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Robbins et Cotran. Pathologie générale | e quatre g nes sont les plus fr quemment affect s par des mutations somatiques dans ce n oplasme : KRAS, CDKN2A/ p16, SMAD4 et TP53 : KRAS est l'oncog ne le plus fr quemment alt r dans le cancer du pancr as ; Il est activ par une mutation ponctuelle dans plus de 90% des cas. Ces mutations alt rent l'activit intrins que de la GTPase de la prot ine KRAS, de sorte qu'elle est constitutivement active. son tour, KRAS active un certain nombre de voies de signalisation intracellulaires qui favorisent la canc rogen se (Chapitre 6). Le g ne p16 (CDKN2A) est le g ne suppresseur de tumeur le plus fr quemment inactiv dans le cancer du pancr as, tant d sactiv dans 95% des cas. La prot ine p16 joue un r le essentiel dans le contr le du cycle cellulaire ; L'inactivation supprime un point de contr le important. Le g ne suppresseur de tumeur SMAD4 est inactiv dans 55% des cancers du pancr as et rarement dans d'autres tumeurs ; Il code pour une prot ine qui joue un r le important dans la transduction du signal en aval du r cepteur transformant du facteur de croissance . L'inactivation du g ne suppresseur de tumeur TP53 se produit dans 50 70 % des cancers du pancr as. Son g ne Fig.17.8 Mod le de progression du d veloppement du cancer du pancr as. Il est postul que le raccourcissement des t lom res et les mutations de l'oncog ne KRAS se produisent des stades pr coces, que l'inactivation du g ne suppresseur de tumeur p16 se produit des stades interm diaires, et l'inactivation des g nes suppresseurs de tumeurs TP53, SMAD4 et BRCA2 se produit des stades avanc s. Notez que bien qu'il existe une s quence temporelle g n rale de changements, l'accumulation de plusieurs mutations est plus importante que leur apparition dans un ordre sp cifique. PanIN, n oplasme intra- pith lial du pancr as. Les chiffres qui suivent les tiquettes en haut se rapportent aux tapes de la mise au point des PanIN. (Modifi de Maitra A, Hruban RH : Cancer du pancr as, Annu Rev Pathol Mech Dis 3:157, 2008.) produit, p53, agit la fois pour faire respecter les points de contr le du cycle cellulaire et comme inducteur de l'apoptose ou de la s nescence (chapitre 6). BRCA2 est galement mut tardivement dans un sous-ensemble de cancers du pancr as. Le cancer du pancr as est principalement une maladie des personnes g es, 80 % des cas survenant entre 60 et 80 ans. L'influence environnementale la plus forte est le tabagisme, qui double le risque. La pancr atite chronique de longue date et le diab te sucr sont galement associ s un risque l g rement accru de cancer du pancr as. Ces deux entit s ont un lien bidirectionnel avec le cancer du pancr as. Ainsi, par exemple, les tumeurs qui apparaissent dans la t te du pancr as provoquent souvent une pancr atite chronique dans le parenchyme distal, tandis que le diab te caus par une obstruction du canal et une pancr atite ult rieure peuvent tre la manifestation d'un n oplasme sous-jacent. En fait, environ 1 % de la population g e atteinte de diab te d'apparition r cente est porteuse d'un cancer du pancr as insoup onn . Des regroupements familiaux du cancer du pancr as ont t signal s, et un nombre croissant de d fauts g n tiques h r ditaires sont maintenant reconnus, ce qui augmente le risque de cancer du pancr as. Par exemple, des mutations germinales du g ne familial du cancer du sein ou de l'ovaire BRCA2 sont observ es dans environ 10 % des cas chez des personnes d'origine juive ashk naze. Environ 60 % des cancers du pancr as surviennent dans la t te de la glande, 15 % dans le corps et 5 % dans la queue ; Dans les 20 % restants, le n oplasme touche de mani re diffuse l'ensemble de l'organe. Carcinome douxh pancr assontg n ralement durs, gris-blanc, toil s, masses mal d finies ( Fig.17.9A Deux caract ristiques sont caract ristiques du cancer du pancr as : il est tr s invasif (m me pr coce invasifcancers du pancr as dans la vapeur de tissus p ripancr atiques sexuellement) et il provoque une r action intense de l'h te sous forme de fibrose dense (r ponse astique desmopl). La plupart des carcinomes de la t te du pancr as obstruent le canal chol doque distal lorsqu'il traverse la t te du pancr as. Dans 50 % de ces cas, il y a une distension marqu e de l'arbre biliaire et les patients pr sentent g n ralement une jaunisse. En revanche, le carcinome mou du corps et de la queue du pancr as n'empi te pas sur les voies biliaires. Les cancers du pancr as s' tendent souvent travers l'espace p riton al, pi geant les nerfs adjacents (d'o la douleur) et, parfois, envahissent la rate, les glandes surr nales, la colonne vert brale, le c lon transverse, un estomac. Les ganglions lymphatiques p ripancr atiques, gastriques, m sent riques, omentaux et portah patiques sont fr quemment touch s, et le foie est souvent largi par des d p ts m tastatiques. Des m tastases distance peuvent survenir, principalement aux poumons. L'examen microscopique du pancr atique est g n ralement un ad nocarcinome |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | mod r ment peu diff renci formant des glandes abortives avec une s cr tion de mucine ou un amas de cellules et pr sentant un motif en H d velopp agressif et profond ment infiltrant (voir Fig.17.9B ). Des fibrosaciques stromaux densesentreprises envahissent les tumeurs, et il y a une aproclivit pour l'invasion p rineurale l'int rieur et l'ext rieur de l'organe. L'invasion lymphatique est galement courante. Fig. 17.9 Carcinome du pancr as. (A)Coupe transversale travers la t te du pancr as et le conduit biliaire commun adjacent montrant une masse d finie la fois dans la substance pancr atique (pointes de fl ches) et la d coloration verte du conduit r sultant de l'obstruction totale de l' coulement biliaire. (B)Les glandes mal form es sont des stroma dens ment fibrotiques (desmoplastiques) l'int rieur de la substance pancr atique. Les variantes moins courantes du cancer du pancr as comprennent les carcinomes ad nosquameux avec focalesdiff renciation quame en plus de la diff renciation glandulaire ; et carcinomes indiff renci s avec des cellules g antes de lign e monocytaire semblables des ost oclastes, m lang es au sein du n oplasme. Les carcinomes du pancr as restent g n ralement silencieux jusqu' ce que leur extension empi te sur une autre structure. La douleur est g n ralement le premier sympt me, mais ce moment-l , ces cancers sont souvent incurables. La jaunisse obstructive peut tre associ e un carcinome de la t te du pancr as, mais elle attire rarement l'attention sur le cancer assez t t pour une intervention rapide. La perte de poids, l'anorexie et le malaise et la faiblesse g n ralis s sont des manifestations d'une maladie avanc e. La thrombophl bite migratrice (syndrome de Trousseau) survient chez environ 10 % des patients et est attribuable l' laboration de facteurs d'agr gation plaquettaire et de procoagulants partir de la tumeur ou de ses produits n crotiques (Chapitre 6). Comme indiqu pr c demment, le diab te d'apparition r cente est la premi re manifestation du cancer du pancr as chez certains patients. http://ebooksmedicine.net L' volution clinique du carcinome pancr atique est rapidement progressive et souvent d'une bri vet affligeante. Moins de 20 % des cancers du pancr as sont r s cables au moment du diagnostic. Il est reconnu depuis longtemps qu'il existe un besoin profond de biomarqueurs capables de d tecter les cancers du pancr as pr coces et potentiellement curables. Bien que les taux s riques de nombreuses enzymes et antig nes (p. ex., antig nes carcinoembryonnaires et antig nes CA19-9) soient lev s, ces marqueurs ne sont ni assez sp cifiques ni assez sensibles pour tre utiles au d pistage. Plusieurs techniques d'imagerie, telles que l' chographie endoscopique et la tomodensitom trie haute r solution, sont utiles pour l'investigation en cas de suspicion de cancer, mais ne sont pas des tests de d pistage pratiques. Le cancer du pancr as r sulte probablement de l sions pr curseurs non invasives (le plus souvent, PanINs), se d veloppant par accumulation ogressive de g nes sofoncog nes de mutation (par exemple, KRAS) et de g nes suppresseurs de tumeurs (par exemple, CDKN2A/p16, TP 53 et SMAD4). En r gle g n rale, ces n oplasmessareductalad nocarcinomes produisent une r ponse desmoplastique intense. La plupart des cancers du pancr as sont diagnostiqu s un stade avanc , ce qui explique un taux de mortalit lev . La jaunisse obstructive est caract ristique d'un carcinome de la t te du pancr as ; De nombreux patients souffrent galement de d bilitati ngpain. Les carcinomes queue molle du pancr as ne sont souvent d tect s que tardivement. Andersen DK, Andren-Sandberg , Duell EJ, et al : Pancr atitediab te-cancer du pancr as : r sum d'un atelier NIDDK-NCI, Pancr as 42:1227-1237, 2013. [Un livre blanc qui r sume l' tat actuel des preuves concernant la relation bidirectionnelle et complexe entre la pancr atite chronique ou le diab te et le cancer du pancr as. L'entit r cemment d crite du diab te pancr atog ne est galement discut e.] Bailey P, Chang DK, Nones K, et al : Les analyses g nomiques identifient les sous-types mol culaires du cancer du pancr as, Nature 531 : 47-52, 2016. [Un profilage g nomique complet du cancer du pancr as par l'International Cancer Genome Consortium.]. Dellinger EP, Forsmark CE, Layer P, et al : Classification bas e sur les d terminants de la gravit de la pancr atite aigu : une consultation multidisciplinaire internationale, Ann Surg 256 : 875-880, 2012. [Une classification internationale Syst me pour la s v rit clinique de la pancr atite aigu , qui repr sente le consensus des opinions de m decins de 49 pays.] Hart PA, Zen Y, Chari ST : Avanc es r centes dans la pancr atite auto-immune, Gastroenterology 149:39-51, 2015. [Une revue jour sur l' tiopathog nie et les sous-types cliniques de pancr atite auto-immune par l'un des principaux groupes d'experts sur ce sujet.] Knudson ES, O'Reilly EM, Brody JR, et al |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | : Diversit g n tique de l'ad nocarcinome canalaire pancr atique et opportunit s pour la m decine de pr cision, Gastroenterology 150 : 48-63, 2016. [Une description jour des anomalies mol culaires dans le cancer du pancr as r v l es par le s quen age de nouvelle g n ration et les cibles m dicamenteuses possibles.] Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N : Ad nocarcinome pancr atique, N Engl J Med 371 : 1039-1049, 2014. [Une mise jour clinique exceptionnelle sur le cancer du pancr as, y compris de nouvelles cibles mol culaires mergentes pour la th rapie.] Shelton CA, Whitcomb DC : G n tique et options de traitement de la pancr atite aigu et chronique r currente, Curr Treat Options Gastroenterol 12:359-371, 2014. [Une revue compl te sur les mutations germinales qui entra nent une pancr atite r currente, ainsi que sur les polymorphismes r cemment identifi s qui augmentent le risque de pancr atite.] Tanaka M, et al : Lignes directrices consensuelles internationales 2012 pour la gestion de l'IPMN et du MCN du pancr as, Pancr atologie 12 : 183 197, 2012. [Une mise jour des lignes directrices consensuelles de 2006 sur la fa on d'identifier la pr sence d'une tumeur maligne dans les l sions pr curseurs kystiques du cancer du pancr as l'aide de l'imagerie et d'autres crit res de diagnostic. Bien qu'elles ne soient pas d finitives, ces directives sont largement utilis es pour d cider quels patients atteints de kystes n cessitent une intervention chirurgicale par rapport une observation.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com scrotum, testicule et pididyme, uret re, vessie et ur tre Parmi les malformations les plus courantes du p nis figurent celles dans lesquelles l'orifice ur tral distal est anormalement situ . Dans l'hypospadias, l'ouverture ur trale anormale se trouve sur la face ventrale du p nis n'importe o le long de la tige. Cet orifice anormal est parfois r tr ci, ce qui entra ne une obstruction des voies urinaires et un risque accru d'infections des voies urinaires. L'hypospadias survient chez 1 naissance masculine vivante sur 300 et peut tre associ d'autres anomalies cong nitales, telles qu'une hernie inguinale et un testicule non descendu. Dans l' pispadias, qui est moins fr quent, l'orifice ur tral anormal se trouve sur la face dorsale du p nis. La balanite et la balanoposthite font r f rence une inflammation locale du gland du p nis et du pr puce sus-jacent, respectivement. Parmi les agents les plus courants figurent Candida albicans, les bact ries ana robies, Gardnerella et les bact ries pyog nes. La plupart des cas surviennent la suite d'une mauvaise hygi ne chez les hommes non circoncis, entra nant l'accumulation de cellules pith liales desquam es, de sueur et de d bris, appel e smegma, qui agit comme un irritant local. Le phimosis est une condition dans laquelle le pr puce ne peut pas tre r tract facilement sur le gland du p nis. Le phimosis peut tre une anomalie cong nitale, mais la plupart des cas proviennent d'une cicatrisation du pr puce caus e par une balanoposthite. Plus de 95% des n oplasmes du p nis apparaissent sur l' pith lium squameux. Aux tats-Unis, les carcinomes pidermo des du p nis sont relativement rares, repr sentant environ 0,4% de tous les cancers chez les hommes. Dans les pays en d veloppement, cependant, les taux de carcinome du p nis sont beaucoup plus lev s. La plupart des cas surviennent chez des patients non circoncis g s de plus de 40 ans. Plusieurs facteurs ont t impliqu s dans la pathogen se du carcinome pidermo de du p nis, notamment une mauvaise hygi ne (avec l'exposition canc rog nes potentiels dans le smegma), le tabagisme et l'infection par le virus du papillome humain (VPH), en particulier les types 16 et 18. Le carcinome pidermo de in situ du p nis (maladie de Bowen) survient chez les hommes non circoncis plus g s et appara t grossi rement comme une plaque solitaire sur la tige du p nis. L'examen histologique r v le des cellules dysplasiques dans tout l' piderme sans invasion du stroma sous-jacent ( Figue. 18.1 ). Il donne lieu un carcinome pidermo de invasif chez environ 10% des patients. Le carcinome pidermo de invasif du p nis se pr sente sous la forme d'une l sion papuleuse grise et cro teuse, le plus souvent sur le gland du p nis ou le pr puce. Dans de nombreux cas, l'infiltration du tissu conjonctif sous-jacent produit une l sion ulc r e indur e, avec des marges irr guli res ( Fig. 18.2 ). Histologiquement, la tumeur est le plus souvent un carcinome pidermo de k ratinisant typique. Le pronostic est li au stade de la tumeur. Avec des l sions localis es, le taux de survie 5 ans est de 66%, tandis que les m tastases aux ganglions lymphatiques inguinaux ont un taux de survie 5 ans de 27%. Le carcinome verruqueux est une variante non li e au VPH du carcinome pidermo de caract ris e par une architecture papillaire, pratiquement aucune atypie cytologique et des marges arrondies et profondes. Les carcinomes verr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | uqueux sont localement invasifs, mais ne m tastasent pas. http://ebooksmedicine.net Fig. 18.1 Carcinomainsitu (maladie de Bowen) du p nis. L' pith lium au-dessus de la membrane basale intacte pr sente une dmaturation et une d sorganisation tardives ( gauche). Le grossissement plus lev ( droite) montre plusieurs figures mitotiques, certaines au-dessus de la couche basale, et un pl omorphisme nucl aire. Le carcinome pidermocellulaire et ses l sions pr curseurs sont les l sions p ninsulaires les plus importantes. Le carcinome pidermo de se produit avec le gland ou la diaphyse du p nis qui peut s' tendre rarement des sites loign s. La plupart des cassursurviennent chez les hommes non circoncis. D'autres troubles p niens importants comprennent des anomalies cong nitales impliquant la position du th re (epispadia s, hypospadias) et des troubles inflammatoires (balanite, phimosis). Fig. 18.2 Carcinome du p nis.Le glandon est d form par une masse infiltrante anulc r e. SCROTUM, TESTICULE ET PIDIDYME Plusieurs processus inflammatoires peuvent affecter la peau du scrotum, notamment les infections fongiques locales et les dermatoses syst miques, telles que le psoriasis (chapitre 24). Les n oplasmes du sac scrotal sont inhabituels. Le carcinome pidermo de, le plus courant d'entre eux, est d'int r t historique en ce sens qu'il repr sente la premi re tumeur maligne humaine associ e des expositions environnementales, datant de l'observation par Sir Percival Pott d'une incidence lev e de la maladie chez les ramoneurs. L' dit subs quent de la Guilde des ramoneurs selon lequel ses membres doivent se baigner quotidiennement demeure l'une des mesures de sant publique les plus efficaces pour la pr vention du cancer. Plusieurs troubles non li s aux testicules et l' pididyme peuvent se pr senter sous la forme d'une hypertrophie scrotale. L'hydroc le, la cause la plus fr quente de gonflement du scrotum, est caus e par une accumulation de liquide s reux dans la tunique vaginale. Il peut tre idiopathique ou survenir en r ponse des infections ou des tumeurs voisines. Le fluide clair d'une hydroc le laisse passer la lumi re (transluminescence), ce qui la distingue des collections de du sang, du pus ou de la lymphe, qui sont tous troubles ou opaques. L'accumulation de sang ou de liquide lymphatique dans la tunique vaginale, appel e respectivement h matoc le et chyloc le, peut galement provoquer une hypertrophie du scrotum. Dans les cas extr mes d'obstruction lymphatique, caus e, par exemple, par la filariose, le scrotum et les membres inf rieurs peuvent s'agrandir jusqu' atteindre des tailles grotesques une condition appel e l phantiasis. La cryptorchidie est un chec de la descente testiculaire dans le scrotum. Normalement, les testicules descendent de la cavit abdominale dans le bassin au troisi me mois de gestation, puis travers les canaux inguinaux dans le scrotum au cours des 2 derniers mois de la vie intra-ut rine. Le diagnostic de cryptorchidie n'est tabli avec certitude qu'apr s l' ge de 1 an, en particulier chez les pr matur s, car la descente testiculaire dans le scrotum n'est pas toujours compl te la naissance. La cryptorchidie touche 1% de la population masculine. Dans la grande majorit des cas, la cause est inconnue. La maladie est bilat rale chez environ 10 % des patients touch s, dont un petit pourcentage pr sente des aberrations chromosomiques et d'autres anomalies du d veloppement. Parce que les testicules non descendus deviennent atrophiques, la cryptorchidie bilat rale entra ne la st rilit . Pour des raisons peu claires, m me la cryptorchidie unilat rale peut tre associ e l'atrophie de la gonade descendue controlat rale. En plus de l'infertilit , l' chec de la descente testiculaire est associ un risque 3 5 fois plus lev de cancer des testicules. Les patients atteints de cryptorchidie unilat rale courent galement un risque accru de d velopper un cancer dans le testicule controlat ral, normalement descendu, ce qui sugg re qu'une anomalie intrins que, plut t qu'un simple chec de la descente, sous-tend le risque accru de cancer. La mise en place chirurgicale du testicule non descendu dans le scrotum (orchidopexie) est recommand e l' ge de 18 mois pour r duire le risque d'atrophie testiculaire, d'infertilit et de cancer des testicules. Le testicule de la cryptorchidie peut tre de taille normale au d but de la vie, mais un certain degr d'atrophie est g n ralement vident au d but de la pubert . Au microscope, l'atrophie tubulaire commence appara tre vers l' ge de 5 6 ans et est g n ralement avanc e au moment de la pubert . La n oplasie germinale in situ (discut e plus loin) peut tre pr sente dans les testicules de cryptorchide et est un pr curseur probable de tumeurs germinales ult rieures. Des changements atrophiques similaires ceux des testicules de cryptorchide peuvent tre caus s par d'autres agressions, notamment l'isch mie chronique, les traumatismes |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | , l'irradiation et la chimioth rapie antin oplasique, ainsi que par des conditions associ es des taux d' strog nes chroniquement lev s (par exemple, la cirrhose). http://ebooksmedicine.net La cryptorchidie fait r f rence la descente incompl te du testicule de l'abdomen au crotuman pr sente chez environ 1 % des nourrissons de sexe masculin g s de 1 an. Bilat rale, voire dans certains cas, la cryptorchidie unilat rale est associ e tort l'atrophie tubulaire et la st rilit . La cryptorchide testicule est porteuse d'un risque 3 5 fois plus lev d'un cancer fortesticulaire, qui r sulte de foyers de n oplasie germinale in situ dans les tubules th atrophiques. L'orchiopexyr pr coce r duit le risque de st rilit et de cancer. Les l sions inflammatoires du testicule sont plus fr quentes dans l' pididyme que dans le testicule proprement dit. Les troubles infectieux sexuellement transmissibles sont abord s plus loin dans le chapitre. D'autres causes d'inflammation testiculaire comprennent l' pididymite et l'orchite non sp cifiques, les oreillons et la tuberculose. L' pididymite non sp cifique et l'orchite commencent g n ralement par une infection urinaire primitive qui se propage au testicule par le canal d f rent ou les lymphatiques du cordon spermatique. Le testicule concern est gonfl et sensible, et l'examen histologique r v le de nombreux neutrophiles. L'infection des oreillons impliquant les testicules est rare chez les enfants de sexe masculin, mais survient chez environ 20 % des adultes infect s. Les testicules affect s sont d mateux et congestionn s, et contiennent un infiltrat inflammatoire lymphoplasmocytaire. Une orchite s v re des oreillons peut entra ner une n crose tendue, une perte de l' pith lium s minif re, une atrophie tubulaire, une fibrose et une st rilit . Plusieurs conditions, y compris les infections et des l sions auto-immunes, peut provoquer une inflammation granulomateuse dans le testicule. Parmi ceux-ci, la tuberculose est la plus courante. La tuberculose testiculaire commence g n ralement par une pididymite, avec une atteinte secondaire du testicule. Histologiquement, il existe une inflammation granulomateuse et une n crose cas euse identiques celles observ es dans la tuberculose active dans d'autres sites. La torsion, ou torsion du cordon spermatique, entra ne g n ralement l'obstruction du drainage veineux testiculaire tout en laissant les art res paroi paisse et plus r sistantes brevet es. Cela conduit un engorgement vasculaire intense et un infarctus moins que la torsion ne soit soulag e. Il existe deux types de torsion testiculaire. La torsion n onatale se produit soit in utero, soit peu de temps apr s la naissance. Il n'y a pas de d faut anatomique associ pour expliquer son apparition. La torsion l' ge adulte est g n ralement observ e l'adolescence et se manifeste par l'apparition soudaine de douleurs testiculaires. Contrairement la torsion n onatale, la torsion adulte r sulte d'une anomalie cong nitale bilat rale par laquelle le testicule est anormalement ancr dans le sac scrotal, ce qui entra ne une mobilit accrue (anomalie du battant de cloche). Il se produit souvent sans aucune blessure incitative ; Une douleur soudaine annonciatrice de la torsion peut m me r veiller le patient du sommeil. La torsion constitue l'une des rares urgences urologiques. Si le testicule est explor chirurgicalement et que le cordon est d tordu manuellement dans environ 6 heures, le testicule restera probablement viable. Pour viter l'apparition catastrophique d'une torsion dans le testicule controlat ral, le testicule non affect est g n ralement fix chirurgicalement dans le scrotum (orchidopexie). Les n oplasmes testiculaires surviennent chez environ 6 hommes sur 100 000. Dans le groupe d' ge des 15 34 ans, lorsque ces n oplasmes atteignent un pic d'incidence, ce sont les tumeurs les plus courantes chez les hommes. Les n oplasmes du testicule sont h t rog nes et comprennent les tumeurs germinales et les tumeurs stromales des cordons sexuels. Chez les hommes postpub res, 95% des tumeurs testiculaires proviennent des cellules germinales, et presque toutes sont malignes. En revanche, les tumeurs stromales des cordons sexuels d riv es de cellules de Sertoli ou de Leydig sont rares et g n ralement b nignes. Le reste de cette discussion se concentre sur les tumeurs des cellules germinales testiculaires. La cause des n oplasmes testiculaires est mal comprise. Les tumeurs testiculaires sont plus fr quentes chez les Blancs que chez les Noirs, et l'incidence a augment dans les populations blanches au cours des derni res d cennies. Comme nous l'avons vu pr c demment, la cryptorchidie est associ e une augmentation de 3 5 du risque de cancer dans le testicule non descendu, ainsi qu' un risque accru de cancer dans le testicule descendu controlat ral. Des ant c dents de cryptorchidie sont pr sents dans environ 10 % des cas de cancer des testicules. Les syndromes |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | intersexu s, y compris le syndrome d'insensibilit aux androg nes et la dysg n sie gonadique, sont galement associ s une fr quence accrue de cancer des testicules. Les ant c dents familiaux sont importants, car les fr res d'hommes atteints de tumeurs germinales ont un risque 8 10 fois plus lev , probablement en raison de facteurs h r ditaires. Le d veloppement d'un cancer dans un testicule est galement associ un risque nettement accru de n oplasie du testicule controlat ral. Des copies suppl mentaires du bras court du chromosome 12, g n ralement dues la pr sence d'un isochromosome 12 [i(12p)], sont trouv es dans pratiquement toutes les tumeurs germinales. Il convient de noter que les mutations ponctuelles qui cr ent des oncog nes sont relativement rares dans les tumeurs germinales, se produisant la fr quence la plus faible de toutes les tumeurs solides chez les adultes. Parmi celles-ci figurent des mutations oncog nes dans le KIT, que l'on trouve dans jusqu' 25% des tumeurs. La plupart des tumeurs testiculaires chez les hommes postpub res r sultent d'une n oplasie germinale in situ. Cette l sion pr curseur est pr sente dans des conditions associ es un risque lev de d velopper des tumeurs germinales (par exemple, cryptorchidie, gonades dysg n tiques) et pr sente la m me anomalie du chromosome 12 que celle caract ristique des tumeurs germinales pleinement d velopp es. Comme on pouvait s'y attendre, la n oplasie germinale in situ se trouve souvent dans les testicules normaux adjacents aux tumeurs germinales part enti re. Les tumeurs germinales testiculaires sont sous-class es en s minomes et tumeurs germinales non s minomateuses ( 18.1 ). Les s minomes sont les plus fr quents, repr sentant environ http://ebooksmedicine.net Tableau 18.1 R sum des tumeurs testiculaires Spermatocytaire50-60Petites, moyennes et grandes cellules polygonales ; noNegativetumor Tumeur du vitellin3Faiblement diff renci , semblable l'endoth lium, cubo dal, 90 % des patients pr sentent une l vation de l'AFP ou des cellules colonnaires 50 % des tumeurs germinales testiculaires. Ils sont histologiquement identiques aux tumeurs appel es dysgerminomes, qui se produisent dans l'ovaire, et aux germinomes, qui se produisent dans le syst me nerveux central et d'autres sites extragonadiques. MORPHOLOGIELes tumeurs cellulaires peuvent tre pures (c'est- -dire compos es d'un type histologique unique) ou mixtes (observ es dans 40% des ases). Le s minome pr sente une tumeur douce, bien d limit e, gris-blanc qui gonfle de la surface coup e du testicule affect ( Fig.18.3 ). Les tumeurs de grande taille peuvent contenir des foyers de n crose coagulative, g n ralement avec h morragie. Les s minomes sont compos s de grandes cellules uniformes avec des bords cellulaires distincts, d'un cytoplasme clair et riche en glycog ne, de noyaux ronds et de nucl oles bien visibles ( Fig.18.4 ). Les cellules sont souvent dispos es dans de petits lobules avec des cloisons fibreuses interm diaires. Un infiltrat lymphocytaire est g n ralement pr sent et peut, l'occasion, clipser les cellules n oplasiques. Des s minomes peuvent galement tre une r action licitagranulomateuse.Dans environ 15 % des cas, des syncytiotrophoblastes sont pr sents ; Ces cellules sont l'origine d'une choriogonadotrophine humaine (hCG) peu lev e, que l'on rencontre dans environ 10 % des cas. Leur pr sence n'a pas d'aringonpronostic. Tumeur spermatocytaire (anciennement appel e s minome spermatocytaire) estune entit clinicalandhistologique distincte. C'est une tumeur peu fr quente qui se produit dansoldermenthanothertes ticulartumors ; Les patients touch s ont g n ralement plus de 50 ans. Contrairement aux s minomes, aux infiltrats lymphocytaires discontinus des spermatocytes, aux granulomes et aux syncytiotrophoblastes ; ar nadotmixtes avec d'autres morhistologies germcelltu ; ne sont pas associ s une n oplasie in-situ ; etne m tastases. La tumeur comprend g n ralement des cellules polygonales de taille variable qui sont dispos es dans des feuilles de nodules. Le carcinome embryonnaire se pr sente sous forme de masses invasives d finies par le seuil contenant des foyers d'h morragie et de n crose ( Fig.18.5 ). Les l sions primaires peuvent tre petites, m me chez les patients atteints de m tastases syst miques. Les cellules tumorales sont grandes et ont un cytoplasme basophile, des bordures cellulaires indistinctes, de gros noyaux et des nucl oles pro minents. Les cellules n oplasiques peuvent tre dispos es en feuilles indiff renci es ou en feuilles solides ou former des structures glandulaires primitives et des papilles irr guli res ( Fig.18.6 ). Dans la plupart des cas, les cellules caract ristiques d'autres tumeurs germinales (par exemple, tumeur du sac vitellin, t ratome, choriocarcinome) sont m lang es aux zones embryonnaires. Les carcinomes embryonnaires purs ne repr sentent que 2 3 % de l'ensemble des cellules germinales testiculai |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | res. Fig. 18.3 S minome du testicule apparaissant comme une masse bien circonscrite, p le, charnue, homog ne. Fig. 18.4 S minome du testicule.L'examen microscopique r v le de grandes cellules avec des bords cellulaires distincts, des pal nocl oles, des nucl oles et des infiltrats lymphocytaires clairsem s. http://ebooksmedicine.netFig. 18.5 Carcinome embryonnaire.Contrairement au s minoprincipal Fig.18.3 ,cette tumorishemorrhagic. la tumeur du sac vitellin est la plus couranten oplasme testiculaire primaire chez les enfants de moins de 3 ans ; Dans ce groupe d' ge, il y a un bon pronostic. Chez l'adulte, les tumeurs du sac vitellin sont le plus souvent associ es un carcinome embryonnaire. Ces tumeurs sont souvent grandes etpeut- tre bien d limit es. Ils sont compos s de cellules pith liales pour les microkystes, les motifs en dentelle (r ticulaires), les feuilles, les glandes et les papilles ( Fig.18.7 ). Une caract ristique distinctive est la pr sence Fig. 18.6 Carcinome embryonnaire.Notez les feuilles de cellules indiff renci es et les structures primitives semblables des glandes.Puis, l'ucl iarela est g nomique et hyperchromatique. de structures ressemblant des glom rules primitifs, les corps dits de Schiller-Duval. Ces tumeurs pr sentent souvent des globules osinophilichyalines contenant de l' 1-anti-trypsine et de l'alpha-f toprot ine (AFP), ce qui peut tre d montr par des techniques immunohistochimiques. Le choriocarcinome est une tumeur dans laquelle les cellules germinales n oplasiques pluripotentielles se diff rencient en cellules ressemblant au placentaltrophoblaste. Les tumeurs primitives sont souvent petites et non palpables, m me chez les patients atteints d'une maladie m tastatique tendue. La tumeur est compos e de feuilles de petites cellules cubo dales de type cytotrophoblaste qui sont entrem l es de mani re irr guli re ou coiff es par de grandes cellules de type syncytiotrophoblaste osinophile contenant de multiples noyaux sombres et pl omorphes ( Fig.18.8 ). L'HCG peut tre identifi dans les cellules syncytiotrophoblastiques par coloration immunohistochimique. diff rencier le long de plusieurs lign es cellulaires somatiques. Ces tumeurs Fig. 18.7 Tumeur du vitellus pr sentant des zones de tissus microkystiques texture l che et des structures papillaires ressemblant un glom rule en d veloppement (corps de Schiller-Duval). Fig. 18.8 Choriocarcinome.Des cellules cytotrophoblastiques noyau central unique (pointe de fl che, en haut droite) et des cellules syncytiotrophoblastiques plusieurs noyaux sombres contenant du cytoplasme dedineosinophile (fl che, au milieu) sont pr sentes. Les h morragies et la n crose sont pro minentes. http://ebooksmedicine.net du cartilage. Ils peuvent survenir n'importe quel ge de la vie adulte. Les atomes mous sont assez fr quents chez les nourrissons et les enfants, n' tant que des tumeurs de toyolk. Chez l'adulte, les purt ratomes sont rares, constituant 2 % 3 % des tumeurs germinales, et le reste des tumeurs est observ en combinaison avec d'autres types histologiques. Les t ratomes sont compos s de cellules h t rog nes, de cellules diff renci es ou de structures organo des, telles que les tissus neuraux, les faisceaux musculaires, les lots d'ilage de chariot, les grappes de squamousepithelium, les structures rappelant la glande thyro de, les bronchialepithelium, et les bitsofin testinalwallorbrainsubstance, tout encastr dans le stroma fibreux ou myxo de (Fig. 18.9 ). Les l ments peuvent tre matures (ressemblant des probl mes de varioustan chez l'adulte) ou immatures (partageant des caract ristiqueshistologiques avec des probl mes embryonnaires f taux). Chez les hommes pr pub res, les t ratomes sont b nins, tandis que la majorit des t ratomes chez les hommes postpub res sont malins, capables de m tastases qu'ils soient compos s d' l ments matures ou immatures. Rarement, les tumeurs non germinales peuvent survenir l'interatome - un ph nom ne r f r toasteratome avec transformation maligne. Des exemples de ces n oplasmes comprennent le carcinome cellules quamous, l'ad nocarcinome et divers sarcomes. Ces tumeurs malignes non germinales ne r pondent pas aux traitements efficaces contre les tumeurs germinales m tastatiques (voir plus tard) ; Ainsi, le seul espoir de gu rison dans de tels cas r side dans la r section chirurgicale. Les patients atteints de n oplasmes germinaux testiculaires pr sentent le plus souvent une masse testiculaire indolore qui (contrairement aux hypertrophies caus es par les hydroc les) n'est pas translucide. La biopsie d'un n oplasme testiculaire est associ e un risque de d versement tumoral, ce qui n cessiterait une excision de la peau du scrotum en plus de l'orchidectomie. Par cons quent, la prise en charge standard d'une masse testiculaire solide est l'orchidectomie radicale, bas e sur la pr somption de malignit . Certaines tumeurs, en particulier les n oplasmes germinaux non s minomateu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | x, peuvent avoir m tastas largement au moment du diagnostic en l'absence d'une l sion testiculaire palpable. Les s minomes et les tumeurs non s minomateuses diff rent dans leur comportement et leur volution clinique. Les s minomes restent souvent confin s au testicule pendant de longues p riodes et peuvent atteindre une taille consid rable avant le diagnostic. Les m tastases sont le plus souvent rencontr es dans les ganglions lymphatiques iliaques et paraaortiques, en particulier dans la r gion lombaire sup rieure. Les m tastases h matog nes surviennent tard dans l' volution de la maladie. Les tumeurs germinales non s minomateuses ont tendance m tastaser plus t t, par voie lymphatique ou h mato ne. Les m tastases h matog nes sont plus fr quentes dans le foie et les poumons. Les l sions m tastatiques peuvent tre identiques la tumeur testiculaire primitive ou peuvent contenir des l ments d'autres tumeurs germinales. Fig. 18.9 T ratome.Les t ratomes testiculaires contiennent des cellules matures de lignes endodermiques, m sodermiques et ectodermiques. (AtoD)Quatre domaines diff rents du m me chantillon tumoral contiennent des l ments neuraux (ectodermiques) (A), glandulaires (endodermiques) (B), c artilineux (m sodermiques) (C) et quamoustiques pith liales (D). Le dosage des marqueurs tumoraux s cr t s par les tumeurs germinales est important deux gards ; ces marqueurs (r sum s dans Le tableau 18.1 , ainsi que les principales caract ristiques cliniques et morphologiques) sont utiles sur le plan diagnostique et tr s pr cieux pour suivre la r ponse des tumeurs au traitement apr s l' tablissement du diagnostic. L'HCG est toujours lev e chez les patients atteints de choriocarcinome et, comme indiqu , peut tre minime chez les personnes atteintes d'autres tumeurs germinales contenant des cellules syncytiotrophoblastiques. Une augmentation de l'AFP dans le cadre d'un n oplasme testiculaire indique une composante tumorale du sac vitellin. Les niveaux de lactate d shydrog nase (LDH) sont en corr lation avec la charge tumorale. Le traitement des n oplasmes des cellules germinales testiculaires est une r ussite clinique remarquable. Bien qu'environ 8000 nouveaux cas de cancer des testicules surviennent chaque ann e aux tats-Unis, moins de 400 hommes devraient mourir de la maladie. Le s minome, qui est extr mement radiosensible et a tendance rester localis pendant de longues p riodes, a le meilleur pronostic. Plus de 95 % des patients atteints d'une maladie un stade pr coce peuvent tre gu ris. Parmi les tumeurs germinales non s minotauses, le sous-type histologique n'influence pas le traitement. Environ 90 % des patients obtiennent une r mission compl te gr ce une chimioth rapie agressive, et la plupart sont gu ris. L'exception est le choriocarcinome, qui est associ un pronostic plus sombre. Avec toutes les tumeurs testiculaires, les r cidives, g n ralement sous la forme de m tastases distance, surviennent g n ralement dans les 2 premi res ann es apr s le traitement. Les n oplasmes testiculaires sont la cause la plus fr quente d'une hypertrophie testiculaire indolore. Ils se produisent avec une fr quence accrue en association avec des testicules non descendus et une dysg n sie testiculaire. Les cellules germinales sont l'origine de 95 % des tumeurs testiculaires, et le reste provient de cellules de Leydig. Les cellules germinales peuvent tre compos es d'un seul motif histologique pur (60 % des cas) ou de motifs mixtes (40 %). Les sch mas histologiques les plus courants des tumeurs germinales sont le s minome, le carcinome embryonnaire, la tumeur du vitellin, l'oriocarcinome et le t ratome. Les tumeurs mixtes contiennent plus d'un l ment, le plus souvent un carcino embryonnaire, un t ratome et une tumeur du vitellus. Cliniquement, les tumeurs germinales testiculaires sont divis es en deux groupes : les s minomes et les tumeurs non s minomateuses. Les spermophiles restent confin s au testicule pendant longtemps et se propagent principalement aux n uds paraaortiques ; Distantspreadisrare. Pas de tumeur non nomamateuse qui se propage plus t t, la fois par lymphatique et vaisseaux sanguins. L'HCG est produite par des syncytiotrophoblastes et des embryons contenant des syncytiotrophoblastes. AFPiselevatedwhenileisayolksactumorcomponent. La prostate peut tre divis e en r gions biologiquement distinctes, dont les plus importantes sont les zones p riph riques et de transition ( Fig. 18.10 ). Les types de l sions prolif ratives sont diff rents dans chaque r gion. Par exemple, la plupart des l sions hyperplasiques apparaissent dans la zone de transition interne, tandis que la plupart des carcinomes (70 80 %) apparaissent dans les zones p riph riques. En cons quence, les carcinomes sont souvent d tect s par examen rectal, tandis que les hyperplasies sont plus susceptibles de provoquer une obstruction urinaire. La prostate normale contient des glandes deux couches cellulaires, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | une couche de cellules basales plate et une couche de cellules s cr toires colonnaires sus-jacentes. Le stroma prostatique environnant contient un m lange de muscle lisse et de tissu fibreux. La prostate est impliqu e dans des troubles infectieux, inflammatoires, hyperplasiques et n oplasiques, dont le cancer de la prostate est de loin le plus important sur le plan clinique. Fig. 18.10 Prostate.La prostate normale contient plusieursr gions distinctes,y compris une zone centrale (CZ),une zone p riph rique e(PZ),une zone transitionnelle (TZ),et une zone p riur trale. La plupart des carcinomes proviennent de la glande p riph rique molle, tandis que l'hyperplasie nodulaire provient de glandes situ es plus centrales. VessieUr tre proximal Stroma fibromusculaire ant rieur Zone p riur trale Ur tre distal CZTZTZPZCZCv sicule minale Canal jaculateur Rectum La prostatite est divis e en trois cat gories : (1) la prostatite bact rienne aigu (2 5 % des cas), caus e par les m mes organismes associ s d'autres infections aigu s des voies urinaires ; (2) la prostatite bact rienne chronique (2 % 5 % des cas), galement caus e par des uropathog nes courants ; et (3) syndrome de douleur pelvienne chronique (90 % 95 % des cas). Ces derniers peuvent tre subdivis s en cas inflammatoires, qui sont associ s des leucocytes dans les s cr tions prostatiques, et en cas non inflammatoires, dans lesquels les leucocytes sont absents. Le diagnostic de prostatite n'est g n ralement pas bas sur la biopsie, car les r sultats histologiques ne sont pas sp cifiques et la biopsie d'une prostatite infect e peut entra ner une septic mie. L'exception est la prostatite granulomateuse, qui peut produire une induration de la prostate, conduisant une biopsie pour exclure le cancer de la prostate. Aux tats-Unis, la cause la plus fr quente de prostatite granulomateuse est l'instillation de bacille de Calmette-Gu rin (BCG) dans la vessie pour le traitement du cancer superficiel de la vessie. Le BCG est une souche att nu e de la tuberculose qui produit une r action immunitaire granulomateuse histologiquement impossible distinguer de la tuberculose. La tuberculose prostatique est galement pr sente, mais elle est rare dans le monde occidental. La prostatite granulomateuse fongique n'est g n ralement observ e que chez les h tes immunod prim s. La prostatite granulomateuse non sp cifique est relativement fr quente et r sulte d'une r action un corps tranger des fluides qui s'infiltrent dans les tissus partir de la rupture des canaux prostatiques et des acini. Des granulomes prostatiques postop ratoires peuvent galement tre observ s. http://ebooksmedicine.net La prostatite bact rienne aigu se manifeste par l'apparition soudaine de fi vre, de frissons, de dysurie, de douleurs p rin ales et d'obstruction de la sortie de la vessie ; Elle peut tre compliqu e par une septic mie. Si une prostatite aigu est suspect e, le toucher rectal est contre-indiqu , car la pression sur la prostate mar cageuse et extr mement sensible peut provoquer une bact ri mie. La prostatite bact rienne chronique est g n ralement associ e des infections r currentes des voies urinaires encadr es par des r gles asymptomatiques. Les manifestations pr sentatrices comprennent des douleurs lombaires, une dysurie et une g ne p rin ale et sus-pubienne. La prostatite bact rienne aigu et chronique est trait e avec des antibiotiques. Le syndrome de douleur pelvienne chronique se caract rise par une douleur chronique localis e au p rin e, la r gion sus-pubienne et au p nis. La douleur pendant ou apr s l' jaculation est une constatation importante. L' tiologie est incertaine, et il s'agit d'un diagnostic d'exclusion ; En effet, il n'est m me pas clair si la douleur est li e une anomalie de la prostate. Le traitement du syndrome de douleur pelvienne chronique est empirique et d pend de la nature des sympt mes. La prostatite bact rienne peut tre aigu ou chronique ; l'organisme responsable est g n ralement. coli ou un autreb ton n gatif gramme. Le syndrome de douleur pelvienne chronique, malgr une symptomatologie partag e avec une prostatite bact rienne chronique, est d'une eti ologie inconnue et difficile traiter. La prostatite granulomateuse peut tre infectieuse (par exemple, apr s un traitement par le BCG) ou non infectieuse. L'hyperplasie b nigne de la prostate (HBP) est une cause extr mement fr quente d'hypertrophie de la prostate r sultant de la prolif ration des l ments stromaux et glandulaires. Il est pr sent chez un nombre important d'hommes l' ge de 40 ans, et sa fr quence augmente progressivement par la suite, atteignant 90% la huiti me d cennie de la vie. L'hypertrophie de la prostate chez les hommes atteints d'HBP est une cause importante d'obstruction urinaire. Bien que la cause de l'HBP ne soit pas compl tement comprise, la croissance excessive des l ments stromaux et glandulaires d pendante des androg nes joue un r le central. L'H |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | BP ne se produit pas chez les hommes castr s avant le d but de la pubert ou chez les hommes atteints de maladies g n tiques qui bloquent l'activit des androg nes. La dihydrotestost rone (DHT), m diateur ultime de la croissance de la prostate, est synth tis e dans la prostate partir de la testost rone circulante par l'action de l'enzyme 5 -r ductase, de type 2. La DHT se lie aux r cepteurs nucl aires des androg nes, qui r gulent l'expression des g nes qui soutiennent la croissance et la survie de l' pith lium prostatique et des cellules stromales. Bien que la testost rone puisse galement se lier aux r cepteurs d'androg nes et stimuler la croissance, la DHT est 10 fois plus puissante. MORPHOLOGIELe HBPH se produit pratiquement toujours dans la zone de transition interne de la prostate. La prostate affect e est hypertrophi e, pesant g n ralement entre 60 et 100 g, et contient de nombreux nodules bien circonscrits qui d passent de la surface de coupe ( Figue. 18.11 ). Les th nodules peuvent appara tre solides ou contenir des espaces kystiques, ces derniers correspondant des glandes dilat es. Theurethraisus g n ralement comprim , souvent une fente troite, par les nodules hyperplastiques. Dans certains cas, des mal l ments glandulaires et trolivaires hyperplasiques se situant juste sous l' pith lium du prostaticurethra proximal projettent dans la vessie, produisant une obstruction ur trale de type valve bille. D'un point de vue microscopique, lesnodules hyperplasiques sont compos s de proportions variables d' l l l le glandulaire prolif rant de standre fibromusculaire. Les glandes hyperplasiques sont bord es de cellules hautes, de colonnes, de cellules pith liales et de cellules basales p riph riques. Fig.18.12 ). La lumi re glandulaire contient souvent une mati re s cr toire prot ique stratifi e connue sous le nom de corporaamylac e. Parce que l'HBP implique pr f rentiellement les parties internes de la prostate, les manifestations les plus courantes sont li es une obstruction des voies urinaires inf rieures, souvent sous la forme d'une difficult d marrer le jet d'urine (h sitation) Fig. 18.11 Nodulaireprostatiquehyperplasie.Nodules bien d finiscompresstheurethraintoaslitlikelumen. http://ebooksmedicine.net Fig. 18.12 Hyperplasie nodulaire de la prostate. (A)La photomicrographie de faible puissance met en vidence un nodule bien d limit droite du champ, avec une portion d'ur tre visible gauche. Dans d'autres cas d'hyperpl asiatique nodulaire, la th odularit est caus e principalement par la prolif ration stromale ou plut t par la prolif ration terrestre. (B)La photomicrographie de plus grande puissance met en vidence la morphologie des glandes hyperplastiques, qui sont grandes et pr sentent des replis papillaires vers l'int rieur. et interruption intermittente du jet urinaire pendant la miction. Ces sympt mes sont souvent accompagn s d'une urgence urinaire, d'une fr quence et d'une nycturie, tous indicateurs d'une irritation de la vessie. Les manifestations cliniques de l'hyperplasie de la prostate ne se manifestent que chez environ 10 % des hommes pr sentant des signes pathologiques d'HBP. La pr sence d'urine r siduelle dans la vessie en raison d'une obstruction chronique augmente le risque d'infections des voies urinaires. Chez certains hommes atteints, l'HBP entra ne une obstruction urinaire compl te, avec pour r sultat une distension douloureuse de la vessie et, en l'absence de traitement appropri , une hydron phrose (Chapitre 14). Le traitement initial est pharmacologique, utilisant des agents th rapeutiques cibl s qui inhibent la formation de DHT partir de la testost rone (tels que les inhibiteurs de la 5-alpha r ductase) ou qui d tendent les muscles lisses de la prostate en bloquant les r cepteurs 1-adr nergiques. Diverses techniques chirurgicales sont r serv es aux cas s v rement symptomatiques et r calcitrants un traitement m dical. L'HBP se caract rise par la prolif ration d' l ments glandulaires b nins. La DHT, anandrogenr e partir de la tost rone, est le principal stimulus hormonal de la prolif ration. L'HBP prend naissance dans la zone de transition p riur trale. Les nodules hyperplastiques pr sentent des proportions variables de stromales et de glandes. Les glandes hyperplastiques sont bord es de deux couches cellulaires, d'une couche interne cylindrique et d'une couche noutercompos e de cellules basses. Les signes cliniques r sultent d'une obstruction des voies urinaires et comprennent l'h sitation, l'urgence, la nycturie et la faiblesse de la tension urinaire. Obstruction chroniquepr disposestorecurrentinfections des voies urinaires. L'ad nocarcinome de la prostate est la forme de cancer la plus courante chez les hommes, repr sentant 27% des cas de cancer aux tats-Unis en 2014. C'est rare avant l' ge de 50 ans. Au cours des derni res d cennies, la mortalit due au cancer de la prostate a consid rablement diminu et il n'est actuellement l'origine qu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e de 10 % des d c s par cancer aux tats-Unis. Le taux de mortalit relativement faible chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate est li en partie la d tection accrue de la maladie par le d pistage (voir plus loin), mais l'efficacit du d pistage pour sauver des vies est controvers e. Ce paradoxe apparent est li la grande variation de l'histoire naturelle du cancer de la prostate, allant d'une maladie agressive et rapidement mortelle une maladie indolente sans signification clinique. En effet, le carcinome de la prostate est souvent d tect accidentellement l'autopsie chez les hommes mourant d'autres causes, et beaucoup plus d'hommes meurent du cancer de la prostate que du cancer de la prostate. Il n'est pas possible l'heure actuelle d'identifier avec certitude les tumeurs qui seront des mauvais acteurs ; Ainsi, alors que certains hommes sont sans aucun doute sauv s par la d tection pr coce et le traitement de leurs cancers de la prostate, il est tout aussi certain que d'autres sont gu ris de tumeurs cliniquement sans cons quence. Des observations cliniques et exp rimentales sugg rent que les androg nes, l'h r dit , les facteurs environnementaux et les mutations somatiques acquises jouent un r le dans la pathogen se et la progression du cancer de la prostate. Les androg nes sont d'une importance capitale. Le cancer de la prostate ne se d veloppe pas chez les hommes castr s avant la pubert , ce qui indique que les androg nes fournissent en quelque sorte le sol , le contexte cellulaire, dans lequel le cancer de la prostate se d veloppe. Cette d pendance aux androg nes s' tend aux cancers tablis, qui r gressent souvent pendant un certain temps en r ponse une castration chirurgicale ou chimique. Notamment, les tumeurs r sistantes au traitement anti-androg ne acqui rent souvent des amplifications ou des mutations de g nes de r cepteurs aux androg nes qui permettent aux r cepteurs d'androg nes d'activer l'expression de leurs g nes cibles malgr le traitement. Ainsi, les tumeurs qui r cidivent face aux th rapies anti-androg nes d pendent toujours des produits g niques r gul s par les r cepteurs aux androg nes pour leur croissance et leur survie. Cependant, alors que le cancer de la prostate, comme la prostate normale, d pend des androg nes pour sa survie, il n'y a aucune preuve que les androg nes d clenchent la canc rogen se, et les niveaux d'androg nes ne sont pas associ s au risque de cancer de la prostate. http://ebooksmedicine.net L'h r dit y contribue galement, car il existe un risque accru chez les parents au premier degr des patients atteints d'un cancer de la prostate. Le cancer de la prostate est rare chez les Asiatiques et son incidence est la plus lev e chez les Afro-Am ricains et dans les pays scandinaves. La maladie agressive et cliniquement significative est plus fr quente chez les Afro-Am ricains que chez les Caucasiens. Des tudes d'association l' chelle du g nome ont identifi un certain nombre de variantes g n tiques associ es un risque accru de d velopper un cancer de la prostate. Bien que chaque variante ne comporte qu'un faible risque accru, l'effet est multiplicatif, de sorte que les hommes ayant plusieurs all les de risque peuvent avoir un risque jusqu' 5 fois plus lev par rapport la population g n rale. L'environnement joue galement un r le, comme en t moigne le fait que chez les immigrants japonais aux tats-Unis, l'incidence de la maladie augmente (bien que pas au niveau observ chez les Am ricains de naissance). De plus, mesure que l'alimentation en Asie s'occidentalise, l'incidence du cancer de la prostate cliniquement significatif dans cette r gion du monde augmente. Cependant, la relation entre des composants alimentaires sp cifiques et le risque de cancer de la prostate n'est pas claire. Les aberrations g n tiques acquises, comme dans d'autres cancers, sont les v ritables moteurs de la transformation cellulaire. Des variations du nombre de copies dans des r gions chromosomiques sp cifiques et des r arrangements g n tiques sont fr quemment observ es dans les tumeurs primaires. Les r arrangements g niques les plus courants dans le cancer de la prostate cr ent des g nes de fusion compos s du promoteur du g ne TMPRSS2 r gul par les androg nes et de la s quence codante des facteurs de transcription de la famille ETS. Les g nes de fusion TMPRSS2-ETS sont pr sents dans environ 40 60 % des cancers de la prostate dans les populations caucasiennes, et ils surviennent relativement t t dans la tumorigen se. Notamment, la pr valence de ces r arrangements est plus faible chez les Afro-Am ricains et d'autres groupes ethniques. D'autres mutations conduisent g n ralement l'activation de la voie de signalisation PI3K/AKT (Chapitre 6) ; parmi celles-ci, les plus courantes sont des mutations de perte de fonction impliquant le suppresseur de tumeur PTEN, qui agit comme un frein l'activit de PI3K. MORPHOLOGIELes arcinomes d tect s cli |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | niquement ne sont g n ralement pas visiblesgrossi rement. Les l sions plus avanc es apparaissent comme fermes, gris-blanc, avec des marges mal d finies qui s'infiltrent dans la glande adjacente ( Fig.18.13 La plupart des cancers de la prostate sont des ad nocarcinomes mod r ment diff renci s qui produisent des glandes bien d finies. Les glandes sont g n ralement plus petites que les glandes b nignes et tapiss es d'une seule couche uniforme de cubo de ou de colonne basse, l'h lium d pourvu de la couche basocellulaire basale observ e dans les glandes b nignes. En outre, contrairement aux glandes b nignes, les glandes malignes sont entass es et, de mani re caract ristique, d pourvues de ramifications et de repliement papillaire. Le cytoplas des cellules tumorales varie de p le-clair (asinb ninglands) un aspect amphophile distinctif (violet fonc ). Nucl iaires largis etsouvent ainone, ou plusnucl oles pro minents( Figue. 