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Robbins et Cotran. Pathologie générale | ndant la grossesse et chez les patients souffrant d'une septic mie accablante ; dans ce dernier contexte, il est connu sous le nom de syndrome de Waterhouse-Friderichsen ( Fig. 20.40 ). Ce syndrome catastrophique est classiquement associ la septic mie Neisseria meningitidis, mais peut galement tre caus par d'autres organismes. Le syndrome de Waterhouse-Friderichsen peut survenir tout ge, mais il est un peu plus fr quent chez les enfants. La base de l'h morragie surr nale est incertaine, mais peut tre attribuable l'ensemencement bact rien direct de petits vaisseaux dans les glandes surr nales, au d veloppement d'une coagulation intravasculaire diss min e (chapitre 4), une vascularite induite par des endotoxines ou une forme de vascularite d'hypersensibilit . Chronique Adr nocorticaleInsuffisance :AddisonDisease La maladie d'Addison, ou insuffisance corticosurr nale chronique, est une maladie rare r sultant de la destruction progressive du cortex surr nalien. Plus de 90 % des cas sont attribuables l'une des quatre affections suivantes : l'adr nalite auto-immune, la tuberculose, le syndrome d'immunod ficience acquise (sida) ou le cancer m tastatique (voir Tableau 20.7 L'adr nalite auto-immune repr sente 60 70 % des cas et est de loin la cause la plus fr quente d'insuffisance surr nale primaire dans les pays o les causes infectieuses sont rares. Comme son nom l'indique, il y a une destruction auto-immune des cellules productrices de st ro des, et des auto-anticorps contre plusieurs enzymes st ro dog nes cl s ont t d tect s chez les patients touch s. La surr nale auto-immune peut survenir en association avec plusieurs syndromes polyendocriniens auto-immuns (SAPL) distincts. Le mieux caract ris d'entre eux est APS1, qui est caus par des mutations du g ne r gulateur auto-immun (AIRE) sur le chromosome http://ebooksmedicine.net Fig.20.40Syndrome de Waterhouse-Friderichsen.H morragie bilat rale-alt rale chez un nourrisson avec septic mie d bordante, entra nant une insuffisance r nale inacut ale. l'autopsie, les glandes r nales taient grossi rement h morragiques ; Dans cette photomicrographie, l'architecture corticale est peu grande. 21. Elle se caract rise par une candidose cutan o-muqueuse et des anomalies de la peau, de l' mail dentaire et des ongles (dystrophie ectodermique) associ es une combinaison de troubles auto-immuns sp cifiques un organe qui entra nent la destruction des organes cibles. La prot ine AIRE est impliqu e dans l'expression des antig nes tissulaires dans le thymus et l' limination des lymphocytes T sp cifiques de ces antig nes (Chapitre 5). Les individus atteints d'APS1 d veloppent des auto-anticorps contre l'IL-17 et l'IL-22, qui sont les principales cytokines effectrices s cr t es par les lymphocytes T TH17 (Chapitre 5). Parce que ces deux cytokines d riv es de TH17 sont cruciales pour la d fense contre les infections fongiques, les patients atteints d veloppent une candidose cutan o-muqueuse chronique. Les infections, en particulier la tuberculose et celles produites par des champignons, peuvent galement provoquer une insuffisance surr nacorticienne chronique primaire. L'adr nalite tuberculeuse, qui repr sentait autrefois jusqu' 90 % des cas de maladie d'Addison, est devenue moins fr quente gr ce l'am lioration du traitement antituberculeux. Avec la r surgence de la tuberculose principalement due l'infection par le VIH et l'immunod ficience, cette cause de d ficience surr nale doit tre prise en compte. Lorsqu'elle est pr sente, la surr nale tuberculeuse est g n ralement associ e une infection active dans d'autres sites, en particulier les poumons et les voies g nito-urinaires. Parmi les champignons, les infections diss min es caus es par Histoplasma capsulatum et Coccidioides immitis peuvent galement entra ner une insuffisance corticosurr nale chronique. Les patients atteints du sida sont risque de d velopper une insuffisance surr nalienne cause de plusieurs autres complications infectieuses (cytom galovirus, Mycobacterium avium-intracellulaire) et non infectieuses (sarcome de Kaposi) de leur maladie. Les n oplasmes m tastatiques impliquant les glandes surr nales sont une autre cause potentielle d'insuffisance surr nalienne. Les glandes surr nales sont un site assez courant pour les m tastases chez les patients atteints de carcinomes diss min s, qui d truisent parfois suffisamment le cortex surr nalien pour produire un certain degr d'insuffisance surr nalienne. Les carcinomes du poumon et du sein sont l'origine de la majorit des m tastases dans les glandes surr nales. Tout trouble de l'hypothalamus et de l'hypophyse qui r duit la production d'ACTH, tel qu'un cancer m tastatique, une infection, un infarctus ou une irradiation, conduit un syndrome d'hypoadr nalisme pr sentant de nombreuses similitudes avec la maladie d'Addison. Le d ficit en ACTH peut survenir seul, mais dans certains cas, il ne s'agit que d'une partie du |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | panhypopituitarisme, associ de multiples d ficits en hormones hypophysaires. Chez les patients atteints de La destruction du cortex surr nalien emp che une r ponse l'ACTH administr e de mani re exog ne sous la forme d'une augmentation des taux plasmatiques de cortisol. En revanche, l'insuffisance corticosurr nale secondaire est caract ris e par un faible taux d'ACTH s rique et une augmentation rapide des taux de cortisol plasmatique en r ponse l'administration d'ACTH. MORPHOLOGIELe param trage des glandes r nales de la t te varie en fonction de la cause de l'insuffisance r nocorticale de la t te. Un cortex jaune uniforme, mince et atrophique entoure une moelle centrale intacte. L' valuation histologique r v le une satrophie des cellules corticales avec perte de lipides cytoplasmiques, en particulier dans la zone asciculaire et la zone ar ticulaire. L'auto-immunesurr nale primaire se caract rise par des terres d'Angleterre irr guli rement r tr cies, qui peuvent tre extr mement difficiles identifier dans le tissu adipeux suprar nal. Lors de l'examen histologique, le cortex ne contient que des cellules corticales r siduelles parpill es dans un r seau r duit de tissu conjonctif. Un lympho de variable est pr sent dans le cortex et peut s' tendre la moelle sous-jacente ( Fig.20.41 ). En cas de tuberculose ou de maladies fongiques, l'architecture r nale peut tre aggrav e par une r action inflammatoire granulomateuse identique celle rencontr e dans d'autres sites d'infection. Lorsque, l'hypoadr ne alisest caus e par un carcinome m tastatique, les reins de la t te sont hypertrophi s et leur architecture normale est obscurcie par le n oplasme infiltrant. En g n ral, les manifestations cliniques de l'insuffisance corticosurr nale n'apparaissent que lorsqu'au moins 90 % du cortex surr nalien a t compromis. Les manifestations initiales comprennent souvent une faiblesse progressive et une fatigabilit facile, qui peuvent tre rejet es comme des plaintes non sp cifiques. Les troubles gastro-intestinaux sont fr quents et comprennent l'anorexie, les naus es, les vomissements, la perte de poids et la diarrh e. Chez les patients atteints d'une maladie surr nale primaire, l'augmentation des taux d'hormone pr curseur de l'ACTH stimule les m lanocytes, ce qui entra ne une hyperpigmentation de la peau et des muqueuses. Le visage, les aisselles, les mamelons, les ar oles et le p rin e sont des sites particuli rement fr quents d'hyperpigmentation. En revanche, l'hyperpigmentation n'est pas observ e chez les patients atteints d'insuffisance corticosurr nale secondaire car les taux d'hormone m lanotrope ne sont pas augment s. La diminution de l'activit min ralocortico de (aldost rone) chez les patients atteints d'insuffisance surr nale primaire entra ne une r tention de potassium et une perte de sodium, avec pour cons quence une hyperkali mie, une hyponatr mie, une d pl tion vol mique et une hypotension, tandis que l'hypoadr nalisme secondaire est caract ris par une production d ficiente de cortisol et d'androg nes, mais une synth se d'aldost rone normale ou presque normale. Une hypoglyc mie peut parfois survenir la suite d'un d ficit en glucocortico des et d'une alt ration de la glucon ogen se. Il est plus fr quent chez les nourrissons et les enfants que chez les adultes. Les stress tels que les infections, les traumatismes ou les interventions chirurgicales chez les patients atteints peuvent pr cipiter une crise surr nalienne aigu , se manifestant par des vomissements r fractaires, des douleurs abdominales, de l'hypotension, un coma et un collapsus vasculaire. La mort s'ensuit rapidement moins que les corticost ro des ne soient remplac s imm diatement. http://ebooksmedicine.net Fig.20.41Auto-immuneadr nalite.En plus de la perte de toutes les cellules corticales, il existe un infiltrat de cellules emononucl ar es. Insuffisance primaireadr nocorticalecanaigu (syndrome de Waterhouse-Friderichsen) ou chronique (maladie d'Addison). L'insuffisance surr nale chronique dans le monde occidental est le plus souvent secondaire l'adr nalite auto-immune, qui se produit souvent dans le contexte des syndromes polyendocriniens auto-immuns. La tuberculose et les infections dues des agents pathog nes opportunistes associ s au virus de l'immunod ficience humaine et aux tumeurs m tastatiques aux maladies r nales sont d'autres causes importantes d'hyposurr nalisme chronique. Les patients pr sentent g n ralement de la fatigue, de la faiblesse et des troubles gastro-intestinaux. Primaireadr nocorticalinsuf La ficiency se caract rise galement par des taux lev s d'ACTH associ s la pigmentation de la peau. Il devrait tre vident, d'apr s la discussion sur l'hyperfonction corticosurr nale, que les tumeurs fonctionnelles des glandes surr nales peuvent tre responsables de l'une des diverses formes d'hypersurr nalisme. Alors que les ad nomes fonctionnels sont le plus souvent associ s l'hyperaldost ronisme et au s |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | yndrome de Cushing, un n oplasme virilisant est plus susceptible d' tre un carcinome. Cependant, tous les n oplasmes corticosurr naliens ne contiennent pas d'hormones st ro diennes. La d termination de la fonctionnalit ou non d'un n oplasme cortical repose sur l' valuation clinique et la mesure de l'hormone ou de ses m tabolites en laboratoire. MORPHOLOGIELes ad nomes d nocorticaux ont t d crits plus t t dans les discussions sur le syndrome de Cushing et le raldost ronisme. La plupart des ad nomes corticaux ne provoquent pas d'hyperfonction et sont g n ralement rencontr s comme des dings fortuits de la nageoire au moment de l'autopsie ou lors de l'imagerie abdominale pour une cause non li e. En fait, l'appellation semi-fac tieuse de surr nale incidente s'est gliss e dans le lexique m dical pour d crire incidemment ces tumeurs couvertes. Sur la surface coup e, les ad nomes sont g n ralement jaunes jaune-brun, en raison de la pr sence de lipides dans les cellules n oplasiques (voir Fig.20.37 ). En r gle g n rale, ils sont petits, en moyenne de 1 2 cm de diam tre. Lors de l'examen microscopique, les ad nomes sont compos s de cellules similaires celles qui peuplent le cortex surr nalien normal. Comme pour d'autres tumeurs endocrines, le pl omorphisme peut tre rencontr dans les tumeurs b nignes et l'alignement des marqueurs. Les carcinomes adr nocorticaux sont des n oplasmes rares qui peuvent survenir tout ge, y compris dans l'enfance. Deux causes h r ditaires rarescarcinomes odorales corticaux sont le syndrome de Li-Fraumeni(Chapitre 6) et le syndrome de Beckwith-Wiedemann (Chapitre 7). Dans la plupart des cas, les carcinomes adr nocorticaux sont de grandes l sions invasives qui effacent la glande surr nale. Sur la surface coup e, les carcinomes adr nocorticaux sont typiquement panach s, mal d limit s contenant des zones de n crose, d'h morragie et de changement kystique (Fig. 20.42 ). L'examen microscopique montre typiquement que ces tumeurs sont compos es de cellules bien diff renci es ressemblant celles observ es dans les ad nomes corticaux ou les cellules pl omorphes bizarres, qui peuvent se distinguer de celles d'un carcinome m tastatique indiff renci de la t te de la glande r nale ( Fig.20.43 ). Cancers surr naliensavoir une forte tendencytoinvadett teveine r nale, veine veinale et lymphatiques. Les ganglions p riaortiques sont communs, ainsi que les h mog nes distants qui s' tendent aux poumons et d'autres visc res. Les Bonemetas tasessont inhabituels. La survie m diane du patient est d'environ 2 ans.Il convient de noter que les carcinomes m tastatiques du cortex r nal sont nettement plus fr quents que les carcinomes primitifs-adr nocorticalcarcinome. Fig.20.42Carcinome surr nal.La tumeur clipse le rein et comprime le p le sup rieur. Estlargesh morragiquecancn crotique. http://ebooksmedicine.net La m dullosurr nale est embryologiquement, fonctionnellement et structurellement distincte du cortex surr nalien. Il est peupl de cellules d riv es de la cr te neurale (cellules chromaffines) et de leurs cellules de soutien (sustentaculaires). Les cellules de chromaffine sont ainsi nomm es en raison de leur couleur brun-noir apr s exposition au dichromate de potassium. Ils synth tisent et s cr tent des cat cholamines en r ponse aux signaux des fibres nerveuses pr ganglionnaires du syst me nerveux sympathique. Des collections similaires de cellules sont r parties dans tout le corps dans le syst me paraganglionnaire extrasurr nalien. Les maladies les plus importantes de la m dullosurr nale sont les n oplasmes, qui comprennent la fois les n oplasmes neuronaux (y compris les neuroblastomes et les tumeurs ganglionnaires plus matures) et les n oplasmes compos s de cellules chromaffines (ph ochromocytomes). Les ph ochromocytomes sont des n oplasmes compos s de cellules chromaffines, qui, comme leurs synth tisent et lib rent des cat cholamines et, dans certains cas, d'autres hormones peptidiques. Ces tumeurs sont d'une importance particuli re car, bien que rares, elles (comme les ad nomes s cr tant de l'aldost rone) donnent lieu une forme d'hypertension corrigible chirurgicalement. Les ph ochromocytomes souscrivent g n ralement une r gle des 10 pratique : 10 % des ph ochromocytomes sont extrasurr naliens, se produisant dans des sites tels que l'organe de Zuckerkandl et le corps carotide, o ils sont g n ralement appel s paragangliomes, plut t que ph ochromocytomes. 10 % des ph ochromocytomes surr naliens sont bilat raux ; Cette proportion peut atteindre 50 % dans les cas associ s des syndromes familiaux. 10% des ph ochromocytomes surr naliens sont malins, bien que l'hypertension associ e repr sente une complication grave et potentiellement mortelle des tumeurs m me b nignes. Fig.20.43Carcinome surr nalin avec anaplasie marqu e. La malignit franche est un peu plus fr quente dans les tumeurs apparaissant dans les sites extrasurr naliens. 10 % des ph ochromocytomes sur |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r naliens ne sont pas associ s l'hypertension. Sur les 90 % qui pr sentent de l'hypertension, environ les deux tiers ont des pisodes paroxystiques associ s une augmentation soudaine de la pression art rielle et des palpitations, qui peuvent, l'occasion, tre fatales. Une r gle traditionnelle de 10 % qui a depuis t modifi e concerne les cas familiaux. Il est maintenant reconnu que jusqu' 25 % des personnes atteintes de ph ochromocytomes et de paragangliomes h bergent une mutation germinale dans l'un des six g nes connus, y compris le RET, qui provoque les syndromes de type 2 (d crits plus loin) ; NF1, qui provoque la neurofibromatose de type 1 (Chapitre 22) ; VHL, qui cause la maladie de von Hippel-Lindau (chapitres 14 et 23) ; et trois g nes codant pour des sous-unit s du complexe succinate d shydrog nase (SDHB, SDHC et SDHD), qui est impliqu dans le transport d' lectrons mitochondriaux et la d tection de l'oxyg ne. Il est postul que la perte de fonction dans une ou plusieurs de ces sous-unit s conduit la stabilisation du facteur de transcription 1 induit par l'hypoxie (HIF-1 ), favorisant la tumorigen se. MORPHOLOGIELes chromocytomes varienten taillede petites, circonscritesl sions confin es la t ter nale l' chelle e, h morragiquesmasses pesant plusieurs kilogrammes. Sur la surface coup e, les chromocytomes plus petits sont des l sions jaun tres et bien d finies qui compriment la glande surr nale adjacente (Fig.20.44). L sions plus importantestendant tre h morragiques, n crotiques et kystiques et typiquement effacethead, glande r nale. L'incubation des tissus frais avec des solutions de dichromate de potassium rend la tumeur brun fonc , comme indiqu pr c demment. Lors de l'examen microscopique, les ph ochromocytomes sont compos s de cellules de chromaffine polygonales en forme de fuseau et de leurs cellules de soutien, compartiment es en petits nids, par un r seau vasculaire riche( Fig.20.45 ). Le cytoplasme des cellules n oplasiques pr sente souvent un aspect finement granuleux, mis en vidence par une vari t de taches d'argent, en raison de la pr sence de granules contenant des cat cholamines. La microscopie lectronique r v le un nombre variable de granules membranaires, denses en lectrons, repr sentant des cat cholamines et parfois d'autres peptides. Les cellules n oplasiques sont souventassez pl omorphes. L'invasion capsulaire et vasculaire, ainsi que le pl omorphisme cellulaire, peuvent rencontrer des l sions dincertainesb nignes. Par cons quent, le diagnostic d finitif de malignit dans la ph ochromocytomase est bas sur la pr sence de m tastases. Ceux-ci peuvent impliquer des ganglions lymphatiques r gionaux ainsi que des sites plus loign s, y compris le foie, les poumons, un os. http://ebooksmedicine.net Fig.20.44Ph ochromocytome.La tumeur est entour e d'un cortex att nu et pr sente des zones d'h morragie. Le glanglandglanadr naladr nalien r siduel en forme de virgule (partie inf rieure). La manifestation clinique dominante du ph ochromocytome est l'hypertension, observ e chez 90% des patients. Environ deux tiers des patients souffrant d'hypertension pr sentent des pisodes paroxystiques, qui sont d crits comme une l vation abrupte et pr cipit e de la pression art rielle, associ e une tachycardie, des palpitations, des maux de t te, de la transpiration, des tremblements et un sentiment d'appr hension. Ces pisodes peuvent galement tre associ s des douleurs l'abdomen ou la poitrine, des naus es et des vomissements. Des pisodes paroxystiques isol s d'hypertension surviennent chez moins de la moiti des patients ; Le plus souvent, les patients pr sentent une l vation chronique et soutenue de la pression art rielle ponctu e des paroxysmes susmentionn s. L' l vation de la pression art rielle est induite par la lib ration soudaine de cat cholamines qui peuvent pr cipiter de mani re aigu l'insuffisance cardiaque congestive, l' d me pulmonaire, l'infarctus du myocarde, la fibrillation ventriculaire et les accidents vasculaires c r braux. Les complications cardiaques ont t attribu es ce que l'on a appel la cardiomyopathie cat cholaminique, ou l'instabilit myocardique induite par les cat cholamines et les arythmies ventriculaires. Dans certains cas, les ph ochromocytomes s cr tent d'autres hormones telles que l'ACTH et la somatostatine et peuvent donc tre associ s des caract ristiques cliniques li es aux effets de ces hormones et d'autres hormones peptidiques. Le diagnostic de laboratoire repose sur la mise en vidence d'une augmentation de l'excr tion urinaire des cat cholamines libres et de leurs m tabolites, tels que l'acide vanillylmand lique et les m tan phrines. Les ph ochromocytomes b nins isol s sont trait s par excision chirurgicale. En cas de l sions multifocales, un traitement m dical long terme de l'hypertension peut tre n cessaire. Le neuroblastome est la tumeur solide extracr nienne la plus fr quente de l'enfance. Ces n op |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | lasmes surviennent le plus souvent au cours des 5 premi res ann es de la vie et peuvent survenir pendant la petite enfance. Les neuroblastomes peuvent survenir n'importe o dans le syst me nerveux sympathique et parfois dans le cerveau, mais ils sont plus fr quents dans l'abdomen ; La majorit de ces tumeurs se d veloppent dans la m dullosurr nale ou les ganglions sympathiques r trop riton aux. La plupart des neuroblastomes sont sporadiques, bien que des cas familiaux aient galement t d crits. Ces tumeurs sont abord es au chapitre 7, ainsi que d'autres n oplasmes p diatriques. Fig.20.45Photomicrographie d'un ph ochromocytome, mettant en vidence des nids caract ristiques de cellules avec un cytoplasme abondant. Les granul s contenant de la cat gost ro de cholamin e ne sont pas visibles dans cette pr paration. Il n'est pas rare de trouver des cellules bizarres (comme celle-ci au centre de son image), voire des cellules ph ochro-mocytomes b nignes. http://ebooksmedicine.net Les syndromes MEN sont un groupe de maladies h r ditaires caus es par des l sions prolif ratives (hyperplasies, ad nomes et carcinomes) de plusieurs organes endocriniens. Comme d'autres cancers h r ditaires (Chapitre 6), les tumeurs endocrines survenant dans le cadre des syndromes MEN pr sentent certaines caract ristiques distinctives qui ne sont pas partag es avec leurs homologues sporadiques : Ces tumeurs surviennent un ge plus jeune que celui typique des cancers sporadiques. Ils apparaissent dans plusieurs organes endocriniens, soit de mani re synchrone (en m me temps), soit m tachrone ( des moments diff rents). M me dans un organe, les tumeurs sont souvent multifocales. Les tumeurs sont g n ralement pr c d es d'un stade asymptomatique d'hyperplasie endocrinienne impliquant la cellule d'origine de la tumeur (par exemple, les patients atteints de NEM-2 pr sentent presque universellement une hyperplasie des cellules C dans le parenchyme thyro dien adjacent aux carcinomes m dullaires de la thyro de). Ces tumeurs sont g n ralement plus agressives et r cidivent dans une proportion plus lev e de cas que les tumeurs endocriniennes similaires. tumeurs qui se produisent sporadiquement. Le syndrome MEN-1 est caus par des mutations de la lign e germinale dans le g ne suppresseur de tumeur MEN1, qui code pour une prot ine appel e M nine. La m nine est un composant de plusieurs complexes de facteurs de transcription diff rents, et la perte de la fonction de la m nine entra ne une d r gulation des partenaires de liaison correspondants, favorisant la n oplasie endocrinienne. Les organes les plus souvent touch s sont la parathyro de, le pancr as et l'hypophyse, les 3 P . Parathyro de. L'hyperparathyro die primitive est la manifestation la plus fr quente de la NEM-1 (80 95 % des patients) et est la manifestation initiale de la maladie chez la plupart des patients, apparaissant chez presque tous vers l' ge de 40 50 ans. Les anomalies parathyro diennes comprennent l'hyperplasie et les ad nomes. Pancr as. Les tumeurs endocrines du pancr as sont la principale cause de d c s dans la NEM-1. Ces tumeurs sont g n ralement agressives et pr sentent une maladie m tastatique. Les tumeurs endocrines du pancr as sont souvent fonctionnelles (c'est- -dire qu'elles s cr tent des hormones). Le syndrome de Zollinger-Ellison, associ aux gastrinomes, et l'hypoglyc mie, associ e aux insulinomes, sont des manifestations endocriniennes courantes. Pituitaire. La tumeur hypophysaire la plus fr quente chez les patients atteints du syndrome MEN-1 est un macroad nome s cr tant de la prolactine. Dans certains cas, l'acrom galie se d veloppe en association avec des tumeurs s cr tant de la somatotropine. Le syndrome MEN-2 comprend en fait deux groupes distincts de troubles qui sont unifi s par l'apparition de mutations activatrices (c'est- -dire de gain de fonction) du proto-oncog ne RET au locus chromosomique 10q11.2. Une forte corr lation g notype-ph notype a t reconnue pour les syndromes MEN-2, et les diff rences dans les mod les de mutation expliquent les caract ristiques variables dans les deux sous-types. La NEM-2 est h r ditaire selon un mode autosomique dominant. Les organes couramment impliqu s dans la NEM-2A sont les suivants : Thyro de : Le carcinome m dullaire de la thyro de se d veloppe dans pratiquement tous les cas non trait s, et les tumeurs surviennent g n ralement au cours des 2 premi res d cennies de la vie. Les tumeurs sont g n ralement multifocales et des foyers d'hyperplasie des cellules C peuvent tre trouv s dans la thyro de adjacente. Le cancer m dullaire familial de la thyro de est observ dans une variante de la NEM-2A, sans les autres manifestations caract ristiques num r es ici. Par rapport la NEM-2, le carcinome m dullaire familial survient g n ralement un ge plus avanc et suit une volution plus indolente. M dullosurr nale : Des ph ochromocytomes surr naliens se d veloppent chez 50 % des patients ; Heureusement, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | pas plus de 10% de ces tumeurs sont malignes. Parathyro de : Environ 10 20 % des patients d veloppent une hyperplasie de la glande parathyro de avec des manifestations d'hyperparathyro die primaire. Un seul changement d'acide amin dans le RET, distinct des mutations observ es dans le MEN-2A, semble tre responsable de pratiquement tous les cas de MEN-2B. Les patients d veloppent des carcinomes m dullaires de la thyro de, qui sont g n ralement multifocaux et plus agressifs que dans le cas de la NEM-2A, et des ph ochromocytomes. MEN-2B pr sente les caract ristiques distinctives suivantes : L'hyperparathyro die primitive ne se d veloppe pas chez les patients atteints de NEM-2B. Les manifestations extraendocriniennes sont caract ristiques chez les patients atteints de NEM-2B. Il s'agit notamment de ganglioneuromes des muqueuses (tractus gastro-intestinal, l vres, langue) et d'un habitus marfano de, dans lequel des os trop longs du squelette axial donnent une apparence ressemblant celle du syndrome de Marfan (chapitre 7). Avant l'av nement des tests g n tiques, les parents des patients atteints du syndrome MEN-2 taient d pist s avec des tests biochimiques annuels, qui manquaient souvent de sensibilit . Aujourd'hui, les tests g n tiques de routine identifient les porteurs de la mutation RET plus t t et de mani re plus fiable chez les parents MEN-2. Il est conseill toutes les personnes porteuses de mutations germinales RET de subir une thyro dectomie prophylactique afin de pr venir le d veloppement in vitable de carcinomes m dullaires. Andersen DK, Andren-Sandberg A, Duell EJ, et al : Pancr atitediab te-cancer du pancr as : r sum d'un atelier NCI-NIDDK, Pancr as 42 : 1227-1237, 2013. [Ce r sum de l'atelier traite de la relation complexe entre le diab te et le cancer du pancr as, ainsi que http://ebooksmedicine.net de l' mergence r cente de l'entit connue sous le nom de diab te de type 3c ou diab te pancr atique. L'une des causes du diab te de type 3c est le cancer du pancr as.] Asa SL, Ezzat S : Approches g nomiques des probl mes de n oplasie hypophysaire, Endocr Pathol 25 : 209 213, 2014. [Une revue sur la g nomique de la n oplasie hypophysaire de deux des autorit s les mieux reconnues sur ces tumeurs.] Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, et al : Diagnostic et gestion de l'insuffisance surr nale, Lancet Diabetes Endocrinol 3 : 216-226, 2015. [Une revue clinique sur l' tiologie de l'insuffisance surr nale aigu et chronique.] Bilezikian JP, Cusano NE, Khan AA, et al : Hyperparathyro die primaire, Nat Rev Dis Primers 2 : 16033, 2016. [Cette revue suit le format d'autres revues de cette revue qui est riche en chiffres sommaires et en aper us crits pour un large public. Le lecteur est encourag parcourir p riodiquement la revue pour des discussions sur d'autres maladies pertinentes.] Burman KD, Wartofsky L : Pratique clinique. Nodules thyro diens, N Engl J Med 373:2347-2356, 2015. [Une revue faisant autorit sur l' tiologie et la prise en charge des nodules thyro diens. Compl ment utile la discussion du chapitre.] DeFronzo RA, Ferrannini E, Groop L, et al : Diab te sucr de type 2, Nat Rev Dis Primers 1 : 15019, 2015. [Un excellent aper u du diab te de type 2, encore une fois avec des chiffres g n raux sur la physiopathologie et les complications. Le niveau de discussion d passe le cadre du chapitre, de sorte que les lecteurs peuvent utiliser cette revue pour compl ter leurs connaissances.] De Leo S, Lee SY, Braverman LE : Hyperthyro die, Lancet 388:906-918, 2016. [Une excellente revue r cente et clinique sur l' tiologie de l'hyperthyro die, y compris les causes courantes et rares.] Dralle H, Machens A, Basa J, et al : Cancer de la thyro de d riv de cellules folliculaires, Nat Rev Dis Primers 1 : 15077, 2015. [Un examen opportun des cancers de la thyro de, y compris les n oplasmes folliculaires et papillaires. Comme pour les critiques de cette revue, le texte couvre la g n tique, les sympt mes, le diagnostic et la gestion et peut tre un compl ment tr s utile au texte pour le lecteur curieux.] Faillot S, Assie G : Tumeurs endocrines : la g nomique des tumeurs corticosurr nales, Eur J Endocrinol 174 : R249 R265, 2016. [Contrairement l'article de TCGA ci-dessous qui se concentre sur les cancers corticosurr naliens, cette revue englobe galement la g n tique d'autres pathologies surr nales, y compris les ad nomes et l'hyperplasie primaire.] Higham CE, Johannsson G, Shalet SM : Hypopituitarisme, Lancet 388:2403-2415, 2016. [Une revue actuelle sur l'hypopituitarisme, y compris l' tiologie et la gestion.] Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, et al : Syndrome de Cushing, Lancet 386:913-927, 2015. [Une revue d finitive sur le syndrome de Cushing, y compris la g n tique, la physiopathologie, le diagnostic de laboratoire, les sympt mes et la prise en charge. Le texte est exhaustif et peut tre utilis par les plus avertis pour compl ter le texte.] Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et a |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | l : R vision de la nomenclature pour la variante folliculaire encapsul e du carcinome papillaire de la thyro de : un changement de paradigme pour r duire le surtraitement des tumeurs indolentes, JAMA Oncol 2 : 1023-1029, 2016. [L'article d terminant qui a conduit changer la nomenclature de l'ancienne entit connue sous le nom de variante folliculaire encapsul e du carcinome papillaire de la thyro de. Cet article est galement important pour comprendre le concept de surdiagnostic , qui devient de plus en plus un facteur en raison de l'utilisation croissante des modalit s d'imagerie chez les patients.] Pociot F, Lernmark A : Facteurs de risque g n tiques pour le diab te de type 1, Lancet 387:2331-2339, 2016. [Une revue r cente sur la g n tique complexe du diab te de type 1, en particulier les all les HLA, et comment ceux-ci pourraient interagir avec l'environnement.] Tuomi T, Santoro N, Caprio S, et al : Les nombreux visages du diab te : une maladie avec une h t rog n it croissante, Lancet 383 : 1084-1094, 2014. [Une excellente revue soulignant l'h t rog n it tiologique de l'entit que nous connaissons sous le nom de diab te et comment tant de facteurs g n tiques et environnementaux divers contribuent au ph notype de l'hyperglyc mie.] Zheng S, Cherniack AD, Dewal N, et al : Caract risation pang nomique compl te du carcinome corticosurr nal, Cancer Cell 29 : 723 736, 2016. [L' tude d finitive de l'Atlas du g nome du cancer (TCGA] sur la g nomique des cancers corticosurr naliens.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Os, articulations et cicatrisation douce des fractures tumeurs d'origine inconnue Les fonctions de l'os comprennent le soutien m canique, la transmission des forces g n r es par les muscles, la protection des visc res, l'hom ostasie min rale et la fourniture d'une niche pour la production de cellules sanguines. Les constituants de l'os comprennent une matrice extracellulaire et des cellules sp cialis es responsables de la production et de l'entretien de la matrice. La matrice osseuse est compos e d'un composant organique appel ost o de (35%) et d'un composant min ral (65%). Dans la matrice osseuse se trouvent une vari t de cellules osseuses, notamment des ost ocytes qui d posent de l'os et des ost oclastes qui r absorbent l'os. Ces deux types de cellules maintiennent l'hom ostasie osseuse. L'ost o de est compos principalement de collag ne de type I avec de plus petites quantit s de glycosaminoglycanes et d'autres prot ines. La caract ristique unique de la matrice osseuse, sa duret , est conf r e par l'hydroxyapatite inorganique (Ca10[PO4]6[OH]2). La matrice osseuse est synth tis e sous l'une des deux formes histologiques, tiss e ou lamellaire (Fig. 21.1 ). L'os tiss est produit rapidement, par exemple lors du d veloppement f tal ou de la r paration d'une fracture, mais l'arrangement al atoire des fibres de collag ne conf re moins d'int grit structurelle que les fibres de collag ne parall les dans l'os lamellaire produit lentement. Chez l'adulte, la pr sence d'os tiss est toujours anormale, mais elle n'est pas sp cifique une maladie osseuse particuli re. Une coupe transversale d'un os long typique montre un cortex externe dense et une moelle centrale compos e de trab cules osseuses s par es par de la moelle. L'os contient trois grands types de cellules : Les ost oblastes, situ s la surface de la matrice, synth tisent, transportent et assemblent la matrice osseuse et r gulent sa min ralisation ( Fig. 21.2A ). Ils sont d riv s de cellules souches m senchymateuses situ es sous le p rioste dans l'os en d veloppement et galement dans l'espace m dullaire plus tard dans la vie. http://ebooksmedicine.net Fig.21.1L'os du bois (A) est plus cellulaire et d sorganis que l'os lamellaire (B). Fig.21.2(A)Ost oblastes actifs synth tisant la matrice osseuse.Les cellules pindles environnantes repr sentent les cellules ost oprog nitrices. (B)Deux ost oclastesr sorbingos. Les ost ocytes, situ s dans l'os, sont interconnect s par un r seau complexe de processus cytoplasmiques travers des tunnels appel s canalicules. Les ost ocytes aident contr ler les niveaux de calcium et de phosphate, d tecter les forces m caniques et les traduire en activit biologique, un processus appel m canotransduction. Les ost oclastes, situ s la surface de l'os, sont des macrophages multinucl s sp cialis s, d riv s de monocytes circulants, qui sont responsables de la r sorption osseuse ( Fig. 21.2B ). Au moyen d'int grines de surface cellulaire, les ost oclastes se fixent la matrice osseuse et cr ent une tranch e extracellulaire scell e (fosse de r sorption). Les cellules s cr tent des prot ases acides et neutres (principalement des m talloprot ases matricielles [MMP]) dans la fosse, et ces enzymes r sorbent l'os. Au cours de l'embryogen se, les os longs se d veloppent partir d'un moule cartilagineux par le processus d'ossification endochondrale. Une moisissure cartilagineuse |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | (anlagen) est synth tis e par des cellules pr curseurs m senchymateuses. environ 8 semaines de gestation, la partie centrale de l'anlagen est r sorb e, cr ant le canal m dullaire. Simultan ment, au milieu de la diaphyse, les ost oblastes commencent d poser le cortex sous le p rioste, produisant le centre primaire d'ossification et d veloppant l'os radialement. chaque extr mit longitudinale ( piphyse), l'ossification endochondrale se d roule de mani re centrifuge (centre secondaire d'ossification). Finalement, une plaque du cartilage se coince entre les deux centres d'ossification en expansion, formant la physe ou plaque de croissance ( Fig. 21.3 ). Les chondrocytes l'int rieur de la plaque de croissance subissent une prolif ration s quentielle, une hypertrophie et une apoptose. Dans la r gion de l'apoptose, la matrice se min ralise et est envahie par des capillaires, fournissant les nutriments aux ost oblastes, qui synth tisent l'ost o de. Ce processus produit une croissance osseuse longitudinale. L'ossification intramembraneuse, en revanche, est responsable du d veloppement d'os plats. Les os du cr ne, par exemple, sont form s par des ost oblastes directement http://ebooksmedicine.net Fig.21.3Plaque de croissance active avec endochondralossification en cours.1,Zone de r serve.2,Zone de prolif ration.3,Zo neofhypertrophy.4,Zone de min ralisation.5,Spongiosa primaire. partir d'une couche fibreuse de tissu, sans cartilage anlagen. L' largissement des os plats est obtenu par le d p t d'un nouvel os sur une surface pr existante. Le squelette adulte semble statique mais se retourne constamment dans un processus troitement r glement connu sous le nom de remodelage. Le remodelage a lieu au niveau d'un locus microscopique connu sous le nom d'unit multicellulaire osseuse (ou unit de base), qui consiste en une unit d'activit coupl e d'ost oblaste et d'ost oclaste la surface de l'os. Les v nements au niveau de l'unit de gestion de la masse musculaire sont r gul s par les interactions cellule-cellule et les cytokines ( Fig. 21.4 ). Une voie de signalisation importante qui contr le le remodelage implique trois facteurs : (1) l'activateur du r cepteur transmembranaire de NF- B (RANK), qui est exprim sur les pr curseurs des ost oclastes ; (2) le ligand RANK (RANKL), qui est exprim sur les ost oblastes et les cellules stromales de la moelle ; et (3) l'ost oprot gerine (OPG), un r cepteur leurre s cr t fabriqu par les ost oblastes qui peut bloquer l'interaction de RANK avec RANKL. La signalisation RANK active le facteur de transcription NF- B, qui est essentiel la g n ration et la survie des ost oclastes. D'autres voies importantes incluent le facteur de stimulation des colonies de monocytes (M-CSF), produit par les ost oblastes. Les prot ines WNT produites par diverses cellules se lient aux r cepteurs LRP5 et LRP6 sur les ost oblastes et d clenchent la production d'OPG. L'importance de ces voies est prouv e par des mutations germinales rares mais informatives dans les g nes OPG, RANK, RANKL et LRP5, qui provoquent de graves perturbations du m tabolisme osseux (d crites plus loin). La r sorption osseuse ou la formation osseuse peut tre favoris e en faisant basculer le rapport RANK/OPG. Les facteurs syst miques qui affectent cet quilibre comprennent les hormones, la vitamine D, les cytokines inflammatoires (par exemple, l'IL-1) et les facteurs de croissance (par exemple, les facteurs morphog n tiques osseux). Les m canismes sont complexes, mais l'hormone parathyro dienne (PTH), l'IL-1 et les glucocortico des favorisent la diff renciation des ost oclastes et le renouvellement osseux. En revanche, les BMP et les hormones sexuelles ( strog ne, testost rone) bloquent g n ralement la diff renciation ou l'activit des ost oclastes en favorisant l'expression de l'OPG. Le pic de masse osseuse est atteint au d but de l' ge adulte apr s l'arr t de la croissance squelettique. Ce point de consigne est d termin par de nombreux facteurs, notamment les polymorphismes des r cepteurs de la vitamine D et de la LRP5/6, la nutrition et l'activit physique. partir de la quatri me d cennie, la r sorption d passe la formation, ce qui entra ne un d clin de la masse squelettique. Les anomalies cong nitales du squelette r sultent souvent de mutations h r ditaires et se manifestent d'abord Fig.21.4M canismes mol culaires paracriniques qui r gulent la formation et la fonction des ost oclastes. Les ost oclastes d rivent des m mes cellules mononucl cl ardes qui se diff rencient en macrophages. Ost oblaste/stromalmembrane cellulaire associ e RANKLlie le r cepteur situ la surface cellulaire des pr curseurs des ost oclastes. Cette interaction dans le contexte du facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF) provoque la production par les cellules pr curseurs d'ost oclastes fonctionnels. Les cellules stromales s cr tent galement de l'ost oprot gerine (OPG), qui agit comme un r cepteur leurr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e pour RANKL, l'emp chant de lier le r cepteur RANK sur les pr curseurs des ost oclastes. Par cons quent, l'OPG pr vient la r sorption osseuse en inhibant la diff renciation des ost oclastes. http://ebooksmedicine.net pendant les premiers stades de la formation osseuse. Le spectre des troubles du d veloppement osseux est large et le syst me de classification n'est pas normalis . Ici, nous allons classer les principales maladies en fonction de leur pathogen se per ue. Les anomalies cong nitales peuvent r sulter d'anomalies localis es dans la migration et la condensation du m senchyme (dysostose) ou d'une d sorganisation globale de l'os et/ou du cartilage (dysplasie). Les dysostoses r sultent de d fauts dans la formation des condensations m senchymateuses et leur diff renciation dans l'anlage cartilagineux. Les formes les plus courantes comprennent l'absence totale d'un os ou d'un doigt (aplasie), des os ou des doigts suppl mentaires (chiffre surnum raire) et une fusion anormale des os (par exemple, syndactylie, craniosynostose). Les alt rations g n tiques qui affectent les g nes hom obox, les cytokines et les r cepteurs de cytokines sont particuli rement fr quentes chez les dysostoses. En revanche, les dysplasies r sultent de mutations dans les g nes qui contr lent le d veloppement ou le remodelage de l'ensemble du squelette. Il est important de noter que, comme pour les anomalies du d veloppement dans d'autres tissus, le terme dysplasie implique une croissance anormale plut t qu'une l sion pr canc reuse comme utilis dans le contexte de la n oplasie (Chapitre 6). Plus de 350 dysostoses et dysplasies squelettiques, la plupart extr mement rares, ont t d crites. Des exemples de maladies avec des anomalies g n tiques d finies sont discut s ci-dessous. Notez que diverses mutations ponctuelles dans un seul g ne (par exemple, COL2A1) peuvent entra ner diff rents ph notypes, tandis que des mutations dans divers g nes (par exemple, LRP5, RANKL) peuvent donner lieu des ph notypes cliniques similaires. L'achondroplasie, la dysplasie squelettique la plus courante et une cause majeure de nanisme, est une maladie autosomique dominante r sultant d'un retard de croissance du cartilage. La maladie est caus e par des mutations de gain de fonction dans le r cepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3). Normalement, le FGF inhibe la croissance endochondrale. La mutation FGFR3 se traduit par un r cepteur constitutivement actif, exag rant ainsi cet effet et supprimant la croissance. Environ 90 % des cas proviennent de nouvelles mutations, qui se produisent presque toutes dans l'all le paternel. Les personnes touch es ont des extr mit s proximales raccourcies, un tronc de longueur relativement normale et une t te hypertrophi e avec un front bomb et une d pression visible de la racine du nez. Les anomalies squelettiques ne sont g n ralement pas associ es des changements de long vit , d'intelligence ou d' tat reproducteur. La dysplasie thanatophorique, la forme l tale la plus courante de nanisme, r sulte d'une diminution de la prolif ration des chondrocytes et d'une d sorganisation dans la zone de prolif ration. Il est galement caus par des mutations de gain de fonction dans FGFR3, bien qu'elles soient distinctes de celles qui causent l'achondroplasie. Il survient chez environ 1 naissance vivante sur 20 000. Les personnes touch es pr sentent un raccourcissement microm lique des membres, une bosse frontale, une macroc phalie relative, une petite cavit thoracique et un abdomen en forme de cloche. La cavit thoracique sous-d velopp e entra ne une insuffisance respiratoire, et ces personnes meurent g n ralement la naissance ou peu de temps apr s. L'ost ogen se imparfaite (OI), la maladie h r ditaire la plus courante du tissu conjonctif, est une maladie ph notypiquement diverse caus e par des d ficiences dans la synth se du collag ne de type I. L'OI affecte principalement les os et d'autres tissus riches en collag ne de type I (articulations, yeux, oreilles, peau et dents). Il r sulte g n ralement de mutations autosomiques dominantes dans les g nes qui codent pour les cha nes 1 et 2 du collag ne de type I. Ces d fauts provoquent un mauvais repliement des polypeptides de collag ne mut s et interf rent avec le bon assemblage des cha nes de collag ne de type sauvage (une perte de fonction n gative dominante). L'anomalie fondamentale de l'OI est un manque d'os, ce qui entra ne une fragilit squelettique extr me. D'autres r sultats incluent des scl rotiques bleues caus es par une diminution de la teneur en collag ne, rendant la scl rotique translucide et permettant une visualisation partielle de la choro de sous-jacente ; perte auditive li e un d ficit neurosensoriel et une conduction entrav e en raison d'anomalies des os de l'oreille moyenne ; et les imperfections dentaires (dents petites, difformes et bleu-jaune) secondaires une carence en dentine. L'OI peut tre s par e en plusieurs sous-types |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | cliniques dont la gravit varie consid rablement. La variante de type 2 se situe une extr mit du spectre et est uniform ment mortelle in utero ou pendant la p riode p rinatale. En revanche, les individus atteints de la forme de type 1 ont une dur e de vie normale malgr une susceptibilit aux fractures, en particulier pendant l'enfance. L'ost op trose, galement connue sous le nom de maladie osseuse de marbre, fait r f rence un groupe de maladies g n tiques rares caract ris es par une r sorption osseuse r duite et une scl rose squelettique sym trique diffuse r sultant d'une formation ou d'une fonction alt r e des ost oclastes. Le terme ost op trose refl te la qualit pierreuse des os. Cependant, les os sont anormalement cassants et se fracturent facilement, comme un morceau de craie. L'ost op trose est class e en variantes en fonction de son mode de transmission et de la gravit des signes cliniques. La plupart des mutations sous-jacentes l'ost op trose interf rent avec le processus d'acidification de la fosse de r sorption des ost oclastes, qui est n cessaire la dissolution de l'hydroxyapatite de calcium dans la matrice. Il s'agit notamment de mutations autosomiques r cessives de l'enzyme anhydrase carbonique 2 (CA2) ou de mutations du g ne TCIRG1, qui code pour un composant d'une ATPase vacuolaire qui aide maintenir le pH acide dans les ost oclastes, ce qui est essentiel pour la d composition des os. Les os touch s par l'ost op trose sont d pourvus de canal m dullaire et les extr mit s des os longs sont bulbeuses (d formation de l'erlenmeyer) et d form es. Les foramens neuraux sont petits et compriment les nerfs sortants. La spongiose primaire, qui est normalement retir e pendant la croissance, persiste et remplit la cavit m dullaire, ne laissant aucune place la moelle h matopo tique. L'ost op trose infantile s v re est autosomique r cessive et est souvent mortelle en raison de la leucop nie, malgr une h matopo se extram dullaire tendue qui peut entra ner une h patospl nom galie pro minente. La forme autosomique dominante b nigne peut ne pas tre d tect e avant l'adolescence ou l' ge adulte, lorsqu'elle est d couverte sur des tudes radiographiques pour des fractures r p t es. Ces personnes peuvent galement pr senter de l gers d ficits des nerfs cr niens et une an mie. http://ebooksmedicine.net Des anomalies dans un seul os ou un groupe localis d'os sont appel es dysostoses et r sultent de d fauts dans l' migration et la condensation du m senchyme. Ils se manifestent par des os absents, surnum raires ou anormalement fusionn s. Les aldisorganisations globales de l'os et/ou du cartilage sont appel es dysplasies. Les anomalies du d veloppement peuvent tre class es en fonction de l'anomalie g n tique associ e. Les mutations FGFR3 sont responsables d'une droplasie et d'une dysplasie thanatophorique, qui se manifestent toutes deux comme un nainisme. Mutations dans les g nes du type Icollag ne sous-jacent la plupart des types d'ost ogen se imparfaite (maladie des os fragiles), cha ract ris e par une formation osseuse d fectueuse et une fragilit squelettique. Les mutations de CA2 et TCIRG1 entra nent une ost op trose (dans laquelle les os sont durs mais cassants) et l'acidose tubulaire. Le terme ost op nie fait r f rence une diminution de la masse osseuse, tandis que l'ost oporose est d finie comme une ost op nie suffisamment grave pour augmenter consid rablement le risque de fracture. D'un point de vue radiographique, l'ost oporose est consid r e comme une masse osseuse d'au moins 2,5 carts-types inf rieure la masse osseuse maximale moyenne, tandis que l'ost op nie est inf rieure de 1 2,5 carts-types la moyenne. Le trouble peut tre localis ou g n ralis (impliquant l'ensemble du squelette). Bien que l'ost oporose puisse tre secondaire des troubles endocriniens (par exemple, l'hyperthyro die), des troubles gastro-intestinaux (par exemple, la malnutrition) ou des m dicaments (par exemple, les corticost ro des), la plupart des ost oporoses sont primaires. Les formes les plus courantes d'ost oporose sont les types s nile et m nopausique. La discussion qui suit porte en grande partie sur ces formes d'ost oporose. Le pic de masse osseuse est atteint au d but de l' ge adulte. Son ampleur est influenc e par des facteurs h r ditaires, en particulier des polymorphismes dans les g nes qui influencent le m tabolisme osseux (discut plus loin). L'activit physique, la force musculaire, l'alimentation et l' tat hormonal y contribuent galement. Une fois la masse squelettique maximale atteinte, le renouvellement osseux se poursuit avec un d ficit net dans la formation osseuse entra nant une perte moyenne de 0,7 % de la masse osseuse par an. Bien qu'il reste encore beaucoup d'inconnues, les d couvertes en biologie mol culaire de la formation et de la r sorption osseuses ont fourni de nouvelles connaissances sur la pathogen se de l'ost oporose ( Fig. 21.5 Changements li s l' |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ge. Les ost oblastes des individus plus g s ont un potentiel prolif ratif et biosynth tique r duit et une r ponse r duite aux facteurs de croissance par rapport aux ost oblastes chez les individus plus jeunes. Le r sultat net est une diminution de la capacit de fabriquer de l'os. Cette forme d'ost oporose, connue sous le nom d'ost oporose s nile, est class e comme une ost oporose faible renouvellement. Augmentation des niveaux d'IL-1, d'IL-6, de TNF Augmentation de l'expression de RANK, RANKL Augmentation de l'activit des ost oclastes Diminution de l'activit r plicative des cellules ost oprog nitrices Diminution de l'activit synth tique des ost oblastes Diminution de l'activit biologique des facteurs de croissance li s la matrice R duction de l'activit physique PIC DE MASSE OSSEUSE Fig.21.5Physiopathologie de la m nopause s n lost oporose(voir texte). R duction de l'activit physique. La diminution de l'activit physique associ e au vieillissement normal contribue l'ost oporose s nile. Les forces m caniques stimulent le remodelage osseux normal, comme en t moigne la perte osseuse dans un membre immobilis ou paralys . Le type d'exercice est important, car l'amplitude de la charge influence la densit osseuse plus que le nombre de cycles de charge. Ainsi, les exercices de r sistance tels que la musculation sont des stimuli plus efficaces pour augmenter la masse osseuse que les activit s d'endurance r p titives telles que le v lo. Facteurs g n tiques. Les anomalies d'un seul g ne (par exemple, les mutations LRP5) ne repr sentent qu'une petite fraction des cas d'ost oporose. Des polymorphismes dans d'autres g nes ont t li s l'ost oporose par des tudes d'association l' chelle du g nome, en particulier des g nes dans la voie de signalisation Wnt. tat nutritionnel calcique. Les adolescents (en particulier les filles) ont tendance avoir un faible apport alimentaire en calcium, un facteur qui limite le pic de masse osseuse. Une carence en calcium, une augmentation des concentrations de PTH et une r duction des niveaux de vitamine D peuvent galement jouer un r le dans le d veloppement de l'ost oporose s nile. Influences hormonales. Au cours de la d cennie qui suit la m nopause, les r ductions annuelles de la masse osseuse peuvent atteindre jusqu' 2 % de l'os cortical et 9 % de l'os m dullaire. La carence en strog nes joue un r le majeur dans ce ph nom ne et pr s de 40% des femmes m nopaus es sont touch es par l'ost oporose. La diminution des niveaux d' strog nes apr s la m nopause augmente la fois la r sorption et la formation osseuses, mais cette derni re ne suit pas la premi re, ce qui entra ne une ost oporose haut renouvellement. La diminution des strog nes peut augmenter la s cr tion de cytokines inflammatoires par les monocytes. Ces cytokines stimulent le recrutement et l'activit des ost oclastes en augmentant les niveaux de RANKL, en diminuant l'expression de l'OPG, en diminuant la prolif ration des ost oclastes et en pr venant l'apoptose des ost oclastes. Des cytokines telles que l'IL-6, le TNF- et l'IL-1 ont galement t impliqu es dans l'ost oporose postm nopausique, soit ind pendamment, soit en tant que m diateurs en aval de la signalisation des strog nes. http://ebooksmedicine.net Fig.21.6Corps vert bralogique ost oporotique ( droite) raccourci par des fractures par compression par rapport un corps vert bral normal ( gauche). Notons que la vert bre ost o-porotique pr sente une perte caract ristique des trab cules horizontales et des trab cules verticales pais end es. MORPHOLOGIELe signe de l'ost oporose est histologiquement normalosse, c'est- -dire diminu en quantit . Les l sions keletonis sont affect es dans les zones post-m nopausiques, mais certaines sont susceptibles d' tre plus s v rement touch es d.Apr s la m nopause, l'ost oporosel'augmentation de l'activit ost oclastique affecte principalementlesososou des parties d'os qui ont augment leur surface, telles que le compartiment spongieux des corps vert braux ( Fig.21.6 ). Les plaques trab culaires se perforent, s'amincissent et perdent leurs interconnexions ( Fig.21.7 ),conduisant une microfracture progressive et un ventuel effondrement vert bral. Les manifestations cliniques de l'ost oporose d pendent des os impliqu s. Les fractures vert brales qui surviennent fr quemment dans les r gions thoracique et lombaire sont douloureuses et, lorsqu'elles sont multiples, peuvent entra ner une perte de taille importante et diverses d formations, notamment la lordose lombaire et la cyphoscoliose. L'immobilit cons cutive une fracture du col du f mur, du bassin ou de la colonne vert brale entra ne des complications telles que l'embolie pulmonaire et la pneumonie, qui sont responsables de 40 000 50 000 d c s par an. Fig.21.7Dans l'ost oporose avanc e, l'os trab culaire de la moelle (en bas) et l'os cortical (en haut) sont nettement amincis. L'ost oporose ne peut pas tre d tect e de m |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ani re fiable sur des radiographies simples avant que 30 40 % de la masse osseuse ne soit perdue, et la mesure des taux sanguins de calcium, de phosphore et de phosphatase alcaline n'est pas diagnostique. L'ost oporose est donc une maladie difficile d pister chez les personnes asymptomatiques. Les meilleures estimations de la perte osseuse, part la biopsie (qui est rarement pratiqu e), sont des techniques d'imagerie radiographique sp cialis es, telles que l'absorptiom trie rayons X double nergie et la tomographie quantitative informatis e, qui mesurent toutes deux la densit osseuse. La pr vention et le traitement de l'ost oporose s nile et postm nopausique comprennent l'exercice, un apport appropri en calcium et en vitamine D et des agents pharmacologiques qui diminuent la r sorption (bisphosphonates). Les bisphosphonates r duisent l'activit des ost oclastes et induisent l'apoptose des ost oclastes. Le d nosumab, un anticorps anti-RANKL qui bloque l'activation des ost oclastes, s'est av r prometteur dans le traitement de certaines formes d'ost oporose post-m nopausique. Le principal d fi de la pharmacoth rapie de l'ost oporose a t l'incapacit d coupler la formation osseuse et la r sorption. De nouveaux agents font actuellement l'objet d'essais cliniques pour tenter de surmonter cette limitation. Bien que l'hormonoth rapie de la m nopause ait t utilis e pour pr venir les fractures, des complications, en particulier la thrombose veineuse profonde et l'accident vasculaire c r bral, ont incit rechercher des modulateurs plus s lectifs des r cepteurs des strog nes. Le rachitisme et l'ost omalacie sont tous deux des manifestations d'une carence en vitamine D ou de son m tabolisme anormal (d taill au chapitre 8). Le rachitisme fait r f rence la maladie chez les enfants, chez qui il interf re avec le d p t d'os dans les plaques de croissance. L'ost omalacie est l'homologue adulte, dans laquelle l'os form lors du remodelage est sous-min ralis , ce qui entra ne une pr disposition aux fractures. Le d faut fondamental est une alt ration de la min ralisation et une accumulation r sultante de matrice non min ralis e. La production et l'activit excessives de PTH entra nent une augmentation de l'activit des ost oclastes, une r sorption osseuse et une ost op nie. Bien que tout le squelette soit touch , l'ost op nie dans certains os (par exemple, les phalanges) est plus visible la radiographie. L'hyperparathyro die isol e atteint un pic au milieu de l' ge adulte et un peu plus t t si elle se pr sente comme une composante de la n oplasie endocrinienne multiple (NEM, types I et IIA). Comme nous l'avons vu au chapitre 20, la PTH joue un r le central dans l'hom ostasie du calcium gr ce aux effets suivants : Activation des ost oclastes, augmentation de la r sorption osseuse et mobilisation du calcium. La PTH m die l'effet indirectement par l'augmentation de l'expression de RANKL sur les ost oblastes. Augmentation de la r sorption du calcium par les tubules r naux. Augmentation de l'excr tion urinaire de phosphates. Augmentation de la synth se de la vitamine D active, 1,25(OH)2-D, par les reins, ce qui am liore l'absorption du calcium http://ebooksmedicine.net de l'intestin et mobilise le calcium osseux en induisant RANKL sur les ost oblastes. Le r sultat net de l'action de la PTH est une l vation du calcium s rique qui, dans des circonstances normales, inhibe la production ult rieure de PTH. Cependant, des taux excessifs ou inappropri s de PTH peuvent r sulter d'une s cr tion parathyro dienne autonome (hyperparathyro die primaire) ou peuvent survenir dans le cadre d'une maladie r nale sous-jacente (hyperparathyro die secondaire) (voir chapitre 20). La PTH est directement responsable des modifications osseuses observ es dans l'hyperparathyro die primaire. Les anomalies r sultant d'une insuffisance r nale chronique qui contribuent la maladie osseuse dans l'hyperparathyro die secondaire comprennent une synth se inad quate de 1,25-(OH)2-D, une hyperphosphat mie, une acidose m tabolique et un d p t d'aluminium dans les os (chez les personnes subissant une dialsysie r nale). MORPHOLOGIESLehyperparathyro die primaire rymptomatique non trait e se manifeste par trois anomalies squelettiques interd pendantes :ost oporose,tumeurs brunes,etost itefibrosacystica. L'ost oporose est g n ralis e, mais elle est dans les veines des phalanges, des vert bres et du f mur proximal. Les ost oclastes peuvent creuser et diss quer centralement le long de la trab cule, cr ant l'apparence d'une voie ferr e et produisant ce que l'on appelle une ost ite dissectionnelle ( Fig.21.8 ). Les espaces autour des surfaces affect es sont remplac s par du tissu fibrovasculaire. cfindingest une diminution de la densit osseuse. La perte osseuse pr dispose la microfracture et aux h morragies secondaires qui d clenchent l'afflux de macrophages et la croissance d'un tissu fibreux r parateur, cr ant un tissu amassofreactif, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | connu sous le nom de tumeur brune (Fig.21.9). La couleur brune est le r sultat de la vascularisation, de l'h morragie et de l'h mosid rine. Ces l sions sont souvent sous-jacentes une d g n rescence kystique. La combinaison d'une activit accrue des cellules osseuses, d'une fibrose p ritrab culaire et d'un tumeur brun kystique est la marque d'une hyperparathyro die s v re connue sous le nom d'ost ite g n ralis efibrosacystica. Fig.21.8Hyperparathyro die avec ost oclastes forant au centre du trab culaire ressemblant une voie ferr e (ost ite dissectative). Fig.21.9Rib r s qu , porteur d'une tumeur brune expansile adjacente au cartilage costal. mesure que la masse osseuse diminue, les patients atteints sont de plus en plus sensibles aux fractures, la d formation osseuse et aux probl mes articulaires. L'ost ite fibrose cystique est maintenant rarement rencontr e car l'hyperparathyro die est g n ralement diagnostiqu e lors d'analyses sanguines de routine et trait e un stade pr coce. Le r tablissement des niveaux de PTH la normale peut compl tement inverser les changements osseux. L'hyperparathyro die secondaire n'est g n ralement pas aussi grave ou aussi prolong e que l'hyperparathyro die primaire, d'o les anomalies squelettiques ont tendance tre plus b nignes. L'ost op nie et l'ost oporose repr sentent un os histologiquement normal, c'est- -dire une diminution en quantit . Dans l'ost oporose, la perte osseuse est suffisamment s v re pour augmenter consid rablement le risque de fracture. La maladie est tr s fr quente, avec une morbidit et une mortalit marqu es par fractures. De multiples facteurs, y compris le pic de masse osseuse, l' ge, l'activit , la g n tique, les nutriments et les influences hormonales, contribuent la pathogen se. L'ost omalacie se caract rise par un os insuffisamment min ralis . Dans le squelette en d veloppement, les manifestations sont caract ris es par une affection connue sous le nom de rachitisme. L'hyperparathyro die provient soit d'une hypers cr tion autonome, soit d'une hypers cr tion compensatoire de PTHetd'une oparose canc reuse, de tumeurs brunes et d'une ost ite fibrosacystica. Cependant, dans les pays d velopp s, o le diagnostic pr coce est la norme, ces manifestations sont rares. La maladie de Paget est une affection osseuse augment e, mais d sordonn e et structurellement instable. Cette maladie squelettique unique peut tre divis e en trois phases s quentielles : (1) un stade ost olytique initial, (2) un stade mixte ost oclastique-ost oblastique, qui se termine par une pr dominance de l'activit ost oblastique et volue vers (3) un stade ost oscl rotique quiescent final ( Fig. 21.10 http://ebooksmedicine.net 804CHAPITRE 21 Tumeurs des os, des articulations et des tissus mous Fig. 21.10 Repr sentation sch matique de la maladie de Paget de l'os montrant les trois phases de l' volution de la maladie. La maladie de Paget commence g n ralement la fin de l' ge adulte. On estime que 1 % de la population am ricaine de plus de 40 ans est touch e. Un aspect intriguant est la variation g ographique frappante de la pr valence. La maladie de Paget est relativement fr quente chez les Blancs en Angleterre, en France, en Autriche, dans certaines r gions d'Allemagne, d'Australie, de Nouvelle-Z lande et des tats-Unis. En revanche, la maladie est rare dans les populations indig nes de Scandinavie, de Chine, du Japon et d'Afrique. Les donn es actuelles sugg rent des causes g n tiques et environnementales de la maladie de Paget. Environ 50 % des cas familiaux de la maladie de Paget et 10 % des cas sporadiques pr sentent des mutations du g ne SQSTM1. Les mutations augmentent l'activit de NF- B, ce qui, son tour, augmente l'activit des ost oclastes. Les mutations activatrices de RANK et les mutations inactivatrices d'OPG expliquent certains cas de maladie de Paget juv nile. La r partition g ographique sugg re une certaine influence environnementale. cet gard, les tudes de culture cellulaire ont a montr que l'infection des pr curseurs des ost oclastes par des virus tels que la rougeole ou d'autres virus ARN modifie la sensibilit la vitamine D et la s cr tion d'IL-6, ce qui peut entra ner une r sorption osseuse accrue. La maladie de Paget pr sente des variations histologiques remarquables au fil du temps et d'un site l'autre. Le poin on, observ dans la phase scl rotique, est un motif en mosa que d'os lamellaire ( Fig. 21.11). L'apparence d'un puzzle est produite par des lignes de ciment inhabituellement pro minentes, qui rejoignent des unit s d'os lamellaire orient es au hasard. Dans la phase scl rotique, l'os est paissi mais manque de stabilit structurelle, ce qui le rend vuln rable la d formation et la fracture. Les r sultats au cours des autres phases sont moins pr cis. La phase lytique initiale est caract ris e par de nombreux grands ost oclastes et des fosses de r sorption. Les ost oclastes peuvent avoir 100 noyaux ou plus. Les ost ocl |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | astes persistent dans la phase mixte, mais de nombreuses surfaces osseuses sont galement tapiss es d'ost oblastes pro minents. La maladie de Paget est monostotique dans environ 15 % des cas et polyostotique dans le reste. Le squelette axial ou f mur proximal est impliqu dans jusqu' 80% des cas. La plupart des cas sont asymptomatiques et sont d couverts comme une d couverte radiographique fortuite. La douleur localis e l'os affect est un sympt me courant. La douleur est caus e par des microfractures ou par une prolif ration osseuse qui comprime les racines nerveuses de la colonne vert brale et du cr ne. L' largissement du squelette craniofacial peut produire une l ontiase osseuse (visage de lion) et un cr ne si lourd qu'il est difficile pour la personne de tenir la t te droite. L'affaiblissement de l'os pag tique peut entra ner une invagination de la base du cr ne (platybasia) et une compression de la fosse post rieure. La mise en charge provoque une courbure ant rieure des f murs et des tibias Fig. 21.11 Motif en mosa que de l'os lamellaire pathognomonique de la maladie de Paget. et d forme la t te f morale, entra nant le d veloppement d'une arthrose secondaire s v re. Les fractures de type b ton de craie sont une autre complication fr quente et se produisent g n ralement dans les os longs des membres inf rieurs. Les fractures par compression de la colonne vert brale entra nent une l sion de la moelle pini re et le d veloppement d'une cyphose. Le diagnostic peut souvent tre pos partir des r sultats radiographiques. De nombreuses personnes touch es ont des taux s riques lev s de phosphatase alcaline, mais un calcium et un phosphore s riques normaux. Une vari t de tumeurs et d'affections similaires des tumeurs se d veloppent dans l'os pag tique. L'ost osarcome secondaire survient chez moins de 1 % de toutes les personnes atteintes de la maladie de Paget, mais appara t chez 5 10 % des personnes atteintes d'une maladie polyostotique grave. En l'absence de transformation maligne, la maladie de Paget n'est g n ralement pas une maladie grave ou potentiellement mortelle. La plupart des personnes touch es pr sentent des sympt mes b nins qui sont facilement supprim s par un traitement la calcitonine et aux bisphosphonates. Une fracture est d finie comme une perte d'int grit osseuse r sultant d'une blessure m canique et/ou d'une diminution de la r sistance osseuse. Les fractures sont les affections pathologiques les plus courantes affectant les os. Les qualificatifs suivants d crivent les types de fractures et affectent le traitement : Simple : la peau sus-jacente est intactCompos : l'os communique avec la surface de la peauComminutif : l'os est fragment D plac : les extr mit s de l'os au site de la fracture ne sont pas align esStress : fracture qui se d veloppe lentement la suite d'une p riode d'activit physique accrue au cours de laquelle l'os est soumis des charges r p titives B ton vert : ne traversant que partiellement l'os, fr quent chez les nourrissons lorsque les os sont mous Pathologique : impliquant un os affaibli par un processus pathologique sous-jacent, tel qu'une tumeur La r paration d'une fracture implique l'expression r gul e d'une multitude de g nes et peut tre s par e en tapes qui se chevauchent avec des caract ristiques mol culaires, biochimiques, histologiques et biom caniques particuli res. Imm diatement apr s la fracture, la rupture des vaisseaux sanguins entra ne un h matome qui remplit l'espace de la fracture et entoure la zone de l sion osseuse ( Fig. 21.12 ). Le sang coagul fournit un maillage de fibrine, scellant le site de la fracture et cr ant un chafaudage pour l'afflux de cellules inflammatoires et la croissance de fibroblastes et de nouveaux capillaires. Simultan ment, les plaquettes d granul es et les cellules inflammatoires migratrices lib rent le PDGF, le TGF- , le FGF et d'autres facteurs qui activent les cellules ost oprog nitrices du p rioste, de la cavit m dullaire et des tissus mous environnants et stimulent l'activit ost oclastique et ost oblastique. la fin de la premi re semaine, une masse de tissu principalement non calcifi appel e cal mou ou procallus fournit un ancrage entre les extr mit s des os fractur s. Apr s environ 2 semaines, le cal mou se transforme en un cal osseux. Le Fig.21.12L'action d'une fracture commence par un h matome organis . En l'espace de deux semaines, les deux extr mit s de l'h morro de molle sont combl es par un fibrinmesh dans lequel les ost oclastes, les ost oblastes et les chondrocytes se diff rencient des pr curseurs. Ces cellules produisent un ge de cartil et une matrice osseuse qui, avec une immobilisation ad quate, se remod le en un os lamellaire normal. http://ebooksmedicine.net cellules ost oprog nitrices activ es d posent de l'os tiss . Dans certains cas, les cellules m senchymateuses activ es dans les tissus mous et l'os entourant la ligne de fracture se diff rencient galement en cho |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ndrocytes qui fabriquent le fibrocartilage et le cartilage hyalin. Le cartilage nouvellement form le long de la ligne de fracture subit une ossification endochondrale, formant un r seau d'os contigu avec des trab cules osseuses nouvellement d pos es dans la moelle et sous le p rioste. De cette fa on, les extr mit s fractur es sont pont es ( Fig. 21.12 Au fur et mesure que le cal m rit et est soumis des forces de mise en charge, les parties qui ne sont pas physiquement stress es sont r sorb es. Ce remodelage r duit la taille du cal jusqu' ce que la forme et le contour de l'os fractur soient r tablis sous forme d'os lamellaire. Le processus de gu rison est complet avec la restauration de la cavit m dullaire. La s quence d' v nements dans la cicatrisation d'une fracture peut tre facilement entrav e ou bloqu e. Les fractures d plac es et comminutives entra nent souvent une certaine d formation. Une immobilisation inad quate permet le mouvement de la callosit et emp che sa maturation normale, ce qui entra ne un retard de consolidation ou de non-consolidation. Si une non-consolidation persiste, le cal malform subit une d g n rescence kystique et la surface luminale peut devenir tapiss e de cellules de type synovial, cr ant une fausse articulation ou une pseudoarthrose. L'infection du site de la fracture, particuli rement fr quente dans les fractures ouvertes, est un obstacle s rieux la gu rison. La malnutrition et la dysplasie squelettique entravent galement la cicatrisation des fractures. L'ost on crose fait r f rence l'infarctus (n crose isch mique) des cellules osseuses et de la moelle osseuse. Un ensemble diversifi de conditions pr dispose l'isch mie osseuse, y compris les l sions vasculaires (par exemple, traumatisme, vascularite), les m dicaments (par exemple, les corticost ro des), les maladies syst miques (crise dr panocytaire) et les radiations. Dans environ 25% des cas, la cause est inconnue. Les trois m canismes suspect s l'origine de l'ost on crose sont la perturbation m canique des vaisseaux, l'occlusion thrombotique et la compression extravasculaire. L'ost on crose a une large tranche d' ge, mais ses pics se situent dans la De 30 50 ans et repr sente environ 10% des remplacements de la hanche aux tats-Unis. MORPHOLOGIELe d sinfiologie, les infarctus m dullaires sont g ographiques et impliquent l'os trab culaire. Le cortex n'est g n ralement pas affect en raison de son flux sanguin collat ral. Dans les sous-chondralies, un segment de tissu triangulaire ou en forme de ge qui a la plaque osseuse sous-chondrale alors que sa base subit une n crose escorale. Le cartilage articulaire sus-jacent reste viable, car il peut acc der aux nutriments pr sents dans le liquide synovial. Au microscope, l'os mort est reconnu par des lacunes vides entour s d'adipocytes n crotiques qui se rompent fr quemment. Dans la r ponse de gu rison, ost eoclastsresorbthenecrotictrabeculae. Trab cules qui restent en train d' chafauder la mise en place d'un nouvel os dans un processus connu de substitution. Dans les cas subchondralistes, le rythme de cette substitution est trop lent pour tre efficace, de sorte qu'il y a un effondrement de l'os crotique, une d formation, une fracture et m me une desquamation du cartilage articulaire ( Fig.21.13 Fig.21.13T te f morale avec une zone subchondrale, cun iforme jaune p le d'ost on crose (fl che). L'espace entre le cartilage articulaire sus-jacent et l'os est utilis par des fractures par compression trab culaire sans r paration. Les sympt mes d pendent de l'emplacement et de l' tendue de l'infarctus. En r gle g n rale, les infarctus sous-chondrals provoquent une douleur qui n'est initialement associ e qu' l'activit , mais qui devient ensuite constante. Les infarctus sous-chondrals s'effondrent souvent et peuvent entra ner une arthrose secondaire s v re. Le traitement va des mesures conservatrices (mise en charge limit e, immobilisation) la chirurgie. L'ost omy lite d signe une inflammation des os et de la moelle osseuse, presque toujours secondaire une infection. L'ost omy lite peut tre une complication de toute infection syst mique, mais se manifeste fr quemment comme un foyer solitaire primaire de la maladie. Tous les types d'organismes, y compris les virus, les parasites, les champignons et les bact ries, peuvent produire de l'ost omy lite, mais les infections caus es par certaines bact ries pyog nes et mycobact ries sont les plus courantes. L'ost omy lite pyog ne est presque toujours caus e par des bact ries et rarement par des champignons. Les organismes peuvent atteindre l'os par (1) propagation h matog ne, (2) extension partir d'un site contigu et (3) implantation directe apr s des fractures compos es ou des proc dures orthop diques. Chez les enfants par ailleurs en bonne sant , la plupart des ost omy lites sont d'origine h matog ne et se d veloppent dans les os longs. Chez les adultes, cependant, l'ost omy lite survient plus souvent comme |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | une complication de fractures ouvertes, d'interventions chirurgicales et d'infections des pieds chez les diab tiques. Staphylococcus aureus est responsable de 80 90 % des cas d'ost omy lite pyog ne culture positive. Ces organismes expriment des prot ines de la paroi cellulaire qui se lient aux composants de la matrice osseuse tels que le collag ne et facilitent l'adh rence l'os. Escherichia coli, Pseudomonas et Klebsiella sont plus fr quemment isol s chez des personnes atteintes d'infections des voies g nito-urinaires ou qui abusent de drogues par voie intraveineuse. Les infections bact riennes mixtes sont observ es dans le cadre d'une propagation directe, de l'inoculation d'organismes pendant la chirurgie ou dans des fractures ouvertes. Au cours de la p riode n onatale, Haemophilus influenzae et les streptocoques du groupe B sont des agents pathog nes fr quents, et les personnes atteintes de dr panocytose sont pr dispos es l'infection Salmonella. Dans pr s de 50 % des cas suspects, aucun organisme ne peut tre isol . http://ebooksmedicine.net La circulation vasculaire osseuse, qui varie avec l' ge, d termine l'emplacement de l'infection dans la plupart des os longs. Chez le nourrisson et l'adulte, la communication vasculaire permet la propagation de l'infection entre la m taphyse et l' piphyse. En revanche, la plaque de croissance avasculaire de l'enfant interrompt la propagation de l'infection entre la m taphyse et l' piphyse. MORPHOLOGIELes changements associ s l'ost omy lite d pendent du stade (aigu, subaigu ou chronique) et des localisations onofl'infection. Dans la phase aigu , les bact ries prolif rent et induisent une r action inflammatoire neutrophilicine. La n cros est constitu e de cellules osseuses et de moelle osseuse s'ensuit dans les premi res 48 heures. Les bact ries et l'inflammation se propagent longitudinalement et radialement dans les syst mes haversiens pour atteindre le p rioste. Chez les enfants, le p rioste est faiblement attach au cortex. Ainsi, des abc s subp riost s importants peuvent se former qui dissectionnent longue distance le long de la surface de l'os. L'alt ration du p rioste alt re davantage l'apport sanguin la r gion touch e, contribuant la th crose. La dea dboneest connue sous le nom d'equestrum. La rupture du p rioste entra ne un abc s des tissus mous, qui peut canaliser vers la peau, cr ant un sinus drainant. De temps en temps, ces questrums s'effritent, lib rant des fragments qui passent par le tractus sinusal. Chez les nourrissons (et rarement chez les adultes), l'infection piphysaire peut se propager travers la surface articulaire ou le long du ligament et des insertions endoligamentaires dans une articulation, produisant une arthrite septicorsuppurative qui peut entra ner la destruction du cartilage articulaire et une invalidit permanente. Apr s la premi re semaine, les cellules inflammatoires chroniques lib rent des cytokines qui stimulent la r sorption osseuse ost oclastique, l'infusion de tissu fibreux et le d p t d'os r actif la p riph rie. L'os nouvellement d pos peut former des tissus vivants, connus sous forme d'involucrum, autour du segment d'os infect d vitalis ( Fig.21.14 ). Les signes histologiques de l'ost omy lite chronique sont plus prot iformes, mais impliquent g n ralement une fibrose, un s questre et un infiltrat inflammatoire de lymphocytes et de cellules plasmatiques. L'ost omy lite h matog ne se manifeste parfois par une maladie syst mique aigu avec un malaise, de la fi vre, des frissons, une leucocytose et une douleur lancinante marqu e sur la r gion touch e. Dans d'autres cas, la pr sentation est subtile, avec seulement une fi vre inexpliqu e (le plus souvent chez les nourrissons) ou une douleur localis e (le plus souvent chez les adultes). Le diagnostic est fortement sugg r par les signes radiographiques caract ristiques d'un foyer lytique de destruction osseuse entour d'une zone de scl rose. Dans la plupart des cas, une biopsie et des cultures osseuses sont n cessaires pour identifier l'agent pathog ne. L'association d'antibiotiques et de drainage chirurgical est g n ralement curative. Dans 5 25 % des cas, l'ost omy lite aigu ne se r sout pas et persiste sous forme d'infection chronique. Des infections chroniques peuvent se d velopper en cas de diagnostic tardif, de n crose osseuse tendue, d'antibioth rapie ou de d bridement chirurgical inad quat, ou d'affaiblissement des d fenses de l'h te. L' volution des infections chroniques peut tre ponctu e de pouss es aigu s ; Ceux-ci sont g n ralement spontan s et peuvent survenir apr s des ann es de dormance. Les autres complications de l'ost omy lite chronique comprennent une fracture pathologique, une amylose secondaire, une endocardite, une septic mie et le d veloppement d'un carcinome pidermo de dans les voies sinusales drainantes et d'un sarcome dans l'os infect . Fig.21.14R s qu d'une personne f urine avec ost omy lite drainante. Le drainage d |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ans la coquille sous-p riost e de via blenewbone (involucrum) montre le cortex n crotique interne interne (sequestrum). L'ost omy lite mycobact rienne, qui a toujours t un probl me dans les pays en d veloppement, a augment dans les pays d velopp s en raison des sch mas d'immigration et des patients immunod prim s. Dans l'ensemble, environ 1 % 3 % des personnes atteintes de tuberculose pulmonaire ou extrapulmonaire pr sentent une infection osseuse. Les organismes sont g n ralement transmissibles par le sang et proviennent d'un foyer de maladie visc rale active au cours des premiers stades de l'infection primaire. Une extension directe (par exemple, d'un foyer pulmonaire une c te ou des ganglions trach obronchiques aux vert bres adjacentes) peut galement se produire. L'infection osseuse peut persister pendant des ann es avant d' tre reconnue. En r gle g n rale, les personnes touch es pr sentent une douleur localis e, une fi vre l g re, des frissons et une perte de poids. L'infection est g n ralement solitaire, sauf chez les personnes immunod prim es. Les signes histologiques, savoir la n crose cas e et les granulomes, sont typiques de la tuberculose. L'ost omy lite mycobact rienne a tendance tre plus destructrice et r sistante au contr le que l'ost omy lite pyog ne. La spondylarthrite tuberculeuse (maladie de Pott) est une infection destructrice des vert bres. La colonne vert brale est impliqu e dans 40% des cas d'ost omy lite mycobact rienne. L'infection traverse les disques intervert braux pour affecter plusieurs vert bres et s' tend aux tissus mous. La destruction des disques et des vert bres entra ne souvent des fractures permanentes par compression qui produisent une scoliose ou une cyphose et des d ficits neurologiques secondaires la compression de la moelle pini re et des nerfs. http://ebooksmedicine.net La raret des tumeurs osseuses primitives et la chirurgie souvent d figurante n cessaire pour traiter une tumeur maligne osseuse rendent ce groupe de troubles particuli rement difficile. Environ 2400 sarcomes osseux primitifs sont diagnostiqu s chaque ann e aux tats-Unis. La th rapie vise optimiser la survie tout en maintenant la fonction des parties du corps affect es. La pr dilection de types sp cifiques de tumeurs pour certains groupes d' ge et certains sites anatomiques fournit des indices diagnostiques importants. Par exemple, l'ost osarcome atteint son apog e l'adolescence et touche le plus souvent le genou, tandis que le chondrosarcome touche les personnes g es et implique le bassin et les membres proximaux. Les tumeurs osseuses peuvent se pr senter de plusieurs fa ons. Les l sions b nignes les plus courantes sont souvent des signes fortuits asymptomatiques. De nombreuses tumeurs, cependant, produisent de la douleur ou une masse croissance lente. Dans certaines circonstances, le premier indice de la pr sence d'une tumeur est une fracture pathologique. Les tudes d'imagerie radiographique jouent un r le important dans le diagnostic de ces l sions. En plus de fournir l'emplacement exact et l' tendue de la tumeur, les tudes d'imagerie peuvent d tecter des caract ristiques qui r duisent les possibilit s de diagnostic. Dans presque tous les cas, une biopsie est n cessaire pour un diagnostic d finitif. Lorsque cela est possible, les tumeurs osseuses sont class es en fonction de la cellule ou de la matrice normale qu'elles produisent. Les l sions qui n'ont pas d' quivalents tissulaires normaux sont regroup es en fonction de leurs caract ristiques clinicopathologiques ( Tableau 21.1 ). Les tumeurs b nignes sont beaucoup plus nombreuses que leurs homologues malignes et surviennent avec Tableau21.1Classification de la plus grande fr quence des tumeurs osseuses primaires s lectionn es au cours des trois premi res d cennies de la vie. Chez les personnes g es, une tumeur osseuse est plus susceptible d' tre maligne. Les tumeurs de cette cat gorie produisent toutes de l'ost o de non min ralis ou de l'os tiss min ralis . L'ost ome ost o de et l'ost oblastome sont des tumeurs osseuses b nignes qui ont des caract ristiques histologiques similaires mais diff rent cliniquement et radiographiquement. Les ost omes ost o des ont, par d finition, moins de 2 cm de diam tre et sont plus fr quents chez les jeunes hommes. Environ 50% des cas impliquent le f mur ou le tibia, o ils apparaissent g n ralement dans le cortex. Habituellement, il y a un bord pais d'os cortical r actif qui peut tre le seul indice radiographique. Malgr leur petite taille, ils pr sentent de graves douleurs nocturnes qui sont soulag es par l'aspirine et d'autres agents anti-inflammatoires non st ro diens. La douleur est probablement caus e par la prostaglandine E2 produite par les ost oblastes. L'ost oblastome mesure plus de 2 cm et touche plus fr quemment les composantes post rieures des vert bres (lames et p dicules). La douleur ne r pond pas l'aspirine et la tumeur n'induit g n ralement pas de r action |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | osseuse marqu e. L'ost ome ost o de est fr quemment trait par ablation par radiofr quence, tandis que l'ost oblastome est g n ralement curett ou excis . La transformation maligne est rare. d'h morragie. Ils sontbien circonscrits Ost o del'ost o delong10 20Corticale,entrelacementmicrotrab cules Ost oblastomeColonne vert brale10 20 l ments post rieurs de la vert bre,histologiesimilaire l'ost o de InconnuorigineB ninG anttumeur cellulaire piphyse delong20 40D truit la moelle pini re et le cortex, feuillesos An vrismemalosProximaltibia, distal10 20Corps vert bral,h morragiqueespacescystmure,vert bre s par e parcellulaire,fibreux Adapt de UnniKK,InwardsCY :Tumeurs osseuses de Dahlin, ed6. Philadelphie,2010,Lippincott- Williams&Wilkins ; avec l'autorisation de la Fondation Mayo. http://ebooksmedicine.net Fig.21.15 ). Le stroma qui entoure l'os n oplasique est constitu de tissu conjonctif l che qui contient de nombreux capillaires dilat s et complexes. La taille relativement petite, les marges bien d finies et les caract ristiques cytologiques b nignes des ost oblastes n oplasiques aident distinguer ces tumeurs de la plupart des osarcomes. L'ost oma de ost o de acc l re la formation d'une grande quantit d'os r actif qui entoure la l sion. L'ost osarcome est une tumeur maligne qui produit une matrice ost o de ou un os min ralis . l'exclusion des tumeurs h matopo tiques (my lome et lymphome), l'ost osarcome est la tumeur maligne primitive osseuse la plus fr quente. L'ost osarcome a une distribution bimodale selon l' ge ; 75 % des ost osarcomes surviennent chez des personnes de moins de 20 ans. Le deuxi me pic, plus petit, se produit chez les personnes g es, qui souffrent fr quemment d'affections connues pour pr disposer l'ost osarcome, telles que la maladie de Paget, les infarctus osseux et les radiations ant rieures. On parle alors d'ost osarcome secondaire. Dans l'ensemble, les hommes sont plus souvent touch s que les femmes (1,6:1). Les sites les plus fr quents chez les adolescents sont les r gions m taphysaires du f mur distal et du tibia proximal. Les ost osarcomes se pr sentent sous forme de masses douloureuses qui s'agrandissent progressivement. Parfois, une fracture pathologique est la premi re indication. Les radiographies montrent g n ralement une masse lytique et scl reuse importante, destructive, avec des marges infiltrantes ( Fig. 21.16 ). La tumeur traverse fr quemment le cortex et soul ve le p rioste, ce qui entra ne une formation osseuse sous-p riost e r active. L'ombre triangulaire entre le cortex et les extr mit s sur lev es du p rioste, connue radiographiquement sous le nom de triangle de Codman, est indicative d'une tumeur agressive, mais n'est pas pathognomonique d'un ost osarcome. Environ 70 % des ost osarcomes pr sentent des anomalies g n tiques telles que des aberrations chromosomiques structurelles et num riques complexes. Des tudes mol culaires ont montr que ces tumeurs pr sentent g n ralement des mutations dans des suppresseurs de tumeurs et des oncog nes bien connus : RB est un r gulateur n gatif critique du cycle cellulaire. Les patients pr sentant des mutations germinales de la RB ont un risque 1000 fois plus lev d'ost osarcome, et les mutations somatiques de la RB sont pr sentes dans jusqu' 70 % des ost osarcomes sporadiques. Fig.21.15Ost ome ost o de compos de tra- becules d'os tiss s interconnect s au hasard qui sont bord s par des ost oblastes pro minents. Les espaces intertrab culaires sont remplis par des tissus conjonctifs l ches. Fig.21.16L'ost osarcome f moral distal avec une formation osseuse pro minente s' tendant aux tissus mous.Le tumulte p rioste, qui a t soulev , a abaiss une coquille triangulaire d'os r actif connue sous le nom de triangle de Codman (fl che). TP53 est un g ne dont le produit fonctionne comme le gardien de l'int grit g nomique en favorisant la r paration de l'ADN et l'apoptose des cellules irr versiblement endommag es. Les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni, qui pr sentent des mutations du g ne germinal TP53, ont une incidence consid rablement lev e d'ost osarcome, et les anomalies qui interf rent avec la fonction de p53 sont fr quentes dans les tumeurs sporadiques. CDKN2A est inactiv dans de nombreux ost osarcomes. Ce g ne code pour deux suppresseurs de tumeurs, p16 (un r gulateur n gatif des kinases d pendantes des cyclines) et p14 (qui augmente la fonction de p53). MDM2 et CDK4, qui sont des r gulateurs du cycle cellulaire qui inhibent respectivement la fonction de p53 et de RB, sont surexprim e dans de nombreux ost osarcomes de bas grade. Il convient galement de noter que l'incidence maximale des ost osarcomes au moment de la pouss e de croissance de l'adolescent et qu'elle se produit le plus souvent dans la r gion de la plaque de croissance des os ayant la croissance la plus rapide. La prolif ration accrue ces sites peut pr disposer au d veloppement d'un ost osarcome. MORPHOLOGIELes st |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | osarcomessontdes tumeurs volumineuses, granuleuses, gris-blanc etcontenant souvent des zones d'h morragie et de d g n rescence cystique ( Fig.21.17 ). Les tumeurs d truisent fr quemmentles cortex environnants et produisent des masses de tissus mous. Elles s' tendent largement dans le canal dullaire, s'infiltrant et les pla ant dans leur fl che. http://ebooksmedicine.net Fig.21.17Ost osarcome de la maltibie proximale.La tumeur blanche z bronz remplit la plupart des th mes de la cavit dullaire de la m taphyse et de la diaphyse proximalale. Il s'est infiltr travers l' cortex, a soulev le p rioste et a form des masses de tissus mous des deux c t s. Rarement, ils p n trent dans la plaque piphysaire ou dans l'articulation. Fig.21.18 ). L'os n oplasique a g n ralement une configuration fine, semblable de la dentelle, mais peut galement tre d pos dans des feuilles larges ou des primiti vetrabeculae. Les cellules tumorales varient en taille et en forme (pl omorphes) et ont souvent de grands noyaux hyperchromatiques. Bizarretumtumcellules g antes, invasion vasculaire et n crose sontcommon. L'activit mitotique est lev e, y compris les formes anormales (par exemple, les tripolarmitoses). L'ost osarcome est trait par une approche multimodale qui consiste en (1) une chimioth rapie n oadjuvante, (2) une chirurgie et (3) une chimioth rapie. L'ampleur de la n crose induite par la chimioth rapie observ e lors de la r section chirurgicale est un r sultat pronostique important. Ces n oplasmes agressifs se propagent h matog ne aux poumons. Bien que le pronostic se soit consid rablement am lior depuis l'av nement de la chimioth rapie, avec des taux de survie 5 ans atteignant 60 % 70 % chez les patients sans m tastases d tectables au moment du diagnostic initial, l'issue pour les patients atteints de m tastases, de maladie r currente ou d'ost osarcome secondaire est encore mauvaise. Fig.21.18Motif fin, semblable de la dentelled'os n oplasique produit par des cellules tumorales malignes anaplasiques chez un ost osarcome a. Notez la figure mitotique anormale (fl che). Ces tumeurs sont caract ris es par la formation de cartilage hyalin. Les tumeurs cartilagineuses b nignes sont beaucoup plus fr quentes que les tumeurs malignes. L'ost ochondrome, connu cliniquement sous le nom d'exostose, est une tumeur b nigne coiff e d'un cartilage qui est attach e au squelette sous-jacent par une tige osseuse. Environ 85% sont solitaires. Les autres sont consid r s comme faisant partie du syndrome d'exostoses h r ditaires multiples (voir plus loin). Les ost ochondromes solitaires sont g n ralement diagnostiqu s pour la premi re fois la fin de l'adolescence et au d but de l' ge adulte, mais plusieurs ost ochondromes apparaissent pendant l'enfance. Les hommes sont trois fois plus touch s que les femmes. Les ost ochondromes se d veloppent dans les os d'origine endochondrale et naissent de la m taphyse pr s de la plaque de croissance des os tubulaires longs, en particulier pr s du genou ( Fig. 21.19 ). Ils se pr sentent sous la forme de masses croissance lente, qui peuvent tre douloureuses si elles empi tent sur un nerf ou si la tige est fractur e. Dans de nombreux cas, ils sont d tect s fortuitement. Dans plusieurs exostoses h r ditaires, les os sous-jacents peuvent tre courb s et raccourcis, refl tant une perturbation associ e de la croissance piphysaire. Les exostoses h r ditaires sont associ es des mutations de perte de fonction germinale dans le g ne EXT1 ou EXT2 et la perte ult rieure de l'all le de type sauvage restant dans les chondrocytes de la plaque de croissance. Une expression r duite d'EXT1 ou d'EXT2 a galement t observ e dans les ost ochondromes sporadiques. Ces g nes codent pour des enzymes qui synth tisent les glycosaminoglycanes de sulfate d'h parane. La r duction ou l'anormalit des glycosaminoglycanes peut emp cher la diffusion normale des facteurs Hedgehog, qui sont des r gulateurs locaux de la croissance du cartilage, perturbant ainsi la diff renciation des chondrocytes et le d veloppement squelettique. MORPHOLOGIELes steochondromas sont sessilles ou p doncul s, et leur taille varie de 1 20 cm. Le capiscom pos du cartilage b nin-hyalin ( Fig.21.20 )d couvert par le p richondre. Le cartilage a l'apparence d'une plaque de croissance adisorganis e et subit une endochondralossification, l'os nouvellement form formant la partie interne de la t te et de la tige. L'ecortex de la tige fusionne avec le cortex de l'os h te, ce qui entra ne une continuit entre le th me dullaire du chondrome ost ostatique et l'os h te. http://ebooksmedicine.net Fig.21.19Le d veloppement d'un ost ochondrome, commen ant par une excroissance du cartilage piphysaire. Fig.21.20Ost ochondrome. (A)Radiographie d'un ost ochondrome provenant du f mur distal (fl che). (B)La th que a l'aspect histologique d'un cartilage disorganis . Les ost ochondromes cessent g n ralement de cro tre au moment de la fermeture d |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e la plaque de croissance. Les tumeurs symptomatiques sont gu ries par simple excision. Rarement dans les cas sporadiques, mais plus fr quemment chez les personnes atteintes d'exostose h r ditaire multiple (5 % 20 %), les ost ochondromes voluent vers un chondrosarcome. Les chondromes sont des tumeurs b nignes du cartilage hyalin qui se produisent g n ralement dans les os d'origine endochondrale. Ils apparaissent dans la cavit m dullaire (enchondrome) ou la surface corticale (chondrome juxtacr cal). Les enchondromes sont g n ralement diagnostiqu s chez les personnes g es de 20 50 ans. Typiquement, ils apparaissent comme des l sions m taphysaires solitaires des os tubulaires des mains et des pieds. Les caract ristiques radiographiques consistent en une clart circonscrite avec des calcifications centrales irr guli res, un bord scl rotique et un cortex intact ( Fig. 21.21 ). La maladie d'Ollier et le syndrome de Maffucci sont des troubles caract ris s par de multiples enchondromes (enchondromatose). Le syndrome de Maffucci est galement associ d'autres tumeurs rares. La plupart des enchondromes de gros os sont asymptomatiques et sont d tect s fortuitement. Parfois, ils sont douloureux et provoquent des fractures pathologiques. Les tumeurs de l'enchondromatose peuvent tre nombreuses et volumineuses, produisant de graves malformations, en particulier des doigts. Fig.21.21Enchondrome du proximalphalanx.Le nodule radiolucent du cartilage avec calcification centrale amincit mais ne p n tre pas le cortex. http://ebooksmedicine.net Des mutations h t rozygotes de gain de fonction dans les g nes IDH1 et IDH2, codant pour les enzymes isocitrate d shydrog nases, ont t identifi es dans les chondrocytes des enchondromes syndromiques et solitaires. Les patients atteints de syndromes d'enchondrome sont des mosa ques, h bergeant des mutations IDH dans seulement un sous-ensemble de cellules autrement normales dans leur corps. Les mutations conf rent une nouvelle activit enzymatique aux prot ines IDH qui conduit la synth se du 2-hydroxyglutarate. Comme nous l'avons vu au chapitre 6, ce soi-disant oncom tabolite interf re avec la r gulation de la m thylation de l'ADN et est galement impliqu dans certaines tumeurs et un sous-ensemble de leuc mies my lo des aigu s. MORPHOLOGIELes chondromes sontg n ralement plus petits que 3 cm, gris-bleu et translucides. Ils sont compos s de nodules bien circonscrits de cartilage hyalin contenant des chondrocytes b nins ( Figue. 21.22 ). La partie p riph rique des th nodules peut subir une endochondralossification, et le centre peut se calcifier et s' loigner de la tomodensitom trie. Les syndromicenchondromes sont parfois plus cellulaires avec des m urs d'atypie que les sporadicenchondromes. Le potentiel de croissance des chondromes est limit . Le traitement d pend de la situation clinique et comprend g n ralement l'observation ou le curetage. Les chondromes solitaires subissent rarement une transformation sarcomateuse, mais ceux associ s l'enchondromatose le font plus fr quemment. Les personnes atteintes du syndrome de Maffucci sont galement risque de d velopper d'autres n oplasmes, y compris des gliomes c r braux. Les chondrosarcomes sont des tumeurs malignes qui produisent du cartilage. Ils sont subclass s en types conventionnels (producteurs de cartilage hyalin), d diff renci s, cellules claires et m senchymateux. Environ 90 % des chondrosarcomes sont de type conventionnel. Le chondrosarcome est environ la moiti moins fr quent que l'ost osarcome. Les personnes atteintes d'un chondrosarcome conventionnel sont g n ralement dans la quarantaine ou plus. Ces tumeurs touchent deux fois plus souvent les hommes que les femmes. Les variantes cellules claires et en particulier les variantes m senchymateuses se produisent chez les enfants et les jeunes adultes. Les chondrosarcomes apparaissent g n ralement dans le squelette axial, en particulier le bassin, l' paule et les c tes. Contrairement l'enchondrome b nin, les extr mit s distales sont rarement touch es. l'imagerie, le cartilage calcifi appara t comme des foyers de densit s floculantes qui peuvent d truire le cortex et former une masse de tissus mous. Environ 15 % des chondrosarcomes conventionnels sont secondaires, r sultant d'un enchondrome ou d'un ost ochondrome pr existant. Fig.21.22Enchondromecompos d'anodule de cartilage hyalin enferm par une couche d'os r actif. Bien que les chondrosarcomes soient g n tiquement h t rog nes, quelques anomalies reproductibles ont t identifi es. Les chondrosarcomes survenant dans le syndrome d'ost ochondrome multiple pr sentent des mutations dans les g nes EXT, et les chondrosarcomes li s la chondromatose et les chondrosarcomes sporadiques peuvent pr senter des mutations IDH1 et IDH2. Mutation du g ne du collag ne COL2A1 et silen age de la tumeur CDKN2A MORPHOLOGIELes chondrosarcomes conventionnels sontde grandes tumeurs volumineuses compos es de nodu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | les de cartilage translucide gris-blanc, ainsi que de zones g latineuses ou myxo des ( Fig.21.23A ). Des calcifications tachet es sont typiquement pr sentes, et une n crose centrale peut cr er des espaces kystiques. La tumeur s'est propag e du cortex aux muscles environnants ou la graisse. Histologiquement, le cartilage s'infiltre dans l'espace des fl ches et pi ge ormalbonytrab cules ( Fig.21.23B ). Les tumeurs varient en termes d'incellularit , de cytologicatypie et d'activit mitotique et de zones sign es de 1 3. Les tumeurs de grade 1 ont une cellularit relativement faible et les chondrocytes ont des noyaux pv siculaires plaqu s avec des nucl oles plus petits. En revanche, les chondrosarcomes de grade 3 se caract risent par une cellularit lev e, un pl omorphisme extr me avec des tumeurs bizarres. Les g nes suppresseurs par m thylation de l'ADN sont galement relativement fr quents dans les tumeurs sporadiques. Les chondrosarcomes se pr sentent g n ralement sous la forme de masses douloureuses qui s'agrandissent progressivement. Le grade tumoral pr dit qui varie de 80 % de survie 5 ans pour les tumeurs de grade 1 43 % pour les tumeurs de grade 3. Les chondrosarcomes de grade 1 m tastasent rarement, alors que 70% des tumeurs de grade 3 se propagent par h matog ne, en particulier aux poumons. Le traitement du chondrosarcome conventionnel est l'excision chirurgicale large. Les tumeurs m senchymateuses et d diff renci es sont galement excis es et sont en outre trait es par chimioth rapie en raison de leur volution clinique plus agressive. Le sarcome d'Ewing est une tumeur maligne compos e de cellules rondes primitives avec des degr s variables de http://ebooksmedicine.net neuroectodermique Fig.21.23Chondrosarcome. (A)Nodules du cartilage hyalin et myxo de p n trant tout au long du th me, se d veloppant travers le cortex et formant une masse de tissus mous relativement bien circonscrite. (B)Conventionnelchondrosarcomepi gesnatiflamellarboneasaconfluentmas sofcartilage. diff renciation et une signature mol culaire caract ristique (voir plus loin). Les entit s pr c demment class es comme tumeur neuroectodermique primitive (PNET) et tumeur d'Askin ont t unifi es dans la seule cat gorie du sarcome d'Ewing. Le sarcome d'Ewing repr sente environ 10 % des tumeurs osseuses malignes primitives et suit l'ost osarcome en tant que deuxi me sarcome osseux le plus fr quent chez les enfants. De tous les sarcomes osseux, c'est le sarcome d'Ewing qui a l' ge moyen le plus jeune au moment de la pr sentation (80 % ont moins de 20 ans). Les gar ons sont l g rement plus touch s que les filles, et il y a une pr dilection pour les Caucasiens. Les tumeurs apparaissent g n ralement dans la diaphyse des os tubulaires longs, mais 20% sont extra-squelettiques. Ils se pr sentent sous la forme de masses douloureuses qui s' largissent, et le site affect est souvent sensible, chaud et enfl . Des radiographies simples montrent une tumeur lytique destructrice avec des marges perm atives qui s' tendent dans les tissus mous environnants. La r action p riost e caract ristique produit des couches d'os r actifs d pos es la mani re d'une peau d'oignon. La grande majorit (85 %) des sarcomes d'Ewing contiennent un (11 ; 22) (Q24 ; q12) g n rant une fusion dans le cadre du g ne EWSR1 sur le chromosome 22 avec le g ne FLI1 sur le chromosome 11. Les translocations variantes fusionnent EWSR1 avec d'autres membres de la famille des facteurs de transcription ETS. La fa on dont les prot ines de fusion EWS contribuent la transformation reste incertaine. des effets sur la transcription, l' pissage de l'ARN et la machinerie du cycle cellulaire ont tous t propos s. De m me, la cellule d'origine doit encore tre identifi e ; Les principaux candidats sont les cellules souches m senchymateuses et les cellules neuroectodermiques primitives. MORPHOLOGIEAriseingdansla cavit dullaire, Ewingsarcomaenvahit g n ralement le cortex, le p rioste et la douceur. La tumeur est molle, blanc beige et contient souvent des zones d'h morragie et de n crose. C'est l'une des petites tumeurs rondes cellules bleues trouv es chez les enfants (chapitre 7). Comme d'autres tumeurs de ce groupe, les sarcomes d'Ewing sont compos s de feuilles de petites cellules rondes uniformes l g rement plus grandes et plus coh sives que les lymphocytes ( Fig.21.24 ). Ils ont peu de cytoplasme, qui peut sembler clair parce qu'il est riche en glycog ne. Les rosettes de Homer-Wright (groupements ronds de cellules avec un noyau fibrillaire central) peuvent tre pr sentes et indiquer un degr plus lev de diff renciation neuroectodermique. Les cellules tumorales ne produisent pas d'os ou de cartilage. Les sarcomes d'Ewing sont des tumeurs malignes agressives trait es par chimioth rapie n oadjuvante suivie d'une excision chirurgicale avec ou sans radioth rapie. Avec la chimioth rapie, une survie 5 ans de 75 % et une gu rison long terme chez 50 % des patients sont po |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ssibles. La tumeur cellules g antes est ainsi nomm e parce que des cellules g antes multinucl es de type ost oclaste dominent l'histologie. Il s'agit d'un n oplasme localement agressif qui touche presque exclusivement les adultes. Les tumeurs cellules g antes apparaissent dans les piphyses des os longs, le plus souvent le f mur distal et le tibia proximal. L'emplacement typique de ces tumeurs pr s des articulations provoque fr quemment des sympt mes semblables ceux de l'arthrite. Parfois, ils pr sentent des fracture. Fig.21.24L'arcome des ewings se compose de feuilles de petites cellules rondes avec de petites quantit s de cytoplasme clair. http://ebooksmedicine.net Des preuves exp rimentales sugg rent que les cellules n oplasiques de la tumeur cellules g antes sont des pr curseurs d'ost oblastes, qui ne repr sentent qu'une minorit des cellules de la tumeur. Les cellules n oplasiques expriment des niveaux lev s de RANKL, ce qui favorise la prolif ration et la diff renciation des pr curseurs normaux des ost oclastes en ost oclastes. Les ost oclastes, leur tour, provoquent une r sorption osseuse localis e mais tr s destructrice. MORPHOLOGIELes tumeurs cellulaires de l'ut rusd truisent souvent le cortex sus-jacent, produisant une masse de tissus mous bomb e d limit e par l'os actif ( Fig.21.25 ). Grossi rement, il s'agit de masses rouges-brunes qui subissent fr quemment une d g n rescence kystique. Au microscope, la tumeur manque manifestement d'os ou de cartilage, compos e de nombreuses cellules g antes de type ost oclaste avec 100 ou plus de noyaux avec des cellules tumorales mononucl arides uniformes et ovales entre les deux ( Fig.21.26 Les tumeurs cellules g antes sont g n ralement trait es par curetage, mais 40% 60% r cidivent localement. Jusqu' 4% des tumeurs m tastasent dans les poumons, mais celles-ci r gressent parfois spontan ment et elles sont rarement mortelles. L'inhibiteur de RANKL, le Denosumab, s'est r v l prometteur dans le traitement des tumeurs cellules g antes. Le kyste osseux an vrismal (ABC) est une tumeur b nigne caract ris e par des espaces kystiques multilocul s remplis de sang. L'ABC survient g n ralement au cours des 2 premi res d cennies de la vie et a Fig.21.25Radiographiquement, tumeur cellulaire g ante du fibuleux proximal pr dominantment lytique, expansible avec destruction du cortex. Une fracture apathologique est galement pr sente. Fig.21.26Tumeur cellules g antes illustrant l'abondance de cellules g antes multinucl es avec des cellules romales mononucl aires en arri re-plan. Pas de pr dilection sexuelle. Il se d veloppe le plus souvent dans la m taphyse des os longs et les l ments post rieurs des corps vert braux. La douleur et l'enflure sont courantes. D'un point de vue radiographique, l'ABC est g n ralement une l sion m taphysaire excentrique, expansile, lytique avec des marges bien d finies ( Fig. 21.27A ). La tomodensitom trie et l'imagerie par r sonance magn tique peuvent mettre en vidence des septa internes et des niveaux caract ristiques de fluide-liquide ( Fig. 21.27B Les cellules fusiformes de l'ABC primaire pr sentent fr quemment des r arrangements du chromosome 17p13 entra nant la fusion de la r gion codante de l'USP6 avec les l ments r gulateurs des g nes fortement exprim s dans les ost oblastes, conduisant la surexpression de l'USP6. USP6 code pour une enzyme qui limine les r sidus d'ubiquitine des prot ines (une d ubiquitinase). Il est propos que l'augmentation de l'expression d'USP6 augmente l'activit du facteur de transcription NF- B. L'augmentation de l'activit NF- B peut r guler la hausse les m talloprot ases matricielles, entra nant une r sorption kystique de l'os. MORPHOLOGIELe kyste osseux n vralgiquese de multiples espaces kystiques remplis de sang, s par s par des septaques minces, beige et blancs( Fig.21.28). Les septae sont compos s de fibroblastes uniformes, de cellules g antes multinucl es ressemblant des ost oclastes, d'os tiss s actifs, mais ils ne sont pas recouverts par l'endoth lium. Le traitement de l'ABC est chirurgical. Le curetage est efficace avec un faible risque de r cidive. Le fibrome non ossifiant (NOF) est une prolif ration m senchymateuse b nigne, probablement r active, qui peut tre pr sente dans http://ebooksmedicine.net Fig.21.27(A)Tomographie axiale coronale montrant un sceau eccentricaneurysmaloskyst cystoftibia.Le softtis suecomponent est d limit par l'athinrimofrerotbone sous-p riostel r actif. (B)Axialmagneticresonanceimagedemo nstratingcaract ristiquefluidesniveaux (fl che). Jusqu' 50 % des enfants et des jeunes adultes g s de 2 25 ans. Il est synonyme de d faut cortical fibreux ou de d faut fibreux m taphysaire s'il est localis au cortex ou la moelle, respectivement. La grande majorit survient de mani re excentrique dans la m taphyse du f mur distal et du tibia proximal. Les radiographies simples montrent une radioclart ovale nettement d limit e avec le g |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | rand axe parall le au cortex ( Figue. 21.29 ). Les r sultats sont suffisamment pr cis en radiographie simple pour qu'une biopsie soit rarement n cessaire. Les NOFs forment des l sions cellulaires grises jaune-brun contenant des fibroblastes et des macrophages. Les fibroblastes cytologiquement fades sont souvent dispos s selon un motif storiforme (moulinet), et les macrophages peuvent prendre la forme de cellules group es avec un cytoplasme mousseux ou de cellules g antes multinucl es ( Fig. 21.30 ). L'h mosid rine est couramment pr sente. La plupart des petits FOF subissent une r solution spontan e en quelques ann es. Fig.21.28An vrysmalcystocyste osseux rempli de sang entour d'une paroi fibreuse contenant des fibroblastes prolif rants, de l'os tiss r actif et des cellules g antes de type ost oclaste. La dysplasie fibreuse est une tumeur b nigne qui a t compar e un arr t localis du d veloppement des constituants osseux. Les l sions apparaissent au cours du d veloppement squelettique et apparaissent sous plusieurs formes cliniques distinctes mais parfois chevauchantes : Monostotique : atteinte d'un seul os Polyostotique : atteinte de plusieurs os Fig.21.29Fibrome non ossifiant de la m taphyse distaltibia, produisant une radioclart aneccentriclobul e, un sursurro non d limit par une marge ascl rotique. http://ebooksmedicine.net Fig.21.30Motif storiforme cr par des cellules fusiformes b nignes avec des cellules g antes de type ost oclaste dispers escaract ristiques d'un d faut cortical fibreux. Syndrome de Mazabraud : dysplasie fibreuse et myxome des tissus mous Syndrome de McCune-Albright : dysplasie fibreuse polyostotique, pigmentations cutan es caf au lait et anomalies endocriniennes, en particulier la pubert pr coce Toutes les variantes susmentionn es r sultent d'une mutation somatique de gain de fonction dans GNAS1, le g ne qui est galement mut dans les ad nomes hypophysaires (Chapitre 20). Les mutations produisent une prot ine Gs- constitutivement active qui favorise la prolif ration cellulaire en augmentant les niveaux cellulaires d'AMPc. Le ph notype d pend du stade de la gen se embryonnaire au moment o la mutation est acquise et du devenir de la cellule porteuse de la mutation. Une mutation au cours de l'embryogen se pr coce produit le syndrome de McCune-Albright, tandis qu'une mutation pendant ou apr s la formation du squelette chez un pr curseur d'ost oblaste entra ne une dysplasie fibreuse monostotique. Les manifestations squelettiques r sultent d'une interruption de la diff renciation normale des ost oblastes m di e par l'AMPc. MORPHOLOGIELes l sions de dysplasie fibreuse sont bien circonscrites, intram dullaires et de taille variable. Les l sions du ligament de la largienne se dilatent et d forment l'os. Le tissu l sionnel est compos d'une prolif ration fibroblastique mod r ment cellulaire. Thetrabeculaelackprominentosteoblasticrimming( Fig.21.31 ). La cysticd g n rescence, l'h morragie et les macrophages mousseux sont d'autres signes courants. La dysplasie fibreuse monostotique cesse souvent de grossir au moment de la fermeture de la plaque de croissance. La l sion est souvent asymptomatique et est g n ralement d couverte fortuitement, mais elle peut provoquer des douleurs, des fractures et des diff rences de longueur des membres. Les l sions symptomatiques sont gu ries par curetage. La dysplasie fibreuse polyostotique peut continuer causer des probl mes l' ge adulte. S'il implique les ceintures, il peut provoquer des d formations invalidantes et des fractures. Le syndrome de McCune-Albright se manifeste g n ralement par un d veloppement sexuel pr coce, le plus souvent chez les filles. Les manifestations squelettiques sont prises en charge comme pour les autres dysplasies fibreuses polyostotiques, tandis que les endocrinopathies sont trait es m dicalement. Les tumeurs m tastatiques sont beaucoup plus nombreuses que les cancers primitifs des os. Les voies de propagation de la tumeur l'os comprennent (1) l'extension directe, (2) la diss mination lymphatique ou h matog ne et (3) l'ensemencement intraspinal (via le plexus de Batson des veines). N'importe quel cancer peut se propager aux os, mais chez les adultes, plus de 75 % des m tastases squelettiques proviennent des cancers de la prostate, du sein, du rein et du poumon. Chez les enfants, les m tastases osseuses proviennent d'un neuroblastome, d'une tumeur de Wilms et d'un rhabdomyosarcome. Les m tastases squelettiques sont g n ralement multifocales et impliquent le squelette axial, en particulier la colonne vert brale. L'aspect radiographique des m tastases peut tre purement lytique (destruction osseuse), purement blastique (formation osseuse) ou mixte. Les interactions bidirectionnelles entre les cellules canc reuses m tastatiques et les cellules osseuses natives expliquent les changements qui se manifestent dans la matrice osseuse. Les cellules tumorales s cr tent des substances telles que les prosta |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | glandines, les cytokines et le peptide de type PTH qui r gulent la hausse RANKL sur les ost oblastes et les cellules stromales, stimulant ainsi l'activit des ost oclastes. Dans le m me temps, la croissance des cellules tumorales est soutenue par la lib ration de facteurs de croissance li s la matrice (par exemple, TGF- , IGF-1 et FGF) lorsque l'os est r sorb . Les cellules tumorales s cr tant des prot ines WNT qui stimulent la formation osseuse ost oblastique peuvent produire des m tastases scl rotiques. La pr sence de m tastases osseuses engendre un mauvais pronostic. Les options th rapeutiques comprennent la chimioth rapie syst mique, la radioth rapie et les bisphosphonates. Une intervention chirurgicale peut tre n cessaire pour stabiliser les fractures pathologiques. Fig.21.31Dysplasie fibreuse compos e d'os curviligneset d'os tiss s qui manquent d'ost oblasticrites et d'armatures dans le tissu fibreux. http://ebooksmedicine.net Les tumeurs osseuses primaires sont class es en fonction de la cellule d'origine ou de la matrice qu'elles produisent. La plupart des tumeurs osseuses primitives sont b nignes. Les m tastases, en particulier du poumon, de la prostate, des reins et du sein, sont beaucoup plus fr quentes que les n oplasmes osseux primitifs. Ost oformation : l'ost oblastome et l'ost o de ost o de consistent en des ost oblastes b nins qui synth tisent l'ost o de. L'ost osarcome est une tumeur agressive des ost oblastes malins, survenant principalement chez les adolescents. Cartilageformage :Ost ochondrome et exostose avec une coiffe cartilagineuse. Les chondromes sont des tumeurs b nignes produisant du cartilage hyalin, g n ralement apparu dans les doigts. Chondrosarcomestumeurs ar malignes des cellules chondro des qui impliquent le squelette axial chez l'adulte. Les sarcomes d'Ewingsont agressifs, malins, petites cellules rondestumeurs le plus souvent associ es (11 ; 22). Les dysplasies fibreuses sont un exemple de trouble caus par des mutations de gain de fonction survenant au cours du d veloppement. Les articulations permettent le mouvement tout en assurant la stabilit m canique. Ils sont class s comme solides (non synoviaux) et cavit s (synoviaux). Les articulations solides, galement appel es synarthroses, assurent l'int grit structurelle et ne permettent qu'un mouvement minimal. Ils n'ont pas d'espace articulaire et sont regroup s en fonction du type de tissu conjonctif (tissu fibreux ou cartilage) qui relie les extr mit s des os. Les synarthroses fibreuses comprennent les sutures cr niennes et les liaisons entre les racines des dents et les os de la m choire. Les synarthroses cartilagineuses (synchondroses) sont repr sent es par les symphyses entre le sternum et les c tes et entre les os du bassin. Les articulations synoviales, en revanche, ont un espace articulaire qui permet une large amplitude de mouvement. Des membranes synoviales entourent ces articulations. Les membranes sont tapiss es de synoviocytes de type A qui sont des macrophages sp cialis s avec une activit phagocytaire et de synoviocytes de type B qui sont similaires aux fibroblastes et synth tisent de l'acide hyaluronique et diverses prot ines. La muqueuse synoviale n'a pas de membrane basale, ce qui permet un change efficace de nutriments, de d chets et de gaz entre le sang et le liquide synovial. Le liquide synovial est un filtrat plasmatique contenant de l'acide hyaluronique produit par les cellules synoviales qui agit comme un lubrifiant visqueux et nourrit le cartilage articulaire. Le cartilage hyalin est un tissu conjonctif unique qui convient parfaitement pour servir d'amortisseur lastique et de surface r sistante l'usure. Il manque d'apport sanguin, de drainage lymphatique et d'innervation. Le cartilage hyalin est compos d'eau (70%), de collag ne de type II (10%), de prot oglycanes (8%) et de chondrocytes. Le collag ne r siste aux contraintes de traction et transmet les charges verticales. L'eau et les prot oglycanes r sistent la compression et limitent les frottements. Les chondrocytes synth tisent la matrice et la dig rent par voie enzymatique. Les chondrocytes s cr tent des enzymes de d gradation sous des formes inactives et enrichissent la matrice avec des inhibiteurs d'enzymes. L'arthrose, galement appel e maladie articulaire d g n rative, se caract rise par une d g n rescence du cartilage qui entra ne une d faillance structurelle et fonctionnelle des articulations synoviales. C'est la maladie articulaire la plus courante. Bien que le terme arthrose implique une maladie inflammatoire, il est consid r comme un trouble intrins que du cartilage dans lequel les chondrocytes r pondent des stress biochimiques et m caniques entra nant la d gradation de la matrice et l' chec de sa r paration. N anmoins, il ne fait gu re de doute que les m diateurs inflammatoires (d crits plus loin) dont la lib ration est d clench e par une blessure articulaire perp tuent et aggravent les dommages. Dans l |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | a plupart des cas, l'arthrose appara t insidieusement, sans cause initiale apparente, comme un ph nom ne de vieillissement (arthrose idiopathique ou primaire). Dans ces cas, la maladie est g n ralement oligoarticulaire (affecte peu d'articulations). Dans environ 5 % des cas, l'arthrose appara t chez les personnes plus jeunes atteintes d'une affection pr disposante, telle qu'une d formation articulaire, une blessure articulaire ant rieure ou une maladie syst mique sous-jacente qui met les articulations risque. Dans ces contextes, la maladie est appel e arthrose secondaire. La pr valence de l'arthrose augmente de fa on exponentielle au-del de 50 ans, et environ 40 % des personnes de plus de 70 ans sont touch es. Les l sions de l'arthrose proviennent d'une d g n rescence du cartilage articulaire et de sa r paration d sordonn e. Le cartilage articulaire sert de surface faible frottement qui transmet des charges l'os sous-jacent. Le cartilage r siste la compression gr ce aux propri t s visco lastiques de la matrice extracellulaire (principalement le collag ne de type II, les prot oglycanes et l'eau) s cr t e par les chondrocytes. Les stress biom caniques r p t s contribuent au d veloppement de l'arthrose, mais les facteurs g n tiques, y compris les g nes codant pour les composants de la matrice et les mol cules de signalisation, jouent galement un r le. On pense que ces facteurs pr disposent aux l sions des chondrocytes, ce qui entra ne son tour une alt ration de la matrice extracellulaire ( Fig. 21.32 ). Bien que les chondrocytes prolif rent et synth tisent et s cr tent continuellement des prot oglycanes, la d gradation finit par d passer la synth se et la composition des prot oglycanes change mesure que la maladie progresse. Pendant ce temps, les MMP s cr t s par les chondrocytes d gradent le r seau de collag ne de type II. Les cytokines et les facteurs diffusibles des chondrocytes et des cellules synoviales, en particulier le TGF- (qui induit les MMP), le TNF, les prostaglandines et l'oxyde nitrique, ont t impliqu s dans OA (Fig. 21.32 ). L'inflammation chronique de faible intensit contribue la progression de la maladie. En fin de compte, la perte de chondrocytes et une matrice s v rement d grad e marquent le stade avanc de la maladie. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIEDans les premiers stades de l'arthrose, les chondrocytes prolif rent et forment des amas. Parall lement, le contenu de l'eau de la matrice augmente et la concentration de prot oglycanes diminue. La fibre normalement dispos e horizontalement de type II est rel gu e, c dant des fissures et des fentes la surface articulaire ( Fig.21.33 ). Ce 1. L SIONS DES CHONDROCYTES Prolif ration des chondrocytes D grader le collag ne D grader les prot oglycanes IL-8 BMP MMPs Aggrecanases PGE2, NO, TNF TGF- 2. ARTHROSE PR COCE Abandon des chondrocytes Apoptose Modifications de l'os sous-chondral 3. ARTHROSE TARDIVE Fig.21.32Vue sch matique de l'arthrose. On pense qu'elle est d clench e par une l sion des chondrocytes(1) ing n tique chez tous les patients pr dispos s des modifications de la matrice extracellulaire. (2)Bien que les chondrocytes puissent prolif rer lors d'une tentative de r paration d'une matrice endommag e, la d gradation continue d passe la r paration au d but de l'OA. (3)L'OA tardif est mis en vidence par des l sions la fois matricielles et chondrocytaires avec des l sions osseuses sous-chondrales. manifestsasagranularsoftarticulairesurface. Finalement, une portion de pleine paisseur, un h tilaginage mou est dess ch . Les morceaux de cartilage et d'os sous-chondrals d log s se d logent dans d'autres articulations, formant des corps l ches (souris articulaires). La plaque osseuse sous-chondrale expos e devient la nouvelle surface articulaire et, le frottement avec la surface oppos e cautorise l'os expos , lui donnant l'apparence d'ivoire poli (br lure osseuse) ( Fig.21.33 ). Les petites fractures de l'os articulaire sont fr quentes, et les espaces de fracture permettent au liquide synovial d' tre forc dans les r gions sous-conchondrales par un m canisme unidirectionnel, semblable une valve bille, formant des kystes paroi fibreuse. Des excroissances (ost ophytes) se d veloppent la marge de la surface articulaire molle et recoiff es par des fibrocartilages et des cartilages hyalins qui s'effilent progressivement. Le synovium n'est g n ralement que l g rement congestionn et fibrotique, et il peut avoir dispers des l sions inflammatoires chroniques. L'arthrose primaire se manifeste g n ralement chez les patients g s d'une cinquantaine d'ann es. Si un jeune pr sente des manifestations importantes de l'arthrose, il faut rechercher une cause sous-jacente. Les sympt mes caract ristiques comprennent des douleurs articulaires qui s'aggravent avec l'utilisation, une raideur matinale, un cr pitement et une limitation de l'amplitude de mouvement. L'empi tement sur les foramens spinaux par les ost ophyte |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s entra ne une compression des racines nerveuses cervicales et lombaires et des douleurs radiculaires, des spasmes musculaires, une atrophie musculaire et des d ficits neurologiques. Les articulations les plus fr quemment touch es sont les hanches ( Fig. 21.34 ), les genoux, les vert bres lombaires et cervicales inf rieures, les articulations interphalangiennes proximales et distales des doigts, les premi res articulations carpom tacarpiennes et les premi res articulations tarsom tatarsiennes. Les ganglions d'Heberden, ost ophytes pro minents au niveau des articulations interphalangiennes distales, sont fr quents chez les femmes (mais pas chez les hommes). Avec le temps, une d formation articulaire peut survenir, mais contrairement la polyarthrite rhumato de (voir ci-dessous), la fusion articulaire n'a pas lieu ( Fig. 21.35). Cependant, le niveau de gravit de la maladie d tect par radiographie n'est pas bien corr l avec la douleur et l'invalidit . Il n'existe toujours pas de moyens satisfaisants de pr venir l'arthrose primaire, et il n'existe pas de m thodes efficaces pour arr ter sa progression. Le traitement comprend la gestion de la douleur, les AINS pour r duire l'inflammation, les corticost ro des intra-articulaires, la modification de l'activit et, pour les cas graves, l'arthroplastie. La polyarthrite rhumato de (PR) est une maladie inflammatoire chronique d'origine auto-immune qui attaque principalement les articulations, produisant une synovite prolif rative et inflammatoire non suppurative. La PR volue souvent vers la destruction du cartilage articulaire et, dans certains cas, l'ankylose (adh sion) des articulations. Des l sions extra-articulaires peuvent survenir dans la peau, le c ur, les vaisseaux sanguins et les poumons. La pr valence aux tats-Unis est d'environ 1 %, et elle est trois fois plus fr quente chez les femmes que chez les hommes. L'incidence maximale se situe entre la troisi me et la cinqui me d cennie de la vie. Comme dans d'autres maladies auto-immunes, la pr disposition g n tique et les facteurs environnementaux contribuent au d veloppement, la progression et la chronicit de la maladie. Les changements pathologiques sont m di s par des anticorps dirig s contre les auto-antig nes http://ebooksmedicine.net Fig.21.33Arthrose. (A)D monstration histologique de la fibrillation caract ristique du cartilage articulaire. (B) Br l surface articulaire exposant l'os sous-chondral (1), le sous-chondralcyste (2), le cartilage articulaire andr sidual (3). et l'inflammation caus e par les cytokines, principalement s cr t es par les lymphocytes T CD4+ (Fig. 21.36 Les lymphocytes T auxiliaires CD4+ (TH) peuvent d clencher la r ponse auto-immune dans la PR en r agissant avec un arthritog ne, peut- tre microbien ou un auto-antig ne chimiquement modifi . Les lymphocytes T produisent des cytokines qui stimulent d'autres cellules inflammatoires pour provoquer des l sions tissulaires : L'IFN- des cellules TH1 active les macrophages et les cellules synoviales. L'IL-17 des cellules TH17 recrute les neutrophiles et les monocytes. Fig.21.34Arthrose s v re de la hanche. L'espace articulaire est r tr ci et il y a une scl rose sous-chondrale avec un cyste radiolucent et un ost ophyt licule p riph rique (fl ches). RANKL exprim sur les lymphocytes T activ s stimule les ost oclastes et la r sorption osseuse. Le TNF et l'IL-1 des macrophages stimulent les cellules synoviales r sidentes s cr ter des prot ases qui d truisent le cartilage hyalin. Parmi ceux-ci, le TNF a t le plus fermement impliqu dans la pathogen se de la PR, et les antagonistes du TNF se sont av r s tre des traitements efficaces pour la maladie (voir plus loin). La synoviale de la PR contient des centres germinatifs avec des follicules secondaires et des plasmocytes abondants qui produire des anticorps, dont certains peuvent tre dirig s contre les auto-antig nes. De nombreux auto-anticorps s riques d tect s chez les patients sont sp cifiques des peptides citrullin s dans lesquels les r sidus d'arginine sont convertis post-traductionnellement en citrulline. Dans la PR, des complexes d'anticorps avec le fibrinog ne citrullin , le collag ne de type II, la - nolase et la vimentine se d posent dans les articulations. Les preuves sugg rent que les anticorps anti-prot ine citrullin e (ACPA) en combinaison avec une r ponse des lymphocytes T aux prot ines citrullin es contribuent la chronicit de la maladie. Environ 30 % des patients atteints de PR n'ont pas d'APAC dans le sang. Environ 80 % des patients ont des auto-anticorps IgM ou IgA s riques qui se lient aux parties Fc de leurs propres IgG. Ces auto-anticorps sont appel s facteur rhumato de et peuvent galement se d poser dans les articulations sous forme de complexes immunitaires, bien qu'ils ne soient pas uniform ment pr sents chez tous les patients atteints de PR et puissent tre trouv s chez les patients non atteints de la maladie. On estime que 50 % du risq |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ue de d velopper une polyarthrite rhumato de est li une susceptibilit g n tique h r ditaire. Le locus HLA de classe II est associ une PR positive l'APAC. Les preuves sugg rent qu'un pitope sur une prot ine citrullin e, la vinculine, imite un pitope sur de nombreux microbes et est la cible des lymphocytes T CD4+ lorsqu'ils se pr sentent par des all les HLA-DQ pr disposant la carte. Un deuxi me g ne li la PR, PTPN22, code pour une prot ine tyrosine phosphatase qui inhibe l'activation des lymphocytes T. De nombreuses autres associations g n tiques ont t rapport es. De nombreux facteurs environnementaux candidats dont les antig nes favorisent l'auto-immunit ont t postul s. Au moins 70 % des patients atteints de PR ont l'APC dans le sang, ce qui peut http://ebooksmedicine.net Fig.21.35Comparaison des caract ristiques morphologiques de l'arthrite rhumato de et de l'arthrose. G nes de susceptibilit (HLA, autres) D faillance de la tol rance, activation lymphocytaire non r gul e Facteurs environnementaux (p. ex., infection, tabagisme) Modification enzymatique (p. ex., citrullination) de la prot ine du soi R ponses des lymphocytes T et B aux antig nes du soi (y compris les antig nes dans les tissus articulaires) La polyarthrite se manifeste g n ralement sous forme d'arthrite sym trique, affectant principalement les petites articulations, les mains et les pieds. Grossi rement, l'ynovium devient d mamateux, paissi et hyperplastique, transformant ses contours lisses ceux recouverts de villosit s licat es et bulbeuses ( Fig.21.37A B ). Les caract ristiques histologiques comprennent(1) l'hyperplasie et la prolif ration des cellules synoviales ; (2)infiltrats denses de CD4+ auxiliairesTcellules, cellules B, cellules plasmatiques, cellules dendritiques et macrophages ( Fig.21.37C ) ; (3)augmentation de la vascularisation r sultant de l'angiogen se ; (4)neutrophiles et agr gats d'organisation fibrinonthesy novialandsurfaces articulaires ; (5)activit ost oclastique dans l'os sous-jacent, permettant la synoviale de p n trer dans le corps, provoquant des rosions p riarticulaires et des kystes sous-chondrals. Ensemble, leschangementssusmentionn s produisent un pannu s :amassofedematoussynovium, des cellules inflammatoires, des tissus de granulation et des fibroblastes qui se d veloppent sur l'articulation et provoquent une rosion. Cas avanc snon trait sle pont pannuscan, l'os stoformeune kylose fibreuse, qui peut plus tard ossifier comme une kylose de bonyan ( Fig.21.35 Les nodules rhumato des ne se manifestent pas fr quemment, et se produisent g n ralement dans les tissus sous-cutan s, y compris l'avant-bras, les coudes, l'occiput et la r gion lombo-sacr e. Au microscope, ils ressemblent des granulomes n crosants (Fig.21.38). Rarement, RAcan implique les poumons (nodules rhumato des, maladie pulmonaire interstitielle). Lymphocytes TH17 Lymphocytes, anticorps et complexes immuns entrent dans l'articulation Lib ration de fibroblastes prot ases et Formation du pannus Destruction de l'os et du cartilage Fig.21.36Processus majeurs impliqu s dans la pathogen se de l'arthrite rhumato de. tre produit pendant l'inflammation. Des agressions telles que l'infection (y compris la parodontite) et le tabagisme peuvent favoriser la citrullination des prot ines du soi, cr ant de nouveaux pitopes qui d clenchent des r actions auto-immunes. L'inflammation se localise l'articulation, recrutant des macrophages et d clenchant l'activation et/ou la prolif ration des cellules synoviales, des chondrocytes et des fibroblastes. La production d'enzymes prot olytiques et de cytokines contribue la destruction du cartilage et, par l'augmentation de l'activit des ost oclastes, de l'os ( Fig. 21.36 http://ebooksmedicine.net Fig.21.37Arthrite rhumato de. (A)Vue sch matique de la l sion articulaire. (B)Un faible grossissement montre une hypertrophie synoviale marqu e avec formation de villosit s. (C) plus fort grossissement, le tissu sous-synovial contenant un agr gat lympho de dense. (A,Modifi de Feldmann M : D veloppement d'un traitement anti-TNF pour la polyarthrite rhumato de. NatRevImmunol2:364, 2002.) La PR peut tre distingu e des autres formes d'arthrite inflammatoire polyarticulaire par la pr sence d'AAPC et par des r sultats radiographiques caract ristiques. Chez environ la moiti des patients, la PR commence lentement et insidieusement par un malaise, de la fatigue et des douleurs musculo-squelettiques g n ralis es. Apr s plusieurs semaines plusieurs mois, les articulations sont touch es. Le sch ma d'atteinte articulaire est g n ralement sym trique et les mains et les pieds, les poignets, les chevilles, les coudes et les genoux sont les plus souvent touch s. Les articulations m tacarpo-phalangiennes et interphalangiennes proximales sont fr quemment touch es (contrairement l'arthrose, voir plus haut). Les articulations concern es sont enfl es, chaudes et douloureuses. Contrairement l'arthr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ose, les articulations sont raides lorsque le patient se l ve le matin ou apr s l'inactivit . Le patient typique pr sente une hypertrophie articulaire progressive et une diminution de l'amplitude des mouvements, poursuivant une volution chronique de l'augmentation et de la d croissance. Chez une minorit de patients, en particulier ceux qui manquent de RF et d'ACPA, la maladie peut se stabiliser ou m me r gresser. Fig.21.38Rheumato dnodule compos d'une n crose centrale bord e de palissadesdhistiocytes. L'inflammation des tendons, des ligaments et parfois du muscle squelettique adjacent accompagne fr quemment l'arthrite et produit la d viation ulnaire caract ristique des doigts et l'hyperextension en flexion-hyperextension des doigts (d formation du col de cygne, d formation de la boutonni re). Les caract ristiques radiographiques sont des panchements articulaires et une ost op nie juxtaarticulaire avec des rosions et un r tr cissement de l'espace articulaire et une perte de cartilage articulaire ( Fig. 21.39 Le traitement de la PR consiste en des corticost ro des, d'autres immunosuppresseurs tels que le m thotrexate et, surtout, des antagonistes du TNF. Cependant, les agents anti-TNF ne sont pas curatifs et les patients doivent tre maintenus sous antagonistes du TNF pour viter les pouss es de la maladie. Le traitement long terme par des antagonistes du TNF comporte un risque accru d'infections par des organismes tels que M. tuberculosis. L'arthrite juv nile idiopathique (AJI) est un groupe h t rog ne de troubles de cause inconnue qui se manifestent avec l'arthrite avant l' ge de 16 ans et persistent pendant au moins 6 semaines. Contrairement la PR, dans l'AJI : (1) l'oligoarthrite est plus fr quente, la maladie syst mique est plus fr quente, (3) les grosses articulations sont plus souvent touch es que les petites articulations, (4) les nodules rhumato des et le facteur rhumato de sont g n ralement absents, et la s ropositivit des anticorps antinucl aires (ANA) est courante. La pathogen se est inconnue mais similaire celle de l'adulte ; les facteurs de risque comprennent HLA et les variantes du PTPN22. De plus, comme pour la polyarthrite rhumato de chez l'adulte, les dommages caus s par l'AJI semblent tre caus s par les cellules TH1 et TH17 et les cytokines produites par ces cellules et d'autres cellules inflammatoires. Le traitement est similaire celui de la polyarthrite rhumato de chez l'adulte, avec un certain succ s dans l'utilisation d'un anticorps du r cepteur de l'IL-6 sous forme syst mique. Le pronostic long terme de l'AJI est tr s variable. Bien que de nombreuses personnes touch es aient http://ebooksmedicine.net Fig.21.39Arthrite rhumato de de la main.Les caract ristiques comprennent une ost op nie diffuse, une perte marqu e de l'espace onntaire h carpien, m tacarpien, phalangien, interphalangien, interphalangien, p riarticulaire et une d rive des doigts. maladies chroniques, seulement environ 10 % d veloppent une incapacit fonctionnelle grave. Les spondylarthropathies sont un groupe h t rog ne de troubles qui partagent les caract ristiques suivantes : Absence de facteur rhumato deModifications pathologiques des attaches ligamentaires plut t que synovialeAtteinte des articulations sacro-iliaques, avec ou sans autres articulationsAssociation avec HLA-B27Prolif ration osseuse conduisant l'ankylose (fusion des articulations) Les manifestations sont m diation immunitaire et sont d clench es par une r ponse des lymphocytes T probablement dirig e contre un antig ne ind fini, peut- tre infectieux, qui peut r agir de mani re crois e avec des antig nes exprim s sur les cellules du syst me musculo-squelettique. La spondylarthrite ankylosante, le prototype de la spondylarthrite, provoque la destruction du cartilage articulaire et l'ankylose osseuse, en particulier des articulations sacro-iliaques. La maladie devient symptomatique dans les deuxi me et troisi me d cennies de la vie sous forme de douleurs lombaires et d'immobilit de la colonne vert brale. L'atteinte des articulations p riph riques, telles que les hanches, les genoux et les paules, se produit chez au moins un tiers des personnes touch es. Environ 90 % des patients sont positifs au HLA-B27, mais on ne sait pas comment l'all le B27 contribue la maladie. Un anticorps antiIL-17 a montr une certaine efficacit dans cette maladie. L'arthrite r actionnelle est d finie par une triade d'arthrite, d'ur trite ou de cervicite non gonococcique et de conjonctivite. La plupart des personnes touch es sont des hommes dans la vingtaine ou la trentaine, et plus de 80 % sont positifs au HLA-B27. La maladie est probablement caus e par une r action auto-immune initi e par une infection ant rieure du syst me g nito-urinaire (Chlamydia) ou du tractus gastro-intestinal (Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter). Dans les quelques semaines suivant l'ur trite ou la diarrh e, les patients ressentent des douleurs lombaires. Les che |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | villes, les genoux et les pieds sont le plus souvent touch s, souvent de mani re asym trique. Les patients atteints d'une maladie chronique s v re ont une atteinte de la colonne vert brale qui est indiscernable de la spondylarthrite ankylosante. Les articulations peuvent tre infect es par diss mination h matog ne, inoculation directe travers la peau ou propagation contigu d'un abc s des tissus mous ou d'une ost omy lite. L'arthrite infectieuse est potentiellement grave, car elle peut entra ner une destruction rapide et permanente des articulations. Les infections bact riennes qui causent l'arthrite suppurative aigu p n trent g n ralement dans les articulations partir de sites loign s par propagation h magog ne. Chez les nouveau-n s, cependant, une propagation contigu partir d'une ost omy lite piphysaire sous-jacente peut survenir. L'arthrite H. influenza pr domine chez les enfants de moins de 2 ans, S. aureus est le principal agent chez les enfants plus g s et les adultes, et le gonocoque est r pandu la fin de l'adolescence et au d but de l' ge adulte. Les personnes atteintes de dr panocytose sont sujettes l'infection par Salmonella. Ces infections articulaires affectent les sexes de la m me mani re, l'exception de l'arthrite gonococcique, qui est observ e principalement chez les femmes sexuellement actives. Les personnes pr sentant des d ficiences en composants du compl ment (C5, C6, C7 ou C9) sont sensibles aux infections gonococciques diss min es et donc l'arthrite. La pr sentation classique est le d veloppement soudain d'une articulation extr mement douloureuse, chaude et enfl e qui a une amplitude de mouvement restreinte. Des signes syst miques de fi vre, de leucocytose et de vitesse de s dimentation lev e sont courants. Dans 90 % des cas non gonococciques, l'infection n'implique qu'une seule articulation, le plus souvent le genou, suivie de moins en moins fr quente par la hanche, l' paule, le coude, le poignet et les articulations sterno-claviculaires. Les articulations axiales sont plus souvent impliqu es chez les toxicomanes. L'aspiration articulaire est diagnostique si elle produit un liquide purulent dans lequel l'agent causal peut tre identifi . Comme mentionn pr c demment, le cartilage a un potentiel de r paration limit , de sorte qu'une reconnaissance rapide et un traitement antimicrobien efficace sont essentiels pour pr venir la destruction permanente des articulations. L'arthrite de Lyme est la principale maladie transmise par les arthropodes aux tats-Unis, affectant principalement la Nouvelle-Angleterre et les tats du centre de l'Atlantique, mais la r partition g ographique et l'incidence augmentent. Il est caus par une infection par le spiroch te Borrelia burgdorferi, qui est transmis par les tiques du cerf du complexe Ixodes ricinus. Dans sa forme classique, la maladie de Lyme implique progressivement plusieurs syst mes organiques travers trois phases cliniques ( Fig. 21.40 ). L'infection initiale de la peau, ou stade localis pr coce, est suivie d'une http://ebooksmedicine.net Fig.21.40La maladie de Lyme progresse travers trois phases cliniquement reconnaissables :localis e pr coce, diss min e pr coce et persistante tardive. Bien que les manifestations initiales r sultent directement d'une infection spiroch te, les signes ult rieurs et les toms symps sont probablement m diation immunitaire. (Figure modifi e de Dr. Charles Chiu, Universit de Californie San Francisco, San Francisco, Californie. Utilis avec permission.) stade diss min pr coce impliquant la peau, les nerfs cr niens, le c ur et les m ninges. Si elle n'est pas trait e, l'arthrite, en particulier du genou, survient des semaines des mois apr s l'infection. Actuellement, l'arthrite survient dans moins de 10% des cas car la plupart des patients sont gu ris un stade plus pr coce. Cependant, si elle n'est pas trait e, environ 60 % 80 % des personnes d veloppent une arthrite migratoire (arthrite de Lyme) qui dure des semaines des mois. Les spiroch tes ne peuvent tre identifi s que dans environ 25 % des articulations atteintes d'arthrite, mais le diagnostic peut tre confirm par des tests s rologiques pour les anticorps anti-Borrelia. Le traitement de la maladie de Lyme consiste en des antibiotiques actifs contre Borrelia. Des taux de gu rison de 90 % ont t atteints avec les sch mas th rapeutiques standard. Un vaccin est en cours de d veloppement. Cependant, une arthrite chronique r fractaire aux antibiotiques peut se d velopper un stade avanc et diss min . Chez beaucoup de ces patients, Borrelia ne peut pas tre d tect dans le liquide articulaire, m me par PCR. Il a t propos que les r ponses cellulaires (en particulier TH1) et humorales la prot ine A de la surface externe de Borrelia pourraient initier cette arthrite auto-immune tardive. Les manifestations chroniques, en plus des douleurs articulaires, peuvent inclure des sympt mes non sp cifiques (fatigue, trouble |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s cognitifs), connus collectivement sous le nom de syndrome post-traitement de la maladie de Lyme (PTLDS). La synoviale infect e pr sente une synovite chronique caract ris e par une hyperplasie des synoviocytes, un d p t de fibrine, des infiltrats de cellules mononucl es (en particulier des lymphocytes T CD4+) et un paississement des parois art rielles en peau d'oignon. La morphologie dans les cas graves peut ressembler troitement celle de la PR. Les d p ts de cristaux articulaires sont associ s une vari t de troubles articulaires. Les cristaux endog nes qui se sont r v l s pathog nes comprennent l'urate monosodique (MSU) (goutte), le pyrophosphate de calcium d shydrat (pseudogoutte) et le phosphate de calcium basique. Les cristaux exog nes, tels que le silicone, le poly thyl ne et le m thacrylate de m thyle utilis s dans les articulations proth tiques, et les d bris qui s'accumulent avec leur rosion, peuvent entra ner une arthrite locale. Les cristaux produisent des maladies en d clenchant une r action inflammatoire qui d truit le cartilage. La goutte est marqu e par des crises transitoires d'arthrite aigu initi es par des cristaux d'urate d pos s l'int rieur et autour des articulations. Que la goutte soit primaire ou secondaire une autre maladie sous-jacente, la caract ristique commune est un exc s d'acide urique dans les tissus et les fluides corporels. Dans la forme primaire (90% des cas), la goutte est la La manifestation majeure de la maladie et la cause sont g n ralement inconnues. L'hyperuric mie (taux d'urate plasmatique sup rieur 6,8 mg/dL) est n cessaire, mais pas suffisante, pour le d veloppement de la goutte. Le m tabolisme de l'acide urique peut tre r sum comme suit : Synth se. L'acide urique est le produit final du catabolisme purique. L'augmentation de la synth se refl te g n ralement une anomalie dans la production de purine. La synth se des nucl otides puriques, son tour, implique deux voies interd pendantes. Dans la voie de novo, les nucl otides puriques sont synth tis s partir de pr curseurs non puriques, et dans les voies de r cup ration, ils sont synth tis s partir de bases puriques libres obtenues par l'alimentation ou le catabolisme des nucl otides puriques. Excr tion. L'acide urique est filtr de la circulation par le glom rule et pratiquement compl tement r sorb par le tubule proximal du rein. Une petite fraction de l'acide urique r sorb est s cr t e par le n phron distal et excr t e dans l'urine. http://ebooksmedicine.net824CHAPTER 21 tumeurs des os, des articulations et des tissus mous Dans la goutte primaire, une augmentation de l'acide urique r sulte le plus souvent d'une r duction de l'excr tion, dont la base est inconnue chez la plupart des patients. Une petite minorit de la goutte primaire est caus e par une surproduction d'acide urique la suite de d fauts enzymatiques identifiables. Par exemple, une carence partielle en hypoxanthine guanine phosphoribosyl transf rase (HGPRT) interrompt la voie de r cup ration, de sorte que les m tabolites de la purine ne peuvent pas tre r cup r s et sont plut t d grad s en acide urique. L'absence totale de HGPRT entra ne galement une hyperuric mie, mais des manifestations neurologiques significatives de cette affection (syndrome de Lesch-Nyhan) dominent le tableau clinique, de sorte qu'elle est class e comme goutte secondaire. La goutte secondaire peut galement tre caus e par une augmentation de la production (lyse cellulaire rapide pendant la chimioth rapie pour la leuc mie, ce que l'on appelle le syndrome de lyse tumorale) ou une diminution de l'excr tion (maladie r nale chronique). L'inflammation de la goutte est d clench e par la pr cipitation de cristaux d'urate dans les articulations, stimulant la production de cytokines qui recrutent les leucocytes ( Fig. 21.41 ). Les macrophages et les neutrophiles phagocytent les cristaux, ce qui active un capteur cytosolique, l'inflammasome (Chapitre 5). L'inflammasome active la caspase-1, qui est impliqu e dans la production d'IL-1 active. L'IL-1 est pro-inflammatoire et favorise l'accumulation de plus de Pr cipitation de cristaux d'urate dans les articulations Activation du compl ment Lib rationSynovium de cristauxLyse des neutrophiles Lib ration de l sions tissulaires et Fig. 21.41 Pathogen se de l'arthrite goutteuse aigu . Les cristaux d'urate sont phagocyt s par les macrophages et stimulent la production de divers m diateurs inflammatoires qui provoquent l'inflammation caract ristique de la goutte. Notez que l'IL-1, l'une des principales cytokines pro-inflammatoires, stimule son tour la production de chimiokines et d'autres cytokines partir d'une vari t de cellules tissulaires. LTB4, leucotri ne B4 ; IL-1 , interleukine 1 . neutrophiles et macrophages dans l'articulation. Ces cellules, leur tour, lib rent d'autres cytokines, des radicaux libres, des prot ases et des m tabolites de l'acide arachidonique. Les cristaux ing r s endommagent |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | galement les membranes des phagolysosomes, entra nant une fuite de ces m diateurs. L'activation du compl ment par la voie alternative peut contribuer un meilleur recrutement de leucocytes. Le r sultat est une arthrite aigu , qui se r sorbe g n ralement spontan ment en quelques jours quelques semaines. Des crises r p t es d'arthrite aigu conduisent finalement la formation de tophi, agr gats de cristaux d'urate et de tissu inflammatoire, dans les membranes synoviales enflamm es et le tissu p riarticulaire. De graves dommages au cartilage se d veloppent et la fonction des articulations est compromise. Seulement environ 10 % des patients atteints d'hyperuric mie d veloppent une goutte clinique. D'autres facteurs contribuent la goutte symptomatique : ge de l'individu et dur e de l'hyperuric mie. La goutte appara t g n ralement apr s 20 30 ans d'hyperuric mie. Pr disposition g n tique. En plus des anomalies bien d finies li es l'X de HGPRT, des polymorphismes dans les g nes impliqu s dans le transport de l'urate ou des ions et ventuellement de l'inflammation sont galement associ s la goutte. Consommation d'alcool. Ob sit . M dicaments (par ex. les thiazidiques) qui r duisent l'excr tion d'urate. Les changements morphologiques distinctifs de la goutte sont (1) l'arthrite aigu , (2) l'arthrite tophac e chronique, (3) les tophi dans divers sites et (4) la n phropathie goutteuse. L'arthrite aigu se caract rise par un infiltrat inflammatoire dense qui impr gne la synoviale et le liquide synovial. Les cristaux d'urate se trouvent fr quemment dans le cytoplasme des neutrophiles et sont dispos s en petits amas dans la synoviale. Ils sont longs, minces et en forme d'aiguilles, et sont n gativement bir fringents. La synoviale est d mateuse et congestionn e, et elle contient galement des lymphocytes dispers s, des cellules plasmatiques et des macrophages. L'arthrite tophac e chronique volue partir de la pr cipitation r p titive de cristaux d'urate lors de crises aigu s. Les cristaux incrustent la surface articulaire et forment des d p ts calcaires visibles dans la synoviale ( Fig. 21.42A). La synoviale devient hyperplasique, fibreuse et paissie par des cellules inflammatoires et forme un pannus qui d truit le cartilage sous-jacent. Les tophi du cartilage articulaire, des ligaments, des tendons et des bourses sont pathognomoniques de la goutte. Ils sont form s par de grandes agr gations de cristaux d'urate entour s d'une intense r action cellulaire g ante de corps tranger ( Fig. 21.42B C La n phropathie goutteuse fait r f rence aux complications r nales caus es par des cristaux d'urate ou des tophi dans l'interstitium m dullaire r nal ou les tubules. Les complications comprennent la n phrolithiase l'acide urique et la py lon phrite. La goutte est associ e au sexe masculin, l'ob sit , au syndrome m tabolique, l'apport excessif d'alcool, l'insuffisance r nale et l'ob sit . ge sup rieur 30 ans. Quatre stades cliniques sont reconnus :L'hyperuric mie asymptomatique appara t vers la pubert chez l'homme et apr s la m nopause chez la femme. L'arthrite aigu se manifeste apr s plusieurs ann es par des douleurs articulaires atroces, une hyper mie localis e et une chaleur. La plupart des premi res crises sont monoarticulaires ; 50% se produisent dans la premi re articulation m tatarso-phalangienne. L'arthrite goutteuse aigu non trait e peut durer des heures des semaines, mais elle se r sout progressivement compl tement. P riode intercritique asymptomatique : La r solution de l'arthrite aigu conduit un intervalle sans sympt mes. En l'absence de traitement appropri , les crises r cidivent intervalles d croissants et deviennent fr quemment polyarticulaires. Fig.21.42Goutte. (A)Amput du gros-orteil avec de la tophie blanche impliquant l'articulation et les tissus mous. (B)Goutytophus un agr gat de cristallise dissoute entour e de fibroblastes r actifs, de cellules inflammatoires mononucl aires et de cellules g antes. (C)Les cristaux d'urate ont la forme d'une aiguille et, n gativement, une lumi re sous-polaris e. La goutte tophac e chronique se d veloppe en moyenne environ 12 ans apr s la crise aigu initiale. ce stade, les radiographies montrent une juxtaarticulation osseuse caract ristique et une perte de l'espace articulaire. Le traitement de la goutte vise modifier le mode de vie et prendre des m dicaments pour r duire les sympt mes (par exemple, les AINS) et abaisser les taux d'urate (par exemple, l'inhibiteur de la xanthine oxydase). La maladie des d p ts de cristaux de pyrophosphate de calcium (CPPD), galement connue sous le nom de pseudogoutte, survient g n ralement chez les personnes de plus de 50 ans et devient plus fr quente avec l' ge. Les sexes et les races sont galement touch s. La CPPD est divis e en types sporadiques (idiopathiques), h r ditaires et secondaires. La variante autosomique dominante est caus e par des mutations germinales dans |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | le canal de transport du pyrophosphate, entra nant un d p t de cristaux et de l'arthrite relativement t t dans la vie. Divers troubles, y compris des l sions articulaires ant rieures, l'hyperparathyro die, l'h mochromatose et le diab te, pr disposent la forme secondaire. Des tudes sugg rent que les prot oglycanes du cartilage articulaire, qui inhibent normalement la min ralisation, sont d grad s, permettant la cristallisation autour des chondrocytes. Comme dans la goutte, l'inflammation est caus e par l'activation de l'inflammasome dans les macrophages. MORPHOLOGIELes cristaux se d veloppent d'abord dans le cartilage articulaire, les m nisques et les disques intervert braux, et le depo est plus grand, ils peuvent se rompre et ensemencer l'articulation. Les cristaux forment des d p ts crayeux, blancsfriables, qui sont visibles ologiquement l'h matoxyline et aux ol osines. Fig.21.43A ). Cristalsarerhombo de individuel,0,5 5 minplus grande dimension( Fig.21.43B ),et positivement bir fringente. L'inflammation est g n ralement plus b nigne que l'inflammation. La CPPD est souvent asymptomatique. Cependant, il peut produire une arthrite aigu , subaigu ou chronique qui peut tre confondue cliniquement avec l'arthrose ou la polyarthrite rhumato de. L'atteinte articulaire peut durer de quelques jours quelques semaines et peut tre monoarticulaire ou polyarticulaire ; Les genoux, suivis des poignets, des coudes, des paules et des chevilles, sont les plus souvent touch s. En fin de compte, environ 50 % des personnes touch es subissent des l sions articulaires importantes. La th rapie est un soutien. Il n'existe aucun traitement connu qui emp che ou ralentit la formation de cristaux. L'arthrose, la maladie la plus courante des articulations, est un processus g n ratif du cartilage artilicole dans lequel la d gradation matricielle d passe la synth se. L'inflammation est minime et typiquement secondaire. La production loc de cytokines inflammatoires peut contribuer la progression de la d g n rescence articulaire. L'arthrite rhumato de (PR) est une maladie inflammatoire auto-immune chronique qui affecte principalement les petites articulations. http://ebooksmedicine.net syst mique. La RA est caus e par une r ponse immunitaire cellulaire et humorale contre les antig nes du soi, en particulier les prot ines lycitrullin es. TNF joue un r le central et les antagonistes contre TNFareofclinicalbenef it. Les spondylarthropathies s ron gativeszonegroupe h t rog ne d'auto-immunit s probables qui pr f rent les alli s, les spon-iliaques et les vert bres articulairessont associ s HLA-B27. L'arthrite suppurative d crit l'infection directe d'un espace articulaire par des organismes bact riens. La maladie de Lyme est une infection syst mique par Borrelia burgdorferi, qui se manifeste en partie par une arthrite infectieuse, ventuellement avec une composante auto-immune aux stades chroniques. La goutte et la pseudogoutte r sultent de r ponses inflammatoires d clench es respectivement par la pr cipitation de l'urat ou du pyrophos phate calcique. Fig.21.43Pseudogoutte. (A)Les d p ts sont pr sents dans le cartilage et consistent en du mat riel basophile amorphe. (B)Pr paration de cristaux de pyrophos-phate de calcium. Les l sions tumorales r actives, telles que les ganglions, les kystes synoviaux et les corps osseoculaires l ches, impliquent g n ralement des articulations et des gaines tendineuses. Ils r sultent g n ralement d'un traumatisme ou de processus d g n ratifs et sont beaucoup plus fr quents que les n oplasmes. Les n oplasmes primitifs sont rares, g n ralement b nins, et ont tendance r capituler les cellules et les types de tissus (membrane synoviale, graisse, vaisseaux sanguins, tissu fibreux et cartilage) originaires des articulations et des structures connexes. Le sarcome synovial, bien que l'on pensait autrefois qu'il tait li ou d riv des tissus de l'articulation, est maintenant reconnu comme un sarcome d'origine incertaine et est discut plus tard avec les tumeurs des tissus mous. Un ganglion est un petit kyste (1 1,5 cm) qui est presque toujours situ pr s d'une capsule articulaire ou d'une gaine tendineuse. Un emplacement courant est autour des articulations du poignet, o il appara t comme un nodule translucide ferme, fluctuant et de la taille d'un pois. Il survient la suite d'une d g n rescence kystique ou myxo de du tissu conjonctif ; par cons quent, la paroi du kyste n'a pas de rev tement cellulaire. La l sion peut tre multiloculaire et s'agrandir par coalescence des zones adjacentes de changement myxo de. Le liquide qui remplit le kyste est similaire au liquide synovial ; Cependant, il n'y a pas de communication avec l'espace commun. Malgr son nom, la l sion n'est pas li e aux ganglions du syst me nerveux. Une hernie de la synoviale travers une capsule articulaire ou une hypertrophie massive d'une bourse peut produire un kyste synovial. Un exemple bien connu est le kyste synovia |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | l qui se forme dans l'espace poplit dans le cadre de la PR ou de l'OA (kyste de Baker). La muqueuse synoviale peut tre hyperplasique et contenir des cellules inflammatoires et de la fibrine. La tumeur t nosynoviale cellules g antes est le terme d signant un n oplasme b nin qui se d veloppe dans la muqueuse synoviale des articulations, des gaines tendineuses et des bourses. Les variantes cliniques de la tumeur t nosynoviale cellules g antes comprennent le type diffus (anciennement connu sous le nom de synovite villonodulaire pigment e) et le type localis . Alors que la forme diffuse a tendance impliquer de grandes articulations, le type localis se pr sente g n ralement sous la forme d'un nodule discret attach une gaine tendineuse, g n ralement dans la main. Les types diffus et localis de cette tumeur h bergent tous deux une translocation chromosomique somatique r ciproque, t(1 ; 2) (p. 13 ; q37), entra nant la fusion du promoteur du collag ne de type VI -3 avec le g ne M-CSF. Par cons quent, les cellules tumorales surexpriment le M-CSF, ce qui, par des effets autocrines et paracrines, stimule la prolif ration des macrophages d'une mani re similaire la tumeur osseuse cellules g antes (d crite pr c demment). http://ebooksmedicine.net Fig.21.44Tumeur cellules g antes t nosynoviales, de type diffus. (A)Synovia excis e avec des nodules de sable de frondelle typiques de la synovite villonodulaire. (B)Feuillets de cellules prolif rantesintenosynovialetume g antetume bomb ela muqueuse synoviale. MORPHOLOGIEIn tumeurs diffusesl'articulation normalement lisse synoviumis convertie en enchev trement de plis bruns rouges, de projections en forme de doigts et de nodules ( Fig.21.44A ). En revanche, les tumeurs localis es (nodulaires) sontbien circonscrites. Les cellules n oplasiques, qui ne repr sentent qu'une infime partie des cellules de l'esp ce, sont polygonales, de taille mod r e et ressemblent des noviocytes ( Fig.21.44B ). Les variants diffus et localis s sont fortement infiltr s par des macrophages contenant de l'h mosid rine et des lipides mousseux, ou multinucl s. Une tumeur t nosynoviale diffuse cellules g antes est pr sente dans le genou dans 80% des cas. Les personnes touch es se plaignent g n ralement de douleur, de blocage et d'enflure r currente similaire l'arthrite monoarticulaire. Parfois, une masse palpable est appr ci e. La variante localis e se manifeste par une masse solitaire, croissance lente et indolore qui implique fr quemment la main. Les deux types se pr tent l'ex r se chirurgicale, mais la r cidive est plus fr quente dans la forme diffuse. Des essais cliniques tudient les antagonistes de la voie de signalisation M-CSF chez les patients atteints d'une maladie non r s cable. Par convention, les tissus mous font r f rence aux tissus non pith liaux l'exclusion du squelette, des articulations, du syst me nerveux central, des tissus h matopo tiques et lympho des. Bien que les affections non n oplasiques puissent impliquer les tissus mous, elles sont rarement confin es ce compartiment, de sorte que le domaine de la pathologie des tissus mous est limit aux n oplasmes. l'exception des n oplasmes des muscles squelettiques, les tumeurs b nignes des tissus mous sont 100 fois plus nombreuses que leurs homologues malins, les sarcomes. Aux tats-Unis, l'incidence des sarcomes des tissus mous est d'environ 12 000 par an, ce qui repr sente moins de 1 % de tous les cancers. Les sarcomes, cependant, sont l'origine de 2% de toute la mortalit par cancer, ce qui refl te leur comportement agressif. La plupart des tumeurs des tissus mous se d veloppent dans les extr mit s, en particulier la cuisse. Environ 15% surviennent chez les enfants, mais l'incidence augmente avec l' ge. La plupart des sarcomes sont sporadiques et n'ont pas de cause pr disposante connue. Une petite minorit de n oplasmes des tissus mous sont associ s des mutations germinales dans les g nes suppresseurs de tumeurs (neurofibromatose 1, syndrome de Gardner, syndrome de Li-Fraumeni, syndrome d'Osler-Weber Rendu). Quelques tumeurs peuvent tre li es des expositions environnementales connues telles que les radiations, les br lures ou les toxines. Contrairement aux tumeurs telles que les carcinomes colorectaux qui proviennent g n ralement de l sions pr curseurs reconnues, l'origine des sarcomes est inconnue. La meilleure supposition est que les tumeurs proviennent de cellules souches m senchymateuses pluripotentes, qui acqui rent des mutations somatiques motrices . Malgr l'h t rog n sit des m canismes de tumorigen se chez les sarcomes, certaines g n ralisations peuvent tre faites en fonction de leur complexit g nomique : Caryotype simple (15 20 % des sarcomes) : Comme de nombreuses leuc mies et lymphomes, les sarcomes sont souvent des tumeurs euplo des avec un nombre unique ou limit de modifications chromosomiques qui se produisent au d but de la tumorigen se et sont suffisamment |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | sp cifiques pour servir de marqueurs diagnostiques. Les tumeurs pr sentant ces caract ristiques apparaissent le plus souvent chez les patients plus jeunes et ont tendance avoir un aspect monomorphe au microscope. Les exemples incluent le sarcome d'Ewing, d crit pr c demment, et le sarcome synovial. Dans certains cas, l'effet oncog ne de ces r arrangements est raisonnablement bien compris. Dans d'autres, les m canismes sont inconnus. Les prot ines de fusion sp cifiques aux tumeurs oncog nes repr sentent des cibles mol culaires potentielles pour la th rapie. Caryotype complexe (80 85 % des sarcomes) : Ces tumeurs sont g n ralement aneuplo des ou polyplo des et mettre en vidence de multiples gains et pertes chromosomiques, une caract ristique qui sugg re une instabilit g nomique sous-jacente. Des exemples http://ebooksmedicine.net incluent le l iomyosarcome et le sarcome pl omorphe indiff renci . De telles tumeurs sont plus fr quentes chez les adultes et ont tendance tre microscopiquement pl omorphes. La classification des tumeurs des tissus mous continue d' voluer mesure que de nouvelles anomalies g n tiques mol culaires sont identifi es. Cliniquement, les tumeurs des tissus mous vont de l sions b nignes et spontan ment r solutives n cessitant un traitement minimal des tumeurs localement agressives de grade interm diaire avec un risque m tastatique minimal des tumeurs malignes tr s agressives avec un risque m tastatique et une mortalit importants. Toutes les tumeurs malignes tr s agressives sont class es comme des sarcomes, mais ce terme est moins utilis dans la cat gorie localement agressive et rarement m tastasante. La classification pathologique int gre la morphologie (par exemple, la diff renciation musculaire), l'immunohistochimie et le diagnostic mol culaire. En plus d'un diagnostic pr cis, le grade (degr de diff renciation) et le stade (taille et profondeur) sont des indicateurs pronostiques importants. Avec cela comme introduction, nous consid rerons les tumeurs des tissus mous repr sentatives ou particuli rement illustratives. Le lipome, une tumeur b nigne de la graisse, est la tumeur des tissus mous la plus courante chez les adultes. Le lipome conventionnel est le sous-type le plus courant, dont on distingue des variantes rares en fonction de caract ristiques morphologiques et/ou g n tiques. Le lipome conventionnel est une masse bien encapsul e d'adipocytes matures. Il appara t g n ralement dans l'hypoderme des extr mit s proximales et du tronc, le plus souvent au milieu de l' ge adulte. Rarement, les lipomes sont grands, intramusculaires et mal circonscrits. La plupart des lipomes sont g n ralement gu ris par une simple excision. Les liposarcomes sont des tumeurs malignes du tissu adipeux. Le liposarcome est l'un des sarcomes les plus fr quents l' ge adulte. Il se produit principalement chez les personnes dans la cinquantaine ou la soixantaine dans les tissus mous profonds et le r trop ritoine. MORPHOLOGIELes iposarcomas sont divis s en trois sous-types : Fig.21.45A ). Les tumeurs h bergent l'amplification de la r gion chromosomique 12q13- q15, qui inclut le g ne de MDM2.Vous vous souviendrez que MDM2 code un puissant inhibiteur de p53. Myxo deliposarcome contientune matrice extracellulaire basophile abondante, des capillaires arborescentsetdes cellules primitivesa tdiversesdesofadipocytediff renciationr miniscencentoffetalfat( Fig.21.45B ). Thet(12 ; 16)La translocationcaract rise le liposarcome myxo de. L sultantfusiongenearrestsadiposedifferentiation. Le liposarcome pl omorphe se compose de feuillets de cellules anaplasiques, de noyaux bizarres etde quantit s variables d'ipocytes (lipoblastes) immatures. Ces tumeurs ont des caryotypes complexes. Tous les types de liposarcome r cidivent localement et souvent de mani re r p t e, moins d' tre correctement excis s. La variante bien diff renci e est relativement indolente, le type myxo de/ cellules rondes est interm diaire dans son comportement malin, tandis que la variante pl omorphe est g n ralement agressive et m tastase fr quemment. La fasciite nodulaire est une prolif ration fibroblastique et myofibroblastique auto-limit e qui se produit g n ralement dans les membres sup rieurs des jeunes adultes. Des ant c dents de traumatisme sont pr sents dans environ 25 50 % des cas, et les tumeurs se d veloppent rapidement sur une p riode de plusieurs semaines ou mois. Alors que la fasciite nodulaire tait historiquement consid r e comme une l sion purement r active, l'identification d'une t(17 ; 22) produisant un g ne de fusion MYH9-USP6 indique qu'il s'agit d'une prolif ration clonale, mais auto-limit e. On suppose que les cellules prolif rantes n'ont pas une caract ristique cl du cancer, peut- tre la capacit d' viter la s nescence. Curieusement, ABC (discut pr c demment), une autre tumeur qui se situe dans une zone grise entre r active et prolif rations n oplasiques, contient galement un g ne de fusion USP6. La |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | fasciite nodulaire peut r gresser spontan ment et, si elle est excis e, r cidive rarement. La transformation maligne est pratiquement inexistante. MORPHOLOGIELe fasciite odulaire se d veloppe dans le derme profond, l'hypoderme, le fascia ou le muscle. Grossi rement, la l sion est inf rieure 5 cm, circonscrite, ou l g rement infiltrante. Il est hautement cellulaire contenant des fibroblastes et des myofibroblastes d'apparence immature, arrang s selon un motif rappelant les fibroblastes cultiv s ( Fig.21.46 ). Un gradient de maturation (zonation) cellulaire, l che, myxo de organis et fibreux est typique. Les cellules varient en taille et en forme (fus estell es) et ont des nucl oles remarquables ; Les figures mitotiques sont abondantes. Les lymphocytes et les globules rouges extravas s sont inhabituels. La fibromatose superficielle est une prolif ration infiltrante qui peut provoquer une d formation locale mais a une volution clinique inoffensive. Toutes les formes de fibromatose superficielle touchent plus fr quemment les hommes que les femmes. Ils sont caract ris s par de larges faisceaux de fibroblastes nodulaires ou mal d finis en longs fascicules larges, entour s d'un collag ne dense abondant. Plusieurs sous-types cliniques ont t identifi s : Palmar (contracture de Dupuytren). paississement irr gulier ou nodulaire de l'apon vrose palmaire unilat ralement ou bilat ralement. Plantaire. Fr quent chez les patients jeunes, unilat ral et sans contractures. http://ebooksmedicine.net Fig.21.45Liposarcome. (A)Le sous-type bien diff renci est constitu d'adipocytes matures et de cellules fusiformes dispers es avec des noyaux hyperchromatiques. (B)M yxo deliposarcome avec une substance fondamentale abondante et un r seau capillaire riche dans lequel il y a de la dispersion, des ur adipocytes et des cellules rondes et stellaires primitives. P nien (maladie de La Peyronie). Induration palpable ou masse sur la face dorsolat rale du p nis. Dans environ 20 25 % des cas, les fibromatoses palmaires et plantaires se stabilisent et ne progressent pas, r sorbant dans certains cas spontan ment. Certains r cidivent apr s l'excision, en particulier la variante plantaire. Les fibromatoses profondes, galement appel es tumeurs desmo des, sont de grandes masses infiltrantes qui r cidivent fr quemment mais ne m tastasent pas. Ils surviennent le plus souvent entre l'adolescence et la trentaine, principalement chez les femmes. La fibromatose abdominale survient g n ralement dans les structures musculo-apon vrotiques de la paroi abdominale ant rieure, mais des tumeurs peuvent appara tre dans les ceintures des membres ou le m sent re. Les fibromatoses profondes contiennent des mutations dans les g nes CTNNB1 ( -cat nine) ou APC, entra nant une augmentation de la signalisation Wnt. La plupart des tumeurs sont sporadiques, mais les individus atteints de polypose ad nomateuse familiale (syndrome de Gardner, chapitre 16) qui ont des mutations germinales de l'APC sont pr dispos s la fibromatose profonde. MORPHOLOGIELes masses sont gris-blanc, fermes, mal d limit esvariant de 1 15 cm/diam tre. Ils sont caoutchouteux, durs, et ont une infiltration marqu e des muscles, des nerfs et de la graisse environnants. Cytologiquement fadefibroblastesarrang sinlarges pleureurs fascicules samiddensecollag narethecharacteristichistologicalpattern( Fig.21.47 ). L'histologie ressemble une cicatrice. En raison de la nature largement infiltrante, l'excision compl te est souvent difficile. Les efforts r cents se sont concentr s sur la th rapie m dicale et la radioth rapie comme alternatives la chirurgie. Fig.21.46Fasciite nodulaire cellules fusiformes dodues et orient es de mani re al atoire entour es de myxo destroma. Notethemit oticactivity (pointes de fl ches). Fig.21.47Fibromatose profonde infiltrant entre les cellules musculaires squelettiques. http://ebooksmedicine.net Les n oplasmes des muscles squelettiques, contrairement aux tumeurs d'autres lign es, sont presque tous malins. Le rhabdomyome b nin est plus fr quent chez les personnes atteintes de scl rose tub reuse. Le rhabdomyosarcome est une tumeur m senchymateuse maligne avec diff renciation des muscles squelettiques. Trois sous-types principaux sont reconnus : alv olaire (20%), embryonnaire (60%) et pl omorphe (20%). Le rhabdomyosarcome (alv olaire et embryonnaire) est le sarcome des tissus mous le plus fr quent de l'enfance et de l'adolescence, apparaissant g n ralement avant l' ge de 20 ans. Le rhabdomyosarcome pl omorphe est observ principalement chez l'adulte. Les formes p diatriques apparaissent souvent dans les sinus, la t te et le cou, et le tractus g nito-urinaire, des endroits qui ne contiennent normalement pas beaucoup de muscle squelettique, soulignant l'id e que les sarcomes ne proviennent pas de cellules m senchymateuses matures et diff renci es en phase terminale. Les sous-types embryonnaire et pl omorphe sont g n tiquement h t rog nes. Le rha |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | bdomyosarcome alv olaire contient fr quemment des fusions du g ne FOXO1 avec le g ne PAX3 ou le g ne PAX7, r arrangements marqu s par la pr sence de (2 ; 13) ou (1 ; 13) les translocations, respectivement. PAX3 est un facteur de transcription qui initie la diff renciation des muscles squelettiques, et il semble que la prot ine de fusion chim rique PAX3-FOXO1 interf re avec la diff renciation, un m canisme similaire de nombreuses prot ines de fusion de facteurs de transcription que l'on trouve dans les leuc mies aigu s. MORPHOLOGIELes cellules tumorales imitent les cellules immunitaires diff rents stades de diff renciation et consistent en des feuilles de cellules primitives rondes et fusiformes ( Fig.21.48A ). Des rhabdomyoblastes avec un cytoplasme en forme de sangle et des stries transversales visibles peuvent tre pr sents. Le sarcomabotryo desest une variante du myosarcome embryonnaire qui se d veloppe dans tous les visc res creuxtels que la vessie urinaire et le vagin. Le domyosarcome inalv olaire, un r seau de cloisons fibreuses, divise les cellules en grappes de soufres, cr ant une ressemblance avec les alv oles topo-pulmonaires. Les cellules tumorales sont uniform ment rondes avec peu de cytoplasme et ne sont que faiblement coh sives (Fig.21.48B Pl omorphicrhabdomyosarcomase caract ris par de nombreuses cellules tumorales de grande taille, parfois multinucl es, bizarres, qui peuvent ressembler d'autres sarcomes pl omorphes. Identification immunohistochimique des prot ines sp cifiques musculaires telles que la myog nie, g n ralement n cessaire pour confirmer la diff renciation rhabdomyoblastique. Les rhabdomyosarcomes sont des n oplasmes agressifs qui sont g n ralement trait s par chirurgie et chimioth rapie, avec ou sans radioth rapie. La variante botryo de du rhabdomyosarcome embryonnaire a le meilleur pronostic, tandis que le sous-type pl omorphe est souvent mortel. Fig.21.48Rhabdomyosarcome. (A)Sous-type embryonnairecompos de cellules mal fiques allant de primitives et rondes dens ment lysinophiles avec diff renciation musculaire squelettique. (B)Alv ole rrhabdomyosarcome avec de nombreux espaces bord s de cellules tumorales discoh sives et uniformes. Le l iomyome, une tumeur b nigne des muscles lisses, est plus fr quent dans l'ut rus, mais peut survenir dans n'importe quel site des tissus mous. Les l iomyomes ut rins (chapitre 19) sont fr quents et peuvent provoquer divers sympt mes, notamment l'infertilit et la m norragie. Les l iomyomes peuvent galement provenir des muscles pili recteurs (l iomyomes pilaires) de la peau et rarement des tissus mous somatiques profonds ou du tractus gastro-intestinal. Une perte de fonction germinale Une mutation du g ne de la fumarate hydratase (FH) situ sur le chromosome 1q42.3 entra ne plusieurs l iomyomes cutan s, l iomyomes ut rins et carcinome cellules r nales. L'HF est une enzyme du cycle de Krebs, et cette association constitue un autre exemple intrigant du lien entre les anomalies m taboliques et la n oplasie. Les l iomyomes des tissus mous mesurent g n ralement de 1 2 cm et sont compos s de fascicules de cellules fusiformes dens ment osinophiles qui ont tendance se croiser angle droit. Les cellules tumorales ont des noyaux allong s extr mit mouss e et pr sentent une atypie minimale et peu de figures mitotiques. Les l sions solitaires sont gu ries par la chirurgie. http://ebooksmedicine.net Le l iomyosarcome des tissus mous repr sente de 10 % 20 % des sarcomes des tissus mous. Ils surviennent chez les adultes et touchent plus fr quemment les femmes que les hommes. La plupart se d veloppent dans les tissus mous profonds des extr mit s et du r trop ritoine ou proviennent des gros vaisseaux. Les l iomyosarcomes ont des g notypes complexes qui d coulent de d fauts acquis qui conduisent une profonde instabilit g nomique. MORPHOLOGIELeiomyosarcomes se pr sentent sous forme de masses fermes indolores.Les tumeurs r trop riton ales peuvent tre grandes et volumineuses et provoquer des sympt mes abdominaux. Il s'agit de cellules fusiformes osinophiles aux noyaux hyperchromatiques extr mit mouss e, dispos s en faisceaux entrelac s. Ils expriment des prot ines musculaires lisses (actine, des min, caldesmon), qui peuvent tre d tect es par immunohistochimie. Contrairement aux l iomyomes, l'activit mitotique et au n cro sisarefr quents. Le traitement d pend de la taille, de l'emplacement et du grade de la tumeur. Les l iomyosarcomes superficiels sont g n ralement petits et ont un bon pronostic, tandis que ceux du r trop ritoine sont difficiles contr ler et provoquent la mort par extension locale et propagation m tastatique, en particulier aux poumons. Bien que de nombreuses tumeurs des tissus mous puissent tre attribu es des types histologiques reconnaissables, une grande proportion de tumeurs ne r capitulent aucune lign e m senchymateuse connue. Ce groupe comprend des exemples avec des caryotypes simples ou c |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | omplexes ; Un de chaque type est d crit ici. Le sarcome synovial a t nomm ainsi parce que les premiers cas d crits sont apparus dans les tissus mous pr s de l'articulation du genou et qu'une relation morphologique avec la synoviale a t postul e. Cependant, ce nom est impropre, car ces tumeurs peuvent se pr senter dans des endroits d pourvus de synoviale et leurs caract ristiques morphologiques sont incompatibles avec une origine de synoviocytes. Les sarcomes synoviaux repr sentent environ 10 % de tous les sarcomes des tissus mous. La plupart surviennent chez des personnes g es de 20 40 ans. Les patients pr sentent g n ralement une masse profonde qui est pr sente depuis plusieurs ann es. La plupart des sarcomes synoviaux pr sentent une translocation chromosomique caract ristique t(x ;18)(p11 ; q11) produisant des g nes de fusion compos s de parties du g ne SS18 et de l'un des trois g nes SSX qui codent pour des facteurs de transcription chim riques qui font d railler le contr le du cycle cellulaire. Fig.21.49Sarcome synovial pr sentant l'aspect histologique classique du fuseau biphasique et des glandes. MORPHOLOGIESSLes sarcomes ynoviaux sont, au microscope, monophasiques, corbiphasiques. Monophasiques, les sarcomes noviaux, compos s de cellules fusiformes uniformes avec peu de cytoplasme et de chromatine dense, poussant en faisceaux courts et serr s. Le type ebiphasique contientdes structures semblables des glandes compos es de cellules cubo dales colonnes, en plus de la composante cellulaire fusiforme mentionn e ( Figue. 21.49 ). L'immunohistochimie est utile pour identifier ces tumeurs, car les cellules tumorales, en particulier dans le type biphasique, sont des antig nes pr -pith liaux positifs (par exemple, les k ratines), ce qui les diff rencie de nombreux autres arcames. Les sarcomes synoviaux sont trait s de mani re agressive par une chirurgie de conservation des membres et souvent une chimioth rapie. La survie 5 ans varie de 25 % 62 %, en fonction du stade et de l' ge du patient. Les sites courants de m tastases sont le poumon et, ce qui est inhabituel pour les sarcomes, les ganglions lymphatiques r gionaux. Le sarcome pl omorphe indiff renci (UPS) comprend des tumeurs m senchymateuses malignes avec des cellules pl omorphes de haut grade qui ne peuvent pas tre class es dans une autre cat gorie par une combinaison d'histomorphologie, d'immunoph notype, d'ultrastructure et de g n tique. La plupart apparaissent dans les tissus mous profonds de l'extr mit , en particulier la cuisse des adultes d' ge moyen ou plus g s. Le diagnostic d'histiocytome fibreux malin (HFM), parfois utilis de mani re interchangeable avec l'UPS, est tomb en d su tude parce que (1) la cat gorie comprenait la fois des tumeurs indiff renci es et d'autres qui pouvaient tre reclassifi es avec l'immunohistochimie et la g n tique, et (2) il n'existe aucun consensus pour la d finition morphologique de la lign e fibrohistiocytaire. La plupart des tumeurs sont aneuplo des avec de multiples modifications chromosomiques structurelles et num riques. http://ebooksmedicine.net 832CHAPITRE 21Os, articulations et tissus mousTumeurs Fig.21.50Pl omorphes indiff renci sarcome montrant des cellules anaplasiquesspin-dledtopolygonales. MORPHOLOGIESsont g n ralement de grandes masses charnues gris-blanc qui peuvent cro tre assez grandes (10 20 cm) en fonction du compartiment anatomique. Les n croses et les h morragies sont fr quentes. Au microscope, elles sont parmi les tumeurs malignes ostpl omorphes rencontr es. Les onduleurs sont constitu s de feuilles de grandes, anaplasiques, fusiformes polygonales, avec des noyaux hyperchromatiques, irr guliers, parfois bizarres ( Fig.21.50 ). Les figures mitotiques, y compris les formes atypiquesnonsym triques, sont abondantes. Par d finition, les cellules tumorales manquent de diff renciation le long de lign es reconnues ou de d fauts g n tiques caract ristiques. Les UPS sont des tumeurs malignes agressives qui sont trait es par la chirurgie et la chimioth rapie adjuvante et/ou la radioth rapie. Le pronostic est g n ralement sombre, avec l'apparition de m tastases dans 30 50 % des cas. La cat gorie des n oplasiades des tissus mous d crit les tumeurs qui r sultent de probl mes non pith liatifs, l'exclusion du squelette, des articulations, du syst me nerveux central et des tissus h matopo tiques et lympho des. Asarcomaisamalignanttumeur m senchymateuse. Bien que toutes les tumeurs des tissus mous proviennent probablement de cellules souches pluripotentes m senchymateuses plut t que de cellules matures, elles peuvent tre class es comme Tumeurs qui r capitulenteteamaturetissu m senchymateux (par exemple, graisse). Ceux-ci peuvent tre subdivis s en formes b nignes et malignes. Tumeurs compos es de cellules pour lesquelles il n'y a pas de contrepartie normale (par exemple, synovialsarcome, UPS). Les sarcomes caryotypes simples pr sentent des anomalies chromosomique |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s et mol culaires reproductibles qui contribuent la pathogen se et sont suffisamment sp cifiques pour tre utilis es des fins diagnostiques. La plupart des adultes ont des caryotypes complexes, tendant tre pl omorphes, et g n tiquement h t rog nes avec un mauvais pronostic. Nous remercions M. Andrew Rosenberg pour sa contribution exceptionnelle aux ditions pr c dentes de ce chapitre. Structure de base et biologie de l'osKogianni G, Noble BS : La biologie des ost ocytes, Curr Osteoporos Rep 5 : 81-86, 2007. [Bonne critique de la Base cellulaire du remodelage osseux.] Olsen BR, Reginato AM, Wang W : D veloppement osseux, Annu Rev Cell Dev Biol 16:191 220, 2000. [Mise jour sur les bases mol culaires et g n tiques du d veloppement du squelette des vert br s.] Zaidi M : Le remodelage squelettique dans la sant et la maladie, Nat Med 13:791-801, 2007. [Excellente revue de la g n tique et de la physiopathologie des maladies squelettiques.] Askmyr MK, Fasth A, Richter J : Vers une meilleure compr hension et de nouvelles th rapeutiques de l'ost op trose, Br J Haematol 140:597 609, 2008. [Beau r sum des options de traitement de l'ost oporose, y compris la th rapie g nique.] Cracovie D, Rimoin DL : Les dysplasies squelettiques, Genet Med 12:327-341, 2010. [R sum complet des dysplasies avec tableau r capitulatif tr s utile.] Van Dijk FS, Pals G, Van Rijn RR, et al : Classification de l'ost ogen se imparfaite revisit e, Eur J Med Genet 53 : 1 5, 2010. [Un aper u de la classification actuelle de l'ost ogen se imparfaite bas e sur les r sultats cliniques et mol culaires.] Mosekilde L : M canismes de la perte osseuse li e l' ge, Novartis Found Symp 235:150-166, discussion 66-71, 2001. [Belle revue de la relation entre le remodelage et l'ost oporose.] Styrkarsdottir U, Halldorsson BV, Gretarsdottir S, et al : Loci g n tiques multiples pour la densit min rale osseuse et les fractures, N Engl J Med 358:2355 2365, 2008. [Article fondamental lucidant les voies mol culaires qui sous-tendent l'ost oporose.] Weitzmann MN, Pacifici R : Carence en strog nes et perte osseuse : une histoire inflammatoire, J Clin Invest 116 : 1186-1194, 2006. [Excellente revue de la compr hension actuelle de la relation entre l' strog ne et l'ost oporose.] Silva BC, Bilezikian JP : Hormone parathyro dienne : actions anaboliques et cataboliques sur le squelette, Curr Opin Pharmacol 22:41-50, 2015. [Beau r sum des effets de l'hormone parathyro dienne sur le m tabolisme du calcium et des os.] Roodman GD, Windle JJ : Maladie osseuse de Paget, J Clin Invest 115:200 208, 2005. [R sum concis, joliment illustr , de la manifestation clinicopathologique de la maladie de Paget.] Singer FR : L' tiologie de la maladie osseuse de Paget : interactions virales et g n tiques, Cell Metab 13:5 6, 2011. [Tr s bonne revue sur les voies virales et g n tiques dans la maladie de Paget.] Seamon J, Keller T, et al : La pathogen se de l'ost on crose non traumatique, Arthritis 601763, 2012. [R sume les d veloppements r cents concernant la physiopathologie de l'ost on crose de la t te f morale.] Klein MJ, Siegal GP : Ost osarcome : variantes anatomiques et histologiques, Am J Clin Pathol 125:555-581, 2006. [Derni re mise jour sur la classification de l'ost osarcome.] Wagner ER, Luther G, Zhu G, et al : Diff renciation ost og nique d fectueuse dans le d veloppement de l'ost osarcome, Sarcome 2011 : 325238, http://ebooksmedicine.net 2011. [Traite de la relation mol culaire entre le d veloppement normal des ost oblastes et la pathogen se de l'ost osarcome.] Bovee JV, Hogendoorn PC, Wunder JS, et al : Tumeurs cartilagineuses et d veloppement osseux : pathologie mol culaire et cibles th rapeutiques possibles, Nat Rev Cancer 10 : 481 488, 2010. [Une bonne critique de la anomalies g n tiques connues dans ces tumeurs] Pansuriya TC, van Eijk R, d'Adamo P, et al : Les mutations de la mosa que somatique IDH1 et IDH2 sont associ es l'enchondrome et l'h mangiome cellules fusiformes dans la maladie d'Ollier et le syndrome de Maffucci, Nat Genet 43 : 1256 1261, 2011. [Article fondateur identifiant les mutations IDH dans les tumeurs h r ditaires du cartilage.] Wuyts W, Van Hul W : Base mol culaire des exostoses multiples : mutations dans les g nes EXT1 et EXT2, Hum Mutat 15:220 227, 2000. [Discussion sur la base g n tique du syndrome d'ost ochondrome multiple.] Erkizan HV, Uversky VN, Toretsky JA : Partenariats oncog niques : les interactions EWSFLI1 prot ique initient les voies cl s du sarcome d'Ewing, Clin Cancer Res 16:4077 4083, 2010. [Excellent r sum des effets mol culaires de la prot ine de fusion EWS-FLI1 trouv e dans le sarcome d'Ewing.] Tumeur osseuse cellules g antes Robinson D, Einhorn TA : Tumeur osseuse cellules g antes : un paradigme unique des interactions cellulaires stromales-h matopo tiques, J Cell Biochem 55:300-303, 1994. [Belle discussion sur les m canismes mol culaires sous-jacents la tumeur cellules g antes et le |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s connaissances acquises concernant le remodelage osseux normal.] Oliveira AM, Chou MM : L'oncog ne TRE17/USP6 : une nigme envelopp e d'un myst re l'int rieur d'une nigme, Front Biosci (Schol Ed) 4:321-334, 2012. [Excellente revue du r arrangement g n tique clonal USP6 dans diverses tumeurs m senchymateuses auto-r solutives.] Riminucci M, Robey PG, Saggio I, et al : Prog niteurs squelettiques et g ne GNAS : dysplasie fibreuse de l'os lu travers les cellules souches, J Mol Endocrinol 45 : 355-364, 2010. [Excellente discussion sur la fa on dont une mutation peut affecter les cellules prog nitrices squelettiques et provoquer l'expression clinique de la dysplasie fibreuse.] Goldring MB, Goldring SR : Le cartilage articulaire et l'os sous-chondral dans la pathogen se de l'arthrose, Ann N Y Acad Sci 1192:230-237, 2010. [Une pr sentation succincte et r fl chie du r le des structures articulaires dans le d veloppement de l'arthrose.] Valdes AM, Spector TD : pid miologie g n tique de l'arthrose de la hanche et du genou, Nat Rev Rheumatol 7:23-32, 2011. [Revue utile des tudes d'association l' chelle du g nome qui ont conduit des g nes candidats pr disposant l'arthrose.] Deane KD, El-Gabalawy H : Pathogen se et pr vention des maladies rhumatismales : focus sur la PR pr clinique et le LED, Nat Rev Rheumatol 10:212-228, 2014. [Mise jour r cente, joliment illustr e, sur la pathogen se de la PR et du LED.] Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW : Polyarthrite rhumato de, Lancet 376:1094-1108, 2011. [Examen de la pathogen se et du traitement de la maladie.] van Heemst J, Jansen DT, et al : La r activit crois e la vinculine et aux microbes fournit une base mol culaire pour la protection bas e sur HLA contre la polyarthrite rhumato de, Nat Commun 6:6681, 2015. [D crit la relation entre l'auto-immunit , les all les HLA et les microbes.] Iliopoulou BP, Huber BT : Arthrite infectieuse et dysr gulation immunitaire : le ons de la maladie de Lyme, Curr Opin Rheumatol 22:451-455, 2010. [Aper u r cent des m canismes immunitaires sous-jacents l'arthrite de Lyme] Marques A : Maladie de Lyme chronique : une revue, Infect Dis Clin North Am 22 : 341 360, 2008. [Examen approfondi de la maladie de Lyme.] Rosenthal AK : Mise jour sur les maladies li es aux d p ts de calcium, Curr Opin Rheumatol 19:158-162, 2007. [Revue r cente, succincte, de l'arthrite induite par les cristaux.] VanItallie TB : Goutte : incarnation de l'arthrite douloureuse, Metabolism 59(Suppl 1) :S32 S36, 2010. [Excellent r sum des d veloppements r cents de la biologie mol culaire et cellulaire sous-jacente la goutte.] Moller E, Mandahl N, Mertens F, et al : Identification mol culaire des transcrits de fusion COL6A3-CSF1 dans les tumeurs cellules g antes t nosynoviales, Genes Chromosomes Cancer 47 : 21-25, 2008. [Article fondateur identifiant le r arrangement chromosomique clonal dans la tumeur cellules g antes t nosynoviales.] Antonescu CR, Dal Cin P : G nes de promiscuit impliqu s dans les translocations chromosomiques r currentes dans les tumeurs des tissus mous, Pathology 46:105-112, 2014. [Excellente revue de la sp cificit (ou de l'absence de sp cificit ) des d fauts g n tiques dans les tumeurs des tissus mous.] Fletcher CD, Gustafson P, Rydholm A, et al : R valuation clinicopathologique de 100 histiocytomes fibreux malins : pertinence pronostique de la sous-classification, J Clin Oncol 19 : 3045-3050, 2001. [Article fondamental r valuant le diagnostic d'histiocytome fibreux malin (HFM) permettant une classification plus sp cifique.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Schwannomes de la jonction neuromusculaire divers et neurofibromatose : mod les de l sions nerveuses p riph riques Sch mas de l sions musculaires squelettiques et de neurofibromatose de type 1 Troubles h r ditaires du muscle squelettiqueTroubles acquis du muscle squelettique Les nerfs p riph riques et les muscles squelettiques permettent des mouvements cibl s et fournissent au cerveau des informations sensorielles sur notre environnement. La distribution anatomique des l sions et leurs signes et sympt mes associ s sont utiles pour classer les maladies neuromusculaires. La discussion suivante sur les troubles neuromusculaires est organis e selon des lignes anatomiques et retrace le syst me neuromusculaire de proximal distal en discutant des troubles des nerfs p riph riques, des jonctions neuromusculaires et des muscles squelettiques. Les deux principaux l ments fonctionnels des nerfs p riph riques sont les processus axonaux et leurs gaines de my line, qui sont fabriqu es par les cellules de Schwann. Le diam tre axonal et l' paisseur de la my line sont corr l s entre eux et avec la vitesse de conduction. Ces caract ristiques sont utilis es pour distinguer diff rents types d'axones, qui interviennent dans des entr es sensorielles et une fonction motrice distinctes. Le toucher l ger, par exemple, est transmis par des axones de grand diam tre my linis s |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | pais avec des vitesses de conduction rapides, tandis que la sensation de temp rature est transmise par des axones minces lents et non my linis s. Dans le cas des axones my linis s, une cellule de Schwann fabrique et maintient exactement un segment de my line, ou entre-n ud, le long d'un seul axone ( Fig. 22.1A ). Les entre-n uds adjacents sont s par s par les n uds de Ranvier le long desquels se produit la conduction saltatoire. Tout nerf donn contient des axones de diff rentes tailles et des axones remplissant diff rentes fonctions. Ceux-ci sont dispos s en fascicules enferm s dans une couche de cellules p rineuriales. Les cellules p rineuriales forment une barri re entre l'endoneurium l'int rieur du fascicule et l' pineurium l'ext rieur. Les neuropathies p riph riques sont souvent sous-class es comme axonales ou d my linisantes, m me si de nombreuses maladies pr sentent des caract ristiques mixtes. Les neuropathies axonales sont caus es par des agressions qui blessent directement l'axone. Toute la partie distale d'un axone affect d g n re. La d g n rescence axonale est associ e une perte secondaire de my line ( Fig. 22.1B). Le terme La d g n rescence wall rienne est emprunt e des tudes exp rimentales impliquant la section de nerfs pour d crire des changements analogues observ s dans les neuropathies axonales. La r g n ration s'effectue par la repousse axonale et la remy linisation ult rieure de l'axone distal ( Fig. 22.1C ). La caract ristique morphologique des neuropathies axonales est une diminution de la densit des axones, ce qui, dans les tudes lectrophysiologiques, est corr l une diminution de la force ou de l'amplitude du signal de l'influx nerveux. Les neuropathies d my linisantes sont caract ris es par des l sions des cellules de Schwann ou de la my line avec une pargne axonale relative, entra nant des vitesses de conduction nerveuse anormalement lentes mais une amplitude pr serv e. La d my linisation se produit g n ralement de mani re discontinue, affectant des inter-n uds individuels le long d'un axone dans une distribution al atoire. Ce processus est appel d my linisation segmentaire ( Fig. 22.1B ). Morphologiquement, les neuropathies d my linisantes montrent une densit relativement normale d'axones et des caract ristiques de d my linisation et de r paration segmentaires. Ceci est reconnu par la pr sence d'axones avec des gaines de my line anormalement fines et des entre-n uds courts ( Fig. 22.1C ). La nature discontinue http://ebooksmedicine.netFig. 22.1 Mod les de l sions nerveuses p riph riques. (A)Unit s motrices normales, de type I et de type IImyofibres (voir Tableau 22.2 plus loin)sont dispos s en damier"distribution. Les entre-n uds, s par s par des n uds de Ranvier (fl ches) le long des axones moteurs, sont uniformes en paisseur et en longueur. (B)Une l sion axonale aigu (axone sup rieur) r sulte de l'ing n ration de l'axone distal et de sa my linie associ e, avec une atrophie des myofibres d nerv es. En revanche, la maladie aigu de l' rylinisation (axone inf rieur) produit une d g n rescence segmentaire al atoire des entre-n uds de my line individuels, tout en pargnant l'axone. (C)Les onofaxones r g n ratifs apr s une l sion (axone sup rieur) permettent des connexions avec la forme de stockage des myofibres. L'axonisme a t g n r par la prolif ration des cellules de Schwann, mais les n uds d'hiver sont plus courts et les gaines d' gyl ne sont plus fines que les cellules d'origine. (NodesRanvieraremarqu s par des fl ches ; comparer avec le panneau A.)Mission de la maladie d my linisante (en bas Fig. 22.2 Changements pathologiques dans les neuropathies p riph riques.( A) R g n ration apr s d my linisation segmentaire. Les pr parations en fibres taquin es permettent l'examen des axones individuels des nerfs p riph riques. Anormalaxon (gauche) avecune my line paisse fonc e, flanqu e de n udsde Ranvier (fl ches ; comparer avec Figue. 22.1A ). On s'attendrait ce que tous les intern uds de my linine salonghisaxon aient la m me longueur et la m me largeur.L'axone droit, en revanche, pr sente un segment entour d'une s rie d'entre-n uds finement my linis s, si funestes, de longueur gale, flanqu don, deux extr mit s, d'un ou d'un plus pais my linien(fl ches, marqueurs, n uds) de Ranvier ; comparer avec Fig.22.1C ). (B C)Vasculiticneuropathy.In(B),le tissu conjonctif p rineurial contient un infiltrat inflammatoire autour de petits vaisseaux sanguins qui a oblit r un vaisseau. En (C), une coloration particuli re qui colore les axones my linis s d'une teinte bleu fonc montre que le faisceau nerveux dans la partie sup rieure de ce champ (ast risque) a perdu presque allofites de grands axones my linis s, en contraste avec l'autre faisceau montr . De telles variations interfasciculaires sur la densit inaxonale sont souvent observ es dans l'axone) permettent la remy linisation d'avoir lieu, mais l'hiver alors aucun desses ne sont galement plus courts |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | et n'ont de gaines de my line plus fines que les flancs normaux non endommag s entre les n uds. http://ebooksmedicine.net neuropathies r sultant d'une l sion vasculaire. des dommages aux entre-n uds al atoires est mieux visualis e en examinant une s rie d'entre-n uds le long d'axones individuels dans des pr parations de fibres taquin es ( Fig. 22.2Les neuropathies riph rales pr sentent plusieurs sch mas anatomiques. Les polyneuropathies affectent g n ralement les nerfs p riph riques de mani re sym trique et d pendante de la longueur. La perte axonale est g n ralement plus prononc e dans les segments distaux des nerfs les plus longs. Les patients pr sentent souvent une perte de sensation et des paresth sies qui commencent dans les orteils et se propagent vers le haut. Au moment o les changements sensoriels atteignent le niveau des genoux, les mains sont galement affect es, ce qui entra ne une image d crite comme une distribution bas et gant . Ce sch ma est souvent rencontr avec des dommages toxiques et m taboliques. Monn vrite multiple, dans laquelle les l sions affectent de mani re al atoire des nerfs individuels, entra nant (par exemple) une paralysie du nerf radial droit et une chute du poignet et, un autre moment dans le temps, une chute du pied gauche. La monon vrite multiple est souvent caus e par une vascularite. Une mononeuropathie simple n'implique qu'un seul nerf et est le plus souvent le r sultat d'une blessure traumatique, d'un pi geage (par exemple, le syndrome du canal carpien) ou de certaines infections telles que la maladie de Lyme. De nombreuses maladies diff rentes peuvent tre associ es la neuropathie p riph rique ( Tableau 22.1 ). Nous abordons ensuite des entit s s lectionn es qui sont prototypiques d'un type sp cifique de polyneuropathie ou qui sont particuli rement courantes. Tableau 22.1 Neuropathies p riph riques Neuropathie h r ditairede Charcot-Marie-Tooth, de type 1, de type II et li e l'XNeuropathie h r ditaire avec risque de paralysie de la pression AutresParan oplasiques, certaines leucodystrophies http://ebooksmedicine.net Le syndrome de Guillain-Barr est une maladie d my linisante aigu rapidement progressive affectant les axones moteurs, entra nant une faiblesse ascendante pouvant entra ner la mort par d faillance des muscles respiratoires dans les jours suivant l'apparition des sympt mes. C'est l'une des maladies potentiellement mortelles les plus courantes du syst me nerveux p riph rique. Le syndrome de Guillain-Barr semble tre d clench par une infection ou une vaccination qui brise la tol rance de soi, conduisant ainsi une r ponse auto-immune. Les agents infectieux associ s comprennent Campylobacter jejuni, le virus d'Epstein-Barr, le cytom galovirus, le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) et, plus r cemment, le virus Zika. La l sion est plus tendue dans les racines nerveuses et les segments nerveux proximaux et est associ e des infiltrats de cellules mononucl es riches en macrophages. On pense que les r ponses immunitaires humorale et cellulaire jouent un r le dans le processus de la maladie. Les traitements comprennent la plasmaph r se (pour liminer les anticorps incrimin s), les perfusions intraveineuses d'immunoglobulines (qui suppriment les r ponses immunitaires par des m canismes peu clairs) et les soins de soutien, tels que l'assistance ventilatoire. Les patients qui survivent la phase aigu initiale de la maladie se r tablissent g n ralement avec le temps. La PIDC est la neuropathie p riph rique inflammatoire chronique acquise la plus courante, caract ris e par une polyneuropathie sensorimotrice mixte sym trique qui persiste pendant 2 mois ou plus. Les anomalies motrices et sensorielles sont courantes, telles que la faiblesse, la difficult marcher, l'engourdissement et les sensations de douleur ou de picotement. Comme le syndrome de Guillain-Barr , la PIDC est m diation immunitaire. Mais contrairement au syndrome de Guillain-Barr , la PIDC suit une volution chronique, r currente-r mittente ou progressive. Il survient avec une fr quence accrue chez les patients atteints d'autres troubles immunitaires, tels que le lupus ryth mateux diss min et le VIH Infection. Les nerfs p riph riques pr sentent des segments de d my linisation et de remy linisation ( Fig. 22.2A ). Dans les cas de longue date, l'activation et la prolif ration r p t es des cellules de Schwann avec des pisodes de r g n ration entra nent l'arrangement concentrique de plusieurs cellules de Schwann autour d'axones individuels pour produire des structures multicouches assimil es des bulbes d'oignon. Le traitement comprend la plasmaph r se et l'administration d'agents immunosuppresseurs. Certains patients se r tablissent compl tement, mais le plus souvent, des pisodes r currents de maladie symptomatique entra nent une perte permanente de la fonction nerveuse. Le diab te est la cause la plus fr quente de neuropathie p riph rique, se d veloppant g n |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ralement avec une maladie de longue date. Les neuropathies diab tiques comprennent plusieurs formes qui peuvent survenir seules ou ensemble. La neuropathie autonome se caract rise par des modifications de la fonction intestinale, v sicale, cardiaque ou sexuelle. La radiculopathie lombo-sacr e se manifeste g n ralement par une douleur asym trique qui peut voluer vers une faiblesse des membres inf rieurs et une atrophie musculaire. La polyneuropathie sensorimotrice sym trique distale est la forme la plus fr quente de neuropathie diab tique. Les axones sensoriels sont plus s v rement touch s que les axones moteurs, ce qui entra ne une pr sentation clinique domin e par des paresth sies et des engourdissements. Cette forme de polyneuropathie diab tique r sulte de la d g n rescence des nerfs p riph riques en fonction de la longueur et ne rentre pas parfaitement dans la cat gorie axonale ou d my linisante, mais pr sente souvent des caract ristiques des deux. La pathogen se de la neuropathie diab tique est complexe ; L'accumulation de produits finaux de glycosylation avanc e r sultant de l'hyperglyc mie, l'augmentation des niveaux d'esp ces r actives de l'oxyg ne, les changements microvasculaires et les changements dans le m tabolisme axonal ont tous t impliqu s. Un contr le glyc mique strict est la meilleure forme de th rapie. Formes toxiques, vasculaires et h r ditaires de neuropathie p riph rique Il existe diverses autres causes de neuropathie p riph rique (tableau 22.1), dont certaines m ritent une br ve discussion. Les m dicaments et les toxines environnementales qui interf rent avec le transport axonal ou la fonction cytosquelettique produisent souvent des neuropathies p riph riques. Les axones les plus longs sont les plus sensibles, d'o l'apparition des sympt mes en premier et sont plus prononc s dans les extr mit s distales. Les nerfs p riph riques sont endommag s dans de nombreuses formes diff rentes de vascularite syst mique ( Fig. 22.2B ) (Chapitre 10), y compris la polyart rite noueuse, le syndrome de Churg-Strauss et la polyang ite avec granulomatose. Dans l'ensemble, des l sions nerveuses p riph riques sont observ es chez environ un tiers de tous les patients atteints de vascularite au moment de la pr sentation. Le tableau clinique le plus fr quent est celui d'une monon vrite multiplex avec une neuropathie p riph rique mixte sensorielle et motrice asym trique douloureuse. Une atteinte in gale est galement apparente au niveau microscopique, car les nerfs individuels peuvent pr senter une variation interfasciculaire consid rable dans le degr de l sion axonale ( Fig. 22.2C Les maladies h r ditaires des nerfs p riph riques constituent un groupe h t rog ne mais relativement courant de troubles, avec une pr valence de 1 4 sur 10 000. Ils peuvent tre d my linisants ou axonaux. Beaucoup de ces troubles se manifestent l' ge adulte et suivent une volution lentement progressive qui peut imiter celle des polyneuropathies acquises. Les causes les plus courantes sont des mutations dans les g nes codant pour les prot ines associ es la my line. Les neuropathies p riph riques peuvent entra ner une faiblesse et/ou des d ficits sensoriels dans des sch mas d crits comme une polyneuropathie, monon vrite multiplex, et mononeuropathie. Les neuropathies p riph riques axonales d my linisantes peuvent tre distingu es sur la base de caract ristiques cliniques et pathologiques. Certaines affections sont associ es un sch ma mixte de blessures. Le diab te est la cause la plus fr quente de neuropathie p riph rique. le syndrome de Guillain-Barr et la polyneuropathie d my linisante chronique idiopathique, les maladies d my linisantes m diation immunitaire qui suivent respectivement des maladies aigu s et chroniques. Les maladies m taboliques, les m dicaments, les toxines, les maladies du tissu conjonctif, les vascularites et les infections peuvent tous entra ner une neuropathie p riph rique. Un certain nombre de mutations provoquent une neuropathie p riph rique. Beaucoup d'entre elles sont des maladies de l'adulte qui peuvent imiter les maladies acquises. http://ebooksmedicine.net La jonction neuromusculaire est une structure complexe et sp cialis e situ e l'interface des axones des nerfs moteurs et des muscles squelettiques qui sert contr ler la contraction musculaire. Ici, les extr mit s distales des nerfs moteurs p riph riques se ramifient en petits processus qui se terminent par des boutons synaptiques bulbeux. L'influx nerveux d polarise la membrane pr synaptique, stimulant l'afflux de calcium et la lib ration d'ac tylcholine dans la fente synaptique. L'ac tylcholine diffuse travers la fente synaptique pour lier son r cepteur sur la membrane postsynaptique, entra nant une d polarisation de la myofibre et une contraction par couplage lectrom canique. Souvent, les troubles de la jonction neuromusculaire produisent des d ficits fonctionnels en l'absence de toute alt ration significative |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de la morphologie au-del des modifications ultrastructurales. Cette section examine certains des troubles les plus courants ou d'int r t pathog ne qui perturbent la transmission des signaux travers la jonction neuromusculaire. La myasth nie grave est une maladie auto-immune avec une faiblesse musculaire fluctuante caus e par des auto-anticorps qui ciblent la jonction neuromusculaire. La cible antig nique la plus courante est le r cepteur postsynaptique de l'ac tylcholine (AChR). D'autres anticorps pathog nes reconnaissent la kinase sp cifique du muscle (MuSK) et la prot ine li e au r cepteur des lipoprot ines de basse densit (LRP4). Ces anticorps entra nent une perte de r cepteurs et des dommages la structure des jonctions. L'incidence de la maladie est d'environ 2 sur 100 000 personnes. Les cas m di s par des anti-AChR ont une distribution bimodale selon l' ge avec des caract ristiques cliniques quelque peu distinctives. L'apparition pr coce avant l' ge de 50 ans est plus fr quente chez les femmes et est fr quemment associ e une hypertrophie du thymus en raison de la pr sence de follicules de cellules B et de centres germinaux (hyperplasie thymique folliculaire). Les cas d'apparition tardive pr sentent une r partition plus gale entre les sexes et sont associ s au thymome (chapitre 12), une tumeur d riv e de l' pith lium thymique. On pense que ces deux l sions thymiques perturbent la tol rance aux auto-antig nes, pr parant le terrain pour la g n ration de lymphocytes T et B autor actifs. Cliniquement, la myasth nie grave se manifeste fr quemment par une ptose (paupi res tombantes) ou une diplopie (vision double) en raison d'une faiblesse des muscles extraoculaires. Ce sch ma de faiblesse est nettement diff rent de celui de la plupart des maladies myopathiques primaires, dans lesquelles il y a une pargne relative des muscles faciaux et extraoculaires. La gravit de la faiblesse fluctue souvent rapidement, parfois sur des p riodes de quelques minutes. De mani re caract ristique, l'activation r p titive des muscles rend la faiblesse plus s v re, tandis que les inhibiteurs de la cholinest rase am liorent consid rablement la force, des caract ristiques qui sont utiles pour le diagnostic. Les traitements efficaces comprennent les inhibiteurs de la cholinest rase, l'immunosuppression, la plasmaph r se et (chez les patients pr sentant des l sions thymiques) la thymectomie. Ces interventions ont permis d'am liorer le taux de survie 5 ans plus de 95 %. Le syndrome de Lambert-Eaton est caus par des auto-anticorps qui inhibent la fonction du calcium pr synaptique canaux, r duisant ainsi la lib ration d'ac tylcholine dans la fente synaptique. Les patients atteints du syndrome de Lambert-Eaton pr sentent une am lioration de la faiblesse avec une stimulation r p titive, contrairement ceux souffrant de myasth nie grave. La stimulation r p titive sert accumuler suffisamment de calcium intracellulaire pour faciliter la lib ration d'ac tylcholine. Le syndrome de Lambert-Eaton se pr sente souvent sous la forme d'un trouble paran oplasique, en particulier chez les patients atteints d'un carcinome pulmonaire petites cellules. Les inhibiteurs de la cholinest rase ne sont pas efficaces, et le traitement vise donc r duire le titre des anticorps responsables, soit par plasmaph r se, soit par immunosuppression. Le pronostic est plus sombre que celui de la myasth nie grave en raison de la coexistence fr quente d'une tumeur maligne sous-jacente. Plusieurs autres troubles de la jonction neuromusculaire m ritent d' tre bri vement mentionn s. Les syndromes myasth niques cong nitaux comprennent un groupe h t rog ne de maladies qui r sultent de mutations qui perturbent la fonction de diverses prot ines de jonction neuromusculaire. Selon la prot ine affect e, les d fauts peuvent survenir au niveau de la lib ration d'ac tylcholine (pr synaptique), du transport de l'ac tylcholine travers la fente synaptique (synaptique) ou de la r activit du muscle squelettique (postsynaptique). Par cons quent, ils peuvent pr senter des sympt mes imitant le syndrome de Lambert-Eaton ou la myasth nie grave. Certaines formes r pondent au traitement par inhibiteurs de l'ac tylcholinest rase. Les infections par des bact ries productrices d'exotoxines peuvent tre associ es des d fauts de transmission neuronale et de contraction musculaire. Clostridium tetani et Clostridium botulinum (Chapitre 9) lib rent tous deux des neurotoxines extr mement puissantes qui interf rent avec la transmission neuromusculaire. La toxine t tanique (connue sous le nom de t tanospasmine) bloque l'action des neurones inhibiteurs, ce qui entra ne une lib ration accrue d'ac tylcholine et une contraction musculaire et un spasme musculaires soutenus (t tanos). La toxine botulique, en revanche, inhibe la lib ration d'ac tylcholine, produisant une paralysie flasque. La toxine purifi e (Botox) est remarquablement stable apr s l'injection, un attribut qui a con |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | duit son utilisation g n ralis e comme antidote contre les rides et une vari t d'autres affections associ es une activit musculaire ind sirable (par exemple, le bl pharospasme et le strabisme). Troubles des jonctions neuromusculaires se manifestant par une faiblesse qui affecte souvent les muscles faciaux et extraoculaires et peut montrer une fluctuation rapideingravit . La myasth nie gravitale et le syndrome de Lambert-Eaton, qui sont les formes les plus courantes, sont d'origine immunitaire, tant caus s par des anticorps qui ciblent g n ralement les r cepteurs postsynapticac tylcholines et les canaux calciques pr synaptiques, respectivement. http://ebooksmedicine.net La myasth nie s'adoucit associ e une hyperplasie thymique ou un thymome. Le syndrome de Lambert-Eaton est une maladie paran oplasique dans la majorit des cas ; L'association la plus forte est avec le cancer petites cellules. D fauts g n tiquesdansneuromusculairejonctionprot proineset bact riestoxines peuvent galement provoquer des perturbations symptomatiques si nneuromusculairetransmission. Le principal composant du syst me moteur est l'unit motrice, qui est compos e d'un motoneurone inf rieur ainsi que de l'axone associ , de ses jonctions neuromusculaires et des fibres musculaires squelettiques qu'il innerve. Le muscle squelettique se compose de diff rents types de fibres, g n ralement class es comme fibres contraction lente de type I et fibres contraction rapide de type II ( Tableau 22.2 ). Le type de fibre d pend de l'innervation. Toutes les myofibres d'une unit motrice partagent donc le m me type de fibre. Normalement, les fibres de diff rents types sont r parties en damier ( Fig. 22.1A ). Un certain nombre de prot ines et de complexes prot iques sont cruciaux pour la structure et la fonction uniques des muscles squelettiques. Il s'agit notamment des prot ines qui composent les sarcom res et du complexe dystrophinglycoprot ique ( Fig. 22.3 ), ainsi que des enzymes qui permettent au muscle de r pondre ses besoins m taboliques inhabituels. Les maladies musculaires primaires ou myopathies doivent tre distingu es des modifications neuropathiques secondaires caus es par des troubles qui perturbent l'innervation musculaire. Les deux sont associ s une alt ration de la fonction musculaire et de la morphologie, mais chacun pr sente des caract ristiques distinctives ( Fig. 22.4 ). Les affections myopathiques sont souvent associ es une n crose segmentaire et une r g n ration des fibres musculaires individuelles ( Fig. 22.4B ). Certaines myopathies sont galement associ es d'autres caract ristiques morphologiques, telles que des infiltrats inflammatoires ou des inclusions intracellulaires. La perturbation musculaire par la fibrose endomysiale et le remplacement graisseux refl te la chronicit de la maladie qui peut survenir la fois dans les affections myopathiques et neuropathiques. Les processus neuropathiques et myopathiques provoquent une atrophie des fibres musculaires. Cependant, certains troubles sont associ s des sch mas particuliers d'atrophie, comme suit : Modifications neuropathiques. La perte d'innervation provoque une atrophie des myofibres. Les deux principales caract ristiques morphologiques des changements neurog nes, l'atrophie group e et le regroupement de types de fibres ( Fig. 22.4C ), sont le r sultat de plusieurs cycles de d nervation et de r innervation. La perte d'un axone ou d'un motoneurone inf rieur entra ne une atrophie des myofibres qui font partie de cette unit motrice ( Fig. 22.4C2 ). Les myofibres atrophiques peuvent tre r innerv es par des branches axonales partir d'unit s motrices adjacentes, augmentant la taille de ces unit s motrices et renvoyant une entr e trophique aux myofibres atrophiques ( Fig. 22.4C3 ). De multiples cycles de d nervation et de r innervation entra nent une diminution du nombre d'unit s de moteur de plus en plus grandes. Dans ce contexte, la perte d'innervation va donc produire de grands amas de myofibres atrophiques, atrophies group es ( Fig. 22.4C5 ). Parce que Fig. 22.3 Le complexe dystrophine-glycoprot ine (DGC). Ce complexe de glycoprot ines sert coupler la membrane cellulaire (le sarcol me) et les prot ines de la matrice extracellulaire telles que la laminine-2 et le cytosquelette intracellulaire. Un ensemble cl de connexions est r alis par la dystrophine, en tant que prot ine d' chafaudage qui relie le cytosquelette sthemyofibrillaire aux dystroglycanes et sarcoglycanes transmembranaires, et lie galement la signalisation des mplexes contenant la dystrobrevine, la syntrophine, l'oxyde synth t tase neuronalnitrique (nNOS) et la cav oline. Les mutations de la dystrophine sont associ es des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ; mutationsincav oline et sarcoglycaneprot inesavecautos omaldystrophies musculaires ; et des mutations de la 2laminine (m rosine) avec une forme de dystrophie musculaire cong nitale. Tab |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | leau 22.2 Types de fibres musculaires nergiem tabolismeFaible glycolytiqueHautecapacit glycolytique,haute capacit ,faible capacit oxydativecapacit oxydative MyosinheavychainMYH7 MYH2,MYH4,g ne exprim http://ebooksmedicine.net Fig. 22.4 Mod les de l sions musculaires squelettiques. (A)Le muscle squelettique normal a des myofibres polygonales relativement uniformes avec des noyaux herl ment plac s qui sont troitement entass s dans des fascicules s par s par un maigre tissu conjonctif. Aperimysi alinterfasciculaire septum contenant un vaisseau sanguin (en haut au centre). (B)Les affections myopathiques sont souvent associ es une n crose segmentaire et la g n ration de myofibres individuelles. Les cellules n crotiques (B1 B3) sont infiltr es par un nombre variable de cellules inflammatoires. Les myofibres r g n ratives (B4, fl che) sont caract ris es par la basophilie cytoplasmique et les nucl oles largis (non visibles cette puissance). (C)Changements neurog nes. (C1)Cette repr sentation diaagrique de quatre unit s motrices normales montre un damier de type adm lang des fibres de type oppos et teint es de noir. (C2)Dommages l'innervation des axones, l'arri re-plan plus doux et l'atrophie des myofibres. (C3)La r innervation de la myofibre permet de changer de type de fibre et de s duire les offibers de type similaire. Comme on l'a vu ici, la r innervation est aussi souvent associ e une augmentation des unit s motrices, avec un plus grand nombre de myofibres innerv es par un axone individuel. (C4)Muscle normaladistribution en damier des fibres peI (claires) et de type II (fonc es) sonthisATPasereaction (pH9,4),correspondant aux r sultats en (A). (C5)Zone typique de fibres atrophiques atrophiques aplaties aplaties (atrophie group e) associ e une perturbation du d ner. (C6)Dans le cadre d'une d nervation et d'une innervation permanentes, de grands groupes de personnes apparaissent qui partagent tous le m me type de fibre (regroupement de types de fibres). Le type de myofibre d pend de l'unit motrice innervante, les fibres r activ es peuvent passer du type I au type II et vice versa. La pr sence d'unit s motrices de plus en plus grandes modifie la distribution normale des fibres en damier en produisant de grands amas du m me type, regroupant des types de fibres ( Fig. 22.4C6). L'inutilisation prolong e des muscles, quelle qu'en soit la cause (par exemple, un alitement prolong chez les malades, le pl tre d'un os cass ) peut provoquer une atrophie musculaire focale ou g n ralis e, qui a tendance affecter les fibres de type II plus que les fibres de type I. L'exposition aux glucocortico des, qu'elle soit exog ne ou endog ne (par exemple, dans le syndrome de Cushing), peut galement provoquer une atrophie musculaire. Les muscles proximaux et les myofibres de type II sont touch s pr f rentiellement dans ce contexte. Les mutations h r ditaires sont responsables d'un ensemble diversifi de troubles marqu s par des d fauts dans le muscle squelettique. Dans certains de ces troubles, le muscle squelettique est le principal site de la maladie, tandis que dans d'autres, plusieurs organes sont impliqu s. De http://ebooksmedicine.net Dystrophinopathies : Duchenne et les autres organes impliqu s, le c ur est particuli rement important, car l'atteinte cardiaque est fr quente et limite souvent la vie. Ce groupe de troubles musculaires h r ditaires comprend les suivants : Les dystrophies musculaires sont associ es des l sions musculaires progressives chez les patients qui ont une fonction musculaire normale la naissance. Les dystrophies musculaires cong nitales, en revanche, sont des maladies progressives et pr coces. Certains sont galement associ s des malformations du syst me nerveux central. Les myopathies cong nitales se manifestent g n ralement dans la petite enfance avec des d fauts musculaires qui ont tendance tre statiques ou m me s'am liorer avec le temps. Ils sont souvent associ s des anomalies structurelles distinctes du muscle. La discussion sur les dystrophies musculaires peut premi re vue sembler d routante en raison de diff rents syst mes de classification et terminologies. Cela refl te l' volution de notre compr hension de ces maladies, d'une description bas e sur le ph notype et le mod le d'h r dit , une description bas e sur des mutations g n tiques sous-jacentes. Une couche suppl mentaire de complexit provient du fait qu'il n'existe pas de simple correspondance biunivoque entre les g notypes et les ph notypes. Au lieu de cela, des mutations dans plusieurs g nes diff rents peuvent, par exemple, se pr senter sous la forme d'une dystrophie musculaire des ceintures autosomique r cessive ; l'inverse, diff rentes mutations dans un seul g ne (comme la dystrophine) peuvent conduire des ph notypes cliniques tr s diff rents, comme l'illustrent les types de dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker. Les dystrophies musculaires les plus courantes so |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nt li es l'X et sont caus es par des mutations qui perturbent la fonction d'une grande prot ine structurelle appel e dystrophine. En cons quence, ces maladies sont appel es dystrophinopathies. La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et la dystrophie musculaire de Becker (DMO) sont les deux maladies les plus importantes de ce groupe. La DMD a une incidence d'environ 1 pour 3500 naissances masculines vivantes et suit une volution invariablement mortelle. Il devient cliniquement vident dans la petite enfance ; La plupart des patients sont en fauteuil roulant l'adolescence et sont morts de leur maladie au d but de l' ge adulte. Le type de dystrophie musculaire de Becker est moins fr quent et moins grave. MORPHOLOGIELes alt rations histologiquesmuscles insquelettiques touch s par la DMD et la DMO sont similaires, sauf que les hanges sont b ninsDMO( Fig.22.5 ). Les caract ristiques de ces dystrophies musculaires ainsi que d'autres sont la n crose et la g n ration continues des myofibres. Le remplacement progressif du tissu musculaire par la fibrose et la graisse est le r sultat d'une d g n rescence d passant la r paration. la suite d'une r paration en cours, les muscles pr sentent g n ralement une variation marqu e de la taille des myofibres et des noyaux anormalement plac s l'int rieur. La DMD et la DMO affectent galement les muscles cardiaques, qui pr sentent des degr s variables d'hypertrophie myocytaire et de biose interstitielle. Fig. 22.5 Dystrophie musculaire de Duchenne.Images histologiques d' chantillons de biopsie musculaire de deux fr res. (A B)Sp cimensd'un gar on de 3 ans. (C)Sp cimen de son fr re, g de 9 ans. L'architecture des muscles fasciculaires est maintenue, mais les myofibres pr sentent des variations de taille. De plus, il existe un groupe de myofibe basophile r g n rant (c t gauche) et une l g re fibrose endomysiale, observ e comme une coloration rose focale du tissu conjonctif entre les myofibres. Dans (B), la coloration immunohistochimique montre une absence totale de dystrophine associ e la membrane, observ e comme une tache brune dans le muscle normal (en m daillon). En (C), la biopsie du fr re a n illustre la progression de la maladie, qui est marqu e par une variation importante de la taille des myofibres, un remplacement graisseux et une alfibrose endomysique. http://ebooksmedicine.net La DMD et la DMO sont toutes deux caus es par des mutations perturbant la fonction du g ne de la dystrophine situ sur le bras court du chromosome X (Xp21). La dystrophine est une tr s grande prot ine (427 kD en poids mol culaire) pr sente dans les muscles squelettiques et cardiaques, le cerveau et les nerfs p riph riques ; Il fait partie du complexe dystrophine-glycoprot ine ( Fig. 22.3 ). Ce complexe stabilise la cellule musculaire pendant la contraction et peut tre impliqu dans la signalisation cellulaire par le biais d'interactions avec d'autres prot ines. On pense que les d fauts du complexe dystrophine-glycoprot ine rendent les cellules musculaires vuln rables aux d chirures membranaires transitoires pendant la contraction qui entra nent un afflux de calcium, et ils peuvent galement perturber la signalisation intracellulaire. Le r sultat est une d g n rescence des myofibres qui, avec le temps, d passe la capacit de r paration. Le complexe dystrophine-glycoprot ine est galement important pour la fonction du muscle cardiaque ; Cela explique pourquoi la cardiomyopathie finit par se d velopper chez de nombreux patients. Le g ne de la dystrophine s' tend sur environ 2,4 m gabases (environ 1% du chromosome X), ce qui en fait l'un des plus grands g nes humains. Sa taille norme peut le rendre plus sujet des mutations sporadiques, qui, toutes choses tant gales par ailleurs, sont plus susceptibles d'affecter par hasard de gros g nes. Les mutations les plus courantes sont les d l tions, suivies des mutations par d calage de cadre et ponctuelles. Les patients atteints de DMD ont g n ralement l'un ou l'autre des deux premiers et montrent une absence totale de dystrohpine lors d'une biopsie musculaire. Les patients atteints de DMO pr sentent souvent des mutations ponctuelles et produisent des formes r siduelles mais d fectueuses. La gravit de la maladie est donc corr l e au g notype et l' tendue du d ficit en dystrohpine. Souvent, les premiers sympt mes de la DMD sont la maladresse et l'incapacit suivre ses pairs en raison d'une faiblesse musculaire. La faiblesse commence g n ralement dans la ceinture pelvienne et implique ensuite la ceinture scapulaire. L'hypertrophie des mollets, appel e pseudohypertrophie, est une d couverte physique pr coce. L'augmentation de la masse musculaire provient initialement de l'hypertrophie des myofibres, mais mesure que les myofibres d g n rent, une partie croissante du muscle est remplac e par du tissu adipeux et une fibrose endomysiale. Les l sions du muscle cardiaque et la fibrose peuvent entra ner une insuffisance cardiaque et |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | des arythmies, qui peuvent s'av rer mortelles. Bien qu'aucune anomalie structurelle du syst me nerveux central n'ait t d crite, des troubles cognitifs peuvent galement survenir et peuvent tre suffisamment graves pour tre class s comme retard mental. En raison de la d g n rescence musculaire en cours, des taux lev s de cr atine kinase s rique sont pr sents la naissance et persistent pendant la premi re d cennie de la vie, mais diminuent mesure que la masse musculaire diminue au fur et mesure que la maladie progresse. La mort r sulte d'une insuffisance respiratoire, d'une pneumonie et d'une d compensation cardiaque. La DMO devient symptomatique plus tard dans l'enfance ou l'adolescence et progresse un rythme plus lent et plus variable. De nombreux patients vivent jusqu' l' ge adulte et ont une dur e de vie presque normale. L'atteinte cardiaque peut tre la caract ristique clinique dominante et peut entra ner la mort, m me en l'absence de faiblesse significative des muscles squelettiques. Le traitement des patients atteints de dystrophinopathies est difficile. Le traitement actuel consiste principalement en des soins de soutien. Le traitement d finitif n cessite la restauration des niveaux de dystrophine dans les fibres musculaires squelettiques et cardiaques. Des approches g n tiques pour y parvenir sont test es dans le cadre d'essais cliniques. Une strat gie implique l'expression d'ARN anti-sens qui modifient l' pissage de l'ARN de mani re provoquer un saut d'exons contenant des mutations d l t res, permettant ainsi l'expression d'une prot ine de dystrophine tronqu e, mais partiellement fonctionnelle. Une deuxi me strat gie implique l'utilisation de m dicaments qui favorisent la lecture ribosomique des codons stop, un autre stratag me qui pourrait permettre la synth se d'une prot ine dystrophine fonctionnelle. D'autres formes de dystrophie musculaire partagent des caract ristiques avec la DMD et la DMO, mais pr sentent des caract ristiques cliniques, g n tiques et pathologiques distinctes. Dystrophie myotonique. La myotonie, la contraction involontaire soutenue d'un groupe de muscles, est le sympt me neuromusculaire cardinal de la dystrophie myotonique. Les patients se plaignent souvent de raideur et de difficult s rel cher leur prise, par exemple apr s une poign e de main. La dystrophie myotonique est une maladie d'expansion r p t e des nucl otides (Chapitre 7) qui est h r ditaire sur le mode autosomique dominant. Plus de 95 % des patients atteints de dystrophie myotonique pr sentent des mutations dans le g ne codant pour la prot ine kinase de la dystrophie myotonique (DMPK). Chez les sujets normaux, ce g ne contient 5 37 r p titions de CTG, alors que les patients atteints en portent g n ralement 45 plusieurs milliers. Comme pour d'autres maladies expansion r p t e des nucl otides, la dystrophie myotonique pr sente une anticipation, caract ris e par une aggravation des manifestations de la maladie chaque g n ration qui passe en raison d'une expansion r p t e des trinucl otides. La r p tition CTG est situ e dans la r gion 3 non traduite de l'ARNm DMPK. Des tudes exp rimentales sugg rent que le ph notype du muscle squelettique provient d'un gain de fonction toxique caus par l'expansion r p titive du triplet. L'ARNm mutant DMPK avec les expansions CUG qui en r sultent s questre les prot ines de type muscleblind impliqu es dans l' pissage de l'ARN. Cet appauvrissement fonctionnel des prot ines impliqu es dans l' pissage de l'ARN perturbe les mod les normaux d'expression g nique et modifie la fonction des tissus malades comme le muscle squelettique et cardiaque. La dystrophie myotonique se manifeste souvent la fin de l'enfance par des anomalies de la marche dues une faiblesse des dorsifl chisseurs du pied, avec une progression ult rieure vers une faiblesse des muscles intrins ques des mains et des extenseurs du poignet, une atrophie du visage muscles et ptose. L'implication d'autres syst mes organiques entra ne des arythmies cardiaques potentiellement mortelles, des cataractes, une calvitie frontale pr coce, des endocrinopathies et une atrophie testiculaire. Dystrophies musculaires des ceintures. Ces dystrophies musculaires affectent pr f rentiellement la musculature proximale du tronc et des membres. Leur base g n tique est h t rog ne. La liste croissante comprend au moins 7 sous-types dominants et 15 sous-types autosomiques r cessifs. Certaines des mutations responsables affectent les composants du complexe dystrophine-glycoprot ine autres que la dystrophine. D'autres affectent les prot ines impliqu es dans le transport des v sicules et la r paration de la membrane cellulaire apr s une l sion (cav oline-3 et dysferline), les prot ines cytosquelettiques ou la modification post-traductionnelle du dystroglycane, un composant du complexe dystrophine-glycoprot ine. La dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss (DME) est une maladie g n tiquement h t rog ne caus e |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | par des mutations http://ebooksmedicine.net affectant les prot ines structurelles pr sentes dans le noyau. Une forme li e l'X r sulte de mutations dans le g ne codant pour la prot ine m rine, tandis qu'une forme autosomique dominante est caus e par des mutations dans le g ne codant pour la lamine A/C. On suppose que les d fauts de ces prot ines compromettent l'int grit structurelle du noyau dans les cellules soumises des contraintes m caniques r p titives (par exemple, les muscles cardiaques et squelettiques). Ces prot ines peuvent galement r guler la structure de la chromatine et ainsi affecter les mod les d'expression des g nes. Le tableau clinique est caract ris par une faiblesse musculaire et une atrophie musculaires progressives, des contractures des coudes et des chevilles et une maladie cardiaque. L'atteinte cardiaque est s v re, associ e une cardiomyopathie et des arythmies qui entra nent une mort subite chez jusqu' 40% des patients. La dystrophie facio-scapulo-hum rale est une forme autosomique dominante de dystrophie musculaire caus e par des modifications g n tiques complexes qui permettent l'expression du facteur de transcription DUX4 qui est normalement r prim dans les tissus matures. On pense que la maladie est caus e par la surexpression des g nes cibles de DUX4, dont beaucoup sont impliqu s dans le fonctionnement normal des muscles squelettiques. La plupart des patients deviennent symptomatiques l' ge de 20 ans, g n ralement en raison d'une faiblesse des muscles faciaux et de l' paule. Les patients pr sentent galement une faiblesse dans la partie inf rieure du tronc et les dorsifl chisseurs du pied. La plupart des personnes touch es ont une esp rance de vie normale. Canalopathies, myopathies m taboliques et myopathies mitochondriales D'autres troubles h r ditaires importants du muscle squelettique sont le r sultat de d fauts dans les canaux ioniques (canalopathies), le m tabolisme et la fonction mitochondriale. Les myopathies des canaux ioniques sont un groupe de troubles familiaux caus s par des d fauts h r ditaires des canaux ioniques caract ris s par une myotonie, des pisodes r currents de paralysie hypotonique associ s des taux anormaux de potassium s rique, ou les deux. La paralysie p riodique hyperkali mique r sulte de mutations dans le g ne codant pour le canal squelettique SCN4A, qui r gule l'entr e du sodium pendant la contraction. L'hyperthermie maligne est un syndrome rare caract ris par une tachycardie, une tachypn e, des spasmes musculaires et une hyperpyrexie. Il est d clench lorsque des patients porteurs de mutations dans le r cepteur de la ryanodine RYR1, un canal d'efflux calcique, re oivent des agents anesth siques halog n s ou de la succinylcholine pendant l'op ration. Lors de l'exposition l'anesth sique, le r cepteur mut entra ne une augmentation de l'efflux de calcium du r ticulum sarcoplasmique, produisant une t tanie et une production excessive de chaleur. Il existe des preuves que les personnes porteuses de mutations RYR1 sont galement exceptionnellement sensibles l'hyperthermie l'effort (coup de chaleur). Les myopathies dues des erreurs inn es du m tabolisme comprennent des troubles de la synth se et de la d gradation du glycog ne (chapitre 7) et de la manipulation des lipides. Ces derniers comprennent des troubles du syst me de transport de la carnitine et des d ficiences du syst me enzymatique de la d shydrog nase mitochondriale, qui peuvent tous deux entra ner une accumulation de lipides dans les myocytes (myopathies lipidiques). Ces troubles de stockage peuvent se manifester par une maladie syst mique ou par un ph notype musculaire sp cifique. Certains sont associ s des l sions musculaires et une faiblesse. D'autres se manifestent par des pisodes r currents de l sions musculaires induites par l'exercice ou le je ne, qui, si elles sont graves, peuvent entra ner une n crose des myoctyes (rhabdomyolyse), une myoglobulinurie et une insuffisance r nale aigu . Les myopathies mitochondriales peuvent provenir de mutations dans les g nomes mitochondriaux ou nucl aires, car les deux codent pour des prot ines et des ARN qui sont essentiels la fonction mitochondriale. Les variants caus s par les mutations mitochondriales montrent l'h r dit maternelle (chapitre 7). Les myopathies mitochondriales se manifestent g n ralement au d but de l' ge adulte par une faiblesse musculaire proximale et parfois par une atteinte s v re de la musculature oculaire (ophtalmopl gie externe). Il peut galement y avoir des signes et sympt mes neurologiques, une acidose lactique, une endocrinopathie, une neuropathie p riph rique et une cardiomyopathie. Certaines maladies mitochondriales sont associ es une morphologie musculaire normale, tandis que d'autres pr sentent des agr gats de mitochondries anormales ; Ces derniers donnent un aspect rouge tachet dans des taches sp ciales, d'o le terme de fibres rouges d chiquet es. l'examen ultrastructur |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | al, ceux-ci correspondent des agr gats anormaux de mitochondries de forme et de taille anormales, certains contenant des inclusions cristallines. Un groupe diversifi de troubles acquis peut se manifester par une faiblesse musculaire, des crampes musculaires ou des douleurs musculaires. Il s'agit notamment des myopathies inflammatoires, des l sions musculaires toxiques, de la rhabdomyolyse post-infectieuse et de l'infarctus musculaire dans le cadre du diab te. Dans la plupart des cas, il s'agit de troubles de l'adulte pr sentant des troubles aigus ou subaigus. La polymyosite, la dermatomyosite et la myosite inclusions repr sentent la triade traditionnelle des myopathies inflammatoires. Cette triade est une vision simplifi e de maladies complexes avec des ph notypes variables qui ne sont pas toujours aussi bien d limit s que d crits ici. N anmoins, cette approche permet tout de m me de d finir des principes cl s. La polymyosite est une maladie auto-immune associ e une expression accrue des mol cules du CMH de classe I sur les myofibres et principalement des infiltrats inflammatoires endomysiales contenant des lymphocytes T cytotoxiques CD8+. L'attaque auto-immune entra ne une n crose des myofibres et une r g n ration ult rieure ( Fig. 22.6A ). Les patients atteints de polymyosite sont souvent trait s avec succ s par des corticost ro des ou d'autres agents immunosuppresseurs. La dermatomyosite est la myopathie inflammatoire la plus fr quente chez les enfants, chez qui elle appara t comme une entit isol e. Chez l'adulte, elle se manifeste souvent par un trouble paran oplasique. Dans les deux contextes, on pense qu'il a une base auto-immune. La maladie est g n ralement associ e des manifestations cutan es, comme son nom l'indique, et peut galement avoir des manifestations syst miques telles que la maladie pulmonaire interstitielle. Lors de l'examen microscopique et des tudes ultrastructurales, il est associ des infiltrats de cellules mononucl es p rivasculaires avec des plasmocytes, un d crochage des capillaires, la pr sence d'inclusions dites tubulo-r ticulaires dans les cellules endoth liales et des l sions myofibreuses dans un motif paraseptal ou p rifasciculaire ( Fig. 22.6B http://ebooksmedicine.net Fig. 22.6 Myopathies inflammatoires. (A)Polymyosite caract ris e par un infiltrat endomysialin inflammatoire et une n crose des myofibres (fl che). (B)La dermatomyosite met souvent en vidence une pro minence p rifasciculaire et une paraseptalatrophie. (C)Myosite corps d'inclusion, montrant des myofibres contenant des vacuoles cercl es (fl ches). Modifi Gomoritrichromestain. Comme pour d'autres maladies auto-immunes telles que le LED (chapitre 5), les produits g niques induits par l'interf ron de type 1 sont fortement r gul s la hausse dans les muscles affect s. Certains patients ont des auto-anticorps relativement sp cifiques de la dermatomyosite ; il s'agit notamment d'anticorps dirig s contre Mi-2 (une h licase nucl aire) et p155 et p140, des prot ines aux fonctions incertaines. La myosite inclusions est la myopathie inflammatoire la plus fr quente chez les patients de plus de 60 ans. Il est regroup avec d'autres formes de myosite, mais il reste d terminer si l'inflammation est une cause ou un effet dans ce trouble. La caract ristique morphologique de la myosite inclusions est la pr sence de vacuoles cercl es ( Fig. 22.6C ) qui contiennent des agr gats des m mes prot ines qui s'accumulent dans le cerveau des patients atteints de maladies neurod g n ratives - tau hyperphosphoryl e, amylo de d riv e de la prot ine pr curseur de la -amylo de et TDP-43 (chapitre 23) - ce qui a conduit certains supposer qu'il s'agit d'une maladie d g n rative du vieillissement. D'autres caract ristiques typiques des myopathies inflammatoires chroniques, notamment des modifications myopathiques, des infiltrats de cellules mononucl es, une fibrose endomysiale et un remplacement graisseux, sont galement videntes. La maladie suit une volution chronique et progressive et ne r pond g n ralement pas bien aux agents immunosuppresseurs, une autre caract ristique sugg rant que l'inflammation est un v nement secondaire. Un certain nombre d'insultes peuvent causer des l sions musculaires toxiques, y compris des facteurs intrins ques (par exemple, la thyroxine) et des facteurs extrins ques (par exemple, une intoxication alcoolique aigu , diverses drogues). La myopathie thyr otoxique peut prendre la forme d'une faiblesse musculaire proximale aigu ou chronique, et elle peut tre le premier signe de thyrotoxicose. Les signes histologiques comprennent une n crose et une r g n ration des myofibres. La myopathie l' thanol survient apr s un pisode de consommation excessive d'alcool. Le degr de rhabdomyolyse peut tre s v re, conduisant parfois une insuffisance r nale aigu secondaire une myoglobinurie. Les patients se plaignent g n ralement de douleurs musculaires aigu s, qui peuv |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ent tre g n ralis es ou confin es un seul groupe musculaire. Au microscope, il y a un gonflement des myocytes, une n crose et une r g n ration. La myopathie m dicamenteuse peut tre produite par une vari t d'agents. Par exemple, la myopathie est la complication la plus courante des statines (par exemple, l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine), survenant chez environ 1,5 % des utilisateurs. Deux formes de myopathie associ e aux statines sont reconnues : (1) la toxicit du m dicament et (2) les auto-anticorps HMG-CoA r ductase induits par les statines provoquant une myopathie m diation immunitaire. Tumeurs des muscles squelettiquesCeux-ci sont discut s au chapitre 21 avec d'autres tumeurs des tissus mous. La fonction musculaire squelettique peut tre alt r e par une myopathie primaire (h r ditaire ou acquise) ousecondairement en raison d'une innervation musculaire. Les formes g n tiques de myopathie se r partissent en plusieursph notypes cliniques assez distincts, y compris la dystrophie musculaire, la myopathie g nitale et la dystrophie musculaire cong nitale. Les dystrophinopathies sont des troubles li s l'X caus s par des mutations dans le g ne de la dystrophine et la perturbation de la glycoprot ine de dystrophine compl tent x. Selon le type de mutation, la maladie peut tre grave, telle que la DMD, ou b nigne (par exemple, la dystrophie de Becker). Les myopathies acquises ont diverses causes, notamment l'inflammation et les expositions toxiques. http://ebooksmedicine.net Un certain nombre de tumeurs diff rentes proviennent des nerfs p riph riques. De telles tumeurs peuvent se manifester par des masses de tissus mous, avec une douleur ou une perte de fonction li e un conflit sur les nerfs ou d'autres structures environnantes. Dans la plupart des tumeurs nerveuses p riph riques, les cellules n oplasiques montrent des signes de diff renciation des cellules de Schwann. Ces tumeurs surviennent g n ralement chez les adultes et comprennent des variantes b nignes et malignes. Une caract ristique importante est leur association fr quente avec les syndromes tumoraux familiaux de neurofibromatose de type 1 (NF1) et de neurofibromatose de type 2 (NF2). Les schwannomes sont des tumeurs encapsul es b nignes qui peuvent survenir dans les tissus mous, les organes internes ou les racines nerveuses de la colonne vert brale. Le nerf cr nien le plus souvent touch est la partie vestibulaire du huiti me nerf. Les tumeurs apparaissant dans une racine nerveuse ou le nerf vestibulaire peuvent tre associ es des sympt mes li s la compression des racines nerveuses, ce qui inclut la perte auditive dans le cas des schwannomes vestibulaires. La plupart des schwannomes sont sporadiques, mais environ 10 % sont associ s une neurofibromatose familiale de type 2 (NF2). Les patients atteints de NF2 sont risque de d velopper plusieurs schwannomes, m ningiomes et pendymomes (ces derniers sont d crits au chapitre 23). La pr sence de schwannomes vestibulaires bilat raux est une caract ristique de la NF2 ; Malgr leur nom, les neurofibromes (d crits plus loin) ne sont pas retrouv s chez les patients NF2. Les patients atteints sont porteurs d'une mutation dominante de perte de fonction du g ne merlin sur le chromosome 22. Merlin est une prot ine cytosquelettique qui fonctionne comme un suppresseur de tumeur en facilitant l'inhibition de contact m di e par l'E-cadh rine (Chapitre 6). Avec la perte de la fonction de Merlin, les cellules tumorales prolif rent parce que l'inhibition de contact est perdue. Il convient de noter que l'expression de merlin est galement perturb e dans les schwannomes sporadiques, peut- tre en raison de mutations somatiques. MORPHOLOGIELes nomes de os apparaissent comme des masses circonscrites, aboutissant un nerf adjacent. Sur la xamination microscopique, ces tumeurs pr sentent souvent un m lange de zones denses et l ches d sign es comme AntoniA et B, respectivement ( Fig.22.7A B). Dans les zones denses d'Antoni A, des cellules fusiformes fades avec des noyaux boucl s r arrang s en faisceaux crois s. Ces cellules s'alignent souvent sur les palissades nucl aires, ce qui entra ne une alternance de bandes de zones nucl aires et nucl aires appel es corps de Verocay. Dans les zones Antoni B hypocellulaires l ches, les cellules fusiformes sont diss min es par une matrice extracellulaire myxo de pro minente. Des vaisseaux hyalinis s parois paisses sont souvent pr sents. Des h morragies ou des modifications kystiques sont galement parfois observ es. Les neurofibromes sont des tumeurs b nignes de la gaine nerveuse p riph rique. Trois sous-types importants sont reconnus : Les neurofibromes cutan s localis s se pr sentent sous la forme de tumeurs nodulaires superficielles ou polypo des. Celles-ci se pr sentent soit sous la forme de l sions sporadiques solitaires, soit souvent sous forme de l sions multiples dans le cadre de la neurofibromatose 1 (NF1). Les neurofibromes plexi |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | formes se d veloppent de mani re diffuse dans les limites d'un nerf ou d'un plexus nerveux. L' nucl ation chirurgicale de ces l sions est donc difficile et est souvent associ e des d ficits neurologiques durables. Les neurofibromes plexiformes sont pratiquement pathognomoniques pour la NF1 (voir plus loin). Contrairement d'autres tumeurs b nignes de la gaine nerveuse, ces tumeurs sont associ es un risque faible mais r el de transformation maligne. Les neurofibromes diffus sont des prolif rations infiltrantes qui peuvent prendre la forme de grandes masses sous-cutan es d figurantes. Ceux-ci sont galement souvent associ s la NF1. MORPHOLOGIESLes neurofibromes ne sont pas encapsul s. Ils peuvent appara tre circonscrits, comme des neurofibromes cutan s ocalis s, ou peuvent pr senter un sch ma de croissance infiltrant diffus. De plus, contrairement aux schwannomes, les cellules de Schwann n oplasiques dans le neurofibrome sont m lang es d'autres types de cellules, y compris les mastocytes, les cellules de type fibroblaste et les cellules de type p rineurial. L'arri re-planstroma contient souvent des faisceaux de collag ne ondul s, mais peut galement tre myxo de ou peut contenir de l'ensecollag ne ( Fig.22.7D ). Les neurofibromes plexiformes impliquent plusieurs faisceaux de nerfs individuels atteints ( Fig.22.7C ). Les neurofibromes diffus pr sentent un sch ma de croissance infiltrant extensif dans la peau molle et sous-cutan e. La NF1 est une maladie autosomique dominante caus e par des mutations de la neurofibromine, suppresseur de tumeur, cod e sur le bras long du chromosome 17 (17q). La neurofibromine est un r gulateur n gatif de la puissante oncoprot ine Ras (Chapitre 6). La perte de fonction de la neurofibromine et l'hyperactivit Ras qui en r sulte semblent tre une caract ristique cardinale des tumeurs associ es NF1. Comme on pourrait s'y attendre pour un g ne suppresseur de tumeur, le seul all le normal de NF1 est mut ou r duit au silence dans les tumeurs survenant dans le cadre de NF1. Il s'agit notamment des neurofibromes des trois principaux types, des tumeurs malignes de la gaine nerveuse p riph rique, des gliomes optiques et d'autres tumeurs gliales. De plus, les patients atteints de NF1 pr sentent des troubles d'apprentissage, des convulsions, des anomalies squelettiques, des anomalies vasculaires avec st nose art rielle, des nodules pigment s de l'iris (nodules de Lisch) et des l sions cutan es pigment es (taches de rousseur axillaires et taches caf au lait) des degr s divers. Les tumeurs malignes de la gaine nerveuse p riph rique sont des n oplasmes observ s chez les adultes qui montrent g n ralement des signes de d rivation des cellules de Schwann et parfois une origine claire d'un nerf p riph rique. Ils peuvent r sulter de la transformation d'un neurofibrome, g n ralement de type plexiforme. Environ la moiti de ces tumeurs surviennent chez les patients atteints de NF1, et 3% 10% de tous les patients atteints de NF1 d veloppent une http://ebooksmedicine.net p riph rique maligne. Fig. 22.7 Schwannome et neurofibrome plexiforme. (A B)Schwannoma.Asseenin(A),schwannomascontiennent souvent des AntoniAareas roses denses( gauche) et l ches, p lesAntoniBareas ( droite),ainsi que des vaisseaux sanguins ashyalinis s ( droite). (B)AntoniAarea avec thenucleioftu morcells alignedinpalisadin pousse. (C D)Neurofibrome plexiforme.De multiples faisceaux nerveux sont largis par des cellules tumorales infiltrantes (C), qui, un niveau plus lev , sont constitu es de cellules fusiformes fades m lang es des faisceaux de collag ne ondul semblables des carottes. tumeur de la gaine nerveuse au cours de leur vie. Histologiquement, ces tumeurs sont hautement cellulaires et pr sentent des caract ristiques de malignit manifeste, notamment une anaplasie, une n crose, un sch ma de croissance infiltrant, un pl omorphisme et une activit prolif rative lev e. Le n vrome traumatique est une prolif ration non n oplasique associ e une blessure ant rieure entra nant la section d'un nerf p riph rique. De telles blessures d clenchent un programme de r g n ration (voir Fig. 22.1 ) caract ris par la germination et l'allongement des processus partir du moignon axonal proximal. Avec des blessures graves qui perturbent la gaine p rineuriale, ces nouveaux processus peuvent manquer leur cible, l'extr mit distale du nerf transect . Les processus axonaux d'allongement malavis s peuvent induire une prolif ration r active des cellules de Schwann, conduisant la formation d'un nodule localis douloureux compos d'un m lange al atoire d'axones, de cellules de Schwann et de tissu conjonctif. Dans les tumeurs de la gaine nerveuse la plus p riph rique, les cellules n oplasiques montrent des signes de diff renciation de la cellule de Schwann. Les tumeurs de la gaine des nerfs p riph riques sont des caract ristiques importantes des syndromes tumoraux familiaux NF1 et NF2. Schwannomes e |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | t neurofibromes sonttumeurs b nignes de la gaine. Les schwannomes sont circonscrits, g n ralement des tumeurs encapsul es qui sont la fois caract ristiques du nerf d'origine et de la zone de NF2. Les neurofibromes peuvent se manifester par une l sion poradique des tissus mous sous-cutan s, une l sion des tissus mous mal d finie, une croissance orale l'int rieur du nerf. Les neurofibromes sont associ s la NF1. Environ 50 % des tumeurs malignes des nerfs p riph riques se produisent de mani re d novaine, par ailleurs chez des personnes normales, tandis que les autres r sultent de la transformation aligne d'un neurofibrome pr existant associ la NF1. http://ebooksmedicine.net Berrih-Aknin S, Le Panse R : Myasth nie grave : une revue compl te de la dysr gulation immunitaire et des m canismes tiologiques, J Autoimmune 52:90-100, 2014. [Examen des sous-types et de l' tiologie de la myasth nie Gravis.] Briemberg HR : Complications nerveuses p riph riques de la maladie m dicale, Semin Neurol 29 : 124, 2009. [Examen de la fa on dont les maladies m dicales, y compris le diab te, les maladies du tissu conjonctif, le cancer et les infections, affectent les nerfs p riph riques.] Dalakas MC : Maladies musculaires inflammatoires, N Engl J Med 372:18, 2015. [Discussion des concepts actuels sur la physiopathologie des myopathies inflammatoires idiopathiques.] Falzarano MS, Scotton C, Passarelli C, et al : Dystrophie musculaire de Duchenne : du diagnostic la th rapie, Molecules 20 : 18168, 2015. [Techniques mol culaires pour le diagnostic et le traitement de cette maladie.] Habib AA, Brannagan TH III : Strat gies th rapeutiques pour la neuropathie diab tique, Curr Neurol Neurosci Rep 10 : 92, 2010. [Revue ax e en particulier sur les caract ristiques cliniques et le traitement de la neuropathie diab tique.] Kang PB, Griggs RC : Avanc es dans les dystrophies musculaires, JAMA 72:741, 2015. [Une mise jour sur la pathogen se mol culaire des dystrophies musculaires et leur traitement.] Mahadeva B, Phillips LH, Juel VC : Troubles auto-immuns de la transmission neuromusculaire, Semin Neurol 28:212, 2008. [Examen de la myasth nie grave et du syndrome de Lambert-Eaton.] McClatchey AI : Neurofibromatose, Annu Rev Pathol 2:191, 2007. [Examen des caract ristiques qui distinguent la neurofibromatose de type 1, la neurofibromatose de type 2 et la schwannomatose, en mettant l'accent sur la g n tique.] Obrosova IG : Le diab te et le nerf p riph rique, Biochim Biophys Acta 1792:931, 2009. [Discussion d taill e de la physiopathologie de la neuropathie diab tique.] Petrilli AM, Fern ndez-Valle C : R le de l'inactivation de Merlin/NF2 sur la biologie tumorale, Oncogene 35:537-548, 2016. [M canismes d'action du g ne NF2 dans la pathogen se des tumeurs neuronales.] Ravenscroft G, Laing NG, B nnemann CG : Concepts physiopathologiques dans les myopathies cong nitales : brouiller les fronti res, affiner la focalisation, Brain 138:246, 2015. [Une revue des l sions g n tiques qui se chevauchent et qui ne se chevauchent pas dans les myopathies cong nitales.] Tawil R, van der Maarel SM, Tapscott SJ : Dystrophie facio-scapulo-hum rale : le chemin vers le consensus sur la physiopathologie, Skelet Muscle 4:12, 2014. [Examen de la FSHD incluant une discussion sur la g n tique complexe.] van Adel BA, Tarnopolsky MA : Myopathies m taboliques : mise jour 2009, J Clin Neuromuscul Dis 10:97, 2009. [Examen des myopathies m taboliques.] Vrablik M, Zlatohlavek L, Stulc T, et al : Myopathie associ e aux statines : de la pr disposition g n tique la prise en charge clinique, Physiol Res 63(Suppl 3) :S327, 2014. [Une discussion sur les facteurs de risque de la myopathie induite par les statines et son traitement.] Wang ET, Cody NA, Jog S, et al : R gulation l' chelle du transcriptome de l' pissage pr -ARNm et de la localisation de l'ARNm par des prot ines aveugles musculaires, Cell 150:710 724, 2012. [ tude des changements transcriptionnels avec la dystrophie myotonique.