Split (1)

train · 20.6k rows

Title stringclasses 18 values	Content stringlengths 30 5k ⌀
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	au moins six autres prot ines virales n cessaires la r plication de l'ADN viral. L'acyclovir et le ganciclovir emp chent la synth se de l'ADN viral lorsqu'ils sont phosphoryl s et incorpor s dans l'ADN par la polym rase virale. Les herp svirus codent galement pour des enzymes qui augmentent les pools de d soxynucl otides triphosphates. Les ADN du VPH et du polyomavirus sont circulaires la fois dans le virus et dans les cellules infect es. Ces g nomes sont reproduits par des enzymes de r plication de l'ADN cellulaire et restent circulaires par r plication et empaquetage. Les prot ines pr coces du VPH et du polyomavirus sont n cessaires la r plication de l'ADN dans les phases de r plication latente et virale. Les prot ines virales pr coces stimulent les cellules rester dans le cycle, facilitant la r plication de l'ADN viral. Les parvovirus ont des g nomes d'ADN simple brin n gatifs et sont les plus petits virus ADN. Leurs g nomes ont la moiti de la taille des g nomes du VPH et ne comprennent que deux g nes. La r plication de parvovirus autonomes, tels que B19, d pend de la r plication de l'ADN cellulaire et n cessite la prot ine Rep cod e par le virus. D'autres parvovirus, tels que le virus ad no-associ (AAV), ne sont pas autonomes et n cessitent des virus auxiliaires de la famille des ad novirus ou des herp svirus pour leur r plication. L'AAV est utilis comme vecteur de th rapie g nique humaine potentiellement s r car sa prot ine de r plication provoque une int gration au niveau d'un seul site chromosomique. La petite taille du g nome limite la gamme de prot ines pouvant tre exprim es partir de vecteurs AAV. Comme indiqu ci-dessus, les poxvirus sont les plus grands virus ADN. Ils sont uniques parmi les virus ADN en ce qui concerne la r plication et l'assemblage dans le cytoplasme. Pour r aliser la r plication cytoplasmique, les poxvirus codent des facteurs de transcription, un orthologue ARN polym rase II, des enzymes pour le coiffage de l'ARN, des enzymes pour la polyad nylation de l'ARN et des enzymes pour la synth se de l'ADN viral. L'ADN du poxvirus a galement une structure unique. L'ADN lin aire double brin est li de mani re covalente aux extr mit s, formant un g nome circulaire double brin ferm de mani re covalente. La r plication des g nomes circulaires est initi e par des entailles dans des r p titions invers es aux extr mit s de l'ADN lin aire. Au cours de la r plication de l'ADN, le g nome est cliv dans les r p titions invers es terminales, et l'invers r p te la synth se de brin compl mentaire auto-prime par l'ADN polym rase cod e par le virus. Comme les herp svirus, les poxvirus codent pour plusieurs enzymes qui augmentent les niveaux de pr curseurs de d soxynucl otide triphosphate et facilitent ainsi la synth se de l'ADN viral. virus qui utilisent la fois des g nomes d'arn et d'adn dans leur cycle de vie Les r trovirus, y compris le VIH, sont des virus ARN qui utilisent un interm diaire d'ADN pour r pliquer leurs g nomes. En revanche, le virus de l'h patite B (VHB) est un virus ADN qui utilise un interm diaire ARN pour r pliquer son g nome. Ainsi, ces virus ne sont pas uniquement des virus ARN ou ADN. Les r trovirus sont des virus ARN avec deux g nomes de brins sens identiques et des enzymes transcriptase inverse et int grase associ es. Les r trovirus diff rent de tous les autres virus en ce qu'ils se transcrivent eux-m mes en copies d'ADN double brin partiellement dupliqu es, puis s'int grent syst matiquement dans le g nome de l'h te dans le cadre de leurs strat gies de persistance et de r plication. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (par exemple, la zidovudine) ou de l'int grase (par exemple, le ralt gravir) sont maintenant couramment utilis s comme traitements antiviraux contre l'infection par le VIH. L'int gration de restes et m me de copies compl tes d'ADN de r trovirus simples dans le g nome humain soul ve la possibilit de r trovirus humains simples comp tents pour la r plication. Cependant, la r plication endog ne du r trovirus humain n'a t document e ni associ e aucune maladie. Des ADN r troviraux int gr s et aptes la r plication sont galement pr sents dans de nombreuses esp ces animales, telles que les porcs. Ces r trovirus porcins sont une cause potentielle de pr occupation dans la x notransplantation, car la r plication des r trovirus pourrait causer des maladies chez l'homme. L'ARN polym rase cellulaire II et les facteurs de transcription r gulent la transcription partir du g nome de l'ADN du provirus int gr . Certains r trovirus codent galement pour des r gulateurs de la transcription et du traitement de l'ARN, tels que Tax et Rex dans les types 1 et 2 du virus lymphotrope T humain (HTLV). Le VIH-1 et le VIH-2 ont des g nes orthologues Tat et Rev ainsi que les prot ines accessoires suppl mentaires Vpr, Vpu et Vif, qui sont importantes pour une infection efficace et une vasion immunitaire. Les transcrits pro
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	-viraux complets sont fabriqu s partir d'un promoteur dans la r p tition terminale virale et servent la fois d'ARN g nomiques qui sont emball s dans les nucl ocapsides et d'ARNm piss s diff remment qui codent pour la prot ine Gag du virus, la prot ine polym rase/int grase, glycoprot ine d'enveloppe La prot ine Gag comprend une prot ase qui la clive en plusieurs composants, y compris une prot ine de matrice virale qui enrobe l'ARN viral. L'ARN polym rase/int grase virale, la prot ine matricielle et les ARNt cellulaires sont des composants cl s de la nucl ocapside virale. Les inhibiteurs de prot ase ont t d velopp s comme agents efficaces contre les infections caus es par le VIH (par exemple, le saquinavir) ou le virus de l'h patite C (VHC) (par exemple, le t lapr vir). La r plication du VHB est unique plusieurs gards. Le g nome du VHB est un g nome d'ADN partiellement double brin qui est r par dans les cellules infect es en un ADN circulaire enti rement double brin par la virion polym rase. Les ARNm viraux sont transcrits partir de l' pisome viral circulaire ferm par l'ARN polym rase cellulaire II et sont traduits pour produire des prot ines du VHB, y compris la prot ine de base, l'antig ne de surface et la polym rase. En outre, un ARNm de longueur totale du g nome est emball dans des particules de noyau viral dans le cytoplasme des cellules infect es en tant qu'interm diaire pour la r plication de l'ADN viral. Cet ARN s'associe la polym rase virale, qui a galement une activit de transcriptase inverse et convertit le g nome d'ARN encapsid sur toute sa longueur en ADN partiellement double brin. Ainsi, les analogues de nucl os(t)ide qui inhibent la transcription inverse (par exemple, le t nofovir) sont couramment utilis s pour traiter l'infection par le VHB. On pense que le VHB m rit en bourgeonnant travers la membrane plasmique de la cellule, qui a t modifi e par l'insertion de la prot ine antig nique de surface virale. Assemblage et vacuation viraux Pour la plupart des virus, la synth se des acides nucl iques et des prot ines structurelles s'accompagne de l'assemblage de complexes de prot ines et d'acides nucl iques. L'assemblage et la sortie du virus infectieux mature marquent la fin de la phase d' clipse de l'infection, au cours de laquelle le virus infectieux ne peut pas tre r cup r de la cellule infect e. Les acides nucl iques des virus ARN et des poxvirus s'assemblent en nucl ocapsides dans le cytoplasme. Pour tous les virus ADN l'exception des poxvirus, l'ADN viral s'assemble en nucl ocapsides dans le noyau. En g n ral, les prot ines de capside des virus avec des nucl ocapsides icosa driques peuvent s'auto-assembler en structures de capside dens ment tass es et hautement ordonn es. Les herp svirus n cessitent une prot ine assembleine comme chafaudage pour l'assemblage de la capside. L'acide nucl ique viral s'enroule ensuite dans la capside assembl e. Pour les herp svirus, une unit compl te du g nome de l'ADN viral est emball e dans la capside, et une nucl ase associ e la capside clive l'ADN viral aux deux extr mit s. Dans le cas des virus nucl ocapsides h lico dales, la composante prot ique semble s'assembler autour de l'acide nucl ique, ce qui contribue l'organisation de la capside. Les virus doivent sortir de la cellule infect e et ne pas se lier leur (s) r cepteur(s) sur la surface externe de la membrane plasmique. Les virus peuvent acqu rir des enveloppes partir des membranes cytoplasmiques ou en bourgeonnant travers la membrane plasmique de la cellule. Les glycoprot ines membranaires virales en exc s sont synth tis es pour saturer les r cepteurs cellulaires et faciliter la s paration du virus de la cellule infect e. Certains virus codent des prot ines membranaires avec une activit enzymatique pour la destruction des r cepteurs. Le virus de la grippe, par exemple, code pour une glycoprot ine ayant une activit neuraminidase. La neuraminidase d truit l'acide sialique sur la membrane plasmique de la cellule infect e afin que le virus nouvellement lib r ne reste pas coll la cellule mourante. L'oseltamivir et le zanamivir sont des inhibiteurs de la neuraminidase utilis s pour traiter ou pr venir l'infection par le virus de la grippe. Les nucl ocapsides d'herp svirus acqui rent une enveloppe initiale en s'assemblant dans le noyau, puis en bourgeonnant travers la membrane nucl aire dans l'espace r ticulaire endoplasmique. L'herp svirus initialement envelopp est ensuite d senvelopp et lib r de la cellule soit par exocytose, soit par r -enveloppement au niveau de la membrane plasmique. Les virus non envelopp s d pendent de la mort et de la dissolution de la cellule infect e pour leur lib ration. Des centaines ou des milliers de descendants peuvent tre produits partir d'une seule cellule infect e par le virus. De nombreuses particules s'assemblent partiellement et ne m rissent jamais en virions. De nombreux virions d'apparence mat
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ure sont imparfaits et n'ont que des g nomes incomplets ou non fonctionnels. Malgr l'inefficacit de l'assemblage, une cellule infect e par un virus typique lib re 10 1000 descendants infectieux. Certains de ces descendants peuvent contenir des g nomes qui diff rent de ceux du virus qui a infect la cellule. Des g nomes viraux plus petits et d fectueux ont t not s avec la r plication de nombreux virus ARN et ADN. Des virus avec des g nomes d fectueux peuvent tre produits en grand nombre par l'emballage d'acide nucl ique incompl tement synth tis . L'emballage des ad novirus est notoirement inefficace, et un ratio lev de particules par rapport au virus infectieux peut limiter la quantit d'ad novirus recombinant pouvant tre administr e pour la th rapie g nique, car l'immunog nicit des particules d fectueuses peut contribuer des effets ind sirables. Les changements dans les g nomes viraux peuvent conduire des virus mutants d'importance m dicale. En g n ral, la r plication des acides nucl iques viraux est plus sujette aux erreurs que la r plication des acides nucl iques cellulaires. Les ARN polym rases et les transcriptases inverses sont significativement plus sujettes aux erreurs que les ADN polym rases. Des mutations peuvent galement tre introduites dans le g nome du VIH par APOBEC3G, une prot ine cellulaire qui est emball e dans le virion. APOBEC3G d samine la cytidine dans l'ARN virion en uridine. Lorsque la transcriptase inverse utilise ensuite l'ARN virion modifi comme matrice dans la cellule infect e, une mutation guanosine-ad nosine est introduite dans l'ADN proviral. Les mutations entra nant une croissance virale ou une forme physique moins efficace peuvent nuire au virus. Le Vif cod par le VIH bloque l'activit de l'APOBEC3G dans le virion, inhibant les effets d bilitants de l'hypermutation sur l'int grit g n tique. N anmoins, les mutations entra nant une vasion de la r ponse immunitaire de l'h te ou une r sistance aux m dicaments antiviraux sont pr f rentiellement s lectionn es chez les patients, ce qui perp tue l'infection. Les g nomes viraux peuvent galement tre modifi s par recombinaison ou r assortiment entre deux virus apparent s dans une seule cellule infect e. Bien que cette occurrence soit inhabituelle dans la plupart des circonstances d'infection naturelle, les changements du g nome peuvent tre importants et peuvent modifier de mani re significative la virulence ou l' pid miologie. Le r assortiment du g ne de l'h magglutinine de la grippe A aviaire ou mammif re dans un contexte de grippe humaine peut entra ner l' mergence de nouvelles souches de grippe A pid miques ou pand miques. Les virus ont souvent des g nes codant pour des prot ines qui ne sont pas directement impliqu es dans la r plication ou l'emballage de l'acide nucl ique viral, dans l'assemblage des virions ou dans la r gulation de la transcription des g nes viraux impliqu s dans ces processus. La plupart de ces prot ines se r partissent en cinq classes : peuvent tre efficacement transcrites ou traduites ; (3) les prot ines qui favorisent la survie cellulaire ou inhibent l'apoptose afin que le virus de la descendance puisse m rir et s' chapper de la cellule infect e ; (4) les prot ines qui inhibent la r ponse de l'interf ron h te ; et (5) les prot ines qui r gulent la baisse les r ponses inflammatoires ou immunitaires de l'h te afin que l'infection virale puisse se poursuivre chez une personne infect e dans la mesure compatible avec la survie du virus et sa transmission efficace un nouvel h te. Les virus plus complexes de la famille des poxvirus ou des herp svirus codent pour de nombreuses prot ines qui remplissent ces fonctions. Certaines de ces prot ines virales ont des motifs similaires ceux des prot ines cellulaires, tandis que d'autres sont assez nouvelles. La virologie s'est de plus en plus concentr e sur ces strat gies plus sophistiqu es d velopp es par les virus pour permettre l' tablissement d'une infection long terme chez l'homme et d'autres animaux. Ces strat gies fournissent souvent des informations uniques sur le contr le de la croissance cellulaire, la survie cellulaire, la synth se macromol culaire, le traitement prot olytique, la suppression immunitaire ou inflammatoire, la r sistance immunitaire, le mim tisme des cytokines ou le blocage des cytokines. Les microARN (miARN) sont de petits ARN non codants qui peuvent r guler l'expression des g nes au niveau posttranscriptionnel en ciblant et g n ralement en r duisant au silence les ARNm. Les miARN ont t initialement d couverts chez les plantes et les virus v g taux, o ils modifient l'expression des d fensines cellulaires. Les herp svirus sont particuli rement riches en miARN ; par exemple, au moins 23 miARN ont t identifi s dans l'EBV et 11 dans le CMV. Des miARN d'ad novirus et de polyomavirus ont galement t d crits. De plus en plus de donn es indiquent que les virus animaux codent les miARN pour modifier l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	a croissance et la survie des cellules h tes et les r ponses immunitaires inn es et acquises. Le concept de gamme d'h tes tait l'origine bas sur les types de cellules dans lesquelles un virus se r plique en culture tissulaire. Pour la plupart, la gamme d'h tes est limit e par des prot ines sp cifiques de surface cellulaire n cessaires l'adsorption ou la p n tration virale, c'est- -dire aux types de cellules qui expriment des r cepteurs ou des co-r cepteurs pour un virus sp cifique. Une autre base commune pour la limitation de la gamme d'h tes est le degr d'activit transcriptionnelle des promoteurs viraux dans diff rents types de cellules. La plupart des virus ADN d pendent non seulement de l'ARN polym rase cellulaire II et des composants basaux du complexe de transcription cellulaire, mais aussi des composants activ s et des facteurs accessoires de transcription, qui diff rent entre les tissus diff renci s, entre les cellules diverses phases du cycle cellulaire et entre les cellules au repos et les cellules en cycle. L'importance des facteurs de gamme d'h tes est illustr e par les effets de d terminants sp cifiques de l'h te qui limitent la r plication du virus de la grippe avec les h magglutinines aviaires ou porcines chez l'homme. Ces prot ines virales se sont adapt es pour se lier aux acides sialiques aviaires ou porcins, et la propagation des virus de la grippe aviaire ou porcine dans les populations humaines est limit e par leur capacit infecter les cellules humaines. La r plication de presque tous les virus a des effets n fastes sur la cellule infect e, inhibant la synth se cellulaire de l'ADN, de l'ARN ou des prot ines gr ce une concurrence efficace pour les substrats cl s et les processus enzymatiques. Ces effets inhibiteurs g n raux permettent aux virus de limiter de mani re non sp cifique les composants de la r sistance inn e de l'h te, tels que la production d'interf ron (IFN). Les virus peuvent inhiber sp cifiquement la synth se de la prot ine h te en attaquant un composant du complexe d'initiation de la traduction - fr quemment, un composant qui n'est pas n cessaire pour une traduction efficace des ARN viraux. La prot ase 2A du poliovirus, par exemple, clive un composant cellulaire du complexe qui facilite habituellement la traduction des ARNm cellulaires en interagissant avec leur structure cap. L'ARN du poliovirus est efficacement traduit sans cap car il a une s quence d'entr e interne du ribosome. Le virus de la grippe inhibe le traitement de l'ARNm en arrachant les structures cap des ARN cellulaires naissants et en les utilisant comme amorces dans la synth se de l'ARNm viral. Le HSV poss de une prot ine de t gument virionique qui inhibe la traduction de l'ARNm cellulaire. L'apoptose est la cons quence attendue de l'inhibition induite par le virus de la synth se macromol culaire cellulaire et de la r plication des acides nucl iques viraux. Bien que l'induction de l'apoptose puisse tre importante pour la lib ration de certains virus (en particulier les virus non envelopp s), de nombreux virus ont acquis des g nes ou des parties de g nes qui leur permettent de pr venir la mort des cellules infect es. Ce d lai augmente le rendement de la r plication virale. Les ad novirus et les herp svirus codent pour des analogues de la prot ine cellulaire Bc12, qui bloquent l'am lioration mitochondriale des stimuli proapoptotiques. Les poxvirus et certains herp svirus codent galement pour les inhibiteurs de caspase. De nombreux virus, y compris les VPH et les ad novirus, codent pour des prot ines qui inhibent p53 ou ses effets proapoptotiques en aval. La capside et l'enveloppe d'un virus prot gent le g nome et permettent une transmission efficace du virus d'une cellule l'autre et de nouveaux h tes potentiels. La plupart des infections virales courantes se propagent par contact direct, par ingestion d'eau ou d'aliments contamin s, ou par inhalation de particules en a rosol. Dans toutes ces situations, l'infection commence sur une surface pith liale ou muqueuse et se propage le long de la muqueuse et dans les tissus plus profonds. L'infection peut se propager aux cellules qui peuvent p n trer dans les vaisseaux sanguins, les cellules lymphatiques ou les circuits neuronaux. Le VHB, le VHC, le HTLV et le VIH d pendent de la transmission par inoculation parent rale. Certains virus ne se transmettent qu'entre humains. La d pendance des infections par le virus de la variole et le poliovirus la transmission interhumaine permet d' liminer ces virus de la circulation humaine par une vaccination de masse. Les herp svirus survivent galement par transmission interhumaine, mais peuvent tre plus difficiles liminer car ils tablissent une infection latente persistante chez l'homme et se r activent continuellement pour infecter les g n rations nouvelles et na ves. Les animaux sont galement des r servoirs et des vecteurs importants pour la transmission de virus causant d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es maladies humaines. Les insectes vecteurs peuvent m dier le transfert parent ral de virus qui atteignent des titres lev s chez les h tes animaux ou humains. Les arbovirus sont transmis par voie parent rale d'esp ces de mammif res l'homme par des moustiques vecteurs. L'herp s B, la variole du singe, la rage et les fi vres h morragiques virales sont d'autres exemples d'infections zoonotiques caus es par un contact direct avec des animaux, des tissus animaux ou des vecteurs arthropodes. Les infections virales initiales durent g n ralement plusieurs jours ou semaines. Au cours de cette p riode, la concentration du virus sur les sites d'infection augmente puis diminue, g n ralement des niveaux non mesurables. L'augmentation et la diminution de la r plication virale sur un site donn d pendent des r ponses immunitaires inn es locales et de l'acc s des anticorps syst miques et des effecteurs immunitaires cellulaires au virus. En r gle g n rale, les infections primaires par les ent rovirus, le virus des oreillons, le virus de la rougeole, le virus de la rub ole, le rotavirus, le virus de la grippe, l'AAV, l'ad novirus, le HSV et le VZV sont limin es de presque tous les sites en 3 4 semaines. Certains virus sont particuli rement comp tents pour modifier ou chapper aux r ponses immunitaires inn es et acquises. L'infection primaire par AAV, EBV ou CMV peut durer plusieurs mois. De mani re caract ristique, les infections primaires dues au VHB, au VHC, au virus de l'h patite D (VHD), au VIH, au VPH et au virus du molluscum contagiosum (MCV) s' tendent sur plusieurs semaines. Pour certains de ces virus (par exemple, HPV, HBV, HCV, HDV et MCV), les manifestations de l'infection primaire sont presque impossibles distinguer de la phase persistante. Les manifestations de la maladie surviennent g n ralement la suite d'une r plication virale, d'une l sion ou d'un d c s des cellules infect es et de r ponses inflammatoires locales et immunitaires inn es. La gravit de la maladie peut ne pas n cessairement tre corr l e avec le niveau de r plication virale seul. Par exemple, les manifestations cliniques d'une infection primaire intense par le poliovirus, l'ent rovirus, le virus de la rage, le virus de la rougeole, le virus des oreillons ou le HSV la surface des muqueuses peuvent tre inapparentes ou relativement l g res, tandis qu'une r plication limit e dans les cellules neurales peut avoir des cons quences dramatiques. De m me, les infections virus de la rub ole ou CMV dans les infections HSV ut rines ou n onatales peuvent avoir des effets beaucoup plus d vastateurs que les infections chez les adultes. Les infections primaires sont limin es par des r ponses immunitaires inn es non sp cifiques et adaptatives sp cifiques. Par la suite, un h te immunocomp tent est g n ralement immunis contre les manifestations de la maladie de r infection par le m me virus. L'immunit n'emp che souvent pas la colonisation de surface transitoire lors d'une r exposition, d'une colonisation persistante ou m me d'une infection plus profonde limit e. Relativement peu de virus provoquent des infections persistantes ou latentes. Le VHB, le VHC, le virus de la rage, le virus de la rougeole, le VIH, le HTLV, le HPV, les HHV et le MCV sont des exceptions notables. Les m canismes de l'infection persistante varient. L'ARN polym rase du VHC et la transcriptase inverse du VIH sont sujettes aux erreurs et g n rent des g nomes variants. La variation du g nome peut tre suffisante pour permettre l' vasion des r ponses immunitaires de l'h te, permettant ainsi une infection persistante. Le VIH est galement directement immunosuppresseur, puisant les lymphocytes T CD4+ et compromettant la r ponse immunitaire des lymphocytes T cytotoxiques CD8+. De plus, le VIH code pour la prot ine Nef, qui module n gativement l'expression du CMH de classe I, rendant les cellules infect es par le VIH partiellement r sistantes la lyse immunitaire des lymphocytes T CD8+. Les virus ADN ont de faibles taux de mutation. Leur persistance dans les populations humaines d pend g n ralement de leur capacit tablir une infection latente dans certaines cellules, se r activer partir de la latence, puis se r pliquer la surface pith liale. La latence est d finie comme un tat d'infection dans lequel le virus ne se r plique pas, les g nes viraux associ s l'infection lytique ne sont pas exprim s et le virus infectieux n'est pas produit. Le g nome viral complet est pr sent et peut tre r pliqu par l'ADN polym rase cellulaire en conjonction avec la r plication du g nome de la cellule. Les VPH tablissent une infection latente dans les cellules pith liales basales. La cellule basale infect e latemment se r plique, avec l' pisome du VPH, en utilisant l'ADN polym rase cellulaire. Certaines des cellules prog nitrices fournissent de nouvelles cellules basales infect es latemment, tandis que d'autres passent la diff renciation squameuse. Les
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	cellules infect es qui se diff rencient en cellules squameuses deviennent permissives pour l'infection virale lytique. Les herp svirus tablissent une infection latente dans les cellules neurales non r plicantes (HSV et VZV) ou dans les cellules r plicantes des lign es h matopo tiques (EBV, CMV, HHV-6, HHV-7 et herp svirus associ au sarcome de Kaposi [KSHV, galement connu sous le nom de HHV-8]). leur stade latent, les g nomes du VPH et de l'herp svirus sont en grande partie cach s de la r ponse immunitaire normale. Les infections VPH et herp svirus r activ es chappent aux r ponses immunitaires imm diates et efficaces chez les h tes hautement immunis s en inhibant les r ponses immunitaires et inflammatoires inn es de l'h te. De plus, le VPH, le HSV et le VZV sont quelque peu prot g s car ils se r pliquent dans les couches moyennes et sup rieures des sites pith liaux squameux non visit s r guli rement par les cellules qui m dier ou amplifier les r ponses immunitaires et inflammatoires. Le HSV et le CMV sont galement connus pour coder des prot ines qui r gulent la baisse l'expression du CMH de classe I et la pr sentation des peptides antig niques, permettant aux cellules infect es d' chapper la reconnaissance et aux effets cytotoxiques des lymphocytes T CD8+. Comme les autres poxvirus, le MCV ne peut pas tablir d'infection latente. Ce virus provoque une infection persistante dans les l sions cutan es hypertrophiques qui durent des mois ou des ann es. Le MCV code pour un homologue de chimiokine qui bloque probablement les r ponses inflammatoires, un analogue du CMH de classe I qui bloque l'attaque des lymphocytes T cytotoxiques et des inhibiteurs de la mort cellulaire qui prolongent la viabilit des cellules infect es. On estime que l'infection virale persistante est la cause premi re de jusqu' 20 % des tumeurs malignes humaines. Le cancer est un effet accidentel et tr s inhabituel ou long terme d'une infection virale humaine oncog ne. Avec la plupart des virus oncog nes , l'infection est une tape pr coce critique et finalement d terminante de la carcinogen se. L'infection latente par le VPH peut bloquer la mort cellulaire et provoquer la prolif ration des cellules cervicales. Une cellule infect e par le virus avec un g nome HPV int gr surexprimant E6 et E7 subit des modifications g n tiques cellulaires ult rieures qui am liorent la croissance des cellules malignes autonomes. On pense que la plupart des carcinomes h patocellulaires sont caus s par des r ponses inflammatoires, immunitaires et r g n ratives chroniques l'infection par le VHB ou le VHC. Les donn es pid miologiques tablissent un lien troit entre les infections par le VHB et le VHC et le carcinome h patocellulaire. Ces infections provoquent des cycles r p titifs de l sions h patiques induites par le virus, suivies de la r paration et de la r g n ration des tissus. Au fil des d cennies, l'infection virale chronique, la r g n ration r p titive des tissus et les changements chromosomiques acquis peuvent entra ner la prolif ration des nodules. D'autres mutations chromosomiques peuvent conduire la d g n rescence des cellules d'un nodule prolif rant en carcinome h patocellulaire. Dans de rares cas, l'ADN du VHB s'int gre l'ADN cellulaire, favorisant la surexpression d'un g ne cellulaire qui peut galement contribuer l'oncogen se. La plupart des carcinomes cervicaux sont caus s par une infection persistante par le VPH de type 16 ou 18 haut risque . Contrairement aux infections par le VHB et le VHC, qui stimulent la croissance cellulaire la suite de la mort cellulaire induite par le virus, les prot ines E6 et E7 du VPH de type 16 ou 18 d truisent respectivement p53 et pRB. L' limination de ces prot ines cellulaires cl s suppressives des tumeurs augmente la croissance cellulaire, la survie cellulaire et l'instabilit du g nome cellulaire. Cependant, comme les infections par le VHB et le VHC, l'infection par le VPH elle seule n'est pas suffisante pour la carcinogen se. Le carcinome cervical est in vitablement associ une infection persistante par le VPH et l'int gration du g nome du VPH dans l'ADN chromosomique. Les int grations qui entra nent une surexpression de E6 et E7 du VPH de type 16 ou 18 provoquent des changements plus profonds dans la croissance et la survie des cellules et permettent des changements chromosomiques ult rieurs qui entra nent un carcinome cervical. L'EBV est le virus oncog ne le plus inhabituel en ce sens que l'infection normale des lymphocytes B entra ne une latence avec l'expression de prot ines virales qui peuvent provoquer une croissance sans fin des lymphocytes B. Chez presque tous les humains, de fortes r ponses immunitaires des lymphocytes T CD4+ et CD8+ aux prot ines nucl aires antig niques d'infection latente EBV emp chent la prolif ration incontr l e des lymphocytes B. Cependant, lorsque les humains sont s v rement immunod prim s par des m dicaments asso
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ci s la transplantation, une infection par le VIH ou des d ficiences immunitaires g n tiques, des tumeurs malignes cellules B induites par l'EBV peuvent appara tre. L'infection EBV joue galement un r le dans le d veloppement long terme des tumeurs malignes des lymphocytes B et des cellules pith liales. L'infection persistante par le VEB avec expression d'une prot ine membranaire int grale (LMP1) associ e la latence du VEB dans les cellules pith liales infect es de mani re latente semble tre une tape pr coce critique dans l' volution du carcinome nasopharyng anaplasique, une tumeur maligne courante dans les populations du sud de la Chine et du nord de l'Afrique. L'instabilit g nomique et les anomalies chromosomiques contribuent galement au d veloppement du carcinome nasopharyng associ l'EBV. L'EBV est une cause importante de lymphome de Hodgkin. L'expression de haut niveau de LMP1 ou LMP2 dans les cellules de Reed-Sternberg est une caract ristique dans jusqu' 50 % des cas de lymphome de Hodgkin. L'activit du facteur nucl aire induit par LMP1- B (NF- B) peut prolonger la survie des cellules B d fectueuses qui sont normalement limin es par apoptose, permettant ainsi d'autres modifications g n tiques conduisant au d veloppement de cellules de Reed-Sternberg malignes. Les prot ines HTLV-1 Tax et Rex sont essentielles l'initiation des lymphomes/leuc mies cutan s cellules T adultes qui surviennent longtemps apr s l'infection primaire par le HTLV-1. L'activation de NF- B induite par la taxe peut contribuer la production de cytokines, la survie des cellules infect es et la croissance ventuelle de cellules malignes. Les donn es mol culaires confirment la pr sence de l'ADN du KSHV dans toutes les tumeurs de Kaposi, y compris celles associ es l'infection par le VIH, la transplantation et la transmission familiale. L'infection KSHV est galement tiologiquement impliqu e dans les lymphomes de l'effusion pleurale et la maladie de Castleman multicentrique, qui sont plus fr quents chez les personnes infect es par le VIH que chez les personnes non infect es par le VIH. Le KSHV a galement une cycline cod e par un virus, un facteur de r gulation de l'IFN et un antig ne nucl aire associ la latence qui sont impliqu s dans l'augmentation de la prolif ration et de la survie des cellules. Les preuves soutenant un r le causal de l'infection virale dans toutes ces tumeurs malignes comprennent (1) des donn es pid miologiques, (2) la pr sence d'ADN viral dans toutes les cellules tumorales, (3) la capacit des virus transformer les cellules humaines en culture, (4) les r sultats d'essais in vitro bas s sur des cultures cellulaires qui r v lent les effets transformants de g nes viraux sp cifiques sur la croissance ou la survie des cellules, (5) des donn es pathologiques indiquant l'expression de g nes viraux transformants dans les cellules pr malignes ou malignes in vivo, (6) la d monstration dans des mod les animaux que ces g nes viraux peuvent provoquer la croissance des cellules malignes, et (7) la capacit des vaccins sp cifiques aux virus r duire l'incidence de la malignit associ e aux virus. Les tumeurs malignes li es au virus offrent l'occasion d' largir notre compr hension des m canismes biologiques importants dans le d veloppement du cancer. Ils offrent galement des opportunit s uniques de d velopper des diagnostics, des vaccins ou des th rapies qui pourraient pr venir ou traiter sp cifiquement les cancers associ s une infection virale. La vaccination g n ralis e contre l'h patite B a entra n une diminution de la pr valence de l'h patite associ e au VHB et pr viendra probablement la plupart des cancers du foie li s au VHB. Les vaccins actuels contre le VPH peuvent r duire les taux de colonisation avec des souches de VPH haut risque et ainsi diminuer le risque de cancer du col de l'ut rus. L'utilisation r ussie de populations de lymphocytes T sp cifiques de l'EBV in vitro pour traiter ou pr venir la maladie lymphoprolif rative post-transplantationnelle associ e l'EBV d montre le potentiel de l'immunopr vention ou de l'immunoth rapie contre les cancers associ s au virus. La r sistance aux infections virales est initialement assur e par des facteurs qui ne sont pas sp cifiques au virus. La protection physique est assur e par les couches corn es de la peau et par les s cr tions muqueuses qui balayent continuellement les surfaces muqueuses. Une fois que la premi re cellule est infect e, les IFN sont induits et conf rent une r sistance la r plication du virus ARN. L'infection virale peut galement d clencher la lib ration d'autres cytokines partir de cellules infect es. Ces cytokines peuvent tre chimiotactiques pour les cellules inflammatoires et immunitaires. Les pitopes de prot ines virales exprim s la surface cellulaire dans le contexte des prot ines de classe I et II du CMH peuvent stimuler l'expansion des populations de cellules T avec
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	des r cepteurs capables de reconna tre les peptides cod s par le virus pr sent s la surface cellulaire par les prot ines de classe I du CMH. Les cytokines et les antig nes lib r s par la mort cellulaire induite par le virus attirent davantage les cellules inflammatoires, les cellules dendritiques, les granulocytes, les cellules tueuses naturelles (NK) et les lymphocytes B vers les sites d'infection et les ganglions lymphatiques drainants. Les IFN et les cellules NK sont particuli rement importants pour contenir l'infection virale pendant les premiers jours. Les granulocytes et les macrophages sont galement importants dans la phagocytose et la d gradation des virus, en particulier apr s une r ponse anticorps initiale. 7 10 jours apr s l'infection, des r ponses en anticorps sp cifiques du virus, des r ponses en lymphocytes T auxiliaires CD4+ restreints l'antig ne leucocytaire humain (HLA) de classe II sp cifiques du virus et des r ponses en lymphocytes T cytotoxiques CD8+ restreints l'HLA de classe I sp cifiques du virus se d veloppent. Ces r ponses, dont l'ampleur augmente g n ralement au cours des deuxi me et troisi me semaines d'infection, sont importantes pour une gu rison rapide. galement entre la deuxi me et la troisi me semaine, le type d'anticorps passe g n ralement d'IgM IgG ; les anticorps IgG ou IgA peuvent ensuite tre d tect s la surface des muqueuses infect es. L'anticorps peut neutraliser directement le virus en se liant sa surface et en emp chant la fixation ou la p n tration des cellules. Le compl ment peut am liorer consid rablement la neutralisation du virus m di e par les anticorps. Les anticorps et le compl ment peuvent galement lyser les cellules infect es par le virus qui expriment les prot ines membranaires virales la surface des cellules. Les cellules infect es par un virus envelopp se r pliquant expriment g n ralement les glycoprot ines de l'enveloppe du virus sur la membrane plasmique cellulaire. Des anticorps sp cifiques peuvent se lier aux glycoprot ines, fixer le compl ment et lyser la cellule infect e. Les r ponses des anticorps et des lymphocytes T CD4+/CD8+ l'infection virale peuvent rester des niveaux lev s pendant plusieurs mois apr s l'infection primaire, mais diminuent g n ralement avec le temps. La faible persistance des lymphocytes B producteurs d'anticorps et des r ponses des lymphocytes T CD4+ ou CD8+ en tant que cellules m moires peut fournir une r ponse rapide une deuxi me infection ou une barri re pr coce la r infection par le m me virus. Le red veloppement de l'immunit des lymphocytes T peut prendre plus de temps que les r ponses anticorps secondaires, en particulier lorsque de nombreuses ann es se sont coul es entre l'infection primaire et la r exposition. Cependant, des infections persistantes ou des r activations fr quentes dues la latence peuvent entra ner des r ponses durables de haut niveau des lymphocytes T. L'EBV et le CMV induisent g n ralement des r ponses de haut niveau des lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui se maintiennent pendant des d cennies apr s l'infection primaire. Certains virus ont des g nes qui modifient les d fenses inn es et acquises de l'h te. Les ad novirus codent pour de petits ARN qui inhibent l'arr t de la synth se des prot ines des cellules infect es par la prot ine kinase R (PKR)induite par l'IFN. L'ad novirus E1A peut galement inhiber directement les changements induits par l'IFN dans la transcription des g nes cellulaires. De plus, les prot ines E3 de l'ad novirus emp chent la cytolyse induite par le facteur de n crose tumorale (TNF) et bloquent la synth se de classe I de l'HLA par la cellule infect e. HSV ICP47 et CMV US11 bloquent galement la pr sentation de l'antig ne de classe I. EBV code pour un homologue de l'interleukine (IL) 10 qui inhibe les r ponses des cellules NK et T. Le virus de la vaccine code un r cepteur soluble pour l'IFN- et des prot ines de liaison pour l'IFN- , l'IL-1, l'IL-18 et le TNF, qui inhibent les r ponses immunitaires inn es et adaptatives de l'h te. Le virus Vaccinia code galement pour un inhibiteur de caspase qui inhibe la capacit des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ tuer les cellules infect es par le virus. Certains poxvirus et virus de l'herp s codent pour des prot ines de liaison la chimiokine qui inhibent les r ponses inflammatoires cellulaires. L'adoption de ces strat gies par les virus souligne l'importance des facteurs de r sistance de l'h te correspondants pour contenir l'infection virale et l'importance de la redondance dans la r sistance de l'h te. Les r ponses inflammatoires et immunitaires de l'h te l'infection virale n'ont pas de prix. Ces r ponses contribuent aux sympt mes, signes et autres manifestations physiopathologiques de l'infection virale. L'inflammation sur les sites d'infection virale peut perturber une r ponse immunitaire efficace et induire la mort et le dysfonctionnement des tissus. De plus, les r ponses immunitaires l'
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	infection virale pourraient, en principe, entra ner une attaque immunitaire contre les pitopes r action crois e sur les cellules normales, avec une auto-immunit cons quente. Toutes les cellules humaines peuvent synth tiser l'IFN- ou l'IFN- en r ponse une infection virale. Ces r ponses IFN sont g n ralement induites par la pr sence d'ARN viral double brin, qui peut tre produit la fois par des virus ARN et ADN et d tect par des prot ines de liaison l'ARN double brin (par exemple, PKR et RIG-I) dans le cytoplasme cellulaire. L'IFN- n'est pas troitement li l'IFN- ou l'IFN- et est produit principalement par les cellules NK et par les lymphocytes T immuns r pondant l'IL-12. L'IFN- et - se lient au r cepteur de l'IFN- , tandis que l'IFN- se lie un r cepteur diff rent mais apparent . Les deux r cepteurs signalent par l'interm diaire des kinases JAK associ es aux r cepteurs et d'autres prot ines cytoplasmiques, y compris les prot ines STAT , qui sont tyrosinephosphoryl es par les kinases JAK, se translocent vers le noyau et activent des promoteurs pour des g nes cellulaires sp cifiques. Trois types d'effets antiviraux sont induits par l'IFN au niveau transcriptionnel. Le premier effet est attribuable l'induction des 2 -5 oligo(A) synth tases, qui n cessitent un ARN double brin pour leur activation. La synth tase activ e polym rise l'oligo(A) et active ainsi la RNAse L, qui son tour d grade l'ARN simple brin. Un deuxi me effet r sulte de l'induction de PKR, une s rine et thr onine kinase qui est galement activ e par l'ARN double brin. La PKR phosphoryle et r gule n gativement le facteur d'initiation de la traduction eIF2 , arr tant la synth se des prot ines dans la cellule infect e. Un troisi me effet est initi par l'induction de prot ines Mx, une famille de GTPases particuli rement importante pour inhiber la r plication du virus de la grippe et du virus de la stomatite v siculeuse. Ces effets de l'IFN sont principalement dirig s contre la cellule infect e, provoquant un dysfonctionnement du virus et de la cellule et limitant ainsi la r plication virale. Une grande vari t de m thodes sont utilis es pour diagnostiquer l'infection virale. La s rologie et l'isolement du virus dans la culture tissulaire restent des normes importantes. Les s rums en phase aigu et convalescente avec des titres croissants d'anticorps contre des antig nes sp cifiques du virus et un passage des anticorps IgM aux anticorps IgG sont g n ralement accept s comme diagnostic d'infection virale aigu . Le diagnostic s rologique est bas sur une augmentation de plus de quatre fois de la concentration d'anticorps IgG lorsque des chantillons de s rum en phase aigu et en phase de convalescence sont analys s en m me temps. Les dosages d'immunofluorescence, d'h madsorption et d'h magglutination pour les anticorps antiviraux n cessitent beaucoup de travail et ont t remplac s par des dosages immunosorbants li s des enzymes (ELISA), qui utilisent g n ralement les prot ines virales sp cifiques les plus fr quemment cibl es par la r ponse en anticorps. Les prot ines sont purifi es partir de cellules infect es par le virus ou produites par la technologie de l'ADN recombinant et sont attach es une phase solide, o elles peuvent tre incub es avec du s rum, lav es pour liminer les anticorps non sp cifiques, et laiss es r agir avec un r actif li une enzyme pour d tecter les IgG humaines ou les anticorps IgM adh rant sp cifiquement l'antig ne viral. La quantit d'anticorps peut ensuite tre quantifi e par l'intensit d'une r action de couleur m di e par l'enzyme li e. Les ELISA peuvent tre sensibles et automatis s. Les Western blots peuvent confirmer simultan ment la pr sence d'anticorps dirig s contre plusieurs prot ines virales sp cifiques. Les prot ines sont s par es par taille et transf r es sur une membrane inerte, o elles sont incub es avec des anticorps s riques. Les Western blots ont un contr le de sp cificit interne car le niveau de r activit des prot ines virales peut tre compar celui des prot ines cellulaires dans le m me chantillon. Les Western blots n cessitent une valuation individuelle et sont intrins quement difficiles quantifier ou automatiser. L'isolement du virus dans la culture tissulaire d pend de l'infection et de la r plication dans les cellules sensibles. La croissance du virus dans les cultures cellulaires peut souvent tre identifi e par des effets sur la morphologie cellulaire en microscopie photonique. Par exemple, le HSV produit un effet cytopathique typique dans les cellules r nales de lapin dans les 3 jours. D'autres effets cytopathiques viraux peuvent ne pas tre aussi distinctifs sur le plan diagnostique. L'identification n cessite g n ralement une confirmation par coloration avec des anticorps monoclonaux sp cifiques du virus. L'efficacit et la rapidit de l'identification du virus peuvent tre am lior es en combinant la culture court terme
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	avec la d tection immunitaire. Dans les essais avec des flacons en coquille de cellules de culture tissulaire poussant sur une lamelle, l'infection virale peut tre d tect e par coloration avec un anticorps monoclonal contre une prot ine virale sp cifique exprim e t t dans la r plication virale. Ainsi, les cellules infect es par le virus peuvent tre d tect es dans les heures ou les jours suivant l'inoculation, alors que plusieurs cycles d'infection seraient n cessaires pour produire des effets cytopathiques visibles. L'isolement du virus dans la culture de tissus d pend galement de la collecte d' chantillons partir de sites appropri s et du transport rapide de ces chantillons dans un milieu appropri au laboratoire de virologie (chap. 150e). Le transport rapide maintient la viabilit virale et limite la prolif ration bact rienne et fongique. Les virus envelopp s sont g n ralement plus sensibles au gel et au d gel que les virus non envelopp s. Le site le plus appropri pour la culture d pend de la pathogen se du virus en question. Les aspirats nasopharyng s, trach aux ou endobronchiques sont les plus appropri s pour l'identification des virus respiratoires. Les cultures d'expectorations sont g n ralement moins appropri es car la contamination bact rienne et la viscosit menacent la viabilit des cellules en culture tissulaire. Les aspirats de liquide v siculaire sont utiles pour l'isolement du HSV et du VZV. Les aspirats nasopharyng s et les chantillons de selles peuvent tre utiles lorsque le patient a de la fi vre et qu'une ruption cutan e et une infection ent rovirale sont suspect es. Les ad novirus peuvent tre cultiv s partir de l'urine de patients atteints de cystite h morragique. Le CMV peut souvent tre isol partir de cultures d'urine ou de pelage bouffi. Le mat riel de biopsie peut tre cultiv efficacement lorsque des virus infectent des organes majeurs, comme dans l'enc phalite HSV ou la pneumonie ad novirus. L'isolement d'un virus n' tablit pas n cessairement la causalit de la maladie. Les virus peuvent coloniser de mani re persistante ou intermittente les surfaces muqueuses humaines normales. La salive peut tre positive pour les herp svirus, et les chantillons d'urine normaux peuvent tre positifs pour le CMV. Les isolations du sang, du liquide c phalorachidien (LCR) ou des tissus sont plus souvent le diagnostic d'une infection virale importante. Une autre m thode visant acc l rer le diagnostic viral est le d pistage direct des effets antig niques ou cytopathiques. Les cellules infect es par le virus du patient peuvent tre d tect es par coloration avec des anticorps monoclonaux sp cifiques du virus. Par exemple, les cellules pith liales obtenues par aspiration nasopharyng e peuvent tre color es avec une vari t d'anticorps monoclonaux sp cifiques pour identifier le virus respiratoire infectieux sp cifique. Les dosages antig niques et s rologiques peuvent tre multiplex s pour d tecter plusieurs analytes simultan ment par couplage de r actifs des billes cod es par couleur pour chaque analyte et d tection par cytom trie de flux. Les techniques d'amplification des acides nucl iques apportent rapidit , sensibilit et sp cificit la virologie diagnostique. La capacit d'amplifier directement des quantit s infimes d'acides nucl iques viraux dans les chantillons signifie que la d tection ne d pend plus d'un virus viable et de sa r plication. Par exemple, l'amplification et la d tection des acides nucl iques du HSV dans le LCR des patients atteints d'enc phalite HSV est une m thode de d tection plus sensible que la culture du virus du LCR. L'extr me sensibilit de ces tests peut tre un probl me, car une infection ou une contamination subclinique peut conduire des r sultats faussement positifs. La d tection d'acides nucl iques viraux n'indique pas n cessairement une maladie induite par le virus. La mesure de la quantit d'ARN ou d'ADN viral dans le sang p riph rique est un moyen important de d terminer si un patient pr sente un risque accru de maladie induite par le virus et d' valuer les r ponses cliniques la chimioth rapie antivirale. Les technologies d'acide nucl ique pour la quantification de l'ARN sont couramment utilis es chez les patients atteints du sida pour valuer les r ponses aux agents antiviraux et pour d tecter la r sistance virale ou la non-conformit au traitement. Les mesures de la charge virale sont galement utiles pour valuer le traitement des patients infect s par le VHB et le VHC. Le test des acides nucl iques ou la coloration directe avec des anticorps monoclonaux sp cifiques du CMV pour quantifier les cellules infect es par le virus dans le sang p riph rique (antig n mie du CMV) est utile pour identifier les patients immunod prim s qui peuvent tre risque de maladie induite par le CMV. Plusieurs tapes du cycle de vie des virus peuvent tre efficacement cibl es par des m dicaments antiviraux (Chaps. 215e et 216). L
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es inhibiteurs nucl osidiques et non nucl osidiques de la transcriptase inverse emp chent la synth se du provirus du VIH, tandis que les inhibiteurs de la prot ase bloquent la maturation de la polyprot ine du VIH et du VHC apr s l'infection de la cellule. L'enfuvirtide est un petit peptide d riv de la gp41 du VIH qui agit avant l'infection cellulaire en emp chant un changement de conformation n cessaire la fusion initiale du virus avec la membrane cellulaire. Le ralt gravir est un inhibiteur de l'int grase approuv pour une utilisation avec d'autres m dicaments anti-VIH. L'amantadine et la rimantadine inhibent la prot ine M2 de la grippe, emp chant la lib ration d'ARN viral t t pendant l'infection, tandis que le zanamivir et l'oseltamivir inhibent la neuraminidase de la grippe, n cessaire la lib ration efficace des virions matures des cellules infect es. Les g nomes viraux peuvent voluer vers une r sistance aux m dicaments par mutation et s lection, par recombinaison avec un virus r sistant aux m dicaments ou (dans le cas du virus de la grippe et d'autres g nomes viraux ARN segment ) par r assortiment. L' mergence de souches r sistantes aux m dicaments peut limiter l'efficacit du traitement antiviral. Comme dans le traitement antibact rien, l'utilisation excessive et inappropri e du traitement antiviral peut favoriser l' mergence de souches r sistantes aux m dicaments. Le g notypage du VIH est une m thode rapide pour identifier les virus r sistants aux m dicaments. La r sistance aux inhibiteurs de la transcriptase inverse ou de la prot ase a t associ e des mutations sp cifiques dans les g nes de la transcriptase inverse ou de la prot ase. L'identification de ces mutations par amplification par r action en cha ne de la polym rase et s quen age des acides nucl iques peut tre cliniquement utile pour d terminer quels agents antiviraux peuvent encore tre efficaces. La r sistance aux m dicaments peut galement survenir dans les herp svirus, mais il s'agit d'un probl me clinique moins courant. Les vaccins viraux font partie des r alisations exceptionnelles de la science m dicale. La variole a t radiqu e sauf en tant qu'arme potentielle de guerre biologique ou de bioterrorisme (chapitre 261e). L' radication du poliovirus pourrait bient t suivre. La rougeole peut tre contenue ou limin e. La surmortalit due aux pid mies de virus grippal peut tre vit e et la menace de pand mies grippales peut tre r duite par des vaccins grippaux contemporains tu s ou vivants att nu s. Les oreillons, la rub ole et la varicelle sont bien contr l s par la vaccination infantile dans le monde d velopp . La r immunisation des adultes matures peut tre utilis e pour contr ler le zona. Les nouveaux vaccins antirotavirus peuvent avoir un impact majeur sur cette principale cause de gastro-ent rite et principale cause de d c s chez les enfants dans le monde. La vaccination g n ralis e contre le VHB a consid rablement r duit la fr quence des h patites aigu s et chroniques et devrait entra ner une diminution spectaculaire de l'incidence du carcinome h patocellulaire. Le vaccin contre le VPH a t le premier vaccin sp cifiquement homologu pour pr venir le cancer induit par le virus. L'utilisation de prot ines purifi es, de vaccins virus vivants g n tiquement modifi s et de strat gies bas es sur l'ADN recombinant permettra d'immuniser contre les infections graves par d'autres virus. Le d veloppement de vaccins efficaces contre le VIH et le VHC est compliqu par le taux de mutation lev de l'ARN polym rase virale et de la transcriptase inverse, la divergence individuelle et bas e sur la population des g nomes du VIH ou du VHC et l'exposition r p t e de haut niveau dans certaines populations. Les pr occupations concernant l'utilisation de la variole et d'autres virus comme armes n cessitent le maintien de l'immunit contre des agents qui ne sont pas rencontr s naturellement. Les virus sont utilis s exp rimentalement pour administrer des agents bioth rapeutiques ou de nouveaux vaccins. Des g nes trangers peuvent tre ins r s dans des acides nucl iques viraux, et les vecteurs de virus recombinants peuvent tre utilis s pour infecter le patient ou les cellules du patient ex vivo. L'int gration du r trovirus dans le g nome cellulaire a t utilis e pour remplacer fonctionnellement le g ne anormal dans les cellules T de patients pr sentant une immunod ficience combin e s v re, r tablissant ainsi la fonction immunitaire. L'ad novirus recombinant, l'AAV et les r trovirus sont l' tude pour une utilisation dans les maladies dues des anomalies monog niques, telles que la mucoviscidose et l'h mophilie. L'AAV portant un g ne de lipoprot ine lipase est maintenant utilis en Europe pour traiter une maladie rare de traitement des lipides et est la premi re th rapie g nique approuv e pour une utilisation clinique. Les poxvirus recombinants, les ad novirus et les virus de la grippe sont galement utilis s exp rimentalement
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	comme vecteurs vaccinaux. Des vecteurs viraux sont test s exp rimentalement pour l'expression de cytokines qui peuvent renforcer l'immunit contre les cellules tumorales ou pour l'expression de prot ines qui peuvent augmenter la sensibilit des cellules tumorales la chimioth rapie. Le HSV d ficient pour la r plication dans les cellules au repos est utilis pour tuer s lectivement les cellules de glioblastome prolif rantes apr s des injections dans des tumeurs du SNC. Pour am liorer la s curit , les virus non r plicatifs sont fr quemment utilis s dans les essais cliniques. Les v nements ind sirables potentiels associ s au transfert de g nes m diation virale comprennent l'induction de r ponses immunitaires inflammatoires et antivirales. Les cas de tumeurs malignes humaines induites par les r trovirus ont soulev des inqui tudes quant l'innocuit des vecteurs de th rapie g nique r trovirale. Virologie m dicale Chimioth rapie antivirale, l'exclusion des m dicaments antir troviraux Chimioth rapie antivirale, l'exclusion des m dicaments antir troviraux Lindsey R. Baden, Raphael Dolin Le domaine de la th rapie antivirale - la fois le nombre de m dicaments antiviraux et notre compr hension de leur utilisation optimale - a historiquement pris du retard par rapport au 215e traitement antibact rien, mais des progr s significatifs ont t r alis s ces derni res ann es sur de nouveaux m dicaments pour plusieurs infections virales. Le d veloppement de m dicaments antiviraux pose plusieurs d fis. Les virus se r pliquent intracellulairement et utilisent souvent des enzymes, des macromol cules et des organites de cellules h tes pour la synth se de particules virales. Par cons quent, les compos s antiviraux utiles doivent faire la distinction entre les fonctions de l'h te et les fonctions virales avec un degr lev de sp cificit ; les agents sans une telle s lectivit sont susceptibles d' tre trop toxiques pour une utilisation clinique. Des progr s significatifs ont galement t r alis s dans le d veloppement de tests de laboratoire pour aider les cliniciens utiliser correctement les m dicaments antiviraux. Les tests ph notypiques et g notypiques de r sistance aux m dicaments antiviraux sont de plus en plus largement disponibles, et les corr lations entre les r sultats de laboratoire et les r sultats cliniques sont mieux d finies. Il convient de noter en particulier le d veloppement de m thodes hautement sensibles et sp cifiques qui mesurent la concentration de virus dans le sang (charge virale) et permettent une valuation directe de l'effet antiviral d'un sch ma th rapeutique donn dans ce site h te. Les mesures de la charge virale ont t utiles pour reconna tre le risque de progression de la maladie chez les patients atteints d'infections virales et pour identifier les patients pour lesquels une chimioth rapie antivirale pourrait tre la plus b n fique. Comme pour tout test de laboratoire in vitro, les r sultats d pendent fortement et varient probablement selon les techniques de laboratoire utilis es. Les informations concernant la pharmacodynamique des m dicaments antiviraux, et en particulier la relation entre les effets de la concentration et l'efficacit , ont t lentes se d velopper mais sont galement en expansion. Cependant, les dosages pour mesurer les concentrations de m dicaments antiviraux, en particulier de leurs fractions actives dans les cellules, sont encore principalement des proc dures de recherche qui ne sont pas largement disponibles pour les cliniciens. Ainsi, il existe des directives limit es pour ajuster les doses d'agents antiviraux afin de maximiser l'activit antivirale et de minimiser la toxicit . Par cons quent, l'utilisation clinique des m dicaments antiviraux doit s'accompagner d'une vigilance particuli re face aux effets ind sirables impr vus. Comme pour d'autres infections, l' volution des infections virales est profond ment affect e par l'interaction entre l'agent pathog ne et un ensemble complexe de d fenses de l'h te. La pr sence ou l'absence d'immunit pr existante, la capacit d velopper des r ponses immunitaires humorales et/ou m diation cellulaire et la stimulation de l'immunit inn e sont des d terminants importants de l'issue des infections virales. L' tat des d fenses de l'h te doit tre pris en compte lors de l'utilisation ou de l' valuation des agents antiviraux. Comme pour toute th rapie, l'utilisation optimale des compos s antiviraux n cessite un diagnostic sp cifique et opportun. Pour certaines infections virales, telles que le zona, les manifestations cliniques sont si caract ristiques qu'un diagnostic peut tre pos uniquement pour des raisons cliniques. Pour d'autres infections virales, telles que la grippe A, les informations pid miologiques (par exemple, la documentation d'une pid mie de grippe l' chelle de la communaut ) peuvent tre utilis es pour tablir un diagnostic pr sum avec un degr lev de pr cision. Cependan