18.14 ). Une certaine variation de taille et de forme nucl aires est habituelle, maisen g n ral, le pl omorphe est mal marqu . Mitoticfiguresareu ncommon. Avec des structures glandulaires de plus en plus grades, irr guli res ou irr guli res, des glandes cribriformes, des feuilles de cellules ou des cellules individuelles intangibles sont pr sentes. Dans environ 80 % des cas, le tissu prostatique enlev pour un carcinome ou des l sions pr curseurs pr sum es est consid r comme une n oplasie intra- pith liale de la prostate de haut grade (HGPIN). De nombreux changements ol culaires observ s dans les cancers invasifs sont galement observ s dans HPIN. Fig. 18.13 Ad nocarcinome de la prostate.Tissu carcinomateux non post rieur (en bas gauche). Notez le tissu solide plus blanc du cancer, en contraste avec l'aspect spongieux de la zone p riph rique b nigne du c t canal. Le cancer de la prostate est class par le syst me Gleason, cr en 1967 et mis jour en 2014. Selon ce syst me, les cancers de la prostate sont stratifi s en cinq grades la base des sch mas glandulaires de diff renciation. Le grade 1 repr sente les tumeurs les plus diff renci es et le grade 5 ne montre aucune diff renciation glandulaire. La plupart des tumeurs sontdes motifs3, 4 ou 5. tant donn que la majorit des tumeurs ne contiennent qu'un seul mod le, un grade primaire est attribu au mod le dominant et le grade secondaire au mod le le plus fr quent. Les deux grades num riques sont ensuite ajout s pour obtenir un score de Gleason combin . Les tumeurs pr sentant un seul mod le sont trait es comme si leurs grades primaires et secondaires taient identiques et, par cons quent, le nombre est doubl . Ainsi, les tumeurs les plus diff renci es ont un score de Gleasonde de 2(1 + 1), et les tumeurs les moins diff renci es m ritent un score de 10 (5 + 5). L'Organisation mondiale de la sant (OMS) a r cemment accept un nouveau syst me de classement galement bas sur un mod le landulaire, qui devait tre utilis dans un premier temps en conjonction avec le syst me Gleason ; Il varie de 1 (excellent pronostic) 5 (mauvais pronostic). Aux tats-Unis, la plupart des cancers de la prostate sont de petites l sions asymptomatiques non palpables d couvertes lors d'une biopsie l'aiguille effectu e pour rechercher un taux lev d'antig ne prostatique sp cifique (PSA) s rique (voir plus loin). Environ 70 % 80 % des cancers de la prostate surviennent dans les glandes externes (p riph riques), et un sous-ensemble de ceux-ci peut tre palpable sous forme de nodules durs irr guliers l'examen rectal num rique. Une minorit de carcinomes est d couverte de mani re inattendue lors de l'examen histologique du tissu prostatique enlev par r section trans-ur trale pour l'HBP. En raison de sa localisation p riph rique, le cancer de la prostate est moins susceptible que l'HBP de provoquer une obstruction de l'ur tre ses premiers stades. Les cancers localement avanc s infiltrent souvent les v sicules s minales et les zones p riur trales de la prostate et peuvent envahir les tissus mous adjacents, la paroi de la vessie ou (moins fr quemment) le rectum. Les m tastases osseuses, en particulier au niveau du squelette axial, sont fr quentes un stade avanc de la maladie et provoquent g n ralement des l sions ost oblastiques (productrices d'os) qui peuvent tre d tect es sur http://ebooksmedicine.net Fig. 18.14 (A)Ad nocarcinome de la prostate montrant de petites glandes entass es entre des glandes b nignes plus grandes. (B)Une forte amplification montre plusieurspetites glandes malignes avec des noyaux largis, des nucl oles pro minents et des cytoplas sombres, par rapport la glande b nigne plus grande (en haut). scintigraphie osseuse des radionucl ides. Le test PSA est le test le plus largement utilis dans le diagnostic et la prise en charge du cancer de la prostate, mais il souffre d'un certain nombre de limites. L'APS est un produit de l' pith lium de la prostate et est normalement s cr t dans le sperme. Bien que le d pistage de l' |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | APS puisse d tecter les cancers de la prostate un stade pr coce de leur volution, des tudes sur l'histoire naturelle de la maladie ont confirm que de nombreux cancers de la prostate sont cliniquement insignifiants et ne n cessitent aucun traitement, parfois pendant des d cennies. Le surtraitement de ces cancers indolents peut entra ner une morbidit importante, notamment la dysfonction rectile et l'incontinence. Une seconde La limite de l'APS en tant que biomarqueur est qu'il n'est pas sp cifique au cancer. L'HBP, la prostatite, les infarctus de la prostate, l'instrumentation de la prostate et l' jaculation peuvent tous augmenter les taux s riques de PSA. l'inverse, de 20 % 40 % des patients atteints d'un cancer de la prostate confin un organe ont des valeurs de PSA inf rieures aux seuils utilis s pour identifier les patients susceptibles d'avoir un cancer de la prostate. En raison de ces probl mes, les tests d'APS sont r valu s en tant que tests de d pistage. En revanche, une fois le cancer diagnostiqu , les mesures en s rie de l'APS sont d'une grande valeur pour valuer la r ponse au traitement. Par exemple, une augmentation du taux de PSA apr s une prostatectomie radicale ou une radioth rapie pour une maladie localis e est indicative d'une maladie r currente ou diss min e. Les traitements les plus courants du cancer de la prostate cliniquement localis sont la prostatectomie radicale et la radioth rapie. Le pronostic apr s une prostatectomie radicale est bas sur le stade pathologique, si les marges des chantillons r s qu s sont exemptes de tumeur et le grade de Gleason. Le grade de Gleason, le stade clinique et les valeurs s riques du PSA sont des pr dicteurs importants de l'issue apr s la radioth rapie. tant donn que de nombreux cancers de la prostate suivent une volution indolente, la surveillance active ( vigilance ) est une approche appropri e pour les hommes g s, les patients pr sentant une comorbidit importante, ou m me certains hommes plus jeunes ayant de faibles valeurs s riques de PSA et de petits cancers de bas grade. Le carcinome m tastatique avanc est trait par privation androg nique, soit par orchidectomie, soit par l'administration d'agonistes synth tiques de l'hormone de lib ration de la lut inisante (LHRH). De plus, il existe de nombreuses nouvelles th rapies qui r duisent la synth se ou la signalisation des androg nes dans le cancer de la prostate m tastatique. Bien que le traitement anti-androg ne induise des r missions, des clones ind pendants des androg nes mergent presque invariablement, entra nant une progression rapide de la maladie et la mort. Comme nous l'avons vu pr c demment, ces clones mutants continuent g n ralement d'exprimer de nombreux g nes qui, dans la prostate normale, sont d pendants des androg nes, ce qui sugg re que des m canismes se mettent en place pour r activer la signalisation des androg nes, m me dans le contexte d'un traitement de privation androg nique. Le carcinome de la prostate est un cancer fr quent chez les hommes g s de 65 75 ans. Les carcinomes de la prostate vont des l sions indolentes qui ne causeront jamais de dommages aux tumeurs mortelles agressives, qui sont tr s courantes chez les Afro-Am ricains. Les mutations acquises les plus courantesdansles carcinomes prostatiques cr entG ne de fusion TPRSS2-ETS ou acacttodansla signalisation PI3K/AKT, qui favorise la croissance et la survie des cellules tumorales. Le carcinome mou prostatesurappara t le plus souvent dans la zone externe et p riph rique de la glande et peut tre palpable par l'examen ctal. La classification histologique du cancer de la prostate par le syst me de Gleason est corr l e au stade pathologique et au pronostic. La mesure du PSA s rique est un test de d pistage du cancer controvers , mais a une valeur vidente dans la surveillancecancer de la prostate progressif ou actuel. URET RE,VESSIE,ANDUR TRE Les bassinets du rein, les uret res, la vessie et l'ur tre sont tapiss s d'un pith lium transitionnel multicouche sp cialis appel uroth lium. Sous la muqueuse se trouvent la lamina propria et, plus profonde encore, la musculeuse propria (muscle d trusor), qui constitue la paroi de la vessie. Les troubles cliniquement significatifs impliquant ces organes comprennent les aberrations cong nitales, les maladies infectieuses et autres maladies inflammatoires et les n oplasmes. http://ebooksmedicine.net Les troubles de l'uret re sont rares et comprennent des troubles cong nitaux, des n oplasmes et des conditions r actives. Quelques-uns m ritent une br ve mention. L'obstruction de la jonction ur t ro-pelvienne (UPJ), une maladie cong nitale, entra ne une hydron phrose. Il se manifeste g n ralement dans la petite enfance ou l'enfance et est beaucoup plus fr quent chez les gar ons que chez les filles. C'est la cause la plus fr quente d'hydron phrose chez les nourrissons et les enfants. Les tumeurs malignes de l'uret re sont pathologiquement similaires |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | celles qui apparaissent dans le bassinet du rein, les calices et la vessie (voir plus loin). La plupart sont des carcinomes uroth liaux. La fibrose r trop riton ale est une cause rare de r tr cissement ou d'obstruction ur t rale caract ris e par un processus inflammatoire fibreux prolif ratif enveloppant les structures r tro-p riton ales et provoquant une hydron phrose. Le trouble survient un ge moyen avanc . Au moins une proportion de ces cas surviennent en association avec une maladie li e aux IgG4, caract ris e par des l sions fibro-inflammatoires riches en plasmocytes s cr tant des IgG4 (Chapitre 5). D'autres cas sont associ s des expositions des m dicaments (d riv s de l'ergot, bloqueurs adr nergiques), des radiations, des infections, une intervention chirurgicale ant rieure ou une maladie maligne (lymphomes, carcinomes des voies urinaires). La plupart des cas, cependant, n'ont pas de cause vidente et sont consid r s comme primaires ou idiopathiques (maladie d'Ormond). Une vessie ou un diverticule v sical consiste en une vagination de la paroi de la vessie en forme de poche. Les diverticules peuvent tre cong nitaux, mais le plus souvent, il s'agit de l sions acquises qui r sultent d'une obstruction persistante de l'ur tre caus e, par exemple, par une hyperplasie b nigne de la prostate. Bien que la plupart des diverticules soient petits et asymptomatiques, ils entra nent parfois une stase urinaire pr disposant des infections urinaires r currentes et la formation de calculs v sicaux. La cystite prend de nombreuses formes. La cystite bact rienne est fr quente, en particulier chez les femmes. Les agents tiologiques les plus courants sont les bact ries coliformes. Une cystite h morragique peut survenir chez les patients recevant des m dicaments antitumoraux cytotoxiques, tels que le cyclophosphamide, et complique parfois l'infection ad novirus. La cystite interstitielle provoque un syndrome de douleur pelvienne chronique, g n ralement chez les femmes. Il se caract rise par une douleur sus-pubienne qui augmente avec le remplissage de la vessie et est soulag e par la vidange de la vessie, entra nant des mictions tr s fr quentes de jour comme de nuit. D'autres sympt mes comprennent l'urgence, l'h maturie et la dysurie. Les signes cystoscopiques ne sont pas sp cifiques et comprennent des h morragies p t chiales. Jusqu' 50% des patients ont des r missions spontan es. Tard dans l' volution, une fibrose transmurale peut s'ensuivre, entra nant une contraction de la vessie. La malakoplasie est une maladie inflammatoire rare qui survient le plus souvent dans la vessie. Elle r sulte de d fauts dans la fonction phagocytaire ou d gradative des macrophages. En raison de ce d faut, les produits bact riens non dig r s s'accumulent dans les phagosomes distendus, qui sont visibles dans les coupes histologiques comme une abondante mati re granulaire dans le cytoplasme des macrophages. Les macrophages anormaux contiennent galement des concr tions min ralis es lamin es appel es corps de Michaelis-Gutmann, qui r sultent du d p t de sels de calcium dans les lysosomes hypertrophi s. La cystite polypo de est une affection inflammatoire r sultant d'une irritation de la muqueuse de la vessie dans laquelle l'uroth lium est projet dans de larges projections polypo des bulbeuses la suite d'un d me sous-muqueux marqu . La cystite polypo de peut tre confondue avec le carcinome uroth lial papillaire la fois cliniquement et histologiquement. L' pith lium transitionnel qui tapisse la vessie peut subir diverses formes de m taplasie. Les nids d'uroth lium (nids de Brunn) poussent parfois vers le bas dans la lamina propria. Ici, leurs cellules pith liales centrales peuvent se diff rencier diversement en une muqueuse pith liale cubo de ou cylindrique (cystite glandulaire) ; espaces kystiques remplis de liquide clair tapiss d'uroth lium aplati (cystitis cystica) ; ou des cellules caliciformes ressemblant des cellules intestinales muqueuse (m taplasie intestinale). En r ponse une blessure, l'uroth lium subit souvent une m taplasie squameuse, qui doit tre diff renci e de l' pith lium squameux glycog n normal, que l'on trouve couramment au niveau du trigone chez les femmes. Le cancer de la vessie repr sente environ 5 % des cancers et 3 % des d c s par cancer aux tats-Unis. La grande majorit des cancers de la vessie (95 % 97 % aux tats-Unis ; 60 90 % en Afrique) sont des carcinomes uroth liaux. Les carcinomes pidermo des repr sentent environ 3 7 % des cancers de la vessie aux tats-Unis, mais sont beaucoup plus fr quents dans des pays comme l' gypte, o la schistosomiase urinaire est end mique. Les ad nocarcinomes de la vessie sont rares. Le carcinome de la vessie est plus fr quent chez les hommes que chez les femmes, dans les pays industrialis s que dans les pays en d veloppement, chez les citadins que chez les ruraux et chez les Blancs que chez les Afro-Am ricains. Environ 80 % des |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | patients ont entre 50 et 80 ans. Les facteurs environnementaux jouent un r le important dans la pathogen se du carcinome uroth lial et comprennent le tabagisme, divers agents canc rog nes professionnels et des ant c dents de cyclophosphamide ou de radioth rapie. Des ant c dents familiaux de cancer de la vessie sont un facteur de risque connu. Le carcinome pidermo de est li aux infections Schistosoma haematobium dans les r gions o il est end mique. Les cancers survenant dans le cadre d'infections schistosomes surviennent dans un contexte d'inflammation chronique, qui, vous vous en souviendrez, constitue le sol pour le d veloppement d'un certain nombre de cancers diff rents (chapitre 6). Des aberrations g n tiques acquises ont t identifi es dans le carcinome uroth lial. Sur la base de ces observations, un mod le de canc rogen se de la vessie a t propos dans lequel la tumeur est initi e par des d l tions de g nes suppresseurs de tumeurs sur 9p et 9q, conduisant la formation de tumeurs papillaires superficielles, qui peuvent ensuite acqu rir des mutations TP53 et voluer vers une maladie invasive. Une deuxi me voie, peut- tre initi e par des mutations de TP53, conduit d'abord au carcinome in situ, puis, avec la perte de g nes du chromosome 9, progresse vers l'invasion. D'autres alt rations g n tiques dans les tumeurs superficielles comprennent des mutations de la t lom rase, ainsi que des mutations du r cepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3) et des composants des voies RAS et PI3K/AKT. Les tumeurs invasives musculaires pr sentent souvent des mutations impliquant la fois TP53 et RB (Chapitre 6). http://ebooksmedicine.netFig.18.15 ). La tumeur papillaire non invasive la plus courante( Fig.18.16 ). L'autre pr curseur est la carcinosituation (CIS), dont il sera question plus loin. Chez environ la moiti des patients atteints d'un cancer de la vessie invasif, aucune l sion pr curseur n'est d tect e ; Dans de tels cas, on suppose que la l sion du pr requis a t envahie par le composant envahissant de haute qualit . Le facteur pronostique le plus important est la n oplasme uroth liale papillaire non invasive de son grade, qui repose la fois sur des caract ristiques architecturales et cytologiques. Asshownin Tableau 18.2, le syst me de classification sous-classe les tumeurs comme suit :(1)Papillome ; (2)tumeur uroth liale papillaire faible potentiel malin (PUNLMP) ; (3)carcinome uroth lial papillaire de bas grade ; et(4) carcinome uroth lial papillaire de haut grade Fig. 18.15 Sch mas morphologiques de la n oplasie uroth liale.Tableau 18.2 Tumeurs uroth liales papillaires non invasivesFig. 18.16 Cystoscopicapparition d'une tumeur uroth liale papillaire, ressemble-bling-coral, l'int rieur de la vessie. Fig.18.17 ). Ces n oplasmes papillaires exophytiques se distinguent du papillome uroth lial invers , qui est tout fait b nin et non associ un risque accru de carcinome ult rieur. Le CIS est d fini par la pr sence de cellules d'apparence ouvertement malignes dans un uroth lium plat ( Fig.18.18 ). Comme le carcinome uroth lial(ve) papillaire(s) de haut grade, les cellules tumorales pr sentent un manque de coh sion et sont excr t es dans l'urine, o elles peuvent tre d tect es par cytologie. Le CIS est g n ralement multifocal et implique parfois la majeure partie de la surface de la vessie ou s' tend des theureters et l'ur tre. En l'absence de traitement, 50 75 % des cas de CIS voluent vers un cancer invasif. Le cancer uroth lial(ou de haut grade) invasivanal()invasivantle associ un cancer uroth lial(ou de haut grade) ou un SCI peut, superficiellement, tre envahi par la laminapropri t ou s' tendre plus profond ment dans le muscle sous-jacent. L' tendue de l'invasion et de la propagation (stadification) au moment du diagnostic initial est le facteur pronostique le plus important. Presque tous infiltrantscarcinomes uroth lials sont de haut grade. Le carcinome pidermo de souple pr sente g n ralement une k ratinisation extensive etest pr cocement toujours associ une irritation et une infection chroniques de la vessie. L'ad nocarcinome de la vessie douce est histologiquement identique l'arcinomasse ad nocale dans le tractus gastro-intestinal. Certains surgissent de restes urachals dans le d me de la vessie ou une m taplasie intestinale tendue. HGUC, carcinome papillaireuroth lialial de haut grade ; LGUC, carcinome papillaireuroth lial(ne) de bas grade ; PUNLMP, n oplasie uroth liale papillaire potentiel malin incertain.*De rares cas de progression sont survenus chez des patients immunod prim s. http://ebooksmedicine.net Fig. 18.17 Carcinome uroth lialial papillaire de bas grade non invasif.Le grossissement plus lev ( droite) montre des noyaux l g rement irr guliers avec des figures mitotiques dispers es (fl che). Les tumeurs de la vessie se manifestent le plus souvent par une h maturie indolore. Les patients atteints de tumeurs uroth |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | liales, quel que soit leur grade, ont tendance d velopper de nouvelles tumeurs apr s l'excision, et les r cidives peuvent pr senter un grade plus lev . Le risque de r cidive est li plusieurs facteurs, notamment la taille de la tumeur, le stade, le grade, la multifocalit , l'indice mitotique et la dysplasie et/ou le SCI associ s dans la muqueuse environnante. De nombreuses tumeurs r currentes apparaissent des sites diff rents de celui de la l sion d'origine, mais partagent les m mes anomalies clonales que celles de la tumeur initiale ; Il s'agit donc de v ritables r cidives qui r sultent de l'excr tion et de l'implantation des cellules tumorales d'origine sur de nouveaux sites. Alors que les carcinomes uroth liales papillaires de haut grade sont souvent associ s un carcinome uroth lial invasif concomitant ou ult rieur, les n oplasmes uroth liales papillaires de bas grade r cidivent souvent, mais envahissent rarement (voir Tableau 18.2Fig. 18.18 Carcinomainsitu (CIS) avec une figure nucl iandamitotique hyperchromatique agrandie (fl che). Le traitement du cancer de la vessie d pend du grade et du stade de la tumeur, ainsi que du fait que la l sion soit plate ou papillaire. Pour les petites tumeurs papillaires localis es qui ne sont pas de haut grade, la r section transur trale est la fois diagnostique et th rapeutiquement suffisante. Les patients atteints de tumeurs haut risque de r cidive ou de progression re oivent g n ralement une immunoth rapie topique consistant en l'instillation intrav sicale d'une souche att nu e du bacille de la tuberculose appel e bacille de Calmette-Gu rin (BCG), parfois suivie d'une chimioth rapie intrav sicale. Le BCG provoque une r action granulomateuse qui d clenche galement une r ponse immunitaire antitumorale locale efficace. Les patients sont troitement surveill s pour d tecter la r cidive tumorale avec une cystoscopie p riodique et des tudes cytologiques urinaires. La cystectomie radicale est r serv e (1) la tumeur envahissant la musculeuse propria ; (2) CIS ou cancer papillaire de haut grade r fractaire au BCG ; et (3) le CIS s' tendant dans l'ur tre prostatique et le long des canaux prostatiques, o le BCG ne peut pas entrer en contact avec les cellules n oplasiques. Le cancer de la vessie avanc est trait par chimioth rapie, qui peut pallier mais est rarement curative. Les maladies sexuellement transmissibles (MST) ont compliqu l'existence humaine pendant des si cles. l' chelle mondiale, environ 15 millions de nouveaux cas de MST surviennent chaque ann e ; Parmi ceux-ci, 4 millions touchent les 15-19 ans et 6 millions les 20-24 ans. Les femmes sont beaucoup plus susceptibles d' tre infect es par une MST et d' tre asymptomatiques. Sur les 10 principales maladies infectieuses qui n cessitent une notification des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) aux tats-Unis, cinq l'infection chlamydia, la gonorrh e, le syndrome d'immunod ficience acquise (SIDA), la syphilis et l'h patite B sont des MST ( Tableau 18.3 ). Aux tats-Unis, les deux MST les plus courantes sont l'herp s g nital et l'infection g nitale par le VPH, mais celles-ci ne n cessitent pas de notification du CDC. http://ebooksmedicine.net Herp ssimplexvirusPrimaire et actuelHerp s nouveaunatal Virus du papillome humainCancer du p nis (parfois) Condylomaacuminatum,cancer anal,Dysplasie cervicaleetc ancer,vulvarcanceroropharynxcarcinome Chlamydia trachomatis Ur trite, pididymite, lymphogranulomav n r eSyndrome ur tral, cervicite, bartholinite, rectite salpingite et s quelles Trichomonas vaginalis Ur trite,balanite Plusieurs de ces entit s, telles que l'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), l'infection par le VPH, l'h patite B et l'infection E. histolytica, sont abord es dans d'autres chapitres. La syphilis est une infection v n rienne chronique caus e par le spiroch te Treponema pallidum. Reconnue pour la premi re fois sous forme pid mique en Europe au XVIe si cle sous le nom de Grande Varole, la syphilis est end mique dans toutes les r gions du monde. Aux tats-Unis, 20 000 cas de syphilis primaire et secondaire ont t signal s aux CDC en 2014, ce qui repr sente pr s de trois fois plus qu'en 2000. L'augmentation peut tre attribu e en grande partie l'incidence accrue chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes. En 2013-2014, l'incidence a galement commenc augmenter chez les femmes, ce qui fait craindre une augmentation imminente des cas de syphilis cong nitale contract e de la m re. Une forte disparit raciale est vidente ; Les Afro-Am ricains sont six fois plus touch s que les Blancs. La syphilis est galement plus fr quente chez les patients infect s par le VIH, chez qui la syphilis est plus susceptible d' voluer vers une atteinte des organes et une neurosyphilis. T. pallidum est un organisme fastidieux dont le seul h te naturel est l'homme. La source habituelle d'infection est le contact avec une l sion cutan e |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ou muqueuse chez un partenaire sexuel aux premiers stades (primaire ou secondaire) de la syphilis. L'organisme est transmis partir de ces l sions pendant l'activit sexuelle par de minuscules ruptures de la peau ou des muqueuses du partenaire non infect . Dans les cas cong nitaux, T. pallidum se transmet travers le placenta de la m re au f tus, en particulier au cours des premiers stades de l'infection maternelle. Une fois introduits dans l'organisme, les organismes se propagent rapidement vers des sites distants par les lymphatiques et le sang, avant m me l'apparition de l sions au site d'inoculation primaire. Cette large diss mination explique les manifestations prot iformes de la maladie ( Fig. 18.19 ), qui, chez l'adulte, peut tre divis en stades primaire, secondaire et tertiaire. Syphilis primaire. Plusieurs semaines apr s l'infection (moyenne de 21 jours), une l sion primitive, appel e chancre, appara t au point d'entr e du spiroch te. La diss mination syst mique des organismes se produit pendant cette p riode, tandis que l'h te d veloppe une r ponse immunitaire. Deux types d'anticorps se forment : les anticorps qui r agissent de mani re crois e avec les constituants de l'h te (anticorps non tr pon miques) et les anticorps dirig s contre des antig nes tr pon miques sp cifiques. Cette r ponse humorale, cependant, ne parvient pas radiquer les organismes. Syphilis secondaire. Le chancre de la syphilis primaire se r sorbe spontan ment sur une p riode de 4 6 semaines et est suivi chez environ 25 % des patients non trait s par le d veloppement d'une syphilis secondaire. Les manifestations de la syphilis secondaire, abord es plus en d tail plus loin, comprennent une lymphad nopathie g n ralis e et des l sions cutan o-muqueuses. Les l sions cutan o-muqueuses de la syphilis primaire et secondaire regorgent de spiroch tes et sont tr s infectieuses. Comme le chancre, les l sions de la syphilis secondaire disparaissent m me en l'absence de traitement antimicrobien, auquel cas les patients sont dits en phase latente pr coce. Syphilis tertiaire. Les patients atteints de syphilis non trait e entrent ensuite dans une phase latente tardive et asymptomatique de la maladie, d finie comme tant plus d'un an apr s l'infection initiale. Dans environ un tiers des cas, de nouveaux sympt mes se d veloppent au cours des 5 20 prochaines ann es. Cette phase symptomatique tardive, ou syphilis tertiaire, est marqu e par le d veloppement de l sions du syst me cardiovasculaire, du syst me nerveux central ou, moins fr quemment, d'autres organes. Les spiroch tes sont beaucoup plus difficiles mettre en vidence au cours des derni res http://ebooksmedicine.net Neurosyphilis : M ningovasculaire Tabes dorsalis Pla sie g n rale Aortite : An vrismes R gurgitation aortique Gummiers : H par lobatum Peau, os, autres Infantile: Enfance : dents Hutchinson Surdit du huiti me nerf Fig. 18.19 Manifestations prot iformes de la syphilis. stades de la maladie, et les patients sont donc beaucoup moins susceptibles d' tre infectieux que ceux qui se trouvent aux stades primaires ou secondaires de la maladie. T. pallidum peut galement tre transmis travers le placenta d'une m re infect e au f tus tout moment de la grossesse, entra nant le d veloppement d'une syphilis cong nitale. La probabilit de transmission est la plus lev e aux premiers stades (primaires et secondaires) de la maladie, lorsque les spiroch tes sont les plus nombreux. tant donn que les manifestations de la maladie maternelle peuvent tre subtiles, des tests s rologiques de routine pour la syphilis sont obligatoires dans toutes les grossesses. Les stigmates de la syphilis cong nitale ne se d veloppent g n ralement qu'apr s le quatri me mois de grossesse. En l'absence de traitement, jusqu' 40 % des nourrissons infect s meurent in utero, g n ralement apr s le quatri me mois. On s'attend ce que l'incidence de la syphilis cong nitale augmente en raison de l'augmentation des taux d'infection chez les femmes au cours des derni res ann es. MORPHOLOGIELe l sion microscopique pathognomonique de la syphilis est une endart rite prolif rative accompagn e d'un infiltrat inflammatoire riche en plasmocytes. L'endart rite joue un r le central dans les l sions tissulaires de tous les sites touch s par la syphilis, mais sa pathogen se n'est pas comprise ; Il n'y a aucune preuve que les spiroch tes causent directement des dommages aux tissus de l'h te. Au lieu de cela, on a pens que la r ponse de l'h te est responsable de l'activation et de la prolif ration des cellules endoth liales, qui sont la marque de l' rite finale, qui conduit finalement une fibrose p rivasculaire et un r tr cissement luminal. l sions caract ristiques. Le chancre de la syphilisis primaire est g n ralement induit et a t qualifi de chancre dur, pour le distinguer du chancre mou du chancre caus par Haemophilus ducreyi (discut plus loin). Le chancr primairechez les m lesse se trouve g |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n ralement sur le gland, la couronne ou la r gion p rianale. Chez les femelles, plusieurs echancres peuvent tre pr sents, g n ralement sur les l vres ou le vagin ainsi que sur la r gion p rianale. Le chancre commence, petit, indolore, ferme 2 4 semaines apr s l'exposition sexuelle, qui s'agrandit progressivement et produit un ulc re indolore Ell-defined, induratedmarginsanda"clean,"humidtbase( Fig.18.20 ). L'examen microscopique de l'ulc re r v le un infiltrat inflammatoire inflammatoire typique et une endart rite. Les spiroch tes sont facilement d montrables dans les coupes logiques des l sions pr coces l'aide de colorants argent s standard (par exemple, les colorants Warthin-Starry) ou de colorants immunohistochimiques sp cifiques aux spiroch tes. Dans environ 2 mois de r solution du chancre, les l sions de syphilis secondaire apparaissent. Les manifestations de la syphilis secondaire sont vari es, mais comprennent notamment une combinaison d' largissement g n ralis des ganglions lymphatiques et de l sions cutan o-muqueuses. Les l sions cutan es sont g n ralement r parties de mani re sym trique ; peut- tremaculopapulaire, cailleux,orpustuleux ; etimplique de mani re caract ristique la paume des mains et la plante des pieds. Des zones cutan es humides, telles que la r gion al nog nitale, les hautes inertes, les axilles, les l sions larges et lev es. Des all tions muqueuses superficielles ressemblant des condylomatalates peuvent se produire n'importe o , mais sont particuli rement fr quentes dans la cavit th oricale et les organes g nitaux externes. L'examen histologique des l sions cutan omuqueuses au cours de la phase secondaire de la maladie r v le l'endart rite prolif rative caract ristique et, avec des colorants particuliers ou l'immunohistochimie, des spires rochetes, qui sont souvent abondants. L'examen histologique des ganglions hypertrophi s met en vidence une hyperplasie du centre germinatif accompagn e d'une augmentation du nombre de cellules plasmatiques ou, moins fr quemment, de granulomes ou de neutrophiles. Les manifestations moins fr quentes de la syphilisi secondaire comprennent l'h patite, les maladies r nales, les maladies oculaires (iritis) et les anomalies gastro-intestinales. Fig. 18.20 (A)Changement syphilitique du scrotum.Ces l sions sont g n ralement indolores malgr la pr sence d'une fulc ration et gu rissent spontan ment. (B)Les caract ristiques histologiques du chancre comprennent un infiltrat de cellules plasmatiques diffuses sous l' pith lium pith lium pimo de de la peau. http://ebooksmedicine.net Les l sions associ es la syphilis tertiaire se d veloppent chez environ un tiers des patients non trait s, g n ralement apr s une p riode de 5 ans ou plus. Celles-ci se sont divis es en trois grandes cat gories : la syphilis cardiovasculaire, la neurosyphilis et la syphilis tertiaire dite b nigne , qui peut survenir en combinaison ou en combinaison. La syphilis cardiovasculaire prend la forme de l'aorite syphilitique et repr sente plus de 80 % des cas de maladie tertiaire b nigne ; c'est beaucoup plus communinmenthaninwomen. La neurosyphilis repr sente 10 % des cas de syphilis l g re dans l'ensemble, mais survient une fr quence accrue en cas d'infection concomitante par le VIH ; Il est discut en d tail au chapitre 22.De grandes zones de l sions parenchymateusessyphilis intertiaire entra nent l'apparition d'une gomme. Lors de l'examen microscopique, la gomme contient une zone centrale de n crose coagulative entour e de tissus fibro denses contenant un infiltrat inflammatoire mixte compos de lymphocytes, de cellules plasmatiques, de macrophag activ es (cellules pith lio des) et, parfois, de cellules g antes, de caract ristiques sugg rant une r action d'hypersensibilit retard e. Les gommes se produisent le plus souvent dans les os, la peau etla membrane molle, les voies a riennes sup rieures et la bouche, mais tout organe peut tre affect . Les spiroch tes ne sont que rarement d montrables. Autrefois courants, les gommes sont devenues extr mement rares par rapport aux antibiotiques non efficaces tels que la p nicilline. Ilssontaujourd'hui, principalement chez des patients atteints du sida. Les manifestations de la syphilis cong nitale comprennent la mortinaissance, la syphilis infantile et la syphilis cong nitale tardive. Parmi les nourrissons mort-n s, les manifestations les plus courantes sont l'h patom galie, les anomalies osseuses, la fibrose pancr tique et la pneumonie. Les modifications dans les os comprennent l'inflammation et la perturbation de la jonction ost ochondrale dans le sable long, l'onocc, la r sorption osseuse et la fibrosisoftheflatbonesofthesoftheskull. Les poumons peuvent tre fermes et pal ol sr sulter de la pr sence de cellules inflammatoires et d'une fibrose inventueuse v olaire (pneumonie). Avec des taches sp ciales, spiroch tes adilyseendansles coupes de tissus. La syphilis infantile fait r f rence la syphilis cong nitale chez |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | les nourrissons qui se manifeste la naissance ou au cours des premiers mois de la vie. Les nourrissons atteints pr sentent une rhinite chronique (reniflements) et des l sions cutan omuqueuses similaires celles observ es dans le p ch syphili secondaire. Des changements visc rauxsquelettiques ressemblant ceux observ s chez les nourrissons mort-n s peuvent galement tre pr sents. La syphilis cong nitale tardive ou tardive fait r f rence aux cas de syphilis cong nitale non trait e d'une dur e sup rieure 2 ans. Les manifestations classiques comprennent l'incisive centrale entaill e, la k ratite interstitielle avec c cit et la surdit due une l sion des nerfs cr niens. D'autres changements comprennent : une difformit dite sabershin caus e par une inflammation chronique du p rioste du tibia, des dents molaires d form es (molaires de m rier), une m ningite chronique, une chorior tinite et une gomme molle, ainsi qu'un os et un cartilage all gaux, avec pour cons quence une d formation du nez en selle . La syphilis reste tr s sensible aux antibiotiques tels que la p nicilline, dont une courte cure suffit traiter tous les stades de la maladie. La s rologie est le pilier du diagnostic. Les tests s rologiques de d pistage de la syphilis comprennent les tests d'anticorps non tr pon miques et les tests d'anticorps antitr pon miques. Les tests non tr pon miques mesurent les anticorps contre la cardiolipine, un antig ne pr sent la fois dans les tissus de l'h te et dans la paroi cellulaire tr pon mique. Ces anticorps sont d tect s par les tests rapides de r agine plasmatique (RPR) et de laboratoire de recherche sur les maladies v n riennes (VDRL). Les tests d'anticorps non tr pon miques sont g n ralement positifs 4 6 semaines apr s l'infection et sont fortement positifs dans la phase secondaire de l'infection. Cependant, les r sultats des tests d'anticorps non tr pon miques peuvent revenir n gatifs pendant la phase tertiaire ou, l'inverse, peuvent parfois tre positifs de mani re persistante chez certains patients apr s un traitement r ussi. Deux points suppl mentaires concernant les tests d'anticorps non tr pon miques m ritent d' tre soulign s : Les r sultats des tests d'anticorps non tr pon miques sont souvent n gatifs aux premiers stades de la maladie, m me en pr sence d'un chancre primaire. S'il y a un degr lev de suspicion, ces tests doivent tre r p t s dans quelques semaines. Jusqu' 15 % des r sultats positifs au test VDRL ne sont pas li s la syphilis. Ces r sultats faussement positifs, qui peuvent tre aigus (transitoires) ou chroniques (persistants), augmentent en fr quence avec l' ge et sont associ s diverses affections, y compris le syndrome des anticorps antiphospholipides (chapitre 4). Les tests d'anticorps tr pon miques deviennent galement positifs dans les 4 6 semaines suivant une infection, mais (contrairement ceux des tests d'anticorps non tr pon miques) ils restent g n ralement positifs ind finiment, m me apr s un traitement r ussi. Historiquement, les tests d'anticorps tr pon miques ont t utilis s pour confirmer le diagnostic de syphilis chez les personnes ayant un test d'anticorps non tr pon mique positif. Cependant, gr ce aux r centes am liorations des tests, certains centres ont invers cet algorithme et utilisent d sormais des tests d'anticorps tr pon miques pour le d pistage et des tests d'anticorps non tr pon miques pour confirmer le diagnostic. Comme pour tous les tests s rologiques de d pistage de l'infection, certains pi ges doivent tre pris en compte lors de l'interpr tation de ces tests, notamment le moment du test par rapport l'infection (p. ex., trop t t pour qu'une r ponse immunitaire se soit d velopp e) et l'influence confondante de l'alt ration de l'immunit , en particulier chez les personnes infect es par le VIH. http://ebooksmedicine.netSyphilisiscausedbyT. pallidum eta trois stades. Syphilis primaire :Une l sion indolore appel e achalandage d veloppe les organes g nitaux externes avec largissement des ganglions lymphatiques r gionaux. Syphilis secondaire :ad nopathies g n ralis es et l sions cutan o-muqueuses qui peuvent tre maculopapulaires L sion th formoffatrais esappel es condylomata lata. Syphilis tertiaire :Maycauseproximalaortitisandininsuffisance cardiaque ; peut impliquer le cerveau, les m ninges et le spin alcord ; oupeut causer une granulom trie focale, des l sions appel es gommes dansplusieurs organes. Syphilisis cong nitale caus e par la transmission maternelle des spiroch tes pendant l'accouchement vaginal, principalement pendant les stades secondaires de la maladie chez l'autre. Il peut conduire une mortinatalit ou provoquer des l sions tissulaires g n ralis es dans le foie, la rate, les poumons, les os et le pancr as. La plupart des l sions syphilitiques pr sentent une endart rite prolif rative et un infiltrat inflammatoire riche en cellules plasmatiques. Les gommes ont une zone centrale de n crose entour |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e d'infiltrats lymphoplasmoplasmocytaires, de macrophages activ s et de fibrose. Les tests d'anticorps non tr pon miques (VDRL et RPR) sont g n ralement une maladie positive ou n gative, mais peuvent tre n gatifs un stade avanc . Tr pon mesp cifiqueanticorpsles r sultatsdevenirpositifslat erandremainpositiveind finiment. La gonorrh e est une infection sexuellement transmissible caus e par Neisseria gonorrhoeae. Elle est la deuxi me maladie transmissible d claration obligatoire aux tats-Unis, apr s l'infection chlamydia (dont nous parlerons plus loin). Avec environ 350 000 cas signal s en 2014, il reste un probl me majeur de sant publique. La co-infection avec d'autres MST est fr quente, en particulier Chlamydia trachomatis, que l'on retrouve chez 30 % des hommes atteints de gonorrh e. La gravit des infections gonococciques a augment avec l' mergence de souches de N. gonorrhoeae r sistantes plusieurs antibiotiques. L'homme est le seul r servoir naturel de N. gonorrhoeae. L'organisme est tr s m ticuleux et la propagation de l'infection n cessite un contact direct avec la muqueuse d'une personne infect e, g n ralement pendant l'activit sexuelle. Les bact ries se fixent d'abord l' pith lium de la muqueuse, en particulier de type cylindrique ou transitionnel, l'aide d'une vari t de mol cules d'adh sion associ es la membrane et de structures appel es pili (chapitre 9). Une telle fixation emp che l'organisme d' tre vacu sans m nagement par les fluides corporels tels que l'urine ou la glaire endocervicale. L'organisme p n tre ensuite travers les cellules pith liales pour envahir les tissus plus profonds de l'h te. MORPHOLOGYN. Les gonorrh es provoquent une r action inflammatoire intense et suppurative. Chez les m les, cela se manifeste le plus souvent par un coulement purulentur tral, associ un m at ur tral aned mateux et congestionn . Les diplocoques Gram n gatif, nombreux dans le cytoplasme des neutrophiles, sont facilement identifi s dans le xudate de Gramstainsofthepurulente ( Fig.18.21 ). L'infection ascendante peut entra ner le d veloppement d'une prostatite aigu , d'une pididymite ( Fig.18.22 ),ororchite. Les abc s peuvent compliquer les cas graves. L'exudadit ur traland endocervicale est peu visible chez les femmes, bien que l'inflammation aigu des structures adjacentes, telles que les Bartholinglands, soit assez fr quente. Comme l'infection impliquant l'ut rus, les trompes de Fallope et les ovairesentra ne une alpingitite mignonne, parfois compliqu e par des abc s tuboovarianas. Le processus inflammatoire aigu est suivi par le d veloppement d'une granulation tissulaire etd'une cicatrisation, avec pour cons quence des restrictions et d'autres d formations permanentes des structures impliqu es, savoir la maladie inflammatoire aigu (chapitre 19). Fig. 18.21 Neisseria gonorrhoeae. Gramstainofurethraldischargedemon-stratescharacteristicgram-negative,intracellulairediplocoques (fl che). (Avec l'aimable autorisation de la Dre Rita Gander, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Fig. 18.22 pididymite aigu caus e par une infection gonococcique. Normaltestisisseenontheright. http://ebooksmedicine.net Chez la plupart des hommes infect s, la gonorrh e se manifeste par la pr sence d'une dysurie, d'une fr quence urinaire et d'un exsudat ur tral mucopurulent dans les 2 14 jours suivant l'infection initiale. Cependant, l'infection gonococcique ur trale peut tre d tect e chez 40 % des contacts masculins asymptomatiques des femmes atteintes de gonorrh e symptomatique. Le traitement avec une th rapie antimicrobienne appropri e entra ne l' radication de l'organisme et la r solution rapide des sympt mes. Les infections non trait es peuvent remonter jusqu' impliquer la prostate, les v sicules s minales, l' pididyme et les testicules. Les cas n glig s peuvent tre compliqu s par une st nose ur trale chronique et, dans les cas plus avanc s, par une st rilit permanente. Les hommes non trait s peuvent galement devenir des porteurs chroniques de N. gonorrhoeae. Chez les patientes, les infections aigu s contract es lors de rapports vaginaux peuvent tre asymptomatiques ou associ es une dysurie, des douleurs pelviennes inf rieures et des pertes vaginales. Les cas non trait s peuvent tre compliqu s par une infection ascendante, entra nant une inflammation aigu des trompes de Fallope (salpingite) et des ovaires. Une cicatrisation des trompes de Fallope peut survenir, ce qui entra ne une infertilit et un risque accru de grossesse extra-ut rine. L'infection gonococcique de l'appareil g nital sup rieur peut se propager la cavit p riton ale, o l'exsudat peut s' tendre dans la goutti re paracolique droite jusqu'au d me du foie, entra nant une p rih patite gonococcique. Selon les pratiques sexuelles, les autres sites de primo-infection chez les hommes et les femmes comprennent l'oropharynx et la r gion anorectale, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | avec la pharyngite aigu et la rectite, respectivement. L'infection diss min e est beaucoup moins fr quente que l'infection locale, survenant dans 0,5 % 3 % des cas de gonorrh e. Il est plus fr quent chez les femelles que chez les m les. Les manifestations comprennent, le plus souvent, une t nosynovite, de l'arthrite et des l sions cutan es pustuleuses ou h morragiques. Endocardite et m ningite arerare. Les souches l'origine de l'infection diss min e sont g n ralement r sistantes l'action lytique du compl ment, mais de rares patients pr sentant des d ficits h r ditaires en compl ment sont susceptibles de se propager syst miquement, quelle que soit la souche infectieuse. L'infection gonococcique peut tre transmise aux nourrissons lors du passage dans le canal g nital. Le nouveau-n atteint peut d velopper une infection purulente des yeux (ophtalmie n onatale), une cause importante de c cit dans le pass . L'application r guli re d'une pommade antibiotique sur les yeux des nouveau-n s a consid rablement r duit ce trouble. La culture et une vari t de tests qui d tectent les acides nucl iques sp cifiques l'organisme peuvent tre utilis s pour diagnostiquer les infections gonococciques. L'avantage de la culture est qu'elle permet de d terminer la sensibilit aux antibiotiques. Les tests base d'acides nucl iques sont plus rapides et un peu plus sensibles que la culture, et sont de plus en plus utilis s. Le contr le de la diss mination n cessite une r ponse immunitaire efficace m di e par le compl ment. La gonorrh e se caract rise par des pertes dysurieuses et laiteuses et purulentes, bien qu'elles soient tr s fr quentes dans des zones hypoth tiques. Environ 30 % des hommes atteints de gonoccalur thrite sont galement infect s par C. trachomatis. Les femmes enceintes peuvent transmettre le gongonoheatonouveau-n lors du passage dans le canal de naissance. Le diagnostic peut tre pos par la culture des exsudats ainsi que par des techniques d'amplification de l'acide nucl ique. L'ur trite non gonococcique (NGU) et la cervicite sont les formes les plus courantes de MST. Une vari t d'organismes sont impliqu s dans la pathogen se de l'UGN et de la cervicite, notamment C. trachomatis, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis et Ureaplasma urealyticum. Aux tats-Unis, la plupart des cas sont apparemment caus s par C. trachomatis, et cet organisme est consid r comme la cause bact rienne la plus fr quente de MST aux tats-Unis. Mycoplasma genitalium est une deuxi me cause proche de NGU. La fr quence des agents causaux varie g ographiquement et dans certaines populations de patients, comme les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Dans pr s de 50 % des cas dans le monde, aucun agent pathog ne ne peut tre identifi . Comme nous l'avons vu pr c demment, l'infection gonorrh e s'accompagne souvent d'une infection chlamydia. C. trachomatis est une petite bact rie Gram n gatif qui est un agent pathog ne intracellulaire obligatoire. Il existe sous deux formes. La forme infectieuse, le corps l mentaire, est capable d'une survie au moins limit e dans l'environnement extracellulaire. Le corps l mentaire est absorb par les cellules h tes, principalement par un processus d'endocytose m di par les r cepteurs. Une fois l'int rieur de la cellule, le corps l mentaire se diff rencie en une forme m taboliquement active, appel e corps r ticul . En utilisant les sources d' nergie de la cellule h te, le corps r ticul se r plique et finit par former de nouveaux corps l mentaires infectieux, qui ont un tropisme pour les cellules pith liales cylindriques. Les infections C. trachomatis sont associ es un large ventail de caract ristiques cliniques qui sont pratiquement impossibles distinguer de celles caus es par N. gonorrhoeae. Cliniquement, les patients pr sentent g n ralement une dysurie avec ou sans coulement ur tral 1 5 semaines apr s l'exposition. Les patients peuvent d velopper une pididymite, une prostatite, une maladie inflammatoire pelvienne, une pharyngite, une conjonctivite, une inflammation p rih patique et, chez les personnes qui ont des relations sexuelles anales, une rectite. C'est la cause la plus fr quente d' pididymite chez les jeunes hommes. Comme pour le gonocoque, un grand pourcentage d'hommes et de femmes sont asymptomatiques. C. trachomatis provoque galement la lymphogranulomatose v n rienne (LGV), abord e dans la section suivante. L'infection peut tre transmise aux nouveau-n s lors de l'accouchement vaginal, o jusqu' 15 % des nouveau-n s expos s d veloppent une pneumonie chlamydia et 50 % d veloppent une conjonctivite chlamydia. Les caract ristiques morphologiques et cliniques de l'infection Chlamydia trachomatia, l'exception de la lymphogranulomatose v n rienne, sont pratiquement identiques celles de la gonorrh e. La primo-infection est caract ris e par un coulement aqueux mucopurulent qui contient une pr dominance de neutrophiles. Les orga |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nismes ne sont pas visibles dans les coupes color es de Gram. Contrairement au gonocoque, C. trachomatis ne peut pas tre isol l'aide de milieux de culture conventionnels. Le meilleur diagnostic est pos par un test d'amplification des acides nucl iques sur l'urine vacu e, qui est maintenant l' talon-or. Une autre manifestation importante de l'infection Chlamydia trachomatis est l'arthrite r active (anciennement connue sous le nom de syndrome de Reiter), principalement chez les patients positifs au HLA-B27. Cette affection se manifeste g n ralement par une combinaison d'ur trite, de conjonctivite, d'arthrite et de l sions cutan o-muqueuses g n ralis es. http://ebooksmedicine.net NGU et la cervicite sont les formes les plus courantes de MST. trachomatis, et l -bas. vaginalis, M. genitalium et U. urealyticum. C. trachomatis isagramme n gatif bact rie intracellulaire qui provoque une maladie cliniquement indiscernable de la gonorrh e chez les deux femmes et les femmes. Le diagnostic peut tre pos par des tests d'amplification d'acides nucl iques sensibles, des chantillons d'urine ou des couvillonnages vaginaux. Chez les patients hospitalis s qui sont positifs pour le HLA-B27, l'infection C. trachomatis peut provoquer une arthrite r active accompagn e de l sions cutan o-muqueuses conjonctives g n ralis es. La LGV est une maladie ulc reuse chronique caus e par certaines souches de C. trachomatis qui sont distinctes de celles qui causent l'ur trite non gonococcique ou la cervicite plus courante dont il a t question pr c demment. Il est end mique dans certaines parties de l'Asie, de l'Afrique, des Cara bes et de l'Am rique du Sud. Une augmentation de l'incidence a t not e aux tats-Unis au cours des 15 derni res ann es, en grande partie en raison des infections chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes, qui sont souvent co-infect s avec le VIH. Comme dans le cas du granulome inguinal (discut plus loin), des cas sporadiques de LGV sont le plus souvent observ s chez les personnes ayant plusieurs partenaires sexuels. MORPHOLOGIE LgV peut pr senter des l sions non sp cifiques d'ur trite ou de l sions papulaires ou ulc reuses impliquant les organes g nitaux inf rieurs. Par la suite, l'ad nopathie inguinale / lymphad nomique f morale largie et tendre qui, g n ralement, unila teralandest souvent associ e des voies fistuleuses. La proctocolite peut galement tre observ e. Les l sions contiennent une r ponse inflammatoire granulomateuse et neutrophile mixte. Des nombres variables d'inclusions de chlamydia peuvent tre observ s dans le cytoplasme des cellules pith liales ou des cellules inflammatoires avec des m thodes de coloration sp ciales. La lymphad nopathie r gionale est fr quente et appara t g n ralement dans les 30 jours suivant l'apparition de l'infection. L'atteinte ganglionnaire est caract ris e par une r action inflammatoire granulomateuse associ e des foyers de n crose et d'infiltration neutrophilique (abc s toil s). Avec le temps, la r action inflammatoire donne lieu une fibrose tendue qui peut provoquer une obstruction lymphatique locale et des trictures, produisant un lymph d me. Dans les 1 2 semaines suivant l'exposition, la primo-infection appara t au site d'inoculation sous la forme d'un ulc re g nital ou d'une r action inflammatoire de la muqueuse. Ces l sions primaires gu rissent spontan ment, mais les organismes ces sites ensemencent les ganglions lymphatiques drainants, d clenchant une lymphad nite n crosante 2 6 semaines apr s l'exposition initiale. La lymphad nite est g n ralement unilat rale et douloureuse et peut entra ner la formation d'abc s. Les abc s se rompent parfois, propageant le processus inflammatoire dans les tissus mous environnants. Les infections rectales peuvent voluer vers une proctocolite, associ e de la douleur, de la constipation, de la fi vre et des saignements, des caract ristiques qui imitent les maladies inflammatoires de l'intestin. S'ils ne sont pas trait s, des fissures et des st noses rectales peuvent se d velopper la suite d'une inflammation et d'une fibrose. Le diagnostic de LGV est difficile car les tests de laboratoire ne sont pas standardis s et les tests s rologiques ont une faible sp cificit . Comme pour les autres infections Chlamydia trachomatis, les tests d'amplification des acides nucl iques ont la sensibilit et la sp cificit les plus lev es et sont de plus en plus largement disponibles. Les tests de culture et s rologiques sont moins sensibles, mais ils sont tout de m me utilis s, en particulier dans les r gions o les tests d'amplification des acides nucl iques ne sont pas disponibles. Le mou mou, parfois appel la troisi me maladie v n rienne (apr s la syphilis et la gonorrh e), est une infection ulc reuse aigu caus e par Haemophilus ducreyi, un petit coccobacille Gram n gatif. La maladie est plus fr quente dans les zones tropicales et subtropicales et est plus r pandue dans |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | les groupes socio- conomiques d favoris s, en particulier chez les hommes qui ont des contacts r guliers avec des prostitu es. Le chancre mou est l'une des causes les plus fr quentes d'ulc res g nitaux en Afrique et en Asie du Sud-Est, o il joue un r le important dans la transmission de l'infection par le VIH. Le chancre mou est probablement sous-diagnostiqu aux tats-Unis parce que la plupart des cliniques MST ne disposent pas d'installations pour isoler H. ducreyi, et les tests PCR ne sont pas largement disponibles. MORPHOLOGIELe l sion primitive du chanchorro de appara t d'abord sous forme de sapapule qui se d compose rapidement pour produire une oul. Lors de l'examen microscopique, l'ulc re du chancre contient une zone superficielle de d brisement neutrophilique et de fibrine, ainsi que la zone sous-jacente de tissu de granulation contenant des zones de n crose et de thromboses. Un infiltrat inflammatoire adense, asmacytaire lymphopl est pr sent sous la couche de tissu de granulation. Secondairementimpliqu s, les ymphnodes drainants pr sentent galement une inflammation n crosante qui progresse fr quemment vers la formation d'abc s. La l sion primitive du chanchro de appara t dans les 4 7 jours suivant l'inoculation. Chez les patients masculins, la l sion primaire se trouve g n ralement sur le p nis ; Chez les patientes, la plupart des l sions se produisent dans la r gion vaginale ou p riur trale. Au cours de plusieurs jours, la surface de la l sion primaire s' rode pour produire un ulc re irr gulier, qui est plus susceptible d' tre douloureux chez les hommes que chez les femmes. Les ganglions lymphatiques r gionaux, en particulier dans la r gion inguinale, deviennent hypertrophi s et sensibles dans environ 50 % des cas dans les 1 2 semaines suivant la primoculation. Dans les cas non trait s, les ganglions enflamm s et largis (bubons) peuvent roder la peau sus-jacente pour produire des ulc res chroniques et drainants. Un diagnostic d finitif n cessite l'identification de H. ducreyi sur des milieux de culture sp ciaux qui ne sont pas largement disponibles dans le commerce ; M me lorsque de tels supports sont utilis s, la sensibilit est inf rieure 80%. Par cons quent, le diagnostic repose souvent uniquement sur des motifs cliniques. http://ebooksmedicine.net Le granulome inguinal est une maladie inflammatoire chronique caus e par Calymmatobacterium granulomatis, un minuscule coccobacille encapsul apparent au genre Klebsiella. Cette maladie est rare aux tats-Unis et en Europe occidentale, mais elle est end mique dans les zones rurales de certaines r gions tropicales et subtropicales. Lorsqu'elle se produit en milieu urbain, la transmission de C. granulomatis est g n ralement associ e des ant c dents de partenaires sexuels multiples. Les cas non trait s sont caract ris s par des cicatrices tendues, souvent associ es une obstruction lymphatique et un lymph d me ( l phantiasis) des organes g nitaux externes. La culture de l'organisme est difficile et les tests bas s sur la PCR ne sont pas largement disponibles. MORPHOLOGIELe v g tation principale provoque une ulc ration g nitale, accompagn e du d veloppement d'une abondance de tissu granulation. Des cicatrices d figurantes peuvent se d velopper dans des cas non trait s, parfois associ s la formation de restrictions ur trales, vulvaires ou anales. Contrairement au chancre mou, les ganglions lymphatiques r gionaux sontg n ralement pargn s ou ne pr sentent que des modifications non sp cifiques r actives. L'examen microscopique des l sions actives r v le une hyperplasie pith liale marqu e aux bords de l'ulc re, parfois un carcinome mimique (hyperplasie pseudo- pith liomateuse). Un m lange de neutrophiles et de cellules inflammatoires mononucl aires est pr sent la base de l'ulc re et au-dessous de l' pith lium surjacent. Les organismes sont d montrables dans les taches de Giemsa et les coccobacilles minuscules dans les vacuoles des macrophages (corps de Donovan). Les colorants argent s (par exemple, la coloration Warthin-Starry) peuvent galement tre utilis s pour d montrer l'organisme. LYMPHOGRANULOMAVENEREUM, CHANCRE MOU ET GRANULOMAINGUINALE LGV est caus e par des s rotypes de C. trachomatis qui sont distincts de ceux qui causent la non-gonoccalurethrite. LGV est associ l'ur trite, aux l sions g nitales ulc reuses, la lymphad nopathie et l'atteinte du th rect. Les l sions pr sentent une insuffisance inflammatoire aigu et chronique ; ils progressent vers la fibrose, avec pour cons quence un d me et la formation de r tr cissements rectaux. Le diagnostic est pos par des tests d'amplification de l'acide nucl ique et la s rologie. L'infection H. ducreyi provoque une douleur anacutaireune infection g nitale appel e chancre mou. L'atteinte des ganglions inguinaux se produit dans de nombreux cas et conduit l' largissement et l'ulc ration. Les ulc res pr sentent une zone tr s superficielle d'inflammation aigu et de |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n crose, avec une zone sous-jacente de granulation tissulaire et de taux d'infiltration mononucl aire. Le diagnostic est possible par culture de l'organisme. Le granulome inguinal estune fibrose chroniqueMST. granulomate. La l sion papulaire initiale sur les organes g nitaux s' tend et s'ulc re, avec formation de restrictions ur trales, vulvaires ou analiennes dans certains cas. L'examen microscopique r v le une granulationtissulaire et une hyperplasie pith liale intense qui peut mimer un carcinome cellules quamous. Les organismes sont visibles sous forme de petits coccobacilles intracellulaires l'int rieur de macrophag (corps de Donovan). T. vaginalis est un protozoaire sexuellement transmissible qui est une cause fr quente de vaginite. La forme trophozo te adh re la muqueuse, o elle provoque des l sions superficielles. Chez les femelles, l'infection T. vaginalis est souvent associ e la perte de lactobacilles producteurs d'acide. La p riode d'incubation est de 4 28 jours. Il peut tre asymptomatique ou tre associ un prurit et des pertes vaginales abondantes, mousseuses et jaunes. La colonisation ur trale peut provoquer une fr quence urinaire et une dysurie. L'infection T. vaginalis est g n ralement asymptomatique chez les hommes, mais dans certains cas, elle peut se manifester par une ur trite non gonococcique. L'organisme est g n ralement d montrable dans les frottis de grattages vaginaux. L'herp s g nital, ou herp s g nital, est une MST tr s courante. Selon le CDC, environ 800 000 personnes contractent de nouvelles infections chaque ann e aux tats-Unis. Une personne sur six g e de 14 49 ans est infect e par le HSV-2 aux tats-Unis. Avec l'augmentation du taux d'infections HSV-1, la pr valence globale de L'herp s g nital est probablement beaucoup plus lev . Bien que le virus de l'herp s simplex 1 (HSV-1) et le HSV-2 puissent causer des infections anog nitales ou buccales, la plupart des cas d'herp s anog nital sont caus s par le HSV-2. Cependant, ces derni res ann es ont vu une augmentation du nombre d'infections g nitales caus es par le HSV-1, en partie en raison de la pratique croissante du sexe oral. L'infection g nitale au VHS peut survenir dans n'importe quelle population sexuellement active. Comme pour les autres MST, le risque d'infection est directement li au nombre de contacts sexuels. Jusqu' 95 % des hommes s ropositifs ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes sont s ropositifs pour le HSV-1 et/ou le HSV-2. Le VHS se transmet lorsque le virus entre en contact avec la surface d'une muqueuse ou la peau rafl e d'un h te sensible. Une telle transmission n cessite un contact direct avec une personne infect e, car le virus est facilement inactiv temp rature ambiante, en particulier s'il est s ch . MORPHOLOGIELes l sions initiales de l'infection g nitale HSV sont douloureuses, v sicules ryth mateuses sur les ut rus ou la peau des organes g nitaux inf rieurs et des sites extrag nitaux adjacents. La zone anorectale est particuli rement pr sente sur le lieu de l'infection primaire chez les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes. Les modifications histologiques comprennent la pr sence de v sicules h liales intra-epit accompagn es de d bris cellulaires n crotiques, de neutrophiles et de cellules abritant des inclusions virales intranucl aires caract ristiques. Les cellules infect es fusionnent g n ralement pour former une syncytie multinucl e. Les inclusions tachent avec des anticorps contre le HSV, permettant un diagnostic rapide et sp cifique de l'infection par le HSV dans les coupes histologiques ou les frottis. Comme nous l'avons vu pr c demment, le HSV-1 et le HSV-2 peuvent tous deux provoquer une infection g nitale ou buccale, et les deux produisent des l sions cutan o-muqueuses primaires ou r currentes indiscernables. La primo-infection par le HSV-2 peut souvent tre asymptomatique ou produire divers signes et sympt mes. Les l sions v siculaires localement douloureuses peuvent tre accompagn es d'une dysurie, d'un coulement ur tral, d'une hypertrophie et d'une sensibilit locales des ganglions lymphatiques, de manifestations http://ebooksmedicine.net et syst miques, telles que fi vre, douleurs musculaires et maux de t te. Le HSV est activement limin pendant cette p riode, et l'excr tion se poursuit jusqu' ce que les l sions de la muqueuse soient compl tement gu ries. Cependant, l'excr tion virale asymptomatique peut survenir jusqu' 3 mois apr s le diagnostic. Les signes et sympt mes peuvent durer plusieurs semaines au cours de la phase primaire de la maladie. Les r cidives sont plus l g res et de plus courte dur e que lors de l' pisode primaire. Le diagnostic est le plus souvent pos par culture virale ou par test d'amplification des acides nucl iques sur un liquide recueilli apr s le d voilement d'une l sion v siculaire. Chez les adultes immunocomp tents, l'herp s g nital ne met g n ralement pas la vie en danger. Cependant, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | le HSV repr sente une menace majeure pour les patients immunod prim s, chez qui une maladie mortelle et diss min e peut se d velopper. L'infection herp tique n onatale met galement la vie en danger, car elle survient chez environ la moiti des nourrissons n s par voie vaginale de m res souffrant d'une infection g nitale primaire ou r currente au VHS. L'infection virale est acquise lors du passage dans le canal g nital. Son incidence a augment parall lement l'augmentation de l'infection g nitale HSV. Les manifestations de l'herp s n onatal varient de l'atteinte des sites superficiels (peau, yeux et bouche) l'atteinte du SNC, avec ou sans infection diss min e d'autres organes tels que le foie et les poumons. Environ 60 % des nourrissons touch s meurent de la maladie, avec une morbidit importante chez environ la moiti des survivants. Les tests PCR sont beaucoup plus sensibles et constituent la m thode privil gi e pour le diagnostic de l'enc phalite. Le VPH provoque un certain nombre de prolif rations pidermo des dans l'appareil g nital, y compris le condylome acuminatum, ainsi que plusieurs l sions pr canc reuses qui se transforment souvent en carcinomes. Ces derniers impliquent le plus souvent le col de l'ut rus (chapitre 19), mais se produisent galement dans le p nis, la vulve, l'amygdale oropharyng e et la conjonctive. Les condylomes acumin s, galement connus sous le nom de verrues v n riennes, sont caus s par les types 6 et 11 du VPH. Ces l sions se produisent sur le p nis ainsi que sur les organes g nitaux f minins. Ils ne doivent pas tre confondus avec les condylomes lata de la syphilis secondaire. L'infection g nitale au VPH peut tre transmise aux nouveau-n s lors de l'accouchement vaginal. Des papillomes r currents et potentiellement mortels des voies respiratoires sup rieures peuvent se d velopper par la suite chez les nourrissons atteints. MORPHOLOGIELes m les, condylomataacuminatase se produisent g n ralement sur le sillon coronal ou la surface interne du pr puc e, o leur taille varie de petites l sions sessiles de grandes prolif rations papillaires mesurant plusieurs centim tres de diam tre. Chez les femelles, ils se produisent g n ralement sur la vulve. Exemple : l'apparence microscopique de ces l sions nsare pr sent e au chapitre 19. Le HSV-2 et, moins fr quemment, le HSV-1 peuvent provoquer des infections g nitales. L'infection initiale (primaire) peut tre symptomatique, provoquer des v sicules intra- pith liaux douloureux, ryth mateux, intra- pith liaux et cutan s externes, ainsi qu'une hypertrophie douloureuse des ganglions lymphatinaux. Les l sions r currentes sont g n ralement moins douloureuses et moins tendues que les l sions primaires. L'examen histologique montre que les v sicules de l'infection par le VHS contiennent des cellules n crotiques et des cellules g antes multinucl es fusionn es avec des inclusions intranucl aires (type A de vache) qui se colorent avec des anticorps contre le virus. L'herp s n onatal peut mettre la vie en danger et survenir chez les enfantsn s chez d'autres personnes atteintes d'herp s g nital. Les nourrissons touch s peuvent avoir une herp s g n ralis e, souvent associ e une enc phalite et, par cons quent, une mortalit lev e. Le VPH provoque de nombreuses l sions prolif ratives, y compris le condylomaacuminatum, les l sions pr canc reuses et les cancers invasifs. Barbieri CE, Tomlins SA : Le g nome du cancer de la prostate : perspectives et potentiel, Urol Oncol 32:53.e15, 2014. [Une revue des alt rations mol culaires dans le cancer de la prostate partir de donn es de s quen age r centes.] Bostr m PJ, Bjartell AS, Catto JW, et al : Pr dicteurs g nomiques de l'issue du cancer de la prostate, Eur Urol 68 : 1033, 2015. [Une revue r cente des biomarqueurs utiles la prise de d cision clinique dans le cancer de la prostate.] Bushman W : tiologie, pid miologie et histoire naturelle de l'hyperplasie b nigne de la prostate, Urol Clin North Am 36:403, 2009. Cuzick J, Thorat MA, Andriole G, et al : Pr vention et d tection pr coce du cancer de la prostate, Lancet Oncol 15 :e484, 2014. [Un examen de l' pid miologie et des facteurs de risque du cancer de la prostate ainsi que des m thodes de d pistage et des biomarqueurs actuels.] Czerniak B, Dinney C, McConkey D : Origines du cancer de la vessie, Annu Rev Pathol 11:494, 2016. [Passe en revue les progr s r cents dans la caract risation mol culaire du cancer de la vessie.] Donovan B : Infections sexuellement transmissibles autres que le VIH, Lancet 363:545, 2004. [Une revue clinique des MST.] Epstein JI : Une mise jour du syst me de notation Gleason, J Urol 183:433, 2010. Fanfair RN, Workowski KA : Mise jour clinique dans les maladies sexuellement transmissibles - 2014, Cleve Clin J Med 81:91, 2014. [Une revue concise et mise jour avec des recommandations de traitement.] Hanna NH, Einhorn LH : Cancer des testicules d couvertes et mises jour, N Engl J Med 371:2005, |
