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Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es r trovirus humains s'int grent au hasard. Cette premi re phase de r plication d pend enti rement des produits g niques dans le virus. La deuxi me phase comprend la synth se et le traitement des g nomes viraux, des ARNm et des prot ines l'aide de la machinerie cellulaire h te, souvent sous l'influence de produits g niques viraux. Les virus sont assembl s et lib r s de la cellule par bourgeonnement de la membrane ; les prot ines membranaires des cellules h tes sont fr quemment incorpor es dans l'enveloppe du virus. L'int gration provirale se produit pendant la phase S du cycle cellulaire ; ainsi, en g n ral, les cellules qui ne se divisent pas sont r sistantes l'infection r trovirale. Seuls les lentivirus sont capables d'infecter les cellules qui ne se divisent pas. Une fois qu'une cellule h te est infect e, elle est infect e pour la vie de la cellule. Les g nomes r troviraux comprennent la fois des s quences codantes et non codantes (Fig. 225e-2). En g n ral, les s quences non codantes sont des signaux de reconnaissance importants pour la synth se ou le traitement de l'ADN ou de l'ARN et sont situ es dans les r gions terminales 5 et 3 du g nome. Tous les g nomes r troviraux sont redondants en phase terminale, contenant des s quences identiques appel es r p titions terminales longues (LTR). les extr mit s du g nome de l'ARN r troviral diff rent l g rement en s quence de l'ADN r troviral int gr . Dans ce dernier cas, les s quences LTR sont r p t es la fois l'extr mit 5 et l'extr mit 3 du virus. Les LTR contiennent des s quences impliqu es dans l'initiation de l'expression des prot ines virales, l'int gration du provirus et la polyad nylation des ARN viraux. Le site de liaison de l'amorce, qui est critique pour l'initiation de la transcription inverse, et les s quences d'encapsidation virale sont situ s en dehors des s quences LTR. Les r gions codantes comprennent les g nes gag (antig ne sp cifique du groupe, prot ine de base), pol (ADN polym rase ARN-d pendante) et env (enveloppe). Le g ne gag code pour une polyprot ine pr curseur qui est cliv e pour former trois cinq prot ines de capside ; une fraction des prot ines pr curseurs Gag contient galement une prot ase responsable du clivage des polyprot ines Gag et Pol. Une polyprot ine Gag-Pol donne naissance la prot ase responsable du clivage de la polyprot ine Gag-Pol. Le g ne pol code la transcriptase inverse, l'integrase et la protease. La transcriptase inverse copie l'ARN viral dans le provirus ADN double brin, qui s'ins re dans l'ADN de la cellule h te par l'action de l'int grase. La prot ase clive la polyprot ine Gag-Pol en produits prot iques plus petits. Le g ne env code pour les glycoprot ines d'enveloppe : une prot ine qui se lie aux r cepteurs de surface sp cifiques et d termine quels types de cellules peuvent tre infect s et une prot ine transmembranaire plus petite qui ancre le complexe l'enveloppe. La Fig. 225e-3 montre comment les produits g niques r troviraux composent la structure du virus. CHAPITRE 225e Les r trovirus humains Adsorption sur un r cepteur sp cifique FIgURE 225e-1 Le cycle de vie des r trovirus. A. Aper u de la r plication du virus. Le r trovirus p n tre dans une cellule cible en se liant un r cepteur sp cifique de la surface cellulaire ; une fois le virus internalis , son ARN est lib r de la nucl ocapside et est retranscrit en ADN proviral. Le provirus est ins r dans le g nome, puis transcrit en ARN ; l'ARN est traduit ; et les virions s'assemblent et sont extrud s de la membrane cellulaire par bourgeonnement. B. Aper u de l'expression g nique r trovirale. Le provirus est transcrit, coiff et polyad nyl . Les mol cules d'ARN viral ont ensuite l'un des trois destins suivants : elles sont export es vers le cytoplasme, o elles sont emball es sous forme d'ARN viral dans des particules virales infectieuses ; elles sont piss es pour former le message de la polyprot ine d'enveloppe ; ou elles sont traduites en prot ines Gag et Pol. La plupart des messages pour la prot ine Pol ne parviennent pas initier la traduction Pol en raison d'un codon stop avant son initiation ; cependant, dans une fraction des messages, le codon stop est manqu et les prot ines Pol sont traduites. (Modifi partir de JM Coffin, dans BN Fields, DM Knipe [eds] : Fields Virology. New York, Raven, 1990 ; avec permission.) Les HTLV ont une r gion entre env et le LTR 3'qui code pour plusieurs prot ines et transcrits dans des cadres de lecture qui se chevauchent (Fig. 225e-2). Tax est une prot ine de 40 kDa qui ne se lie pas l'ADN mais induit l'expression des facteurs de transcription des cellules h tes qui modifient l'expression des g nes des cellules h tes et est capable d'induire la transformation cellulaire dans certaines circonstances. Rex est une prot ine de 27 kDa qui r gule l'expression des ARNm viraux. D'autres transcrits de cette r gion (p12, p13, p30) ont tendance restreindre l'expression des g
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nes viraux et diminuer l'immunog nicit des cellules infect es. La prot ine de HBZ, un produit du brin d'ADN proviral compl mentaire, interagit avec de nombreux facteurs de transcription cellulaire et prot ines de signalisation. Il stimule la prolif ration des cellules infect es et est le seul produit viral universellement exprim dans les cellules tumorales infect es par le HTLV-1. Ces prot ines sont produites partir de messages qui sont similaires mais qui sont piss s diff remment des exons qui se chevauchent mais qui sont distincts. Les lentivirus en g n ral, et le VIH-1 et -2 en particulier, contiennent un g nome plus grand que les autres r trovirus pathog nes. Ils contiennent une r gion non traduite entre pol et env qui code des parties de plusieurs prot ines, variant avec le cadre de lecture dans lequel l'ARNm est piss . Tat est une prot ine de 14 kDa qui augmente l'expression du virus partir du LTR. La prot ine Rev du VIH-1, similaire la prot ine Rex du HTLV, r gule l' pissage de l'ARN et/ou le transport de l'ARN. La prot ine Nef r gule n gativement CD4, le r cepteur cellulaire du VIH ; modifie les voies d'activation des lymphocytes T h tes ; et am liore l'infectiosit virale. La prot ine Vif est n cessaire au bon assemblage du noyau de la nucl oprot ine du VIH dans de nombreux types de cellules ; sans Vif, l'ADN proviral n'est pas produit efficacement dans ces cellules infect es. De plus, la prot ine Vif cible l'APOBEC (polypeptide catalytique de l'enzyme d' dition de l'ARNm de l'apolipoprot ine B, une cytidine d saminase qui mute la s quence virale) pour la d gradation prot asomique, bloquant ainsi son effet suppresseur de virus. Vpr, Vpu (VIH-1 uniquement) et Vpx (VIH-2 uniquement) sont des prot ines virales cod es par la traduction du m me message dans des cadres de lecture diff rents. Comme indiqu ci-dessus, les r trovirus oncog nes d pendent de la prolif ration cellulaire pour leur r plication ; les lentivirus peuvent infecter les cellules qui ne se divisent pas, en grande partie par des effets m di s par Vpr. Vpr facilite le transport du provirus dans le noyau et peut induire d'autres changements cellulaires, tels que l'arr t de la croissance de G2 et la diff renciation de certaines cellules cibles. Vpx est structurellement li Vpr, mais ses fonctions ne sont pas enti rement d finies. Vpu favorise la d gradation de CD4 dans le r ticulum endoplasmique et stimule la lib ration de virions partir des cellules infect es. Les r trovirus peuvent tre acquis de mani re exog ne (par infection par une cellule infect e ou un virion libre capable de r plication) ou transmis dans la lign e germinale sous forme de virus endog ne. Les r trovirus endog nes pr sentent souvent un d faut de r plication. Le g nome humain contient des s quences r trovirales endog nes, mais il n'existe pas de r trovirus endog nes capables de r plication chez l'homme. En g n ral, les virus qui ne contiennent que les g nes gag, pol et env ne sont pas pathog nes ou mettent beaucoup de temps induire la maladie ; ces observations indiquent l'importance des autres g nes r gulateurs dans la pathogen se des maladies virales. La pathogen se de la transformation n oplasique par les r trovirus repose sur l'int gration fortuite du provirus un endroit du g nome entra nant l'expression d'un g ne cellulaire (protooncog ne) qui se transforme en raison de son expression non r gul e. Par exemple, le virus de la leucose aviaire provoque la leuc mie cellules B en induisant l'expression de myc. Certains r trovirus poss dent des g nes cellulaires captur s et modifi s pr s de leur site d'int gration, et ces oncog nes viraux peuvent transformer la cellule h te infect e. Les virus qui ont des oncog nes ont souvent perdu une partie de leur g nome qui est n cessaire la r plication. De tels virus ont besoin de virus auxiliaires pour se reproduire, une caract ristique qui peut expliquer pourquoi ces r trovirus transformation aigu sont rares dans la nature. Tous les r trovirus humains identifi s ce jour sont exog nes et ne se transforment pas de mani re aigu (c'est- -dire qu'ils n'ont pas d'oncog ne transformant). Ces propri t s remarquables des r trovirus ont conduit des efforts exp rimentaux pour les utiliser comme vecteurs pour ins rer des g nes sp cifiques dans des types de cellules particuliers, un processus connu sous le nom de th rapie g nique ou transfert de g nes. Le processus pourrait tre utilis pour r parer un d faut g n tique ou pour introduire une nouvelle propri t qui pourrait tre utilis e th rapeutiquement ; par exemple, un g ne (par exemple, la thymidine kinase) qui rendrait une cellule tumorale susceptible d' tre tu e par un m dicament (par exemple, le ganciclovir) pourrait tre ins r . Une source de pr occupation concernant l'utilisation de vecteurs r troviraux chez l'homme est que les virus comp tents pour la r plication pourraient sauver la r plication r trovirale endog ne, avec des r sultat
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s impr visibles. Cette pr occupation n'est pas seulement hypoth tique : la d tection de prot ines cod es par des s quences r trovirales endog nes la surface des cellules canc reuses implique que les v nements g n tiques conduisant au cancer ont pu activer la synth se de ces g nes habituellement silencieux. HTLV-1 a t isol en 1980 partir d'une lign e cellulaire de lymphome T provenant d'un patient dont on pensait l'origine qu'il souffrait d'un lymphome T cutan . Plus tard, il est devenu vident que le patient pr sentait une forme distincte de lymphome (signal e l'origine au Japon) appel e leuc mie/lymphome T de l'adulte (LTA). Les donn es s rologiques ont d termin que le HTLV-1 est la cause d'au moins deux maladies importantes : l'ATL et la parapar sie spastique tropicale, galement LTR GAG POL LTR LTR MA CA NC PR RT GP46 p21HTLV-I,II TAX, p40 REX, p27 p30 TAT, p14 PR POL p19 FIgURE 225e-2 Structure g nomique des r trovirus. Le virus de la leuc mie murine MuLV a les trois g nes structurels typiques : gag, pol et env. La r gion gag donne naissance trois prot ines : la matrice (MA), la capside (CA) et les prot ines de liaison aux acides nucl iques (NC). La r gion pol code la fois une prot ase (PR) responsable du clivage des polyprot ines virales et une transcriptase inverse (RT ). De plus, le VIH pol code pour une int grase (IN). La r gion env code pour une prot ine de surface (SU) et une petite prot ine transmembranaire ( TM). Les r trovirus humains ont des produits g niques suppl mentaires traduits dans chacun des trois cadres de lecture possibles. HTLV-1 et HTLV-2 ont des g nes tax et rex avec des exons de chaque c t du g ne env. Le VIH-1 et le VIH-2 ont six produits g niques accessoires : tat, rev, vif, nef, vpr et vpu (dans le VIH-1) ou vpx (dans le VIH-2). Les g nes de ces prot ines sont situ s principalement entre les g nes pol et env. GP, glycoprot ine ; HBZ, HTLV-1 basic leucine zipper domain containing protein ; LTR, long termi nal repeat. appel e my lopathie associ e au HTLV-1 (HAM). HTLV-1 peut galement jouer un r le dans la dermatite infectieuse, l'arthrite, l'uv ite et le syndrome de Sj gren. Deux ans apr s l'isolement du HTLV-1, le HTLV-2 a t isol chez un patient atteint d'une forme inhabituelle de leuc mie tricholeucocytes qui a affect FIgURE 225e-3 Structure sch matique des r trovirus humains. La glycoprot ine de surface (SU) est responsable de la liaison aux r cepteurs des cellules h tes. La prot ine transmembranaire (TM) ancre SU au virus. La NC est une prot ine de liaison aux acides nucl iques trouv e en association avec l'ARN viral. Une prot ase (PR) clive les polyprot ines cod es par les g nes gag, pol et env dans leurs composants fonctionnels. RT est la transcriptase inverse, et IN est une int grase pr sente dans certains r trovirus (par exemple, le VIH-1) qui facilite l'insertion du provirus dans le g nome de l'h te. La prot ine matricielle (MA) est une prot ine Gag troitement associ e au lipide de l'enveloppe. La prot ine de capside (CA) forme la structure interne majeure du virus, la coquille centrale. Cellules T Les tudes pid miologiques du HTLV-2 n'ont pas r v l d'association coh rente avec la maladie. De m me, HTLV-3 et HTLV-4 ont t identifi s mais n'ont pas d'association connue avec la maladie. tant donn que la biologie du HTLV-1 et celle du HTLV-2 sont similaires, la discussion suivante se concentrera sur le HTLV-1. La prot ine humaine de transport du glucose 1 (GLUT-1) fonctionne comme un r cepteur du HTLV-1, agissant probablement conjointement avec la neuropiline-1 (NRP1) et les prot oglycanes de sulfate d'h parane. En g n ral, seules les cellules T sont infect es de mani re productive, mais l'infection des cellules B et d'autres types de cellules est parfois d tect e. Le r sultat le plus courant de l'infection par le HTLV-1 est le transport latent de provirus int gr au hasard dans les lymphocytes T CD4+. HTLV-1 ne contient pas d'oncog ne et ne s'ins re pas dans un site unique du g nome. En effet, la plupart des cellules infect es n'expriment aucun produit g nique viral. Le seul produit g nique viral couramment exprim dans les cellules tumorales transform es par HTLV-1 in vivo est le hbz. Le g ne tax est consid r comme essentiel au processus de transformation, mais il n'est pas exprim dans les cellules tumorales de nombreux patients atteints de LTA, peut- tre en raison de l'immunog nicit des cellules exprimant la taxe. Les cellules transform es in vitro, en revanche, transcrivent activement l'ARN HTLV-1 et produisent des virions infectieux. La plupart des lign es cellulaires transform es par le HTLV-1 sont le r sultat de l'infection d'une cellule T h te normale in vitro. Il est difficile d' tablir des lign es cellulaires d riv es de cellules ATL authentiques. Bien que la taxe ne se lie pas elle-m me l'ADN, elle induit l'expression d'un large ventail de produits g niques de cellules h tes,
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	y compris les facteurs de transcription (en particulier c-rel/NF- B, ets-1 et -2, et les membres de la famille fos/jun), les cytokines (par exemple, l'interleukine [IL] 2, le facteur de stimulation des colonies de granulocyt macrophages et le facteur de n crose tumorale), les prot ines et les r cepteurs membranaires (mol cules majeures d'histocompatibilit [CMH] et r cepteur de l'IL-2) et les complexes de remodelage de la chromatine. Les g nes activ s par Tax sont g n ralement contr l s par les facteurs de transcription des familles de prot ines c-rel/NF- B et de liaison aux l ments de r ponse l'AMP cyclique (CREB). Il n'est pas clair comment cette induction de l'h te CHAPTER225e L'expression du g ne 225e-4 des r trovirus humains conduit une transformation n oplasique ; la taxe peut interf rer avec les points de contr le du cycle cellulaire G1 et mitotique, bloquer l'apoptose, inhiber la r paration de l'ADN et promouvoir la prolif ration des lymphocytes T ind pendants de l'antig ne. L'induction d'une boucle cytokine-autocrine a t propos e ; cependant, l'IL-2 n'est pas la cytokine cruciale. L'implication de l'IL-4, de l'IL-7 et de l'IL-15 a t propos e. la lumi re de l'expression irr guli re de la taxe dans les cellules ATL, il a t sugg r que la taxe est importante dans les premi res phases de la transformation mais n'est pas essentielle pour le maintien de l' tat transform . On pense que le r le de maintenance est d l'expression de hbz. Comme il ressort clairement de l' pid miologie de l'infection par le HTLV-1, la transformation d'une cellule infect e est un v nement rare et peut d pendre de deuxi me, troisi me ou quatri me r sultats g n tiques h t rog nes. Aucune anomalie chromosomique coh rente n'a t d crite dans l'ATL ; cependant, l'aneuplo die est fr quente et des cas individuels avec des mutations et des translocations de p53 impliquant les g nes du r cepteur des lymphocytes T sur le chromosome 14 ont t rapport s. La taxe peut r primer certaines enzymes de r paration de l'ADN, permettant l'accumulation de dommages g n tiques qui seraient normalement r par s. Cependant, la pathogen se mol culaire de la n oplasie induite par HTLV-1 n'est pas enti rement comprise. CARACT RISTIQUES DE L'INFECTION par LE HTLV-1 pid miologie L'INFECTION par le HTLV-1 se transmet au moins de trois mani res : de la m re l'enfant, en particulier par le lait maternel ; par l'activit sexuelle, plus souvent des hommes aux femmes ; et par le sang via des transfusions contamin es ou des aiguilles contamin es. Le virus est le plus souvent transmis par voie p rinatale. Compar au VIH, qui peut tre transmis sous forme acellulaire, le HTLV-1 est moins infectieux et sa transmission n cessite g n ralement un contact de cellule cellule. Le HTLV-1 est end mique dans le sud-ouest du Japon et Okinawa, o plus d'un million de personnes sont infect es. Les anticorps contre le HTLV-1 sont pr sents dans le s rum de jusqu' 35 % des Okinawais, 10 % des r sidents de l' le japonaise de Kyushu et <1 % des personnes dans les r gions non end miques du Japon. Malgr cette forte pr valence de l'infection, seuls ~500 cas d'ATL sont diagnostiqu s dans cette zone chaque ann e. Des grappes d'infection ont t observ es dans d'autres r gions de l'Orient, comme Ta wan ; dans le bassin des Cara bes, y compris le nord-est de l'Am rique du Sud ; dans le nord-ouest de l'Am rique du Sud ; en Afrique centrale et australe ; en Italie, en Isra l, en Iran et en Papouasie-Nouvelle-Guin e ; dans l'Arctique ; et dans la partie sud-est des tats-Unis (Fig. 225e-4). On estime que 5 10 millions de personnes sont infect es par le HTLV-1 dans le monde. Une my lopathie spastique ou ataxique progressive se d veloppant chez une personne qui est HTLV-1 positive (c'est- -dire qui a des anticorps s riques contre HTLV-1) peut tre due une infection directe du syst me nerveux par le virus, mais la destruction des voies pyramidales semble impliquer des lymphocytes T CD4+ infect s par HTLV-1 ; un trouble similaire peut r sulter d'une infection par le VIH ou HTLV-2. Dans de rares cas, les patients atteints de JAMBON sont s ron gatifs mais ont un anticorps d tectable contre HTLV-1 dans le liquide c phalorachidien (LCR). Le risque cumulatif de d velopper un LTA au cours de la vie est de 3 % chez les patients infect s par le HTLV-1, avec un risque trois fois plus lev chez les hommes que chez les femmes ; un risque cumulatif similaire est pr vu pour le JAMBON (4 %), mais avec des femmes plus fr quemment touch es que les hommes. La distribution de ces deux maladies chevauche la distribution du HTLV-1, avec plus de 95 % des patients atteints pr sentant des signes s rologiques d'infection par le HTLV-1. La p riode de latence entre l'infection et l'apparition de la maladie est de 20 30 ans pour l'ATL. Pour le JAMBON, la p riode de latence m diane est d'environ 3,3 ans (intervalle de 4 mois 30 ans). Le d veloppement de l'ATL est rare c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	hez les personnes infect es par des produits sanguins ; cependant, ~20 % des patients atteints de JAMBON contractent l'HTLV-1 partir de sang contamin . L'ATL est plus fr quente chez les personnes infect es par voie p rinatale, tandis que le JAMBON est plus fr quent chez les personnes infect es par transmission sexuelle. Maladies associ es ATL Quatre types cliniques de n oplasie induite par HTLV-1 ont t d crits : aigu , lymphomateuse, chronique et touffante. Toutes ces tumeurs sont des prolif rations monoclonales de lymphocytes T postthymiques CD4+ avec des int grations provirales clonales et des r arrangements du g ne du r cepteur des lymphocytes T clonaux. AcuTe ATL Environ 60 % des patients qui d veloppent une tumeur maligne ont un ATL aigu classique, qui se caract rise par un prodrome clinique court (~2 semaines entre les premiers sympt mes et le diagnostic) et une histoire naturelle agressive (p riode de survie m diane, 6 mois). Le tableau clinique est domin par des l sions cutan es rapidement progressives, une atteinte pulmonaire, une hypercalc mie et une lymphocytose avec des cellules contenant des noyaux lobul s ou en forme de fleur (voir Fig. 134-10). Les cellules malignes ont des int grations provirales monoclonales et expriment CD4, CD3 et CD25 (r cepteurs IL-2 de faible affinit ) leur surface. Les taux s riques de CD25 peuvent tre utilis s comme marqueur tumoral. L'an mie et la thrombocytop nie sont rares. Les l sions cutan es peuvent tre difficiles distinguer de celles de la mycose fongo de. Les l sions osseuses lytiques, qui sont courantes, ne contiennent pas de cellules tumorales mais sont plut t compos es de cellules ost olytiques, g n ralement sans activit ost oblastique. Malgr le tableau leuc mique, l'atteinte de la moelle osseuse est in gale dans la plupart des cas. L'hypercalc mie de l'ATL est multifactorielle ; les cellules tumorales produisent des facteurs d'activation des ost oclastes (facteur de n crose tumorale , IL-1, lymphotoxine) et peuvent galement produire une mol cule de type hormone parathyro dienne. Les patients atteints pr sentent une immunod ficience sous-jacente qui les rend sensibles aux infections opportunistes similaires celles observ es chez les patients atteints du sida (chap. 226). La pathogen se de l'immunod ficience n'est pas claire. Les infiltrats pulmonaires chez les patients atteints de LTA refl tent une infiltration leuc mique la moiti du temps et des infections opportunistes avec des organismes tels que Pneumocystis et d'autres champignons l'autre moiti . Les sympt mes gastro-intestinaux sont presque toujours li s une infection opportuniste. Strongyloides stercoralis est un parasite gastro-intestinal dont la distribution end mique est similaire celle du HTLV-1. Les personnes infect es par le HTLV-1 galement infect es par ce parasite peuvent d velopper un LTA plus souvent ou plus rapidement que celles qui ne sont pas infect es par Strongyloides. Concentrations s riques de lactate d shydrog nase et alcaline FIgURE 225e-4 Distribution globale de l'infection HTLV-1. Les pays o la pr valence de l'infection par le HTLV-1 est de 1 5 % sont ombrag s. Notez que la r partition des patients infect s n'est pas uniforme dans les pays d'end mie. Par exemple, les populations du sud-ouest du Japon et du nord-est du Br sil sont plus souvent touch es que celles des autres r gions de ces pays. les phosphatases sont souvent lev es dans l'ATL. Environ 10 % des patients pr sentent une atteinte leptom ning e entra nant une faiblesse, une alt ration de l' tat mental, une paresth sie et/ou des maux de t te. Contrairement d'autres formes de lymphome du syst me nerveux central (SNC), l'ATL peut s'accompagner de taux normaux de prot ines dans le LCR. Le diagnostic d pend de la recherche de cellules ATL dans le LCR (Chap. 134). ATL lymphomateux Le type lymphomateux d'ATL survient chez ~20 % des patients et est similaire la forme aigu dans son histoire naturelle et son volution clinique, sauf que les cellules anormales circulantes sont rares et que l'ad nopathie est vidente. L'histologie du lymphome est variable mais n'influence pas l'histoire naturelle. En g n ral, le diagnostic est suspect sur la base du lieu de naissance de la patiente (voir pid miologie ci-dessus) et de la pr sence de l sions cutan es et d'hypercalc mie. Le diagnostic est confirm par la d tection d'anticorps contre HTLV-1 dans le s rum. aTL chronique Les patients atteints de la forme chronique d'ATL ont g n ralement des taux s riques normaux de calcium et de lactate d shydrog nase et aucune atteinte du SNC, des os ou du tractus gastro-intestinal. La dur e m diane de survie de ces patients est de 2 ans. Dans certains cas, l'ATL chronique volue vers la forme aigu de la maladie. smoLdering ATL Moins de 5 % des patients ont la forme fumante de l'ATL. Sous cette forme, les cellules malignes ont une int gration provirale monoclonale ; <5 % des ce
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	llules du sang p riph rique pr sentent des anomalies morphologiques typiques ; l'hypercalc mie, l'ad nopathie et l'h patospl nom galie ne se d veloppent pas ; le SNC, les os et le tractus gastro-intestinal ne sont pas impliqu s ; et des l sions cutan es et pulmonaires peuvent tre pr sentes. La p riode de survie m diane pour ce petit sous-ensemble de patients semble tre 5 ans. hAm (TropicAL spAsTic pArApAresis) Contrairement l'ATL, dans lequel il y a une l g re pr dominance de patients masculins, le JAMBON affecte les patientes de mani re disproportionn e. LE JAMBON ressemble la scl rose en plaques certains gards (chap. 458). L'apparition est insidieuse. Les sympt mes comprennent une faiblesse ou une raideur dans une ou les deux jambes, des maux de dos et une incontinence urinaire. Les changements sensoriels sont g n ralement l gers, mais une neuropathie p riph rique peut se d velopper. La maladie prend g n ralement la forme d'une my lopathie thoracique lentement progressive et ininterrompue ; un tiers des patients sont alit s dans les 10 ans suivant le diagnostic et la moiti sont incapables de marcher sans aide ce stade. Les patients pr sentent une parapar sie spastique ou une parapl gie avec hyperr flexie, clonage de la cheville et r ponses plantaires extenseurs. La fonction cognitive est g n ralement pargn e ; les anomalies du nerf cr nien sont inhabituelles. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) r v le des l sions la fois dans la substance blanche et les r gions paraventriculaires du cerveau ainsi que dans la moelle pini re. L'examen pathologique de la moelle pini re montre une d g n rescence sym trique des colonnes lat rales, y compris les voies corticospinales ; certains cas impliquent galement les colonnes post rieures. Les m ninges rachidiennes et le parenchyme de la moelle contiennent un infiltrat inflammatoire avec destruction de la my line. Le HTLV-1 ne se trouve g n ralement pas dans les cellules du SNC mais peut tre d tect dans une petite population de lymphocytes pr sents dans le LCR. En g n ral, la r plication du HTLV-1 est plus importante chez le JAMBON que chez l'ATL, et les patients atteints de JAMBON ont une r ponse immunitaire plus forte au virus. Les anticorps contre HTLV-1 sont pr sents dans le s rum et semblent tre produits dans le LCR des patients atteints de JAMBON, o les titres sont souvent plus lev s que dans le s rum. La physiopathologie du JAMBON peut impliquer l'induction de la destruction auto-immune des cellules neurales par les cellules T avec une sp cificit pour les composants viraux tels que les prot ines Tax ou Env. Une th orie est que la sensibilit au JAMBON peut tre li e la pr sence d'all les d'antig ne leucocytaire humain (HLA) capables de pr senter des antig nes viraux d'une mani re qui conduit l'auto-immunit . Les donn es disponibles sont insuffisantes pour confirmer une association HLA. Cependant, il a t d montr que les anticorps pr sents dans les s rums des patients atteints de HAM se lient un antig ne sp cifique des neurones (prot ine ribonucl aire h t ronucl aire A1 [hnRNP A1]) et interf rent avec la neurotransmission in vitro. On ne sait pas quels facteurs influencent si l'infection par le HTLV-1 causera la maladie et, si c'est le cas, si elle induira un n oplasme (ATL) ou une maladie auto-immune (HAM). Les diff rences dans les souches virales, la sensibilit de certains haplotypes du CMH, la voie d'infection par HTLV-1, la charge virale et la nature de la r ponse immunitaire 225e-5 li e HTLV-1 sont des facteurs putatifs, mais peu de donn es d finitives sont disponibles. oTher puTATive hTLv-1-reLATED diseAses M me en l'absence du tableau clinique complet du JAMBON, le dysfonctionnement de la vessie est fr quent chez les femmes infect es par le HTLV-1. Dans les zones o le HTLV-1 est end mique, diverses maladies inflammatoires et auto-immunes ont t attribu es au virus, notamment l'uv ite, la dermatite, la pneumopathie, la polyarthrite rhumato de et la polymyosite. Cependant, une relation de cause effet entre le HTLV-1 et ces maladies n'a pas t tablie. Pr vention Les femmes dans les zones end miques ne doivent pas allaiter leurs enfants et les donneurs de sang doivent faire l'objet d'un d pistage des anticorps s riques contre le HTLV-1. Comme dans la pr vention de l'infection par le VIH, la pratique des rapports sexuels prot g s et l' vitement du partage de seringues sont importants. Pour le petit nombre de patients qui d veloppent une maladie li e au HTLV-1, les traitements ne sont pas curatifs. Chez les patients atteints des types aigus et lymphomateux d'ATL, la maladie progresse rapidement. L'hypercalc mie est g n ralement contr l e par l'administration de glucocortico des et un traitement cytotoxique dirig contre le n oplasme. La tumeur est tr s sensible la chimioth rapie combin e utilis e contre d'autres formes de lymphome ; cependant, les patients sont sensibles des infections b
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	act riennes et opportunistes crasantes et des rechutes de l'ATL dans les 4 10 mois suivant la r mission dans la plupart des cas. L'association de l'interf ron et de la zidovudine peut prolonger la survie. Comme la r plication virale n'est pas clairement associ e la progression de l'ATL, la zidovudine est probablement efficace par ses effets cytotoxiques (en tant qu'analogue de la thymidine terminaison de cha ne) plut t que par ses effets antiviraux. LSG15, un programme de chimioth rapie multi-m dicamenteuse d velopp au Japon, induit des r ponses compl tes chez environ un tiers des patients, dont environ la moiti survivent plus de 2 ans ; cependant, mais la dur e m diane de survie est d'environ 13 mois. Un essai pilote a sugg r que le mogamulizumab, un anticorps contre CCR4 (un r cepteur pour un certain nombre de chimiokines, y compris RANTES et TARC), am liorait les taux de r ponse lorsqu'il tait ajout la chimioth rapie. Une approche exp rimentale utilisant un anticorps marqu l'yttrium 90 ou conjugu la toxine contre le r cepteur IL-2 semble prometteuse mais n'est pas largement disponible. Les patients atteints de la forme chronique ou couvante de l'ATL peuvent tre pris en charge selon une approche prospective : traiter toute infection et surveiller et attendre les signes de progression vers une maladie aigu . Les patients atteints de JAMBON peuvent tirer un certain b n fice de l'utilisation de glucocortico des pour r duire l'inflammation. Les traitements antir troviraux n'ont pas t efficaces. Dans une tude, le danazol (200 mg trois fois par jour) a entra n une am lioration neurologique significative chez cinq des six patients trait s, avec une r solution de l'incontinence urinaire dans deux cas, une diminution de la spasticit dans trois cas et une restauration de la capacit de marcher apr s l'accouchement en fauteuil roulant dans deux cas. Des anticorps dirig s contre la cha ne du r cepteur de l'IL-15 ont t test s avec des effets cliniques prometteurs chez un petit nombre de patients. La physioth rapie et la r adaptation sont des composantes importantes de la prise en charge. CHAPITRE 225e Les r trovirus humains pid miologie Le HTLV-2 est end mique dans certaines tribus am rindiennes et en Afrique. Il est g n ralement consid r comme un nouveau Virus mondial qui a t amen d'Asie vers les Am riques il y a 10 000 40 000 ans lors de la migration des populations infect es travers le pont terrestre de B ring. Le mode de transmission du HTLV-2 est probablement le m me que celui du HTLV-1 (voir ci-dessus). HTLV-2 peut tre moins facilement transmis sexuellement que HTLV-1. Des tudes de grandes cohortes d'utilisateurs de drogues injectables avec des tests s rologiques qui distinguent de mani re fiable HTLV-1 de HTLV-2 ont indiqu que la grande majorit des membres de la cohorte positifs pour HTLV taient infect s par HTLV-2. La s ropr valence du HTLV dans une cohorte de 7841 utilisateurs de drogues injectables provenant de centres de traitement de la toxicomanie Baltimore, Chicago, Los Angeles, New Jersey (Asbury Park et Trenton), New York (Brooklyn et Harlem), Philadelphie et San Antonio tait de 20,9 %, avec >97 % des cas dus au HTLV-2. La s ropr valence du HTLV-2 tait plus lev e dans le Sud-Ouest et le Midwest que dans le Nord-Est. En revanche, la s ropr valence du VIH-1 tait plus lev e dans le Nord-Est que dans le Sud-Ouest ou le Midwest. Environ 3 % des membres de la cohorte taient infect s la fois par le HTLV-2 et le VIH-1. La s ropr valence du HTLV-2 augmente lin airement avec l' ge. Les femmes taient significativement plus susceptibles d' tre infect es par le HTLV-2 que les hommes ; on pense que le virus se transmet plus efficacement d'un homme une femme que d'une femme un homme. Maladies associ es Bien que le HTLV-2 ait t isol chez un patient atteint d'une variante cellules T de la leuc mie tricholeucocytes, ce virus n'a pas toujours t associ une maladie particuli re et a en fait t consid r comme un virus la recherche d'une maladie . Cependant, les preuves s'accumulent que le HTLV-2 peut jouer un r le dans certaines maladies neurologiques, h matologiques et dermatologiques. Ces donn es doivent tre confirm es, en particulier la lumi re de la confusion ant rieure concernant la pr valence relative des HTLV-1 et HTLV-2 chez les utilisateurs de drogues injectables. Pr vention L' vitement du partage d'aiguilles, l'adh sion des pratiques sexuelles s res, le d pistage du sang (par des tests de d pistage du HTLV-1, qui d tectent galement le HTLV-2) et l' vitement de l'allaitement maternel par les femmes infect es sont des principes importants dans la pr vention de la propagation du HTLV-2. Le VIH-1 et le VIH-2 sont membres de la sous-famille des lentivirus de Retroviridae et sont les seuls lentivirus connus pour infecter les humains. Les lentivirus ont une action lente par rapport aux virus qui causent u
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne infection aigu (par exemple, le virus de la grippe), mais pas par rapport aux autres r trovirus. Les caract ristiques de l'infection primaire aigu par le VIH ressemblent celles des infections aigu s plus classiques. La chronicit caract ristique de la maladie VIH est conforme la d signation lentivirus. Pour une discussion d taill e du VIH, voir le chapitre 226. Maladie virus de l'immunod ficience humaine : AIds et troubles connexes Anthony S. Fauci, H. Clifford Lane Le sida a t reconnu pour la premi re fois aux tats-Unis l' t 1981, 226 lorsque les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des tats-Unis ont signal la survenue inexpliqu e d'une pneumonie Pneumocystis jiroveci (anciennement P. carinii) chez cinq hommes homosexuels auparavant en bonne sant Los Angeles et d'un sarcome de Kaposi (SK) avec ou sans Pneumonie P. jiroveci et autres infections opportunistes chez 26 hommes homosexuels auparavant en bonne sant New York, San Francisco et Los Angeles. La maladie a rapidement t reconnue chez les utilisateurs de drogues injectables masculins et f minins ; chez les h mophiles et les transfus s sanguins ; chez les partenaires sexuels f minins des hommes atteints du sida ; et chez les nourrissons n s de m res atteintes du sida. En 1983, le virus de l'immunod ficience humaine (VIH) a t isol chez un patient atteint d'ad nopathie, et en 1984, il a t clairement d montr qu'il tait l'agent causal du sida. En 1985, un test immuno-enzymatique sensible (ELISA) a t mis au point ; cela a permis d'appr cier l'ampleur et l' volution de l' pid mie de VIH, d'abord aux tats-Unis et dans d'autres pays d velopp s, puis dans les pays en d veloppement du monde entier (voir Infection VIH et sida dans le monde , ci-dessous). L' volution stup fiante de la pand mie de VIH dans le monde a t accompagn e d'une explosion d'informations dans les domaines de la virologie du VIH, de la pathogen se (immunologique et virologique), du traitement de la maladie VIH, du traitement et de la prophylaxie des maladies opportunistes associ es l'infection VIH et de la pr vention de l'infection VIH. Le flux d'informations li es la maladie du VIH est norme et continue de s' tendre, et il est devenu presque impossible pour le g n raliste des soins de sant de se tenir au courant de la litt rature. L'objectif de ce chapitre est de pr senter les informations les plus r centes disponibles sur l'ampleur de l' pid mie ; sur sa pathogen se, son traitement et sa pr vention ; et sur les perspectives de d veloppement de vaccins. L'objectif est avant tout de fournir une base scientifique solide et des lignes directrices cliniques pratiques pour une approche de pointe du patient infect par le VIH. Le syst me de classification actuel des CDC des tats-Unis pour l'infection par le VIH et le sida classe les personnes en fonction des conditions cliniques associ es l'infection par le VIH et de la mesure des lymphocytes T CD4+. Un cas confirm de VIH peut tre class dans l'un des cinq stades de l'infection par le VIH (0, 1, 2, 3 ou inconnu). S'il y a eu un test VIH n gatif dans les 6 mois suivant le premier diagnostic d'infection par le VIH, le stade est 0 et reste 0 jusqu' 6 mois apr s le diagnostic. La maladie VIH avanc e (sida) est class e au stade 3 si une ou plusieurs maladies opportunistes sp cifiques ont t diagnostiqu es (tableau 226-1). Sinon, le stade est d termin par les r sultats du test CD4 et les crit res immunologiques (Tableau 226-2). Si aucun de ces crit res ne s'applique (par exemple, en raison d'informations manquantes sur les r sultats du test CD4), le stade est U (inconnu). La d finition et les crit res de stadification du sida sont complexes et complets et ont t tablis des fins de surveillance plut t que pour les soins pratiques des patients. Ainsi, le clinicien ne doit pas se concentrer Infections bact riennes, multiples ou r currentes Candidiase des bronches, de la trach e ou des poumons Candidiase de l' sophage Cancer du col de l'ut rus, invasiveb Coccidio domycose, cryptococcose diss min e ou extrapulmonaire, cryptosporidiose extrapulmonaire, maladie intestinale chronique (>1 mois) Maladie cytom galovirus (autre que le foie, la rate ou les ganglions), survenant l' ge >1 mois R tinite cytom galovirus (avec perte de vision) Enc phalopathie attribu e au VIH Herp s simplex : ulc res chroniques (dur e >1 mois) ou bronchite, pneumopathie ou sophagite (apparition l' ge >1 mois) Histoplasmose, isosporose diss min e ou extrapulmonaire, intestinale chronique (dur e >1 mois) Sarcome de Kaposi Lymphome, lymphome de Burkitt (ou terme quivalent) Lymphome immunoblastique (ou terme quivalent) Lymphome primitif du cerveau Complexe de Mycobacterium avium ou Mycobacterium kansasii diss min ou Mycobacterium tuberculosis of any site, pulmonary,b disseminated, or extrapulmonary Mycobacterium, other species or unidentified species, disseminated or
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	extrapulmonary Pneumocystis jirovecii (previously known as Pneumocystis carinii) pneumonia Pneumonia, recurrentb Progressive multifocal leukoencephalopathy Salmonella septicemia, recurrent Toxoplasmosis of brain, onset at age >1 month Wasting syndrome attributed to HIV aOnly among children age <6 years. bOnly among adults, adolescents, and children age 6 years. Source : MMWR 63(No. RR-03), 11 avril 2014. Human Immunodeficiency Virus Disease : AIDS and Related Disorders the transmembrane gp41. L'enveloppe du VIH existe sous forme d'h t rodim re trim re. Le virion bourgeonne FIGuRE 226-1 Un arbre phylog n tique bas sur les g nomes complets de primates immufromes de la surface de la cellule infect e et des virus de l'incor-nod ficience. L' chelle (0,10) indique une diff rence de 10 % au niveau des nucl otides. Transforme une vari t de prot ines h tes en lipides (Pr par par Brian Foley, PhD, de la bicouche HIV Sequence Database, Theoretical Biology and Biophysics. La structure du VIH-1 est sch matiquement Group, Los Alamos National Laboratory ; des informations suppl mentaires sur www.hiv.lanl.gov/content/ sont sch matis es dans la Fig. 226-2B. SEQUENCE/HelpDocs/subtypes.html.) Talapoin Dent's DeBrazzas Singes verts d'Afrique Mangabey t te rouge Mandril-2 et perceuse Olive colobus Mandril-1 queue ensoleill e L Hoest 0,10 Chimpanz s troglodytes HIV-2 et SIV de mangabeys suie Mona, singes nez tachet et moustachus Sykes Western colobus HIV-1 O Groupe HIV-1 M Groupe HIV-1 N Groupe Chimpanz s troglodytes Chimpanz s schweinfurthii Gorilla HIV-1 P de chimpanz s et gorilles FIGuRE 226-2 A. Micrographie lectronique du VIH. La figure illustre un virion typique apr s bourgeonnement partir de la surface d'un lymphocyte T CD4+, ainsi que deux virions incomplets suppl mentaires dans le processus de bourgeonnement partir de la membrane cellulaire. B. Structure du VIH-1, y compris l'enveloppe gp120, les composants transmembranaires gp41 de l'enveloppe, l'ARN g nomique, l'enzyme transcriptase inverse, la membrane interne p18(17) (matrice) et la prot ine centrale p24 (capside). (Copyright par George V. Kelvin.) (Adapt de RC Gallo : Sci Am 256:46, 1987.)C. Micrographie lectronique balayage des virions VIH-1 infectant un lymphocyte T CD4+ humain. La photographie originale a t prise un grossissement de 8 000 fois. (Avec la permission d'Elizabeth R. Fischer, Rocky Mountain Laboratories, National Institute of Allergy and Infectious Diseases ; avec la permission.) le cytoplasme pour atteindre le noyau, l'enzyme virale de transcriptase inverse catalyse la transcription inverse de l'ARN g nomique en ADN, ce qui entra ne la formation d'ADN VIH proviral double brin. Aux tapes de pr -int gration du cycle de r plication, le g nome viral est vuln rable aux facteurs cellulaires qui peuvent bloquer la progression de l'infection. En particulier, la prot ine cytoplasmique contenant un motif tripartite 5- (TRIM5- ) est un facteur de restriction de l'h te qui interagit avec les capsides r trovirales (Fig. 226-3). Bien que les m canismes d'action exacts de TRIM5- restent flous, la capside du VIH-1 n'est pas reconnue par la forme humaine de TRIM5- . Ainsi, ce facteur h te n'est pas efficace pour restreindre la r plication du VIH-1 dans les cellules humaines. La famille de prot ines cellulaires de l'enzyme d' dition de l'ARNm de l'apolipoprot ine B (polypeptide catalytique-like 3 [APOBEC3]) inhibe galement la progression de l'infection virale apr s l'entr e du virus dans la cellule et avant son entr e dans le noyau (Fig. 226-3). Les prot ines APOBEC3, qui sont incorpor es dans les virions et lib r es dans le cytoplasme d'une cellule nouvellement infect e, se lient l'interm diaire d'ADN simple brin n gatif et d saminent la cytidine virale, provoquant une hypermutation des g nomes r troviraux. Le VIH a d velopp une strat gie puissante pour se prot ger de l'APOBEC. La prot ine virale Vif cible APOBEC3 pour la d gradation prot asomique. Avec l'activation de la cellule, l'ADN viral acc de au pore nucl aire et est export du cytoplasme vers le noyau, o il est int gr dans les chromosomes de la cellule h te par l'action d'une autre enzyme codage viral, l'int grase (Fig. 226-3). Le provirus du VIH (ADN) s'int gre dans l'ADN nucl aire de pr f rence l'int rieur des introns des g nes actifs et des points chauds r gionaux. Ce provirus peut rester inactif sur le plan transcriptionnel (latent) ou il peut manifester diff rents niveaux d'expression g nique, jusqu' la production active de virus. L'activation cellulaire joue un r le important dans le cycle de r plication du VIH et est essentielle la pathogen se de la maladie du VIH (voir Pathogen se et physiopathologie ci-dessous). Apr s la liaison initiale, la fusion et l'internalisation des contenus en acides nucl iques des virions dans la cellule cible, les interm diaires d'ADN incompl tement transcrits en inverse sont labiles dans les cellules q
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	uiescentes et ne s'int grent pas efficacement dans le g nome de la cellule h te moins que l'activation cellulaire ne se produise peu de temps apr s l'infection. En outre, un certain degr d'activation de la cellule h te est n cessaire pour l'initiation de la transcription de l'ADN proviral int gr en ARN g nomique ou ARNm. Ce dernier processus ne peut pas n cessairement tre associ l'expression d tectable des marqueurs classiques d'activation de la surface cellulaire. cet gard, l'activation de l'expression du VIH partir de l' tat latent d pend de l'interaction d'un certain nombre de facteurs cellulaires et viraux. Apr s la transcription, l'ARNm du VIH est traduit en prot ines qui subissent une modification par glycosylation, myristoylation, phosphorylation, CHAPITRE 226 Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes ARN g nomique Transcriptase inverse ADN cellulaire Fusion d'ADN lin aire non int gr CD4 gp120 Synth se, traitement et assemblage de prot ines Lib ration de bourgeons TetherinTRIM5APOBEC3GmARN ADN proviral int gr ARN g nomique Virion VIH mature VIH FIGuRE 226-3 Le cycle de r plication du VIH. Voir le texte pour la description. (Adapt de AS Fauci : Nature 384:529, 1996.) et le clivage. La particule virale est form e par l'assemblage du VIH avec le d tachement du virion, bien que les prot ines Vpu, les enzymes et l'ARN g nomique de la prot ine accessoire du VIH au niveau de la membrane plasmique contrecarrent l'effet par des interactions directes avec la tetherin. les cellules Le bourgeonnement du virion de descendance travers la bicouche lipidique de Pendant ou peu de temps apr s le bourgeonnement, la prot ase codage viral catalyse la membrane de la cellule h te est le point auquel le noyau acquiert le clivage du pr curseur gag-pol pour donner le virion mature. enveloppe externe et o le facteur de restriction de l'h te tetherin peut La progression travers le cycle de r plication du virus est profond ment influ inhiber la lib ration de particules en bourgeonnement (Fig. 226- 3). L' th rine est enrob e par une vari t de produits g niques r gulateurs viraux. De m me, chaque prot ine transmembranaire de type II induite par l'interf ron (IFN) qui interf re avec un point du cycle de r plication du VIH est une cible r elle ou potentielle pour une intervention th rapeutique. Jusqu' pr sent, les enzymes transcriptase inverse, prot ase et int grase ainsi que le processus de liaison et de fusion virus-cellule cible se sont r v l s cliniquement sensibles aux perturbations pharmacologiques. La figure 226-5 illustre sch matiquement la disposition du g nome du VIH. Comme d'autres r trovirus, le VIH-1 a des g nes qui codent pour les prot ines structurales du virus : gag code pour les prot ines qui forment le noyau du virion (y compris l'antig ne p24) ; pol code pour les enzymes responsables du traitement par prot ase des prot ines virales, de la transcription inverse et de l'int gration ; et env code pour les glycoprot ines d'enveloppe. Cependant, le VIH-1 est plus complexe que les autres r trovirus, en particulier ceux du groupe non primate, en ce sens qu'il contient galement au moins six autres FiguRE 226-4 Liaison et fusion du VIH-1 avec sa cellule cible. Le VIH-1 se lie ses g nes cibles (tat, rev, nef, vif, vpr et vpu), qui codent pour la cellule via la mol cule CD4, entra nant un changement de conformation des prot ines de la mol cule gp120 impliqu es dans la modification de l'h te qui lui permet de se lier au co-r cepteur CCR5 (pour les virus utilisant R5). Le virus se cellule ensuite fermement pour am liorer la croissance du virus et la r gulation des attaches la membrane de la cellule h te de mani re h lico dale via l'expression du g ne viral nouvellement expos . Plusieurs de ces prot ines sont des mol cules gp41. La fusion virus-cellule se produit lorsque l'interm diaire de transition de la gp41 est sous-estim pour jouer un r le dans la pathogen se du VIH, ce qui entra ne d'autres changements pour former une structure en pingle cheveux qui attire les deux membranes dans la maladie ; leurs diff rentes fonctions sont num r es dans la figure proximit (voir le texte pour plus de d tails). (Adapt de D. Montefiori, JP Moore : Science 283:336, 226-5. Ces g nes sont flanqu s de la longue terminaison 1999 ; avec permission.) r p titions (LTR), qui contiennent des l ments r gulateurs R p tition terminale longue LTR Contient des r gions de contr le qui se lient aux facteurs de transcription de l'h te (NF-B, NFAT, Sp.1, TBP) N cessaires pour l'initiation de la transcription Contient un l ment de r ponse trans-agissant de l'ARN (TAR) qui se lie au facteur d'infectiosit vifViral Tat (p23) Surmonte les effets inhibiteurs de l'APOBEC3, emp chant l'hypermutation et la d gradation de l'ADN viral vpuLa prot ine virale U favorise la d gradation du CD4 et influence la lib ration du virion Surmonte les effets inhibiteurs de la prot in
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e d'enveloppe envgp160 de l' th rine Cliv e dans le r ticulum endoplasmique en gp120 (SU) et gp41 (TM) gp120 m diant la liaison du CD4 et du r cepteur de la chimiokine, tandis que gp41 m diatise la fusion Contient un l ment de r ponse l'ARN (RRE) qui se lie la polyprot ine Rev gagPr55gag trait e par PR MA, matrice (p17) Soutient la myristylation qui aide cibler la polyprot ine gag sur les radeaux lipidiques CA capside (p24) polPolym rase Code une vari t d'enzymes virales, y compris PR (p10), RT et ARNase H (p66/51) et IN (p32) toutes trait es par PR vprProt ine R virale (p15) Favorise l'arr t du cycle cellulaire G2 Facilite l'infection par le VIH des macrophages revR gulateur de l'expression des g nes viraux (p19) Liaisons RRE Inhibe l' pissage de l'ARN viral et favorise l'exportation nucl aire des prot ines incompl tement piss es ARN viraux 5 U3 RU5 U3 RU5 Se lie la cyclophiline A et la CPSF6 Cible du TRIM5 NC, nucl ocapside (p7) doigt de Zn, prot ine de liaison l'ARN p6 R gule les tapes terminales du bourgeonnement du virion par des interactions avec TSG101 et ALIX1 Favorise la r gulation vers le bas de l'expression de surface des CD4 et du CMH 1 Modifie l' tat d'activation cellulaire La progression vers la maladie a ralenti de mani re significative en l'absence de Nef En pr sence de cycline h te, T1 et CDK9 am liorent l' longation de l'ARN Pol II sur la matrice d'ADN viral FIGuRE 226-5 Organisation du g nome du provirus du VIH ainsi qu'une description sommaire de ses 9 g nes codant pour 15 prot ines. (Adapt de WC Greene, BM Peterlin : Nat Med 8:673, 2002.) impliqu dans l'expression g nique (Fig. 226-5). La principale diff rence entre les g nomes du VIH-1 et du VIH-2 est le fait que le VIH-2 ne poss de pas le g ne vpu et poss de un g ne vpx non contenu dans le VIH-1. Les analyses mol culaires des isolats du VIH r v lent des niveaux variables de diversit des s quences dans toutes les r gions du g nome viral. Par exemple, le degr de diff rence dans les s quences codantes de la prot ine d'enveloppe virale varie de quelques pour cent (tr s proche, parmi les isolats du m me individu infect ) plus de 50 % (extr me diversit , entre les isolats des diff rents groupes de VIH 1 : M, N, O et P). Les changements ont tendance se regrouper dans des r gions hypervariables. Le VIH peut voluer par plusieurs moyens, y compris la substitution simple des bases, les insertions et les d l tions, la recombinaison et le gain et la perte de sites de glycosylation. La diversit des s quences du VIH d coule directement de la fid lit limit e de la transcriptase inverse. L' quilibre de la pression immunitaire et des contraintes fonctionnelles sur les prot ines influence le niveau r gional de variation au sein des prot ines. Par exemple, l'enveloppe, qui est expos e la surface du virion et est soumise une pression s lective immunitaire la fois des anticorps et des lymphocytes T cytolytiques, est extr mement variable, avec des grappes de mutations dans des domaines hypervariables. En revanche, la transcriptase inverse, aux fonctions enzymatiques importantes, est relativement conserv e, notamment autour du site actif. L'extraordinaire variabilit du VIH-1 contraste nettement avec la stabilit relative des HTLV-1 et -2. Les quatre groupes (M, N, O et P) du VIH-1 sont le r sultat de quatre transferts distincts de chimpanz humain (ou ventuellement de gorille humain pour les groupes O et P). Le groupe M (majeur), qui est responsable de la plupart des infections dans le monde, s'est diversifi en sous-types et formes recombinantes inter-sous-type, en raison de sous- pid mies chez l'homme apr s l'un de ces transferts. Parmi les lentivirus de primates, le VIH-1 est le plus troitement li aux virus isol s chez les chimpanz s et les gorilles (Fig. 226-1). Il a t tabli que la sous-esp ce de chimpanz s Pan troglodytes troglodytes est le r servoir naturel des groupes M et N du VIH-1. Les virus rares des groupes O et P du VIH-1 sont les plus troitement li s aux virus trouv s chez les gorilles camerounais. Le groupe M comprend neuf sous-types, ou clades, d sign s A, B, C, D, F, G, H, J et K, ainsi que plus de 60 formes recombinantes circulantes (CRF) connues et de nombreuses formes recombinantes uniques. Les recombinants inter-sous-type sont g n r s par l'infection d'un individu avec deux sous-types qui se recombinent ensuite et cr ent un virus avec un avantage s lectif. Ces CRF vont de formes tr s r pandues telles que CRF01_AE, communes en Asie du Sud-Est, et CRF02_AG d'Afrique occidentale et centrale, un grand nombre de CRF relativement rares, soit parce qu'elles sont d'origine plus r cente (nouvellement recombin es), soit parce qu'elles ne se sont pas diss min es en une population majeure. Les sous-types et les CRF cr ent les principales lign es du groupe M du VIH-1. Le sous-type C du groupe M du VIH-1 domine la pand mie mondiale, et il y a beaucoup de sp cula
