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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ns pr S1 plus pr -S2 plus S est la grande prot ine. Par rapport aux particules sph riques et tubulaires plus petites du VHB, les virions complets de 42 nm sont enrichis en grande prot ine. Les prot ines pr -S et leurs anticorps respectifs peuvent tre d tect s pendant l'infection par le VHB, et la p riode d'antig n mie pr -S semble co ncider avec d'autres marqueurs de la r plication du virus, comme d taill ci-dessous ; cependant, les prot ines pr -S ont peu de pertinence clinique et ne sont pas incluses dans les r pertoires de tests s rologiques de routine. Le virion intact de 42 nm contient une particule centrale de nucl ocapside de 27 nm. Les prot ines de nucl ocapside sont cod es par le g ne C. L'antig ne exprim la surface du noyau de la nucl ocapside est l'antig ne du noyau de l'h patite B (HBcAg), et son anticorps correspondant est l'anti-HBc. Un troisi me antig ne du VHB est l'antig ne de l'h patite B e (AgHBe), une prot ine nucl ocapside soluble, non particulaire, qui est immunologiquement distincte de l'AgHBc intact mais qui est un produit du m me g ne C. Le g ne C a deux codons d'initiation, un pr c ur et une r gion centrale (Fig. 360-3). Si la traduction est initi e au niveau de la r gion pr core, le produit prot ique est l'AgHBe, qui poss de un peptide signal qui le lie au r ticulum endoplasmique lisse, l'appareil s cr toire de la cellule, conduisant sa s cr tion dans la circulation. Si la traduction commence au niveau de la r gion centrale, l'AgHBc est le produit prot ique ; il n'a pas de peptide signal, il n'est pas s cr t , mais il s'assemble en particules de nucl ocapside, qui se lient et incorporent de l'ARN, et qui, finalement, contiennent de l'ADN du VHB. Une ADN polym rase, qui dirige la r plication et la r paration de l'ADN du VHB, est galement contenue dans le noyau de la nucl ocapside. Lorsque le conditionnement dans les prot ines virales est termin , la synth se du brin plus incomplet s'arr te ; cela explique l' cart un brin et les diff rences dans la taille de l' cart. Les particules d'HBcAg restent dans l'h patocyte, o elles sont facilement d tectables par coloration immunohistochimique et sont export es apr s encapsidation par une enveloppe d'HBsAg. Par cons quent, les particules de base nues ne circulent pas dans le s rum. La prot ine de nucl ocapside s cr t e, HBeAg, fournit un marqueur qualitatif pratique et facilement d tectable de la r plication du VHB et de l'infectivit relative. Le s rum HBsAg-positif contenant de l'AgHBe est plus susceptible d' tre hautement infectieux et d' tre associ la pr sence de virions de l'h patite B (et d'ADN d tectable du VHB, voir ci-dessous) que le s rum HBeAg-n gatif ou anti-HBe-positif. Par exemple, les m res HBsAg-positives qui sont HBeAg-positives transmettent presque invariablement (>90%) l'infection par l'h patite B leur prog niture, tandis que les m res HBsAg-positives avec anti-HBe infectent rarement leur prog niture (10 15%). Au d but de l' volution de l'h patite B aigu , l'AgHBe appara t de mani re transitoire ; sa disparition peut tre un signe avant-coureur d'am lioration clinique et de r solution de l'infection. La persistance de l'AgHBe dans le s rum au-del des 3 premiers mois de l'infection aigu peut tre pr dictive du d veloppement d'une infection chronique, et la pr sence d'AgHBe au cours de l'h patite B chronique a tendance tre associ e une r plication virale continue, l'infectivit et une l sion h patique inflammatoire (sauf au cours des premi res d cennies apr s l'infection par le VHB acquise par voie p rinatale ; voir ci-dessous). Le troisi me et le plus grand des g nes du VHB, le g ne P (Fig. 360-3), code pour l'ADN polym rase du VHB ; comme indiqu ci-dessus, cette enzyme a la fois des activit s d'ADN polym rase d pendante de l'ADN et de transcriptase inverse d pendante de l'ARN. Le quatri me g ne, X, code pour une petite prot ine non particulaire, l'antig ne de l'h patite B x (HBxAg), qui est capable de transactiver la transcription des g nes viraux et cellulaires (Fig. 360-3). Dans le cytoplasme, HBxAg affecte la lib ration de calcium ( ventuellement des mitochondries), qui active les voies de transduction du signal qui conduisent la stimulation de la transcription inverse du VHB et de la r plication de l'ADN du VHB. Une telle transactivation peut am liorer la r plication du VHB, conduisant l'association clinique observ e entre l'expression de l'AgHBx et les anticorps dirig s contre lui chez les patients atteints d'h patite chronique s v re et de carcinome h patocellulaire. L'activit transactivatrice peut am liorer la transcription et la r plication d'autres virus que le VHB, tels que le VIH. Les processus cellulaires transactiv s par X comprennent le g ne de l'interf ron humain et les g nes majeurs d'histocompatibilit de classe I ; potentiellement, ces effets pourraient contribuer une sensibilit accrue des h patocytes infect s par le VHB aux lymphocytes T cytolytique |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s. L'expression de X peut galement induire la mort cellulaire programm e (apoptose). La pertinence clinique de l'AgHBx est toutefois limit e, et ses tests ne font pas partie de la pratique clinique de routine. marqueurs viroloGic seroloGic et D Apr s qu'une personne a t infect e par le VHB, le premier marqueur virologique d tectable dans le s rum dans les 1 12 semaines, g n ralement entre 8 et 12 semaines, est l'AgHBs (Fig. 360-4). L'AgHBs circulant pr c de les l vations de l'activit des aminotransf rases s riques et des sympt mes cliniques de 2 6 semaines et reste d tectable pendant toute la phase ict rique ou symptomatique de l'h patite B aigu et au-del . Dans les cas typiques, l'AgHBs devient ind tectable 1 2 mois apr s l'apparition de l'ict re et persiste rarement au-del de 6 mois. Apr s la disparition de l'AgHBs, les anticorps dirig s contre l'AgHBs (anti-HBs) deviennent d tectables dans le s rum et restent d tectables ind finiment par la suite. Parce que l'AgHBc est intracellulaire et, lorsqu'il est dans le s rum, s questr dans une enveloppe d'AgHBs, les particules de base nues ne circulent pas dans le s rum et, par cons quent, l'AgHBc n'est pas d tectable syst matiquement dans le s rum des patients infect s par le VHB. En revanche, l'anti-HBc est facilement d montrable dans le s rum, commen ant dans les 1 2 semaines suivant l'apparition de l'AgHBs et pr c dant les niveaux d tectables d'anti-HBs de plusieurs semaines plusieurs mois. de l'h patite aigu B. Alt, alanine aminotransf rase. Comme il existe une variabilit dans le temps d'apparition des anti-HBs apr s l'infection par le VHB de 2007, un intervalle de plusieurs semaines ou plus peut parfois s parer la disparition de l'AgHBs et l'apparition des anti-HBs. Au cours de cette p riode de lacune ou de fen tre , l'anti-HBc peut repr senter la seule preuve s rologique d'une infection actuelle ou r cente par le VHB, et le sang contenant de l'anti-HBc en l'absence d'AgHBs et d'anti-HBs a t impliqu dans l'h patite B associ e la transfusion. En partie parce que la sensibilit des dosages immunologiques pour l'AgHBs et les anti-HBs a augment , cependant, cette p riode de fen tre est rarement rencontr e. Chez certaines personnes, des ann es apr s l'infection par le VHB, l'anti-HBc peut persister dans la circulation plus longtemps que l'anti-HBs. Par cons quent, l'anti-HBc isol n'indique pas n cessairement une r plication active du virus ; la plupart des cas d'anti-HBc isol repr sentent une infection par l'h patite B dans un pass lointain. Rarement, cependant, l'anti-HBc isol repr sente une vir mie de l'h patite B de faible niveau, avec un AgHBs inf rieur au seuil de d tection, et, occasionnellement, l'anti-HBc isol repr sente une sp cificit immunologique r action crois e ou faussement positive. Les infections r centes et distance par le VHB peuvent tre distingu es par la d termination de la classe des immunoglobulines de l'anti-HBc. L'anti-HBc de la classe des IgM (IgM anti-HBc) pr domine au cours des 6 premiers mois apr s l'infection aigu , alors que l'anti-HBc IgG est la classe pr dominante d'anti-HBc au-del de 6 mois. Par cons quent, les patients atteints d'h patite B aigu actuelle ou r cente, y compris ceux dans la fen tre anti-HBc, ont des IgM anti-HBc dans leur s rum. Chez les patients qui se sont r tablis de l'h patite B dans un pass lointain ainsi que chez ceux atteints d'une infection chronique par le VHB, l'anti-HBc est principalement de la classe des IgG. Dans de rares cas, chez 1 5 % des patients infect s par le VHB aigu, les taux d'AgHBs sont trop faibles pour tre d tect s ; dans de tels cas, la pr sence d'IgM anti-HBc tablit le diagnostic d'h patite B aigu . Lorsque l'anti-HBc isol se produit chez le patient rare atteint d'h patite B chronique dont le taux d'AgHBs est inf rieur au seuil de sensibilit des immunoessais contemporains (un porteur de faible niveau), l'anti-HBc est de la classe des IgG. En g n ral, chez les personnes qui se sont r tablies de l'h patite B, les anti-HBs et les anti-HBc persistent ind finiment. L'association temporelle entre l'apparition d'anti-HBs et la r solution de l'infection par le VHB ainsi que l'observation que les personnes ayant des anti-HBs dans le s rum sont prot g es contre la r infection par le VHB sugg rent que les anti-HBs sont l'anticorps protecteur. Par cons quent, les strat gies de pr vention de l'infection par le VHB sont bas es sur la fourniture aux personnes sensibles d'anti-HBs circulants (voir ci-dessous). Parfois, chez ~10 % des patients atteints d'h patite B chronique, des anti-HBs de faible niveau et de faible affinit peuvent tre d tect s. Cet anticorps est dirig contre un d terminant de sous-type diff rent de celui repr sent par l'AgHBs du patient ; on pense que sa pr sence refl te la stimulation d'un clone apparent de cellules formant des anticorps, mais il n'a aucune pertinence clinique et ne signale pas une clairance i |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mminente de l'h patite B. Ces patients atteints d'AgHBs et ces anti-HBs non neutralisants doivent tre class s comme ayant une infection chronique par le VHB. L'autre marqueur s rologique facilement d tectable de l'infection par le VHB, l'AgHBe, appara t en m me temps que l'AgHBs ou peu de temps apr s. Son apparition co ncide temporellement avec des niveaux lev s de r plication du virus et refl te la pr sence de virions intacts circulants et d'ADN d tectable du VHB ( l'exception notable des patients pr sentant des mutations pr coeurs qui ne peuvent pas synth tiser l'AgHBe - voir Variants mol culaires ). Les prot ines pr -S1 et pr -S2 sont galement exprim es pendant les p riodes de pic de r plication, mais les dosages de ces produits g niques ne sont pas syst matiquement disponibles. Dans les infections auto-limit es par le VHB, l'AgHBe devient ind tectable peu de temps apr s les pics d'activit des aminotransf rases, avant la disparition de l'AgHBs, et l'anti-HBe devient alors d tectable, co ncidant avec une p riode d'infectivit relativement plus faible (Fig. 360-4). tant donn que les marqueurs de la r plication du VHB apparaissent de mani re transitoire au cours d'une infection aigu , le d pistage de ces marqueurs est peu utile sur le plan clinique dans les cas typiques d'infection aigu par le VHB. En revanche, les marqueurs de la r plication du VHB fournissent des informations pr cieuses chez les patients atteints d'infections prolong es. En s' cartant du sch ma typique des infections aigu s par le VHB, dans l'infection chronique par le VHB, l'AgHBs reste d tectable au-del de 6 mois, l'anti-HBc est principalement de la classe des IgG et l'anti-HBs est ind tectable ou d tectable de faibles niveaux (voir Caract ristiques du laboratoire ) (Fig. 360-5). Au cours d'une infection chronique pr coce par le VHB, l'ADN du VHB peut tre d tect la fois dans le s rum et dans les noyaux h patocytaires, o il est pr sent sous forme libre ou pisomique. Ce stade relativement hautement r plicatif de l'infection par le VHB est l'h patite chronique de type B. L'AgHBe et l'ADN du virus de l'h patite B (VHB) peuvent tre d tect s dans le s rum pendant la phase relativement r plicative de l'infection chronique, qui est associ e l'infectivit et aux l sions h patiques. La s roconversion de la phase r plicative la phase relativement non r plicative se produit un taux d'environ10 % par an et est annonc e par une l vation aigu de l'activit de l'alanine aminotransf rase (Alt) de type h patite ; pendant la phase non r plicative, l'infectivit et les l sions h patiques sont limit es. Dans l'h patite B chronique n gative pour l'AgHBe associ e des mutations dans la r gion pr -noyau du g nome du VHB, l'h patite B chronique r plicative survient en l'absence d'AgHBe. le moment de l'infectivit maximale et des l sions h patiques ; l'AgHBe est un marqueur qualitatif et l'ADN du VHB un marqueur quantitatif de cette phase de r plication, au cours de laquelle les trois formes de VHB circulent, y compris les virions intacts. Au fil du temps, la phase relativement r plicative de l'infection chronique par le VHB c de la place une phase relativement non r plicative. Cela se produit un taux d'environ10 % par an et s'accompagne d'une s roconversion de l'AgHBe en anti-HBe. Dans de nombreux cas, cette s roconversion co ncide avec une l vation transitoire, g n ralement l g re, de type h patite aigu dans activit des aminotransf rases, cens e refl ter la clairance immunitaire m diation cellulaire des h patocytes infect s par le virus. Dans la phase non r plicative de l'infection chronique, lorsque l'ADN du VHB est d montrable dans les noyaux des h patocytes, il a tendance tre int gr dans le g nome de l'h te. Dans cette phase, seules les formes sph riques et tubulaires du VHB, et non les virions intacts, circulent et les l sions h patiques ont tendance s'att nuer. La plupart de ces patients seraient caract ris s comme porteurs inactifs du VHB. En r alit , les d signations r plicative et non r plicative ne sont que relatives ; m me dans la phase dite non r plicative, la r plication du VHB peut tre d tect e des niveaux d'environ 103 virions avec des sondes d'amplification tr s sensibles telles que la r action en cha ne de la polym rase (PCR) ; en dessous de ce seuil de r plication, les l sions h patiques et l'infectivit du VHB sont limit es n gligeables. Pourtant, les distinctions sont physiopathologiquement et cliniquement significatives. Parfois, l'infection par le VHB non r plicative se reconvertit en infection r plicative. De telles r activations spontan es s'accompagnent d'une r -expression de l'ADN de l'AgHBe et du VHB, et parfois d'IgM anti-HBc, ainsi que d'exacerbations de l sions h patiques. tant donn qu'un taux lev d'IgM anti-HBc peut r appara tre lors d'exacerbations aigu s de l'h patite B chronique, le fait de s'appuyer sur les IgM anti-HBc par rapport aux IgG anti-HBc pour di |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | stinguer l'infection aigu et chronique par l'h patite B, respectivement, peut ne pas toujours tre fiable ; dans de tels cas, les ant c dents du patient sont inestimables pour aider distinguer l'infection aigu par l'h patite B de novo de l'exacerbation aigu de l'infection chronique par l'h patite B. variantes mol culaires La variation se produit dans tout le g nome du VHB, et les isolats cliniques du VHB qui n'expriment pas les prot ines virales typiques ont t attribu s des mutations dans des emplacements g niques individuels ou m me multiples. Par exemple, des variants ont t d crits qui manquent de prot ines de nucl ocapside (couramment), de prot ines d'enveloppe (tr s rarement), ou des deux. Deux cat gories de variantes naturelles du VHB ont attir le plus d'attention. L'un d'entre eux a t identifi initialement dans les pays m diterran ens parmi les patients atteints d'une infection chronique s v re par le VHB et d'un ADN du VHB d tectable, mais avec un anti-HBe au lieu de l'AgHBe. Il a t constat que ces patients taient infect s par un mutant du VHB qui contenait une alt ration de la r gion pr -noyau rendant le virus incapable de coder l'AgHBe. Bien que plusieurs sites de mutation potentiels existent dans la r gion pr -C, la r gion du g ne C n cessaire l'expression de l'AgHBe (voir Virologie et tiologie ), le plus couramment rencontr chez ces patients est une substitution de base unique, de G A dans l'avant-dernier codon du g ne pr -C au nucl otide 1896. Cette substitution entra ne le remplacement du codon tryptophane TGG par un codon stop (TAG), ce qui emp che la traduction de l'AgHBe. Une autre mutation, dans la r gion du promoteur central, emp che la transcription de la r gion codante pour l'AgHBe et donne un ph notype AgHBe. Les patients pr sentant de telles mutations dans la r gion pr core et qui sont incapables de s cr ter l'AgHBe peuvent avoir une maladie h patique grave qui progresse plus rapidement vers la cirrhose, ou bien, ils sont identifi s cliniquement plus tard au cours de l'histoire naturelle de l'h patite B chronique, lorsque la maladie est plus avanc e. Le VHB de type sauvage et le VHB pr -c ur mutant peuvent coexister chez le m me patient, ou le VHB mutant peut survenir tardivement lors d'une infection par le VHB de type sauvage. De plus, des grappes d'h patite B fulminante en Isra l et au Japon ont t attribu es une infection de source commune avec un mutant pr -noyau. L'h patite B fulminante en Am rique du Nord et en Europe occidentale, cependant, survient chez les patients infect s par le VHB de type sauvage, en l'absence de mutants pr -noyaux, et les mutants pr -noyaux et d'autres mutations dans tout le g nome du VHB surviennent fr quemment, m me chez les patients pr sentant des formes typiques, auto-limit es et plus l g res d'infection par le VHB. L'h patite chronique AgHBe n gative avec des mutations dans la r gion pr -noyau est maintenant la forme d'h patite B la plus fr quemment rencontr e dans les pays m diterran ens et en Europe. Aux tats-Unis, o le g notype A du VHB (moins sujet la mutation G1896A) est r pandu, le VHB pr core-mutant est beaucoup moins fr quent ; cependant, en raison de l'immigration en provenance d'Asie et d'Europe, la proportion de personnes infect es par l'h patite B AgHBe n gatives a augment aux tats-Unis, et elles repr sentent maintenant environ 30 40 % des patients atteints d'h patite B chronique. Caract ristique de ces personnes AgHBe n gatives l'h patite B chronique sont des niveaux plus faibles d'ADN du VHB (g n ralement 105 UI/mL) et l'un des nombreux mod les d'activit aminotransf rase - l vations persistantes, fluctuations p riodiques au-dessus de la plage normale et fluctuations p riodiques entre la plage normale et lev e. La deuxi me cat gorie importante de mutants du VHB consiste en des mutants d' chappement, dans lesquels une seule substitution d'acides amin s, de la glycine l'arginine, se produit en position 145 de l'immunodominant, un d terminant commun tous les sous-types d'HBsAg. Cette alt ration de l'AgHBs entra ne un changement de conformation critique qui entra ne une perte de l'activit neutralisante des anti-HBs. Ce mutant sp cifique du VHB/a a t observ dans deux situations, l'immunisation active et passive, dans lesquelles la pression immunologique humorale peut favoriser un changement volutif ( vasion ) du virus - chez un petit nombre de personnes vaccin es contre l'h patite B qui ont contract une infection par le VHB malgr l'apparition pr alable d'anti-HBs neutralisants et chez les transplant s h patiques infect s par le VHB trait s avec une pr paration monoclonale anti-HBs humaine haute puissance. Bien que ces mutants n'aient pas t reconnus fr quemment, leur existence soul ve une pr occupation qui peut compliquer les strat gies de vaccination et le diagnostic s rologique. Diff rents types de mutations mergent au cours du traitement antiviral de l'h patite B |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | chronique avec des analogues nucl osidiques ; de telles YMDD et des mutations similaires dans le motif polym rase du VHB sont d crites au chapitre 362. sites extrah patiques Les antig nes de l'h patite B et l'ADN du VHB ont t identifi s dans les sites extrah patiques, y compris les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse, les lymphocytes circulants, la rate et le pancr as. Bien que le virus ne semble pas tre associ une l sion tissulaire dans aucun de ces sites extrah patiques, sa pr sence dans ces r servoirs loign s a t invoqu e (mais n'est pas n cessaire) pour expliquer la r currence de l'infection par le VHB apr s une transplantation h patique orthotopique. La pertinence clinique d'un tel VHB extra-h patique est limit e. H patite D L'agent delta de l'h patite, ou HDV, le seul membre du genre Deltavirus, est un virus ARN d fectueux qui co-infecte avec et n cessite la fonction auxiliaire du VHB (ou d'autres h padnavirus) pour sa r plication et son expression. L g rement plus petit que le VHB, le VHD est un virus sensible au formol, de 35 37 nm avec une structure hybride. Sa nucl ocapside exprime l'antig ne HDV (HDAg), qui ne porte aucune homologie antig nique avec l'un des antig nes HBV, et contient le g nome du virus. Le noyau du VHD est encapsid par une enveloppe externe d'AgHBs, indiscernable de celle du VHB, sauf dans sa composition relative en prot ines constitutives majeures, moyennes et grandes de l'AgHBs. Le g nome est un petit ARN monocat naire circulaire de 1700 nucl otides de polarit n gative qui n'est pas homologue l'ADN du VHB ( l'exception d'une petite zone du g ne de la polym rase) mais qui pr sente des caract ristiques et le mod le de r plication en cercle roulant commun aux g nomes de virus ou de viro des satellites v g taux. L'ARN HDV contient de nombreux domaines de compl mentarit interne ; par cons quent, il peut se replier sur lui-m me par appariement de base interne pour former une structure inhabituelle, tr s stable, en forme de tige qui contient un ribozyme tr s stable, auto-clivant et auto-ligatant. L'ARN HDV n cessite l'ARN polym rase II de l'h te pour sa r plication dans le noyau de l'h patocyte via la synth se de l'ARN dirig e par l'ARN par transcription de l'ARN g nomique en un ARN antig nomique compl mentaire (plus brin) ; l'ARN antig nomique, son tour, sert de mod le pour la synth se ult rieure de l'ARN g nomique effectu e par l'ARN polym rase I de l'h te. L'ARN HDV n'a qu'un seul cadre de lecture ouvert, et HDAg, un produit du brin antig nomique, est la seule prot ine HDV connue ; HDAg existe sous deux formes : une petite esp ce d'acide amin 195, qui joue un r le dans la facilitation de la r plication de l'ARN HDV, et une grande esp ce d'acide amin 214, qui semble supprimer la r plication mais est n cessaire pour l'assemblage de l'antig ne en virions. Il a t d montr que les antig nes HDV se lient directement l'ARN polym rase II, ce qui entra ne une stimulation de la transcription. Bien que les virions complets de l'h patite D et les l sions h patiques n cessitent la fonction d'aide coop rative du VHB, la r plication intracellulaire de l'ARN du VHD peut se produire sans VHB. L'h t rog n it g nomique entre les isolats de HDV a t d crite ; cependant, les cons quences physiopathologiques et cliniques de cette diversit g n tique n'ont pas t reconnues. Le spectre clinique de l'h patite D est commun aux huit g notypes identifi s, dont le pr dominant est le g notype 1. Le VHD peut infecter une personne simultan ment avec le VHB (co-infection) ou surinfecter une personne d j infect e par le VHB (surinfection) ; lorsque l'infection par le VHD est transmise d'un donneur avec un sous-type d'AgHBs un receveur positif pour l'AgHBs avec un sous-type diff rent, le VHD suppose le sous-type d'AgHBs du receveur, plut t que le donneur. Parce que le VHD d pend absolument du VHB, la dur e de l'infection par le VHD est d termin e par la dur e de l'infection par le VHB (et ne peut pas durer). La r plication du VHD a tendance supprimer la r plication du VHB ; par cons quent, les patients atteints d'h patite D ont tendance avoir des niveaux plus faibles de r plication du VHB. L'antig ne HDV est exprim principalement dans les noyaux des h patocytes et est parfois d tectable dans le s rum. Au cours de l'infection aigu par le HDV, l'anti-HDV de la classe IgM pr domine, et 30 40 jours peuvent s' couler apr s l'apparition des sympt mes avant que l'anti-HDV puisse tre d tect . Dans la polyprot ine auto-limit e du virus infect -500 d'environ3000 acides amin s, qui est cliv e apr s la transla-2009 pour donner 10 prot ines virales. L'extr mit 5 du g nome se compose d'une r gion non traduite (contenant un site d'entr e ribosomique interne, IRES) adjacente aux g nes de trois prot ines structurelles, la nucl ocapside core protein, C, et deux glycoprot ines d'enveloppe structurelles, E1 et E2. La r gion 5 non traduite et le g ne de base son |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t hautement conserv s parmi les g notypes, mais les prot ines d'enveloppe sont cod es par la r gion hypervariable, qui varie d'un isolat l'autre et peut permettre au virus d' chapper au confinement immunologique de l'h te dirig contre les prot ines d'enveloppe virale accessibles. L'extr mit 3 du g nome comprend galement une r gion non traduite et contient les g nes de sept prot ines non structurales (NS), p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B. p7 est une prot ine de canal ionique membranaire n cessaire l'assemblage et la lib ration efficaces du VHC. La cyst ine prot ase NS2 clive NS3 de NS2, et la s rine prot ase NS3-4A clive toutes les prot ines en aval de la polyprot ine. Les prot ines NS importantes impliqu es dans la r plication du virus comprennent l'h licase NS3 ; la s rine prot ase NS3-4A ; la phosphoprot ine NS5A multifonctionnelle associ e la membrane, un composant essentiel du r seau membranaire de r plication virale (avec NS4B) ; et la ARN polym rase NS5B ARN-d pendante (Fig. 360-6). Parce que le VHC ne se r plique pas via un interm diaire d'ADN, il ne s'int gre pas dans le g nome de l'h te. tant donn que le VHC a tendance circuler dans un titre relativement faible, 103 107 virions/mL, la visualisation des particules virales de 50 80 nm reste difficile. Pourtant, le taux de r plication du VHC est tr s lev , 1012 virions par jour ; sa demi-vie est de 2,7 h. Le chimpanz est un mod le animal utile mais encombrant. Bien qu'il n'existe pas de mod le animal robuste, reproductible et de petite taille, la r plication du VHC a t document e dans un mod le de souris immunod ficiente contenant des explants du foie humain et dans des mod les transg niques de souris et de rat. Bien que la r plication in vitro soit difficile, les r plicons dans les lign es cellulaires d riv es du carcinome h patocellulaire soutiennent la r plication de l'ARN du VHC g n tiquement manipul , tronqu ou complet (mais pas de virions intacts) ; il a t d montr que les particules de VHC r trovirales pseudotyp es infectieuses produisent des prot ines d'enveloppe fonctionnelles. En 2005, une r plication compl te des virions VHC et 55 nm intacts a t d crite dans des syst mes de culture cellulaire. L'entr e du VHC dans l'h patocyte se fait via le r cepteur CD81 non sp cifique du foie et la prot ine de jonction serr e claudine-1 sp cifique du foie. Une liste croissante de r cepteurs h tes suppl mentaires auxquels le VHC se lie l'entr e des cellules comprend l'occludine, les r cepteurs des lipoprot ines de basse densit , les glycosaminoglycanes, le r cepteur pi geur B1 et le r cepteur du facteur de croissance pidermique, entre autres. S'appuyant sur la m me voie d'assemblage et de s cr tion que les lipoprot ines de faible densit et de tr s faible densit , le VHC est une lipoviroparticule et se fait passer pour une lipoprot ine, ce qui peut limiter sa visibilit au syst me immunitaire adaptatif et expliquer sa capacit chapper au confinement et la clairance immunitaires. Apr s l'entr e virale et le d capage, la traduction est initi e par l'IRES sur le r ticulum endoplasmique, l'anti-HDV est plus faible et transitoire, l'AA restant rarement d tectable au-del de l'h licase Enveloppe S rine Clairance ARN-d pendante de l'antig ne HBsAg et HDV. L'antig ne de l'ARN polym rase de la prot ase des glycoprot ines de base dans le foie et l'ARN du HDV dans le s rum et le foie peuvent tre d tect s au cours de la r plication du HDV. Hypervariable conserv Hepatitis C Hepatitis C virus, which, FIGURE 360-6 Organization of the hepatitis C virus genome and its associated, 3000-aminobefore its identification was martiled acid (AA) proteins. Les trois g nes structuraux l'extr mit 5 sont la r gion centrale, C, qui code pour l'h patite non-A, non-B , est un p ch lin aire - pour la nucl ocapside, et les r gions d'enveloppe, E1 et E2, qui codent pour les glycoprot ines d'enveloppe. brin glaire, sens positif, 9600-nucl o-La r gion 5 non traduite et la r gion C sont fortement conserv es parmi les isolats, tandis que le virus ARN de la mar e, dont le g nome du domaine d'enveloppe E2 contient la r gion hypervariable. l'extr mit 3 se trouvent sept r gions non structurales (NS) dont l'organisation est similaire celle des r gions fla - p7, une prot ine membranaire adjacente aux prot ines structurales qui semble fonctionner comme un vivirus et un pestivirus ; le VHC est le canal ionique ; NS2, qui code pour une cyst ine prot ase ; NS3, qui code pour une s rine prot ase et seul membre du genre Hepacivirus une ARN h licase ; NS4 et NS4B ; NS5A, une phosphoprot ine multifonctionnelle associ e la membrane, dans la famille des Flaviviridae. Le VHC est un composant essentiel du r seau membranaire de r plication virale ; et NS5B, qui code pour un