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t, pour la plupart des infections virales restantes, y compris l'enc phalite herp s simplex, les infections cytom galovirales autres que la r tinite et les infections ent rovirales, le diagnostic pour des raisons cliniques ne peut tre tabli avec certitude. Pour de telles infections, les techniques de diagnostic viral rapide sont d'une grande importance. Des progr s consid rables ont galement t r alis s ces derni res ann es dans le d veloppement de tels tests, qui sont maintenant largement disponibles pour un certain nombre d'infections virales. Malgr ces complexit s, l'efficacit d'un certain nombre de compos s antiviraux a t clairement tablie dans des tudes rigoureusement men es et contr l es. Comme r sum dans le tableau 215e-1, ce chapitre passe en revue les m dicaments antiviraux qui sont actuellement approuv s ou dont l'approbation est susceptible d' tre envisag e dans un proche avenir pour une utilisation contre des infections virales autres que celles caus es par le VIH. Les m dicaments antir troviraux sont examin s au chapitre 226. (VOIR AUSSI CHAPS. 219, 223 et 224] ZANAMIVIR, OSELTAMIVIR, PERAMIVIR ET LANINAMIVIR Le zanamivir et l'oseltamivir sont des inhibiteurs de l'enzyme neuraminidase virale de la grippe, qui est essentielle la lib ration du virus partir des cellules infect es et sa propagation ult rieure dans les voies respiratoires de l'h te infect . L'enzyme clive les r sidus d'acide sialique terminaux et d truit ainsi les r cepteurs cellulaires auxquels l'h magglutinine virale se fixe. Le zanamivir et l'oseltamivir sont des analogues de l' tat de transition de l'acide sialique et sont des inhibiteurs hautement actifs et sp cifiques des neuraminidases des virus de la grippe A et B. L'activit antineuraminidase des deux m dicaments est similaire, bien que le zanamivir ait une activit in vitro un peu plus grande contre le virus de la grippe B. Le zanamivir peut galement tre actif contre certaines souches du virus de la grippe A qui sont r sistantes l'oseltamivir. Le zanamivir et l'oseltamivir agissent par inhibition comp titive et r versible du site actif des neuraminidases virales de la grippe A et B et ont relativement peu d'effet sur les enzymes cellulaires des mammif res. Le phosphate d'oseltamivir est un prom dicament d'ester thylique qui est converti en carboxylate d'oseltamivir par les est rases dans le foie. L'oseltamivir administr par voie orale a une biodisponibilit >60 % et une demi-vie plasmatique de 7 9 h. Le m dicament est excr t non m tabolis , principalement par les reins. Le zanamivir a une faible biodisponibilit orale et est administr par voie orale l'aide d'un inhalateur portatif. Par cette voie, ~15 % de la dose est d pos e dans les voies respiratoires inf rieures et de faibles taux plasmatiques du m dicament sont d tect s. Les toxicit s les plus fr quemment rencontr es avec l'oseltamivir administr par voie orale sont les naus es, l'inconfort gastro-intestinal et (moins fr quemment) les vomissements. L'inconfort gastro-intestinal est g n ralement transitoire et est moins probable si le m dicament est administr avec de la nourriture. Des v nements neuropsychiatriques (d lire, automutilation) ont t rapport s chez des enfants qui prenaient de l'oseltamivir, principalement au Japon. Le zanamivir est inhal par voie orale et est g n ralement bien tol r , bien que des exacerbations de l'asthme puissent survenir. Une formulation IV de zanamivir est en cours de d veloppement et est disponible aupr s de GlaxoSmithKline dans le cadre d'essais cliniques. Le zanamivir inhal et l'oseltamivir administr par voie orale ont t efficaces dans le traitement de la grippe A ou B naturelle et non compliqu e chez des adultes par ailleurs en bonne sant . Dans les tudes contr l es contre placebo, la maladie a t raccourcie de 1,0 1,5 jour de traitement avec l'un ou l'autre de ces m dicaments lorsque le traitement est administr dans les 2 jours suivant l'apparition des sympt mes. Des analyses group es d' tudes cliniques sur l'oseltamivir sugg rent que le traitement peut r duire la probabilit d'hospitalisations et de certaines complications des voies respiratoires associ es la grippe, et des tudes observationnelles sugg rent que l'oseltamivir peut r duire les taux de mortalit associ s aux pid mies de grippe A (chap. 224). Le zanamivir inhal une fois par jour ou l'oseltamivir administr par voie orale une fois par jour peut fournir une prophylaxie contre les maladies associ es la grippe A et la grippe B document es en laboratoire. La r sistance aux inhibiteurs de la neuraminidase peut se d velopper par des modifications de l'enzyme neuraminidase virale, par des modifications de l'h magglutinine qui la rendent plus r sistante aux actions de la neuraminidase, ou par les deux m canismes. Les isolats qui sont r sistants l'oseltamivir - le plus souvent par la mutation H275Y, ce qui conduit un changement de l'histidine
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la tyrosine au niveau de ce r sidu dans la neuraminidase - restent sensibles au zanamivir. Certaines mutations conf rent une r sistance l'oseltamivir et au zanamivir (par exemple, I223R, ce qui entra ne un changement de l'isoleucine l'arginine). Parce que les m canismes d'action des inhibiteurs de la neuraminidase diff rent de ceux des adamantanes (voir ci-dessous), le zanamivir et l'oseltamivir sont actifs contre les souches du virus de la grippe A r sistantes l'amantadine et la rimantadine. L'utilisation appropri e d'agents antiviraux contre les virus de la grippe d pend de la connaissance des mod les de r sistance des virus en circulation. Au moment de la r daction de ce document, les virus grippaux A/H1N1 et H3N2 actuellement en circulation (2013 2014) taient sensibles au zanamivir et l'oseltamivir, quelques exceptions pr s pour l'oseltamivir. Des informations jour sur les mod les de r sistance aux m dicaments antiviraux sont disponibles aupr s des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) l'adresse www.cdc.gov/flu. Virus A e B de la gripe Grippe A : traitement Virus A e B de la gripe Grippe A : prophylaxie Varicelle : h te immunocomp tent Varicelle : h te immunod prim IV par voie orale IV Adultes : 75 mg deux fois par jour 5 j Enfants de 1 12 ans : 30 75 mg deux fois par jour, selon le poids,a 5 j Adultes et enfants 7 ans : 10 mg deux fois par jour 5 j Adultes : 100 mg qd ou bid 5 7 j Enfants 1 9 ans : 5 mg/kg par jour (maximum, 150 mg/j) 5 7 j Adultes : 75 mg/j Enfants 1 an : 30 75 mg/j, selon le poidsa Adultes et enfants 5 ans : 10 mg/j Adultes : 200 mg/j Enfants de 1 9 ans : 5 mg/kg par jour (maximum, 150 mg/j) 5 mg/kg deux fois par jour 14 21 jours ; puis 5 mg/kg par jour comme dose d'entretien 900 mg deux fois par jour 21 jours ; puis 900 mg/j comme dose d'entretien 60 mg/kg toutes les 8 heures 14 21 jours ; puis 90 120 mg/kg par jour comme dose d'entretien 5 mg/kg une fois par semaine 2 semaines, puis une fois toutes les deux semaines ; administr avec du prob n cide et de l'hydratation 330 mg les jours 1 et 15, suivi de 330 mg par mois comme dose d'entretien 20 mg/kg (maximum, 800 mg) 4 ou 5 fois par jour 5 jours Enfants de 2 18 ans : 20 mg/kg tid (ne pas d passer 1 g tid) 5 j 20 mg/kg toutes les 8 h 14 21 j Lorsqu'ils ont commenc dans les 2 j suivant l'apparition de la maladie non compliqu e, le zanamivir et l'oseltamivir r duisent la dur e des sympt mes de 1,0 1,5 et 1,3 j, respectivement. Leur efficacit dans la pr vention ou le traitement des complications n'est pas claire, bien que certaines analyses sugg rent que l'oseltamivir peut r duire la fr quence des complications des voies respiratoires et des hospitalisations. Les effets secondaires des naus es et des vomissements de l'oseltamivir peuvent tre r duits en fr quence par l'administration du m dicament avec de la nourriture. Le zanamivir peut exacerber le bronchospasme chez les patients asthmatiques. L'amantadine et la rimantadine ne sont pas recommand es pour une utilisation de routine moins que les susceptibilit s antivirales ne soient connues en raison de la r sistance g n ralis e aux virus A/H3N2 depuis 2005 2006 et aux virus pand miques A/H1N1 en 2009 2010. Leur efficacit dans le traitement de la maladie non compliqu e caus e par des virus sensibles a t similaire celle des inhibiteurs de la neuraminidase. La prophylaxie doit tre poursuivie pendant toute la dur e de l'exposition et peut tre administr e simultan ment avec le vaccin inactiv . moins que la sensibilit des isolats ne soit connue, ni l'amantadine ni la rimantadine ne sont actuellement recommand es pour la prophylaxie ou le traitement. L'utilisation de la ribavirine doit tre envisag e pour le traitement des nourrissons et des jeunes enfants hospitalis s pour une pneumonie et une bronchiolite VRS, selon l'American Academy of Pediatrics. Le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet et le cidofovir sont approuv s pour le traitement de la r tinite CMV chez les patients atteints du sida. Ils sont galement utilis s pour la colite, la pneumonie ou le syndrome de d p rissement associ au CMV et pour la pr vention de la maladie CMV chez les receveurs de greffe. Le valganciclovir a largement supplant le ganciclovir oral et est fr quemment utilis la place du ganciclovir IV. Le foscarnet n'est pas my losuppresseur et est actif contre les herp svirus r sistants l'acyclovir et au ganciclovir. Fomivirsen a r duit le taux de progression de la r tinite CMV chez les patients chez lesquels d'autres sch mas th rapeutiques ont chou ou n'ont pas t bien tol r s. La principale forme de toxicit est l'inflammation oculaire. Le traitement conf re un b n fice clinique modeste lorsqu'il est administr dans les 24 heures suivant l'apparition de l' ruption cutan e. Une modification du valacyclovir
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	par voie orale peut tre envisag e une fois que la fi vre a diminu s'il n'y a aucune preuve d'atteinte visc rale. Les r sultats sont optimaux lorsque le traitement est initi t t. Certaines autorit s recommandent un traitement pendant 21 jours pour pr venir les rechutes. La morbidit grave est fr quente malgr le traitement. Une administration orale prolong e apr s le traitement IV initial a t sugg r e en raison de s quelles long terme associ es des r cidives cutan es de l'infection par le VHS. Herp s g nital simplex, primaire : traitement Herp s g nital simplex, r cidivant : traitement Herp s g nital simplex, r cidivant : suppression Herp s simplex mucocutan chez l'h te immunod prim : traitement Herp s simplex mucocutan chez l'h te immunod prim : pr vention de la r cidive lors d'une immunosuppression intense Herp s simplex orolabialis, r cidivant Zona : h te immunocomp tent Acyclovir 125 mg deux fois par jour 5 jours, 1000 mg deux fois par jour 1 jour ou 500 mg une fois, puis 250 mg PO deux fois par jour 3 doses 800 mg deux fois par jour 5 mg/kg toutes les 12 heures 500 mg 1 g deux fois par jour ou trois fois par jour 500 mg deux fois par jour 1,0 % de cr me appliqu e toutes les 2 heures pendant les heures de veille 4 jours 1 goutte de solution ophtalmique 1 % toutes les 2 heures pendant la veille (maximum, 9 gouttes par jour) Ruban de 0,5 po de pommade ophtalmique 3 % 5 fois par jour 800 mg 5 fois par jour 7 10 jours La voie IV est pr f r e pour les infections suffisamment graves pour justifier une hospitalisation ou avec des complications neurologiques. La voie orale est pr f r e pour les patients dont l' tat ne justifie pas une hospitalisation. Une hydratation ad quate doit tre maintenue. L'utilisation topique - en grande partie compl t e par un traitement oral - peut viter l'administration syst mique aux femmes enceintes. Les sympt mes syst miques et les zones non trait es ne sont pas affect s. Le valacyclovir semble tre aussi efficace que l'acyclovir, mais peut tre administr moins fr quemment. L'efficacit du famciclovir semble similaire celle de l'acyclovir. L'effet clinique est modeste et est renforc si le traitement est initi t t. Le traitement n'affecte pas les taux de r cidive. Le traitement suppressif est recommand uniquement pour les patients pr sentant au moins 6 10 r cidives par an. Une perc e a lieu occasionnellement et une excr tion asymptomatique du virus se produit. La n cessit d'un traitement suppressif doit tre r valu e apr s 1 an. La suppression par le valacyclovir r duit la transmission du VHS g nital chez les couples discordants par le virus. Le choix de la voie IV ou orale et la dur e du traitement d pendent de la gravit de l'infection et de la capacit du patient prendre des m dicaments par voie orale. Le traitement par voie orale ou IV a supplant le traitement topique, l'exception des petites l sions facilement accessibles. Le foscarnet est utilis pour les virus r sistants l'acyclovir. Le traitement est administr pendant les p riodes o une immunosuppression intense est attendue - par exemple, pendant la chimioth rapie antitumorale ou apr s la transplantation - et est g n ralement poursuivi pendant 2 3 mois. Le traitement raccourcit le temps de gu rison et la dur e des sympt mes de 0,5 1,0 jour (par rapport au placebo). Le traitement commenc au d but des sympt mes r duit la dur e de la maladie de 1 jour. Le traitement commenc dans l'heure qui suit le prodrome diminue le temps de gu rison de 1,8 2,2 jours. L'application aux sympt mes initiaux r duit le temps de cicatrisation de 1 j. Le traitement doit tre entrepris en consultation avec un ophtalmologiste. Le valacyclovir peut tre plus efficace que l'acyclovir pour soulager la douleur ; sinon, il a un effet similaire sur les l sions cutan es et doit tre administr dans les 72 heures suivant l'apparition de l' ruption cutan e. La dur e de la n vralgie post-therp tique est plus courte qu'avec le placebo. Le famciclovir a montr une efficacit globale similaire celle de l'acyclovir dans un essai comparatif. Il doit tre administr 72 h apr s l'apparition de l' ruption cutan e. L'acyclovir provoque une r solution plus rapide des l sions cutan es que le placebo et procure un certain soulagement des sympt mes aigus s'il est administr dans les 72 heures suivant l'apparition de l' ruption cutan e. Combin des doses d croissantes de prednisone, l'acyclovir am liore les r sultats en mati re de qualit de vie. Chimioth rapie antivirale, l'exclusion des m dicaments antir troviraux Zona : h te immunod prim 1 million d'unit s par verrue (maximum de 5) trois fois par semaine 3 semaines 250 000 unit s par verrue (maximum de 10) deux fois par semaine jusqu' 8 semaines 100 mg/j 12 18 mois ; 150 mg deux fois par jour dans le cadre du traitement de l'infection par le VI
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	H 0,5 mg/j 48 semaines (1 mg/j si le VHB est r sistant la lamivudine) 1,5 g par semaine 48 semaines 1,5 g/kg par semaine (IFN)/ 800 1400 mg par jour (ribavirine) 24 48 semaines 9 15 g trois fois par semaine 6 12 mois L'efficacit dans le zona localis est la plus marqu e lorsque le traitement est administr t t. Foscarnet peut tre utilis pour les infections VZV r sistantes l'acyclovir. Le traitement r duit les complications oculaires, y compris la k ratite oculaire et l'uv ite. Le traitement intral sionnel entra ne souvent une r gression des verrues, mais les l sions r apparaissent souvent. L'administration parent rale peut tre utile si les l sions sont nombreuses. L'AgHBe et l'ADN sont limin s dans 33 37 % des cas. Une am lioration histopathologique est galement observ e. LES taux d'ALAT reviennent la normale chez 39 % des patients et une am lioration histologique se produit chez 38 % d'entre eux. La lamivudine en monoth rapie est bien tol r e et efficace dans la r duction des taux d'ADN du VHB, la normalisation des taux d'ALAT et l'am lioration de l'histopathologie. Cependant, une r sistance se d veloppe chez 24 % des receveurs lorsque la lamivudine est utilis e en monoth rapie pendant 1 an. Un retour la normale des taux d'ALAT est document chez 48 72 % des receveurs et une am lioration de l'histopathologie h patique chez 53 64 %. L'ad fovir est efficace dans l'h patite B r sistante la lamivudine. La fonction r nale doit tre surveill e. Une normalisation de l'ALAT est observ e chez 68 78 % des receveurs et une perte d'AgHBe chez 21 %. L'ent cavir est actif contre le VHB r sistant la lamivudine. L'ADN du VHB est r duit de >5 log10 copies/mL avec une normalisation des taux d'ALAT chez 74-77 % des patients et une am lioration de l'histopathologie chez 65-67 %. La r sistance se d veloppe chez 9 22 % des patients apr s 2 ans de traitement. Des taux lev s de CPK et une myopathie peuvent survenir. LES taux d'ALAT reviennent la normale chez 68-76 % des patients, et l'histopathologie h patique s'am liore chez 72-74 %. La r sistance est rare avec un traitement allant jusqu' 2 ans. Les RVS sont not es chez 20 30 % des patients. Une normalisation des taux d'ALAT et des am liorations de l'histopathologie h patique sont galement observ es. La polyth rapie entra ne une RVS chez jusqu' 40 50 % des receveurs. La clairance plus lente des IFN p gyl s que des IFN standard permet une administration une fois par semaine. Les formulations p gyl es semblent tre sup rieures aux IFN standard en termes d'efficacit , la fois en monoth rapie et en association avec la ribavirine, et ont largement supplant les IFN standard dans le traitement de l'h patite C. Des RVS ont t observ es chez 42 51 % des patients infect s par le VHC de g notype 1 et chez 76 82 % des patients infect s par le g notype 2 ou 3. Les doses de 9 et 15 g sont quivalentes aux doses d'IFN- 2a et d'IFN- 2b de 3 millions d'unit s et de 5 millions d'unit s, respectivement. G notypes 1, 4, 5 et 6 du VHC : 400 mg une fois par jour avec de la ribavirine quotidienne bas e sur le poids (1000 mg [<75 kg] 1200 mg [>75 kg]) et de l'IFN p gyl hebdomadaire pendant 12 semaines. G notypes 2 et 3: 400 mg une fois par jour avec de la ribavirine quotidienne bas e sur le poids pendant 12 et 24 semaines, respectivement Traitement alternatif pour les g notypes 1 et 4: 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines plus ribavirine quotidienne et IFN p gyl hebdomadaire pendant 24 semaines et pendant 24 48 semaines, respectivement Le sofosbuvir est g n ralement bien tol r et les effets secondaires les plus courants ont t attribu s l'administration concomitante d'IFN et de ribavirine. Le sofosbuvir est recommand en triple association avec l'IFN p gyl et la ribavirine comme traitement de premi re intention pour les g notypes 1, 4, 5 et 6, avec des RVS chez 89 97 % des patients na fs de traitement, et en double association avec la ribavirine pour les g notypes 2 et 3. Le sim pr vir a supplant les inhibiteurs de prot ase de premi re g n ration, le boc pr vir et le t lapr vir. Son m tabolisme par le cytochrome CYP3A peut entra ner des interactions avec d'autres m dicaments. La photosensibilit et l'hyperbilirubin mie r versible sont des toxicit s associ es. Le d pistage du variant Q80K r sistant doit tre effectu car ce variant est pr sent dans un tiers des infections par le VHC de g notype 1a. Des combinaisons triples avec de l'IFN p gyl et de la ribavirine entra nent des RVS dans 80 % des infections de g notype 1 sans Q80K. H patite D chronique IFN- 2a ou IFN- 2b SC 9 millions d'unit s trois fois par semaine 12 L'efficacit globale, les mois de traitement optimaux et la dur e du traitement ne sont pas enti rement tablis. IFN- 2b p gyl SC Des RVS prolong es ont t observ es chez 25 30 % des 1,5 g par semaine 48 semaines IFN- aPou
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r des recommandations d taill es sur le poids et pour les enfants de <1 an, voir www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-cliniciansm. bL' amantadine et la rimantadine ne sont pas recommand es pour une utilisation de routine en raison de la r sistance g n ralis e aux virus A/H3N2 et pand miques A/H1N1 actuellement en circulation. Leur utilisation peut tre envisag e si les sensibilit s sont r tablies. cNon approuv pour cette indication par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis. dApprouv par la FDA pour le traitement des personnes infect es par le VIH. eAcyclovir suspension (15 mg/kg PO, jusqu' un maximum de 200 mg par dose) administr pendant 7 jours s'est av r efficace dans le traitement de la gingivostomatite herp tique primaire chez les enfants. fActive alcool benzylique: Disponible sans ordonnance. gConsult www.hcvguidelines.org pour des recommandations concernant le traitement des r pondeurs nuls ou partiels aux protocoles IFN ou des patients in ligibles recevoir l'IFN. Abr viations : Alt, alanine aminotransf rase ; CMV, cytom galovirus ; CPK, cr atine phosphokinase ; HBeAg, antig ne de l'h patite B e ; HBV, virus de l'h patite B ; VHC, virus de l'h patite C ; HSV, virus de l'herp s simplex ; IFN, interf ron ; RGT, th rapie guid e par la r ponse ; RSV, virus respiratoire syncytial ; SVR, r ponse virologique soutenue ; VZV, virus varicelle-zona. Le zanamivir et l'oseltamivir ont t approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le traitement de la grippe chez les adultes et les enfants ( g s de 7 ans pour le zanamivir et de 1 an pour l'oseltamivir) symptomatiques depuis 2 jours. L'oseltamivir est approuv pour la prophylaxie de la grippe chez les personnes g es de 1 an et le zanamivir pour les personnes g es de 5 ans (Tableau 215e-1). Les directives pour l'utilisation de l'oseltamivir chez les enfants de <1 an peuvent tre consult es sur le site Web des CDC, comme indiqu dans la note de bas de page du tableau 215e-1. Le p ramivir est un inhibiteur exp rimental de la neuraminidase qui peut tre administr par voie intraveineuse aux patients pour lesquels une telle intervention est jug e n cessaire. Il a t approuv au Japon, en Chine et en Cor e du Sud, mais pas aux tats-Unis, o il a t disponible dans des essais cliniques via BioCryst Pharmaceuticals. Les virus r sistants l'oseltamivir pr sentent g n ralement une sensibilit r duite au peramivir. L'octonoate de laninamivir est une neuraminidase exp rimentale qui a t approuv e au Japon. C'est le prom dicament du laninamivir, qui est administr par inhalation orale et a une demi-vie prolong e d'environ3 jours. Dans des tudes limit es, il a t tudi comme traitement dose unique de la grippe ; ses effets taient similaires ceux obtenus avec des doses multiples de zanamivir ou d'oseltamivir. L'amantadine et le compos troitement apparent , la rimantadine, sont des amines sym triques primaires qui ont une activit antivirale limit e aux virus de la grippe A. L'amantadine et la rimantadine ont une longue histoire d'efficacit dans la prophylaxie et le traitement des infections grippales A chez l'homme. Cependant, des fr quences lev es de r sistance ces m dicaments ont t observ es chez les virus grippaux A/H3N2 au cours de la saison grippale 2005 2006 et ont continu d' tre observ es en 2013 2014. Les virus pand miques A/H1N1 qui ont circul en 2009 2010 taient galement r sistants l'amantadine et la rimantadine, et les virus grippaux A/H1N1 en circulation au cours de la saison 2013 2014 taient largement r sistants. Par cons quent, ces agents ne sont plus recommand s moins que la sensibilit de l'isolat particulier du virus de la grippe A ne soit connue, auquel cas leur utilisation peut tre envisag e. L'amantadine et la rimantadine agissent par inhibition de la fonction des canaux ioniques de la prot ine matricielle A M2 de la grippe, dont d pend le d senrobage du virus. Une substitution d'un seul acide amin aux sites critiques de la prot ine M2 peut entra ner un virus r sistant l'amantadine et la rimantadine. L'amantadine et la rimantadine se sont r v l es efficaces dans la prophylaxie de la grippe A dans des tudes grande chelle chez les jeunes adultes et dans des tudes moins approfondies chez les enfants et les personnes g es. Dans de telles tudes, des taux d'efficacit de 55 80 % dans la pr vention de la maladie pseudo-grippale ont t not s, et des taux encore plus lev s ont t rapport s lorsque les taux d'attaques sp cifiques au virus ont t calcul s. L'amantadine et la rimantadine se sont galement r v l es efficaces dans le traitement de l'infection grippale A dans des tudes impliquant principalement de jeunes adultes et, dans une moindre mesure, des enfants. L'administration de ces compos s dans les 24 72 heures suivant l'apparition de la maladie a entra n une r duction de la dur e des signes et sympt mes d'environ5
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	0 % par rapport celle observ e chez les receveurs du placebo. L'effet sur les signes et sympt mes de la maladie est sup rieur celui des agents antipyr tiques-analg siques couramment utilis s. Seuls des rapports anecdotiques sont disponibles concernant l'efficacit de l'amantadine ou de la rimantadine dans la pr vention ou le traitement des complications de la grippe (par exemple, la pneumonie). L'amantadine et la rimantadine ne sont disponibles que dans des formulations orales et sont habituellement administr es aux adultes une ou deux fois par jour, une dose de 100 200 mg/j. Malgr leurs similitudes structurelles, les deux compos s ont une pharmacocin tique diff rente. L'amantadine n'est pas m tabolis e et est excr t e presque enti rement par les reins, avec une demi-vie de 12 17 h et des concentrations plasmatiques maximales de 0,4 g/mL. En revanche, la rimantadine est largement m tabolis e en d riv s hydroxyl s et a une demi-vie de 30 h. Seulement 30 40 % d'une dose de rimantadine administr e par voie orale sont r cup r s dans l'urine. Les concentrations plasmatiques maximales de rimantadine sont environ la moiti de celles de l'amantadine, Chimioth rapie antivirale, l'exclusion des m dicaments antir troviraux, mais la rimantadine est plus concentr e dans les s cr tions respiratoires que l'amantadine. Pour la prophylaxie, les compos s doivent tre administr s quotidiennement pendant la p riode risque (c'est- -dire la dur e de l'exposition). Pour le traitement, l'amantadine ou la rimantadine est g n ralement administr e pendant 5 7 jours. Bien que ces compos s soient g n ralement bien tol r s, 5 10 % des receveurs d'amantadine pr sentent des effets secondaires l gers sur le syst me nerveux central, principalement des tourdissements, de l'anxi t , de l'insomnie et des difficult s de concentration. Ces effets sont rapidement r versibles l'arr t de l'administration du m dicament. la dose de 200 mg/j, la rimantadine est mieux tol r e que l'amantadine ; dans une tude grande chelle chez de jeunes adultes, les effets ind sirables n' taient pas plus fr quents chez les receveurs de rimantadine que chez les receveurs de placebo. Des convulsions et une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive ont galement t rapport es chez des patients trait s par l'amantadine, bien qu'une relation de cause effet n'ait pas t tablie. La posologie de l'amantadine doit tre r duite 100 mg/j chez les patients pr sentant une insuffisance r nale, c'est- -dire un taux de clairance de la cr atinine (ClCr) <50 ml/min, et chez les personnes g es. Une dose de rimantadine de 100 mg/j doit tre utilis e chez les patients pr sentant une ClCr <10 mL/min et chez les personnes g es. La ribavirine est un analogue nucl osidique synth tique qui inhibe un large ventail de virus ARN et ADN. Le m canisme d'action de la ribavirine n'est pas compl tement d fini et peut tre diff rent pour diff rents groupes de virus. Laribavirine-5 -monophosphate bloque la conversion de l'inosine-5 -monophosphate enxanthosine-5 -monophosphate et interf re avec la synth se des nucl otides guanine ainsi qu'avec celle de l'ARN et de l'ADN. Le ribavirine-5 -monophosphate inhibe galement le plafonnement de l'ARN messager sp cifique du virus dans certains syst mes viraux. La ribavirine administr e sous forme d'a rosol petites particules de jeunes enfants hospitalis s pour une infection par le virus respiratoire syncytial (VRS) a t cliniquement b n fique et a am lior l'oxyg nation dans certaines tudes (7 sur 11). Bien que la ribavirine ait t approuv e pour le traitement des nourrissons hospitalis s avec une infection VRS, l'American Academy of Pediatrics a recommand qu'elle soit envisag e sur une base individuelle plut t que d' tre utilis e syst matiquement dans ce contexte. La ribavirine en a rosol a galement t administr e des enfants plus g s et des adultes (y compris des patients immunod prim s) atteints d'infections s v res par le VRS et le virus parainfluenza, ainsi qu' des enfants plus g s et des adultes atteints d'une infection grippale A ou B, mais le b n fice de ce traitement, le cas ch ant, n'est pas clair. Dans les infections VRS chez les patients immunod prim s, la ribavirine a t administr e en association avec des immunoglobulines anti-VRS. La ribavirine administr e par voie orale n'a pas t efficace dans le traitement des infections par le virus de la grippe A. La ribavirine par voie intraveineuse ou orale a r duit les taux de mortalit chez les patients atteints de fi vre de Lassa ; elle a t particuli rement efficace cet gard lorsqu'elle est administr e dans les 6 premiers jours de la maladie. Il a t rapport que la ribavirine IV pr sente un avantage clinique dans le traitement de la fi vre h morragique avec syndrome r nal caus par le virus Hantaan et en tant que traitement de la fi vre h morragique argentine. La ribavirine orale a galement t recom
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mand e pour le traitement et la prophylaxie de la fi vre h morragique congo-crim enne. L'utilisation de la ribavirine IV chez les patients atteints du syndrome pulmonaire hantavirus aux tats-Unis n'a pas t associ e des avantages vidents. L'administration orale de ribavirine r duit les taux s riques d'aminotransf rase chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'h patite C (VHC) ; comme elle ne semble pas r duire les taux s riques d'ARN du VHC, le m canisme de cet effet n'est pas clair. Le m dicament offre un avantage suppl mentaire lorsqu'il est administr par voie orale des doses de 800 1200 mg/j en association avec l'interf ron (IFN) 2b ou 2a (voir ci-dessous), et la triple association de ribavirine, d'IFN et de sofosbuvir ou de sim pr vir a t approuv e pour le traitement des patients atteints d'une infection chronique par le VHC (voir ci-dessous). Des donn es r centes sugg rent que la ribavirine orale peut tre b n fique dans la r solution de l'infection chronique par l'h patite E associ e la transplantation d'organes. De fortes doses orales de ribavirine (800 1000 mg/j) ont t associ es une toxicit h matopo tique r versible. Cet effet n'a pas t observ avec la ribavirine en a rosol, apparemment parce que peu de m dicament est absorb par voie syst mique. L'administration en a rosol de ribavirine est g n ralement bien tol r e, mais est parfois associ e un bronchospasme, une ruption cutan e ou une irritation conjonctivale. Il doit tre administr sous surveillance troite, en particulier dans le cadre d'une ventilation m canique, o la pr cipitation du m dicament est possible. Les travailleurs de la sant expos s au m dicament ont pr sent une toxicit mineure, notamment une irritation des yeux et des voies respiratoires. La ribavirine tant mutag ne, t ratog ne et embryotoxique, son utilisation est g n ralement contre-indiqu e pendant la grossesse. Son administration sous forme d'a rosol pr sente un risque pour les travailleuses de la sant enceintes. La clairance de la ribavirine tant principalement r nale, une r duction de la dose est n cessaire en cas de dysfonctionnement r nal important. DAS181 est un agent antiviral exp rimental ayant une activit contre les virus grippaux A et B et parainfluenza. Il s'agit d'une sialidase li e un domaine d'ancrage de l' pith lium respiratoire. Cet agent clive les r sidus d'acide sialique terminaux sur les cellules respiratoires humaines, r duisant la liaison des virus respiratoires susmentionn s. DAS181 est administr par inhalation orale et est en cours d' valuation dans le traitement des infections parainfluenza de type 3 chez les receveurs de greffes de poumons et de cellules souches. L'acyclovir est un inhibiteur tr s puissant et s lectif de la r plication de certains herp svirus, y compris le virus de l'herp s simplex (HSV) de types 1 et 2, le virus varicelle-zona (VZV) et le virus Epstein-Barr (EBV). Il est relativement inefficace dans le traitement des infections cytom galovirus humain (CMV) ; cependant, certaines tudes ont indiqu une efficacit dans la pr vention des maladies associ es au CMV chez les patients immunod prim s. Le valacyclovir, l'ester l-valylique de l'acyclovir, est converti presque enti rement en acyclovir par hydrolyse intestinale et h patique apr s administration orale. Le valacyclovir offre des avantages pharmacocin tiques par rapport l'acyclovir administr par voie orale : il pr sente une biodisponibilit orale significativement plus lev e, entra ne des taux sanguins plus lev s et peut tre administr moins fr quemment que l'acyclovir (deux ou trois fois plut t que cinq fois par jour). Le degr lev de s lectivit de l'acyclovir est li son m canisme d'action, qui n cessite que le compos soit d'abord phosphoryl en acyclovir monophosphate. Cette phosphorylation se produit efficacement dans les cellules infect es par l'herp svirus au moyen d'une thymidine kinase cod e par un virus. Dans les cellules de mammif res non infect es, peu de phosphorylation de l'acyclovir se produit, et le m dicament est donc concentr dans les cellules infect es par l'herp svirus. L'acyclovir monophosphate est ensuite converti par les kinases des cellules h tes en un triphosphate qui est un puissant inhibiteur de l'ADN polym rase induite par le virus mais qui a relativement peu d'effet sur l'ADN polym rase des cellules h tes. L'acyclovir triphosphate peut galement tre incorpor dans l'ADN viral, avec une terminaison pr coce de la cha ne. L'acyclovir est disponible sous forme IV, orale et topique, tandis que le valacyclovir est disponible sous forme orale. L'acyclovir IV est efficace dans le traitement des infections cutan o-muqueuses HSV chez les h tes immunod prim s, chez lesquels il r duit le temps de gu rison, la dur e de la douleur et l'excr tion du virus. Lorsqu'il est administr titre prophylactique pendant des p riodes d'immunosuppression intense (par exemp
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	le, li es une chimioth rapie pour une leuc mie ou une transplantation) et avant le d veloppement de l sions, l'acyclovir IV r duit la fr quence des maladies associ es au HSV. Apr s l'arr t de la prophylaxie, les l sions du VHS r apparaissent. L'acyclovir IV est galement efficace dans le traitement de l'enc phalite HSV. tant donn que le VZV est g n ralement moins sensible l'acyclovir que le HSV, des doses plus lev es d'acyclovir doivent tre utilis es pour traiter les infections VZV. Chez les patients immunod prim s atteints d'herp s zoster, l'acyclovir IV r duit la fr quence de la diss mination cutan e et des complications visc rales et, dans un essai comparatif, s'est av r plus efficace que la vidarabine. L'acyclovir, administr des doses orales de 800 mg cinq fois par jour, a eu un effet b n fique modeste sur les l sions localis es du zona chez les patients immunod prim s et immunocomp tents. L'association de l'acyclovir avec un r gime effil de prednisone s'est av r e plus efficace que l'acyclovir seul en termes de r sultats de qualit de vie chez les patients immunocomp tents de plus de 50 ans atteints de zona. Une tude comparative de l'acyclovir (800 mg PO cinq fois par jour) et du valacyclovir (1 g PO trois fois par jour) chez des patients immunocomp tents atteints de zona a indiqu que ce dernier m dicament pourrait tre plus efficace pour provoquer la r solution de la douleur associ e au zona. L'acyclovir administr par voie orale (600 mg cinq fois par jour) a r duit les complications du zona ophtalmique dans un essai contr l par placebo. Dans la varicelle, un b n fice clinique global modeste est obtenu lorsque le traitement par acyclovir par voie orale est commenc dans les 24 heures suivant l'apparition de l' ruption cutan e chez des enfants par ailleurs en bonne sant (20 mg/kg, jusqu' un maximum de 800 mg, quatre fois par jour) ou des adultes (800 mg cinq fois par jour). Il a galement t rapport que l'acyclovir IV tait efficace dans le traitement des enfants immunod prim s atteints de varicelle. L'utilisation la plus r pandue de l'acyclovir est dans le traitement des infections g nitales HSV. L'acyclovir IV ou oral ou le valacyclovir oral a raccourci la dur e des sympt mes, r duit l'excr tion du virus et acc l r la gu rison lorsqu'il est utilis pour le traitement des infections g nitales primaires HSV. L'acyclovir et le valacyclovir par voie orale ont galement eu un effet modeste dans le traitement des infections g nitales r currentes HSV. Cependant, l' chec du traitement de la maladie primaire ou r currente pour r duire la fr quence des r cidives ult rieures a indiqu que l'acyclovir est inefficace pour liminer l'infection latente. L'administration orale chronique document e d'acyclovir pendant une p riode allant jusqu' 6 ans ou de valacyclovir pendant une p riode allant jusqu' 1 an a consid rablement r duit la fr quence des r cidives pendant le traitement ; une fois le m dicament arr t , les l sions r apparaissent. Dans une tude, le traitement suppressif par valacyclovir (500 mg une fois par jour pendant 8 mois) a r duit de 50 % la transmission des infections g nitales HSV-2 chez les couples discordants. Un effet modeste sur l'herp s labial (c'est- -dire une r duction de la dur e de la maladie de 1 jour) a t observ lorsque le valacyclovir a t administr lors de la d tection du premier sympt me d'une l sion une dose de 2 g toutes les 12 h pendant 1 jour. Chez les patients atteints du sida, l'administration chronique ou intermittente de l'acyclovir a t associ au d veloppement de souches HSV et VZV r sistantes l'action du m dicament et des checs cliniques. Le m canisme de r sistance le plus courant est une d ficience de la thymidine kinase induite par le virus. Les patients infect s par le HSV ou le VZV r sistants l'acyclovir ont fr quemment r pondu au foscarnet. Avec la disponibilit des formes orale et IV, il y a peu d'indications pour l'acyclovir topique, bien que le traitement avec cette formulation ait t l g rement b n fique dans les infections g nitales primaires HSV et dans les infections cutan o-muqueuses HSV chez les h tes immunod prim s. Dans l'ensemble, l'acyclovir est remarquablement bien tol r et est g n ralement exempt de toxicit . La forme de toxicit la plus fr quemment rencontr e est le dysfonctionnement r nal en raison de la cristallisation du m dicament, en particulier apr s une administration IV rapide ou avec une hydratation insuffisante. Des modifications du syst me nerveux central, notamment une l thargie et des tremblements, sont parfois rapport es, principalement chez les patients immunod prim s. Cependant, il n'est pas clair si ces changements sont li s l'acyclovir, l'administration concomitante d'un autre traitement ou une infection sous-jacente. L'acyclovir est excr t principalement non m tabolis par les reins via une filtration glom rulaire et une s cr tion tubulaire. Environ 15
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	% d'une dose d'acyclovir est m tabolis e en 9- [(carboxym thoxy)m thyl]guanine ou en d'autres m tabolites mineurs. La r duction de la posologie est indiqu e chez les patients ayant une ClCr <50 mL/min. La demi-vie de l'acyclovir est d'environ3 h chez les adultes normaux, et la concentration plasmatique maximale apr s une perfusion de 1 h d'une dose de 5 mg/kg est de 9,8 g/mL. Environ 22 % d'une dose d'acyclovir administr e par voie orale est absorb e et les concentrations plasmatiques maximales de 0,3 0,9 g/mL sont atteintes apr s l'administration d'une dose de 200 mg. L'acyclovir p n tre relativement bien dans le liquide c phalo-rachidien (LCR), avec des concentrations proches de la moiti de celles trouv es dans le plasma. L'acyclovir provoque des cassures chromosomiques fortes doses, mais son administration aux femmes enceintes n'a pas t associ e des anomalies f tales. N anmoins, les risques et les avantages potentiels de l'acyclovir doivent tre soigneusement valu s avant que le m dicament ne soit utilis pendant la grossesse. Le valacyclovir pr sente une biodisponibilit trois cinq fois sup rieure celle de l'acyclovir. La courbe concentration-temps pour le valacyclovir, donn e en 1 g PO trois fois par jour, est similaire celle de l'acyclovir, donn e en 5 mg/kg IV toutes les 8 h. Les profils de s curit du valacyclovir et de l'acyclovir sont similaires, bien que des cas de purpura thrombocytop nique thrombotique/syndrome h molytique-ur mique aient t rapport s chez des patients immunod prim s ayant re u des doses lev es de valacyclovir (8 g/j). Le valacyclovir est approuv pour le traitement du zona, des pisodes initiaux et r currents d'infection g nitale par le VHS et de l'herp s labial chez les adultes immunocomp tents ainsi que pour le traitement suppressif de l'herp s g nital. Bien qu'il n'ait pas t tudi de mani re approfondie dans d'autres contextes cliniques impliquant des infections par le HSV ou le VZV, de nombreux consultants utilisent le valacyclovir plut t que l'acyclovir oral dans des contextes o seul ce dernier a t approuv en raison de la pharmacocin tique sup rieure du valacyclovir et d'un sch ma posologique plus pratique. Le cidofovir est un analogue nucl otidique phosphonate de la cytosine. Son utilisation principale est dans les infections CMV, mais il est actif contre un large ventail d'herp svirus, y compris le HSV, l'herp svirus humain (HHV) de types 6A et 6B, le HHV-8 et certains autres virus ADN tels que les polyomavirus, les papillomavirus, les ad novirus et les poxvirus, y compris la variole (variole) et la vaccine. Le cidofovir ne n cessite pas de phosphorylation initiale par les kinases induites par le virus ; le m dicament est phosphoryl par les enzymes des cellules h tes en cidofovir diphosphate, qui est un inhibiteur comp titif des ADN polym rases virales et, dans une moindre mesure, des ADN polym rases des cellules h tes. L'incorporation de cidofovir diphosphate ralentit ou met fin l' longation de la cha ne d'ADN naissante. Le cidofovir est actif contre les isolats de HSV qui sont r sistants l'acyclovir en raison de l'absence ou de la modification de la thymidine kinase et contre les isolats de CMV qui sont r sistants au ganciclovir en raison des mutations de la phosphotransf rase UL97. Les isolats de CMV r sistants au ganciclovir sur la base de mutations UL54 sont g n ralement galement r sistants au cidofovir. Le cidofovir est g n ralement actif contre le CMV r sistant au foscarnet, bien que la r sistance crois e au foscarnet ait t d crite. Le cidofovir a une faible disponibilit par voie orale et est administr par voie intraveineuse. Il est excr t principalement par le rein et a une demi-vie plasmatique de 2,6 h. La demi-vie intracellulaire du cidofovir diphosphate >48 h est la base du sch ma posologique recommand de 5 mg/kg une fois par semaine pendant les 2 premi res semaines, puis de 5 mg/kg toutes les deux semaines. L'effet toxique majeur du cidofovir est une l sion tubulaire r nale proximale, qui se manifeste par des taux lev s de cr atinine s rique et une prot inurie. Le risque de n phrotoxicit peut tre r duit par une hydratation saline vigoureuse et par l'administration orale concomitante de prob n cide. Une neutrop nie, des ruptions cutan es et une tol rance gastro-intestinale peuvent galement survenir. Le cidofovir IV a t approuv pour le traitement de la r tinite CMV chez les patients atteints du sida qui sont intol rants au ganciclovir ou au foscarnet ou chez lesquels ces m dicaments ont chou . Dans une tude contr l e, une dose d'entretien de 5 mg/kg par semaine administr e aux patients atteints du sida a r duit la progression de la r tinite CMV par rapport celle observ e 3 mg/kg. Le cidofovir intravitr en a t utilis pour traiter la r tinite CMV, mais a t associ une toxicit significative. Il a t rapport que le cidofovir IV tait efficace de mani re anecdotique pour l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e traitement des infections cutan o-muqueuses VHS r sistantes l'acyclovir. De m me, le cidofovir administr par voie topique serait b n fique contre les infections cutan o-muqueuses HSV chez les patients infect s par le VIH. L'utilisation anecdotique du cidofovir IV a t d crite dans les infections ad novirales diss min es chez les patients immunod prim s et dans les infections g nito-urinaires par le virus BK chez les transplant s r naux ; cependant, son efficacit , le cas ch ant, dans ces circonstances n'est pas tablie. Le CMX-001 (brincidofovir) est un prom dicament ester du cidofovir qui peut tre administr par voie orale et peut tre moins n phrotoxique que le cidofovir IV. Il est valu pour la pr vention de l'infection par le CMV chez les greff s de cellules souches et pour le traitement de la n phropathie BK et des infections ad novirus. Le fomivirsen est le premier oligonucl otide antisens approuv par la FDA pour le traitement chez l'homme. Cet oligonucl otide phosphorothioate, long de 21 nucl otides, inhibe la r plication du CMV par interaction avec l'ARN messager du CMV. Le fomivirsen est compl mentaire des transcrits messagers de la principale r gion pr coce imm diate 2 (IE2) du CMV, qui code pour les prot ines r gulant l'expression des g nes viraux. En plus de son m canisme d'action antisens, le fomivirsen peut exercer une activit contre le CMV en inhibant l'adsorption virale sur les cellules ainsi que l'inhibition directe de la r plication virale. En raison de son m canisme d'action diff rent, le fomivirsen est actif contre les isolats de CMV qui sont r sistants aux analogues nucl osidiques ou nucl otidiques, tels que le ganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir. Chimioth rapie antivirale, l'exclusion des m dicaments antir troviraux Fomivirsen a t approuv pour une administration intravitr enne dans le traitement de la r tinite CMV chez les patients atteints du sida qui n'ont pas r pondu d'autres traitements ou ne peuvent pas les tol rer. Des injections de 330 mg pour deux doses espac es de 2 semaines, suivies de doses d'entretien de 330 mg par mois, r duisent significativement le taux de progression de la r tinite CMV. La toxicit majeure est l'inflammation oculaire, y compris la vitrite et l'iritis, qui r pond g n ralement aux glucocortico des administr s par voie topique. Analogue de l'acyclovir, le ganciclovir est actif contre le HSV et le VZV et est nettement plus actif que l'acyclovir contre le CMV. Le ganciclovir triphosphate inhibe l'ADN polym rase du CMV et peut tre incorpor dans l'ADN du CMV, dont il termine ventuellement l' longation. Dans les cellules infect es par le VHS et le VZV, le ganciclovir est phosphoryl par des thymidine kinases cod es par le virus ; dans les cellules infect es par le CMV, il est phosphoryl par une kinase virale cod e par le g ne UL97. Le ganciclovir triphosphate est pr sent des concentrations dix fois plus lev es dans les cellules infect es par le CMV que dans les cellules non infect es. Le ganciclovir est approuv pour le traitement de la r tinite CMV chez les patients immunod prim s et pour la pr vention de la maladie CMV chez les receveurs de greffe. Il est largement utilis pour le traitement d'autres syndromes associ s au CMV, notamment la pneumonie, les infections sophagogastro-intestinales, l'h patite et les maladies d p rissantes . Le ganciclovir est disponible pour une administration par voie intraveineuse ou orale. Parce que sa biodisponibilit orale est faible (5 9%), des doses relativement importantes (1 g trois fois par jour) doivent tre administr es par cette voie. Le ganciclovir oral a t largement supplant par le valganciclovir, qui est l'ester l-valylique du ganciclovir. Le valganciclovir est bien absorb par voie orale, avec une biodisponibilit de 60 %, et est rapidement hydrolys en ganciclovir dans l'intestin et le foie. L'aire sous la courbe pour une dose de 900 mg de valganciclovir est quivalente celle de 5 mg/kg de ganciclovir IV, bien que les concentrations s riques maximales soient inf rieures d'environ40 % pour le valganciclovir. La demi-vie s rique est de 3,5 h apr s l'administration IV de ganciclovir et de 4,0 h apr s l'administration PO de valganciclovir. Le ganciclovir est excr t principalement par les reins sous une forme non m tabolis e et sa posologie doit tre r duite en cas d'insuffisance r nale. Le traitement par ganciclovir la posologie initiale IV la plus couramment utilis e - c'est- -dire 5 mg/kg toutes les 12 h pendant 14 21 jours - peut tre remplac par le valganciclovir (900 mg PO deux fois par jour) lorsque le patient peut tol rer un traitement oral. La dose d'entretien est de 5 mg/kg IV par jour ou cinq fois par semaine pour le ganciclovir et de 900 mg par voie orale une fois par jour pour le valganciclovir. Un ajustement posologique est n cessaire chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal. Le ganciclovir intraoculaire, admi
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nistr par injection intravitr enne ou par implantation intraoculaire, a galement t utilis pour traiter la r tinite CMV. Le ganciclovir est efficace comme prophylaxie contre les maladies associ es au CMV chez les receveurs de greffes d'organes et de moelle osseuse. Le ganciclovir administr par voie orale titre prophylactique des patients atteints du sida dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <100/ L a fourni une protection contre le d veloppement de la r tinite CMV. Cependant, les avantages long terme de cette approche de la prophylaxie chez les patients atteints du sida n'ont pas t tablis, et la plupart des experts ne recommandent pas l'utilisation du ganciclovir par voie orale cette fin. Comme d j mentionn , le valganciclovir a supplant le ganciclovir oral dans les contextes o une prophylaxie ou un traitement oral est envisag . L'administration de ganciclovir a t associ e une suppression profonde de la moelle osseuse, en particulier la neutrop nie, qui limite consid rablement l'utilisation du m dicament chez de nombreux patients. La toxicit de la moelle osseuse est potentialis e en cas de dysfonctionnement r nal et lorsque d'autres suppresseurs de moelle osseuse, tels que la zidovudine ou le mycoph nolate mof til, sont utilis s de mani re concomitante. Une r sistance a t observ e dans les isolats de CMV obtenus apr s un traitement par ganciclovir, en particulier chez les patients atteints du sida ou chez les patients recevant un traitement prolong par ganciclovir apr s une transplantation d'organe. Une telle r sistance peut se d velopper par une mutation du g ne viral UL97 ou de l'ADN polym rase virale. Les isolats r sistants au ganciclovir sont g n ralement sensibles au foscarnet (voir ci-dessous) ou peuvent tre sensibles au cidofovir, en fonction du m canisme de r sistance (voir ci-dessus). Le famciclovir est le 6-d soxyester de diac tyle de l'analogue guanosine du penciclovir. Cet agent est bien absorb par voie orale, a une biodisponibilit de 77 % et est rapidement converti en penciclovir par d sac tylation et oxydation dans l'intestin et le foie. Le spectre d'activit et le m canisme d'action du penciclovir sont similaires ceux de l'acyclovir. Ainsi, le penciclovir n'est g n ralement pas actif contre les virus r sistants l'acyclovir. Cependant, certains virus r sistants l'acyclovir avec une sp cificit alt r e de la thymidine kinase ou du substrat de l'ADN polym rase peuvent tre sensibles au penciclovir. Ce m dicament est phosphoryl initialement par une thymidine kinase cod e par un virus, puis par des kinases cellulaires en penciclovir triphosphate, qui inhibe les virus HSV-1, HSV-2, VZV et EBV ainsi que le virus de l'h patite B (VHB). La demi-vie s rique du penciclovir est de 2 h, mais la demi-vie intracellulaire du penciclovir triphosphate est de 7 20 h, ce qui est nettement plus long que celui de l'acyclovir triphosphate. Ce dernier est la base du sch ma posologique moins fr quent (deux fois par jour) pour le famciclovir que pour l'acyclovir. Le penciclovir est limin principalement dans l'urine par filtration glom rulaire et s cr tion tubulaire. L'intervalle posologique habituellement recommand doit tre ajust en cas d'insuffisance r nale. Les essais cliniques impliquant des adultes immunocomp tents atteints de zona ont montr que le famciclovir tait sup rieur au placebo pour obtenir la r solution des l sions cutan es et l'excr tion du virus et pour raccourcir la dur e de la n vralgie post-therp tique ; de plus, administr la dose de 500 mg toutes les 8 h, le famciclovir tait au moins aussi efficace que l'acyclovir administr la dose orale de 800 mg cinq fois par jour. Le famciclovir tait galement efficace dans le traitement du zona chez les patients immunod prim s. Les essais cliniques ont d montr son efficacit dans la suppression des infections g nitales HSV jusqu' 1 an et dans le traitement des pisodes initiaux et r currents d'herp s g nital. Le famciclovir est efficace comme traitement des infections cutan o-muqueuses HSV chez les patients infect s par le VIH. L'application d'une cr me 1 % de penciclovir r duit la dur e des signes et sympt mes de l'herp s labial chez les patients immunocomp tents (de 0,5 1 jour) et a t approuv e cet effet par la FDA. Le famciclovir est g n ralement bien tol r , avec des c phal es, des naus es et des diarrh es occasionnelles signal es des fr quences similaires celles des receveurs du placebo. L'administration de doses lev es de famciclovir pendant 2 ans a t associ e une incidence accrue d'ad nocarcinomes mammaires chez les rats femelles, mais la signification clinique de cet effet est inconnue. Le foscarnet (acide phosphonoformique) est un compos contenant du pyrophosphate qui inhibe puissamment les herp svirus, y compris le CMV. Ce m dicament inhibe les ADN polym rases au niveau du site de liaison du pyrophosphate des concentrations qui ont relative
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ment peu d'effet sur les polym rases cellulaires. Le foscarnet ne n cessite pas de phosphorylation pour exercer son activit antivirale et est donc actif contre les isolats de HSV et de VZV qui sont r sistants l'acyclovir en raison de carences en thymidine kinase ainsi que contre la plupart des souches de CMV r sistantes au ganciclovir. Foscarnet inhibe galement la transcriptase inverse du VIH et est actif contre le VIH in vivo. Foscarnet est peu soluble et doit tre administr par voie intraveineuse via une pompe perfusion dans une solution dilu e pendant 1 2 heures. La demi-vie plasmatique du foscarnet est de 3 5 heures et augmente avec la diminution de la fonction r nale, car le m dicament est principalement limin par les reins. On estime que 10 28 % d'une dose peuvent tre d pos s dans les os, o ils peuvent persister pendant des mois. La dose initiale la plus courante de foscarnet - 60 mg/kg toutes les 8 h pendant 14 21 jours - est suivie d'une dose d'entretien de 90 120 mg/kg une fois par jour. Foscarnet est approuv pour le traitement de la r tinite CMV chez les patients atteints du sida et des infections cutan o-muqueuses HSV r sistantes l'acyclovir. Dans un essai clinique comparatif, le m dicament semblait tre peu pr s aussi efficace que le ganciclovir contre la r tinite CMV, mais tait associ une p riode de survie plus longue, probablement en raison de son activit contre le VIH. Le foscarnet intraoculaire a t utilis pour traiter la r tinite CMV. En outre, le foscarnet a t utilis pour traiter les infections HSV et VZV r sistantes l'acyclovir ainsi que les infections CMV r sistantes au ganciclovir, bien qu'une r sistance au foscarnet ait t rapport e dans les isolats de CMV obtenus au cours du traitement. Foscarnet a galement t utilis pour traiter les infections HHV-6 chez les patients immunod prim s. La principale forme de toxicit associ e au foscarnet est l'insuffisance r nale. Ainsi, la fonction r nale doit tre troitement surveill e, en particulier pendant la phase initiale du traitement. Parce que le foscarnet se lie aux ions m talliques divalents, l'hypocalc mie, l'hypomagn s mie, l'hypokali mie et l'hyperphosphat mie hypoor peuvent se d velopper. L'hydratation saline et la perfusion lente semblent prot ger le patient contre la n phrotoxicit et les perturbations lectrolytiques. Bien que des anomalies h matologiques aient t document es (le plus souvent une an mie), le foscarnet n'est g n ralement pas my losuppresseur et peut tre administr en m me temps que des m dicaments my losuppresseurs. La trifluridine est un nucl oside de pyrimidine actif contre le HSV-1, le HSV-2 et le CMV. Le monophosphate de trifluridine inhibe de mani re irr versible la thymidylate synth tase, et le triphosphate de trifluridine inhibe les ADN polym rases virales et, dans une moindre mesure, cellulaires. En raison de la toxicit syst mique, l'utilisation de la trifluridine est limit e un traitement topique. La trifluridine est approuv e pour le traitement de la k ratite HSV, contre laquelle des essais ont montr qu'elle est plus efficace que l'idoxuridine topique, mais son efficacit est similaire celle de la vidarabine topique. Le m dicament a b n fici certains patients atteints de k ratite HSV qui n'ont pas r pondu l'idoxuridine ou la vidarabine. L'application topique de trifluridine sur les sites d'infection cutan o-muqueuse par le VHS r sistant l'acyclovir a galement t b n fique dans certains cas. La vidarabine est un analogue nucl osidique de purine ayant une activit contre HSV-1, HSV-2, VZV et EBV. La vidarabine inhibe la synth se de l'ADN viral par son m tabolite 5 -triphosphoryl , bien que ses m canismes d'action mol culaires pr cis ne soient pas compl tement compris. La vidarabine administr e par voie IV s'est r v l e efficace dans le traitement de l'enc phalite herp s simplex, des infections cutan o-muqueuses HSV, du zona chez les patients immunod prim s et des infections n onatales HSV. Son utilisation a t supplant e par celle de l'acyclovir IV, plus efficace et plus facile administrer. La production de la pr paration IV a t arr t e par le fabricant, mais la vidarabine est disponible sous forme de pommade ophtalmique, qui est efficace dans le traitement de la k ratite HSV. Le maribavir est un benzimidazole qui inhibe le CMV et l'EBV. Ce m dicament inhibe la kinase CMV UL97 et ne n cessite pas de phosphorylation intracellulaire pour son activit antivirale. Son m canisme d'action consiste bloquer la synth se de l'ADN viral et la sortie du virion. Le maribavir est administr par voie orale et a t associ des troubles du go t et la diarrh e. Dans les tudes de phase 3, il n' tait pas efficace dans la pr vention de l'infection CMV chez les receveurs de greffes de cellules souches h matopo tiques et de foie adulte. Cependant, lorsqu'il est utilis des doses un peu plus lev es, il peut
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tre efficace pour le traitement des infections CMV r fractaires ou r sistantes chez les receveurs de greffe. Le letermovir est un m dicament exp rimental ayant une activit contre le CMV. C'est une dihydroquinozoline qui agit par inhibition du complexe enzymatique de la terminase virale. Ce m canisme d'action diff re de celui du ganciclovir, du foscarnet et du cidofovir, qui inhibent l'ADN polym rase virale ; par cons quent, le letermovir est actif contre les isolats de CMV qui sont r sistants ces m dicaments. Il est administr par voie orale et serait bien tol r . Le letermovir est valu en tant que prophylaxie contre le CMV chez les receveurs de cellules souches h matopo tiques. L'inhibition du complexe h t rotrim rique h licase-primase du HSV-1 et du HSV-2 repr sente un nouveau m canisme d'action de l'amenamevir et du pritelivir. Ces m dicaments sont en cours d' valuation pour la pr vention et le traitement de l'infection g nitale par le VHS. L'efficacit de l'amenamevir, administr en dose orale unique de 1200 mg pour les r cidives d'herp s g nital, tait comparable celle du valacyclovir administr pendant 3 jours. Pritelivir a une longue demi-vie (jusqu' 80 h) et a t tudi dans un essai contr l par placebo sur la suppression des infections g nitales HSV. Par rapport au placebo, le prit livir - une dose de charge suivie soit d'une dose orale quotidienne de 75 mg pendant 4 semaines, soit d'une dose hebdomadaire de 400 mg pendant 4 semaines - a r duit l'excr tion du VHS et les jours de l sions g nitales. Des tudes cliniques suppl mentaires sur les inhibiteurs de l'h licase-primase du VHS sont pr vues. La lamivudine est un analogue nucl osidique de la pyrimidine qui est utilis principalement en polyth rapie contre l'infection par le VIH (chap. 226). Son activit contre le VHB est attribuable l'inhibition de l'ADN polym rase virale. Ce m dicament a galement t approuv pour le traitement de l'infection chronique par le VHB. des doses de 100 mg/j administr es pendant 1 an des patients positifs pour l'antig ne de l'h patite B e (AgHBe), la lamivudine est bien tol r e et entra ne la suppression des taux d'ADN du VHB, la normalisation des taux s riques d'aminotransf rases chez 40 75 % des patients et la r duction de l'inflammation et de la fibrose h patiques chez 50 60 % des patients. La perte de l'AgHBe survient chez 30 % des patients. La lamivudine semble galement tre utile dans la pr vention ou la suppression de l'infection par le VHB associ e la transplantation h patique. La r sistance la lamivudine se d veloppe chez 24 % des patients trait s pendant 1 an et est associ e des modifications du motif YMDD de l'ADN polym rase du VHB. En raison de la fr quence de d veloppement de la r sistance, la lamivudine a t largement supplant e par des m dicaments moins r sistants pour le traitement de l'infection par le VHB. L'ad fovir dipivoxil est le prom dicament oral de l'ad fovir, un analogue nucl otidique acyclique de l'ad nosine monophosphate qui est actif contre le VHB, le VIH, le HSV, le CMV et les poxvirus. Il est phosphoryl par les kinases cellulaires en la fraction triphosphate active, qui est un inhibiteur comp titif de l'ADN polym rase du VHB et entra ne la terminaison de la cha ne apr s incorporation dans l'ADN viral naissant. L'ad fovir est administr par voie orale et est limin principalement par les reins, avec une demi-vie plasmatique de 5-7,5 h. Dans les tudes cliniques, le traitement par ad fovir la dose de 10 mg/j pendant 48 semaines a entra n une normalisation des taux s riques d'alanine aminotransf rase (ALAT) chez 48 72 % des patients et une am lioration de l'histologie h patique chez 53 64 % ; il a galement entra n une R duction de 3,5 3,9 log10 du nombre de copies d'ADN du VHB par millilitre de plasma. L'ad fovir tait efficace chez les patients na fs de traitement ainsi que chez ceux infect s par le VHB r sistant la lamivudinerie. La r sistance l'ad fovir semble se d velopper moins facilement que celle la lamivudine, mais des taux de r sistance l'ad fovir de 15 18 % ont t rapport s apr s 192 semaines de traitement et peuvent atteindre 30 % apr s 5 ans. Ce m dicament est g n ralement bien tol r . Une n phrotoxicit significative attribuable l'ad fovir est peu fr quente la dose utilis e dans le traitement des infections par le VHB (10 mg/j), mais constitue un effet ind sirable limitant le traitement aux doses plus lev es utilis es dans le traitement des infections par le VIH (30 120 mg/j). Dans tous les cas, la fonction r nale doit tre surveill e chez les patients prenant de l'ad fovir, m me la dose la plus faible. L'ad fovir est approuv uniquement pour le traitement de l'infection chronique par le VHB. Le fumarate de t nofovir disoproxil est un prom dicament du t nofovir, un analogue nucl otidique de l'ad nosine monophosphate ayant une activit la fois contre les r trovirus et les h padnavirus. Chez
