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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de sant qui manquent des outils et des comp tences n cessaires pour le diagnostic et la classification de la maladie et pour le choix d'une th rapie nuanc e (en particulier dans les cas de n vrite r actionnelle). Ainsi, les conditions pr alables un r sultat salutaire sont de plus en plus insatisfaites. Steven M. Holland Plusieurs termes - mycobact ries non tuberculeuses (MNT), mycobact ries atypiques, mycobact ries autres que la tuberculose et mycobact ries environnementales - font tous r f rence des mycobact ries autres que Mycobacterium tuberculosis, ses proches parents (M. bovis, M. caprae, M. africanum, M. pinnipedii, M. canetti), et M. leprae. Le nombre d'esp ces de MNT identifi es augmente et continuera de le faire en raison de l'utilisation du typage des s quences d'ADN pour la sp ciation. Le nombre d'esp ces connues d passe actuellement 150. Les MNT sont tr s adaptables et peuvent vivre dans des environnements hostiles, y compris les solvants industriels. Les MNT sont omnipr sentes dans le sol et l'eau. Des organismes sp cifiques ont des niches r currentes, telles que M. simiae dans certains aquif res, M. fortuitum dans les bains de p dicure et M. immunogenum dans les fluides de travail des m taux. La plupart des MNT ne causent que rarement des maladies chez l'homme, sauf si certains aspects de la d fense de l'h te sont alt r s, comme dans la bronchectasie, ou rompus, comme par inoculation (par exemple, liposuccion, traumatisme). Il existe peu de cas de transmission de MNT entre humains, qui se produit presque exclusivement dans la fibrose kystique. tant donn que les infections dues aux MNT sont rarement signal es aux agences de sant et que leur identification est parfois probl matique, des donn es fiables sur l'incidence et la pr valence font d faut. La maladie diss min e d note un dysfonctionnement immunitaire important (par exemple, une infection VIH avanc e), tandis que la maladie pulmonaire, qui est beaucoup plus fr quente, est fortement associ e des anomalies pith liales pulmonaires, mais pas une immunod ficience syst mique. Aux tats-Unis, l'incidence et la pr valence des infections pulmonaires MNT, principalement associ es la bronchectasie (chap. 312), sont depuis de nombreuses ann es plusieurs fois plus lev es que les chiffres correspondants pour la tuberculose, et les taux des premi res augmentent chez les personnes g es. Chez les patients atteints de mucoviscidose, qui souffrent souvent de bronchiectasie, les taux d'infection clinique par les MNT varient de 3 % 15 %, avec des taux encore plus lev s chez les patients plus g s. Bien que les MNT puissent tre r cup r es de l'expectoration de nombreuses personnes, il est essentiel de diff rencier la maladie active de l'h bergement commensal des organismes. Un sch ma pour aider au bon diagnostic de l'infection pulmonaire caus e par la MNT a t d velopp par l'American Thoracic Society et est largement utilis . La majeure partie de la maladie mycobact rienne non tuberculeuse en Am rique du Nord est due M. kansasii, organismes du complexe M. avium (MAC), et M. abscessus. En Europe, en Asie et en Australie, la distribution des MNT dans les chantillons cliniques est peu pr s similaire celle de l'Am rique du Nord, avec des esp ces MAC et des organismes croissance rapide tels que M. abscessus rencontr fr quemment. M. xenopi et M. malmoense sont particuli rement importants en Europe du Nord. M. ulcerans provoque l'entit clinique distincte de l'ulc re de Buruli, qui se produit dans toutes les zones tropicales, en particulier en Afrique de l'Ouest. M. marinum est une cause fr quente d'infections cutan es et tendineuses dans les r gions c ti res et chez les personnes expos es aux aquariums ou aux piscines. La v ritable pid miologie internationale des infections dues aux MNT est difficile d terminer car l'isolement de ces organismes n'est souvent pas signal et la sp ciation n'est souvent pas effectu e pour M. tuberculosis et les MNT. La facilit croissante d'identification et de sp ciation de ces organismes est susceptible d'avoir un impact majeur sur la description de leur pid miologie internationale dans les prochaines ann es. tant donn que l'exposition aux MNT est essentiellement universelle et que la maladie est rare, on peut supposer que les d fenses normales de l'h te contre ces organismes doivent tre fortes et que, par ailleurs, les personnes en bonne sant chez lesquelles une maladie importante se d veloppe sont tr s susceptibles d'avoir des facteurs de sensibilit sp cifiques qui permettent aux MNT de s' tablir, de se multiplier et de causer la maladie. Lors de l'apparition de l'infection par le VIH, les lymphocytes T CD4+ ont t reconnus comme des cellules effectrices cl s contre les MNT ; le d veloppement de la MAC diss min e tait fortement corr l une diminution du nombre de lymphocytes T CD4+. Une telle diminution a galement t impliqu e dans l'infection M |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | AC diss min e chez les patients atteints de lymphocytop nie T CD4+ idiopathique. Les inhibiteurs puissants du facteur de n crose tumorale (TNF- ), tels que l'infliximab, l'adalimumab, le certolizumab, le golimumab et l' tanercept, peuvent neutraliser cette cytokine critique. Le r sultat occasionnel est une infection mycobact rienne ou fongique grave ; ces associations indiquent que le TNF- est un l ment crucial dans le contr le des mycobact ries. Cependant, dans les cas sans les facteurs de risque ci-dessus, une grande partie de la base g n tique de la sensibilit l'infection diss min e par les MNT est expliqu e par des mutations sp cifiques dans les voies de synth se et de r ponse de l'interf ron (IFN- )/interleukine 12 (IL-12). Les mycobact ries sont g n ralement phagocyt es par des macrophages, qui r agissent avec la production d'IL-12, un h t rodim re compos de fractions IL-12p35 et IL-12p40 qui forment ensemble IL-12p70. L'IL-12 active les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles en se liant son r cepteur (compos d'IL-12R 1 et d'IL-12R 2/IL-23R), avec une phosphorylation cons quente de STAT4. La stimulation par l'IL-12 de STAT4 conduit la s cr tion d'IFN- , qui active les neutrophiles et les macrophages pour produire des oxydants r actifs, augmenter l'expression du complexe majeur d'histocompatibilit et des r cepteurs Fc, et concentrer certains antibiotiques par voie intracellulaire. La signalisation par l'IFN- travers son r cepteur (compos de l'IFN- R1 et de l'IFN- R2) conduit la phosphorylation de STAT1, qui son tour r gule les g nes sensibles l'IFN- , tels que ceux codant pour l'IL-12 et le TNF- . Les signaux TNF- passent par son propre r cepteur via un complexe en aval contenant le modulateur essentiel du facteur nucl aire B (NF- B) (NEMO). Par cons quent, la boucle de r troaction positive entre IFN- et IL-12/IL-23 entra ne la r ponse immunitaire aux mycobact ries et autres infections intracellulaires. Ces g nes sont connus pour tre les g nes critiques dans la voie du contr le mycobact rien : des mutations mend liennes sp cifiques ont t identifi es dans IFN- R1, IFN- R2, STAT1, GATA2, ISG15, IRF8, IL-12A, IL-12R 1, IL-12R 2, CYBB et NEMO (Fig. 204-1). Malgr l'identification des g nes associ s la maladie diss min e, seulement ~70% des cas d'infections mycobact riennes non tuberculeuses diss min es qui ne sont pas associ es l'infection par le VIH ont un diagnostic g n tique ; l'implication est que plus de g nes et de voies de sensibilit mycobact riennes restent identifier. Contrairement aux g nes et m canismes reconnus associ s l'infection mycobact rienne non tuberculeuse diss min e, la maladie sous-jacente la mieux reconnue pour l'infection pulmonaire par les MNT est la bronchectasie (chap. 312). La plupart des formes bien caract ris es de bronchiectasie, y compris la fibrose kystique, la dyskin sie ciliaire primaire, le syndrome d'hyper-IgE d ficient en STAT3 et la bronchiectasie idiopathique, ont des taux lev s d'association avec une infection mycobact rienne non tuberculeuse. Le m canisme pr cis par lequel la bronchiectasie pr dispose une atteinte localement destructrice mais non syst mique est inconnu. Contrairement l'infection diss min e ou pulmonaire, le poumon du bain remous repr sente une hypersensibilit pulmonaire aux NTM - le plus souvent des organismes MAC - qui se d veloppent dans des bains remous sous-chlor s, souvent l'int rieur. MANIFESTATIONS CLINIQUES Maladie diss min e Les infections MAC ou M. kansasii diss min es chez les patients infect s par le VIH un stade avanc sont maintenant rares en Am rique du Nord en raison de l'efficacit de la prophylaxie antimycobact rienne T/NK12NEMONRAMP1ISG15STAT1GATA2IL-15IL-2IL-2RAFBIFNSalm.M~TNF RTLRIRF8CD14IFNRIL-12IL-18 ?1 2 . FIGuRE 204-1 Interactions des cytokines des macrophages infect s (M ) avec les lymphocytes T et les lymphocytes tueurs naturels (NK). L'infection des macrophages par les mycobact ries (AFB) entra ne la lib ration d'interleukine 12 h t rodim rique (IL-12). L'IL-12 agit sur son complexe r cepteur (IL-12R), avec pour cons quence l'activation de STAT4 et la production d'interf ron homodim rique (IFN ). Gr ce son r cepteur (IFN R), l'IFN active STAT1, stimulant la production du facteur de n crose tumorale (TNF ) et entra nant la destruction d'organismes intracellulaires tels que les mycobact ries, les salmonelles (Salm) et certains champignons. Le TNF homotrim rique agit par l'interm diaire de son r cepteur (TNF R) et n cessite un modulateur essentiel du facteur nucl aire B (NEMO) pour activer le facteur nucl aire B, qui contribue galement tuer les bact ries intracellulaires. L'IFN et le TNF entra nent tous deux une r gulation positive de l'IL-12. Les anticorps bloquant le TNF agissent soit en bloquant le ligand (infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab), soit en fournissant un r cepteur soluble ( tanercept). D |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es mutations dans IFN R1, IFN R2, IL-12p40, IL-12R 1, IL-12R 2, STAT1, GATA2, ISG15, IRF8, CYBB et NEMO ont t associ es une pr disposition aux infections mycobact riennes. D'autres cytokines, telles que l'IL-15 et l'IL-18, contribuent galement la production d'IFN . La signalisation par le complexe Toll-like receptor (TLR) et CD14 augmente galement la production de TNF . LPS, lipopolysaccharide ; NRAMP1, prot ine macrophage associ e la r sistance naturelle 1. et l'am lioration du traitement de l'infection par le VIH. Lorsque cette maladie mycobact rienne tait courante, le portail d'entr e tait l'intestin, avec une propagation la moelle osseuse et la circulation sanguine. tonnamment, les infections diss min es avec des MNT croissance rapide (par exemple, M. abscessus, M. fortuitum) sont tr s rares chez les patients infect s par le VIH, m me ceux qui ont une infection par le VIH tr s avanc e. Parce que ces organismes sont de faible virulence intrins que et ne se propagent qu'en conjonction avec une immunit alt r e, la maladie diss min e peut tre indolente et progressive au fil des semaines, voire des mois. Les manifestations typiques de malaise, de fi vre et de perte de poids s'accompagnent souvent d'une organom galie, d'une lymphad nopathie et d'une an mie. tant donn que des cultures ou des taches sp ciales sont n cessaires pour identifier les organismes, l' tape la plus critique du diagnostic consiste suspecter une infection par des MNT. Les h mocultures peuvent tre n gatives, mais les organes impliqu s ont g n ralement un fardeau important pour l'organisme, parfois avec une r ponse granulomateuse gravement alt r e. Chez un enfant, une atteinte diss min e (c.- -d. une atteinte de deux organes ou plus) sans cause iatrog ne sous-jacente devrait inciter enqu ter sur la voie IFN- /IL-12. Les mutations r cessives de l'IFN- R1 et de l'IFN- R2 entra nent g n ralement une infection grave par les MNT. En revanche, les mutations n gatives dominantes de l'IFN- R1, qui entra nent une suraccumulation d'un r cepteur mutant interf rent d fectueux la surface cellulaire, inhibent la signalisation normale de l'IFN- et conduisent ainsi une ost omy lite mycobact rienne non tuberculeuse. Les mutations dominantes n gatives dans STAT1 et les mutations r cessives dans IL-12R 1 peuvent produire des ph notypes variables compatibles avec leurs capacit s r siduelles de synth se et de r ponse l'IFN- . Les patients masculins qui ont diss min des infections mycobact riennes non tuberculeuses avec des dents coniques, PEG ou manquantes et un motif capillaire anormal doivent tre valu s pour des d fauts dans la voie 1130 qui active NF- B par NEMO. Ces patients peuvent galement pr senter des d ficiences immunoglobulines associ es. Les patients atteints de my lodysplasie et de maladie mycobact rienne doivent faire l'objet d'une recherche de d ficit en GATA2. Un groupe de patients r cemment reconnu qui d veloppe souvent des infections diss min es avec des MNT croissance rapide (principalement M. abscessus) ainsi que d'autres infections opportunistes a des auto-anticorps neutralisants l'IFN- plus lev s. Jusqu' pr sent, ce syndrome a t signal le plus fr quemment chez les patientes d'Asie de l'Est. Les cath ters IV peuvent tre infect s par des MNT, g n ralement la suite d'une eau contamin e. M. abscessus et M. fortuitum infectent parfois les lignes profondes demeure ainsi que les fluides utilis s en chirurgie oculaire, les injections sous-cutan es et les anesth siques locaux. Les plants contamin s devraient tre enlev s. Maladie pulmonaire La maladie pulmonaire est de loin la forme la plus courante d'infection mycobact rienne non tuberculeuse en Am rique du Nord et dans le reste du monde industrialis . La pr sentation clinique se compose g n ralement de mois ou d'ann es de d gagement de la gorge, de toux lancinante et de fatigue lentement progressive. Les patients auront souvent consult plusieurs fois un m decin et re u un traitement bas sur les sympt mes ou transitoire avant que le diagnostic ne soit pos et que des chantillons ne soient envoy s pour les taches et les cultures mycobact riennes. tant donn que tous les patients ne peuvent pas produire d'expectorations, une bronchoscopie peut tre n cessaire pour le diagnostic. Le d lai typique entre l'apparition des sympt mes et le diagnostic est d'environ5 ans chez les femmes g es. Les facteurs pr disposants comprennent les maladies pulmonaires sous-jacentes telles que la bronchectasie (chap. 312), la pneumoconiose (chap. 311), la bronchopneumopathie chronique obstructive (chap. 314), la dyskin sie ciliaire primaire (chap. 312), le d ficit en 1 antitrypsine (chap. 367e) et la mucoviscidose (chap. 313). La bronchectasie et l'infection mycobact rienne non tuberculeuse coexistent souvent et progressent en tandem. Cette situation rend la causalit difficile d terminer dans un cas index donn , mais la bronchectasie est certainement l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'un des facteurs pr disposants les plus critiques qui sont exacerb s par l'infection. Les organismes MAC sont les causes les plus fr quentes d'infection mycobact rienne pulmonaire non tuberculeuse en Am rique du Nord, mais les taux varient quelque peu selon les r gions. L'infection MAC se d veloppe le plus souvent au cours de la sixi me ou septi me d cennie de vie chez les femmes qui ont eu des mois ou des ann es de toux et de fatigue intermittentes persistantes, avec ou sans production d'expectorations ou de douleurs thoraciques. La constellation de la maladie pulmonaire due la MNT chez une femme grande et mince qui peut pr senter des anomalies de la paroi thoracique est souvent appel e syndrome de Lady Windermere, d'apr s un personnage d'Oscar Wilde du m me nom. En fait, l'infection pulmonaire MAC affecte davantage les femmes blanches non fumeuses plus g es que les hommes, avec un d but ~60 ans. Les patients ont tendance tre plus grands et plus minces que la population g n rale, avec des taux lev s de scoliose, de prolapsus de la valve mitrale et d'anomalies du pectus. Alors que les fumeurs masculins atteints d'une maladie cavitaire du lobe sup rieur ont tendance porter la m me souche unique de MAC ind finiment, les femmes non-fumeuses atteintes de bronchiectasie nodulaire ont tendance porter plusieurs souches de MAC simultan ment, avec des changements au cours de leur maladie. M. kansasii peut provoquer un syndrome clinique qui ressemble fortement la tuberculose, consistant en une h moptysie, des douleurs thoraciques et une maladie pulmonaire cavitaire. Les MNT croissance rapide, telles que M. abscessus, ont t associ es des troubles de la motilit sophagienne tels que l'achalasie. Les patients atteints de prot inose alv olaire pulmonaire sont sujets aux infections mycobact riennes pulmonaires non tuberculeuses et Nocardia ; le m canisme sous-jacent peut tre l'inhibition de la fonction des macrophages alv olaires en raison des auto-anticorps contre le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages trouv s chez ces patients. Ganglions lymphatiques cervicaux La forme la plus courante d'infection mycobact rienne non tuberculeuse chez les jeunes enfants en Am rique du Nord est l'ad nopathie cervicale isol e, caus e le plus souvent par des organismes MAC mais aussi par d'autres MNT. Le gonflement cervical est g n ralement ferme et relativement indolore, avec une raret de signes syst miques. Parce que le diagnostic diff rentiel de l'ad nopathie indolore comprend la malignit , de nombreux enfants ont une infection NTM diagnostiqu e par inadvertance la biopsie ; les cultures et les taches sp ciales peuvent ne pas avoir t demand es parce que la maladie mycobact rienne n'a pas t class e haut dans le diff rentiel. Les fistules locales disparaissent g n ralement compl tement avec la r section et/ou l'antibioth rapie. De m me, l'entit de l'infection mycobact rienne intrathoracique non tuberculeuse p diatrique isol e, qui est probablement li e une infection des ganglions lymphatiques cervicaux, est g n ralement confondue avec le cancer. Ni dans les infections cervicales isol es ni dans les infections intrathoraciques isol es avec MNT, les enfants pr sentant des d ficiences immunitaires sous-jacentes n'ont t identifi s, et les enfants affect s ne d veloppent pas d'autres infections opportunistes. Maladie de la peau et des tissus mous L'atteinte cutan e par les MNT n cessite g n ralement une rupture de la peau pour l'introduction des bact ries. L'infection associ e au bain de p dicure par M. fortuitum est plus probable si une abrasion cutan e (par exemple, pendant le rasage des jambes) s'est produite juste avant la p dicure. Les pid mies d'infection cutan e sont souvent caus es par des MNT croissance rapide (en particulier M. abscessus, M. fortuitum et M. chelonae) acquises par contamination cutan e partir d'instruments chirurgicaux (en particulier en chirurgie esth tique), d'injections et d'autres proc dures. Ces infections s'accompagnent g n ralement de nodules sous-cutan s douloureux, ryth mateux et drainants, g n ralement sans fi vre associ e ni sympt mes syst miques. M. marinum vit dans de nombreuses sources d'eau et peut tre acquis partir d'aquariums, de piscines, de balanes et d' cailles de poisson. Cet organisme provoque g n ralement des papules ou des ulc res ( granulome de l'aquarium ), mais l'infection peut voluer vers une tendinite avec une alt ration significative de la dext rit manuelle. Les l sions apparaissent des jours des semaines apr s l'inoculation des organismes par un traumatisme g n ralement mineur (par exemple, encouru lors du nettoyage des bateaux ou de la manipulation des poissons). Les nodules tendres dus M. marinum peuvent avancer vers le haut du bras selon un sch ma galement observ avec Sporothrix schenckii (propagation sporotrico de). L'atteinte typique du tendon carpien peut tre la premi re manif |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | estation et peut conduire une exploration chirurgicale ou une injection de st ro des. L'indice de suspicion pour Les infections M. marinum doivent tre lev es pour s'assurer que les chantillons appropri s obtenus au cours des proc dures sont envoy s pour la culture. M. ulcerans, un autre agent pathog ne cutan d'origine hydrique, se trouve principalement sous les tropiques, en particulier dans les r gions tropicales d'Afrique. L'infection fait suite un traumatisme cutan ou des piq res d'insectes qui permettent l'admission dans de l'eau contamin e. Les l sions cutan es sont g n ralement des ulc res indolores et propres qui glissent et peuvent provoquer une ost omy lite. La toxine mycolactone explique la r ponse inflammatoire modeste de l'h te et les ulc rations indolores. Le NTM peut tre d tect sur des frottis acido-r sistants ou fluorochromes d'expectorations ou d'autres fluides corporels. Lorsque le fardeau de l'organisme est lev , les organismes peuvent appara tre comme des b tonnets de perles gram-positifs, mais cette constatation n'est pas fiable. (En revanche, les nocardes peuvent appara tre comme des bact ries gram-positives et perl es mais filamenteuses.) Encore une fois, l' tape requise et la plus sensible dans le diagnostic de toute maladie mycobact rienne est de penser l'inclure dans le diff rentiel. Dans presque tous les laboratoires, le traitement, la coloration et la culture des chantillons mycobact riens sont effectu s s par ment des tests bact riologiques de routine ; ainsi, de nombreuses infections ne sont pas diagnostiqu es car le m decin n'a pas demand le test appropri . En outre, les mycobact ries n cessitent g n ralement des milieux de culture sanguins s par s. Les MNT sont largement diff renci es en formes croissance rapide (<7 jours) et croissance lente ( 7 jours). tant donn que la croissance de M. tuberculosis prend g n ralement 2 semaines, de nombreux laboratoires refusent de consid rer les r sultats de la culture comme d finitifs jusqu' ce que 6 semaines se soient coul es. Des techniques plus r centes utilisant des milieux de culture liquides permettent d'isoler plus rapidement les mycobact ries des sp cimens que ce qui est possible avec les milieux traditionnels. Les esp ces plus facilement d tectables avec une incubation 30 C comprennent M. marinum, M. haemophilum et M. ulcerans. M. haemophilum pr f re la suppl mentation en fer ou le sang, alors que M. genavense n cessite un milieu suppl ment avec l'additif mycobactine J. La formation bact rienne de pigment dans des conditions claires (photochromog nicit ) ou sombres (scotochromog nicit ) ou un manque de formation de pigment bact rien (non chromog nicit ) a t utilis e pour aider cat goriser les MNT. Contrairement aux colonies de MNT, les colonies de M. tuberculosis sont beiges, rugueuses, s ches et plates. Les sch mas d'identification actuels peuvent utiliser de mani re fiable la composition biochimique, l'acide nucl ique ou la paroi cellulaire, telle qu' valu e par chromatographie liquide haute performance ou spectrom trie de masse, pour la sp ciation. Avec le d clin remarquable des cas de tuberculose aux tats-Unis au cours des derni res d cennies, les MNT sont devenues les mycobact ries les plus couramment isol es des humains en Am rique du Nord. Cependant, toutes les isolations de MNT, en particulier partir du poumon, ne refl tent pas la pathologie et ne n cessitent pas de traitement. Alors que l'identification d'un organisme dans un chantillon de sang ou de biopsie d'organe dans un contexte clinique compatible est un diagnostic, l'American Thoracic Society recommande que l'infection pulmonaire due une MNT ne soit diagnostiqu e que lorsque la maladie est clairement d montrable, c'est- -dire dans un contexte clinique et radiographique appropri (nodules, bronchiectasie, cavit s) et avec isolement r p t de la MNT partir d'expectorations ou r cup ration de la MNT partir d' chantillons de bronchoscopie ou de biopsie. Compte tenu du grand nombre d'esp ces de MNT et de l'importance d'un diagnostic pr cis pour la mise en uvre d'une th rapie appropri e, l'identification de ces organismes est id alement port e au niveau de l'esp ce. Le d riv prot ique purifi (PPD) de la tuberculine est administr par voie intradermique pour voquer une r ponse des lymphocytes T m moires aux antig nes mycobact riens. Ce test est diversement appel test PPD, test cutan la tuberculine et test de Mantoux, entre autres d signations. Malheureusement, la r ponse immunitaire cutan e ces prot ines filtr es d riv es de la tuberculose ne fait pas bien la diff rence entre l'infection par les MNT et celle par M. tuberculosis. Parce que les r actions interm diaires (~10 mm) la PPD dans la tuberculose latente et les infections mycobact riennes non tuberculeuses peuvent se chevaucher de mani re significative, le d clin progressif de la tuberculose active aux tats-Unis signifie que les MNT repr s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | entent probablement des proportions croissantes de r activit la PPD. De plus, le bacille de Calmette-Gu rin (BCG) peut provoquer un certain degr de r activit crois e, posant des probl mes d'interpr tation pour les patients ayant re u le vaccin BCG. Les essais visant mesurer l' laboration de l'IFN- en r ponse aux prot ines ESAT6 et CFP10 relativement sp cifiques de la tuberculose constituent la base des essais de lib ration d'IFN- (TLIG). Ces dosages peuvent tre effectu s avec du sang total ou sur des membranes. Il est important de noter que M. marinum, M. kansasii et M. szulgai ont galement ESAT6 et CFP10 et peuvent provoquer des r actions faussement positives chez les TLIG. Malgr la r activit crois e avec les MNT, les r actions importantes la PPD (>15 mm) sont le plus souvent synonymes de tuberculose. L'isolement des MNT des chantillons de sang est une preuve claire de la maladie. Alors que les mycobact ries croissance rapide peuvent prolif rer dans les milieux de culture sanguine de routine, les MNT croissance lente ne le font g n ralement pas ; il est donc imp ratif de soup onner le diagnostic et d'utiliser les bons flacons pour les cultures. L'isolement de NTM partir d'un chantillon de biopsie constitue une preuve solide d'infection, mais des cas de contamination en laboratoire se produisent. L'identification d'organismes sur des coupes color es de mat riel de biopsie confirme l'authenticit de la culture. Certaines MNT n cessitent des temp ratures d'incubation plus basses (M. genavense) ou des additifs sp ciaux (M. haemophilum) pour la croissance. Certaines MNT (par exemple, M. tilburgii) restent non cultivables mais peuvent tre identifi es mol culairement dans des chantillons cliniques. L'apparence radiographique de la maladie mycobact rienne non tuberculeuse dans les poumons d pend de la maladie sous-jacente, de la gravit de l'infection et de la modalit d'imagerie utilis e. L'av nement et l'augmentation de l'utilisation de la tomodensitom trie (TDM) ont permis d'identifier des changements caract ristiques qui sont tr s coh rents avec une infection mycobact rienne non tuberculeuse, tels que le sch ma arbre dans le bourgeon de l'inflammation bronchiolaire (Fig. 204-2). L'implication des lobes lingual et moyen droit est couramment observ e sur le scanner thoracique, mais est difficile appr cier sur un film ordinaire. La bronchectasie s v re et la formation de cavit s sont courantes dans les maladies plus avanc es. L'isolement des MNT des chantillons respiratoires peut tre d routant. M. gordonae est souvent r cup r partir d' chantillons respiratoires, mais n'est g n ralement pas vu sur le frottis et n'est presque jamais un agent pathog ne. Les patients atteints de bronchiectasie ont parfois des MNT r cup r es d'une culture d'expectorations avec un frottis n gatif. L'American Thoracic Society a labor des lignes directrices pour le diagnostic de l'infection MAC, M. abscessus et M. kansasii. Un diagnostic positif n cessite la croissance de MNT partir de deux des trois chantillons d'expectorations, ind pendamment des r sultats de frottis ; un chantillon alv olaire bronchoscopique positif, ind pendamment des r sultats de frottis ; ou un chantillon de biopsie du parenchyme pulmonaire avec une inflammation granulomateuse ou des mycobact ries trouv es sur la section et des MNT trouv es sur la culture. Ces lignes directrices s'appliquent probablement galement d'autres MNT. Bien que de nombreux laboratoires utilisent des sondes d'ADN pour identifier M. tuberculosis, MAC, M. gordonae et M. kansasii, la sp ciation des MNT aide d terminer le traitement antimycobact rien utiliser. Seuls les tests de sensibilit des organismes MAC la clarithromycine et de M. kansasii la rifampicine sont indiqu s ; peu de donn es soutiennent d'autres tests de sensibilit in vitro, aussi attrayants soient-ils. Les isolats de MAC qui n'ont pas t expos s aux macrolides sont presque toujours sensibles. Les MNT qui ont persist au-del d'un traitement antimicrobien sont souvent test es pour la sensibilit aux antibiotiques, mais la valeur et la signification de ces tests sont ind termin es. FIGuRE 204-2 Chest computed tomography of a patient with pul-monary Mycobacterium avium complex infection. Les fl ches indiquent le sch ma arbre dans le bourgeon de l'inflammation bronchiolaire (poumon p riph rique droit) et de la bronchectasie (poumons central droit et gauche). La prophylaxie de la MAC chez les patients infect s par le VIH commence lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ tombe <50/ L. L'azithromycine (1200 mg par semaine), la clarithromycine (1000 mg par jour) ou la rifabutine (300 mg par jour) sont efficaces. La prophylaxie aux macrolides chez les patients immunod ficients sensibles aux MNT (par exemple, ceux pr sentant des d fauts dans l'axe IFN- /IL-12) n'a pas t valid e de mani re prospective mais semble prudente. Les MNT provoquent des infectio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ns chroniques qui voluent relativement lentement sur une p riode de plusieurs semaines plusieurs ann es. Par cons quent, il est rarement n cessaire d'initier un traitement sur une base mergente avant que le diagnostic ne soit clair et que l'esp ce infectieuse ne soit connue. Le traitement des MNT est complexe, souvent mal tol r et potentiellement toxique. Tout comme dans le cas de la tuberculose, une monoth rapie inad quate est presque toujours associ e l' mergence d'une r sistance aux antimicrobiens et une rechute. L'infection MAC n cessite souvent une polyth rapie, dont la base est un macrolide (clarithromycine ou azithromycine), l' thambutol et une rifamycine (rifampicine ou rifabutine). Pour les mycobact ries diss min es non tuberculeuses chez les patients infect s par le VIH, l'utilisation de rifamycines pose des probl mes particuliers, savoir les interactions de la rifamycine avec les inhibiteurs de prot ase. Pour la MAC pulmonaire, l'administration trois fois par semaine d'un macrolide, d'une rifamycine et d' thambutol a t couronn e de succ s. Le traitement est prolong , se poursuivant g n ralement pendant 12 mois apr s la conversion de la culture ; g n ralement, un cours dure au moins 18 mois. D'autres m dicaments ayant une activit contre les organismes MAC comprennent les aminoglycosides intraveineux et en a rosol, les fluoroquinolones et la clofazimine. Chez les patients g s, la rifabutine peut exercer une toxicit significative. Cependant, avec seulement des efforts modestes, la plupart des r gimes antimycobact riens sont bien tol r s par la plupart des patients. La r section de l sions cavitaires ou de segments bronchiectatiques s v res a t pr conis e pour certains patients, en particulier ceux atteints d'infections r sistantes aux macrolides. Le succ s du traitement des infections pulmonaires MAC d pend du fait que la maladie soit nodulaire ou cavitaire et qu'elle soit pr coce ou avanc e, allant de 20 % 80 %. La maladie pulmonaire de M. kansasii est similaire la tuberculose bien des gards et est galement trait e efficacement avec de l'isoniazide (300 mg/j), de la rifampicine (600 mg/j) et de l' thambutol (15 mg/kg par jour). D'autres m dicaments ayant une activit tr s lev e contre M. kansasii comprennent la clarithromycine, les fluoroquinolones et les aminoglycosides. Le traitement doit tre poursuivi jusqu' ce que 1132 cultures soient n gatives depuis au moins 1 an. Dans la plupart des cas, L'infection M. kansasii est facilement gu rie. les mycobact ries en croissance rapide posent des probl mes th rapeutiques particuliers. La maladie extrapulmonaire chez un h te immunocomp tent est g n ralement due une inoculation (par exemple, par chirurgie, injections ou traumatisme) ou une infection de la ligne et est souvent trait e avec succ s avec un macrolide et un autre m dicament (le choix tant bas sur la sensibilit in vitro), ainsi que l' limination du foyer incrimin . En revanche, la maladie pulmonaire, en particulier celle caus e par M. abscessus, est extr mement difficile gu rir. Les traitements r p t s sont g n ralement efficaces pour r duire le fardeau infectieux et les sympt mes. Le traitement comprend g n ralement un macrolide associ un agent administr par I, tel que l'amikacine, un carbap n me, la c foxitine ou la tig cycline. Les agents oraux (utilis s selon les tests de sensibilit et de tol rance in vitro) comprennent les fluorouinolones, la doxycycline et le lin zolide. Parce que les infections mycobact riennes non tuberculeuses sont chroniques, des pr cautions doivent tre prises lors de l'utilisation long terme de m dicaments pr sentant des neurotoxicit s, tels que le lin zolide et l' thambutol. La pyridoxine prophylactique a t sugg r e dans ces cas. La dur e du traitement de la maladie pulmonaire de M. abscessus est difficile pr dire car de nombreux cas sont chroniques et n cessitent un traitement intermittent. La consultation et la gestion d'experts sont fortement recommand es. nce reconnue, l'infection M. marinum est tr s sensible au traitement antimicrobien et se gu rit relativement facilement avec n'importe quelle combinaison d'un macrolide, d' thambutol et d'une rifamycine. Le traitement doit tre poursuivi pendant 1 2 mois apr s la r solution clinique de la maladie isol e des tissus mous et l'atteinte osseuse peut n cessiter des traitements plus longs la lumi re de l' volution clinique. Les m dicaments ayant une activit contre M. marinum comprend les sulfamides, le trim thoprime-sulfam thoxazole, la doxycycline et la minocycline. Le traitement de l'autre TM est moins bien d fini, mais les macrolides et les aminoglycosides sont g n ralement efficaces, avec d'autres agents ajout s comme indiqu . La consultation d'experts est fortement encourag e pour les infections difficiles ou inhabituelles dues la MT. Les r sultats des infections mycobact riennes non tuberculeuses sont troitement li s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'affection sous-jacente (par exemple, d faut de la voie IFN-a/IL-12, fibrose kystique) et peuvent aller de la gu rison la mort. En l'absence ou l'inad quation du traitement, les sympt mes et les signes peuvent tre d bilitants, notamment une toux persistante, de la fi vre, de l'anorexie et une destruction pulmonaire s v re. Avec le traitement, les patients retrouvent g n ralement de la force et de l' nergie. La dur e optimale du traitement lorsque les MNT persistent dans les expectorations est inconnue, mais le traitement dans cette situation peut tre prolong . Dans de nombreux pays, la tuberculose pulmonaire est diagnostiqu e par frottis seul, qui est galement la m thode utilis e pour le suivi de la r ponse et de la rechute. Cependant, l'examen des mycobact ries des patients atteints montre qu'une proportion significative d'isolats sont en fait des MNT. Dans l'ensemble, mesure que les taux de tuberculose diminueront, la proportion de frottis positifs caus s par les MNT augmentera. Les progr s de la sp ciation distingueront la tuberculose des infections mycobact riennes non tuberculeuses et affecteront ainsi les taux de rechute et de r sistance pr sum es, conduisant un traitement plus cibl et plus appropri . Agents antimycobact riens Max R. O'Donnell, Divya Reddy, Jussi J. Saukkonen Les agents utilis s pour le traitement des infections mycobact riennes, y compris la tuberculose (TB), la l pre et les infections dues des mycobact ries non tuberculeuses (MNT), sont administr s selon des sch mas th rapeutiques multiples pendant des p riodes prolong es. Actuellement, plus de 205e Isoniazide 300 mg/j (5 mg/kg) 9 mois Suppl ment avec pyridoxine (25 50 mg par jour). (6 mois acceptables) Alternative : 900 mg deux fois par semaine Les sch mas bihebdomadaires n cessitent un traitement directement observ . (15 mg/kg) Rifampicine 600 mg/j (10 mg/kg) 4 mois Des tudes d'efficacit plus larges sont n cessaires. Isoniazide plus rifapentine 900 mg (15 mg/kg) par semaine + 3 mois Le traitement directement observ est recommand pour un traitement hebdomadaire de 900 mg une fois par semaine. Ce sch ma peut tre compl t par de la pyridoxine (25 50 mg/j). Sources : D Menzies et al : Ann Intern Med 149:689, 2008 ; American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America : Am J Respir Crit Care Med 167:603, 2003 ; T Sterling et al : N Engl J Med 365:2155, 2011. 160 esp ces de mycobact ries ont t identifi es, dont la majorit ne provoquent pas de maladie chez l'homme. Alors que l'incidence des maladies caus es par Mycobacterium tuberculosis a diminu aux tats-Unis, la tuberculose reste l'une des principales causes de morbidit et de mortalit dans les pays en d veloppement, en particulier en Afrique subsaharienne, o l' pid mie de VIH fait rage. Des sch mas th rapeutiques efficaces ne suffisent pas ; sans une infrastructure bien organis e pour le diagnostic et le traitement de la tuberculose, les efforts th rapeutiques et de contr le sont gravement entrav s (Chaps. 2) et un de: Les infections MNT ont gagn en importance clinique aux tats-Unis et dans d'autres pays d velopp s. Ces organismes en grande partie environnementaux tablissent souvent une infection chez les patients immunod prim s ou chez les personnes atteintes d'une maladie pulmonaire structurelle. Le premier cas humain enregistr de tuberculose remonte 9 000 ans. Les premi res modalit s de traitement, telles que la saign e, ont t remplac es par des r gimes de sanatorium la fin du XIXe si cle. La d couverte de la streptomycine en 1943 a lanc l' re du traitement antibiotique de la tuberculose. Au cours des d cennies suivantes, la d couverte d'agents suppl mentaires et l'utilisation de sch mas th rapeutiques multiples ont permis de raccourcir progressivement le traitement de plusieurs ann es aussi peu que 6 mois avec le sch ma th rapeutique pour la tuberculose sensible aux m dicaments. L'infection tuberculeuse latente (ITL) et la tuberculose active sont diagnostiqu es par anamn se, examen physique, imagerie radiographique, test cutan la tuberculine, tests de lib ration d'interf ron , coloration acido-r sistante, cultures mycobact riennes et/ou nouveaux diagnostics mol culaires. L'IBL est trait e par l'isoniazide (administr de mani re optimale quotidiennement ou deux fois par semaine pendant 9 mois), la rifampicine (quotidiennement pendant 4 mois) ou l'isoniazide plus la rifapentine (hebdomadaire pendant 3 mois) (Tableau 205e-1). Pour la tuberculose active ou suspect e, les facteurs cliniques, y compris la co-infection par le VIH, la dur e des sympt mes, l'apparence radiographique et les probl mes de sant publique li s la transmission de la tuberculose, les tests de diagnostic et l'initiation du traitement. Des sch mas th rapeutiques multiples sont utilis s pour le traitement de la tuberculose (Tableau 205e-2). Initialement, une phase intensive |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | compos e de quatre m dicaments - isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et thambutol - administr s pendant 2 mois est suivie d'une phase de poursuite de l'isoniazide et de la rifampicine pendant 4 mois, pour une dur e totale de traitement de 6 mois. La phase de continuation est prolong e 7 mois (pour une dur e totale de traitement de 9 mois) si la cure de pyrazinamide de 2 mois n'est pas termin e ou, pour les patients atteints de tuberculose pulmonaire cavitaire, si les cultures d'expectorations restent positives au-del de 2 mois de traitement (conversion des cultures retard e). Le traitement de la tuberculose chez les personnes co-infect es par le VIH pose des d fis importants, mais des progr s sont r alis s. Des donn es r centes montrent une am lioration de la survie lorsque le traitement antir troviral (TAR) est initi t t pendant le traitement antituberculeux. Les interactions de la rifampicine avec les inhibiteurs de prot ase ou les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse sont significatives et n cessitent une surveillance troite et des ajustements posologiques. Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire de la tuberculose (IRIS) peut appara tre d s 1 semaine apr s le d but du TAR et se manifeste par une aggravation paradoxale ou un d masquage de l'infection tuberculeuse existante. La gestion conservatrice consiste en l'administration continue DE m dicaments antir troviraux et antituberculeux. Cependant, l'IRIS s v re ou d bilitant a t trait de mani re anecdotique avec des doses variables de glucocortico des. Le traitement intermittent chez les patients co-infect s par le VIH et M. tuberculosis a t associ de faibles concentrations plasmatiques de plusieurs m dicaments cl s contre la tuberculose et des taux plus lev s d' chec ou de rechute du traitement ; par cons quent, un traitement intermittent deux fois par semaine contre la tuberculose chez les personnes co-infect es par le VIH n'est pas recommand . L'adh sion aux m dicaments est essentielle pour parvenir une gu rison avec un traitement antimycobact rien. Par cons quent, un traitement sous observation directe (DOT) par un personnel form , que ce soit la clinique ou domicile, est recommand pour assurer l'observance. En outre, la d livrance mensuelle de m dicaments antituberculeux est recommand e car une surveillance clinique mensuelle de l'h patotoxicit due ces m dicaments est essentielle pour tous les patients. L'arr t des agents suspects d s l'apparition des sympt mes de l'h patite r duit le risque de progression vers une h patite mortelle. La surveillance clinique comprend une valuation au moins mensuelle des sympt mes (naus es, vomissements, g ne abdominale et fatigue inexpliqu e) et des signes (jaunisse, urine fonc e, selles l g res, prurit diffus) d'h patotoxicit , bien que ces derniers repr sentent des manifestations relativement tardives (tableau 205e-3). La pr sence de tels sympt mes et signes impose l'arr t provisoire des agents potentiellement h patotoxiques. Analyse biochimique d'au moins les taux s riques d'alanine aminotransf rase et de bilirubine totale et exclusion des autres causes de ceux-ci des anomalies sont galement indiqu es pendant le traitement pour les personnes risque d'h patotoxicit (Tableau 205e-3). Pour les patients atteints de tuberculose active, des cultures mensuelles de mycobact ries d'expectorations sont recommand es jusqu' ce qu'il soit certain que les organismes ont t limin s et que le patient a r pondu au traitement ou jusqu' ce qu'aucune expectoration ne soit disponible pour la culture. Si une am lioration clinique significative ne se produit pas ou si l' tat du patient se d t riore au cours du traitement, les possibilit s incluent l' chec du traitement en raison de la non-observance, d'une mauvaise absorption des m dicaments ou du d veloppement d'une r sistance. Pour les patients co-infect s par le VIH et M. tuberculosis, l'IRIS, qui est un diagnostic d'exclusion, devrait galement tre pris en compte. Les tests de sensibilit aux m dicaments doivent tre r p t s ce stade. Si une r sistance est document e ou fortement suspect e, au moins deux m dicaments efficaces auxquels l'isolat est sensible ou que le patient n'a pas d j pris doivent tre ajout s au sch ma th rapeutique. La tuberculose multir sistante (TB-MR) est d finie comme une maladie caus e par une souche de M. tuberculosis r sistante la fois l'isoniazide et la rifampicine, le plus efficace des m dicaments antituberculeux de premi re intention. Le risque de tuberculose multir sistante est lev chez les patients provenant de zones g ographiques dans lesquelles 5 % des cas incidents sont des cas de tuberculose multir sistante et chez les patients pr c demment trait s pour la tuberculose. Les sch mas th rapeutiques de la TB-MR comprennent g n ralement une fluoroquinolone de derni re g n ration et un agent injectable de deuxi me intention (comme la capr omycine, l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'amikacine ou la kanamycine). Des sch mas d'au moins cinq m dicaments sont recommand s pour le traitement de la tuberculose multir sistante. Des sch mas standardis s et optimis s/personnalis s sont utilis s dans le monde entier. La tuberculose ultrar sistante (XDR-TB) est d finie comme une tuberculose multir sistante avec une r sistance suppl mentaire toute fluoroquinolone et au moins l'un des agents injectables de deuxi me intention. Le traitement de la TB-UR est individualis R sultats de la culture Phase intensive Poursuite de la phase Extension du traitement total Culture positive HRZE pendant 2 mois, quotidienne ou intermittente-HR pendant 4 mois, quotidienne ou 5 j/sem Jusqu' 9 mois, si 2 mois de Z ne sont pas termin s ou si la culture sous tente (avec ajustement de la dose) ou la conversion est prolong e et que la cavitation est vidente sur la radiographie ordinaire RR pendant 4 mois, intermittent (avec ajustement de la dose) Culture n gative HRZE pendant 2 mois 2 mois 6 mois, si le patient est infect par le VIH HRZE extrapulmonaire pendant 2 mois HR pendant 4 7 mois, tous les jours ou 5 jours/semaine 9 12 mois dans la m ningite tuberculeuse. Certains recommandent 9 mois pour la tuberculose osseuse/articulaire. R sistant H QRZEc ou, moins souvent, RZES pendant 6 mois Conversion de culture prolong e, cavitation R sistant R HZEQc (IAd) pendant 2 mois HEQ(S) pendant 10 16 mois Conversion prolong e de la culture, r ponse retard e R sistant HRe ZEQc (IAd) agents alternatifsf pour Conversion de culture prolong e de 18 24 mois a La conversion de culture est prolong e si elle se produit au-del de 2 mois. Certains prestataires prolongent la phase de continuation 7 mois en cas de conversion prolong e de la culture ou de cavitation. bDe nombreux experts recommandent une phase de continuation de 7 mois pour toute tuberculose extrapulmonaire, y compris la maladie miliaire. Pour la p ricardite tuberculeuse et la m ningite, l'ajout de glucocortico des est recommand . La l vofloxacine et la moxifloxacine sont les fluoroquinolones pr f r es. La gatifloxacine est associ e la dysglyc mie mais peut tre une alternative acceptable ; dans un essai r cent de traitement de la tuberculose, ce m dicament n'a pas provoqu de dysglyc mie chez les patients qui l'ont re u trois fois par semaine pendant 4 mois. L'ofloxacine et la ciprofloxacine doivent g n ralement tre vit es en raison de la r sistance. dAgents injectables : streptomycine, amikacine, kanamycine et capr omycine. eLa tuberculose multir sistante doit tre prise en charge par ou en troite consultation avec un clinicien sp cialiste de la tuberculose. Une prise en charge chirurgicale doit tre envisag e. fAgents alternatifs : cyclos rine, thionamide, acide para-aminosalicylique, clarithromycine, lin zolide et amoxicilline-clavulanate. Abr viations : E, thambutol ; H, isoniazide ; IA, agent injectable ; Q, fluoroquinolone ; R, rifampicine ; S, streptomycine ; Z, pyrazinamide. Sources : American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America : Am J Respir Crit Care Med 167:603, 2003 ; C Mitnick et al : N Engl J Med 359:563, 2008 ; World Health Organization 2011 update : Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis (www.who.int/tb/challenges/mdr/programmatic_guidelines_for_mdrtb/en/index.html). sur la base d'une tude compl te ph notypique et, si possible, g notypique antimi-active au cours de la p riode remarquable actuelle des tests de sensibilit crobienne aux m dicaments. Les sch mas th rapeutiques pour le d veloppement de la TB-MR pour le traitement de la tuberculose ou de la TB-XR doivent tre construits avec l'apport de cliniciens exp riment s. Isoniazide L'isoniazide est un m dicament essentiel pour le traitement des deux patients tuberculeux qui doivent poursuivre la prise en charge de la maladie. facilit et l'ITL. L'isoniazide a une excellente activit bact ricide contre la M. tuberculosis intracellulaire et extracellulaire, divisant activement les organismes ANTITUBERCULEUX de premi re ligne. Ce m dicament est bact riostatique contre les organes division lente - La discussion suivante sur les agents antituberculeux individuels se concentre sur les organismes de traitement. Dans le traitement de l'ITL, l'isoniazide est consid r comme l'agent de premi re intention de la tuberculose chez l'adulte, sauf indication contraire. Plusieurs agents le sont parce qu'il est g n ralement bien tol r , a une efficacit bien tablie et Avec les facteurs de risque h patiquesb, v rifiez les ALAT et la bilirubine l'inclusion. Si l'ALAT est 3 LSN ou si la bilirubine totale est >2 LSN, diff rer le traitement et r valuer. V rifiez les taux d'ALAT, de bilirubine, de plaquettes, de cr atinine et d'h patite pour tous les patients l'inclusion. Si des facteurs de risque h patiques sont pr sents, v rifiez l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'ALAT et la bilirubine tous les mois. aTous les r gimes n cessitent une surveillance clinique mensuelle. bFacteurs de risque h patiques : consommation chronique d'alcool, h patite virale, maladie h patique pr existante, grossesse ou 3 mois apr s l'accouchement, m dicaments h patotoxiques. cLes manifestations pertinentes comprennent des naus es, des vomissements, des douleurs abdominales, une jaunisse ou une fatigue inexpliqu e. Abr viations : Alt, alanine aminotransf rase ; BUN, azote ur ique sanguin ; ECG, lectrocardiogramme ; ORL, oreille, nez et gorge ; ITL, infection tuberculeuse latente ; TB-MR, tuberculose multir sistante ; LSN, limite sup rieure de la normale. Sources : JJ Saukkonen et al : Am J Respir Crit Care Med 174:935, 2006 ; American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America : Am J Respir Crit Care Med 167:603, 2003. est peu co teux. Dans ce contexte, le m dicament est pris quotidiennement ou par intermittence (c'est- -dire deux fois par semaine) sous forme de DOT pendant 9 mois. Le traitement de 9 mois est plus efficace que le traitement de 6 mois (75-90 % contre 65 %), mais l'extension du traitement 12 mois n'est pas susceptible de fournir une protection suppl mentaire. Un cours de 6 mois d'isoniazide quotidien ou intermittent est consid r comme un traitement de deuxi me intention, mais acceptable. Un grand essai ouvert, multicentrique, randomis et contr l r cent a montr que la DOT hebdomadaire avec de l'isoniazide et de la rifapentine, administr e sur 3 mois, n' tait pas inf rieure l'isoniazide quotidien administr pendant 9 mois et avait un taux d'ach vement du traitement plus lev que le sch ma m dicamenteux unique. Pour le traitement de la tuberculose, l'isoniazide est utilis en association avec d'autres agents pour assurer la destruction la fois des organismes division active de M. tuberculosis et des organismes persistants croissance lente. moins que l'organisme ne soit r sistant, le r gime standard comprend l'isoniazide, la rifampicine, l' thambutol et le pyrazinamide (tableau 205e-2). L'isoniazide est souvent administr avec 25 50 mg de pyridoxine par jour pour pr venir la neuropathie p riph rique li e aux m dicaments. M canisme d'action L'isoniazide est un prom dicament activ par la catalase-peroxydase KatG mycobact rienne ; l'isoniazide est coupl un nicotinamide ad nine dinucl otide r duit (NADH). Le complexe acyl-NADH isonicotinique qui en r sulte bloque la c to noylr ductase mycobact rienne connue sous le nom d'InhA, se liant son substrat et inhibant la synthase des acides gras et finalement la synth se de l'acide mycolique. Les acides mycoliques sont des composants essentiels de la paroi cellulaire mycobact rienne. L'activation KatG de l'isoniazide entra ne galement la lib ration de radicaux libres qui ont une activit antimycobact rienne, y compris l'oxyde nitrique. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) d'isoniazide pour les souches sensibles de type sauvage (non trait es) sont <0,1 g/mL pour M. tuberculosis et 0,5-2 g/mL pour Mycobacterium kansasii. PharMacology L'isoniazide est l'hydrazide de l'acide isonicotinique, une petite mol cule soluble dans l'eau. La dose quotidienne orale habituelle de 300 mg chez l'adulte entra ne des concentrations s riques maximales de 3 5 g/mL dans les 30 minutes 2 heures suivant l'ingestion, bien au-del des CMI pour les souches les plus sensibles de M. tuberculosis. Les pr parations orales et IM d'isoniazide atteignent des niveaux efficaces dans le corps, bien que les antiacides et les repas riches en glucides puissent interf rer avec l'absorption orale. L'isoniazide se diffuse bien dans tout le corps, atteignant des concentrations th rapeutiques dans les cavit s et les fluides corporels, avec des concentrations dans le liquide c phalo-rachidien (LCR) comparables celles du s rum. L'isoniazide est m tabolis dans le foie par ac tylation par la N-ac tyltransf rase 2 (NAT2) et hydrolyse. Les deux ph notypes d'ac tylation rapide et lente se produisent ; les patients qui sont des ac tylateurs rapides peuvent avoir des taux s riques d'isoniazide plus faibles, tandis que les ac tylateurs lents peuvent avoir des taux plus lev s et pr senter une plus grande toxicit . Des niveaux satisfaisants d'isoniazide sont atteints dans la majorit des ac tylateurs rapides de NAT2 homozygotes recevant une dose de 6 mg/kg et dans la majorit des ac tylateurs lents homozygotes recevant seulement 3 mg/kg. Le g notypage est de plus en plus utilis pour caract riser les r ponses pharmacog nomiques li es l'isoniazide. Les interactions de l'isoniazide avec d'autres m dicaments sont principalement dues son inhibition du syst me du cytochrome P450. Parmi les m dicaments ayant des interactions significatives avec l'isoniazide figurent la warfarine, la carbamaz pine, les benzodiaz pines, l'ac taminoph ne, le clopidogre |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l, le maraviroc, la dron darone, le salm t rol, le tamoxif ne, l' pl r none et la ph nyto ne. Posologie La dose quotidienne recommand e pour le traitement de la tuberculose aux tats-Unis est de 5 mg/kg pour les adultes et de 10 20 mg/kg pour les enfants, avec une dose quotidienne maximale de 300 mg pour les deux. Pour le traitement intermittent chez l'adulte (g n ralement deux fois par semaine), la dose est de 15 mg/kg, avec une dose quotidienne maximale de 900 mg. L'isoniazide ne n cessite pas d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Lorsque le traitement hebdomadaire de l'ITL 12 doses sur 3 mois est utilis , la dose d'isoniazide est de 15 mg/kg, avec une dose maximale de 900 mg, et le m dicament est co-administr avec la rifapentine. r sistance Bien que l'isoniazide, avec la rifampicine, soit le pilier des sch mas th rapeutiques antituberculeux, ~7 % des isolats cliniques de M. tuberculosis aux tats-Unis sont r sistants. Les taux de r sistance primaire l'isoniazide chez les patients non trait s sont significativement plus lev s dans de nombreuses populations n es en dehors des tats-Unis. Cinq voies distinctes de r sistance l'isoniazide ont t lucid es. La plupart des souches ont des changements d'acides amin s dans le g ne de la catalase-peroxydase (katG) ou le g ne de la c to noylr ductase mycobact rienne (inhA). Moins fr quemment, les alt rations de kasA, le g ne d'une enzyme impliqu e dans l' longation de l'acide mycolique, et la perte de l'activit de la NADH d shydrog nase 2 conf rent une r sistance l'isoniazide. Dans 20 30 % des isolats de M. tuberculosis r sistants l'isoniazide, l'expression accrue des g nes de la pompe efflux, tels que efpA, mmpL7, mmr, p55 et le g ne TAP-like Rv1258c, a t impliqu e comme m canisme sous-jacent de la r sistance. aEffets ind sirables Bien que l'isoniazide soit g n ralement bien tol r , les l sions h patiques d'origine m dicamenteuse et la neuropathie p riph rique sont des effets ind sirables importants associ s cet agent. L'isoniazide peut provoquer une l vation transitoire asymptomatique des taux d'aminotransf rases (souvent appel e adaptation h patique) chez jusqu' 20 % des receveurs. Les autres effets ind sirables comprennent une ruption cutan e (2 %), de la fi vre (1,2 %), de l'an mie, de l'acn , des sympt mes arthritiques, un syndrome syst mique de type lupus ryth mateux, une atrophie optique, des convulsions et des sympt mes psychiatriques. L'h patite symptomatique survient chez moins de 0,1 % des personnes trait es par l'isoniazide seul pour une ITL, et l'h patite fulminante avec insuffisance h patique survient chez moins de 0,01 %. L'h patite associ e l'isoniazide est idiosyncratique, mais son incidence augmente avec l' ge, avec la consommation quotidienne d'alcool et chez les femmes qui sont dans les 3 mois suivant l'accouchement. Chez les patientes qui ont des troubles h patiques ou une infection par le VIH, qui sont enceintes ou dans la p riode post-partum de 3 mois, qui ont des ant c dents de maladie h patique (par exemple, h patite B ou C, h patite alcoolique ou cirrhose), qui consomment de l'alcool r guli rement, qui ont de multiples probl mes m dicaux ou qui ont d'autres facteurs de risque de maladie h patique chronique, les risques et les avantages du traitement de l'ITL doivent tre pes s. Si le traitement est entrepris, ces patients doivent avoir des concentrations s riques d'alanine aminotransf rase (ALAT) d termin es l'inclusion. Le test d'ALAT h patique de base de routine bas uniquement sur un ge >35 ans est facultatif et d pend des pr occupations individuelles. Une surveillance biochimique mensuelle pendant le traitement l'isoniazide est indiqu e pour les patients dont les tests de la fonction h patique de base donnent des r sultats anormaux et pour les personnes risque de maladie h patique, y compris les groupes mentionn s ci-dessus. Les directives recommandent d'arr ter l'isoniazide en pr sence de sympt mes d'h patite ou de jaunisse et d'un taux d'ALAT trois fois sup rieur la limite sup rieure de la normale ou en l'absence de sympt mes avec un taux d'ALAT cinq fois sup rieur la limite sup rieure de la normale (Tableau 205e-3). La neuropathie p riph rique associ e l'isoniazide survient chez jusqu' 2 % des patients recevant 5 mg/kg. L'isoniazide semble interf rer avec le m tabolisme de la pyridoxine (vitamine B6). Le risque de neurotoxicit li e l'isoniazide est plus lev chez les patients pr sentant des troubles pr existants qui pr sentent galement un risque de neuropathie, tels que l'infection par le VIH ; chez ceux atteints de diab te sucr , d'abus d'alcool ou de malnutrition ; et chez ceux qui re oivent simultan ment d'autres m dicaments potentiellement neuropathiques, tels que la stavudine. Ces patients doivent recevoir de la pyridoxine prophylactique (25 50 mg/j). Rifampicine La rifampicine est un d riv semi-synth tique d'Amycolat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | opsis rifamycinica (anciennement connu sous le nom de Streptomyces mediterranei). Agent antimycobact rien le plus actif disponible, la rifampicine est la cl de vo te du traitement de premi re intention de la tuberculose. Introduit en 1968, ce m dicament a finalement permis un raccourcissement spectaculaire du traitement antituberculeux. La rifampicine a une activit st rilisante et bact ricide contre la division et la non-division de M. tuberculosis. Le m dicament est galement actif contre un ventail d'autres organismes, y compris certaines bact ries Gram positif et Gram n gatif, Legionella, M. kansasii et Mycobacterium marinum. La rifampicine, administr e pendant 4 mois, est galement un agent alternatif l'isoniazide pour le traitement de l'ITL, bien que les donn es d'efficacit soient rares l'heure actuelle. L'efficacit d'un traitement de 3 mois par la rifampicine seule s'est av r e similaire celle d'un traitement de 6 mois par l'isoniazide. Bien que l'efficacit du sch ma 4 mois de la rifampicine soit l' tude, la comparaison de ce sch ma avec 9 mois d'isoniazide dans des tudes randomis es d'innocuit et de tol rabilit sugg re moins d' v nements ind sirables, y compris une h patotoxicit ; moins d'interruption du traitement ; un taux d'ach vement plus lev ; et une plus grande rentabilit . M canismeM d'action La rifampicine exerce une activit bact ricide la fois intracellulaire et extracellulaire. Comme les autres rifamycines, la rifampicine se lie sp cifiquement l'ARN polym rase mycobact rienne ADN-d pendante et l'inhibe, bloquant la synth se de l'ARN. Les souches sensibles de M. tuberculosis ainsi que M. kansasii et M. marinum sont inhib es par des concentrations de rifampicine de 1 g/mL. PharMacology La rifampicine est une mol cule macrocyclique complexe liposoluble facilement absorb e apr s administration orale. Des taux s riques de 10 20 g/mL sont atteints 2,5 h apr s la dose orale habituelle de 10 mg/kg chez l'adulte (administr e sans nourriture). La rifampicine a une demi-vie de 1,5 5 heures. Le m dicament se distribue bien dans la plupart des tissus du corps, y compris le LCR. La rifampicine transforme les fluides corporels tels que l'urine, la salive, les expectorations et les larmes en une couleur rouge-orange - un effet qui offre un moyen simple d' valuer l'adh sion des patients ce m dicament. La rifampicine est excr t e principalement par la bile et p n tre dans la circulation ent ro-h patique ; <30 % d'une dose est excr t e par voie r nale. En tant qu'inducteur