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Robbins et Cotran. Pathologie générale | bserv e dans les couches basale et suprabasale ; Cependant, il n'y a pas d'atypie pith liale ( Fig. 19.1 ). L'infiltration leucocytaire du derme est parfois prononc e. Ces changements non sp cifiques sont la cons quence d'une irritation chronique, souvent caus e par un prurit li une dermatose inflammatoire sous-jacente. Le Lichen simplex chronicus appara t comme une zone de leucoplasie. Bien qu'aucune pr disposition accrue au cancer n'ait t d montr e lorsque les l sions sont isol es, le lichen simplex chronique est souvent pr sent la marge du cancer de la vulve tabli, ce qui sugg re une certaine association avec la maladie n oplasique. Le lichen scl reux et le lichen simplex chronique peuvent coexister dans diff rentes zones du corps chez la m me personne, et les deux l sions peuvent prendre la forme d'une leucoplasie. Des taches blanches ou des plaques similaires sont galement observ es dans une vari t d'autres dermatoses b nignes, telles que le psoriasis et le lichen plan (chapitre 24), ainsi que dans les l sions malignes de la vulve, telles que le carcinome pidermo de in situ et le carcinome pidermo de invasif. Ainsi, une biopsie et un examen microscopique sont souvent n cessaires pour diff rencier ces l sions d'apparence cliniquement similaire. Lichensclerosus se caract rise par un atrophicepithelium, une fibrose dermique sous- pith liale et une inflammation chronique semblable une bande. Lichensclerosus pr sente un risque l g rement accru de d veloppement d'un carcinome pidermo de. Lichensimplexchronicus se caract rise par un paississement de l' pith lium (hyperplasie), g n ralement accompagn d'un infiltrat de ry. Les l sions de lichenscl roseux et de lichen simplexchronicus doivent faire l'objet d'une biopsie pour les distinguer d finitivement de la cause de la fleukoplasie et du carcinome cellulaire de la vulve. Le condylome est le nom donn toute l sion verruqueuse de la vulve. La plupart de ces l sions peuvent tre attribu es l'une des deux formes distinctes. Les condylomes lata, que l'on ne voit pas couramment aujourd'hui, sont des l sions plates et peu lev es qui se produisent dans la syphilis secondaire (chapitre 18). Les condylomes acumin s les plus courants peuvent tre papillaires et nettement lev s ou quelque peu plats et rugueux. Elles peuvent appara tre n'importe o sur la surface anog nitale, parfois sous forme de l sions uniques, mais le plus souvent sous forme de l sions multiples. Lorsqu'ils sont situ s sur la vulve, ils varient de quelques millim tres plusieurs centim tres de diam tre et sont rouge-rose rose-brun ( Fig. 19.2 ). l'examen histologique, la caract ristique cellulaire est la ko locytose (une modification cytopathique caract ris e par une vacuolisation cytoplasmique p rinucl aire et un contour nucl aire rid ), une caract ristique de l'infection par le VPH ( Fig. 19.2 ). En effet, plus de 90 % des condylomes acumin s sont positifs pour les sous-types 6 et 11 du VPH. Le VPH est sexuellement transmissible et des l sions identiques apparaissent chez les hommes sur le p nis et autour de l'anus chez les hommes et les femmes. Les VPH 6 et 11 sont des types viraux faible risque et, par cons quent, les condylomes vulvaires n' voluent pas souvent vers cancer. Cependant, les femmes atteintes de condylomes acumin s sont risque d'avoir d'autres l sions li es au VPH dans le vagin et le col de l'ut rus. Fig.19.1Troubles vulvar pith liaux non n oplasiques. (A)Il y a un amincissement marqu de l' piderme, un amincissement cutan superficiel et des cellules inflammatoires chroniques dans le derme profond. (B)Lichensimplexchronicusd est en train de jouer piderme paissi, et hyperk ratose. http://ebooksmedicine.net Fig.19.2(A)Nombreuxcondylomasopheulve douce. (B)Les caract ristiques histopathologiques du condylomaacuminatum comprennent l'anthose, l'hyperk ratose et la vacuolisation cytoplasmique (koilocytose, centre). (A, avec l'aimable autorisation du Dr Alex Ferenczy, Universit McGill, Montr al, Qu bec, Canada.) Le carcinome de la vulve repr sente environ 3 % de tous les cancers de l'appareil g nital f minin, survenant principalement chez les femmes de plus de 60 ans. Environ 90 % des carcinomes sont des carcinomes pidermo des ; La plupart des autres tumeurs sont des ad nocarcinomes ou des carcinomes basocellulaires. Il semble y avoir deux formes distinctes de carcinomes pidermo des vulvaires qui diff rent par leur pathogen se et leur volution. La forme la moins courante est li e aux souches de VPH haut risque (en particulier le VPH de type 16) et survient chez les femmes d' ge moyen, en particulier les fumeuses de cigarettes. Cette forme est souvent pr c d e de modifications pr canc reuses de l' pith lium appel es n oplasie intra- pith liale vulvaire (VIN). La VIN volue chez de nombreux patients vers des degr s d'atypie plus lev s et finalement vers un carcinome in situ ; Cependant, l' volution vers un carcinome invasif n'est pas in v |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | itable et peut ne se produire qu'apr s de nombreuses ann es. Des facteurs environnementaux tels que le tabagisme et l'immunod ficience semblent augmenter le risque d'une telle progression. Une deuxi me forme de carcinome pidermo de survient chez les femmes g es, parfois la suite d'une longue histoire de modifications pith liales r actives, principalement le lichen scl reux. Elle est pr c d e d'une l sion subtile, la n oplasie intra- pith liale vulvaire diff renci e (dVIN), caract ris e par une atypie cytologique confin e la couche basale et une k ratinisation anormale. S'il n'est pas trait , il peut donner lieu un carcinome pidermo de k ratinisant, bien diff renci et n gatif au VPH. MORPHOLOGIELes carcinomes vulvaires pr coces se manifestent g n ralement par des zones de leucoplasie. Dans environ un quart des cas, les l sions sont pigment es en raison de la pr sence de m lanine. Avec le temps, ces zones sont transform es en tumeurs endophytiques m dintoovertexophyticorulc reuses. Les tumeurs positives au VPH sont souvent multifocales et verruqueuses et ont tendance tre mal diff renci escarcinomes pidermo des, tandis que les tumeurs n gatives au VPH sont g n ralement unifocales et sont g n ralement bien diff renci escarcinomes pidermo des. Les deux formes de carcinome vulvaire ont tendance rester confin es leur site d'origine pendant quelques ann es, mais finissent par envahir et se propager, g n ralement d'abord aux ganglions lymphatiques r gionaux. Le risque de m tastases est corr l la profondeur de l'invasion. Comme pour la plupart des carcinomes, l'issue d pend du stade de la tumeur. La survie globale 5 ans est de 70 % 93 % pour les patients ayant des ganglions lymphatiques n gatifs, mais diminue 25 % 41 % pour les patients pr sentant des m tastases ganglionnaires. La maladie de Paget est une prolif ration intra pidermique de cellules pith liales qui peut se produire dans la peau de la vulve ou du mamelon du sein (d crite plus loin). Cependant, contrairement au sein, o la maladie de Paget est pratiquement toujours associ e un carcinome sous-jacent, seule une minorit de cas de maladie de Paget vulvaire (extramammaire) ont une tumeur sous-jacente. Au lieu de cela, les cellules de Paget vulvaires semblent le plus souvent provenir de cellules prog nitrices de l' piderme. La maladie de Paget se manifeste par une plaque rouge, squameuse et cro teuse qui peut imiter l'apparence d'une dermatite inflammatoire. l'examen histologique, de grandes cellules avec un cytoplasme abondant p le, finement granulaire et Des vacuoles cytoplasmiques occasionnelles s'infiltrent dans l' piderme, seules ou en groupes ( Fig. 19.3 ). La pr sence de mucine, d tect e par la coloration p riodique l'acide de Schiff (PAS), est utile pour distinguer la maladie de Paget du m lanome vulvaire, qui manque de mucine. http://ebooksmedicine.net Fig.19.3Maladie de la vulve.Cellules tumorales de grande taille avec cytoplasme rose p le observ es infiltrant l' piderme. Des cellules inflammatoires chroniques sont pr sentes dans le derme sous-jacent. La maladie de Paget intra pidermique peut persister pendant des ann es, voire des d cennies, sans signe d'invasion. Cependant, lorsqu'il y a une tumeur associ e impliquant des appendices cutan s, les cellules de Paget peuvent envahir localement et finalement m tastaser. Apr s l'apparition de m tastases, le pronostic est sombre. Les carcinomes pidermocellulaires apparent s au VPH sont g n ralement des l sions peu diff renci es et sont parfois multifocaux. Ils voluent souvent partir d'une n oplasie intra- pith liale vulvarale. Carcinomes picellulaires quamousquameux non li s au VPH survenant chez les femmes g es etsontg n ralement bien diff renci s et unifocaux. L'yaresouvent pr c d e d'une n oplasie intra- pith liale vulvarienne diff renci e associ e un lichenscl reux. La maladie vulvaire de Paget se caract rise par une squamaire caus e par la prolif ration des cellules pith liales l'int rieur de l' piderme ; habituellement, il n'y a pas de carcinome sous-jacent, contrairement la maladie de Paget du mamelon. Chez les femmes adultes, le vagin est rarement le si ge d'une maladie primaire. Le plus souvent, elle est impliqu e secondairement par le cancer ou des infections survenant dans les organes adjacents (par exemple, le col de l'ut rus, la vulve, la vessie, le rectum). Les anomalies cong nitales du vagin sont heureusement rares et comprennent des entit s telles que l'absence totale du vagin, un vagin cloisonn ou double (g n ralement associ un col de l'ut rus cloisonn et, parfois, un ut rus cloisonn ) et des kystes cong nitaux lat raux du canal de Gartner r sultant de restes persistants du canal wolffien. La vaginite est une affection courante qui est g n ralement transitoire et sans cons quence clinique. Elle est associ e la production de pertes vaginales (leucorrh e). Une grande vari t d'organismes ont t impliqu s, notamment |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | des bact ries, des champignons et des parasites. Beaucoup sont des commensaux normaux qui ne deviennent pathog nes que dans le cadre du diab te, de l'antibioth rapie syst mique (qui provoque une perturbation de la flore microbienne normale), de l'immunod ficience, de la grossesse ou de l'avortement r cent. Chez les adultes, l'infection gonorrhique primaire du vagin est rare. Les autres organismes qui m ritent d' tre mentionn s, parce qu'ils sont des d linquants fr quents, sont Candida albicans et Trichomonas vaginalis. La vaginite Candidal (moniliale) se caract rise par des pertes blanches et caill es. Cet organisme fait partie de la flore vaginale normale chez environ 5% des femmes, de sorte que l'apparition d'une infection symptomatique implique presque toujours l'une des influences pr disposantes num r es ci-dessus ou une surinfection par une nouvelle souche plus agressive. T. vaginalis est sexuellement transmissible ; Il produit une d charge aqueuse et abondante gris-vert dans laquelle les parasites peuvent tre identifi s par microscopie. Trichomonas peut galement tre identifi chez environ 10% des femmes asymptomatiques ; Ainsi, l'infection active d coule g n ralement de la transmission sexuelle d'une nouvelle souche. Le carcinome pidermo de du vagin est un cancer extr mement rare qui survient g n ralement chez les femmes de plus de 60 ans dans le cadre de facteurs de risque similaires ceux associ s au carcinome du col de l'ut rus (discut plus loin). La n oplasie intra- pith liale vaginale (VAIN) est une l sion pr curseur qui est presque toujours associ e l'infection par le VPH. Le carcinome pidermo de invasif du vagin est associ la pr sence d'ADN HPV dans plus de la moiti des cas, probablement d riv d'un VIN HPV positif. En 1970, l'ad nocarcinome cellules claires, une tumeur tr s rare, a t identifi chez un groupe de jeunes femmes dont les m res prenaient du di thylstilbestrol pendant la grossesse pour pr venir les menaces d'avortement. Des tudes de suivi ont d termin que l'incidence de cette tumeur chez les personnes expos es au di thylstilbestrol in utero est faible (<1 pour 1000, bien qu'environ 40 fois sup rieure celle de la population non expos e). Chez environ un tiers des femmes expos es, de petites inclusions glandulaires ou microkystiques se d veloppent dans la muqueuse vaginale. Ces l sions apparaissent sous forme de foyers rouges et granuleux tapiss s de cellules cylindriques s cr tant du mucus ou cili es. Cette affection est appel e ad nose vaginale et est b nigne, mais il est important de la reconna tre car c'est partir de ces l sions pr curseurs que l'ad nocarcinome cellules claires appara t. http://ebooksmedicine.net SarcomeBotryo deset enfants de moins de 5 ans, mais peut survenir rarement chez les jeunes femmes. Il peut galement tre trouv dans le sarcome botryoides (rhabdomyosarcome embryonnaire) ou dans d'autres sites, tels que la vessie et les voies biliaires. une forme rare de cancer primitif du vagin qui se manifeste comme Il est discut plus loin avec d'autres tumeurs des tissus mous dans les masses polypo des molles. Il est g n ralement rencontr chez les nourrissons Chapitre 21. La plupart des l sions cervicales sont des inflammations relativement banales (cervicite), mais le col de l'ut rus est galement le site de l'un des cancers les plus courants chez les femmes dans le monde. Les affections inflammatoires du col de l'ut rus sont extr mement courantes et peuvent tre associ es des pertes vaginales purulentes. La cervicite peut tre sous-class e comme infectieuse ou non infectieuse, bien que la diff renciation soit difficile en raison de la pr sence d'une flore vaginale normale, y compris des a robies et des ana robies vaginaux accidentels, des streptocoques, des staphylocoques, des ent rocoques et des esp ces d'Escherichia coli et de Candida spp. Beaucoup plus importants sont Chlamydia trachomatis, Urea-plasma urealyticum, T. vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, HSV-2 (l'agent de l'herp s g nital) et certains types de HPV, qui sont tous souvent transmis sexuellement. C. trachomatis est de loin le plus courant de ces agents pathog nes, repr sentant jusqu' 40 % des cas de cervicite rencontr s dans les cliniques d'infections sexuellement transmissibles. Bien que moins fr quentes, les infections herp tiques sont remarquables car la transmission m re-enfant pendant l'accouchement peut entra ner une infection herp tique syst mique grave, parfois mortelle, chez le nouveau-n . La cervicite est souvent l'attention lors d'un examen de routine ou cause de la leucorrh e. Il est souvent trait empiriquement avec des antibiotiques qui sont actifs contre la chlamydia et le gonocoque. Dans certains cas, des tests d'amplification des acides nucl iques sont utilis s sur les s cr tions vaginales pour identifier la pr sence de ces organismes ainsi que de Trichomonas vaginalis. La plupart des tumeurs du col de l'ut rus sont d'origine pith liale et |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | sont caus es par des souches oncog nes du VPH. Au cours du d veloppement, l' pith lium cylindrique s cr tant du mucus de l'endocol est joint la couverture pith liale squameuse de l'exocol de l'ut rus au niveau de l'orifice cervical. Avec le d but de la pubert , la jonction squamo-cylindraire subit une version, ce qui rend l' pith lium cylindrique visible sur l'exocol. Les cellules cylindraires expos es, cependant, finissent par subir une m taplasie squameuse, formant une r gion appel e zone de transformation, o les tumeurs apparaissent le plus souvent ( Fig. 19.4 Le HPV, l'agent causal de la n oplasie cervicale, a un tropisme pour les cellules squameuses immatures de la zone de transformation. La plupart des infections au VPH sont transitoires et sont limin es en quelques mois par la r ponse immunitaire de l'h te. Cependant, un sous-ensemble d'infections persiste et certaines provoquent des l sions intra- pith liales squameuses (SIL), qui sont des pr curseurs partir desquels se d veloppent la plupart des carcinomes cervicaux invasifs. Le VPH est d tectable par des m thodes mol culaires dans presque tous les cas de n oplasie intra- pith liale cervicale (CIN) et carcinome cervical. Les facteurs de risque importants pour le d veloppement de la CIN et du carcinome invasif sont donc directement li s l'exposition au VPH et comprennent : Partenaire masculin ayant d j eu plusieurs partenaires sexuels Infection persistante par des souches haut risque du papillomavirus Comme la plupart des autres virus ADN, le VPH utilise l'ADN polym rase de la cellule h te pour r pliquer son g nome et produire des virions. Les virions doivent tre limin s de la surface de la muqueuse squameuse, mais dans des circonstances normales, la maturation des cellules squameuses s'accompagne d'un arr t de la r plication de l'ADN, ce qui emp cherait la production de virus. Le HPV r sout ce probl me gr ce l'action de deux oncoprot ines virales, E6 et E7. Les prot ines E6 et E7 des variants du VPH haut risque inhibent respectivement p53 et RB (Chapitre 6), deux puissants suppresseurs de tumeurs qui agissent pour supprimer la division des cellules squameuses mesure qu'elles m rissent. E6 et E7 jouent donc un r le central dans le cycle de vie du VPH et expliquent en grande partie l'activit canc rog ne du VPH dans le col de l'ut rus et d'autres sites sujets l'infection par le VPH (p. ex., vulve, p nis, oropharynx). Les variants du VPH sont class s comme types haut risque ou faible risque en fonction de leur propension induire une canc rogen se. Fig.19.4Zone de transformation cervicale montrant la transition entre les cellules quamoustiques quamoustiques matures glycog n es, les cellules m taplasiques matures et l' pith lium glandulaire cervical. http://ebooksmedicine.net VPH faible risque (6,11) (16, 18, autres) hSIL (50 000/an) Cancer invasif (13 000/an) M tastases (5000/an) Infection persistante Int gration virale Condylomes (centaines de milliers/an) SIL (~1 million/an) Fig.19.5Cons quences possibles d'une infection par le virus du papillome humain (VPH). La progression est associ e l'int gration d'un virus et l'acquisition de mutations suppl mentaires, comme indiqu dans le texte. SIL, Squamousintraepitheliallesion ; hSIL, cervicalintra- pith lial sion de haut grade. L'infection VPH haut risque est le facteur de risque le plus important pour le d veloppement d'une SIL qui peut voluer vers un carcinome. Deux virus HPV haut risque, les types 16 et 18, repr sentent environ 70 % des cas de SIL et de carcinome cervical. En g n ral, les infections par des types de VPH haut risque sont plus susceptibles de persister, ce qui est un facteur de risque de progression vers le carcinome. Ces types de VPH pr sentent galement une propension s'int grer dans le g nome de la cellule h te, un v nement li la progression. Les variants faible risque du VPH (p. ex. types 6 et 11) associ s au d veloppement de condylomes de la partie inf rieure de l'appareil g nital ( Fig. 19.5), en revanche, expriment E6 et Les variants E7 ont des activit s diff rentes ou plus faibles et ne s'int grent pas dans le g nome de l'h te, mais restent la place de l'ADN viral pisomal libre. Malgr la forte association entre l'infection par le VPH et le cancer du col de l'ut rus, le VPH n'est pas suffisant pour stimuler le processus n oplasique. Comme nous l'avons mentionn plus loin, les l sions pr curseurs de haut grade infect es par le VPH n' voluent pas invariablement vers un cancer invasif. Divers autres facteurs tels que l' tat immunitaire et hormonal et la co-infection avec d'autres agents sexuellement transmissibles sont soup onn s de jouer un r le. Collectivement, ces facteurs favorisent l'acquisition de mutations somatiquement acquises qui impliquent la fois des oncog nes et des g nes suppresseurs de tumeurs. L'int gration virale semble contribuer la transformation de deux mani res : 1) l'int gration |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | perturbe toujours un g ne du VPH qui r gule n gativement E6 et E7, ce qui conduit leur expression accrue ; et 2) parfois, le VPH s'int gre proximit d'un oncog ne de la cellule h te tel que MYC, ce qui entra ne galement sa surexpression. L sion intra- pith liale squameuse(SIL, L sion intra- pith liale) La carcinogen se li e au VPH commence par la modification pith liale pr canc reuse appel e SIL, qui pr c de g n ralement le d veloppement d'un cancer manifeste de plusieurs ann es, parfois de d cennies. l'appui de cette id e, le SIL atteint un pic d'incidence vers l' ge de 30 ans, tandis que le carcinome invasif atteint un pic vers l' ge de 45 ans. La classification des l sions pr curseurs du col de l'ut rus a volu avec le temps. La terminologie actuelle est un syst me deux vitesses qui refl te non seulement la biologie de la maladie, mais aussi la prise en charge des patients, rempla ant un syst me trois niveaux. La SIL est divis e en l sions malpighiennes intra- pith liales de bas grade (LSIL), encore souvent appel es n oplasie intra- pith liale cervicale I (CIN I), et en l sions malpighiennes intra- pith liales de haut grade (HSIL), englobant les n oplasies intra- pith liales cervicales II et III (CIN II et III) du syst me trois niveaux pr c dent. Le LSIL est associ une infection productive au VPH et ne progresse pas directement vers un carcinome invasif. En fait, la plupart des LSIL r gressent et seul un petit pourcentage progresse vers HSIL. HSIL d montre une prolif ration accrue, une maturation pith liale arr t e et des niveaux plus faibles de r plication virale. La LSIL n'est pas trait e comme une l sion pr canc reuse, tandis que la HSIL est consid r e comme pr sentant un risque lev de progression vers le carcinome. Il est important de noter que le LSIL est 10 fois plus fr quent que le HSIL et bien que les HSIL soient pr canc reux, la majorit d'entre eux ne progressent pas vers le cancer et peuvent m me r gresser. La prise en charge du patient repose sur le diagnostic histopathologique comme nous le verrons plus loin. Comme le montre le Tableau 19.1 , la d cision de traiter la HSIL et d'observer la LSIL est bas e sur des diff rences dans les ant c dents naturels de ces deux groupes de l sions. Les l sions pr canc reuses du col de l'ut rus sont associ es des anomalies dans les pr parations cytologiques qui peuvent tre d tect es bien avant qu'une anomalie ne soit visible l'inspection macroscopique. La d tection pr coce de la SIL est la raison d' tre du test de Papanicolaou (Pap), dans lequel des cellules sont extraites de la zone de transformation et examin es au microscope. Le test Pap reste le test de d pistage du cancer le plus r ussi jamais mis au point. Aux tats-Unis, le d pistage Pap a consid rablement r duit l'incidence des tumeurs cervicales invasives environ 13 000 cas par an avec une mortalit d'environ 4000 par an ; en fait, le cancer du col de l'ut rus ne figure plus parmi les 10 principales causes de d c s par cancer chez les femmes am ricaines. Paradoxalement, l'incidence de la SIL a augment pour atteindre son niveau actuel de plus de 50 000 cas par an. L'augmentation de la d tection y a certainement contribu . La Food and Drug Administration des tats-Unis a approuv le d pistage de l'ADN du VPH dans les raclages du col de l'ut rus. Ce test est tr s sensible, mais Tableau19.1Histoire naturelle des l sions intra- pith liales squameuses (SILs)HSIL(CINII,III)30%60%10%(tocarcinome) aProgression en 10 ans.LSIL,SIL de bas grade ; HSIL, SIL de haute qualit . http://ebooksmedicine.net Fig.19.6Spectres d'all ligions intra pith liales squameuses (SIL) avec normalesquamousepitheliumpour comparaison :LSIL avec koilocytoticatypie ; HSIL avec atypie progressive dans l'h pith lium mou de toutes les couches ; et HSIL avec une typie diffuse et une ossification (carcinomainsitu, image l'extr me droite). que le test Pap, et des directives sp cifiques pour son utilisation n'ont pas t bien tablies. L'une d'entre elles est que, bien que la plupart des femmes contractent des infections au VPH au d but de la vingtaine, celles-ci sont g n ralement limin es par le syst me immunitaire et n' voluent jamais vers le SIL, un processus qui se d roule sur de nombreuses ann es. Pour cette raison, Le d pistage de l'ADN du VPH n'est recommand que pour les femmes g es de 30 ans ou plus, car un test positif cet ge est plus susceptible d'identifier une personne atteinte d'une infection persistante pouvant entra ner une n oplasie cervicale. Le vaccin quadrivalent contre le VPH pour les types 6, 11, 16 et 18, ainsi que le vaccin 9-valent plus r cent, sont tr s efficaces pour pr venir les infections au VPH et devraient r duire consid rablement la fr quence des verrues g nitales et des cancers du col de l'ut rus associ s ces g notypes du VPH. Malgr son efficacit , la vaccination ne supplante pas la n cessit d'un d pistage syst matique du cancer du col de l'ut rus de nom |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | breuses femmes risque sont d j infect es et les vaccins actuels ne prot gent que contre certains des nombreux g notypes oncog nes du VPH. La figure 19.6 illustre les trois stades de l'ELL. LSIL se caract rise par des modifications dysplasiques dans le tiers inf rieur de l' pithe quamouseux elium et une modification koilocytotique dans la couche superficielle de l' pith lium mou. Dans HSIL (CINII), la dysplasie s' tend au tiers inf rieur de l' pith lium sous la forme de variations de taille cellulaire et nucl aire, d'h t rog n it de la chromatine nucl aire et de pr sence de mitoses, certains atypiques, au-dessus de la couche basale s' tendant dans le tiers moyen de l' pith lium. La couche supraficielle des cellules du CINII montre encore une diff renciation et, parfois, des modifications koilocytotiquesHSIL(CINIII) est marqu e par une perte presque compl te de diff renciation, une variation encore plus grande de la taille cellulaire et nucl aire, une h t rog n it de la chromatine, une orientation d sordonn e des cellules et des alt rations anormales, des changements qui affectent pratiquement toutes les couches de l'h pith lium mou. Le changement cytotique de Koilo est g n ralement absent. Ces caract ristiques histologiques sont en corr lation avec les apparences cytologiques Fig.19.7 Fig.19.7Caract ristiques cytologiques de l' pith lialisation squameuse (SIL)inaPapanicolaousmear.Superficiellsquamousc ellsmaystaineitherredorblue. (A)Normaleexfoli esuperficiellesquamousecellules pith liales. (B)De bas gradesquameux intra pith lialiste (LSIL). (CandD)Les deuxintra pith liales quameuses de haut grade (HSILs). Notez la r duction du cytoplasme et l'augmentation du rapport entre le noyau et le cytoplasme mesure que le grade de la l sion augmente. Cette observation refl te la perte progressive de la diff renciation cellulaire la surface des l sions cervicales partir desquelles ces cellules sont exfoli es (voir Fig.19.6). (Avec l'aimable autorisation du Dr Edmund S. Cibas, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net Le MIL est asymptomatique et fait l'objet d'une attention clinique en raison d'un r sultat anormal au test Pap. Ces cas sont suivis d'une colposcopie, au cours de laquelle l'acide ac tique est utilis pour mettre en vidence les l sions afin qu'elles puissent tre biopsi es. Les femmes atteintes d'une LSIL document e par biopsie sont prises en charge de mani re conservatrice et surveill es attentivement, tandis que les HSIL et les LSIL persistantes sont trait es par excision chirurgicale (biopsie conique). Des frottis de suivi et un examen clinique sont n cessaires chez les patientes atteintes de HSIL, car ces femmes restent risque de cancers du col de l'ut rus, de la vulve et du vagin associ s au VPH. Les carcinomes cervicaux les plus courants sont les carcinomes pidermo des (75 %), suivis des ad nocarcinomes et des carcinomes ad nosquameux mixtes (20 %) et des carcinomes neuroendocriniens petites cellules (<5 %). Tous ces types de carcinomes sont associ s au VPH. Il est int ressant de noter que la proportion relative d'ad nocarcinomes a augment au cours des derni res d cennies en raison de la diminution de l'incidence du carcinome pidermo de invasif et de la d tection sous-optimale des l sions glandulaires par frottis. Le carcinome pidermo de a un pic d'incidence l' ge d'environ 45 ans, environ 10 15 ans apr s la d tection du pr curseur SIL. Comme nous l'avons d j vu, la progression de la SIL vers un carcinome invasif est variable et impr visible et n cessite une infection par le HPV ainsi que des mutations dans les g nes suppresseurs de tumeurs et les oncog nes. Les facteurs de risque de progression comprennent le tabagisme et l'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH), Cette derni re constatation sugg re que la surveillance immunitaire joue un r le dans la pr vention de la progression. Bien que les facteurs de risque puissent aider identifier les patients susceptibles d' voluer de la SIL vers le carcinome, la seule fa on fiable de surveiller l' volution de la maladie consiste effectuer des examens physiques fr quents associ s des frottis et une biopsie des l sions suspectes. Fig.19.8 ). Au microscope, lestumeursinvasivesse se composent souvent de langues et de nids de cellules squameuses qui produisent une r ponse asticstromale. La gradation est bas e sur le degr de diff renciation squameuse, qui va de tumeurs minimes bien diff renci es qui laborent des perles de k ratine. Tumeurs rares avec diff renciation neuroendocrinienneressemble au carcinome cellules molles mollosmorphologiques. Les tumeurs encerclant le col de l'ut rus et p n trant dans les sous-jacents produisent un col de l'ut rus, qui peut tre identifi par palpation directe. Extension dans le balayage des tissus mous param trials, qui affaure le tronc des structures pelviennes environnantes. La probabilit de propagation aux ganglions l |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ymphatiques pelviens est corr l e la profondeur de l'invasion tumorale et la pr sence de cellules tumorales dans les espaces vasculaires. Le risque de m tastases augmente de moins de 1 % pour les tumeurs de moins de 3 mm plus de 10 % apr s l'invasion d passe 3 mm. Fig.19.8Carcinome cervical exophyte envahissant environnant. Le cancer invasif du col de l'ut rus est le plus souvent observ chez les femmes qui n'ont jamais subi de test Pap ou qui n'ont pas t d pist es depuis de nombreuses ann es. Dans de tels cas, le cancer du col de l'ut rus est souvent symptomatique, les patientes venant consulter un m decin pour des saignements vaginaux inattendus, une leucorrh e, un co t douloureux (dyspareunie) ou une dysurie. Le traitement principal est l'hyst rectomie et le curage ganglionnaire ; Les petits carcinomes micro-invasifs peuvent tre trait s par biopsie conique. La radioth rapie et la chimioth rapie sont galement b n fiques dans les cas o la chirurgie seule n'est pas curative. La mortalit est plus fortement pr dite par le stade tumoral et, dans le cas des carcinomes neuroendocriniens (qui suivent une volution agressive), par le type cellulaire. Les polypes endocervicaux sont des masses polypo des b nignes qui d passent de la muqueuse endocervicale (parfois travers l'exocol de l'ut rus). Ils peuvent mesurer jusqu' quelques centim tres et avoir une surface lisse et scintillante avec des espaces dylat s kystiques sous-jacents remplis de s cr tions mucineuses. L' pith lium de surface et la muqueuse des kystes sous-jacents sont compos s des m mes cellules cylindriques s cr tant du mucus qui tapissent le canal endocervical. Le stroma est d mateux et peut contenir des cellules mononucl es dispers es. L'inflammation chronique superpos e peut entra ner une m taplasie squameuse de l' pith lium sus-jacent et des ulc rations. Ces l sions peuvent saigner, suscitant ainsi des inqui tudes, mais elles n'ont pas de potentiel malin. Les facteurs de risque de carcinome cervical sont li s l'exposition au VPH, tels que l' ge pr coce lors du premier rapport sexuel, les partenaires sexuels multiples et d'autres facteurs, notamment le tabagisme et l'immunod ficience. Presque tous les carcinomes du col de l'ut rus sont caus s par des infections VPH, en particulier les types de VPH haut risque16, 18, 31 et33 ; http://ebooksmedicine.net le vaccin contre le VPH est efficace pour pr venir l'infection r sultant des types de VPH les plus souvent associ s au rcinome. Le HPV exprime les prot ines E6 et E7 qui inactivent respectivement les suppresseurs de tumeurs p53 et RB, entra nant une augmentation de la prolif ration cellulaire et la suppression de la dapoptose induite par les dommages l'ADN. Dans le cancer du col de l'ut rus, le VPH haut risque est int gr dans le g nome h te, un v nement qui augmente l'expression de E6 et E7 et contribue stopper la r ssion au cancer. L'outil de d pistage tr s efficace pour la d tection du LIS et du carcinome a consid rablement r duit l'incidence du carcinome cervical. Le d pistage du VPH est actuellement utilis en conjonction avec le Papsmear. Le corps (corpus) de l'ut rus est compos de l'endom tre, compos de glandes et de stroma, et du myom tre, compos de muscle lisse. Les troubles de l'ut rus les plus fr quents et les plus importants sont consid r s ici. L'inflammation de l'endom tre est class e comme aigu ou chronique selon qu'un infiltrat neutrophile ou lymphoplasmocytaire pr domine, respectivement. Le diagnostic de l'endom trite chronique n cessite g n ralement la pr sence de plasmocytes, car les lymphocytes sont pr sents m me dans l'endom tre normal. L'endom trite est une composante de la maladie inflammatoire pelvienne et est souvent le r sultat d'une infection N. gonorrhoeae ou C. trachomatis. L'examen histologique montre un infiltrat neutrophile dans l'endom tre superficiel coexistant avec un infiltrat lymphoplasmocytaire stromal. Des follicules lympho des pro minents peuvent tre observ s, en particulier dans l'infection chlamydia. La tuberculose provoque une endom trite granulomateuse, souvent associ e une salpingite tuberculeuse et une p ritonite. Bien qu'elle soit observ e aux tats-Unis principalement chez les personnes immunod prim es, l'endom trite tuberculeuse est fr quente dans les pays o la tuberculose est end mique, et elle devrait tre incluse dans le diagnostic diff rentiel de la maladie inflammatoire pelvienne chez les femmes qui ont r cemment migr des zones end miques. L'endom trite peut galement tre le r sultat de la r tention de produits de conception la suite d'une fausse couche ou d'un accouchement ou de la pr sence d'un corps tranger tel qu'un dispositif intra-ut rin. Les tissus retenus ou les corps trangers agissent comme un nidus pour l'infection ascendante de la flore vaginale ou intestinale. L'ablation du tissu ou du corps tranger incrimin entra ne g n ralement une r solution. Cliniquement, toutes les |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | formes d'endom trite se manifestent par de la fi vre, des douleurs abdominales et des anomalies menstruelles. De plus, il existe un risque accru d'infertilit et de grossesse extra-ut rine en raison des dommages et des cicatrices des trompes de Fallope. L'ad nomyose fait r f rence la pr sence de tissu endom trial dans le myom tre. Des nids de stroma endom trial, de glandes ou les deux se trouvent profond ment dans le myom tre interpos entre les faisceaux musculaires. Ce tissu endom trial induit une hypertrophie r active du myom tre, entra nant une hypertrophie de l'ut rus globuleux, souvent avec une paroi ut rine paissie. Une ad nomyose tendue peut produire une m norragie, une dysm norrh e et des douleurs pelviennes, en particulier juste avant les menstruations, et peut coexister avec l'endom triose. L'endom triose est d finie par la pr sence de glandes endom triales et de stroma l'ext rieur de l'ut rus. Il survient chez jusqu' 10 % des femmes en ge de procr er et chez pr s de la moiti des femmes infertiles. Il est souvent multifocal et implique souvent des structures pelviennes (ovaires, poche de Douglas, ligaments ut rins, trompes et septum rectovaginal). Moins fr quemment, des zones loign es de la cavit p riton ale ou des tissus p riombilicaux sont touch es. Rarement, des sites distants tels que les ganglions lymphatiques, les poumons et m me le c ur, les muscles squelettiques ou les os sont touch s. Quatre hypoth ses ont t avanc es pour expliquer l'origine des l sions endom triosiques dispers es, toutes viables : La th orie de la r gurgitation, qui est actuellement privil gi e, propose que le reflux menstruel travers les trompes de Fallope conduit l'implantation. La th orie des m tastases b nignes soutient que le tissu endom trial de l'ut rus peut se propager des sites distants via les vaisseaux sanguins et lymphatiques. La th orie m taplasique, d'autre part, postule la diff renciation endom triale de l' pith lium c lomique (m soth lium du bassin et de l'abdomen d'o provient l'endom tre) comme source. La th orie des cellules souches/prog nitrices extra-ut rines, propose que les cellules souches/prog nitrices circulantes de la moelle osseuse se diff rencie en tissu endom trial. Des tudes sugg rent que le tissu endom triosique n'est pas seulement mal plac , mais qu'il est galement anormal ( Fig. 19.9 ). Par rapport l'endom tre normal, le tissu endom triosique pr sente des niveaux accrus de m diateurs inflammatoires, en particulier la prostaglandine E2. Il est propos que l'inflammation r sulte du recrutement et de l'activation des macrophages par des facteurs fabriqu s par les cellules stromales de l'endom tre. Les cellules stromales fabriquent galement de l'aromatase, ce qui entra ne une production locale d' strog nes. Ces facteurs am liorent la survie et la persistance du tissu endom triosique l' tranger (une caract ristique cl de la pathogen se de l'endom triose) et aident expliquer les effets b n fiques des inhibiteurs de la COX-2 et de l'aromatase dans le traitement de l'endom triose. http://ebooksmedicine.net Fig.19.9Origines propos es de l'endom triose.Ovaire Ut rus Trompe de Fallope Kystes endom triosiques Implants endom triosiques Menstruations r trogrades Macrophages activ s Facteurs pro-inflammatoires stromaux PGE2 et autres m diateurs inflammatoires COX2 COX2 PGE2 MORPHOLOGIELe ndom triose consiste g n ralement en une fonction de l'endom tre, qui subit des saignements cycliques. B cause le sang s'accumule dans ces foyers aberrants, ils apparaissent grossi rement as-brun-brunnodulesou implants. Leur taille varie de microscopique 1 2 cm de diam tre et juste sous la surface s rosale. Souvent, les l sions individuelles se coaliscentent pour former des masses plus grandes. Lorsque les ovaires sont impliqu s, les l sions peuvent former de gros kystes remplis de sang qui deviennent bruns (kystes chocolat) au fur et mesure que le sang vieillit ( Figue. 19.10 ). L'absence d'infiltration et d'organisation du sang entra ne une fibrose g n ralis e, entra nant des adh rences au niveau des structures pelviennes, l' tanch it des extr mit s tubulaires et la d formation des trompes de Fallope et des ovaires. Le diagnostic d pend de la d couverte la fois de la glande endom triale et des sites stromales externes l'endom tre. Fig.19.10Endom triose ovarienne.La section de l'ovaire montre un grand kyste endom triotique avec du sang d g n r ( kyste chocolat ). Les manifestations cliniques de l'endom triose d pendent de la r partition des l sions. Une cicatrisation tendue des trompes de Fallope et des ovaires produit souvent une g ne dans le bas-ventre et ventuellement une st rilit . L'atteinte de la paroi rectale peut produire des douleurs lors de la d f cation, tandis que l'atteinte de la s reuse ut rine ou v sicale peut provoquer une dyspareunie (rapports sexuels douloureux) et une dysurie, respectivement. Presque tous les cas pr sentent une dysm n |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | orrh e s v re et des douleurs pelviennes r sultant de saignements intrapelviens et d'adh rences intra-abdominales. Les femmes consultent souvent un m decin pour des saignements ut rins anormaux, tels que la m norragie (saignements abondants ou prolong s au moment des r gles), la m trorragie (saignements irr guliers entre les r gles) ou les saignements post-m nopausiques. Les causes courantes comprennent les saignements ut rins dysfonctionnels, les polypes de l'endom tre, les l iomyomes, l'hyperplasie de l'endom tre et le carcinome de l'endom tre. La cause probable des saignements ut rins varie dans un cas donn en fonction de l' ge de la patiente ( Tableau 19.2 ). Un saignement anormal de l'ut rus en l'absence d'une l sion ut rine organique est appel saignement ut rin dysfonctionnel. La cause la plus fr quente de saignement ut rin dysfonctionnel est l'anovulation (incapacit ovuler). Les cycles anovulatoires r sultent de d s quilibres hormonaux et sont plus fr quents la m narche et en p riode p rim nopausique en raison des fluctuations de l'axe hypothalamus/hypophyse/ovaire. Les causes moins fr quentes d'anovulation sont Troubles endocriniens, tels que les maladies thyro diennes, les maladies surr nales ou les tumeurs hypophysaires. L sions ovariennes, telles qu'une tumeur ovarienne fonctionnelle (tumeurs cellules de la granulosa) ou le syndrome des ovaires polykystiques (voir la section ci-dessous). Troubles m taboliques g n ralis s, tels que l'ob sit , la malnutrition ou d'autres troubles syst miques chroniques. Les saignements ut rins dysfonctionnels peuvent galement r sulter d'une phase lut ale inad quate, qui proviendrait de Tableau19.2Causes d'h morragie ut rineAnormalePar groupe d' ge Complications de la grossesse (avortement, maladie trophoblastique, grossesse extra-ut rine)Prolif rations (l iomyome, ad nomyose, polypes, hyperplasie de l'endom tre, carcinome)Cycle anovulatoireDysfonction ovulatoireSaignement nal(par exemple, phase lut ale inad quate) Prolif rations (carcinome, hyperplasie, polypes) Post-m nopauseProlif rations (carcinome, hyperplasie, polypes)L'endom trialatrophie http://ebooksmedicine.net production insuffisante de progest rone par le corps jaune. L'ad nomyose se r f re la croissance de l'endom tre dans le yom tre, souvent avec une hypertrophie ut rine. Endom triosese se r f re la glande endom triale et au stroma situ l'ext rieur de l'ut rus et implique le plus souvent le pelv icorabdominalperitoine. Rarement, des sites loign s tels que les ganglions lymphatiques et les poumons sont galement touch s. L'endom triose ectopique subit des saignements cycliques etl'affection est une cause fr quente de m norrh e et de douleurs pelviennes. Les l sions prolif ratives les plus courantes du corps ut rin sont l'hyperplasie de l'endom tre, les carcinomes de l'endom tre, les polypes de l'endom tre et les tumeurs des muscles lisses. Tous ont tendance produire des saignements ut rins anormaux comme premi re manifestation. Un exc s d' strog ne par rapport au progestatif, s'il est suffisamment prolong ou marqu , peut induire une prolif ration endom triale exag r e (hyperplasie), qui est un pr curseur important du carcinome de l'endom tre. L'ob sit est une cause fr quente d'exc s d' strog nes, car le tissu adipeux convertit les pr curseurs de st ro des en strog nes. D'autres causes potentielles d'exc s d' strog nes comprennent l' chec de l'ovulation (comme lors de la p rim nopause), l'administration prolong e de st ro des strog niques sans contrebalancer le progestatif et les l sions ovariennes productrices d' strog nes (telles que le syndrome des ovaires polykystiques et les tumeurs des cellules de la granulosa-th que de l'ovaire). L'hyperplasie de l'endom tre est class e en deux cat gories en fonction de la pr sence d'une atypie cytologique : l'hyperplasie sans atypie et l'hyperplasie avec atypie ( Fig. 19.11). L'importance de cette classification est que la pr sence d'une atypie cytologique est corr l e au d veloppement ou la d couverte concomitante d'un carcinome de l'endom tre. L'hyperplasie sans atypie cellulaire comporte un faible risque (entre 1 % et 3 %) de progression vers un carcinome de l'endom tre, tandis que l'hyperplasie avec atypie, galement appel e n oplasie intra- pith liale de l'endom tre (EIN), est associ e un risque beaucoup plus lev (20 % 50 %). Lorsqu'une hyperplasie avec atypie est d couverte, elle doit tre soigneusement valu e pour d tecter la pr sence d'un cancer et d'une justifie g n ralement une hyst rectomie chez les patientes qui ne d sirent plus de fertilit . Chez les patientes plus jeunes, un traitement avec des progestatifs forte dose peut tre utilis pour tenter de pr server l'ut rus. L' strog ne non oppos est galement un facteur de risque pour le type le plus courant de carcinome de l'endom tre (voir plus loin), et l'inactivation du g ne suppresseur de tumeur PTEN a t identifi e une fr quence substanti |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | elle dans l'hyperplasie avec atypie (environ 50%) et le carcinome endom trio de (>70%). Ainsi que des tudes clinicopathologiques et pid miologiques, ces r sultats indiquent que l'hyperplasie avec atypie est une l sion pr curseur du carcinome endom trio de de l'endom tre. Fig.19.11Hyperplasie de l'endom tre. (A)Anovulatoire ou d sordonn de l'endom tre contenant des glandes dilat es. (B)Hyperplasie sans atypie, caract ris e par des nids de glandes serr es. (C)Hyperplasie avec atypie, observ e comme encombrement glandulaire et atypie cellulaire. http://ebooksmedicine.net Aux tats-Unis et dans de nombreux autres pays occidentaux, le carcinome de l'endom tre est le cancer le plus fr quent de l'appareil g nital f minin. Elle appara t g n ralement entre 55 et 65 ans et est rare avant 40 ans. Le carcinome de l'endom tre peut tre divis en deux cat gories histologiquement et pathog nement distinctes : le carcinome endom trio de et le carcinome s reux. Il existe d'autres types moins courants de carcinome de l'endom tre, tels que le carcinome cellules claires et la tumeur mixte de M ller (carcinosarcome), mais ceux-ci ne seront pas abord s plus avant. Les cancers de l'endom trio de surviennent en association avec un exc s d' strog nes dans le cadre de l'hyperplasie de l'endom tre chez les femmes p rim nopaus es, tandis que les cancers s reux surviennent dans le cadre de l'atrophie de l'endom tre chez les femmes m nopaus es plus g es. Le type endom trio de repr sente 80 % des cas de carcinome de l'endom tre. Ces tumeurs sont d sign es comme endom trio des en raison de leur similitude histologique avec les glandes endom triales normales. Les facteurs de risque de ce type de carcinome comprennent (1) l'ob sit , (2) le diab te, (3) l'hypertension, (4) l'infertilit et (5) l'exposition des strog nes non oppos s. Beaucoup de ces facteurs de risque entra nent une stimulation strog nique accrue de l'endom tre et sont associ s l'hyperplasie de l'endom tre. En fait, il est bien reconnu que la th rapie de remplacement prolong e des strog nes et les tumeurs ovariennes s cr tant des strog nes augmentent le risque de carcinome de l'endom tre de type endom trio de. Les mutations dans les g nes de r paration des m sappariements et le g ne suppresseur de tumeur PTEN sont des v nements pr coces dans le d veloppement progressif du carcinome endom trio de. Les femmes pr sentant des mutations germinales dans le PTEN (syndrome de Cowden) et des alt rations germinales dans les g nes de r paration des m sappariements de l'ADN (syndrome de Lynch) courent un risque lev de d velopper ce cancer. Les mutations TP53 se produisent mais sont relativement rares et sont des v nements tardifs dans la gen se de ce type de tumeur. Le type s reux de carcinome de l'endom tre est moins fr quent mais aussi beaucoup plus agressif. Il repr sente environ 15% des tumeurs et n'est pas associ l' strog ne non oppos ou l'hyperplasie de l'endom tre. Presque tous les cas de carcinome s reux pr sentent des mutations dans le g ne suppresseur de tumeur TP53, tandis que les mutations dans les g nes de r paration des m sappariements de l'ADN et dans PTEN sont rares. Les tumeurs s reuses sont pr c d es d'une l sion appel e carcinome intra- pith lial s reux de l'endom tre (SEIC) dans laquelle des mutations TP53 sont souvent d tect es, ce qui sugg re un r le pr coce de ces mutations dans le d veloppement de cette forme de carcinome de l'endom tre. Fig.19.12A B ). Ils comprennent une gamme de types histologiques, y compris ceux pr sentant une pr sence mucineuse, tubale (cili e) et une diff ration squameuse. Les carcinomes endom trio des s'infiltrent souvent dans les espaces vasculaires (arinvasion lymphovasculale). Ils peuvent galement m tastaser dans les ganglions lymphatiques r gionaux. Les carcinomes endom trio des sont class s de 1 3, en fonction du degr de diff renciation. Les carcinomes s reux se d veloppent g n ralement dans les petites touffes de papilles de sable avec une cytologicatypie marqu e. Ils canalisent des glandes qui cr ent parfois une confusion avec le carcinome endom trio de, cependant, les carcinomes s reux pr sentent une ologicatypie beaucoup plus grande. Les carcinomes s reux se comportent de mani re agressive et sont donc par d finition de haut grade. YsouventDiffuse,Forte ColorationForp53carcinome s reux ( Fig.19.12C D), constatant qu'il est en corr lation avec la pr sence de mutations TP53 (les mutations mutantes 53 s'accumulent et sont donc plus facilement d tect es par coloration). Les carcinomes de l'endom tre se manifestent g n ralement par des saignements irr guliers ou post-m nopausiques. Avec la progression, l'ut rus s'agrandit et peut se fixer aux structures environnantes mesure que le cancer s'infiltre dans les tissus environnants. Le carcinome endom trio de est g n ralement lent m tastaser, mais s'il n'est pas trait , il finit par se propager vers des ganglions r gionaux et des sites plus loi |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | gn s. Avec le traitement, le taux de survie 5 ans pour le carcinome endom trio de un stade pr coce est de 90%, mais la survie chute pr cipitamment dans les tumeurs de stade sup rieur. Le pronostic des carcinomes s reux d pend fortement de la stadification op ratoire, mais en raison de son comportement agressif, il se pr sente souvent comme une maladie de stade lev avec un mauvais pronostic. L'hyperplasie de l'endom tre r sulte d'un endog ne non oppos ou d'un strog ne exog ne. Les facteurs de risque de d velopper une hyperplasie de l'endom tre comprennentles cycles anovulatoires, le syndrome polycysticovaire, l' strog ne et la tumeur ovarienne, l'ob sit et l' strog noth rapie sans contre- quilibrage. Hyperplasiaisclassifi basedoncytologicatypie, qui d termine le risque de d velopper un carcinome endom trio de a. Sur la base de donn es cliniques et mol culaires, deux grands types de carcinome de l'endom tre sont reconnus : Le carcinome endom trio de est associ un exc s d' strog nes et une hyperplasie de l'endom tre. Les changements mol culaires pr coces comprennent l'activation du g ne de r paration des m s quilibres et du g ne PTEN. Le carcinome s reux de l'endom tre appara t chez les femmes plus g es etest g n ralement associ une atrophie de l'endom tre et un carcinome intra- pith lial. Les mutations dans le g ne TP53 sont presque pr sentes, g n ralement pr sentes dans le carcinome endom trial intra- pith lial, ainsi que dans le carcinome de l'ouscinome envahissant. Le stade est le principal d terminant de la survie dans les deux types. La tumeur s reuse tend se manifester plus fr quemment par une extension extra-ut rine et, par cons quent, a un pronostic plus sombre que les carcinomes endom trio des. Ces polypes sont g n ralement sessiles et mesurent de 0,5 3 cm de diam tre. Des polypes plus gros peuvent faire saillie partir du http://ebooksmedicine.net Fig.19.12Carcinome de l'endom tre. (A)Endom trio de, grade 1, myom tre infiltrant et growinginaglandu larpattern. (B)Endom trio de, grade 3, pr sente principalement un mod le de croissance solide. (C)Carcinome s reux du ndometrium, avec formation papillaire et cytologicatypie marqu e. (D)La coloration immunohistochimique montre une accumulation de p53, une d couverte associ e la mutation TP53. muqueuse endom triale dans la cavit ut rine. Ils sont compos s d'un endom tre ressemblant la basale, souvent avec de petites art res musculaires. Certaines glandes sont normales sur le plan architectural, mais le plus souvent, elles sont dilat es de mani re kystique. Les cellules stromales sont monoclonales, souvent avec un r arrangement de la r gion chromosomique 6p21, et constituent donc le composant n oplasique du polype. Bien que les polypes de l'endom tre puissent survenir tout ge, ils sont plus fr quents au moment de la m nopause. Leur principale signification clinique est qu'ils peuvent produire des saignements ut rins anormaux. Les tumeurs b nignes qui proviennent des cellules musculaires lisses du myom tre sont correctement appel es l iomyomes, mais en raison de leur fermet , elles sont souvent appel es cliniquement fibromes. Les l iomyomes sont la tumeur b nigne la plus fr quente chez les femmes, affectant 30% 50% des femmes en ge de procr er, et sont consid rablement plus fr quents chez les femmes noires. Ces tumeurs sont associ es plusieurs anomalies chromosomiques r currentes diff rentes, y compris des r arrangements des chromosomes 6 et 12 qui se trouvent galement dans une vari t d'autres n oplasmes b nins, tels que les polypes endom triaux et les lipomes. Des mutations dans le g ne MED12, qui code pour un composant du complexe de transcription de l'ARN polym rase, ont t identifi es dans jusqu' 70 % des l iomyomes. Le m canisme par lequel les mutations de MED12 contribuent au d veloppement des l iomyomes n'est pas encore compris. Les strog nes et ventuellement les contraceptifs oraux stimulent la croissance des l iomyomes ; l'inverse, ces tumeurs r tr cissent apr s la m nopause. MORPHOLOGIELes myomyomes sont typiquement tr s circonscrits, fermes, gris et blancs, avec une surface de coupe verticill e caract ristique. Ils peuvent survenir, mais plus souvent se manifester sous forme de tumeurs multiples ou dispers es dans l'ut rus, allant de petits nodules de grandes tumeurs ( Fig.19.13 )qui peut nainlouter l'ut rus. Certains sont encastr s dans le yom tre (intra-muros), tandis que d'autres peuvent se trouver sous l'endom tre (sous-muqueux) ou le rosa (sous-s rosal). Dans ce dernier cas, les tumeurs peuvent s' tendre des tiges att nu es et m me se fixer des organes environnants, partir desquels elles peuvent d velopper une perte d'approvisionnement (l iomyomes parasitaires). Lors de l'examen histologique, les tumeurs sont caract ris es par des faisceaux de cellules mu lisses imitant l'aspect d'un myom tre normal. Des foyers de fibrose, de calcification et de d g n rescence peuvent tre p |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r sents. http://ebooksmedicine.net Fig.19.13Ut rus iomyomes. (A)L'ut rus s'est ouvert pour montrer de multiples tumeurs sous-muqueuses, myom triales et sous-s reuses gris-blanc, chacune avec une apparence caract ristique de verticuleux sur la coupe. (B)L'aspect microscopique de l'ome de leiomie montredes faisceaux de cellules musculaires lisses d'apparence normale. Les l iomyomes de l'ut rus sont souvent asymptomatiques, d couverts accidentellement lors d'un examen pelvien de routine. Le signe le plus fr quent est la m norragie, avec ou sans m trorragie. Les l iomyomes se transforment rarement, voire jamais, en sarcome, et la pr sence de l sions multiples n'augmente pas le risque de malignit . Les l iomyosarcomes de l'ut rus proviennent presque toujours de novo des cellules m senchymateuses du myom tre. Ils sont presque toujours solitaires et surviennent le plus souvent chez les femmes m nopaus es, contrairement L'affection la plus courante des trompes de Fallope est l'inflammation (salpingite), qui survient presque invariablement en tant que composante de la maladie inflammatoire pelvienne. Les anomalies moins courantes sont la grossesse extra-ut rine (tubale) et l'endom triose. L'inflammation des trompes de Fallope est presque toujours caus e par une infection. En plus de la gonorrh e, les organismes non gonococciques, tels que Chlamydia, Mycoplasma hominis, les coliformes et (dans le cadre du post-partum) les streptocoques et les staphylocoques sont les principaux d linquants. Les modifications morphologiques produites par les gonocoques sont similaires celles de l'appareil g nital masculin (Chapitre 18). Les infections coliformes, streptocoques et staphylocoques peuvent p n trer la paroi des l iomyomes, qui sont souvent multiples et surviennent g n ralement avant la m nopause. La r cidive apr s la chirurgie est fr quente avec ces cancers, et beaucoup m tastasent, g n ralement dans les poumons, ce qui donne un taux de survie 5 ans d'environ 40%. Les perspectives avec les tumeurs anaplasiques sont moins favorables qu'avec tumeurs bien diff renci es. MORPHOLOGIELeiomyosarcomes prennent typiquement la forme de masses molles, h morragiques et n crotiques. L' volution histologique varie consid rablement, allant de tumeurs qui ressemblent troitement des n oplasmes de plastique ou des myomyomes. Des tumeurs bien diff renci es peuvent se situer l'interface morphologique entre leiomyome et leiomyosarcome et resom etimesd sign tueur musculaire lissesofuncertain potentiel malin. Les caract ristiques diagnostiques du coma l iomyosarique comprennent la tumorn crose, la cytologicatypie et l'activit mitotique. tant donn qu'une activit mitotique accrue est parfois observ e dans les tumeurs musculaires lisses b nignes, en particulier chez les jeunes femmes, une valuation de ces trois caract ristiques est n cessaire pour tablir un diagnostic de malignit . les tubes, donnant lieu des infections transmissibles par le sang qui se propagent des sites loign s. La salpingite tuberculeuse est beaucoup moins fr quente et est presque toujours rencontr e en association avec l'endom trite tuberculeuse. Toutes les formes de salpingite peuvent produire de la fi vre, des douleurs abdominales ou pelviennes et des masses pelviennes, qui sont le r sultat de la distension des trompes avec de l'exsudat ou des d bris inflammatoires ( Fig. 19.14 ). L'adh rence du tube enflamm l'ovaire et aux tissus ligamentaires adjacents peut produire un abc s tuboovarien. Cela peut son tour entra ner des adh rences entre l'ovaire et les trompes lorsque l'inflammation dispara t. Encore plus graves sont les adh rences des plicales tubaires, qui sont associ es un risque accru de grossesse extra-ut rine tubaire (voir plus loin). http://ebooksmedicine.net Fig.19.14Maladie pelviinflammatoire, bilat rale et sym trique. Le tube et l'ovaire gauche de l'ut rus sont obscurcis par une masse inflammatoire h morragicine. Le tube est adh rent l'ovaire adjacent de l'autre c t . Les kystes folliculaires et lut aux dans les ovaires sont si courants qu'ils peuvent tre consid r s comme des variantes de la physiologie normale. Ces l sions inoffensives proviennent de follicules de Graaf non rompus ou de follicules qui se rompent puis se referment imm diatement. Ces kystes sont souvent multiples et se d veloppent sous-jacents la s reuse de l'ovaire. Ils sont g n ralement petits (1 1,5 cm de diam tre) et sont remplis de liquide s reux clair. Parfois, ils deviennent suffisamment grands (4 5 cm) pour produire des masses palpables et des douleurs pelviennes. Lorsqu'elles sont petites, elles sont tapiss es de cellules de rev tement de la granulosa ou de cellules lut ales, mais mesure que le liquide s'accumule, la pression peut provoquer une atrophie de ces cellules. Parfois, ces kystes se rompent, produisant des saignements intrap riton aux et des sympt mes p riton aux (abdomen aigu). Le syndrome des ovaires polykystiques (a |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nciennement appel syndrome de Stein-Leventhal) est un trouble endocrinien complexe caract ris par une hyperandrog nie, des anomalies menstruelles, des ovaires polykystiques, une anovulation chronique et une diminution de la fertilit . Il attire g n ralement l'attention apr s la m narche chez les adolescentes ou les jeunes adultes qui pr sentent une oligom norrh e, un hirsutisme, une infertilit et parfois une ob sit . Les ovaires sont g n ralement deux fois plus gros que la normale, gris-blanc avec un cortex externe lisse et parsem s de kystes sous-corticaux de 0,5 1,5 cm de diam tre. L'examen histologique montre une capsule ovarienne fibreuse paissie recouvrant d'innombrables follicules kystiques tapiss s de cellules de la granulosa avec une th que interne lut inis e hyperplasique. Il y a une absence notable de corps jaunes dans l'ovaire. L'endommagement ou l'obstruction de la lumi re tubaire peut produire une st rilit permanente. Autrefois consid r s comme rares, les ad nocarcinomes primitifs de la trompe de Fallope peuvent tre le site d'origine de nombreux carcinomes s reux de haut grade que l'on croyait depuis longtemps appara tre dans l'ovaire. Des tudes ont identifi la pr sence d'un carcinome intra- pith lial des trompes s reuses (STIC) dans les extr mit s fimbriqu es des trompes de Fallope. Comme le pr curseur du carcinome s reux de l'ut rus, les IST pr sentent des mutations dans TP53 dans plus de 90% des cas. Ces l sions sont fr quentes dans les trompes de Fallope retir es titre prophylactique chez les femmes porteuses de mutations dans les g nes BRCA1 et BRCA2 et, moins fr quemment, dans les cas o les trompes sont retir es chez les femmes qui n'en ont pas. facteurs de risque g n tiques connus. Cela a conduit l'id e que les carcinomes s reux ovariens sporadiques (discut s plus loin) proviennent galement de la trompe de Fallope. Parce que l'extr mit fimbri e de la trompe de Fallope est intimement associ e l'ovaire et a acc s la cavit p riton ale, les carcinomes des trompes de Fallope impliquent souvent l'ovaire, l' piploon et la cavit p riton ale lors de la pr sentation. Aux tats-Unis, on estime que plus de 20 000 cas de cancer de l'ovaire seront diagnostiqu s en 2016, entra nant plus de 14 000 d c s, ce qui fait du cancer de l'ovaire le cinqui me facteur de mortalit par cancer chez les femmes. Les tumeurs de l'ovaire sont remarquablement vari es car elles peuvent provenir de l'un des trois types de cellules de l'ovaire normal : l' pith lium de surface multipotent (c lomique), les cellules germinales totipotentes et les cellules stromales du cordon sexuel. Les n oplasmes d'origine pith liale repr sentent la grande majorit des tumeurs de l'ovaire et, dans leurs formes malignes, repr sentent pr s de 90 % des cancers de l'ovaire ( Tableau 19.3 ). Les tumeurs germinales et les tumeurs des cellules stromales sont beaucoup moins fr quentes ; Bien qu'elles repr sentent 20% 30% des tumeurs de l'ovaire, elles sont collectivement responsables de moins de 10% des tumeurs malignes de l'ovaire. La majorit des tumeurs de l'ovaire proviennent de la trompe de Fallope ou de kystes pith liaux dans le cortex de l'ovaire ( Figue. 