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	les patients immunocomp tents et immunod prim s (y compris ceux co-infect s par le VIH et le VHB), le t nofovir administr la dose de 300 mg/j pendant 48 semaines a r duit la r plication du VHB de 4,6 6 log10, normalis les taux d'ALAT chez 68 76 % des patients et am lior l'histopathologie h patique chez 72 74 % des patients. La r sistance se d veloppe peu fr quemment pendant 2 ans de traitement, et le t nofovir est actif contre le VHB r sistant la lamivudine. Le profil de s curit du t nofovir est similaire celui de l'ad fovir, mais aucune n phrotoxicit n'a t observ e la dose utilis e pour le traitement du VHB. Le t nofovir est approuv pour le traitement du VIH et des infections chroniques par le VHB. Pour une discussion plus d taill e du t nofovir, voir le chapitre 226. L'ent cavir est un analogue de la cyclopentyl 2 -d soxyguanosine qui inhibe le VHB par l'interaction de l'ent cavir triphosphate avec plusieurs fonctions de l'ADN polym rase du VHB. une dose de 0,5 mg/j administr e pendant 48 semaines, l'ent cavir a r duit les copies d'ADN du VHB de 5,0 6,9 log10, normalis les taux s riques d'aminotransf rases chez 68 78 % des patients et am lior l'histopathologie chez 70 72 % des patients. L'ent cavir inhibe les virus r sistants la lamivudine qui ont des mutations M550I ou M550V/L526M mais seulement des concentrations s riques 20 ou 30 fois sup rieures celles obtenues avec la dose 0.5-mg/d. Ainsi, des doses plus lev es d'ent cavir (1 mg/j) sont recommand es pour le traitement des patients infect s par le VHB r sistant la lamivudine. Le d veloppement d'une r sistance l'ent cavir est rare chez les patients na fs de traitement, mais se produit des taux inacceptables Chimioth rapie antivirale, l'exclusion des m dicaments antir troviraux (43 % apr s 4 ans) chez les patients pr c demment infect s par un virus r sistant la lamivudine. Les souches r sistantes l'ent cavir semblent tre sensibles l'ad fovir et au t nofovir. L'ent cavir est hautement biodisponible mais doit tre pris jeun car les aliments interf rent avec son absorption. Le m dicament est principalement limin sous forme inchang e par les reins, et sa posologie doit tre ajust e pour les patients pr sentant des valeurs de ClCr <50 ml/min. Dans l'ensemble, l'ent cavir est bien tol r , avec un profil de s curit similaire celui de la lamivudine. Comme avec les autres traitements anti-VHB, une exacerbation de l'h patite peut survenir l'arr t du traitement par l'ent cavir. L'ent cavir est approuv pour le traitement de l'h patite B chronique, y compris l'infection par des virus r sistants la lamivudine, chez l'adulte. L'ent cavir a une certaine activit contre le VIH-1 (concentration efficace m diane, 0,026 >10 M) mais ne doit pas tre utilis en monoth rapie chez les patients s ropositifs en raison du potentiel de d veloppement d'une r sistance au VIH due la mutation M184V. La telbivudine est un nantiom re -l de la thymidine et est un puissant inhibiteur s lectif du VHB. Sa forme active est la telbivudine triphosphate, qui inhibe l'ADN polym rase du VHB et provoque la terminaison de la cha ne, mais n'a que peu ou pas d'activit contre l'ADN polym rase humaine. L'administration de telbivudine une dose orale de 600 mg/j pendant 52 semaines des patients atteints d'h patite B chronique a entra n une r duction de l'ADN du VHB de 5,2 6,4 log10 copies/mL ainsi qu'une normalisation des taux d'ALAT chez 74 77 % des receveurs et une am lioration de l'histopathologie chez 65 67 % des patients. Le VHB r sistant la telbivudine est g n ralement r sistant aux virus r sistants la lamivudine, mais il est g n ralement sensible l'ad fovir. Apr s 2 ans de traitement, une r sistance la telbivudine a t observ e dans les isolats de 22 % des patients AgHBe positifs et dans ceux de 9 % des patients AgHBe n gatifs. La telbivudine administr e par voie orale est rapidement absorb e ; car elle est limin e principalement par les reins, sa posologie doit tre r duite chez les patients ayant une valeur de ClCr <50 ml/min. La telbivudine est g n ralement bien tol r e, mais des augmentations des taux s riques de cr atinine kinases ainsi que de la fatigue et des myalgies ont t observ es. Comme avec les autres m dicaments anti-VHB, l'h patite peut tre exacerb e chez les patients qui arr tent le traitement par telbivudine. La telbivudine a t approuv e pour le traitement des adultes atteints d'h patite B chronique qui pr sentent des signes de r plication virale et des taux d'aminotransf rases s riques constamment lev s ou une maladie histopathologiquement active, mais elle n'a pas t largement utilis e en raison de la fr quence de d veloppement de la r sistance, comme indiqu ci-dessus. Les IFN sont des cytokines qui pr sentent un large spectre d'activit s antivirales ainsi que des propri t s immunomodulatrices et antiprolif ratives. Les IFN ne sont pas disponibles pour
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l'administration orale, mais doivent tre administr s par voie IM, SC ou IV. Les premi res tudes avec l'IFN leucocytaire humain ont d montr un effet dans la prophylaxie des infections rhinovirus induites exp rimentalement chez l'homme et dans le traitement des infections VZV chez les patients immunod prim s. La technologie de recombinaison de l'ADN a mis disposition des IFN , , et hautement purifi s qui ont t valu s dans une vari t d'infections virales. Les r sultats de ces essais ont confirm l'efficacit de l'IFN administr par voie intranasale dans la prophylaxie des infections rhinovirus, bien que son utilisation ait t associ e une irritation de la muqueuse nasale. Des tudes ont galement d montr un effet b n fique des IFN administr s par voie intral sionnelle ou syst mique sur les verrues g nitales. L'effet de l'administration syst mique consiste principalement en une r duction de la taille des verrues, et ce mode de traitement peut tre utile chez les personnes qui ont de nombreuses verrues qui ne peuvent pas tre facilement trait es par des injections intral sionnelles individuelles. Cependant, les l sions r apparaissent fr quemment apr s l'arr t du traitement par IFN intral sionnel ou syst mique. Les IFN ont fait l'objet d' tudes approfondies dans le traitement de l'infection chronique par le VHB. L'administration d'IFN- 2b standard (5 millions d'unit s par jour ou 10 millions d'unit s trois fois par semaine pendant 16 24 semaines) des patients atteints d'une infection chronique stable par le VHB a entra n une perte de marqueurs de la r plication du VHB, tels que l'AgHBe et l'ADN du VHB, dans 33 37 % des cas ; 8 % des patients sont galement devenus n gatifs pour l'antig ne de surface de l'h patite B. Chez la plupart des patients qui perdent des marqueurs de l'ADN de l'AgHBe et du VHB, les aminotransf rases s riques reviennent des niveaux normaux, et des am liorations court et long terme de l'histopathologie h patique ont t d crites. Les pr dicteurs d'une r ponse favorable au traitement standard par IFN comprennent de faibles taux d'ADN du VHB avant le traitement, des taux s riques lev s d'ALAT avant le traitement, une courte dur e d'infection chronique par le VHB et une inflammation active en histopathologie h patique. De mauvaises r ponses sont observ es chez les patients immunod prim s, y compris ceux infect s par le VIH. Dans les IFN p gyl s, les alphas d'IFN sont li s au poly thyl ne glycol. Cette liaison entra ne une absorption plus lente, une clairance r duite et des concentrations s riques plus soutenues, permettant ainsi un sch ma posologique plus pratique, une fois par semaine ; dans de nombreux cas, l'IFN p gyl a supplant l'IFN standard. Apr s 48 semaines de traitement avec 180 g d'IFN- 2a p gyl , l'ADN du VHB a t r duit de 4,1 4,5 log10 copies/mL, avec une normalisation des taux s riques d'ALAT chez 39 % des patients et une am lioration de l'histologie chez 38 %. Les taux de r ponse taient l g rement plus lev s lorsque la lamivudine tait administr e avec de l'IFN- 2a p gyl . Les effets ind sirables de l'IFN sont fr quents et comprennent la fi vre, les frissons, la myalgie, la fatigue, la neurotoxicit (se manifestant principalement par la somnolence, la d pression, l'anxi t et la confusion) et la leucop nie. Des auto-anticorps (par exemple, des anticorps antithyro diens) peuvent galement se d velopper. L'IFN- 2b et l'IFN- 2a p gyl sont approuv s pour le traitement des patients atteints d'h patite B chronique. Des donn es appuyant l'efficacit th rapeutique de l'interf ron- 2b p gyl dans l'infection par le VHB ont t publi es ; le m dicament n'a pas t approuv pour cette indication aux tats-Unis, mais a t approuv pour le traitement de l'infection chronique par le VHB dans d'autres pays. Plusieurs pr parations d'IFN, y compris l'IFN- 2a, l'IFN- 2b, l'IFNalfacon-1 et l'IFN- m1 (lymphoblasto de), ont t tudi es comme traitement des infections chroniques par le VHC. Une vari t de sch mas th rapeutiques en monoth rapie ont t tudi s, dont le plus courant pour l'IFN standard est l'IFN- 2b ou - 2a 3 millions d'unit s trois fois par semaine pendant 12 18 mois. L'ajout de ribavirine orale l'IFN- 2b, soit comme traitement initial, soit apr s chec du traitement par l'IFN seul, entra ne des taux significativement plus lev s de r ponses virologiques et/ou d'ALAT s riques soutenues (40 50 %) qu'avec la monoth rapie. Des tudes comparatives indiquent que le traitement par IFN- 2b ou - 2a p gyl est plus efficace que le traitement standard par IFN contre l'infection chronique par le VHC. L'association de l'IFN p gyl SC et de la ribavirine orale entra ne des r ponses virologiques soutenues (RVS) chez 42 51 % des patients infect s par le VHC de g notype 1 et chez 76 82 % des patients infect s par le g notype 2 ou 3. La ribavirine semble avoir un faible effet antiviral dans l'infection par le VHC, mais peut
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	galement avoir un effet immunomodulateur en association avec l'IFN. Des r sultats optimaux avec la ribavirine semblent tre associ s une posologie bas e sur le poids. Les facteurs pronostiques d'une r ponse favorable comprennent un ge <40 ans, une courte dur e d'infection, de faibles taux d'ARN du VHC, un degr moindre d'histopathologie h patique et une infection par des g notypes du VHC autres que 1. L'IFN-alfacon, un interf ron synth tique consensus , semble produire des taux de r ponse similaires ceux provoqu s par l'IFN- 2a ou - 2b seul. En 2014, l'approbation d'un inhibiteur de polym rase, le sofosbuvir, et d'un inhibiteur de prot ase de deuxi me g n ration, le sim pr vir, a conduit des recommandations r vis es pour le traitement de l'h patite C avec des combinaisons triples d'IFN p gyl , de ribavirine et de l'un de ces deux m dicaments, en fonction du g notype viral (voir ci-dessous et le tableau 215e-1). L'IFN- et l'IFN- p gyl sont actifs contre l'h patite D, mais des doses lev es sont n cessaires (9 millions d'unit s trois fois par semaine pendant 48 semaines). L'IFN- a provoqu une RVS chez 25 30 % des patients, tandis que l'IFN- p gyl a eu un effet variable, voquant une RVS chez 17 43 % des patients. Cependant, des am liorations biochimiques et histologiques long terme ont t observ es, m me en l'absence d'inhibition soutenue de la r plication virale. Le sofosbuvir est le prom dicament d'un inhibiteur nucl osidique de l'uridine de la polym rase NS5B de l'ARN du VHC. Son m tabolisme en l'uridine nucl oside triphosphate active entra ne la terminaison de la cha ne. Le sofosbuvir est actif contre tous les g notypes du VHC (1 6) et a une concentration efficace m diane (CE50) de 0,7-2,6 M contre NS5B. La r sistance au sofosbuvir est conf r e par une substitution de S282T dans la NS5B, mais une r sistance au traitement cliniquement exprim e n'a t que rarement rencontr e chez les patients recevant du sofosbuvir. Le sofosbuvir est administr par voie orale et n'est pas affect par les aliments. Apr s administration orale, les concentrations plasmatiques de sofosbuvir et de son m tabolite actif atteignent un pic en 0,5-2 h et 2 4 h, respectivement. Environ 61 65 % du sofosbuvir est li aux prot ines plasmatiques, mais tr s peu du m tabolite actif est li . Le sofosbuvir et son m tabolite actif sont limin s par voie r nale, avec des valeurs t1/2 de 0,4 h et 27 h, respectivement. Le sofosbuvir est relativement exempt d'interactions m dicamenteuses cliniquement significatives, bien que les inducteurs dela glycoprot ine P puissent r duire les concentrations de sofosbuvir. Le sofosbuvir est g n ralement bien tol r et n'a pas t associ une toxicit significative. Les effets ind sirables les plus fr quents chez les receveurs de sofosbuvir ont t attribuables l'administration concomitante d'IFN et de ribavirine dans des essais cliniques en association (voir ci-dessous). Le sofosbuvir a t tudi dans une vari t d'essais cliniques contr l s et en ouvert. Fin 2013, les r sultats de ces essais ont conduit sa recommandation - en triple association avec l'IFN p gyl et la ribavirine - comme traitement de premi re intention de l'h patite chronique due aux g notypes 1, 4, 5 et 6 du VHC, dans laquelle les RVS chez les patients na fs de traitement taient de 89 97 %. Pour les g notypes 2 et 3 du VHC, des sch mas sans IFN compos s de sofosbuvir et de ribavirine ont t recommand s, avec des RVS chez les patients na fs de traitement de 93 % pour le g notype 2 et de 61 % pour le g notype 3. Boc pr vir, t lapr vir Cette classe de m dicaments est sp cifiquement con ue pour inhiber la prot ase 3/4A (NS3/4A) du VHC. Ces agents ressemblent au polypeptide du VHC et, lorsqu'ils sont trait s par la prot ase virale, forment une liaison covalente avec les r sidus de s rine catalytique NS3, bloquent une activit suppl mentaire et emp chent le clivage prot olytique de la polyprot ine du VHC en prot ines NS4A, NS4B, NS5A et NS5B. Le boc pr vir et le t lapr vir sont des compos s c toamides lin aires qui sont actifs contre le g notype 1 du VHC (1b > 1a) et beaucoup moins contre les g notypes 2 et 3. Ces inhibiteurs de prot ase de premi re g n ration ont re u l'approbation pour le traitement combin (avec l'IFN et la ribavirine) pour l'infection de g notype 1. Ni le boc pr vir ni le t lapr vir ne sont maintenant recommand s pour le traitement de l'h patite C. Ces m dicaments ont t supplant s par le sofosbuvir et par le sim pr vir, un inhibiteur de prot ase de deuxi me g n ration ayant des propri t s pharmacocin tiques am lior es, moins d'interactions m dicamenteuses et moins de toxicit globale (voir ci-dessous). Le sim pr vir est un inhibiteur de prot ase NS3/4A de deuxi me g n ration ayant une activit antivirale contre le g notype 1 (1b > 1a) ; la CE50 est de 9,4 nM dans un r plicon de g notype 1b du VHC. Le polymorphisme NS3 Q80K, pr sent chez environ un tie
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rs des patients porteurs du g notype 1b du VHC, multiplie par onze la CE50 et entra ne une r sistance clinique au sim pr vir. Ainsi, le test de Q80K doit tre effectu si un traitement par sim pr vir est envisag . La r sistance crois e se produit entre le sim pr vir et les inhibiteurs de prot ase de premi re g n ration boc pr vir et t lapr vir. Le sim pr vir est administr par voie orale sous forme de g lule de 150 mg et sa biodisponibilit est augment e par l'administration avec de la nourriture. La concentration s rique atteint des pics 4 6 heures apr s l'administration orale. La demi-vie d' limination du m dicament est de 10 13 h chez les personnes en bonne sant et de 41 h chez les patients atteints d'h patite C. Le sim pr vir est presque enti rement li aux prot ines plasmatiques et limin par excr tion biliaire. Comme il n'y a pas d'excr tion r nale, il n'est pas n cessaire d'ajuster la dose en pr sence d'un dysfonctionnement r nal. Le sim pr vir est m tabolis par le CYP3A h patique et ne doit donc pas tre utilis chez les patients ayant une fonction h patique d compens e. En raison de son m tabolisme par le cytochrome P450 3A (CYP3A), le sim pr vir interagit avec les m dicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A, et ces interactions peuvent simultan ment augmenter ou r duire les concentrations plasmatiques de sim pr vir. L'administration de sim pr vir peut galement augmenter les concentrations plasmatiques de m dicaments qui sont des substrats pour le polypeptide transporteur d'anions organiques h patiques 1B1 ou 1B3 ou pour les transporteurs de glycoprot ines P. La toxicit observ e au cours des essais cliniques avec le sim pr vir comprenait une photosensibilit (g n ralement l g re ou mod r e) chez 28 % des receveurs et une hyperbilirubin mie r versible (conjugu e et non conjugu e), qui tait g n ralement l g re mod r e. La plupart des autres effets ind sirables observ s dans les essais cliniques avec le sim pr vir taient attribuables l'administration concomitante d'IFN et de ribavirine. Le sim pr vir a t recommand comme composant d'un traitement alternatif - en association avec l'IFN p gyl et la ribavirine - de l'infection chronique par les g notypes 1 et 4 du VHC. Le sim pr vir quotidien, la ribavirine quotidienne et l'IFN p gyl hebdomadaire pendant 12 semaines suivies de 12 semaines suppl mentaires d'IFN p gyl et de ribavirine ont entra n une RVS de 80 % en l'absence du variant Q80K. En g n ral, la trith rapie base de sim pr vir semblait 10 % moins susceptible de produire une RVS que la th rapie base de sofosbuvir et plus susceptible de provoquer des effets ind sirables. Cependant, pour les non-r pondeurs ant rieurs ou les r pondeurs partiels l'IFN p gyl , le sch ma sans IFN du sim pr vir, du sofosbuvir et de la ribavirine est prometteur. Les antiviraux action directe de nouvelle g n ration contre les inhibiteurs du VHC sont en cours de d veloppement actif. Ces agents comprennent des inhibiteurs de deuxi me g n ration de la NS3/4, des inhibiteurs de la polym rase NS5B et des inhibiteurs de la NS5A (une phosphoprot ine associ e la membrane qui fait partie du complexe de r plication de l'ARN du VHC). Ces agents exp rimentaux progressent vers des r gimes sans IFN, des cycles de traitement plus courts, une meilleure tol rabilit et une r duction de la r sistance. Pour obtenir des informations jour, les lecteurs sont invit s consulter le site http://www.hcvguidelines.org/. Chimioth rapie antivirale, l'exclusion des m dicaments antir troviraux Virus de l'herp s simplex Infections D FINITION de Lawrence Corey Les virus de l'herp s simplex (HSV-1, HSV-2 ; Herpesvirus hominis) produisent une vari t d'infections touchant les surfaces cutan o-muqueuses, le syst me nerveux central (SNC) et, l'occasion, les organes visc raux. Prompt 216 sEC TIOn 12 InFECTIOns duE TO dnA vIRusEs la reconnaissance et le traitement r duisent les taux de morbidit et de mortalit associ s aux infections HSV. Le g nome du HSV est une mol cule d'ADN lin aire double brin (poids mol culaire, ~100 106) qui code pour >90 unit s de transcription avec 84 prot ines identifi es. Les structures g nomiques des deux sous-types de HSV sont similaires. L'homologie de s quence g nomique globale entre HSV-1 et HSV-2 est d'environ50%, alors que l'homologie du prot ome est >80%. Les s quences homologues sont r parties sur l'ensemble de la carte du g nome, et la plupart des polypeptides sp cifi s par un type viral sont antig niquement apparent s aux polypeptides de l'autre type viral. De nombreuses r gions sp cifiques au type, uniques aux prot ines HSV-1 et HSV-2, existent cependant, et un certain nombre d'entre elles semblent tre importantes dans l'immunit de l'h te. Ces r gions sp cifiques au type ont t utilis es pour d velopper des tests s rologiques qui distinguent les deux sous-types viraux. L'analyse des endonucl ases de restriction ou le s quen age de l'ADN viral peuv
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ent tre utilis s pour faire la distinction entre les deux sous-types et entre les souches de chaque sous-type. La variabilit des s quences nucl otidiques des souches cliniques de HSV-1 et HSV-2 est telle que les isolats de HSV obtenus partir de deux individus peuvent tre diff renci s par des mod les enzymatiques de restriction ou des s quences g nomiques. De plus, des sources pid miologiquement li es, telles que les partenaires sexuels, les couples m re-enfant ou les personnes impliqu es dans une pid mie de source commune, peuvent tre d duites de ces mod les. Le g nome viral est conditionn dans une coquille prot ique icosa drique r guli re (capside) compos e de 162 capsom res (voir Fig. 214e-1). L'enveloppe externe du virus est une membrane (enveloppe) contenant des lipides acquise lorsque la capside contenant de l'ADN bourgeonne travers la membrane nucl aire interne de la cellule h te. Entre la capside et la bicouche lipidique de l'enveloppe se trouve le t gument. La r plication virale a des phases nucl aires et cytoplasmiques. La fixation initiale la membrane cellulaire implique des interactions des glycoprot ines virales C et B avec plusieurs r cepteurs de surface de type h parane sulfate cellulaire. Par la suite, la glycoprot ine D virale se lie aux co-r cepteurs cellulaires qui appartiennent la famille des r cepteurs du facteur de n crose tumorale, la superfamille des immunoglobulines (famille de la nectine) ou aux deux. L'ubiquit de ces r cepteurs contribue la large gamme d'h tes des herp svirus. La r plication du HSV est hautement r glement e. Apr s fusion et entr e, la nucl ocapside p n tre dans le cytoplasme et plusieurs prot ines virales sont lib r es du virion. Certaines de ces prot ines virales bloquent la synth se des prot ines de l'h te (en augmentant la d gradation de l'ARN cellulaire), tandis que d'autres activent la transcription des g nes pr coces de la r plication du VHS. Ces produits g n tiques pr coces, appel s g nes , sont n cessaires la synth se du groupe polypeptidique suivant, les polypeptides , dont beaucoup sont des prot ines r gulatrices et des enzymes n cessaires la r plication de l'ADN. La plupart des m dicaments antiviraux actuels interf rent avec les prot ines , telles que l'ADN polym rase virale. La troisi me classe ( ) de g nes HSV n cessite une r plication de l'ADN viral pour l'expression et code pour la plupart des prot ines structurelles sp cifi es par le virus. Apr s la r plication du g nome viral et la synth se des prot ines structurelles, les nucl ocapsides sont assembl es dans le noyau de la cellule. L'enveloppement se produit lorsque les nucl ocapsides bourgeonnent travers la membrane nucl aire interne dans l'espace p rinucl aire. Dans certaines cellules, la r plication virale dans le noyau forme deux types de corps d'inclusion : les corps Feulgen-positifs basophiles de type A qui contiennent de l'ADN viral et les corps d'inclusion osinophiles qui sont d pourvus d'acide nucl ique ou de prot ine virale et repr sentent une cicatrice d'infection virale. Les virions envelopp s sont ensuite transport s via le r ticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi vers la surface cellulaire. Les g nomes viraux sont maintenus par certaines cellules neuronales dans un tat r prim appel latence. La latence, qui est associ e la transcription d'un nombre limit d'ARN cod s par le virus, explique la pr sence d'ADN et d'ARN viraux dans le tissu neuronal des moments o le virus infectieux ne peut pas tre isol . Le maintien et la croissance de cellules neurales partir de ganglions infect s latemment dans une culture tissulaire entra nent la production de virions infectieux (explantation) et une infection permissive ult rieure des cellules sensibles (co-culture). L'activation du g nome viral peut alors se produire, entra nant une r activation - le sch ma normal d'expression et de r plication r gul es des g nes viraux et de lib ration du HSV. La lib ration des virions du neurone suit un processus complexe de transport ant rograde sur la longueur des axones neuronaux. Chez les animaux de laboratoire, la lumi re ultraviolette, l'immunosuppression syst mique et locale et les traumatismes de la peau ou des ganglions sont associ s la r activation. Trois transcrits non codants associ s la latence de l'ARN (LAT) se trouvent dans les noyaux des neurones infect s latemment. Les mutants de d l tion de la r gion LAT pr sentent une efficacit r duite dans leur r activation ult rieure. La substitution des LAT du HSV-1 aux LAT du HSV-2 induit un sch ma de r activation du HSV-1. Ces donn es indiquent que les d lais d'attente maintiennent apparemment - plut t qu'ils n' tablissent - la latence. Les LAT du HSV-1 favorisent la survie des neurones infect s de mani re aigu , peut- tre en inhibant les voies apoptotiques. L'abondance des transcrits LAT et le faible nombre de copies g nomiques sont en corr lation avec le positionnement subnucl ai
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	re des g nomes du HSV autour du centrom re. En effet, la chromatisation de l'ADN du HSV semble jouer un r le vital dans le silence de l'expression des g nes de r plication lytique. Fortement exprim pendant la latence, le micro-ARN d riv de LAT semble r duire au silence l'expression de la prot ine 34.5 des cellules infect es par le facteur de neurovirulence cl (ICP34.5) et se lier dans une configuration antisens l'ARN messager ICP0 de la prot ine imm diatement pr coce pour emp cher l'expression, qui est essentielle la r activation du HSV. Bien que certains transcrits viraux soient connus pour tre n cessaires la r activation partir de la latence, les m canismes mol culaires de la latence du HSV ne sont pas enti rement compris et les strat gies visant interrompre ou maintenir la latence dans les neurones sont un stade de d veloppement. Alors que la latence est l' tat pr dominant du virus sur une base par neurone, la fr quence lev e de r activation des voies buccales et g nitales pour HSV-1 et HSV-2 sugg re que les virus sont rarement au repos dans toute la biomasse du tissu ganglionnaire. Des donn es r centes indiquent que l'antig ne HSV-2 est souvent excr t : la plupart des personnes infect es par le HSV-2 ont des pouss es subcliniques fr quentes de r activation d'une dur e de 2 4 heures, et le syst me immunitaire muqueux de l'h te peut contenir une r activation virale dans la muqueuse avant le d veloppement de la r activation clinique. l'appui de cette observation clinique, des travaux r cents utilisant la microdissection et la r action en cha ne de la polym rase (PCR) en temps r el de neurones individuels partir d'explants de ganglions trijumeaux cadav riques ont r v l que beaucoup plus de neurones (2 10%) h bergent le HSV que ne le pr diraient les tudes d'hybridation in situ pour les LAT. Le nombre de copies virales est tr s variable d'un neurone l'autre, avec des niveaux extr mement lev s dans certains neurones, et le nombre de copies d'ADN du HSV est similaire dans les neurones positifs et n gatifs pour la LAT ; ces r sultats ajoutent l'incertitude sur le r le que jouent les LAT dans la pr vention de la r activation. L'exposition au VHS au niveau des surfaces muqueuses ou des sites cutan s abras s permet l'entr e du virus dans les cellules de l' piderme et du derme et l'initiation de la r plication virale dans celles-ci. Les infections HSV sont g n ralement acquises par voie sous-clinique. Qu'elle soit clinique ou subclinique, l'acquisition du VHS est associ e une r plication virale suffisante pour permettre l'infection des terminaisons nerveuses sensorielles ou autonomes. l'entr e dans la cellule neuronale, le virus - ou, plus probablement, la nucl ocapside - est transport par voie intra-axonale vers les corps des cellules nerveuses dans les ganglions. Chez l'homme, l'intervalle de transit de la propagation aux ganglions apr s l'inoculation du virus dans les tissus p riph riques est inconnu. Au cours de la phase initiale de l'infection, la r plication virale se produit dans les ganglions 1176 et le tissu nerveux contigu. Le virus se propage ensuite d'autres surfaces cutan o-muqueuses par migration centrifuge des virions infectieux via les nerfs sensoriels p riph riques. Ce mode de propagation permet d'expliquer la grande surface impliqu e, la fr quence lev e de nouvelles l sions loign es de la r colte initiale de v sicules qui est caract ristique chez les patients atteints d'une infection primaire g nitale ou bucco-labiale par le HSV, et la capacit r cup rer le virus du tissu neuronal loign des neurones innervant le site d'inoculation. Une propagation contigu du virus inocul localement peut galement se produire et permettre une extension muqueuse suppl mentaire de la maladie. Des tudes r centes ont d montr une vir mie HSV - un autre m canisme d'extension de l'infection dans tout le corps - chez environ30 40 % des personnes atteintes d'une infection primaire HSV-2. Une infection latente avec les deux sous-types viraux dans les ganglions sensoriels et autonomes a t d montr e. Pour l'infection par le VHS-1, les ganglions trijumeaux sont le plus souvent infect s, bien qu'une extension aux ganglions cervicaux inf rieurs et sup rieurs se produise galement. En cas d'infection g nitale, les ganglions de la racine nerveuse sacr e (S2 S5) sont les plus fr quemment touch s. Apr s la r solution de la maladie primaire, le VHS infectieux ne peut plus tre cultiv partir des ganglions ; cependant, l'infection latente, telle que d finie par la pr sence d'ADN viral, persiste dans 2 11 % des cellules ganglionnaires dans la r gion anatomique de l'infection initiale. Le m canisme de r activation partir de la latence est inconnu. De plus en plus, les tudes indiquent que les r ponses des lymphocytes T h tes aux niveaux ganglionnaire et muqueux p riph riques influencent la fr quence et la gravit de la r activation du VHS. Les lymphocytes T sp cifiq
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ues du HSV ont t r cup r s partir des ganglions racinaires des nerfs p riph riques. Beaucoup de ces lymphocytes T CD8+ r sidents sont juxtapos s avec des neurones infect s par le HSV-1 latent dans les ganglions trijumeaux et peuvent bloquer la r activation avec la lib ration d'interf ron (IFN) et la d gradation du granzyme B de la prot ine ICP4 imm diatement pr coce. De plus, il semble y avoir une charge virale latente dans les ganglions qui est en corr lation positive avec le nombre de neurones infect s et le taux de r activation mais inversement avec le nombre de cellules CD8+ pr sentes. On ne sait pas si la r activation des stimuli supprime temporairement ces cellules immunitaires, augmente ind pendamment la transcription des g nes lytiques, ou les deux. De plus, le confinement de l'h te dans la muqueuse a t d montr . Une fois que le virus atteint la jonction dermo- pidermique, il y a trois r sultats possibles : un confinement rapide de l'infection par l'h te pr s du site de r activation ; la propagation du virus dans l' piderme, avec une micro-ulc ration associ e une excr tion subclinique de faible intensit ; et un confinement rapide subs quent (en quelques heures) du virus avec une r plication et une n crose g n ralis es des cellules pith liales et une r cidive clinique subs quente (cette derni re tant d finie cliniquement par une ampoule et une ulc ration cutan es). Histologiquement, les l sions herp tiques impliquent une v sicule paroi mince ou une ulc ration dans la r gion basale, des cellules multinucl es pouvant inclure des inclusions intranucl aires, une n crose et une infection inflammatoire aigu . La r - pith lialisation se produit une fois que la r plication virale est restreinte, presque toujours en l'absence de cicatrice. L'analyse de l'ADN d'isolats s quentiels de HSV ou d'isolats de plusieurs ganglions infect s chez un m me individu a r v l des mod les d'endonucl ases de restriction ou de s quences d'ADN similaires, sinon identiques, chez la plupart des personnes. Au fur et mesure que des technologies g nomiques plus sensibles sont d velopp es, des preuves de plusieurs souches du m me sous-type sont de plus en plus signal es. Par exemple, l'infection de neurones individuels par de multiples souches de virus sensibles aux m dicaments et r sistants aux m dicaments chez des patients s v rement immunod prim s indique que les ganglions peuvent tre r ensemenc s pendant une infection chronique. tant donn que l'exposition l'excr tion muqueuse est relativement fr quente au cours de la vie d'une personne, les donn es actuelles sugg rent que l'infection exog ne avec diff rentes souches du m me sous-type, bien que possible, est rare. Les r ponses de l'h te influencent l'acquisition de la maladie HSV, la gravit de l'infection, la r sistance au d veloppement de la latence, le maintien de la latence et la fr quence des r cidives. Les r actions m di es par les anticorps et par les cellules sont cliniquement importantes. Les patients immunod prim s pr sentant des d ficiences de l'immunit m diation cellulaire pr sentent des infections VHS plus graves et plus tendues que ceux pr sentant des d ficits de l'immunit humorale, tels que l'agammaglobulin mie. L'ablation exp rimentale des lymphocytes indique que les lymphocytes T jouent un r le majeur dans la pr vention des maladies diss min es l tales, bien que les anticorps aident r duire les titres de virus dans les tissus neuronaux. Certaines manifestations cliniques du VHS semblent tre li es la r ponse immunitaire de l'h te (par exemple, les opacit s stromales associ es une k ratite herp tique r currente). Il a t d montr que les glycoprot ines virales de surface sont des cibles d'anticorps qui m dient la neutralisation et la cytolyse m diation immunitaire (cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps). Les anticorps monoclonaux sp cifiques de chacune des glycoprot ines virales connues ont, dans les infections exp rimentales, conf r une protection contre les maladies neurologiques ult rieures ou la latence ganglionnaire. Chez l'homme, cependant, les vaccins base de glycoprot ines sous-unitaires ont t largement inefficaces pour r duire l'acquisition de l'infection. De multiples populations cellulaires, y compris les cellules tueuses naturelles, les macrophages et une vari t de lymphocytes T, jouent un r le dans les d fenses de l'h te contre les infections HSV, tout comme les lymphokines g n r es par les lymphocytes T. Chez les animaux, le transfert passif de lymphocytes amorc s conf re une protection contre la provocation ult rieure par le VHS. Une protection maximale n cessite g n ralement l'activation de plusieurs sous-populations de lymphocytes T, y compris les lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes T responsables de l'hypersensibilit retard e. Ce dernier peut conf rer une protection par la lib ration stimul e par l'antig ne de lymphokines (par exemple, IFN), qui leur tour ont u
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	n effet antiviral direct et activent et am liorent la fois une vari t de cellules effectrices sp cifiques et non sp cifiques. Le virion HSV contient une vari t de g nes qui sont dirig s vers l'inhibition des r ponses de l'h te. Ceux-ci comprennent le g ne n 12 (US-12), qui peut se lier la prot ine activant le transporteur cellulaire TAP-1 et r duire la capacit de cette prot ine lier les peptides HSV l'antig ne leucocytaire humain (HLA) de classe I, r duisant ainsi la reconnaissance des prot ines virales par les lymphocytes T cytotoxiques de l'h te. Cet effet peut tre surmont par l'ajout d'IFN- , mais cette inversion n cessite 24 48 h ; ainsi, le virus a le temps de se r pliquer et d'envahir d'autres cellules h tes. L'entr e des HSV-1 et HSV-2 infectieux inhibe plusieurs voies de signalisation des lymphocytes T CD4+ et CD8+, entra nant leur alt ration fonctionnelle en tuant et en influen ant le spectre de leur s cr tion de cytokines. De plus en plus de preuves sugg rent que les r ponses des lymphocytes T CD8+ sp cifiques du HSV sont essentielles pour l' limination du virus des l sions. Les patients immunod prim s pr sentant des l sions fr quentes et prolong es du VHS ont moins de lymphocytes T CD8+ fonctionnels dirig s vers le VHS. Il a t d montr que les lymphocytes T CD8+ sp cifiques du HSV persistent dans la peau g nitale au niveau de la jonction dermo- pidermique contigu aux terminaisons neuronales. M me pendant la quiescence clinique, ces lymphocytes T CD8+ rendent les prot ines antivirales et cytotoxiques indicatives de la surveillance immunitaire. Ces lymphocytes T CD8+ m moire r sidente semblent tre des premiers r pondants capables de contr ler la r activation virale au site de lib ration virale dans le derme. Cette interaction rapide entre le virus et l'h te aide expliquer la variabilit de la gravit clinique de la maladie entre les pisodes chez un seul individu. Des diff rences de 30 60 minutes dans les r ponses de l'h te peuvent entra ner des diff rences de 100 1000 fois dans les niveaux viraux et peuvent d terminer si un pisode de maladie est subclinique ou clinique. Il existe une forte association entre l'ampleur de la r ponse des lymphocytes T CD8+ et la clairance du virus des l sions g nitales. L'emplacement, l'efficacit et la long vit des lymphocytes T (et peut- tre d'autres cellules immunitaires effectrices) peuvent tre importants dans l'expression de la maladie et la probabilit de transmission au fil du temps. universels Les 15 derni res ann es ont montr que la pr valence de Le HSV-2 est encore plus lev dans les pays en d veloppement que dans les pays d velopp s. En Afrique subsaharienne, la s ropr valence du HSV-2 chez les femmes enceintes peut approcher 60 % et les taux d'acquisition annuels chez les adolescentes peuvent fr ler 20 %. L'incidence mondiale a t estim e ~ 23,6 millions d'infections par an. Comme dans le monde d velopp , le taux d'acquisition du co t du VHS-2 ainsi que la pr valence s rologique sont plus lev s chez les femmes que chez les hommes. La majeure partie de cette acquisition du HSV-2 est pr c d e par l'acquisition du HSV-1 ; la fr quence du HSV-1 g nital dans le monde en d veloppement est actuellement faible. L'infection par le HSV-1 est contract e plus fr quemment et plus t t que l'infection par le HSV-2. Plus de 90 % des adultes ont des anticorps contre le HSV-1 la cinqui me d cennie de leur vie. Dans les populations faible statut socio- conomique, la plupart des personnes contractent l'infection par le VHS-1 avant la troisi me d cennie de vie. Les anticorps contre le HSV-2 ne sont pas d tect s syst matiquement avant la pubert . Les taux de pr valence des anticorps sont en corr lation avec l'activit sexuelle pass e et varient consid rablement d'un groupe de population l'autre. Il existe des preuves que la pr valence du HSV-2 a l g rement diminu au cours de la derni re d cennie aux tats-Unis. Les tudes s rologiques indiquent que 15 20 % de la population am ricaine poss de des anticorps contre le HSV-2. Dans la plupart des cliniques d'obst trique et de planification familiale de routine, 25 % des femmes ont des anticorps contre le VHS-2, bien que seulement 10 % de celles qui sont s ropositives pour le VHS-2 signalent des ant c dents de l sions g nitales. Jusqu' 50 % des adultes h t rosexuels fr quentant les cliniques de maladies sexuellement transmissibles ont des anticorps contre le HSV-2. De nombreuses tudes continuent de montrer que l'infection par le VHS-2, la fois incidente et plus importante, augmente le taux d'acquisition du VIH-1. Plus pr cis ment, l'infection par le HSV-2 est associ e une augmentation de deux quatre fois de l'acquisition du VIH-1. Cette association a t amplement d montr e chez les hommes et les femmes h t rosexuels, tant dans les pays d velopp s que dans les pays en d veloppement. Sur le plan pid miologique, les r gions du monde o la pr valence du
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	VHS-2 est lev e et certaines populations de ces r gions ont une incidence plus lev e du VIH-1 en fonction de la population. Une tude a indiqu qu'environ un quart des infections VIH dans la ville forte pr valence de Kisumu, au Kenya, taient directement attribuables au HSV-2. En outre, le HSV-2 facilite la propagation du VIH dans les populations faible risque sur une base per-co tale, et le HSV-2 pr valent semble augmenter le risque d'infection par le VIH de soixante-dix fois. Les mod les math matiques sugg rent que ~ 33-50 % des infections par le VIH-1 peuvent tre attribuables au HSV-2 la fois chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes (HSH) et en Afrique subsaharienne. De plus, le VHS-2 est plus fr quemment r activ et transmis par des personnes co-infect es par le VIH-1 que par des personnes non co-infect es. Ainsi, la plupart des r gions du monde o la pr valence du VIH-1 est lev e ont galement une pr valence lev e du HSV-2. Une grande vari t d'enqu tes s rologiques ont indiqu une s ropr valence similaire ou m me plus lev e du HSV-2 dans la plupart des r gions d'Am rique centrale, d'Am rique du Sud et d'Afrique. En Afrique, la s ropr valence du VHS-2 a vari de 40 % 70 % dans les populations obst tricales et autres populations sexuellement exp riment es. Moyenne des taux de pr valence des anticorps ~5 10 % plus lev chez les femmes que chez les hommes. Plusieurs tudes sugg rent que de nombreux cas d'infection g nitale par le HSV-2 asymptomatique sont, en fait, simplement m connus ou confin s des r gions anatomiques du tractus g nital qui ne sont pas facilement visualisables. Les personnes s ropositives asymptomatiques excr tent le virus sur les surfaces muqueuses presque aussi fr quemment que les personnes atteintes d'une maladie symptomatique. Ce grand r servoir de porteurs non identifi s du HSV-2 et la r activation asymptomatique fr quente du virus de l'appareil g nital ont favoris la propagation continue de l'herp s g nital dans le monde entier. L'infection par le HSV-2 est un facteur de risque ind pendant pour l'acquisition et la transmission de l'infection par le VIH-1. Chez les personnes co-infect es, les virions du VIH-1 peuvent tre excr t s par des l sions herp tiques de la r gion g nitale. Cette excr tion peut faciliter la propagation du VIH par contact sexuel. La r activation du HSV-2 est associ e une r ponse inflammatoire persistante localis e compos e de concentrations lev es de cellules T CD4+ enrichies en CCR5 ainsi que de cellules dendritiques inflammatoires dans la sous-muqueuse de la peau g nitale. Ces cellules peuvent soutenir l'infection et la r plication du VIH et sont donc susceptibles d'expliquer la multiplication par pr s de trois de l'acquisition du VIH chez les personnes atteintes d'herp s g nital. Malheureusement, la th rapie antivirale ne r duit pas cette inflammation post-activation subclinique, probablement en raison de l'incapacit des agents antiviraux actuels emp cher la lib ration de petites quantit s d'antig ne HSV dans la muqueuse g nitale. Les infections HSV se produisent tout au long de l'ann e. La transmission peut r sulter d'un contact avec des personnes qui ont des l sions ulc reuses actives ou avec des personnes qui n'ont pas de manifestations cliniques d'infection mais qui excr tent le VHS partir des surfaces cutan o-muqueuses. La r activation du VHS sur la peau g nitale et les muqueuses est fr quente. La fr quence d' chantillonnage influence la fr quence de d tection. Des tudes r centes indiquent que la plupart des pisodes de HSV-1 et HSV-2 durent <4 6 h ; ainsi, la r plication du virus et la clairance par l'h te sont rapides. M me avec un pr l vement une fois par jour, l'ADN du VHS peut tre d tect 20 30 % des jours par PCR. Les chiffres correspondants pour le HSV-1 dans les s cr tions buccales sont similaires. Les taux d'excr tion sont les plus lev s au cours des premi res ann es apr s l'acquisition, l'excr tion virale se produisant jusqu' 30 50% des jours au cours de cette p riode. Les patients immunod prim s excr tent le VHS des sites muqueux une fr quence encore plus lev e (20 80 % des jours). Ces taux lev s de r activation du mucocutane-1177 ous sugg rent que l'exposition au VHS par contact sexuel ou autre contact troit (baisers, partage de lunettes ou d'argenterie) est courante et contribuent expliquer la propagation continue et la forte s ropr valence des infections VHS dans le monde. Les taux de r activation varient consid rablement d'un individu l'autre. Chez les patients s ropositifs, un faible nombre de lymphocytes T CD4+ et une charge lev e en VIH-1 sont associ s des taux accrus de r activation du VHS. La chimioth rapie antivirale quotidienne pour l'infection par le VHS-2 peut r duire les taux d'excr tion, mais n' limine pas l'excr tion, telle que mesur e par PCR ou culture. Le VHS a t isol dans presque tous les sites visc raux et cutan o-muqu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	eux. Les manifestations cliniques et l' volution de l'infection par le VHS d pendent du site anatomique concern , de l' ge et de l' tat immunitaire de l'h te, ainsi que du type antig nique du virus. Les infections primaires HSV (c'est- -dire les premi res infections par HSV-1 ou HSV-2 dans lesquelles l'h te ne poss de pas d'anticorps HSV dans le s rum de phase aigu ) sont souvent accompagn es de signes et de sympt mes syst miques. Par rapport aux pisodes r currents, les infections primaires, qui impliquent la fois les sites muqueux et extramuqueux, se caract risent par une dur e plus longue des sympt mes et l'isolement du virus des l sions. La p riode d'incubation varie de 1 26 jours (m diane, 6 8 jours). Les deux sous-types viraux peuvent causer des infections g nitales et bucco-faciales, et les infections caus es par les deux sous-types sont cliniquement indiscernables. Cependant, la fr quence de r activation de l'infection est influenc e par le site anatomique et le type de virus. L'infection g nitale par le HSV-2 est deux fois plus susceptible de se r activer et se reproduit 8 10 fois plus fr quemment que l'infection g nitale par le HSV-1. Inversement, l'infection orale-labiale par le HSV-1 se reproduit plus fr quemment que l'infection orale-labiale par le HSV-2. Les taux d'excr tion asymptomatiques suivent le m me sch ma. Infections bucco-faciales La gingivostomatite et la pharyngite sont les manifestations cliniques les plus fr quentes du premier pisode d'infection par le VHS-1, tandis que l'herp s labial r current est la manifestation clinique la plus fr quente de la r activation de l'infection par le VHS-1. La pharyngite HSV et la gingivostomatite r sultent g n ralement d'une infection primaire et sont plus fr quentes chez les enfants et les jeunes adultes. Les sympt mes et signes cliniques, qui comprennent la fi vre, le malaise, les myalgies, l'incapacit de manger, l'irritabilit et l'ad nopathie cervicale, peuvent durer de 3 14 jours. Les l sions peuvent toucher le palais dur et mou, la gencive, la langue, les l vres et la zone faciale. L'infection du pharynx par le VHS-1 ou le VHS-2 entra ne g n ralement des l sions exsudatives ou ulc ratives du pharynx post rieur et/ou des piliers amygdaliens. Des l sions de la langue, de la muqueuse buccale ou de la gencive peuvent survenir plus tard au cours du cours dans un tiers des cas. Une fi vre d'une dur e de 2 7 jours et une ad nopathie cervicale sont courantes. Il peut tre difficile de diff rencier cliniquement la pharyngite HSV de la pharyngite bact rienne, des infections Mycoplasma pneumoniae et des ulc rations pharyng es d' tiologies non infectieuses (par exemple, le syndrome de Stevens-Johnson). Aucune preuve substantielle ne sugg re que la r activation de l'infection orale-labiale par le VHS est associ e une pharyngite symptomatique r currente. La r activation du HSV partir des ganglions trijumeaux peut tre associ e une excr tion asymptomatique du virus dans la salive, au d veloppement d'ulc rations de la muqueuse intra-orale ou d'ulc rations herp tiques sur le bord vermillon de la l vre ou de la peau externe du visage. Environ 50 70 % des patients s ropositifs subissant une d compression des racines nerveuses du trijumeau et 10 15 % de ceux subissant une extraction dentaire d veloppent une infection oro-labiale par le VHS une m diane de 3 jours apr s ces proc dures. La diff renciation clinique des ulc rations de la muqueuse intra-orale dues au VHS des ulc rations aphteuses, traumatiques ou induites par un m dicament est difficile. Chez les patients immunod prim s, l'infection par le VHS peut s' tendre aux muqueuses et aux couches cutan es profondes. La friabilit , la n crose, les saignements, une douleur intense et l'incapacit de manger ou de boire peuvent en r sulter. Les l sions de la mucite HSV sont cliniquement similaires aux l sions muqueuses caus es par un traitement m dicamenteux cytotoxique, un traumatisme ou des infections fongiques ou bact riennes. Les infections ulc reuses persistantes HSV sont parmi les infections les plus courantes chez les patients atteints du sida. Les infections HSV et Candida surviennent souvent simultan ment. La th rapie antivirale syst mique acc l re le taux de gu rison et soulage la douleur des infections muqueuses HSV chez les patients immunod prim s. La fr quence de r activation du VHS au cours des premi res phases de la transplantation ou de la chimioth rapie d'induction est lev e (50 90 %), et des agents antiviraux syst miques prophylactiques tels que l'acyclovir IV et le penciclovir ou 1178 les cong n res oraux de ces m dicaments sont utilis s pour r duire les taux de r activation. Les patients atteints d'ecz ma atopique peuvent galement d velopper de graves infections oro-faciales VHS (ecz ma herp tique), qui peuvent rapidement toucher de vastes zones de la peau et se propager occasionnellement aux organes visc raux. L'ecz ma herp tique tendu s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	'est r sorb rapidement avec l'administration d'acyclovir IV. L' ryth me polymorphe peut galement tre associ des infections HSV (voir Fig. 70-9 et 25e-25) ; certaines preuves sugg rent que l'infection par le VHS est l' v nement d clencheur dans ~75 % des cas d' ryth me polymorphe cutan . L'antig ne HSV a t d montr la fois dans les complexes immuns circulatoires et dans les chantillons de biopsie de l sions cutan es de ces cas. Les patients atteints d' ryth me polymorphe s v re associ au VHS sont candidats un traitement antiviral oral suppressif chronique. Le HSV-1 et le virus varicelle-zona (VZV) ont t impliqu s dans l' tiologie de la paralysie de Bell (paralysie flasque de la partie mandibulaire du nerf facial). Certains essais, mais pas tous, ont document une r solution plus rapide de la paralysie faciale avec l'initiation rapide d'un traitement antiviral, avec ou sans glucocortico des. Cependant, d'autres essais ont montr peu d'avantages. Ainsi, il n'y a pas de consensus sur la valeur relative des m dicaments antiviraux seuls, des glucocortico des seuls et des deux modalit s combin es pour le traitement de la paralysie de Bell. Infections g nitales Le premier pisode d'herp s g nital primaire se caract rise par de la fi vre, des maux de t te, un malaise et des myalgies. La douleur, les d mangeaisons, la dysurie, les pertes vaginales et ur trales et la lymphad nopathie inguinale sensible sont les sympt mes locaux pr dominants. Des l sions bilat rales largement espac es des organes g nitaux externes sont caract ristiques (Fig. 216-1). Les l sions peuvent tre pr sentes diff rents stades, y compris des v sicules, des pustules ou des ulc res ryth mateux douloureux. Le col de l'ut rus et l'ur tre sont impliqu s dans plus de 80 % des femmes atteintes d'infections du premier pisode. Les premiers pisodes d'herp s g nital chez les patients ayant d j t infect s par le HSV-1 sont associ s des sympt mes syst miques chez quelques patients et une gu rison plus rapide que l'herp s g nital primaire. Une ADN mie subclinique a t observ e dans ~30 % des cas de v ritable herp s g nital primaire. L' volution clinique de l'herp s g nital aigu du premier pisode est similaire pour l'infection par le VHS-1 et le VHS-2. Cependant, les taux de r cidive de la maladie g nitale diff rent avec le sous-type viral : les taux de r cidive 12 mois chez les patients atteints du premier pisode d'infection par le HSV-2 et le HSV-1 sont de ~90 % et ~55 %, respectivement (nombre m dian de r cidives, 4 et <1, respectivement). Les taux de r cidive des infections g nitales HSV-2 varient consid rablement d'une personne l'autre et au fil du temps au sein d'une m me personne. Le VHS a t isol dans l'ur tre et l'urine d'hommes et de femmes sans l sions g nitales externes. Un coulement muco de clair et une dysurie sont des caract ristiques de l'ur trite HSV symptomatique. Le VHS a t isol dans l'ur tre de 5 % des femmes atteintes du syndrome de dysurie. Parfois, la maladie des voies g nitales HSV se manifeste par une endom trite et une salpingite chez les femmes et par une prostatite chez les hommes. Environ 15 % des cas d'acquisition du VHS-2 sont associ s des syndromes cliniques non r gionaux, tels que la m ningite aseptique, la cervicite ou l'ur trite. Une discussion plus compl te du diagnostic diff rentiel de l'herp s g nital est pr sent e au chapitre 163. FIGuRE 216-1 Herp s g nital : infection vulvaire primitive, multiple, extr mement douloureuse, perfor e, confluente, ulc res peu profonds de la vulve oed mateuse et du p rin e. La miction est souvent tr s douloureuse. L'ad nopathie inguinale associ e est fr quente. (Reproduit avec la permission de K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill. Le HSV-1 et le HSV-2 peuvent tous deux causer des infections rectales et p rianales symptomatiques ou asymptomatiques. La proctite HSV est g n ralement associ e aux rapports rectaux. Cependant, l'excr tion p rianale subclinique du VHS est d tect e chez les femmes et les hommes qui ne d clarent aucun rapport rectal. Ce ph nom ne est d l' tablissement d'une latence dans le dermatome sacr partir d'une infection ant rieure des voies g nitales, avec r activation ult rieure dans les cellules pith liales de la r gion p rianale. De telles r activations sont souvent subcliniques. Les sympt mes de la proctite HSV comprennent la douleur anorectale, les pertes anorectales, le t nesme et la constipation. La sigmo doscopie r v le des l sions ulc reuses des 10 cm distaux de la muqueuse rectale. Les biopsies rectales montrent une ulc ration des muqueuses, une n crose, une infiltration polymorphonucl aire et lymphocytaire de la lamina propria et (dans certains cas) des cellules porteuses d'inclusion intranucl aire multinucl es. Des l sions herp tiques p rianales sont galement observ es chez les patients immunod prim s recevant un traitement
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	cytotoxique. Des l sions herp tiques p rianales tendues et/ou une proctite HSV sont fr quentes chez les patients infect s par le VIH. Herpetic Whitlow L'infection herp tique du doigt par le virus de l'herp s peut se produire en tant que complication de l'herp s oral ou g nital primaire par inoculation du virus par une rupture de la surface pidermique ou par introduction directe du virus dans la main par le biais d'une exposition professionnelle ou d'un autre type d'exposition. Les signes et sympt mes cliniques comprennent un d me d'apparition soudaine, un ryth me et une sensibilit localis e du doigt infect . Des l sions v siculaires ou pustuleuses du bout des doigts qui ne se distinguent pas des l sions d'infection bact rienne pyog nique sont observ es. La fi vre, la lymphad nite et l'ad nopathie pitrochl aire et axillaire sont courantes. L'infection peut r appara tre. Un diagnostic rapide (pour viter un traitement chirurgical et/ou une transmission inutiles et potentiellement exacerbants) est essentiel. Une chimioth rapie antivirale est g n ralement recommand e (voir ci-dessous). Herpes Gladiatorum HSV peut infecter presque toutes les zones de la peau. Des infections cutan es HSV du thorax, des oreilles, du visage et des mains ont t d crites chez des lutteurs. La transmission de ces infections est facilit e par un traumatisme cutan subi pendant la lutte. Plusieurs pid mies r centes ont illustr l'importance d'un diagnostic et d'un traitement rapides pour contenir la propagation de cette infection. Infections oculaires L'infection oculaire par le VHS est la cause la plus fr quente de c cit corn enne aux tats-Unis. La k ratite HSV se pr sente comme une apparition aigu de douleur, une vision floue, une chimiose, une conjonctivite et des l sions dendritiques caract ristiques de la corn e. L'utilisation de glucocortico des topiques peut exacerber les sympt mes et entra ner une atteinte des structures profondes de l' il. Le d bridement, le traitement antiviral topique et/ou la th rapie IFN acc l rent la gu rison. Cependant, les r cidives sont fr quentes et les structures profondes de l' il peuvent subir une l sion immunopathologique. La k ratite stromale due au VHS semble tre li e la destruction du tissu corn en profond d pendante des lymphocytes T. Il a t postul qu'un pitope du HSV-1 autor actif avec des antig nes corn ens ciblant les lymphocytes T tait un facteur de cette infection. La chorior tinite, g n ralement une manifestation d'une infection diss min e par le VHS, peut survenir chez les nouveau-n s ou chez les patients infect s par le VIH. Le VHS et le VZV peuvent provoquer une r tinite n crosante aigu en tant que manifestation rare mais grave. Infections du syst me nerveux central et p riph rique Le VHS repr sente 10 20 % de tous les cas d'enc phalite virale sporadique aux tats-Unis. L'incidence estim e est d'environ 2,3 cas pour 1 million de personnes par an. Les cas sont r partis tout au long de l'ann e, et la r partition par ge semble tre biphasique, avec des pics 5 30 ans et >50 ans. HSV-1 provoque >95 % des cas. La pathogen se de l'enc phalite HSV varie. Chez les enfants et les jeunes adultes, l'infection primaire par le VHS peut entra ner une enc phalite ; vraisemblablement, le virus acquis de mani re exog ne p n tre dans le SNC par propagation neurotropique partir de la p riph rie via le bulbe olfactif. Cependant, la plupart des adultes atteints d'enc phalite HSV pr sentent des signes cliniques ou s rologiques d'infection cutan o-muqueuse HSV-1 avant l'apparition des sympt mes du SNC. Dans ~25 % des cas examin s, les souches de HSV-1 de l'oropharynx et du tissu c r bral du m me patient diff rent ; ainsi, certains cas peuvent r sulter d'une r infection par une autre souche de HSV-1 qui atteint le SNC. Deux th ories ont t propos es pour expliquer le d veloppement de la r plication active du VHS dans des zones localis es du SNC chez des personnes dont les isolats ganglionnaires et du SNC sont similaires. La r activation de l'infection latente par le HSV-1 dans les racines nerveuses trijumeaux ou autonomes peut tre associ e l'extension du virus dans le SNC via les nerfs innervant la fosse cr nienne moyenne. L'ADN du VHS a t d montr par hybridation de l'ADN dans le tissu c r bral obtenu l'autopsie, m me chez des adultes en bonne sant . Ainsi, la r activation d'une infection latente du SNC de longue date peut tre un autre m canisme de d veloppement de l'enc phalite HSV. Des tudes r centes ont identifi des polymorphismes g n tiques dans deux g nes distincts parmi les familles pr sentant une fr quence lev e d'enc phalite HSV. Les cellules mononucl es du sang p riph rique de ces patients (principalement des enfants) semblent s cr ter des niveaux r duits d'IFN en r ponse au VHS. Ces observations sugg rent que certains cas d'enc phalite HSV sporadique peuvent tre li s des d terminants g n tiques de l'h te. La caract ri