g nome, contient une seule grande polym rase ARN-d pendante ouverte. Apr s la traduction de la polyprot ine enti re, les prot ines individuelles sont le cadre de lecture (g |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne) qui code pour une prot ase cliv e la fois par l'h te et par les prot ases virales. En cas d'infection chronique par le HDV, l'anti-HDV circule titre lev , et les anticorps IgM et IgG anti-HDV peuvent tre d tect s. HDV 5' 3'C E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 2010 membrane, et la polyprot ine du VHC est cliv e pendant la traduction et apr s la traduction par les prot ases cellulaires h tes ainsi que les prot ases NS2-3 et NS3-4A du VHC. Les cofacteurs h tes impliqu s dans la r plication du VHC comprennent la cyclophiline A, qui se lie la NS5A et produit les changements de conformation n cessaires la r plication virale, et le microARN miR-122 h te sp cifique du foie. Au moins six g notypes majeurs distincts (et un g notype mineur 7), ainsi que plus de 50 sous-types au sein des g notypes, du VHC ont t identifi s par s quen age nucl otidique. Les g notypes diff rent les uns des autres par une homologie de s quence de 30 % et les sous-types diff rent d'environ 20 %. tant donn que la divergence des isolats du VHC au sein d'un g notype ou d'un sous-type et au sein du m me h te peut ne pas varier suffisamment pour d finir un g notype distinct, ces diff rences intrag notypiques sont appel es quasi-esp ces et ne diff rent que de quelques pour cent dans l'homologie de s quence. La diversit g notypique et quasi-esp ce du VHC, r sultant de son taux de mutation lev , interf re avec l'immunit humorale efficace. Des anticorps neutralisants contre le VHC ont t d montr s, mais ils ont tendance tre de courte dur e, et l'infection par le VHC n'induit pas d'immunit durable contre la r infection par diff rents isolats de virus ou m me le m me isolat de virus. Ainsi, ni l'immunit h t rologue ni l'immunit homologue ne semble se d velopper fr quemment apr s une infection aigu par le VHC. Certains g notypes du VHC sont distribu s dans le monde entier, tandis que d'autres sont plus confin s g ographiquement (voir pid miologie et caract ristiques mondiales ). De plus, il existe des diff rences entre les g notypes en ce qui concerne la r ponse au traitement antiviral, mais pas en ce qui concerne la pathog nicit ou la progression clinique ( l'exception du g notype 3, dans lequel la st atose h patique et la progression clinique sont plus probables). Actuellement disponibles, les dosages immunologiques de troisi me g n ration, qui int grent des prot ines des r gions Core, NS3 et NS5, d tectent les anticorps anti-VHC lors d'une infection aigu . L'indicateur le plus sensible de l'infection par le VHC est la pr sence d'ARN du VHC, qui n cessite une amplification mol culaire par PCR ou une amplification par transcription (TMA) (Fig. 360-7). Pour permettre la normalisation de la quantification de l'ARN du VHC entre les laboratoires et les dosages commerciaux, l'ARN du VHC est rapport en unit s internationales (UI) par millilitre ; des dosages quantitatifs avec une large gamme dynamique sont disponibles qui permettent la d tection de l'ARN du VHC avec une sensibilit aussi faible que 5 UI/mL. L'ARN du VHC peut tre d tect quelques jours apr s l'exposition au VHC - bien avant l'apparition de l'anti-VHC - et a tendance persister pendant toute la dur e de l'infection par le VHC. L'application de sondes mol culaires sensibles pour l'ARN du VHC a r v l la pr sence du VHC r plicatif dans les lymphocytes du sang p riph rique des personnes infect es ; cependant, comme c'est le cas pour le VHB dans les lymphocytes, la pertinence clinique de l'infection lymphocytaire par le VHC n'est pas connue. H patite E Pr c demment tiquet e h patite pid mique ou ent rique non A, non B, le VHE est un virus ent rique qui provoque une h patite cliniquement apparente principalement en Inde, en Asie, en Afrique et en Am rique centrale ; dans ces zones g ographiques, le VHE est la cause la plus fr quente d'h patite aigu ; un tiers de la population mondiale semble avoir t infect e. Cet agent, dont les caract ristiques pid miologiques ressemblent celles de l'h patite A, est un virus de type HAV de 27 34 nm, non envelopp , avec un g nome d'ARN de sens positif, simple brin, de 7200 nucl otides. Le VHE a trois cadres de lecture ouverts (ORF) (g nes), le plus grand des FIGURE 360-7 Sch ma des caract ristiques typiques du laboratoire pendant l'h patite C aigu voluant vers la chronicit . L'ARN du virus de l'h patite C (VHC) est le premier v nement d tectable, pr c dant l' l vation de l'alanine aminotransf rase (Alt) et l'apparition d'un anti-VHC. qui, ORF1, code pour des prot ines non structurales impliqu es dans la r plication du virus. Un g ne de taille moyenne, ORF2, code pour la prot ine nucl ocapside, la prot ine non structurale majeure, et le plus petit, ORF3, code pour une prot ine structurale dont la fonction reste ind termin e. Tous les isolats de VHE semblent appartenir un seul s rotype, malgr une h t rog n it g nomique allant jusqu' 25 % et l'existence de cinq g notypes, dont seulement quatre ont t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d tect s chez l'homme ; les g notypes 1 et 2 semblent tre plus virulents, tandis que les g notypes 3 et 4 sont plus att nu s et repr sentent des infections subcliniques. Des r servoirs animaux contribuent la perp tuation de ce virus, notamment chez les porcs. Aucune homologie g nomique ou antig nique, cependant, n'existe entre le VHE et le VHA ou d'autres picornavirus ; et le VHE, bien que ressemblant aux calicivirus, est suffisamment distinct de tout agent connu pour m riter sa propre classification en tant que genre unique, Hepevirus, au sein de la famille des Hepeviridae. Le virus a t d tect dans les selles, la bile et le foie et est excr t dans les selles la fin de la p riode d'incubation. Les IgM anti-HEV au cours d'une infection aigu pr coce et les IgG anti-HEV pr dominant apr s les 3 premiers mois peuvent tre d tect s. Actuellement, la disponibilit et la fiabilit des tests s rologiques/virologiques pour l'infection par le VHE sont limit es, mais peuvent tre effectu es dans des laboratoires sp cialis s (par exemple, les Centers for Disease Control and Prevention). Dans des circonstances ordinaires, aucun des virus de l'h patite n'est connu pour tre directement cytopathique pour les h patocytes. Les preuves sugg rent que les manifestations cliniques et les r sultats apr s une l sion h patique aigu associ e une h patite virale sont d termin s par les r ponses immunologiques de l'h te. Parmi les h patites virales, l'immunopathogen se des h patites B et C a t tudi e de mani re la plus approfondie. H patite B Pour le VHB, l'existence de porteurs inactifs de l'h patite B ayant une histologie et une fonction h patiques normales sugg re que le virus n'est pas directement cytopathique. Le fait que les patients pr sentant des d ficiences de la comp tence immunitaire cellulaire soient plus susceptibles de rester chroniquement infect s plut t que de se d barrasser du VHB soutient le r le des r ponses immunitaires cellulaires dans la pathogen se des l sions h patiques li es l'h patite B. Le mod le qui a le plus de soutien exp rimental implique des lymphocytes T cytolytiques sensibilis s sp cifiquement pour reconna tre les antig nes viraux de l'h te et de l'h patite B la surface des cellules h patiques. Les prot ines nucl ocapsides (HBcAg et ventuellement HBeAg), pr sentes sur la membrane cellulaire en quantit s infimes, sont les antig nes cibles viraux qui, avec les antig nes h tes, invitent les lymphocytes T cytolytiques d truire les h patocytes infect s par le VHB. Les diff rences dans la robustesse et la polyclonalit g n rale de la r ponse des lymphocytes T cytolytiques CD8+ ; dans le niveau de lymphocytes T CD4+ auxiliaires sp cifiques du VHB ; dans l'att nuation, l' puisement et l' puisement des lymphocytes T sp cifiques du virus ; dans les mutations d' chappement des pitopes des lymphocytes T viraux qui permettent au virus d' chapper au confinement des lymphocytes T ; et dans l' laboration de cytokines antivirales par les lymphocytes T ont t invoqu es pour expliquer les diff rences de r sultats entre ceux qui se r tablissent apr s une h patite aigu et ceux qui voluent vers une h patite chronique, ou entre ceux qui ont une infection aigu l g re et ceux qui ont une infection aigu s v re (fulminante) par le VHB. Bien qu'une r ponse cytolytique robuste des lymphocytes T se produise et limine les cellules h patiques infect es par le virus au cours de l'h patite B aigu , on a constat que plus de 90 % de l'ADN du VHB dispara t du foie et du sang chez les chimpanz s infect s exp rimentalement avant l'infiltration maximale des lymphocytes T dans le foie et avant la plupart des preuves biochimiques et histologiques de l sions h patiques. Cette observation sugg re que les composants du syst me immunitaire inn et les cytokines inflammatoires, ind pendamment des m canismes antiviraux cytopathiques, participent la r ponse immunitaire pr coce l'infection par le VHB ; il a t d montr que cet effet repr sente l' limination des interm diaires r plicatifs du VHB du cytoplasme et de l'ADN viral circulaire ferm de mani re covalente du noyau des h patocytes infect s. son tour, la r ponse immunitaire inn e l'infection par le VHB est largement m di e par la cytotoxicit des cellules tueuses naturelles (NK), activ e par des cytokines immunosuppressives (par exemple, l'interleukine [IL] 10 et le facteur de croissance transformant [TGF] ), des signaux r duits provenant de l'expression des r cepteurs inhibiteurs (par exemple, le complexe majeur d'histocompatibilit ) ou des signaux accrus provenant de l'activation de l'expression des r cepteurs sur les h patocytes infect s. En outre, les cellules NK r duisent les cellules CD4+ auxiliaires, ce qui entra ne une r duction des cellules CD8+ et l' puisement de la r ponse des lymphocytes T sp cifiques du virus l'infection par le VHB. En fin de compte, les r ponses des lymphocytes T cytolytiques sp cifiques du VHB-HLA du syst me i |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mmunitaire adaptatif sont consid r es comme responsables de la gu rison de l'infection par le VHB. Le d bat se poursuit sur l'importance relative des facteurs viraux et h tes dans la pathogen se des l sions h patiques associ es au VHB et leur issue. Comme indiqu ci-dessus, les mutants g n tiques pr c urs du VHB ont t associ s aux r sultats les plus graves de l'infection par le VHB (h patite chronique et fulminante s v re), ce qui sugg re que, dans certaines circonstances, la pathog nicit relative est une propri t du virus, et non de l'h te. Le fait que les infections concomitantes par le VHD et le VHB soient associ es des l sions h patiques plus graves que l'infection par le VHB seul et le fait que les cellules transfect es in vitro avec le g ne de l'antig ne du VHD expriment l'antig ne du VHD et deviennent ensuite n crotiques en l'absence de toute influence immunologique sont galement compatibles avec un effet viral sur la pathog nicit . De m me, chez les patients qui subissent une transplantation h patique pour une h patite B chronique au stade terminal, une l sion h patique volutive appara t parfois rapidement dans le nouveau foie. Ce sch ma clinique est associ un sch ma histologique inhabituel dans le nouveau foie, fibrosant l'h patite cholestatique, qui, ultrastructuralement, semble repr senter un touffement de la cellule avec des quantit s crasantes d'AgHBs. Cette observation sugg re que, sous l'influence des puissants agents immunosuppresseurs n cessaires pour pr venir le rejet d'allogreffe, le VHB peut avoir un effet cytopathique direct sur les cellules h patiques, ind pendamment du syst me immunitaire. Bien que le m canisme pr cis de la l sion h patique dans l'infection par le VHB reste insaisissable, des tudes sur les prot ines de la nucl ocapside ont mis en lumi re la profonde tol rance immunologique au VHB des b b s n s de m res atteintes d'une infection chronique par le VHB hautement r plicative (AgHBe positif). Chez les souris transg niques exprimant l'AgHBe, l'exposition in utero l'AgHBe, qui est suffisamment petite pour traverser le placenta, induit une tol rance des lymphocytes T aux deux prot ines de la nucl ocapside. Ceci, son tour, peut expliquer pourquoi, lorsque l'infection survient si t t dans la vie, la clairance immunologique ne se produit pas, et une infection prolong e vie s'ensuit. Une distinction importante doit tre tablie entre l'infection par le VHB acquise la naissance, fr quente dans les zones end miques, telles que l'Asie de l'Est, et l'infection acquise l' ge adulte, fr quente en Occident. L'infection en p riode n onatale est associ e l'acquisition d'une tol rance immunologique de haut niveau au VHB et l'absence d'une h patite aigu , mais l' tablissement presque invariable d'une infection chronique, souvent vie. L'infection n onatale par le VHB peut culminer des d cennies plus tard dans la cirrhose et le carcinome h patocellulaire (voir Complications et s quelles ). En revanche, lorsque l'infection par le VHB est contract e l'adolescence ou au d but de l' ge adulte, la r ponse immunitaire de l'h te aux h patocytes infect s par le VHB a tendance tre robuste, une maladie aigu semblable l'h patite est la r gle et l'incapacit r cup rer est l'exception. Apr s une infection acquise l' ge adulte, la chronicit est rare et le risque de carcinome h patocellulaire est tr s faible. Sur la base de ces observations, certaines autorit s classent l'infection par le VHB en une phase immunotol rante , une phase immunor active et une phase inactive . Cette formulation quelque peu simpliste ne s'applique pas du tout l'adulte typique de l'Ouest avec une h patite B aigu auto-limit e, chez qui aucune p riode de tol rance immunologique ne se produit. M me chez les personnes infect es par le VHB n onatal, chez qui la tol rance immunologique est d finitivement tablie, des pouss es intermittentes d'activit n cro-inflammatoire h patique ponctuent les premi res d cennies de la vie au cours desquelles les l sions h patiques semblent tre au repos (qualifi es par certains de phase immunotol rante ). De plus, m me lorsque des l sions h patiques cliniquement apparentes et une fibrose progressive apparaissent au cours des derni res d cennies (phase dite immunor active ou immuno-intol rante), le niveau de tol rance immunologique au VHB reste important. Plus pr cis ment, chez les patients infect s par le VHB n onatal, il existe un quilibre dynamique entre la tol rance et l'intol rance, dont l'issue d termine l'expression clinique de l'infection chronique. Les personnes infect es en tant que nouveau-n s ont tendance avoir un niveau de tol rance immunologique relativement plus lev au cours des premi res d cennies de la vie et un niveau de tol rance relativement plus faible (mais rarement une perte) au cours des derni res d cennies de la vie. Les r ponses immunitaires m di es par les cellules de l'h patite C et l' laborat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ion par les cellules T de cytokines antivirales contribuent aux r ponses immunitaires multicellulaires inn es et adaptatives impliqu es dans le confinement de l'infection et la pathogen se des l sions h patiques associ es l'h patite C. Le fait que le VHC soit si efficace pour chapper ces m canismes immunitaires t moigne de sa capacit tr s volu e perturber les r ponses immunitaires de l'h te de multiples niveaux. Apr s l'exposition au VHC, la cellule h te identifie des motifs de produits viraux 2011 (r cepteurs de reconnaissance de formes) qui distinguent le virus de soi , ce qui entra ne l' laboration d'interf rons et d'autres cytokines qui entra nent l'activation de r ponses immunitaires inn es et adaptatives. Des lymphocytes T cytolytiques intrah patiques HLA de classe I restreints dirig s contre la nucl ocapside, l'enveloppe et les antig nes prot iques viraux non structurels ont t mis en vidence chez des patients atteints d'h patite C chronique ; cependant, de telles r ponses des lymphocytes T cytolytiques sp cifiques du virus ne sont pas corr l es de mani re ad quate avec le degr de l sion h patique ou avec la r cup ration. Pourtant, un consensus a merg soutenant un r le dans la pathogen se des l sions h patiques associ es au VHC des lymphocytes T auxiliaires CD4+ activ s par le virus qui stimulent, via les cytokines qu'ils laborent, les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ sp cifiques du VHC. Ces r ponses semblent tre plus robustes (plus nombreuses, plus diversifi es dans la sp cificit de l'antig ne viral, plus efficaces sur le plan fonctionnel et plus durables) chez les personnes qui se r tablissent du VHC que chez celles qui ont une infection chronique. Les facteurs contribuant l'infection chronique sont un d faut prolif ratif CD4+ qui entra ne une contraction rapide des r ponses CD4+, des mutations dans les pitopes viraux cibl s sur les lymphocytes T CD8+ qui permettent au VHC d' chapper la clairance m diation immunitaire et une r gulation la hausse des r cepteurs inhibiteurs sur les lymphocytes T fonctionnellement alt r s et puis s. Bien que l'attention se soit concentr e sur l'immunit adaptative, il a t d montr que les prot ines du VHC interf rent avec l'immunit inn e en bloquant les r ponses de l'interf ron de type 1 et en inhibant la signalisation de l'interf ron et les mol cules effectrices dans la cascade de signalisation de l'interf ron. Plusieurs all les HLA ont t li s l'h patite C auto-limit e, dont le plus convaincant est l'haplotype CC du g ne IL28B, qui code pour l'interf ron 3, un composant de la d fense antivirale immunitaire inn e. L'association IL28B est encore plus forte lorsqu'elle est combin e avec HLA classe II DQB1*03:01. Le lien entre les polymorphismes de l'IL28B non-CC et l'incapacit liminer l'infection par le VHC a t expliqu par une variante de d calage de cadre du chromosome 19q13.13 en amont de l'IL28B, dont le polymorphisme G cr e un ORF dans un nouveau g ne de l'interf ron (IFN- 4) associ une alt ration de la clairance du VHC. Il a galement t d montr que les cellules NK du syst me immunitaire inn contribuent limiter l'infection par le VHC lorsque les mol cules HLA de classe I n cessaires une immunit adaptative r ussie sont sous-exprim es. La cytotoxicit des cellules NK p riph riques et intrah patiques est dysfonctionnelle dans l'infection persistante par le VHC. En plus de la complexit de la r ponse immunitaire, il a t d montr que HCV Core, NS4B et NS5B suppriment la voie du facteur nucl aire immunor gulateur (NF) - B, entra nant une r duction des prot ines antiapoptotiques et une vuln rabilit accrue la mort cellulaire induite par le facteur de n crose tumorale (TNF) . Il a t d montr que les all les IL28B des patients atteints d'h patite C et d favorables (non-CC, associ s une clairance r duite du VHC) pr sentaient une fonction immunitaire inn e/des cellules NK d prim es. Il convient de noter que l' mergence d'une importante diversit de quasi-esp ces virales et la variation de la s quence du VHC permettent au virus d' chapper aux tentatives de l'h te de contenir l'infection par le VHC par l'immunit humorale et cellulaire. Enfin, la r activit crois e entre les antig nes viraux (VHC NS3 et NS5A) et les auto-antig nes h tes (cytochrome P450 2D6) a t invoqu e pour expliquer l'association entre l'h patite C et un sous-ensemble de patients atteints d'h patite auto-immune et les anticorps dirig s contre l'antig ne microsomal foie-rein (LKM) (anti-LKM) (Chap. 362). Les l sions tissulaires induites par les complexes immuns semblent jouer un r le pathog ne dans les manifestations extrah patiques de l'h patite B aigu . Le syndrome s rique prodromique occasionnel observ dans l'h patite B aigu semble tre li au d p t dans les parois des vaisseaux sanguins tissulaires de complexes immuns circulants HBsAg-anti-HBs, conduisant l'activation du syst me du compl ment et une diminution des taux de com |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pl ment s rique. Chez les patients atteints d'h patite B chronique, d'autres types de maladies immunitaires complexes peuvent tre observ s. Une glom rulon phrite avec syndrome n phrotique est observ e occasionnellement ; des d p ts d'AgHBs, d'immunoglobuline et de C3 ont t trouv s dans la membrane basale glom rulaire. Alors que la vascularite g n ralis e (polyart rite noueuse) se d veloppe chez consid rablement moins de 1 % des patients atteints d'une infection chronique par le VHB, 20 30 % des patients atteints de polyart rite noueuse ont de l'AgHBs dans le s rum (chap. 385). Chez ces patients, les art rioles de petite et moyenne taille affect es contiennent 2012 AgHBs, des immunoglobulines et des composants du compl ment. Une autre manifestation extrah patique de l'h patite virale, la cryoglobulin mie mixte essentielle (CEM), a t initialement signal e comme tant associ e l'h patite B. Le trouble se caract rise cliniquement par une arthrite, une vascularite cutan e (purpura palpable) et occasionnellement, une glom rulon phrite et s rologiquement par la pr sence de complexes immuns cryopr cipitables circulants de plus d'une classe d'immunoglobulines (CHAPS. 338 et 385). De nombreux patients atteints de ce syndrome ont une maladie chronique du foie, mais l'association avec l'infection par le VHB est limit e ; au lieu de cela, une proportion substantielle a une infection chronique par le VHC, avec des complexes immuns circulants contenant de l'ARN du VHC. La glom rulon phrite complexe immunitaire est une autre manifestation extrah patique reconnue de l'h patite C chronique. Les l sions morphologiques typiques de tous les types d'h patite virale sont similaires et consistent en une infiltration panlobulaire de cellules mononucl es, une n crose des cellules h patiques, une hyperplasie des cellules de Kupffer et des degr s variables de cholestase. La r g n ration des cellules h patiques est pr sente, comme en t moignent de nombreuses figures mitotiques, des cellules multinucl es et la formation de rosettes ou de pseudoacinaires . L'infiltration mononucl aire se compose principalement de petits lymphocytes, bien que des plasmocytes et des osinophiles soient parfois pr sents. Les l sions des cellules h patiques se composent de la d g n rescence et de la n crose des cellules h patiques, de l'abandon cellulaire, du ballonnement des cellules et de la d g n rescence acidophile des h patocytes (formant des corps dits de conseiller ou apoptotiques). De gros h patocytes avec un aspect de verre d poli du cytoplasme peuvent tre observ s dans l'infection chronique mais pas dans l'infection aigu par le VHB ; ces cellules contiennent de l'AgHBs et peuvent tre identifi es histochimiquement avec de l'orc ine ou de l'ald hyde fuchsine. Dans l'h patite virale non compliqu e, le cadre r ticulinique est pr serv . Dans l'h patite C, la l sion histologique est souvent remarquable par une relative raret de l'inflammation, une augmentation marqu e de l'activation des cellules de la muqueuse sinuso dale, des agr gats lympho des, la pr sence de graisse (plus fr quente dans le g notype 3 et li e une fibrose accrue) et, occasionnellement, des l sions des canaux biliaires dans lesquelles les cellules pith liales biliaires semblent s'accumuler sans interruption de la membrane basale. Parfois, la st atose microv siculaire se produit dans l'h patite D. Dans l'h patite E, une caract ristique histologique commune est la cholestase marqu e. Une variante cholestatique de l'h patite A aigu r solution lente a galement t d crite. Une l sion histologique plus s v re, une n crose h patique pontante, galement appel e n crose subaigu ou confluente ou h patite d'interface, est observ e occasionnellement dans l'h patite aigu . Le pontage entre les lobules r sulte de vastes zones d'abandon des cellules h patiques, avec effondrement du cadre r ticulinique. De mani re caract ristique, le pont se compose de r ticulum condens , de d bris inflammatoires et de cellules h patiques en d g n rescence qui s' tendent sur les zones portales adjacentes, la porte vers les veines centrales ou la veine centrale vers la veine centrale. On pensait que cette l sion avait une signification pronostique ; chez de nombreux patients atteints de cette l sion d crits l'origine, une volution subaigu s'est termin e par un d c s en quelques semaines quelques mois, ou une h patite chronique s v re et une cirrhose se sont d velopp es ; cependant, l'association entre une n crose pontante et un mauvais pronostic chez les patients atteints d'h patite aigu n'a pas t confirm e. Par cons quent, bien que la d monstration de cette l sion chez les patients atteints d'h patite chronique ait une signification pronostique (chap. 362), sa d monstration au cours de l'h patite aigu est moins significative et les biopsies h patiques pour identifier cette l sion ne sont plus effectu es syst matiquement chez les patients atteints d'h pat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ite aigu . Dans la n crose h patique massive (h patite fulminante, atrophie jaune aigu ), la caract ristique frappante l'examen post-mortem est la d couverte d'un petit foie r tr ci et mou. L'examen histologique r v le une n crose massive et un abandon des cellules h patiques de la plupart des lobules avec un collapsus tendu et une condensation du cadre r ticulinique. Lorsque la documentation histologique est requise dans la prise en charge de l'h patite fulminante ou tr s s v re, une biopsie peut tre r alis e par voie transjugulaire guid e par angiographie, ce qui permet la r alisation de cette proc dure invasive en pr sence d'une coagulopathie s v re. Des tudes immunohistochimiques et microscopiques lectroniques ont localis l'AgHBs dans le cytoplasme et la membrane plasmique des cellules h patiques infect es. En revanche, l'HBcAg pr domine dans le noyau, mais, occasionnellement, de faibles quantit s sont galement observ es dans le cytoplasme et sur la membrane cellulaire. L'antig ne HDV est localis dans le noyau des h patocytes, tandis que les antig nes HAV, HCV et HEV sont localis s dans le cytoplasme. Avant la disponibilit des tests s rologiques pour les virus de l'h patite, tous les cas d'h patite virale taient tiquet s comme h patite infectieuse ou s rique . Cependant, les modes de transmission se chevauchent et une distinction claire entre les diff rents types d'h patite virale ne peut tre faite uniquement sur la base de caract ristiques cliniques ou pid miologiques (tableau 360-2). Le moyen le plus pr cis de distinguer les diff rents types d'h patite virale implique des tests s rologiques sp cifiques. H patite A Cet agent est transmis presque exclusivement par voie f cale-orale. La propagation du VHA d'une personne l'autre est renforc e par une mauvaise hygi ne personnelle et la surpopulation ; de grandes pid mies ainsi que des cas sporadiques ont t attribu s des aliments, de l'eau, du lait, des framboises et des fraises congel s, des oignons verts import s du Mexique et des crustac s contamin s. La propagation intrafamiliale et intra-institutionnelle est galement fr quente. Les premi res observations pid miologiques ont confirm une pr dilection pour l'h patite A la fin de l'automne et au d but de l'hiver. Dans les zones temp r es, des vagues pid miques ont t enregistr es tous les 5 20 ans mesure que de nouveaux segments de population non immunis e apparaissaient ; cependant, dans les pays d velopp s, l'incidence de l'h patite A a diminu , probablement en fonction de l'am lioration de l'assainissement, et ces sch mas cycliques ne sont plus observ s. Aucun tat porteur du VHA n'a t identifi apr s une h patite A aigu ; la perp tuation du virus dans la nature d pend probablement d'une infection subclinique non pid mique et inapparente, de l'ingestion d'aliments ou d'eau contamin s dans des zones end miques ou import s de celles-ci, et/ou d'une contamination li e des r servoirs environnementaux. Dans la population g n rale, la pr valence de l'anti-HAV, marqueur d'une infection ant rieure par le VHA, augmente en fonction de l' ge et du statut socio- conomique d croissant. Dans les ann es 1970, des preuves s rologiques d'une infection ant rieure par l'h patite A sont survenues dans ~40 % des populations urbaines aux tats-Unis, dont la plupart des membres ne se souvenaient jamais avoir eu un cas symptomatique d'h patite. Au cours des d cennies suivantes, cependant, la pr valence de l'anti-HAV a diminu aux tats-Unis. Dans les pays en d veloppement, l'exposition, l'infection et l'immunit subs quente sont presque universelles dans l'enfance. mesure que la fr quence des infections subcliniques infantiles diminue dans les pays d velopp s, une cohorte d'adultes sensibles merge. H patite A tend tre plus symptomatique chez les adultes ; par cons quent, paradoxalement, mesure que la fr quence de l'infection par le VHA diminue, la probabilit de maladies cliniquement apparentes, voire graves, li es au VHA augmente dans la population adulte sensible. Les voyages dans des zones end miques sont une source courante d'infection pour les adultes des zones non end miques. Plus r cemment, les foyers pid miologiques reconnus de l'infection par le VHA comprennent les garderies, les unit s de soins intensifs n onatals, les hommes promiscuistes ayant des rapports sexuels avec des hommes, les utilisateurs de drogues injectables et les contacts troits non vaccin s d'enfants adopt s internationalement nouvellement arriv s, dont la plupart proviennent de pays pr sentant une end micit interm diaire lev e de l'h patite A. Bien que l'h patite A soit rarement transmise par le sang, plusieurs closions ont t