19.15 ). Comme nous l'avons mentionn , des tudes ont montr qu'un grand nombre des tumeurs que l'on croyait provenir de l' pith lium c lomique qui recouvre la surface de l'ovaire proviendraient maintenant de l'extr mit fimbriqu e de la trompe de Fallope ( Fig. 19.15 ). L' pith lium qui tapisse les kystes corticaux peut provenir d'un d placement de l' pith lium de la surface de l'ovaire ou de la paroi de la trompe de Fallope. Ceux-ci peuvent devenir m taplasiques ou subir une transformation n oplasique pour donner naissance un certain nombre de tumeurs pith liales diff rentes. Les l sions b nignes sont g n ralement kystiques (cystad nome) et peuvent tre accompagn es d'une composante stromale (cystad nofibrome). Les tumeurs malignes peuvent galement tre kystiques (cystad nocarcinome) ou solides (carcinome). http://ebooksmedicine.netTable 19.3 Fr quence des tumeurs ovariennes majeures Certaines tumeurs pith liales de l'ovaire entrent dans une cat gorie interm diaire actuellement appel e tumeur limite. Bien que la majorit des tumeurs limites se comportent de mani re b nigne, elles peuvent r cidiver et certaines peuvent voluer vers un carcinome. Les facteurs de risque importants du cancer de l'ovaire comprennent la nulliparit , les ant c dents familiaux et les mutations germinales chez certains Fig. 19.15 D rivation de divers n oplasmes ovariens. Les tumeurs de type I voluent partir de tumeurs b nignes jusqu' des tumeurs limites qui peuvent donner lieu un carcinome de bas grade. Les tumeurs de type II r sultent d'inclusions de kystes/ pith lium des trompes de Fallope via des pr curseurs intra- pith liales qui ne sont souvent pas identifi s. Ils pr sentent des caract ristiques de haut grade et sont le plus souvent d'histologie s reuse. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | STIC, carcinome intra- pith lial des trompes s reuses. g nes suppresseurs de tumeur. L'incidence du carcinome est plus lev e chez les femmes non mari es et chez les femmes mari es faible parit . Il est int ressant de noter que l'utilisation prolong e de contraceptifs oraux r duit le risque. Environ 5 10 % des cancers de l'ovaire sont familiaux, et la plupart d'entre eux sont associ s des mutations dans les g nes suppresseurs de tumeurs BRCA1 ou BRCA2. Comme nous le verrons plus loin, les mutations de BRCA1 et BRCA2 sont galement associ es au cancer du sein h r ditaire. Le risque moyen de cancer de l'ovaire au cours de la vie est d'environ 30 % dans les porteurs BRCA1 ; le risque chez les porteurs BRCA2 est un peu plus faible. Contrairement au cancer de l'ovaire familial, les mutations de BRCA1 et BRCA2 ne sont trouv es que dans 8 10 % des cancers de l'ovaire sporadiques, qui semblent survenir par des m canismes mol culaires alternatifs. Les tumeurs s reuses sont les tumeurs pith liales de l'ovaire les plus courantes et constituent galement la plus grande fraction des tumeurs malignes de l'ovaire. Environ 60 % sont b nins, 15 % sont limites et 25 % sont malins. Les l sions b nignes sont g n ralement rencontr es chez les patients g s de 30 40 ans, et les tumeurs s reuses malignes sont plus fr quemment observ es entre 45 et 65 ans. Il existe deux types de carcinomes s reux : le carcinome de bas grade et le carcinome de haut grade. Les premiers surviennent partir de l sions b nignes ou limites et progressent lentement et progressivement jusqu' devenir un carcinome invasif. Ces tumeurs de bas grade sont associ es des mutations dans des g nes codant pour des prot ines de signalisation, telles que KRAS, un membre de la famille de g nes RAS. Les tumeurs s reuses de haut grade se d veloppent rapidement. Comme nous l'avons d j mentionn , bon nombre de ces l sions de haut grade apparaissent l'extr mit fimbri e de la trompe de Fallope via un carcinome intra- pith lial tubaire s reux, plut t qu'un pith lium c lomique ovarien. Les mutations de TP53 sont pratiquement omnipr sentes dans les cancers s reux de haut grade, tant pr sentes dans plus de 95 % des cas. D'autres g nes fr quemment mut s comprennent les suppresseurs de tumeurs NF1 et RB, ainsi que BRCA1 et BRCA2 dans les cancers de l'ovaire familiaux. La plupart des tumeurs s reuses sont de grandes structures kystiques, sph riques ovo des, pouvant atteindre 30 40 cm de diam tre. Environ 25% des tumeurs b nignes sont bilat rales. Dans les tumeurs b nignes, la couverture s reuse est lisse et scintillante. En revanche, la surface des ad nocarcinomes pr sente souvent des irr gularit s nodulaires repr sentant des zones dans lesquelles la tumeur a envahi la s reuse. Sur la coupe sectionnelle, les petites tumeurs kystiques peuvent avoir une seule cavit , mais les plus grandes sont souvent divis es par plusieurs septa en masses multilocul es. Les espaces kystiques sont g n ralement remplis d'un liquide s reux clair. Les saillies des cavit s kystiques sont des projections papillaires, qui sont plus pro minentes dans les tumeurs malignes ( Fig. 19.16 l'examen histologique, les tumeurs b nignes contiennent une seule couche de cellules pith liales cylindriques qui tapissent le ou les kystes. Les cellules sont souvent cili es. Les corps de psammoma (concr tions calcifi es lamin es concentriquement) sont fr quents l'extr mit des papilles. Dans le carcinome de haut grade, les cellules sont nettement atypiques, les formations papillaires sont g n ralement complexes et multicouches et, par d finition, des nids ou des feuillets de cellules malignes envahissent le stroma ovarien. Entre des formes clairement b nignes et manifestement malignes Fig.19.16Tumeurs s reuses de l'ovaire. (A)Borderlineserouscystad nome ouvert l'affichage d'une cavit cyst mique d limit e par des excroissances tumorales papillaires d licates. (B)Cyst nocarcinome. Thecystis s'ouvre pour montrer une masse tumorale volumineuse et volumineuse. (Avec l'aimable autorisation du Dr Christopher Crum, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) liebordertumtums, qui pr sentent une anomalie cytologique ettypiquement une invasion nostromale. Les tumeurs limites peuvent tre atteintes du p ritoine, maisheureusement, les implants tumoraux sont g n ralement non invasifs . En g n ral, les tumeurs malignes s' tendent travers la cavit p riton ale et aux ganglions lymphatiques r gionaux, y compris les ganglions lymphatiques p riaortiques ; dista ntlymphaticandm tastases h matog nessontpeu fr quentes. Le pronostic des patients atteints d'un carcinome s reux de haut grade est sombre, m me apr s une chirurgie et une chimioth rapie, et d pend fortement du stade de la maladie au moment du diagnostic. La survie 5 ans des femmes atteintes d'un carcinome confin un ovaire est d'environ 90%, mais chute pr cipitamment avec les tumeurs de stade sup rieur moins de 40% selo |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n le stade exact. En revanche, les tumeurs limites sont associ es pr s de 100% de survie. Il convient de noter que les femmes atteintes de tumeurs contenant des mutations BRCA1/2 ont tendance avoir un meilleur pronostic que les femmes dont les tumeurs ne pr sentent pas ces anomalies g n tiques. Les tumeurs mucineuses diff rent des tumeurs s reuses deux gards : l' pith lium n oplasique est constitu de cellules s cr tant de la mucine ; Et les tumeurs mucineuses sont consid rablement moins susceptibles d' tre malignes. Dans l'ensemble, seulement 10% des tumeurs mucineuses sont malignes ; 10 % sont limites et 80 % sont b nins. MORPHOLOGIELes tumeurs mucineuses produisent des masses kystiques qui peuvent tre indiscernables des tumeurs s reuses, sauf par la nature volcanique du contenu des kystes. Cependant, ils sont plus susceptibles d' tre plus grands. Fig.19.17A ). La p n tration s rosale et les zones solides de croissance sont vocatrices d'une tumeur maligne. Figue. 19.17B ). Les tumeurs malignes se caract risent par des zones solides de croissance, un empilement (stratification) de cellules de doublure, un cytotype a et une invasion stromale. Compar es aux tumeurs s reuses, les tumeurs mucineuses sont beaucoup moins susceptibles d' tre bilat rales. Cette caract ristique est parfois utilis e pour diff rencier la tumeur mucineusemolle partir de l'altractaire gastro-intestinal primaire m tastatique mucinouso-vasculaire (la soi-disant tumeur de Krukenberg ), qui produit plus souvent des masses bilat ralesalovariennes. Rupturedovairetumeurs mucineusespeutensemencerle p ritoine ; Cependant, ces d p ts r gressent g n ralement de mani re spontan e. L'implantation stable de cellules tumorales mucineuses dans le p ritoine avec production de quantit s abondantes de mucine est appel e pseudomyxop ritonine ; dans la plupart des cas, cette maladie est caus e par la propagation m tastatique de tumeurs dans le tractus intestinal intestinal, principalement l'appendice (chapitre 15). Le pronostic du cystad nocarcinome mucineux est un peu meilleur que celui de son homologue s reux, bien que le stade plut t que le type histologique (s reux ou mucineux) soit le principal d terminant de l'issue. Des mutations de KRAS sont d tect es dans environ 50 % des carcinomes mucineux de l'ovaire, mais cela n'aide pas les distinguer des tumeurs gastro-intestinales m tastatiques, qui ont galement une fr quence lev e de mutations KRAS. Ces tumeurs peuvent tre solides ou kystiques ; Ils se d veloppent parfois en association avec l'endom triose. l'examen microscopique, ils se distinguent par la formation de glandes tubulaires, similaires celles de l'endom tre, l'int rieur de la muqueuse des espaces kystiques. Bien qu'il existe des formes b nignes et limites, les tumeurs endom trio des sont g n ralement malignes. Ils sont bilat raux dans environ 30% des cas, et 15% 30% des femmes atteintes de ces tumeurs ovariennes ont un carcinome de l'endom tre concomitant. Semblable au carcinome de type endom trio de de l'endom tre, le carcinome endom trio de de l'ovaire pr sente fr quemment des mutations dans le g ne suppresseur de tumeur PTEN ainsi que des mutations dans d'autres g nes qui agissent galement en r gulant la hausse la signalisation PI3K-AKT. La tumeur de Brenner est une tumeur ovarienne peu fr quente, solide, g n ralement unilat rale, constitu e d'un stroma abondant contenant des nids d' pith lium de type transitionnel ressemblant celui des voies urinaires. Parfois, les nids sont kystiques et sont tapiss s de cellules colonnaires s cr tant du mucus. Les tumeurs de Brenner sont g n ralement encapsul es en douceur et gris-blanc sur la section coup e, allant de quelques centim tres 20 cm de diam tre. Ces tumeurs peuvent provenir de l' pith lium de surface ou de l' pith lium urog nital pi g dans la cr te germinale. Bien que la plupart soient b nignes, des tumeurs malignes et limites ont t d crites. http://ebooksmedicine.net Fig.19.17OvaireMucinouscystad nome. (A)Cystad nome mucineux d'aspect multikystique et d licat. Notez la pr sence de mucine scintillante dans les kystes. (B)Rev tement cellulaire cylindrique du cystad nome mucinous. De nombreux autres types de tumeurs d'origine stromale des cellules germinales et du cordon sexuel apparaissent galement dans l'ovaire, mais seulement le Les t ratomes d'origine germinale sont suffisamment fr quents pour m riter d' tre d crits. Le tableau 19.4 pr sente certaines caract ristiques saillantes d'autres n oplasmes d'origine germinale et sexuelle. Les t ratomes repr sentent 15% 20% des tumeurs de l'ovaire. Une caract ristique p nible de ces tumeurs germinales est leur pr dilection appara tre au cours des 2 premi res d cennies de la vie ; Pour aggraver les choses, plus la personne est jeune, plus la probabilit de malignit est grande. Cependant, plus de 90 % de ces n oplasmes germinaux sont des t ratomes kystiques matures b nins ; La variante immatur |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e et maligne est rare. Les t ratomes kystiques b nins (matures) sont marqu s par la pr sence de tissus matures d riv s des trois couches de cellules germinales : ectoderme, endoderme et m soderme. Habituellement, ces tumeurs contiennent des kystes tapiss s d' piderme remplis d'appendices annexiels, d'o la d signation commune de kystes dermo des. La plupart sont d couverts chez les jeunes femmes sous forme de masses ovariennes ou sont trouv s accidentellement sur des radiographies abdominales ou des scanners parce qu'ils contiennent des foyers de calcification produits par des structures ressemblant des dents contenues dans la tumeur. Environ 90 % sont unilat rales, le c t droit tant plus souvent touch . Il est rare que ces masses kystiques d passent 10 cm de diam tre. Sur la section coup e, ils sont souvent remplis de s cr tions s bac es et de poils emm l s qui, une fois enlev s, r v lent une muqueuse pidermique porteuse de poils ( Fig. 19.18 ). Parfois, il y a une saillie nodulaire partir de laquelle les dents d passent. Parfois, des foyers d'os et de cartilage, des nids d' pith lium bronchique ou gastro-intestinal ou d'autres tissus sont pr sents. Pour des raisons inconnues, ces n oplasmes sont parfois l'origine de l'infertilit et sont sujets une torsion (dans 10 15 % des cas), ce qui constitue une urgence chirurgicale aigu . Une complication paran oplasique rare, mais fascinante, est l'enc phalite limbique, qui peut se d velopper chez les femmes atteintes de t ratomes contenant du tissu neural mature et dispara t souvent avec une r section tumorale. Une transformation maligne, g n ralement en carcinome pidermo de, est observ e dans environ 1 % des cas. Les t ratomes malins (immatures) sont d tect s t t dans la vie, l' ge moyen au moment de la d tection clinique tant de 18 ans. Ils sont g n ralement volumineux et semblent solides sur la section coup e, et ils contiennent souvent des zones de n crose ; Rarement, des foyers kystiques sont pr sents qui contiennent des s cr tions s bac es, des cheveux et d'autres caract ristiques similaires celles des t ratomes matures. l'examen microscopique, la caract ristique distinctive est la pr sence d' l ments immatures ou de cartilage, d'os, de muscles, de nerfs ou d'autres tissus peu diff renci s. Comme pour les autres tumeurs, le pronostic d pend du grade et du stade. Un sous-type rare de t ratome est enti rement compos de tissus sp cialis s. L'exemple le plus courant est le struma ovarii, http://ebooksmedicine.net Deux types de cellules pith liales :cytotrophoblasteLe foyer primaire peut d g n rer et le syncytiotrophoblaste ne laissant que des m tastasesR sistant la chimioth rapie qui est enti rement compos e de tissu thyro dien mature pouvant en fait produire une hyperthyro die. Ces tumeurs apparaissent sous la forme de petites masses ovariennes brunes solides et unilat rales. D'autres t ratomes sp cialis s comprennent le carcino de ovarien, qui dans de rares cas produit le syndrome carcino de. Avec tous les n oplasmes ovariens, la prise en charge pose un formidable d fi clinique, car les sympt mes ou les signes n'apparaissent g n ralement que lorsque les tumeurs sont bien avanc es. Les tumeurs ovariennes d'origine pith liale de surface sont g n ralement asymptomatiques jusqu' ce qu'elles deviennent suffisamment grandes pour provoquer des sympt mes de pression locale (par exemple, douleur, troubles gastro-intestinaux, fr quence urinaire). En effet, environ 30% de tous les n oplasmes ovariens sont d couverts fortuitement lors d'un examen gyn cologique de routine. Des masses plus grandes, en particulier les tumeurs pith liales courantes, peuvent provoquer une augmentation de la circonf rence abdominale. Des masses plus petites, en particulier des kystes dermo des, se tordent parfois sur leurs p dicules (torsion), produisant une douleur abdominale s v re qui imite un abdomen aigu. L'ensemencement m tastatique des tumeurs s reuses malignes provoque souvent une ascite, tandis que les tumeurs ovariennes fonctionnelles attirent souvent l'attention en raison des endocrinopathies qu'elles produisent. Fig.19.18Cystict ratome mature (kyste dermo dal) de l'ovaire. Une boule de cheveux (en bas) et un m lange de tissus sont ent. (Avec l'aimable autorisation du Dr Christopher Crum, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) Malheureusement, le traitement des tumeurs de l'ovaire reste insatisfaisant ; Seule une augmentation modeste du taux de survie a t obtenue depuis le milieu des ann es 1970. Les m thodes de d pistage qui d tectent les tumeurs pr coces sont absolument n cessaires, mais celles valu es ce jour ont une valeur limit e. L'un de ces marqueurs, la prot ine CA-125, est lev dans le s rum de 75 90 % des femmes atteintes d'un cancer pith lial de l'ovaire. Cependant, le CA-125 est ind tectable chez jusqu' 50 % des femmes atteintes d'un cancer limit l'ovaire ; l'inverse, il est souvent lev dans une vari t d' |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | affections b nignes et de cancers non ovariens. Par cons quent, son utilit en tant que test de d pistage chez les femmes m nopaus es asymptomatiques est limit e. l'heure actuelle, les mesures du CA-125 sont les plus utiles pour surveiller la r ponse au traitement. http://ebooksmedicine.net Les tumeurs peuvent provenir de l' pith lium, des cellules stromales sexuelles ou des cellules germinales. Les tumeurs pith liales sontles plus courantestumeurs malignes antavariennes et plus courantes chez les femmes de moins de 40 ans. Les principaux types de tumeurs pith liales sont reuses, mucineuses et endom trio des. Chacunhasabenign, malin, et contrepartie de la ligne. Les carcinomes s reux sont tr s fr quents et nombreux apparaissent dans la trompe distale. Sexcord les tumeurs stromales peuvent pr senter une diff renciation vers la granulosa, Sertoli, Leydig, orovarianstromalcelltype. En fonction de la diff renciation, ils peuvent produire des strog nes ou des androg nes. Les tumeurs germinales (principalement des cystict ratomes) sontla plus grande tumeur ovarienne commune chez les jeunes femmes ; La grande majorit d'entre eux sont b nins. Les tumeurs germinales peuvent se diff rencier en ovogonie (dysgerminome), en tissu embryonnaire primitif (embryonnaire), en ksac yol (tumeur du sinus endodermique), en tissu placentaire (choriocarcinome) ou en plusieurs types de tissus (t ratome). Les maladies de la grossesse et les tats pathologiques du placenta contribuent de mani re importante la morbidit et la mortalit de la m re et de l'enfant. Cette section traite d'un nombre limit de troubles pour lesquels la connaissance des l sions morphologiques contribue la compr hension de la maladie clinique. Les infections peuvent atteindre le placenta par l'une ou l'autre des deux voies suivantes : (1) l'ascension par le canal g nital ou (2) la propagation h matog ne (transplacentaire). Les infections ascendantes sont de loin les plus courantes ; Dans la plupart des cas, ils sont bact riens et sont associ s une rupture pr matur e des membranes f tales. l'examen microscopique, le chorioamnion montre une infiltration neutrophile associ e un d me et une congestion (chorioamnionite aigu ). Avec une extension au-del des membranes, l'infection peut impliquer le cordon ombilical et les villosit s placentaires, entra nant une vascularite aigu du cordon (funisite). Les infections ascendantes sont caus es par Mycoplasme, Candida et les bact ries de la flore vaginale. Rarement, les infections placentaires peuvent survenir par propagation h matog ne de bact ries et d'autres organismes ; l'examen histologique, les villosit s placentaires sont les structures les plus fr quemment touch es (villites). Syphilis, tuberculose, list riose, toxoplasmose et divers virus (rub ole, cytom galovirus, virus de l'herp s simplex) Tous les cas peuvent provoquer une villite placentaire. Les infections transplacentaires peuvent affecter le f tus et donner naissance au complexe dit TORCH (toxoplasmose, autres infections, rub ole, infection cytom galovirus, herp s) (Chapitre 7). La grossesse extra-ut rine est d finie comme l'implantation d'un ovule f cond dans n'importe quel site autre que l'ut rus, ce qui peut se produire dans jusqu' 1% des grossesses. Dans plus de 90 % de ces cas, l'implantation se produit dans la trompe de Fallope (grossesse tubaire) ; Les autres sites comprennent les ovaires et la cavit abdominale. Tout facteur qui retarde le passage de l'ovule dans la trompe de Fallope pr dispose la grossesse extra-ut rine. Dans environ la moiti des cas, le ralentissement du passage r sulte d'une inflammation chronique et de cicatrices dans l'oviducte ; Les tumeurs intra-ut rines et l'endom triose peuvent galement entraver le passage de l'ovule. Dans les 50% restants des grossesses tubaires, aucune cause anatomique n'est vidente. Les grossesses ovariennes r sultent probablement de rares cas o l'ovule est f cond au moment o le follicule se rompt. La gestation dans la cavit abdominale se produit lorsque l'ovule f cond tombe de l'extr mit fimbriqu e de la trompe de Fallope et s'implante sur le p ritoine. MORPHOLOGIELes sites, le d veloppement pr coce des grossesses extra-ut rines se d roulent normalement, avec la formation d'un tissu placent, le sac amniotique et des modifications d cidules. En cas de grossesses tubales, le lieu envahissant finit par s'enfouir travers la paroi de la trompe de Fallope, provoquant un h matome intratubal (h matosalalpin), une h morragie intrap riton ale, ou les deux. Le tube est g n ralement distendu par du sang contenant des morceaux de placent gris, de tissus etde parties f tales. Le diagnostic histologique d pend de la visualisation du villaire placenel ou, rarement, de l'embryon. Jusqu' ce qu'une rupture se produise, une grossesse extra-ut rine peut tre distingu e d'une grossesse normale, avec arr t des menstruations et l vation des hormones placentaires s |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | riques et urinaires. Sous l'influence de ces hormones, l'endom tre (dans environ 50% des cas) subit les changements hypers cr toires et d ciduals caract ristiques de la grossesse. L'absence de taux lev s de gonadotrophines n'exclut pas le diagnostic car une mauvaise fixation et une n crose du placenta ectopique sont fr quentes. La rupture d'une grossesse extra-ut rine peut tre catastrophique, avec l'apparition soudaine de douleurs abdominales intenses et des signes d'un abdomen aigu, souvent suivis d'un choc. Une intervention chirurgicale rapide est n cessaire. http://ebooksmedicine.net La grossesse extra-ut rine est d finie comme l'implantation de l'engraisovum en dehors du corps ut rin. Environ 1 % des grossesses implant es de mani re ectopique ; Le site le plus commun est la trompe de Fallope. Salpingite chronique avec cicatrisationestun facteur de risque majeurfortubalectopiquegrossesse. La rupture d'une grossesse anectopique est une urgence m dicale qui, si elle n'est pas trait e, peut entra ner une exsanguination et. La maladie trophoblastique gestationnelle fait r f rence une prolif ration anormale de cellules trophoblastiques f tales. L'Organisation mondiale de la sant divise ces maladies en deux cat gories : les l sions molaires et les l sions non molaires. Les l sions molaires sont ensuite divis es en grains hydatiformes partiels, complets et invasifs. La cat gorie non molaire comprend le choriocarcinome et d'autres types plus rares de tumeurs malignes d riv es de trophoblastes. Toutes les gonadotrophines chorioniques humaines (hCG) labor es, qui sont d tect es dans le sang et l'urine des niveaux consid rablement plus lev s que ceux trouv s lors d'une grossesse normale. En plus d'aider au diagnostic, les taux d'hCG dans le sang ou l'urine peuvent tre utilis s pour surveiller l'efficacit du traitement. Les cliniciens pr f rent le terme g n rique de maladie trophoblastique gestationnelle parce que la r ponse au traitement, telle que jug e par les niveaux d'hormones, est significativement plus importante que le sous-typage pathologique des l sions. Cependant, la g n tique, la pathologie et l'histoire naturelle de ces troubles sont suffisamment distinctes pour m riter une discussion sur chacun d'eux. Mole-hydatiforme : Compl te et partielle Le grain de beaut hydatiforme typique est une masse volumineuse de villosit s choriales gonfl es, parfois dilat es de mani re kystique, apparaissant grossi rement comme des structures ressemblant du raisin. Des quantit s variables d' pith lium chorionique normal tr s atypique recouvrent les villosit s enfl es. Il existe deux sous-types distincts de grains de beaut hydatiformes : complets et partiels. Les m les hydatiformes compl tes ne sont pas compatibles avec l'embryogen se et contiennent rarement des parties f tales. Toutes les villosit s choriales sont anormales et les cellules pith liales choriales sont diplo des (46,XX ou, rarement, 46,XY). La m le hydatiforme partielle est compatible avec la formation pr coce de l'embryon et peut donc contenir des parties f tales, a des villosit s choriales normales et est presque toujours triplo de (par exemple, 69,XXY) ( 19,5 ). Les deux types r sultent d'une f condation anormale avec un exc s de mat riel g n tique paternel. Dans une taupe compl te, tout le contenu g n tique est fourni par deux spermatozo des (ou un spermatozo de diplo de), produisant des cellules diplo des contenant uniquement des chromosomes paternels, tandis que dans une taupe partielle, un ovule normal est f cond par deux spermatozo des (ou un spermatozo de diplo de), ce qui donne un caryotype triplo de avec une pr pond rance de g nes paternels. Tableau19.5Caract ristiques de l'hydatidiformeCaryotype46,XX(46,XY)Triplo de(69,XXY) hCG,Humanchorionicgonadotrophine. L'incidence de la m le hydatiforme compl te est d'environ 1 1,5 pour 2000 grossesses aux tats-Unis et dans d'autres pays occidentaux. Pour des raisons inconnues, l'incidence est beaucoup plus lev e dans les pays asiatiques. Les grains de beaut sont plus fr quents avant l' ge de 20 ans et apr s l' ge de 40 ans, et des ant c dents de la maladie augmentent le risque de maladie molaire lors des grossesses ult rieures. Bien que la maladie molaire ait t d couverte 12 ou 14 semaines de grossesse lors de l'investigation d'une gestation trop importante pour les dates , le suivi pr coce des grossesses par chographie a abaiss l' ge gestationnel au moment de la d tection. Chez les grains de beaut complets et partiels, l' l vation de l'hCG dans le sang maternel et l'absence de bruits cardiaques f taux sont typiques. MORPHOLOGIEDans les cas avanc s, l'ut rus est expans par une masse d licate, friable, de structures kystiques translucides paroi mince ( Fig.19.19 ). L'examen microscopique montre un gonflement hydropique de la chorionicvillit faiblement vascularis e avec un molom tre l che, myxomateux, d mateux rom. Le chorionice pithh lium montre typiquement |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | une prolif ration de cytotrophoblastes et de syncytiotrophoblastes ( Fig.19.20 ). La classification histologique permettant de pr dire l'issue clinique des grains de beaut a t supplant e par la surveillance des niveaux de hCG. En particulier, les grains de beaut ne sont plus qu'un sous-ensemble des villosit s, et la prolif ration trophoblastique est focale et l g re. Dans de nombreux cas de taupe partielle, certaines cellules f tales sont pr sentes, allant des cellules rouges f tales l'inplacentalvillito, dans des cas rares, l'ensemble du f tus. Dans l'ensemble, 80 90 % des grains de beaut ne r cidivent pas apr s un curetage complet, mais 10 % des grains de beaut complets sont invasifs (d crits ci-dessous). Pas plus de 2 3 % donnent lieu un choriocarcinome. Les grains de beaut invasifs sont des grains de beaut complets qui sont localement envahissants mais qui n'ont pas le potentiel m tastatique du choriocarcinome. Un grain de beaut envahissant conserve des villosit s hydropiques, qui p n trent profond ment dans la paroi ut rine, provoquant ventuellement une rupture et parfois une h morragie potentiellement mortelle. l'examen microscopique, l' pith lium des villosit s pr sente des modifications atypiques, avec une prolif ration des composants trophoblastiques et syncytiotrophoblastes. http://ebooksmedicine.net Fig.19.19Plante hydatiforme compl te, constitu e de nombreuses villosit s gonfl es (hydropiques). Bien que le caract re invasif marqu de cette l sion rende l'ablation techniquement difficile, les m tastases ne se produisent pas. Les villosit s hydropiques peuvent s'emboliser des organes loign s, tels que les poumons ou le cerveau, mais ces emboles ne se comportent pas comme de v ritables m tastases et peuvent r gresser spontan ment. En raison d'une invasion plus profonde dans le myom tre, un grain de beaut invasif est difficile liminer compl tement par curetage, donc si le -hCG s rique reste lev , un traitement suppl mentaire est n cessaire. Heureusement, dans la plupart des cas, la gu rison est possible avec la chimioth rapie. Le choriocarcinome, une tumeur maligne tr s agressive, provient de l' pith lium chorionique gestationnel ou, moins fr quemment, des cellules totipotentielles l'int rieur des gonades (en tant que tumeur germinale). Ces tumeurs sont rares dans l'h misph re occidental (elles surviennent dans environ 1 grossesse sur 30 000 aux tats-Unis), mais sont beaucoup plus fr quentes dans les pays asiatiques et africains, atteignant une fr quence de 1 grossesse sur 2000. Environ 50 % des choriocarcinomes proviennent de grains de beaut hydatiformes complets ; Environ 25 % surviennent apr s un avortement, tandis que le reste se manifeste apr s une grossesse apparemment normale. Dans la plupart des cas, le choriocarcinome se pr sente sous la forme d'un coulement sanglant et brun tre accompagn d'une augmentation du titre de -hCG dans le sang et l'urine, en l'absence d'une hypertrophie ut rine marqu e, comme on le verrait avec un grain de beaut . En g n ral, les titres de -hCG sont beaucoup plus lev s que ceux associ s un grain de beaut . Fig.19.20Hydatiformemole complet.Dans cette image microscopique, les tourbillons hydropicles distendus (ci-dessous) et la prolif ration du chorionicepith lium (ci-dessus) sont vidents. (Avec l'aimable autorisation du Dr Kyle Molberg, D partement de pathologie, cole de m decine du sud-ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) MORPHOLOGIELes horiocarcinomes apparaissent g n ralement sous forme de masses h morragiques et n croticut rines. Parfois, thenecros isissoextensivequepeu viabletumeur. En effet, la l sion primitive peut s'autod truire et n'est qu'un th me comme suitell. Verannuellement, la tumeur s'insinue dans les yom tres et dans les vaisseaux. Contrairement aux taupes hyda tidiformes et aux molles envahissantes, les villosit s chorioniques ne sont pas form es ; Au lieu de cela, la tumeur est compos e de cytotrophoblastes et de cytotrophoblastes syncytiotrophoblastes ( Fig.19.21 D'ici l , l'h pital a d couvert une propagation vasculaire g n ralis e aux poumons (50 %), au cerveau et au foie ou aux reins. L'invasion lymphatique est rare. Malgr la nature extr mement agressive du choriocarcinome placentaire, ces tumeurs sont remarquablement sensibles la chimioth rapie. Pr s de 100% des patients touch s sont gu ris, m me ceux qui pr sentent des m tastases des endroits loign s comme les poumons. En revanche, la r ponse la chimioth rapie avec des choriocarcinomes qui apparaissent dans les gonades (ovaire ou testicule) est relativement faible. Cette diff rence frappante dans le pronostic peut tre li e la pr sence d'antig nes paternels sur les choriocarcinomes placentaires qui sont absents des l sions gonadiques. Il est concevable qu'une r ponse immunitaire maternelle contre les antig nes trangers (paternels) aide liminer la tumeur en agissant comme un compl ment la chimioth rapie. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | Fig.19.21Choriocarcinome.Ce champ contient la fois un cytotro-phoblaste n oplasique et un syncytiotrophoblaste multinucl . (Avec la permission du Dr David R. Genest, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net Les tumeurs trophoblastiques du site placentaire sont d riv es du site placentaire ou trophoblaste interm diaire, une cellule qui pr sente des caract ristiques morphologiques et fonctionnelles qui se chevauchent avec celles des trophoblastes et des syncytiotrophoblastes. Ces tumeurs diplo des rares, souvent XX dans le caryotype, apparaissent g n ralement quelques mois apr s la grossesse. tant donn que les trophoblastes interm diaires ne produisent pas de hCG en grandes quantit s, les concentrations de hCG ne sont que l g rement lev es. Plus g n ralement, ces tumeurs produisent du lactog ne placentaire humain. Une volution clinique indolente est typique, avec une issue g n ralement favorable si la tumeur est confin e la endomyom tre. Il convient de noter, cependant, que les tumeurs trophoblastiques du site placentaire ne sont pas aussi sensibles la chimioth rapie que les autres tumeurs trophoblastiques, et que le pronostic est mauvais lorsque la propagation se produit au-del de l'ut rus. La maladie molaire est le r sultat d'une contribution ananormale du chromosome paternel au concept. Les grains de beaut partiels sont triplo des et ont deux jeux de chromosomes paternels. Ils sont g n ralement accompagn s par le tissu f tal. Il y a un faible taux de maladie persistante. Completmol sarediplo de, et tous les chromosomes sontpaternels. Rarementsontles tissus embryonnicof taux associ s l'hacompl temole. Parmi les grains de beaut complets, 10 15 % sont associ s une maladie persistante qui prend g n ralement la forme d'une taupe envahissante. Seulement 2 % de grains de beaut completsprogressent vers le choriocarcinome. Tumeur gestationnellechoriocarcinome tr s invasive etsouvent m tastatique qui, contrairement au riocarcinome variancho, r pond la chimioth rapie et peut tre gu rie dans la plupart des cas. La tumeur placentaletrophoblastique est une tumeur indolente du trophoblaste interm diaire qui produit le placenta llactog ne humain. Il peut tre gu ri chirurgicalement, mais une fois qu'il se propage, il ne r pond pas bien la chimioth rapie. Le d veloppement de l'hypertension, accompagn d'une prot inurie et d'un d me au cours du troisi me trimestre de la grossesse, est appel pr clampsie. Ce syndrome survient dans 5 10 % des grossesses, en particulier lors des premi res grossesses chez les femmes de plus de 35 ans. Chez les personnes gravement touch es, des convulsions peuvent survenir, et le complexe de sympt mes est alors appel clampsie. Selon les pr c dents de longue date, la pr clampsie et l' clampsie sont parfois appel es tox mie de la grossesse. Aucune toxine transmissible par le sang n'a t identifi e, et ce terme historiquement sanctifi est un terme impropre. La reconnaissance et le traitement pr coce de la pr clampsie ont maintenant rendu l' clampsie, en particulier l' clampsie mortelle, rare. Bien que les v nements d clencheurs exacts l'origine de ces syndromes soient inconnus, une caract ristique commune tous les cas est un flux sanguin maternel insuffisant vers le placenta secondaire un remodelage inad quat des art res spirales du lit vasculaire ut roplacentaire. Lors d'une grossesse normale, les parois musculo lastiques des art res spirales sont envahies par des trophoblastes, ce qui leur permet de se dilater en larges sinuso des vasculaires. Dans la pr clampsie et l' clampsie, ce remodelage vasculaire est alt r , les parois musculo lastiques sont conserv es et les canaux restent troits. La diminution du flux sanguin ut roplacentaire semble entra ner une hypoxie placentaire, un dysfonctionnement placentaire et la lib ration alt r e de facteurs circulants qui r gulent l'angiogen se. Plus pr cis ment, des augmentations des facteurs anti-angiog niques solubles Flt1 (sFlt1) et de l'endogline soluble (sEng) et des r ductions des facteurs proangiog niques, tels que le VEGF, ont t not es. On suppose que ces perturbations entra nent un dysfonctionnement des cellules endoth liales, une hyperr activit vasculaire et une microangiopathie des organes cibles. Bien que la base exacte de la pr clampsie reste d finir, plusieurs cons quences graves ont t associ es cette affection : Infarctus placentaire, r sultant d'une hypoperfusion chronique Hypertension, r sultant d'une production endoth liale r duite des vasodilatateurs prostacycline et prostaglandine E2 et d'une production accrue du vasoconstricteur thromboxane A2 Hypercoagulabilit , due un dysfonctionnement endoth lial et la lib ration de facteur tissulaire par le placenta D faillance des organes cibles, notamment du rein et du foie, qui survient chez les patients atteints d' clampsie compl te. Environ 10% des patients atteints de pr clampsie s v re d v |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | eloppent ce que l'on appelle le syndrome HELLP , caract ris par une l vation des enzymes h patiques, une an mie h molytique microangiopathique, thrombocytop nie due la consommation de plaquettes, et parfois coagulation intravasculaire diss min e (CIVD) compl te. d sordre. Les anomalies placentaires comprennent Les infarctus, qui peuvent tre caract ristiques d'une grossesse normale, sont beaucoup plus nombreux avec des ampsies pr - clampsiques s v res Maturation pr matur e du placentalvillis associ e un villouse, une hypovascularit et une production accrue de n uds h lico daux syncytiale- pith liaux La pr clampsie se manifeste insidieusement au cours des semaines 24 25 de gestation par un d me, une prot inurie et une augmentation de la pression art rielle. Si la maladie volue vers l' clampsie, la fonction r nale est alt r e, la pression art rielle augmente davantage et des convulsions peuvent survenir. Un traitement rapide au d but de l' volution permet d'avorter les modifications organiques associ es, toutes les anomalies disparaissant rapidement apr s l'accouchement ou apr s une c sarienne. http://ebooksmedicine.net Trois caract ristiques importantes distinguent le sein des autres organes. Tout d'abord, plut t que d' tre essentielle la survie, la fonction principale est le soutien nutritionnel d'un autre individu, le nourrisson. Deuxi mement, la structure de l'organe subit des changements marqu s tout au long de la vie : expansion du syst me lobulaire apr s la m narche, remodelage p riodique l' ge adulte, en particulier pendant et apr s la grossesse, et finalement involution et r gression des lobules. Enfin, les seins sont visibles et, par cons quent, ont une signification sociale, culturelle et personnelle non partag e par d'autres organes. Toutes ces caract ristiques jouent un r le dans l'examen des origines, des pr sentations et du traitement des maladies du sein. L'unit fonctionnelle du sein est le lobule, qui est soutenu par un stroma intralobulaire sp cialis . Les cellules pith liales luminales internes produisent du lait pendant la lactation. Les cellules myo pith liales situ es la base ont une fonction contractile pour aider l' jection du lait et aident galement soutenir la membrane basale. Les conduits sont des conduits permettant au lait d'atteindre le mamelon. La taille du sein est d termin e principalement par le stroma interlobulaire, qui augmente pendant la pubert et s'involute avec l' ge. Chaque constituant normal est une source de l sions b nignes et malignes ( Fig. 19.22 Les sympt mes et signes pr dominants des maladies du sein sont la douleur, les changements inflammatoires, l' coulement du mamelon, la bosse ou une masse palpable (Fig. 19.23A). Cependant, peu de sympt mes sont si graves qu'ils n cessitent un traitement, et la principale raison d'enqu ter sur leur cause est d' valuer la possibilit d'une tumeur maligne. La plupart des l sions mammaires symptomatiques (>90%) sont b nignes. Parmi les femmes atteintes de cancer, environ 45 % pr sentent des sympt mes, tandis que les autres sont port es l'attention par des tests de d pistage ( Fig. 19.23B La douleur (mastalgie ou mastodynie) est un sympt me courant souvent li aux r gles, peut- tre d un d me cyclique et un gonflement. La douleur localis e dans une zone sp cifique est g n ralement caus e par une rupture de kyste ou un traumatisme du tissu adipeux (n crose graisseuse). Presque toutes les masses douloureuses sont b nignes, mais pour des raisons inconnues, une petite fraction des cancers (environ 10%) provoque des douleurs. L'inflammation provoque un sein d mateux et ryth mateux. Il est rare et est le plus souvent caus par des infections, qui ne se produisent qu' une fr quence quelconque pendant l'allaitement et l'allaitement. Une imitation importante de Fig.19.22Originesdesaffections mammaires.Les affections b nignes pith liales comprennent les papillomes intracanalaires qui se d veloppent dansles sinusesb elowthenippleandepithelialhyperplasie qui se pose aux inlobules. Les affections malignes antant-pith liale sont principalement des nommes de carcie du sein, qui peuvent rester in situ ou envahir le sein et se propager par des m tastases. Les cellules sp cialis es du stroma intralobulaire (vert) peuvent donner naissance des fibroad nomes et des tumeurs phyllodes, tandis que le stroma interlobulaire (vert) peut donner naissance une vari t de tumeurs b nignes et malignes rares. Cellules luminales (bleu) Cellules myo pith liales (noir) Stroma intralobulaire (vert) Stroma interlobulaire (rouge) NORMAL Fibroad nome H mangiome Angiosarcome Papillome CCIS Hyperplasie pith liale Carcinome invasif Tumeur phyllodes Mamelon MALIGNE B NIN Lobule normal les origines, les pr sentations et le traitement de la maladie du sein A SYMPT MES DES PATIENTS coulement du mamelon Inflammation 7% sont des cancers 5% sont des cancers 5% sont des cancers <1% sont des cancers 1% sont des ca |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ncers Masse palpable Bosse ou autres sympt mes Douleur Fig.19.23Pr sentation des sympt mes d'une maladie du sein. (A)Sympt mes courants li s au sein qui attirent l'attention clinique des patients. (B)Pr sentations du cancer du sein. L'inflammation est un carcinome du sein inflammatoire (discut plus loin). L' coulement du mamelon peut tre normal lorsqu'il est faible en quantit et bilat ral. La l sion b nigne la plus courante produisant un coulement du mamelon est un papillome qui appara t dans les grands canaux situ s sous le mamelon ( Fig. 19.22 ). Les coulements spontan s, unilat raux et sanglants sont les plus pr occupants pour la malignit . La bosse, ou une nodularit diffuse dans tout le sein, est g n ralement le r sultat d'un tissu glandulaire normal. Lorsqu'elle est prononc e, les tudes d'imagerie peuvent aider d terminer si une masse discr te est pr sente. Des masses palpables peuvent r sulter de la prolif ration de cellules stromales ou de cellules pith liales et sont g n ralement d tect es lorsqu'elles mesurent de 2 3 cm ( Fig. 19.22 ). La plupart (~95 %) sont b nins ; Ceux-ci ont tendance tre ronds ovales et avoir des bordures circonscrites. En revanche, les tumeurs malignes envahissent g n ralement les plans tissulaires et ont des bords irr guliers. Cependant, parce que certains cancers se d veloppent de mani re trompeuse sous forme de masses circonscrites, toutes les masses palpables n cessitent une valuation. La gyn comastie est le seul sympt me mammaire courant chez les hommes. Il y a une augmentation du stroma et des cellules pith liales r sultant d'un d s quilibre entre les strog nes, qui stimulent le tissu mammaire, et les androg nes, qui contrecarrent ces effets. Quel que soit le sympt me pr sent , la probabilit de malignit augmente avec l' ge. Par exemple, le risque d' coulement du mamelon d au cancer passe de 7 % chez les femmes de moins de 60 ans 30 % chez les femmes de plus de 60 ans. De m me, seulement 10 % des masses palpables chez les femmes de moins de 40 ans sont des carcinomes, contre 60 % chez les femmes de plus de 50 ans. Le d pistage mammographique a t introduit dans les ann es 1980 comme moyen de d tecter les carcinomes du sein asymptomatiques pr coces et non palpables avant qu'une propagation m tastatique ne se produise. La mammographie a tenu cette promesse, car la taille moyenne des carcinomes invasifs d tect s par mammographie est d'environ 1 cm (significativement plus petite que les cancers identifi s par palpation), et seulement 15 % auront des m tastases aux ganglions lymphatiques r gionaux au moment du diagnostic. Aux tats-Unis, la plupart des cancers chez les femmes de plus de 50 ans sont maintenant d tect s par mammographie ( Fig. 19.23B ). Comme pour les l sions mammaires symptomatiques, la probabilit qu'un r sultat mammographique anormal soit caus par une tumeur maligne augmente avec l' ge, passant de 10 % 40 ans plus de 25 % chez les femmes de plus de 50 ans. Les sympt mes affectant les seins sont valu s principalement pour d terminer la pr sence d'une tumeur maligne. Quel que soit le sympt me, la cause sous-jacente est-b nigne dans la majorit des cas. Le cancer du sein est le plus souvent d tect par le cancer du sein chez les femmes plus jeunes et les populations non d pist es, ainsi que par le d pistage par mammographiechez les femmes g es. Les maladies inflammatoires du sein sont rares et peuvent tre caus es par des infections, des maladies auto-immunes ou des r actions de type corps tranger. Les sympt mes comprennent un ryth me et un d me, souvent accompagn s de douleur et de sensibilit focale. tant donn que les maladies inflammatoires sont rares, la possibilit que les sympt mes soient caus s par un carcinome inflammatoire doit toujours tre prise en compte (discut e plus loin). Le seul agent infectieux provoquer une maladie du sein avec une certaine fr quence est le Staphylococcus aureus, qui p n tre g n ralement par des fissures dans la peau du mamelon pendant les premi res semaines d'allaitement. Les organismes envahisseurs peuvent conduire la formation d' abc s lactationnels , de collections de neutrophiles et de bact ries associ es dans le tissu fibroadipeux. Si elle n'est pas trait e, la n crose des tissus peut entra ner l'apparition de fistules s'ouvrant sur la peau. La plupart des cas sont trait s ad quatement avec des antibiotiques et une expression continue du lait. Rarement, une incision chirurgicale et un drainage sont n cessaires. http://ebooksmedicine.net Les deux types de stroma du sein, intralobulaire et interlobulaire, donnent naissance diff rents types de n oplasmes ( Figue. 19.22 ). Historiquement, les tumeurs d riv es du stroma intralobulaire ont t nettement divis es en fibroad nomes b nins et en tumeurs phyllodes plus cellulaires, qui r cidivent parfois apr s l'excision et suivent rarement une volution maligne. Il est maintenant admis que ces tumeurs partagent |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | des mutations motrices dans les m mes g nes et semblent faire partie d'un spectre de n oplasmes apparent s. N anmoins, l'ancienne classification est ancr e dans le lexique m dical et nous la suivrons ici par souci de simplicit . MORPHOLOGIELes cellules d riv es de stromes intralobulaires sont compos es la fois de cellules stromales et de cellules pith liales (c'est- -dire qu'elles sont biphasiques ), car la prolif ration n oplasique de fibroblastes lobulaires sp cialis s stimule galement la prolif ration r active des cellules pith liales lobulaires. Au fur et mesure que les fibroblastes intralobulaires prolif rent, ils poussent et d forment les cellules pith liales, de sorte qu'ils forment des structures allong es ressemblant des fentes plut t qu' des aceux ronds. Fibroad nome b nin, la masse tumoralea des fronti res circonscrites et une faible cellularit ( Fig.19.24A) ; Les mitoses sont rares. En revanche, les cellules stromales ont tendance excroissance, les cellules pith liales ont tendance tre d velopp es, ce qui entra ne des odules bulbeuses de cellules stromales prolif rantes recouvertes par l' pith lium ( Fig.19.24B ),le sch ma de croissance caract ristique des phyllodes (en grec pour feuille ). Les tumeurs phyllodes de haut gradel' pith lium peuvent tre absentes, produisant une apparence arcommateuse. Dans l'ensemble, environ 2 % des tumeurs phyllodes m tastasent vers des sites distants. Les l sions du stroma interlobulaire sont monophasiques (uniquement compos es de cellules m senchymateuses) et comprennent des tumeurs b nignes du tissu que l'on trouve ailleurs dans le corps, des h mangiomes (chapitre 10) et des lipomes (chapitre 21). La seule malig nancy d riv e des cellules stromales interlobulaires est un angiosarcome (chapitre 21), qui peut appara tre dans le sein apr s une radiotherse locale. Les morphologies de ces l sions sont d crites ailleurs. La majorit des l sions pith liales b nignes sont des signes fortuits d tect s par mammographie. Leur leur signification clinique est leur relation avec le risque ult rieur de d velopper un cancer du sein. Les changements b nins sont divis s en trois groupes : la maladie non prolif rative, la maladie prolif rative sans atypie et la maladie prolif rative avec atypie, chacune associ e un degr diff rent de risque de cancer du sein ( Tableau 19.6La maladie non prolif rative n'est pas associ e un risque accru de cancer du sein. La maladie prolif rative sans atypie englobe les hyperplasies polyclonales associ es un risque l g rement accru de cancer du sein. La maladie prolif rative avec atypie comprend les pr cancers monoclonaux qui sont associ s une augmentation modeste du risque de cancer du sein dans les deux seins ; Dans l'ensemble, de 13 % 17 % des femmes atteintes de ces l sions d veloppent un cancer du sein. MORPHOLOGIENon-prolif rativeLa maladie non prolif rative consiste en trois changements morphologiques majeurs :kystes, fibrose, et d nosi s. Elle est qualifi e de non prolif rative parce que les l sions contiennent des cellules sof pith liales monocouches. Les l sions mammaires non roliferatives les plus courantes sont de simples kystes tapiss s d'une couche de cellules luminales qui subissent souvent des m taplasies apocrines ( Fig.19.25A ). Les s cr tions apocrines peuvent se calcifier et tre d tect es par mammographie. Lorsque les kystes se rompent, une inflammation chronique et une fibrose en r ponse aux d bris d vers s peuvent produire une nodularit palpable du sein (appel e modifications fibrokystiques ). Les maladies prolif ratives sans atypie comprennent l'hyperplasie pith liale, la scl rosingade ose, la scl rosinglesion complexe et le papillome. Chacun est associ des degr s variables de prolif ration cellulaire pith liale Fig.19.24Tumeurs stromales intralobulaires. (A)Fibroad nome.Cette tumeur b nigne a un mod le de croissance expansilew avec des fronti res circonscrites. (B)Phyllodestumeurs.Les cellules stromales prolif rantes d forment le tissu glandulaire, formant des espaces semblables des fentes et un renflement dans l'environnement troma. Tableau http://ebooksmedicine.net 19,6Facteurs associ s au d veloppement d'un carcinome invasif Femmes sans facteurs de risque1,03 % 1,2 9,04 % 30 % Suppresseur de tumeur germinaleMutation (p. ex., mutation BRCA1)2,0 45,06 %>90 % geatm narche<12 ans1,34 % geatm nopause>55 ans1,5 2,05 % 6 % Premi re naissance<20 ans (protecteur)0,51,6 %Premi re naissancevivante20 35 ans1,5 2,05 % 6 %Premi re naissance>35 ans2,0 3,06 % 10 %Jamais enceinte (nullipare)3,010 % Allaitement maternel (l g rement protecteur)0,82,6 % Maladie prolif rative sans atypie1,5 2,05 % 6 % Maladie prolif rative avec atypie (ALH et ADH)4,0 5,013 % 17 % Carc ro-mainsitu (canalal-lobaire)8,0 10,025 % 30 % Rayonnements ionisants1,1 1,43,6 % 4,6 % Densit mammographie3,0 7,010 % 23 %Ob sit et prise de poids1,1 3,03,6 % 10 % Postm nopausremplacement1,1 3,03,6 |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | % 10 % Consommation d'alcool1,1 1,43,6 % 4,6 % Consommation d'alcool1,1 1,43,6 % 4,6 % aLe risque relatif est la probabilit de d velopper un cancer par rapport une femme sans facteurs de risque, dont le risque relatif est1,0. Le risque absolu au cours de la vie est la fraction de femmes susceptibles de d velopper un carcinome invasif. Pour les femmes qui ne pr sentent aucun facteur de risque, il y a environ 3 % de chances de d velopper un cancer invasif. hyperplasie, augmentation du nombre de cellules myo pith liales fusiformes et pith lio des luminalescellules d'expansion ductorale et d'espaces lobulaires ( Fig.19.25B La maladie prolif rative avec atypie comprend l'hyperplasie lobulaire atypique (ALH) et l'hyperplasie canalaire typique (ADH). ALHressemble beaucoup la carcino-mainsitu lobulaire (LCIS) etl'ADHressemble troitement la carcino-mainsitu canalaire (CCIS) (voir d crit plus loin), mais leur tendue est plus limit e. Les cellules d'ADH sont uniformes en apparence et en formeespaces nettement margi ou ponts rigides ( Fig.19.25C Le carcinome du sein est la tumeur maligne la plus fr quente chez les femmes dans le monde ( l'exclusion du cancer de la peau autre que le m lanome) et est l'origine de la majorit des d c s par cancer chez les femmes. Bien que l'incidence aux tats-Unis ait l g rement diminu en 2002 puis se soit stabilis e (changements attribu s une diminution de l'utilisation de l'hormonoth rapie postm nopausique et un plateau du nombre de femmes subissant un d pistage mammographique), l'incidence et la mortalit mondiales augmentent un rythme alarmant. On pense que les principaux facteurs sous-jacents cette tendance dans les pays en d veloppement sont les changements sociaux qui augmentent le risque de cancer du sein, en particulier les grossesses tardives, les grossesses moins nombreuses et la r duction de l'allaitement, combin s un manque d'acc s des soins de sant optimaux. Fig.19.25Maladie b nigne pith liale du sein. (A)Maladie non prolif rative. L'anapocrinecystis a montr qu'il s'agit d'une caract ristique commune aux maladies mammaires non prolif ratives. (B)La maladie mammaire prolif rative se caract rise par une augmentation du nombre de cellules pith liales, comme dans cet exemple d'hyperplasie pith liale. (C)Maladie mammaire prolif rative avec atypie.Les cellules pith liales des prolif rations sont d'apparence monomorphicine et s'empilent pour former des structures architecturales anormales. http://ebooksmedicine.net Le risque de cancer du sein au cours de la vie est de 1 sur 8 pour les femmes vivant jusqu' l' ge de 90 ans aux tats-Unis. On pr voit qu'environ 250 000 cancers du sein seront diagnostiqu s en 2016 et qu'environ 40 000 femmes mourront de la maladie un bilan parmi les cancers qui se classe au deuxi me rang apr s le cancer du poumon. Depuis le milieu des ann es 1980, le taux de mortalit est pass de 30 % moins de 20 %. Cette diminution est attribu e la fois l'am lioration du d pistage, qui d tecte certains cancers avant qu'ils n'aient m tastas , et un traitement syst mique plus efficace. Presque toutes les tumeurs malignes du sein sont des ad nocarcinomes (>95%). Dans le syst me de classification le plus utile sur le plan clinique, les cancers du sein sont divis s en fonction de l'expression des r cepteurs hormonaux r cepteur des strog nes (ER) et r cepteur de la progest rone (PR) et de l'expression du r cepteur 2 du facteur de croissance pidermique humain (HER2, galement connu sous le nom d'ERBB2), en trois grands groupes : RE positif (HER2 n gatif ; 50 % 65 % des cancers) HER2 positif (RE positif ou n gatif ; 10 % 20 % des cancers) Triple n gatif (ER, PR et HER2 n gatif ; 10 % 20 % des cancers) Ces trois groupes pr sentent des diff rences frappantes dans les caract ristiques des patients, les caract ristiques pathologiques, la r ponse au traitement, les profils m tastatiques, le d lai de rechute et les r sultats ( 19.7 Fig. 19.26 ). Au sein de chaque groupe se trouvent d'autres sous-types histologiques (discut s plus loin), dont certains ont galement une importance clinique. Tableau19.7R sum des principaux types biologiques de cancer du seinR cepteurs d' strog nes positifs, r cepteurs d' strog nes n gatifs HER2 n gatifs, HER2 n gatifs HER2 positifs Fig.19.26 ge et incidence des sous-types de cancer du sein. Un syst me de classification alternatif avec un chevauchement important repose sur le profilage de l'expression g nique. Ce syst me, qui est actuellement utilis principalement dans le cadre de la recherche clinique, divise les cancers du sein en quatre grands types : Luminal A. La majorit sont des cancers ER-positifs de bas grade qui sont HER2 n gatifs Luminal B. La majorit sont des cancers ER-positifs de haut grade qui peuvent tre HER2 positifs enrichi en HER2. La majorit d'entre eux surexpriment HER2 et n'expriment pas le RE Basal-like. La majorit d'entre eux, selon le profil d' |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | expression g nique, ressemblent des cellules myo pith liales situ es la base et sont ER-n gatifs, HER2-n gatifs Taux de cancer du sein (pour 100 000 femmes) HER2Positive(ERPositiveTripleNegative(ER,PR,FeatureERPositive/HER2NegativeorNegative)etHER2Negati ve) R ponse compl te la chimioth rapie de bas grade (<10 %), de grade sup rieur ERpositif (15 %), RE n gatif30 % (10 %) (>3 0 %) M tastatiquesOs (70 %),visc res (25 %),cerveauOs (70 %),Visc res (45 %),CerveauOs (40 %),Visc res (35 %),Cerveau ( <10 %)(30 %)(25%) Similairegrouped fini parmRNALuminalA(bas grade),luminalBLuminalB(ERpositif),HER2-Basal-likeprofiling(haut grade)enrichi(ERn gatif) Communssp cialhistologiquesLobaire,tubulaire,mucineux,papillaireApocrine,micropapillaireCarcinome caract ristiques m dullaires Mutations somatiques courantesPIK3CA (40%),TP53 (26%)TP53 (75%),PIK3CA (40%)TP53 (85%) PIK3CA encodephosphoinositide3-kinase(PI3K).http ://ebooksmedicine.netUn grand nombre de facteurs de risque de cancer du sein ont t identifi s ( Tableau 19.6 ). Certains des facteurs de risque les plus importants sont r sum s ci-dessous. ge et sexe. Le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 25 ans, mais son incidence augmente rapidement apr s l' ge de 30 ans ( Fig. 19.26 ) ; 75 % des femmes atteintes d'un cancer du sein ont plus de 50 ans et seulement 5 % ont moins de 40 ans. L'incidence chez les hommes n'est que de 1% de celle chez les femmes. Ant c dents familiaux de cancer du sein. Le risque le plus lev concerne les personnes ayant plusieurs parents au premier degr atteints d'un cancer du sein d but pr coce. Dans la plupart des familles, on pense que diverses combinaisons de g nes canc reux faible p n trance et faibles sont responsables d'un risque accru. Cependant, environ 5 10 % des cancers du sein surviennent chez des personnes qui h ritent de mutations germinales tr s p n trantes dans les g nes suppresseurs de tumeurs (voir plus loin). Pour ces personnes, le risque de cancer du sein au cours de la vie peut tre sup rieur 90 %. Facteurs g ographiques. Des diff rences significatives dans les taux d'incidence et de mortalit du cancer du sein ont t signal es dans divers pays. Le risque est nettement plus lev dans les Am riques et en Europe qu'en Asie et en Afrique. Par exemple, les taux d'incidence et de mortalit sont cinq fois plus lev s aux tats-Unis qu'au Japon. Certains facteurs de risque doivent tre modifiables, car les migrants des zones faible incidence vers les zones forte incidence ont tendance acqu rir les taux de leur nouveau pays d'origine. On pense que l'alimentation, les modes de reproduction et les pratiques d'allaitement sont impliqu s. Dans le m me ordre d'id es, les taux de cancer du sein semblent augmenter dans les r gions du monde qui adoptent des habitudes occidentales. Race/Ethnie. Le taux le plus lev de cancer du sein concerne les femmes d'origine europ enne, en grande partie en raison d'une incidence plus lev e de cancers ER-positifs. Les femmes hispaniques et afro-am ricaines ont tendance d velopper un cancer un plus jeune ge et sont plus susceptibles de d velopper des tumeurs agressives. On pense que de telles disparit s r sultent d'une combinaison de diff rences g n tiques, de facteurs sociaux et d'acc s aux soins de sant et font l'objet d' tudes approfondies. Histoire reproductive. L' ge pr coce de la m narche, la nulliparit , l'absence d'allaitement et l' ge avanc lors de la premi re grossesse sont tous associ s un risque accru, probablement parce que chacun augmente l'exposition des cellules pith liales mammaires risque la stimulation strog nique. Rayonnement ionisant. La radioth rapie la poitrine augmente le risque de cancer du sein si l'exposition se produit alors que le sein est encore en d veloppement. Par exemple, le cancer du sein se d veloppe chez 25 30 % des femmes qui ont subi une irradiation pour un lymphome hodgkinien l'adolescence et dans la vingtaine, mais le risque pour les femmes trait es plus tard dans la vie n'est pas lev . Autres facteurs de risque. L'ob sit postm nopausique, le remplacement hormonal post-m nopausique, la densit mammographique et la consommation d'alcool ont galement t impliqu s comme facteurs de risque. Le risque associ l'ob sit est probablement d l'exposition du sein l' strog ne produit par le tissu adipeux. Dans cette optique, l'ob sit n'est associ e qu' un risque accru de tumeurs exprimant le RE. Les trois principaux sous-types de cancer du sein, d finis par l'expression diff rentielle des r cepteurs hormonaux et de HER2, apparaissent par des voies plus ou moins distinctes qui impliquent l'acquisition progressive de mutations motrices dans les cellules pith liales du syst me canalaire/lobulaire ( Fig. 19.27 ). Les facteurs qui contribuent directement au d veloppement du cancer du sein peuvent tre regroup s en cat gories g n tiques, hormonales et environnementales. G n tiq |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ue. Les mutations conductrices dans les g nes du cancer qui contribuent la canc rogen se du sein peuvent tre divis es en celles qui sont h r ditaires et celles qui sont acquises. Les principales mutations germinales conf rant une susceptibilit au cancer du sein affectent les g nes qui r gulent la stabilit g nomique ou qui sont impliqu s dans les voies de signalisation de la procroissance. BRCA1 et BRCA2 sont des g nes suppresseurs de tumeurs classiques, en ce sens que le cancer n'appara t que lorsque les deux all les sont inactiv s ou d fectueux (Chapitre 6). BRCA1 et BRCA2 codent pour des prot ines qui sont n cessaires la r paration de certains types de dommages l'ADN. Ils sont normalement exprim s dans de nombreuses cellules et tissus diff rents, et la raison pour laquelle les mutations germinales dans ces g nes entra nent principalement un risque accru de cancer du sein et de l'ovaire s reux (discut pr c demment) reste myst rieuse. Le degr de p n trance, l' ge d'apparition et la susceptibilit d'autres types de cancers diff rent parmi les nombreuses mutations germinales BRCA1 et BRCA2, mais la plupart des porteuses d veloppent un cancer du sein l' ge de 70 ans, contre environ 12 % des femmes pr sentant un risque moyen de cancer du sein. Pour des raisons peu claires, les mutations BRCA2 sont principalement associ es aux tumeurs ER-positives, tandis que les mutations BRCA1 montrent une forte association avec les cancers triple-n gatifs ( Fig. 19.27 ). D'autres g nes mut s associ s au cancer du sein familial comprennent TP53 (le soi-disant gardien du g nome , chapitre 6) et PTEN (un r gulateur n gatif important de la voie pro-croissance PI3K-AKT), d j mentionn pr c demment comme un facteur de risque de carcinome de l'endom tre dans le cadre du syndrome de Cowden. Comme on pouvait s'y attendre, les voies dans lesquelles fonctionnent les g nes familiaux du cancer du sein sont galement souvent perturb es dans les cancers du sein sporadiques. Les mutations somatiques de BRCA1 et BRCA2 sont rares dans les cancers sporadiques, mais BRCA1 est inactiv par m thylation dans jusqu' 50 % des cancers triple n gatif. Les mutations somatiques de TP53 sont fr quentes dans le cancer du sein, en particulier les tumeurs triple n gatives et HER2-positives ( Tableau 19.7 ), tandis que les mutations qui activent la signalisation PI3KAKT sont fr quemment observ es dans les cancers du sein ER-positifs et HER2-positifs sporadiques ( Fig. 19.27 Une mutation motrice courante cliniquement importante dans le cancer du sein est l'amplification du g ne HER2. HER2 est un r cepteur tyrosine kinase qui favorise la prolif ration cellulaire et s'oppose l'apoptose en stimulant les voies de signalisation RAS et PI3K-AKT. Les cancers qui surexpriment HER2 sont pathog nes distincts et hautement prolif ratifs. Dans le pass , ils avaient un mauvais pronostic ; cependant, la disponibilit d'agents th rapeutiques qui ciblent sp cifiquement HER2 a consid rablement am lior le pronostic des patients atteints de tumeurs amplifi es par HER2. http://ebooksmedicine.net (50-65% des cancers) 1q 16q PIK3CA gain perte mutations Luminal HER2 Positif (20% des cancers) Sein normal Germline HER2 HER2 TP53 mutations amplification enrichie Fig.19.27Principales voies de d veloppement du cancer du sein.La voie la plus courante (fl che jaune) m ne des cancers ER-positifs. Les l sions pr curseurs morphologiquement reconnues comprennent l' pith lalialatypie plate, l'ADH et le CCIS, qui partagent tous certains v nements g nomiques avec des carcinomes ER-positifs invasifs, tels que les gains du chromosome 1, les pertes du chromosome 16 et les mutations de PIK3CA (le codage g nique PI3K). Par profilage d'expression g nique, ces cancers sont class s comme luminaux . C'est le type d'encer qui survient le plus souvent chez les individus pr sentant des mutations germinales BRCA2. Moins fr quents sont les cancers qui surexpriment HER2 en raison de l'amplification g nique (fl che verte). Ces cancers peuvent tre positifs ou n gatifs pour l' re et sont g n ralement associ s des mutations germinales TP53. Une l sion pr curseur possible est une atypique de l'apocrin ad nose, qui partage des caract ristiques avec le CCIS apocrine.Le type de cancer du sein le plus commun l'est mais le plus distinctif au niveau mol culaire est n gatif pour ER et HER2 ( triplen gatif ; bl ue arrow). Ces cancers ont une perte de fonction de BRCA1 et TP53 et sont instables sur le plan g nomique. La majorit des cancers triple n gatif sont class s comme de type basal par le profilage d'expression g nique. Influences hormonales. Les strog nes stimulent la production de facteurs de croissance, tels que le facteur de croissance transformant , le facteur de croissance d riv des plaquettes, le facteur de croissance des fibroblastes et autres, qui peuvent favoriser le d veloppement tumoral par des m canismes paracrines et autocrines. De plus, le RE r |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | gule des dizaines d'autres g nes de mani re d pendante des strog nes, dont certains sont importants pour le d veloppement ou la croissance des tumeurs. Les influences hormonales sont probablement l'origine de la prolif ration au cours du d veloppement de cancers, allant des l sions pr curseurs (qui expriment g n ralement fortement le RE) aux carcinomes enti rement malins et m me m tastatiques. La mesure la plus claire de l'importance de l' strog ne se trouve dans les avantages th rapeutiques des antagonistes des strog nes, qui r duisent le d veloppement de cancers ER-positifs chez les femmes haut risque et sont des piliers dans le traitement des tumeurs ER-positives tablies. Facteurs environnementaux. Les influences environnementales sont sugg r es par l'incidence variable du cancer du sein dans des groupes g n tiquement homog nes (par exemple, les femmes japonaises vivant au Japon et aux tats-Unis) et les diff rences g ographiques dans l'incidence du cancer du sein, comme nous l'avons vu pr c demment. MORPHOLOGIELe lieu le plus courant des tumeurs l'int rieur du sein se trouve dans le quadrant sup rieur externe (50%), suivi par la partie centrale (20%). Environ 4 % des femmes atteintes d'un cancer du sein ont des tumeurs primaires bilat rales ou des l sions s quentielles dans le m me sein. Les cancers du sein sont class s morphologiquement selon qu'ils ont p n tr dans la membrane sous-jacente. Ceux qui restent l'int rieur de cette limite sont des carcinomes in situ et ceux qui se sont propag s au-del sont d sign s comme des carcinomes invasifs. Dans cette classification, les principales formes de carcinome du sein sont les suivantes : A.Non invasif 1. 