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	stique clinique de l'enc phalite HSV a t l'apparition aigu de fi vre et de sympt mes et signes neurologiques focaux, en particulier dans le lobe temporal (Fig. 216-2). La diff renciation clinique de l'enc phalite HSV des autres enc phalites virales, des infections focales ou des processus non infectieux est difficile. Des taux lev s de prot ines dans le liquide c phalorachidien (LCR), une leucocytose (principalement des lymphocytes) et une num ration des globules rouges due une n crose h morragique sont fr quents. Alors que la biopsie c r brale a t l' talon-or pour d finir l'enc phalite HSV, une PCR tr s sensible et sp cifique pour la d tection de l'ADN du HSV dans le LCR a largement remplac la biopsie pour d finir l'infection du SNC. Bien que les titres d'anticorps contre le VHS dans le LCR et le s rum augmentent dans la plupart des cas d'enc phalite VHS, ils le font rarement plus t t que 10 jours apr s le d but de la maladie et, par cons quent, bien qu'utiles r trospectivement, ne sont g n ralement pas utiles pour tablir un diagnostic clinique pr coce. Dans de rares cas, la d monstration de l'antig ne du HSV, de l'ADN du HSV ou de la r plication du HSV dans le tissu c r bral obtenue par biopsie est tr s sensible ; l'examen de ce tissu permet galement d'identifier d'autres causes d'enc phalite potentiellement traitables. La chimioth rapie antivirale par l'acyclovir r duit le taux de d c s par enc phalite HSV. La plupart des autorit s recommandent l'administration d'acyclovir IV aux patients pr sentant une enc phalite HSV pr sum e jusqu' ce que le diagnostic soit confirm ou qu'un autre diagnostic soit pos . Tous les cas confirm s de con-1179 doivent tre trait s avec de l'acyclovir IV (30 mg/kg par jour en trois doses fractionn es pendant 14 21 jours). Apr s la fin du traitement, une r cidive clinique d'enc phalite n cessitant un traitement suppl mentaire a t rapport e. Pour cette raison, certaines autorit s pr f rent traiter initialement pendant 21 jours, et beaucoup continuent le traitement jusqu' ce que l'ADN du VHS ait t limin du LCR. M me avec un traitement, les s quelles neurologiques sont fr quentes, en particulier chez les personnes de plus de 50 ans. L'ADN du VHS a t d tect dans le LCR chez 3 15 % des personnes se pr sentant l'h pital avec une m ningite aseptique. La m ningite HSV, qui est g n ralement observ e en association avec une infection g nitale primaire HSV, est une maladie aigu auto-limit e qui se manifeste par des maux de t te, de la fi vre et une photophobie l g re et qui dure de 2 7 jours. La pl ocytose lymphocytaire dans le LCR est caract ristique. Les s quelles neurologiques de la m ningite HSV sont rares. Le HSV est la cause la plus fr quemment identifi e de m ningite lymphocytaire r currente (m ningite de Mollaret). La mise en vidence d'anticorps anti-VHS dans le LCR ou la persistance de l'ADN du VHS dans le LCR peut tablir le diagnostic. Pour les personnes pr sentant des r cidives fr quentes de m ningite HSV, le traitement antiviral quotidien a r duit la survenue de tels pisodes. Un dysfonctionnement du syst me nerveux autonome, en particulier de la r gion sacr e, a t signal en association avec des infections HSV et VZV. Un engourdissement, des picotements des fesses ou des zones p rin ales, une r tention urinaire, une constipation, une pl ocytose du LCR et (chez les hommes) une impuissance peuvent survenir. Les sympt mes semblent se r soudre lentement au fil des jours ou des semaines. Parfois, l'hypoesth sie et/ou la faiblesse des membres inf rieurs persistent pendant de nombreux mois. L'hypoesth sie transitoire de la zone de peau innerv e par le nerf trijumeau et le dysfonctionnement du syst me vestibulaire (mesur par lectronystagmographie) sont les signes pr dominants de la maladie. On ne sait pas encore si la chimioth rapie antivirale peut faire avorter ces signes ou r duire leur fr quence et leur gravit . Rarement, une my lite transverse, se manifestant par une paralysie sym trique rapidement progressive des membres inf rieurs ou syndrome de Guillain-Barr , suit une infection HSV. De m me, l'atteinte du syst me nerveux p riph rique (paralysie de Bell) ou la polyn vrite cr nienne peuvent tre li es la r activation de l'infection par le VHS-1. Infections visc rales L'infection par le VHS des organes visc raux r sulte g n ralement d'une vir mie, et l'atteinte de plusieurs organes est fr quente. Parfois, cependant, les manifestations cliniques de l'infection par le VHS n'impliquent que l' sophage, le poumon ou le foie. L' sophagite HSV peut r sulter d'une extension directe de l'infection HSV bucco-pharyng e dans l' sophage ou peut survenir de novo par r activation et propagation du HSV la muqueuse sophagienne via le nerf vague. Les sympt mes pr dominants de l' sophagite HSV sont l'odynophagie, la dysphagie, la douleur substernale et la perte de poids. De multiples ulc rations ovales apparaiss
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ent sur une base ryth mateuse avec ou sans pseudomembrane blanche in gale. L' sophage distal est le plus souvent impliqu . En cas de maladie tendue, la friabilit diffuse peut se propager l'ensemble de l' sophage. Ni l'examen endoscopique ni l'examen du baryum ne peuvent diff rencier de mani re fiable l' sophagite VHS de l' sophagite Candida ou des ulc rations sophagiennes dues des l sions thermiques, des radiations ou des agents corrosifs. Les s cr tions obtenues par endoscopie pour l'examen cytologique et la culture ou la d tection de l'ADN par PCR constituent le mat riel le plus utile pour le diagnostic. La chimioth rapie antivirale syst mique r duit g n ralement la gravit et la dur e des sympt mes et gu rit les ulc rations de l' sophage. La pneumopathie HSV est peu fr quente sauf chez les patients s v rement immunod prim s et peut r sulter de l'extension de la trach obronchite herp tique dans le parenchyme pulmonaire. Il s'ensuit g n ralement une pneumopathie n crosante focale. Diffusion h matog ne du virus partir de sites de mucoviscidose buccale ou g nitale FIGuRE 216-2 Tomodensitom trie et imagerie par r sonance magn tique pond r e par diffusion du cerveau d'un patient atteint d'enc phalite virus de l'herp s simplex du lobe temporal gauche. La maladie 1180 peut galement survenir, produisant une pneumopathie interstitielle bilat rale. Les agents pathog nes bact riens, fongiques et parasitaires sont couramment pr sents dans la pneumopathie HSV. Le taux de mortalit par pneumonie HSV non trait e chez les patients immunod prim s est lev (>80 %). Le VHS a galement t isol dans les voies respiratoires inf rieures des personnes atteintes du syndrome de d tresse respiratoire aigu et d'intubation prolong e. La plupart des autorit s estiment que la pr sence du VHS dans les aspirats trach aux dans de tels contextes est due la r activation du VHS dans la r gion trach ale et une trach ite localis e chez les personnes ayant une intubation long terme. Ces patients doivent tre valu s pour l'extension de l'infection par le VHS dans le parenchyme pulmonaire. Des essais contr l s valuant le r le des agents antiviraux utilis s contre le VHS dans la morbidit et la mortalit associ es au syndrome de d tresse respiratoire aigu n'ont pas t men s. Le r le de l'infection par le VHS des voies respiratoires inf rieures dans les taux globaux de morbidit et de mortalit associ s ces affections n'est pas clair. Le VHS est une cause rare d'h patite chez les patients immunocomp tents. L'infection h patique par le VHS est associ e de la fi vre, des l vations brusques des taux de bilirubine et d'aminotransf rase s rique et une leucop nie (<4 000 globules blancs/ L). Une coagulation intravasculaire diss min e peut galement se d velopper. Les autres complications signal es de l'infection par le VHS comprennent l'arthrite monarticulaire, la n crose surr nale, la thrombocytop nie idiopathique et la glom rulon phrite. L'infection par le VHS diss min chez les patients immunocomp tents est rare. Chez les patients immunod prim s, les patients br l s ou les personnes mal nourries, le VHS se diss mine occasionnellement dans d'autres organes visc raux, tels que les glandes surr nales, le pancr as, les petits et gros intestins et la moelle osseuse. Rarement, l'infection primaire par le VHS pendant la grossesse se diss mine et peut tre associ e au d c s de la m re et du f tus. Cet v nement peu fr quent est g n ralement li l'acquisition d'une infection primaire au cours du troisi me trimestre. L'infection par le VHS diss min est mieux d tect e par la pr sence d'ADN du VHS dans le plasma ou le sang. Infections VHS n onatales De toutes les populations infect es par le VHS, les nouveau-n s (nourrissons de moins de 6 semaines) pr sentent la fr quence la plus lev e d'infection visc rale et/ou du SNC. Sans traitement, le taux global de d c s par herp s n onatal est de 65 % ; <10 % des nouveau-n s infect s par le SNC se d veloppent normalement. Bien que les l sions cutan es soient les caract ristiques les plus couramment reconnues de la maladie, de nombreux nourrissons ne d veloppent pas de l sions du tout ou ne le font que bien au cours de la maladie. L'infection n onatale est g n ralement acquise par voie p rinatale par contact avec les s cr tions g nitales infect es l'accouchement. Des nourrissons infect s de fa on cong nitale ont t signal s. Parmi les infections n onatales HSV, 30 50 % sont dues au HSV-1 et 50 70 % au HSV-2. Le risque de d velopper une infection n onatale par le VHS est 10 fois plus lev chez un nourrisson n d'une m re ayant r cemment contract le VHS que chez les autres nourrissons. Des infections n onatales par le HSV-1 peuvent galement tre contract es par contact postnatal avec des membres de la famille imm diate qui ont une infection oro-labiale symptomatique ou asymptomatique par le VHS-1 ou par transmission nosocomiale l'h pital. Tou
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s les nouveau-n s pr sentant un herp s pr sum doivent tre trait s avec de l'acyclovir IV, puis plac s sous traitement antiviral oral d'entretien pendant les 6 12 premiers mois de leur vie. La chimioth rapie antivirale avec une dose lev e d'acyclovir IV (60 mg/kg par jour) a r duit le taux de mortalit de l'herp s n onatal ~15 %. Cependant, les taux de morbidit , en particulier chez les nourrissons infect s par le VHS-2 impliquant le SNC, sont encore tr s lev s. VHS pendant la grossesse Aux tats-Unis, 22 % de toutes les femmes enceintes et 55 % des femmes enceintes noires non hispaniques sont s ropositives pour le VHS-2. Cependant, le risque de transmission du VHS de la m re l'enfant pendant la p riode p rinatale est le plus lev lorsque l'infection est contract e pr s du moment du travail, c'est- -dire chez les femmes pr c demment s ron gatives pour le VHS. Les manifestations cliniques de l'herp s g nital r current, y compris la fr quence des infections subcliniques et cliniques, la dur e des l sions, la douleur et les sympt mes constitutionnels, sont similaires chez les femmes enceintes et non enceintes. Les r cidives augmentent en fr quence au cours de la grossesse. Cependant, lorsque les femmes sont s ropositives pour le VHS-2 au d but de la grossesse, aucun effet sur les r sultats n onatals (y compris le poids la naissance et l' ge gestationnel) n'est observ . Les infections du premier pisode pendant la grossesse ont des cons quences plus graves pour la m re et le nourrisson. La diss mination visc rale maternelle au cours du troisi me trimestre se produit occasionnellement, tout comme la naissance pr matur e ou le retard de croissance intra-ut rin. L'acquisition d'une maladie primaire pendant la grossesse, qu'elle soit li e au HSV-1 ou au HSV-2, comporte un risque de transmission transplacentaire du virus au nouveau-n et peut entra ner un avortement spontan , bien que ce r sultat soit relativement rare. En cas d'infection g nitale HSV nouvellement acquise pendant la grossesse, la plupart des autorit s recommandent un traitement par acyclovir (400 mg trois fois par jour) ou valacyclovir (500 1000 mg deux fois par jour) pendant 7 10 jours. Cependant, l'impact de cette intervention sur la transmission est inconnu. Le taux de pr valence lev du VHS-2 pendant la grossesse et la faible incidence des maladies n onatales (1 cas pour 6 000 20 000 naissances vivantes) indiquent que seuls quelques nourrissons risquent de contracter le VHS. Par cons quent, la c sarienne n'est pas justifi e pour toutes les femmes atteintes d'une maladie g nitale r currente. tant donn que la transmission intrapartum de l'infection repr sente la majorit des cas, l'accouchement abdominal ne doit tre envisag que pour les femmes qui excr tent le VHS l'accouchement. Plusieurs tudes n'ont montr aucune corr lation entre la r currence de l'excr tion virale avant l'accouchement et l'excr tion virale terme. Par cons quent, la surveillance virologique hebdomadaire et l'amniocent se ne sont pas recommand es. La fr quence de transmission de la m re au nourrisson est nettement plus lev e chez les femmes qui contractent le VHS court terme (30-50 %) que chez celles chez qui l'infection par le VHS-2 est r activ e l'accouchement (<1 %). Bien que les anticorps maternels contre le HSV-2 soient protecteurs, les anticorps contre le HSV-1 offrent peu ou pas de protection contre l'infection n onatale par le HSV-2. L'infection g nitale primaire par le VHS-1 entra ne un risque de transmission particuli rement lev pendant la grossesse et repr sente une proportion croissante des cas de VHS n onatals. De plus, lors de la r activation, le HSV-1 semble plus transmissible au nouveau-n que le HSV-2. Seulement 2 % des femmes s ropositives pour le HSV-2 ont le HSV-2 isol des s cr tions cervicales l'accouchement, et seulement 1 % des nourrissons expos s de cette mani re d veloppent une infection, probablement en raison des effets protecteurs des anticorps transf r s par la m re et peut- tre des titres viraux plus faibles lors de la r activation. Malgr la faible fr quence de transmission du VHS dans ce contexte, 30 50 % des nourrissons infect s par le VHS n onatal sont n s de m res ayant un herp s g nital tabli. L'isolement du VHS par couvillonnage cervico-vaginal au moment de l'accouchement est le plus grand facteur de risque de transmission intrapartum du VHS (risque relatif = 346) ; cependant, les cas de transmission intrapartum n gatifs pour la culture et positifs pour la PCR sont bien d crits. La nouvelle acquisition du VHS (odds ratio [OR] = 49), l'isolement du VHS-1 par rapport au VHS-2 (OR = 35), la d tection du VHS cervical par rapport au VHS vulvaire (OR = 15), l'utilisation d' lectrodes pour le cuir chevelu f tal (OR = 3,5) et le jeune ge conf rent un risque suppl mentaire de transmission, tandis que l'accouchement abdominal est protecteur (OR = 0,14). L'examen physique pr dit mal l'absence d'
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	excr tion, et la PCR d passe de loin la culture en termes de sensibilit et de rapidit . Par cons quent, la d tection par PCR au d but du travail doit tre utilis e pour faciliter la prise de d cision clinique chez les femmes porteuses d'anticorps anti-VHS-2. tant donn que la c sarienne semble tre un moyen efficace de r duire la transmission materno-f tale, les patients atteints d'herp s g nital r current doivent tre encourag s se rendre l'h pital t t au moment de l'accouchement pour un examen minutieux des organes g nitaux externes et du col de l'ut rus ainsi que pour le pr l vement d'un chantillon d' couvillon pour l'isolement viral. Les femmes qui n'ont aucun signe de l sions peuvent avoir un accouchement vaginal. La pr sence de l sions actives sur le col de l'ut rus ou les organes g nitaux externes est une indication de l'accouchement par c sarienne. En cas d'exposition au premier pisode (par exemple, si les s rologies du VHS montrent que la m re est s ron gative ou si la m re est s ropositive pour le VHS-1 et que l'isolat l'accouchement s'av re tre le VHS-2), de nombreuses autorit s initieraient un traitement antiviral pour le nourrisson avec l'acyclovir IV. Au minimum, des chantillons de cultures virales et de PCR doivent tre pr lev s dans la gorge, le nasopharynx, les yeux et le rectum de ces nourrissons imm diatement et des intervalles de 5 10 jours. La l thargie, les l sions cutan es ou la fi vre doivent tre valu es rapidement. Tous les nourrissons chez qui le VHS est isol 24 heures apr s l'accouchement doivent tre trait s par l'acyclovir IV aux doses recommand es. Les crit res cliniques et de laboratoire sont utiles pour diagnostiquer les infections HSV. Un diagnostic clinique peut tre tabli avec pr cision lorsque des l sions v siculaires multiples caract ristiques sur une base ryth mateuse sont pr sentes. Cependant, les ulc rations herp tiques peuvent ressembler des ulc rations cutan es d'autres tiologies. Les infections HSV des muqueuses peuvent galement se pr senter sous forme d'ur trite ou de pharyngite sans l sions cutan es. Ainsi, des tudes de laboratoire pour confirmer le diagnostic et guider le traitement sont recommand es. Bien que la coloration des grattages de la base des l sions avec la coloration de Wright, de Giemsa (pr paration de Tzanck) ou de Papanicolaou pour d tecter les cellules g antes ou les inclusions intranucl aires de l'infection par le virus de l'herp s soit une proc dure bien d crite, peu de cliniciens sont qualifi s dans cette technique, la sensibilit de la coloration est faible (<30 % pour les couvillons muqueux) et ces m thodes cytologiques ne font pas la diff rence entre les infections par le VHS et le VZV. L'infection par le VHS est mieux confirm e en laboratoire par la d tection du virus, de l'antig ne viral ou de l'ADN viral dans les grattages des l sions. La d tection de l'ADN du VHS par PCR est la technique de laboratoire la plus sensible pour d tecter les infections muqueuses ou visc rales par le VHS et doit tre utilis e lorsqu'elle est disponible. Le VHS provoque un effet cytopathique perceptible dans une vari t de syst mes de culture cellulaire, et cet effet peut tre identifi dans les 48 96 heures suivant l'inoculation. La culture amplifi e par spin avec coloration subs quente pour l'antig ne du VHS a raccourci le temps n cessaire pour identifier le VHS <24 h. La sensibilit de toutes les m thodes de d tection d pend du stade des l sions (avec une sensibilit plus lev e pour les l sions v siculaires que pour les l sions ulc reuses), du fait que le patient pr sente un premier pisode ou un pisode r current de la maladie (avec une sensibilit plus lev e dans le premier pisode que dans les pisodes r currents) et du fait que l' chantillon provient d'un patient immunod prim ou immunocomp tent (avec plus d'antig ne ou d'ADN chez les patients immunod prim s). La confirmation en laboratoire permet le sous-typage du virus ; les informations sur le sous-type peuvent tre utiles sur le plan pid miologique et peuvent aider pr dire la fr quence de r activation apr s le premier pisode d'infection orale-labiale ou g nitale par le VHS. Les dosages s rologiques avec des pr parations d'antig nes de virus entiers, tels que la fixation du compl ment, la neutralisation, l'immunofluorescence indirecte, l'h magglutination passive, le dosage radioimmunologique et le dosage immunoenzymatique, sont utiles pour diff rencier les personnes non infect es (s ron gatives) de celles ayant d j t infect es par le HSV-1 ou le HSV-2, mais ils ne distinguent pas de mani re fiable les deux sous-types viraux. Des dosages s rologiques qui identifient les anticorps contre les prot ines de surface sp cifiques au type ( pitopes) des deux sous-types viraux ont t d velopp s et peuvent distinguer de mani re fiable les r ponses des anticorps humains au HSV-1 et au HSV-2. Les dosages les plus couramment utilis s sont ceux qui mesure
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nt les anticorps dirig s contre la glycoprot ine G du HSV-1 (gG1) et du HSV-2 (gG2). Un test Western blot capable de d tecter plusieurs prot ines sp cifiques au type de HSV peut galement tre utilis . Les chantillons de s rum en phase aigu et en phase de convalescence peuvent tre utiles pour d montrer la s roconversion au cours d'une infection primaire par le HSV-1 ou le HSV-2. Cependant, peu de tests disponibles rapportent des titres et les augmentations des valeurs d'indice ne refl tent pas les premiers pisodes chez tous les patients. Des tests s rologiques bas s sur des prot ines sp cifiques au type doivent tre utilis s pour identifier les porteurs asymptomatiques du HSV-1 ou du HSV-2. Aucune m thode IgM fiable pour d finir l'infection aigu par le HSV n'est disponible. Plusieurs tudes ont montr que les personnes atteintes d'une infection HSV-2 non reconnue auparavant peuvent apprendre identifier les r activations symptomatiques. Les personnes s ropositives pour le VHS-2 doivent tre inform es de la fr quence lev e de r activation subclinique sur les surfaces muqueuses qui ne sont pas visibles l' il (par exemple, le col de l'ut rus, l'ur tre, la peau p rianale) ou dans les ulc rations microscopiques qui peuvent ne pas tre cliniquement symptomatiques. La transmission de l'infection au cours de tels pisodes est bien tablie. Les personnes s ropositives pour le VHS-2 doivent tre inform es de la forte probabilit d'excr tion subclinique et du r le que les pr servatifs (masculins ou f minins) peuvent jouer dans la r duction de la transmission. Il a t d montr que le traitement antiviral par le valacyclovir (500 mg une fois par jour) r duit la transmission du VHS-2 entre partenaires sexuels. De nombreux aspects des infections cutan o-muqueuses et visc rales HSV se pr tent une chimioth rapie antivirale. Pour les infections cutan o-muqueuses, l'acyclovir et ses cong n res, le famciclovir et le valacyclovir, ont t les piliers du traitement. Plusieurs agents antiviraux sont disponibles pour une utilisation topique dans les infections oculaires HSV : idoxuridine, trifluorothymidine, vidarabine topique et cidofovir. Pour l'enc phalite HSV et l'herp s n onatal, l'acyclovir IV est le traitement de choix. Tous les agents antiviraux autoris s contre le HSV inhibent l'ADN polym rase virale. Une classe de m dicaments, caract ris e par le m dicament acyclovir, est constitu e de substrats de l'enzyme HSV thymidine kinase (TK). L'acyclovir, le ganciclovir, le famciclovir et le valacyclovir sont tous s lectivement 1181 phosphoryl s en la forme monophosphate dans les cellules infect es par le virus. Les enzymes cellulaires convertissent la forme monophosphate du m dicament en triphosphate, qui est ensuite incorpor dans la cha ne d'ADN viral. L'acyclovir est l'agent le plus fr quemment utilis pour le traitement des infections HSV et est disponible en formulations IV, orales et topiques. Le valacyclovir, l'ester valylique de l'acyclovir, offre une biodisponibilit sup rieure celle de l'acyclovir et peut donc tre administr moins fr quemment. Le famciclovir, la formulation orale du penciclovir, est cliniquement efficace dans le traitement d'une vari t d'infections HSV-1 et HSV-2. Le ganciclovir est actif contre les deux HSV-1 et HSV-2 ; cependant, il est plus toxique que l'acyclovir, le valacyclovir et le famciclovir et n'est g n ralement pas recommand pour le traitement des infections HSV. Des rapports de cas anecdotiques sugg rent que le ganciclovir peut galement tre moins efficace que l'acyclovir pour le traitement des infections HSV. Les trois compos s recommand s - l'acyclovir, le valacyclovir et le famciclovir - se sont av r s efficaces pour raccourcir la dur e des sympt mes et des l sions des infections mucocutan es HSV chez les patients immunod prim s et immunocomp tents (Tableau 216-1). Les formulations IV et orales emp chent la r activation du HSV chez les patients immunod prim s s ropositifs pendant la chimioth rapie d'induction ou dans la p riode imm diatement apr s la greffe de moelle osseuse ou d'organe solide. Le traitement suppressif quotidien chronique r duit la fr quence de la maladie de r activation chez les patients atteints d'herp s g nital ou bucco-labial fr quent. Seul le valacyclovir a fait l'objet d'essais cliniques qui ont d montr une r duction de la transmission de l'infection par le VHS-2 entre partenaires sexuels. L'acyclovir IV (30 mg/kg par jour, administr par perfusion de 10 mg/kg sur 1 h des intervalles de 8 h) est efficace pour r duire les taux de d c s et de morbidit dus l'enc phalite HSV. L'initiation pr coce du traitement est un facteur critique dans les r sultats. L'effet secondaire majeur associ l'acyclovir IV est une insuffisance r nale transitoire, g n ralement due la cristallisation du compos dans le parenchyme r nal. Cet effet ind sirable peut tre vit si le m dicament est administr lentement pendant 1 h
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	et que le patient est bien hydrat . tant donn que les taux d'acyclovir dans le LCR ne repr sentent en moyenne que 30 50 % des taux plasmatiques, la dose d'acyclovir utilis e pour le traitement de l'infection du SNC (30 mg/kg par jour) est le double de celle utilis e pour le traitement de la maladie cutan o-muqueuse ou visc rale (15 mg/kg par jour). Des doses encore plus lev es d'acyclovir IV sont utilis es pour l'infection n onatale par le VHS (60 mg/kg par jour en trois doses fractionn es). De plus en plus, des cycles de traitement plus courts sont utilis s pour les infections cutan o-muqueuses r currentes par le HSV-1 ou le HSV-2 chez les patients immunocomp tents. Les cures d'une journ e de famciclovir et de valacyclovir sont cliniquement efficaces, plus pratiques et g n ralement moins co teuses que les cures plus longues (Tableau 216-1). Ces sch mas th rapeutiques de courte dur e doivent tre r serv s aux h tes immunocomp tents. La reconnaissance de la fr quence lev e de r activation subclinique fournit une justification bien accept e de l'utilisation d'un traitement antiviral quotidien pour supprimer les r activations du VHS, en particulier chez les personnes pr sentant des r activations cliniques fr quentes (par exemple, celles qui ont r cemment contract une infection g nitale par le VHS). Les personnes immunod prim es, y compris celles infect es par le VIH, peuvent galement b n ficier d'un traitement antiviral quotidien. Des tudes r centes ont montr l'efficacit de l'acyclovir et du valacyclovir quotidiens pour r duire la fr quence des r activations du VHS chez les personnes s ropositives. Les protocoles utilis s comprennent l'acyclovir (400 800 mg deux fois par jour), le famciclovir (500 mg deux fois par jour) et le valacyclovir (500 mg deux fois par jour) ; le valacyclovir une dose de 4 g/j a t associ un purpura thrombocytop nique thrombotique dans une tude sur des personnes infect es par le VIH. De plus, le traitement quotidien du HSV-2 r duit le titre d'ARN du VIH dans le plasma (r duction de 0,5 log) et dans la muqueuse g nitale (r duction de 0,33log). Il a t d montr que le valacyclovir une fois par jour (500 mg) r duit la transmission du VHS-2 entre partenaires sexuels. Les taux de transmission sont plus lev s des hommes aux femmes et chez les personnes pr sentant une r activation fr quente du HSV-2. Le d pistage s rologique peut tre utilis pour identifier les couples risque. Le valacyclovir quotidien semble tre plus efficace pour r duire l'excr tion subclinique que le famciclovir quotidien. I. Infections HSV mucocutan es A. Infections chez les patients immunod prim s 1. Premiers pisodes symptomatiques aigus ou pisodes r currents : l'acyclovir IV (5 mg/kg toutes les 8 heures) ou l'acyclovir oral (400 mg qid), le famciclovir (500 mg deux fois par jour ou trois fois par jour) ou le valacyclovir (500 mg deux fois par jour) est efficace. La dur e du traitement peut varier de 7 14 jours. 2. Suppression de la maladie de r activation (g nitale ou orale-labiale) : l'acyclovir IV (5 mg/kg toutes les 8 heures) ou le valacyclovir oral (500 mg deux fois par jour) ou l'acyclovir (400 800 mg 3 5 fois par jour) pr vient les r cidives pendant la p riode de 30 jours imm diatement apr s la transplantation. La suppression long terme du VHS est souvent utilis e pour les personnes pr sentant une immunosuppression continue. Chez les receveurs de greffe de moelle osseuse et de rein, le valacyclovir oral (2 g/j) est galement efficace pour r duire l'infection par le cytom galovirus. Le valacyclovir oral la dose de 4 g/j a t associ un purpura thrombocytop nique thrombotique apr s une utilisation prolong e chez des personnes s ropositives. Chez les personnes infect es par le VIH, l'acyclovir oral (400 800 mg deux fois par jour), le valacyclovir (500 mg deux fois par jour) ou le famciclovir (500 mg deux fois par jour) sont efficaces pour r duire les r activations cliniques et subcliniques du HSV-1 et du HSV-2. B. Infections chez les patients immunocomp tents 1. Herp s genital Premiers pisodes : L'acyclovir oral (200 mg 5 fois par jour ou 400 mg trois fois par jour), le valacyclovir (1 g deux fois par jour) ou le famciclovir (250 mg deux fois par jour) pendant 7 14 jours est efficace. L'acyclovir IV (5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 5 jours) est administr en cas de maladie grave ou de complications neurologiques telles que la m ningite aseptique. b. Herp s g nital r current symptomatique : Les sch mas th rapeutiques de courte dur e (1 3 jours) sont pr f r s en raison de leur faible co t, de leur probabilit d'observance et de leur commodit . L'acyclovir oral (800 mg trois fois par jour pendant 2 jours), le valacyclovir (500 mg deux fois par jour pendant 3 jours) ou le famciclovir (750 ou 1 000 mg deux fois par jour pendant 1 jour, une dose unique de 1 500 mg ou 500 mg une fois par jour suivi de 250 mg toutes les 12 heures pen
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	dant 3 jours) raccourcit efficacement la dur e de la l sion. Les autres options comprennent l'acyclovir oral (200 mg 5 fois par jour), le valacyclovir (500 mg deux fois par jour) et le famciclovir (125 mg deux fois par jour pendant 5 jours). c. Suppression de l'herp s g nital r current : de l'acyclovir oral (400 800 mg deux fois par jour) ou du valacyclovir (500 mg par jour) est administr . Les patients pr sentant >9 pisodes par an doivent prendre du valacyclovir par voie orale (1 g par jour ou 500 mg deux fois par jour) ou du famciclovir (250 mg deux fois par jour ou 500 mg deux fois par jour). 2. Infections oro-labiales HSV a. Premier pisode : L'acyclovir par voie orale est administr (200 mg 5 fois par jour ou 400 mg trois fois par jour) ; une suspension d'acyclovir par voie orale peut tre utilis e (600 mg/m2 trois fois par jour). Le famciclovir oral (250 mg deux fois par jour) ou le valacyclovir (1 g deux fois par jour) a t utilis cliniquement. La dur e de traitement recommand e est de 3 5 jours; b. pisodes r currents : S'il est initi au d but du prodrome, un traitement dose unique ou d'un jour r duit efficacement la douleur et acc l re la gu rison. Les sch mas th rapeutiques comprennent le famciclovir oral (une dose unique de 1500 mg ou 750 mg deux fois par jour pendant 1 jour) ou le valacyclovir (une dose unique de 2 g ou 2 g deux fois par jour pendant 1 jour). Le traitement auto-initi avec la cr me de penciclovir topique 6 fois par jour acc l re efficacement la gu rison du VHS oral-labial. Il a galement t d montr que la cr me topique l'acyclovir acc l re la gu rison. c. Suppression de la r activation du VHS oral-labial : Si elle a commenc avant l'exposition et s'est poursuivie pendant la dur e de l'exposition (g n ralement 5 10 jours), l'acyclovir oral (400 mg deux fois par jour) emp che la r activation de l'infection r currente par le VHS oral-labial associ e une exposition s v re au soleil. 3. Prophylaxie chirurgicale de l'infection par le VHS par voie orale ou g nitale : Plusieurs interventions chirurgicales, telles que le resurfa age de la peau au laser, la d compression des racines nerveuses du trijumeau et la chirurgie du disque lombaire, ont t associ es la r activation du VHS. L'acyclovir IV (3 5 mg/kg toutes les 8 heures) ou l'acyclovir oral (800 mg deux fois par jour), le valacyclovir (500 mg deux fois par jour) ou le famciclovir (250 mg deux fois par jour) r duit efficacement la r activation. Le traitement doit tre initi 48 heures avant la chirurgie et poursuivi pendant 3 7 jours. 4. Lenteur herp tique : L'acyclovir oral (200 mg) est administr 5 fois par jour (alternative : 400 mg trois fois par jour) pendant 7 10 jours. 5. Proctite HSV : L'acyclovir oral (400 mg 5 fois par jour) est utile pour raccourcir l' volution de l'infection. Chez les patients immunod prim s ou chez les patients pr sentant une infection s v re, l'acyclovir IV (5 mg/kg toutes les 8 heures) peut tre utile. 6. Infections oculaires herp tiques : en cas de k ratite aigu , la trifluorothymidine topique, la vidarabine, l'idoxuridine, l'acyclovir, le penciclovir et l'interf ron sont tous b n fiques. Exigence optionnelle Les st ro des topiques peuvent aggraver la maladie. II. Infection du syst me nerveux central A. Enc phalite HSV : L'acyclovir IV (10 mg/kg toutes les 8 heures ; 30 mg/kg par jour) est administr pendant 10 jours ou jusqu' ce que l'ADN du HSV ne soit plus d tect dans le liquide c phalorachidien. B. M ningite aseptique HSV : Aucune tude de chimioth rapie antivirale syst mique n'existe. Si le traitement doit tre administr , l'acyclovir IV (15 30 mg/kg par jour) doit tre utilis . C. Radiculopathie autonome : Aucune tude n'est disponible. La plupart des autorit s recommandent un essai de l'acyclovir IV. III. Infections VHS n onatales : de l'acyclovir oral (60 mg/kg par jour, divis en 3 doses) est administr . La dur e de traitement recommand e est de 10 - 14 jours. Une surveillance de la rechute doit tre entreprise. La suppression continue par suspension orale d'acyclovir doit tre administr e pendant 3 4 mois. IV. Infections visc rales HSV A. Oesophagite HSV : L'acyclovir IV (15 mg/kg par jour) est administr . Chez certains patients pr sentant des formes plus l g res d'immunosuppression, le traitement oral par valacyclovir ou famciclovir est efficace. B. Pneumopathie HSV : Aucune tude contr l e n'existe. L'acyclovir IV (15 mg/kg par jour) doit tre envisag . V. Infections HSV diss min es : Aucune tude contr l e n'existe. L'acyclovir IV (5 mg/kg toutes les 8 heures) doit tre essay . Des ajustements pour l'insuffisance r nale peuvent tre n cessaires. Aucune preuve d finitive n'indique que le traitement diminuera le risque de d c s. VI. ryth me polymorphe associ au VHS : Des observations anecdotiques sugg rent que l'acyclovir oral (400 mg deux fois pa
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r jour ou trois fois par jour) ou le valacyclovir (500 mg deux fois par jour) supprimeront l' ryth me polymorphe. VII. Infections dues au VHS r sistant l'acyclovir : le foscarnet IV (40 mg/kg IV toutes les 8 heures) doit tre administr jusqu' ce que les l sions gu rissent. La dur e optimale du traitement et l'utilit de sa poursuite pour supprimer les l sions ne sont pas claires. Certains patients peuvent b n ficier d'une application cutan e de trifluorothymidine ou de gel de cidofovir 5 %. Des souches de VHS r sistantes l'acyclovir ont t identifi es. La plupart de ces souches ont une sp cificit de substrat modifi e pour phosphoryler l'acyclovir. Ainsi, on trouve g n ralement une r sistance crois e au famciclovir et au valacyclovir. Occasionnellement, un isolat pr sentant une sp cificit TK alt r e se pr sente et est sensible au famciclovir mais pas l'acyclovir. Chez certains patients infect s par un virus d ficient en TK, des doses plus lev es d'acyclovir sont associ es l' limination des l sions. Dans d'autres, la maladie clinique progresse malgr un traitement forte dose. Presque toutes les r sistances cliniquement significatives l'acyclovir ont t observ es chez des patients immunod prim s, et les isolats de HSV-2 sont plus souvent r sistants que les souches de HSV-1. Une tude des Centers for Disease Control and Prevention a indiqu que ~5 % des isolats de HSV-2 provenant de personnes s ropositives pr sentent un certain degr de r sistance in vitro l'acyclovir. Parmi les isolats de HSV-2 provenant de patients immunocomp tents fr quentant des cliniques de maladies sexuellement transmissibles, <0,5 % montrent une sensibilit r duite in vitro l'acyclovir. L'absence de changement appr ciable dans la fr quence de d tection de ces isolats au cours des 20 derni res ann es refl te probablement la transmission r duite des mutants d ficients en TK. L'isolement du VHS des l sions persistantes malgr des doses et des taux sanguins ad quats d'acyclovir devrait faire suspecter une r sistance l'acyclovir. Le traitement avec le m dicament antiviral foscarnet est utile dans les cas de r sistance l'acyclovir (chap. 215e). En raison de sa toxicit et de son co t, ce m dicament est g n ralement r serv aux patients atteints d'infections cutan o-muqueuses tendues. Le cidofovir est un analogue nucl otidique et existe sous forme de phosphonate ou de monophosphate. La plupart des souches de HSV d ficientes en TK sont sensibles au cidofovir. La pommade au cidofovir acc l re la gu rison des l sions r sistantes l'acyclovir. Aucun essai bien contr l du cidofovir syst mique n'a t rapport . Les vrais variants TK-n gatifs du HSV semblent avoir une capacit r duite se propager en raison d'une neurovirulence alt r e - une caract ristique importante dans la pr sence relativement peu fr quente de telles souches dans les populations immunocomp tentes, m me avec l'utilisation croissante de m dicaments antiviraux. Les premi res tudes sur les m dicaments de type acyclovir ont t r alis es uniquement dans les pays d velopp s. Des tudes r centes ont montr que, bien que les m dicaments de type acyclovir soient efficaces dans les pays en d veloppement, leurs avantages cliniques et virologiques semblent r duits par rapport ceux des populations europ ennes et am ricaines. Le m canisme de ce ph nom ne est incertain. Le traitement par acyclovir ne r duit pas le taux d'acquisition du VIH ; cependant, la charge de VIH chez les HSH aux tats-Unis a diminu de 1,3 log10 contre 0,9 log10 chez les HSH p ruviens et 0,5 log10 chez les femmes africaines. Le succ s des efforts visant contr ler la maladie HSV sur une base de population par le biais d'une chimioth rapie antivirale suppressive et/ou de programmes ducatifs sera limit . Les formes barri res de contraception (en particulier les pr servatifs) diminuent la probabilit de transmission de l'infection par le VHS, en particulier pendant les p riodes d'excr tion virale asymptomatique. Lorsque des l sions sont pr sentes, l'infection par le VHS peut tre transmise par contact peau contre peau malgr l'utilisation d'un pr servatif. N anmoins, les donn es disponibles sugg rent que l'utilisation r guli re du pr servatif est un moyen efficace de r duire le risque de transmission g nitale du HSV-2. Le traitement antiviral quotidien chronique par valacyclovir peut galement tre partiellement efficace pour r duire l'acquisition du VHS2, en particulier chez les femmes sensibles. Il n'y a pas d' tudes comparatives d'efficacit du valacyclovir par rapport l'utilisation du pr servatif. La plupart des autorit s sugg rent les deux approches. La n cessit d'un vaccin pour pr venir l'infection par le VHS est grande, en particulier la lumi re du r le que joue le VHS-2 dans l'am lioration de l'acquisition et de la transmission du VIH-1. Une partie importante des cas de VHS n onatals pourrait tre vit e en r duisant l'acquisition du VHS par les femmes
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	au troisi me trimestre de la grossesse. L'infection n onatale par le VHS peut r sulter soit de l'acquisition d'une infection maternelle court terme, soit de la r activation de l'infection l'accouchement chez la m re d j infect e. Ainsi, les strat gies de r duction du VHS n onatal sont complexes. Certaines autorit s ont recommand qu'un traitement antiviral par acyclovir ou valacyclovir soit administr aux femmes infect es par le VHS-2 en fin de grossesse afin de r duire la r activation du VHS-2 terme. Les donn es ne sont pas disponibles pour tayer l'efficacit de cette approche. De plus, le rapport lev entre le traitement et la pr vention en fait une approche de sant publique douteuse, m me si elle peut r duire la fr quence des c sariennes associ es au VHS. Virus varicelle-zona Infections D FINITION de Richard J. Whitley Le virus varicelle-zona (VZV) provoque deux entit s cliniques distinctes : la varicelle (varicelle) et le zona (zona). La varicelle, une infection omnipr sente et extr mement contagieuse, est g n ralement une maladie b nigne de l'enfance caract ris e par une ruption v siculeuse exanth matique. Avec la r activation du VZV latent (qui est le plus fr quent apr s la sixi me d cennie de vie), le zona se pr sente sous la forme d'une ruption v siculaire dermatomique, g n ralement associ e une douleur intense. Au d but du XXe si cle, des similitudes dans les caract ristiques histopathologiques des l sions cutan es r sultant de la varicelle et du zona ont t mises en vidence. Les isolats viraux de patients atteints de varicelle et de zona 1183 ont produit des alt rations similaires dans la culture tissulaire, en particulier l'apparition d'inclusions intranucl aires osinophiles et de cellules g antes multinucl es. Ces r sultats sugg rent que les virus taient biologiquement similaires. Les analyses d'endonucl ases de restriction de l'ADN viral d'un patient atteint de varicelle qui a ensuite d velopp un zona ont permis de v rifier l'identit mol culaire des deux virus responsables de ces diff rentes pr sentations cliniques. Le VZV est un membre de la famille des Herpesviridae, partageant avec d'autres membres des caract ristiques structurelles telles qu'une enveloppe lipidique entourant une nucl ocapside sym trie icosa drique, un diam tre total d'environ180 200 nm et un ADN double brin situ au centre d'une longueur d'environ125 000 pb. PATHOGEN SE ET PATHOLOGIE La transmission de l'infection primaire se produit facilement par voie respiratoire ; la r plication localis e ult rieure du virus un site ind fini (probablement le nasopharynx) conduit l'ensemencement du syst me lymphatique/r ticulo-endoth lial et finalement au d veloppement de la vir mie. La vir mie chez les patients atteints de varicelle se refl te dans la nature diffuse et dispers e des l sions cutan es et peut tre confirm e dans certains cas par la r cup ration du VZV dans le sang ou syst matiquement par la d tection de l'ADN viral dans le sang ou des l sions par r action en cha ne de la polym rase (PCR). Les v sicules impliquent le corium et le derme, avec des changements d g n ratifs caract ris s par un ballonnement, la pr sence de cellules g antes multinucl es et d'inclusions intranucl aires osinophiles. L'infection peut impliquer des vaisseaux sanguins localis s de la peau, entra nant une n crose et une h morragie pidermique. Avec l' volution de la maladie, le liquide v siculaire devient trouble en raison du recrutement de leucocytes polymorphonucl aires et de la pr sence de cellules d g n r es et de fibrine. En fin de compte, les v sicules se rompent et lib rent leur liquide (qui comprend le virus infectieux) ou sont progressivement r absorb es. Infection r currente Le m canisme de r activation du VZV qui entra ne le zona est inconnu. Vraisemblablement, le virus infecte les ganglions de la racine dorsale pendant la varicelle, o il reste latent jusqu' sa r activation. L'examen histopathologique des ganglions racinaires dorsaux repr sentatifs pendant le zona actif montre une h morragie, un d me et une infiltration lymphocytaire. La r plication active du VZV dans d'autres organes, tels que le poumon ou le cerveau, peut se produire pendant la varicelle ou le zona, mais elle est rare chez l'h te immunocomp tent. L'atteinte pulmonaire est caract ris e par une pneumopathie interstitielle, une formation de cellules g antes multinucl es, des inclusions intranucl aires et une h morragie pulmonaire. L'infection du syst me nerveux central (SNC) conduit des preuves histopathologiques de menottes p rivasculaires similaires celles rencontr es dans la rougeole et d'autres enc phalites virales. La n crose h morragique focale du cerveau, caract ristique de l'enc phalite virus de l'herp s simplex (VHS), se d veloppe rarement dans l'infection par le VZV. PID MIOLOGIE ET MANIFESTATIONS CLINIQUES La varicelle Les humains sont le seul r servoir connu de VZV. La varicelle est tr s contagieuse, avec
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	un taux d'attaque d'au moins 90 % chez les individus sensibles (s ron gatifs). Les personnes des deux sexes et de toutes les races sont infect es de mani re gale. Le virus est end mique dans l'ensemble de la population ; cependant, il devient pid mique chez les individus sensibles pendant les pics saisonniers, savoir la fin de l'hiver et le d but du printemps dans la zone temp r e. Une grande partie de nos connaissances sur l'histoire naturelle et l'incidence de la maladie est ant rieure l'homologation du vaccin contre la varicelle en 1995. Historiquement, les enfants de 5 9 ans sont les plus fr quemment touch s et repr sentent 50 % de tous les cas. La plupart des autres cas concernent des enfants g s de 1 4 ans et de 10 14 ans. Environ 10 % de la population des tats-Unis g e de plus de 15 ans est sensible l'infection. La vaccination contre le VZV au cours de la deuxi me ann e de vie a radicalement chang l' pid miologie de l'infection, entra nant une diminution significative de l'incidence annualis e de la varicelle. La p riode d'incubation de la varicelle varie de 10 21 jours, mais est g n ralement de 14 17 jours. Taux d'attaques secondaires chez les fr res et s urs sensibles FiguRE 217-1 L sions varicellaires diff rents stades d' volution : v sicules base ryth mateuse, v sicules ombilicales et cro tes. au sein d'un m nage sont de 70 90 %. Les patients sont infectieux ~48 h avant le d but de l' ruption v siculaire, pendant la p riode de formation des v sicules (qui dure g n ralement 4 5 jours) et jusqu' ce que toutes les v sicules soient cro t es. Cliniquement, la varicelle se pr sente comme une ruption cutan e, une faible fi vre et un malaise, bien que quelques patients d veloppent un prodrome 1 2 jours avant le d but de l'exanth me. Chez le patient immunocomp tent, la varicelle est g n ralement une maladie b nigne associ e une lassitude et des temp ratures corporelles de 37,8 -39,4 C (100 -103 F) d'une dur e de 3 5 jours. Les l sions cutan es - la marque de l'infection - comprennent les maculopapules, les v sicules et les cro tes divers stades d' volution (Fig. 217-1). Ces l sions, qui voluent des maculopapules aux v sicules au fil des heures, voire des jours, apparaissent sur le tronc et le visage et se propagent rapidement pour impliquer d'autres zones du corps. La plupart sont de petite taille et ont une base ryth mateuse d'un diam tre de 5 10 mm. Les cultures successives apparaissent sur une p riode de 2 4 jours. Des l sions peuvent galement tre trouv es sur la muqueuse du pharynx et/ou du vagin. Il varie d une personne une autre. Certaines personnes ont tr s peu de l sions, tandis que d'autres en ont jusqu' 2000. Les enfants plus jeunes ont tendance avoir moins de v sicules que les personnes plus g es. Les cas secondaires et tertiaires au sein des familles sont associ s un nombre relativement important de v sicules. Les patients immunod prim s - enfants et adultes, en particulier ceux atteints de leuc mie - pr sentent des l sions (souvent base h morragique) plus nombreuses et plus longues gu rir que celles des patients immunocomp tents. Les personnes immunod prim es sont galement plus risque de complications visc rales, qui surviennent dans 30 50 % des cas et sont fatales 15 % du temps en l'absence de traitement antiviral. La complication infectieuse la plus fr quente de la varicelle est la surinfection bact rienne secondaire de la peau, qui est g n ralement caus e par Streptococcus pyogenes ou Staphylococcus aureus, y compris les souches r sistantes la m thicilline. L'infection cutan e r sulte de l'excoriation des l sions apr s le grattage. La coloration de Gram des l sions cutan es devrait aider clarifier l' tiologie des l sions anormalement ryth mateuses et pustuleuses. Le site d'atteinte extracutan e le plus fr quent chez l'enfant est le SNC. Le syndrome d'ataxie c r belleuse aigu et d'inflammation m ning e appara t g n ralement ~21 jours apr s le d but de l' ruption et se d veloppe rarement en phase pr - ruptive. Le liquide c phalo-rachidien (LCR) contient des lymphocytes et des niveaux lev s de prot ines. L'atteinte du SNC est une complication b nigne de l'infection VZV chez les enfants et ne n cessite g n ralement pas d'hospitalisation. La m ningite aseptique, l'enc phalite, la my lite transverse et le syndrome de Guillain-Barr peuvent galement survenir. Des cas de syndrome de Reye ont t rapport s chez des enfants trait s de mani re concomitante avec de l'aspirine. Une enc phalite est signal e chez 0,1 0,2 % des enfants atteints de varicelle. En dehors des soins de soutien, aucun traitement sp cifique (par exemple, l'administration d'acyclovir) ne s'est av r efficace pour les patients atteints d'une atteinte du SNC. La pneumonie varicelle, la complication la plus grave la suite de la varicelle, se d veloppe plus souvent chez l'adulte (jusqu' 20 % des cas) que chez l'en
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	fant et est particuli rement s v re chez la femme enceinte. La pneumonie due au VZV appara t g n ralement 3 5 jours apr s le d but de la maladie et est associ e la tachypn e, la toux, la dyspn e et la fi vre. La cyanose, les douleurs thoraciques pleuritiques et l'h moptysie sont fr quemment not es. Les preuves roentg nographiques de la maladie consistent en des infiltrats nodulaires et une pneumopathie interstitielle. La r solution de la pneumopathie est parall le l'am lioration de l' ruption cutan e ; cependant, les patients peuvent avoir une fi vre persistante et une fonction pulmonaire compromise pendant des semaines. Les autres complications de la varicelle comprennent la myocardite, les l sions corn ennes, la n phrite, l'arthrite, les diath ses h morragiques, la glom rulon phrite aigu et l'h patite. L'atteinte h patique, distincte du syndrome de Reye et g n ralement asymptomatique, est fr quente chez la varicelle et se caract rise g n ralement par des taux lev s d'enzymes h patiques, en particulier d'aspartate et d'alanine aminotransf rases. La varicelle p rinatale est associ e des taux de mortalit allant jusqu' 30 % lorsque la maladie maternelle se d veloppe dans les 5 jours pr c dant l'accouchement ou dans les 48 heures qui suivent. La maladie dans ce contexte est exceptionnellement grave car le nouveau-n ne re oit pas d'anticorps transplacentaires protecteurs et a un syst me immunitaire immature. La varicelle cong nitale, avec des manifestations cliniques d'hypoplasie des membres, de l sions cutan es cicatricielles et de microc phalie la naissance, est extr mement rare. Herp s zoster L'herp s zoster (zona) est une maladie sporadique qui r sulte de la r activation du VZV latent partir des ganglions de la racine dorsale. La plupart des patients atteints de zona n'ont pas d'ant c dents d'exposition r cente d'autres personnes infect es par le VZV. Le zona survient tous les ges, mais son incidence est la plus lev e (5 10 cas pour 1 000 personnes) chez les personnes au cours de la sixi me d cennie de vie et au-del . Les donn es sugg rent que 1,2 million de cas se produisent chaque ann e aux tats-Unis. Le zona r current est extr mement rare, sauf chez les h tes immunod prim s, en particulier ceux atteints du sida. Le zona se caract rise par une ruption cutan e v siculaire unilat rale, souvent associ e une douleur intense. Les dermatomes de T3 L3 sont les plus fr quemment impliqu s. Si la branche ophtalmique du nerf trijumeau est impliqu e, il en r sulte un zona ophtalmique. Les facteurs responsables de la r activation du VZV ne sont pas connus. Chez les enfants, la r activation est g n ralement b nigne ; chez les adultes, elle peut tre d bilitante cause de la douleur. L'apparition de la maladie est annonc e par une douleur dans le dermatome, qui peut pr c der les l sions de 48 72 heures ; une ruption maculopapuleuse ryth mateuse volue rapidement en l sions v siculaires (Fig. 217-2). Chez l'h te normal, ces l sions peuvent rester peu nombreuses et ne se former que pendant 3 5 jours. La dur e totale de la maladie est g n ralement de 7 10 jours ; cependant, il peut s' couler jusqu' 2 4 semaines avant que la peau ne revienne la normale. Les patients atteints d'herp s zoster peuvent transmettre l'infection des personnes s ron gatives, avec pour cons quence la varicelle. Chez quelques patients, une localisation caract ristique de la douleur un dermatome avec des signes s rologiques de zona a t rapport e en l'absence de l sions cutan es, une entit connue sous le nom de zona sine herpetica. Lorsque des branches du nerf trijumeau sont impliqu es, des l sions peuvent appara tre sur le visage, dans la bouche, dans l' il ou sur la langue. Le zona ophtalmique est g n ralement une affection d bilitante qui peut entra ner la c cit en l'absence de traitement antiviral. Dans le syndrome de Ramsay Hunt, la douleur et les v sicules apparaissent dans le canal auditif externe, et les patients perdent leur sens du go t dans les deux tiers ant rieurs de la langue tout en d veloppant une paralysie faciale ipsilat rale. Le ganglion g nicul de la branche sensorielle du nerf facial est impliqu . FIGuRE 217-2 Gros plan des l sions du zona diss min . Notez les l sions diff rents stades d' volution, y compris les pustules et les cro tes. (Photo gracieuset de Lindsey Baden ; avec permission.) Chez les h tes normaux et immunod prim s, la complication la plus d bilitante du zona est la douleur associ e la n vrite aigu et la n vralgie post-therp tique. La n vralgie postherp tique est rare chez les jeunes ; cependant, au moins 50 % des patients atteints de zona g s de plus de 50 ans signalent un certain degr de douleur dans le dermatome concern pendant des mois apr s la r solution de la maladie cutan e. Les changements de sensation dans le dermatome, entra nant soit une hyperesth sie hypoor, sont fr quents. L'atteinte du SNC peut suivre un zo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	na localis . De nombreux patients sans signes d'irritation m ning e pr sentent une pl ocytose du LCR et des taux mod r ment lev s de prot ines du LCR. La m ningo-enc phalite symptomatique se caract rise par des maux de t te, de la fi vre, de la photophobie, de la m ningite et des vomissements. Une manifestation rare de l'atteinte du SNC est l'angiite granulomateuse avec h mipl gie controlat rale, qui peut tre diagnostiqu e par art riographie c r brale. D'autres manifestations neurologiques comprennent la my lite transverse avec ou sans paralysie motrice. Comme la varicelle, le zona est plus grave chez les personnes immunod prim es que chez les personnes immunocomp tentes. Les l sions continuent de se former pendant >1 semaine, et la cro te n'est pas compl te dans la plupart des cas avant 3 semaines apr s le d but de la maladie. Les patients atteints de la maladie de Hodgkin et du lymphome non hodgkinien sont les plus risque de d velopper un zona progressif. La diss mination cutan e (Fig. 217-3) se d veloppe chez ~40 % de ces patients. Chez les patients pr sentant une diss mination cutan e, le risque de pneumopathie, de m ningo-enc phalite, d'h patite et d'autres complications graves est augment de 5 10 %. Cependant, m me chez les patients immunod prim s, le zona diss min est rarement mortel. Les receveurs de greffes de cellules souches h matopo tiques courent un risque particuli rement lev d'infection par le VZV. De tous les cas d'infection VZV post-transplantation, 30% surviennent dans l'ann e (50% de ceux-ci dans les 9 mois) ; 45% des patients impliqu s ont une diss mination cutan e ou visc rale. Le taux de mortalit dans cette situation est de 10%. N vralgie post-herp tique FIGuRE 217-3 Le zona chez un patient infect par le VIH est vu comme des v sicules h morragiques et des pustules sur une base ryth mateuse regroup es dans une distribution dermatomique. la cicatrisation et la surinfection bact rienne sont particuli rement fr quentes dans les infections VZV 1185 survenant dans les 9 mois suivant la transplantation. Chez les patients infect s, la maladie concomitante du greffon contre l'h te augmente le risque de diss mination et/ou de d c s. (Voir aussi Chap. 25e) Le diagnostic de la varicelle n'est pas difficile. L' ruption cutan e caract ristique et les ant c dents d'exposition r cente devraient conduire un diagnostic rapide. D'autres infections virales qui peuvent imiter la varicelle comprennent l'infection diss min e par le HSV chez les patients atteints de dermatite atopique et les l sions v siculopapulaires diss min es parfois associ es une infection par le coxsackievirus, une infection par l' chovirus ou une rougeole atypique. Cependant, ces ruptions sont le plus souvent morbilliformes avec une composante h morragique plut t que v siculaires ou v siculopustulaires. La Rickettsialpox (chap. 211) est parfois confondue avec la varicelle ; cependant, la rickettsialpox peut tre facilement distingu e par la d tection de la tache h raut sur le site de la morsure d'acarien et le d veloppement d'un mal de t te plus prononc . Les tests s rologiques sont galement utiles pour diff rencier la rickettsialpox de la varicelle et peuvent confirmer la sensibilit chez les adultes incertains de leurs ant c dents de varicelle. L'inqui tude concernant la variole a r cemment augment en raison de la menace du bioterrorisme (chap. 261e). Les l sions de la variole sont plus grandes que celles de la varicelle et sont toutes au m me stade d' volution un moment donn . Des l sions v siculaires unilat rales dans un sch ma dermatomique devraient conduire rapidement au diagnostic de zona, bien que la survenue de zona sans ruption cutan e ait t rapport e. Les infections HSV et coxsackievirus peuvent causer des l sions v siculaires dermatomiques. La virologie diagnostique de soutien et la coloration fluorescente des grattages cutan s avec des anticorps monoclonaux sont utiles pour assurer le bon diagnostic. Au stade prodromique du zona, le diagnostic peut tre extr mement difficile et ne peut tre pos qu'apr s l'apparition des l sions ou par une valuation s rologique r trospective. La confirmation sans quivoque du diagnostic n'est possible que par l'isolement du VZV dans des lign es cellulaires de culture de tissus sensibles, la d monstration de la s roconversion ou d'une augmentation de quatre fois ou plus du titre d'anticorps entre les chantillons de s rum en phase aigu et en phase de convalescence, ou la d tection de l'ADN du VZV par PCR. Une impression rapide peut tre obtenue par un frottis de Tzanck, avec un grattage de la base des l sions dans le but de mettre en vidence des cellules g antes multinucl es ; cependant, la sensibilit de cette m thode est faible (~60%). La technologie PCR pour la d tection de l'ADN viral dans le liquide v siculaire est disponible dans un nombre limit de laboratoires de diagnostic. La coloration immunofluorescente directe de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s cellules partir de la base de la l sion ou la d tection d'antig nes viraux par d'autres tests (tels que le test de l'immunoperoxydase) est galement utile, bien que ces tests ne soient pas disponibles dans le commerce. Les outils s rologiques les plus fr quemment utilis s pour valuer la r ponse de l'h te sont la d tection immunofluorescente des anticorps contre les antig nes membranaires du VZV, le test d'anticorps fluorescents contre l'antig ne membranaire (FAMA), l'h magglutination par adh rence immunitaire et le dosage immuno-enzymatique (ELISA). Le test FAMA et l'ELISA semblent tre les plus sensibles. La prise en charge m dicale de la varicelle chez l'h te immunologiquement normal vise pr venir les complications vitables. videmment, une bonne hygi ne comprend des bains et des trempages quotidiens. Les infections bact riennes secondaires de la peau peuvent tre vit es par des soins m ticuleux de la peau, en particulier avec le recadrage serr des ongles. Le prurit peut tre diminu avec des pansements topiques ou l'administration de m dicaments antiprurigineux. Les bains d'eau ti de et les compresses humides sont meilleurs que les lotions s ches pour le soulagement des d mangeaisons. L'administration d'aspirine aux enfants atteints de varicelle doit tre vit e en raison de l'association des d riv s de l'aspirine avec le d veloppement du syndrome de Reye. L'acyclovir (800 mg par voie orale cinq fois par jour), le valacyclovir (1 g trois fois par jour) ou le famciclovir (250 mg trois fois par jour) pendant 5 7 jours est recommand pour les adolescents et les adultes atteints de varicelle d'une dur e de 1186 24 h. (Le valacyclovir est autoris pour une utilisation chez les enfants et les adolescents. Le famciclovir est recommand mais pas autoris pour la varicelle.) De m me, le traitement par acyclovir peut tre b n fique pour les enfants <12 ans s'il est initi t t dans la maladie (<24 h) une dose de 20 mg/kg toutes les 6 h. Les avantages (c.- -d. pharmacocin tique) des agents de deuxi me g n ration valacyclovir et famciclovir sont d crits dans le chapitre 215e. Les trempages l'ac tate d'aluminium pour la prise en charge du zona peuvent tre la fois apaisants et nettoyants. Les patients atteints d'herp s zoster b n ficient d'un traitement antiviral oral, comme en t moigne la cicatrisation acc l r e des l sions et la r solution de la douleur associ e au zona avec l'acyclovir, le valacyclovir ou le famciclovir. L'acyclovir est administr la dose de 800 mg cinq fois par jour pendant 7 10 jours. Cependant, le valacyclovir et le famciclovir sont sup rieurs en termes de pharmacocin tique et de pharmacodynamie et doivent tre utilis s de pr f rence. Le famciclovir, le prom dicament du penciclovir, est au moins aussi efficace que l'acyclovir et peut- tre plus ; la dose est de 500 mg par voie orale trois fois par jour pendant 7 jours. Le valacyclovir, le prom dicament de l'acyclovir, acc l re la gu rison et la r solution de la douleur associ e au zost rol plus rapidement que l'acyclovir. La dose est de 1 g par voie orale trois fois par jour pendant 5 7 jours. Par rapport l'acyclovir, le famciclovir et le valacyclovir offrent l'avantage d'une administration moins fr quente. Ces trois m dicaments ne sont plus brevet s. Chez les h tes gravement immunod prim s (par exemple, les receveurs de greffe, les patients atteints de tumeurs malignes lymphoprolif ratives), la varicelle et le zona (y compris la maladie diss min e) doivent tre trait s, au moins au d but, avec de l'acyclovir IV, qui r duit la survenue de complications visc rales mais n'a aucun effet sur la gu rison des l sions cutan es ou de la douleur. La dose est de 10 mg/kg toutes les 8 h pendant 7 jours. Pour les h tes immunod prim s faible risque, un traitement oral par valacyclovir ou famciclovir semble b n fique. Si cela est m dicalement possible, il est souhaitable de diminuer le traitement immunosuppresseur concomitant l'administration d'acyclovir IV. Les patients atteints de pneumonie varicelleuse ont souvent besoin d'un soutien ventilatoire. Les personnes atteintes de zona ophtalmique doivent tre imm diatement orient es vers un ophtalmologiste. Le traitement de cette affection consiste en l'administration d'analg siques pour la douleur intense et l'utilisation d'atropine. L'acyclovir, le valacyclovir et le famciclovir acc l rent tous la gu rison. Les d cisions concernant l'utilisation des glucocortico des doivent tre prises par l'ophtalmologiste. La prise en charge de la n vrite aigu et/ou de la n vralgie post-therp tique peut tre particuli rement difficile. En plus de l'utilisation judicieuse d'analg siques allant des non narcotiques aux d riv s narcotiques, des m dicaments tels que la gabapentine, la pr gabaline, le chlorhydrate d'amitriptyline, la lidoca ne (timbres) et le chlorhydrate de fluph nazine seraient b n fiques pour le soulagement de la douleur. Dans une tude, le traitement par glucocortico des admini
