association avec des plaques de Peyer largies et des ganglions lymphatiques m sent riques. En 1869, compte tenu du site anatomique de l'infection, le terme fi vre ent rique a t propos comme d signation alternative pour distinguer la fi vre typho de du typhus. Cependant, ce jour, les deux d signations sont utilis es de mani re interchangeable. Contrairement d'autres s rotypes de Salmonella, les agents tiologiques de la fi vre ent rique - S. typhi et S. paratyphi s rotypes A, B et C - n'ont pas d'h tes connus autres que les humains. Le plus souvent, la transmission d'origine alimentaire ou hydrique r sulte d'une contamination f cale par des porteurs chroniques malades ou asymptomatiques. La transmission sexuelle entre partenaires masculins a t d crite. Les travailleurs de la sant contractent occasionnellement une fi vre ent rique apr s une exposition des patients infect s ou lors du traitement d' chantillons cliniques et de cultures. Avec l'am lioration de la manipulation des aliments et du traitement de l'eau/des eaux us es, la fi vre ent rique est devenue rare dans les pays d velopp s. Dans le monde, cependant, on estime 27 millions le nombre de cas de fi vre ent rique, avec 200 000 600 000 d c s par an. L'incidence annuelle est la plus lev e (>100 cas/100 000 habitants) en Asie du Sud et du Sud-Est ; moyenne (10 100 cas/100 000 habitants) dans le reste de l'Asie, en Afrique, en Am rique latine et en Oc anie ( l'exclusion de l'Australie et de la Nouvelle-Z lande) ; et faible dans d'autres parties du monde (Fig. 190-1). Une incidence lev e de fi vre ent rique est corr l e un mauvais assainissement et un manque d'acc s l'eau potable. Dans les r gions end miques, la fi vre ent rique est plus fr quente dans les zones urbaines que dans les zones rurales et chez les jeunes enfants et les adolescents que dans les autres groupes d' ge. Les facteurs de risque comprennent l'eau ou la glace contamin e, les inondations, les aliments et les boissons achet s aupr s de vendeurs de rue, les fruits et l gumes crus cultiv s dans des champs fertilis s avec des eaux us es, les contacts familiaux malades, le manque de lavage des mains et d'acc s aux toilettes, et la preuve d'une infection ant rieure Helicobacter pylori (une association probablement li e une acidit gastrique chroniquement r duite). On estime qu'il y a un cas de fi vre paratypho de pour quatre cas de fi vre typho de, mais l'incidence de l'infection associ e S. paratyphi A semble augmenter, en particulier en Inde ; cette augmentation peut tre le r sultat de la vaccination contre S. typhi. Des souches multir sistantes (MDR) de S. typhi sont apparues dans les ann es 1980 en Chine et en Asie du Sud-Est et se sont depuis largement diffus es. Ces souches contiennent des plasmides codant pour la r sistance au chloramph nicol, l'ampicilline et aux antibiotiques trim thoprime utilis s depuis longtemps pour traiter la fi vre ent
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rique. Avec l'utilisation accrue des fluoroquinolones pour traiter la fi vre ent rique MDR dans les ann es 1990, des souches de S. typhi et de S. paratyphi pr sentant une diminution de la sensibilit la ciprofloxacine (DCS ; concentration inhibitrice minimale [CMI], 0,125-0,5 g/mL) ou une r sistance la ciprofloxacine (CMI, 1 g/mL) sont apparues sur le sous-continent indien, en Asie du Sud et (plus r cemment) en Afrique subsaharienne et ont t associ es un chec du traitement clinique. Le test de r sistance des isolats l'acide quinolone nalidixique de premi re g n ration d tecte de nombreuses souches, mais pas toutes, pr sentant une sensibilit r duite la ciprofloxacine et n'est plus recommand . Des souches de S. typhi et de S. paratyphi produisant des -lactamases spectre tendu ont merg r cemment, principalement en Inde et au N pal. Environ 300 cas de typho de et 150 cas de fi vre paratypho de sont signal s chaque ann e aux tats-Unis. Sur 1902 cas de La fi vre ent rique associ e S. typhi signal e aux Centers for Disease Control and Prevention en 1999 2006, 79 % taient associ es des voyages internationaux r cents, le plus souvent en Inde (47 %), au Pakistan (10 %), au Bangladesh (10 %), au Mexique (7 %) et aux Philippines (4 %). Seulement 5 % des voyageurs diagnostiqu s avec une fi vre ent rique avaient re u Vaccin contre S. typhi. Dans l'ensemble, 13 % des isolats de S. typhi aux tats-Unis taient r sistants l'ampicilline, au chloramph nicol et au trim thoprimsulfam thoxazole (TMP-SMX), et la proportion d'isolats de DCS est pass e de 19 % en 1999 58 % en 2006. L'infection avec S. typhi a t associ un voyage dans le sous-continent indien.Sur les 25 30 % des cas de fi vre ent rique signal s aux tats-Unis qui sont acquis au pays, la majorit sont sporadiques, mais des pid mies li es des produits alimentaires contamin s et des porteurs chroniques pr c demment non reconnus continuent de se produire. La fi vre ent rique est un terme impropre, en ce sens que les caract ristiques de cette maladie - fi vre et douleur abdominale - sont variables. Alors que la fi vre est document e au moment de la pr sentation dans plus de 75 % des cas, les douleurs abdominales ne sont signal es que dans 30 40 % des cas. Ainsi, un indice lev de suspicion de cette maladie syst mique potentiellement mortelle est n cessaire lorsqu'une personne pr sente de la fi vre et des ant c dents de voyages r cents dans un pays en d veloppement. La p riode d'incubation de S. typhi est en moyenne de 10 14 jours, mais varie de 5 21 jours, en fonction de la taille de l'inoculum et de l' tat de sant et immunitaire de l'h te. Le sympt me le plus important est une fi vre prolong e (38,8 -40,5 C ; 101,8 -104,9 F), qui peut durer jusqu' 4 semaines si elle n'est pas trait e. On pense que S. paratyphi A provoque une maladie plus b nigne que S. typhi, avec des sympt mes principalement gastro-intestinaux. Cependant, une tude prospective de 669 cas cons cutifs de fi vre ent rique Katmandou, au N pal, a r v l que les infections caus es par ces organismes taient cliniquement indiscernables. Dans cette s rie, les sympt mes signal s lors de l' valuation m dicale initiale comprenaient les maux de t te (80 %), les frissons (35 45 %), la toux (30 %), la transpiration (20 25 %), les myalgies (20 %), les malaises (10 %) et l'arthralgie (2 4 %). Les manifestations gastro-intestinales comprenaient l'anorexie (55 %), les douleurs abdominales (30-40 %), les naus es (18-24 %), les vomissements (18 %) et la diarrh e (22-28 %) plus fr quemment que la constipation (13-16 %). Les r sultats physiques comprenaient la langue enduite (51-56 %), la spl nom galie (5-6 %) et la sensibilit abdominale (4-5 %). lev (>100/100 000/an) Moyen (10 100/100 000/an) Faible (<10/100 000/an) FIGuRE 190-1 Incidence annuelle de la fi vre typho de pour 100 000 habitants. (Adapt de JA Crump et al : The global burden of typhoid fever. Bulletin de l'Organisation mondiale de la sant . FIGuRE 190-2 Taches de rose , l' ruption de fi vre ent rique due Salmonella typhi ou Salmonella paratyphi. Les premiers r sultats physiques de la fi vre ent rique comprennent une ruption cutan e ( taches roses ; 30 %), une h patospl nom galie (3-6 %), une pistaxis et une bradycardie relative au pic de forte fi vre (<50 %). Les taches de rose (Fig. 190-2 ; voir galement Fig. 25e-9) constituent une ruption maculopapuleuse p le, de couleur saumon, blanchissante, situ e principalement sur le tronc et la poitrine. L' ruption cutan e est vidente chez ~30 % des patients la fin de la premi re semaine et dispara t sans laisser de trace apr s 2 5 jours. Les patients peuvent avoir deux ou trois cultures de l sions, et Salmonella peut tre cultiv e partir de biopsies perfor es de ces l sions. L' vanouissement de l' ruption le rend difficile d tecter chez les patients hautement pigment s. Le d velo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ppement d'une maladie grave (qui survient chez ~10-15 % des patients) d pend de facteurs de l'h te (immunosuppression, traitement antiacide, exposition ant rieure et vaccination), de la virulence de la souche et de l'inoculum, et du choix de l'antibioth rapie. Les saignements gastro-intestinaux (10-20 %) et les perforations intestinales (1-3 %) surviennent le plus souvent au cours des troisi me et quatri me semaines de la maladie et r sultent d'une hyperplasie, d'une ulc ration et d'une n crose des plaques de Peyer il o-c phaliques au site initial d'infiltration de Salmonella (Fig. 190-3). Les deux complications mettent la vie en danger et n cessitent une r animation liquidienne et une intervention chirurgicale imm diates, avec une couverture antibiotique largie pour la p ritonite polymicrobienne (Chap. 159) et le traitement des h morragies gastro-intestinales, y compris la r section intestinale. Les manifestations neurologiques surviennent chez 2 40 % des patients et comprennent la m ningite, le syndrome de Guillain-Barr , la n vrite et les sympt mes neuropsychiatriques (d crits comme un d lire murmurant ou une veille de coma ), avec des piq res sur des v tements de lit ou des objets imaginaires. Les complications rares dont l'incidence est r duite par un traitement antibiotique rapide comprennent la coagulation intravasculaire diss min e, le syndrome h matophagocytaire, la pancr atite, les abc s et granulomes h patiques et spl niques, l'endocardite, la p ricardite, la myocardite, l'orchite, l'h patite, la glom rulon phrite, la py lon phrite et le syndrome h molytique-ur mique, la pneumonie s v re, l'arthrite, l'ost omy lite, l'endophtalmite et la parotite. Jusqu' 10 % des patients d veloppent une rechute l g re, g n ralement dans les 2 3 semaines suivant la r solution de la fi vre et en association avec le m me type de souche et le m me profil de sensibilit . Jusqu' 10 % des patients non trait s atteints de fi vre typho de excr tent S. typhi dans les selles pendant une p riode allant jusqu' 3 mois, et 1 4 % d veloppent une infection chronique FIGuRE 190-3 Perforation il ale typique associ e une infection Salmonella typhi. (De JM Saxe, R Cropsey : La prise en charge chirurgicale est-elle efficace dans le traitement de la typho de perfor e ? Am J Surg 189:342, 2005.) transport asymptomatique, excr tion de S. typhi dans l'urine ou les selles pendant >1 an. Le portage chronique est plus fr quent chez les femmes, les nourrissons et les personnes pr sentant des anomalies biliaires ou une infection concomitante de la vessie avec Schistosoma haematobium. Les anomalies anatomiques associ es ces derni res conditions permettent vraisemblablement une colonisation prolong e. tant donn que la pr sentation clinique de la fi vre ent rique est relativement non sp cifique, le diagnostic doit tre pris en compte chez tout voyageur f brile revenant d'une r gion en d veloppement, en particulier du sous-continent indien, des Philippines ou d'Am rique latine. Les autres diagnostics prendre en compte chez ces voyageurs comprennent le paludisme, l'h patite, l'ent rite bact rienne, la dengue, les infections rickettsies, la leptospirose, les abc s h patiques amibiens et l'infection aigu par le VIH (chap. 149). En dehors d'une culture positive, aucun test de laboratoire sp cifique ne permet de diagnostiquer la fi vre ent rique. Dans 15 25 % des cas, la leucop nie et la neutrop nie sont d tectables. La leucocytose est plus fr quente chez les enfants, pendant les 10 premiers jours de la maladie, et dans les cas compliqu s par une perforation intestinale ou une infection secondaire. D'autres r sultats de laboratoire non sp cifiques comprennent des valeurs mod r ment lev es dans les tests de la fonction h patique et les taux d'enzymes musculaires. Le diagnostic d finitif de fi vre ent rique n cessite l'isolement de S. typhi ou S. paratyphi provenant du sang, de la moelle osseuse, d'autres sites st riles, de taches de rose, de selles ou de s cr tions intestinales. La sensibilit de l'h moculture n'est que de 40 80 %, probablement en raison des taux lev s d'utilisation d'antibiotiques dans les zones end miques et du petit nombre d'organismes S. typhi (c'est- -dire <15/mL) g n ralement pr sents dans le sang. tant donn que presque tous les organismes de S. typhi dans le sang sont associ s la fraction mononucl aire/plaquettaire, la centrifugation du sang et la culture de la couche bouffie peuvent r duire consid rablement le temps d'isolement de l'organisme, mais n'augmentent pas la sensibilit . La culture de moelle osseuse est sensible 55 90% et, contrairement celle de la culture sanguine, son rendement n'est pas r duit jusqu' 5 jours d'antibioth rapie pr alable. La culture des s cr tions intestinales (mieux obtenue par un test duod nal non invasif) peut tre positive malgr une culture de moelle osseuse n gative. Si le sang, la moelle osseuse et les s cr tions in
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	testinales sont tous cultiv s, le rendement est > 90 % Les cultures de selles, bien que n gatives dans 60 70 % des cas au cours de la premi re semaine, peuvent devenir positives au cours de la troisi me semaine d'infection chez les patients non trait s. Des tests s rologiques, y compris le test classique de Widal pour les agglutinines f briles , et des tests rapides pour d tecter les anticorps contre les prot ines de la membrane externe ou l'antig ne O :9 sont disponibles pour la d tection de S. typhi dans les pays en d veloppement, mais ont des valeurs pr dictives positives inf rieures celles des h mocultures. Des tests d'amplification des antig nes et des acides nucl iques plus sensibles ont t d velopp s pour d tecter S. typhi et 1052 S. paratyphi dans le sang, mais ils ne sont pas encore disponibles dans le commerce et restent peu pratiques dans de nombreuses r gions o la fi vre ent rique est end mique. L'administration rapide d'un traitement antibiotique appropri pr vient les complications graves de la fi vre ent rique et entra ne un taux de l talit <1 %. Le choix initial des antibiotiques d pend de la sensibilit des souches S. typhi et S. paratyphi dans la zone de r sidence ou de voyage (Tableau 190-1). Pour le traitement de la fi vre typho de sensible aux m dicaments, les fluoroquinolones sont la classe d'agents la plus efficace, avec des taux de gu rison d'environ98 % et des taux de rechute et de transport f cal <2 %. L'exp rience est la plus tendue avec la ciprofloxacine. Le traitement de courte dur e par l'ofloxacine est tout aussi efficace contre les infections caus es par des souches sensibles aux quinolones. Cependant, l'incidence accrue de DCS S. typhi en Asie, qui est probablement li e la disponibilit g n ralis e des fluoroquinolones en vente libre, limite maintenant l'utilisation de cette classe de m dicaments pour le traitement empirique. Les patients infect s par des souches de S. typhi DCS doivent tre trait s avec de la ceftriaxone, de l'azithromycine ou de la ciprofloxacine forte dose. Une cure de 7 jours de fluoroquinolone forte dose pour la fi vre ent rique DCS a t associ e une r solution retard e de la fi vre et des taux lev s de transport f cal pendant la convalescence. Ainsi, pour les souches DCS, une cure de 10 14 jours de ciprofloxacine forte dose est pr f r e. La ceftriaxone, le c fotaxime et le c fixime (oral) sont efficaces pour le traitement de la fi vre ent rique MDR, y compris celle caus e par le DCS et les souches r sistantes aux fluoroquinolones. Ces agents liminent la fi vre en ~1 semaine, avec des taux d' chec de ~5-10 %, des taux de transport f cal de <3 % et des taux de rechute de 3-6 %. L'azithromycine orale entra ne une d fervescence en 4 6 jours, avec des taux de rechute et de transport de selles convalescentes <3 %. Contre les souches DCS, l'azithromycine est associ e des taux d' chec th rapeutique plus faibles et des dur es d'hospitalisation plus courtes que les fluoroquinolones. Malgr une limination in vitro efficace de Salmonella, les c phalosporines de premi re et de deuxi me g n ration ainsi que les aminoglycosides sont inefficaces dans le traitement des infections cliniques. aOu une autre c phalosporine de troisi me g n ration (par exemple, c fotaxime, 2 g toutes les 8 heures par voie IV ; ou c fixime, 400 mg deux fois par jour par voie orale). bOu 1 g le jour 1 suivi de 500 mg/jour par voie orale pendant 6 jours. cOu ofloxacine, 400 mg deux fois par jour par voie orale pendant 2 5 jours. La plupart des patients atteints de fi vre ent rique non compliqu e peuvent tre pris en charge domicile avec des antibiotiques oraux et des antipyr tiques. Les patients souffrant de vomissements persistants, de diarrh e et/ou de distension abdominale doivent tre hospitalis s et recevoir un traitement de soutien ainsi qu'une c phalosporine ou une fluoroquinolone parent rale de troisi me g n ration, en fonction du profil de sensibilit . Le traitement doit tre administr pendant au moins 10 jours ou pendant 5 jours apr s la r solution de la fi vre. Dans une tude randomis e, prospective et en double aveugle men e en Indon sie au d but des ann es 1980 chez des patients atteints de fi vre ent rique critique (c.- -d. ceux souffrant de choc et d'obtundation), l'administration de dexam thasone (une dose initiale de 3 mg/kg suivie de huit doses de 1 mg/kg toutes les 6 h) avec du chloramph nicol a t associ e un taux de mortalit nettement inf rieur celui du traitement par le chloramph nicol seul (10 % contre 55 %). Bien que cette tude n'ait pas t r p t e dans l' re post-chloramph nicol , la fi vre ent rique s v re reste l'une des rares indications pour le traitement par glucocortico des d'une infection bact rienne aigu . Les 1 5 % de patients qui d veloppent un portage chronique de Salmonella peuvent tre trait s pendant 4 6 semaines avec un antibiotique oral appropri . Le traitement par amoxicil
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	line orale, TMP-SMX, ciprofloxacine ou norfloxacine est efficace ~80 % pour radiquer le transport chronique des organismes sensibles. Cependant, en cas d'anomalie anatomique (par exemple, calculs biliaires ou r naux), l' radication n cessite souvent la fois une antibioth rapie et une correction chirurgicale. Th oriquement, il est possible d' liminer les salmonelles qui causent la fi vre ent rique car elles ne survivent que chez les h tes humains et se propagent par des aliments et de l'eau contamin s. Cependant, compte tenu de la pr valence lev e de la maladie dans les pays en d veloppement qui ne disposent pas d'un syst me ad quat d' vacuation des eaux us es et de traitement de l'eau, cet objectif est actuellement irr aliste. Il convient donc de conseiller aux voyageurs se rendant dans les pays en d veloppement de surveiller attentivement leur consommation de nourriture et d'eau et d'envisager s rieusement de se faire vacciner contre S. typhi. Deux vaccins contre la typho de sont disponibles dans le commerce : (1) Ty21a, un vaccin oral vivant att nu contre S. typhi (administr les jours 1, 3, 5 et 7, avec un rappel tous les 5 ans) ; et (2) Vi CPS, un vaccin parent ral compos de polysaccharide Vi purifi de la capsule bact rienne (administr en une seule dose, avec un rappel tous les 2 ans). L'ancien vaccin parent ral cellules enti res contre la typho de/paratypho de A et B n'est plus homologu , en grande partie cause d'effets secondaires importants, en particulier la fi vre. Un vaccin germes entiers tu par l'ac tone n'est disponible que pour une utilisation par l'arm e am ricaine. L' ge minimum pour la vaccination est de 6 ans pour Ty21a et de 2 ans pour Vi CPS. Dans une m ta-analyse r cente des vaccins pour la pr vention de la fi vre typho de dans les populations des zones end miques, l'efficacit cumul e tait de 48 % pour Ty21a 2,5-3,5 ans et de 55 % pour Vi CPS 3 ans. Bien que les donn es sur les vaccins contre la typho de chez les voyageurs soient limit es, certaines preuves sugg rent que les taux d'efficacit peuvent tre nettement inf rieurs ceux des populations locales dans les zones end miques. l'heure actuelle, il n'existe aucun vaccin homologu contre la fi vre paratypho de. Le vaccin contre la typho de Vi CPS est faiblement immunog ne chez les enfants de <5 ans en raison de ses propri t s ind pendantes des lymphocytes T. Dans le vaccin Vi-rEPA plus r cemment d velopp , le Vi est li une prot ine recombinante non toxique qui est identique l'exotoxine A de Pseudomonas aeruginosa. Chez les enfants de 2 4 ans, deux injections de Vi-rEPA ont induit des r ponses cellulaires T plus lev es et des niveaux plus lev s d'anticorps IgG s riques contre le Vi que le Vi CPS chez les enfants de 5 14 ans. Dans un essai deux doses chez des enfants de 2 5 ans au Vietnam, Vi-rEPA a fourni 91 % d'efficacit 27 mois et 89 % d'efficacit 46 mois et a t tr s bien tol r . Ce vaccin n'est pas encore disponible dans le commerce aux tats-Unis. Des efforts sont en cours pour am liorer l'immunog nicit et r duire le nombre de doses de vaccins oraux vivants att nu s. Le vaccin contre la typho de n'est pas n cessaire pour les voyages internationaux, mais il est recommand aux voyageurs se rendant dans des zones pr sentant un risque mod r lev d'exposition S. typhi, en particulier ceux qui se rendent en Asie du Sud et dans d'autres r gions en d veloppement d'Asie, d'Afrique, des Cara bes, d'Am rique centrale et d'Am rique du Sud et qui seront expos s des aliments et des boissons potentiellement contamin s. Le vaccin contre la typho de doit tre envisag m me pour les personnes pr voyant moins de 2 semaines de voyage dans des zones haut risque. En outre, les travailleurs de laboratoire qui traitent avec S. typhi et les contacts familiaux des porteurs connus de S. typhi doivent tre vaccin s. Parce que l'efficacit protectrice du vaccin peut tre surmont e par les inoculums lev s qui sont couramment rencontr s dans les expositions d'origine alimentaire, la vaccination est un compl ment et non un substitut l' vitement des aliments et des boissons haut risque. La vaccination n'est pas recommand e pour les adultes r sidant dans des zones d'end mie typho de ou pour la prise en charge de personnes susceptibles d'avoir t expos es lors d'une pid mie de source commune. La fi vre ent rique est une maladie d claration obligatoire aux tats-Unis. Chaque service de sant a ses propres directives pour permettre aux manipulateurs d'aliments malades ou colonis s ou aux travailleurs de la sant de retourner au travail. Le syst me de signalement permet aux services de sant publique d'identifier les patients sources potentiels et de traiter les porteurs chroniques afin de pr venir d'autres pid mies. De plus, comme 1 4% des patients infect s par S. typhi deviennent des porteurs chroniques, il est important de surveiller les patients (en particulier les prestatai