2.B.Envahissant 1.2. 3. 4. 5. 6. Il existe deux types morphologiques de carcinome du sein non invasif : le carcinocarcinome canalaire (CCIS) et le carcino-mainsitu lobulaire (LCIS). Les termes canalaire et lobulaire sont trompeurs, car on pense que les deux types de CIS proviennent de cellules situ es dans le conduit terminal qui donnent naissance aux lobules. Fig.19.28A ),consid rant que le DCIS d forme les lobules dans des espaces semblables des conduits( Fig.19.28B ). Par d finition, les deux respectent la membrane basale et n'envahissent pas les canaux stromavasculaires ou lymphovasculaires. Le CCIS pr sente une grande vari t d'apparences histologiques, y compris les types solides, com doniens, cribriformes, papillaires, micropapillaires et d'accrochage. Les apparences nucl aires vont de fade et monotone (faible)topl omorphe (haute teneur nucl aire). Le sous-type com don distinctif se caract rise par une n crose centrale tendue, qui produit un tissu n crotique semblable de la p te qui s'extrude partir de conduits transect s sans application d'une l g re pression. Les calcifications sont n cessairement associ es au CCIS( Fig.19.28C ),r sultant de la calcification de d bris n crotiques ou de mat riaux s cr toires. Le CCIS ne repr sente que 5 % des cancers du sein dans les populations non d pist es, mais jusqu' 30 % dans les populations d pist es, en grande partie en raison de la capacit de la mammographie provoquer des calcifications. Strat gies de traitement actuelles pour le CCIS : utiliser la chirurgie et l'irradiation pour radiquer la l sion.Traiter avec des agents anti- strog niques tels que l'astamoxif ne est galement utilis pour r duire le risque de r cidive du CCIS ER-positif. Le pronostic est excellent, avec une survie long terme sup rieure 97 %. Un CCIS trait volue vers un cancer invasif dans environ un tiers des cas, g n ralement dans le m me sein et les quadrantas du CCIS pr c dent. http://ebooksmedicine.net Fig.19.28Carcinomainsitu. (A)Lobularcarcinomainsitu (LCIS). (B)Carcinomainsitu canalaire (CCIS). Le CCIS est partiellement invectiv de la lobule dans la moiti inf rieure de cette photo et a compl tement effac les lobules sup rieurs, produisant une apparence semblable un conduit. (C)D tection mammographique des calcifications associ es au CCIS. La maladie de l'estomac est caus e par l'extension du CCIS le long du conduit lactif reux et dans la peau contigu du mamelon, produisant un exsudat crustant unilat ral sur la peau dorsale. Contrairement la maladie de Paget de la vulve (d crite pr c demment), la maladie de Paget du mamelon provient de l'extension in situ d'un carcinome sous-jacent. Le prognostic de l'origine est affect par la pr sence de la maladie de Paget et est d termin par d'autres facteurs (voir les caract ristiques cliniques). Les cellules sont monomorphes, ont des noyaux ronds fades et retrouv s en grappes l ches l'int rieur des lobules( Fig.19.28A ). Le LCIS est pratiquement toujours une constatation fortuite car, contrairement au CCIS, il n'est que rarement associ des calcifications. L'incidence du LCIS est donc rest e inchang e dans les populations d pist es par mammographie.Environ un tiers des femmes atteintes de LCIS finissent par d velopper un carcinome |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | invasif.Contrairement au CCIS, les carcinomes invasifs cons cutifs la nase adiagienne du LCIS peuvent appara tre dans l'un ou l'autre des seins (2 13) dans le sein contralat ral. Ainsi, le LCIS est bothamarkerofan augmente le risque de canc ro-cancer principal des deux seins et est le principal facteur de certains cancers. Les options de traitement actuelles comprennent : le suivi radiologique clinique et radiologique, la chimiopr vention avec le tamoxif ne ou, moins fr quemment, la mastectomie prophylactique bilat rale. Les caract ristiques histologiques distinctives des sous-types de carcinome invasif sont d critesen premier, suivies de la gradation, qui est utilis e pour tous. Carcinome canalaire invasifterme utilis pour tous les carcinomes qui ne peuvent pas tre sous-class s dans l'une des sp cialit s d crites ci-dessous. La majorit (70 % 80 %) des cancers appartiennent ce groupe. Ce type de cancer est g n ralement associ au CCIS. L'aspect microscopique varie, allant de tumeurs tubules bien d velopp s noyaux de bas grade ( Fig.19.29A ) des tumeurs constitu es de feuilles de cellules anaplastiques. Les carcinomes canalaires les plus invasifs produisent une r ponse somoplastique qui remplace la graisse mammaire normale (entra nant une densit amammographique ; Fig.19.29B ) et finalement conduire l'apparition d'une masse irr guli re dure et palpable. Environ 50 % 65 % des carcinomes canalaires reERpositifs, 20 % sont positifs pour HER2 et 15 % sont n gatifs pour ER2( Tableau19.7 Le carcinome lobulaire invasif consiste en des cellules infiltrantes morphologiquement similaires aux cellules tumorales observ es dans le LCI S ; En effet, les deux tiers des cas mous sont associ s au LCIS. Ces tumeurs comprennent 10 15 % de tous les carcinomes du sein. Les cellules sont isol es individuellement et souvent en ligneline en file indienne ( Fig.19.29C ). Bien que les densit s les plus manifestes soient des masses ou des densibilit s mammographies, un sous-groupe significatif envahit sans produire de r ponse somoplastique ; de telles tumeurs peuvent tre cliniquement occultes et difficiles d tecter par imagerie ( Fig.19.29D ). Le sch ma des m tastases des carcinomes lobulaires est unique parmi les cancers du sein, car ils se propagent fr quemment au liquide rorachidien, aux surfaces s rosaliennes, au tractus gastro-intestinal, l'ovaire, l'ut rus et la moelle osseuse. Carcinom presque lobulaire en tant que r cepteurs hormonaux, tandis que HER2surexpression. Les carcinomes caract ristiques m dullaires sont d'un type particulier de cancer triple n gatif repr sentant environ 5 % de tous les cancers du sein. Ces carcinomes se d veloppent g n ralement sous forme de masses arrondies qui peuvent tre difficiles distinguer des tumeurs b nignessonique. Fig.19.29F ). Il s'agit de feuilles de grandes cellules anaplasiques associ es des infiltrats lymphocytaires prononc s compos s principalement de cellules T ( Fig.19.29E ). La pr sence de lymphocytes associ e un pronostic favorable, du moins en partie, a permis d'obtenir une meilleure r ponse l' moth rapie par rapport des carcinomes peu diff renci s sans infiltrats lympho des. Ce type de canc rog ne est fr quemment observ chez les femmes pr sentant des mutations germinales BRCA1, mais la plupart des femmes atteintes de ces carcinomes ne sont pas porteuses. http://ebooksmedicine.net Fig.19.29Sch mas de croissance des carcinomes du sein invasifs. (A)La plupart des stubulles de croissance (carcinome canalaire ) et stimulat s sont actifsprolif ration stromale desmoplastique. Inmammographies (B), ces carcinomes se pr sentent sous la forme de masses denses avec des marges piculaires r sultant de l'invasion de tissu mammaire radiolucide adjacent. (C)Carcinome lobulairecom pos des cellules tumorales non coh sives qui envahissent les cordons lin aires des cellules et induisent une faible r ponse stromale. En cons quence, les inmammographies (D)carcinomes lobulaires apparaissent souvent comme des masses (fl ches) relativement subtiles et irr guli res. (E)De mani re non conventionnelle, les carcinomes consistent en des amas de cellules troitement adh sives, comme dans ce carcinome avec des caract ristiques m dullaires, ou lorsque la production de mucine extracellulaire est abondante. (F)De telles tumeurs peuvent appara tre des masses bien circonscrites dans les mammographies, imitant l'apparence d'une l sion ab nign e. Tumeur mucineuse (collo de)carcinomais e ER-positive/HER2n gative qui produit des quantit s abondantes de mucine extracellulaire. Les tumeurs sont g n ralement tandg latineuses en raison de la pr sence de flaques de mucine qui cr ent une masse expansile circonscrite. Les carcinomes tubulaires sont un autre type de cancer ER-positif/HER2n gatif et d tectent presque toujours l' donmammographie comme une petite masse irr guli re. Les cellules tumorales sont dispos es en tubules bien form s et ont des noyaux de b |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | as grade. Les m tastases ganglionnaires sont rares et le pronostic est excellent. Carcinome inflammatoire d fini par sa pr sentation clinique plut t que par une morphologie sp cifique. Les patients pr sentent une poitrine h matouseux gonfl esans masse apalpable. Les carcinomes invasifs sous-jacents, g n ralement pauvres et indiff renci s et infiltr s de mani re diffuse, obstruent les espaces lymphatiques dermiques, provoquant l'apparition d'une inflammation ; vraiinflammationestabsente. Beaucoup de ces tumeurs m tastasent vers des sites distants ; Le taux de survie global 5 ans est inf rieur 50 % et, naturellement, encore plus faible en ce qui concerne la maladie m tastatique au moment du diagnostic. Environ 40 % 60 % de surexpression HER2. Tous les types de carcinome mammaire invasif sont not s de 1 (bas grade) 3 (haut grade) en raison du pl omorphisme nucl aire, de la formation des tubules et de la prolif ration. Nucl iums de bas grade ressemblant la th nucl irose des cellules normales. Les nucl iums de haut grade se sont nouveau largis et ont des contours nucl aires irr guliers r sultant d'un contenu et d'une structure anormaux de l'ADN. La plupart des carcinomes de bas grade se forment- des tubules bien d finis peuvent tre difficiles distinguer des l sions b nignes,tandis que les carcinomes de haut grade perdent cette capacit et envahissent des feuilles solides ou des cellules uniques. La prolif ration est valu e par des chiffres nombreux. La majorit des carcinomes HER2 positifs et triplement n gatifs sont fortement prolif ratifs, tandis que les cancers ER-positifs montrent une large gamme de prolif ration. Comme nous l'avons vu pr c demment, dans les populations non d pist es (y compris les jeunes femmes, pour lesquelles le d pistage n'est pas indiqu ), la plupart des cancers du sein sont d tect s comme une masse palpable par la patiente atteinte. Ces carcinomes sont presque tous invasifs et mesurent g n ralement au moins 2 3 cm. Au moins la moiti de ces cancers se sont d j propag s aux ganglions lymphatiques r gionaux. Dans les populations plus g es, environ 60 % des cancers du sein sont d couverts avant l'apparition d'inhibiteurs mol culaires de HER2, les r sultats taient similaires la pr sence de sympt mes. Environ 20 % sont des carcinomes in situ. patients atteints de carcinomes triple n gatifs. Cependant, les carcinomes com-invasifs d tect s par le d pistage chez les femmes g es d passent 60% lorsque le traitement cibl mesure 1 2 cm et seulement 15% auront des m tastases associ es la chimioth rapie, et les perspectives de ceux-ci aux ganglions lymphatiques. Les cancers palpables chez les patients plus g s ont t nettement am lior s. sont souvent des cancers d'intervalle , c'est- -dire des cancers qui apparaissent soudainement Le profilage de l'expression de l'ARN est une m thode plus r cente de sous-couche entre les intervalles de d pistage. Naturellement, l'intervalle sifiant les cancers. Pour les cancers du sein, de nombreux g nes des cancers sont g n ralement tr s prolif ratifs et sont g n ralement impliqu s dans la prolif ration. haute qualit . La plus grande valeur clinique de ces tests est leur http://ebooksmedicine.net Le r sultat clinique pour une femme atteinte d'un cancer du sein capable d'identifier les patientes atteintes d'anticorps anti- strog nes croissance lente peut tre pr dit sur la base des cancers mol culaires et morphologiques sensibles aux strog nes qui peuvent tre pargn s par les caract ristiques du cancer et son stade au moment du diagnostic. toxicit de la chimioth rapie. Les facteurs qui influencent l'issue sont les suivants : Stade de la tumeur. Le stade est une mesure de l' tendue de la tumeur Type biologique. Le type biologique de cancer est valu au moment du diagnostic et est important pour tous les biologique Une combinaison d'apparence histologique, de grade (y compris les types de carcinome. Elle est bas e sur les caract ristiques du taux de prolif ration primaire), de l'expression des r cepteurs hormonaux, de la tumeur (T), de l'implication des ganglions lymphatiques r gionaux (N) et de l'expression de HER2. et la pr sence de m tastases distance (M) ( Fig. 19.30 La prolif ration est valu e par le nombre de mitotiques et est Le syst me de stadification AJCC/UICC, utilis aux tats-Unis troitement li la r ponse aux chimioth rapies cytotoxiques et l'Europe, classe les tumeurs en T1, T2 et T3 apy. En effet, les cellules canc reuses croissance rapide sont bas es sur la taille de la tumeur, tandis que les tumeurs T4 ont des ulc res plus sensibles aux agents qui endommagent l'ADN ou autrement la peau, l'implication des muscles profonds ou interf rent avec la division cellulaire. la paroi thoracique, ou sont diagnostiqu s cliniquement comme des Expression des r cepteurs de l' strog ne ou de la progest rone carcinome pr -tory. La majorit des cancers m tastasent d'abord pour dicter la r ponse l |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | a th rapie anti- strog ne. La croissance des ganglions r gionaux et l'atteinte ganglionnaire sont des r cepteurs hormonaux tr s forts - les cancers positifs peuvent tre inhib s pour le facteur pronostique. Le drainage lymphatique dure jusqu' un ou plusieurs ans avec le traitement et il est possible pour les patients de deux ganglions sentinelles l'aisselle chez la plupart des patients. de survivre pendant de longues p riodes avec des m tastases distance. Si ces ganglions ne sont pas impliqu s, le reste de l'axillaire Cependant, une r sistance finit souvent par se d velopper - dans les ganglions sont g n ralement exempts de carcinome. La biopsie du ganglion sentinelle de certains cancers en raison de mutations dans le g ne de l'ER. est devenue la norme pour l' valuation de l'implication ganglionnaire - En revanche, il n'existe pas de th rapie cibl e disponible pour ment, rempla ant les dissections ganglionnaires plus tendues, les cancers triple n gatifs, qui sont trait s par chimioth rapie - qui sont associ s une morbidit importante. Th rapie distance. Les cancers qui ne r pondent pas aux m tastases initiales du traitement (M) ne sont d tect s que dans 5 % des m tastases nouvellement diagnostiqu es et provoquent g n ralement la mort du patient. femmes au nez. Le stade 0 est le CIS, qui est associ La surexpression de HER2 est observ e dans environ 20 % des taux de survie du sein sup rieurs 95 %. Le stade I comprend les cancers f minins. HER2 reste l'un des mieux caract ris s, avec des cancers et des ganglions plus petits, soit exempts de carcinome, des exemples d'un traitement efficace dirig contre un ou avec seulement de tr s petites microm tastases. La survie est une l sion mol culaire sp cifique la tumeur. Avant le traitement cibl , ~86% 10 ans. Les carcinomes sont class s au stade II, qui peut prendre la forme d'anticorps bloquants ou de petite taille, soit en raison de la taille de la tumeur, soit en raison de Fig.19.30Survie sp cifique au cancer du sein dix ans selon le stade AJCC pour les cancers ER-positifs et ER-n gatifs. Le stade et le type biologique de cancer sont des d terminants importants de la survie. (Graphique avec l'aimable autorisation de la Dre Stephanie Wong ; donn es de SEER-18,1992 2012. http://seer.cancer.gov Survie sp cifique au cancer du seinCancers positifs pour les r cepteurs d' strog nes (lignes continues) Cancers n gatifs pour les r cepteurs d' strog nes (lignes pointill es) Stade 0 Stade 1 Stade 2 Stade 3 Stade 4 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 http://ebooksmedicine.net trois ganglions positifs. La survie diminue ~71 % au stade II. Le stade III est le groupe de cancers localement avanc s d finis par une grande taille, une atteinte de la peau ou de la paroi thoracique, ou par quatre ganglions positifs ou plus. Seulement ~54% des patients survivent 10 ans. Le stade IV est r serv aux patients pr sentant des m tastases distance, et la survie est tr s faible (~11%). Le si ge le plus probable d'une r cidive distance varie selon le type biologique de cancer. Les cancers triple n gatifs et les cancers HER2 sont plus susceptibles de m tastaser au cerveau et aux visc res, contrairement aux cancers RE positifs, qui m tastasent le plus souvent dans les os ( Tableau 19.7 La combinaison du stade et des facteurs biologiques peut fournir une valuation plus pr cise du pronostic. Par exemple, pour chaque stade du cancer, la survie des patients atteints de cancers ER-positifs est sup rieure celle des patients atteints de cancers ER-n gatifs 5 ans apr s le diagnostic, en particulier pour les stades III et IV ( Figue. 19h30 ). Il convient toutefois de noter que cet avantage s'estompe avec le temps, des diff rences de plus en plus faibles tant observ es 10 ans apr s le diagnostic et au-del ( Figue. 19h30 ). Cette r duction des carts de survie s'explique par deux facteurs. Premi rement, la plupart des d c s dus des cancers ER-n gatifs surviennent dans les 5 ans suivant le diagnostic ( Fig. 19.31 ). Les femmes qui vivent au-del de ce point sont celles dont les tumeurs ont eu d'excellentes r ponses au traitement, et beaucoup de ces femmes peuvent tre gu ries. Deuxi mement, bien que la croissance des cancers ER-positifs soit frein e pendant des ann es par la th rapie anti- strog ne, cette th rapie n'est pas curative et ces cancers peuvent ventuellement devenir r sistants au traitement. Historiquement, pratiquement toutes les femmes atteintes d'un cancer du sein non trait mouraient dans les 3 4 ans. Cependant, de grands progr s ont t r alis s dans le traitement et maintenant 80 % des femmes atteintes d'un cancer du sein qui re oivent un traitement optimal survivront. L'endocrinoth rapie avec du tamoxif ne et des inhibiteurs de l'aromatase est tr s efficace pour les cancers ER-positifs, qui peuvent rester dormants pendant de nombreuses ann es. Le traitement cibl promet d' tre plus efficace et moins toxique que la chimioth rapie conventionnelle ( Tableau 1 |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | 9.8Traitement cibl du cancer du sein Fig.19.31Temps de r cidive des cancers du sein. Le rapport de risque refl te le risque de r cidive de chaque type mol culaire et du cancer du sein divers moments apr s le diagnostic. Les cancers ER-n gatifs r cidivent g n ralement au cours des 8 premi res ann es. Les patients qui survivent au-del de cet intervalle sont susceptibles de gu rir. 19.8 ), comme l'a d j prouv l'am lioration marqu e de la survie des femmes atteintes de carcinomes HER2-positifs la suite de l'introduction de traitements ciblant HER2. Les nouvelles approches de th rapie cibl e comprennent l'inhibition des voies alternatives de r paration de l'ADN dans les cancers mut s BRCA et le blocage de la voie de signalisation PI3K-AKT. La th rapie par blocage des points de contr le immunitaires (chapitre 6) est en cours d' valuation chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. On esp re que ces nouvelles approches am lioreront les r sultats dans des sous-types qui ont actuellement un pronostic g n ralement sombre, comme le cancer du sein triple n gatif. Point de contr le immunitaireAnticorps bloquants contre-L1,-1 et IHC pour le point de contr le immunitaireEn cours d'investigation chez des patients pr sentant des prot inesprot ines d'autres points de contr le immunitaireprot ines - pas encore valid cancer du sein triple n gatif ER, r cepteur d' strog nes ; HRR, recombinaison homologuer paration ; IHC, immunohistochimie ; ISH, hybridation insitu e. http://ebooksmedicine.net Le risque de d velopper un cancer du sein au cours de la vie pour une femme am ricaine est de 1 sur 8. La majorit (75 %) des cancers du sein sont diagnostiqu s apr s l' ge de 50 ans. Les principaux facteurs de risque de d velopper un cancer du sein sont li s des facteurs hormonaux et une susceptibilit h r ditaire. Environ 12 % de tous les cancers du sein sont caus s par des mutations germinales identifi es ; Les g nes BRCA1 et BRCA2 sont l'origine de la moiti des cas associ s des mutations monog niques. CCISest pr curseur d'un carcinome canalaire invasifetest le plus souvent d tect sur le d pistage mammographique sous forme de calcification. Lorsqu'un carcinome se d veloppe chez la femme avec un diagnostic apparent de CCIS non trait , il s'agit g n ralement d'un alcarcino-conduit invasif dans le m me sein. Lorsque le carcinome se d veloppe chez une femme avec une infection apparente du LCIS, les deux tiers du m me sein et un tiers du sein controlat ral. Les carcinomes invasifs sont class s selon le type histologique et le type biologique : ER-positif/HER2-n gatif, HER2-positif, et ER/PR/HER2-n gatif (triple n gatif). Les types biologiques de cancer pr sentent des diff rences importantes en ce qui concerne les caract ristiques des patients hospitalis s, le grade, le profil de mutation, le profil m tastatique, la r ponse au traitement, le d lai de r cidive et le pronostic. Le pronostic d pend du type biologique de tumeur, du stade et de la disponibilit des modalit s de traitement. Bulun SE : M canisme de la maladie : endom triose, N Engl J Med 360:268, 2009. [Excellente revue de la base mol culaire de l'endom triose.] Cannistra S : Cancer de l'ovaire, N Engl J Med 351 : 2519, 2004. [Un examen complet.] DiCristofano A, Ellenson LH : Carcinome de l'endom tre, Annu Rev Pathol 2:57, 2007. [Une discussion compl te sur la pathogen se.] Ehrmann DA : Syndrome des ovaires polykystiques, N Engl J Med 352:1223, 2004. [Un examen d taill .] Fox H, Wells M : Avanc es r centes dans la pathologie de la vulve, Histopathology 42 : 209, 2003. [Une courte mise jour sur la pathologie vulvaire.] Herrington CS : Avanc es r centes en pathologie gyn cologique mol culaire, Histopathology 55:243, 2009. [Une revue de la g n tique mol culaire de la n oplasie cervicale, ovarienne et endom triale.] Kathleen RC : Cancer de l'ovaire, Annu Rev Pathol Mech Dis 4:287, 2009. [Une bonne critique sur le sujet avec une discussion sur la g n tique mol culaire.] Moody CA : Oncoprot ines du virus du papillome humain : voies de transformation, Nat Rev Cancer 10:550, 2010. [Une revue de l'opinion actuelle sur la canc rogen se cervicale.] Morice P, Leary A, Creutzberg C, et al : Cancer de l'endom tre, Lancet 387:1094, 2016. [Un examen complet du sujet.] Rich TA, Woodson AH, Litton J, et al : Syndromes de cancer du sein h r ditaire et tests g n tiques, J Surg Oncol 111 : 6-80, 2015. [Bient t, de nombreuses personnes conna tront l'int gralit de leur s quence d'ADN. Cette revue traite des complexit s de la d tection des g nes de susceptibilit p n trance faible et mod r e.] Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS : Maladie trophoblastique gestationnelle, Lancet 376:717, 2010. [Une critique de gestation trophoblastique, y compris discussion concernant la gestion.] Sonnenblick A, Fumagalli D, Sotiriou C, et al : La diff renciation en sous-types mol culaires du cancer du sein est-elle importante pour la stadification, le traitement local et sys |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | t mique et le suivi ? Cancer Treat Rev 40:1089 1095, 2014. [L'application des types biologiques de cancer dans la pratique clinique est discut e.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Ad nomes hypophysaires : caract ristiques g n rales Autres formes de thyro dite Pathogen se du diab te de type 1 Pathogen se du diab te de type 2 Formes monog niques de diab te Autres sous-types de diab teComplications m taboliques aigu s deComplications chroniques du diab te adr nocorticalHyperfonction :Hyperadr nalisme Hypercortisolisme : Syndrome de CushingInsuffisance corticosurr nale chronique : Maladie d'Addison Le syst me endocrinien est constitu d'un groupe d'organes largement distribu s qui travaillent ensemble pour maintenir l' quilibre m tabolique du corps, ou hom ostasie. Les cellules du syst me endocrinien y parviennent en s cr tant des mol cules, souvent appel es hormones, qui agissent sur les cellules cibles loign es de leur site de synth se. Une hormone est g n ralement transport e par le sang de la glande endocrine vers ses tissus cibles. La plupart des hormones sont s cr t es en r ponse d'autres hormones, dites trophiques, qui sont produites en r ponse des besoins m taboliques particuliers. La production d'une hormone r gule souvent la baisse l'activit de la glande qui s cr te l'hormone trophique stimulante, un processus connu sous le nom d'inhibition par r troaction. Les hormones peuvent tre class es en plusieurs grandes cat gories, en fonction de la nature de leurs r cepteurs : Hormones qui agissent en se liant aux r cepteurs de surface cellulaire : Cette grande classe de compos s est compos e de deux groupes : (1) les hormones peptidiques, telles que l'hormone de croissance et l'insuline, et (2) les petites mol cules, telles que l' pin phrine. La liaison de ces hormones aux r cepteurs de surface cellulaire entra ne une augmentation des seconds messagers intracellulaires, tels que l'ad nosine monophosphate cyclique (AMPc), l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) et le calcium ionis . Des niveaux lev s d'un ou de plusieurs de ces compos s peuvent activer des voies de signalisation intracellulaires qui peuvent stimuler la croissance ou la diff renciation cellulaire, ou modifier la fonction cellulaire. Hormones qui agissent en se liant aux r cepteurs intracellulaires : De nombreuses hormones liposolubles traversent la membrane plasmique par diffusion pour interagir avec les r cepteurs du cytosol ou du noyau. Les complexes hormones-r cepteurs qui en r sultent se lient sp cifiquement aux l ments r gulateurs de l'ADN, affectant ainsi l'expression de g nes cibles sp cifiques. Les hormones de ce type comprennent les st ro des (par exemple, l' strog ne, la progest rone, les glucocortico des), les r tino des (vitamine A) et la thyroxine. Les maladies endocriniennes sont g n ralement caus es par : (1) la sous-production ou la surproduction d'hormones, les cons quences biochimiques et cliniques associ es ; (2) la r sistance des organes cibles aux effets d'une hormone ; ou (3) les n oplasmes, qui peuvent tre non fonctionnels ou peuvent tre associ s une surproduction ou une sous-production d'hormones. Dans de nombreux contextes, l' tude des maladies endocriniennes repose fortement sur des mesures biochimiques des niveaux d'hormones, de leurs r gulateurs et d'autres m tabolites. http://ebooksmedicine.net L'hypophyse est une petite structure en forme de haricot qui se trouve la base du cerveau dans les limites de la sella turcica. Il est intimement li l'hypothalamus, auquel il est reli par une tige, compos e d'axones s' tendant de l'hypothalamus, et d'un riche plexus veineux constituant une circulation porte. Avec l'hypothalamus, l'hypophyse joue un r le central dans la r gulation de la plupart des autres glandes endocrines. L'hypophyse est compos e de deux composants morphologiquement et fonctionnellement distincts : le lobe ant rieur (ad nohypophyse) et le lobe post rieur (neurohypophyse). En cons quence, les maladies de l'hypophyse peuvent tre divis es en celles qui affectent principalement le lobe ant rieur et celles qui affectent principalement le lobe post rieur. L'hypophyse ant rieure, ou ad nohypophyse, produit des hormones trophiques qui stimulent la production d'hormones partir de la thyro de, des glandes surr nales et d'autres glandes. L'hypophyse ant rieure est compos e de cellules pith liales d riv es embryologiquement de la cavit buccale en d veloppement. Dans les coupes histologiques de routine, un ensemble color de cellules contenant du cytoplasme basophile, du cytoplasme osinophilique ou du cytoplasme faiblement color (chromophobe) est pr sent ( Fig. 20.1 ). Des tudes d taill es utilisant la microscopie lectronique et des techniques immunohistochimiques ont d montr que les propri t s de coloration de ces cellules sont li es la pr sence de diff rentes hormones polypeptidiques dans leur cytoplasme qui contr lent l'activit d'autres glandes endocrines. |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | La lib ration de ces hormones hypophysaires est sous le contr le de facteurs produits dans l'hypothalamus ; Alors que la plupart des facteurs hypothalamiques sont stimulants et favorisent la lib ration d'hormones hypophysaires, d'autres (par exemple, la somatostatine et la dopamine) sont inhibiteurs ( Fig. 20.2 ). Rarement, les signes et sympt mes de la maladie hypophysaire peuvent tre caus s par une surproduction ou une sous-production de facteurs hypothalamiques, plut t que par une anomalie hypophysaire primaire. Les sympt mes et les signes de la maladie hypophysaire entrent dans les cat gories suivantes : Fig.20.1Glande-glande ant rioricitaire.La glande est peupl e de plusieurs types de cellules distincts qui expriment diff rentes hormones eptidiques. Ces hormones sont basophiles (bleu), osinophiles (rouge) ou non colorantes dans les sections de routine qui colorent l'h matoxyline et l' osine, ce qui permet d'identifier les diff rents types de cellules. Il convient galement de noter la pr sence d'un r seau de ticuline fine entre les cellules. Effets li s l'hyperpituitarisme : L'hyperpituitarisme r sulte d'une s cr tion excessive d'hormones trophiques. Il r sulte le plus souvent d'un ad nome hypophysaire ant rieur, mais peut galement tre caus par d'autres l sions hypophysaires et extra-hypophysaires, comme nous le verrons plus loin. Les sympt mes et les signes de l'hyperpituitarisme sont discut s dans le contexte des tumeurs individuelles plus loin dans le chapitre (voir Tableau 20.1 Effets li s l'hypopituitarisme :L'hypopituitarisme est caus par une carence en hormones trophiques et r sulte d'une vari t de processus destructeurs qui peuvent endommager l'hypophyse, y compris les l sions isch miques, la chirurgie, les radiations et les r actions inflammatoires. De plus, les ad nomes hypophysaires non fonctionnels peuvent empi ter et d truire l'hypophyse ant rieure normale, provoquant un hypopituitarisme. Effets de masse locaux : Parmi les premiers changements associ s aux tumeurs de l'hypophyse, on trouve la radiographie anomalies de la Sella turcica, y compris l'expansion sellaire, l' rosion osseuse et la perturbation du diaphragme sellae. En raison de la proximit des nerfs optiques et du chiasma avec la selle, les l sions hypophysaires en expansion compriment souvent les fibres d cussantes dans le chiasma optique. Cela peut donner lieu des anomalies du champ visuel, classiquement sous la forme de d fauts dans les champs visuels lat raux (temporaux) ce qu'on appelle une h mianopsie bitemporale . Comme dans le cas de toute masse intracr nienne en expansion, les tumeurs hypophysaires peuvent produire des signes et des sympt mes d'une pression intracr nienne lev e, notamment des maux de t te, des naus es et des vomissements. Les n oplasmes de l'hypophyse qui s' tendent au-del de la selle turque jusqu' la base du cerveau produisent des convulsions ou une hydroc phalie obstructive ; L'atteinte des nerfs cr niens peut entra ner une paralysie des nerfs cr niens. l'occasion, une h morragie aigu dans un n oplasme hypophysaire est associ e une hypertrophie rapide de la l sion et une perte de conscience, une situation appel e apoplexie hypophysaire. L'apoplexie hypophysaire aigu peut tre rapidement mortelle et est donc consid r e comme une urgence neurochirurgicale. La cause la plus fr quente de troubles de l'hypophyse ant rieure sont les tumeurs hypophysaires, dont la plupart sont des ad nomes b nins. Certains d'entre eux produisent des hormones et entra nent des anomalies endocriniennes, tandis que d'autres ne fonctionnent pas et produisent des effets de masse. Nous discutons d'abord des caract ristiques g n rales des ad nomes hypophysaires, puis des tumeurs sp cifiques. Ad nomes hypophysaires :G n ralCaract ristiques La cause la plus fr quente d'hyperpituitarisme est un ad nome producteur d'hormones apparaissant dans le lobe ant rieur. D'autres causes, moins fr quentes, comprennent l'hyperplasie et les carcinomes de l'hypophyse ant rieure, la s cr tion d'hormones par certaines tumeurs extra-hypophysaires et certains troubles hypothalamiques. Voici quelques caract ristiques saillantes de l'ad nome hypophysaire : Les ad nomes hypophysaires sont class s sur la base de l'hormone ou des hormones produites par les cellules n oplasiques, qui sont d tect es par des colorations immunohistochimiques effectu es sur des coupes de tissus ( Tableau 20.1 http://ebooksmedicine.net Fig.20.2L'axe hypothalamologique/hypophysaire. L'hypothalamus r gule la s cr tion d'hormones partir de l'hypophyse ad nologie (glande ant riorituitnaire) en lib rant une stimulation (corticotrophine - hormone lib ratrice, CRH ; hormone de croissance-hormone de lib ration, GHRH ; gonadotrophine - hormone de lib ration, GnRH ; thyrotropine - hormone lib ratrice (TRH) et facteurs inhibiteurs (hormone de croissancehormone inhibitrice, GIHorsomatostatine ; prolac, facteur inhibiteur de l' tain, PIFordopamine |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ). Ceux-ci modulent leur tour la lib ration de six hormones partir de l'ant riorcipite y :adr nocorticotropichormone ; hormone folliculostimulante (FSH) ; hormone de croissance (GH, orsomatotropine) ; hormone lut inisante (LH) ; prolactine (PRL) ; une hormone stimulant la thyro de (TSH, ou thyrotropine). Les ad nomes hypophysaires peuvent tre fonctionnels (producteurs d'hormones) ou non fonctionnels (ne produisant pas d'hormones), ou silencieux (c'est- -dire la d monstration de la production d'hormones au niveau tissulaire uniquement, sans manifestations cliniques d'exc s hormonal). Les ad nomes hypophysaires fonctionnels et non fonctionnels sont g n ralement compos s d'un seul type de cellule et produisent au plus une seule hormone pr dominante, mais il existe des exceptions. Certains ad nomes hypophysaires s cr tent deux hormones diff rentes (l'hormone de croissance et la prolactine tant la combinaison la plus courante) ; Rarement, les ad nomes hypophysaires sont plurihormonaux. Les ad nomes hypophysaires sont d sign s comme microad nomes s'ils ont moins de 1 cm de diam tre et macroad nomes s'ils d passent 1 cm de diam tre. Tableau20.1Classification des ad nomes hypophysaires Les ad nomes non fonctionnels sont susceptibles de faire l'objet d'une attention clinique un stade ult rieur et sont donc plus susceptibles d' tre des macroad nomes. En raison de leur taille plus grande, les ad nomes non fonctionnels peuvent empi ter sur et d truire le parenchyme hypophysaire ant rieur adjacent, entra nant un hypopituitarisme. Plusieurs anomalies g n tiques associ es aux ad nomes hypophysaires ont t identifi es : Les mutations de la prot ine G sont l'une des alt rations g nomiques les plus courantes dans les ad nomes hypophysaires. Les prot ines G jouent un r le essentiel dans la transduction du signal, en transmettant des signaux partir de r cepteurs de surface cellulaire, par exemple la croissance MammosomatotropheProlactine,GHMammosomatotrophad nomesCaract ristiques combin es de GHetprolactinexc ess GonadotrophesFSH,LHGonadotrophad nomesHypogonadisme,effets de masse,Silentgonadotrophad nomes ( cellules nulles , oncocyticad nomes)et hypopituitarisme ACTH,Adrenocorticotrophichormone ; FSH, hormone folliculo-stimulante ; GH, hormone de croissance ; LH, hormone lut inisante ; POMC, pro-opiom lanocortine ; Il convient de noter que les ad nomes non fonctionnels (silencieux) de chaque cat gorie expriment la ou les mol cules correspondantes l'int rieur des cellules n oplasiques, telles que d termin es par des probl mes immunohistochimiques sp ciaux. Cependant, les h sanomes ne produisent pas le syndrome clinique associ etpr sentent g n ralement des effets de masse accompagn s d'un hypopituitarisme d la destruction d'un parenchyme hypophysaire normal. Ces caract ristiques sont particuli rement fr quentes chez les nomes gonadotrophes. Partiellement adapt de AsaSL,EssatS :La pathogen se des tumeurs hypophysaires.AnnuRevPathol4:97,2009. http://ebooksmedicine.net P P GDP P P P GTP P GDP Ligand du r cepteur (GHRH, TSH, PTH) P P P GTP Adenyl cyclase cAMP Prolif ration Synth se et s cr tion d'hormones Mutation Fig.20.3G-proteinsignalisation dans l' nopsie endocrinienne.Des mutations conduisant une hyperactivit de la prot ine G sont observ es dans une vari t de n oplasmes endocriniens, y compris l'hypophyse, la thyro de et les nomes parathyro diens. Les gprot ines jouent un r le essentiel dans la transduction du signal, transmettant des signaux des r cepteurs de surface cellulaire (r cepteur GHRH, TSH ou PTH) des effecteurs intracellulaires (par exemple, l'ad nylcyclase), qui g n rent ensuite des seconds messagers (cA MP, cyclicadenosine monophosphate). PIB, guanosinediphosphate ; GTP, guanosinetriphosphate ; P, phosphate inorganique. r cepteur de l'hormone de lib ration des hormones (GHRH), aux effecteurs intracellulaires (par exemple, l'ad nyl cyclase), qui g n rent ensuite des seconds messagers (par exemple, l'AMPc). Les prot ines G sont des prot ines h t rotrim riques, compos es d'une sous-unit sp cifique qui se lie aux nucl otides de guanine et interagit avec les r cepteurs de surface cellulaire et les effecteurs intracellulaires ( Fig. 20.3 ) ; Les sous-unit s et sont li es de mani re non covalente la sous-sous-unit . Gs est une prot ine G stimulatrice qui joue un r le central dans la transduction du signal dans plusieurs organes endocriniens, dont l'hypophyse. La sous-unit - de Gs (Gs ) est cod e par le g ne GNAS. l' tat basal, Gs existe dans un tat inactif, avec de la guanosine diphosphate (GDP) li e au site de liaison aux nucl otides de guanine de Gs . Lors de l'interaction avec le r cepteur de surface cellulaire li au ligand, le GDP se dissocie et la guanosine triphosphate (GTP) se lie Gs , activant la prot ine G. L'activation de Gs entra ne la g n ration d'AMPc, qui est un puissant stimulus mitog ne dans plusieurs cellules endocrines (par exemp |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | le, les somatotrophes et les corticotrophes hypophysaires, les cellules folliculaires thyro diennes, les cellules parathyro diennes), favorisant la prolif ration cellulaire et la synth se et la s cr tion d'hormones. Normalement, l'activation de Gs est transitoire en raison d'une activit GTPase intrins que dans la sous-unit , qui hydrolyse GTP en GDP. Environ 40 % des ad nomes des cellules somatotrophes portent des mutations GNAS qui abrogent l'activit GTPase de Gs , conduisant l'activation constitutive de Gs , la g n ration persistante d'AMPc et une prolif ration cellulaire incontr l e. Des mutations GNAS ont galement t d crites dans une minorit d'ad nomes corticotrophes ; mais sont absents dans les ad nomes thyrotrophes, lactotrophes et gonadotrophes, qui proviennent de cellules dont les hormones de lib ration hypothalamiques ne signalent pas via des voies d pendantes de l'AMPc. Environ 5 % des ad nomes hypophysaires surviennent la suite d'une pr disposition h r ditaire. Quatre g nes ont t identifi s jusqu' pr sent comme cause d'ad nomes hypophysaires familiaux : MEN1, CDKN1B, PRKAR1A et AIP. Ces g nes r gulent la transcription et le cycle cellulaire. Il convient de noter que les mutations somatiques de ces quatre g nes sont rarement rencontr es dans les ad nomes hypophysaires sporadiques. Les anomalies mol culaires associ es un comportement agressif comprennent des aberrations dans les g nes de point de contr le du cycle cellulaire, telles que la surexpression de la cycline D1, les mutations de TP53 et le silen age pig n tique du g ne du r tinoblastome (RB). De plus, des mutations activatrices de l'oncog ne RAS sont observ es dans des carcinomes hypophysaires rares. Les fonctions de ces g nes ont t discut es au chapitre 6. MORPHOLOGIELe ad noma se hypophysaire bien circonscrite, l sion molle. Les petites tumeurs peuvent tre confin es la sellaturcica, tandis que les l sions plus importantes peuvent comprimer l'optique et les structures adjacentes ( Fig.20.4 ), rode les processus ellasturcica et clino des ant rieurs,et s' tendent localement dans les sinus caverneux et ph no daux.Dans 30% des cas, les ad nomes sont non encapsul s et infiltrent les os adjacents, la dure-m re et (incommun ment) le cerveau. Les fociofh morragies et/ou orn croses sont fr quents dans les rad nomes plus importants. Les ad nomes hypophysaires sont compos s de cellules polygonales relativement uniformes, dispos es en feuilles, cordons ou papilles. Suppo rtingtissu conjonctif, orr ticuline, issparse. Le monomorphisme ellulaire et l'absence d'un r seau de r ticuline significatif distinguent les ad nomes hypophysaires des parenchymes ant rieurs non n oplasiques ( Fig.20.5 ). L'activit mitotique est g n ralement faible. Le cytoplasme des cellules constitutives peut tre acidophile, basophile ou chromophique, selon le type et la quantit de produit s cr toire dans la cellule, mais il est assez uniforme dans tout le n oplasme. L' tat fonctionnel de l'ad nome ne peut tre pr dit partir de son aspect histologique. Les mutations ad nomatiques en port TP53 d montrent souvent une activit mitotique risque intense et des taux de prolif ration plus lev s, et sont rebaptis s atypicaladen omas en raison de leur potentiel de comportement agressif. Fig.20.4Ad nome hypophysaire.Cet ad nome massif et non fonctionnel s'est d velopp bien au-del de la limite molle et a d form le cerveau sus-jacent. L'ad nomast re non fonctionnel finit par tre plus important au moment du diagnostic chez ceux qui s cr tent une hormone. http://ebooksmedicine.net Fig.20.5Ad nome hypophysaire.Le monomorphisme de ces cellules contraste avec le m lange de cellules observ chez l'hypophyse ou la glande malant rio-urinaire Fig.20.1 . Notons galement l'absence de r seau de l t culine. La cause la plus fr quente d'ad nome hyperpituitarismismisananteriorto-hypophysaire lob. Ad nomes hypophysaires, macroad nomes (>1 cm de diam tre) ou microad nomes (<1 cm) et, en cas d' valuation clinique, ils peuvent tre fonctionnels ou non fonctionnels. Les macroad nomes peuvent potentiellement entra ner des effets de masse, y compris des troubles visuels. Les ad nomes fonctionnels sont associ s des signes endocriniens et des sympt mes distincts. La mutation du g ne GNAS, qui entra ne l'activation constitutive d'une prot ine G stimulatrice, est l'une des mutations g n tiques les plus courantes. Les deux caract ristiques morphologiques distinctives de la mostaf nome sont le monomorphisme cellulaire et l'absence de r seau d'areti culin. Les ad nomes provenant de diff rentes cellules hypophysaires produisent des hormones caract ristiques de ce type de cellule et provoquent des syndromes cliniques qui refl tent l'activit des hormones. Les ad nomes lactotrophes s cr tant de la prolactine sont le type le plus fr quent d'ad nome hypophysaire hyperfonctionnel, repr sentant environ 30% de tous les cas cliniquement reconnus. Leur taille varie des mic |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | road nomes aux grandes tumeurs expansiles associ es un effet de masse consid rable. La prolactine est d montrable dans le cytoplasme des cellules n oplasiques par des techniques immunohistochimiques. La s cr tion de prolactine par les ad nomes lactotrophes est tr s efficace, de sorte que m me les microad nomes peuvent s cr ter suffisamment d'hormones pour induire des sympt mes syst miques. L'hyperprolactin mie provoque une am norrh e, une galactorrh e, une perte de libido et l'infertilit . Parce que les manifestations de l'hyperprolactin mie (par exemple, l'am norrh e) sont videntes chez les femmes pr m nopaus es, les prolactinomes sont diagnostiqu s un stade plus pr coce chez les femmes en ge de procr er que chez les autres femmes atteintes de ces tumeurs. En revanche, les effets de l'hyperprolactin mie sont subtils chez les hommes et les femmes g es, chez qui la tumeur peut atteindre une grande taille avant d'attirer l'attention clinique. L'hyperprolactin mie est galement une caract ristique d'autres affections, notamment la grossesse, l' strog noth rapie forte dose, l'insuffisance r nale, l'hypothyro die, les l sions hypothalamiques et les inhibiteurs de la dopamine (par exemple, la r serpine). De plus, toute masse dans le compartiment suprasellaire peut perturber l'influence inhibitrice normale de l'hypothalamus sur la s cr tion de prolactine, entra nant une hyperprolactin mie, un m canisme connu sous le nom d'effet de tige. Ainsi, une l g re l vation de la prolactine s rique (<200 g/L) chez un patient atteint d'un ad nome hypophysaire n'indique pas n cessairement un n oplasme s cr tant de la prolactine. Les ad nomes somatotrophes s cr tant de l'hormone de croissance sont le deuxi me type le plus courant d'ad nome hypophysaire fonctionnel et provoquent un gigantisme chez les enfants ou une acrom galie chez les adultes. Parce que les manifestations cliniques de l'exc s d'hormone de croissance peuvent tre subtiles, les ad nomes cellules somatotropes peuvent tre assez volumineux au moment o ils sont port s l'attention clinique. l'examen microscopique, les ad nomes producteurs d'hormone de croissance sont compos s de cellules dens ment ou faiblement granul es, et la coloration immunohistochimique met en vidence la pr sence de l'hormone de croissance dans le cytoplasme des cellules n oplasiques. De petites quantit s de prolactine immunor active sont souvent pr sentes. L'exc s persistant d'hormone de croissance stimule la s cr tion h patique du facteur de croissance analogue l'insuline 1 (IGF1), qui agit en conjonction avec l'hormone de croissance pour induire une prolif ration des os et des muscles. Si un ad nome s cr tant de l'hormone de croissance se d veloppe avant la fermeture des piphyses, comme c'est le cas chez les enfants pr pub res, des niveaux excessifs d'hormone de croissance et d'IGF1 entra nent un gigantisme. Cette condition se caract rise par une augmentation g n ralis e de la taille du corps, avec des bras et des jambes disproportionnellement longs. Si des taux lev s d'hormone de croissance et d'IGF1 persistent ou se d veloppent apr s la fermeture des piphyses, les personnes touch es d veloppent une acrom galie, dans laquelle la croissance est plus visible dans les tissus mous, la peau, les visc res et les os du visage, des mains et des pieds. L' largissement de la m choire entra ne sa saillie (prognathisme), l' largissement de la partie inf rieure du visage et la s paration des dents. Les mains et les pieds sont largis et les doigts sont larges et ressemblent des saucisses. Dans la plupart des cas, le gigantisme s'accompagne de signes d'acrom galie. Ces changements peuvent se d velopper lentement sur des d cennies avant d' tre reconnus, de sorte que l'ad nome peut tre assez gros avant d' tre d tect . L'exc s persistant d'hormone de croissance est galement associ des anomalies m taboliques, dont la plus importante est le diab te sucr . Cela se produit en raison de la r sistance p riph rique l'insuline induite par l'hormone de croissance, qui mousse la r ponse de l'organisme des taux de glucose lev s (voir , plus loin). L'incapacit supprimer la production d'hormone de croissance en r ponse une charge orale de glucose est l'un des tests les plus sensibles pour l'acrom galie. D'autres manifestations de l'exc s d'hormone de croissance comprennent le dysfonctionnement gonadique, la faiblesse musculaire g n ralis e, l'hypertension, l'arthrite, l'insuffisance cardiaque congestive et un risque accru de cancers gastro-intestinaux. http://ebooksmedicine.net La production excessive d'ACTH par les ad nomes corticotrophes fonctionnels entra ne une hypers cr tion surr nalienne de cortisol et le d veloppement d'un hypercortisolisme ( galement connu sous le nom de syndrome de Cushing). Le syndrome de Cushing (discut plus loin avec les maladies de la glande surr nale) peut galement tre caus par d'autres affections. Lorsque l'hypercortisolisme est |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | caus par une production excessive d'ACTH par l'hypophyse, on l'appelle maladie de Cushing d'apr s le neurochirurgien Harvey Cushing qui a t le premier d crire le trouble. La plupart des ad nomes corticotrophes sont petits (microad nomes) au moment du diagnostic. Ces ad nomes se colorent positivement avec des colorations p riodiques l'acide de Schiff (PAS), en raison de l'accumulation de la prot ine ACTH glycosyl e. L'ACTH peut galement tre d tect e de mani re cibl e par des m thodes immunohistochimiques. De gros ad nomes cellules corticotrophes cliniquement agressifs peuvent se d velopper apr s l'ablation chirurgicale des glandes surr nales pour le traitement du syndrome de Cushing. Dans la plupart des cas, cette affection, connue sous le nom de syndrome de Nelson, r sulte de la perte de l'effet inhibiteur des corticost ro des surr naliens sur un microad nome corticotrophe pr existant. Parce que les glandes surr nales sont absentes chez les personnes atteintes du syndrome de Nelson, l'hypercortisolisme ne se d veloppe pas. Au lieu de cela, les patients pr sentent les effets de masse de la tumeur hypophysaire. Les patients atteints du syndrome de Cushing ont souvent une peau hyperpigment e en raison de l'augmentation de la production d'hormone stimulant les m lanocytes (MSH), qui est d riv e du m me pr curseur que l'ACTH, de sorte que sa synth se accompagne celle de l'ACTH. D'autres ad nomes hypophysaires sont associ s des troubles hormonaux qui ne sont pas consid r s comme faisant partie de l'hyperpituitarisme, ou sont non fonctionnels et ne produisent pas de perturbations hormonales. Les ad nomes gonadotrophes sont ainsi nomm s parce qu'ils produisent des hormones (hormone lut inisante [LH] et hormone folliculo-stimulante [FSH]) qui agissent sur les organes reproducteurs (gonades). Ces ad nomes peuvent tre difficiles reconna tre car ils s cr tent des hormones de mani re inefficace et variable, et les produits s cr toires ne provoquent g n ralement pas de syndrome clinique reconnaissable. Ils sont g n ralement d tect s lorsque les tumeurs deviennent suffisamment grandes pour provoquer des signes et des sympt mes li s des effets de masse locaux, tels qu'une vision alt r e, des maux de t te, une diplopie ou une apoplexie hypophysaire. Les cellules n oplasiques pr sentent g n ralement une immunor activit pour la sous-unit commune de la gonadotrophine et les sous-unit s sp cifiques -FSH et -LH ; La FSH est g n ralement l'hormone s cr t e pr dominante. Les ad nomes thyrotrophes (producteurs de thyr ostimuline [TSH]) repr sentent environ 1 % de tous les ad nomes hypophysaires et constituent une cause rare d'hyperthyro die. Les ad nomes hypophysaires non fonctionnels sont un groupe h t rog ne qui constitue 25 30 % de toutes les tumeurs hypophysaires. Il n'est pas surprenant que la pr sentation typique soit caract ris e par des effets de masse. Ces l sions peuvent galement empi ter sur l'hypophyse ant rieure r siduelle et produire un hypopituitarisme, qui peut appara tre lentement en raison d'une hypertrophie progressive de l'ad nome ou brusquement en raison d'une h morragie intratumorale aigu (apoplexie hypophysaire). Les carcinomes de l'hypophyse sont extr mement rares. En plus de l'extension locale au-del de la selle turque, ces tumeurs m tastasent pratiquement toujours vers des sites distants. Prolactinomes : am norrh e, galactorrh e, perte de libido et infertilit Ad nomes de l'hormone de croissance (cellules somatotropes) : gigantisme (enfants),acrom galie (adultes),ettol rance au glucose et diab te sucr Corticotrophcellad nomes :syndrome de Cushing,hyperpigmentation Les ad nomes allphysaires, en particulier les ad nomes non fonctionnels, peuvent tre associ s des effets de masse et un hypopitui. Un hypopituitarisme cliniquement significatif peut survenir avec la perte ou l'absence de 75 % ou plus du parenchyme hypophysaire ant rieur. Elle peut tre cong nitale (extr mement rare) ou r sulter d'un large ventail d'anomalies intrins ques acquises de l'hypophyse. Moins fr quemment, les troubles qui interf rent avec l'administration de facteurs de lib ration d'hormones hypophysaires par l'hypothalamus, tels que les tumeurs hypothalamiques, provoquent une hypofonction de l'hypophyse ant rieure. L'hypopituitarisme accompagn de signes de dysfonctionnement hypophysaire post rieur sous la forme d'un diab te insipide (discut plus loin) est presque toujours d'origine