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	str t t au cours du zona localis a consid rablement acc l r des am liorations de la qualit de vie telles qu'un retour l'activit habituelle et l'arr t des m dicaments analg siques. La dose de prednisone administr e par voie orale tait de 60 mg/j aux jours 1 7, de 30 mg/j aux jours 8 14 et de 15 mg/j aux jours 15 21. Ce sch ma n'est appropri que pour les personnes g es relativement en bonne sant pr sentant une douleur mod r e ou s v re au moment de la pr sentation. Les patients atteints d'ost oporose, de diab te sucr , de glycosurie ou d'hypertension peuvent ne pas tre des candidats appropri s. Les glucocortico des ne doivent pas tre utilis s sans traitement antiviral concomitant. Trois m thodes sont utilis es pour la pr vention des infections VZV. Tout d'abord, un vaccin vivant att nu contre la varicelle (Oka) est recommand pour tous les enfants de >1 an (jusqu' 12 ans) qui n'ont pas eu la varicelle et pour les adultes connus pour tre s ron gatifs pour le VZV. Deux doses sont recommand es pour tous les enfants : la premi re l' ge de 12 15 mois et la seconde ~4 6 ans. Les personnes s ron gatives pour le VZV >13 ans doivent recevoir deux doses de vaccin au moins 1 mois d'intervalle. Le vaccin est la fois s r et efficace. Les cas de rupture sont b nins et peuvent entra ner la propagation du virus vaccinal des contacts sensibles. La vaccination universelle des enfants entra ne une diminution de l'incidence de la varicelle dans les communaut s sentinelles. De plus, l'inactivation du virus vaccinal diminue consid rablement l'apparition du zona apr s une greffe de cellules souches h matopo tiques. 1. Exposition une personne atteinte de varicelle ou de zona a. M nage : r sidence dans le m me m nage b. Camarade de jeu : jeu en salle en face- -face c. Varicelle : m me chambre de 2 4 lits ou lits adjacents dans une grande salle, contact face face avec un membre du personnel ou un patient infectieux, visite d'une personne jug e contagieuse Zona : contact intime (par exemple, toucher ou treindre) avec une personne jug e contagieuse d. Nouveau-n : apparition de la varicelle chez la m re 5 jours avant l'accouchement ou 48 heures apr s l'accouchement ; VZIG non indiqu si la m re a un zona 2. Le patient doit recevoir VZIG d s que possible, mais pas plus de 96 heures apr s l'exposition Les candidats ( condition qu'ils aient une exposition significative) comprennent : 1. Enfants immunod prim s susceptibles sans ant c dents de varicelle ou de vaccination contre la varicelle 2. 3. Nouveau-n s dont la m re a eu la varicelle dans les 5 jours pr c dant ou dans les 48 heures suivant l'accouchement 4. Nourrisson pr matur hospitalis ( 28 semaines de gestation) dont la m re n'a pas d'ant c dents fiables de varicelle ou de preuves s rologiques de protection contre la varicelle 5. Nourrisson pr matur hospitalis (<28 semaines de gestation ou 1000 gpoids la naissance), ind pendamment des ant c dents maternels de varicelle ou du statut s rologique du VZV Chez les personnes de plus de 50 ans, un vaccin VZV contenant 18 fois le contenu viral du vaccin Oka a diminu l'incidence du zona de 51 %, le fardeau de la maladie de 61 % et l'incidence de la n vralgie post-therp tique de 66 %. Le Comit consultatif des pratiques de vaccination a donc recommand que les personnes de ce groupe d' ge se voient proposer ce vaccin afin de r duire la fr quence du zona et la gravit de la n vralgie post-therp tique. Une deuxi me approche consiste administrer de l'immunoglobuline contre la varicelle et le zona (VZIG) aux personnes qui sont sensibles, qui pr sentent un risque lev de d velopper des complications de la varicelle et qui ont t expos es de mani re significative. Ce produit doit tre administr dans les 96 heures (de pr f rence dans les 72 heures) suivant l'exposition. Les indications pour l'administration de VZIG figurent dans le tableau 217-1. Enfin, un traitement antiviral peut tre administr titre prophylactique aux personnes haut risque qui ne sont pas admissibles au vaccin ou qui se trouvent au-del de la fen tre de 96 heures apr s un contact direct. Bien que les tudes initiales aient utilis l'acyclovir, un b n fice similaire peut tre anticip avec le valacyclovir ou le famciclovir. Le traitement est instaur 7 jours apr s une exposition intense. ce stade, l'h te est mi-chemin de la p riode d'incubation. Cette approche diminue consid rablement la gravit de la maladie, sinon la pr vention totale de la maladie. Infections par le virus d'Epstein-Barr, 218 y compris la mononucl ose infectieuse Jeffrey I. Cohen Le virus d'Epstein-Barr (EBV) est la cause de la mononucl ose infectieuse (MI) h t rophile-positive, qui se caract rise par de la fi vre, des maux de gorge, une lymphad nopathie et une lymphocytose atypique. L'EBV est galement associ plusieurs tumeurs, notamment le carcinome nasopharyng et gastriqu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e, le lymphome de Burkitt, la maladie de Hodgkin et (chez les patients immunod ficients) le lymphome cellules B. Le virus est un membre de la famille des Herpesviridae. Les deux types d'EBV qui sont largement r pandus dans la nature ne sont pas distinguables par les tests s rologiques conventionnels. PID MIOLOGIE : Infections signal es dans le monde entier. Ces infections sont plus fr quentes dans la petite enfance, avec un deuxi me pic la fin de l'adolescence. l' ge adulte, plus de 90 % des personnes ont t infect es et ont des anticorps contre le virus. La MI est g n ralement une maladie des jeunes adultes. Dans les groupes socio- conomiques inf rieurs et dans les r gions du monde o les normes d'hygi ne sont d ficientes (par exemple, les r gions en d veloppement), l'EBV a tendance infecter les enfants un ge pr coce, et l'IM est rare. Dans les zones o les normes d'hygi ne sont plus lev es, l'infection par le VEB est souvent retard e jusqu' l' ge adulte et la MI est plus fr quente. L'EBV se propage par contact avec les s cr tions buccales. Le virus est fr quemment transmis des adultes asymptomatiques aux nourrissons et chez les jeunes adultes par transfert de salive pendant les baisers. La transmission par contact moins intime est rare. L'EBV a t transmis par transfusion sanguine et par greffe de moelle osseuse. Plus de 90 % des personnes s ropositives asymptomatiques excr tent le virus dans les s cr tions oropharyng es. La perte est augment e chez les patients immunod prim s et ceux atteints de MI. L'EBV est transmise par les s cr tions salivaires. Le virus infecte l' pith lium de l'oropharynx et les glandes salivaires et est excr t par ces cellules. Bien que les lymphocytes B puissent tre infect s apr s un contact avec des cellules pith liales, des tudes sugg rent que les lymphocytes dans les cryptes amygdales peuvent tre infect s directement. Le virus se propage ensuite dans la circulation sanguine. La prolif ration et l'expansion des lymphocytes B infect s par le VEB ainsi que des lymphocytes T r actifs au cours de la MI entra nent une hypertrophie du tissu lympho de. L'activation polyclonale des cellules B conduit la production d'anticorps contre les prot ines des cellules h tes et virales. Au cours de la phase aigu de la MI, jusqu' 1 cellule B sur 100 dans le sang p riph rique est infect e par le VEB ; apr s r cup ration, 1 50 cellules B sur 1 million sont infect es. Au cours de la MI, le rapport des lymphocytes T CD4+/CD8+ est invers . Le pourcentage de lymphocytes T CD4+ diminue, alors qu'il existe de grandes expansions clonales de lymphocytes T CD8+ ; jusqu' 40 % des lymphocytes T CD8+ sont dirig s contre les antig nes EBV lors d'une infection aigu . Les cellules B de la m moire, et non les cellules pith liales, sont le r servoir de l'EBV dans le corps. Lorsque les patients sont trait s par l'acyclovir, l'excr tion de l'EBV de l'oropharynx s'arr te mais le virus persiste dans les cellules B. Le r cepteur EBV (CD21) la surface des cellules B est galement le r cepteur du composant C3d du compl ment.L'infection par EBV des cellules pith liales entra ne la r plication virale et la production de virions.Lorsque les cellules B sont infect es par l'EBV in vitro, elles se transforment et peuvent prolif rer ind finiment. Au cours de l'infection latente des cellules B, seuls les antig nes nucl aires EBV (EBNA), les prot ines membranaires latentes (LMP) et les petits ARN EBV (EBER) sont exprim s in vitro. Les cellules B transform es par EBV s cr tent de l'immunoglobuline ; seule une petite fraction de ces cellules produit un virus. L'immunit cellulaire est plus importante que l'immunit humorale dans le contr le de l'infection EBV. Dans la phase initiale de l'infection, les lymphocytes T suppresseurs, les cellules tueuses naturelles et les lymphocytes T cytotoxiques non sp cifiques sont importants pour contr ler la prolif ration des lymphocytes B infect s par le VEB. Les taux de marqueurs de l'activation des lymphocytes T et de l'interf ron s rique sont lev s. Plus tard dans l'infection, des lymphocytes T cytotoxiques restreints l'antig ne leucocytaire humain qui reconnaissent les EBNA et les LMP et d truisent les cellules infect es par l'EBV sont g n r s. Si l'immunit des lymphocytes T est compromise, les lymphocytes B infect s par le VEB peuvent commencer prolif rer. Lorsque l'EBV est associ un lymphome chez des personnes immunocomp tentes, la prolif ration induite par le virus n'est qu'une tape d'un processus de transformation n oplasique en plusieurs tapes. Dans de nombreuses tumeurs contenant EBV, LMP-1 imite les membres de la famille des r cepteurs du facteur de n crose tumorale (par exemple, CD40), transmettant des signaux de prolif ration de croissance. MANIFESTATIONS CLINIQUES Signes et sympt mes La plupart des infections par le VEB chez les nourrissons et les jeunes enfants sont asymptomatiques ou se pr sentent sous la forme
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	d'une pharyngite l g re avec ou sans amygdalite. En revanche, ~75 % des infections chez les adolescents se pr sentent sous forme de MI. La MI chez les personnes g es pr sente souvent des sympt mes non sp cifiques, notamment une fi vre prolong e, de la fatigue, des myalgies et un malaise. En revanche, la pharyngite, l'ad nopathie, la spl nom galie et les lymphocytes atypiques sont relativement rares chez les patients g s. Pourcentage m dian de patients en manifestation (plage) Maux de gorge 75 (50 87) Malaise 47 (42 76) Maux de t te 38 (22 67) Douleurs abdominales, naus es ou vomissements 17 (5 25) Frissons 10 (9 11) La p riode d'incubation pour la MI chez les jeunes adultes est d'environ4 6 semaines. Un prodrome de fatigue, de malaise et de myalgie peut durer 1 2 semaines avant l'apparition de la fi vre, des maux de gorge et de la lymphad nopathie. La fi vre est g n ralement de bas grade et est plus fr quente au cours des 2 premi res semaines de la maladie ; cependant, elle peut persister pendant >1 mois. Les signes et sympt mes courants sont r pertori s ainsi que leur fr quence dans le tableau 218-1. La lymphad nopathie et la pharyngite sont plus importantes au cours des 2 premi res semaines de la maladie, tandis que la spl nom galie est plus importante au cours des deuxi me et troisi me semaines. La lymphad nopathie affecte le plus souvent les ganglions cervicaux post rieurs mais peut tre g n ralis e. Les ganglions lymphatiques largis sont souvent tendres et sym triques, mais ne sont pas fix s en place. La pharyngite, souvent le signe le plus important, peut s'accompagner d'un largissement des amygdales avec un exsudat ressemblant celui de la pharyngite streptococcique. Une ruption morbilliforme ou papuleuse, g n ralement sur les bras ou le tronc, se d veloppe dans ~5 % des cas (Fig. 218-1). De nombreux patients trait s par ampicilline d veloppent une ruption maculaire ; cette ruption n'est pas pr dictive d'effets ind sirables futurs aux p nicillines. L' ryth me noueux et l' ryth me polymorphe ont galement t d crits (chap. 72). La gravit de la maladie est corr l e aux taux de lymphocytes T CD8+ et d'ADN EBV dans le sang. La plupart des patients pr sentent des sympt mes pendant 2 4 semaines, mais pr s de 10 % pr sentent une fatigue qui persiste pendant 6 mois. Rash FIGuRE 218-1 chez un patient atteint de mononucl ose infectieuse due au virus d'Epstein-Barr. (Avec la permission de Maria Turner, MD.) Infections par le virus Epstein-Barr, y compris la mononucl ose infectieuse FIGuRE 218-2 Lymphocytes atypiques d'un patient atteint de mononucl ose infectieuse due au virus d'Epstein-Barr. R sultats de laboratoire Le nombre de globules blancs est g n ralement lev et culmine 10 000-20 000/ L au cours de la deuxi me ou de la troisi me semaine de la maladie. La lymphocytose est g n ralement d montrable, avec >10 % de lymphocytes atypiques. Ces derni res cellules sont des lymphocytes hypertrophi s qui ont un cytoplasme abondant, des vacuoles et des indentations de la membrane cellulaire (Fig. 218-2). Les cellules CD8+ pr dominent parmi les lymphocytes atypiques. La neutrop nie et la thrombocytop nie de bas grade sont fr quentes au cours du premier mois de la maladie. La fonction h patique est anormale dans >90 % des cas. Les taux s riques d'aminotransf rases et de phosphatases alcalines sont g n ralement l g rement lev s. La concentration s rique de bilirubine est lev e dans ~40 % des cas. Complications La plupart des cas de MI sont auto-limit s. Les d c s sont tr s rares et sont le plus souvent dus des complications du syst me nerveux central (SNC), une rupture spl nique, une obstruction des voies respiratoires sup rieures ou une surinfection bact rienne. Lorsque des complications du SNC se d veloppent, elles le font g n ralement au cours des 2 premi res semaines de l'infection par le VEB ; chez certains patients, en particulier les enfants, elles sont les seules manifestations cliniques de la MI. Les anticorps h t rophiles et les lymphocytes atypiques peuvent tre absents. La m ningite et l'enc phalite sont les anomalies neurologiques les plus courantes, et les patients peuvent pr senter des maux de t te, un m ningisme ou une ataxie c r belleuse. Une h mipl gie aigu et une psychose ont galement t d crites. Le liquide c phalo-rachidien contient principalement des lymphocytes, avec parfois des lymphocytes; La plupart des cas se r solvent sans s quelles neurologiques. L'infection aigu par le VEB a galement t associ e des paralysies du nerf cr nien (en particulier celles impliquant le nerf cr nien VII), au syndrome de Guillain-Barr , la my lite transverse aigu et la n vrite p riph rique. L'an mie h molytique auto-immune survient dans ~2 % des cas au cours des 2 premi res semaines. Dans la plupart des cas, l'an mie est positive Coombs, avec des agglutinines froides dirig es contre l'antig ne des globules rouges. La plupart de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s patients atteints d'h molyse ont une an mie l g re qui dure 1 2 mois, mais certains patients ont une maladie grave avec h moglobinurie et jaunisse. Les r ponses en anticorps non sp cifiques peuvent galement inclure le facteur rhumato de, les anticorps antinucl aires, les anticorps anti-musculaires lisses, les anticorps antiplaquettaires et les cryoglobulines. La MI a t associ e une aplasie des globules rouges, une granulocytop nie s v re, une thrombocytop nie, une pancytop nie et une lymphohistiocytose h mophagocytaire. La rate se rompt dans <0,5 % des cas. La rupture spl nique est plus fr quente chez les hommes que chez les femmes et peut se manifester par des douleurs abdominales, des douleurs l' paule ou un compromis h modynamique. L'hypertrophie du tissu lympho de dans les amygdales ou les v g tations ad no des peut entra ner une obstruction des voies respiratoires sup rieures, tout comme l'inflammation et l' d me de l' piglotte, du pharynx ou de la luette. Environ 10 % des patients atteints de MI d veloppent une pharyngite streptococcique apr s la r solution de leur mal de gorge initial. D'autres complications rares associ es l'infection aigu par le VEB comprennent l'h patite (qui peut tre fulminante), la myocardite ou la p ricardite, la pneumonie avec panchement pleural, la n phrite interstitielle, les ulc rations g nitales et la vascularite. Maladies associ es au VEB autres que la IM Une maladie lymphoprolif rative associ e au VEB a t d crite chez des patients pr sentant une immunod ficience cong nitale ou acquise, y compris ceux pr sentant une immunod ficience combin e s v re, des patients atteints du sida et des receveurs de greffes de moelle osseuse ou d'organes qui re oivent des m dicaments immunosuppresseurs (en particulier la cyclosporine). Les lymphocytes B infect s par le VEB qui prolif rent infiltrent les ganglions lymphatiques et de multiples organes, et les patients pr sentent de la fi vre et une lymphad nopathie ou des sympt mes gastro-intestinaux. Les tudes pathologiques montrent une hyperplasie des cellules B ou un lymphome monoclonal polyor. La maladie lymphoprolif rative li e l'X est un trouble r cessif chez les jeunes gar ons qui ont une r ponse normale aux infections infantiles mais qui d veloppent des troubles lymphoprolif ratifs mortels apr s une infection par le VEB. La prot ine associ e la plupart des cas de ce syndrome (SAP) se lie une prot ine qui assure la m diation des interactions des lymphocytes B et T. La plupart des patients atteints de ce syndrome meurent de MI aigu . D'autres d veloppent une hypogammaglobulin mie, des lymphomes malins cellules B, une an mie aplasique ou une agranulocytose. Une maladie ressemblant une maladie lymphoprolif rative li e l'X a galement t associ e des mutations dans XIAP. Les mutations dans ITK, MagT1 ou CD27 sont associ es une incapacit contr ler l'EBV et le lymphome. De plus, la MI s'est av r e fatale pour certains patients sans anomalie immunitaire pr existante vidente. La leucoplasie poilue buccale (Fig. 218-3) est une manifestation pr coce de l'infection par le VIH chez l'adulte (Chap. 226). La plupart des patients pr sentent des l sions ondul es blanches sur lev es sur la langue (et parfois sur la muqueuse buccale) qui contiennent de l'ADN EBV. Les enfants infect s par le VIH peuvent d velopper une pneumopathie interstitielle lympho de ; l'ADN EBV se trouve souvent dans le tissu pulmonaire de ces patients. Les patients atteints du syndrome de fatigue chronique peuvent avoir des titres d'anticorps contre l'EBV qui sont lev s mais qui ne sont pas significativement diff rents de ceux des adultes s ropositifs pour l'EBV en bonne sant . Bien que certains patients souffrent de malaise et de fatigue qui persistent pendant des semaines ou des mois apr s l'IM, l'infection persistante par le VEB n'est pas une cause de syndrome de fatigue chronique. L'infection chronique active par le VEB est tr s rare et se distingue du syndrome de fatigue chronique. Les patients atteints ont une maladie qui dure >6 mois, avec des niveaux lev s d'ADN EBV dans le sang, des titres lev s d'anticorps contre l'EBV et des signes d'atteinte organique, y compris une h patospl nom galie, une lymphad nopathie et une pneumopathie, une uv ite ou une maladie neurologique. L'EBV est associ plusieurs tumeurs malignes. Environ 15 % des cas de lymphome de Burkitt aux tats-Unis et ~90 % de ceux en Afrique sont associ s l'EBV (chap. 134). Les patients africains atteints du lymphome de Burkitt ont des niveaux lev s d'anticorps contre l'EBV, et leur tissu tumoral contient g n ralement de l'ADN viral. Le paludisme chez les patients africains peut alt rer l'immunit cellulaire contre l'EBV et induire une activation des cellules B polyclonales avec une expansion des cellules B infect es par l'EBV. Ces changements peuvent augmenter la prolif ration des cellules B avec un ADN EBV lev dans la circula
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tion sanguine, augmentant ainsi la probabilit d'une translocation de c-myc, caract ristique du lymphome de Burkitt. Le lymphome de Burkitt contenant l'EBV survient galement chez les patients atteints du sida. Le carcinome anaplasique du nasopharynx est fr quent dans le sud de la Chine et est uniform ment associ l'EBV ; les tissus touch s contiennent de l'ADN viral et des antig nes. Les patients atteints d'un carcinome du nasopharynx ont souvent des titres lev s d'anticorps contre l'EBV (chap. 106). Des taux lev s d'ADN plasmatique d'EBV avant le traitement ou des taux d tectables d'ADN d'EBV apr s la radioth rapie sont en corr lation avec des taux plus faibles de survie globale et de survie sans rechute chez les patients atteints de carcinome nasopharyng . FIGuRE 218-3 La leucoplasie poilue buccale se pr sente souvent sous forme de plaques blanches sur la surface lat rale de la langue et est associ e une infection par le virus Epstein-Barr. Dans le monde, la tumeur maligne associ e l'EBV la plus courante est le carcinome gastrique. Environ 9 % de ces tumeurs sont EBV-positives. L'EBV a t associ la maladie de Hodgkin, en particulier le type cellules mixtes (chap. 134). Les patients atteints de la maladie de Hodgkin ont souvent des titres lev s d'anticorps contre l'EBV. Dans environ la moiti des cas aux tats-Unis, l'ADN viral et les antig nes se trouvent dans les cellules de Reed-Sternberg. Le risque de maladie de Hodgkin EBV-positive est significativement augment chez les jeunes adultes pendant plusieurs ann es apr s une IM EBV-s ropositive. Environ 50 % des lymphomes non hodgkiniens chez les patients atteints du sida sont EBV-positifs. L'EBV est pr sent dans les cellules B des l sions des patients atteints de granulomatose lymphomato de. Dans certains cas, l'ADN du VEB a t d tect dans des tumeurs de patients immunocomp tents atteints de lymphome NK/T nasal angiocentrique, de lymphome T et de lymphome du SNC. Des tudes ont d montr l'existence d'ADN viral dans les l iomyosarcomes de patients atteints du sida et dans les tumeurs du muscle lisse de receveurs de greffes d'organes. Pratiquement tous les lymphomes du SNC chez les patients atteints du sida sont associ s au VEB. Des tudes ont montr qu'une histoire de MI et des niveaux plus lev s d'anticorps contre l'EBV avant l'apparition de la maladie sont plus fr quents chez les personnes atteintes de scl rose en plaques que dans la population g n rale ; des recherches suppl mentaires sur une ventuelle relation de cause effet sont n cessaires. DIAGNOSTIC Test s rologique (Fig. 218-4) Le test h t rophile est utilis pour le diagnostic de la MI chez les enfants et les adultes. Dans le test pour cet anticorps, le s rum humain est absorb par le rein de cobaye, et le titre h t rophile est d fini comme la plus grande dilution s rique qui agglutine les rythrocytes de mouton, de cheval ou de vache. L'anticorps h t rophile n'interagit pas avec les prot ines EBV. Un titre 40 est un diagnostic d'infection aigu EBV chez un patient pr sentant des sympt mes compatibles avec la MI et les lymphocytes atypiques. Les tests pour les anticorps h t rophiles sont positifs chez 40 % des patients atteints de MI au cours de la premi re semaine de la maladie et chez 80 90 % au cours de la troisi me semaine. Par cons quent, des tests r p t s peuvent tre n cessaires, surtout si le test initial est effectu t t. Les tests restent g n ralement positifs pendant 3 mois apr s l'apparition de la maladie, mais les anticorps h t rophiles peuvent persister jusqu' 1 an. Ces anticorps ne sont g n ralement pas d tectables chez les enfants de <5 ans, chez les personnes g es ou chez les patients pr sentant des sympt mes non typiques de la MI. Le test monospot disponible dans le commerce pour les anticorps h t rophiles est un peu plus sensible que le test h t rophile classique. Le test monospot est sensible ~75 % et sp cifique ~90 % par rapport aux s rologies sp cifiques l'EBV (voir ci-dessous). Les r sultats monospot faux positifs sont plus fr quents chez les personnes atteintes de maladie du tissu conjonctif, de lymphome, d'h patite virale et de paludisme. Le test d'anticorps sp cifiques de l'EBV est utilis chez les patients soup onn s d' tre atteints d'une infection aigu par l'EBV qui manquent d'anticorps h t rophiles et chez les patients atteints d'infections atypiques. Les titres des anticorps IgM et IgG dirig s contre l'antig ne de la capside virale (ACV) sont lev s dans le s rum de plus de 90 % des patients au d but de la maladie. L'anticorps IgM contre l'ACV est particuli rement utile pour le diagnostic de l'IM aigu car il n'est pr sent qu' des titres lev s de 1189 au cours des 2 3 premiers mois de la maladie ; en revanche, l'anticorps IgG contre l'ACV n'est g n ralement pas utile pour le diagnostic de l'IM mais est souvent utilis pour valuer l'exposition pass e l'EBV car il persiste vie. La s roconversion en
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	positivit l'EBNA est galement utile pour le diagnostic de l'infection aigu par l'EBV. Les anticorps dirig s contre l'EBNA deviennent d tectables relativement tard (3 6 semaines apr s l'apparition des sympt mes) dans presque tous les cas d'infection aigu EBV et persistent pendant toute la dur e de vie du patient. Ces anticorps peuvent faire d faut chez les patients immunod ficients et chez ceux atteints d'une infection chronique active par le VEB. Les titres d'autres anticorps peuvent galement tre lev s dans l'IM ; cependant, ces l vations sont moins utiles pour le diagnostic. Les anticorps dirig s contre les antig nes pr coces sont d tectables 3 4 semaines apr s l'apparition des sympt mes chez les patients atteints de MI. Environ 70 % des personnes atteintes de MI ont des anticorps antig niques diffus pr coces (EA-D) pendant la maladie ; la pr sence d'anticorps EA-D est particuli rement probable chez les patients atteints d'une maladie relativement grave. Ces anticorps ne persistent g n ralement que pendant 3 6 mois. Les taux d'anticorps EA-D sont galement lev s chez les patients atteints de carcinome rhinopharyng ou d'infection chronique active par le VEB. Les anticorps antig niques pr coces restreints (EA-R) ne sont d tect s qu'occasionnellement chez les patients atteints de MI, mais on les trouve souvent des titres lev s chez les patients atteints de lymphome de Burkitt africain ou d'infection chronique EBV actif. Les anticorps IgA dirig s contre les antig nes EBV se sont r v l s utiles pour l'identification des patients atteints de carcinome nasopharyng et des personnes haut risque de contracter la maladie. Autres tudes La d tection de l'ADN, de l'ARN ou des prot ines du VEB a t pr cieuse pour d montrer l'association du virus diverses tumeurs malignes. La r action en cha ne de la polym rase a t utilis e pour d tecter l'ADN de l'EBV dans le liquide c phalorachidien de certains patients atteints de sida atteints de lymphomes et pour surveiller la quantit d'ADN de l'EBV dans le sang de patients atteints de maladie lymphoprolif rative. La d tection de niveaux lev s d'ADN EBV dans le sang pendant quelques jours plusieurs semaines apr s le d but de la MI peut tre utile si les tudes s rologiques donnent des r sultats quivoques. La culture de l'EBV partir de lavages de gorge ou de sang n'est pas utile dans le diagnostic d'infection aigu , car l'EBV persiste dans l'oropharynx et dans les cellules B pendant toute la dur e de vie de la personne infect e. Diagnostic diff rentiel Alors que ~90 % des cas de MI sont dus l'EBV, 5 10 % des cas sont dus au cytom galovirus (CMV) (chapitre 219). Le CMV est la cause la plus fr quente de mononucl ose h t rophile n gative ; les causes moins fr quentes de MI et les diff rences par rapport la MI dues l'EBV sont pr sent es dans le tableau 218-2. Le traitement de la MI consiste en des mesures de soutien, avec repos et analg sie. Une activit physique excessive au cours du premier mois doit tre vit e pour r duire la possibilit de rupture spl nique, qui n cessite souvent une spl nectomie. Le traitement par glucocortico des n'est pas indiqu pour la MI non compliqu e et peut en fait pr disposer la surinfection bact rienne. La prednisone (40 60 mg/j pendant 2 3 jours, avec r duction ult rieure de la dose sur 1 2 semaines) a t utilis e pour la pr vention de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients atteints d'hypertrophie amygdalienne s v re, pour Infections par le virus Epstein-Barr, y compris la mononucl ose infectieuse Heure de l apparition des sympt mes : FIGuRE 218-4 Pattern of Epstein-Barr virus (EBV) serology during acute infection. EBNA, antig ne nucl aire d'Epstein-Barr ; VCA, antig ne de la capside virale. (De JI Cohen, dans NS Young et al [eds] : Clinical Hematology. Philadelphia, Mosby, 2006.) a Le plus souvent, la ph nyto ne, la carbamaz pine, les sulfamides ou la minocycline. Abr viations : CMV, cytom galovirus ; EBV, virus d'Epstein-Barr ; HHV, herp svirus humain. an mie h molytique auto-immune, pour la lymphohistiocytose h mophagocytaire et pour la thrombocytop nie s v re. Des glucocortico des ont galement t administr s de rares patients pr sentant un malaise et une fi vre s v res et des patients atteints d'une maladie grave du SNC ou cardiaque. L'acyclovir n'a eu aucun impact clinique significatif sur la MI dans les essais contr l s. Dans une tude, l'association de l'acyclovir et de la prednisolone n'a eu aucun effet significatif sur la dur e des sympt mes de la MI. L'acyclovir, la dose de 400 800 mg cinq fois par jour, s'est av r efficace dans le traitement de la leucoplasie pileuse buccale (malgr des rechutes courantes). Le syndrome lymphoprolif ratif post-greffe EBV (Chap. 169) ne r pond g n ralement pas au traitement antiviral. Dans la mesure du possible, le traitement doit tre orient vers la r duction de l'immunosuppression. L'anticorp
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s contre CD20 (rituximab) a t efficace dans certains cas. Les perfusions de lymphocytes donneurs sont souvent efficaces pour les receveurs de greffes de cellules souches, bien que la maladie du greffon-h te puisse survenir. Des perfusions de lymphocytes T cytotoxiques sp cifiques de l'EBV ont t utilis es pour pr venir la maladie lymphoprolif rative de l'EBV dans les contextes haut risque ainsi que pour traiter la maladie. L'administration d'interf ron , la chimioth rapie cytotoxique et la radioth rapie (en particulier pour les l sions du SNC) ont galement t utilis es. La perfusion de lymphocytes T cytotoxiques autologues sp cifiques de l'EBV s'est r v l e prometteuse dans de petites tudes sur des patients atteints de carcinome rhinopharyng et de maladie de Hodgkin. Le traitement de plusieurs cas de maladie lymphoprolif rative li e l'X avec un anticorps contre CD20 a abouti un r sultat positif de ce qui, autrement, aurait probablement t une infection aigu mortelle EBV. L'isolement des patients atteints de MI est inutile. Un vaccin dirig contre la glycoprot ine EBV majeure a r duit la fr quence de l'IM mais n'a pas affect le taux d'infection asymptomatique dans un essai de phase 2. Cytom galovirus et herp svirus humains de types 6, 7 et 8 Camille Nelson Kotton, Martin S. Hirsch CYTOMEGALOVIRuS DEFINITION 219 Le cytom galovirus (CMV), initialement isol chez des patients atteints d'une maladie d'inclusion cytom galique cong nitale, est maintenant reconnu comme un agent pathog ne important dans tous les groupes d' ge. En plus d'induire des malformations cong nitales graves, le CMV provoque un large ventail de troubles chez les personnes g es et les adultes, allant d'une infection subclinique asymptomatique + un ge plus avanc au moment de la pr sentation, une dur e plus longue de la fi vre ruption diffuse, des ulc res buccaux/g nitaux, une m ningite aseptique moins de spl nom galie, une exposition aux chats ou la viande crue Pas de spl nom galie, moins de fatigue ruption maculopapulaire, pas de spl nom galie + des ganglions lymphatiques fixes et non tendres un syndrome de mononucl ose chez les personnes en bonne sant une maladie diss min e chez les patients immunod prim s. Le CMV humain est l'un des nombreux virus sp cifiques l'esp ce qui causent des maladies similaires chez divers animaux. Tous sont associ s la production de cellules hypertrophi es caract ristiques - d'o le nom de cytom galovirus. Le CMV, un virus -herp s, a un ADN double brin, quatre esp ces d'ARNm, une capside prot ique et une enveloppe lipoprot ique. Comme d'autres herp svirus, le CMV pr sente une sym trie icosa drique, se r plique dans le noyau cellulaire et peut provoquer une infection lytique et productive ou latente. Le CMV peut tre distingu des autres herp svirus par certaines propri t s biologiques, telles que la gamme d'h tes et le type de cytopathologie. La r plication virale est associ e la production de grandes inclusions intra-nucl aires et de plus petites inclusions cytoplasmiques. Le CMV semble se r pliquer dans une vari t de types cellulaires in vivo ; en culture tissulaire, il se d veloppe pr f rentiellement dans les fibroblastes. Bien qu'il y ait peu de preuves que le CMV soit oncog ne in vivo, il transforme les fibroblastes dans de rares cas, et des fragments de transformation g nomique ont t identifi s. CMV a une distribution mondiale. Dans de nombreuses r gions du monde, la grande majorit des adultes sont s ropositifs pour le CMV, alors que seulement la moiti des adultes aux tats-Unis et au Canada sont s ropositifs. Dans les r gions o la pr valence des anticorps CMV est lev e, les adultes immunod prim s sont plus susceptibles de subir une maladie de r activation plut t qu'une infection primaire. Les donn es g n r es dans des r gions sp cifiques doivent tre prises en compte dans le contexte des taux de s ropositivit locaux, le cas ch ant. Aux tats-Unis, environ1 % des nouveau-n s sont infect s par le CMV ; les pourcentages sont plus lev s dans de nombreux pays moins d velopp s. La vie en communaut et une mauvaise hygi ne personnelle facilitent la propagation. Les infections p rinatales et de la petite enfance sont courantes. Le CMV peut tre pr sent dans le lait maternel, la salive, les mati res f cales et l'urine. La transmission s'est produite chez les jeunes enfants dans les garderies et a t retrac e de l'enfant en bas ge infect la m re enceinte au f tus en d veloppement. Lorsqu'un enfant infect introduit le CMV dans un m nage, 50 % des membres de la famille sensibles se s roconvertissent dans les 6 mois. Le CMV ne se propage pas facilement par contact occasionnel, mais n cessite plut t une exposition intime r p t e ou prolong e pour la transmission. la fin de l'adolescence et au d but de l' ge adulte, le CMV est souvent transmis sexuellement, et le portage asymptomatique dans le sperme ou les s cr tions cervicales est co
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	urant. Les anticorps contre le CMV sont pr sents des niveaux d tectables chez une forte proportion d'hommes et de femmes sexuellement actifs, qui peuvent h berger plusieurs souches simultan ment. La transfusion de produits sanguins contenant des leucocytes viables peut transmettre le CMV, avec une fr quence de 0,14 10 % par unit transfus e. La transfusion de sang leucocytes r duits ou s ron gatifs pour le CMV diminue consid rablement le risque de transmission du CMV. Une fois infect , un individu est g n ralement porteur du CMV vie. L'infection reste g n ralement silencieuse. Les syndromes de r activation du CMV se d veloppent cependant plus fr quemment lorsque l'immunit m di e par les lymphocytes T est compromise - par exemple, apr s une greffe d'organe, avec des n oplasmes lympho des et certaines immunod ficiences acquises (en particulier, l'infection par le VIH ; Chap. 226), ou pendant une maladie grave dans les unit s de soins intensifs. La plupart des infections primaires CMV chez les receveurs de greffe d'organe (chap. 169) r sultent de la transmission par le greffon. Chez les receveurs de greffe s ropositifs au CMV, l'infection r sulte de la r activation du virus latent ou d'une infection par une nouvelle souche. L'infection CMV peut galement tre associ e des maladies aussi diverses que la st nose coronarienne et les gliomes malins, mais ces associations n cessitent une validation plus pouss e. L'infection cong nitale CMV peut r sulter d'une infection primaire ou de r activation de la m re. Cependant, la maladie clinique chez le f tus ou le nouveau-n est presque exclusivement li e une infection maternelle primaire (tableau 219-1). Les facteurs d terminant la gravit de l'infection cong nitale sont inconnus ; une capacit d ficiente produire des anticorps pr cipitants et monter les r ponses des lymphocytes T au CMV est associ e une maladie relativement grave. L'infection primaire par le CMV la fin de l'enfance ou l' ge adulte est souvent associ e une r ponse lymphocytaire T vigoureuse qui peut contribuer au d veloppement d'un syndrome de mononucl ose similaire celui qui suit l'infection par le virus d'Epstein-Barr (chap. 218). La caract ristique de cette infection est l'apparition de lymphocytes atypiques dans le sang p riph rique ; ces cellules sont principalement des lymphocytes T CD8+ activ s. L'activation polyclonale des cellules B par le CMV contribue au d veloppement de facteurs rhumato des et d'autres auto-anticorps au cours de la mononucl ose. Une fois acquis, le CMV persiste ind finiment dans les tissus de l'h te. Les sites d'infection persistante comprennent probablement plusieurs types de cellules et divers organes. La transmission par transfusion sanguine ou transplantation d'organe est principalement due des infections latentes dans ces tissus. Si les r ponses des lymphocytes T de l'h te sont compromises par une maladie ou par une immunosuppression iatrog ne, le virus latent peut se r activer pour provoquer divers syndromes. La stimulation antig nique chronique en pr sence d'immunosuppression (par exemple, apr s une greffe d'organe) semble tre un cadre id al pour l'activation du CMV et la maladie CMV. Certains suppresseurs particuli rement puissants de l'immunit des lymphocytes T (par exemple, la globuline antithymocytaire, l'alemtuzumab) sont associ s un taux lev de syndromes cliniques du CMV. Le CMV peut lui-m me contribuer une plus grande hypor activit des lymphocytes T, ce qui pr c de souvent une surinfection par d'autres agents pathog nes opportunistes tels que les bact ries, les moisissures et Pneumocystis. Les cellules cytom galiques in vivo (pr sum es tre des cellules pith liales infect es) sont deux quatre fois plus grandes que les cellules environnantes et contiennent souvent une inclusion intranucl aire de 8 10 m qui est plac e de mani re excentrique et est entour e d'un halo clair, produisant un aspect il de hibou . Des inclusions cytoplasmiques granulaires plus petites sont parfois d montr es. Les cellules cytom galiques se trouvent dans une grande vari t d'organes, y compris la glande salivaire, le poumon, le foie, le rein, l'intestin, le pancr as, la glande surr nale et le syst me nerveux central. La r ponse inflammatoire cellulaire l'infection se compose de cellules plasmatiques 1191, de lymphocytes et de monocytes-macrophages. Des r actions granulomateuses se d veloppent occasionnellement, en particulier dans le foie. Les r actions immunopathologiques peuvent contribuer la maladie CMV. Des complexes immuns ont t d tect s chez des nourrissons infect s, parfois en association avec des glom rulopathies li es au CMV. Une glom rulopathie du complexe immunitaire a galement t observ e chez certains patients infect s par le CMV apr s une transplantation r nale. MANIFESTATIONS CLINIQUES Infection cong nitale CMV Les infections f tales vont de subcliniques s v res et diss min es.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	La maladie d'inclusion cytom galique se d veloppe chez environ5 % des f tus infect s et est observ e presque exclusivement chez les nourrissons n s de m res qui d veloppent des infections primaires pendant la grossesse. Les p t chies, l'h patospl nom galie et la jaunisse sont les caract ristiques de pr sentation les plus courantes (60 80 % des cas). Une microc phalie avec ou sans calcifications c r brales, un retard de croissance intra-ut rin et une pr maturit sont rapport s dans 30 50 % des cas. Les hernies inguinales et la chorior tinite sont moins fr quentes. Les anomalies biologiques comprennent des taux lev s d'alanine aminotransf rase dans le s rum, une thrombocytop nie, une hyperbilirubin mie conjugu e, une h molyse et des taux lev s de prot ines dans le liquide c phalorachidien. Le pronostic pour les nourrissons gravement infect s est mauvais ; le taux de mortalit est de 20 30 %, et peu de survivants chappent aux difficult s intellectuelles ou auditives plus tard dans l'enfance. Le diagnostic diff rentiel de la maladie d'inclusion cytom galique chez les nourrissons comprend la syphilis, la rub ole, la toxoplasmose, l'infection par le virus de l'herp s simplex ou l'ent rovirus et la septic mie bact rienne. La plupart des infections cong nitales CMV sont cliniquement inapparentes la naissance. Parmi les nourrissons infect s asymptomatiquement, 5 25 % d veloppent des anomalies psychomotrices, auditives, oculaires ou dentaires importantes au cours des prochaines ann es. Infection p rinatale CMV Le nouveau-n peut contracter le CMV l'accouchement par passage dans un canal de naissance infect ou par contact postnatal avec du lait maternel infect ou d'autres s cr tions maternelles. Parmi les nourrissons allait s pendant >1 mois par des m res s ropositives, 40 60 % sont infect s. La transmission iatrog ne peut r sulter d'une transfusion sanguine ; l'utilisation de produits sanguins leucocytes r duits ou s ron gatifs au CMV pour la transfusion chez les nourrissons s ron gatifs de faible poids la naissance ou les femmes enceintes s ron gatives diminue le risque. La grande majorit des nourrissons infect s l'accouchement ou apr s l'accouchement restent asymptomatiques. Cependant, une pneumopathie interstitielle prolong e a t associ e une infection p rinatale par le CMV, en particulier chez les pr matur s, et a parfois t accompagn e d'une infection par Chlamydia trachomatis, Pneumocystis ou Ureaplasma urealyticum. Une faible prise de poids, une ad nopathie, une ruption cutan e, une h patite, une an mie et une lymphocytose atypique peuvent galement tre observ es, et l'excr tion du CMV persiste souvent pendant des mois ou des ann es. Mononucl ose CMV La manifestation clinique la plus fr quente de l'infection CMV chez les h tes immunocomp tents au-del de la p riode n onatale est un syndrome de mononucl ose h t rophile anticorps n gatifs, qui peut se d velopper spontan ment ou suivre une transfusion de produits sanguins contenant des leucocytes. Bien que le syndrome survienne tous les ges, il Cytom galovirus et herp svirus humains de types 6, 7 et 8 Personne atteinte du sida <100 lymphocytes T CD4+/ L ; r tinite s ropositivit au CMV ; ganciclovir gastro-intestinal, valganciclovir, valganciclovir oral ; maladie neurologique foscarnet ou cidofovir 1192 implique souvent de jeunes adultes sexuellement actifs. Avec des p riodes d'incubation de 20 60 jours, la maladie dure g n ralement de 2 6 semaines. Des fi vres lev es prolong es, parfois accompagn es de frissons, d'une fatigue profonde et d'un malaise, caract risent ce trouble. Les myalgies, les maux de t te et la spl nom galie sont fr quents, mais dans le cas du CMV (par opposition au virus d'Epstein-Barr), la mononucl ose, la pharyngite exsudative et l'ad nopathie cervicale sont rares. Des patients occasionnels d veloppent des ruptions cutan es rubelliformes, souvent apr s une exposition l'ampicilline ou certains autres antibiotiques. Moins fr quents sont la pneumonie interstitielle ou segmentaire, la myocardite, la pleur sie, l'arthrite et l'enc phalite. Dans de rares cas, le syndrome de Guillain-Barr complique la mononucl ose CMV. Le anomalie de laboratoire caract ristique est une lymphocytose relative dans le sang p riph rique, avec >10 % de lymphocytes atypiques. Le nombre total de leucocytes peut tre faible, normal ou nettement lev . Bien qu'une jaunisse importante soit rare, les taux s riques d'aminotransf rase et de phosphatase alcaline sont souvent mod r ment lev s. Les anticorps h t rophiles sont absents ; cependant, les anomalies immunologiques transitoires sont fr quentes et peuvent inclure la pr sence de cryoglobulines, de facteurs rhumato des, d'agglutinines froides et d'anticorps antinucl aires. L'an mie h molytique, la thrombocytop nie et la granulocytop nie compliquent la r cup ration dans de rares cas. La plupart des patients se r tablissent sans s quelles
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	, bien que l'asth nie postvirale puisse persister pendant des mois. L'excr tion du CMV dans l'urine, les s cr tions g nitales et/ou la salive se poursuit souvent pendant des mois ou des ann es. Rarement, l'infection CMV est mortelle chez les h tes immunocomp tents ; les survivants peuvent avoir des pisodes r currents de fi vre et de malaise, parfois associ s un dysfonctionnement du syst me nerveux autonome (par exemple, des crises de transpiration ou de bouff es vasomotrices). Infection CMV chez l'h te immunod prim (tableau 219-1) Le CMV est l'agent pathog ne viral qui complique le plus souvent la transplantation d'organes (chapitre 169). Chez les receveurs de greffes de rein, de c ur, de poumon, de foie, de pancr as et de composite vascularis (main, visage, autre), le CMV induit une vari t de syndromes, y compris la fi vre et la leucop nie, l'h patite, la colite, la pneumopathie, l' sophagite, la gastrite et la r tinite. La maladie CMV est un facteur de risque ind pendant la fois de perte de greffon et de d c s. Sans prophylaxie, la p riode de risque maximal est comprise entre 1 et 4 mois apr s la transplantation. La probabilit de maladie et les niveaux de r plication virale sont g n ralement plus lev s apr s une infection primaire qu'apr s une r activation. Des tudes mol culaires indiquent que les receveurs de greffe s ropositifs sont sensibles l'infection par le CMV d riv du donneur et variant g notypiquement, et une telle infection entra ne souvent une maladie. L'infection de r activation, bien que fr quente, est moins susceptible que l'infection primaire d' tre cliniquement importante. Le risque de maladie clinique est li divers facteurs, tels que le degr d'immunosuppression, l'utilisation d'anticorps antilymphocytaires, l'absence de prophylaxie anti-CMV et la co-infection avec d'autres agents pathog nes. L'organe transplant est particuli rement vuln rable en tant que cible de l'infection CMV ; il y a donc une tendance ce que l'h patite CMV suive la transplantation h patique et que la pneumopathie CMV suive la transplantation pulmonaire. La vir mie CMV survient chez environ un tiers des greff s de cellules souches h matopo tiques ; le risque de maladie grave peut tre r duit par une prophylaxie ou un traitement pr ventif avec des m dicaments antiviraux. Le risque est le plus lev 5 13 semaines apr s la transplantation, et les facteurs de risque identifi s comprennent certains types de traitement immunosuppresseur, une greffe allog nique (plut t qu'autologue), une maladie aigu du greffon contre l'h te, un ge plus avanc et la s ropositivit du receveur avant la transplantation. Le CMV est un agent pathog ne important chez les patients infect s par le VIH un stade avanc (chap. 226), chez lesquels il peut provoquer une r tinite ou une maladie diss min e, en particulier lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ du sang p riph rique tombe en dessous de 50 100/ L. mesure que le traitement de l'infection VIH sous-jacente s'est am lior , l'incidence des infections graves CMV (par exemple, la r tinite) a diminu . Cependant, au cours des premi res semaines suivant l'instauration d'un traitement antir troviral hautement actif, des pouss es aigu s de r tinite CMV peuvent survenir la suite d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. Les syndromes produits par le CMV chez les h tes immunod prim s commencent souvent par une fatigue prolong e, de la fi vre, un malaise, une anorexie, des sueurs nocturnes et des arthralgies ou des myalgies. Des anomalies de la fonction h patique, une leucop nie, une thrombocytop nie et une lymphocytose atypique peuvent tre observ es au cours de ces pisodes. Le d veloppement de la tachypn e, de l'hypox mie et de la toux improductive signale une atteinte respiratoire. L'examen radiologique du poumon montre souvent des infiltrats interstitiels ou r ticulonodulaires bilat raux qui commencent la p riph rie des lobes inf rieurs et se propagent de mani re centrale et sup rieure ; les mod les segmentaires, nodulaires ou alv olaires localis s sont moins fr quents. Le diagnostic diff rentiel comprend une infection Pneumocystis ; d'autres infections virales, bact riennes ou fongiques ; une h morragie pulmonaire ; et une l sion secondaire une irradiation ou un traitement par des m dicaments cytotoxiques. L'atteinte gastro-intestinale par le CMV peut tre localis e ou tendue et affecte presque exclusivement les h tes immunod prim s. La colite est la manifestation clinique la plus fr quente chez les receveurs de greffe d'organe. Les ulc res de l' sophage, de l'estomac, de l'intestin gr le ou du c lon peuvent entra ner des saignements ou des perforations. L'infection CMV peut entra ner des exacerbations de la colite ulc reuse sous-jacente. L'h patite se produit fr quemment, en particulier apr s une transplantation h patique. La chol cystite acalculite et la surr nalite ont galement t d crites. Le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	CMV provoque rarement une m ningo-enc phalite chez des personnes par ailleurs en bonne sant . Deux formes d'enc phalite CMV sont observ es chez les patients atteints du sida. L'une ressemble une enc phalite VIH et se pr sente comme une d mence progressive ; l'autre est une ventriculo-enc phalite caract ris e par des d ficits des nerfs cr niens, un nystagmus, une d sorientation, une l thargie et une ventriculom galie. Chez les patients immunod prim s, le CMV peut galement provoquer une polyradiculopathie progressive subaigu , qui est souvent r versible si elle est reconnue et trait e rapidement. La r tinite CMV est une cause importante de c cit chez les patients immunod prim s, en particulier les patients atteints du sida un stade avanc (chap. 226). Les l sions pr coces consistent en de petites zones opaques et blanches de n crose r tinienne granulaire qui se propagent de mani re centrifuge et s'accompagnent ensuite d'h morragies, d'un gainage des vaisseaux et d'un d me r tinien (Fig. 219-1). La r tinopathie CMV doit tre distingu e de celle due d'autres affections, notamment la toxoplasmose, la candidose et l'infection par le virus de l'herp s simplex. Les infections mortelles CMV sont souvent associ es une vir mie persistante et l'implication de plusieurs syst mes organiques. Les infiltrats pulmonaires progressifs, la pancytop nie, l'hyperamylas mie et l'hypotension sont des caract ristiques fr quemment associ es une surinfection bact rienne, fongique ou protozoaire terminale. Une n crose surr nale tendue avec des inclusions de CMV est souvent document e lors de l'autopsie, tout comme l'implication du CMV dans de nombreux autres organes. L'infection CMV ne peut g n ralement pas tre diagnostiqu e de mani re fiable pour des raisons cliniques uniquement. L'isolement du CMV ou la d tection de ses antig nes ou de son ADN dans des chantillons cliniques appropri s est l'approche pr f r e. La m thode de d tection la plus courante est le test quantitatif des acides nucl iques (QNAT) pour le CMV par r action en cha ne de la polym rase (PCR), pour lequel du sang ou d'autres chantillons peuvent tre utilis s ; certains centres utilisent un test d'antig n mie du CMV, un test d'immunofluorescence qui d tecte les antig nes du CMV (pp65) dans les leucocytes du sang p riph rique. De tels tests peuvent donner un r sultat positif plusieurs jours plus t t que les m thodes de culture. Le QNAT peut pr dire le risque de progression de la maladie, en particulier chez les h tes immunod prim s. L'ADN du CMV dans le liquide c phalorachidien est utile dans le diagnostic de l'enc phalite CMV ou de la polyradiculopathie. Il existe des variations consid rables entre les dosages et les laboratoires ; une norme de test internationale r cemment introduite devrait aider r duire la variation des r sultats des tests PCR. L'infection par le cytom galovirus FIGuRE 219-1 chez un patient atteint du sida peut appara tre comme une zone arqu e de r tinite avec des h morragies et un gonflement du disque optique. Souvent, le CMV est confin la p riph rie de la r tine, au-del de la vue de l'ophtalmoscope direct. L'excr tion virale ou la vir mie est facilement d tect e par la culture d' chantillons appropri s sur des monocouches de fibroblastes humains. Si les titres de CMV sont lev s, comme c'est souvent le cas dans les infections cong nitales diss min es et dans le sida, des effets cytopathiques caract ristiques peuvent tre d tect s en quelques jours. Cependant, dans certaines situations (par exemple, la mononucl ose CMV), les titres viraux sont faibles et les effets cytopathiques peuvent prendre plusieurs semaines appara tre. De nombreux laboratoires acc l rent le diagnostic avec une m thode de culture de tissus pendant la nuit (test du flacon en coquille) impliquant la centrifugation et une technique de d tection immunocytochimique utilisant des anticorps monoclonaux contre un antig ne CMV pr coce imm diat. L'isolement du virus de l'urine ou de la salive ne constitue pas en soi une preuve d'infection aigu , car l'excr tion de ces sites peut se poursuivre pendant des mois ou des ann es apr s la maladie. La d tection de la vir mie est un meilleur pr dicteur de l'infection aigu . Une vari t de tests s rologiques d tectent les anticorps contre le CMV. Une augmentation du taux d'anticorps IgG contre le CMV peut ne pas tre d tectable jusqu' 4 semaines apr s l'infection primaire. La d tection des IgM sp cifiques du CMV est parfois utile dans le diagnostic d'une infection r cente ou active ; cependant, les facteurs rhumato des circulants peuvent entra ner des tests IgM faussement positifs occasionnels. La s rologie est particuli rement utile lorsqu'elle est utilis e pour pr dire le risque d'infection et de maladie CMV chez les receveurs de greffe. La pr vention du CMV chez les receveurs de greffes d'organes et de cellules souches h matopo tiques repose g n ralement sur l'une des deu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	x m thodes suivantes : la prophylaxie universelle ou le traitement pr ventif. Avec la prophylaxie universelle, les m dicaments antiviraux sont utilis s pendant une p riode d finie, souvent 3 ou 6 mois. Un essai clinique a d montr que, chez les receveurs s ron gatifs au CMV avec donneurs s ropositifs, la prophylaxie tait plus efficace la pr vention lorsqu'elle tait administr e pendant 200 jours plut t que 100 jours. Avec le traitement pr ventif, les patients sont surveill s chaque semaine pour la vir mie CMV, et un traitement antiviral est initi une fois la vir mie d tect e. En raison des effets suppresseurs de moelle osseuse de la prophylaxie universelle, le traitement pr ventif est plus couramment utilis chez les receveurs de greffe de cellules souches h matopo tiques. Pour les patients infect s par le VIH un stade avanc (num ration des lymphocytes T CD4+ <50/ L), certains experts ont pr conis une prophylaxie par le valganciclovir (voir ci-dessous). Cependant, les effets secondaires, l'absence de b n fice prouv , l'induction possible d'une r sistance virale et le co t lev ont emp ch une large acceptation de cette pratique. Le traitement pr ventif est l' tude chez les patients infect s par le VIH. Plusieurs mesures suppl mentaires sont utiles pour la pr vention de la transmission du CMV aux patients haut risque na fs de CMV. L'utilisation de sang s ron gatif pour le CMV ou appauvri en leucocytes diminue consid rablement le taux de transmission associ e la transfusion. Dans un essai contr l contre placebo, un vaccin contre la glycoprot ine B du CMV a r duit les taux d'infection chez 464 femmes s ron gatives pour le CMV ; ce r sultat soul ve la possibilit que ce vaccin exp rimental r duise les taux d'infection cong nitale, mais d'autres tudes doivent valider cette approche. Un vaccin contre la glycoprot ine B du CMV avec adjuvant MF59 est apparu efficace pour r duire le risque et la dur e de la vir mie chez les receveurs de transplantation r nale s ropositifs et s ron gatifs risque d'infection par le CMV. Il a t rapport que l'immunoglobuline CMV pr vient l'infection cong nitale CMV chez les nourrissons de femmes atteintes d'une infection primaire pendant la grossesse. Des tudes chez des receveurs de greffe de cellules souches h matopo tiques ont produit des r sultats contradictoires. L'acyclovir ou le valacyclovir prophylactique peut r duire les taux d'infection et de maladie CMV chez les receveurs de transplantation r nale, bien qu'aucun des deux m dicaments ne soit efficace dans le traitement de la maladie CMV active. Le ganciclovir est un d riv de la guanosine qui a beaucoup plus d'activit contre le CMV que son cong n re l'acyclovir. Apr s conversion intracellulaire par une phosphotransf rase virale cod e par la r gion g nique UL97 du CMV, le ganciclovir triphosphate est un inhibiteur s lectif de l'ADN polym rase du CMV. Plusieurs tudes cliniques ont indiqu des taux de r ponse de 70 90 % chez les patients atteints du sida qui re oivent du ganciclovir pour le traitement de la r tinite ou de la colite CMV. Dans les infections graves (par exemple, la pneumonie CMV chez les receveurs de cellules souches h matopo tiques), le ganciclovir est souvent associ l'immunoglobuline CMV. Le ganciclovir prophylactique ou suppressif peut tre utile chez les receveurs de cellules souches h matopo tiques ou d'organes haut risque (par exemple, ceux qui sont s ropositifs pour le CMV avant la transplantation). Chez de nombreux patients atteints du sida, un nombre de lymphocytes T CD4+ constamment bas et une maladie CMV, des rechutes cliniques et virologiques se produisent rapidement si le traitement par ganciclovir est interrompu. Par cons quent, des sch mas d'entretien prolong s sont recommand s pour ces patients. La r sistance au ganciclovir est plus fr quente chez les patients trait s pendant >3 mois et est g n ralement li e des mutations du g ne CMV UL97 (ou, moins fr quemment, du g ne UL54). Le valganciclovir est un prom dicament biodisponible par voie orale qui est rapidement m tabolis en ganciclovir dans les tissus intestinaux et le foie. Environ 60 % de la dose orale est absorb e. Une dose orale de valganciclovir de 900 mg entra ne des taux sanguins de ganciclovir similaires ceux obtenus avec une dose IV de ganciclovir de 5 mg/kg. Le valganciclovir semble tre aussi efficace que le ganciclovir IV pour les r gimes d'induction (traitement) et d'entretien du CMV, tout en facilitant l'administration orale. De plus, les profils d' v nements ind sirables et les taux de r sistance des deux m dicaments sont similaires. Le traitement par ganciclovir ou valganciclovir pour la maladie CMV consiste en un traitement d'induction de 14 21 jours (5 mg/kg IV deux fois par jour pour le ganciclovir ou 900 mg PO deux fois par jour pour le valganciclovir), parfois suivi d'un traitement d'entretien (par exemple, valganciclovir, 900 mg/j). La neutrop nie du san