puissant du syst me du cytochrome P450 h patique, la rifampicine peut diminuer la demi-vie de certains m dicaments, tels que la digoxine, la warfarine, la ph nyto ne, la prednisone, la cyclosporine, la m thadone, les contraceptifs oraux, la clarithromycine, les agents antifongiques azol s, la quinidine, les inhibiteurs de la prot ase antir trovirale et les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucl osidiques. Les Centers for Disease Control and Prevention ont publi des directives pour la gestion des interactions m dicamenteuses pendant le traitement de la co-infection VIH et M. tuberculosis (www.cdc.gov/tb/publications/ guidelines/TB_HIV_Drugs/default.htm). Posologie La posologie quotidienne de rifampicine est de 10 mg/kg pour les adultes et de 10 20 mg/kg pour les enfants, avec un maximum de 600 mg/jour pour les deux. Le m dicament est administr une fois par jour, deux fois par semaine ou trois fois par semaine. Aucun ajustement de la dose ou de la fr quence n'est n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance r nale. r sistance La r sistance la rifampicine chez M. tuberculosis, Mycobacterium leprae et d'autres organismes est la cons quence de mutations ponctuelles spontan es, principalement faux-sens, dans une r gion centrale du g ne bact rien codant pour la sous-unit de l'ARN polym rase (rpoB). L'ARN polym rase ainsi modifi e n'est plus sujette l'inhibition par la rifampicine. La plupart des MNT croissance rapide et lente pr sentent une r sistance intrins que la rifampicine, pour laquelle le m canisme n'a pas encore t d termin . aEffets ind sirables Les effets ind sirables associ s la rifampicine sont peu fr quents et g n ralement b nins. L'h patotoxicit due la rifampicine seule est rare en l'absence de maladie h patique pr existante et consiste souvent en une hyperbilirubin mie isol e plut t qu'en une l vation des aminotransf rases. Les autres effets ind sirables comprennent une ruption cutan e, un prurit, des sympt mes gastro-intestinaux et une pancytop nie. Rarement, une r action d'hypersensibilit peut survenir avec un traitement intermittent, se manifestant par de la fi vre, des frissons, un malaise, une ruption cutan e et, dans certains cas, une insuffisance r nale et h patique. Ethambutol L' thambutol est un agent antimycobact rien bact riostatique synth tis pour la premi re fois en 1961. Composant du r gime standard de pre |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mi re intention, l' thambutol offre une synergie avec les autres m dicaments du r gime et est g n ralement bien tol r . Les esp ces sensibles comprennent M. tuberculosis, M. marinum, M. kansasii et les organismes du complexe Mycobacterium avium (MAC) ; cependant, parmi les m dicaments de premi re intention, l' thambutol est le moins puissant contre M. tuberculosis. Cet agent est galement utilis en association avec d'autres agents dans la phase de poursuite du traitement lorsque les patients ne tol rent pas l'isoniazide ou la rifampicine ou sont infect s par des organismes r sistants l'un ou l'autre de ces derniers m dicaments. M canismeM d'action L' thambutol est bact riostatique contre M. tuberculosis. Son principal m canisme d'action est l'inhibition des arabinosyltransf rases impliqu es dans la synth se de la paroi cellulaire, ce qui inhibe probablement la formation d'arabinogalactane et de lipoarabinomannane. La CMI de l' thambutol pour les souches sensibles de M. tuberculosis est de 0,5-2 g/mL. PharMacology et D Dose partir d'une dose unique d' thambutol, 75 80 % sont absorb s dans les 2 4 heures suivant l'administration. Les taux s riques atteignent un pic 2 4 g/mL apr s la dose quotidienne standard de 15 mg/kg chez l'adulte. L' thambutol est bien r parti dans tout le corps sauf dans le LCR ; une dose de 25 mg/kg est n cessaire pour atteindre un taux de LCR moiti moins lev que celui du s rum. Pour le traitement intermittent, la posologie est de 50 mg/kg deux fois par semaine. Pour pr venir la toxicit , la posologie doit tre diminu e et la fr quence d'administration r duite chez les patients insuffisants r naux. aEffets ind sirables L' thambutol est g n ralement bien tol r et n'a pas d'interactions significatives avec d'autres m dicaments. La n vrite optique, l'effet ind sirable le plus grave signal , se manifeste g n ralement par une diminution de l'acuit visuelle, un scotome central et une perte de la capacit de voir le vert (ou, moins fr quemment, le rouge). La cause de cette n vrite est inconnue, mais elle peut tre due un effet de l' thambutol sur les cellules amacrines et bipolaires de la r tine. Les sympt mes se d veloppent g n ralement plusieurs mois apr s l'initiation du traitement, mais une toxicit oculaire peu de temps apr s l'initiation de l' thambutol a t d crite. Le risque de toxicit oculaire est dose-d pendant, survenant chez 1 5 % des patients, et peut tre augment par une insuffisance r nale. L'utilisation syst matique d' thambutol chez les jeunes enfants n'est pas recommand e car la surveillance des complications visuelles peut tre difficile. En cas de suspicion de tuberculose pharmacor sistante, l' thambutol peut tre utilis pour le traitement des enfants. Tous les patients d butant un traitement par thambutol doivent subir un test de base pour l'acuit visuelle, les champs visuels et la vision des couleurs et doivent subir un examen du fond d' il optique. L'acuit visuelle et la vision des couleurs doivent tre surveill es mensuellement ou moins souvent au besoin. L'arr t de l' thambutol en r ponse des sympt mes pr coces de toxicit oculaire entra ne g n ralement une inversion du d ficit en quelques mois. La r cup ration de toutes les fonctions visuelles peut prendre jusqu' 1 an. Chez les personnes g es et chez les patients dont les sympt mes ne sont pas reconnus pr cocement, les d ficits peuvent tre permanents. Certains experts pensent que la suppl mentation en hydroxocobalamine (vitamine B12) est b n fique pour les patients pr sentant une toxicit oculaire li e l' thambutol. Les autres effets ind sirables de l' thambutol sont rares. La neuropathie sensorielle p riph rique survient dans de rares cas. r sistance La r sistance l' thambutol chez M. tuberculosis et NTM est principalement associ e des mutations faux-sens dans le g ne embB qui code pour l'arabinosyltransf rase. Des mutations ont t trouv es dans des souches r sistantes au codon 306 dans 50 70 % des cas. Les mutations l'embB306 peuvent entra ner une augmentation significative des CMI de l' thambutol, entra nant une r sistance clinique. Pyrazinamide Analogue de la nicotinamide, le pyrazinamide est un important m dicament bact ricide utilis dans la phase initiale du traitement de la tuberculose. Son administration pendant les 2 premiers mois de traitement par la rifampicine et l'isoniazide permet de raccourcir la dur e du traitement de 9 mois 6 mois et de diminuer les taux de rechute. M canismeM d'action L'activit antimycobact rienne du pyrazinamide est essentiellement limit e M. tuberculosis. Le m dicament est plus actif contre les organismes r plication lente que contre les organismes r plication active. Le pyrazinamide est un prom dicament qui est converti par la pyrimidase mycobact rienne en forme active, l'acide pyrazino que (POA). Cet agent n'est actif que dans les environnements acides (pH <6,0), comme on le trouve dans les phagocy |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tes ou les granulomes. Le m canisme d'action exact de la POA n'est pas clair, mais la synth tase d'acides gras I peut tre la cible principale dans Bacille de Koch Les souches sensibles de M. tuberculosis sont inhib es par des concentrations de pyrazinamide de 16 50 g/mL pH 5,5. PharMacology et D Dose Le pyrazinamide est bien absorb apr s administration orale, avec des concentrations s riques maximales de 20 60 g/mL 1 2 h apr s l'ingestion de la dose quotidienne recommand e pour l'adulte de 15 30 mg/kg (maximum, 2 g/j). Il se distribue bien dans divers compartiments du corps, y compris le LCR, et constitue un l ment important du traitement de la m ningite tuberculeuse. La demi-vie s rique du m dicament est de 9 11 heures avec une fonction r nale et h patique normale. Le pyrazinamide est m tabolis dans le foie en POA, 5-hydroxypyrazinamide et 5-hydroxy-POA. Une forte proportion de pyrazinamide et de ses m tabolites (~70 %) est excr t e dans l'urine. La posologie doit tre ajust e en fonction du niveau de la fonction r nale chez les patients dont la clairance de la cr atinine est r duite. aEffets ind sirables Aux doses plus lev es utilis es pr c demment, une h patotoxicit a t observ e chez jusqu' 15 % des patients trait s par pyrazinamide. Cependant, aux doses actuellement recommand es, l'h patotoxicit se produit maintenant moins fr quemment lorsque ce m dicament est administr avec de l'isoniazide et de la rifampicine pendant le traitement de la tuberculose. Un ge plus avanc , une maladie h patique active, une infection par le VIH et de faibles taux d'albumine peuvent augmenter le risque d'h patotoxicit . L'utilisation de pyrazinamide avec la rifampicine pour le traitement de l'ITL n'est plus recommand e en raison de taux inacceptables d'h patotoxicit et de d c s dans ce contexte. L'hyperuric mie est un effet ind sirable courant du traitement par pyrazinamide qui peut g n ralement tre g r de mani re conservatrice. La goutte clinique est rare. Bien que le pyrazinamide soit recommand par les organisations internationales de lutte contre la tuberculose pour une utilisation syst matique pendant la grossesse, il n'est pas recommand aux tats-Unis en raison de donn es de t ratog nicit insuffisantes. r sistance La base de la r sistance au pyrazinamide chez M. tuberculosis est une mutation du g ne pncA codant pour la pyrazinamidase, l'enzyme qui convertit le prom dicament en POA actif. La r sistance au pyrazinamide est associ e une perte de l'activit de la pyrazinamidase, ce qui emp che la conversion du pyrazinamide en POA. Parmi les isolats de M. tuberculosis r sistants au pyrazinamide, 72 98 % pr sentent des mutations de la pncA. Les m thodes conventionnelles de test de sensibilit au pyrazinamide peuvent produire des r sultats faux n gatifs et faux positifs car l'environnement forte acidit requis pour l'activation du m dicament inhibe galement la croissance de M. tuberculosis. Il existe une certaine controverse quant la signification clinique de la r sistance au pyrazinamide in vitro. AUTRES M DICAMENTS DE PREMI RE INTENTION Rifabutine La rifabutine, un d riv semi-synth tique de la rifamycine S, inhibe l'ARN polym rase mycobact rienne d pendante de l'ADN. La rifabutine est recommand e la place de la rifampicine pour le traitement des personnes co-infect es par le VIH qui prennent des inhibiteurs de prot ase ou des inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse, en particulier la n virapine. L'effet de la rifabutine sur l'induction enzymatique h patique est moins prononc que celui de la rifampicine. Les inhibiteurs de prot ase peuvent entra ner des augmentations significatives des taux de rifabutine par inhibition du m tabolisme h patique. La rifabutine est plus active in vitro que la rifampicine contre les organismes MAC et autres MNT, mais sa sup riorit clinique n'a pas t tablie. PharMacology Comme la rifampicine, la rifabutine est lipophile et est absorb e rapidement apr s administration orale, atteignant des taux s riques maximaux 2 4 heures apr s l'ingestion. La rifabutine se distribue mieux dans les tissus, atteignant des niveaux 5 10 fois plus lev s que ceux du plasma. Contrairement la rifampicine, la rifabutine et ses m tabolites sont partiellement limin s par le syst me microsomal h patique. La clairance lente de la rifabutine entra ne une demi-vie s rique moyenne de 45 h - beaucoup plus longue que la demi-vie de 3 5 h de la rifampicine. La clarithromycine (mais pas l'azithromycine) et le fluconazole semblent augmenter les taux de rifabutine en inhibant le m tabolisme h patique. aEffets ind sirables La rifabutine est g n ralement bien tol r e, des effets ind sirables se produisant des doses plus lev es. Les v nements ind sirables les plus fr quents sont gastro-intestinaux ; les autres r actions comprennent des ruptions cutan es, des maux de t te, de l'asth nie, des douleurs thoraciques, des myalgies et de l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'insomnie. Les effets ind sirables moins fr quents comprennent la fi vre, les frissons, un syndrome de flulike, une uv ite ant rieure, une h patite, une diarrh e associ e Clostridium difficile, un syndrome de polymyalgie diffuse et une d coloration jaune de la peau ( pseudo-junice ). Les anomalies biologiques comprennent la neutrop nie, la leucop nie, la thrombocytop nie et l'augmentation des taux d'enzymes h patiques. Environ 80 % des patients qui d veloppent des effets ind sirables li s la rifampicine sont en mesure de terminer le traitement antituberculeux par la rifabutine. r sistance Semblable la r sistance la rifampicine, la r sistance la rifabutine est m di e par certaines mutations du rpoB. Rifapentine La rifapentine est une cyclopentyl rifamycine semi-synth tique, partageant un m canisme d'action avec la rifampicine. La rifapentine est lipophile et a une demi-vie prolong e qui permet un dosage hebdomadaire ou bihebdomadaire. Par cons quent, ce m dicament fait l'objet d'une investigation clinique intensive visant d terminer la posologie et la fr quence d'administration optimales. Actuellement, la rifapentine est une alternative la rifampicine dans la phase de poursuite du traitement de la tuberculose pulmonaire non cavitaire sensible aux m dicaments chez les patients s ron gatifs pour le VIH qui pr sentent des frottis d'expectoration n gatifs la fin de la phase initiale du traitement. Lorsqu'elle est administr e dans ces circonstances sp cifiques, la rifapentine (10 mg/kg, jusqu' 600 mg) est administr e une fois par semaine avec l'isoniazide. En raison des taux plus lev s de rechute, ce sch ma n'est pas recommand pour les patients atteints de tuberculose et de co-infection par le VIH. Un grand essai contr l randomis a r cemment d montr que, pour la tuberculose latente, un sch ma posologique de 12 doses (3 mois) de DOT hebdomadaire avec une dose bas e sur le poids d'isoniazide et de rifapentine n' tait pas inf rieur l'isoniazide quotidien pendant 9 mois. Bien que le taux d'arr t d finitif du traitement en raison d' v nements ind sirables ait t plus lev avec la rifapentine/ isoniazide, ce sch ma avait un taux d'ach vement du traitement plus lev que l'isoniazide quotidien dans cette tude. L'efficacit de ce sch ma d'association chez les personnes infect es par le VIH ne recevant pas de TAR et chez les enfants <12 ans est l' tude. Le sch ma th rapeutique n'est pas recommand pour les femmes enceintes, pour les personnes pr sentant des r actions d'hypersensibilit l'isoniazide ou la rifampicine, ni pour les personnes infect es par le VIH prenant un traitement antir troviral. PharMacology L'absorption de la rifapentine est am lior e lorsque le m dicament est pris avec de la nourriture. Apr s administration orale, la rifapentine atteint ses concentrations s riques maximales en 5 6 h et atteint un tat d' quilibre en 10 jours. La demi-vie de la rifapentine et de son m tabolite actif, la 25-d sac tyl rifapentine, est d'environ13 h. La dose administr e est excr t e par le foie (70%). aEffets ind sirables Le profil des effets ind sirables de la rifapentine est similaire celui des autres rifamycines. La rifapentine est t ratog ne chez les mod les animaux et est relativement contre-indiqu e pendant la grossesse. r sistance La r sistance la rifapentine est m di e par des mutations de rpoB. Les mutations qui provoquent une r sistance la rifampicine provoquent galement une r sistance la rifapentine. Streptomycine La streptomycine a t le premier agent antimycobact rien utilis pour le traitement de la tuberculose. D riv e de Streptomyces griseus, la streptomycine est bact ricide contre les organismes de M. tuberculosis en division, mais n'a qu'une activit bact ricide pr coce de faible niveau. Ce m dicament est administr uniquement par voie IM et IV. Dans les pays d velopp s, la streptomycine est rarement utilis e en raison de sa toxicit , des inconv nients des injections et de la r sistance aux m dicaments. Dans les pays en d veloppement, cependant, la streptomycine est utilis e en raison de son faible co t. M canisme d'action La streptomycine inhibe la synth se des prot ines en se liant un site du ribosome mycobact rien des ANN ES 30. PharMacology and Dosing Serum levels of streptomycin peak at 25 45 g/mL after a 1-g dose. Cet agent p n tre mal dans le LCR, atteignant des taux qui ne repr sentent que 20 % des taux s riques. La dose quotidienne habituelle de streptomycine (administr e par voie intramusculaire soit quotidiennement soit 5 jours par semaine) est de 15 mg/kg pour les adultes et de 20 40 mg/kg pour les enfants, avec un maximum de 1 g/j pour les deux. Pour les patients 60 ans, la dose quotidienne recommand e est de 10 mg/kg, avec un maximum de 750 mg/j. tant donn que la streptomycine est limin e presque exclusivement par les reins, son utilisation chez les patients atteints d'insuffisance r nale doit tre vit e ou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mise en uvre avec prudence, avec des doses plus faibles et une administration moins fr quente. aEffets ind sirables Les effets ind sirables surviennent fr quemment avec la streptomycine (10 20 % des patients). L'ototoxicit (principalement la vestibulotoxicit ), la neuropathie et la toxicit r nale sont les plus courantes et les plus graves. La toxicit r nale, qui se manifeste g n ralement par une insuffisance r nale non oligurique, est moins fr quente avec la streptomycine qu'avec d'autres aminosides fr quemment utilis s, tels que la gentamicine. Les manifestations de toxicit vestibulaire comprennent une perte d' quilibre, des vertiges et des acouph nes. Les patients recevant de la streptomycine doivent tre surveill s attentivement pour ces effets ind sirables, en subissant une audiom trie l'inclusion et une fois par mois par la suite. r sistance Les mutations spontan es conf rant une r sistance la streptomycine sont relativement fr quentes, survenant chez 1 organisme sur 106. Dans les deux tiers des souches de M. tuberculosis r sistantes la streptomycine pr sentant une r sistance de haut niveau, des mutations ont t identifi es dans l'un des deux g nes : un g ne d'ARNr 16S (rrs) ou le g ne codant pour la prot ine ribosomale S12 (rpsL). On pense que les deux cibles sont impliqu es dans la liaison ribosomale de la streptomycine. Cependant, la r sistance de faible niveau, qui est observ e dans environ un tiers des isolats r sistants, n'a pas de mutation de r sistance associ e. Un g ne (gidB) qui conf re une faible r sistance la streptomycine a r cemment t identifi . Les souches de M. tuberculosis r sistantes la streptomycine ne sont g n ralement pas r sistantes la capr omycine ou l'amikacine. La streptomycine n'est pas utilis e pour le traitement de la tuberculose multir sistante ou de la tuberculose ultrar sistante en raison (1) de la pr valence lev e de la r sistance la streptomycine parmi les souches r sistantes l'isoniazide et (2) du manque de fiabilit des tests de sensibilit aux m dicaments. Les antituberculeux de deuxi me intention sont indiqu s pour le traitement de la tuberculose pharmacor sistante, pour les patients intol rants ou allergiques aux agents de premi re intention, et lorsque des agents suppl mentaires de premi re intention ne sont pas disponibles. Fluoroquinolones Les fluoroquinolones inhibent l'ADN gyrase mycobact rien et la topoisom rase IV, emp chant la r plication cellulaire et la synth se des prot ines, et sont bact ricides. Les fluoroquinolones de derni re g n ration, la l vofloxacine et la moxifloxacine, sont les plus actives contre M. tuberculosis et sont recommand es pour le traitement de la TB-MR. Ils sont galement tudi s pour leur potentiel raccourcir le traitement de la tuberculose. Dans un essai r cent, la gatifloxacine, qui avait t retir e du march en raison d'une dysglyc mie importante, a t valu e pour le raccourcissement du traitement ; bien que son inclusion dans le sch ma th rapeutique antituberculeux n'ait pas raccourci la dur e du traitement de 6 4 mois, le m dicament n'a pas provoqu de dysglyc mie chez les patients tuberculeux qui l'ont pris trois fois par semaine pendant 4 mois. La ciprofloxacine et l'ofloxacine ne sont plus recommand es pour le traitement de la tuberculose en raison d'une faible efficacit . Malgr la r sistance document e des souches infectieuses ces fluoroquinolones et d'autres fluoroquinolones de g n ration pr coce, l'utilisation d'une fluoroquinolone de g n ration ult rieure chez les patients atteints de tuberculose XDR a t associ e des r sultats favorables. Les fluoroquinolones sont galement consid r es comme des alternatives s res pour les patients qui d veloppent des effets ind sirables limitant le traitement en raison des agents de premi re intention. La l vofloxacine et la moxifloxacine ont toutes deux t utilis es efficacement dans le traitement de la TB-MR. La dose optimale de l vofloxacine pour cette indication est activement tudi e, mais des doses d'au moins 750 mg sont couramment utilis es. Les fluoroquinolones sont bien absorb es par voie orale, atteignent des taux s riques lev s et se distribuent bien dans les tissus et les fluides corporels. Leur absorption est diminu e par la co-ingestion avec des produits contenant des cations multivalents, tels que les antiacides. Les effets ind sirables sont relativement peu fr quents (0,5 10 % des patients) et comprennent une intol rance gastro-intestinale, des ruptions cutan es, des tourdissements et des maux de t te. La plupart des tudes sur les effets secondaires des fluoroquinolones ont t bas es sur une administration relativement court terme pour les infections bact riennes, mais les essais ont maintenant montr l'innocuit et la tol rabilit relatives des fluoroquinolones administr es pendant des mois pendant le traitement de la tuberculose chez les adultes. Bien que la possibilit de prolonger l'intervall |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e QTc, entra nant des arythmies cardiaques, ait t une source de pr occupation avec les fluoroquinolones, l'arr t du traitement en raison de cet effet ind sirable est rare. L'utilisation des fluoroquinolones chez les enfants suscite un int r t croissant, traditionnellement vit en raison des risques de rupture des tendons et de l sions cartilagineuses, car les avantages du traitement de la tuberculose pharmacor sistante peuvent l'emporter sur les risques. La r sistance mycobact rienne peut se d velopper rapidement lorsqu'une fluoroquinolone est administr e par inadvertance seule. Le traitement empirique aux fluoroquinolones pour la pneumonie pr sum e acquise dans la communaut est associ une r sistance accrue aux fluoroquinolones chez M. tuberculosis. Des mutations dans les g nes codant pour l'ADN gyrase (gyrA et gyrB) sont impliqu es dans la majorit des cas - mais pas tous - de r sistance clinique aux fluoroquinolones. Agents injectables caPreoMycine La capr omycine, un antibiotique peptidique cyclique d riv de Streptomyces capreolus, est un agent de premi re intention utilis pour le traitement de la tuberculose multir sistante, en particulier lorsqu'une r sistance suppl mentaire aux aminoglycosides est document e. La capr omycine est administr e par voie IM ; une pr paration inhal e est l' tude. Une dose de 15 mg/kg par jour est administr e cinq sept fois par semaine (dose quotidienne maximale, 1 g) et entra ne des concentrations sanguines maximales de 20 40 g/mL. La posologie peut tre r duite 1 g deux ou trois fois par semaine 2 4 mois apr s que les cultures mycobact riennes deviennent n gatives. Pour les personnes de 60 ans, la dose doit tre r duite 10 mg/kg par jour (dose quotidienne maximale, 750 mg). Pour les patients atteints d'insuffisance r nale, le m dicament doit tre administr par intermittence et une dose plus faible (12 15 mg/kg deux ou trois fois par semaine). Une dur e minimale de 3 mois est recommand e pour le traitement de la TB-MR. On pense que la p n tration de la capr omycine dans le LCR est faible. Le m canisme d'action de la capr omycine n'est pas bien compris mais implique une interf rence avec le ribosome mycobact rien et une inhibition de la synth se prot ique. La r sistance la capr omycine est associ e des mutations qui inactivent une m thylase ribosomique (tlyA) ou qui codent des g nes pour la sous-unit ribosomique 16S (rrs). La r sistance crois e la kanamycine et l'amikacine est fr quente avec les rrs, mais pas toujours avec les mutations tylA. Cependant, certaines souches r sistantes la streptomycine, la kanamycine et l'amikacine restent g n ralement sensibles la capr omycine. Les effets ind sirables de la capr omycine sont relativement fr quents. Une hypokali mie et une hypomagn s mie significatives ainsi qu'une toxicit oto-r nale ont t rapport es. aMikacine et kanaDMycine L'amikacine et la kanamycine sont des aminoglycosides qui exercent une activit mycobact ricide en se liant la sous-unit ribosomale 16S. Le spectre d'activit antibiotique de l'amikacine et de la kanamycine comprend M. tuberculosis, plusieurs esp ces de MNT et des bact ries a robies Gram n gatif et Gram positif. Bien que l'amikacine soit tr s active contre M. tuberculosis, il n'est utilis que rarement en raison de ses effets secondaires importants. La posologie quotidienne habituelle de l'amikacine et de la kanamycine chez l'adulte est de 15 30 mg/kg par voie IM ou IV (dose quotidienne maximale, 1 g), avec une r duction 10 mg/kg pour les patients 60 ans. Pour les patients pr sentant une insuffisance r nale, la dose et la fr quence doivent tre r duites (12 15 mg/kg deux ou trois fois par semaine). La r sistance mycobact rienne est due des mutations dans les g nes codant pour le g ne de l'ARN ribosomique 16S. La r sistance crois e entre la kanamycine, l'amikacine et la capr omycine est fr quente. Les isolats r sistants la streptomycine sont souvent sensibles l'amikacine ou la kanamycine. Les effets ind sirables de l'amikacine comprennent l'ototoxicit (jusqu' 10 % des receveurs, avec un dysfonctionnement auditif plus fr quent que la vestibulotoxicit ), la n phrotoxicit et la neurotoxicit . La kanamycine a un profil d'effets secondaires similaire, mais on pense que les effets ind sirables sont moins fr quents et moins graves. Autres agents de deuxi me intention ethionaMiDe L' thionamide est un d riv de l'acide isonicotinique. Son m canisme d'action est l'inhibition de la prot ine porteuse de l' noyl-acyle (acp) r ductase du produit du g ne inhA, qui est impliqu e dans la synth se de l'acide mycolique. L' thionamide est bact riostatique contre M. tuberculosis m taboliquement actif et certaines MNT. Il est utilis dans le traitement de la tuberculose pharmacor sistante, mais son utilisation est limit e par des r actions gastro-intestinales graves (y compris des douleurs abdominales, des naus es et des vomissements) ai |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nsi que par des effets secondaires neurologiques centraux et p riph riques importants, une h patite r versible (chez ~5 % des receveurs), des r actions d'hypersensibilit et une hypothyro die. L' thionamide doit tre pris avec de la nourriture pour r duire les effets gastro-intestinaux et avec de la pyridoxine (50 100 mg/j) pour limiter les effets secondaires neuropathiques. cyclos rine La cyclos rine est un analogue de l'acide amin d-alanine et emp che la synth se de la paroi cellulaire. Il inhibe l'action des enzymes, y compris l'alanine rac mase, qui sont impliqu es dans la production de peptidoglycanes. La cyclos rine est active contre une gamme de bact ries, notamment Bacille de Koch Les m canismes de la r sistance mycobact rienne ne sont pas bien compris, mais la surexpression de l'alanine rac mase peut conf rer une r sistance chez Mycobacterium smegmatis. La cyclos rine est bien absorb e apr s administration orale et est largement distribu e dans les fluides corporels, y compris le LCR. La posologie habituelle pour les adultes est de 250 mg deux ou trois fois par jour. Les effets secondaires potentiels graves comprennent les convulsions et la psychose (avec suicide dans certains cas), la neuropathie p riph rique, les maux de t te, la somnolence et les r actions allergiques. Les taux de m dicament sont surveill s pour obtenir une posologie optimale et r duire le risque d'effets ind sirables, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance r nale. La cyclos rine ne doit tre administr e sous forme de DOT qu'avec prudence et avec le soutien de m decins antituberculeux exp riment s aux patients souffrant d' pilepsie, d'abus d'alcool actif, d'insuffisance r nale s v re ou d'ant c dents de d pression ou de psychose. Acide para-aminosalicylique aaMinosalicylique L'acide para-aminosalicylique (PAS, acide 4-aminosalicylique) est un agent oral utilis dans le traitement de la TB-MR et XDR. Son activit bact riostatique est due l'inhibition de la synth se des folates et de l'absorption du fer. Le PAS a relativement peu d'activit en tant qu'agent antituberculeux. Les effets ind sirables peuvent inclure des naus es, des vomissements et des diarrh es de haut niveau. Patients pr sentant un d ficit en glucose -6-phosphate d shydrog nase Le m dicament doit tre pris avec des aliments acides pour am liorer l'absorption. Les granul s de PAS ent rosolubles (4 g par voie orale toutes les 8 h) semblent mieux tol r s que les autres formulations et produisent des taux sanguins th rapeutiques plus lev s. La PAS a une demi-vie courte (1 h), et 80 % de la dose est excr t e dans l'urine. clofaziMine La clofazimine est un colorant riminoph nazine liposoluble utilis principalement dans le traitement de la l pre dans le monde entier. Il gagne actuellement en popularit dans la prise en charge de MDRand XDR-TB en raison de son faible co t et de son activit intracellulaire et extracellulaire. En augmentant les esp ces r actives de l'oxyg ne et en provoquant une d stabilisation de la membrane, la clofazimine peut favoriser la destruction des organismes persistants de M. tuberculosis tol rants aux antibiotiques. En plus de son activit antimicrobienne, le m dicament poss de d'autres propri t s pharmacologiques, par exemple anti-inflammatoires, pro-oxydantes et immunopharmacologiques. La demi-vie de la clofazimine est d'environ70 jours chez l'homme et les concentrations moyennes l' tat d' quilibre sont atteintes environ1 mois. L'ingestion avec des repas gras peut am liorer ses taux d'absorption faibles et variables (45 62%). Les effets secondaires courants comprennent l'intol rance gastro-intestinale et la d coloration orange brun tre r versible de la peau, des fluides corporels et des s cr tions. Une adaptation posologique peut tre n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance h patique s v re. La clofazimine est l' tude dans le cadre d'un sch ma mis au point au Bangladesh pour raccourcir potentiellement le traitement de la tuberculose multir sistante. Une m ta-analyse r cente a sugg r que l'inclusion de la clofazimine dans un sch ma multi-m dicamenteux pour le traitement de la TB-MR tait associ e un r sultat favorable. De nouveaux analogues avec une pharmacocin tique am lior e et des formulations alternatives de clofazimine (liposomale, nanosuspension, par inhalation) sont l' tude. Nouveaux M DICAMENTS ANTITUBERCULEUX OXAZOLIDINONES Le lin zolide est une oxazolidinone utilis e principalement pour le traitement des infections bact riennes Gram positif r sistantes aux m dicaments. Cependant, ce m dicament est actif in vitro contre M. tuberculosis et les MNT. Plusieurs s ries de cas ont sugg r que le lin zolide peut aider liminer les mycobact ries relativement rapidement lorsqu'il est inclus dans un sch ma th rapeutique pour le traitement de cas complexes de TB-MR et XDR. Le m canisme d'action du lin zolide est la perturbation de la synth se des prot ines par liaison au |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ribosome bact rien des ANN ES 50. Le lin zolide a une biodisponibilit orale de pr s de 100 %, avec une bonne p n tration dans les tissus et les liquides, y compris le LCR. Une r sistance clinique au lin zolide a t rapport e, mais le m canisme n'est pas clair. Les effets ind sirables peuvent inclure une neuropathie optique et p riph rique, une pancytop nie et une acidose lactique. Le lin zolide est un faible inhibiteur de la monoamine oxydase et peut tre associ au syndrome s rotoninergique lorsqu'il est administr en concomitance avec des m dicaments s rotoninergiques (principalement des antid presseurs tels que les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine). Une m ta-analyse r cente a montr que ~80 % des patients atteints de TB-MROR XDR peuvent tre trait s avec succ s avec des traitements antituberculeux contenant du lin zolide ; cependant, des v nements ind sirables importants attribu s au lin zolide ont t signal . Pour le traitement de la TB-MR, le lin zolide est g n ralement administr une dose de 600 mg (ou moins dans certains cas) une fois par jour, ce qui semble efficace. La dose quotidienne unique est associ e moins d' v nements ind sirables que l'administration deux fois par jour. PNU 100480 et AZD 5847, versions modifi es des oxazolidinones et des inhibiteurs de la synth se des prot ines, sont en cours d'essais de phase 1 et semblent avoir une plus grande efficacit que le lin zolide contre M. tuberculosis. Cependant, les profils d'effets ind sirables de ces compos s par rapport ceux du lin zolide doivent tre tudi s plus avant. Les agents -lactamines amoxicilline-clavulanate et carbap n mes sont largement inefficaces pour le traitement de M. tuberculosis en raison de la r sistance conf r e par une -lactamase de classe A hydrolysante. tant donn que le clavulanate peut th oriquement inhiber la -lactamase, l'amoxicilline-clavulanate a t utilis e dans le traitement de la TB-MR ; cependant, il s'agit d'un agent relativement faible. Les carbap n mes sont de mauvais substrats pour les -lactamases de classe A pr sentes dans M. tuberculosis. En cons quence, le m rop n me et l'imip n me ont une activit in vitro contre M. tuberculosis, et leur utilisation pour traiter MDRand XDR-TB a t rapport e de mani re anecdotique. N anmoins, la n cessit d'administrer les carbap n mes par voie IV et le manque d'informations sur les effets secondaires long terme des m dicaments ont limit leur utilisation certains cas graves seulement. Diarylquinolines La b daquiline (TMC207 ou R207910) est une nouvelle diarylquinol ine dot e d'un nouveau m canisme d'action : l'inhibition de la pompe protons ATP synth tase mycobact rienne. TMC207 est bact ricide pour les souches de M. tuberculosis sensibles aux m dicaments et MDR. Une r sistance a t rapport e et est due des mutations ponctuelles dans le g ne atpE codant pour la sous-unit c de l'ATP synth tase. Un essai clinique contr l randomis de phase 2 chez des patients atteints de tuberculose multir sistante a d montr une am lioration substantielle des taux de conversion des cultures 2 mois ainsi qu'une r duction de la r sistance acquise aux m dicaments compagnons. Ce m dicament est m tabolis par le cytochrome h patique CYP3A4. La rifampicine abaisse les niveaux de TMC207 de 50 %, et les inhibiteurs de prot ase interagissent galement de mani re significative avec ce m dicament. La biodisponibilit orale du TMC207 semble excellente. La posologie est de 400 mg/j pendant les 2 premi res semaines puis de 200 mg trois fois par semaine. La demi-vie d' limination est longue (>14 jours). Une dose unique de ce m dicament peut inhiber la croissance de M. tuberculosis jusqu' 1 semaine gr ce une combinaison de demi-vie plasmatique longue, de p n tration tissulaire de haut niveau et de demi-vie tissulaire longue. La b daquiline ajout e un r gime de base a am lior le taux de conversion des cultures d'expectorations 2 mois dans des essais multicentriques randomis s contr l s par placebo, et ces r sultats ont conduit l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis. Cependant, un taux de mortalit plus lev dans un essai a t observ dans le bras b daquiline que dans le bras t moin (11,4 % contre 2,5 %) ; le r sultat a t un avertissement de bo te noire de la FDA, qui comprenait galement un allongement de l'intervalle QT. Les Centers for Disease Control and Prevention ont fait une recommandation provisoire pour l'utilisation de la b daquiline pendant 24 semaines chez les adultes atteints de tuberculose pulmonaire multir sistante confirm e en laboratoire lorsqu'aucun autre traitement efficace ne peut tre fourni. Nitroimidazoles Les prom dicaments delamanide (OPC-67683) et PA 824 sont de nouveaux d riv s de nitro-dihydro-imidazooxazole qui sont activ s par des nitror ductases d pendantes de la flavine sp cifiques de M. tuberculosis dont l'activit antimycobact rienne est attribuable |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'inhibition de la biosynth se de l'acide mycolique. Ces m dicaments sont actuellement en essais cliniques de phase 2 et montrent un potentiel de raccourcissement de la dur e du traitement gr ce leur activit contre les mycobact ries non r pliquantes sensibles aux m dicaments et r sistantes aux m dicaments. Dans un essai clinique multinational randomis , contr l par placebo, il a t d montr que le d lamanide am liorait significativement le taux de conversion des cultures 2 mois. L'allongement de l'intervalle QT s'est produit significativement plus souvent chez les patients trait s par le delamanide, mais aucun v nement cliniquement pertinent n'a t signal . Les diamines SQ109, un analogue de l' thambutol avec un pharmacophore 1,2-diamine, est la plus prometteuse des diamines pour le traitement de la tuberculose. Il est activ par les enzymes cytochromes mycobact riens et inhibe la synth se de la paroi cellulaire mycobact rienne par un m canisme inconnu. Il a une capacit lev e de liaison aux prot ines tissulaires avec une tr s longue demi-vie (~61 h) chez l'homme. Des tudes in vitro ont d montr que le SQ109 a de faibles CMI contre les souches de M. tuberculosis sensibles et r sistantes ainsi qu'un effet synergique lorsqu'il est administr avec de l'isoniazide et de la rifampicine. Le m dicament est l' tude dans des essais cliniques pour le traitement de la tuberculose. Pyrroles LL3858, un d riv du pyrrole, est entr dans des essais cliniques examinant son utilit dans le traitement de la tuberculose sensible aux m dicaments et r sistante aux m dicaments. la m connaissance des m canismes d'action; Cependant, parce qu'il est actif contre les souches de M. tuberculosis qui sont r sistantes aux m dicaments antituberculeux disponibles, on pense que sa cible diff re de celles des agents actuellement utilis s. Plus de 150 esp ces de MNT ont t identifi es. Seule une minorit de ces organismes environnementaux, pr sents dans le sol et l'eau, sont des agents pathog nes humains importants. Les MNT provoquent une maladie tendue, principalement chez les personnes atteintes d'une maladie pulmonaire pr existante ou d'une immunod pression, mais peuvent galement provoquer une maladie nodulaire/bronchiectatique chez des h tes apparemment en bonne sant . Les MNT sont galement des causes importantes d'infections en milieu chirurgical. Les deux principales classes de MNT sont les esp ces croissance lente et croissance rapide ; les sous-cultures de ces derni res poussent en une semaine. Les caract ristiques de croissance des MNT ont des implications diagnostiques, th rapeutiques et pronostiques. Le taux de croissance peut fournir des informations pr liminaires utiles dans un contexte clinique sp cifique, dans la mesure o la croissance dans les 2 3 semaines est beaucoup plus susceptible d'indiquer une MNT que M. tuberculosis. Lorsque les MNT se d veloppent partir de cultures, la colonisation doit tre distingu e de la maladie active afin d'optimiser le risque et le b n fice d'un traitement prolong avec plusieurs m dicaments. Selon les recommandations de l'American Thoracic Society et de l'Infectious Diseases Society of America, des manifestations cliniques significatives et/ou des preuves radiographiques d'expectoration d'une maladie progressive compatible avec une infection par les MNT ainsi que des r sultats de culture d'expectoration reproductibles ou une seule culture positive sont n cessaires pour le diagnostic de la maladie pulmonaire par les MNT. L'isolement des MNT du sang ou d'un site extrapulmonaire d'apparence infect e, tel que les tissus mous ou les os, indique g n ralement une infection MNT diss min e ou locale (chap. 204). Le traitement de la maladie des MNT est prolong et n cessite plusieurs m dicaments. Les effets secondaires des sch mas th rapeutiques utilis s sont fr quents et un traitement intermittent est souvent utilis pour att nuer ces effets ind sirables. Les sch mas th rapeutiques d pendent de l'esp ce NTM, de l' tendue ou du type de maladie et, dans une certaine mesure, des r sultats des tests de sensibilit aux m dicaments. La forme bronchiectatique nodulaire de l'infection MAC est g n ralement trait e trois fois par semaine, tandis que l'infection MAC fibrocavitaire ou diss min e est trait e quotidiennement. Complexe M. avium Parmi les MNT, les organismes MAC causent le plus souvent des maladies humaines. Chez les h tes immunocomp tents, les esp ces MAC sont le plus souvent associ es une maladie pulmonaire significative sous-jacente, telle qu'une bronchopneumopathie chronique obstructive ou une bronchectasie. Pour les patients atteints de MAC pulmonaire nodulaire ou bronchiectatique, un sch ma initial compos de clarithromycine ou d'azithromycine, de rifampicine ou de rifabutine et d' thambutol est administr trois fois par semaine. Un test initial de routine pour la r sistance aux macrolides est recommand , tout comme un test 6 mois avec un sch ma |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | th rapeutique d faillant (c'est- -dire avec des cultures constamment positives pour les MNT). Chez les personnes immunod prim es, l'infection diss min e MAC est g n ralement trait e avec de la clarithromycine, de l' thambutol et de la rifabutine. L'azithromycine peut tre substitu e chez les patients incapables de tol rer la clarithromycine. L'amikacine et les fluoroquinolones sont souvent utilis es dans les sch mas th rapeutiques de sauvetage. Le traitement de l'infection MAC diss min e chez les patients atteints du sida peut durer toute la vie en l'absence de reconstitution immunitaire. Au moins 12 mois de traitement MAC et 6 mois de reconstitution immunitaire efficace peuvent tre ad quats. M. kansasii M. kansasii est la deuxi me MNT la plus fr quente responsable de maladies humaines. C'est galement la deuxi me cause la plus fr quente de maladie pulmonaire NTM aux tats-Unis, o elle est le plus souvent signal e dans la r gion du sud-est. L'infection M. kansasii peut tre trait e avec de l'isoniazide, de la rifampicine et de l' thambutol ; le traitement se poursuit pendant 12 mois apr s la conversion de la culture. M. kansasii r sistant la rifampicine a t trait avec de la clarithromycine, du trim thoprime-sulfam thoxazole et de la streptomycine. Mycobact ries croissance rapide Les mycobact ries croissance rapide causant des maladies humaines comprennent Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum et Mycobacterium chelonae. Le traitement de ces mycobact ries est complexe et doit tre entrepris avec la contribution de cliniciens exp riment s. Il est recommand de tester la r sistance aux macrolides. Cependant, chez les mycobact ries croissance rapide, un g ne ERM inductible peut conf rer une r sistance aux macrolides in vivo aux isolats qui sont sensibles in vitro. M. marinum M. marinum est une MNT pr sente dans l'eau sal e et l'eau douce, y compris les piscines et les aquariums. C'est une cause d'infections localis es des tissus mous, qui peuvent n cessiter une prise en charge chirurgicale. Les sch mas d'association comprennent la clarithromycine et l' thambutol ou la rifampicine. D'autres agents ayant une activit contre M. marinum comprennent la doxycycline, la minocycline et le trim thoprime-sulfam thoxazole. La clarithromycine est un antibiotique macrolide ayant une large activit contre de nombreuses bact ries gram-positives et gram-n gatives ainsi que contre les MNT. Ce m dicament est actif contre les organismes MAC et de nombreuses autres esp ces de MNT, inhibant la synth se des prot ines en se liant la sous-unit ribosomique mycobact rienne des ANN ES 50. La r sistance des MNT aux macrolides est probablement caus e par une surexpression du g ne ermB, avec une m thylation cons quente du site de liaison. La clarithromycine est bien absorb e par voie orale et se distribue bien aux tissus. Il est limin la fois h patiquement et r nalement ; la posologie doit tre r duite en cas d'insuffisance r nale. La clarithromycine est un substrat et inhibe le cytochrome 3A4 et ne doit pas tre administr e avec le cisapride, le pimozide ou la terf nadine car des arythmies cardiaques peuvent survenir. De nombreux m dicaments interagissent avec la clarithromycine par la voie m tabolique du CYP3A4. La rifampicine abaisse les taux de clarithromycine ; l'inverse, les taux de rifampicine sont augment s par la clarithromycine. Cependant, la pertinence clinique de cette interaction ne semble pas grande. Pour les patients atteints d'une infection nodulaire/bronchiectatique MAC, la posologie de clarithromycine est de 500 mg, administr e le matin et le soir trois fois par semaine. Pour le traitement de la MAC fibrocavitaire ou nodulaire/BRONCHIECTATIQUE s v re, une dose de 500 1000 mg est administr e quotidiennement. L'infection MAC diss min e est trait e avec 1000 mg par jour. La clarithromycine est utilis e dans des sch mas th rapeutiques combin s qui comprennent g n ralement de l' thambutol et une rifamycine afin d' viter le d veloppement d'une r sistance aux macrolides. Les effets ind sirables comprennent une intol rance gastro-intestinale fr quente, une h patotoxicit , des maux de t te, des ruptions cutan es et de rares cas d'hypoglyc mie. La clarithromycine est contre-indiqu e pendant la grossesse en raison de sa t ratog nicit chez les mod les animaux. Azithromycine L'azithromycine est un d riv de l' rythromycine. Bien que techniquement un azalide et non un macrolide, il fonctionne de la m me mani re que les macrolides, inhibant la synth se des prot ines par liaison la sous-unit ribosomique 50S. La r sistance l'azithromycine est presque toujours associ e une r sistance crois e compl te la clarithromycine. L'azithromycine est bien absorb e par voie orale, avec une bonne p n tration tissulaire et une demi-vie prolong e (~48 h). La posologie habituelle pour le traitement de l'infection MAC est de 250 mg/j ou 500 mg trois fois par semaine. L'azithromyci |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne est utilis e en association avec d'autres agents pour viter le d veloppement d'une r sistance. Pour la prophylaxie contre l'infection diss min e MAC chez les personnes immunod prim es, une dose de 1200 mg une fois par semaine est administr e. Parce que l'azithromycine n'est pas m tabolis e par le cytochrome P450, elle interagit avec peu de m dicaments. Il n'est pas n cessaire d'ajuster la posologie en fonction de la fonction r nale. C foxitine La c foxitine est une c phalosporine parent rale de deuxi me g n ration ayant une activit contre les MNT croissance rapide, en particulier M. abscessus, M. marinum et M. chelonae. Son m canisme d'action contre les MNT est inconnu mais peut impliquer l'inactivation des enzymes de synth se de la paroi cellulaire. Des doses lev es sont utilis es pour le traitement des MNT : 200 mg/kg IV trois ou quatre fois par jour, avec une dose quotidienne maximale de 12 g. La demi-vie de la c foxitine est d'environ1 h, avec une clairance principalement r nale qui n cessite un ajustement de l'insuffisance r nale. Les effets ind sirables sont peu fr quents, mais comprennent les manifestations gastro-intestinales, les ruptions cutan es, l' osinophilie, la fi vre et la neutrop nie. Le traitement des infections mycobact riennes n cessite des sch mas th rapeutiques multiples qui exercent souvent des effets secondaires importants avec le potentiel de limiter la tol rance. La dur e prolong e du traitement a consid rablement am lior les r sultats par rapport ceux obtenus au cours des derni res d cennies, mais des m dicaments et des sch mas th rapeutiques qui raccourciront la dur e du traitement et limiteront les effets ind sirables et les interactions m dicamenteuses sont n cessaires. syphilis Sheila A. Lukehart DEFINITION Syphilis, a chronic systemic infection caused by Treponema pallidum subspecies pallidum, is usually sexually transmitted and is characterized 206 sECTIOn 9 sPIROCHETAL dIsEAsEs by episodes of active disease interrupted by periods of latency. Apr s une p riode d'incubation de 2 6 semaines en moyenne, une l sion primaire appara t - souvent associ e une ad nopathie r gionale - qui dispara t sans traitement. Le stade secondaire, associ des l sions mucocutan es g n ralis es et une lymphad nopathie g n ralis e, est suivi d'une p riode latente d'infection subclinique qui dure des ann es ou des d cennies. L'atteinte du syst me nerveux central (SNC) peut survenir t t dans l'infection et peut tre symptomatique ou asymptomatique. l' re pr antibiotique, environ un tiers des patients atteints de cas non trait s ont d velopp le stade tertiaire, caract ris par des l sions mucocutan es, musculo-squelettiques ou parenchymateuses destructrices progressives ; une aortite ; ou des manifestations tardives du SNC. Les Spirochaetales comprennent quatre genres pathog nes pour l'homme et pour une vari t d'autres animaux : les esp ces de Leptospira, qui provoquent la leptospirose (chap. 208) ; les esp ces de Borrelia, qui provoquent la fi vre r currente et la maladie de Lyme (Chaps. 209 et 210) ; les esp ces Brachyspira, qui causent des infections intestinales ; et les esp ces Treponema, qui causent les maladies connues collectivement sous le nom de tr pon matoses (voir galement Chap. 207e). Les esp ces de Treponema comprennent T. pallidum sous-esp ce pallidum, qui cause la syphilis v n rienne ; T. pallidum sous-esp ce pertenue, qui cause le lacet ; T. pallidum sous-esp ce endemicum, qui cause la syphilis ou le bejel end mique ; et T. carateum, qui cause la pinta. Jusqu' r cemment, la sous-esp ce se distinguait principalement par les syndromes cliniques qu'elle produit. Les chercheurs ont maintenant identifi des signatures mol culaires de relations sexuelles avec des hommes (HSH), dont 20 70 % sont co-infect es par le VIH 1133 (selon l'emplacement g ographique). Le nombre de cas primaires et secondaires chez les femmes aux tats-Unis a augment de 2004 2008, mais a depuis diminu parall lement une baisse de la syphilis cong nitale. La surveillance du nombre de nouveaux cas de syphilis primaire et secondaire a r v l plusieurs cycles de 7 10 ans, qui peuvent tre attribu s l'immunit collective dans les populations risque, l' volution des comportements sexuels et aux changements dans les efforts de contr le. Les populations les plus risque de contracter la syphilis ont chang au fil du temps, avec des pid mies chez les HARSAH la fin des ann es 1970 et au d but des ann es 1980, ainsi qu' l'heure actuelle. On suppose que les augmentations r centes de la syphilis et d'autres infections sexuellement transmissibles chez les HARSAH pourraient tre dues des rapports sexuels non prot g s entre personnes concordantes avec le VIH et la d sinhibition caus e par des traitements antir troviraux tr s efficaces. L' pid mie de syphilis qui a culmin en 1990 a principalement touch les hommes et les femmes h t rosexuels afro-am ricains et s'est |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | produite en grande partie dans les zones urbaines, o la syphilis infectieuse tait corr l e l' change de relations sexuelles contre du crack. Le taux de syphilis primaire et secondaire chez les Afro-Am ricains a presque doubl entre 2003 et 2009, reste sup rieur aux taux des autres groupes raciaux/ethniques, mais a depuis quelque peu diminu (Fig. 206-1). L'incidence de la syphilis cong nitale est peu pr s similaire celle de la syphilis infectieuse chez les femmes. En 2011, 360 cas chez les nourrissons <1 an ont t signal s, soit une baisse de 20 % depuis 2008. La d finition de cas de syphilis cong nitale a t largie en 1989 et inclut d sormais tous les nourrissons vivants ou mort-n s livr s des femmes atteintes de syphilis non trait e ou insuffisamment trait e. Un tiers la moiti des individus nomm s comme contacts sexuels de T. pallidum peuvent diff rencier les trois sous-esp ces de T. pallidum par des m thodes ind pendantes de la culture bas es sur la r action en cha ne de la polym rase (PCR), mais d'autres signatures de s quence traversent les fronti res de la sous-esp ce dans certaines souches. D'autres esp ces de tr pon me pr sentes dans la bouche humaine, la muqueuse g nitale et le tractus gastro-intestinal ont t associ es la maladie (par exemple, la parodontite), mais leur r le en tant qu'agents tiologiques primaires n'est pas clair. T. pallidum sous-esp ce pallidum (ci-apr s T. pallidum), un organisme en spirale mince, a un corps cellulaire entour d'une membrane cytoplasmique trilaminaire, une couche de peptidoglycane d licate fournissant une certaine rigidit structurelle et une membrane externe riche en lipides contenant relativement peu de prot ines membranaires int grales. Les endoflagelles s'enroulent autour du corps cellulaire dans l'espace p riplasmique et sont responsables de la motilit . T. pallidum ne peut pas tre cultiv in vitro, et on savait peu de choses sur son m tabolisme jusqu' ce que le g nome soit s quenc en 1998. Ce spiroch te poss de des capacit s m taboliques s v rement limit es, manquant des g nes n cessaires la synth se de novo de la plupart des acides amin s, nucl otides et lipides. De plus, T. pallidum manque de g nes codant pour les enzymes du cycle de Krebs et de la phosphorylation oxydative. L'organisme contient de nombreux g nes compensateurs pr dits pour coder des transporteurs d'acides amin s, de glucides et de lipides. En outre, des analyses g nomiques et d'autres tudes ont r v l l'existence d'une famille de g nes 12 membres (tpr) qui pr sente des similitudes avec les antig nes variables de la membrane externe d'autres spiroch tes. Un membre, TprK, a des r gions discr tes variables (V) qui subissent une variation antig nique pendant l'infection, fournissant un m canisme d' vasion immunitaire. Le seul h te naturel connu de T. pallidum est l'humain. T. pallidum peut infecter de nombreux mammif res, mais seuls les humains, les grands singes et quelques animaux de laboratoire d veloppent r guli rement des l sions syphilitiques. Les lapins sont utilis s pour propager des souches virulentes de T. pallidum et servent de mod le animal qui refl te le mieux la maladie humaine et l'immunopathologie. Presque tous les cas de syphilis sont acquis par contact sexuel avec des l sions infectieuses (c.