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	res de soins aux enfants et les manipulateurs d'aliments) pour d tecter un transport chronique et de traiter cette maladie si cela est indiqu . Aux tats-Unis, le NTS cause environ12 millions de maladies par an, et l'incidence est rest e relativement inchang e au cours des deux derni res d cennies. En 2011, l'incidence de l'infection par le NTS dans ce pays tait de 16,5/100 000 personnes - le taux le plus lev parmi les 10 agents pathog nes ent riques d'origine alimentaire sous surveillance active. Cinq s rotypes repr sentaient plus de la moiti des infections am ricaines au cours de la p riode 1996 2006 : typhimurium (23 %), enteritidis (16 %), newport (10 %), heidelberg (6 %) et javiana (5 %). L'incidence de la salmonellose non typho de est la plus lev e pendant la saison des pluies dans les climats tropicaux et pendant les mois les plus chauds dans les climats temp r s - une tendance qui co ncide avec le pic des pid mies d'origine alimentaire. Les taux de morbidit et de mortalit associ s au NTS sont les plus lev s chez les personnes g es, les nourrissons et les personnes immunod prim es, y compris celles atteintes d'h moglobinopathies, d'infection par le VIH ou d'infections provoquant un blocage du syst me r ticulo-endoth lial (par exemple, bartonellose, paludisme, schistosomiase, histoplasmose). Contrairement S. typhi et S. paratyphi, dont le seul r servoir est l'homme, le NTS peut tre acquis partir de plusieurs r servoirs animaux. La transmission est le plus souvent associ e aux produits alimentaires d'origine animale (en particulier les ufs, la volaille, la viande hach e insuffisamment cuite et les produits laitiers), aux produits frais contamin s par des d chets animaux et au contact avec les animaux ou leur environnement. L'infection S. enteritidis associ e aux ufs de poule est apparue comme une cause majeure de maladie d'origine alimentaire au cours des ann es 1980 et 1990. L'infection par S. enteritidis des ovaires et du tissu oviducte sup rieur des poules entra ne une contamination du contenu des ufs avant le d p t de la coquille. L'infection se propage aux poules pondeuses des troupeaux reproducteurs et par contact avec les rongeurs et le fumier. Le pourcentage d' closions de Salmonella attribu es aux ufs a consid rablement diminu aux tats-Unis, passant de 33 % en 1998-1999 15 % en 2006 2008. Cette diminution refl te probablement l'impact de la r ponse coordonn e de la sant publique Infection S. enteritidis attribu e aux ufs, y compris l'am lioration des mesures de contr le la ferme, la r frig ration et l' ducation des consommateurs et des travailleurs des services alimentaires. La transmission par les ufs contamin s peut tre vit e en faisant cuire les ufs jusqu' ce que le jaune soit solidifi et en pasteurisant les ovoproduits. Malgr ces efforts de lutte, des flamb es d'infection S. enteritidis associ es des ufs en coquille continuent de se produire. En 2010, une pid mie nationale d'infection S. enteritidis a entra n plus de 1900 maladies signal es et le rappel de 500 millions d' ufs. La centralisation de la transformation des aliments et la distribution alimentaire g n ralis e ont contribu l'augmentation de l'incidence des NTS dans les pays d velopp s. Les aliments manufactur s auxquels les r centes pid mies de Salmonella ont t attribu es comprennent le beurre d'arachide ; les produits laitiers, y compris les pr parations pour nourrissons ; et divers aliments transform s, y compris les c r ales emball es pour le petit-d jeuner, la salsa, les plats pr par s congel s et les collations. De grandes pid mies ont galement t associ es des produits frais, notamment des pousses de luzerne, des cantaloup, des mangues, des papayes et des tomates ; ces articles sont contamin s par le fumier ou l'eau sur un seul site et sont ensuite largement distribu s. On estime que 6 % des infections sporadiques Salmonella aux tats-Unis sont attribu es au contact avec des reptiles ou des amphibiens, en particulier des iguanes, des serpents, des tortues et des l zards. L'infection Salmonella associ e aux reptiles entra ne plus souvent une hospitalisation et concerne plus souvent les enfants, y compris les nourrissons, que les autres infections Salmonella. D'autres animaux de compagnie, y compris les h rissons africains, les oiseaux, les rongeurs, les poussins, les canetons, les chiens et les chats, sont galement des sources potentielles de NTS. L'augmentation de la r sistance aux antibiotiques chez les esp ces NTS est un probl me mondial et a t li e l'utilisation g n ralis e d'agents antimicrobiens chez les animaux destin s l'alimentation et en particulier dans les aliments pour animaux. Au d but des ann es 1990, le phage d finitif de S. typhimurium de type 104 (DT104), caract ris par une r sistance au moins cinq antibiotiques (ampicilline, chloramph nicol, streptomycine, sulfamides et t tracyclines ; ACSSuT de type R
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	), est apparu dans le monde entier. En 2010, une r sistance au moins ACSSuT a t signal e dans 4,3 % des isolats de NTS, dont 18,6 % des isolats de S. typhimurium. L'acquisition est associ e l'exposition des animaux de ferme malades et divers produits carn s, y compris le b uf hach non cuit ou insuffisamment cuit. Bien qu'elles ne soient probablement pas plus virulentes que les souches sensibles de S. typhimurium, les souches DT104 sont associ es un risque accru d'infection sanguine et d'hospitalisation. Des souches DT104 r sistantes au DCS et au trim thoprime mergent, notamment au Royaume-Uni. En raison de la r sistance accrue aux antibiotiques conventionnels tels que l'ampicilline et le TMP-SMX, les c phalosporines spectre tendu et les fluoroquinolones sont apparues comme les agents de choix pour le traitement des infections MDR NTS. En 2010, 2,8 % de toutes les souches NTS taient r sistantes la ceftriaxone. La plupart des isolats r sistants la ceftriaxone provenaient d'enfants de moins de 18 ans, chez qui la ceftriaxone est l'antibiotique de choix pour le traitement de l'infection invasive par le NTS. Ces souches contenaient des -lactamases AmpC cod es par des plasmides qui ont probablement t acquises par transfert g n tique horizontal partir de souches d'Escherichia coli chez des animaux producteurs d'aliments - un v nement li l'utilisation g n ralis e de la c phalosporine v t rinaire ceftiofur. Au cours de la derni re d cennie, des souches de DCS NTS (CMI, 0,125-1 g/mL) ont merg et ont t associ es une r ponse retard e et un chec du traitement. En 2009, 2,4 % des isolats de NTS aux tats-Unis taient DCS ou r sistants la ciprofloxacine. Ces souches ont divers m canismes de r sistance, y compris des mutations simples et multiples dans les g nes d'ADN gyrase gyrA et gyrB et des d terminants de r sistance aux quinolones cod s par des plasmides qui peuvent ne pas tre d tect s de mani re fiable par des tests de sensibilit l'acide nalidixique. En 2012, le Clinical Laboratory Standards Institute des tats-Unis a propos un seuil de sensibilit la ciprofloxacine inf rieur ( 0,06 g/mL) pour toutes les esp ces de Salmonella afin de r soudre ce probl me. Actuellement, tant donn que les syst mes de test commerciaux ne contiennent pas de concentrations de ciprofloxacine suffisamment faibles pour permettre l'utilisation de ces points de rupture, les laboratoires doivent d terminer la CMI de la ciprofloxacine par Etest ou une autre m thode alternative. MANIFESTATIONS CLINIQUES Gastro-ent rite L'infection par le NTS entra ne le plus souvent une gastro-ent rite indiscernable de celle caus e par d'autres agents pathog nes ent riques. Des naus es, des vomissements et de la diarrh e se produisent 6 48 heures apr s l'ingestion d'aliments ou d'eau contamin s. Les patients pr sentent souvent des crampes abdominales et de la fi vre (38-39 C ;100,5-102,2 F). Les selles diarrh iques sont g n ralement l ches, non sanglantes et de volume mod r . Cependant, des selles aqueuses de grand volume, des selles sanglantes ou des sympt mes de dysenterie peuvent survenir. Rarement, le NTS provoque une pseudo-appendicite ou une maladie qui imite la maladie inflammatoire de l'intestin. La gastro-ent rite caus e par le NTS est g n ralement auto-limit e. La diarrh e dispara t dans les 3 7 jours et la fi vre dans les 72 heures. Les cultures de selles restent positives pendant 4 5 semaines apr s l'infection et, dans de rares cas de portage chronique (< 1 %), pendant >1 an. Le traitement antibiotique n'est g n ralement pas recommand et peut prolonger le transport des mati res f cales. Les nouveau-n s, les personnes g es et les patients immunod prim s (par exemple, les greff s, les personnes infect es par le VIH) atteints de gastro-ent rite NTS sont particuli rement sensibles la d shydratation et la diss mination et peuvent n cessiter une hospitalisation et un traitement antibiotique. La gastro-ent rite NTS aigu a t associ e un risque trois fois plus lev de dyspepsie et de syndrome du c lon irritable 1 an dans une tude espagnole. 1054 Bact ri mie et infections endovasculaires Jusqu' 8 % des patients atteints de gastro-ent rite NTS d veloppent une bact ri mie ; de ce nombre, 5 10 % d veloppent des infections localis es. La bact ri mie et l'infection m tastatique sont plus fr quentes avec Salmonella choleraesuis et Salmonella dublin et chez les nourrissons, les personnes g es et les patients immunod prim s, en particulier ceux infect s par le VIH. L'infection endovasculaire NTS doit tre suspect e de bact ri mie de haut grade ou persistante, en particulier avec une cardiopathie valvulaire pr existante, une maladie vasculaire ath roscl reuse, une greffe vasculaire proth tique ou un an vrisme de l'aorte. Une art rite doit tre suspect e chez les patients g s pr sentant une fi vre prolong e et des douleurs dorsales, thoraciques ou abdominales se d veloppa
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nt apr s un pisode de gastro-ent rite. L'endocardite et l'art rite sont rares (<1 % des cas), mais sont associ es des complications potentiellement mortelles, notamment une perforation de la valve, un abc s endomyocardique, un thrombus mural infect , une p ricardite, des an vrismes mycosiques, une rupture d'an vrisme, une fistule aorto-ent rique et une ost omy lite vert brale. Dans certaines r gions d'Afrique subsaharienne, le NTS peut tre l'une des causes les plus fr quentes - ou m me la cause la plus fr quente - de bact ri mie chez les enfants. La bact ri mie NTS chez ces enfants n'est pas associ e la diarrh e et a t associ e l' tat nutritionnel et l'infection par le VIH. Infections localis es infections intraabdominales Les infections intraabdominales dues au NTS sont rares et se manifestent g n ralement par des abc s h patiques ou spl niques ou par une chol cystite. Les facteurs de risque comprennent des anomalies anatomiques h patobiliaires (par exemple, des calculs biliaires), une tumeur maligne abdominale et une dr panocytose (en particulier avec des abc s spl niques). L' radication de l'infection n cessite souvent une correction chirurgicale des anomalies et un drainage percutan des abc s. infections du syst me nerveux central La m ningite NTS se d veloppe le plus souvent chez les nourrissons g s de 1 4 mois. Il en r sulte souvent des s quelles graves (y compris des convulsions, une hydroc phalie, un infarctus c r bral et un retard mental), avec jusqu' 60 % de d c s. D'autres infections rares du syst me nerveux central comprennent la ventriculite, l'empy me sous-dural et les abc s c r braux. pInfections pulmonaires Les infections pulmonaires du SNS se pr sentent g n ralement sous la forme d'une pneumonie lobaire, et les complications comprennent l'abc s pulmonaire, l'empy me et la formation d'une fistule broncho-populaire. La majorit des cas surviennent chez des patients atteints de cancer du poumon, de maladie pulmonaire structurelle, de dr panocytose ou d'utilisation de glucocortico des. Infections urinaires et g nitales Les infections urinaires caus es par le NTS se pr sentent sous forme de cystite ou de py lon phrite. Les facteurs de risque comprennent la malignit , l'urolithiase, les anomalies structurelles, l'infection par le VIH et la transplantation r nale. Les infections g nitales du SNS sont rares et comprennent les abc s ovariens et testiculaires, la prostatite et l' pididymite. Comme d'autres infections focales, les infections des voies g nitales et urinaires peuvent tre compliqu es par la formation d'abc s. infections des os, des articulations et des tissus mous L'ost omy lite Salmonella affecte le plus souvent le f mur, le tibia, l'hum rus ou les vert bres lombaires et est le plus souvent observ e en association avec la dr panocytose, les h moglobinopathies ou les maladies osseuses pr existantes (par exemple, les fractures). Un traitement antibiotique prolong est recommand pour diminuer le risque de rechute et d'ost omy lite chronique. L'arthrite septique survient dans la m me population de patients que l'ost omy lite et implique g n ralement les articulations du genou, de la hanche ou de l' paule. L'arthrite r active peut suivre une gastro-ent rite NTS et est observ e le plus fr quemment chez les personnes atteintes de l'antig ne d'histocompatibilit HLA-B27. Le NTS peut rarement causer des infections des tissus mous, g n ralement sur les sites de traumatisme local chez les patients immunod prim s. Le diagnostic d'infection par le NTS est bas sur l'isolement de l'organisme partir de selles fra chement pass es ou de sang ou d'un autre liquide corporel normalement st rile. Toutes les salmonelles isol es dans les laboratoires cliniques doivent tre envoy es aux services de sant publique locaux pour le s rotypage. Des h mocultures doivent tre effectu es chaque fois qu'un patient a une fi vre prolong e ou r currente. Une infection endovasculaire doit tre suspect e en cas de bact ri mie de haut grade (>50 % de trois h mocultures positives ou plus). L' chocardiographie, la tomodensitom trie (CT) et la num risation des globules blancs marqu s l'indium sont utilis es pour identifier une infection localis e. Lorsqu'une autre infection localis e est suspect e, le liquide articulaire, le drainage des abc s ou le liquide c phalo-rachidien doivent tre cultiv s, comme cliniquement indiqu . Les antibiotiques ne doivent pas tre utilis s syst matiquement pour traiter la gastro-ent rite non compliqu e du SNS. Les sympt mes sont g n ralement auto-limit s et la dur e de la fi vre et de la diarrh e n'est pas significativement diminu e par l'antibioth rapie. De plus, le traitement antibiotique a t associ une augmentation des taux de rechute, un transport gastro-intestinal prolong et des r actions ind sirables aux m dicaments. La d shydratation secondaire la diarrh e doit tre trait e avec un remplacement liquide et lectrolytique
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	. Un traitement antibiotique pr ventif (tableau 190-2) doit tre envisag pour les patients pr sentant un risque accru d'infection invasive par le NTS, y compris les nouveau-n s (probablement jusqu' l' ge de 3 mois) ; les personnes de plus de 50 ans soup onn es d'ath roscl rose ; et les patients pr sentant une immunosuppression, des anomalies valvulaires ou endovasculaires cardiaques ou une maladie articulaire importante. Le traitement doit consister en un antibiotique oral ou IV administr pendant 48 72 h ou jusqu' ce que le patient devienne afebrile. Les personnes immunod prim es peuvent avoir besoin de 7 14 jours de traitement. Le <1 % des personnes qui d veloppent un transport chronique de NTS devraient recevoir un traitement antibiotique prolong , comme d crit ci-dessus pour le transport chronique de S. typhi. En raison de la pr valence croissante de la r sistance aux antibiotiques, le traitement empirique de la bact ri mie NTS potentiellement mortelle ou de l'infection NTS focale doit inclure une c phalosporine de troisi me g n ration ou une fluoroquinolone (Tableau 190-2). Si la bact ri mie est de bas grade (<50% des h mocultures positives), le patient doit tre trait pendant 7 14 jours. Les patients atteints du VIH/sida et de la bact ri mie NTS doivent recevoir 1 2 semaines d'antibioth rapie IV suivie de 4 semaines de traitement oral avec un aConsider pour les nouveau-n s ; les personnes de plus de 50 ans pr sentant une maladie vasculaire ath roscl reuse possible ; et les patients pr sentant une immunosuppression, une greffe endovasculaire ou une proth se articulaire. bOu ofloxacine, 400 mg deux fois par jour (PO). cConsider sur une base individuelle pour les patients atteints de diarrh e s v re et de forte fi vre qui n cessitent une hospitalisation. dOu c fotaxime, 2 g toutes les 8 h (IV). Fluoroquinolones Les patients dont les infections r cidivent apr s ce traitement doivent recevoir un traitement suppressif long terme par une fluoroquinolone ou TMP-SMX, comme indiqu par les sensibilit s bact riennes. Si le patient pr sente une endocardite ou une art rite, un traitement pendant 6 semaines par un antibiotique -lactame IV (tel que la ceftriaxone ou l'ampicilline) est indiqu . La ciprofloxacine IV suivie d'un traitement oral prolong est une option, mais l'exp rience publi e est limit e. Une r section chirurgicale pr coce des an vrismes infect s ou d'autres sites endovasculaires infect s est recommand e. Les patients avec des greffes vasculaires proth tiques infect es qui ne peuvent pas tre r s qu es ont t maintenus avec succ s sous traitement oral suppressif chronique. Pour les infections extra-intestinales non vasculaires, un traitement antibiotique de 2 4 semaines (selon le site d'infection) est g n ralement recommand . En cas d'ost omy lite chronique, d'abc s ou d'infection urinaire ou h patobiliaire associ e des anomalies anatomiques, une r section chirurgicale ou un drainage peut tre n cessaire en plus d'un traitement antibiotique prolong pour radiquer l'infection. Malgr les efforts d ploy s grande chelle pour pr venir ou r duire la contamination bact rienne des produits alimentaires d'origine animale et pour am liorer l' ducation et la formation en mati re de s curit alimentaire, les baisses r centes de l'incidence des NTS aux tats-Unis ont t modestes par rapport celles d'autres agents pathog nes d'origine alimentaire. Cette observation refl te probablement l' pid miologie complexe du NTS. L'identification de strat gies efficaces de r duction des risques n cessite un suivi de chaque tape de la production alimentaire, de la manipulation des produits animaux ou v g taux crus la pr paration des aliments finis. Les aliments contamin s peuvent tre consomm s en toute s curit par pasteurisation, irradiation ou cuisson appropri e. Tous les cas d'infection par le NTS doivent tre signal s aux services de sant publique locaux, car le suivi et la surveillance de ces cas peuvent identifier la ou les sources d'infection et aider les autorit s anticiper les grandes pid mies. Enfin, l'utilisation prudente d'agents antimicrobiens chez l'homme et l'animal est n cessaire pour limiter l' mergence de Salmonella MDR. shigellose Philippe J. Sansonetti, Jean Bergounioux La d couverte de Shigella comme agent tiologique de la dysenterie - un syndrome clinique de fi vre, de crampes intestinales et de passage fr quent de petites selles sanglantes et mucopurulentes - est attribu e au microbiologiste japonais Kiyoshi Shiga, qui a isol le bacille de Shiga (maintenant connu sous le nom de 191 Shigella dysenteriae type 1) des selles des patients en 1897 lors d'une pid mie de dysenterie importante et d vastatrice. Shigella ne peut pas tre distingu d'Escherichia coli par hybridation de l'ADN et reste une esp ce distincte uniquement pour des raisons historiques et cliniques. Shigella est une bact rie gram-n gative non sporulante qui, contrairement