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	g p riph rique se d veloppe chez environ un quart des patients trait s, mais peut tre am lior e par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages. L'utilisation du traitement d'entretien doit d pendre du niveau global d'immunod pression et du risque de r cidive de la maladie. L'arr t du traitement d'entretien doit tre envisag chez les patients atteints du sida qui, tout en recevant un traitement antir troviral, pr sentent une augmentation soutenue (de 3 6 mois) du nombre de lymphocytes T CD4+ >100/ L. Pour le traitement de la r tinite CMV, le ganciclovir peut galement tre administr via une pastille lib ration lente sutur e dans l' il. Bien que ce dispositif intraoculaire offre une bonne protection locale, la maladie oculaire controlat rale et la maladie diss min e ne sont pas affect es, et un d collement pr coce de la r tine est possible. Une combinaison de traitement intraoculaire et syst mique peut tre meilleure que l'implant intraoculaire seul. Le foscarnet (phosphonoformiate de sodium) inhibe l'ADN polym rase du CMV. tant donn que cet agent ne n cessite pas de phosphorylation pour tre actif, il est galement efficace contre la plupart des isolats r sistants au ganciclovir. Le foscarnet est moins bien tol r que le ganciclovir et provoque une toxicit consid rable, notamment un dysfonctionnement r nal, une hypomagn s mie, une hypokali mie, une hypocalc mie, des ulc res g nitaux, une dysurie, des naus es et une paresth sie. De plus, l'administration de foscarnet n cessite l'utilisation d'une pompe perfusion et une surveillance clinique troite. Avec une hydratation agressive et des ajustements posologiques pour le dysfonctionnement r nal, la toxicit du foscarnet peut tre r duite. L'utilisation du foscarnet doit tre vit e lorsqu'une charge saline ne peut tre tol r e (par exemple, en cas de cardiomyopathie). Le sch ma d'induction approuv est de 60 mg/kg toutes les 8 h pendant 2 semaines, bien que 90 mg/kg toutes les 12 h soit tout aussi efficace et non plus toxique. Les perfusions d'entretien doivent d livrer 90 120 mg/ kg une fois par jour. Aucune pr paration orale n'est disponible. Un virus r sistant au foscarnet peut appara tre pendant un traitement prolong . Ce m dicament est utilis plus fr quemment apr s une greffe de cellules souches h matopo tiques que dans d'autres situations pour viter les effets my losuppresseurs du ganciclovir ; dans Cytom galovirus et herp svirus humains de types 6, 7 et 8 11 en g n ral, le foscarnet est galement le premier choix pour les infections CM r sistant au ganciclovir. Le cidofovir est un analogue nucl otidique avec une longue demi-vie intracellulaire qui permet une administration intermittente. Les sch mas d'induction de 5 mgkg par semaine pendant 2 semaines sont suivis de sch mas d'entretien de 5 mgkg toutes les 2 semaines. Le cidofovir peut provoquer une n phrotoxicit grave par l sion des cellules tubulaires proximales dose-d pendante. Cependant, cet effet ind sirable peut tre temp r par une hydratation saline et le prob n cide. Le cidofovir est principalement utilis pour le virus r sistant au ganciclovir. HERP SVIRUS HUMAIN (HHV) TYPES 6, 7, ANd 8 Les taux de s ropositivit aux HHV-6 et -7 sont g n ralement lev s dans le monde entier. Le HHV-6 a t isol pour la premi re fois en 1986 partir de leucocytes du sang p riph rique de six personnes atteintes de divers troubles lymphoprolif ratifs. Deux variants g n tiquement distincts (HHV-6A et HHV-6B) sont maintenant reconnus. Le HHV-6 semble tre transmis par la salive et ventuellement par les s cr tions g nitales. L'infection par le HHV-6 se produit fr quemment pendant la petite enfance mesure que les anticorps maternels diminuent. L' ge maximal d'acquisition est de 9 21 mois ; 24 mois, les taux de s ropositivit approchent 80 %. Les fr res et s urs plus g s semblent servir de source de transmission. Une infection cong nitale peut galement survenir et 1 % des nouveau-n s sont infect s par le HHV-6 ; une infection placentaire par le HHV-6 a t d crite. La plupart des enfants infect s par voie postnatale d veloppent des sympt mes (fi vre, agitation et diarrh e). Une minorit d veloppe un exanth me subalterne (ros ole infantile ; voir Fig. 25e-5), une maladie courante caract ris e par de la fi vre suivie d'une ruption cutan e. De plus, ~10 20% des crises f briles sans ruption cutan e pendant la petite enfance sont caus es par le HHV-6. Apr s l'infection initiale, le HHV-6 persiste dans les cellules mononucl es du sang p riph rique ainsi que dans le syst me nerveux central, les glandes salivaires et les voies g nitales f minines. Dans les groupes d' ge plus g s, le HHV-6 a t associ des syndromes de mononucl ose ; chez les h tes immunod prim s, une enc phalite, une pneumopathie, une h patite syncytiale cellules g antes et une maladie diss min e sont observ e
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s. Chez les receveurs de greffe, l'infection par le HHV-6 peut galement tre associ e un dysfonctionnement du greffon. Une enc phalite limbique aigu associ e au HHV-6 a t rapport e chez des receveurs de greffe de cellules souches h matopo tiques et se caract rise par une perte de m moire, une confusion, des convulsions, une hyponatr mie et des r sultats lectroenc phalographiques et IRM anormaux. Des charges plasmatiques lev es d'ADN HHV-6 chez les receveurs de cellules souches h matopo tiques sont associ es des donneurs all liques non appari s, l'utilisation de glucocortico des, une greffe retard e de monocytes et de plaquettes, au d veloppement d'une enc phalite limbique et une augmentation des taux de mortalit toutes causes confondues. Comme de nombreux autres virus, le HHV-6 a t impliqu dans la pathogen se de la scl rose en plaques, bien que d'autres tudes soient n cessaires pour faire la distinction entre association et tiologie. Le HHV-7 a t isol en 1990 partir de lymphocytes T du sang p riph rique d'un homme sain de 26 ans. Le virus est fr quemment contract pendant l'enfance, bien qu' un ge plus avanc que le HHV-6. Le HHV-7 est couramment pr sent dans la salive, qui est pr sum e tre la principale source d'infection ; le lait maternel peut galement tre porteur du virus. La vir mie peut tre associ e une infection primaire ou de r activation. Les manifestations cliniques les plus courantes des infections HHV-7 chez l'enfant sont la fi vre et les convulsions. Certains enfants pr sentent des signes et sympt mes respiratoires ou gastro-intestinaux. Une association a t tablie entre le HHV-7 et le pityriasis rosea, mais les preuves sont insuffisantes pour indiquer une relation de cause effet. Le regroupement des infections HHV-6, HHV-7 et CMV chez les receveurs de greffe peut rendre difficile le tri des r les des diff rents agents dans les syndromes cliniques individuels. Le HHV-6 et le HHV-7 semblent tre sensibles au ganciclovir et au foscarnet, bien qu'il n'y ait pas de preuve d finitive de r ponse clinique. Des s quences d'ADN uniques de type herp svirus ont t rapport es en 1994 et 1995 dans des tissus d riv s du sarcome de Kaposi (SK) et du lymphome de la cavit corporelle survenant chez des patients atteints du sida. Le virus dont ces s quences ont t d riv es est d sign HHV-8 ou herp svirus associ au sarcome de Kaposi (KSHV). Le HHV-8, qui infecte les lymphocytes B, les macrophages et les cellules endoth liales et pith liales, semble tre causalement li non seulement au SK et un sous-groupe de lymphomes li s au sida (lymphomes de l' panchement primaire), mais aussi la maladie de Castleman multicentrique, un trouble lymphoprolif ratif des cellules B. L'association du HHV-8 avec plusieurs autres maladies a t rapport e mais non confirm e. La s ropositivit au HHV-8 se produit dans le monde entier, les zones de forte end micit influen ant les taux de maladie. Contrairement d'autres infections par le virus de l'herp s, l'infection par le HHV-8 est beaucoup plus fr quente dans certaines zones g ographiques (par exemple, en Afrique centrale et australe) que dans d'autres (Am rique du Nord, Asie, Europe du Nord). Dans les zones forte pr valence, l'infection survient dans l'enfance, la s ropositivit est associ e au fait d'avoir une m re s ropositive ou (dans une moindre mesure) un fr re ou une s ur plus g (e), et le HHV-8 peut tre transmis dans la salive. Dans les zones faible pr valence, les infections surviennent g n ralement chez les adultes, probablement avec une transmission sexuelle. Les pid mies concomitantes d'infections par le VIH-1 et le HHV-8 parmi certaines populations (par exemple, les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes) la fin des ann es 1970 et au d but des ann es 1980 semblent avoir entra n l'association fr quente du sida et du SK. La transmission du HHV-8 peut galement tre associ e la transplantation d'organes, l'utilisation de drogues injectables et la transfusion sanguine ; cependant, la transmission par transfusion sanguine aux tats-Unis semble tre assez rare. L'infection primaire par le HHV-8 chez les enfants immunocomp tents peut se manifester par de la fi vre et une ruption maculopapuleuse. Chez les personnes ayant une immunit intacte, l'infection asymptomatique chronique est la r gle, et les troubles n oplasiques ne se d veloppent g n ralement qu'apr s une immunod pression ult rieure. Les personnes immunod prim es atteintes d'une infection primaire peuvent pr senter de la fi vre, une spl nom galie, une hyperplasie lympho de, une pancytop nie ou un SK apparition rapide. L'analyse quantitative de l'ADN du HHV-8 sugg re une pr dominance de cellules infect es latemment dans les l sions du SK et une r plication lytique fr quente dans la maladie de Castleman multicentrique. Un traitement antir troviral efficace pour les personnes infect es par le VIH a entra n une r d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	uction marqu e des taux de SK chez les personnes doublement infect es par le HHV-8 et le VIH dans les zones riches en ressources. Le HHV-8 lui-m me est sensible in vitro au ganciclovir, au foscarnet et au cidofovir. Un petit essai crois randomis , en double aveugle, contr l par placebo a sugg r que le valganciclovir oral administr une fois par jour r duisait la r plication du HHV-8. Cependant, les avantages cliniques du valganciclovir ou d'autres m dicaments dans l'infection par le HHV-8 n'ont pas encore t d montr s. Il a t d montr que le sirolimus inhibe la progression du SK cutan chez les receveurs d'une greffe de rein tout en fournissant une immunosuppression efficace. Molluscum Contagiosum, Monkeypox et autres infections poxvirus Fred Wang La famille des poxvirus comprend un grand nombre de virus ADN 220e apparent s qui infectent divers h tes vert br s. Les poxvirus responsables des infections chez l'homme, les lieux g ographiques dans lesquels ces infections se trouvent, les r servoirs h tes et les principales manifestations sont r pertori s dans le tableau 220e-1. Les infections par des orthopoxvirus, par exemple le virus de la variole (chap. 261e) ou le virus zoonotique de la variole du singe, peuvent entra ner une maladie humaine syst mique potentiellement mortelle. D'autres infections poxvirus provoquent principalement des maladies cutan es localis es chez l'homme. Le virus Molluscum contagiosum est un agent pathog ne humain obligatoire qui provoque des l sions cutan es prolif ratives distinctives. Ces l sions mesurent 2 5 mm de diam tre et sont nacr es, de couleur chair et ombilic es, avec une fossette caract ristique au centre (Fig. 220e-1). Une relative absence d'inflammation et de n crose distingue ces l sions prolif ratives des autres l sions du poxvirus. Des l sions peuvent tre trouv es - de mani re apparente ou en grappes - n'importe o sur le corps, sauf sur les paumes et la plante des pieds, et peuvent tre associ es une ruption ecz mateuse. Le Molluscum contagiosum est tr s r pandu chez les enfants et est la maladie humaine la plus fr quente r sultant d'une infection par le poxvirus. Les piscines sont un vecteur commun de transmission. L'atopie et la compromission de l'int grit de la peau augmentent le risque d'infection. Les l sions g nitales sont plus fr quentes chez les adultes, qui le virus peut tre transmis par contact sexuel. La p riode d'incubation varie de 2 semaines 6 mois, avec une moyenne de 2 7 semaines. Dans la plupart des cas, la maladie est auto-limit e et r gresse spontan ment apr s 3 4 mois chez les h tes immunocomp tents. Il n'y a pas de complications syst miques, mais les l sions cutan es peuvent persister pendant 3 5 ans. Le molluscum contagiosum peut tre associ une immunosuppression et est fr quemment observ chez les patients infect s par le VIH (chap. 226). La maladie peut tre plus g n ralis e, plus grave et plus persistante chez les patients atteints du sida que dans les autres groupes. De plus, le molluscum contagiosum peut tre exacerb dans le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) associ l'initiation du traitement antir troviral. Le diagnostic de molluscum contagiosum est g n ralement bas sur sa pr sentation clinique et peut tre confirm par la d monstration histologique des inclusions osinophiles cytoplasmiques (corps de molluscum) caract ristiques de la r plication du poxvirus. Molluscum contagiosum FIGUrE 220e-1 Molluscum contagiosum est une infection cutan e poxvirus caract ris e par de multiples papules ombilic es de couleur chair ou hypopigment es. le virus ne peut pas se propager in vitro, mais la microscopie lectronique et les tudes mol culaires peuvent tre utilis es pour son identification. Il n'existe pas de traitement syst mique sp cifique pour le molluscum contagiosum, mais diverses techniques d'ablation physique ont t utilis es. Le cidofovir pr sente une activit in vitro contre de nombreux poxvirus, et les rapports de cas sugg rent que le cidofovir par voie parent rale ou topique peut avoir une certaine efficacit dans le traitement du molluscum contagiosum r calcitrant chez les h tes immunod prim s. Bien que le virus de la variole du singe ait t nomm d'apr s l'animal partir duquel il a t isol l'origine, les rongeurs sont le principal r servoir viral. Les infections humaines par le virus de la variole du singe se produisent g n ralement en Afrique lorsque les humains entrent en contact direct avec des animaux infect s. La propagation interhumaine de l'infection par la variole du singe est rare. La maladie humaine est caract ris e par une maladie syst mique et une ruption v siculaire similaires celles de la variole. La pr sentation clinique de la variole du singe peut tre confondue avec celle de l'infection plus fr quente par le virus varicelle-zona (chap. 217). Compar es aux l sions de cette infection par le virus de l'herp s, les l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sions de la variole du singe ont tendance tre plus uniformes (c.- -d. au m me stade de d veloppement), diffuses et p riph riques dans la distribution. L'ad nopathie est une caract ristique importante de l'infection par la variole du singe. La premi re pid mie d'infection humaine par la variole du singe dans l'h misph re occidental s'est produite en 2003, lorsque plus de 70 cas ont t signal s dans le Midwest des tats-Unis. L' pid mie tait li e au contact avec des chiens de prairie qui avaient t infect s alors qu'ils taient h berg s avec des rongeurs import s du Ghana. Les patients ont pr sent le plus CHAPITRE 220e Molluscum Contagiosum, Monkeypox, and Other Poxvirus Infections frequently with fever, rash, and lymphadenopathy ~12 days after exposure. Neuf patients ont t hospitalis s, mais il n'y a pas eu de d c s. La vaccination contre la variole peut fournir une immunit r active crois e contre l'infection par la variole du singe ; des tudes sur des personnes expos es lors de l' pid mie ont d tect une infection subclinique chez quelques personnes vaccin es - une observation sugg rant la possibilit d'une protection vaccinale long terme. Le risque de maladie humaine due aux infections par l'orthopoxvirus animal peut augmenter mesure que l'immunit contre la variole diminue dans la population g n rale et que la popularit des animaux exotiques augmente mesure que les animaux domestiques augmentent. La variole bovine et la bufflopox sont des infections zoonotiques rares caract ris es par des l sions cutan es de type variole et une maladie syst mique l g re. Des pid mies de l sions semblables la variole chez les bovins et les travailleurs agricoles au Br sil ont t dues aux virus Cantagalo et Ara atuba, qui sont pratiquement identiques au virus de la vaccine et peuvent s' tre tablis chez les bovins au cours des programmes de vaccination contre la variole. Les parapoxvirus sont largement dispers s parmi les esp ces animales, mais seuls quelques-uns sont connus pour causer des maladies humaines par contact direct avec des animaux infect s. Les parapoxvirus sont antig niquement distincts des orthopoxvirus et ne partagent aucune immunit crois e. Le virus Tanapox appartient un genre distinct sur le plan antig nique et provoque g n ralement une seule l sion nodulaire sur la zone expos e apr s contact avec des singes infect s. Infections parvovirus Kevin E. Brown Les parvovirus, membres de la famille des Parvoviridae, sont de petits virus icosa driques (diam tre ~22 nm), non envelopp s, avec un g nome d'ADN simple brin lin aire d'environ5000 nucl otides. Ces virus d pendent soit de cellules h tes division rapide, soit de virus auxiliaires pour la r plication. Chez 221 femmes, le taux de s roconversion annuel estim est d'environ1%. Au sein de 1195 m nages, les taux d'infection secondaire approchent les 50 %. La d tection d'un taux lev de B19V dans le sang n'est pas inhabituelle (voir Pathogen se ci-dessous). La transmission peut se produire la suite d'une transfusion, le plus souvent de composants regroup s. Pour r duire le risque de transmission, les pools de plasma sont cribl s par la technologie d'amplification des acides nucl iques, et les pools teneur lev e sont jet s. Le B19V est r sistant la fois la chaleur et l'inactivation par solvant-d tergent. au moins quatre groupes de parvovirus infectent les humains : le parvovirus B19 (B19V), les d pendoparvovirus (virus ad no-associ s ; AAV), le virus PARV4/5 et les bocavirus humains (HBoV). Les d pendoparvovirus humains sont non pathog nes et ne seront pas examin s plus en d tail dans ce chapitre. B19V est le membre type du genre Erythroparvovirus. Sur la base de la s quence virale, B19V est divis en trois g notypes (d sign s 1, 2 et 3), mais un seul type antig nique B19V a t d crit. Le g notype 1 est pr dominant dans la plupart des r gions du monde ; le g notype 2 est rarement associ une infection active ; et le g notype 3 semble pr dominer dans certaines parties de l'Afrique de l'Ouest. Le B19V infecte exclusivement les humains, et l'infection est end mique dans pratiquement toutes les r gions du monde. La transmission se fait principalement par voie respiratoire et est suivie de l'apparition d'une ruption cutan e et d'une arthralgie. l' ge de 15 ans, ~ 50 % des enfants ont des IgG d tectables ; ce chiffre atteint >90 % chez les personnes g es. En tat de grossesse B19V se r plique principalement dans les prog niteurs rythro des. Cette sp cificit est due en partie la distribution tissulaire limit e du r cepteur B19V primaire, l'antig ne du groupe sanguin P (globoside). L'infection conduit une vir mie lev e, avec >1012 particules virales (ou UI)/mL d tectables dans le sang au niveau de l'apex (Fig. 221-1), et la cytotoxicit induite par le virus entra ne l'arr t de la production de globules rouges. Chez les individus immunocomp tents, la vir mie et l'arr t de l' r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ythropo se sont transitoires et disparaissent au fur et mesure que la r ponse en anticorps IgM et IgG est mont e. Chez les personnes ayant une rythropo se normale, il n'y a qu'une baisse minime des taux d'h moglobine ; cependant, chez les personnes ayant une rythropo se accrue (en particulier avec une an mie h molytique), cet arr t de la production de globules rouges peut induire une crise transitoire avec une an mie s v re (Fig. 221-1). De m me, si un individu (ou, apr s une infection maternelle, un f tus) ne monte pas une r ponse en anticorps neutralisant et arr te l'infection lytique, la production d' rythro des est compromise et une an mie chronique se d veloppe (Fig. 221-1). La phase m diation immunitaire de la maladie, qui commence 2 3 semaines apr s l'infection mesure que la r ponse IgM culmine, se manifeste par une ruption cutan e de la cinqui me maladie accompagn e d'arthralgie et/ou d'arthrite franche. L'ADN de faible niveau de B19V peut tre d tect par r action en cha ne de la polym rase (PCR) dans le sang et les tissus pendant des mois des ann es apr s une infection aigu . Le B19V 1.0 0.2 manifestations Fi vre, frissons, maux de t te, myalgie Eruption cutan e, arthralgie FIGuRE 221-1 Sch ma de l' volution temporelle de l'infection par le parvovirus B19V dans (A) les normales ( ryth me infectieux), (B) la crise aplasique transitoire (TAC) et (C) l'an mie chronique/aplasie rythrocytaire pure (PRCA). (Reproduit avec la permission de NS Young, KE Brown : N Engl J Med 350:586, 2004. Butterworth-Heinemann Tous droits r serv s. FIGuRE 221-2 Jeune enfant atteint d' ryth me infectieux, ou cinqui me maladie, pr sentant une apparence typique de joue gifl e . se trouve dans une vari t d'autres cellules et tissus, y compris les m gacaryocytes, les cellules endoth liales, le placenta, le myocarde et le foie. L'infection de ces tissus par le B19V peut tre responsable de certaines des pr sentations les plus inhabituelles de l'infection. Les personnes rares qui manquent d'antig ne P sont naturellement r sistantes l'infection par le B19V. MANIFESTATIONS CLINIQUES ryth me infectieux La plupart des infections B19V sont asymptomatiques ou ne sont associ es qu' une maladie b nigne non sp cifique. La principale manifestation de l'infection symptomatique B19V est l' ryth me infectieux, galement connu sous le nom de cinqui me maladie ou maladie des joues gifl es (Fig. 221-2 et Fig. 25e-1A). L'infection commence par un prodrome f brile mineur ~7 10 jours apr s l'exposition, et l' ruption faciale classique se d veloppe plusieurs jours plus tard ; apr s 2 3 jours, l' ruption maculaire ryth mateuse peut se propager aux extr mit s selon un sch ma r ticulaire dentel . Cependant, son intensit et sa distribution varient, et l' ruption cutan e induite par le B19V est difficile distinguer des autres exanth mes viraux. Les adultes ne pr sentent g n ralement pas le ph nom ne de joue gifl e , mais pr sentent une arthralgie, avec ou sans ruption maculaire. Syndrome de polyarthropathie Bien que peu fr quent chez les enfants, l'arthropathie survient chez ~50 % des adultes et est plus fr quente chez les femmes que chez les hommes. La r partition des articulations touch es est souvent sym trique, l'arthralgie affectant les petites articulations des mains et parfois les chevilles, les genoux et les poignets. La r solution se produit g n ralement en quelques semaines, mais les sympt mes r currents peuvent persister pendant des mois. La maladie peut imiter la polyarthrite rhumato de, et le facteur rhumato de peut souvent tre d tect dans le s rum. L'infection B19V peut d clencher une maladie rhumato de chez certains patients et a t associ e une arthrite juv nile idiopathique. Crise aplasique transitoire Une r ticulocytop nie transitoire asymptomatique survient chez la plupart des personnes infect es par le virus B19V. Cependant, chez les patients qui d pendent d'une production rapide et continue de globules rouges, l'infection peut provoquer une crise aplasique transitoire (TAC). Les personnes touch es comprennent les personnes atteintes de troubles h molytiques, d'h moglobinopathies, d'enzymopathies rythrocytaires et AHAI Les patients pr sentent des sympt mes d'an mie s v re (parfois mortelle) et un faible nombre de r ticulocytes, et l'examen de la moelle osseuse r v le une absence de pr curseurs rythro des et de pronormoblastes g ants caract ristiques. Comme son nom l'indique, la maladie est transitoire et l'an mie dispara t avec l'arr t de l'infection cytopathique chez les prog niteurs rythro des. Une infection chronique B19V par des globules rouges purs/an mie chronique a t rapport e chez un large ventail de patients immunod prim s, y compris ceux pr sentant une immunod ficience cong nitale, le sida (chap. 226), des troubles lymphoprolif ratifs (en particulier la leuc mie lympho de aigu ) et une transplantation (chap. 169). Les patients pr sentent
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	une an mie persistante avec r ticulocytop nie, des taux absents ou faibles d'IgG B19V, des titres lev s d'ADN B19V dans le s rum et, dans de nombreux cas, des pronormoblastes g ants dispers s dans la moelle osseuse. Rarement, les lign es h matologiques non rythro des sont galement affect es. Une neutrop nie, une lymphop nie et une thrombocytop nie transitoires (y compris un purpura thrombocytop nique idiopathique) ont t observ es. B19V provoque occasionnellement un syndrome h mophagocytaire. Des tudes r centes en Papouasie-Nouvelle-Guin e et au Ghana, o le paludisme est end mique, sugg rent que la co-infection par Plasmodium et B19V joue un r le majeur dans le d veloppement de l'an mie s v re chez les jeunes enfants. D'autres tudes doivent d terminer si l'infection B19V contribue l'an mie s v re dans d'autres r gions palud ennes. L'infection Hydrops Fetalis B19V pendant la grossesse peut entra ner une hydrops f tal et/ou une perte f tale. Le risque d'infection f tale transplacentaire est d'environ30 % et le risque de perte f tale (principalement au d but du deuxi me trimestre) est d'environ9 %. Le risque d'infection cong nitale est <1 %. Bien que le B19V ne semble pas tre t ratog ne, des cas anecdotiques de l sions oculaires et d'anomalies du syst me nerveux central (SNC) ont t rapport s. Des cas d'an mie cong nitale ont galement t d crits. B19V est probablement l'origine de 10 20 % de tous les cas d'hydrops non immuns. manifestations inhabituelles L'infection B19V peut rarement causer une h patite, une vascularite, une myocardite, une glom ruloscl rose ou une m ningite. Une vari t d'autres manifestations cardiaques, de maladies du SNC et d'infections auto-immunes ont galement t signal es. Cependant, l'ADN du B19V peut tre d tect par PCR pendant des ann es dans de nombreux tissus ; cette d couverte n'a aucune signification clinique connue, mais son interpr tation peut pr ter confusion en ce qui concerne l'association de la maladie du B19V. Le diagnostic de l'infection B19V chez les individus immunocomp tents est g n ralement bas sur la d tection des anticorps IgM B19V (Tableau 221-1). Les IgM peuvent tre d tect es au moment de l' ruption dans l' ryth me infectieux et Abr viations : UI, unit s internationales (1 UI quivaut ~1 g nome) ; s.o., sans objet ; PCR, r action en cha ne par polym rase. au troisi me jour de la TAC chez les patients atteints de troubles h matologiques ; ces anticorps restent d tectables pendant ~3 mois. Les IgG B19V sont d tectables au septi me jour de la maladie et persistent tout au long de la vie. La d tection quantitative de l'ADN du B19V doit tre utilis e pour le diagnostic pr coce de la TAC ou de l'an mie chronique. Bien que les taux de B19V diminuent rapidement avec le d veloppement de la r ponse immunitaire, l'ADN peut tre d tect par PCR pendant des mois, voire des ann es apr s l'infection, m me chez des individus en bonne sant ; par cons quent, la PCR quantitative doit tre utilis e. En cas d'infection aigu au plus fort de la vir mie, >1012 UI d'ADN B19V/mL de s rum peuvent tre d tect es ; cependant, les titres diminuent rapidement dans les 2 jours. Les patients pr sentant une crise aplasique ou une an mie chronique induite par le B19V ont g n ralement >105 UI/mL d'ADN du B19V. Aucun m dicament antiviral efficace contre le B19V n'est disponible, et le traitement de l'infection par le B19V ne cible souvent que les sympt mes. Le TAC pr cipit par une infection B19V n cessite souvent un traitement bas sur les sympt mes avec des transfusions sanguines. Chez les patients recevant une chimioth rapie, l'arr t temporaire du traitement peut entra ner une r ponse immunitaire et une r solution. Si cette approche choue ou n'est pas applicable, l'immunoglobuline commerciale (IgIV ; Gammagard, Sandoglobuline) provenant de donneurs de sang sains peut gu rir ou am liorer l'infection persistante B19V chez les patients immunod prim s. G n ralement, la dose utilis e est de 400 mg/kg par jour pendant 5 10 jours. Comme les patients atteints de TAC, les patients immunod prim s pr sentant une infection B19V persistante doivent tre consid r s comme infectieux. L'administration d'IgIV n'est pas b n fique pour l' ryth me infectieux ou la polyarthropathie associ e au B19V. La transfusion sanguine intra-ut rine peut pr venir la perte f tale dans certains cas d'hydropes f taux. Aucun vaccin n'a t approuv pour la pr vention de l'infection B19V, bien que les vaccins base de particules de type virus B19V exprim es dans les cellules d'insectes soient connus pour tre hautement immunog nes. Les essais de phase 1 d'un vaccin putatif ont t interrompus en raison d'effets secondaires ind sirables. La s quence virale PARV4 a t initialement d tect e chez un patient atteint d'un syndrome viral aigu. Des s quences similaires, y compris la s quence PARV5 associ e, ont t d tect es dans des collections de plasma regro
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	up es. La s quence d'ADN de PARV4/5 est nettement diff rente de celle de tous les autres parvovirus, et ce virus est maintenant class comme membre du genre Tetraparvovirus nouvellement d crit. L'ADN de PARV4 se trouve couramment dans les pools de plasma, mais des concentrations plus faibles que les niveaux d'ADN de B19V trouv s auparavant dans les pools de plasma avant le d pistage. Les niveaux plus lev s d'ADN PARV4 et d'anticorps IgG dans les tissus (moelle osseuse et tissu lympho de) et les s rums des utilisateurs de m dicaments IV que dans les chantillons correspondants des patients t moins sugg rent que le virus est transmis principalement par voie parent rale aux tats-Unis et en Europe. Les preuves de transmission non parentale dans d'autres parties du monde sont limit es. ce jour, l'infection PARV4/5 n'a t associ e qu' une maladie clinique l g re ( ruption cutan e et/ou l vation transitoire des aminotransf rases). Les bocavirus animaux sont associ s des sympt mes respiratoires l gers et une ent rite chez les jeunes animaux. Le HBoV1 a t identifi l'origine dans les voies respiratoires de jeunes enfants atteints d'infections des voies respiratoires inf rieures. Plus r cemment, HBoV1 et les virus apparent s HBoV2, HBoV3 et HBoV4 ont tous t identifi s dans des chantillons de selles humaines. Des tudes s ro pid miologiques avec des particules de type virus HBoV sugg rent que l'infection par le bocavirus humain est fr quente. Dans le monde, la plupart des personnes sont infect es avant l' ge de 5 ans. L'ADN du HBoV1 se trouve dans les s cr tions respiratoires de 2 20 % des enfants atteints d'une infection respiratoire aigu , souvent en pr sence d'autres agents pathog nes ; dans ces circonstances, le r le du HBoV1 dans la pathogen se de la maladie est inconnu. La maladie clinique due HBoV1 est associ e des signes d'infection primaire (s roconversion en IgG ou pr sence d'IgM), d'ADN HBoV1 dans le s rum ou d'ADN HBoV1 titre lev (>104 copies g nomiques/mL) dans les s cr tions respiratoires. Les sympt mes ne sont pas diff rents de ceux d'autres infections respiratoires virales, et la toux et la respiration sifflante sont fr quemment rapport es. Il n'existe pr sentement pas de traitement pour l'ent rovirus 71. Le r le des bocavirus humains dans la gastro-ent rite infantile reste tablir. Aaron C. Ermel, Darron R. Brown L'enqu te sur l'infection par le virus du papillome humain (VPH) a v ritablement commenc dans les ann es 1980 apr s que Harold zur Hausen eut postul que l'infection par ces virus tait associ e au cancer du col de l'ut rus. Il est maintenant reconnu que l'infection par le VPH des voies g nitales humaines est extr mement fr quente et provoque des tats cliniques allant de l'infection asymptomatique aux verrues g nitales (condylomata acuminata) ; des l sions dysplasiques ou des cancers invasifs de l'anus, du p nis, de la vulve, du vagin et du col de l'ut rus ; et un sous-ensemble de cancers oropharyng s. Ce chapitre d crit l' pid miologie du VPH en g n ral et en tant qu'agent pathog ne, l'histoire naturelle des infections VPH et des cancers associ s, les strat gies de pr vention de l'infection VPH et des maladies associ es au VPH, et les modalit s de traitement. Aper u mol culaire Le VPH est un virus ADN double brin icosa drique, non envelopp , 8 000 paires de bases, d'un diam tre de 55 nm. Comme ceux des autres papillomavirus, le g nome du VPH se compose d'une r gion g nique pr coce (E), d'une r gion g nique tardive (L) et d'une r gion non codante qui contient des l ments r gulateurs. Les prot ines E1, E2, E5, E6 et E7 sont exprim es t t dans le cycle de croissance et sont n cessaires la r plication virale et la transformation cellulaire. Les prot ines E6 et E7 provoquent une transformation maligne en ciblant les mol cules r gulatrices du cycle cellulaire humain p53 et Rb (prot ine du r tinoblastome), respectivement, pour la d gradation. La traduction des transcriptions L1 et L2 et l' pissage d'une transcription E1^E4 se produisent plus tard. Le g ne L1 code pour la prot ine majeure de capside de 54 kDa qui constitue la majorit de la coquille du virus ; la prot ine mineure L2 de 77 kDa constitue un pourcentage plus faible de la masse de la capside. Plus de 125 types de VPH ont t identifi s et sont d sign s num riquement selon une s quence g n tique L1 unique. Environ 40 types de VPH se trouvent r guli rement dans le tractus anog nital et sont subdivis s en cat gories haut risque et faible risque en fonction du risque associ de cancer du col de l'ut rus. Par exemple, le VPH-6 et le VPH-11 provoquent des verrues g nitales et ~10 % des l sions cervicales de bas grade et sont donc d sign s faible risque. Les HPV-16 et HPV-18 provoquent des l sions dysplasiques et des cancers invasifs du col de l'ut rus et sont consid r s comme haut risque. Le VPH cible les k ratinocytes basaux apr s que le microtraum
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	atisme ait expos ces cellules au virus. Le cycle de r plication du VPH est termin lorsque les k ratinocytes subissent une diff renciation. Les virus sont assembl s dans les noyaux des k ratinocytes diff renci s et peuvent tre d tect s par microscopie lectronique. L'infection est transmise par contact avec le virus contenu dans ces k ratinocytes desquam s (ou avec le virus libre) d'un individu infect . 1198 R ponse immunitaire l'infection par le VPH Une r ponse immunitaire m diation cellulaire joue un r le important dans le contr le de la progression de l'infection naturelle par le VPH. L'examen histologique des l sions chez les personnes qui subissent une r gression des verrues g nitales d montre une infiltration des lymphocytes T et des macrophages. La r gulation des lymphocytes T CD4+ est particuli rement importante dans le contr le des infections par le VPH, comme en t moignent les taux plus lev s d'infection et de maladie chez les personnes immunod prim es, en particulier celles infect es par le VIH. Les r ponses sp cifiques des lymphocytes T peuvent tre mesur es contre les prot ines du VPH, dont les plus importantes semblent tre les prot ines E2 et E6. Chez les femmes atteintes d'une infection cervicale par le VPH-16, une forte r ponse des lymphocytes T la prot ine E2 d riv e du VPH-16 est associ e un manque de progression de la maladie cervicale. L'infection naturelle par le VPH de l'appareil g nital donne lieu une r ponse s rique en anticorps chez seulement 60 70 % des individus, car il n'y a pas de phase vir mique pendant l'infection. Bien qu'incompl te, la protection contre la r infection sp cifique au type est associ e la pr sence d'anticorps neutralisants. Les anticorps s riques atteignent probablement l' pith lium cervical et les s cr tions par transsudation et exsudation. Par cons quent, la protection contre l'infection est li e la quantit d'anticorps neutralisants au site de l'infection et dure aussi longtemps que les niveaux d'anticorps neutralisants sont suffisants. EPID MIOLOGIE ET HISTOIRE NATURALE DE LA MALIGNIT ASSOCI E AU VPH Population g n rale Le VPH est transmis par les rapports sexuels, par le sexe oral et ventuellement par le toucher des organes g nitaux d'un partenaire. Dans les tudes transversales et longitudinales, ~40 % des jeunes femmes pr sentent des signes d'infection par le VPH, avec des pics l'adolescence et au d but de la vingtaine, peu apr s le premier co t. Le nombre de partenaires sexuels vie est corr l la probabilit d'infection par le VPH et au risque ult rieur de tumeur maligne associ e au VPH. L'infection par le VPH peut se d velopper chez une personne monogame dont le partenaire est infect . La plupart des infections VPH deviennent ind tectables apr s 6 9 mois. Cependant, avec un suivi prolong et un chantillonnage fr quent, les m mes types de VPH peuvent nouveau tre d tect s des semaines ou des mois apr s tre devenus ind tectables. La question de savoir si une telle d tection pisodique indique une latence virale suivie d'une r activation ou d'une r infection par un type de VPH identique est toujours d battue. Bien que le VPH soit l'agent causal de plusieurs cancers, la plupart de l'attention s'est concentr e sur le cancer du col de l'ut rus, le deuxi me cancer le plus fr quent chez les femmes dans le monde, qui touche plus de 500 000 femmes et tue plus de 275 000 femmes chaque ann e. Plus de 85 % de tous les cas de cancer du col de l'ut rus et des d c s surviennent chez des femmes vivant dans des pays faible revenu, en particulier en Afrique subsaharienne, en Asie et en Am rique du Sud et centrale. Un quart de si cle de preuves montre que le VPH est l'origine de pr s de 100 % des cancers du col de l'ut rus. L'infection par le VPH est le facteur de risque le plus important pour le cancer du col de l'ut rus ; les risques relatifs varient de 10 20 et d passent 100 dans les tudes prospectives et cas-t moins, respectivement. Le d lai entre l'infection par le VPH et le diagnostic de cancer du col de l'ut rus peut d passer 20 ans. Le cancer du col de l'ut rus culmine au cours des cinqui me et sixi me d cennies de vie chez les femmes vivant dans les pays d velopp s, mais jusqu' une d cennie plus t t chez les femmes vivant dans les pays pauvres en ressources. Les porteurs persistants de types de VPH oncog nes sont les plus risque de dysplasie cervicale et de cancer de haut grade. La raison pour laquelle seules certaines infections HPV conduisent finalement une tumeur maligne n'est pas claire. Les biomarqueurs permettant de pr dire quelles femmes d velopperont un cancer du col de l'ut rus ne sont pas disponibles. L'immunosuppression en g n ral joue un r le important dans la re-d tection/r activation des infections VPH, tandis que d'autres facteurs tels que le tabagisme, les changements hormonaux, l'infection Chlamydia et les d ficits nutritionnels favorisent la persistance virale et le cancer.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	Le Centre international de recherche sur le cancer conclut que les types de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59 sont canc rig nes dans le col ut rin. Le VPH-16 est particuli rement virulent et cause 50 % des cancers du col de l'ut rus. Dans le monde, les HPV-16 et HPV-18 provoquent 70 % des carcinomes pidermo des cervicaux et 85 % des ad nocarcinomes cervicaux. Les types oncog nes autres que HPV-16 et HPV-18 provoquent les 30 % restants de cancers du col de l'ut rus. Le VPH-16 et le VPH-18 sont galement l'origine de pr s de 90 % des cancers anaux dans le monde. Bien que l'infection par le VPH oncog ne soit n cessaire au d veloppement d'une tumeur maligne du col de l'ut rus, seulement environ3 5 % des femmes infect es d velopperont ce cancer, m me en l'absence de d pistage cytologique. En plus du cancer du col de l'ut rus et du cancer anal, d'autres cancers associ s au VPH comprennent le cancer de la vulve et du vagin, qui sont associ s au VPH dans 50 70 % des cas ; le cancer du p nis, qui est caus par le VPH dans 50 % des cas ; et le carcinome pidermo de oropharyng (OPSCC). Au cours des deux derni res d cennies, une pid mie d'OPSCC li e une infection oncog ne par le VPH (principalement le VPH-16) s'est d velopp e. Les taux annuels d'OPSCC chez les hommes aux tats-Unis sont pass s d'un minimum de 0,27 cas/100 000 en 1973 0,57 cas/100 000 en 2004 ; les taux chez les femmes sont rest s relativement stables ~0,17 cas/100 000 par an. L'augmentation de l'incidence de l'OPSCC est la plus importante chez les hommes blancs g s de 40 50 ans. Pr s de 14 000 nouveaux cas ont t diagnostiqu s aux tats-Unis en 2013. Les taux annuels d'OPSCC de la base de la langue et de l'amygdale ont consid rablement augment , soit de 1,3 % et 0,6 %, respectivement. Moins de donn es sont disponibles aupr s des pays en d veloppement sur les OPSCC. Effets du VIH sur les maladies associ es au VPH L'infection par le VIH acc l re la progression naturelle des infections par le VPH. Les personnes infect es par le VIH sont plus susceptibles que les autres de d velopper des verrues g nitales et d'avoir des l sions plus r calcitrantes au traitement. L'infection par le VIH a t syst matiquement associ e des l sions pr canc reuses du col de l'ut rus, y compris la n oplasie intra pith liale cervicale de bas grade (CIN) et la CIN 3, le pr curseur imm diat du cancer du col de l'ut rus. Les femmes atteintes du VIH/sida ont des taux significativement plus lev s de cancer du col de l'ut rus et de sous-ensembles de certaines tumeurs vulvaires, vaginales et oropharyng es que les femmes de la population g n rale. Des tudes indiquent une relation directe entre le faible nombre de lymphocytes T CD4+ et le risque de cancer du col de l'ut rus. Certaines tudes montrent une probabilit r duite d'infection par le VPH et de l sions pr canc reuses du col de l'ut rus chez les femmes infect es par le VIH recevant un traitement antir troviral (TAR). L'incidence du cancer du col de l'ut rus chez les femmes infect es par le VIH n'a pas chang de mani re significative depuis L'introduction du TAR, peut- tre en raison d'infections VPH oncog nes pr existantes. On s'attend ce que le fardeau des cancers li s au VPH augmente dans Patients infect s par le VIH, compte tenu de l'esp rance de vie prolong e rendue possible par LA TAR. Pour les femmes vivant dans des pays en d veloppement o le d pistage du cancer du col de l'ut rus n'est pas largement disponible, cette situation peut avoir des cons quences importantes. Ainsi, l' lucidation des interactions de l'infection par le VIH et du cancer du col de l'ut rus avec des cofacteurs tels que l'alimentation, d'autres infections sexuellement transmissibles et les expositions environnementales est un axe de recherche aux implications potentiellement normes pour les femmes vivant dans les pays revenu faible et interm diaire. Comme pour le cancer du col de l'ut rus, l'incidence du cancer anal est fortement influenc e par l'infection par le VIH. Les hommes infect s par le VIH qui ont des rapports sexuels avec des hommes (HSH) et les femmes infect es par le VIH ont des taux de cancer anal beaucoup plus lev s que les populations non infect es par le VIH. Plus pr cis ment, l'incidence s'est av r e aussi lev e que 130 cas/100 000 chez les HSH s ropositifs, contre seulement 5 cas/100 000 chez les HSH s ron gatifs. L'av nement du TAR n'a pas eu d'impact sur l'incidence du cancer anal et de la n oplasie intra pith liale anale de haut grade dans la population infect e par le VIH. De plus amples informations sur le d pistage, la pr vention et le traitement dans la population infect e par le VIH sont disponibles sur le site Web du minist re de la Sant et des Services sociaux (aidsinfo.nih.gov/guidelines). Le VPH infecte la vulve, le vagin et le col de l'ut rus de la femme, ainsi que l'ur tre, le p nis et le scrotum de l'homme. Les infections p rianales, anales et
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	oropharyng es surviennent chez les deux sexes. Les figures 222-1, 222-2 et 222-3 montrent respectivement des verrues vulvaires, p niennes et p rianales. Les verrues g nitales sont principalement caus es par le VPH-6 ou le VPH-11 ; leur surface est lisse ou rugueuse. Les verrues g nitales p niennes ont g n ralement un diam tre de 2 5 mm et se produisent souvent en groupes. Un deuxi me type de l sion p nienne, les plaques k ratotiques, est l g rement sur lev e au-dessus de l' pith lium normal et pr sente une surface rugueuse, souvent pigment e. Les verrues vulvaires sont des papules molles et blanch tres qui sont soit sessiles, soit dot es de multiples saillies fines ressemblant des doigts. Ces l sions sont le plus souvent localis es dans l'intro tus et sur les l vres. Dans les zones non muqueuses, les l sions sont d'apparence similaire celles des hommes : s ches et k ratosiques. Les l sions vulvaires peuvent appara tre sous la forme de papules lisses, parfois pigment es, qui peuvent fusionner. Les l sions vaginales apparaissent comme de multiples zones de papilles allong es. La biopsie des l sions vulvaires ou vaginales peut r v ler une tumeur maligne, qui n'est pas toujours identifi e de mani re fiable par un examen clinique. FIGuRE 222-1 Verrues vulvaires. (T l charg partir de http://www2a.cdc .gov/stdtraining/ready-to-use/Manuals/HPV/hpv-slides-2013.pdf.) Les infections subcliniques par le VPH cervical sont fr quentes et le col de l'ut rus peut sembler normal l'examen. Les l sions cervicales apparaissent souvent comme des prolif rations papillaires proximit de la zone de transformation. Des boucles vasculaires irr guli res sont pr sentes sous l' pith lium de surface. Les patients qui d veloppent un cancer du col de l'ut rus r sultant d'une infection par le VPH peuvent pr senter une vari t de sympt mes. Les carcinomes pr coces semblent rod s et saignent facilement. Les carcinomes plus avanc s se pr sentent sous la forme de l sions ulc r es ou sous la forme d'une masse cervicale exophytique. Certains carcinomes cervicaux sont situ s dans le canal cervical et peuvent tre difficiles voir. Des saignements, des sympt mes d'une l sion de masse un stade avanc et une maladie m tastatique pouvant se manifester par une obstruction intestinale ou v sicale due une extension directe de la tumeur ont galement t d crits. FIGuRE 222-2 Condylome acuminata de la tige du p nis. FIGuRE 222-3 Verrues p rianales. (Reproduit de K Wolff, RA Johnson, AP Saavedra : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 7e d. New York, McGraw-Hill. Les patients atteints de cancer pidermo de de l'anus ont des pr sentations plus variables. Les pr sentations les plus courantes comprennent des saignements rectaux et des douleurs ou une sensation de masse. Parmi les patients chez qui un cancer anal a t diagnostiqu , 20 % peuvent pr senter aucun sympt me sp cifique au moment du diagnostic ; la l sion est plut t trouv e par hasard. PR VENTION DE L'INFECTION PAR LE VPH : VACCINS CONTRE LE VP Les vaccins efficaces pour pr venir l'infection par le VPH et les maladies associ es au VPH repr sentent un d veloppement majeur au cours de la derni re d cennie. Les vaccins utilisent des particules de type viral (VLP) qui se composent de la prot ine de capside majeure HPV L1. La prot ine L1 s'auto-assemble en VLP lorsqu'elle est exprim e dans les cellules eucaryotes (c'est- -dire la levure pour le vaccin Merck ou les cellules d'insectes pour le vaccin GlaxoSmithKline ; voir ci-dessous). Ces VLP contiennent les m mes pitopes que le virion HPV. Cependant, ils ne contiennent pas de mat riel g n tique et ne peuvent pas transmettre d'infection. L'immunog nicit des vaccins contre le VPH repose sur le d veloppement d'anticorps neutralisants conformationnels contre les pitopes pr sent s sur les capsides virales. Plusieurs grands essais ont d montr le haut degr d'innocuit et d'efficacit des vaccins contre le VPH. Les preuves ce jour ont montr une efficacit lev e et soutenue contre la maladie caus e par les types de VPH repr sent s dans les vaccins (VPH-6, -11, -16 et -18 dans le vaccin Merck et VPH-16 et -18 dans le vaccin GlaxoSmithKline). Cependant, aucun effet th rapeutique contre l'infection ou la maladie active n'a t trouv pour l'un ou l'autre des vaccins. Vaccin bivalent (Cervarix) Un vaccin VLP L1 bivalent (HPV-16 et -18), commercialis sous le nom de Cervarix (GlaxoSmithKline), est administr par injection IM aux mois 0, 1 et 6. Ce vaccin a t test chez 18 644 femmes g es de 15 25 ans r sidant aux tats-Unis, en Am rique du Sud, en Europe et en Asie. Les principaux crit res d' valuation de l' tude comprenaient l'efficacit du vaccin contre les infections persistantes par les VPH16 et -18. Les chercheurs ont galement valu l'efficacit du vaccin contre la CIN de grade 2 ou plus en raison du VPH-16 et -18 chez les femmes qui n'avaient aucune preuve d'infection p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ar ces types de VPH l'inclusion ; chez ces femmes, l'efficacit du vaccin tait de 94,9 % (intervalle de confiance [IC] 95 %, 87,7 98,4) contre la CIN 2 li e au VPH-16 ou au VPH-18, 91,7 % (IC 95 %, 66,6 99,1) contre la CIN 3 et 100 % (IC 95 %, -8,6 100) contre l'ad nocarcinome in situ. Les v nements ind sirables ont t valu s dans des essais de phase 3 dans un sous-ensemble de 3 077 femmes ayant re u le vaccin bivalent et de 3 080 femmes (t moins) ayant re u le vaccin contre l'h patite A. Des v nements ind sirables au site d'injection (douleur, rougeur et gonflement) et des v nements ind sirables syst miques (fatigue, maux de t te et myalgie) ont t signal s plus fr quemment dans le groupe vaccin contre le VPH que dans le groupe t moin. Des v nements ind sirables graves (principalement des r actions au site d'injection), une nouvelle maladie chronique ou des affections m dicalement significatives sont survenus chez 3,5 % des personnes vaccin es contre le VPH et chez 3,5 % des femmes recevant le vaccin t moin. 1200 Le vaccin bivalent est approuv aux tats-Unis pour la pr vention du cancer du col de l'ut rus, de la CIN 2, de l'ad nocarcinome in situ et de la CIN 1 caus e par les HPV-16 et -18. Ce vaccin est approuv pour l'administration aux filles et aux femmes de 9 25 ans. Vaccin quadrivalent (Gardasil) Un vaccin quadrivalent L1 VLP (HPV-6, -11, -16 et -18), commercialis sous le nom de Gardasil (Merck), est administr par voie IM aux mois 0, 2 et 6. Une analyse combin e de l'efficacit bas e sur les donn es de quatre tudes cliniques randomis es en double aveugle incluant plus de 20 000 participants a d montr que l'efficacit du vaccin contre les verrues g nitales externes tait de 98,9 % (IC 95 %, 93,7 100). Son efficacit tait de 95,2 % (IC 95 %, 87,2 98,7) dans la protection contre la CIN, de 100 % (IC 95 %, 92,9 100) contre la CIN 2/3 ou l'ad nocarcinome in situ li s au VPH-16ou au VPH-18, et de 100 % (IC 95 %, 55,5 100,0) contre la n oplasie intra pith liale vulvaire li e au VPH-16ou au VPH-18 de grades 2 et 3 (vin 2/3) et la n oplasie intra pith liale vaginale de grades 2 et 3 (VaIN 2/3). Les donn es de s curit sur le vaccin quadrivalent contre le VPH sont disponibles partir de sept essais cliniques, dont pr s de 12 000 filles et femmes de 9 26 ans qui ont re u le vaccin et environ10 000 qui ont re u un placebo. Une plus grande proportion de jeunes femmes ont signal des effets ind sirables au site d'injection dans les groupes vaccin s que dans les groupes placebo contenant de l'aluminium ou une solution saline. Des effets ind sirables syst miques ont t signal s par des proportions similaires de vaccin s et de placebo et ont t d crits comme l gers ou mod r s par la plupart des participants. Les types d' v nements ind sirables graves rapport s taient similaires pour les deux groupes. Dix personnes ayant re u le vaccin quadrivalent et sept personnes ayant re u le placebo sont d c d es au cours des essais ; aucun d c s n'a t consid r comme li au vaccin. Au cours des essais de vaccin quadrivalent, des donn es de surveillance sur le d veloppement de nouvelles conditions m dicales ont t collect es jusqu' 4 ans apr s la vaccination. Aucune diff rence statistiquement significative dans l'incidence de toute condition m dicale entre les vaccin s et les placebo n'a t trouv e ; ce r sultat indiquait un tr s bon profil d'innocuit . Un r cent examen de l'innocuit par la Food and Drug Administration des tats-Unis et les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a examin les v nements li s au Gardasil qui avaient t signal s au Vaccine Adverse Events Reporting System. Les effets ind sirables taient coh rents avec ceux observ s dans les tudes d'innocuit pr c dentes du vaccin. Il convient de noter que les taux de syncopes et d' v nements thrombotiques veineux taient plus lev s avec Gardasil que ceux qui ont g n ralement t document s pour d'autres vaccins. Le vaccin quadrivalent est approuv pour (1) la vaccination des filles et des femmes g es de 9 26 ans pour pr venir les verrues g nitales et le cancer du col de l'ut rus caus s par les HPV-6, -11, -16 et -18 ; (2) la vaccination de la m me population pour pr venir les l sions pr canc reuses ou dysplasiques, y compris l'ad nocarcinome du col de l'ut rus in situ, CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 et CIN 1 ; (3) la vaccination des gar ons et des hommes g s de 9 26 ans pour pr venir les verrues g nitales caus es par les HPV-6 et -11 ; et (4) la vaccination des personnes g es de 9 26 ans pour pr venir le cancer anal et les l sions pr canc reuses associ es dues aux HPV-6, -11, -16 et -18. Protection crois e des vaccins contre le VPH Les femmes vaccin es avec l'un ou l'autre des vaccins disponibles produisent des anticorps neutralisants contre les types li s au VPH-16 ou -18. Les analyses des donn es des essais cliniques sugg rent que les deux vaccins peuvent off
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rir une protection crois e contre les types non vaccinaux. Le vaccin bivalent semble plus efficace contre les HPV-31, -33 et -45 que le vaccin quadrivalent, mais les diff rences dans la conception de l' tude rendent les comparaisons directes difficiles. De plus, l'efficacit du vaccin contre les infections persistantes par les HPV-31 et -45 a sembl diminuer au fil du temps dans les essais de vaccins bivalents, tandis que l'efficacit contre les infections persistantes par les HPV-16 ou -18 est rest e stable. Vaccins de deuxi me g n ration Alors que les HPV-16 et -18 sont l'origine de la majorit des cancers du col de l'ut rus dans le monde, les donn es mondiales ont montr que les HPV-31, -33, -35, -45, -52 et -58 sont les types les plus fr quemment d tect s dans les cancers invasifs du col de l'ut rus. Les vaccins de deuxi me g n ration en cours de d veloppement int grent des VLP de types de VPH oncog nes suppl mentaires (autres que les VPH-16 et -18), y compris les VPH-31, -33, -45, -52 et -58 ; des tudes d'efficacit sont en cours. Si les vaccins avec ces cinq types oncog nes suppl mentaires s'av rent efficaces, les mod les math matiques estiment que le niveau de protection pourrait tre port 90 % de tous les cancers pidermo des du col de l'ut rus dans le monde. Recommandations pour la vaccination Le Comit consultatif des CDC pour la pratique de la vaccination recommande l'administration du vaccin quadrivalent contre le VPH - avec le calendrier utilis dans les essais de vaccin - tous les gar ons et filles de 11 12 ans ainsi qu'aux gar ons/hommes et filles/ femmes de 13 26 ans qui n'ont pas t vaccin s auparavant ou qui n'ont pas termin la s rie compl te. Pour les femmes, le test Papanicolaou (Pap) et le d pistage de l'ADN du VPH ne sont pas recommand s avant la vaccination. Apr s la vaccination, le test Pap est recommand pour d tecter la maladie caus e par d'autres types de VPH oncog nes. Apr s l'infection par le VPH, la pr vention des maladies associ es au VPH repose sur le d pistage. Les femmes r sidant dans les pays en d veloppement qui n'ont pas acc s aux programmes de d pistage du cancer du col de l'ut rus ont un taux plus lev de cancer du col de l'ut rus et un taux de survie sp cifique au cancer plus faible. Environ 75 % des femmes vivant dans les pays d velopp s ont t d pist es au cours des 5 derni res ann es, alors que ce chiffre n'est que d'environ5 % chez les femmes vivant dans les pays en d veloppement. Les obstacles conomiques et logistiques entravent probablement le d pistage syst matique du cancer du col de l'ut rus chez ces populations. La principale m thode utilis e pour le d pistage du cancer est la cytologie cervicale par test de Pap. Les directives de l'American Society of Colposcopy and Cervical Pathology recommandent l'initiation du d pistage du cancer du col de l'ut rus l' ge de 21 ans, quel que soit l' ge des d buts sexuels. Les femmes g es de 21 29 ans avec un test de Pap normal devraient subir le test tous les 3 ans. Bien que les adolescentes et les jeunes femmes soient souvent test es positives pour l'ADN du VPH, elles pr sentent un risque tr s faible de cancer du col de l'ut rus. Le co-test ou le d pistage de l'ADN du VPH au moment du test de Papanicolaou n'est pas recommand pour les femmes de ce groupe d' ge, car la pr sence d'ADN du VPH n'est pas corr l e la pr sence d'une n oplasie intra pith liale pidermo de de haut grade. Les femmes g es de 30 65 ans doivent subir un test de Papanicolaou tous les 3 ans si aucun test de d pistage de l'ADN du VPH n'est effectu . L'intervalle de d pistage pour les femmes de ce groupe d' ge peut tre tendu tous les 5 ans si les r sultats du co-test sont n gatifs. Le d pistage du VPH n'est pas recommand pour les partenaires de femmes atteintes du VPH ou pour le d pistage d'affections autres que le cancer du col de l'ut rus. Actuellement, il n'y a pas de consensus clair concernant le d pistage du cancer anal et de ses pr curseurs, y compris les l sions intra pith liales anales de haut grade. Ce manque de clart est d une compr hension inad quate du traitement optimal de la dysplasie anale de bas ou haut grade trouv e lors du d pistage cytologique. Les lignes directrices actuelles sur le traitement du VIH sugg rent qu'il peut y avoir un avantage au d pistage, mais un effet sur la morbidit et la mortalit associ es au cancer pidermo de anal n'a pas t syst matiquement d montr . Une vari t de modalit s de traitement sont disponibles pour diverses infections VPH, mais aucune n'a t prouv e pour liminer le VPH des tissus adjacents aux tissus d truits et infect s. L'efficacit du traitement est limit e par des r cidives fr quentes (probablement dues une r infection acquise d'un partenaire infect ), la r activation du virus latent ou l'auto-inoculation partir de cellules infect es voisines. Les objectifs du traitement comprennent la pr vention de la transmission du virus
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	, l' radication des l sions pr malignes et la r duction des sympt mes. Le traitement r ussit g n ralement liminer les l sions visibles et les tissus gravement malades. Diff rents traitements sont indiqu s pour les verrues g nitales, les maladies vaginales et cervicales et les maladies p rianales et anales. Il n'existe pas de traitement optimal pour les maladies des voies g nitales li es au VPH qui combine une efficacit lev e, une faible toxicit , un faible co t et un faible taux de r cidive. Pour les verrues g nitales du p nis ou de la vulve, la cryoth rapie (voir ci-dessous) est la plus s re, la moins co teuse et la plus efficace. Les directives pour le traitement des verrues g nitales sont disponibles sur le site Web du CDC (www .cdc.gov/std/treatment/2010/genital-warts.htm). Les femmes pr sentant des l sions vaginales doivent tre r f r es un gyn cologue exp riment dans la colposcopie et le traitement de ces l sions. Le traitement de la maladie du col de l'ut rus implique une inspection minutieuse, une biopsie et un classement histopathologique pour d terminer la gravit et l' tendue de la maladie. Les femmes pr sentant des signes d'infection par le VPH cervical doivent tre r f r es un gyn cologue familier avec le VPH et exp riment en colposcopie. Le suivi optimal de ces patientes comprend un examen colposcopique du col de l'ut rus et du vagin sur une base annuelle. Des directives de l'American College of Gynecology and Obstetrics sont disponibles pour le traitement de la dysplasie cervicale et du cancer. Pour les l sions anales ou p rianales, la cryoth rapie ou l'ablation chirurgicale est la plus s re et la plus efficace. Une anoscopie et/ou une sigmo doscopie doivent tre r alis es lorsque les patients pr sentent des l sions p rianales, et des l sions suspectes doivent tre biopsi es pour exclure une tumeur maligne. Les tableaux 222-1 et 222-2 num rent les traitements disponibles administr s par le patient et par le m decin, respectivement. Podophyllotoxine La podophyllotoxine (solution ou gel 0,05 % et cr me 0,15 %) induit une n crose du tissu verruqueux g nital qui gu rit en quelques jours. Il est relativement efficace et peut tre auto-administr . La podophyllotoxine est appliqu e deux fois par jour trois jours cons cutifs de la semaine pendant un maximum de 4 semaines. Les effets ind sirables sont fr quents et comprennent la douleur, l'inflammation, l' rosion et les br lures ou d mangeaisons. La podophyllotoxine ne doit pas tre utilis e pour traiter les l sions vaginales, cervicales ou anales. Rien n indique que le 3TC est sans danger pour la grossesse. Sin cat chines Les sin cat chines (pommade 15 %) sont utilis es pour traiter les verrues g nitales, mais ne doivent pas tre utilis es pour traiter les l sions vaginales, cervicales ou anales. Les sin cat chines provoquent une r ponse inflammatoire lorsqu'elles sont appliqu es par voie topique trois fois par jour pendant 4 mois maximum. Les taux de clairance approchent 60 % dans certaines tudes, et les taux de r cidive sont de 6 9 %. Les effets ind sirables (rougeur, br lure, d mangeaisons et douleur au site d'application) sont g n ralement l gers. L'innocuit des sin cat chines pendant la grossesse est inconnue. Imiquimod L'Imiquimod (cr me 5 % ou 3,75 %) est un agent immunomodulateur topique appliqu par le patient et cens activer les cellules immunitaires en se liant un r cepteur de type Toll - un v nement qui conduit une r ponse inflammatoire. La cr me 5 % d'imiquimod est appliqu e sur les verrues g nitales au coucher trois fois par semaine jusqu' 16 semaines. Les verrues sont limin es chez ~56 % des patients, plus souvent chez les femmes que chez les hommes ; les taux de r cidive approchent 13 %. Les effets secondaires inflammatoires locaux sont fr quents. Les taux de clairance des verrues g nitales avec la formulation 3,75 % ne sont pas aussi lev s, mais la dur e du traitement est plus courte (c'est- -dire une application quotidienne pendant un maximum de 8 semaines) et moins d'effets ind sirables locaux et syst miques se produisent. L'imiquimod ne doit pas tre utilis pour traiter les l sions vaginales, cervicales ou anales. Rien n indique que le 3TC est sans danger pour la grossesse. Cryoth rapie La cryoth rapie (azote liquide) pour les l sions associ es au VPH provoque la mort cellulaire. Les verrues g nitales disparaissent g n ralement apr s deux ou trois s ances hebdomadaires, mais se reproduisent souvent. La cryoth rapie, qui Disponibilit Co t Bon Fr quent Fr quent, est non toxique et n'est pas associ des effets ind sirables importants, peut galement tre utilis pour le tissu cervical malade. La douleur locale se produit fr quemment. M thodes chirurgicales Les l sions exophytiques peuvent tre enlev es chirurgicalement apr s injection intradermique de lidoca ne 1 %. Ce traitement est bien tol r mais peut provoquer des cicatrices et n cessite une h mosta