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com d me, hernie et hydroc phalieHypoxie, ich mie et infarctusTroubles d g n ratifs, inflammatoires, infectieux, vasculaires et n oplasiques du syst me nerveux central (SNC) font partie des maladies les plus graves de l'humanit . Ces maladies ont de nombreuses caract ristiques uniques qui refl tent la structure et les fonctions hautement sp cialis es du SNC. La principale unit fonctionnelle du SNC est le neurone. Les neurones de diff rents types et situ s diff rents endroits ont des propri t s distinctes, notamment les r les fonctionnels, la distribution de leurs connexions, les neurotransmetteurs utilis s, les besoins m taboliques et les niveaux d'activit lectrique un moment donn . Un ensemble de neurones, qui ne sont pas n cessairement regroup s dans une r gion du cerveau, peut ainsi pr senter une vuln rabilit s lective diverses agressions parce qu'il partage une ou plusieurs de ces propri t s. tant donn que |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | diff rentes r gions du cerveau participent diff rentes fonctions, le sch ma des signes et sympt mes cliniques qui suivent une l sion d pend autant de la r gion du cerveau impliqu e que du processus pathologique. Les neurones matures sont incapables de division cellulaire, de sorte que la destruction m me d'un petit nombre de neurones essentiels une fonction sp cifique peut laisser l'individu avec un d ficit neurologique. En plus des neurones, le SNC contient d'autres cellules, telles que les astrocytes et les oligodendrocytes, qui composent la glie. Les composants du SNC sont affect s par un certain nombre de troubles neurologiques uniques et r agissent galement aux agressions courantes (par exemple, l'isch mie, l'infection) d'une mani re distincte des autres tissus. Avant de nous plonger dans des troubles sp cifiques, nous passerons bri vement en revue les changements morphologiques caract ristiques qui sont souvent observ s dans le SNC dans le cadre d'une blessure ou d'une infection. Caract ristiques des l sions neuronales. En r ponse une l sion, un certain nombre de changements se produisent dans les neurones et leurs processus (axones et dendrites). l'int rieur de 12 ansune insulte hypoxique-isch mique irr versible, une l sion neuronale devient vidente sur la coloration r guli re l'h matoxylinand osine (H&E) ( Fig.23.1A ). Il y a r tr cissement du corps cellulaire, pycnose du th nucl us, disparition du th nucl ole, perte de substance et osinophilie intense du cytoplasme (neurones rouges). Les l sions axonales entra nent galement une hypertrophie du corps cellulaire et une alt ration p riph rique, un d placement p riph rique du th nucl us, une hypertrophie du th nucl ole et une dispersion p riph rique de Nisslsu (chromatolyse centrale). En outre, les l sions aigu s entra nent g n ralement une rupture de la barri re h mato-enc phalique et des degr s variables de d me c r bral (voir plus loin). De nombreuses maladies neurod g n ratives sont associ es des inclusions intracellulaires sp cifiques (par exemple, les corps de Lewy dans la maladie de Parkinson et les enchev trements dans la maladie d'Alzheimer). Les virus pathog nes peuvent former des inclusions dans les neurones infect s, tout comme dans d'autres cellules, et d'autres inclusions mentionn es dans le diagnostic. Dans certaines maladies neurod g n ratives, les processus neuronaux deviennent pais et tortueux ; On les appelle les n vrites dystrophiques. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.1 Mod les de l sions neuronales. (A)L sion hypoxique-isch mique aigu dans le cortex c r bral. Les corps cellulaires sont r tr cis et osinophiles ( redneurs ), puis r pyknotiques. (B)Astrocytes r actifs, sans cytoplasme osinophile et processus rayonnants multiples. (C)Collecte de cellules microgliales formant un nodule mal d fini, une d couverte courante d'infections virales. L sion et r paration des astrocytes. Les astrocytes sont les principales cellules responsables de la r paration et de la formation de la cicatrice dans le cerveau, un processus appel gliose. En r ponse une l sion, les astrocytes subissent la fois une hypertrophie et une hyperplasie. Thenucleusen, le sable grand-p re devientve siculaire, et le th nucl ole devient pro minent. Le cytoplasme s' tend et prend une teinte rose vif, et le cellaire tend multiplier les processus robustes et ramifiants (astrocytes missocytaires ; voir Fig.23.1B ). Contrairement d'autres l ments du corps, les fibroblastes participent la gu rison apr s une l sion c r brale dans une mesure limit e, sauf dans des contextes sp cifiques (traumatismes c r braux p n trants ou autour des abc s). La gliose de longue date, le cytoplasme des astrocytes r actifs diminue et les processus cellulaires deviennent plus troitement imbriqu s (astrocytes fibrillaires). Fibres de Rosenthal sont pais, allong s, brillantseosinophilesprot agresagr gatstrouv sindans les processus astrocytairesdans la gliose chroniqueet les gliomes de bas grade. Les oligodendrocytes, qui produisent la my line, pr sentent un spectre limit de modifications morphologiques sp cifiques en r ponse diverses blessures. Dans la leucoenc phalopathie multifocale progressive, l'inclusion virale peut tre observ e dans les oligodendrocytes, avec une tache et un noyau hypertrophi . Les cellules microgliales sont des cellules longue dur e de vie d riv es du sac vitellin embryonnaire qui fonctionnent comme les phagocytes r sidents du SNC. Lorsqu'elles sont activ es par une l sion tissulaire, une infection ou un traumatisme, elles prolif rent et deviennent plus importantes sur le plan histologique. Les cellules microgliales sont n es de l'apparition de macrophages activ s dans les zones de d my linisation, d'organisation de l'infarctus ou de l'h morragie ; En dehors de ses param trestels que les infections, ils d veloppent des noyaux allong s (cellules de b tonnets). Agr gatssof longscellules microgliales au sitel sions molles sont a |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ppel s nodules microgliaux (voir Fig.23.1C ). Des collections similaires peuvent tre trouv es rassembl es autour et phagocytosneurones bless s (neuronophagie). Les cellules pendymaires bordent le syst me eventriculaire et le canal central de la moelle pini re. Certains agents pathog nes, en particulier le cytom galovirus (CMV), peuvent provoquer des l sions ependymales tendues, avec des inclusions virales typiques. Le plexus choro de est en incontinuit avec l' pendyme et, sa couverture pith liale sp cialis e, est responsable de la s cr tion de liquide pinal c r bral (LCR). D ME, HERNIE ET HYDROC PHALIE Le cerveau et la moelle pini re sont enferm s dans le cr ne et le canal rachidien, les nerfs et les vaisseaux sanguins passant travers des foramens sp cifiques. L'avantage de loger le SNC d licat dans des structures dures et rigides est vident, mais cette disposition laisse peu de place l'expansion du cerveau dans les tats pathologiques. En cons quence, pratiquement toute augmentation du volume du contenu du cr ne entra ne une augmentation de la pression intracr nienne. Des augmentations substantielles de la pression intracr nienne compromettent la capacit du syst me cardiovasculaire fournir du sang au cerveau, entra nant une diminution de la perfusion c r brale, avec des cons quences graves ou mortelles. Les troubles qui peuvent entra ner des augmentations dangereuses du volume du contenu intracr nien comprennent l' d me c r bral g n ralis , l'hydroc phalie, les h morragies, l'isch mie et les l sions de masse telles que les tumeurs. L' d me c r bral est l'accumulation d'un exc s de liquide dans le parenchyme c r bral. Il en existe deux types, qui se produisent souvent ensemble, en particulier apr s une blessure g n ralis e. L' d me vasog nique se produit lorsque l'int grit de la barri re h mato-enc phalique normale est perturb e, permettant au liquide de se d placer du compartiment vasculaire vers les espaces extracellulaires du cerveau. L' d me vasog nique peut tre localis (par exemple, le r sultat d'une augmentation de la perm abilit vasculaire due une inflammation ou dans des tumeurs) ou g n ralis . L' d me cytotoxique est une augmentation du liquide intracellulaire secondaire une l sion des cellules neuronales et gliales, qui peut faire suite une agression hypoxique ou isch mique g n ralis e ou une exposition certaines toxines. Le cerveau d mateux est plus mou que la normale et semble souvent trop remplir la vo te cr nienne. Dans l' d me g n ralis , les gyri sont aplatis, les sillons interm diaires sont r tr cis et les cavit s ventriculaires sont comprim es ( Fig. 23.2 http://ebooksmedicine.net Fig. 23.2 Appareil c r bral. La surface de l'h g rie molle s'est aplatie la suite de la compression du cerveau en expansion par le duram ateranla surface du cr ne. De tels changements sont associ s une augmentation dangereuse de la pression intracr nienne. Apr s avoir t produit par le plexus choro de l'int rieur des ventricules, le LCR circule dans le syst me ventriculaire et s' coule travers les foramens de Luschka et de Magendie dans l'espace sous-arachno dien, o il est absorb par les granulations arachno diennes. L' quilibre entre les taux de production et de r sorption r gule le volume du LCR. L'hydroc phalie fait r f rence une augmentation du volume du LCR dans le syst me ventriculaire. Ce trouble est le plus souvent la cons quence d'une alt ration du d bit ou d'une diminution de la r sorption du LCR. S'il y a un obstacle localis l' coulement du LCR dans le syst me ventriculaire, une partie des ventricules s' largit alors que le reste ne s'agrandit pas. Ce sch ma est appel hydroc phalie non communicante et est le plus souvent caus par des masses obstruant le foramen de Monro ou comprimant l'aqueduc c r bral. Dans l'hydroc phalie communicante, l'ensemble du syst me ventriculaire est largi ; elle est g n ralement caus e par une r sorption r duite du LCR. Si l'hydroc phalie se d veloppe dans la petite enfance avant la fermeture des sutures cr niennes, la t te s'agrandit. Une fois que les sutures fusionnent, l'hydroc phalie provoque une expansion ventriculaire et une augmentation de la pression intracr nienne, mais aucun changement de la circonf rence de la t te ( Fig. 23.3 ). Contrairement ces troubles, dans lesquels l'augmentation du volume du LCR est le processus principal, une augmentation compensatoire du volume du LCR (hydroc phalie ex vacuo) peut survenir la suite d'une perte de volume c r bral due une cause sous-jacente (par exemple, infarctus, maladie neurod g n rative). Dans de tels contextes, l'hydroc phalie ne fait que refl ter le trouble primaire et n'a aucune signification clinique. La hernie est le d placement du tissu c r bral d'un compartiment un autre en r ponse une augmentation de la pression intracr nienne. Le compartiment intra-cr nien est divis par des plis duraux rigides (falx et tentorium). Si la pression est |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | suffisamment lev e, des parties du cerveau sont d plac es travers ces structures rigides. Cette hernie conduit souvent une compromission de l'apport sanguin aux tissus comprim s, produisant un infarctus, un gonflement suppl mentaire et une hernie suppl mentaire. Il existe trois principaux types de hernie ( Fig. 23.4 La hernie sous-falcine (cingulaire) se produit lorsque l'expansion unilat rale ou asym trique d'un h misph re c r bral d place le gyrus cingulaire sous le bord du falx. Cela peut comprimer l'art re c r brale ant rieure. La hernie transtentorielle (uncinaire) se produit lorsque la face m diale du lobe temporal est comprim e contre le bord libre du tentorium. Lorsque le lobe temporal est d plac , le troisi me nerf cr nien est compromis, ce qui entra ne une dilatation pupillaire et une alt ration des mouvements oculaires du c t de la l sion ( pupille souffl e ). L'art re c r brale post rieure peut galement tre comprim e, ce qui entra ne une l sion isch mique des tissus aliment s par ce vaisseau, y compris le cortex visuel primaire. Avec un d placement suppl mentaire du lobe temporal, la pression sur le m senc phale peut comprimer le p doncule c r bral controlat ral contre le tentorium, entra nant une h mipar sie ipsilat rale du c t de la hernie. La compression du p doncule cr e une d formation connue sous le nom d'encoche de Kernohan. La compression du m senc phale et du syst me d'activation r ticulaire ascendant avec hernie transtentorielle conduit une conscience d prim e. La progression de la hernie transtentorielle s'accompagne souvent d'h morragies lin aires ou en forme de flamme dans le m senc phale et le pont, appel es h morragies de Duret ( Fig. 23.5 ). Ces l sions se produisent g n ralement dans les r gions m diane et param diane et on pense qu'elles sont le r sultat d'une d chirure des veines et des art res p n trantes alimentant le tronc c r bral sup rieur. La hernie amygdalienne fait r f rence au d placement des amygdales c r belleuses travers le foramen magnum. Ce type de hernie provoque une compression du tronc c r bral et compromet les centres respiratoires et cardiaques vitaux de la moelle pini re, et est souvent mortel. Fig. 23.3 Hydroc phalie.Ventricules lat raux dilat svus en coupe coronale travers le thalamus. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.4 Syndromes d'hernie.D placement du parenchyme c r bral travers la barri re fixe balayage subfalcine, transtentoriel, ortonsilaire (dans le foramenmagnum). D ME, HERNIE ET HYDROC PHALIE L'hydroc phalie est d finie comme un volume r siduel dans le syst me d' ventricule et une partie du syst me d' ventricule. L'augmentation du volume c r bral ( la suite d'une augmentation du volume du LCR, d'un d me, d'une h morragie ou d'une tumeur) augmente la pression et la capacit fixe du cr ne. L'augmentation de l'pression peut endommager le cerveau en diminuant la perfusion ou en d pla ant les tissus travers les cloisons durales sur le c t du cr ne ou travers les ouvertures du cr ne (hernies). Fig. 23.5 H ragie.L'effet d'accumulation d place le cerveau vers le bas, il y a une perturbation des vaisseaux qui p n trent dans le corps le long de la ligne d'origine, entra nant une h morragie. Les maladies c r brovasculaires sont des troubles c r braux caus s par des processus pathologiques impliquant les vaisseaux sanguins. Ils sont une cause majeure de d c s dans le monde d velopp et sont la cause la plus r pandue de morbidit neurologique. Les trois principaux m canismes pathog nes sont (1) l'occlusion thrombotique, (2) l'occlusion embolique et (3) la rupture vasculaire. L'AVC est la d signation clinique appliqu e toutes ces affections lorsque les sympt mes commencent de mani re aigu . La thrombose et l'embolie ont des cons quences similaires pour le cerveau : perte d'oxyg ne et de substrats m taboliques, entra nant un infarctus ou une l sion isch mique des r gions aliment es par le vaisseau affect . Des l sions similaires se produisent l' chelle mondiale lorsqu'il y a perte compl te de perfusion, hypox mie s v re (p. ex., choc hypovol mique) ou hypoglyc mie profonde. L'h morragie accompagne la rupture des vaisseaux et entra ne des l sions tissulaires directes ainsi que des l sions isch miques secondaires. Les l sions vasculaires traumatiques sont abord es s par ment dans le contexte du traumatisme. Hypoxie, isch mie et infarctus Le cerveau est un tissu hautement d pendant de l'oxyg ne qui n cessite un apport continu de glucose et d'oxyg ne dans le sang. Bien qu'il ne repr sente pas plus de 2 % du poids corporel, le cerveau re oit 15 % du d bit cardiaque au repos et est responsable de 20 % de la consommation totale d'oxyg ne corporel. Le flux sanguin c r bral reste normalement stable sur une large gamme de pression art rielle et de pression intracr nienne en raison de l'autor gulation de la r sistance vasculaire. Le cerveau peut tre priv d'oxyg ne par deux m canismes g n raux : Hypoxie fonctionnelle, ca |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | us e par une faible pression partielle d'oxyg ne (par exemple, une altitude lev e), une capacit de transport d'oxyg ne alt r e (par exemple, une an mie s v re, une intoxication au monoxyde de carbone) ou des toxines qui interf rent avec l'oxyg ne utilisation (p. ex., intoxication au cyanure) Isch mie, transitoire ou permanente, due une hypoperfusion tissulaire, qui peut tre caus e par l'hypotension, l'obstruction vasculaire ou les deux Une l sion isch mique-hypoxique g n ralis e peut survenir dans le cadre d'une hypotension syst mique s v re, g n ralement lorsque la pression systolique tombe en dessous de 50 mm Hg, comme dans l'arr t cardiaque et le choc. L'issue clinique varie selon la gravit et la dur e de l'agression. Lorsque l'agression est l g re, il peut n'y avoir qu'un tat confusionnel post-isch mique transitoire, avec ventuellement une gu rison compl te. Les neurones sont plus sensibles aux l sions hypoxiques que les cellules gliales, et les neurones les plus sensibles sont les cellules pyramidales de l'hippocampe et le n ocortex et les cellules de Purkinje du cervelet. Chez certaines personnes, m me des atteintes isch miques globales l g res ou transitoires peuvent causer des dommages ces zones vuln rables. Dans l'isch mie c r brale globale s v re, la mort neuronale g n ralis e se produit ind pendamment de la vuln rabilit r gionale. Les patients qui survivent restent souvent gravement alt r s neurologiquement et dans un tat v g tatif persistant. D'autres patients r pondent aux crit res cliniques de ce que l'on appelle la mort c r brale , c'est- -dire l'absence de toute fonction c r brale et r flexe du cerveau et du tronc c r bral, y compris la propulsion respiratoire. Lorsque les patients atteints de cette forme de l sion irr versible sont maintenus sous ventilation m canique, le cerveau subit progressivement une autolyse, ce qui donne ce que l'on appelle le cerveau respiratoire . http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIEDans le cadre de l'isch mie globale, le cerveau est gonfl , avec des sillons larges et r tr cis. Le cede de cutsurfa montre une faible d marcation entre la mati re grise et la mati re blanche. Les changements histopathologiques qui accompagnent une l sion isch mique r versible (infarctus) sont regroup s en trois cat gories. Les changements pr coces, survenant de 12 24 heures apr s l'agression, comprennent des modifications aigu s des cellules neuronales (neurones rouges) (voir Fig.23.1A )caract ris initialement par une microvacuolisation, suivie d'une cytoplasmiceosinophilie, puis d'une pycnose nucl aire et d'une caryorrhexie. Des changements similaires se produisent un peu plus tard dans les astrocytes et les oligodendroglias. Apr s cela, les dommages commencent par l'infiltration de neutrophiles ( Fig.23.6A ). Changements subaigus, survenant de 24 heures 2 semaines, y compris le probl me de n crosisoft, l'afflux de macrophages, la prolif ration vasculaire, l'andreacti vegliose (voir Fig.23.6B ). La r paration, observ e apr s 2 semaines, se caract rise par l'ablation du tissu n crotique et la gliose (voir Fig.23.6C Les infarctus de la zone frontali re ( ligne de partage des eaux ) se produisent dans la r gion molle. Il s'agit g n ralement d' pisodes hypotensifs. Dans les h misph res c r braux, la zone de fronti re entre la distribution ant rieure et l'art re c r brale moyenne est la plus risque. Les dommages caus s cette r gion produisent une bande de n crose en forme de coin sur la sortie c r brale de quelques centim tres lat ralement la fissure interh misph rique. L'occlusion art rielle c r brale conduit d'abord une isch mie focale, puis un infarctus dans la distribution du vaisseau compromis. La taille, l'emplacement et la forme de l'infarctus et l' tendue des l sions tissulaires qui en r sultent peuvent tre modifi s par le flux sanguin collat ral. Plus pr cis ment, le flux collat ral travers le cercle de Willis ou les anastomoses corticales-leptom ning es peuvent limiter les dommages dans certaines r gions. En revanche, il y a peu ou pas de flux sanguin collat ral vers des structures telles que le thalamus, les ganglions de la base et la substance blanche profonde, qui sont aliment es par des vaisseaux p n trants profonds. Les infarctus emboliques sont plus fr quents que les infarctus dus la thrombose. Les thrombus cardiaques muraux sont une source fr quente d'emboles ; La dysfonction myocardique, la maladie valvulaire et la fibrillation auriculaire sont importantes facteurs pr disposants. Les thromboemboles apparaissent galement dans les art res, le plus souvent partir de plaques d'ath rome dans les art res carotides ou l'arc aortique. Les emboles d'origine veineuse peuvent passer dans la circulation art rielle par un foramen ovale perm able et se loger dans le cerveau (embolie paradoxale ; voir chapitre 4) ; Il s'agit notamment de thromboemboles provenant de veines profondes des jambes et d'emboles graisseux, g n ralement l |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | a suite d'un traumatisme osseux. Le territoire de l'art re c r brale moyenne, une extension directe de l'art re carotide interne, est le plus fr quemment touch par l'infarctus embolique. Les emboles ont tendance se loger l o les vaisseaux se ramifient ou dans les zones de st nose, g n ralement caus es par l'ath roscl rose. Les occlusions thrombotiques provoquant des infarctus c r braux se superposent g n ralement aux plaques d'ath roscl rose ; Les sites courants sont la bifurcation carotidienne, l'origine de l'art re c r brale moyenne et l'une ou l'autre extr mit de l'art re basilaire. Ces occlusions peuvent s'accompagner d'une extension ant rograde, ainsi que d'une fragmentation du thrombus et d'une embolisation distale. Les occlusions thrombotiques provoquant de petits infarctus de seulement quelques millim tres de diam tre, appel es infarctus lacunaires , se produisent lorsque de petites art res p n trantes s'obstruent en raison de l sions chroniques, g n ralement dues une hypertension de longue date (discut e plus loin). Figue. 23.7 ). Les infarctus non h morragiques r sultent d'occlusions vasculaires aigu s et peuvent voluer vers des infarctus h morragiques lorsqu'il y a reperfusion de tissu isch mique, soit par les collat raux, soit apr s dissolution des emboles. Fig. 23.6 Infarctus c r bral. (A)L'infiltration de l'infarctus de la face respiratoire par les neutrophiles commence au bord de l'h l sion molle, o l'approvisionnement vasculaire est intact. (B)Le jour10, une zone d'infarctus met en vidence la pr sence de macrophages et d'une gliose c r brale environnante. (C)Anciensinfarctus intracorticauxsontobserv s en tant que zonesoftissuelossandresidualgliose. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes infarctus h morragiques se manifestent g n ralement par des h morragies p t chiales multiples, parfois confluentes ( Fig.23.7AandB ). L'image microscopique et l' volution de l'infarctus h morragique sont parall les celles de l'infarctus isch mique, sans indication de t te d'extravasation de sang et de sorption. Chez les personnes atteintes de coagulopathies, les h morragies peuvent tre associ es des h matomes veineux tendus. L'aspect macroscopique de l'infarctus non h morragique volue au fil du temps. Au cours des 6 premi res heures, les tissus sont inchang s en apparence, mais au bout de 48 heures, les tissus deviennent caill s, mous et gonfl s. De la 2e la 10e heure, le cerveau l s devient g latineux et friable, et la fronti re entre les tissus normaux et anormaux devient plus distincte et la r solution des s sames dans les tissus viables adjacents. partir du 10e jour3, les tissus se liqu fient, finissent par laisser une cavit remplie de liquide, qui s' tend progressivement mesure que les tissus morts se r sorbent (voir Fig.23.7C Au microscope, la r action tissulaire suit une s quence caract ristique. Apr s les 12 premi res heures, un ange neuronal isch mique (neurones rouges) (voir Fig.23.1A )et cytotoxicotoxique et vasog nice apparaissent. Les cellules gliales endoth liales, principalement les astrocytes, gonflent etles fibres my linis es commencent se d sint grer. Au cours des premiers jours, les neutrophiles s'infiltrent dans la zone de l sion, mais ceux-ci sont remplac s au cours des suivants2 3semainespar macrophages. Les macrophages contenant des produits de d gradation des cellules sanguines my linors peuvent persister dans l'isolement pendant des mois des ann es. Au fur et mesure que le processus de phagocytose et de liqu faction se poursuit, les astrocytes la lisi re s' largissent, se divisent et d veloppent progressivement un r seau pro minent d'extensions cytoplasmiques. Apr s plusieurs hs, l' largissement astrocytaire, nucl aire et cytoplasmique. Dans le domaine de la t l th rapie, les processus astrocytaires se forment en feutre densede fibres gliales m lang es de nouveaux capillaires et quelques fibres de tissu conjonctif p rivasculaire. Les h morragies dans le cerveau sont caus es par (1) l'hypertension et d'autres maladies entra nant des l sions de la paroi vasculaire, (2) des l sions structurelles telles que des malformations art rioveineuses et caverneuses, et (3) des tumeurs. Les h morragies sous-arachno diennes sont le plus souvent le r sultat d'an vrismes rompus, mais se produisent galement avec d'autres malformations vasculaires. Les h morragies sous-durales ou pidurales sont g n ralement associ es un traumatisme. Les h morragies intraparenchymateuses spontan es (non traumatiques) sont plus fr quentes entre le milieu et la fin de la vie adulte, avec un pic d'incidence vers l' ge de 60 ans. La plupart sont dues la rupture d'un petit vaisseau intraparenchymateux. L'hypertension est la principale cause sous-jacente, et l'h morragie c r brale repr sente environ 15 % des d c s chez les personnes souffrant d'hypertension chronique. L'h morragie intrac r brale peut tre cliniquement d vastatrice lorsqu'elle affecte de grandes p |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | arties du cerveau ou s' tend dans le syst me ventriculaire ; Alternativement, il peut affecter de petites r gions et tre cliniquement silencieux. Les h morragies intraparenchymateuses hypertensives se produisent g n ralement dans les ganglions de la base, le thalamus, le ponton et le cervelet ( Fig. 23.8 ), l'emplacement et l'importance de l'h morragie d terminant ses manifestations cliniques. Si l'individu survit l' v nement aigu, la r solution progressive de l'h matome s'ensuit, parfois avec une am lioration clinique consid rable. Fig. 23.7 Infarctus c r bral. (A)Section du cerveau montrant une r gion h morragique focale grande, d color e dans la distribution de l'art re c r brale moyenne gauche (h morragique, ou rouge, infarctus). (B)Une infarctus avec des h morragies ponctu es, compatibles avec une isch mie-l sion de reperfusion, est pr sente chez le temporel. (C)Le syndrome de Oldcysticinfarct montre la destruction du cortex et de la gliose environnante. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.8 H morragie c r brale.H morragie hypertensive massivesupturturing dans un ventricule lat ral. MORPHOLOGIELe sang extravas comprime le parenchyme adjacent. Avec le temps, les h morragies se transforment en acavit avec un bord brun et d color . L'examen microscopique a montr des l sions pr coces compos es de sang coagul entour de tissu c r bral d mateux contenant des l sions neuronalessandglia pr sentant des modifications hologiques plus graves. Finalement, l' d me se r sout, les macrophages charg s de pigments et de lipides apparaissent, et la prolif ration des astrocytes r actifs devient visible la p riph rie de la l sion. Les v nements h licellulaires suivent alors le m me d roulement temporel observ apr s l'infarctus c r bral. L'angiopathie amylo de c r brale (AAC) est une maladie dans laquelle les m mes peptides amylo dog nes que ceux trouv s dans la maladie d'Alzheimer (discut s plus loin) se d posent dans les parois des vaisseaux m ning s et corticaux de moyen et petit calibre. L'amylo de lui conf re un aspect rigide, semblable celui d'un tuyau, et se tache de rouge Congo. Les d p ts amylo des affaiblissent les parois des vaisseaux et augmentent le risque d'h morragies, dont la distribution diff re de celles associ es l'hypertension. Les h morragies associ es l'AAC se produisent souvent dans les lobes du cortex c r bral (h morragies lobaires). En plus de ces h morragies symptomatiques, l'AAC entra ne galement de petites h morragies corticales (<1 mm) (microh morragies). La cause la plus fr quente d'h morragie sous-arachno dienne non traumatique cliniquement significative est la rupture d'un an vrisme sacculaire (baie). L'h morragie dans l'espace sous-arachno dien peut galement r sulter d'une malformation vasculaire, d'un traumatisme, d'une rupture d'une h morragie intrac r brale dans le syst me ventriculaire, coagulopathies et tumeurs. Dans environ un tiers des cas, la rupture d'un an vrisme sacculaire se produit lors d'une augmentation aigu de la pression intracr nienne, comme cela se produit lors d'un effort la selle ou d'un orgasme sexuel. Le sang sous pression art rielle est forc dans l'espace sous-arachno dien, et le patient est frapp par un mal de t te soudain et atroce (connu sous le nom de mal de t te en coup de tonnerre, souvent d crit comme le pire mal de t te que j'aie jamais eu ) et perd rapidement connaissance. Entre 25 % et 50 % des personnes touch es meurent de la premi re h morragie, et les h morragies r currentes sont fr quentes chez les survivants. Sans surprise, le pronostic s'aggrave chaque pisode h morragique. Environ 90 % des an vrismes sacculaires se produisent dans la circulation ant rieure pr s des principaux points de branche art rielle (Fig. 23.9 ); Des an vrismes multiples existent dans 20 30 % des cas. Les an vrismes ne sont pas pr sents la naissance mais se d veloppent au fil du temps en raison de d fauts sous-jacents dans les vaisseaux m dias. Il existe un risque accru d'an vrismes chez les patients atteints de polykystose r nale autosomique dominante (chapitre 14) et de troubles g n tiques des prot ines de la matrice extracellulaire (par exemple, le syndrome d'Ehler-Danlos). Dans l'ensemble, environ 1,3 % des an vrismes saignent par an, la probabilit de rupture augmentant avec la taille. Par exemple, les an vrismes de plus de 1 cm de diam tre ont un risque de saignement d'environ 50 % par an. Dans la p riode pr coce apr s une h morragie sous-arachno dienne, il existe un risque suppl mentaire de l sion isch mique due au vasospasme d'autres vaisseaux. La cicatrisation et la fibrose m ning e et la cicatrisation qui l'accompagnent obstruent parfois l' coulement du LCR ou perturbent la r sorption du LCR, entra nant une hydroc phalie. Fig.23.10 ). Au-del du cou de l'an vrisme, la paroi usiculaire et la laminaire intimal lastique sont absentes, de sorte que les an vrismes ne sont align s que par un intima hyalinis paissi. L'adventice re |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | couvrant le sac est continue avec celle de la parentalit . La rupture se produit g n ralement au sommet du sac, lib rant du sang dans l'espace sous-arachno de, la substance du cerveau, ou les deux. En plus des an vrismes sacculaires, les an vrismes ath roscl rotiques, mycosiques, traumatiques et diss quants se produisent galement par voie intracr nienne. Les trois derniers types (comme les an vrismes sacculaires) se trouvent le plus souvent dans la circulation ant rieure, tandis que les an vrismes ath roscl rotiques sont souvent fusiformes et impliquent le plus souvent l'art re basilaire. Les an vrismes non sacculaires se manifestent g n ralement par un infarctus c r bral d une occlusion vasculaire au lieu d'une h morragie sous-arachno dienne. Les malformations vasculaires du cerveau sont class es en quatre types principaux en fonction de la nature des vaisseaux anormaux : les malformations art rioveineuses (), les malformations caverneuses http://ebooksmedicine.net Fig. 23.9 Sites communs de saccularaneurysmes.Art re c r brale ant rieure Art re carotide interne Art re c r brale post rieure Art re communicante post rieure Art re communicante ant rieure Art re c r brale moyenne Art re basilaire 20 %34 %40 %4 % Malformations, t langiectasies capillaires et angiomes veineux. Les, les plus courantes d'entre elles, touchent deux fois plus souvent les hommes que les femmes et se manifestent le plus souvent entre 10 et 30 ans par des convulsions, une h morragie intrac r brale ou une h morragie sous-arachno dienne. Au cours de la p riode n onatale, les volumineuses peuvent entra ner une insuffisance cardiaque congestive haut d bit en raison de la d rivation du sang des art res vers les veines. Le risque d'h morragie fait de la le type de malformation vasculaire le plus dangereux. Des multiples peuvent tre observ es dans le cadre d'une t langiectasie h morragique h r ditaire, une maladie autosomique dominante souvent associ e des mutations affectant la voie TGF . MORPHOLOGIELes AVM peuvent impliquer des vaisseaux ubarachno des s' tendant dans le parenchyme c r bral ou se produire exclusivement l'int rieur du cerveau. Ongrossi, ils ressemblent un r seau de canaux vasculaires ressemblant des vers ( Fig.23.11 ). L'examen microscopique met en vidence une hypertrophie des vaisseaux sanguins s par s par du tissu gliotique, souvent avec des signes d'h morragie pr coce. Certains vaisseaux peuvent tre reconnus comme des art res avec une lame lastique interne dupliqu e et fragment e, tandis que d'autres pr sentent un paississement marqu ou un remplacement partiel du support par du tissu conjonctif hyalinis . Les malformations caverneuses consistent en des canaux vasculaires distendus et peu organis s, avec des parois minces collag nis es, sans tissu nerveux interm diaire. Ils se produisent le plus souvent dans le cervelet, les r gions sous-corticales et ont un faible flux sanguin sans qu'une chasse art rioveineuse nificulante. Fociofoldh morragie, infarctus et calcification entourent fr quemment les vaisseaux intestinaux. Les t langiectasies capillaires sont des foyers microscopiques de canaux vasculaires paroi mince s par s par un parenchyme c r bral relativement normal qui se produit le plus fr quemment chez le pont. Angiomes veineux (varices) constitu s d'agr gats de canaux veineux. Ces deux derniers types de malformations vasculaires sont des saignements ou des sympt mes non observants, et la plupart sont des signes fortuits. L'hypertension provoque une scl rose art riolaire hyaline des art res et des art rioles qui p n trent profond ment dans les ganglions de la base, la substance blanche h misph rique et le tronc c r bral. Les parois art riolaires touch es sont affaiblies et sont plus vuln rables la rupture. Dans certains cas, de minuscules an vrismes (microan vrismes de Charcot-Bouchard) se forment dans des vaisseaux de moins de 300 m de diam tre. En plus de l'h morragie intrac r brale massive (discut e pr c demment), plusieurs autres r sultats pathologiques sont li s l'hypertension. Fig. 23.10 Saccularaneurysmes. (A)Vue de la base du cerveau, diss qu e pour montrer le cercle de Willis avec an vrysme de l'art re c r brale externe (fl che). (B)Le cercle de Willisis s'est diss min pour montrer un an vrisme plus large. (C)Coupe travers l'an vrisme acculaire montrant la paroi fibreuse alinis e. H matoxyline- osinstain. http://ebooksmedicine.netFig. 23.11 Malformation art ro-veineuse. Les lacunaires ou infarctus lacunaires sont de petits infarctus cavitaires, d' peine quelques millim tres, que l'on trouve le plus souvent dans la mati re grise profonde (ganglions de la base et thalamus), la capsule interne, la substance blanche profonde et le pont. Ils sont caus s par l'occlusion d'une seule branche p n trante d'une grande art re c r brale. Selon leur localisation, les lacunes peuvent tre silencieuses cliniquement ou entra ner une atteinte neurologique importante. Une rupture des va |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | isseaux p n trants de petit calibre peut se produire, entra nant le d veloppement de petites h morragies. Avec le temps, ces h morragies se r sorbent, laissant derri re elles une cavit en forme de fente (h morragie de fente) entour e d'une d coloration brun tre. L'enc phalopathie hypertensive aigu est le plus souvent associ e une augmentation soudaine et soutenue de la pression art rielle diastolique plus de 130 mm Hg. Il se caract rise par une augmentation de la pression intracr nienne et un dysfonctionnement c r bral global, se manifestant par des maux de t te, de la confusion, des vomissements, des convulsions et parfois un coma. Une intervention th rapeutique rapide pour r duire la pression art rielle est essentielle. L'autopsie peut r v ler un d me c r bral, avec ou sans hernie transtentorielle ou amygdale. La n crose des p t chies et des fibrino des des art rioles dans la mati re grise et la substance blanche peut tre observ e au microscope. Les processus inflammatoires impliquant les vaisseaux sanguins peuvent compromettre la circulation sanguine et provoquer un dysfonctionnement c r bral ou un infarctus. L'art rite infectieuse des petits et des gros vaisseaux tait auparavant observ e principalement chez les association avec la syphilis et la tuberculose, mais est maintenant plus souvent caus e par des infections opportunistes (telles que l'aspergillose, l'herp s zoster, ou CMV) dans le cadre de l'immunosuppression. Certaines formes syst miques de vascularite, telles que la polyart rite noueuse, peuvent impliquer des vaisseaux c r braux et provoquer un ou plusieurs infarctus. L'ang ite primitive du SNC est une forme de vascularite qui implique plusieurs vaisseaux parenchymateux et sous-arachno diens de taille petite moyenne et se caract rise par une inflammation chronique, des cellules g antes multinucl es (avec ou sans formation de granulome) et la destruction des parois des vaisseaux. Les personnes atteintes pr sentent une enc phalopathie diffuse, souvent accompagn e d'un dysfonctionnement cognitif. Le traitement consiste en des agents immunosuppresseurs. L'AVC est l'alt ration clinique des d ficits neurologiques aigus r sultant d'une h morragie ou de l sions vasculaires obstructives. L'infarctus c r bral suit une perte d'approvisionnement en sang et peut tre g n ralis ou focal, ou affecter des r gions o l'approvisionnement vasculaire est le moins robuste (infarctus des bassins). Les l sions c r brales focales sontle plus souvent emboliques ; Avec la dissolution ult rieure de l'embole et la perfusion, une maladie non h morragique peut devenir h morragique. Les h morragies intraparenchymaliennes primairessont g n ralement dues l'hypertension (le plus souvent dans la mati re blanche, la mati re grise profonde ou le contenu de la fosse post rieure) ou l'angiopathie c r bralamylo de (cortex c r bral). L'h morragie sous-arachno dale spontan e est g n ralement caus e par une anomalie vasculaire structurelle, telle que les asananeurys morart rioveineux. Les traumatismes au cerveau et la moelle pini re sont une cause importante de d c s et d'invalidit . La gravit et le site de la l sion affectent le pronostic : une l sion de plusieurs centim tres cubes de parenchyme c r bral peut tre cliniquement silencieuse (si elle se trouve dans le lobe frontal), gravement invalidante (affectant la moelle pini re) ou mortelle (impliquant le tronc c r bral). Un coup la t te peut tre p n trant ou mouss ; Cela peut causer une blessure ouverte ou ferm e. L'ampleur et la r partition des l sions c r brales traumatiques qui en r sultent d pendent de la forme de l'objet l'origine du traumatisme, de la force de l'impact et du fait que la t te soit en mouvement au moment de la blessure. De graves l sions c r brales peuvent survenir en l'absence de signes externes de traumatisme cr nien, et inversement, des lac rations graves et m me des fractures du cr ne n'indiquent pas n cessairement des dommages au cerveau sous-jacent. Lorsque le cerveau est endommag , les l sions peuvent impliquer le parenchyme, le syst me vasculaire ou les deux. Lorsqu'un objet heurte la t te, une l sion c r brale peut se produire au site de l'impact une blessure par coup d' tat ou l'oppos du site de l'impact de l'autre c t du cerveau une blessure par contre-coup. Les l sions du coup et du contrecoup sont des contusions, avec des apparences macroscopiques et microscopiques comparables. Une contusion est caus e par un d placement rapide des tissus, une perturbation des canaux vasculaires et une h morragie, une l sion tissulaire et un d me ult rieurs. Comme elles sont les plus proches du cr ne, les cr tes des gyri sont les parties du cerveau les plus sensibles aux l sions traumatiques. Les contusions sont fr quentes dans les r gions du cerveau recouvrant les surfaces internes rugueuses et irr guli res du cr ne, telles que les r gions orbitofrontales et les extr mit s des lobes temporaux. La p n tration du ce |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | rveau par un projectile tel qu'une balle ou un fragment de cr ne provenant d'une fracture provoque une lac ration, avec d chirure des tissus, perturbation vasculaire et h morragie. http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes ontusions sont en forme de coin, l'aspect le plus large tant le plus proche du point d'impact ( Fig.23.12A ). En l'espace de quelques heures de blessure, le sang s' chappe dans les tissus touch s, sur toute la largeur du cerveau et dans la substance blanche et les espaces sous-arachno des. Bien que les effets fonctionnels soient observ s plus t t, morphologiques Des signes de l sions n ruonales (pycnose nucl aire, cytoplasmiceosinophilie, d sint gration cellulaire) mettent environ 24 heures appara tre. La r ponse inflammatoire aux tissus l s s suit son cours habituel, les neutrophiles pr c dant l'apparition des macrophages. Contrairement aux isch micles, dans lesquelles la couche superficielle du cortex peut tre servie, les traumatismes affectent le plus gravement les couches superficielles. L sions traumatiques anciennesapparaissent typiquementcomme d prim es, r tract es, taches brun jaun treinvolvingthecre stsofgyri(voir Fig.23.12B ). Ces l sions mettent en vidence des macrophages charg s d'h mosid rine. Bien que les contusions soient plus faciles d tecter, les traumatismes peuvent galement causer des l sions plus subtiles mais g n ralis es aux axones du cerveau (appel es l sions axonales diffuses), parfois avec des cons quences d vastatrices. Le mouvement d'une r gion du cerveau par rapport une autre est susceptible de perturber l'int grit et le fonctionnement axonaux. L'acc l ration angulaire, m me en l'absence d'impact, peut provoquer des probl mes axonaux ainsi qu'une h morragie. On pense que jusqu' 50 % des patients qui d veloppent un coma peu de temps apr s un traumatisme pr sentent des l sions de la substance blanche et des l sions axonales diffuses, g n ralement sous la forme de gonflements axonaux qui apparaissent dans les heures qui suivent la l sion. La commotion c r brale d crit une alt ration r versible de la fonction c r brale, avec ou sans perte de conscience, la suite d'un traumatisme cr nien. Le dysfonctionnement neurologique transitoire caract ristique comprend la perte de conscience, l'arr t respiratoire temporaire et la perte de r flexes. La r cup ration neurologique est la norme, bien que l'amn sie de l' v nement persiste. La pathogen se de la perturbation soudaine de l'activit nerveuse est inconnue. Des pisodes r p t s de commotion c r brale peuvent entra ner des d ficits neurologiques persistants et profonds, notamment des troubles cognitifs, le parkinsonisme et autres, et le d veloppement ult rieur de processus neurod g n ratifs. Initialement d crite chez les boxeurs (d mence pugilistique), elle est maintenant reconnue comme se produisant dans un plus large ventail de contextes, comme chez les athl tes pratiquant des sports de contact. Ce syndrome est appel enc phalopathie traumatique chronique et se caract rise par une accumulation d'enchev trements dans le cortex c r bral et d'autres r gions du cerveau (voir la section plus loin dans le chapitre). Les traumatismes du SNC perturbent souvent directement les parois des vaisseaux, entra nant des h morragies ( Tableau 23.1 ). Selon le vaisseau touch , l'h morragie peut tre p ridurale, sous-durale, sous-arachno dienne ou intraparenchymateuse ( Fig. 23.13A ), survenant seul ou en combinaison. Les h morragies sous-arachno diennes et intraparenchymateuses surviennent le plus souvent aux sites de contusions et de lac rations. Fig. 23.12 Traumatisme c r bral. (A)Des contusions aigu s sont pr sentes dans les deux temporalit s, avec des zones d'h morragie et de d formation tissulaire. (B)Des contusions distance, observ es comme des zones jaunes d color es, sont pr sentes sur la surface frontale inf rieure de ce soutien-gorge. Les vaisseaux duraux, en particulier l'art re m ning e moyenne, sont vuln rables aux l sions traumatiques. Chez les nourrissons, le d placement traumatique du cr ne facilement d formable peut d chirer un vaisseau, m me en l'absence de fracture du cr ne. Chez les enfants et les adultes, en revanche, les d chirures impliquant les vaisseaux durs proviennent presque toujours de fractures du cr ne. Une fois qu'un vaisseau se d chire, le sang s'accumule sous la pression art rielle et diss que la dure-m re troitement appliqu e loin de la surface interne du cr ne (voir Fig. 23.13B ), produisant un h matome qui comprime la surface du cerveau. Cliniquement, les patients peuvent tre lucides pendant plusieurs heures apr s l' v nement traumatique avant l'apparition de signes neurologiques. Un h matome pidural peut s' tendre rapidement et constitue une urgence neurochirurgicale n cessitant un drainage et une r paration rapides pour pr venir la mort. Le mouvement rapide du cerveau lors d'un traumatisme peut d chirer les veines de pont qui s' tendent des h misph res c r braux h |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ttp://ebooksmedicine.net Tableau 23.1 Caract ristiques des l sions vasculaires du syst me nerveux central Espace sous-duralTraumatismeNiveau de traumatismepeut trel ger ; sympt mes neurologiques volution lente, souvent avec un retard par rapport au moment de la blessure Dura (cr ne d coll ) Dura (toujours attach au cr ne) Sang art riel Sang veineux Fracture du cr ne B A C Fig. 23.13 H morragies intracr niennes traumatiques. (A)H matome pidural (gauche) dans lequel la rupture de l'art re amening, g n ralement associ e une fracture du cr ne, a entra n une accumulation de bloc art riel entre le dentre le durane et le cr ne. L'h matome sous-dural ( droite), qui endommage les veines pont es entre le cerveau et les sinus sup rieurs agittals, a conduit l'accumulation de sang entre les deux couches de la dure-m re. (B)H matome pidural recouvrant une partie de la dure-m re. (C)Grand h matome sous-dural organis attach la dure-m re. (B, avec l'aimable autorisation du regrett Dr Raymond D. Adams, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.) http://ebooksmedicine.net travers l'espace sous-arachno dien et sous-dural jusqu'aux sinus duraux. Leur perturbation produit des saignements dans l'espace sous-dural. Parce que la couche cellulaire interne de la dure-m re est assez mince et tr s proche de la couche arachno dienne, le sang semble tre entre la dure-m re et l'arachno de, mais en r alit , il se trouve entre les deux couches de la dure-m re. Chez les patients atteints d'atrophie c r brale, les veines de pontage sont tir es et le cerveau dispose d'un espace suppl mentaire pour se d placer, ce qui explique le taux plus lev d'h matomes sous-duraux chez les personnes g es. Les nourrissons sont galement sensibles aux h matomes sous-duraux parce que leurs veines de pontage sont paroi mince. Les h matomes sous-duraux se manifestent g n ralement dans les 48 premi res heures suivant la blessure. Ils sont plus fr quents sur les faces lat rales des h misph res c r braux et peuvent tre bilat raux. Les signes neurologiques sont attribuables la pression exerc e sur le cerveau adjacent. Les sympt mes sont le plus souvent non localisants, prenant la forme de maux de t te, de confusion et d'une d t rioration neurologique lentement progressive. MORPHOLOGIELe luther sous-dural mignon appara t comme une collection de sang fra chement coagul fix au contour de la surface du cerveau, sans extension dans les profondeurs des sillons (voir Fig.23.13C ). Le cerveau sous-jacent est aplati et l'espace subarachno de est souvent d gag . Les h matomes sous-duraux s'organisent par lyse du caillot (environ 1 semaine), la croissance du tissu de granulation de la surface dure dans l'h matome (2 semaines) et le fibrose (1 3 mois). Les h matomes sous-duraux resaignent fr quemment, probablement partir du tissu d'h granulation molle paroi mince, conduisant des r sultats microscopiques compatibles avec des h morragies variables. Les h matomes sous-duraux symptomatiques sont trait s par l'ablation chirurgicale du sang et des tissus r actifs associ s. CENTRALNERVommecteur syst mique travers l'espace sous-arachno dien et sous-dural jusqu'aux sinus duraux. Leur perturbation produit des saignements dans l'espace sous-arachno dien et sous-dural jusqu'aux sinus duraux. Leur perturbation produit une h morragie dans le sous-marin Des l sions physiques au cerveau peuvent survenir lorsque l'int rieur du cr ne entre en contact violent avec le cerveau. Un traumatisme contondant, il peut y avoir une l sion c r brale au point de contact initial (coupl sion) et, du c t oppos du cerveau (contrecoupl ), en raison d'impacts avec le cr ne. D placement rapide des axones de la t te et du cerveau (l sion axonale diffuse), provoquant souvent des d ficits eurologiques graves et irr versibles. D chirure traumatique des vaisseaux sanguins, selon l'emplacement, plomb p ridurale, sous-durale, ou intraparenchymale ainsi qu'une h morragie hypoth tique de type no de. L'incidence des malformations du SNC, entra nant un retard mental, une paralysie c r brale ou des anomalies du tube neural, est estim e entre 1 % et 2 %. Les malformations c r brales sont plus fr quentes dans le cadre de multiples malformations cong nitales. Les agressions pr natales ou p rinatales peuvent interf rer avec le d veloppement normal du SNC ou causer des l sions tissulaires. Au cours de la gestation, le moment de la blessure d termine le sch ma de la malformation, les v nements ant rieurs conduisant g n ralement des ph notypes plus graves. Les mutations affectant les g nes qui r gulent la diff renciation, la maturation ou la communication intercellulaire des neurones ou des cellules gliales peuvent provoquer une malformation ou un dysfonctionnement du SNC. De plus, divers produits chimiques et agents infectieux ont des effets t ratog nes. Certains troubles du d veloppement produisent un dysfonctionnement neuronal profond en l'absence d'anomalies |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | morphologiques. Les fondements g n tiques de diverses formes d'autisme ont merg r cemment ; De nombreux g nes impliqu s contribuent au d veloppement ou au maintien des connexions synaptiques. Le syndrome de Rett est une maladie dominante li e l'X associ e des mutations du g ne codant pour un r gulateur des modifications pig n tiques de la chromatine. Le d veloppement chez les filles atteintes est initialement normal, mais des d ficits neurologiques affectant la cognition et le mouvement apparaissent vers l' ge de 1 2 ans. L'une des premi res tapes du d veloppement du cerveau est la formation du tube neural, qui donne naissance au syst me ventriculaire, au cerveau et la moelle pini re. L' chec partiel ou l'inversion de la fermeture du tube neural peut entra ner plusieurs malformations, chacune caract ris e par des anomalies impliquant le tissu neural, les m ninges et les tissus osseux ou mous sus-jacents. Collectivement, les anomalies du tube neural sont le type le plus fr quent de malformation du SNC. La carence en folate au cours du premier trimestre augmente consid rablement le risque en raison de m canismes incertains et repr sente une opportunit importante pour la pr vention, car l'administration de folate aux femmes en ge de procr er r duit l'incidence des anomalies du tube neural jusqu' 70 %. La combinaison d' tudes d'imagerie et de d pistage maternel d'une l vation de l' f toprot ine a permis d'augmenter la d tection pr coce des anomalies du tube neural. Les anomalies du tube neural comprennent les suivantes : Les anomalies les plus courantes impliquent l'extr mit post rieure du tube neural, partir de laquelle se forme la moelle pini re. Ceux-ci peuvent aller de d fauts osseux asymptomatiques (spina bifida occulta) au spina bifida, une malformation grave consistant en un segment plat et d sorganis de la moelle pini re associ une poche m ning e sus-jacente. La my lom ningoc le est une extension du tissu du SNC par un d faut de la colonne vert brale qui se produit le plus souvent dans la r gion lombo-sacr e ( Fig. 23.14 ). Les patients pr sentent des d ficits moteurs et sensoriels dans les membres inf rieurs et des probl mes de contr le de l'intestin et de la vessie. Les probl mes cliniques d coulent du segment anormal de la moelle pini re et sont souvent aggrav s par des infections s' tendant partir de la peau mince ou ulc r e sus-jacente. L'anenc phalie est une malformation de l'extr mit ant rieure du tube neural qui entra ne l'absence du cerveau ant rieur et du sommet du cr ne. Des quantit s variables de structures de la fosse post rieure peuvent tre pr sentes. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.14 My lom ningoc le.Les m ninges et les parenchymes de la moelle pini re sont inclus dans la structure kystique visible juste avant les fesses. Un enc phaloc le est un diverticule de tissu malform du SNC s' tendant travers une anomalie du cr ne. Il s'agit le plus souvent de la r gion occipitale ou de la fosse post rieure. Lorsqu'il se produit vers l'avant, le tissu c r bral peut s' tendre dans les sinus. La microenc phalie d crit le groupe de malformations dans lesquelles le volume du cerveau est trop petit ; Habituellement, il est galement associ une petite t te (microc phalie). Il a un large ventail d'associations, y compris des anomalies chromosomiques, le syndrome d'alcoolisation f tale et l'infection par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) et le virus Zika acquis in utero. La caract ristique unificatrice est une diminution de la production de neurones destin s au cortex c r bral. Au cours des premiers stades du d veloppement c r bral, lorsque les cellules prog nitrices prolif rent dans la zone ventriculaire sous- pendymaire, l' quilibre entre les cellules quittant la population prog nitrice pour former le cortex et celles restant dans le bassin prolif rant affecte le nombre total de neurones et de cellules gliales g n r s. Si trop de cellules quittent pr matur ment le pool prog niteur, la g n ration de neurones matures est insuffisante, ce qui conduit un petit cerveau. La m galenc phalie, un volume c r bral excessif qui est toujours associ une grosse t te, est beaucoup moins fr quente et est principalement associ e des troubles g n tiques rares. La perturbation de la migration et de la diff renciation neuronales au cours du d veloppement peut entra ner des anomalies de la giration et de l'architecture n ocorticale, prenant souvent la forme de neurones se retrouvant au mauvais endroit. Des mutations dans divers g nes qui contr lent la migration entra nent une vari t de malformations. Un exemple repr sentatif est l'holoprosenc phalie, caract ris e par une perturbation de la configuration m diane normale. Les formes b nignes montrent l'absence des bulbes olfactifs et des structures associ es (arrhinenc phalie). Dans les formes graves, le cerveau n'est pas divis en h misph res ou lobes, et il peut y avoir des anomalies de la ligne m diane |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | du visage telles que la cyclopie. Les causes g n tiques les plus connues impliquent des mutations de perte de fonction acquises ou h r ditaires dans des composants de la voie de signalisation Hedgehog. D'autres exemples incluent la perte de gyri, qui peut tre compl te (lissenc phalie) ou partielle, et l'augmentation du nombre de gyri form s de mani re irr guli re (polymicrogyrie). Les malformations les plus courantes dans cette r gion du cerveau entra nent un mauvais placement ou l'absence de parties du cervelet. La malformation d'Arnold-Chiari (malformation de Chiari de type II) combine une petite fosse post rieure avec un cervelet m dian d form et une extension vers le bas du vermis travers le foramen magnum ; Une hydroc phalie et un my lom ningoc le lombaire sont g n ralement galement pr sents. La malformation de Chiari de type I, beaucoup plus b nigne, pr sente des amygdales c r belleuses basses qui s' tendent travers le foramen magnum. L'exc s de tissu dans le foramen magnum entra ne une obstruction partielle de l' coulement du LCR et une compression de la moelle pini re, les sympt mes de maux de t te ou de d ficits des nerfs cr niens ne se manifestant souvent qu' l' ge adulte. Une intervention chirurgicale peut att nuer les sympt mes. La malformation de Dandy-Walker est caract ris e par une hypertrophie de la fosse post rieure, l'absence de vermis c r belleux et un gros kyste m dian. Les l sions c r brales survenant pendant la p riode p rinatale sont une cause importante d'invalidit neurologique chez l'enfant. La paralysie c r brale est un terme d signant les d ficits neurologiques moteurs non progressifs caract ris s par la spasticit , la dystonie, l'ataxie ou l'ath tose, et la par sie attribuable une l sion survenue pendant les p riodes pr natale et p rinatale. Les signes et sympt mes peuvent ne pas tre apparents la naissance et ne se manifester que plus tard, bien apr s l' v nement causal. Les deux principaux types de blessures qui surviennent pendant la p riode p rinatale sont les h morragies et les infarctus. Celles-ci diff rent des l sions similaires chez les adultes en termes de localisation et de r actions tissulaires qu'elles engendrent. Chez les pr matur s, il existe un risque accru d'h morragie intraparenchymateuse dans le matrice germinale, le plus souvent adjacente la corne ant rieure du ventricule lat ral. Les h morragies peuvent s' tendre dans le syst me ventriculaire et de l l'espace sous-arachno dien, provoquant parfois une hydroc phalie. Des infarctus peuvent survenir dans la substance blanche p riventriculaire supratentorielle (leucomalacie p riventriculaire), en particulier chez les pr matur s. Les r sidus de ces infarctus sont des plaques jaune crayeux constitu es de r gions discr tes de n crose de la substance blanche et de calcification dystrophique ( Fig. 23.15 ). Lorsqu'elles sont suffisamment graves pour impliquer la mati re grise et la substance blanche, de grandes l sions kystiques peuvent se d velopper dans tous les h misph res, une condition appel e enc phalopathie multikystique. Certaines infections, qui peuvent tre acquises par voie transplacentaire ou pendant l'accouchement, ont tendance provoquer des l sions c r brales destructrices. Les agents de ce groupe (commun ment appel TORCH) comprennent la toxoplasmose et le CMV, qui peuvent tous deux entra ner des calcifications parenchymateuses ainsi que des l sions tissulaires ; Ceux-ci sont discut s plus en d tail plus loin. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.15 L sion c r brale p rinatale.Cet chantillon provenant d'un patient atteint de leucomalacie p riventriculaire contient un foyer central de n crose de la substance blanche avec un bord p riph rique de rocesses axonaux min ralis s. Une malformation c r brale peut survenir en raison de facteurs g n tiques ou d'agressions externes. Le moment du d veloppement et la position de la blessure d terminent son mod le et ses caract ristiques. Diverses malformations r sultent d'une d faillance de la fermeture du tube neural, d'une mauvaise formation des structures neurales et d'une migration neuronale alt r e. Les l sions c r brales p rinatales prennent la plupart du temps l'une de deux formes :(1) h morragie, souvent dans la r gion de la matrice germinale sans risque d'extension dans le syst me d' ventrication ; et(2)infarctus isch miques, conduisant la leucomalacie p riventriculaire. Certaines infections peuvent affecter le cerveau au cours du d veloppement, avec pour cons quence une destruction des tissus et des s quences neurologiques. Le cerveau et ses rev tements peuvent tre des sites d'infection. Certains agents infectieux ont une pr dilection relative ou absolue pour le syst me nerveux (par exemple, la rage), tandis que d'autres affectent de nombreux autres organes ainsi que le cerveau (par exemple, Staphylococcus aureus). Les l sions du tissu nerveux peuvent tre la cons quence de l sions directes des neurones ou des cellules |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | gliales par l'agent infectieux ou les toxines microbiennes, ou peuvent tre une cons quence de la r ponse immunitaire de l'h te. Les agents infectieux peuvent atteindre le syst me nerveux par plusieurs voies : La propagation h matog ne par l'apport sanguin art riel est la voie d'entr e la plus courante. Il peut galement y avoir une propagation veineuse r trograde travers les anastomoses entre les veines du visage et les sinus veineux du cr ne. L'implantation directe de micro-organismes est presque toujours due un traumatisme ouvert ou p n trant ; De rares cas peuvent tre iatrog nes, comme lorsque les microbes sont introduits avec une aiguille de ponction lombaire ou dans un champ chirurgical. Une extension locale peut se produire avec des infections du cr ne ou de la colonne vert brale. Les sources comprennent les sinus a riens, le plus souvent la masto de ou la face frontale ; dents infect es ; ost omy lite cr nienne ou spinale ; et les malformations cong nitales, telles que la m ningomy loc le. Les nerfs p riph riques peuvent galement servir de voies d'entr e pour quelques agents pathog nes, en particulier des virus tels que la rage et l'herp s zoster. Les m canismes de base des l sions associ es aux agents infectieux sont examin s au chapitre 9 ; Dans les sections suivantes, nous abordons les infections sp cifiques du syst me nerveux central ( Tableau 23.2 Les espaces p ridural et sous-dural peuvent tre touch s par des infections bact riennes ou fongiques, g n ralement la suite d'une propagation locale directe. Les abc s piduraux proviennent d'un foyer adjacent d'infection, comme la sinusite ou l'ost omy lite. Lorsque des abc s se produisent dans l'espace pidural rachidien, ils peuvent provoquer une compression de la moelle pini re et constituer une urgence neurochirurgicale. Les infections du cr ne ou des sinus a riens peuvent galement se propager l'espace sous-dural, produisant un empy me sous-dural. Les espaces arachno dien et sous-arachno dien sous-jacents ne sont g n ralement pas affect s, mais un grand empy me sous-dural peut produire un effet de masse. De plus, une thrombophl bite peut se d velopper dans les veines de pontage qui traversent l'espace sous-dural, entra nant une occlusion veineuse et un infarctus du cerveau. La plupart des patients sont f briles, avec des maux de t te et une raideur de la nuque, et s'ils ne sont pas trait s, ils peuvent d velopper des signes neurologiques focaux li s au site de l'infection, la l thargie et au coma. Avec le traitement, y compris le drainage chirurgical, la r solution de l'empy me se fait du c t dural ; Si la r solution est compl te, une dure-m re paissie peut tre le seul r sultat r siduel. Avec un traitement rapide, un r tablissement complet est habituel. La m ningite est un processus inflammatoire impliquant les leptom ninges dans l'espace sous-arachno dien ; Si l'infection se propage dans le cerveau sous-jacent, on parle de m ningo-enc phalite. Ces termes sont galement utilis s dans des contextes non infectieux tels que la m ningite chimique, une r ponse un irritant non bact rien tel que les d bris d'un kyste pidermo de rompu, et la m ningite carcinomatique, la propagation de cellules canc reuses m tastatiques dans l'espace sous-arachno dien. La m ningite infectieuse peut tre divis e en sous-types pyog nes aigus (g n ralement bact riens), aseptiques (g n ralement viraux) et chroniques (g n ralement tuberculeux, spiroch tes ou fongiques). L'examen du LCR est souvent utile pour distinguer les diff rentes causes de m ningite. http://ebooksmedicine.net Empy meRickettsies, spiroch tes et champignons polymicrobiens (staphylocoques, ana robies n gatifs) Les causes les plus probables de la m ningite bact rienne varient selon l' ge du patient. Chez les nouveau-n s, les organismes courants sont Escherichia coli et les streptocoques du groupe B. Chez les adolescents et les jeunes adultes, Neisseria meningitidis est l'agent pathog ne le plus courant ; chez les personnes g es, Streptococcus pneumoniae et Listeria monocytogenes sont plus fr quents. tous les ges, les patients pr sentent g n ralement des signes syst miques d'infection ainsi qu'une irritation m ning e et une d ficience neurologique, notamment des maux de t te, une photophobie, une irritabilit , une confusion et une raideur de la nuque. La ponction lombaire r v le une augmentation de la pression ; L'examen du LCR montre une abondance de neutrophiles, une teneur lev e en prot ines et une r duction de la glyc mie. La m ningite pyog ne non trait e est souvent mortelle, mais avec un diagnostic rapide et l'administration d'antibiotiques, la plupart des patients peuvent tre sauv s. MORPHOLOGIELe m ningite inalt r e, un exudate est manifeste dans les leptom ninges la surface du cerveau ( Fig.23.16A ). Les vaisseaux th matiquessont engorg s et pro minents, et les vaisseaux peuvent s' tendre le long des vaisseaux sanguins. Lors de l'examen au microscope, les ne |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | utrophiles peuvent remplir l'espace subarachno dien entier ou, moins de cas graves, peuvent tre confin s des vaisseaux sanguins tolepto-tol pineux. M ningite non trait e, Gramstain r v levarieen nombre d'organismes ausatifs mous. L'atteinte des veines leptom ningales (phl bite) peut entra ner une occlusion veineuse et un infarctus orallergique du cerveau sous-jacent. Lorsque la m ningite est fulminante, l'organisme et l'infl Les cellules ammatoires peuvent se propager dans la substance du cerveau (focale c r brale), conduisant parfois la formation d'abc s, dont nous parlerons plus loin (voir Fig.23.16B ). Une extension aux eventricles (ventriculite) peut galement survenir. Si elle est trait e t t et efficacement, la m ningite r solue peut tre petite ou nulle. La m ningite aseptique est un terme clinique d signant une maladie aigu avec des signes et des sympt mes m ning s que l'on pense tre d'origine virale. L' volution clinique est moins fulminante que dans la m ningite pyog ne et est g n ralement spontan ment r solutive. Contrairement la m ningite pyog ne, l'examen du LCR montre souvent une lymphocytose, une l vation mod r e des prot ines et un taux de glucose normal, mais les bact ries ne peuvent pas tre cultiv es. Lorsqu'un agent viral sous-jacent est suspect , il est souvent difficile d'identifier le virus responsable par culture et par des m thodes s rologiques ; L'application du s quen age des acides nucl iques a le potentiel de changer notre compr hension de ces cas. Il n'y a pas de signes macroscopiques distinctifs, l'exception d'un gonflement du cerveau, qui ne peut tre observ que dans certains cas. l'examen microscopique, il n'y a soit aucune anomalie reconnaissable, soit un infiltrat lymphocytaire leptom ning l ger mod r . Plusieurs agents pathog nes, dont les mycobact ries, certains spiroch tes et les champignons, provoquent une m ningite chronique ; Les infections par ces organismes peuvent galement impliquer le parenchyme c r bral. La m ningite tuberculeuse se manifeste g n ralement par des signes et des sympt mes g n ralis s de maux de t te, de malaise, de confusion mentale et de vomissements. Il n'y a qu'une augmentation mod r e de la cellularit du LCR, avec des cellules mononucl es ou un m lange de cellules polymorphonucl aires et mononucl aires ; Le taux de prot ines est lev , souvent de mani re frappante, et la teneur en glucose est g n ralement mod r ment r duite ou normale. L'infection Mycobacterium tuberculosis peut galement entra ner une masse intraparenchymateuse bien circonscrite (tuberculome), qui peut tre associ e une m ningite. La m ningite tuberculeuse chronique entra ne une fibrose arachno dienne et une hydroc phalie dues une interf rence avec la r sorption du LCR. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.16 Infections bact riennes. (A)Une paisse couche d'exsudat suppuratif recouvre le tronc c r bral et la lumi re rebelle paissit les leptom ninges. (B)Cerebralabscessesdansthefrontallobewhitematter (fl ches). (A, De Golden JA, Louis DN : Images en m decine clinique : m ningite bact rienne aigu . NEnglJMed333:364, 1994. Copyright 1994 Soci t m dicale du Massachusetts. Tous droits r serv s.) La neurosyphilis, un stade tertiaire de la syphilis, survient chez environ 10 % des personnes atteintes d'une infection Treponema pallidum non trait e. L'infection par le VIH augmente le risque de d velopper une neurosyphilis, et la maladie est souvent plus agressive dans ce contexte. Il existe plusieurs types d'atteinte du SNC par la syphilis, qui peuvent tre pr sents seuls ou en combinaison. La neurosyphilis m ningovasculaire est une m ningite chronique, impliquant g n ralement la base du cerveau, souvent avec une endart rite oblit rative riche en plasmocytes et en lymphocytes. La neurosyphilis par tique provient d'une atteinte parenchymateuse par les spiroch tes et est associ e une perte neuronale et une prolif ration marqu e des cellules microgliales. Cliniquement, cette forme de la maladie provoque une perte progressive insidieuse des fonctions mentales et physiques, des alt rations de l'humeur (y compris des d lires de grandeur) et finalement une d mence s v re. Le tab s dorsal r sulte d'une l sion des nerfs sensoriels des racines dorsales. Les cons quences comprennent une alt ration du sens de la position articulaire et une ataxie ; perte de la sensation de douleur, entra nant des l sions cutan es et articulaires (articulations de Charcot) ; d'autres troubles sensoriels, en particulier des douleurs de foudre caract ristiques ; et l'absence de r flexes tendineux. La neuroborr liose fait r f rence l'implication du syst me nerveux par le spiroch te Borrelia burgdorferi, l'agent causal de la maladie de Lyme. Les signes et sympt mes neurologiques sont tr s variables et comprennent la m ningite aseptique, la paralysie du nerf facial, l'enc phalopathie l g re et les polyneuropathies. L'infection fongique du syst me nerveux peut donn |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | er lieu une m ningite chronique et, comme pour d'autres agents pathog nes, elle peut parfois tre associ e une infection parenchymateuse. L'immunosuppression augmente le risque de ces maladies, mais il n'est pas n cessaire que l'infection se produise. Plusieurs agents pathog nes fongiques sont l'origine de la maladie du SNC : Cryptococcus neoformans peut provoquer la fois une m ningite et une m ningo-enc phalite, souvent dans le cadre d'une immunosuppression. Il peut tre fulminant et mortel en aussi peu que 2 semaines ou peut tre indolent, voluant sur des mois ou des ann es. Le LCR peut avoir peu de cellules mais des prot ines lev es, et les levures encapsul es dans des muco des peuvent tre visualis es sur des pr parations l'encre de Chine. L'extension dans le cerveau suit les vaisseaux dans les espaces de Virchow-Robin. Au fur et mesure que les organismes prolif rent, ces espaces s' tendent, donnant naissance une apparence de bulle de savon ( Fig. 23.17 Histoplasma capsulatum implique g n ralement le syst me nerveux dans le cadre d'une infection diss min e. Il y a un risque accru de maladie dans le contexte de l'infection par le VIH. L'histoplasmose provoque g n ralement une m ningite basilaire, avec une prot ine LCR lev e, une l g re diminution du glucose et une l g re pl ocytose lympho de. Des l sions parenchymateuses peuvent survenir, principalement cause du suivi des organismes le long des espaces de Virchow-Robin. Coccidioides immitis, un champignon end mique des r gions d sertiques du sud-ouest am ricain, provoque le plus souvent la m ningite dans le cadre d'une infection diss min e. Le diagnostic peut tre pos en examinant le LCR la recherche d'anticorps sp cifiques. En l'absence de traitement, la m ningite coccidio de a un taux de mortalit lev . Toute la gamme des agents pathog nes infectieux (des virus aux parasites) peut infecter le cerveau, souvent selon des sch mas caract ristiques. En g n ral, les infections virales sont diffuses, les infections bact riennes (lorsqu'elles ne sont pas associ es la m ningite) sont localis es, tandis que d'autres organismes produisent des motifs mixtes. Chez les h tes immunod prim s, une implication plus r pandue avec n'importe quel agent est typique. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.17 Infection cryptocoques. (A)Coupe du cerveau entier montrant les nombreuses zones de destruction des probl mes associ s la propagation des organismes dans les espaces p rivaux. (B) un grossissement plus lev , il est possible de voir les l sions cryptococcinaires. Les abc s c r braux sont le plus souvent caus s par des infections bact riennes. Ceux-ci peuvent survenir par implantation directe d'organismes, extension locale partir de foyers adjacents (masto dite, sinusite paranasale) ou propagation h matog ne (g n ralement partir d'un site primaire dans le c ur, les poumons ou les os distaux, ou apr s une extraction dentaire). Les conditions pr disposantes comprennent l'endocardite bact rienne aigu , partir de laquelle des embolies septiques sont lib r es qui peuvent produire plusieurs abc s ; cardiopathie cong nitale cyanotique, associ e une d rivation de droite gauche et une perte de filtration pulmonaire des organismes ; et les infections pulmonaires chroniques, comme la bronchectasie, qui constituent une source de microbes qui se propagent par h matog nie. Les abc s sont des l sions destructrices discr tes avec une n crose liqu factive centrale entour e d'un bord de granulation vascularis e et de tissu fibreux (voir Fig. 23.16B ). l'ext rieur de la capsule fibreuse se trouve une zone de gliose r active. Les patients pr sentent presque invariablement des d ficits focaux progressifs ainsi que des signes g n raux li s une augmentation de la pression intracr nienne. Alors que le LCR Le nombre de globules blancs et de prot ines peut tre lev , la ponction lombaire joue un r le mineur dans le diagnostic de l'abc s c r bral car les organismes sont cultiv s de mani re plus fiable en drainant directement l'abc s. De plus, s'il y a un effet de masse significatif de l'abc s, la diminution de la pression lombaire dans le LCR apr s une ponction lombaire peut entra ner une hernie descendante du contenu c r bral et une d t rioration neurologique. Une source syst mique ou locale d'infection peut tre apparente ou non. L'augmentation de la pression intracr nienne peut provoquer une hernie c r brale mortelle, et la rupture de l'abc s peut entra ner une ventriculite, une m ningite et une thrombose du sinus veineux. La chirurgie et les antibiotiques r duisent le taux de mortalit par ailleurs lev , une intervention plus pr coce conduisant de meilleurs r sultats. L'enc phalite virale est une infection parenchymateuse du cerveau qui est presque invariablement associ e une inflammation m ning e (m ningo-enc phalite). Bien que les diff rents virus pr sentent des l sions diverses, les caract ristiques histologiques les plus caract |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ristiques sont les infiltrats de cellules mononucl es p rivasculaires et parenchymateuses, les nodules microgliaux et la neuronophagie ( Fig. 23.18A B ). Certains virus forment galement des corps d'inclusion caract ristiques. Le syst me nerveux est particuli rement sensible certains virus tels que le virus de la rage et le poliovirus. Certains virus infectent des types sp cifiques de cellules du SNC, tandis que d'autres impliquent pr f rentiellement des r gions c r brales particuli res (telles que les lobes temporaux m dians ou le syst me limbique) qui se trouvent le long de la voie d'entr e virale. L'infection virale intra-ut rine suite la propagation transplacentaire de la rub ole et du CMV peut provoquer des l sions destructrices, et le virus Zika provoque des anomalies du d veloppement du cerveau. En plus de l'infection directe du syst me nerveux, le SNC peut galement tre endommag par des m canismes immunitaires apr s des infections virales syst miques. Les arbovirus (virus transmis par les arthropodes) sont une cause importante d'enc phalite pid mique, en particulier dans les r gions tropicales du monde, et sont capables de provoquer une morbidit grave et une mortalit lev e. Parmi les types les plus fr quemment rencontr s figurent l'enc phalite quine orientale et occidentale et l'infection par le virus du Nil occidental. Les patients d veloppent des sympt mes neurologiques g n ralis s, tels que des convulsions, de la confusion, du d lire et une stupeur ou un coma, ainsi que des signes focaux, tels que l'asym trie r flexe et la paralysie oculaire. Le LCR est g n ralement incolore mais avec une pression l g rement lev e et une pl ocytose neutrophile pr coce qui se transforme rapidement en lymphocytose ; La concentration en prot ines est lev e, mais le glucose est normal. Ainsi, l'examen du LCR permet de distinguer les infections virales des infections bact riennes du SNC. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.18 Infections virales. (AandB)Caract ristiques de nombreuses formes de m ningite virale comprennent : le menottage p rivasculaire des phocytes de lyme(A) et des nodules microgliaux(B). (C)Herpes-enc phalite montrant une destruction extensive des frontaux inf rieurs et des post rieurs. (D)Enc phalite virus de l'immunod ficience humaine (VIH). Notez l'accumulation de liaformation microgliale d'un nodule microglial et d'une cellule g ante multinucl e. (C, avec l'aimable autorisation du Dr T.W. Smith, Universit du Massachusetts cole de m decine, Worcester, Massachusetts.) MORPHOLOGIELes enc phalites rbovirus produisent une image histopathologique similaire. Figue. 23.18A ). N crose multifocale de la mati re grise et de la substance blanche, souvent associ e la neuronophagie, la phagocytose des d bris neuronaux, ainsi qu' des collections localis es de nodules microgliaux (voir Fig.23.18B ). Dans les cas graves, il peut y avoir une vascularite an crosante avec des h morragies focales associ es. L'enc phalite HSV-1 peut survenir dans n'importe quel groupe d' ge, mais elle est plus fr quente chez les enfants et les jeunes adultes. Elle se manifeste g n ralement par des alt rations de l'humeur, de la m moire et du comportement, refl tant l'implication des lobes frontaux et temporaux. L'enc phalite r currente du HSV-1 est parfois associ e des mutations h r ditaires qui interf rent avec la signalisation du r cepteur de type Toll (en particulier celle du TLR-3), qui joue un r le important dans la d fense antivirale. Fig.23.18C ). L'infection est atroce et, souvent, h morragique, dans des r gions gravement touch es. Des infiltrations inflammatoires p rivasculaires sont g n ralement pr sentes, et de grandes inclusions virales intranucl aires osinophiles (corps de type A de vache) peuvent tre trouv es dans d'autres cellules neuronales. Le HSV-2 affecte galement le syst me nerveux, g n ralement sous la forme d'une m ningite chez l'adulte. L'enc phalite s v re diss min e survient chez de nombreux nouveau-n s n s par voie basse de femmes atteintes d'infections g nitales primaires actives HSV. Le virus varicelle-zona (VZV) provoque la varicelle lors d'une primo-infection, g n ralement sans aucun signe d'atteinte neurologique. Le virus tablit une infection latente dans les neurones des ganglions de la racine dorsale. La r activation chez l'adulte se manifeste par une ruption cutan e douloureuse et v siculaire dans la distribution d'un ou de quelques dermatomes (zona). Il s'agit g n ralement d'un processus auto-r solutif, mais il peut y avoir un syndrome douloureux persistant dans la r gion touch e (n vralgie post-zost rienne). http://ebooksmedicine.net Le VZV peut galement provoquer une art rite granulomateuse pouvant entra ner des infarctus tissulaires. Chez les patients immunod prim s, une enc phalite aigu par le zona peut survenir. Les corps d'inclusion peuvent tre trouv s dans les cellules gliales et les neurones. Le CMV infecte le syst me nerveux chez les f tus |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | et les personnes immunod prim es. Toutes les cellules du SNC (neurones, cellules gliales, pendyme et endoth lium) sont sensibles aux infections. L'infection intra-ut rine provoque une n crose p riventriculaire, suivie plus tard d'une microc phalie avec calcification p riventriculaire. Lorsque les adultes sont infect s, le CMV produit une enc phalite subaigu , qui est aussi souvent plus grave dans la r gion p riventriculaire. Les l sions peuvent tre h morragiques et contenir des cellules porteuses d'inclusions virales typiques. Le poliovirus est un ent rovirus qui provoque le plus souvent une gastro-ent rite subclinique ou b nigne ; Dans une petite fraction des cas, elle envahit secondairement le syst me nerveux et endommage les motoneurones de la moelle pini re et du tronc c r bral (poliomy lite paralytique). La perte de motoneurones entra ne une paralysie flasque avec atrophie musculaire et hypor flexie dans la r gion correspondante du corps. Dans la maladie aigu , la mort peut survenir la suite d'une paralysie des muscles respiratoires. Longtemps apr s la disparition de l'infection, g n ralement 25 35 ans apr s la maladie initiale, un syndrome post-polio mal compris de faiblesse progressive associ e une diminution de la masse musculaire et des douleurs peut appara tre. La faiblesse r mergente a la m me distribution que l'infection poliomy litique pr c dente. La rage est une infection enc phalique mortelle transmise l'homme par des animaux enrag s, g n ralement par une morsure. Divers mammif res sont des r servoirs naturels. L'exposition certaines esp ces de chauves-souris, m me sans signe de morsure, est galement un facteur de risque. Le virus p n tre dans le SNC en remontant le long des nerfs p riph riques partir du site de la plaie, de sorte que la p riode d'incubation (g n ralement quelques mois) d pend de la distance entre la plaie et le cerveau. La maladie se manifeste initialement par des sympt mes non sp cifiques de malaise, de maux de t te et de fi vre. Au fur et mesure que l'infection progresse, le patient pr sente une excitabilit extraordinaire du SNC ; Le moindre contact est douloureux, avec de violentes r ponses motrices voluant vers des convulsions. La contracture de la musculature pharyng e peut cr er une aversion avaler m me de l'eau (hydrophobie). Les p riodes de manie et de stupeur voluent vers le coma et ventuellement la mort, g n ralement d'une insuffisance respiratoire. Au cours des 15 premi res ann es qui ont suivi la reconnaissance du sida, des changements neuropathologiques ont t mis en vidence l'autopsie dans 80 90 % des cas, en raison d'effets directs du virus sur le syst me nerveux (enc phalite VIH), ainsi que d'infections opportunistes et de lymphome primitif du SNC. L'introduction d'un traitement antir troviral hautement actif (HAART) a permis de r duire la fr quence de ces effets secondaires de l'infection par le VIH. Cependant, le dysfonctionnement cognitif allant de la d mence l g re la d mence part enti re, qui est regroup sous le terme g n rique de trouble neurocognitif associ au VIH (HAND), continue d' tre une source de morbidit . On pense que ce syndrome provient de l'infection par le VIH des cellules microgliales dans le cerveau et de l'activation des r ponses immunitaires inn es. Les l sions neuronales proviennent probablement d'une combinaison d'inflammation induite par les cytokines et d'effets toxiques des prot ines d riv es du VIH. La m ningite aseptique survient dans les 1 2 semaines suivant le d but de la primo-infection par le VIH chez environ 10 % des patients ; des anticorps anti-VIH peuvent tre mis en vidence et le virus peut tre isol du LCR. Les quelques tudes neuropathologiques portant sur les phases pr coces et aigu s de l'invasion symptomatique ou asymptomatique du syst me nerveux par le VIH ont r v l une m ningite lympho de b nigne, une inflammation p rivasculaire et une certaine perte de my line dans les h misph res. Lorsqu'un traitement anti-VIH efficace est amorc dans le contexte d'une infection tablie, il existe un risque d'atteinte neurologique associ au syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). Les manifestations neurologiques comprennent une d ficience cognitive qui se d veloppe rapidement et un d me c r bral. La pathogen se de l'IRIS n'est pas claire, mais on pense qu'elle est due l'activation d'une r ponse inflammatoire pr c demment supprim e provoqu e par un traitement efficace de l'infection par le VIH. L'IRIS est souvent associ e la pr sence d'une infection opportuniste mycobact rienne, fongique ou virale du SNC, bien qu'elle puisse galement survenir en l'absence de toute autre maladie incitative. MORPHOLOGIELenc phaliteisispathpathpathique chronique avec nodules microgliaux largement distribu s, parfois associ une n crose tissulaire et une gliose active (voir Fig.23.18D ). Les nodules microgliaux se trouvent galement proximit de petits vaisseaux san |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | guins, qui pr sentent des cellules oth liales anormalement prostitu es et des macrophages p rivasculaires charg s de mousse ou de pigments. Ces changements sont particuli rement pro minents dans la substance blanche sous-corticale, le dienc phale et le tronc. Les cellules multinucl es d riv es des macrophages constituent un composant important du microglialnodule glial. Dans certains cas, il existe galement un trouble de la substance blanche caract ris par des zones multifocales ou diffuses de my linpallor, des gonflements oculaires et une gliose. Le VIH est pr sent dans les macrophages et les microphages mononucl s et multinucl s CD4+. Contrairement l'enc phalite VIH, les l sions c r brales d'IRIS peuvent tre associ es un infiltrat de cellules T CD8+, la fois autour des vaisseaux sanguins et de mani re diffuse dans le parenchyme, en l'absence de cellules multinucl es significatives du VIH. La leucoenc phalopathie multifocale progressive (LEMP) est caus e par le virus JC, un polyomavirus, qui infecte pr f rentiellement les oligodendrocytes, entra nant une d my linisation lorsque ces cellules sont bless es puis meurent. La plupart des gens pr sentent des signes s rologiques d'exposition au virus JC pendant l'enfance, et on pense que la LEMP r sulte de la r activation du virus, car la maladie est limit e aux personnes immunod prim es. Les patients d veloppent des signes et des sympt mes neurologiques focaux et implacablement progressifs, et les tudes d'imagerie montrent des l sions tendues, souvent multifocales, dans la substance blanche h misph rique ou c r belleuse. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.19 Leucoenc phalopathie multifocale progressive. (A)Section tach eformy line montrant irr guli res, mal d finies sont asofd my linisation, qui deviennent confluentes par endroits. (B)Oligodendrocytenucl iste largi pour l'antig ne viral nsentourant une zone de my linloss pr coce. MORPHOLOGIELes l sions sont des zones in gales, irr guli res, mal d finies de destruction de la substance blanche qui s' largissent mesure que la maladie progresse ( Fig.23.19 ). Chaque l sion est une zone de d my linisation, au centre de laquelle sont dispers s des macrophages charg s de lipides et un nombre r duit d'axones. Sur le bord, les noyaux oligodendrocytaires sont consid rablement largis dont les chromatines sont remplac es par des inclusions virales amphophiles d'apparence vitreuse. Le virus infecte galement les astrocytes, conduisant des formes g antes bizarres avec irr gularit , hyperchromatiques, parfois plusieurs noyaux qui peuvent tre confondus avec une tumeur. Les infections fongiques produisent g n ralement des granulomes ou des abc s parenchymateux, souvent associ s une m ningite. Les infections fongiques les plus courantes ont les caract ristiques suivantes : Candida albicans produit g n ralement plusieurs microabc s, avec ou sans formation de granulome. La mucormycose, caus e par plusieurs champignons appartenant l'ordre des Mucorales, se pr sente g n ralement comme une infection des fosses nasales ou des sinus chez un patient diab tique atteint d'acidoc tose. Il peut se propager au cerveau par invasion vasculaire ou par extension directe travers la plaque cribriforme. La propension de Mucor envahir directement le cerveau le distingue des autres champignons, qui atteignent le cerveau par diss mination h matog ne partir de sites distants. Aspergillus fumigatus a tendance provoquer un sch ma distinctif d'infarctus h morragique septique g n ralis en raison de sa pr dilection marqu e pour l'invasion de la paroi des vaisseaux sanguins avec thrombose ult rieure. Bien qu'un large ventail d'autres organismes puissent infecter le syst me nerveux et son enveloppe, seules trois entit s relativement courantes sont consid r es ici. L'infection c r brale par le protozoaire Toxoplasma gondii peut survenir chez les adultes immunod prim s ou chez les nouveau-n s qui acqui rent l'organisme par voie transplacentaire d'une m re atteinte d'une infection active. Les cons quences comprennent la triade de la chorior tinite, de l'hydroc phalie et des calcifications intracr niennes. Chez l'adulte, les sympt mes cliniques sont subaigus, voluant au fil des semaines, et peuvent tre la fois focaux et diffus. En raison de l'inflammation et de la rupture de la barri re h mato-enc phalique aux sites d'infection, les tudes d'imagerie montrent souvent un d me associ des l sions rehaussant l'anneau. MORPHOLOGIELorsque l'infection est acquise chez les adultes immunod prim s, le cerveau pr sente des abc s fr quents, le plus souvent un cortex h c tral voltigeur (pr s de la jonction gris-blanc) et des noyaux gris fonc . Les acut l sions consistent en des foyers centraux de n crose entour s d'une inflammation aigu et chroni, d'une infiltration de macrophages et d'une prolif ration vasculaire. Les deux tachyzo tes libres et bradyzo des enkystes peuvent tre trouv s la p riph rie des foyers cro |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | tiques ( Fig.23.20 La cysticercose est la cons quence d'une infection en phase terminale par le t nia Tenia solium. Si les organismes larvaires ing r s quittent la lumi re du tractus gastro-intestinal, o ils se d velopperaient autrement en t nias matures, ils s'enkystent. Les kystes peuvent tre trouv s dans tout le corps et sont courants dans le cerveau et l'espace sous-arachno dien. La cysticercose se manifeste g n ralement par une l sion de masse et peut provoquer des convulsions. Les sympt mes peuvent s'intensifier lorsque l'organisme enkyst meurt, comme cela se produit apr s le traitement. L'organisme se trouve l'int rieur d'un kyste avec une muqueuse lisse. La paroi corporelle et les crochets des pi ces buccales sont les plus souvent reconnus. La mort de l'organisme enkyst peut produire une inflammation intense r action dans le cerveau environnant, y compris souvent des osinophiles, et une gliose marqu e. La m ningo-enc phalite amibienne se manifeste par diff rents syndromes cliniques, en fonction de l'agent pathog ne responsable. Naegleria fowleri, associ e la baignade dans des tangs d'eau douce chaude stagnante, provoque une enc phalite n crosante rapidement mortelle. En revanche, diverses esp ces d'Acanthamoeba provoquent une m ningo-enc phalite granulomateuse chronique. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.20 Infection toxoplasmose. (A)Des abc s sont pr sents dans le putamen et le thalamus. (B)Les tachyzo tes libres sont d montr s par coloration immunohistochimique. En m daillon, les bradyzo tes sont pr sent s sous la forme d'un pseudokyste, nouveau mis en vidence par une coloration immunohistochimique. Les maladies prions sont un groupe de maladies infectieuses dans lesquelles l'agent causal est une forme anormale d'une prot ine cellulaire. Il s'agit notamment de formes sporadiques, familiales, iatrog nes et variantes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), ainsi que de maladies animales telles que la tremblante du mouton et l'enc phalopathie spongiforme bovine chez les bovins ( maladie de la vache folle ). La prot ine responsable, appel e prot ine prion (PrP), peut subir un changement de conformation de sa forme normale (PrPc) une conformation anormale appel e PrPsc (sc pour tremblante). La PrP est normalement riche en h lices , mais la PrPsc a une teneur lev e en feuillets de , une caract ristique qui la rend r sistante la prot olyse (d'o un terme alternatif pour la forme pathog ne, PrPres, c'est- -dire r sistant la prot ase). Plus important encore, lorsque la PrPsc interagit physiquement avec les mol cules de la PrP, elle les incite adopter la conformation de la PrPsc ( Fig. 23.21 ), une propri t qui explique la nature infectieuse de la PrPsc. Au fil du temps, ce processus d'auto-amplification conduit l'accumulation d'une charge lev e de mol cules pathog nes de la PrPsc dans le cerveau. Certaines mutations du g ne codant pour la PrPc (PRNP) acc l rent le taux de changement conformationnel spontan ; ces variants sont associ s des formes familiales pr coces de maladie prions (maladie familiale de Creutzfeldt-Jakob [fMCJ]). La PrPc peut galement changer de conformation spontan ment (mais un taux extr mement faible), ce qui explique les cas sporadiques de maladie prions (maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique [sMCJ]). L'accumulation de PrPsc dans le tissu neural semble tre la cause des l sions cellulaires, mais les m canismes sous-jacents aux modifications cytopathiques et la mort neuronale ventuelle sont encore inconnus. La MCJ est une maladie d mente progression rapide, avec une dur e typique allant de l'apparition de changements subtils de la m moire et du comportement jusqu' la mort en seulement 7 mois. Elle est sporadique dans environ 85 % des cas et a une incidence annuelle mondiale d'environ 1 pour un million. Bien que g n ralement Fig. 23.21 Pathogen se d'une maladie prions. PrPc h lico dal peut se d placer spontan ment vers la conformation de la feuille de particule, un v nement qui se produit un taux beaucoup plus lev de maladies familiales associ es des pmutations germinales. Une fois pr sent, le PrPsc convertit des mol cules suppl mentaires de PrPc en PrPsc par le biais d'une interaction physique, conduisant m me tutoiement la formation d'agr gats pathog nes de PrPsc. http://ebooksmedicine.net affectant les personnes de plus de 70 ans, des formes familiales caus es par des mutations du PRNP peuvent se pr senter chez des individus plus jeunes. Conform ment la nature infectieuse de la PrPsc, il existe des cas bien tablis de transmission iatrog ne par des lectrodes d'implantation profondes contamin es et des pr parations d'hormone de croissance humaine. MORPHOLOGIELa progression vers la mort dans la MCJ est g n ralement si rapide qu'il y a peu, voire aucune, preuve macroscopique d'atrophie due la pluie. L'examen microscopique, la d couverte pathognomonique est une transformation aspongiforme du cortex c |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r bral et des structures profondes de la mati re grise (caud , putamen) ; Ce processus multifocal aboutit la formation in gale de microscops Des cellules volcaniques de tailles variables au sein de la neuropile (r gions osinophiles de la mati re grise contenant des dendrites, des axones et des synapses) et parfois dans le p ricaryon des neurones ( Figue. 23.22A ). Cas avanc s, il y a une perte neuronale, une gliose r active et, parfois, une expansion de la zone vacularis e dans des espaces semblables des kystes ( statuts spongieux ). La coloration immunohistochimique d montre la pr sence de tissus PrPscin r sistants la prot inase K, tandis que le transfert vers l'ouest d'extraits tissulaires apr s digestion partielle permet de d tecter une PrPsc diagnostique. partir de 1995, des cas de maladie apparent e la MCJ sont apparus au Royaume-Uni. Les signes neuropathologiques et les caract ristiques mol culaires de ces nouveaux cas taient similaires ceux de la MCJ, sugg rant une relation troite entre les deux maladies, mais ce nouveau trouble diff rait de la MCJ typique plusieurs gards importants : la maladie touchait les jeunes adultes ; les troubles du comportement figuraient en bonne place dans les premiers stades de la maladie ; et le syndrome neurologique a progress un peu plus lentement que la MCJ typique. De nombreuses sources de donn es indiquent que cette nouvelle maladie, appel e variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ), est une cons quence de l'exposition la maladie prions des bovins, appel e enc phalopathie spongiforme bovine. De plus, il existe maintenant des documents sur la transmission par transfusion sanguine. Cette variante a un aspect pathologique similaire celui des autres types de MCJ, avec une modification spongiforme et une absence d'inflammation. Dans la vMCJ, cependant, il y a d'abondantes plaques amylo des corticales, entour es par le changement spongiforme (voir Fig. 23.22B Les agents pathog nes des virus par l'interm diaire des parasites peuvent infecter le cerveau ; De plus, la maladie prions est une maladie transmissible induite par une prot ine, unique son syst me tertiaire. Diff rents agents pathog nes empruntent des voies distinctes pour atteindre le cerveau etils provoquent diff rents types de maladies. Les infections bact riennes peuvent provoquer une m ningite, des l sions c r brales, une m ningo-enc phalite chronique. Les infections virales peuvent provoquerune m ningiteou une m ningo-enc phalite. Le VIH peut provoquer directement une m ningo-enc phalite ou, indirectement, affecter le cerveau en augmentant le risque d'infections opportunistes (toxoplasmose, CMV) ou de lymphome du SNC. Les maladies prions sont transmises par une forme alt r e d'une prot ine cellulaire normale. Elles peuvent tre poradiques, transmises et h r ditaires. Dans le SNC, les axones sont troitement engain s de my line, un isolant lectrique qui permet une propagation rapide des impulsions neuronales. La my line se compose de plusieurs couches de membranes plasmiques hautement sp cialis es, troitement appos es, qui sont assembl es par des oligodendrocytes. Bien que les axones my linis s soient pr sents dans toutes les zones du cerveau, ils sont le composant dominant de la substance blanche ; Par cons quent, la plupart des maladies de la my line sont principalement des troubles de la substance blanche. La my line dans les nerfs p riph riques est similaire la my line dans le SNC, mais avec plusieurs diff rences importantes : (1) la my line p riph rique est fabriqu e par les cellules de Schwann, et non par les oligodendrocytes ; (2) chaque cellule de Schwann dans un nerf p riph rique fournit de la my line pour un seul entre-n ud, tandis que dans le SNC, de nombreux entre-n uds sont cr s par des processus provenant d'un seul oligodendrocyte ; et (3) les prot ines et les lipides sp cialis s sont galement diff rents. La plupart des maladies de la my line du SNC n'impliquent pas les nerfs p riph riques dans une mesure significative, et vice versa. Fig. 23.22 Maladie prions. (A)Caract ristiques histologiques de Creutzfeldt- La maladie de Jakob (MCJ) comprend une modification pongiforme du cortex c r bral. Encadr , fort grossissement d'un neurone avec vacuoles. (B)La variante de la MCJ (vMCJ) est caract ris e par des plaques amylo des (en m daillon) qui se trouvent dans les r gions o les changements spongiformes sont les plus importants. http://ebooksmedicine.netIn g n ral, les maladies du SNC impliquant la my line sont s par es en deux grands groupes. Les maladies d my linisantes du SNC sont des affections acquises caract ris es par des dommages pr f rentiels la my line auparavant normale. Les maladies les plus courantes dans ce groupe r sultent de l sions m diation immunitaire, comme la scl rose en plaques (SEP) et des troubles connexes. D'autres processus peuvent provoquer ce type de maladie, notamment l'infection virale des oligodendrocyte |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s, comme dans la leucoenc phalopathie multifocale progressive (voir ci-dessus), et les l sions caus es par des m dicaments et d'autres agents toxiques. En revanche, dans d'autres maladies, la my line n'est pas form e correctement ou a une cin tique de renouvellement anormale. Comme on pouvait s'y attendre, la plupart d'entre eux sont caus s par des mutations qui perturbent la fonction des prot ines n cessaires la formation des gaines de my line normales. Ces maladies sont regroup es sous le nom de leucodystrophie ou de maladies dysmy linisantes. La SEP est une maladie d my linisante auto-immune caract ris e par des pisodes d'activit de la maladie, s par s dans le temps, qui produisent des l sions de la substance blanche s par es dans l'espace. C'est le trouble d my linisant le plus courant, avec une pr valence d'environ 1 pour 1000 individus aux tats-Unis et en Europe, et son incidence semble augmenter. La maladie peut se manifester tout ge, mais son apparition dans l'enfance ou apr s 50 ans est rare. Les femmes sont deux fois plus touch es que les hommes. Les l sions de la SEP sont caus es par une r ponse auto-immune dirig e contre les composants de la gaine de my line. Comme pour d'autres maladies auto-immunes (chapitre 5), le d veloppement de la SEP est li une susceptibilit g n tique et des d clencheurs environnementaux largement ind finis. L'incidence de la SEP est 15 fois plus lev e chez un parent au premier degr et environ 150 fois plus lev e chez un jumeau monozygote atteint. Seule une partie de la base g n tique de la maladie a t expliqu e, et bon nombre des loci identifi s sont associ s d'autres maladies auto-immunes. Il y a un fort effet du complexe majeur d'histocompatibilit ; chaque copie de l'all le HLA-DRB1*1501 dont une personne h rite entra ne une augmentation d'environ 3 fois le risque de SEP. D'autres locus g n tiques associ s la SP comprennent les g nes des r cepteurs IL-2 et IL-7 et d'autres g nes codant pour des prot ines impliqu es dans les r ponses immunitaires. Les m canismes immunitaires qui sous-tendent la destruction de la my line font l'objet de nombreuses recherches. Les preuves disponibles indiquent que la maladie est initi e par les lymphocytes T TH1 et TH17 qui r agissent contre les antig nes de la my line et s cr tent des cytokines. L'enc phalomy lite auto-immune exp rimentale, un mod le animal de SP dans lequel la d my linisation et l'inflammation se produisent apr s l'immunisation d'animaux avec des prot ines de my line, peut tre transf r e passivement des animaux non immunis s dont les cellules TH1 et TH17 reconnaissent les antig nes de la my line. Les cellules TH1 s cr tent de l'IFN- , qui active les macrophages, et les cellules TH17 favorisent le recrutement des leucocytes. La d my linisation est caus e par les leucocytes activ s et leurs produits nocifs. L'infiltrat dans les plaques et les r gions environnantes du cerveau est constitu de lymphocytes T (principalement CD4+, certains CD8+) et de macrophages. Les lymphocytes B et les anticorps jouent galement un r le important, mais mal d fini, dans la maladie, comme l'indique le succ s surprenant des th rapies d' puisement des lymphocytes B. MORPHOLOGIESLes l sions caract ristiques, appel es plaques s, sont discr tes, l g rement d prim es, d'apparence vitreuse et de couleur brun brun fonc ( Fig.23.23A ). Les plaques sont courantes dans les v nements terrestres et se produisent galement fr quemment dans les nerfs optiques et le chiasme, le tronc c r bral, les faisceaux fibreux descendants et descendants, le cervelet et la moelle pini re. Les l sions ont des fronti res nettement d finies leur poque. niveau d'oscopic(voir Fig. 23.23B ). Les plaques actives contiennent en abondance de macrophages bourr s de my lindebris, preuve de la d gradation continue de la my line. Des lymphocytes sont galement pr sents, principalement des brassards p rivasculaires. Les petites l sions actives sont souvent centr es sur de petites veines. Les axones sont conserv s mais peuvent tre r duits en nombre. Lorsque les plaques deviennent quiescentes (plaques inactives), l'inflammation dispara t la plupart du temps, laissant derri re elle une petite tonomy line, une prolif ration astrocytaire et une gliose. L' volution de la SEP est variable, mais il y a souvent plusieurs pouss es suivies d' pisodes de r mission. Habituellement, la r cup ration pendant les r missions n'est pas compl te. En cons quence, au fil du temps, il y a g n ralement une accumulation progressive, souvent par tapes, de d ficits neurologiques. Des tudes d'imagerie ont d montr qu'il y a souvent plus de l sions c r brales chez les patients atteints de SP que ce quoi on pourrait s'attendre l'examen clinique, et que les l sions peuvent aller et venir beaucoup plus souvent qu'on ne le soup onnait auparavant. Des changements dans la fonction cognitive peuvent tre pr sents, mais sont souvent beaucoup plus l gers que les autres d |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ficits. Chez un patient individuel, il est difficile de pr dire quand la prochaine rechute se produira ; La plupart des traitements actuels, qui visent contr ler la r ponse immunitaire, visent diminuer le taux et la gravit des pouss es plut t qu' r cup rer la fonction perdue. Le LCR chez les patients atteints de SEP montre un taux de prot ines l g rement lev avec une proportion accrue d'immunoglobulines ; Dans un tiers des cas, il y a une pl ocytose mod r e. Lorsque l'immunoglobuline est examin e plus en d tail, des bandes oligoclonales sont g n ralement identifi es. Ces anticorps sont dirig s contre une vari t de cibles antig niques et peuvent tre utilis s comme marqueurs de l'activit de la maladie. La contribution de ces anticorps au processus pathologique n'est pas claire. La d my linisation m diation immunitaire peut survenir apr s un certain nombre de maladies infectieuses syst miques, y compris http://ebooksmedicine.net Fig. 23.23 Scl rose en plaques (SEP). (A)Coupe de cerveau frais montrant une plaque autour de l'occipital du ventricule lat ral. (B) R gions non color es de d my linisation (plaques MS) autour du quatri me ventricule. Luxolfastblue periodicacid Schiffstainformyelin. maladies virales relativement b nignes. On ne pense pas qu'ils soient li s la propagation directe des agents infectieux au syst me nerveux. On pense plut t que les cellules immunitaires qui r pondent aux antig nes associ s aux agents pathog nes r agissent de mani re crois e contre les antig nes de la my line, ce qui entra ne des dommages la my line. Il existe deux types g n raux de r actions auto-immunes post-infectieuses la my line ; contrairement la SP, ils sont tous deux associ s des maladies monophasiques aigu s. Dans l'enc phalomy lite aigu diss min e, les sympt mes se manifestent g n ralement 1 ou 2 semaines apr s une infection ant rieure et ne sont pas localisants (maux de t te, l thargie et coma), contrairement aux signes focaux de la SEP. Les sympt mes progressent rapidement et la maladie est mortelle dans jusqu' 20 % des cas. Chez les autres patients, la gu rison est compl te. L'enc phalomy lite h morragique n crosante aigu est une maladie apparent e plus d vastatrice, qui affecte g n ralement les jeunes adultes et les enfants. Parmi les autres maladies acquises de la my line, citons la neuromy lite optique (NMO), une maladie d my linisante m di e par des anticorps centr e sur les nerfs optiques et la moelle pini re, et la my linolyse pontique centrale, caus e par des l sions non immunitaires des oligodendrocytes, g n ralement apr s une correction soudaine de l'hyponatr mie, qui peut entra ner une quadripl gie volution rapide. Comme nous l'avons vu pr c demment, la leucoenc phalopathie multifocale progressive (LEMP) est une maladie d my linisante qui survient apr s la r activation du virus JC chez les patients immunod prim s. Les leucodystrophies sont des maladies dysmy linisantes h r ditaires caus es par une synth se ou un renouvellement anormal de la my line. Ils sont caus s par des mutations de g nes dont les produits sont impliqu s dans la production, le renouvellement ou le maintien de la my line. Certaines de ces mutations affectent les enzymes lysosomales, tandis que d'autres impliquent des enzymes peroxysomales ; Quelques-uns sont associ s des mutations dans les prot ines de la my line. La plupart sont autosomiques r cessifs, bien que des maladies li es l'X existent galement. Il y a g n ralement une atteinte diffuse de la substance blanche entra nant une d t rioration des capacit s motrices, une spasticit , une hypotonie ou une ataxie. Plusieurs caract ristiques cliniques distinguent les leucodystrophies des maladies d my linisantes. Les leucodystrophies se manifestent g n ralement par une perte de fonction insidieuse et progressive, commencent souvent un plus jeune ge et sont associ es des changements diffus et sym triques lors des tudes d'imagerie. MORPHOLOGIELa modification pathologique de la leucodystrophie se trouve dans la substance blanche, qui est diffuse ou de couleur maline (grise et translucide) et de volume (diminu ). Au d but de leur volution, certaines maladies peuvent pr senter une implication in gale, tandis que d'autres ont une appr dibilit pour une implication occipitalo- lectrique. En fin de compte, cependant, presque toute la mati re est g n ralement affect e. Avec la perte de mati re blanche, le cerveau devient satrophique, les l sions s' largissent et des changements conomiques peuvent tre constat s dans la mati re grise. La my linlosse est associ e l'infiltration de macrophages, qui sont souvent bourr s de lipides. Certaines de ces maladies pr sentent galement des inclusions sp cifiques cr es par l'accumulation de lipides particuliers. En raison du r le critique de la my linine dans la conduction nerveuse, les maladies de la my line peuvent entra ner des d ficits logiques g n ralis s et plus graves. La scl rose en plaques, |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | une maladie d' my linisation auto-immune, est la maladie la plus courante de la my line, affectant les jeunes adultes. Il poursuit souvent une trajectoire p rim e-r mittente, avec terme une accumulation progressive de d ficits neurologiques. D'autres formes moins courantes de d my linisation m diation immunitaire font souvent suite des infections et des maladies aigu s. Les leucodystrophies sontdes troubles g n tiques dans lesquels la production de my line ou le renouvellement est anormal. http://ebooksmedicine.net Plusieurs maladies g n tiques perturbent les processus m taboliques dans les neurones et les cellules gliales, entra nant des troubles progressifs qui se manifestent t t dans la vie. Ces maladies peuvent tre regroup es en fonction des cellules ou du compartiment touch s (neurones ou substance blanche), de l'organite subcellulaire touch (par exemple, lysosome, peroxysome ou mitochondrie) ou de la voie m tabolique affect e (par exemple, sphingolipidoses, m tabolisme des acides gras tr s longue cha ne). Les mutations sous-jacentes ces maladies affectent g n ralement les voies de synth se ou de d gradation sp cifiques du syst me nerveux. Les maladies de stockage neuronal sont caract ris es par l'accumulation de mat riel de stockage dans les neurones, conduisant g n ralement la mort neuronale. L'atteinte neuronale corticale entra ne une perte de la fonction cognitive et peut galement provoquer des convulsions. Le plus souvent, il s'agit de troubles autosomiques r cessifs caus s par la d ficience d'une enzyme sp cifique impliqu e dans le catabolisme des sphingolipides (y compris les gangliosides), des mucopolysaccharides ou des mucolipides ; D'autres semblent tre caus es par des d fauts dans le trafic des prot ines ou des lipides dans les neurones. Plusieurs exemples de ces maladies, telles que les maladies de Tay-Sachs et de Niemann-Pick et les mucopolysaccharidoses, sont examin s au chapitre 7. Les enc phalomyopathies mitochondriales sont des troubles de la phosphorylation oxydative, affectant souvent plusieurs tissus, y compris les muscles squelettiques (Chapitre 22). Lorsqu'ils impliquent le cerveau, la mati re grise est plus s v rement affect e que la substance blanche, comme on pourrait s'y attendre en raison des besoins m taboliques plus importants de la Neurones. Ces troubles peuvent tre caus s par des mutations dans les g nomes mitochondriaux ou nucl aires. Les maladies m taboliques toxiques et acquises sont des causes relativement courantes de maladies neurologiques. En raison de ses exigences m taboliques lev es, le cerveau est particuli rement vuln rable aux maladies nutritionnelles et aux alt rations de l' tat m tabolique. Certains de ces troubles ont des l sions pathologiques in gales et des pr sentations cliniques distinctes en raison de caract ristiques uniques ou d'exigences de diff rentes r gions anatomiques du cerveau. Quelques-uns des types de blessures les plus courants sont discut s ici. En plus des effets syst miques de la carence en thiamine (b rib ri), elle peut galement tre associ e l'apparition soudaine de confusion, des anomalies des mouvements oculaires et une ataxie, syndrome appel enc phalopathie de Wernicke. Le traitement la thiamine inverse ces d ficits, mais si le traitement est retard , le r sultat est un trouble profond de la m moire largement irr versible appel syndrome de Korsakoff. Parce que les deux syndromes sont troitement li s, le terme syndrome de Wernicke-Korsakoff est souvent utilis . Le syndrome est particuli rement fr quent dans le cadre de l'alcoolisme chronique, mais peut galement tre rencontr chez les patients pr sentant une carence en thiamine r sultant de troubles gastriques, d'un pontage gastrique ou de vomissements persistants. MORPHOLOGIELe e-enc phalopathie se caract rise par des focifications d'h morragie et de n crose, en particulier dans les corps mamillaires, mais aussi proximit des ventricules, en particulier les troisi me et quatri me ventricules. Les l sions pr coces pr sentent des capillaires dilat s avec des cellules h lico-cutan es pro minentes et une progression vers l'h morragie. Au fur et mesure que les l sions se r solvent, les cellules kystiques apparaissent en m me temps que les macrophages charg s d'h mosid rine. Les l sions dans le noyau dorsal du thalamus semblent tre les mieux corr l es avec la m moire sturbancique dans le syndrome de Korsakoff. En plus de provoquer l'an mie, une carence en vitamine B12 peut entra ner des d ficits neurologiques associ s des modifications de la moelle pini re, entra nant un syndrome appel d g n rescence combin e subaigu de la moelle pini re. Comme son nom l'indique, les voies ascendante et descendante de la moelle pini re sont touch es. Les sympt