hypothalamique. La plupart des cas d'hypofonction hypophysaire ant rieure sont caus s par les l ments suivants : La n crose isch mique de l'hypophyse ant rieure, appel e syndrome de Sheehan, ou n crose post-partum de l'hypophyse ant rieure, est la forme la plus courante de n crose cliniquement significative de l'hypophyse ant rieure. Au cours de la grossesse, l'hypophyse ant rieure grossit, principalement en raison d'une augmentation de la taille et du nombre de cellules s cr tant de la prolactine. Cette hyper |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | plasie ne s'accompagne pas d'une augmentation de l'apport sanguin du syst me veineux porte hypophysaire basse pression. La glande hypertrophi e est donc vuln rable aux l sions isch miques, en particulier chez les femmes qui souffrent d'hypotension pendant la p riode p ripartale. En revanche, l'hypophyse post rieure re oit son sang directement des branches art rielles et est beaucoup moins sensible aux l sions isch miques. La n crose hypophysaire peut galement survenir dans le cadre d'une coagulation intravasculaire diss min e, d'une an mie falciforme, d'une pression intracr nienne lev e, d'une l sion traumatique et d'un choc de toute origine. Les causes iatrog nes comprennent l'ablation de l'hypophyse par chirurgie ou radioth rapie http://ebooksmedicine.net D'autres causes moins fr quentes d'hypofonction hypophysaire ant rieure comprennent les l sions inflammatoires telles que la sarco dose ou la tuberculose, les traumatismes et les tumeurs m tastatiques impliquant l'hypophyse Les manifestations cliniques de l'hypofonction hypophysaire ant rieure d pendent des hormones sp cifiques qui manquent. Chez les enfants, un retard de croissance (nanisme hypophysaire) peut survenir la suite d'un d ficit en hormone de croissance. Le d ficit en gonadotrophine ou en hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) entra ne une am norrh e et une infertilit chez les femmes et une diminution de la libido, l'impuissance et la perte de poils pubiens et axillaires chez les hommes. Les d ficits en TSH et en ACTH entra nent respectivement une hypothyro die et une hyposurr nale (voir plus loin). Une carence en prolactine entra ne un chec de la lactation post-partum. L'hypophyse ant rieure est galement une riche source de MSH, synth tis e partir de la m me mol cule pr curseur qui produit l'ACTH ; par cons quent, l'une des manifestations de l'hypopituitarisme est la p leur de la peau due la perte des effets stimulants de la MSH sur les m lanocytes. L'hypophyse post rieure, ou neurohypophyse, est compos e de cellules gliales modifi es (appel es pituicytes) et de processus axonaux s' tendant des corps des cellules nerveuses dans les noyaux supra-optiques et paraventriculaires de l'hypothalamus. Les neurones hypothalamiques produisent deux peptides : l'hormone antidiur tique (ADH) et l'ocytocine. Ils sont stock s dans les terminaisons axonales de la neurohypophyse et lib r s dans la circulation en r ponse des stimuli appropri s. L'ADH est une hormone non apeptidique synth tis e principalement dans le noyau supraoptique. En r ponse plusieurs stimuli diff rents, notamment l'augmentation de la pression osmotique plasmatique, la distension auriculaire gauche, l'exercice et certains tats motionnels, l'ADH est lib r e des terminaisons axonales dans la neurohypophyse dans la circulation g n rale. L'hormone agit sur les tubules collecteurs du rein pour favoriser la r sorption de l'eau libre. L'ocytocine stimule la contraction des muscles lisses de l'ut rus enceinte et des muscles entourant les canaux lactif res des glandes mammaires. L'alt ration de la synth se et de la lib ration d'ocytocine n'a pas t associ e des anomalies cliniques significatives. Les syndromes hypophysaires post rieurs cliniquement importants impliquent une sous-production ou une surproduction d'ADH. La carence en ADH provoque un diab te insipide, une affection caract ris e par une miction excessive (polyurie) due une incapacit du rein r sorber correctement l'eau de l'urine. Le diab te insipide peut r sulter de plusieurs causes, notamment un traumatisme cr nien, des n oplasmes et des troubles inflammatoires de l'hypothalamus et de l'hypophyse, ainsi que d'interventions chirurgicales impliquant l'hypothalamus ou l'hypophyse. La condition survient parfois spontan ment (idiopathique). Le diab te insipide d un d ficit en ADH est d sign comme central, pour le diff rencier du diab te insipide n phrog nique, qui est caus par une absence de r ponse tubulaire r nale l'ADH circulante. Les manifestations cliniques des deux maladies sont similaires et comprennent l'excr tion de grands volumes d'urine dilu e avec une densit insuffisamment basse. Le sodium s rique et l'osmolalit sont augment s la suite d'une perte r nale excessive d'eau libre, entra nant une soif et une polydipsie. Les patients qui peuvent boire de l'eau compensent g n ralement les pertes urinaires, mais les patients qui sont obtus, alit s ou autrement limit s dans leur capacit obtenir de l'eau peuvent d velopper une d shydratation potentiellement mortelle. Le syndrome de s cr tion inappropri e d'ADH (SIADH) est g n ralement associ un exc s d'ADH, ce qui provoque la r sorption de quantit s excessives d'eau libre, entra nant une hyponatr mie. Les causes de la SIADH comprennent la s cr tion d'ADH ectopique par des tumeurs malignes (en particulier les carcinomes petites cellules du poumon), des maladies non n oplasiques du poumon et des l sions locales de l'hypothala |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | mus ou de la neurohypophyse. Les manifestations cliniques de la SIADH sont domin es par une hyponatr mie, un d me c r bral et un dysfonctionnement neurologique qui en r sulte. Bien que l'eau corporelle totale soit augment e, le volume sanguin reste normal et l' d me p riph rique ne se d veloppe pas. La glande thyro de se compose de deux lobes lat raux volumineux reli s par un isthme relativement mince, g n ralement situ en dessous et en avant du larynx. La glande thyro de se d veloppe embryologiquement partir d'une vagination de l' pith lium pharyng en d veloppement qui descend du foramen caecum la base de la langue jusqu' sa position normale dans la partie ant rieure du cou. Ce mode de descente explique la pr sence occasionnelle de tissu thyro dien ectopique, le plus souvent situ la base de la langue (thyro de linguale) ou d'autres endroits anormalement hauts dans le cou. La thyro de est divis e en lobules, chacun compos d'environ 20 40 follicules uniform ment dispers s. Les follicules sont tapiss s d'un pith lium cubo de cylindrique bas, qui est rempli de thyroglobuline, la prot ine pr curseur iod e de l'hormone thyro dienne active. En r ponse aux facteurs trophiques de l'hypothalamus, la TSH ( galement appel e thyrotropine) est lib r e par les thyrotrophes de l'hypophyse ant rieure dans la circulation. La liaison de la TSH son r cepteur sur les cellules pith liales folliculaires thyro diennes entra ne l'activation et le changement de conformation du r cepteur, ce qui lui permet de s'associer une prot ine G stimulatrice ( Fig. 20.6 ). Comme l'illustre Fig. 20.3, l'activation de la prot ine G stimulatrice entra ne une augmentation des niveaux intracellulaires d'AMPc, ce qui stimule la synth se et la lib ration d'hormones thyro diennes. Les cellules pith liales folliculaires thyro diennes convertissent la thyroglobuline en thyroxine (T4) et en quantit s moindres de triiodothyronine (T3). Les T4 et T3 sont lib r s dans la circulation syst mique, o la plupart de ces peptides sont li s aux prot ines plasmatiques circulantes, telles que la globuline liant la T4, pour tre transport es vers les tissus p riph riques. Les prot ines de liaison maintiennent les concentrations s riques de T3 et T4 non li es (libres) dans des limites troites tout en veillant ce que les hormones soient facilement disponibles pour les tissus. http://ebooksmedicine.net TRH Hypophyse Thyro de T3, T4 T3, T4 R cepteur de l'hormone thyro dienne G ne cible TSH R cepteur de la TSH Prot ine G GTP GDP cAMP G Expression du g ne sur Fig.20.6L'hom ostasie dans l'hypothalamus-hypophyse-thyro de et le m canisme d'action des hormones thyro diennes. La s cr tion d'hormones thyro diennes (T3 et T4) est contr l e par des facteurs ytrophiques s cr t s la fois par l'hypothalamus et la glande ant rio-irpoituitaire. Diminution des niveaux de T3 et T4 timulatela lib ration de l'hormone lib ratrice de thyrotropine (TRH) par l'hypothalamus et l'hormone stimulant la thyro de (TSH) partir de l'ant riorpite, provoquant une augmentation des niveaux de T3 et T4. Le r cepteur de la TSH sur le folliculaire thyro dien est l'h lium, ce qui provoque l'activation des Gprot ines, la lib ration d'AMP (cAMP) et la synth se et la lib ration d'hormones thyro diennes (c'est- -dire T3 et T4). Dans la p riph rie, T3 et T4 interagissent avec le r cepteur de l'hormone thyro dienne (TR) et forment un complexe qui transf re les l ments dits de r ponse thyro dienne (TRE) sur les g nes cibles, initiant ainsi la transcription. Dans la p riph rie, la majorit de la T4 libre est d iod e en T3 ; ce dernier se lie aux r cepteurs nucl aires des hormones thyro diennes dans les cellules cibles avec une affinit 10 fois sup rieure celle de T4 et a une activit proportionnellement plus grande. La liaison de l'hormone thyro dienne son r cepteur nucl aire de l'hormone thyro dienne (TR) cr e un complexe hormone-r cepteur qui r gule la transcription d'un sous-ensemble de g nes cellulaires. Cela produit divers effets cellulaires, notamment une augmentation du catabolisme des glucides et des lipides et la synth se des prot ines dans un large ventail de types de cellules. Le r sultat net de ces processus est une augmentation du taux m tabolique de base. La reconnaissance clinique des maladies de la thyro de est importante, car la plupart se pr tent une prise en charge m dicale ou chirurgicale. Ces maladies comprennent des affections associ es une lib ration excessive d'hormones thyro diennes (hyperthyro die), une carence en hormones thyro diennes (hypothyro die) et des l sions massives de la thyro de. On consid re ensuite les cons quences cliniques d'une fonction thyro dienne perturb e, suivie d'un aper u des troubles qui g n rent ces probl mes. La thyrotoxicose est un tat hyperm tabolique caus par des taux circulants lev s de T3 et T4 libres. Parce qu'elle est caus e le plus souvent par une hyperfonction de la glande thyro de, la thyrot |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | oxicose est souvent appel e hyperthyro die. Dans certaines conditions, cependant, l'offre exc dentaire est li e une lib ration excessive d'hormones thyro diennes pr form es (par exemple, dans la thyro dite) ou provient d'une source extrathyro dienne, plut t que d'une glande hyperfonctionnelle ( Tableau 20.2 ). Ainsi, proprement parler, l'hyperthyro die n'est qu'une cat gorie (bien que la plus courante) de thyrotoxicose. Malgr cette distinction claire, la discussion suivante adh re la pratique courante d'utiliser les termes thyrotoxicose et hyperthyro die de mani re interchangeable. Les trois causes les plus courantes de thyrotoxicose sont associ es l'hyperfonction de la glande : Hyperplasie diffuse de la thyro de associ e la maladie de Basedow, une forme de maladie thyro dienne auto-immune (repr sente 85 % des cas) Ad nome hyperfonctionnel ( toxique ) de la thyro de Les manifestations cliniques de la thyrotoxicose sont prot iformes et sont principalement attribuables l' tat hyperm tabolique induit par l'hormone thyro dienne et l'hyperactivit du syst me nerveux sympathique : Sympt mes constitutionnels : La peau des individus thyr otoxiques a tendance tre douce, chaude et rouge en raison de l'augmentation du flux sanguin et de la vasodilatation p riph rique pour augmenter la perte de chaleur ; L'intol rance la chaleur et la transpiration excessive sont courantes. L'augmentation de l'activit sympathique et l'hyperm tabolisme entra nent une perte de poids malgr une augmentation de l'app tit. Gastro-intestinal : La stimulation de l'intestin entra ne un temps de transit rapide (hypermotilit ), ce qui peut provoquer une malabsorption des graisses et une st atorrh e. Cardiaque : Les palpitations et la tachycardie sont fr quentes en raison de l'augmentation de la contractilit cardiaque et de l'augmentation de la Tableau20.2Causes de la thyrotoxicose TSH, hormone stimulant la thyro de.*Associ e une augmentation de la TSH ; toutes les autres causes de thyrotoxicose associ es une diminution de la dTSH. http://ebooksmedicine.net Fig.20.7Un patient souffrant d'hyperthyro die.Les yeux carquill s, le regard fixe, caus par une suractivit du syst me nerveux sympathique, est l'une des caract ristiques classiques de cet ordre. Dans la maladie de Graves, l'une des causes les plus importantes de l'hyperthyro die, l'accumulation de connectifs l ches derri re les orbites ajoute galement l'aspect protub rant des yeux. besoins p riph riques en oxyg ne. Les patients g s atteints d'une maladie cardiaque pr existante peuvent d velopper une insuffisance cardiaque congestive. Neuromusculaire : Les patients ressentent fr quemment de la nervosit , des tremblements et de l'irritabilit en raison de l'hyperactivit sympathique. Pr s de 50 % d veloppent une faiblesse musculaire proximale (myopathie thyro dienne). Les modifications oculaires attirent souvent l'attention sur l'hyperthyro die. Un regard large et fixe et un d calage des paupi res sont pr sents en raison d'une surstimulation sympathique du muscle tarsien sup rieur (muscle de M ller), qui fonctionne avec le muscle releveur des paupi res sup rieures pour soulever la paupi re sup rieure ( Fig. 20.7 ). Cependant, l'ophtalmopathie thyro dienne part enti re associ e l'exophtalmisme est une caract ristique observ e uniquement dans la maladie de Graves (discut e plus loin). La temp te thyro dienne d signe l'apparition brutale d'une hyperthyro die s v re. Elle survient le plus souvent chez les patients atteints de la maladie de Basedow et r sulte probablement d'une l vation aigu des taux de cat cholamines, comme cela pourrait tre rencontr lors d'une infection, d'une intervention chirurgicale, de l'arr t des m dicaments antithyro diens ou de toute forme de stress. La temp te thyro dienne est une urgence m dicale, car un nombre important de patients non trait s meurent d'arythmies cardiaques. L'hyperthyro die apathique fait r f rence une thyrotoxicose survenant chez les personnes g es, chez qui les caract ristiques typiques de l'exc s d'hormones thyro diennes sont souvent mouss es. La maladie thyro dienne sous-jacente est g n ralement d tect e lors d'un bilan de laboratoire pour une perte de poids inexpliqu e ou une aggravation des maladies cardiovasculaires. Le diagnostic de l'hyperthyro die repose sur les signes cliniques et les donn es de laboratoire. La mesure de la TSH s rique est le test de d pistage unique le plus utile pour l'hyperthyro die, car les taux de TSH sont diminu s m me aux stades les plus pr coces, lorsque la maladie peut encore tre subclinique. Dans de rares cas d'hyperthyro die (secondaire) associ e l'hypophyse ou l'hypothalamus, les taux de TSH sont normaux ou lev s. Une faible valeur de TSH est g n ralement associ e une augmentation des niveaux de T4 libre. Chez les patients occasionnels, l'hyperthyro die r sulte principalement d'une augmentation des taux circulants de T3 (toxicose T3). Dans de |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | tels cas, les taux de T4 libre peuvent tre diminu s et la mesure directe de la T3 s rique peut tre utile. Une fois que le diagnostic de thyrotoxicose a t confirm par une combinaison de dosages de TSH et d'hormones thyro diennes libres, la mesure de l'absorption d'iode radioactif par la glande thyro de peut tre pr cieuse pour d terminer l' tiologie. Par exemple, de tels scanners peuvent montrer une augmentation diffuse de l'absorption dans la maladie de Basedow, une augmentation de l'absorption dans un nodule solitaire dans l'ad nome toxique ou une diminution de l'absorption dans la thyro dite. L'hypothyro die est caus e par des d rangements structurels ou fonctionnels qui interf rent avec la production d'hormones thyro diennes. Ce trouble peut tre divis en cat gories primaires et secondaires, selon qu'il r sulte d'une anomalie intrins que de la thyro de ou d'une maladie hypothalamique ou hypophysaire ( Tableau 20.3 ). L'hypothyro die primaire peut tre secondaire des causes cong nitales, auto-immunes ou iatrog nes. Les anomalies g n tiques qui perturbent le d veloppement de la thyro de (dysg n sie thyro dienne) ou la synth se de l'hormone thyro dienne (goitre dyshormonog n tique) sont rares dans l'ensemble, mais constituent la cause la plus fr quente d'hypothyro die cong nitale aux tats-Unis. La carence end mique en iode alimentaire se manifeste g n ralement par un hyothryo disme au d but de l'enfance et a galement t appel e cong nitale, mais n'est pas caus e par des d fauts g n tiques. C'est une cause fr quente d'hypothyro die chez les nourrissons et les enfants dans le monde entier. La maladie thyro dienne auto-immune est une cause fr quente d'hypothyro die dans les r gions du monde o l'iode est suppl ment dans les produits alimentaires base de sel. La grande majorit des cas d'hypothyro die auto-immune sont dus une thyro dite de Hashimoto (discut e plus loin). L'hypothyro die iatrog ne peut tre caus e par une ablation chirurgicale ou radio-induite du parenchyme thyro dien, ou par un effet ind sirable involontaire de certains m dicaments. Les manifestations cliniques de l'hypothyro die comprennent le cr tinisme et le myx d me. Le cr tinisme fait r f rence une hypothyro die se d veloppant dans la petite enfance ou la petite enfance. Ce trouble tait autrefois Tableau20.3Causes de l'hypothyro die Postablative, de la radioiodeth rapie, ou de l'irradiation externeHypothyro die auto-immune M dicaments (lithium, iodures, p-aminosalicylicacid) *Associ s l'hypertrophie de la thyro de ( goitroushypothyro die ). La chimomotothyro dite et la pothyro die postablative repr sentent la majorit descasd'hypothyro die dans les pays d velopp s. http://ebooksmedicine.net assez fr quent dans les r gions du monde o la carence alimentaire en iode est end mique, y compris les zones montagneuses telles que l'Himalaya et les Andes (cr tinisme end mique). Il est maintenant beaucoup moins fr quent en raison de la suppl mentation g n ralis e en sel avec de l'iode. En revanche, les d fauts enzymatiques qui interf rent avec la synth se des hormones thyro diennes sont une cause de cr tinisme sporadique. Les caract ristiques cliniques du cr tinisme comprennent une alt ration du d veloppement du syst me squelettique et du syst me nerveux central, un retard mental s v re, une petite taille, des traits faciaux grossiers, une langue saillante et une hernie ombilicale. La gravit de la d ficience mentale dans le cr tinisme semble tre influenc e par le moment de l'apparition de l' tat d ficient in utero. Normalement, les hormones maternelles qui sont essentielles au d veloppement du cerveau f tal, y compris la T3 et la T4, traversent le placenta. Si une insuffisance thyro dienne maternelle est pr sente avant le d veloppement de la glande thyro de f tale, le retard mental est s v re. En revanche, la r duction des hormones thyro diennes maternelles plus tard dans la grossesse, apr s le d veloppement de la thyro de f tale, permet un d veloppement normal du cerveau. L'hypothyro die chez les enfants plus g s et les adultes entra ne une affection connue sous le nom de myx d me. Les premiers sympt mes comprennent une fatigue g n ralis e, l'apathie et la l thargie mentale, qui peuvent imiter la d pression. Une diminution de l'activit sympathique entra ne la constipation et une diminution de la transpiration. La peau est fra che et p le en raison de la diminution du flux sanguin. La r duction du d bit cardiaque contribue l'essoufflement et la diminution de la capacit d'exercice, deux plaintes fr quentes. Les hormones thyro diennes r gulent la transcription de plusieurs g nes sarcolemmaux, tels que les ATPases calciques, dont les produits cod s sont essentiels au maintien d'un d bit cardiaque efficace. De plus, l'hypothyro die favorise un profil lipidique ath rog ne une augmentation du cholest rol total et des taux de lipoprot ines de basse densit (LDL) qui peuvent contribuer aux taux de mortalit car |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | diovasculaire d favorables dans cette maladie. Histologiquement, il y a une accumulation de substances matricielles, telles que les glycosaminoglycanes et l'acide hyaluronique, dans la peau, les tissus sous-cutan s et les visc res. Il en r sulte un d me sans piq res, un largissement et un grossissement des traits du visage, un largissement de la langue et un approfondissement de la voix. Le diagnostic d'hypothyro die est bas sur une valuation de laboratoire. Comme dans le cas de l'hyperthyro die, la mesure de la TSH s rique est le test de d pistage le plus sensible. La concentration s rique de TSH est augment e dans l'hypothyro die primaire en raison d'une perte de r tro-inhibition de l'hormone de lib ration de la thyrotropine (TRH) et de la production de TSH par l'hypothalamus et l'hypophyse, respectivement. La concentration de TSH n'augmente pas chez les personnes atteintes d'hypothyro die caus e par une maladie hypothalamique ou hypophysaire primaire. La T4 s rique est diminu e chez les patients atteints d'hypothyro die de toute origine. L'auto-immunit est la cause sous-jacente d'une vari t de maladies thyro diennes, qui sont collectivement appel es maladies thyro diennes auto-immunes (AITD). Ces troubles comprennent la thyro dite et les troubles de la fonction thyro dienne m di s par des anticorps qui ne sont pas n cessairement associ s l'inflammation (comme le montre la maladie de Graves). Nous abordons d'abord les diff rentes formes de thyro dite. La thyro dite englobe un groupe diversifi de troubles caract ris s par une forme d'inflammation de la thyro de. Cette discussion se concentre sur les trois sous-types les plus courants et cliniquement significatifs : (1) la thyro dite de Hashimoto, (2) la thyro dite granulomateuse (de Quervain) et (3) la thyro dite lympho de subaigu . La thyro dite de Hashimoto est la cause la plus fr quente d'hypothyro die dans les r gions du monde o les niveaux d'iode sont suffisants. Elle se caract rise par une insuffisance thyro dienne progressive secondaire une destruction auto-immune de la glande thyro de. Il est plus fr quent entre 45 et 65 ans et est plus fr quent chez les femmes ayant un rapport femmes-hommes de 10:1 20:1. Bien qu'il s'agisse principalement d'une maladie chez les femmes g es, elle peut survenir tout ge, y compris l'enfance. La thyro dite de Hashimoto est une maladie auto-immune caus e par une r ponse immunitaire aux auto-antig nes thyro diens (Chapitre 5). Des auto-anticorps circulants contre les antig nes thyro diens sont pr sents chez la grande majorit des patients. La r ponse immunitaire conduit un puisement progressif des cellules pith liales thyro diennes associ des infiltrats lymphocytaires et une fibrose. Les v nements d clencheurs menant la r ponse auto-immune n'ont pas t enti rement lucid s, mais de multiples m canismes immunologiques pouvant contribuer aux l sions des cellules thyro diennes ont t identifi s ( Fig. 20.8 ), y compris les l ments suivants :Destruction des cellules pith liales thyro diennes par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+. Mort cellulaire m di e par les cytokines. L'activation des lymphocytes T conduit la production de cytokines inflammatoires telles que l'interf ron- dans la glande thyro de, ce qui entra ne le recrutement et l'activation des macrophages et des l sions des follicules. Liaison d'anticorps antithyro diens (anticorps anti-thyroglobuline et anticorps anti-peroxydase thyro dienne), suivie d'une cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (Chapitre 5). La maladie semble avoir une composante g n tique importante, bas e sur un taux de concordance d'environ 40 % chez les jumeaux monozygotes et la pr sence d'anticorps antithyro diens chez environ 50 % des fr res et s urs asymptomatiques des patients atteints. Une susceptibilit accrue la thyro dite de Hashimoto est associ e des polymorphismes dans les g nes associ s la r gulation immunitaire, dont le plus important est le g ne 4 de l'antig ne 4 associ aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4), qui code pour un r gulateur n gatif des r ponses des lymphocytes T (Chapitre 5). L'examen microscopique r v le une large propagation de l'infiltration du parenchymyyamononucl aire inflammatoire contenant de petits lymphocytes, des cellules de pla et des http://ebooksmedicine.net bien d velopp s. Rupture de l'autotol rance et induction de l'auto-immunit thyro dienne Fig. 20.8 Pathogen se de la thyro dite de Hashimoto. La d gradation de la tol rance immunitaire aux autoantig nes thyro diens entra ne une destruction auto-immune progressive des thyrocytes par l'infiltration de lymphocytes T cytotoxiques, de cytokines lib r es localement ou de cytotoxicit d pendante des anticorps. Fig. 20.9). Les follicules thyro diens sont atrophiques et sont tapiss s dans de nombreuses zones par des cellules pith liales qui se distinguent par la pr sence d'une abondance de cytoplasmes osinophiles et granulaires, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | appel s cellules de H rthle ou oxyphiles. Il s'agit d'une r ponse m taplasique de l' pith lium folliculaire cubo de bas normal une l sion en cours ; l'examen ultrastructurel, les cellules de H rthle sont caract ris es par de nombreuses mitochondries pro minentes. Le tissu conjonctif interstitiel est augment et peut tre abondant. Moins fr quemment, la thyro de est petite et atrophique en raison d'une fibrose plus tendue (variante fibrosante). La thyro dite de Hashimoto attire l'attention clinique sous la forme d'une hypertrophie indolore de la thyro de, g n ralement associ e un certain degr d'hypothyro die, souvent chez une femme d' ge moyen. Fig. 20.9 Thyro dite de Hashimoto. Le parenchyme thyro dien contient un infiltrat lymphocytaire dense avec des centres germinatifs. Des follicules thyro diens r siduels tapiss s de cellules de H rthle profond ment osinophiles sont galement observ s. L'hypertrophie de la glande est g n ralement sym trique et diffuse, mais dans certains cas, elle peut tre suffisamment localis e pour faire suspecter une n oplasme. Dans l' volution clinique habituelle, l'hypothyro die se d veloppe progressivement. Dans certains cas, cependant, il peut tre pr c d d'une thyrotoxicose transitoire caus e par une perturbation des follicules thyro diens, avec lib ration secondaire d'hormones thyro diennes (hashitoxicose). Au cours de cette phase, les concentrations libres de T4 et de T3 sont lev es, la TSH est diminu e et l'absorption d'iode radioactif est diminu e. Au fur et mesure que l'hypothyro die survient, les taux de T4 et T3 diminuent progressivement, accompagn s d'une augmentation compensatoire de la TSH. Les patients atteints de thyro dite de Hashimoto ont souvent d'autres maladies auto-immunes et pr sentent un risque accru de d velopper des lymphomes non hodgkiniens cellules B (chapitre 12), qui apparaissent g n ralement dans la glande thyro de. La relation entre la maladie de Hashimoto et les cancers pith liales de la thyro de reste controvers e, certaines tudes morphologiques et mol culaires sugg rant une pr disposition aux carcinomes papillaires. La thyro dite granulomateuse subaigu , galement connue sous le nom de thyro dite de Quervain, est beaucoup moins fr quente que la maladie de Hashimoto. La thyro dite de Quervain est plus fr quente entre 30 et 50 ans et, comme d'autres formes de thyro dite, survient plus fr quemment chez les femmes que chez les hommes. On pense que la thyro dite subaigu est caus e par une infection virale ou un processus inflammatoire d clench par des infections virales, et non par un processus auto-immun. La majorit des patients ont des ant c dents d'infection des voies respiratoires sup rieures peu de temps avant l'apparition de la thyro dite. Contrairement aux maladies thyro diennes auto-immunes, la r ponse immunitaire dans la thyro dite granulomateuse subaigu ne s'auto-entretient pas, de sorte que le processus se r f re spontan ment. MORPHOLOGIELes glandes se raffermissent, avec une capsule intacte, et peuvent tre unilat ralement ou bilat ralement largies. L'analyse histologique r v le une perturbation des follicules thyro des, une extravasation de collo des et des neutrophiles infiltrants, qui sont repr sent s au fil du temps par les lymphocytes, les cellules plasmatiques et les macrophages. Le collo de extravas provoque une r action ranulomatoise exub rante avec des cellules g antes, certaines contenant des fragments de collo de. La gu rison se produit par la r solution de l'inflation et de la fibrose. L'apparition de cette forme de thyro dite est souvent aigu . Elle se caract rise par des douleurs cervicales (en particulier lors de la d glutition), de la fi vre, des malaises et une hypertrophie variable de la thyro de. Une hyperthyro die transitoire peut survenir, comme dans d'autres cas de thyro dite, la suite d'une perturbation des follicules thyro diens et d'une lib ration excessive d'hormones thyro diennes. Le nombre de leucocytes et les taux de s dimentation des rythrocytes sont augment s. Avec Progression de la destruction de la glande, une phase d'hypothyro die transitoire peut s'ensuivre. La maladie est g n ralement spontan ment r solutive, la plupart des patients revenant un tat euthyro dien dans les 6 8 semaines. La thyro dite lympho de subaigu est galement connue sous le nom de thyro dite silencieuse ou indolore ; Chez un sous-ensemble de patients, le d but suit la grossesse (thyro dite post-partum). Cette maladie est tr s probablement d' tiologie auto-immune, car les anticorps antithyro diens circulants sont trouv s chez la majorit des patients. Il affecte principalement les femmes d' ge moyen, qui pr sentent une masse cervicale indolore ou des caract ristiques d'exc s d'hormones thyro diennes. La phase initiale de la thyrotoxicose (qui est probablement secondaire des l sions du tissu thyro dien) est suivie d'un retour un tat euthyro dien en quelques mois. Chez une minorit d'individus |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | touch s, la maladie finit par voluer vers l'hypothyro die. l'exception d'une l g re hypertrophie sym trique possible, la thyro de semble normale l'inspection g n rale. Les caract ristiques histologiques consistent en une infiltration lymphocytaire et des centres germinatifs hyperplasiques dans le parenchyme thyro dien. La thyro dite de Riedel, une maladie rare qui est une manifestation d'une maladie li e aux IgG4 (chapitre 5), est caract ris e par une fibrose tendue impliquant la thyro de et les structures cervicales contigu s. L' valuation clinique met en vidence une masse thyro dienne dure et fixe, simulant un n oplasme thyro dien. Il peut tre associ une fibrose idiopathique dans d'autres sites du corps, tels que le r trop ritoine. La thyro dite lympho de chronique (Hashimoto) est la cause la plus fr quente d'hypothyro diedans les r gions o un r gime alimentaire des niveaux de ryiode sont suffisants. L'hashimmotothyro dite est une maladie auto-immune caract ris e par la destruction progressive du parenchyme thyro dien, la modification des cellules de H rthle et les infiltrats mononucl aires (lymphoplasmocytaires), avec ou sans fibrose extensive. De multiples m canismes auto-immuns expliquent les l sions thyro diennes dans la maladie Hashimoto, y compris la cytotoxicit m di e par les lymphocytes T CD8+, les cytokines (IFN- ) et les anticorps antithyro diens. La thyro dite subaigu granulomateuse (deQuervain) est une maladie spontan ment r solutive, probablement une infection toavirale secondaire, caract ris e par une douleur et la pr sence d'une inflammation amoyenne granulog ne dans la thyro de. La thyro dite lympho de aigu est une maladie spontan ment r solutive qui survient souvent apr s une grossesse (thyro dite post-partum), g n ralement indolore, et caract rise une inflammation lympho de de la thyro de. En 1835, Robert Graves rapporta ses observations d'une maladie caract ris e par des palpitations violentes et prolong es chez les femelles associ es une hypertrophie de la glande thyro de. La maladie de Basedow est la cause la plus fr quente d'hyperthyro die endog ne. Il se caract rise par une triade de manifestations : Thyrotoxicose, caus e par une thyro de hyperfonctionnelle hyperfonctionnelle largie de mani re diffuseOphtalmopathie infiltrante avec exophtalmie qui en r sulte, not e chez jusqu' 40 % des patients Une dermopathie localis e et infiltrante (parfois appel e myx d me pr tibial), observ e dans une minorit de cas La maladie de Basedow a un pic d'incidence entre 20 et 40 ans, les femmes tant jusqu' sept fois plus touch es que les hommes. Il s'agit d'un trouble courant, qui toucherait 1,5 % 2 % des femmes aux tats-Unis. Les facteurs g n tiques sont importants dans la maladie de Basedow ; L'incidence est augment e chez les parents des patients atteints, et le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes atteint 60%. Comme pour d'autres maladies auto-immunes, une susceptibilit g n tique la maladie de Basedow est associ e la pr sence de certains haplotypes d'antig nes leucocytaires humains (HLA), en particulier HLA-DR3, et de polymorphismes dans les g nes dont les produits r gulent les r ponses des lymphocytes T, y compris le r cepteur inhibiteur des lymphocytes T CTLA-4 et la tyrosine phosphatase PTPN22. De nombreuses manifestations de la maladie de Basedow sont caus es par des auto-anticorps dirig s contre le r cepteur de la TSH qui se lient aux cellules folliculaires thyro diennes et les stimulent ind pendamment des hormones trophiques endog nes. Plusieurs auto-anticorps sont produits dans la maladie de Basedow, notamment les suivants : Immunoglobuline stimulant la thyro de (TSI). Cet anticorps IgG se lie au r cepteur de la TSH et imite l'action de la TSH, stimulant l'ad nyl cyclase, avec pour r sultat une lib ration accrue d'hormones thyro diennes. Presque toutes les personnes atteintes de la maladie de Graves ont des quantit s d tectables de cet auto-anticorps, qui est relativement sp cifique de la maladie de Graves. http://ebooksmedicine.net Immunoglobulines stimulant la croissance thyro dienne. galement dirig s contre le r cepteur de la TSH, ces anticorps ont t impliqu s dans la prolif ration de l' pith lium folliculaire thyro dien. Immunoglobulines inhibitrices de la liaison la TSH. Ces anticorps anti-r cepteur de la TSH emp chent la TSH de se lier son r cepteur sur les cellules pith liales de la thyro de et, ce faisant, peuvent inhiber la fonction des cellules thyro diennes. La coexistence d'immunoglobulines stimulantes et inhibitrices dans le s rum d'un m me patient n'est pas inhabituelle et peut expliquer pourquoi certains patients d veloppent des pisodes d'hypothyro die. Un ph nom ne auto-immun m di par les lymphocytes T est galement impliqu dans le d veloppement de l'ophtalmopathie infiltrante caract ristique de la maladie de Graves. Dans l'ophtalmopathie de Graves, le volume des tissus conjonctifs r troorbitaires |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | et des muscles extraoculaires est augment en raison de (1) l'infiltration marqu e de l'espace r troorbitaire par des cellules mononucl aires, principalement des lymphocytes T ; (2) d me inflammatoire et gonflement des muscles extraoculaires ; (3) l'accumulation de composants de la matrice extracellulaire, en particulier les glycosaminoglycanes hydrophiles tels que l'acide hyaluronique et le sulfate de chondro tine ; et (4) l'augmentation du nombre d'adipocytes (infiltration graisseuse). Ces changements d placent le globe oculaire vers l'avant, interf rant potentiellement avec la fonction des muscles extraoculaires. Les maladies thyro diennes auto-immunes s' tendent donc sur un continuum dans lequel la maladie de Basedow, caract ris e par une hyperfonction de la thyro de, se situe un extr me et la maladie de Hashimoto, se manifestant par une hypothyro die, occupe l'autre extr mit . Parfois, l'hyperthyro die peut survenir sur une thyro dite de Hashimoto pr existante, tandis qu' d'autres moments, les personnes atteintes de la maladie de Graves peuvent d velopper spontan ment une hypofonction thyro dienne ; parfois, la thyro dite de Hashimoto et la maladie de Graves peuvent coexister au sein d'une famille touch e. Il n'est pas surprenant qu'il existe galement un l ment de chevauchement histologique entre les troubles thyro diens auto-immuns (le plus caract ristique, les infiltrats de cellules lympho des intrathyro diennes pro minentes avec formation du centre germinal). Dans les deux troubles, la fr quence d'autres maladies auto-immunes, telles que le lupus ryth mateux diss min , l'an mie pernicieuse, le diab te de type 1 et la maladie d'Addison, est accrue. MORPHOLOGIEDans le cas typique de la maladie de Basedow, la glande thyro de est hypertrophi e (g n ralement sym triquement) due l'utilisation de l'hypertrophie et de l'hyperplasie des cellules f culaires pith liales de la thyro de. Le gland, exceptionnellement lisse et doux, et son chapeau est intact. Lors de l'examen microscopique, les cellules folliculaires- pith liales dans les cas non trait s sont grandes, colonnaires et plus encombr es que d'habitude. Cet encombrement entra ne souvent la formation de petites papilles qui se projettent dans la lumi re folliculaire ( Fig.20.10 ). De tels papilles n'ont pas de noyaux fibrovasculaires, contrairement ceux du carcinome papillaire. Le collo de l'int rieur du follicula rlumenispale, marges festonn es. Des infiltrats lympho des, compos s principalement de lymphocytes T, avec moins de cellules B et de cellules plasmatiques matures, sont pr sents dans tout l'interstitium ; Les centres germinauxsontcommuns. Les changements chez les personnes atteintes d'ophtalmopathie, l'hyperplasie lympho de g n ralis e. H l taire mouleuro-ar n mateux en raison de la pr sence de glycosaminoglycanes hydrophiles. En outre, il y a une infiltration de lymphocytes, principalement de lymphocytes T. Les muscles orbitaux sont initialement d miques, mais peuvent souffrir de fibrose au cours de la maladie. La dermopathie, le cas ch ant, se caract rise par un paississement du derme, r sultant d'une diminution de la pr sence de glycosaminoglycanes et d'une infiltration lymphocytaire. Fig.20.10Maladie de Graves.Les follicules sont bord s de grandes colonnes sont des cellules pith liales qui r sorbent activement le collo de au centre, ce qui entra ne une apparition festonn e du collo de. Les manifestations cliniques de la maladie de Basedow comprennent celles communes toutes les formes de thyrotoxicose (discut es pr c demment), ainsi que celles associ es uniquement la maladie de Graves : hyperplasie diffuse de la thyro de, ophtalmopathie et dermopathie. Le degr de thyrotoxicose varie d'un cas l'autre, et les changements associ s peuvent parfois tre moins visibles que d'autres manifestations de la maladie. L'augmentation du flux sanguin travers la glande hyperactive produit souvent un bruit audible. L'hyperactivit sympathique produit un regard large et fixe caract ristique et un d calage des paupi res. L'ophtalmopathie de la maladie de Basedow se traduit par une protrusion anormale du globe oculaire (exophtalmie). L'exophtalmie peut persister ou progresser malgr le traitement r ussi de la thyrotoxicose, entra nant parfois des l sions corn ennes. Les muscles extraoculaires sont souvent faibles. La dermopathie infiltrante implique le plus souvent la peau recouvrant les tibias, o elle se manifeste par un paississement squameux et une induration de la peau (myx d me pr tibial). Les l sions cutan es peuvent tre des papules ou des nodules l g rement pigment s et ont souvent une texture peau d'orange. Les r sultats de laboratoire dans la maladie de Graves comprennent une l vation de la T4 et de la T3 libres s riques et une d pression de la TSH s rique. En raison de la stimulation continue des follicules thyro diens par les TSI, l'absorption d'iode radioactif est augment e de mani re diffuse. La maladie |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de Graves, la cause la plus fr quente de l'hyperthyro die endog ne, se caract rise par une thyrotoxose, une ophtalmopathie et une dermopathie. http://ebooksmedicine.net La maladie de Graves est une maladie auto-immune caus e par des auto-anticorps dirig s contre le r cepteur de la TSH qui imitent l'action de la TSH et activent les r cepteurs de la TSH sur les cellules thyro des et pith liales. La maladie de Basedow de la thyro de se caract rise par une hypertrophie diffuse et une hyperplasie des ollicules et des taux de lympho dinfil ; Les glycosaminoglycand positionnels et les infiltrats lympho des sont responsables de la pathie eophtalmopathique. Les caract ristiques du laboratoire comprennentdes l vationssins rumssans T3 et T4 et une diminution du s rum TSH. L'hypertrophie de la thyro de, ou goitre, est la manifestation la plus courante de la maladie thyro dienne. Les goitres diffus et multinodulaires sont le r sultat d'une synth se alt r e des hormones thyro diennes, le plus souvent caus e par une carence en iode alimentaire. L'alt ration de la synth se des hormones thyro diennes entra ne une augmentation compensatoire de la TSH s rique, ce qui entra ne l'hypertrophie et l'hyperplasie des cellules folliculaires thyro diennes et, finalement, l' largissement de la glande thyro de. Le degr d'hypertrophie thyro dienne est proportionnel au niveau et la dur e de la carence en hormones thyro diennes. Ces changements compensatoires permettent de surmonter la carence hormonale et de maintenir un tat m tabolique euthyro dien chez la grande majorit des personnes touch es. Cependant, si le trouble sous-jacent est grave (par exemple, un d faut biosynth tique cong nital), les r ponses compensatoires peuvent tre inad quates, entra nant une hypothyro die goif re. Les goitres peuvent tre end miques ou sporadiques. Le goitre end mique se produit dans des zones g ographiques o le r gime alimentaire contient peu d'iode. L'appellation end mique est utilis e lorsque les goitres sont pr sents chez plus de 10 % de la population d'une r gion donn e. De telles conditions sont particuli rement courantes dans les r gions montagneuses du monde, notamment l'Himalaya et les Andes. Avec la disponibilit accrue de suppl ments alimentaires d'iode, la fr quence et la gravit du goitre end mique ont consid rablement diminu . Le goitre sporadique est moins fr quent que le goitre end mique. La maladie est plus fr quente chez les femmes que chez les hommes, avec un pic d'incidence la pubert ou au d but de l' ge adulte, lorsqu'il y a une demande physiologique accrue de T4. Le goitre sporadique peut tre caus par plusieurs conditions, notamment l'ingestion excessive de substances qui interf rent avec la synth se des hormones thyro diennes, telles que le calcium et les l gumes appartenant la famille des Brassicac es ( galement appel s crucif res) (par exemple, le chou, le chou-fleur, les choux de Bruxelles, les navets). Dans d'autres cas, le goitre peut r sulter d'anomalies enzymatiques h r ditaires qui interf rent avec la synth se des hormones thyro diennes (goitre dyshormonog n tique). Dans la plupart des cas, cependant, la cause du goitre sporadique n'est pas apparente. MORPHOLOGIELes cellules folliculaires thyro diennes induisent l'hypertrophie et l'hyperplasie induites par la TSHd'un h le (diffuso de). Les follicules sont tapiss s de cellules cylindriques surpeupl es, qui peuvent s'empiler et former des projections si l'iode alimentaire augmente par la suite, ou si les besoins en hormones thyro diennes diminuent, les follicules, l'h lium involut , l'homme, les glandes collo des (collo de-goitre). Dans de tels cas, la surface coup e de la thyro de est g n ralement brune, vitreuse et translucide. Lors de l'examen microscopique, le follicule peut tre sous h lice hyperplastique aux premiers stades de la maladie ou aplati et cubo dal pendant la p riode de finvolution. Collo de abondant au cours de la derni re p riode s. Avec le temps, des pisodes r currents d'hyperplasie et d'involution se combinent pour produire une hypertrophie plus irr guli re de l'h thyro de, appel e goitre multinodulaire. Pratiquement tousles goitres diffus de longue date se transforment en goitres multinodulaires. Les goitres multinodulaires sont des glandes multilob es asym triquement agrandies qui peuvent atteindre une taille massive. Sur la surface coup e, nodules irr guliers contenant des quantit s variables de collo des g latineux vidents ( Fig.20.11A ). Les l sions plus anciennes montrent souvent des zones de fibrose, d'h morragie, de calcification etde changement kystique. L'aspect microscopique comprend des follicules riches en collo des, bord s d'un pith lium aplati et inactif, et des zones offolliculaires, une hypertrophie et une hyperplasie pith liales, accompagn es de modifications r gressives qui viennent d' tre not es (voir Fig.20.11B Fig.20.11Goitre multinodulaire. (A)La glande lynodulaire grossi re contient des zone |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s d'omission et de changement kystique. (B)Photomicrographie d'un chantillon provenant d'un nodule hyperplastique, avec parenchyme yo de r siduel compress la p riph rie. Les follicules hyperplasiques contiennent en abondance de collo des roses dans leur lumine. Notez l'absence d'une capsule pro minente, une caract ristique distinguant ces l sions du n oplasme h r dien. (b, avec l'aimable autorisation du Dr William Westra, D partement de pathologie, Universit Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.) http://ebooksmedicine.net Les caract ristiques cliniques dominantes du goitre sont celles caus es par les effets de masse de l'hypertrophie de la glande. En plus du probl me esth tique vident d'une grosse masse cervicale, les goitres peuvent galement provoquer une obstruction des voies respiratoires, une dysphagie et une compression des gros vaisseaux du cou et du haut du thorax (ce qu'on appelle le syndrome de la veine cave sup rieure ). Les goitres multinodulaires sont g n ralement hormonalement silencieux, mais une minorit (environ 10 % sur 10 ans) se manifeste par une thyrotoxicose secondaire au d veloppement de nodules autonomes qui produisent des hormones thyro diennes ind pendamment de la stimulation de la TSH. Cette affection, connue sous le nom de goitre multinodulaire toxique ou syndrome de Plummer, n'est pas accompagn e de l'ophtalmopathie infiltrante et de la dermopathie associ e la thyrotoxicose associ e la maladie de Graves. L'incidence de la malignit chez les goitres multinodulaires de longue date est faible (<5 %) mais pas z ro, et l'inqui tude pour la malignit se pose avec des goitres qui pr sentent des changements soudains de taille ou des sympt mes associ s (par exemple, un enrouement). Les tumeurs thyro diennes vont des ad nomes b nins circonscrits aux carcinomes anaplasiques tr s agressifs. D'un point de vue clinique, la possibilit d'une tumeur est une pr occupation majeure chez les patients qui pr sentent des nodules thyro diens. Heureusement, l' crasante majorit des nodules solitaires de la thyro de s'av rent tre soit des ad nomes b nins, soit des affections localis es non n oplasiques (par exemple, un nodule dominant dans le goitre multinodulaire, des kystes simples ou des foyers de thyro dite). Les carcinomes de la thyro de, en revanche, sont rares, repr sentant moins de 1% des nodules thyro diens solitaires. Plusieurs crit res cliniques permettent d'obtenir un indice sur la nature d'un nodule thyro dien donn : Les nodules solitaires, en g n ral, sont plus susceptibles d' tre n oplasiques que les nodules multiples. Les nodules chez les individus tr s jeunes (<20 ans) ou tr s g s (>70 ans) sont plus susceptibles d' tre n oplasiques. Les nodules chez les m les sont plus susceptibles d' tre n oplasiques que ceux chez les femelles. Des ant c dents d'exposition aux rayonnements sont associ s une incidence accrue de tumeurs malignes de la thyro de. Les nodules qui absorbent de l'iode radioactif dans les tudes d'imagerie (nodules chauds) sont plus susceptibles d' tre b nins. De telles associations, cependant, ont peu d'importance dans l' valuation d'un patient donn , chez qui la reconnaissance pr coce d'une tumeur maligne peut sauver des vies. En fin de compte, l' valuation morphologique d'un nodule thyro dien par aspiration l'aiguille fine, combin e l' tude histologique du tissu thyro dien r s qu chirurgicalement, fournit les informations les plus d finitives sur la nature du nodule. Les ad nomes de la thyro de sont des n oplasmes b nins d riv s de l' pith lium folliculaire. Les ad nomes folliculaires sont g n ralement solitaires. D'un point de vue clinique et morphologique, ils peuvent tre difficiles distinguer d'un nodule dominant dans le goitre multinodulaire, par exemple, ou d'un carcinome folliculaire moins courant. Bien que la grande majorit des ad nomes ne soient pas fonctionnels, une petite proportion produit des hormones thyro diennes (ad nomes toxiques), provoquant une thyrotoxicose cliniquement apparente. En g n ral, les ad nomes folliculaires ne sont pas des signes avant-coureurs des carcinomes ; N anmoins, des alt rations g n tiques partag es soutiennent la possibilit qu'au moins un sous-ensemble de carcinomes folliculaires apparaissent dans les ad nomes pr existants. Les mutations conductrices de la voie de signalisation du r cepteur de la TSH jouent un r le important dans la pathogen se des ad nomes toxiques (voir Fig. 20.6 ). L'activation de mutations somatiques (gain de fonction) dans l'un des deux composants de ce syst me de signalisation le plus souvent le g ne codant pour le r cepteur de la TSH lui-m me (TSHR) et, moins fr quemment, la sous-unit de G (GNAS) permettent aux cellules folliculaires de s cr ter des hormones thyro diennes ind pendamment de la stimulation de la TSH (autonomie thyro dienne). Le r sultat de cette surabondance est une hyperthyro die symptomatique, avec un nodule thyro dien chaud observ sur les t |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | udes d'imagerie. Dans l'ensemble, des mutations somatiques dans la voie de signalisation du r cepteur de la TSH sont pr sentes dans un peu plus de la moiti des ad nomes toxiques. Il n'est pas surprenant que de telles mutations soient galement observ es dans un sous-ensemble de nodules autonomes qui donnent naissance des goitres multinodulaires toxiques, dont nous avons parl pr c demment. Ainsi, l'autonomie dans le goitre toxique et les ad nomes toxiques d coule de la capacit des cellules folliculaires lib rer des hormones thyro diennes ind pendamment des facteurs trophiques (c'est- -dire la TSH). Une minorit d'ad nomes folliculaires non fonctionnels (<20 %) pr sentent des mutations dans le RAS ou d'autres g nes, des alt rations g n tiques partag es avec les carcinomes folliculaires (voir plus loin). MORPHOLOGIELthyro de typiqued nomais e, solitaire, sph rique qui comprime le non-n ople thyro dien adjacent. Les cellules n oplasiques sont d limit es de la capsule parenchymabyale bien d finie et intacte ( Fig.20.12A ). Lors de l'examen microscopique, les cellules constitutives sont dispos es en follicules uniformes qui contiennent des collo des (voir Fig.20.12B ). Occasionnellement, les cellules n oplasiques acqui rent un cytoplasme granulaire nettement osinophile (oxyphilorH rthlecellchange)( Fig.20.13 ). Semblable aux tumeurs endocrines d'autres sites anatomiques, m me des ad nomes folliculaires b ninspr sentent parfois un pl omorphisme focalnu clair, une atypie et des nucl oles pro minents (endocrinatrie) ; En elles-m mes, ces caract ristiques ne constituent pas une preuve vidente de malignit . La caract ristique de l'ad nome folliculaire, la pr sence d'une capsule intacte et bien form e entourant la tumeur. Une valuation minutieuse de l'int grit de la capsule est donc essentielle pour distinguer les ad nomes folliculaires des carcinomes folliculaires, qui mettent en vidence une invasion capsulaire et/ou vasculaire (disque ussed plus tard). http://ebooksmedicine.net Fig.20.12Ad nome folliculaire de la glande thyro de. (A)Le nodule solitaire et bien circonscrit est visible chez ce sp cimen grossier. (B)La photomicrographie montre des follicules bien diff renci s ressemblant ceux du parenchyme thyro dien normal. La plupart des ad nomes de la thyro de se manifestent par des nodules indolores, souvent d couverts lors d'un examen physique de routine. Des masses plus importantes peuvent produire des sympt mes locaux tels que des difficult s avaler. Les personnes atteintes d'ad nomes toxiques peuvent pr senter des caract ristiques de thyrotoxicose. Apr s l'injection d'iode radioactif, la plupart des ad nomes absorbent l'iode moins avidement que le parenchyme thyro dien normal. Par cons quent, lors de la scintigraphie des radionucl ides, les ad nomes apparaissent comme des nodules froids par rapport la glande thyro de normale adjacente. Les ad nomes toxiques, cependant, apparaissent sous forme de nodules chauds ou chauds dans l'examen. Jusqu' 10 % des nodules froids finissent par s'av rer malins. En revanche, la malignit est rare dans les nodules chauds. Les techniques essentielles utilis es dans l' valuation pr op ratoire des ad nomes suspects sont l' chographie et la biopsie par aspiration l'aiguille fine. En raison de la n cessit d' valuer l'int grit capsulaire, le diagnostic d finitif d'ad nome thyro dien ne peut tre pos qu'apr s un examen microscopique minutieux de l' chantillon r s qu . Les ad nomes suspects de la thyro de sont donc enlev s chirurgicalement pour exclure une tumeur maligne. Les ad nomes thyro diens engendrent un excellent pronostic et ne r cidivent pas et ne m tastasent pas. La d tection de petits nodules canc reux cliniquement asymptomatiques de la glande thyro de a consid rablement augment aux tats-Unis au cours des derni res ann es, en grande partie en raison de l'utilisation croissante de l' chographie thyro dienne et d'autres tudes d'imagerie. N anmoins, les d c s par cancer de la thyro de sont rest s relativement stables au cours de cette p riode, ce qui souligne l'issue favorable de tels carcinomes thyro diens d tect s accidentellement (et soul ve galement des questions sur la valeur de la d tection des cancers cliniquement non significatifs). Une pr dominance f minine a t not e chez les patients qui d veloppent un carcinome thyro dien au d but et au milieu de l' ge adulte. En revanche, les cas observ s dans l'enfance et la fin de la vie adulte sont r partis galement entre les hommes et les femmes. La plupart des carcinomes thyro diens ( l'exception des carcinomes m dullaires) sont d riv s de l' pith lium folliculaire thyro dien, et parmi ceux-ci, la grande majorit sont des l sions bien diff renci es. Les principaux sous-types de carcinome de la thyro de et leurs fr quences relatives sont les suivants : Carcinome papillaire (repr sentant plus de 85 % des cas) Carcinome folliculaire (5 % 15 % des cas)Carcinome anaplasique (indiff renci ) |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | (<5 % des cas) Carcinome m dullaire (5 % des cas) En raison des caract ristiques cliniques et biologiques uniques associ es chaque type de carcinome de la thyro de, ceux-ci sont d crits s par ment. On trouvera ci-dessous un aper u de la pathogen se mol culaire de tous les cancers de la thyro de. Des v nements mol culaires distincts sont impliqu s dans la pathogen se des quatre principales variantes du cancer de la thyro de. Les alt rations g n tiques dans les trois tumeurs malignes d riv es de cellules folliculaires sont regroup es le long de deux voies oncog niques qui se trouvent en aval des r cepteurs du facteur de croissance et du RAS : la voie kinase de la prot ine activ e par les mitog nes (MAP) et la voie phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3K)/AKT Fig.20.13H rthlecell ad nome.Sur cette vue haute puissance, la tumeur est compos e de cellules avec un cytoplasme osinophile abondant et de petits noyaux r guliers. (Courte sy du Dr Mary Sunday, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net PAX8 :BARG Fig. 20.14 ). Dans les cellules normales, ces voies sont activ es transitoirement par la liaison des facteurs de croissance aux r cepteurs tyrosine kinases, ce qui entra ne la transduction du signal. Dans les carcinomes thyro diens, comme dans de nombreux cancers solides (Chapitre 6), les mutations de gain de fonction dans les composants de ces voies conduisent une activation constitutive, m me en l'absence de facteurs de croissance, favorisant ainsi la canc rogen se. Carcinome papillaire de la thyro de. L'activation de la voie MAP kinase est une caract ristique de la plupart des carcinomes papillaires. Les m canismes les plus courants de la signalisation de la tyrosine kinase MAP sont les suivants : (1) r arrangements dans les g nes qui codent pour le r cepteur tyrosine kinase RET et NTRK1 (r cepteur 1 de la tyrosine kinase neurotrophique) ; et (2) l'activation de mutations ponctuelles dans BRAF, dont le produit est un composant de la voie MAP kinase (voir Fig. 20.14 ). Un tiers la moiti des carcinomes papillaires de la thyro de h bergent une mutation de gain de fonction dans BRAF, qui est la mutation motrice la plus courante dans ce n oplasme. tant donn que les r arrangements chromosomiques des g nes RET ou NTRK1 et les mutations de BRAF ont des effets redondants, les carcinomes papillaires de la thyro de pr sentent l'une ou l'autre anomalie mol culaire, mais pas les deux. Carcinome folliculaire de la thyro de. Les carcinomes folliculaires de la thyro de pr sentent fr quemment des mutations motrices dans le RAS ou dans des composants de la voie de signalisation PI3K/AKT. On observe la fois une mutation de gain de fonction dans PI3K et des mutations de perte de fonction dans PTEN, un r gulateur n gatif de PI3K. Les mutations RAS et PI3K sont galement observ es dans les ad nomes folliculaires b nins et les carcinomes anaplasiques (voir ci-dessous), ce qui sugg re une histogen se partag e. Un tiers la moiti des carcinomes folliculaires ont galement une (2 ; 3) (Q13 ; p25) qui perturbe PAX8, un g ne hom obox appari qui est important dans le d veloppement de la thyro de, et le g ne du r cepteur activ par le prolif rateur de peroxysomes (PPARG), dont le produit g nique est un r cepteur d'hormone nucl aire impliqu dans la diff renciation terminale des cellules. Carcinomes anaplasiques. Ces tumeurs tr s agressives peuvent appara tre de novo ou, plus fr quemment, par la progression d'un carcinome papillaire ou folliculaire bien diff renci . Les alt rations mol culaires pr sentes dans les carcinomes anaplasiques comprennent celles galement observ es dans les carcinomes bien diff renci s (par exemple, les mutations RAS ou PIK3CA), ainsi que des mutations suppl mentaires sp cifiques au carcinome anaplasique. Les plus courantes de ces mutations uniques sont des mutations de perte de fonction dans TP53, qui joueraient un r le important dans le d veloppement des carcinomes anaplasiques. Carcinome m dullaire de la thyro de. Contrairement aux sous-types d crits pr c demment, ces n oplasmes proviennent des cellules parafolliculaires C, plut t que de l' pith lium folliculaire. Les carcinomes m dullaires familiaux de la thyro de surviennent dans la n oplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM-2) (voir plus loin) et sont associ s des mutations proto-oncog nes RET de la lign e germinale qui conduisent l'activation constitutive du r cepteur tyrosine kinase RET. Mutations de RET sont galement observ s dans environ la moiti des cancers m dullaires de la thyro de non familiaux (sporadiques). Facteurs environnementaux. Le principal facteur de risque pr disposant au cancer de la thyro de est l'exposition aux rayonnements ionisants, en particulier au cours des deux premi res d cennies de la vie. Conform ment cette constatation, il y a eu une augmentation marqu e de l'incidence des carcinomes papillaires chez les enfants expos s aux rayonnements ionisants ap |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r s la catastrophe nucl aire de Tchernobyl en 1986. Une carence en iode alimentaire (et par extension, une association avec le goitre) est li e une fr quence plus lev e de carcinomes folliculaires. Comme mentionn pr c demment, les carcinomes papillaires sont la forme la plus courante de cancer de la thyro de. Ces tumeurs peuvent survenir tout ge et elles repr sentent la grande majorit des carcinomes thyro diens associ s une exposition ant rieure aux rayonnements ionisants. Le carcinome papillaire est une l sion solitaire ou multifocale. Certaines tumeurs peuvent tre bien circonscrites et encapsul es ; d'autres s'infiltrent dans le parenchyme adjacent et ont des marges mal d finies. La surface coup e r v le parfois des foyers papillaires qui pointent vers le diagnostic ( Fig. 20.15A). Les caract ristiques microscopiques des n oplasmes papillaires sont les suivantes : Fig. Dans la plupart des cas, l' pith lium recouvrant les papilles pr sente des cellules cubo des bien diff renci es, uniformes et ordonn es, mais des morphologies plus pl omorphes voire anaplasiques peuvent tre observ es. Fig.20.15Carcinome papillaire de la glande thyro de. (Cr dit : AtoC)Carcinome apapillaire avec des ructures papillarystes grossi rement discernables. Dans cet exemple particulier, des papilles bien form es (B) sont bord es de cellules avec des noyaux vides caract ristiques, parfois appel s noyaux oculaires d'Annie orphelins (C). (D)Cellules obtenues par aspiration l'aiguille fine d'un carcinome papillaire. Caract ristiques : des inclusions intranucl aires sont visibles dans certaines des cellules aspirantes (fl ches). (Avec l'aimable autorisation du Dr S. Gokasalan, D partement de pathologie, cole de m decine du Sud-Ouest de l'Universit du Texas, Dallas, Texas.) Noyaux avec de la chromatine finement dispers e, qui conf re une apparence optiquement claire ou vide, donne de la vingrise la g nation desi en verre d poli ou des noyaux orphelins. Figue. 