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	se. Les verrues g nitales peuvent galement tre d truites par lectrocaut risation, dans laquelle aucune h mostase suppl mentaire n'est n cessaire. Traitement au laser Le traitement au laser permet la destruction des l sions exophytiques et d'autres tissus infect s par le VPH tout en pr servant les tissus normaux. Les anesth siques locaux sont g n ralement ad quats. L'efficacit pour les l sions g nitales est au moins gale celle des autres th rapies (60-90 %), avec de faibles taux de r cidive (5-10 %). Les complications comprennent la douleur locale, les pertes vaginales, l'enflure p riur trale et l'enflure du p nis ou de la vulve. La th rapie au laser a galement t utilis e avec succ s pour traiter la dysplasie cervicale et la maladie anale caus es par le VPH. Interf ron (IFN) L'IFN- recombinant est utilis pour le traitement intral sionnel des verrues g nitales, y compris les l sions p rianales. La posologie recommand e est de 1,0 106 UI d'IFN inject dans chaque l sion trois fois par semaine pendant 3 semaines. Le traitement par IFN provoque la clairance des cellules infect es par des effets immunostimulants. Les v nements ind sirables comprennent des maux de t te, des naus es, des vomissements, de la fatigue et des myalgies. Le traitement par IFN est co teux et doit tre r serv aux cas graves qui ne r pondent pas aux traitements moins chers. L'IFN ne doit pas tre utilis pour traiter les l sions vaginales, cervicales ou anales. Autres th rapies L'acide trichlorac tique et l'acide bichlorac tique sont des agents caustiques qui d truisent les verrues par coagulation des prot ines. Aucun de ces agents n'est recommand pour le traitement. La plupart des adultes sexuellement actifs seront infect s par le VPH au cours de leur vie. Pour tous les patients (vaccin s ou non vaccin s), certaines interventions comportementales peuvent r duire le risque de contracter le VPH. Les m decins peuvent fournir leurs patients des mesures qui peuvent r duire ce risque. La seule fa on d' viter de contracter une infection par le VPH est de s'abstenir de toute activit sexuelle, y compris les attouchements intimes et les rapports sexuels oraux. Pratiquer des rapports sexuels prot g s (r duction du partenaire, utilisation du pr servatif) peut r duire le risque de transmission du VPH. La plupart des infections VPH sont contr l es par le syst me immunitaire et ne provoquent aucun sympt me ou maladie. Certaines infections entra nent des verrues g nitales et des pr cancers cervicaux. Les verrues g nitales peuvent tre trait es pour des raisons esth tiques et pour pr venir la propagation de l'infection d'autres personnes. M me apr s la r solution des verrues g nitales, le virus latent peut persister dans la peau ou les muqueuses d'apparence normale et peut donc th oriquement tre transmis des partenaires non infect s. Les l sions pr canc reuses du col de l'ut rus doivent tre trait es pour pr venir la progression vers le cancer. maladies humaines, repr sentant la moiti ou plus de toutes les maladies aigu s. L'incidence des maladies respiratoires aigu s aux tats-Unis est de 3 5,6 cas par personne et par an. Les taux sont les plus lev s chez les enfants <1 an (6,1 8,3 cas par an) et restent lev s jusqu' l' ge de 6 ans, date laquelle une diminution progressive commence. Les adultes ont 3 4 cas par personne et par an. Morbidit des maladies respiratoires aigu s repr sente 30 50 % du temps perdu au travail par les adultes et 60 80 % du temps perdu l' cole par les enfants. L'utilisation d'agents antibact riens pour traiter les infections respiratoires virales repr sente une source majeure d'abus de cette cat gorie de m dicaments. On estime que les deux tiers trois quarts des cas de maladie respiratoire aigu sont caus s par des virus. Plus de 200 virus antig niquement distincts de 10 genres ont t signal s pour causer des maladies respiratoires aigu s, et il est probable que d'autres agents seront d crits l'avenir. La grande majorit de ces infections virales concernent les voies respiratoires sup rieures, mais les maladies des voies respiratoires inf rieures peuvent galement se d velopper, en particulier dans les groupes d' ge plus jeunes, chez les personnes g es et dans certains contextes pid miologiques. Les maladies caus es par les virus respiratoires ont traditionnellement t divis es en plusieurs syndromes distincts, tels que le rhume , la pharyngite, la croupe (laryngotrach obronchite), la trach ite, la bronchiolite, la bronchite et la pneumonie. Chacune de ces cat gories g n rales de maladies a un certain profil pid miologique et clinique ; par exemple, le croup se produit exclusivement chez les tr s jeunes enfants et a une volution clinique caract ristique. Certains types de maladies respiratoires sont plus susceptibles d' tre associ s certains virus (par exemple, le rhume avec les rhinovirus), tandis que d'autres occupent des niches pid miologique
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s caract ristiques (par exemple, les infections ad novirus chez les recrues militaires). Les syndromes les plus fr quemment associ s aux infections par les principaux groupes de virus respiratoires sont r sum s dans le tableau 223-1. La plupart des virus respiratoires ont clairement le potentiel de causer plus d'un type de maladie respiratoire, et les caract ristiques de plusieurs types de maladie peuvent tre trouv es chez le m me patient. De plus, les maladies cliniques induites par ces virus sont rarement suffisamment distinctives pour permettre un diagnostic tiologique uniquement pour des raisons cliniques, bien que le contexte pid miologique augmente la probabilit qu'un groupe de virus plut t qu'un autre soit impliqu . En g n ral, les m thodes de laboratoire doivent tre utilis es pour tablir un diagnostic viral sp cifique. Ce chapitre passe en revue les infections virales caus es par six des principaux groupes de virus respiratoires : les rhinovirus, les coronavirus, les virus syncytiaux respiratoires, les m tapneumovirus, les virus parainfluenza et les ad novirus. Les flamb es extraordinaires de maladies des voies respiratoires inf rieures associ es aux coronavirus (syndrome respiratoire aigu s v re [SRAS] en 2002-2003 et syndrome respiratoire du Moyen-Orient [mers] en 2012 2013) sont galement discut es. Les virus grippaux, qui sont une cause majeure de d c s ainsi que de morbidit , sont examin s au chapitre 224. Les herp svirus, qui provoquent occasionnellement une pharyngite et qui provoquent galement une maladie des voies respiratoires inf rieures chez les patients immunod prim s, sont examin s au chapitre 216. Les ent rovirus, qui repr sentent des maladies respiratoires occasionnelles pendant les mois d' t , sont examin s au chapitre 228. Les rhinovirus sont des membres de la famille des Picornaviridae - de petits virus (15 30 nm) non envelopp s qui contiennent un g nome d'ARN simple brin. Les rhinovirus humains ont d'abord t class s par s rotype immunologique et sont maintenant divis s en trois esp ces g n tiques : HRV-A, HRV-B et HRV-C. Les 102 s rotypes d crits initialement sont englob s par les esp ces HRV-A et HRV-B, tandis que HRV-C englobe plus de 60 s rotypes pr c demment non reconnus. Contrairement d'autres membres de la famille des picornavirus, tels que les ent rovirus, les rhinovirus sont acido-labiles et sont presque compl tement inactiv s un pH 3. Les esp ces HRV-A et HRV-B poussent pr f rentiellement 33 34 C (la temp rature des voies nasales humaines) plut t Fr quence des syndromes respiratoires aLe coronavirus du syndrome respiratoire aigu s v re (SRAS-CoV) a caus des pid mies de pneumonie de novembre 2002 juillet 2003 (voir le texte). bLe coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) a caus de graves maladies respiratoires de 2012 la date de r daction du pr sent document (2014) ; voir le texte. cLes s rotypes 4 et 7 le plus souvent ; galement les s rotypes 14 et 21. dFi vre, toux, myalgie, malaise. ePeut avoir ou ne pas avoir de composante respiratoire. qu' 37 C (la temp rature des voies respiratoires inf rieures), alors que les virus HRV-C se r pliquent bien l'une ou l'autre temp rature. Sur les 101 s rotypes de rhinovirus initialement reconnus, 88 utilisent la mol cule d'adh sion intercellulaire 1 (ICAM-1) comme r cepteur cellulaire et constituent le groupe de r cepteurs majeurs , 12 utilisent le r cepteur des lipoprot ines de basse densit (LDLR) et constituent le groupe de r cepteurs mineurs , et 1 utilise le facteur acc l rateur de d sint gration. Les infections rhinovirus sont distribu es dans le monde entier. Ils sont une cause importante du rhume et ont t d tect s dans jusqu' 50 % des maladies courantes semblables au rhume par des techniques de culture tissulaire et de r action en cha ne par polym rase (PCR). Les taux globaux d'infection par le rhinovirus sont plus lev s chez les nourrissons et les jeunes enfants et diminuent avec l' ge. Les infections rhinovirus se produisent tout au long de l'ann e, avec des pics saisonniers au d but de l'automne et au printemps dans les climats temp r s. Ces infections sont le plus souvent introduites dans les familles par des enfants d' ge pr scolaire ou primaire de moins de 6 ans. Parmi les maladies initiales en milieu familial, 25 70 % sont suivies de cas secondaires, avec les taux d'attaque les plus lev s chez les plus jeunes fr res et s urs la maison. Les taux d'attaque augmentent galement avec la taille de la famille. Les rhinovirus semblent se propager par contact direct avec des s cr tions infect es, g n ralement des gouttelettes respiratoires. Dans certaines tudes sur des volontaires, la transmission tait plus efficace par contact main main, avec auto-inoculation ult rieure de la muqueuse conjonctivale ou nasale. D'autres tudes ont d montr une transmission par a rosol grandes ou petites particules. Le virus peut tre r cup r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	partir de surfaces en plastique inocul es 1 3 h auparavant ; cette observation sugg re que les surfaces environnementales contribuent la transmission. Dans les tudes sur les couples mari s dans lesquels aucun des partenaires n'avait d'anticorps s riques d tectables, la transmission a t associ e un contact prolong ( 122 h) au cours d'une p riode de 7 jours. La transmission tait peu fr quente moins que (1) le virus ne soit r cup rable des mains et de la muqueuse nasale du donneur, (2) qu'au moins 1 000 TCID50 (dose infectieuse de culture de tissus 50 %) de virus ne soient pr sents dans les lavages nasaux du donneur et (3) que le donneur ne soit au moins mod r ment symptomatique du rhume . Malgr des observations anecdotiques, l'exposition au froid, la fatigue et la privation de sommeil n'a pas t associ e une augmentation des taux de maladies induites par le rhinovirus chez les volontaires, bien que certaines tudes aient sugg r que le stress d fini psychologiquement puisse contribuer au d veloppement des sympt mes. l' ge adulte, presque toutes les personnes ont des anticorps neutralisants contre plusieurs s rotypes de rhinovirus, bien que la pr valence des anticorps contre un s rotype varie consid rablement. Plusieurs s rotypes circulent simultan ment, et g n ralement aucun s rotype ou groupe de s rotypes n'a t plus r pandu que les autres. Les rhinovirus infectent les cellules en se fixant des r cepteurs cellulaires sp cifiques ; comme mentionn ci-dessus, la plupart des s rotypes se fixent l'ICAM-1, tandis que quelques-uns utilisent le LDLR. Des informations relativement limit es sont disponibles sur l'histopathologie et la pathogen se des infections aigu s rhinovirus chez l'homme. L'examen des chantillons de biopsie obtenus au cours d'une maladie induite exp rimentalement et naturelle indique que la muqueuse nasale est oed mateuse, est souvent hyper mique et, au cours d'une maladie aigu , est couverte par un coulement muco de. Il ya un vent l ger avec des cellules inflammatoires, y compris les neutrophiles, les lymphocytes, les plasmocytes et les osinophiles. Les glandes s cr trices de mucus dans la sous-muqueuse semblent hyperactives ; les turbinats nasaux sont engorg s, une condition qui peut entra ner une obstruction des ouvertures voisines des cavit s sinusales. Plusieurs m diateurs - par exemple, la bradykinine ; la lysylbradykinine ; les prostaglandines ; l'histamine ; les interleukines 1 , 6 et 8 ; la prot ine 10 induite par l'interf ron ; et le facteur de n crose tumorale - ont t li s au d veloppement de signes et de sympt mes dans les rhumes induits par le rhinovirus. La p riode d'incubation de la maladie rhinovirus est courte, g n ralement de 1 2 jours. L'excr tion du virus co ncide avec l'apparition de la maladie ou peut commencer peu de temps avant l'apparition des sympt mes. Les m canismes de l'immunit contre l'infection par le rhinovirus ne sont pas bien tablis. Dans certaines tudes, la pr sence d'anticorps homotypiques a t associ e des taux significativement r duits d'infections et de maladies ult rieures, mais les donn es sont contradictoires quant l'importance relative du s rum et des anticorps locaux dans la protection contre l'infection par le rhinovirus. Les manifestations cliniques les plus courantes des infections rhinovirus sont celles du rhume. La maladie commence g n ralement par une rhinorrh e et des ternuements accompagn s d'une congestion nasale. La gorge est souvent douloureuse et, dans certains cas, le mal de gorge est la plainte initiale. Les signes et sympt mes syst miques, tels que le malaise et les maux de t te, sont l gers ou absents, et la fi vre est inhabituelle chez les adultes, mais peut survenir chez jusqu' un tiers des enfants. La maladie dure g n ralement de 4 9 jours et dispara t spontan ment sans s quelles. Chez les enfants, des bronchites, des bronchiolites et des bronchopneumonies ont t rapport es ; n anmoins, il semble que les rhinovirus ne soient pas des causes majeures de maladies des voies respiratoires inf rieures chez les enfants. Les rhinovirus peuvent provoquer des exacerbations de l'asthme et des maladies pulmonaires chroniques chez les adultes. La grande majorit des infections rhinovirus se r solvent sans s quelles, mais des complications li es l'obstruction des trompes d'Eustache ou de l'ostie sinusale, y compris l'otite moyenne ou la sinusite aigu , peuvent se d velopper. Chez les patients immunod prim s, en particulier les greff s de moelle osseuse, des pneumonies graves et m me mortelles ont t associ es des infections rhinovirus. Bien que les rhinovirus soient la cause la plus fr quemment reconnue du rhume, des maladies similaires sont caus es par une vari t d'autres virus, et un diagnostic tiologique viral sp cifique ne peut tre tabli pour des raisons cliniques uniquement. Au contraire, l'infection par le rhinovirus est diagnostiqu e par is
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	olement du virus partir de lavages nasaux ou de s cr tions nasales en culture tissulaire. En pratique, cette proc dure est rarement entreprise en raison de la nature b nigne et auto-limit e de la maladie. Dans la plupart des contextes, la d tection de l'ARN du rhinovirus est plus sensible et plus facile par PCR que par culture de tissus. En cons quence, la PCR est g n ralement devenue la norme pour la d tection des rhinovirus dans les chantillons cliniques. Compte tenu des nombreux s rotypes de rhinovirus, le diagnostic par des tests d'anticorps s riques n'est actuellement pas pratique. De m me, les tests de laboratoire courants, tels que le nombre de globules blancs et la vitesse de s dimentation des rythrocytes, ne sont pas utiles. tant donn que les infections rhinovirus sont g n ralement b nignes et auto-limit es, le traitement n'est g n ralement pas n cessaire. Le traitement sous forme d'antihistaminiques de premi re g n ration et d'anti-inflammatoires non st ro diens peut tre b n fique chez les patients pr sentant des sympt mes particuli rement prononc s, et un d congestionnant oral peut tre ajout si l'obstruction nasale est particuli rement g nante. La r duction de l'activit est prudente en cas d'inconfort ou de fatigue importants. Les agents antibact riens ne doivent tre utilis s que si des complications bact riennes telles qu'une otite moyenne ou une sinusite se d veloppent. Il n existe aucun traitement sp cifique. L'application intranasale de pulv risations d'interf ron a t efficace dans la prophylaxie des infections rhinovirus, mais elle est galement associ e une irritation locale de la muqueuse nasale. Les tudes de pr vention de l'infection par le rhinovirus par blocage de l'ICAM-1 ou par liaison du m dicament (pleconaril) des parties de la capside virale ont donn des r sultats mitig s. Des vaccins exp rimentaux contre certains s rotypes de rhinovirus ont t g n r s, mais leur utilit est discutable en raison de la myriade de s rotypes impliqu s et de l'incertitude sur les m canismes d'immunit . Un lavage minutieux des mains, une d contamination de l'environnement et une protection contre l'auto-inoculation peuvent aider r duire les taux de transmission de l'infection. Les coronavirus sont des virus ARN simple brin pl omorphes qui mesurent 100 160 nm de diam tre. Le nom d rive de l'apparence en forme de couronne produite par les projections en forme de club qui pars ment l'enveloppe virale. Les coronavirus infectent une grande vari t d'esp ces animales et ont t divis s en quatre genres. Les coronavirus qui infectent les humains (HCoV) appartiennent deux genres : Alphacoronavirus 1204 et Betacoronavirus. Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu s v re (SRAS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) sont des b tacoronavirus. En g n ral, les coronavirus humains ont t difficiles cultiver in vitro, et certaines souches ne poussent que dans des cultures d'organes trach aux humains plut t que dans des cultures de tissus. Le SRAS-CoV et le MERS-CoV sont des exceptions dont la croissance rapide dans les cellules de rein de singe vert africain (Vero E6) facilite grandement leur tude. Les infections humaines coronavirus sont pr sentes dans le monde entier. Les tudes de s ropr valence des souches HCoV-229E et HCoV-OC43 ont d montr que les anticorps s riques sont acquis t t dans la vie et augmentent en pr valence avec l' ge, de sorte que plus de 80 % des populations adultes ont des anticorps d tectables par dosage immuno-enzymatique (ELISA). Dans l'ensemble, les coronavirus repr sentent 10 35 % des rhumes, selon la saison. Les infections coronavirus semblent tre particuli rement fr quentes la fin de l'automne, en hiver et au d but du printemps, lorsque les infections rhinovirus sont moins fr quentes. Une pid mie extraordinaire de maladie associ e au coronavirus connue sous le nom de SRAS s'est produite en 2002 2003. L' pid mie a apparemment commenc dans le sud de la Chine et a finalement abouti 8096 cas reconnus dans 28 pays d'Asie, d'Europe et d'Am rique du Nord et du Sud ; ~90 % des cas se sont produits en Chine et Hong Kong. Le r servoir naturel du SRAS-CoV semblait tre la chauve-souris en fer cheval, et l' pid mie pourrait provenir d'un contact humain avec des animaux semi-domestiques infect s tels que la civette palmiste. Dans la plupart des cas, cependant, l'infection a t transmise d'humain humain. Les taux de l talit variaient selon les pid mies, avec un chiffre global d'environ 9,5 %. La maladie semblait tre un peu plus b nigne dans les cas aux tats-Unis et tait clairement moins grave chez les enfants. L' closion a cess en 2003 ; 17 cas ont t d tect s en 2004, principalement dans des milieux associ s au laboratoire, et aucun cas n'a t signal par la suite. Les m canismes de transmission du SRAS sont mal compris. Des groupes de cas sugg rent que la propagation peut se
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	produire la fois par a rosols grosses et petites gouttelettes et peut- tre aussi par voie f cale-orale. L' pid mie de maladie dans un grand complexe d'appartements Hong Kong a sugg r que les sources environnementales, telles que les eaux us es ou l'eau, peuvent galement jouer un r le dans la transmission. Certaines personnes malades ( super- pandeurs ) semblaient tre hyperinfectieuses et taient capables de transmettre l'infection 10 40 contacts, bien que la plupart des infections se soient propag es personne ou trois personnes ou moins. Depuis son d but en juin 2012, une autre pid mie extraordinaire de maladie respiratoire grave, le mers, a t associ e un coronavirus (MERS-CoV). Jusqu'en mai 2014, un total de 536 cas et 145 d c s (27 %) ont t signal s. Tous les cas ont t associ s des contacts ou des voyages dans six pays de la p ninsule arabique ou proximit : Jordanie, Kowe t, Oman, Qatar, Autorit palestinienne, gypte, Isra l, Jordanie, Liban, Maroc, Des cas ont galement t signal s en France, en Italie, en Tunisie, en Allemagne, en Espagne et au Royaume-Uni. La transmission de personne personne a t document e, mais la propagation soutenue dans les communaut s ne l'a pas t . La source du MERS-CoV n'a pas t tablie, mais on soup onne que les chauves-souris peuvent tre le r servoir animal et que les chameaux servent d'h te interm diaire. Les coronavirus qui provoquent le rhume (par exemple, les souches HCoV-229E et HCoV-OC43) infectent les cellules pith liales cili es dans le nasopharynx via le r cepteur de l'aminopeptidase N (groupe 1) ou un r cepteur de l'acide sialique (groupe 2). La r plication virale entra ne des dommages aux cellules cili es et l'induction de chimiokines et d'interleukines, avec des sympt mes de rhume communs similaires ceux induits par les rhinovirus. Le SRAS-CoV infecte les cellules des voies respiratoires via le r cepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2. Le r sultat est une maladie syst mique dans laquelle le virus se trouve galement dans la circulation sanguine, dans l'urine et (jusqu' 2 mois) dans les selles. Le virus persiste dans les voies respiratoires pendant 2 3 semaines et les titres atteignent un pic ~10 jours apr s l'apparition de la maladie syst mique. La pathologie pulmonaire se compose de la formation de la membrane hyaline, de la desquamation des pneumocytes dans les espaces alv olaires et d'un infiltrat interstitiel compos de lymphocytes et de cellules mononucl aires. Des cellules g antes sont fr quemment observ es et des particules de coronavirus ont t d tect es dans les pneumocytes de type II. Des taux lev s de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires ont t d tect s dans les s rums de patients atteints du SRAS. tant donn que le MERS-CoV a t d tect si r cemment, on sait peu de choses l'heure actuelle sur sa pathogen se. Cependant, il pourrait bien tre similaire celui du SRAS-CoV. Apr s une p riode d'incubation qui dure g n ralement de 2 7 jours (plage de 1 14 jours), le SRAS commence g n ralement par une maladie syst mique marqu e par l'apparition de la fi vre, qui s'accompagne souvent d'un malaise, de maux de t te et de myalgies et est suivie en 1 2 jours d'une toux non productive et d'une dyspn e. Environ 25 % des patients ont la diarrh e. Les radiographies pulmonaires peuvent montrer une vari t d'infiltrats, y compris des zones de consolidation in gales - le plus souvent dans les champs pulmonaires p riph riques et inf rieurs - ou des infiltrats interstitiels, qui peuvent voluer vers une atteinte diffuse. Dans les cas graves, la fonction respiratoire peut s'aggraver au cours de la deuxi me semaine de la maladie et voluer vers un syndrome de d tresse respiratoire chez l'adulte franc accompagn d'un dysfonctionnement multivisc ral. Les facteurs de risque de maladie grave comprennent un ge sup rieur 50 ans et des comorbidit s telles que les maladies cardiovasculaires, le diab te et l'h patite. La maladie chez les femmes enceintes peut tre particuli rement grave, mais l'infection par le SRAS-CoV semble tre plus b nigne chez les enfants que chez les adultes. Les informations concernant les manifestations cliniques du MERS-CoV sont limit es. Le taux de l talit a t lev dans les cas initiaux, mais cela peut repr senter un biais de d termination, et il est clair que des cas b nins se produisent galement. La p riode d'incubation m diane a t estim e 5,2 jours, et un cas secondaire a t estim une p riode d'incubation de 9 12 jours. Des cas ont t signal s qui commencent par la toux et la fi vre et voluent vers une d tresse respiratoire aigu et une insuffisance respiratoire en une semaine. D'autres cas ne se sont manifest s que par de l gers sympt mes des voies respiratoires sup rieures. Une insuffisance r nale a t not e, et DPP-4, le r cepteur cellulaire h te du MERS-CoV, est exprim des niveaux lev s dans le rein ; ces r sul
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tats sugg rent qu'une infection virale directe du rein peut entra ner un dysfonctionnement r nal. La diarrh e et les vomissements sont galement fr quents dans le mers, et une p ricardite a t rapport e. Les caract ristiques cliniques des rhumes caus s par les coronavirus humains sont similaires celles des maladies caus es par les rhinovirus. Dans les tudes sur des volontaires, la p riode moyenne d'incubation des rhumes induits par les coronavirus (3 jours) est un peu plus longue que celle des maladies caus es par les rhinovirus, et la dur e de la maladie est un peu plus courte (moyenne, 6 7 jours). Dans certaines tudes, la quantit d' coulement nasal tait plus importante dans les rhumes induits par les coronavirus que dans ceux induits par les rhinovirus. Des coronavirus autres que le SRAS-CoV ont t r cup r s occasionnellement chez des nourrissons atteints de pneumonie et chez des recrues militaires atteintes d'une maladie des voies respiratoires inf rieures et ont t associ s une aggravation de la bronchite chronique. Deux nouveaux coronavirus, HCoV-NL63 et HCoVHKU1, ont t isol s de patients hospitalis s pour une maladie respiratoire aigu . Leur r le global en tant que causes de maladies respiratoires humaines reste d terminer. Les anomalies de laboratoire dans le SRAS comprennent la lymphop nie, qui est document e dans ~50 % des cas et qui affecte principalement les lymphocytes T CD4+, mais implique galement les lymphocytes T CD8+ et les cellules tueuses naturelles. Le nombre total de globules blancs est normal ou l g rement faible, et la thrombocytop nie peut se d velopper mesure que la maladie progresse. Des taux s riques lev s d'aminotransf rases, de cr atine kinase et de lactate d shydrog nase ont t rapport s. Un diagnostic rapide de l'infection par le SRAS-CoV peut tre tabli par PCR transcription inverse (RT-PCR) d' chantillons des voies respiratoires et de plasma au d but de la maladie et d'urine et de selles plus tard. Le SRAS-CoV peut galement tre cultiv partir d' chantillons des voies respiratoires par inoculation dans des cellules de culture tissulaire Vero E6, dans lesquelles un effet cytopathique est observ en quelques jours. La RT-PCR semble tre plus sensible que la culture tissulaire, mais seulement environ un tiers des cas sont positifs par PCR lors de la pr sentation initiale. Les anticorps s riques peuvent tre d tect s par ELISA ou immunofluorescence, et presque tous les patients d veloppent des anticorps s riques d tectables dans les 28 jours suivant l'apparition de la maladie. Les anomalies biologiques de l'infection par le MERS-CoV comprennent la lymphop nie avec ou sans neutrop nie, la thrombocytop nie et des taux lev s de lactate d shydrog nase. Le MERS-CoV peut tre isol en culture tissulaire dans les cellules Vero et LLC-MK2, mais les techniques de PCR sont plus sensibles et rapides et constituent la norme pour le diagnostic en laboratoire. Des tests s rologiques utilisant des techniques ELISA et d'immunofluorescence ont galement t d velopp s. Le diagnostic en laboratoire des rhumes induits par le coronavirus est rarement n cessaire. Les coronavirus qui causent ces maladies sont souvent difficiles cultiver in vitro, mais peuvent tre d tect s dans des chantillons cliniques par ELISA ou des tests d'immunofluorescence ou par RT-PCR pour l'ARN viral. Ces proc dures de recherche peuvent tre utilis es pour d tecter les coronavirus dans des contextes cliniques inhabituels. Il n'existe pas de traitement sp cifique pour le SRAS dont l'efficacit est tablie. Bien que la ribavirine ait t fr quemment utilis e, elle a peu ou pas d'activit contre le SRAS-CoV in vitro, et aucun effet b n fique sur l' volution de la maladie n'a t d montr . En raison des suggestions selon lesquelles l'immunopathologie peut contribuer la maladie, les glucocortico des ont galement t largement utilis s, mais leur b n fice, le cas ch ant, reste galement tablir. Les soins de soutien pour maintenir les fonctions pulmonaires et d'autres syst mes organiques restent le pilier du traitement. De m me, il n'existe pas de traitement antiviral tabli pour le mers. L'interf ron 2b et la ribavirine ont montr une activit contre le MERS-CoV in vitro et dans un mod le de macaque rh sus, mais les donn es ne sont pas disponibles sur son utilisation dans les cas humains de mers. L'approche du traitement du rhume caus par les coronavirus est similaire celle discut e ci-dessus pour les maladies induites par le rhinovirus. La reconnaissance du SRAS a conduit une mobilisation mondiale des ressources de sant publique pour appliquer des pratiques de contr le des infections afin de contenir la maladie. Des d finitions de cas ont t tablies, des conseils aux voyageurs ont t propos s et des quarantaines ont t impos es dans certains endroits. Au moment de la r daction du pr sent document, aucun autre cas de SRAS n'a t signal depuis 2004. Cepend
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ant, on ne sait pas si la disparition des cas est le r sultat de mesures de contr le, si elle fait partie d'un sch ma pid miologique saisonnier ou autrement inexpliqu du SRAS, ou quand ou si le SRAS pourrait r appara tre. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des tats-Unis et l'Organisation mondiale de la sant (OMS) maintiennent des recommandations pour la surveillance et l' valuation des cas potentiels de SRAS (www.cdc.gov/sars/). La transmission fr quente de la maladie aux travailleurs de la sant oblige les tablissements de sant adopter des pratiques strictes de contr le des infections pour pr venir la transmission par voie a rienne, par gouttelettes et par contact de tout cas suspect de SRAS. Les travailleurs de la sant qui p n trent dans des zones o des patients atteints du SRAS peuvent tre pr sents doivent porter des blouses, des gants et un quipement de protection oculaire et respiratoire (par exemple, un masque filtrant N95 certifi par l'Institut national pour la s curit et la sant au travail). De m me, l'OMS et les CDC ont mis des recommandations pour l'identification, la pr vention et le contr le des infections MERS-CoV (www.cdc.gov/coronavirus/mers/index.html). Des pr cautions d'isolement contre la propagation a rienne de l'infection doivent tre institu es pour les patients hospitalis s pour suspicion de mers, comme d crit ci-dessus pour le SRAS. Des vaccins ont t d velopp s contre plusieurs coronavirus animaux mais pas contre les coronavirus humains connus. L' mergence du SRAS-CoV et du MERS-CoV a stimul l'int r t pour le d veloppement de vaccins contre de tels agents. Le virus respiratoire syncytial humain (VRSH) est un membre de la famille des Paramyxoviridae (genre Pneumovirus). C'est un virus envelopp d'environ150 350 nm de diam tre et est ainsi nomm parce que sa r plication in vitro conduit la fusion de cellules voisines en grands syncytia 1205 multinucl s. Le g nome d'ARN simple brin code pour 11 prot ines sp cifiques du virus. L'ARN viral est contenu dans une nucl ocapside h lico dale entour e d'une enveloppe lipidique portant deux glycoprot ines : la prot ine G, par laquelle le virus se fixe aux cellules, et la prot ine F (fusion), qui facilite l'entr e du virus dans la cellule en fusionnant l'h te et les membranes virales. Le VRSH est consid r comme tant d'un seul type antig nique, mais deux sous-groupes distincts (A et B) et plusieurs sous-types au sein de chaque sous-groupe ont maintenant t d crits. La diversit antig nique se traduit par des diff rences dans la prot ine G, alors que la prot ine F est relativement conserv e. Les deux groupes antig niques peuvent circuler simultan ment lors d' pid mies, bien qu'il existe g n ralement des sch mas alternatifs dans lesquels un sous-groupe pr domine sur des p riodes de 1 2 ans. Le VRSH est un pathog ne respiratoire majeur chez les jeunes enfants et la principale cause de maladie des voies respiratoires inf rieures chez les nourrissons. L'infection par le VRSH est observ e dans le monde entier lors d' pid mies annuelles qui surviennent la fin de l'automne, en hiver ou au printemps et durent jusqu' 5 mois. Le virus est rarement rencontr pendant l' t . Les taux de maladie sont les plus lev s chez les nourrissons g s de 1 6 mois, avec un pic l' ge de 2 3 mois. Les taux d'attaque chez les nourrissons et les enfants sensibles sont extraordinairement lev s, approchant 100 % dans des contextes tels que les garderies o un grand nombre de nourrissons sensibles sont pr sents. l' ge de 2 ans, pratiquement tous les enfants auront t infect s par le VRSH. Le VRSH repr sente 20 25 % des hospitalisations de jeunes nourrissons et d'enfants pour pneumonie et jusqu' 75 % des cas de bronchiolite dans ce groupe d' ge. On estime que plus de la moiti des nourrissons risque seront infect s au cours d'une pid mie de VRSH. Chez les enfants plus g s et les adultes, la r infection par le VRSH est fr quente, mais la maladie est plus b nigne que chez les nourrissons. Un syndrome semblable au rhume commun est la maladie la plus souvent associ e l'infection par le VRSH chez les adultes. Il a t de plus en plus reconnu que la maladie grave des voies respiratoires inf rieures avec pneumopathie peut survenir chez les adultes g s (souvent institutionnalis s), chez les personnes atteintes de maladie cardio-pulmonaire et chez les patients atteints de troubles ou de traitements immunod primants, y compris les receveurs de greffes de cellules souches h matopo tiques (GCSH) et de greffes d'organes solides (TSO). Le VRSH est galement un pathog ne nosocomial important ; lors d'une pid mie, il peut infecter les patients p diatriques et jusqu' 25-50 % du personnel des services p diatriques. La propagation du VRSH entre les familles est efficace : jusqu' 40 % des fr res et s urs peuvent tre infect s lorsque le virus est introduit dans le milieu familial. Le VRSH se transmet pr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	incipalement par contact troit avec des doigts ou des fomites contamin s et par auto-inoculation de la conjonctive ou des narines ant rieures. Le virus peut galement se propager par des a rosols grossiers produits par la toux ou les ternuements, mais il se propage de mani re inefficace par des a rosols fines particules. La p riode d'incubation est d'environ4 6 jours et l'excr tion du virus peut durer 2 semaines chez les enfants et pendant des p riodes plus courtes chez les adultes. Chez les patients immunod prim s, l'excr tion peut se poursuivre pendant des semaines. On sait peu de choses sur l'histopathologie de l'infection mineure par le VRSH. La bronchiolite ou pneumonie s v re est caract ris e par une n crose de l' pith lium bronchiolaire et un infiltrat p ribronchiolaire de lymphocytes et de cellules mononucl aires. L' paississement interalv olaire et le remplissage des espaces alv olaires avec du liquide peuvent galement tre trouv s. Les corr lats de l'immunit protectrice contre le VRSH sont mal compris. Parce que la r infection se produit fr quemment et est souvent associ e la maladie, l'immunit qui se d veloppe apr s des pisodes uniques d'infection n'est clairement pas compl te ou durable. Cependant, l'effet cumulatif de plusieurs r infections est de temp rer la maladie ult rieure et de fournir une certaine mesure temporaire de protection contre l'infection. Des tudes sur la maladie induite exp rimentalement chez des volontaires sains indiquent que la pr sence d'anticorps neutralisant les IgA nasales est plus troitement corr l e la protection que la pr sence d'anticorps s riques. Des tudes chez les nourrissons, cependant, sugg rent que les anticorps acquis par la m re offrent une certaine protection contre les maladies des voies respiratoires inf rieures, bien que la maladie puisse tre grave m me chez les nourrissons qui ont des niveaux mod r s d'anticorps s riques d riv s de la m re. La maladie relativement grave observ e chez 1206 patients immunod prim s et mod les animaux exp rimentaux indique que l'immunit m diation cellulaire est un m canisme important de d fense de l'h te contre le VRSH. Les preuves sugg rent que les lymphocytes T cytotoxiques majeurs histocompatibilit de classe I restreinte peuvent tre particuli rement importants cet gard. L'infection par le VRSH entra ne un large ventail de maladies respiratoires. Chez les nourrissons, 25 40 % des infections entra nent une atteinte des voies respiratoires inf rieures, notamment une pneumonie, une bronchiolite et une trach obronchite. Dans ce groupe d' ge, la maladie commence le plus souvent par une rhinorrh e, une faible fi vre et des sympt mes syst miques l gers, souvent accompagn s de toux et de respiration sifflante. La plupart des patients se r tablissent progressivement sur 1 2 semaines. Dans les maladies plus graves, la tachypn e et la dyspn e se d veloppent, et ventuellement une hypoxie franche, une cyanose et une apn e peuvent s'ensuivre. L'examen physique peut r v ler une respiration sifflante diffuse, des rhonches et des r les. La radiographie thoracique montre une hyperexpansion, un paississement p ribronchique et des infiltrats variables allant des infiltrats interstitiels diffus la consolidation segmentaire ou lobaire. La maladie peut tre particuli rement grave chez les enfants n s pr matur ment et chez ceux atteints de cardiopathie cong nitale, de dysplasie broncho-pulmonaire, de syndrome n phrotique ou d'immunosuppression. Une tude a document un taux de mortalit de 37 % chez les nourrissons atteints de pneumonie VRSH et de cardiopathie cong nitale. Chez les adultes, les sympt mes les plus courants de l'infection par le VRSH sont ceux du rhume, de la rhinorrh e, des maux de gorge et de la toux. La maladie est parfois associ e des sympt mes syst miques mod r s tels que malaise, maux de t te et fi vre. Il a galement t rapport que le VRSH provoquait une maladie des voies respiratoires inf rieures accompagn e de fi vre chez les adultes, y compris une pneumonie s v re chez les personnes g es, en particulier chez les r sidents des maisons de retraite, parmi lesquels son impact peut rivaliser avec celui de la grippe. La pneumonie VRSH peut tre une cause importante de morbidit et de d c s chez les patients subissant une greffe de cellules souches et d'organes solides, dans lesquels des taux de mortalit de 20 80 % ont t signal s. La sinusite, l'otite moyenne et l'aggravation de la maladie obstructive et r active chronique des voies respiratoires ont galement t associ es l'infection par le VRSH. Le diagnostic d'infection par le VRSH peut tre suspect sur la base d'un contexte pid miologique suggestif, c'est- -dire une maladie grave chez les nourrissons lors d'une pid mie de VRSH dans la communaut . Les infections chez les enfants plus g s et les adultes ne peuvent pas tre diff renci es avec certitude de celles caus es par d'autres virus respiratoires. L
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e diagnostic sp cifique est tabli par la d tection du VRSH dans les s cr tions respiratoires, telles que les expectorations, les pr l vements de gorge ou les lavages nasopharyng s. Le virus peut tre isol en culture tissulaire, mais cette m thode a t largement supplant e par des techniques de diagnostic viral rapide consistant en l'immunofluorescence ou ELISA de lavages nasopharyng s, d'aspirats et (de mani re moins satisfaisante) d' couvillonnages nasopharyng s. Avec des sp cimens d'enfants, ces techniques ont des sensibilit s et des sp cificit s de 80 95% ; elles sont un peu moins sensibles avec des sp cimens d'adultes. Les techniques de d tection RT-PCR ont montr des taux de sensibilit et de sp cificit encore plus lev s, en particulier chez les adultes. Le diagnostic s rologique peut tre effectu par comparaison d' chantillons de s rum en phase aigu et en phase de convalescence par ELISA ou par des tests de neutralisation ou de fixation du compl ment. Ces tests peuvent tre utiles chez les enfants plus g s et les adultes, mais sont moins sensibles chez les enfants de moins de 4 mois. Le traitement de l'infection par le VRSH des voies respiratoires sup rieures vise principalement soulager les sympt mes et est similaire celui des autres infections virales des voies respiratoires sup rieures. Pour les infections des voies respiratoires inf rieures, un traitement respiratoire, y compris l'hydratation, l'aspiration des s cr tions et l'administration d'oxyg ne humidifi et d'agents antibronchospastiques, est administr au besoin. En cas d'hypoxie s v re, une intubation et une assistance ventilatoire peuvent tre n cessaires. Des tudes sur des nourrissons infect s par le VRSH qui ont re u de la ribavirine en a rosol, un analogue nucl osidique actif in vitro contre le VRSH, ont d montr un effet b n fique modeste sur la r solution de la maladie des voies respiratoires inf rieures, y compris le soulagement des anomalies des gaz sanguins, dans certaines tudes. L'American Academy of Pediatrics ne recommande pas l'utilisation syst matique de la ribavirine, mais indique qu'un traitement par ribavirine en a rosol peut tre envisag pour les nourrissons gravement malades ou pr sentant un risque lev de complications de l'infection par le VRSH. Sont inclus les nourrissons pr matur s et ceux atteints de dysplasie broncho-pulmonaire, de cardiopathie cong nitale ou d'immunosuppression. L'efficacit de la ribavirine contre la pneumonie VRSH chez les enfants plus g s et les adultes, y compris ceux atteints d'immunosuppression, n'a pas t tablie. Aucun b n fice n'a t trouv dans le traitement de la pneumonie VRSH avec l'immunoglobuline standard ; l'immunoglobuline avec des titres lev s d'anticorps contre le VRSH (RSVIg), qui n'est plus disponible ; ou l'anticorps IgG monoclonal chim rique souris-humain contre le VRSH (palivizumab). Le traitement combin avec la ribavirine en a rosol et le palivizumab est en cours d' valuation chez les patients immunod prim s atteints de pneumonie VRSH. L'administration mensuelle de RSVIg (n'est plus disponible) ou de palivizumab a t approuv e comme prophylaxie contre le VRSH chez les enfants de <2 ans atteints de dysplasie bronchopulmonaire ou de cardiopathie cyanotique ou n s pr matur ment. Le d veloppement de vaccins contre le VRSH suscite un int r t consid rable. Les vaccins virus entier inactiv s ont t inefficaces ; dans une tude, ils ont en fait potentialis la maladie chez les nourrissons. D'autres approches comprennent l'immunisation avec des glycoprot ines de surface F et G purifi es du VRSH ou la g n ration de vaccins virus vivants att nu s stables. Dans les contextes o les taux de transmission sont lev s (par exemple, les services p diatriques), les m thodes de barri re pour la protection des mains et des conjonctives peuvent tre utiles pour r duire la propagation du virus. Le m tapneumovirus humain (HMPV) est un agent pathog ne respiratoire viral qui a t attribu la famille des Paramyxoviridae (genre Metapneumovirus). Sa morphologie et son organisation g nomique sont similaires celles des m tapneumovirus aviaires, qui sont des agents pathog nes respiratoires reconnus des dindes. Les particules HMPV peuvent tre de forme sph rique, filamenteuse ou pl omorphe et mesurer de 150 600 nm de diam tre. Les particules contiennent des projections de 15 nm de la surface qui sont similaires en apparence celles d'autres Paramyxoviridae. Le g nome de l'ARN monocat naire code pour neuf prot ines qui, l'exception de l'absence de prot ines non structurales, correspondent g n ralement celles du VRSH. Le HMPV est d'un seul type antig nique ; deux g notypes troitement apparent s (A et B), quatre sous-groupes et deux sous-lign es ont t d crits. Les infections HMPV sont r parties dans le monde entier, sont plus fr quentes pendant l'hiver dans les climats temp r s et surviennent t t dans la vie, de sorte que les anticorps s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	riques contre le virus sont pr sents chez 50 % des enfants l' ge de 2 ans et chez presque tous les enfants l' ge de 5 ans. Des infections HMPV ont t d tect es chez des groupes plus g s, y compris des adultes g s, et chez des h tes immunocomp tents et immunod prim s. Ce virus repr sente 1 5 % des infections des voies respiratoires sup rieures chez l'enfant et 10 15 % des maladies des voies respiratoires n cessitant une hospitalisation des enfants. De plus, LE HMPV est l'origine de 2 4 % des maladies respiratoires aigu s chez les adultes ambulatoires et les patients g s. Le HMPV a t d tect dans quelques cas de SRAS, mais son r le (le cas ch ant) dans ces maladies n'a pas t tabli. Le spectre des maladies cliniques associ es au HMPV est similaire celui associ au HRSV et comprend la fois les maladies des voies respiratoires sup rieures et inf rieures, telles que la bronchiolite, le croup et la pneumonie. La r infection par LE HMPV est fr quente chez les enfants plus g s et les adultes et pr sente des manifestations allant des infections subcliniques aux syndromes du rhume et parfois la pneumonie, qui est observ e principalement chez les patients g s et ceux atteints de maladies cardiopulmonaires. Les infections graves HMPV surviennent chez les patients immunod prim s, y compris ceux atteints de n oplasie, les receveurs de GCSH et les enfants infect s par le VIH. Le HMPV peut tre d tect dans les aspirats nasaux et les s cr tions respiratoires par immunofluorescence, par PCR (la technique la plus sensible) ou par croissance dans des cultures tissulaires de rein de singe rh sus (LLC- MK2). Un diagnostic s rologique peut tre tabli par ELISA, qui utilise des lysats de culture tissulaire infect s par le HMPV comme sources d'antig nes. Le traitement des infections HMPV est principalement favorable et bas sur les sympt mes. La ribavirine est active contre LE HMPV in vitro, mais son efficacit in vivo est inconnue. Les vaccins contre LE HMPV en sont aux premiers stades de d veloppement. Les virus parainfluenza appartiennent la famille des Paramyxoviridae (genres Respirovirus et Rubulavirus). Ils ont un diam tre de 150 200 nm, sont envelopp s et contiennent un g nome d'ARN simple brin. L'enveloppe est parsem e de deux glycoprot ines : l'une poss de la fois une activit h magglutinine et neuraminidase, et l'autre contient une activit de fusion. Le g nome de l'ARN viral est enferm dans une nucl ocapside h lico dale et code pour six prot ines structurelles et plusieurs prot ines accessoires. Tous les types de virus parainfluenza (1, 2, 3, 4A et 4B) partagent certains antig nes avec d'autres membres de la famille des Paramyxoviridae, y compris les virus des oreillons et de la maladie de Newcastle. Les virus parainfluenza sont distribu s dans le monde entier ; l'infection par les s rotypes 4A et 4B a t rapport e moins largement, probablement parce que ces types sont plus difficiles que les trois autres se d velopper en culture tissulaire. L'infection est acquise dans la petite enfance ; l' ge de 5 ans, la plupart des enfants ont des anticorps contre les s rotypes 1, 2 et 3. Les types 1 et 2 provoquent des pid mies l'automne, qui surviennent souvent une ann e sur deux. L'infection de type 3 a t d tect e pendant toutes les saisons, mais des pid mies ont eu lieu chaque ann e au printemps. La contribution des infections parainfluenza aux maladies respiratoires varie selon le lieu et l'ann e. Dans des tudes men es aux tats-Unis, les infections par le virus parainfluenza ont repr sent 4,3 22 % des maladies respiratoires chez les enfants. L'importance majeure de ces virus est une cause de maladie des voies respiratoires inf rieures chez les jeunes enfants, chez qui ils se classent au deuxi me rang apr s le VRSH cet gard. Le virus parainfluenza de type 1 est la cause la plus fr quente de croup (laryngotrach obronchite) chez les enfants, tandis que le s rotype 2 provoque une maladie similaire, bien que g n ralement moins grave. Le type 3 est une cause importante de bronchiolite et de pneumonie chez les nourrissons, tandis que les maladies associ es aux types 4A et 4B ont g n ralement t b nignes. Contrairement aux types 1 et 2, le type 3 provoque fr quemment des maladies au cours du premier mois de vie, lorsque des anticorps maternels acquis passivement sont toujours pr sents. Les virus parainfluenza se propagent par les s cr tions respiratoires infect es, principalement par contact de personne personne et/ou par de grosses gouttelettes, et par contact avec des fomites contamin es par les s cr tions respiratoires. La p riode d'incubation a vari de 3 6 jours dans les infections exp rimentales, mais peut tre un peu plus courte pour les maladies naturelles chez les enfants. Chez l'adulte, les infections par le virus parainfluenza sont g n ralement b nignes et repr sentent moins de 10 % des maladies respiratoires. L'av nement des m
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	thodes de laboratoire contemporaines pour le diagnostic a accru la sensibilisation l'impact des infections parainfluenza chez les adultes. Dans une tude r cente, le virus parainfluenza tait le troisi me isolat viral le plus fr quent chez les patients g s de 16 64 ans qui ont n cessit une hospitalisation (0,7 isolat/1 000 habitants). Lors de la pand mie de grippe de 2009, le virus parainfluenza de type 3 tait la deuxi me cause de maladie la plus fr quente apr s le virus de la grippe. L'immunit contre les virus parainfluenza est mal comprise, mais les preuves sugg rent que l'immunit contre les infections par les s rotypes 1 et 2 est m di e par des anticorps IgA locaux dans les voies respiratoires. Les anticorps neutralisants s riques acquis passivement conf rent galement une certaine protection contre l'infection par les types 1, 2 et (dans une moindre mesure) 3. Des tudes sur des mod les animaux exp rimentaux et chez des patients immunod prim s sugg rent que l'immunit m di e par les lymphocytes T peut galement tre importante dans les infections par le virus parainfluenza. L'absence de r ponses immunitaires cellulaires est associ e un risque accru de maladie progressive et mortelle chez les receveurs de GCSH. Les infections par le virus parainfluenza surviennent le plus souvent chez les enfants, chez qui l'infection initiale par le s rotype 1, 2 ou 3 est associ e une maladie f brile aigu dans 50 80 % des cas. Les enfants peuvent pr senter un coryza, un mal de gorge, un enrouement et une toux qui peuvent ou non tre croupis. Dans le croup s v re, la fi vre persiste, avec une aggravation du coryza et des maux de gorge. Une toux cuivr e ou aboyante peut voluer vers un stridor d'affranchissement. La plupart des enfants se r tablissent au cours des 1 ou 2 jours suivants, bien qu'une obstruction progressive des voies respiratoires et une hypoxie s'ensuivent occasionnellement. Si une bronchiolite ou une pneumonie se d veloppe, une toux progressive accompagn e d'une respiration sifflante, d'une tachypn e et de r tractions intercostales peut survenir. Dans ce contexte, la production d'expectorations augmente modestement. L'examen physique documente les coulements nasopharyng s et les injections oropharyng es, ainsi que les sons de rhonchi, de respiration sifflante ou d'haleine grossi re. Les radiographies thoraciques peuvent montrer un pi geage de l'air et parfois des infiltrats interstitiels. Chez les enfants plus g s et les adultes, les infections parainfluenza ont tendance tre plus l g res, se pr sentant le plus souvent comme un rhume ou comme un enrouement, avec ou sans toux. L'atteinte des voies respiratoires inf rieures chez les enfants plus g s et les adultes est peu fr quente, bien qu'une trach obronchite et une pneumonie communautaire aient t rapport es chez les adultes. Les virus parainfluenza, le plus souvent de type 3, sont des agents pathog nes importants chez les patients immunod prim s, en particulier chez les receveurs de GCSH, mais aussi chez les receveurs de TSO (en particulier les receveurs de transplantations pulmonaires). Les patients recevant une chimioth rapie anticanc reuse sont galement risque d'infection parainfluenza s v re. Des maladies respiratoires graves, prolong es et m me mortelles associ es la parainfluenza ont t rapport es chez des enfants et des adultes pr sentant une immunosuppression s v re. Les syndromes cliniques caus s par les virus parainfluenza ( l'exception possible du croup chez les jeunes enfants) ne sont pas suffisamment distinctifs pour tre diagnostiqu s uniquement pour des raisons cliniques. Un diagnostic sp cifique est tabli par la d tection du virus dans les s cr tions des voies respiratoires, les pr l vements de gorge ou les lavages nasopharyng s. La croissance du virus en culture tissulaire est d tect e soit par h magglutination, soit par effet cytopathique. Un diagnostic rapide peut tre fait par l'identification d'antig nes parainfluenza dans les cellules exfoli es des voies respiratoires avec immunofluorescence ou ELISA, bien que ces techniques semblent tre moins sensibles que la culture tissulaire. Des tests PCR hautement sp cifiques et sensibles ont galement t d velopp s et sont maintenant devenus la norme pour le diagnostic viral. Le diagnostic s rologique peut tre tabli par des tests d'inhibition de l'h magglutination, de fixation du compl ment ou de neutralisation d' chantillons en phase aigu et en phase de convalescence. Cependant, tant donn que des r ponses h t rotypiques fr quentes se produisent parmi les s rotypes parainfluenza, le s rotype l'origine de la maladie ne peut souvent pas tre identifi par les seules techniques s rologiques. L' piglottite aigu caus e par Haemophilus influenzae de type b doit tre diff renci e du croup viral. Le virus de la grippe A est galement une cause fr quente de croup pendant les p riodes pid miques. Pour les maladies des voies respiratoir
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es sup rieures, les sympt mes peuvent tre trait s comme on l'a vu pour d'autres maladies virales des voies respiratoires. En cas de complications telles qu'une sinusite, une otite ou une bronchite bact rienne superpos e, des m dicaments antibact riens appropri s doivent tre administr s. Les cas b nins de croup doivent tre trait s avec du repos au lit et de l'air humide g n r par des vaporisateurs. Les cas plus graves n cessitent une hospitalisation 1208 et une observation troite du d veloppement d'une d tresse respiratoire. En cas de d tresse respiratoire aigu , de l'oxyg ne humidifi et de l' pin phrine rac mique intermittente sont g n ralement administr s. Les glucocortico des en a rosol ou administr s par voie syst mique sont b n fiques ; l'administration syst mique a un effet plus profond. Aucun traitement antiviral sp cifique n'a t tabli. La ribavirine est active contre les virus parainfluenza in vitro, et des rapports anecdotiques d crivent son utilisation clinique, en particulier chez les patients immunod prim s, mais son efficacit , le cas ch ant, n'est pas claire. DAS181, une sialidase avec une activit contre les virus parainfluenza, est en cours d' valuation chez les patients immunod prim s. Des vaccins contre les virus parainfluenza sont en cours de d veloppement. Les ad novirus sont des virus ADN complexe qui mesurent 70 80 nm de diam tre. Les ad novirus humains appartiennent au genre Mastadenovirus, qui comprend 51 s rotypes. Les ad novirus ont une morphologie caract ristique constitu e d'une coquille icosa drique compos e de 20 faces triangulaires quilat rales et de 12 sommets. L'enveloppe prot ique (capside) se compose de sous-unit s hexoniques avec des d terminants antig niques sp cifiques au groupe et au type et des sous-unit s pentoniques chaque sommet contenant principalement des antig nes sp cifiques au groupe. Une fibre avec un bouton l'extr mit fait saillie de chaque penton ; cette fibre contient des antig nes sp cifiques au type et certains groupes. Les ad novirus humains ont t divis s en sept sous-groupes (A G) sur la base de l'homologie des g nomes de l'ADN et d'autres propri t s. Des crit res r vis s pour la classification des ad novirus humains ont t propos s ; refl tant les approches r centes de la caract risation des nouveaux ad novirus, les crit res r vis s comprennent la s quence g nomique et l'analyse computationnelle en plus des crit res s rologiques traditionnels. Le g nome de l'ad novirus est un ADN double brin lin aire qui code pour les polypeptides structuraux et non structuraux. Le cycle de r plication de l'ad novirus peut entra ner soit une infection lytique des cellules, soit l' tablissement d'une infection latente (impliquant principalement des cellules lympho des). Certains types d'ad novirus peuvent induire une transformation oncog ne, et la formation de tumeurs a t observ e chez les rongeurs ; cependant, malgr des recherches intensives, les ad novirus n'ont pas t associ s des tumeurs chez l'homme. Les infections ad novirus touchent le plus souvent les nourrissons et les enfants. Les infections se produisent tout au long de l'ann e, mais sont plus fr quentes de l'automne au printemps. Aux tats-Unis, les ad novirus repr sentent environ10 % des infections respiratoires aigu s chez les enfants, mais moins de 2 % des maladies respiratoires chez les adultes civils. Pr s de 100 % des adultes ont un anticorps s rique contre plusieurs s rotypes, ce qui indique que l'infection est fr quente dans l'enfance. Les types 1, 2, 3 et 5 sont les isolats les plus courants chez les enfants. Certains s rotypes d'ad novirus, en particulier les s rotypes 4 et 7, mais aussi les s rotypes 3, 14 et 21, sont associ s des pid mies de maladies respiratoires aigu s chez les recrues militaires. Des grappes de maladies particuli rement graves ont t observ es avec l'ad novirus 14. L'infection ad novirus peut tre transmise par inhalation de virus en a rosol, par inoculation de virus dans des sacs conjonctivaux et probablement galement par voie f cale-orale. L'anticorps sp cifique au type se d veloppe g n ralement apr s l'infection et est associ une protection, bien qu'incompl te, contre l'infection avec le m me s rotype. Chez les enfants, les ad novirus provoquent une vari t de syndromes cliniques. La plus fr quente est une infection aigu des voies respiratoires sup rieures, avec une rhinite pro minente. l'occasion, une maladie des voies respiratoires inf rieures, y compris une bronchiolite et une pneumonie, se d veloppe galement. Les ad novirus, en particulier les types 3 et 7, provoquent une fi vre pharyngoconjonctivale, une maladie f brile aigu caract ristique des enfants qui survient lors d' pid mies, le plus souvent dans les camps d' t . Le syndrome est marqu par une conjonctivite bilat rale dans laquelle les conjonctivites bulbaire et palp brale ont un aspect granulaire. Une fi vre de bas grade est fr quemment pr sent
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e pendant les 3 5 premiers jours, et une rhinite, un mal de gorge et une ad nopathie cervicale se d veloppent. La maladie dure g n ralement 1 2 semaines et se r sorbe spontan ment. Une pharyngite f brile sans conjonctivite a galement t associ e une infection ad novirus. Les ad novirus ont t isol s de cas de coqueluche avec ou sans Bordetella pertussis ; l'importance de l'ad novirus dans cette maladie est inconnue. Chez les adultes, la maladie la plus fr quemment signal e a t une maladie respiratoire aigu caus e par les ad novirus de types 4 et 7 chez les recrues militaires. Cette maladie est marqu e par un mal de gorge pro minent et l'apparition progressive de la fi vre, qui atteint souvent 39 C (102,2 F) le deuxi me ou le troisi me jour de la maladie. La toux est presque toujours pr sente, et le coryza et l'ad nopathie r gionale sont fr quemment observ s. L'examen physique peut montrer un d me pharyng , une injection et un largissement des amygdales avec peu ou pas d'exsudat. Si une pneumonie s'est d velopp e, une auscultation et une radiographie de la poitrine peuvent indiquer des zones d'infiltration in gale. Les ad novirus ont t associ s un certain nombre de maladies non respiratoires, y compris les maladies diarrh iques aigu s caus es par les types 40 et 41 chez les jeunes enfants et la cystite h morragique caus e par les types 11 et 21. La k ratoconjonctivite pid mique, caus e le plus souvent par les types 8, 19 et 37, a t associ e des sources courantes contamin es telles que les solutions ophtalmiques et les serviettes rouleau. Les ad novirus ont galement t impliqu s dans la maladie diss min e et la pneumonie chez les patients immunod prim s, y compris les receveurs de TSO ou de GCSH. Chez les receveurs de GCSH, les infections ad novirus se sont manifest es par une pneumonie, une h patite, une n phrite, une colite, une enc phalite et une cystite h morragique. Chez les receveurs de TSO, l'infection ad novirus peut impliquer l'organe transplant (par exemple, h patite dans les transplantations h patiques, n phrite dans les transplantations r nales), mais peut galement se propager d'autres organes. Chez les patients atteints du sida, des s rotypes d'ad novirus nombre lev et interm diaires ont t isol s, g n ralement dans le cadre d'un faible nombre de lymphocytes T CD4+, mais leur isolement n'a souvent pas t clairement li aux manifestations de la maladie. Des acides nucl iques d'ad novirus ont t d tect s dans des cellules myocardiques de patients atteints de myocardiopathies idiopathiques , et des ad novirus ont t sugg r s comme agents causaux dans certains cas. L'infection ad novirus doit tre suspect e dans le contexte pid miologique d'une maladie respiratoire aigu chez les recrues militaires et dans certains syndromes cliniques (tels que la fi vre pharyngoconjonctivale ou la k ratoconjonctivite pid mique) dans lesquels des pid mies de maladies caract ristiques surviennent. Dans la plupart des cas, cependant, les maladies caus es par une infection ad novirus ne peuvent pas tre diff renci es de celles caus es par un certain nombre d'autres agents respiratoires viraux et Mycoplasma pneumoniae. Un diagnostic d finitif d'infection ad novirus est tabli par la d tection du virus en culture tissulaire (comme en t moignent les changements cytopathologiques) et par l'identification sp cifique par immunofluorescence ou d'autres techniques immunologiques. Un diagnostic viral rapide peut tre tabli par immunofluorescence ou ELISA d'aspirats nasopharyng s, de s cr tions conjonctivales ou respiratoires, d'urine ou de selles. Des tests PCR hautement sensibles et sp cifiques et l'hybridation d'acides nucl iques sont disponibles et sont devenus la norme pour le diagnostic bas sur des chantillons cliniques. Les types d'ad novirus 40 et 41, qui ont t associ s aux maladies diarrh iques chez les enfants, n cessitent des cellules tissulaires sp ciales pour l'isolement, et ces s rotypes sont le plus souvent d tect s par ELISA direct des selles ou par PCR. L'augmentation des anticorps s riques peut tre d montr e par des tests de fixation ou de neutralisation du compl ment, ELISA, un dosage radioimmunologique ou (pour les ad novirus qui h magglutinent les globules rouges) des tests d'inhibition de l'h magglutination. Seuls un traitement symptomatique et un traitement de soutien sont disponibles pour les infections ad novirus, et un traitement antiviral cliniquement utile n'a pas t tabli. La ribavirine et le cidofovir sont actifs in vitro contre certains ad novirus. Des tudes r trospectives et des anecdotes d crivent l'utilisation de ces agents dans les infections ad novirus diss min es, mais les donn es d'efficacit d finitives des tudes contr l es ne sont pas disponibles. Une forme liposomale orale de cidofovir (CMX001) est en cours d' valuation pour les infections ad novirus chez les patients immunod prim s. Des vaccins vi