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tions selon lesquelles il est plus transmissible que les autres sous-types, mais les donn es solides sur les variations de transmissibilit entre les sous-types sont rares. Les densit s de population humaine, l'acc s la pr vention et au traitement, la pr valence des ulc res g nitaux, les transmissions iatrog nes et d'autres facteurs de confusion chez l'h te sont autant de raisons possibles pour lesquelles un sous-type s'est propag plus qu'un autre. La figure 226-6 sch matise la distribution mondiale des sous-types de VIH-1 par r gion. Sept souches repr sentent la grande majorit des infections VIH dans le monde : les sous-types A, B, C, D, G du VIH-1 et deux des CRF, CRF01_AE et CRF02_AG. Les virus de sous-type C (du groupe M) sont de loin la forme la plus courante dans le monde, repr sentant probablement ~50 % des infections pr valentes dans le monde. En Afrique subsaharienne, o vivent environ les deux tiers de toutes les personnes vivant avec le VIH/sida, la majorit des infections sont caus es par Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes FIGuRE 226-6 R partition g ographique mondiale des sous-types du VIH-1 et des formes recombinantes. Distributions d riv es de la fr quence relative des sous-types parmi >500 000 s quences g nomiques du VIH dans la base de donn es des s quences du VIH du laboratoire national de Los Alamos. (Informations suppl mentaires disponibles sur www.hiv.lanl.gov/components/sequence/HIV/geo/geo.comp.) sous-type C, avec des proportions plus faibles d'infections caus es par le sous-type A, le sous-type G, CRF02_AG et d'autres sous-types et recombinants. En Afrique du Sud, le pays avec le plus grand nombre d'infections pr valentes (6,3 millions en 2013), >97 % des isolats de VIH-1 s quenc s sont de sous-type C. En Asie, les isolats de VIH-1 de la lign e CRF01_AE et les sous-types C et B pr dominent. CRF01_AE repr sente la plupart des infections en Asie du Sud et du Sud-Est, tandis que plus de 95 % des infections en Inde, o vivent environ 2,1 millions de personnes infect es par le VIH, sont de sous-type C (voir Infection VIH et sida dans le monde ci-dessous). Les virus de sous-type B sont les virus pr dominance crasante observ s aux tats-Unis, au Canada, dans certains pays d'Am rique du Sud, en Europe occidentale et en Australie. On pense que, purement par hasard, le sous-type B a t introduit aux tats-Unis et en Europe la fin des ann es 1970, tablissant ainsi un effet fondateur crasant. De nombreux pays ont des sous-types viraux circulants qui donnent lieu de nouveaux CRF. Les analyses de s quence des isolats du VIH-1 provenant d'individus infect s indiquent que la recombinaison entre les virus de diff rents clades se produit probablement la suite de l'infection d'un individu par des virus de plus d'un sous-type, en particulier dans les zones g ographiques o les sous-types se chevauchent, et plus souvent dans les sous- pid mies caus es par la consommation de drogues intraveineuses que dans celles caus es par la transmission sexuelle. L'extraordinaire diversit du VIH, refl t e par la pr sence de multiples sous-types, de formes recombinantes circulantes et d'une volution virale continue, a des implications sur les taux diff rentiels possibles de transmission, les taux de progression de la maladie, les r ponses au traitement et le d veloppement de la r sistance aux m dicaments antir troviraux. Cette diversit est galement un obstacle redoutable au d veloppement d'un vaccin contre le VIH, car un vaccin largement utile devrait induire des r ponses protectrices contre un large ventail de souches virales. Le VIH est transmis principalement par contact sexuel (h t rosexuel et masculin masculin) ; par le sang et les produits sanguins ; et par les m res infect es aux nourrissons par voie intrapartum, p rinatale ou par le lait maternel. Apr s plus de 30 ans d'exp rience et d'observations concernant d'autres modalit s potentielles de transmission, il n'y a aucune preuve que le VIH soit transmis par contact occasionnel ou que le virus puisse tre transmis par des insectes, comme par une piq re de moustique. Le tableau 226-3 r pertorie le risque estim de transmission du VIH pour divers types d'expositions. L'infection par le VIH est principalement une infection sexuellement transmissible (IST) dans le monde entier. De loin le mode d'infection le plus courant, en particulier dans les pays en d veloppement, est la transmission h t rosexuelle, bien que dans de nombreux pays occidentaux, une r surgence de la transmission sexuelle entre hommes se soit produite. Bien qu'une grande vari t de facteurs, y compris la charge virale et la pr sence de maladies g nitales ulc reuses, influencent l'efficacit de la transmission h t rosexuelle du VIH, cette transmission est g n ralement inefficace. Un examen syst mique r cent a r v l un faible risque par acte de transmission h t rosexuelle en l'absence d'antir troviraux : 0
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	,04 % pour la transmission de la femme l'homme et 0,08 % pour la transmission de l'homme la femme pendant les rapports vaginaux en l'absence de traitement antir troviral ou d'utilisation de pr servatifs (tableau 226-3). Le VIH a t d montr dans le liquide s minal la fois dans les cellules mononucl es infect es et dans le mat riel acellulaire. Le virus semble se concentrer dans le liquide s minal, en particulier dans les situations o il y a un nombre accru de lymphocytes et de monocytes dans le liquide, TABLEAU 226-3 EsTIMATEd PER-ACT PROBABILITY OF ACquIRIng HIv FROM An InFECTEd sOuRCE, By ExPOsuRE ACT Type de risque d'exposition pour 10 000 expositions La transmission du VIH par ces voies d'exposition est techniquement possible, mais peu probable et mal document e. Sources : CDC, www.cdc.gov/hiv/policies/law/risk.html ; P Patel : AIDS 28:1509, 2014. comme dans les tats inflammatoires g nitaux tels que l'ur trite et l' pididymite, des affections troitement associ es d'autres IST. Le virus a galement t mis en vidence dans les frottis cervicaux et le liquide vaginal. Il existe un risque lev de transmission du VIH associ aux rapports anaux r ceptifs non prot g s (URAI) chez les hommes et les femmes par rapport au risque associ aux rapports vaginaux r ceptifs. Bien que les donn es soient limit es, le risque par acte de transmission du VIH par URAI a t estim ~ 1,4 % (tableau 226-3). Le risque d'acquisition du VIH associ l'URAI est probablement plus lev que celui observ dans les rapports p niens-vaginaux, car seule une fine et fragile membrane de la muqueuse rectale s pare le sperme d pos des cellules potentiellement sensibles dans et sous la muqueuse, et un micro-traumatisme de la membrane muqueuse peut tre associ aux rapports anaux. Les douches anales et les pratiques sexuelles qui traumatisent la muqueuse rectale augmentent galement le risque d'infection. Il est probable que les rapports anaux fournissent au moins deux modalit s d'infection : (1) l'inoculation directe dans le sang en cas de d chirures traumatiques de la muqueuse ; et (2) l'infection de cellules cibles sensibles, telles que les cellules de Langerhans, dans la couche muqueuse en l'absence de traumatisme. Les rapports anaux d'insertion conf rent galement un risque accru d'acquisition du VIH par rapport aux rapports vaginaux d'insertion. Bien que la muqueuse vaginale soit plusieurs couches plus paisses que la muqueuse rectale et moins susceptible d' tre traumatis e pendant les rapports sexuels, le virus peut tre transmis l'un ou l'autre partenaire par des rapports vaginaux. Comme indiqu dans le tableau 226-3, la transmission du VIH d'un homme une femme est g n ralement plus efficace que la transmission d'une femme un homme. Les diff rences dans les taux de transmission signal s entre les hommes et les femmes peuvent tre dues en partie l'exposition prolong e au liquide s minal infect de la muqueuse vaginale et cervicale, ainsi que de l'endom tre (lorsque le sperme p n tre par l'os cervical). En comparaison, le p nis et l'orifice ur tral sont expos s relativement bri vement au liquide vaginal infect . Parmi les divers cofacteurs examin s dans les tudes sur la transmission h t rosexuelle du VIH, la pr sence d'autres IST a t fortement associ e la transmission du VIH. cet gard, il existe une association troite entre les ulc rations g nitales et la transmission, en raison la fois de la sensibilit l'infection et de l'infectivit . Les infections par des micro-organismes tels que Treponema pallidum (chap. 206), Haemophilus ducreyi (chap. 182) et le virus de l'herp s simplex (HSV ; chap. 216) sont des causes importantes d'ulc rations g nitales li es la transmission du VIH. En outre, les agents pathog nes responsables d'IST inflammatoires non ulc reuses telles que celles caus es par Chlamydia trachomatis (chap. 213), Neisseria gonorrhoeae (chap. 181) et Trichomonas vaginalis (chap. 254) sont galement associ s un risque accru de transmission de l'infection par le VIH. La vaginose bact rienne, une infection li e au comportement sexuel, mais pas strictement une IST, peut galement tre li e un risque accru de transmission de l'infection par le VIH. Plusieurs tudes sugg rent que le traitement d'autres IST et syndromes des voies g nitales peut aider pr venir la transmission du VIH. Cet effet est le plus important dans les populations o la pr valence de l'infection par le VIH est relativement faible. Il est noter que ce principe peut ne pas s'appliquer au traitement des infections HSV car il a t d montr que m me apr s un traitement anti-HSV avec gu rison des ulc res g nitaux li s au HSV, l'acquisition du VIH n'est pas r duite. Les tudes de biopsie ont r v l que l'explication probable est que les cellules inflammatoires positives pour les r cepteurs du VIH persistaient dans le tissu g nital malgr la gu rison des ulc res, et que les cibles sensibles au VIH restaien
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t donc sur le site. La quantit de VIH-1 dans le plasma est un d terminant principal du risque de transmission du VIH-1. Dans une cohorte de couples h t rosexuels en Ouganda discordants pour l'infection par le VIH et ne recevant pas de traitement antir troviral, le taux s rique moyen d'ARN du VIH tait significativement plus lev chez les sujets infect s par le VIH dont les partenaires se sont s roconvertis que chez ceux dont les partenaires ne se sont pas s roconvertis. En fait, la transmission tait rare lorsque le partenaire infect avait un taux plasmatique <1700 copies d'ARN du VIH par millilitre, m me en pr sence d'ulc re g nital (Fig. 226-7). Le taux de transmission du VIH par acte co tal tait le plus lev au d but de l'infection par le VIH, lorsque les taux plasmatiques d'ARN du VIH taient lev s, et un stade avanc de la maladie, lorsque le point de consigne viral augmentait. Le traitement antir troviral r duit consid rablement la vir mie plasmatique chez la plupart des personnes infect es par le VIH (voir Traitement ci-dessous) et est associ une r duction du risque de transmission. Dans une vaste tude sur les couples s rodiscordants, le traitement pr coce du partenaire infect par le VIH chez les couples monogames, h t rosexuels et s rodiscordants au VIH en Ouganda. (D'apr s RH Gray et al : Lancet 357:1149, 2001.) le traitement antir troviral plut t que le traitement retard jusqu' ce que le nombre de lymphocytes T CD4+ soit tomb en dessous de 250 cellules par L a t associ une r duction de 96 % de la transmission du VIH au partenaire non infect . Cette approche a t largement appel e traitement pr ventif ou TasP. Plusieurs tudes ont galement sugg r un effet b n fique du traitement antir troviral au niveau communautaire. Un certain nombre d' tudes, y compris de grands essais randomis s et contr l s, ont clairement indiqu que la circoncision masculine est associ e un risque plus faible d'infection par le VIH chez les hommes h t rosexuels. Les tudes sont contradictoires quant savoir si la circoncision prot ge contre l'acquisition du VIH chez les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes, mais les donn es sugg rent que la circoncision est protectrice chez les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes qui sont uniquement ins rables. Le b n fice de la circoncision peut tre d une sensibilit accrue des hommes incirconcis aux IST ulc reuses, ainsi qu' d'autres facteurs tels que les microtraumatismes du pr puce et du gland du p nis. En outre, le tissu pr puce interne hautement vascularis contient une densit lev e de cellules de Langerhans ainsi qu'un nombre accru de lymphocytes T CD4+, de macrophages et d'autres cibles cellulaires pour le VIH. Enfin, l'environnement humide sous le pr puce peut favoriser la pr sence ou la persistance d'une flore microbienne qui, via des changements inflammatoires, peut conduire des concentrations encore plus lev es de cellules cibles du VIH dans le pr puce. En outre, des essais randomis s ont d montr que la circoncision masculine r duit galement le virus de l'h patite C (VHC) de type 2, le virus du papillomavirus humain (VPH) et l'ulc re g nital chez les hommes, ainsi que le VPH, l'ulc re g nital, la vaginose bact rienne et les infections Trichomonas vaginalis chez les femmes partenaires des hommes circoncis. Ainsi, il peut y avoir un avantage suppl mentaire de la diminution du risque d'acquisition du VIH pour les partenaires sexuelles f minines des hommes circoncis. Dans certaines tudes, l'utilisation de contraceptifs oraux a t associ e une augmentation de l'incidence de l'infection par le VIH au-del de ce qui pourrait tre attendu en n'utilisant pas de pr servatif pour le contr le des naissances. Ce ph nom ne peut tre d des changements induits par le m dicament dans la muqueuse cervicale, la rendant plus vuln rable la p n tration du virus. Les adolescentes pourraient galement tre plus sensibles l'infection lors de l'exposition en raison des propri t s d'un appareil g nital immature avec une ectopie cervicale accrue ou un pith lium colonnaire expos . Le sexe oral est un mode de transmission du VIH beaucoup moins efficace que les rapports anaux ou les rapports vaginaux (tableau 226-3). Un certain nombre d' tudes ont rapport que l'incidence de la transmission de l'infection par le sexe oral chez les couples discordants pour le VIH tait extr mement faible. Cependant, il y a eu des rapports bien document s de transmission du VIH qui ont probablement r sult d'une fellation ou d'un cunnilingus. Par cons quent, l'hypoth se selon laquelle le sexe oral est totalement s r n'est pas justifi e. L'association de la consommation d'alcool et de drogues illicites avec des comportements sexuels risque, homosexuels et h t rosexuels, entra ne un risque accru de transmission sexuelle du VIH. La m thamph tamine et d'autres m dicaments dits de club (par exemple, l'ecstasy, la k tamin
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e et l'hydroxybutyrate gamma), parfois pris en association avec des inhibiteurs de la PDE-5 tels que le sild nafil (Viagra), le tadalafil (Cialis) ou le vard nafil (Levitra), ont t associ s des pratiques sexuelles risque et un risque accru d'infection par le VIH, en particulier chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1222 TRANSMISSION THROuGH INJECTION DRuG uSE Le VIH peut tre transmis aux utilisateurs de drogues injectables (UDI) qui sont expos s au VIH tout en partageant des accessoires d'injection tels que des aiguilles, des seringues, l'eau dans laquelle les m dicaments sont m lang s ou le coton travers lequel les m dicaments sont filtr s. La transmission parent rale du VIH lors de l'utilisation de drogues injectables ne n cessite pas de ponction IV ; les injections SC ( clatement de la peau ) ou IM ( musclage ) peuvent galement transmettre le VIH, m me si ces comportements sont parfois per us tort comme faible risque. Chez les UDI, le risque d'infection par le VIH augmente avec la dur e de l'utilisation de drogues injectables ; la fr quence du partage de seringues ; le nombre de partenaires avec lesquels les accessoires sont partag s, en particulier dans le cadre de galeries de tir o les drogues sont vendues et o un grand nombre d'UDI peuvent partager un nombre limit d ' uvres ; les troubles psychiatriques comorbides tels que le trouble de la personnalit antisociale ; l'utilisation de coca ne sous forme injectable ou fum e comme crack ; et l'utilisation de drogues injectables dans une zone g ographique o la pr valence de l'infection par le VIH est lev e, comme dans certaines zones urbaines des tats-Unis. Comme indiqu dans le tableau 226-3, le risque de transmission par acte de l'utilisation de drogues injectables avec une aiguille contamin e a t estim environ 0,6 %. Le VIH peut tre transmis aux personnes qui re oivent des transfusions sanguines, des produits sanguins ou des tissus transplant s contamin s par le VIH. Les premiers cas de sida chez les transfus s et les personnes atteintes d'h mophilie ou d'autres troubles de la coagulation ont t signal s en 1982. La grande majorit des infections VIH acquises par le biais de transfusions sanguines contamin es, de composants sanguins ou de tissus transplant s dans des pays riches en ressources sont survenues avant le printemps 1985, lorsque le d pistage obligatoire du VIH-1 dans le sang donn a t lanc . On estime que plus de 90 % des personnes expos es des produits sanguins contamin s par le VIH sont infect es (tableau 226-3). Bien que le d pistage sanguin du VIH devienne de plus en plus universel, m me dans les pays en d veloppement, malheureusement, dans certains pays pauvres en ressources, le VIH continue d' tre transmis par le sang, les produits sanguins et les tissus en raison d'un d pistage inad quat. Les transfusions de sang total, de globules rouges emball s, de plaquettes, de leucocytes et de plasma sont toutes capables de transmettre l'infection par le VIH. En revanche, la gamma-globuline hyperimmune, l'immunoglobuline contre l'h patite B, le vaccin contre l'h patite B d riv du plasma et l'immunoglobuline Rho n'ont pas t associ s la transmission de l'infection par le VIH. Les proc dures impliqu es dans le traitement de ces produits inactivent ou liminent le virus. Actuellement, aux tats-Unis et dans la plupart des pays d velopp s, les mesures suivantes ont rendu le risque de transmission de l'infection par le VIH par le sang transfus ou les produits sanguins extr mement faible : le d pistage des dons de sang pour les anticorps contre le VIH-1 et le VIH-2 et la d termination de la pr sence d'acide nucl ique du VIH g n ralement dans des mini-pools de plusieurs chantillons ; la s lection minutieuse des donneurs de sang potentiels avec des questionnaires sur les ant c dents de sant pour exclure les personnes ayant un comportement risque ; et les possibilit s d'auto-d p t et le d pistage des personnes s ron gatives avec des tests s rologiques pour les infections qui ont des facteurs de risque partag s avec le VIH, comme l'h patite B et C et la syphilis. Le risque d'infection d'un h mophile par des concentr s de facteurs de coagulation a essentiellement t limin en raison de la couche de s curit suppl mentaire r sultant du traitement thermique des concentr s. On estime actuellement que le risque d'infection par le VIH aux tats-Unis par le sang transfus d pist est d'environ 1 sur 2 millions d'unit s. Par cons quent, tant donn qu'environ16 millions de dons sont collect s aux tats-Unis chaque ann e, malgr les meilleurs efforts de la science, on ne peut pas liminer compl tement le risque de transmission du VIH li e la transfusion. cet gard, un cas de transmission du VIH li e la transfusion a t signal aux tats-Unis en 2010, suivi d'un don de sang en 2008 ; il s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	'agit du premier cas de ce type signal depuis 2002. La transmission du VIH (VIH-1 et VIH-2) par le sang ou les produits sanguins est toujours une menace permanente dans certains pays en d veloppement, en particulier en Afrique subsaharienne, o le d pistage syst matique du sang n'est pas universellement pratiqu . Dans d'autres pays, il a t signal des pannes sporadiques dans les proc dures de d pistage couramment disponibles dans lesquelles le sang contamin a t autoris tre transfus , entra nant l'infection de petits groupes de patients. Par exemple, en Chine dans les ann es 1990, un nombre inqui tant de personnes ont t infect es par la vente de sang dans des situations o les collecteurs ont r utilis des aiguilles contamin es et, dans certains cas, des produits sanguins m lang s provenant d'un certain nombre de personnes, s par le plasma et r inject des globules rouges m lang s dans les donneurs individuels. TRANSMISSION OCCUPATIONNELLE DU VIH : les travailleurs DE LA SANT , LES TRAVAILLEURS DE LABORATOIRE ET LE MILIEU DES SOINS DE SANT Il existe un risque professionnel faible mais certain de transmission du VIH aux travailleurs de la sant et au personnel de laboratoire et potentiellement d'autres personnes qui travaillent avec des mat riaux contenant le VIH, en particulier lorsque des objets tranchants sont utilis s. On estime que 600 000 800 000 travailleurs de la sant sont coinc s avec des aiguilles ou d'autres instruments m dicaux tranchants aux tats-Unis chaque ann e. Le nombre mondial d'infections VIH parmi les travailleurs de la sant attribuables aux blessures par objets tranchants a t estim 1000 cas (fourchette, 200 5000) par an. En 2010, il y avait eu 57 cas document s de transmission du VIH au travail aux travailleurs de la sant aux tats-Unis et 143 transmissions possibles. Aucun cas de ce genre n'a t signal depuis le mois d'octobre. Les expositions qui exposent un agent de sant un risque potentiel d'infection par le VIH sont les blessures percutan es (par exemple, une piq re d'aiguille ou une coupure avec un objet tranchant) ou le contact de la membrane muqueuse ou de la peau non intacte (par exemple, la peau expos e qui est gerc e, abras e ou atteinte de dermatite) avec du sang, des tissus ou d'autres fluides corporels potentiellement infectieux. De grandes tudes multi-institutionnelles ont indiqu que le risque de transmission du VIH apr s une ponction cutan e partir d'une aiguille ou d'un objet tranchant contamin par le sang d'une personne infect e par le VIH est d'environ 0,3 % et apr s une exposition aux muqueuses, il est de 0,09 % (voir Le VIH et le travailleur de la sant ci-dessous) si la personne bless e et/ou expos e n'est pas trait e dans les 24 heures avec des m dicaments antir troviraux. Le risque d'infection par le virus de l'h patite B (VHB) la suite d'un type d'exposition similaire est d'environ6 30 % chez les personnes non immunis es ; si un travailleur sensible est expos au VHB, la prophylaxie post-exposition avec l'immunoglobuline contre l'h patite B et l'initiation du vaccin contre le VHB est >90 % efficace pour pr venir l'infection par le VHB. Le risque d'infection par le VHC la suite d'une l sion percutan e est d'environ 1,8 % (chap. 360). Une transmission rare du VIH apr s une exposition cutan e non intacte a t document e, mais le risque moyen de transmission par cette voie n'a pas t d termin avec pr cision ; cependant, on estime qu'il est inf rieur au risque d'exposition des muqueuses. La transmission du VIH par une peau intacte n'a pas t document e. Actuellement, dans les pays d velopp s, pratiquement toutes les plaies par ponction et les expositions des muqueuses chez les travailleurs de la sant impliquant du sang provenant d'un patient ayant une infection par le VIH document e sont trait es de mani re prophylactique avec un traitement antir troviral combin (TARc). Cette pratique, appel e prophylaxie post-exposition ou PPE, a consid rablement r duit la fr quence des transmissions du VIH li es la ponction aux travailleurs de la sant . En plus du sang et des liquides corporels visiblement sanglants, le sperme et les s cr tions vaginales sont galement consid r s comme potentiellement infectieux ; cependant, ils n'ont pas t impliqu s dans la transmission professionnelle des patients aux travailleurs de la sant . Les liquides suivants sont galement consid r s comme potentiellement infectieux : liquide c phalo-rachidien, liquide synovial, liquide pleural, liquide p riton al, liquide p ricardique et liquide amniotique. Le risque de transmission apr s exposition des liquides ou des tissus autres que le sang infect par le VIH n'a pas non plus t quantifi , mais il est probablement consid rablement inf rieur au risque apr s exposition au sang. Les mati res f cales, les s cr tions nasales, la salive, les expectorations, la sueur, les larmes, l'urine et les vomissements ne sont pas consid
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r s comme potentiellement infectieux pour le VIH moins qu'ils ne soient visiblement sanglants. De rares cas de transmission du VIH par morsures humaines ont t signal s, mais pas dans le cadre d'une exposition professionnelle. Un risque accru d'infection par le VIH suite des expositions percutan es du sang infect par le VIH est associ des expositions impliquant une quantit relativement importante de sang, comme dans le cas d'un dispositif visiblement contamin par le sang du patient, une proc dure qui implique une aiguille al sage creux plac e directement dans une veine ou une art re, ou une blessure profonde. Les facteurs qui pourraient tre associ s la transmission cutan o-muqueuse du VIH comprennent l'exposition un volume anormalement important de sang et un contact prolong . En outre, le risque augmente pour les expositions au sang de patients non trait s atteints d'une maladie un stade avanc ou de patients au stade aigu de l'infection par le VIH, en raison des niveaux plus lev s de VIH dans le sang dans ces circonstances. Depuis le d but de l' pid mie de VIH, il y a eu de rares cas o la transmission de l'infection d'un agent de sant des patients semblait hautement probable. Malgr ce petit nombre de cas document s, le risque de transmission du VIH impliquant des agents de sant (infect s ou non) aux patients est extr mement faible dans les pays d velopp s - en fait, trop faible pour tre mesur avec pr cision. cet gard, plusieurs tudes pid miologiques ont t r alis es sur des milliers de patients de dentistes, de m decins, de chirurgiens, d'obst triciens et de gyn cologues infect s par le VIH, et aucun autre cas de transmission du VIH pouvant tre li aux prestataires de soins de sant n'a t identifi . Les violations du contr le des infections et la r utilisation de seringues contamin es, l'incapacit st riliser correctement les instruments chirurgicaux et/ou l' quipement d'h modialyse ont galement rarement entra n la transmission du VIH d'un patient l'autre dans les h pitaux, les maisons de soins infirmiers et les tablissements de soins ambulatoires. Enfin, ces tr s rares cas de transmission du VIH ainsi que du VHB et du VHC vers et depuis les travailleurs de la sant sur le lieu de travail soulignent l'importance de l'utilisation de pr cautions universelles lors de la prise en charge de tous les patients (voir ci-dessous et chap. 168). L'infection par le VIH peut tre transmise d'une m re infect e son f tus pendant la grossesse, pendant l'accouchement ou par l'allaitement. Cela reste une forme importante de transmission de l'infection par le VIH dans certains pays en d veloppement, o la proportion de femmes infect es par rapport aux hommes infect s est d'environ1:1. Les analyses virologiques des f tus avort s indiquent que le VIH peut tre transmis au f tus au cours du premier ou du deuxi me trimestre de la grossesse. Cependant, la transmission maternelle au f tus se produit le plus souvent pendant la p riode p rinatale. Deux tudes r alis es au Rwanda et en R publique d mocratique du Congo (alors appel e Za re) ont indiqu que parmi toutes les transmissions du VIH de la m re l'enfant, les proportions relatives taient de 23 30 % avant la naissance, de 50 65 % pendant la naissance et de 12 20 % par allaitement. En l'absence de traitement antir troviral prophylactique pour la m re pendant la grossesse, le travail et l'accouchement, et pour le f tus apr s la naissance, la probabilit de transmission du VIH de la m re au nourrisson/ f tus varie de 15 % 25 % dans les pays industrialis s et de 25 % 35 % dans les pays en d veloppement. Ces diff rences peuvent tre li es l'ad quation des soins pr natals ainsi qu'au stade de la maladie du VIH et l' tat de sant g n ral de la m re pendant la grossesse. Des taux de transmission plus lev s ont t associ s de nombreux facteurs, dont le mieux document est la pr sence de niveaux lev s de vir mie plasmatique maternelle, le risque augmentant lin airement avec le niveau de vir mie plasmatique maternelle. Il est tr s peu probable que la transmission m re-enfant se produise si le taux de vir mie plasmatique de la m re est <1 000 copies d'ARN du VIH/ml de sang et extr mement peu probable si le taux est ind tectable (c'est- -dire <50 copies/ml). Cependant, il se peut qu'il n'y ait pas de seuil inf rieur en dessous duquel la transmission ne se produise jamais, car certaines tudes ont rapport une transmission rare par des femmes ayant des taux d'ARN viral <50 copies/mL. L'augmentation de la transmission de la m re l'enfant est galement corr l e une correspondance plus troite de l'antig ne leucocytaire humain (HLA) entre la m re et l'enfant. Un intervalle prolong entre la rupture de la membrane et l'accouchement est un autre facteur de risque de transmission bien document . D'autres conditions qui sont des facteurs de risque potentiels, mais qui n'ont pas t syst matiquement d mont
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r es, sont la pr sence de chorioamnionite l'accouchement ; les IST pendant la grossesse ; la consommation de drogues illicites pendant la grossesse ; le tabagisme ; l'accouchement pr matur ; et les proc dures obst tricales telles que l'amniocent se, l'amnioscopie, les lectrodes du cuir chevelu f tal et l' pisiotomie. Dans une tude fondamentale men e aux tats-Unis et en France dans les ann es 1990, le traitement par la zidovudine des femmes enceintes infect es par le VIH depuis le d but du deuxi me trimestre jusqu' l'accouchement et du nourrisson pendant 6 semaines apr s la naissance a consid rablement r duit le taux de transmission intrapartum et p rinatale de l'infection par le VIH de 22,6 % dans le groupe non trait <5 %. Aujourd'hui, le taux de transmission de la m re l'enfant est tomb 1 % ou moins chez les femmes enceintes qui re oivent un traitement antir troviral combin (TARc) pour leur infection par le VIH. Ce traitement, combin l'accouchement par c sarienne, a fait de la transmission du VIH de la m re l'enfant un v nement inhabituel aux tats-Unis et dans d'autres pays d velopp s. cet gard, le Service de sant publique des tats-Unis et les directives de l'Organisation mondiale de la sant recommandent que toutes les femmes enceintes infect es par le VIH 1223 re oivent un traitement antir troviral pour la sant de la m re et pour pr venir la transmission p rinatale, quel que soit le nombre de copies plasmatiques d'ARN du VIH ou le nombre de lymphocytes T CD4+. L'allaitement maternel est une modalit importante de transmission de l'infection par le VIH dans les pays en d veloppement, en particulier lorsque les m res continuent d'allaiter pendant de longues p riodes. Les facteurs de risque de transmission du VIH de la m re l'enfant par l'allaitement ne sont pas enti rement compris ; les facteurs qui augmentent la probabilit de transmission comprennent les niveaux d tectables de VIH dans le lait maternel, la pr sence d'une mammite, un faible nombre de lymphocytes T CD4+ maternels et une carence en vitamine A maternelle. Le risque d'infection par le VIH par l'allaitement maternel est le plus lev dans les premiers mois de l'allaitement. En outre, il a t rapport que l'allaitement maternel exclusif pr sentait un risque de transmission du VIH plus faible que l'alimentation mixte. Dans les pays d velopp s, l'allaitement maternel des b b s par une m re infect e par le VIH est contre-indiqu car d'autres formes de nutrition ad quate, c'est- -dire des formules, sont facilement disponibles. Dans les pays en d veloppement, o l'allaitement maternel peut tre essentiel pour la sant globale du nourrisson, la poursuite du cART chez la m re infect e pendant la p riode d'allaitement diminue consid rablement le risque de transmission du VIH au nourrisson. En fait, une fois que le TAR a t initi chez une femme enceinte, de nombreux experts recommandent que le traitement soit poursuivi vie. Bien que le VIH puisse tre isol g n ralement dans de faibles titres de salive d'une petite proportion de personnes infect es, il n'existe aucune preuve convaincante que la salive peut transmettre l'infection par le VIH, soit par des baisers, soit par d'autres expositions, comme au travail pour les travailleurs de la sant . La salive contient des facteurs antiviraux endog nes ; parmi ces facteurs, les immunoglobulines sp cifiques du VIH des isotypes IgA, IgG et IgM sont facilement d tect es dans les s cr tions salivaires des individus infect s. Il a t sugg r que les grandes glycoprot ines telles que les mucines et la thrombospondine 1 s questrent le VIH en agr gats pour la clairance par l'h te. De plus, un certain nombre de facteurs salivaires solubles inhibent le VIH divers degr s in vitro, probablement en ciblant les r cepteurs des cellules h tes plut t que le virus lui-m me. Peut- tre le plus tudi d'entre eux, l'inhibiteur de la prot ase leucocytaire s cr toire (SLPI), bloque l'infection par le VIH dans plusieurs syst mes de culture cellulaire, et on le trouve dans la salive des niveaux qui se rapprochent de ceux requis pour l'inhibition du VIH in vitro. cet gard, des niveaux salivaires plus lev s de SLPI chez les nourrissons allait s ont t associ s une diminution du risque de transmission du VIH par le lait maternel. Il a galement t sugg r que la salive sous-mandibulaire r duit l'infectiosit du VIH en liminant la gp120 de la surface des virions, et que la perturbation et la lyse m di es par la salive des cellules infect es par le VIH se produisent en raison de l'hypotonicit des s cr tions orales. Il y a eu des cas aberrants de transmission suspect e par la salive, mais il s'agissait probablement de transmissions de sang sang. La transmission du VIH par une morsure humaine peut se produire, mais c'est un v nement rare. Bien que le virus puisse tre identifi , s'il n'est pas isol , partir de pratiquement tous les fluides corporels, il n'y a aucune preuve que
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la transmission du VIH puisse se produire la suite d'une exposition aux larmes, la sueur ou l'urine. Cependant, il y a eu des cas isol s de transmission de l'infection par le VIH par des fluides corporels qui peuvent ou non avoir t contamin s par du sang. La plupart de ces situations se sont produites dans le cadre d'un proche parent fournissant des soins infirmiers intensifs une personne infect e par le VIH sans respecter les pr cautions universelles, soulignant l'importance de respecter ces pr cautions dans la manipulation des fluides corporels et des d chets des personnes infect es par le VIH. INFECTION PAR le VIH ET sida DANS LE MONDE L'infection par le VIH/sida est une pand mie mondiale, avec des cas signal s dans pratiquement tous les pays. la fin de 2013, on estimait que 35,0 millions de personnes vivaient avec l'infection par le VIH, selon le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/sida (ONUSIDA). On estime que 95 % des personnes vivant avec le VIH/sida r sident dans des pays revenu faible et interm diaire ; ~50 % sont des femmes et 3,2 millions sont des enfants de moins de 15 ans. La r partition de ces cas est illustr e la Fig. 226-8. Le nombre estim de personnes vivant avec le VIH, c'est- -dire Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes FIGuRE 226-8 Estimation du nombre d'adultes et d'enfants vivant avec l'infection par le VIH en d cembre 2013. Total : 35,0 (33,2 millions-37,2 millions). (D'apr s le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/sida [ONUSIDA].) la pr valence mondiale a plus que quadrupl depuis 1990, refl tant les effets combin s de la persistance de taux lev s de nouvelles infections VIH et de l'impact sur la dur e de vie du traitement antir troviral (Fig. 226-9). En 2013, le taux de pr valence mondial chez les personnes g es de 15 49 ans tait de 0,8 %, les taux variant consid rablement selon les pays et les r gions, comme l'illustre la figure 226-10. En 2013, environ 2,1 millions de nouveaux cas d'infection par le VIH sont survenus dans le monde, dont 240 000 chez les enfants de moins de 15 ans ; environ 40 % des nouvelles infections concernaient des personnes de moins de 25 ans. Entre 2001 et 2013, le nombre estim de nouvelles infections VIH dans le monde a diminu de 38 % (Fig. 226-9). Les r centes r ductions de l'incidence mondiale du VIH refl tent probablement les progr s r alis s dans les efforts de pr vention du VIH et la fourniture accrue aux personnes infect es par le VIH d'un traitement antir troviral, ce qui les rend beaucoup moins susceptibles de transmettre le virus aux relations sexuelles partenaires. En 2013, les d c s dus au sida dans le monde ont totalis 1,5 million (dont 190 000 enfants <15 ans), soit une diminution de 35 % depuis 2005 qui co ncide avec une expansion rapide de l'acc s au traitement antir troviral (Fig. 226-9). Depuis le d but de la pand mie, on estime que 39 millions de personnes sont mortes d'une maladie li e au sida. L' pid mie de VIH s'est produite par vagues dans diff rentes r gions du monde, chaque vague ayant des caract ristiques quelque peu diff rentes en fonction de la d mographie du pays et de la r gion en question et du moment de l'introduction du VIH dans la population. Bien que l' pid mie de sida ait t reconnue pour la premi re fois aux tats-Unis et peu de temps apr s en Europe occidentale, elle a tr s probablement commenc en Afrique subsaharienne (voir ci-dessus), qui a t particuli rement d vast e par l' pid mie. Plus de 70 % de toutes les personnes infect es par le VIH (~25 millions) et pr s de 90 % de tous les enfants infect s par le VIH vivent dans cette r gion, m me si l'Afrique subsaharienne ne compte que 12 % de la population mondiale (Fig. 226-8). Dans la r gion, l'Afrique australe est la plus touch e. Dans neuf pays d'Afrique australe, les donn es sur la s ropr valence indiquent que plus de 10 % de la population adulte g e de 15 49 ans est infect e par le VIH (Fig. 226-10). En outre, parmi les personnes haut risque (par exemple, les professionnels du sexe, les patients fr quentant les cliniques d'IST) qui vivent dans les zones urbaines d'Afrique subsaharienne, la s ropr valence est maintenant sup rieure 50 % dans certains endroits. Des donn es r centes offrent des signes prometteurs de baisse de l'incidence et de la pr valence du VIH dans de nombreux pays de la r gion, bien que souvent des niveaux qui restent lev s. L'exposition h t rosexuelle est Nouvelles infections VIH et d c s dus au sida (millions) Personnes vivant avec l'infection par le VIH (millions) FIGuRE 226-9 Estimations mondiales de l'incidence du VIH et des d c s dus au sida ( gauche) et de la pr valence du VIH ( droite), 1990 2013. (site d'ONUSIDA) 15,0% 27,4% 5,0% <15,0% 1,0% <5,0% 0,5 % <1,0 % Taux mondial de pr valence du VIH chez les adultes = 0,8 % 0,1 % <0,5 % <0,1 % Aucune donn e FIGuRE 226-10 Taux mondial de pr valenc
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e du VIH chez les adultes, 2013. Les donn es sont des estimations pour les adultes g s de 15 49 ans. (De l'ONUSIDA.) le principal mode de transmission du VIH en Afrique subsaharienne, les femmes et les filles tant touch es de mani re disproportionn e, repr sentant environ60 % de toutes les infections VIH dans cette r gion. En 2013, on estimait 230 000 le nombre de personnes vivant avec le VIH dans la r gion du Moyen-Orient/Afrique du Nord. Les cas sont largement concentr s chez les UDI, les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et les travailleurs du sexe et leurs clients. En Asie et dans le Pacifique, on estime que 4,8 millions de personnes vivaient avec le VIH la fin de 2013. Dans cette r gion du monde, la pr valence du VIH est la plus lev e dans les pays d'Asie du Sud-Est, avec de grandes variations dans les tendances entre les diff rents pays. Parmi les pays d'Asie, seule la Tha lande a un taux de s ropr valence adulte >1 %. Cependant, les populations de nombreux pays asiatiques sont si importantes (en particulier l'Inde et la Chine) que m me de faibles taux d'infection et de s ropr valence se traduisent par un grand nombre de personnes vivant avec le VIH. Bien que l' pid mie en Asie soit concentr e depuis un certain temps parmi des populations sp cifiques - les travailleurs du sexe et leurs clients, les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et les UDI - elle s' tend aux partenaires h t rosexuels des personnes les plus risque. L' pid mie se propage en Europe de l'Est et en Asie centrale, o environ 1,1 million de personnes vivaient avec le VIH la fin de 2013. La F d ration de Russie et l'Ukraine repr sentent la majorit des cas de VIH dans la r gion. Pouss initialement par l'usage de drogues injectables et de plus en plus par la transmission h t rosexuelle, le nombre de nouvelles infections dans cette r gion a consid rablement augment au cours de la derni re d cennie. Environ 1,9 million de personnes vivent avec le VIH/sida en Am rique centrale, en Am rique du Sud et dans les Cara bes. Le Br sil abrite le plus grand nombre de personnes infect es par le VIH dans la r gion. Cependant, l' pid mie a t ralentie dans ce pays gr ce des efforts de traitement et de pr vention r ussis. Les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes repr sentent la plus grande proportion d'infections VIH en Am rique centrale et en Am rique du Sud. La r gion des Cara bes a le taux de s ropr valence des adultes le plus lev de la r gion apr s l'Afrique. La transmission h t rosexuelle, souvent li e au travail du sexe, est le principal moteur de transmission dans la r gion. Environ 2,3 millions de personnes vivent avec le VIH/sida en Am rique du Nord et en Europe occidentale et centrale. Le nombre de nouvelles infections chez les hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes a augment au cours de la derni re d cennie dans ces r gions revenu lev , tandis que les taux de nouvelles infections chez les h t rosexuels se sont stabilis s et que les infections chez les femmes et les UDI ont diminu . Environ 1,7 million de personnes ont t infect es par le VIH aux tats-Unis depuis le d but de l' pid mie, dont plus de 630 000 sont d c d es. Environ 1,1 million de personnes aux tats-Unis vivent avec l'infection par le VIH, dont ~16 18% ne sont pas au courant de leur infection, selon des estimations r centes. Comme l'illustre la Fig. 226-11, seule une fraction des personnes infect es par le VIH est en mesure de n gocier les tapes du continuum de soins du VIH, du diagnostic, l'entr e et au maintien en soins, la r ception d'un traitement antir troviral et, finalement, l'obtention d'une charge virale supprim e (voir Traitement ci-dessous). Plus de 60 % des personnes vivant avec le VIH/sida sont noires/afro-am ricaines ou hispaniques/latinos, et plus de la moiti sont des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Le taux de s ropr valence du VIH estim chez toutes les personnes g es de 13 ans ou plus aux tats-Unis est d'environ 0,5 %. Environ 2 % des adultes noirs/afro-am ricains sont infect s par le VIH aux tats-Unis, plus que tout autre groupe. Le nombre de nouvelles infections VIH aux tats-Unis, l'incidence du VIH, a culmin environ 130 000 par an la fin des ann es 1980, suivi d'une baisse. Depuis plus d'une d cennie, l'incidence du VIH est rest e stable environ 50 000 par an, la proportion de nouvelles infections augmentant ces derni res ann es chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et diminuant chez les femmes et les UDI. Parmi les adultes et les adolescents nouvellement diagnostiqu s infect s par le VIH en 2011 (quel que soit le stade de l'infection), ~79 % taient des hommes et ~21 % taient des femmes. Parmi les nouveaux diagnostics de VIH chez les hommes, ~79 % ont t attribu s un contact sexuel entre hommes, ~12 % un contact h t rosexuel, ~6 % l'utilisation de drogues injectables
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	et ~4 % une combinaison de contact sexuel entre hommes et d'utilisation de drogues injectables. Parmi les nouveaux diagnostics de VIH chez les femmes, ~86 % taient dus un contact h t rosexuel et ~14 % l'utilisation de drogues injectables 82 % 66 % 37 % 33 % 25 % 290 924 1 148 200 Infect par le VIH HIV-Linked to Retained in Prescribed Suppressed Diagnosed HIV care HIV care TARV viral load FIGuRE 226-11 Pourcentage estim de personnes infect es par le VIH engag es dans certaines tapes du continuum des soins du VIH aux tats-Unis. (Adapt de HI Hall et al : JAMA Intern Med 173:1337, 2013.) Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1226 Hommes Femmes n = 38 825 n = 10 257 FIGuRE 226-12 Cat gories de transmission d'adultes et d'adolescents ayant re u un diagnostic d'infection par le VIH (quel que soit leur stade) en 2011, tats-Unis Unis. CDC. (Fig. 226-12). Les nombres estim s de nouvelles infections par le VIH en 2011 aux tats-Unis pour les 10 sous-populations les plus touch es sont indiqu s dans la Fig. 226-13. La transmission p rinatale du VIH, d'une m re infect e par le VIH son b b , a consid rablement diminu aux tats-Unis, principalement en raison Nombre de nouvelles infections par le VIH 2000 4000 6000 8000 10000 12000 Nombre d'inf ections FIGuRE 226-13 Estimation du nombre de nouvelles infections VIH aux tats-Unis, 2011, pour les sous-populations les plus touch es. FIGuRE 226-14 Estimation du nombre de nourrissons infect s par le VIH, United (De CDC.) tats, 1990 2010. (De CDC.) la mise en uvre de lignes directrices pour le conseil universel et le d pistage volontaire du VIH chez les femmes enceintes et l'utilisation de la th rapie antir trovirale pour les femmes enceintes et les nouveau-n s pour pr venir l'infection (Fig. 226-14). En 2011, moins de 200 enfants ont t diagnostiqu s infect s par le VIH aux tats-Unis. L'infection par le VIH et le sida ont affect de mani re disproportionn e les populations minoritaires aux tats-Unis. Parmi les personnes ayant re u un diagnostic de VIH (quel que soit le stade de l'infection) en 2011, 47 % taient des Noirs/ Afro-Am ricains, un groupe qui ne repr sente que 12 % de la population am ricaine (Fig. 226-15A). Le taux estim de nouveaux diagnostics de VIH en 2011 par race/origine ethnique pour 100 000 habitants aux tats-Unis est indiqu dans la Fig. 226-15B. Le nombre de personnes diagnostiqu es avec le sida et de d c s parmi les personnes atteintes du sida aux tats-Unis a augment r guli rement au cours des ann es 1980 ; les cas de sida ont culmin en 1993 et les d c s en 1995 (Fig. 226-16). Depuis lors, le nombre annuel de d c s li s au sida aux tats-Unis a diminu d'environ70 %. Cette tendance est due plusieurs facteurs, notamment l'am lioration de la prophylaxie et du traitement des infections opportunistes, l'exp rience croissante des professionnels de la sant dans la prise en charge des personnes infect es par le VIH, l'am lioration de l'acc s aux soins de sant et la diminution des nouvelles infections en raison des effets saturationnels et des efforts de pr vention. n = 49 273 Cependant, le facteur le plus influent a clairement t 1227 l'utilisation accrue de m dicaments antir troviraux puissants, g n ration-Asiatique 2% Indien d'Am rique/administr par voie orale dans une combinaison de trois ou quatre Autochtones d'Alaska Hawa en Autres insulaires du Pacifique <1 % Bien que l' pid mie de VIH/sida dans l'ensemble se stabilise moins de 1 % aux tats-Unis, elle se propage rapidement dans certaines populations, se stabilise dans d'autres et diminue dans d'autres. Comme pour les autres IST, l'infection par le VIH ne se propagera pas de mani re homog ne dans toute la population des tats-Unis. Cependant, il est clair que toute personne qui adopte un comportement haut risque est risque d'infection par le VIH. En outre, l'augmentation r cente des infections et des cas de sida chez les jeunes hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes ainsi que la propagation dans les poches de pauvret dans les r gions urbaines et rurales (en particulier parmi les populations minoritaires mal desservies dans le sud des tats-Unis avec un acc s insuffisant aux soins de sant A) t moignent que l' pid mie d'infection VIH aux tats-Unis reste un probl me de sant publique de proportion majeure. La caract ristique de la maladie VIH est une immunod ficience profonde r sultant principalement d'une d ficience quantitative et qualitative progressive du sous-ensemble de lymphocytes T appel s lymphocytes T auxiliaires survenant dans un contexte d'activation immunitaire polyclonale. Le sous-ensemble auxiliaire de lymphocytes T est d fini ph notypiquement par la pr sence sa surface de la mol cule CD4 (Chap. 372e), qui sert de r cepteur cellulaire primaire pour le VIH. Un co-r cepteur doit galement tre pr sent avec le CD4 pour une liaison, une fusion et u
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne entr e efficaces du VIH-1 dans ses cellules cibles (Fig. 226-3 et 226-4). Le VIH utilise deux co-r cepteurs majeurs, CCR5 et CXCR4, pour la fusion et l'entr e ; ces co-r cepteurs sont galement les r cepteurs primaires de certaines cytokines chimio-attractives appel es chimiokines et appartiennent la famille des r cepteurs coupl s la prot ine G sept domaines transmembranaires. Un certain nombre de m canismes responsables de la d pl tion cellulaire et/ou du dysfonctionnement immunitaire B des lymphocytes T CD4+ ont t d montr s in vitro ; il s'agit notamment de l'infection directe et de la FIGuRE 226-15 Race/ethnicit des personnes (y compris les enfants) diagnostiqu es comme ayant d truit ces cellules par le VIH, ainsi que des effets indirects de l'infection par le VIH (quel que soit le stade) au cours de l'ann e 2011 aux tats-Unis. effets tels que la clairance immunitaire des cellules infect es, A. Proportion estim e de nouvelles infections par race/origine ethnique. B. Taux estim de mortalit associ e une activation immunitaire aberrante et de nouvelles infections par race/origine ethnique (pour 100 000 habitants). (De CDC.) puisement immunitaire d une activation cellulaire aberrante FIGuRE 226-16 Estimation du nombre de cas de sida et de d c s dus au sida, tats-Unis, 1985 2011. CDC. 0 10 20 304050607080 Taux/100 000 habitants Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes Nbre de cas et de d c s (en milliers) FIGuRE 226-17 volution typique d'une personne infect e par le VIH non trait e. Voir le texte pour une autre cellule d taill e. Une fois l'infection tablie, le virus se r plique dans les cellules lympho des de la muqueuse, de la sous-muqueuse et, dans une certaine mesure, des tissus lymphor ticulaires qui drainent les tissus intestinaux. Pendant une p riode de temps variable allant de quelques jours plusieurs jours, le virus ne peut pas encore tre d tect dans le plasma. Cette p riode est appel e la phase clipse de l'infection. Comme plus de virus est produit en 106 jours quelques semaines, il est diss min , d'abord dans les ganglions lymphatiques drainants, puis dans d'autres compartiments lympho des 105 o il a facilement acc s des concentrations denses de cibles de lymphocytes T CD4+, ce qui permet une pouss e de vir mie de haut niveau qui104 est facilement d tectable par la description actuelle. (De G Pantaleo et al : N Engl J Med 328:327, 1993. Copyright 1993 Massachusetts Medical Soci t Tous droits r serv s.) avec dysfonctionnement cellulaire qui en r sulte. Les patients pr sentant des taux de lymphocytes T CD4+ inf rieurs certains seuils courent un risque lev de d velopper une vari t de maladies opportunistes, en particulier les infections et les n oplasmes qui sont des maladies d finissant le sida. Certaines caract ristiques du sida, telles que le sarcome de Kaposi et certaines anomalies neurologiques, ne peuvent pas tre compl tement expliqu es par l'immunod ficience caus e par l'infection par le VIH, car ces complications peuvent survenir avant le d veloppement d'une d ficience immunitaire s v re. La combinaison d' v nements viraux pathog nes et immunopathog nes qui se produit au cours de la maladie du VIH partir du moment de l'infection initiale (primaire) jusqu'au d veloppement de la maladie au stade avanc est complexe et vari e. Il est important de comprendre que les m canismes pathog nes de la maladie du VIH sont multifactoriels et multiphasiques et sont diff rents diff rents stades de la maladie. Par cons quent, il est essentiel de consid rer l' volution clinique typique d'une personne infect e par le VIH non trait e afin d'appr cier plus pleinement ces v nements pathog nes (Fig. 226-17). V NEMENTS PR COCES DE L'INFECTION par LE VIH : INFECTION PRIMAIRE ET DIFFUSION INITIALE DE VIRuS En utilisant la transmission muqueuse comme mod le, les premiers v nements (en quelques heures) qui surviennent apr s l'exposition du VIH la surface muqueuse d terminent si une infection sera tablie ainsi que le cours ult rieur des v nements suivant l'infection. Bien que la barri re muqueuse soit relativement efficace pour limiter l'acc s du VIH aux cibles sensibles de la lamina propria, le virus peut traverser la barri re par transport sur les cellules de Langerhans, un type pidermique de DC, juste sous la surface ou par des rentes microscopiques dans la muqueuse. Les perturbations importantes de la barri re muqueuse observ es dans les maladies g nitales ulc reuses facilitent l'entr e du virus et augmentent l'efficacit de l'infection. Le virus recherche ensuite des cibles sensibles, qui sont principalement des cellules T CD4+ dispers es spatialement dans la muqueuse. Cette dispersion spatiale des cibles constitue un obstacle important l' tablissement de l'infection. Ces obstacles expliquent la faible efficacit de la transmission sexuelle du VIH (voir Transmission sexuelle ci-dessus).