- -d. le chancre, le patch muqueux, l' ruption cutan e ou les condylomes lata ; voir Fig. 25e-20). Les modes de transmission moins courants comprennent le contact personnel non sexuel, l'infection in utero, la transfusion sanguine et la transplantation d'organes. Avec l'av nement du traitement la p nicilline, le nombre total de cas de syphilis signal s chaque ann e aux tats-Unis a diminu de mani re significative pour atteindre 31 575 cas en 2000, soit une diminution de 95 % par rapport 1943, avec moins de 6 000 cas signal s de syphilis infectieuse primaire et secondaire (ce dernier tant un meilleur indicateur de l'activit de la maladie que le nombre total de cas de syphilis). Depuis 2000, le nombre de cas de syphilis primaire et secondaire a plus que doubl , avec plus de 14 000 cas signal s en 2012 (Fig. 206-1). Environ 70 % de ces cas concernaient des hommes dont les personnes atteintes de syphilis infectieuse taient infect es. Beaucoup ont d j d velopp des manifestations de la syphilis lorsqu'ils sont vus pour la premi re fois, et environ30 % des contacts asymptomatiques examin s dans les 30 jours suivant l'exposition ont en fait une infection en incubation et d velopperont plus tard une syphilis infectieuse s'ils ne sont pas trait s. Ainsi, l'identification et le traitement de tous les contacts sexuels r cemment expos s continuent d' tre des aspects importants du contr le de la syphilis. La syphilis reste un probl me de sant important l' chelle mondiale ; le nombre de nouvelles infections est estim 11 millions par an. Les r gions les plus touch es sont l'Afrique subsaharienne, l'Am rique du Sud, la Chine e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t l'Asie du Sud-Est. Au cours de la derni re d cennie, le taux d'incidence en Chine a t multipli par environ huit, et des taux plus lev s de syphilis infectieuse ont t signal s chez les HARSAH dans de nombreux pays europ ens. Dans le monde, on estime 1,4 million le nombre de cas de syphilis chez les femmes enceintes, avec 500 000 issues de grossesse d favorables par an (par exemple, mortinatalit , d c s n onatal et pr coce du f tus, pr maturit /faible poids la naissance et infection chez les nouveau-n s). Les taux de syphilis cong nitale en Chine sont d'environ150 cas pour 100 000 naissances vivantes. FIGuRE 206-1 Syphilis primaire et secondaire aux tats-Unis, 1990 2012, par sexe (A) et par race ou ethnie (B). les Centres pour le contr le et la pr vention des maladies Nombre de cas 30 000 40 000 Nombre de cas 30 000 20 000 20 000 10 000 10 000 T. pallidum p n tre rapidement dans les muqueuses intactes ou les abrasions microscopiques de la peau et, en quelques heures, p n tre dans les cellules lymphatiques et le sang pour produire une infection syst mique et des foyers m tastatiques bien avant l'apparition d'une l sion primaire. Le sang d'un patient atteint de syphilis en incubation ou pr coce est infectieux. Le temps de g n ration de T. pallidum au cours de la maladie active pr coce in vivo est estim ~30 h, et la p riode d'incubation de la syphilis est inversement proportionnelle au nombre d'organismes inocul s. La dose infectieuse de 50 % pour l'inoculation intradermique chez l'homme a t calcul e 57 organismes, et la concentration de tr pon me atteint g n ralement 107/g de tissu avant l'apparition d'une l sion clinique. La p riode d'incubation m diane chez l'homme ( 21 jours) sugg re un inoculum moyen de 500 1000 organismes infectieux pour les maladies acquises naturellement ; la p riode d'incubation d passe rarement 6 semaines. La l sion primaire appara t au site d'inoculation, persiste g n ralement pendant 4 6 semaines, puis gu rit spontan ment. L'examen histopathologique montre une infiltration p rivasculaire, principalement par les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les plasmocytes et les macrophages, avec prolif ration endoth liale capillaire et oblit ration ult rieure des petits vaisseaux sanguins. L'infiltration cellulaire pr sente un profil de cytokines de type TH1 compatible avec l'activation des macrophages. La phagocytose des organismes opsonis s par les macrophages activ s provoque finalement leur destruction, entra nant une r solution spontan e du chancre. Les manifestations g n ralis es parenchymateuses, constitutionnelles et cutan o-muqueuses de la syphilis secondaire apparaissent g n ralement environ6 8 semaines apr s la cicatrisation du chancre, bien que les manifestations primaires et secondaires puissent se chevaucher. En revanche, certains patients peuvent entrer dans le stade latent sans jamais reconna tre de l sions secondaires. Les caract ristiques histopathologiques des l sions cutan es maculopapulaires secondaires comprennent l'hyperk ratose de l' piderme, la prolif ration capillaire avec gonflement endoth lial dans le derme superficiel, les papilles dermiques avec transmigration des leucocytes polymorphonucl aires et, dans le derme plus profond, l'infiltration p rivasculaire par les lymphocytes T CD8+, les lymphocytes T CD4+, les macrophages et les plasmocytes. Les tr pon mes se trouvent dans de nombreux tissus, y compris l'humeur aqueuse de l' il et le liquide c phalo-rachidien (LCR). T. pallidum envahit le SNC au cours des premi res semaines ou des premiers mois de l'infection, et des anomalies du LCR sont d tect es chez 40 % des patients au stade secondaire. L'h patite clinique et la glom rulon phrite induite par le complexe immunitaire sont des manifestations relativement rares mais reconnues de la syphilis secondaire ; les tests de la fonction h patique peuvent donner des r sultats anormaux chez jusqu' un quart des patients atteints de syphilis pr coce. Une ad nopathie non tendre g n ralis e est not e chez 85 % des patients atteints de syphilis secondaire. L'apparition paradoxale de manifestations secondaires malgr des titres lev s d'anticorps (y compris d'anticorps immobilisants) contre T. pallidum peut r sulter d'une vasion immunitaire due une variation antig nique ou des changements dans l'expression des antig nes de surface. Les l sions secondaires disparaissent g n ralement en 2 6 semaines et l'infection entre dans le stade latent, qui n'est d tectable que par des tests s rologiques. l' re pr antibiotique, jusqu' 25 % des patients non trait s ont pr sent au moins une rechute cutan o-muqueuse g n ralis e ou localis e, g n ralement au cours de la premi re ann e. Par cons quent, l'identification et l'examen des contacts sexuels sont les plus importants pour les patients atteints de syphilis d'une dur e inf rieure 1 an. Comme indiqu pr c demment, environ un tiers des patients atteints de syphilis latente non trai |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t e ont d velopp une maladie tertiaire cliniquement apparente l' re pr antibiotique, lorsque les types de maladie tertiaire les plus courants taient la gencive (une l sion granulomateuse g n ralement b nigne) ; la syphilis cardiovasculaire (impliquant g n ralement le vasa vasorum de l'aorte ascendante et entra nant un an vrisme) ; et la neurosyphilis symptomatique tardive (tabes dorsalis et par sie). Dans les pays occidentaux d'aujourd' hui, le traitement sp cifique de la syphilis pr coce et latente et le traitement accidentel (c'est- -dire le traitement avec des antibiotiques administr s pour d'autres affections mais actifs contre les tr pon mes) ont presque limin la syphilis tertiaire. L'atteinte asymptomatique du SNC, cependant, est encore d montrable chez jusqu' 40 % des personnes atteintes de syphilis pr coce et 25 % des patients atteints de syphilis latente tardive, et des cas de par sie g n rale et de tabes dorsalis sont signal s en Chine. Les facteurs qui contribuent au d veloppement et la progression de la maladie tertiaire sont inconnus. L' volution de la syphilis non trait e a t tudi e r trospectivement dans un groupe de pr s de 2000 patients atteints d'une maladie primaire ou secondaire diagnostiqu e cliniquement ( tude d'Oslo, 1891 1951) et a t valu e prospectivement chez 431 hommes afro-am ricains atteints de syphilis latente s ropositive d'une dur e 3 ans (la tristement c l bre tude de Tuskegee, 1932 1972). Dans l' tude d'Oslo, 24 % des patients ont d velopp des l sions secondaires r currentes dans les 4 ans, et 28 % ont finalement d velopp une ou plusieurs manifestations de syphilis tertiaire. Une syphilis cardiovasculaire, y compris une aortite, a t d tect e chez 10 % des patients ; 7 % des patients ont d velopp une neurosyphilis symptomatique et 16 % ont d velopp une syphilis gingivale tertiaire b nigne. La syphilis tait la principale cause de d c s chez 15 % des hommes et 8 % des femmes. La syphilis cardiovasculaire a t document e chez 35 % des hommes et 22 % des femmes qui sont finalement venus l'autopsie. En g n ral, les complications tardives graves taient presque deux fois plus fr quentes chez les hommes que chez les femmes. L' tude Tuskegee a montr que le taux de mortalit chez les hommes afro-am ricains atteints de syphilis non trait s (25 50 ans) tait 17 % plus lev que le taux chez les sujets non infect s et que 30 % de tous les d c s taient attribuables la syphilis cardiovasculaire ou, dans une moindre mesure, la syphilis du SNC. Des signes anatomiques d'aortite ont t trouv s chez 40 60 % des sujets autopsi s atteints de syphilis (contre 15 % des sujets t moins), tandis que la syphilis du SNC n'a t trouv e que chez 4 % des sujets autopsi s atteints de syphilis. Les taux d'hypertension taient galement plus lev s chez les sujets infect s. Les questions thiques finalement soulev es par cette tude, commenc e l' re pr antibiotique mais se poursuivant au d but des ann es 1970, ont eu une influence majeure sur l' laboration des lignes directrices actuelles pour l'exp rimentation m dicale humaine, et l'histoire de l' tude peut encore contribuer une r ticence de certains Afro-Am ricains participer en tant que sujets la recherche clinique. Syphilis primaire Le chancre primaire typique commence g n ralement par une seule papule indolore qui s' rode rapidement et devient g n ralement indur e, avec une consistance cartilagineuse caract ristique la palpation du bord et de la base de l'ulc re. De multiples l sions primaires sont observ es chez une minorit de patients. Chez les hommes h t rosexuels, le chancre est g n ralement situ sur le p nis (Fig. 206-2 ; voir galement Fig. 25e-17), tandis que chez les HSH, il peut se trouver dans le canal anal ou le rectum, dans la bouche ou sur les organes g nitaux externes. Le sexe oral a t identifi comme la source d'infection chez certains HARSAH. Chez la femme, les sites primaires communs sont le col de l'ut rus et les l vres. Par cons quent, la syphilis primaire n'est pas reconnue plus souvent chez les femmes et les hommes homosexuels que chez les hommes h t rosexuels. FIGuRE 206-2 Syphilis primaire avec un chancre ferme et non genre. Les l sions primaires atypiques sont fr quentes. L'aspect clinique d pend du nombre de tr pon mes inocul s et de l' tat immunologique du patient. Un grand inoculum produit une l sion ulc reuse champ sombre positif chez des volontaires non immunis s, mais peut produire une petite papule champ sombre n gatif, une infection latente asymptomatique mais s ropositive, ou aucune r ponse du tout chez certaines personnes ayant des ant c dents de syphilis. Un petit inoculum ne peut produire qu'une l sion papuleuse, m me chez les individus non immunis s. Par cons quent, la syphilis doit tre envisag e m me dans l' valuation des l sions g nitales triviales ou atypiques champ noir n gatif. Les l sions g nitales qui doivent le plus souvent tre dif |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | f renci es de celles de la syphilis primaire comprennent celles caus es par l'infection par le virus de l'herp s simplex (chap. 216), le chancre mou (chap. 182), les l sions traumatiques et la donovanose (chap. 198e). Une ad nopathie r gionale (g n ralement inguinale) accompagne la l sion syphilitique primaire, apparaissant dans la semaine suivant l'apparition de la l sion. Les ganglions sont fermes, non suppuratifs et indolores. Lymphad nopathie inguinale bilat rale et peut survenir avec les chancres g nitaux anaux ainsi qu'avec les chancres g nitaux externes. Le chancre gu rit g n ralement en 4 6 semaines (plage de 2 12 semaines), mais l'ad nopathie peut persister pendant des mois. Syphilis secondaire Les manifestations prot iques du stade secondaire comprennent g n ralement des l sions cutan o-muqueuses et une lymphad nopathie non sensible g n ralis e. Le chancre primaire cicatrisant peut encore tre pr sent dans environ15 % des cas, et les stades peuvent se chevaucher plus fr quemment chez les personnes atteintes d'une infection concomitante par le VIH. L' ruption cutan e se compose de syphilides maculaires, papulaires, papulosquameux et parfois pustuleux ; souvent, plus d'une forme est pr sente simultan ment. L' ruption peut tre tr s subtile et 25 % des patients pr sentant une ruption cutan e perceptible peuvent ne pas savoir qu'ils ont des manifestations dermatologiques. Les l sions initiales sont des macules discr tes, non prurigineuses, rouge p le ou rose, r parties sur le tronc et les extr mit s proximales ; ces macules voluent vers des l sions papulaires qui sont largement r parties et qui impliquent fr quemment les paumes et la plante des pieds (Fig. 206-3 ; voir galement Fig. 25e-18 et 25e-19). Rarement, des l sions n crotiques s v res (lues maligna) peuvent appara tre ; elles sont plus fr quemment rapport es chez les personnes infect es par le VIH. L'implication des follicules pileux peut entra ner une alop cie in gale des poils du cuir chevelu, des sourcils ou de la barbe dans jusqu' 5 % des cas. Dans les zones intertrigineuses chaudes et humides (g n ralement la r gion p rianale, la vulve et le scrotum), les papules peuvent s'agrandir pour produire des l sions larges, humides, roses ou gris-blanc, hautement infectieuses (condylomes lata ; voir Fig. 25e-20) chez 10 % des patients atteints de syphilis secondaire. Des rosions de la muqueuse superficielle (plaques muqueuses) se produisent chez 10 15 % des patients et impliquent g n ralement la muqueuse buccale ou g nitale (voir Fig. 25e-21). Le patch muqueux typique est une rosion grise argent e indolore entour e d'une p riph rie rouge. Les signes et sympt mes constitutionnels qui peuvent accompagner ou pr c der la syphilis secondaire comprennent les maux de gorge (15 30 %), la fi vre (5 8 %), la perte de poids (2 20 %), le malaise (25 %), l'anorexie (2 10 %), les maux de t te (10 %) et le m ningisme (5 %). La m ningite aigu ne survient que dans 1 2 % des cas, mais les concentrations de cellules et de prot ines du LCR augmentent dans 40 % des cas et sont viables Les organismes de T. pallidum ont t r cup r s du LCR pendant la syphilis primaire et secondaire dans 30 % des cas ; ce dernier r sultat est de 1135 souvent mais pas toujours associ d'autres anomalies du LCR. Les complications moins fr quentes de la syphilis secondaire comprennent l'h patite, la n phropathie, l'atteinte gastro-intestinale (gastrite hypertrophique, proctite in gale ou masse rectosigmo de), l'arthrite et la p riostite. Les r sultats oculaires associ s la syphilis secondaire comprennent des anomalies pupillaires et une n vrite optique ainsi que l'iritis ou l'uv ite classique. Le diagnostic de syphilis oculaire n'est souvent envisag chez les patients atteints que lorsqu'ils ne r pondent pas au traitement par st ro des. Une uv ite ant rieure a t rapport e chez 5 10 % des patients atteints de syphilis secondaire, et l'humeur aqueuse de T. pallidum a t d montr e chez ces patients. L'atteinte h patique est fr quente dans la syphilis ; bien qu'elle soit g n ralement asymptomatique, jusqu' 25 % des patients peuvent subir des tests de la fonction h patique anormaux. Une h patite syphilitique franche peut tre observ e. L'atteinte r nale r sulte g n ralement d'un d p t de complexe immunitaire et produit une prot inurie associ e un syndrome n phrotique aigu. Comme celles de la syphilis primaire, les manifestations du stade secondaire disparaissent spontan ment, g n ralement dans les 1 6 mois. Syphilis latente Des tests s rologiques positifs pour la syphilis, ainsi qu'un examen normal du LCR et l'absence de manifestations cliniques de la syphilis, indiquent un diagnostic de syphilis latente chez une personne non trait e. Le diagnostic est souvent suspect sur la base d'ant c dents de l sions primaires ou secondaires, d'ant c dents d'exposition la syphilis ou de l'accouchement d'un nourrisson atteint de syphilis cong nita |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le. Un test s rologique n gatif ant rieur ou des ant c dents de l sions ou d'exposition peuvent aider tablir la dur e de l'infection latente, qui est un facteur important dans le choix du traitement appropri . La syphilis latente pr coce est limit e la premi re ann e apr s l'infection, tandis que la syphilis latente tardive est d finie comme celle d'une dur e 1 an (ou d'une dur e inconnue). T. pallidum peut toujours ensemencer la circulation sanguine par intermittence pendant le stade latent, et les femmes enceintes atteintes de syphilis latente peuvent infecter le f tus in utero. De plus, la syphilis a t transmise par transfusion sanguine ou don d'organes de patients atteints de syphilis latente. On pensait auparavant que la syphilis latente tardive non trait e avait trois r sultats possibles : (1) infection persistante vie ; (2) d veloppement de la syphilis tardive ; ou (3) gu rison spontan e, avec retour des tests s rologiques n gatif. Il est maintenant vident, cependant, que les tests d'anticorps tr pon miques plus sensibles deviennent rarement, voire jamais, non r actifs sans traitement. Bien que la progression vers une syphilis tardive cliniquement vidente soit tr s rare aujourd'hui, la survenue d'une gu rison spontan e est douteuse. Implication du SNC Traditionnellement, la neurosyphilis a t consid r e comme une manifestation tardive de la syphilis, mais ce point de vue est inexact. La syphilis du SNC repr sente un continuum englobant une invasion pr coce (g n ralement au cours des premi res semaines ou des premiers mois de l'infection), des mois des ann es d'atteinte asymptomatique et, dans certains cas, le d veloppement de manifestations neurologiques pr coces ou tardives. neUrosypHilis asymptomatique Le diagnostic de neurosyphilis asymptomatique est pos chez les patients qui ne pr sentent pas de sympt mes et de signes neurologiques, mais qui pr sentent des anomalies du LCR, notamment une pl ocytose mononucl aire, une augmentation des concentrations de prot ines ou une r activit du LCR dans le test du Venereal Disease Research Laboratory (VDRL). Les anomalies du LCR sont d montr es dans jusqu' 40 % des cas de syphilis primaire ou secondaire et dans 25 % des cas de syphilis latente. T. pallidum a t r cup r par inoculation dans des lapins de LCR chez jusqu' 30 % des patients atteints de syphilis primaire ou secondaire, mais moins fr quemment par inoculation de LCR chez des patients atteints de syphilis latente. La pr sence de T. pallidum dans le LCR est souvent associ e d'autres anomalies du LCR, mais les organismes peuvent tre r cup r s chez les patients avec un LCR par ailleurs normal. Bien que les implications pronostiques de ces r sultats dans la syphilis pr coce Syphilis secondaire FIGuRE 206-3. Gauche : ruption tronculaire maculopapulaire. Milieu : Les papules sur le sont incertaines, il peut s'agir de paumes appropri es. Droite : Papules sur les semelles. (Avec la permission de Jill McKenzie et Christina Marra.) pour conclure que m me les patients atteints de 1136 syphilis pr coce qui ont de tels r sultats ont en effet une neurosyphilis asymptomatique et doivent tre trait s pour la neurosyphilis ; un tel traitement est particuli rement important chez les patients atteints d'une infection concomitante par le VIH. Avant l'av nement de la p nicilline, le risque de d veloppement d'une neurosyphilis clinique chez les personnes asymptomatiques non trait es tait peu pr s proportionnel l'intensit des changements du LCR, la probabilit cumulative globale de progression vers une neurosyphilis clinique tant d'environ20 % au cours des 10 premi res ann es, mais augmentant avec le temps. La plupart des experts conviennent que la neurosyphilis est plus fr quente chez les personnes infect es par le VIH, tandis que les patients immunocomp tents atteints de syphilis latente non trait e et de LCR normal courent probablement un tr s faible risque de neurosyphilis ult rieure. Dans plusieurs tudes r centes, la neurosyphilis a t associ e un titre de r actif plasmatique rapide (RPR) 1:32, quel que soit le stade clinique ou le statut s rologique. neUrosypHilis symptomatique Les principales cat gories cliniques de neurosyphilis symptomatique comprennent la syphilis m ning e, m ningovasculaire et parenchymateuse. La derni re cat gorie comprend la par sie g n rale et les onglets dorsaux. L'apparition des sympt mes survient g n ralement <1 an apr s l'infection pour la syphilis m ning e, jusqu' 10 ans apr s l'infection pour la syphilis m ningovasculaire, 20 ans pour la par sie g n rale, et 25 30 ans pour les tabes dorsalis. La neurosyphilis est plus souvent symptomatique chez les patients co-infect s par le VIH, en particulier dans le contexte d'un faible nombre de lymphocytes T CD4+. De plus, des donn es r centes sugg rent que l'infection par la syphilis aggrave la d ficience cognitive observ e chez les personnes infect es par le VIH et que cet effet persist |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e m me apr s le traitement de la syphilis. La syphilis m ning e peut se manifester par des maux de t te, des naus es, des vomissements, une raideur du cou, une atteinte du nerf cr nien, des convulsions et des changements de l' tat mental. Cette condition peut tre concomitante ou suivre l' tape secondaire. Les patients pr sentant une uv ite, une iritis ou une perte auditive ont souvent une syphilis m ning e, mais ces r sultats cliniques peuvent galement tre observ s chez les patients ayant un LCR normal. La syphilis m ningovasculaire refl te la m ningite ainsi que la vascularite inflammatoire des petits, moyens ou grands vaisseaux. La pr sentation la plus courante est un syndrome d'accident vasculaire c r bral impliquant l'art re c r brale moyenne d'un adulte relativement jeune. Cependant, contrairement au syndrome habituel d'accident vasculaire c r bral thrombotique ou embolique d'apparition soudaine, la syphilis m ningovasculaire se manifeste souvent apr s un prodrome enc phalitique subaigu (avec maux de t te, vertiges, insomnie et anomalies psychologiques), suivi d'un syndrome vasculaire progressivement progressif. Les manifestations de la par sie g n rale refl tent des l sions parenchymateuses tardives g n ralis es et comprennent des anomalies correspondant la par sie mn monique : personnalit , affect, r flexes (hyperactifs), il (par exemple, pupilles d'Argyll Robertson), sensorium (illusions, d lires, hallucinations), intellect (diminution de la m moire r cente et de la capacit d'orientation, de calculs, de jugement et de perspicacit ) et parole. Tabes dorsalis est une manifestation tardive de la syphilis qui se pr sente comme des sympt mes et des signes de d my linisation des colonnes post rieures, des racines dorsales et des ganglions de la racine dorsale. Les sympt mes comprennent la d marche ataxique large et la chute du pied ; la paresth sie ; les troubles de la vessie ; l'impuissance ; l'ar flexie ; et la perte des sensations de position, de douleur profonde et de temp rature. La d g n rescence des articulations trophiques (articulations de Charcot) et l'ulc ration perforante des pieds peuvent r sulter d'une perte de sensation de douleur. La petite pupille irr guli re d'Argyll Robertson, caract ristique la fois des onglets dorsaux et de la par sie, r agit l'accommodation mais pas la lumi re. L'atrophie optique se produit galement fr quemment en association avec les tabes. Autres manifestations de la syphilis tardive Le processus inflammatoire lentement progressif menant une maladie tertiaire commence t t au cours de l'infection, bien que ces manifestations puissent ne pas devenir cliniquement apparentes avant des ann es ou des d cennies. L'aortite syphilitique pr coce devient vidente peu de temps apr s la disparition des l sions secondaires, et les tr pon mes qui d clenchent le d veloppement des gommes peuvent avoir ensemenc les tissus des ann es plus t t. sypHilis cardiovasculaire Les manifestations cardiovasculaires, apparaissant habituellement 10 40 ans apr s l'infection, sont attribuables l'endart rite oblit rante du vasa vasorum, qui fournit l'approvisionnement en sang aux gros vaisseaux ; l'ADN de T. pallidum a t d tect par PCR dans le tissu aortique. L'atteinte cardiovasculaire entra ne une aortite non compliqu e, une r gurgitation aortique, un an vrisme sacculaire (g n ralement de l'aorte ascendante) ou une st nose ostiale coronaire. l' re pr antibiotique, des complications cardiovasculaires symptomatiques se sont d velopp es chez environ10 % des personnes atteintes de syphilis tardive non trait e. Aujourd'hui, cette forme de syphilis tardive est rarement observ e dans les pays d velopp s. La calcification lin aire de l'aorte ascendante sur les radiographies pulmonaires sugg re une aortite syphilitique asymptomatique, car l'art rioscl rose produit rarement ce signe. Seul 1 an vrisme aortique d'origine syphilitique sur 10 concerne l'aorte abdominale. syp b nigne tardiveHilis (gUmma) Les gommes sont g n ralement des l sions solitaires allant de microscopiques plusieurs centim tres de diam tre. L'examen histologique montre une inflammation granulomateuse, avec une zone centrale de n crose due l'endart rite oblit rante. Bien que rarement d montr au microscope, T. pallidum a t d tect par PCR ou r cup r de ces l sions, et le traitement la p nicilline entra ne une r solution rapide, confirmant le stimulus tr pon mique de l'inflammation. Les sites communs comprennent la peau et le syst me squelettique ; cependant, n'importe quel organe (y compris le cerveau) peut tre impliqu . Les gommes de la peau produisent des l sions nodulaires ou ulc reuses indolentes, indur es et indur es qui peuvent ressembler d'autres affections granulomateuses chroniques, notamment la tuberculose, la sarco dose, la l pre et les infections fongiques profondes. Les gommes squelettiques impliquent le plus souvent les os longs, bien que tout os puisse tre affect |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Les gommes des voies respiratoires sup rieures peuvent entra ner une perforation de la cloison nasale ou du palais. Syphilis cong nitale La transmission de T. pallidum travers le placenta d'une femme syphilitique son f tus peut se produire n'importe quel stade de la grossesse, mais les l sions f tales ne se produisent g n ralement qu'apr s le quatri me mois de gestation, lorsque la comp tence immunologique f tale commence se d velopper. Ce calendrier sugg re que la pathogen se de la syphilis cong nitale, comme celle de la syphilis adulte, d pend de la r ponse immunitaire de l'h te plut t que d'un effet toxique direct de T. pallidum. Le risque d'infection f tale pendant la syphilis maternelle pr coce non trait e est d'environ75-95 %, diminuant environ35 % pour la syphilis maternelle d'une dur e >2 ans. Un traitement ad quat de la femme avant la 16e semaine de grossesse devrait pr venir les l sions f tales, et un traitement avant le troisi me trimestre devrait traiter de mani re ad quate le f tus infect . Une infection maternelle non trait e peut entra ner un taux de perte f tale allant jusqu' 40 % (la mortinatalit tant plus fr quente que l'avortement en raison de l'apparition tardive de la pathologie f tale), la pr maturit , la mort n onatale ou la syphilis cong nitale non mortelle. Parmi les nourrissons n s vivants, seule la syphilis cong nitale fulminante est cliniquement apparente la naissance, et ces b b s ont un tr s mauvais pronostic. Le probl me clinique le plus courant est le b b d'apparence saine n d'une m re avec un test s rologique positif Les tests s rologiques de routine en d but de grossesse sont consid r s comme rentables dans pratiquement toutes les populations, m me dans les zones faible pr valence pr natale de la syphilis. Des tests de faible technicit sur le lieu de soins ont t d velopp s et sont largement mis en uvre pour faciliter les tests pr natals dans les milieux pauvres en ressources. Une tude r cente a d montr le haut rapport co t-efficacit de l'utilisation de ces tests pour le d pistage (avec traitement ult rieur) en Afrique subsaharienne. Les r sultats ind sirables ont t r duits, avec 64 000 mortinaissances en moins, 25 000 d c s n onatals en moins et jusqu' 25 000 naissances vivantes de nourrissons atteints de syphilis en moins. L'intervention resterait rentable m me si la s ropr valence actuelle de la syphilis chez les femmes enceintes passait de 3,1 % 0,4 %. Lorsque la pr valence de la syphilis est lev e ou lorsque le patient pr sente un risque lev de r infection, les tests s rologiques doivent tre r p t s au cours du troisi me trimestre et l'accouchement. La syphilis cong nitale n onatale doit tre diff renci e des autres infections cong nitales g n ralis es, y compris la rub ole, le cytom galovirus ou l'infection par le virus de l'herp s simplex, et la toxoplasmose, ainsi que de l' rythroblastose f tale. Les manifestations de la syphilis cong nitale comprennent (1) les manifestations pr coces, qui apparaissent au cours des 2 premi res ann es de vie (souvent l' ge de 2 10 semaines), sont infectieuses et ressemblent aux manifestations de la syphilis secondaire chez l'adulte ; (2) les manifestations tardives, qui apparaissent apr s 2 ans et sont non infectieuses ; et (3) les stigmates r siduels. Les premi res manifestations de la syphilis cong nitale comprennent la rhinite, ou snuffles (23 %) ; les l sions mucocutan es (35-41 %) ; les modifications osseuses (61 %), y compris l'ost ochondrite, l'ost ite et la p riostite d tectables par examen radiographique des os longs ; l'h patospl nom galie (50 %) ; l'ad nopathie (32 %) ; l'an mie (34 %) ; la jaunisse (30 %) ; la thrombocytop nie ; et la leucocytose. L'invasion du SNC par T. pallidum est d tectable chez 22 % des nouveau-n s infect s. La mort n onatale est g n ralement due une h morragie pulmonaire, une infection bact rienne secondaire ou une h patite s v re. La syphilis cong nitale tardive (non trait e apr s l' ge de 2 ans) est subclinique dans 60 % des cas ; le spectre clinique dans le reste des cas peut inclure la k ratite interstitielle (qui survient l' ge de 5 25 ans), la surdit du huiti me nerf et l'arthropathie r currente. Les panchements bilat raux du genou sont connus sous le nom d'articulations de Clutton. La neurosyphilis tait pr sente dans environ un quart des patients non trait s atteints de syphilis cong nitale tardive l' re pr antibiotique. La p riostite gummateuse survient l' ge de 5 20 ans et, comme dans la syphilis end mique non v n rienne, tend causer des l sions destructrices du palais et de la cloison nasale. Les stigmates classiques comprennent les dents de Hutchinson (encoches centrales, largement espac es, incisives centrales sup rieures en forme de cheville), les molaires de m rier (molaires de sixi me ann e avec des cuspides multiples et mal d velopp es), le nez de selle et les tibias de sabre. La mise en |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vidence de l'organisme T. pallidum ne peut pas tre d tect e par culture. Historiquement, la microscopie fond noir et la coloration par immunofluorescence des anticorps ont t utilis es pour identifier ce spiroch te dans des chantillons provenant de l sions humides telles que les chancres ou les condylomes lata, mais ces tests sont rarement disponibles en dehors des laboratoires de recherche. Des tests PCR sensibles et sp cifiques ont t d velopp s mais ne sont pas disponibles dans le commerce, bien qu'un certain nombre de laboratoires effectuent des tests PCR valid s en interne. T. pallidum peut tre trouv dans les tissus avec des taches d'argent appropri es, mais ces r sultats doivent tre interpr t s avec prudence car des artefacts ressemblant T. pallidum sont souvent observ s. Les tr pon mes tissulaires peuvent tre d montr s de mani re plus fiable dans les laboratoires de recherche par PCR ou par immunofluorescence ou par des m thodes immunohistochimiques en utilisant des anticorps monoclonaux ou polyclonaux sp cifiques contre T. pallidum. Tests s rologiques pour la syphilis Il existe deux types de tests s rologiques pour la syphilis : non tr pon mique et tr pon mique. Les deux sont r actifs chez les personnes atteintes d'une infection tr pon mique, y compris le pian, la pinta et la syphilis end mique. Les tests d'anticorps non tr pon miques les plus largement utilis s pour la syphilis sont les tests RPR et VDRL, qui mesurent les IgG et les IgM dirig es contre un complexe d'antig ne cardiolipine-l cithine-cholest rol. Le test RPR est plus facile r aliser et utilise du s rum ou du plasma non chauff ; c'est le test de choix pour le diagnostic s rologique rapide en milieu clinique. Le test VDRL reste la norme pour l'examen du LCR et est sup rieur au RPR cet effet. Les tests RPR et VDRL sont recommand s pour le d pistage ou pour la quantification des anticorps s riques. Le titre refl te l'activit de la maladie, augmentant au cours de l' volution de la syphilis pr coce, d passant souvent 1:32 dans la syphilis secondaire, et diminuant par la suite sans traitement. Apr s le traitement de la syphilis pr coce, une baisse persistante de quatre fois ou plus (par exemple, une baisse de 1:32 1:8) est consid r e comme une r ponse ad quate. Les titres VDRL ne correspondent pas directement aux titres RPR, et les tests quantitatifs s quentiels (comme pour la r ponse au traitement) doivent utiliser un seul test. Comme cela sera discut (voir valuation de la neurosyphilis ci-dessous), le titre RPR peut tre utile pour d terminer quels patients b n ficieront d'un examen du LCR. Les tests tr pon miques mesurent les anticorps dirig s contre les antig nes natifs ou recombinants de T. pallidum et comprennent le test fluorescent d'absorption d'anticorps tr pon miques (FTA-ABS) et le test d'agglutination de particules de T. pallidum (TPPA), qui sont tous deux plus sensibles la syphilis primaire que les tests d'h magglutination pr c demment utilis s. Le test d'h magglutination de T. pallidum (TPHA) est largement utilis en Europe mais n'est pas disponible aux tats-Unis. Lorsqu'ils sont utilis s pour confirmer les r sultats positifs des tests non tr pon miques, les tests tr pon miques ont une valeur pr dictive positive tr s lev e pour le diagnostic de la syphilis. Des tests immunologiques enzymatiques tr pon miques ou par chimioluminescence (EIA/CIA), bas s en grande partie sur la r activit aux antig nes recombinants, ont galement t d velopp s et sont maintenant largement utilis s comme tests de d pistage par les grands laboratoires. Dans un contexte de d pistage, cependant, les tests tr pon miques donnent des r sultats faussement positifs des taux aussi lev s que 1 2 %, et le taux est plus lev avec les tests EIA/CIA. Les tests tr pon miques sont susceptibles de rester r actifs m me apr s un traitement ad quat et ne peuvent pas diff rencier EIE+ RPR+ Conforme l'EIE pass e ou actuelle de la syphilis + RPR TPPA EIE non confirm e. Peu susceptible d' tre la syphilis. Si le pt est risque de syphilis, retester dans 1 mois. EIA+ RPR TPPA+ Possible infection syphilitique. N cessite une valuation historique et clinique. EIA+ RPR- TPPA ou FTA-ABS (diff rents antig nes de plate-forme et cibles) EIA N gatif pour les anticorps contre la syphilis Syphilis EIA EIA+ RPR quantitatif ou VDRL FIGuRE 206-4 Algorithme d'interpr tation des r sultats des immunoessais sur l'enzyme de la syphilis (EIA) utilis s pour le d pistage. FTA-ABS, anticorps tr pon mique fluorescent absorb ; RPR, r action plasmatique rapide ; TPPA, agglutination des particules de Treponema pallidum ; VDRL, Venereal Disease Research Laboratory. (Bas sur les directives de traitement des maladies sexuellement transmissibles de 2010 des Centers for Disease Control and Prevention.) pass es de l'infection actuelle T. pallidum. La figure 206-4 fournit un algorithme sugg r pour la gestion de tels cas. Les tests non |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tr pon miques et tr pon miques peuvent tre non r actifs dans la syphilis primaire pr coce, bien que les tests tr pon miques soient l g rement plus sensibles (85 90 %) ce stade que les tests non tr pon miques (environ80 %). Tous les tests sont r actifs pendant la syphilis secondaire. (Moins de 1 % des patients ayant des titres lev s ont un test non tr pon mique qui est non r actif ou faiblement r actif avec du s rum non dilu , mais qui est r actif avec du s rum dilu - le ph nom ne de la prozone.) La sensibilit et les titres VDRL et RPR peuvent diminuer chez les personnes non trait es atteintes de syphilis latente tardive, mais les tests tr pon miques restent sensibles ces stades. Apr s le traitement de la syphilis pr coce, les titres des tests non tr pon miques diminueront g n ralement ou les tests deviendront non r actifs, tandis que les tests tr pon miques restent souvent r actifs apr s le traitement et ne sont pas utiles pour d terminer le statut infectieux des personnes atteintes de syphilis ant rieure. Pour des raisons pratiques, la plupart des cliniciens doivent conna tre trois utilisations des tests s rologiques pour la syphilis recommand s par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) : (1) le d pistage ou le diagnostic (RPR ou VDRL), (2) la mesure quantitative des anticorps pour valuer l'activit clinique de la syphilis ou pour surveiller la r ponse au traitement (RPR ou VDRL), et (3) la confirmation d'un diagnostic de syphilis chez un patient avec un test RPR ou VDRL r actif (FTA-ABS, TPPA, EIA/CIA). Les tudes n'ont pas d montr l'utilit du test IgM pour la syphilis chez l'adulte. Alors que les titres en IgM semblent diminuer apr s le traitement, la pr sence ou l'absence d'IgM sp cifiques n'est pas strictement corr l e l'infection T. pallidum. De plus, aucun test IgM disponible dans le commerce n'est recommand , m me pour l' valuation des nourrissons soup onn s de syphilis cong nitale. Tests s rologiques faussement positifs pour la syphilis Les antig nes lipidiques des tests non tr pon miques sont similaires ceux trouv s dans les tissus humains, et les tests peuvent tre r actifs (g n ralement avec des titres 1:8) chez les personnes sans infection tr pon mique. Parmi les patients soumis un d pistage de la syphilis en raison de facteurs de risque, de soup ons cliniques ou d'ant c dents d'exposition, environ1 % des tests r actifs sont faussement positifs. Les tests VDRL et RPR modernes sont tr s sp cifiques, et les r actions faussement positives sont largement limit es aux personnes atteintes de 1138 maladies auto-immunes ou l'utilisation de drogues injectables. La pr valence des r sultats faussement positifs augmente avec l' ge, approchant les 10 % chez les personnes de plus de 70 ans. Chez un patient avec un test non tr pon mique faussement positif, la syphilis est exclue par un test tr pon mique non r actif. Des r actions faussement positives peuvent galement se produire avec les tests tr pon miques, en particulier les nouveaux tests EIA/CIA tr s sensibles. Lorsqu'une population faible pr valence de la syphilis est d pist e, le nombre de r actions faussement positives peut tre sup rieur au nombre de vrais positifs, ce qui entra ne un traitement inutile. Bien que la raison pr cise soit inconnu, il a t montr que les s rums de patients atteints d'une maladie parodontale r agissent avec les antig nes utilis s dans les tests EIA/CIA, probablement la suite d' pitopes r action crois e dans les nombreux tr pon mes qui infectent les crevasses gingivales pendant la maladie parodontale. valuation de la neurosyphilis L'implication du SNC est d tect e par l'examen du LCR pour la pl ocytose (>5 globules blancs/ L), l'augmentation de la concentration en prot ines (>45 mg/dL) ou la r activit VDRL. Le nombre lev de cellules du LCR et les concentrations de prot ines ne sont pas sp cifiques de la neurosyphilis et peuvent tre confondus par une co-infection par le VIH. tant donn que la pl ocytose du LCR peut galement tre due au VIH, certaines tudes ont sugg r d'utiliser une coupure des globules blancs du LCR de 20 cellules/ L comme diagnostic de neurosyphilis chez les patients atteints de syphilis infect s par le VIH. Le test VDRL du LCR est tr s sp cifique et, lorsqu'il est r actif, est consid r comme un diagnostic de neurosyphilis ; cependant, ce test est insensible et peut tre non r actif m me en cas de neurosyphilis symptomatique. Le test FTA-ABS sur le LCR est r actif beaucoup plus souvent que le test VDRL sur le LCR tous les stades de la syphilis, mais la r activit peut refl ter le transfert passif d'anticorps s riques dans le LCR. Un test FTA-ABS non r actif sur le LCR peut toutefois tre utilis pour exclure une neurosyphilis asymptomatique. L'utilit de la mesure de CXCL13 dans le LCR pour faire la distinction entre la neurosyphilis et les anomalies du LCR li es au VIH a t d montr e. De toute vidence, tous les patients infect s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | par T. pallidum qui pr sentent des signes ou des sympt mes compatibles avec une maladie neurologique (par exemple, m ningite, perte auditive) ou une maladie ophtalmique (par exemple, uv ite, iritis) doivent subir un examen du LCR, quel que soit le stade de la maladie. La prise en charge appropri e des personnes asymptomatiques est moins claire. La ponction lombaire chez tous les patients asymptomatiques atteints de syphilis non trait e est peu pratique et inutile. tant donn que le traitement standard par la p nicilline G benzathine ne parvient pas entra ner des taux de m dicaments tr pon micides dans le LCR, il est toutefois important d'identifier les personnes pr sentant un risque plus lev d'avoir ou de d velopper une neurosyphilis afin qu'un traitement appropri puisse tre administr . T. pallidum viable a t isol dans le LCR de plusieurs patients (avec et sans infection concomitante par le VIH) apr s un traitement la p nicilline G benzathine pour la syphilis pr coce. Des tudes prospectives grande chelle ont maintenant fourni des lignes directrices fond es sur des preuves pour d terminer quels patients atteints de syphilis peuvent b n ficier le plus de l'examen du LCR pour d tecter des signes de neurosyphilis. Plus pr cis ment, les patients ayant des titres RPR 1:32 courent un risque plus lev d'avoir une neurosyphilis (11 fois et 6 fois plus lev chez les personnes infect es par le VIH et les personnes non infect es par le VIH, respectivement), tout comme les patients infect s par le VIH avec un nombre de lymphocytes T CD4+ 350/ L. Les directives pour l'examen du LCR sont pr sent es dans le tableau 206-1. valuation des patients infect s par le VIH pour la syphilis tant donn que les personnes les plus risque de contracter la syphilis courent galement un risque accru d'infection par le VIH, ces Signes ou sympt mes d'atteinte du syst me nerveux (par exemple, m ningite, perte auditive, dysfonctionnement du nerf cr nien, alt ration de l' tat mental, maladie ophtalmique [par exemple, uv ite, iritis, anomalies pupillaires], ataxie, perte du sens des vibrations), ou Titre RPR ou VDRL 1:32, ou Syphilis tertiaire active, ou chec pr sum du traitement Num ration des lymphocytes T CD4+ 350/ L, ou Toutes les personnes infect es par le VIH (recommand es par certains experts) Source : Adapt des lignes directrices de 2010 sur le traitement des maladies sexuellement transmissibles des Centers for Disease Control and Prevention. deux infections coexistent fr quemment. Il existe des preuves que la syphilis et d'autres ulc res g nitaux sont des facteurs de risque importants pour l'acquisition et la transmission de l'infection par le VIH. Certaines manifestations de la syphilis peuvent tre modifi es chez les patients infect s simultan ment par le VIH, et de multiples cas de rechute neurologique apr s le traitement standard ont t rapport s chez ces patients. Les personnes nouvellement diagnostiqu es infect es par le VIH doivent tre test es pour la syphilis ; l'inverse, tous les patients atteints de syphilis nouvellement diagnostiqu e doivent tre test s pour l'infection par le VIH. Certaines autorit s, persuad es par des rapports de persistance de T. pallidum dans le LCR de personnes infect es par le VIH apr s un traitement standard pour la syphilis pr coce, recommandent un examen du LCR pour rechercher des signes de neurosyphilis chez tous les patients co-infect s, quel que soit le stade de la syphilis, avec un traitement pour la neurosyphilis si des anomalies du LCR sont trouv es. D'autres, sur la base de leur propre exp rience clinique, estiment que le traitement standard - sans examen du LCR - est suffisant pour tous les cas de syphilis pr coce chez les patients infect s par le VIH sans signes ou sympt mes neurologiques. Comme d crit ci-dessus, le titre RPR et le nombre de lymphocytes T CD4+ peuvent tre utilis s pour identifier les patients pr sentant un risque plus lev de neurosyphilis pour la ponction lombaire, bien que certains cas de neurosyphilis soient manqu s, m me lorsque ces crit res sont utilis s. Le tableau 206-1 r sume les lignes directrices sugg r es par les tudes publi es. Les tests s rologiques apr s le traitement sont importants pour tous les patients atteints de syphilis, en particulier pour ceux galement infect s par le VIH. Les directives 2010 des CDC pour le traitement de la syphilis sont r sum es dans le tableau 206-2 et sont discut es ci-dessous. La p nicilline G est le m dicament de choix pour tous les stades de la syphilis. T. pallidum est tu par de tr s faibles concentrations de p nicilline G, bien qu'une longue p riode d'exposition la p nicilline soit n cessaire en raison du taux de multiplication exceptionnellement lent de l'organisme. L'efficacit de la p nicilline contre la syphilis reste inchang e apr s 60 ans d'utilisation, et il n'y a aucune preuve de r sistance la p nicilline chez T. pallidum. D'autres antibiotiqu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es efficaces dans la syphilis comprennent les t tracyclines et les c phalosporines. Les aminoglycosides et la spectinomycine n'inhibent T. pallidum qu' tr s fortes doses, et les sulfamides et les quinolones sont inactifs. L'azithromycine s'est r v l e tr s prometteuse en tant qu'agent oral efficace contre T. pallidum ; cependant, les souches portant des mutations de l'ARNr 23S qui conf rent une r sistance aux macrolides sont r pandues ; ces souches repr sentent >80 % des isolats r cents de Seattle et de San Francisco et ont maintenant t identifi es dans plusieurs sites nord-am ricains et europ ens. Des mutations de r sistance aux macrolides ont t identifi es dans presque tous les chantillons signal s dans certaines r gions de Chine. En revanche, une tude bas e Madagascar a document l' quivalence de la benzathine p nicilline et de l'azithromycine pour le traitement de la syphilis pr coce, bien qu'un chantillon d'un chec clinique de l'azithromycine dans cette tude ait montr la pr sence d'une mutation de r sistance l'ARNr 23S. Une enqu te plus r cente en Afrique du Sud a montr un tr s faible taux (1%) fr quence des mutations connues de r sistance l'ARNr 23S. En bref, la pr valence des souches r sistantes varie consid rablement selon l'emplacement g ographique, et le traitement de routine de la syphilis par l'azithromycine n'est pas recommand . Dans tous les cas, un suivi attentif de tout patient trait pour la syphilis par l'azithromycine doit tre assur . Patients atteints de syphilis pr coce et leurs contacts La p nicilline G benzathine est l'agent le plus largement utilis pour le traitement de la syphilis pr coce ; une dose unique de 2,4 millions d'unit s est recommand e. Un traitement pr ventif est galement recommand pour les personnes qui ont t expos es la syphilis infectieuse au cours des 3 mois pr c dents. Les sch mas th rapeutiques recommand s pour la pr vention sont les m mes que ceux recommand s pour la syphilis pr coce. La p nicilline G benzathine gu rit >95 % des cas de syphilis pr coce, bien que la rechute clinique puisse suivre le traitement, en particulier chez les patients infect s simultan ment par le VIH. Parce que le risque de rechute neurologique peut tre plus lev chez les patients infect s par le VIH, l'examen du LCR est recommand chez les personnes s ropositives pour le VIH atteintes de syphilis de tout stade, en particulier celles dont le titre de RPR s rique est 1:32 ou a Stade des patients atteints de syphilis sans allergie la p nicilline Patients pr sentant une allergie confirm e la p nicillineb Syphilis primaire, secondaire, latente pr coce Latente tardive (ou latente de dur e incertaine), cardiovasculaire ou tertiaire b nigne Syphilis pendant la grossesse LCR normal ou non examin : P nicilline G benzathine (dose unique de 2,4 mU IM) LCR anormal : Traiter comme une neurosyphilis LCR normal ou non examin : P nicilline G benzathine (2,4 mU IM par semaine pendant 3 semaines) LCR anormal : Traiter comme une neurosyphilis P nicilline G cristalline aqueuse (18 24 mU/j IV, administr e sous forme de 3 4 mU toutes les 4 heures ou en perfusion continue) pendant 10 14 jours P nicilline G de proca ne aqueuse (2,4 mU/j IM) plus prob n cide oral (500 mg qid), tous deux pendant 10 14 jours Selon stade LCR normal ou non examin : T tracycline HCl (500 mg PO qid) ou doxycycline (100 mg PO bid) pendant 2 semaines LCR anormal : Traiter comme une neurosyphilis LCR normal et patient non infect par le VIH : chlorhydrate de t tracycline (500 mg PO qid) ou doxycycline (100 mg PO bid) pendant 4 semaines LCR normal et patient infect par le VIH : D sensibilisation et traitement la p nicilline si l'observance ne peut tre assur e LCR anormal : Traiter comme une neurosyphilis D sensibilisation et traitement la p nicilline D sensibilisation et traitement par la p nicilline aVoir le tableau 206-1 et le texte pour les indications pour l'examen du LCR. bEn raison de la pr sence document e de r sistance aux macrolides dans de nombreuses souches de T. pallidum en Am rique du Nord, en Europe et en Chine, l'azithromycine ou d'autres macrolides ne doivent tre utilis s avec prudence que lorsque le traitement par la p nicilline ou la doxycycline n'est pas possible. L'azithromycine ne doit pas tre utilis e chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes ou chez les femmes enceintes. cDes donn es limit es sugg rent que la ceftriaxone (2 g/j par voie IM ou IV pendant 10 14 jours) peut tre utilis e ; cependant, une r activit crois e entre la p nicilline et la ceftriaxone est possible. Abr viations : LCR, liquide c phalo-rachidien ; mU, million d'unit s. STRAY-PEDERSEN, B. Acyclovir in late pregnancy to prevent neonatal herpes simplex , Lancet, vol. Num ration des lymphocytes T CD4+ 350/ L. Un traitement appropri pour la neurosyphilis doit tre administr en cas de signe d'infection du SNC. Syphilis |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | latente tardive ou syphilis de dur e inconnue Si le LCR est normal ou n'est pas examin , le traitement recommand est la p nicilline G benzathine (7,2 millions d'unit s au total ; Tableau 206-2). Si des anomalies du LCR sont constat es, le patient doit tre trait pour une neurosyphilis. Un examen du LCR de la syphilis tertiaire doit tre effectu . Si le LCR est normal, le traitement recommand est la p nicilline G benzathine (7,2 millions d'unit s au total ; Tableau 206-2). Si des anomalies du LCR sont constat es, le patient doit tre trait pour une neurosyphilis. La r ponse clinique au traitement de la syphilis tertiaire b nigne est g n ralement impressionnante. Cependant, les r ponses au traitement de la syphilis cardiovasculaire ne sont pas dramatiques car l'an vrisme aortique et la r gurgitation aortique ne peuvent pas tre invers s par les antibiotiques. Syphilis chez les patients allergiques la p nicilline Pour les patients allergiques la p nicilline atteints de syphilis, un traitement de 2 semaines (syphilis pr coce) ou de 4 semaines (syphilis latente tardive ou tardive) par la doxycycline ou la t tracycline est recommand (Tableau 206-2). Ces sch mas semblent tre efficaces dans la syphilis pr coce, mais n'ont pas t test s pour la syphilis tardive ou latente tardive, et l'observance peut tre probl matique. Des tudes limit es sugg rent que la ceftriaxone (1 g/j, administr e par voie IM ou IV pendant 8 10 jours) est efficace pour la syphilis pr coce. Ces sch mas non p nicilliniques n'ont pas t soigneusement valu s chez les personnes infect es par le VIH et doivent tre utilis s avec prudence. Si l'observance et le suivi ne peuvent tre assur s, les personnes infect es par le VIH allergiques la p nicilline atteintes de syphilis tardive latente ou tardive doivent tre d sensibilis es et trait es la p nicilline. Neurosyphilis La p nicilline G benzathine, administr e des doses totales allant jusqu' 7,2 millions d'unit s, ne produit pas de concentrations d tectables de p nicilline G dans le LCR et ne doit pas tre utilis e pour le traitement de la neurosyphilis. La neurosyphilis asymptomatique peut rechuter en tant que maladie symptomatique apr s un traitement par la benzathine p nicilline, et le risque de rechute peut tre plus lev chez les patients infect s par le VIH. La neurosyphilis symptomatique et asymptomatique doit tre trait e avec de la p nicilline aqueuse (Tableau 206-2). L'administration de p nicilline G cristalline aqueuse IV ou de proca ne G aqueuse IM plus prob n cide oral aux doses recommand es est cens e assurer des concentrations tr pon micides de p nicilline G dans le LCR. La r ponse clinique au traitement la p nicilline pour la syphilis m ning e est spectaculaire, mais le traitement de la neurosyphilis avec des l sions parenchymateuses existantes ne peut qu'arr ter la progression de la maladie. Aucune donn e ne sugg re qu'un traitement suppl mentaire (par exemple, la p nicilline G benzathine pendant 3 semaines) est b n fique apr s le traitement de la neurosyphilis. L'utilisation d'antibiotiques autres que la p nicilline G pour le traitement de la neurosyphilis n'a pas t tudi e, bien que des donn es tr s limit es sugg rent que la ceftriaxone peut tre utilis e. Chez les patients pr sentant une allergie la p nicilline d montr e par des tests cutan s, une d sensibilisation et un traitement la p nicilline sont recommand s. Prise en charge de la syphilis pendant la grossesse Chaque femme enceinte doit subir un test non tr pon mique lors de sa premi re visite pr natale et, en cas de risque lev d'exposition, nouveau au troisi me trimestre et l'accouchement. Chez la patiente enceinte non trait e pr sentant une syphilis pr sum e, un traitement rapide adapt au stade de la maladie est essentiel. Les patients doivent tre avertis du risque de r action de Jarisch-Herxheimer, qui peut tre associ e des contractions pr matur es l g res mais entra ne rarement un accouchement pr matur . La p nicilline est le seul agent recommand pour le traitement de la syphilis pendant la grossesse. Si le patient pr sente une allergie document e la p nicilline, une d sensibilisation et un traitement la p nicilline doivent tre entrepris conform ment aux directives de 2010 du CDC. Apr s le traitement, un test quantitatif non tr pon mique doit tre r p t mensuellement tout au long de la grossesse pour valuer l'efficacit th rapeutique. Les femmes trait es dont les titres d'anticorps augmentent de quatre fois ou dont les titres ne diminuent pas de quatre fois sur une p riode de 3 mois doivent tre retrait es. Qu'ils soient infect s ou non, les nouveau-n s de m res ayant subi des tests s rologiques r actifs peuvent eux-m mes subir des tests r actifs en raison du transfert transplacentaire d'anticorps IgG maternels. Pour les nourrissons asymptomatiques n s de femmes trait es ad quatement la p nicilline au cours du premier ou du deuxi me trimest |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re de la grossesse, des tests quantitatifs mensuels non tr pon miques peuvent tre effectu s pour surveiller la r duction appropri e des titres d'anticorps. L'augmentation ou la persistance des titres indique une infection, et le nourrisson doit tre trait . La d tection d'anticorps IgM n onatals peut tre utile, mais aucun test disponible dans le commerce n'est actuellement recommand . Un nourrisson doit tre trait la naissance si le statut th rapeutique de la m re s ropositive est inconnu ; si la m re a re u un traitement inad quat ou non p nicilline ; si la m re a re u un traitement la p nicilline au cours du troisi me trimestre ; ou si le nourrisson peut tre difficile suivre. Le LCR doit tre examin pour obtenir des valeurs de base avant le traitement. La p nicilline est le seul m dicament recommand pour le traitement de la syphilis chez les nourrissons. Des recommandations sp cifiques pour le traitement des nourrissons et des enfants plus g s sont incluses dans les directives de traitement 2010 des CDC. 1140 ARISCH-HERXHEIMER REACTION Une r action dramatique, bien que g n ralement l g re, consistant en une fi vre, des frissons, des myalgies, des maux de t te, une tachycardie, une augmentation de la fr quence respiratoire, une augmentation du nombre de neutrophiles circulants et une vasodilatation avec hypotension l g re peut survenir apr s l'initiation du traitement de la syphilis. On pense que cette r action est une r ponse aux lipoprot ines lib r es par les organismes mourants de T. pallidum. La r action d'Arisch-Herxheimer survient chez 50 des patients atteints de syphilis primaire, chez ceux atteints de syphilis secondaire et chez une proportion plus faible de personnes atteintes d'une maladie un stade avanc . La d f vescence a lieu dans les 12 2 heures. Chez les patients atteints de syphilis secondaire, l' ryth me et l' d me des l sions cutan o-muqueuses peuvent augmenter. Les patients doivent tre avertis qu'ils doivent s'attendre de tels sympt mes, qui peuvent tre pris en charge par un traitement bas sur les sympt mes. Un traitement st ro dien ou un autre traitement anti-inflammatoire n'est pas n cessaire pour cette r action transitoire l g re. L'efficacit du traitement doit tre valu e par une valuation clinique et un suivi du titre L ou P uantitatif pour une baisse quadruple (par exemple, de 12 1). Les patients atteints de syphilis primaire ou secondaire doivent tre examin s et 12 mois apr s le traitement et les personnes atteintes de syphilis latente ou tardive 12 et 2 mois. Un examen clinique et s rologique plus fr quent (, , 12 et 2 mois) est recommand pour les patients infect s simultan ment par HI, quel que soit le stade de la syphilis. Apr s un traitement r ussi de la syphilis primaire ou secondaire s ropositive du premier pisode, le titre L ou P diminue progressivement, devenant n gatif de 12 mois dans 0 75 cas primaires s ropositifs et dans 20 0 cas secondaires. Les patients atteints d'une infection HI ou ayant des ant c dents de syphilis sont moins susceptibles de devenir non r actifs dans le test L ou P. Les baisses des titres s rologiques semblent tre plus lentes et les checs de traitement d finis s rologiquement plus fr quents chez les patients infect s par HI que chez ceux sans co-infection par HI. Cependant, un traitement antir troviral efficace peut r duire ces diff rences. Un traitement lectronique doit tre envisag si les r ponses s rologiques ne sont pas optimales ou si les signes cliniques persistent ou r apparaissent. Parce qu'il est difficile de diff rencier l' chec du traitement de la r infection, le LCR doit tre examin , avec un traitement pour la neurosyphilis si le LCR est anormal et un traitement pour la syphilis latente tardive si le LCR est normal. Une minorit de patients trait s pour une syphilis pr coce peut pr senter une augmentation du titre d'une dilution dans les 1 jours suivant le traitement. Cependant, cette l vation pr coce n'affecte pas de mani re significative le r sultat s rologique plusieurs mois apr s le traitement. Les patients trait s pour une syphilis latente tardive ont fr quemment de faibles titres L ou P initiaux et peuvent ne pas avoir un d clin quadruple apr s le traitement par la p nicilline. Chez ces patients, un nouveau traitement n'est pas justifi moins que le titre n'augmente ou que des signes et sympt mes de la syphilis n'apparaissent. Parce que les tests tr pon miques peuvent rester r actifs malgr le traitement de la syphilis s ropositive, ces tests ne sont pas utiles pour suivre la r ponse au traitement. L'activit de la neurosyphilis (symptomatique ou asymptomatique) est mieux corr l e la pl ocytose du LCR, et cette mesure fournit l'indice de r ponse au traitement le plus sensible. Des examens r p t s du LCR doivent tre effectu s tous les mois jusqu' ce que le nombre de cellules soit normal. Un nombre lev de cellules du LCR tombe la normale en 12 mois chez les pat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ients non infect s par l'HI trait s de mani re ad quate. La persistance d'une pl ocytose l g re chez les patients infect s par l'IH peut tre due la pr sence d'IH dans le LCR. Ce sc nario peut tre difficile distinguer de l' chec du traitement. Les niveaux lev s de prot ines du LCR diminuent plus lentement et le titre en L du LCR diminue progressivement sur plusieurs ann es. Chez les patients trait s pour une neurosyphilis, une r duction de quatre fois du titre en P s rique a t positivement corr l e la normalisation des anomalies du LCR. Cette corr lation est plus forte chez les patients non infect s par l'HI et chez les patients infect s par l'HI recevant un traitement antir troviral efficace. Le taux de d veloppement de la r sistance acquise T. pallidum apr s une infection naturelle ou exp rimentale est li la taille du stimulus antig nique, qui d pend la fois de la taille de l'inoculum infectieux et de la dur e de l'infection avant le traitement. Les r ponses humorales et cellulaires sont consid r es comme d'une importance majeure dans l'immunit et dans la cicatrisation des l sions pr coces. L'infiltration cellulaire, principalement par les lymphocytes T et les macrophages, produit un milieu de cytokines TH1 compatible avec la clairance des organismes par les macrophages activ s. Un anticorps sp cifique augmente la phagocytose et est n cessaire pour la destruction de T. pallidum par les macrophages. Des tudes r centes d montrent une variation antig nique de la prot ine TprK, ce qui peut conduire la persistance de l'infection et d terminer la sensibilit la r infection par une autre souche. Des tudes g nomiques comparatives ont r v l certaines variations de s quence parmi les souches de T. pallidum, qui peuvent tre diff renci es par des m thodes de typage mol culaire. Les corr lations possibles entre le type mol culaire et les manifestations cliniques sont l' tude. sont soup onn s de persister en Ha ti et dans d'autres les des Cara bes, P rou, 207e-1 Tr pon matoses end miques Colombie, quateur, Br sil, Guyane et Suriname, bien que les donn es r centes manquent. Pinta se limite l'Am rique centrale et au nord du Sud Sheila A. Lukehart Am rique, o on le trouve rarement et seulement dans des villages tr s loign s. Les tr pon matoses end miques sont des maladies chroniques qui se transmettent par contact direct, g n ralement pendant l'enfance, et, comme la syphilis, peuvent provoquer des manifestations tardives graves des ann es apr s l'infection initiale. Ces maladies sont caus es par des parents tr s proches de Treponema pallidum sous-esp ce pallidum, l'agent tiologique de la syphilis v n rienne (Chap. 206). Le pian, la pinta et la syphilis end mique se distinguent traditionnellement de la syphilis v n rienne par le mode de transmission, l' ge d'acquisition, la r partition g ographique et les caract ristiques cliniques ; cependant, il y a un certain chevauchement pour chacun de ces facteurs. En g n ral, le yaw prosp re dans les zones tropicales humides de plusieurs r gions, la syphilis end mique se trouve principalement dans les climats arides et la pinta se trouve dans les foyers temp r s des Am riques (Fig. 207e-1). Ces infections sont g n ralement limit es aux zones rurales des pays en d veloppement et ne sont observ es dans les pays d velopp s que chez les immigrants r cents des r gions end miques. Notre connaissance des tr pon matoses end miques est bas e sur les observations des agents de sant qui ont visit les zones end miques ; pratiquement aucune tude bien con ue de l'histoire naturelle, du diagnostic ou du traitement de ces infections n'a t men e. Les infections tr pon miques sont compar es et contrast es dans le Tableau 207e-1. campagne d' radication de 1952 1969, plus de 160 millions de personnes en Afrique, en Asie et en Am rique du Sud ont t examin es pour des infections tr pon miques, et plus de 50 millions de cas, de contacts et de personnes atteintes d'infections latentes ont t trait s. Cette campagne a r duit la pr valence du lacet actif de >20 % <1 % dans de nombreuses r gions. Au cours des derni res d cennies, le manque de surveillance cibl e et le d tournement des ressources ont entra n une r surgence document e de ces infections dans certaines r gions. L'estimation mondiale la plus r cente de l'OMS (1995) a sugg r qu'il y avait 460 000 nouveaux cas par an (principalement le lacet) et une pr valence de 2,5 millions de personnes infect es ; au cours des ann es suivantes, une incidence accrue a t document e dans certains pays. Les zones r centes de r surgence de la morbidit par le lacet comprennent l'Afrique de l'Ouest (C te d'Ivoire, Ghana, Togo, B nin), la R publique centrafricaine, le Nig ria et la R publique d mocratique du Congo rurale. La pr valence de la syphilis end mique est estim e >10 % dans certaines r gions du nord du Ghana, du Mali, du Niger, du Burkina Faso et du S n gal. En Asie et dans les |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les du Pacifique, des rapports sugg rent des pid mies actives de pian en Indon sie, en Papouasie-Nouvelle-Guin e, aux les Salomon, au Timor oriental, au Vanuatu, au Laos et au Kampuchea. L'Inde a activement renouvel son accent sur le contr le du lacet en 1996, a atteint le statut z ro cas en 2003 et a d clar son limination en 2006. Dans les Am riques, foyers de lacet Les preuves de maladies ressemblant au pian et v n riennes, avec une s ror activit tr pon mique, chez les gorilles et les babouins sauvages en Afrique ont conduit la sp culation qu'il pourrait y avoir un r servoir animal pour le pian. Les agents tiologiques des tr pon matoses end miques sont list s dans le Tableau 207e-1. Ces organismes peu tudi s sont morphologiquement identiques T. pallidum sous-esp ce pallidum (l'agent de la syphilis v n rienne), et aucune diff rence antig nique d finitive entre eux n'a t identifi e ce jour. Une controverse a exist quant savoir si les tr pon mes pathog nes sont vraiment des organismes s par s, car le s quen age du g nome indique que les tr pon mes du lacet et de la syphilis sont identiques 99,8 %. Trois des quatre organismes sont class s comme sous-esp ces de T. pallidum ; le quatri me (T. carateum) reste une esp ce distincte simplement parce qu'aucun organisme n'a t disponible pour des tudes g n tiques. Sur la base de l'analyse du petit nombre de souches actuellement disponibles, des signatures mol culaires - valu es par amplification par r action en cha ne de la polym rase (PCR) des g nes tpr et digestion de restriction - ont t identifi es qui peuvent diff rencier la sous-esp ce T. pallidum. Il n'a pas t d termin si ces diff rences g n tiques sont li es des caract ristiques cliniques distinctes de ces maladies. Le s quen age complet du g nome d'une souche non classifi e (Fribourg-Blanc) isol e d'un babouin en 1966 montre un tr s haut degr d'homologie avec les souches disponibles de T. pallidum sous-esp ce pertenue. Cette observation est conforme un rapport ant rieur selon lequel la souche Fribourg-Blanc peut causer une infection exp rimentale chez l'homme. Les analyses mol culaires d' chantillons suppl mentaires provenant de babouins affect s sugg rent que les chantillons de primates non humains divergent de l'arbre volutif avant le clade qui contient les isolats humains, mais l'incertitude demeure quant l'importance du r servoir de primates non humains pour l'infection humaine. Toutes les infections tr pon miques, y compris la syphilis, sont chroniques et se caract risent par des stades de maladie d finis, avec une l sion primaire localis e, des l sions secondaires diss min es, des p riodes de latence et ventuellement des l sions tardives. Les stades primaire et secondaire se chevauchent plus fr quemment dans le lacet et la syphilis end mique que dans la syphilis v n rienne, et les manifestations tardives de la pinta sont tr s l g res par rapport aux l sions destructrices des autres tr pon matoses. La pr f rence actuelle est de diviser l' volution clinique des tr pon matoses end miques en stades pr coces et tardifs . Les principales distinctions cliniques faites entre la syphilis v n rienne et les infections non v n riennes sont l'absence apparente de transmission cong nitale et d'implication du syst me nerveux central (SNC) dans les infections non v n riennes. On ne sait pas si ces distinctions sont enti rement exactes. En raison du degr lev de parent g n tique entre les organismes, il y a peu de raisons biologiques de penser que T. pallidum sous-esp ce endemicum et T. pallidum sous-esp ce pertenue seraient incapables de traverser la barri re h mato-enc phalique ou d'envahir le placenta. Ces organismes ressemblent T. pallidum de la sous-esp ce pallidum en ce sens qu'ils se propagent videmment partir du site de l'infection initiale et peuvent persister pendant des d cennies. L'absence d'infection cong nitale reconnue peut tre due au fait que les infections infantiles atteignent souvent le stade latent (faible charge bact rienne) avant que les filles n'atteignent la maturit sexuelle. L'implication neurologique peut ne pas tre reconnue en raison du manque de formation FIGURE 207e-1 Distribution g ographique des tr pon matoses end miques.