reconnues chez les receveurs de concentr s de facteurs de coagulation. Aux tats-Unis, l'introduction de programmes de vaccination contre l'h patite A chez les enfants des tats forte incidence a entra n une r duction de plus de 70 % de l'inc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | idence annuelle des nouvelles infections par le VHA et a transf r le fardeau des nouvelles infections des enfants aux jeunes adultes. Dans la plus r cente, 1999 2006 U.S. Public Health Service National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), la pr valence de l'anti-HAV dans la population am ricaine tait de 35 %, ce qui repr sente (par rapport l'enqu te 1988 1994) une fr quence stable d'infection et d'immunit naturelle chez les adultes >19 ans, mais une augmentation de l'immunit induite par le vaccin chez les enfants g s de 6 19 ans. H patite B L'inoculation percutan e est depuis longtemps reconnue comme une voie majeure de transmission de l'h patite B, mais la d signation obsol te h patite s rique est une tiquette inexacte pour le spectre pid miologique de l'infection par le VHB. Comme d taill ci-dessous, la plupart des h patites transmises par transfusion sanguine ne sont pas caus es par le VHB ; de plus, chez environ les deux tiers des patients atteints d'h patite aigu de type B, aucun ant c dent d'exposition percutan e identifiable ne peut tre provoqu . Nous reconnaissons maintenant que de nombreux cas d'h patite B r sultent de modes de transmission percutan e non cutan e ou cach e moins vidents. L'HBsAg a t identifi dans presque tous les fluides corporels a Principalement avec une co-infection par le VIH et une vir mie de haut niveau dans le cas index ; risque ~5 %. b Jusqu' 5 % dans la co-infection aigu VHB/VHD ; jusqu' 20 % dans la surinfection par le VHD de l'infection chronique par le VHB. c Varie consid rablement dans le monde et dans les sous-populations au sein des pays ; voir le texte. dDans la co-infection aigu VHB/VHD, la fr quence de la chronicit est la m me que celle du VHB ; dans la surinfection par le VHD, la chronicit est invariable. e10-20 % chez les femmes enceintes. f Sauf dans les cas observ s chez les receveurs d'allogreffe h patique immunod prim e ou d'autres h tes immunod prim s. gCommon dans les pays m diterran ens ; rare en Am rique du Nord et en Europe occidentale. hLes rapports et les tudes r trospectives sugg rent que l'interf ron p gyl et/ou la ribavirine sont efficaces dans le traitement de l'h patite E chronique, observ e chez les personnes immunod prim es. Abr viation : HBIG, immunoglobuline de l'h patite B. Texte complet pour autres abreviations les personnes infect es, et au moins certains de ces fluides corporels - notamment le sperme et la salive - sont infectieux, bien que moins que le s rum, lorsqu'ils sont administr s par voie percutan e ou non percutan e des animaux de laboratoire. Parmi les modes non cutan s de transmission du VHB, l'ingestion orale a t document e comme une voie d'exposition potentielle mais inefficace. En revanche, les deux voies non cutan es consid r es comme ayant le plus d'impact sont le contact intime (notamment sexuel) et la transmission p rinatale. En Afrique subsaharienne, les contacts intimes entre les tout-petits sont consid r s comme essentiels pour contribuer au maintien de la fr quence lev e de l'h patite B dans la population. La transmission p rinatale survient principalement chez les nourrissons n s de m res atteintes d'h patite B chronique ou (rarement) de m res atteintes d'h patite B aigu au cours du troisi me trimestre de la grossesse ou au d but de la p riode post-partum. La transmission p rinatale est rare en Am rique du Nord et en Europe occidentale, mais se produit avec une grande fr quence et constitue le mode le plus important de perp tuation du VHB en Asie de l'Est et dans les pays en d veloppement. Bien que le mode pr cis de transmission p rinatale soit inconnu et que ~10 % des infections puissent tre contract es in utero, les donn es pid miologiques sugg rent que la plupart des infections surviennent approximativement au moment de l'accouchement et ne sont pas li es l'allaitement. La probabilit de transmission p rinatale du VHB est corr l e la pr sence d'AgHBe et une r plication virale de haut niveau ; 90 % des m res AgHBe positives, mais seulement 10 15 % des m res anti-HBe positives transmettent l'infection par le VHB leur prog niture. Dans la plupart des cas, l'infection aigu chez le nouveau-n est cliniquement asymptomatique, mais l'enfant est tr s susceptible de rester chroniquement infect . Les plus de 350 400 millions de porteurs de l'AgHBs dans le monde constituent le principal r servoir d'h patite B chez l'homme. Alors que l'AgHBs s rique est peu fr quent (0,1-0,5 %) dans les populations normales aux tats-Unis et en Europe occidentale, une pr valence allant jusqu' 5-20 % a t observ e en Asie de l'Est et dans certains pays tropicaux ; chez les personnes atteintes du syndrome de Down, de la l pre l promateuse, de la leuc mie, de la maladie de Hodgkin ou de la polyart rite nodulaire ; chez les patients atteints d'insuffisance r nale chronique sous h modialyse ; et chez les utilisateurs de drogues injectables. Les autres groupe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s pr sentant des taux lev s d'infection par le VHB comprennent les conjoints de personnes gravement infect es ; les personnes sexuellement promiscuistes (en particulier les hommes promiscuistes qui ont des rapports sexuels avec des hommes) ; les travailleurs de la sant expos s au sang ; les personnes qui ont besoin de transfusions r p t es, en particulier avec des concentr s de produits sanguins (par exemple, les h mophiles) ; les r sidents et le personnel des tablissements de d tention pour handicap s d veloppementaux ; les prisonniers ; et, dans une moindre mesure, les membres de la famille des patients infect s de fa on chronique. Chez les donneurs de sang volontaires, la pr valence des anti-HBs, reflet d'une infection ant rieure par le VHB, varie de 5 10 %, mais la pr valence est plus lev e dans les couches socio- conomiques inf rieures, les groupes d' ge plus g s et les enfants par enfant, y compris ceux mentionn s ci-dessus, expos s aux produits sanguins. En raison du d pistage virologique tr s sensible du sang du donneur, le risque de contracter une infection par le VHB la suite d'une transfusion sanguine est de 1 sur 230 000. La pr valence de l'infection, les modes de transmission et le comportement humain concourent modeler des sch mas pid miologiques d'infection par le VHB g ographiquement diff rents. En Asie de l'Est et en Afrique, l'h patite B, une maladie du nouveau-n et du jeune enfant, est perp tu e par un cycle de propagation maternelle-n onatale. En Am rique du Nord et en Europe occidentale, l'h patite B est principalement une maladie de l'adolescence et du d but de l' ge adulte, le moment de la vie o les contacts sexuels intimes et les expositions percutan es r cr atives et professionnelles ont tendance se produire. Dans une certaine mesure, cependant, cette dichotomie entre les r gions g ographiques forte pr valence et faible pr valence a t minimis e par l'immigration des r gions forte pr valence vers les r gions faible pr valence. L'introduction du vaccin contre l'h patite B au d but des ann es 1980 et l'adoption de politiques universelles de vaccination des enfants dans de nombreux pays ont entra n une baisse spectaculaire, ~90 %, de l'incidence des nouvelles infections par le VHB dans ces pays ainsi que dans les Personnes n es dans des pays/r gions o la pr valence de l'infection par le VHB est lev e ( 8 %) et interm diaire ( 2 %), y compris les immigrants et les enfants adopt s et les personnes n es aux tats-Unis qui n'ont pas t vaccin es en bas ge et dont les parents ont migr des zones de forte end micit du VHB Contacts familiaux et sexuels des personnes atteintes d'h patite B B b s n s de m res HBsAg-positives Personnes ayant des contacts sexuels multiples ou des ant c dents de maladies sexuellement transmissibles Des hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes ; Le personnel et les d tenus d' tablissements correctionnels. Personnes pr sentant des taux lev s d'alanine ou d'aspartate aminotransf rase Les personnes infect es par le VIH; Personnes qui sont la source de sang ou de fluides corporels qui seraient une indication pour la prophylaxie post-exposition (par exemple, piq re d'aiguille, exposition aux muqueuses, agression sexuelle), cons quences d'une infection chronique, y compris un carcinome h patocellulaire. Les populations et les groupes pour lesquels le d pistage de l'infection par le VHB est recommand sont num r s dans le tableau 360-3. L'infection l'h patite D par le VHD a une distribution mondiale, mais deux sch mas pid miologiques existent. Dans les pays m diterran ens (Afrique du Nord, Europe du Sud, Moyen-Orient), l'infection HDV est end mique chez les personnes atteintes d'h patite B, et la maladie est transmise principalement par des moyens non cutan s, en particulier par contact personnel troit. Dans les zones non end miques, telles que les tats-Unis et l'Europe du Nord, l'infection par le VHD est confin e aux personnes fr quemment expos es au sang et aux produits sanguins, principalement les utilisateurs de drogues injectables et les h mophiles. L'infection par le HDV peut tre introduite dans une population par le biais d'utilisateurs de drogues ou par la migration de personnes de zones end miques vers des zones non end miques. Ainsi, les sch mas de migration de la population et le comportement humain facilitant le contact percutan jouent un r le important dans l'introduction et l'amplification de l'infection par le HDV. Parfois, l' pid miologie migratoire de l'h patite D s'exprime par des pid mies explosives d'h patite s v re, comme celles qui se sont produites dans des villages recul s d'Am rique du Sud ainsi que dans des centres urbains des tats-Unis. En fin de compte, de telles pid mies d'h patite D, qu'il s'agisse de co-infections avec l'h patite B aigu ou de surinfections chez les personnes d j infect es par le VHB, peuvent brouiller les distinctions en |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tre les zones end miques et non end miques. l' chelle mondiale, l'infection par le VHD a diminu la fin des ann es 1990. M me en Italie, une r gion end mique du VHD, les mesures de sant publique introduites pour contr ler l'infection par le VHB ont entra n au cours des ann es 1990 une r duction de 1,5 %/an de la pr valence de l'infection par le VHD. Pourtant, la fr quence de l'infection par le VHD au cours de la premi re d cennie du XXIe si cle n'est pas tomb e en dessous des niveaux atteints au cours des ann es 1990 ; le r servoir a t entretenu par des survivants infect s au cours de la p riode 1970 1980 et par des immigrants r cents de pays encore end miques vers des pays moins end miques. H patite C Le d pistage syst matique de l'AgHBs chez les donneurs de sang et l' limination des sources de sang commerciales au d but des ann es 1970 ont r duit la fr quence de l'h patite associ e aux transfusions, mais ne l'ont pas limin e. Au cours des ann es 1970, la probabilit de contracter l'h patite apr s une transfusion de sang volontairement donn et d pist par AgHBs tait d'environ10 % par patient (jusqu' 0,9 % par unit transfus e) ; 90 95 % de ces cas ont t class s, sur la base de l'exclusion s rologique des h patites A et B, comme des h patites non A, non B . Pour les patients n cessitant une transfusion de produits group s, tels que les concentr s de facteurs de coagulation, le risque tait encore plus lev , jusqu' 20-30 %. Au cours des ann es 1980, l'auto-exclusion volontaire des donneurs de sang pr sentant des facteurs de risque de sida, puis l'introduction du d pistage du VIH chez les donneurs ont r duit davantage la probabilit d'h patite associ e la transfusion <5 %. la fin des ann es 1980 et au d but des ann es 1990, l'introduction d'abord de tests de d pistage de substitution pour l'h patite non-A, non-B (alanine aminotransf rase [ALT] et anti-HBc, tous deux connus pour identifier les donneurs de sang pr sentant une probabilit plus lev e de transmettre l'h patite non-A, non-B aux receveurs) et, par la suite, apr s la d couverte du VHC, les immunoessais de premi re g n ration pour l'anti-VHC ont encore r duit la fr quence des h patites associ es aux transfusions. Une analyse prospective de l'h patite associ e aux transfusions r alis e entre 1986 et 1990 a montr que la fr quence de l'h patite associ e aux transfusions dans un h pital universitaire urbain est pass e d'une base de r f rence de 3,8 % par patient (0,45 % par unit transfus e) 1,5 % par patient (0,19 % par unit ) apr s l'introduction des tests de substitution et 0,6 % par patient (0,03 % par unit ) apr s l'introduction des tests anti-VHC de premi re g n ration. L'introduction de tests anti-VHC de deuxi me g n ration a r duit la fr quence de l'h patite C associ e aux transfusions des niveaux presque imperceptibles - 1 sur 100 000 - et ces gains ont t renforc s par l'application de tests anti-VHC de troisi me g n ration et de tests PCR automatis s du sang donn pour l'ARN du VHC, ce qui a entra n une r duction du risque d'infection par le VHC associ e aux transfusions 1 sur 2,3 millions de transfusions. En plus d' tre transmise par transfusion, l'h patite C peut tre transmise par d'autres voies percutan es, telles que l'utilisation de drogues injectables. De plus, ce virus peut tre transmis par exposition professionnelle au sang, et la probabilit d'infection est augment e dans les unit s d'h modialyse. Bien que la fr quence de l'h patite C associ e aux transfusions ait diminu la suite du d pistage des donneurs de sang, la fr quence globale de l'h patite C est rest e la m me jusqu'au d but des ann es 1990, lorsque la fr quence globale a diminu de 80 %, parall lement une r duction du nombre de nouveaux cas chez les utilisateurs de drogues injectables. Apr s l'exclusion des unit s plasmatiques anti-VHC positives du pool de donneurs, de rares cas sporadiques d'h patite C se sont produits chez les receveurs de pr parations d'immunoglobulines (Ig) usage intraveineux (mais pas intramusculaire). Les preuves s rologiques de l'infection par le VHC se produisent chez 90 % des patients ayant des ant c dents d'h patite associ e la transfusion (presque tous avant 1992, lorsque les tests de d pistage du VHC de deuxi me g n ration ont t introduits) ; les h mophiles et autres personnes trait es avec des facteurs de coagulation ; les utilisateurs de drogues injectables ; 60 70 % des patients atteints d'h patite sporadique non A, non B qui ne pr sentent pas de facteurs de risque identifiables ; 0,5 % des donneurs de sang volontaires ; et, dans une enqu te men e aux tats-Unis entre 1999 et 2002, 1,6 % de la population g n rale aux tats-Unis, ce qui se traduit par 4,1 millions de personnes (3,2 millions atteintes de vir mie), dont la majorit ne sont pas au courant de leurs infections. De plus, ces enqu tes aupr s de la population n'incluent pas les groupes risque plus lev tels |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que les prisonniers incarc r s et les utilisateurs actifs de drogues injectables, ce qui indique que la pr valence r elle est encore plus lev e. Des fr quences comparables d'infection par le VHC se produisent dans la plupart pays du monde entier, avec 170 millions de personnes infect es dans le monde, mais la pr valence extraordinairement lev e de l'infection par le VHC se produit dans certains pays comme l' gypte, o >20 % de la population (jusqu' 50 % chez les personnes n es avant 1960) est infect e dans certaines villes. La fr quence lev e en gypte est attribuable au mat riel contamin utilis pour les proc dures m dicales et aux pratiques d'injection dangereuses dans les ann es 1950 1980 (lors d'une campagne d' radication de la schistosomiase avec un m tique de tartre intraveineux). Aux tats-Unis, les Afro-Am ricains et les Mexicains-Am ricains ont des fr quences plus lev es d'infection par le VHC que les Blancs. Entre 1988 et 1994, les hommes adultes g s de 30 40 ans avaient la pr valence la plus lev e d'infection par le VHC ; cependant, dans une enqu te men e entre 1999 et 2002, le d cile d' ge maximal tait pass ceux g s de 40 49 ans ; une augmentation de la mortalit li e l'h patite C a suivi cette tendance s culaire, augmentant depuis 1995 principalement dans le groupe d' ge de 45 65 ans. Ainsi, malgr une r duction de 80 % des nouvelles infections par le VHC au cours des ann es 1990, la pr valence de l'infection par le VHC dans la population a t soutenue par une cohorte vieillissante qui avait contract ses infections trois quatre d cennies plus t t, au cours des ann es 1960 et 1970, la suite principalement de l'auto-inoculation de drogues r cr atives. Comme le nombre de d c s r sultant d'une infection par le VIH a diminu apr s 1999, la mortalit ajust e selon l' ge associ e l'infection par le VHC a d pass celle de l'infection par le VIH en 2007 ; >70 % des d c s associ s au VHC sont survenus dans la cohorte des baby-boomers n s entre 1945 et 1965. Par rapport la pr valence de 1,6 % de l'infection par le VHC dans l'ensemble de la population, la pr valence dans la cohorte de naissance 1945 1965 tait de 3,2 %, ce qui repr sente les trois quarts de toutes les personnes infect es. Par cons quent, en 2012, les Centers for Disease Control and Prevention ont recommand que toutes les personnes n es entre 1945 et 1965 fassent l'objet d'un d pistage de l'h patite C, sans d termination du risque, une recommandation qui s'est r v l e rentable et qui devrait permettre d'identifier 800 000 personnes infect es. En raison de la disponibilit d'un traitement antiviral tr s efficace, un tel d pistage aurait le potentiel d' viter 200 000 cas de cirrhose et 47 000 cas de carcinome h patocellulaire et de pr venir 120 000 d c s li s l'h patite. L'h patite C repr sente 40 % des maladies chroniques du foie, est l'indication la plus fr quente de transplantation h patique et on estime qu'elle est responsable de 8 000 10 000 d c s par an aux tats-Unis. La distribution des g notypes du VHC varie selon les r gions du monde. Dans le monde entier, le g notype 1 est le plus courant. Aux tats-Unis, le g notype 1 repr sente 70 % des infections par le VHC, tandis que les g notypes 2 et 3 repr sentent les 30 % restants ; chez les Afro-Am ricains, la fr quence du g notype 1 est encore plus lev e (c'est- -dire 90 %). Le g notype 4 pr domine en gypte ; le g notype 5 est localis en Afrique du Sud, le g notype 6 Hong Kong et le g notype 7 en Afrique centrale. La plupart des donneurs de sang asymptomatiques ont un anti-VHC et ~20-30 % des personnes ayant des cas signal s d'h patite C aigu ne font pas partie d'un groupe risque reconnu ; cependant, beaucoup de ces donneurs de sang se souviennent des comportements associ s au risque lorsqu'ils sont interrog s avec soin. En tant qu'infection diffusion h matog ne, le VHC peut potentiellement tre transmis sexuellement et p rinatalement ; cependant, ces deux modes de transmission sont inefficaces pour l'h patite C. Bien que 10 15 % des patients atteints d'h patite C aigu d clarent avoir des sources sexuelles potentielles d'infection, la plupart des tudes n'ont pas r ussi identifier la transmission sexuelle de cet agent. Les risques de transmission sexuelle et p rinatale ont t estim s ~5 %, mais une tude prospective a montr qu'ils n' taient que de 1 % entre partenaires sexuels monogames, bien en dessous des taux comparables d'infections par le VIH et le VHB. De plus, la transmission sexuelle semble tre limit e des sous-groupes tels que les personnes ayant plusieurs partenaires sexuels et les maladies sexuellement transmissibles. L'allaitement n'augmente pas le risque d'infection par le VHC entre une m re infect e et son nourrisson. L'infection des agents de sant n'est pas consid rablement plus lev e que dans la population g n rale ; cependant, les agents de sant sont plus susceptibles de contracter l'infection |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | par le VHC par des piq res accidentelles d'aiguilles, dont l'efficacit est d'environ3 %. L'infection des contacts familiaux est galement rare. Outre les personnes n es entre 1945 et 1965, d'autres groupes pr sentant une fr quence accrue d'infection par le VHC sont r pertori s dans le tableau 360-4. Chez les personnes immunod prim es, les niveaux d'anti-VHC peuvent tre ind tectables et un diagnostic peut n cessiter un test de recherche de l'ARN du VHC. Bien que les nouveaux cas aigus d'h patite C soient rares, les cas nouvellement diagnostiqu s sont fr quents chez les personnes par ailleurs en bonne sant qui ont exp riment bri vement les drogues injectables, comme indiqu ci-dessus, trois ou quatre d cennies plus t t. De tels cas restent g n ralement non reconnus pendant des ann es, jusqu' ce qu'ils soient mis au jour par le d pistage en laboratoire pour les examens m dicaux de routine, les demandes d'assurance et les tentatives de don de sang. Bien que, dans l'ensemble, l'incidence annuelle des nouvelles infections par le VHC ait continu de diminuer, le taux de nouvelles infections a augment depuis 2002 dans une nouvelle cohorte Personnes n es entre 1945 et 1965 Personnes ayant d j utilis des drogues injectables Personnes infect es par le VIH H mophiles trait s avec des concentr s de facteurs de coagulation avant 1987 Personnes ayant d j subi une h modialyse long terme Personnes pr sentant des l vations inexpliqu es des taux d'aminotransf rases Transfusion ou transplantation Personnes ayant re u du sang ou des organes d'un donneur positif pour l'h patite C Enfants n s de femmes atteintes d'h patite C Soins de sant , s curit publique et personnel m dical d'urgence la suite d'une blessure l'aiguille ou d'une exposition des muqueuses au sang contamin par le VHC Partenaires sexuels de personnes infect es par l'h patite C de jeunes utilisateurs de drogues injectables, g s de 15 24 ans (repr sentant plus de 2015 de deux tiers de tous les cas aigus), qui, contrairement aux cohortes plus g es, n'avaient pas appris prendre des pr cautions pour pr venir les infections transmissibles par le sang. H patite E Ce type d'h patite, identifi en Inde, en Asie, en Afrique, au Moyen-Orient et en Am rique centrale, ressemble l'h patite A dans son mode de propagation principalement ent rique. Les cas commun ment reconnus surviennent apr s la contamination des r serves d'eau, par exemple apr s les inondations dues la mousson, mais des cas sporadiques et isol s se produisent. Une caract ristique pid miologique qui distingue le VHE des autres agents ent riques est la raret de la transmission secondaire de personne personne des personnes infect es leurs contacts troits. Les grandes pid mies d'origine hydrique dans les zones end miques sont li es aux g notypes 1 et 2, surviennent dans des populations immunis es contre le VHA, favorisent les jeunes adultes et repr sentent une pr valence d'anticorps de 30 80 %. Dans les r gions non end miques du monde, comme les tats-Unis, l'h patite E aigu cliniquement apparente est extr mement rare ; cependant, au cours de l'enqu te NHANES 1988 1994 men e par le Service de sant publique des tats-Unis, la pr valence de l'anti-HEV tait de 21 %, refl tant les infections subcliniques, l'infection par les g notypes 3 et 4, principalement chez les hommes plus g s (>60 ans). Dans les zones non end miques, le VHE ne repr sente pratiquement pas de cas d'h patite sporadique ; cependant, des cas import s des zones end miques ont t trouv s aux tats-Unis. Les preuves soutiennent un r servoir zoonotique pour le VHE principalement chez les porcs, ce qui peut expliquer les infections principalement subcliniques dans les zones non end miques. CARACT RISTIQUES CLINIQUES ET DE LABORATOIRE Sympt mes et signes L'h patite virale aigu survient apr s une p riode d'incubation qui varie en fonction de l'agent responsable. G n ralement, les p riodes d'incubation pour l'h patite A varient de 15 45 jours (moyenne, 4 semaines), pour l'h patite B et D de 30 180 jours (moyenne, 8 12 semaines), pour l'h patite C de 15 160 jours (moyenne, 7 semaines) et pour l'h patite E de 14 60 jours (moyenne, 5 6 semaines). Les sympt mes prodromiques de l'h patite virale aigu sont syst miques et assez variables. Les sympt mes constitutionnels d'anorexie, de naus es et de vomissements, de fatigue, de malaise, d'arthralgies, de myalgies, de maux de t te, de photophobie, de pharyngite, de toux et de coryza peuvent pr c der l'apparition de la jaunisse de 1 2 semaines. Les naus es, les vomissements et l'anorexie sont fr quemment associ s des alt rations de l'olfaction et du go t. Une faible fi vre entre 38 et 39 C (100 -102 F) est plus souvent pr sente dans les h patites A et E que dans les h patites B ou C, sauf lorsque l'h patite B est annonc e par un syndrome s rique semblable la maladie ; rarement, une fi vre de 39,5 -40 C (103 -104 F) peut accompagn |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | er les sympt mes constitutionnels. L'urine fonc e et les selles de couleur argileuse peuvent tre remarqu es par le patient de 1 5 jours avant le d but de la jaunisse clinique. Avec l'apparition de l'ict re clinique, les sympt mes prodromiques constitutionnels diminuent g n ralement, mais chez certains patients, une l g re perte de poids (2,5 5 kg) est fr quente et peut se poursuivre pendant toute la phase ict rique. Le foie devient agrandi et sensible et peut tre associ une douleur et une g ne dans le quadrant sup rieur droit. Rarement, les patients pr sentent une image cholestatique, sugg rant une obstruction biliaire extrah patique. La spl nom galie et l'ad nopathie cervicale sont pr sentes chez 10 20 % des patients atteints d'h patite aigu . Rarement, quelques angiomes d'araign e apparaissent pendant la phase ict rique et disparaissent pendant la convalescence. Au cours de la phase de r cup ration, les sympt mes constitutionnels disparaissent, mais g n ralement une certaine hypertrophie du foie et des anomalies dans les tests biochimiques du foie sont toujours videntes. La dur e de la phase postict rienne est variable, allant de 2 12 semaines, et est g n ralement plus prolong e dans les h patites aigu s B et C. Une r cup ration clinique et biochimique compl te est pr voir 1 2 mois apr s tous les cas d'h patite A et E et 3 4 mois apr s le d but de l'ict re dans les trois quarts des cas d'h patite B et C non compliqu s et auto-limit s (chez les adultes en bonne sant , l'h patite B aigu est auto-limit e dans 95 99 %, tandis que l'h patite C est auto-limit e dans seulement ~15 %). Dans le reste, la r cup ration biochimique peut tre retard e. Une proportion importante de patients atteints d'h patite virale ne deviennent jamais ict riques. L'infection par le VHD peut survenir en pr sence d'une infection aigu ou chronique par le VHB ; la dur e de l'infection par le VHB d termine la dur e de l'infection par le VHD. Lorsque l'infection aigu par le VHD et le VHB survient simultan ment, les caract ristiques cliniques et biochimiques peuvent tre impossibles distinguer de celles de l'infection par le VHB seule, bien qu'elles soient parfois plus graves en 2016. Contrairement aux patients atteints d'une infection aigu par le VHB, les patients atteints d'une infection chronique par le VHB peuvent supporter la r plication du VHD ind finiment, comme lorsque l'infection aigu par le VHD survient en pr sence d'une infection aigu par le VHB non r solue ou, plus souvent, lorsque l'h patite D aigu est superpos e l'h patite B chronique sous-jacente. Dans de tels cas, la surinfection par le VHD appara t comme une exacerbation clinique ou un pisode ressemblant une h patite virale aigu chez une personne d j chroniquement infect e par le VHB. La surinfection par le VHD chez un patient atteint d'h patite B chronique entra ne souvent une d t rioration clinique (voir ci-dessous). En plus des surinfections par d'autres agents de l'h patite, les v nements cliniques de type h patite aigu chez les personnes atteintes d'h patite B chronique peuvent accompagner l'AgHBe spontan une s roconversion anti-HBe ou une r activation spontan e (c'est- -dire une r version d'une infection relativement non r plicative une infection r plicative). De telles r activations peuvent galement se produire chez les patients immunod prim s th rapeutiquement atteints d'une infection chronique par le VHB lorsque les m dicaments cytotoxiques/immunosuppresseurs sont retir s ; dans ces cas, on pense que la restauration de la comp tence immunitaire permet la reprise de la cytolyse immunitaire m diation cellulaire pr c demment contr l e des h patocytes infect s par le VHB. Parfois, les exacerbations cliniques aigu s de l'h patite B chronique peuvent repr senter l' mergence d'un mutant pr -noyau (voir Virologie et tiologie ), et l' volution ult rieure chez ces patients peut tre caract ris e par des exacerbations p riodiques. La chimioth rapie cytotoxique peut galement entra ner la r activation de l'h patite C chronique, et le traitement anti-TNF- peut entra ner la r activation des h patites B et C. Caract ristiques du laboratoire Les aminotransf rases s riques aspartate aminotransf rase (ASAT) et alanine aminotransf rase (ALAT) (pr c demment d sign es SGOT et SGPT) augmentent un degr variable pendant la phase prodromique de l'h patite virale aigu et pr c dent l'augmentation du taux de bilirubine (Figs. 360-2 et 360-4). Le niveau de ces enzymes, cependant, n'est pas bien corr l avec le degr de l sion des cellules h patiques. Les niveaux maximaux varient de 400 4 000 UI ou plus ; ces niveaux sont g n ralement atteints au moment o le patient est cliniquement ict rique et diminuent