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	E. coli, est non mobile et ne produit pas de gaz partir de sucres, d carboxylate la lysine ou hydrolyse l'arginine. Certains s rovars produisent de l'indole, et des souches occasionnelles utilisent de l'ac tate de sodium. Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii et Shigella sonnei (s rogroupes A, B, C et D, respectivement) peuvent tre diff renci s sur la base de caract ristiques biochimiques et s rologiques. Le s quen age du g nome de E. coli K12, S. flexneri 2a, S. sonnei, S. dysenteriae type 1 et S. boydii a r v l que ces esp ces ont ~93% de g nes en commun. Les trois principales signatures g nomiques de Shigella sont (1) un plasmide de virulence de 215 kb qui porte la plupart des g nes n cessaires la pathog nicit (en particulier la capacit invasive) ; (2) l'absence ou l'alt ration de s quences g n tiques codant pour des produits (par exemple, la lysine d carboxylase) qui, s'ils taient exprim s, att nueraient la pathog nicit ; et (3) chez S. dysenteriae de type 1, la pr sence de g nes 1055 codant pour la toxine Shiga, une cytotoxine puissante. Le tractus intestinal humain repr sente le principal r servoir de Shigella, que l'on trouve galement (quoique rarement) chez les partenaires sup rieurs. tant donn que l'excr tion des shigelles est plus importante dans la phase aigu de la maladie, les bact ries sont transmises le plus efficacement par la voie f cale-orale par transport manuel ; cependant, certaines pid mies refl tent une transmission d'origine alimentaire ou hydrique. Dans les zones pauvres, Shigella peut tre transmis par les mouches. Le niveau lev d'infectiosit de Shigella se refl te dans le tr s petit inoculum requis pour l'infection exp rimentale des volontaires (100 unit s formant colonie [UFC]), dans les taux d'attaque tr s lev s lors des pid mies dans les garderies (33-73 %) et dans les taux lev s de cas secondaires chez les membres de la famille des enfants malades (26-33 %). La shigellose peut galement tre transmise sexuellement. Tout au long de l'histoire, les pid mies de Shigella se sont souvent produites dans des contextes de surpopulation humaine dans des conditions de mauvaise hygi ne, par exemple parmi les soldats des arm es en campagne, les habitants des villes assi g es, les groupes en p lerinage et les r fugi s dans les camps. Les pid mies suivent un sch ma cyclique dans des r gions telles que le sous-continent indien et l'Afrique subsaharienne. Ces pid mies d vastatrices, qui sont le plus souvent caus es par S. dysenteriae de type 1, se caract risent par des taux d'attaque et de mortalit lev s. Au Bangladesh, par exemple, une pid mie caus e par S. dysenteriae de type 1 a t associ e une augmentation de 42 % du taux de mortalit chez les enfants de 1 4 ans. En dehors de ces pid mies, la shigellose est principalement une maladie end mique, avec 99 % des cas survenant dans les pays en d veloppement et les pr valences les plus lev es dans les zones les plus pauvres, o l'hygi ne personnelle et g n rale est inf rieure aux normes. Les isolats de S. flexneri pr dominent dans les r gions les moins d velopp es, tandis que S. sonnei est plus r pandu dans les pays conomiquement mergents et dans le monde industrialis . Pr valence dans le monde en d veloppement Dans une revue publi e sous les auspices de l'Organisation mondiale de la sant (OMS), le nombre annuel total de cas en 1966 1997 a t estim 165 millions, et 69 % de ces cas sont survenus chez des enfants de moins de 5 ans. Dans cette revue, le nombre annuel de d c s a t calcul entre 500 000 et 1,1 million. Des donn es plus r centes (2000 2004) provenant de six pays asiatiques indiquent que, m me si l'incidence de la shigellose reste stable, les taux de mortalit associ s cette maladie ont peut- tre consid rablement diminu , peut- tre en raison de l'am lioration de l' tat nutritionnel. Cependant, l'utilisation extensive et essentiellement incontr l e d'antibiotiques, qui peut galement expliquer la baisse des taux de mortalit , a augment le taux d' mergence de souches de Shigella multir sistantes. Une tude prospective cas-t moins appari e de 2013 portant sur des enfants de <5 ans souligne l'importance de Shigella dans le fardeau et l' tiologie des maladies diarrh iques dans les pays en d veloppement. Shigella est l'un des quatre principaux agents pathog nes associ s la diarrh e mod r e s v re et est maintenant class premier parmi les enfants de 12 59 mois. Ces cas mod r s graves repr sentent une augmentation de 8,5 fois de l'incidence de la mortalit par rapport la mortalit moyenne li e aux maladies diarrh iques. Les auteurs de l' tude concluent que Shigella reste un agent pathog ne majeur cibler par les programmes de soins de sant . Une complication souvent n glig e de la shigellose est l'alt ration court et long terme de l' tat nutritionnel des enfants infect s dans les zones end miques. Combin e l'anorexie, l'ent r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	opathie exsudative r sultant d'abrasions muqueuses contribue une d t rioration rapide de l' tat nutritionnel du patient. La shigellose est donc un facteur majeur de retard de croissance chez les enfants des pays en d veloppement. Avec un pic d'incidence dans la population p diatrique, la shigellose end mique est rare chez les adultes jeunes et d' ge moyen, probablement en raison d'une immunit naturellement acquise. L'incidence augmente ensuite nouveau dans la population g e. Pr valence dans le monde industrialis Dans les populations p diatriques, des pid mies locales se produisent lorsque des politiques d'hygi ne appropri es et adapt es ne sont pas mises en uvre dans les tablissements de groupe tels que les garderies et les institutions pour retard s mentaux. Chez les adultes, comme chez les enfants, des cas sporadiques se produisent chez les voyageurs revenant de zones end miques, et de rares pid mies de taille variable peuvent suivre des infections d'origine hydrique ou alimentaire. 1056 PATHOGEN SE ET PATHOLOGIE ARN ribosomique 28S. Ce processus conduit l'inhibition de la liaison de l'infection Shigella se produit essentiellement par contamination orale via l'amino-acyl-ARNt la sous-unit ribosomique 60S et donc une transmission f cale-orale directe g n rale, l'organisme tant mal adapt l'arr t de la biosynth se des prot ines cellulaires. Les toxines de Shiga sont transf r es de survivre dans l'environnement. La r sistance aux conditions de faible pH permet l'intestin de p n trer dans la circulation. Apr s la liaison des toxines aux cellules cibles des shigelles pour survivre au passage travers la barri re gastrique, une capacit qui, dans le rein, peut entra ner des alt rations physiopathologiques h molytiques - peut expliquer en partie pourquoi un petit inoculum (aussi peu que 100 UFC) est un syndrome suf-ur mique (Shu ; voir ci-dessous). suffisant pour provoquer une infection. La diarrh e aqueuse qui pr c de habituellement les MANIFESTATIONS CLINIQUES du syndrome dysent rique est attribuable une s cr tion active et une r absorption anormale de l'eau-a La pr sentation et la gravit de la shigellose d pendent dans une certaine mesure de l'effet s cr toire au niveau j junal d crit chez les singes infect s exp rimentalement sur le s rotype infectant, mais encore plus sur l' ge et les singes immuno-rh sus. Cette purge initiale est probablement due la logique et l' tat nutritionnel combin s de l'h te. Pauvret et mauvaise qualit d'action d'une ent rotoxine (ShET-1) et inflammation des muqueuses. L'hygi ne est fortement li e au nombre et la gravit du syndrome dysent rique diarrh ique, se manifestant par des selles sanglantes et mucopurulentes, des pisodes, en particulier chez les enfants <5 ans qui ont t sevr s. refl te l'invasion de la muqueuse. La shigellose volue g n ralement en quatre phases : incubation, La pathogen se de Shigella est essentiellement d termin e par une diarrh e importante, la dysenterie et la phase post-infectieuse. Le plasmide de virulence d'incubation de 214 kb comprenant ~100 g nes, dont 25 durent g n ralement 1 4 jours mais peuvent durer jusqu' 8 jours. Un syst me de s cr tion typique de type III qui s'ins re dans les manifestations m morielles est la fi vre transitoire, la diarrh e aqueuse limit e, le malaise, la brane de la cellule h te pour permettre aux effecteurs de transiter de la bact rie et l'anorexie. Les signes et sympt mes peuvent aller du cytoplasme abdominal l ger au cytoplasme de la cellule h te (Fig. 191-1). Les bact ries sont ainsi g nantes pour les crampes s v res, la diarrh e, la fi vre, les vomissements et le t nesme. capables d'envahir les cellules pith liales intestinales en induisant leur propre absorption. Les manifestations sont g n ralement exacerb es chez les enfants, avec une temp rance apr s le franchissement initial de la barri re pith liale par les cellules M (les tures allant jusqu' 40 -41 C (104,0 -105,8 F) et une anorexie plus s v re et des cellules pith liales transfocalisantes sp cialis es dans la diarrh e pi-eauuse associ e aux follicules. Cette phase initiale peut repr senter le seul manith lium clinique qui recouvre les nodules lympho des muqueux). Les organismes festation de la shigellose, en particulier dans les pays d velopp s. Sinon, induire l'apoptose des macrophages r sidents sous- pith liaux. Une fois l'int rieur, la dysenterie suit en quelques heures ou quelques jours et se caract rise par un cytoplasme des cellules pith liales intestinales, les effecteurs de Shigella d clenchent l'excr tion perturb e de petits volumes de selles muco-purulentes sanglantes r arrangements cytosquelettiques n cessaires pour diriger l'absorption de l'organisme avec une augmentation du t nesme et des crampes abdominales. ce stade, Shigella p n tre dans la cellule pith liale. La vacuole contenant Shigella produit alors rapidement une colite aigu impliquant principalement le c lon dist
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	al et le rectum. lys e, lib rant des bact ries dans le cytosol. Contrairement la plupart des syndromes diarrh iques, les syndromes dysent riques pr sentent rarement des shigelles intracellulaires. Ensuite, utilisez des composants cytosquelettiques pour propulser avec la d shydratation comme caract ristique majeure. L'endoscopie montre un d me l'int rieur de la cellule infect e ; lorsque l'organisme en mouvement et la muqueuse h morragique, avec des ulc rations et ventuellement une membrane cellulaire h te sus-jacente, entrent en contact, des protub rances cellulaires se forment et exsudent ressemblant des pseudomembranes. L' tendue des l sions est engloutie par les cellules voisines. Cette s rie d' v nements permet une bact -relation avec le nombre et la fr quence des selles et avec le degr de propagation de cellule cellule du rial. perte de prot ines par des m canismes exsudatifs. La plupart des pisodes sont des cytokines auto-limit es lib r es par un nombre croissant d' pis intestinaux infect s et disparaissent sans traitement en 1 semaine. Avec un traitement appropri , les cellules th liales attirent un nombre accru de cellules immunitaires (en particulier la r cup ration a lieu en quelques jours une semaine, sans s quelles. les leucocytes polymorphonucl aires [PMN]) vers le site infect , donc des complications aigu s mena ant le pronostic vital sont observ es le plus souvent en d stabilisant davantage la barri re pith liale, en exacerbant l'inflammation, en dren <5 ans (en particulier ceux qui sont mal nourris) et en conduisant la colite aigu qui caract rise la shigellose. Preuves et chez les patients g s. Les facteurs de risque de d c s dans un cas cliniquement grave indiquent que certains effecteurs inject s par le syst me de s cr tion de type III peuvent inclure une diarrh e non h matog ne, une d shydratation mod r e s v re, contr ler l' tendue de l'inflammation, facilitant ainsi la survie bact rienne. La bact ri mie, l'absence de fi vre, la sensibilit abdominale et la toxine pro-Shiga rectale produite par S. dysenteriae de type 1 augmentent la disparition de la maladie. Les complications majeures sont principalement intestinales (par exemple, gravit toxique. Cette toxine appartient un groupe de toxines prot iques A1-B5 dont le m gac lon, les perforations intestinales, le prolapsus rectal) ou la sous-unit B m tabolique se lie au r cepteur globotriaosylc ramide sur la cible (par exemple, hypoglyc mie, hyponatr mie, d shydratation). La bact ri mie est une surface cellulaire rare et dont la sous-unit A catalytique est internalis e par le r cepteur et est signal e le plus souvent dans l'endocytose s v rement mal nourrie et m di e par le VIH et interagit avec la machinerie sous-cellulaire chez les patients infect s. Des alt rations de la conscience, y compris des convulsions, inhibent la synth se des prot ines en exprimant l'activit de l'ARN N-glycosidase sur le d lire et le coma, peuvent survenir, en particulier chez les enfants de moins de 5 ans, et sont associ es un mauvais pronostic ; la fi vre et les alt rations m taboliques graves sont plus souvent les principales causes d'alt ration de la conscience que la m ningite ou le syndrome d'Ekiri (enc phalopathie toxique associ e une posture bizarre, un d me c r bral et une d g n rescence graisseuse des visc res), dont l'activation a t rapport e principalement chez les enfants japonais. La NF- B caus e par l'ACI La pneumonie, la vaginite et la k ratoconjonctivite due Shigella sont rarement rapport es. En l'absence de malnutrition grave, des manifestations cliniques graves et tr s inhabituelles, telles que la m ningite, peuvent tre des IpaB de type III li es des d fauts g n tiques dans les s cr tions de la fonction immunitaire inn e (c'est- -dire un d ficit en kinase 4 associ e au r cepteur IL-1 IpaA de l'interleukine 1 [IRAK-4]) et peuvent n cessiter Perturbation de l'investigation g n tique pith liale. barri re de perm abilit par les PMN Apoptose des macrophages Deux complications particuli rement importantes sont le m gac lon toxique et le Shu. M gac lon toxique Invasion massive de La survie bact rienne est une cons quence de l'inflammation s v re prolongeant l' pith lium Initiation de l'inflammation de la couche musculaire lisse du c lon et provoquant une paralysie et une dilatation. La patiente pr sente une distension abdominale et une sensibilit , avec ou FIGURE 191-1 Strat gie invasive de Shigella flexneri. IL, interleukine ; NF- B, facteur nucl aire sans signes de p ritoni B localis ou g n ralis ; NLR, r cepteur de type NOD ; PMN, leucocyte polymorphonucl aire. La radiographie abdominale montre de mani re caract ristique une dilatation marqu e du c lon transversal (avec la plus grande distension dans les segments ascendants et descendants) ; une empreinte du pouce caus e par un d me inflammatoire des muqueuses ; et une perte du sch ma haustral normal associ aux pseudopolypes, s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	' tendant souvent dans la lumi re. La pneumatose colique est une d couverte occasionnelle. En cas de perforation, des signes radiographiques de pneumop ritoine peuvent tre apparents. Facteurs pr disposants (par exemple, hypokali mie et utilisation d'opio des, d'anticholinergiques, loper-amide, graines de psyllium et antid presseurs) doivent tre tudi s. La toxine Shiga produite par S. dysenteriae de type 1 a t associ e des pays, o E. coli ent roh morragique (EHEC) pr domine en tant qu'agent tiologique de ce syndrome. Le Shu est une complication pr coce qui se d veloppe le plus souvent apr s plusieurs jours de diarrh e. L'examen clinique montre une p leur, une asth nie et une irritabilit et, dans certains cas, des saignements du nez et des gencives, une oligurie et un d me croissant. Le Shu est une an mie h molytique non immunitaire (test de Coombs n gatif) d finie par une triade diagnostique : an mie h molytique microangiopathique (taux d'h moglobine g n ralement <80 g/L [<8 g/dL]), thrombocytop nie (gravit l g re mod r e ; g n ralement <60 000 plaquettes/ L) et insuffisance r nale aigu due une thrombose des capillaires glom rulaires (avec des taux de cr atinine nettement lev s). L'an mie est s v re, avec des globules rouges fragment s (schizocytes) dans le frottis p riph rique, des concentrations s riques lev es de lactate la d shydrog nase et l'h moglobine circulant librement, et un nombre lev de r ticulocytes. L'insuffisance r nale aigu survient dans 55 70 % des cas ; cependant, la fonction r nale se r tablit dans la plupart de ces cas (jusqu' 70 % dans diverses s ries). Des r actions leuc mo des, avec un nombre de leucocytes de 50 000/ L, sont parfois not es en association avec le Shu. La complication immunologique post-infectieuse connue sous le nom d'arthrite r active peut se d velopper des semaines ou des mois apr s la shigellose, en particulier chez les patients exprimant l'antig ne d'histocompatibilit HLA-B27. Environ 3 % des patients infect s par S. flexneri d veloppent plus tard ce syndrome, avec de l'arthrite, de l'inflammation oculaire et de l'ur trite - une maladie qui peut durer des mois ou des ann es et qui peut voluer vers une arthrite chronique difficile traiter. L'arthropathie post-infectieuse ne survient qu'apr s une infection par S. flexneri et non apr s une infection par les autres s rotypes de Shigella. Le diagnostic diff rentiel chez les patients pr sentant un syndrome dysent rique d pend du contexte clinique et environnemental. Dans les zones en d veloppement, une diarrh e infectieuse caus e par d'autres bact ries pathog nes invasives (Salmonella, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Yersinia enterocolitica) ou des parasites (Entamoeba histolytica) doit tre envisag e. Seuls les examens bact riologiques et parasitologiques des selles peuvent vraiment diff rencier ces agents pathog nes. Une premi re pouss e de maladie inflammatoire de l'intestin, telle que la maladie de Crohn ou la colite ulc reuse (chap. 351), doit tre envisag e chez les patients des pays industrialis s. Malgr la similitude des sympt mes, l'anamn se fait la distinction entre la shigellose, qui suit g n ralement un voyage r cent dans une zone end mique, et ces autres conditions. L'examen microscopique des frottis de selles montre des trophozo tes rythrophagocytaires avec tr s peu de PMN dans l'infection E. histolytica, alors que les infections ent ro-invasives bact riennes (en particulier la shigellose) sont caract ris es par un nombre lev de PMN dans chaque champ microscopique. Cependant, comme la shigellose ne se manifeste souvent que par une diarrh e aqueuse, des tentatives syst matiques d'isolement de Shigella sont n cessaires. L ' talon-or pour le diagnostic de l'infection Shigella reste l'isolement et l'identification de l'agent pathog ne partir de mati res f cales. Une difficult majeure, en particulier dans les zones end miques o les installations de laboratoire ne sont pas imm diatement disponibles, est la fragilit de Shigella et sa disparition fr quente pendant le transport, en particulier avec des changements rapides de temp rature et de pH. En l'absence d'un milieu d'enrichissement fiable, une solution saline de glyc rol tamponn e ou un milieu Cary-Blair peut tre utilis comme milieu de r tention, mais une inoculation rapide sur le milieu d'isolement est essentielle. La probabilit d'isolement est plus lev e si la partie des selles qui contient des mati res sanglantes et/ou mucopurulentes est directement pr lev e. Les couvillons rectaux peuvent tre utilis s, car ils offrent le taux le plus lev d'isolement r ussi pendant la phase aigu de la maladie. Les h mocultures sont positives dans moins de 5 % des cas, mais doivent tre effectu es lorsqu'un patient pr sente un tableau clinique de septic mie s v re. En plus d'un traitement rapide, l'utilisation de plusieurs milieux augmente la probabilit de r ussite de l'isolement :
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	un milieu non s lectif tel que le lactose de g lose bromocr sol-violet ; un milieu de faible s lectivit tel que le MacConkey ou le bleu d' osine-m thyl ne ; et un milieu de haute s lectivit tel que la g lose Hektoen, Salmonella-Shigella ou xylose-lysine-d soxycholate. Apr s incubation sur ces milieux pendant 12 18 h 37 C (98,6 F), les shigelles apparaissent comme des colonies ne fermentant pas le lactose qui mesurent 0,5 1 mm de diam tre et ont une surface convexe, translucide et lisse. Les colonies suspect es sur milieu non s lectif ou de faible s lectivit peuvent tre repiqu es sur un milieu de haute s lectivit avant d' tre sp cifiquement identifi es ou peuvent tre identifi es directement par les syst mes commerciaux standards sur la base de quatre caract ristiques principales : la positivit au glucose (g n ralement sans production de gaz), la n gativit au lactose, la n gativit au H2S et le manque de motilit . Les quatre s rogroupes de Shigella (A D) peuvent ensuite tre diff renci s par des caract ristiques suppl mentaires. Cette approche ajoute du temps et de la difficult au processus d'identification ; cependant, apr s le diagnostic pr sum , l'utilisation de m thodes s rologiques (par exemple, l'agglutination sur lame, avec des antis rums sp cifiques au groupe et au type) doit tre envisag e. Les antis rums sp cifiques un groupe sont largement disponibles ; en revanche, en raison du grand nombre de s rotypes et de sous-s rotypes, les antis rums sp cifiques un type sont rares et plus chers et sont donc souvent limit s aux laboratoires de r f rence. En tant que maladie ent ro-invasive, la shigellose n cessite un traitement antibiotique. Depuis le milieu des ann es 1960, cependant, l'augmentation de la r sistance de multiples m dicaments a t un facteur dominant dans les d cisions de traitement. Les taux de r sistance d pendent fortement de la zone g ographique. La propagation clonale de souches particuli res et le transfert horizontal de d terminants de r sistance, en particulier via les plasmides et les transposons, contribuent la multir sistance aux m dicaments. Le statut mondial actuel, c'est- -dire des taux lev s de r sistance aux antibiotiques classiques de premi re intention tels que l'amoxicilline, a conduit un passage rapide aux quinolones telles que l'acide nalidixique. Cependant, la r sistance ces quinolones de g n ration pr coce a galement merg et s'est propag e rapidement la suite de mutations chromosomiques affectant l'ADN gyrase et la topoisom rase IV ; cette r sistance a n cessit l'utilisation de quinolones de g n ration ult rieure comme antibiotiques de premi re intention dans de nombreux domaines. Par exemple, un examen des ant c dents de r sistance aux antibiotiques de Shigella en Inde a r v l qu'apr s leur introduction la fin des ann es 1980, les quinolones de deuxi me g n ration norfloxacine, ciprofloxacine et ofloxacine taient tr s efficaces dans le traitement de la shigellose, y compris les cas caus s par des souches multir sistantes de S. dysenteriae de type 1. Cependant, les enqu tes sur les pid mies ult rieures en Inde et au Bangladesh ont d tect une r sistance la norfloxacine, la ciprofloxacine et l'ofloxacine dans 5 % des isolats. L'incidence de la multir sistance aux m dicaments est parall le l'utilisation g n ralis e et incontr l e des antibiotiques et appelle l'utilisation rationnelle de m dicaments efficaces. En raison de la transmissibilit facile de Shigella, les recommandations actuelles de sant publique aux tats-Unis sont que chaque cas soit trait avec des antibiotiques. La ciprofloxacine est recommand e comme traitement de premi re intention. Un certain nombre d'autres m dicaments ont t test s et se sont r v l s efficaces, notamment la ceftriaxone, l'azithromycine, le pivm cillinam et certaines quinolones de cinqui me g n ration. Alors que les infections caus es par Shigella non dysenteriae chez les personnes immunocomp tentes sont syst matiquement trait es par un traitement antibiotique de 3 jours, il est recommand que les infections S. dysenteriae de type 1 soient trait es pendant 5 jours et que les infections Shigella chez les patients immunod prim s soient trait es pendant 7 10 jours. Le traitement de la shigellose doit tre adapt au contexte clinique, en reconnaissant que les patients les plus fragiles sont les enfants <5 ans, qui repr sentent les deux tiers de tous les cas dans le monde. Il existe peu de donn es sur l'utilisation des quinolones chez les enfants, mais la dysenterie induite par Shigella est une indication bien connue Azithromycine 6 20 mg/kg 1-1,5 g Co t mergence rapide de la r sistance et propagation d'autres bact ries Source : Donn es de catalogage avant publication de la biblioth que de l'OMS : Directives pour le contr le de la shigellose, y compris les pid mies dues Shigella dysenteriae de type 1 (www.who.int/cholera/ publications/shigellosis/en/).