(Avec l'aimable autorisation du personnel m dical mondial dans les r gions end miques, Organisation de la sant ; mise jour de www.who.int/yaws/epidemiology/Map_yaws_90s.jpg.) le d lai de nombreuses ann es entre l'infection Organisme T. pallidum subsp. pallidum Modes courants de transmission sexuelle transplacentaire ge habituel d'acquisition Maturit sexuelle ou in utero L sion primaire Ulc re cutan (chancre) Lieu commun G nital, oral, anal Complications tardives Gommes, atteinte cardiovasculaire et du syst me nerveux centrala T. pallidum subsp. pertenue Peau peau Papillome de la petite enfance, souvent ulc ratif L sions papulosquameuses cutan es ; condylome |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lata, ost op riostite Gommes destructrices de la peau, des os, du cartilage T. pallidum subsp. endemicum T. carateum Bouche- -bouche ou via des ustensiles partag s Boire/manger peau- -peau Petite enfance Fin de l'enfance Papule muqueuse, rarement vue Papule non ulc rante avec satellites, prurigineux Extr mit s buccales, l sions cutan es du visage Pintides, pigment s, prurigineux (patch muqueux, papule fendue, condylome lata) ; ost op riostite Inconnu Inconnu Des gommes destructrices de la peau, des macules achromiques non destructrices, dyschromiques, osseuses, cartilagineuses a L'atteinte du syst me nerveux central et l'infection cong nitale dans les tr pon matoses end miques ont t postul es par certains investigateurs (voir texte). et des manifestations possibles du SNC, ou un faible taux de maladie symptomatique du SNC. Certaines preuves publi es soutiennent la transmission cong nitale ainsi que l'implication cardiovasculaire, ophtalmologique et du SNC dans le lacet et la syphilis end mique. Bien que les tudes rapport es aient t petites, n'aient pas r ussi contr ler d'autres causes d'anomalies du SNC et, dans certains cas, n'aient pas inclus de confirmation s rologique, il peut tre erron d'accepter sans aucun doute la croyance fr quemment r p t e que ces organismes ne provoquent pas de telles manifestations. Le lacet galement connu sous le nom de pian, framboesia ou bouba, le lacet se caract rise par le d veloppement d'une ou de plusieurs l sions primaires ( lacet m re ) suivies de multiples l sions cutan es diss min es. Toutes les l sions cutan es pr coces sont infectieuses et peuvent persister pendant de nombreux mois ; les rechutes cutan es sont fr quentes au cours des 5 premi res ann es. Les manifestations tardives, qui affectent environ10 % des personnes non trait es, sont destructrices et peuvent impliquer la peau, les os et les articulations. L'infection est transmise par contact direct avec des l sions infectieuses, souvent pendant le jeu ou le sommeil de groupe, et peut tre renforc e par une perturbation de la peau par des piq res d'insectes ou des abrasions. Apr s une moyenne de 3 4 semaines, la premi re l sion commence par une papule - g n ralement sur une extr mit - puis s'agrandit (en particulier par temps chaud et humide) pour devenir papillomateuse ou semblable une framboise (d'o le nom de frambo sie ) (Fig. 207e-2A). Une ad nopathie r gionale se d veloppe et la l sion gu rit g n ralement dans les 6 mois ; on pense que la diss mination se produit au cours des premi res semaines de l'infection. Une ruption secondaire g n ralis e (Fig. 207e-2B), accompagn e d'une lymphad nopathie g n ralis e, appara t simultan ment ou apr s la l sion primaire ; peut prendre plusieurs formes (maculaire, papulaire ou papillomateuse) ; et peut tre infect e de mani re secondaire par d'autres bact ries. Des l sions papillomateuses douloureuses sur la plante des pieds entra nent une d marche semblable celle du crabe ( lacet de crabe ), et la p riostite peut entra ner des douleurs osseuses nocturnes et une polydactylite. Le lacet tardif se manifeste par des gommes de la peau et des os longs, des hyperk ratoses des paumes et de la plante des pieds, une ost ite et une p riostite et une hydrarthrose. Les l sions gingivales tardives sont typiquement tendues. La destruction du nez, du maxillaire, du palais et du pharynx est appel e gangse et est similaire aux l sions destructrices observ es dans la l pre et la leishmaniose. Syphilis end mique Les l sions pr coces de la syphilis end mique (bejel, siti, dichuchwa, njovera, skerljevo) sont localis es principalement la surface des muqueuses cutan es et des muqueuses. L'infection serait transmise par contact direct, par baiser, par pr -mastication de la nourriture ou par partage d'ustensiles boire et manger. Un r le des insectes dans la transmission a t sugg r mais n'est pas prouv . La l sion initiale, g n ralement une papule intra-orale, passe souvent inaper ue et est suivie de plaques muqueuses (Fig. 207e-2C) sur la muqueuse buccale et de l sions cutan o-muqueuses ressemblant aux condylomes lata de la syphilis secondaire. Cette ruption peut durer des mois, voire des ann es, et les tr pon mes peuvent facilement tre d montr s dans les l sions pr coces. La p riostite et l'ad nopathie r gionale sont courantes. Apr s une p riode de latence variable, des manifestations tardives peuvent appara tre, notamment des gommes osseuses et cutan es. Les gommes destructrices, l'ost ite et la gangse sont plus fr quentes dans la syphilis end mique que dans le lacet. Pinta Pinta (mal del pinto, carate, azul, purupuru) est la plus b nigne des infections tr pon miques. Cette maladie a trois stades qui se caract risent par des changements marqu s de la couleur de la peau (Fig. 207e-2D), mais la pinta ne semble pas causer de l sions destructrices ou impliquer FIGURE 207e-2 Manifestations cliniques de tr pon matoses |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | end miques. A. L sion papillomateuse initiale du lacet pr coce. B. L sions diss min es du lacet pr coce. C. Patchs muqueux de syphilis end mique. D. Macules pigment es de pinta. (Photos publi es avec la permission du Dr David Fegan, Brisbane, Australie [A et B] ; et de PL Perine et al : Handbook of Endemic Treponematoses, Gen ve, Organisation mondiale de la sant , 1984 [C et D].) tissus autres que la peau. La papule initiale est le plus souvent situ e sur les extr mit s ou le visage et est prurigineuse. Apr s un plusieurs mois d'infection, de nombreuses l sions secondaires diss min es (pintides) apparaissent. Ces l sions sont d'abord rouges, mais deviennent profond ment pigment es, pour finalement virer au bleu ardoise fonc . Les l sions secondaires sont infectieuses et tr s prurigineuses et peuvent persister pendant des ann es. Les l sions pigment es tardives sont appel es macules dyschromiques et contiennent des tr pon mes. Au fil du temps, la plupart des l sions pigment es pr sentent des degr s variables de d pigmentation, devenant brunes et finalement blanches et donnant la peau un aspect tachet . Les l sions achromiques blanches sont caract ristiques du stade tardif. Le diagnostic des tr pon matoses end miques est bas sur les manifestations cliniques et, le cas ch ant, sur la microscopie fond noir et les tests s rologiques. Les m mes tests s rologiques utilis s pour la syphilis v n rienne (chap. 206) deviennent r actifs lors de toutes les infections tr pon miques. Bien que plusieurs cibles aient t valu es pour un s rodiagnostic sp cifique, ce jour, il n'existe aucun test d'anticorps capable de discriminer entre les diff rentes infections. Les infections tr pon miques non v n riennes doivent tre prises en compte dans l' valuation d'une s rologie r active de la syphilis chez toute personne ayant migr d'une zone end mique. Les tests PCR sensibles peuvent tre utilis s pour confirmer l'infection tr pon mique et pour identifier l'agent tiologique dans les laboratoires de recherche. Le traitement recommand par l'OMS pour les patients et leurs contacts est la benzathine p nicilline G (1,2 million d'unit s IM pour les adultes ; 600 000 unit s pour les enfants <10 ans). Cette dose est la moiti de celle recommand e pour la syphilis v n rienne pr coce, et aucune tude d'efficacit contr l e n'a t men e. Les preuves d finitives de r sistance la p nicilline font d faut, bien que des l sions r currentes aient t rapport es apr s le traitement la p nicilline en Papouasie-Nouvelle-Guin e. Une tude r cente dans ce pays a d montr l' quivalence entre la p nicilline G benzathine IM et une dose orale unique d'azithromycine (30 mg/kg, jusqu' un maximum de 2 g). Ce r sultat 207e-3 a fourni au programme d' radication du lacet revitalis de l'OMS un sch ma th rapeutique beaucoup plus facile utiliser dans le traitement de masse. Bien que les mutations de r sistance aux macrolides soient courantes dans les souches circulantes de T. pallidum sous-esp ce pallidum dans de nombreuses r gions du monde, l'analyse d'un nombre limit d' chantillons de lacet de Papouasie-Nouvelle-Guin e n'a donn aucune preuve de mutations de r sistance ce jour. Des donn es limit es sugg rent l'efficacit de la t tracycline pour le traitement du lacet, mais aucune donn e n'existe pour d'autres tr pon matoses end miques. Sur la seule base de l'exp rience de la syphilis v n rienne, on pense que la doxycycline ou la t tracycline ( des doses appropri es pour la syphilis ; chap. 206) sont des alternatives pour les patients allergiques la p nicilline. Une r action de Jarisch-Herxheimer (chap. 206) peut suivre le traitement des tr pon matoses end miques. Les titres s rologiques non tr pon miques (dans le test sur lame du Venereal Disease Research Laboratory [VDRL] ou le test de la r acine plasmatique rapide [RPR]) diminuent g n ralement apr s un traitement efficace, mais les patients peuvent ne pas devenir s ron gatifs. Soutenue par l' limination r ussie du yaw en Inde en 2006 et la disponibilit d'un m dicament oral dose unique peu co teux pour le traitement, l'OMS A renouvel en 2012 ses efforts pour radiquer le yaw dans le monde d'ici 2020. L'enthousiasme est lev ; plusieurs r unions de planification ont t organis es pour laborer des plans d'action sp cifiques chaque pays ; et des ressources sont recherch es. Une certaine prudence est justifi e : le r servoir animal possible devra tre valu . Il peut y avoir seulement une fen tre de temps pendant laquelle les pays peuvent utiliser avec succ s l'azithromycine pour l' radication du lacet avant que la r sistance ne commence appara tre chez les organismes du lacet. Compte tenu des campagnes de traitement de masse l'azithromycine faible dose en cours contre le trachome, souvent dans des populations galement haut risque de lacet, le d veloppement d'une r sistance aux macrolides est probable un moment donn . Une couverture compl te des m dicame |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts et une surveillance minutieuse continue par les centres de sant (le maillon faible des efforts de contr le ant rieurs) seront essentielles au succ s. Leptospirose Rudy A. Hartskeerl, Ji i F. P. Wagenaar La leptospirose est une maladie zoonotique d'importance mondiale dont la r apparition apparente est illustr e par des pid mies r centes sur pratiquement tous les continents. La maladie est caus e par des esp ces pathog nes de Leptospira et est caract ris e par un large ventail de manifestations cliniques, allant de 208 infections asymptomatiques une maladie fulminante et mortelle. Dans sa forme l g re, la leptospirose peut pr senter des sympt mes non sp cifiques tels que de la fi vre, des maux de t te et des myalgies. La leptospirose s v re, caract ris e par une jaunisse, un dysfonctionnement r nal et une diath se h morragique, est souvent appel e syndrome de Weil. Avec ou sans jaunisse, l'h morragie pulmonaire s v re est de plus en plus reconnue comme une pr sentation importante de la maladie s v re. Les esp ces de Leptospira sont des spiroch tes appartenant l'ordre des Spirochaetales et la famille des Leptospiraceae. Traditionnellement, le genre Leptospira comprenait deux esp ces : le L. interrogans pathog ne et le L. interrogans vivant en libert . L. biflexa, maintenant d sign e L. interrogans sensu lato et L. biflexa sensu lato, respectivement. Vingt-deux esp ces de Leptospira statut pathog ne (10 esp ces), interm diaire (5 esp ces) et non pathog ne (7 esp ces) ont maintenant t d crites sur la base d'analyses phylog n tiques et de virulence (Fig. 208-1). S quences g nomiques de cinq esp ces de Leptospira 0,005 FIGuRE 208-1 Differentiation of pathogenic, intermediate, and nonpathogenic (saprophytic) Leptospira species by molecular phyloge-netic analysis using the rrs gene and including the potentially new pathogenic species Leptospira borgpetersenii group B and the saprophytic species Leptospira idonii. La barre d' chelle indique le taux de substitutions de nucl otides par paire de bases. (Figure pr par e et fournie par le Dr A. Ahmed, KIT Biomedical Research, Amsterdam, Pays-Bas.) (L. biflexa, L. interrogans, L. santarosai, L. borgpetersenii, et L. licerasiae) ont t publi es, et la disponibilit de s quences g nomiques d'une grande vari t de souches de Leptospira conduira sans aucun doute une meilleure compr hension de la pathogen se de la leptospirose. Cependant, la classification bas e sur les diff rences s rologiques sert mieux des fins cliniques, diagnostiques et pid miologiques. Les esp ces pathog nes de Leptospira sont divis es en s rovars en fonction de leur composition antig nique. Plus de 250 s rovars composent les 26 s rogroupes. Les leptospires sont des organismes enroul s, minces et tr s mobiles qui ont des extr mit s crochues et deux flagelles p riplasmiques, avec des extrusions polaires de la membrane cytoplasmique qui sont responsables de la motilit (Fig. 208-2). Ces organismes ont une longueur de 6 20 m et une largeur d'environ 0,1 m ; ils se colorent mal mais peuvent tre vus au microscope par examen en champ sombre et apr s coloration des tissus par impr gnation d'argent. Les leptospires n cessitent des milieux et des conditions de croissance sp ciaux ; il peut s' couler des semaines, voire des mois, avant que les cultures ne deviennent positives. g n ralement dans les r gions tropicales et subtropicales, car le climat et parfois de mauvaises conditions d'hygi ne favorisent la survie et la distribution de l'agent pathog ne. Dans la plupart des pays, la leptospirose est un probl me sous-estim . La plupart des cas surviennent chez les hommes, avec une incidence maximale pendant l' t et l'automne dans les h misph res Nord et Sud et pendant la saison des pluies sous les tropiques. FIGuRE 208-2 Image microscopique lectronique en transmission de Leptospira interrogans envahissant le tissu conjonctival quin. (Image gentiment fournie par le Dr JE Nally, National Animal Disease Center, U.S. Department of Agriculture, Ames, IA. Cette image appara t sur la page d'accueil du site Web de la Soci t europ enne de leptospirose [http://eurolepto.ucd.ie/].) Des donn es fiables sur la morbidit et la mortalit dues la leptospirose ont progressivement commenc appara tre. Les informations actuelles sur la leptospirose humaine mondiale varient, mais indiquent qu'environ 1 million de cas graves se produisent chaque ann e, avec un taux moyen de l talit de pr s de 10 %. En tant que zoonose, la leptospirose affecte presque toutes les esp ces de mammif res et repr sente un fardeau v t rinaire important. Les rongeurs, en particulier les rats, sont le r servoir le plus important, bien que d'autres mammif res sauvages ainsi que des animaux domestiques et d' levage puissent galement abriter ces micro-organismes. Les leptospires tablissent une relation symbiotique avec leur h te et peuvent persister dans le tractus urog nital pendant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | des ann es. Certains s rovars sont g n ralement associ s des animaux particuliers - par exemple, Icterohaemorrhagiae et Copenhageni avec des rats, Grippotyphosa avec des campagnols, Hardjo avec du b tail, Canicola avec des chiens et Pomona avec des porcs - mais peuvent galement se produire chez d'autres animaux. La leptospirose se pr sente la fois comme une maladie end mique et pid mique. La transmission des leptospires peut suivre un contact direct avec l'urine, le sang ou les tissus d'un animal infect ou, plus souvent, l'exposition une contamination environnementale. Le dogme selon lequel la transmission interhumaine est tr s rare est remis en question par les r sultats r cents sur le regroupement des m nages, colonisation r nale asymptomatique et excr tion prolong e de leptospires. (Ces deux derni res caract ristiques impliquent des sources d'infection humaine qui ne sont pas reconnues.) Parce que les leptospires peuvent survivre dans un environnement humide pendant de nombreux mois, l'eau est un v hicule important dans leur transmission. Les pid mies de leptospirose ne sont pas bien comprises. Les pid mies peuvent r sulter d'une exposition des eaux de crue contamin es par l'urine d'animaux infect s, comme cela a t signal dans plusieurs pays. Cependant, il est galement vrai que les pid mies peuvent se produire sans inondations et que les inondations se produisent souvent sans pid mies. La grande majorit des infections Leptospira ne provoquent aucune maladie ou seulement une maladie b nigne chez l'homme. Un faible pourcentage d'infections (~1 %) entra ne des complications graves et potentiellement mortelles. La proportion de cas de leptospirose b nins est inconnue parce que les patients ne cherchent pas ou n'ont pas acc s aux soins m dicaux ou parce que les sympt mes non sp cifiques sont interpr t s comme une maladie pseudo-grippale. Les cas signal s repr sentent certainement une sous-estimation significative du nombre total. Certains groupes professionnels sont particuli rement expos s, notamment les m decins v t rinaires, les travailleurs agricoles, les travailleurs des gouts, les employ s des abattoirs et les travailleurs de l'industrie de la p che. Les facteurs de risque comprennent le contact direct ou indirect avec les animaux, y compris l'exposition l'eau et au sol contamin s par l'urine animale. La leptospirose a galement t reconnue dans les centres-villes et les zones suburbaines en d t rioration o les populations de rats sont en expansion. L'exposition r cr ative et le contact avec les animaux domestiques sont des sources importantes de leptospirose. Les activit s r cr atives en eau douce, telles que le cano , la planche voile, la natation et le ski nautique, exposent les personnes un risque d'infection. Plusieurs pid mies ont suivi des v nements sportifs. Par exemple, une pid mie a eu lieu en 1998 chez des athl tes apr s un triathlon Springfield, dans l'Illinois. L'ingestion d'une ou plusieurs hirondelles d'eau de lac pendant la phase de natation du triathlon tait un facteur de risque important de maladie. Les fortes pluies qui ont pr c d le triathlon, avec le ruissellement agricole qui en a r sult , sont susceptibles d'avoir augment le niveau de contamination leptospirale dans l'eau du lac. Lors d'une autre pid mie, 42 % des participants ont contract une leptospirose lors de la course d'endurance multisports Eco-Challenge-Sabah de 2000 Born o en Malaisie. Il a t d montr que la natation dans la rivi re Segama tait un facteur de risque ind pendant. De plus, la leptospirose est une maladie du voyageur. De grandes proportions de patients contractent l'infection en voyageant dans des pays tropicaux, g n ralement lors d'activit s aventureuses telles que le rafting en eau vive, la randonn e dans la jungle et la sp l ologie. La transmission par accidents de laboratoire a t signal e mais est rare. De nouvelles donn es indiquent que la leptospirose peut se d velopper apr s une immersion impr vue dans de l'eau contamin e (par exemple, dans un accident de voiture) plus fr quemment qu'on ne le pense g n ralement et peut galement r sulter d'une morsure d'animal. La transmission se produit par des coupures, une peau abras e ou des muqueuses, en particulier la muqueuse conjonctivale et buccale. Apr s l'entr e, les organismes prolif rent, traversent les barri res tissulaires et se propagent de mani re h matog ne tous les organes (phase leptospir mique). Au cours de cette p riode d'incubation initiale, les leptospires peuvent tre isol s de la circulation sanguine (Fig. 208-3). Les organismes sont capables de survivre chez l'h te non immunitaire : ils chappent la destruction par le facteur de liaison H, un puissant inhibiteur du syst me du compl ment, leur surface. De plus, les leptospires pathog nes r sistent l'ingestion et la destruction par les neutrophiles, les monocytes et les macrophages. Pendant la phase immunitaire, l' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | apparition d'anticorps co ncide avec la disparition des leptospires du sang. Cependant, les bact ries persistent dans divers organes, notamment le foie, les poumons, les reins, le c ur et le cerveau. Les r sultats de l'autopsie illustrent l'implication de plusieurs syst mes d'organes dans une maladie grave. La pathologie r nale montre la fois des l sions tubulaires aigu s et une n phrite interstitielle. Les l sions tubulaires aigu s voluent dans le temps vers un d me interstitiel et une n crose tubulaire aigu . Une n phrite s v re est observ e chez les patients qui survivent assez longtemps pour la d velopper et semble tre une r ponse secondaire aux l sions pith liales aigu s. La d r gulation signal e de l'expression de plusieurs transporteurs le long du n phron, y compris l' changeur proximal sodium-hydrog ne 3 (NHE3), les aquaporines 1 et 2 (AQP1 et AQP2), la Na+- K+ ATPase et le cotransporteur Na-K-2Cl NKCC2, contribue l' maciation tubulaire du potassium, l'hypokali mie et la polyurie. L'histopathologie du foie montre une n crose focale, des foyers d'inflammation et un colmatage des canalicules biliaires. On ne trouve pas de n crose h patocellulaire g n ralis e. Des p t chies et des h morragies sont observ es dans le c ur, les poumons (Fig. 208-4), les reins (et les surr nales), le pancr as, le foie, le tractus gastro-intestinal (y compris la graisse r trop riton ale, le m sent re et l' piploon), les muscles, la prostate, les testicules et le cerveau (saignement sous-arachno dien). Plusieurs tudes montrent une association entre h morragie et thrombocytop nie. Bien que les m canismes sous-jacents de la thrombocytop nie n'aient pas t lucid s, il semble probable que la consommation de plaquettes joue un r le important. Une coagulopathie de consommation peut survenir, avec des marqueurs lev s d'activation de la coagulation (complexes thrombine-antithrombine, fragments de prothrombine 1 et 2, d-dim re), des marqueurs anticoagulants diminu s (antithrombine, prot ine C) et une activit fibrinolytique d r gul e. La coagulation intravasculaire diss min e (CIVD) a t document e chez des patients de Tha lande et d'Indon sie. Des taux plasmatiques lev s d'E-s lectine soluble et de facteur de von Willebrand chez les patients atteints de leptospirose refl tent l'activation des cellules endoth liales. Les mod les exp rimentaux montrent que les leptospires pathog nes ou prot ines leptospirales sont capables d'activer les cellules endoth liales in vitro et de perturber la fonction de barri re des cellules endoth liales, favorisant la diss mination. Il a t d montr que les plaquettes s'agr gent sur l'endoth lium activ dans le poumon humain, tandis que l'histologie r v le un gonflement des cellules endoth liales activ es mais aucune vascularite ou n crose vidente. Le d p t d'immunoglobulines et de compl ment a t d montr dans le tissu pulmonaire impliqu dans l'h morragie pulmonaire. chelle de temps approximative Semaine 1 Stade aigu Stade convalescent D p risseur convalescent Fi vre de r ponse normale Diminution des titres des taux variables Traitement pr coce Leptospir mie Leptospirurie et immunit Anamnestique Retard e R servoir h te Uv ite ? N phrite interstitielle 2 3 4 mois-ann es P riode d'incubation Inoculation Leptospires pr sents dans le LCR sanguin LCR 1 2 3 4 5 Titres d'anticorps urinaires sanguins Haut Bas N gatif Investigations de laboratoire Culture Phases de s rologie 2 20 jours FIGuRE 208-3 Caract re biphasique de la leptospirose et investigations pertinentes diff rents stades de la maladie. Notez qu'une p riode d'incubation allant jusqu' 1 mois a maintenant t document e. Les chantillons 1 et 2 pour la s rologie sont des chantillons de s rum de phase aigu ; l' chantillon 3 est un chantillon de s rum de phase convalescente qui peut faciliter la d tection d'une r ponse immunitaire retard e ; et les chantillons 4 et 5 sont des chantillons de s rum de suivi qui peuvent fournir des informations pid miologiques, telles que le s rogroupe infectant pr sum . LCR (Liquide C phaloRachidien) (Reproduit tel qu'adapt par PN Levett : Clin Microbiol Rev 14:296, 2001 [de LH Turner : Leptospirose. BMJ 1:231, 1969] avec la permission de l'American Society for Microbiology et du BMJ Publishing Group.) Les esp ces de Leptospira ont une structure typique de paroi cellulaire double membrane abritant une vari t de prot ines associ es la membrane, y compris un nombre anormalement lev de lipoprot ines. La couche de peptidoglycane est situ e proximit de la membrane cytoplasmique. Le lipopolysaccharide (LPS) dans la membrane externe a une structure inhabituelle avec une puissance endotoxique relativement faible. Les leptospires pathog nes contiennent une vari t de g nes codant pour des prot ines impliqu es dans la motilit et dans l'adh sion et l'invasion cellulaire et tissulaire qui repr sentent des facteurs de virulence potentiels. Beaucoup d'entre elles sont des prot |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ines de la membrane externe (OMP) expos es la surface. ce jour, le seul facteur de virulence leptospirale d montr pour satisfaire les postulats mol culaires de Koch est le loa22 codant pour une prot ine expos e en surface avec une fonction inconnue. Cependant, le g ne ne se limite pas aux esp ces pathog nes de Leptospira. L'immunit contre Leptospira d pend de la production d'anticorps circulants contre le LPS sp cifique au s rovar. Il n'est pas clair si d'autres antig nes jouent un r le significatif dans l'immunit humorale protectrice. De plus, l'immunit peut ne pas tre limit e aux r ponses en anticorps ; l'implication des voies d'activation du r cepteur Toll-like 2 (TLR2) et du TLR4 dans le contr le de l'infection a t d montr e, alors que chez les bovins vaccin s, une r ponse immunitaire m diation cellulaire est corr l e la protection. Il est probable que plusieurs prot ines expos es en surface m dient les interactions entre leptospire et cellules h tes, et ces prot ines peuvent repr senter des composants candidats du vaccin. Bien que des tudes sur des mod les animaux aient montr divers degr s d'efficacit du vaccin pour diverses MPO pr sum es associ es la virulence, il n'est pas encore clair si ces prot ines suscitent des niveaux acceptables d'immunit st rilisante. FIGuRE 208-4 H morragie pulmonaire s v re dans la leptospirose. Panneau gauche : Radiographie thoracique. Panneau droit : Apparition grossi re des lobes inf rieurs droits du poumon l'autopsie. Cette patiente, g e de 15 ans et originaire de la ville amazonienne p ruvienne d'Iqitos, est d c d e plusieurs jours apr s sa pr sentation avec une maladie aigu , une jaunisse et une h moptysie. L'h moculture a donn Leptospira interrogans serovar Copenhageni/Icterohaemorrhagiae. (Adapt avec la permission de E. Segura et al : Clin Infect Dis 40:343, 2005. 2005 by the Infectious Diseases Society of America.) 1144 MANIFESTATIONS CLINIQUES Bien que la leptospirose soit une maladie potentiellement mortelle avec des saignements et une d faillance multivisc rale comme caract ristiques cliniques, la majorit des cas sont consid r s comme relativement l gers, se pr sentant comme l'apparition soudaine d'une maladie f brile. La p riode d'incubation est g n ralement de 1 2 semaines, mais varie de 1 30 jours. (La figure 208-3 indique une fourchette l g rement diff rente, mais une p riode d'incubation allant jusqu' 1 mois a maintenant t document e.) La leptospirose est classiquement d crite comme biphasique. La phase leptospir mique aigu est caract ris e par une fi vre d'une dur e de 3 10 jours, au cours de laquelle l'organisme peut tre cultiv partir du sang. Pendant la phase immunitaire, la r solution des sympt mes peut co ncider avec l'apparition d'anticorps, et les leptospires peuvent tre cultiv s partir de l'urine. La distinction entre la premi re et la deuxi me phase n'est pas toujours claire : les cas plus l gers n'incluent pas toujours la deuxi me phase, et la maladie grave peut tre monophasique et fulminante. L'id e que des syndromes cliniques distincts sont associ s des s rogroupes sp cifiques a t r fut e, bien que certains s rovars aient tendance causer une maladie plus grave que d'autres. L g re leptospirose La plupart des patients sont asymptomatiques ou l g rement malades et ne consultent pas de m decin. Des preuves s rologiques d'une infection pass e inapparente sont fr quemment trouv es chez les personnes qui ont t expos es mais qui ne sont pas tomb es malades. La leptospirose symptomatique l g re se pr sente g n ralement comme une maladie pseudo-grippale d'apparition soudaine, avec fi vre, frissons, maux de t te, naus es, vomissements, douleurs abdominales, suffusion conjonctivale (rougeur sans exsudat) et myalgie. Les douleurs musculaires sont intenses et affectent particuli rement les mollets, le dos et l'abdomen. La c phal e est intense, localis e dans la r gion frontale ou r troorbitaire (ressemblant celle de la dengue), et parfois accompagn e de photophobie. Une m ningite aseptique peut tre pr sente et est plus fr quente chez les enfants que chez les adultes. Bien que Leptospira puisse tre cultiv partir du liquide c phalo-rachidien (LCR) dans la phase pr coce, la majorit des cas suivent une volution b nigne en ce qui concerne le syst me nerveux central ; les sympt mes disparaissent en quelques jours mais peuvent persister pendant des semaines. L'examen physique peut inclure l'un des r sultats suivants, dont aucun n'est pathognomonique pour la leptospirose : fi vre, suffusion conjonctivale, injection pharyng e, sensibilit musculaire, lymphad nopathie, ruption cutan e, m ningisme, h patom galie et spl nom galie. S'il est pr sent, l' ruption est souvent transitoire ; elle peut tre maculaire, maculopapulaire, ryth mateuse ou h morragique (p t chiale ou ecchymotique) ; et peut tre diagnostiqu e tort comme tant due un typhus exfoliant ou une infection virale. L'au |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | scultation pulmonaire peut r v ler des craquements et une l g re jaunisse peut tre pr sente. L' volution naturelle de la leptospirose l g re implique g n ralement une r solution spontan e dans les 7 10 jours, mais des sympt mes persistants ont t document s. En l'absence de diagnostic clinique et de traitement antimicrobien, le taux de mortalit dans la leptospirose l g re est faible. Leptospirose s v re Bien que l'apparition d'une leptospirose s v re ne soit pas diff rente de celle d'une leptospirose l g re, la maladie s v re est souvent rapidement volutive et est associ e un taux de l talit allant de 1 50 %. Des taux de mortalit plus lev s sont associ s un ge >40 ans, une alt ration de l' tat mental, une insuffisance r nale aigu , une insuffisance respiratoire, une hypotension et des arythmies. La pr sentation classique, souvent appel e syndrome de Weil, englobe la triade des h morragies, de la jaunisse et des l sions r nales aigu s. Les patients meurent d'un choc septique avec une d faillance multivisc rale et/ou des complications h morragiques graves qui impliquent le plus souvent les poumons (h morragie pulmonaire), le tractus gastro-intestinal (m l na, h moptysie), le tractus urog nital (h maturie) et la peau (p t chies, ecchymose et saignement des sites de ponction veineuse). L'h morragie pulmonaire (avec ou sans jaunisse) est maintenant reconnue comme un probl me de sant publique r pandu, pr sentant une toux, des douleurs thoraciques, une d tresse respiratoire et une h moptysie qui peuvent ne pas tre apparentes jusqu' ce que les patients soient intub s. La jaunisse survient chez 5 10 % de tous les patients atteints de leptospirose ; elle peut tre profonde et donner un pl tre orange la peau, mais n'est g n ralement pas associ e une n crose h patique fulminante. L'examen physique peut r v ler une hypertrophie et une sensibilit du foie. Les l sions r nales aigu s sont courantes dans les maladies graves, se pr sentant apr s plusieurs jours de maladie, et peuvent tre non oliguriques ou oliguriques. Les anomalies lectrolytiques typiques comprennent l'hypokali mie et l'hyponatr mie. La perte de magn sium dans l'urine est uniquement associ e la n phropathie leptospirale. L'hypotension est associ e une n crose tubulaire aigu , une oligurie ou une anurie, n cessitant une r animation liquidienne et parfois un traitement vasopresseur. L'h modialyse peut sauver des vies, la fonction r nale revenant g n ralement la normale chez les survivants. D'autres syndromes comprennent la pancr atite (n crosante), la chol cystite, l'atteinte des muscles squelettiques, la rhabdomyolyse (avec des taux s riques de cr atine kinase mod r ment lev s) et les manifestations neurologiques, y compris la m ningite aseptique. L'atteinte cardiaque se refl te g n ralement sur l' lectrocardiogramme sous forme de changements non sp cifiques de l'onde ST et de l'onde T. Les anomalies de repolarisation et les arythmies sont consid r es comme des facteurs de mauvais pronostic. Une myocardite a t d crite. Les complications h matologiques rares comprennent l'h molyse, le purpura thrombocytop nique thrombotique et le syndrome h molytique-ur mique. Les sympt mes long terme suite une leptospirose s v re comprennent la fatigue, la myalgie, le malaise et les maux de t te et peuvent persister pendant des ann es. L'uv ite auto-immune, une maladie potentiellement chronique, est une s quelle reconnue de la leptospirose. Le diagnostic clinique de la leptospirose doit tre bas sur des ant c dents d'exposition appropri s combin s l'une des manifestations prot iques de la maladie. Les voyageurs de retour de zones end miques ont g n ralement des ant c dents d'activit s r cr atives en eau douce ou d'autres contacts muqueux ou percutan s avec des eaux de surface ou des sols contamin s. Pour les non voyageurs, le contact avec l'eau des fins r cr atives et les risques professionnels impliquant un contact direct ou indirect avec les animaux doivent tre explor s (voir pid miologie ci-dessus). Bien que les r sultats biochimiques, h matologiques et d'analyse d'urine dans la leptospirose aigu ne soient pas sp cifiques, certains mod les peuvent sugg rer le diagnostic. Les r sultats de laboratoire montrent g n ralement des signes d'une infection bact rienne, y compris une leucocytose avec un d calage gauche et des marqueurs d'inflammation lev s (taux de prot ine C-r active et taux de s dimentation rythrocytaire). La thrombocytop nie (num ration plaquettaire 100 109/L) est fr quente et est associ e des saignements et une insuffisance r nale. En cas de maladie grave, des signes d'activation de la coagulation peuvent tre pr sents, allant d'anomalies limites un trouble grave compatible avec le DIC tel que d fini par des crit res internationaux. Les reins sont invariablement impliqu s dans la leptospirose. Les r sultats connexes vont des changements dans les s d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iments urinaires (leucocytes, rythrocytes et coul es hyalines ou granulaires) et de la prot inurie l g re dans la maladie l g re l'insuffisance r nale et l'azot mie dans la leptospirose s v re. L'insuffisance r nale hypokali mique non oligurique (voir Manifestations cliniques ci-dessus) est caract ristique de la leptospirose pr coce. Les taux s riques de bilirubine peuvent tre lev s, tandis que les augmentations des taux d'aminotransf rase et de phosphatase alcaline sont g n ralement mod r es. Bien que les sympt mes cliniques de la pancr atite ne soient pas fr quents, les taux d'amylase sont souvent lev s. Lorsque des sympt mes de m ningite aseptique se d veloppent, l'examen du LCR montre une pl ocytose pouvant aller de quelques cellules >1000 cellules/ L, avec une pr dominance de cellules polymorphonucl aires. La concentration en prot ines dans le LCR peut tre lev e ; les taux de glucose dans le LCR sont normaux. Dans la leptospirose s v re, les anomalies radiographiques pulmonaires sont plus fr quentes que pr vu sur la base de l'examen physique (Fig. 208-4). La constatation radiographique la plus courante est un sch ma alv olaire bilat ral in gal qui correspond une h morragie alv olaire dispers e. Ces anomalies affectent principalement les lobes inf rieurs. Les autres r sultats comprennent des densit s bas es sur la pl vre (repr sentant les zones d'h morragie) et une att nuation diffuse du verre d poli typique du syndrome de d tresse respiratoire aigu (SDRA). Un diagnostic d finitif de leptospirose est bas sur l'isolement de l'organisme du patient, sur un r sultat positif dans la r action en cha ne par polym rase (PCR), ou sur la s roconversion ou une augmentation du titre d'anticorps. Dans les cas pr sentant des preuves cliniques solides d'infection, un titre d'anticorps unique de 1:200 1:800 (selon que le cas se produit dans une zone faible ou hautement end mique) dans le test d'agglutination microscopique (MAT) est n cessaire. De pr f rence, une augmentation de quatre fois ou plus du titre est d tect e entre les chantillons de s rum en phase aigu et en phase de convalescence. Les anticorps n'atteignent g n ralement pas les niveaux d tectables avant la deuxi me semaine de la maladie. La r ponse en anticorps peut tre affect e par un traitement pr coce avec des antibiotiques. Le MAT, qui utilise une batterie de souches de leptospire vivantes, et le dosage immuno-enzymatique (ELISA), qui utilise un antig ne r action large, sont les proc dures s rologiques standard. Le MAT est g n ralement disponible uniquement dans les laboratoires sp cialis s et est utilis pour la d termination du titre d'anticorps et pour l'identification provisoire du s rogroupe leptospiral impliqu et, lorsque des informations pid miologiques de base sont disponibles, du s rovar putatif. Ce point souligne l'importance de tester des antig nes repr sentatifs des s rovars pr valents dans la zone g ographique particuli re. Cependant, des r actions crois es se produisent fr quemment et, par cons quent, l'identification d finitive du s rovar ou du s rogroupe infectant n'est pas possible sans isolement de l'organisme responsable. Parce que le test s rologique manque de sensibilit dans la phase aigu pr coce de la maladie (jusqu'au jour 5), il ne peut pas tre utilis comme base pour une d cision opportune quant l'opportunit de commencer le traitement. En plus du MAT et de l'ELISA, divers tests rapides valeur diagnostique ont t d velopp s, et certains d'entre eux sont disponibles dans le commerce. Ces tests rapides appliquent principalement l' coulement lat ral, l'agglutination (latex) ou la m thodologie ELISA et sont raisonnablement sensibles et sp cifiques, bien que les r sultats rapport s dans la litt rature varient, probablement en raison de diff rences dans l'interpr tation des tests, des risques de (re)exposition, de la distribution des s rovars et de l'utilisation de panels de s rum biais s. Ces m thodes ne n cessitent pas d'installations de culture ou de TAPIS et sont utiles dans les contextes qui manquent d'une infrastructure m dicale solide. Les m thodologies PCR, notamment la PCR en temps r el, sont devenues de plus en plus largement mises en uvre. Par rapport la s rologie, la PCR offre un grand avantage : la capacit de confirmer le diagnostic de leptospirose avec une grande pr cision pendant les 5 premiers jours de la maladie. Le diagnostic diff rentiel de la leptospirose est large, refl tant les diverses pr sentations cliniques de la maladie. Bien que la transmission de la leptospirose soit plus fr quente dans les r gions tropicales et subtropicales, l'absence d'ant c dents de voyage n'exclut pas le diagnostic. Lorsque la fi vre, les maux de t te et la myalgie pr dominent, la grippe et d'autres infections virales courantes et moins courantes (par exemple, la dengue et le chikungunya) doivent tre envisag es. Le paludisme, la fi vre typho de, l'ehrlichiose, l'h patite viral |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e et l'infection aigu par le VIH peuvent imiter les premiers stades de la leptospirose et sont importants reconna tre. Les maladies Rickettsiales, les infections hantavirus (fi vre h morragique avec syndrome r nal ou syndrome cardiopulmonaire hantavirus) et la dengue partagent des caract ristiques pid miologiques et cliniques avec la leptospirose. Des infections fatales ont t rapport es. Dans ce contexte, il est conseill d'effectuer des tests s rologiques pour d tecter les hantavirus, les rickettsies et le virus de la dengue en cas de suspicion de leptospirose. Lorsque des saignements sont d tect s, la dengue h morragique et d'autres fi vres h morragiques virales, y compris l'infection hantavirus, la fi vre jaune, la fi vre de la vall e du Rift, les infections filovirus et la fi vre de Lassa, doivent tre envisag es. La leptospirose s v re doit tre trait e par la p nicilline IV (Tableau 208-1) d s que le diagnostic est envisag . Les leptospires sont tr s sensibles un large ventail d'antibiotiques, et une intervention pr coce peut pr venir le d veloppement d'une d faillance majeure du syst me organique ou en att nuer la gravit . Bien que les tudes soutenant l'antibioth rapie aient produit des r sultats contradictoires, les essais cliniques sont difficiles r aliser dans des contextes o les patients se pr sentent fr quemment pour des soins m dicaux avec des stades avanc s de la maladie. Les antibiotiques sont moins susceptibles de b n ficier aux patients chez lesquels des l sions organiques se sont d j produites. Deux tudes randomis es en ouvert comparant la p nicilline la c fotaxime parent rale, la ceftriaxone parent rale et la doxycycline n'ont montr aucune diff rence significative entre les antibiotiques en ce qui concerne les complications et le risque de mortalit . Ainsi, la ceftriaxone, le c fotaxime ou la doxycycline est une alternative satisfaisante la p nicilline pour le traitement de la leptospirose s v re. Dans les cas b nins, un traitement oral par la doxycycline, l'azithromycine, l'ampicilline ou l'amoxicilline est recommand . Dans les r gions o les maladies rickettsiques sont coend miques, la doxycycline ou l'azithromycine est le m dicament de choix. Dans de rares cas, une r action de Jarisch-Herxheimer se d veloppe dans les heures suivant le d but du traitement antimicrobien. Leptospirose mod r e/s v re P nicilline (1,5 million d'unit s IV ou IM toutes les 6 heures) ou Ceftriaxone (2 g/j IV) ou Cefotaxime (1 g IV toutes les 6 heures) ou Doxycycline (dose de charge de 200 mg IV, aTous les sch mas th rapeutiques sont administr s pendant 7 jours. bLa doxycycline ne doit pas tre administr e aux femmes enceintes ou aux enfants. c L'efficacit de la prophylaxie par doxycycline dans les contextes end miques ou pid miques reste incertaine. Des exp riences sur des mod les animaux et un mod le de rentabilit indiquent que l'azithromycine pr sente un certain nombre de caract ristiques qui peuvent la rendre efficace dans le traitement et la prophylaxie. Des soins de soutien agressifs pour la leptospirose sont essentiels et peuvent sauver des vies. Les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal non oligurique n cessitent une r animation liquide et lectrolytique agressive pour pr venir la d shydratation et la pr cipitation de l'insuffisance r nale oligurique. Une dialyse p riton ale ou une h modialyse doit tre fournie aux patients pr sentant une insuffisance r nale oligurique. Il a t d montr que l'initiation rapide de l'h modialyse r duit le risque de mortalit et n'est g n ralement n cessaire que pour de courtes p riodes. Les patients atteints d'h morragie pulmonaire peuvent avoir une observance pulmonaire r duite (comme dans le SDRA) et peuvent b n ficier d'une ventilation m canique avec de faibles volumes de mar e pour viter des pressions de ventilation lev es. Les preuves sont contradictoires pour l'utilisation des glucocortico des et de la desmopressine comme traitement d'appoint pour l'atteinte pulmonaire associ e une leptospirose s v re. La plupart des patients atteints de leptospirose se r tablissent. Cependant, des sympt mes post-leptospirose, principalement de nature d pressive, peuvent survenir et persister pendant des ann es apr s la maladie aigu . Les taux de mortalit sont les plus lev s chez les patients g s et ceux qui ont une maladie grave (h morragie pulmonaire, syndrome de Weil). La leptospirose pendant la grossesse est associ e des taux lev s de mortalit f tale. Le suivi long terme des patients atteints d'insuffisance r nale et de dysfonctionnement h patique a document une bonne r cup ration de la fonction r nale et h patique. Les personnes susceptibles d' tre expos es Leptospira en raison de leur profession ou de leur participation des activit s r cr atives en eau douce doivent tre inform es des risques. Les mesures de contr le de la leptospirose comprennent l' vitement de l'exposition l'urine et aux t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | issus d'animaux infect s gr ce des lunettes, des chaussures et d'autres quipements de protection appropri s. Des strat gies cibl es de contr le des rongeurs pourraient tre envisag es. Des vaccins pour les animaux d' levage et de compagnie sont disponibles, et leur utilisation doit tre encourag e. Le vaccin v t rinaire utilis dans une zone donn e doit contenir les s rovars connus pour tre pr sents dans cette zone. Malheureusement, certains animaux vaccin s excr tent encore des leptospires dans leur urine. La vaccination des humains contre un s rovar sp cifique r pandu dans une r gion a t entreprise dans certains pays europ ens et asiatiques et s'est r v l e efficace. Bien qu'un essai grande chelle du vaccin chez l'homme ait t rapport Cuba, aucune conclusion ne peut tre tir e sur l'efficacit et les effets ind sirables en raison de d tails insuffisants sur la conception de l' tude. L'efficacit de la chimioprophylaxie par la doxycycline (200 mg une fois par semaine) ou l'azithromycine (chez les femmes enceintes et les enfants) est contest e, mais une administration cibl e avant et apr s l'exposition est indiqu e dans les cas d'exposition court terme bien d finie (Tableau 208-1). 1146 Fi vre r currente Alan G. Barbour La fi vre r currente est caus e par une infection par l'une des nombreuses esp ces de spiroch tes Borrelia. Les m decins de la Gr ce antique distinguaient la fi vre r currente des autres troubles f briles par sa pr sentation clinique caract ristique : deux pisodes de fi vre ou plus s par s par des p riodes de bien- tre variables. Au XIXe si cle, la fi vre r currente a t l'une des premi res maladies tre associ e un microbe sp cifique en raison de sa d couverte en laboratoire caract ristique : la pr sence d'un grand nombre de spiroch tes du genre Borrelia dans le sang. L'h te r pond par une inflammation syst mique qui se traduit par une maladie allant d'un syndrome de flulike une septic mie. D'autres manifestations sont les cons quences de l'atteinte du syst me nerveux central (SNC) et de la coagulopathie. La variation antig nique des prot ines de surface des spiroch tes explique l' volution r currente de l'infection. L'immunit acquise suit le d veloppement en s rie d'anticorps contre chacun des diff rents variants apparaissant au cours d'une infection. Le traitement par antibiotiques entra ne une gu rison rapide, mais au risque d'une r action de Jarisch-Herxheimer mod r e s v re. au XXe si cle et se produit actuellement dans le nord-est L'Afrique. l'heure actuelle, cependant, la plupart des cas de fi vre r currente sont d'origine tique. Les cas sporadiques et les petites pid mies sont r partis de mani re cibl e sur la plupart des continents, l'Afrique tant la plus touch e. En Am rique du Nord, la majorit des cas de fi vre r currente ont t signal s dans l'ouest des tats-Unis et au Canada. N anmoins, la d couverte r cente qu'une autre esp ce du groupe de la fi vre r currente provoque une maladie humaine dans la m me r partition g ographique que la maladie de Lyme (chap. 210) confond les distinctions pid miologiques entre les deux principaux types d'infection Borrelia. Des filaments microscopiques fins et enroul s qui nagent dans un sens puis s'enroulent avant de se diriger dans un autre ont t observ s pour la premi re fois dans le sang de patients atteints de fi vre r currente dans les ann es 1880 (www.youtube .com/watch ?v=VxDPV2lBd9U). Ces microbes ont t class s comme spiroch tes et regroup s en plusieurs esp ces du genre Borrelia. Ce n'est que dans les ann es 1960 que les organismes ont t isol s en culture pure. Le milieu de culture r volutionnaire et ses d riv s sont riches en ingr dients, allant de simples (par exemple, acides amin s et N-ac tylglucosamine) plus complexes (par exemple, hydrolysats de s rum et de prot ines). La capacit biosynth tique limit e des cellules Borrelia est expliqu e par une teneur en g nome quart de celle d'Escherichia coli. Comme les autres spiroch tes, les cellules Borrelia en forme d'h lice ont deux membranes, dont l'ext rieur est plus l che que chez d'autres bact ries double membrane, comme E. coli. En cons quence, les organismes fixes dont les membranes sont endommag es peuvent assumer une vari t de morphologies dans les frottis et les pr parations histologiques. Les flagelles des spiroch tes passent entre les deux membranes et ne sont pas la surface des cellules. Bien que techniquement gram-n gatives dans leurs propri t s de coloration, les cellules Borrelia de 10 20 m de long, d'un diam tre de 0,1 0,2 m, sont trop troites pour tre vues par microscopie en champ clair d' chantillons color s au Gram. Les diff rentes esp ces de Borrelia qui provoquent la fi vre r currente ont des distributions g ographiques restreintes (Tableau 209-1). L'exception est Borrelia recurrentis, qui est galement la seule esp ce transmise par le pou. La fi vre r currente transmise par les po |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ux (LBRF) est g n ralement acquise partir d'un pou du corps (Pediculus humanus corporis), les humains servant de r servoir. L'acquisition ne se produit pas partir de la piq re elle-m me, mais soit en frottant les excr ments de l'insecte dans le site de la piq re avec les doigts en r ponse une irritation ou une inoculation des excr ments dans la conjonctive ou une plaie ouverte. Bien que la transmission du LBRF soit actuellement limit e l' thiopie et aux pays voisins, la maladie a eu une distribution mondiale dans le pass , et ce potentiel demeure. Des pid mies avec des milliers de cas de LBRF peuvent survenir dans des circonstances de famine, de catastrophe naturelle, de migration de r fugi s et de guerre. Toutes les autres esp ces connues d'agents de fi vre r currente sont transmises par les tiques - dans la plupart des cas, par des tiques molles du genre Ornithodoros (Fig. 209-1). La fi vre r currente transmise par les tiques (TBRF) est pr sente sur la plupart des continents, mais est absente ou rare dans les environnements tropicaux, peu d sertiques, arctiques ou alpins. Pour la plupart des esp ces, les r servoirs d'infection sont des mammif res de petite moyenne taille, g n ralement des rongeurs, mais parfois des porcs et d'autres animaux domestiques vivant dans ou autour des habitats humains. Cependant, une esp ce, Borrelia duttonii en Afrique subsaharienne, est largement maintenue par la transmission des tiques entre les h tes humains. En Am rique du Nord, le TBRF se produit sous forme de cas uniques ou de petits groupes de cas par exposition transitoire de personnes des b timents infest s ou des grottes dans des zones moins peupl es o les r servoirs rongeurs ont des nids. Les deux principales esp ces de Borrelia impliqu es en Am rique du Nord sont Borrelia hermsii (dans l'ouest montagneux) et Borrelia turicatae (dans les r gions du sud-ouest et du centre-sud). Les vecteurs de tiques molles ne se nourrissent g n ralement pas plus de 30 minutes, g n ralement sans tre remarqu s, pendant que la victime dort. La transmission transovarienne d'une g n ration de tiques l'autre signifie que le risque d'infection peut persister dans une zone longtemps apr s l' radication des r servoirs de mammif res incrimin s. Un agent pathog ne nouvellement reconnu, Borrelia miyamotoi, appartient au clade des esp ces fi vre r currente, mais il est transmis l'homme par d'autres mammif res par des tiques dures (par exemple, Ixodes scapularis dans l'est des tats-Unis) qui transmettent galement la maladie de Lyme, la bab siose, l'anaplasmose, l'ehrlichiose et l'enc phalite arbovirale. B. miyamotoi s'acquiert par des activit s de plein air et par le contact avec des tiques dans les zones bois es et arbustives pendant les loisirs, le travail ou les activit s autour de la maison. Dans les zones o B. miyamotoi et Borrelia burgdorferi coexistent, la pr valence des anticorps contre le premier est d'environ un tiers de celle contre le second. Contrairement aux spiroch tes LBRF, les spiroch tes TBRF p n trent dans le corps dans la salive de la tique au d but de l'alimentation. partir d'un inoculum de quelques cellules, les spiroch tes prolif rent dans le sang, doublant toutes les 6 h pour atteindre 106 107/ml ou plus. Les esp ces Borrelia sont des agents pathog nes extracellulaires ; leurs TABLEAU 209-1 RELAPsIng FEvER BORRELIA SPECIES, par gEOgRAPHIC REgIOn, vECTOR, ET PRIMARy REsERvOIR aBien que la transmission soit actuellement limit e l' thiopie et aux pays adjacents, l'infection B. recurrentis a eu une distribution mondiale dans le pass , et ce potentiel reste. FiguRE 209-1 Tiques molles Ornithodoros turicata de diff rents ges. la pr sence l'int rieur des cellules repr sente probablement une impasse pour les bact ries apr s la phagocytose. La liaison des spiroch tes aux rythrocytes entra ne une agr gation des globules rouges, leur s questration dans la rate et le foie, ainsi qu'une h patospl nom galie et une an mie. Un trouble h morragique est probablement la cons quence d'une thrombocytop nie, d'une alt ration de la production h patique de facteurs de coagulation et/ou d'un blocage des petits vaisseaux par des agr gats de spiroch tes, d' rythrocytes et de plaquettes. Certaines esp ces sont neurotropes et p n trent fr quemment dans le cerveau, o elles sont relativement l'abri de l'immunit de l'h te. Les spiroch tes fi vre r currente peuvent traverser la barri re materno-f tale et provoquer des l sions placentaires et une inflammation, entra nant un retard de croissance intra-ut rin et une infection cong nitale. Bien que les esp ces Borrelia n'aient pas d'exotoxines puissantes ou d'endotoxine lipopolysaccharidique, elles ont d'abondantes lipoprot ines associ es la membrane dont la reconnaissance et la liaison par les r cepteurs de type Toll sur les cellules h tes peuvent conduire un processus pro-inflammatoire similaire celui de l'endotox mie, avec d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es l vations des concentrations du facteur de n crose tumorale , de l'interleukine 6 et de l'interleukine 8. Les anticorps IgM sp cifiques de la lipoprot ine de surface d finissant le s rotype apparaissent apr s quelques jours d'infection et atteignent rapidement une concentration qui provoque la lyse des bact ries dans le sang par action bact ricide directe ou opsonisation. La lib ration de grandes quantit s de lipoprot ines et d'autres produits bact riens par des bact ries mourantes provoque une crise , au cours de laquelle il peut y avoir une augmentation de la temp rature, une hypotension et d'autres signes de choc. Un ph nom ne similaire survenant chez certains patients peu apr s le d but du traitement antibiotique se caract rise par l'aggravation brutale de la maladie, appel e r action de Jarisch-Herxheimer (RJH). La fi vre r currente se manifeste par l'apparition soudaine de la fi vre. Les p riodes f briles sont ponctu es par des p riodes f briles interm diaires de quelques jours ; ce sch ma se produit au moins deux fois. La temp rature du patient est 39 C et peut atteindre 43 C. Le premier pisode f brile se termine souvent par une crise d'une dur e d'environ15 30 minutes et se compose de rigueurs, d'une l vation suppl mentaire de la temp rature et d'une augmentation du pouls et de la pression art rielle. La phase de crise est suivie d'une diaphor se abondante, d'une baisse de temp rature et d'une hypotension, qui persistent g n ralement pendant plusieurs heures. Dans la LBRF, le premier pisode de fi vre est ininterrompu pendant 3 6 jours ; il est g n ralement suivi d'un seul pisode plus l ger. Dans TBRF, plusieurs p riodes f briles durent 1 3 jours chacune. Dans les deux formes, l'intervalle entre les fi vres varie de 4 14 jours, parfois avec des sympt mes de malaise et de fatigue. Les sympt mes qui accompagnent les fi vres sont g n ralement non sp cifiques. Des maux de t te, une raideur du cou, une arthralgie, une myalgie et des naus es peuvent accompagner le premier pisode f brile et les pisodes suivants. Une hypertrophie de la rate et du foie provoque des douleurs abdominales. Une toux non productive est fr quente pendant la LBRF et - en combinaison avec de la fi vre et des myalgies - peut sugg rer une grippe. Le syndrome de d tresse respiratoire aigu peut survenir pendant le TBRF. l'examen physique, le patient peut tre d lirant ou apathique. Il peut y avoir des poux dans les v tements du patient ou des signes de piq res d'insectes. Dans les r gions infect es par B. miyamotoi, une tique dure peut tre incrust e dans la peau. L' pistaxis, les p t chies et les ecchymoses sont fr quents pendant la LBRF mais pas dans la TBRF. La spl nom galie ou la sensibilit de la rate est fr quente dans les deux formes de fi vre r currente. La majorit des patients atteints de LBRF et ~10 % des patients atteints de TBRF pr sentent une h patom galie discernable. Les r sultats neurologiques localis s sont plus fr quents dans la TBRF que dans la LBRF. En Am rique du Nord, l'infection B. turicatae pr sente des manifestations neurologiques plus souvent que l'infection B. hermsii. La m ningo-enc phalite peut entra ner une h mipl gie ou une aphasie r siduelle. Une my lite et une radiculopathie peuvent se d velopper. La paralysie et la surdit unilat rales ou bilat rales de Bell dues une atteinte du nerf cr nien sev-1147 ou du huiti me nerf cr nien sont les formes les plus courantes de n vrite cr nienne et sont g n ralement pr sentes dans le deuxi me ou le troisi me pisode f brile, et non dans le premier. La d ficience visuelle due une iridocyclite ou une panophtalmie unilat rale ou bilat rale peut tre permanente. Dans la LBRF, les manifestations neurologiques telles qu'une alt ration de l' tat mental ou une raideur du cou sont consid r es comme secondaires la spiroch t mie et l'inflammation syst mique plut t qu' une invasion directe du syst me nerveux. La myocardite semble tre fr quente dans les deux formes de fi vre r currente et est responsable de certains d c s. Le plus souvent, la myocardite est mise en vidence par un galop sur l'auscultation cardiaque, un intervalle QTc prolong et une cardiom galie et un d me pulmonaire sur la radiographie thoracique. Les tudes de laboratoire g n rales ne sont pas sp cifiques. L'an mie normocytaire l g re mod r e est fr quente, mais l'h molyse franche et l'h moglobinurie ne se d veloppent pas. Le nombre de leucocytes est g n ralement dans la plage normale ou l g rement lev , et la leucop nie peut survenir pendant la crise. Le nombre de plaquettes peut tomber en dessous de 50 000/ L. Des preuves biologiques d'h patite peuvent tre trouv es, avec des concentrations s riques lev es de bilirubine non conjugu e et d'aminotransf rases ; les temps de prothrombine et de thromboplastine partielle peuvent tre mod r ment prolong s. L'analyse du liquide c phalorachidien (LCR) est indiqu