mes se d veloppent au fil des semaines. Les signes cliniques pr coces comprennent souvent une ataxie l g re et un engourdissement et des picotements des membres inf rieurs, qui peuvent volu |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | er vers une faiblesse spastique des membres inf rieurs ; Parfois, une parapl gie compl te s'ensuit. Un traitement de remplacement vitaminique rapide produit une am lioration clinique ; Cependant, si une parapl gie s'est d velopp e, la r cup ration est m diocre. Plusieurs d rangements m taboliques syst miques peuvent entra ner un dysfonctionnement du SNC ; Seules celles associ es des taux de glucose anormaux et un dysfonctionnement h patique sont prises en compte ici. tant donn que le cerveau a besoin du glucose comme substrat pour la production d' nergie, les effets cellulaires de la diminution du glucose ressemblent g n ralement ceux de l'hypoxie globale. Les neurones de l'hippocampe sont particuli rement sensibles aux l sions hypoglyc miques, tandis que les cellules c r belleuses de Purkinje sont relativement pargn es. Comme pour l'anoxie, si le niveau et la dur e de l'hypoglyc mie sont suffisamment graves, il peut y avoir des l sions g n ralis es de nombreuses zones du cerveau. L'hyperglyc mie est plus fr quente dans le cadre d'un diab te sucr insuffisamment contr l et peut tre associ e une acidoc tose ou un coma hyperosmolaire. Les patients d veloppent de la confusion, de la stupeur et ventuellement un coma associ une d shydratation intracellulaire caus e par l' tat hyperosmolaire. L'hyperglyc mie doit tre corrig e progressivement, car une correction rapide peut produire un d me c r bral s v re. La diminution de la fonction h patique peut tre associ e des niveaux de conscience d prim s et parfois un coma. Dans les premiers stades, les patients pr sentent un tremblement caract ristique (ast risque) lorsqu'ils tendent les bras avec les paumes face l'observateur. Des niveaux lev s d'ammoniac, que le foie limine normalement au cours du cycle de l'ur e, en combinaison avec l'inflammation et l'hyponatr mie, provoquent des changements dans la fonction c r brale. Parce qu'il ne s'agit que d'un facteur contributif, les niveaux d'ammoniac chez les patients symptomatiques varient consid rablement. Dans le Le m tabolisme du SNC et de l'ammoniac ne se produit que dans les astrocytes par l'action de la glutamine synth tase, et dans le cadre de l'hyperammoni mie, les astrocytes du cortex et des ganglions de la base d veloppent des noyaux gonfl s et p les (appel s cellules Alzheimer de type II). http://ebooksmedicine.net La liste des toxines ayant des effets sur le cerveau est extr mement longue. Parmi les principales cat gories de substances neurotoxiques figurent les m taux, notamment le plomb, l'arsenic et le mercure ; les produits chimiques industriels, y compris les organophosphor s (dans les pesticides) et le m thanol (provoquant la c cit due des l sions r tiniennes) ; et les polluants environnementaux tels que le monoxyde de carbone (combinant l'hypoxie et les l sions s lectives du globus pallidus). L' thanol a une vari t d'effets sur le cerveau. Bien que l'intoxication aigu soit r versible, une consommation excessive peut entra ner de profondes perturbations m taboliques, notamment un gonflement du cerveau et la mort. L'exposition chronique l'alcool entra ne un dysfonctionnement c r belleux dans environ 1% des cas, avec une ataxie tronculaire, une d marche instable et un nystagmus, associ s une atrophie du vermis ant rieur du cervelet. Les rayonnements ionisants, couramment utilis s pour traiter les tumeurs intracr niennes, peuvent provoquer des signes et des sympt mes voluant rapidement, notamment des maux de t te, des naus es, des vomissements et un d me papillaire, m me des mois ou des ann es apr s l'irradiation. Les r gions c r brales touch es pr sentent de grandes zones de n crose coagulative, d' d me et des vaisseaux sanguins aux parois paissies contenant un mat riau intramural semblable de la fibrine. Les maladies neurod g n ratives se caract risent par la perte progressive de neurones, affectant g n ralement des groupes de neurones avec des interconnexions fonctionnelles. Diff rentes maladies ont tendance impliquer des syst mes neuronaux particuliers et pr sentent donc des signes et des sympt mes relativement st r otyp s ( Tableau 23.3 Les maladies qui impliquent l'hippocampe et les cortex associ s pr sentent des changements cognitifs, notamment des troubles de la m moire, du comportement et du langage. Avec le temps, ceux-ci voluent vers la d mence, comme c'est le cas pour la maladie d'Alzheimer. Les maladies qui affectent les ganglions de la base se manifestent par des troubles du mouvement ; ceux-ci peuvent tre hypokin tiques, comme dans le cas de la maladie de Parkinson, ou hyperkin tiques, comme dans le cas de la maladie de Huntington. Les maladies qui affectent le cervelet ou ses circuits d'entr e et de sortie entra nent une ataxie, comme on le voit dans les ataxies spinoc r belleuses. Lorsque le syst me moteur porte le fardeau, la faiblesse et la difficult avaler et respirer sont souvent observ es en premier, comme dans le ca |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | s de la scl rose lat rale amyotrophique. Un processus pathologique commun la plupart des maladies neurod g n ratives est l'accumulation d'agr gats de prot ines, Tableau 23.3 Caract ristiques des principales maladies neurod g n ratives qui servent de caract ristiques histologiques de troubles sp cifiques Tableau 23.3 ). Les agr gats peuvent appara tre en raison de mutations qui modifient la conformation de la prot ine ou qui perturbent les voies impliqu es dans le traitement ou l' limination des prot ines. Dans d'autres situations, il peut y avoir un d s quilibre subtil entre la synth se et la clairance des prot ines (en raison de facteurs g n tiques, environnementaux ou stochastiques) qui permet l'accumulation progressive de prot ines. Les agr gats r sistent souvent la d gradation par les prot ases cellulaires normales, s'accumulent dans les cellules, provoquent une r ponse inflammatoire et peuvent tre directement toxique pour les neurones. Comme il ressort clairement de la Tableau 23.3 , les m mes prot ines peuvent tre pr sentes sous forme d'agr gats dans plusieurs maladies. Le ph notype clinique de la maladie neurod g n rative est d termin davantage par la distribution des agr gats que par la nature de la prot ine agr g e. Deux autres caract ristiques sont communes de nombreuses maladies neurod g n ratives : Il existe des preuves exp rimentales que de nombreux agr gats de prot ines qui s'accumulent dans les neurones affect s par ces maladies semblent tre capables de se propager aux neurones sains. Ainsi, les agr gats peuvent favoriser le d veloppement d'un plus grand nombre d'agr gats, et le processus de la maladie peut se propager, comme les prions. Cependant, il n'y a aucune preuve de transmission d'individus atteints des individus sains. L'activation du syst me immunitaire inn est une caract ristique courante des maladies neurod g n ratives. L'importance de cette interaction entre le cerveau et le syst me immunitaire a t renforc e par l'identification de g nes qui conf rent un risque de maladies (par exemple, TREM2 pour la maladie d'Alzheimer) qui codent pour des composants des voies de r gulation immunitaire. La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus fr quente de d mence chez les personnes g es, avec une incidence croissante http://ebooksmedicine.net fonction de l' ge. L'incidence est d'environ 3 % chez les personnes g es de 65 74 ans, de 19 % chez les personnes g es de 75 84 ans et de 47 % chez les personnes g es de plus de 84 ans. La plupart des cas de MA sont sporadiques, mais au moins 5 10 % sont familiaux. Les cas sporadiques se manifestent rarement avant l' ge de 50 ans, mais certains sont h r ditaires et apparaissent pr cocement. La maladie se manifeste g n ralement par l'apparition insidieuse d'une alt ration des fonctions intellectuelles sup rieures, de troubles de la m moire et d'une alt ration de l'humeur et du comportement. Au fil du temps, la d sorientation et l'aphasie, signes r v lateurs d'un dysfonctionnement cortical s v re, se d veloppent souvent ; ceux qui sont dans les phases finales de la MA sont profond ment handicap s, souvent muets et immobiles. La mort survient g n ralement d'une pneumonie intercurrente ou d'autres infections. L'anomalie fondamentale de la MA est l'accumulation de deux prot ines (A et tau) dans des r gions c r brales sp cifiques, sous forme de plaques et d'enchev trements, respectivement ; Ces changements entra nent des effets secondaires, notamment un dysfonctionnement neuronal, la mort neuronale et des r actions inflammatoires. Les plaques sont des d p ts de peptides A agr g s dans le neuropil, tandis que les enchev trements sont des agr gats de la prot ine de liaison des micro-tubules tau, qui se d veloppent intracellulairement puis persistent extracellulairement apr s la mort neuronale. Les plaques et les enchev trements semblent contribuer au dysfonctionnement neuronal. Les d tails de l'interaction entre les processus qui conduisent l'accumulation de ces agr gats anormaux sont un aspect critique de la pathogen se de la MA qui n'a pas encore t lucid . Notamment, les mutations ou les alt rations du nombre de copies du g ne codant pour la prot ine pr curseur de A sont associ es un risque lev de MA, tandis que les mutations dans le g ne de tau ne donnent pas lieu la MA mais provoquent plut t des d g n rescences lobaires frontotemporales. La surexpression de A peut reproduire la maladie dans des mod les animaux. La pathogen se de la MA implique des d p ts d'A et de Tau, ainsi que d'autres facteurs de risque et r actions inflammatoires. R le de A . A est cr lorsque la prot ine pr curseur de l'amylo de (APP) est cliv e s quentiellement par les enzymes -enzyme de conversion de l'amylo de (BACE) et -s cr tase ( Fig. 23.24 ). L'APP peut galement tre cliv e par la -s cr tase et la -s cr tase, lib rant ainsi un peptide diff rent qui n'est pas pathog ne. Mutations de l'APP ou des composants de la |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | -s cr tase (cod e par la pr s niline-1 ou pr s niline-2) conduisent la MA familiale en augmentant la vitesse laquelle A , en particulier sa forme la plus sujette l'agr gation, est g n r e. Le g ne APP est situ sur le chromosome 21, et le risque de MA est galement plus lev chez les personnes ayant une copie suppl mentaire du g ne APP, comme les patients atteints de trisomie 21 (syndrome de Down) et les personnes pr sentant de petites duplications interstitielles d'APP, probablement parce que cela conduit galement une plus grande g n ration d'A . Une fois g n r , A est tr s sujet l'agr gation ; Il forme d'abord de petits oligom res, qui finissent par se propager en gros agr gats et fibrilles. Ce sont ces agr gats qui se d posent dans le cerveau et sont visibles sous forme de plaques. Il existe des preuves que ces oligom res diminuent le nombre de synapses pr sentes et modifient la fonction de celles qui restent, de sorte que les processus cellulaires ressentis comme sous-jacents l'apprentissage et la m moire sont perturb s. R le de tau. Parce que les enchev trements neurofibrillaires contiennent la prot ine tau, le r le de cette prot ine dans la MA a suscit beaucoup d'int r t. Tau est une prot ine associ e aux microtubules pr sente dans les axones en association avec le r seau microtubulaire. Avec le d veloppement d'enchev trements dans la MA, tau passe une distribution somatique-dendritique, devient hyperphosphoryl et perd la capacit de se lier aux microtubules. La formation d'enchev trements est un l ment important de la MA, mais le m canisme des l sions neuronales reste mal compris. Deux voies ont t sugg r es ; 1) les agr gats de prot ine tau provoquent une r ponse de stress, qui persiste et finit par conduire la mort cellulaire ; et 2), la fonction stabilisatrice des microtubules de la prot ine tau est perdue, ce qui entra ne une toxicit neuronale et la mort. Il a t d montr que les agr gats de tau peuvent tre transmis travers les synapses d'un neurone l'autre ; Cela peut tre l'origine d'une partie de la propagation des l sions dans le cerveau. Autres facteurs de risque g n tiques. Le locus g n tique sur le chromosome 19 qui code pour l'apolipoprot ine E (ApoE) a une forte influence sur le risque de d velopper la MA. Trois all les ont t identifi s ( 2, 3 et 4) sur la base de deux polymorphismes d'acides amin s. Le dosage de l'all le 4 augmente le risque de MA. Cette isoforme ApoE favorise la g n ration et le d p t d'A , bien que les m canismes n'aient pas t tablis. Dans l'ensemble, on estime que ce locus repr sente environ un quart du risque de d veloppement de la MA tardive. Des tudes d'association l' chelle du g nome ont identifi plusieurs autres locus qui contribuent au risque de MA, mais les r les des prot ines cod es dans la pathogen se de la maladie ne sont pas tablis. R le de l'inflammation. Des tudes g n tiques et histologiques ont indiqu que le syst me immunitaire inn r pond A et tau. Les d p ts d'A provoquent une r ponse inflammatoire de la microglie et des astrocytes. Cette r ponse aide probablement l' limination du peptide agr g , mais peut galement stimuler la s cr tion de m diateurs qui causent des l sions neuronales au fil du temps. Fondement de la d ficience cognitive. Les d p ts de A et les enchev trements commencent appara tre dans le cerveau bien avant les troubles cognitifs. Bien qu'il subsiste un d saccord sur le meilleur corr lat de la d mence chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, la pr sence d'un grand nombre de plaques et d'enchev trements est fortement associ e un dysfonctionnement cognitif grave. Le nombre d'enchev trements neurofibrillaires est mieux corr l avec le degr de d mence que le nombre de plaques n vritiques. Les marqueurs biochimiques qui ont t corr l s avec le degr de d mence comprennent la charge amylo de. MORPHOLOGIELes pluies impliqu es par la maladie d'Alzheimer pr sentent un degr variable de corticalatrophie, entra nant une largissement du cortex c r bral qui est le plus prononc dans les zones frontales, temporales, temp rales et pari tales. L'atrophie produit une hypertrophie ventriculaire compensatoire (hydroc phalie exvacuo). Au niveau microscopique, la maladie d'Alzheimer est diagnostiqu e par la pr sence de plaques nuritiques (l sion extracellulaire) et d'enchev trements neurofibrillaires (l sion intracellulaire) ( Fig.23.25 http://ebooksmedicine.net Fig.23.25 Maladie d'Alzheimer. (A) Les plaques (fl che) contiennent un noyau central d'amylo de et une r gion environnante de neurites dystrophiques (coloration de Bielschowsky). (B) Coloration immunohistochimique pour A . Le peptide est pr sent au c ur des plaques ainsi que dans la r gion environnante. (C) Neurones contenant des enchev trements color s avec un anticorps sp cifique de tau. Les plaques n vritiques sont focales, sph riques, collections de processus dilat s, tortueux, d riv s de n vrites dystr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ophiques, souvent autour du tralamylo de (voir Fig.23.25A ). Plaques neuritiquesdont la taille varie de 20 200 min ; microglialecellulesandreactiveastrocytesarepresentatt heirperiphery. La plaque peut tre trouv e dans l'hippocampe et l'amygdale ainsi que dans le n ocortex, bien qu'il soit relativement pargnant les cortex moteurs primaires et sensoriels jusqu' la fin de l' volution de la maladie. Le noyau aamylo de contient de l'A (voir Fig.23.25B ). On peut galement trouver des d p ts A qui sont d pourvus de la r action neuritique environnante, appel s plaques diffuses ; Ceux-ci se trouvent dans le cortex c r bral superficiel, les ganglions de la base et le cortex c r belleux et peuvent repr senter un stade majeur de d veloppement de la plaque. Les enchev trements neurofibrillaires sont des faisceaux de filaments h lico daux appari s, visibles comme des structures fibrillaires basophiles dans le cytoplasme de l'euron qui est plac ou qui entoure le noyau ; L'enchev trement persiste apr s la mort des neurones, devenant une forme de pathologie extracellulaire. Ils sont couramment trouv s dans les neurones corticaux, en particulier dans le cortex interne ou hinal, ainsi que dans les cellules pyramidales de l'hippocampe, l'amygdale, le cerveau ant rieur basal et l'aphenucl . Un composant majeur de la tau h lico dale appari e (voir Fig.23.25C Chez les individus porteurs de mutations autosomiques dominantes qui causent la MA, le d p t d'A et la formation d'enchev trements pr c dant l' mergence de troubles cognitifs de 15 20 ans. C'est pourquoi les crit res de diagnostic actuels tiennent compte de la charge et de la r partition des d p ts amylo des, des enchev trements et des plaques n vritiques une constellation connue sous le nom de changements neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer. L' valuation de chacun de ces processus, qui pr sente des sch mas assez coh rents d'un individu l'autre, est ensuite utilis e pour valuer la probabilit que les l sions observ es entra nent une d ficience cognitive. La d g n rescence lobaire frontotemporale (DFT) englobe plusieurs troubles qui affectent pr f rentiellement les lobes frontaux et/ou temporaux. En cons quence, ces troubles ont certaines caract ristiques cliniques communes, telles que la d t rioration progressive du langage et des changements de personnalit . Le terme d g n rescence est appliqu pour d crire les changements neuropathologiques ; Cliniquement, ces syndromes sont commun ment appel s d mences frontotemporales. Selon la distribution de la maladie (frontale ou temporelle), des changements de comportement ou des probl mes de langage peuvent dominer. En g n ral, les probl mes de comportement et de langage pr c dent les troubles de la m moire, une distinction qui aide la discrimination clinique entre FTLD et AD. L'apparition des sympt mes se produit un plus jeune ge pour la FTLD que pour la MA. En plus de la classification clinique, il existe deux sous-groupes pathologiques qui sont distingu s en fonction de la composition d'inclusions neuronales caract ristiques, qui peuvent contenir tau ou TDP43. Un sous-type bien connu de FTLD-tau est la maladie de Pick, qui est associ e des inclusions lisses et rondes connues sous le nom de corps de Pick. La fa on dont l'agr gation de tau peut conduire la neurod g n rescence a t discut e pr c demment, dans le contexte de la maladie d'Alzheimer. L'autre forme majeure de FTLD est caract ris e par des agr gats contenant la prot ine de liaison ADN/ARN TDP43 (FTLD-TDP43). On ne sait pas comment cela conduit la neurod g n rescence ; la perte d'activit de TDP43 et un gain de fonction toxique li aux agr gats de prot ines restent des possibilit s. Les inclusions neuronales TDP43 sont galement trouv es dans une grande proportion des cas de scl rose lat rale amyotrophique (SLA). Ce chevauchement est manifeste sur le plan clinique, car de nombreuses personnes atteintes de SLA pr sentent galement des signes de FTLD. MORPHOLOGIELe rapport grossier est ind pendant du type d'inclusions, avec une atrophie frontalel-temporelle lobes d' tendue et de gravit variables, accompagn s d'une perte neuronale et d'une gliose (Fig. 23.26A B ). Dans le FTLD-tau, l'all sion suppl mentaire caract ristique est la pr sence d'enchev trements neurofibrillaires contenant de la prot ine tau, semblables aux enchev trements trouv s dans la MA (voir Fig.23.26C ). Dans le FTLD-TDP, il y a perte de coloration nucl aire pour TDP43 associ e l'apparition d'inclusions positives TDP43 (voir Fig.23.26D La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurod g n rative caract ris e par un trouble du mouvement hypokin tique caus par la perte de neurones dopaminergiques de la substance noire. Le parkinsonisme est un syndrome clinique caract ris par des tremblements, une rigidit , une bradykin sie et une instabilit . Ces types de troubles moteurs peuvent tre observ s dans une gamme de maladies qui endommagent les neurones d |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | opaminergiques, qui se projettent de la substance noire au striatum et sont impliqu s dans le contr le de l'activit motrice. Le parkinsonisme peut tre induit par des m dicaments tels que les antagonistes de la dopamine ou les toxines qui endommagent s lectivement les neurones dopaminergiques. Parmi les maladies neurod g n ratives, la plupart des cas de parkinsonisme sont caus s par la MP, qui est associ e des inclusions neuronales caract ristiques contenant de la -synucl ine. La MP est associ e l'accumulation et l'agr gation de prot ines, des anomalies mitochondriales et une perte neuronale dans la substance noire et ailleurs dans le cerveau. Sur la base de la g n tique de la MP, il semble que la clairance anormale des prot ines et des organites due des d fauts d'autophagie et de d gradation lysosomale ait un r le pathog ne dans la maladie. Un indice et une caract ristique diagnostique de la maladie est le corps de Lewy, une inclusion caract ristique contenant de la -synucl ine, une prot ine impliqu e dans la transmission synaptique. Alors que la MP est dans la plupart des cas sporadique, les mutations ponctuelles et les duplications du g ne codant pour la -synucl ine provoquent la MP autosomique dominante. Les agr gats de synucl ine sont limin s par l'autophagie (Chapitre 2), et plusieurs mutations associ es la MP se trouvent dans des g nes dont les produits (LRRK2, Parkin, autres) semblent tous avoir un r le dans les voies de trafic endosomale impliqu es dans l'autophagie. Il a galement t d montr que l'h t rozygotie de la mutation de la glucoc r brosidase causant la maladie de Gaucher est un facteur de risque de la MP. La glucoc r brosidase est une enzyme lysosomale, un autre indice sugg rant que le renouvellement anormal des constituants cellulaires pr pare d'une mani re ou d'une autre le terrain pour le d veloppement de la MP. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.26 D g n rescence frontotemporalallobard g n ratrice (FTLD). (A)L'atrophie du cortex temporal peut tre observ e en comparaison avec la pr servation du cortex frontal. (B)Perte neuronale s v re et gliose dans la r gion d'atrophie. (C)FTLD- tau. Des inclusions cytoplasmiques contenant du TDP43 sont observ es en association avec une perte d'immunor activit nucl aire normale. (D)FTLD-TDP. Certaines formes de FTLD sont associ es des inclusions neuronales intranucl aires contenant TDP43. Fig.23.27A B )et locusceruleus. Les caract ristiques microscopiques comprennent la perte des neurones cat cholaminers pigment s dans ces r gions associ es la gliose. corps de Lewy (voir Fig.23.27C )peut- tre trouv sdans les neurones qui restent. Il s'agit d'inclusions simples ou multiples, cytoplasmiques, osinophiles, bout rond. Lors de l'examen ultrastructurel, les corps de Lewy sont compos s de filaments offin s, compos s de synucl ine et d'autres prot ines, y compris les neurofilaments et l'ubiquitine. L'autre constatation histologique majeure est la pr sence de n vrites de Lewy, des n vrites dystrophiques qui contiennent galement de l' -synucl ine agr g e. Coloration immunohistochimique pour Synucl in met en vidence des corps de Lewy et des Lewyneurites plus subtils dans de nombreuses r gions du cerveau en dehors de l'aet des neurones non dopaminergiques, y compris les r gions du th me dulla, du pont, de l'amygdale et du cortex c r bral. Finalement, ils apparaissent dans les zones sous-corticales et le cortex c r bral. Dans le cadre de l'atteinte du cortex c r bral, il existe une d mence typique qui s'ajoute au trouble du mouvement. Fig. 23.27 Maladie de Parkinson. (A)Normalsubstantianigra. (B)D pigment substantianigrainidiopathemaladie de Parkinson. ( C)Lewybodyinaneuronfrom the substantianigrastainspink. http://ebooksmedicine.net La MP se manifeste g n ralement par un trouble du mouvement en l'absence d'exposition toxique ou d'une autre tiologie sous-jacente connue. La maladie progresse g n ralement sur une p riode de 10 15 ans, produisant finalement un ralentissement moteur s v re au point de presque immobilit . La mort est g n ralement le r sultat d'une pneumonie par aspiration ou d'un traumatisme d des chutes caus es par une instabilit posturale. Les sympt mes de mouvement de la MP r pondent initialement la L-dihydroxyph nylalanine (L-DOPA), mais ce traitement ne ralentit pas la progression de la maladie. Au fil du temps, la L-DOPA devient moins efficace et commence provoquer des fluctuations probl matiques de la fonction motrice. Un autre traitement des sympt mes moteurs de la MP est la stimulation c r brale profonde, dans laquelle des lectrodes sont implant es dans le globus pallidus ou le noyau sous-thalamique pour moduler les circuits des ganglions de la base, permettant souvent une r duction significative de la dose de L-DOPA. Bien que le trouble du mouvement associ la perte de la voie dopaminergique nigrostriatale soit une caract ristique importante de la MP, il est clair que la maladie a des ma |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | nifestations cliniques et pathologiques plus tendues. Des l sions dans le tronc c r bral (dans le noyau moteur dorsal du vague et dans la formation r ticulaire), avant l'atteinte nimale, peuvent donner lieu des troubles du sommeil comportementaux souvent avant les probl mes moteurs. La d mence, g n ralement avec une volution l g rement fluctuante et des hallucinations, merge chez de nombreuses personnes atteintes de la MP et est attribuable l'implication du cortex c r bral. Lorsque la d mence survient dans l'ann e suivant l'apparition des sympt mes moteurs, elle est appel e d mence corps de Lewy (DCL). La maladie de Huntington (MH) est un trouble du mouvement autosomique dominant associ une d g n rescence du striatum (caud et putamen). Le trouble se caract rise par des mouvements saccad s involontaires de toutes les parties du corps ; Les mouvements de torsion des extr mit s sont typiques. La maladie progresse sans rel che, entra nant la mort apr s une volution moyenne d'environ 15 ans. Les premiers sympt mes cognitifs comprennent l'oubli et les troubles de la pens e et de l'affectivit , et il peut y avoir une progression vers une d mence s v re. Dans le cadre de ces changements de comportement pr coces, la MH comporte un risque accru de suicide. La MH est caus e par des expansions r p t es de trinucl otides CAG dans un g ne situ sur 4p16.3 qui code pour la prot ine huntingtine. Les all les normaux contiennent 11 34 copies de la r p tition ; Dans les all les pathog nes, le nombre de r p titions est augment , parfois par centaines. Il existe une forte corr lation g notype-ph notype, avec un plus grand nombre de r p titions entra nant une maladie d'apparition plus pr coce. Cependant, une fois que les sympt mes apparaissent, l' volution de la maladie n'est pas affect e par la dur e de la r p tition. D'autres expansions des r p titions du codage de la glutamine se produisent au cours de la spermatogen se, de sorte que la transmission paternelle peut tre associ e un d but plus pr coce dans la g n ration suivante, un ph nom ne appel anticipation (Chapitre 7). La MH semble tre caus e par un gain de fonction toxique li l'expansion du tractus polyglutamine dans la huntingtine. La prot ine mutante est sujette l'ubiquitination et la prot olyse, produisant des fragments qui peuvent former de grands agr gats intranucl aires. Comme dans d'autres maladies d g n ratives, de plus petits agr gats de fragments de prot ines anormaux sont suspect s d' tre toxiques. Il a t d montr que ces agr gats ont une gamme de actions nuisibles, y compris la s questration des facteurs de transcription, la perturbation des voies de d gradation des prot ines et la perturbation de la fonction mitochondriale. Il est probable qu'une combinaison de ces aberrations contribue la pathogen se de la MH. MORPHOLOGIELe cerveau est plus petit et pr sente une atrophie frappante de l'audace et, de mani re parfois moins dramatique, le putamen ( Fig.23.28 ). Le globus pallidus peut tre battu secondairement, et les ventricules lat raux sont dilat s. Atrophyfrequen tlyalsoisseendansl'allobe frontal, moins souvent dans l'allobe pariet, et parfois dans le cortex entier. L'examen microscopique r v le une perte s v re de neurones de la r gion touch e, une pine d'h triose douce et une gliose. Les neurones pineux de taille moyenne lib rent les neurotransmetteurs tels que l'acide aminobutyrique (GABA), l'enk phaline, la dynorphine et la substance. Il existe une forte corr lation entre le degr de d g n rescence dans le territoire et la v racit du mot ou des sympt mes ; Il existe galement une association entre la perte neuronale corticale et la d mence. Dans les autres noyaux, il y a des inclusions intranucl aires qui contiennent des agr gats de prot ines huntingtin es ubiquitin es. Fig.23.28 ,en m daillon). Les ataxies spinoc r belleuses (ACS) sont un groupe h t rog ne de plusieurs dizaines de maladies dont les signes cliniques comprennent une combinaison d'ataxie c r belleuse et sensorielle, de spasticit et de neuropathie p riph rique sensorimotrice. Ils se distinguent les uns des autres par des diff rences Fig. 23.28 Maladie de Huntington.L'h misph re normal ( gauche) compar l'h misph re avec la maladie de Huntington ( droite) montrant une atrophie de la dilatation de la tumeur et de la ventriculaire. Inset, Anintranuclearinclusion neuronistical fortement immunor actif pour l'ubiquitine. (Photo grossi re avec l'aimable autorisation du Dr Vonsattel, Universit Columbia, New York, New York.) http://ebooksmedicine.net mutations causales, les modes d'h r dit , l' ge d'apparition et les signes et sympt mes. Ce groupe de maladies affecte, dans une mesure variable, le cortex c r belleux, la moelle pini re, d'autres r gions du cerveau et les nerfs p riph riques. La d g n rescence des neurones, souvent sans autres changements histopathologiques distinctifs, se produit dans les zones touch es et est associ e une glios |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e l g re. Les sympt mes cliniques suppl mentaires qui accompagnent l'ataxie peuvent aider distinguer les sous-types bien caract ris s. Bien que de nombreux types g n tiques distincts d'ACS aient t identifi s, il reste de nombreux cas qui n'entrent pas dans l'une des formes d j caract ris es. Comme pour la MH, plusieurs formes d'ACS sont caus es par des expansions r p t es CAG codant pour des voies de polyglutamine dans divers g nes. Dans ces formes d'ACS, comme c'est le cas pour la MH, des inclusions intranucl aires neuronales contenant la prot ine anormale sont pr sentes, et il existe une corr lation inverse entre le degr d'expansion r p t e et l' ge d'apparition. D'autres ACS sont caus es par des expansions r p t es dans des r gions non traduites ou par d'autres types de mutations. L'ataxie de Friedreich est une maladie autosomique r cessive qui se manifeste g n ralement dans la premi re d cennie de la vie par une ataxie de la marche, suivie d'une maladresse de la main et d'une dysarthrie. La plupart des patients d veloppent un pied creux et une cyphoscoliose, et il y a une incidence lev e de maladies cardiaques et de diab te. La maladie est g n ralement caus e par une expansion r p t e du trinucl otide GAA dans le g ne codant pour la frataxine, une prot ine qui r gule les niveaux de fer cellulaires, en particulier dans les mitochondries. L'expansion r p t e entra ne une diminution des niveaux de prot ines par silen age transcriptionnel ; La diminution de la frataxine entra ne un dysfonctionnement mitochondrial ainsi qu'une augmentation des dommages oxydatifs. La scl rose lat rale amyotrophique (SLA) r sulte de la mort des motoneurones inf rieurs de la moelle pini re et de la tronc c r bral ainsi que les motoneurones sup rieurs (cellules de Betz) dans le cortex moteur. La perte des motoneurones inf rieurs entra ne une d nervation des muscles, une atrophie musculaire (l'amyotrophie de la maladie), une faiblesse et des fasciculations, tandis que la perte des motoneurones sup rieurs entra ne une par sie, une hyperr flexie et une spasticit , ainsi qu'un signe de Babinski. Une cons quence suppl mentaire de la perte des motoneurones sup rieurs est la d g n rescence des voies corticospinales dans la partie lat rale de la moelle pini re ( scl rose lat rale ). La sensation n'est g n ralement pas affect e, mais les troubles cognitifs ne sont pas rares. La maladie touche un peu plus souvent les hommes que les femmes et se manifeste cliniquement au cours de la cinqui me d cennie ou plus tard. Elle commence g n ralement par une subtile faiblesse asym trique des extr mit s distales. Au fur et mesure que la maladie progresse, la force musculaire et le volume diminuent, et des contractions involontaires d'unit s motrices individuelles, appel es fasciculations, se produisent. La maladie finit par impliquer les muscles respiratoires, entra nant des pisodes r currents d'infection pulmonaire, qui est la cause habituelle de d c s. L' quilibre entre l'implication des motoneurones sup rieurs et inf rieurs peut varier, bien que la plupart des patients pr sentent une implication des deux. Chez certains patients, la d g n rescence des noyaux moteurs cr niens inf rieurs du tronc c r bral se produit t t et progresse rapidement, un sch ma de maladie appel scl rose lat rale amyotrophique bulbaire. Avec ce sch ma pathologique, les anomalies de la d glutition et de la parole dominent. Bien que la plupart des cas soient sporadiques, environ 10 % sont familiaux, la plupart du temps avec une transmission autosomique dominante. La maladie familiale commence plus t t dans la vie que la maladie sporadique, mais une fois que les sympt mes apparaissent, l' volution clinique est similaire dans les deux formes. Les mutations du g ne de la superoxyde dismutase, SOD1, sur le chromosome 21 ont t la premi re cause g n tique identifi e de la SLA et repr sentent environ 20 % des formes familiales. On pense que ces mutations g n rent des formes anormales et mal repli es de la prot ine SOD1, ce qui peut d clencher la r ponse prot ique d pli e et provoquer la mort apoptotique des neurones. Un certain nombre d'autres loci g n tiques ont t identifi s comme associ s la SLA. La cause la plus fr quente de SLA familiale est l'expansion r p t e des hexanucl otides dans un g ne portant le nom plut t encombrant de C9orf72, qui est galement fr quemment d velopp dans la d g n rescence lobaire frontotemporale. La prot ine cod e par C9orf72 s'associe aux prot ines de liaison l'ARN ; notamment, deux autres g nes qui, lorsqu'ils sont mut s, peuvent provoquer la SLA, TDP43 ( galement associ la FTLD) et FUS, codent pour des prot ines de liaison l'ARN. Cette convergence sugg re qu'une anomalie du traitement de l'ARN contribue directement ou indirectement la pathogen se de la SLA, mais il n'est pas certain comment les mutations de SOD1 s'inscrivent dans ce tableau, et il reste encore beaucoup d couvrir. Comme on pouvait s'y attendre |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | d'apr s le chevauchement g n tique, il existe un certain chevauchement clinique entre la SLA et la FTLD, comme les troubles cognitifs. MORPHOLOGIELes modifications grossi res les plus frappantes se trouvent dans la racine ant rieure, qui sont fines et grises. Dans les cas particuli rement graves, le gyrus pr central (cortex moteur) est l g rement atrophique en raison de la mort des conducteurs sup rieurs. L'examen microscopique met en vidence une r duction du nombre de neurones des cellules de la corne ant rieure dans l'ensemble de la moelle pini re associ e une gliose r active et une perte de fibres my linis es de la racine ant rieure. Des d couvertes similaires ont t faites dans le cadre de l'implication des noyaux nerveux cr niens moteurs, l'exception de ceux qui alimentent les muscles extraoculaires, qui sont pargn s par tous, mais par quelques-uns des survivants long terme. Les inclusions cytoplasmiques qui contiennent TDP43 peuvent tre observ es dans un sous-ensemble de ces esp ces. Avec la perte d'innervation due la mort des cellules de la corne ant rieure, les muscles squelettiques pr sentent une neurog nicatrophie. Les maladies neurod g n ratives provoquent des sympt mes qui d pendent du mod le d'atteinte c r brale. La maladie corticale se manifeste g n ralement par des changements cognitifs, des alt rations de la personnalit et des troubles de la m moire ; trouble de la basese manifeste sually troubles du mouvement. De nombreuses maladies neurod g n ratives sont associ es divers agr gats de prot ines, qui constituent des caract ristiques pathologiques. Les formes familiales de ces maladies sont associ es des mutations dans les g nes codant pour ces prot ines qui roulent sur leur m tabolisme. Certains de ces agr gats de prot ines pr sentent des propri t s semblables celles des prions, facilitant la propagation de l'omonecell la suivante. http://ebooksmedicine.net Parmi les d mences, la maladie d'Alzheimer (avec des plaques d'A et un enchev trement) est la plus courante ; D'autres maladies principalement d mentes comprennent les diverses formes de FTLD (les deux formes avec des l sions contenant de la prot ine tau et avec d'autres types d'inclusions) et la d mence avec des corps de Lewy (avec des l sions contenant de la synucl ine). Parmi les troubles du mouvement hypokin tique, la maladie de Parkinson est la plus courante, avec des inclusions contenant de la synucl ine. La scl rose lat rale amyotrophique (SLA) est la forme la plus courante de maladie des motoneurones, avec diverses causes g n tiques ainsi que des formes sporadiques. L'incidence annuelle des tumeurs du SNC varie de 10 17 pour 100 000 individus pour les tumeurs intracr niennes et de 1 2 pour 100 000 individus pour les tumeurs intraspinales ; environ une d cennie de vie. Ils se trouvent g n ralement dans les h misph res c r braux. Les signes et sympt mes les plus courants sont les convulsions, les maux de t te et les d ficits neurologiques focaux li s au site anatomique de l'atteinte. Sur la base des caract ristiques histologiques, les astrocytomes sont stratifi s en trois groupes : l'astrocytome diffus (grade II), l'astrocytome anaplasique (grade III) et le glioblastome (grade IV), avec un pronostic de plus en plus sombre mesure que le grade augmente. De nouvelles donn es probantes indiquent que le sous-typage g n tique fournit des informations pronostiques suppl mentaires importantes. Les astrocytomes diffus peuvent tre statiques pendant plusieurs ann es, mais un moment donn , ils progressent ; La survie moyenne est sup rieure 5 ans. Finalement, les patients souffrent d'une d t rioration clinique rapide qui est corr l e l'apparition de caract ristiques anaplasiques et une croissance tumorale plus rapide. D'autres patients pr sentent un glioblastome d s le d but. Une fois que les caract ristiques histologiques du glioblastome apparaissent, le pronostic est tr s sombre ; Avec un traitement (r section, radioth rapie et chimioth rapie), la survie m diane n'est que de 15 mois. La moiti aux trois quarts sont des tumeurs primaires, et le reste sont m tastatiques. Les tumeurs du SNC repr sentent une plus grande proportion de cancers infantiles, repr sentant jusqu' 20 % de toutes les tumeurs p diatriques. Les tumeurs du SNC chez l'enfant diff rent de celles de l'adulte la fois par le sous-type histologique et l'emplacement. Dans l'enfance, les tumeurs sont susceptibles de se d velopper dans la fosse post rieure, tandis que les tumeurs chez les adultes sont principalement supratentorielles. Les tumeurs du syst me nerveux ont des caract ristiques uniques qui les distinguent des processus n oplasiques ailleurs dans le corps. Ces tumeurs n'ont pas de stades pr canc reux ou in situ morphologiquement vidents comparables ceux des carcinomes. M me les l sions de bas grade peuvent s'infiltrer dans de grandes r gions du cerveau, entra nant de graves d ficits cliniques, une incapacit tre |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | r s qu e et un mauvais pronostic. Le site anatomique du n oplasme peut influencer le r sultat ind pendamment de la classification histologique en raison d'effets locaux (par exemple, un m ningiome b nin peut provoquer un arr t cardiorespiratoire par compression de la moelle). M me les gliomes les plus malins se propagent rarement en dehors du SNC. Les gliomes sont des tumeurs du parenchyme c r bral qui ont longtemps t class es comme astrocytomes, oligodendrogliomes et pendymomes en fonction de leur ressemblance morphologique avec diff rents types de cellules gliales. Avec l' mergence d'informations g n tiques, il est devenu clair que les gliomes sont une famille mol culairement distincte de l sions n oplasiques, ind pendante des mod les histologiques. N anmoins, les mod les histologiques Continuer d' clairer le diagnostic et d'orienter le traitement, en affinant la caract risation mol culaire. Les gliomes diffus constituent la grande majorit des gliomes qui surviennent chez les adultes et comprennent les astrocytomes diffus et les oligodendrogliomes. Les astrocytomes repr sentent environ 80 % des gliomes de l'adulte. Ils sont plus fr quents dans la quatri me la sixi me Les astrocytomes de grade II et III sont des tumeurs infiltrantes grises mal d finies qui s' tendent et d forment le cerveau envahi sans former une masse discr te ( Fig.23.29A ). L'infiltration au-del de la marge grossi rement vidente est toujours pr sente. La surface coup e de la tumeur est soit ferme, soit molle, ndg latineuse ; cysticd g n rescencepeut trevu. L'inglioblastome, dont l'aspect macroscopique varie d'une r gion l'autre, est caract ristique (voir Figue. 23.29B ). Certaines zones sont fermes et blanches, d'autres sont molles et jaunes (r sultat d'une n crose tissulaire) et d'autres encore pr sentent une r gion de d g n rescence cystique et d'h morragie. D'un point de vue microscopique, les astrocytomes de bas grade (grade II de l'OMS) sont caract ris s par une augmentation mod r e du nombre de noyaux cellulaires gliaux, un pl omorphisme nucl aire quelque peu variable et un travail ressenti interm diaire, une prot ine acide fibrillaire gliale (GFAP) - des processus cellulaires astrocytaires positifs qui donnent l'arri re-plan un aspect fibrillaire. La transition entre le n oplaste et les tissus normaux est indistincte et les cellules tumorales peuvent tre observ es infiltrant les tissus normaux plusieurs centim tres d'elles. Les astrocytomes anaplasiques montrent des r gions plus dens ment cellulaires et plus grandes ; des figures mitotiques sont pr sentes. Le glioblastome a un aspect histologique similaire celui de l'astrocytome anaplasique, ainsi que de la n crose (souvent pr sentesdes bandes de n crose avec des cellules tumorales palissad es le long de la bordure) ou une prolif ration microvasculaire (voir Fig.23.29C Les oligodendrogliomes repr sentent 5 15 % des gliomes et sont le plus souvent d tect s dans les quatri me et cinqui me d cennies de la vie. Les patients peuvent avoir eu plusieurs ann es de troubles neurologiques ant rieurs, y compris souvent des convulsions. Les l sions se trouvent principalement dans les h misph res c r braux, principalement dans les lobes frontaux ou temporaux. L'association de la chirurgie, de la chimioth rapie et de la radioth rapie permet d'obtenir une survie moyenne de 10 20 ans pour les oligodendrogliomes bien diff renci s (grade II de l'OMS) ou de 5 10 ans pour les oligodendrogliomes anaplasiques (grade III de l'OMS). http://ebooksmedicine.net Fig. 23.29 Astrocytomes diffus. (A)L'astrocytocytose de grade II s'est manifest e par une mati re blanche largie de l'h misph re c r bral gauche, un corpuscallosum et fornices dissipifi s. (B)Glioblastome apparaissant comme anecrotique, h morragique, infiltrant la masse. (C)Glioblastoma se : tumeur cellulaire dense avec n crose et pseudo-palissade des cellules tumorales le long du bord de la zone crotique. MORPHOLOGIELes oligodendrogliomes diff renci s (grade II de l'OMS) sont des tumeurs infiltrantes qui forment des tumeurs g latineuses, des masses grises et des kystes, une h morragie focale et une calcification. Lors de l'examen microscopique, la tumeur est compos e de feuilles de cellules gularavec des noyaux sph riques contenant finement des granularchromatines (semblables ceux des oligodendrocytes normaux) arrondis par un halo clair du cytoplasme ( Fig.23.30 ). La calcification, pr sente dans plus de 90 % de ces tumeurs, varie dans une large mesure, allant de d p ts microscopiques massifs. L'oligodendrogliome anaplastique (grade III de l'OMS) est un sous-type plus agressif caract ris par une densit cellulaire plus lev e, une anaplasie nucl aire, une activit mitotique accrue et, souvent, une prolif ration microvasculaire. Plusieurs classes d'alt rations g n tiques causant des tumeurs ont t d crites dans les gliomes. Des mutations dans les g nes de l'isocitrate d shydrog nase (IDH) sont fr q |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | uemment observ es dans les astrocytomes de grade II et les oligodendrogliomes. Ces mutations peuvent se produire dans IDH1 ou IDH2 et entra ner une augmentation de la production de 2-hydroxyglutarate, ce qui interf re avec l'activit de plusieurs enzymes qui r gulent l'expression des g nes (Chapitre 6). Des mutations dans le promoteur de la t lom rase, qui contribuent l'immortalisation des cellules tumorales (chapitre 6), sont observ es dans les glioblastomes et autres tumeurs astrocytaires. Dans les tumeurs avec des mutations IDH, les mutations de la t lom rase sont rares ; au lieu de cela, ces tumeurs ont souvent des mutations de perte de fonction dans ATRX, qui supprime normalement les v nements de recombinaison qui peuvent pr server la longueur des t lom res, un m canisme appel allongement alternatif des t lom res. La co-d l tion des segments chromosomiques 1p et 19q est pr sente dans les oligodendrogliomes. Le m canisme par lequel ces alt rations chromosomiques fa onnent la morphologie tumorale et la r ponse au traitement n'est pas connu. D'autres alt rations g n tiques, qui sont galement courantes dans les tumeurs en dehors du SNC, comprennent des mutations qui conduisent la surexpression du r cepteur EGF et d'autres r cepteurs tyrosine kinases ou d sactivent p53 ou RB (Chapitre 6). Les gliomes de la ligne m diane apparaissent le plus souvent dans le tronc c r bral (plus pr cis ment dans le pont) et se produisent galement dans la moelle pini re et le thalamus. Ils sont infiltrants et entra nent des troubles neurologiques importants en raison de la perturbation des structures critiques proximit . Bien qu'ils ne pr sentent pas de caract ristiques typiques de haut grade telles que la n crose ou la prolif ration vasculaire, ils se comportent souvent de mani re agressive. Ces l sions ont g n ralement acquis des mutations ponctuelles dans l'histone H3, ce qui a pour cons quence la perte d'un r sidu de lysine qui est la cible de modifications post-traductionnelles qui r gulent l'expression des g nes, un autre exemple d'oncogen se via l'alt ration de la cellule canc reuse pig nome . Il reste d terminer pr cis ment comment cette mutation contribue la transformation cellulaire. http://ebooksmedicine.net Fig. 23.30 Dans l'oligodendrogliome, les cellules tumorales ont des noyaux ronds, souvent avec un halo cytoplasmique clair. Vaisseaux sanguins dans le dos oundarethinandcanformanmotif d'entrelacement. Les astrocytomes pilocytaires sont des tumeurs relativement b nignes qui affectent g n ralement les enfants et les jeunes adultes. Le plus souvent situ s dans le cervelet, ils peuvent galement impliquer le troisi me ventricule, les voies optiques, la moelle pini re et parfois les h misph res c r braux. Il y a souvent un kyste associ la tumeur, et les sympt mes apparaissant apr s la r section incompl te des l sions peuvent tre associ s l' largissement du kyste, plut t qu' la croissance du composant solide. Les tumeurs qui impliquent l'hypothalamus sont particuli rement probl matiques car elles ne peuvent pas tre r s qu es compl tement. Une forte proportion d'astrocytomes pilocytaires pr sentent des mutations activatrices ou des translocations impliquant le g ne codant pour la s rine-thr onine kinase BRAF, qui entra nent l'activation de la voie de signalisation MAPK. Les astrocytomes pilocytaires ne pr sentent pas de mutations dans IDH1 et IDH2, ce qui permet de les distinguer des gliomes diffus de bas grade. MORPHOLOGIELa astrocytome pilocytaire est souvent kystique, avec un nodule mural dans la paroi du kyste ; S'il est solide, il est g n ralement circonscrit. La tumeur est compos e de cellules bipolaires avec des processus longs, minces ressemblant des cheveux qui sont positifs pour la GFAP. Des rosenthalfibes, des corps granulaires osinophiles et des microkystes sont souvent pr sents, tandis que les n croses et les mitos sont rares. Les pendymomes apparaissent le plus souvent c t du syst me ventriculaire pendymique, y compris le canal central de la moelle pini re. Au cours des 2 premi res d cennies de la vie, elles se produisent g n ralement pr s du quatri me ventricule et constituent 5% 10% des tumeurs c r brales primaires dans ce groupe d' ge. Chez les adultes, la moelle pini re est leur emplacement le plus courant ; les tumeurs de ce site sont particuli rement fr quentes dans le cadre de la neurofibromatose de type 2 (Chapitre 22). Le r sultat clinique des pendymomes supratentoriels et spinaux compl tement r s qu s est meilleur que celui de ceux de la fosse post rieure. MORPHOLOGIEDans le quatri me ventricule, les pendymomes sont typiquement des masses solidariques ou papillaires s' tendant partir du plancher triculaire. Les tumeurs sont compos es de cellules avec des nucl iliens r guliers, ronds et abondants. Les cellules tumorales peuvent former des structures rondes ou allong es (rosettes, canaux) qui ressemblent au canal pendymalaire embryologique |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | , avec des processus longs et d licats s' tendant en alume( Fig.23.31 ) ; plus fr quemmentpr sentessont des pseudorosettes p rivasculaires dans lesquelles les cellules tumorales sont dispos es autour des vaisseaux avec une zone interm diaire contenant des processus pendymalaux. Un aplasticependymome a montr une augmentation de la densit cellulaire, des taux lev s de cytotiques, une n crose, une prolif ration microvasculaire et, essevidente, une diff renciation pendymalique. Beaucoup moins fr quentes que les gliomes, les tumeurs compos es de cellules aux caract ristiques neuronales sont g n ralement des l sions de bas grade qui se manifestent souvent par des convulsions. Bien qu'une certaine diff renciation neuronale puisse tre observ e dans de nombreuses tumeurs, les l sions de ce groupe sont principalement compos es de cellules qui expriment des marqueurs neuronaux, tels que la synaptophysine et les neurofilaments. Le neurocytome central est un n oplasme de bas grade situ l'int rieur et proximit du syst me ventriculaire (le plus souvent le ventricule lat ral ou le troisi me ventricule) ; Il se caract rise par des noyaux uniform ment espac s, ronds et uniformes et souvent des lots de neuropil. Fig. 23.31 Aspect microscopique de l' pendymome. http://ebooksmedicine.net La tumeur neuro pith liale dysembryoplasique est une tumeur distinctive de bas grade chez les enfants et les jeunes adultes qui se d veloppe lentement, se manifeste souvent par un trouble convulsif et engendre un pronostic favorable apr s r section. Il est g n ralement situ dans le lobe temporal superficiel et se compose de petites cellules neuronales rondes dispos es en colonnes et autour des noyaux centraux des processus. Les gangliogliomes sont des tumeurs avec un m lange d' l ments gliaux, g n ralement un astrocytome de bas grade et des neurones d'apparence mature. La plupart de ces tumeurs se d veloppent lentement et se manifestent souvent par des convulsions. Environ 20 50 % des gangliogliomes pr sentent des mutations ponctuelles du g ne BRAF. Certaines tumeurs d'origine neuroectodermique ont un aspect primitif de petites cellules rondes qui rappelle les cellules prog nitrices normales rencontr es dans le SNC en d veloppement. La diff renciation est souvent limit e, mais peut progresser le long de plusieurs lign es. Le plus courant est le m dulloblastome, qui repr sente 20% des tumeurs c r brales p diatriques. Le m dulloblastome survient principalement chez les enfants et exclusivement dans le cervelet. Les marqueurs neuronaux et gliaux sont presque toujours exprim s, du moins dans une mesure limit e. Il est tr s malin et le pronostic des patients non trait s est sombre ; Cependant, le m dulloblastome est extr mement radiosensible. Avec l'excision totale, la chimioth rapie et l'irradiation, le taux de survie 5 ans peut atteindre 75 %. Il existe une s rie de mod les histologiques observ s dans le m dulloblastome, qui sont informatifs sur le pronostic et sont en partie corr l s avec la g n tique sous-jacente. MORPHOLOGIEDans l'enfant, les m dulloblastomes sont situ s dans la ligne du cervelet ; tumeurs lat ralessursurviennent souventchez les adultes. La tumeur est souvent bien circonscrite, grise et friable et peut se voir se terminer ensuite la surface des feuilles c r belleuses et impliquer les leptom ninges ( Fig.23.32A ). Les m dulloblastomes sont dens ment cellulaires, avec des feuilles de cellules anaplasiques (voir Fig. 23.32B ). Les cellules tumorales individuelles sont petites, avec peu de cytoplasme et des noyaux hyperchromatiques ; mitosessontabondants. Souvent, la diff renciation calneuronale se pr sente sous la forme de rosettes qui ressemblent beaucoup des oblastomes d'inneur ; Ils sont caract ris s par des cellules tumorales primitives qui entourent le neuropil central (mat riau rose d licat pour les processus neuronaux). L'analyse g n tique du m dulloblastome a r v l plusieurs sous-types associ s diff rents r sultats cliniques. Les approches actuelles s parent le m dulloblastome en groupes distincts avec diff rentes voies pathog nes centrales ou mutations motrices. Des exemples de voies oncog niques dans ces tumeurs sont les suivants : l'activation de la voie Wnt, le plus souvent associ e des mutations de gain de fonction dans le g ne de la -cat nine ; Ceux-ci ont le pronostic le plus favorable de tous les sous-types g n tiques et sont g n ralement des tumeurs de type classique. l'activation de la voie Hedgehog, le plus souvent associ e des mutations de perte de fonction dans PTCH1, un r gulateur n gatif du Hedgehog ; ces tumeurs ont un pronostic interm diaire, mais la pr sence concomitante de la mutation TP53 conf re un pronostic tr s sombre. la surexpression de MYC, due l'amplification de MYC ainsi qu' d'autres changements qui entra nent une augmentation de l'expression ; Ces tumeurs ont le pronostic le plus sombre. Des essais cliniques sont en cours pour tenter d'adap |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ter le traitement aux alt rations mol culaires, dans le but d' viter la radioth rapie lorsque cela est possible. Le lymphome primitif du SNC, survenant principalement sous forme de lymphomes diffus grandes cellules B, repr sente 2 % des lymphomes extraganglionnaires et 1 % des tumeurs intracr niennes. C'est le n oplasme du SNC le plus courant chez les personnes immunod prim es, chez qui les tumeurs sont presque toujours positives pour le virus d'Epstein-Barr (EBV). Dans les populations non immunod prim es, le spectre d' ge est relativement large, l'incidence augmentant apr s 60 ans. Quel que soit le contexte clinique, le lymphome c r bral primitif est une maladie agressive avec une r ponse relativement faible la chimioth rapie par rapport aux lymphomes p riph riques. Fig. 23.32 M dulloblastome. (A)Section sagittale d'un cerveau montrant un m dulloblaste principal impliquant le vermi-doux sup rieur Ebellum. (B)Aspect microscopique du m dulloblastome, montrant principalement des cellules tumorales petites, bleues et primitives. http://ebooksmedicine.net Les patients atteints d'un lymphome c r bral primitif pr sentent souvent plusieurs nodules tumoraux dans le parenchyme c r bral, mais l'atteinte de sites en dehors du SNC est rare. l'inverse, le lymphome originaire de l'ext rieur du SNC se propage rarement au parenchyme c r bral ; lorsque cela se produit, la tumeur implique g n ralement galement le LCR ou les m ninges. MORPHOLOGIELes exp riences impliquaient souvent des structures grises, ainsi que la mati re blanche et le cortex. Periventricul arspreadiscommun. Les tumeurs sontrelativement bien d finies par rapport aux tumeurs gliales, mais elles sont des m tastases. Les tumeurs associ es l'EBV pr sentent souvent de vastes zones de n crose. Les tumeurs sontpr cocementtoujours agressives, bien que d'autres types histologiques puissent tre rencontr s. Au microscope, les cellules lympho des malignes s'accumulent autour des vaisseaux sanguins et s'infiltrent dans le parenchyme c r bral environnant. Le diagnostic est confirm par la munohistochimie pour les marqueurs Bcell tels que le CD20, qui est galement une cible des anticorps th rapeutiques. Les tumeurs germinales c r brales primitives se produisent le long de la ligne m diane, le plus souvent dans les r gions pin ale et suprasellaire. Ils repr sentent 0,2% 1% des tumeurs c r brales chez les individus d'origine europ enne, mais dans jusqu' 10% des tumeurs c r brales chez les individus d'origine japonaise. Il s'agit d'une tumeur jeune, dont 90% se produit au cours des 2 premi res d cennies de la vie. Les tumeurs germinales dans la r gion pin ale montrent une forte pr dominance masculine. La tumeur germinale primitive du SNC la plus courante est le germinome, une tumeur qui ressemble beaucoup au s minome testiculaire (Chapitre 18). Une atteinte secondaire du SNC par des tumeurs germinales gonadiques m tastatiques se produit galement. Les m ningiomes sont principalement des tumeurs b nignes qui proviennent de cellules m ningoth liales arachno diennes. Ils surviennent g n ralement chez les adultes et sont souvent attach s la dure-m re. Les m ningiomes peuvent tre trouv s le long de n'importe quelle surface externe du cerveau ainsi que dans le syst me ventriculaire, o ils proviennent des cellules arachno diennes stromales du plexus choro de. Ils attirent souvent l'attention en raison de vagues sympt mes non localisants ou de signes focaux se rapportant une compression du cerveau adjacent. La plupart des m ningiomes sont facilement s parables du cerveau sous-jacent, mais certaines tumeurs sont infiltrantes, une caract ristique associ e un risque accru de r cidive. Le pronostic global est d termin par la taille et l'emplacement de la l sion, l'accessibilit chirurgicale et le grade histologique. Lorsqu'un individu est atteint de plusieurs m ningiomes, en particulier en association avec des schwannomes du huiti me nerf ou des tumeurs gliales, le diagnostic de neurofibromatose de type 2 (NF2) doit tre envisag (Chapitre 22). Environ la moiti des m ningiomes non associ s la NF2 pr sentent des mutations somatiques de perte de fonction dans le g ne suppresseur de tumeur NF2 sur le bras long du chromosome 22 (22q). Ces mutations sont pr sentes dans tous les grades du m ningiome, ce qui sugg re qu'elles sont impliqu es dans l'initiation de la tumeur. Parmi les tumeurs sporadiques d pourvues de mutations dans NF2, plusieurs autres mutations conductrices ont t identifi es, notamment dans les g nes qui r gulent la voie Hedgehog ainsi que dans diverses mol cules de signalisation et facteurs de transcription. Fig.23.33A ). L'extension dans l'os sus-jacent peut tre pr sente.Les diff rents mod les histologiques comprennent :m ningot lique, nomm ainsi d'apr s des grappes serr es de cellules verticill es sans membranes cellulaires visibles ; fibroblastique, cellules allong es et d p t abondant de collag ne ; transitionnel, avec des caract r |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | istiques de types fibroblastiques ; psammomateux, avec de nombreux corps de psammome (voir Fig.23.33B ) ; et s cr toire, avec des espaces semblables des glandes contenant du mat riel osinophile positif au PAS. Les m ningiomes atypiques (grade II de l'OMS) sont reconnaissables la pr sence soit d'un taux lev de mitotiques, soit de nucl oles pro minents, soit d'une augmentation de l'ellillit , d'une croissance sans motif, d'un rapport noyau/cytoplasme lev , soit d'une orn crose. Ces tumeurs pr sentent une croissance locale plus agressive et un taux de r cidive plus lev et peuvent n cessiter un traitement en plus de la chirurgie. Certains mod les histologiques cellulelle clair et chordo de sont galement corr l s un comportement plus agressif, tout comme la pr sence d'une invasion c r brale. Les m ningiomes anaplasiques (malins) (grade III de l'OMS) sont des tumeurs tr s agressives qui peuvent ressembler un sarcome ou un carcinome de haut grade sur le plan morphologique. Les taux mitotiques sontg n ralement beaucoup plus lev s que les taux de mitotypicalmeningiomes. Les l sions m tastatiques, principalement des carcinomes, repr sentent environ un quart la moiti des tumeurs intracr niennes. Les sites primaires les plus courants sont les poumons, le sein, la peau (m lanome), les reins et le tractus gastro-intestinal, qui repr sentent ensemble environ 80 % des cas. Les m tastases forment des masses nettement d limit es, souvent la jonction de la mati re grise-blanche, et provoquent un d me local ( Fig. 23.34 ). La fronti re entre la tumeur et le parenchyme c r bral est galement nette au niveau microscopique, avec une gliose r active environnante. En plus des effets directs et localis s produits par les m tastases, les syndromes paran oplasiques peuvent impliquer les syst mes nerveux p riph rique et central, parfois m me avant la reconnaissance clinique du n oplasme malin. De nombreux patients atteints de syndromes paran oplasiques ont des anticorps contre les antig nes tumoraux. Certains des mod les les plus courants sont les suivants : D g n rescence c r belleuse subaigu entra nant une ataxie, avec destruction des cellules de Purkinje, gliose et un l ger infiltrat inflammatoire http://ebooksmedicine.net Fig. 23.33 M ningiome. (A)M ningiome