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	Les lymphocytes T CD4+ au repos partiellement et les lymphocytes T CD4+ activ s servent d'amplificateurs pr coces de l'infection. Les lymphocytes T CD4+ au repos sont plus abondants ; cependant, les lymphocytes T CD4+ activ s produisent de plus grandes quantit s de virus. Pour que l'infection s' tablisse, le taux de reproduction de base (R0) doit devenir gal ou sup rieur 1, c'est- -dire que chaque cellule infect e infecterait au moins des tests capables (Fig. 226-18). Un organe lympho de important, le tissu lympho de associ l'intestin (GALT), est une cible majeure de l'infection par le VIH et l'endroit o un grand nombre de cellules T CD4+ (g n ralement des cellules m moires) sont infect es et puis es, la fois par des effets viraux directs et par l'apoptose associ e l'activation. Une fois que le virus est largement diss min , l'infection est fermement tablie et le processus est irr versible. Il est important de souligner que l'infection initiale des cellules sensibles peut varier quelque peu avec la voie d'infection. Le virus qui p n tre directement dans la circulation sanguine par le sang ou les produits sanguins infect s (c'est- -dire les transfusions, l'utilisation d'aiguilles contamin es pour les drogues injectables, les blessures par objets pointus, la transmission materno-f tale soit intrapartum ou p rinatale, ou les rapports sexuels o il y a suffisamment de traumatismes pour provoquer des saignements) est probablement d'abord limin de la circulation vers la rate et d'autres organes lympho des, o les infections focales primaires commencent, suivi d'une diffusion plus large dans d'autres tissus lympho des comme d crit ci-dessus. Il a t d montr que la transmission sexuelle du VIH est le r sultat d'un seul v nement infectieux et qu'il existe un goulot d' tranglement g n tique viral pour la transmission. cet gard, certaines caract ristiques de la glycoprot ine d'enveloppe du VIH ont une influence majeure sur la transmission, au moins dans les virus des sous-types A et C. Les virus de transmission, souvent appel s virus fondateurs , sont g n ralement sous-repr sent s dans la vir mie circulante du partenaire de transmission et sont des virus moins diversifi s avec des s quences de signature comprenant des s quences de boucle V1 V2 plus courtes et moins de sites de glycosylation N li s pr dits par rapport aux principaux variants circulants. Ces virus sont presque exclusivement des souches R5 et sont g n ralement sensibles la neutralisation par des anticorps du partenaire de transmission. Une fois que la r plication se produit chez le partenaire nouvellement infect , le virus fondateur diverge et accumule des sites de glycosylation, devenant progressivement plus r sistant la neutralisation (Fig. 226-19). L' clatement aigu de la vir mie et la large diffusion du virus dans l'infection primaire par le VIH peuvent tre associ s un syndrome VIH aigu, qui survient des degr s divers chez ~50 % des personnes atteintes d'une infection primaire (voir ci-dessous). Ce syndrome est g n ralement associ des niveaux lev s de vir mie mesur s en millions de copies d'ARN du VIH par millilitre de plasma qui durent plusieurs semaines. Les sympt mes aigus de type mononucl ose sont bien corr l s la pr sence de vir mie. Pratiquement tous les patients d veloppent un certain degr de vir mie au cours de l'infection primaire, ce qui contribue la diss mination du virus dans tout le tissu lympho de, m me s'ils peuvent rester asymptomatiques ou ne pas se rappeler avoir pr sent de sympt mes. Il semble que le niveau initial de vir mie plasmatique dans l'infection primaire par le VIH ne d termine pas n cessairement le taux de progression de la maladie ; cependant, le point de consigne du niveau de vir mie plasmatique l' tat d' quilibre apr s ~1 an semble tre en corr lation avec la pente de progression de la maladie chez le patient non trait . Les niveaux tonnamment lev s de vir mie observ s chez de nombreux patients atteints d'une infection aigu par le VIH semblent tre associ s une probabilit plus lev e de transmission du virus FIGuRE 226-18 R sum des v nements pr coces de l'infection par le VIH. Voir texte ci-dessous pour une description d taill e. CTL, lymphocytes T cytolytiques ; VIH, virus de l'immunod ficience humaine. (Adapt de AT Haase : Nat Rev Immunol 5:783, 2005.) d'autres par une vari t de voies, y compris la transmission sexuelle, les aiguilles et les seringues partag es et la transmission m re-enfant intrapartum, p rinatale ou par le lait maternel. TABLISSEMENT D'UNE INFECTION CHRONIQUE ET PERSISTANTE Persistance de la r plication virale L'infection par le VIH est unique parmi les infections virales humaines. Malgr les r ponses immunitaires cellulaires et humorales robustes qui sont mont es apr s l'infection primaire (voir R ponse immunitaire au VIH ci-dessous), une fois l'infection tablie, le virus r ussit chapper la clairance immunitaire
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	compl te, semble paradoxalement prosp rer gr ce l'activation immunitaire et n'est jamais compl tement limin du corps. Au contraire, une infection chronique se d veloppe et persiste avec des degr s variables de r plication continue du virus chez le patient non trait pendant une dur e m diane d'environ10 ans avant que le patient ne devienne cliniquement malade (voir Maladie VIH avanc e ci-dessous). C'est cette mise en place d'une infection chronique et persistante qui est la marque de fabrique de la maladie du VIH. Tout au long de l' volution souvent prolong e de l'infection chronique, la r plication du virus peut invariablement tre d tect e chez les patients non trait s par des tests largement disponibles qui mesurent les copies de l'ARN du VIH par millilitre de plasma. Les niveaux de virus varient consid rablement chez la plupart des patients non trait s, allant de plusieurs milliers quelques millions de copies d'ARN du VIH par millilitre de plasma. Des tudes utilisant des techniques mol culaires tr s sensibles ont d montr que m me dans certaines FIGuRE 226-19 Comme le VIH diverge du virus fondateur au virus r plication chronique, il accumule des sites de glycosylation li s l'azote. Voir texte ci-dessous pour une description d taill e. (Adapt de CA Derdeyn et al : Science 303:2019, 2004 ; B Chohan et al : J Virol 79:6528, 2005 ; et BF Keele et al : Proc Natl Acad Sci USA 105:7552, 2008.) patients chez lesquels la vir mie plasmatique est supprim e en dessous de la d tection (limite inf rieure, 20 50 copies d'ARN VIH/mL selon le fabricant) par cART, il existe un faible niveau continu de r plication du virus. Dans d'autres infections virales humaines, de tr s rares exceptions pr s, si l'h te survit, le virus est compl tement limin du corps et un tat d'immunit contre une infection ult rieure se d veloppe. L'infection par le VIH tue tr s rarement l'h te pendant l'infection primaire. Certains virus, tels que le HSV (chap. 216), ne sont pas compl tement limin s du corps apr s l'infection, mais entrent plut t dans un tat latent ; dans ces cas, la latence clinique s'accompagne d'une latence microbiologique. Ce n'est pas le cas de l'infection par le VIH telle que d crite ci-dessus. La chronicit associ e la r plication persistante du virus peut galement tre observ e dans certains cas d'infections par le VHB et le VHC (chap. 362) ; cependant, dans ces infections, le syst me immunitaire n'est pas une cible du virus. chappement du VIH un contr le efficace du syst me immunitaire La capacit du virus chapper un contr le et une limination ad quats par les membres cellulaires et humoraux du syst me immunitaire est inh rente l' tablissement de la chronicit de l'infection par le VIH. Il existe un certain nombre de m canismes par lesquels le virus accomplit cette vasion. La principale d'entre elles est l' tablissement d'un niveau soutenu de r plication associ la g n ration de la diversit virale par mutation et recombinaison. La s lection des mutants qui chappent au contr le des lymphocytes T cytolytiques CD8+ (CTL) est essentielle la propagation et la progression de l'infection par le VIH. Le taux lev de r plication du virus associ des mutations in vitables contribue galement l'incapacit des anticorps neutraliser le virus autologue et donc contenir les quasi-esp ces de virus pr sentes chez un individu un moment donn . Des analyses approfondies des isolats s quentiels du VIH et des r ponses de l'h te ont d montr que l' chappement viral des pitopes des lymphocytes B et des lymphocytes T CD8+ se produit t t apr s l'infection et permet au virus de garder une longueur d'avance sur les r ponses immunitaires efficaces. Les CTL CD8+ sp cifiques au virus se d veloppent consid rablement pendant l'infection primaire par le VIH et repr sentent probablement les r ponses de haute affinit qui devraient tre les plus efficaces pour liminer les cellules infect es par le virus ; cependant, la restriction est g n ralement incompl te car la r plication virale persiste des niveaux relativement lev s chez la majorit des individus. En plus de l' chappement viral des CTL par des taux lev s de mutation, on pense que la r ponse initialement forte devient qualitativement dysfonctionnelle en raison de l'activation immunitaire crasante r sultant de la r plication virale persistante, similaire l' puisement des CTL CD8+ qui a t signal dans le mod le murin d'infection par le virus de la choriom ningite lymphocytaire (LCMV). Plusieurs tudes ont indiqu que l' puisement des lymphocytes T CD8+ sp cifiques du VIH lors d'une activation immunitaire prolong e est associ l'expression de r cepteurs inhibiteurs, tels que CHAPITRE 226 Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1230 en tant que mol cule de mort programm e (PD) 1 (de la famille de mol cules B7-CD28), ainsi que la perte de polyr activit et de capacit prolif rative. Un aut
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	re m canisme contribuant l' vasion par le VIH du contr le du syst me immunitaire est la r gulation n gative des mol cules HLA de classe I la surface des cellules infect es par le VIH par les prot ines virales Nef, Tat et Vpu, entra nant l'incapacit du CTL CD8+ reconna tre et tuer la cellule cible infect e. Bien que cette r gulation n gative des mol cules HLA de classe I favoriserait l' limination des cellules infect es par le VIH par les cellules tueuses naturelles (NK), ce dernier m canisme ne semble pas liminer efficacement les cellules infect es par le VIH (voir ci-dessous). Les principales cibles des anticorps neutralisants contre le VIH sont les prot ines d'enveloppe gp120 et gp41. Le VIH utilise au moins trois m canismes pour viter les r ponses neutralisantes : l'hypervariabilit dans la s quence primaire de l'enveloppe, la glycosylation tendue de l'enveloppe et le masquage conformationnel des pitopes neutralisants. Plusieurs tudes qui ont suivi la r ponse immunitaire humorale au VIH d s les premiers points apr s l'infection primaire indiquent que le virus mute continuellement pour chapper la r ponse anticorps mergente de sorte que les anticorps s quentiels induits ne neutralisent pas le virus autologue. Les anticorps largement neutralisants capables de neutraliser un large ventail d'isolats primaires du VIH in vitro ne se produisent que chez environ 20 % des personnes infect es par le VIH et, lorsqu'ils se produisent, il faut g n ralement 2 3 ans d'infection avec r plication virale continue pour stimuler la maturation d'affinit des anticorps. Malheureusement, au moment o ces anticorps largement neutralisants se forment, ils sont inefficaces pour contenir la r plication du virus chez le patient. La vir mie persistante entra ne galement un puisement des cellules B similaire l' puisement signal pour les cellules T CD4+, ajoutant aux d fauts de la r ponse humorale au VIH. L'aide des lymphocytes T CD4+ est essentielle pour l'int grit des r ponses immunitaires sp cifiques l'antig ne, la fois humorales et m diation cellulaire. Le VIH infecte de pr f rence les lymphocytes T CD4+ activ s, y compris les lymphocytes T CD4+ sp cifiques du VIH, et cette perte de r ponses des lymphocytes T auxiliaires sp cifiques du virus a donc de profondes cons quences n gatives pour le contr le immunologique de la r plication du VIH. De plus, cette perte se produit t t au cours de l'infection, et des tudes animales indiquent que 40 70 % de toutes les cellules T CD4+ m moire dans le GALT sont limin es pendant l'infection aigu . Un autre moyen potentiel d' chapper l' limination des cellules infect es par le VIH par les CTL CD8+ est la s questration des cellules infect es dans des sites immunologiquement privil gi s tels que le syst me nerveux central (SNC). Enfin, l' vasion du VIH de l' limination m diation immunitaire lors de l'infection primaire permet la formation d'un pool de cellules infect es latemment qui peuvent ne pas tre reconnues ou compl tement limin es par les CTL sp cifiques au virus ou par le TAR (voir ci-dessous). Ainsi, malgr une r ponse immunitaire puissante et la r gulation la baisse marqu e de la r plication du virus apr s une infection primaire par le VIH, le VIH r ussit tablir un tat d'infection chronique avec un degr variable de r plication persistante du virus. Au cours de cette p riode, la plupart des patients effectuent la transition clinique d'une infection primaire aigu des p riodes variables de latence clinique ou d'activit de la maladie couvante (voir ci-dessous). Le r servoir du VIH : obstacles l' radication du virus Un groupe de lymphocytes T CD4+ au repos, infect s latemment, qui sert d'au moins un composant du r servoir persistant du virus, existe chez pratiquement toutes les personnes infect es par le VIH, y compris celles qui re oivent un traitement antir troviral. Ces cellules portent une forme int gr e d'ADN du VIH dans le g nome de l'h te et peuvent rester dans cet tat jusqu' ce qu'un signal d'activation entra ne l'expression des transcrits du VIH et, finalement, du virus comp tent pour la r plication. Cette forme de latence doit tre distingu e de la latence de pr -int gration, dans laquelle le VIH p n tre dans une cellule T CD4+ au repos et, en l'absence de signal d'activation, la transcription inverse du g nome du VIH se produit dans une certaine mesure, mais l'ADN proviral r sultant ne parvient pas s'int grer dans le g nome de l'h te. Cette p riode de latence de pr -int gration peut durer des heures des jours, et si aucun signal d'activation n'est d livr la cellule, l'ADN proviral perd sa capacit initier une infection productive. Si ces cellules s'activent avant la d sint gration du complexe de pr -int gration, la transcription inverse s'ach ve et le virus poursuit son cycle de r plication (voir ci-dessus et Fig. 226-20). Le pool de cellules qui sont dans l' tat de latence post-int gration est tabli t t au cours
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de la Activation des lymphocytes T (Ag, cytokines) D gradation de l'ADN VIH non int gr Effet d'activation des lymphocytes T (Ag, cytokines) des lymphocytes T m moires CD4+ du virus au repos infect s latemment Activation des lymphocytes T (Ag, cytokines) FIGuRE 226-20 G n ration de lymphocytes T CD4+ au repos infect s latemment chez les personnes infect es par le VIH. On trouvera une information plus d taill e dans le texte. Ag, antig ne ; CTL, lymphocytes T cytolytiques. (Avec la permission de TW Chun.) volution de l'infection primaire par le VIH. Malgr la suppression de la vir mie plasmatique <50 copies d'ARN du VIH par millilitre par des sch mas puissants de cART administr s sur plusieurs ann es, ce pool de cellules infect es latemment persiste et peut donner lieu un virus capable de r plication lors de l'activation cellulaire. Des tudes de mod lisation construites sur des projections de courbes de d sint gration ont estim que dans un tel contexte de suppression prolong e, il faudrait quelques plusieurs ann es pour que le pool de cellules infect es latemment soit compl tement limin . Il n'a pas t document que cela se produise spontan ment chez les patients tr s probablement parce que le r servoir viral latent est continuellement reconstitu par les faibles niveaux de r plication virale persistante qui peuvent rester en dessous des limites de d tection des dosages actuels (voir ci-dessous) (Fig. 226-20), m me chez les patients qui, pour la plupart, sont trait s avec succ s. Des r servoirs de cellules infect es par le VIH, latentes ou non, peuvent exister dans un certain nombre de compartiments, y compris le tissu lympho de, le sang p riph rique et le SNC (probablement dans les cellules de la lign e monocytaire/ macrophage) ainsi que dans d'autres endroits non identifi s. Au cours des derni res ann es, des tentatives ont t faites pour liminer le VIH dans le r servoir viral latent l'aide d'agents qui stimulent les lymphocytes T CD4+ au repos au cours de la TAR ; cependant, de telles tentatives ont chou . Ainsi, ce r servoir persistant de cellules infect es et/ou les faibles niveaux de r plication virale persistante sont des obstacles majeurs l'objectif d' radication du virus chez les individus infect s et donc un rem de , malgr les r sultats cliniques favorables qui ont r sult de la TARc. Dynamique virale La dynamique de la production et du renouvellement viraux a t quantifi e l'aide de la mod lisation math matique dans le cadre de l'administration d'inhibiteurs de la transcriptase inverse et de la prot ase des personnes infect es par le VIH dans des tudes cliniques. Le traitement avec ces m dicaments a entra n une baisse pr cipit e du niveau de vir mie plasmatique, qui a g n ralement chut de plus de 90 % en 2 semaines. Le nombre de lymphocytes T CD4+ dans le sang a augment simultan ment, ce qui sugg re que les personnes infect es de mani re productive ont t infect es r cemment par millilitre en l'absence de traitement, il y a pratiquement 1 231 lymphocytes CD4+ Les lymphocytes CD4+ ont toujours un certain degr de r plication virale en cours. t1/2 = 1,0 jour Non infect , activ Longue dur e de vie Chez les patients non trait s ou chez les patients chez lesquels le traitement n'a pas contr l de mani re ad quate la r plication du virus, apr s une p riode variable, g n ralement mesur e en ann es, le nombre de lymphocytes T CD4+ tombe en dessous d'un niveau critique (<200/ L) et le patient devient tr s sensible la maladie opportuniste (Fig. 226-17). Pour cette raison, la d finition de cas de sida des CDC inclut toutes les personnes infect es par le VIH de plus de 5 ans dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est inf rieur ce niveau (tableau 226-2). Les patients peuvent pr senter des signes et sympt mes constitutionnels ou d velopper brusquement une maladie opportuniste sans aucun sympt me pr alable, bien que ce dernier sc nario soit inhabituel. L' puisement des lymphocytes T CD4+ continue d' tre progressif et implacable dans cette phase. Il n est pas Lymphocytes CD4+ infect s par des virus d fectueux FIGuRE 226-21 Dynamique de l'infection par le VIH in vivo. Voir texte ci-dessous pour une description d taill e. (De AS Perelson et al : Science 271:1582, 1996.) la destruction des lymphocytes T CD4+ tait directement li e aux niveaux de virus se r pliquant. Cependant, une composante importante de l'augmentation pr coce du nombre de lymphocytes T CD4+ apr s le d but du traitement peut tre due la redistribution des cellules dans le sang p riph rique partir d'autres compartiments tissulaires dans tout le corps la suite d'une diminution li e au traitement de l'activation du syst me immunitaire associ e la vir mie. Il a t d termin sur la base de la mod lisation de la cin tique du d clin viral et de l' mergence de mutants r sistants pendant le traitement que 93 99% du virus circulant provenait de cellules T CD4+ r cemment i
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nfect es, se retournant rapidement et que ~1 7% du virus circulant provenait de cellules plus longue dur e de vie, probablement des monocytes/macrophages. Une quantit n gligeable de circulation le virus provenait du pool de cellules infect es latemment (Fig. 226-21). Il a galement t d termin que la demi-vie d'un virion circulant tait d'environ30 60 min et que celle des cellules infect es de mani re productive tait de 1 jour. Compte tenu du niveau relativement stable de vir mie plasmatique et de cellules infect es, il semble que des quantit s extr mement importantes de virus (~1010 1011 virions) sont produites et limin es de la circulation chaque jour. De plus, les donn es sugg rent que la dur e minimale du cycle de r plication du VIH-1 in vivo est d'environ2 jours. D'autres tudes ont d montr que la diminution de la vir mie plasmatique r sultant de la TCC est troitement corr l e une diminution de la r plication du virus dans les ganglions lymphatiques, ce qui confirme en outre que le tissu lympho de est le principal site de r plication du VIH et la principale source de vir mie plasmatique. Le niveau de vir mie l' tat d' quilibre, appel point de consigne viral, ~1 an apr s l'acquisition de l'infection par le VIH, est important et peu fr quent pour que le nombre de lymphocytes T CD4+ chez le patient non trait chute 10/ L ou m me z ro. Dans le cas o les infections opportunistes sont facilement accessibles ces patients, la survie est consid rablement augment e, m me chez les patients atteints d'une maladie VIH avanc e. En revanche, les patients non trait s qui voluent vers cette forme la plus grave d'immunod ficience succombent g n ralement des infections opportunistes ou des n oplasmes (voir ci-dessous). Il est important de faire la distinction entre les termes survivant long terme et non-progresseur long terme. Les non-progresseurs long terme sont par d finition des survivants long terme ; cependant, l'inverse n'est pas toujours vrai. Les pr dictions d'une tude ant rieure la disponibilit d'un traitement antir troviral efficace ont estim que ~13 % des hommes homosexuels/bisexuels infect s un ge pr coce peuvent rester indemnes de sida clinique pendant plus de 20 ans. Beaucoup de ces personnes peuvent avoir progress dans leur degr de d ficience immunitaire ; cependant, ils ont certainement surv cu pendant une p riode de temps consid rable. Avec l'av nement du cART efficace, la survie des personnes infect es par le VIH a consid rablement augment . Au d but de l' pid mie de sida, avant la disponibilit du traitement, si un patient pr sentait une infection opportuniste potentiellement mortelle, la survie m diane tait de 26 semaines partir du moment de la pr sentation. l'heure actuelle, une personne de 20 ans infect e par le VIH dans un pays revenu lev qui est trait e de mani re appropri e par TCC peut s'attendre vivre au moins 50 ans selon les projections du mod le math matique. Face au cART, la survie long terme devient monnaie courante. D FINITIONS DE Human Immunodeficiency Virus Disease : AIDS and Related Disorders prognostic implications for the progression of HIV disease 1 in the untreated patient. Il a t d montr qu'en tant que groupe, les personnes infect es par le VIH non trait es qui ont un faible 0,9 Les copies d'ARN du VIH/mL 9060 9 061 26 040 26 041 72 540 >72 540 le point de consigne 6 mois 1 an suivant la progression de l'infection est tr s lev ce moment-l (Fig. 226-22). Latence clinique par rapport la latence microbiologique l'exception des non-progresseurs long terme (voir Survivants long terme et non-progresseurs long terme ci-dessous), le niveau de CD4+ Les lymphocytes T dans le sang diminuent progressivement chez les personnes infect es par le VIH en l'absence de TARc. Le d clin des lymphocytes T CD4+ peut tre progressif ou brutal, ce dernier refl tant g n ralement un pic significatif du niveau de vir mie plasmatique. La plupart des patients 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 sont relativement asymptomatiques alors que ce d clin progressif est de 0,1 (voir ci-dessous) et sont souvent d crits comme tant dans un tat de latence clinique. Cependant, ce terme est trompeur ; il ne signifie pas la latence de la maladie, car la progression, bien que lente dans de nombreux cas, est g n ralement implacable pendant cette p riode. Temps (ann es) De plus, la latence clinique ne doit pas tre confondue avec FIGuRE 226-22 Relation entre les niveaux de virus et les taux de latence microbiologique de la maladie, car diff rents niveaux de r plication-progression du virus. Les courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans sida stratifi es par basetion se produisent in vitablement pendant cette p riode de latence clinique. ligner les cat gories d'ARN du VIH-1 (copies par millilitre). (De JW Mellors et al : Science M me chez les patients rares qui ont <50 copies de l'ARN du VIH 272:1167, 1996.) 1
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	232 non-progresseurs long terme ont consid rablement vari au fil des ans, et ces individus constituent donc un groupe h t rog ne. Les non-progresseurs long terme ont t d crits pour la premi re fois dans les ann es 1990. l'origine, les personnes taient consid r es comme des non-progresseurs long terme si elles avaient t infect es par le VIH pendant une longue p riode ( 10 ans), si leur nombre de lymphocytes T CD4+ tait dans la plage normale et si elles taient rest es stables pendant des ann es sans recevoir de TAR. Environ 5 15 % des personnes infect es par le VIH appartenaient cette cat gorie non progressiste plus large. Cependant, ce groupe tait plut t h t rog ne et au fil du temps, une proportion importante de ces personnes a progress et a finalement n cessit un traitement. Dans ce groupe plus large, un sous-groupe beaucoup plus petit de contr leurs ou de non-progresseurs d' lite a t identifi , et ils constituaient moins de 1 % des personnes infect es par le VIH. Ces contr leurs d' lite, par d finition, ont des niveaux extr mement bas de vir mie plasmatique et un nombre normal de lymphocytes T CD4+. Il est noter que certaines de leurs r ponses immunitaires sp cifiques au VIH sont robustes et nettement sup rieures celles des progresseurs infect s par le VIH. Dans ce groupe de contr leurs d' lite, certains haplotypes HLA de classe I sont surrepr sent s, en particulier HLA-B57-01 et HLA-B27-05. En dehors du sous-groupe des contr leurs d' lite, il a t d montr qu'un certain nombre d'autres facteurs g n tiques sont impliqu s un degr plus ou moins lev dans le contr le de la r plication du virus et donc dans le taux de progression de la maladie VIH (voir Facteurs g n tiques dans la pathogen se du VIH-1 et du sida ci-dessous). Quel que soit le portail d'entr e du VIH, les tissus lympho des sont les principaux sites anatomiques d' tablissement et de propagation de l'infection par le VIH. Malgr l'utilisation de mesures de la vir mie plasmatique pour d terminer le niveau d'activit de la maladie, la r plication du virus se produit principalement dans le tissu lympho de et non dans le sang ; en effet, le niveau de vir mie plasmatique refl te directement la production de virus dans le tissu lympho de. Certains patients pr sentent une ad nopathie g n ralis e progressive au d but de l'infection ; d'autres pr sentent des degr s variables d'ad nopathie transitoire. L'ad nopathie refl te l'activation cellulaire et la r ponse immunitaire au virus dans le tissu lympho de, qui se caract rise g n ralement par une hyperplasie du centre folliculaire ou germinal. L'atteinte du tissu lympho de est un d nominateur commun pratiquement tous les patients infect s par le VIH, m me ceux qui ne pr sentent pas d'ad nopathie facilement d tectable. Les examens simultan s du tissu lymphatique et du sang p riph rique chez les patients et les singes diff rents stades de l'infection par le VIH et le vis, respectivement, ont permis de mieux comprendre la pathogen se de la maladie du VIH. Dans la plupart des tudes originales chez l'homme, les ganglions lymphatiques p riph riques ont t utilis s principalement comme source de tissu lympho de. Des tudes plus r centes chez le singe et l'homme se sont galement concentr es sur le GALT, o la premi re pouss e de r plication du virus se produit associ e un puisement marqu des cellules T CD4+. Dans des tudes d taill es sur les tissus des ganglions lymphatiques p riph riques, en utilisant une combinaison de techniques de r action en cha ne par polym rase (PCR) pour l'ADN et l'ARN du VIH dans les tissus et l'ARN du VIH dans le plasma, l'hybridation in situ pour l'ARN du VIH et la microscopie photonique et lectronique, l'image suivante a merg . Au cours de l'infection aigu par le VIH r sultant de la transmission muqueuse, la r plication du virus s'amplifie progressivement des cellules lympho des dispers es dans la lamina propria au tissu lympho de drainant, entra nant des niveaux lev s de vir mie plasmatique. Le GALT joue un r le majeur dans l'amplification de la r plication du virus, et le virus est diss min de la r plication dans le GALT au tissu lympho de p riph rique. Un degr profond d'activation cellulaire se produit (voir ci-dessous) et se refl te dans l'hyperplasie du centre folliculaire ou germinal. l'heure actuelle, de grandes quantit s de virions extracellulaires (infectieux et d fectueux) sont pi g s dans les processus des cellules dendritiques folliculaires (CDF) dans les centres germinaux des ganglions lymphatiques. Les virus qui ont des composants de compl ment li s sur leurs surfaces se fixent la surface des FDC via des interactions avec les r cepteurs du compl ment et probablement via les r cepteurs Fc qui se lient aux anticorps qui sont attach s aux virions. L'hybridation in situ r v le l'expression du virus dans des cellules individuelles de la zone paracorticale et, dans une moindre mesure, du centre germinal
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	(Fig. 226-23). La persistance du virus pi g apr s la transition d'une infection aigu une infection chronique refl te probablement un tat d' quilibre dans lequel le virus pi g se transforme et est remplac par des virions frais qui sont continuellement produits. Le virus pi g , sous forme de virion entier ou d'enveloppe excr t e, sert d'activateur continu des cellules T CD4+, entra nant ainsi une nouvelle r plication du virus. FIGuRE 226-23 HIV in the lymph node of an HIV-infected indi-vidual. Une cellule individuelle infect e par le VIH exprimant l'ARN du VIH par hybridation in situ l'aide d'une sonde mol culaire radiomarqu e. Original 500. (Adapt de G Pantaleo, AS Fauci et al : Nature 362:355, 1993.) Au cours des stades pr coces et chroniques/asymptomatiques de la maladie du VIH, l'architecture des tissus lympho des est g n ralement pr serv e et peut m me tre hyperplasique en raison d'une pr sence accrue de cellules B et de cellules T CD4+ sp cialis es appel es cellules T CD4+ auxiliaires folliculaires (TFH) dans des centres germinaux importants. Les virions extracellulaires peuvent tre vus par microscopie lectronique attach e aux processus FDC. Le pi geage de l'antig ne est une fonction physiologiquement normale pour les FDC, qui pr sentent l'antig ne aux cellules B et, avec l'action des cellules TFH, contribuent la g n ration de la m moire des cellules B. Cependant, dans le cas du VIH, une activation cellulaire persistante, entra nant la s cr tion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine (IL) 1 , le facteur de n crose tumorale (TNF) , l'IFN- et l'IL-6, qui peuvent induire une r plication virale (voir ci-dessous) et diminuer l'efficacit de la r ponse immunitaire contre le virus. En outre, les cellules TFH CD4+ qui sont recrut es dans le centre germinal pour aider les cellules B g n rer une r ponse immunitaire sp cifique au VIH sont tr s sensibles l'infection par le virus pi g sur FDC ou propag localement. Ainsi, dans l'infection par le VIH, une fonction physiologique normale du syst me immunitaire qui contribue l' limination du virus, ainsi qu' la g n ration d'une r ponse immunitaire sp cifique, peut galement avoir des cons quences d l t res. Au fur et mesure que la maladie progresse, l'architecture des tissus lympho des commence montrer des perturbations. La microscopie confocale r v le la destruction des r seaux de cellules r ticul es fibroblastiques (CRF) et de CDF dans la zone des cellules T et les follicules des cellules B, respectivement, et une incapacit reconstituer les cellules na ves. Les m canismes de destruction ne sont pas compl tement compris, mais on pense qu'ils sont associ s au d p t de collag ne provoquant une fibrose et une perte de production de cytokines telles que l'IL-7 et la lymphotoxine- , qui sont essentielles au maintien des tissus lympho des et de leurs constituants lymphocytaires. Au fur et mesure que la maladie progresse vers un stade avanc , il y a une perturbation compl te de l'architecture des tissus lympho des, accompagn e de la dissolution des r seaux FRC et FDC. ce stade, les ganglions lymphatiques sont br l s . Cette destruction du tissu lympho de aggrave l'immunod ficience de la maladie du VIH et contribue la fois l'incapacit de contr ler la r plication du VIH (conduisant g n ralement des niveaux lev s de vir mie plasmatique chez le patient non trait ou insuffisamment trait ) et l'incapacit de mettre en place des r ponses immunitaires ad quates contre les agents pathog nes opportunistes. Les v nements allant de l'infection primaire la destruction finale du syst me immunitaire sont illustr s dans la Fig. 226-24. R cemment, des tudes sur des primates non humains et certaines tudes sur l'homme ont examin GALT divers stades de la maladie du VIH. Dans le GALT, le niveau basal d'activation combin l'activation cellulaire m diation virale entra ne l'infection et l' limination d'environ 50 90 % des lymphocytes T CD4+ dans l'intestin. L' tendue de la vir mie est supprim e en dessous du niveau de d tection de 1233 par des dosages standard. D'un point de vue virologique, bien que les lymphocytes T CD4+ quiescents puissent tre infect s par une vir mie massive Le VIH, la transcription inverse, l'int gration et la propagation du virus sont beaucoup plus efficaces dans les cellules activ es. De plus, l'activation cellulaire induit l'expression Large diffusion aux organes lympho des du virus dans les cellules infect es latemment par VIH Essentiellement, l'activation immunitaire et Le pi geage du virus et l'inflammation constituent le moteur de la r plication chronique du VIH. En plus des facteurs endog nes tels que les cytokines, immunologique partiel un certain nombre de facteurs exog nes tels que le contr le de la r plication du virus que d'autres microbes qui sont associ s La destruction de a des effets importants sur l'EIS m di e par l'enveloppe de l'agent pathog
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne du VIH. Co-infection in vivo ou in vitro avec une gamme de virus, tels que le HSV de types 1 et 2, le cytom galovirus (CMV), l'herp svirus humain (HHV) 6, le virus d'Epstein-Barr FIGuRE 226-24 v nements qui se transmettent de l'infection primaire par le VIH par l' tablissement d'une infection chronique persistante (EBV), HBV, ad novirus et HTLV-1 la destruction ultime du syst me immunitaire. Voir le texte pour plus de d tails. Il a t d montr que la r gulation positive du VIH CTL, lymphocytes T cytolytiques ; GALT, tissu lympho de associ l'intestin. ce dommage pr coce GALT, qui constitue un composant majeur du tissu lympho de dans le corps, peut jouer un r le dans la d termination du potentiel de r cup ration immunologique du sous-ensemble de cellules m moires. ACTIVATION de L'IMMuNE, INFLAMMATION ET PATHOGEN SE du VIH L'activation du syst me immunitaire et les degr s variables d'inflammation sont des composants essentiels de toute r ponse immunitaire appropri e un antig ne tranger. Cependant, l'activation immunitaire et l'inflammation, qui peuvent tre consid r es comme aberrantes chez les personnes infect es par le VIH, jouent un r le essentiel dans la pathogen se de la maladie VIH et d'autres affections chroniques associ es la maladie VIH. L'activation et l'inflammation immunitaires chez l'individu infect par le VIH contribuent consid rablement (1) la r plication du VIH, (2) l'induction du dysfonctionnement immunitaire et (3) l'incidence accrue des affections chroniques associ es l'activation et l'inflammation immunitaires persistantes (tableau 226-4). indUction de la r plication du VIH par activation aberrante de l'immUne Le syst me immunitaire est normalement dans un tat d'hom ostasie, en attente de perturbation par des stimuli antig niques trangers. Une fois que la r ponse immunitaire traite et efface l'antig ne, le syst me revient une quiescence relative (Chap. 372e). Ce n'est g n ralement pas le cas dans l'infection par le VIH o , chez le patient non trait , la r plication du virus est invariablement persistante avec tr s peu d'exceptions et l'activation immunitaire est persistante. Le VIH se r plique plus efficacement dans les lymphocytes T CD4+ activ s ; dans l'infection par le VIH, l'activation chronique fournit les substrats cellulaires n cessaires la r plication persistante du virus tout au long de l' volution de la maladie par le VIH, en particulier chez le patient non trait et des degr s variables, m me chez certains patients recevant un traitement antir troviral dont les niveaux d'expression plasmatique. En outre, il a t d montr que l'infestation par les n matodes est associ e un tat accru d'activation immunitaire qui facilite la r plication du VIH ; dans certaines tudes, le d parasitage de l'h te infect a entra n une diminution de la vir mie plasmatique. Il a t d montr que deux maladies d'une importance extraordinaire pour la sant mondiale, le paludisme et la tuberculose (TB), augmentent la charge virale du VIH chez les personnes doublement infect es. l' chelle mondiale, Mycobacterium tuberculosis est l'infection opportuniste la plus fr quente chez les personnes infect es par le VIH (chap. 202). En plus du fait que les personnes infect es par le VIH sont plus susceptibles de d velopper une tuberculose active apr s l'exposition, il a t d montr que la tuberculose active peut acc l rer l' volution de l'infection par le VIH. Il a galement t d montr que les niveaux de vir mie plasmatique sont consid rablement lev s chez les personnes infect es par le VIH atteintes de tuberculose active qui ne sont pas sous TCC, par rapport aux niveaux pr -TB et aux niveaux de vir mie apr s un traitement r ussi de la tuberculose active. La situation est similaire dans l'interaction entre le VIH et les parasites du paludisme (chap. 248). L'infection aigu des personnes infect es par le VIH par Plasmodium falciparum augmente la charge virale du VIH, et l'augmentation de la charge virale est invers e par un traitement efficace contre le paludisme. translocation microbienne et activation immUne persistante Un m canisme propos d'activation immunitaire persistante implique la perturbation de la barri re muqueuse dans l'intestin en raison de la r plication du VIH et de la perturbation du tissu lympho de sous-muqueux. la suite de cette perturbation, il y a une augmentation des produits, en particulier des lipopolysaccharides (LPS), des bact ries qui se d placent de la lumi re intestinale travers la muqueuse endommag e vers la circulation, entra nant une activation immunitaire syst mique persistante et une inflammation. Cet effet peut persister m me apr s que la charge virale du VIH ait t port e <50 copies/mL par le cART. On pense galement que la d pl tion dans le GALT des lymphocytes T producteurs d'IL-17, qui sont responsables de la d fense contre les bact ries et les champignons extracellulaires, contribue la pathogen se
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	du VIH. activation immUne persistante et inflammation indUce immUne dysfUnction L' tat activ de l'infection par le VIH se traduit par une hyperactivation des lymphocytes B conduisant une hypergammaglobulin mie ; une augmentation du renouvellement des lymphocytes ; l'activation des monocytes ; l'expression de marqueurs d'activation sur les lymphocytes T CD4+ et CD8+ ; une augmentation de l'apoptose cellulaire associ e l'activation ; une hyperplasie des ganglions lymphatiques, en particulier au d but de la maladie ; une augmentation de la s cr tion de cytokines pro-inflammatoires, en particulier l'IL-6 ; des niveaux lev s de prot ine C-r active de haute sensibilit , de fibrinog ne, de d-dim re, de n opt rine, de 2-microglobuline, d'interf ron labile en milieu acide, de r cepteurs (R) IL-2 solubles, de sTNFR, de sCD27 et de sCD40L ; et des ph nom nes auto-immuns (voir Ph nom nes auto-immuns ci-dessous). M me en l'absence d'infection directe d'une cellule cible, les prot ines d'enveloppe du VIH peuvent interagir Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1234 avec des r cepteurs cellulaires (mol cules CD4 et r cepteurs de chimiokines) pour fournir des signaux d'activation puissants entra nant un flux de calcium, la phosphorylation de certaines prot ines impliqu es dans la transduction du signal, la co-localisation de prot ines cytoplasmiques, y compris celles impliqu es dans le trafic cellulaire, le dysfonctionnement immunitaire et, dans certaines circonstances, l'apoptose. D'un point de vue immunologique, l'exposition chronique du syst me immunitaire un antig ne particulier sur une p riode prolong e peut finalement conduire une incapacit maintenir une r ponse immunitaire ad quate l'antig ne en question. Dans de nombreuses infections virales chroniques, y compris l'infection par le VIH, la vir mie persistante est associ e un puisement fonctionnel des lymphocytes T sp cifiques du virus, diminuant leur capacit prolif rer et exercer des fonctions effectrices. Il a t d montr que ce ph nom ne peut tre m di , au moins en partie, par la r gulation positive des r cepteurs inhibiteurs sur les lymphocytes T sp cifiques du VIH, tels que PD-1 partag par les lymphocytes T CD4+ et CD8+, ainsi que CTLA-4 sur CD4+ et Tim-3, 2B4 et CD106 sur les lymphocytes T CD8+. En outre, la capacit du syst me immunitaire r pondre un large spectre d'antig nes peut tre compromise si les cellules immunocomp tentes sont maintenues dans un tat d'activation chronique. Les effets d l t res de l'activation immunitaire chronique sur la progression de la maladie du VIH sont bien tablis. Comme dans la plupart des conditions d'exposition persistante l'antig ne, l'h te doit maintenir une activation suffisante des r ponses sp cifiques l'antig ne (VIH), mais doit galement pr venir une activation excessive et des dommages potentiels aux tissus m diation immunitaire. Certaines tudes sugg rent que les m canismes immunosuppresseurs normaux qui agissent pour contr ler l'activation hyperimmune, en particulier les lymphocytes T r gulateurs CD4+, FoxP3 + et CD25+ (T-regs), peuvent tre dysfonctionnels ou puis s dans le contexte d'une maladie VIH avanc e. conditions m dicales associ es l'activation et l'inflammation persistantes de l'immunod ficience humaine dans la maladie du VIH Il est devenu clair, mesure que la survie des personnes infect es par le VIH a augment , qu'un certain nombre de complications m dicales non reconnues auparavant sont associ es la maladie du VIH et que ces complications sont li es l'activation immunitaire chronique et l'inflammation (tableau 226-4). Ces complications peuvent appara tre m me apr s que les patients ont connu des ann es de contr le ad quat de la r plication virale (vir mie plasmatique inf rieure aux niveaux d tectables) pendant plusieurs ann es. Il convient de noter en particulier le dysfonctionnement des cellules endoth liales et sa relation avec les maladies cardiovasculaires. D'autres maladies chroniques ont t signal es, notamment la fragilit osseuse, certains cancers, un dysfonctionnement immunitaire persistant, le diab te, une maladie r nale et h patique et un dysfonctionnement neurocognitif, pr sentant ainsi un tableau global du vieillissement acc l r . Apoptose L'apoptose est une forme de mort cellulaire programm e qui est un m canisme normal d' limination des cellules effetes dans l'organogen se ainsi que dans la prolif ration cellulaire qui se produit au cours d'une r ponse immunitaire normale (Chap. 372e). L'apoptose d pend en grande partie de l'activation cellulaire, et l'activation cellulaire aberrante associ e la maladie du VIH est corr l e un tat accru d'apoptose. Le VIH peut d clencher la fois des voies d'apoptose d pendantes de Fas et ind pendantes de Fas, la premi re tant g n ralement appel e mort cellulaire induite par activation par une voie extrins que et impliquant la r gulation p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ositive du ligand Fas et Fas du r cepteur de la mort. Les voies ind pendantes du Fas peuvent tre soit extrins ques avec diff rents r cepteurs de mort, soit intrins ques en raison de la r gulation n gative des prot ines antiapoptotiques telles que Bcl-2. Plus r cemment, le ph nom ne de pyroptose, une forme inflammatoire de mort cellulaire impliquant la r gulation positive de l'enzyme pro-inflammatoire caspase-1 et la lib ration de la cytokine pro-inflammatoire IL-1 , a t li un effet de spectateur de la r plication du VIH sur les cellules T CD4+. Certains produits g niques viraux ont t associ s une sensibilit accrue l'apoptose, notamment Env, Tat et Vpr. En revanche, il a t d montr que la Nef poss de des propri t s anti-apoptotiques. Un certain nombre d' tudes, y compris celles examinant le tissu lympho de, ont d montr que le taux d'apoptose est lev dans l'infection par le VIH et que l'apoptose est observ e dans les cellules t moins telles que les cellules T CD8+ et les cellules B ainsi que dans les cellules T CD4+ non infect es. L'intensit de l'apoptose est corr l e l' tat g n ral d'activation du syst me immunitaire et non au stade de la maladie ou la charge virale. Il est probable que l'apoptose non sp cifique des cellules immunocomp tentes li es l'activation immunitaire contribue aux anomalies immunitaires de la maladie VIH. Ph nom nes auto-immuns Les ph nom nes auto-immuns fr quents chez les personnes infect es par le VIH refl tent, au moins en partie, l'activation immunitaire chronique et la d r gulation des cellules B et T. Bien que ces ph nom nes se produisent g n ralement en l'absence de maladie auto-immune, un large ventail de manifestations cliniques pouvant tre associ es l'auto-immunit ont t d crites (voir Maladies immunologiques et rhumatologiques ci-dessous). Les ph nom nes auto-immuns comprennent les anticorps contre les auto-antig nes exprim s sur les lymphocytes intacts et d'autres cellules, ou contre les prot ines lib r es par les cellules mourantes. Les anticorps antiplaquettaires ont une certaine pertinence clinique dans la mesure o ils peuvent contribuer la thrombocytop nie de la maladie du VIH (voir ci-dessous). Des anticorps contre des composants nucl aires et cytoplasmiques de cellules ont t rapport s, de m me que des anticorps contre la cardiolipine et les phospholipides ; des mol cules CD4 ; des mol cules CD43 ; C1q-A ; des r gions variables des cha nes , et du r cepteur des lymphocytes T ; Fas ; du collag ne d natur ; et IL-2. De plus, des auto-anticorps dirig s contre une gamme de prot ines s riques, notamment l'albumine, l'immunoglobuline et la thyroglobuline, ont t rapport s. Le mim tisme mol culaire, qu'il provienne d'agents pathog nes opportunistes ou du VIH lui-m me, est galement un d clencheur ou un cofacteur de l'auto-immunit . Les anticorps contre les prot ines d'enveloppe du VIH, en particulier la gp41, r agissent souvent de mani re crois e avec les prot ines h tes ; les exemples les plus connus sont les anticorps dirig s contre la r gion externe membranaire proximale de la gp41 qui r agissent galement avec les phospholipides et la cardiolipine. Le ph nom ne des anticorps polyr actifs sp cifiques du VIH peut tre b n fique pour l'h te (voir R ponse immunitaire au VIH ci-dessous). L'incidence accrue et/ou l'exacerbation de certaines maladies auto-immunes ont t rapport es dans l'infection par le VIH ; ces maladies comprennent le psoriasis, le purpura thrombocytop nique idiopathique, la maladie de Graves, le syndrome des antiphospholipides et la cirrhose biliaire primitive. La majorit de ces manifestations ont t d crites avant l'av nement du cART et leur fr quence a diminu depuis son utilisation g n ralis e. Cependant, avec la disponibilit croissante du cART, un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) est devenu de plus en plus fr quent chez les personnes infect es, en particulier celles dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est faible. L'IRIS est un ph nom ne de type auto-immun caract ris par une d t rioration paradoxale de l' tat clinique, qui est g n ralement compartiment un syst me d'organes particulier, chez les personnes chez lesquelles une art a r cemment t initi e. Elle est associ e une diminution de la charge virale et une r cup ration au moins partielle de la comp tence immunitaire, ce qui est g n ralement associ une augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+. On pense que l'immunopathogen se est li e une augmentation de la r ponse immunitaire contre la pr sence d'antig nes r siduels qui sont g n ralement microbiens et qui sont couramment observ s avec Mycobacterium tuberculosis et cryptococcose sous-jacents. Ce point est abord plus en d tail ci-dessous. Le syst me immunitaire est r gul de mani re hom ostatique par un r seau complexe de cytokines immunor gulatrices, pl iotropes et redondantes, qui fonctionnent de mani re autocrine et paracrine. Il
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s s'expriment en continu, m me pendant les p riodes de quiescence apparente du syst me immunitaire. Sur perturbation du syst me immunitaire par provocation antig nique, l'expression des cytokines augmente des degr s divers (Chap. 372e). On pense que les cytokines qui sont des composants importants de ce r seau immunor gulateur jouent un r le majeur dans la maladie du VIH, la fois pendant les phases pr coces et chroniques de l'infection. Une puissante temp te de cytokines pro-inflammatoire est induite pendant la phase aigu de l'infection par le VIH, probablement une r ponse des cellules inflammatoires recrut es dans les tissus muqueux o le virus se r plique initialement des niveaux tr s lev s. Les cytokines induites au cours de cette phase pr coce comprennent l'IFN- , l'IL-15 et la chimiokine CXC IP-10 (CXCL10), suivies de l'IL-6, de l'IL-12 et du TNF- , et d'un pic retard de la cytokine anti-inflammatoire IL-10. Des facteurs solubles de l'immunit inn e sont galement induits peu de temps apr s l'infection, notamment la n opt rine et la -microglobuline. Plusieurs de ces cytokines et facteurs exprim s pr cocement ne sont pas r gul s la baisse apr s la phase pr coce de l'infection par le VIH, comme on le voit dans les infections virales auto-r solvantes, et persistent pendant la phase chronique de l'infection et contribuent au maintien de niveaux lev s d'activation immunitaire. Parmi les cytokines et les facteurs associ s aux r ponses immunitaires inn es pr coces, elles sont destin es contenir la r plication virale, bien que la plupart soient de puissants inducteurs de l'expression/r plication du VIH en raison de leur capacit induire une activation immunitaire qui conduit une production virale accrue et une augmentation des cellules cibles facilement disponibles pour le VIH (lymphocytes T CD4+ activ s). On pense que l'induction de l'IFN- , l'une des premi res cytokines induites lors de l'infection primaire par le VIH, joue un r le particuli rement important dans la pathogen se du VIH en induisant un grand nombre de g nes associ s l'IFN qui activent le syst me immunitaire et modifient l'hom ostasie des cellules T CD4+. D'autres cytokines qui sont lev es pendant la phase chronique de l'infection par le VIH et li es l'activation immunitaire comprennent l'IFN- , la CC-chimiokine RANTES (CCL5), la prot ine inflammatoire des macrophages (MIP)-1 (CCL4) et l'IL-18. Plusieurs cytokines sp cifiques et facteurs solubles ont t associ s la pathogen se du VIH divers stades de la maladie, dans divers tissus ou organes et dans la r gulation de la r plication du VIH. Les taux plasmatiques d'IP-10 sont pr dictifs de la progression de la maladie, tandis que la cytokine pro-inflammatoire IL-6, le CD14 soluble (sCD14) et le marqueur de coagulation d-dim re sont associ s un risque accru de mortalit toutes causes confondues chez les personnes infect es par le VIH. En particulier, l'IL-6, le sCD14 et le d-dim re sont associ s un risque accru de maladie cardiovasculaire et d'autres causes de d c s, m me chez les personnes recevant un traitement antir troviral. Il a galement t d montr que l'IL-18 joue un r le dans le d veloppement du syndrome de lipodystrophie associ au VIH, tandis que des niveaux accrus de facteur de croissance transformant (TGF)- sont associ s l'induction du d p t de collag ne dans les ganglions lymphatiques (voir ci-dessus). Des niveaux lev s de TNF- et d'IL-6 ont t d montr s dans le plasma et le liquide c phalorachidien (LCR), et une expression accrue de TNF- , d'IL-1 , d'IFN- et d'IL-6 a t d montr e dans les ganglions lymphatiques des personnes infect es par le VIH. RANTES, MIP-1 (CCL3) et MIP-1 (CCL4) (chap. 372e) inhibent l'infection et la propagation des souches R5 du VIH-1, tandis que le facteur d riv des cellules stromales (SDF) 1 inhibe l'infection et la propagation des souches X4. Les m canismes par lesquels les CC-chimiokines RANTES (CCL5), MIP-1 (CCL3) et MIP-1 (CCL4) inhibent l'infection des souches R5 du VIH, ou SDF-1 bloque les souches X4 du VIH, impliquent le blocage de la liaison du virus ses co-r cepteurs, le r cepteur CC-chimiokine CCR5 et le r cepteur CXC-chimiokine CXCR4, respectivement. Il a galement t d montr que d'autres facteurs solubles qui n'ont pas encore t enti rement caract ris s suppriment la r plication du VIH, ind pendamment de l'utilisation de co-r cepteurs. Les syst mes immunitaires des patients infect s par le VIH se caract risent par une augmentation profonde du renouvellement des lymphocytes qui est imm diatement r duite par un traitement antir troviral efficace. Des tudes utilisant le marquage in vivo ou in vitro des lymphocytes dans la phase S du cycle cellulaire ont d montr une corr lation troite entre le degr de renouvellement des lymphocytes et les taux plasmatiques d'ARN du VIH. Cette augmentation du chiffre d'affaires est observ e dans les lymphocytes T CD4+ et CD8+ ainsi que dans les lymp
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	hocytes B et peut tre observ e dans le sang p riph rique et le tissu lympho de. Les mod les math matiques d riv s de ces donn es sugg rent que l'on peut consid rer le pool lympho de comme constitu de sous-populations de cellules dynamiquement distinctes qui sont diff remment affect es par l'infection par le VIH. Une cons quence majeure de l'infection par le VIH semble tre un d placement des cellules d'un pool plus calme vers un pool avec un taux de renouvellement plus lev . Il est probable qu'une cons quence d'un taux de renouvellement plus lev est un taux de mort cellulaire plus lev . Le r le du thymus dans l'hom ostasie des lymphocytes T humains adultes et la pathogen se du VIH est un sujet de controverse. Bien que certaines donn es indiquent un r le important du thymus dans le maintien du nombre de lymphocytes T et sugg rent que l'alt ration de la fonction thymique peut tre responsable des baisses des lymphocytes T CD4+ observ es dans le contexte de l'infection par le VIH, d'autres tudes ont conclu que le thymus joue un r le mineur dans la pathogen se du VIH. Plus r cemment, il a t sugg r que le d clin plus rapide des lymphocytes T CD4+ par rapport aux lymphocytes T CD8+ peut tre li des alt rations des cytokines inflammatoires et hom ostatiques qui ont provoqu une augmentation de la mort induite par l'activation des lymphocytes T CD4+ mais pas des lymphocytes T CD8+ (voir le tableau 226-5 pour des m canismes suppl mentaires d' puisement). Comme mentionn ci-dessus, le VIH-1 utilise deux co-r cepteurs majeurs avec CD4 pour se lier, fusionner et p n trer dans les cellules cibles ; ces co-r cepteurs sont CCR5 et CXCR4, qui sont galement des r cepteurs pour certaines cellules endog nes Perte d'int grit de la membrane plasmique Signalisation intracellulaire aberrante due des bourgeons viraux Accumulation d'ADN auto-immunitaire viral non int gr Activation de la prot ine kinase ADN-d pendante lors de l'int gration virale dans le g nome de l'h te Interf rence avec l'ARN cellulaire Tuer par un spectateur innocent les cellules enrob es d'antig ne de traitement viral Autofusion intracellulaire de la gp120-CD4 Apoptose, pyroptose (inflammation associ e aux v nements caspase-1), autophagie Formation de syncytia Inhibition de la lymphopo se partir de limination des cellules infect es par le VIH par les chimiokines des r ponses immunitaires sp cifiques du virus. Les souches de VIH qui utilisent CCR5 comme co-r cepteur sont appel es virus R5. Les souches de VIH qui utilisent CXCR4 sont appel es virus X4. De nombreuses souches de virus sont double tropique en ce sens qu'elles utilisent la fois CCR5 et CXCR4 ; ceux-ci sont appel s virus R5X4. Les ligands naturels des chimiokines pour les principaux co-r cepteurs du VIH peuvent facilement bloquer l'entr e du VIH. Par exemple, les chimiokines CC RANTES (CCL5), MIP-1 (CCL3) et MIP-1 (CCL4), qui sont les ligands naturels de CCR5, bloquent l'entr e des virus R5, tandis que SDF-1, le ligand naturel de CXCR4, bloque l'entr e des virus X4. Le m canisme d'inhibition de l'entr e virale est une inhibition st rique de la liaison qui ne d pend pas de la transduction du signal (Fig. 226-25). Le virus de transmission est presque invariablement un virus R5 qui pr domine aux premiers stades de la maladie VIH. Chez ~40 % des personnes infect es par le VIH, il y a une transition vers un virus pr dominance X4 qui est associ une progression relativement rapide de la maladie. Cependant, au moins 60 % des personnes infect es progressent dans leur maladie tout en maintenant la pr dominance d'un virus R5. Il convient de souligner que les virus du clade C, contrairement aux autres sous-groupes, ne passent presque jamais du tropisme CCR5 au tropisme CXCR4 ; la raison de cette diff rence n'est pas claire. La base du tropisme des diff rentes glycoprot ines d'enveloppe pour CCR5 ou CXCR4 est li e la capacit de l'enveloppe du VIH, y compris la troisi me r gion variable (boucle V3) de la gp120, interagir avec ces co-r cepteurs. cet gard, la liaison de gp120 CD4 induit un changement conformationnel de gp120 qui augmente son affinit pour CCR5 (voir ci-dessus). Enfin, les virus R5 sont plus efficaces pour infecter les monocytes/macrophages et les cellules microgliales du cerveau (voir Neuropathogen se dans la maladie du VIH ci-dessous). int grine 4 7 et transmission mUcosale du VIH Plusieurs r cepteurs accessoires du VIH ont t rapport s au fil des ans, bien que seuls quelques-uns aient r sist au test du temps. Ces r cepteurs ne sont pas n cessaires pour la liaison et la fusion du virus son lymphocyte T CD4+ cible ou pour la r plication du virus. Cependant, l'int grine 4 7 est un r cepteur accessoire du VIH et elle joue probablement un r le important dans la transmission du VIH la surface des muqueuses telles que les voies g nitales et l'intestin. L'int grine 4 7, qui est le r cepteur intestinal
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	pour les lymphocytes T p riph riques, se lie sous sa forme activ e un tripeptide sp cifique dans la boucle V2 de la gp120, ce qui entra ne une activation rapide de l'antig ne 1 associ la fonction leucocytaire (LFA-1), l'int grine centrale dans l' tablissement des synapses virologiques, qui facilitent la propagation cellulaire efficace du VIH. Il a t d montr que les lymphocytes T CD4+ 4 7high sont plus sensibles l'infection productive que les lymphocytes T CD4+ 4 7low-neg parce que ce sous-ensemble cellulaire est enrichi en lymphocytes T CD4+ m taboliquement actifs qui sont CCR5high. Ces cellules sont pr sentes la surface des muqueuses de l'intestin et des voies g nitales. Fait important, il a t d montr que le virus qui est transmis lors de l'exposition sexuelle se lie beaucoup plus efficacement 4 7 que le virus qui se diversifie partir du virus de transmission au fil du temps par mutation, Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes CC-Chemokine (RANTES, MIP-1 , MIP-1 ) env CD4 CXCR4 SDF-1 env CD4 CCR5 HIV HIV CD4+ Target Cell HIV CD4+ Target Cell ABFIGuRE 226-25 Model for the r le des co-r cepteurs CXCR4 et CCR5 dans la liaison et l'entr e efficaces des souches X4 (A) et R5 (B) du VIH-1, respectivement, dans les cellules cibles CD4+. Le blocage de cet v nement initial dans le cycle de vie du virus peut tre accompli par inhibition de la liaison au co-r cepteur par le ligand normal pour le r cepteur en question. Le ligand de CXCR4 est le facteur d riv des cellules stromales (SDF-1) ; les ligands de CCR5 sont RANTES, MIP-1 et MIP-1 . impliquant en particulier l'accumulation de sites de glycosylation (voir v nements pr coces de l'infection par le VIH : infection primaire et diffusion initiale du virus , ci-dessus). Bien que les lymphocytes T CD4+ et, dans une moindre mesure, les cellules CD4+ de la lign e monocytaire soient les principales cibles du VIH, pratiquement toutes les cellules qui expriment la mol cule CD4 avec des mol cules co-r ceptrices (voir ci-dessus et ci-dessous) peuvent tre potentiellement infect es par le VIH. Il a t rapport que les CD circulants expriment de faibles niveaux de CD4 et, en fonction de leur stade de maturation, ces cellules peuvent tre infect es par le VIH. Les cellules de Langerhans pidermiques expriment CD4 et ont t infect es par le VIH in vivo, bien que, comme cela a t montr in vivo pour les DC, les FDC et les cellules B, ces cellules soient plus susceptibles de se lier et de transf rer le virus aux cellules T CD4+ activ es que d' tre elles-m mes infect es de mani re productive. In vitro, le VIH a galement t signal pour infecter un large ventail de cellules et de lign es cellulaires qui expriment de faibles niveaux de CD4, aucun CD4 d tectable, ou seulement l'ARNm CD4. Cependant, tant donn que les seules cellules dont il a t d montr sans quivoque qu'elles taient infect es par le VIH et qu'elles soutenaient la r plication du virus sont les lymphocytes T CD4+ et les cellules de la lign e monocytaire/macrophage, la pertinence physiologique de l'infection in vitro de ces autres types de cellules n'est pas claire. Une pertinence clinique potentiellement importante est la d monstration que les cellules pr curseurs thymiques, qui taient suppos es tre n gatives pour les mol cules CD3, CD4 et CD8, expriment en fait de faibles niveaux de CD4 et peuvent tre infect es par le VIH in vitro. En outre, les cellules pith liales thymiques humaines transplant es dans une souris immunod ficiente peuvent tre infect es par le VIH par inoculation directe du virus dans le thymus. tant donn que ces cellules peuvent jouer un r le dans la r g n ration normale des lymphocytes T CD4+, il est possible que leur infection et leur d pl tion contribuent, au moins en partie, la capacit alt r e du pool de lymphocytes T CD4+ de se reconstituer compl tement chez certains individus infect s chez lesquels le cART a supprim la r plication virale <50 copies d'ARN VIH par millilitre (voir ci-dessous). De plus, il a t d montr que les cellules pr curseurs de monocytes CD34+ sont infect es in vivo chez les patients atteints d'une maladie VIH avanc e. Il est probable que ces cellules expriment de faibles niveaux de CD4, et il n'est donc pas essentiel d'invoquer des m canismes ind pendants des CD4 pour expliquer l'infection. ANOMALIES DES CELLULES MONONUCL AIRES Cellules T CD4+ La l sion immunopathog ne primaire dans l'infection par le VIH implique des cellules T CD4+, et la gamme des anomalies des cellules T CD4+ dans l'infection par le VIH avanc e est large. Les d fauts sont la fois quantitatifs et qualitatifs et ont finalement un impact sur pratiquement tous les membres du syst me immunitaire, indiquant la d pendance critique de l'int grit du syst me immunitaire sur la fonction inductrice/auxiliaire des lymphocytes T CD4+. Dans la maladie VIH avanc e, la plupart des d fauts immunitai