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de leur utilisation La demi-vie de la ciprofloxacine est plus longue chez les nourrissons que chez les personnes g es. La dose de ciprofloxacine g n ralement recommand e pour les enfants est de 30 mg/kg par jour en deux prises fractionn es. Les adultes vivant dans des zones o les normes d'hygi ne sont lev es sont susceptibles de d velopper une maladie plus l g re et de plus courte dur e, tandis que les nourrissons dans les zones end miques peuvent d velopper une dysenterie s v re, parfois mortelle. Dans le premier cas, le traitement restera minimal et la preuve bact riologique de l'infection viendra souvent apr s la disparition des sympt mes ; dans le second, un traitement antibiotique et des mesures plus agressives, pouvant inclure la r animation, sont souvent n cessaires. L'infection Shigella provoque rarement une d shydratation importante. pays industrialis s) sont rares. Dans les pays en d veloppement, la malnutrition reste le principal indicateur de d c s li s la diarrh e, soulignant l'importance de la nutrition dans la prise en charge pr coce. La r hydratation doit tre orale, moins que le patient ne soit dans le coma ou en tat de choc. En raison de l'efficacit am lior e de la solution de r hydratation orale osmolarit r duite (en particulier pour les enfants atteints de diarrh e aigu non chol rique), l'OMS et l'UNICEF recommandent maintenant une solution standard de 245 mOsm/L (sodium, 75 mmol/L ; chlorure, 65 mmol/L ; glucose [anhydre], 75 mmol/L ; potassium, 20 mmol/L ; citrate, 10 mmol/L). Dans la shigellose, le transport coupl du sodium au glucose peut tre affect de mani re variable, mais la th rapie de r hydratation orale reste la forme de r hydratation la plus facile et la plus efficace, en particulier dans les cas graves. La nutrition doit tre commenc e d s que possible apr s la fin de la r hydratation initiale. Le ravitaillement pr coce est s r, bien tol r et cliniquement b n fique. tant donn que l'allaitement r duit les pertes diarrh iques et le besoin de r hydratation orale chez les nourrissons, il doit tre maintenu en l'absence de contre-indications (par exemple, infection par le VIH chez la m re). TH RAPIE NON SPECIFIQUE A BASE DE SYMPTOMES Des agents antimotilit ont t impliqu s dans une fi vre prolong e chez des volontaires atteints de shigellose. Ces agents sont soup onn s d'augmenter le risque de m gac lon toxique et seraient responsables du Shu chez les enfants infect s par des souches EHEC. Pour des raisons de s curit , il est pr f rable d' viter les agents antimotilit dans les diarrh es sanglantes. Il n'y a pas de consensus sur le meilleur traitement pour le m ga-colon toxique. Le patient doit tre valu fr quemment par des quipes m dicales et chirurgicales. L'an mie, la d shydratation et les d ficits lectrolytiques (en particulier l'hypokali mie) peuvent aggraver l'atonie colique et doivent tre trait s activement. L'aspiration nasogastrique aide d gonfler le c lon. La nutrition parent rale ne s'est pas av r e b n fique. La fi vre persistant au-del de 48 72 h soul ve la possibilit d'une perforation locale ou d'un abc s. La plupart des tudes recommandent la colectomie si, apr s 48 72 h, la distension colique persiste. Cependant, certains m decins recommandent de poursuivre le traitement m dical jusqu' 7 jours si le patient semble s'am liorer cliniquement malgr la persistance du m gac lon sans perforation libre. La perforation intestinale, isol e ou compliquant le m gac lon toxique, n cessite un traitement chirurgical et un soutien m dical intensif. Le prolapsus rectal doit tre trait d s que possible. Avec le fournisseur de soins de sant utilisant des gants chirurgicaux ou un chiffon humide doux et chaud et le patient en position genou-poitrine, le rectum prolab est doucement repouss en place. Si l' d me de la muqueuse rectale est vident (rendant la r int gration difficile), il peut tre r duit osmotiquement par l'application d'une gaze impr gn e d'une solution chaude de sulfate de magn sium satur . Le prolapsus rectal rechute souvent mais se r sout g n ralement avec la r solution de la dysenterie. Le Shu doit tre trait par restriction d'eau, y compris l'arr t de la solution de r hydratation orale et de l'alimentation riche en potassium. Une h mofiltration est g n ralement n cessaire. Il est recommand de se laver les mains apr s la d f cation ou la manipulation des excr ments des enfants et avant la manipulation des aliments. La d contamination des selles (par exemple, avec de l'hypochlorite de sodium), ainsi qu'un protocole de nettoyage pour le personnel m dical ainsi que pour les patients, se sont r v l s utiles pour limiter la propagation de l'infection lors des pid mies de Shigella. Id alement, les patients devraient avoir une culture de selles n gative avant que leur infection ne soit consid r e comme gu rie. Les r cidives sont rares si les mesures th rapeutiques et pr ventives sont correctement
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mises en uvre. Bien que plusieurs candidats-vaccins parent raux vivants att nu s par voie orale et par sous-unit aient t produits et fassent actuellement l'objet d'essais cliniques, aucun vaccin contre la shigellose n'est actuellement disponible. Surtout compte tenu de la progression rapide de la r sistance aux antibiotiques Shigella, un vaccin est n cessaire de toute urgence. Infections dues Campylobacter 192 et des organismes apparent s Martin J. Blaser Les bact ries du genre Campylobacter et des genres apparent s Arcobacter et Helicobacter (chap. 188) provoquent diverses affections inflammatoires. Bien que les maladies diarrh iques aigu s soient les plus courantes, ces organismes peuvent causer des infections dans pratiquement toutes les parties du corps, en particulier chez les h tes compromis, et ces infections peuvent avoir des s quelles non suppuratives tardives. La d signation Campylobacter vient du grec pour tige incurv e et fait r f rence la morphologie vibratoire de l'organisme. Les Campylobacter sont des b tonnets mobiles, non sporulants, incurv s et gram-n gatifs. Connus l'origine sous le nom de Vibrio fetus, ces bacilles ont t reclass s en tant que nouveau genre en 1973 apr s que leur dissemblance avec d'autres vibrions ait t reconnue. Plus de 15 esp ces ont depuis t identifi es. Ces esp ces sont actuellement divis es en trois genres : Campylobacter, Arcobacter et Helicobacter. Toutes les esp ces ne sont pas des agents pathog nes de l'homme. Les agents pathog nes humains se r partissent en deux grands groupes : ceux qui causent principalement les maladies diarrh iques et ceux qui causent les infections extra-intestinales. Le principal agent pathog ne diarrh ique est Campylobacter jejuni, qui repr sente 80 90 % de tous les cas de maladie reconnue due des campylobact ries et des genres apparent s. D'autres organismes qui causent des maladies diarrh iques comprennent Campylobacter coli, Campylobacter upsaliensis, Campylobacter lari, Campylobacter hyointestinalis, Campylobacter fetus, Arcobacter butzleri, Arcobacter cryaerophilus, Helicobacter cinaedi et Helicobacter fennelliae. Les deux esp ces d'Helicobacter causant des maladies diarrh iques, H. cinaedi et H. fennelliae, sont des organismes intestinaux plut t que gastriques ; en termes de caract ristiques cliniques des maladies qu'elles causent, ces esp ces ressemblent le plus Campylobacter plut t qu' Helicobacter pylori (Chap. 188) et sont donc consid r es dans ce chapitre. Les r les pathog nes de Campylobacter concisus, Campylobacter ureolyticus, Campylobacter troglodytis et Campylobacter pyloridis sont incertains. Une nouvelle sous-esp ce - C. fetus sous-esp ce testudinum - a t d crite, principalement chez des patients asiatiques ; sa ressemblance troite avec des souches isol es de reptiles sugg re une source de nourriture. La principale esp ce causant des maladies extra-intestinales est C. fetus. Cependant, l'un des agents diarrh iques num r s ci-dessus peut galement causer une infection syst mique ou localis e, en particulier chez les h tes compromis. Ni a robies ni ana robies stricts, ces organismes microa rophiles sont adapt s la survie dans la muqueuse gastro-intestinale. Le pr sent chapitre porte sur l quipement. C. jejuni et C. fetus en tant qu'agents pathog nes majeurs et prototypes pour leurs groupes. Les principales caract ristiques de l'infection sont r pertori es par esp ce ( l'exclusion C. jejuni, d crit en d tail dans le texte ci-dessous) dans le tableau 192-1. Les Campylobacter se trouvent dans le tractus gastro-intestinal de nombreux animaux utilis s pour la nourriture (y compris la volaille, le b tail, les moutons et les porcs) et de nombreux animaux domestiques (y compris les oiseaux, les chiens et les chats). Ces micro-organismes ne causent g n ralement pas de maladie chez leurs h tes animaux. Dans la plupart des cas, les campylobact ries sont transmises aux humains dans des produits alimentaires crus ou insuffisamment cuits ou par contact direct avec des animaux infect s. Aux tats-Unis et dans d'autres pays d velopp s, l'ingestion de volailles contamin es qui n'ont pas t suffisamment bien cuites est le mode d'acquisition le plus courant (30 70 % des cas). D'autres modes comprennent l'ingestion de lait cru (non pasteuris ) ou d'eau non trait e, le contact avec des animaux domestiques infect s, les voyages dans les pays en d veloppement (les campylobacter tant parmi les principales causes de diarrh e du voyageur ; Chaps. 149 et 160), un contact sexuel oral-anal et (occasionnellement) un contact avec un cas index incontinent de selles (par exemple, un b b ). les infections sont fr quentes Plusieurs tudes indiquent qu'aux tats-Unis, les maladies diarrh iques dues aux campylobact ries sont plus fr quentes que celles dues Salmonella et Shigella combin es. Les infections surviennent tout au long de l'ann e, mais leur incidence culmine en t
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	et au d but de l'automne. Les personnes de tous ges sont touch es ; cependant, les taux d'attaque de C. jejuni sont les plus lev s chez les jeunes enfants et les jeunes adultes, tandis que ceux de C. fetus sont les plus lev s aux extr mes de l' ge. Les infections syst miques dues C. fetus (et d'autres Campylobacter et esp ces apparent es) sont les plus courantes chez les h tes compromis. Les personnes risque accru comprennent les personnes atteintes du sida, d'hypogammaglobulin mie, de n oplasie, de maladie h patique, de diab te sucr et d'ath roscl rose g n ralis e, ainsi que les nouveau-n s et les femmes enceintes. Cependant, des personnes apparemment en bonne sant non enceintes d veloppent occasionnellement une bact rie Campylobacter transitoire dans le cadre d'une maladie gastro-intestinale. En revanche, dans de nombreux pays en d veloppement, les infections C. jejuni sont hyperend miques, avec les taux les plus lev s chez les enfants <2 ans. Les taux d'infection diminuent avec l' ge, tout comme le ratio maladie/infection. Ces observations sugg rent que l'exposition fr quente C. jejuni conduit l'acquisition de l'immunit . Les infections C. jejuni peuvent tre subcliniques, en particulier chez les h tes dans les pays en d veloppement qui ont eu plusieurs infections ant rieures et sont donc partiellement immunis s. Les infections symptomatiques surviennent principalement dans les 2 4 jours (plage, 1 7 jours) suivant l'exposition l'organisme dans les aliments ou l'eau. Les sites de l sion tissulaire comprennent le j junum, l'il on et le c lon. Les biopsies montrent une r action inflammatoire non sp cifique aigu , avec des neutrophiles, des monocytes et des osinophiles dans la lamina propria, ainsi que des l sions de l' pith lium, notamment une perte de mucus, une d g n rescence glandulaire et des abc s de crypte. Les r sultats de la biopsie peuvent tre compatibles avec la maladie de Crohn ou la colite ulc reuse, mais ces idiopathiques Infections dues Campylobacter et aux abc s axillaires d'organismes apparent s ; diarrh e aDans les h tes immunod prim s, en particulier les personnes infect es par le VIH. bDans les enfants. Source : Adapt de BM Allos, MJ Blaser : Clin Infect Dis 20:1092, 1995. 1060 maladies inflammatoires chroniques ne doivent pas tre diagnostiqu es moins que la colite infectieuse, en particulier celle due une infection par des esp ces de Campylobacter et des organismes apparent s, n'ait t exclue. La fr quence lev e des infections C. jejuni et leur gravit et r currence chez les patients hypogammaglobulin miques sugg rent que les anticorps sont importants dans l'immunit protectrice. La pathogen se de l'infection est incertaine. La motilit de la souche et sa capacit adh rer aux tissus de l'h te semblent favoriser la maladie, mais les ent rotoxines et les cytotoxines classiques (bien qu'elles aient t d crites et comprennent la toxine cytol tale distendante, ou CDT) ne semblent pas jouer de r les importants dans les l sions tissulaires ou la production de maladies. Le organismes ont t visualis s dans l' pith lium, bien qu'en faible nombre. La documentation d'une r ponse tissulaire significative et parfois d'une bact ri mie C. jejuni sugg re en outre que l'invasion tissulaire est cliniquement significative, et les tudes in vitro sont coh rentes avec cette caract ristique pathog ne. La pathogen se des infections C. fetus est mieux d finie. Pratiquement tous les isolats cliniques de C. fetus poss dent une structure prot ique semblable une capsule (une couche S) qui rend les organismes r sistants la destruction et l'opsonisation m di es par le compl ment. En cons quence, C. fetus peut provoquer une bact ri mie et peut ensemencer des sites au-del du tractus intestinal. La capacit de l'organisme commuter les prot ines de la couche S exprim es - un ph nom ne qui entra ne une variabilit antig nique - peut contribuer la chronicit et au taux lev de r cidive des infections C. fetus chez les h tes compromis. Les caract ristiques cliniques des infections dues Campylobacter et aux esp ces apparent es Arcobacter et Helicobacter intestinales causant une maladie ent rique semblent tre tr s similaires. C. jejuni peut tre consid r comme le prototype, en partie parce qu'il est de loin l'agent pathog ne ent rique le plus courant dans le groupe. Un prodrome de fi vre, de maux de t te, de myalgie et/ou de malaise survient souvent 12 48 heures avant l'apparition des sympt mes diarrh iques. Les signes et sympt mes les plus courants de la phase intestinale sont la diarrh e, les douleurs abdominales et la fi vre. Le degr de diarrh e varie de plusieurs selles molles des selles grossi rement sanglantes ; la plupart des patients se pr sentant pour des soins m dicaux ont 10 selles au pire jour de la maladie. La douleur abdominale consiste g n ralement en des crampes et peut tre le sympt me le plus important. La doule
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ur est g n ralement g n ralis e mais peut devenir localis e ; l'infection C. jejuni peut provoquer une pseudo-appendicite. La fi vre peut tre la seule manifestation initiale de l'infection C. jejuni, une situation imitant les premiers stades de la fi vre typho de. Les jeunes enfants f briles peuvent d velopper des convulsions. L'ent rite Campylobacter est g n ralement auto-limit e ; cependant, les sympt mes persistent pendant >1 semaine chez 10 20 % des patients qui consultent un m decin, et des rechutes cliniques surviennent chez 5 10 % de ces patients non trait s. Des tudes sur les pid mies de source commune indiquent que des maladies b nignes ou des infections asymptomatiques peuvent fr quemment survenir. C. fetus peut provoquer une maladie diarrh ique similaire celle due C. jejuni, en particulier chez les h tes normaux. Cet organisme peut galement causer une diarrh e intermittente ou des douleurs abdominales non sp cifiques sans signes localisants. Les s quelles sont rares et le r sultat est b nin. C. le f tus peut galement provoquer une maladie syst mique r currente prolong e (avec fi vre, frissons et myalgies) qui n'a pas de source primaire vidente ; cette manifestation est particuli rement fr quente chez les h tes compromis. L'ensemencement secondaire d'un organe (par exemple, m ninges, cerveau, os, voies urinaires ou tissus mous) complique l' volution, qui peut tre fulminante. Les infections C. fetus ont un tropisme pour les sites vasculaires : une endocardite, un an vrisme mycosique et une thrombophl bite septique peuvent tous survenir. L'infection pendant la grossesse entra ne souvent la mort du f tus. Une vari t d'esp ces de Campylobacter et H. cinaedi peut provoquer une cellulite r currente accompagn e de fi vre et de bact ri mie chez les h tes immunod prim s. Sauf en cas d'infection par C. fetus, la bact ri mie est peu fr quente, se d veloppant le plus souvent chez les h tes immunod prim s et aux extr mes de l' ge. Trois types d'infection extra-intestinale ont t observ s : (1) une bact ri mie transitoire chez un h te normal pr sentant une ent rite ( volution b nigne, aucun traitement sp cifique n cessaire) ; (2) une bact ri mie soutenue ou une infection focale chez un h te normal (bact ri mie provenant d'une ent rite, les patients r pondant bien au traitement antimicrobien) ; et (3) une bact ri mie soutenue ou une infection focale chez un h te compromis. L'ent rite peut ne pas tre cliniquement apparente. Un traitement antimicrobien, ventuellement prolong , est n cessaire pour supprimer ou gu rir l'infection. Les infections Campylobacter, Arcobacter et Helicobacter intestinales chez les patients atteints du sida ou d'hypogammaglobulin mie peuvent tre graves, persistantes et extra-intestinales ; une rechute apr s l'arr t du traitement est fr quente. Les patients hypogammaglobulin miques peuvent galement d velopper une ost omy lite et une ruption ou une cellulite de type rysip le. Les complications suppuratives locales de l'infection comprennent la chol cystite, la pancr atite et la cystite ; les complications distance comprennent la m ningite, l'endocardite, l'arthrite, la p ritonite, la cellulite et l'avortement septique. Toutes ces complications sont rares, sauf chez les h tes immunod prim s. L'h patite, la n phrite interstitielle et le syndrome h molytique-ur mique compliquent parfois l'infection aigu . L'arthrite r active et d'autres affections rhumatologiques peuvent se d velopper plusieurs semaines apr s l'infection, en particulier chez les personnes pr sentant le ph notype HLA-B27. Le syndrome de Guillain-Barr ou sa variante de Miller Fisher (polyneuropathie cr nienne) suit les infections Campylobacter de mani re peu fr quente, c'est- -dire dans 1 cas sur 1000-2000 ou, pour certains s rotypes de C. jejuni (tels que O19), dans 1 cas sur 100 200. Malgr la faible fr quence de cette complication, on estime maintenant que les infections Campylobacter, en raison de leur incidence lev e, peuvent d clencher 20 40 % de tous les cas de syndrome de Guillain-Barr . La pr sence de lipopolysaccharides sialyl s sur les souches de C. jejuni est une forme de mim tisme mol culaire qui favorise la reconnaissance auto-immune des mol cules de surface des cellules sialyl es sur les axones. Une infection asymptomatique Campylobacter peut galement d clencher le syndrome de Guillain-Barr . La maladie immunoprolif rative du petit intestin (maladie de la cha ne alpha), une forme de lymphome qui provient du tissu lympho de associ la muqueuse du petit intestin, a t associ e C. jejuni ; la th rapie antimicrobienne a conduit une am lioration clinique marqu e. Chez les patients atteints d'ent rite Campylobacter, le nombre de leucocytes p riph riques refl te la gravit du processus inflammatoire. Cependant, les selles de presque tous les patients infect s par Campylobacter qui se pr sentent aux soins m dicaux aux tats-Unis contiennent des
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	leucocytes ou des rythrocytes. Les frottis f caux tach s de Gramor Wright doivent tre examin s dans tous les cas suspects. Lorsque le diagnostic d'ent rite Campylobacter est suspect sur la base de r sultats indiquant une diarrh e inflammatoire (fi vre, leucocytes f caux), les cliniciens peuvent demander au laboratoire de microbiologie de tenter de visualiser les organismes pr sentant une morphologie vibrio de caract ristique par un examen microscopique direct des selles avec coloration de Gram ou d'utiliser une microscopie contraste de phase ou fond noir pour identifier la motilit caract ristique des organismes. La confirmation du diagnostic d'infection Campylobacter est bas e sur l'identification d'un isolat provenant de cultures de selles, de sang ou d'un autre site. Les milieux sp cifiques Campylobacter doivent tre utilis s pour cultiver les selles de tous les patients atteints de diarrh e inflammatoire ou sanglante. Parce que toutes les esp ces de Campylobacter sont fastidieuses, elles ne seront pas isol es moins d'utiliser des milieux s lectifs ou d'autres techniques s lectives. Tous les milieux ne sont pas galement utiles pour isoler le large ventail de campylobact ries ; par cons quent, le fait de ne pas isoler les campylobact ries des selles n'exclut pas enti rement leur pr sence. Des techniques de r action en cha ne par polym rase sp cifiques l'esp ce ont t d velopp es pour faciliter les diagnostics exacts. La d tection des organismes dans les selles implique presque toujours une infection ; il y a une br ve p riode de transport f cal post-convalescent et aucun commensalisme vident chez l'homme. En revanche, Campylobacter sputorum et les organismes apparent s pr sents dans la cavit buccale sont des commensaux qui n'ont que rarement une signification pathog ne. En raison des faibles niveaux d'activit m tabolique des esp ces de Campylobacter dans les milieux d'h moculture standard, la bact ri mie Campylobacter peut tre difficile d tecter moins que les laboratoriens ne recherchent des r sultats faiblement positifs dans les dosages quantitatifs. Les sympt mes de l'ent rite Campylobacter ne sont pas suffisamment inhabituels pour distinguer cette maladie de celle due Salmonella, Shigella, Yersinia et d'autres agents pathog nes. La combinaison de fi vre et de leucocytes ou d' rythrocytes f caux indique une diarrh e inflammatoire, et le diagnostic d finitif est bas sur la culture ou la d monstration des organismes caract ristiques sur des frottis f caux color s. De m me, la maladie extra-intestinale Campylobacter est diagnostiqu e par culture. L'infection due Campylobacter doit tre suspect e dans le cadre d'un avortement septique, et celle due C. fetus doit tre suspect e sp cifiquement dans le cadre d'une thrombophl bite septique. Il est important de rappeler que (1) la pr sentation de l'ent rite Campylobacter peut imiter celle de la colite ulc reuse ou de la maladie de Crohn, (2) l'ent rite Campylobacter est beaucoup plus fr quente que l'une ou l'autre de ces derni res (en particulier chez les jeunes adultes), et (3) la biopsie peut ne pas faire de distinction entre ces entit s. Ainsi, un diagnostic de maladie inflammatoire de l'intestin ne doit pas tre pos tant que l'infection Campylobacter n'a pas t exclue, en particulier chez les personnes ayant des ant c dents de voyage l' tranger, de contact important avec des animaux, d'immunod ficience ou d'exposition un risque lev de transmission. Le remplacement des liquides et des lectrolytes est central dans le traitement des maladies diarrh iques (chap. 160). M me chez les patients se pr sentant des soins m dicaux pour une ent rite Campylobacter, tous ne b n ficient pas clairement d'un traitement antimicrobien sp cifique. Les indications du traitement comprennent une forte fi vre, une diarrh e sanglante, une diarrh e s v re, une persistance pendant >1 semaine et une aggravation des sympt mes. Un traitement de 5 7 jours d' rythromycine (250 mg par voie orale quatre fois par jour ou - pour les enfants - 30-50 mg/kg par jour, en doses fractionn es) est le sch ma th rapeutique de choix. Les essais cliniques et les tests de sensibilit in vitro indiquent que d'autres macrolides, y compris l'azithromycine (un sch ma th rapeutique de 1 ou 3 jours), sont galement des agents th rapeutiques utiles. Un autre sch ma th rapeutique pour les adultes est la ciprofloxacine (500 mg par voie orale deux fois par jour) ou une autre fluoroquinolone pendant 5 7 jours, mais la r sistance cette classe d'agents ainsi qu'aux t tracyclines est importante ; ~22 % des isolats am ricains en 2010 taient r sistants la ciprofloxacine. Parce que la r sistance aux macrolides est g n ralement beaucoup moins fr quente (<10 %), ces m dicaments sont les agents empiriques de choix. Les patients infect s par des souches r sistantes aux antibiotiques courent un risque accru d'effets ind sirables. L'utilisation d'agents