20.15B ). De plus, l'invagination de l'h cytoplasme mou donne souvent l'apparition d'inclusions intranucl aires ( pseudo-inclusions ) ou de sillons intranucl aires (voir Fig.20.15D ). Ces caract ristiques nucl aires sont suffisantes pour diagnostiquer le carcinome papillaire, m me en l'absence d'architecture papillaire. Des structures calcifi es concentriquement appel es corps de psammome sont souvent pr sentes l'int rieur de la l sion, g n ralement l'int rieur de l' coresse des papilles. Ces structures sont des carcinomes infolliculaires et m dullaires presque jamais trouv s. Des foyers d'invasion lymphatique par la tumeur sont souvent pr sents, mais l'atteinte des vaisseaux sanguins est relativement rare, en particulier dans les l sions plus petites. M tastases sto-adjacentes ganglions cervicauxsursurjusqu' la moiti des cas. Il existe plus d'une douzaine de variantes du carcinome papillaire de la thyro de, dont la plus commune est l'une des plus grandes variantes. Appel variant folliculaire encapsul , compos d'offollicules bord s de cellules pr sentant des caract ristiques nucl aires de cancers papillaires (dont nous avons parl plus haut). Les carcinomes papillaires sont des tumeurs non fonctionnelles, de sorte qu'ils se manifestent le plus souvent par une masse indolore dans le cou, soit dans la thyro de, soit sous la forme de m tastases dans un ganglion lymphatique cervical. Un diagnostic pr op ratoire peut g n ralement tre tabli par aspiration l'aiguille fine sur la base des caract ristiques nucl aires d crites pr c demment. Les carcinomes papillaires sont des l sions indolentes, avec des taux de survie 10 ans sup rieurs 95 %. Il est int ressant de noter que la pr sence de m tastases ganglionnaires cervicales isol es n'a pas d'influence significative sur le pronostic. Chez une minorit de patients, des m tastases h matog nes sont pr sentes au moment du diagnostic, le plus souvent au niveau des poumons. La survie long terme des patients atteints d'un cancer papillaire de la thyro de d pend de plusieurs facteurs, notamment l' ge (en g n ral, le pronostic est moins favorable chez les patients de plus de 40 ans), la pr sence d'une extension extrathyro dienne et la pr sence de m tastases distance (stade). Des tudes r centes ont montr que les variantes folliculaires du carcinome papillaire qui ne pr sentent aucune preuve d'invasion n'ont essentiellement aucun potentiel de comportement malin. En reconnaissance de cela, les recommandations venir de l'Organisation mondiale de la sant sugg rent que le nom de carcinome devrait tre retir de ces tumeurs, qui seront d sormais class es comme des n oplasmes b nins pour viter le surtraitement. Les carcinomes folliculaires repr sentent de 5 % 15 % des cancers primitifs de la thyro de. Ils sont plus fr quents chez les femmes (dans un rapport de 3:1) et se manifestent un ge plus avanc que les carcinomes papillaires, avec un pic d'incidence entre 40 et 60 ans. Le carcinome foll |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | iculaire est plus fr quent dans les r gions o l'alimentation est d ficiente en iode (repr sentant 25 40 % des cancers de la thyro de), tandis que son incidence a diminu ou est rest e stable dans les r gions du monde o l'on poss de suffisamment d'iode. http://ebooksmedicine.net Fig.20.16Carcinome folliculaire de la glande thyro de. MORPHOLOGIELa plupart des carcinomes folliculaires sont compos s de cellules uniformes formant tous les follicules, rappelant la thyro de normale ( Fig.20.16 ) ; Dans d'autres cas, la diff renciation folliculaire peut tre moins apparente. En cas d'ad nomes folliculaires, des variantes de H rthlecell et de carcinomes olliculaires peuvent tre observ s. Les carcinomes folliculaires peuvent tre largement invasifs, infiltrant le parenchyme thyro dien et les tissus mous extrathyro diens, ou peu invasifs. Ces derniers sont des l sions nettement d limit es qu'il peut tre impossible de distinguer de l'ad nome folliculaire. La distinction entre l'oma se folliculaire et le carcinome n cessite un pr l vement histologique sextensif de la capsule tumorale-interface thyro de, afin d'exclure l'invasion d capsulaire et/ou vasculaire ( Fig.20.17 ). Comme nous l'avons vu pr c demment, des l sions folliculaires invasives dans lesquelles les caract ristiques nucl aires sont typiques du carcinome papillaire et du cancer papillaire. Les carcinomes folliculaires se manifestent le plus souvent par des nodules thyro diens froids solitaires. Dans de rares cas, ils peuvent tre hyperfonctionnels. Ces n oplasmes ont tendance m tastaser par la circulation sanguine (diss mination h matog ne) vers les poumons, les os et le foie. Contrairement aux carcinomes papillaires, les m tastases ganglionnaires r gionales sont rares. Jusqu' la moiti des patients atteints d'un carcinome largement invasif succombent la maladie dans les 10 ans, tandis que moins de 10 % des patients atteints d'un carcinome folliculaire mini-invasif meurent dans le m me laps de temps. Les carcinomes folliculaires sont trait s par excision chirurgicale. Les m tastases bien diff renci es peuvent absorber de l'iode radioactif, qui peut tre utilis pour identifier et galement liminer ces l sions. Les carcinomes anaplasiques sont des tumeurs indiff renci es de l' pith lium folliculaire thyro dien, repr sentant moins de plus de 5% des tumeurs thyro diennes. Ils sont agressifs, avec un taux de mortalit approchant les 100%. Les patients atteints d'un carcinome anaplasique sont plus g s que ceux atteints d'autres types de cancer de la thyro de, avec un ge moyen de 65 ans. Environ un quart des patients atteints de carcinomes anaplasiques de la thyro de ont des ant c dents de carcinome thyro dien bien diff renci , et un autre quart h berge une tumeur bien diff renci e concomitante dans l' chantillon r s qu . MORPHOLOGIELes carcinomes naplasiques se manifestent sous forme de masses volumineuses qui se d veloppent g n ralement rapidement au-del de la coiffe thyro de dans les structures adjacentes du cou. l'examen microscopique, ces n oplasmes sont compos s de cellules hautement anaplastiques, qui peuvent tre de grande taille et pl omorphes en forme de fuseau et, dans certains cas, un m lange des deux types de cellules. Des foyers de diff renciation papillaire ou folliculaire peuvent tre pr sents dans certaines tumeurs, sugg rant l'origine d'un carcinome mieux diff renci . Fig.20.17Carcinome infolliculaire d'invasion capsulaire.L' valuation de l'int grit de la capsule est essentielle pour distinguer les ad nomes folliculaires des carcinomes folliculaires. (A)Ad nomes, capsule fibreuse, g n ralement minces mais parfois pro minents, entourent le follicule n oplasique et l'invasion nocapsulaire ; comprim Normalthyro de paren chymag n ralement pr sent l'ext rieur de la capsule (en haut). (B)En revanche, les carcinomes folliculaires mettent en vidence une invasion capsulaire qui peut tre minime, comme dans ce cas, ou large derri re, avec une extension dans la structure locale. http://ebooksmedicine.net Les carcinomes anaplasiques se d veloppent avec abandon sauvage malgr le traitement. Les m tastases des sites loign s sont courantes, mais dans la plupart des cas, la mort survient en moins d'un an la suite d'une croissance locale agressive et d'une compromission des structures vitales du cou. Les carcinomes m dullaires de la thyro de sont des tumeurs neuroendocrines d riv es des cellules parafolliculaires, ou cellules C, de la thyro de. Comme les cellules C normales, les carcinomes m dullaires s cr tent de la calcitonine, dont la mesure joue un r le important dans le diagnostic et le suivi postop ratoire des patients. Dans certains cas, les cellules tumorales laborent d'autres hormones polypeptidiques telles que la somatostatine, la s rotonine et le peptide intestinal vasoactif. Le carcinome m dullaire appara t sporadiquement dans environ 70 % des cas. Les 30 % restants sont familiaux, survenant dans le cadre d'un |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | syndrome de n oplasie endocrinienne multiple (NEM) 2A ou 2B, ou d'un carcinome m dullaire de la thyro de familial sans syndrome MEN associ , comme nous le verrons plus loin. Les formes m dullaires familiales et sporadiques sont associ es des mutations du gain de fonction dans le r cepteur tyrosine kinase du r cepteur RET. Des carcinomes m dullaires sporadiques, ainsi que des cas familiaux sans syndrome MEN associ , surviennent chez l'adulte, avec un pic d'incidence dans les cinqui me et sixi me d cennies. Les cas associ s la NEM-2A ou la NEM-2B, en revanche, ont tendance survenir chez les patients plus jeunes, y compris les enfants. MORPHOLOGIELes carcinomes m dullaires peuvent se pr senter comme un nodule solitaire ou se manifester par des l sions multiples impliquant les autres lobes de la thyro de. La multicentricit est particuli rement fr quente dans les cas familiaux. Les l sions plus grandes contiennent souvent une zone de n crose et d'h morragie et peuvent s' tendre travers la capsule de la thyro de. L'examen microscopique permet de constater que les carcinomes laryulaires sont compos s de cellules polygonales en forme de fuseau, qui peuvent former des nids, des trab cules et m me des follicules. Des d p ts amylo des, d riv s de mol cules de calcitoni alt r es, sont pr sents dans de nombreux cas parall les ( Fig.20.18 )etcaract ristique. Le calcitonine est facilement d montrable la fois dans le cytoplasme des cellules tumorales et dans l'h stromalamylo de par des m thodes immunohistochimiques. L'une des caract ristiques de la cinomase m dullaire familiale est la pr sence d'une hyperplasie cellulaire multicentrique dans le parenchyme thyro dien environnant, une caract ristique g n ralement absente insporadicl ses. On pense que les foyers d'hyperplasie cellulaire repr sentent les l sions pr curseurs partir desquelles se forment les carcinomes ullarynaires. Dans les cas sporadiques, le carcinome m dullaire se manifeste le plus souvent par une masse dans le cou, parfois associ e des effets de compression tels que la dysphagie ou l'enrouement. Dans certains cas, les manifestations initiales sont caus es par la s cr tion d'une hormone peptidique (par exemple, la diarrh e caus e par la s cr tion d'un peptide intestinal vasoactif). Le d pistage des taux lev s de calcitonine ou des mutations RET chez les parents du patient permet une d tection pr coce des tumeurs dans les cas familiaux. Comme nous le verrons plus loin, tous les membres de la famille MEN-2 porteurs de mutations RET se voient proposer une thyro dectomie prophylactique pour pr venir le d veloppement de carcinomes m dullaires ; souvent, le seul r sultat histologique dans la thyro de r s qu e de ces porteurs asymptomatiques est la pr sence d'une hyperplasie des cellules C ou de petits carcinomes microm dullaires (<1 cm). Fig.20.18Carcinome m dullaire de la glande thyro de.Ces tumeurs contiennent g n ralement de l'amylo de, visible ici sous la forme d'un mat riel extracellulaire homog ne, d riv de mol cules de calcitonine s cr t es par les cellules n oplasiques. La plupart des nodules thyro diens se manifestent, mais seulement 1 % de tous les nodules thyro diens sontn oplasiques. Les ad nomes folliculaires sont des tumeurs b nignes les plus courantes, tandis que les carcinomes papillaires sont les tumeurs malignes les plus courantes. De multiples voies g n tiques sont impliqu es dans la carcinogen se de la thyro de. Parmi les mutations qui sont assez uniques aux cancers de la thyro de, citons la fusion PAX8/PPARG (carcinome infolliculaire), les r arrangements chromosomiques impliquant l'oncog ne RET (cancers inpapillaires) et les mutations de RET (carcinomes inm dullaires). Les ad nomes folliculaires et les carcinomes sont tous deux compos s de cellules folliculaires pith liales bien diff renci es ; Ces derniers se distinguent par la pr sence d'une invasivit capsulaire et/ou vasculaire. Les carcinomes papillaires sont reconnus par des caract ristiques nucl aires (noyaux de verre d poli, pseudoinclusions), m me en l'absence de papilles. Ces m taplasmes se m tastasent g n ralement par le biais des lymphatiques, mais le pronostic est excellent. On pense que les carcinomes anaplasiques r sultent de la progression de n oplasmes plus diff renci s. Ce sont des anceurs tr s agressifs et uniform ment mortels. Les cancers m dullaires sont des n oplasmes pith liales survenant partir des cellules parafolliculaires et peuvent survenir dans des contextes sporadiques (70 %) ou familiaux (30 %). La multicentricit et l'hyperplasie cellulaire sont caract ristiques des cas familiaux. http://ebooksmedicine.net Les glandes parathyro des sont d riv es du d veloppement des poches pharyng es qui donnent galement naissance au thymus. Ils sont le plus souvent situ s proximit des p les sup rieur et inf rieur de chaque lobe thyro de, mais peuvent tre trouv s n'importe o le long de la voie de descente des poches pharyng es, y compris |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | la gaine carotide, le thymus et ailleurs dans le m diastin ant rieur. La majeure partie de la glande est compos e de cellules principales qui ont des granules s cr toires contenant de l'hormone parathyro dienne (PTH). Les cellules oxyphiles se trouvent dans toute la parathyro de normale, seules ou en petits groupes. Elles sont l g rement plus grandes que les cellules principales, ont un cytoplasme acidophile et sont troitement remplies de mitochondries. Les glandes parathyro des sont des r gulateurs cl s de l'hom ostasie calcique. L'activit des glandes parathyro des est contr l e par le taux de calcium libre (ionis ) dans le sang, plut t que par les hormones trophiques s cr t es par l'hypothalamus et l'hypophyse. Normalement, une diminution des niveaux de calcium libre stimule la synth se et s cr tion de PTH, qui a les effets suivants sur ses tissus cibles, les reins et les os : Augmentation de la r absorption tubulaire r nale du calcium Augmentation de l'excr tion urinaire de phosphate, abaissant ainsi les taux s riques de phosphate (puisque le phosphate se lie au calcium ionis ) L'augmentation de la conversion de la vitamine D en sa forme dihydroxyl e active dans les reins, qui son tour augmente les l sions sous-jacentes l'hyperparathyro die primaire, est la suivante : Ad nome : 85 % 95 % Hyperplasie primitive (diffuse ou nodulaire) : 5 % 10 % Carcinome parathyro dien : 1 % Des anomalies dans deux g nes sont couramment associ es aux tumeurs parathyro diennes : R arrangements du g ne de la cycline D1. La cycline D1 est un r gulateur positif du cycle cellulaire. Une inversion sur le chromosome 11 repositionne le g ne de la cycline D1 (normalement sur 11q), de sorte qu'il r side c t des l ments g nomiques qui r gulent le g ne PTH (sur 11p). Ces l ments entra nent une expression anormale de la cycline D1 dans les cellules productrices de PTH, ce qui entra ne une prolif ration accrue de ces cellules. Entre 10 % et 20 % des ad nomes pr sentent cette anomalie g n tique acquise. La cycline D1 est surexprim e dans environ 40 % des ad nomes parathyro diens, ce qui indique l'existence de m canismes suppl mentaires qui conduisent sa d r glementation. Mutations de la NEM1. Environ 20 30 % des tumeurs parathyro diennes sporadiques pr sentent des mutations dans les deux copies du g ne suppresseur de tumeur MEN1 (voir plus loin). Le spectre des mutations MEN1 dans les tumeurs sporadiques est pratiquement identique celui des ad nomes parathyro diens familiaux. Augmentation de l'activit ost oclastique (c'est- -dire r sorption osseuse, MORPHOLOGIElib rant ainsi du calcium ionis ), m di e indirectement en favorisant la diff renciation des cellules prog nitrices des ost oclastes en ost oclastes matures Le r sultat net de ces activit s est une augmentation du taux de calcium libre dans le sang, ce qui inhibe la s cr tion de PTH par les cellules principales. Les anomalies des parathyro des comprennent la fois l'hyperfonction et l'hypofonction. Les tumeurs des glandes parathyro des, contrairement aux tumeurs thyro diennes, attirent g n ralement l'attention en raison d'une s cr tion excessive de PTH, plut t que d'effets de masse. L'hyperparathyro die se pr sente sous deux formes principales, primaire et secondaire, et, moins fr quemment, sous forme d'hyperparathyro die tertiaire. La premi re condition repr sente une surproduction autonome et spontan e de PTH, tandis que les deux derni res conditions se produisent g n ralement comme des ph nom nes secondaires chez les patients atteints d'insuffisance r nale chronique. L'hyperparathyro die primaire est un trouble endocrinien courant et une cause importante d'hypercalc mie. Il y a eu une augmentation spectaculaire de la d tection des cas dans la seconde moiti du 20e si cle, principalement en raison de l'ex cution syst matique de tests de calcium s rique chez les patients hospitalis s. La fr quence d'apparition des diff rents parathyro des Les modifications morphologiques de l'hyperparathyro die primaire comprennent la glande parathyro de et les autres organisations touch es par l'hypercalc mie. Dans 75 80 % des cas, l'une des glandes parathyro des est porteuse d'un ad nome solitaire. La parathyro de atypique est bien circonscrite, douce, tannodule, investie d'une capsule d licate. Par d finition, les parathyro danomes sont confin s une seule glande ( Fig.20.19 ). Les autres glandes sont de taille normale ou quelque peu r tr cies, en raison de l'inhibition de la r troaction par le calcaire s rique lev ium. La plupart des parathyro danomes p sent entre 0,5 et 5 g. l'examen microscopique, les d nomes parathyro diens sont compos s principalement de cellules principales ( Fig.20.20 ). Le tissu parathyro dien comprim non n oplasique, g n ralement s par par une capsule fibreuse, est souvent visible au bord de l'ad nome. T hechiefcellsoftheadenomaareplus grandet montrer une plus grande variabilit de taille nucl aire que les cellules |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | normales. Les cellules nucl icornes arremorphes et pl omorphes sont souvent observ es dans les ad nomes (appel es endocrinetaxie ) et ne doivent pas tre consid r es comme un signe de malignit . Les figures mitotiques sont rares.Contrairement au parenchyme parathyro dien normal, le tissu adipeux est peu visible l'int rieur des ad nomes. Fig.20.19Le cann tium-99 radionucl ide met en vidence une zone d'absorption accrue correspondant la glande parathyro de inf rieure gauche (fl che). Il s'agit d'un parathyro dat nome. La scintigraphie pr op ratoire est utile pour localiser et distinguer l'adeno mas de l'hyperplasie parathyro dienne, dans laquelle plus d'une glande d montrera une augmentation de l'absorption. http://ebooksmedicine.net Fig.20.20Chiefcellparathyroidadenomome. (A)Dans cette vue faible puissance, des ad nod nomes hypercellulaires solitaires d limit s partir de la glande cellulaire normologique sup rieure (B)montrent une variation minime de la taille nucl aire et, parfois, une formation folliculaire. (Avec l'aimable autorisation de la Dre Nicole Cipriani, D partement de pathologie, Universit de Chicago, Chicago, Illinois.) Dans certains cas, cependant, l' largissement peut tre grossi rement apparent chez une ou deux glandes seulement, ce qui complique la distinction entre l'hyperplasie et l'ad nome. Au microscope, le sch ma le plus commun observ est celui de l'hyperplasie cellulaire principale, qui peut impliquer des glandes diffuses ou multinationales. Moins fr quemment, les cellules constitutives contiennent des cytoplasmes clairs abondants, cons quence de l'accumulation de glycog ne, une condition d sign e comme une hyperplasie cellules claires dans l'eau. Comme dans le cas des ad nomes, la graisse stromale est indistincte par une infocisologie d'hyperplasie. Les carcinomes parathyro des peuvent tre des l sions circonscrites difficiles distinguer des ad nomes ou, ils peuvent tre des n oplasmes clairement invasifs. Ces tumeurs sont plus grandesglande parathyro de et se composent de masses irr guli res gris-blanc qui d passent parfois 10 ginpoids. Les cellules sont g n ralement uniformes et ressemblent des cellules normales de la rathyro de. Ils sont dispos s de motifs nodulaires ou trab culaires. La masse tumorale est g n ralement entour e d'une capsule dense et fibuleuse. Il est g n ralement admis qu'un diagnostic de carcinome bas sur des d tails cytologiques n'est pas fiable ; L'invasion des tissus environnants et les m tastases sont les seuls crit res d finitifs. Une r currence locale se produit dans un tiers des cas, et une diss mination plus loign e se produit dans un autre tiers. Modifications morphologiques dans d'autres organes : Les modifications squelettiques comprennent une activit ost oclastique accrue, ce qui entra ne l' rosion de la matrice osseuse et la mobilisation de sels de calcium, en particulier dans les m taphyses des os tubulaires longs. La r sorption osseuse s'accompagne d'une augmentation de l'activit st oblastique et de la formation de nouveaux trab cules osseux. Dans les cas les plus graves, le cortex est fortement aminci et la moelle osseuse contient des quantit s accrues de tissus fibreux accompagn s de foyers d'h morragies et de kystes (ost eitisfibrosacystica) (chapitre 21). Des agr gats d'ost oclastes, des cellules g antes r actives etdes d bris h morragiques forment parfois des masses qui peuvent tre confondues avec des n oplasmes (tumeurs brunes de l'hyperparathyro die). L'hypercalc mie induite par la PTH favorise la formation de calculs urinaires (n phrolithiase) ainsi que la calcification de l'interstitium et des tubules nalaux (n phrocalcinose). Une calcification m tastatique secondaire l'hypercalc mie peut galement tre observ e dans d'autres sites, notamment l'estomac, les poumons, le myocarde et les vaisseaux sanguins. L'hyperparathyro die primaire est g n ralement une maladie de l'adulte et est beaucoup plus fr quente chez les femmes que chez les hommes (rapport hommes-femmes de pr s de 4:1). La manifestation la plus fr quente de l'hyperparathyro die primaire est une augmentation du calcium ionis s rique. En fait, l'hyperparathyro die primaire est la cause la plus fr quente d'hypercalc mie cliniquement silencieuse. D'autres affections peuvent galement produire une hypercalc mie ( Tableau 20.4 ). Cause la plus fr quente d'hypercalc mie cliniquement apparente Tableau20.4Causes de l'hypercalc mie PTH, hormone parathyro dienne ; PTH-rP, prot ine li e la PTH.*L'hyperparathyro die primaire est la cause la plus fr quente de l'hypercalc mie dans l'ensemble. L'hyperparathyro die secondaire et tertiaire est le plus souvent associ e une insuffisance r nale progressive. http://ebooksmedicine.net chez l'adulte est le cancer, qui peut provoquer une hypercalc mie par divers m canismes, notamment la s cr tion de polypeptides de type PTH et de m tastases osseuses ost olytiques (chapitre 6). Le pronostic des patients at |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | teints d'hypercalc mie associ e une tumeur maligne est sombre, car elle survient souvent chez les personnes atteintes de cancers avanc s. Chez les personnes atteintes d'hypercalc mie caus e par une hyperfonction parathyro dienne, la PTH s rique est incorrectement lev e, tandis que la PTH s rique est faible ind tectable chez les personnes atteintes d'hypercalc mie caus e par des maladies non parathyro diennes, y compris la malignit . D'autres alt rations de laboratoire li es l'exc s de PTH comprennent l'hypophosphat mie et l'augmentation de l'excr tion urinaire de calcium et de phosphate. L'hyperparathyro die primaire a traditionnellement t associ e une constellation de sympt mes qui comprennent des os douloureux, des calculs r naux, des g missements abdominaux et des g missements psychiques. La douleur, secondaire des fractures d'os affaiblis par l'ost oporose ou l'ost ite fibrose cystique et r sultant de calculs r naux, avec uropathie obstructive, tait une poque une manifestation importante de l'hyperparathyro die primaire. tant donn que le calcium s rique est maintenant valu r guli rement chez la plupart des patients qui ont besoin d'analyses sanguines pour des affections non li es, l'hyperparathyro die est g n ralement d tect e t t dans son volution. Par cons quent, de nombreuses manifestations cliniques classiques, en particulier celles qui se rapportent des maladies osseuses et r nales, sont beaucoup moins fr quentes. D'autres signes et sympt mes peuvent tre rencontr s dans certains cas : Troubles gastro-intestinaux, y compris la constipation, les naus es, les ulc res gastroduod naux, la pancr atite et les calculs biliaires Alt rations du syst me nerveux central, y compris la d pression, la l thargie et les convulsionsAnomalies neuromusculaires, y compris la faiblesse et l'hypotonie Bien que certaines de ces alt rations (par exemple, la polyurie et la faiblesse musculaire) soient clairement li es l'hypercalc mie, la physiopathologie de nombreuses autres manifestations de la maladie reste mal comprise. L'hyperparathyro die secondaire est caus e par une d pression chronique des taux de calcium s rique, le plus souvent la suite d'une insuffisance r nale, entra nant une hyperactivit compensatoire des parathyro des. Les m canismes par lesquels l'insuffisance r nale chronique induit une hyperparathyro die secondaire sont complexes et ne sont pas enti rement compris. L'insuffisance r nale chronique est associ e une diminution de l'excr tion de phosphate, ce qui entra ne son tour une hyperphosphat mie. Les taux lev s de phosphate s rique abaissent directement les taux de calcium s rique. De plus, la perte de l'activit r nale de l' 1-hydroxylase, n cessaire la synth se de la forme active de la vitamine D, r duit l'absorption intestinale du calcium (Chapitre 8). Ces alt rations provoquent une hypocalc mie chronique, qui stimule l'activit des glandes parathyro des. ismarehyperplastique. Comme hyperplasie primaire, le degr de L' largissement glandulaire n'est pas n cessairement sym trique. Lors de l'examen microscopique, les glandes hyperplasiques contiennent un nombre accru de cellules principales, ou des cellules avec un cytoplasme clair plus abondant (cellules claires d'eau), une distribution diffuse ou multinodulaire. Les cellules graisseuses sont moins nombreuses. Des modifications osseuses similaires celles observ es dans l'hyperparathyro die primaire peuvent galement tre pr sentes. Une calcification m tastatique peut tre observ e dans de nombreux tissus. Les manifestations cliniques de l'hyperparathyro die secondaire sont g n ralement domin es par celles li es l'insuffisance r nale chronique. Les anomalies osseuses (ost odystrophie r nale) et d'autres modifications associ es l'exc s de PTH sont, en g n ral, moins s v res que celles observ es dans l'hyperparathyro die primaire. La calc mie reste proche de la normale car l'augmentation compensatoire des taux de PTH maintient la calc mie. La calcification m tastatique des vaisseaux sanguins (secondaire l'hyperphosphat mie) peut parfois entra ner des l sions isch miques importantes la peau et d'autres organes, un processus appel calciphylaxie. Chez une minorit de patients, l'activit parathyro dienne peut devenir autonome et excessive, avec pour cons quence une hypercalc mie un processus parfois appel hyperparathyro die tertiaire. Une parathyro dectomie peut tre n cessaire pour contr ler l'hyperparathyro die chez ces patients. L'hyperparathyro die primaire est la cause la plus fr quente d'une hypercalc mie asymptomatique. Dans la majorit des cas, l'hyperparathyro die primaire est caus e par un d nome parathyro d ne asporadique et, dans une moindre mesure, par une hyperplasie parathyro dienne. Les parathyro d nomes sont solitaires, tandis que l'hyperplasie est typiquement un processus multiglandulaire. Les manifestations squelettiques de l'hyperparathyro die comprennent la r sorption osseus |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e, l'ost ite, la fibrose cystique et les tumeurs brunes. Les modifications r nales comprennent la n phrolithiase (calculs) et la n phrocalcinose. La plupart des cas d'hyperparathyro die sont cliniquement silencieux en raison de la d tection pr coce de l'hypercalc mie lors d'analyses sanguines de routine. L'hyperparathyro die secondaire est discaus e par l'hypercalc mie, le plus souvent une insuffisance r nale secondaire, et les glandes raides parathyl nes sont hyperplasiques. Les tumeurs malignes sontla cause la plus importante d'hypercalc mie symptomatique, qui r sulte de m tastases ost olytiques ou de la lib ration de prot ines li es la PTH partir de tumeurs non parathyro diennes. L'hypoparathyro die est beaucoup moins fr quente que l'hyperparathyro die. Les principales causes de l'hypoparathyro die sont les suivantes : Ablation chirurgicale : La cause la plus fr quente est l'ablation par inadvertance des parathyro des lors d'une thyro dectomie ou d'autres dissections chirurgicales du cou. http://ebooksmedicine.net Absence cong nitale : Elle se produit en conjonction avec l'aplasie thymique (syndrome de Di George) et les malformations cardiaques, secondaires des d l tions sur le chromosome 22q11.2 (Chapitre 7). Hypoparathyro die auto-immune : Il s'agit d'un syndrome d'insuffisance polyglandulaire h r ditaire r sultant d'auto-anticorps dirig s contre plusieurs organes endocriniens (parathyro de, thyro de, glandes surr nales et pancr as). Cette affection est caus e par des mutations du g ne r gulateur auto-immun (AIRE) et est discut e plus en d tail plus tard, dans le contexte de l'adr nalite auto-immune. Les principales manifestations cliniques de l'hypoparathyro die sont secondaires l'hypocalc mie. Les cas aigus (comme cela peut se produire apr s l'ablation chirurgicale) se manifestent par une irritabilit neuromusculaire accrue (picotements, spasmes musculaires, grimaces faciales et spasme carpop dique ou t tanie soutenue), des arythmies cardiaques et, l'occasion, une augmentation de la pression intracr nienne et des convulsions. Manifestations de l'hypoparathyro die chronique comprennent la cataracte, la calcification des ganglions de la base c r braux et les anomalies dentaires. Le pancr as endocrinien se compose des lots de Langerhans, qui contiennent quatre principaux types de cellules : les cellules b ta, alpha, delta et PP (polypeptide pancr atique). La cellule b ta produit de l'insuline, qui r gule l'utilisation du glucose dans les tissus et r duit la glyc mie, comme nous le verrons en d tail dans la discussion sur le diab te ; La cellule alpha s cr te du glucagon, qui augmente le taux de glucose gr ce son activit glycog nolytique dans le foie ; Les cellules delta s cr tent de la somatostatine, qui supprime la lib ration d'insuline et de glucagon ; et les cellules PP s cr tent un polypeptide pancr atique, qui exerce plusieurs effets gastro-intestinaux, tels que la stimulation de la s cr tion d'enzymes gastriques et intestinales et l'inhibition de la motilit intestinale. La maladie la plus importante du pancr as endocrine est le diab te sucr , caus par une production ou une action d ficiente de l'insuline. Le diab te sucr est un groupe de troubles m taboliques caract ris s par une hyperglyc mie. L'hyperglyc mie dans le diab te (dans le langage courant, le suffixe sucr n'est souvent pas utilis ) r sulte de d fauts de s cr tion d'insuline, d'action de l'insuline ou, le plus souvent, des deux. L'hyperglyc mie chronique et les anomalies m taboliques qui l'accompagnent sont souvent associ es des dommages secondaires dans plusieurs syst mes organiques, en particulier les reins, les yeux, les nerfs et les vaisseaux sanguins. Aux tats-Unis, le diab te est la principale cause d'insuffisance r nale terminale, de c cit l' ge adulte et d'amputations non traumatiques des membres inf rieurs r sultant de l'ath roscl rose des art res. Selon l'American Diabetes Association, le diab te touche plus de 29 millions d'enfants et d'adultes, soit 9,3 % de la population, aux tats-Unis, dont pr s d'un tiers ne savent pas qu'ils souffrent d'hyperglyc mie. Environ 1,4 million de nouveaux cas de diab te sont diagnostiqu s chaque ann e aux tats-Unis, et il existe une grande variabilit de la pr valence entre les diff rents groupes ethniques. Par exemple, la pr valence du diab te chez les Am rindiens et les autochtones de l'Alaska est presque deux fois sup rieure celle des Caucasiens. Les modes de vie de plus en plus s dentaires et les mauvaises habitudes alimentaires ont contribu l'augmentation du diab te et de l'ob sit , que certains ont appel l' pid mie de diab se. Aux tats-Unis, 86 millions d'adultes souffrent de pr diab te, qui est d fini comme une glyc mie lev e qui n'atteint pas le crit re accept pour un diagnostic pur et simple de diab te (voir ci-dessous) ; Les personnes atteintes de pr diab te pr sentent un risque lev de d velopper un diab te franc. La glyc mie es |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | t normalement maintenue dans une fourchette tr s troite, g n ralement de 70 120 mg / dL. Selon l'American Diabetes Association (ADA) et l'Organisation mondiale de la sant (OMS), les crit res de diagnostic du diab te sont les suivants : 1. Une glyc mie jeun sup rieure ou gale 126 mg/dL, et/ou 2. Une glyc mie al atoire sup rieure ou gale 200 mg/dL (chez un patient pr sentant des signes d'hyperglyc mie classiques, discut s plus loin), et/ou 3. Une glyc mie sur 2 heures sup rieure ou gale 200 mg/dL lors d'un test de tol rance au glucose par voie orale avec une dose de charge de 75 g, et/ou 4. Un taux d'h moglobine glyqu e (HbA1C) sup rieur ou gal 6,5 % (l'h moglobine glyqu e est abord e plus en d tail dans la section des complications chroniques du diab te) Tous les tests, l'exception de la glyc mie al atoire chez un patient pr sentant des signes d'hyperglyc mie classiques, doivent tre r p t s et confirm s un autre jour. Il convient de noter que de nombreuses affections aigu s associ es au stress, telles que des infections graves, des br lures ou des traumatismes, peuvent entra ner une hyperglyc mie transitoire en raison de la s cr tion d'hormones telles que les cat cholamines et le cortisol qui s'opposent aux effets de l'insuline. Le diagnostic du diab te n cessite la persistance de l'hyperglyc mie apr s la r solution de la maladie aigu . L'intol rance au glucose (pr diab te) est d finie comme suit : 1. Une glyc mie jeun comprise entre 100 et 125 mg/dL ( glyc mie jeun alt r e ), et/ou 2. lors d'un test de tol rance au glucose par voie orale, et/ou 3. Taux d'HbA1C entre 5,7 % et 6,4 % Jusqu' un quart des personnes souffrant d'une intol rance au glucose d velopperont un diab te manifeste au cours des 5 prochaines ann es, avec des facteurs de risque suppl mentaires tels que l'ob sit et les ant c dents familiaux aggravant ce risque. De plus, les personnes atteintes de pr diab te pr sentent un risque lev de maladie cardiovasculaire. Bien que toutes les formes de diab te aient en commun l'hyperglyc mie, les causes sous-jacentes de l'hyperglyc mie varient consid rablement. Les syst mes de classification pr c dents du diab te taient bas s sur l' ge au d but de la maladie http://ebooksmedicine.net Tableau20.5Classification simplifi e du diab te 1. Diab te de type 1 Destruction des cellules b ta, conduisant g n ralement une carence absolue en insuline 2. 3. D fauts g n tiques de la fonction des cellules b ta Maturit - apparition du diab te chez les jeunes (MODY) (voir texte)InsulineMutations 4. 5. 6. 7. 8. 9. Modifi partir du diagnostic et de la classification du diab te sucr (American DiabetesAssociation). Soins du diab te 37 :S81-S90;2014. ou sur le mode de th rapie ; En revanche, la classification tiologique actuelle refl te une meilleure compr hension de la pathogen se de chaque variant ( Tableau 20.5 ). La grande majorit des cas de diab te appartiennent l'une des deux grandes classes suivantes : Le diab te de type 1 est une maladie auto-immune caract ris e par une destruction des cellules pancr atiques et une carence absolue en insuline. Il repr sente environ 5 10 % de tous les cas et est le sous-type le plus fr quemment diagnostiqu chez les patients de moins de 20 ans. Le diab te de type 2 est caus par une combinaison de r sistance p riph rique l'action de l'insuline et d'une r ponse s cr toire insuffisante des cellules de la pancr atique ( d ficit relatif en insuline ). Environ 90 95 % des patients diab tiques sont atteints de diab te de type 2, et beaucoup d'entre eux sont en surpoids. Bien qu'il soit classiquement consid r comme l' ge adulte , la pr valence du diab te de type 2 chez les enfants et les adolescents augmente un rythme alarmant en raison de l'augmentation des taux d'ob sit dans ces groupes d' ge. Une vari t de causes monog niques et secondaires sont responsables des autres cas (voir plus loin). Il convient de noter que, lorsqu'elles sont combin es, les formes monog niques et secondaires de diab te repr sentent >10 % des cas de diab te (qui ensemble, ils sont plus fr quents que le diab te de type 1). Un point important est que, bien que les principaux types de diab te r sultent de diff rents m canismes pathog nes, les complications long terme dans les reins, les yeux, les nerfs et les vaisseaux sanguins sont les m mes et sont les principales causes de morbidit et de d c s. Avant de discuter de la pathogen se des deux principaux types de diab te, nous passons bri vement en revue la physiologie normale de l'insuline et le m tabolisme du glucose. L'hom ostasie normale du glucose est troitement r gul e par trois processus interd pendants : (1) la production de glucose dans le foie ; (2) l'absorption et l'utilisation du glucose par les tissus p riph riques, principalement les muscles squelettiques ; et (3) les actions de l'insuline et des hormones contre-r gulatrices (en particulier le glucagon). La fonctio |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | n principale de l'insuline est d'augmenter le taux de transport du glucose dans certaines cellules du corps (Fig. 20.21 ). Il s'agit des cellules musculaires stri es (y compris les cellules myocardiques) et, dans une moindre mesure, des adipocytes, qui repr sentent collectivement environ les deux tiers du poids corporel total. L'absorption du glucose dans d'autres tissus p riph riques, notamment le cerveau, est ind pendante de l'insuline. Dans les cellules musculaires, le glucose est ensuite stock sous forme de glycog ne ou oxyd pour g n rer de l'ad nosine triphosphate (ATP) et des interm diaires m taboliques n cessaires la croissance cellulaire. Dans le tissu adipeux, le glucose est m tabolis en lipides, qui sont stock s sous forme de graisse. En plus de favoriser la synth se des lipides (lipogen se), l'insuline inhibe galement la d gradation des lipides (lipolyse) dans les adipocytes. De m me, l'insuline favorise l'absorption des acides amin s et la synth se des prot ines tout en inhibant la d gradation des prot ines. Ainsi, les effets m taboliques de l'insuline peuvent tre r sum s comme anabolisants, avec une synth se accrue et une d gradation r duite du glycog ne, des lipides et des prot ines. En plus de ces effets m taboliques, l'insuline a plusieurs fonctions mitog nes, notamment l'initiation de la synth se de l'ADN dans certaines cellules et la stimulation de leur croissance et de leur diff renciation. L'insuline r duit la production de glucose par le foie. L'insuline et le glucagon ont des effets r gulateurs oppos s sur l'hom ostasie du glucose. Pendant les tats de je ne, Fig.20.21Actions m taboliques de l'insuline dans les muscles, le tissu adipeux et le foie. http://ebooksmedicine.net insuline et des taux lev s de glucagon facilitent la glucon ogen se h patique et la glycog nolyse (d gradation du glycog ne) tout en diminuant la synth se du glycog ne, pr venant ainsi l'hypoglyc mie. Ainsi, la glyc mie jeun est d termin e principalement par la production h patique de glucose. Apr s un repas, les niveaux d'insuline augmentent et les niveaux de glucagon diminuent en r ponse la charge importante de glucose. Le stimulus le plus important qui d clenche la lib ration d'insuline par les cellules b ta pancr atiques est le glucose lui-m me. La prise orale d'aliments entra ne la s cr tion de plusieurs hormones, notamment les incr tines produites par les cellules de l'intestin. Ces hormones stimulent la s cr tion d'insuline par les cellules b ta, et r duisent galement la s cr tion de glucagon et retardent la vidange gastrique, ce qui favorise la sati t . L'effet des incr tines est consid rablement att nu chez les patients atteints de diab te de type 2, et la restauration de la fonction des incr tines peut entra ner un meilleur contr le de la glyc mie et une perte de poids (gr ce la restauration de la sati t ). Ces observations ont abouti au d veloppement de nouvelles classes de m dicaments pour les patients atteints de diab te de type 2 qui imitent les incr tines ou augmentent les niveaux d'incr tines endog nes en retardant leur d gradation. Dans les tissus p riph riques (muscle squelettique et tissu adipeux), l'insuline s cr t e se lie au r cepteur de l'insuline, d clenchant un certain nombre de r ponses intracellulaires qui favorisent l'absorption du glucose et l'utilisation postprandiale du glucose, maintenant ainsi l'hom ostasie du glucose. Des anomalies divers points de cette cascade de signalisation complexe, de la synth se et de la lib ration d'insuline par les cellules b ta aux interactions des r cepteurs de l'insuline dans les tissus p riph riques, peuvent entra ner le ph notype diab tique. Le diab te de type 1 est une maladie auto-immune dans laquelle la destruction des lots est caus e principalement par des cellules effectrices immunitaires r agissant contre les antig nes endog nes des cellules b ta. Bien que le diab te de type 1 soit la forme la plus courante de diab te chez l'enfant, il est important de se rappeler qu'il peut se pr senter tout ge. La plupart des patients atteints de diab te de type 1 d pendent de l'insuline exog ne pour survivre ; Sans insuline, ils d veloppent complications m taboliques graves telles que l'acidoc tose et le coma. Bien que l'apparition clinique du diab te de type 1 soit soudaine, elle r sulte d'une attaque auto-immune chronique sur les cellules b ta qui commence g n ralement des ann es avant que la maladie ne devienne vidente ( Fig. 20.22 ). Les manifestations classiques de la maladie (comme l'acidoc tose) surviennent tard dans son volution, apr s que plus de 90% des cellules b ta ont t d truites. Comme pour la plupart des maladies auto-immunes, la pathogen se du diab te de type 1 implique une susceptibilit g n tique et des facteurs environnementaux. Des tudes d'association l' chelle du g nome ont identifi plus de 20 loci de susceptibilit pour le diab te de type 1. Parmi ceux-ci, l'association la plus forte est avec les g |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nes de classe II MHC (HLA-DR). Entre 90 % et 95 % des patients blancs atteints de diab te de type 1 pr sentent des HLA-DR3 ou DR4, ou les deux, contre environ 40 % des sujets normaux, et 40 50 % des patients sont des h t rozygotes DR3/DR4, contre 5 % des sujets normaux. Il convient de noter, cependant, que la plupart des personnes qui h ritent de ces all les HLA ne d veloppent pas de diab te, ce qui indique que ces g nes contribuent la maladie mais ne la causent pas, par eux-m mes. Plusieurs g nes non-HLA augmentent galement la susceptibilit au diab te de type 1, y compris les polymorphismes au sein du g ne codant ( ?) v nement d clenchant G n tique Perte manifeste de lib ration d'insuline Fig.20.22Stades du d veloppement du diab te sucr de type 1. Les stades sont num r s de gauche droite et, hypoth tiquement, la masse cellulaire est nouveau trac e. (D'apr s Eisenbarth GE : Le diab te de type 1, une maladie auto-immune chronique. NEnglJMed314:1360, 1986.) l'insuline elle-m me, ainsi que CTLA4 et PTPN22. Comme nous l'avons vu au chapitre 5, CTLA-4 est un r cepteur inhibiteur des lymphocytes T, et PTPN-22 est une prot ine tyrosine phosphatase ; on pense que les deux inhibent les r ponses des lymphocytes T, de sorte que les polymorphismes qui interf rent avec leur activit fonctionnelle devraient ouvrir la voie une activation excessive des lymphocytes T. Les polymorphismes du g ne de l'insuline peuvent r duire son expression dans le thymus, r duisant ainsi l' limination des lymphocytes T r actifs avec cette prot ine du soi (Chapitre 5). Des preuves suppl mentaires sugg rent que des facteurs environnementaux, en particulier les infections, sont impliqu s dans le diab te de type 1. Il a t propos que certains virus (les oreillons, la rub ole et le virus Coxsackie B, en particulier) puissent tre l'origine de d clencheurs, peut- tre parce que certains antig nes viraux imitent les antig nes des cellules b ta, entra nant des dommages aux lots de Langerhans, mais cette id e n'est pas tablie de mani re concluante. Des progr s plus r cents dans l' lucidation des contributions environnementales la pathogen se du diab te de type 1 sont venus d' tudes sur le microbiome humain. Des tudes chez des enfants diab tiques ont montr des preuves de dysbiose intestinale (modification de la composition de la flore commensale habituelle), avec r duction de la diversit du microbiome et r duction de l'abondance de certaines esp ces bact riennes au cours de la progression des stades subcliniques cliniques de la maladie. On ne sait pas s'il s'agit d'une cause ou d'une cons quence de l'hyperglyc mie. L'anomalie immunitaire fondamentale dans le diab te de type 1 est un chec de l'autotol rance dans les lymphocytes T sp cifiques des antig nes des cellules b ta. Cette d faillance de la tol rance peut r sulter d'une combinaison d'une d l tion clonale d fectueuse des lymphocytes T autor actifs dans le thymus et d'anomalies des lymphocytes T r gulateurs (Tregs) qui att nuent normalement les r ponses des lymphocytes T effecteurs (chapitre 5). L'une des cons quences de la perte de tol rance l'autonomie est la production d'auto-anticorps contre une vari t d'antig nes des cellules b ta, y compris l'insuline et l'enzyme des cellules b ta, l'acide glutamique d carboxylase, qui sont d tect s dans le sang de 70 80 % des patients. Dans les rares cas o les l sions pancr atiques ont t examin es http://ebooksmedicine.net Fig.20.23D veloppement du diab te de type 2.La r sistance l'insuline associ e l'ob sit est induite par les adipokines, les acides libres et l'inflammation chronique du tissu adipeux. Les cellules pancr atiques compensent la r sistance l'insuline par l'hypers cr tion d'insuline. Cependant, un moment donn , compensation cellulaire est suivie d'une d faillance cellulaire et d'un diab te. (Reproduit avec la permission de Kasuga M : R sistance l'insuline et insuffisance pancr atique -cellules. JClinInvest116:1756, 2006.) Au d but du processus de la maladie, les lots pr sentent une n crose des cellules b ta et une infiltration lympho de (appel e insulite , d crite plus loin). Le diab te de type 2 est une maladie complexe h t rog ne et multifactorielle qui implique des interactions entre la g n tique, les facteurs de risque environnementaux et l'inflammation. Contrairement au diab te de type 1, cependant, il n'y a pas de preuve d'une base auto-immune. Les deux d fauts qui caract risent le diab te de type 2 sont : (1) une diminution de la capacit des tissus p riph riques r pondre l'insuline (r sistance l'insuline) et (2) un dysfonctionnement des cellules b ta qui se manifeste par une s cr tion insuffisante d'insuline face la r sistance l'insuline et l'hyperglyc mie ( Fig. 20.23 ). La r sistance l'insuline est ant rieure au d veloppement de l'hyperglyc mie et s'accompagne g n ralement d'une hyperfonction compensatoire des cellules b ta et d'une hyperinsulin mie dans le |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s premiers stades de l' volution du diab te. Les facteurs environnementaux, tels que la s dentarit et les habitudes alimentaires, jouent un r le sans quivoque, comme d crit dans la discussion ult rieure de l'association avec l'ob sit . Des facteurs g n tiques sont galement impliqu s, comme en t moigne un taux de concordance de 80 % 90 % chez les jumeaux monozygotes, ce qui est encore plus lev que celui du diab te de type 1 (environ 50 % de taux de concordance chez les jumeaux), sugg rant peut- tre une composante g n tique encore plus importante dans le diab te de type 2. Des preuves suppl mentaires d'une base g n tique ont merg de r centes tudes d'association grande chelle l' chelle du g nome, qui ont identifi des dizaines de loci de susceptibilit appel s g nes diab tog nes. Cependant, contrairement au diab te de type 1, la maladie n'est pas li e des g nes impliqu s dans la tol rance et la r gulation immunitaires (par exemple, HLA, CTLA4). La r sistance l'insuline est d finie comme l'incapacit des tissus cibles r pondre normalement l'insuline. Le foie, les muscles squelettiques et le tissu adipeux sont les principaux tissus o la r sistance l'insuline se manifeste comme suit : Incapacit inhiber la production endog ne de glucose (glucon ogen se) dans le foie, ce qui contribue une glyc mie lev e jeun Absorption de glucose et synth se de glycog ne anormalement basses dans les muscles squelettiques apr s un repas, ce qui contribue une glyc mie postprandiale lev e L'incapacit inhiber la lipase hormonosensible dans le tissu adipeux, entra nant un exc s d'acides gras libres circulants (AGL), ce qui, comme nous le verrons, exacerbe l' tat de r sistance l'insuline Peu de facteurs jouent un r le aussi important dans le d veloppement de la r sistance l'insuline que l'ob sit . L'association de l'ob sit avec le diab te de type 2 est reconnue depuis des d cennies, l'ob sit visc rale tant courante chez la majorit des patients touch s. La r sistance l'insuline est pr sente m me en cas d'ob sit simple non accompagn e d'hyperglyc mie, indiquant une anomalie fondamentale de la signalisation de l'insuline dans les tats d'exc s de graisse. Le terme syndrome m tabolique a t appliqu une constellation de r sultats domin s par l'ob sit visc rale, accompagn e d'une r sistance l'insuline, d'une intol rance au glucose et de facteurs de risque cardiovasculaires tels que l'hypertension et des profils lipidiques anormaux. Les personnes atteintes du syndrome m tabolique courent un risque lev de d velopper un diab te de type 2. Ce n'est pas seulement la quantit absolue, mais aussi la r partition de la graisse corporelle qui a un effet sur la sensibilit l'insuline : l'ob sit centrale (graisse abdominale) est plus susceptible d' tre associ e une r sistance l'insuline que l'ob sit p riph rique (fessier/sous-cutan e). L'ob sit peut avoir un impact n gatif sur la sensibilit l'insuline de nombreuses fa ons (voir Fig. 20.23 Exc dents de FFA. Des tudes transversales ont d montr une corr lation inverse entre les AGL plasmatiques jeun et la sensibilit l'insuline. Le niveau de triglyc rides intracellulaires est souvent nettement augment dans les muscles et le foie chez les personnes ob ses, probablement parce que l'exc s d'AGL circulants est absorb dans ces organes. Le tissu adipeux central est plus lipolytique que le tissu adipeux p riph rique, ce qui pourrait expliquer les cons quences particuli rement d l t res du sch ma central de distribution des graisses. Les triglyc rides intracellulaires et les produits du m tabolisme des acides gras sont de puissants inhibiteurs de la signalisation de l'insuline et entra nent un tat de r sistance l'insuline acquis. Adipokines. Le tissu adipeux n'est pas simplement un d p t de stockage passif pour la graisse ; C'est aussi un organe endocrinien qui lib re des hormones en r ponse aux changements de l' tat m tabolique. Une vari t de prot ines s cr t es dans la circulation syst mique par le tissu adipeux ont t identifi es, connues collectivement sous le nom d'adipokines (ou cytokines adipeuses). Certains d'entre eux favorisent l'hyperglyc mie, et d'autres (comme la leptine et l'adiponectine) diminuent la glyc mie, en partie en augmentant http://ebooksmedicine.net sensibilit l'insuline des tissus p riph riques. Les niveaux d'adiponectine sont diminu s dans l'ob sit , contribuant ainsi la r sistance l'insuline. Inflammation. Au cours des derni res ann es, l'inflammation est apparue comme un contributeur important la pathogen se du diab te de type 2. On sait maintenant qu'un milieu inflammatoire permissif (m di par des cytokines pro-inflammatoires qui sont s cr t es en r ponse un exc s de nutriments tels que les AGL) entra ne la fois une r sistance p riph rique l'insuline et un dysfonctionnement des cellules b ta (voir plus loin). L'exc s d'AGL dans les macrophages et les cellules b ta peut ac |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | tiver l'inflammasome, un complexe cytoplasmique multiprot ique qui conduit la s cr tion de la cytokine interleukine (IL-1 ; Chapitre 5). L'IL-1 stimule la s cr tion de cytokines pro-inflammatoires suppl mentaires partir des macrophages, des lots et d'autres cellules, et l'IL-1 ainsi que d'autres cytokines favorisent la r sistance l'insuline dans les tissus p riph riques. Ainsi, un exc s d'AGL peut entraver la signalisation de l'insuline directement, ainsi qu'indirectement par la lib ration de cytokines. Alors que la r sistance l'insuline en elle-m me peut entra ner une alt ration de la tol rance au glucose, le dysfonctionnement des cellules b ta est un l ment essentiel dans le d veloppement du diab te manifeste. La fonction des cellules b ta augmente en fait t t dans le processus de la maladie chez la plupart des patients atteints de diab te de type 2, principalement comme mesure compensatoire pour contrer la r sistance l'insuline et maintenir l'euglyc mie. Finalement, cependant, les cellules b ta sont incapables de s'adapter aux exigences long terme de la r sistance p riph rique l'insuline, et l' tat hyperinsulin mique c de la place un tat de carence relative en insuline. Plusieurs m canismes ont t impliqu s dans le dysfonctionnement des cellules b ta dans le diab te de type 2, notamment les suivants : Effet anormal des incr tines, entra nant une r duction de la s cr tion d'hormones qui favorisent la lib ration d'insuline (discut pr c demment) Remplacement amylo de des lots, pr sent dans plus de 90% des lots diab tiques (voir ). Il n'est pas clair si l'amylo de est une cause ou un effet de l' puisement des cellules b ta. Polymorphismes associ s un risque accru de diab te de type 2 au cours de la vie dans les g nes qui contr lent la s cr tion d'insuline. Les diab tes de type 1 et de type 2 sont g n tiquement complexes, et malgr les associations avec de multiples loci de susceptibilit , aucun d faut monog nique (mutation) ne peut expliquer une pr disposition ces maladies. En revanche, les formes monog niques de diab te (voir Tableau 20.5 ) sont des exemples rares de diab te r sultant de mutations de perte de fonction au sein d'un seul g ne. Les causes monog niques du diab te comprennent des d fauts primaires dans la fonction des cellules b ta et la signalisation des r cepteurs de l'insuline. Le diab te monog nique peut tre class en fonction de l' ge d'apparition en diab te cong nital pr coce (se manifestant pendant la p riode n onatale) et en diab te de maturit des jeunes (MODY), qui se d veloppe au-del de la p riode n onatale mais g n ralement avant l' ge de 25 ans. Certaines des causes sous-jacentes du diab te cong nital comprennent des mutations du g ne de l'insuline lui-m me et des mutations de l'ADN mitochondrial qui conduisent un syndrome de diab te h r ditaire maternel et de surdit bilat rale (le mode de transmission maternel tant une condition sine qua non des mutations de l'ADN mitochondrial). De rares cas de mutations des r cepteurs de l'insuline qui affectent la synth se des r cepteurs, la liaison l'insuline ou la transduction du signal en aval peuvent provoquer une r sistance s v re l'insuline, accompagn e d'une hyperinsulin mie (en raison d'un manque d'inhibition de la r troaction) et d'un diab te cong nital. En revanche, MODY est caus par des mutations dans les g nes codant pour facteurs l'origine de la fonction des cellules b ta (voir Tableau 20.5 ), et du moins superficiellement, tend ressembler au diab te de type 2 habituel dans bon nombre de ses caract ristiques cliniques. Ainsi, il n'est pas surprenant que le diagnostic de MODY soit souvent manqu chez les individus porteurs d'une mutation pathog ne sous-jacente. Outre les types 1 et 2 et les formes monog niques de diab te, les autres grands sous-types comprennent le diab te secondaire et le diab te induit par la grossesse ( gestationnel ). Le diab te secondaire r sultant d'endocrinopathies (par exemple, le syndrome de Cushing ou l'exc s d'hormone de croissance) a t d crit dans les parties pertinentes de ce chapitre. Ici, nous aborderons bri vement une forme de diab te secondaire r sultant de diverses maladies pancr atiques exocrines chroniques (diab te pancr atog ne ) et du sous-type important connu sous le nom de diab te gestationnel. Diab te gestationnel. Environ 5 % des grossesses survenant aux tats-Unis sont compliqu es par l'hyperglyc mie. La grossesse est un tat diab tog ne dans lequel le milieu hormonal dominant favorise un tat de r sistance l'insuline. Chez certaines femmes enceintes euglyc miques, cela peut donner lieu un diab te gestationnel. Les femmes atteintes de diab te pr gestationnel (o l'hyperglyc mie est d j pr sente pendant la p riode p riconceptionnelle) pr sentent un risque accru de mortinatalit et de malformations cong nitales chez le f tus (chapitre 7). Par cons quent, un contr le glyc mique strict est n cessaire au d but de la grossesse |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | pour pr venir les malformations cong nitales, et au cours des derniers trimestres de la grossesse pour pr venir la prolif ration f tale (macrosomie). Ce dernier se produit parce que l'hyperglyc mie maternelle peut induire une s cr tion compensatoire de facteurs de croissance analogues l'insuline chez le f tus. La plupart des femmes enceintes qui d veloppent un diab te gestationnel ont besoin d'insuline pour contr ler leur glyc mie. Le diab te gestationnel dispara t g n ralement apr s l'accouchement ; Cependant, il existe un risque lev de d velopper un diab te pur et simple au cours des dix prochaines ann es (le plus lev au cours des cinq premi res ann es apr s la grossesse), apr s quoi le risque de diab te revient celui des femmes sans diab te gestationnel ant rieur. Le diab te pancr atog ne est d fini comme une hyperglyc mie survenant la suite d'un trouble du pancr as exocrine (voir Tableau 20.5 ). Le diab te pancr atog ne est h t rog ne, avec des causes sous-jacentes allant de la mucoviscidose la pancr atite chronique, en passant par l'ad nocarcinome pancr atique. En fait, les preuves sugg rent qu'environ 1% du diab te d'apparition r cente chez les personnes g es est en fait une manifestation d'un ad nocarcinome pancr atique occulte. http://ebooksmedicine.net Il est difficile de discuter bri vement des diverses pr sentations cliniques du diab te sucr . Nous discuterons de la pr sentation initiale ou du mode de diagnostic le plus courant pour chacun des deux principaux sous-types, suivi d'une discussion sur les complications aigu s et chroniques du diab te. Au cours des 1 ou 2 premi res ann es suivant l'apparition d'un diab te de type 1 manifeste (appel e p riode de lune de miel), les besoins en insuline exog ne peuvent tre minimes en raison de la s cr tion r siduelle d'insuline, mais finalement la r serve de cellules b ta est puis e et l'insuline exog ne devient essentielle pour contr ler l'hyperglyc mie. Bien que la destruction des cellules b ta soit un processus graduel, la transition d'une tol rance au glucose alt r e un diab te manifeste peut tre abrupte, annonc e par un v nement associ une augmentation des besoins en insuline comme une infection. L'apparition du diab te est marqu e par la polyurie, la polydipsie, la polyphagie (connue sous le nom de triade classique du diab te) et, dans les cas graves, l'acidoc tose, toutes r sultant de troubles m taboliques ( Fig. 20.24L'insuline tant une hormone anabolique majeure, sa carence a des effets g n ralis s. L'assimilation de glucose dans lots de LangerhansEntra ne une diminution du glucose dans les tissus Fig.20.24S quence de troubles m taboliques conduisant un diab te diab tique de type 1 et un d ficit absolu en cas de sinuso dale conduisant un tat catabolabolique, aboutissant une acidoc tose et une grave d pl tion vol mique. Ces d rangs entra nent un compromis suffisant du syst me nerveux central pour provoquer le cancer et, finalement, la mort s'ils ne sont pas trait s. Tissu adipeux Glucon ogen se C tog n se Muscle Foie Rein C tonurie Glycosurie Augmentation de la lipolyse (acides gras libres) Augmentation du catabolisme des prot ines (acides amin s) Utilisation des prot ines Propagation dans le sang POLYPHAGIE ACIDOC TOSE HYPERGLYC MIE POLYURIE COMA DIAB TIQUE APPAUVRISSEMENT DU VOLUME POLYDIPSIE Glucagon L'exc s de muscle et de tissu adipeux est fortement diminu ou aboli. Le stockage du glycog ne dans le foie et les muscles cesse, et les r serves sont puis es par la glycog nolyse. L'hyperglyc mie qui en r sulte d passe le seuil r nal de r absorption, et une glycosurie s'ensuit. La glycosurie induit une diur se osmotique et une polyurie, provoquant la perte d'eau et d' lectrolytes. La perte d'eau r nale combin e une hyperosmolarit due l'augmentation des niveaux de glucose dans le sang puise l'eau intracellulaire, d clenchant des osmor cepteurs dans le cerveau. Cette s quence d' v nements g n re une soif intense (polydipsie). La carence en insuline entra ne le catabolisme des prot ines et des graisses. Les acides amin s glucon og nes produits par la prot olyse sont absorb s par le foie et utilis s comme l ments constitutifs du glucose. Le catabolisme des prot ines et des graisses induit un bilan nerg tique n gatif, qui son tour entra ne une augmentation de l'app tit (polyphagie), compl tant ainsi la triade classique. Malgr l'augmentation de l'app tit, les effets cataboliques dominent, entra nant une perte de poids et une faiblesse musculaire. La combinaison de la polyphagie et de la perte de poids est paradoxale et devrait toujours indiquer la possibilit d'un diab te. Chez les patients atteints de diab te de type 1, des carts significatifs par rapport l'apport alimentaire normal, une activit physique inhabituelle, une infection ou toute autre forme de stress peuvent aggraver le d s quilibre m tabolique, entra nant une acidoc tose diab tique. La glyc mie se situe g n ralement entre 500 et 7 |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | 00 mg/dL en raison d'un d ficit absolu en insuline et d'effets non oppos s d'hormones contre-r gulatrices ( pin phrine, glucagon). L'hyperglyc mie marqu e provoque une diur se osmotique et une d shydratation caract ristiques de l' tat acidoc totique. Le deuxi me effet majeur est l'activation de la machinerie c tog ne. La carence en insuline entra ne l'activation de la lipase hormonosensible, ce qui entra ne une d gradation excessive des r serves adipeuses, ce qui entra ne une augmentation des AGL, qui sont oxyd s par le foie pour produire des c tones. La c togen se est un ph nom ne adaptatif en p riode de famine, g n rant des c tones comme source d' nergie pour la consommation par les organes vitaux (par exemple, le cerveau). La vitesse laquelle les c tones se forment peut d passer la vitesse laquelle elles peuvent tre utilis es par les tissus p riph riques, entra nant une c ton mie et une c tonurie. Si l'excr tion urinaire des c tones est compromise par la d shydratation, les c tones qui s'accumulent diminuent le pH sanguin, ce qui entra ne une acidose m tabolique. Le diab te de type 2 peut galement se manifester par une polyurie et une polydipsie. Dans certains cas, des soins m dicaux sont recherch s en raison d'une faiblesse inexpliqu e ou d'une perte de poids. Le plus souvent, cependant, le diagnostic est pos apr s des tests sanguins ou urinaires de routine chez des personnes asymptomatiques. Dans l' tat d compens , les patients atteints de diab te de type 2 peuvent d velopper un coma hyperosmolaire non c totique. Ce syndrome est engendr par une d shydratation s v re r sultant d'une diur se osmotique soutenue et d'une perte de liquide urinaire due une hyperglyc mie chronique. En r gle g n rale, la personne touch e est une personne g e diab tique qui est handicap e par un accident vasculaire c r bral ou une infection et qui est incapable de maintenir une consommation d'eau ad quate. L'absence d'acidoc tose et de ses sympt mes (naus es, vomissements, difficult s respiratoires) retarde la reconnaissance de la gravit de la situation jusqu' l'apparition d'une d shydratation s v re et d'un coma. La morbidit associ e au diab te de longue date, quel qu'il soit, r sulte des complications chroniques de l'hyperglyc mie et des dommages qui en r sultent induits dans les art res musculaires de grande et moyenne taille (maladie macro-vasculaire diab tique) et les petits vaisseaux (maladie microvasculaire diab tique). Les maladies macrovasculaires provoquent une ath roscl rose acc l r e chez les diab tiques, entra nant une augmentation de l'infarctus du myocarde, accident vasculaire c r bral et isch mie des membres inf rieurs. Les effets des maladies microvasculaires sont plus profonds dans la r tine, les reins et les nerfs p riph riques, entra nant une r tinopathie diab tique, une n phropathie et une neuropathie, respectivement ( Fig. 20.25 ). Les signes pathologiques dans ces tissus et leurs cons quences cliniques sont d crits ci-dessous. Il existe une variabilit extr me entre les patients dans le moment de l'apparition de ces complications, leur gravit et l'organe ou les organes particuliers impliqu s. Chez les personnes ayant un contr le strict de leur diab te, l'apparition peut tre retard e (d'o la n cessit d'un contr le strict de l'hyperglyc mie). Pathogen se des complications chroniques du diab te La pathogen se des complications long terme du diab te est multifactorielle, bien que l'hyperglyc mie persistante (glucotoxicit ) semble tre un m diateur cl . Au moins trois voies m taboliques distinctes semblent tre impliqu es dans la pathogen se des complications long terme ; Il est probable qu'ils jouent tous un r le sp cifique aux tissus. 