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	res observ s peuvent finalement s'expliquer par l' puisement quantitatif des lymphocytes T CD4+. Cependant, un dysfonctionnement des lymphocytes T peut tre d montr chez les patients au d but de l'infection, m me lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ se situe dans la fourchette basse-normale. Le degr et le spectre des dysfonctionnements augmentent mesure que la maladie progresse, refl tant l'h t rog n it fonctionnelle des lymphocytes T CD4+, en particulier dans les tissus lympho des. L'un des premiers sites de r plication intense du VIH se trouve dans le GALT o r sident les cellules CD4+ TH17 ; elles sont importantes pour la d fense de l'h te contre les agents pathog nes extracellulaires dans la muqueuse intestinale et aident maintenir l'int grit de l' pith lium intestinal. Dans l'infection par le VIH, ils sont puis s par les effets directs et indirects de la r plication virale et entra nent une perte de l'hom ostasie et de l'int grit intestinales, ainsi qu'un passage un ph notype plus TH1. Des tudes ont montr que m me apr s de nombreuses ann es de cART, la normalisation des lymphocytes T CD4+ dans le GALT reste incompl te. Dans les ganglions lymphatiques, le VIH perturbe un autre sous-ensemble important de la lign e T auxiliaire CD4+, savoir les cellules TFH (voir Organes lympho des et pathogen se du VIH ci-dessus). Les cellules TFH, qui sont soit d riv es directement des lymphocytes T CD4+ na fs ou d'autres pr curseurs de TH, migrent dans les follicules B au cours des r actions du centre germinal et fournissent une aide aux lymphocytes B sp cifiques de l'antig ne par le biais des interactions cellule-cellule et de la s cr tion de cytokines auxquelles les cellules B r pondent, dont la plus importante est l'IL-21. Comme pour les cellules TH17, les cellules TFH sont tr s sensibles l'infection par le VIH. Cependant, contrairement TH17 et la plupart des autres sous-ensembles de cellules T CD4+, le nombre de cellules TFH est augment dans les ganglions lymphatiques des personnes infect es par le VIH, en particulier celles qui sont vir miques. Il n'est pas clair si cette augmentation est utile pour r pondre aux lymphocytes B, bien que le r sultat probable soit que l'augmentation du nombre est pr judiciable la qualit de la r ponse immunitaire humorale contre le VIH (voir R ponse immunitaire au VIH ci-dessous). De plus, les d fauts des cellules de la m moire centrale sont un l ment essentiel de l'immunopathogen se du VIH. La perte progressive des lymphocytes T CD4+ sp cifiques de l'antig ne a des implications importantes pour le contr le de l'infection par le VIH. cet gard, il existe une corr lation entre le maintien des r ponses prolif ratives des lymphocytes T CD4+ sp cifiques du VIH et un meilleur contr le de l'infection. Essentiellement, il a t signal que chaque fonction des lymphocytes T tait anormale un certain stade de l'infection par le VIH. La perte de lymphocytes T CD4+ polyfonctionnels sp cifiques du VIH, en particulier ceux qui produisent l'IL-2, se produit t t dans la maladie, tandis que les lymphocytes T CD4+ producteurs d'IFN sont maintenus plus longtemps et ne sont pas corr l s avec le contr le de la vir mie du VIH. D'autres anomalies comprennent une expression alt r e des r cepteurs de l'IL-2, une production d fectueuse d'IL-2, une expression r duite du r cepteur de l'IL-7 (CD127) et une diminution de la proportion de cellules T CD4+ qui expriment CD28, une mol cule co-stimulatrice majeure n cessaire l'activation normale des cellules T, qui est galement appauvrie en raison du vieillissement. Les cellules d pourvues d'expression de CD28 ne r pondent pas normalement aux signaux d'activation et peuvent exprimer des marqueurs d'activation terminale, notamment HLA-DR, CD38 et CD45RO. Comme mentionn ci-dessus ( Activation immunitaire, inflammation et pathogen se du VIH ), un sous-ensemble de cellules T CD4+ appel es cellules T r gulatrices, ou T-regs, peut tre impliqu dans l'amortissement de l'activation immunitaire aberrante qui propage la r plication du VIH. La pr sence de ces cellules T-reg est corr l e des charges virales plus faibles et des rapports de lymphocytes T CD4+/CD8+ plus lev s. Une perte de cette capacit T-reg avec une maladie avanc e peut nuire au contr le de la r plication du virus. Il est difficile d'expliquer compl tement l'immunod ficience profonde observ e chez les personnes infect es par le VIH uniquement sur la base d'une infection directe et d'une d pl tion quantitative des lymphocytes T CD4+. Cela est particuli rement vident au cours des premiers stades de la maladie du VIH, lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ ne peut tre que marginalement diminu . cet gard, il est probable que le dysfonctionnement des lymphocytes T CD4+ r sulte d'une combinaison d' puisement des cellules d une infection directe de la cellule et d'un certain nombre d'effets li s au virus mais indirects sur la cellule (tableau 226-5). Plu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sieurs de ces effets ont t mis en vidence ex vivo et/ou par l'analyse de cellules isol es du sang p riph rique. Cependant, comme expliqu ci-dessus, bon nombre des d fauts sont li s des lymphocytes T CD4+ sp cialis s qui r sident dans les tissus lympho des. En outre, tant donn que les principales cibles de l'infection par le VIH sont les cellules immunocomp tentes, ces r ponses peuvent contribuer l' puisement des cellules immunitaires et au dysfonctionnement immunologique en liminant la fois les cellules infect es et les cellules innocentes . Les prot ines virales solubles, en particulier gp120, peuvent se lier avec une grande affinit aux mol cules CD4 sur les lymphocytes T et les monocytes non infect s ; en outre, les prot ines virales et/ ou virales peuvent se lier aux DC ou aux FDC. L'anticorps sp cifique du VIH peut reconna tre ces mol cules li es et potentiellement collaborer l' limination des cellules par l'ADCC. Les glycoprot ines d'enveloppe du VIH gp120 et gp160 manifestent une liaison de haute affinit la mol cule CD4 ainsi qu' divers r cepteurs de chimiokines. Les signaux intracellulaires transduits par la gp120 par CD4 et CCR5/CXCR4 ont t associ s un certain nombre de processus immunopathog nes, notamment l'anergie, l'apoptose et les anomalies du trafic cellulaire. Les m canismes mol culaires responsables de ces anomalies comprennent la d r gulation de la voie r cepteur des lymphocytes T-phosphoinositide, l'activation de p56lck, la phosphorylation de la kinase d'adh sion focale, l'activation des voies de signalisation MAP kinase et ras, et la r gulation la baisse des mol cules co-stimulatrices CD40 ligand et CD80. Le d clin inexorable du nombre de lymphocytes T CD4+ qui se produit chez la plupart des personnes infect es par le VIH peut r sulter en partie de l'incapacit du syst me immunitaire se r g n rer sur une longue p riode de temps, le pool de lymphocytes T CD4+ se transformant rapidement assez efficacement pour compenser la fois l'attrition des cellules m di e par le VIH et l'attrition naturelle des cellules. cet gard, le degr et la dur e du d clin des lymphocytes T CD4+ au moment de l'initiation du traitement sont un pr dicteur important de la restauration de ces cellules. Une personne qui maintient un tr s faible nombre de cellules T CD4+ pendant une p riode de temps consid rable avant l'initiation du cART a presque invariablement une reconstitution incompl te de ces cellules. Au moins deux m canismes majeurs peuvent contribuer l'incapacit du pool de lymphocytes T CD4+ se reconstituer de mani re ad quate au cours de l'infection par le VIH. La premi re est la destruction des cellules pr curseurs lympho des, y compris les cellules prog nitrices thymiques et de la moelle osseuse ; l'autre est la perturbation progressive du microenvironnement du tissu lympho de, essentielle une r g n ration efficace des cellules immunocomp tentes. Enfin, au cours des stades avanc s de la lymphop nie T CD4+, il y a une augmentation des taux s riques de la cytokine hom ostatique IL-7. On a d'abord estim que cette l vation tait une r ponse hom ostatique la lymphop nie ; cependant, des r sultats r cents sugg rent que l'augmentation de l'IL-7 s rique tait le r sultat d'une utilisation r duite de la cytokine li e la perte de cellules exprimant le r cepteur de l'IL-7, CD127, qui sert de r gulateur physiologique normal de la production d'IL-7. Cellules T CD8+ Une lymphocytose T CD8+ relative est g n ralement associ e des niveaux lev s de vir mie plasmatique du VIH et refl te probablement une r ponse immunitaire au virus ainsi qu'une hom ostasie d r gul e associ e une activation immunitaire g n ralis e. Au cours des derniers stades de l'infection par le VIH, il peut y avoir une r duction significative du nombre de cellules T CD8+ malgr la pr sence de niveaux lev s de vir mie. Des CTL CD8+ sp cifiques du VIH ont t d montr s chez des personnes infect es par le VIH au d but de la maladie, et leur mergence co ncide souvent avec une diminution de la vir mie plasmatique - une observation qui est un facteur dans 1237 la proposition selon laquelle les CTL sp cifiques du virus peuvent contr ler la maladie du VIH pendant une p riode de temps limit e chez un certain pourcentage de personnes infect es. Cependant, l' mergence de mutants d' vasion du VIH qui finissent par chapper ces lymphocytes T CD8+ sp cifiques au VIH a t d crite chez la majorit des personnes infect es par le VIH qui ne re oivent pas de TARc. De plus, mesure que la maladie progresse, la capacit fonctionnelle de ces cellules diminue progressivement, au moins en partie en raison de la nature persistante de l'infection par le VIH qui provoque un puisement fonctionnel via la r gulation positive des r cepteurs inhibiteurs tels que PD-1 sur les lymphocytes T CD8+ sp cifiques du VIH (voir Activation immunitaire, inflammation et pathogen se du VIH ci-dessus). Comme l'activation immunitair
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e chronique persiste, il existe galement des effets syst miques sur les lymphocytes T CD8+, de sorte qu'en tant que population, ils assument un ph notype anormal caract ris par l'expression de marqueurs d'activation tels que HLA-DR et CD38 avec une absence d'expression du r cepteur IL-2 (CD25) et une expression r duite du r cepteur IL-7 (CD127). De plus, les lymphocytes T CD8+ sans expression de CD28 sont augment s dans la maladie du VIH, refl tant une expansion asym trique d'un sous-ensemble de lymphocytes T CD8+ moins diff renci s. Cette distorsion des sous-ensembles est galement associ e une polyfonctionnalit diminu e, une diff rence qualitative qui distingue les non-progresseurs des progresseurs. Il a t rapport que les non-progresseurs peuvent galement tre distingu s des progresseurs par le maintien dans le premier d'une capacit prolif rative lev e de leurs lymphocytes T CD8+ sp cifiques du VIH coupl s des augmentations de l'expression de la perforine, caract ristiques qui sont nettement diminu es dans la maladie VIH avanc e. Il a t rapport que le ph notype des cellules T CD8+ chez les personnes infect es par le VIH peut avoir une signification pronostique. Les personnes dont les lymphocytes T CD8+ ont d velopp un ph notype de HLA-DR+/CD38 la suite de la s roconversion avaient une stabilisation de leur nombre de lymphocytes T CD4+, tandis que celles dont les lymphocytes T CD8+ ont d velopp un ph notype de HLA-DR+/CD38+ avaient une volution plus agressive et un pronostic plus faible. En plus des d fauts des CTL CD8+ sp cifiques du VIH, des d fauts fonctionnels dans d'autres CTL restreints au CMH, tels que ceux dirig s contre la grippe et le CMV, ont t d montr s. Les lymphocytes T CD8+ s cr tent une vari t de facteurs solubles qui inhibent la r plication du VIH, y compris les CC-chimiokines RANTES (CCL5), MIP-1 (CCL3) et MIP-1 (CCL4), ainsi que potentiellement un certain nombre de facteurs non identifi s. La pr sence de niveaux lev s de vir mie du VIH in vivo ainsi que l'exposition des lymphocytes T CD8+ in vitro l'enveloppe du VIH, qui sont tous deux associ s une aberration l'activation immunitaire, se sont r v l s tre associ s une vari t d'anomalies fonctionnelles cellulaires. De plus, tant donn que l'int grit de la fonction des lymphocytes T CD8+ d pend en partie de signaux inductifs ad quats des lymphocytes T CD4+, le d faut des CTL CD8+ est probablement aggrav par la perte quantitative et le dysfonctionnement qualitatif des lymphocytes T CD4+. Cellules B Le d faut pr dominant dans les cellules B des personnes infect es par le VIH est l'activation cellulaire aberrante, qui se traduit par une propension accrue la diff renciation terminale et la s cr tion d'immunoglobulines et par une expression accrue des marqueurs d'activation et d' puisement. En raison de l'activation et de la diff renciation in vivo, les cellules B des patients vir miques VIH manifestent une diminution de la capacit monter une r ponse prolif rative la ligature du r cepteur de l'antig ne des cellules B et d'autres stimuli des cellules B in vitro. Les cellules B d'individus infect s par le VIH manifestent une s cr tion spontan e accrue d'immunoglobulines in vitro, un processus qui refl te leur tat hautement diff renci in vivo. Il existe galement une incidence accrue de lymphomes cellules B li s au VEB chez les personnes infect es par le VIH, probablement en raison des effets combin s d'une surveillance immunitaire d fectueuse des cellules T et d'un renouvellement accru qui augmente le risque d'oncogen se. Les cellules B non transform es ne peuvent pas tre infect es par le VIH, bien que le VIH ou ses produits puissent activer directement les cellules B. Les cellules B de patients pr sentant des taux lev s de vir mie lient les virions leur surface via le r cepteur du compl ment CD21. Il est probable que l'activation in vivo des cellules B par un virus comp tent pour la r plication ou d fectueux ainsi que des produits viraux pendant l' tat vir mique explique au moins en partie leur ph notype activ . Les sous-populations de cellules B des personnes infect es par le VIH subissent un certain nombre de changements au cours de la maladie du VIH, y compris l'attrition des cellules B de m moire au repos et le remplacement par plusieurs sous-populations de cellules B de m moire aberrantes et diff renci es qui expriment collectivement des niveaux r duits de CD21 Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1238 et augmentation de l'expression des marqueurs d'activation ou des r cepteurs inhibiteurs associ s l' puisement fonctionnel. Les cellules B plus activ es et diff renci es sont galement responsables d'une s cr tion accrue d'immunoglobulines et d'une sensibilit accrue l'apoptose m di e par Fas. Dans la maladie plus avanc e, il y a aussi l'apparition de lymphocytes B immatures associ s la lymphop nie lymphocytes T CD4+. Les interacti
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ons entre les cellules B cogn es et les cellules T CD4 + sont anormales chez les personnes infect es par le VIH vir mique en ce sens que les cellules B r pondent mal l'aide des cellules T CD4+ et que les cellules T CD4 + re oivent des signaux co-stimulateurs inad quats des cellules B activ es. In vivo, l' tat activ aberrant des cellules B se manifeste par une hypergammaglobulin mie et par la pr sence de complexes immuns circulants et d'auto-anticorps. Les personnes infect es par le VIH r pondent mal aux vaccinations primaires et secondaires avec des antig nes prot iques et polysaccharidiques. En utilisant l'immunisation avec le vaccin antigrippal, il a t d montr qu'il existe une anomalie des cellules B de la m moire chez les personnes infect es par le VIH, en particulier celles pr sentant des niveaux lev s de vir mie VIH. Il existe galement des preuves que les r ponses aux antig nes VIH et non VIH chez les personnes infect es, en particulier celles qui restent vir miques, sont enrichies en sous-ensembles anormaux de cellules B qui sont soit tr s sujettes l'apoptose, soit pr sentent des signes d' puisement fonctionnel. Pris ensemble, ces d fauts des lymphocytes B sont probablement en partie responsables de la r ponse inad quate au VIH ainsi que de la diminution de la r ponse aux vaccinations et de l'augmentation de certaines infections bact riennes observ es dans la maladie VIH avanc e chez les adultes, ainsi que du r le important des infections bact riennes dans les taux de morbidit et de mortalit des enfants infect s par le VIH, qui ne peuvent pas monter une r ponse humorale ad quate aux agents pathog nes bact riens courants. Le nombre absolu de cellules B circulantes peut tre r duit dans l'infection par le VIH ; ce ph nom ne refl te probablement une augmentation de l'apoptose induite par l'activation ainsi qu'une redistribution des cellules hors de la circulation et dans le tissu lympho de - des ph nom nes associ s la r plication virale en cours. Monocytes/macrophages Les monocytes circulants sont g n ralement en nombre normal chez les personnes infect es par le VIH ; cependant, il existe des preuves d'une activation accrue au sein de cette lign e. L'augmentation du taux de sCD14 et d'autres biomarqueurs (voir ci-dessus) rapport e chez les personnes infect es par le VIH est un marqueur indirect de l'activation des monocytes in vivo. Un certain nombre d'autres anomalies des monocytes circulants ont t rapport es chez des personnes infect es par le VIH, dont beaucoup peuvent tre directement ou indirectement li es une activation immunitaire in vivo aberrante. cet gard, des taux accrus de lipopolysaccharides (LPS) sont trouv s dans les s rums des personnes infect es par le VIH en raison, au moins en partie, de la translocation travers la barri re muqueuse intestinale (voir ci-dessus). Le LPS est un produit bact rien hautement inflammatoire qui se lie pr f rentiellement aux macrophages par l'interm diaire des r cepteurs CD14 et Toll-like, entra nant une activation cellulaire. Les anomalies fonctionnelles des monocytes/macrophages dans la maladie du VIH comprennent une diminution de la s cr tion d'IL-1 et d'IL-12 ; une augmentation de la s cr tion d'IL-10 et d'IL-18 ; des d fauts dans la pr sentation de l'antig ne et l'induction des r ponses des lymphocytes T en raison d'une diminution de l'expression du CMH de classe II ; et des anomalies de la fonction du r cepteur Fc, de la clairance m di e par le r cepteur C3, des r ponses en rafale oxydatives et de certaines fonctions cytotoxiques telles que l'ADCC, ventuellement li es de faibles niveaux d'expression du Fc et des r cepteurs du compl ment. Les monocytes expriment la mol cule CD4 et plusieurs co-r cepteurs du VIH leur surface, y compris CCR5, CXCR4 et CCR3, et sont donc des cibles potentielles de l'infection par le VIH. Le degr de cytopathicit du VIH pour les cellules de la lign e monocytaire est faible, et le VIH peut se r pliquer dans les cellules de la lign e monocytaire avec relativement peu d'effet cytopathique. Par cons quent, les cellules de la lign e monocytaire peuvent jouer un r le dans la diss mination du VIH dans le corps et peuvent servir de r servoirs d'infection par le VIH, repr sentant ainsi un obstacle l' radication du VIH par les m dicaments antir troviraux. L'infection in vivo des monocytes circulants est difficile d montrer ; cependant, l'infection des macrophages tissulaires et des cellules de la lign e macrophagique dans le cerveau (macrophages infiltrants ou cellules microgliales r sidentes) et le poumon (macrophages alv olaires pulmonaires) peut tre facilement d montr e. Les macrophages tissulaires sont une source importante de VIH lors de la r ponse inflammatoire associ e aux infections opportunistes. L'infection des pr curseurs de monocytes dans la moelle osseuse peut tre directement ou indirectement responsable de certaines des anomalies h matologiques chez les personnes infect es par le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	VIH. Cependant, comme pour les DC, les monocytes et les macrophages expriment des niveaux lev s de facteurs de restriction de l'h te qui aident probablement expliquer la faible contribution des cellules my lo des la charge virale globale chez les personnes infect es par le VIH. On pense que les cellules dendritiques et de Langerhans DC et les cellules de Langerhans jouent un r le important dans l'initiation de l'infection par le VIH en raison de la capacit du VIH se lier aux r cepteurs de lectine de type C de surface cellulaire, en particulier le DC-SIGN (voir ci-dessus) et la Langerine. Cela permet une pr sentation efficace du virus des cibles de cellules T CD4+ infect es ; les complexes de cellules T CD4+ infect es et de DC fournissent un microenvironnement optimal pour la r plication du virus. Il y avait autrefois un d saccord consid rable concernant l'infectiosit du VIH et donc l' puisement ainsi que le dysfonctionnement des DC eux-m mes. Cependant, depuis la reconnaissance des sous-ensembles my lo de (mDC) et plasmacyto de (pDC), il y a eu une meilleure appr ciation du dysfonctionnement sp cifique du DC dans la maladie VIH. Les pDC sont une composante importante du syst me immunitaire inn et s cr tent de grandes quantit s d'IFN- en r ponse aux infections virales. Le nombre de pDC circulants est diminu dans l'infection par le VIH par le biais de m canismes qui restent flous, et il existe des rapports contradictoires concernant la fr quence des pDC dans les tissus lympho des, certaines tudes sugg rant que leur pr sence tissulaire accrue et la s cr tion de cytokines inflammatoires telles que l'IFN- contribuent l'hyperplasie lympho de. Les CDm ou les CD conventionnels sont impliqu s dans l'initiation de l'immunit adaptative dans les ganglions lymphatiques drainants en pr sentant l'antig ne aux lymphocytes T et aux lymphocytes B, ainsi qu'en s cr tant des cytokines telles que l'IL-12, l'IL-15 et l'IL-18 qui activent d'autres cellules immunitaires. Il existe galement des indications que l'infectiosit relativement faible des DC peut tre associ e l'expression de facteurs de restriction de l'h te, y compris APOBEC3G (voir ci-dessus). Cellules tueuses naturelles Le r le des cellules NK est de fournir une immunosurveillance contre les cellules infect es par le virus, certaines cellules tumorales et les cellules allog niques (chap. 372e). Il n'y a pas de donn es convaincantes que le VIH infecte de mani re productive les cellules NK in vivo ; cependant, des anomalies fonctionnelles dans les cellules NK ont t observ es tout au long de l' volution de la maladie du VIH, et la gravit de ces anomalies augmente mesure que la maladie progresse. Les cellules NK font partie du syst me immunitaire inn et agissent en tuant directement les cellules infect es et en s cr tant des cytokines antivirales. Au d but de l'infection par le VIH, il y a une augmentation de l'activation des cellules NK et la capacit s cr ter l'IFN- est maintenue, bien qu'elles manifestent une fonction cytotoxique r duite. Au cours d'une infection chronique par le VIH, la cytotoxicit des cellules NK et la s cr tion de cytokines deviennent alt r es. tant donn que l'infection par le VIH des cellules cibles r gule n gativement les mol cules HLA-A et -B, mais pas les mol cules HLA-C et -D, cela peut expliquer en partie l'incapacit relative des cellules NK tuer les cellules cibles infect es par le VIH. Cependant, les d ficiences des cellules NK, en particulier chez les patients pr sentant des niveaux lev s de r plication du virus, sont associ es une expansion d'un sous-ensemble de cellules NK CD56 /CD16+ anergiques . Ce sous-ensemble anormal de cellules NK manifeste une expression accrue des r cepteurs des cellules NK inhibitrices (iNKR) et une diminution substantielle de l'expression des r cepteurs naturels de cytotoxicit (NCR) et montre une activit lytique nettement alt r e. La surrepr sentation de ce sous-ensemble anormal de cellules NK peut expliquer en partie les d fauts observ s dans la fonction des cellules NK chez les personnes infect es par le VIH et commence probablement se produire au cours de l'infection primaire. Les cellules NK servent galement de sources importantes de CC-chimiokines inhibitrices du VIH. Les cellules NK isol es partir d'individus infect s par le VIH produisent de mani re constitutive des niveaux lev s de MIP-1 (CCL3), MIP-1 (CCL4) et RANTES (CCL5), bien que l'impact de ces chimiokines sur la r plication du VIH in vivo ne soit pas clair. Enfin, les interactions cellules NK-DC sont importantes pour la fonction immunitaire normale. Les cellules NK et les DC modulent mutuellement l'activation et la maturation de l'autre. Ces interactions sont nettement alt r es chez les personnes infect es par le VIH pr sentant des niveaux lev s de vir mie plasmatique. pH notypes de sUsceptibilit et r ponse l'infection par le VIH Il est bien connu que la sensibilit des indivi
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	dus l'infection par le VIH varie et qu'il existe une grande variation la fois du niveau de VIH l' tat d' quilibre qui est tabli peu de temps apr s l'infection (point de consigne virologique) ainsi que de la vitesse laquelle les patients infect s par le VIH progressent vers le sida. Certaines frappantes les exemples incluent les travailleurs du sexe qui restent non infect s malgr une exposition r p t e au VIH ; les personnes infect es par le VIH qui contr lent spontan ment la r plication virale en l'absence de TARc (contr leurs du VIH) ; les patients qui r sistent la progression de la maladie pendant au moins 8 10 ans, malgr la vir mie ; et ceux qui progressent vers le sida dans les 3 ans. Les chercheurs ont mis l'hypoth se que les diff rences g n tiques peuvent expliquer en partie cette variation interindividuelle du risque d'infection par le VIH et des taux de progression de la maladie. En plus de ces ph notypes, il a t mis l'hypoth se que la variation g n tique peut en partie sous-tendre le risque de d velopper des maladies sp cifiques d finissant le sida (par exemple, les maladies r nales et neurologiques) et des comorbidit s non li es au sida (par exemple, les maladies cardiovasculaires), ainsi que la r cup ration variable du nombre de lymphocytes T CD4+ observ e pendant le traitement antir troviral. Les approches g niques candidates et les tudes d'association l' chelle du g nome (GWAS) ont d montr des associations entre les variations g niques et les ph notypes susmentionn s. Une liste de certaines de ces associations est pr sent e dans le tableau 226-6. Bien que le balayage fonctionnel l' chelle du g nome in vitro utilisant l'interf rence ARN ait identifi des centaines de facteurs h tes qui peuvent tre impliqu s dans le cycle de vie du VIH, l'association de ces g nes avec la sensibilit au VIH et/ou la progression de la maladie reste largement ind finie. Vous trouverez ci-dessous une discussion sur quelques g nes cl s pr sentant de fortes associations et leurs implications pour l'am lioration des soins cliniques. associations witH ccr5 et traduction des r sultats g n tiques en clinique tHe Peut- tre, l'exemple le plus spectaculaire de l'importance des tudes g n tiques pour identifier les facteurs h tes qui influencent la pathogen se du VIH-sida provient d' tudes li es au g ne qui code pour le r cepteur 5 des chimiokines CC (CCR5). Alors que les tudes in vitro ont tabli que CCR5 est le principal co-r cepteur du VIH pour l'entr e cellulaire du VIH-1 dans l'h te, ce sont les tudes g n tiques qui ont tabli le r le s minal in vivo de ce r cepteur pour l'entr e initiale de la pathogen se du VIH et du sida. L'analyse g n tique a r v l que la r sistance in vitro aux souches R5 du VIH utilisant CCR5 est dans certains cas due au transport de deux all les CCR5 d fectueux. Ce d faut est une d l tion de 32 pb dans la s quence codante (d sign e comme l'all le 32). L'all le CCR5 32 code pour une prot ine tronqu e qui n'est pas exprim e la surface cellulaire. Environ 1% des individus d'ascendance europ enne sont homozygotes pour l'all le CCR5 32. Selon la r gion g ographique en Europe, jusqu' 20 % des individus sont h t rozygotes pour l'all le CCR5 32. L'all le CCR5 32 est soit absent, soit extr mement rare dans d'autres populations. La pression volutive qui a entra n l' mergence de l'all le CCR5 32 dans la population europ enne reste inconnue et a t suppos e secondaire une pand mie ancestrale telle que la peste. Les individus homozygotes pour l'all le CCR5 32 ( 32/ 32) manquent d'expression de surface CCR5 et sont tr s r sistants l'infection par le VIH. L'h t rozygotie pour l'all le CCR5 32 est galement associ e un risque r duit de contracter le VIH. Par cons quent, la fr quence de l'all le CCR5 32 est enrichie chez les individus d'origine europ enne qui restent non infect s malgr l'exposition au virus. Bien que le g notype CCR5 32/ 32 soit associ une r sistance profonde l'acquisition du VIH, quelques personnes atteintes de ce g notype ont t infect es par la souche X4 du VIH et, dans certains cas, ont connu une volution acc l r e de la maladie. En g n ral, l'h t rozygotie CCR5 32 est associ e une volution plus lente de la maladie VIH. Des tudes ult rieures ont identifi des polymorphismes mononucl otidiques (SNP) dans le promoteur (r gion r gulatrice) de CCR5 qui influencent ses niveaux d'expression. Des all les portant des cassettes sp cifiques de polymorphismes li s (haplotypes) ont t identifi s et d sign s comme haplogroupes humains A G2 (HHA HHG2). Le CCR5 32 se retrouve sur l'haplotype HHG*2. L'haplotype CCR5 HHE tait associ une expression plus lev e de CCR5, et des tudes d'association g n tique ont montr que l'homozygotie pour l'haplotype CCR5 HHE est associ e un risque accru de contracter le VIH, de progresser rapidement vers le sida et de r duire la r cup ration immunitaire sous TAR. L'haploty
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	pe HHF2 porteur de CCR2-64I est associ une volution plus lente de la maladie VIH. L'haplotype CCR5 HHA est l'haplotype ancestral CCR5 et est associ une expression CCR5 inf rieure. L'haplotype HHA a t associ une progression plus lente de la maladie dans les populations africaines et a t suppos tre une base pour expliquer pourquoi les chimpanz s infect s par le vis (qui portent tous l'haplotype HHA CCR5 ancestral) peuvent r sister la progression de la maladie. Les haplotypes CCR5 influencent galement l'immunit m diation cellulaire et la r cup ration immunitaire 1239 sur le cART. L'association des variations du g ne CCR5 avec les ph notypes du VIH-sida est galement un exemple de la fa on dont les d couvertes faites en laboratoire (banc) ont t traduites pour am liorer les r sultats de sant (chevet). La d couverte que le g notype CCR5 32/ 32 est associ une forte r sistance l'infection par le VIH, et que les Caucasiens non infect s porteurs de ce g notype ne semblaient pas avoir d'immunit alt r e, a conduit au d veloppement de deux types de th rapies. Tout d'abord, il a stimul le d veloppement d'une nouvelle classe de th rapies approuv es par la FDA, les inhibiteurs d'entr e (par exemple, le maraviroc), qui bloquent l'interaction de CCR5 avec l'enveloppe du VIH. Deuxi mement, cela a conduit au d veloppement de nouvelles th rapies cellulaires exp rimentales. Un patient infect par le VIH avec une leuc mie my lo de aigu a re u une greffe allog nique de cellules souches d'une personne compatible HLA dont les cellules manquaient d'expression de CCR5 en raison du g notype 32/ 32. Il n'y a eu aucun signe d'infection par le VIH-1 chez le patient transplant jusqu' pr sent (6 ans). Cette observation a suscit l'espoir d'une gu rison du VIH et a conduit au d veloppement de nouvelles th rapies cellulaires impliquant une transplantation autologue de lymphocytes T CD4+ dans lesquels le g ne CCR5 est inactiv ex vivo l'aide de nouvelles proc dures d' dition g nique. d couverte d'all les Hla de classe i tHat associ s au contr le virologique de l'infection par le VIH Il existe une forte association entre les variations au sein du g ne HLA-B et les r sultats protecteurs (par exemple, all les HLA-B57 et -B27) ou pr judiciables (par exemple, all le HLA-B35) au cours de l'infection par le VIH. Le transport des all les HLA-B57 et/ou HLA-B27 est associ une progression plus lente de la maladie. Les effets b n fiques de ces all les peuvent tre li s en partie leurs associations coh rentes avec un point de consigne virologique plus bas ainsi qu' une immunit m diation cellulaire plus lev e. L'effet protecteur des all les HLA-B57 et -B27 sur l' volution de la maladie du VIH est soulign par la constatation que la pr valence de ces all les est plus lev e chez les non-progresseurs long terme et les contr leurs d' lite du VIH (voir ci-dessus). D'autre part, l'all le HLA-B35 a t associ une progression plus rapide vers le sida et une charge virale plus lev e. La pr valence des all les HLA-B diff re selon les populations. HLA B57:01 chez les Europ ens et HLA-B57:03 chez les Afro-Am ricains sont les all les protecteurs. Dans certaines populations (par exemple, japonaises) o les all les HLA-B57/-B27 sont absents, HLA-B51 est associ un ph notype protecteur. La possession des all les protecteurs HLA-B est associ e des r ponses plus larges et plus fortes des lymphocytes T CD8+ aux pitopes du VIH. Les m canismes sous-jacents aux effets diff rentiels des all les HLA-B sur l' volution de la maladie du VIH peuvent tre li s des diff rences dans la capacit des cellules pr sentatrices d'antig nes pr senter des pitopes immunodominants du VIH T helper ou T cytotoxique lymphocytes dans le contexte des mol cules cod es par le CMH. Cela peut entra ner des r ponses immunitaires diff rentielles qui influencent la r plication virale. cet gard, les all les HLA-B qui ont un impact sur l' volution de la maladie du VIH diff rent par leurs r sidus d'acides amin s dans le sillon de liaison au peptide HLA-B, ce qui peut jouer un r le essentiel dans le contr le virologique. Les chercheurs ont galement examin l'influence des haplotypes HLA tendus (all les li s) sur l' volution de la maladie du VIH. L'haplotype ancestral HLA tendu (AH) 8.1 est d fini par la pr sence des all les HLA-A1, HLA-B8 et HLA-DR3. L'AH 8.1 est l'haplotype ancestral le plus courant chez les Caucasiens (pr sent chez 10 %) et est associ de multiples maladies auto-immunes chez les personnes non infect es par le VIH. On pense que ces associations de l'AH 8.1 sont dues une hyperr activit g n tiquement d termin e caract ris e par une production lev e de TNF- et un manque de compl ment C4A. Des donn es pid miologiques solides indiquent que le portage de l'AH 8.1 chez les personnes infect es par le VIH est associ un d clin rapide des lymphocytes T CD4+ et une progression plus
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rapide vers le d veloppement du sida. Les interactions g ne-g ne entre les all les HLA et d'autres g nes (par exemple, les r cepteurs de type immunoglobuline des cellules tueuses) peuvent galement influencer les taux de progression de la maladie du VIH. polymorpHisms identified by gwas tHat associ witH virologic control Large-scale GWASs have been conducted for the phenotype of viral load, including in a large group of HIV controlers. Les GWAS chez les personnes infect es par le VIH d'ascendance europ enne ont identifi quatre SNP dans les g nes des locus HLA de classe I associ s au contr le virologique. Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes KIR+HLA KIR3DS1 + HLA-Bw4-80Ile Altered NK cell activity required to eliminate KIR3DS1 with HLA Bw4-80I + : delayed AIDS HIV-infected cells onset HLA-C1 + KIR2DL3, la r duction du KIR inhibiteur entra ne probablement HLA-C1 +/KIR2DL3+ : une meilleure r cup ration immunitaire LILRB2+HLA LILRB2 + HLA classe I R gulation des cellules dendritiques par LILRB2-HLA Contr le de l'engagement du VIH-1 aLes g nes et polymorphismes repr sentatifs et les m canismes bpossibles sont r pertori s. cCertaines des associations sont sp cifiques la population et peuvent pr senter des effets sp cifiques la cohorte. Remarque : Apobec, enzyme d' dition de l'ARNm de l'apolipoprot ine B, analogue au polypeptide catalytique ; ApoE, apolipoprot ine E ; ART, th rapie antir trovirale ; CCL, ligand CC ; CCL3L, analogue CCL3 ; CCR5, r cepteur 5 de la chimiokine CC ; CRP, prot ine C-r active ; CXCR6, r cepteur 6 de la chimiokine (motif C-X-C) ; DARC, r cepteur de l'antig ne Duffy pour les chimiokines ; HCP5, prot ine P5 de l'antig ne d'histocompatibilit de classe I HLA ; HHE, haplogroupe E humain ; HLA, antig ne leucocytaire humain ; IFN, interf ron ; IL, interleukine ; LILRB2, r cepteur B2 de type immunoglobuline leucocytaire ; KIR, r cepteurs de type immunoglobuline des cellules tueuses ; KS, sarcome de Kaposi ; MBL, lectine se liant au mannose ; CMH, complexe majeur d'histocompatibilit ; MICA : s quence A li e au polypeptide de classe I du CMH ; ORF, cadre de lecture ouvert ; PAR3DB, r gulateur de polarit cellulaire par-3 ; b taX1, homeoboxo ; PSOC1, psoriasis 3 candidat de susceptibilit ; SNP, polymorphisme mononucl otidique ; SNP, num ro d'identification ; SNP, num ro de la base de donn es SNRD, non transpos ; r gion ZTRN, domaine du zinc + ; pr sent. Sources : Sunil K Ahuja, MD, Weijing He, MD, et Gabriel Catano, MD. Avis pour plus d'informations : P An et al : Trends Genet 26:119, 2010 ; J Fellay : Antivir Ther 14:731, 2009 ; RA Kaslow et al : J Infect Dis 191 :S68, 2005 ; D van Manen et al : Retrovirology 9:70, 2012 ; MP Martin et al : Immunol Rev 254:245, 2013 ; S Limou et al : Front Immunol 4:118, 2013. Ces SNP sont l'int rieur ou proximit des g nes HCP5, HLA-C, MICA et PSORS1C3. Les effets protecteurs des SNP dans HCP5 et MICA peuvent tre li s leur lien avec les all les protecteurs HLA-B connus. L'all le protecteur HCP5 est en d s quilibre de liaison avec les all les HLAB57:01 et l'all le protecteur MICA avec les all les HLA-B57:01 et B27:05. Le SNP protecteur de HLA-C est associ une expression plus lev e de HLA-C, et cet effet serait d la liaison alt r e d'un microARN l'ARNm de HLA-C. Une expression plus lev e de HLA-C a t associ e des ph notypes b n fiques du VIH. Le m canisme associ au SNP dans PSORS1C3 est inconnu. Le GWAS chez les Afro-Am ricains a identifi un SNP qui marque l'all le HLA-B57:03 connu pour tre associ un point de consigne virologique plus bas et une volution plus lente de la maladie. Ensemble, ces donn es GWAS soulignent l'importance des variations des locus HLA de classe I dans le contr le de la r plication virale. ASSOCIATIONS G N TIQUES AVEC DES CONDITIONS SP CIFIQUES du sida ET du non sida maladie de l'art re carotide De nombreux v nements non li s au sida chez les personnes infect es par le VIH ressemblent ceux li s la s nescence immunitaire et ceux que l'on trouve dans la population vieillissante non infect e par le VIH. Un SNP fonctionnel dans le g ne du r cepteur 3 de la ryanodine (RYR3) s'est av r tre associ un risque accru d' paisseur intima-m dia carotidienne commune (cIMT), qui est un substitut de l'ath roscl rose subclinique. Les tudes fonctionnelles sur RYR3 et ses isoformes d montrent un r le majeur de ces r cepteurs dans la modulation de la fonction endoth liale et de l'ath rogen se via les voies de signalisation du calcium, fournissant un m canisme biologiquement plausible par lequel le SNP dans RYR3 peut tre associ un risque accru de cIMT. maladie r nale La n phropathie associ e au VIH-1 (HIVAN) est une forme de glom rulon phrite scl rosante focale caus e par une infection directe des cellules pith liales r nales par le VIH. Le VIHAN est plus fr quent chez les personnes d'ascendance africaine. Il existe des preuv
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es que les polymorphismes dans le g ne MYH9 et dans le g ne APOL1 voisin sont un puissant d terminant de la sensibilit au VIHAN chez les Afro-Am ricains. L'effet de porter deux all les de risque APOL1 explique pr s de 35 % des cas de VIHAN. Les m canismes par lesquels les variants MYH9/APOL1 pr disposent au HIVAN sont actuellement inconnus. Trouble neurocognitif associ au VIH Le trouble neurocognitif associ au VIH (HAND) comprend un spectre de d ficits neurocognitifs dus l'infection par le VIH. Les variations du g ne de l'apolipoprot ine E (ApoE) ont de fortes associations avec la maladie d'Alzheimer dans la population non infect e par le VIH. Chez les personnes infect es par le VIH, la possession de l'all le ApoE4 a t associ e plusieurs r sultats cognitifs, notamment la d mence, la neuropathie p riph rique et une alt ration de la cognition et de la m moire verbale imm diate et retard e. Le recrutement et l'activation des macrophages jouent un r le central dans le d veloppement de nombreux syndromes de la MAIN. Il a t d montr que les variations des chimiokines qui jouent un r le influent dans l'activation et le recrutement des macrophages, savoir CCL2 (MCP-1) et CCL3 (MIP-1 ), modifient le risque de d velopper la MAIN. Des variations dans les g nes mitochondriaux ont galement t associ es au risque de sida et de LA MAIN. associations avec les effets ind sirables li s aux antir troviraux L'abacavir, un agent antir troviral efficace, est associ un risque important de r actions d'hypersensibilit (2 9 % des cas). Fait int ressant, alors que l'all le HLA-B57:01 est associ une volution plus lente de la maladie du VIH, la possession de cet all le est associ e un risque plus lev d'hypersensibilit associ e l'abacavir. Un d pistage pharmacog n tique de l'all le HLA-B57:01 est recommand avant l'initiation du traitement par abacavir. Bien qu'il y ait eu une diminution remarquable de l'incidence des formes graves d'enc phalopathie par le VIH chez les personnes ayant acc s un traitement l' re de la th rapie antir trovirale compl mentaire efficace, les personnes infect es par le VIH peuvent encore pr senter des formes plus l g res de d ficience neurocognitive malgr une th rapie antir trovirale compl mentaire ad quate. Divers facteurs peuvent contribuer au d clin neurocognitif, notamment le manque de contr le complet de la r plication du VIH dans le cerveau, la production de prot ines du VIH pouvant tre neurotoxiques, un faible nadir des lymphocytes T CD4+, une activation immunitaire chronique, des comorbidit s telles que Human Immunodeficiency Virus Disease : AIDS and Related Disorders 1242 drug abuse, and the potential for neurotoxicity of certain of the antiretroviral drugs. Le VIH a t d montr dans le cerveau et le LCR des personnes infect es avec et sans anomalies neuropsychiatriques. Contrairement aux tissus lympho des, il n'y a pas de lymphocytes r sidents dans le cerveau. Les principaux types de cellules infect es dans le cerveau in vivo sont les macrophages p rivasculaires et les cellules microgliales ; une r plication virale de faible niveau est galement observ e dans les astrocytes p rivasculaires. Les monocytes qui ont d j t infect s dans le sang peuvent migrer dans le cerveau, o ils r sident ensuite sous forme de macrophages, ou les macrophages peuvent tre directement infect s dans le cerveau. Les m canismes pr cis par lesquels le VIH p n tre dans le cerveau ne sont pas clairs ; cependant, on pense qu'ils sont li s, au moins en partie, la capacit des macrophages infect s par le virus et activ s par le syst me immunitaire induire des mol cules d'adh sion telles que la E-s lectine et la mol cule d'adh sion des cellules vasculaires 1 (VCAM-1) sur l'endoth lium c r bral. D'autres tudes ont d montr que la gp120 du VIH am liore l'expression de la mol cule d'adh sion intercellulaire 1 (ICAM-1) dans les cellules gliales ; cet effet peut faciliter l'entr e des cellules infect es par le VIH dans le SNC. Les isolats de virus du cerveau sont pr f rentiellement des souches R5 par opposition aux souches X4 ; cet gard, les personnes infect es par le VIH qui sont h t rozygotes pour CCR5- 32 semblent tre relativement prot g es contre le d veloppement de l'enc phalopathie VIH. Une fois que le VIH p n tre dans le cerveau en raison des pressions de l'environnement local, il volue pour d velopper des s quences distinctes dans les g nes env, tat et LTR. Ces s quences uniques ont t associ es un dysfonctionnement neurocognitif ; cependant, il n'est pas clair si elles sont causales (voir ci-dessous). Les personnes infect es par le VIH peuvent pr senter des l sions de la substance blanche ainsi qu'une perte neuronale. Les l sions de la substance blanche sont dues une l sion axonale et une perturbation de la barri re h mato-enc phalique et non une d my linisation. Compte tenu de l'absence de preuve d'infection des neurones par le VIH in vivo ou in
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	vitro, il est tr s peu probable que l'infection directe de ces cellules explique leur perte. On pense plut t que les effets m di s par le VIH sur les neurones impliquent des voies indirectes par lesquelles les prot ines virales, en particulier gp120 et Tat, d clenchent la lib ration de neurotoxines endog nes par les macrophages et, dans une moindre mesure, par les astrocytes. En outre, il a t d montr que le VIH-1 Nef et le Tat peuvent induire une chimiotaxie des leucocytes, y compris des monocytes, dans le SNC. Les neurotoxines peuvent tre lib r es des monocytes la suite d'une infection et/ou d'une activation immunitaire. Des facteurs neurotoxiques d riv s des monocytes ont t rapport s pour tuer les neurones via le r cepteur N-m thyld-aspartate (NMDA). De plus, la gp120 du VIH excr t e par les monocytes infect s par le virus pourrait provoquer une neurotoxicit en antagonisant la fonction du peptide intestinal vasoactif (VIP), en augmentant les taux de calcium intracellulaire et en diminuant les taux de facteur de croissance nerveuse dans le cortex c r bral. Une vari t de cytokines d riv es de monocytes peuvent contribuer directement ou indirectement aux effets neurotoxiques de l'infection par le VIH ; il s'agit notamment du TNF- , de l'IL-1, de l'IL-6, du TGF- , de l'IFN- , du facteur d'activation plaquettaire et de l'endoth line. En outre, parmi les chimiokines CC, il a t d montr que des niveaux lev s de prot ine chimiotactique monocytaire-1 (MCP-1 ou CCL-2) dans le cerveau et le LCR sont les mieux corr l s avec la pr sence et le degr d'enc phalopathie par le VIH. En outre, l'infection et/ou l'activation des cellules de la lign e monocytaire peuvent entra ner une production accrue d'eicosano des, d'acide quinolinique, d'oxyde nitrique, d'acides amin s excitateurs tels que la l-cyst ine et le glutamate, d'acide arachidonique, de facteur d'activation plaquettaire, de radicaux libres, de TNF- et de TGF- , ce qui peut contribuer la neurotoxicit . Les astrocytes peuvent jouer divers r les dans la neuropathogen se du VIH. La gliose r active ou l'astrocytose a t d montr e dans le cerveau des personnes infect es par le VIH, et il a t d montr que le TNF- et l'IL-6 induisent la prolif ration des astrocytes. De plus, l'IL-6 d riv e des astrocytes peut induire l'expression du VIH dans les cellules infect es in vitro. De plus, il a t sugg r que les astrocytes peuvent r guler la baisse les neurotoxines produites par les macrophages. Le traitement par cART entra ne une am lioration des manifestations neuropsychiatriques et une diminution de ces taux de cytokines dans le LCR, sugg rant qu'ils sont entra n s par le virus ou par ses produits. Cependant, m me chez les patients sous TAR long terme, il peut y avoir des signes de lymphocytes activ s de mani re persistante dans le LCR. Il n'est pas clair si ces lymphocytes peuvent contribuer des l sions neuronales dans le cerveau ou sont essentiels pour contr ler le r servoir viral du SNC. La contribution des facteurs g n tiques de l'h te au d veloppement des manifestations neuropsychiatriques de l'infection par le VIH n'a pas t bien tudi e. Cependant, les preuves soutiennent le r le de l'all le E4 pour l'apoE dans un risque accru de troubles neurocognitifs associ s au VIH et de neuropathie p riph rique. Il a galement t sugg r que le SNC pourrait servir de site relativement s questr pour un r servoir de cellules infect es latemment qui pourrait constituer une barri re l' radication du virus par le cART (voir R servoirs de cellules infect es par le VIH : obstacles l' radication du virus , ci-dessus). Il existe au moins quatre formes pid miologiques distinctes de SK : (1) la forme classique qui survient chez les hommes plus g s d'origine juive principalement m diterran enne ou d'Europe de l'Est sans facteurs contributifs reconnus ; (2) la forme quatoriale africaine qui survient tous les ges, galement sans facteurs pr cipitants reconnus ; (3) la forme associ e la transplantation d'organes et son tat immunod prim iatrog ne concomitant ; et (4) la forme associ e l'infection par le VIH-1. Dans les deux derni res formes, le SK est une maladie opportuniste ; chez les personnes infect es par le VIH, contrairement aux infections opportunistes typiques, sa survenue n'est pas strictement li e au niveau de d pression du nombre de lymphocytes T CD4+. La pathogen se du SK est complexe ; fondamentalement, il s'agit d'une maladie angioprolif rative qui n'est pas un v ritable sarcome n oplasique, du moins pas ses d buts. Il s'agit d'une manifestation d'une prolif ration excessive de cellules du fuseau que l'on croit tre d'origine vasculaire et qui ont des caract ristiques communes avec les cellules endoth liales et du muscle lisse. Dans la maladie du VIH, le d veloppement du SK d pend de l'interaction d'une vari t de facteurs, y compris le VIH-1 lui-m me, le virus de l'herp s humain 8 (HHV-8), l'activation immunitaire et la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s cr tion de cytokines. Un certain nombre d' tudes pid miologiques et virologiques ont clairement tabli un lien entre le HHV-8, galement appel herp svirus associ au sarcome de Kaposi (KSHV), et le SK non seulement chez les personnes infect es par le VIH, mais galement chez les personnes atteintes des autres formes de SK. Le HHV-8 est un -herp svirus li l'EBV et l'herp svirus saimiri. Il code pour un homologue de l'IL-6 humaine et, en plus du SK, a t impliqu dans la pathogen se du lymphome de la cavit corporelle, du my lome multiple et de la gammopathie monoclonale d'importance ind termin e. Les s quences du HHV-8 se trouvent universellement dans les l sions du SK, et les patients atteints de SK sont pratiquement tous s ropositifs pour le HHV-8. Les s quences d'ADN du HHV-8 peuvent tre trouv es dans les cellules B de 30 50 % des patients atteints de SK et de 7 % des patients atteints du sida sans SK cliniquement apparent. Entre 1 et 2 % des donneurs de sang ligibles sont positifs aux anticorps contre le HHV-8, tandis que la pr valence de la s ropositivit au HHV-8 chez les hommes infect s par le VIH est de 30 35 %. La pr valence de la s ropositivit au HHV-8 chez les femmes infect es par le VIH est d'environ4 %. Cette constatation refl te la plus faible incidence du SK chez les femmes. Il a t d battu si le HHV-8 est r ellement l'agent transformant dans le SK ; la majeure partie des cellules dans les l sions tumorales du SK ne sont pas des cellules n oplasiques. Cependant, il a t d montr que les cellules endoth liales peuvent tre transform es in vitro par le HHV-8. cet gard, le HHV-8 poss de un certain nombre de g nes, y compris des homologues du r cepteur de l'IL-8, Bcl-2 et la cycline D, qui peuvent potentiellement transformer la cellule h te. Malgr la complexit des v nements pathog nes associ s au d veloppement du SK chez les personnes infect es par le VIH, le HHV-8 est l'agent tiologique de cette maladie. L'initiation et/ou la propagation de KS n cessite un tat activ et est m di e, au moins en partie, par les cytokines. Un certain nombre de facteurs, notamment le TNF- , l'IL-1 , l'IL-6, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), le facteur de croissance des fibroblastes de base et l'oncostatine M, fonctionnent de mani re autocrine et paracrine pour soutenir la croissance et la chimiotaxie des cellules du fuseau KS. cet gard, il a t d montr que l'IL-6 d riv e du KSHV induit la prolif ration des cellules de lymphome et inhibe les effets cytostatiques de l'IFN- sur les cellules de lymphome infect es par le KSHV. Comme d taill ci-dessus et ci-dessous, apr s l' clatement initial de la vir mie pendant l'infection primaire, les personnes infect es par le VIH d veloppent des r ponses immunitaires robustes qui, dans la plupart des cas, r duisent consid rablement les niveaux de vir mie plasmatique et contribuent probablement retarder le d veloppement final de la maladie cliniquement apparente pendant une m diane de 10 ans chez les personnes non trait es. Cette r ponse immunitaire contient des l ments d'immunit humorale et m diation cellulaire impliquant la fois des r ponses immunitaires inn es et adaptatives (Tableau 226-7 ; Fig. 226-26). Il est dirig contre de multiples d terminants antig niques du virion VIH ainsi que contre les prot ines virales exprim es la surface des cellules infect es. 12:43 Ironiquement, ces lymphocytes T CD4+ avec des r cepteurs de lymphocytes T sp cifiques du VIH sont th oriquement les lymphocytes T CD4+ les plus susceptibles d' tre activ s - et donc de servir de cibles pr coces pour l'infection productive par le VIH et la mort ou le dysfonctionnement cellulaire associ l'infection. Ainsi, une cons quence pr coce de l'infection par le VIH est l'interf rence et la diminution des lymphocytes T auxiliaires CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilit ) population n cessaire pour g n rer une r ponse immunitaire efficace. Bien que de nombreuses recherches aient t men es pour d limiter et mieux comprendre les composants de cette r ponse immunitaire, il n'est pas clair quels m canismes effecteurs immunologiques sont les plus importants pour retarder la progression de l'infection et lesquels, le cas ch ant, jouent un r le dans la pathogen se de la maladie VIH. Ce manque de connaissances a galement entrav la capacit de d velopper un vaccin efficace contre la maladie du VIH. Les anticorps contre le VIH apparaissent g n ralement dans les 3 6 semaines et presque invariablement dans les 12 semaines suivant la primo-infection (Fig. 226-27) ; de rares exceptions sont chez les personnes qui pr sentent des d fauts dans la capacit produire des anticorps sp cifiques du VIH. La d tection de ces anticorps constitue la base de la plupart des tests de d pistage de l'infection par le VIH. L'apparition d'anticorps se liant au VIH d tect s par des tests ELISA et Western blot se p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	roduit avant l'apparition d'anticorps neutralisants ; ces derniers apparaissent g n ralement apr s les diminutions initiales de la vir mie plasmatique et sont plus troitement li s l'apparition de lymphocytes T CD8+ sp cifiques du VIH. Les premiers anticorps d tect s sont ceux dirig s contre la r gion immunodominante de la gp41 d'enveloppe, suivis de l'apparition d'anticorps contre la prot ine structurelle ou gag p24 et le pr curseur gag p55. Les anticorps dirig s contre p24 gag sont suivis de l'apparition d'anticorps dirig s contre la glycoprot ine d'enveloppe externe (gp120), la prot ine gag p17 et les produits du g ne pol (p31 et p66). En outre, on peut voir des anticorps contre les prot ines r gulatrices de faible poids mol culaire cod es par les g nes du VIH vpr, vpu, vif, rev, tat et nef. En de rares occasions, les niveaux d'anticorps sp cifiques du VIH peuvent diminuer pendant le traitement de l'infection aigu par le VIH. Bien que des anticorps contre de multiples antig nes du VIH soient produits, la signification fonctionnelle pr cise de ces diff rents anticorps n'est pas claire. Les seules prot ines virales qui licitent des anticorps neutralisants sont les prot ines d'enveloppe gp120 et gp41. Les anticorps dirig s contre les prot ines d'enveloppe du VIH ont t caract ris s la fois comme tant protecteurs et comme contribuant ventuellement la pathogen se de la maladie du VIH. Parmi les anticorps protecteurs figurent ceux qui neutralisent directement le VIH et emp chent la propagation de l'infection Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes L'activation, la prolif ration, la cytokine et la chimiokine lib rent des cellules suppl mentaires, ainsi que celles qui participent l'ADCC. Les premiers anticorps neutralisants sont dirig s contre l'infection autologue 700 1:25,600 600 1:12,800 Niveaux d'anticorps anti-VIH 1:6400 400 1:3200 300 1:1600 1:800200 100 1:400 FIGuRE 226-27 Relationship between antigenemia and the devel-FIGuRE 226-26 Schematic representation of the different opment of antibodies to HIV. Les niveaux de VIH plasmatique sont parall les aux m canismes effecteurs immunologiques consid r s comme actifs dans l'antig ne p24. Les anticorps dirig s contre les prot ines du VIH sont g n ralement observ s de 6 12 cas d'infection par le VIH. Des descriptions d taill es sont donn es dans les semaines suivant l'infection et 3 6 semaines apr s l' laboration du texte. ADCC, cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps ; CMH, vir mie plasmatique majeure. Tard au cours de la maladie, les taux d'anticorps dirig s contre le complexe d'histocompatibilit p24 ; TCR, r cepteur des lymphocytes T. diminuent, g n ralement en association avec une augmentation du titre de l'antig ne p24. 1244 et apparaissent apr s environ 12 semaines d'infection. En raison de son taux lev de mutation, le virus est g n ralement capable d' chapper rapidement ces anticorps neutralisants (et aux suivants). Un m canisme important d' chappement immunitaire est l'ajout de sites de glycosylation li s l'azote, formant un bouclier de glycane qui interf re avec la reconnaissance de l'enveloppe par ces anticorps initiaux. Un certain nombre d'anticorps larges et puissants sp cifiques de l'enveloppe neutralisant le VIH ont t isol s chez des personnes infect es par le VIH dans le cadre d' tudes visant mieux comprendre la r ponse de l'h te l'infection par le VIH. Environ 20 % des patients d veloppent des anticorps capables de neutraliser des souches tr s diverses. Ces tudes ont r v l au moins cinq sites majeurs dans l'enveloppe du VIH qui sont capables de provoquer des anticorps largement neutralisants. Ces sites comprennent des anticorps dirig s contre le site de liaison CD4 (CD4bs) de la gp120, ces pitopes glycandependants de liaison dans la r gion V1/V2 de la gp120, ceux pr s de la base de la r gion V3 de la gp120, ceux se liant au pont gp120/gp41 et ceux se liant la r gion proximale membranaire de la gp41 (Fig. 226-28). Plusieurs de ces anticorps contiennent des caract ristiques uniques, notamment des niveaux lev s d'hypermutation somatique, l'utilisation s lective de g nes germinaux (en particulier pour les anticorps CD4bs) et des r gions d terminantes compl mentaires longue cha ne lourde (en particulier CDRH3). Il convient de noter que, bien que ces anticorps neutralisent largement in vitro, leur signification pr cise in vivo n'est pas claire et les patients dont ils sont d riv s pr sentent des signes de r plication virale continue moins d' tre trait s par cART. L'autre classe majeure d'anticorps protecteurs sont ceux qui participent l'ADCC, une forme d'immunit m diation cellulaire (chap. 372e) dans laquelle les cellules NK qui portent les r cepteurs Fc sont arm es d'anticorps anti-VIH sp cifiques qui se lient aux cellules NK via leur partie Fc. Ces cellules NK arm es se lient ensuite aux cellules exprimant les antig nes du VIH et les d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	truisent. Les taux d'anticorps anti-enveloppe capables de m dier l'ADCC sont les plus lev s aux premiers stades de l'infection par le VIH. Il a t d montr que les anticorps dirig s contre gp120 et gp41 participent la destruction des cellules infect es par le VIH par l'interm diaire de l'ADCC. In vitro, l'IL-2 peut augmenter l' limination induite par l'ADCC. En plus de jouer un r le dans la d fense de l'h te, les anticorps sp cifiques du VIH ont galement t impliqu s dans la pathogen se de la maladie. Il a t d montr in vitro que les anticorps dirig s contre la gp41, lorsqu'ils sont pr sents en faible titre, sont capables de faciliter l'infection des cellules par un m canisme m di par le r cepteur Fc connu sous le nom de renforcement des anticorps. Ainsi, les m mes r gions de la prot ine d'enveloppe du VIH qui donnent lieu des anticorps capables de m dier l'ADCC peuvent galement provoquer la production d'anticorps qui peuvent faciliter l'infection des cellules in vitro. En outre, il a t postul que les anticorps anti-gp120 qui participent la destruction des cellules infect es par le VIH par l'ADCC pourraient galement tuer les cellules T CD4+ non infect es si les cellules non infect es se liaient la gp120 libre, un ph nom ne appel destruction par les t moins. L'un des composants les plus primitifs du syst me immunitaire humoral est le syst me du compl ment (chap. 372e). Cet l ment de l'immunit inn e se compose d'environ30 prot ines qui circulent dans le sang ou sont associ es aux membranes cellulaires. Alors que le VIH seul est capable d'activer directement la cascade du compl ment, la lyse qui en r sulte est FIGuRE 226-28 Cibles connues d'anticorps largement neutralisants contre le VIH-1. (Adapt de PD Kwong, JR Mascola : Immunity 37:412, 2012.) faible en raison de la pr sence de prot ines r gulatrices des cellules h tes captur es dans l'enveloppe du virion pendant le bourgeonnement. Il est possible que les virions VIH compl mentopsonis s aient une infectivit accrue d'une mani re analogue l'am lioration m di e par les anticorps. tant donn que l'immunit m di e par les lymphocytes T est connue pour jouer un r le majeur dans la d fense de l'h te contre la plupart des infections virales (chap. 372e), elle est g n ralement consid r e comme une composante importante de la r ponse immunitaire de l'h te au VIH. L'immunit des lymphocytes T peut tre divis e en deux grandes cat gories : celle m di e par les lymphocytes T CD4+ auxiliaires/inducteurs et celle m di e par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques/immunor gulateurs. Les lymphocytes T CD4+ sp cifiques du VIH peuvent tre d tect s chez la majorit des patients infect s par le VIH par l'utilisation de la cytom trie de flux pour mesurer la production de cytokines intracellulaires en r ponse aux t tram res de classe II du CMH puls s avec des peptides du VIH ou par des tests de prolif ration lymphocytaire utilisant des antig nes du VIH tels que p24. Ces cellules jouent probablement un r le essentiel dans l'orchestration de la r ponse immunitaire au VIH en fournissant une aide aux lymphocytes B sp cifiques du VIH et aux lymphocytes T CD8+. Ils peuvent galement tre capables de tuer directement les cellules infect es par le VIH. Les lymphocytes T CD4+ sp cifiques du VIH peuvent tre des cibles pr f rentielles de l'infection par le VIH par les cellules pr sentatrices d'antig ne infect es par le VIH pendant la g n ration d'une r ponse immunitaire au VIH (Fig. 226-26). Cependant, ils sont galement susceptibles de subir des expansions clonales en r ponse aux antig nes du VIH et donc de survivre en tant que population de cellules. Il n'existe aucune corr lation claire entre les taux de lymphocytes T CD4+ sp cifiques du VIH et les taux plasmatiques d'ARN du VIH ; cependant, dans le contexte de charges virales lev es, les r ponses des lymphocytes T CD4+ aux antig nes du VIH semblent passer de la prolif ration et de la production d'IL-2 la production d'IFN- . Ainsi, bien qu'il existe une corr lation inverse entre le niveau de prolif ration sp cifique de la p24 et les niveaux de vir mie plasmatique du VIH, la nature de la relation de cause effet entre ces param tres n'est pas claire. Des lymphocytes T CD8+ sp cifiques au VIH et restreints au CMH de classe I ont t identifi s dans le sang p riph rique de patients infect s par le VIH-1. Ces cellules comprennent des CTL qui produisent des perforines et des lymphocytes T qui peuvent tre induits par les antig nes du VIH pour exprimer un r seau de cytokines telles que IFN- , IL-2, MIP-1 et TNF- . Des CTL ont t identifi s dans le sang p riph rique des patients dans les semaines suivant l'infection par le VIH et avant l'apparition du virus plasmatique. La pression s lective qu'ils exercent sur l' volution de la population de virus en circulation refl te leur r le potentiel dans le contr le de l'infection par le VIH. Ces lymphocytes T CD8+, par l'interm diaire de leurs r cepteurs