progressivement pendant la phase de r cup ration de l'h patite aigu . Le diagnostic de l'h patite anict rique est bas sur les caract ristiques cliniques et sur les l vations des aminotransf rases. La jaunisse est |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | g n ralement visible dans la scl rotique ou la peau lorsque la valeur de la bilirubine s rique est >43 mol/L (2,5 mg/dL). Lorsque la jaunisse appara t, la bilirubine s rique atteint g n ralement des niveaux allant de 85 340 mol/L (5 20 mg/dL). La bilirubine s rique peut continuer augmenter malgr la baisse des taux s riques d'aminotransf rases. Dans la plupart des cas, la bilirubine totale est divis e galement entre les fractions conjugu es et non conjugu es. Les taux de bilirubine >340 mol/L (20 mg/dL) qui s' tendent et persistent tard dans l' volution de l'h patite virale sont plus susceptibles d' tre associ s une maladie grave. Cependant, chez certains patients pr sentant une an mie h molytique sous-jacente, telle qu'un d ficit en glucose-6-phosphate d shydrog nase et une dr panocytose, un taux lev de bilirubine s rique est fr quent, r sultant d'une h molyse superpos e. Chez ces patients, des taux de bilirubine >513 mol/L (30 mg/dL) ont t observ s et ne sont pas n cessairement associ s un mauvais pronostic. La neutrop nie et la lymphop nie sont transitoires et sont suivies d'une lymphocytose relative. Les lymphocytes atypiques (variant entre 2 et 20 %) sont fr quents pendant la phase aigu . La mesure du temps de prothrombine (TP) est importante chez les patients atteints d'h patite virale aigu , car une valeur prolong e peut refl ter un d faut synth tique h patique s v re, signifier une n crose h patocellulaire tendue et indiquer un pronostic plus d favorable. Parfois, un TP prolong peut survenir avec seulement de l g res augmentations des taux s riques de bilirubine et d'aminotransf rase. Des naus es et des vomissements prolong s, un apport insuffisant en glucides et de faibles r serves de glycog ne h patique peuvent contribuer l'hypoglyc mie observ e occasionnellement chez les patients atteints d'h patite virale s v re. La phosphatase alcaline s rique peut tre normale ou l g rement lev e, alors qu'une chute de l'albumine s rique est peu fr quente dans l'h patite virale aigu non compliqu e. Chez certains patients, une st atorrh e l g re et transitoire a t observ e, ainsi qu'une l g re h maturie microscopique et une prot inurie minimale. Une l vation diffuse mais l g re de la fraction -globuline est fr quente au cours de l'h patite virale aigu . Les taux s riques d'IgG et d'IgM sont lev s chez environ un tiers des patients pendant la phase aigu de l'h patite virale, mais le taux s rique d'IgM est lev de mani re plus caract ristique pendant l'h patite aigu A. Pendant la phase aigu de l'h patite virale, des anticorps dirig s contre le muscle lisse et d'autres constituants cellulaires peuvent tre pr sents, et de faibles titres de facteur rhumato de, d'anticorps nucl aire et d'anticorps h t rophiles peuvent galement tre trouv s l'occasion. Dans les h patites C et D, des anticorps contre la LKM peuvent se produire ; cependant, les esp ces d'anticorps LKM dans les deux types d'h patite sont diff rentes l'une de l'autre ainsi que de l'esp ce d'anticorps LKM caract ristique de l'h patite auto-immune de type 2 (Chap. 362). Les auto-anticorps dans l'h patite virale sont non sp cifiques et peuvent galement tre associ s d'autres maladies virales et syst miques. En revanche, les anticorps sp cifiques du virus, qui apparaissent pendant et apr s l'infection par le virus de l'h patite, sont des marqueurs s rologiques d'importance diagnostique. Comme d crit ci-dessus, des tests s rologiques sont disponibles en routine pour tablir un diagnostic d'h patite A, B, D et C. Les tests pour le VHA f cal ou s rique ne sont pas disponibles en routine. Par cons quent, un diagnostic d'h patite A est bas sur la d tection d'IgM anti-HAV au cours d'une maladie aigu (Fig. 360-2). Le facteur rhumato de peut donner lieu des r sultats faussement positifs dans ce test. Un diagnostic d'infection par le VHB peut g n ralement tre tabli par la d tection de l'AgHBs dans le s rum. Rarement, les niveaux d'AgHBs sont trop faibles pour tre d tect s lors d'une infection aigu par le VHB, m me avec des dosages immunologiques contemporains tr s sensibles. Dans de tels cas, le diagnostic peut tre tabli par la pr sence d'IgM anti-HBc. Le titre de l'AgHBs est peu li la gravit de la maladie clinique. En effet, il existe une corr lation inverse entre la concentration s rique d'HBsAg et le degr de l sion des cellules h patiques. Par exemple, les titres sont plus lev s chez les patients immunod prim s, plus faibles chez les patients atteints d'une maladie h patique chronique (mais plus lev s chez les patients atteints d'h patite chronique l g re que chez les patients atteints d'h patite chronique s v re) et tr s faibles chez les patients atteints d'h patite fulminante aigu . Ces observations sugg rent que, dans l'h patite B, le degr de l sion des cellules h patiques et l' volution clinique sont li s aux variations de la r ponse immunitaire du patient au VHB plut t qu' la quant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | it d'HBsAg circulant. Chez les personnes immunocomp tentes, cependant, il existe une corr lation entre les marqueurs de la r plication du VHB et les l sions h patiques (voir ci-dessous). Un autre marqueur s rologique important chez les patients atteints d'h patite B est l'AgHBe. Sa principale utilit clinique est en tant qu'indicateur de l'infectiosit relative. tant donn que l'AgHBe est invariablement pr sent au cours de l'h patite B aigu pr coce, le d pistage de l'AgHBe est indiqu principalement dans les infections chroniques. Chez les patients atteints d'antig n mie de surface de l'h patite B de dur e inconnue (par exemple, les donneurs de sang positifs pour l'AgHBs), le d pistage des IgM anti-HBc peut tre utile pour faire la distinction entre une infection aigu ou r cente (IgM anti-HBc positif) et une infection chronique par le VHB (IgM anti-HBc n gatif, IgG anti-HBc positif). Un test faussement positif pour les IgM anti-HBc peut tre rencontr chez les patients pr sentant un taux lev de facteur rhumato de. En outre, les IgM anti-HBc peuvent tre r -exprim es lors de la r activation aigu de l'h patite B chronique. Les anti-HBs sont rarement d tectables en pr sence d'AgHBs chez les patients atteints d'h patite B aigu , mais 10 20 % des personnes atteintes d'une infection chronique par le VHB peuvent avoir des anti-HBs de faible niveau. Cet anticorps n'est pas dirig contre le d terminant de groupe commun, a, mais contre le d terminant de sous-type h t rotypique (par exemple, HBsAg du sous-type ad avec anti-HBs du sous-type y). Dans la plupart des cas, ce sch ma s rologique ne peut pas tre attribu une infection par deux sous-types diff rents de VHB, et la pr sence de cet anticorps n'est pas un signe avant-coureur d'une clairance imminente de l'AgHBs. Lorsque de tels anticorps sont d tect s, leur pr sence n'a aucune signification clinique reconnue (voir Virologie et tiologie ). Apr s l'immunisation avec le vaccin contre l'h patite B, qui consiste en HBsAg seul, l'anti-HBs est le seul marqueur s rologique appara tre. Les sch mas s rologiques couramment rencontr s de l'h patite B et leurs interpr tations sont r sum s dans le tableau 360-5. Des tests pour la d tection de l'ADN du VHB dans le foie et le s rum sont maintenant disponibles. Comme l'AgHBe, l'ADN s rique du VHB est un indicateur de la r plication du VHB, mais les tests pour l'ADN du VHB sont plus sensibles et quantitatifs. Les tests d'hybridation de premi re g n ration pour l'ADN du VHB avaient une sensibilit de 105 106 virions/mL, un seuil relatif en dessous duquel l'infectivit et les l sions h patiques sont limit es et l'AgHBe est g n ralement ind tectable. Actuellement, les tests pour l'ADN du VHB sont pass s de tests d'hybridation insensibles des tests d'amplification (par exemple, le test bas sur la PCR, qui peut d tecter aussi peu que 10 ou 100 virions/mL) ; parmi les tests PCR disponibles dans le commerce, les plus utiles sont ceux avec la sensibilit la plus lev e (5 10 UI/mL) et la plus grande plage dynamique (100 109 UI/mL). Susceptibilit accrue. L'autre implique la cible ampli + IgM + H patite B aigu , forte infectiosit a fication (c.- -d. synth se de multiples IgG + h patite B chronique, copies forte infectiosit du g nome viral) par PCR IgG + 1. H patite B aigu ou chronique tardive, faible infectivit ou TMA, dans laquelle l'ARN viral est de 2. HBeAg-n gatif ( pr core-mutant ) de l'h patite B transcrit en ADN compl mentaire(chronique ou, rarement, aigu) puis amplifi par + + + +/ +/ 1. AgHBs d'un sous-type et cycles r p t s d'anti-HBs h t rotypiques de synth se de l'ADN. (commun) Les deux peuvent tre utilis s comme quantitatif 2. Processus de s roconversion de l'AgHBs en anti-essais et une mesure de la charge virale relative de l'HBs (rare) ; PCR et TMA, avec IgM +/ +/ 1. L'h patite aigu Ba, une sensibilit de 10 102 UI/mL, est plus sensible que l'ADNb, avec une sensibilit de 2. Sensibilit fen tre anti-HBc de 103 UI/mL ; les dosages sont IgG +/ 1. Transporteur de l'h patite B de faible niveau disponible avec une large gamme dynamique 2. H patite B dans un pass lointain (10 107 UI/mL). D termination de Le taux d'ARN du VHC n'est pas fiable + 1. Immunisation par HBsAg (apr s vaccination) marqueur de la gravit de la maladie ou progno 2. H patite B dans le pass lointain (?) SIS, mais est utile pour pr dire l' volution relative 3. L'anti-HBc aIgM faussement positif peut r appara tre lors de la r activation aigu de l'h patite B chronique. Remarque : Voir le texte pour les abr viations. les tests d'amplification restent r actifs bien en dessous du seuil actuel de 103 104 UI/ mL pour l'infectivit et les l sions h patiques. Ces marqueurs sont utiles pour suivre l' volution de la r plication du VHB chez les patients atteints d'h patite B chronique recevant une chimioth rapie antivirale (chap. 362). l'exception des premi res d cennie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s de vie apr s une infection p rinatale par le VHB (voir ci-dessus), chez les adultes immunocomp tents atteints d'h patite B chronique, il existe une corr lation g n rale entre le niveau de r plication du VHB, refl t par le niveau d'ADN s rique du VHB, et le degr de l sion h patique. Les taux lev s d'ADN du VHB dans le s rum, l'augmentation de l'expression des antig nes viraux et l'activit n cro-inflammatoire dans le foie vont de pair, moins que l'immunosuppression n'interf re avec les r ponses des lymphocytes T cytolytiques aux cellules infect es par le virus ; la r duction de la r plication du VHB avec des m dicaments antiviraux tend s'accompagner d'une am lioration de l'histologie h patique. Chez les patients atteints d'h patite B chronique, des niveaux lev s d'ADN du VHB augmentent le risque de cirrhose, de d compensation h patique et de carcinome h patocellulaire (voir Complications et s quelles ). Chez les patients atteints d'h patite C, une l vation pisodique des aminotransf rases est fr quente. Un diagnostic s rologique sp cifique de l'h patite C peut tre tabli en d montrant la pr sence dans le s rum d'anti-VHC. Lorsque des dosages immunologiques contemporains sont utilis s, l'anti-VHC peut tre d tect dans l'h patite C aigu pendant la phase initiale d'activit lev e des aminotransf rases et reste d tectable apr s la gu rison (rare) et pendant l'infection chronique (fr quente). La non-sp cificit peut confondre les dosages immunologiques pour les anti-VHC, en particulier chez les personnes ayant une faible probabilit pr alable d'infection, telles que les donneurs de sang volontaires, ou chez les personnes ayant un facteur rhumato de circulant, qui peut se lier de mani re non sp cifique aux r actifs de dosage ; le test de l'ARN du VHC peut tre utilis dans de tels contextes pour faire la distinction entre les d terminations anti-VHC vraies positives et fausses positives. Les tests pour l'ARN du VHC sont les tests les plus sensibles pour l'infection par le VHC et repr sentent l ' talon-or pour tablir un diagnostic d'h patite C. L'ARN du VHC peut tre d tect m me avant l' l vation aigu de l'activit des aminotransf rases et avant l'apparition de l'anti-VHC chez les patients atteints d'h patite C aigu . En outre, l'ARN du VHC reste d tectable ind finiment, de mani re continue dans la plupart des cas, mais de mani re intermittente dans certains cas, chez les patients atteints d'h patite C chronique (d tectable ainsi que chez certaines personnes ayant des tests h patiques normaux, c'est- -dire des porteurs inactifs). Chez la tr s petite minorit de patients atteints d'h patite C qui n'ont pas d'anti-VHC, un diagnostic peut tre tay par la d tection de l'ARN du VHC. Si tous ces tests sont n gatifs et que le patient pr sente un cas d'h patite bien caract ris apr s une exposition percutan e au sang ou aux produits sanguins, un diagnostic d'h patite caus e par un agent non identifi peut tre envisag . Des techniques d'amplification sont n cessaires pour d tecter l'ARN du VHC, et deux types sont disponibles. L'un est un test d'ADN compl mentaire cha ne ramifi e (ADNb), dans lequel le signal de d tection (une sensibilit colorim trique la th rapie antivirale. Il en va de m me pour les d terminations du g notype du VHC (chap. 362). Une proportion de patients atteints d'h patite C ont isol des anti-HBc dans leur sang, ce qui refl te un risque commun dans certaines populations expos es plusieurs agents de l'h patite diffusion h matog ne. L'anti-HBc dans de tels cas est presque invariablement de la classe des IgG et repr sente g n ralement une infection par le VHB dans un pass lointain (ADN du VHB ind tectable) ; il repr sente rarement l'infection actuelle par le VHB avec une faible transmission du virus. La pr sence d'une infection HDV peut tre identifi e en d montrant un antig ne HDV intrah patique ou, plus concr tement, une s roconversion anti-HDV (augmentation du titre d'anti-HDV ou apparition de novo d'anti-HDV). L'antig ne circulant du HDV, galement utilis pour diagnostiquer une infection aigu , n'est d tectable que bri vement, voire pas du tout. Parce que l'anti-HDV est souvent ind tectable une fois que l'AgHBs dispara t, le s rodiagnostic r trospectif de l'infection aigu auto-limit e, simultan e au VHB et au VHD est difficile. Le diagnostic pr coce de l'infection aigu peut tre entrav par un retard allant jusqu' 30 40 jours dans l'apparition de l'anti-HDV. Lorsqu'un patient pr sente une h patite aigu et a de l'HBsAg et de l'anti-HDV dans le s rum, la d termination de la classe d'anti-HBc est utile pour tablir la relation entre l'infection par le VHB et le VHD. Bien que l'IgM anti-HBc ne fasse pas de distinction absolue entre l'infection aigu et chronique par le VHB, sa pr sence est un indicateur fiable de l'infection r cente et de son absence d'un indicateur fiable d'infection dans le pass lointain. Dans les infections aigu s s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | imultan es par le VHB et le VHD, les IgM anti-HBc seront d tectables, tandis que dans les infections aigu s par le VHD superpos es une infection chronique par le VHB, les anti-HBc seront de la classe des IgG. Les tests de pr sence d'ARN du HDV sont utiles pour d terminer la pr sence d'une r plication continue du HDV et d'une infectivit relative. L' volution s rologique/virologique des v nements au cours de l'h patite E aigu est tout fait analogue celle de l'h patite A aigu , avec une br ve excr tion f cale de virus et de vir mie et une r ponse pr coce aux IgM anti-VHE qui pr domine pendant environ les 3 premiers mois, mais est ensuite clips e par les IgG anti-VHE de longue dur e. Des tests diagnostiques de fiabilit variable pour l'h patite E sont disponibles dans le commerce mais utilis s couramment principalement en dehors des tats-Unis ; aux tats-Unis, les tests s rologiques/virologiques diagnostiques peuvent tre effectu s aux Centers for Disease Control and Prevention ou dans d'autres laboratoires de r f rence sp cialis s. La biopsie h patique est rarement n cessaire ou indiqu e dans l'h patite virale aigu , sauf lorsque le diagnostic est douteux ou lorsque des preuves cliniques sugg rent un diagnostic d'h patite chronique. Un algorithme de diagnostic peut tre appliqu dans l' valuation des cas d'h patite virale aigu . Un patient atteint d'h patite aigu doit subir quatre tests s rologiques, HBsAg, IgM anti-HAV, IgM anti-HBc et anti-HCV (Tableau 360-6). La pr sence d'AgHBs, avec ou sans IgM anti-HBc, repr sente une infection par le VHB. En cas de pr sence d'IgM anti-HBc, l'infection par le VHB est consid r e comme aigu ; en cas d'absence d'IgM anti-HBc, l'infection par le VHB est consid r e comme chronique. Un diagnostic d'h patite B aigu peut tre pos dans Tests s rologiques du s rum du patient Remarque : Voir le texte pour les abr viations. l'absence d'AgHBs lorsque l'IgM anti-HBc est d tectable. Un diagnostic d'h patite A aigu est bas sur la pr sence d'IgM anti-HAV. Si les IgM anti-HAV coexistent avec l'AgHBs, un diagnostic d'infections simultan es par le VHA et le VHB peut tre pos ; si les IgM anti-HBc (avec ou sans AgHBs) sont d tectables, le patient a des h patites aigu s simultan es A et B, et si les IgM anti-HBc sont ind tectables, le patient a une h patite aigu A superpos e une infection chronique par le VHB. La pr sence d'anticorps anti-VHC soutient un diagnostic d'h patite C aigu . Parfois, des tests de d pistage de l'ARN du VHC ou des tests anti-VHC r p t s plus tard au cours de la maladie sont n cessaires pour tablir le diagnostic. L'absence de tous les marqueurs s rologiques est compatible avec un diagnostic d'h patite non A, non B, non C , si le contexte pid miologique est appropri . Chez les patients atteints d'h patite chronique, le test initial doit tre compos d'AgHBs et d'anti-VHC. Les supports anti-VHC et le test de l'ARN du VHC tablissent le diagnostic de l'h patite C chronique. Si un diagnostic s rologique de l'h patite B chronique est pos , le test de l'AgHBe et de l'anti-HBe est indiqu pour valuer l'infectivit relative. Le d pistage de l'ADN du VHB chez ces patients fournit une mesure plus quantitative et plus sensible du niveau de r plication du virus et, par cons quent, est tr s utile pendant le traitement antiviral (chap. 362). Chez les patients atteints d'h patite B chronique et d'activit aminotransf rase normale en l'absence d'AgHBe, des tests en s rie au fil du temps sont souvent n cessaires pour faire la distinction entre le portage inactif et l'h patite B chronique AgHBe n gative avec une activit virologique et n croinflammatoire fluctuante. Chez les personnes atteintes d'h patite B, le d pistage de l'anti-HDV est utile chez les personnes atteintes d'une maladie grave et fulminante, d'une maladie chronique grave, d'une h patite B chronique et d'exacerbations aigu s de type h patite, expos es fr quemment par voie percutan e et provenant de zones o l'infection HDV est end mique. Pratiquement tous les patients pr c demment en bonne sant atteints d'h patite A se r tablissent compl tement sans s quelles cliniques. De m me, dans l'h patite B aigu , 95 99 % des adultes pr c demment en bonne sant ont une volution favorable et se r tablissent compl tement. Certaines caract ristiques cliniques et de laboratoire, cependant, sugg rent un cours plus compliqu et prolong . Les patients d' ge avanc et pr sentant des troubles m dicaux sous-jacents graves peuvent avoir une volution prolong e et sont plus susceptibles de pr senter une h patite s v re. Les caract ristiques de pr sentation initiales telles que l'ascite, l' d me p riph rique et les sympt mes de l'enc phalopathie h patique sugg rent un pronostic plus d favorable. De plus, un PT prolong , un faible taux d'albumine s rique, une hypoglyc mie et des valeurs tr s lev es de bilirubine s rique sugg rent une maladie h patocellulaire s v re. Les patients pr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sentant ces caract ristiques cliniques et de laboratoire m ritent une hospitalisation rapide. Le taux de l talit dans les h patites A et B est tr s faible (~ 0,1 %), mais augmente avec l' ge et les troubles d bilitants sous-jacents. Parmi les patients suffisamment malades pour tre hospitalis s pour une h patite B aigu , le taux de l talit est de 1%. L'h patite C est moins grave pendant la phase aigu que l'h patite B et est plus susceptible d' tre anict rique ; les d c s sont rares, mais le taux de l talit pr cis n'est pas connu. Dans les pid mies d'h patite E d'origine hydrique en Inde et en Asie, le taux de l talit est de 1 2 % et jusqu' 10 20 % chez les femmes enceintes. Les cas d'h patite E aigu superpos s une maladie h patique chronique sous-jacente (maladie h patique aigu sur chronique ) contribuent l'h patite E fulminante dans les pays end miques. Les patients atteints d'h patite B aigu et d'h patite D simultan es ne connaissent pas n cessairement un taux de mortalit plus lev que les patients atteints d'h patite B aigu seuls ; cependant, dans plusieurs pid mies d'infection aigu simultan e par le VHB et le VHD chez les utilisateurs de drogues injectables, le taux de l talit tait d'environ5 %. Lorsque la surinfection par le HDV survient chez une personne atteinte d'h patite B chronique, la probabilit d'h patite fulminante et de d c s est consid rablement augment e. Bien que le taux de l talit de l'h patite D ne soit pas connu de mani re d finitive, dans les pid mies de surinfection s v re par le VHD dans les populations isol es avec un taux lev de porteurs de l'h patite B, un taux de mortalit >20 % a t enregistr . Une petite proportion de patients atteints d'h patite A pr sentent une h patite r currente des semaines des mois apr s la gu rison apparente d'une h patite aigu . Les rechutes se caract risent par une r currence des sympt mes, une l vation des aminotransf rases, parfois une jaunisse et une excr tion f cale du VHA. Une autre variante inhabituelle de l'h patite A aigu est l'h patite cholestatique, caract ris e par une jaunisse cholestatique prolong e et un prurit. Rarement, les anomalies des tests h patiques persistent pendant de nombreux mois, voire jusqu' un an. M me lorsque ces complications surviennent, l'h patite A reste auto-limit e et ne progresse pas vers une maladie chronique du foie. Au cours de la phase prodromique de l'h patite B aigu , un syndrome s rique de type maladie caract ris par une arthralgie ou une arthrite, une ruption cutan e, un angio- d me et, rarement, une h maturie et une prot inurie peuvent se d velopper chez 5 10 % des patients. Ce syndrome survient avant l'apparition de la jaunisse clinique, et ces patients sont souvent diagnostiqu s tort comme souffrant de maladies rhumatologiques. Le diagnostic peut tre tabli en mesurant les taux s riques d'aminotransf rase, qui sont presque invariablement lev s, et l'HBsAg s rique. Comme indiqu ci-dessus, la CEM est une maladie complexe immunitaire qui peut compliquer l'h patite C chronique et fait partie d'un spectre de troubles lymphoprolif ratifs cellules B qui, dans de rares cas, peuvent voluer vers un lymphome cellules B (chap. 134). L'attention a galement t attir e sur les associations entre l'h patite C et des troubles cutan s tels que la porphyrie cutan e tardive et le lichen plan. Un m canisme pour ces associations est inconnu. Enfin, en ce qui concerne la d pendance du VHC l' gard des voies de s cr tion et d'assemblage des lipoprot ines et des interactions du VHC avec le m tabolisme du glucose, l'infection par le VHC peut tre compliqu e par la st atose h patique, l'hypercholest rol mie, la r sistance l'insuline (et d'autres manifestations du syndrome m tabolique) et le diab te sucr de type 2 ; la st atose h patique et la r sistance l'insuline semblent acc l rer la fibrose h patique et la r activit contondante au traitement antiviral (chap. 362). La complication la plus redout e de l'h patite virale est l'h patite fulminante (n crose h patique massive) ; heureusement, il s'agit d'un v nement rare. L'h patite fulminante est observ e principalement dans les h patites B, D et E, mais de rares cas fulminants d'h patite A surviennent principalement chez les personnes g es et chez les personnes atteintes d'une maladie h patique chronique sous-jacente, y compris, selon certains rapports, les h patites chroniques B et C. L'h patite B repr sente plus de 50 % des cas fulminants d'h patite virale, dont une proportion importante est associ e une infection par le VHD et une autre proportion une h patite chronique sous-jacente C. L'h patite fulminante est rarement observ e dans l'h patite C, mais l'h patite E, comme indiqu ci-dessus, peut tre compliqu e par une h patite fulminante fatale dans 1 2 % de tous les cas et jusqu' 20 % des cas chez les femmes enceintes. Les patients pr sentent g n ralement des signes et des sympt mes d'enc phalopathie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | qui peuvent voluer vers un coma profond. Le foie est g n ralement petit et le TP excessivement prolong . La combinaison d'une diminution rapide de la taille du foie, d'une augmentation rapide du taux de bilirubine et d'une prolongation marqu e du TP, m me lorsque les taux d'aminotransf rases diminuent, ainsi que des signes cliniques de confusion, de d sorientation, de somnolence, d'ascite et d' d me, indique que le patient pr sente une insuffisance h patique avec enc phalopathie. L' d me c r bral est fr quent ; la compression du tronc c r bral, les saignements gastro-intestinaux, la septic mie, l'insuffisance respiratoire, l'effondrement cardiovasculaire et l'insuffisance r nale sont des v nements terminaux. Le taux de mortalit est excessivement lev (>80 % chez les patients atteints de coma profond), mais les patients qui survivent peuvent avoir une r cup ration biochimique et histologique compl te. Si un foie de donneur peut tre localis temps, la transplantation h patique peut sauver la vie chez les patients atteints d'h patite fulminante (chap. 368). Il est particuli rement important de documenter la disparition de l'AgHBs apr s une gu rison clinique apparente de l'h patite B aigu . Avant que des m thodes de laboratoire ne soient disponibles pour faire la distinction entre l'h patite aigu et les exacerbations de type h patite aigu (r activations spontan es) de l'h patite B chronique, les observations sugg raient que ~10 % des patients pr c demment en bonne sant restaient HBsAg-positifs pendant plus de 6 mois apr s l'apparition de l'h patite B aigu cliniquement apparente. La moiti de ces personnes ont limin l'antig ne de leur circulation au cours des ann es suivantes, mais les 5 % restaient chroniquement HBsAg-positifs. Des observations plus r centes sugg rent que le taux r el d'infection chronique apr s une h patite B aigu cliniquement apparente est aussi faible que 1 % chez les jeunes adultes normaux, immunocomp tents. Auparavant, des estimations plus lev es pouvaient avoir t confondues par l'inclusion par inadvertance d'exacerbations aigu s chez les patients chroniquement infect s ; ces patients, chroniquement positifs pour l'AgHBs avant l'exacerbation, taient peu susceptibles de se s roconvertir en AgHBs n gatif par la suite. Que le taux de chronicit soit de 10 % ou de 1 %, ces patients ont des IgG anti-HBc dans le s rum ; les anti-HBs sont soit non d tect s, soit d tect s faible titre contre la sp cificit de sous-type oppos e de l'antig ne (voir Caract ristiques du laboratoire ). Ces patients peuvent (1) tre porteurs inactifs ; (2) avoir une h patite chronique l g re de bas grade ; ou (3) avoir une h patite chronique mod r e s v re avec ou sans cirrhose. La probabilit de rester infect de mani re chronique apr s une infection aigu par le VHB est particuli rement lev e chez les nouveau-n s, les personnes atteintes du syndrome de Down, les patients h modialys s de mani re chronique et les patients immunod prim s, y compris les personnes infect es par le VIH. L'h patite chronique est une complication tardive importante de l'h patite B aigu survenant chez une petite proportion de patients atteints d'une maladie aigu , mais plus fr quente chez ceux qui pr sentent une infection chronique sans avoir connu une maladie aigu , comme cela se produit g n ralement apr s une infection n onatale ou apr s une infection chez un h te immunod prim (chap. 362). Les caract ristiques cliniques et de laboratoire suivantes sugg rent la progression de l'h patite aigu vers l'h patite chronique : (1) absence de r solution compl te des sympt mes cliniques de l'anorexie, de la perte de poids, de la fatigue et de la persistance de l'h patom galie ; (2) pr sence de pontage/interface ou de n crose h patique multilobulaire sur la biopsie h patique pendant une h patite virale aigu s v re prolong e ; (3) chec du retour la normale des taux s riques d'aminotransf rase, de bilirubine et de globuline dans les 6 12 mois suivant la maladie aigu ; et (4) persistance de l'AgHBe pendant >3 mois ou de l'AgHBs pendant >6 mois apr s l'h patite aigu . Bien que l'infection aigu par l'h patite D n'augmente pas la probabilit de chronicit de l'h patite B aigu simultan e, l'h patite D a le potentiel de contribuer la gravit de l'h patite B. La surinfection par l'h patite D peut transformer l'h patite B chronique inactive ou l g re en h patite chronique s v re et progressive et en cirrhose ; elle peut galement acc l rer l' volution de l'h patite B. Certaines surinfections par le VHD chez les patients atteints d'h patite B chronique conduisent une h patite fulminante. Tel que d fini dans les tudes longitudinales sur trois d cennies, les taux annuels de cirrhose et de carcinome h patocellulaire chez les patients