1. Formation de produits finaux de glycation avanc e (AGE). Les AGE sont form s la suite de r actions non enzymatiques entre les pr curseurs intracellulaires d riv s du glucose (glyoxal, m thylglyoxal et 3-d soxyglucosone) et les groupes amin s des prot ines. Le taux de formation d'AGE est consid rablement acc l r par l'hyperglyc mie. Les AGE se lient un r cepteur sp cifique (RAGE), qui est exprim sur les cellules inflammatoires (macrophages et lymphocytes T), l'endoth lium et les muscles lisses vasculaires. Les effets n fastes de la signalisation AGE-RAGE dans le compartiment vasculaire sont les suivants : Lib ration de cytokines et de facteurs de croissance, y compris le facteur de croissance transformant (TGF ), qui entra ne le d p t d'un exc s de mat riau de la membrane basale, et le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), impliqu dans la r tinopathie diab tique (discut plus loin) G n ration d'esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS) dans les cellules endoth liales Prolif ration accrue des cellules musculaires lisses vasculaires et synth se de la matrice extracellulaire En plus des effets m di s par les r cepteurs, les AGE peuvent r ticuler directement les prot ines de la matrice extracellulaire. Ces prot ines r ticul |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | es peuvent pi ger d'autres prot ines plasmatiques ou interstitielles ; par exemple, les lipoprot ines de basse densit (LDL) sont pi g es dans les parois des gros vaisseaux modifi s par AGE, acc l rant l'ath roscl rose (chapitre 10), tandis que l'albumine peut tre pi g e dans les parois capillaires, ce qui explique en partie l' paississement de la membrane basale caract ristique de la microangiopathie diab tique (discut plus loin). 2. Activation de la prot ine kinase C. L'activation de la prot ine kinase C intracellulaire (PKC) par les ions calcium et le second messager diacylglyc rol (DAG) est un http://ebooksmedicine.net important Fig. 20.25 Complications long terme du diab te. voie de transduction du signal dans de nombreux syst mes cellulaires. L'hyperglyc mie intracellulaire peut stimuler la synth se de novo de DAG partir d'interm diaires glycolytiques et donc provoquer l'activation de la PKC. Les effets en aval de l'activation de la PKC sont nombreux et comprennent la production de mol cules proangiog niques telles que le facteur de croissance de l'endoth lium vasculaire (VEGF), impliqu dans la n ovascularisation observ e dans la r tinopathie diab tique, et de mol cules profibrog nes telles que le facteur de croissance transformant , entra nant un d p t accru de matrice extracellulaire et de mat riau de membrane basale. 3. Perturbations dans les voies des polyols. Dans certains tissus qui n'ont pas besoin d'insuline pour le transport du glucose (par exemple, les nerfs, le cristallin, les reins, les vaisseaux sanguins), l'hyperglyc mie entra ne une augmentation du glucose intracellulaire qui est ensuite m tabolis par l'enzyme aldose r ductase en sorbitol, un polyol, et ventuellement en fructose, dans une r action qui utilise le NADPH (la forme r duite du nicotinamide dinucl otide phosphate) comme cofacteur. Le NADPH est galement requis par l'enzyme glutathion r ductase dans une r action qui r g n re le glutathion r duit (GSH). Comme d crit au chapitre 2, le GSH est l'un des m canismes antioxydants importants dans la cellule, et les r ductions de GSH augmentent la susceptibilit cellulaire au stress oxydatif. Dans les neurones, l'hyperglyc mie persistante semble tre la principale cause sous-jacente de la neuropathie diab tique (neurotoxicit du glucose). Les changements morphologiques les plus importants sont li s aux nombreuses complications syst miques tardives du diab te. Ces changements sont observ s dans le diab te de type 1 et de type 2 (voir Fig. 20.25 Pancr as. Les l sions du pancr as sont inconstantes. Une ou plusieurs des alt rations suivantes peuvent tre pr sentes : R duction du nombre et de la taille des lots. Ce changement est le plus souvent observ dans le diab te de type 1, en particulier avec une maladie progression rapide. La plupart des lots sont petits, discrets et difficiles d tecter. Fig. 20.26A). Ils sont le plus souvent observ s comme diab te de type 1 au moment de la pr sentation clinique. Le d p t amylo de dans les lots de Langerhans dans le diab te de type 2 commence dans et autour des capillaires et entre les cellules. des stades avanc s, les lots peuvent tre pratiquement an antis (voir Fig. 20.26B) ; Une fibrose peut galement tre observ e. Des l sions similaires peuvent tre trouv es chez les non-diab tiques plus g s, apparemment dans le cadre du vieillissement normal. Une augmentation du nombre et de la taille des lots, particuli rement caract ristique des nouveau-n s non diab tiques de m res diab tiques. Vraisemblablement, les lots f taux subissent une hyperplasie en r ponse l'hyperglyc mie maternelle. Maladie macrovasculaire diab tique. La caract ristique de la maladie macrovasculaire diab tique est l'ath roscl rose acc l r e Fig.20.26(A)L'insulite auto-immune dans le pancr as humain est une plante qui indique une inflammation qui entoure l' lot de Langerhans, alors que les structures acinaires environnantes sont essentiellement normales. (Photographie fournie par la Dre Martha Campbell-Thompson, R seau FRDJ pour les donneurs d'organes pancr atiques, Universit de la Floride, Gainesville, Floride.) (B)L'amylose est g n ralement observ e tardivement dans l'histoire naturelle de sa forme de diab te, avec une inflammation des lots not e lors des observations pr c dentes. affectant l'aorte et les art res de grande et moyenne taille. Sauf qu'elle est plus grave et qu'elle est plus pr coce, l'ath roscl rose indiabetique ne se distingue pas de celle des non-diab tiques (chapitre 10). L'infarctus du myocardial, caus par l'ath roscl rose des art res coronaires, est la cause la plus fr quente de d c s indiab tique. De mani re significative, c'est presque aussi commun que les femmes indiennes que les hommes indiens. En revanche, l'infarctus du myocarde est rare chez les femmes non diab tiques en ge de procr er. La gangr ne des extr mit s inf rieures, la suite d'une maladie vasculaire avanc e, est environ 100 fois plus fr quente che |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | z les personnes atteintes de diab te dans la population g n rale. Les art res r nales plus grandes sont galement sujettes une h roscl rose s v re, mais l'effet le plus dommageable du diab te sur les reins est sexu au niveau des glom rules et de la microcirculation, comme le discase plus tard. L'hyalin art rioloscl rose, la l sion vasculaire associ e l'hypertension (chapitres 10 et 14), est la fois plus pr occupante AlentandmoresevereinDiabetics, mais les non-diab tiques ne sont pas sp cifiques au diab te et peuvent tre observ s chez des personnes g es qui ne souffrent ni de diab te ni d'hypertension. Il prend la forme d'un paississement anamorphose et hyalin des c urs de l'abdomen, ce qui provoque un r tr cissement de la lumi re ( Fig.20.27 ). Il n'est pas surprenant que la gravit des patients indiens soit li e non seulement la dur e de la maladie, mais aussi la pr valence ou l'absence d'hypertension. Microangiopathie diab tique. L'une des caract ristiques morphologiques les plus constantes du diab te est l' paississement diffus des membranes bas- motrices. L' paississement est le plus vident dans les capillaires de la peau, des muscles squelettiques, de la r tine, de l'huile r nale et de la moelle pini re. Cependant, il peut galement tre observ dans des structures non vasculaires telles que les tubules r naux, la sole du chapeau d'arc, les nerfs p riph riques et le placenta. Par microscopie la lumi re et par microscopie lectronique, les cellules basales, malenty-m lanphy-m dullaires ou endoth liales parenchypiennes des tissus environnants sont nettement paissies par des couches concentriques de mat riaux hyalins pos s principalement de collag ne de type IV ( Fig.20.28 ). A noter, malgr l'augmentation de l' paisseur des membranes basales, les capillaires diab tiques fuient, entra nant une d gradation des prot ines plasmatiques. La microangiopathie est l'origine du d veloppement de la n phropathie diab tique, de l'athy r tinope et de certaines formes de neuropathie. Une microangiopathie indiscernable peut tre trouv e chez des personnes g es non diab tiques, mais rarement chez des personnes atteintes de diab te de longue date. Les reins sont les principales cibles du diab te (voir aussi le chapitre 14). L'insuffisance r nale est la deuxi me cause d'infarctus omyocardial en tant que cause de d c s due cette maladie. Les l sions comprennent principalement :(1)des l sions glom rulaires ; (2)l sions vasculaires r nales, principalement lyarterioloscl rose ; et (3) la py lon phrite, y compris la papillite n crosante. Les l sions glom rulaires les plus importantes sont l' paississement de la membrane basale capillaire, la scl rose m sangiale diffuse et la glom ruloscl rose nodulaire. Les membranes basales capillaires glom rulaires s' paississent le long de leur totalit de l'appareil. Ce changement peut tre d tect par microscopie lectronique au cours des quelques ann es qui suivent l'apparition du diab te, parfois sans modification de la fonction r nale associ e. Fig.20.29 Fig.20.27Severerenalhyalinearterioloscl rose en sp cimen l'acide p riodique Schiffstained.Notethes, nettement paissi et tortueuxarterentart riole. La nature amorphe de la wallaise vasculaire est vidente. (Avec l'aimable autorisation du Dr M.A. Venkatachalam, D partement de pathologie, Centre des sciences de la sant de l'Universit du Texas, San Antonio, Texas.) http://ebooksmedicine.net Fig.20.28Cortex r nal montrant un paississement des membranes basales tubulaires dans un chantillon provenant d'un patient diab tique. (Periodicacid Schiffstain.) La scl rose m sangiale diffuse fait r f rence une augmentation de la matrice m sangiale associ e la prolif ration cellulaire m sangiale et l' paississement de la membrane basabiale. Il est d tect chez la plupart des personnes atteintes d'une maladie de plus de 10 ans. En cas de nglom ruloscl rose, les patients d veloppent un syndrome th h phrotique, caract ris par une prot inurie, une min mie d'hypoalbe et un d me (chapitre 14). Fig.20.30 ). Ces nodules sont positifs au SAP etcontiennent g n ralement des cellules m sangiales pi g es. La glom ruloscl rose nodulaire est rencontr e chez environ 15 30 % des personnes atteintes de diab te long terme et contribue principalement la dysfonction r nale. Diffus Fig.20.29Glom rule r nale montrant une membrane glom rulaire-mentaire nettement paissie (B) indiab tique. L,Glom rulairecapillaire ; U,espace urinaire. (Avec l'aimable autorisation du Dr Michael Kashgarian, D partement de pathologie, cole de m decine de l'Universit Yale, New Haven, Connecticut.) Fig.20.30Glom ruloscl rose nodulaire dans un chantillon r nal provenant d'un patient atteint de diab te de longue date. (Avec l'aimable autorisation de la Dre Lisa Yerian, D partement de pathologie, Universit de Chicago, Chicago, Illinois.) la scl rose m sangiale peut galement tre observ e en association avec la vieillesse et l'hyperten |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | sion ; En revanche, la forme th odulaire de l'om ruloscl rose estvirtuellementpathogonique du diab te. Les formes diffuses et th nodulaires de l' osse glom rululaire induisent une isch miatose suffisante pour provoquer une cicatrisation des reins, se manifestant par une surface corticale d'apparence finement granuleuse ( Fig.20.31 La r nath roscl rose et l'art rioloscl rose font partie des maladies macrovasculaires indiab tiques. Le rein est l'un des organes les plus fr quemment et gravement touch s ; Les changements entre l' me et les art rioles sont des milartothoses trouv s dans tout le corps. L'hyalin arit t rioloscl rose n'affecte pas seulement les art rioles aff rentes, mais aussi les art rioles post rieures. Une telle scl rose art riolo-art rielle est rare, si jamais rencontr e chez des personnes qui ne sont pas atteintes de diab te. Fig.20.31La n phroscl rose est un patient atteint de diab te de longue date. Le rein coup en deux pr sente une transformation granulaire diffuse de la surface ( gauche) et un amincissement marqu du cortex ( droite). D'autres caract ristiques comprennent des d pressions irr guli res, le r sultat d'une py lon phrite et un kyste cortical fortuit ( l'extr me droite). http://ebooksmedicine.net Fig.20.32Modifications morphologiques caract ristiques de la r tinopathie diab tique.Les caract ristiques comprennent une prolif rationrativ r tinopathie avanc e avec h morragies r tiniennes, exsudats, n ovascularisation et d collement de la r tine (coin inf rieur droit). (Avec l'aimable autorisation du Dr Rajendra Apte, Facult de m decine de l'Universit de Washington, St. Louis, Missouri.) La py lon phrite est anacutaire ou une inflammation chronique des reins qui commence g n ralement dans le tissu interstitiel et qui se propage l'int rieur des tubules. Les formes aigu s et chroniques de cette maladie survenant chez les non-diab tiques ainsi que les ab tiques indiens sont plus fr quentes chez les personnes atteintes de diab te et, une fois atteintes, les diab tiques ont galement tendance avoir une implication plus s v re. Un sch ma particulier de la py lon phrite aigu , de la papillite n crosante (ou de la n crose aryarynaire), est beaucoup plus r pandu chez les indiab tiques que chez les non-diab tiques. La d ficience visuelle, parfois m me la c cit totale, est l'une des cons quences les plus redout es d'un diab te de longue date. L'atteinte oculaire peut prendre la forme d'une r tinopathie, d'une formation de cataracte, d'un orglaucome. La r tinopathie, le sch ma le plus commun, consiste en une constellation de changements qui, ensemble, sont consid r s par de nombreux sp cialistes comme tant virtuellement diagnostiques de la maladie. La l sion dans la r tine prend deux formes :non-prolif ration, inopathie, prolif ration. La v t rinopathie non prolif rative comprend les h morragies pr r tiniennes intrar tiniennes ou pr r tiniennes, les exsudats r tiniens, les microan vrismes, les dilatations veineuses, l' d me et, surtout, l' paississement des capillaires r tiniens (microangiopathie). Theretin alexudatescanbe"molle"(microinfarctus) ou dure"(d p ts de plasmaprot ineet de lipides)( Fig.20.32 ). Les microan vrismes sont des dilatations acculardilatatrices r tiniennes des capillaires choro daux r tiniens qui apparaissent travers l'almoscope ophtaltique comme de petits points rouges. Les dilatations ont tendance se produire des points focaux d'affaiblissement, r sultant d'une perte de p ricytes. Ret inaledemapr sulte probablement d'une perm abilit capillaire excessive. l'origine de tous ces changements se trouve la giopathie micro-am ricaine, dont on pense qu'elle conduit la perte des p ricytes capillaires et, par cons quent, l'affaiblissement focale de la structure capillaire. La soi-disant prolif rationrativ r tinopathie est un processus de n ovascularisation etde fibrose. Cette l sion entra ne des cons quences graves, y compris la c cit , en particulier les implications de l'ificule. Des h morragies vitr ennes peuvent r sulter de la rupture de capillaires mal form s ; L'organisation ult rieure de l'h morragie peut arracher la r tine de son substrat (d collement de la r tine). Neuropathie diab tique.Les syst mes nerveux central et p riph rique ne sont pas pargn s par le diab te.L'atteinte la plus fr quente est celle d'une neuropathie p riph rique et sym trique des membres inf rieurs, affectant la fois la fonction motrice et la fonction sensorielle, en particulier cette derni re. D'autres formes comprennent la neuropathie autonome, qui produit une fonction perturbatrice de la vessie intestinale et parfois une impuissance sexuelle, et la mononeuropathie diab tique, qui peut entra ner une hypotrophie du pied ou du poignet ou des paralysies nerveuses cr niennes isol es. Les modifications neurologiques peuvent tre le r sultat d'une icroangiopathie et d'une perm abilit accrue des capillaires qui alimentent les nerfs, ainsi que de l sions axonale |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s directes. Caract ristiques cliniques du diab te chronique Comme l'a soulign la discussion pr c dente, le diab te de type 1 et le diab te de type 2 sont des entit s physiopathologiques distinctes avec la manifestation commune de l'hyperglyc mie. Le tableau 20.6 r sume certaines des caract ristiques cliniques, g n tiques et histopathologiques qui distinguent les deux maladies. N anmoins, comme indiqu pr c demment, les s quelles long terme du diab te de type 1 et 2, r sultant d'un Tableau20.6Type1VersusType2Diab teMellitus Betacelldepletion, lotMildbetacelldepletionatrophyHLA, Humanleucocyteantig ne ; CMH, complexe majeur d'histocompatibilit . http://ebooksmedicine.net hyperglyc mie ou une hyperglyc mie mal contr l e, sont similaires et sont responsables d'une grande partie de la morbidit et de la mortalit chez les diab tiques. Dans la plupart des cas, ces complications apparaissent environ 15 20 ans apr s le d but de l'hyperglyc mie. Les principales complications chroniques de la maladie sont d crites ci-dessous. Les complications macrovasculaires, telles que l'infarctus du myocarde, l'insuffisance vasculaire r nale et les accidents vasculaires c r braux, sont les causes les plus fr quentes de mortalit dans le diab te de longue date. Les diab tiques ont une incidence deux quatre fois plus lev e de maladies coronariennes et un risque quatre fois plus lev de d c s par complications cardiovasculaires que les non-diab tiques. Le diab te s'accompagne souvent d'affections sous-jacentes qui favorisent le d veloppement d' v nements cardiovasculaires ind sirables, notamment l'hypertension et la dyslipid mie (voir la discussion pr c dente sur le syndrome m tabolique). La caract ristique des maladies cardiovasculaires est l'ath roscl rose acc l r e des art res de grande et moyenne taille (c'est- -dire les maladies macrovasculaires). L'importance de l'ob sit dans la pathogen se de la r sistance l'insuline a d j t discut e, mais elle est galement un facteur de risque ind pendant pour le d veloppement de l'ath roscl rose. La n phropathie diab tique est l'une des principales causes d'insuffisance r nale terminale aux tats-Unis. La manifestation la plus pr coce de la n phropathie diab tique est l'apparition de petites quantit s d'albumine dans l'urine (>30 mais <300 mg / jour). En l'absence d'interventions sp cifiques, environ 80 % des patients atteints de diab te de type 1 et 20 % 40 % de ceux atteints de diab te de type 2 d velopperont une n phropathie manifeste avec macroalbuminurie (excr tion de >300 mg/jour) au cours des 10 15 ann es suivantes, g n ralement accompagn e de l'apparition d'une hypertension. L' volution de la n phropathie manifeste l'insuffisance r nale terminale est tr s variable et se manifeste par une baisse progressive du d bit de filtration glom rulaire. 20 ans apr s le diagnostic, plus de 75 % des personnes atteintes de diab te de type 1 et environ 20 % des personnes atteintes de diab te de type 2 pr sentaient une n phropathie manifeste d veloppera une insuffisance r nale terminale, n cessitant une dialyse ou une transplantation r nale. La d ficience visuelle, parfois m me la c cit totale, est l'une des cons quences les plus redout es d'un diab te de longue date. Le diab te est la quatri me cause de c cit acquise aux tats-Unis. Environ 60 80 % des patients d veloppent une forme de r tinopathie diab tique environ 15 20 ans apr s le diagnostic. La l sion fondamentale de la r tinopathie, la n ovascularisation, est attribuable la surexpression du VEGF dans la r tine induite par l'hypoxie. Le traitement actuel de cette affection comprend l'injection intravitr enne d'agents anti-angiog niques. En plus de la r tinopathie, les patients diab tiques ont galement une propension accrue au glaucome et la formation de cataracte, qui contribuent tous deux la d ficience visuelle dans le diab te. La neuropathie diab tique peut produire une vari t de syndromes cliniques, affectant le syst me nerveux central, les nerfs sensorimoteurs p riph riques et le syst me nerveux autonome. Le sch ma le plus fr quent d'atteinte nerveuse est une polyneuropathie sym trique distale des membres inf rieurs qui affecte la fois les fonctions motrices et sensorielles, en particulier cette derni re (chapitre 22). Au fil du temps, les membres sup rieurs peuvent galement tre touch s, ce qui se rapproche d'un mod le de polyneuropathie gant et bas . D'autres formes comprennent la neuropathie autonome, qui produit des perturbations de la fonction intestinale et v sicale et parfois une impuissance sexuelle, et la mononeuropathie diab tique, qui peut se manifester par un pied tombant soudain, un poignet ou une paralysie isol e des nerfs cr niens. Les patients diab tiques sont en proie une susceptibilit accrue aux infections de la peau, la tuberculose, la pneumonie et la py lon phrite. Les infections sont l'origine d'environ 5 % des d c s li s au diab te. Chez un individu a |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | tteint de neuropathie diab tique, une infection anodine un orteil peut tre le premier v nement d'une longue s rie de complications (gangr ne, bact ri mie, pneumonie) pouvant finalement conduire la mort. Plusieurs tudes prospectives grande chelle ont d montr de mani re convaincante que les complications microvasculaires, ainsi que la morbidit et la mortalit associ es, dues au diab te sont att nu es par un contr le glyc mique strict. Pour les patients atteints de diab te de type 1, le traitement de remplacement de l'insuline est le pilier du traitement, tandis que les approches non pharmacologiques telles que les restrictions alimentaires et l'exercice (qui am liore la sensibilit l'insuline) sont souvent la premi re ligne de d fense contre le diab te de type 2. La plupart des patients atteints de diab te de type 2 n cessitent ventuellement une intervention th rapeutique pour r duire l'hyperglyc mie. Le contr le glyc mique est valu cliniquement en mesurant le pourcentage d'h moglobine glycosyl e, galement connue sous le nom d'HbA1C, qui est form e par l'ajout non enzymatique de fractions de glucose l'h moglobine dans les globules rouges. Contrairement la glyc mie, l'HbA1C est une mesure du contr le glyc mique sur de longues p riodes (2 3 mois) et est relativement peu affect e par les variations quotidiennes. L'ADA recommande le maintien des taux d'HbA1C moins de 7 % pour r duire le risque de complications long terme. De plus, les diab tiques doivent maintenir les cholest rols LDL et HDL et les triglyc rides des niveaux optimaux pour r duire le risque de complications macrovasculaires. L'adoption d'un mode de vie sain et actif reste l'une des meilleures d fenses contre ce fl au des temps modernes. Le diab te de type 1 est une maladie auto-immune caract ris e par la destruction progressive des cellules b ta des lots, conduisant une carence en insuline. Les cellules T autor actives et les auto-anticorps sont impliqu s. Le diab te de type 2 est caus par une r sistance l'insuline etun dysfonctionnement des cellules b ta, entra nant une carence relative en insuline. L'auto-immunit n'est pas en cause. L'ob sit a une relation importante avec la r sistance l'insuline (et donc le diab te de type 2), m di e par divers faits, y compris l'exc s d'acides gras libres, le niveau aberrant de dipokines et un milieu inflammatoire alt r avec un probl me d'ensemble adipo. Les formes monog niques de diab te sont rares et caus es par des anomalies monog niques qui entra nent un dysfonctionnement primaire des cellules b ta ou entra nent des anomalies de la signalisation des r cepteurs de l'insuline et de l'insuline. Les complications long terme du diab te sont similaires dans tous les types et affectent principalement les vaisseaux sanguins, les reins, les nerfs, et oui. Le d veloppement de ces complications est attribu trois m canismes sous-jacents : la formation d'AGE, l'activit de la PKC et les perturbations des voies polyolles conduisant un stress oxydatif. http://ebooksmedicine.net Les tumeurs neuroendocrines pancr atiques (PanNETs), galement connues sous le nom de tumeurs cellules des lots pancr atiques, sont rares par rapport aux tumeurs du pancr as exocrine, ne repr sentant que 2% de tous les n oplasmes pancr atiques. Les PanNET sont plus fr quents chez les adultes et peuvent tre monofocaux ou multifocaux ; Lorsqu'ils sont malins, le foie est le site le plus fr quent de m tastases. Ces tumeurs ont une propension laborer des hormones pancr atiques, mais certaines ne sont pas fonctionnelles. Ces derniers sont g n ralement plus importants au moment du diagnostic, car ils attirent l'attention clinique plus tard dans leur histoire naturelle que les PanNET fonctionnels, qui pr sentent souvent des sympt mes li s une production excessive d'hormones. Tous les PanNET, l'exception des insulinomes (voir plus loin), sont consid r s comme ayant un potentiel malin, et en fait, 60 90 % des PanNET se manifestent par des caract ristiques ouvertement malignes d'agressivit biologique, telles que l'invasion dans les tissus locaux ou des m tastases distance. Les tumeurs pr sentent fr quemment des mutations dans les g nes suppresseurs de tumeurs MEN1 et PTEN, ou des mutations inactivatrices dans des g nes (par exemple ATRX) dont les produits maintiennent la longueur des t lom res. Les tumeurs cellules b ta (insulinomes) sont le type le plus courant de PanNET et produisent suffisamment d'insuline pour induire des crises d'hypoglyc mie lorsque la glyc mie tombe en dessous de 50 mg / dL. Ces attaques se manifestent par de la confusion, de la stupeur et une perte de conscience. Ils sont pr cipit s par le je ne ou l'exercice et sont rapidement soulag s par l'alimentation ou l'administration parent rale de glucose. La plupart des insulinomes sont gu ris par r section chirurgicale. MORPHOLOGIELa majorit des insulinomes sont identifi s alors qu'ils sont petits (<2 cm de di |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | am tre) et localis s l' pancr as. La plupart des l sions solitaires, bien que des tumeurs multifocales ou des tumeurs sp cifiques au pancr as puissent tre prises en compte. La malignit dans les insulinomes survient dans moins de 10 % des cas et est diagnostiqu e sur la base d'une invasion locale ou de tases. l'examen histologique, les tumeurs b nignes ressemblent remarquablement des lots g ants, avec pr servation des cordons gulaires des cellules monotones et leur orientation par rapport au syst me vasculaire. Les l sions malignes ont galement tendance tre bien diff renci es et peuvent tre faussement encapsul es. D p t d'amylo de caract ristiquecaract ristique de nombreux inomes isol s ( Fig.20.33 ). Sous le microscope lectronique, les cellules b ta n oplasiques, comme leurs homologues normales, pr sentent des granulocellules rondes distinctives. Fig.20.33Tumeur neuroendocrine du pancr as (PanNET), galement appel e tumeur cellules d' lots. Les cellules n oplasiques sont monotones en apparence et pr sentent une activit pl omorphismique ou mitotique minimale. L'hypers cr tion marqu e de gastrine trouve g n ralement son origine dans les tumeurs productrices de gastrine (gastrinomes), qui sont tout aussi susceptibles de se former dans le duod num et les tissus mous p ripancr atiques que dans le pancr as (le soi-disant triangle du gastrinome ). Le syndrome de Zollinger-Ellison fait r f rence l'association de l sions des lots pancr atiques avec une hypers cr tion d'acide gastrique et une ulc ration gastroduod nale s v re, pr sente chez 90% 95% des patients atteints de gastrinomes. L'hypergastrin mie d'une tumeur pancr atique ou duod nale stimule la s cr tion extr me d'acide gastrique, ce qui, son tour, provoque une ulc ration gastroduod nale. Les ulc res duod naux et gastriques sont souvent multiples ; Bien qu'ils soient identiques ceux trouv s dans la population g n rale, ils ne r pondent souvent pas au traitement habituel. De plus, les ulc res peuvent survenir dans des endroits inhabituels tels que le j junum ; lorsque des ulc res j junaux r fractaires sont d tect s, le syndrome de Zollinger-Ellison doit tre envisag . Plus de la moiti des patients atteints souffrent de diarrh e ; dans 30%, c'est la manifestation qui la pr sente. MORPHOLOGIELes astrinomes peuvent se d velopper dans le pancr as, la r gion p ripancr atique ou la paroi du duod num. La moiti des tumeurs productrices de gastrine sont localement invasives ou ont d j m tastas au moment du diagnostic. Environ 25 % des patients atteints de gastrinomes apparaissent en conjonction avec d'autres tumeurs endocriniennes, ce qui correspond au syndrome NEM1 (discut plus loin) ; Les gastrinomes associ s la NEM-1 sont souvent multifocaux, tandis que les gastrinomes sporadiques sont g n ralement uniques. Aswithinsulin- tumeurtule h pancr as molle, gastrine- les tumeurs sont histologiquement fades et pr sentent rarement une anaplasie marqu e. Les glandes surr nales sont des organes endocriniens appari s compos s de trois couches de types de cellules distincts. Sous l'extr mit de deux r gions, le cortex et la moelle, qui diff rent de la capsule de la glande surr nale, se trouve la couche troite de la zone dans son d veloppement, sa structure et sa fonction. Le cortex glom rulosa. Une zone r ticulaire tout aussi troite jouxte le http://ebooksmedicine.net Hyperfonction corticosurr nale : Hyperadr nalisme785 moelle. La large zone fascicul e, qui repr sente environ 75 % du cortex total, intervient dans l'intervalle. Le cortex surr nalien synth tise trois types diff rents de st ro des : Glucocortico des (principalement le cortisol), synth tis s principalement dans la zone fascicul e, avec une faible contribution de la zone r ticulaire Min ralocortico des, le plus important tant l'aldost rone, g n r e dans la zone glom ruleuse St ro des sexuels ( strog nes et androg nes), produits en grande partie dans la zone r ticulaire La m dullosurr nale est compos e de cellules de chromaffine, qui synth tisent et s cr tent des cat cholamines, principalement de l' pin phrine. Cette section traite d'abord des troubles du cortex surr nalien puis de la moelle pini re. Les maladies du cortex surr nalien peuvent tre commod ment divis es en celles associ es l'hyperfonction ou l'hypofonction corticale. HYPERFONCTION CORTICOSURR NALE : HYPERADR NALISME Il existe trois syndromes cliniques hypersurr naliens distincts, chacun caus par une production anormale d'une ou plusieurs des hormones produites par les trois couches du cortex : Le syndrome de Cushing, caract ris par un exc s de cortisol Hyperaldost ronisme, caus par un exc s de min ralocortico de Syndromes adr nog nitaux ou virilisants, caus s par un exc s d'androg nes Les caract ristiques cliniques de certains de ces syndromes pr sentent certaines similitudes en raison des fonctions partag es des st ro des surr naliens. Hypercortisolisme : syndrome de Cushing L'hypercort |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | isolisme (syndrome de Cushing) est caus par des taux lev s de glucocortico des. En pratique clinique, la grande majorit des cas de syndrome de Cushing sont le r sultat de l'administration de glucocortico des exog nes (iatrog nes). Les autres cas sont endog nes, et les trois affections les plus fr quentes sont les suivantes ( Fig. 20.34 Maladies hypothalamiques-hypophysaires primaires associ es l'hypers cr tion d'ACTH S cr tion d'ACTH ectopique par des tumeurs non hypophysaires Tumeurs corticosurr nales primitives (ad nome ou carcinome) et, rarement, hyperplasie corticale primitive Maladie hypothalamo-hypophysaire primitive associ e une hypers cr tion d'ACTH, galement connue sous le nom de maladie de Cushing, Fig. 20.34 Repr sentation sch matique des diff rentes formes du syndrome de Cushing : les trois formes endog nes, ainsi que la forme exog ne (iatrog ne) la plus courante. ACTH, hormone adr nocorticotrope. repr sente environ 70 % des cas de syndrome de Cushing spontan et endog ne. La pr valence de ce trouble est environ quatre fois plus lev e chez les femmes que chez les hommes, et elle survient le plus souvent au d but de l' ge adulte (vingt et trente ans). Dans la grande majorit des cas, l'hypophyse contient un microad nome producteur d'ACTH qui ne produit pas d'effets de masse dans le cerveau. Dans certains cas, il y a un microad nome et, rarement, l'hypophyse ant rieure contient des zones d'hyperplasie des cellules corticotrophes sans ad nome discret. L'hyperplasie des cellules corticotrophes peut tre primaire ou, beaucoup moins fr quemment, secondaire une lib ration excessive d'ACTH par une tumeur hypothalamique productrice d'hormone de lib ration de corticotrophine (CRH). Les glandes surr nales chez les patients atteints de la maladie de Cushing pr sentent des degr s variables d'hyperplasie corticale nodulaire bilat rale (discut e plus loin), secondaire aux taux lev s d'ACTH (syndrome de Cushing ACTHd pendant ). L'hyperplasie corticale est, son tour, responsable de l'hypercortisolisme. La s cr tion d'ACTH ectopique par les tumeurs non hypophysaires repr sente environ 10% des cas de syndrome de Cushing. Dans de nombreux cas, la tumeur responsable est un carcinome petites cellules du poumon, bien que d'autres n oplasmes, notamment les carcino des, les carcinomes m dullaires de la thyro de et les PanNETs, aient t associ s au syndrome. En plus des tumeurs qui laborent de l'ACTH ectopique, des n oplasmes neuroendocriniens occasionnels produisent une CRH ectopique, qui, son tour, provoque la s cr tion d'ACTH et l'hypercortisolisme. Comme dans la variante hypophysaire, les glandes surr nales subissent une hyperplasie corticale bilat rale secondaire une l vation de l'ACTH, mais la descente rapide des patients atteints de ces cancers coupe souvent court l'hypertrophie surr nalienne. Les n oplasmes primitifs des surr nales, tels que l'ad nome et le carcinome surr naliens, et rarement, l'hyperplasie corticale primitive, sont responsables d'environ 15 20 % des cas de syndrome de Cushing endog ne, galement appel syndrome de Cushing ind pendant de l'ACTH, car les glandes surr nales fonctionnent de mani re autonome. La caract ristique biochimique du syndrome de Cushing surr nalien est un taux lev de cortisol et de faibles taux s riques d'ACTH. Dans la plupart des cas, le syndrome de Cushing surr nalien est caus par une tumeur corticosurr nale unilat rale, qui peut tre b nigne (ad nome) ou maligne (carcinome). L'hyperplasie corticale primitive des cortex surr naliens est une cause rare du syndrome de Cushing. Il existe deux variantes de cette entit ; Le premier se pr sente sous forme de macronodules de tailles variables (g n ralement moins de 3 cm de diam tre) et le second sous forme de micronodules (1 3 mm). MORPHOLOGIELes l sions persistantes du syndrome de Cushing se trouvent dans l'hypophyse et les glandes r nales.L'hypophyse dans le syndrome de Cushing pr sente des modifications qui varient avec diff rentes causes.L'alt ration la plus courante,r sultant de hauts niveaux de glucocortico des endog nes ou exog nes,istermedCrookehyalinechange.Dans cette condition,le cytoplasme normaligne,granuleux,basophile,des cellules productrices d'ACTH- dans l'ant riorpe est remplac par du mat riel homog ne,l g rement basophile. Cette alt ration est le r sultat de l'accumulation de filaments interm diaires de t m ratine dans le cytoplasme. Syndrome de Cushing hypophysaire, puis ad nome de l'eisanatome (sous-maladies de l'hypophyse). Fig.20.35Hyperplasie diffuse de la glande r nale de la t te (en bas) contrast e avec une glande surr nale normale (en haut). En coupe transversale, le cortex r nal de la t te est jaune et paissi, et la subtl nodularit est vidente. La glande anormale provenait d'un patient atteint du syndrome de Cushing d pendant de l'ACTH, chez qui les glandes surr nales taient diffus ment hyperplasiques. ACTH, Adrenocorticotropichormone. Les modification |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s morphologiques des glandes r nales de la t te d pendent galement de la cause de l'hypercortisolisme et comprennent :(1) la latrophie corticale, (2) l'hyperplasie diffuse, (3) l'hyperplasie macronodulaire ou micronodulaire, ou (4) l'anad nome ou le carcinome. Patients hospitalis s chez qui le syndrome r sulte de glucocortico des exog nes, d'une suppression de l'ACTH endog ne et d'une corticalatrophie bilat rale, due l'absence de stimulation de la zone fasciculaire et de la zone am riculaire par l'ACTH. En revanche, en cas d'hypercortisolisme endog ne, les tumeurs r nales sont hyperplastiques ou contiennent une ot oplasme corticale. Fig.20.35 ). Les deux glandes sont agrandies, soit subtilement, soit de fa on marqu e, pesant chacune jusqu' 30 g. Le cortex theadr nal est diffus, pais, nedet variablement nodulaire, bien qu'il ne soit pas aspronounced comme dans les cas d'hyperplasie nodulaire ind pendante de l'ACTH. La couleur jaune des glandes hyperplasiques diffuses provient de la pr sence de cellules riches en d de la face, qui semblent vacuolis es au microscope. L'hyperplasie corticale primitive est remplac e presque enti rement par des macronodules ou des micronodules de 1 3 mm pigmentation fonc e ( Fig.20.36 ). On pense que le pigment est la lipofuscine, un pigment d'usure et de d chirure (Chapitre 2). Les ad nomes ou carcinomes souples du cortex r nal ne sont pas morphologiquement distincts des tumeurs r nales non fonctionnelles (voir plus loin). Les l sions b nignes et malignes sont plus fr quentes chez les femmes dans la trentaine. Ad nomes adr nocorticaux sontdes tumeurs jaunes entour es de capsules minces ou bien d velopp es, et pesant presque moins de 30g ( Fig.20.37A ). L'examen microscopique est compos de cellules semblables celles rencontr es dans la zone fasciculaire normale (voir Fig.20.37B ). Les carcinomes associ s au syndrome de Cushing, en revanche, ont tendance tre plus grands que les ad nomes. http://ebooksmedicine.net Fig.20.36(A)Hyperplasie nodulaireadr nocorticale-corticale primordiale, montrant des nodules pigment s pro minents dans la glande eadr nale (B)Lors de l'examen histologique, les th nodules sont compos es de cellules contenant du pigment lipofuscine, se trouvant dans la partie droite du champ. (Photographies avec l'aimable autorisation du Dr Aidan Carney, D partement de m decine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.) Ces tumeurs sont des masses non encapsul es d passant souvent 200 300 gin, ayant tous les caract ristiques anaplasiques du cancer, comme d taill plus loin. Avec des tumeurs fonctionnelles, la fois b nignes et malignes, l'alcortex adren adjacent et celui de la glande controlat rale alr nale trophique, la suite de la suppression de l'ACTH endog ne par les niveaux de ghcortisol. Les signes et sympt mes du syndrome de Cushing repr sentent une exag ration des actions connues des glucocortico des. Le syndrome de Cushing se d veloppe g n ralement progressivement et, comme beaucoup d'autres anomalies, peut tre assez subtile ses d buts. Une exception majeure cette apparition insidieuse est le syndrome de Cushing associ des carcinomes petites cellules du poumon, lorsque l' volution rapide de la maladie sous-jacente emp che le d veloppement de nombreux traits caract ristiques. Les manifestations pr coces du syndrome de Cushing comprennent l'hypertension et la prise de poids. Avec le temps, la redistribution centrip te plus caract ristique du tissu adipeux devient apparente, avec pour r sultat une ob sit tronculaire, un faci s lunaire et une accumulation de graisse dans la partie post rieure du cou et du dos ( bosse de buffle ). L'hypercortisolisme provoque une atrophie s lective des myofibres contraction rapide (type II), avec pour cons quence une diminution de la masse musculaire et une faiblesse des membres proximaux. Les glucocortico des induisent la glucon ogen se et inhibent l'absorption du glucose par les cellules, ce qui entra ne un diab te secondaire avec l'hyperglyc mie, la glucosurie et la polydipsie. Les effets cataboliques de la r sistance l'insuline sur les prot ines provoquent une perte de collag ne. Ainsi, la peau est fine, fragile et facilement meurtrie ; Les stries cutan es sont particuli rement fr quentes dans la r gion abdominale ( Fig. 20.38 ). Le cortisol a galement divers effets sur le m tabolisme du calcium qui conduisent la r sorption de l'os, ce qui entra ne le d veloppement de l'ost oporose, avec une susceptibilit accrue aux fractures. Parce que les glucocortico des suppriment la r ponse immunitaire, les patients atteints du syndrome de Cushing courent galement un risque accru de diverses infections. D'autres manifestations comprennent l'hirsutisme et les anomalies menstruelles, ainsi qu'un certain nombre de sympt mes psychiatriques, notamment des sautes d'humeur, la d pression et une psychose franche. Le syndrome de Cushing extrasurr nalien caus par la s cr tion hypophysaire ou ectopiq |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ue d'ACTH est g n ralement associ une augmentation de la pigmentation de la peau secondaire l'activit stimulant les m lanocytes dans la mol cule pr curseur de l'ACTH. Fig.20.37Ad nome adr nocortical. (A)L'ad nome se distingue de l'hyperplasie nodulaire par sa nature solitaire et circu. L' tat fonctionnel de l'ad nome anar nocortical ne peut pas tre pr dit partir de son apparence g n rale ou microsque. (B)Les cellules n oplasiques sont vacuolis es en raison de la pr sence d'un lipide intracytoplasmique. Il y a un pl omorphisme nucl aire l ger. L'activit mitotique et la n crose ne sont pas observ es. http://ebooksmedicine.net Fig.20.38Un patient atteint du syndrome de Cushing.Les caract ristiques comprennent l'ob sit centrale, le faci s lunaire et les ostrures ominales. (Reproduit avec l'autorisation de Lloyd RV, et al : Atlasofnontumorpathology : endocrinediseases. Washington, DC, Registre am ricain de pathologie, 2002.) Dans le syndrome de Cushing hypophysaire et ectopique, les taux d'ACTH sont lev s et l'urine est caract ris e par des taux lev s de corticost ro des excr t s. En revanche, les niveaux d'ACTH sont faibles dans le syndrome de Cushing secondaire aux tumeurs surr nales. La cause la plus fr quente d'hypercortisolislis misexog ne de st ro des. L'hypercortisolisme endog ne est le plus souvent secondaire un microad nome hypophysaire producteur d'ACTH (maladie de Cushing), suivi de n oplasmes surr naliens primitifs (hypercortisolisme ind pendant de l'ACTH) et de la production paran oplasique d'ACTH par des tumeurs (par exemple, le cancer du poumon petites cellules). Les caract ristiques morphologiques intra-r nales comprennent : la corticalatrophie bilat rale (maladie induite par les st ro des inexog nes), l'hyperplasie bilat rale diffuse ou nodulaire (la plus fr quente inendog ne du syndrome de Cushing e), ou le n oplasme r nocortical. L'hyperaldost ronisme est le terme g n rique d signant un groupe d'affections troitement li es caract ris es par une s cr tion excessive chronique d'aldost rone. L'hyperaldost ronisme peut tre primaire ou secondaire une cause extrasurr nalienne. L'hyperaldost ronisme primaire fait r f rence une surproduction autonome d'aldost rone avec suppression du syst me r nine-angiotensine et diminution de l'activit plasmatique de la r nine. Les causes de la l'hyperaldost ronisme sont les suivants ( Fig. 20.39 Hyperaldost ronisme idiopathique bilat ral, caract ris par une hyperplasie nodulaire bilat rale des glandes surr nales. Il s'agit de la cause sous-jacente la plus fr quente de l'hyperaldost ronisme primaire, repr sentant environ 60 % des cas. La pathogen se de l'hyperaldost ronisme idiopathique n'est pas claire, bien qu'un sous-ensemble h berge des mutations germinales dans le g ne KCNJ5, qui code pour une prot ine du canal potassique exprim e dans la glande surr nale. N oplasme corticosurr nal, soit un ad nome producteur d'aldost rone (la cause la plus fr quente), soit, rarement, un carcinome corticosurr nal. Dans environ 35 % des cas, l'hyperaldost ronisme primaire est caus par un ad nome solitaire s cr tant de l'aldost rone, une affection appel e syndrome de Conn. Des mutations somatiques de KCNJ5 (voir ci-dessus) sont galement pr sentes dans un sous-ensemble d'ad nomes s cr tant de l'aldost rone. Rarement, l'hyperaldost ronisme familial peut r sulter d'un d faut g n tique qui conduit une suractivit du g ne de l'aldost rone synthase, CYP11B2. L'Na est r absorb de l'urine tubulaire dans la circulation sanguine Le Na se d place de la circulation sanguine vers le tubule et est excr t Fig.20.39Les principales causes de l'hyperaldost ronie primaire ont des effets principaux sur le rein. http://ebooksmedicine.net Dans l'hyperaldost ronisme secondaire, la lib ration d'aldost rone se produit en r ponse l'activation du syst me r nine-angiotensine. Cette affection se caract rise par une augmentation des taux plasmatiques de r nine et est associ e aux l ments suivants : Diminution de la perfusion r nale (n phroscl rose art riolaire, st nose de l'art re r nale)Hypovol mie art rielle et d me (insuffisance cardiaque congestive, cirrhose, syndrome n phrotique) MORPHOLOGIELad nomes producteurs d'aldost ronesont presque toujours solitaires, petits (<2 cm de diam tre), bien circonscrits. Ils sont d'un jaune vif sur la coupe et, tonnamment, sont compos s de cellules corticales charg es de lipides, ressemblant davantage aux cellules fascicul es des cellules anglom rules (la source normale de l'aldost rone). En g n ral, les cellules ont tendance tre uniformes en taille et en forme ; De temps en temps, il y a un ph nom ne nucl aire et cellulaire. Caract ristique caract ristique de l'ad nome productrice d'aldost rone, la pr sence d'inclusions cytoplasmiques lamin es osinophiles, connues sous le nom de spironolactones. Ceux-ci sont g n ralement trouv s apr s un traitement avec des agents antihypertenseurs principaux, la prironolacton |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e, qui est le m dicament de choix dans l'hyperaldost ronisme primaire. Contrairement aux ad nomes cor tics associ s au syndrome de Cushing, ceux associ s l'hyperaldost ronisme ne suppl rent g n ralement pas la s cr tion d'ACTH. Par cons quent, le cortex surr nalien adjacent et celui du cortex glandananotrophique conlat ral. Hyperplasie bilat rale idiopathique caract ris e par une hyperplasie diffuse ou focale des cellules ressemblant celles de la zone normale du m rule. La cons quence clinique la plus importante de l'hyperaldost ronisme est l'hypertension. Avec un taux de pr valence estim de 5 % 10 % chez les patients hypertendus non s lectionn s, l'hyperaldost ronisme primaire peut tre la cause la plus fr quente d'hypertension secondaire (c'est- -dire l'hypertension secondaire une cause identifiable). Les effets long terme de l'hypertension induite par l'hyperaldost ronisme sont une atteinte cardiovasculaire (par exemple, une hypertrophie ventriculaire gauche et une r duction des volumes diastoliques) et une augmentation de la pr valence de l'hyperaldost ronisme. v nements ind sirables tels que l'accident vasculaire c r bral et l'infarctus du myocarde. L'hypokali mie r sulte d'une perte r nale de potassium et, lorsqu'elle est pr sente, peut provoquer diverses manifestations neuromusculaires, notamment une faiblesse, des paresth sies, des troubles visuels et parfois une t tanie franche. L'hypokali mie tait consid r e comme une caract ristique obligatoire de l'hyperaldost ronisme primaire, mais pr s de 50 % des patients normokal miques sont maintenant diagnostiqu s, en grande partie gr ce une d tection pr coce. Dans l'hyperaldost ronisme primaire, le traitement varie en fonction de la cause. Les ad nomes se pr tent l'excision chirurgicale. En revanche, l'intervention chirurgicale n'est pas tr s b n fique chez les patients atteints d'hyperaldost ronisme primaire d une hyperplasie bilat rale, qui survient souvent chez les enfants et les jeunes adultes. Ces patients sont mieux pris en charge m dicalement avec un antagoniste de l'aldost rone tel que la spironolactone. Le traitement de l'hyperaldost ronisme secondaire repose sur la correction de la cause sous-jacente de l'hyperstimulation du syst me r nine-angiotensine. Les syndromes adr nog nitaux font r f rence un groupe de troubles caus s par un exc s d'androg nes, qui peuvent provenir d'un certain nombre d' tiologies, y compris les troubles gonadiques primaires et plusieurs troubles surr naliens primaires. Le cortex surr nalien s cr te deux compos s la d hydro piandrost rone et l'androst nedione qui n cessitent une conversion en testost rone dans les tissus p riph riques pour leurs effets androg nes. Contrairement aux androg nes gonadiques, la formation d'androg nes surr naliens est r gul e par l'ACTH ; ainsi, une s cr tion excessive peut se pr senter sous la forme d'un syndrome isol ou en combinaison avec des caract ristiques de la maladie de Cushing. Les causes surr naliennes de l'exc s d'androg nes comprennent les n oplasmes corticosurr naliens et un groupe rare de troubles collectivement d sign s comme l'hyperplasie cong nitale des surr nales (HCS). Les n oplasmes corticosurr naliens associ s des sympt mes d'exc s d'androg nes (virilisation) sont plus susceptibles d' tre des carcinomes que des ad nomes. Ils sont morphologiquement identiques d'autres n oplasmes corticaux fonctionnels ou non fonctionnels. L'HCS repr sente un groupe de maladies autosomiques r cessives, chacune caract ris e par une anomalie h r ditaire d'une enzyme impliqu e dans la biosynth se des st ro des surr naliens, en particulier le cortisol. Dans ces conditions, la diminution de la production de cortisol entra ne une augmentation compensatoire de la s cr tion d'ACTH en raison de l'absence de r tro-inhibition. L'hyperplasie surr nalienne qui en r sulte provoque une production accrue de st ro des pr curseurs du cortisol, qui sont ensuite canalis s dans la synth se d'androg nes activit virilisante. Certains d fauts enzymatiques peuvent galement alt rer la s cr tion d'aldost rone, ajoutant la perte de sel au syndrome virilisant. L'anomalie enzymatique la plus fr quente dans l'HCS est le d ficit en 21-hydroxylase, qui repr sente plus de 90 % des cas. Le d ficit en 21-hydroxylase peut varier d'un manque total une perte l g re, selon la nature de la mutation sous-jacente. Dans les glandes surr nales, le cortisol, l'aldost rone et les st ro des sexuels sont synth tis s partir du cholest rol par divers interm diaires. La 21-hydroxylase est n cessaire la synth se du cortisol et de l'aldost rone, mais pas aux st ro des sexuels. Ainsi, une carence de cette enzyme r duit la synth se du cortisol et de l'aldost rone et shunte les pr curseurs communs dans la voie des st ro des sexuels. MORPHOLOGIELes cas d'HCS, les maladies r nales sont hyperplasiques bilat ralement, s' tendant parfois jusqu' 10 15 poids normaux les plus timides. Le cortex theadr nal |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | est paissi et nodulaire, et une fois la section coup e, le cortex largi semble tre le r sultat d'une appauvrissement des lipides. Les cellules prolif rantes sontpour la plupart des cellules compactes et osinophiles m lang es des cellules claires lipi d-laden. L'hyperplasie des cellules corticotrophes (productrices d'ACTH) est pr sente chez la plupart des patients. Les manifestations cliniques de l'HCS sont d termin es par le d ficit enzymatique sp cifique et comprennent des anomalies li es un exc s d'androg nes, avec ou sans d ficit en aldost rone et en glucocortico des. Selon la nature et la gravit de l'anomalie enzymatique, l'apparition des sympt mes cliniques peut survenir au cours de la p riode p rinatale, plus tard dans l'enfance ou (moins fr quemment) l' ge adulte. http://ebooksmedicine.net Dans le d ficit en 21-hydroxylase, une activit androg ne excessive provoque des signes de masculinisation chez les femmes, allant de l'hypertrophie clitoridienne et du pseudohermaphrodisme chez les nourrissons l'oligom norrh e, l'hirsutisme, et l'acn chez les filles postpub res. Chez les hommes, l'exc s d'androg nes est associ une hypertrophie des organes g nitaux externes et d'autres signes de pubert pr coce chez les jeunes patients. La plupart des hommes atteints d'HCS sont fertiles, mais certains pr sentent un retard de d veloppement des cellules de Leydig et une oligospermie. Chez environ un tiers des personnes pr sentant un d ficit en 21-hydroxylase, le d faut enzymatique est suffisamment grave pour produire une carence en aldost rone, ce qui entra ne une perte de sel (sodium). Une carence concomitante en cortisol expose les personnes atteintes d'HCS un risque d'insuffisance surr nale aigu (voir plus loin). L'HCS doit tre suspect e chez tout nouveau-n dont les organes g nitaux sont ambigus. Une carence enzymatique s v re dans la petite enfance peut mettre la vie en danger, avec des vomissements, une d shydratation et une perte de sel. Dans les variantes plus b nignes, les femmes peuvent pr senter des r gles retard es, une oligom norrh e ou un hirsutisme. Dans tous les cas, un n oplasme ovarien producteur d'androg nes doit tre exclu. Le traitement de l'HCS se fait avec des glucocortico des exog nes, qui, en plus de fournir des niveaux ad quats de glucocortico des, suppriment galement les niveaux d'ACTH, diminuant ainsi la synth se excessive des hormones st ro des responsables de nombreuses anomalies cliniques. Une suppl mentation en min ralocortico des est n cessaire dans les variantes de l'HCS qui gaspillent du sel. Le cortex theadr nal peut s cr ter un exc s d'androg nes dans l'un ou l'autre des deux contextes :n oplasmes adr nocorticaux (g n ralement des carcinomes virilizi ng) ou hyperplasie cong nitale surr nale (HCS). CAHconsisten en un groupe de maladies autosomiques r cessivescaract ris es par des anomalies de la biosynth se des st ro des, g n ralement du co-rtisol ; Le sous-type le plus courant est caus par une d ficience de l'enzyme21-hydroxylase. La r duction de la production de cortisol provoque une augmentation compensatoire de la s cr tion d'ACTH, qui son tour stimule la production d'androg nes. Les androg nes ont des effets virilisants, y compris la masculinisation chez les femmes (organes g nitaux ambigus, oligom norrh e, hirsutisme), la pubert pr coce chez les hommes et, dans certains cas, l'affaiblissement par le sel (sodium) et l'hypotension n. L'hyperplasie bilat rale de la t te du cortex r nal est caract ristique. L'insuffisance corticosurr nale, ou hypofonction, peut tre caus e soit par une maladie surr nale primaire (hyposurr nale primaire), soit par une diminution de la stimulation des surr nales r sultant d'un d ficit en ACTH (hypoadr nalisme secondaire). L'insuffisance cortisurr nale primaire peut tre aigu (crise surr nalienne) ou chronique (maladie d'Addison). Tableau20.7Causes de l'insuffisance surr naleAPS1, APS2, syndrome polyendocrinien auto-immun, types1 et 2 ; AIRE, g ne r gulateur auto-immun. L'insuffisance corticosurr nale aigu surr nale survient le plus souvent dans les milieux cliniques num r s dans Tableau 20.7 . Les personnes atteintes d'insuffisance corticosurr nale chronique peuvent d velopper une crise aigu apr s tout stress qui met rude preuve leurs r serves physiologiques limit es. Chez les patients maintenus sous corticost ro des exog nes, l'arr t rapide des st ro des ou l'incapacit augmenter les doses de st ro des en r ponse un stress aigu peut pr cipiter une crise surr nale similaire, en raison de l'incapacit des glandes surr nales atrophiques produire des hormones glucocortico des. Une h morragie surr nale massive peut d truire une partie suffisante du cortex surr nalien pour provoquer une insuffisance surr nalien aigu . Cette affection peut survenir chez les patients maintenus sous traitement anticoagulant, chez les patients postop ratoires qui d veloppent une coagulation intravasculaire diss min e, pe |
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