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	d'antig nes sp cifiques du VIH, se lient et provoquent la destruction lytique de cellules cibles portant des mol cules autologues du CMH de classe I pr sentant des antig nes du VIH. Deux types d'activit CTL peuvent tre d montr s dans les cellules mononucl es du sang p riph rique ou des ganglions lymphatiques des personnes infect es par le VIH. Le premier type lyse directement les cellules cibles appropri es en culture sans stimulation in vitro pr alable (activit CTL spontan e). L'autre type d'activit CTL refl te la fr quence pr curseur des CTL (CTLp) ; ce type d'activit CTL peut tre d montr par stimulation des lymphocytes T CD8+ in vitro avec un mitog ne tel que la phytoh magglutinine ou un anticorps anti-CD3. En plus des CTL, les lymphocytes T CD8+ capables d' tre induits par les antig nes du VIH pour exprimer des cytokines telles que l'IFN- apparaissent galement dans le contexte de l'infection par le VIH-1. Il n'est pas clair s'il s'agit de pools effecteurs identiques ou diff rents par rapport aux cellules m diatrices de la cytotoxicit ; en outre, les r les relatifs de chacun dans la d fense de l'h te contre le VIH ne sont pas enti rement compris. Il semble que ces lymphocytes T CD8+ soient entra n s l'expansion in vivo par l'antig ne du VIH. Il existe une corr lation directe entre les taux de lymphocytes T CD8+ capables de produire de l'IFN- en r ponse aux antig nes du VIH et les taux plasmatiques d'ARN du VIH-1. Ainsi, bien que ces cellules soient clairement induites par l'infection par le VIH-1, leur capacit globale contr ler l'infection reste incertaine. Plusieurs antig nes du VIH, notamment Gag, Env, Pol, Tat, Rev et Nef, peuvent provoquer des r ponses des lymphocytes T CD8+. Parmi les patients qui contr lent la r plication virale en l'absence de m dicaments antir troviraux, il y a un sous-ensemble de patients appel s non-progresseurs d' lite (voir Survivants long terme et non-progresseurs long terme ci-dessus) dont le sang p riph rique contient une population de lymphocytes T CD8+ qui subissent une prolif ration et une expression de perforine substantielles en r ponse aux antig nes du VIH. Il est possible que ces cellules jouent un r le important dans la d fense de l'h te sp cifique du VIH. Au moins trois autres formes d'immunit au VIH m diation cellulaire ont t d crites : la suppression de la r plication du VIH par les lymphocytes T CD8+ non cytolytiques, l'ADCC et l'activit des cellules NK. La suppression de la r plication du VIH par les lymphocytes T CD8+ non cytolytiques fait r f rence la capacit des lymphocytes T CD8+ d'un patient infect par le VIH inhiber la r plication du VIH dans une culture tissulaire sans tuer les cibles infect es. Il n'y a pas d'exigence de compatibilit HLA entre les cellules T CD8+ et les cellules infect es par le VIH. Ce m canisme effecteur est donc non sp cifique et semble tre m di par un ou plusieurs facteurs solubles, notamment les chimiokines CC RANTES (CCL5), MIP-1 (CCL3) et MIP-1 (CCL4). Ces CC-chimiokines sont de puissants suppresseurs de la r plication du VIH et fonctionnent au moins en partie par blocage du co-r cepteur du VIH (CCR5) pour les souches R5 (macrophages tropicaux) du VIH-1 (voir ci-dessus). L'ADCC, comme d crit ci-dessus en relation avec l'immunit humorale, implique la destruction des cellules exprimant le VIH par des cellules NK arm es d'anticorps sp cifiques dirig s contre les antig nes du VIH. Enfin, il a t d montr que les cellules NK seules sont capables de tuer les cellules cibles infect es par le VIH en culture tissulaire. Ce m canisme cytotoxique primitif de d fense de l'h te est dirig vers une surveillance non sp cifique de la transformation n oplasique et de l'infection virale par la reconnaissance des mol cules alt r es du CMH de classe I. L' tablissement du VIH comme agent causal du sida et des syndromes connexes au d but de 1984 a t suivi par le d veloppement rapide de tests de d pistage sensibles pour l'infection par le VIH. En mars 1985, les donneurs de sang aux tats-Unis ont fait l'objet d'un d pistage syst matique des anticorps anti-VIH. En 1996, les banques de sang aux tats-Unis ont ajout le test de capture de l'antig ne p24 au processus de d pistage pour aider identifier les rares personnes infect es qui donnaient du sang dans le d lai (jusqu' 3 mois) entre l'infection et le d veloppement d'anticorps. En 2002, la capacit de d tecter une infection pr coce par le VIH a t encore renforc e par l'autorisation du d pistage des acides nucl iques (TAN) dans le cadre du d pistage syst matique des donneurs de sang. Ces raffinements ont r duit l'intervalle entre l'infection et la d tection (p riode fen tre) de 22 jours pour le test d'anticorps 16 jours avec le test de l'antig ne p24 et par la suite 12 jours avec le NAT. Le d veloppement de tests sensibles pour surveiller les niveaux de vir mie plasmatique a inaugur une nouvelle re de capacit surveiller de plus pr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s la progression de la maladie VIH. L'utilisation de ces tests, coupl e la mesure des taux de lymphocytes T CD4+ dans le sang p riph rique, est essentielle dans la prise en charge des patients infect s par le VIH. Le CDC a recommand que le d pistage de l'infection par le VIH soit effectu dans le cadre des soins de sant de routine. Le diagnostic de l'infection par le VIH d pend de la mise en vidence d'anticorps anti-VIH et/ou de la d tection directe du VIH ou de l'un de ses composants. Comme indiqu ci-dessus, les anticorps anti-VIH apparaissent g n ralement dans la circulation 3 12 semaines apr s l'infection. Les tests de d pistage sanguin standard pour l'infection par le VIH sont bas s sur la d tection d'anticorps contre le VIH. Une plate-forme commune est l'ELISA, galement appel e immunoessai enzymatique (EIA). Ce test en phase solide est un tr s bon test de d pistage avec une sensibilit >99,5 %. La plupart des laboratoires de diagnostic utilisent des kits commerciaux contenant des antig nes du VIH-1 et du VIH-2 et sont donc capables de d tecter des anticorps contre l'un ou l'autre. Ces kits utilisent la fois des antig nes naturels et recombinants et sont continuellement mis jour pour augmenter leur sensibilit aux esp ces nouvellement d couvertes, telles que les virus du groupe O (Fig. 226-1). Les tests EIA de quatri me g n ration combinent la d tection des anticorps contre le VIH avec la d tection de l'antig ne p24 du VIH. Les tests EIA sont g n ralement class s comme positifs (hautement r actifs), n gatifs (non r actifs) ou ind termin s (partiellement r actifs). Bien que l'EIE soit un test extr mement sensible, il n'est pas optimal en ce qui concerne la sp cificit . Cela est particuli rement vrai dans les tudes portant sur des personnes faible risque, telles que les donneurs de sang volontaires. Dans cette derni re population, seulement 10 % des personnes EIA-positives sont par la suite confirm es tre infect es par le VIH. Parmi les facteurs associ s aux tests EIA faussement positifs figurent les anticorps dirig s contre les antig nes de classe II (tels que ceux pouvant tre observ s apr s une grossesse, une transfusion sanguine ou une transplantation), les auto-anticorps, la maladie h patique, la vaccination r cente contre la grippe et les infections virales aigu s. Pour ces raisons, toute personne soup onn e d'avoir une infection par le VIH sur la base d'un r sultat EIA positif ou non concluant devrait id alement faire confirmer le r sultat par un test plus sp cifique tel que le Western blot. On peut estimer si une personne a une infection r cente par le VIH-1 en comparant les r sultats d'un test EIA standard qui sera positif pour toutes les personnes infect es avec les r sultats d'un test modifi pour tre moins sensible ( test d saccord ) qui sera positif pour les personnes ayant une infection par le VIH tablie et n gatif pour les personnes ayant une infection r cente. Dans de rares cas, Une personne infect e par le VIH trait e t t au cours de l'infection peut revenir une EIA n gative. Cela n'indique pas l' limination de l'infection ; cela signifie plut t des niveaux d'exposition continue au virus ou aux prot ines virales insuffisants pour maintenir une r ponse en anticorps mesurable. Lorsque ces personnes ont arr t le traitement, les virus et les anticorps ont r apparu. Le test de confirmation le plus couramment utilis est le Western blot (Fig. 226-29). Ce test tire parti du fait que de multiples antig nes du VIH de poids mol culaires diff rents et bien caract ris s provoquent la production d'anticorps sp cifiques. Ces antig nes peuvent tre s par s sur la base du poids mol culaire, et les anticorps de chaque composant peuvent tre d tect s sous forme de bandes discr tes sur le Western blot. Un transfert Western n gatif est un transfert dans lequel aucune bande n'est pr sente des poids mol culaires correspondant aux produits g niques du VIH. Chez un patient avec un EIA positif ou ind termin et un Western blot n gatif, on peut conclure avec certitude que la r activit de l'EIA tait un faux positif. D'autre part, un Western blot d montrant des anticorps contre les produits des trois principaux g nes du VIH (gag, pol et env) est une preuve concluante d'infection par le VIH. Les crit res tablis par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis en 1993 pour un Western blot positif indiquent qu'un r sultat est consid r comme positif si des anticorps existent contre deux des trois prot ines du VIH : p24, gp41 et gp120/160. En utilisant ces crit res, ~10 % de tous les donneurs de sang jug s positifs pour l'infection par le VIH-1 n'avaient pas de bande d'anticorps contre le produit du g ne pol p31. Environ 50 % de ces donneurs de sang se sont par la suite r v l s tre des faux positifs. Ainsi, l'absence de la bande p31 devrait augmenter le soup on que l'on peut avoir affaire un r sultat de test faussement positif. Dans ce contexte, il est prudent d'obten
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ir une confirmation suppl mentaire avec un test base d'ARN pour le VIH-1 et/ ou un Western blot de suivi. Par d finition, les mod les de r activit Western blot qui ne tombent pas dans les cat gories positives ou n gatives sont consid r s comme ind termin s . Il y a deux explications possibles pour un r sultat de Western blot ind termin . L'explication la plus probable chez un individu faible risque est que le patient test a des anticorps qui r agissent de mani re crois e avec l'une des prot ines du VIH. Les mod les les plus courants de r activit crois e sont les anticorps qui r agissent avec p24 et/ou p55. L'explication la moins probable dans ce contexte est que l'individu est infect par le VIH et qu'il est en train de mettre en place une r ponse anticorps classique. Dans les deux cas, le Western blot doit tre r p t dans 1 mois pour d terminer si le sch ma ind termin est un sch ma d' volution. En outre, on peut tenter de confirmer un diagnostic d'infection par le VIH avec le test de capture de l'antig ne p24 ou l'un des tests pour l'ARN du VIH (discut s ci-dessous). Bien que le Western blot soit un excellent test de confirmation de l'infection par le VIH chez les patients ayant une EIA positive ou ind termin e, il s'agit d'un test de d pistage m diocre. Parmi les personnes ayant une EIA et une PCR n gatives pour le VIH, 20 30 % peuvent pr senter une ou plusieurs bandes sur le Western blot. Bien que ces bandes soient g n ralement faibles et repr sentent une r activit crois e, leur pr sence cr e une situation dans laquelle d'autres modalit s de diagnostic (telles que la PCR de l'ADN, la RT-PCR ou la capture de l'antig ne p24) doivent tre utilis es pour s'assurer que les bandes n'indiquent pas une infection pr coce par le VIH. Une ligne directrice pour l'utilisation de ces tests s rologiques pour tenter de diagnostiquer une infection par le VIH est illustr e dans la Fig. 226-30. Chez les patients chez lesquels une infection par le VIH est suspect e, le test initial appropri est l'EIA. Si le r sultat est n gatif, moins qu'il n'y ait de fortes raisons de soup onner une infection pr coce par le VIH (comme chez un patient expos au cours des 3 mois pr c dents), le diagnostic est exclu et un nouveau test ne doit tre effectu que selon les indications cliniques. Si l'EIE est ind termin e ou positive, le test doit tre r p t . Si la r p tition est n gative deux reprises, on peut supposer que la lecture positive initiale tait due une erreur technique dans la performance du test et que le patient est n gatif. Si la r p tition est ind termin e ou positive, il faut proc der au Western blot VIH-1. Si le Western blot est positif, le diagnostic est le VIH-1 Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1. Virus dig r : digestat s par en 1. Composants positifs de l'infection par le VIH-1 selon le poids mol culaire 2. gp 160 immunisation 2. Prot ines transf r es sur papier filtre : 3. R action ind termin e (infection par le VIH-2) avec le s rum tester 4. Ind termin (anticorps r action crois e contre p24) 3. Anticorps antihumain conjugu une enzyme ajout 5. N gatif 4. FIGuRE 226-29 Western blot assay for detection of antibodies to HIV. A. Repr sentation sch matique de la fa on dont un Western blot est effectu . B. Exemples de mod les de r activit du Western blot. Dans chaque cas, la bande Western blot contient des antig nes contre le VIH-1. Le s rum du patient immunis contre la gp160 de l'enveloppe du VIH-1 ne contient que des anticorps contre les prot ines de l'enveloppe du VIH-1. Le s rum du patient infect par le VIH-2 r agit de mani re crois e avec la transcriptase inverse et les produits du g ne gag du VIH-1. l'infection Si le Western blot est n gatif, l'EIA peut tre suppos qu'il n'y a pas de progression du Western blot, qu'un diagnostic de VIH-1 a t un faux positif pour le VIH-1 et que le diagnostic d'infection par le VIH-1 a t limin . Si le dosage de l'ARN p24 ou VIH-1 est positif et/ou si la r action est exclue. Il serait galement prudent ce stade d'effectuer un transfert Western spe-HIV-1 montre une progression, un diagnostic provisoire de test s rologique cific VIH-1 pour le VIH-2 suivant le m me type d'infection algorithmique peut tre fait et confirm plus tard avec un Western de suivi Si le transfert Western pour le VIH-1 est ind termin , il doit tre r p t le transfert d montrant un mod le positif. En plus de ces normes en 4 6 semaines ; en outre, on peut proc der des tests de capture d'antig ne p24 en laboratoire pour d tecter les anticorps contre le VIH, une s rie de tests, un test d'ARN du VIH-1 ou une PCR d'ADN du VIH-1 et des tests s rologiques sp cifiques au point de service peuvent fournir des r sultats en 1 60 min. Parmi les tests de d pistage du VIH-2 les plus fr quents. Si les tests p24 et ARN du VIH sont n gatifs et populaires, le test d'anticorps anti-VIH-1 OraQuick Rapid peut tre effect
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	u sur le sang, le plasma ou la salive. La sensibilit et la sp cificit de ce test est d'environ99 % lorsqu'il est effectu sur du sang total. La sp cificit reste les TESTS S ROLOGIQUES dans LE DIAGNOSTIC DU VIH-1 OU m me mais la sensibilit tombe 98 % lorsque le test est effectu sur la salive. Alors que Les r sultats n gatifs L'INFECTION PAR le VIH-2 de ce test sont ad quats pour exclure un diagnostic d'infection par le VIH, une conclusion positive doit tre consid r e comme pr liminaire et confirm e par un test s rologique standard, comme d crit ci-dessus. Deux kits de test rapide sont autoris s pour un usage domestique. Il s'agit du test de d pistage du VIH domicile OraQuick et du syst me de d pistage du VIH-1 Home Access. Une vari t de tests de laboratoire sont disponibles pour la d tection directe du VIH ou de ses composants (tableau 226-8). Ces tests peuvent tre d'une aide consid rable pour tablir un diagnostic d'infection par le VIH lorsque les r sultats du Western blot sont ind termin s. De plus, les tests d tectant les niveaux d'ARN du VIH peuvent tre utilis s pour d terminer le pronostic et valuer la r ponse aux traitements antir troviraux. Le plus simple des tests de d tection directe est le test de capture de l'antig ne p24. Il s'agit d'un test de type EIA dans lequel la phase solide est constitu e d'anticorps dirig s contre l'antig ne p24 du VIH. Il d tecte la prot ine virale p24 dans le sang des personnes infect es par le VIH lorsqu'elle existe sous forme d'antig ne libre ou complex e des anticorps anti-p24. Dans l'ensemble, ~30 % des personnes infect es par le VIH non trait es ont des niveaux d tectables d'antig ne p24 libre. Cela augmente ~50 % lorsque les chantillons sont trait s avec un acide faible pour dissocier l'algorithme FIGuRE 226-30 antig ne-anticorps pour l'utilisation de tests s rologiques dans les complexes. Tout au long de l'infection par le VIH, un diagnostic d' quilibre de l'infection par le VIH-1 ou le VIH-2. * Il existe une stabilit ind termin e entre l'antig ne p24 et les anticorps anti-p24. Au cours du premier Western blot, 4 6 semaines plus tard, l'infection par le VIH est peu probable. Cependant, quelques semaines apr s l'infection, avant qu'une r ponse immunitaire ne se d veloppe, elle doit tre r p t e deux fois des intervalles de 3 mois pour exclure l'infection par le VIH - il y a une augmentation rapide des niveaux d'antig ne p24 (Fig. 226-27). Apr s le d veloppement. Alternativement, on peut tester l'antig ne p24 du VIH-1 ou l'ARN du VIH. EIA, ment des anticorps anti-p24, ces taux diminuent. Tard au cours de l'immunoessai enzymatique. infection, lorsque les niveaux circulants de virus sont lev s, les niveaux d'antig ne p24 aLes chiffres de sensibilit font r f rence ceux approuv s par la Food and Drug Administration des tats-Unis. bLes prix peuvent tre inf rieurs dans les contextes de grands volumes. Abr viations : ADNb, ADN ramifi ; ADNc, ADN compl mentaire ; EIA, immunoessai enzymatique ; TMA, amplification par transcription ; NASBA, amplification par s quence d'acide nucl ique ; PCR, r action en cha ne par polym rase. augmentent galement, en particulier lorsqu'elles sont d tect es par des techniques impliquant la dissociation de complexes antig ne-anticorps. Le test de capture de l'antig ne p24 est le plus utile en tant que test de d pistage de l'infection par le VIH chez les patients suspect s d'avoir le syndrome VIH aigu, car des niveaux lev s d'antig ne p24 sont pr sents avant le d veloppement d'anticorps. Son utilisation en tant que test autonome pour le d pistage syst matique de l'infection par le VIH chez les donneurs de sang a t remplac e par l'utilisation de tests NAT ou de quatri me g n ration qui combinent le d pistage des antig nes et des anticorps. La capacit de mesurer et de surveiller les niveaux d'ARN du VIH dans le plasma des patients infect s par le VIH a t d'une valeur extraordinaire pour approfondir notre compr hension de la pathogen se de l'infection par le VIH, pour surveiller la r ponse au cART et pour fournir un outil de diagnostic dans les contextes o les mesures des anticorps anti-VIH peuvent tre trompeuses, comme dans les infections aigu s et les infections n onatales. Quatre dosages sont principalement utilis s cette fin. Il s'agit de la PCR par transcriptase inverse (RT-PCR ; Amplicor) ; ADN ramifi (ADNb ; VERSANT) ; amplification par transcription (TMA ; APTIMA) ; et amplification bas e sur la s quence d'acide nucl ique (NASBA ; NucliSENS). Ces tests sont utiles pour tablir un diagnostic d'infection par le VIH, pour tablir le pronostic initial et pour surveiller les effets du traitement. En plus de ces quatre tests disponibles dans le commerce, la PCR d'ADN est galement utilis e par les laboratoires de recherche pour tablir un diagnostic d'infection par le VIH en amplifiant l'ADN proviral du VIH partir de cellules mononucl es du sang p riph rique. Les tests de d tection
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de l'ARN disponibles dans le commerce ont une sensibilit de 40-8100 copies d'ARN du VIH par millilitre de plasma. Les tests d'ARN en laboratoire de recherche peuvent d tecter aussi peu qu'une copie d'ARN du VIH par millilitre, tandis que les tests de PCR d'ADN peuvent d tecter l'ADN proviral une fr quence d'une copie pour 10 000 100 000 cellules. Ainsi, ces tests sont extr mement sensibles. Une cons quence fr quente d'un degr lev de sensibilit est une certaine perte de sp cificit , et des r sultats faussement positifs ont t rapport s avec chacune de ces techniques. Pour cette raison, une EIE positive avec un Western blot de confirmation reste l ' talon-or pour un diagnostic d'infection par le VIH, et l'interpr tation des autres r sultats des tests doit tre faite en gardant cela l'esprit. Dans la technique RT-PCR, apr s le traitement par DNAse, une copie de l'ADNc est faite de toutes les esp ces d'ARN pr sentes dans le plasma. tant donn que le VIH est un virus ARN, cela entra nera la production de copies d'ADN du g nome du VIH en quantit s proportionnelles la quantit d'ARN du VIH pr sente dans le plasma. Cet ADNc est ensuite amplifi et caract ris l'aide de techniques de PCR standard, en utilisant des paires d'amorces qui peuvent distinguer l'ADNc g nomique de l'ADNc messager. Le dosage de l'ADNb implique l'utilisation d'un syst me de capture d'acides nucl iques en phase solide et l'amplification du signal par hybridations successives d'acides nucl iques pour d tecter de petites quantit s d'ARN du VIH. Les deux tests peuvent multiplier par dix la sensibilit 40 50 copies d'ARN du VIH par millilitre avec une tape de pr concentration dans laquelle le plasma subit une ultracentrifugation pour granuler les particules virales. Dans le test TMA, une copie d'ADNc de l'ARN viral est r alis e l'aide d'amorces qui contiennent une s quence promotrice de l'ARN polym rase T7. La T7 polym rase est ensuite ajout e pour produire de multiples copies de l'ARN amplicon partir de la matrice d'ADN. Il est qualifi 100 copies/mL. La technique NASBA implique l'amplification isotherme d'une s quence dans la r gion gag du VIH en pr sence d' talons internes et utilise la production de multiples copies d'ARN par l'action de la T7-ARN polym rase. Les esp ces d'ARN r sultantes sont quantifi es par hybridation avec une sonde d'ADN de balise mol culaire qui est teinte en l'absence d'hybridation. La limite inf rieure de d tection pour le test NucliSENS est de 80 copies/mL. En plus d' tre un outil de diagnostic et de pronostic, la RT-PCR et l'ADN-PCR sont galement utiles pour amplifier des zones d finies du g nome du VIH pour l'analyse des s quences et sont devenues une technique importante pour les tudes de la diversit des s quences et de la r sistance microbienne aux agents antir troviraux. Chez les patients pr sentant un test EIA positif ou ind termin et un Western blot ind termin , et chez les patients chez lesquels les tests s rologiques peuvent ne pas tre fiables (tels que les patients atteints d'hypogammaglobulin mie ou de VIH avanc ), ces tests pour quantifier l'ARN du VIH dans le plasma ou d tecter l'ADN proviral dans les cellules mononucl aires du sang p riph rique sont des outils pr cieux pour tablir un diagnostic d'infection par le VIH ; cependant, ils ne doivent tre utilis s pour le diagnostic que lorsque les tests s rologiques standard n'ont pas fourni de r sultat d finitif. L' pid mie d'infection par le VIH et le sida a fourni au clinicien de nouveaux d fis pour int grer les donn es cliniques et de laboratoire afin d'effectuer une gestion optimale des patients. La relation troite entre les manifestations cliniques de l'infection par le VIH et le nombre de lymphocytes T CD4+ a fait de la mesure du nombre de lymphocytes T CD4+ une partie int grante de l' valuation des personnes infect es par le VIH. La d couverte du VIH comme cause du sida a conduit au d veloppement de tests sensibles qui permettent de surveiller les taux de VIH dans le sang. Les d terminations du nombre de lymphocytes T CD4+ dans le sang p riph rique et les mesures des taux plasmatiques d'ARN du VIH constituent un puissant ensemble d'outils pour d terminer le pronostic et surveiller la r ponse au traitement. Num ration des lymphocytes T CD4+ La num ration des lymphocytes T CD4 + est le test de laboratoire g n ralement accept comme le meilleur indicateur de l' tat imm diat de comp tence immunologique du patient infect par le VIH. Cette mesure, qui peut tre faite directement ou calcul e comme le produit du pourcentage de lymphocytes T CD4+ (d termin par cytom trie de flux) et du nombre total de lymphocytes (d termin par le nombre de globules blancs [WBC] multipli par le pourcentage diff rentiel de lymphocytes), s'est av r e tr s bien corr l e avec le niveau de comp tence immunologique. Les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L pr sentent un risque lev de maladie due P. j
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	iroveci, tandis que les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <50/ L pr sentent un risque lev de maladie due au CMV, aux mycobact ries du complexe M. avium (CMA) et/ou T. gondii (Fig. 226-31). Une fois que le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L, les patients doivent tre plac s sur un sch ma th rapeutique pour la prophylaxie de P. jiroveci, et une fois que le nombre est <50/ L, la prophylaxie primaire pour l'infection MAC est indiqu e. Comme pour toute mesure en laboratoire, on peut souhaiter obtenir deux d terminations avant tout changement significatif dans la prise en charge du patient bas sur le nombre de lymphocytes T CD4+ seul. Les patients infect s par le VIH doivent subir des mesures des lymphocytes T CD4+ au moment du diagnostic et tous les 3 6 mois par la suite. Des mesures plus fr quentes devraient tre effectu es si une tendance la baisse est constat e. Pour les patients sous TAR depuis au moins 2 ans Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes FIGuRE 226-31 Relation entre le nombre de lymphocytes T CD4+ et le d veloppement de maladies opportunistes.Trac de la m diane (ligne l'int rieur de la bo te), du premier quartile (bas de la bo te), du troisi me quartile (haut de la bo te) et du nombre moyen (ast risque) de lymphocytes CD4+ au moment du d veloppement de la maladie opportuniste. CAN, sophagite candidale ; CMV, infection cytom galovirus ; Crp, cryptosporidiose ; Cry, m ningite cryptococcique ; DEM, complexe de d mence du sida ; HSV, infection par le virus de l'herp s simplex ; HZos, zona ; KS, sarcome de Kaposi ; MAC, bact rie du complexe Mycobacterium avium ; LNH, lymphome non hodgkinien ; PCP, pneumonie primaire Pneumocystis jiroveci ; PCP2, patient secondaire P. jiroveci non trait . Apr s l'initiation du traitement ou tout changement de traitement, les taux plasmatiques d'ARN VIH doivent tre surveill s environ toutes les 4 semaines jusqu' ce que l'efficacit du sch ma th rapeutique soit d termin e par le d veloppement d'un nouveau taux d'ARN VIH l' tat d' quilibre. Dans la plupart des cas de traitement antir troviral efficace, le taux plasmatique d'ARN du VIH tombera <50 copies/ml dans les 6 mois suivant le d but du traitement. Pendant le traitement, les taux d'ARN du VIH doivent tre surveill s tous les 3 6 mois pour valuer l'efficacit continue du traitement. D pistage de la r sistance au VIH La disponibilit de plusieurs m dicaments antir troviraux en tant qu'options de traitement a suscit beaucoup d'int r t quant au potentiel de mesure de la sensibilit du ou des virus VIH d'un individu diff rents agents antir troviraux. Les tests de r sistance au VIH peuvent tre effectu s par le biais d'une pneumonie g notypique, d'une LEMP, d'une leucoenc phalopathie multifocale progressive, d'une enc phalite Toxoplasma gondii ou de mesures ph notypiques. Dans le WS, syndrome de d p rissement. (De RD Moore, RE Chaisson : Ann Intern Med 124:633, 1996.) tests g notypiques, analyses de s quences avec des taux d'ARN du VIH persistants <50 copies/mL, la surveillance du nombre de CD4 est consid r e par beaucoup comme facultative. Il existe une poign e de situations cliniques dans lesquelles le nombre de lymphocytes T CD4+ peut tre trompeur. Les patients atteints d'une co-infection HTLV-1/VIH peuvent avoir un nombre lev de lymphocytes T CD4+ qui ne refl tent pas avec pr cision leur degr de comp tence immunitaire. Chez les patients atteints d'hyperspl nisme ou ceux qui ont subi une spl nectomie, et chez les patients recevant des m dicaments qui suppriment la moelle osseuse tels que l'IFN- , le pourcentage de lymphocytes T CD4+ peut tre une indication plus fiable de la fonction immunitaire que le nombre de lymphocytes T CD4+. Un pourcentage de lymphocytes T CD4+ de 15 est comparable un nombre de lymphocytes T CD4+ de 200/ L. D termination de l'ARN du VIH Facilit e par des techniques tr s sensibles pour la quantification pr cise de petites quantit s d'acides nucl iques, la mesure des taux s riques ou plasmatiques d'ARN du VIH est devenue un l ment essentiel du suivi des patients infect s par le VIH. Comme indiqu dans la section Diagnostic de l'infection par le VIH ci-dessus, la technique la plus couramment utilis e est le test RT-PCR. Ce test g n re des donn es sous forme de nombre de copies d'ARN du VIH par millilitre de s rum ou de plasma et peut d tecter de mani re fiable aussi peu que 40 copies d'ARN du VIH par millilitre de plasma. Les dosages bas s sur la recherche peuvent d tecter jusqu' une copie par millilitre. Bien qu'il soit courant de d crire les niveaux d'ARN du VIH en dessous de ces seuils comme ind tectables , il s'agit d'un terme qui doit tre vit car il est impr cis et laisse la fausse impression que le niveau de virus est 0. En utilisant des techniques de PCR imbriqu es plus sensibles et en tudiant les niveaux tissulaires de virus ainsi que les niveaux plasmatiques, l'ARN du VIH
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	peut tre d tect chez pratiquement tous les patients infect s par le VIH. La seule exception notable cela est un patient qui a subi un traitement cytor ducteur suivi d'une greffe de moelle osseuse d'un donneur homozygote CCR5 32. Les mesures des changements dans les niveaux d'ARN du VIH au fil du temps ont t d'une grande valeur pour d finir la relation entre les niveaux de virus et les taux de progression de la maladie (Fig. 226-22), les taux de renouvellement viral, la relation entre l'activation du syst me immunitaire et la r plication virale, et le temps jusqu'au d veloppement de la r sistance aux m dicaments. Les mesures de l'ARN du VIH sont fortement influenc es par l' tat d'activation du syst me immunitaire et peuvent fluctuer consid rablement en cas d'infections secondaires ou de vaccination. Pour ces raisons, les d cisions bas es sur les taux d'ARN du VIH ne doivent jamais tre prises sur une seule d termination. Les mesures des taux plasmatiques d'ARN du VIH doivent tre effectu es au moment du diagnostic du VIH et tous les 3 6 mois par la suite dans les g nomes du VIH obtenus chez les patients sont compar es des s quences de virus ayant des profils de r sistance antir trovirale connus. Dans les essais ph notypiques, la croissance in vivo d'isolats viraux obtenus chez le patient est compar e la croissance de souches de r f rence du virus en pr sence ou en l'absence de diff rents m dicaments antir troviraux. Une modification de cette approche ph notypique utilise une comparaison des activit s enzymatiques des g nes de transcriptase inverse, de prot ase ou d'int grase obtenus par clonage mol culaire des isolats des patients aux activit s enzymatiques des g nes obtenus partir de souches de r f rence du VIH en pr sence ou en l'absence de diff rents m dicaments ciblant ces g nes. Ces tests sont assez efficaces pour identifier les agents antir troviraux qui ont t utilis s dans le pass et sugg rer des agents qui pourraient avoir une valeur future chez un patient donn . Un test de r sistance est recommand au moment du diagnostic initial et, si le traitement n'est pas initi ce moment-l , au moment de l'initiation du cART. Les tests de r sistance aux m dicaments sont galement indiqu s en cas d' chec virologique et doivent tre effectu s pendant que le patient est toujours sous traitement d faillant en raison de la propension du groupe de quasi-esp ces de VIH revenir rapidement au type sauvage en l'absence des pressions s lectives de la TARc. Entre les mains d'experts, les tests de r sistance am liorent la capacit court terme de diminuer la charge virale d'environ 0,5 log par rapport la modification des m dicaments simplement sur la base des ant c dents m dicamenteux. En plus de l'utilisation de tests de r sistance pour aider la s lection de nouveaux m dicaments chez les patients pr sentant un chec virologique, cela peut galement tre utile dans la s lection d'un sch ma initial pour le traitement des personnes na ves de traitement. Cela est particuli rement vrai dans les zones g ographiques pr sentant un niveau lev de r sistance de fond. Le patient doit avoir un taux d'ARN du VIH-1 sup rieur 500-1000 copies/ml pour une d termination pr cise de la r sistance. Les tests de r sistance perdent leur consistance des niveaux inf rieurs de vir mie plasmatique. Tests de tropisme des co-r cepteurs Apr s l'homologation du maraviroc en tant que premier antagoniste du CCR5 pour le traitement de l'infection par le VIH (voir ci-dessous), il est devenu n cessaire de pouvoir d terminer si le virus d'un patient tait susceptible de r pondre ce traitement. Les patients ont tendance avoir le virus tropique CCR5 au d but de l'infection, avec une tendance vers les virus CXCR4 plus tard dans la maladie. L'agent antir troviral maraviroc n'est efficace que contre les virus tropicaux CCR5. Parce que les d terminants g notypiques du tropisme cellulaire sont mal d finis, un test ph notypique est n cessaire pour d terminer cette propri t du VIH. Deux dosages commerciaux, le dosage Trofile (Monogram Biosciences) et le dosage Phenoscript (VIRalliance), sont disponibles pour effectuer cette d termination. Ces dosages clonent les r gions d'enveloppe du virus du patient dans un virus indicateur qui est ensuite utilis pour infecter les cellules cibles exprimant CCR5 ou CXCR4 comme leur TABLEAU 226-9 AssOCIATIOn BETwEEn HIgH-sEnsITIvITy CRP, IL-6, And D-dIMER wITH ALL-CAusE MORTALITY In PATIEnTs wITH HIv InFECTIOn IL-6 8,3 <0,0001 11,8 <0,0001 D-dim re 12,4 <0,0001 26,5 <0,0001 Abr viations : Hs-CRP, prot ine C-r active de haute sensibilit ; IL-6, interleukine 6. Source : De LH Kuller et al : PLoS Med 5 :e203, 2008. Cor cepteur Ces tests prennent des semaines effectuer et sont co teux. Une autre option, moins co teuse, consiste obtenir un test g notypique de la r gion V3 du VIH-1, puis utiliser un algorithme informatique pour pr dire le tropisme viral partir de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la s quence. Bien que cette approche soit moins co teuse que le test ph notypique classique, il y a moins de donn es pour valider sa valeur pr dictive. Autres tests Une vari t d'autres tests de laboratoire ont t tudi s comme marqueurs potentiels de l'activit de la maladie du VIH. Parmi ceux-ci figurent la culture quantitative du VIH capable de r plication partir de plasma, de cellules mononucl es du sang p riph rique ou de lymphocytes T CD4+ au repos ; les taux circulants de 2-microglobuline, de r cepteur IL-2 soluble, d'IgA, d'IFN endog ne labile l'acide ou de TNF- ; et la pr sence ou l'absence de marqueurs d'activation tels que CD38, HLA-DR et PD-1 sur les lymphocytes T CD4+ ou CD8+. Marqueurs s rologiques non sp cifiques de l'inflammation et/ou de la coagulation tels que IL-6, d-dim re et sCD14 ont montr une forte corr lation avec la mortalit toutes causes confondues (Tableau 226-9). Bien que ces mesures aient une valeur en tant que marqueurs de l'activit de la maladie et aident am liorer notre compr hension de la pathogen se de la maladie du VIH, elles ne jouent actuellement pas un r le majeur dans le suivi des patients infect s par le VIH. Les cons quences cliniques de l'infection par le VIH englobent un spectre allant d'un syndrome aigu associ une infection primaire un tat asymptomatique prolong une maladie avanc e. Il est pr f rable de consid rer la maladie du VIH comme commen ant au moment de l'infection primaire et progressant diff rents stades. Comme mentionn ci-dessus, la r plication active du virus et l'insuffisance immunologique progressive se produisent tout au long de l'infection par le VIH chez la plupart des patients. l'exception des rares v ritables contr leurs de virus d' lite ou non progresseurs long terme (voir Survivants long terme et non progresseurs long terme ci-dessus), la maladie VIH chez les patients non trait s progresse inexorablement m me au stade cliniquement latent. Depuis le milieu des ann es 1990, la TCC a eu un impact majeur sur la pr vention et l'inversion de la progression de la maladie sur de longues p riodes chez une proportion importante de patients trait s de mani re ad quate. On estime que 50 70 % des personnes infect es par le VIH pr sentent un syndrome clinique aigu ~3 6 semaines apr s l'infection primaire (Fig. 226 32). Des degr s variables de gravit clinique ont t rapport s, et bien qu'il ait t sugg r que la s roconversion symptomatique conduisant la recherche de soins m dicaux indique un risque accru d' volution acc l r e de la maladie, il ne semble pas y avoir de corr lation entre le niveau de la pouss e initiale de vir mie dans l'infection aigu par le VIH et l' volution ult rieure de la maladie. Les r sultats cliniques typiques du syndrome VIH aigu sont r pertori s dans le tableau 226-10 ; ils se produisent avec une pouss e de vir mie plasmatique. Il a t rapport que plusieurs sympt mes du syndrome VIH aigu (fi vre, ruption cutan e, pharyngite et myalgie) se produisent moins fr quemment chez les personnes infect es par l'utilisation de drogues injectables que chez celles infect es par contact sexuel. Le syndrome est typique d'un syndrome viral aigu et a t assimil une mononucl ose infectieuse aigu . Les sympt mes persistent g n ralement pendant une plusieurs semaines et s'att nuent progressivement mesure qu'une r ponse immunitaire au VIH se d veloppe et que les niveaux de vir mie plasmatique diminuent. Des infections opportunistes ont t signal es ce stade de l'infection, refl tant l'immunod ficience r sultant de la r duction du nombre de CD4+ Vir mie plasmatique (large diss mination du virus) Syndrome aigu Retrafic des lymphocytes 1 semaine-3 mois 1 2 semaines 3 6 semaines R ponse immunitaire au VIH R duction de la vir mie plasmatique Infection primaire tablissement d'une infection chronique et persistante dans le tissu lympho de Latence clinique FIGuRE 226-32 Le syndrome aigu du VIH. Voir texte ci-dessous pour une description d taill e. (Adapt de G Pantaleo et al : N Engl J Med 328:327, 1993. Copyright 2018 Massachusetts Medical Society. Tous droits r serv s. Cellules T et probablement aussi du dysfonctionnement des cellules T CD4+ en raison de perturbations des cellules induites par les prot ines virales et les cytokines endog nes (tableau 226-5) associ es aux niveaux extr mement lev s de vir mie plasmatique. Un certain nombre d'anomalies immunologiques accompagnent le syndrome VIH aigu, y compris des perturbations multiphasiques du nombre de sous-ensembles de lymphocytes circulants. Le nombre de lymphocytes totaux et de sous-ensembles de lymphocytes T (CD4+ et CD8+) est initialement r duit. Une inversion du rapport des lymphocytes T CD4+/CD8+ se produit plus tard en raison d'une augmentation du nombre de lymphocytes T CD8+. En fait, il peut y avoir une expansion s lective et transitoire des sous-ensembles de lymphocytes T CD8+, comme d termin par l'analys
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e des r cepteurs des lymphocytes T (voir ci-dessus). Le nombre total de lymphocytes T CD8+ circulants peut rester lev ou revenir la normale ; cependant, les taux de lymphocytes T CD4+ restent g n ralement quelque peu d prim s, bien qu'il puisse y avoir un l ger rebond vers la normale. La lymphad nopathie survient chez ~70 % des personnes atteintes d'une infection primaire par le VIH. La plupart des patients se r tablissent spontan ment de ce syndrome et beaucoup ne disposent que d'un nombre de lymphocytes T CD4+ l g rement d prim qui reste stable pendant une p riode variable avant de commencer son d clin progressif ; chez certains individus, le nombre de lymphocytes T CD4+ revient la normale. Environ 10 % des patients manifestent une d t rioration immunologique et clinique fulminante apr s une infection primaire, m me apr s la disparition des sympt mes initiaux. Chez la plupart des patients, l'infection primaire avec ou sans syndrome aigu est suivie d'une p riode prolong e de latence clinique ou de faible activit de la maladie. Bien que le d lai entre l'infection initiale et le d veloppement de la maladie clinique varie consid rablement, le d lai m dian pour les patients non trait s est d'environ10 ans. Comme soulign ci-dessus, la maladie VIH avec r plication active du virus est continue et progressive au cours de cette p riode asymptomatique. Le taux de progression de la maladie est directement corr l au VIH Source : De B Tindall, DA Cooper : AIDS 5:1, 1991. Human Immunodeficiency Virus Disease : AIDS and Related Disorders 1250 RNA levels. Les patients pr sentant des taux lev s d'ARN du VIH dans le plasma voluent vers une maladie symptomatique plus rapidement que les patients pr sentant de faibles taux d'ARN du VIH (Fig. 226-22). Certains patients appel s non-progresseurs long terme montrent peu ou pas de baisse du nombre de lymphocytes T CD4+ sur de longues p riodes. Ces patients ont g n ralement des taux d'ARN du VIH extr mement faibles ; un sous-ensemble, appel non progresseurs d' lite, pr sente des taux d'ARN du VIH <50 copies/ml. Certains autres patients restent enti rement asymptomatiques malgr le fait que leur nombre de lymphocytes T CD4+ montre une baisse progressive constante des niveaux extr mement bas. Chez ces patients, l'apparition d'une maladie opportuniste peut tre la premi re manifestation de l'infection par le VIH. Pendant la p riode asymptomatique de l'infection par le VIH, le taux moyen de d clin des lymphocytes T CD4+ est d'environ50/ L par an. Lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ tombe <200/ L, l' tat d'immunod ficience qui en r sulte est suffisamment grave pour exposer le patient un risque lev d'infection opportuniste et de n oplasmes et, par cons quent, de maladie cliniquement apparente. Les sympt mes de la maladie du VIH peuvent appara tre tout moment au cours de l'infection par le VIH. D'une mani re g n rale, le spectre des maladies que l'on observe change mesure que le nombre de lymphocytes T CD4+ diminue. Les complications les plus graves et les plus potentiellement mortelles de l'infection par le VIH surviennent chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L. Un diagnostic de sida est pos chez les personnes g es de 6 ans et plus infect es par le VIH et dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L (stade 3, tableau 226-2) et chez toute personne infect e par le VIH qui d veloppe l'une des maladies associ es au VIH consid r es comme r v latrices d'un d faut grave de l'immunit m diation cellulaire (tableau 226-1). Bien que les agents responsables des infections secondaires soient typiquement des organismes opportunistes tels que P. jiroveci, des mycobact ries atypiques, le CMV et d'autres organismes qui ne causent g n ralement pas de maladie en l'absence d'un syst me immunitaire compromis, ils comprennent galement des agents pathog nes bact riens et mycobact riens courants. Suite l'utilisation g n ralis e du cART et la mise en uvre de lignes directrices pour la pr vention des infections opportunistes (Tableau 226-11), l'incidence de ces infections secondaires a consid rablement diminu (Fig. 226-33). Dans l'ensemble, le spectre clinique de la maladie du VIH volue constamment mesure que les patients vivent plus longtemps et que de nouvelles et meilleures approches de traitement et de prophylaxie sont d velopp es. En plus des maladies classiques d finissant le sida, les patients infect s par le VIH ont galement une augmentation des maladies graves non li es au sida, y compris les cancers non li s au sida et les maladies cardiovasculaires, r nales et h patiques. Les v nements non li s au sida dominent le fardeau de la maladie chez les patients infect s par le VIH recevant un traitement antir troviral (tableau 226-4). Bien que les maladies li es au sida soient la principale cause de d c s chez les patients infect s par le VIH, elles repr sentent moins de 50 % des d c s. Les tumeurs malignes non d fin
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ies par le sida, les maladies du foie et les maladies cardiovasculaires repr sentent chacune 10 15 % des d c s chez les patients infect s par le VIH. Le m decin qui prodigue des soins un patient infect par le VIH doit bien conna tre la m decine interne g n rale ainsi que les maladies opportunistes li es au VIH. En g n ral, il convient de souligner qu'un l ment cl du traitement des complications symptomatiques de la maladie VIH, qu'elles soient primaires ou secondaires, est de parvenir un bon contr le de la r plication du VIH gr ce l'utilisation de la th rapie antir trovirale compl mentaire et l'instauration d'une prophylaxie primaire et secondaire pour les infections opportunistes, comme indiqu . Maladies du syst me respiratoire La bronchite aigu et la sinusite sont r pandues tous les stades de l'infection par le VIH. Les cas les plus graves ont tendance survenir chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est inf rieur. La sinusite se pr sente sous forme de fi vre, de congestion nasale et de maux de t te. Le diagnostic est fait par tomodensitom trie ou IRM. Les sinus maxillaires sont le plus souvent impliqu s ; cependant, la maladie est galement fr quemment observ e dans les sinus ethmo diens, sph no diens et frontaux. Bien que certains patients puissent s'am liorer sans traitement antibiotique, l'am lioration radiographique est plus rapide et plus prononc e chez les patients qui ont re u un traitement antimicrobien. Il est postul que cette incidence lev e de sinusite r sulte d'une fr quence accrue d'infection par des organismes encapsul s tels que H. influenzae et Streptococcus pneumoniae. Chez les patients ayant un faible nombre de lymphocytes T CD4+, on peut voir des infections des sinus par mucormycose. Contrairement l' volution de cette infection dans d'autres populations de patients, la mucormycose des sinus chez les patients infect s par le VIH peut progresser plus lentement. Dans ce contexte, un d bridement local agressif et fr quent, en plus de l'amphot ricine B locale et syst mique, peut entra ner un traitement efficace. La maladie pulmonaire est l'une des complications les plus fr quentes de l'infection par le VIH. La manifestation la plus fr quente de la maladie pulmonaire est la pneumonie. Trois des 10 maladies les plus courantes d finissant le sida sont la pneumonie bact rienne r currente, la tuberculose et la pneumonie due au champignon unicellulaire P. jiroveci. Les autres causes majeures d'infiltrats pulmonaires comprennent d'autres infections mycobact riennes, d'autres infections fongiques, la pneumopathie interstitielle non sp cifique, le SK et le lymphome. La pneumonie bact rienne est observ e avec une fr quence accrue chez les patients infect s par le VIH, avec 0,8 2,0 cas pour 100 ann es-personnes. Les patients infect s par le VIH sont particuli rement sujets aux infections par des organismes encapsul s. S. pneumoniae (chap. 171) et H. influenzae (chap. 182) sont responsables de la plupart des cas de pneumonie bact rienne chez les patients atteints du sida. Cela peut tre une cons quence d'une alt ration de la fonction des lymphocytes B et/ou de d fauts de la fonction des neutrophiles qui peuvent tre secondaires la maladie du VIH (voir ci-dessus). Pneumonies dues S. aureus (chap. 172) et P. aeruginosa (chap. 189) se produirait galement avec une fr quence accrue chez les patients infect s par le VIH. L'infection S. pneumoniae (pneumocoque) peut tre la premi re infection grave survenir chez les patients atteints du VIH. Cela peut se pr senter comme une pneumonie, une sinusite et/ou une bact ri mie. Les patients infect s par le VIH non trait s ont une incidence de pneumonie pneumococcique multipli e par six et une incidence de bact ri mie pneumococcique multipli e par 100. La maladie pneumococcique peut tre observ e chez les patients dont le syst me immunitaire est relativement intact. Dans une tude, le nombre initial de lymphocytes T CD4+ au moment d'un premier pisode de pneumonie pneumococcique tait d'environ300/ L. Il est int ressant de noter que la r ponse inflammatoire l'infection pneumococcique semble proportionnelle au nombre de lymphocytes T CD4+. En raison de ce risque lev de maladie pneumococcique, la vaccination avec le vaccin antipneumococcique conjugu suivie d'une vaccination de rappel avec le vaccin polysaccharidique antipneumococcique 23-valent est l'une des mesures prophylactiques g n ralement recommand es pour les patients infect s par le VIH. Cette m thode est probablement plus efficace si elle est administr e alors que le nombre de lymphocytes T CD4+ est >200/ L et, si elle est administr e des patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est inf rieur, elle doit tre r p t e une fois que le nombre de lymphocytes T CD4 + est sup rieur 200 pendant 6 mois. Bien qu'il n'existe pas de directives claires, il est galement logique de r p ter la vaccination tous les 5 ans. L'incidence de la pneumoni
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e bact rienne est r duite de moiti lorsque les patients arr tent de fumer. L'incidence de la pneumonie pneumocystis (PCP), autrefois caract ristique du sida, a consid rablement diminu la suite de la mise au point de sch mas prophylactiques efficaces et de l'utilisation g n ralis e du TAR. Il reste cependant la cause la plus fr quente de pneumonie chez les patients infect s par le VIH aux tats-Unis et peut tre identifi comme un agent tiologique probable dans 25 % des cas de pneumonie chez les patients infect s par le VIH, avec une incidence de l'ordre de 2 3 cas pour 100 ann es-personnes. Environ 50 % des cas de PCP associ e au VIH surviennent chez des patients qui ne sont pas au courant de leur statut VIH. Le risque de PCP est plus lev chez les personnes ayant d j eu un pisode de PCP et chez celles dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L. Dans l'ensemble, 79 % des patients atteints de PCP ont un nombre de lymphocytes T CD4+ <100/ L et 95 % des patients ont un nombre de lymphocytes T CD4+ <200/ L. La fi vre r currente, les sueurs nocturnes, le muguet et la perte de poids inexpliqu e sont galement associ s une incidence accrue de PCP. Pour ces raisons, il est fortement recommand que tous les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L (ou un pourcentage de CD4 <15) re oivent une forme de prophylaxie PCP. L'incidence de la PCP est proche de z ro chez les patients infect s par le VIH et recevant un traitement antir troviral et une prophylaxie appropri s. Aux tats-Unis, la PCP primaire se produit maintenant un taux m dian de lymphocytes T CD4+ de 36/ L, tandis que la PCP secondaire se produit un taux m dian de lymphocytes T CD4+ de 10/ L. Les patients atteints de PCP pr sentent g n ralement de la fi vre et une toux g n ralement non productive ou ne produisant que de faibles quantit s d'expectorations blanches. Ils peuvent se plaindre d'une douleur thoracique r trosternale caract ristique qui s'aggrave sous l'inspiration et qui est d crite comme aigu ou br lante. La PCP associ e au VIH peut avoir une volution indolente caract ris e par des semaines de sympt mes vagues et doit tre incluse dans le diagnostic diff rentiel de fi vre, de plaintes pulmonaires ou de perte de poids inexpliqu e chez tout patient infect par le VIH et <200 lymphocytes T CD4+/ L. Le LIVRE le Recommand comme norme de soins pour la prophylaxie primaire et secondaire pisode ant rieur de PCP Contact troit avec un cas de tuberculose pulmonaire active R sistant aux m dicaments Idem avec une forte probabilit d'exposition la tuberculose r sistante aux m dicaments Trim thoprime/sulfam thoxazole (TMP/SMX), 1 comprim DS qd PO TMP/SMX, 1 tablette SS qd PO Pentamidine en a rosol, 300 mg par n buliseur Respirgard II tous les mois TMP/SMX, 1 SS PO par jour Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes Tous les patients, de pr f rence avant le nombre de lymphocytes T CD4+ 200/ L H patite B (3e dose) Vaccin contre l'h patite A : 2 doses (13) 0,5 ml IM 1 suivi en 8 semaines ou plus par le vaccin antipneumococcique polysaccharidique (23) si le nombre de lymphocytes T CD4+ >200/ L Oseltamivir 75 mg PO qd Streptococcus pneumoniae R immuniser les patients initialement immunis s un taux de lymphocytes T CD4+ <100/ L dont le taux de lymphocytes T CD4+ augmente ensuite >200/ L Virus du papillome humain Tous les patients g s de 13 26 ans Vaccin contre le VPH ; 3 doses Recommand pour la pr vention des r cidives graves ou fr quentes Abr viations : ARV, antir troviral ; BID, deux fois par jour ; DS, double force ; PCP, pneumonie Pneumocystis jiroveci ; PO, par voie orale ; SS, simple force ; TB, tuberculose. constatation courante sur la radiographie pulmonaire est soit un film normal, si la maladie peut d montrer un aspect de verre d poli in gal. Le travail de routine est suspect pr cocement, ou un l ger infiltrat interstitiel bilat ral. L' valuation tory classique est g n ralement de peu d'aide dans le diagnostic diff rentiel. La d couverte d'un infiltrat p rihilaire dense est inhabituelle chez les patients atteints du sida. de PCP. Une leucocytose l g re est fr quente, bien que cela puisse ne pas tre le cas chez les patients atteints de PCP qui ont re u de la pentamidine en a rosol, ce qui est vident chez les patients pr sentant une neutrop nie ant rieure. l vation de la d shydratation du lactate pour la prophylaxie, on peut voir une image radiographique de la drog nase cavitaire du lobe sup rieur est fr quente. Les gaz sanguins art riels peuvent indiquer une maladie hypox mique, rappelant la tuberculose. D'autres r sultats moins fr quents sur la poitrine avec une baisse de la PAO et une augmentation de la radiographie art rio-alv olaire (a a) comprennent des infiltrats lobaires et des panchements pleuraux. Gradient CT section mince. Les mesures des gaz du sang art riel aident non seulement
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	diagnostiquer la PCP, mais fournissent galement des informations importantes pour d terminer la gravit de la maladie et orienter le traitement (voir ci-dessous). Un diagnostic d finitif de PCP n cessite la d monstration de l'organisme dans des chantillons obtenus partir d'expectorations induites, d'un lavage broncho-alv olaire, d'une biopsie transbronchique ou d'une biopsie du poumon ouvert. La PCR a t utilis e pour 10 d tecter des s quences d'ADN sp cifiques pour P. jiroveci dans des chantillons cliniques o les examens histologiques n'ont pas permis de poser un diagnostic. En plus de la pneumonie, un certain nombre d'autres probl mes cliniques ont t signal s chez des patients infect s par le VIH la suite d'une infection par P. jiroveci. L'atteinte otique peut tre consid r e comme une infection primaire, se pr sentant comme une masse polypo de impliquant le canal auditif externe. PCP, on peut voir une vari t de manifestations extrapulmonaires de P. jiroveci. Il s'agit notamment de l sions ophtalmiques de la choro de, d'une vascularite n crosante ressemblant la maladie de Burger, d'une hypoplasie m dullaire et d'une obstruction intestinale. Les autres organes impliqu s comprennent les ganglions lymphatiques, la rate, le foie, les reins, le pancr as, le p ricarde, le c ur, la thyro de et les surr nales. Une infection d'organe peut tre associ e Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes l sions kystiques pouvant appara tre calcifi es la tomodensitom trie ou l' chographie. Le traitement standard de la PCP ou pneumocystose diss min e Le nombre d'infections opportunistes 100 personnes-ann es est trim thoprime/sulfam thoxazole (TMP/SMX). Une incidence lev e (20 85 %) d'effets secondaires, en particulier d' ruption cutan e et de suppression de la moelle osseuse, est observ e avec le TMP/SMX chez les patients infect s par le VIH. 12 Les traitements alternatifs pour la PCP l g re mod r e comprennent la dapsone/ trim thoprime, la clindamycine/primaquine et l'atovaquone. IV pentami dine est le traitement de choix pour la maladie grave chez le patient incapable 8 de tol rer la TMP/SMX. Pour les patients avec une PAO <70 mmHg ou avec un gradient de 6 a a >35 mmHg, un traitement glucocortico de d'appoint doit tre utilis en plus d'antimicrobiens sp cifiques. Dans l'ensemble, le traitement doit tre poursuivi pendant 21 jours et suivi d'une prophylaxie secondaire. 2 La prophylaxie de la PCP est indiqu e pour toute personne infect e par le VIH qui 0 a d j eu un pisode ant rieur de PCP, tout patient avec un taux de lymphocytes T CD4+ <200/ L ou un pourcentage de CD4 <15, tout patient avec une FIGuRE 226-33 A. Diminution de l'incidence des infections opportunistes et du sarcome de Kaposi chez les personnes infect es par le VIH avec un nombre de lymphocytes T CD4+ <100/ L de 1992 1998. (Adapt et mis jour de FJ Palella et al : N Engl J Med 338:853, 1998, et JE Kaplan et al : Clin Infect Dis 30[S1] :S5, 2000, avec permission.) B. Taux d'incidence trimestriels du cytom galovirus (CMV), de la pneumonie Pneumocystis jiroveci (PCP) et du complexe Mycobacterium avium (MAC) de 1995 2001. (De FJ Palella et al : AIDS 16:1617, 2002.) a manifest de la fi vre pendant >2 semaines, et tout patient ayant des ant c dents r cents de candidose oropharyng e. Le sch ma th rapeutique pr f r pour la prophylaxie est le TMP/SMX, un comprim double force par jour. Ce r gime offre galement une protection contre la toxoplasmose et certains agents pathog nes respiratoires bact riens. Pour les patients qui ne peuvent pas tol rer la TMP/SMX, les alternatives prophylactiques comprennent la dapsone plus la pyrim thamine plus la leucovorine, la pentamidine en a rosol administr e par le n buliseur Respirgard II et l'atovaquone. La prophylaxie primaire ou secondaire de la PCP peut tre interrompue chez les patients trait s par cART qui maintiennent une bonne suppression du VIH (<50 copies/mL) et un nombre de lymphocytes T CD4+ >200/ L pendant au moins 3 mois. M. tuberculosis, que l'on croyait autrefois en voie d'extinction aux tats-Unis, a connu une r surgence associ e l' pid mie de VIH (chap. 202). Dans le monde, environ un tiers de tous les d c s li s au sida sont associ s la tuberculose, et la tuberculose est la principale cause de d c s pour 10 15 % des patients infect s par le VIH. Aux tats-Unis, environ5 % des patients atteints du sida ont une tuberculose active. Les patients infect s par le VIH sont plus susceptibles d'avoir une tuberculose active d'un facteur 100 par rapport une population s ron gative. Pour une personne s ron gative asymptomatique avec un test cutan positif aux d riv s prot iques purifi s (PPD), le risque de r activation de la tuberculose est d'environ 1 % par an. Pour le patient avec une infection par le VIH non trait e, un test cutan PPD positif et aucun signe ou sympt me de tuberculose, le taux de r activatio
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	n de la tuberculose est de 7 10 % par an. La tuberculose non trait e peut acc l rer l' volution de l'infection par le VIH. Les niveaux d'ARN VIH plasmatique augmentent dans le contexte de la tuberculose active et diminuent dans le contexte d'un traitement antituberculeux r ussi. La tuberculose active est plus fr quente chez les patients g s de 25 44 ans, chez les Afro-Am ricains et les Hispaniques, chez les patients de New York et de Miami et chez les patients des pays en d veloppement. Dans ces groupes d mographiques, 20 70 % des nouveaux cas de tuberculose active concernent des patients infect s par le VIH. L' pid mie de tuberculose int gr e dans l' pid mie d'infection par le VIH repr sente probablement le plus grand risque pour la sant du grand public et de la profession de la sant associ l' pid mie de VIH. Contrairement l'infection par des mycobact ries atypiques telles que la MAC, la tuberculose active se d veloppe souvent relativement t t au cours de l'infection par le VIH et peut tre un signe clinique pr coce de la maladie VIH. Dans une tude, le nombre m dian de lymphocytes T CD4+ lors de la pr sentation de la tuberculose tait de 326/ L. Les manifestations cliniques de la tuberculose chez les patients infect s par le VIH sont assez vari es et pr sentent g n ralement des sch mas diff rents en fonction du nombre de lymphocytes T CD4+. Chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est relativement lev , le sch ma typique de r activation pulmonaire se produit : patients pr sentant de la fi vre, de la toux, une dyspn e l'effort, une perte de poids, des sueurs nocturnes et une radiographie pulmonaire r v lant une maladie apicale cavitaire des lobes sup rieurs. Chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est inf rieur, la maladie diss min e est plus fr quente. Chez ces patients, la radiographie pulmonaire peut r v ler des infiltrats r ticulonodulaires bilat raux diffus ou du lobe inf rieur compatibles avec une propagation miliaire, des panchements pleuraux et une ad nopathie hilaire et/ou m diastinale. L'infection peut tre pr sente dans les os, le cerveau, les m ninges, le tractus gastro-intestinal, les ganglions lymphatiques (en particulier les ganglions lymphatiques cervicaux) et les visc res. Certains patients atteints d'une infection VIH avanc e et d'une tuberculose active peuvent ne pr senter aucun sympt me de maladie, et le d pistage de la tuberculose devrait donc faire partie de l' valuation initiale de chaque patient infect par le VIH. Environ 60 80 % des patients infect s par le VIH et atteints de tuberculose ont une maladie pulmonaire et 30 40 % ont une maladie extrapulmonaire. L'isolement respiratoire et une salle de d pression doivent tre utilis s pour les patients chez lesquels un diagnostic de tuberculose pulmonaire est envisag . Cette approche est essentielle pour limiter la propagation de l'infection nosocomiale et communautaire. La culture de l'organisme partir d'un site impliqu fournit un diagnostic d finitif. Les h mocultures sont positives chez 15 % des patients. Ce chiffre est plus lev chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4 + est plus faible. Dans le contexte d'une maladie fulminante, on ne peut pas compter sur l'exactitude d'un test cutan PPD n gatif pour exclure un diagnostic de tuberculose. En outre, les tests de lib ration d'IFN- peuvent tre difficiles interpr ter en raison des ant c dents lev s r sultant de l'activation immunitaire associ e au VIH. La tuberculose est l'une des affections associ es l'infection par le VIH pour laquelle il est possible de gu rir avec un traitement appropri . Le traitement de la tuberculose est g n ralement le m me chez le patient infect par le VIH que chez le patient s ron gatif (chap. 202). En raison de la possibilit d'une tuberculose multir sistante ou largement r sistante aux m dicaments, des tests de sensibilit aux m dicaments doivent tre effectu s pour guider le traitement. En raison des interactions pharmacocin tiques, des doses ajust es de rifabutine doivent tre substitu es la rifampicine chez les patients recevant les inhibiteurs de la prot ase du VIH ou les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse. Le traitement est plus efficace dans les programmes qui impliquent une th rapie directement observ e. L'initiation d'un traitement antir troviral et/ou antituberculeux peut tre associ e une d t rioration clinique due des r actions au syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). Ceux-ci sont plus fr quents chez les patients initiant les deux traitements en m me temps, peuvent survenir d s 1 semaine apr s le d but du traitement antir troviral et sont observ s plus fr quemment chez les patients atteints d'une maladie VIH avanc e. Pour ces raisons, il est recommand de retarder l'initiation du traitement antir troviral compl mentaire chez les patients na fs de traitement antir troviral pr sentant un taux de CD4 >50 cellules/ L j