atteints d'h patite D chronique sont de 4 % et 2,8 %, respectivement. Bien que les infections par le VHD et le VHB soient associ es une maladie h patique grave, une h patite l g re |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et m me une transmission inactive ont t identifi es chez certains patients, et la maladie peut devenir indolente au-del des premi res ann es d'infection. Apr s une infection aigu par le VHC, la probabilit de rester infect de mani re chronique approche 85 90 %. Bien que de nombreux patients atteints d'h patite C chronique ne pr sentent aucun sympt me, la cirrhose peut se d velopper jusqu' 20 % dans les 10 20 ans suivant une maladie aigu ; dans certaines s ries de cas signal s par les centres de r f rence, la cirrhose a t signal e chez jusqu' 50 % des patients atteints d'h patite C chronique. Bien que l'h patite C chronique repr sente au moins 40 % des cas de maladie h patique chronique et des patients subissant une transplantation h patique pour une maladie h patique au stade terminal aux tats-Unis et en Europe, chez la majorit des patients atteints d'h patite C chronique, la morbidit et la mortalit sont limit es au cours des 20 premi res ann es apr s le d but de l'infection. La progression de l'h patite C chronique peut tre influenc e par l' ge avanc d'acquisition, la longue dur e de l'infection, l'immunosuppression, la consommation excessive d'alcool concomitante, la st atose h patique concomitante, d'autres infections par le virus de l'h patite ou la co-infection par le VIH. En fait, les cas d'h patite chronique B et C s v re et rapidement progressive sont de plus en plus fr quents chez les patients infect s par le VIH (chap. 226). En revanche, ni le VHA ni le VHE ne provoquent de maladie h patique chronique chez les h tes immunocomp tents ; 2019, cependant, des cas d'h patite E chronique ont t observ s chez des receveurs de greffes d'organes immunod prim s, des personnes recevant une chimioth rapie cytotoxique et des personnes infect es par le VIH. Les complications rares de l'h patite virale comprennent la pancr atite, la myocardite, la pneumonie atypique, l'an mie aplasique, la my lite transverse et la neuropathie p riph rique. Les personnes atteintes d'h patite B chronique, en particulier celles infect es pendant la petite enfance et en particulier celles atteintes d'AgHBe et/ou d'ADN du VHB de haut niveau, pr sentent un risque accru de carcinome h patocellulaire. Le risque de carcinome h patocellulaire est galement augment chez les patients atteints d'h patite C chronique, presque exclusivement chez les patients atteints de cirrhose, et presque toujours apr s au moins plusieurs d cennies, g n ralement apr s trois d cennies de maladie (Chap. 111). Chez les enfants, l'h patite B peut se pr senter rarement avec une h patite anict rique, une ruption papuleuse non prurigineuse du visage, des fesses et des membres, et une lymphad nopathie (acrodermatite papuleuse de l'enfance ou syndrome de Gianotti-Crosti). Rarement, l'h patite auto-immune (chap. 362) peut tre d clench e par un pisode d'h patite aigu autrement auto-limit e, comme indiqu apr s les h patites aigu s A, B et C. Les maladies virales telles que la mononucl ose infectieuse ; celles dues aux cytom galovirus, l'herp s simplex et aux virus coxsackiev ; et la toxoplasmose peuvent partager certaines caract ristiques cliniques avec l'h patite virale et provoquer des l vations des taux s riques d'aminotransf rase et, moins fr quemment, de bilirubine s rique. Des tests tels que les tests h t rophiles diff rentiels et s rologiques pour ces agents peuvent tre utiles dans le diagnostic diff rentiel si les d terminations HBsAg, anti-HBc, IgM anti-HAV et anti-HCV sont n gatives. Les l vations des aminotransf rases peuvent accompagner presque toutes les infections virales syst miques ; d'autres causes rares de l sions h patiques confondues avec l'h patite virale sont les infections Leptospira, Candida, Brucella, Mycobact ries et Pneumocystis. Un historique complet des m dicaments est particuli rement important car de nombreux m dicaments et certains agents anesth siques peuvent produire une image d'h patite aigu ou de cholestase (chap. 361). Il est tout aussi important d'avoir des ant c dents inexpliqu s d ' pisodes r p t s d'h patite aigu . Ces ant c dents devraient alerter le m decin de la possibilit que le trouble sous-jacent soit l'h patite chronique. L'h patite alcoolique doit galement tre prise en compte, mais les taux s riques d'aminotransf rases ne sont g n ralement pas aussi lev s et d'autres stigmates d'alcoolisme peuvent tre pr sents. La d couverte sur la biopsie du foie d'une infiltration graisseuse, d'une r action inflammatoire neutrophile et d'une hyaline alcoolique serait compatible avec une l sion h patique induite par l'alcool plut t que virale. Parce que l'h patite aigu peut se pr senter avec des douleurs abdominales du quadrant sup rieur droit, des naus es et des vomissements, de la fi vre et un ict re, elle est souvent confondue avec une chol cystite aigu , un calcul de canal commun ou une cholangite ascendante. Les patients atteints d'h patite virale aigu peuvent mal to |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l rer la chirurgie ; par cons quent, il est important d'exclure ce diagnostic et, dans les cas d routants, une biopsie h patique percutan e peut tre n cessaire avant la laparotomie. L'h patite virale chez les personnes g es est souvent diagnostiqu e tort comme une jaunisse obstructive r sultant d'un calcul canalaire commun ou d'un carcinome du pancr as. tant donn que l'h patite aigu chez les personnes g es peut tre assez grave et que la mortalit op ratoire est lev e, une valuation approfondie comprenant des tests biochimiques, des tudes radiographiques de l'arbre biliaire et m me une biopsie du foie peut tre n cessaire pour exclure la maladie h patique parenchymateuse primaire. Une autre constellation clinique qui peut imiter l'h patite aigu est l'insuffisance ventriculaire droite avec une congestion h patique passive ou des syndromes d'hypoperfusion, tels que ceux associ s au choc, l'hypotension s v re et l'insuffisance ventriculaire gauche s v re. Est galement inclus dans cette cat gorie g n rale tout trouble qui interf re avec le retour veineux vers le c ur, tel que le myxome auriculaire droit, la p ricardite constrictive, l'occlusion veineuse h patique (syndrome de Budd-Chiari) ou la maladie veino-occlusive. Les caract ristiques cliniques sont g n ralement suffisantes pour faire la distinction entre ces troubles vasculaires et l'h patite virale. Foie gras aigu de la grossesse, cholestase de la grossesse, clampsie, et le syndrome HELLP (h emolysis, e levated l iver tests, and l ow p latelets) peut tre confondu avec l'h patite virale pendant la grossesse. Tr s rarement, les tumeurs malignes m tastatiques au foie peuvent imiter l'h patite virale aigu ou m me fulminante. Parfois, les troubles g n tiques ou m taboliques du foie (par exemple, la maladie de Wilson, le d ficit en 1 antitrypsine) et la st atose h patique non alcoolique sont confondus avec l'h patite virale aigu . Dans l'h patite B, chez les adultes pr c demment en bonne sant qui pr sentent une h patite aigu cliniquement apparente, la r cup ration se produit dans ~99% ; par cons quent, le traitement antiviral n'est pas susceptible d'am liorer le taux de r cup ration et n'est pas n cessaire. Dans de rares cas d'h patite B aigu s v re, un traitement par un analogue nucl osidique des doses orales utilis es pour traiter l'h patite B chronique (chap. 362) a t tent avec succ s. Bien que des essais cliniques n'aient pas t r alis s pour tablir l'efficacit ou la dur e de cette approche, la plupart des autorit s recommanderaient l'instauration d'un traitement antiviral avec un analogue nucl osidique (ent cavir ou t nofovir, les agents les plus puissants et les moins sujets la r sistance) pour l'h patite B aigu s v re, mais pas l g re mod r e. Le traitement devrait se poursuivre jusqu' 3 mois apr s la s roconversion de l'AgHBs ou 6 mois apr s la s roconversion de l'AgHBe. Dans les cas typiques d'h patite C aigu , la gu rison est rare, la progression vers l'h patite chronique est la r gle, et les m ta-analyses de petits essais cliniques sugg rent que le traitement antiviral par interf ron en monoth rapie (3 millions d'unit s SC trois fois par semaine) est b n fique, r duisant consid rablement le taux de chronicit en induisant des r ponses soutenues chez 30 70 % des patients. Dans une tude multicentrique allemande portant sur 44 patients atteints d'h patite C symptomatique aigu , l'initiation d'un traitement intensif par interf ron (5 millions d'unit s SC par jour pendant 4 semaines, puis trois fois par semaine pendant 20 semaines suppl mentaires) dans les 3 mois en moyenne suivant l'infection a entra n un taux de r ponse virologique soutenue de 98 %. Bien que le traitement de l'h patite C aigu soit recommand , le sch ma th rapeutique optimal, la dur e du traitement et le temps n cessaire pour commencer le traitement restent d terminer. De nombreuses autorit s optent maintenant pour un traitement de 24 semaines (commen ant dans les 2 3 mois suivant l'apparition) d'interf ron p gyl longue dur e d'action plus l'analogue nucl osidique ribavirine, bien que la valeur de l'ajout de ribavirine n'ait pas t d montr e (voir chap. 362 pour les doses). Les patients atteints de jaunisse et les femmes sont plus susceptibles de se remettre de l'h patite C aigu , et maintenant que les marqueurs g n tiques associ s la r cup ration spontan e (haplotype IL28B CC) par rapport la persistance (haplotypes non CC) ont t d finis, de tels tests g n tiques peuvent aider d terminer la n cessit et l'imm diatet du traitement de l'h patite C aigu - en maintenant un seuil lev pour le traitement des patients atteints de CC et un seuil tr s bas pour une intervention pr coce chez les patients atteints de g notypes non CC. Le traitement antiviral base d'inhibiteur de prot ase avec le t lapr vir ou le boc pr vir, maintenant approuv pour l'h patite C chronique, g notype 1 (chapitre 362), n'a pas t approuv po |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ur l'h patite C aigu . De plus, tant donn la grande efficacit du traitement base d'interf ron p gyl pour l'h patite C aigu , selon toute probabilit , l'ajout d'un inhibiteur de prot ase ajouterait des co ts et des effets secondaires sans efficacit suppl mentaire. Cependant, lorsque, apr s 2014, des r gimes antiviraux faible r sistance, de courte dur e et enti rement oraux remplaceront la norme de soins actuelle, les nouvelles approches seront appliqu es l'h patite C aigu et, potentiellement (en attendant le r sultat des essais cliniques), pourraient m me tre utilis es imm diatement apr s l'exposition (par exemple, en milieu de travail) pour pr venir l'infection et l'apparition de l'h patite. En raison de la r duction marqu e de la fr quence de l'h patite C aigu au cours des deux derni res d cennies, les possibilit s d'identifier et de traiter les patients atteints d'h patite C aigu sont rares, sauf chez les utilisateurs de drogues injectables et les agents de sant qui souffrent de piq res d'aiguilles contamin es par l'h patite C. Apr s de tels accidents du travail, lors de la surveillance de l' l vation des ALAT et de la pr sence d'ARN du VHC, l'h patite C aigu est identifi e (risque uniquement ~3%), le traitement doit tre initi . Nonobstant ces consid rations th rapeutiques sp cifiques, dans la plupart des cas d'h patite virale aigu typique, un traitement sp cifique n'est g n ralement pas n cessaire. Bien qu'une hospitalisation puisse tre n cessaire pour une maladie cliniquement grave, la plupart des patients n'ont pas besoin de soins hospitaliers. Le repos forc et prolong au lit n'est pas essentiel pour une r cup ration compl te, mais de nombreux patients se sentiront mieux avec une activit physique restreinte. Un r gime riche en calories est souhaitable, et comme de nombreux patients peuvent avoir des naus es tard dans la journ e, l'apport calorique principal est mieux tol r le matin. L'alimentation intraveineuse est n cessaire au stade aigu si le patient a des vomissements persistants et ne peut pas maintenir la prise orale. Les m dicaments capables de produire des effets ind sirables tels que la cholestase et les m dicaments m tabolis s par le foie doivent tre vit s. En cas de prurit s v re, l'utilisation de la cholestyramine, une r sine s questrant le sel biliaire, est utile. Le traitement par glucocortico des n'a aucune valeur dans l'h patite virale aigu , m me dans les cas graves associ s une n crose pontante, et peut tre d l t re, voire augmenter le risque de chronicit (par exemple, d'h patite B aigu ). L'isolement physique des patients atteints d'h patite dans une chambre et une salle de bain individuelles est rarement n cessaire, sauf en cas d'incontinence f cale pour les h patites A et E ou de saignements volumineux incontr l s pour l'h patite B (avec ou sans h patite D concomitante) et l'h patite C. tant donn que la plupart des patients hospitalis s pour l'h patite A excr tent peu, voire pas du tout, le VHA, la probabilit de transmission du VHA par ces patients au cours de leur hospitalisation est faible. Par cons quent, les pr cautions ent riques on reuses ne sont plus recommand es. Bien que des gants doivent tre port s lors de la manipulation des bassins ou des mati res f cales des patients atteints d'h patite A, ces pr cautions ne s' cartent pas de la proc dure sens e et des pr cautions universelles contemporaines pour tous les patients hospitalis s. Pour les patients atteints d'h patite B et d'h patite C, l'accent doit tre mis sur les pr cautions prendre en ce qui concerne le sang (c.- -d. viter tout contact direct et non gant de la main avec le sang et d'autres fluides corporels). Les pr cautions ent riques ne sont pas n cessaires. On ne saurait trop insister sur l'importance de simples pr cautions d'hygi ne telles que le lavage des mains. Les pr cautions universelles qui ont t adopt es pour tous les patients s'appliquent aux patients atteints d'h patite virale. Les patients hospitalis s peuvent tre lib r s apr s une am lioration symptomatique substantielle, une tendance la baisse significative des taux s riques d'aminotransf rase et de bilirubine et un retour la normale du TP. De l g res l vations des aminotransf rases ne doivent pas tre consid r es comme des contre-indications la reprise progressive de l'activit normale. Dans l'h patite fulminante, le but du traitement est de soutenir le patient par le maintien de l' quilibre hydrique, le soutien de la circulation et de la respiration, le contr le des saignements, la correction de l'hypoglyc mie et le traitement d'autres complications de l' tat comateux en pr vision de la r g n ration et de la r paration du foie. L'apport en prot ines doit tre limit et du lactulose ou de la n omycine par voie orale doit tre administr . Il a t d montr dans des essais contr l s que le traitement par glucocortico des tait inefficace. De m me, il n'a pas t prouv que les dispositifs d' c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | hange transfusionnel, de plasmaph r se, de circulation crois e humaine, de perfusion crois e de foie de porc, d'h moperfusion et d'assistance h patique extracorporelle am liorent la survie. Les soins intensifs m ticuleux qui comprennent une couverture antibiotique prophylactique sont le seul facteur qui semble am liorer la survie. La transplantation h patique orthotopique est utilis e de plus en plus fr quemment, avec d'excellents r sultats, chez les patients atteints d'h patite fulminante (chap. 368). tant donn que l'application du traitement de l'h patite virale aigu est limit e et que le traitement antiviral de l'h patite virale chronique est lourd, co teux et non efficace chez tous les patients (chapitre 362), l'accent est mis sur la pr vention par la vaccination. L'approche prophylactique diff re pour chacun des types d'h patite virale. Dans le pass , l'immunoprophylaxie reposait exclusivement sur l'immunisation passive avec des pr parations de globulines contenant des anticorps purifi es par fractionnement l' thanol froid partir du plasma de centaines de donneurs normaux. Actuellement, pour les h patites A, B et E, la vaccination active avec des vaccins est l'approche pr f r e de la pr vention. H patite A L'immunisation passive avec IG et l'immunisation active avec les vaccins tu s sont disponibles. Toutes les pr parations d'IG contiennent des concentrations anti-VHA suffisantes pour tre protectrices. Lorsqu'il est administr avant l'exposition ou pendant la p riode d'incubation pr coce, l'IG est efficace pour pr venir l'h patite A cliniquement apparente. Pour la prophylaxie post-exposition des contacts intimes (domestiques, sexuels, institutionnels) des personnes atteintes d'h patite A, l'administration de 0,02 ml/kg est recommand e le plus t t possible apr s l'exposition ; elle peut tre efficace m me si elle est administr e aussi tard que 2 semaines apr s l'exposition. La prophylaxie n'est pas n cessaire pour ceux qui ont d j re u le vaccin contre l'h patite A, pour les contacts occasionnels (bureau, usine, cole ou h pital), pour la plupart des personnes g es, qui sont tr s susceptibles d' tre immunis es, ou pour ceux qui sont connus pour avoir des anti-VHA dans leur s rum. Dans les garderies, la reconnaissance de l'h patite A chez les enfants ou le personnel devrait stimuler l'immunoprophylaxie dans le centre et chez les membres de la famille des enfants. Au moment o les closions les plus courantes d'h patite A sont reconnues, il est g n ralement trop tard dans la p riode d'incubation pour que l'IG soit efficace ; cependant, la prophylaxie peut limiter la fr quence des cas secondaires. Pour les voyageurs se rendant dans des pays tropicaux, des pays en d veloppement et d'autres r gions en dehors des itin raires touristiques standard, la prophylaxie par IG avait t recommand e avant qu'un vaccin ne soit disponible. Lorsque ce voyage a dur moins de 3 mois, 0,02 ml/ kg a t administr ; pour les voyages ou les s jours plus longs dans ces r gions, une dose de 0,06 ml/kg tous les 4 6 mois a t recommand e. L'administration de globuline d riv e du plasma est s re ; tous les lots contemporains d'IG sont soumis des tapes d'inactivation virale et doivent tre exempts d'ARN du VHC tel que d termin par test PCR. L'administration de lots d'IG IM n'a pas t associ e la transmission du VHB, du VHC ou du VIH. Il a t d montr que les vaccins inactiv s au formol fabriqu s partir de souches de VHA att nu es en culture tissulaire sont s rs, immunog nes et efficaces dans la pr vention de l'h patite A. Les vaccins contre l'h patite A sont approuv s pour une utilisation chez les personnes g es d'au moins 1 an et semblent offrir une protection ad quate d s 4 semaines apr s une inoculation primaire. S'il peut tre administr dans les 4 semaines suivant une exposition pr vue, par exemple en se rendant dans une zone end mique, le vaccin contre l'h patite A est l'approche pr f r e pour l'immunoprophylaxie pr -exposition. Si le voyage est plus imminent, l'IG (0,02 mL/kg) doit tre administr un autre site d'injection, avec la premi re dose de vaccin. tant donn que la vaccination offre une protection durable (les niveaux de protection contre le VHA devraient durer 20 ans apr s la vaccination), les personnes dont le risque sera maintenu (par exemple, les voyageurs fr quents ou ceux qui restent dans des zones end miques pendant des p riodes prolong es) devraient tre vaccin es, et le vaccin devrait supplanter la n cessit d'injections r p t es d'IG. Peu de temps apr s son introduction, le vaccin contre l'h patite A a t recommand pour les enfants vivant dans des communaut s forte incidence d'infection par le VHA ; en 1999, cette recommandation a t tendue tous les enfants vivant dans les tats, les comt s et les communaut s taux lev s d'infection par le VHA. En 2006, le Comit consultatif sur les pratiques de vaccination du Service de sant publique des tats-Unis a recomma |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nd la vaccination syst matique contre l'h patite A de tous les enfants. Les autres groupes consid r s comme pr sentant un risque accru d'infection par le VHA et qui sont candidats la vaccination contre l'h patite A comprennent le personnel militaire, les populations pr sentant des pid mies cycliques d'h patite A (par exemple, les autochtones de l'Alaska), les employ s des garderies, les manipulateurs de primates, les travailleurs de laboratoire expos s l'h patite A ou des chantillons f caux et les patients atteints d'une maladie h patique chronique. En raison d'un risque accru d'h patite A fulminante - observ dans certaines exp riences mais non confirm chez d'autres - parmi les patients atteints d'h patite C chronique, les patients atteints d'h patite C chronique sont candidats la vaccination contre l'h patite A, tout comme les personnes atteintes d'h patite B chronique. D'autres populations dont le risque reconnu d'h patite A est accru devraient tre vaccin es, y compris les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, les utilisateurs de drogues injectables, les personnes atteintes de troubles de la coagulation qui n cessitent une administration fr quente de concentr s de facteurs de coagulation, les personnes voyageant des tats-Unis vers des pays end micit lev e ou interm diaire de l'h patite A, la prophylaxie post-exposition pour les contacts des personnes atteintes d'h patite A, et les membres du m nage et autres contacts troits des enfants adopt s arrivant de pays end micit lev e ou mod r e de l'h patite A. Les recommandations de dose et de fr quence diff rent pour les deux pr parations vaccinales approuv es (tableau 360-7) ; toutes les injections sont IM. Il a t rapport que le vaccin contre l'h patite A tait efficace pour pr venir les cas d'h patite A aigu associ s aux m nages et aux garderies. Parce que le vaccin 1 18 2 25 unit s (0,5 ml) 0, 6 18 19 2 50 unit s (1 ml) 0, 6 18 aA combinaison de ce vaccin contre l'h patite A et du vaccin contre l'h patite B, TWINRIX, est homologu pour une protection simultan e contre ces deux virus chez les adultes ( ge 18 ans). Chaque dose de 1 ml contient 720 UFE de vaccin contre l'h patite A et 20 g de vaccin contre l'h patite B. Ces doses sont recommand es aux mois 0, 1 et 6. bUnit s de dosage immunologique li es l'enzyme. Abr viation : ELU, enzyme-linked immunoassay unit. fournit une protection durable et est plus simple utiliser, en 2006, le Comit consultatif des pratiques d'immunisation 2021 du Service de sant publique des tats-Unis a favoris le vaccin contre l'h patite A IG pour la prophylaxie post-exposition des personnes en bonne sant g es de 2 40 ans ; pour les personnes plus jeunes ou plus g es, pour les patients immunod prim s et pour les patients atteints d'une maladie h patique chronique, IG devrait continuer tre utilis . Aux tats-Unis, la mortalit d clar e r sultant de l'h patite A a diminu parall lement la r duction de l'incidence annuelle des nouvelles infections associ e au vaccin contre l'h patite A. H patite B Jusqu'en 1982, la pr vention de l'h patite B reposait sur l'immunoprophylaxie passive soit avec des Ig standard, contenant des niveaux modestes d'anti-HBs, soit avec l'immunoglobuline de l'h patite B (HBIG), contenant des anti-HBs titre lev . L'efficacit de l'IG standard n'a jamais t tablie et reste discutable ; m me l'efficacit de l'HBIG, d montr e dans plusieurs essais cliniques, a t contest e, et sa contribution semble tre de r duire la fr quence des maladies cliniques, et non de pr venir l'infection. Le premier vaccin pour la vaccination active, introduit en 1982, a t pr par partir de 22 nm sph riques purifi s et non infectieux Particules d'AgHBs d riv es du plasma de porteurs sains de l'AgHBs. En 1987, le vaccin d riv du plasma a t supplant par un vaccin g n tiquement modifi d riv de levure recombinante. Ce dernier vaccin se compose de particules d'HBsAg qui sont non glycosyl es mais qui ne peuvent pas tre distingu es de l'HBsAg naturel ; deux vaccins recombinants sont homologu s aux tats-Unis. Les recommandations actuelles peuvent tre divis es en celles concernant la prophylaxie pr -exposition et post-exposition. Pour la prophylaxie pr -exposition contre l'h patite B dans les contextes d'exposition fr quente (agents de sant expos s au sang ; agents de s curit publique de premier secours ; patients et personnel d'h modialyse ; r sidents et personnel des tablissements de d tention pour handicap s du d veloppement ; utilisateurs de drogues injectables ; d tenus des tablissements correctionnels de longue dur e ; personnes ayant plusieurs partenaires sexuels ou ayant eu une maladie sexuellement transmissible ; hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes ; personnes telles que les h mophiles qui ont besoin d'un traitement long terme et haut volume avec des d riv s du sang ; contacts familiaux et sexuels des personnes attein |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tes d'une infection chronique par le VHB ; les personnes vivant ou voyageant beaucoup dans des zones end miques ; les enfants non vaccin s de moins de 18 ans ; les enfants non vaccin s originaires d'Alaska, des les du Pacifique ou r sidant dans des m nages d'immigrants de premi re g n ration originaires de pays end miques ; les personnes n es dans des pays o la pr valence de l'infection par le VHB est 2 % ; les patients atteints d'une maladie h patique chronique ; les personnes de moins de 60 ans atteintes de diab te sucr [celles 60 la discr tion de leur m decin] ; les personnes atteintes d'insuffisance r nale terminale ; les personnes infect es par le VIH), trois injections IM (delto des, non fessiers) du vaccin contre l'h patite B sont recommand es 0, 1 et 6 mois (les autres calendriers facultatifs sont r sum s dans le tableau 360-8). La grossesse n'est pas une contre-indication la vaccination. Dans les zones de faible end micit du VHB comme les tats-Unis, malgr la disponibilit de vaccins contre l'h patite B s rs et efficaces, une strat gie de vaccination des personnes dans les groupes haut risque n'a pas t efficace. L'incidence des nouveaux cas d'h patite B a continu d'augmenter aux tats-Unis apr s l'introduction des vaccins ; <10 % de toutes les personnes cibl es dans les groupes haut risque ont t effectivement vaccin es, et ~30 % des personnes atteintes d'h patite B aigu sporadique n'entraient dans aucune cat gorie de groupe haut risque. Par cons quent, pour avoir un impact sur la fr quence de l'infection par le VHB dans une zone de faible end micit comme les tats-Unis, la vaccination universelle contre l'h patite B dans l'enfance a t recommand e. Pour les enfants non vaccin s n s apr s la mise en uvre de la vaccination universelle des nourrissons, la vaccination au d but de l'adolescence, l' ge de 11 12 ans, a t recommand e, et cette recommandation a t tendue tous les enfants non vaccin s g s de 0 19 ans. Dans les r gions o le VHB est hyperend mique (par exemple, en Asie), la vaccination universelle des enfants a entra n un d clin marqu de 10 15 ans de l'h patite B et de ses complications, y compris le carcinome h patocellulaire. Les deux vaccins recombinants disponibles contre l'h patite B sont comparables, l'un contenant 10 g d'AgHBs (Recombivax-HB) et l'autre contenant 20 g d'AgHBs (Engerix-B), et les doses recommand es pour chaque injection varient pour les deux pr parations (Tableau 360-8). Des combinaisons de vaccin contre l'h patite B avec d'autres vaccins pour enfants sont galement disponibles (Tableau 360-8). Pour les personnes non vaccin es expos es au VHB, une prophylaxie post-exposition avec une combinaison de HBIG (pour Nombre de doses du groupe cible Calendrier posologique, mois d'anticorps anti-HBs d tectables ou personnes immunocomp tentes qui subissent des inoculations percutan es positives l'AgHBs apr s avoir perdu un anticorps d tectable. Plus pr cis ment, pour les patients h modialys s, un test annuel anti-HBs est recommand apr s la vaccination ; des doses de rappel sont recommand es lorsque les taux d'anti-HBs tombent <10 mUI/mL. Comme indiqu ci-dessus, pour les personnes risque de contracter la fois l'h patite A et l'h patite B, un vaccin combin est disponible contenant 720 unit s d'immunodosage li es une enzyme (ULA) du VHA inactiv et 20 g d'AgHBs recombinant ( 0, 1 et 6 mois). L'infection par l'h patite D peut tre vit e en vaccinant les personnes sensibles avec le vaccin contre l'h patite B. Aucun produit n'est disponible pour l'immunoprophylaxie afin de pr venir la surinfection par le VHD chez les porteurs de l'AgHBs ; pour eux, il est recommand d' viter les expositions percutan es et de limiter les contacts intimes avec les personnes infect es par le VHD. L'IG de l'h patite C est inefficace dans la pr vention de l'h patite C et n'est plus recommand pour la prophylaxie post-exposition en cas d'exposition p rinatale, piq re d'aiguille ou sexuelle. Bien que des prototypes de vaccins induisant des anticorps contre les prot ines d'enveloppe du VHC aient t d velopp s, la vaccination contre l'h patite C n'est actuellement pas r alisable dans la pratique. L'h t rog n it virale du g notype et de la quasi-esp ce, ainsi que l' vasion rapide des anticorps neutralisants par ce virus mutation rapide, contribuent faire du VHC une cible difficile pour l'immunoprophylaxie avec un vaccin. La pr vention de l'h patite C associ e aux transfusions a t r alis e par les mesures suivantes successivement introduites : l'exclusion des donneurs de sang commerciaux et le recours un approvisionnement en sang volontaire ; le d pistage du sang des donneurs avec des marqueurs de substitution tels que l'Alt (non recommand ) et l'anti-HBc, des marqueurs qui identifient les segments de la population des donneurs de sang pr sentant un risque accru d'infections transmissibles par le sang ; l'exclusion des donneur |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s de sang dans les groupes haut risque de sida et l'introduction de tests de d pistage anti-VIH ; et des tests de d pistage s rologiques et virologiques progressivement sensibles pour l'infection par le VHC. En l'absence de vaccination active ou passive, la pr vention de l'h patite C comprend des changements de comportement et des pr cautions pour limiter les expositions aux personnes infect es. Les recommandations con ues pour identifier les patients atteints d'h patite cliniquement inapparente comme candidats la prise en charge m dicale ont comme avantage secondaire l'identification des personnes dont les contacts pourraient tre risque d'infection. Un soi-disant programme de r trospective a t recommand pour identifier les personnes qui ont t transfus es avant 1992 avec du sang provenant d'un donneur trouv par la suite avoir l'h patite C. En outre, le test anti-VHC est recommand pour les personnes n es entre 1945 et 1965, toute personne ayant re u une transfusion sanguine ou un organe transplant avant l'introduction des tests de d pistage de deuxi me g n ration en 1992, ceux qui ont d j utilis des drogues injectables (ou pris d'autres drogues illicites par voie de non-injection), les patients h modialys s de mani re chronique, les personnes atteintes de troubles de la coagulation qui ont re u des facteurs de coagulation fabriqu s avant 1987 partir de produits sanguins group s, les personnes ayant des taux lev s d'aminotransf rases, les agents de sant expos s au sang positif pour le VHC ou des aiguilles contamin es, les receveurs de sang ou d'organes d'un donneur positif pour l'h patite C, les personnes infect es par le VIH, le personnel de soins de sant et de s curit publique la suite d'une piq re d'aiguille ou d'une autre exposition non cutan e du mat riel infect par le VHC, les partenaires sexuels des personnes atteintes d'h patite C et les enfants n s de m res positives pour le VHC (tableau 360-4). Pour les partenaires sexuels monogames stables, la transmission sexuelle de l'h patite C est peu probable et les pr cautions de barri re sexuelle ne sont pas recommand es. Pour les personnes ayant plusieurs partenaires sexuels ou atteintes de maladies sexuellement transmissibles, le risque de transmission sexuelle de l'h patite C est augment et des pr cautions barri res (pr servatifs en latex) sont recommand es. Une personne atteinte d'h patite C devrait viter de partager des articles tels que des rasoirs, des brosses dents et des coupe-ongles avec ses partenaires sexuels et les membres de sa famille. Aucune pr caution particuli re n'est recommand e pour les b b s n s de m res atteintes d'h patite C, et l'allaitement ne doit pas tre restreint. H patite E La question de savoir si l'IG pr vient l'h patite E reste ind termin e. Des vaccins recombinants s rs et efficaces de g notype 1, qui prot gent galement contre d'autres g notypes, ont t d velopp s et sont disponibles dans les zones end miques, mais pas aux tats-Unis. Nourrissons, enfants (<1 10 ans) 5 g (0,5 mL) 5 g (0,5 mL) 5 g (0,5 mL) 40 g (4 mL) 0, 1 2, 4 6 0 2, 1 4, 4 6 ou 0, 12, 24 ou 0, 1, 2, 12 0, 4 6 (11 15 ans) 0 2, 1 4, 4 6 0, 1, 6 0, 1 6 Nourrissons, enfants 10 g (0,5 mL) 10 g (0,5 mL) 20 g (1 mL) 10 g (0,5 mL) 40 g (2 mL) 0, 1 2, 4 6 ou 0, 1, 2, 12 0, 1 2, 4 6 ou 0, 12, 24 ou 0, 1, 2, 12 0 2, 1 4, 4 6 ou 0, 1, 2, 12 0, 1, 2, 6 0, 1, 2, 6 aCe fabricant produit une combinaison autoris e de vaccin contre l'h patite B et de vaccins contre Haemophilus influenzae de type b et Neisseria meningitides, Comvax, pour une utilisation chez les nourrissons et les jeunes enfants. Veuillez consulter la notice du produit pour conna tre la dose et le calendrier. bCe groupe comprend galement d'autres personnes immunod prim es. cCe fabricant produit deux vaccins combin s homologu s contre l'h patite B : (1) Twinrix, vaccin recombinant contre l'h patite B plus vaccin inactiv contre l'h patite A, est homologu pour une protection simultan e contre ces deux virus chez les adultes ( ge 18 ans). Chaque dose de 1 ml contient 720 UFE de vaccin contre l'h patite A et 20 g de vaccin contre l'h patite B. Ces doses sont recommand es aux mois 0, 1 et 6. (2) Pediatrix, le vaccin recombinant contre l'h patite B plus l'anatoxine dipht rique et t tanique, la coqueluche et le poliovirus inactiv , est autoris pour une utilisation chez les nourrissons et les jeunes enfants. Veuillez consulter la notice du produit pour conna tre les doses et les horaires. l'obtention d'un taux lev d'anti-HBs circulants) et le vaccin contre l'h patite B (pour l'obtention d'une immunit durable ainsi que son efficacit apparente dans l'att nuation de la maladie clinique apr s exposition) sont recommand s. Pour l'exposition p rinatale des nourrissons n s de m res HBsAg-positives, une dose unique de HBIG, 0,5 ml, doit tre administr e par voie IM dans la cuisse imm diatement apr s la naissance, suivie d'un cycle complet de trois |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | injections de vaccin recombinant contre l'h patite B (voir doses ci-dessus) commencer dans les 12 premi res heures de la vie. Pour ceux qui subissent une inoculation percutan e directe ou une exposition transmuqueuse au sang ou aux fluides corporels positifs pour l'AgHBs (par exemple, piq re d'aiguille accidentelle, autre p n tration muqueuse ou ingestion), une dose IM unique de HBIG, 0,06 ml/kg, administr e d s que possible apr s l'exposition, est suivie d'une cure compl te de vaccin contre l'h patite B commencer dans la premi re semaine. Pour les personnes expos es par contact sexuel un patient atteint d'h patite B aigu , une dose IM unique de HBIG, 0,06 mL/kg, doit tre administr e dans les 14 jours suivant l'exposition, suivie d'une cure compl te de vaccin contre l'h patite B. Lorsque le vaccin HBIG et le vaccin contre l'h patite B sont recommand s, ils peuvent tre administr s en m me temps mais dans des sites distincts. Le d pistage des anticorps anti-HBs chez les adultes apr s une vaccination est conseill pour documenter l'acquisition de l'immunit , mais, comme l'immunog nicit du vaccin contre l'h patite B est presque universelle chez les nourrissons, le d pistage des anticorps anti-HBs chez les enfants apr s la vaccination n'est pas recommand . La dur e pr cise de la protection offerte par le vaccin contre l'h patite B est inconnue ; cependant, environ80 90 % des vaccin s adultes immunocomp tents conservent des niveaux protecteurs d'anti-HBs pendant au moins 5 ans et 60 80 % pendant 10 ans, et il a t document que les anticorps protecteurs durent au moins deux d cennies apr s la vaccination chez les nourrissons. Par la suite et m me apr s que les anti-HBs deviennent ind tectables, la protection persiste contre l'h patite B clinique, l'antig n mie de surface de l'h patite B et l'infection chronique par le VHB. Actuellement, les vaccinations de rappel ne sont pas recommand es syst matiquement, sauf chez les personnes immunod prim es qui ont perdu leur dose d'h patotoxicit d tect e au cours des essais cliniques pour le d veloppement de m dicaments, qui est la raison la plus fr quente de l' chec des compos s atteindre le statut d'approbation. Les l sions h patiques induites par les m dicaments n cessitent une prise d'ant c dents minutieuse pour identifier l'exposition non reconnue aux produits chimiques utilis s au travail ou la maison, aux m dicaments pris sur ordonnance ou achet s en vente libre, et aux m dicaments base de plantes ou aux compl ments alimentaires. Les m dicaments h patotoxiques peuvent l ser directement l'h patocyte, par exemple, via un interm diaire radicalaire ou m tabolique qui provoque la peroxydation des lipides membranaires et qui entra ne une l sion des cellules h patiques. Alternativement, un m dicament ou son m tabolite peut activer des composants du syst me immunitaire inn ou adaptatif, stimuler les voies apoptotiques ou endommager les voies excr trices de la bile (Fig. 361-1). L'interf rence avec les pompes canaliculaires biliaires peut permettre aux acides biliaires endog nes, qui peuvent blesser le foie, de s'accumuler. Une telle l sion secondaire, son tour, peut entra ner une n crose des h patocytes ; blesser les voies biliaires, produisant une cholestase ; ou bloquer les voies de mouvement des lipides, inhiber la synth se des prot ines ou alt rer l'oxydation mitochondriale des acides gras, entra nant une acidose lactique et une accumulation intracellulaire de triglyc rides (exprim e histologiquement sous forme de st atose microv siculaire). Dans d'autres cas, les m tabolites du m dicament sensibilisent les h patocytes aux cytokines toxiques. Les diff rences observ es entre les receveurs de m dicaments sensibles et non sensibles peuvent tre attribuables des haplotypes HLA qui d terminent la liaison des hapt nes li s au m dicament la surface cellulaire ainsi qu' des polymorphismes dans l' laboration d'hapt nes concurrents, cytokines protectrices, comme cela a t sugg r pour l'h patotoxicit de l'ac taminoph ne (voir ci-dessous). Les m canismes immunitaires peuvent inclure des lymphocytes cytotoxiques ou une cytotoxicit cellulaire m di e par des anticorps. De plus, un r le a t montr pour l'activation des transporteurs nucl aires, tels que le r cepteur constitutif de l'androstane (CAR) ou, plus r cemment, le r cepteur du pr gnane X (PXR), dans l'induction de l'h patotoxicit m dicamenteuse. Toxic and Drug-induced Hepatitis William M. Lee, Jules L. Dienstag Liver injury is a possible consequence of ingestion of any xenobiotic, including industrial toxins, pharmacologic agents, and complementary and alternative medicines (CAMs). Parmi les patients atteints d'insuffisance h patique aigu , les l sions h patiques d'origine m dicamenteuse sont la cause la plus fr quente, et evi-361 La plupart des m dicaments, qui sont insolubles dans l'eau, subissent une s rie d' tapes m taboliques, aboutissant une forme hydrosoluble appropri e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pour l'excr tion r nale ou biliaire. Ce processus commence par une oxydation ou une m thylation m di e initialement par les oxyg nases microsomiques fonctions mixtes, le cytochrome P450 (r action de phase I), suivie d'une glucuronidation ou d'une sulfatation (r action de phase II) ou d'une inactivation par le glutathion. La plupart des h patotoxicit s m dicamenteuses sont m di es par un m tabolite toxique de phase I, mais l' puisement du glutathion, emp chant l'inactivation des compos s nocifs par la glutathion S-transf rase, peut galement y contribuer. En g n ral, deux grands types d'h patotoxicit chimique ont t reconnus : (1) toxique directe et (2) idiosyncrasique. Comme le montre le tableau 361-1, l'h patite toxique directe survient avec une r gularit pr visible chez les personnes expos es l'agent incrimin et est dose-d pendante. La p riode de latence entre l'exposition et les l sions h patiques est g n ralement courte (souvent plusieurs heures), bien que les manifestations cliniques puissent tre retard es de 24 48 heures. Les agents produisant une h patite toxique sont g n ralement des poisons syst miques ou sont convertis dans le foie en m tabolites toxiques. Les h patotoxines directes entra nent des anomalies morphologiques raisonnablement caract ristiques et reproductibles pour chaque toxine. Par exemple, le t trachlorure de carbone et le trichloro thyl ne produisent g n ralement une n crose zonale centrilobulaire, tandis que l'empoisonnement au phosphore jaune entra ne g n ralement des l sions p riportales. Les octapeptides h patotoxiques d'Amanita phalloides produisent g n ralement une n crose h patique massive ; la dose l tale de la toxine est d'environ10 mg, la quantit trouv e dans un seul champignon mortel. Les l sions h patiques, qui ne sont souvent qu'une facette de la toxicit produite par les h patotoxines directes, peuvent ne pas tre reconnues jusqu' l'apparition de la jaunisse. Dans les r actions m dicamenteuses idiosyncratiques, la survenue de l'h patite est g n ralement peu fr quente en 2023 (1 patient sur 103 105) et impr visible ; la r ponse n'est pas aussi clairement dose-d pendante que les l sions associ es aux h patotoxines directes, et des l sions h patiques peuvent survenir tout moment pendant ou peu de temps apr s l'exposition au m dicament. Cela dit, des donn es r centes sugg rent que la plupart des agents provoquant une toxicit idiosyncrasique sont administr s une dose quotidienne sup rieure 100 mg, ce qui sugg re qu'un r le pour les m dicaments faible puissance doit tre donn des doses plus lev es qui engendrent de plus grandes chances d'effets hors cible . La survenue d' l vations l g res, transitoires et non progressives des aminotransf rases s riques qui disparaissent avec la poursuite de l'utilisation des m dicaments ajoute la difficult de pr dire ou d'identifier l'h patotoxicit idiosyncratique des m dicaments. Une telle adaptation , dont le m canisme est inconnu, est bien reconnue pour des m dicaments tels que l'isoniazide, le valproate, la ph nyto ne et les inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase (statines). Les manifestations extrah patiques d'hypersensibilit , telles que les ruptions cutan es, les arthralgies, la fi vre, la leucocytose et l' osinophilie, surviennent chez environ un quart des patients pr sentant des r actions h patotoxiques idiosyncrasiques, mais sont caract ristiques de certains m dicaments et non d'autres. Des l sions immunologiques primaires et une h patotoxicit directe li es des diff rences idiosyncrasiques dans la g n ration de m tabolites toxiques ont t invoqu es pour expliquer les r actions m dicamenteuses idiosyncrasiques. Les donn es les plus r centes semblent impliquer le syst me immunitaire adaptatif r pondant la formation de compos s immunostimulants r sultant de l'activation m tabolique de phase I du m dicament incrimin . Les diff rences de sensibilit de l'h te peuvent r sulter de la cin tique variable de la g n ration de m tabolites toxiques et des polymorphismes g n tiques dans les voies de m tabolisation des m dicaments en aval ou de l'activation des cytokines ; en outre, certains haplotypes HLA ont t associ s l'h patotoxicit de certains m dicaments tels que l'amoxicilline-clavulanate et la flucloxacilline. Parfois, cependant, les caract ristiques cliniques d'une r action allergique ( osinophilie tissulaire pro minente, auto-anticorps, etc.) sont difficiles ignorer et sugg rent l'activation des voies IgE. Quelques cas d'h patotoxicit m dicamenteuse sont associ s des auto-anticorps, y compris une classe d'anticorps dirig s contre des microsomes foie-rein, anti-LKM2, dirig s contre une enzyme cytochrome P450. Les r actions idiosyncratiques conduisent un sch ma morphologique plus variable que ceux produits par les toxines directes ; un seul agent est souvent capable de provoquer une vari t de l sions, bien que certains sch mas aient tendance pr dominer. Selon l'agent im |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pliqu , l'h patite idiosyncratique peut entra ner un tableau clinique et morphologique indiscernable de celui de l'h patite virale (par exemple, l'isoniazide ou la ciprofloxacine). La l sion dite h patocellulaire est la forme la plus fr quente, avec une n crose tachet e dans le lobule h patique avec un infiltrat principalement lymphocytaire ressemblant celui observ dans les h patites aigu s A, B ou C. La cholestase induite par les m dicaments varie de l g re de plus en plus grave : (1) cholestase fade avec une l sion h patocellulaire limit e (par exemple, strog nes, 17, androg nes -substitu s) ; (2) cholestase inflammatoire (par exemple, amoxicilline-acide clavulanique [l'antibiotique le plus fr quemment impliqu parmi les cas de l sion h patique induite par les m dicaments], oxacilline, estolate d' rythromycine) ; (3) cholangite scl rosante (par exemple, apr s perfusion intrah patique de l'agent chimioth rapeutique floxuridine pour les m tastases h patiques d'un carcinome colique primaire) ; et (4) disparition des voies biliaires, cholestase canalop nique , similaire celle observ e dans le rejet chronique (Chap. 368) suite une transplantation h patique (par exemple, carbamaz pine, floxacine). La cholestase peut r sulter de la liaison des m dicaments aux transporteurs membrane canaliculaire, de l'accumulation d'acides biliaires toxiques r sultant d'une d faillance de la pompe canaliculaire ou de d fauts g n tiques dans les prot ines du transporteur canaliculaire. Cliniquement, la distinction entre une r action h patocellulaire et une r action cholestatique est indiqu e par la valeur R, le rapport entre les valeurs de l'alanine aminotransf rase (Alt) et de la phosphatase alcaline, toutes deux exprim es en multiples de la limite sup rieure de la normale. Une valeur de R >5,0 est associ e une l sion h patocellulaire, R <2,0 avec l sion cholestatique, et R entre 2,0 et 5,0 avec l sion h patocellulaire-cholestatique mixte. Les alt rations morphologiques peuvent galement inclure une n crose h patique pontante (par exemple, la m thyldopa) ou, rarement, des granulomes h patiques (par exemple, des sulfamides). Certains m dicaments entra nent une st atose macrov siculaire ou microv siculaire ou une st atoh patite, qui, dans certains cas, a t li e un dysfonctionnement mitochondrial et une peroxydation lipidique. L'h patotoxicit s v re associ e la st atoh patite, probablement le r sultat d'une toxicit mitochondriale, est reconnue avec une fr quence croissante chez les patients recevant un traitement antir troviral avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse pour l'infection par le VIH (par exemple, la zidovudine, la didanosine), bien que 2024 Six m canismes de l sions h patiques Inhibition de l'oxydation de la caspase, de la respiration ou des deux caspases R cepteur TNF- de la mitochondrie cytolytique, Fas des lymphocytes T A. Rupture de la membrane amniotique D. Adduits m dicamenteux cibl s par les CTL/cytokines. B. L sion du canalicule biliaire (perturbation des pompes de transport). E. Activation de la voie apoptotique par le TNF /Fas. C. Liaison covalente P-450-m dicament (adduits m dicamenteux). F. Inhibition de la fonction mitochondriale. FIGURE 361-1 M canismes potentiels de l sion h patique induite par un m dicament. L'h patocyte normal peut tre affect n gativement par les m dicaments travers (A) la perturbation de l'hom ostasie intracellulaire du calcium qui conduit au d sassemblage des fibrilles d'actine la surface de l'h patocyte, entra nant un gonflement de la membrane cellulaire, une rupture et une lyse cellulaire ; (B) la perturbation des filaments d'actine c t du canalicule (la partie sp cialis e de la cellule responsable de l'excr tion biliaire), entra nant la perte des processus villositaires et l'interruption des pompes de transport telles que la prot ine 3 associ e la multir sistance aux m dicaments (MRP3), qui, son tour, emp che l'excr tion de bilirubine et autres compos s organiques ; (C) liaison covalente de l'enzyme cytochrome P450 contenant de l'h me au m dicament, cr ant ainsi des adduits non fonctionnels ; (D) migration de ces adduits enzyme-m dicament la surface cellulaire dans les v sicules pour servir d'immunog nes cibles pour l'attaque cytolytique par les lymphocytes T, stimulant une r ponse immunitaire impliquant les lymphocytes T cytolytiques et les cytokines ; (E) activation des voies apoptotiques par le r cepteur du facteur de n crose tumorale (TNF- ) ou Fas (DD d signe le domaine de mort), d clenchant la cascade de caspases intercellulaires, entra nant la mort cellulaire programm e ; ou (F) inhibition de la fonction mitochondriale par un double effet sur la -oxydation et les enzymes de la cha ne respiratoire, entra nant un chec du m tabolisme des acides gras libres, un manque de respiration a robie et une accumulation de lactate et d'esp ces r actives de l'oxyg ne (qui peuvent perturber l'ADN mitochondria |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l). Les m tabolites toxiques excr t s dans la bile peuvent endommager l' pith lium des voies biliaires (non repr sent ). CTL, lymphocytes T cytolytiques. (Reproduit de WM Lee : Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 349:474, 2003, avec permission.) P riode latente Arthralgie, fi vre, ruption cutan e, osinophilie N crose, graisse centrilobulaire aLes m dicaments num r s sont des exemples typiques. bon nombre de ces m dicaments ont t retir s en raison d'une telle h patotoxicit (chap. 226). En g n ral, une telle h patotoxicit mitochondriale de ces agents antir troviraux est r versible, mais une h patotoxicit dramatique et irr versible associ e une l sion mitochondriale (inhibition de l'ADN polym rase ) a t la cause d'une insuffisance h patique aigu rencontr e au cours des premiers essais cliniques de la fialuridine, un analogue de pyrimidine fluor maintenant abandonn avec une activit antivirale puissante contre le virus de l'h patite B. Une autre cible potentielle d'h patotoxicit m dicamenteuse idiosyncratique est les cellules de la muqueuse sinuso dale ; lorsque celles-ci sont bless es, par exemple par des agents chimioth rapeutiques forte dose (par exemple, cyclophosphamide, melphalan, busulfan) administr s avant la greffe de moelle osseuse, une maladie veino-occlusive peut en r sulter. L'hyperplasie r g n rative nodulaire, une forme subtile d'hypertension portale, peut galement r sulter d'une l sion vasculaire de l'endoth lium veineux porte apr s une chimioth rapie syst mique, comme avec l'oxaliplatine, dans le cadre d'un traitement adjuvant du cancer du c lon. Toutes les r actions ind sirables aux m dicaments h patiques ne peuvent pas tre class es comme toxiques ou idiosyncrasiques. Par exemple, les contraceptifs oraux, qui combinent des compos s strog niques et progestatifs, peuvent entra ner une alt ration des tests h patiques et, occasionnellement, une jaunisse ; cependant, ils ne produisent pas de n crose ou de changement de graisse, les manifestations d'hypersensibilit sont g n ralement absentes et la sensibilit au d veloppement de la cholestase induite par les contraceptifs oraux semble tre d termin e g n tiquement. Une telle cholestase induite par les strog nes est plus fr quente chez les femmes atteintes de cholestase de grossesse, un trouble li des anomalies g n tiques des prot ines du transporteur canaliculaire associ es la multir sistance aux m dicaments. Toute r action idiosyncratique qui se produit chez <1:10 000 receveurs ne sera pas reconnue dans la plupart des essais cliniques, qui ne concernent que plusieurs milliers de receveurs. La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis et les soci t s pharmaceutiques ont appris rechercher des indications m me subtiles de toxicit grave et surveiller r guli rement le nombre de sujets d'essai chez lesquels des l vations des aminotransf rases se d veloppent, en tant que substitut possible d'une toxicit plus grave. Encore plus valable en tant que facteur pr dictif d'h patotoxicit s v re est la survenue d'une jaunisse chez les patients inscrits un essai clinique de m dicament, appel loi de Hy , du nom de Hyman Zimmerman, l'un des pionniers du domaine de l'h patotoxicit m dicamenteuse. Il a reconnu que, si une jaunisse se produisait au cours d'un essai de phase III, une l sion h patique plus grave tait probable, avec un ratio de 10:1 entre les cas d'ict re et d'insuffisance h patique - 10 patients atteints d'ict re pour 1 patient atteint d'insuffisance h patique aigu . Ainsi, la d couverte de telles affaires de Hy's Law au cours du d veloppement de m dicaments laisse souvent pr sager un chec de l'approbation, en particulier si l'un des sujets subit un mauvais r sultat. La troglitazone, un agoniste des r cepteurs activ s par les prolif rateurs de peroxysomes, tait le premier de sa classe d'agents de sensibilisation l'insuline base de thiazolidinedione. Bien que r trospectivement, des cas de jaunisse selon la loi de Hy se soient produits au cours des essais de phase III, aucun cas d'insuffisance h patique n'a t reconnu jusqu' bien apr s l'introduction du m dicament, soulignant l'importance de la surveillance post-commercialisation pour identifier les m dicaments toxiques et conduire leur retrait de l'utilisation. Heureusement, une telle h patotoxicit n'est pas caract ristique des agents insulinosensibilisants de deuxi me g n ration base de thiazolidinedione, la rosiglitazone et la pioglitazone ; dans les essais cliniques, la fr quence des l vations des aminotransf rases chez les patients trait s par ces m dicaments ne diff rait pas de celle observ e chez les receveurs du placebo, et les cas isol s de l sions h patiques chez les receveurs sont extr mement rares. Prouver qu'un pisode de l sion h patique est caus par un m dicament est difficile dans de nombreux cas. Les l sions h patiques induites par les m dicaments sont presque toujours un diagnostic pr sum , |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et de nombreux autres troubles produisent un tableau clinico-pathologique similaire. Ainsi, la causalit peut tre difficile tablir et n cessite plusieurs variables d' valuation de soutien distinctes pour conduire un niveau lev de certitude, y compris l'association temporelle (moment de l'apparition, d lai de r solution), les caract ristiques biochimiques cliniques, le type de l sion (h patocellulaire ou cholestatique), les caract ristiques extrah patiques, la probabilit qu'un agent donn soit bl mer sur la base de ses ant c dents et l'exclusion d'autres causes potentielles. Les syst mes de notation tels que la m thode d' valuation de la causalit de Roussel-Uclaf (RUCAM) g n rent une incertitude r siduelle et n'ont pas t largement adopt s. Actuellement, le Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) des tats-Unis s'appuie sur un processus structur d'avis d'experts n cessitant des donn es d taill es sur chaque cas et un examen complet par trois experts qui parviennent un consensus sur une chelle de probabilit de cinq degr s (d fini, hautement probable, probable, possible, improbable) ; cependant, cette approche n'est pas pratique pour une application clinique de routine. En g n ral, l'h patotoxicit m dicamenteuse n'est pas plus fr quente chez les personnes atteintes d'une maladie h patique chronique sous-jacente, bien que la gravit du r sultat puisse tre amplifi e. Les exceptions signal es comprennent l'h patotoxicit de l'aspirine, du m thotrexate, de l'isoniazide (uniquement dans certaines exp riences), le traitement antir troviral de l'infection par le VIH et certains m dicaments tels que les r gimes de conditionnement pour la greffe de moelle osseuse en pr sence d'h patite C. Le traitement est largement favorable, sauf en cas d'h patotoxicit de l'ac taminoph ne (voir ci-dessous). Chez les patients atteints d'h patite fulminante r sultant d'une h patotoxicit m dicamenteuse, la transplantation h patique peut sauver la vie (chap. 368). Le retrait de l'agent suspect est indiqu d s le premier signe d'un effet ind sirable. Un certain nombre d' tudes ont sugg r que les r sultats l taux suivent utilisation continue d'un agent face aux sympt mes et aux signes de l sion h patique. Dans le cas des toxines directes, l'atteinte h patique ne doit pas d tourner l'attention de l'atteinte r nale ou d'autres organes, ce qui peut galement menacer la survie. Un certain nombre d'agents sont parfois utilis s, mais leur valeur est discutable : les glucocortico des pour l'h patotoxicit des m dicaments pr sentant des caract ristiques allergiques, la silibinine pour l'intoxication h patotoxique aux champignons et l'acide ursod soxycholique pour l'h patotoxicit des m dicaments cholestatiques n'ont jamais t efficaces et ne sont pas recommand s. Dans le tableau 361-2, plusieurs classes d'agents chimiques sont num r es avec des exemples du sch ma de l sions h patiques qu'elles produisent. Certains m dicaments semblent tre responsables du d veloppement de l sions h patiques chroniques et aigu s. Par exemple, la nitrofuranto ne, la minocycline, l'hydralazine et la m thyldopa ont t associ es une h patite chronique mod r e s v re avec des caract ristiques auto-immunes. Le m thotrexate, le tamoxif ne et l'amiodarone ont t impliqu s dans le d veloppement de la cirrhose. L'hypertension portale en l'absence de cirrhose peut r sulter d'alt rations de l'architecture h patique produites par une intoxication la vitamine A ou l'arsenic, une exposition industrielle au chlorure de vinyle, ou Exemple de classe d'agent de changement morphologique principal Inhibiteur des canaux calciques Inhibiteur de la cholinest rase Diur tique Laxatif Inhibiteur de la recapture de la noradr naline Antibiotique hypoglyc mique oral Antibact rien Antifongique Antihistaminique Immunosuppresseur Analg sique Hydrocarbure M tallis Solvant Antiarythmique Antibiotique Anticonvulsivant Anti-inflammatoire Inhibiteur de la xanthine oxydase Chimioth rapeutique M thyl testost rone, de nombreux autres suppl ments de musculation L'estolate d' rythromycine, nitrofuranto ne, rifampicine, amoxicilline-acide clavulanique, oxacilline Carbamaz pine Dulox tine, mirtazapine, antid presseurs tricycliques Sulindac Clopidogrel Irb sartan, fosinopril M thimazole Nif dipine, v rapamil Cyclosporine Ez timibe St ro des anabolisants, busulfan, tamoxif ne, irinot can, cytarabine, t mozolomide Nor thynodrel avec mestranol Chlorpropamide Chlorpromazineb Amiodarone T tracycline (dose lev e, IV) Acide valpro que Did soxynucl osides (par exemple, zidovudine), inhibiteurs de prot ase (par exemple, indinavir, ritonavir) Asparaginase, m