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	antimotilit , qui peuvent prolonger la dur e des sympt mes et ont t associ s un m gac lon toxique et la mort, n'est pas recommand e. Pour les infections syst miques, le traitement par la gentamicine (1,7 mg/kg IV toutes les 8 h apr s une dose de charge de 2 mg/kg), l'imip n me (500 mg IV toutes les 6 h) ou le chloramph nicol (50 mg/kg IV chaque jour en trois ou quatre doses fractionn es) doit tre d but de mani re empirique, mais des tests de sensibilit doivent ensuite tre effectu s. La ciprofloxacine et l'amoxicilline-clavulanate sont des agents alternatifs pour les souches sensibles. En l'absence d'immunod pression ou d'infections endovasculaires, le traitement doit tre administr pendant 14 jours. Pour les patients immunod prim s pr sentant des infections syst miques dues C. fetus et pour les patients pr sentant des infections endovasculaires, un traitement prolong (jusqu' 4 semaines) est g n ralement n cessaire. Pour les infections r currentes chez les h tes immunod prim s, un traitement/une prophylaxie vie est parfois n cessaire. Presque tous les patients se r tablissent compl tement de l'ent rite Campylobacter, spontan ment ou apr s un traitement antimicrobien. L' puisement des volumes contribue probablement aux quelques d c s signal s. Comme indiqu ci-dessus, les patients occasionnels d veloppent une arthrite r active ou le syndrome de Guillain-Barr ou ses variantes. L'infection syst mique par C. fetus est beaucoup plus souvent mortelle que celle due des esp ces apparent es ; ce taux de mortalit plus lev refl te en partie la population touch e. Le pronostic d pend de la rapidit avec laquelle le traitement appropri est commenc . Sinon, les h tes en bonne sant survivent g n ralement aux infections C. fetus sans s quelles. Les h tes compromis ont souvent des infections r currentes et/ou mortelles dues une vari t d'esp ces de Campylobacter. Matthew K. Waldor, Edward T. Ryan Les membres du genre Vibrio provoquent un certain nombre de syndromes infectieux importants. Classique parmi eux est le chol ra, une maladie diarrh ique d vastatrice caus e par Vibrio cholerae qui a t responsable de sept pand mies mondiales et beaucoup de souffrances au cours des deux derniers si cles. Le chol ra pid mique reste un probl me de sant publique important dans le monde en d veloppement aujourd'hui. D'autres vibrioses caus es par d'autres esp ces de Vibrio comprennent des syndromes de diarrh e, d'infection des tissus mous ou de septic mie primaire. Toutes les esp ces de Vibrio sont des b tonnets Gram n gatif tr s mobiles, facultativement ana robies et incurv s avec un ou plusieurs flagelles. Dans la nature, les vibrions r sident le plus souvent dans les rivi res et les baies mar e dans des conditions de salinit mod r e. Ils prolif rent pendant les mois d' t lorsque la temp rature de l'eau d passe 20 C. Comme on pouvait s'y attendre, les maladies qu'ils provoquent augmentent galement en fr quence pendant les mois chauds. Le chol ra est une maladie diarrh ique aigu qui peut, en quelques heures, entra ner une d shydratation profonde et rapide et la mort. En cons quence, le chol ra grave est une maladie tr s redout e, en particulier dans sa pr sentation pid mique. Heureusement, un remplissage hydrique rapide et agressif et des soins de soutien peuvent viter la mortalit lev e historiquement associ e au chol ra. Bien que le terme chol ra ait parfois t appliqu toute maladie diarrh ique s cr toire gravement d shydratante, qu'elle soit infectieuse en tiologie ou non, il fait maintenant r f rence une maladie caus e par V. cholerae s rogroupe O1 ou O139, c'est- -dire les s rogroupes potentiel pid mique. L'esp ce V. cholerae est class e en plus de 200 s rogroupes en fonction des d terminants glucidiques de leurs antig nes lipopolysaccharidiques (LPS) O. Bien que certains s rogroupes de V. cholerae non O1 (souches qui ne s'agglutinent pas dans les antis rums contre l'antig ne du groupe O1) aient occasionnellement provoqu des pid mies sporadiques de diarrh e, le s rogroupe O1 tait, jusqu' l' mergence du s rogroupe O139 en 1992, la cause exclusive du chol ra pid mique. On distingue deux biotypes de V. cholerae O1, classique et El Tor. Chaque biotype est ensuite subdivis en deux s rotypes, appel s Inaba et Ogawa. L'habitat naturel de V. cholerae est constitu d'eau sal e c ti re et d'estuaires saum tres, o l'organisme vit en troite relation avec le plancton. V. cholerae peut galement exister dans l'eau douce en pr sence de nutriments et de chaleur ad quats. Les humains sont infect s accidentellement, mais une fois infect s, ils peuvent servir de vecteurs de propagation. L'ingestion d'eau contamin e par des excr ments humains est le moyen le plus courant d'acquisition de V. cholerae La consommation d'aliments contamin s peut galement contribuer la propagation. Il n'y a pas de r servoir animal connu. Bien que la dose infectieuse soit r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	elativement lev e, elle est nettement r duite chez les personnes hypochlorhydriques, chez celles qui utilisent des antiacides et lorsque l'acidit gastrique est tamponn e par un repas. Le chol ra est principalement une maladie p diatrique dans les zones end miques, mais il affecte autant les adultes que les enfants lorsqu'il est nouvellement introduit dans une population. Dans les zones end miques, le fardeau de la maladie est souvent plus lev pendant les saisons du chol ra associ es des temp ratures lev es, de fortes pr cipitations et des inondations, mais le chol ra peut survenir toute l'ann e. Pour des raisons inexpliqu es, la sensibilit au chol ra est significativement influenc e par le statut du groupe sanguin ABO ; les personnes avec du sang de type O sont les plus risque de maladie grave si elles sont infect es, tandis que celles avec du sang de type AB sont au moins risque. Le chol ra est originaire du delta du Gange dans le sous-continent indien. Depuis 1817, sept pand mies mondiales se sont produites. La (septi me) pand mie actuelle - la premi re due au type bio El Tor - a commenc en Indon sie en 1961 et s'est propag e par vagues en s rie dans toute l'Asie alors que V. cholerae El Tor a d plac le biotype classique end mique, qui aurait caus les six pand mies pr c dentes. Au d but des ann es 1970, le chol ra El Tor a clat en Afrique, provoquant des pid mies majeures pid mies confirm es, mais non signal es l'OMS Taux d'incidence annuel [2010 2012], pour 100 000 habitants >1000 [100 1000] [10 100] [1 10] [0,1-1] [0,01-0,1] <0,01 0 : Aucun cas signal FIGuRE 193-1 R partition mondiale du chol ra en 2010 2012. OMS Organisation Mondiale de la Sant (Avec la permission des Drs M. et R. Piarroux, Universit de la M diterran e, France ; avec permission.) avant de devenir un probl me end mique persistant. Actuellement, plus de 90 % des cas de chol ra signal s chaque ann e l'Organisation mondiale de la sant (OMS) proviennent d'Afrique (Fig. 193-1), mais le v ritable fardeau en Afrique ainsi qu'en Asie est inconnu car le diagnostic est souvent syndromique et parce que de nombreux pays atteints de chol ra end mique ne signalent pas le chol ra l'OMS. Il est possible que >3 millions de cas de chol ra se produisent chaque ann e (dont seulement ~200 000 sont signal s l'OMS), entra nant >100 000 d c s par an (dont <5 000 sont signal s l'OMS). Apr s un si cle sans chol ra en Am rique latine, la pand mie de chol ra actuelle a atteint l'Am rique centrale et l'Am rique du Sud en 1991. la suite d'une premi re propagation explosive qui a touch des millions de personnes, le fardeau de la maladie a consid rablement diminu en Am rique latine. En 2010, une grave pid mie de chol ra a commenc en Ha ti, un pays sans ant c dents enregistr s de cette maladie. Plusieurs l ments de preuve indiquent que le chol ra a probablement t introduit en Ha ti par les forces de s curit des Nations Unies en provenance d'Asie, ce qui soul ve la possibilit que les porteurs asymptomatiques de V. cholerae jouent un r le important dans la transmission du chol ra sur de longues distances. ce jour, l' pid mie a impliqu plus de 700 000 personnes, entra nant des milliers de d c s. L'histoire r cente du chol ra a t ponctu e par des pid mies aussi graves, en particulier chez les personnes pauvres ou d plac es. Ces pid mies sont souvent pr cipit es par la guerre ou d'autres circonstances qui conduisent l' chec des mesures de sant publique. Ce fut le cas dans les camps de r fugi s rwandais mis en place en 1994 autour de Goma, au Za re, et en 2008 2009 au Zimbabwe. Des infections end miques sporadiques dues des souches O1 de V. cholerae li es la septi me souche pand mique ont t reconnues le long de la c te am ricaine du golfe de Louisiane et du Texas. Ces infections sont g n ralement associ es la consommation de mollusques et crustac s contamin s et r colt s localement. l'occasion, des cas survenus dans des sites am ricains loign s de la c te du golfe ont t li s des fruits de mer exp di s dans la c te du golfe. En octobre 1992, une pid mie de chol ra clinique grande chelle caus e par un nouveau s rogroupe, O139, s'est produite dans le sud-est de l'Inde. L'organisme semble tre un d riv d'El Tor O1 mais a un LPS distinct et une capsule de polysaccharide O-antig ne immunologiquement apparent e. (Les organismes O1 ne sont pas encapsul s.) Apr s une premi re diss mination dans 11 pays asiatiques, V. cholerae O139 a de nouveau t presque enti rement remplac par des souches O1. Les manifestations cliniques de la maladie caus e par V. cholerae O139 sont indiscernables de celles du chol ra O1. L'immunit l'un, cependant, ne prot ge pas contre l'autre. En derni re analyse, le chol ra est une maladie m diation toxinique. La diarrh e aqueuse caract ristique du chol ra est due l'action de la toxine du chol ra, une puissante ent rotoxine prot ique labor e par
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l'organisme dans l'intestin gr le. Le pilus cor gul par les toxines (TCP), ainsi nomm parce que sa synth se est r gul e en parall le de celle de la toxine du chol ra, est essentiel pour que V. cholerae survive et se multiplie dans (colonise) l'intestin gr le. La toxine du chol ra, le TCP et plusieurs autres facteurs de virulence sont r gul s de mani re coordonn e par ToxR. Cette prot ine module l'expression de g nes codant pour des facteurs de virulence en r ponse des signaux environnementaux via une cascade de prot ines r gulatrices. Des processus r glementaires suppl mentaires, y compris les r ponses bact riennes la densit de la population bact rienne (dans un ph nom ne connu sous le nom de quorum sensing), modulent la virulence de V. cholerae Une fois tabli dans l'intestin gr le humain, l'organisme produit la toxine du chol ra, qui se compose d'une fraction enzymatique monom re (la sous-unit A) et d'une fraction de liaison pentam rique (la sous-unit B). Le B pen-tamer se lie au ganglioside GM1, un glycolipide la surface des cellules pith liales qui sert de r cepteur de la toxine et permet l'administration de la sous-unit A sa cible cytosolique. La sous-unit A activ e (A1) transf re de mani re irr versible l'ADP-ribose du nicotinamide ad nine dinucl otide sa prot ine cible sp cifique, le composant r gulateur de liaison au GTP de l'ad nylate cyclase. La prot ine G ADP-ribosyl e r gule la hausse l'activit de l'ad nylate cyclase ; le r sultat est l'accumulation intracellulaire de niveaux lev s d'AMP cyclique. Dans les cellules pith liales intestinales, l'AMP cyclique inhibe le syst me de transport du sodium absorbant dans les cellules des villosit s et active le syst me de transport du chlorure s cr toire dans les cellules des cryptes, et ces v nements conduisent l'accumulation de chlorure de sodium dans la lumi re intestinale. Parce que l'eau se d place passivement pour maintenir l'osmolalit , le liquide isotonique s'accumule dans la lumi re. Lorsque le volume de ce liquide d passe la capacit du reste de l'intestin le r sorber, il en r sulte une diarrh e aqueuse. moins que le liquide et les lectrolytes gaspill s ne soient correctement remplac s, un choc (d une d shydratation profonde) et une acidose (due une perte de bicarbonate) s'ensuivent. Bien que la perturbation de la voie de l'ad nylate cyclase soit le principal m canisme par lequel la toxine chol rique provoque une s cr tion excessive de liquide, la toxine chol rique am liore galement la s cr tion intestinale via les prostaglandines et/ou les r cepteurs neuronaux de l'histamine. Le g nome de V. cholerae comprend deux chromosomes circulaires. Le transfert de g nes lat ral a jou un r le cl dans l' volution de l' pid mie de V. cholerae. Les g nes codant pour la toxine chol rique (ctxAB) font partie du g nome d'un bact riophage, CTX. Le r cepteur de ce phage la surface de V. cholerae est le facteur de colonisation intestinale TCP. tant donn que ctxAB fait partie d'un l ment g n tique mobile (CTX ), le transfert horizontal de ce bact riophage peut expliquer l' mergence de nouveaux s rogroupes toxig nes de V. cholerae. De nombreux autres g nes importants pour la pathog nicit de V. cholerae, y compris les g nes codant pour la biosynth se du TCP, ceux codant pour les facteurs de colonisation accessoires et ceux r gulant l'expression des g nes de virulence, sont regroup s dans l' le de pathog nicit de V. cholerae. Un regroupement similaire de g nes de virulence se trouve dans d'autres agents pathog nes bact riens. On pense que les lots de pathog nicit sont acquis par transfert horizontal de g nes. V. cholerae O139 est probablement d riv d'une souche El Tor O1 qui a acquis les g nes pour la synth se de l'antig ne O139 par transfert horizontal de g nes. Les personnes infect es par V. cholerae O1 ou O139 pr sentent une gamme de manifestations cliniques. Certaines personnes sont asymptomatiques ou n'ont qu'une diarrh e l g re ; d'autres pr sentent l'apparition soudaine d'une diarrh e explosive et potentiellement mortelle (chol ra grave). Les raisons de l' tendue des signes et sympt mes de la maladie sont mal comprises, mais comprennent le niveau d'immunit pr existant, le groupe sanguin et l' tat nutritionnel. Chez un individu non immunis , apr s une p riode d'incubation de 24 48 heures, le chol ra commence de mani re caract ristique par l'apparition soudaine d'une diarrh e aqueuse indolore qui peut rapidement devenir volumineuse. Les patients vomissent souvent. Dans les cas graves, la perte de volume peut d passer 250 ml/ kg dans les 24 premi res heures. Si les liquides et les lectrolytes ne sont pas remplac s, un choc hypovol mique et la mort peuvent s'ensuivre. La fi vre est g n ralement absente. Les crampes musculaires dues des perturbations lectrolytiques sont fr quentes. Les selles ont un aspect caract ristique : un liquide nonbilieux, gris, l g rement trouble avec des taches de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mucus, pas de sang et une odeur quelque peu poissonneuse et inoffensive. Il a t appel selles riz-eau en raison de sa ressemblance avec l'eau dans laquelle le riz a t lav (Fig. 193-2). Signes cliniques FiguRE 193-2 Selles de chol ra l'eau de riz. Notez le mucus flottant et l'aspect aqueux gris. (Avec la permission du Dr A. S. G. Faruque, Centre international de recherche sur les maladies diarrh iques, Dhaka ; avec la permission.) contraction volumique parall le : des pertes de <5 % du poids corporel normal, 1063 soif se d veloppe ; 5-10 %, une hypotension posturale, une faiblesse, une tachycardie et une diminution de la turgescence cutan e sont document es ; et >10 %, une oligurie, des pouls faibles ou absents, des yeux enfonc s (et, chez les nourrissons, des fontanelles enfonc es), une peau rid e ( lavandi re ), une somnolence et un coma sont caract ristiques. Les complications d coulent exclusivement des effets de la d pl tion vol mique et lectrolytique et comprennent l'insuffisance r nale due une n crose tubulaire aigu . Ainsi, si le patient est trait de mani re ad quate avec des liquides et des lectrolytes, les complications sont vit es et le processus est auto-limit , se r solvant en quelques jours. Les donn es de laboratoire r v lent g n ralement un h matocrite lev (d l'h moconcentration) chez les patients non an miques ; une leucocytose neutrophile l g re ; des taux lev s d'azote ur ique et de cr atinine dans le sang compatibles avec une azot mie pr r nale ; des taux normaux de sodium, de potassium et de chlorure ; un taux de bicarbonate nettement r duit (<15 mmol/L) ; et un cart anionique lev (d une augmentation du lactate, des prot ines et du phosphate s riques). Le pH art riel est g n ralement faible (~ 7,2). Le chol ra doit tre suspect lorsqu'un patient g de 2 ans d veloppe une diarrh e aqueuse aigu dans une zone connue pour avoir le chol ra ou lorsqu'un patient g de 5 ans d veloppe une d shydratation s v re ou meurt de diarrh e aqueuse aigu , m me dans une zone o le chol ra n'est pas connu pour tre pr sent. La suspicion clinique de chol ra peut tre confirm e par l'identification de V. cholerae dans les selles ; cependant, l'organisme doit tre sp cifiquement recherch . Avec l'exp rience, il peut tre d tect directement par microscopie fond noir sur une monture humide de selles fra ches, et son s rotype peut tre discern par immobilisation avec un antis rum sp cifique. L'isolement en laboratoire de l'organisme n cessite l'utilisation d'un milieu s lectif tel que la g lose taurocholate-tellurite-g latine (TTG) ou la g lose thiosulfate-citrate-sels BILIAIRES-SACCHAROSE (TCBS). Si un retard dans le traitement des chantillons est attendu, le milieu de transport Carey-Blair et/ou le milieu d'enrichissement en eau base de peptone alcaline peuvent galement tre utilis s. Dans les zones end miques, il y a peu de besoin de confirmation et de caract risation biochimiques, bien que ces t ches puissent tre utiles dans les endroits o V. cholerae est un isolat rare. Des tests microbiologiques biochimiques standard pour les Enterobacteriaceae suffiront pour identifier V. cholerae. Tous les vibrions sont positifs l'oxydase. Un test sur bandelette antig nique de d tection du chol ra au point de service est maintenant disponible dans le commerce pour une utilisation sur le terrain ou l o les installations de laboratoire font d faut. Le d c s par chol ra est d un choc hypovol mique ; ainsi, le traitement des personnes atteintes de chol ra n cessite avant tout une r animation et une prise en charge liquidiennes. Compte tenu du niveau de d shydratation (Tableau 193-1) et de l' ge et du poids du patient, l'euvol mie doit d'abord tre rapidement r tablie, puis une hydratation ad quate doit tre maintenue pour remplacer les pertes de liquide en cours (Tableau 193-2). L'administration d'une solution de r hydratation orale (SrO) tire parti du m canisme de co-transport hexose-Na + pour d placer le Na+ travers la muqueuse intestinale avec une mol cule activement transport e telle que le glucose (ou le galactose). Cl et l'eau suivent. Ce m canisme de transport reste intact m me lorsque la toxine chol rique est active. LES SRO peuvent tre pr par s en ajoutant de l'eau salubre des sachets pr emball s contenant des sels et du sucre ou en ajoutant 0,5 cuill re caf de sel de table et 6 cuill res caf de sucre de table 1 L d'eau salubre. L'apport en potassium dans les bananes ou l'eau de coco verte doit tre encourag . Un certain nombre DE formulations de SrO sont disponibles, et l'OMS recommande maintenant DES SrO faible osmolarit pour le traitement des personnes atteintes de diarrh e d shydratante de toute cause (tableau 193-3). Le cas ch ant, LES SrO base DE riz sont consid r es comme sup rieures aux SrO standard dans le traitement du chol ra. LES SrO peuvent tre administr s par sonde nasogastrique aux personnes qui ne peuv