e en cas de suspicion de fi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vre r currente avec des signes de m ningite ou de m ningo-enc phalite. La pr sence d'une pl ocytose mononucl aire et de taux de prot ines l g rement mod r ment lev s justifie un traitement antibiotique intraveineux dans le TBRF. Les manifestations et l' volution de l'infection B. miyamotoi restent incompl tement caract ris es, mais les rapports ce jour indiquent que le signe le plus souvent signal par les patients lors de la pr sentation est une fi vre sans sympt mes respiratoires commen ant 1 2 semaines apr s une piq re de tique et se reproduisant une ou deux fois dans certains cas. Une m ningo-enc phalite avec spiroch tes dans le LCR a t document e chez un adulte immunod ficient. La fi vre r currente doit tre envisag e chez un patient pr sentant le sch ma f brile caract ristique et des ant c dents d'exposition r cente, c'est- -dire dans les 1 2 semaines pr c dant l'apparition de la maladie, aux poux du corps ou aux tiques corps mou dans des zones g ographiques pr sentant une transmission actuelle ou pass e document e. En raison de la long vit des tiques et de la transmission transovarienne de l'agent pathog ne chez les tiques, un cas de fi vre r currente peut tre diagnostiqu plusieurs ann es apr s le dernier cas signal dans cette r gion. Le socle du diagnostic en laboratoire reste le m me depuis un si cle : la d tection directe des spiroch tes par microscopie du sang. Les num rations diff rentielles manuelles des globules blancs par coloration de Wright ou de Giemsa r v lent g n ralement des spiroch tes dans des frottis sanguins minces si leur concentration est 105/mL et que plusieurs champs d'immersion dans l'huile sont examin s (Fig. 209-2). Le moment pr f r pour obtenir un chantillon de sang est entre l'apparition de la fi vre et son pic. Des concentrations plus faibles de spiroch tes peuvent tre r v l es par un frottis sanguin pais qui est soit directement color l'acridine orange, puis examin par microscopie fluorescence, soit trait avec de l'acide ac tique 0,5 % avant la coloration de Giemsa ou de Wright. Une alternative un frottis sanguin fixe est un montage humide de sang anticoagul m lang une solution saline et examin par microscopie contraste de phase ou fond noir pour rechercher des spiroch tes mobiles. La r action en cha ne de la polym rase (PCR) et des proc dures similaires d'amplification de l'ADN sont de plus en plus utilis es pour l'examen d'un extrait de sang. La PCR peut r v ler des spiroch tes entre les pisodes f briles, car il existe d j des variantes d' chappement dans la population lorsque la premi re vague de bact ries est neutralis e. La culture de sang ou de LCR dans un milieu de bouillon Barbour-Stoenner-Kelly est une option pour l'isolement des esp ces Borrelia, l'exception de B. miyamotoi, qui est non cultivable ou mal cultivable. Cependant, peu de laboratoires offrent ce service. Une alternative pour les esp ces Borrelia transmises par les tiques, y compris B. miyamotoi, consiste inoculer du sang ou du LCR des souris immunod ficientes et examiner le sang de l'animal apr s quelques jours. Les options de confirmation s rologique de l'infection sont limit es. La plupart des tests disponibles dans le commerce ou dans les laboratoires de r f rence sont bas s sur des cellules enti res d'une seule esp ce Borrelia. Ces tests peuvent ne pas d tecter les antig nes variants majeurs auxquels le patient r pond principalement ou peuvent donner des r sultats faussement positifs en raison d'anticorps dirig s contre des antig nes r action crois e de bact ries apparent es, y compris B. burgdorferi. Le LIVRE le FIGuRE 209-2 Photomicrographie du spiroch te de fi vre r currente transmise par les tiques (Borrelia turicatae) dans un frottis sanguin mince color par Wright-Giemsa. La figure comprend un leucocyte polymorphonucl aire et deux plaquettes. de nouveaux dosages prometteurs en cours de d veloppement sont bas s sur des antig nes recombinants tels que GlpQ, un antig ne prot ique de toutes les esp ces Borrelia fi vre r currente (y compris B. miyamotoi) mais pas d'aucune esp ce de maladie de Lyme. Selon les ant c dents d'exposition r sidentielle, professionnelle, de voyage et r cr ative du patient, le diagnostic diff rentiel de fi vre r currente comprend une ou plusieurs des infections suivantes qui pr sentent une p riodicit dans le sch ma f brile ou une p riode f brile unique prolong e avec des sympt mes constitutionnels non sp cifiques : fi vre tiques du Colorado (qui, avec la dengue, peut avoir une volution f brile dos de selle ), fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses et autres rickettsioses, ehrlichiose, anaplasmose, infection arbovirus transmise par les tiques et bab siose en Am rique du Nord, en Europe, en Russie et en Asie du Nord-Est. Ailleurs dans les Am riques et en Asie et dans la majeure partie de l'Afrique, le paludisme, la fi vre typho de, le typhus et d'autres rickettsio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ses, la dengue, la brucellose et la leptospirose peuvent galement tre envisag s. Selon la zone g ographique et les types d'exposition, le paludisme, le typhus transmis par les poux, la fi vre typho de ou la maladie de Lyme peuvent compliquer la fi vre r currente. Les p nicillines et les t tracyclines sont les antibiotiques de choix pour la fi vre r currente depuis plusieurs d cennies. L' rythromycine est un deuxi me choix de longue date. Il n'y a aucune preuve de r sistance acquise ces antibiotiques. Les esp ces Borrelia sont galement sensibles la plupart des c phalosporines et au chloramph nicol, mais il y a moins d'exp rience clinique avec ces m dicaments. Les Borreliae sont relativement r sistants la rifampicine, aux sulfonamides, aux fluoroquinolones et aux aminoglycosides. Les spiroch tes ne sont plus d tectables dans le sang quelques heures apr s la premi re dose d'un antibiotique efficace. Une dose unique d'antibiotique est g n ralement suffisante pour le traitement de la LBRF (Fig. 209-3). Le taux de r cidive apr s traitement antibiotique est 5%. Pour les adultes, une dose unique de t tracycline orale (500 mg), de doxycycline orale (200 mg) ou de p nicilline G proca ne intramusculaire (400 000 800 000 unit s) est efficace. Les doses correspondantes pour les enfants sont la t tracycline orale 12,5 mg/kg, la doxycycline orale 5 mg/kg et la p nicilline G proca ne intramusculaire 200 000-400 000 unit s. Th rapie orale Th rapie dose unique Ceftriaxone intraveineuse 2 g qd ou Na p nicilline G, 5 millions U q6h pendant 14 jours Premier choix Premier choixM ningite/enc phalite Fi vre r currente transmise par les tiques Fi vre r currente transmise par les poux ge 9 ans, non enceinte : ge 9 ans, non enceinte : doxcycline, 100 mg deux fois par jour doxycycline 200 mg par voie orale ou ge <9 ans : rythromycine, t tracycline 500 mg par voie orale ou 12,5 mg/kg par jour 250 500 mg IV Deuxi me choix ge <9 ans : rythromycine ge 9 ans, non enceinte : 12,5 mg/kg t tracycline par voie orale 500 mg qid Deuxi me choix Troisi me choix P nicilline G proca ne IM ge 9 ans : rythromycine, 800 000 U adultes 500 mg qid 200 000-400 000 U enfants Dur e : 10 jours Troisi me choix ge 9 ans : rythromycine 500 mg voie orale Algorithme FIGuRE 209-3 pour le traitement de la fi vre r currente. Si l'on ne sait pas si le patient a une fi vre r currente transmise par les tiques ou les poux, le patient doit tre trait pour la forme transmise par les tiques. La ligne en pointill s indique que l'invasion du syst me nerveux central dans la fi vre r currente transmise par les poux est rare. Lorsqu'un patient adulte est stupide ou naus eux, la dose intraveineuse est de 250 500 mg. La t tracycline est contre-indiqu e chez les femmes enceintes et allaitantes et chez les enfants <9 ans ; pour les personnes de ces groupes qui sont allergiques la p nicilline, l' rythromycine orale (500 mg pour les adultes et 12,5 mg/kg pour les enfants) est une alternative. La t tracycline est l g rement sup rieure la p nicilline G en termes de temps jusqu' la clairance de la fi vre et de taux de rechute. Les rapports anecdotiques accumul s sur le traitement par TBRF indiquent un taux de r cidive 20 % apr s un traitement dose unique. Ce taux lev de r cidive est vraisemblablement d la plus grande propension des esp ces transmises par les tiques que de B. recurrentis envahir le SNC, partir duquel elles peuvent r investir la circulation sanguine apr s la baisse des taux d'antibiotiques. En cons quence, plusieurs doses d'antibiotiques sont recommand es. Le traitement pr f r pour les adultes est une cure de 10 jours de t tracycline (500 mg ou 12,5 mg/kg par voie orale toutes les 6 h) ou de doxycycline (100 mg deux fois par jour). Lorsque les t tracyclines sont contre-indiqu es, l'alternative est l' rythromycine (500 mg ou 12,5 mg/kg par voie orale toutes les 6 h) pendant 10 jours. Si un antibiotique -lactame est administr , il doit tre administr par voie intraveineuse plut t que par voie orale, en particulier si une atteinte du SNC est confirm e ou suspect e. Pour les adultes, le sch ma th rapeutique est la p nicilline G (5 millions d'unit s IV toutes les 6 h) ou la ceftriaxone (2 g IV par jour) pendant 10 14 jours. L'exp rience du traitement de l'infection B. miyamotoi est limit e, mais cet organisme pr sente probablement les m mes susceptibilit s aux antibiotiques que les autres esp ces de Borrelia. Jusqu' ce que l'on en sache plus sur l'efficacit du traitement, le traitement de l'infection B. miyamotoi peut suivre les directives pour la maladie de Lyme, y compris le traitement parent ral pour l'atteinte du SNC, car il peut tre difficile d'exclure la co-infection. Le JHR pendant le traitement de la fi vre r currente peut tre s v re et peut m me se terminer par la mort si les pr cautions ne sont pas en place pour une surveillance troite et la fourniture d'un soutie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n cardiovasculaire et volumique au besoin. Les raideurs, la fi vre et l'hypotension surviennent dans les 2 3 heures suivant le d but du traitement antibiotique. L'incidence du JHR est d'environ80 % dans le LBRF et d'environ50 % dans le TBRF. La p nicilline et la t tracycline peuvent toutes deux provoquer le JHR. Les taux de mortalit pour le LBRF et le TBRF non trait s se situent dans les plages de 10 70 % et de 4 10 %, respectivement, et sont largement d termin s par des conditions coexistantes, telles que la malnutrition et la d shydratation. Le d c s par fi vre r currente non trait e est plus fr quent lors du premier pisode f brile. Avec un traitement antibiotique rapide, le taux de mortalit est de 2 5 % pour le LBRF et <2 % pour le TBRF. Les caract ristiques associ es un mauvais pronostic comprennent la concomitance avec le paludisme, le typhus ou la typho de ; la grossesse ; la stupeur ou le coma l'admission ; les saignements diffus ; une mauvaise fonction h patique ; la myocardite ; et la bronchopneumonie. Le taux de mortalit du JHR dans le LBRF, en l'absence de mesures de surveillance et de r animation ad quates, est d'environ5 %. Certains patients ont surv cu la crise ou au JHR pour mourir subitement plus tard dans la journ e ou le lendemain. La fi vre r currente pendant la grossesse conduit fr quemment l'avortement ou la mortinaissance, mais des malformations cong nitales n'ont pas t signal es. Bien qu'il soit possible que les spiroch tes persistent dans le SNC ou d'autres sites s questr s apr s la r solution de la bact ri mie, une maladie chronique ou une invalidit due une infection persistante n'a pas t attribu e une fi vre r currente. L'immunit partielle contre la r infection semble se d velopper chez les r sidents des zones end miques. Il n'existe aucun vaccin contre le LBRF ou le TBRF. La r duction de l'exposition aux poux et aux tiques est la strat gie cl de la pr vention. Le LBRF peut tre vit gr ce l'am lioration de l'hygi ne personnelle, la r duction de la surpopulation, un meilleur acc s aux installations de lavage et l'utilisation s lective de pesticides. Les v tements infest s sont un facteur important dans le maintien des poux du corps. Le risque de TBRF peut tre r duit par la construction de maisons avec des planchers en b ton ou en planches scell es et sans toits de chaume ou murs de boue. Les cabanes en rondins pr sentent un risque particulier en Am rique du Nord lorsque les rongeurs nichent dans le toit ou sous la maison ou le porche. Les int rieurs des b timents infest s de tiques Ornithodoros peuvent tre trait s avec des pesticides. Si vous r sidez dans un environnement haut risque, les personnes ne doivent pas dormir sur le sol et les lits doivent tre loign s du mur. Avec une exposition au TBRF, le traitement post-exposition la doxycycline (200 mg le jour 1 suivi de 100 mg/j pendant 4 jours) a t efficace pour pr venir l'infection dans un essai contr l par placebo. Borr liose de Lyme D FINITION d'Allen C. Steere La borr liose de Lyme est caus e par un spiroch te, Borrelia burgdorferi sensu lato, qui est transmis par les tiques du complexe Ixodes ricinus. L'infection commence g n ralement par une l sion cutan e en expansion caract ristique, l' ryth me 210 migrans (EM ; stade 1, infection localis e). Apr s plusieurs jours ou semaines, le spiroch te peut se propager de nombreux sites diff rents (stade 2, infection diss min e). Les manifestations possibles d'une infection diss min e comprennent des l sions cutan es annulaires secondaires, une m ningite, une n vrite cr nienne, une radiculon vrite, une n vrite p riph rique, une cardiite, un bloc ganglionnaire auriculo-ventriculaire ou une douleur musculo-squelettique migratoire. Des mois ou des ann es plus tard (g n ralement apr s des p riodes d'infection latente), une arthrite intermittente ou persistante, une enc phalopathie chronique ou une polyneuropathie, ou une acrodermite peuvent se d velopper (stade 3, infection persistante). La plupart des patients pr sentent des sympt mes pr coces de la maladie pendant l' t , mais l'infection peut ne pas devenir symptomatique tant qu'elle n'a pas atteint le stade 2 ou 3. La maladie de Lyme a t reconnue comme une entit distincte en 1976 en raison d'un groupe g ographique d'enfants de Lyme, dans le Connecticut, que l'on pensait atteints de polyarthrite rhumato de juv nile. Il est devenu vident que la maladie de Lyme tait une maladie multisyst mique qui touchait principalement la peau, le syst me nerveux, le c ur et les articulations. Des tudes pid miologiques de patients atteints de ME ont impliqu certaines tiques Ixodes comme vecteurs de la maladie. Au d but du XXe si cle, la ME avait t d crite en Europe et attribu e aux piq res de tiques I. ricinus. En 1982, un spiroch te non reconnu auparavant, maintenant appel Borrelia burgdorferi, a t r cup r de tiques Ixodes scapularis, puis de patients atteints de la m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aladie de Lyme. L'entit est maintenant appel e maladie de Lyme ou borr liose de Lyme. B. burgdorferi, l'agent responsable de la maladie de Lyme, est une bact rie microa rophile fastidieuse. Le g nome du spiroch te est assez petit (~ 1,5 Mb) et se compose d'un chromo lin aire tr s inhabituel de 950 kb ainsi que de 17 21 plasmides lin aires et circulaires. L'aspect le plus remarquable du g nome de B. burgdorferi est qu'il existe des s quences pour plus de 100 lipoprot ines connues ou pr vues - un nombre plus important que dans tout autre organisme. Le spiroch te a peu de prot ines ayant une activit biosynth tique et d pend de son h te pour la plupart de ses besoins nutritionnels. Il n'a pas de s quences pour les toxines reconnaissables. Actuellement, 13 esp ces borr liales troitement apparent es sont collectivement appel es Borrelia burgdorferi sensu lato (c'est- -dire B. burgdor feri au sens g n ral ). L'infection humaine par la borr liose de Lyme est principalement caus e par trois esp ces g nomiques pathog nes : B. burgdorferi sensu stricto ( B. burgdorferi au sens strict , ci-apr s d nomm simplement B. burgdorferi), Borrelia garinii et Borrelia afzelii. B. burgdorferi est la seule cause de l'infection aux tats-Unis ; les trois esp ces g nomiques se trouvent en Europe, et les deux derni res esp ces se trouvent en Asie. Les souches de B. burgdorferi ont t subdivis es selon plusieurs sch mas de typage : l'un bas sur la variation de s quence de la prot ine de surface externe C (OspC), un deuxi me bas sur les diff rences dans la r gion espaceur interg nique de l'ARNr 16S 23S (RST ou IGS) et un troisi me appel typage de s quence multilocus. D'apr s ces syst mes de typage, il est vident que les souches de B. burgdorferi diff rent par leur pathog nicit . Les souches OspC de type A (RST1) semblent tre particuli rement virulentes et peuvent avoir jou un r le dans l' mergence de la maladie de Lyme sous forme pid mique dans le nord-est des tats-Unis la fin du XXe si cle. Les 13 g no-esp ces connues de B. burgdorferi sensu lato vivent dans la nature dans des cycles enzootiques impliquant 14 esp ces de tiques qui font partie du complexe I. ricinus. I. scapularis (Fig. 475-1) est le principal vecteur dans l'est des tats-Unis, du Maine la G orgie et dans les tats du Midwest du Wisconsin, du Minnesota et du Michigan. I. pacificus est le vecteur dans les tats occidentaux de la Californie et de l'Oregon. La maladie est acquise dans toute l'Europe (de la Grande-Bretagne la Scandinavie en passant par la Russie europ enne), o I. ricinus est le vecteur, et en Russie asiatique, en Chine et au Japon, o I. persulcatus est le vecteur. Ces tiques peuvent galement transmettre d'autres agents. Aux tats-Unis, I. scapularis transmet galement Babesia microti ; Anaplasma phagocytophilum ; Ehrlichia species Wisconsin ; Borrelia miyamotoi ; et, dans de rares cas, le virus de l'enc phalite de Powassan (le virus de la tique du cerf) (voir Diagnostic diff rentiel ci-dessous). En Europe et en Asie, I. ricinus et I. persulcatus transmettent galement le virus de l'enc phalite transmise par les tiques. Les tiques du complexe I. ricinus ont des stades larvaire, nymphal et adulte. Ils ont besoin d'un repas de sang chaque tape. Le risque d'infection dans une zone donn e d pend en grande partie de la densit de ces tiques ainsi que de leurs habitudes alimentaires et de leurs h tes animaux, qui ont volu diff remment selon les endroits. Pour I. scapularis dans le nord-est des tats-Unis, la souris pattes blanches et certains autres rongeurs sont les h tes pr f r s des larves et des nymphes immatures. Il est essentiel que les deux stades immatures de la tique se nourrissent du m me h te car le cycle de vie du spiroch te d pend de la transmission horizontale : au d but de l' t , des nymphes infect es aux souris et la fin de l' t , des souris infect es aux larves, qui muent pour devenir les nymphes infect es qui recommenceront le cycle l'ann e suivante. C'est la minuscule tique nymphale qui est principalement responsable de la transmission de la maladie aux humains au d but des mois d' t . Le cerf de Virginie, qui n'est pas impliqu dans le cycle de vie du spiroch te, est l'h te pr f r pour le stade adulte de I. scapularis et semble tre essentiel la survie de la tique. La maladie de Lyme est maintenant l'infection transmission vectorielle la plus fr quente aux tats-Unis et en Europe. Depuis le d but de la surveillance par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en 1982, le nombre de cas aux tats-Unis a consid rablement augment . Plus de 30 000 nouveaux cas sont maintenant signal s chaque t , mais le nombre r el de nouveaux cas est probablement plus proche de 300 000 par an. En Europe, les fr quences signal es de la maladie sont les plus lev es au milieu du continent et en Scandinavie. 1150 PATHOGEN SE ET IMMuNITY Pour maintenir son cycle enzootique comple |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | xe, B. burgdorferi doit s'adapter deux environnements nettement diff rents : la tique et l'h te mammif re. Le spiroch te exprime la prot ine A de la surface externe (OspA) dans l'intestin moyen de la tique, tandis que l'OspC est r gul e la hausse lorsque l'organisme se d place vers la glande salivaire de la tique. L , l'OspC se lie une prot ine de la glande salivaire de la tique (Salp15), qui est n cessaire pour l'infection de l'h te mammif re. La tique doit g n ralement tre attach e pendant au moins 24 h pour la transmission de B. burgdorferi. Apr s injection dans la peau humaine, le spiroch te r gule la baisse l'OspC et la hausse la lipoprot ine VlsE. Cette prot ine subit une variation antig nique importante, n cessaire la survie du spirochetal. Apr s plusieurs jours plusieurs semaines, B. burgdorferi peut migrer vers l'ext rieur dans la peau, produisant des EM, et peut se propager de mani re h matog ne ou dans la lymphe d'autres organes. Les seuls facteurs de virulence connus de B. burgdorferi sont les prot ines de surface qui permettent au spiroch te de se fixer aux prot ines, int grines, glycosaminoglycanes ou glycoprot ines de mammif res. Par exemple, la propagation travers la peau et d'autres matrices tissulaires peut tre facilit e par la liaison du plasminog ne humain et de ses activateurs la surface du spiroch te. Certaines souches de Borrelia se lient des prot ines de surface acqu rant un r gulateur du compl ment (FHL-1/reconectine, ou facteur H), qui aident prot ger les spiroch tes de la lyse m di e par le compl ment. La diffusion de l'organisme dans le sang est facilit e par la liaison au r cepteur du fibrinog ne sur les plaquettes activ es ( IIb 3) et au r cepteur de la vitronectine ( v 3) sur les cellules endoth liales. Comme son nom l'indique, les prot ines A et B de liaison la d corine spirochetale lient la d corine, un glycosaminoglycane sur les fibrilles de collag ne ; cette liaison peut expliquer pourquoi l'organisme est g n ralement align avec les fibrilles de collag ne dans la matrice extracellulaire du c ur, du syst me nerveux ou des articulations. Pour contr ler et radiquer B. burgdorferi, l'h te monte la fois des r ponses immunitaires inn es et adaptatives, entra nant la mort du spiroch te par les macrophages et les anticorps. Dans le cadre de la r ponse immunitaire inn e, le compl ment peut lyser le spiroch te dans la peau. Les cellules des sites affect s lib rent de puissantes cytokines pro-inflammatoires, notamment l'interleukine 6, le facteur de n crose tumorale , l'interleukine 1 et l'interf ron . Les patients homozygotes pour un polymorphisme du r cepteur 1 de type Toll (1805GG), en particulier lorsqu'ils sont infect s par des souches hautement inflammatoires de B. burgdorferi RST1, ont des niveaux exceptionnellement lev s de cytokines pro-inflammatoires. Le but de la r ponse immunitaire adaptative semble tre la production d'anticorps sp cifiques, qui opsonisent l'organisme - une tape n cessaire pour une destruction optimale des spiroch tes. Des tudes avec des r seaux de prot ines exprimant ~1200 prot ines de B. burgdorferi ont d tect des r ponses en anticorps un total de 120 prot ines spirochetales (en particulier les lipoprot ines de surface externe) dans une population de patients atteints d'arthrite de Lyme. L'examen histologique de tous les tissus affect s r v le une infiltration de lymphocytes, de macrophages et de plasmocytes avec un certain degr de l sion vasculaire, y compris une vascularite l g re ou une occlusion hypervasculaire. Ces r sultats sugg rent que le spiroch te pourrait avoir t pr sent dans ou autour des vaisseaux sanguins. Dans l'infection enzootique, les spiroch tes de B. burgdorferi ne doivent survivre cet assaut immunitaire que pendant les mois d' t avant de retourner aux tiques larvaires pour recommencer le cycle l'ann e suivante. En revanche, l'infection de l'homme est un v nement sans issue pour le spiroch te. En quelques semaines ou quelques mois, les m canismes immunitaires inn s et adaptatifs - m me sans traitement antibiotique - contr lent l'infection largement diss min e et les sympt mes syst miques g n ralis s diminuent. Cependant, sans traitement antibiotique, les spiroch tes peuvent survivre dans des niches localis es pendant plusieurs ann es encore. Par exemple, l'infection B. burgdorferi aux tats-Unis peut provoquer une arthrite persistante ou, dans de rares cas, une enc phalopathie subtile ou une polyneuropathie. Ainsi, les m canismes immunitaires semblent r ussir finalement radiquer presque ou totalement B. burgdorferi de certaines niches, y compris les articulations ou le syst me nerveux, et les sympt mes disparaissent chez la plupart des patients. MANIFESTATIONS CLINIQUES Infection pr coce : stade 1 (infection localis e) En raison de la petite taille des tiques ixodides nymphales, la plupart des patients ne se souviennent pas de la piq re de tique pr c dente. Apr s une p riode d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'incubation de 3 32 jours, la ME commence g n ralement par une macule ou une papule rouge au site de la piq re de tique qui se dilate lentement pour former une grande l sion annulaire (Fig. 210-1). Au fur et mesure que la l sion augmente en taille, elle d veloppe souvent une bordure ext rieure rouge vif et une clairi re centrale partielle. Le centre de la l sion devient parfois intens ment ryth mateux et indur , v siculeux ou n crotique. Dans d'autres cas, la l sion en expansion reste d'un rouge uniforme et intense ; plusieurs anneaux rouges se trouvent l'int rieur d'un anneau ext rieur ; ou la zone centrale devient bleue avant que la l sion ne disparaisse. Bien que l'EM puisse tre localis e n'importe o , la cuisse, l'aine et l'aisselle sont des sites particuli rement courants. La l sion est chaude mais pas souvent douloureuse. Environ 20 % des patients ne pr sentent pas cette manifestation cutan e caract ristique. FIGuRE 210-1 Une l sion classique d' ryth me migrant (9 cm de diam tre) est repr sent e pr s de l'aisselle droite. La l sion pr sente une clairi re centrale partielle, une bordure ext rieure rouge vif et un centre cible. (Avec la permission de Vijay K. Sikand, MD.) Infection pr coce : stade 2 (infection diss min e) Aux tats-Unis, B. burgdorferi se propage souvent de mani re h matog ne de nombreux sites dans les jours ou les semaines suivant l'apparition de la ME. Dans ces cas, les patients peuvent d velopper des l sions cutan es annulaires secondaires d'apparence similaire la l sion initiale. L'atteinte cutan e s'accompagne g n ralement de maux de t te s v res, d'une l g re raideur du cou, de fi vre, de frissons, de douleurs musculo-squelettiques migratoires, d'arthralgies et d'un malaise et d'une fatigue profonds. Les manifestations moins fr quentes comprennent une lymphad nopathie g n ralis e ou une spl nom galie, une h patite, un mal de gorge, une toux non productive, une conjonctivite, une iritis ou un gonflement des testicules. l'exception de la fatigue et de la l thargie, qui sont souvent constantes, les premiers signes et sympt mes de la maladie de Lyme sont g n ralement intermittents et changeants. M me chez les patients non trait s, les sympt mes pr coces deviennent g n ralement moins graves ou disparaissent en quelques semaines. Dans ~15 % des patients, l'infection pr sente ces sympt mes syst miques non sp cifiques. Les sympt mes vocateurs d'une irritation m ning e peuvent se d velopper t t dans la maladie de Lyme en pr sence d'EM, mais ne sont g n ralement pas associ s une pl ocytose du liquide c phalo-rachidien (LCR) ou un d ficit neurologique objectif. Apr s plusieurs semaines ou mois, ~15 % des patients non trait s d veloppent des anomalies neurologiques franches, notamment une m ningite, des signes enc phaliques subtils, une n vrite cr nienne (y compris une paralysie faciale bilat rale), une radiculoneuropathie motrice ou sensorielle, une neuropathie p riph rique, une monon vrite multiplexe, une ataxie c r belleuse ou une my lite, seuls ou en diverses combinaisons. Chez les enfants, le nerf optique peut tre affect en raison d'une inflammation ou d'une augmentation de la pression intracr nienne, et ces effets peuvent conduire la c cit . Aux tats-Unis, le sch ma habituel consiste en des sympt mes fluctuants de m ningite accompagn s d'une paralysie faciale et d'une radiculon vrite p riph rique. La pl ocytose lymphocytaire (~100 cellules/ L) se trouve dans le LCR, souvent avec des niveaux lev s de prot ines et des concentrations de glucose normales ou l g rement faibles. En Europe et en Asie, le premier signe neurologique est une douleur typiquement radiculaire, suivie du d veloppement d'une pl ocytose du LCR (m ningopolyn vrite ou syndrome de Bannwarth) ; les signes m ning s ou enc phaliques sont souvent absents. Ces anomalies neurologiques pr coces disparaissent g n ralement compl tement en quelques mois, mais dans de rares cas, une maladie neurologique chronique peut survenir plus tard. Dans les semaines qui suivent l'apparition de la maladie, environ8 % des patients d veloppent une atteinte cardiaque. L'anomalie la plus fr quente est un degr fluctuant de bloc auriculo-ventriculaire (premier degr , Wenckebach ou bloc cardiaque complet). Certains patients ont une atteinte cardiaque plus diffuse, y compris des changements lectrocardiographiques indiquant une myop ricardite aigu , un dysfonctionnement ventriculaire gauche vident sur les scanners radionucl ides ou (dans de rares cas) une cardiom galie ou une pancardite mortelle. L'atteinte cardiaque ne dure que quelques semaines chez la plupart des patients mais peut r appara tre chez les patients non trait s. Une cardiomyopathie chronique caus e par B. burgdorferi a t rapport e en Europe. Au cours de cette tape, les douleurs musculo-squelettiques sont fr quentes. Le sch ma typique consiste en des douleurs migratoires dans les articulations, les tendons, les bourses, les muscles ou les |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | os (g n ralement sans gonflement des articulations) pendant des heures ou des jours et affectant un ou deux endroits la fois. Infection tardive : stade 3 (infection persistante) Des mois apr s le d but de l'infection, environ60 % des patients aux tats-Unis qui n'ont re u aucun traitement antibiotique d veloppent une arthrite franche. Le sch ma typique comprend des crises intermittentes d'arthrite oligo-articulaire dans les grandes articulations (en particulier les genoux), qui durent des semaines ou des mois dans une articulation donn e. Quelques petites articulations ou sites p riarticulaires peuvent galement tre affect s, principalement lors des crises pr coces. Le nombre de patients qui continuent d'avoir des crises r currentes diminue chaque ann e. Cependant, dans un petit pourcentage de cas, l'atteinte des grosses articulations - g n ralement un ou les deux genoux - est persistante et peut entra ner une rosion du cartilage et des os. Le nombre de globules blancs dans le liquide articulaire varie de 500 110 000/ L (moyenne, 25 000/ L) ; la plupart de ces cellules sont des leucocytes polymorphonucl aires. Les tests pour le facteur rhumato de ou les anticorps antinucl aires donnent g n ralement des r sultats n gatifs. L'examen des chantillons de biopsie synoviale r v le des d p ts de fibrine, une hypertrophie villositaire, une prolif ration vasculaire, des l sions microangiopathiques et une infiltration importante de lymphocytes et de plasmocytes. Bien que la plupart des patients atteints d'arthrite de Lyme r pondent bien l'antibioth rapie, un faible pourcentage dans le nord-est des tats-Unis ont une arthrite persistante (r fractaire aux antibiotiques) pendant des mois ou m me pendant plusieurs ann es apr s avoir re u un traitement antibiotique par voie orale et IV pendant 2 ou 3 mois. Bien que le plus souvent ces patients soient initialement infect s par des souches RST1 de B. burgdorferi, on ne pense pas que cette complication r sulte d'une infection persistante. Les r sultats de la culture et de la r action en cha ne par polym rase (PCR) pour B. burgdorferi dans le tissu synovial obtenus dans la p riode post-antibiotique ont t uniform ment n gatifs. Au contraire, l'auto-immunit induite par l'infection, les antig nes spirochetaux retenus ou les deux peuvent jouer un r le dans ce r sultat. L'arthrite r fractaire aux antibiotiques est associ e une fr quence plus lev e de certaines mol cules du complexe majeur d'histocompatibilit de classe II (en particulier les mol cules HLA-DRBI *0401 ou -*0101) ; le polymorphisme 1805GG du r cepteur 1 de type Toll, qui conduit des niveaux exceptionnellement lev s de cytokines et de chimiokines dans les articulations touch es ; et de faibles fr quences de cellules r gulatrices FoxP3+ T dans le liquide synovial, qui sont en corr lation avec des dur es post-traitement plus longues de l'arthrite. L'identification r cente d'un nouvel auto-antig ne humain, le facteur de croissance des cellules endoth liales, comme cible des r ponses des cellules T et B chez les patients atteints de la maladie de Lyme a fourni la premi re preuve directe des r ponses des cellules T et B auto-immunes dans cette maladie. Cependant, de multiples auto-antig nes spirochetaux ou d'autres auto-antig nes non encore identifi s peuvent jouer un r le dans l'arthrite r fractaire aux antibiotiques. Bien que rare, une atteinte neurologique chronique peut galement appara tre de plusieurs mois plusieurs ann es apr s le d but de l'infection, parfois apr s de longues p riodes d'infection latente. La forme la plus courante d'atteinte chronique du syst me nerveux central est l'enc phalopathie subtile affectant la m moire, l'humeur ou le sommeil, et la forme la plus courante de neuropathie p riph rique est une polyneuropathie axonale se manifestant par une paresth sie distale ou une douleur radiculaire spinale. Les patients atteints d'enc phalopathie pr sentent fr quemment des signes de troubles de la m moire dans les tests neuropsychologiques et des r sultats anormaux dans les analyses du LCR. En cas de polyneuropathie, l' lectromyographie montre g n ralement des anomalies tendues des segments nerveux proximaux et distaux. L'enc phalomy lite ou leucoenc phalite, une manifestation rare de la borr liose de Lyme associ e principalement l'infection B. garinii en Europe, est un trouble neurologique grave qui peut inclure une parapar sie spastique, un dysfonctionnement de la vessie du motoneurone sup rieur et, rarement, des l sions de la substance blanche p riventriculaire. L'acrodermatite chronica atrophicans, la manifestation cutan e tardive de la borr liose de Lyme, a t associ e principalement B. l'infection afzelii en Europe et en Asie. Il a t observ particuli rement souvent chez les femmes g es. Les l sions cutan es, qui sont g n ralement 1151 trouv es sur la surface acrale d'un bras ou d'une jambe, commencent insidieusement par une d coloration rouge t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re-violac e ; elles deviennent scl rotiques ou atrophiques sur une p riode de plusieurs ann es. Les sch mas de base de la borr liose de Lyme sont similaires dans le monde entier, mais il existe des variations r gionales, principalement entre la maladie trouv e en Am rique du Nord, qui est caus e exclusivement par B. burgdorferi, et celle trouv e en Europe, qui est caus e principalement par B. afzelii et B. garinii. Avec chacune des esp ces Borrelia, l'infection commence g n ralement par EM. Cependant, les souches de B. burgdorferi dans l'est des tats-Unis se propagent souvent largement ; elles sont particuli rement arthritog nes et peuvent provoquer une arthrite r fractaire aux antibiotiques. B. garinii se diffuse g n ralement moins largement, mais il est particuli rement neurotropique et peut provoquer une enc phalomy lite borr lienne. B. afzelii n'infecte souvent que la peau, mais peut persister dans ce site, o elle peut causer plusieurs dermatoborr lioses diff rentes, y compris l'acrodermatite chronica atrophicans. Syndrome post-Lyme (maladie de Lyme chronique) Malgr la r solution des manifestations objectives de l'infection avec un traitement antibiotique, ~10 % des patients (bien que les pourcentages rapport s varient consid rablement) continuent d'avoir des douleurs subjectives, des manifestations neurocognitives ou des sympt mes de fatigue. Ces sympt mes s'am liorent et disparaissent g n ralement en quelques mois, mais peuvent durer des ann es. l'extr mit du spectre, les sympt mes peuvent tre similaires ou indiscernables du syndrome de fatigue chronique (chap. 464e) et de la fibromyalgie (chap. 396). Par rapport aux sympt mes de la maladie de Lyme active, les sympt mes post-Lyme ont tendance tre plus g n ralis s ou invalidants. Ils comprennent une fatigue marqu e, des maux de t te s v res, des douleurs musculo-squelettiques diffuses, de multiples points sensibles sym triques dans des endroits caract ristiques, des douleurs et des raideurs dans de nombreuses articulations, des paresth sies diffuses, des difficult s de concentration et des troubles du sommeil. Les patients atteints de cette maladie ne pr sentent pas de signes d'inflammation articulaire, ont des r sultats de tests neurologiques normaux et peuvent pr senter de l'anxi t et de la d pression. En revanche, les manifestations tardives de la maladie de Lyme, y compris l'arthrite, l'enc phalopathie et la neuropathie, sont g n ralement associ es des sympt mes syst miques minimes. l'heure actuelle, aucune preuve n'indique que les sympt mes subjectifs persistants apr s les traitements antibiologiques recommand s sont caus s par une infection active. La culture de B. burgdorferi en milieu Barbour-Stoenner-Kelly (BSK) permet un diagnostic d finitif, mais cette m thode a t utilis e principalement dans des tudes de recherche. De plus, quelques exceptions pr s, les cultures positives n'ont t obtenues qu'au d but de la maladie, en particulier partir d' chantillons de biopsie de l sions cutan es EM, moins souvent partir d' chantillons de plasma et occasionnellement partir d' chantillons de LCR. Plus tard dans l'infection, la PCR est largement sup rieure la culture pour la d tection de l'ADN de B. burgdorferi dans le liquide articulaire ; c'est la principale utilisation du test PCR dans la maladie de Lyme. Cependant, comme l'ADN de B. burgdorferi peut persister pendant au moins des semaines apr s l' limination du spirochet avec des antibiotiques, la d tection de l'ADN du spirochet dans le liquide articulaire n'est pas un test pr cis de l'infection articulaire active dans la maladie de Lyme et ne peut pas tre utilis e de mani re fiable pour d terminer l'ad quation de l'antibioth rapie. La sensibilit des d terminations PCR dans le LCR des patients atteints de neuroborr liose a t beaucoup plus faible que dans le liquide articulaire. Il semble y avoir peu ou pas de r le de la PCR dans la d tection de l'ADN de B. burgdorferi dans les chantillons de sang ou d'urine. De plus, cette proc dure doit tre soigneusement contr l e pour viter toute contamination. En raison des probl mes associ s la d tection directe de B. burgdorferi, la maladie de Lyme est g n ralement diagnostiqu e par la reconnaissance d'un tableau clinique caract ristique accompagn d'une confirmation s rologique. Bien que les tests s rologiques puissent donner des r sultats n gatifs au cours des premi res semaines de l'infection, presque tous les patients ont une r ponse anticorps positive B. burgdorferi apr s cette p riode. La limite des tests s rologiques est qu'ils ne font pas clairement la distinction entre une infection active et une infection inactive. Les patients atteints d'une maladie de Lyme ant rieure, en particulier dans les cas voluant vers des stades avanc s, restent souvent s ropositifs pendant des ann es, m me apr s un traitement antibiotique ad quat. De plus, ~10 % des patients sont s ropositifs en raison d'une infection |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | asymptomatique. Si ces personnes d veloppent par la suite une autre maladie, le test s rologique positif pour Source : Adapt des recommandations de l'American College of Physicians (G Nichol et al : Ann Intern Med 128:37, 1998, avec permission). La maladie de Lyme peut entra ner une confusion diagnostique.Selon un algorithme publi par l'American College of Physicians (tableau 210-1), le d pistage s rologique de la maladie de Lyme n'est recommand que pour les patients pr sentant au moins une probabilit interm diaire de maladie de Lyme avant le test, tels que ceux atteints d'arthrite oligoarticulaire. Il ne doit pas tre utilis comme proc dure de d pistage chez les patients pr sentant des syndromes de douleur ou de fatigue. Chez ces patients, la probabilit d'un r sultat s rologique faux-positif est sup rieure celle d'un r sultat vrai-positif. Pour l'analyse s rologique de la maladie de Lyme aux tats-Unis, le CDC recommande une approche en deux tapes dans laquelle les chantillons sont d'abord test s par dosage immuno-enzymatique (ELISA) et les r sultats quivoques ou positifs sont ensuite test s par Western Blot. Au cours des premi res semaines d'infection, les r ponses IgM et IgG au spiroch te doivent tre d termin es, de pr f rence dans des chantillons de s rum en phase aigu et en phase de convalescence. Environ 20 30 % des patients ont une r ponse positive d tectable dans les chantillons de phase aigu , tandis que ~70 80 % ont une r ponse positive pendant la convalescence (2 4 semaines plus tard). Apr s 4 8 semaines d'infection (date laquelle la plupart des patients atteints de la maladie de Lyme active ont diss min l'infection), la sensibilit et la sp cificit de la r ponse IgG au spiroch te sont toutes deux tr s lev es - dans la fourchette de 99 %- comme d termin par l'approche deux tests ELISA et Western blot. ce stade et par la suite, un seul test (celui des IgG) est g n ralement suffisant. Chez les personnes atteintes d'une maladie d'une dur e >2 mois, un r sultat positif au test IgM seul est susceptible d' tre faux-positif et ne doit donc pas tre utilis pour tayer le diagnostic. Selon les crit res actuels adopt s par le CDC, un Western blot IgM est consid r comme positif si deux des trois bandes suivantes sont pr sentes : 23, 39 et 41 kDa. Cependant, la combinaison de deux de ces bandes peut toujours repr senter un r sultat faussement positif. Une mauvaise utilisation ou une mauvaise interpr tation des taches d'IgM a t un facteur dans le diagnostic incorrect de la maladie de Lyme chez les patients atteints d'autres maladies. Une tache d'IgG est consid r e comme positive si 5 des 10 bandes suivantes sont pr sentes : 18, 23, 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66 et 93 kDa. Dans les cas europ ens, aucun ensemble unique de crit res d'interpr tation des immunoblots n'entra ne des niveaux lev s de sensibilit et de sp cificit dans tous les pays. Le test s rologique de deuxi me g n ration le plus prometteur est le peptide VlsE C6 IgG ELISA, qui utilise un 26-mer de la sixi me r gion invariante de la lipoprot ine VlsE de B. burgdorferi. Les r sultats obtenus avec ce test sont similaires ceux obtenus avec l'approche standard deux tests (sonicate IgM et IgG ELISA et western blot). Le principal avantage du peptide C6 ELISA est la d tection pr coce d'une r ponse IgG, ce qui rend inutile un test IgM. Cependant, tous les patients atteints de la maladie de Lyme tardive n'ont pas de r ponse au peptide C6, et ce test n'est pas aussi sp cifique que le Western blot par ultrasons. Ainsi, l'heure actuelle, une approche deux tests incluant le Western blot est toujours recommand e. Le buvard peut galement tre utile pour valuer la dur e de la maladie actuelle ou pass e. Apr s un traitement antibiotique r ussi, les titres d'anticorps diminuent lentement, mais les r ponses (y compris celle au peptide VlsE C6) peuvent persister pendant des ann es. De plus, non seulement les IgG, mais aussi la r ponse IgM peuvent persister pendant des ann es apr s le traitement. Par cons quent, m me une r ponse IgM positive ne peut tre interpr t e comme une confirmation d'une infection ou d'une r infection r cente moins que le tableau clinique ne soit appropri . L'EM classique est un ryth me en expansion lente, souvent avec une clairi re centrale partielle. Si la l sion se dilate peu, elle peut repr senter la papule rouge d'une morsure de tique non infect e. Si la l sion se d veloppe rapidement, elle peut repr senter une cellulite (par exemple, une cellulite streptococcique) ou une r action allergique, peut- tre la salive des tiques. On peut penser que les patients pr sentant des l sions annulaires secondaires pr sentent un ryth me polymorphe, mais ni le d veloppement de l sions muqueuses cloquantes ni l'atteinte des paumes ou de la plante des pieds ne sont caract ristiques de l'infection B. burgdorferi. Dans l'est des tats-Unis, une l sion cutan e de type EM, parfois ave |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | c des sympt mes syst miques l gers, peut tre associ e des piq res de tique Amblyomma americanum. Cependant, la cause de cette ruption cutan e associ e aux tiques du Sud (STARI) n'a pas encore t identifi e. Cette tique peut galement transmettre Ehrlichia chaffeensis, un agent rickettsique (chap. 211). Comme indiqu ci-dessus, les tiques I. scapularis aux tats-Unis peuvent transmettre non seulement B. burgdorferi, mais aussi B. microti, un parasite des globules rouges (chap. 249) ; A. phagocytophilum, l'agent de l'anaplasmose granulocytotrope humaine (chap. 211) ; Ehrlichia species Wisconsin ; B. miyamotoi, un spiroch te de fi vre r currente (chap. 209) ; ou (rarement) le virus de l'enc phalite de Powassan (le virus de la tique du cerf, qui est troitement li au virus de l'enc phalite tiques europ en) (chap. 233). Bien que la bab siose et l'anaplasmose soient le plus souvent asymptomatiques, l'infection par l'un de ces agents peut provoquer des sympt mes syst miques non sp cifiques, en particulier chez les jeunes ou les personnes g es, et les patients co-infect s peuvent pr senter des sympt mes plus graves ou persistants que les patients infect s par un seul agent. Les num rations formule sanguines standard peuvent donner des indices concernant la pr sence d'une co-infection avec Anaplasma ou Babesia. L'anaplasmose peut provoquer une leucop nie ou une thrombocytop nie, et la bab siose peut provoquer une thrombocytop nie ou (dans les cas graves) une an mie h molytique. Les r ponses s rologiques IgM peuvent confondre le diagnostic. Par exemple, A. phagocytophilum peut provoquer une r ponse IgM positive B. burgdorferi. La fr quence de co-infection dans diff rentes tudes a t variable. Dans une tude prospective, 4% des patients atteints de ME pr sentaient des signes de co-infection. La paralysie faciale caus e par B. burgdorferi, qui survient au d but de la phase diss min e de l'infection (souvent en juillet, ao t ou septembre), est g n ralement reconnue par son association avec la ME. Cependant, dans de rares cas, la paralysie faciale sans EM peut tre la manifestation pr sente de la maladie de Lyme. Dans de tels cas, les r ponses IgM et IgG au spiroch te sont g n ralement positives. Les agents infectieux les plus courants qui causent la paralysie faciale sont le virus de l'herp s simplex de type 1 (paralysie de Bell ; chap. 216) et le virus varicelle-zona (syndrome de Ramsay Hunt ; chap. 217). Plus tard dans l'infection, l'arthrite de Lyme oligoarticulaire ressemble le plus l'arthrite r active chez l'adulte ou la forme pauciarticulaire de l'arthrite juv nile idiopathique chez l'enfant. Les patients atteints d'arthrite de Lyme ont g n ralement les r ponses en anticorps IgG les plus fortes observ es dans la borr liose de Lyme, avec une r activit de nombreuses prot ines spirochetales. Le probl me le plus courant dans le diagnostic est de confondre la maladie de Lyme avec le syndrome de fatigue chronique (chap. 464e) ou la fibromyalgie (chap. 396). Cette difficult est aggrav e par le fait qu'un faible pourcentage de patients d veloppent en fait ces syndromes de douleur chronique ou de fatigue en association avec ou peu apr s la maladie de Lyme. De plus, une contre-culture a merg qui attribue les syndromes de douleur et de fatigue la maladie de Lyme chronique lorsqu'il y a peu ou pas de preuve d'infection B. burgdorferi. Dans de tels cas, le terme maladie de Lyme chronique, qui est assimil une infection chronique B. burgdorferi, est un terme impropre, et l'utilisation d'un traitement antibiotique prolong , dangereux et co teux n'est pas justifi e. Comme indiqu dans l'algorithme de la Fig. 210-2, les diverses manifestations de la maladie de Lyme peuvent g n ralement tre trait es avec succ s avec des antibiotiques administr s par voie orale ; les exceptions sont les anomalies neurologiques objectives et le bloc cardiaque auriculo-ventriculaire du troisi me degr , qui sont g n ralement trait s avec des antibiotiques IV, et l'arthrite qui ne Arthrite articulaire * Bloc AV cardiaque Syst me nerveux Paralysie faciale seule M ningite Radiculon vrite Enc phalopathie Polyneuropathie Th rapie intraveineuse Premier choix : ceftriaxone, 2 g qd Deuxi me choix : cefotaxime, 2 g q8h Troisi me choix : Na p nicilline G, 5 millions U q6h 1 , 2 3 Premier choix ge 9 ans, non enceinte : doxycycline, 100 mg deux fois par jour ge < 9 ans : amoxicilline, 50 mg/kg par jour Deuxi me choix pour les adultes : amoxicilline, 500 mg trois fois par jour Troisi me choix pour tous les ges : c furoxime axetil, 500 mg deux fois par jour Quatri me choix pour tous les ges : rythromycine, 250 mg trois fois par jour Implication neurologique : 14 28 jours Implication cardiaque : 28 jours de traitement complet avec traitement oral lorsque le patient n'est plus dans un bloc AV haut degr Algorithme FIGuRE 210-2 pour le traitement des diff rentes manifestations pr co |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ces ou tardives de la borr liose de Lyme. Auriculoventriculaire *Pour l'arthrite, le traitement oral doit tre essay en premier ; si l'arthrite ne r pond pas, un traitement IV doit tre administr . **Pour l'arthrite de Lyme, la ceftriaxone IV (2 g administr s une fois par jour pendant 14 28 jours) est galement efficace et n cessaire pour un faible pourcentage de patients ; cependant, par rapport au traitement oral, ce sch ma est moins pratique administrer, a plus d'effets secondaires et est plus co teux. r pondre au traitement. Pour la maladie de Lyme pr coce, la doxycycline est efficace et peut tre administr e aux hommes et aux femmes non enceintes. Un avantage de ce r gime est qu'il est galement efficace contre A. phagocytophilum, qui est transmis par la m me tique qui transmet l'agent de la maladie de Lyme. L'amoxicilline, le c furoxime ax til et l' rythromycine ou ses cong n res sont des alternatives de deuxi me, troisi me et quatri me choix, respectivement. Chez les enfants, l'amoxicilline est efficace (pas plus de 2 g/j) ; en cas d'allergie la p nicilline, le c furoxime axetil ou l' rythromycine peuvent tre utilis s. Contrairement aux antibiotiques c phalosporines de deuxi me ou de troisi me g n ration, les c phalosporines de premi re g n ration, telles que la c phalexine, ne sont pas efficaces. Pour les patients pr sentant une infection localis e sur la peau, un traitement de 14 jours est g n ralement suffisant ; en revanche, pour les patients pr sentant une infection diss min e, un traitement de 21 jours est recommand . Environ 15 % des patients pr sentent une r action de type Jarisch-Herxheimer au cours des 24 premi res heures de traitement. Dans les tudes multicentriques, plus de 90 % des patients dont la maladie de Lyme pr coce a t trait e avec ces sch mas ont obtenu des r sultats satisfaisants. Bien que certains patients aient signal des sympt mes apr s le traitement, les signes objectifs d'infection persistante ou de rechute taient rares et la reprise du traitement tait g n ralement inutile. L'administration orale de doxycycline ou d'amoxicilline pendant 30 jours est recommand e pour le traitement initial de l'arthrite de Lyme chez les patients qui n'ont pas d'atteinte neurologique concomitante. Chez les patients atteints d'arthrite qui ne r pondent pas aux antibiotiques oraux, un nouveau traitement par ceftriaxone IV pendant 28 jours est appropri . Chez les patients atteints d'arthrite chez qui l'inflammation articulaire persiste pendant des mois, voire plusieurs ann es apr s les antibiotiques oraux et IV, le traitement par des agents anti-inflammatoires non st ro diens, le traitement par des m dicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie-1153 ou la synovectomie peuvent tre couronn s de succ s. Aux tats-Unis, l'antibioth rapie parent rale est g n ralement utilis e pour les anomalies neurologiques objectives ( l'exception de la paralysie faciale seule). Les patients pr sentant une atteinte neurologique sont le plus souvent trait s par ceftriaxone IV pendant 14 28 jours, mais la c fotaxime IV ou la p nicilline G IV pour la m me dur e peuvent galement tre efficaces. En Europe, des r sultats similaires ont t obtenus avec la doxycycline orale et les antibiotiques IV dans le traitement de la neuroborr liose aigu . Chez les patients pr sentant un bloc auriculo-ventriculaire haut degr ou un intervalle PR >0,3 s, un traitement IV pendant au moins une partie du traitement et une surveillance cardiaque sont recommand s, mais l'insertion d'un stimulateur cardiaque permanent n'est pas n cessaire. On ne sait pas clairement comment et si une infection asymptomatique doit tre trait e, mais les patients atteints d'une telle infection re oivent souvent un traitement antibiotique par voie orale. tant donn que la transmission materno-f tale de B. burgdorferi semble se produire rarement (voire pas du tout), un traitement standard pour les manifestations de la maladie est recommand pour les femmes enceintes. La persistance long terme de B. burgdorferi n'a pas t document e chez une grande s rie de patients apr s un traitement avec les sch mas actuellement recommand s. Bien qu'un patient occasionnel ait besoin d'un deuxi me traitement antibiotique, il n'y a aucune indication de traitements antibiotiques multiples et r p t s dans le traitement de la maladie de Lyme. Apr s un traitement appropri de la maladie de Lyme, un faible pourcentage de patients continuent de pr senter des sympt mes subjectifs, principalement des douleurs musculo-squelettiques, des difficult s neurocognitives ou de la fatigue. Cette chronique La maladie de Lyme ou le syndrome post Lyme est parfois une affection invalidante similaire au syndrome de fatigue chronique ou la fibromyalgie. Dans une vaste tude, un groupe de patients atteints du syndrome de Lyme a re u de la ceftriaxone par voie intraveineuse pendant 30 jours, suivie de doxycycline par voie orale pendant 60 jours |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , tandis qu'un autre groupe a re u des pr parations de placebo par voie intraveineuse et orale pour les m mes dur es. Aucune diff rence significative n'a t observ e entre les groupes dans le nombre de patients d clarant que leurs sympt mes s' taient am lior s, s' taient aggrav s ou taient rest s les m mes. Ces patients sont mieux trait s pour le soulagement des sympt mes plut t que par des traitements antibiotiques prolong s. Le risque d'infection par B. burgdorferi apr s une piq re de tique reconnue est si faible que la prophylaxie antibiotique n'est pas syst matiquement indiqu e. Cependant, si une nymphe I. scapularis attach e et engorg e est trouv e ou si le suivi devrait tre difficile, une dose unique de 200 mg de doxycycline, qui pr vient g n ralement la maladie de Lyme lorsqu'elle est administr e dans les 72 heures suivant la piq re de tique, peut tre administr e. La r ponse au traitement est meilleure au d but de la maladie. Le traitement ult rieur de la borr liose de Lyme est toujours efficace, mais la p riode de convalescence peut tre plus longue. Finalement, la plupart des patients se r tablissent avec des d ficits r siduels minimes ou nuls. Une r infection peut survenir apr s l'EM lorsque les patients sont trait s avec des agents antimicrobiens. Dans de tels cas, la r ponse immunitaire n'est pas ad quate pour fournir une protection contre une infection ult rieure. Cependant, les patients qui d veloppent une r ponse immunitaire largie au spiroch te sur une p riode de plusieurs mois (par exemple, ceux atteints d'arthrite de Lyme) ont une immunit protectrice pendant plusieurs ann es et acqui rent rarement, voire jamais, l'infection nouveau. Les mesures de protection pour la pr vention de la maladie de Lyme peuvent inclure l' vitement des zones infest es de tiques, l'utilisation de r pulsifs et d'acaricides, la v rification des tiques et la modification des paysages dans ou proximit des zones r sidentielles. Bien qu'un vaccin contre la maladie de Lyme soit disponible, le fabricant a cess sa production. Par cons quent, aucun vaccin n'est actuellement disponible dans le commerce pour la pr vention de cette infection. 