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	usqu' 2 4 semaines apr s l'initiation du traitement antituberculeux. Pour les patients dont le taux de CD4 est inf rieur, les avantages d'un traitement antir troviral compl mentaire plus imm diat l'emportent sur les risques d'IRIS, et le traitement antir troviral compl mentaire doit tre instaur d s que possible chez ces patients. Une pr vention efficace de la tuberculose active peut tre une r alit si le professionnel de la sant est agressif dans la recherche de signes de tuberculose latente ou active en s'assurant que tous les patients infect s par le VIH re oivent un test cutan PPD ou une valuation avec un test de lib ration d'IFN- . Les tests d'allergie n'ont pas de valeur dans ce contexte. tant donn que ces tests reposent sur le montage par l'h te d'une r ponse immunitaire M. tuberculosis, les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200 cellules/ L doivent tre retest s si leur nombre de lymphocytes T CD4+ augmente de mani re persistante au-dessus de 200. Les patients risque d'exposition continue la tuberculose doivent tre test s chaque ann e. Les personnes infect es par le VIH ayant une r action au test cutan >5 mm, celles ayant un test de lib ration d'IFN- positif ou celles qui sont des contacts familiaux troits de personnes atteintes de tuberculose active doivent recevoir un traitement par isoniazide et pyridoxine pendant 9 mois. Des infections mycobact riennes atypiques sont galement observ es avec une fr quence accrue chez les patients infect s par le VIH. Des infections par au moins 12 mycobact ries diff rentes ont t signal es, y compris M. bovis et des repr sentants des quatre groupes de Runyon. L'infection mycobact rienne atypique la plus fr quente concerne les esp ces M. avium ou M. intracellulare - le complexe Mycobacterium avium (MAC). Les infections MAC sont observ es principalement chez les patients aux tats-Unis et sont rares en Afrique. Il a t sugg r que l'infection ant rieure par M. tuberculosis diminue le risque d'infection MAC. Les infections MAC proviennent probablement d'organismes omnipr sents dans l'environnement, y compris le sol et l'eau. There is little... preuve de transmission de personne personne de l'infection MAC. Les portes d'entr e pr sum es sont les voies respiratoires et gastro-intestinales. L'infection MAC est une complication tardive de l'infection par le VIH, survenant principalement chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <50/ L. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ au moment du diagnostic est de 10/ L. La pr sentation la plus courante est la maladie diss min e avec de la fi vre, une perte de poids et des sueurs nocturnes. Au moins 85 % des patients infect s par la MAC sont mycobact riens, et un grand nombre d'organismes peuvent souvent tre d montr s par biopsie de moelle osseuse. La radiographie pulmonaire est anormale chez ~25 % des patients, le sch ma le plus courant tant celui d'un infiltrat bilat ral du lobe inf rieur sugg rant une propagation miliaire. Des infiltrats alv olaires ou nodulaires et une ad nopathie hilaire et/ou m diastinale peuvent galement survenir. D'autres r sultats cliniques incluent des l sions endobronchiques, des douleurs abdominales, de la diarrh e et des ad nopathies. L'an mie et l' l vation des phosphatases alcalines h patiques sont courantes. Le diagnostic est fait par la culture de sang ou de tissu impliqu . La d couverte de deux chantillons d'expectorations cons cutifs positifs pour la MAC est tr s vocatrice d'une infection pulmonaire. Les cultures peuvent prendre 2 semaines pour devenir positives. Le traitement consiste en un macrolide, g n ralement de la clarithromycine, avec de l' thambutol. Certains m decins choisissent d'ajouter un troisi me m dicament parmi la rifabutine, la ciprofloxacine ou l'amikacine chez les patients atteints d'une maladie tendue. Le traitement tait g n ralement vie ; cependant, avec l'utilisation du cART, il est possible d'interrompre le traitement chez les patients pr sentant une suppression prolong e de la r plication du VIH et un nombre de lymphocytes T CD4+ >100/ L pendant 3 6 mois. La prophylaxie primaire de la MAC est indiqu e chez les patients infect s par le VIH et dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <50/ L (tableau 226-11). Cela peut tre interrompu chez les patients chez lesquels la TCC induit une suppression prolong e de la r plication virale et une augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+ >100/ L pendant 6 mois. Rhodococcus equi est un bacille gram-positif, pl omorphe, acido-r sistant et non sporulant qui peut causer une infection pulmonaire et/ou diss min e chez les patients atteints d'une infection VIH avanc e. La fi vre et la toux sont les signes les plus courants. Sur le plan radiographique, on peut voir des l sions cavitaires et une consolidation. H moculture positive Le traitement est bas sur des tests de sensibilit aux antimicrobiens. Des infections fongiques du poumon, en plus de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la PCP, peuvent tre observ es chez les patients atteints du sida. Les patients atteints de cryptococcie pulmonaire pr sentent de la fi vre, de la toux, de la dyspn e et, dans certains cas, une h moptysie. Un infiltrat interstitiel focal ou diffus est observ la radiographie pulmonaire chez >90 % des patients. En outre, on peut voir une maladie lobaire, une maladie cavitaire, des panchements pleuraux et une ad nopathie hilaire ou m diastinale. Plus de la moiti des patients sont fongiques et 90 % des patients ont une infection concomitante du SNC. Coccidioides immitis est une moisissure end mique du sud-ouest des tats-Unis. Il peut provoquer un syndrome pulmonaire de r activation chez les patients infect s par le VIH. La plupart des patients atteints de cette maladie auront un nombre de lymphocytes T CD4+ <250/ L. Les patients pr sentent de la fi vre, une perte de poids, une toux et des infiltrats r ticulonodulaires tendus et diffus la radiographie thoracique. On peut galement voir des nodules, des cavit s, des panchements pleuraux et une ad nopathie hilaire. Bien que les tests s rologiques soient utiles chez l'h te immunocomp tent, les s rologies sont n gatives chez 25 % des patients infect s par le VIH et pr sentant une infection coccidio de. L'aspergillose invasive n'est pas une maladie d finissant le sida et n'est g n ralement pas observ e chez les patients atteints du sida en l'absence de neutrop nie ou d'administration de glucocortico des. Lorsqu'elle survient, l'infection Aspergillus peut avoir une pr sentation inhabituelle dans les voies respiratoires des patients atteints du sida, o elle donne l'apparence d'une trach obronchite pseudo-membraneuse. Une infection pulmonaire primaire du poumon peut tre observ e avec l'histoplasmose. La manifestation pulmonaire la plus fr quente de l'histoplasmose, cependant, se situe dans le contexte d'une maladie diss min e, probablement due une r activation. Dans ce contexte, les sympt mes respiratoires sont g n ralement minimes, la toux et la dyspn e se produisant chez 10 30 % des patients. La radiographie pulmonaire est anormale chez ~50 % des patients, montrant soit un infiltrat interstitiel diffus, soit de petits nodules diffus, et l'urine sera souvent positive pour l'antig ne Histoplasma. Deux formes de pneumonie interstitielle idiopathique ont t identifi es chez les patients infect s par le VIH : la pneumopathie interstitielle lympho de (LIP) et la pneumopathie interstitielle non sp cifique (PIN). LA LIP, une d couverte fr quente chez les enfants, est observ e chez environ 1 % des patients adultes infect s par le VIH non trait s. Ce trouble se caract rise par une infiltration b nigne du poumon et on pense qu'il fait partie de l'activation polyclonale des lymphocytes observ e dans le contexte des infections VIH et EBV. La biopsie transbronchique est diagnostique dans 50% des cas, avec une biopsie pulmonaire ouverte requise pour le diagnostic dans le reste des cas. Cette condition est g n ralement auto-limit e et aucun traitement sp cifique n'est n cessaire. Les cas graves ont t pris en charge avec de br ves cures de glucocortico des. Bien qu'il s'agisse rarement d'un probl me clinique depuis l'utilisation du TAR, des signes de NIP peuvent tre observ s chez jusqu' la moiti de tous les patients infect s par le VIH non trait s. Histologiquement, des infiltrats interstitiels de lymphocytes et de plasmocytes dans une distribution p rivasculaire et p ribronchique sont pr sents. Lorsqu'ils sont symptomatiques, les patients pr sentent de la fi vre et une toux non productive parfois accompagn e d'une l g re g ne thoracique. La radiographie thoracique est g n ralement normale ou peut r v ler un faible motif interstitiel. Semblable la LIP, le NIP est un processus auto-limit pour lequel aucun traitement n'est indiqu , l'exception d'une prise en charge appropri e de l'infection par le VIH sous-jacente. L'hypertension art rielle pulmonaire li e au VIH (HTAP-VIH) est observ e dans PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT DE SYNDROMES SP CIFIQUES Les patients peuvent pr senter un ventail de sympt mes, notamment un essoufflement, de la fatigue, une syncope, des douleurs thoraciques et des signes d'insuffisance cardiaque droite. La radiographie pulmonaire r v le des vaisseaux pulmonaires dilat s et une cardiom galie du c t droit avec une hypertrophie ventriculaire droite observ e l' lectrocardiogramme. La TCC ne semble pas pr senter d'avantage vident et le pronostic est assez mauvais avec une survie m diane de l'ordre de 2 ans. Les maladies n oplasiques du poumon, y compris le SK et le lymphome, sont discut es ci-dessous dans la section sur les maladies n oplasiques. Maladies du syst me cardiovasculaire La maladie cardiaque est une d couverte post-mortem relativement fr quente chez les patients infect s par le VIH (25 75 % dans les s ries d'autopsie). La cardiopathie la plus courante est la coronaropathie. Dans une grande s rie, le taux
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	global d'infarctus du myocarde (IM) tait de 3.5/1000 ann es-patients, 28 % de ces v nements taient mortels et l'IM tait responsable de 7 % de tous les d c s dans la cohorte. Chez les patients infect s par le VIH, les maladies cardiovasculaires peuvent tre associ es des facteurs de risque classiques tels que le tabagisme, une cons quence directe de l'infection par le VIH ou une complication du TARc. Les patients infect s par le VIH pr sentent des taux de triglyc rides plus lev s, des taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit plus faibles et une pr valence du tabagisme plus lev e que les cohortes de personnes non infect es par le VIH. La constatation que le taux d' v nements cardiovasculaires tait plus faible chez les patients sous traitement antir troviral que chez ceux randomis s pour subir une interruption de traitement a permis d'identifier une association claire entre la r plication du VIH et le risque de maladie cardiovasculaire. Dans une tude, un nombre initial de lymphocytes T CD4+ de <500/ L s'est av r tre un facteur de risque ind pendant de maladie cardiovasculaire comparable en magnitude 1255 celui attribuable au tabagisme. Bien que la pathogen se pr cise de cette association reste incertaine, elle est probablement li e l'activation immunitaire et la propension accrue la coagulation consid r e comme une cons quence de la r plication du VIH. L'exposition aux inhibiteurs de la prot ase du VIH et certains inhibiteurs de la transcriptase inverse a t associ e une augmentation du cholest rol total et/ou du risque d'IM. Toute augmentation du risque de d c s par IM r sultant de l'utilisation de certains antir troviraux doit tre mise en balance avec les augmentations marqu es de la survie globale provoqu es par ces m dicaments. Une autre forme de maladie cardiaque associ e l'infection par le VIH est une cardiomyopathie dilat e associ e l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) appel e cardiomyopathie associ e au VIH. Cela se produit g n ralement comme une complication tardive de l'infection par le VIH et, histologiquement, pr sente des l ments de myocardite. Pour cette raison, certains ont pr conis un traitement par immunoglobuline IV (IgIV). Le VIH peut tre directement d montr dans le tissu cardiaque dans ce contexte, et il y a un d bat sur le fait de savoir s'il joue un r le direct dans cette maladie. Les patients pr sentent des r sultats typiques d'ICC, y compris un d me et un essoufflement. Les patients infect s par le VIH peuvent galement d velopper une cardiomyopathie en tant qu'effets secondaires du traitement par IFN- ou analogue nucl osidique. Ceux-ci sont r versibles une fois le traitement arr t . Le SK, la cryptococcose, la maladie de Chagas et la toxoplasmose peuvent impliquer le myocarde, entra nant une cardiomyopathie. Dans une s rie, la plupart des patients infect s par le VIH et pr sentant une myocardite traitable pr sentaient une myocardite associ e une toxoplasmose. La plupart de ces patients pr sentaient galement des signes de toxoplasmose du SNC. Ainsi, l'IRM ou la tomodensitom trie de contraste double dose du cerveau doit tre incluse dans le bilan de tout patient pr sentant une infection par le VIH et une cardiomyopathie un stade avanc . Une vari t d'autres probl mes cardiovasculaires se retrouvent chez les patients infect s par le VIH. Des panchements p ricardiques peuvent tre observ s dans le contexte d'une infection VIH avanc e. Les facteurs pr disposants comprennent la tuberculose, l'ICC, l'infection mycobact rienne, l'infection cryptococcique, l'infection pulmonaire, le lymphome et le SK. Bien que la p ricardite soit assez rare, dans une s rie, 5% des patients atteints du VIH ont eu des panchements p ricardiques consid r s comme mod r s ou s v res. Une tamponnade et un d c s sont survenus en association avec un SK p ricardique, probablement en raison d'une h morragie aigu . Une endocardite thrombotique non bact rienne a t rapport e et doit tre envisag e chez les patients pr sentant des ph nom nes emboliques inexpliqu s. La pentamidine IV, lorsqu'elle est administr e rapidement, peut entra ner une hypotension la suite d'un collapsus cardiovasculaire. Maladies de l'oropharynx et du syst me gastro-intestinal Les maladies oropharyng es et gastro-intestinales sont des caract ristiques courantes de l'infection par le VIH. Ils sont le plus souvent dus des infections secondaires. De plus, des l sions buccales et gastro-intestinales peuvent survenir avec le SK et le lymphome. Les l sions buccales, y compris le muguet, la leucoplasie velue et les ulc res aphteux (Fig. 226-34), sont particuli rement fr quentes chez les patients infect s par le VIH non trait s. La grive, due une infection Candida, et la leucoplasie pileuse orale, pr sum e due l'EBV, indiquent g n ralement un d clin immunologique assez avanc ; elles surviennent g n ralement chez les patients pr sentant un nombre de lymphocytes T CD4+ d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e < 300 Dans une tude, 59 % des patients atteints de candidose buccale ont d velopp le sida l'ann e suivante. Le muguet appara t comme un exsudat blanc et fromageux, souvent sur une muqueuse ryth mateuse de l'oropharynx post rieur. Bien que le plus souvent observ es sur le palais mou, les l sions pr coces se trouvent souvent le long de la bordure gingivale. Le diagnostic se fait par examen direct d'un grattage la recherche d' l ments pseudohyphes. La culture n'a aucune valeur diagnostique, car les patients infect s par le VIH peuvent avoir une culture de gorge positive pour Candida en l'absence de muguet. La leucoplasie poilue buccale se pr sente sous la forme de l sions blanches en forme de fronde, g n ralement le long des bords lat raux de la langue et parfois sur la muqueuse buccale adjacente (Fig. 226-34). Malgr son nom, la leucoplasie poilue buccale n'est pas consid r e comme une affection pr maligne. Les l sions sont associ es la r plication floride de l'EBV. Bien qu'ils soient g n ralement plus d concertants en tant que signe d'immunod ficience associ e au VIH qu'un probl me clinique n cessitant un traitement, des cas graves ont t signal s pour r pondre la podophylline topique ou un traitement syst mique par des agents anti-herp svirus. Des ulc res aphteux de l'oropharynx post rieur sont galement observ s avec r gularit chez les patients infect s par le VIH non trait s Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes FIGuRE 226-34 Diverses l sions buccales chez les personnes infect es par le VIH. A. Grive. Leucoplasie chevelue buccale STOMATITE APHTEUSE sarcome de Kaposi (Fig. 226-34). Ces l sions sont d' tiologie inconnue et peuvent tre assez douloureuses et interf rer avec la d glutition. Les anesth siques topiques procurent un soulagement symptomatique imm diat de courte dur e. Le fait que la thalidomide soit un traitement efficace pour cette maladie sugg re que la pathogen se peut impliquer l'action de cytokines destructrices de tissus. Les ulc res palataux, glossaux ou gingivaux peuvent galement r sulter d'une maladie cryptococcique ou d'une histoplasmose. L' sophagite (Fig. 226-35) peut pr senter une odynophagie et des douleurs r trosternales. L'endoscopie sup rieure est g n ralement n cessaire pour tablir un diagnostic pr cis. L' sophagite peut tre due au Candida, au CMV ou au HSV. Alors que le CMV a tendance tre associ un seul grand ulc re, l'infection par le HSV est plus souvent associ e de multiples petits ulc res. L' sophage peut galement tre le site du SK et du lymphome. Comme la muqueuse buccale, la muqueuse sophagienne peut pr senter de grands ulc res douloureux d' tiologie peu claire qui peuvent r pondre la thalidomide. Bien que l'achlorhydrie soit un probl me courant chez les patients infect s par le VIH, d'autres probl mes gastriques sont g n ralement rares. Parmi les affections n oplasiques impliquant l'estomac figurent le SK et le lymphome. Les infections du petit et du gros intestin entra nant des diarrh es, des douleurs abdominales et parfois de la fi vre figurent parmi les probl mes gastro-intestinaux les plus importants chez les patients infect s par le VIH. Ils comprennent les infections par des bact ries, des protozoaires et des virus. Les bact ries peuvent tre responsables d'infections secondaires du tractus gastro-intestinal. Les infections par des agents pathog nes ent riques tels que Salmonella, Shigella et Campylobacter sont plus fr quentes chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et sont souvent plus graves et plus susceptibles de rechuter chez les patients infect s par le VIH. Les patients infect s par le VIH non trait s ont un risque environ 20 fois plus lev d'infection par S. typhimurium. FIGuRE 226-35 Avale de baryum d'un patient atteint d' sophagite Candida. Le flux de baryum le long de la surface muqueuse est grossi rement irr gulier. Ils peuvent pr senter une vari t de sympt mes non sp cifiques, notamment de la fi vre, de l'anorexie, de la fatigue et un malaise de plusieurs semaines. La diarrh e est fr quente mais peut tre absente. Le diagnostic est fait par culture de sang et de selles. Le traitement long terme par la ciprofloxacine est le traitement recommand . Les patients infect s par le VIH ont galement une incidence accrue d'infection S. typhi dans les r gions du monde o la typho de est un probl me. Shigella spp., en particulier S. flexneri, peut causer une maladie intestinale grave chez les personnes infect es par le VIH. Jusqu' 50 % des patients d velopperont une bact ri mie. Les infections Campylobacter se produisent avec une fr quence accrue chez les patients infect s par le VIH. Alors que C. jejuni est la souche la plus fr quemment isol e, des infections par de nombreuses autres souches ont t rapport es. Les patients pr sentent g n ralement des crampes abdominales, de la fi vre et une diarrh e sanglante. L'infection pe
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ut galement se pr senter sous forme de proctite. L'examen des selles r v le la pr sence de leucocytes f caux. Une infection syst mique peut survenir, jusqu' 10 % des patients infect s pr sentant une bact ri mie. La plupart des souches sont sensibles l' rythromycine. Des douleurs abdominales et de la diarrh e peuvent tre observ es avec une infection MAC. Les infections fongiques peuvent galement tre une cause de diarrh e chez les patients infect s par le VIH. L'histoplasmose, la coccidio domycose et la p nicilliose ont toutes t identifi es comme une cause de fi vre et de diarrh e chez les patients infect s par le VIH. Une p ritonite a t observ e avec C. immitis. Les cryptosporidies, les microsporidies et Isospora belli (chap. 254) sont les protozoaires opportunistes les plus courants qui infectent le tractus gastro-intestinal et provoquent la diarrh e chez les patients infect s par le VIH. L'infection cryptosporidienne peut se pr senter de diverses mani res, allant d'une maladie diarrh ique auto-limit e ou intermittente chez les patients aux premiers stades de l'infection par le VIH une diarrh e grave et potentiellement mortelle chez les personnes gravement immunod ficientes. Chez les patients infect s par le VIH non trait s et dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <300/ L, l'incidence de la cryptosporidiose est d'environ1 % par an. Dans 75 % des cas, la diarrh e s'accompagne de crampes abdominales et 25 % des patients ont des naus es et/ou des vomissements. La cryptosporidie peut galement provoquer une maladie des voies biliaires chez le patient infect par le VIH, entra nant une chol cystite avec ou sans cholangite et une pancr atite secondaires une st nose papillaire. Le diagnostic de diarrh e cryptosporidienne se fait par examen des selles ou biopsie de l'intestin gr le. La diarrh e est non inflammatoire, et la d couverte caract ristique est la pr sence d'oocystes qui se colorent avec des colorants acido-r sistants. Le traitement est principalement favorable et des am liorations marqu es ont t rapport es dans le cadre d'un traitement antir troviral continu efficace. Le traitement avec jusqu' 2000 mg/j de nitazoxanide (NTZ) est associ une am lioration des sympt mes ou une diminution de l'excr tion des organismes chez environ la moiti des patients. Son r le global dans la prise en charge de cette pathologie reste flou. Les patients peuvent minimiser leur risque de d velopper une cryptosporidiose en vitant le contact avec les excr ments humains et animaux, en ne buvant pas d'eau non trait e des lacs ou des rivi res et en ne mangeant pas de crustac s crus. Les microsporidies sont de petits parasites intracellulaires obligatoires unicellulaires qui r sident dans le cytoplasme des cellules ent riques (chap. 254). La principale esp ce responsable de la maladie chez l'homme est Enterocytozoon bieneusi. Les manifestations cliniques sont similaires celles d crites pour la cryptosporidie et comprennent les douleurs abdominales, la malabsorption, la diarrh e et la cholangite. La petite taille de l'organisme peut le rendre difficile d tecter ; cependant, avec l'utilisation de colorants base de chromotrope, les organismes peuvent tre identifi s dans les chantillons de selles par microscopie optique. Le diagnostic d finitif d pend g n ralement de l'examen microscopique lectronique d'un chantillon de selles, d'un aspirat intestinal ou d'un chantillon de biopsie intestinale. Contrairement aux cryptosporidies, les microsporidies ont t observ es dans divers endroits extra-intestinaux, notamment les yeux, le cerveau, les sinus, les muscles et le foie, et elles ont t associ es la conjonctivite et l'h patite. Le moyen le plus efficace de traiter la microsporidie chez un patient infect par le VIH est de restaurer le syst me immunitaire en traitant l'infection par le VIH avec un traitement antir troviral. Il a t rapport que l'albendazole, 400 mg deux fois par jour, tait b n fique chez certains patients. I. belli est un parasite coccidien (chap. 254) le plus souvent trouv comme cause de diarrh e chez les patients des r gions tropicales et subtropicales. Ses kystes apparaissent dans les selles sous la forme de grandes structures acido-r sistantes qui peuvent tre diff renci es de celles des cryptosporidies en fonction de leur taille, de leur forme et du nombre de sporocystes. Les syndromes cliniques de l'infection Isospora sont identiques ceux caus s par la cryptosporidie. La distinction importante est que l'infection par Isospora est g n ralement relativement facile traiter avec 1257 TMP/SMX. Bien que les rechutes soient fr quentes, un sch ma posologique de TMP/SMX trois fois par semaine semble ad quat pour pr venir la r cidive. La colite CMV tait autrefois consid r e comme une cons quence de l'immunod ficience avanc e chez 5 10 % des patients atteints du sida. Elle est beaucoup moins fr quente avec l'av nement du cART. La colite CMV se pr sente
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sous forme de diarrh e, de douleurs abdominales, de perte de poids et d'anorexie. La diarrh e est g n ralement non sanglante et le diagnostic est tabli par endoscopie et biopsie. De multiples ulc rations des muqueuses sont observ es l'endoscopie, et les biopsies r v lent des corps d'inclusion intranucl aires et cytoplasmiques caract ristiques. Des bact ri mies secondaires peuvent r sulter d'un amincissement de la paroi intestinale. Le traitement est soit au ganciclovir soit au foscarnet pendant 3 6 semaines. Les rechutes sont fr quentes et un traitement d'entretien est g n ralement n cessaire chez les patients dont l'infection par le VIH est mal contr l e. Les patients atteints d'une maladie CMV du tractus gastro-intestinal doivent tre surveill s attentivement pour d tecter tout signe de r tinite CMV. En plus de la maladie caus e par des infections secondaires sp cifiques, les patients infect s par le VIH peuvent galement pr senter un syndrome diarrh ique chronique pour lequel aucun agent tiologique autre que le VIH ne peut tre identifi . Cette entit est appel e ent ropathie du sida ou ent ropathie du VIH. Il s'agit tr s probablement d'une cons quence directe de l'infection par le VIH dans le tractus gastro-intestinal. L'examen histologique de l'intestin gr le chez ces patients r v le une atrophie muqueuse de bas grade avec une diminution des figures mitotiques, sugg rant un tat hypor g n ratif. Les patients pr sentent souvent une diminution ou une absence de lactase dans l'intestin gr le et une malabsorption accompagn e d'une perte de poids. L' valuation initiale d'un patient infect par le VIH et souffrant de diarrh e doit inclure un ensemble d'examens des selles, y compris la culture, les examens nationaux pour les ovules et les parasites, et l'examen pour la toxine Clostridium difficile. Environ 50 % du temps, ce bilan d montrera une infection par des bact ries pathog nes, des mycobact ries ou des protozoaires. Si les examens initiaux des selles sont n gatifs, une valuation suppl mentaire, y compris une endoscopie sup rieure et/ou inf rieure avec biopsie, permettra de diagnostiquer une infection microsporidienne ou mycobact rienne de l'intestin gr le ~30 % du temps. Chez les patients pour lesquels cette valuation diagnostique n'est pas r v latrice, un diagnostic pr sum d'ent ropathie par le VIH peut tre pos si la diarrh e persiste depuis >1 mois. Un algorithme pour l' valuation de la diarrh e chez les patients infect s par le VIH est donn dans la Fig. 226-36. Les l sions rectales sont fr quentes chez les patients infect s par le VIH, en particulier les ulc res p rirectaux et les rosions dues la r activation du VHS Algorithme FIGuRE 226-36 pour l' valuation de la diarrh e chez un patient infect par le VIH. L'ent ropathie associ e au VIH est un diagnostic d'exclusion et ne peut tre tablie qu'apr s que d'autres formes de maladies diarrh iques, g n ralement traitables, ont t exclues. Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes FIGuRE 226-37 Herp s simplex perirectal rosif s v re chez une patiente atteinte du sida. (Fig. 226-37). Ces l sions peuvent appara tre assez atypiques, comme une peau d nud e sans v sicules. Ils r pondent g n ralement bien au traitement par l'acyclovir, le famciclovir ou le foscarnet. Les autres l sions rectales rencontr es chez les patients infect s par le VIH comprennent les condylomes acumin s, le SK et la n oplasie intra pith liale (voir ci-dessous). Maladies h patobiliaires Les maladies du syst me h patobiliaire sont un probl me majeur chez les patients infect s par le VIH. On estime qu'environ 15 % des d c s de patients infect s par le VIH sont li s une maladie du foie. Bien qu'il s'agisse principalement d'un reflet des probl mes rencontr s dans le cadre d'une co-infection par l'h patite B ou C, il s'agit galement d'un reflet de la l sion h patique, allant de la st atose h patique aux r actions d'hypersensibilit la reconstitution immunitaire, qui peut tre observ e dans le contexte de la TAR. La pr valence de la co-infection par le VIH et les virus de l'h patite varie selon la r gion g ographique. Aux tats-Unis, ~90 % des personnes infect es par le VIH ont des signes d'infection par le VHB ; 6 14 % ont une infection chronique par le VHB ; 5 50 % des patients sont co-infect s par le VHC ; et les co-infections par les virus de l'h patite D, E et/ou G sont fr quentes. Parmi les utilisateurs de drogues par voie intraveineuse infect s par le VIH, les taux d'infection par le VHC varient de 70 % 95 %. L'infection par le VIH a un impact significatif sur l' volution de l'infection par le virus de l'h patite. Il est associ une augmentation d'environ trois fois du d veloppement d'une antig n mie de surface de l'h patite B persistante. Les patients infect s la fois par le VHB et le VIH pr sentent une diminution des signes de maladie inflammatoire du foie. La pr somption que cela est
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	d aux effets immunosuppresseurs de l'infection par le VIH est tay e par les observations selon lesquelles cette situation peut tre invers e, et on peut voir le d veloppement d'une h patite plus s v re apr s l'initiation d'un traitement antir troviral continu efficace. Dans les tudes sur l'impact du VIH sur l'infection par le VHB, des augmentations de quatre dix fois des taux de mortalit li s au foie ont t observ es chez les patients atteints du VIH et d'une infection active par le VHB par rapport aux taux observ s chez les patients atteints de l'une ou l'autre infection seule. Il n'y a cependant qu'une l g re augmentation du taux de mortalit global chez les personnes infect es par le VIH qui sont galement positives l'antig ne de surface de l'h patite B (AgHBs). L'IFN- est moins efficace dans le traitement du VHB chez les patients co-infect s par le VIH. La lamivudine, l'emtricitabine, l'ad fovir/t nofovir/ ent cavir et la telbivudine seuls ou en association sont utiles dans le traitement de l'h patite B chez les patients infect s par le VIH. Il est important de se rappeler que tous les m dicaments susmentionn s ont galement une activit contre le VIH et ne doivent pas tre utilis s seuls chez les patients infect s par le VIH, afin d' viter l' mergence de quasi-esp ces de VIH r sistantes ces m dicaments. Pour cette raison, la n cessit de traiter l'infection par l'h patite B chez un patient infect par le VIH est une indication pour traiter l'infection par le VIH chez ce m me patient, quel que soit le nombre de lymphocytes T CD4+. L'infection par le VHC est plus grave chez les patients infect s par le VIH ; elle ne semble pas affecter les taux de mortalit globaux chez les personnes infect es par le VIH lorsque d'autres variables telles que l' ge, le nombre initial de lymphocytes T CD4+ et l'utilisation du traitement antir troviral continu sont prises en compte. Dans le contexte de la co-infection par le VIH et le VHC, les niveaux de VHC sont environ dix fois plus lev s que chez le patient s ron gatif infect par le VHC. Le taux de mortalit global est 50 % plus lev et le risque de d c s d une maladie du foie est cinq fois plus lev chez les patients chroniquement infect s par le VHC et le VIH. L'utilisation d'agents action directe pour le traitement du VHC conduit des taux de gu rison proches de 100 %, m me chez les patients co-infect s par le VIH. Le traitement r ussi du VHC chez les patients infect s par le VIH diminue la mortalit . L'infection par le virus de l'h patite A n'est pas observ e avec une fr quence accrue chez les patients infect s par le VIH. Il est recommand que tous les patients infect s par le VIH qui n'ont pas subi d'infection naturelle soient vaccin s contre l'h patite A et/ou l'h patite B. L'infection par le virus de l'h patite G, galement connu sous le nom de virus GB C, est observ e chez ~50 % des patients infect s par le VIH. Pour des raisons qui ne sont actuellement pas claires, il existe des donn es sugg rant que les patients infect s par le VIH co-infect s par ce virus ont un taux de progression vers le sida plus faible. Une vari t d'autres infections peuvent galement toucher le foie. L'h patite granulomateuse peut tre consid r e comme une cons quence d'infections mycobact riennes ou fongiques, en particulier l'infection MAC. Des masses h patiques peuvent tre observ es dans le contexte de la tuberculose, de la p liose h patique ou d'une infection fongique. Parmi les infections fongiques opportunistes, C. immitis et Histoplasma capsulatum sont les plus susceptibles d'impliquer le foie. Une maladie des voies biliaires sous forme de st nose papillaire ou de cholangite scl rosante a t rapport e dans le contexte de la cryptosporidiose, de l'infection CMV et du SK. Lorsqu'aucun diagnostic ne peut tre pos , le terme cholangiopathie du sida est utilis . Une lymphohistiocytose h mophagocytaire du foie a t observ e dans le cadre de la maladie de Hodgkin. De nombreux m dicaments utilis s pour traiter l'infection par le VIH sont m tabolis s par le foie et peuvent causer des l sions h patiques. Des r actions h patiques fatales ont t rapport es avec un large ventail d'antir troviraux, y compris des analogues nucl osidiques, des analogues non nucl osidiques et des inhibiteurs de prot ase. Les analogues nucl osidiques agissent en inhibant la synth se de l'ADN. Cela peut entra ner une toxicit pour les mitochondries, ce qui peut entra ner des perturbations du m tabolisme oxydatif. Cela peut se manifester par une st atose h patique et, dans les cas graves, une acidose lactique et une insuffisance h patique fulminante. Il est important d' tre conscient de cette condition et de la surveiller chez les patients infect s par le VIH recevant des analogues nucl osidiques. Il est r versible s'il est diagnostiqu t t et que le (s) agent(s) incrimin (s) est (sont) arr t (s La n virapine a t associ e des h patites fulminantes et cholestatiques parfois
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mortelles, une n crose h patique et une insuffisance h patique. L'indinavir peut provoquer des l vations l g res mod r es de la bilirubine s rique chez 10 15 % des patients atteints d'un syndrome similaire au syndrome de Gilbert. Un sch ma similaire de l sion h patique peut tre observ avec l'atazanavir. Chez le patient recevant un traitement antir troviral avec une augmentation inexpliqu e des transaminases h patiques, une forte consid ration doit tre accord e la toxicit du m dicament. Les l sions pancr atiques sont le plus souvent une cons quence de la toxicit des m dicaments, notamment celle secondaire la pentamidine ou aux did soxynucl osides. Alors que jusqu' la moiti des patients de certaines s ries pr sentent des signes biochimiques de l sions pancr atiques, <5 % des patients pr sentent des signes cliniques de pancr atite qui ne sont pas li s une toxicit m dicamenteuse. Maladies des reins et des voies g nito-urinaires Les maladies des reins ou des voies g nito-urinaires peuvent tre une cons quence directe de l'infection par le VIH, due une infection opportuniste ou un n oplasme, ou li es la toxicit des m dicaments. Dans l'ensemble, une microalbuminurie est observ e chez ~20 % des patients infect s par le VIH non trait s ; une prot inurie significative est observ e chez pr s de 2 %. La pr sence de microalbuminurie a t associ e une augmentation du taux de mortalit toutes causes confondues. La n phropathie associ e au VIH (HIVAN) a t d crite pour la premi re fois chez les UDI et tait initialement consid r e comme une n phropathie due l'UDI chez les patients infect s par le VIH ; elle est maintenant reconnue comme une v ritable complication directe de l'infection par le VIH. Bien que la majorit des patients atteints de cette maladie aient un nombre de lymphocytes T CD4+ <200/ L, la n phropathie associ e au VIH peut tre une manifestation pr coce de l'infection par le VIH et est galement observ e chez les enfants. Plus de 90 % des cas signal s concernaient des personnes afro-am ricaines ou hispaniques ; la maladie est non seulement plus r pandue dans ces populations, mais aussi plus grave et constitue la troisi me cause d'insuffisance r nale terminale chez les Afro-Am ricains g s de 20 64 ans aux tats-Unis. La prot inurie est la caract ristique de ce trouble. L' d me et l'hypertension sont rares. L'examen chographique r v le des reins hypertrophi s et hyper chog nes. Un diagnostic d finitif est obtenu par biopsie r nale. Histologiquement, la glom ruloscl rose segmentaire focale est pr sente dans 80 % des cas et la prolif ration m sangiale dans 10 15 % des cas. Avant un traitement antir troviral efficace, cette maladie tait caract ris e par une progression relativement rapide vers une insuffisance r nale terminale. Les patients atteints de n phropathie associ e au VIH doivent tre trait s pour leur infection par le VIH, quel que soit le nombre de lymphocytes T CD4+. Il a galement t rapport que le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et/ou la prednisone, 60 mg/j, tait b n fique dans certains cas. L'incidence de cette maladie chez les patients recevant un traitement antir troviral continu ad quat n'a pas t bien d finie ; cependant, l'impression est qu'elle a diminu en fr quence et en gravit . C'est la principale cause d'insuffisance r nale terminale chez les patients infect s par le VIH. Parmi les m dicaments couramment associ s des l sions r nales chez les patients atteints du VIH figurent la pentamidine, l'amphot ricine, l'ad fovir, le cidofovir, le t nofovir et le foscarnet. Le TMP/SMX peut concurrencer la s cr tion tubulaire avec la cr atinine et provoquer une augmentation du taux de cr atinine s rique. La sulfadiazine peut cristalliser dans les reins et entra ner une forme facilement r versible d'arr t r nal, tandis que l'indinavir ou l'atazanavir peuvent former des calculs r naux. Une hydratation ad quate est le pilier du traitement et de la pr vention de ces deux derni res affections. Les infections des voies g nito-urinaires sont observ es avec une fr quence lev e chez les patients infect s par le VIH ; elles pr sentent des l sions cutan es, une dysurie, une h maturie et/ou une pyurie et sont g r es de la m me mani re que chez les patients non infect s par le VIH. Les infections HSV sont couvertes ci-dessous ( Maladies dermatologiques ). Les infections T. pallidum, l'agent tiologique de la syphilis, jouent un r le important dans l' pid mie de VIH. Chez les personnes s ron gatives, les ulc res syphilitiques g nitaux ainsi que les ulc res du chancre mou sont des facteurs pr disposants majeurs la transmission h t rosexuelle de l'infection par le VIH. Bien que la plupart des personnes infect es par le VIH et atteintes de syphilis pr sentent une pr sentation typique, une vari t de probl mes cliniques autrefois rares peuvent tre rencontr s dans le cadre d'une double infection
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	. Parmi eux figurent le lues maligna, une l sion ulc rante de la peau due une vascularite n crosante, une fi vre inexpliqu e, un syndrome n phrotique et une neurosyphilis. La pr sentation la plus courante de la syphilis chez le patient infect par le VIH est celle du condylome lata,une forme de syphilis secondaire. La neurosyphilis peut tre asymptomatique ou peut se pr senter sous forme de m ningite aigu , de neuror tinite, de surdit ou d'accident vasculaire c r bral. Le taux de neurosyphilis peut atteindre 1 % chez les patients infect s par le VIH, et il convient d'envisager une ponction lombaire pour rechercher la neurosyphilis chez tous les patients infect s par le VIH et la syphilis secondaire. En raison des anomalies immunologiques observ es dans le contexte de l'infection par le VIH, le diagnostic de la syphilis par des tests s rologiques standard peut tre difficile. D'une part, un nombre important de patients ont des tests de laboratoire de recherche sur les maladies v n riennes (VDRL) faussement positifs en raison de l'activation des lymphocytes B polyclonaux. D'autre part, le d veloppement d'un nouveau VDRL positif peut tre retard chez les patients pr sentant de nouvelles infections, et le test des anticorps tr pon miques anti-fluorescents (anti-FTA) peut tre n gatif en raison d'une immunod ficience. Ainsi, un examen en champ sombre des chantillons appropri s doit tre effectu chez tout patient chez qui la syphilis est suspect e, m me si le patient a un VDRL n gatif. De m me, tout patient pr sentant un test VDRL s rique positif, des r sultats neurologiques et un examen anormal du liquide c phalorachidien doit tre consid r comme atteint de neurosyphilis et trait en cons quence, quel que soit le r sultat du test VDRL dans le LCR. Dans n'importe quel contexte, les patients trait s pour la syphilis doivent tre surveill s attentivement pour assurer un traitement ad quat. Environ un tiers des patients infect s par le VIH pr senteront une r action de Jarisch-Herxheimer au d but du traitement de la syphilis. La candidose vulvo-vaginale est un probl me courant chez les femmes infect es par le VIH. Les sympt mes comprennent le prurit, l'inconfort, la dyspareunie et la dysurie. L'infection vulvaire peut se pr senter sous la forme d'une ruption cutan e morbilliforme pouvant s' tendre aux cuisses. L'infection vaginale est g n ralement associ e 1259 pertes blanches, et des plaques peuvent tre observ es le long d'une paroi vaginale ryth mateuse. Le diagnostic est effectu par examen microscopique de la d charge la recherche d' l ments pseudohyphes dans une solution d'hydroxyde de potassium 10 %. Une maladie b nigne peut tre trait e par un traitement topique. Une maladie plus grave peut tre trait e avec du fluconazole. Les autres causes de vaginite comprennent les Trichomonas et les bact ries mixtes. Maladies du syst me endocrinien et troubles m taboliques Une vari t de troubles endocriniens et m taboliques sont observ s dans le contexte de l'infection par le VIH. Ceux-ci peuvent tre une cons quence directe de l'infection par le VIH, secondaire des infections opportunistes ou des n oplasmes, ou li s des effets secondaires des m dicaments. Entre 33 % et 75 % des patients infect s par le VIH recevant des analogues de la thymidine ou des inhibiteurs de prot ase en tant que composant de la TCC d veloppent un syndrome souvent appel lipodystrophie, consistant en des l vations des triglyc rides plasmatiques, du cholest rol total et de l'apolipoprot ine B, ainsi qu'en une hyperinsulin mie et une hyperglyc mie. On a not que de nombreux patients pr sentaient un ensemble caract ristique de changements de l'habitus corporel associ s la redistribution des graisses, consistant en une ob sit tronconique associ e une maciation p riph rique (Fig. 226-38). L'ob sit du tronc est apparente sous la forme d'une augmentation de la circonf rence abdominale li e une augmentation de la graisse m sent rique, d'un coussinet adipeux dorsocervical ( bosse de bison ) rappelant les patients atteints du syndrome de Cushing et d'un largissement des seins. L' maciation p riph rique, ou lipoatrophie, est particuli rement perceptible au niveau du visage et des fesses et par la pro minence des veines dans les jambes. Ces changements peuvent se d velopper tout moment allant de ~6 semaines plusieurs ann es apr s l'initiation du cART. Environ 20 % des patients atteints de lipodystrophie associ e au VIH r pondent aux crit res du syndrome m tabolique tels que d finis par la F d ration internationale du diab te ou le National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III des tats-Unis. Le syndrome de lipodystrophie a t rapport en association avec des r gimes contenant une vari t de m dicaments diff rents, et bien qu'il ait t initialement signal dans le cadre d'un traitement par inhibiteur de prot ase, il semble que des changements similaires puissent galement tre induits p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ar des r gimes d' pargne prot ase. Il a t sugg r que les modifications de la lipoatrophie sont particuli rement s v res chez les patients recevant les analogues de la thymidine stavudine et zidovudine. Les directives du Programme national d' ducation sur le cholest rol (NCEP) doivent tre suivies dans la gestion de ces anomalies lipidiques (chap. 291e), et il convient d'envisager de modifier les composants du cART en vitant les analogues de la thymidine (azidothymidine et stavudine) et les inhibiteurs de prot ase. En raison de pr occupations concernant les interactions m dicamenteuses, les agents hypolip miants les plus couramment utilis s dans ce contexte sont le gemfibrozil et l'atorvastatine. De plus, l'acidose lactique est associ e au cART. Ceci est le plus souvent observ avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse des analogues nucl osidiques et peut tre fatal (voir ci-dessous). Les patients atteints d'une maladie VIH avanc e peuvent d velopper une hyponatr mie en raison du syndrome de s cr tion inappropri e d'hormone antidiur tique (vasopressine) (SIADH) la suite d'une augmentation de la consommation d'eau libre et d'une diminution de l'excr tion d'eau libre. Le SIADH est g n ralement observ en conjonction avec une maladie pulmonaire ou du SNC. Un faible taux de sodium s rique peut galement tre d une insuffisance surr nalienne ; un taux de potassium s rique lev concomitant devrait alerter sur cette possibilit . L'hyperkali mie peut tre secondaire une insuffisance surr nalienne, une n phropathie due au VIH ou des m dicaments, en particulier le trim thoprime et la pentamidine. Une hypokali mie peut tre observ e dans le cadre d'un traitement par t nofovir ou amphot ricine. La maladie des glandes surr nales peut tre due des infections mycobact riennes, une maladie CMV, une maladie cryptococcique, une histoplasmose ou une toxicit du k toconazole. Le syndrome de Cushing iatrog ne avec suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien peut tre observ avec l'utilisation de glucocortico des locaux (inject s ou inhal s) chez les patients recevant du ritonavir. Cela est d l'inhibition de l'enzyme h patique CYP3A4 par le ritonavir entra nant une prolongation de la demi-vie des glucocortico des. La fonction thyro dienne peut tre alt r e chez 10 15 % des patients infect s par le VIH. Une hypo et une hyperthyro die peuvent tre observ es. L'anomalie pr dominante est l'hypothyro die subclinique. Dans le cadre de la th rapie antir trovirale compl mentaire, il a t constat que jusqu' 10 % des patients pr sentaient des taux lev s d'hormones stimulant la thyro de, ce qui sugg re que cela pourrait tre Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1260 caract rise l'infection par le VIH et refl te la nature complexe du syst me immunitaire et de ses m canismes de r gulation. Les allergies aux m dicaments sont les r actions allergiques les plus importantes chez les patients infect s par le VIH et semblent devenir plus fr quentes mesure que la maladie progresse. Ils surviennent chez jusqu' 65 % des patients qui re oivent un traitement par TMP/SMX pour la PCP. En g n ral, ces r actions m dicamenteuses sont caract ris es par des ruptions ryth mateuses et morbilliformes qui sont prurigineuses, ont tendance fusionner et sont souvent associ es de la fi vre. N anmoins, ~33 % des patients peuvent tre maintenus sous le traitement incrimin , et ces r actions ne sont donc pas une indication imm diate pour arr ter le m dicament. L'anaphylaxie est extr mement rare chez les patients infect s par le VIH, et les patients qui ont une r action cutan e au cours d'une seule cure de traitement peuvent toujours tre consid r s comme des candidats pour un traitement futur ou une prophylaxie avec le m me agent. La seule exception cette r gle est l'analogue nucl osidique de l'abacavir, o des r actions d'hypersensibilit fatales ont t rapport es avec le rechallenge. Cette hypersensibilit est fortement associ e l'haplotype HLA-B5701, et une r action d'hypersensibilit l'abacavir est une contre-indication absolue un traitement futur. Pour d'autres agents, y compris le TMP/SMX, les sch mas de d sensibilisation sont mod r ment efficaces. Bien que les m canismes sous-jacents ces r actions de type allergique restent inconnus, les patients infect s par le VIH pr sentent des taux lev s d'IgE qui augmentent mesure que le nombre de lymphocytes T CD4+ diminue. Les nombreux exemples de patients pr sentant de multiples r actions m dicamenteuses sugg rent qu'une voie commune est impliqu e. L'infection par le VIH partage de nombreuses similitudes avec une vari t de maladies auto-immunes, y compris une activation importante des lymphocytes B polyclonaux qui est associ e une incidence lev e d'anticorps antiphospho-lipidiques, tels que les anticorps anticardiolipine, Anticorps VDRL et anticoagulants de type lupique. FIGuRE
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	226-38 Caract ristiques de la lipodystrophie. A. Ob sit tronconique et bosse de bison. De plus, les personnes infect es par le VIH ont une Atrophie faciale C. Accumulation de graisse intra-abdominale la tomodensitom trie. augmentation de l'incidence des anticorps antinucl aires. Malgr ces r sultats s rologiques, rien ne prouve que les personnes infect es par le VIH pr sentent une manifestation de reconstitution immunitaire. L'augmentation de la reconstitution immunitaire dans deux des maladies auto-immunes les plus courantes, savoir la maladie de Graves, peut se produire en tant que complication tardive (9 48 mois) du lupus ryth mateux syst mique et de la polyarthrite rhumato de. En fait, itcART. Dans la maladie VIH avanc e, l'infection de la glande thyro de peut avoir t observ e que ces maladies peuvent tre quelque peu am lior es avec des agents pathog nes opportunistes, y compris P. jiroveci, CMV, par la pr sence concomitante de l'infection par le VIH, ce qui sugg re qu'une mycobact rie, Toxoplasma gondii et Cryptococcus neoformans. Un membre intact des lymphocytes T CD4+ de la r ponse immunitaire joue un r le int gral. Ces infections sont g n ralement associ es un r le diffus et non sensible dans la pathogen se de ces conditions. De m me, il y a un an cenlargement de la glande thyro de. La fonction thyro dienne est g n ralement normale. rapports totaux de patients pr sentant une immunod ficience variable communeLe diagnostic est effectu par aspiration l'aiguille fine ou biopsie ouverte. (Chap. 374), caract ris s par une hypogammaglobulin mie, qui ontEn fonction de la gravit de la maladie, l'infection par le VIH est associ e une normalisation des taux d'Ig suite au d veloppement du VIH avec hypogonadisme chez 20 50% des hommes. Bien qu'il s'agisse g n ralement d'une co-infection, ce qui sugg re un r le possible de l'hyperactivit des lymphocytes T CD4+ dans la maladie sous-jacente, le dysfonctionnement testiculaire peut galement tre une immunit dans certaines formes de ce syndrome. Le seul effet auto-immuneside du traitement par ganciclovir. Dans certaines enqu tes, jusqu' deux tiers des maladies qui peuvent survenir avec une fr quence accrue chez les patients rapportent une diminution de la libido et un tiers se plaignent d'une rection avec infection par le VIH est une variante du syndrome de Sj gren primaire. La th rapie de remplacement des androg nes doit tre envisag e dans (Chap. 383). Les patients infect s par le VIH peuvent d velopper un syndrome avec hypogonadisme symptomatique. L'infection par le VIH ne consiste pas en une hypertrophie de la glande parotide, une s cheresse oculaire et une s cheresse buccale pour avoir un effet significatif sur le cycle menstruel en dehors de ce qui est associ aux infiltrats lymphocytaires de la glande salivaire de la maladie avanc e et du poumon. On peut galement voir une neuropathie p riph rique, une polymyosite, une acidose tubulaire r nale et une h patite. Contrairement au syndrome de Sj gren, aux maladies immunologiques et rhumatologiques Les maladies immunologiques et rhumatologiques dans lesquelles les infiltrats lymphocytaires sont compos s principalement de troubles logiques sont courantes chez les patients infect s par le VIH et la gamme de lymphocytes T CD4+, chez les patients infect s par le VIH, les infiltrats proviennent de r actions d'hypersensibilit de type imm diat excessives (chapitre 376) compos es principalement de lymphocytes T CD8+. De plus, alors que les patientes pr sentant une augmentation de l'incidence de l'arthrite r active (chap. 384) ou du syndrome de Sj gren sont principalement des femmes pr sentant des conditions auto-antibod caract ris es par une lymphocytose infiltrante diffuse. Les Ies Ro et La et qui ont fr quemment HLA-DR3 ou -B8 MHC occurrence de ces ph nom nes est un paradoxe apparent dans le cadre des haplotypes, les personnes infect es par le VIH avec ce syndrome sont g n ralement de l'immunod ficience profonde et l'immunosuppression que les hommes afro-am ricains qui n'ont pas anti-Ro ou anti-La et qui sont le plus souvent HLA-DR5. Ce syndrome semble tre moins fr quent avec l'utilisation accrue d'un traitement antir troviral efficace. Le terme syndrome de lymphocytose infiltrante diffuse (DILS) est utilis pour d crire cette entit et la distinguer du syndrome de Sj gren. Environ un tiers des personnes infect es par le VIH souffrent d'arthralgie ; en outre, 5 10 % sont diagnostiqu es comme souffrant d'une forme d'arthrite r active, telle que le syndrome de Reiter ou l'arthrite psoriasique, ainsi que de spondyloarthropathie indiff renci e (chap. 384). Ces syndromes se produisent de plus en plus fr quemment mesure que la comp tence du syst me immunitaire diminue. Cette association peut tre li e une augmentation du nombre d'infections par des organismes pouvant d clencher une arthrite r active avec immunod ficience progressive ou une perte de lymphocytes T r gulateurs im
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	portants. Les arthritiques r actifs chez les personnes infect es par le VIH r pondent g n ralement bien au traitement standard ; cependant, le traitement par le m thotrexate a t associ une augmentation de l'incidence des infections opportunistes et doit tre utilis avec prudence et uniquement dans les cas graves. Les personnes infect es par le VIH prouvent galement une vari t de probl mes articulaires sans cause vidente qui sont appel s g n riquement arthropathie associ e au VIH ou au sida. Ce syndrome est caract ris par une arthrite oligoarticulaire subaigu se d veloppant sur une p riode de 1 6 semaines et d'une dur e de 6 semaines 6 mois. Elle implique g n ralement les grosses articulations, principalement les genoux et les chevilles, et est non rosive avec seulement une r ponse inflammatoire l g re. Les rayons X ne sont pas r v lateurs. Les anti-inflammatoires non st ro diens ne sont que marginalement utiles ; cependant, un soulagement a t not avec l'utilisation de glucocortico des intra-articulaires. Une deuxi me forme d'arthrite galement consid r e comme secondaire l'infection par le VIH est appel e syndrome articulaire douloureux. Cette affection, signal e chez jusqu' 10 % des patients atteints du sida, se pr sente sous la forme d'une douleur aigu , s v re et aigu dans l'articulation touch e. Il affecte principalement les genoux, les coudes et les paules ; dure de 2 24 heures ; et peut tre suffisamment grave pour n cessiter des analg siques narcotiques. La cause de cette arthropathie n'est pas claire ; cependant, on pense qu'elle r sulte d'un effet direct du VIH sur l'articulation. Cette condition rappelle le fait que d'autres lentivirus, en particulier le virus de l'arthrite-enc phalite caprine, sont capables de provoquer directement l'arthrite. Une vari t d'autres maladies immunologiques ou rhumatologiques ont t rapport es chez des personnes infect es par le VIH, soit de novo, soit en association avec des infections opportunistes ou des m dicaments. En utilisant les crit res de douleur musculo-squelettique g n ralis e d'une dur e d'au moins 3 mois et la pr sence d'au moins 11 des 18 points sensibles possibles par palpation num rique, 11 % d'une cohorte infect e par le VIH contenant 55 % d'UDI ont t diagnostiqu s comme atteints de fibromyalgie (chap. 396). Bien que l'incidence de l'arthrite franche soit moins lev e dans cette population que dans d'autres populations tudi es compos es principalement d'hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, ces donn es appuient le concept selon lequel il existe des probl mes musculo-squelettiques qui r sultent directement de l'infection par le VIH. En outre, des cas de vascularite leucocytoclasique ont t signal s dans le cadre du traitement par la zidovudine. Une angiite et une polymyosite du SNC ont galement t rapport es chez des personnes infect es par le VIH. L'arthrite septique est tonnamment rare, surtout compte tenu de l'incidence accrue des bact ri mies staphylocoques observ es dans cette population. Lorsque l'arthrite septique a t signal e, elle tait g n ralement due Staphylococcus aureus, une infection fongique syst mique avec C. neoformans, Sporothrix schenckii ou H. capsulatum ou une infection mycobact rienne syst mique par M. tuberculosis, M. haemophilum, M. avium ou M. kansasii. Il a t constat que les patients infect s par le VIH trait s par art pr sentaient une incidence accrue d'ost on crose ou de n crose avasculaire de la hanche et des paules. Dans une tude portant sur des patients asymptomatiques, 4,4 % ont pr sent des signes d'ost on crose l'IRM. Bien qu'il ait t difficile d' tablir des relations de cause effet pr cises, cette complication a t associ e l'utilisation d'agents hypolipid miants, de glucocortico des syst miques et de testost rone, des exercices de musculation, la consommation d'alcool et la pr sence d'anticorps anticardiolipine. L'ost oporose a t rapport e chez 7 % des femmes infect es par le VIH, 41 % des femmes pr sentant un certain degr d'ost op nie. Plusieurs tudes ont document des diminutions de la densit min rale osseuse de 2 6% au cours des 2 premi res ann es suivant l'initiation du cART. Cela peut tre particuli rement vident avec les r gimes contenant du t nofovir. une aggravation d'un tat clinique existant ou l'apparition soudaine d'un nouveau r sultat clinique (d masquage) est observ e apr s l'initiation d'un traitement antir troviral des semaines des mois apr s l'initiation du traitement antir troviral le plus fr quent chez les patients commen ant un traitement avec un nombre de lymphocytes T CD4+ Est fr quemment observ dans le contexte de la tuberculose ; en particulier lorsque le traitement antir troviral compl mentaire commence peu de temps apr s l'initiation du traitement antituberculeux Apr s l'initiation d'un traitement antir troviral continu efficace, une aggravation paradoxale des infections oppor
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tunistes pr existantes, non trait es ou partiellement trait es peut tre observ e. On peut galement voir des exacerbations de maladies pr existantes ou le d veloppement de nouvelles maladies auto-immunes apr s l'initiation des antir troviraux (Tableau 226-12). L'IRIS li une infection ou un n oplasme pr existant connu est appel IRIS paradoxal, tandis que l'IRIS associ une affection non diagnostiqu e auparavant est appel IRIS d masquant. Le terme maladie de reconstitution immunitaire (MRI) est parfois utilis pour distinguer les manifestations de l'IRIS li es aux maladies opportunistes des manifestations de l'IRIS li es aux maladies auto-immunes. IRD est particuli rement fr quent chez les patients pr sentant des infections mycobact riennes ou fongiques sous-jacentes non trait es. L'IRIS est observ chez 10 30 % des patients, en fonction du contexte clinique, et est plus fr quent chez les patients commen ant un traitement avec un nombre de lymphocytes T CD4+ <50 cellules/ L qui pr sentent une chute pr cipit e des taux d'ARN du VIH apr s l'initiation du traitement antir troviral. Les signes et sympt mes peuvent appara tre entre 2 semaines et 2 ans apr s le d but du traitement antir troviral et peuvent inclure une lymphad nite localis e, une fi vre prolong e, des infiltrats pulmonaires, une h patite, une augmentation de la pression intracr nienne, une uv ite, une sarco dose et une maladie de Graves. L' volution clinique peut tre prolong e et les cas graves peuvent tre fatals. Le m canisme sous-jacent semble tre li un ph nom ne similaire aux r actions d'hypersensibilit de type IV et refl te les am liorations imm diates de la fonction immunitaire qui se produisent lorsque les niveaux d'ARN du VIH diminuent et que les effets immunosuppresseurs de l'infection par le VIH sont contr l s. Dans les cas graves, l'utilisation de m dicaments immunosuppresseurs tels que les glucocortico des peut tre n cessaire pour att nuer la composante inflammatoire de ces r actions pendant que le traitement antimicrobien sp cifique prend effet. Maladies du syst me h matopo tique Les troubles du syst me h matopo tique, y compris la lymphad nopathie, l'an mie, la leucop nie et/ou la thrombocytop nie, sont fr quents tout au long de l'infection par le VIH et peuvent tre le r sultat direct du VIH, des manifestations d'infections secondaires et de n oplasmes ou des effets secondaires du traitement (tableau 226-13). L'examen histologique direct et la culture de ganglions lymphatiques ou de tissu de moelle osseuse sont souvent diagnostiques. Un pourcentage important d'aspirats de moelle osseuse provenant de patients infect s par le VIH ont t signal s comme contenant des agr gats lympho des, dont la signification pr cise est inconnue. L'initiation de la th rapie antir trovirale compl mentaire entra nera l'inversion de la plupart des complications h matologiques qui sont le r sultat direct de l'infection par le VIH. Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1262 Certains patients, autrement asymptomatiques, peuvent d velopper une lymphad nopathie g n ralis e persistante en tant que manifestation clinique pr coce de l'infection par le VIH. Cette affection est d finie comme la pr sence de ganglions lymphatiques hypertrophi s (>1 cm) dans deux sites extra-inguinaux ou plus pendant >3 mois sans cause vidente. L'ad nopathie est due une hyperplasie folliculaire marqu e dans le ganglion en r ponse l'infection par le VIH. Les n uds sont g n ralement discrets et librement mobiles. Cette caract ristique de la maladie du VIH peut tre observ e tout moment dans le spectre du dysfonctionnement immunitaire et n'est pas associ e une probabilit accrue de d velopper le sida. Paradoxalement, une perte d'ad nopathie ou une diminution de la taille des ganglions lymphatiques en dehors du cadre du cART peut tre un marqueur pronostique de la progression de la maladie. Chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est >200/ L, le diagnostic diff rentiel de lymphad nopathie comprend le SK, la tuberculose, la maladie de Castleman et le lymphome. Chez les patients atteints d'une maladie plus avanc e, l'ad nopathie peut galement tre due une infection mycobact rienne atypique, une toxoplasmose, une infection fongique syst mique ou une angiomatose bacillaire. Bien qu'elle soit indiqu e chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L, la biopsie des ganglions lymphatiques n'est pas indiqu e chez les patients atteints d'une maladie un stade pr coce, moins qu'il n'y ait des signes et des sympt mes de maladie syst mique, tels que de la fi vre et une perte de poids, ou moins que les ganglions ne commencent grossir, se fixer ou fusionner. Une gammopathie monoclonale de signification inconnue (MGUS) (chap. 136), d finie comme la pr sence d'IgG monoclonales s riques, d'IgA ou d'IgM en l'absence de cause claire, a t rapport e chez 3 % des patients infect s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	par le VIH. La signification clinique globale de cette d couverte chez les patients infect s par le VIH n'est pas claire, bien qu'elle ait t associ e d'autres infections virales, un lymphome non hodgkinien et une tumeur maligne des plasmocytes. L'an mie est l'anomalie h matologique la plus fr quente chez les patients infect s par le VIH et, en l'absence d'une cause traitable sp cifique, elle est ind pendamment associ e un mauvais pronostic. Bien que g n ralement l g re, l'an mie peut tre assez grave et n cessiter des transfusions sanguines chroniques. Parmi les causes sp cifiques r versibles de l'an mie dans le contexte de l'infection par le VIH figurent la toxicit des m dicaments, les infections fongiques et mycobact riennes syst miques, les carences nutritionnelles et les infections parvovirus B19. La zidovudine peut bloquer la maturation rythro de avant ses effets sur d'autres l ments de la moelle. Une caract ristique du traitement par la zidovudine est un volume corpusculaire moyen (VMC) lev . Un autre m dicament utilis chez les patients infect s par le VIH qui a un effet s lectif sur la s rie rythro de est la dapsone. Ce m dicament peut provoquer une an mie h molytique grave chez les patients qui sont d ficients en glucose-6-phosphate d shydrog nase et peut cr er une an mie fonctionnelle chez les autres par induction de la m th moglobin mie. Les taux de folate sont g n ralement normaux chez les personnes infect es par le VIH ; cependant, les taux de vitamine B12 peuvent tre d prim s en raison de l'achlorhydrie ou de la malabsorption. La v ritable an mie h molytique auto-immune est rare, bien qu'environ20 % des patients infect s par le VIH puissent avoir un test direct positif l'antiglobuline la suite de l'activation des lymphocytes B polyclonaux. L'infection par le parvovirus B19 peut galement provoquer une an mie. Il est important de reconna tre cette possibilit tant donn qu'il r pond bien au traitement par IgIV. Les taux d' rythropo tine chez les patients infect s par le VIH et an miques sont g n ralement plus faibles que pr vu compte tenu du degr d'an mie. Le traitement par l' rythropo tine peut entra ner une augmentation des taux d'h moglobine. Une exception cette r gle est un sous-ensemble de patients atteints d'an mie associ e la zidovudine chez lesquels les taux d' rythropo tine peuvent tre assez lev s. Au cours de l'infection par le VIH, une neutrop nie peut tre observ e chez environ la moiti des patients. Dans la plupart des cas, il est l ger ; cependant, il peut tre grave et peut exposer les patients un risque d'infections bact riennes spontan es. Ceci est le plus souvent observ chez les patients atteints d'une maladie VIH s v rement avanc e et chez les patients recevant l'un des nombreux traitements potentiellement my losuppresseurs. Dans le contexte de la neutrop nie, des maladies qui ne sont pas fr quemment observ es chez les patients infect s par le VIH, telles que l'aspergillose ou la mucormycose, peuvent survenir. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et le GM-CSF augmentent le nombre de neutrophiles chez les patients infect s par le VIH, quelle que soit la cause de la neutrop nie. Les pr occupations ant rieures concernant le potentiel de ces agents d'augmenter galement les niveaux de VIH n'ont pas t confirm es dans les essais cliniques contr l s. La thrombocytop nie peut tre une cons quence pr coce de l'infection par le VIH. Environ 3 % des patients infect s par le VIH non trait s et dont la num ration des lymphocytes T CD4+ est 400/ L ont une num ration plaquettaire <150 000/ L. Pour les patients non trait s dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <400/ L, cette incidence augmente 10 %. Chez les patients recevant des antir troviraux, la thrombocytop nie est associ e l'h patite C, la cirrhose et la r plication continue du VIH haut niveau. La thrombocytop nie est rarement un probl me clinique grave chez les patients infect s par le VIH et r pond g n ralement bien un traitement antir troviral r ussi. Cliniquement, il ressemble la thrombocytop nie observ e chez les patients atteints de purpura thrombocytop nique idiopathique (chap. 140). Des complexes immuns contenant des anticorps anti-gp120 et des anticorps anti-anti-gp120 ont t not s dans la circulation et la surface des plaquettes chez les patients infect s par le VIH. Il a galement t constat que les patients infect s par le VIH avaient un anticorps sp cifique des plaquettes dirig contre un composant de 25 kDa de la surface de la plaquette. D'autres donn es sugg rent que la thrombocytop nie chez les patients infect s par le VIH peut tre due un effet direct du VIH sur les m gacaryocytes. Quelle qu'en soit la cause, il est tr s clair que l'approche m dicale la plus efficace ce probl me a t l'utilisation du cART. Pour les patients ayant une num ration plaquettaire <20 000/ L, une approche plus agressive associant IgIV ou Ig anti-Rh pou