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ent pas ing rer de liquide ; cependant, la prise en charge optimale des personnes souffrant de d shydratation s v re comprend l'administration de liquide IV et d' lectrolytes. Parce que l'acidose profonde (pH <7,2) est fr quente dans ce groupe, le lactate de Ringer est le meilleur choix parmi les produits commerciaux (Tableau 193-4) ; il doit tre utilis avec des suppl ments de potassium suppl mentaires, de pr f rence administr s par voie orale. Degr de d shydratation R sultats cliniques Aucune ou l g re, mais diarrh e Soif dans certains cas ; <5% de perte de poids corporel total Soif mod r e, hypotension posturale, faiblesse, tachycardie, diminution de la turgescence de la peau, s cheresse de la bouche/ langue, absence de larmes ; perte de poids corporel total de 5 10 % Inconscience grave, l thargie ou floppiness ; pouls faible ou absent ; incapacit boire ; yeux enfonc s (et, chez les nourrissons, fontanelles enfonc es) ; >10% de perte de poids corporel total TABLEAU 193-2 traitement DU CHOL RA, BAsEd sur dEgREE DE dEHydRATIOna Degr de d shydratation, ge (poids) du patient Traitementb Aucune ou L g re, mais Diarrh ique <2 ans 1/4 1/2 tasse (50 100 mL) DE SrO, jusqu' un maximum de 0,5 L/j 2 9 ans 1/2 1 tasse (100 200 mL) DE SrO, jusqu' un maximum de 1 L/j 10 ans Autant DE SrO que d sir , jusqu' un maximum de 2 L/j Moderatec,d <4 mois (<5 kg) 200 400 mL de SrO 4 11 mois (5 <8 kg) 400 600 mL de SrO 12 23 mois (8 <11 kg) 600 800 mL DE SrO 2 4 ans (11 <16 kg) 800 1200 mL de SrO 5 14 ans (16 <30 kg) 1200-2200 mL DE SrO 15 ans ( 30 kg) 2200 4000 mL de SrO Tous les ges et tous les poids Entreprendre le remplacement du liquide IV par du lactate de Ringer (ou, s'il n'est pas disponible, une solution saline normale). Donnez 100 ml/kg au cours de la premi re p riode de 3 heures (ou de la premi re p riode de 6 heures pour les enfants <12 mois) ; commencez rapidement, puis ralentissez. Donnez un total de 200 ml/ kg dans les 24 premi res heures. Continuez jusqu' ce que le patient soit veill , puisse ing rer DES SrO et n'ait plus de pouls faible. a Adapt de World Health Organization : First steps for managing an outbreak of acute diarrhoea. Global Task Force on Cholera Control, 2009 (www.who.int/topics/cholera). bPoursuivre l'alimentation normale pendant le traitement. cR valuer r guli rement ; surveiller la production de selles et de vomissements. dLes volumes DE SrO r pertori s doivent tre administr s dans les 4 premi res heures. Abr viation : SRO, solution de r hydratation orale. TABLEAU 193-3 COMPOSITIOn OF WORLD HEALTH ORgAnIzATIOn REduCEd-OsMOLARITY ORAL REHydRATIOn sOLuTIOn (ORs)a,b Concentration en constituants, mmol/L aContient (par emballage, ajouter 1 L d'eau potable) : NaCl, 2,6 g ; Na C H O 2H O, 2,9 g ; KCl, 1,5 g ; et glucose (anhydre), 13,5 g. Si les SrO pr emball s ne sont pas disponibles, une alternative simple faite maison peut tre pr par e en combinant 3,5 g (~1/2 cuill re caf ) de NaCl avec 50 g de c r ales de riz pr cuites ou 6 cuill res caf de sucre de table (saccharose) dans 1 L d'eau potable. Dans ce cas, le potassium doit tre fourni s par ment (par exemple, dans du jus d'orange ou de l'eau de coco). c10 mmol de citrate par litre, ce qui fournit 30 mmol HCO3/L. Concentration, mmol/L Des suppl ments de potassium, de pr f rence administr s par voie orale, sont n cessaires pour remplacer les pertes de potassium habituelles dans les selles. Le d ficit hydrique total chez les patients gravement d shydrat s (>10 % du poids corporel) peut tre remplac en toute s curit dans les 3 4 premi res heures de traitement, la moiti dans la premi re heure. Les crampes musculaires transitoires et la t tanie sont courantes. Par la suite, un traitement oral peut g n ralement tre initi , dans le but de maintenir un apport hydrique gal au d bit hydrique. Cependant, les patients souffrant de diarrh e persistante grand volume peuvent n cessiter un traitement IV prolong pour compenser les pertes de liquide gastro-intestinal. Une hypokali mie s v re peut se d velopper mais r pondra au potassium administr par voie intraveineuse ou orale. En l'absence de personnel ad quat pour surveiller les progr s du patient, la voie orale de r hydratation et de remplacement du potassium est plus s re que la voie IV. Bien qu'elle ne soit pas n cessaire la gu rison, l'utilisation d'un antibiotique auquel l'organisme est sensible diminue la dur e et le volume de la perte de liquide et acc l re l' limination de l'organisme des selles. Des antibiotiques d'appoint doivent donc tre administr s aux patients pr sentant une d shydratation mod r e ou s v re due au chol ra. Dans de nombreuses r gions, les macrolides tels que l' rythromycine (adultes, 250 mg par voie orale quatre fois par jour pendant 3 jours ; enfants, 12,5 mg/kg par dose quatre fois par jour pendant 3 jours) ou l'azithromycine (adultes, une dose unique de 1 g ; enfants, une d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ose unique de 20 mg/kg) sont les agents de choix. L'augmentation de la r sistance aux t tracyclines est r pandue ; cependant, dans les zones sensibilit confirm e, la t tracycline (adultes non enceintes, 500 mg par voie orale quatre fois par jour pendant 3 jours ; enfants >8 ans, 12,5 mg/kg par dose quatre fois par jour pendant 3 jours) ou la doxycycline (adultes non enceintes, une dose unique de 300 mg ; enfants >8 ans, une dose unique de 4 6 mg/ kg) peuvent tre utilis es. De m me, une r sistance croissante aux fluoroquinolones est rapport e, mais dans les zones sensibilit confirm e, une fluoroquinolone telle que la ciprofloxacine peut tre utilis e (adultes, 500 mg deux fois par jour pendant 3 jours ; enfants, 15 mg/kg deux fois par jour pendant 3 jours). La fourniture d'eau potable et d'installations pour l' limination sanitaire des mati res f cales, l'am lioration de la nutrition et l'attention port e la pr paration et au stockage des aliments dans le m nage peuvent r duire consid rablement l'incidence du chol ra. En outre, des pr cautions doivent tre prises pour pr venir la propagation du chol ra par l'interm diaire de personnes infect es et potentiellement asymptomatiques de r gions end miques non end miques du monde (comme ce fut probablement le cas lors de l' pid mie en cours en Ha ti ; voir Microbiologie et pid miologie ci-dessus). Beaucoup d'efforts ont t consacr s au d veloppement d'un vaccin efficace contre le chol ra au cours des derni res d cennies, avec un accent particulier sur les souches de vaccins oraux. Dans le but de maximiser les r ponses muqueuses, deux types de vaccins oraux contre le chol ra ont t d velopp s : les vaccins oraux tu s et les vaccins vivants att nu s. Actuellement, deux vaccins antichol riques tu s par voie orale ont t pr qualifi s par l'OMS et sont disponibles l' chelle internationale. WC-rBS (Dukoral ; Crucell, Stockholm, Su de) contient plusieurs biotypes et s rotypes de V. cholerae O1 suppl ment s avec 1 mg de sous-unit B de toxine chol rique recombinante par dose. BivWC (Shanchol ; Shantha Biotechnics Sanofi Pasteur, Mumbai, Inde) contient plusieurs biotypes et s rotypes de V. cholerae O1 et V. cholerae O139 sans sous-unit suppl mentaire de la toxine B du chol ra. Les vaccins sont administr s en deux ou trois doses, les doses tant g n ralement s par es de 14 jours. Elles offrent : ~60 85% de protection pendant les premiers mois. Des vaccinations de rappel du SCR sont recommand es apr s 2 ans pour les personnes g es de 6 ans et apr s 6 mois pour les enfants g s de 2 5 ans. Pour le BivWC, qui a t d velopp plus r cemment, il n'existe aucune recommandation formelle concernant les vaccinations de rappel. Cependant, BivWC a t associ ~60 % protection de plus de 5 ans chez les receveurs de tous ges dans une tude Calcutta, en Inde ; le taux de protection chez les enfants de 5 ans tait d'environ 40 %. Les mod les pr disent une immunit collective significative lorsque les taux de couverture vaccinale d passent 50 %. Les vaccins tu s ont t administr s en toute s curit parmi les populations pr sentant des taux lev s de VIH. Des vaccins oraux vivants att nu s contre V. cholerae sont galement en cours de d veloppement. Ces souches ont en commun le fait qu'elles ne poss dent pas les g nes codant pour la toxine chol rique. L'un de ces vaccins, CVD 103-HgR, tait s r et immunog ne dans les tudes de phase 1 et 2, mais offrait une protection minimale dans un grand essai sur le terrain en Indon sie. D'autres souches candidates de vaccins vivants att nu s ont t pr par es partir d'El Tor et d'O139 V. cholerae et ont t test s dans des tudes sur des volontaires. Un avantage possible des vaccins vivants att nu s contre le chol ra est qu'ils peuvent induire une protection apr s une dose orale unique. Des vaccins contre le chol ra conjugu s et sous-unitaires sont galement en cours de d veloppement. Reconnaissant qu'il faudra peut- tre des d cennies avant que l'eau potable et un assainissement ad quat ne deviennent une r alit pour les personnes les plus risque de chol ra, l'OMS a maintenant recommand l'incorporation de la vaccination contre le chol ra dans les strat gies de lutte globales et a tabli un stock international de vaccin oral contre le chol ra pour aider lutter contre les pid mies. Aucun vaccin contre le chol ra n'est disponible dans le commerce aux tats-Unis. Le genre Vibrio comprend plusieurs agents pathog nes humains qui ne causent pas le chol ra. Abondants dans les eaux c ti res du monde entier, les vibrions non chol riques peuvent atteindre des concentrations lev es dans les tissus des mollusques filtreurs. En cons quence, l'infection humaine suit g n ralement l'ingestion d'eau de mer ou de crustac s crus ou insuffisamment cuits (tableau 193-5). La plupart des vibrions nonchol riques peuvent tre cultiv s sur du sang ou de la g lose MacConkey, qui contient suffisamment de sel pou
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r soutenir la croissance de ces esp ces halophiles. Au laboratoire de microbiologie, les esp ces de vibrions nonchol riques se distinguent par des tests biochimiques standards. Les plus importants de ces organismes sont Vibrio parahaemolyticus et Vibrio vulnificus. Les deux principaux types de syndromes dont ces esp ces sont responsables sont les maladies gastro-intestinales (dues V. parahaemolyticus, V. cholerae non-O1/O139, Vibrio mimicus, Vibrio fluvialis, Vibrio hollisae et Vibrio furnissii) et les infections des tissus mous (dues V. vulnificus, Vibrio alginolyticus et Vibrio damselae). V. vulnificus est galement une cause de septic mie primaire chez certaines personnes compromises. V. parahaemolyticus R pandu dans les milieux marins, le V. parahaemolyticus halophile provoque des ent rites d'origine alimentaire dans le monde entier. Cette esp ce tait l'origine impliqu e dans l'ent rite au Japon en 1953, repr sentant 24 % des cas signal s dans une tude - un taux de 1065 qui tait probablement d la pratique courante de manger des fruits de mer crus dans ce pays. Aux tats-Unis, les pid mies de diarrh e de source commune caus es par cet organisme ont t li es la consommation de fruits de mer insuffisamment cuits ou mal manipul s ou d'autres aliments contamin s par l'eau de mer. Depuis le milieu des ann es 1990, l'incidence des infections V. parahaemolyticus a augment dans plusieurs pays, dont les tats-Unis. Les s rotypes O3 :K6, O4 :K68 et O1 :Kuntypable, qui sont g n tiquement li s les uns aux autres, expliquent en partie cette augmentation. Les s rotypes O4 :K12 et O4 :KUT taient initialement uniques au nord-ouest du Pacifique, mais ont provoqu des pid mies r centes dans l'est des tats-Unis et en Espagne. L'ent ropathog nicit de V. parahaemolyticus est li e sa capacit provoquer une h molyse sur g lose Wagatsuma (c'est- -dire le ph nom ne de Kanagawa). Bien que les m canismes par lesquels l'organisme provoque la diarrh e ne soient pas enti rement d finis, la s quence g nomique de V. parahaemolyticus contient deux syst mes de s cr tion de type III, qui injectent directement des prot ines bact riennes toxiques dans les cellules h tes. L'activit de l'un de ces syst mes de s cr tion est n cessaire la colonisation intestinale et la virulence chez les mod les animaux. V. parahaemolyticus doit tre consid r comme un agent tiologique possible dans tous les cas de diarrh e qui peuvent tre li s pid miologiquement la consommation de fruits de mer ou la mer elle-m me. Les infections V. parahaemolyticus peuvent entra ner deux pr sentations gastro-intestinales distinctes. La plus fr quente des deux pr sentations (y compris presque tous les cas en Am rique du Nord) est caract ris e par une diarrh e aqueuse, g n ralement associ e des crampes abdominales, des naus es et des vomissements et accompagn e dans ~25 % des cas de fi vre et de frissons. Apr s une p riode d'incubation de 4 h 4 jours, les sympt mes se d veloppent et persistent pendant une dur e m diane de 3 jours. La dysenterie, la pr sentation la moins courante, se caract rise par de graves crampes abdominales, des naus es, des vomissements et des selles sanglantes ou muco des. V. parahaemolyticus provoque galement de rares cas d'infection des plaies et d'otite et de tr s rares cas de septic mie. La plupart des cas de maladie gastro-intestinale associ e V. parahaemolyticus, quelle que soit la pr sentation, sont auto-limit s. Le remplacement du liquide doit tre soulign . Le r le des antimicrobiens est incertain, mais ils peuvent tre b n fiques dans les maladies mod r es ou graves. La doxycycline, les fluoroquinolones ou les macrolides sont g n ralement utilis s. Les d c s sont extr mement rares chez les personnes immunocomp tentes. Les infections graves sont associ es des maladies sous-jacentes, notamment le diab te, une maladie h patique pr existante, des tats de surcharge en fer ou une immunosuppression. Non-O1/O139 (Noncholera) V. cholerae Les non-O1/O139 h t rog nes Les organismes de V. cholerae ne peuvent pas tre distingu s de V. cholerae O1 ou O139 par des tests biochimiques de routine, mais ne s'agglutinent pas dans l'antis rum O1 ou O139. Les souches non O1/O139 ont provoqu plusieurs pid mies de gastro-ent rite d'origine alimentaire bien tudi es et ont galement t responsables de cas sporadiques d'otite moyenne, d'infection des plaies et de bact ri mie ; bien que des pid mies de gastro-ent rite puissent survenir, les souches de V. cholerae non O1/O139 ne provoquent pas d' pid mies de chol ra. Comme d'autres vibrions, les organismes V. cholerae non O1/ O139 sont largement distribu s dans les environnements marins. Dans la plupart des cas, des cas reconnus aux tats-Unis ont t associ s la consommation d'hu tres crues ou des voyages r cents. Le large spectre clinique de maladies diarrh iques caus es par celles-ci, en particulier avec une maladie du foie ou une h m
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ochromatose. Source : Tableau 161-3 dans Harrisons Principles of Internal Medicine, 14e dition. 1066 organismes est probablement d aux attributs de virulence h t rog nes du groupe. Aux tats-Unis, environ la moiti de tous les isolats de V. cholerae non O1/O139 proviennent d' chantillons de selles. La p riode d'incubation typique de la gastro-ent rite due ces organismes est <2 jours, et la maladie dure environ2 7 jours. Les selles des patients peuvent tre abondantes et aqueuses ou peuvent tre partiellement form es, moins volumineux, et sanglant ou muco de. La diarrh e peut entra ner une d shydratation s v re. De nombreux cas comprennent des crampes abdominales, des naus es, des vomissements et de la fi vre. Comme ceux atteints de chol ra, les patients gravement d shydrat s doivent recevoir des liquides par voie orale ou IV ; la valeur des antibiotiques n'est pas claire. Les infections extra-intestinales dues V. cholerae non O1/O139 suivent g n ralement une exposition professionnelle ou r cr ative l'eau de mer. Environ 10 % des isolats de V. cholerae non-O1/O139 proviennent de cas d'infection des plaies, 10 % de cas d'otite moyenne et 20 % de cas de bact ri mie (qui est particuli rement susceptible de se d velopper chez les patients atteints d'une maladie du foie). Les infections extra-intestinales doivent tre trait es avec des antibiotiques. Les informations pour guider la s lection et le dosage des antibiotiques sont limit es, mais la plupart des souches sont sensibles in vitro la t tracycline, la ciprofloxacine et aux c phalosporines de troisi me g n ration. (Voir aussi chap. 156) L'infection V. vulnificus est rare, mais cet organisme est la cause la plus fr quente d'infections graves Vibrio aux tats-Unis. Comme la plupart des vibrions, V. vulnificus prolif re pendant les mois chauds de l' t et n cessite un environnement salin pour sa croissance. Aux tats-Unis, les infections chez l'homme surviennent g n ralement dans les tats c tiers entre mai et octobre et touchent le plus souvent les hommes de plus de 40 ans. V. vulnificus a t associ deux syndromes distincts : le sepsis primaire, qui survient g n ralement chez les patients atteints d'une maladie h patique sous-jacente, et l'infection primaire des plaies, qui affecte g n ralement les personnes sans maladie sous-jacente. (Vulnificus signifie faiseur de plaies en latin.) Certains auteurs ont sugg r que V. vulnificus provoque galement une gastro-ent rite ind pendamment d'autres manifestations cliniques. V. vulnificus est dot d'un certain nombre d'attributs de virulence, dont une capsule qui conf re une r sistance la phagocytose et l'activit bact ricide du s rum humain ainsi qu'une cytolysine. Mesur e comme la dose l tale de 50% chez la souris, la virulence de l'organisme est consid rablement augment e dans des conditions de surcharge en fer ; cette observation est coh rente avec la propension de V. vulnificus pour infecter les patients atteints d'h mochromatose. Le sepsis primaire se d veloppe le plus souvent chez les patients atteints de cirrhose ou d'h mochromatose. Cependant, la bact ri mie V. vulnificus peut galement toucher les personnes atteintes de troubles h matopo tiques ou d'insuffisance r nale chronique, celles qui prennent des m dicaments immunosuppresseurs ou de l'alcool, ou (dans de rares cas) celles qui n'ont pas de maladie sous-jacente connue. Apr s une p riode d'incubation m diane de 16 h, le patient d veloppe un malaise, des frissons, de la fi vre et de la prostration. Un tiers des patients d veloppent une hypotension, ce qui est souvent apparent l'admission. Les manifestations cutan es se d veloppent dans la plupart des cas (g n ralement dans les 36 heures suivant l'apparition) et impliquent de mani re caract ristique les extr mit s (la plus basse plus souvent que la plus haute). Dans une s quence commune, les plaques ryth mateuses sont suivies d'ecchymoses, de v sicules et de bulles. En fait, une septic mie et des l sions cutan es bulleuses h morragiques sugg rent le diagnostic dans des contextes appropri s. La n crose et le sloughing peuvent galement tre vidents. Les tudes de laboratoire r v lent une leucop nie plus souvent que la leucocytose, la thrombocytop nie ou des niveaux lev s de produits base de fibrine fractionn e. V. vulnificus peut tre cultiv partir de sang ou de l sions cutan es. Le taux de mortalit approche les 50 %, la plupart des d c s tant dus une septic mie non contr l e (chap. 325). Par cons quent, un traitement rapide est essentiel et doit inclure l'administration empirique d'antibiotiques, un d bridement agressif et des soins de soutien g n raux. V. vulnificus est sensible in vitro un certain nombre d'antibiotiques, notamment la t tracycline, les fluoroquinolones et les c phalosporines de troisi me g n ration. Les donn es provenant de mod les animaux sugg rent qu'une fluoroquinolone ou l'association d'une t tracycline et d'une c p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	halosporine de troisi me g n ration devrait tre utilis e dans le traitement de Septic mie V. vulnificus. L'infection des tissus mous associ e V. vulnificus peut compliquer une plaie fra che ou ancienne qui entre en contact avec l'eau de mer ; le patient peut ou non avoir une maladie sous-jacente. Apr s une courte p riode d'incubation (4 h 4 jours ; moyenne, 12 h), la maladie commence par un gonflement, un ryth me et (dans de nombreux cas) une douleur intense autour de la plaie. Ces signes et sympt mes sont suivis d'une cellulite, qui se propage rapidement et s'accompagne parfois de l sions v siculaires, bulleuses ou n crotiques. Les v nements m tastatiques sont rares. La plupart des patients ont de la fi vre et une leucocytose. V. vulnificus peut tre cultiv partir de l sions cutan es et occasionnellement partir du sang. Un traitement antibiotique rapide et un d bridement sont g n ralement curatifs. V. alginolyticus Identifi pour la premi re fois comme agent pathog ne de l'homme en 1973, V. alginolyticus provoque parfois des infections des yeux, des oreilles et des plaies. Cette esp ce est la plus tol rante au sel des vibrions et peut cro tre des concentrations en sel >10 %. La plupart des isolats cliniques proviennent de plaies surinfect es qui sont probablement contamin es la plage. Bien que sa gravit varie, l'infection V. alginolyticus a tendance ne pas tre grave et r pond g n ralement bien l'antibioth rapie et au drainage. Quelques cas d'otite externe, d'otite moyenne et de conjonctivite dus cet agent pathog ne ont t d crits. Le traitement la t tracycline entra ne g n ralement la gu rison. V. alginolyticus est une cause rare de bact ri mie chez les h tes immunod prim s. Les auteurs remercient chaleureusement les Drs Robert Deresiewicz et Gerald T. Keusch, coauteurs de ce chapitre pour les ditions pr c dentes. Brucellose Nicholas J. Beeching, Michael J. Corbel D FINITION La brucellose est une zoonose bact rienne transmise directement ou indirectement l'homme par des animaux infect s, principalement des ruminants domestiqu s et des porcs. La maladie est connue famili rement sous le nom de fi vre ondulante 194e en raison de son caract re r mittent. Bien que la brucellose se pr sente g n ralement comme une maladie f brile aigu , ses manifestations cliniques varient consid rablement et des signes d finitifs indiquant le diagnostic peuvent faire d faut. Ainsi, le diagnostic clinique doit g n ralement tre tay par les r sultats des tests bact riologiques et/ou s rologiques. La brucellose humaine est caus e par des souches de Brucella, un genre bact rien qui a d j t sugg r , pour des raisons g n tiques, de comprendre une seule esp ce, B. melitensis, avec un certain nombre de variantes biologiques pr sentant des pr f rences particuli res pour l'h te. Ce point de vue a t contest sur la base de diff rences d taill es dans la structure chromosomique et la pr f rence de l'h te. La classification traditionnelle en esp ces nomen est d sormais privil gi e la fois en raison de ces diff rences et parce que ce sch ma de classification refl te troitement les sch mas pid miologiques de l'infection. Le syst me nomen reconna t B. melitensis, qui est la cause la plus fr quente de maladie symptomatique chez l'homme et dont les principales sources sont les moutons, les ch vres et les chameaux ; B. abortus, qui est g n ralement acquis partir de bovins ou de buffles ; B. suis, qui est g n ralement acquis partir de porcs mais a une variante enzootique chez les rennes et les caribous et une autre chez les rongeurs ; et B. canis, qui est acquis le plus souvent partir de chiens. B. ovis, qui provoque des maladies de la reproduction chez les moutons, et B. neotomae, qui est sp cifique aux rongeurs du d sert, n'ont pas t clairement impliqu s dans les maladies humaines. Deux nouvelles esp ces, B. ceti et B. pinnipedialis, ont r cemment t identifi es chez les mammif res marins, y compris les phoques et les dauphins. Au moins un cas de maladie humaine acquise en laboratoire due l'une de ces esp ces a t d crit, et des cas apparents d'infection humaine naturelle ont t signal s. Comme les infections chez les mammif res marins semblent tre r pandues, d'autres cas d'infection zoonotique chez l'homme peuvent tre identifi s. D'autres esp ces nouvellement signal es comprennent B. microti (isol e de campagnols des champs) et B. inopinata (isol e d'une patiente avec un implant mammaire). D'autres souches nouvelles ont t d crites provenant de diverses esp ces, notamment des babouins, des renards, des grenouilles et divers rongeurs, et le genre se d veloppera probablement davantage dans les ann es venir. De plus, il est devenu vident que Brucella est troitement li au genre Ochrobactrum, qui comprend des bact ries environnementales parfois associ es des infections opportunistes. Les tudes bas es sur la g nomique commencent lucider la voie de l'