thotrexate, tamoxif ne Halothane, fluothane Flutamide Isoniazide,c rifampicine, nitrofuranto ne, t lithromycine, minocycline,d pyrazinamide, trovafloxacine Ph nyto ne, carbamaz pine, acide valpro que, ph nobarbital Iproniazide, amitriptyline, trazodone, venlafaxine, fluox tine, parox tine, dulox tine, ser |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | traline, nefazodonee K toconazole, fluconazole, itraconazole M thyldopa,c captopril, nalapril, lisinopril, losartan Ibuprof ne, indom tacine, diclof nac, sulindac, bromf nac Risp ridone Zidovudine, didanosine, stavudine, n virapine, ritonavir, indinavir, tipranavir, zalcitabine Nif dipine, v rapamil, diltiazem Tacrine Chlorothiazide Oxyph nisatinc,e Atomox tine Troglitazone,e acarbose Amoxicilline-acide clavulanique, trim thoprime-sulfam thoxazole Clindamycine Terbinafine Cyproheptadine Azathioprine Acide nicotinique, lovastatine, z timibe Ac taminoph ne T trachlorure de carbone Phosphore jaune Dim thylformamide Quinidine, diltiazem Sulfonamides Carbamaz pine Ph nylbutazone Allopurinol Oxaliplatine, melphalan aPlusieurs agents provoquent plus d'un type de l sion h patique et apparaissent dans plus d'une cat gorie. bRarement associ une l sion primaire de type cirrhose biliaire. cOccasionnellement associ une h patite chronique ou une n crose ou une cirrhose h patique pontante. dAssoci un syndrome de type h patite auto-immune. eR duit de l'utilisation en raison d'une h patotoxicit s v re. administration de dioxyde de thorium. Ces trois derniers agents ont galement t associ s un angiosarcome du foie. Les contraceptifs oraux ont t impliqu s dans le d veloppement de l'ad nome h patique et, rarement, du carcinome h patocellulaire et de l'occlusion veineuse h patique (syndrome de Budd-Chiari). Une autre l sion inhabituelle, la p liose h patique (kystes sanguins du foie), a t observ e chez certaines patientes trait es par des st ro des anabolisants ou contraceptifs. L'existence de ces troubles h patiques largit le spectre des l sions h patiques induites par des agents chimiques et souligne la n cessit de disposer d'ant c dents m dicamenteux approfondis chez tous les patients pr sentant un dysfonctionnement h patique. Un site Web LiverTox utile qui contient des informations jour sur les l sions h patiques induites par les m dicaments est disponible aupr s de l'Institut national du diab te et des maladies digestives et r nales et de la Biblioth que nationale de m decine (www.livertox.nih.gov). Voici des mod les de r actions h patiques ind sirables pour certains agents prototypiques. L'ac taminoph ne repr sente la cause la plus r pandue d'insuffisance h patique aigu dans le monde occidental ; jusqu' 72 % des patients atteints d'h patotoxicit l'ac taminoph ne en Scandinavie - des fr quences quelque peu inf rieures au Royaume-Uni et aux tats-Unis - progressent vers l'enc phalopathie et la coagulopathie. L'ac taminoph ne provoque une n crose h patique centrilobulaire li e la dose apr s des ingestions ponctuelles uniques, comme l'automutilation intentionnelle, ou sur de longues p riodes, comme des surdoses involontaires, lorsque plusieurs pr parations m dicamenteuses ou des quantit s de m dicament inappropri es sont utilis es quotidiennement pendant plusieurs jours, par exemple, pour soulager la douleur ou la fi vre. Dans ces cas, 8 g/j, deux fois la dose maximale quotidienne recommand e, sur plusieurs jours, peuvent facilement entra ner une insuffisance h patique. L'utilisation de combinaisons opio de-ac taminoph ne semble tre particuli rement nocive, car l'accoutumance l'opio de peut se produire avec une augmentation progressive de la posologie de la combinaison opio de-ac taminoph ne au fil des jours ou des semaines. Une dose unique de 10 15 g, parfois moins, peut produire des signes cliniques de l sion h patique. La maladie fulminante mortelle est g n ralement (mais pas invariablement) associ e l'ingestion de 25 g. Les taux sanguins d'ac taminoph ne sont en corr lation avec la gravit de la l sion h patique (des taux >300 g/mL 4 h apr s l'ingestion sont pr dictifs du d veloppement de l sions graves ; des taux <150 g/mL sugg rent que la l sion h patique est hautement improbable). Les naus es, les vomissements, la diarrh e, les douleurs abdominales et les chocs sont des manifestations pr coces survenant 4 12 heures apr s l'ingestion. Puis 24 48 h plus tard, lorsque ces caract ristiques s'att nuent, une l sion h patique devient apparente. Les anomalies maximales et l'insuffisance h patique sont videntes 3 5 jours apr s l'ingestion, et les taux d'aminotransf rases sup rieurs 10 000 UI/L ne sont pas rares (c'est- -dire que les taux d passent de loin ceux des patients atteints d'h patite virale). Une insuffisance r nale et une l sion myocardique peuvent tre pr sentes. Qu'il y ait ou non des ant c dents clairs de surdosage, la suspicion clinique d'h patotoxicit de l'ac taminoph ne doit tre accrue par la pr sence de taux d'aminotransf rases extr mement lev s associ s de faibles taux de bilirubine caract ristiques de cette l sion hyperaigu . Cette signature biochimique devrait d clencher un nouvel interrogatoire du sujet si possible ; cependant, le d ni ou l'alt ration de la mentalit peut confondre les efforts de diagnostic. Dans ce contexte, un diagnostic |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pr sum est raisonnable et l'antidote prouv , la N-ac tylcyst ine, la fois s re et pr sum e efficace m me lorsque la blessure a d j commenc voluer, devrait tre institu e. L'ac taminoph ne est principalement m tabolis par une r action de phase II des m tabolites inoffensifs de sulfate et de glucuronide ; cependant, une petite proportion d'ac taminoph ne est m tabolis e par une r action de phase I un m tabolite h patotoxique form partir du compos parent par le cytochrome P450 CYP2E1. Ce m tabolite, la N-ac tyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI), est d toxifi en se liant au glutathion h patoprotecteur pour devenir de l'acide mercapturique inoffensif et soluble dans l'eau, qui subit une excr tion r nale. Lorsque des quantit s excessives de NAPQI sont form es, ou lorsque les niveaux de glutathion sont faibles, les niveaux de glutathion sont puis s et d pass s, ce qui permet une liaison covalente aux macromol cules d'h patocytes nucl ophiles formant des adduits d'ac taminoph ne-prot ine. Ces adduits, qui peuvent tre mesur s dans le s rum par chromatographie liquide haute performance, sont prometteurs en tant que marqueurs diagnostiques de l'h patotoxicit de l'ac taminoph ne, et un test au point de service pour les adduits ac taminoph ne-Cys est en cours de d veloppement. On pense que la liaison de l'ac taminoph ne aux macromol cules d'h patocytes entra ne une n crose des h patocytes ; la s quence et le m canisme pr cis sont inconnus en 2027. Les l sions h patiques peuvent tre potentialis es par l'administration pr alable d'alcool, de ph nobarbital, d'isoniazide ou d'autres m dicaments ; par des conditions qui stimulent le syst me oxydase fonctions mixtes ; ou par des conditions telles que la famine (y compris l'incapacit de maintenir la prise orale pendant les maladies f briles graves) qui r duisent les niveaux de glutathion h patique. L'alcool induit le cytochrome P450 CYP2E1 ; par cons quent, des niveaux accrus du m tabolite toxique NAPQI peuvent tre produits chez les alcooliques chroniques apr s l'ingestion d'ac taminoph ne, mais le r le de l'alcool dans la potentialisation des l sions aigu s l'ac taminoph ne est toujours d battu. L'alcool supprime galement la production de glutathion h patique. Par cons quent, chez les alcooliques chroniques, la dose toxique d'ac taminoph ne peut tre aussi faible que 2 g, et les patients alcooliques doivent tre avertis sp cifiquement des dangers de doses m me standard de ce m dicament couramment utilis . Dans une tude de 2006, des l vations des aminotransf rases ont t identifi es chez 31-44 % des sujets normaux trait s pendant 14 jours avec la dose maximale recommand e d'ac taminoph ne, 4 g par jour (administr e seule ou dans le cadre d'une association ac taminoph ne-opio de) ; parce que ces changements taient transitoires et jamais associ s une l vation de la bilirubine, la pertinence clinique de ces r sultats reste d terminer. Bien que l'infection sous-jacente par le virus de l'h patite C (VHC) ait t associ e un risque accru de l sion h patique aigu chez les patients hospitalis s pour un surdosage en ac taminoph ne, en g n ral, chez les patients atteints d'une maladie h patique non alcoolique, l'ac taminoph ne pris aux doses recommand es est bien tol r . L'utilisation d'ac taminoph ne chez les patients cirrhotiques n'a pas t associ e une d compensation h patique. D'autre part, en raison du lien entre l'utilisation d'ac taminoph ne et les l sions h patiques, et en raison de la marge de s curit limit e entre les doses s res et toxiques, la FDA a recommand que la dose quotidienne d'ac taminoph ne soit r duite de 4 g 3 g (encore plus faible pour les personnes ayant une consommation chronique d'alcool), que tous les produits contenant de l'ac taminoph ne soient tiquet s de mani re visible comme contenant de l'ac taminoph ne, et que le potentiel de l sions h patiques soit important dans l'emballage de l'ac taminoph ne et des produits contenant de l'ac taminoph ne. Dans les produits de combinaison d'opio des, la limite pour le composant ac taminoph ne a t abaiss e 325 mg par comprim . Le traitement comprend un lavage gastrique, des mesures de soutien et l'administration orale de charbon actif ou de cholestyramine pour pr venir l'absorption du m dicament r siduel. Ni le charbon ni la cholestyramine ne semblent efficaces s'ils sont administr s plus de 30 minutes apr s l'ingestion d'ac taminoph ne ; s'ils sont utilis s, le lavage de l'estomac doit tre effectu avant l'administration d'autres agents par voie orale. Les probabilit s d'h patotoxicit possible, probable et haut risque peuvent tre d riv es d'un graphique de nomogramme (Fig. 361-2), facilement disponible dans les services d'urgence, en fonction de la mesure des taux plasmatiques d'ac taminoph ne 8 heures apr s l'ingestion. Chez les patients pr sentant des taux sanguins lev s d'ac taminoph ne (>200 g/mL mesur s 4 h ou >100 g/mL 8 h apr s l' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ingestion), l'administration de N-ac tylcyst ine r duit la gravit de la n crose h patique. Cet agent fournit des groupes donneurs de sulfhydryle pour remplir le glutathion, qui est n cessaire pour rendre inoffensifs les m tabolites toxiques qui se lieraient autrement de mani re covalente via des liaisons sulfhydryle aux prot ines cellulaires, entra nant la formation d'adduits m tabolites-prot ines m dicamenteux. Le traitement doit tre commenc dans les 8 heures suivant l'ingestion, mais peut tre au moins partiellement efficace lorsqu'il est administr aussi tard que 24 36 heures apr s le surdosage. L'administration ult rieure de compos s sulfhydryles est d'une valeur incertaine. L'utilisation syst matique de N-ac tylcyst ine a consid rablement r duit la survenue d'une h patotoxicit fatale l'ac taminoph ne. La N-ac tylcyst ine peut tre administr e par voie orale, mais elle est plus couramment utilis e en solution IV, avec une dose de charge de 140 mg/kg pendant 1 h, suivie de 70 mg/kg toutes les 4 h pour 15 20 doses. Chaque fois qu'un patient pr sentant une h patotoxicit potentielle de l'ac taminoph ne est rencontr , un centre antipoison local doit tre contact . Le traitement peut tre arr t lorsque les taux plasmatiques d'ac taminoph ne indiquent que le risque de l sions h patiques est faible. En cas de signes d'insuffisance h patique (par exemple, jaunisse progressive, coagulopathie, confusion) malgr le traitement par N-ac tylcyst ine pour l'h patotoxicit de l'ac taminoph ne, la transplantation h patique peut tre la seule option. Taux de lactate sanguin art riel pr coce chez ces patients atteints d'insuffisance h patique aigu FIGURE 361-2 Nomogramme pour d finir le risque d'h patotoxicit de l'ac taminoph ne en fonction de la concentration plasmatique initiale d'ac taminoph ne. (Apr s BH Rumack, H Matthew : Pediatrics 55:871, 1975.) peut distinguer les patients tr s susceptibles de n cessiter une transplantation h patique (taux de lactate >3,5 mmol/L) de ceux susceptibles de survivre sans remplacement du foie. Une l sion r nale aigu survient chez pr s de 75 % des patients pr sentant une l sion grave l'ac taminoph ne, mais elle est pratiquement toujours auto-limit e. Les survivants d'un surdosage aigu en ac taminoph ne pr sentent rarement, voire jamais, une l sion ou des s quelles h patiques continues. L'isoniazide (INH) reste au c ur de la plupart des r gimes prophylactiques et th rapeutiques antituberculeux, malgr sa reconnaissance de longue date en tant qu'h patotoxine. Chez 10 % des patients trait s par l'INH, des taux lev s d'aminotransf rases s riques se d veloppent au cours des premi res semaines de traitement ; cependant, ces l vations sont dans la plupart des cas auto-limit es, l g res (valeurs d'ALAT <200 UI/L) et disparaissent malgr la poursuite de l'utilisation du m dicament. Cette r ponse adaptative permet la poursuite de l'agent si les sympt mes et les l vations progressives des enzymes ne suivent pas les l vations initiales. Une l sion h patique aigu induite par un m dicament h patocellulaire secondaire l'INH est vidente avec une p riode de latence variable allant jusqu' 6 mois et est plus fr quente chez les alcooliques et les patients prenant certains autres m dicaments, tels que les barbituriques, la rifampicine et le pyrazinamide. Si le seuil clinique d'enc phalopathie est atteint, une l sion h patique grave est susceptible d' tre mortelle ou de n cessiter une transplantation h patique. La biopsie h patique r v le des changements morphologiques similaires ceux de l'h patite virale ou de la n crose h patique pontante. Les l sions h patiques importantes semblent tre li es l' ge, augmentant consid rablement apr s 35 ans ; la fr quence la plus lev e est chez les patients de plus de 50 ans et la plus faible chez les patients de moins de 20 ans. M me chez les patients >50 ans surveill s attentivement pendant le traitement, l'h patotoxicit ne survient qu' ~2 %, bien en dessous de l'estimation du risque d riv e des exp riences ant rieures. La fi vre, les ruptions cutan es, l' osinophilie et d'autres manifestations d'allergie aux m dicaments sont nettement inhabituelles. R cemment, des anticorps contre l'INH ont t d tect s chez des receveurs d'INH, mais un lien avec la causalit des l sions h patiques reste incertain. Un tableau clinique ressemblant une h patite chronique a t observ chez quelques patients. De nombreux programmes de sant publique qui n cessitent une prophylaxie de l'INH pour un test cutan la tuberculine ou un test Quantiferon positif comprennent un suivi mensuel des taux d'aminotransf rases, bien que cette pratique ait t remise en question. Encore plus efficace pour limiter les r sultats graves peut encourager les patients tre attentifs aux sympt mes tels que la naus e, la fatigue ou la jaunisse, car la plupart des d c s surviennent dans le cadre d'une utilisation continue de l'INH malgr une maladie cliniqueme |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt apparente. Le valproate de sodium, un anticonvulsivant utile dans le traitement du petit mal et d'autres troubles pileptiques, a t associ au d veloppement d'une toxicit h patique s v re et, rarement, de d c s, principalement chez les enfants mais aussi chez les adultes. Parmi les enfants r pertori s comme candidats la transplantation h patique, le valproate est le m dicament anti pileptique le plus couramment impliqu . Des l vations asymptomatiques des taux s riques d'aminotransf rases ont t reconnues chez jusqu' 45 % des patients trait s. Ces changements adaptatifs semblent cependant n'avoir aucune importance clinique, car une h patotoxicit majeure n'est pas observ e chez la majorit des patients malgr la poursuite du traitement m dicamenteux. Chez les rares patients chez lesquels on trouve une jaunisse, une enc phalopathie et des signes d'insuffisance h patique, l'examen du tissu h patique r v le une graisse microv siculaire et une n crose h patique pontante, principalement dans la zone centrilobulaire. Une l sion des voies biliaires peut galement tre apparente. Tr s probablement, le valproate de sodium n'est pas directement h patotoxique, mais son m tabolite, l'acide 4-pent no que, peut tre responsable de l sions h patiques. L'h patotoxicit du valproate est plus fr quente chez les personnes pr sentant des d ficiences enzymatiques mitochondriales et peut tre am lior e par l'administration IV de carnitine, que le traitement par valproate peut puiser. R cemment, la toxicit du valproate a t li e aux haplotypes HLA (DR4 et B*1502) et aux mutations de l'ADN polym rase gamma 1 mitochondriale. Cet antibiotique couramment utilis pour les infections des voies urinaires peut provoquer une h patite aigu entra nant une issue fatale ou, plus fr quemment, une h patite chronique de gravit variable mais indiscernable de l'h patite chronique auto-immune. Ces deux sc narios peuvent refl ter l'utilisation et la r utilisation fr quentes du m dicament pour le traitement de la cystite r currente chez les femmes. Bien que la plupart des agents toxiques manifestent des l sions dans les 6 mois suivant la premi re ingestion, la nitrofuranto ne peut avoir une p riode de latence plus longue, en partie peut- tre cause de son utilisation intermittente et r currente. Des auto-anticorps contre les composants nucl aires, les muscles lisses et les mitochondries sont observ s et peuvent dispara tre apr s la r solution de l'infection ; cependant, des glucocortico des ou d'autres m dicaments immunosuppresseurs peuvent tre n cessaires pour r soudre la l sion auto-immune, et une cirrhose peut tre observ e dans les cas qui ne sont pas reconnus rapidement. Une fibrose pulmonaire interstitielle se pr sentant comme une toux chronique et une dyspn e peut tre pr sente et se r sorber lentement avec le retrait du m dicament. Les r sultats histologiques sont identiques ceux de l'h patite auto-immune. Un sch ma de maladie similaire peut tre observ avec la minocycline qui est utilis e plusieurs reprises pour le traitement de l'acn chez les adolescents ainsi qu'avec l'hydralazine et l'alpha m thyldopa. Actuellement, l'agent le plus couramment impliqu dans les l sions h patiques d'origine m dicamenteuse aux tats-Unis et en Europe est l'amoxicillinclavulanate (nom de marque le plus fr quent : Augmentin). Ce m dicament provoque un syndrome tr s sp cifique de l sion mixte ou principalement cholestatique. tant donn que l'h patotoxicit peut suivre un traitement par amoxicilline-clavulanate apr s une p riode de latence relativement longue, la l sion h patique peut commencer se manifester au moment du retrait du m dicament ou apr s le retrait du m dicament. La pr valence lev e de l'h patotoxicit refl te en partie l'utilisation tr s fr quente de ce m dicament pour les infections des voies respiratoires, y compris la pneumonie communautaire. Le m canisme de l'h patotoxicit n'est pas clair, mais on pense que la l sion h patique est caus e par la toxicit de l'amoxicilline qui est potentialis e d'une mani re ou d'une autre par le clavulanate, qui lui-m me ne semble pas tre toxique. Les sympt mes comprennent la naus e, l'anorexie, la fatigue et la jaunisse - qui peut tre prolong e - avec prurit. L' ruption cutan e est assez rare. l'occasion, l'amoxicilline-clavulanate, comme d'autres m dicaments h patotoxiques cholestatiques, provoque des l sions permanentes des petits canaux biliaires, entra nant le soi-disant syndrome des canaux biliaires en voie de disparition . Dans le syndrome des voies biliaires en voie de disparition, initialement, les l sions h patiques sont minimes, l'exception de la cholestase s v re ; cependant, au fil du temps, les preuves histologiques d'anomalies des voies biliaires sont remplac es par une raret et ventuellement une absence de canaux discernables lors des biopsies ult rieures. La ph nyto ne, anciennement diph nylhydanto ne, un pilier du traitement des troubles |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pileptiques, a t associ e dans de rares cas au d veloppement d'une l sion h patique s v re de type h patite conduisant une insuffisance h patique fulminante. Chez de nombreux patients, l'h patite est associ e une fi vre frappante, une lymphad nopathie, une ruption cutan e (syndrome de Stevens-Johnson ou dermatite exfoliative), une leucocytose et une osinophilie, sugg rant un m canisme d'hypersensibilit m diation immunologique. Malgr ces observations, les preuves sugg rent que l'idiosyncrasie m tabolique peut tre responsable d'une l sion h patique. Dans le foie, la ph nyto ne est convertie par le cytochrome P450 en m tabolites, y compris les oxydes d'ar ne lectrophiles hautement r actifs. Ces m tabolites sont normalement m tabolis s davantage par les poxyde hydrolases. Un d faut (g n tique ou acquis) de l'activit de l' poxyde hydrolase pourrait permettre la liaison covalente des oxydes d'ar ne aux macromol cules h patiques, entra nant ainsi une l sion h patique. La l sion h patique se manifeste g n ralement dans les 2 premiers mois suivant le d but du traitement par ph nyto ne. l'exception d'une abondance d' osinophiles dans le foie, le tableau clinique, biochimique et histologique ressemble celui de l'h patite virale. Dans de rares cas, les l sions des voies biliaires peuvent tre la caract ristique principale de l'h patotoxicit de la ph nyto ne, avec des caract ristiques frappantes de cholestase intrah patique. Des l vations asymptomatiques des taux d'aminotransf rase et de phosphatase alcaline ont t observ es chez une proportion importante de patients recevant un traitement par ph nyto ne long terme. Certaines autorit s pensent que ces modifications h patiques repr sentent les puissantes propri t s inductrices des enzymes h patiques de la ph nyto ne et s'accompagnent histologiquement d'un gonflement des h patocytes en l'absence d'activit n cro-inflammatoire ou de signes de maladie h patique chronique. Le traitement par ce puissant antiarythmique s'accompagne chez 15 50 % des patients d' l vations modestes des taux s riques d'aminotransf rases qui peuvent rester stables ou diminuer malgr la poursuite du traitement. De telles anomalies peuvent appara tre quelques jours plusieurs mois apr s le d but du traitement. Une proportion de ceux dont les taux d'aminotransf rases sont lev s pr sentent une h patom galie d tectable et une maladie h patique cliniquement importante se d veloppe chez <5 % des patients. Les caract ristiques qui repr sentent un effet direct du m dicament sur le foie et qui sont communes la majorit des receveurs long terme sont la phospholipidose ultrastructurale, non accompagn e d'une maladie h patique clinique et l'interf rence avec le m tabolisme de l'oxydase h patique fonctions mixtes d'autres m dicaments. Le m dicament amphiphile cationique et son principal m tabolite, la d s thylamiodarone, s'accumulent dans les lysosomes et les mitochondries des h patocytes et dans l' pith lium des voies biliaires. Les l vations relativement courantes des taux d'aminotransf rases sont galement consid r es comme un effet h patotoxique direct, pr visible et dose-d pendant. En revanche, chez le rare patient pr sentant une maladie h patique symptomatique cliniquement apparente, une l sion h patique similaire celle observ e dans la maladie h patique alcoolique est observ e. Les l sions h patiques pseudo-alcooliques peuvent aller de la st atose l'infiltration neutrophile semblable l'h patite alcoolique et de la hyaline de Mallory la cirrhose. La d monstration par microscopie lectronique de corps lamellaires lysosomaux charg s de phospholipides peut aider distinguer l'h patotoxicit de l'amiodarone de l'h patite alcoolique typique. Cette cat gorie de l sion h patique semble tre une idiosyncrasie m tabolique qui permet de g n rer des m tabolites h patotoxiques. Rarement, une l sion h patocellulaire idiosyncrasique aigu ressemblant une h patite virale ou une h patite cholestatique se produit. Des granulomes h patiques ont parfois t observ s. Comme l'amiodarone a une longue demi-vie, les l sions h patiques peuvent persister pendant des mois apr s l'arr t du m dicament. L'effet ind sirable le plus important associ l' rythromycine, plus fr quent chez les enfants que chez les adultes, est la survenue peu fr quente d'une r action cholestatique. Bien que la plupart de ces r actions aient t associ es l'estolate d' rythromycine, d'autres rythromycines peuvent galement en tre responsables. La r action commence g n ralement au cours des 2 ou 3 premi res semaines de traitement et comprend des naus es, des vomissements, de la fi vre, des douleurs abdominales du quadrant sup rieur droit, une jaunisse, une leucocytose et des taux mod r ment lev s d'aminotransf rases et de phosphatases alcalines. Le tableau clinique 2029 peut ressembler une chol cystite aigu ou une cholangite bact rienne. La biopsie h patique r v le une cholestase variable |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ; une inflammation portale comprenant des lymphocytes, des leucocytes polymorphonucl aires et des osinophiles ; et des foyers dispers s de n crose h patocytaire. Les sympt mes et les r sultats de laboratoire disparaissent g n ralement quelques jours apr s le retrait du m dicament, et aucun signe de maladie h patique chronique n'a t trouv lors du suivi. Le m canisme pr cis reste mal d fini. L'administration d'associations contraceptives orales de st ro des strog niques et progestatifs entra ne une cholestase intrah patique avec prurit et ict re chez un petit nombre de patients des semaines des mois apr s la prise de ces agents. Les patients pr sentant une jaunisse idiopathique r currente de la grossesse, un prurit s v re de la grossesse ou des ant c dents familiaux de ces troubles semblent tre particuli rement sensibles. l'exception des tests biochimiques h patiques, les tudes de laboratoire sont normales et les manifestations extrah patiques d'hypersensibilit sont absentes. La biopsie h patique r v le une cholestase avec des bouchons biliaires dans les canalicules dilat s et une coloration frappante des cellules h patiques par la bilirubine. Contrairement la cholestase induite par la chlorpromazine, l'inflammation portale est absente. La l sion est r versible au retrait de l'agent. Les deux composants st ro des semblent agir en synergie sur la fonction h patique, bien que l' strog ne puisse tre le principal responsable. Les contraceptifs oraux sont contre-indiqu s chez les patientes ayant des ant c dents d'ict re r current de la grossesse. Des n oplasmes du foie, principalement b nins, mais rarement malins, une occlusion de la veine h patique et une dilatation sinuso dale p riph rique ont galement t associ s un traitement contraceptif oral. L'hyperplasie nodulaire focale du foie n'est pas plus fr quente chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. La forme la plus courante de l sion h patique caus e par des m dicaments compl mentaires et alternatifs est la cholestase profonde associ e aux st ro des anabolisants utilis s par les bodybuilders. Les agents non r glement s vendus dans les gymnases et les magasins d'aliments naturels comme compl ments alimentaires, qui sont pris par les athl tes pour am liorer leurs performances, peuvent contenir des st ro des anabolisants. La jaunisse chez un jeune homme qui est accompagn e d'un profil de laboratoire cholestatique, plut t que h patique, s'av rera presque invariablement tre caus e par l'utilisation d'un cong n re androg ne parmi une vari t de cong n res androg nes. De tels agents peuvent endommager les pompes de transport de la bile et provoquer une cholestase intense ; le d lai d'apparition est variable et la r solution, qui est la r gle, peut n cessiter plusieurs semaines, voire plusieurs mois. Dans un premier temps, une anorexie, des naus es et un malaise peuvent survenir, suivis d'un prurit chez certains patients, mais pas chez tous. Les taux s riques d'aminotransf rases sont g n ralement <100 UI/L et les taux s riques de phosphatases alcalines sont g n ralement mod r ment lev s, les taux de bilirubine d passant fr quemment 342 mol/L (20 mg/dL). L'examen du tissu h patique r v le une cholestase sans inflammation ni n crose importante. Les st ro des anabolisants ont galement t utilis s sur ordonnance pour traiter l'insuffisance m dullaire. Dans ce contexte, une dilatation sinuso dale h patique et une p liose h patique ont t rapport es chez de rares patients, de m me que des ad nomes h patiques et un carcinome h patocellulaire. Cette association d'antibiotiques est utilis e en routine pour les infections des voies urinaires chez les personnes immunocomp tentes et pour la prophylaxie et le traitement de la pneumonie Pneumocystis carinii chez les personnes immunod prim es (receveurs de greffe, patients atteints du sida). Avec son utilisation croissante, son h patotoxicit occasionnelle est reconnue avec une fr quence croissante. Sa probabilit est impr visible, mais lorsqu'elle se produit, l'h patotoxicit du trim thoprimsulfam thoxazole suit une p riode de latence relativement uniforme de plusieurs semaines et s'accompagne souvent d'une osinophilie, d'une ruption cutan e et d'autres caract ristiques d'une r action d'hypersensibilit . Biochimiquement et histologiquement, la n crose h patocellulaire aigu pr domine, mais les caract ristiques cholestatiques sont assez fr quentes. Occasionnellement, une cholestase sans n crose se produit et, tr s rarement, un sch ma cholangiolytique s v re de l sion h patique est observ . Dans