1154 Maladies rickettsies David H. Walker, J. Stephen Dumler, Thomas Marrie Les rickettsies sont un groupe h t rog ne de petits coccobacilles Gram n gatif obligatoirement intracellulaires et de bacilles courts, dont la plupart sont transmis par un vecteur de tiques, d'acariens, de puces ou de poux. Sauf dans le cas du typhus transmis par les poux, les humains sont des h tes fortuits. Parmi les 211 indices pid miologiques de la transmission d'un agent pathog ne particulier, citons (1) l'exposition environnementale des tiques, des puces ou des acariens pendant la saison d'activit de l'esp ce vecteur de la maladie dans la r gion g ographique appropri e (fi vre pourpr e et rickettsiose du typhus, typhus des broussailles, ehrlichioses, anaplasmose) ; (2) le voyage ou la r sidence dans une r gion g ographique end mique pendant la p riode d'incubation (tableau 211-1) ; (3) l'exposition des ruminants, des chats et des chiens (fi vre Q) ; (4) l'exposition des cureuils volants (infection R. prowazekii) ; et (5) des ant c dents de typhus poux (typhus recrudescent). Les r sultats de laboratoire clinique, tels que la thrombocytop nie (en particulier sECTIOn 10 dIsEAsEs CAusEd By RICKETTsIAE, MyCOPLAsMAs, And CHLAMydIAE rickettsiae, Coxiella burnetii, Rickettsia prowazekii et R. typhi ont la capacit bien document e de survivre pendant une p riode prolong e en dehors du r servoir ou du vecteur et d' tre extr mement infectieux : l'inhalation d'un seul micro-organisme de Coxiella peut provoquer une pneumonie. Une infectivit de haut niveau et une maladie grave apr s inhalation font de R. prowazekii, R. rickettsii, R. typhi, R. conorii et C. burnetii des menaces de bioterrorisme. Les infections cliniques rickettsies peuvent tre class es selon (1) la taxonomie et les diverses caract ristiques microbiennes des agents, qui appartiennent sept genres (Rickettsia, Orientia, Ehrlichia, Anaplasma, Neorickettsia, Candidatus Neoehrlichia et Coxiella) ; (2) l' pid miologie ; ou (3) les manifestations cliniques. Les manifestations cliniques de toutes les manifestations aigu s sont similaires au cours des 5 premiers jours : fi vre, maux de t te et myalgies avec ou sans naus es, vomissements et toux. Au fur et mesure de l' volution, les manifestations cliniques - y compris la survenue d'une ruption maculaire, maculopapulaire ou v siculaire, d'une escarre, d'une pneumopathie et d'une m ningo-enc phalite - varient d'une maladie l'autre. Compte tenu des 15 agents tiologiques avec des m canismes de transmission vari s, des distributions g ographiques et des manifestations de maladies associ es, la prise en compte des maladies rickettsiques en tant qu'entit unique pose des d fis complexes (tableau 211-1). Il est tr s difficile d' tablir le diagnostic tio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | logique des rickettsioses au stade aigu de la maladie, et le diagnostic d finitif n cessite g n ralement l'examen d' chantillons de s rum appari s apr s la convalescence. La suspicion clinique accrue est bas e sur les donn es pid miologiques, les ant c dents d'exposition des vecteurs ou des animaux r servoirs, les d placements vers des lieux end miques, les manifestations cliniques (y compris parfois des ruptions cutan es ou des escarres) et les r sultats de laboratoire caract ristiques (y compris la thrombocytop nie, le nombre normal ou faible de globules blancs, les taux lev s d'enzymes h patiques et l'hyponatr mie). Une telle suspicion devrait inciter un traitement empirique. La doxycycline est le m dicament de choix pour la plupart de ces infections. Un seul agent, C. burnetii, a t document pour causer des maladies chroniques. Une autre esp ce, R. prowazekii, provoque une maladie recrudescente (maladie de Brill-Zinsser) lorsque l'infection latente est r activ e des ann es apr s la r solution de la maladie aigu . Les infections rickettsies domin es par la fi vre peuvent dispara tre sans autre volution clinique. Cependant, apr s des manifestations pr coces non sp cifiques, les maladies peuvent galement voluer le long d'une ou de plusieurs des principales lignes cliniques : (1) d veloppement d'une ruption maculaire ou maculopapuleuse ; (2) d veloppement d'une escarre sur le site d'alimentation des tiques ou des acariens ; (3) d veloppement d'une ruption v siculaire (souvent dans le rickettsialpox et la fi vre tiques africaines) ; (4) d veloppement d'une pneumopathie avec opacit s radiographiques thoraciques et/ou r les (fi vre Q et cas graves de fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses [RMSF], fi vre pourpr e de la M diterran e [MSF], typhus poux, ehrlichiose monocytotrope humaine [HME], anaplasmose granulocytotrope humaine [HGA], typhus brousses et typhus murin) ; (5) d veloppement d'une m ningo-enc phalite (typhus brousses et cas graves de RMSF, typhus brousses, HME, typhus murin, MSF et [rarement] fi vre Q) ; et (6) hypotension progressive et d faillance multiorganique avec sepsis ou choc toxique (syndromes RMS, typhus brousses MSF, typhus brousses, typhus brousses, typhus, typhus brousses, typhus, typhus brousses, HME, HGA, et n phus). dans les cas de fi vre tachet e et de rickettsioses du typhus, d'ehrlichioses, d'anaplasmose et de typhus des broussailles), des taux de globules blancs normaux ou faibles, des l vations s riques l g res mod r es des aminotransf rases h patiques et une hyponatr mie sugg rent certains m canismes physiopathologiques communs. L'application de ces principes cliniques, pid miologiques et de laboratoire n cessite la prise en compte d'un diagnostic de rickettsie et la connaissance des maladies individuelles. TICK-, MITE-, LOuSE-, ET FLEA-BORNE RICKETTSIOSES Ces maladies, caus es par des organismes des genres Rickettsia et Orientia de la famille des Rickettsiaceae, r sultent d'une infection des cellules endoth liales et d'une augmentation de la perm abilit vasculaire. Les esp ces de rickettsies pathog nes sont tr s troitement apparent es, ont de petits g nomes ( la suite d'une volution r ductrice, qui a limin de nombreux g nes pour la biosynth se de mol cules disponibles au niveau intracellulaire), et sont traditionnellement s par es en groupes de typhus et de fi vre tachet e sur la base d'antig nes lipopolysaccharidiques. Certaines maladies et leurs agents (par exemple, R. africae, R. parkeri et R. sibirica) sont trop similaires pour n cessiter des descriptions distinctes. En effet, les similitudes entre MSF (R. conorii [toutes les souches] et R. massiliae), le typhus des tiques d'Asie du Nord (R. sibirica), la fi vre pourpr e du Japon (R. japonica) et la fi vre pourpr e de l' le Flinders (R. honei) l'emportent largement sur les variations mineures. Les Rickettsiaceae qui causent des infections potentiellement mortelles sont, par ordre d croissant de taux de l talit , R. rickettsii (RMSF) ; R. prowazekii (typhus transmis par les poux) ; Orientia tsutsugamushi (typhus des broussailles) ; R. conorii (MSF) ; R. typhi (typhus murin) ; et, dans de rares cas, d'autres organismes du groupe de la fi vre tachet e. Certains agents (par exemple, R. parkeri, R. africae, R. akari, R. slovaca, R. honei, R. felis, R. massiliae, R. helvetica, R. heilongjiangensis, R. aeschlimannii et R. monacensis) n'ont jamais t document s comme causant une maladie mortelle. pid miologie La FMSR se produit dans 47 tats (avec la pr valence la plus lev e dans les tats du centre-sud et du sud-est) ainsi qu'au Canada, au Mexique et en Am rique centrale et du Sud. L'infection est transmise par Dermacentor variabilis, la tique am ricaine du chien, dans les deux tiers est des tats-Unis et en Californie ; par D. andersoni, la tique des bois des montagnes Rocheuses, dans l'ouest des tats-Unis ; par Rhipicephalus sanguineu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s au Mexique, en Arizona et probablement au Br sil ; et par Amblyomma cajennense et A. aureolatum en Am rique centrale et/ou du Sud. Maintenue principalement par transmission transovarienne d'une g n ration de tiques l'autre, R. rickettsii peut tre acquise par des tiques non infect es par l'ingestion d'un repas de sang de petits mammif res rachitique. Les humains sont infect s pendant la saison des tiques (dans l'h misph re nord, de mai septembre), bien que certains cas se produisent en hiver. Le taux de mortalit tait de 20 25% l' re pr antibiotique et reste ~3 5%, principalement en raison d'un diagnostic et d'un traitement tardifs. Le rapport cas/l talit augmente chaque d cennie de vie au-del de 20 ans. Pathogen se Les organismes de R. rickettsii sont inocul s dans le derme avec les s cr tions des glandes salivaires de la tique apr s 6 h d'alimentation. Les rickettsies se propagent de mani re lymphoh matog ne dans tout le corps et sont trait es de mani re appropri e en ambulatoire. Dans les soins tertiaires et infectent de nombreux foyers de cellules endoth liales contigu s. La fixation de la dose, RMSF, n'est trop souvent reconnue que lorsque la p riode d'incubation d pendante s v re tardive est d'environ1 semaine (plage de 2 14 jours). Les manifestations occlusives, se d veloppant la fin de la premi re semaine ou pendant la thrombose et la n crose isch mique ne sont pas la deuxi me semaine pathologique fondamentale de la maladie chez les patients sans traitement appropri , bases de l sions tissulaires et organiques. Au lieu de cela, l'augmentation de la perm abilit vasculaire - le retour rapide chez un m decin ou l'h pital et l'admission une intenabilit , avec l' d me, l'hypovol mie et l'isch mie qui en r sultent, est une unit de soins responsable. La consommation de plaquettes entra ne une thrombocytop nie chez 32 52 % des patients. Le caract re progressif de l'infection se manifeste clairement chez les patients, mais la coagulation intravasculaire diss min e avec une peau hypofi e. L' ruption cutan e n'est vidente que chez 14 % des patients le premier jour de la maladie. La brinog n mie est rare. Activation des plaquettes, g n ration de thrombine, et chez seulement 49% au cours des 3 premiers jours. Les macules (1 5 mm) apparaissent d'abord et l'activation du syst me fibrinolytique semble tre hom ostatique sur les poignets et les chevilles, puis sur le reste des r ponses physiologiques des extr mit s la l sion endoth liale et au tronc. Plus tard, des l sions vasculaires plus graves entra nent une h morragie franche au centre de la maculopapule, produisant une p t chie Manifestations cliniques Au d but de la maladie, lorsque l'attention m dicale ne dispara t pas lors de la compression (Fig. 211-1). Cette s quence est g n ralement d'abord recherch e, la RMSF est difficile distinguer de nombreux auto- v nements est parfois retard e ou avort e par un traitement efficace. limitant les maladies virales. Fi vre, maux de t te, malaises, myalgies, naus es, vomissements - Cependant, l' ruption cutan e est une manifestation variable, apparaissant au jour 6, et l'anorexie sont les sympt mes les plus fr quents au cours du premier ou plus tard dans 20 % des cas et n'apparaissant pas du tout dans 9 16 % des cas. 3 jours Le patient devient progressivement plus malade mesure que des p t chies vasculaires surviennent dans 41 59 % des cas, apparaissant au jour 6 ou apr s dans 74 % des cas d'infection et de blessure. Dans une grande s rie, seulement un tiers des cas qui manifestent une ruption cutan e. L'implication des paumes et des semelles, souvent les patients ont t diagnostiqu s avec RMSF pr sum au d but de la clinique consid r e comme importante sur le plan diagnostique, se d veloppe g n ralement relativement tard dans FIGuRE 211-1 Haut : L sions p t chiales de la fi vre pourpr e des montagnes Rocheuses sur le bas des jambes et la plante des pieds d'un jeune patient auparavant en bonne sant . Bas : Gros plan des l sions du m me patient. (Photos avec l'aimable autorisation du Dr Lindsey Baden.) le cours (apr s le jour 5 dans 43 % des cas) et ne se d veloppe pas du tout dans 18 64 % des cas. L'hypovol mie entra ne une azot mie pr r nale et (dans 17 % des cas) une hypotension. L'infection de la microcirculation pulmonaire entra ne un d me pulmonaire non cardiog ne ; 12 % des patients souffrent d'une maladie respiratoire grave et 8 % n cessitent une ventilation m canique. L'atteinte cardiaque se manifeste par une dysrythmie dans 7 16 % des cas. Outre l'insuffisance respiratoire, l'implication du syst me nerveux central (SNC) est l'autre d terminant important du r sultat de la RMSF. L'enc phalite, se pr sentant comme une confusion ou une l thargie, est apparente dans 26 28 % des cas. L'enc phalite progressive s v re se manifeste par une stupeur ou un d lire dans 21 26 % des cas, une ataxie dans 18 % des cas, un coma dans 10 % des cas et des convul |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sions dans 8 % des cas. De nombreux d ficits neurologiques focaux ont t rapport s. La m ningo-enc phalite entra ne une pl ocytose du liquide c phalo-rachidien (LCR) dans 34 38 % des cas ; il y a g n ralement 10 100 cellules/ L et une pr dominance mononucl aire, mais parfois il y a >100 cellules/ L et une pr dominance polymorphonucl aire. La concentration en prot ines du LCR est augment e dans 30 35 % des cas, mais la concentration en glucose du LCR est g n ralement normale. L'insuffisance r nale, souvent r versible avec r hydratation, est caus e par une n crose tubulaire aigu dans les cas graves avec choc. La l sion h patique avec augmentation des concentrations s riques d'aminotransf rases (38 % des cas) est due la mort focale des h patocytes individuels sans insuffisance h patique. La jaunisse est reconnue dans 9 % des cas et une concentration lev e de bilirubine s rique dans 18 30 % des cas. H morragie mena ant le pronostic vital L'an mie se d veloppe dans 30 % des cas et est suffisamment grave pour n cessiter des transfusions dans 11 % des cas. Le sang est d tect dans les selles ou les vomissements de 10 % des patients, et le d c s a suivi une h morragie gastro-intestinale sup rieure massive. D'autres r sultats de laboratoire cliniques caract ristiques comprennent une augmentation des taux plasmatiques de prot ines de la r ponse de phase aigu (prot ine C-r active, fibrinog ne, ferritine et autres), une hypoalbumin mie et une hyponatr mie (dans 56 % des cas) en raison de la s cr tion appropri e d'hormone antidiur tique en r ponse l' tat hypovol mique. La myosite survient occasionnellement, avec des l vations marqu es des taux s riques de cr atine kinase et une rhabdomyon crose multifocale. L'atteinte oculaire comprend une conjonctivite dans 30 % des cas et un engorgement de la veine r tinienne, des h morragies de flamme, une occlusion art rielle et un d me papillaire avec une pression normale du LCR dans certains cas. Dans les cas non trait s, le patient meurt g n ralement 8 15 jours apr s l'apparition. Une pr sentation rare, la FMSR fulminante, est fatale dans les 5 jours suivant son apparition. Cette pr sentation fulminante est observ e le plus souvent chez les patients noirs de sexe masculin pr sentant un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase (G6PD) et peut tre li e un effet ind fini de l'h molyse sur l'infection rickettsies. Bien que les survivants de la RMSF reviennent g n ralement leur tat de sant ant rieur, des s quelles permanentes, y compris des d ficits neurologiques et une gangr ne n cessitant une amputation des extr mit s, peuvent suivre une maladie grave. Diagnostic Le diagnostic de RMSF au stade aigu est plus difficile qu'on ne le pense g n ralement. Le facteur pid miologique le plus important est une histoire d'exposition un environnement potentiellement infest de tiques dans les 14 jours pr c dant l'apparition de la maladie au cours d'une saison d'activit possible des tiques. Cependant, seulement 60 % des patients se souviennent avoir t mordu par une tique pendant la p riode d'incubation. Le diagnostic diff rentiel pour les manifestations cliniques pr coces de la RMSF (fi vre, c phal e et myalgie sans ruption cutan e) comprend la grippe, l'infection ent rovirale, la mononucl ose infectieuse, l'h patite virale, la leptospirose, la fi vre typho de, la septic mie bact rienne gram-n gative ou gram-positive, l'EMH, l'AGH, le typhus murin, le typhus sylvatique du squirrel volant et le rickettsialpox. L'ent rocolite peut tre sugg r e par des naus es, des vomissements et des douleurs abdominales ; l'importance de la sensibilit abdominale a entra n une laparotomie exploratoire. L'atteinte du SNC peut se d guiser en m ningo-enc phalite bact rienne ou virale. La toux, les signes pulmonaires et les opacit s radiographiques thoraciques peuvent conduire un diagnostic de bronchite ou de pneumonie. Lors de la pr sentation au cours des 3 premiers jours de la maladie, seulement 3 % des patients pr sentent la triade classique de fi vre, d' ruption cutan e et d'ant c dents d'exposition aux tiques. Lorsqu'une ruption cutan e appara t, un diagnostic de FMSR doit tre envisag . Cependant, de nombreuses maladies prises en compte dans le diagnostic diff rentiel peuvent galement tre associ es une ruption cutan e, notamment la rub ole, la rub ole, la m ningococcie, l'infection gonococcique diss min e, la syphilis secondaire, le syndrome de choc toxique, l'hypersensibilit aux m dicaments, le purpura thrombocytop nique idiopathique, le purpura thrombocytop nique thrombotique, le syndrome de Kawasaki et la vascularite complexe immunitaire. Inversement, toute personne dans une zone d'end mie avec un diagnostic provisoire de l'une des maladies ci-dessus pourrait avoir une RMSF. Ainsi, si une infection virale est suspect e pendant la saison de la RMSF dans une zone end mique, il faut toujours garder l'esprit que la RMSF peut imiter |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'infection virale au d but du cours ; si la maladie s'aggrave au cours des deux prochains jours apr s la pr sentation initiale, le patient doit revenir pour une r valuation. Le test s rologique le plus courant pour confirmer le diagnostic est le test d'immunofluorescence indirecte. Ce n'est que 7 10 jours apr s l'apparition qu'un titre diagnostique 64 est g n ralement d tectable. La sensibilit et la sp cificit du test d'immunofluorescence indirecte IgG sont de 89-100 % et 99-100 %, respectivement. Il est important de comprendre que les tests s rologiques pour la RMSF sont g n ralement n gatifs au moment de la pr sentation pour les soins m dicaux et que le traitement ne doit pas tre retard en attendant un r sultat s rologique positif. Le seul test de diagnostic qui s'est av r utile pendant la maladie aigu est l'examen immunohistologique d'un chantillon de biopsie cutan e provenant d'une l sion cutan e pour R. rickettsii. L'examen d'une biopsie au poin on de 3 mm partir d'une telle l sion est sensible 70 % et 100 % sp cifique. La sensibilit de l'amplification par r action en cha ne de la polym rase (PCR) et de la d tection de l'ADN de R. rickettsii dans le sang p riph rique s'am liore. Cependant, bien que les rickettsies soient pr sentes en grande quantit dans les foyers de cellules endoth liales fortement infect es, il existe des quantit s relativement faibles dans la circulation. La culture de rickettsies en culture cellulaire est possible, mais elle est rarement entreprise en raison de pr occupations li es aux risques biologiques. La r cente augmentation spectaculaire de l'incidence signal e de la RMSF est corr l e l'utilisation d'une s rologie d'immunodosage enzymatique r actif crois avec un seul groupe de fi vre tachet e. Peu de cas sont sp cifiquement d termin s comme tant caus s par R. rickettsii. Actuellement, de nombreuses personnes f briles qui n'ont pas de RMSF pr sentent des anticorps r actifs crois s, probablement en raison d'une exposition ant rieure la rickettsia R. amblyommii tr s r pandue du groupe de la fi vre tachet e. Le m dicament de choix pour le traitement des enfants et des adultes atteints de RMSF est la doxycycline, sauf lorsque la patiente est enceinte ou allergique ce m dicament (voir ci-dessous). En raison de la gravit de la RMSF, l'administration empirique imm diate de doxycycline doit tre fortement envisag e pour tout patient pr sentant une pr sentation clinique coh rente dans le cadre pid miologique appropri . La doxycycline est administr e par voie orale (ou, en pr sence de coma ou de vomissements, par voie intraveineuse) 200 mg/j en deux doses fractionn es. Pour les enfants pr sentant une suspicion de RMSF, jusqu' cinq cures de doxycycline peuvent tre administr es avec un risque minimal de coloration dentaire. Les autres sch mas comprennent la t tracycline orale (25 50 mg/kg par jour) en quatre prises . Le traitement par chloramph nicol, un m dicament moins efficace, est conseill uniquement aux patientes enceintes ou allergiques la doxycycline. Le m dicament antirickettsique doit tre administr jusqu' ce que le patient soit afebrile et s'am liore cliniquement pendant 2 3 jours. Les antibiotiques -lactamines, l' rythromycine et les aminoglycosides n'ont aucun r le dans le traitement de la RMSF, et les m dicaments contenant des sulfamides sont associ s plus d'effets ind sirables qu'aucun traitement du tout. Il y a peu d'exp rience clinique avec les fluoroquinolones, la clarithromycine et l'azithromycine, qui ne sont pas recommand es. Les patients les plus gravement malades sont pris en charge dans des unit s de soins intensifs, avec une administration minutieuse de liquides pour obtenir une perfusion tissulaire optimale sans pr cipiter d' d me pulmonaire non cardiog ne. Chez certains patients gravement malades, l'hypox mie n cessite une intubation et une ventilation m canique ; l'insuffisance r nale aigu oligurique ou anurique n cessite une h modialyse ; les crises n cessitent l'utilisation de m dicaments anti pileptiques ; l'an mie ou une h morragie s v re n cessite des transfusions de globules rouges emball s ; ou un saignement avec une thrombocytop nie s v re n cessite des transfusions plaquettaires. L'h parine n'est pas un composant utile du traitement, et il n'y a aucune preuve que les glucocortico des affectent les r sultats. Pr vention La pr vention des piq res de tiques est la seule approche pr ventive disponible. L'utilisation de v tements de protection et de r pulsifs contre les tiques, l'inspection du corps une ou deux fois par jour et l' limination des tiques avant leur inoculation r duisent le risque d'infection. Le traitement prophylactique par la doxycycline des piq res de tiques n'a pas de r le prouv dans la pr vention de la FMSR. FI VRE TACHET E M DITERRAN ENNE (FI VRE BOuTONNEuSE), FI VRE AFRICAINE TICKBITE ET AUTRES FI VRES TACHET ES TRANSMISES PAR LES TIQUES pid miologie R. conorii est r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pandu dans le sud de l'Europe, Afrique, et sud-ouest et centre-sud de l'Asie. Les noms r gionaux de la maladie caus e par cet organisme comprennent la fi vre pourpr e m diterran enne, le typhus tiques du Kenya, le typhus tiques de l'Inde, la fi vre pourpr e isra lienne et la fi vre pourpr e d'Astrakhan. La maladie se caract rise par une forte fi vre, une ruption cutan e et, dans la plupart des r gions g ographiques, une t che noire (eschar) d'inoculation sur le site de la piq re de tique. Une forme grave de la maladie (taux de mortalit de 50 %) survient chez les patients atteints de diab te, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque. La fi vre tiques africaines, caus e par R. africae, se produit dans les zones rurales de l'Afrique subsaharienne et dans les les des Cara bes et est transmise par les tiques Amblyomma hebraeum et A. variegatum. La p riode d'incubation moyenne est de 4 10 jours. La maladie b nigne se compose de maux de t te, de fi vre, d'escarre et d'ad nopathie r gionale. Les tiques d'Amblyomma se nourrissent souvent en groupes, ce qui entra ne le d veloppement de plusieurs eschars. L' ruption cutan e peut tre v siculeuse, clairsem e ou totalement absente. En raison du tourisme en Afrique subsaharienne, la fi vre par morsure de tique africaine est la rickettsiose la plus fr quemment import e en Europe et en Am rique du Nord. Une maladie similaire caus e par l'esp ce troitement apparent e R. parkeri est transmise par 1157 A. maculatum aux tats-Unis et par A. triste en Am rique du Sud. R. japonica provoque la fi vre pourpr e japonaise, qui se produit galement en Cor e. Des maladies similaires en Asie du Nord sont caus es par R. sibirica et R. heilongjiangensis. Le typhus tiques du Queensland d R. australis est transmis par les tiques Ixodes holocyclus. La fi vre pourpr e de l' le Flinders, pr sente sur l' le qui lui a donn son nom ainsi qu'en Tasmanie, en Australie continentale et en Asie, est caus e par R. honei. En Europe, les patients infect s par R. slovaca apr s une morsure de tique Dermacentor hivernale manifestent une maladie f brile avec une escarre (g n ralement sur le cuir chevelu) et une ad nopathie r gionale douloureuse. Diagnostic Le diagnostic de ces fi vres tachet es transmises par les tiques est bas sur des r sultats cliniques et pid miologiques et est confirm par la s rologie, la d monstration immunohistochimique de rickettsies dans des chantillons de biopsie cutan e, l'isolement de rickettsies par culture cellulaire ou la PCR de biopsie cutan e, d'escarre ou d' chantillons de sang. Le diagnostic s rologique d tecte les anticorps dirig s contre les antig nes partag s entre les rickettsies du groupe de la fi vre tachet e, ce qui entrave l'identification de l'esp ce tiologique. Dans une zone end mique, un diagnostic possible de fi vre tachet e rickettsique doit tre envisag lorsque les patients pr sentent de la fi vre, une ruption cutan e et/ou une l sion cutan e constitu e d'une zone n crotique noire ou d'une cro te entour e d' ryth me. Les agents th rapeutiques efficaces comprennent la doxycycline (100 mg deux fois par jour par voie orale pendant 1 5 jours) et le chloramph nicol (500 mg une fois par jour par voie orale pendant 7 10 jours). Les patientes enceintes peuvent tre trait es avec de la josamycine (3 g/j par voie orale pendant 5 jours). Les donn es sur l'efficacit du traitement des enfants l g rement malades par la clarithromycine ou l'azithromycine ne doivent pas tre extrapol es aux adultes ou aux patients atteints d'une maladie mod r e ou s v re. R. akari infecte les souris et leurs acariens (Liponyssoides sanguineus), qui entretiennent les organismes par transmission transovarienne. pid miologie Rickettsialpox est principalement reconnu dans les York City, mais des cas ont galement t signal s dans d'autres zones urbaines et rurales aux tats-Unis et en Ukraine, en Croatie, au Mexique et en Turquie. L'enqu te sur les eschars soup onn s de repr senter l'anthrax cutan associ au bioterrorisme a r v l que le rickettsialpox se produit plus fr quemment qu'on ne le pensait auparavant. Manifestations cliniques Une papule se forme sur le site d'alimentation de l'acarien, d veloppe une v sicule centrale et devient un escargot noir en cro te indolore de 1 2,5 cm entour d'un halo ryth mateux (Fig. 211-2). L' largissement des ganglions lymphatiques r gionaux drainant l'escarre sugg re une propagation lymphog ne initiale. Apr s une p riode d'incubation de FIGuRE 211-2 Eschar au site de la morsure d'acarien chez un patient atteint de rickettsialpox. (Reproduit de A Krusell et al : Emerg Infect Dis 8:727, 2002. Photo obtenue par le Dr Kenneth Kaye.) FIGuRE 211-3 Haut : L sions papulov siculaires sur le tronc du patient atteint de rickettsialpox illustr es sur la Fig. 211-2. Bas : Gros plan des l sions du m me patient. (Reproduit de A Krusell et al : Emerg Infect Dis 8:727, 2002. Photos obten |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ues par le Dr Kenneth Kaye.) 10 17 jours, pendant lesquels l'escarre et la lymphad nopathie r gionale passent souvent inaper ues, l'apparition de la maladie est marqu e par un malaise, des frissons, de la fi vre, des maux de t te et des myalgies. Une ruption maculaire appara t 2 6 jours apr s l'apparition et volue g n ralement s quentiellement en papules, v sicules et cro tes qui gu rissent sans cicatrices (Fig. 211-3) ; dans certains cas, l' ruption reste maculaire ou maculopapulaire. Certains patients d veloppent des naus es, des vomissements, des douleurs abdominales, une toux, une conjonctivite ou une photophobie. Sans traitement, la fi vre dure de 6 10 jours. Diagnostic et traitement Les donn es s rologiques cliniques, pid miologiques et convalescentes tablissent le diagnostic d'une rickettsiose du groupe de la fi vre tachet e qui est rarement poursuivie. La doxycycline est le m dicament de choix pour le traitement. Une rickettsiose mergente caus e par R. felis se produit dans le monde entier. Maintenue par voie transovariale chez la puce de chat Ctenocephalides felis g ographiquement r pandue, l'infection a t d crite comme mod r ment s v re, avec de la fi vre, des ruptions cutan es et des maux de t te, ainsi que des sympt mes du SNC, gastro-intestinaux et pulmonaires. PID MIE (LOuSE-BORNE) TYPHuS pid miologie Le pou du corps humain (Pediculus humanus corporis) vit dans des v tements dans de mauvaises conditions d'hygi ne et g n ralement dans des zones froides pauvres. Les poux acqui rent R. prowazekii lorsqu'ils ing rent le sang d'un patient rickettsemic. Les rickettsies se multiplient dans les cellules pith liales de l'intestin moyen du pou et sont excr t es dans ses excr ments. Le pou infect laisse une personne f brile et d pose des excr ments infect s sur son h te ult rieur pendant son repas de sang ; le patient auto-inocule les organismes en les grattant. Le pou est tu par les rickettsies et ne transmet pas R. prowazekii sa prog niture. tres Une pid mie a touch 100 000 personnes dans des camps de r fugi s Burundi en 1997. Un petit foyer a t document en Russie en 1998 ; des cas sporadiques ont t signal s en Alg rie et des pid mies fr quentes se sont produites au P rou. Les cureuils volants de l'Est (Glaucomys volans), leurs poux et leurs puces maintiennent R. prowazekii dans un cycle zoonotique. La maladie de Brill-Zinsser est une maladie recrudescente qui survient des ann es apr s le typhus pid mique aigu, probablement en raison du d clin de l'immunit . R. prowazekii reste latent pendant des ann es ; sa r activation entra ne des cas sporadiques de maladie dans les populations exemptes de poux ou des pid mies dans les populations infest es de poux. Les Rickettsiae sont des agents potentiels du bioterrorisme (chap. 261e). Les infections R. prowazekii et R. rickettsii ont des rapports cas/l talit lev s. Ces organismes causent des maladies difficiles diagnostiquer et sont tr s infectieux lorsqu'ils sont inhal s sous forme d'a rosols. Des organismes r sistants la t tracycline ou au chloramph nicol ont t d velopp s en laboratoire. Manifestations cliniques Apr s une p riode d'incubation d'environ1 2 semaines, l'apparition de la maladie est soudaine, avec une prostration, des maux de t te s v res et une fi vre augmentant rapidement 38,8 -40,0 C (102 104 F). La toux est importante, se d veloppant chez 70 % des patients. Les myalgies sont g n ralement graves. Une ruption cutan e commence sur le haut du tronc, g n ralement le cinqui me jour, puis se g n ralise, impliquant tout le corps l'exception du visage, des paumes et de la plante des pieds. Initialement, cette ruption est maculaire ; sans traitement, elle devient maculopapuleuse, p t chiale et confluente. L' ruption cutan e passe souvent inaper ue dans la peau noire ; 60 % des patients africains ont un typhus pid mique impeccable. La photophobie, avec une injection conjonctivale consid rable et des douleurs oculaires, est fr quente. La langue peut tre s che, brune et fourr e. La confusion et le coma sont fr quents. Une n crose cutan e et une gangr ne des doigts ainsi qu'une pneumonie interstitielle peuvent survenir dans les cas graves. La maladie non trait e est mortelle dans 7 40 % des cas, son issue d pendant principalement de l' tat de l'h te. Les patients atteints d'infections non trait es d veloppent une insuffisance r nale et une implication multiorganique dans quelles manifestations neurologiques sont souvent pro minentes. Dans l'ensemble, 12 % des patients atteints de typhus pid mique ont une atteinte neurologique. L'infection associ e aux cureuils volants d'Am rique du Nord est une maladie plus b nigne ; on ne sait pas si cette maladie plus b nigne est due des facteurs li s l'h te (p. ex., un meilleur tat de sant ) ou une virulence att nu e. Diagnostic et traitement Le typhus pid mique est parfois diagnostiqu tort comme fi vre |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | typho de dans les pays tropicaux (chap. 190). Les moyens, m me pour les tudes s rologiques, sont souvent indisponibles dans les contextes de typhus transmis par les poux. Les pid mies peuvent tre reconnues par le diagnostic s rologique ou immunohistochimique d'un seul cas ou par la d tection de R. prowazekii dans un pou trouv sur un patient. La doxycycline (200 mg/j, administr e en deux prises) est administr e par voie orale ou, si le patient est comateux ou vomit, par voie intraveineuse. Bien que dans des conditions pid miques, une dose orale unique de 200 mg soit efficace, le traitement est g n ralement poursuivi jusqu' 2 3 jours apr s la d f rvescence. Les patientes enceintes doivent tre valu es individuellement et trait es avec du chloramph nicol en d but de grossesse ou, si n cessaire, avec de la doxycycline en fin de grossesse. Pr vention La pr vention du typhus pid mique implique le contr le des poux du corps. Les v tements doivent tre chang s r guli rement et des insecticides doivent tre utilis s toutes les 6 semaines pour contr ler la population de poux. pid miologie END MIQUE de MuRINE TYPHuS R. typhi est maintenue dans les cycles h te/puce mammif re, avec des rats (Rattus rattus et R. norvegicus) et la puce de rat oriental (Xenopsylla cheopis) comme niche zoonotique classique. Les puces contractent R. typhi chez les rats ricketts miques et transportent l'organisme tout au long de leur vie. Les rats et les humains non immunis s sont infect s lorsque les excr ments de puces charg s de rickettsia contaminent les l sions prurigineuses ; moins fr quemment, la piq re de puce transmet les organismes. La transmission peut galement se produire par inhalation de rickettsies en a rosol partir de mati res f cales de puces. Les rats infect s semblent en bonne sant , bien qu'ils soient rachitique pendant ~2 semaines. Le typhus murin se produit principalement au Texas et dans le sud de la Californie, o le cycle classique rat/puce est absent et un cycle opossum/puce de chat (C. felis) est important. l' chelle mondiale, le typhus end mique se produit principalement dans les zones chaudes (souvent c ti res) des r gions tropicales et subtropicales, o il est tr s r pandu, bien que souvent m connu. L'incidence culmine d'avril juin dans le sud du Texas et pendant les mois chauds de l' t et au d but de l'automne dans d'autres r gions g ographiques. Les patients se souviennent rarement de l'exposition aux puces, bien que l'exposition des animaux tels que les chats, les opossums et les rats soit signal e dans pr s de 40 % des cas. Manifestations cliniques La p riode d'incubation du typhus murin exp rimental est en moyenne de 11 jours (intervalle, 8 16 jours). Des maux de t te, des myalgies, des arthralgies, des naus es et des malaises se d veloppent 1 3 jours avant l'apparition des frissons et de la fi vre. Presque tous les patients ressentent des naus es et des vomissements au d but de la maladie. La dur e de la maladie non trait e est en moyenne de 12 jours (intervalle, 9 18 jours). L' ruption cutan e n'est pr sente que chez 13 % des patients lors de la pr sentation aux soins m dicaux (g n ralement ~4 jours apr s l'apparition de la fi vre), apparaissant en moyenne 2 jours plus tard chez la moiti des patients restants et n'apparaissant jamais chez les autres. L' ruption maculaire initiale est souvent d tect e par une inspection minutieuse de l'aisselle ou de la surface interne du bras. Par la suite, l' ruption devient maculopapuleuse, impliquant le tronc plus souvent que les extr mit s ; elle est rarement p t chiale et implique rarement le visage, les paumes ou la plante des pieds. Une ruption cutan e n'est d tect e que chez 20 % des patients pr sentant une peau pigment e fonc e. L'atteinte pulmonaire est souvent importante ; 35 % des patients ont un piratage, une toux non productive et 23 % des patients qui subissent une radiographie thoracique ont des densit s pulmonaires dues une pneumonie interstitielle, un d me pulmonaire et des panchements pleuraux. Les r les bibasilaires sont le signe pulmonaire le plus fr quent. Les manifestations cliniques moins fr quentes comprennent les douleurs abdominales, la confusion, la stupeur, les convulsions, l'ataxie, le coma et la jaunisse. Les tudes de laboratoire cliniques r v lent fr quemment une an mie et une leucop nie au d but de l' volution, une leucocytose tardive, une thrombocytop nie, une hyponatr mie, une hypoalbumin mie, une l g re augmentation des aminotransf rases h patiques s riques et une azot mie pr r nale. Les complications peuvent inclure une insuffisance respiratoire, une h mat m se, une h morragie c r brale et une h molyse. Une maladie grave n cessite l'admission de 10 % des patients hospitalis s dans une unit de soins intensifs. Une plus grande gravit est g n ralement associ e la vieillesse, la maladie sous-jacente et au traitement par un sulfonamide ; le taux de l talit est de 1 %. Dans une |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tude portant sur des enfants atteints de typhus murin, 50 % ne souffraient que de fi vres nocturnes, se sentant suffisamment bien pour jouer activement pendant la journ e. Diagnostic et traitement Les tudes s rologiques des s rums en phase aigu et en phase de convalescence peuvent fournir un diagnostic, et une m thode immunohistochimique pour l'identification des antig nes sp cifiques du groupe typhus dans les chantillons de biopsie a t d velopp e. La culture et la PCR ne sont utilis es que rarement et ne sont pas largement disponibles. N anmoins, la plupart des patients sont trait s empiriquement avec de la doxycycline (100 mg deux fois par jour par voie orale pendant 7 15 jours) sur la base de soup ons cliniques. La ciprofloxacine constitue une alternative si la doxycycline est contre-indiqu e. pid miologie de SCRuB TYPHuS O. tsutsugamushi diff re consid rablement des esp ces de Rickettsia la fois g n tiquement et dans la composition de la paroi cellulaire (c'est- -dire qu'il manque de lipopolysaccharide). O. tsutsugamushi est maintenu par transmission transovarienne chez les acariens trombiculid s. Apr s l' closion, les acariens larvaires infect s (chiggers, le seul stade qui se nourrit d'un h te) inoculent les organismes dans la peau. Les chiggers infect s sont particuli rement susceptibles d' tre trouv s dans les zones de v g tation dense pendant la saison humide, lorsque les acariens pondent des ufs. Le typhus des broussailles est end mique et r appara t en Asie de l'Est et du Sud, dans le nord de l'Australie et dans les les du Pacifique occidental et des oc ans Indien. Les infections sont fr quentes dans ces r gions ; dans certaines r gions, >3 % de la population est infect e ou r infect e chaque mois. L'immunit diminue sur 1 3 ans et l'organisme pr sente une diversit antig nique remarquable. Manifestations cliniques La maladie varie de l g re et auto-limitante fatale. Apr s une p riode d'incubation de 6 21 jours, l'apparition se caract rise par de la fi vre, des maux de t te, des myalgies, de la toux et des sympt mes gastro-intestinaux. Certains patients se r tablissent spontan ment apr s quelques jours. La description classique du cas comprend un escarre o le chigger s'est nourri, une ad nopathie r gionale et une ruption maculopapuleuse - signes rarement observ s chez les patients autochtones. Moins de 50 % des Occidentaux d veloppent une escarre et moins de 40 % d veloppent une ruption cutan e (du 4e au 6e jour de la maladie). Les 1159 cas graves se manifestent g n ralement par une enc phalite et une pneumonie interstitielle dues une l sion vasculaire. Le taux de l talit pour les cas classiques non trait s est de 7 % mais serait probablement plus faible si tous les cas b nins taient diagnostiqu s. Diagnostic et traitement Les dosages s rologiques (anticorps fluorescents indirects, immunoperoxydase indirecte et immunoessais enzymatiques) sont les piliers du diagnostic en laboratoire. L'amplification par PCR des g nes d'Orientia partir d'eschars et de sang est galement efficace. Les patients sont trait s par la doxycycline (100 mg deux fois par jour par voie orale pendant 7 15 jours), l'azithromycine (500 mg par voie orale pendant 3 jours) ou le chloramph nicol (500 mg une fois par jour par voie orale pendant 7 15 jours). Certains cas de typhus des broussailles en Tha lande sont caus s par des souches qui ont des concentrations inhibitrices minimales (CMI) lev es de doxycycline ou de chloramph nicol, mais qui sont sensibles l'azithromycine et la rifampicine. Les Ehrlichioses sont des infections f briles aigu s caus es par des membres de la famille des Anaplasmataceae, qui est compos e d'organismes obligatoirement intracellulaires de cinq genres : Ehrlichia, Anaplasma, Wolbachia, Candidatus Neoehrlichia et Neorickettsia. Les bact ries r sident dans les r servoirs des vert br s et ciblent les vacuoles des cellules h matopo tiques (Fig. 211-4). Trois esp ces d'Ehrlichia et une esp ce d'Anaplasma sont transmises par les tiques l'homme et provoquent une infection qui peut tre grave et pr valente. E. chaffeensis, l'agent de HME, et un E. muris like agent (EMLA) infectent principalement les phagocytes mononucl s ; E. ewingii et A. phagocytophilum infectent les neutrophiles. L'infection Candidatus Neoehrlichia mikurensis est moins bien caract ris e, mais l'agent a t identifi chez les neutrophiles sanguins humains. Ehrlichia, Candidatus Neoehrlichia et Anaplasma sont maintenus par transmission horizontale tique-mammif re-tige, et les humains ne sont infect s que par inadvertance. Les Wolbachiae sont associ s la filariose humaine, car ils sont importants pour la viabilit filariale et la pathog nicit ; le traitement antibiotique ciblant les Wolbachiae est une strat gie de contr le de la filariose. Les n orickettsies parasitent les douves (tr matodes) qui, leur tour, parasitent les escargots aquatiques, les poissons et les |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | insectes. Seule une seule n orickettsiose humaine a t d crite : la fi vre de Sennetsu, une maladie infectieuse semblable la mononucl ose qui a t identifi e pour la premi re fois en 1953 et qui est associ e l'ingestion de poisson cru contenant des douves infect es par N. sennetsu. HuMAN MONOCYTOTROPIC EHRLICHIOSIS Epidemiology Plus de 8404 cas d'infection E. chaffeensis avaient t signal s aux Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en avril 2013. Cependant, la surveillance prospective active a document une incidence aussi lev e que 414 cas pour 100 000 habitants FIGuRE 211-4 Frottis de sang p riph rique d'un patient atteint d'anaplasmose granulocytotrope humaine. Un neutrophile contient deux morules (vacuoles remplies d'A. phagocytophilum). (Photo gracieuset du Dr J. Stephen Dumler.) 1160 dans certaines r gions des tats-Unis. La plupart des infections E. chaffeensis sont identifi es dans les tats du centre-sud, du sud-est et du centre-atlantique, mais des cas ont galement t identifi s en Californie et New York. Tous les stades de la tique toil e solitaire (A. americanum) se nourrissent de cerfs de Virginie - un r servoir majeur. Les chiens et les coyotes servent galement de r servoirs et manquent souvent de signes cliniques. Les morsures de tiques et les expositions sont fr quemment signal es par les patients dans les zones rurales, en particulier de mai juillet. L' ge m dian des patients atteints d'EHM est de 52 ans ; cependant, les infections graves et mortelles chez les enfants sont galement bien reconnues. Parmi les patients atteints d'EMH, 60 % sont des hommes. E. chaffeensis a t d tect en Am rique du Sud, en Afrique et en Asie. Manifestations cliniques E. chaffeensis se diss mine de mani re h matog ne partir du pool sanguin dermique cr par la tique qui s'alimente. Apr s une p riode d'incubation m diane de 8 jours, la maladie se d veloppe. Les manifestations cliniques sont indiff renci es et comprennent la fi vre (96 % des cas), les maux de t te (72 %), les myalgies (68 %) et les malaises (77 %). Les naus es, les vomissements et la diarrh e (25-57 %), la toux (28 %), les ruptions cutan es (26 % dans l'ensemble, 6 % lors de la pr sentation) et la confusion (20 %) sont moins fr quemment observ s. L'EHM peut tre grave : 49 % des patients pr sentant des cas document s sont hospitalis s et environ2 % d c dent. Les manifestations graves comprennent un syndrome ressemblant un choc toxique ou un choc septique, un syndrome de d tresse respiratoire de l'adulte, une insuffisance cardiaque, une h patite, une m ningo-enc phalite, une h morragie et, chez les patients immunod prim s, une infection ehrlichiale accablante. Les r sultats de laboratoire sont pr cieux dans le diagnostic diff rentiel de l'EMH ; 61 % des patients ont une leucop nie (initialement lymphop nie, puis neutrop nie), 73 % ont une thrombocytop nie et 84 % ont des taux s riques lev s d'aminotransf rases h patiques. Malgr un faible nombre de cellules sanguines, la moelle osseuse est hypercellulaire et des granulomes non casant peuvent tre pr sents. La vascularite n'est pas un composant de l'EMH. Le diagnostic d'EMH peut tre fatal. Un traitement antibiotique empirique pr coce bas sur un diagnostic clinique diminue les r sultats ind sirables. Ce diagnostic est sugg r par une fi vre avec une exposition connue aux tiques au cours des 3 semaines pr c dentes, une thrombocytop nie et/ou une leucop nie et une augmentation des taux s riques d'aminotransf rases. Les morules sont d montr es dans <10 % des frottis de sang p riph rique. L'EHM peut tre confirm pendant l'infection active par amplification PCR des acides nucl iques d'E. chaffeensis dans le sang obtenus avant le d but du traitement par la doxycycline. Le s rodiagnostic r trospectif n cessite un tableau clinique coh rent et une multiplication par quatre du titre en anticorps contre E. chaffeensis 64 dans les s rums appari s obtenus environ3 semaines d'intervalle. Des tests de diagnostic sp cifiques distincts sont n cessaires pour HME et HGA. Ehrlichia ewingii, l'origine un agent pathog ne des neutrophiles causant de la fi vre et de la boiterie chez les chiens, ressemble E. chaffeensis dans son vecteur tique (A. americanum) et ses r servoirs de vert br s (cerfs de Virginie et chiens). Un agent de type E. muris (EMLA) a t d couvert et identifi comme la cause d'infections humaines dans le Wisconsin et le Minnesota. Les maladies dues E. ewingii et l'EMLA sont similaires mais moins graves que l'EMH. De nombreux cas surviennent chez des patients immunod prim s. Aucun test de diagnostic s rologique sp cifique pour l'ewingii ou l'ehrlichiose EMLA n'est facilement disponible. Candidatus Neoehrlichia mikurensis, une bact rie appartenant un clade phy log n tique entre Ehrlichia et Anaplasma, a t identifi e l'origine chez des tiques Ixodes ricinus des Pays-Bas et chez des souris et des tiques Ixodes ovatus d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | u Japon. Gr ce une large gamme d'amplification du g ne de l'ARNr 16S et une analyse de s quence, cet organisme a t identifi comme la cause de maladies f briles graves et parfois prolong es chez les patients europ ens immunod prim s avec des piq res de tiques ou des expositions et chez les patients chinois atteints d'une maladie f brile l g re apr s avoir t mordu par Tiques Ixodes persulcatus et Haemaphysalis concinna. La pr sentation clinique est similaire celle de l'HME et de l'HGA. Des m thodes de diagnostic sp cifiques ont t d velopp es mais ne sont pas largement disponibles. La doxycycline est efficace pour l'EMH ainsi que pour l'ewingii et l'ehrlichiose EMLA ; l'utilisation de ce m dicament dans l'infection Candidatus N. mikurensis est associ e la r solution de la maladie. Le traitement par doxycycline (100 mg administr s par voie orale ou intraveineuse deux fois par jour) ou t tracycline (250 500 mg administr s par voie orale toutes les 6 h) r duit les taux d'hospitalisation et raccourcit la dur e de la fi vre. E. chaffeensis n'est pas sensible au chloramph nicol in vitro, et l'utilisation de ce m dicament est controvers e. Bien que quelques rapports documentent la persistance d'E. chaffeensis chez l'homme, cette d couverte est rare ; la plupart des infections sont gu ries par de courts cycles de doxycycline (se poursuivant pendant 3 5 jours apr s la d f vescence). Bien que peu tudi e, la rifampicine peut convenir lorsque la doxycycline est contre-indiqu e. L'EMH, l'ehrlichiose d'ewingii, l'infection EMLA et l'infection Candidatus N. mikurensis peuvent tre vit es en vitant les tiques dans les zones end miques. L'utilisation de v tements de protection et de r pulsifs contre les tiques, des recherches minutieuses de tiques apr s l'exposition et le retrait rapide des tiques attach es diminuent probablement le risque d'infection. pid miologie En avril 2013, 10 181 cas de HGA avaient t signal s aux CDC, la plupart dans le haut Midwest et le nord-est des tats-Unis ; la r partition g ographique est similaire celle de la maladie de Lyme en raison du vecteur commun de la tique I. scapularis. Les souris pattes blanches, les cureuils et le cerf de Virginie aux tats-Unis et le cerf de Virginie en Europe sont des r servoirs naturels pour A. phagocytophilum. L'incidence de l'HGA culmine de mai juillet, mais la maladie peut survenir tout au long de l'ann e avec une exposition aux tiques Ixodes. L'HA affecte souvent les hommes (59 %) et les personnes g es ( ge m dian, 51 ans). Manifestations cliniques Les taux de s ropr valence sont lev s dans les r gions end miques ; il semble donc probable que la plupart des individus d veloppent des infections subcliniques. La p riode d'incubation de l'AGH est de 4 8 jours, apr s quoi la maladie se manifeste par de la fi vre (75 100 % des cas), des myalgies (77 %), des maux de t te (82 %) et des malaises (97 %). Une minorit de patients d veloppent des naus es, des vomissements ou de la diarrh e (22-39 %) ; de la toux (27 %) ; ou de la confusion (17 %). L' ruption cutan e (6 %) est presque invariablement un ryth me migrant concomitant attribuable la maladie de Lyme. La plupart des patients d veloppent une thrombocytop nie (75 %) et/ou une leucop nie (55 %) avec une augmentation des taux s riques d'aminotransf rases h patiques (83 %). Les complications graves surviennent le plus souvent chez les personnes g es et comprennent le syndrome de d tresse respiratoire de l'adulte, un syndrome de type choc toxique et des infections opportunistes potentiellement mortelles. La m ningo-enc phalite est rarement document e avec l'AGH, mais une plexopathie brachiale, une atteinte du nerf cr nien et une polyneuropathie d my linisante sont rapport es. Pour l'AGH, 7% des patients n cessitent des soins intensifs, et le taux de l talit est de 0,6%. Ni la vascularite ni les granulomes ne sont des composants de l'AGH. Bien que des co-infections avec Borrelia burgdorferi et Babesia microti (transmises par le (s) m me (s) vecteur(s) de tiques) se produisent, il y a peu de preuves de comorbidit ou de persistance. Le HGA est rarement acquis par transfusion. Diagnostic Le HGA doit tre inclus dans le diagnostic diff rentiel des maladies pseudo-grippales pendant les saisons avec une activit des tiques Ixodes (de mai d cembre), en particulier avec une morsure ou une exposition connue aux tiques. La thrombocytop nie, la leucop nie ou des taux s riques lev s d'alanine ou d'aspartate aminotransf rase concomitants augmentent encore la probabilit de HGA. De nombreux patients atteints de HGA d veloppent des anticorps contre la maladie de Lyme en l'absence de r sultats cliniques compatibles avec ce diagnostic. Ainsi, le HGA doit tre pris en compte dans le diagnostic diff rentiel des pr sentations atypiques de la maladie de Lyme s v re. L'examen du film de sang p riph rique pour les morules neutrophiles peut donner un diagnostic da |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ns 20 75 % des infections. Le test PCR du sang des patients atteints d'une maladie active avant le traitement par doxycycline est sensible et sp cifique. Le s rodiagnostic est r trospectif, n cessitant une augmentation de quatre fois du titre en anticorps contre A. phagocytophilum (jusqu' 160) dans des chantillons de s rum appari s obtenus 1 mois d'intervalle. tant donn que la s ropr valence est lev e dans certaines r gions, un seul titre de phase aigu ne doit pas tre utilis pour le diagnostic. Aucune tude prospective sur le traitement de l'AGH n'a t men e. Cependant, la doxycycline (100 mg PO deux fois par jour) est efficace. Le traitement par la rifampicine est associ une am lioration de l'HGA chez les femmes enceintes et les enfants. La plupart des patients trait s reportent dans les 24 48 heures. Pr vention La pr vention de l'HGA n cessite d' viter les tiques. La transmission peut tre document e aussi peu que 4 heures apr s une piq re de tique. L'agent de la fi vre Q est Coxiella burnetii, un petit procaryote intracellulaire qui n'a t cultiv que r cemment dans un milieu acellulaire. C. burnetii, un coccobacille pl omorphe avec une paroi cellulaire gram-n gative, survit dans des environnements difficiles ; il chappe la destruction intracellulaire dans les macrophages en inhibant la derni re tape de la maturation des phagosomes (fusion des cathepsines) et s'est adapt au phagolysosome acide en produisant de la superoxyde dismutase. L'infection par C. burnetii induit une gamme de r ponses immunomodulatrices, allant de l'immunosuppression dans la fi vre Q chronique la production d'auto-anticorps, en particulier ceux du muscle lisse et du muscle cardiaque. La fi vre Q englobe deux grands syndromes cliniques : l'infection aigu et l'infection chronique. La r ponse immunitaire de l'h te (plut t que la souche particuli re) d termine tr s probablement si la fi vre Q chronique se d veloppe. C. burnetii survit dans les monocytes de patients atteints de fi vre Q chronique, mais pas dans les monocytes de patients atteints de fi vre Q aigu ou de sujets non infect s. Alt ration de l'activit bact ricide du Le monocyte infect par C. burnetii est associ une surproduction d'interleukine 10. Le rapport CD4+/CD8+ est diminu dans l'endocardite fi vre Q. Tr s peu d'organismes et une forte r ponse cellulaire sont observ s chez les patients atteints de fi vre Q aigu , tandis que de nombreux organismes et une r ponse cellulaire mod r e se produisent dans la fi vre Q chronique. Contr le immunitaire de C. burnetii d pend des lymphocytes T, mais 80 90 % des ponctions de moelle osseuse obtenues des ann es apr s la gu rison de la fi vre Q contiennent de l'ADN de C. burnetii. La multiplication facile de C. burnetii dans les trophoblastes explique les concentrations lev es qu'il peut atteindre dans le placenta. pid miologie La fi vre Q est une zoonose. Les principales sources d'infection humaine sont les bovins, les ovins et les caprins infect s. Cependant, les chats, les lapins, les pigeons et les chiens servent galement de sources de transmission de C. burnetii aux humains. Le r servoir de faune est vaste et comprend des tiques, des coyotes, des renards gris, des mouffettes, des ratons laveurs, des lapins, des cerfs, des souris, des ours, des oiseaux et des opossums. Chez les animaux femelles, C. burnetii se localise dans l'ut rus et les glandes mammaires. L'infection est r activ e pendant la grossesse et apr s la radioth rapie dans des mod les murins. Des concentrations lev es de C. burnetii se trouvent dans le placenta. Au moment de la parturition, les bact ries sont lib r es dans l'air et l'infection suit l'inhalation d'organismes en a rosol par un h te sensible. Les temp tes de vent peuvent g n rer des a rosols de C. burnetii des mois apr s la contamination du sol pendant la parturition. Des personnes jusqu' 18 km de la source ont t infect es. Parce qu'il est facilement dispers sous forme d'a rosol, C. burnetii est un agent potentiel du bioterrorisme (chap. 261e), avec un taux d'infectivit lev et la pneumonie comme manifestation majeure. D terminer la source d'une pid mie de fi vre Q peut tre difficile. Une pid mie de fi vre Q dans un ranch questre du Colorado en 2005 tait due la propagation de l'infection provenant de deux troupeaux de ch vres qui avaient t acquis par les propri taires. Le test PCR a confirm la pr sence de C. burnetii dans le sol et chez les ch vres. Sur 138 personnes qui vivaient moins de 1,6 km du ranch et qui ont galement t test es, 11 (8 %) pr sentaient des signes d'infection C. burnetii, et 8 de ces 11 personnes n'avaient aucun contact direct avec le ranch. Les personnes risque de fi vre Q comprennent les travailleurs d'abattoir, les v t rinaires, les agriculteurs et d'autres personnes qui sont en contact avec des animaux infect s (en particulier des animaux nouveau-n s) ou des produits de conceptio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n. L'organisme est excr t dans le lait pendant des semaines des mois apr s la parturition. L'ingestion de lait contamin dans certaines zones g ographiques repr sente probablement une voie majeure de transmission l'homme. Une r cente flamb e de fi vre Q associ e l'ingestion de lait cru confirme la voie de transmission orale. Dans de rares cas, la transmission de personne personne suit le travail et l'accouchement chez une femme infect e, l'autopsie d'une personne infect e ou une transfusion sanguine. Certaines preuves sugg rent que C. bur-1161 netii peut tre transmis sexuellement chez l'homme. L' crasement d'une tique infect e entre les doigts a entra n une fi vre Q ; l'implication est que la transmission percutan e peut se produire. Les infections dues C. burnetii se produisent dans la plupart des r gions g ographiques, l'exception de la Nouvelle-Z lande et de l'Antarctique. Ainsi, la fi vre Q peut tre associ e aux voyages. Le nombre de cas signal s de fi vre Q aux tats-Unis varie de 28 54 par an. Plus de 70 % de ces cas surviennent chez les hommes, et avril, mai et juin sont les mois les plus courants d'acquisition. La fi vre Q continue d' tre fr quente en Australie, avec 30 cas pour 1 million d'habitants par an. Les cas chez les travailleurs des abattoirs en Australie ont consid rablement diminu la suite d'un programme de vaccination. Une pid mie de fi vre Q a commenc aux Pays-Bas en 2007 et, en 2010, plus de 4 000 cas avaient t signal s. La pneumonie tait une manifestation fr quente de cette pid mie. L' pid mie tait due une combinaison d' levage de ch vres haute densit dans des zones contigu s de grandes populations urbaines et des facteurs environnementaux. Les fermes o la propagation n'a pas eu lieu avaient des densit s de v g tation lev es et des concentrations d'eau souterraine plus faibles. Les manifestations primaires de la fi vre Q aigu diff rent g ographiquement (p. ex. pneumonie en Nouvelle- cosse et h patite granulomateuse Marseille). Ces diff rences pourraient refl ter la voie d'infection (c.- -d. l'ingestion de lait contamin pour l'h patite et l'inhalation d'a rosols contamin s pour la pneumonie) ou les diff rences de souche. Lors de l' pid mie aux Pays-Bas, les s quelles d'infection chez les femmes enceintes taient rares ; ce n' tait pas le cas chez les femmes enceintes ailleurs. Le jeune ge semble prot ger contre la maladie caus e par C. burnetii. Lors d'une pid mie de grande ampleur en Suisse, l'infection symptomatique s'est produite cinq fois plus souvent chez les personnes de plus de 15 ans que chez les personnes plus jeunes. Dans de nombreuses pid mies, les hommes sont plus fr quemment touch s que les femmes ; l'explication propos e est que les hormones f minines sont partiellement protectrices. Manifestations cliniques acUte fi vre Q Les sympt mes de la fi vre Q aigu ne sont pas sp cifiques ; ils sont fr quents : fi vre, fatigue extr me, photophobie et maux de t te s v res, souvent r tro-orbitaux. Les autres sympt mes comprennent des frissons, des sueurs, des naus es, des vomissements et de la diarrh e, qui surviennent chacun dans 5 20 % des cas. La toux se d veloppe chez environ la moiti des patients atteints de pneumonie fi vre Q. Les manifestations neurologiques de la fi vre Q aigu sont rares ; cependant, lors d'une pid mie au Royaume-Uni, 23 % des 102 patients pr sentaient des signes et sympt mes neurologiques comme manifestation majeure. Une ruption cutan e non sp cifique peut tre vidente chez 4 18 % des patients. Le nombre de globules blancs est g n ralement normal. La thrombocytop nie survient chez ~25 % des patients, et une thrombocytose r active (avec une num ration plaquettaire sup rieure 106/ L) se d veloppe fr quemment au cours de la r cup ration. La radiographie thoracique peut montrer des opacit s similaires celles observ es dans la pneumonie caus e par d'autres agents pathog nes, mais de multiples opacit s arrondies chez les patients dans les zones end miques sugg rent un diagnostic de pneumonie fi vre Q. La fi vre Q aigu complique parfois la grossesse. Dans une s rie, elle a entra n une naissance pr matur e dans 35 % des cas et un avortement ou un d c s n onatal dans 43 % des cas. La mortalit n onatale (ant rieure ou actuelle) et le faible poids la naissance sont trois fois plus probables chez les femmes s ropositives pour C. burnetii. Apr s la p riode d'incubation habituelle de 3 30 jours, 1070 patients atteints de fi vre Q aigu dans le sud de la France pr sentaient une h patite (40 %), la fois une pneumonie et une h patite (20 %), une pneumonie (17 %), une fi vre isol e (14 %), une atteinte du SNC (2 %) et une p ricardite ou une myocardite (1 %). La chol cystite acalculante, la pancr atite, l'ad nopathie, la rupture spontan e de la rate, l'an mie hypoplasique transitoire, la n crose de la moelle osseuse, l'an mie h molytique, l'h mophagocytose histiocytaire, la n vr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ite optique et l' ryth me noueux taient des manifestations moins fr quentes. syndrome de fatigue post-fi vre Q La fatigue prolong e peut suivre la fi vre Q et s'accompagner d'une constellation de sympt mes, notamment des maux de t te, des sueurs, une arthralgie, des myalgies, une vision floue, des fasciculations musculaires et des ganglions lymphatiques hypertrophi s et douloureux. La persistance long terme d'un complexe non infectieux et non biod grad de composants cellulaires de Coxiella, avec ses antig nes et son lipopolysaccharide sp cifique, a t d tect e chez les personnes affect es. Les patients qui d veloppent ce syndrome ont une fr quence plus lev e de portage de HLA-DRB1*11 et du g notype 2/2 du microsatellite interf ron intron 1. 1162 Fi vre Q chronique La fi vre Q chronique implique presque toujours une endocardite et survient g n ralement chez des patients atteints de valvulopathie, d'immunosuppression ou d'insuffisance r nale chronique. La fi vre est g n ralement peu lev e. Les v g tations valvulaires ne sont d tect es que chez 12 % des patients par chocardiographie transthoracique, mais le taux de d tection est plus lev (21 50 %) avec l' chocardiographie trans sophagienne. Les v g tations de l'endocardite chronique fi vre Q diff rent de celles de l'endocardite bact rienne, se manifestant par des nodules recouverts d'endoth lium sur les valves. Un indice lev de suspicion est n cessaire pour un diagnostic en temps opportun. Les patients atteints de fi vre Q chronique sont souvent malades pendant >1 an avant que le diagnostic ne soit pos . La maladie doit tre suspect e chez tous les patients pr sentant une endocardite culture n gative. De plus, tous les patients atteints d'une cardiopathie valvulaire et d'une ruption purpurique inexpliqu e, d'une insuffisance r nale, d'un accident vasculaire c r bral et/ ou d'une insuffisance cardiaque progressive doivent tre test s pour l'infection C. burnetii. Les patients atteints de fi vre Q chronique pr sentent une h patom galie et/ou une spl nom galie, ce qui, en combinaison avec le facteur rhumato de, une vitesse de s dimentation rythrocytaire lev e, un taux lev de prot ine C r active et/ou une augmentation des concentrations de -globuline (jusqu' 60 70 g/L), sugg re ce diagnostic. Les autres manifestations de la fi vre Q chronique comprennent l'infection des proth ses vasculaires, des an vrismes et des os ainsi que l'infection chronique des plaies sternales. Les manifestations inhabituelles comprennent la thrombocytop nie chronique, la cryoglobulin mie mixte et le livedo reticularis. Diagnostic L'isolement de C. burnetii partir d' chantillons de sang ou de tissus de buffy-coat par une technique de flacon en coquille est facile mais n cessite un laboratoire de niveau de bios curit 3. La PCR d tecte l'ADN de C. burnetii dans des chantillons de tissus, y compris des chantillons inclus en paraffine. La s rologie est l'outil de diagnostic le plus couramment utilis . L'immunofluorescence indirecte est sensible et sp cifique et est la m thode de choix. Le facteur rhumato de doit tre adsorb partir de l' chantillon avant le test. Dans le cas d'une infection chronique, le titre de l'antig ne de phase I est g n ralement beaucoup plus lev que celui de l'antig ne de phase II (c.