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	volution des bact ries du sol vivant librement vers des agents pathog nes intracellulaires tr s performants. Toutes les brucellules sont petites, gram-n gatives, non encapsul es, non sporulantes, non mobiles ou coccobacilles. Ils poussent en a robie sur milieu peptonique incub 37 C ; la croissance de certains types est am lior e par un suppl ment de CO2. In vivo, les brucellules se comportent comme des parasites intracellulaires facultatifs. Les organismes sont sensibles la lumi re du soleil, aux rayonnements ionisants et la chaleur mod r e ; ils sont tu s par bullition et pasteurisation, mais r sistent au gel et au s chage. Leur r sistance au s chage rend les brucellules stables sous forme d'a rosol, facilitant la transmission par voie a rienne. Les organismes peuvent survivre jusqu' 2 mois dans les fromages p te molle fabriqu s partir de lait de ch vre ou de brebis ; pendant au moins 6 semaines dans un sol sec contamin par de l'urine infect e, des pertes vaginales ou des tissus placentaires ou f taux ; et pendant au moins 6 mois dans un sol humide ou du fumier liquide conserv dans des conditions sombres et fra ches. Les brucellules sont facilement tu es par une large gamme de d sinfectants courants utilis s dans des conditions optimales, mais sont susceptibles d' tre beaucoup plus r sistantes basse temp rature ou en pr sence d'une forte contamination organique. La brucellose est une zoonose dont l'apparition et le contr le sont troitement li s sa pr valence chez les animaux domestiques. Sa distribution est mondiale l'exception des quelques pays o il a t radiqu du r servoir animal. La v ritable pr valence mondiale 194e-1 de la brucellose humaine est inconnue en raison de l'impr cision du diagnostic et de l'insuffisance des syst mes de signalement et de surveillance dans de nombreux pays. R cemment, il y a eu une reconnaissance accrue de la forte incidence de la brucellose en Inde et dans certaines parties de la Chine et des importations vers des pays d'Oc anie, tels que Fidji. En Europe, l'incidence de la brucellose dans un pays est inversement li e au produit int rieur brut et, dans les contextes d velopp s et moins bien dot s, la brucellose humaine est li e la pauvret rurale et un acc s insuffisant aux soins m dicaux. L' chec des programmes de contr le v t rinaire en raison d'un conflit ou pour des raisons conomiques contribue davantage l' mergence et la r mergence de la maladie, comme on le voit actuellement dans certains pays de la M diterran e orientale. M me dans des environnements bien dot s en ressources, l'incidence r elle de la brucellose chez les animaux domestiques peut tre 10 20 fois plus lev e que les chiffres rapport s. La brucellose bovine a t la cible de programmes de contr le dans de nombreuses r gions du monde et a t radiqu e des populations bovines de l'Australie, de la Nouvelle-Z lande, de la Bulgarie, du Canada, de Chypre, de la Grande-Bretagne (y compris les les Anglo-Normandes), du Japon, du Luxembourg, de la Roumanie, des pays scandinaves, de la Suisse et des R publiques tch que et slovaque, entre autres nations. Son incidence a t r duite un faible niveau aux tats-Unis et dans la plupart des pays d'Europe occidentale, avec une image vari e dans d'autres parties du monde. Les efforts visant radiquer l'infection B. melitensis des populations ovine et caprine ont t beaucoup moins fructueux. Ces efforts se sont largement appuy s sur les programmes de vaccination, qui ont eu tendance fluctuer avec l' volution des conditions conomiques et politiques. Dans certains pays (par exemple, Isra l), B. melitensis a provoqu de graves pid mies chez les bovins. Les infections B. melitensis posent toujours un probl me majeur de sant publique dans les pays m diterran ens ; en Asie occidentale, centrale et m ridionale ; et dans certaines parties de l'Afrique et de l'Am rique du Sud et centrale. La brucellose humaine est g n ralement associ e une exposition professionnelle ou domestique des animaux infect s ou leurs produits. Les agriculteurs, les bergers, les ch vres, les v t rinaires et les employ s des abattoirs et des usines de transformation de la viande dans les zones end miques sont expos s professionnellement l'infection. Les membres de la famille des personnes impliqu es dans l' levage peuvent tre risque, bien qu'il soit souvent difficile de diff rencier l'infection d'origine alimentaire de la contamination de l'environnement dans ces circonstances. Les travailleurs de laboratoire qui manipulent des cultures ou des chantillons infect s sont galement risque. Les voyageurs et les citadins contractent g n ralement l'infection par la consommation d'aliments contamin s. Dans les pays qui ont radiqu la maladie, les nouveaux cas sont le plus souvent acquis l' tranger. Les produits laitiers, en particulier les fromages p te molle, le lait non pasteuris et la cr me glac e, sont les sources d'infecti
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	on les plus fr quemment impliqu es ; la viande crue et la moelle osseuse peuvent tre des sources dans des circonstances exceptionnelles. Des infections acquises par des traitements cosm tiques utilisant des mat riaux d'origine f tale ont t rapport es. La transmission de personne personne est extr mement rare, tout comme le transfert d'infection par don de sang ou de tissus. Bien que la brucellose soit une infection intracellulaire chronique, il n'existe aucune preuve d'une pr valence ou d'une gravit accrue chez les personnes infect es par le VIH ou pr sentant une immunod ficience ou une immunosuppression d'autres tiologies. La brucellose peut tre acquise par ingestion, inhalation ou exposition muqueuse ou percutan e. L'injection accidentelle des souches vaccinales vivantes de B. abortus (S19 et RB51) et de B. melitensis (Rev 1) peut provoquer une maladie. B. melitensis et B. suis ont t historiquement d velopp s comme armes biologiques par plusieurs pays et pourraient tre exploit s pour le bioterrorisme (Chap. 261e). Cette possibilit doit tre prise en compte en cas de flamb es soudaines et inexpliqu es. L'exposition la brucellose provoque des r ponses immunitaires humorales et m diation cellulaire. Les m canismes de l'immunit protectrice contre la brucellose humaine sont pr sum s similaires ceux document s chez les animaux de laboratoire, mais de telles g n ralisations doivent tre interpr t es avec prudence. La r ponse l'infection et ses r sultats sont influenc s par la virulence, la phase et l'esp ce de la souche infectieuse. Des diff rences ont t rapport es entre B. abortus et B. suis dans les modes d'entr e cellulaire et de compartimentation et de traitement ult rieurs. Les anticorps favorisent la clairance des brucellules extracellulaires par une action bact ricide et par la facilitation de la phagocytose par les phagocytes polymorphonucl aires et mononucl aires ; cependant, les anticorps seuls ne peuvent pas radiquer l'infection. Les organismes absorb s par les macrophages et d'autres cellules peuvent tablir des infections intracellulaires persistantes. La cellule cible cl est le macrophage, et les m canismes bact riens pour supprimer la mort intracellulaire et l'apoptose entra nent de tr s grandes populations intracellulaires. Les bact ries opsonis es sont activement phagocyt es par les granulocytes neutrophiles et par les monocytes. Dans ces cellules et dans d'autres, la fixation initiale a lieu via des r cepteurs sp cifiques, notamment Fc, C3, la fibronectine et les prot ines de liaison au mannose. Les bact ries opsonis es, mais pas non opsonis es, d clenchent une explosion oxydative l'int rieur des phagocytes. Les bact ries nonopsonis es sont internalis es via des r cepteurs similaires mais avec une efficacit beaucoup plus faible. Les souches lisses p n trent dans les cellules h tes via des radeaux lipidiques. Le lipopolysaccharide lisse (LPS), le glucane -cyclique et ventuellement une prot ine d'invasion-attachement (IalB) sont impliqu s dans ce processus. Le facteur de n crose tumorale (TNF- ) produit au d but de l'infection stimule les lymphocytes cytotoxiques et active les macrophages, qui peuvent tuer les brucellules intracellulaires (probablement principalement par la production d'interm diaires r actifs de l'oxyg ne et de l'azote) et peuvent liminer l'infection. Cependant, les cellules virulentes de Brucella peuvent supprimer la r ponse au TNF- , et le contr le de l'infection dans cette situation d pend de l'activation des macrophages et des r ponses l'interf ron (IFN- ). Les cytokines telles que l'interleukine (IL) 12 favorisent la production d'IFN- , qui entra ne des r ponses de type TH1 et stimule l'activation des macrophages. Les cytokines inflammatoires, y compris l'IL-4, l'IL-6 et l'IL-10, r gulent la baisse la r ponse protectrice. Comme dans d'autres types d'infection intracellulaire, on suppose que la r plication initiale des brucellules a lieu dans les cellules des ganglions lymphatiques drainant le point d'entr e. La propagation h matog ne ult rieure peut entra ner une infection localisante chronique presque tous les sites, bien que le syst me r ticulo-endoth lial, les tissus musculo-squelettiques et le syst me g nito-urinaire soient les plus fr quemment cibl s. Les deux les r ponses inflammatoires aigu s et chroniques se d veloppent dans la brucellose, et la r ponse tissulaire locale peut inclure la formation de granulomes avec ou sans n crose et cas ation. Des abc s peuvent galement se d velopper, en particulier en cas d'infection chronique localis e. Les d terminants de la pathog nicit de la brucellose n'ont pas t enti rement caract ris s et les m canismes sous-jacents aux manifestations de la brucellose sont mal compris. L'organisme est un pathog ne furtif dont la strat gie de survie est centr e sur plusieurs processus qui vitent de d clencher des r ponses immunitaires inn es et qui permettent la survie au se
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	in des cellules monocytaires. Le LPS lisse de Brucella, qui a une composition inhabituelle de cha ne O et de noyau-lipide, a une activit endotoxine relativement faible et joue un r le cl dans la pyrog nicit et dans la r sistance la phagocytose et la mort s rique chez l'h te non immunitaire. En outre, on pense que le LPS joue un r le dans la suppression de la fusion phagosome lysosome et d tourne les bact ries internalis es vers des vacuoles situ es dans le r ticulum endoplasmique, o la r plication intracellulaire a lieu. Des exotoxines sp cifiques n'ont pas t isol es, mais un syst me de s cr tion de type IV (VirB) qui r gule la survie intracellulaire et le trafic a t identifi . Chez B. abortus, ce syst me peut tre activ de mani re extracellulaire, mais chez B. suis, il n'est activ (par un faible pH) que pendant la croissance intracellulaire. Les brucellules produisent ensuite des prot ines stables l'acide qui facilitent la survie des organismes dans les phagosomes et peuvent am liorer leur r sistance aux interm diaires r actifs de l'oxyg ne. Un syst me de s cr tion de type III bas sur des structures flagellaires modifi es a galement t d duit, bien que non encore confirm . Les brucellules virulentes sont r sistantes aux d fensines et produisent une superoxyde dismutase Cu-Zn qui augmente leur r sistance aux interm diaires r actifs de l'oxyg ne. Une prot ine semblable l'h molysine peut d clencher la lib ration de brucellules partir de cellules infect es. La brucellose provoque presque invariablement de la fi vre, qui peut tre associ e des sueurs abondantes, en particulier la nuit. Dans les zones end miques, la brucellose peut tre difficile distinguer des nombreuses autres causes de fi vre. Cependant, deux caract ristiques reconnues au XIXe si cle distinguent la brucellose des autres fi vres tropicales, telles que la typho de et le paludisme : (1) En l'absence de traitement, la fi vre de la brucellose pr sente un sch ma ondulatoire qui persiste pendant des semaines avant le d but d'une p riode ap brile qui peut tre suivie d'une rechute. (2) La fi vre de la brucellose est associ e des sympt mes et des signes musculo-squelettiques chez environ la moiti de tous les patients. Les syndromes cliniques caus s par les diff rentes esp ces de nomen sont similaires, bien que B. melitensis ait tendance tre associ une pr sentation plus aigu et agressive et B. suis une induction focale d'abc s. Les infections B. abortus peuvent tre plus insidieuses et plus susceptibles de devenir chroniques. Il a t rapport que les infections B. canis pr sentaient fr quemment des sympt mes gastro-intestinaux aigus. La p riode d'incubation varie de 1 semaine plusieurs mois, et l'apparition de la fi vre et d'autres sympt mes peut tre brusque ou insidieuse. En plus de souffrir de fi vre et de sueurs, les patients deviennent de plus en plus apathiques et fatigu s ; perdent l'app tit et le poids ; et ont des myalgies, des maux de t te et des frissons non sp cifiques. Dans l'ensemble, la pr sentation de la brucellose correspond souvent l'un des trois sch mas suivants : maladie f brile qui ressemble la typho de mais est moins grave ; fi vre et monoarthrite aigu , g n ralement de la hanche ou du genou, chez un jeune enfant ; et fi vre, mis re et douleurs lombaires ou de la hanche de longue dur e chez un homme plus g . Dans une zone end mique (par exemple, une grande partie du Moyen-Orient), un patient ayant de la fi vre et des difficult s entrer dans la clinique serait consid r comme atteint de brucellose jusqu' preuve du contraire. Les indices diagnostiques dans l'histoire du patient comprennent le voyage dans une zone end mique, l'emploi dans un laboratoire de microbiologie diagnostique, la consommation de produits laitiers non pasteuris s (y compris les fromages p te molle), le contact avec des animaux, l'inoculation accidentelle de vaccins v t rinaires Brucella et, dans un contexte end mique, des ant c dents de maladie similaire dans la famille (document s dans pr s de 50 % des cas). Les caract ristiques focales sont pr sentes chez la majorit des patients. Les plus courantes sont les douleurs musculo-squelettiques et les constatations physiques dans le squelette p riph rique et axial (~40 % des cas). L'ost omy lite concerne plus souvent les vert bres lombaires et thoraciques basses que la colonne cervicale et thoracique haute. Les articulations individuelles les plus fr quemment touch es par l'arthrite septique sont les articulations du genou, de la hanche, sacro-iliaques, de l' paule et sternoclaviculaires ; le motif peut tre une monoarthrite ou une polyarthrite. L'ost omy lite peut galement accompagner l'arthrite septique. Outre les causes habituelles d'ost omy lite vert brale ou d'arthrite septique, la maladie la plus importante dans le diagnostic diff rentiel est la tuberculose. Ce point influence l'approche th rapeutique ainsi que le pronostic, tan
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t donn que plusieurs agents antimicrobiens utilis s pour traiter la brucellose sont galement utilis s pour traiter la tuberculose. L'arthrite septique dans la brucellose progresse lentement, en commen ant par de petites rosions p ricapsulaires. Dans les vert bres, les rosions ant rieures de la plaque d'extr mit sup rieure sont g n ralement les premi res caract ristiques devenir videntes, avec une ventuelle atteinte et une scl rose de l'ensemble de la vert bre. Les ost ophytes ant rieurs finissent par se d velopper, mais la destruction vert brale ou l'impact sur la moelle pini re est rare et sugg re g n ralement une tuberculose (Tableau 194e-1). D'autres syst mes peuvent tre impliqu s d'une mani re qui ressemble la typho de. Environ un quart des patients ont une toux s che, g n ralement avec peu de changements visibles sur la radiographie pulmonaire, bien qu'une pneumonie, un empy me, une ad nopathie intrathoracique ou un abc s pulmonaire puissent survenir. Les cultures d'expectorations ou d' panchements pleuraux sont rarement positives dans de tels cas, qui r pondent bien au traitement standard de la brucellose. Un quart des patients ont une h patospl nom galie et 10 20 % ont une lymphad nopathie importante ; le diagnostic diff rentiel comprend une maladie de type fi vre glandulaire telle que celle caus e par le virus d'Epstein-Barr, le toxoplasme, le cytom galovirus, le VIH ou Mycobacterium tuberculosis. Jusqu' 10 % des hommes souffrent d' pididymoorchite aigu , qui doit tre distingu e des oreillons et des probl mes chirurgicaux tels que la torsion. La prostatite, l'inflammation des v sicules s minales, la salpingite et la py lon phrite se produisent toutes. Il y a une incidence accrue de perte f tale chez les femmes enceintes infect es, bien que la t ratog nicit n'ait pas t d crite et que la tendance l'avortement soit beaucoup moins prononc e chez l'homme que chez les animaux de ferme. L'atteinte neurologique est fr quente, avec une d pression et une l thargie dont la gravit peut ne pas tre pleinement appr ci e par le patient ou le m decin avant la fin du traitement. Une petite proportion de patients d veloppent une m ningo-enc phalite lymphocytaire qui imite la neurotuberculose, la leptospirose atypique ou des affections non infectieuses et qui peut tre compliqu e par un abc s intrac r bral, une vari t de d ficits nerveux cr niens ou une rupture d'an vrismes mycotiques. L'endocardite survient dans ~1% des cas, affectant le plus souvent la valve aortique (naturelle ou proth tique). Tout site du corps peut tre impliqu dans la formation d'abc s m tastatique ou d'inflammation ; le sein f minin et la glande thyro de sont particuli rement souvent affect s. Les ruptions maculopapuleuses non sp cifiques et autres manifestations cutan es sont rares et sont rarement remarqu es par le patient m me si elles se d veloppent. Parce que le tableau clinique de la brucellose n'est pas distinctif, le diagnostic doit tre bas sur des ant c dents d'exposition potentielle, une pr sentation coh rente avec la maladie et des r sultats de laboratoire l'appui. Les r sultats des tests biochimiques de routine se situent g n ralement dans les limites normales, bien que les taux s riques d'enzymes h patiques et de bilirubine puissent tre lev s. Le nombre de leucocytes p riph riques est g n ralement normal ou faible, avec une lymphocytose relative. Une an mie l g re peut tre document e. Une thrombocytop nie et une coagulation intravasculaire diss min e avec des niveaux lev s de produits de d gradation du fibrinog ne peuvent se d velopper. La vitesse de s dimentation des rythrocytes et les taux de prot ines C-r actives sont souvent normaux mais peuvent tre augment s. Dans les fluides corporels tels que le liquide c phalo-rachidien (LCR) ou le liquide articulaire, la lymphocytose et les faibles taux de glucose sont la norme. Des taux lev s d'ad nosine d saminase dans le LCR ne peuvent pas tre utilis s pour distinguer la m ningite tuberculeuse, car ils peuvent galement tre trouv s dans la brucellose. Des chantillons biopsi s de tissus tels que les ganglions lymphatiques ou le foie peuvent pr senter des granulomes non cas s (Fig. 194e-1) sans bacilles acido-alcoolo-r sistants. Les caract ristiques radiologiques de la maladie osseuse se d veloppent tardivement et sont beaucoup plus subtiles que celles de LA FIGURE 194e-1 chantillon de biopsie du foie d'un patient atteint de brucellose montre un granulome non casant. (From Mandell's Atlas of Infectious Diseases, Vol II, in DL Stevens [ed] : Skin, Soft Tissue, Bone and Joint Infections, Fig. 5-9 ; with permission.) tuberculosis or septic arthritis of other etiologies, with less bone and 194e-3 joint destruction. La num risation isotopique est plus sensible que la simple radiographie et continue de donner des r sultats positifs longtemps apr s le succ s du traitement. L'isolement des brucellules du sang, du LCR, de la moelle
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	osseuse ou du liquide articulaire ou d'un chantillon d'aspirat tissulaire ou de biopsie est d finitif, et les tentatives d'isolement sont g n ralement couronn es de succ s dans 50 70 % des cas. Les cultures en double doivent tre incub es jusqu' 6 semaines (dans l'air et 10 % de CO2, respectivement). La concentration et la lyse des cellules de buffy coat avant la culture peuvent augmenter le taux d'isolement. Les cultures dans les syst mes de signalisation non radiom triques modernes ou similaires (par exemple, Bactec) deviennent g n ralement positives dans les 7 10 jours, mais doivent tre maintenues pendant au moins 3 semaines avant que les r sultats ne soient d clar s n gatifs. Toutes les cultures doivent tre manipul es dans des conditions de confinement appropri es pour les agents pathog nes dangereux. Les esp ces de Brucella peuvent tre identifi es tort comme Agrobacterium, Ochrobactrum ou Psychrobacter (Moraxella) phenylpyruvicus par les bandes d'identification de galerie couramment utilis es dans le laboratoire de diagnostic. Ces derni res ann es, la spectrom trie de temps de vol par ionisation par d sorption laser assist e par matrice (MALDI-TOF MS) est apparue comme un outil puissant dans l'identification bact rienne. L'homog n it relative des esp ces classiques de Brucella rend l'identification au-del du niveau du genre par des approches de routine difficile, bien que d'autres am liorations puissent faciliter la discrimination au niveau de l'esp ce. La place de cette technique dans la pratique diagnostique de routine d pendra de ces raffinements. Pendant ce temps, les auteurs sont au courant de cas dans lesquels des isolats d'h moculture ont t identifi s de mani re incorrecte l'aide de la SEP MALDI-TOF. La r action en cha ne de la polym rase base de sang p riph rique a un norme potentiel pour d tecter la bact ri mie, pr dire les rechutes et exclure la brucellose chronique . Cette m thode est probablement plus sensible et est certainement plus rapide que l'h moculture, et elle ne comporte pas le risque biologique associ pos par la culture. Les techniques d'amplification des acides nucl iques sont maintenant assez largement utilis es, bien qu'aucune proc dure standardis e unique n'ait t adopt e. Les amorces pour la r gion d'espacement entre les g nes codant pour les ARN ribosomiques 16S et 23S (rrs-rrl), divers g nes codant pour la prot ine de la membrane externe, la s quence d'insertion IS711 et la prot ine BCSP31 sont sensibles et sp cifiques. Le sang et d'autres tissus sont les chantillons les plus appropri s pour l'analyse. L'examen s rologique fournit souvent les seuls r sultats de laboratoire positifs dans la brucellose. En cas d'infection aigu , les anticorps IgM apparaissent t t et sont suivis par les IgG et les IgA. Tous ces anticorps sont actifs dans les tests d'agglutination, qu'ils soient effectu s par des m thodes de tube, de plaque ou de microagglutination. La majorit des patients ont des agglutinines d tectables ce stade. Au fur et mesure que la maladie progresse, les taux d'IgM diminuent et l'avidit et la distribution des sous-classes d'IgG et d'IgA changent. Il en r sulte des titres d'agglutinine r duits ou ind tectables. Cependant, les anticorps sont d tectables par des tests alternatifs, y compris le test de fixation du compl ment, le test l'antiglobuline de Coomb et le test immuno-absorbant li l'enzyme. Il n'y a pas de valeur seuil claire pour un titre de diagnostic. Les r sultats s rologiques doivent plut t tre interpr t s dans le contexte des ant c dents d'exposition et de la pr sentation clinique. Dans les zones end miques ou dans les contextes d'exposition professionnelle potentielle, les titres d'agglutinine de 1:320 1:640 ou plus sont consid r s comme diagnostiques ; dans les zones non end miques, un titre 1:160 est consid r comme significatif. La r p tition des tests apr s 2 4 semaines peut d montrer une augmentation du titre. Dans la plupart des centres, le test d'agglutination standard reste le pilier du diagnostic s rologique, bien que certains chercheurs s'appuient sur le test du rose bengale, qui n'a pas t enti rement valid pour un usage diagnostique humain. Les tests en bandelette pour les IgM anti-Brucella sont utiles pour le diagnostic de l'infection aigu , mais sont moins sensibles l'infection avec des sympt mes de plusieurs mois. Dans un contexte end mique, plus de 90 % des patients atteints de bact ri mie aigu ont des titres d'agglutination standard d'au moins 1:320. D'autres tests de d pistage sont utilis s dans certains centres. L'anticorps contre la cha ne LPS O de Brucella - l'antig ne dominant - est d tect par tous les tests conventionnels qui utilisent des cellules lisses de B. abortus comme antig ne. tant donn que B. abortus r agit de mani re crois e avec B. melitensis et B. suis, il n'y a aucun avantage reproduire les tests avec ces antig nes. Des r actions crois es se produisent gal