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r une r ponse imm diate et cART pour une r ponse plus durable est appropri e. Le rituximab a t utilis avec un certain succ s dans des cas par ailleurs r fractaires. La spl nectomie est une option rarement n cessaire et est r serv e aux patients r fractaires la prise en charge m dicale. En raison du risque d'infection grave par des organismes encapsul s, tous les patients infect s par le VIH sur le point de subir une spl nectomie doivent tre immunis s avec un polysaccharide pneumococcique. Il convient de noter qu'en plus de provoquer une augmentation de la num ration plaquettaire, l'ablation de la rate entra nera une augmentation de la num ration des lymphocytes du sang p riph rique, ce qui rendra les num rations des lymphocytes T CD4+ peu fiables comme marqueurs de l'immunocomp tence. Dans ce contexte, le clinicien doit s'appuyer sur le pourcentage de lymphocytes T CD4+ pour prendre des d cisions diagnostiques en ce qui concerne la probabilit d'infections opportunistes. Un pourcentage de lymphocytes T CD4+ de 15 est approximativement quivalent un nombre de lymphocytes T CD4+ de 200/ L. Chez les patients infect s par le VIH un stade pr coce, une thrombocytop nie a galement t rapport e la suite d'un purpura thrombocytop nique thrombotique classique (chap. 140). Ce syndrome clinique, compos de fi vre, de thrombocytop nie, d'an mie h molytique et de dysfonctionnement neurologique et r nal, est une complication rare de l'infection pr coce par le VIH. Comme dans d'autres contextes, la prise en charge appropri e est l'utilisation de salicylates et l' change plasmatique. Les autres causes de thrombocytop nie comprennent le lymphome, les infections mycobact riennes et les infections fongiques. L'incidence des maladies thromboemboliques veineuses telles que la thrombose veineuse profonde ou l'embolie pulmonaire est d'environ 1 % par an chez les patients infect s par le VIH. C'est environ 10 fois plus lev que celui observ dans une population appari e en fonction de l' ge. Les facteurs associ s un risque accru de thrombose clinique comprennent l' ge de plus de 45 ans, les ant c dents d'infection opportuniste, la diminution du nombre de CD4 et l'utilisation d' strog nes. Des anomalies de la cascade de coagulation, notamment une diminution de l'activit de la prot ine S, une augmentation du facteur VIII, des anticorps anticardiolipine ou un anticoagulant de type lupus, ont t rapport es chez plus de 50 % des patients infect s par le VIH. L'importance clinique de cette propension accrue la maladie thromboembolique se refl te probablement dans l'observation que les l vations du d-dim re sont fortement associ es la mortalit toutes causes confondues chez les patients infect s par le VIH (tableau 226-9). Maladies dermatologiques Les probl mes dermatologiques surviennent chez plus de 90 % des patients infect s par le VIH. De l' ruption maculaire de type ros ole observ e avec le syndrome de s roconversion aigu au SK tendu au stade terminal, des manifestations cutan es de la maladie VIH peuvent tre observ es tout au long de l'infection VIH. Parmi les probl mes non n oplasiques les plus courants figurent la dermatite s borrh ique, la folliculite et les infections opportunistes. La pneumocystose extrapulmonaire peut provoquer une vascularite n crosante. Les conditions n oplasiques sont couvertes ci-dessous. La dermatite s borrh ique survient chez 3 % de la population g n rale et chez jusqu' 50 % des patients infect s par le VIH. La dermatite s borrh ique augmente en pr valence et en gravit mesure que le nombre de lymphocytes T CD4+ diminue. Chez les patients infect s par le VIH, la dermatite s borrh ique peut tre aggrav e par une infection concomitante Pityrosporum, un champignon de type levure ; l'utilisation d'agents antifongiques topiques a t recommand e dans les cas r fractaires au traitement topique standard. La folliculite est l'un des troubles dermatologiques les plus r pandus chez les patients infect s par le VIH et est observ e chez environ20 % des patients. Il est plus fr quent chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ <200 cellules/ L. L' ruption papuleuse prurigineuse est l'une des ruptions prurigineuses les plus courantes chez les patients infect s par le VIH. Il appara t comme plusieurs papules sur le visage, le tronc et l'extenseur surfaces et peut s'am liorer avec le cART. La folliculite pustuleuse osinophilique est une forme rare de folliculite qui est observ e avec une fr quence accrue chez les patients infect s par le VIH. Il se pr sente sous la forme de multiples papules p rifolliculaires urticariennes qui peuvent se fusionner en l sions plaqueliculaires. La biopsie cutan e r v le un infiltrat osinophile du follicule pileux, qui dans certains cas a t associ la pr sence d'un acarien. Les patients ont g n ralement un taux s rique lev d'IgE et peuvent r pondre au traitement par des anthelminthiques topiques. Le prurit est un sym
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	pt me fr quent chez les patients infect s par le VIH et peut entra ner un prurigo nodularis. Il a galement t rapport que des patients infect s par le VIH d veloppaient une forme s v re de gale norv gienne avec des l sions psoriasiformes hyperk ratosiques. Le psoriasis et l'ichtyose, bien qu'ils ne soient pas signal s comme tant plus fr quents, peuvent tre particuli rement graves lorsqu'ils surviennent chez des patients infect s par le VIH. Le psoriasis pr existant peut devenir guttat en apparence et plus r fractaire au traitement dans le contexte de l'infection par le VIH. La r activation de l'herp s zoster (zona) est observ e chez 10 20 % des patients infect s par le VIH. Ce syndrome de r activation du virus varicelle-zona indique un d clin modeste de la fonction immunitaire et peut tre le premier signe d'immunod ficience clinique. Dans une s rie, les patients qui ont d velopp un zona l'ont fait en moyenne 5 ans apr s l'infection par le VIH. Dans une cohorte de patients infect s par le VIH et atteints de zona localis , le taux ult rieur de d veloppement du sida tait de 1 % par mois. Dans cette tude, le sida tait plus susceptible de se d velopper si l' pid mie de zona tait associ e une douleur intense, une atteinte cutan e tendue ou une atteinte des dermatomes cr niens ou cervicaux. Les manifestations cliniques du zona de r activation chez les patients infect s par le VIH, bien qu'indicatives d'un compromis immunologique, ne sont pas aussi graves que celles observ es dans d'autres affections immunod ficientes. Ainsi, alors que les l sions peuvent s' tendre sur plusieurs dermatomes, impliquer la moelle pini re et/ou tre associ es une diffusion cutan e franche, aucune atteinte visc rale n'a t rapport e. Contrairement aux patients sans tat d'immunod ficience sous-jacente connu, les patients infect s par le VIH ont tendance pr senter des r cidives de zona avec un taux de rechute d'environ20 %. Le valacyclovir, l'acyclovir ou le famciclovir est le traitement de choix. Le foscarnet peut tre utile chez les patients atteints d'un virus r sistant l'acyclovir. L'infection par le virus de l'herp s simplex chez les personnes infect es par le VIH est associ e des l sions orolabiales, g nitales et p rianales r currentes dans le cadre de syndromes de r activation r currents (chap. 216). mesure que la maladie du VIH progresse et que le nombre de lymphocytes T CD4+ diminue, ces infections deviennent plus fr quentes et plus graves. Les l sions apparaissent souvent comme rouge vif, sont extr mement douloureuses et ont tendance se produire haut dans la fente fessi re (Fig. 226-37). Le VHS p rirectal peut tre associ une proctite et des fissures anales. Le VHS doit tre lev dans le diagnostic diff rentiel de tout patient infect par le VIH pr sentant une l sion p rirectale douloureuse et mal cicatrisante. En plus des ulc res des muqueuses r currents, l'infection r currente par le VHS sous forme de lumi re blanche herp tique peut tre un probl me chez les patients infect s par le VIH, pr sentant des v sicules douloureuses ou une rosion cutan e tendue. Le valacyclovir, l'acyclovir ou le famciclovir est le traitement de choix dans ces contextes. Il est noter que m me la r activation subclinique de l'herp s simplex peut tre associ e une augmentation des taux plasmatiques d'ARN du VIH. Des ruptions cutan es diffuses dues Molluscum contagiosum peuvent tre observ es chez les patients atteints d'une infection VIH avanc e. Ces l sions ombilicis es de couleur chair peuvent tre trait es par un traitement local. Ils ont tendance r gresser avec un cART efficace. De m me, les l sions de condylome acuminatum peuvent tre plus graves et plus largement distribu es chez les patients ayant un faible nombre de lymphocytes T CD4+. La cr me l'imiquimod peut tre utile dans certains cas. Les infections mycobact riennes atypiques peuvent se pr senter sous forme de nodules cutan s ryth mateux, tout comme les infections fongiques, Bartonella, Acanthamoeba et KS. Des infections cutan es Aspergillus ont t not es au site de pose du cath ter IV. La peau des patients infect s par le VIH est souvent un organe cible des r actions m dicamenteuses (chap. 74). Bien que la plupart des r actions cutan es soient l g res et n'indiquent pas n cessairement l'arr t du traitement, les patients peuvent pr senter des r actions cutan es particuli rement graves, notamment l' rythrodermie, le syndrome de Stevens-Johnson (1263) et la n crolyse pidermique toxique, en r action aux m dicaments - en particulier les sulfamides, les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse, l'abacavir, l'ampr navir, le darunavir, le fosampr navir et le tipranavir. De m me, les patients infect s par le VIH sont souvent tr s photosensibles et br lent facilement apr s une exposition au soleil ou en tant qu'effet secondaire de la radioth rapie (chap. 75). L'infection par le VIH et son traitem
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ent peuvent s'accompagner de modifications cosm tiques de la peau qui ne sont pas d'une grande importance clinique mais peuvent tre troublantes pour les patients. Le jaunissement des ongles et le d frisage des cheveux, en particulier chez les patients afro-am ricains, ont t signal s comme une cons quence de l'infection par le VIH. Le traitement par la zidovudine a t associ un allongement des cils et au d veloppement d'une d coloration bleu tre des ongles, encore plus fr quente chez les patients afro-am ricains. Le traitement par clofazimine peut provoquer une d coloration jaune-orange de la peau et des urines. Maladies neurologiques La maladie clinique du syst me nerveux repr sente un degr important de morbidit chez un pourcentage lev de patients infect s par le VIH (tableau 226-14). Les probl mes neurologiques qui surviennent chez les personnes infect es par le VIH peuvent tre soit primaires aux processus pathog nes de l'infection par le VIH, soit secondaires aux infections opportunistes ou aux n oplasmes. Parmi les maladies opportunistes les plus fr quentes impliquant le SNC figurent la toxoplasmose, la cryptococcose, la leucoenc phalopathie multifocale progressive et le lymphome primitif du SNC. D'autres probl mes moins courants comprennent les infections mycobact riennes ; la syphilis ; et l'infection par le CMV, HTLV-1, Trypanosoma cruzi ou Acanthamoeba. Dans l'ensemble, des maladies secondaires du SNC ont t signal es chez environ un tiers des patients atteints du sida. Ces donn es sont ant rieures l'utilisation g n ralis e du cART, et cette fr quence est consid rablement plus faible chez les patients recevant des m dicaments antir troviraux efficaces. Les processus primaires li s l'infection du syst me nerveux par le VIH rappellent ceux observ s avec d'autres lentivirus, tels que le virus Visna-Maedi du mouton. Les probl mes neurologiques directement attribuables au VIH surviennent tout au long de l'infection et peuvent tre de nature inflammatoire, d my linisante ou d g n rative. Le terme troubles neurocognitifs associ s au VIH (HAND) est utilis pour d crire un ventail de troubles allant de la d ficience neurocognitive asymptomatique (ANI) au trouble neurocognitif mineur (MND) en passant par la d mence cliniquement s v re. La forme la plus grave, la d mence associ e au VIH (HAD), galement appel e complexe de d mence li e au sida, ou enc phalopathie li e au VIH, est consid r e comme une maladie d finissant le sida. La plupart des patients infect s par le VIH ont un probl me neurologique au cours de leur maladie. M me dans le cadre d'une th rapie antir trovirale compl mentaire suppressive, il peut tre d montr qu'environ 50 % des personnes infect es par le VIH pr sentent une d ficience neurocognitive l g re mod r e l'aide de tests neuropsychiatriques sensibles. Comme indiqu dans la section sur Cryptococcose Troubles neurocognitifs associ s au VIH (MAIN), y compris enc pha- Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1264 pathogen se, les dommages au SNC peuvent tre le r sultat direct d'une infection virale des macrophages du SNC ou des cellules gliales ou peuvent tre secondaires la lib ration de neurotoxines et de cytokines potentiellement toxiques telles que l'IL-1 , le TNF- , l'IL-6 et le TGF- . Il a t rapport que les personnes infect es par le VIH avec l'all le E4 pour l'apoE courent un risque accru d'enc phalopathie du sida et de neuropathie p riph rique. Pratiquement tous les patients infect s par le VIH ont un certain degr d'implication du syst me nerveux dans le virus. En t moigne le fait que les r sultats du LCR sont anormaux chez ~90 % des patients, m me pendant la phase asymptomatique de l'infection par le VIH. Les anomalies du LCR comprennent la pl ocytose (50 65 % des patients), la d tection de l'ARN viral (~75 %), une prot ine lev e du LCR (35 %) et des signes de synth se intrath cale d'anticorps anti-VIH (90 %). Il est important de souligner que la preuve d'une infection du SNC par le VIH n'implique pas une alt ration de la fonction cognitive. La fonction neurologique d'une personne infect e par le VIH doit tre consid r e comme normale moins que les signes et sympt mes cliniques ne sugg rent le contraire. La m ningite aseptique peut tre observ e n'importe quel stade, sauf aux stades tr s tardifs de l'infection par le VIH. Dans le cadre d'une infection primaire aigu , les patients peuvent pr senter un syndrome de maux de t te, de photophobie et de m ningisme. Rarement, une enc phalopathie aigu due une enc phalite peut survenir. Une atteinte du nerf cr nien peut tre observ e, principalement le nerf cr nien VII mais parfois V et/ou VIII. Les r sultats du LCR comprennent une pl ocytose lymphocytaire, un taux lev de prot ines et un taux de glucose normal. Ce syndrome, qui ne peut tre cliniquement diff renci des autres m ningites virales (chap. 165), dispara t g n ralement spontan ment en 2 4 sem
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	aines ; cependant, chez certains patients, les signes et sympt mes peuvent devenir chroniques. La m ningite aseptique peut survenir tout moment au cours de l'infection par le VIH ; cependant, elle est rare apr s le d veloppement du sida. Cela sugg re que la m ningite aseptique clinique dans le contexte de l'infection par le VIH est une maladie m diation immunitaire. Le cryptocoque est la principale cause infectieuse de m ningite chez les patients atteints du sida (chapitre 239). Bien que la grande majorit d'entre eux soient dus C. neoformans, jusqu' 12 % peuvent tre dus C. gattii. La m ningite cryptocoques est la maladie initiale d finissant le sida chez ~2 % des patients et survient g n ralement chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <100/ L. La m ningite cryptocoques est particuli rement fr quente chez les patients non trait s atteints du sida en Afrique, survenant chez ~5 % des patients. La plupart des patients pr sentent une image de m ningo-enc phalite subaigu avec fi vre, naus es, vomissements, alt ration de l' tat mental, maux de t te et signes m ning s. L'incidence des convulsions et des d ficits neurologiques focaux est faible. Le profil du LCR peut tre normal ou ne pr senter que des l vations modestes des taux de globules blancs ou de prot ines et des diminutions du glucose. La pression d'ouverture dans le LCR est g n ralement lev e. En plus de la m ningite, les patients peuvent d velopper des cryptococcomes et une atteinte du nerf cr nien. Environ un tiers des patients ont galement une maladie pulmonaire. Les manifestations rares d'infection cryptococcique comprennent des l sions cutan es qui ressemblent du molluscum contagiosum, une lymphad nopathie, des ulc res palataux et glossaux, de l'arthrite, une gastro-ent rite, une myocardite et une prostatite. La glande prostatique peut servir de r servoir pour l'infection cryptocoques qui couve. Le diagnostic de m ningite cryptococcique se fait par identification d'organismes dans le liquide c phalo-rachidien avec examen l'encre de Chine ou par d tection d'antig ne cryptococcique. Les h mocultures pour les champignons sont souvent positives. Une biopsie peut tre n cessaire pour tablir un diagnostic de cryptococcome du SNC. Le traitement est avec de l'amphot ricine B IV 0,7 mg/kg par jour, ou de l'amphot ricine liposomale 4 6 mg/kg par jour, avec de la flucytosine 25 mg/kg une fois par jour pendant au moins 2 semaines si possible, en continuant avec de l'amphot ricine seule id alement jusqu' ce que la culture du LCR devienne n gative. Une diminution de la fonction r nale associ e l'amphot ricine peut entra ner une augmentation des taux de flucytosine et une suppression subs quente de la moelle osseuse. L'amphot ricine est suivie du fluconazole 400 mg/j PO pendant 8 semaines, puis du fluconazole 200 mg/j jusqu' ce que le nombre de lymphocytes T CD4+ ait augment >200 cellules/ L pendant 6 mois en r ponse au cART. Une ponction lombaire r p t e peut tre n cessaire pour g rer l'augmentation de la pression intracr nienne. Les sympt mes peuvent r appara tre avec l'initiation du cART en tant que syndrome de reconstitution immunitaire (voir ci-dessus). Les autres champignons pouvant causer la m ningite chez les patients infect s par le VIH sont C. immitis et H. capsulatum. Une m ningo-enc phalite a galement t signal e en raison d'Acanthamoeba ou de Naegleria. La d mence associ e au VIH se compose d'une constellation de signes et de sympt mes de la maladie du SNC. Bien qu'il s'agisse g n ralement d'une complication tardive de l'infection par le VIH qui progresse lentement au fil des mois, elle peut tre observ e chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est >350 cellules/ L. Une caract ristique majeure de cette entit est le d veloppement de la d mence, d finie comme un d clin des capacit s cognitives par rapport un niveau ant rieur. Il peut se pr senter comme une capacit r duite se concentrer, une augmentation de l'oubli, des difficult s lire ou des difficult s accrues effectuer des t ches complexes. Initialement, ces sympt mes peuvent tre indiscernables des r sultats de d pression ou de fatigue situationnelle. Contrairement la d mence corticale (comme la maladie d'Alzheimer), l'aphasie, l'apraxie et l'agnosie sont rares, ce qui a conduit certains chercheurs classer l'enc phalopathie VIH comme une d mence sous-corticale caract ris e par des anomalies de la m moire court terme et de la fonction ex cutive (voir ci-dessous). En plus de la d mence, les patients atteints d'enc phalopathie VIH peuvent galement pr senter des anomalies motrices et comportementales. Parmi les probl mes moteurs, citons la d marche instable, le mauvais quilibre, les tremblements et la difficult effectuer des mouvements alternatifs rapides. Une augmentation du tonus et des r flexes tendineux profonds peut tre observ e chez les patients atteints d'atteinte de la moelle pini re. Les stades
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tardifs peuvent tre compliqu s par l'incontinence intestinale et/ou v sicale. Les probl mes de comportement comprennent l'apathie, l'irritabilit et le manque d'initiative, avec une progression vers un tat v g tatif dans certains cas. Certains patients d veloppent un tat d'agitation ou une l g re manie. Ces changements se produisent g n ralement sans changement significatif du niveau de vigilance. Cela contraste avec la constatation de la somnolence chez les patients atteints de d mence due des enc phalopathies toxiques/m taboliques. La d mence associ e au VIH est la maladie initiale d finissant le sida chez ~3 % des patients infect s par le VIH et ne pr c de donc que rarement les signes cliniques d'immunod ficience. Une enc phalopathie cliniquement significative se d veloppe finalement chez ~25 % des patients non trait s atteints du sida. mesure que la fonction immunologique diminue, le risque et la gravit de la d mence associ e au VIH augmentent. Les s ries d'autopsies sugg rent que 80 90 % des patients infect s par le VIH pr sentent des preuves histologiques d'une atteinte du SNC. Plusieurs syst mes de classification ont t d velopp s pour classer l'enc phalopathie VIH ; un syst me de stadification clinique couramment utilis est d crit dans le tableau 226-15. La cause pr cise de la d mence associ e au VIH reste incertaine, bien que la maladie soit consid r e comme le r sultat d'une combinaison d'effets directs du VIH sur le SNC et de l'activation immunitaire associ e. Le VIH a t d tect dans le cerveau de patients atteints d'enc phalopathie VIH par Southern blot, hybridation in situ, PCR et microscopie lectronique. Les cellules g antes multinucl es, les macrophages et les cellules microgliales semblent tre les principaux types de cellules abritant le virus dans le SNC. Histologiquement, les principaux changements sont observ s dans les zones sous-corticales du cerveau et comprennent la p leur et la gliose, l'enc phalite cellules g antes multinucl es et la my lopathie vacuolaire. Moins fr quemment, des changements spongiformes diffus ou focaux se produisent dans la substance blanche. Les zones du cerveau impliqu es dans la fonction motrice, le langage et le jugement sont les plus gravement touch es. Il n'y a pas de crit res sp cifiques pour un diagnostic de d mence associ e au VIH, et ce syndrome doit tre diff renci d'un certain nombre d'autres maladies qui affectent le SNC des patients infect s par le VIH (Tableau 226-14). Le diagnostic de d mence d pend de la d monstration d'une baisse de Asymptomatique 1 ET inf rieur la moyenne Aucune alt ration dans 2 domaines cognitifs activit s de la vie quotidienne Neurocognitif l ger 1 ET inf rieur la moyenne dans les troubles des activit s 2 domaines cognitifs de la vie quotidienne Les tests neurocognitifs devraient inclure l' valuation d'au moins 5 domaines, y compris le traitement de l'information sur l'attention, le langage, l'abstraction-ex cution, les habilet s motrices perceptives complexes, la m moire (y compris l'apprentissage et le rappel), les habilet s motrices simples ou les habilet s perceptives sensorielles. Des normes appropri es doivent tre disponibles pour tablir le nombre de domaines dans lesquels les performances sont inf rieures 1 ET. bLe statut fonctionnel est g n ralement valu par auto-d claration, mais peut tre corrobor par une source collat rale. Il n'existe pas de mesures convenues pour les crit res des troubles neurocognitifs associ s au VIH. Notez que, pour le diagnostic de trouble neurocognitif associ au VIH, d'autres causes de d mence doivent tre exclues et les effets confusionnels potentiels de la consommation de substances ou d'une maladie psychiatrique doivent tre pris en compte. Source : Adapt de A Antinori et al : Neurology 69:1789, 2007. Complexe de d mence du sida FIGuRE 226-39. Tomodensitom trie post-contraste travers les ventricules lat raux d'un homme de 47 ans atteint du sida, d'une alt ration de l' tat mental et de d mence. Les ventricules lat raux et tiers et les sillons c r braux sont anormalement pro minents. Une l g re hypodensit de la substance blanche est observ e proximit des cornes frontales des ventricules lat raux. fonction cognitive Cela peut tre accompli objectivement avec l'utilisation d'un mini-examen de l' tat mental (MMSE) chez les patients pour lesquels des scores ant rieurs sont disponibles. Pour cette raison, il est conseill tous les patients ayant re u un diagnostic d'infection par le VIH d'avoir un MMSE de base. Cependant, les changements dans les scores MMSE peuvent tre absents chez les patients atteints d'enc phalopathie VIH l g re. Les tudes d'imagerie du SNC, par IRM ou tomodensitom trie, d montrent souvent des signes d'atrophie c r brale (Fig. 226-39). L'IRM peut galement r v ler de petites zones de densit accrue sur les images pond r es en T2. La ponction lombaire est un l ment important de l' valuation des
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	patients infect s par le VIH et pr sentant des anomalies neurologiques. Il est g n ralement tr s utile pour exclure ou diagnostiquer les infections opportunistes. Dans l'enc phalopathie VIH, les patients peuvent pr senter les r sultats non sp cifiques d'une augmentation des cellules du LCR et du taux de prot ines. Bien que l'ARN du VIH puisse souvent tre d tect dans le liquide c phalo-rachidien et que le VIH puisse tre cultiv partir du LCR, cette d couverte n'est pas sp cifique l'enc phalopathie VIH. Il ne semble pas y avoir de corr lation entre la pr sence du VIH dans le LCR et la pr sence d'une enc phalopathie VIH. Des taux lev s de prot ine chimioattractante des macrophages (MCP-1), de 2-microglobuline, de n opt rine et d'acide quinolinique (un m tabolite du tryptophane signal comme causant des l sions du SNC) ont t not s dans le LCR des patients atteints d'enc phalopathie VIH. Ces r sultats sugg rent que ces facteurs ainsi que les cytokines inflammatoires peuvent tre impliqu s dans la pathogen se de ce syndrome. Le traitement antir troviral combin est b n fique chez les patients atteints de d mence associ e au VIH. Une am lioration des r sultats des tests neuropsychiatriques a t observ e chez les patients adultes et p diatriques trait s par antir troviraux. L'am lioration rapide de la fonction cognitive observ e avec l'initiation du cART sugg re qu'au moins une partie de ce probl me est rapidement r versible, soutenant nouveau au moins un r le partiel des m diateurs solubles dans la pathogen se. Il convient galement de noter que ces patients pr sentent une sensibilit accrue aux effets secondaires des m dicaments neuroleptiques. L'utilisation de ces m dicaments pour le traitement symptomatique est associ e un risque accru d'effets secondaires extrapyramidaux ; par cons quent, les patients atteints d'enc phalopathie VIH qui re oivent ces agents doivent tre surveill s attentivement. De nombreux m decins estiment que la diminution de la pr valence des cas graves de MAIN provoqu e par la TCC a entra n une augmentation de la pr valence des formes plus l g res de ce trouble. Les convulsions peuvent tre une cons quence d'infections opportunistes, de n oplasmes ou d'enc phalopathie VIH (tableau 226-16). Le seuil pileptique est souvent inf rieur la normale chez les patients infect s par le VIH un stade avanc , en partie cause de la pr sence fr quente d'anomalies lectrolytiques. Des convulsions sont observ es chez 15 40 % des patients atteints de toxoplasmose c r brale, Contribution globale Fraction de la maladie des patients la premi re crise, % qui ont des crises, % 15 35 % des patients atteints d'un lymphome primitif du SNC, 8 % des patients atteints de m ningite cryptococcique et 7 50 % des patients atteints d'enc phalopathie VIH. Des convulsions peuvent galement tre observ es chez les patients atteints de tuberculose du SNC, de m ningite aseptique et de leucoenc phalopathie multifocale progressive. Les convulsions peuvent tre le sympt me clinique de la maladie VIH. Dans une tude portant sur 100 patients infect s par le VIH pr sentant une premi re crise, les l sions de masse c r brale taient la cause la plus fr quente, responsables de 32 des 100 nouvelles crises. Parmi ces 32 cas, 28 taient dus une toxoplasmose et 4 un lymphome. L'enc phalopathie VIH repr sentait 24 nouvelles crises suppl mentaires. La m ningite cryptococcique tait le troisi me diagnostic le plus fr quent, responsable de 13 des 100 crises. Dans 23 cas, aucune cause n'a pu tre trouv e, et il est possible que ces cas repr sentent une sous-cat gorie de l'enc phalopathie VIH. Parmi ces 23 cas, 16 (70 %) pr sentaient 2 crises ou plus, ce qui sugg re que le traitement anticonvulsivant est indiqu chez tous les patients infect s par le VIH et pr sentant des crises, moins qu'une cause rapidement corrigeable ne soit trouv e. Bien que la ph nyto ne reste le traitement initial de choix, des r actions d'hypersensibilit ce m dicament ont t rapport es chez plus de 10 % des patients atteints du sida, et l'utilisation de ph nobarbital ou d'acide valpro que doit donc tre envisag e comme alternative. En raison d'une vari t d'interactions m dicamenteuses entre les m dicaments anti pileptiques et les antir troviraux, les niveaux de m dicaments doivent tre surveill s attentivement. Les patients infect s par le VIH peuvent pr senter des d ficits neurologiques focaux de diverses causes. Les causes les plus fr quentes sont la toxoplasmose, la leucoenc phalopathie multifocale progressive et le lymphome du SNC. Les autres causes comprennent les infections cryptococciques (discut es ci-dessus ; galement Chap. 239), les accidents vasculaires c r braux et la r activation de la maladie de Chagas. La toxoplasmose a t l'une des causes les plus fr quentes d'infections secondaires du SNC chez les patients atteints du sida, mais son incidence diminue l' re des TAR. Elle est
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	plus fr quente chez les patients des Cara bes et de France, o la s ropr valence de T. gondii est d'environ 50 %. Ce chiffre est plus proche de 15 % aux tats-Unis. La toxoplasmose est g n ralement une complication tardive de l'infection par le VIH et survient g n ralement chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L. On pense que la toxoplasmose c r brale repr sente une r activation des kystes tissulaires latents. Il est 10 fois plus fr quent chez les patients pr sentant des anticorps dirig s contre l'organisme que chez les patients s ron gatifs. Les patients chez qui une infection par le VIH a t diagnostiqu e doivent faire l'objet d'un d pistage des anticorps IgG dirig s contre T. gondii au cours de leur bilan initial. Les personnes s ron gatives doivent tre inform es des moyens de minimiser le risque d'infection primaire, notamment en vitant de consommer de la viande insuffisamment cuite et en se lavant soigneusement les mains apr s un contact avec le sol ou en changeant la liti re du chat. La pr sentation clinique la plus courante de la toxoplasmose c r brale chez les patients infect s par le VIH est la fi vre, les maux de t te et les d ficits neurologiques focaux. Les patients peuvent pr senter des convulsions, une h mipar sie ou une aphasie comme manifestation de ces d ficits focaux ou avec une image plus influenc e par l' d me c r bral qui les accompagne et caract ris e par la confusion, la d mence et la l thargie, qui peuvent voluer vers le coma. Le diagnostic est g n ralement suspect sur la base des r sultats de l'IRM de l sions multiples en plusieurs endroits, bien que dans certains cas, une seule l sion soit observ e. Pathologiquement, ces l sions pr sentent g n ralement une inflammation et une n crose centrale et, par cons quent, d montrent une am lioration de l'anneau sur l'IRM de contraste (Fig. 226-40) ou, si l'IRM n'est pas disponible ou contre-indiqu e, sur la tomodensitom trie de contraste double dose. Il y a g n ralement des signes d' d me environnant. En plus de la toxoplasmose, le diagnostic diff rentiel de l sions de masse amplificatrices simples ou multiples dans Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes Toxoplasmose du SNC Une IRM post-contraste coronale pond r e en T1 met en vidence une l sion p riph rique rehaussante du lobe frontal gauche, associ e une zone nodulaire excentrique de rehaussement (fl che) ; ce signe cible dit excentrique est typique de la toxoplasmose. le patient infect par le VIH comprend un lymphome primitif du SNC et, moins fr quemment, la tuberculose ou des abc s fongiques ou bact riens. La proc dure diagnostique d finitive est la biopsie c r brale. Cependant, compte tenu du taux de morbidit qui peut accompagner cette proc dure, elle est g n ralement r serv e au patient qui a chou 2 4 semaines de traitement empirique de la toxoplasmose. Si le patient est s ron gatif pour T. gondii, la probabilit qu'une l sion de masse soit due une toxoplasmose est <10 %. Dans ce contexte, on peut choisir d' tre plus agressif et d'effectuer une biopsie c r brale plus t t. Le traitement standard est la sulfadiazine et la pyrim thamine avec de la leucovorine au besoin pendant un minimum de 4 6 semaines. Les autres sch mas th rapeutiques comprennent la clindamycine en association avec la pyrim thamine ; l'atovaquone plus la pyrim thamine ; et l'azithromycine plus la pyrim thamine plus la rifabutine. Les rechutes sont fr quentes et il est recommand que les patients ayant des ant c dents d'enc phalite toxoplasmique re oivent un traitement d'entretien par sulfadiazine, pyrim thamine et leucovorine tant que leur nombre de lymphocytes T CD4+ reste <200 cellules/ L. Les patients avec un nombre de lymphocytes T CD4+ <100/ L et un anticorps IgG contre le toxoplasme doivent recevoir une prophylaxie primaire pour la toxoplasmose. Heureusement, le m me sch ma quotidien d'un seul comprim double dosage de TMP/SMX utilis pour la prophylaxie de P. jiroveci offre une protection primaire ad quate contre la toxoplasmose. La prophylaxie secondaire/le traitement d'entretien de la toxoplasmose peut tre interrompu en cas de TCC efficace et d'augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+ >200/ L pendant 6 mois. Le virus JC, un polyomavirus humain qui est l'agent tiologique de la leucoenc phalopathie multifocale progressive (LEMP), est un pathog ne opportuniste important chez les patients atteints du sida (chap. 164). Alors qu'environ80 % de la population adulte g n rale poss de des anticorps contre le virus JC, ce qui indique une infection ant rieure, <10 % des adultes en bonne sant pr sentent des signes de r plication virale continue. La LEMP est la seule manifestation clinique connue de l'infection par le virus JC. Il s'agit d'une manifestation tardive du sida et est observ e chez ~1 4 % des patients atteints du sida. Les l sions de la LEMP commencent comme de petits foyers de d my linisation dans la su
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	bstance blanche sous-corticale qui finissent par fusionner. Les h misph res c r braux, le cervelet et le tronc c r bral peuvent tous tre impliqu s. Les patients ont g n ralement une volution prolong e avec des d ficits neurologiques multifocaux, avec ou sans changement de l' tat mental. Environ 20 % des patients souffrent de convulsions. Une ataxie, une h mipar sie, des d fauts du champ visuel, une aphasie et des d fauts sensoriels peuvent survenir. Des maux de t te, de la fi vre, des naus es et des vomissements sont rarement observ s. Leur pr sence devrait sugg rer un autre diagnostic. L'IRM r v le g n ralement de multiples l sions de la substance blanche non volutives qui peuvent fusionner et avoir une pr dilection pour les lobes occipital et pari tal. Les l sions montrent une hyperintensit du signal sur les images pond r es en T2 et une diminution du signal sur les images pond r es en T1. La mesure des taux d'ADN du virus JC dans le LCR a une sensibilit diagnostique de 76 % et une sp cificit de pr s de 100 %. Avant la disponibilit de la th rapie antir trovirale compl mentaire, la majorit des patients atteints de LEMP sont d c d s dans les 3 6 mois suivant l'apparition des sympt mes. Une aggravation paradoxale de la LEMP a t observ e avec l'initiation du cART en tant que syndrome de reconstitution immunitaire. Il n'y a pas de traitement sp cifique pour la LEMP ; cependant, une survie m diane de 2 ans et une survie de plus de 15 ans ont t rapport es chez des patients atteints de LEMP trait s par cART pour leur maladie VIH. Malgr un impact significatif sur la survie, seulement ~50 % des patients infect s par le VIH et atteints de LEMP pr sentent une am lioration neurologique avec le TARc. Les tudes avec d'autres agents antiviraux tels que le cidofovir n'ont pas montr de b n fice clair. Les facteurs influen ant un pronostic favorable pour la LEMP dans le contexte de l'infection par le VIH comprennent un nombre de lymphocytes T CD4+ >100/ L l'inclusion et la capacit de maintenir une charge virale VIH <500 copies/mL. La charge virale initiale du VIH-1 n'a pas de valeur pr dictive ind pendante de la survie. La LEMP est l'une des rares infections opportunistes qui continue de se produire avec une certaine fr quence malgr l'utilisation g n ralis e du cART. R activation La trypanosomiase am ricaine peut se pr senter comme une m ningo-enc phalite aigu avec des signes neurologiques focaux, de la fi vre, des maux de t te, des vomissements et des convulsions. Accompagner une maladie cardiaque sous forme d'arythmie ou d'insuffisance cardiaque devrait augmenter l'indice de suspicion. La pr sence d'anticorps contre T. cruzi taye le diagnostic. En Am rique du Sud, la r activation de la maladie de Chagas est consid r e comme une condition d finissant le sida et peut tre la condition initiale d finissant le sida. La majorit des cas surviennent chez des patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200 cellules/ L. Les l sions apparaissent radiographiquement comme des zones hypodenses uniques ou multiples, g n ralement avec une am lioration de l'anneau et un d me. Ils se trouvent principalement dans les zones sous-corticales, une caract ristique qui les diff rencie des l sions plus profondes de la toxoplasmose. Les amastigotes de T. cruzi, ou trypanosomes, peuvent tre identifi s partir d' chantillons de biopsie ou de LCR. D'autres r sultats du LCR comprennent une l vation des prot ines et une pl ocytose lymphocytaire l g re (<100 cellules/ L). Les organismes peuvent galement tre identifi s par un examen direct du sang. Le traitement consiste en du benzimidazole (2,5 mg/kg deux fois par jour) ou du nifurtimox (2 mg/kg trois fois par jour) pendant au moins 60 jours, suivi d'un traitement d'entretien pendant la dur e de l'immunod ficience avec l'un ou l'autre m dicament une dose de 5 mg/kg trois fois par semaine. Comme dans le cas de la toxoplasmose c r brale, un traitement antir troviral r ussi peut permettre d'interrompre le traitement de la maladie de Chagas. Un AVC peut survenir chez les patients infect s par le VIH. Contrairement aux autres causes de d ficits neurologiques focaux chez les patients infect s par le VIH, les sympt mes d'un AVC apparaissent soudainement. Les patients infect s par le VIH pr sentent une pr valence accrue de nombreux facteurs de risque classiques associ s aux accidents vasculaires c r braux, notamment le tabagisme et le diab te. Il a t rapport que l'infection par le VIH elle-m me peut entra ner une augmentation de la raideur de l'art re carotide. L'augmentation relative du risque d'accident vasculaire c r bral la suite d'une infection par le VIH est plus prononc e chez les femmes et chez les personnes g es de 18 29 ans. Parmi les maladies infectieuses secondaires chez les patients infect s par le VIH qui peuvent tre associ es un accident vasculaire c r bral figurent la vascularite due au zona varicelleux c r bral ou la neurosyphilis et
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l'embolie septique associ e une infection fongique. D'autres l ments du diagnostic diff rentiel d'accident vasculaire c r bral chez le patient infect par le VIH comprennent la maladie vasculaire c r brale ath roscl rotique, le purpura thrombocytop nique thrombotique et l'utilisation de coca ne ou d'amph tamine. Le lymphome primitif du SNC est discut ci-dessous dans la section sur les maladies n oplasiques. La maladie de la moelle pini re, ou my lopathie, est pr sente chez ~20 % des patients atteints du sida, souvent dans le cadre d'un trouble neurocognitif associ au VIH. En fait, 90 % des patients atteints de my lopathie associ e au VIH pr sentent des signes de d mence, ce qui sugg re que des processus pathologiques similaires peuvent tre responsables des deux affections. Trois principaux types de maladie de la moelle pini re sont observ s chez les patients atteints du sida. Le premier d'entre eux est une my lopathie vacuolaire, comme mentionn ci-dessus. Cette affection est pathologiquement similaire la d g n rescence combin e subaigu du cordon, comme celle qui survient avec l'an mie pernicieuse. Bien que la carence en vitamine B12 puisse tre consid r e chez les patients atteints du sida comme une complication primaire de l'infection par le VIH, elle ne semble pas tre responsable de la my lopathie observ e chez la majorit des patients. La my lopathie vacuolaire se caract rise par une apparition subaigu et pr sente souvent des troubles de la marche, principalement une ataxie et une spasticit ; elle peut voluer pour inclure un dysfonctionnement de la vessie et de l'intestin. Les r sultats physiques incluent des preuves d'une augmentation des r flexes tendineux profonds et des r ponses plantaires extenseurs. La deuxi me forme de maladie de la moelle pini re concerne les colonnes dorsales et se pr sente comme une ataxie sensorielle pure. La troisi me forme est galement de nature sensorielle et pr sente des paresth sies et des dysesth sies des membres inf rieurs. Contrairement aux probl mes cognitifs observ s chez les patients atteints d'enc phalopathie VIH, ces syndromes de la moelle pini re ne r pondent pas bien aux m dicaments antir troviraux, et le traitement est principalement favorable. Une maladie importante de la moelle pini re qui implique galement les nerfs p riph riques est une my lopathie et une polyradiculopathie associ es une infection CMV. Cette entit est g n ralement observ e tardivement au cours de l'infection par le VIH et son apparition est fulminante, avec des paresth sies des membres inf rieurs et sacr es, des difficult s marcher, une ar flexie, une perte sensorielle ascendante et une r tention urinaire. L' volution clinique est rapidement progressive sur une p riode de plusieurs semaines. L'examen du LCR r v le une pl ocytose pr dominance neutrophile, et l'ADN du CMV peut tre d tect par PCR du LCR. Le traitement par le ganciclovir ou le foscarnet peut entra ner une am lioration rapide, et l'initiation rapide du traitement par le foscarnet ou le ganciclovir est importante pour minimiser le degr de l sions neurologiques permanentes. La th rapie combin e avec les deux m dicaments doit tre envisag e chez les patients qui ont d j t trait s pour une maladie CMV. Les autres maladies impliquant la moelle pini re chez les patients infect s par le VIH comprennent la my lopathie associ e au HTLV-1 (HAM) (chap. 225e), la neurosyphilis (chap. 206), l'infection par l'herp s simplex (chap. 216) ou la varicelle-zona (chap. 217), la tuberculose (chap. 202) et le lymphome (chap. 134). Les neuropathies p riph riques sont courantes chez les patients infect s par le VIH. Ils surviennent tous les stades de la maladie et prennent diverses formes. Au d but de l'infection par le VIH, une polyneuropathie d my linisante inflammatoire aigu ressemblant au syndrome de Guillain-Barr peut survenir (chap. 460). Chez d'autres patients, une neuropathie inflammatoire progressive ou r mittente ressemblant une polyneuropathie d my linisante inflammatoire chronique (PIDC) a t not e. Les patients pr sentent g n ralement une faiblesse progressive, une ar flexie et des changements sensoriels minimes. L'examen du LCR r v le souvent une pl ocytose mononucl aire, et la biopsie du nerf p riph rique d montre un infiltrat p rivasculaire sugg rant une tiologie auto-immune. L' change plasmatique ou IVIg a t essay avec un succ s variable. En raison des effets immunosuppresseurs des glucocortico des, ils doivent tre r serv s aux cas graves de PIDC r fractaires d'autres mesures. Une autre neuropathie p riph rique auto-immune observ e chez les patients atteints du sida est la monon vrite multiplex (Chaps. 460 et 385) due une art rite n crosante des nerfs p riph riques. La neuropathie p riph rique la plus fr quente chez les patients infect s par le VIH est une polyneuropathie sensorielle distale (DSPN), galement appel e neuropathie sensorielle douloureuse (VIH-SN),
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	principalement une neuropathie sensorielle ou une neuropathie p riph rique sym trique distale. Cette affection peut tre une cons quence directe de l'infection par le VIH ou un effet secondaire du traitement par did soxynucl osides. Elle est plus fr quente chez les personnes de grande taille, les personnes g es et celles dont le nombre de CD4 est inf rieur. Les tudes lectrophysiologiques peuvent montrer que les deux tiers des patients atteints du sida pr sentent des signes de maladie des nerfs p riph riques. Les sympt mes qui se manifestent sont g n ralement des sensations de br lure douloureuses dans les pieds et les membres inf rieurs. Les r sultats de l'examen comprennent une perte sensorielle de type bas la piq re, la temp rature et la sensation de toucher et une perte des r flexes de la cheville. Les changements moteurs sont l gers et se limitent g n ralement la faiblesse des muscles intrins ques du pied. La r ponse de cette affection aux antir troviraux a t variable, peut- tre parce que les antir troviraux sont responsables du probl me dans certains cas. En raison du traitement par did soxynucl osides, les patients atteints de neuropathie p riph rique des membres inf rieurs peuvent se plaindre de la sensation de marcher sur la glace. D'autres entit s dans le diagnostic diff rentiel de la neuropathie p riph rique comprennent le diab te sucr , la carence en vitamine B12 et les effets secondaires du m tronidazole ou de la dapsone. Pour la polyneuropathie sym trique distale qui ne se r sorbe pas apr s l'arr t des did soxynucl osides, le traitement est symptomatique ; la gabapentine, la carbamaz pine, les tricycliques ou les analg siques peuvent tre efficaces pour les dysesth sies. Les patients na fs de traitement peuvent r pondre au traitement antir troviral. La myopathie peut compliquer l' volution de l'infection par le VIH ; les causes comprennent l'infection par le VIH elle-m me, la zidovudine et le syndrome de d p rissement g n ralis . La myopathie associ e au VIH peut aller d'une l vation asymptomatique des taux de cr atine kinase un syndrome subaigu caract ris par une faiblesse musculaire proximale et des myalgies. Des l vations assez prononc es de la cr atine kinase peuvent survenir chez les patients asymptomatiques, en particulier apr s l'exercice. La signification clinique de ces observations n est pas totalement lucid e. Une vari t de processus pathologiques inflammatoires et non inflammatoires ont t not s chez des patients atteints de myopathie plus s v re, y compris la n crose des myofibres avec des cellules inflammatoires, des corps en b tonnets n malins, des corps cytoplasmiques et des anomalies mitochondriales. Une atrophie musculaire profonde, souvent accompagn e de douleurs musculaires, peut tre observ e apr s un traitement prolong par la zidovudine. Cet effet secondaire toxique du m dicament est dose-d pendant et est li sa capacit interf rer avec la fonction des polym rases mitochondriales. Il est r versible apr s l'arr t du m dicament. Les fibres rouges en lambeaux sont une caract ristique histologique de la myopathie induite par la zidovudine. Maladies ophtalmologiques Les probl mes ophtalmologiques surviennent chez ~50 % des patients atteints d'une infection VIH avanc e. Les r sultats anormaux les plus courants l'examen funduscopique sont les taches de coton. Ce sont des taches blanches dures qui apparaissent la surface de la r tine et ont souvent un bord irr gulier. Ils repr sentent des zones d'isch mie r tinienne secondaire une maladie microvasculaire. Parfois, ils sont associ s de petites zones d'h morragie et peuvent donc tre difficiles distinguer de la r tinite CMV. Contrairement la r tinite CMV, cependant, ces l sions ne sont pas associ es une perte de vision et ont tendance rester stables ou s'am liorer au fil du temps. L'une des cons quences les plus d vastatrices de l'infection par le VIH est la r tinite CMV. Les patients haut risque de r tinite CMV (num ration des lymphocytes T CD4+ <100/ L) doivent subir un examen ophtalmologique tous les 3 6 mois. La majorit des cas de r tinite CMV surviennent chez des patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <50/ L. Avant la disponibilit de la th rapie antir trovirale compl mentaire, ce syndrome de r activation du CMV a t observ chez 25 30 % des patients atteints SIDA l' re du cART, ce pourcentage est tomb pr s de 2 %. La r tinite CMV se pr sente g n ralement comme une perte progressive et indolore de la vision. Les patients peuvent galement se plaindre d'une vision floue, de corps flottants et de scintillations. La maladie est g n ralement bilat rale, bien qu'elle affecte g n ralement un il plus que l'autre. Le diagnostic est pos pour des raisons cliniques par un ophtalmologiste exp riment . L'aspect r tinien caract ristique est celui d'une h morragie p rivasculaire et d'un exsudat. Dans les situations o le diagnostic est douteu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	x en raison d'une pr sentation atypique ou d'une absence inattendue de r ponse au traitement, un chantillonnage d'humeur vitr e ou aqueuse avec des techniques de diagnostic mol culaire peut tre utile. L'infection CMV de la r tine entra ne un processus inflammatoire n crotique, et la perte visuelle qui se d veloppe est irr versible. La r tinite CMV peut tre compliqu e par un d collement r tinien rh gmatog ne la suite d'une atrophie r tinienne dans les zones d'inflammation ant rieure. Le traitement de la r tinite CMV consiste en du valganciclovir oral, du ganciclovir IV ou du foscarnet IV, avec du cidofovir comme alternative. La th rapie d'association avec le ganciclovir et le foscarnet s'est r v l e l g rement plus efficace que le ganciclovir ou le foscarnet seul chez les patients atteints de r tinite CMV r cidivante. Un cours d'induction de 3 semaines est suivi d'un traitement d'entretien par valganciclovir oral. Si la maladie CMV est limit e l' il, des injections intravitr ennes de ganciclovir ou de foscarnet peuvent tre envisag es. Les injections intravitr ennes de cidofovir sont g n ralement vit es en raison du risque accru d'uv ite et d'hypotonie. Le traitement d'entretien est poursuivi jusqu' ce que le nombre de lymphocytes T CD4+ reste >100 L pendant >6 mois. La majorit des patients infect s par le VIH et atteints de la maladie CMV d veloppent un certain degr d'uv ite avec l'initiation du traitement antir troviral. L' tiologie de ce ph nom ne est inconnue ; cependant, il a t sugg r que cela pourrait tre d la g n ration d'une r ponse immunitaire accrue au CMV sous forme d'IRIS (voir ci-dessus). Dans certains cas, cela a n cessit l'utilisation de glucocortico des topiques. Le VHS et le virus varicelle-zona peuvent tous deux provoquer une r tinite n crosante bilat rale progression rapide, appel e syndrome de n crose r tinienne aigu , ou n crose r tinienne externe progressive (PORNO). Ce syndrome, contrairement la r tinite CMV, est associ la douleur, la k ratite et l'iritis. Il est souvent associ au VHS orolabial ou au zona trijumeau. L'examen ophtalmologique r v le des l sions p riph riques gris p le g n ralis es. Cette condition est souvent compliqu e par un d collement de la r tine. Il est important de reconna tre et de traiter cette maladie avec de l'acyclovir IV le plus rapidement possible pour minimiser la perte de vision. Plusieurs autres infections secondaires peuvent causer des probl mes oculaires chez les patients infect s par le VIH. P. jiroveci peut provoquer une l sion de la choro de qui peut tre d tect e comme une d couverte fortuite l'examen ophtalmologique. Ces l sions sont typiquement bilat rales, sont de la moiti deux fois le disque Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1268 de diam tre et apparaissent sous forme de plaques jaune-blanc l g rement lev es. Ils sont g n ralement asymptomatiques et peuvent tre confondus avec des taches de coton. La chorior tinite due la toxoplasmose peut tre observ e seule ou, plus fr quemment, en association avec la toxoplasmose du SNC. Le SK peut toucher la paupi re ou la conjonctive, tandis que le lymphome peut toucher la r tine. La syphilis peut entra ner une uv ite fortement associ e la pr sence de neurosyphilis. Infections diss min es suppl mentaires et syndrome de d p rissement Les infections Bartonella, un petit organisme gram-n gatif ressemblant la Rickettsia (chap. 197), sont observ es avec une fr quence accrue chez les patients infect s par le VIH. Bien qu'il ne soit pas consid r comme une maladie d finissant le sida par le CDC, de nombreux experts consid rent l'infection par Bartonella comme le signe d'un d faut grave de l'immunit m diation cellulaire. Il est g n ralement observ chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <100/ L et est une cause importante de fi vre inexpliqu e chez les patients infect s par le VIH un stade avanc . Parmi les manifestations cliniques de l'infection Bartonella figurent l'angiomatose bacillaire, la maladie des griffes du chat et la fi vre des tranch es. L'angiomatose bacillaire est g n ralement due une infection par B. henselae et est li e l'exposition des chats infest s de puces. Elle se caract rise par une prolif ration vasculaire qui conduit une vari t de l sions cutan es qui ont t confondues avec les l sions cutan es du SK. Contrairement aux l sions du SK, les l sions de l'angiomatose bacillaire sont g n ralement blanches, douloureuses et surviennent g n ralement dans le cadre de sympt mes syst miques. L'infection peut s' tendre aux ganglions lymphatiques, au foie (p liose h patique), la rate, aux os, au c ur, au SNC, aux voies respiratoires et au tractus gastro-intestinal. La maladie des griffures du chat est galement due B. henselae et commence g n ralement par une papule au site d'inoculation. Ceci est suivi plusieurs semaines plus tard par le d veloppem
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ent d'une ad nopathie r gionale et d'un malaise. L'infection B. quintana est transmise par les poux et a t associ e des rapports de cas de fi vre des tranch es, d'endocardite, d'ad nopathie et d'angiomatose bacillaire. L'organisme est assez difficile cultiver, et le diagnostic repose souvent sur l'identification de l'organisme dans des chantillons de biopsie l'aide de la Warthin-Starry ou de taches similaires. Le traitement est la doxycycline ou l' rythromycine pendant au moins 3 mois. L'histoplasmose est une infection opportuniste qui est observ e le plus souvent chez les patients dans les vall es du Mississippi et de l'Ohio, Porto Rico, en R publique dominicaine et en Am rique du Sud. Ce sont toutes des zones o l'infection par H. capsulatum est end mique (chap. 236). En raison de cette r partition g ographique limit e, le pourcentage de cas de sida aux tats-Unis avec histoplasmose n'est que d'environ 0,5. L'histoplasmose est g n ralement une manifestation tardive de l'infection par le VIH ; cependant, il peut s'agir de la condition initiale d finissant le sida. Dans une tude, le nombre m dian de lymphocytes T CD4+ chez les patients atteints d'histoplasmose et de sida tait de 33/ L. Alors que la maladie due H. capsulatum peut se pr senter comme une infection primaire du poumon, la maladie diss min e, probablement due la r activation, est la pr sentation la plus fr quente chez les patients infect s par le VIH. Les patients pr sentent g n ralement des ant c dents de fi vre et de perte de poids de 4 8 semaines. L'h patospl nom galie et la lymphad nopathie sont observ es chez environ 25 % des patients. Une maladie du SNC, qu'il s'agisse d'une m ningite ou d'une l sion de masse, est observ e chez 15 % des patients. L'atteinte de la moelle osseuse est fr quente, avec une thrombocytop nie, une neutrop nie et une an mie chez 33 % des patients. Environ 7 % des patients pr sentent des l sions cutan o-muqueuses consistant en une ruption maculopapuleuse et des ulc res cutan s ou buccaux. Les sympt mes respiratoires sont g n ralement l gers, avec une radiographie pulmonaire montrant un infiltrat diffus ou de petits nodules diffus dans ~50 % des cas. Le tractus gastro-intestinal peut tre impliqu . Le diagnostic est effectu par coloration l'argent des tissus, en cultivant les organismes partir du sang, de la moelle osseuse ou des tissus, ou en d tectant l'antig ne dans le sang ou l'urine. Le traitement consiste g n ralement en une amphot ricine B liposomale suivie d'un traitement d'entretien par itraconazole oral jusqu' ce que l'antig ne histoplasmique s rique soit <2 unit s, que le patient soit sous antir troviraux depuis au moins 6 mois et que le taux de CD4 soit >150 cellules/ L. Dans le cadre d'une infection l g re, il peut tre appropri d'initier un traitement avec l'itraconazole seul. Suite la propagation de l'infection par le VIH en Asie du Sud-Est, l'infection diss min e par le champignon Penicillium marneffei a t reconnue comme une complication de l'infection par le VIH et est consid r e comme une maladie d finissant le sida dans les r gions du monde o elle se produit. P. marneffei est la troisi me maladie d finissant le sida en Tha lande, apr s la tuberculose et la cryptococcose. Il est plus fr quemment diagnostiqu pendant la saison des pluies que pendant la saison s che. Les caract ristiques cliniques comprennent la fi vre, l'ad nopathie g n ralis e, l'h patospl nom galie, l'an mie, la thrombocytop nie et les l sions cutan es papulaires avec ombilication centrale. Le traitement est l'amphot ricine B suivie d'itraconazole jusqu' ce que le nombre de lymphocytes T CD4+ soit >100 cellules/ L pendant au moins 6 mois. La leishmaniose visc rale (chap. 251) est reconnue avec une fr quence croissante chez les patients infect s par le VIH qui vivent ou se rendent dans des zones end miques pour cette infection protozoaire transmise par les phl botomes. Le tableau clinique est celui de l'h patospl nom galie, de la fi vre et des anomalies h matologiques. Une lymphad nopathie et d'autres sympt mes constitutionnels peuvent tre pr sents. Une volution chronique et r currente est observ e chez les deux tiers des patients co-infect s. Les organismes peuvent tre isol s partir de cultures d'aspirats de moelle osseuse. Les taches histologiques peuvent tre n gatives et les titres d'anticorps ne sont d'aucune aide. Les patients infect s par le VIH r pondent g n ralement bien au traitement standard avec de l'amphot ricine B ou des compos s d'antimoine pentavalents. L' radication de l'organisme est cependant difficile et les rechutes sont fr quentes. Les patients infect s par le VIH pr sentent un risque l g rement accru de paludisme clinique. Cela est particuli rement vrai pour les patients des zones non end miques avec une infection primaire pr sum e et chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est inf rieur. Les personnes s ropositives dont le nombre de lym