- -d. C. burnetii qui a un lipopolysaccharide tronqu associ des d l tions de g nes lors des passages en laboratoire), et le diagnostic ne doit pas tre bas uniquement sur la s rologie. Au contraire, l'ensemble du cadre clinique doit tre pris en compte. Un titre d'IgG anti phase I 6400 serait consid r comme un crit re majeur pour le diagnostic de fi vre Q chronique, tandis qu'un titre 800 mais 6400 serait un crit re mineur. Dans la fi vre aigu Q, une augmentation quadruple du titre peut tre d montr e entre les chantillons de s rum en phase aigu et en phase de convalescence. La tomographie par mission de positons de fluorod soxyglucose combin e la tomodensitom trie (FDG-PET/CT) peut tre utile car elle peut d tecter non seulement une infection valvulaire, mais galement une infection intravasculaire ailleurs ainsi qu'une ost omy lite. Le traitement de la fi vre Q aigu par la doxycycline (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) est g n ralement efficace. Les quinolones sont galement efficaces. Lorsque la fi vre Q est diagnostiqu e pendant la grossesse, un traitement par trim thoprimsulfam thoxazole (TMP-SMX) est recommand pendant toute la dur e de la grossesse. Une tude n'a montr aucun d c s f tal intra-ut rin et une r duction substantielle des complications obst tricales dans un groupe de patients atteints de fi vre Q trait s par TMP-SMX. Le traitement de la fi vre Q chronique est difficile et n cessite un suivi attentif. L'ajout d'hydroxychloroquine (pour alcaliniser le phagolysosome) rend la doxycycline bact ricide contre C. burnetii, et cette combinaison est actuellement le r gime pr f r . Le traitement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | par la doxycycline (100 mg deux fois par jour) et l'hydroxychloroquine (200 mg trois fois par jour ; concentration plasmatique maintenue 0,8-1,2 g/mL) pendant 18 mois est sup rieur un r gime de doxycycline et d'ofloxacine. Parmi les 21 patients qui ont re u de la doxycycline et de l'hydroxychloroquine, 1 est d c d d'une complication chirurgicale, 2 taient toujours en cours de traitement la fin de l' tude, 1 tait encore en cours d' valuation et 17 taient gu ris. La dur e moyenne du traitement tait de 31 mois. Dans le groupe ofloxacine et doxycycline de 14 patients, 1 tait d c d , 1 tait toujours en cours de traitement, 7 avaient rechut et 5 avaient t gu ris la fin de l' tude. La prise en charge optimale de l'endocardite fi vre Q implique la d termination de la CMI de la doxycycline pour l'isolat du patient et la mesure des taux s riques de doxycycline. Un rapport CMI taux s rique/oxycycline 1 est associ une baisse rapide des anticorps de phase I avec le sch ma doxycycline-hydroxychloroquine. Les patients trait s avec ce sch ma doivent tre inform s des risques de photosensibilit et de toxicit r tinienne. Le sch ma doxycycline-hydroxychloroquine a t couronn de succ s chez un patient infect par le VIH et atteint d'endocardite fi vre Q. La r action de Jarisch-Herxheimer complique parfois le traitement de la fi vre Q chronique. Le traitement des an vrismes de l'aorte infect s par C. burnetii est le m me que celui de l'endocardite fi vre Q. Intervention souvent n cessaire Si la doxycycline-hydroxychloroquine ne peut pas tre utilis e, le sch ma th rapeutique choisi doit inclure au moins deux antibiotiques actifs contre C. burnetii. La rifampicine (300 mg une fois par jour) associ e la doxycycline (100 mg deux fois par jour) ou la ciprofloxacine (750 mg deux fois par jour) a t utilis e avec succ s. La prise en charge des patients atteints d'endocardite fi vre Q est complexe et doit de pr f rence tre entreprise par des personnes ayant de l'exp rience dans la prise en charge de cette maladie. Le suivi trimestriel des titres d'anticorps est un l ment essentiel de la prise en charge de ces patients. Ainsi, le laboratoire doit tre contact et invit enregistrer tous les chantillons de s rum de ces patients afin que l' chantillon actuel puisse tre ex cut avec le pr c dent. Il y a un accord incomplet sur le titre d'anticorps auquel le traitement peut tre arr t . Cependant, il est raisonnable d'interrompre le traitement si les taux d'anticorps IgG ont quadrupl 1 an, si l'anticorps IgM de phase II a disparu et si le patient est cliniquement stable. Les patients pr sentant une fi vre aigu Q et des l sions de valves cardiaques natives (par exemple, une valve aortique bicuspide), de valves proth tiques ou de mat riel intravasculaire proth tique doivent subir une surveillance s rologique tous les 4 mois pendant 2 ans. Si le titre en IgG de phase I est >800, une enqu te plus approfondie est justifi e. Certaines autorit s recommandent que les patients atteints de valvulopathie et de fi vre Q aigu re oivent de la doxycycline et de l'hydroxychloroquine pour pr venir la fi vre Q chronique. Pour les femmes qui pr sentent un profil s rologique de fi vre Q chronique apr s l'accouchement, l'hydroxychloroquine et la doxycycline doivent tre administr es pendant 1 an. L'interf ron a t efficace dans le traitement d'un gar on de 3 ans souffrant de fi vre prolong e, de douleurs abdominales et de thrombocytop nie dues C. burnetii qui n'avait pas t radiqu par une antibioth rapie conventionnelle. De nombreux patients atteints d'h patite granulomateuse due la fi vre Q ont une maladie f brile prolong e qui ne r pond pas aux antibiotiques. Pour ces personnes, le traitement par prednisone (0,5 mg/kg) a entra n une d fervescence dans les 2 15 jours. Apr s d f rvescence, la dose de glucocortico des est r duite progressivement au cours du mois suivant. Pr vention Un vaccin germes entiers (Q-Vax) homologu en Australie pr vient efficacement la fi vre Q chez les travailleurs des abattoirs. Avant l'administration du vaccin, des tests cutan s avec le vaccin C. burnetii dilu par voie intradermique sont effectu s, des tests s rologiques sont effectu s et des ant c dents de fi vre Q possible sont recherch s. Le vaccin est administr uniquement aux patients sans ant c dents de fi vre Q et avec des r sultats n gatifs aux tests s rologiques et cutan s. De bonnes pratiques d' levage sont importantes pour pr venir la contamination g n ralis e de l'environnement par C. burnetii. Ces pratiques comprennent l'isolement des animaux avort s pendant une p riode allant jusqu' 14 jours, l' levage de lits d'alimentation pour pr venir la contamination des aliments par les excr ments, la destruction des mat riaux avort s (en br lant et en enterrant les membranes f tales et les animaux mort-n s) et le port de masques et de gants lors de la manipulation des mat riaux avort s. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | La vaccination des ovins et des caprins et un programme d'abattage ont t efficaces lors de l' pid mie aux Pays-Bas. Seuls les animaux gravides s ron gatifs doivent tre utilis s dans les milieux de recherche, et seuls les animaux s ron gatifs doivent tre autoris s dans les zoos pour animaux de compagnie. Pendant une pid mie de fi vre Q et pendant les 4 semaines qui suivent son arr t, les dons de sang ne doivent pas tre accept s des personnes qui vivent dans la zone touch e. Les contributions de Didier Raoult, MD, ce chapitre dans les ditions pr c dentes sont reconnaissantes. Les v ritables deuxi mes crises de pneumonie M. pneumoniae ont t 1163 Les infections dues des mycoplasmes sont rarement signal es. R. Doug Hardy PID MIOLOGIE Les mycoplasmes sont des procaryotes de la classe des Mollicutes. Leur taille (150 350 nm) est plus proche de celle des virus que de celle des bact ries. Contrairement aux virus, cependant, les mycoplasmes se d veloppent dans des milieux de culture sans cellules ; en fait, ce sont les plus petits organismes capables de r plication ind pendante. Les g nomes entiers de nombreuses esp ces de Mycoplasma ont t s quenc s et se sont av r s tre parmi les plus petits de tous les g nomes procaryotes. Les informations de s quen age de ces g nomes ont permis de d finir l'ensemble minimal de g nes n cessaires la vie cellulaire. L'absence de g nes li s la synth se des acides amin s, au m tabolisme des acides gras et au cholest rol dicte la d pendance parasitaire ou saprophytique des mycoplasmes l' gard d'un h te pour les nutriments exog nes et n cessite l'utilisation de milieux complexes et fastidieux pour cultiver ces organismes. Les mycoplasmes n'ont pas de paroi cellulaire et ne sont li s que par une membrane cellulaire. L'absence de paroi cellulaire explique l'inactivit des antibiotiques -lactamines (p nicillines et c phalosporines) contre les infections caus es par ces organismes. Au moins 13 esp ces de Mycoplasma, deux esp ces d'Acholeplasma et deux esp ces d'Ureaplasma ont t isol es chez l'homme. La plupart de ces esp ces sont consid r es comme des habitants normaux des muqueuses buccales et urog nitales. Seulement quatre esp ces - M. pneumoniae, M. hominis, Il a t d montr de mani re concluante que U. ur alyticum et U. parvum sont pathog nes chez les humains immunocomp tents. M. pneumoniae infecte principalement les voies respiratoires, tandis que M. hominis, U. urealyticum et U. parvum sont associ s une vari t de troubles des voies g nito-urinaires et d'infections n onatales. Certaines donn es indiquent que M. genitalium peut tre une cause de maladie chez l'homme. D'autres mycoplasmes peuvent causer des maladies chez les personnes immunod prim es. On pense g n ralement que M. pneumoniae agit comme un agent pathog ne extracellulaire. Bien qu'il ait t d montr que l'organisme existe et se r plique dans les cellules humaines, on ne sait pas si ces v nements intracellulaires contribuent la pathogen se de la maladie. M. pneumoniae se fixe aux cellules pith liales respiratoires cili es au moyen d'un organite terminal complexe l'extr mit d'une extr mit de l'organisme. La cytoadh rence est m di e par des adh sines interactives et des prot ines accessoires regroup es sur cet organite. Apr s la fixation extracellulaire, M. pneumoniae cause des l sions au tissu respiratoire de l'h te. On pense que le m canisme de l sion est m di par la production de peroxyde d'hydrog ne et d'une cytotoxine ADP-ribosylante et vacuolisante r cemment identifi e de M. pneumoniae qui pr sente de nombreuses similitudes avec la toxine coquelucheuse. Parce que les mycoplasmes manquent d'une paroi cellulaire, ils manquent galement de stimulateurs d riv s de la paroi cellulaire de l'inn syst me immunitaire, tels que des fragments de lipopolysaccharide, d'acide lipot icho que et de mur ine (peptidoglycane). Cependant, les lipoprot ines de la membrane cellulaire mycoplasmique semblent avoir des propri t s inflammatoires, agissant probablement par l'interm diaire de r cepteurs de type Toll (principalement TLR2) sur les macrophages et d'autres cellules. chantillons de biopsie pulmonaire provenant de patients atteints de L'infection des voies respiratoires par M. pneumoniae r v le un processus inflammatoire impliquant la trach e, les bronchioles et le tissu p ribronchique, avec un infiltrat monocytaire co ncidant avec un exsudat luminal de leucocytes polymorphonucl aires. Des preuves exp rimentales indiquent que l'immunit inn e assure la majeure partie de la d fense de l'h te contre l'infection mycoplasmique dans les poumons, alors que l'immunit cellulaire peut en fait jouer un r le immunopathog ne, exacerbant la maladie pulmonaire mycoplasmique. L'immunit humorale semble fournir une protection contre la diss mination de l'infection M. pneumoniae ; les patients atteints d'immunod ficience humorale ne souffrent pas d'une ma |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ladie pulmonaire plus grave que les patients immunocomp tents aux premiers stades de l'infection, mais d veloppent plus souvent une infection diss min e entra nant des syndromes tels que l'arthrite, la m ningite et l'ost omy lite. L'immunit qui suit les infections graves M. pneumoniae est plus protectrice et plus durable que celle qui suit les infections l g res. L'infection M. pneumoniae se produit dans le monde entier. Il est probable que l'incidence des maladies des voies respiratoires sup rieures dues M. pneumoniae soit jusqu' 20 fois sup rieure celle des pneumonies caus es par cet organisme. L'infection se transmet d'une personne l'autre par des gouttelettes respiratoires expector es pendant la toux et entra ne une maladie cliniquement apparente dans environ 80 % des cas. La p riode d'incubation de M. pneumoniae est de 2 4 semaines ; par cons quent, l' volution de l'infection dans une population sp cifique peut durer plusieurs semaines. Les taux d'attaques intra-familiales atteignent 84 % chez les enfants et 41 % chez les adultes. Les pid mies de maladie M. pneumoniae surviennent souvent dans des contextes institutionnels tels que les bases militaires, les internats et les camps d' t . Les infections ont tendance tre end miques, avec des pid mies sporadiques tous les 4 7 ans. Il n'y a pas de tendance saisonni re. Plus important encore, M. pneumoniae est une cause majeure de maladie respiratoire acquise dans la communaut chez les enfants et les adultes et est souvent regroup e avec les esp ces Chlamydia pneumoniae et Legionella comme tant parmi les causes bact riennes les plus importantes de pneumonie acquise dans la communaut atypique . Pour la pneumonie acquise dans la communaut chez l'adulte, M. pneumoniae est l'organisme atypique le plus fr quemment d tect . L'analyse de 13 tudes sur la pneumonie communautaire publi es depuis 1995 (qui comprenaient 6207 adultes ambulatoires et hospitalis s) a montr que la pr valence globale de M. pneumoniae tait de 22,7 % ; en comparaison, la pr valence de C. pneumoniae tait de 11,7 % et celle des esp ces de Legionella tait de 4,6 %. La pneumonie M. pneumoniae est galement appel e pneumonie agent Eaton (l'organisme ayant t isol pour la premi re fois au d but des ann es 1940 par Monroe Eaton), pneumonie atypique primaire et pneumonie ambulatoire . MANIFESTATIONS CLINIQUES infections des voies respiratoires sup rieures et pneumonie Les infections aigu s M. pneumoniae se manifestent g n ralement par une pharyngite, une trach obronchite, une maladie r active des voies respiratoires/respiration sifflante ou un syndrome respiratoire sup rieur non sp cifique. Peu de preuves soutiennent la croyance commune selon laquelle cet organisme est une cause importante d'otite moyenne, avec ou sans myringite bulleuse. La pneumonie se d veloppe chez 3 13 % des personnes infect es ; son apparition est g n ralement progressive, sur plusieurs jours, mais peut tre plus brutale. Bien que la pneumonie Mycoplasma puisse commencer par un mal de gorge, le sympt me le plus courant est la toux. La toux est g n ralement non productive, mais certains patients produisent des expectorations. Des maux de t te, des malaises, des frissons et de la fi vre sont observ s chez la majorit des patients. l'examen physique, des sifflements ou des r les sont d tect s chez environ80 % des patients atteints de pneumonie M. pneumoniae. Chez de nombreux patients, cependant, la pneumonie ne peut tre diagnostiqu e que par radiographie thoracique. Le sch ma radiographique le plus courant est celui de la pneumonie p ribronchique avec des marques bronchiques paissies, des stries d'infiltration interstitielle et des zones d'at lectasie sous-segmentaire. La consolidation segmentaire ou lobaire n'est pas rare. Bien que les panchements pleuraux cliniquement vidents soient peu fr quents, les vues de d cubitus lat ral r v lent que jusqu' 20 % des patients ont des panchements pleuraux. Dans l'ensemble, la pr sentation clinique de la pneumonie chez un patient individuel n'est pas utile pour diff rencier la pneumonie M. pneumoniae des autres types de pneumonie acquise dans la communaut . La possibilit d'une infection M. pneumoniae m rite une attention particuli re lorsque la pneumonie communautaire ne r pond pas au traitement par une p nicilline ou une c phalosporine, des antibiotiques inefficaces contre les mycoplasmes. Les sympt mes disparaissent g n ralement dans les 2 3 semaines suivant l'apparition de la maladie. Bien que la pneumonie M. pneumoniae soit g n ralement auto-limit e, un traitement antimicrobien appropri raccourcit consid rablement la dur e de la maladie clinique. L'infection entra ne rarement une maladie grave et rarement la mort. Chez certains patients, une respiration sifflante r currente long terme ou une maladie r active des voies respiratoires peut suivre la r solution d'une pneumonie aigu . L'importance |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de l'infection chronique, en particulier en ce qui concerne l'asthme, est un domaine d'investigation active. Manifestations extrapulmonaires Un ventail de manifestations extrapulmonaires peut se d velopper au cours de l'infection M. pneumoniae. Les plus significatifs sont neurologiques, dermatologiques, cardiaques, rhumatologiques et Infections dues aux mycoplasmes 1164 de nature h matologique. Les manifestations extrapulmonaires peuvent tre le r sultat d'une infection diss min e, en particulier chez les patients pr sentant des immunod ficiences humorales (par exemple, l'arthrite septique) ; des ph nom nes auto-immuns post-infectieux (par exemple, le syndrome de Guillain-Barr ) ; ou ventuellement la toxine ADPribosylante. Dans l'ensemble, ces manifestations sont rares, compte tenu de la fr quence de l'infection M. pneumoniae. Notamment, de nombreux patients atteints de la maladie extrapulmonaire de M. pneumoniae n'ont pas de maladie respiratoire. Les ruptions cutan es d crites avec une infection M. pneumoniae comprennent des ruptions ryth mateuses (maculaires ou maculopapulaires), v siculaires, bulleuses, p t chiales et urticariennes. Dans certains rapports, 17 % des patients avec La pneumonie M. pneumoniae a eu un exanth me. L' ryth me polymorphe majeur (syndrome de Stevens-Johnson) est l' ruption cutan e la plus cliniquement significative associ e l'infection M. pneumoniae ; il semble se produire plus fr quemment avec M. pneumoniae qu'avec d'autres agents infectieux. Un large ventail de manifestations neurologiques a t rapport avec l'infection M. pneumoniae. Les plus courantes sont la m ningo-enc phalite, l'enc phalite, le syndrome de Guillain-Barr et la m ningite aseptique. M. pneumoniae a t impliqu comme agent tiologique probable dans 5 7 % des cas d'enc phalite. D'autres manifestations neurologiques peuvent inclure une neuropathie cr nienne, une psychose aigu , une ataxie c r belleuse, une enc phalomy lite d my linisante aigu , des v nements thromboemboliques c r brovasculaires et une my lite transverse. Les manifestations h matologiques de l'infection M. pneumoniae comprennent l'an mie h molytique, l'an mie aplasique, les agglutinines froides, la coagulation intravasculaire diss min e et l'hypercoagulopathie. Lorsque l'an mie survient, elle se d veloppe g n ralement au cours de la deuxi me ou de la troisi me semaine de la maladie. Dans en outre, l'h patite, la glom rulon phrite, la pancr atite, la myocardite, la p ricardite, la rhabdomyolyse et l'arthrite (septique et r active) ont t attribu es de mani re convaincante l'infection M. pneumoniae. L'arthrite septique a t d crite le plus souvent chez les patients hypogammaglobulin miques. Les r sultats cliniques, les tests de laboratoire non microbiologiques et la radiographie thoracique ne sont pas utiles pour diff rencier la pneumonie M. pneumoniae des autres types de pneumonie acquise dans la communaut . De plus, comme M. pneumoniae n'a pas de paroi cellulaire, elle n'est pas visible sur la tache de Gram. Bien que d'int r t historique, la mesure des titres d'agglutinine froide n'est plus recommand e pour le diagnostic de l'infection M. pneumoniae car les r sultats sont non sp cifiques et les dosages sp cifiques pour M. pneumoniae sont maintenant disponibles. L'infection aigu M. pneumoniae peut tre diagnostiqu e par la d tection de l'organisme par r action en cha ne de la polym rase (PCR) dans les s cr tions des voies respiratoires ou par l'isolement de l'organisme en culture (tableau 212-1). Les chantillons oropharyng s, nasopharyng s et pulmonaires sont tous acceptables pour le diagnostic de la pneumonie M. pneumoniae. D'autres fluides corporels, tels que le liquide c phalo-rachidien, sont acceptables pour les infections extrapulmonaires. La culture de M. pneumoniae (qui n cessite des milieux sp ciaux) n'est pas recommand e pour le diagnostic de routine, car la croissance de l'organisme peut prendre des semaines et il est souvent difficile de l'isoler des chantillons cliniques. En revanche, la PCR permet un diagnostic rapide et sp cifique plus t t au cours de la maladie clinique. Le diagnostic peut galement tre tabli par des tests s rologiques pour les anticorps IgM et IgG dirig s contre M. pneumoniae dans des chantillons de s rum appari s (phase aigu et convalescente) ; le dosage immunologique li l'enzyme est Sensibilit du test, % de sp cificit , % aUne combinaison de PCR et de s rologie est sugg r e pour le diagnostic de routine. Si une r sistance aux macrolides est suspect e, la culture de M. pneumoniae peut s'av rer utile, fournissant un isolat pour les tests de sensibilit . bLes chantillons de s rum en phase aigu et convalescente sont recommand s. Amplification en cha ne par polym rase la m thode s rologique recommand e. Un chantillon de phase aigu seul n'est pas ad quat pour le diagnostic, car les anticorps contre M. pneumoniae peuvent ne pa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s se d velopper avant 2 semaines de la maladie ; par cons quent, il est important de tester les chantillons appari s. De plus, les anticorps IgM dirig s contre M. pneumoniae peuvent persister jusqu' 1 an apr s une infection aigu . Ainsi, sa pr sence peut indiquer une infection r cente plut t qu'aigu . La combinaison de la PCR des s cr tions des voies respiratoires et des tests s rologiques constitue l'approche la plus sensible et la plus rapide pour le diagnostic de l'infection M. pneumoniae. Bien que dans la majorit des cas non trait s, les sympt mes disparaissent en 2 3 semaines sans morbidit associ e significative, la pneumonie M. pneumoniae peut tre une maladie grave qui r pond un traitement antimicrobien appropri (tableau 212-2). Des essais randomis s, en double aveugle, contr l s contre placebo chez l'adulte ont d montr que le traitement antimicrobien diminue consid rablement la dur e de la fi vre, de la toux, du malaise, de l'hospitalisation et des anomalies radiologiques dans la pneumonie M. pneumoniae. Les options de traitement de l'infection aigu M. pneumoniae comprennent les macrolides (par exemple, l'azithromycine orale, 500 mg le jour 1, puis 250 mg/j les jours 2 5), les t tracyclines (par exemple, la doxycycline orale, 100 mg deux fois par jour pendant 10 14 jours) et les fluoroquinolones respiratoires. Cependant, la ciprofloxacine et l'ofloxacine ne sont pas recommand es en raison de leurs concentrations inhibitrices minimales lev es contre les isolats de M. pneumoniae et de leurs mauvaises performances dans les tudes exp rimentales. Un traitement par quinolone de 10 14 jours semble ad quat. Au Japon et en Chine, des niveaux tr s lev s (jusqu' 90 %) de r sistance de M. pneumoniae aux macrolides ont t rapport s. En Europe et dans une moindre mesure aux tats-Unis, M. pneumoniae r sistant aux macrolides est en train d' merger. Dans les pid mies tudi es de maladies respiratoires dues M. pneumoniae aux tats-Unis, une r sistance aux macrolides a t signal e dans 8 27 % des isolats. Des tudes cliniques ont d montr que, lorsqu'ils sont trait s avec des macrolides, les patients atteints de pneumonie communautaire due M. pneumoniae macrolid r sistant pr sentent une dur e des sympt mes significativement plus longue que les patients infect s par des organismes sensibles aux macrolides ; ainsi, la r sistance aux macrolides chez M. pneumoniae semble avoir une signification clinique. Si la r sistance aux macrolides est importante dans un lieu g ographique particulier ou est suspect e, un antibiotique non macrolide doit tre envisag pour le traitement ; en outre, la culture de M. pneumoniae peut s'av rer utile dans ces cas, fournissant un isolat pour les tests de sensibilit . Les observations cliniques et les donn es exp rimentales sugg rent que l'ajout de glucocortico des un traitement antibiotique peut tre utile pour le traitement de la pneumonie s v re ou r fractaire M. pneumoniae. Cependant, l'exp rience clinique pertinente est limit e. M me si un traitement antibiotique appropri r duit consid rablement la dur e de la maladie respiratoire, il ne semble pas raccourcir la dur e de la d tection de M. pneumoniae par culture ou PCR ; par cons quent, un test de gu rison ou d' radication n'est pas sugg r . Les r les des m dicaments antimicrobiens, des glucocortico des et des immunoglobulines IV dans le traitement des maladies neurologiques dues M. pneumoniae restent inconnus. aLa r sistance aux antimicrobiens a t rapport e chez les mycoplasmes, comme d crit dans le texte. mYCOPLASMES UROGENITAUX (VOIR AUSSI CHAP. 163) M. hominis, M. genitalium, U. urealyticum et U. parvum peuvent causer une maladie des voies urog nitales. L'importance de l'isolement de ces organismes dans une vari t d'autres syndromes est inconnue et, dans certains cas, est l' tude. Il n'a pas t d montr de mani re convaincante que M. fermentans provoque des maladies humaines. Bien que les mycoplasmes urog nitaux puissent tre transmis au f tus lors du passage dans un canal de naissance colonis , le contact sexuel est le principal mode de transmission et le risque de colonisation augmente consid rablement avec le nombre croissant de partenaires sexuels. Chez les femmes asymptomatiques, ces mycoplasmes peuvent tre pr sents dans tout le tractus urog nital inf rieur. Le vagin produit le plus grand nombre d'organismes ; ensuite, la r gion p ri-ur trale et le col de l'ut rus sont les plus dens ment colonis s. Les ur aplasmes sont isol s moins souvent dans l'urine que dans le col de l'ut rus, mais M. hominis se retrouve peu pr s la m me fr quence ces deux sites. Les ur aplasmes sont isol s du vagin de 40 80 % des femmes sexuellement actives et asymptomatiques et de M. hominis de 21 70 %. Les deux micro-organismes se retrouvent simultan ment chez 31 60 % des femmes. Chez l'homme, la colonisation par chaque organisme est moins fr quente. Des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mycoplasmes ont t isol s partir de l'urine, du sperme et de l'ur tre distal d'hommes asymptomatiques. MANIFESTATIONS CLINIQUES ur trite, py lon phrite et calculs urinaires Dans de nombreux pisodes d'ur trite non gonococcique Chlamydia n gative, les ur aplasmes peuvent tre l'agent causal. Ces organismes peuvent galement causer des sympt mes mictionnels chroniques chez les femmes. La pr sence fr quente d'ur aplasmes dans l'ur tre des hommes asymptomatiques sugg re soit que seuls certains s rovars sont pathog nes, soit que des facteurs pr disposants, tels que l'absence d'immunit , doivent exister chez les personnes qui d veloppent une infection symptomatique. Alternativement, la maladie ne peut se d velopper que lors de l'exposition initiale aux plasmas ur iques. Les ur aplasmes ont t impliqu s dans l' pididymite. M. genitalium semble galement provoquer une ur trite. M. genitalium et les ur aplasmes n'ont pas de r le connu dans la prostatite. M. hominis ne semble pas jouer un r le tiologique primaire dans l'ur trite, l' pididymite ou la prostatite. Les preuves sugg rent que M. hominis est l'origine de jusqu' 5 % des cas de py lon phrite aigu . Les ur aplasmes n'ont pas t associ s cette maladie. Les ur aplasmes jouent un r le limit dans la production de calculs urinaires. La fr quence laquelle les ur aplasmes atteignent le rein, les facteurs pr disposants qui leur permettent de le faire et la fr quence relative des calculs des voies urinaires induits par cet organisme (par rapport d'autres organismes) ne sont pas connus. Maladie inflammatoire pelvienne M. hominis peut causer une maladie inflammatoire pelvienne. Dans la plupart des pisodes, M. hominis se produit dans le cadre d'une infection polymicrobienne, mais l'organisme peut jouer un r le ind pendant dans un nombre limit de cas. Certaines donn es soutiennent galement une association de M. genitalium avec la maladie inflammatoire pelvienne. On ne pense pas que les ur aplasmes provoquent une maladie inflammatoire pelvienne. Les tudes sur les infections post-partum et postabortales impliquent M. hominis comme principal agent pathog ne chez environ5 10 % des femmes qui ont de la fi vre post-partum ou postabortale ; les ur aplasmes ont t impliqu s un degr moindre. Ces infections sont g n ralement auto-limit es ; cependant, si les sympt mes persistent, un traitement antimicrobien sp cifique doit tre administr . Les ur aplasmes semblent galement jouer un r le dans les infections occasionnelles des plaies post-c sariennes. Infection non urog nitale Dans de rares cas, M. hominis provoque des infections non urog nitales, telles qu'un abc s c r bral, une infection des plaies, une m diastinite postternotomie, une endocardite et une m ningite n onatale. Ces infections sont plus fr quentes chez les patients immunod prim s et hypogammaglobulin miques. Les ur aplasmes et M. hominis peuvent causer de l'arthrite septique chez les patients immunod ficients. Les ur aplasmes provoquent probablement une pneumopathie n onatale ; leur r le important dans le d veloppement de la dysplasie broncho-pulmonaire - la maladie pulmonaire chronique des pr matur s - a t document dans un certain nombre d' tudes. Il n'est pas clair si les ur aplasmes et M. hominis provoquent l'infertilit , l'avortement spontan , le travail pr matur , un faible poids la naissance, 1165 ou la chorioamnionite. La culture et la PCR sont toutes deux des m thodes appropri es pour l'isolement des mycoplasmes urog nitaux. La culture de ces organismes, cependant, n cessite des techniques et des milieux sp ciaux qui ne sont g n ralement disponibles que dans les grands centres m dicaux et les laboratoires de r f rence. Les tests s rologiques ne sont pas recommand s pour le diagnostic clinique des infections urog nitales Mycoplasma. La colonisation par les mycoplasmes urog nitaux tant fr quente, il appara t l'heure actuelle que leur isolement du tractus urog nital en l'absence de maladie ne justifie g n ralement pas un traitement. Les macrolides et la doxycycline sont consid r s comme les agents antimicrobiens de choix pour les infections ur aplasme (tableau 212-2). Une r sistance l'ur aplasme aux macrolides, la doxycycline, aux quinolones et au chloramph nicol a t rapport e. M. hominis est r sistant aux macrolides. La doxycycline est g n ralement le m dicament de choix pour les infections M. hominis, bien qu'une r sistance ait t rapport e. La clindamycine est g n ralement active contre M. hominis. Les quinolones sont actives in vitro contre M. hominis. Pour M. genitalium, l'agent de choix semble tre l'azithromycine ; des checs de traitement ont t rapport s avec d'autres macrolides ainsi qu'avec des quinolones. Charlotte A. Gaydos, Thomas C. Quinn Les chlamydiae sont des bact ries intracellulaires obligatoires qui causent une grande vari t de maladies chez les humains et les animaux. Les chlamydiae taient l'o |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rigine class es en quatre esp ces dans le genre Chlamydia : C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci et C. pecorum (la derni re esp ce se trouvant chez les ruminants). Le groupe C. psittaci a t divis en trois esp ces : C. psittaci, C. felis et C. abortus. La souche de pneumonie de souris (MoPn) est maintenant class e comme C. muridarum, et la souche de conjonctivite d'inclusion de cobaye (GPIC) est maintenant d sign e C. caviae. C. trachomatis est divis en deux biovars : le trachome et le LGV (lymphogranulome v n rien). Le biovar du trachome provoque deux principaux types de maladies chez l'homme : le trachome oculaire, principale cause infectieuse de c cit vitable dans les pays en d veloppement ; et les infections urog nitales, qui sont transmises sexuellement ou n onatalement. Les 18 s rotypes de C. trachomatis se r partissent en trois groupes : les s rotypes de trachome A, B, Ba et C ; les s rotypes oculog nitaux D K ; et les s rotypes LGV L1 L3. Les s rovars peuvent tre distingu s par typage s rologique avec des anticorps monoclonaux ou par typage g n tique mol culaire. Cependant, l'identification du s rovar n'est g n ralement pas importante sur le plan clinique, car le profil de sensibilit aux antibiotiques est le m me pour les trois groupes. La seule exception s'applique lorsque la LGV est suspect e pour des raisons cliniques ; dans cette situation, la d termination du s rovar est importante car une dur e de traitement plus longue est n cessaire pour les souches de LGV. BIOLOGIE, CYCLE DE CROISSANCE ET PATHOGEN SE Au cours de leur croissance intracellulaire, les chlamydiae produisent des inclusions intracytoplasmiques caract ristiques qui peuvent tre visualis es par un anticorps fluorescent direct (DFA) ou une coloration Giemsa du mat riel clinique infect , tel que des grattages conjonctivaux ou des cellules pith liales cervicales ou ur trales 1166. Les chlamydiae sont des bact ries intracellulaires non mobiles, gram-n gatives et obligatoires qui se r pliquent dans le cytoplasme des cellules h tes, formant les inclusions membranaires caract ristiques qui sont la base de certains tests de diagnostic. Consid r s l'origine comme de gros virus, les chlamydiae diff rent des virus en ce qu'ils poss dent de l'ARN et de l'ADN ainsi qu'une paroi cellulaire dont la structure est assez similaire celle de la paroi cellulaire des bact ries gram-n gatives typiques. Cependant, les chlamydiae manquent de peptidoglycane ; leur int grit structurelle d pend de la liaison au disulfure des prot ines de la membrane externe. Parmi les caract ristiques d terminantes des chlamydiae, il y a un cycle de croissance unique qui implique une alternance entre deux formes morphologiques hautement sp cialis es (Fig. 213-1 et 213-2) : le corps l mentaire (EB), qui est la forme infectieuse et est sp cifiquement adapt la survie extracellulaire, et le corps r ticul (RB) m taboliquement actif et r plicatif, qui n'est pas infectieux, est adapt un environnement intracellulaire et ne survit pas bien l'ext rieur de la cellule h te. Le cycle de croissance biphasique commence par la fixation de l'EB (diam tre, 0,25 0,35 m) des sites sp cifiques la surface de la cellule h te. L'EB p n tre dans la cellule par un processus similaire l'endocytose m di e par les r cepteurs et r side dans une inclusion, o tout le cycle de croissance est termin . Les chlamydiae emp chent la fusion phagosome-lysosome. La membrane d'inclusion est modifi e par insertion d'antig nes chlamydiaux. Une fois que l'EB est entr dans la cellule, il se r organise en un RB, qui est plus grand (0,5-1 m) et contient plus d'ARN. Apr s ~8 h, le RB commence se diviser par fission binaire. Le corps d'inclusion intracytoplasmique li la membrane contenant les RB augmente de taille mesure que les RB se multiplient. Environ 18 24 h apr s l'infection de la cellule, ces RB commencent devenir des EB par un processus de r organisation ou de condensation mal compris. Apr s la rupture du corps d'inclusion, les EB sont lib r s pour initier un autre cycle d'infection. Les chlamydiae sont sensibles de nombreux antibiotiques large spectre et poss dent un certain nombre d'enzymes, mais elles ont une FiguRE 213-1 Inclusions intracellulaires chlamydiennes remplies de corps l mentaires denses plus petits et de corps r ticul s plus grands. (Reproduit avec la permission de WE Stamm : Chlamydial infections, dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed, AS Fauci et al [eds]. " New York: McGraw-Hill, 2008. 2.Inclusions initiales 1.Prise de 3. Fusion des inclusions ; apparition des EB chlamydiaux des RB 4.Multiplication des RB ; largissement de l'inclusion 8. Retour la normale 7. Persistance associ e l'exposition l'IFN-~ ; grands RB aberrants Cycle de vie Chlamydial FIGuRE 213-2. EB, corps l mentaires ; RB, corps r ticul s ; IFN- , interf ron . (Reproduit avec la permission de WE Stamm : Chlamydial infecti |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ons, dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed, AS Fauci et al [eds]. " New York: McGraw-Hill, 2008. 5. Conversion des RB en EB 6. Lib ration du cycle EBs avec capacit m tabolique IFN- . Aucune de ces r actions m taboliques n'entra ne la production d' nergie. Les chlamydiae ont donc t consid r s comme des parasites nerg tiques qui utilisent l'ATP produit par la cellule h te pour leurs propres fonctions m taboliques. De nombreux aspects de la biologie mol culaire des chlamydiens ne sont pas bien compris, mais le s quen age de plusieurs g nomes de chlamydiens et de nouvelles recherches en prot omique ont fourni aux chercheurs de nombreux outils pertinents pour lucider la biologie du cycle de vie. Les infections g nitales sont principalement caus es par les s rovars D K de C. trachomatis, les s rovars D, E et F tant le plus souvent impliqu s. Le typage mol culaire du g ne majeur de la prot ine de la membrane externe (omp1) d'o proviennent les diff rences s rovar a t utilis pour d montrer que des polymorphismes peuvent se produire dans les isolats de patients qui sont expos s fr quemment de multiples infections, tandis que moins de variation est observ e dans les isolats de populations moins sexuellement actives. Les polymorphismes dans la principale prot ine de la membrane externe peuvent fournir une variation antig nique, et les diff rentes formes permettent la persistance dans la communaut parce que l'immunit l'une n'est pas protectrice contre les autres. Le biovar du trachome est essentiellement un parasite des cellules pith liales squamocolonnaires ; le biovar du LGV est plus invasif et implique des cellules lympho des. Comme c'est typique des chlamydiae, les souches de C. trachomatis sont capables de provoquer des infections chroniques, cliniquement inapparentes et asymptomatiques. tant donn que la dur e du cycle de croissance des chlamydiaux est d'environ48 72 heures, la p riode d'incubation des infections sexuellement transmissibles chlamydia est relativement longue, g n ralement de 1 3 semaines. C. trachomatis provoque la mort cellulaire en raison de son cycle de r plication et peut induire des dommages cellulaires chaque fois qu'il persiste. Cependant, peu d'effets toxiques sont d montr s et la mort cellulaire due la r plication des chlamydia n'est pas suffisante pour expliquer les manifestations de la maladie, dont la majorit est due des m canismes immunopathologiques ou des r ponses non sp cifiques de l'h te l'organisme ou ses sous-produits. Au cours des derni res ann es, l'ensemble des g nomes de diverses esp ces de chlamydia ont t s quenc s, le domaine de la prot omique s'est tabli, l'immunit inn e de l'h te a t d limit e plus pr cis ment et des tudes innovantes sur l'interaction cellule-h te-chlamydia ont t men es. En cons quence, de nombreuses connaissances ont t acquises sur la fa on dont les chlamydiae s'adaptent et se reproduisent dans leur environnement intracellulaire et produisent des maladies. Ces informations sur la pathogen se comprennent des informations sur la r gulation de l'expression g nique, la localisation des prot ines, le syst me de s cr tion de type III, les r les des lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans la r ponse de l'h te et le trafic des lymphocytes T. La prot ine de choc thermique chlamydiale, qui partage des pitopes antig niques avec des prot ines similaires d'autres bact ries et avec la prot ine de choc thermique humaine, peut sensibiliser l'h te, et des infections r p t es peuvent causer des dommages aux cellules h tes. Les infections chlamydia persistantes ou r currentes sont associ es une fibrose, des cicatrices et des complications la suite d'infections pith liales simples. Un crit re d' valuation commun de ces cons quences tardives est la cicatrisation des muqueuses. Les complications g nitales peuvent entra ner une maladie inflammatoire pelvienne (MIP) et ses cons quences tardives d'infertilit , de grossesse extra-ut rine et de douleurs pelviennes chroniques, tandis que les infections oculaires peuvent entra ner un trachome c citant. Des niveaux lev s d'anticorps contre la prot ine de choc thermique humaine ont t associ s l'infertilit du facteur tubaire et la grossesse extra-ut rine. Sans traitement ad quat, les infections chlamydia peuvent persister pendant plusieurs ann es, bien que les sympt mes, s'ils sont pr sents, diminuent g n ralement. Les m canismes pathog nes de C. pneumoniae n'ont pas encore t compl tement lucid s. Il en va de m me pour C. psittaci, sauf que cet agent infecte les cellules tr s efficacement et provoque une maladie qui peut refl ter des effets cytopathiques directs. INFECTIONS G NITALES Spectre Bien que les chlamydiae causent un certain nombre de maladies humaines, les infections localis es des voies g nitales inf rieures caus es par C. trachomatis et les s quelles de ces infections sont les plus importantes en termes d'impact m dical e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t conomique. Infections intra- abdominales dues Les s rovars D K de C. trachomatis sont transmis lors d'un contact sexuel ou de la m re au b b pendant l'accouchement et sont associ s de nombreux syndromes, notamment la cervicite, la salpingite, le syndrome ur tral aigu, l'endom trite, la grossesse extra-ut rine, l'infertilit et l'AIP chez les patientes ; l'ur trite, la proctite et l' pididymite chez les patients de sexe masculin ; et la conjonctivite et la pneumonie chez les nourrissons. Les femmes supportent le plus grand fardeau de morbidit en raison des s quelles graves de ces infections. Les infections non trait es entra nent une MIP, et plusieurs pisodes de MIP peuvent entra ner une infertilit des facteurs tubaires et des douleurs pelviennes chroniques. Des tudes estiment que jusqu' 80 90 % des femmes et >50 % des hommes atteints d'infections g nitales C. trachomatis ne pr sentent pas de sympt mes ; d'autres patients pr sentent des sympt mes tr s l gers. Ainsi, un grand r servoir de personnes infect es continue de transmettre l'infection aux partenaires sexuels. Comme le montrent leurs d signations, les s rovars LGV (L1, L2 et L3) provoquent le LGV, une maladie sexuellement transmissible (MST) invasive caract ris e par une lymphad nite aigu avec formation de bubo et/ou une proctite h morragique aigu (voir Lymphogranulome v n rien ci-dessous). pid miologie Les infections g nitales C. trachomatis sont de distribution mondiale. L'Organisation mondiale de la sant (OMS) a estim en 2008 que plus de 106,4 millions de cas se produisent chaque ann e dans le monde. Ce chiffre fait de l'infection chlamydia l'infection bact rienne sexuellement transmissible la plus r pandue au monde. La morbidit associ e est importante et les co ts conomiques sont lev s. Aux tats-Unis, les infections chlamydia sont les maladies infectieuses les plus fr quemment signal es. En 2012, 1,3 million de cas ont t signal s aux Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des tats-Unis ; cependant, les CDC estiment que 2 3 millions de nouveaux cas se produisent chaque ann e, avec une sous-d claration importante en raison du manque de d pistage dans certaines populations. Les taux d'infection ont augment chaque ann e ; des taux plus lev s chez les femmes que chez les hommes refl tent l'accent mis sur l'expansion des programmes de d pistage pour les femmes au cours des 20 derni res ann es, l'utilisation de tests de diagnostic de plus en plus sensibles, l'accent mis davantage sur la d claration des cas et l'am lioration des syst mes d'information utilis s pour la d claration. Le CDC et d'autres organisations professionnelles recommandent un d pistage annuel de toutes les femmes sexuellement actives de moins de 25 ans ainsi qu'un nouveau d pistage des personnes pr c demment infect es 3 mois. Les jeunes femmes ont les taux d'infection les plus lev s ; en 2012, les chiffres taient de 3416,5 et 3722,5 cas pour 100 000 habitants g s de 15 19 ans et de 20 24 ans, respectivement. Les taux par ge chez les hommes, bien que beaucoup plus faibles que chez les femmes, taient les plus lev s dans le groupe d' ge de 20 24 ans, avec 1 343,3 cas pour 100 000. En 2012, les taux de 1167 ont augment pour tous les groupes raciaux et ethniques, les taux les plus lev s tant enregistr s chez les Afro-Am ricains. Par exemple, le taux d'infection chlamydia chez les filles afro-am ricaines de 15 19 ans tait de 7507,1 cas pour 100 000, soit pr s de six fois le taux chez les filles caucasiennes du m me groupe d' ge (1301,5/100 000). Le taux chez les femmes afro-am ricaines g es de 20 24 ans tait 4,8 fois plus lev que chez les femmes caucasiennes du m me groupe d' ge. Des disparit s raciales similaires dans les taux d clar s d'infection chlamydia existent chez les hommes. Pour les gar ons de 15 19 ans, le taux chez les Afro-Am ricains tait 11,1 fois plus lev que chez les Caucasiens. Le taux chez les Am rindiens/Autochtones de l'Alaska tait plus de quatre fois plus lev que chez les Caucasiens (648,3), et le taux chez les Latinos (383,6) tait deux fois plus lev que chez les Caucasiens. Ces disparit s sont des reflets importants des in galit s de sant aux tats-Unis. Les statistiques ci-dessus sont bas es sur les rapports de cas. Des tudes bas es sur des enqu tes de d pistage estiment que la pr valence am ricaine de l'infection cervicale C. trachomatis est de 5 % chez les tudiantes asymptomatiques et les patientes pr natales, >10 % chez les femmes vues dans les cliniques de planification familiale et >20 % chez les femmes vues dans les cliniques de MST. La pr valence de la maladie g nitale C. les infections trachomatis varient consid rablement selon les r gions g ographiques, les taux les plus lev s tant enregistr s dans le sud-est des tats-Unis. Cependant, des infections asymptomatiques ont t d tect es chez >8 10 % des jeunes recrues militaires f minines d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e toutes les r gions du pays. La pr valence de C. trachomatis dans le col de l'ut rus des femmes enceintes est 5 10 fois plus lev e que celle de Neisseria gonorrhoeae. La pr valence de l'infection g nitale par l'un ou l'autre agent est la plus lev e chez les femmes g es de 18 24 ans, c libataires et non caucasiennes (par exemple, afro-am ricaines, latines, asiatiques, insulaires du Pacifique). Les infections se reproduisent fr quemment dans ces m mes groupes risque et sont souvent contract es aupr s de partenaires sexuels non trait s. L'utilisation de la contraception orale et la pr sence d'une ectopie cervicale conf rent galement un risque accru. La proportion d'infections asymptomatiques semble tre plus lev e pour C. trachomatis que pour Les infections N. gonorrhoeae et C. trachomatis symptomatiques sont cliniquement moins graves. Les infections l g res ou asymptomatiques C. trachomatis des trompes de Fallope provoquent n anmoins des l sions tubaires et une infertilit continues. Les co ts des infections C. trachomatis et de leurs complications pour le syst me de sant am ricain ont r cemment t estim s plus de 516,7 millions de dollars par an. C. trachomatis est la cause la plus fr quente d'ur trite non gonococcique (NGU) et d'ur trite postgonococcique (PGU). La d signation PGU fait r f rence la NGU se d veloppant chez l'homme 2 3 semaines apr s le traitement de l'ur trite gonococcique avec des doses uniques d'agents tels que la p nicilline ou les c phalosporines, qui manquent d'activit antimicrobienne contre les chlamydiae. Depuis que les sch mas th rapeutiques actuels pour la gonorrh e ont volu et comprennent maintenant un traitement combin avec la t tracycline, la doxycycline ou l'azithromycine - qui sont tous efficaces contre l'infection concomitante chlamydia - la fois l'incidence de la PGU et le r le causal de C. trachomatis dans ce syndrome ont diminu . Aux tats-Unis, la plupart des 2 millions de cas estim s d'ur trite aigu sont des NGU, et C. trachomatis est impliqu dans 30 50% de ces cas. La cause de la plupart des cas restants de NGU est incertaine, mais des preuves r centes sugg rent que Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis et le virus de l'herp s simplex (HSV) causent certains cas. Le taux d'implication de C. trachomatis dans les infections ur trales varie de 3 7 % chez les hommes asymptomatiques 15 20 % chez les hommes symptomatiques fr quentant les cliniques de MST. Une tude multisite sur des hommes Baltimore, Seattle, Denver et San Francisco a rapport une pr valence globale de chlamydia de 7 % dans les chantillons d'urine valu s par des tests d'amplification des acides nucl iques (TAAN). Comme chez les femmes, l'infection chez les hommes est li e l' ge, le jeune ge tant le plus grand facteur de risque d'ur trite chlamydia. La pr valence chez les hommes est la plus lev e entre 20 et 24 ans. Dans les cliniques de MST, l'ur trite est g n ralement moins r pandue chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) que chez les hommes h t rosexuels et est presque toujours beaucoup plus fr quente chez les hommes afro-am ricains que chez les hommes caucasiens. Une tude a rapport des pr valences de 19 % et 9 % chez les hommes h t rosexuels non blancs et blancs, respectivement. Le 1168 NGU est diagnostiqu par la documentation d'un exsudat ur tral leucocytaire et par l'exclusion de la gonorrh e par coloration ou culture de Gram. L'ur trite C. trachomatis est g n ralement moins s v re que l'ur trite gonococcique, bien que chez tout patient, ces deux formes d'ur trite ne puissent pas tre diff renci es de mani re fiable uniquement pour des raisons cliniques. Les sympt mes comprennent des pertes ur trales (souvent blanch tres et muco des plut t que franchement purulentes), une dysurie et des d mangeaisons ur trales. L'examen physique peut r v ler un ryth me et une sensibilit la viande ainsi qu'un exsudat ur tral qui n'est souvent d montrable que par d capage de l'ur tre. Au moins un tiers des patients masculins atteints d'une infection ur trale C. trachomatis ne pr sentent aucun signe ou sympt me vident d'ur trite. La disponibilit des TAAN pour les chantillons d'urine de premier vide a facilit des tests plus larges pour l'infection asymptomatique chez les patients masculins. En cons quence, une ur trite chlamydiale asymptomatique a t d montr e chez 5 10 % des adolescents sexuellement actifs de sexe masculin d pist s dans des cliniques scolaires ou des centres communautaires. Ces patients pr sentent g n ralement une pyurie ( 15 leucocytes par champ microscopique de 400 dans le s diment de l'urine du premier vide), un test d'est rase leucocytaire positif ou un nombre accru de leucocytes sur un frottis color au Gram pr par partir d'un couvillon urog nital ins r de 1 2 cm dans l'ur tre ant rieur. Pour diff rencier l'ur trite r elle des sympt mes |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | fonctionnels chez les patients symptomatiques ou pour tablir un diagnostic pr sum d'infection C. trachomatis chez les hommes haut risque mais asymptomatiques (par exemple, les patients de sexe masculin dans les cliniques de MST, les partenaires sexuels des femmes atteintes de salpingite non gonococcique ou de cervicite mucopurulente, les p res d'enfants atteints de conjonctivite d'inclusion), l'examen d'un chantillon endur thral pour d tecter une augmentation des leucocytes est utile si des tests de diagnostic sp cifiques pour les chlamydiae ne sont pas disponibles. Alternativement, l'ur trite peut tre test e de mani re non invasive par l'examen d'un premier chantillon d'urine vide pour la pyurie, soit par microscopie, soit par le test d'est rase leucocytaire. L'urine (ou un couvillon ur tral) peut galement tre test e directement pour les chlamydiae par des m thodes d'amplification de l'ADN, comme d crit ci-dessous (voir M thodes de d tection ). pididymite L'ur trite chlamydienne peut tre suivie d'une pididymite aigu , mais cette affection est rare et survient g n ralement chez les patients sexuellement actifs g s de moins de 35 ans ; chez les hommes plus g s, l' pididymite est g n ralement associ e une infection bact rienne Gram n gatif et/ou des proc dures d'instrumentation. On estime que 50 70 % des cas d' pididymite aigu sont caus s par C. trachomatis. La condition se pr sente g n ralement comme une douleur scrotale unilat rale avec sensibilit , gonflement et fi vre chez un jeune homme, souvent associ e une ur trite chlamydienne. La maladie peut tre suffisamment b nigne pour tre trait e avec des antibiotiques oraux en ambulatoire ou suffisamment grave pour n cessiter une hospitalisation et un traitement parent ral. La torsion testiculaire doit tre exclue rapidement par balayage radionucl idique, tude de flux Doppler ou exploration chirurgicale chez un adolescent ou un jeune adulte qui pr sente une douleur testiculaire unilat rale aigu sans ur trite. La possibilit d'une tumeur testiculaire ou d'une infection chronique (par exemple, la tuberculose) doit tre exclue lorsqu'un patient pr sentant une douleur intrascrotale unilat rale et un gonflement ne r pond pas un traitement antimicrobien appropri . artHrite r active L'arthrite r active consiste en une conjonctivite, une ur trite (ou, chez les patientes, une cervicite), une arthrite et des l sions cutan o-muqueuses caract ristiques. Elle peut se d velopper dans 1 2 % des cas de NGU et est consid r e comme le type d'arthrite inflammatoire p riph rique le plus courant chez les jeunes hommes. C. trachomatis a t r cup r de l'ur tre de 16 44 % des patients atteints d'arthrite r active et de 69 % des hommes qui pr sentaient des signes d'inflammation urog nitale au moment de l'examen. Des anticorps dirig s contre C. trachomatis ont galement t d tect s chez 46 67 % des patients atteints d'arthrite r active, et une immunit m diation cellulaire sp cifique de la chlamydia a t document e chez 72 % d'entre eux. De plus, C. trachomatis a t isol partir d' chantillons de biopsie synoviale provenant de 15 des 29 patients dans un certain nombre de petites s ries et d'une plus petite proportion d' chantillons de liquide synovial. Des acides nucl iques chlamydiaux ont t identifi s dans les membranes synoviales et des EB chlamydiaux dans le liquide articulaire. La pathogen se de l'arthrite r active n'est pas claire, mais cette condition repr sente probablement une r ponse anormale de l'h te un certain nombre d'agents infectieux, y compris ceux associ s une gastro-ent rite bact rienne (par exemple, Salmonella, Shigella, Yersinia ou Campylobacter), ou une infection par C. TRACHOMATIS ET/OU N. GONORRHOEAE: AMPLIFCATION tant donn que plus de 80 % des patients atteints ont le ph notype HLA-B27 et que d'autres infections des muqueuses produisent un syndrome identique, on pense que l'infection chlamydia d clenche une r ponse immunitaire hyperactive aberrante qui produit une inflammation des organes cibles impliqu s chez ces individus g n tiquement pr dispos s. Les preuves de r ponses immunitaires m diation cellulaire et humorale exag r es aux antig nes chlamydiaux dans l'arthrite r active corroborent cette hypoth se. La d couverte d'EB et d'ADN chlamydiaux dans le liquide articulaire et le tissu synovial de patients atteints d'arthrite r active sugg re que les chlamydiae peuvent en fait se propager des tissus g nitaux aux tissus articulaires chez ces patients, peut- tre chez les macrophages. Le NGU est la manifestation initiale de l'arthrite r active chez 80 % des patients, survenant g n ralement dans les 14 jours suivant l'exposition sexuelle. L'ur trite peut tre l g re et peut m me passer inaper ue pour le patient. De m me, l'ur trite gonococcique peut pr c der l'arthrite r active, mais la co-infection avec un agent du NGU est difficile exclure. La d charge ur trale peut tre purulente |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ou mucopurulente, et les patients peuvent ou non signaler une dysurie. Une prostatite d'accompagnement, g n ralement asymptomatique, a t d crite. L'arthrite commence g n ralement ~4 semaines apr s le d but de l'ur trite, mais peut se d velopper plus t t ou, dans un petit pourcentage de cas, peut en fait pr c der l'ur trite. Les genoux sont les plus fr quemment touch s ; ensuite, les chevilles et les petites articulations des pieds sont les plus fr quemment touch es. La sacroiliite, qu'elle soit sym trique ou asym trique, est document e chez les deux tiers des patients. Une conjonctivite bilat rale l g re, une iritis, une k ratite ou une uv ite est parfois pr sente mais ne dure que quelques jours. Enfin, des manifestations dermatologiques surviennent chez jusqu' 50 % des patients. Les l sions initiales - g n ralement des papules avec une tache jaune centrale - impliquent le plus souvent les plantes et les paumes et, chez ~25% des patients, finissent par s' pith lialiser et s' paissir pour produire une k ratodermie bl norragique. La balanite circulatoire est g n ralement indolore et survient chez moins de la moiti des patients. L' pisode initial d'arthrite r active dure g n ralement de 2 6 mois. proctite Des infections anales ou rectales primaires C. trachomatis ont t d crites chez des femmes et des HARSAH qui pratiquent des rapports anaux. Dans ces infections, l'atteinte rectale est initialement caract ris e par une douleur anorectale s v re, un coulement mucopurulent sanglant et un t nesme. Il a t constat que les s rovars oculog nitaux D K et LGV L1, L2 et L3 provoquaient une proctite. Les s rovars LGV sont beaucoup plus invasifs et provoquent une maladie symptomatique beaucoup plus grave, y compris une proctocolite ulc reuse s v re qui peut tre cliniquement confondue avec la proctite HSV. Histologiquement, la proctite LGV peut ressembler la maladie de Crohn en ce sens que la formation de cellules g antes et les granulomes sont d tect s. Aux tats-Unis et en Europe, les cas de proctite LGV surviennent presque exclusivement chez les HSH, dont beaucoup sont positifs pour l'infection par le VIH. Les s rovars non LGV moins invasifs de C. trachomatis provoquent une proctite l g re. De nombreuses personnes infect es sont asymptomatiques et, dans ces cas, l'infection n'est diagnostiqu e que par culture de routine ou TAAN d' couvillons rectaux. Le nombre de leucocytes f caux est g n ralement anormal dans les cas asymptomatiques et symptomatiques. La sigmo doscopie peut donner des r sultats normaux ou peut r v ler de l gers changements inflammatoires ou de petites rosions ou des follicules dans les 10 cm inf rieurs du rectum. L'examen histologique des biopsies rectales montre g n ralement des cryptes anales et des follicules pro minents ainsi qu'une infiltration neutrophile de la lamina propria. La meilleure fa on de diagnostiquer la proctite Chlamydia est d'isoler C. trachomatis du rectum et de documenter une r ponse un traitement appropri . Les TAAN seraient plus sensibles que la culture pour le diagnostic et sont galement sp cifiques. mUcopUrUlent cervicite Bien que de nombreuses femmes atteintes d'infections chlamydiales du col de l'ut rus ne pr sentent aucun sympt me, pr s de la moiti pr sentent g n ralement des signes locaux d'infection l'examen. La cervicite est g n ralement caract ris e par la pr sence d'une d charge mucopurulente, avec >20 neutrophiles par champ microscopique visibles dans les brins de mucus cervical dans une pr paration d'exsudat endocervical l g rement macul e et color e au gramme. L'ectopie hypertrophique du col de l'ut rus peut galement tre vidente en tant que zone d mateuse pr s de l'os cervical qui est congestionn e et saigne facilement lors d'un traumatisme mineur (par exemple, lorsqu'un chantillon est pr lev avec un couvillon). Un frottis de Papanicolaou montre un nombre accru de neutrophiles ainsi qu'un sch ma caract ristique de cellules inflammatoires mononucl es, y compris les plasmocytes, les lymphocytes transform s et les histiocytes. La biopsie cervicale montre un infiltrat de cellules pr dominance mononucl aire du stroma sous- pith lial. L'exp rience clinique et les tudes collaboratives indiquent qu'un seuil de >30 neutrophiles polymorphonucl aires (PMN) par 1000 champ dans un frottis de mucus cervical color au gramme est le mieux corr l avec la cervicite chlamydiale ou gonococcique. La reconnaissance clinique de la cervicite chlamydia d pend d'un indice lev de suspicion et d'un examen cervical minutieux. Aucun sympt me g nital n'est sp cifiquement corr l une infection cervicale chlamydia. Le diagnostic diff rentiel d'une d charge mucopurulente du canal endocervical chez une jeune femme sexuellement active comprend l'endocervicite gonococcique, la salpingite, l'endom trite et l'inflammation induite par un dispositif contraceptif intra-ut rin. Le diagnostic de cervicite est bas sur la pr sence de PMN sur un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | couvillon cervical comme indiqu ci-dessus ; la pr sence de chlamydiae est confirm e par culture ou TAAN. maladie inflammatoire pelvienne L'inflammation de sections de la trompe de Fallope est souvent appel e salpingite ou MIP. La proportion de cas de salpingite aigu caus s par C. trachomatis varie g ographiquement et avec la population tudi e. On estime que C. trachomatis est l'origine de jusqu' 50 % des cas de MIP aux tats-Unis. La MIP se produit par propagation intraluminale ascendante de C. trachomatis ou de N. gonorrhoeae partir du tractus g nital inf rieur. La cervicite mucopurulente est souvent suivie d'endom trite, d'endosalpingite et enfin de p ritonite pelvienne. Des signes de cervicite mucopurulente sont souvent observ s chez les femmes pr sentant une salpingite v rifi e par laparoscopie. De m me, l'endom trite, d montr e par une biopsie de l'endom tre montrant une infiltration des plasmocytes de l' pith lium de l'endom tre, est document e chez la plupart des femmes atteintes de salpingite chlamydiale (ou gonococcique) v rifi e par aroscopie lap. L'endom trite chlamydienne peut galement survenir en l'absence de signes cliniques de salpingite. Des preuves histologiques d'endom trite ont t corr l es un syndrome consistant en des saignements vaginaux, des douleurs abdominales basses et une sensibilit ut rine en l'absence de sensibilit annexe. La salpingite chlamydienne produit des sympt mes plus l gers que la salpingite gonococcique et peut tre associ e une sensibilit annexe moins marqu e. Ainsi, une l g re sensibilit annexe ou ut rine chez une femme sexuellement active atteinte de cervicite sugg re une AIP chlamydiale. Une inflammation endom triale et tubaire chronique non trait e peut entra ner des cicatrices tubaires, une alt ration de la fonction tubaire, une occlusion tubaire et une infertilit , m me chez les femmes qui ne d clarent aucun traitement ant rieur pour la MIP. C. trachomatis a t impliqu particuli rement souvent dans la MIP subclinique sur la base (1) d'un manque d'ant c dents de MIP chez les femmes Chlamydiaseropositives atteintes de l sions tubaires ou (2) de la d tection d'ADN ou d'antig ne chlamydien chez les femmes asymptomatiques atteintes d'infertilit tubaire. Ces donn es sugg rent que la meilleure m thode pour pr venir la MIP et ses s quelles est la surveillance et le contr le des infections des voies g nitales inf rieures, ainsi