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ement avec les cha nes O de certaines autres bact ries Gram n gatif, notamment Yersinia enterocolitica O :9, Escherichia coli O157, Francisella tularensis, Salmonella enterica groupe N, Stenotrophomonas maltophilia et Vibrio cholerae. Les r actions crois es ne se produisent pas avec les antig nes de surface cellulaire de souches brutes de Brucella telles que B. canis ou B. ovis ; les tests s rologiques pour ces esp ces nomen doivent utiliser un antig ne pr par partir de l'une ou l'autre. La souche vivante du vaccin B. abortus RB51 ne provoque pas de r ponses en anticorps dans les tests s rologiques qui utilisent des antig nes lisses, et ce fait doit tre pris en compte si des tests s rologiques sont utilis s pour tenter d'identifier ou de suivre l' volution des infections chez les personnes accidentellement expos es au vaccin. Les objectifs g n raux de la th rapie antimicrobienne sont de traiter et de soulager les sympt mes de l'infection actuelle et de pr venir les rechutes. Les pr sentations de maladies focales peuvent n cessiter une intervention sp cifique en plus d'une antibioth rapie plus prolong e et plus adapt e. En outre, la tuberculose doit toujours tre exclue ou, pour pr venir l' mergence d'une r sistance, un traitement doit tre adapt pour exclure sp cifiquement les m dicaments actifs contre la tuberculose (par exemple, la rifampicine utilis e seule) ou pour inclure un traitement antituberculeux complet. Les premi res exp riences avec la streptomycine en monoth rapie ont montr que la rechute tait fr quente ; ainsi, la bith rapie avec les t tracyclines est devenue la norme. C'est toujours la combinaison la plus efficace, mais des alternatives peuvent tre utilis es, les options d pendant de la politique locale ou nationale sur l'utilisation de la rifampicine pour le traitement des infections non mycobact riennes. Pour les diff rents agents antimicrobiens actifs in vivo, l'efficacit peut g n ralement tre pr dite par des tests in vitro. Cependant, de nombreuses souches de Brucella montrent une sensibilit in vitro toute une gamme d'antimicrobiens qui sont inefficaces sur le plan th rapeutique, y compris les -lactames assortis. De plus, l'utilisation des fluoroquinolones reste controvers e malgr la bonne activit in vitro et la p n tration des globules blancs de la plupart des agents de cette classe. Un pH intravacuolaire faible est probablement un facteur de la mauvaise performance de ces m dicaments. Pour les adultes atteints de brucellose aigu non focale (dur e <1 mois), un traitement de 6 semaines comprenant au moins deux agents antimicrobiens est n cessaire. Une maladie complexe ou focale n cessite 3 mois de traitement. Le respect du sch ma th rapeutique est tr s important, et une mauvaise observance sous-tend presque tous les cas d' chec apparent du traitement ; un tel chec est rarement d l' mergence d'une r sistance aux m dicaments, bien qu'une r sistance croissante au trim thoprimsulfam thoxazole (TMP-SMX) ait t rapport e dans un centre. Il existe de bonnes preuves r trospectives qu'un cours de 3 semaines de deux agents est aussi efficace qu'un cours de 6 semaines pour le traitement et la pr vention des rechutes chez les enfants, mais ce point n'a pas encore t prouv dans des tudes prospectives. L' talon-or pour le traitement de la brucellose chez l'adulte est la streptomycine IM (0,75 1 g par jour pendant 14 21 jours) associ e la doxycycline (100 mg deux fois par jour pendant 6 semaines). Dans les essais cliniques et les tudes observationnelles, la rechute suit un tel traitement dans 5 10 % des cas. Le traitement alternatif habituel (et la recommandation actuelle de l'Organisation mondiale de la sant ) est la rifampicine (600 900 mg/j) plus la doxycycline (100 mg deux fois par jour) pendant 6 semaines. Le taux de rechute/ chec est d'environ10 % dans les conditions de l'essai, mais s' l ve >20 % dans de nombreuses situations non li es l'essai, peut- tre parce que les taux de doxycycline sont r duits et les taux de clairance augment s par l'administration concomitante de rifampicine. Les patients qui ne peuvent pas tol rer ou recevoir de t tracyclines (enfants, femmes enceintes) peuvent recevoir une dose lev e de TMP-SMX la place (deux ou trois comprim s de force standard deux fois par jour pour les adultes, selon le poids). De plus en plus de preuves soutiennent l'utilisation d'un aminoglycoside tel que la gentamicine (5 6 mg/kg par jour pendant au moins 2 semaines) au lieu de la streptomycine, bien que ce sch ma ne soit pas approuv par le U.S. Food and Drug Administration. Des cours plus courts ont t associ s des taux d' chec lev s chez les adultes. Un traitement de 5 7 jours par la gentamicine et un traitement de 3 semaines par le TMP-SMX peuvent tre ad quats pour les enfants atteints d'une maladie non compliqu e, mais des essais prospectifs sont encore n cessaires pour tayer cette recommandation. Les premi res exp ri
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ences avec la monoth rapie aux fluoroquinolones ont t d cevantes, bien qu'il ait t sugg r que l'ofloxacine ou la ciprofloxacine, administr es avec la rifampicine pendant 6 semaines, pourraient tre une alternative acceptable aux autres sch mas de 6 semaines pour les adultes. Une m ta-analyse substantielle n'a pas soutenu l'utilisation des fluoroquinolones dans les sch mas th rapeutiques de premi re intention, et ces m dicaments ne sont pas recommand s par un groupe de consensus d'experts (Ioannina), sauf dans le contexte d'essais cliniques bien con us. Cependant, une m ta-analyse plus r cente est plus favorable l'efficacit de ces m dicaments, et une tude prospective ad quate sera n cessaire pour r soudre leur r le dans la polyth rapie standard. Un sch ma trois m dicaments - la doxycycline et la rifampicine combin es un traitement initial par un aminoglycoside - tait sup rieur aux sch mas deux m dicaments dans une m ta-analyse. Le sch ma trois m dicaments doit tre envisag pour tous les patients pr sentant une maladie compliqu e et pour ceux pour lesquels l'observance du traitement est susceptible de poser probl me. Une maladie neurologique importante due l'esp ce Brucella n cessite un traitement prolong (c'est- -dire pendant 3 6 mois), g n ralement avec une suppl mentation en ceftriaxone d'un sch ma standard. L'endocardite Brucella est trait e avec au moins trois m dicaments (un aminoglycoside, une t tracycline et de la rifampicine), et de nombreux experts ajoutent de la ceftriaxone et/ou une fluoroquinolone pour r duire le besoin de remplacement valvulaire. Le traitement est g n ralement administr pendant au moins 6 mois, et les crit res d' valuation cliniques de son arr t sont souvent difficiles d finir. La chirurgie est toujours n cessaire pour la majorit des cas d'infection des valves cardiaques proth tiques et des articulations proth tiques. Il n'existe aucune base de donn es probantes pour guider la prophylaxie apr s une exposition des organismes de Brucella (par exemple, en laboratoire), une immunisation par inadvertance avec un vaccin vivant destin tre utilis chez les animaux ou une exposition des brucellules d lib r ment lib r es. La plupart des autorit s ont recommand l'administration de rifampicine et de doxycycline pendant 3 semaines apr s une exposition faible risque (par exemple, un accident de laboratoire non sp cifi ) et pendant 6 semaines apr s une exposition majeure un a rosol ou un mat riel inject . Cependant, de tels sch mas sont mal tol r s et une doxycycline en monoth rapie de m me dur e peut tre substitu e. (La monoth rapie est maintenant la recommandation standard au Royaume-Uni mais pas aux tats-Unis.) La rifampicine doit tre omise apr s l'exposition la souche vaccinale RB51, qui est r sistante la rifampicine mais sensible la doxycycline. Apr s une exposition importante la brucellose, une consultation d'experts est conseill e aux femmes enceintes (ou susceptibles de l' tre). La rechute survient chez jusqu' 30 % des patients mal conform s. Ainsi, les patients devraient id alement tre suivis cliniquement jusqu' 2 ans pour d tecter une rechute, qui r pond un cours prolong du m me traitement utilis l'origine. Le bien- tre g n ral et le poids corporel du patient sont des guides plus utiles que la s rologie pour l'absence de rechute. Les taux d'anticorps IgG d tect s par le test d'agglutination standard et ses variants peuvent rester dans la fourchette diagnostique pendant >2 ans apr s le traitement r ussi. Les titres de fixation du compl ment reviennent g n ralement la normale dans l'ann e suivant la gu rison. L'immunit n'est pas solide ; les patients peuvent tre r infect s apr s des expositions r p t es. Moins de 1% des patients meurent de brucellose. Lorsque l'issue est fatale, le d c s est g n ralement une cons quence d'une atteinte cardiaque ; plus rarement, il r sulte d'une maladie neurologique grave. Malgr le faible taux de mortalit , la gu rison de la brucellose est lente et la maladie peut entra ner une inactivit prolong e, avec des cons quences domestiques et conomiques. L'existence d'un tat de brucellose chronique prolong e apr s un traitement r ussi reste controvers e. L' valuation des patients chez lesquels cet tat est pris en compte (souvent ceux qui sont expos s des brucellules au travail) comprend l'exclusion minutieuse de la manipulation, des syndromes de fatigue chronique non sp cifiques et d'autres causes de transpiration excessive, telles que l'abus d'alcool et l'ob sit . l'avenir, la disponibilit de tests plus sensibles pour d tecter l'antig ne ou l'ADN de Brucella pourrait aider identifier les patients pr sentant une infection en cours. Des vaccins base de souches vivantes att nu es de Brucella, telles que la souche 19BA ou 104M de B. abortus, ont t utilis s dans certains pays pour prot ger les populations haut risque, mais n'ont montr qu'une efficacit cour
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t terme et Tular mie Richard F. Jacobs, Gordon E. Schutze La tular mie est une zoonose caus e par Francisella tularensis. Les humains de tout ge, sexe ou race sont universellement sensibles cette infection syst mique. La tular mie est principalement une maladie des animaux sauvages et persiste dans les environnements contamin s, les ectoparasites et les porteurs d'animaux. 195 L'infection humaine est accidentelle et r sulte g n ralement d'une interaction avec des insectes piqueurs ou suceurs de sang, d'un contact avec des animaux sauvages ou domestiques, de l'ingestion d'eau ou d'aliments contamin s ou de l'inhalation d'a rosols infectieux. La maladie est caract ris e par divers syndromes cliniques, dont le plus fr quent consiste en une l sion ulc reuse au site d'inoculation, avec ad nopathie r gionale et lymphad nite. Les manifestations syst miques, y compris la pneumonie, la tular mie typho dienne, la m ningite et la fi vre sans r sultats localis s, posent un plus grand d fi diagnostique. F. tularensis est un agent de bioterrorisme de classe A (chap. 261e). de rares exceptions pr s, la tular mie est la seule maladie produite par F. tularensis - un petit bacille (0,2 m sur 0,2-0,7 m), Gram n gatif, pl omorphe, non mobile et non sporulant. La coloration bipolaire donne un aspect cocco de. L'organisme est un a robie strict, finement encapsul et non filtr , qui envahit les cellules h tes. Dans la nature, F. tularensis est un organisme rustique qui persiste pendant des semaines ou des mois dans la boue, l'eau et les carcasses d'animaux en d composition. Des dizaines d'insectes piqueurs et suceurs de sang, en particulier les tiques et les mouches tabanides, servent de vecteurs. Les tiques et les lapins sauvages sont la source de la plupart des cas humains dans les zones end miques du sud-est des tats-Unis. En Utah, au Nevada et en Californie, les mouches tabanides sont les vecteurs les plus courants. Les r servoirs d'animaux comprennent les lapins sauvages, les cureuils, les oiseaux, les moutons, les castors, les rats musqu s et les chiens et chats domestiques. La transmission de personne personne est rare ou inexistante. Les quatre sous-esp ces de F. tularensis sont tularensis, holarctica, novicida et mediasiatica. Les trois premi res de ces sous-esp ces se trouvent en Am rique du Nord ; en fait, la sous-esp ce tularensis n'a t isol e qu'en Am rique du Nord, o elle repr sente >70 % des cas de tular mie et produit des maladies humaines plus graves que les autres sous-esp ces (bien que, avec un traitement, le taux de mortalit associ soit <2 %). La progression de la maladie d pend de la virulence de la souche infectieuse, de la taille de l'inoculum, du portail d'entr e et de l' tat immunitaire de l'h te. Les tiques transmettent F. tularensis leur prog niture par voie transovarienne. L'organisme se trouve dans les excr ments des tiques, mais pas en grande quantit dans les glandes salivaires des tiques. Aux tats-Unis, la maladie est transmise par Dermacentor andersoni (tique des bois des montagnes Rocheuses), Dermacentor variabilis (tique du chien am ricain), Dermacentor occidentalis (tique du chien de la c te du Pacifique) et Amblyomma americanum (tique de l' toile solitaire). F. tularensis se transmet fr quemment lors des repas sanguins pris par les tiques incrust es apr s des heures d'attachement. C'est la prise d'un repas de sang travers un champ contamin par des mati res f cales qui transmet l'organisme. La transmission par les tiques et les mouches tabanides a lieu principalement au printemps et en t . Cependant, la transmission continue en hiver par les animaux pi g s ou chass s a t document e. La tular mie est plus fr quente dans le sud-est des tats-Unis ; L'Arkansas, le Missouri et l'Oklahoma repr sentent plus de la moiti de tous les cas signal s dans ce pays. De petites pid mies dans les populations haut risque (par exemple, les paysagistes professionnels coupant les broussailles, tondant et utilisant un souffleur de feuilles) ont t signal es. Bien que la r partition irr guli re des cas de tular mie rende les estimations mondiales difficiles, un nombre croissant de cas ont t signal s entre les latitudes 30 et 71 N (la r gion holarctique) dans l'h misph re Nord. Des cas de tular mie ont t signal s en Europe, en Turquie, au Canada, au Mexique et en Asie. Si la maladie est caus e par la sous-esp ce tularensis, les manifestations cliniques sont similaires celles des tats-Unis. Cependant, dans les zones o la tular mie est due en grande partie la sous-esp ce holarctica, la maladie oropharyng e est fr quente. L'acquisition de la maladie r sulte de la consommation d'eau contamin e par des organismes vivants excr t s par les animaux (p. ex., rats musqu s, castors). La sous-esp ce holarctica est connue pour causer des maladies plus b nignes que les autres sous-esp ces et r pond bien aux fluoroquinolones, en particulier la ciprofloxacine.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	La porte d'entr e la plus courante pour l'infection humaine se fait par la peau ou les muqueuses, soit directement - par la piq re de tiques, d'autres arthropodes ou d'autres animaux - soit par des abrasions inapparentes. L'inhalation ou l'ingestion de F. tularensis peut galement entra ner une infection. F. tularensis est extr mement infectieux : bien que plus de 108 organismes soient g n ralement n cessaires pour produire une infection par voie orale (tular mie oropharyng e ou gastro-intestinale), seulement 10 organismes peuvent entra ner une infection lorsqu'ils sont inject s dans la peau (tular mie ulc ro-glandulaire/glandulaire) ou inhal s (tular mie pulmonaire). Apr s inoculation dans la peau, l'organisme se multiplie localement ; en 2 5 jours (intervalle de 1 10 jours), il produit une papule ryth mateuse, tendre ou prurigineuse de 1067. La papule grossit rapidement et forme un ulc re base noire (l sion chancriforme). Les bact ries se propagent aux ganglions lymphatiques r gionaux, produisant une ad nopathie (bulles). Toutes les formes peuvent entra ner une bact ri mie avec propagation des organes distants, y compris le syst me nerveux central. La tular mie est caract ris e par une infiltration de cellules mononucl es avec une pathologie pyogranulomateuse. Les r sultats histopathologiques peuvent tre assez similaires ceux de la tuberculose, bien que la tular mie se d veloppe plus rapidement. En tant que bact rie facultativement intracellulaire, F. tularensis peut parasiter les cellules h tes phagocytaires et non phagocytaires et peut survivre intracellulairement pendant de longues p riodes. Dans la phase aigu de l'infection, les organes primaires affect s (peau, ganglions lymphatiques, foie et rate) comprennent des zones de n crose focale, qui sont initialement entour es de leucocytes polymorphonucl aires (PMN). Par la suite, des granulomes se forment, avec des cellules pith lio des, des lymphocytes et des cellules g antes multinucl es entour es de zones de n crose. Ces zones peuvent ressembler une n crose de cas ation, mais elles fusionnent plus tard pour former des abc s. L'inoculation conjonctivale peut entra ner une infection de l' il, avec une hypertrophie des ganglions lymphatiques r gionaux (ad nopathie pr auriculaire, complexe de Parinaud). L'a rosolisation et l'inhalation ou la propagation h matog ne d'organismes peuvent entra ner une pneumonie. Dans le poumon, une r action inflammatoire se d veloppe, notamment des foyers de n crose alv olaire et d'infiltration cellulaire (initialement polymorphonucl aire puis mononucl aire) avec des granulomes. Les roentg nogrammes thoraciques r v lent g n ralement des infiltrats bilat raux in gaux plut t que de grandes zones de consolidation. Les panchements pleuraux sont fr quents et peuvent contenir du sang. La lymphad nopathie se produit dans les r gions drainant les organes infect s. Par cons quent, en cas d'infection pulmonaire, l'ad nopathie m diastinale peut tre vidente, tandis que les patients atteints de tular mie oropharyng e d veloppent une ad nopathie cervicale. Dans la tular mie gastro-intestinale ou typho dienne, l'ad nopathie m sent rique peut suivre l'ingestion d'un grand nombre d'organismes. (Le terme tular mie typho dienne peut tre utilis pour d crire une maladie bact rienne grave, quel que soit le mode de transmission ou le portail d'entr e.) La m ningite a t signal e comme une manifestation primaire ou secondaire de la bact ri mie. Les patients peuvent galement pr senter de la fi vre et aucun signe de localisation. Bien qu'une compr hension compl te et largement accept e de la r ponse immunitaire protectrice contre F. tularensis fasse d faut, des progr s significatifs dans l' tude de l'immunit naturelle et protectrice ont t r alis s ces derni res ann es et pourraient finalement aboutir un candidat vaccin. Le s quen age g nomique complet et la disponibilit des g nes att nu s Les souches de F. tularensis d velopp es par manipulation g n tique facilitent la recherche qui largira nos connaissances dans ce domaine. Un certain nombre d'investigateurs ont tudi divers mod les et propos diverses hypoth ses concernant l'induction de l'immunit protectrice contre F. tularensis. Bien que des recherches suppl mentaires soient n cessaires, la synergie entre les r ponses immunitaires humorales et m diation cellulaire (CMI) semble tre essentielle pour induire une protection immunitaire efficace. L' lucidation des m canismes mol culaires permettant l'organisme d' chapper la r ponse de l'h te, les mod les mol culaires associ s aux agents pathog nes et la protection immunitaire efficace de l'h te ont conduit de nouvelles strat gies de vaccination test es sur des mod les animaux. Il a t d montr que les anticorps dirig s contre les r cepteurs Fc sur les cellules pr sentatrices d'antig nes sont protecteurs dans les mod les animaux de tular mie pulmonaire, entra nant des r ponses muqueuses et
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	CMI. Cette meilleure compr hension des anticorps muqueux et s riques en combinaison avec une r ponse CMI cibl e est tr s prometteuse pour le d veloppement futur d'un vaccin. La tular mie commence souvent par une apparition soudaine de fi vre, de frissons, de maux de t te et de myalgies et arthralgies g n ralis es (tableau 195-1). Cette apparition a lieu lorsque l'organisme p n tre dans la peau, est ing r ou est inhal . Une p riode d'incubation de 2 10 jours est suivie de la formation d'un ulc re au site de p n tration, avec inflammation locale. L'ulc re peut persister pendant plusieurs mois car les organismes sont transport s via les lymphatiques vers les ganglions lymphatiques r gionaux. Ces ganglions grossissent et peuvent devenir n crotiques et suppuratifs. Si l'organisme p n tre dans la circulation sanguine, une diss mination grande chelle peut en r sulter. fr quence d'apparition Source : Adapt de RF Jacobs, JP Narain : Pediatrics 76:818, 1985 ; avec permission. Aux tats-Unis, la plupart des patients atteints de tular mie (75-85 %) contractent l'infection par inoculation de la peau. Chez l'adulte, la forme localis e la plus fr quente est l'ad nopathie inguinale/f morale ; chez l'enfant, c'est l'ad nopathie cervicale. Environ 20 % des patients d veloppent une ruption maculopapuleuse g n ralis e, qui devient parfois pustuleuse. L' ryth me noueux est rare. Les manifestations cliniques de la tular mie ont t divis es en divers syndromes, qui sont num r s dans le tableau 195-2. tular mie ulc ro-glandulaire/glandulaire Ces deux formes de tular mie repr sentent ~75-85 % des cas. La forme pr dominante chez les enfants implique une ad nopathie cervicale ou auriculaire post rieure et est g n ralement li e des morsures de tiques sur la t te et le cou. Chez l'adulte, la forme la plus fr quente est l'ad nopathie inguinale/f morale r sultant d'une exposition aux insectes et aux tiques sur les membres inf rieurs. Dans les cas li s au gibier sauvage, le portail d'entr e habituel pour F. tularensis est soit une blessure subie lors du d pouillement ou du nettoyage d'une carcasse d'animal, soit une morsure (g n ralement sur la main). L'ad nopathie/lymphad nite pitrochl aire est fr quente chez les patients pr sentant des l sions li es une morsure. Dans la tular mie ulc roglandulaire, l'ulc re est ryth mateux, indur et non cicatrisant, avec un aspect perfor qui dure 1 3 semaines. La papule peut commencer par une l sion ryth mateuse tendre ou prurigineuse ; elle volue sur plusieurs jours en un ulc re aux bords nettement d limit s et l'exsudat jaune. L'ulc re d veloppe progressivement une base noire, et simultan ment les ganglions lymphatiques r gionaux deviennent tendres et s v rement largis (Fig. 195-1). Les ganglions lymphatiques affect s peuvent devenir fluctuants et s' goutter spontan ment, mais la maladie dispara t g n ralement avec un traitement efficace. Une suppuration tardive des ganglions lymphatiques a t d crite chez jusqu' 25 % des patients atteints de tular mie ulc ro-glandulaire/glandulaire. L'examen du mat riel pr lev sur ces ganglions fluctuation tardive apr s un traitement antimicrobien r ussi r v le un tissu n crotique st rile. Chez 5 10 % des patients, la l sion cutan e peut tre inapparente, la lymphad nopathie ainsi que les signes et sympt mes syst miques tant les seuls r sultats physiques (tular mie glandulaire). Inversement, une tique ou une morsure de cerf sur le tronc peut entra ner un ulc re sans ad nopathie vidente. Tular mie oculoglandulaire Chez ~1% des patients, le portail d'entr e pour F. tularensis est la conjonctive, que l'organisme atteint g n ralement par contact avec des doigts contamin s. La conjonctive enflamm e est douloureuse, avec de nombreux nodules jaun tres et des ulc res ponctuels. fr quence d'apparition Source : Adapt de RF Jacobs, JP Narain : Pediatrics 76:818, 1985 ; avec permission. FIGuRE 195-1 Un gar on de 8 ans pr sentant une lymphad nite inguinale et une morsure de tique associ e caract ristique de la tular mie ulc ro-glandulaire. Une conjonctivite purulente avec ad nopathie r gionale (pr auriculaire, sous-mandibulaire ou cervicale) est vidente. En raison de la douleur d bilitante, le patient peut consulter un m decin avant que l'ad nopathie r gionale ne se d veloppe. L'ad nopathie pr auriculaire douloureuse est unique la tular mie et la distingue de la tuberculose, de la sporotrichose et de la syphilis. Une perforation corn enne peut survenir. Tular mie oropharyng e et gastro-intestinale Rarement, la tular mie suit l'ingestion de viande insuffisamment cuite contamin e, l'inoculation orale de F. tularensis des mains en association avec le d pouillement et le nettoyage des carcasses d'animaux, ou la consommation d'aliments ou d'eau contamin s. L'inoculation orale peut entra ner une pharyngite aigu , exsudative ou membranaire associ e une lymphad nopathie cervicale ou des l sions i

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