parasagittalmultilobulaire attach la dur e avec compression du cerveau sous-jacent. (B)M ningiome avec un sch ma horrifi de croissance cellulaire et de corps de psammome. Enc phalite limbique provoquant une d mence subaigu , avec cellules inflammatoires p rivasculaires, nodules microgliaux, perte neuronale et gliose, tous centr s dans le lobe temporal m dial Neuropathie sensorielle subaigu entra nant une alt ration de la sensation de douleur, avec perte de neurones sensoriels des ganglions de la racine dorsale, associ e une inflammation Syndrome de psychose apparition rapide, de catatonie, d' pilepsie et de coma associ un t ratome ovarien et des anticorps contre le r cepteur N-m thyl-D-aspartate (NMDA). Plusieurs syndromes h r ditaires caus s par des mutations dans divers g nes suppresseurs de tumeurs sont associ s un risque accru de types particuliers de cancers. Ceux qui ont une implication particuli re de la CNS sont discut s ici ; les syndromes familiaux associ s aux tumeurs du syst me nerveux p riph rique sont couverts au chapitre 22. Fig.23.34 M lanome m tastatique.Les l sions m tastatiques se distinguent grossi rement des l sions du syst me nerveux central le plus primaire par leur multicentricit et leurs marges bien d limit es. La couleur fonc e des nodules tumoraux de cet chantillon est due la pr sence de m lanine. La scl rose tub reuse est un syndrome autosomique dominant caract ris par le d veloppement d'hamartomes et de n oplasmes b nins impliquant le cerveau et d'autres tissus. Les hamartomes du SNC se composent diversement de tubercules corticaux et d'hamartomes sous- pendymaires, y compris une forme tumefactive plus grande connue sous le nom de g ant sous- pendymaire astrocytome cellulaire. En raison de leur proximit avec le foramen de Monro, ils pr sentent souvent une hydroc phalie obstructive aigu , qui n cessite une intervention chirurgicale et/ou un traitement avec un inhibiteur de mTOR (voir plus loin). Les convulsions sont associ es aux tubercules corticaux et peuvent tre difficiles contr ler avec des m dicaments anti pileptiques. Les l sions extrac r brales comprennent les angiomyolipomes r naux, les hamartomes gliaux r tiniens, la lymphangiomyomatose pulmonaire et les rhabdomyomes cardiaques. Les kystes peuvent tre trouv s divers endroits, notamment le foie, les reins et le pancr as. Les l sions cutan es comprennent les angiofibromes, les paississements coriaces dans les plaques localis es (plaques de galuchat), les zones hypopigment es (plaques de feuilles de fr ne) et les fibromes sous-ungu aux. La scl rose tub reuse r sulte d'une perturbation de TSC1, qui code pour l'hamartin, ou |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | de TSC2, qui code pour la tub rine. Les deux prot ines TSC forment un complexe dim rique qui r gule n gativement mTOR, une kinase qui d tecte l' tat nutritionnel de la cellule et r gule le m tabolisme cellulaire. La perte de l'une ou l'autre prot ine r gule la hausse l'activit de mTOR, ce qui perturbe les m canismes de r troaction normaux qui limitent l'absorption des nutriments et conduit une croissance cellulaire accrue. MORPHOLOGIELes hamartomes ortaux sont plus fermes que le cortex normal et ont t compar s en apparence des pommes de terre, d'o l'appellation tubercules. Ils sont compos s de gros neurones dispos s de mani re al atoire qui n'ont pas l'architecture laminaire corticale normale. Ces cellules peuvent pr senter un m lange de caract ristiques neuronales gliales, ayant de grands noyaux v siculaires avec des nucl oles (semblables aux neurones) et un cytoplasme osinophile abondant. Des cellules anormales similaires sont pr sentes des nodules in-pendymaires, dans lesquels de grandes cellules semblables des astrocytes se regroupent sous la surface venttriculaire. http://ebooksmedicine.net Dans cette maladie autosomique dominante, les personnes atteintes d veloppent des h mangioblastomes dans les h misph res c r belleux, la r tine et, moins fr quemment, le tronc c r bral, la moelle pini re et les racines nerveuses. Les patients peuvent galement avoir des kystes impliquant le pancr as, le foie et les reins et avoir une propension accrue d velopper un carcinome cellules r nales. La fr quence de la maladie est de 1 sur 30 000 40 000. Le traitement vise les n oplasmes symptomatiques, y compris la r section chirurgicale des tumeurs c r belleuses et l'ablation au laser des tumeurs r tiniennes. Le g ne affect , le suppresseur de tumeur VHL, code pour une prot ine qui fait partie d'un complexe ubiquitine-ligase qui d grade le facteur de transcription induit par l'hypoxie (HIF). Les tumeurs survenant chez les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau ont g n ralement perdu toute fonction prot ique VHL. En cons quence, les tumeurs expriment des niveaux lev s de HIF, ce qui entra ne l'expression du VEGF, de divers facteurs de croissance et parfois de l' rythropo tine ; Ce dernier effet peut produire une forme paran oplasique de polyglobulie. MORPHOLOGIELe mangioblastome, principale manifestation neurologique de la maladie, est un n oplasme hautement vasculaire qui se produit sous forme de noduleas mural accompagn d'un grand kyste rempli de liquide. Ceux-ci se produisent le plus souvent dans le cervelet, mais peuvent tre trouv s le long de la moelle pini re et dans la r tine, et rarement d'autres endroits du cerveau. l'examen microscopique, la l sion se compose d'un nombre de vaisseaux capillaires de taille capillaire ou de vaisseaux paroi mince un peu plus grands, s par s par des cellules stromales interm diaires avec un cytoplasme riche en lipides, l g rement PAS. Ces cellules stromales expriment l'inhibine, un membre de la famille des TGF- , qui sert de marqueur diagnostique utile. Les tumeurs molles du SNC peuvent provenir des cellules des rev tements (m ningiomes), du cerveau (gliomes, tumeurs neuronales, tumeurs du plexus oro de) ou d'autres populations cellulaires du SNC (lymphome primitif du SNC, tumeurs germinales) ou elles peuvent provenir d'ailleurs dans le corps (m tastases). M me les tumeurs de faible grade ou b nignes ont de mauvais r sultats cliniques, en fonction de l'endroit o elles se produisent dans le cerveau. Des types distincts de tumeurs affectent des r gions c r brales sp cifiques (par exemple, le cervelet, le dulloblastome, l'anintraventriculaire, le Des populations d' ge sp cifique (m dulloblastome et pilocytiqueastrocytomes inpedi, groupes d'atricage, glioblastome et lymphomantaux). Les tumeurs gliales sont largement class es en astrocytomes, oligodendrogliomes, and pendymomes. L'augmentation de la malignit tumorale est associ e une anaplasie cytologique, une augmentation de la densit cellulaire, de la n crose et de l'activit mitotique. La propagation m tastatique d'une tumeur c r brale dans une autre r gion est douce, mais le cerveau n'est pas prot g de mani re comparable par rapport la propagation de tumeurs distance. Les carcinomes sont le type dominant de tumeurs syst miques qui m tastasent dans le syst me externe. McKee AC, Cairns NJ, Dickson DW, et al : La premi re r union de consensus NINDS/NIBIB pour d finir les crit res neuropathologiques pour le diagnostic de l'enc phalopathie traumatique chronique, Acta Neuropathol 131(1) :75-86, 2016. [Le premier effort pour d finir objectivement les changements neuropathologiques qui d finissent le CTI.] McKee AC, Stein TD, Kiernan PT, et al : La neuropathologie de l'enc phalopathie traumatique chronique, Brain Pathol 25(3) :350-364, 2015. [Un r sum d'une grande partie du travail descriptif jetant les bases de l' mergence de l'ETC en tant que tauopathie associ e un tr |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | aumatisme c r bral ant rieur.] Guemez-Gamboa A, Coufal NG, Gleeson JG : Cils primaires dans le cerveau en d veloppement et mature, Neuron 82(3) :511 521, 2014. [Une discussion sur le r le des cils primaires dans le d veloppement du cerveau, en particulier la fosse post rieure, ainsi que la prise en compte des malformations qui accompagnent les troubles de ce cil.] Guerrini R, Dobyns WB : Malformations du d veloppement cortical : caract ristiques cliniques et causes g n tiques, Lancet Neurol 13(7) :710-726, 2014. [Un examen clair de nombreux m canismes biologiques qui sous-tendent le d veloppement cortical ainsi que les troubles g n tiques qui perturbent le processus.] Infections du syst me nerveux Clifford DB : R ponse inflammatoire de reconstitution immunitaire neurologique : surfer sur la mar e de la r cup ration immunitaire, Curr Opin Neurol 28(3) :295-301, 2015. [Traite des aspects cliniques et pathologiques du syndrome inflammatoire qui peuvent accompagner l'amorce d'une multith rapie la suite du r tablissement de certains aspects du syst me immunitaire.] Saylor D, Dickens AM, Sacktor N, et al : Trouble neurocognitif associ au VIH - pathogen se et perspectives de traitement, Nat Rev Neurol 12(4) :234 248, 2016. [R sum des m canismes sous-jacents de la dysfonction neurologique induite par le VIH et de l'impact des th rapies existantes sur ces complications de l'infection.] Dendrou CA, Fugger L, Friese MA : Immunopathologie de la scl rose en plaques, Nat Rev Immunol 15(9) :545 558, 2015. [Bien que la base immunitaire de la SP soit accept e depuis de nombreuses ann es, il est devenu vident que les l sions de la my line, des axones et des oligodendrocytes sont de plus en plus complexes qu'on ne le croyait auparavant.] Podest MA, Faravelli I, Cucchiari D, et al : Contreparties neurologiques de l'hyponatr mie : m canismes pathologiques et manifestations cliniques, Curr Neurol Neurosci Rep 15(4) :18, 2015. [La relation m caniste entre les alt rations de l'osmolalit s rique et les l sions aigu s de la my line reste complexe mais est partiellement abord e dans cette discussion.] Yang X, Ransom BR, Ma JF : Le r le d'AQP4 dans la neuromy lite optique : plus de r ponses, plus de questions, J Neuroimmunol 298:63-70, 2016. [Bien que la pr sence d'anticorps contre l'aquaporine-4 ait permis de clarifier le syndrome de neuromy lite optique, il reste une maladie plus complexe qu'une simple maladie auto-immune.] Barker RA, Williams-Gray CH : Revue : le spectre des caract ristiques cliniques observ es avec la pathologie de l'alpha-synucl ine, Neuropathol Appl Neurobiol 42(1) :6-19, 2016. [L'agr gation de la -synucl ine marque plusieurs maladies neurod g n ratives, et cette revue prend en compte des aspects communs et distincts des r sultats pathologiques.] Colonna M, Wang Y : Variantes de TREM2 : nouvelles cl s pour d chiffrer la pathogen se de la maladie d'Alzheimer, Nat Rev Neurosci 17(4) :201 207, 2016. [L'un des liens les plus forts entre la maladie d'Alzheimer et la microglie est le risque associ aux variantes de TREM2 la surface de la microglie.] Ling SC, Polymenidou M, Cleveland DW : M canismes convergents dans la SLA et la FTD : ARN perturb et hom ostasie des prot ines, Neuron 79(3) :416 438, 2013. [Un r sum clair des m canismes associ s la neurod g n rescence qui peuvent tre li s aux cons quences de la modification de la dynamique de l'ARN dans les cellules et aux cons quences de celle-ci pour les prot ines.] http://ebooksmedicine.net Mackenzie IR, Neumann M : Neuropathologie mol culaire de la d mence frontotemporale : aper u des m canismes de la maladie partir d' tudes post-mortem, J Neurochem 138(Suppl 1) :54 70, 2016. [Une consid ration de la famille complexe des troubles qui donnent lieu des d g n rescences du lobe frontotemporal, avec diff rents tableaux cliniques ainsi que diff rents signes histologiques et m canismes associ s.] Selkoe DJ, Hardy J : L'hypoth se amylo de de la maladie d'Alzheimer 25 ans, EMBO Mol Med 8(6) :595-608, 2016. [Un r sum actuel de la relation entre A et la pathogen se de la maladie d'Alzheimer.] Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al : La classification 2016 de l'Organisation mondiale de la sant des tumeurs du syst me nerveux central : un r sum , Acta Neuropathol 131(6) :803-820, 2016. [Un r sum concis de la classification la plus r cente des tumeurs c r brales, y compris le concept de diagnostics de couches qui int grent les r sultats histologiques ainsi que plusieurs types d'informations mol culaires afin de pr dire l' volution et d'orienter le traitement.] http://ebooksmedicine.net studentconsult.com Les maladies de la peau sont courantes et diverses, allant de l'acn irritante au m lanome potentiellement mortel. Beaucoup sont intrins ques la peau, mais certains sont des manifestations de maladies impliquant de nombreux tissus, comme le lupus ryth mateux diss min ou des syndromes g n tiques tels que la neurofibromatose. En ce s |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ens, la peau est une fen tre unique et accessible travers laquelle de nombreux troubles peuvent tre reconnus. La peau n'est pas un simple manteau protecteur, mais plut t un organe complexe, en fait le plus grand du corps. Il est constamment expos des antig nes microbiens et non microbiens de l'environnement. Dans ce contexte, il n'est pas surprenant que la peau participe activement aux r ponses immunitaires. Les antig nes d'origine environnementale sont trait s par les cellules de Langerhans intra- pith liales, qui transportent leur cargaison antig nique vers les ganglions lymphatiques r gionaux et initient des r ponses immunitaires. Les cellules squameuses (k ratinocytes) aident maintenir l'hom ostasie cutan e en fournissant une barri re physique contre les agressions environnementales et en s cr tant une pl thore de cytokines qui influencent la fois les microenvironnements pidermo des et dermiques. Le derme contient des populations r sidentes de lymphocytes T auxiliaires CD4+ et de lymphocytes T cytotoxiques CD8+, dont certains abritent la peau en raison de r cepteurs sp cialis s tels que l'antig ne lymphocytaire cutan , ainsi que des lymphocytes T m moire, des lymphocytes T r gulateurs (Tregs) et des lymphocytes B occasionnels. L' piderme contient des lymphocytes intra- pith liaux, y compris des cellules T / , tandis que le derme contient des mastocytes p rivasculaires et des macrophages dispers s, tous des composants du syst me immunitaire inn . Les r ponses impliquant ces cellules immunitaires et les cytokines lib r es localement expliquent les sch mas morphologiques et les expressions cliniques des troubles cutan s inflammatoires et infectieux. Ce chapitre se concentre sur les maladies de la peau courantes et pathog nes. En examinant ces maladies, il est important de comprendre que la pratique de Nous tenons remercier le Dr George Murphy pour sa contribution ce chapitre dans les ditions pr c dentes. La dermatopathologie repose sur des interactions troites avec les cliniciens, en particulier les dermatologues, car les ant c dents cliniques, l'apparence macroscopique et la distribution des l sions sont souvent aussi importants que les r sultats microscopiques pour parvenir un diagnostic sp cifique. Les maladies de la peau peuvent tre d routantes pour l' tudiant, en partie parce que les dermatologues et les dermatopathologistes communiquent l'aide d'un vaste lexique sp cifique la peau avec lequel les tudiants doivent se familiariser pour comprendre les maladies de la peau. Les plus importants de ces termes et d finitions sont num r s dans Tableau 24.1 Il existe des milliers de dermatoses inflammatoires, mettant au d fi la perspicacit diagnostique des cliniciens exp riment s. En g n ral, les l sions aigu s, d finies comme d'une dur e de quelques jours plusieurs semaines, sont caract ris es par une inflammation, un d me et parfois une l sion pidermique, vasculaire ou sous-cutan e. Les dermatoses aigu s sont souvent marqu es par des infiltrats constitu s de cellules mononucl es plut t que de neutrophiles, contrairement aux troubles inflammatoires aigus dans la plupart des autres sites. Certaines l sions aigu s peuvent persister, passant une phase chronique, tandis que d'autres sont spontan ment r solutives. L'urticaire est un trouble courant m di par la d granulation localis e des mastocytes, qui entra ne une hyperperm abilit microvasculaire cutan e. Les plaques ryth mateuses, d mateuses et prurigineuses qui en r sultent sont appel es papules. Dans la plupart des cas, l'urticaire r sulte d'une r action d'hypersensibilit imm diate (type 1) (chapitre 5), dans laquelle les antig nes d clenchent la d granulation des mastocytes en se liant http://ebooksmedicine.net Tableau 24.1 Nomenclature des l sions cutan es ExcoriationL sion traumatiquebrisant l' piderme et causant une zone lin aire (c'est- -dire, gratignure profonde) ; souvent auto-inflig Lichenification paissi, peau rugueuse (similaire alichenonarock) ; g n ralement le r sultat de frottements r p t s Macule, tacheCirconscrite, l sion platedistingu e de l'environnementkinbycolor. Les maculas sont de 5 mm, tandis que les taches sont de plus de 5 mm. Papule,nodule l vation en forme de d medorflat- toppedlesion. Les papulesmesurent 5 mm de diam tre ou moins, tandis que les nodules sont sup rieurs 5 mm. PlaqueL sion sommet plat lev e, g n ralement sup rieure 5 mm de diam tre (peut- tre form e par la coalescence de papules) PustuleDiscr te, remplie de pus, sur lev e caille l sionS che, corn e, excroissance en forme de plaque ; g n ralement le r sultat d'une cornification imparfaite Vesicle,bulle,ampouleLiquide- filledraisedl sion5mlessinde diam tre (v sicule) ou sup rieur 5mmindiam tre (bulle). L'ampoule est le terme courant pour les deux l sions. L sion cutan e d mangeaisons, transitoires, l vation avec blanchiment variable, et le blanchiment est le r sultat d'une dysk ratose anorma |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | le, pr matur ek ratisation dans les cellules situ es au-dessous de la couche granuleuse Hyperk ratose paississement de la couche corn e, souvent associ une anomalie qualitative de la k ratine Parak ratoseLa r tention de noyaux dans la couche corn e d'asquamousepithelium. Sur les muqueuses, la parak ratose est normale. des anticorps d'immunoglobuline E (IgE) fix s la surface des mastocytes par leur r cepteur Fc. Les antig nes responsables comprennent les virus, les pollens, les aliments, les m dicaments et le venin d'insecte. L'urticaire ind pendante des IgE peut galement r sulter de l'exposition des substances qui incitent directement la d granulation des mastocytes, telles que les opiac s et certains antibiotiques. Dans la grande majorit des cas, aucune cause clinique n'est d couverte, m me apr s une investigation approfondie. MORPHOLOGIELes caract ristiques histologiques de l'urticaire sont souvent subtiles. Il y a g n ralement un filtrat p rivenulaire superficiel aussi clairsem de cellules mononucl aires, de neutrophiles rares et, parfois, d' osinophiles. Le d ca me dermique superficiel provoque une prolif ration de faisceaux de collag ne, ce qui les fait para tre plus espac s que la normale. La d granulation des mastocytes, qui r sident autour des veinules dermiques superficielles, est difficile appr cier avec les colorants habituels l'h matoxyline- osine (H&E), mais peut tre mise en vidence l'aide d'une coloration de Giemsa. L'urticaire touche g n ralement les personnes g es de 20 40 ans, mais aucun ge n'est immunis . Les l sions individuelles se d veloppent et s'estompent g n ralement en quelques heures, mais les pisodes peuvent persister pendant des jours, voire des mois. La taille et la nature des l sions varient de petites papules prurigineuses de grandes plaques d mateuses ryth mateuses. Ils peuvent tre localis s une partie particuli re du corps ou g n ralis s. Dans un type sp cifique d'urticaire appel urticaire de pression, les l sions ne se trouvent que dans les zones expos es la pression (comme les pieds ou les fesses). Bien qu'il ne mette pas la vie en danger, le prurit s v re et l'embarras social de l'urticaire peuvent compromettre la qualit de vie. La plupart des cas r pondent aux antihistaminiques, mais les maladies r fractaires plus graves peuvent n cessiter un traitement par des antagonistes des leucotri nes, des anticorps monoclonaux qui bloquent l'action des IgE ou des m dicaments immunosuppresseurs. L'ecz ma est un terme clinique qui englobe un certain nombre d'affections avec des tiologies sous-jacentes vari es. Les nouvelles l sions prennent la forme de papules ryth mateuses, souvent avec des v sicules sus-jacentes, qui suintent et deviennent cro teuses. Le prurit est caract ristique. Avec la persistance, ces l sions se fondent en plaques sur lev es et stagnantes. La nature et le degr de ces changements varient selon les sous-types cliniques, qui comprennent les suivants : Dermatite de contact allergique d coule d'une exposition topique un allerg ne et est caus e par des r actions d'hypersensibilit retard es. La dermatite atopique, autrefois attribu e l'exposition aux allerg nes, est aujourd'hui souvent due des d fauts de la fonction barri re des k ratinocytes, d finie comme une peau pr sentant une perm abilit accrue aux substances auxquelles elle est expos e, comme les antig nes potentiels La dermatite ecz mateuse li e un m dicament, c'est- -dire une r action d'hypersensibilit un m dicament, la dermatite photoecz mateuse, se manifeste par une r action anormale aux rayons UV ou la lumi re visible Dermatite irritante primaire r sulte de l'exposition des substances qui endommagent chimiquement, physiquement ou m caniquement la peau Alors que la dermatite atopique refl te une pr disposition g n tique et peut persister pendant des ann es ou des d cennies, d'autres formes de dermatite ecz mateuse disparaissent compl tement lorsque le stimulus incrimin est supprim ou que l'exposition est limit e, soulignant l'importance d'enqu ter sur la cause sous-jacente. Seule la forme la plus courante, la dermatite de contact, est consid r e ici. La dermatite de contact allergique est d clench e par l'exposition un agent de contact sensibilisant l'environnement, tel que l'herbe puce, qui r agit chimiquement avec les autoprot ines, cr ant des n oantig nes qui peuvent tre reconnus par le T cellule http://ebooksmedicine.net bras du syst me immunitaire adaptatif. Les prot ines du soi modifi es par l'agent sont trait es par les cellules de Langerhans pidermiques, qui migrent vers les ganglions lymphatiques drainants et pr sentent l'antig ne aux lymphocytes T na fs. Cet v nement de sensibilisation conduit l'acquisition d'une m moire immunologique ; lors de la r exposition l'antig ne, les lymphocytes T CD4+ m moire activ e migrent vers les sites cutan s affect s au cours de la circulation normale. L , ils lib rent des cyto |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | kines qui recrutent des cellules inflammatoires suppl mentaires et m dient galement les l sions pidermiques, comme dans toute r action d'hypersensibilit de type retard (Chapitre 5). MORPHOLOGIELe nom l'indique, l'implication cutan e dans la dermatite de contact limit e aux sites de contact direct avec l'agent d clenchant ( Fig.24.1A ),alors quepour d'autres formes d'ecz ma, lesl sions peuvent tre largement r pandues. La spongiose, ou piderm me, caract rise la forme de dermatite z matoise cutan e du canap , d'o les synonymes de dermatite spongiotique. L' d me liquide s'infiltre dans l' piderme, o il joue part les k ratinocytes ( Fig.24.1B ). Les ponts intercellulaires sont tir s et deviennent plus importants et plus faciles visualiser. Ce changement est accompagn d'un infiltrat lymphocytaire p rivasculaire superficiel, d'un d me ou d'une d granulation des cellules mastoccales. Les ruptions spongiotiques pro minentes provoqu es par les m dicaments sont peut- tre pr sentes, en particulier, mais en g n ral, les caract ristiques histologiques sont similaires, quelle qu'en soit la cause, d'o la n cessit d'une corr lation clinique soigneuse. Les l sions de la dermatite ecz mateuse aigu sont des plaques prurigineuses, d mateuses et suintantes, contenant souvent des v sicules et des bulles. En cas d'exposition persistante l'antig ne, les l sions peuvent devenir squameuses (hyperk ratosiques) mesure que l' piderme s' paissit (acanthose). Certains changements sont produits ou exacerb s par le grattage de la l sion (voir , discut plus loin). Les causes cliniques de l'ecz ma sont parfois divis es en emplois internes r action un antig ne circulant interne (comme un aliment ou un m dicament ing r ) et emplois ext rieurs maladie r sultant d'un contact avec un antig ne externe (comme l'herbe puce). La sensibilit la dermatite atopique est souvent h r ditaire ; La maladie est concordante chez 80% des jumeaux identiques et 20% des jumeaux fraternels. Il appara t g n ralement dans la petite enfance et dispara t spontan ment mesure que les patients deviennent adultes. Les enfants atteints de dermatite atopique souffrent souvent d'asthme et de rhinite allergique, appel e triade atopique. Des tudes g n tiques r centes ont identifi des polymorphismes associ s un risque accru dans les g nes qui codent pour des prot ines impliqu es dans la fonction de barri re des k ratinocytes, l'immunit inn e et la fonction des lymphocytes T. L' ryth me polymorphe est caract ris par une l sion pith liale m di e par des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ t te chercheuse. Il s'agit d'un trouble rare, g n ralement spontan ment r solutif, qui semble tre une r ponse d'hypersensibilit certaines infections et certains m dicaments. Les infections ant rieures comprennent celles caus es par l'herp s simplex, les mycoplasmes et certains champignons, tandis que les m dicaments concern s comprennent les sulfamides, la p nicilline, les salicylates, les hydanto nes et les antipalud ens. L'attaque des lymphocytes T cytotoxiques se concentre sur les cellules basales des pith liums cutan s et muqueux, probablement en raison de la reconnaissance d'antig nes encore inconnus. Certains haplotypes d'antig nes lymphocytaires humains (HLA) sont associ s la maladie. Fig. 24.1 Dermatite ecz matoiste. (A) ryth me motifs et cailles-tige provenant d'une dermatite de contact induite par le nickel produite par un collier. (B)Au microscope, il y a accumulation de liquide (spongiose) entre les cellules pidermiques, qui peut progresser vers la formation de cloques. MORPHOLOGIELes individus aff rents pr sentent un large ventail de l sions, qui peuvent inclure des macules, des papules, des l sions v siques et des bulles (d'o le terme multiforme). Les l sions bien d velopp es ont un aspect caract ristique cibl ( Fig.24.2A ). Les l sions pr coces montrent un infiltrat lymphocytaire p rivasculaire superficiel associ un derm me et une marginalisation noflymphocytesle long de la jonction dermo pidermiqueininintimeassociation avec les apoptotick ratinocytes (voir Fig.24.2B ). Avec le temps, des zones discr tes et confluentes de n crose basale- pidermique apparaissent, avec formation concomitante de cloques. Dans le cadre d'une r forme ult rieure de cette maladie, la n crolyse pidermique toxique, l' crose s' tend toute l' paisseur de l' piderme. http://ebooksmedicine.net Fig. 24.2 ryth me multiforme. (A)L sions semblables celles de la cible, consistant en une cloque centrale ou une zone de n crose pidermiquesurv cue par une macularit -th me. (B)Les l sions pr coces pr sentent des lymphocytes le long de la jonction dermo- pidermique (dermatite d'interface) associ s des apoptotick ratinocytes dispers s, marqu s par des noyaux r tr cis fonc s et un cytoplasme osinophile. L' ryth me polymorphe a une large gamme de gravit . Les formes associ es l'infection (le plus souvent l'herp svirus) s |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | ont moins graves. L' ryth me polymorphe caus par les m dicaments peut voluer vers des ruptions plus graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson ou la n crolyse pidermique toxique. Ces formes peuvent mettre la vie en danger, car elles peuvent provoquer la desquamation de grandes parties de l' piderme, entra nant une perte de liquide et des complications infectieuses similaires celles observ es chez les patients br l s. Les dermatoses inflammatoires chroniques sont des affections cutan es persistantes qui pr sentent leurs caract ristiques les plus caract ristiques pendant plusieurs mois ou ann es, bien qu'elles puissent commencer par un stade aigu. La surface de la peau de certaines dermatoses inflammatoires chroniques est rugueuse la suite d'une formation et d'une desquamation excessives ou anormales de squamation. Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique courante, affectant 1% 2% des personnes r sidant aux tats-Unis. Des tudes pid miologiques r centes ont montr que le psoriasis est associ un risque accru de crise cardiaque et d'accident vasculaire c r bral, une relation qui peut tre li e un tat inflammatoire chronique. Le psoriasis est galement associ chez jusqu' 10% des patients atteints d'arthrite, qui dans certains cas peut tre grave. Le psoriasis est une maladie inflammatoire m diation lymphocytaire T, pr sum e d'origine auto-immune, bien que les antig nes ne soient pas bien d crits. Des facteurs g n tiques (types HLA et autres loci de susceptibilit ) et environnementaux contribuent au risque. Il n'est pas clair si les antig nes d clencheurs sont des auto-antig nes, des antig nes environnementaux ou une combinaison des deux. Des populations sensibilis es de lymphocytes T qui abritent le derme, y compris les lymphocytes CD4+ TH17 et TH1 et les lymphocytes T CD8+, s'accumulent dans l' piderme. Ces cellules s cr tent des cytokines et des facteurs de croissance qui induisent l'hyperprolif ration des k ratinocytes, entra nant les l sions caract ristiques. Les l sions psoriasiques peuvent tre induites chez les individus sensibles par un traumatisme local (ph nom ne de Koebner), qui peut induire une r ponse inflammatoire locale qui favorise le d veloppement des l sions. Des tudes d'association pang nomique (GWAS) ont tabli un lien entre un risque accru de psoriasis et des polymorphismes dans les loci HLA et les g nes affectant la pr sentation de l'antig ne, la signalisation TNF et la fonction de barri re cutan e. Plusieurs loci sont galement associ s au d veloppement du rhumatisme psoriasique, une complication plus grave de cette maladie. MORPHOLOGIELhetypicallesionisaplaque bien d limit e, de couleur rose saumon, recouverte d'une caille blanc argent faiblement adh rente ( Fig.24.3A ). Il y a un paississement pidermique marqu (acanthose), avec un allongement r gulier vers le bas des cr tes (voir Fig.24.3B ). Le sch ma de cette croissance descendante a t compar des prouvettes de m l ze . L'augmentation du renouvellement cellulaire pidermique, ainsi que l'absence de maturation, entra nent une perte de la couche granuleuse et une cochenille parak ratosique tendue. On observe galement un amincissement de la couche cellulaire pidermique recouvrant l'extr mit des papilles dermiques (plaques suprapapillaires) et des vaisseaux sanguins dilat s et tortueux l'int rieur des papilles. Ces vaisseaux saignent facilement lorsque le tartre est enlev , givingriset ou plusieurs points de saignement ponctu s (signe d'Auspitz). Les neutrophiles forment de petits agr gats la fois dans l' piderme superficiel spongiotique et dans la couche corn e parak ratotique. Des changements similaires peuvent tre observ s chez les infections fongiques superficielles, qui doivent tre exclues par des taches sp cifiques appropri es. Le psoriasis affecte le plus souvent la peau des coudes, des genoux, du cuir chevelu, des zones lombo-sacr es, de la fente interfessi re, du gland du p nis et de la vulve. Des modifications des ongles sur les doigts et les orteils se produisent dans 30% des cas. Dans la plupart des cas, le psoriasis est limit dans sa distribution, mais il peut tre r pandu et grave. Les sous-types cliniques sont d finis par le profil d'atteinte et la gravit . Le traitement vise pr venir la lib ration ou l'action de m diateurs inflammatoires. La maladie b nigne est trait e par voie topique avec des pommades contenant des corticost ro des ou d'autres agents immunomodulateurs, tandis que la maladie plus grave est trait e par phototh rapie (qui a des effets immunosuppresseurs) ou un traitement syst mique avec des agents immunosuppresseurs tels que le m thotrexate ou les antagonistes du TNF. http://ebooksmedicine.net Fig. 24.3 Psoriasis chronique. (A)Plaques ryth mateuses couvertes d' cailles blanc argent . (B)L'examen microscopique met en vidence une hyperplasie pidermique marqu e, une extension vers le bas de la cr te de reteridge (hyperplasie ps |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | oriasiforme) et une caille parak ratosique pro minente avec des neutrophiles infiltrants. Papules et plaques prurigineuses, violettes, polygonales, planes sont les P qui d crivent ce trouble de la peau et de la muqueuse squameuse. Les l sions peuvent r sulter d'une r ponse cytotoxique m di e par les lymphocytes T CD8+ contre les antig nes de la couche basale et de la jonction dermo pidermique qui sont produits par des m canismes inconnus, peut- tre la suite d'une infection virale ou d'une exposition un m dicament. MORPHOLOGIELes utaneouslessiondeslichenplanus consistent en des papules prurigineuses, violac es, sommet plat qui peuvent coalesc focalement pour former des plaques( Fig.24.4A ). Ces papules sont mises en vidence par des points blancs ou des stries de Wickham. L'hyperpigmentation peut r sulter d'une perte de m lanine dans le derme partir de k ratinocytes endommag s. Au microscope, le chenplanus est une dermatite d'interface prototypique, ainsi appel e parce que l'inflammation et les l sions sont concentr es l'interface de l'h lium et du derme papillaire. Il y a un infiltrat dense et continu de lymphocytes le long de la jonction dermo- pidermique (voir Fig.24.4B ). Les lymphocytes sontintimement associ s aux basalk ratinocytes qui, souvent, sont atrophiques ou com necrotiques. En r ponse des dommages, les cellules basales prennent l'apparence des cellules plus matures de la colonne vert brale (squamatisation). Ce sch ma d'inflammation provoque l'apparition de l'interface dermo- pidermique, anagul e, en zigzag (dent de scie). Des cellules basales anucl es, n crotiques sont observ es dans le derri re papillaire enflamm et se r f rent des corps collo des ou des corps civatt. Bien que ces changements pr sentent certaines similitudes avec la thosein ry multiforme (un autre type de dermati d'interface voqu pr c demment), le lichenplan montre des changements bien d velopp s de chronicit , y compris l'hyperplasie pidermique, l'hypergranulose et l'hyperk ratose. Fig. 24.4 Lichenplanus. (A)Polygonalpale rose-violet sommet plat avec des marques blanches ressemblant de la dentelle appel es stries de Wickham. (B)L'examen microscopique met en vidence un infiltrat de lymphocytes semblable une bande le long de la jonction dermo- pidermique, une hyperk ratose, une hypergranulose et des cr tes pointues ( dents de scie ), qui r sultent d'une l sion chimique de la couche basale cellulaire. http://ebooksmedicine.net Le lichen plan est un trouble rare qui se manifeste g n ralement chez les adultes d' ge moyen. Les l sions cutan es sont multiples et sont g n ralement r parties sym triquement, notamment sur les extr mit s, et se manifestent souvent autour des poignets et des coudes ainsi que sur la vulve et le gland du p nis. Environ 70 % des cas impliquent galement la muqueuse buccale, o les l sions se manifestent par des papules blanches l'aspect r ticul ou en forme de filet. Les l sions cutan es du lichen plan disparaissent g n ralement spontan ment en 1 2 ans, mais les l sions buccales peuvent persister et tre d'une gravit suffisante pour interf rer avec la prise alimentaire. Le lichen simplex chronique se manifeste par une rugosit de la peau, qui prend une apparence rappelant le lichen sur un arbre. C'est une r ponse un traumatisme local r p titif, g n ralement d un frottement ou un grattage. Il existe des formes nodulaires que l'on appelle prurigo nodulaire. La pathogen se du lichen simplex chronique n'est pas comprise, mais le traumatisme induit probablement une hyperplasie pith liale et une ventuelle cicatrisation dermique. MORPHOLOGIELichen simplexchronicus se caract rise par une acanthose, une hyperk ratose et une hypergranulose. Aussi, on observe une allongement des cr tes, un fibrosisofthepapillarydermis, un infiltration inflammatoire chronique ( Fig.24.5 ). Il est int ressant de noter que ces l sions ont une apparence similaire celle d'une peau palmaire normale (palmiers et semelles), dans laquelle l' paississement de la peau entra ne une adaptation aux contraintes m caniques r p titives. Les l sions sont souvent sur lev es, ryth mateuses et squameuses et peuvent tre confondues avec des n oplasmes k ratinocytaires. Le lichen simplex chronique peut tre superpos et masquer une autre dermatose (souvent prurigineuse). Il est donc important d'exclure une cause sous-jacente tout en reconnaissant que la l sion peut tre enti rement li e un traumatisme. Fig. 24.5 Lichensimplexchronicus.Notez l'acanthose, l'hyper-k ratose et l'hypergranulose. La fibrose dermique superficielle et la vascularectasie, deux caract ristiques communes, sont galement pr existantes. De nombreuses dermatoses inflammatoires sp cifiques existent et peuvent tre m di es par des anticorps Ig (urticaire), des lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne (ecz ma, ryth me polymorphe et psoriasis) ou des traumatismes (lichensimplexchronicus). Sous-jacentssusceptibilit g n tiquep |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | laysaroleinatopicdermatitesetpsoriasis. Ces troubles peuvent tre regroup s sur des bases de mod les d'inflammation (par exemple, dermatite d'interface, inlichenplanuset et multiforme). La corr lation clinique est essentielle pour diagnostiquer des maladies cutan es sp cifiques, car beaucoup d'entre elles pr sentent des caract ristiques histologiques non sp cifiques qui se chevauchent. De nombreuses infections bact riennes se produisent dans la peau. Ceux-ci vont des infections superficielles connues sous le nom d'imp tigo aux abc s dermiques plus profonds associ s des plaies par perforation caus es par des bact ries telles que Pseudomonas aeruginosa. La pathogen se est similaire celle des infections microbiennes ailleurs (chapitre 9). Seul l'imp tigo est abord ici. MORPHOLOGIELe membrane se caract rise par une accumulation de neutrophiles sous la couche corn e qui produit souvent une pustule sous-corn enne. Des alt rations pidermiques non sp cifiques r actives et des dermalinflammales superficielles accompagnant ces r sultats. La coccciologie bact rienne dans l' piderme superficiel peut tre d montr e par Gramstain. L'imp tigo, l'une des infections bact riennes de la peau les plus courantes, est observ e principalement chez les enfants. L'organisme responsable est g n ralement Staphylococcus aureus ou, moins fr quemment, Streptococcus pyogenes, et est g n ralement acquis par contact direct avec une source. L'imp tigo commence souvent par une seule petite macule, g n ralement sur les extr mit s ou le visage pr s du nez ou de la bouche, qui volue rapidement vers une l sion plus grande ( Fig. 24.6 ), souvent avec une cro te de s rum s ch de couleur miel. Les individus colonis s par S. aureus ou S. pyogenes (g n ralement nasal ou anal) sont plus susceptibles d' tre affect s. Une forme bulleuse moins courante d'imp tigo infantile peut imiter un trouble auto-immun des cloques. Les infections fongiques sont vari es, allant d'infections superficielles Tinea ou Candida spp. des http://ebooksmedicine.net potentiellement mortelles Fig. 24.6 Imp tigo.Le bras d'un enfant est atteint d'une infection bact rienne superficielle pr sentant des l sions cutan es ryth mateuses caract ristiques recouvertes de s rum s ch . (Avec l'aimable autorisation du Dr Angela Wyatt, Bellaire, Texas.) Infections Aspergillus spp. chez les personnes immunod prim es. Les infections fongiques peuvent tre superficielles (couche corn e, cheveux et ongles), profondes (derme ou sous-cutan ) ou syst miques, ce dernier type r sultant d'une propagation h magog ne, souvent chez un patient immunod prim . MORPHOLOGIELe aspect histologique varie en fonction de l'organisme, de la r ponse de l'h te et du degr de surinflexion. Les infections superficielles sont souvent associ es un infiltrat neutrophilique dans l' piderme. Aspergillus peut tre angioinvasif. Les colorants l'argent de Schiff (PAS) et la gomorim th namine sont utiles pour identifier les organismes fongiques. Les infections superficielles produisent g n ralement des macules ryth mateuses avec des cailles superficielles qui peuvent tre prurigineuses, tandis que les infections plus profondes telles que celles observ es avec Aspergillus spp. sont ryth mateuses et souvent nodulaires et parfois associ es une h morragie locale. Les infections fongiques superficielles peuvent avoir un aspect annulaire. Cependant, ils peuvent galement induire des l sions qui imitent d'autres dermatoses psoriasiformes ou ecz mateuses, il est donc important d'envisager la possibilit d'une infection fongique lorsque ces conditions sont dans le diagnostic diff rentiel. Les verrues sont des l sions prolif ratives des cellules pith liales squameuses caus es par le virus du papillome humain (VPH). Ils sont plus fr quents chez les enfants et les adolescents, mais peuvent tre rencontr s dans n'importe quel groupe d' ge. L'infection au VPH r sulte g n ralement d'un contact direct avec une personne infect e ou d'une auto-inoculation. Les verrues sont g n ralement auto-limit es, r gressant le plus souvent spontan ment dans les 6 mois 2 ans. Alors que certains membres de la famille des VPH sont associ s des cancers pr n oplasiques et invasifs de la r gion anog nitale (chapitres 6 et 18), les verrues cutan es sont principalement caus es par des sous-types de VPH faible risque qui n'ont pas de potentiel de transformation. Comme le VPH haut risque, les virus faible risque expriment les oncoprot ines virales E6 et E7 qui entra nent une croissance d r gl e des cellules pidermiques et une survie accrue. La raison pour laquelle les virus faible risque causent des verrues au lieu du cancer est probablement due la variation structurelle des prot ines E6 et E7 qui affectent leurs interactions avec les prot ines de l'h te. Parce que la croissance des verrues est normalement stopp e par la r ponse immunitaire, l'immunod ficience est associ e des verrues plus nombreuses et plus gran |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | des. MORPHOLOGIELes diff rents types de verrues sont identifi s sur la base de leur apparence grossi re et de leur localisation, et les genres sont g n ralement caus s par des sous-types distincts de HPV. Verruca vulgaris ( Fig.24.7A ),le type le plus commun de verrue, peut se produire n'importe o , mais on le trouve le plus souvent sur les mains, en particulier sur les surfaces orsales et les zones p riongulaires, o elle appara t comme un blanc-blanc, plat, convexe, de 0,1 1 cmpapule, avec une surface rugueuse, semblable un caillou. Verruca plana, ou verrue plate, est fr quente sur le visageou la surface dorsaledes mains molles. Ceux-ci sont plats, lisses, tanmacules. Verruca plantaris et verruca palmaris se produisent respectivement sur les semelles et les palmiers. Ces l sions rugueuses et squameuses peuvent atteindre 1 2 cm de diam tre et peuvent tre coalesques sur une surface toform e qui peut tre confondue avec des callosit s ordinaires. Le condylome acumin (verrue v n rienne) se produit dans le p nis, les organes g nitaux f minins, l'ur tre et les zones p rianales (chapitres 18 et 19). Les caract ristiques histologiquesdes toverrucae communes comprennent une hyperplasie pidermique, qui est souvent de caract re undulantin (appel e hyperplasie pidermique verruqueuse ou papillomateuse)( Fig.24.7B, panneau sup rieur) et la vacuolisation cytoplasmique (koilocytose), qui implique pr f rentiellement les couches pidermiques plus superficielles, produisant des halos de p le entourant les noyaux infect s. Les cellules infect es peuvent galement mettre en vidence des granules de k ratohyaline pro minents et des prot ines smiciques jaggedeosinophiles, r sultat d'une maturation alt r e ( Fig.24.7B , panneau inf rieur). Bien que les v sicules et les bulles (cloques) apparaissent comme des ph nom nes secondaires dans plusieurs affections non li es (par exemple, l'infection par le virus de l'herp s, la dermatite spongiotique), il existe un groupe de troubles dans lesquels les v sicules sont la caract ristique principale et la plus distinctive. Dans ces maladies, la formation de cloques a tendance se produire des niveaux sp cifiques de la peau, une distinction morphologique essentielle pour le diagnostic ( Fig. 24.8 Le pemphigus est une maladie auto-immune rare r sultant de la perte d'attaches intercellulaires normales dans l' piderme et l' pith lium de la muqueuse squameuse. Il existe trois variantes principales : Pemphigus vulgaris (le type le plus courant)La derni re entit est associ e une malignit interne et n'est pas abord e ici. http://ebooksmedicine.net Fig. 24.7 Verrucavulgaris. (A)Multiples verrues, avec des surfaces rugueuses caract ristiques, semblables des galets. (B)Au microscope, les arts communs contiennent des zones de prolif ration pidermique papillaire qui irradient souvent sym triquement comme la pointe de la couronne ( p). Des halos pallorosph riques autour des noyaux, des granules de k ratohyal pro minents et des modifications cytopathiques associ es sont observ s un grossissement plus lev (en bas). Le pemphigus vulgaire et le pemphigus foliac sont des maladies auto-immunes caus es par des r actions d'hypersensibilit m di es par des anticorps (type II) (Chapitre 5). Les anticorps pathog nes sont des auto-anticorps IgG qui se lient aux prot ines desmosomiques intercellulaires (desmogl ine de types 1 et 3) pr sentes dans la peau et les muqueuses. Les anticorps perturbent la fonction adh sive intercellulaire des desmosomes et peuvent galement activer les prot ases intercellulaires. La distribution des prot ines de desmogl ine dans l' piderme d termine l'emplacement des l sions. Par immunofluorescence directe, les sites l sionnels pr sentent un motif caract ristique de d p ts intercellulaires d'IgG ( Fig. 24.9 ). Comme pour de nombreuses autres maladies auto-immunes, le pemphigus est associ des all les HLA particuliers. MORPHOLOGIEPemphigus vulgaris implique la fois les muqueuses et la peau, en particulier sur le cuir chevelu, le visage, les aisselles, l'aine, le tronc et les points de pression. Les l sions sont superficielles, flasques et bulles, qui se rompent facilement, laissant des rosions profondes et souvent tendues recouvertes d'une cro te d'a rum ( Fig.24.10A ). Le pemphigus foliac , arare, forme plus b nigne du pemphigus, se traduit par des bulles qui sont principalement confin es la peau, avec seulement une implication fr quente des muqueuses. Les cloques dans ce trouble sont superficielles, de sorte que des zones plus limit es de cro tes ryth mateuses et de cloques rompues sont observ es ( Fig.24.11A Le d nominateur histologique commun toutes les formes de pemphigusisacantholyse, lyse des jonctions adh sives intercellulaires entre les cellules h liales quamouseuses voisines, qui entra ne l'accumulation arrondie de cellules d tach es. Inpemphigusvulgaris, l'acantholyse implique s lectivement la couche de cellules imm diatement a |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | vant la couche cellulaire th basale, givingrise une cloque acantholytique suprabasale ( Figue. 24.10B ). Dans l'amphigusfoliac , l'acantholyse implique s lectivement l' piderme superficiel au niveau du stratum ( Fig.24.11B ). Variableinfiltrats superficiels dermiquescompos s de lymphocytes, de macrophages et d' sinophiles. Le pemphigus vulgaire est une maladie rare qui survient le plus souvent chez les personnes g es et plus souvent chez les femmes que chez les hommes. Les l sions sont douloureuses, en particulier lorsqu'elles sont rompues, et d veloppent fr quemment des infections secondaires. La plupart des patients atteints pr sentent une atteinte oropharyng e un moment donn de leur volution. Le pilier du traitement est le traitement immunosuppresseur, parfois vie. Les m dicaments peuvent induire le pemphigus, plus souvent le pemphigus foliac que le pemphigus vulgaire. Il existe galement une forme end mique inhabituelle de pemphigus foliaceus en Am rique du Sud (fogo selvagem) qui est suppos ment associ e la piq re d'une mouche noire. La pemphigo de bulleuse est une autre maladie v siculeuse acquise distinctive avec une base auto-immune. La formation de cloques dans la pemphigo de bulleuse est d clench e par le d p t lin aire d'anticorps IgG autor actifs et de compl ment dans la membrane basale pidermique ( Figue. La r activit se produit galement dans les plaques de fixation de la membrane basale (h midesmosomes), o se trouve la plupart de l'antig ne pemphigo de bulleux (le plus souvent du collag ne de type XVII). Les prot ines reconnues par les auto-anticorps ont des r les structurels dans l'adh sion dermo- pidermique. Les auto-anticorps IgG dirig s contre les composants de l'h midesmosome fixent le compl ment et provoquent des l sions tissulaires en recrutant des neutrophiles et des osinophiles. Le pemphigo de bulleux et le pemphigus vulgaire sont donc caus s par des http://ebooksmedicine.net pathog nes similaires Fig. 24.8 Niveaux de formation de v sicules. (A)Sous-corn e(asinpemphigusfoliaceus). (B)Suprabasal (asinpemphigusvulgaris). (C) Sub pidermique (asinbullouspemphigoidordermatitisherpetiformis). m canismes, mais diff rent dans leur pr sentation clinique et leur volution en raison de la variation de la localisation de l'antig ne cible (h midesmosomes chez le pemphigo de bulleux, desmosomes chez le pemphigus). Fig.24.12B ). L' piderme sus-jacent pr sente un manque d'antholyse d pourvu de sacsantalyse pr coce. Les l sions pr coces pr sentent un nombre variable d' osinophiles la jonction pidermique- pidermique, occasionnellement de neutrophiles, de dermod mes superficiels et de vacuolisation de la couche basocellulaire associ e. La couche basocellulaire vacuolis e finit par donner naissance une cloque remplie de liquide ( Fig.24.12C ). Le toit boursul se compose d' pidermes de pleine paisseur avec des jonctions intercellulaires intactes, une distinction cl avec les ampoules observ es dans le pemphigus. Fig. 24.9 Immunofluorescence directer sultatsinpemphigus. (A)Pemphigusvulgaris.Notez le d p t uniforme d'oglobuline immunitaire (verte) le long des membranes cellulaires k ratinocytaires selon un motif r sille caract ristique . (B)Pemphigusfoliaceus.Les d p ts d'immunoglobulines sont confin s la couche superficielle, l'h piderme mou. Les l sions du pemphigo de bulleux ne se rompent pas aussi facilement que celles du pemphigus et, si elles ne sont pas compliqu es par une infection, gu rissent sans laisser de cicatrices. La maladie a tendance suivre une volution r mittente et r currente et r pond des agents immunosuppresseurs topiques ou syst miques. La pemphigo de gestationnelle ( galement connue sous le nom d'herp s gestationis, un terme impropre puisqu'il n'y a pas d' tiologie virale) est un sous-type cliniquement distinct qui appara t soudainement au cours du deuxi me ou du troisi me trimestre de la grossesse. Il est galement caus par des auto-anticorps contre l'antig ne pemphigo de bulleux. La pemphigo de gestationnelle dispara t g n ralement apr s l'accouchement, mais peut r appara tre lors des grossesses ult rieures. Fig. 24.10 Pemphigusvulgaris. (A)An rosion sur le legaris de la coalescence d'un groupe de cloques non couvertes . (B)Supraba salintraepidermalbliserin qui est arrondi, dissoci (acantholytique) k ratinocytes abondamment fulgurants. http://ebooksmedicine.net Fig. 24.11 Pemphigusfoliaceus. (A)Cloque atypique, qui est plus superfi- cialles que l'on voit chez pemphigusvulgaris. (B)Aspect microscopique d'une cloque ubcorn enne caract ristique. La dermatite herp tiforme est une maladie auto-immune associ e une sensibilit au gluten qui se caract rise par des v sicules et des papules extr mement prurigineuses. La maladie touche principalement les hommes, souvent dans les troisi me et quatri me d cennies de la vie. Jusqu' 80 % des cas sont associ s la maladie c liaque ; l'inverse, seule une petite fraction des patients at |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | teints de la maladie c liaque d veloppent une dermatite herp tiforme. Comme la maladie c liaque, la dermatite herp tiforme r pond un r gime sans gluten. La forte association entre la dermatite herp tiforme et la maladie c liaque fournit un indice de sa pathogen se. Les personnes g n tiquement pr dispos es d veloppent des anticorps IgA contre le gluten alimentaire (d riv de la prot ine de bl gliadine) ainsi que des auto-anticorps IgA qui r agissent de mani re crois e avec l'endomysium et les transglutaminases tissulaires, y compris la transglutaminase pidermique exprim e par les k ratinocytes. Par immunofluorescence directe, la peau pr sente des d p ts discontinus et granulaires d'IgA localis s s lectivement l'extr mit des papilles dermiques ( Fig. 24.13A ). La blessure et l'inflammation qui en r sultent produisent une cloque sous- pidermique. Fig. 24.12 Pemphigo de bulleux. (A)D p t d'anticorps IgG (d tect par immunofluorescence directe) dans le sous- piderme membrane basale ( piderme du c t gauche de la bande fluorescente). (B)Aspect grossier des cloques remplies de liquide. (C)Infiltrat inflammatoire sous- pidermique v siculaire riche en osinophiles. (C, avec l'aimable autorisation du Dr Victor G. Prieto, Houston, Texas.) http://ebooksmedicine.net MORPHOLOGIELes l sions de dermatite herp tiforme sont bilat rales, sym triques et group es et pr f rentiellement en volveles surfaces extensrices, coudes, genoux, haut du dos et fesses ( Fig.24.13B ). Initialement, les neutrophiles s'accumulent s lectivement l'extr mit des papilles dermiques, formant de petits microabc s ( Fig.24.13C ). Les cellules basales qui recouvrent ces microabc s pr sentent une vacuolisation et une s paration dermo- pidermique focale qui s'aco-fusionne en format. Les troubles v siculeux sont class s en fonction du niveau de l' piderme touch . Ces troubles sont souvent caus s par des auto-anticorps sp cifiques de prot ines pr -intestinales ou de membrane basale qui permettent de d samarrer les k ratinocytes (acantholyse). Pemphigusis associ des anticorps IgGautobodies dirig s contre diverses desmogl ines intercellulaires (partie du desmosome), r s dans les bulles qui sont soit sous-corn ennes (pemphigusfoliaceus), soit suprabasilaires (pemphigusvulgaris). Le pemphigo bulleux est associ des anticorps IgG contre les prot ines de la membrane basale (partie de l'osome de l'h m me) et produit une cloque sous- pidermique. Dermatite herp tiforme associ e des anticorps IgA contre la transglutaminase et est galement caract ris e par des cloques apidermiques. Les n oplasmes pith liaux b nins sont fr quents et proviennent probablement de cellules souches r sidant dans l' piderme et les follicules pileux. Ces tumeurs atteignent une taille limit e et ne subissent g n ralement pas de transformation maligne. Ces tumeurs pidermiques pigment es courantes surviennent le plus souvent chez les personnes d' ge moyen ou plus g es. Ils apparaissent spontan ment et sont particuli rement nombreux sur le tronc, bien que les extr mit s, la t te et le cou puissent galement tre des sites d'atteinte. Fig. 24.13 Dermatite sh rp tiforme. (A)Caract ristiquesD p t lectif d'anticorps IgA auto-anticorps l'extr mit du papille dermique. (B)Les l sions consistent en des cloques ryth mateuses intactes (g n ralement gratt es), souvent regroup es (vues ici). (C)Cloques associ es une l sion de la couche basale, initialement caus es par l'accumulation de neutrophiles (microabc s) l'extr mit des papilles dermiques. (A, avec l'aimable autorisation du Dr Victor G. Prieto, Houston, Texas.) Les k ratoses s borrh iques sont caus es par des mutations activatrices acquises dans les voies de signalisation des facteurs de croissance. Une fraction importante de ces tumeurs h berge des mutations activatrices dans le r cepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3), qui poss de une activit tyrosine kinase qui stimule RAS et la voie PI3K/AKT, tandis que d'autres ont des mutations activatrices dans les composants de la voie en aval tels que RAS et PI3K. l'exception de probl mes esth tiques, les k ratoses s borrh iques ont g n ralement peu d'importance clinique. Cependant, chez de rares patients, des centaines de l sions peuvent appara tre soudainement sous la forme d'un syndrome paran oplasique (signe de Leser-Trelat). Les patients pr sentant cette pr sentation peuvent pr senter des tumeurs malignes internes, le plus souvent des carcinomes du tractus gastro-intestinal, qui produisent des facteurs de croissance qui stimulent la prolif ration pidermique. MORPHOLOGIESLeborrheickeratosesessont rondes, exophytes, en forme de pi ces de monnaie dont le diam tre varie de millim tres centim tres et ont un aspect coll ( Fig.24.14 ,en m daillon). Ils sont tantobrun fonc et ont une surface d'aspect velout granuleux. Parfois, leur couleur fonc e est vocatrice d'un m lanome, conduisant une ablation chirurgicale. Au microscop |
Robbins et Cotran. Pathologie générale | e, les s borrhh anes-k ratosessont compos es de feuilles monotones de petites cellules qui ressemblent l'ell basal, des pidermes normaux (voir Fig.24.14 ). Une pigmentation variablede m lanine est pr sente l'int rieur de ces cellules basalo des, ce qui explique la coloration brune observ e de mani re plus d licate. L'hyperk ratose se produit la surface, et la pr sence de petits kystes remplis de k ratine (kystes cornus) et la croissance descendante de k ratine dans la masse tumorale principale (pseudo-kystes cornus) sont des caract ristiques caract ristiques. La k ratose actinique est une l sion pr canc reuse caus e par des dommages l'ADN induits par les UV qui sont associ s des mutations de TP53 et d'autres g nes qui sont galement fr quemment mut s dans le carcinome pidermo de de la peau. Parce que ces l sions sont g n ralement le r sultat d'une exposition chronique Fig. 24.14 S borrh h atose.Une l sion cireuse rugueuse, brune caract ristique qui semble tre coll e sur la peau (en m daillon). L'examen microscopique montre une prolif ration ordonn e de k ratinocytes basalo des uniformes qui assistent la formation de microkystes (kystes de cornes). La lumi re du soleil et sont associ s l'hyperk ratose, ils sont appel s k ratoses actiniques (li es au soleil). Le taux de progression vers le carcinome pidermo de est faible, variant de 0,1 % 2,6 % par an. La plupart r gressent ou restent stables. MORPHOLOGIELes ctinickeratoses ont g n ralement un diam tre inf rieur 1 cm, brun-brun clair ou roux et rugueux (comme du papier de verre) au toucher (Fig. 24.15A ). Au microscope, la partie inf rieure de l'h mod riderme mou pr sente une atypie cytologique, souvent associ e une hyperplasie des cellules basales (voir Fig.24.15B )ou avec une atrophie et un amincissement diffus de la surface pidermique. Le derme contient des fibres lastiques paissies, bleu-gris (solar lastose), r sultat de dommages chroniques caus s par le soleil. La couche corn nuque s' paissit et pr sente une r tention anormale des noyaux (parak ratose). Rarement, pidermalatypiaisseen pleine paisseur ; De telles l sions sont consid r es comme quameusescarcinomainsitu( Fig.24.15C Les k ratoses actiniques sont tr s fr quentes chez les personnes la peau claire et leur incidence augmente avec l' ge et l'exposition au soleil. Comme on pouvait s'y attendre, il existe une pr dilection pour les zones expos es au soleil (visage, bras, dos des mains). Malgr le faible risque de progression maligne, les k ratoses actiniques sont souvent trait es, soit pour pr venir la progression, soit pour des raisons esth tiques. L' radication locale par cryoth rapie (cong lation superficielle) ou par des agents topiques est efficace et s re. K ratose s borrh ique : Plaques rondes et plates compos es de cellules albasales d' piderme monotones prolif rantes, qui contiennent parfois de la m lanine. L'hyperk ratose et les kystes remplis de k ratine sont caract ristiques. K ratose actinique : Se pr sentePeau non expos e, ces l sions pr sentent une cytologicatypie dans la partie inf rieure, un piderme mou et une progression fr quente vers la carcine omainsitu. Bien que ces deux l sions soient associ es des mutations oncog nes, la transformation maligne est excessivement importante et ne se produit que dans un petit sous-ensemble d'actinickeratoses. Le carcinome pidermo de est une tumeur courante qui appara t g n ralement sur des sites expos s au soleil chez les personnes g es. Ces tumeurs ont une incidence plus lev e chez les hommes que chez les femmes. Le carcinome pidermo de cutan est principalement caus par l'exposition la lumi re UV, ce qui entra ne des dommages g n ralis s l'ADN et des charges mutationnelles extr mement lev es (Chapitre 6). Comme on peut l'imaginer, les patients atteints de la maladie rare xeroderma pigmentosum, qui perturbe la r paration des dommages l'ADN induits par les UV, courent un risque exceptionnellement lev . Les mutations TP53 sont courantes, tout comme les mutations activatrices dans RAS et les mutations de perte de fonction dans les r cepteurs Notch, qui transmettent des signaux qui r gulent la diff renciation ordonn e des pith liums pidermo des normaux. Fig. 24.15 Actinickeratose. (A)Des l sions rouges et rugueuses (semblables du papier de verre) accompagn es d'une caille excessive sont pr sentes sur la joue et le nez. (B)Atypie de la couche basocellulaire (dysplasie) avec boutons h lico daux associ s une hyperk ratose marqu e, une parak ratose et une solar lastose dermique (ast risque). (C)Squamous cellulecarcinomainsitul sion montrant une pith liataxie de pleine paisseur. L'immunosuppression, en particulier chez les receveurs d'une greffe d'organe, est associ e une incidence accrue de carcinomes pidermo des cutan s susceptibles d' tre associ s l'infection par le VPH. D'autres facteurs pr disposant comprennent les canc rog nes industriels (goudrons et huiles), les u |
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