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	vants ont t d velopp s contre les ad novirus de types 4 et 7 et ont t tr s efficaces dans le contr le des maladies respiratoires aigu s chez les recrues militaires. Ces vaccins consistent en un virus vivant non att nu administr dans des g lules enrobage ent rique. L'infection du tractus gastro-intestinal par les types 4 et 7 ne provoque pas de maladie, mais stimule les anticorps locaux et syst miques qui prot gent contre les maladies respiratoires aigu s ult rieures dues ces s rotypes. Ces vaccins n'ont pas t produits de 1999 2011, mais ils sont maintenant disponibles nouveau et sont utilis s efficacement par les recrues militaires. Les ad novirus sont galement l' tude en tant que vecteurs de virus vivants pour l'administration d'antig nes vaccinaux et Yehuda Z. Cohen, Raphael Dolin La grippe est une maladie respiratoire aigu caus e par une infection par des virus grippaux. La maladie affecte les voies respiratoires sup rieures et/ou inf rieures et s'accompagne souvent de signes et de sympt mes syst miques tels que fi vre, maux de t te, myalgies et faiblesse. Des pid mies d'ampleur et de gravit variables se produisent presque chaque ann e. De telles pid mies entra nent des taux de morbidit importants dans la population g n rale et une augmentation des taux de mortalit chez certains patients haut risque, principalement en raison de complications pulmonaires. Les virus grippaux sont des membres de la famille des Orthomyxoviridae, dont les virus grippaux A, B et C constituent trois genres distincts. La d signation des virus de la grippe en tant que type A, B ou C est bas e sur les caract ristiques antig niques des antig nes des prot ines nucl oprot iques (NP) et matricielles (M). Les virus de la grippe A sont subdivis s (sous-typ s) sur la base des antig nes de surface h magglutinine (H) et neuraminidase (N) ; les souches individuelles sont d sign es en fonction du site d'origine, du nombre d'isolats, de l'ann e d'isolement et du sous-type - par exemple, la grippe A/California/07/2009 (H1N1). La grippe A a 18 sous-types H distincts et 11 sous-types N distincts, dont seuls H1, H2, H3, N1 et N2 ont t associ s des pid mies de maladie chez l'homme. Les virus de la grippe aviaire A ont t associ s de petites pid mies et des cas sporadiques chez l'homme (voir ci-dessous). Les virus grippaux B et C sont d sign s de mani re similaire aux virus grippaux A, mais les antig nes H et N de ces virus ne re oivent pas de d signation de sous-type car les variations intratypiques des antig nes grippaux B sont moins importantes que celles des virus grippaux A et peuvent ne pas se produire avec le virus grippal C. Les virus grippaux A et B sont des agents pathog nes humains majeurs et les plus tudi s des Orthomyxoviridae. Les virus de type A et de type B sont morphologiquement similaires. Les virions sont des particules sph riques de forme irr guli re, mesurant 80 120 nm de diam tre, et ont une enveloppe lipidique la surface de laquelle les glycoprot ines H et N font saillie (Fig. 224-1). L'h magglutinine est le site par lequel le virus se lie aux r cepteurs cellulaires de l'acide sialique, tandis que la neuraminidase d grade le r cepteur et joue un r le dans la lib ration du virus partir des cellules infect es apr s la r plication. Les virus de la grippe p n trent dans les cellules par endocytose m di e par les r cepteurs, formant un endosome contenant le virus. L'h magglutinine virale assure la m diation de la fusion de la membrane endosomale avec l'enveloppe du virus, et les nucl ocapsides virales sont ensuite lib r es dans le cytoplasme. Les r ponses immunitaires l'antig ne H sont les principaux d terminants de la protection contre l'infection par le virus de la grippe, tandis que celles l'antig ne N limitent la propagation virale et contribuent r duire l'infection. L'enveloppe lipidique du virus de la grippe A contient galement les prot ines M M1 et M2, qui sont impliqu es dans la stabilisation de l'enveloppe lipidique et dans l'assemblage du virus. Le virion contient galement l'antig ne NP, qui est associ au g nome viral, ainsi que trois prot ines polym rases (P) essentielles la transcription FIGuRE 224-1 Une micrographie lectronique du virus de la grippe A ( 40 000). et la synth se de l'ARN viral. Deux prot ines non structurales fonctionnent comme un antagoniste de l'interf ron et un r gulateur posttranscriptionnel (NS1) et un facteur d'exportation nucl aire (NS2 ou NEP). Les g nomes des virus de la grippe A et B se composent de huit segments d'ARN simple brin, qui codent pour les prot ines structurales et non structurales. Parce que le g nome est segment , la possibilit de r assortiment des g nes pendant l'infection est lev e ; le r assortiment a souvent lieu pendant l'infection de cellules avec plus d'un virus de la grippe A. Les pid mies de grippe surviennent pratiquement chaque ann e, bien que leur ampleur et leur gravit varient
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	consid rablement. Les closions localis es ont lieu des intervalles variables, g n ralement tous les 1 3 ans. Les pand mies mondiales se sont produites des intervalles variables, mais beaucoup moins fr quemment que les pid mies interpand miques (tableau 224-1). La pand mie la plus r cente est apparue en mars 2009 et a t caus e par un virus grippal A/H1N1 qui s'est rapidement propag dans le monde entier au cours des mois suivants. Virus de la grippe A variation antig nique et inflUenza o closions et pand mies Les closions de grippe les plus tendues et les plus graves sont caus es par les virus de la grippe A, en partie en raison de la propension remarquable des antig nes H et N de ces virus subir des variations antig niques p riodiques. Des variations antig niques majeures, appel es changements antig niques, ne sont observ es qu'avec les virus de la grippe A et peuvent tre associ es des pand mies. Les variations mineures sont appel es d rives antig niques. La variation antig nique peut impliquer l'h magglutinine seule ou la fois l'h magglutinine et la neuraminidase. Un exemple de changement antig nique impliquant la fois l'h magglutinine et la neuraminidase est celui de 1957, lorsque le sous-type pr dominant du virus de la grippe A est pass de H1N1 H2N2 ; ce changement a entra n une pand mie grave, avec environ 70 000 d c s suppl mentaires (c'est- -dire des d c s sup rieurs au nombre attendu sans pid mie de grippe) aux tats-Unis seulement. Cette surmortalit tait significativement sup rieure celle des saisons grippales interpand miques. a Comme d termin par une enqu te s rologique r trospective sur les individus vivants au cours de ces ann es ( s roarch ologie ). b Les h magglutinines anciennement d sign es comme Hsw et H0 sont maintenant class es comme des variantes de H1. c partir de ce moment et jusqu'en 2008 2009, les virus des sous-types H1N1 et H3N2 ont circul soit en alternance, soit simultan ment. d Un nouveau virus grippal A/H1N1 a merg pour causer cette pand mie. 1210 En 1968, un d placement antig nique impliquant uniquement l'h magglutinine s'est produit (H2N2 H3N2) ; la pand mie subs quente a t moins s v re que celle de 1957. En 1977, un virus H1N1 est apparu et a provoqu une pand mie qui a principalement touch les personnes plus jeunes (c'est- -dire celles n es apr s 1957). Comme le montre le tableau 224-1, les virus H1N1 ont circul de 1918 1956 ; ainsi, les personnes n es avant 1957 devraient avoir un certain degr d'immunit contre les virus H1N1. La pand mie de 2009 2010 a t caus e par un virus A/H1N1 contre lequel peu d'immunit tait pr sente dans la population g n rale, bien qu'environ un tiers des personnes n es avant 1950 aient eu une certaine immunit apparente aux souches H1N1 apparent es. Au cours de la plupart des pid mies de grippe A, un seul sous-type a circul la fois. Cependant, depuis 1977, les virus H1N1 et H3N2 ont circul simultan ment, entra nant des pid mies de gravit variable. Dans certaines pid mies, les virus de la grippe B ont galement circul simultan ment avec les virus de la grippe A. En 2009 2010, le virus pand mique A/H1N1 semblait circuler presque exclusivement. featUres of pandemic and interpandemic inflUenza a Pandemics provide the most dramatic evidence of the impact of influenza A. Cependant, les maladies survenant entre les pand mies (maladies interpand miques) repr sentent galement une mortalit et une morbidit importantes, mais sur une plus longue p riode. Aux tats-Unis, la grippe a t associ e une moyenne de 23 000 d c s suppl mentaires par saison entre 1976 et 2007 et un maximum de 48 600 d c s suppl mentaires au cours de la saison 2003 2004. Les virus de la grippe A qui circulent entre les pand mies pr sentent des d rives antig niques dans l'antig ne H. Ces d rives antig niques r sultent de mutations ponctuelles dans le segment d'ARN qui code pour l'h magglutinine et se produisent le plus fr quemment dans cinq r gions hypervariables. Les souches pid miologiquement significatives - c'est- -dire celles qui ont le potentiel de provoquer des pid mies g n ralis es - pr sentent des changements dans les acides amin s dans au moins deux des principaux sites antig niques de la mol cule d'h magglutinine. Comme il est peu probable que deux mutations ponctuelles se produisent simultan ment, on pense que les d rives antig niques r sultent de mutations ponctuelles se produisant s quentiellement au cours de la propagation du virus d'une personne l'autre. Des d rives antig niques ont t signal es presque chaque ann e depuis 1977 pour les virus H1N1 et depuis 1968 pour les virus H3N2. Les closions de grippe A interpand mique commencent g n ralement brusquement, atteignent un pic sur une p riode de 2 3 semaines, durent g n ralement de 2 3 mois et disparaissent souvent presque aussi rapidement qu'elles ont commenc . En revanche, la grippe pand mique peut commencer par une tran
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	smission rapide plusieurs endroits, avoir des taux d'attaque lev s et s' tendre au-del de la saisonnalit habituelle, avec de multiples vagues d'attaque avant ou apr s l' pid mie principale. Dans les pid mies interpand miques, la premi re indication de l'activit grippale est une augmentation du nombre d'enfants atteints de maladies respiratoires f briles qui se pr sentent pour recevoir des soins m dicaux. Cette augmentation est suivie d'une augmentation des taux de maladies pseudo-grippales chez les adultes et ventuellement d'une augmentation des admissions l'h pital pour les patients atteints de pneumonie, d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et d'exacerbations de la maladie pulmonaire chronique. Les taux d'absence du travail et de l' cole augmentent galement cette poque. Une augmentation du nombre de d c s caus s par la pneumonie et la grippe est g n ralement une observation tardive dans une pid mie. Les taux d'attaque ont t tr s variables d'une pid mie l'autre dans la grippe interpand mique, mais se situent le plus souvent entre 10 et 20 % de la population g n rale. Bien que la grippe pand mique puisse survenir tout au long de l'ann e, la grippe interpand mique survient presque exclusivement pendant les mois d'hiver dans les zones temp r es des h misph res Nord et Sud. Dans ces endroits, il est tr s inhabituel de d tecter le virus de la grippe A d'autres moments, bien que des augmentations du titre d'anticorps s riques ou m me des pid mies aient t rarement observ es pendant les mois chauds. En revanche, les infections par le virus de la grippe se produisent tout au long de l'ann e sous les tropiques. On ne sait pas o ni comment les virus de la grippe A persistent entre les pid mies dans les zones temp r es. Il est possible que les virus soient maintenus dans la population humaine l' chelle mondiale par transmission de personne personne et que de grands groupes de population supportent un faible niveau de transmission inter pid mique. Alternativement, les souches humaines peuvent persister dans les r servoirs des animaux. Aucune preuve convaincante l'appui de l'une ou l'autre explication n'est disponible. l' re moderne, le transport rapide peut contribuer la transmission de virus dans des zones g ographiques tendues. Les facteurs qui entra nent le d but et la fin des pid mies de grippe A sont mal compris. Le niveau d'immunit de la population risque est un d terminant majeur de l' tendue et de la gravit d'une pid mie. Avec l' mergence d'un virus de la grippe antig niquement nouveau contre lequel peu ou pas d'immunit est pr sente dans une communaut , des pid mies tendues peuvent se produire. Lorsque l'absence d'immunit est mondiale, la maladie pid mique peut se propager dans le monde entier, entra nant une pand mie. De telles vagues pand miques peuvent se poursuivre pendant plusieurs ann es, jusqu' ce que l'immunit de la population atteigne un niveau lev . Dans les ann es qui suivent la pand mie de grippe, les d rives antig niques parmi les virus grippaux entra nent des pid mies de gravit variable dans les populations pr sentant des niveaux lev s d'immunit la souche pand mique qui circulait auparavant. Cette situation persiste jusqu' ce qu'une autre souche pand mique antig niquement nouvelle merge. D'autre part, les pid mies se terminent parfois malgr la persistance d'un grand nombre d'individus sensibles dans la population. Il a t sugg r que certains virus de la grippe A peuvent tre intrins quement moins virulents et causer une maladie moins grave que d'autres variantes, m me chez des sujets immunologiquement vierges. Si c'est le cas, d'autres facteurs (ind finis) que le niveau d'immunit pr existant doivent jouer un r le dans l' pid miologie de la grippe. Virus de la grippe aviaire et porcine Les oiseaux aquatiques sont le plus grand r servoir de virus de la grippe A, abritant 16 sous-types d'h magglutinine (H1 H16) et neuf sous-types de neuraminidase (N1 N9). (En outre, les virus H17N10 et H18N11 se trouvent chez les chauves-souris.) Les souches pand miques de grippe A en 1957 (A/H2N2) et en 1968 (A/H3N2) r sultaient d'un r assortiment de segments g n tiques entre les virus humains et aviaires. Le virus de la grippe A/ H1N1 qui a caus la pand mie la plus grave des temps modernes (1918 1919) semble avoir t une adaptation d'un virus aviaire l'infection humaine. Ainsi, on craint que les virus de la grippe aviaire avec de nouveaux antig nes h magglutinine et neuraminidase aient le potentiel d' merger en tant que souches pand miques. Il a t rapport que les virus de la grippe aviaire A provoquent des cas de spo radic et de petites pid mies chez l'homme, g n ralement apr s un contact direct avec des oiseaux (le plus souvent des volailles). Aucune transmission de personne personne soutenue dans la communaut n'a t observ e. Le virus de la grippe aviaire A/H5N1 est connu pour causer des maladies chez
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l'homme depuis 1997, avec 648 cas signal s l'Organisation mondiale de la sant en janvier 2014. Il n'est pas clair si le taux lev de l talit observ (59 %) refl te la d tection pr f rentielle des cas graves. Des infections A/H7N7 ont t not es chez les travailleurs de l'industrie avicole ; la conjonctivite tait la caract ristique la plus importante, bien qu'une minorit de personnes aient galement eu une maladie respiratoire. Plus de 333 cas d'infection aviaire A/H7N9 ont t signal s en Chine, avec des taux de l talit de 36 % chez les patients infect s admis l'h pital. La plupart des isolats de H7N9 sont sensibles aux inhibiteurs de la neuraminidase, mais quelques isolats ont montr une r sistance lev e l'oseltamivir et une sensibilit diminu e au zanamivir. Les infections par les virus aviaires H9N2 ont t signal es principalement chez les enfants Hong Kong et ont consist en grande partie en des maladies respiratoires b nignes. Des cas b nins de maladie due au virus de la grippe H10N7 en gypte et en Australie ont galement t signal s. En 2013, les premiers cas d'infection humaine par les virus aviaires A/ H10N8 et H6N1 ont t d crits. Les virus de la grippe A circulent galement chez les porcs mais infectent rarement les humains. Alors que les humains ont principalement des r cepteurs -2,6-galactose pour les h magglutinines et que les oiseaux ont principalement des r cepteurs -2,3- galactose, les porcs ont les deux types de r cepteurs. Ainsi, les h tes porcins supportent efficacement l'infection simultan e par les virus humains et aviaires, facilitant ainsi le r assortiment des segments g n tiques entre les virus des deux esp ces. La souche pand mique A/H1N1 de 2009 2010 tait un quadruple r assortiment parmi les virus de la grippe porcine, aviaire et humaine. Les sous-types du virus de la grippe A qui circulent le plus souvent chez les porcs sont le H1N1, le H1N2 et le H3N2. Lorsqu'un virus pr dominance porcine provoque des infections chez l'homme, il est d sign comme un virus variant par l'ajout de v apr s le sous-type. Par exemple, le virus de la grippe A/H3N2v tait responsable de 321 cas d'infection humaine signal s aux tats-Unis tats en 2011 et 2012 et pour 18 cas en 2013. Presque tous les patients touch s avaient eu des contacts troits avec des porcs. Seule une transmission de personne personne limit e du virus de la grippe porcine a t not e. Depuis 2005, 16 cas humains caus s par le virus A/H1N1v et 5 caus s par le virus A/H1N2v ont t d tect s aux tats-Unis. Virus de la grippe B et C Le virus de la grippe B provoque des pid mies qui sont g n ralement moins tendues et sont associ es une maladie moins grave que celles caus es par le virus de la grippe A, bien que la maladie puisse parfois tre grave. L'h magglutinine et la neuraminidase des virus de la grippe B subissent des variations moins fr quentes et moins tendues que celles des virus de la grippe A ; cette caract ristique peut expliquer, en partie, la moindre gravit de la grippe B. Les pid mies de grippe B se produisent le plus fr quemment dans les coles et les camps militaires, bien que des pid mies dans les tablissements o r sident des personnes g es aient galement t observ es l'occasion. Depuis les ann es 1980, deux lign es antig niquement distinctes du virus de la grippe B ont circul : Victoria et Yamagata. Contrairement aux virus grippaux A et B, le virus grippal C semble tre une cause relativement mineure de maladie chez l'homme. Il a t associ des sympt mes courants de type rhume et parfois une maladie des voies respiratoires inf rieures. La pr valence r pandue des anticorps s riques contre ce virus indique qu'une infection asymptomatique peut tre fr quente. Morbidit et mortalit associ es la grippe Les taux de morbidit et de mortalit caus s par les pid mies de grippe continuent d' tre importants. La plupart des personnes qui meurent dans ce contexte ont des maladies sous-jacentes qui les exposent un risque lev de complications de la grippe (tableau 224-2). En moyenne, il y a eu 226 000 hospitalisations associ es la grippe par an aux tats-Unis entre 1979 et 2001. R cemment, la saison grippale mod r ment s v re en 2012 2013 a t associ e 381 500 hospitalisations (42 pour 100 000 personnes). Les hospitalisations annuelles exc dentaires pour les groupes d'adultes et d'enfants pr sentant des conditions m dicales haut risque variaient de 40 1900 pour 100 000 lors des pid mies de grippe de 1973 2004. Les affections haut risque les plus importantes sont les maladies cardiaques et pulmonaires chroniques et la vieillesse. Les taux de mortalit chez les personnes atteintes de maladies m taboliques ou r nales chroniques ou de certaines maladies immunosuppressives ont galement t lev s, bien qu'ils restent inf rieurs aux taux de mortalit chez les patients atteints de maladies cardiopulmonaires chroniques. Lors de la pand mie de 20
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	09 2010, un risque accru de maladie grave a t observ chez les enfants de la naissance l' ge de 4 ans et chez les femmes enceintes. Le taux de morbidit attribuable la grippe dans la population g n rale est consid rable. On estime que les pid mies interpand miques de grippe entra nent actuellement des co ts conomiques annuels de plus de 87 milliards de dollars aux tats-Unis. Pour les pand mies, on estime que les co ts conomiques annuels varieraient de 89,7 209,4 milliards de dollars pour des taux d'attaque de 15 35 %. L' v nement initial de la grippe est l'infection de l' pith lium respiratoire par le virus de la grippe acquis partir des s cr tions respiratoires des personnes infect es de mani re aigu . Selon toute vraisemblance, le virus est transmis par des a rosols g n r s par la toux et les ternuements, bien que la transmission par contact au corps corps, par d'autres contacts personnels et m me par des fomites puisse avoir lieu. Des preuves exp rimentales sugg rent que l'infection par un a rosol petites particules (diam tre des particules <10 m) est plus efficace que Tous les enfants de la naissance <5 ans, en particulier <2 ans Toutes les personnes 50 ans Femmes enceintes Adultes et enfants atteints de troubles pulmonaires chroniques (y compris l'asthme) ou diovasculaires ( l'exception de l'hypertension isol e), r naux, h patiques, neurologiques, h matotoxiques ou m taboliques (y compris le diab te sucr ) Personnes immunod prim es (y compris celles caus es par des m dicaments ou par une infection par le VIH) Enfants et adolescents (de 6 mois 18 ans) qui re oivent un traitement l'aspirine long terme et qui pourraient tre risque de syndrome de Reye apr s une infection par le virus de la grippe R sidents de maisons de soins infirmiers et d'autres tablissements de soins de longue dur e Am rindiens/Autochtones de l'Alaska Personnes qui sont ob ses morbides (indice de masse corporelle 40 kg/m2) que par des gouttelettes plus grosses. Initialement, l'infection virale implique les cellules pith liales en colonne 1211 cili es, mais elle peut galement impliquer d'autres cellules des voies respiratoires, y compris les cellules alv olaires, les cellules des glandes muqueuses et les macrophages. Dans les cellules infect es, le virus se r plique en 4 6 heures, apr s quoi le virus infectieux est lib r pour infecter les cellules adjacentes ou voisines. De cette fa on, l'infection se propage de quelques foyers un grand nombre de cellules respiratoires sur plusieurs heures. Dans l'infection induite exp rimentalement, la p riode d'incubation de la maladie a vari de 18 72 h, en fonction de la taille de l'inoculum viral. L' tude histopathologique r v le des changements d g n ratifs, y compris la granulation, la vacuolisation, le gonflement et les noyaux pyknotiques dans les cellules cili es infect es. Les cellules finissent par devenir n crotiques et desquam es ; dans certaines r gions, l' pith lium pr c demment colonnaire est remplac par des cellules pith liales aplaties et m taplasiques. La gravit de la maladie est corr l e la quantit de virus excr t e dans les s cr tions ; ainsi, le degr de r plication virale lui-m me peut tre un facteur important dans la pathogen se. Malgr le d veloppement fr quent de signes et de sympt mes syst miques tels que la fi vre, les maux de t te et les myalgies, le virus de la grippe n'a que rarement t d tect dans les sites extrapulmonaires (y compris la circulation sanguine). Les preuves sugg rent que la pathogen se des sympt mes syst miques de la grippe peut tre li e l'induction de certaines cytokines, en particulier le facteur de n crose tumorale , l'interf ron , l'interleukine 6 et l'interleukine 8, dans les s cr tions respiratoires et dans la circulation sanguine. La r ponse de l'h te aux infections grippales implique une interaction complexe d'anticorps humoraux, d'anticorps locaux, d'immunit m diation cellulaire, d'interf ron et d'autres d fenses de l'h te. Les r ponses en anticorps s riques, qui peuvent tre d tect es par la deuxi me semaine apr s l'infection primaire, sont mesur es par une vari t de techniques : inhibition de l'h magglutination (HI), fixation du compl ment (CF), neutralisation, dosage immuno-enzymatique (ELISA) et dosage des anticorps anti-neuro-aminidase. Les anticorps dirig s contre l'h magglutinine semblent tre les m diateurs les plus importants de l'immunit ; dans plusieurs tudes, des titres d'IH 40 ont t associ s une protection contre l'infection. Les anticorps s cr toires produits dans les voies respiratoires sont principalement de la classe des IgA, et des titres de neutralisation des anticorps s cr toires 4 ont galement t associ s la protection. Une vari t de r ponses immunitaires m diation cellulaire, la fois sp cifiques l'antig ne et non sp cifiques l'antig ne, peuvent tre d tect es t t apr s l'infection et d pendent du statut immunitaire ant rieu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r de l'h te. Ces r ponses comprennent la prolif ration des lymphocytes T, la cytotoxicit des lymphocytes T et l'activit des cellules tueuses naturelles. Chez l'homme, les lymphocytes T CD8+ et CD4+ sont dirig s vers les r gions conserv es des prot ines internes (NP, M et P) ainsi que vers les prot ines de surface H et N. Les interf rons peuvent tre d tect s dans les s cr tions respiratoires peu de temps apr s le d but de l'excr tion du virus, et les augmentations des titres d'interf ron co ncident avec les diminutions de l'excr tion du virus. Les facteurs de d fense de l'h te responsables de l'arr t de l'excr tion du virus et de la r solution de la maladie n'ont pas t d finis sp cifiquement. L'excr tion du virus s'arr te g n ralement dans les 2 5 jours suivant l'apparition des sympt mes, un moment o les r ponses s riques et locales en anticorps ne sont souvent pas d tectables par les techniques conventionnelles, bien que l'augmentation des anticorps puisse tre d tect e plus t t par l'utilisation de techniques tr s sensibles, en particulier chez les personnes ayant d j t immunis es contre le virus. Il a t sugg r que l'interf ron, les r ponses immunitaires m diation cellulaire et/ou les r ponses inflammatoires non sp cifiques contribuent tous la r solution de la maladie. Les r ponses des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ peuvent tre particuli rement importantes cet gard. La grippe est le plus souvent d crite comme une maladie respiratoire caract ris e par des sympt mes syst miques, tels que maux de t te, fi vre, frissons, myalgies et malaises, ainsi que par les signes et sympt mes des voies respiratoires qui l'accompagnent, en particulier la toux et les maux de gorge. Dans certains cas, l'apparition est si soudaine que les patients peuvent se souvenir de l'heure pr cise laquelle ils sont tomb s malades. Cependant, le spectre des pr sentations cliniques est large, allant d'une maladie respiratoire l g re et af brile similaire au rhume (avec une apparition progressive ou soudaine) une prostration s v re avec relativement peu de signes et sympt mes respiratoires. Dans la plupart des cas qui viennent l'attention d'un m decin, le patient a de la fi vre, avec des temp ratures de 38 -41 C (100,4 -105,8 F). Une l vation rapide de la temp rature au cours des 24 premi res heures de la maladie est g n ralement suivie d'une d fervescence progressive sur 2 3 jours, bien que, l'occasion, la fi vre puisse durer jusqu' 1 semaine. 1212 Les patients signalent une sensation de fi vre et de frisson, mais les vraies rigueurs sont rares. Les c phal es, qu'elles soient g n ralis es ou frontales, sont souvent particuli rement g nantes. Les myalgies peuvent toucher n'importe quelle partie du corps, mais sont plus fr quentes dans les jambes et la r gion lombo-sacr e. Des arthralgies peuvent galement se d velopper. Les sympt mes respiratoires deviennent souvent plus importants mesure que les sympt mes syst miques s'att nuent. De nombreux patients ont un mal de gorge ou une toux persistante, qui peut durer 1 semaine et qui s'accompagne souvent d'une g ne substernale. Les signes et sympt mes oculaires comprennent la douleur au mouvement des yeux, la photophobie et la br lure des yeux. Chez les personnes g es, la grippe peut avoir une pr sentation relativement subtile. Des caract ristiques typiques telles que des maux de gorge, des myalgies et m me de la fi vre peuvent tre absentes, et des sympt mes g n raux tels que l'anorexie, le malaise, la faiblesse et les tourdissements peuvent pr dominer. Les r sultats physiques sont g n ralement minimes dans le cas de la grippe non compliqu e. Au d but de la maladie, le patient semble rougir et la peau est chaude et s che, bien que la diaphor se et les extr mit s marbr es soient parfois videntes, en particulier chez les patients plus g s. L'examen du pharynx peut donner des r sultats tonnamment banals malgr un mal de gorge s v re, mais l'injection des muqueuses et l' coulement postnasal sont apparents dans certains cas. Une ad nopathie cervicale l g re peut tre not e, en particulier chez les personnes plus jeunes. Les r sultats de l'examen de la poitrine sont largement n gatifs dans le cas de la grippe non compliqu e, bien que des rhonchis, des sifflements et des r les dispers s aient t signal s avec une fr quence variable dans diff rentes pid mies. La dyspn e de Frank, l'hyperpn e, la cyanose, les r les diffus et les signes de consolidation indiquent des complications pulmonaires. Il a t rapport que les patients atteints de grippe apparemment non compliqu e pr sentaient une vari t de d fauts ventilatoires l gers et des gradients de diffusion alv olaires-capillaires accrus ; ainsi, l'atteinte pulmonaire subclinique peut tre plus fr quente qu'on ne l'appr cie. Dans la grippe non compliqu e, la maladie aigu dispara t g n ralement en 2 5 jours, et la plupart des patients se sont en grande partie r tablis en 1 semaine, bien que la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	toux puisse persister 1 2 semaines de plus. Dans une minorit significative (en particulier les personnes g es), cependant, les sympt mes de faiblesse ou de lassitude (asth nie post-influenza) peuvent persister pendant plusieurs semaines et peuvent s'av rer g nants pour les personnes qui souhaitent reprendre rapidement leur niveau d'activit complet. La base pathog n tique de cette asth nie est inconnue, bien que des anomalies de la fonction pulmonaire puissent persister pendant plusieurs semaines apr s une grippe non compliqu e. Les complications de la grippe surviennent le plus souvent chez les patients g s de plus de 65 ans et chez ceux atteints de certains troubles chroniques, notamment les maladies cardiaques ou pulmonaires, le diab te sucr , les h moglobinopathies, le dysfonctionnement r nal et l'immunosuppression. La grossesse au cours du deuxi me ou du troisi me trimestre pr dispose aux complications de la grippe. Les enfants <5 ans (en particulier les nourrissons) pr sentent galement un risque lev de complications (Tableau 224-2). Complications pulmonaires pneumUmonia La complication la plus importante de la grippe est la pneumonie : pneumonie virale grippale primaire , pneumonie bact rienne secondaire ou pneumonie virale et bact rienne mixte (discut e ci-dessous). pneumonie virale grippale primitive La pneumonie virale grippale primitive est la moins fr quente mais la plus grave des complications pneumoniques. Il se pr sente comme une grippe aigu qui ne se r sout pas, mais progresse sans rel che, avec une fi vre persistante, une dyspn e et une cyanose ventuelle. La production d'expectorations est g n ralement faible, mais les expectorations peuvent contenir du sang. Peu de signes physiques peuvent tre vidents au d but de la maladie. Dans les cas plus avanc s, des r les diffus peuvent tre not s et des r sultats d'imagerie compatibles avec des infiltrats interstitiels diffus et/ou un syndrome de d tresse respiratoire aigu peuvent tre pr sents. Dans de tels cas, les d terminations des gaz du sang art riel montrent une hypoxie marqu e. Les cultures virales de s cr tions respiratoires et de parenchyme pulmonaire, en particulier si les chantillons sont pr lev s t t dans la maladie, donnent des titres lev s de virus. Dans les cas mortels de pneumonie virale primaire, l'examen histopathologique r v le une r action inflammatoire marqu e dans les septums alv olaires, avec d me et infiltration par les lymphocytes, les macrophages, les plasmocytes occasionnels et un nombre variable de neutrophiles. Des thrombus fibrineux dans les capillaires alv olaires, ainsi qu'une n crose et une h morragie, ont galement t not s. On trouve des membranes hyalines osinophiles qui tapissent les alv oles et les canaux alv olaires. La pneumonie virale grippale primitive a une pr dilection pour les personnes atteintes de maladie cardiaque, en particulier celles atteintes de st nose mitrale, mais a galement t signal e chez des jeunes adultes en bonne sant ainsi que chez des personnes g es atteintes de troubles pulmonaires chroniques. Dans certaines pand mies de grippe (notamment celles de 1918 et 1957), la grossesse augmentait le risque de pneumonie grippale primitive. Des pid mies subs quentes de grippe ont t associ es une augmentation des taux d'hospitalisation chez les femmes enceintes, ce qui a galement t not lors de la pand mie de 2009 2010. pneumonie bact rienne secondaire La pneumonie bact rienne secondaire suit la grippe aigu . L'am lioration de l' tat du patient sur 2 3 jours est suivie d'une r apparition de la fi vre avec des signes cliniques et des sympt mes de pneumonie bact rienne, y compris la toux, la production d'expectorations purulentes et des signes physiques et radiographiques de consolidation. Les agents pathog nes bact riens les plus courants dans ce contexte sont Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae - des organismes qui peuvent coloniser le nasopharynx et qui causent une infection la suite de changements dans les d fenses broncho-pulmonaires. La pneumonie bact rienne secondaire survient le plus souvent chez les personnes haut risque atteintes de maladies pulmonaires et cardiaques chroniques et chez les personnes g es. Les patients atteints de pneumonie bact rienne secondaire r pondent souvent un traitement antibiotique appropri lorsqu'il est instaur rapidement. pneumonie virale et bact rienne mixte Les complications pneumoniques les plus courantes lors des pid mies de grippe pr sentent peut- tre des caract ristiques mixtes de pneumonie virale et bact rienne. Les patients peuvent pr senter une progression progressive de leur maladie aigu ou une am lioration transitoire suivie d'une exacerbation clinique, avec manifestation ventuelle des caract ristiques cliniques de la pneumonie bact rienne. Les cultures d'expectorations peuvent contenir la fois le virus de la grippe A et l'un des agents pathog
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nes bact riens d crits ci-dessus. Des infiltrats patchy ou des zones de consolidation peuvent tre d tect s par un examen physique et une radiographie pulmonaire. Les patients atteints d'une pneumonie virale et bact rienne mixte ont g n ralement une atteinte pulmonaire moins tendue que ceux atteints d'une pneumonie virale primaire, et leurs infections bact riennes peuvent r pondre des m dicaments antibact riens appropri s. La pneumonie virale et bact rienne mixte survient principalement chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et pulmonaires chroniques. otSes complications pulmonaires Les autres complications pulmonaires associ es la grippe comprennent l'aggravation de la maladie pulmonaire obstructive chronique et l'exacerbation de la bronchite chronique et de l'asthme. Chez les enfants, l'infection grippale peut se pr senter sous forme de croup. La sinusite et l'otite moyenne (cette derni re survenant particuli rement souvent chez les enfants) peuvent galement tre associ es la grippe. Complications extrapulmonaires La myosite, la rhabdomyolyse et la myoglobinurie sont des complications occasionnelles de l'infection grippale. Bien que les myalgies soient extr mement fr quentes dans la grippe, la v ritable myosite est rare. Les patients atteints de myosite aigu ont une sensibilit exquise des muscles affect s, le plus souvent dans les jambes, et peuvent ne pas tre en mesure de tol rer m me la la moindre pression, comme le toucher des draps. Dans les cas les plus graves, il y a un gonflement franc et un bogginess des muscles. Les taux s riques de cr atine phosphokinase et d'aldolase sont nettement lev s, et un patient occasionnel d veloppe une insuffisance r nale due la myoglobinurie. La pathogen se de la myosite associ e la grippe n'est pas non plus claire, bien que la pr sence du virus de la grippe dans les muscles affect s ait t rapport e. La myocardite et la p ricardite ont t signal es en association avec une infection par le virus de la grippe pendant la pand mie de 1918 1919 ; ces rapports taient largement bas s sur des r sultats histopathologiques, et ces complications n'ont t signal es que rarement depuis lors. Les changements lectrocardiographiques au cours de la grippe aigu sont fr quents chez les patients atteints de maladie cardiaque, mais ont t attribu s le plus souvent des exacerbations de la maladie cardiaque sous-jacente plut t qu' une implication directe du myocarde dans le virus de la grippe. Les donn es pid miologiques ont montr une association entre les pid mies de grippe et l'augmentation des hospitalisations associ es aux maladies cardiovasculaires. Des complications du syst me nerveux central (SNC) telles que l'enc phalite et la my lite transverse ont t associ es la grippe. L'enc phalite est une complication rare mais potentiellement grave qui a t rapport e avec les infections par les virus grippaux A et B. Les enfants de <5 ans semblent tre les plus risque. Les m canismes pathog n tiques par lesquels la grippe provoque une maladie du SNC ne sont pas clairs. Le syndrome de Guillain-Barr a t signal la suite d'une infection grippale et, rarement, apr s une vaccination antigrippale (voir Prophylaxie ci-dessous). Le syndrome de choc toxique associ S. aureus ou une infection streptococcique du groupe A la suite d'une infection grippale aigu a t d crit (Chaps. 172 et 173). Le syndrome de Reye est une complication grave chez les enfants qui est associ e l'infection par le virus de la grippe B et, dans une moindre mesure, l'infection par le virus de la grippe A ainsi qu'au virus varicelle-zona et d'autres infections virales. Une association pid miologique entre le syndrome de Reye et le traitement l'aspirine pour l'infection virale ant rieure a t not e ; l'incidence du syndrome a consid rablement diminu avec des mises en garde g n ralis es concernant l'utilisation de l'aspirine par les enfants atteints d'infections respiratoires virales aigu s. En plus des complications impliquant les syst mes d'organes sp cifiques d crits ci-dessus, les pid mies de grippe comprennent des cas dans lesquels des personnes g es et d'autres personnes haut risque d veloppent la grippe et subissent ensuite une d t rioration progressive des changements sous-jacents de la fonction cardiovasculaire, pulmonaire ou r nale qui sont parfois irr versibles et entra nent la mort. Ces d c s contribuent la surmortalit globale associ e aux pid mies de grippe. Pendant la grippe aigu , le virus peut tre d tect dans les couvillonnages de la gorge, les couvillonnages ou les lavages nasopharyng s ou les expectorations. La r action en cha ne de la polym rase par transcriptase inverse (RT-PCR) est la technique la plus sensible et la plus sp cifique pour la d tection des virus grippaux. La RT-PCR peut diff rencier les sous-types de grippe et est utilis e pour la d tection des virus de la grippe aviaire.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	Les tests de diagnostic rapide de la grippe (TDR) d tectent les antig nes du virus de la grippe par des techniques immunologiques ou enzymatiques. Les RIDT donnent des r sultats rapidement, et certains tests peuvent faire la distinction entre les virus de la grippe A et B. Bien que relativement sp cifiques, les RIDT varient en sensibilit avec la technique et le virus d tecter. Le virus de la grippe peut tre isol partir de cultures tissulaires ou d'embryons de poulet, mais ces proc dures forte intensit de main-d' uvre ne sont g n ralement plus utilis es des fins de diagnostic. Les m thodes s rologiques de diagnostic n cessitent une comparaison des titres d'anticorps dans les s rums obtenus pendant la maladie aigu avec ceux des s rums obtenus 10 14 jours apr s l'apparition de la maladie et sont utiles principalement r trospectivement et pour les tudes pid miologiques. D'autres tests de laboratoire ne sont g n ralement pas utiles dans le diagnostic sp cifique de l'infection par le virus de la grippe. Le nombre de leucocytes est variable, tant souvent faible au d but de la maladie et normal ou l g rement lev plus tard. Une leucop nie s v re a t d crite dans une infection virale ou bact rienne crasante, tandis qu'une leucocytose avec >15 000 cellules/ L soul ve la suspicion d'une infection bact rienne secondaire. Lors d'une closion l' chelle de la communaut , un diagnostic clinique de grippe peut tre pos avec un degr lev de certitude chez les patients qui se pr sentent au cabinet d'un m decin avec la maladie respiratoire f brile typique d crite ci-dessus. En l'absence d' closion (c.- -d. dans des cas sporadiques ou isol s), il peut tre difficile de diff rencier la grippe pour des raisons cliniques uniquement d'une maladie respiratoire aigu caus e par l'un des virus respiratoires ou par Mycoplasma pneumoniae. La pharyngite streptococcique s v re ou la pneumonie bact rienne pr coce peuvent imiter la grippe aigu , bien que les pneumonies bact riennes n'aient g n ralement pas d' volution auto-limit e. Les expectorations purulentes dans lesquelles un agent pathog ne bact rien peut tre d tect par coloration de Gram sont une caract ristique diagnostique importante de la pneumonie bact rienne. (Voir aussi Chap. 215e) Un traitement antiviral sp cifique est disponible pour la grippe (Tableau 224-3) : les inhibiteurs de neuraminidase zanamivir et oseltamivir pour la grippe A et la grippe B et les agents adamantane amantadine et rimantadine pour la grippe A. Les sch mas pid miologiques de r sistance aux m dicaments antiviraux contre la grippe sont des l ments cruciaux dans le choix du traitement. Des informations jour sur les mod les de r sistance aux m dicaments antiviraux contre la grippe sont disponibles sur www.cdc.gov/flu. Une cure de 5 jours d'oseltamivir ou de zanamivir r duit la dur e des signes et sympt mes de la grippe non compliqu e de 1 1,5 jour si le traitement est commenc dans les 2 jours suivant l'apparition de la maladie et peut tre efficace s'il est commenc jusqu' 5 jours apr s l'apparition des sympt mes. Le zanamivir est administr par inhalation orale et peut exacerber le bronchospasme chez les patients asthmatiques. L'oseltamivir a t associ des naus es et des vomissements, dont la fr quence peut tre r duite par l'administration du m dicament avec de la nourriture. L'oseltamivir a galement t associ des effets secondaires neuropsychiatriques chez les enfants. Le p ramivir, un inhibiteur exp rimental de la neuraminidase qui peut tre administr par voie intraveineuse, est en cours d' valuation dans des essais cliniques, tout comme une forme intraveineuse de zanamivir. L'amantadine et la rimantadine sont actives uniquement contre la grippe A, et une r sistance g n ralis e existe parmi les virus de la grippe A/H1N1 et A/ H3N2 qui circulent actuellement ; par cons quent, l'utilisation de ces m dicaments n'est pas recommand e moins que les isolats de la grippe ne soient connus pour tre sensibles. Le traitement par l'amantadine ou la rimantadine de la maladie caus e par des souches sensibles du virus de la grippe A r duit la dur e des sympt mes de la grippe non compliqu e d'environ50 % si elle est commenc e dans les 48 heures suivant l'apparition de la maladie, un effet similaire celui des inhibiteurs de la neuraminidase. Parmi les receveurs d'amantadine, 5 10 % ressentent une l g re Traitement de la grippe A Non approuv 100 mg PO deux fois par jour 100 200 mg/j Prophylaxie, grippe A Age 1 9, 5 mg/kg en 2 doses divis es, Age 10, 100 mg PO 2 f.p.j. 100 200 mg/j jusqu' 150 mg/j a<15 kg : 30 mg 2 f.p.j. ; >15 23 kg : 45 mg 2 f.p.j. ; >23 40 kg : 60 mg 2 f.p.j. ; >40 kg : 75 mg 2 f.p.j. Pour les enfants <1 an, voir www.cdc.gov/h1n1flu/recommendationsm. b <15 kg : 30 mg qd ; >15 23 kg : 45 mg qd ; >23 40 kg : 60 mg qd ; >40 kg : 75 mg qd. Pour les enfants de <1 an, voir www.cdc.gov/h1n1flu/recommandationsm. cL' amantadi
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne et la rimantadine ne sont actuellement pas recommand es (2013 2014) en raison de la r sistance g n ralis e aux virus de la grippe A. Leur utilisation peut tre reconsid r e si la sensibilit virale est r tablie. 1214 Effets secondaires sur le SNC, principalement nervosit , anxi t , insomnie ou difficult se concentrer. Ces effets secondaires disparaissent rapidement l'arr t du traitement. La rimantadine semble tre tout aussi efficace et est associ e des effets secondaires moins fr quents sur le SNC que l'amantadine. La ribavirine est un analogue nucl osidique ayant une activit contre les virus grippaux A et B in vitro. Son efficacit contre la grippe lorsqu'il est administr en a rosol serait variable, et il est inefficace lorsqu'il est administr par voie orale. Son efficacit dans le traitement de la grippe A ou B n'a pas t tablie. L'efficacit th rapeutique des compos s antiviraux dans la grippe a t d montr e principalement dans des tudes sur de jeunes adultes atteints d'une maladie non compliqu e. L'efficacit de ces m dicaments dans le traitement ou la pr vention des complications de la grippe n'est pas claire. Des analyses group es d' tudes observationnelles et de certaines tudes d'efficacit ont sugg r que le traitement par oseltamivir peut r duire la fr quence des complications des voies respiratoires inf rieures et des hospitalisations. Le traitement de la pneumonie grippale primaire vise maintenir l'oxyg nation et est le plus appropri dans une unit de soins intensifs, avec un soutien respiratoire et h modynamique agressif au besoin. Les m dicaments antibact riens doivent tre r serv s au traitement des complications bact riennes de la grippe aigu , telles que la pneumonie bact rienne secondaire. Le choix des antibiotiques doit tre guid par la coloration de Gram et la culture d' chantillons appropri s de s cr tions respiratoires, telles que les expectorations. Si l' tiologie d'un cas de pneumonie bact rienne n'est pas claire partir d'un examen des s cr tions respiratoires, des antibiotiques empiriques efficaces contre les agents pathog nes bact riens les plus courants dans ce contexte (S. pneumoniae, S. aureus, et H. influenzae) doit tre s lectionn (Chaps. 171, 172 et 182). Pour la grippe non compliqu e chez les personnes faible risque de complications, un traitement bas sur les sympt mes plut t qu'un traitement antiviral peut tre envisag . L'ac taminoph ne ou les agents anti-inflammatoires non st ro diens peuvent tre utilis s pour soulager les maux de t te, les myalgies et la fi vre, mais les salicylates doivent tre vit s chez les enfants de moins de 18 ans en raison de l'association possible avec le syndrome de Reye (voir Complications extrapulmonaires ci-dessus). Parce que la toux est habituellement auto-limit e, le traitement avec des antitussifs n'est g n ralement pas indiqu ; des compos s contenant de la cod ine peuvent tre utilis s si la toux est particuli rement g nante. Il convient de conseiller aux patients de se reposer et de maintenir leur hydratation pendant la maladie aigu et de ne reprendre une activit compl te que progressivement apr s la gu rison de la maladie, surtout si elle a t grave. La principale mesure de sant publique pour la pr vention de la grippe est la vaccination. Des vaccins inactiv s (tu s) et vivants att nu s sont disponibles et sont g n r s partir d'isolats de virus grippaux A et B qui ont circul au cours des saisons grippales pr c dentes et qui devraient circuler au cours de la saison venir. Pour les vaccins inactiv s, une protection de 50 80 % contre la grippe est attendue si le virus vaccinal et les virus actuellement en circulation sont troitement li s. Les vaccins inactiv s disponibles ont t hautement purifi s et sont associ s peu de r actions. Jusqu' 5 % des personnes pr sentent une faible fi vre et des sympt mes syst miques l gers 8 24 heures apr s la vaccination, et jusqu' un tiers d veloppent une l g re rougeur ou sensibilit au site de vaccination. Bien que le vaccin antigrippal porcin de 1976 semble avoir t associ une fr quence accrue du syndrome de Guillain-Barr , les vaccins antigrippaux administr s depuis 1976 ne l'ont g n ralement pas t . Des exceptions possibles ont t not es au cours des saisons grippales 1992 1993 et 1993 1994, o il peut y avoir eu un risque excessif de ce syndrome (un peu plus de 1 cas pour 1 million de vaccin s). Des tudes grande chelle sur la vaccination avec le vaccin pand mique H1N1 de 2009 ont galement sugg r un risque accru possible de syndrome de Guillain-Barr (1 cas pour 1 million de vaccin s). Cependant, le risque global pour la sant la suite de la grippe l'emporte largement sur le risque potentiel associ la vaccination. Un vaccin vivant att nu contre la grippe administr par pulv risation intranasale est disponible. Le vaccin est g n r par r assortiment entre les souches de virus grippaux A et B actuellement en circu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lation et une souche ma tresse att nu e et adapt e au froid. Le vaccin adapt au froid est bien tol r et tr s efficace (>90 % protecteur) chez les jeunes enfants ; dans une tude, il a fourni une protection contre un virus grippal circulant qui s' tait loign antig niquement de la souche vaccinale. Le vaccin vivant att nu est approuv pour une utilisation chez les personnes saines non enceintes g es de 2 49 ans. Depuis 1975, les vaccins antigrippaux sont trivalents, c'est- -dire qu'ils contiennent deux sous-types de la grippe A (H3N2 et H1N1) et un composant de la grippe B. Cependant, deux lign es antig niquement distinctes du virus de la grippe B ont circul depuis les ann es 1980, et un vaccin quadrivalent qui comprend les deux lign es B est maintenant disponible (2013 2014). Les vaccins quadrivalents sont disponibles dans des formulations de vaccins inactiv s et att nu s vivants. Les vaccins antigrippaux inactiv s se sont r v l s moins immunog nes chez les personnes g es. Un vaccin trivalent dose plus lev e contenant 60 g de chaque antig ne et un vaccin trivalent administr par voie intradermique dose plus faible contenant 9 g de chaque antig ne ont t approuv s pour une utilisation chez les personnes g es de 65 ans et les personnes g es de 18 64 ans, respectivement. Les vaccins antigrippaux mentionn s ci-dessus sont fabriqu s dans des ufs et ne doivent pas tre administr s des personnes pr sentant une v ritable hypersensibilit aux ufs. Pour une utilisation dans cette situation, un vaccin sans uf fabriqu dans des cellules par des techniques d'ADN recombinant (Flublok ; Protein Sciences Corporation, Meriden, CT) a t approuv . Des recherches actives sont en cours pour d velopper des vaccins ayant une large activit contre les sous-types antig niquement distincts ( vaccins antigrippaux universels ). Historiquement, le Service de sant publique des tats-Unis a recommand la vaccination antigrippale pour certains groupes haut risque de complications de la grippe en fonction de l' ge ou de la maladie sous-jacente (tableau 224-2) ou pour leurs contacts troits. Bien que ces personnes continueront d' tre au centre des programmes de vaccination, les recommandations ont t progressivement largies et la vaccination de l'ensemble de la population g e de plus de 6 mois a t recommand e depuis 2010 2011. (Les vaccins antigrippaux approuv s ne sont pas disponibles pour les nourrissons \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|<6 months of age.) \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\|Cette recommandation largie refl te une reconnaissance accrue de facteurs de risque auparavant m connus (par exemple, l'ob sit , les conditions post-partum et les influences raciales ou ethniques) ainsi qu'une appr ciation du fait qu'une utilisation plus r pandue du vaccin est n cessaire pour lutter contre la grippe. Les vaccins inactiv s peuvent tre administr s en toute s curit aux patients immunod prim s. La vaccination antigrippale n'est pas associ e des exacerbations de maladies chroniques du syst me nerveux telles que la scl rose en plaques. Le vaccin doit tre administr au d but de l'automne avant que les pid mies de grippe ne surviennent et doit ensuite tre administr chaque ann e pour maintenir l'immunit contre les souches les plus r centes du virus de la grippe. Bien que les m dicaments antiviraux fournissent une chimioprophylaxie contre la grippe, leur utilisation cette fin a t limit e en raison des pr occupations concernant le d veloppement actuel et futur de la r sistance. La chimioprophylaxie par oseltamivir ou zanamivir a t efficace 84-89 % contre les grippes A et B (Tableau 224-3). La chimioprophylaxie par l'amantadine ou la rimantadine n'est plus recommand e en raison de la r sistance g n ralis e ces m dicaments. Dans des tudes ant rieures portant sur des virus sensibles, la prophylaxie l'amantadine ou la rimantadine tait efficace 70-100 % contre les maladies associ es au virus de la grippe A. La chimioprophylaxie pour les personnes en bonne sant apr s une exposition communautaire n'est g n ralement pas recommand e, mais peut tre envisag e pour les personnes haut risque de complications qui ont eu un contact troit avec une personne grippale gravement malade. Pendant une pid mie, la chimioprophylaxie antivirale peut tre administr e simultan ment avec le vaccin inactiv , car les m dicaments n'interf rent pas avec une r ponse immunitaire au vaccin. Cependant, l'administration concomitante d'une chimioprophylaxie et d'un vaccin vivant att nu peut interf rer avec la r ponse immunitaire ce dernier. Les m dicaments antiviraux ne doivent pas tre administr s avant au moins 2 semaines apr s l'administration du vaccin vivant, et l'administration du vaccin vivant ne doit pas commencer avant au moins 48 heures apr s l'arr t de l'administration du m dicament antiviral. La chimioprophylaxie peut galement tre envisag e pour contr ler les pid mies nosocomiales
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de grippe. cette fin, une prophylaxie doit tre instaur e rapidement lorsque l'activit grippale est d tect e et doit tre poursuivie quotidiennement pendant toute la dur e de l' pid mie. 225e-1 Les r trovirus humains Dan L. Longo, Anthony S. Fauci Les r trovirus, qui forment une grande famille (Retroviridae), infectent principalement les vert br s. Ces virus ont un cycle de r plication unique dans lequel leurs informations g n tiques sont cod es par l'ARN plut t que par l'ADN. Les r trovirus contiennent une STRUCTURE d'ADN polym rase ARN-d pendante ET UN CYCLE DE VIE Tous les r trovirus ont une structure, une organisation du g nome et un mode de r plication similaires. Les r trovirus ont un diam tre de 70 130 nm et une enveloppe contenant des lipides entourant une capside icosa drique avec un noyau interne dense. Le noyau contient deux copies identiques du g nome de l'ARN simple brin. Les mol cules d'ARN ont une longueur de 8 10 kb et sont complex es avec la transcriptase inverse et l'ARNt. D'autres prot ines virales, telles que l'int grase, sont galement des composants de la particule virion. L'ARN a des caract ristiques habituellement trouv es dans l'ARNm : un site cap l'extr mit 5'de la mol- cule, qui est important dans l'initiation de la traduction de l'ARNm, et 225e SECTion 14 infECTionS DuE To HumAn immunoDEfiCiEnCy ViRuS AnD oTHER HumAn RETRoViRuSES (une transcriptase inverse) qui dirige la synth se d'une forme d'ADN du g nome viral apr s infection d'une cellule h te. La d signation r trovirus indique que l'information sous forme d'ARN est transcrite en ADN dans la cellule h te - une s quence qui a renvers un dogme central de la biologie mol culaire : cette information passe de mani re unidirectionnelle de l'ADN l'ARN la prot ine. L'observation que l'ARN tait la source d'informations g n tiques dans les agents responsables de certaines tumeurs animales a conduit un certain nombre de connaissances biologiques qui ont chang de paradigme concernant non seulement la direction du passage de l'information g n tique, mais aussi l' tiologie virale de certains cancers et le concept d'oncog nes en tant que g nes h tes normaux r cup r s et modifi s par un vecteur viral. La famille des Retroviridae comprend sept sous-familles (Tableau 225e-1). Les membres de deux des familles infectent les humains avec des cons quences pathologiques : les deltaretrovirus, dont le virus lymphotrope T humain (HTLV) de type 1 est le plus important chez l'homme ; et les lentivirus, dont le VIH est le plus important chez l'homme. La grande vari t d'interactions d'un r trovirus avec son h te va d' v nements compl tement b nins (par exemple, transport silencieux de s quences r trovirales endog nes dans le g nome germinal de nombreuses esp ces animales) des infections rapidement mortelles (par exemple, infection exog ne par un virus oncog ne tel que le virus du sarcome de Rous chez les poulets). La capacit des r trovirus acqu rir et modifier la structure et la fonction des s quences de cellules h tes a r volutionn notre compr hension de la carcinogen se mol culaire. Les virus peuvent s'ins rer dans le g nome germinal de la cellule h te et se comporter comme un l ment g n tique transposable ou mobile. Ils peuvent activer ou inactiver des g nes pr s du site d'int gration dans le g nome. Ils peuvent rapidement modifier leur propre g nome par recombinaison et mutation sous des stimuli environnementaux s lectifs. La plupart des maladies virales humaines surviennent la suite de la destruction des tissus, soit directement par le virus lui-m me, soit indirectement par la r ponse de l'h te au virus. Bien que ces m canismes soient op rationnels dans les infections r trovirales, les r trovirus ont des m canismes suppl mentaires d'induction de la maladie, y compris la transformation maligne d'une cellule infect e et l'induction d'un tat d'immunod ficience qui rend l'h te sensible aux maladies opportunistes (infections et n oplasmes ; Chap. 226). un site de polyad nylation l'extr mit 3 , qui influence le renouvellement de l'ARNm (c'est- -dire que les messages avec des queues polyA plus courtes se retournent plus rapidement que les messages avec des queues polyA plus longues). Cependant, l'ARN r troviral n'est pas traduit ; il est plut t transcrit en ADN. La forme ADN du g nome r troviral est appel e provirus. Le cycle de r plication des r trovirus se d roule en deux phases (Fig. 225e-1). Dans la premi re phase, le virus p n tre dans le cytoplasme apr s s' tre li un ou plusieurs r cepteurs sp cifiques de la surface cellulaire ; l'ARN viral et la transcriptase inverse synth tisent une version d'ADN double brin de la matrice d'ARN ; et le provirus se d place dans le noyau et s'int gre dans le g nome de la cellule h te. Cette int gration provirale est permanente. Bien que certains r trovirus animaux s'int grent dans un seul site sp cifique du g nome de l'h te dans chaque cellule infect e, l

Subsets and Splits

No community queries yet

The top public SQL queries from the community will appear here once available.