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	phocytes T CD4+ est <300 cellules/ L ont une r ponse au traitement antipaludique plus faible que les autres. La co-infection par le paludisme est associ e une augmentation modeste de la charge virale du VIH. Le risque de paludisme peut tre diminu avec la prophylaxie TMP/SMX. L' maciation g n ralis e est une affection d finissant le sida ; elle est d finie comme une perte de poids involontaire de >10 % associ e une fi vre intermittente ou constante et une diarrh e chronique ou une fatigue qui dure >30 jours en l'absence d'une cause d finie autre que l'infection par le VIH. Avant l'utilisation g n ralis e du TARc, il s'agissait de la condition initiale d finissant le sida chez ~10 % des patients atteints du sida aux tats-Unis et constitue une indication pour l'initiation du TARc. L' maciation g n ralis e est rarement observ e aujourd'hui avec l'initiation pr coce des antir troviraux. Une caract ristique constante de ce syndrome est une atrophie musculaire s v re avec une d g n rescence des myofibres dispers e et des signes occasionnels de myosite. Les glucocortico des peuvent tre b n fiques ; cependant, cette approche doit tre soigneusement pes e par rapport au risque d'aggraver l'immunod ficience de l'infection par le VIH. Les st ro des androg nes, l'hormone de croissance et la nutrition parent rale totale ont t utilis s comme interventions th rapeutiques avec un succ s variable. Maladies n oplasiques Les maladies n oplasiques consid r es comme des conditions d finissant le sida sont le sarcome de Kaposi, le lymphome non hodgkinien et le carcinome cervical invasif. En outre, il y a galement une augmentation de l'incidence de diverses tumeurs malignes non caract ristiques du sida, notamment la maladie de Hodgkin, le my lome multiple, la leuc mie, le m lanome et les cancers du col de l'ut rus, du cerveau, des testicules, de la bouche, du poumon, de l'estomac, du foie, du rein et de l'anus. Depuis l'introduction de la TCC puissante, il y a eu une r duction marqu e de l'incidence du SK (Fig. 226-33) et du lymphome du SNC, de sorte que les tumeurs malignes non d finies par le sida repr sentent maintenant plus de morbidit et de mortalit chez les patients infect s par le VIH que les tumeurs malignes d finies par le sida. Les taux de lymphome non hodgkinien ont galement diminu ; cependant, cette baisse n'a pas t aussi spectaculaire que la baisse des taux de SK. En revanche, la TCC a eu peu d'effet sur les tumeurs malignes associ es au papillomavirus humain (VPH). Comme les patients infect s par le VIH vivent plus longtemps, un plus large ventail de cancers est observ dans cette population. Bien que certains ne refl tent que des facteurs de risque connus (par exemple, le tabagisme, la consommation d'alcool, la co-infection avec d'autres virus tels que l'h patite B) qui sont augment s chez les patients infect s par le VIH, certains peuvent tre une cons quence directe du VIH et sont clairement augment s chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est inf rieur. Le sarcome de Kaposi est un n oplasme multicentrique compos de multiples nodules vasculaires apparaissant dans la peau, les muqueuses et les visc res. Le cours va de indolent, avec seulement une atteinte mineure de la peau ou des ganglions lymphatiques, fulminant, avec une atteinte cutan e et visc rale tendue. Dans la p riode initiale de l' pid mie de sida, le SK tait une caract ristique clinique importante des premiers cas de sida, survenant chez 79 % des patients diagnostiqu s en 1981. En 1989, il n' tait observ que dans 25 % des cas, en 1992, il tait tomb 9 % et en 1997, il tait inf rieur 1 %. Le HHV-8 (KSHV) a t fortement impliqu en tant que cofacteur viral dans la pathogen se du SK. Cliniquement, le SK a des pr sentations vari es et peut tre vu n'importe quel stade de l'infection par le VIH, m me en pr sence d'un lymphocyte T CD4+ normal FIGuRE 226-41 Sarcome de Kaposi chez trois patients atteints du sida d montrant (A) un d me et des ecchymoses p riorbitaires ; (B) une distribution tronconique classique des l sions ; et (C) des l sions des membres sup rieurs. compte La l sion initiale peut tre un petit nodule rouge-violet sur lev sur la peau (Fig. 226-41), une d coloration de la muqueuse buccale (Fig. 226-34D) ou un ganglion lymphatique gonfl . Les l sions apparaissent souvent dans les zones expos es au soleil, en particulier le bout du nez, et ont une propension se produire dans les zones de traumatisme (ph nom ne de Koebner). En raison de la nature vasculaire des tumeurs et de la pr sence de globules rouges extravas s dans les l sions, leurs couleurs vont du rouge tre au violet au brun et prennent souvent l'apparence d'une ecchymose, avec une d coloration jaun tre et un tatouage. Les l sions ont une taille allant de quelques millim tres plusieurs centim tres de diam tre et peuvent tre discr tes ou confluentes. Les l sions du SK apparaissent le plus souvent sous la form
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e de macules sur lev es ; cependant, elles peuvent galement tre papuleuses, en particulier chez les patients pr sentant un nombre plus lev de lymphocytes T CD4+. Les l sions confluentes peuvent donner lieu un lymph d me environnant et peuvent tre d figurantes lorsqu'elles impliquent le visage et invalidantes lorsqu'elles impliquent les membres inf rieurs ou les surfaces des articulations. Outre la peau, les ganglions lymphatiques, le tractus gastro-intestinal et les poumons sont les syst mes organiques les plus fr quemment touch s par le SK. Des l sions ont t rapport es dans pratiquement tous les organes, y compris le c ur et le SNC. Contrairement la plupart des tumeurs malignes, dans lesquelles l'atteinte des ganglions lymphatiques implique une propagation m tastatique et un mauvais pronostic, l'atteinte des ganglions lymphatiques peut tre observ e tr s t t dans le SK et n'a pas de signification clinique particuli re. En fait, certains patients peuvent pr senter une maladie limit e aux ganglions lymphatiques. Ce sont g n ralement des patients avec une fonction immunitaire relativement intacte et donc les patients avec le meilleur pronostic. L'atteinte pulmonaire du SK se manifeste g n ralement par un essoufflement. Environ 80 % des patients atteints de SK pulmonaire pr sentent galement des l sions cutan es. La radiographie pulmonaire montre de mani re caract ristique des infiltrats bilat raux du lobe inf rieur qui obscurcissent les marges du m diastin et du diaphragme (Fig. 226-42). Des panchements pleuraux sont observ s dans 70 % des cas de SK pulmonaire, ce qui est souvent utile dans le diagnostic diff rentiel. L'atteinte gastro-intestinale est observ e chez 50 % des patients atteints de SK et prend g n ralement l'une des deux formes suivantes : (1) atteinte de la muqueuse, pouvant entra ner des saignements pouvant tre graves ; ces patients d veloppent parfois galement des sympt mes d'obstruction gastro-intestinale si les l sions deviennent importantes ; et (2) atteinte des voies biliaires. Les l sions du SK peuvent s'infiltrer dans la v sicule biliaire et l'arbre biliaire, conduisant un tableau clinique de jaunisse obstructive similaire celui observ avec la cholangite scl rosante. Plusieurs syst mes de mise en sc ne ont t propos s pour KS. Le National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group en a mis au point un en usage courant ; il distingue les patients en fonction de l' tendue de la tumeur, de la fonction immunologique et de la pr sence ou de l'absence de maladie syst mique (tableau 226-17). FIGuRE 226-42 Radiographie thoracique d'un patient atteint du sida et du sarcome de Kaposi pulmonaire. Les r sultats caract ristiques comprennent des infiltrats bilat raux denses du lobe inf rieur obscurcissant les fronti res du c ur et des panchements pleuraux. Un diagnostic de SK est bas sur la biopsie d'une l sion suspecte. Histologiquement, on observe une prolif ration de cellules du fuseau et de cellules endoth liales, une extravasation des globules rouges, des macrophages charg s d'h mosid rine et, dans les premiers cas, un infiltrat de cellules inflammatoires. Le diagnostic diff rentiel comprend le lymphome (en particulier pour les l sions buccales), l'angiomatose bacillaire et les infections cutan es mycobact riennes. La prise en charge du SK (Tableau 226-18) doit tre effectu e en consultation avec un expert car il n'existe pas de directives de traitement d finitives. Dans la majorit des cas, un traitement antir troviral efficace contribuera grandement l'obtention d'un contr le. Le traitement antir troviral a t associ la r gression spontan e des l sions du SK. Paradoxalement, il a galement t associ l'apparition initiale du SK en tant que forme d'IRIS. Pour les patients chez lesquels la tumeur persiste ou compromet les fonctions vitales ou chez lesquels le contr le de la r plication du VIH n'est pas possible, diverses options existent. Dans certains cas, les l sions restent assez indolentes, et beaucoup de ces patients peuvent tre pris en charge sans traitement sp cifique. Moins de 10% des patients atteints du sida avec KS meurent en raison de leur malignit , Bon risque ( tape 0) : Mauvais risque ( tape 1) : Param tre Tous les l ments suivants L'un des l ments suivants Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes aD fini comme une fi vre inexpliqu e, des sueurs nocturnes, une perte de poids involontaire >10 % ou une diarrh e persistant pendant plus de 2 semaines. Observation et optimisation du traitement antir troviral Nombre unique ou limit de l sions La chimioth rapie combin e la doxorubicine faible dose, la bl omycine et la vinblastine (ABV) et les d c s dus des infections secondaires sont beaucoup plus fr quents. Ainsi, dans la mesure du possible, il convient d' viter les sch mas th rapeutiques susceptibles de supprimer davantage le syst me immunitaire et d'a
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ugmenter la sensibilit aux infections opportunistes. Le traitement est indiqu dans deux circonstances principales. La premi re est lorsqu'une seule l sion ou un nombre limit de l sions causent un inconfort important ou des probl mes cosm tiques, tels que des l sions faciales pro minentes, des l sions recouvrant une articulation ou des l sions de l'oropharynx qui g nent la d glutition ou la respiration. Dans ces circonstances, un traitement par radioth rapie localis e, vinblastine intral sionnelle, acide 9-cis-r tino que topique ou cryoth rapie peut tre utile. Il convient de noter que les patients infect s par le VIH sont particuli rement sensibles aux effets secondaires de la radioth rapie. Cela est particuli rement vrai en ce qui concerne le d veloppement de mucosites radio-induites ; les doses de rayonnement dirig es vers les surfaces muqueuses, en particulier dans la r gion de la t te et du cou, doivent tre ajust es en cons quence. L'utilisation d'un traitement syst mique, IFN- ou chimioth rapie, doit tre envisag e chez les patients pr sentant un grand nombre de l sions ou chez les patients pr sentant une atteinte visc rale. Le seul d terminant le plus important de la r ponse semble tre le nombre de lymphocytes T CD4+. Cette relation entre le taux de r ponse et le nombre initial de lymphocytes T CD4+ est particuli rement vraie pour l'IFN- . Le taux de r ponse l'IFN- pour les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est >600/ L est d'environ80 %, tandis que le taux de r ponse pour les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4 + est <150/ L est <10 %. Contrairement aux autres th rapies syst miques, l'IFN- offre un avantage suppl mentaire d'avoir une activit antir trovirale ; ainsi, il peut tre le premier choix appropri pour le traitement syst mique agent unique pour les patients pr coces atteints d'une maladie diss min e. Il a galement t d montr qu'une vari t d'agents chimioth rapeutiques ont une activit contre le SK. Quatre d'entre eux - daunorubicine liposomale, doxorubicine liposomale, vinblastine et paclitaxel - ont t approuv s par la FDA pour cette indication. La daunorubicine liposomale est approuv e comme traitement de premi re intention pour les patients atteints de SK avanc . Il a moins d'effets secondaires que la chimioth rapie conventionnelle. En revanche, la doxorubicine liposomale et le paclitaxel ne sont approuv s que pour les patients atteints de SK qui ont chou la chimioth rapie standard. Les taux de r ponse varient de 23 88 %, semblent tre comparables ce qui avait t r alis pr c demment avec les sch mas de chimioth rapie combin e et sont fortement influenc s par le nombre de lymphocytes T CD4+. Les lymphomes surviennent avec une fr quence accrue chez les patients pr sentant des immunod ficiences cong nitales ou acquises des lymphocytes T (chap. 374). Le sida ne fait pas exception ; au moins 6 % de tous les patients atteints du sida d veloppent un lymphome un moment donn au cours de leur maladie. En r alit , ils ne le sont pas. Contrairement la situation avec le SK, le lymphome primitif du SNC et la plupart des infections opportunistes, l'incidence des lymphomes syst miques associ s au sida n'a pas connu de diminution spectaculaire en raison de l'utilisation g n ralis e de la TCC efficace. Le lymphome survient dans tous les groupes risque, l'incidence la plus lev e tant observ e chez les patients h mophiles et l'incidence la plus faible chez les patients des Cara bes ou d'Afrique pr sentant une infection h t rosexuelle. Le lymphome est une manifestation tardive de l'infection par le VIH, qui survient g n ralement chez les patients dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L. mesure que la maladie du VIH progresse, le risque de lymphome augmente. Le taux d'attaque du lymphome augmente de fa on exponentielle avec l'augmentation de la dur e de l'infection par le VIH et la diminution du niveau de la fonction immunologique. 3 ans apr s un diagnostic d'infection par le VIH, le risque de lymphome est de 0,8 % par an ; 8 ans apr s l'infection, il est de 2,6 % par an. Comme les personnes infect es par le VIH vivent plus longtemps en raison de l'am lioration du traitement antir troviral et de l'am lioration du traitement et de la prophylaxie des infections opportunistes, on s'attend ce que l'incidence des lymphomes augmente. Trois grandes cat gories de lymphome sont observ es chez les patients infect s par le VIH : le lymphome immunoblastique de grade III ou IV, le lymphome de Burkitt et le lymphome primitif du SNC. Environ 90 % de ces lymphomes sont des lymphocytes B de ph notype ; plus de la moiti contiennent de l'ADN EBV. Certains sont associ s KSHV. Ces tumeurs peuvent tre de nature monoclonale ou oligoclonale et sont probablement li es d'une mani re ou d'une autre l'activation prononc e des lymphocytes B polyclonaux observ e chez les patients atteints du sida. Les lymphomes immunoblastiques repr sentent environ60
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	% des cas de lymphome chez les patients atteints du sida. La majorit d'entre eux sont des lymphomes diffus grandes cellules B (LDGCB). Ils sont g n ralement de haut grade et auraient t class s comme lymphomes histiocytaires diffus dans les sch mas de classification ant rieurs. Cette tumeur est plus fr quente chez les patients plus g s, son incidence passant de 0 % chez les personnes infect es par le VIH <1 an >3 % chez les personnes >50 ans. Deux variantes du lymphome immunoblastique qui sont observ es principalement chez les patients infect s par le VIH sont le lymphome primitif de l' panchement (PEL) et sa variante solide, le lymphome plasmocytaire de la cavit buccale. Le PEL, galement appel lymphome de la cavit corporelle, pr sente des panchements pleuraux, p ricardiques et/ ou p riton aux lymphomateux en l'absence de masses ganglionnaires ou extranodales discr tes. Les cellules tumorales n'expriment pas de marqueurs de surface pour les cellules B ou les cellules T et sont ressenties de repr senter une tape pr plasmocytaire de diff renciation. Alors que les s quences d'ADN du HHV-8 et de l'EBV ont t trouv es dans les g nomes des cellules malignes de patients atteints d'un lymphome de la cavit corporelle, le KSHV est consid r comme la force motrice de l'oncogen se (voir ci-dessus). Le lymphome petites cellules non cliv es (lymphome de Burkitt) repr sente environ20 % des cas de lymphome chez les patients atteints du sida. Il est le plus fr quent chez les patients g s de 10 19 ans et pr sente g n ralement des translocations caract ristiques de c-myc du chromosome 8 aux chromosomes 14 ou 22. Le lymphome de Burkitt n'est pas fr quemment observ dans le cadre d'une immunod ficience autre que l'immunod ficience associ e au VIH, et l'incidence de cette tumeur particuli re est plus de 1000 fois plus lev e dans le cadre d'une infection par le VIH que dans la population g n rale. Contrairement au lymphome de Burkitt africain, o 97 % des cas contiennent un g nome EBV, seulement 50 % des lymphomes de Burkitt associ s au VIH sont EBV-positifs. Le lymphome primitif du SNC repr sente environ20 % des cas de lymphome chez les patients infect s par le VIH. Contrairement au lymphome de Burkitt associ au VIH, les lymphomes primitifs du SNC sont g n ralement positifs pour l'EBV. Dans une tude, l'incidence de la positivit d'Epstein-Barr tait de 100 %. Cette malignit n'a pas de pr dilection pour un groupe d' ge particulier. Le nombre m dian de lymphocytes T CD4+ au moment du diagnostic est d'environ50/ L. Ainsi, le lymphome du SNC se pr sente g n ralement un stade plus avanc de l'infection par le VIH que le lymphome syst mique. Cela peut expliquer, au moins en partie, le pronostic moins bon pour ce sous-ensemble de patients. La pr sentation clinique du lymphome chez les patients infect s par le VIH est assez vari e, allant de crises focales des l sions de masse croissance rapide dans la muqueuse buccale (Fig. 226-43) une fi vre inexpliqu e persistante. Au moins 80 % des patients pr sentent une maladie extraganglionnaire et un pourcentage similaire pr sentent des sympt mes de type B tels que de la fi vre, des sueurs nocturnes ou une perte de poids. Pratiquement n'importe quel site du corps peut tre impliqu . Le site extranodal le plus fr quent est le SNC, qui est impliqu dans environ un tiers de tous les patients atteints de lymphome. Environ 60 % de ces cas sont des lymphomes primitifs du SNC. Le lymphome primitif du SNC pr sente g n ralement des d ficits neurologiques focaux, y compris des l sions du nerf cr nien, des maux de t te et/ou des convulsions. L'IRM ou la tomodensitom trie r v le g n ralement un nombre limit (un trois) de l sions de 3 5 cm (Fig. 226-44). Les l sions montrent souvent une am lioration de l'anneau lors de l'administration du produit de contraste et peuvent survenir n'importe o . L'augmentation du contraste est g n ralement moins prononc e que celle observ e avec la toxoplasmose. FIGuRE 226-43 Lymphome immunoblastique impliquant le palais dur d'un patient atteint du sida. Les endroits qui sont le plus souvent impliqu s dans le lymphome du SNC sont profonds dans la substance blanche. Les principales maladies dans le diagnostic diff rentiel sont la toxoplasmose c r brale et la maladie de Chagas c r brale. En plus des 20 % de lymphomes chez les personnes infect es par le VIH qui sont des lymphomes primitifs du SNC, la maladie du SNC est galement observ e chez les patients infect s par le VIH atteints d'un lymphome syst mique. Environ 20 % des patients atteints de lymphome syst mique ont une maladie du SNC sous la forme d'une atteinte leptom ning e. Ce fait souligne l'importance de la ponction lombaire dans l' valuation de la stadification des patients atteints de lymphome syst mique. Le lymphome syst mique est observ des stades plus pr coces de l'infection par le VIH que le lymphome primitif du SNC. Dans une s rie, le nombre moyen
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de lymphocytes T CD4+ tait de 226/ L. En plus de l'atteinte des ganglions lymphatiques, le lymphome syst mique peut g n ralement impliquer le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse, le foie et les poumons. L'atteinte du tractus gastro-intestinal est observ e chez ~25 % des patients. Tout site du tractus gastro-intestinal peut tre impliqu et les patients peuvent se plaindre de difficult s avaler ou de douleurs abdominales. Le diagnostic est g n ralement suspect sur la base d'une tomodensitom trie ou d'une IRM de l'abdomen. L'atteinte de la moelle osseuse est observ e chez environ20 % des patients et peut entra ner une pancytop nie. Une atteinte h patique et pulmonaire est observ e chez ~10 % des patients. La maladie pulmonaire peut se pr senter sous la forme d'une l sion de masse, de nodules multiples ou d'un infiltrat interstitiel. Syst me nerveux central Lymphome IRM post-contraste pond r e en T1 chez un patient atteint du sida, d'un tat mental alt r et d'une h mipar sie. De multiples l sions renfor antes, dont certaines am liorent l'anneau, sont pr sentes. La l sion sylvienne gauche montre une am lioration gyrale et sous-corticale, et les l sions de la caudale et du spl nium (pointes de fl che) montrent une am lioration des surfaces pendymaires adjacentes. Des approches conventionnelles et non conventionnelles ont t utilis es pour tenter de traiter les lymphomes li s au VIH. Le lymphome syst mique est g n ralement trait par l'oncologue avec une chimioth rapie combin e. Les chiffres d cevants ant rieurs sont remplac s par des r sultats plus optimistes pour le traitement du lymphome syst mique suite la disponibilit d'un traitement antir troviral compl mentaire plus efficace et l'utilisation du rituximab dans les tumeurs CD20+. Bien qu'il existe une certaine controverse concernant l'utilisation des antir troviraux pendant la chimioth rapie, il ne fait aucun doute que leur utilisation globale chez les patients atteints de lymphome VIH a am lior la survie. Les pr occupations concernant les toxicit s synergiques de la moelle osseuse avec la chimioth rapie et la TCC sont att nu es par l'utilisation de r gimes de TCC qui vitent les antir troviraux toxiques pour la moelle osseuse. Comme dans la plupart des situations chez les patients atteints du VIH, ceux dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est plus lev ont tendance mieux s'en sortir. Des taux de r ponse allant jusqu' 72 % avec une survie m diane de 33 mois et des intervalles sans maladie allant jusqu' 9 ans ont t rapport s. Le traitement du lymphome primitif du SNC reste un d fi important. Le traitement est compliqu par le fait que cette maladie survient g n ralement chez les patients atteints d'une maladie VIH avanc e. Les mesures palliatives telles que la radioth rapie apportent un certain soulagement. Le pronostic reste mauvais dans ce groupe, avec une survie 2 ans de 29%. La maladie de Castleman multicentrique est un trouble lymphoprolif ratif associ au KSHV qui est observ avec une fr quence accrue chez les patients infect s par le VIH. Bien qu'il ne s'agisse pas d'une v ritable tumeur maligne, il partage de nombreuses caract ristiques avec le lymphome, notamment l'ad nopathie g n ralis e, l'h patospl nom galie et les sympt mes syst miques de fi vre, de fatigue et de perte de poids. Des sympt mes pulmonaires peuvent tre observ s chez ~50 % des patients. Le SK est pr sent dans 75 82 % des cas. Les biopsies des ganglions lymphatiques r v lent une pr dominance de plasmocytes interfolliculaires et/ou de centres germinaux avec une vascularisation et une apparence peau d'oignon (vasculaire hyaline). Avant la disponibilit de la th rapie antir trovirale compl mentaire, les patients infect s par le VIH atteints de la maladie de Castleman multicentrique pr sentaient un risque 15 fois plus lev de d velopper un lymphome non hodgkinien que les patients infect s par le VIH en g n ral. Le traitement implique g n ralement une chimioth rapie. Des rapports anecdotiques de succ s avec le rituximab sugg rent qu'un traitement plus sp cifique pourrait tre efficace, bien que, dans une s rie, le traitement par le rituximab ait t associ une aggravation du SK coexistant. La survie m diane des patients atteints de la maladie de Castleman multicentrique trait e avant le traitement tait initialement de 14 mois. Cela a augment pour atteindre une survie 2 ans de plus de 90 % l' re du cART. Les signes d'infection par le virus du papillome humain (VPH), associ s une dysplasie intra pith liale du col de l'ut rus ou de l'anus, sont environ deux fois plus fr quents chez les personnes infect es par le VIH que dans la population g n rale et peuvent entra ner une n oplasie intra pith liale et ventuellement un cancer invasif. Dans une s rie d' tudes, les hommes infect s par le VIH ont t examin s pour d tecter des signes de la dysplasie et les frottis Papanicolaou (Pap) se sont r v l s anormaux dans 20 80 % des
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	cas. Ces changements ont tendance persister et ne sont g n ralement pas affect s par le cART, ce qui soul ve la possibilit d'une transition ult rieure vers une affection plus maligne. Alors que l'incidence d'un frottis anormal du col de l'ut rus est d'environ5 % chez les femmes par ailleurs en bonne sant , l'incidence des frottis anormaux du col de l'ut rus chez les femmes infect es par le VIH est de 30 60 %, et le cancer invasif du col de l'ut rus est inclus comme une affection d finissant le sida. Bien que seules de petites augmentations du nombre absolu de cancers du col de l'ut rus ou de l'anus aient t consid r es comme une cons quence de l'infection par le VIH, le risque relatif de ces affections lorsqu'on compare les hommes et les femmes infect s par le VIH ceux qui ne le sont pas est de l'ordre de 10 100 fois. Compte tenu des taux lev s de dysplasie et des risques relatifs de cancer du col de l'ut rus et de l'anus, un examen gyn cologique et rectal complet, y compris un test de Papanicolaou, est indiqu lors de l' valuation initiale et 6 mois plus tard pour tous les patients infect s par le VIH. Si ces examens sont n gatifs aux deux moments, le patient doit tre suivi avec des valuations annuelles. Si un test de Pap initial ou r p t montre des signes d'inflammation s v re avec des modifications squameuses r actives, le prochain test de Pap doit tre effectu 3 mois. Si, tout moment, un test de Pap met en vidence des l sions intra pith liales squameuses, un examen colposcopique avec biopsies comme indiqu doit tre effectu . Le taux de survie 2 ans des patients infect s par le VIH et atteints d'un cancer invasif du col de l'ut rus est de 64 % contre 79 % chez les patients non infect s par le VIH. En plus des l sions rectales et cervicales, le VPH peut galement entra ner des Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes 1272 cancers du cou. Dans une tude portant sur des hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes, 25 % pr sentaient un VPH oral ; les g notypes de VPH haut risque taient trois fois plus fr quents chez les hommes infect s par le VIH. Les g notypes de VPH les plus courants dans la population g n rale et les g notypes sur lesquels les vaccins actuels contre le VPH sont bas s sont les g notypes 6, 11, 16 et 18. Ce n'est pas le cas dans la population infect e par le VIH, o d'autres g notypes tels que 58 et 53 sont galement importants. Cela soul ve des inqui tudes quant au niveau d'efficacit des vaccins actuels contre le VPH pour les patients infect s par le VIH. Malgr cela, il est recommand que les patients infect s par le VIH soient vaccin s contre le VPH. Un syndrome a t reconnu en 1992, caract ris par un nombre absolu de lymphocytes T CD4+ <300/ L ou <20 % du nombre total de lymphocytes T au moins deux reprises au moins 6 semaines d'intervalle ; aucun signe de VIH-1, VIH-2, HTLV-1 ou HTLV-2 lors des tests ; et l'absence de toute immunod ficience ou traitement d fini associ une diminution des taux de lymphocytes T CD4+. Au milieu de 1993, environ100 patients avaient t d crits. Apr s des enqu tes multicentriques approfondies, une s rie de rapports ont t publi s au d but de 1993, ce qui a permis de tirer un certain nombre de conclusions. La lymphocytop nie CD4+ idiopathique (LCI) est un syndrome tr s rare, tel que d termin par des tudes sur des donneurs de sang et des cohortes d'hommes s ron gatifs pour le VIH ayant des rapports sexuels avec des hommes. Les cas ont t clairement identifi s d s 1983 et taient remarquablement similaires aux caract ristiques cliniques de l'ICL qui avaient t identifi es des d cennies plus t t. La d finition du LCI bas e sur le nombre de lymphocytes T CD4+ a co ncid avec la disponibilit imm diate des tests de d pistage des lymphocytes T CD4+ chez les patients soup onn s d' tre immunod ficients. Bien qu'en raison d'un d ficit immunitaire, certains patients atteints de LCI d veloppent certaines des maladies opportunistes (en particulier la cryptococcose, les infections mycobact riennes non tuberculeuses et la dysplasie cervicale) observ es chez les patients infect s par le VIH, le syndrome est d mographiquement, cliniquement et immunologiquement diff rent de l'infection par le VIH et du sida. Moins de la moiti des patients ICL signal s pr sentaient des facteurs de risque d'infection par le VIH, et il y avait de larges r partitions g ographiques et d' ge. Le fait qu'une proportion importante de patients ait eu des facteurs de risque refl te probablement un biais de s lection, en ce sens que les m decins qui prennent soin de patients infect s par le VIH sont plus susceptibles de surveiller les lymphocytes T CD4+. Environ la moiti des patients sont des femmes, contre environ un tiers des personnes infect es par le VIH aux tats-Unis. De nombreux patients atteints de LCI sont rest s cliniquement stables et leur tat ne s'est pas d t rior progressivement, comme c'est s
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ouvent le cas chez les patients gravement immunod ficients infect s par le VIH. Environ 15 % des patients atteints de LCI pr sentent une inversion spontan e de la lymphocytop nie T CD4+. Les anomalies immunologiques des ICL sont quelque peu diff rentes de celles de l'infection par le VIH. Les patients ICL ont souvent des augmentations de l'activation des lymphocytes T CD4+ avec des diminutions des lymphocytes T CD8+ et des lymphocytes B. De plus, les taux d'immunoglobulines sont normaux ou, plus fr quemment, diminu s chez les patients atteints de LCI, par rapport l'hypergammaglobulin mie habituelle des personnes infect es par le VIH. Les tudes virologiques de ces patients n'ont r v l aucun signe de VIH-1, VIH2, HTLV-1 ou HTLV-2 ou de tout autre virus mononucl aire tropisme cellulaire. De plus, il n'y a eu aucune preuve pid miologique sugg rant qu'un microbe transmissible tait impliqu . Les cas de LCI ont t largement dispers s, sans regroupement. Les contacts troits et les partenaires sexuels qui ont t tudi s taient cliniquement bien et taient s rologiquement, immunologiquement et virologiquement n gatifs pour le VIH. Le LCI est un syndrome h t rog ne, et il est tr s probable qu'il n'y ait pas de cause commune ; cependant, il peut y avoir des causes communes parmi les sous-groupes de patients qui ne sont actuellement pas reconnues. Les patients qui pr sentent des donn es de laboratoire coh rentes avec ICL doivent tre trait s pour les maladies sous-jacentes qui pourraient tre responsables du d ficit immunitaire. Si aucune cause sous-jacente n'est d tect e, aucun traitement sp cifique ne doit tre initi . Cependant, si des maladies opportunistes surviennent, elles doivent tre trait es de mani re appropri e (voir ci-dessus). Selon le niveau de num ration des lymphocytes T CD4+, les patients doivent recevoir une prophylaxie pour les infections opportunistes fr quemment rencontr es. Les directives des CDC exigent que le d pistage de l'infection par le VIH fasse partie des soins m dicaux de routine. Il est recommand que le patient soit inform de l'intention de tester, comme c'est le cas avec d'autres d terminations de laboratoire de routine, et qu'il ait la possibilit de se d sinscrire . Une telle approche est essentielle pour identifier le plus grand nombre possible de personnes infect es, car 16 18 % des >1,1 million de personnes infect es par le VIH aux tats-Unis ne sont pas au courant de leur statut. Dans ces circonstances de test de routine, bien que cela soit souhaitable, le conseil pr alable au test peut ne pas toujours tre int gr au processus de test. Cependant, peu importe quel point un patient est bien pr par l'adversit , la d couverte d'un diagnostic d'infection par le VIH est un v nement d vastateur. Ainsi, les m decins doivent tre sensibles ce fait et, si possible, ex cuter un certain degr de conseil avant le test pour pr parer au moins partiellement le patient si les r sultats d montrent la pr sence d'une infection par le VIH. Apr s un diagnostic d'infection par le VIH, le fournisseur de soins de sant doit tre pr t activer imm diatement les syst mes de soutien pour le patient nouvellement diagnostiqu . Ceux-ci devraient inclure un travailleur social ou une infirmi re exp riment e qui peut passer du temps parler la personne et s'assurer qu'elle est motionnellement stable. La plupart des communaut s disposent de centres de soutien VIH qui peuvent tre d'une grande aide dans ces situations difficiles. Le traitement des patients infect s par le VIH n cessite non seulement une connaissance approfondie des processus pathologiques possibles et une connaissance et une exp rience actualis es du traitement antir troviral, mais galement la capacit de traiter les probl mes d'une maladie chronique potentiellement mortelle. Une connaissance approfondie de la m decine interne est n cessaire pour faire face l' volution du spectre des maladies associ es l'infection par le VIH, dont beaucoup sont similaires un tat de vieillissement acc l r . De grands progr s ont t r alis s dans le traitement des patients infect s par le VIH. L'utilisation appropri e d'une th rapie antir trovirale compl mentaire et d'autres traitements et interventions prophylactiques puissants est d'une importance cruciale pour donner chaque patient la meilleure chance de vivre une vie longue et en bonne sant malgr la pr sence d'une infection par le VIH. Contrairement aux premiers jours de cette pid mie, un diagnostic d'infection par le VIH ne doit plus tre assimil une maladie in vitablement mortelle. En plus des interventions m dicales, le prestataire de soins de sant a la responsabilit de fournir chaque patient des conseils et une ducation appropri s concernant sa maladie dans le cadre d'un plan de soins complet. Les patients doivent tre inform s de la transmissibilit potentielle de leur infection et du fait que, bien que les prestataires de soins de sant pui
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ssent qualifier les niveaux du virus d ' ind tectables , cela refl te davantage la sensibilit du test utilis pour mesurer le virus qu'un commentaire sur la pr sence ou l'absence du virus. Il est important que les patients sachent que le virus est toujours pr sent et capable d' tre transmis tous les stades de la maladie VIH. Ainsi, il doit y avoir des discussions franches concernant les pratiques sexuelles et le partage des seringues et autres accessoires utilis s dans la consommation de drogues illicites. Le m decin traitant doit non seulement conna tre les derniers m dicaments disponibles pour les patients infect s par le VIH, mais galement duquer les patients sur l'histoire naturelle de leur maladie, les couter et tre sensible leurs peurs et leurs pr occupations. Comme pour d'autres maladies, les d cisions th rapeutiques doivent tre prises en consultation avec le patient, lorsque cela est possible, et avec le mandataire du patient si le patient est incapable de prendre des d cisions. cet gard, il est recommand que tous les patients infect s par le VIH, et en particulier ceux dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est <200/ L, d signent une personne de confiance dot e d'une procuration durable pour prendre des d cisions m dicales en leur nom, si n cessaire. Apr s un diagnostic d'infection par le VIH, plusieurs examens et tudes de laboratoire doivent tre effectu s pour aider d terminer l' tendue de la maladie et fournir des normes de r f rence pour r f rence future (Tableau 226-19). En plus de la chimie de routine, du profil lipidique jeun, de l'aspartate aminotransf rase, de l'alanine aminotransf rase, de la bilirubine totale et directe, du glucose jeun et des panels de d pistage h matologique, du test de Pap, de l'analyse d'urine et de la radiographie pulmonaire, il faut galement obtenir un compte de lymphocytes T CD4+, deux taux plasmatiques distincts de VIH Ant c dents et examen physique Chimie et h matologie de routine ASAT, ALAT, bilirubine directe et indirecte Profil lipidique et num ration des lymphocytes T CD4+ de glucose jeun Deux taux plasmatiques d'ARN du VIH Test de r sistance au VIH Test de d pistage HLA-B5701 Test RPR ou VDRL Test de titre d'anticorps anti-toxoplasme Test cutan PPD ou test de lib ration d'IFN- tat mini-mental S rologies d'examen pour l'h patite A, l'h patite B et l'h patite C Immunisation avec un polysaccharide pneumococcique ; grippe comme indiqu Immunisation avec l'h patite A et l'h patite B si s ron gative Conseils concernant les ant c dents naturels et la transmission Aide contacter d'autres personnes susceptibles d' tre infect es Abr viations : Alt, alanine aminotransf rase ; AST, aspartate aminotransf rase ; PPD, d riv prot ique purifi ; RPR, rapid plasma reagin ; VDRL, Venereal Disease Research Laboratory. Les taux d'ARN, un test de r sistance au VIH, un test de r action plasmatique rapide ou VDRL, un titre d'anticorps anti-Toxoplasma et des s rologies pour les h patites A, B et C. Un test PPD ou un test de lib ration d'IFN- doit tre effectu et un MMSE doit tre effectu et enregistr . Un test de grossesse doit tre effectu chez les femmes chez lesquelles le m dicament favirenz est envisag , et le test HLA-B5701 doit tre effectu chez tous les patients chez lesquels le m dicament abacavir est envisag . Les patients doivent tre immunis s avec un polysaccharide pneumococcique, avec des vaccins antigrippaux annuels et, s'ils sont s ron gatifs pour ces virus, avec des vaccins contre le VPH, l'h patite A et l'h patite B. L' tat de l'infection par l'h patite C doit tre d termin . En outre, les patients doivent tre conseill s en ce qui concerne les pratiques sexuelles et le partage de seringues, et des conseils doivent tre offerts ceux que le patient sait ou soup onne d' tre galement infect s. Une fois ces activit s de base r alis es, des strat gies de gestion m dicale court et long terme doivent tre labor es sur la base des informations les plus r centes disponibles et modifi es au fur et mesure que de nouvelles informations deviennent disponibles. Le domaine de la m decine du VIH volue rapidement et il est difficile de rester pleinement jour. Heureusement, il existe une s rie d'excellents sites sur Internet qui sont fr quemment mis jour et qui fournissent les informations les plus r centes sur divers sujets, y compris des rapports de groupe de consensus sur le traitement (tableau 226-20). Le traitement antir troviral combin (TARc), galement appel traitement antir troviral hautement actif (TARH), est la pierre angulaire de la prise en charge des patients infect s par le VIH. la suite de l'initiation de l'utilisation g n ralis e de la TCC aux tats-Unis en 1995 1996, des baisses marqu es ont t not es dans l'incidence de la plupart des affections d finissant le sida (Fig. 226-33). La suppression de la r plication du VIH est un l ment important pour prolonger la vie ainsi que pour am l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	iorer la qualit de vie des patients infect s par le VIH. Une suppression ad quate n cessite www.aidsinfo.nih.gov AIDSinfo, un service du minist re am ricain de la Sant et des Services sociaux, publie des directives de traitement approuv es par le gouvernement f d ral pour le VIH et le sida ; fournit des informations sur les essais cliniques financ s par le gouvernement f d ral et financ s par le secteur priv et les publications et donn es des CDC www.cdcnpin.org Mises jour sur les donn es pid miologiques et les informations de pr vention des CDC Centres de contr le et de pr vention des maladies le strict respect des sch mas posologiques prescrits des m dicaments antir troviraux. Cette 1273 a t facilit e par les coformulations d'antir troviraux et le d veloppement de sch mas posologiques en une prise par jour. Malheureusement, bon nombre des questions les plus importantes li es au traitement de la maladie du VIH manquent actuellement de r ponses d finitives. Parmi elles, il y a les questions de savoir quand commencer le traitement, quel est le meilleur sch ma initial, quand un sch ma donn doit tre modifi et en quoi il doit tre modifi lorsqu'un changement est effectu . Nonobstant ces incertitudes, le m decin et le patient doivent parvenir un plan mutuellement acceptable bas sur les meilleures donn es disponibles. Afin de faciliter ce processus, le minist re am ricain de la Sant et des Services sociaux met disposition sur Internet (www.aidsinfo.nih.gov) une s rie de directives p riodiquement mises jour, notamment les Directives pour l'utilisation d'agents antir troviraux chez les adultes et les adolescents infect s par le VIH et les Directives pour la pr vention des infections opportunistes chez les personnes infect es par le virus de l'immunod ficience humaine . l'heure actuelle, un vaste r seau d'essais cliniques, impliquant la fois des investigateurs cliniques et des d fenseurs des patients, tente de d velopper des approches th rapeutiques am lior es. Des consortiums comprenant des repr sentants du monde universitaire, de l'industrie, de fondations ind pendantes et du gouvernement f d ral sont impliqu s dans le processus de d veloppement de m dicaments, y compris une vaste s rie d'essais cliniques. En cons quence, de nouvelles th rapies et de nouvelles strat gies th rapeutiques mergent continuellement. Les nouveaux m dicaments sont souvent disponibles dans le cadre de programmes d'acc s largi avant l'obtention du permis officiel. Compte tenu de la complexit de ce domaine, il est pr f rable de prendre les d cisions concernant le cART en consultation avec des experts. Les m dicaments actuellement disponibles pour le traitement de l'infection par le VIH dans le cadre d'un sch ma th rapeutique combin se r partissent en quatre cat gories : ceux qui inhibent l'enzyme virale transcriptase inverse (inhibiteurs nucl osidiques et nucl otidiques de la transcriptase inverse ; inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse), ceux qui inhibent l'enzyme prot ase virale (inhibiteurs de la prot ase), ceux qui inhibent l'enzyme int grase virale (inhibiteurs de l'int grase) et ceux qui interf rent avec l'entr e virale (inhibiteurs de la fusion ; antagonistes CCR5) (Tableau 226-21 ; Fig. 226-45). Les inhibiteurs de la transcriptase inverse approuv s par la FDA comprennent les analogues nucl osidiques zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir et emtricitabine ; l'analogue nucl otidique t nofovir ; et les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse n virapine, d lavirdine, favirenz et travirine (Tableau 226-21 ; Fig. 226-45). Il s'agit de la premi re classe de m dicaments autoris s pour le traitement de l'infection par le VIH. Ils sont indiqu s pour cette utilisation dans le cadre de sch mas th rapeutiques combin s. Il convient de souligner qu'aucun de ces m dicaments ne doit tre utilis en monoth rapie pour l'infection par le VIH en raison de la facilit relative avec laquelle la r sistance aux m dicaments peut se d velopper dans de telles circonstances. Ainsi, lorsque la lamivudine, l'emtricitabine ou le t nofovir est utilis pour traiter l'infection par l'h patite B dans le contexte de l'infection par le VIH, il convient de s'assurer que le patient prend galement des m dicaments antir troviraux suppl mentaires. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse bloquent le cycle de r plication du VIH au point de synth se de l'ADN d pendant de l'ARN, l' tape de transcription inverse. Alors que les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucl osidiques sont assez s lectifs pour la transcriptase inverse du VIH-1, les analogues nucl osidiques et nucl otidiques inhibent une vari t d'ADN polym rases en plus de celles de la transcriptase inverse du VIH-1. Pour cette raison, les effets secondaires graves sont plus vari s avec les analogues nucl osidiques et comprennent des l sions mitochondriales pouvant entra ner une st atos
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e h patique et une acidose lactique, ainsi qu'une neuropathie p riph rique et une pancr atite. L'utilisation de l'un ou l'autre des analogues de la thymidine, la zidovudine et la stavudine, a t associ e un syndrome d'hyperlipid mie, d'intol rance au glucose/r sistance l'insuline et de redistribution des graisses, souvent appel syndrome de lipodystrophie (discut dans Maladies du syst me endocrinien et troubles m taboliques , ci-dessus). Les inhibiteurs de la transcriptase inverse pr f r s pour une utilisation selon le DHHS Panel sur l'utilisation des m dicaments antir troviraux sont la lamivudine, l'emtricitabine, l'abacavir, le t nofovir et la rilpivirine. La lamivudine (3TC ; 2 ,3' -did soxy-3 '-thiacytidine) est le cinqui me des analogues nucl osidiques tre homologu aux tats-Unis. C'est l' nantiom re n gatif d'un analogue did oxy de la cytidine. En pratique, la lamivudine ou le m dicament troitement apparent , l'emtricitabine (voir Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes travirine (Intelence) sous licence En association avec d'autres agents antir troviraux chez les patients pr trait s dont le VIH est r sistant aux inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse et d'autres m dicaments antir troviraux, mais le taux d'arr t dans le groupe indinavir tait tonnamment lev , ce qui explique la plupart des checs de traitement) ; Augmentation des cellules CD4 (~140/ L dans chaque groupe) 24 semaines 200 mg deux fois par jour Taux plus lev s de suppression de l'ARN du VIH <50 copies/mL (56 % contre 39 %) ; augmentation plus importante du nombre de cellules T CD4+ (89 contre 64 cellules) par rapport au placebo lorsqu'il est administr en association avec un sch ma th rapeutique de base optimis ruption cutan e, naus es, r actions d'hypersensibilit Enfuvirtide (Fuzeon) Autoris en association 90 mg SC deux fois par jour Dans le traitement des patients exp riment s avec d'autres agents, sup rieur au placebo lorsqu'il est exp riment dans le traitement ajout de nouveaux patients arri res optimis s avec des preuves l'appui (37 % contre 16 % avec <400 VIH de r plication du VIH-1 Maraviroc (Selzentry) Autoris en association avec 150 600 mg deux fois par jour 24 semaines, parmi 635 patients d'autres antir troviraux en fonction de la con-avec le virus tropisme CCR5 et les agents anti-VIH-1 chez les adultes infect s concomitants ARNm dical >5000 copies/mL malgr au moins 6 mois de traitement ant rieur par le VIH-1 avec au moins 1 agent de 3 des 4 classes de m dicaments antir troviraux, 61 % des patients randomis s dans le groupe maraviroc ont atteint des taux d'ARN VIH <400 copies/mL contre 28 % des patients randomis s dans le groupe placebo R actions locales d'injection, r actions d'hypersensibilit , augmentation du taux de pneumonie bact rienne H patotoxicit , rhinopharyngite, fi vre, toux, ruption cutan e, douleurs abdominales, tourdissements, sympt mes musculo-squelettiques Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : sida et troubles connexes Ralt gravir (Isentress) Autoris en association avec 400 mg deux fois par jour d'autres agents antir troviraux (Disponible uniquement en association avec le cobicistat, le t nofovir et l'emtricitabine [Stribild]) Dolut gravir homologu En association avec 50 mg par jour pour (Tivicay) 50 mg deux fois par jour pour les patients pr trait s ou recevant galement de l' favirenz ou de la rifampicine 24 semaines, parmi 436 patients pr sentant une r sistance aux m dicaments 3 classes, 76 % des patients randomis s pour recevoir le ralt gravir ont atteint des taux d'ARN du VIH <400 copies/mL contre 41 % des patients randomis s pour recevoir le placebo Non inf rieur au ralt gravir ou l'atazanavir/ritonavir chez les patients pr trait s. Non inf rieur au ralt gravir, sup rieur l' favirenz ou au darunavir/ritonavir Naus es, maux de t te, diarrh e, l vation de la CPK, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse Diarrh e, naus es, infections des voies respiratoires sup rieures, maux de t te Insomnie, maux de t te, r actions d'hypersensibilit , h patotoxicit Abr viations : ARC, complexe li au sida ; INTI, inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse. 1276 ci-dessous) est un l ment fr quent de nombreuses combinaisons diff rentes d'h patite B, d'effets directs sur le VIH et de reconstitution immunitaire actuellement utilis es. Ces deux m dicaments et le nucl otide inversent (voir ci-dessus). Pour pr venir le d veloppement de souches r sistantes du VIH, l'inhibiteur de la transcriptase t nofovir (voir ci-dessous) ont galement une activit ces m dicaments ne doivent jamais tre utilis s seuls pour le traitement contre le virus de l'h patite B. Pour cette raison, les pouss es d'h patite peuvent tre de l'h patite B chez le patient infect par le VIH. La lamivudine est disponible chez les patients co-infect s qui commencent et/ou
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	arr tent l'un ou l'autre de ces traitements, seul ou en coformulation, y compris la zidovudine et/ou ces trois agents, en raison des probl mes de confusion li s aux effets directs de l'abacavir (tableau 226-22). Une des raisons de l'excellente synergie FIGuRE 226-45 Structures mol culaires des agents antir troviraux. Maladie du virus de l'immunod ficience humaine : le sida et les troubles connexes observ s entre la lamivudine et les autres analogues nucl osidiques peuvent tre que les souches de VIH r sistantes la lamivudine (substitution M184V) semblent avoir une sensibilit accrue aux autres nucl osides, et donc le d veloppement de la double r sistance est plus difficile. En outre, il est sugg r que les souches de VIH r sistantes au 3TC peuvent tre moins virulentes et moins capables de g n rer de nouveaux mutants que les souches de VIH sensibles au 3TC. La lamivudine est parmi les analogues nucl osidiques les mieux tol r s et les moins toxiques. aux Etats-Unis. L'emtricitabine (FTC ; 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxym thyl) -1,3oxathiolan-5-yl]cytosine) est l' nantiom re n gatif d'un analogue thio de la cytidine avec un fluor en position 5. Il est autoris pour une utilisation en association avec d'autres agents antir troviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte. Par rapport la lamivudine, son activit est similaire et sa demi-vie est plus longue. Il est disponible seul ou en coformulation avec le t nofovir ou le t nofovir et l' favirenz (Tableau 226-22). Comme avec la lamivudine, la r sistance l'emtricitabine est associ e la mutation M184V dans la transcriptase inverse. Les virus pr sentant la mutation K65R dans la transcriptase inverse peuvent avoir une sensibilit r duite l'emtricitabine. Le {(1S,cis)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin9-yl]-2-cyclopent ne-1-m thanol sulfate (sel)(2:1)} d'abacavir est un analogue carbocyclique synth tique du nucl oside guanosine. Il est autoris tre utilis en association avec d'autres agents antir troviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1. Des r actions d'hypersensibilit pouvant survenir avec le traitement initial ou une rechallenge ont t rapport es chez ~4 % des patients trait s par ce m dicament, et les patients d veloppant des signes ou des sympt mes d'hypersensibilit tels que fi vre, ruption cutan e, fatigue et sympt mes gastro-intestinaux doivent arr ter le m dicament et ne pas le reprendre. Des r actions d hypersensibilit ont t rapport es. L'hypersensibilit l'abacavir se produit avec une fr quence plus lev e chez les patients HLA-B5701-positifs. Il est recommand que les patients soient d pist s pour HLA-B5701 avant l'initiation de l'abacavir et que 1278 abacavir ne soit utilis qu'en dernier recours et avec une surveillance troite chez les patients positifs pour HLA-B5701. Les souches de VIH r sistantes l'abacavir sont g n ralement galement r sistantes la lamivudine, l'emtricitabine, la didanosine et la zalcitabine. Dans les essais randomis s, l'abacavir s'est av r inf rieur au t nofovir chez les patients pr sentant des taux d'ARN VIH initiaux >100 000 copies/mL. L'abacavir est formul seul ainsi qu'en association avec la lamivudine, avec la zidovudine et la lamivudine ou avec la lamivudine et le dolut gravir. Le fumarate de t nofovir disoproxil (9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxycarbonyl) oxy]m thoxy]phosphinyl]m thoxy] propyl]ad nine fumarate [1:1]) est un analogue de diester de phosphonate de nucl oside acyclique de l'ad nosine monophosphate. Il subit une hydrolyse de diester pour former le monophosphate nucl osidique (nucl otide) t nofovir et est le premier analogue nucl otidique tre autoris pour le traitement de l'infection par le VIH. Il est indiqu en association avec d'autres agents antir troviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et en association avec l'emtricitabine pour la prophylaxie pr -exposition pour la pr vention du VIH-1 dans les populations haut risque d'infection par le VIH. Les isolats du VIH pr sentant une r sistance accrue expriment g n ralement une mutation K65R dans la transcriptase inverse et une r duction de quatre fois de la sensibilit au t nofovir. Le t nofovir est principalement limin par les reins, et une insuffisance r nale, y compris un syndrome de Fanconi avec hypophosphat mie, peut survenir. Le glycopyrronium est contre-indiqu chez les patients atteints d'insuffisance r nale s v re. Un analogue de prom dicament exp rimental pr sentant une toxicit r nale moindre, le fumarate de t nofovir alaf namide, fait actuellement l'objet d'essais cliniques. Des diminutions faibles mais statistiquement significatives de la densit min rale osseuse ont t observ es chez les patients recevant du t nofovir. L'administration concomitante de t nofovir et de didanosine entra ne une augmentation de 60 % des taux de didanosine. Les doses de didanosine doivent donc tre ajust es et les patients doivent tre surveill s attentivemen
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t si ces deux m dicaments sont utilis s en association. De plus, les augmentations des lymphocytes T CD4+ peuvent tre mouss es chez les patients sous cette association. L'administration concomitante de t nofovir et d'atazanavir entra ne une diminution des taux d'atazanavir, et le ritonavir faible dose (voir ci-dessous) doit donc tre ajout lorsque ces m dicaments sont utilis s en association. Le t nofovir est disponible seul et co-formul avec l'emtricitabine, l'emtricitabine et l' favirenz, l'emtricitabine et la rilpivirine, ou l'emtricitabine, l'elvit gravir et le cobicistat. La n virapine, la d lavirdine, l' favirenz, l' travirine et la rilpivirine sont des inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse du VIH-1 et sont autoris s en association avec des analogues nucl osidiques pour le traitement des adultes infect s par le VIH. Des coformulations contenant de l' favirenz ou de la n virapine sont disponibles (tableau 226-22). Ces agents inhibent la transcriptase inverse en se liant des r gions de l'enzyme en dehors du site actif et en provoquant des changements conformationnels dans l'enzyme qui la rendent inactive. Bien que ces agents soient actifs dans la gamme nanomolaire, ils sont galement tr s s lectifs pour la transcriptase inverse du VIH-1, n'ont aucune activit contre le VIH-2 et, lorsqu'ils sont utilis s en monoth rapie, sont associ s l' mergence rapide de mutants r sistants aux m dicaments (Tableau 226-21 ; Fig. 226-46). L' favirenz et la rilpivirine sont administr s une fois par jour, la n virapine et l' travirine deux fois par jour et la d lavirdine trois fois par jour. Tous sont associ s au d veloppement d'une ruption maculopapuleuse, g n ralement observ e au cours des premi res semaines de traitement. Bien qu'il soit possible de traiter cette ruption cutan e, il est important de s'assurer qu'il ne s'agit pas d'une ruption plus grave telle que le syndrome de Stevens-Johnson en recherchant attentivement les signes d'atteinte muqueuse, de fi vre importante ou de l sions douloureuses avec desquamation. Une h patotoxicit grave, potentiellement mortelle et, dans certains cas, fatale, y compris une h patite fulminante et cholestatique, une n crose h patique et une insuffisance h patique, a t rapport e chez des patients trait s par la n virapine. Il semble que cela soit plus fr quent chez les femmes dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est plus lev . De nombreux patients trait s par l' favirenz remarquent une sensation d' tourdissement, de vertiges ou d' tourdissements apr s le d but du traitement. Certains se plaignent de r ves vifs. Ces sympt mes ont tendance dispara tre apr s plusieurs semaines de traitement. Mis part les difficult s avec les r ves, la prise d' favirenz au coucher peut minimiser les effets secondaires. L' favirenz peut causer des dommages au f tus lorsqu'il est administr au cours du premier trimestre une femme enceinte. Les femmes en ge de procr er doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l' favirenz. L' favirenz est couramment utilis en association avec deux analogues nucl osidiques dans le cadre des sch mas th rapeutiques initiaux. L' travirine est un d riv de diarylpyrimidine actuellement autoris pour le traitement de l'infection par le VIH en association avec d'autres agents. Contrairement aux autres inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse, qui pr sentent tous une r sistance crois e, l' travirine peut tre active contre les souches du VIH qui sont r sistantes d'autres inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse. Parmi ses effets secondaires figurent des ruptions cutan es, des maux de t te, des naus es et de la diarrh e. La rilpivirine est efficace sur un large ventail de virus r sistants aux INNTI et partage une r sistance crois e avec l' travirine. Il est mieux tol r et a un taux d' chec virologique plus lev que l' favirenz, en particulier chez les personnes ayant un ARN VIH >100 000. Il n'est disponible que dans le cadre d'un sch ma d'association avec le t nofovir et l'emtricitabine. Les inhibiteurs de la prot ase du VIH-1 (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, ampr navir, fosampr navir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir et darunavir) constituent une partie importante de l'arsenal th rapeutique des antir troviraux. Lorsqu'ils sont utilis s dans le cadre des sch mas initiaux en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse, ces agents se sont r v l s capables de supprimer les niveaux de r plication du VIH moins de 50 copies/ml chez la majorit des patients pendant un minimum de 5 ans. Comme dans le cas des inhibiteurs de la transcriptase inverse, la r sistance aux inhibiteurs de la prot ase peut se d velopper rapidement en monoth rapie, et ces agents ne doivent donc tre utilis s que dans le cadre de sch mas th rapeutiques combin s. Un r sum des mutations de r sistance connues pour les inhibiteurs de prot ase est pr sent dans la Fig.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	226-46. Les inhibiteurs de prot ase pr f r s pour une utilisation selon le DHHS Panel sur l'utilisation des m dicaments antir troviraux sont le ritonavir (uniquement en tant qu'activateur pharmacocin tique), l'atazanavir et le darunavir. Le ritonavir a t le premier inhibiteur de prot ase pour lequel l'efficacit clinique a t d montr e. Dans une tude portant sur 1 090 patients pr sentant un nombre de lymphocytes T CD4+ <100/ L et randomis s pour recevoir soit un placebo, soit du ritonavir en plus de tout autre m dicament autoris , les patients recevant du ritonavir ont pr sent une r duction de l'incidence cumulative de la progression clinique ou du d c s de 34 % 17 %. La mortalit est pass e de 10,1 % 5,8 %. pleine dose, le ritonavir est mal tol r . Parmi les principaux effets secondaires figurent les naus es, la diarrh e, les douleurs abdominales, l'hyperlipid mie et la paresth sie circumorale. Le ritonavir a une affinit lev e pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (3A4, 2D6), et son utilisation peut entra ner de fortes augmentations des concentrations plasmatiques des m dicaments m tabolis s par ces voies. Parmi les agents affect s de cette mani re figurent la plupart des autres inhibiteurs de prot ase, les antibiotiques macrolides, la R-warfarine, l'ondans tron, la rifabutine, la plupart des inhibiteurs calciques, les glucocortico des et certains des agents chimioth rapeutiques utilis s pour traiter le SK et/ou les lymphomes. De plus, le ritonavir peut augmenter l'activit des glucuronyltransf rases, diminuant ainsi les taux de m dicaments m tabolis s par cette voie. Dans l'ensemble, une grande prudence doit tre prise lors de la prescription de m dicaments suppl mentaires aux patients prenant des inhibiteurs de prot ase en g n ral et du ritonavir en particulier. Comme mentionn ci-dessus, la propri t pharmacodynamique stimulante du ritonavir, observ e des doses aussi faibles que 100 200 mg une ou deux fois par jour, est souvent utilis e dans le cadre du traitement antir troviral pour l'infection par le VIH afin de d river des sch mas th rapeutiques plus pratiques. Par exemple, lorsqu'il est administr avec du ritonavir faible dose, le saquinavir et l'indinavir peuvent tre administr s deux fois par jour et pris avec de la nourriture. L'atazanavir est un inhibiteur azapeptidique de la prot ase du VIH-1 qui a t autoris en 2003. Un avantage de l'atazanavir est que les taux de cholest rol total et de triglyc rides n'augmentent pas autant avec l'atazanavir qu'avec les autres inhibiteurs de prot ase. Ceci, associ au fait qu'il peut tre administr une fois par jour, a fait de l'atazanavir un composant populaire des sch mas th rapeutiques initiaux apr s son homologation. L'atazanavir est associ une augmentation de la bilirubine s rique, des calculs r naux et un allongement de l'intervalle ECG PR. R sistant l'atazanavir les isolats mergeant chez des individus na fs de traitement auparavant pr sentent fr quemment une substitution I50L. Dans certains cas, cette mutation est associ e une sensibilit accrue d'autres inhibiteurs de prot ase. L'atazanavir n cessite un pH gastrique acide pour l'absorption, et son utilisation en association avec un inhibiteur de la pompe protons est contre-indiqu e en raison de probl mes d'absorption. L'atazanavir est un inhibiteur du cytochrome P3A, et son utilisation peut tre associ e Mutations dans le g ne de la transcriptase inverse associ la r sistance aux inhibiteurs de la transcriptase inverse 1279 R sistance aux INTI multiples : 69 complexes d'insertion (affecte tous les INTI actuellement approuv s par la FDA des tats-Unis) R sistance aux INTI multiples : 151 complexes (affecte tous les INTI actuellement approuv s par la FDA am ricaine, l'exception du t nofovir) A VF FQ R sistance aux multi-nRTI : mutations associ es la thymidine (Tam ; affectent tous les nRTI actuellement approuv s par la FDA am ricaine) M DK LTK L Acide amin , acide amin de type sauvage position 65 100 Substitution d'acide amin FiguRE 226-46 Substitutions d'acides amin s conf rant une r sistance aux m dicaments antir troviraux. Pour chaque r sidu d'acide amin , la lettre au-dessus de la barre indique l'acide amin associ au virus de type sauvage et la ou les lettres ci-dessous indiquent la ou les substitutions qui conf rent une r sistance virale. Le num ro indique la position de la mutation dans la prot ine. Les mutations s lectionn es par les inhibiteurs de prot ase dans les sites de clivage Gag ne sont pas r pertori es. HR1 indique une premi re r p tition de l'heptad ; NAMs indique des mutations associ es aux nRTI ; nRTI indique un inhibiteur nucl osidique de la transcriptase inverse ; NNRTI indique un inhibiteur non nucl osidique de la transcriptase inverse ; PI indique un inhibiteur de la prot ase. Les abr viations par une lettre unique utilis es pour d signer les acides amin s sont les suivantes: A, alanine; C, cys

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