que le diagnostic et le traitement des partenaires sexuels et la pr vention des r infections. La promotion de la reconnaissance pr coce des sympt mes et de la pr sentation des soins de sant peut r duire la fr quence et la gravit des s quelles de la MIP. p rih patite Le syndrome de Fitz-Hugh Curtis a t d crit l'origine comme une complication de l'AIP gonococcique. Cependant, des tudes men es au cours des derni res d cennies ont sugg r que l'infection chlamydia est plus souvent associ e la p rih patite que N. gonorrhoeae. La p rih patite doit tre suspect e chez les jeunes femmes sexuellement actives qui d veloppent une douleur, de la fi vre ou des naus es dans le quadrant sup rieur droit. Les signes de salpingite peuvent ou non tre trouv s l'examen. Fr quemment, la p rih patite est fortement associ e une cicatrisation tubaire tendue, des adh rences et une inflammation observ es la laparoscopie, et des titres lev s d'anticorps contre la prot ine de choc thermique chlamydiale de 57 kDa ont t document s. Des preuves culturelles et/ou s rologiques de C. trachomatis sont trouv es chez les trois quarts des femmes atteintes de ce syndrome. Syndrome d'UretHral chez la femme En l'absence d'infection par des uropathog nes tels que les coliformes ou Staphylococcus saprophyticus, C. trachomatis est l'agent pathog ne le plus souvent isol chez les tudiantes souffrant de dysurie, de fr quence et de pyurie. Les tudes de d pistage peuvent r cup rer C. trachomatis la fois du col de l'ut rus et de l'ur tre ; chez jusqu' 25 % des femmes infect es, l'organisme est isol uniquement de l'ur tre. Le syndrome ur tral chez la femme se compose de dysurie et de fr quence en conjonction avec l'ur trite chlamydienne, la pyurie et l'absence de bact riurie ou d'agents pathog nes urinaires. Bien que les sympt mes du syndrome ur tral puissent se d velopper chez certaines femmes atteintes d'une infection chlamydia, la majorit des 1169 femmes qui fr quentent les cliniques de MST pour une infection chlamydia ur trale ne pr sentent pas de dysurie ni de fr quence. M me chez les femmes atteintes d'ur trite chlamydia causant le syndrome ur tral aigu, les signes d'ur trite tels que coulement ur tral, rougeur de la viande et gonflement sont rares. Cependant, une cervicite mucopurulente chez une femme pr sentant une dysurie et une fr quence sugg re fortement une ur trite C. trachomatis. D'autres corr lats du syndrome ur tral chlamydien comprennent une dur e de dysurie >7 10 jours, un manque d'h maturie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et un manque de sensibilit suprapubienne. Les taches de Gram ur trales anormales montrant >10 PMN par champ de 1000 chez les femmes atteintes de dysurie mais sans bact riurie coliforme soutiennent le diagnostic d'ur trite chlamydiale. D'autres diagnostics possibles comprennent une infection gonococcique ou trichomonale de l'ur tre. infection pendant la grossesse et la p riode n onatale Les infections pendant la grossesse peuvent tre transmises aux nourrissons pendant l'accouchement. Environ 20 30 % des nourrissons expos s C. trachomatis dans le canal de naissance d veloppent une conjonctivite, et 10 15 % d veloppent par la suite une pneumonie. Par cons quent, tous les nouveau-n s re oivent une prophylaxie oculaire la naissance pour pr venir l'ophtalmie n onatale. Sans traitement, la conjonctivite se d veloppe g n ralement entre 5 et 19 jours de vie et entra ne souvent un coulement mucopurulent abondant. Environ la moiti des nourrissons infect s d veloppent des signes cliniques de conjonctivite d'inclusion. Cependant, il est impossible de diff rencier la conjonctivite chlamydia des autres formes de conjonctivite n onatale (par exemple, celle due N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae ou HSV) pour des raisons cliniques ; un diagnostic en laboratoire est donc n cessaire. Les inclusions dans les cellules pith liales sont souvent d tect es dans les frottis conjonctivaux color s la Giemsa, mais ces frottis sont consid rablement moins sensibles que les cultures ou les TAAN pour les chlamydiae. Les frottis color s au Gram peuvent montrer des gonocoques ou de petits coccobacilles Gram n gatif occasionnels dans la conjonctivite Haemophilus, mais les frottis doivent tre accompagn s de cultures ou de TAAN pour ces agents. C. trachomatis a galement t isol fr quemment et de mani re persistante dans le nasopharynx, le rectum et le vagin de nourrissons infect s, occasionnellement pendant >1 an en l'absence de traitement. Dans certains cas, l'otite moyenne r sulte d'une infection chlamydia acquise par voie p rinatale. La pneumonie peut se d velopper chez les nourrissons g s de 2 semaines 4 mois. On estime que C. trachomatis est l'origine de 20 30 % des cas de pneumonie chez les nourrissons de moins de 6 mois. Des tudes pid miologiques ont tabli un lien entre l'infection pulmonaire chlamydia chez les nourrissons et l'apparition accrue de maladies pulmonaires subaigu s (bronchite, asthme, respiration sifflante) plus tard dans l'enfance. lympheHogranUloma venereUm C. trachomatis les s rovars L1, L2 et L3 provoquent la LGV, une MST syst mique invasive. Le pic d'incidence de la LGV correspond l' ge de la plus grande activit sexuelle : les deuxi me et troisi me d cennies de la vie. L'incidence mondiale du LGV est en baisse, mais la maladie est toujours end mique et une cause majeure de morbidit dans certaines parties de l'Asie, de l'Afrique, de l'Am rique du Sud et des Cara bes. La LGV est rare dans les pays industrialis s ; depuis plus d'une d cennie, l'incidence signal e aux tats-Unis n'est que de 0,1 cas pour 100 000 habitants. Aux Bahamas, une pid mie apparente de LGV a t d crite en association avec une augmentation concomitante de l'infection h t rosexuelle par le VIH. Les rapports d' pid mies avec la variante L2b nouvellement identifi e en Europe, en Australie et aux tats-Unis indiquent que la LGV est de plus en plus r pandue chez les HSH. Ces cas se sont g n ralement pr sent s comme une proctocolite h morragique chez les hommes s ropositifs. Une utilisation plus r pandue des TAAN pour l'identification des infections rectales peut am liorer la reconnaissance des cas. Le LGV commence comme une petite papule indolore qui a tendance ulc rer au site d'inoculation, chappant souvent l'attention. Cette l sion primaire gu rit en quelques jours sans cicatrisation et n'est g n ralement reconnue comme LGV que r trospectivement. Des souches de LGV de C. trachomatis ont parfois t r cup r es d'ulc res g nitaux et de l'ur tre des hommes et du col de l'ut rus des femmes qui pr sentent une ad nopathie inguinale ; ces zones peuvent tre les principaux sites d'infection dans certains cas. La proctite est plus fr quente chez les personnes qui pratiquent des rapports anaux r ceptifs, et un nombre lev de globules blancs dans les frottis anorectaux peut pr dire le LGV chez ces patients. La formation d'ulc res peut faciliter la transmission de l'infection par le VIH et d'autres maladies sexuellement transmissibles et transmissibles par le sang. 1170 Comme les TAAN pour C. trachomatis sont utilis s plus souvent, un nombre croissant de cas de proctite LGV sont reconnus chez les HSH. Ces patients pr sentent des douleurs ano-rectales et des coulements rectaux muco-purulents et sanglants. La sigmo doscopie r v le une proctite ulc reuse ou une proctocolite, avec exsudat purulent et saignement des muqueuses. Les r sultats histopathologiques dans |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la muqueuse rectale comprennent des granulomes cellules g antes, des abc s cryptiques et une inflammation tendue. Ces r sultats cliniques, sigmo doscopiques et histopathologiques peuvent ressembler troitement ceux de la maladie de Crohn du rectum. Le tableau le plus courant chez les hommes et les femmes h t rosexuels est le syndrome inguinal, qui se caract rise par une lymphad nopathie inguinale douloureuse commen ant 2 6 semaines apr s l'exposition pr sum e ; dans de rares cas, l'apparition survient apr s quelques mois. L'ad nopathie inguinale est unilat rale dans les deux tiers des cas, et l'hypertrophie palpable des ganglions iliaques et f moraux est souvent vidente du m me c t que l'hypertrophie des ganglions inguinaux. Les n uds sont initialement discrets, mais la p riad nite progressive entra ne une masse emm l e de n uds qui devient fluctuante et suppurative. La peau sus-jacente devient fixe, enflamm e et mince, et de multiples fistules drainantes se d veloppent enfin. L' largissement extensif des cha nes des ganglions inguinaux au-dessus et au-dessous du ligament inguinal ( le signe de la rainure ) n'est pas sp cifique et, bien que pas rare, n'est document que dans une minorit de cas. La cicatrisation spontan e a g n ralement lieu apr s plusieurs mois ; des cicatrices inguinales ou des masses granulomateuses de diff rentes tailles persistent vie. Une ad nopathie pelvienne massive peut conduire une laparotomie exploratoire. Les sympt mes constitutionnels sont fr quents au stade de l'ad nopathie r gionale et, en cas de proctite, peuvent inclure de la fi vre, des frissons, des maux de t te, du m ningisme, de l'anorexie, des myalgies et des arthralgies. Les autres complications syst miques sont peu fr quentes, mais comprennent l'arthrite avec panchement st rile, la m ningite aseptique, la m ningo-enc phalite, la conjonctivite, l'h patite et l' ryth me noueux (Fig. 25e-40). Les complications de l'infection anorectale non trait e comprennent l'abc s perirectal ; les fistules anales ; et les fistules rectovaginales, rectov sicales et ischiorectales. L'infection bact rienne secondaire contribue probablement ces complications. La st nose rectale est une complication tardive de l'infection anorectale et se d veloppe g n ralement 2 6 cm de l'orifice anal, c'est- -dire un site port e de main lors de l'examen rectal num rique. Un petit pourcentage de cas de LGV chez les hommes se pr sentent sous la forme de l sions infiltrantes, ulc reuses ou fistulaires progressives chroniques du p nis, de l'ur tre ou du scrotum. L'obstruction lymphatique associ e peut produire une l phantiasis. Lorsque la st nose ur trale se produit, elle implique g n ralement l'ur tre post rieur et provoque une incontinence ou une difficult uriner. Diagnostic d tection metHods Historiquement, les chlamydiae taient cultiv es dans le sac vitellin des ufs embryonn s. Les organismes peuvent tre cultiv s plus facilement en culture tissulaire, mais la culture cellulaire - une fois consid r e comme l' talon-or diagnostique - a t remplac e par des essais sans culture (tableau 213-1). En g n ral, la culture des chlamydiae dans des chantillons cliniques n'est maintenant effectu e que dans des laboratoires sp cialis s. Les premiers tests non culturaux, tels que la coloration DFA du mat riel clinique et l'immunodosage enzymatique (EIA), ont t remplac s par des NAATS, qui sont mol culaires Signes/sympt mes sugg rant une infection Diagnostic pr somptifa Test de confirmation aUn diagnostic pr sum d'infection chlamydia est souvent pos dans les syndromes num r s lorsque les gonocoques ne sont pas d tect s. Un test positif pour Neisseria gonorrhoeae n'exclut pas l'implication de C. trachomatis, qui est souvent pr sent chez les patients atteints de gonorrh e. Abr viations : CF, fixation du compl ment ; FA, anticorps fluorescent ; LGV, lymphogranulome v n rien ; micro-IF, microimmunofluorescence ; MPC, cervicite mucopurulente ; TAAN, test d'amplification des acides nucl iques ; NGU, ur trite non gonococcique ; PGU, ur trite postgonococcique. Source : Reproduit avec la permission de WE Stamm : Chlamydial infections, dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed, AS Fauci et al (eds). " New York: McGraw-Hill, 2008. des tests qui amplifient les acides nucl iques dans des chantillons cliniques. Les tests NAATS sont actuellement recommand s par le CDC comme tests de diagnostic de choix ; quatre ou cinq tests NAAT approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis sont disponibles dans le commerce, certains en tant que plates-formes robotiques haut d bit. Les tests de diagnostic au point de service (y compris les TAAN), gr ce auxquels les patients peuvent tre trait s avant de quitter la clinique, suscitent un int r t croissant et sont de plus en plus disponibles. cLes couvillons cervicaux et ur traux ont traditionnellement t utilis s pour le diagnostic des MST che |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | z les femmes et les hommes, respectivement. Cependant, tant donn la sensibilit et la sp cificit consid rablement accrues des TAAN, des chantillons moins invasifs (par exemple, l'urine pour les deux sexes et les couvillons vaginaux pour les femmes) peuvent tre utilis s. Pour le d pistage des femmes asymptomatiques, le CDC recommande maintenant d'utiliser des couvillonnages vaginaux auto-cueillis ou recueillis par le clinicien, qui sont l g rement plus sensibles que l'urine. Cependant, les tests de d pistage urinaire sont souvent utilis s dans les programmes de d pistage de proximit . Pour les femmes symptomatiques subissant un examen pelvien, des pr l vements par couvillonnage cervical sont souhaitables car elles ont un nombre de chlamydia l g rement plus lev . Pour les patients de sexe masculin, un chantillon d'urine est l' chantillon de choix, mais des pr l vements auto-cueillis sur le p nis et la naissance ont t explor s. autres types d' chantillons Les chantillons oculaires de b b s et d'adultes peuvent tre valu s par TAAN. Cependant, comme les TAAN commerciaux cet effet n'ont pas encore t approuv s par la FDA, les laboratoires doivent effectuer leurs propres tudes de v rification. Des chantillons provenant de sites rectaux et pharyng s ont t utilis s avec succ s pour d tecter les chlamydiae, mais les laboratoires doivent v rifier les performances des tests. otSes missions diagnostiques tant donn que les TAAN d tectent les acides nucl iques au lieu des organismes vivants, ils doivent tre utilis s avec prudence comme tests de gu rison. Les acides nucl iques r siduels des cellules rendues non infectieuses par les antibiotiques peuvent continuer donner un r sultat positif dans les TAAN jusqu' 3 semaines apr s le traitement, lorsque les organismes viables ont effectivement t radiqu s. Par cons quent, les cliniciens ne doivent pas utiliser de TAAN pour le test de gu rison avant 3 semaines. Le CDC ne recommande actuellement pas de test de gu rison apr s le traitement de l'infection C. trachomatis. Cependant, tant donn que les tudes d'incidence ont d montr que les infections ant rieures chlamydia augmentent la probabilit de r infection, le CDC recommande que les personnes pr c demment infect es soient d pist es nouveau 3 mois apr s le traitement. s rologie Les tests s rologiques peuvent tre utiles dans le diagnostic de la LGV et de la pneumonie n onatale caus es par C. trachomatis. Le test s rologique de choix est le test de microimmunofluorescence (MIF), dans lequel des EB purifi s haute teneur m lang s du mat riel embryonn de sac vitellin de poulet sont fix s une lame de microscope en verre sur laquelle des dilutions de s rum sont appliqu es. Apr s incubation et lavage, des anticorps IgG ou IgM conjugu s la fluoresc ine sont appliqu s. Le test est lu au microscope pifluorescence, la dilution la plus lev e du s rum produisant une fluorescence visible appel e titre. Le test MIF n'est pas largement disponible et demande beaucoup de travail. Bien que le test de fixation du compl ment (CF) puisse galement tre utilis , il utilise uniquement le lipopolysaccharide (LPS) comme antig ne et identifie donc l'agent pathog ne uniquement au niveau du genre. Des titres en un seul point >1:64 soutiennent un diagnostic de LGV, dans lequel il est difficile de d montrer une augmentation des titres d'anticorps ; c'est- -dire que les chantillons de s rum appari s sont difficiles obtenir car, de par sa nature m me, la maladie entra ne la consultation du patient par le m decin apr s le stade aigu. Tout titre d'anticorps >1:16 est consid r comme une preuve significative d'exposition aux chlamydiae. Cependant, les tests s rologiques ne sont jamais recommand s pour le diagnostic d'infections g nitales non compliqu es du col de l'ut rus, de l'ur tre et des voies g nitales inf rieures ou pour le d pistage de C. trachomatis chez les personnes asymptomatiques. TREATMEnT c. tracHomatis Infections g nitales Une cure de 7 jours de t tracycline (500 mg quatre fois par jour), de doxycycline (100 mg deux fois par jour), d' rythromycine (500 mg quatre fois par jour) ou d'une fluoroquinolone (ofloxacine, 300 mg deux fois par jour ; ou l vofloxacine, 500 mg/j) peut tre utilis e pour le traitement des infections chlamydia non compliqu es. Une dose orale unique de 1 g d'azithromycine est aussi efficace qu'un traitement de 7 jours par la doxycycline pour le traitement des troubles g nitaux non compliqu s 1171 Infections C. trachomatis chez l'adulte. L'azithromycine provoque moins de r actions gastro-intestinales ind sirables que les macrolides plus anciens tels que l' rythromycine. Le sch ma posologique dose unique de l'azithromycine pr sente un grand attrait pour le traitement des patients atteints d'une infection chlamydia non compliqu e (en particulier ceux qui ne pr sentent pas de sympt mes et ceux qui ont une probabilit de mauvaise observance) et des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | partenaires sexuels des patients infect s. Ces avantages doivent tre mis en balance avec le co t consid rablement plus lev de l'azithromycine. Dans la mesure du possible, la dose unique de 1 g doit tre administr e sous forme de traitement directement observ . Bien que non approuv par la FDA pour une utilisation pendant la grossesse, ce r gime semble tre s r et efficace cette fin. Cependant, l'amoxicilline (500 mg trois fois par jour pendant 7 jours) peut galement tre administr e aux femmes enceintes. Les fluoroquinolones sont g n ralement contre-indiqu es pendant la grossesse (98). Un traitement de 2 semaines est recommand pour les infections chlamydia compliqu es (par exemple, PID, pididymite) et au moins un traitement de 3 semaines de doxycycline (100 mg par voie orale deux fois par jour) ou d' rythromycine base (500 mg par voie orale quatre fois par jour) pour le LGV. L' chec du traitement par une t tracycline dans les infections g nitales indique g n ralement une mauvaise observance ou une r infection plut t que l'implication d'une souche r sistante aux m dicaments. ce jour, aucune r sistance aux m dicaments cliniquement significative n'a t observ e chez C. trachomatis. Un traitement ou un test de d pistage des chlamydiae doit tre envisag chez les patients infect s par N. gonorrhoeae en raison de la fr quence de la co-infection. Un traitement syst mique l' rythromycine a t recommand pour l'ophtalmie n onatale et la pneumonie C. trachomatis chez les nourrissons. Pour le traitement de la conjonc tivite d'inclusion chez l'adulte, une dose unique de 1 g d'azithromycine est aussi efficace qu'un traitement standard de 10 jours par la doxycycline. Les sch mas th rapeutiques recommand s pour la LGV bubonique et anog nitale comprennent la t tracycline, la doxycycline ou l' rythromycine pendant 21 jours. La pr valence toujours lev e des infections chlamydia dans la plupart des r gions des tats-Unis est principalement due l'absence de diagnostic - et donc de traitement - des patients atteints d'une infection symptomatique ou asymptomatique et de leurs partenaires sexuels. L'infection ur trale ou cervicale par C. trachomatis a t bien document e chez une forte proportion des partenaires sexuels des patients atteints de NGU, d' pididymite, d'arthrite r active, de salpingite et d'endocervicite. Si possible, des tests de laboratoire de confirmation pour les chlamydiae doivent tre effectu s chez ces personnes, mais m me celles qui n'ont pas de tests positifs ou de signes de maladie clinique et qui ont r cemment t expos es une infection chlamydia prouv e ou possible (par exemple, NGU) doivent se voir proposer un traitement. Une nouvelle approche est la th rapie administr e par un partenaire, dans laquelle les patients infect s re oivent un traitement et re oivent galement une dose unique d'azithromycine donner leur (s) partenaire(s) sexuel (s). Chez les nouveau-n s atteints de conjonctivite ou les nourrissons atteints de pneumonie, l' thylsuccinate ou l'estolate d' rythromycine peut tre administr par voie orale une dose de 50 mg/kg par jour, de pr f rence en quatre doses fractionn es, pendant 2 semaines. Une attention particuli re doit tre accord e l'observance du traitement - un probl me fr quent. Les rechutes d'infection oculaire sont fr quentes apr s un traitement topique l' rythromycine ou la pommade ophtalmique la t tracycline et peuvent galement suivre un traitement l' rythromycine par voie orale. Ainsi, les cultures de suivi doivent tre effectu es apr s le traitement. Les deux parents doivent tre examin s pour L'infection C. trachomatis et, si les tests de diagnostic ne sont pas facilement disponibles, doit tre trait e avec de la doxycycline ou de l'azithromycine. Pr vention tant donn que de nombreuses infections chlamydia sont asymptomatiques, un contr le et une pr vention efficaces doivent impliquer un d pistage p riodique des personnes risque. Des crit res de d pistage s lectifs et rentables ont t labor s. Chez les femmes, le jeune ge (g n ralement <25 ans) est un facteur de risque critique d'infections chlamydia dans presque toutes les tudes. Les autres facteurs de risque comprennent la cervicite mucopurulente ; les partenaires sexuels masculins multiples, nouveaux ou symptomatiques ; et le manque d'utilisation de contraceptifs barri res. Dans certains contextes, le d pistage bas sur le jeune ge peut tre aussi sensible que les crit res qui int grent des mesures comportementales et cliniques. Une autre strat gie est le d pistage universel de tous les patients dans les populations de cliniques forte pr valence (par exemple, les cliniques de MST, les centres de d tention pour mineurs et les cliniques de planification familiale). L'efficacit du d pistage s lectif pour r duire la pr valence de l'infection chlamydia chez les femmes a t d montr e dans plusieurs tudes. Dans le nord-ouest du Pacifique, o le d pi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | stage approfondi a commenc dans les cliniques de planification familiale en 1998 et dans les cliniques de MST en 1993, la pr valence est pass e de 10 % dans les ann es 1980 <5 % en 2000. Des tendances similaires se sont produites en association avec des programmes de d pistage ailleurs. De plus, le d pistage peut entra ner une r duction de la maladie des voies g nitales sup rieures. Seattle, les femmes d'un grand organisme de maintien de la sant qui ont t d pist es r guli rement pour une infection chlamydia pr sentaient une incidence plus faible de MIP symptomatique que les femmes qui ont re u des soins standard et ont subi un d pistage plus s lectif. Dans les contextes pr valence faible mod r e, la pr valence laquelle le d pistage s lectif devient plus rentable que le d pistage universel doit tre d finie. La plupart des tudes ont conclu que le d pistage universel est pr f rable dans les contextes o la pr valence de la chlamydia est >3-7 %. Selon les crit res utilis s, le d pistage s lectif est susceptible d' tre plus rentable lorsque la pr valence tombe en dessous de 3 %. Presque toutes les r gions des tats-Unis ont maintenant lanc des programmes de d pistage, en particulier dans les cliniques de planification familiale et de MST. En plus du traitement dose unique, la disponibilit de TAAN diagnostiques hautement sensibles et sp cifiques l'aide d' chantillons d'urine et d' couvillons vaginaux auto-obtenus permet de mettre en place un programme national efficace de lutte contre la chlamydia, avec un d pistage des personnes haut risque dans les tablissements de soins de sant traditionnels et dans de nouveaux contextes de sensibilisation et communautaires. Le Le U.S. Preventive Services Task Force a donn au d pistage de C. trachomatis une recommandation de grade A, ce qui signifie que l'assurance priv e et Medicare couvriront ses co ts en vertu de la loi sur les soins abordables. pid miologie DU TRACHOME LE TRACHOME - une s quelle de maladie oculaire dans les pays en d veloppement - continue d' tre l'une des principales causes de c cit infectieuse vitable dans le monde. L'OMS estime que ~6 millions de personnes ont t aveugl es par le trachome et que ~ 1,3 million de personnes dans les pays en d veloppement souffrent encore de c cit vitable due au trachome ; des centaines de millions vivent certainement dans des zones d'end mie du trachome. Les foyers de trachome persistent en Australie, dans le Pacifique Sud et en Am rique latine. Les s rovars A, B, Ba et C sont isol s chez des patients atteints de trachome clinique dans des zones d'end micit dans les pays en d veloppement d'Afrique, du Moyen-Orient, d'Asie et d'Am rique du Sud. Les r gions du monde o le trachome est hyperend mique se trouvent en Afrique du Nord et en Afrique subsaharienne, au Moyen-Orient, dans des r gions plus s ches du sous-continent indien et en Asie du Sud-Est. Dans les zones hyperend miques, la pr valence du trachome est essentiellement de 100% la deuxi me ou troisi me ann e de vie. La maladie active est plus fr quente chez les jeunes enfants, qui sont le r servoir du trachome. l' ge adulte, l'infection active est peu fr quente, mais les s quelles entra nent la c cit . Dans ces zones, le trachome constitue la principale cause de c cit . Le trachome se transmet par contact avec les coulements des yeux des patients infect s. La transmission est plus fr quente dans de mauvaises conditions d'hygi ne et se produit le plus souvent entre les membres de la famille ou entre les familles ayant des installations partag es. Les mouches peuvent galement transf rer les d charges oculaires mucopurulentes, transportant les organismes sur leurs jambes d'une personne l'autre. L'Initiative internationale sur le trachome fond e par l'OMS en 1998 vise liminer le trachome c citant dans le monde d'ici 2020. Manifestations cliniques Le trachome end mique et la conjonctivite d'inclusion de l'adulte se pr sentent initialement comme une conjonctivite caract ris e par de petits follicules lympho des dans la conjonctive. Dans les r gions o le trachome classique c citant est hyperend mique, la maladie commence g n ralement insidieusement avant l' ge de 2 ans. La r infection est fr quente et contribue probablement la pathogen se du trachome. Des tudes utilisant la r action en cha ne par polym rase (PCR) ou d'autres TAAN indiquent que l'ADN chlamydial est souvent pr sent dans les s cr tions oculaires des patients atteints de trachome, m me en l'absence de cultures positives. Ainsi, une infection persistante peut tre plus fr quente qu'on ne le pensait auparavant. La corn e s'en m le, avec des infiltrations leucocytaires inflammatoires et une vascularisation superficielle (formation de pannus). Au fur et mesure que l'inflammation se poursuit, la cicatrisation conjonctivale finit par d former les paupi res, les obligeant se tourner vers l'int rieur de sorte que les cils abrasent constamment |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le globe oculaire (trichiasis et entropion) ; ventuellement, l' pith lium corn en est abras et peut ulc rer, avec des cicatrices corn ennes et une c cit subs quentes. La destruction des cellules caliciformes conjonctivales, des canaux lacrymaux et de la glande lacrymale peut produire un syndrome de s cheresse oculaire , entra nant une opacit corn enne due au s chage (x rose) ou des ulc res corn ens bact riens secondaires. Les communaut s atteintes de trachome c citant connaissent souvent des pid mies saisonni res de conjonctivite due H. influenzae qui contribuent l'intensit du processus inflammatoire. Dans ces zones, le processus infectieux actif se r sout g n ralement spontan ment chez les personnes touch es l' ge de 10 15 ans, mais les cicatrices conjonctivales continuent de r tr cir, produisant du trichiasis et de l'entropion avec des cicatrices corn ennes ult rieures chez les adultes. Dans les zones o la maladie est plus l g re et moins r pandue, le processus peut tre beaucoup plus lent, la maladie active se poursuivant l' ge adulte ; la c cit est rare dans ces cas. L'infection oculaire par des souches de C. trachomatis oculog nitales chez les jeunes adultes sexuellement actifs se pr sente comme une apparition aigu de conjonctivite folliculaire unilat rale et d'ad nopathie pr auriculaire similaire celle observ e dans la conjonctivite aigu caus e par l'ad novirus ou le HSV. En l'absence de traitement, la maladie peut persister pendant 6 semaines 2 ans. Il est fr quemment associ une inflammation de la corn e sous la forme d'opacit s discr tes ( infiltrats ), d' rosions pith liales ponctuelles et de degr s mineurs de vascularisation corn enne superficielle. Tr s rarement, des cicatrices conjonctivales et une distorsion de la paupi re se produisent, en particulier chez les patients trait s pendant de nombreux mois par des glucocortico des topiques. Les infections oculaires r currentes se d veloppent le plus souvent chez les patients dont les partenaires sexuels ne sont pas trait s avec des agents antimicrobiens. Le diagnostic clinique du trachome classique peut tre tabli si deux des signes suivants sont pr sents : (1) des follicules lympho des sur la conjonctive tarsienne sup rieure ; (2) des cicatrices conjonctivales typiques ; (3) un pannus vasculaire ; ou (4) des follicules limbiques ou leurs s quelles, les fosses d'Herbert. Le diagnostic clinique de trachome end mique doit tre confirm par des tests de laboratoire chez les enfants pr sentant des degr s d'inflammation relativement marqu s. Les inclusions chlamydiales intracytoplasmiques se retrouvent dans 10 60 % des frottis conjonctivaux color s par Giemsa dans ces populations, mais les TAAN chlamydiaux sont plus sensibles et sont souvent positifs lorsque les frottis ou les cultures sont n gatifs. La conjonctivite folliculaire chez les adultes europ ens ou am ricains vivant dans les r gions trachomateuses est rarement due au trachome. La conjonctivite d'inclusion de l'adulte r pond bien au traitement avec les m mes sch mas th rapeutiques utilis s dans les infections g nitales non compliqu es, savoir l'azithromycine (une dose orale unique de 1 g) ou la doxycycline (100 mg deux fois par jour pendant 7 jours). Un traitement simultan de tous les partenaires sexuels est n cessaire pour pr venir la r infection oculaire et la maladie g nitale chlamydiale. Un traitement antibiotique topique n'est pas n cessaire pour les patients qui re oivent des antibiotiques syst miques. Les oiseaux psittacid s et de nombreuses autres esp ces aviaires agissent comme des r servoirs naturels pour les organismes de type C. psittaci, qui sont des agents pathog nes communs chez les mammif res et les oiseaux domestiques. L'esp ce C. psittaci, qui ne comprend plus que des souches aviaires, n'affecte l'homme que comme une zoonose. (Les autres souches pr c demment incluses dans cette esp ce ont t plac es dans diff rentes esp ces qui refl tent g n ralement les animaux qu'elles infectent : C. abortus, C. muridarum, C. suis, C. felis et C. caviae.) Bien que tous les oiseaux soient sensibles, les oiseaux de compagnie (perroquets, perruches, aras et cockatiels) et la volaille (dindes et canards) sont le plus souvent impliqu s dans la transmission de C. psittaci l'homme. L'exposition est la plus lev e chez les travailleurs de la transformation de la volaille et les propri taires d'oiseaux de compagnie. Les formes infectieuses des organismes sont limin es chez les oiseaux symptomatiques et apparemment en bonne sant et peuvent rester viables pendant plusieurs mois. C. psittaci peut tre transmis l'homme par contact direct avec des oiseaux infect s ou par inhalation d'a rosols provenant de rejets nasaux aviaires et de poussi res f cales ou de plumes aviaires infectieuses. La transmission de personne personne n'a jamais t d montr e. Le diagnostic est g n ralement tabli s rologiquement. La psittacose chez l'homme peu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t se pr senter comme une pneumonie atypique primitive aigu (qui peut tre mortelle dans jusqu' 10 % des cas non trait s) ; comme une pneumonie chronique s v re ; ou comme une maladie b nigne ou une infection asymptomatique chez les personnes expos es des oiseaux infect s. Moins de 50 cas confirm s de psittacose sont signal s aux tats-Unis chaque ann e, bien que beaucoup plus de cas se produisent probablement que ce qui est signal . Le contr le de la psittacose d pend du contr le des sources d'infection aviaires. Une pand mie de psittacose a t stopp e en interdisant l'exp dition ou l'importation d'oiseaux psittacid s. Les oiseaux peuvent recevoir une prophylaxie sous la forme d'un aliment contenant de la t tracycline. Les oiseaux import s sont actuellement mis en quarantaine pendant 30 jours de traitement. Les sympt mes typiques comprennent la fi vre, les frissons, les douleurs musculaires, les maux de t te s v res, l'h patopathie et/ou la spl nom galie et les sympt mes gastro-intestinaux. Les complications cardiaques peuvent impliquer une endocardite et une myocardite. Les cas mortels taient fr quents l' re pr antibiotique. En raison de la quarantaine des oiseaux import s et de l'am lioration des mesures d'hygi ne v t rinaire, les pid mies et les cas sporadiques de psittacose sont maintenant rares. Une pneumonie s v re n cessitant une prise en charge dans une unit de soins intensifs peut se d velopper. Une endocardite, une h patite et des complications neurologiques peuvent survenir et des cas mortels ont t signal s. La p riode d'incubation est g n ralement de 5 19 jours, mais peut durer jusqu' 28 jours. Auparavant, le test s rologique le plus largement utilis pour diagnostiquer les infections chlamydia tait le test FC sp cifique au genre, dans lequel le dosage des chantillons de s rum appari s montre souvent une augmentation de quatre fois ou plus du titre d'anticorps. Le test CF reste utile, mais l' talon-or des tests s rologiques est maintenant le test MIF, qui n'est pas largement disponible (voir la section sur le diagnostic de l'infection g nitale C. trachomatis, ci-dessus). Tout titre d'anticorps sup rieur 1:16 est consid r comme une preuve significative d'exposition aux chlamydiae, et une augmentation quadruple du titre en s rums appari s en combinaison avec un syndrome cliniquement compatible peut tre utilis e pour diagnostiquer la psittacose. Certains tests s rologiques disponibles dans le commerce bas s sur la mesure des anticorps dirig s contre le LPS peuvent tre utiles lorsque le diagnostic clinique est compatible avec l'exposition des oiseaux ; cependant, tant donn que ces tests sont r actifs pour toutes les chlamydiae (c'est- -dire que toutes les chlamydiae contiennent du LPS), il faut faire preuve de prudence dans leur interpr tation. L'antibiotique de choix est la t tracycline ; la posologie pour les adultes est de 250 mg quatre fois par jour, poursuivie pendant au moins 3 semaines pour viter les rechutes. Les patients gravement malades peuvent avoir besoin d'un soutien cardiovasculaire et respiratoire. L' rythromycine (500 mg quatre fois par jour par voie orale) est une th rapie alternative. C. pneumoniae est une cause fr quente de maladies respiratoires humaines, telles que la pneumonie et la bronchite. On a signal que cet organisme repr sentait jusqu' 10 % des cas de pneumonie acquise dans la communaut , dont la plupart sont diagnostiqu s par s rologie. Des tudes s rologiques ont tabli un lien entre C. pneumoniae et l'ath roscl rose ; l'isolement et la d tection par PCR 1173 dans les tissus cardiovasculaires ont galement t rapport s. Ces r sultats sugg rent une gamme largie de maladies et de syndromes pour Congestion pulmonaire SAI Le r le de C. pneumoniae dans l' tiologie de l'ath roscl rose a t discut depuis 1988, lorsque des chercheurs finlandais ont pr sent des preuves s rologiques d'une association de cet organisme avec une maladie coronarienne et un infarctus aigu du myocarde. Par la suite, l'organisme a t identifi dans des l sions ath roscl reuses par culture, PCR, immunohistochimie et microscopie lectronique transmission ; cependant, des r sultats d' tudes divergents (y compris ceux d' tudes animales) et l' chec d' tudes de traitement grande chelle ont soulev des doutes quant au r le tiologique de C. pneumoniae dans l'ath roscl rose. Des tudes de cohorte de cas grande chelle ont d montr une certaine association de C. pneumoniae avec le cancer du poumon, telle qu' valu e par s rologie. et r infection chez l'adulte. Des taux de s ropr valence de 40 70 % montrent que C. pneumoniae est r pandu tant dans les pays industrialis s que dans les pays en d veloppement. La s ropositivit est g n ralement d tect e pour la premi re fois l' ge scolaire et les taux augmentent g n ralement d'environ10 % par d cennie. Environ 50 % des individus ont des anticorps d tectables l' ge de 30 ans, et la plupart ont |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | des anticorps d tectables la huiti me d cennie de vie. Bien que les preuves s rologiques sugg rent que C. pneumoniae puisse tre associ jusqu' 10 % des cas de pneumonie acquise dans la communaut , la plupart de ces preuves ne sont pas bas es sur des chantillons de s rum appari s mais plut t sur un seul titre lev d'IgG. Il existe un certain doute quant la pr valence r elle et au r le tiologique de C. pneumoniae dans la pneumonie atypique, d'autant plus que les rapports de r activit crois e ont soulev des questions sur la sp cificit de la s rologie lorsqu'un seul chantillon de s rum est utilis pour le diagnostic. On sait peu de choses sur la pathogen se de l'infection C. pneumoniae. Elle commence dans les voies respiratoires sup rieures et, chez de nombreuses personnes, persiste comme un tat asymptomatique prolong des surfaces de la muqueuse respiratoire sup rieure. Cependant, des preuves de r plication au sein de l'endoth lium vasculaire et des membranes synoviales des articulations montrent que, chez au moins certains individus, l'organisme est transport vers des sites loign s, peut- tre au sein des macrophages. Une prot ine de la membrane externe de C. pneumoniae peut induire des r ponses immunitaires de l'h te dont la r activit crois e avec les prot ines humaines entra ne une r action auto-immune. Comme mentionn ci-dessus, des tudes pid miologiques ont d montr une association entre les signes s rologiques d'infection C. pneumoniae et la maladie ath roscl reuse des art res coronaires et autres. De plus, C. pneumoniae a t identifi dans des plaques d'ath roscl rose par microscopie lectronique, hybridation d'ADN et immunocytochimie. L'organisme a t r cup r en culture partir de la plaque ath romateuse - un r sultat indiquant la pr sence de bact ries reproductrices viables dans les vaisseaux. Les preuves provenant de mod les animaux soutiennent l'hypoth se selon laquelle l'infection des voies respiratoires sup rieures par C. pneumoniae est suivie de la r cup ration de l'organisme partir de l sions ath romateuses dans l'aorte et que l'infection acc l re le processus d'ath roscl rose, en particulier chez les animaux hypercholest rol miques. Le traitement antimicrobien des animaux infect s inverse le risque accru d'ath roscl rose. Chez l'homme, deux petits essais chez des patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde r cent ont sugg r que les antibiotiques r duisent la probabilit d' v nements cardiaques ind sirables ult rieurs. Cependant, des essais plus grande chelle n'ont pas document l'effet de divers sch mas antichlamydiens sur le risque de ces v nements. C. pneumoniae a t signal pour la premi re fois comme agent tiologique de la pneumonie atypique l g re chez les recrues militaires et les tudiants. Le spectre clinique de l'infection C. pneumoniae comprend la pharyngite aigu , la sinusite, la bronchite et la pneumopathie, principalement chez les jeunes adultes. Les manifestations cliniques de l'infection primaire semblent tre plus s v res 11 et prolong es que celles de la r infection. La pneumonie C. pneumoniae ressemble celle Mycoplasma pneumonia en ce sens que la leucocytose fait souvent d faut et que les patients pr sentent souvent des sympt mes ant rieurs importants des voies respiratoires sup rieures, de la fi vre, une toux non productive, une maladie l g re mod r e, des r sultats minimes sur l'auscultation thoracique et de petits infiltrats segmentaires la radiographie thoracique. Chez les patients g s, la pneumonie due C. pneumoniae peut tre particuli rement grave et peut n cessiter une hospitalisation et un soutien respiratoire. Une infection chronique C. pneumoniae a t rapport e chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive et peut galement jouer un r le dans l'histoire naturelle de l'asthme, y compris les exacerbations. Les sympt mes cliniques des infections respiratoires caus es par C. pneumoniae ne sont pas sp cifiques et ne diff rent pas de ceux caus s par d'autres agents de pneumonie atypique, tels que Mycoplasma pneumoniae. La s rologie, l'amplification PCR et la culture peuvent tre utilis es pour diagnostiquer Infection C. pneumoniae. La s rologie a t la m thode traditionnelle de diagnostic de l'infection par C. pneumoniae. Le test s rologique de r f rence est le test MIF (voir la section sur le diagnostic de l'infection g nitale C. trachomatis, ci-dessus). Tout titre d'anticorps sup rieur 1:16 est consid r comme une preuve significative d'exposition aux chlamydiae. Selon un groupe de travail d'experts parrain par les CDC, le diagnostic de l'infection aigu C. pneumoniae n cessite la d monstration d'une augmentation quadruple du titre dans des chantillons de s rum appari s. Il n'y a pas de recommandations officielles pour le diagnostic des infections chroniques, bien que de nombreuses tudes de recherche aient utilis des titres lev s d'Ig |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | A comme indicateur. Les anciens tests CF et EIA pour les LPS ne sont pas recommand s, car ils ne sont pas sp cifiques aux C. pneumoniae, mais n'identifient les chlamydiae qu'au niveau du genre. L'organisme est tr s difficile cultiver en culture tissulaire, mais il a t cultiv dans des cellules HeLa, des cellules HEp-2 et des cellules HL. Bien que les TAAN soient disponibles dans le commerce pour C. trachomatis, seuls les tests PCR bas s sur la recherche sont disponibles pour C. pneumoniae. Bien que peu d'essais contr l s de traitement aient t rapport s, C. pneumoniae est inhib in vitro par l' rythromycine, la t tracycline, l'azithromycine, la clarithromycine, la gatifloxacine et la gemifloxacine. Le traitement recommand consiste en 2 gd de t tracycline ou d' rythromycine pendant 10 1 jours. Les macrolides (par exemple, l'azithromycine) et certaines fluorouinolones (par exemple, la l vofloxacine et la gatifloxacine) semblent galement tre efficaces. Les auteurs souhaitent remercier le regrett Walter E. Stamm, MD, pour ses contributions importantes au domaine de la recherche sur la chlamydia. Le Dr Stamm a crit les chapitres sur les chlamydiae pour les ditions pr c dentes des Principes de m decine interne de Harrison, et nous remercions les diteurs d'avoir autoris la reproduction des Figues. 213-1 et 213-2 ainsi que le tableau 213-1 de son chapitre de la 17e dition. Le Dr Stamm est d c d le 14 d cembre 2009, et ce chapitre lui est d di . Virologie m dicale Fred Wang, Elliott Kieff D FINISSANT LE VIRUS A Les VIRUS sont des parasites intracellulaires obligatoires. Ils consistent en un g nome d'ADN ou d'ARN entour de prot ines. Ils peuvent galement avoir une enveloppe de lipoprot ines membranaires DiSeaSeS : General conSiDerationS virale Section 11 externe-214e. Les virus ne peuvent se r pliquer qu' l'int rieur des cellules car leur acide nucl ique ne code pas pour de nombreuses enzymes n cessaires au m tabolisme des prot ines, des glucides ou des lipides ou la g n ration de phosphates haute nergie. En r gle g n rale, les acides nucl iques viraux codent pour l'ARN messager (ARNm) et les prot ines n cessaires la r plication, l'empaquetage et la lib ration du virus de la prog niture partir des cellules infect es. Les virus diff rent des viruso des, des viro des et des prions. Les viruso des sont des acides nucl iques qui d pendent des cellules et des virus auxiliaires pour emballer leurs acides nucl iques dans des particules de type viral. Les viro des sont des petits ARN nus, cycliques, principalement double brin, qui semblent tre limit s aux plantes, se propagent d'une cellule l'autre et sont r pliqu s par l'ARN polym rase cellulaire II. Les prions (chap. 453e) sont des prot ines anormales qui se propagent et causent des maladies en modifiant la structure d'une prot ine cellulaire normale. Les prions provoquent des maladies neurod g n ratives telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Gerstmann-Stra ssler, le kuru et l'enc phalopathie spongiforme humaine ou bovine ( maladie de la vache folle ). Les g nomes viraux peuvent tre constitu s d'ADN simple ou double brin, d'ARN simple ou double brin, d'ARN antisens simple brin ou segment ou d'ARN segment double brin. Les acides nucl iques viraux peuvent coder seulement quelques g nes ou plus de 100. Les g nomes d'ARN viraux brin sens peuvent tre traduits directement en prot ines, tandis que les ARN antisens doivent tre copi s en ARN traduisibles. Les g nomes sens et antisens sont galement appel s g nomes brin positif et brin n gatif, respectivement. L'acide nucl ique viral est g n ralement associ la ou aux nucl oprot ines cod es par le virus dans le noyau du virus. Les acides nucl iques et les nucl oprot ines virales sont presque toujours enferm s dans une capside prot ique. En raison de la complexit g n tique limit e des virus, leurs capsides sont g n ralement compos es de multim res de capsom res identiques compos s d'une ou de quelques prot ines. Les capsides ont une sym trie icosa drique ou h lico dale. Les structures de capside icosa driques se rapprochent des sph res et ont deux, trois ou cinq axes de sym trie, tandis que les structures de capside h lico dales n'ont qu'un double axe de sym trie. L'acide nucl ique, la ou les nucl oprot ines et la capside prot ique sont appel s ensemble une nucl ocapside. De nombreux virus sont compos s d'un noyau d'acide nucl ique et d'une capside. Pour ces virus, la surface externe de la capside assure le contact avec les membranes plasmiques des cellules non infect es. D'autres virus sont plus complexes et ont une enveloppe externe de phospholipides, de cholest rol, de glycoprot ines et de glycolipides qui est d riv e de membranes cellulaires infect es modifi es par le virus. Le noyau cellulaire, le r ticulum endoplasmique, le Golgi ou les membranes plasmiques qui deviennent des parties de l'enveloppe virale ont g n ralement t mo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | difi s pendant l'infection par l'insertion de glycoprot ines cod es par le virus, qui m dient le contact du virus envelopp avec des surfaces cellulaires non infect es. Les prot ines matricielles ou t gumentaires peuvent remplir l'espace entre la nucl ocapside et l'enveloppe externe du virus. Les virus envelopp s sont g n ralement sensibles aux solvants lipidiques ou aux d tergents qui peuvent dissoudre l'enveloppe, tandis que les virus ayant une nucl ocapside prot ique l'ext rieur peuvent tre quelque peu r sistants aux d tergents. Un diagramme sch matique des herp svirus grands et complexes est pr sent dans la Fig. 214e-1. Les structures des virus humains pathog nes prototypiques sont d crites dans le tableau 214e-1. Les tailles et structures relatives des virus humains pathog nes typiques sont illustr es dans la Fig. 214e-2. FIGURE 214e-1 Sch ma d'un herp svirus envelopp avec une nucl ocapside icosa drique. Les dimensions respectives approximatives de la nucl ocapside et des particules envelopp es sont de 110 et 180 nm. La capside est compos e de 162 capsom res : 150 six fois et 12 cinq fois les axes de sym trie. Comme il ressort du tableau 214e-1 et de la figure 214e-2, la classification des virus en ordres et familles est bas e sur la composition en acides nucl iques, la taille et la sym trie de la nucl ocapside et la pr sence ou l'absence d'une enveloppe. Les virus d'une seule famille ont des structures similaires et peuvent tre morphologiquement indiscernables dans les micrographies lectroniques. La sous-classification en genres d pend de la similitude de l' pid miologie, des effets biologiques et de la s quence d'acides nucl iques. La plupart des virus qui infectent les humains ont un nom commun li leurs effets pathologiques ou aux circonstances de leur d couverte. En outre, des noms d'esp ces formels - comprenant le nom de l'h te suivi de la famille ou du genre du virus et d'un num ro - ont t attribu s par le Comit international de taxonomie des virus. Cette double terminologie peut pr ter confusion lorsque les virus sont d sign s par l'un ou l'autre nom, par exemple, virus varicelle-zona (VZV) ou herp svirus humain 3 (HHV-3). STADES D'INFECTION VIRALE DES CELLULES EN CULTURE Interactions virales avec les surfaces cellulaires et l'entr e des cellules Pour livrer sa charge utile d'acide nucl ique au cytoplasme ou au nucl oplasme cellulaire, un virus doit surmonter les barri res pos es par le plasma et les membranes cytoplasmiques de la cellule. L'infection est souvent d clench e par de faibles interactions lectrostatiques ou hydrophobes avec la surface cellulaire. Une fixation subs quente plus forte et plus sp cifique une prot ine de membrane plasmique cellulaire, un glucide, un glycolipide, un prot oglycane de sulfate d'h parane ou de l'acide sialique permet une liaison stable un r cepteur de surface cellulaire sp cifique qui assure la m diation de la fusion avec la membrane plasmique cellulaire (voir Tableau 145e-1). La liaison aux r cepteurs est souvent augment e par une interaction de la prot ine de surface virale avec plus d'une prot ine de surface cellulaire ou d'un co-r cepteur. Les r cepteurs et les co-r cepteurs sont des d terminants importants de l'esp ce et du type de cellule qu'un virus peut infecter. Pour par exemple, la glycoprot ine d'enveloppe du VIH se lie la prot ine de surface des lymphocytes T CD4, puis engage un r cepteur de chimiokine qui est le co-r cepteur d finitif du virus et m diateur de l'entr e dans le cytoplasme cellulaire. La glycoprot ine gp350 du virus d'Epstein-Barr (EBV) se lie au r cepteur CD21 du compl ment des lymphocytes B, puis utilise une mol cule de classe II du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) comme co-r cepteur et une int grine pour une entr e d finitive. Virus repr sentatifs de la famille Type d'enveloppe lipidique ARN/ADN Hepadnaviridae Hepatitis B virus ds DNA with ss portions Yes Parvoviridae Parvovirus B19 ss DNA No Papillomaviridae Human papillomavirus ds DNA No aIncluding the coronavirus causing severe acute respiratory syndrome (SARS) and Middle Eastern respiratory syndrome (MERS). b galement appel herp svirus humain 1 (HHV-1) et HHV-2, respectivement. c galement appel HHV-3. d galement appel HHV-4. e galement appel HHV-5. f galement appel HHV-8. Abr viations : ds, double brin ; ss, simple brin. Picornaviridae Taille du g nome (kb) 7.2-8.4 Enveloppe Pas de sym trie de la capside Icosa drique FIGURE 214e-2 Diagrammes sch matiques des principales familles de virus, y compris les esp ces qui infectent les humains. Les virus sont regroup s par type de g nome et sont dessin s approximativement l' chelle. Les virus prototypes de chaque famille qui causent des maladies humaines sont r pertori s dans le tableau 214e-1. Les virus ont d velopp un large ventail de strat gies pour p n trer dans les cellules. Le virus de la grippe a une glycoprot ine h maggluti |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nine de la membrane externe qui se lie l'acide sialique sur les membranes plasmiques des cellules des voies respiratoires. L'h magglutinine assure l'adsorption sur les membranes cellulaires, l'agr gation des r cepteurs et l'endocytose. Lorsque le pH de l'endosome diminue dans le cytoplasme cellulaire, la conformation de l'h magglutinine grippale change, permettant aux h lices hydrophobes, qui sont initialement la base de l'h magglutinine, de s' tendre, d'interagir et de fusionner avec la membrane de l'endosome et de lib rer ainsi le g nome viral dans le cytoplasme cellulaire. La prot ine du canal membranaire M2 du virus de la grippe joue un r le cl dans l'abaissement du pH de l'endosome et permet la fusion du virus et de la membrane cellulaire. Les virus non envelopp s (par exemple, les papillomavirus humains [VPH]) et certains virus envelopp s ont volu pour fusionner partiellement avec les r cepteurs de la membrane plasmique cellulaire et tre internalis s dans les endosomes. Le faible pH d'un endosome peut alors d clencher la fusion de la membrane virale ou de la capside avec la membrane endocytaire, lib rant l'ADN viral dans le cytoplasme pour initier l'infection. Les interactions hydrophobes n cessaires la fusion peuvent tre sensibles l'inhibition ou au blocage chimique. La glycoprot ine gp120 de l'enveloppe du VIH est associ e la gp41 la surface virale. La liaison de la gp120 du VIH CD4, puis des r cepteurs de chimiokines sp cifiques, entra ne des changements de conformation qui permettent la gp41 d'initier la fusion de la membrane cellulaire. Le m dicament anti-VIH enfuvirtide est un petit peptide d riv de la structure gp41. L'enfuvirtide se lie la gp41 et emp che les changements conformationnels n cessaires la fusion. En revanche, le maraviroc emp che l'entr e du virus en se liant au r cepteur CCR5, bloquant ainsi la liaison de la gp120 CCR5 et emp chant la fusion de la gp120 avec CCR5. Expression et r plication des g nes viraux Apr s le d capage et la lib ration de la nucl oprot ine virale dans le cytoplasme, le g nome viral est transport vers les sites d'expression et de r plication. Pour produire une descendance infectieuse, les virus doivent produire des prot ines n cessaires la r plication de leurs acides nucl iques ainsi que des prot ines structurelles n cessaires l'enrobage de leurs acides nucl iques et l'assemblage des acides nucl iques et des prot ines dans le virus de la descendance. Diff rents virus utilisent diff rentes strat gies et r pertoires de g nes pour atteindre ces objectifs. La plupart des virus ADN, l'exception des poxvirus, r pliquent leur acide nucl ique et s'assemblent en nucl ocapsides dans le noyau cellulaire. Les virus ARN, l'exception des virus de la grippe, transcrivent et r pliquent leur ARN et s'assemblent dans le cytoplasme avant d' tre envelopp s au niveau de la membrane plasmique cellulaire. Les strat gies de r plication des virus ADN et ARN et des virus ARN brin positif et n gatif sont pr sent es et discut es s par ment ci-dessous. Les virus m dicalement importants de chaque groupe sont utilis s des fins d'illustration. Virus ARN brin positif Les virus ARN d'importance m dicale comprennent les picornavirus brin positif, les flavivirus, les togavirus, les calicivirus et les coronavirus. L'ARN g nomique des virus ARN brin positif est lib r dans le cytoplasme sans enzymes associ es. Les ribosomes cellulaires reconnaissent et s'associent la s quence d'entr e interne des ribosomes du g nome viral et traduisent une polyprot ine cod e par le virus. Les prot ases au sein de la polyprot ine clivent l'ARN polym rase virale et d'autres prot ines virales n cessaires la r plication. L'ARN antig nomique est ensuite transcrit partir de la matrice d'ARN du g nome. Les g nomes brin positif et les ARNm sont ensuite transcrits partir de l'ARN de l'antig nome par l'ARN polym rase virale et sont traduits en prot ines de capside. L'ARN g nomique est encapsid dans le cytoplasme et lib r lorsque la cellule infect e subit une lyse. virus ARN brin n gatif Les virus ARN brin n gatif m dicalement importants comprennent les rhabdovirus, les filovirus, les paramyxovirus, les orthomyxovirus et les bunyavirus. Les g nomes des virus brin n gatif sont fr quemment segment s. Les g nomes viraux d'ARN brin n gatif sont lib r s dans le cytoplasme avec une ARN polym rase associ e et une ou plusieurs prot ines accessoires de polym rase. L'ARN polym rase virale transcrit les ARNm ainsi que l'ARN antig nomique complet, qui est la matrice pour la r plication de l'ARN g nomique. Les ARNm viraux codent l'ARN polym rase virale et les facteurs accessoires ainsi que les prot ines structurelles virales. l'exception du virus de la grippe, qui transcrit ses ARNm et ses ARN antig nomiques dans le noyau cellulaire, les virus ARN brin n gatif se r pliquent enti rement dans le cytoplasme. Tous les virus |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ARN brin n gatif, y compris les virus de la grippe, s'assemblent dans le cytoplasme. virus ARN segment double brin Les virus ARN double brin sont regroup s taxonomiquement dans la famille des Reoviridae. Les virus m dicalement importants dans ce groupe sont les rotavirus et le virus de la fi vre tiques du Colorado. Les g nomes des r ovirus ont 10 12 segments d'ARN. Les particules de r ovirus contiennent un complexe d'ARN polym rase. Ces virus se r pliquent et s'assemblent dans le cytoplasme cellulaire. virus ADN Les virus ADN m dicalement importants comprennent les parvovirus, qui ont de petits g nomes d'ADN simple brin et provoquent une arthrite transitoire, et les polyomavirus, y compris les polyomavirus plus petits tels que le virus JC, qui provoque une leucoenc phalopathie multifocale progressive chez les patients immunod prim s ; le virus BK ; et le polyomavirus cellules de Merkel. Les plus gros VPH provoquent des verrues ainsi que des carcinomes cervicaux, p niens et buccaux. Les virus ADN suivants plus importants sont les ad novirus, qui causent principalement des maladies respiratoires transitoires et des maladies inflammatoires oculaires. Les herp svirus comprennent huit virus qui causent un large ventail de maladies inflammatoires et malignes chez l'homme. L'EBV est une cause importante de lymphomes et de maladie de Hodgkin chez les personnes immunod prim es et immunocomp tentes et de carcinome nasopharyng chez les populations du sud de la Chine et d'Afrique du Nord. Le cytom galovirus (CMV) est une cause importante d'infections transplacentaires et d'insuffisance neurologique n onatale. Les poxvirus, les plus grands virus ADN et les plus grands virus qui infectent les humains ( peine visibles en microscopie optique), provoquent la variole, la variole du singe et le molluscum contagiosum. Mis part ceux des poxvirus, d'autres g nomes de virus ADN p n trent dans le noyau cellulaire et sont transcrits par l'ARN polym rase cellulaire II. Apr s la liaison des r cepteurs et la fusion avec les membranes plasmiques ou les membranes des v sicules endocytaires, les nucl ocapsides de l'herp svirus sont lib r es dans le cytoplasme avec des prot ines t gumentaires et sont transport es le long des microtubules jusqu' un pore nucl aire. Les capsides lib rent ensuite de l'ADN dans le noyau. La transcription du virus ADN et le traitement de l'ARNm d pendent la fois des prot ines virales et cellulaires. Pour le virus de l'herp s simplex (HSV), une prot ine de t gument viral p n tre dans le noyau et active les g nes imm diats pr coces, les premiers g nes exprim s apr s l'infection. La transcription des g nes pr coces imm diats n cessite la prot ine de t gument viral et les facteurs de transcription cellulaire. Le HSV devient non r plicatif, ou latent, dans les neurones parce que les facteurs de transcription cellulaires essentiels pour l'expression des g nes viraux imm diats et pr coces sont ancr s dans le cytoplasme des neurones. Le choc thermique ou d'autres stress cellulaires peuvent faire p n trer ces facteurs cellulaires dans le noyau, activer l'expression du g ne viral et initier la r plication. Ces informations expliquent la latence du HSV-1 dans les neurones et l'activation de l'infection r plicative. Pour les ad novirus et les herp svirus, la transcription des g nes pr coces entra ne l'expression des prot ines pr coces n cessaires la r plication de l'ADN viral. La synth se de l'ADN viral est n cessaire pour activer l'expression des g nes tardifs et la production de composants structurels viraux. Les VPH, les polyomavirus et les parvovirus ne d pendent pas des transactivateurs cod s partir du g nome viral pour la transcription des g nes pr coces. Au lieu de cela, leurs g nes pr coces ont des l ments d'am lioration en amont qui se lient aux facteurs de transcription cellulaire. Les g nes pr coces codent pour des prot ines n cessaires la synth se de l'ADN viral et la transcription tardive des g nes. Les g nes tardifs du virus ADN codent pour les prot ines structurelles n cessaires l'assemblage viral et la sortie virale de la cellule infect e. La transcription des g nes tardifs d pend continuellement de la r plication de l'ADN. Par cons quent, les inhibiteurs de la r plication de l'ADN arr tent galement la transcription des g nes tardifs. Chaque famille de virus ADN utilise des m canismes uniques pour r pliquer son ADN. Les ADN des ad novirus et des herp svirus sont lin aires dans le virion. L'ADN de l'ad novirus reste lin aire dans les cellules infect es et se r plique sous la forme d'un g nome lin aire, l'aide d'un complexe prot ine initiatrice-ADN. En revanche, l'ADN de l'herp svirus se circularise dans la cellule infect e et les g nomes se r pliquent en concat m res lin aires gr ce un m canisme de cercle roulant . Les g nomes d'ADN complets sont cliv s et conditionn s en virus. Les herp svirus codent pour une ADN polym rase et |
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