la plupart des cas, les l sions h patiques sont auto-limit es, mais de rares d c s ont t enregistr s. L'h patotoxicit est attribuable au composant sulfam thoxazole du m dicament et pr sente des caract ristiques similaires 2030 celles observ es avec d'autres sulfamides ; une osinophilie tissulaire et des granulomes peuvent tre observ s. Le risque d'h patotoxicit du trim thoprime-sulfam th |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | oxazole est augment chez les personnes infect es par le VIH. Entre 1 et 2 % des patients prenant de la lovastatine, de la simvastatine, de la pravastatine, de la fluvastatine ou l'un des nouveaux m dicaments base de statines pour le traitement de l'hypercholest rol mie pr sentent des l vations asymptomatiques et r versibles (>trois fois) de l'activit des aminotransf rases. Des modifications histologiques aigu s de type h patite, une n crose centrilobulaire et une cholestase centrilobulaire ont t d crites dans un tr s petit nombre de cas. Dans une plus grande proportion, des l vations mineures des aminotransf rases apparaissent au cours des premi res semaines de traitement. Une surveillance minutieuse en laboratoire peut faire la distinction entre les patients pr sentant des changements mineurs et transitoires, qui peuvent poursuivre le traitement, et ceux pr sentant des anomalies plus profondes et durables, qui devraient interrompre le traitement. tant donn que les l vations cliniquement significatives des aminotransf rases sont si rares apr s l'utilisation de statines et ne diff rent pas dans les m ta-analyses de la fr quence de ces anomalies de laboratoire chez les receveurs de placebo, un groupe d'experts h patiques a recommand au groupe de travail sur la s curit de la National Lipid Association que la surveillance des tests h patiques n' tait pas n cessaire chez les patients trait s par statines et que le traitement par statines ne devait pas tre interrompu chez les patients pr sentant des l vations asymptomatiques isol es des aminotransf rases pendant le traitement. L'h patotoxicit des statines n'est pas augment e chez les patients atteints d'h patite C chronique, de st atose h patique ou d'autres maladies h patiques sous-jacentes, et les statines peuvent tre utilis es en toute s curit chez ces patients. NUTRITION PARENT RALE TOTALE (ST ATOSE, CHOLESTASE) La nutrition parent rale totale (NPT) est souvent compliqu e par une h patite cholestatique attribuable la st atose, la cholestase ou aux calculs biliaires (ou boues de v sicule biliaire). La st atose ou la st atoh patite peut r sulter de l'exc s de calories glucidiques dans ces suppl ments nutritionnels et est la forme pr dominante de trouble h patique associ la TPN chez l'adulte. La fr quence de cette complication a t consid rablement r duite par l'introduction de formules de NPT quilibr es qui reposent sur les lipides comme source calorique alternative. La cholestase et la chol lithiase, caus es par l'absence de stimulation du flux biliaire et de la s cr tion r sultant de l'absence de prise orale, sont la forme pr dominante de maladie h patique associ e la NPT chez les nourrissons, en particulier chez les nouveau-n s pr matur s. Souvent, la cholestase chez ces nouveau-n s est multifactorielle, provoqu e par d'autres facteurs tels que la septic mie, l'hypox mie et l'hypotension ; parfois, la cholestase induite par la NPT chez les nouveau-n s aboutit une maladie chronique du foie et une insuffisance h patique. Lorsque des anomalies du test h patique associ es la NPT surviennent chez l'adulte, quilibrer la formule de la NPT avec plus de lipides est l'intervention du premier recours. Chez les nourrissons atteints de cholestase associ e la NPT, l'ajout d'une alimentation orale peut am liorer le probl me. Les interventions th rapeutiques sugg r es, mais non d montr es, comme tant b n fiques, comprennent la chol cystokinine, l'acide ursod soxycholique, la S -ad nosyl m thionine et la taurine. M DICAMENTS ALTERNATIFS ET COMPL MENTAIRES (H PATITE IDIOSYNCRATIQUE, ST ATOSE) Les m dicaments base de plantes dont l'efficacit n'est pas scientifiquement prouv e et qui ne font pas l'objet d'une surveillance prospective de l'innocuit par les organismes de r glementation repr sentent actuellement plus de 20 % des l sions h patiques induites par les m dicaments aux tats-Unis. Outre les st ro des anabolisants, la cat gorie la plus courante de produits di t tiques ou base de plantes est celle des agents de perte de poids. Parmi les rem des base de plantes associ s l'h patite toxique figurent Jin Bu Huan, xiao-chai-hutang, germandre, chaparral, s n , gui, calotte, gentiane, consoude (contenant des alcalo des de pyrrolizidine), ma huang, pollen d'abeille, racine de val riane, huile de pennyroyal, kava, ch lidoine, Impila (Callilepis laureola), LipoKinetix, Hydroxycut, suppl ments nutritionnels base de plantes et tisanes contenant Camellia sinensis (extrait de th vert). Les l sions histologiques aigu s de type h patite qui suivent l'utilisation de Jin Bu Huan sont bien caract ris es : n crose h patocellulaire focale, infiltration mixte du tractus porte mononucl aire, n crose coagulative, d g n rescence h patocytaire apoptotique, osinophilie tissulaire et st atose microv siculaire. Les m gadoses de vitamine A peuvent blesser le foie, tout comme les alcalo des de pyrrolizidine, qui contaminent souvent le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s pr parations base de plantes chinoises et peuvent causer une l sion veino-occlusive entra nant une obstruction de la veine h patique sinuso dale. Parce que certains m dicaments alternatifs induisent une toxicit via des m tabolites actifs, l'alcool et les m dicaments qui stimulent les enzymes du cytochrome P450 peuvent augmenter la toxicit de certains de ces produits. Inversement, certains m dicaments alternatifs stimulent galement le cytochrome P450 et peuvent entra ner ou amplifier la toxicit des h patotoxines m dicamenteuses reconnues. Compte tenu de l'utilisation r pandue de ces pr parations base de plantes mal d finies, l'h patotoxicit est susceptible d' tre rencontr e avec une fr quence croissante ; par cons quent, une histoire de m dicament chez les patients atteints d'une maladie h patique aigu et chronique devrait inclure l'utilisation de m dicaments alternatifs et d'autres pr parations en vente libre vendues dans les magasins d'aliments naturels. TRAITEMENT ANTIR TROVIRAL HAUTEMENT ACTIF (HAART) POUR L'INFECTION PAR LE VIH (TOXIQUE MITOCHONDRIAL, IDIOSYNCRATIQUE, ST ATOSE ; H PATOCELLULAIRE, CHOLESTATIQUE ET MIXTE) La reconnaissance de l'h patotoxicit m dicamenteuse chez les personnes infect es par le VIH est compliqu e dans cette population par les nombreuses causes alternatives de l sions h patiques (h patite virale chronique, infiltration graisseuse, troubles infiltrants, infection mycobact rienne, etc.), mais l'h patotoxicit m dicamenteuse associ e au HAART est un type mergent et courant de l sions h patiques chez les personnes infect es par le VIH (chap. 226). Bien qu'aucun agent antiviral ne soit reconnu comme une h patotoxine puissante, les sch mas th rapeutiques combin s comprenant des inhibiteurs de la transcriptase inverse et de la prot ase provoquent une h patotoxicit chez ~10 % des patients trait s. Les associations les plus souvent impliqu es comprennent les inhibiteurs de la transcriptase inverse des analogues nucl osidiques, la zidovudine, la didanosine et, dans une moindre mesure, la stavudine ; les inhibiteurs de la prot ase, le ritonavir et l'indinavir (et l'ampr navir lorsqu'il est utilis avec le ritonavir), ainsi que le tipranavir ; et les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucl osidiques, la n virapine et, dans une moindre mesure, l' favirenz. Ces m dicaments provoquent principalement des l sions h patocellulaires, mais galement des l sions cholestatiques, et l'utilisation prolong e (>6 mois) d'inhibiteurs de la transcriptase inverse a t associ e des l sions mitochondriales, la st atose et l'acidose lactique. L'hyperbilirubin mie indirecte, r sultant de l'inhibition directe de l'activit de conjugaison de la bilirubine par l'UDP-glucuronosyltransf rase, g n ralement sans l vation des activit s aminotransf rase ou phosphatase alcaline, survient chez ~10 % des patients trait s par l'inhibiteur de prot ase indinavir. La distinction de l'impact de l'h patotoxicit du HAART chez les patients co-infect s par le VIH et le virus de l'h patite est rendue difficile par les l ments suivants : (1) l'h patite B et l'h patite C chroniques peuvent affecter l'histoire naturelle de l'infection par le VIH et la r ponse au HAART, et (2) le HAART peut avoir un impact sur l'h patite virale chronique. Par exemple, la reconstitution immunologique avec HAART peut entra ner une l sion h patique m diation immunologique chez les patients co-infect s par l'h patite B chronique si le traitement par un agent antiviral de l'h patite B (par exemple, la lamivudine, un analogue nucl osidique) est interrompu ou si une r sistance aux analogues nucl osidiques appara t. Il a t rapport que l'infection par le VIH, en particulier avec un faible nombre de lymphocytes T CD4+, augmentait le taux de fibrose h patique associ e l'h patite C chronique, et le traitement HAART peut augmenter les taux d'aminotransf rases s riques et d'ARN du VHC chez les patients co-infect s par l'h patite C. La didanosine ou la stavudine ne doivent pas tre utilis es avec la ribavirine chez les patients co-infect s par le VIH et le VHC en raison d'un risque accru de toxicit mitochondriale s v re et d'acidose lactique. Kurt J. Isselbacher, MD, a contribu ce chapitre dans les ditions pr c dentes de Harrison' s. Type de test(s) diagnostique (s) de l'h patite Traitement par auto-anticorps Jules L. Dienstag L'h patite chronique repr sente une s rie de troubles h patiques de causes et de gravit variables dans lesquels l'inflammation et la n crose h patiques se poursuivent pendant au moins 6 mois. Les formes plus douces ne sont pas progressives ou ne progressent que lentement, tandis que les formes plus s v res peuvent tre associ es des cicatrices et une r organisation architecturale, qui, lorsqu'elles sont avanc es, conduisent finalement une cirrhose. Plusieurs cat gories d'h patite chronique ont t reconnues. Il s'agit notamment de l'h patite virale chronique, de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'h patite chronique induite par les m dicaments (chap. 361) et de l'h patite chronique auto-immune. Dans de nombreux cas, les caract ristiques cliniques et de laboratoire sont insuffisantes pour permettre l'attribution l'une de ces trois cat gories ; ces cas idiopathiques sont galement consid r s comme repr sentant une h patite chronique auto-immune. Enfin, des caract ristiques cliniques et biologiques de l'h patite chronique sont observ es occasionnellement chez les patients atteints de troubles h r ditaires/m taboliques tels que la maladie de Wilson (surcharge en cuivre), le d ficit en 1 antitrypsine (CHAPS. 365 et 429), et la st atose h patique non alcoolique (chap. 367e) et m me occasionnellement chez les patients atteints de l sion h patique alcoolique (chap. 363). Bien que tous les types d'h patite chronique partagent certaines caract ristiques cliniques, de laboratoire et histopathologiques, l'h patite virale chronique et l'h patite auto-immune chronique sont suffisamment distinctes pour m riter des discussions distinctes. Pour la discussion de l'h patite aigu , voir Chap. 360. Les distinctions histopathologiques bas es sur la localisation et l' tendue des l sions h patiques sont communes toutes les formes d'h patite chronique. Celles-ci varient des formes plus douces, pr c demment tiquet es h patite chronique persistante et h patite lobulaire chronique, la forme plus grave, anciennement appel e h patite chronique active. Lors de la premi re d finition, ces d signations taient consid r es comme ayant des implications pronostiques, qui n'ont pas t corrobor es par les observations ult rieures. La cat gorisation de l'h patite chronique bas e principalement sur les caract ristiques histopathologiques a t remplac e par une classification plus informative bas e sur une combinaison de variables cliniques, s rologiques et histologiques. La classification de l'h patite chronique est bas e sur (1) sa cause ; (2) son activit histologique, ou grade ; et (3) son degr de progression, ou stade. Ainsi, ni les seules caract ristiques cliniques ni les seules caract ristiques histologiques - n cessitant une biopsie h patique - ne suffisent caract riser et distinguer les diff rentes cat gories d'h patite chronique. Les caract ristiques cliniques et s rologiques permettent d' tablir un diagnostic d'h patite virale chronique, caus e par l'h patite B, l'h patite B plus D ou l'h patite C ; d'h patite auto-immune, y compris plusieurs sous-cat gories, I et II (peut- tre III), en fonction des distinctions s rologiques ; d'h patite chronique associ e aux m dicaments ; et d'une cat gorie de cause inconnue ou d'h patite chronique cryptog nique (Tableau 362-1). Ces quatre l ments font l'objet d'une analyse plus pouss e ci-apr s. Grade, une valuation histologique de l'activit n cro-inflammatoire, est bas e sur l'examen de la biopsie h patique. Une valuation des caract ristiques histologiques importantes comprend le degr de n crose p riportale et la perturbation de la plaque limitante des h patocytes p riportaux par les cellules inflammatoires (appel e n crose fragmentaire ou h patite d'interface) ; le degr de n crose confluente qui relie ou forme des ponts entre les structures vasculaires - entre le tractus porte et le tractus porte ou des ponts encore plus importants entre le tractus porte et la veine centrale - appel e n crose pontante ; le degr de d g n rescence des h patocytes et de n crose focale dans le lobule ; et le degr d'inflammation portale. Plusieurs syst mes de notation prenant en compte ces caract ristiques histologiques ont t con us, et les plus populaires sont l'indice d'activit histologique (IHA), couramment utilis aux tats-Unis, et le score METAVIR, utilis en Europe (tableau 362-2). En fonction de la pr sence et du degr de ces caract ristiques de l'activit histologique, l'h patite chronique peut tre class e comme l g re, mod r e ou s v re. aAnticorps dirig s contre les microsomes foie- rein de type 1 (h patite auto-immune de type II et certains cas d'h patite C). bAdministr en association avec le PEG IFN et la ribavirine. Entre la r daction et la publication de ce chapitre, deux m dicaments suppl mentaires ont t approuv s pour l'h patite C, le sim pr vir et le sofosbuvir (voir www.hcvguidelines.org). cLes premiers essais cliniques ont sugg r le b n fice du traitement par IFN- ; le PEG IFN- est aussi efficace, sinon plus, et a supplant l'IFN- standard. dAntinucl aire (h patite auto-immune de type I). eAnticorps contre l'antig ne h patique soluble (h patite auto-immune de type III). Abr viations : HBc, noyau de l'h patite B ; HBeAg, antig ne de l'h patite B e ; HBsAg, antig ne de surface de l'h patite B ; HBV, virus de l'h patite B ; VHC, virus de l'h patite C ; HDV, virus de l'h patite D ; IFN- , interf ron ; IgG, immunoglobuline G ; LKM, microsome foie-rein ; PEG IFN- , interf ron p gyl ; SLA, antig ne soluble du foie. Le stade de l'h pat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ite chronique, qui refl te le niveau de progression de la maladie, est bas sur le degr de fibrose h patique. Lorsque la fibrose est si tendue que les septums fibreux entourent les nodules parenchymateux et modifient l'architecture normale du lobule h patique, la l sion histologique est d finie comme une cirrhose. La stadification est bas e sur le degr de fibrose tel que cat goris sur une chelle num rique de 0 6 (HAI) ou 0 4 (METAVIR) (Tableau 362-2). Plusieurs approches non invasives ont t introduites pour fournir des approximations du stade histologique h patique, y compris des biomarqueurs s riques de la fibrose et des d terminations par imagerie de l' lasticit du foie. Les deux formes d'h patite virale transmission ent rique, l'h patite A et l'h patite E, sont autolimit es et ne causent pas d'h patite chronique (rares rapports nonobstant le fait que l'h patite A aigu sert de d clencheur de l'apparition de l'h patite auto-immune chez les patients g n tiquement sensibles ou que l'h patite E (chap. 360) peut causer une maladie h patique chronique chez les h tes immunod prim s, par exemple apr s une transplantation h patique). En revanche, l'ensemble du spectre clinicopathologique de l'h patite chronique survient chez les patients atteints d'h patites virales chroniques B et C ainsi que chez les patients atteints d'h patite D chronique superpos e l'h patite B chronique. La probabilit de chronicit apr s une h patite B aigu varie en fonction de l' ge. L'infection la naissance est associ e une infection aigu cliniquement silencieuse, mais un risque d'infection chronique de 90 %, tandis que l'infection chez les jeunes adultes chez les personnes immunocomp tentes est g n ralement associ e une h patite aigu cliniquement apparente, mais un risque de chronicit de seulement environ 1 %. La plupart des cas d'h patite B chronique chez les adultes, cependant, surviennent chez des patients qui n'ont jamais eu d' pisode reconnu d'h patite virale aigu cliniquement apparente. Le degr de l sion h patique (grade) chez les patients atteints d'h patite B chronique est variable, allant de z ro chez les porteurs inactifs l ger mod r s v re. Entre Adultes La phase relativement r plicative est caract ris e par la pr sence dans le s rum de taux d'HBeAg et d'ADN du VHB bien sup rieurs 103 104 UI/mL, d passant parfois le score de gravit des caract ristiques histologiques Score de gravit 109 UI/mL ; par la pr sence dans le foie d'antig nes d tectables de l'activit n cro-inflammatoire (grade) de la nucl ocapside intrah patocytaire (principalement la n crose hepa-p riportale, aucune 0 Aucune 0 antig ne de base du Titis B [HBcAg]) ; par une infectivit lev e ; et y compris au coup par coup L g re 1 L g re 1 en accompagnant une l sion h patique. En revanche, la phase de relativ lyn crose et/ou de non-r plication est caract ris e par l'absence du marqueur s rique conventionnel de la r plication du VHB (AgHBe), l'apparition d'anti-HBe, les taux de VHB ADN en dessous d'un seuil d'environ103 UI/mL, l'absence d'AgHBc intrah patocytaire de pontage Yes, une infectivit limit e et une mini- L sion h patiques Les patients en phase de r plication ont tendance confluent intralobulaire - Aucun 0 Aucun ou l ger 0 avoir une h patite chronique plus s v re, tandis que les n croses -Focale 1 Mod r e 1 en phase de non-r plication ont tendance avoir une h patite chronique minime ou l g re ou tre inactives. La probabilit chez un patient atteint d'h patite B chronique r active l'AgHBe de passer spontan ment d'une infection relativement r plicative une infection non r plicative est d'environ 10 % par an. Distinctions dans la r plication du VHB et dans l'histologie cat gorie, cependant, ne co ncident pas toujours. Chez les patients infect s par le VHB chronique r agissant l'AgHBe, en particulier lorsqu'ils sont acquis la naissance ou dans la petite enfance, comme cela est couramment reconnu dans les pays asiatiques, une dichotomie est fr quente entre des niveaux tr s lev s de r plication du VHB au cours des premi res d cennies de la vie (lorsque le niveau de tol rance de l'h te de Le VHB est relativement lev ) et des niveaux n gligeables de l sions h patiques. Pourtant, malgr la nature relativement imm diate et apparemment b nigne de la maladie du foie pendant de nombreuses d cennies dans cette population, au milieu des d cennies, l'activation de la l sion h patique appara t comme une tol rance relative de l'h te au VHB diminue, et ces patients atteints de maladies acquises dans l'enfance L'infection par le VHB est finalement risque accru plus tard dans la vie de cirrhose, de carcinome h patocellulaire (CHC) F0 (chap. 111) et d c s li s au foie. Une discussion Fibrose du portail - certains F1 de la pathogen se de la l sion h patique chez les patients atteints de fibrose portale - la plupart L'h patite chronique B F1 appara t au Chap. 360. Fibrose s v |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re/ Fibrose en pont H patite B chronique AgHBe n gative (c.- -d. infection chronique par le VHB avec r plication active du virus, ADN du VHB facilement d tectable F4 mais sans AgHBe [anti-HBe-r actif]), est plus com- 4 pays m diterran ens et europ ens et en Asie aIshak K, Baptista A, Bianchi L, et al : Classement histologique et stadification de l'h patite chronique. J Hepatol 22:696, (and, correspondingly, in HBV genotypes other than A).1995. bBedossa P, Poynard T, French METAVIR Cooperative Study Group : An algorithm for grading activity in Comparativement aux patients atteints d'h patite C chronique r active l'AgHBe. H patologie 24:289, 1996. grade n cro-inflammatoire : A0 = aucun ; A1 = l ger ; A2 = mod r ; A3 = s v re. h patite B, les patients atteints d'h patite B chronique n gative l'AgHBe ont des taux d'ADN du VHB de plusieurs ordres de grandeur inf rieurs (pas plus de 105 106 UI/mL) ceux observ s dans le sous-ensemble r actif l'AgHBe. Dans la plupart des cas d'h patite B chronique, les caract ristiques histologiques sont d'importance pronostique - les cas repr sentent des mutations pr core ou core-promoter acquises tardivement dans la tance. Dans une tude long terme sur des patients atteints d'h patite B chronique, l'histoire naturelle de la maladie (principalement l'apparition pr coce de la vie ; tranche d' ge de 40 55 ans, les investigateurs ont trouv un taux de survie 5 ans de 97 % pour les patients ayant des ann es l g res, plus g es que celles de l'h patite B chronique r active l'AgHBe) ; ces h patites chroniques, 86 % pour les patients pr sentant des mutations chroniques mod r es s v res, emp chent la traduction de l'AgHBe de la composante pr -noyau de l'h patite, et seulement 55 % pour les patients atteints d'h patite chronique et du g nome du VHB post-noyau (mutants pr -noyaux) ou sont caract ris es par une cirrhose r trograde. La survie 15 ans dans ces cohortes tait de 77%, 66%, transcription tardive de l'ARNm pr -c ur (mutants core-promoter ; Chap. et 40%, respectivement. D'autre part, des observations plus r centes 360). Bien que leurs niveaux d'ADN du VHB aient tendance tre inf rieurs ceux des autres ne nous permettent pas d' tre aussi optimistes quant au pronostic chez les patients atteints d'h patite B chronique r active l'AgHBe et chez les patients atteints d'h patite chronique AgHBe ; parmi ces patients suivis pendant 1 13 ans, l'h patite B chronique n gative peut pr senter une l sion h patique progressive (la progression vers une h patite chronique plus s v re et une cirrhose a t provoqu e par la cirrhose et le CHC) et conna tre une r activation pisodique observ e dans plus d'un quart des cas. maladie h patique refl t e par des niveaux fluctuants d'activit des aminotransf rases Plus important consid rer que l'histologie seule chez les patients atteints ( pouss es ). L'activit biochimique et histologique de l'h patite B chronique n gative pour l'AgHBe est le degr de r plication du virus de l'h patite B (VHB). La maladie a tendance tre troitement corr l e avec les niveaux de r plication du VHB, contrairement ce qui a t examin au chapitre 360, l'infection chronique par le VHB peut survenir dans le cas mentionn ci-dessus de patients asiatiques pr sentant une pr sence ou une absence d'antig ne s rique de l'h patite B e (AgHBe) et d'h patite B g nique au cours des premi res d cennies de leur infection par le VHB. Un point important rappeler est que le niveau de B, le niveau d'ADN du VHB est corr l avec le niveau de l sion h patique et la r plication du VHB est le facteur de risque le plus important pour le risque ultime de progression. Dans l'h patite B chronique r active l'AgHBe, deux phases de cirrhose et de CHC chez les patients r actifs l'AgHBe et chez les patients AgHBe ont t reconnues sur la base du niveau relatif de r plication du VHB n gatif. Bien que les niveaux d'ADN du VHB soient inf rieurs et plus facilement r prim s par le traitement des niveaux ind tectables dans l'h patite B chronique AgHBe n gatif (par rapport l'AgHBe r actif), l'obtention de r ponses durables qui permettent l'arr t du traitement antiviral est moins probable chez les patients AgHBe n gatifs (voir ci-dessous). Les porteurs inactifs sont les patients pr sentant un antig ne de surface de l'h patite B (AgHBs) circulant, des taux s riques normaux d'aminotransf rase, un AgHBe ind tectable et des taux d'ADN du VHB ind tectables ou pr sents un seuil 103 UI/mL. Ce profil s rologique peut survenir non seulement chez les porteurs inactifs, mais galement chez les patients atteints d'h patite B chronique AgHBe n gatif pendant les p riodes d'inactivit relative ; la distinction entre les deux n cessite une surveillance biochimique et virologique s quentielle sur plusieurs mois. Le spectre des caract ristiques cliniques de l'h patite B chronique est large, allant d'une infection asymptomatique une maladie d bilitante ou m me une |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | insuffisance h patique fatale au stade terminal. Comme indiqu ci-dessus, l'apparition de la maladie tend tre insidieuse chez la plupart des patients, l'exception des tr s rares chez qui la maladie chronique suit un chec de la r solution de l'h patite B aigu cliniquement apparente. Les caract ristiques cliniques et de laboratoire associ es la progression de l'h patite B aigu chronique sont discut es au chapitre 360. La fatigue est un sympt me courant, et la jaunisse persistante ou intermittente est une caract ristique courante dans les cas graves ou avanc s. L'aggravation intermittente de la jaunisse et la r currence du malaise et de l'anorexie, ainsi que l'aggravation de la fatigue, rappellent une h patite aigu ; de telles exacerbations peuvent se produire spontan ment, co ncidant souvent avec des signes de r activation virologique ; peuvent entra ner une l sion h patique progressive ; et, lorsqu'elles se superposent une cirrhose bien tablie, peuvent provoquer une d compensation h patique. Les complications de la cirrhose surviennent dans l'h patite chronique terminale et comprennent l'ascite, l' d me, les varices gastro- sophagiennes h morragiques, l'enc phalopathie h patique, la coagulopathie ou l'hyperspl nisme. Parfois, ces complications attirent l'attention clinique initiale du patient. Les complications extrah patiques de l'h patite B chronique, similaires celles observ es pendant la phase prodromique de l'h patite B aigu , sont associ es au d p t de complexes immuns antig ne-anticorps de l'h patite B en circulation. Ceux-ci comprennent les arthralgies et l'arthrite, qui sont fr quentes, et les l sions cutan es purpuriques plus rares (vascularite leucocytoclastique), la glom rulon phrite du complexe immunitaire et la vascularite g n ralis e (polyart rite noueuse) (CHAPS. 360 et 385). Les caract ristiques biologiques de l'h patite B chronique ne font pas de distinction ad quate entre l'h patite histologiquement l g re et l'h patite s v re. Les l vations des aminotransf rases ont tendance tre modestes pour l'h patite B chronique, mais peuvent fluctuer entre 100 et 1000 unit s. Comme c'est le cas pour l'h patite B virale aigu , l'alanine aminotransf rase (ALAT) a tendance tre plus lev e que l'aspartate aminotransf rase (ASAT) ; cependant, une fois la cirrhose tablie, l'ASAT a tendance d passer les ALAT. Les niveaux d'activit de la phosphatase alcaline ont tendance tre normaux ou seulement l g rement lev s. Dans les cas graves, des l vations mod r es de la bilirubine s rique (51,3 171 mol/L [3 10 mg/ dL]) se produisent. L'hypoalbumin mie et l'allongement du temps de prothrombine surviennent dans les cas graves ou en phase terminale. L'hyperglobulin mie et les auto-anticorps circulants d tectables sont nettement absents dans l'h patite B chronique (contrairement l'h patite auto-immune). Les marqueurs viraux de l'infection chronique par le VHB sont discut s au chapitre 360. Bien que la progression vers la cirrhose soit plus probable dans l'h patite B chronique s v re que dans l'h patite B chronique l g re ou mod r e, toutes les formes d'h patite B chronique peuvent tre progressives et la progression se produit principalement chez les patients pr sentant une r plication active du VHB. De plus, dans les populations de patients atteints d'h patite B chronique qui sont risque de CHC (chapitre 111), le risque est plus lev pour ceux qui pr sentent une r plication continue et de haut niveau du VHB et plus faible pour les personnes chez qui l'ADN du VHB de haut niveau tombe spontan ment au fil du temps. Par cons quent, la prise en charge de l'h patite B chronique vise supprimer le niveau de r plication du virus. Bien que les essais cliniques aient tendance se concentrer sur les param tres cliniques atteints sur 1 2 ans (par exemple, suppression de l'ADN du VHB des niveaux ind tectables, perte d'AgHBe/AgHBs, am lioration de l'histologie, normalisation des ALAT), ces gains court terme se traduisent par une r duction du risque de progression clinique, de d compensation h patique et de d c s. ce jour, sept m dicaments ont t approuv s pour le traitement de l'h patite B chronique : l'interf ron injectable (IFN) ; l'interf ron p gyl (IFN 2033 longue dur e d'action li au poly thyl ne glycol, PEG [PEG IFN]) ; et les agents oraux lamivudine, ad fovir dipivoxil, ent cavir, telbivudine et t nofovir. Le traitement antiviral de l'h patite B a volu rapidement depuis le milieu des ann es 1990, tout comme la sensibilit des tests pour l'ADN du VHB. Lorsque l'IFN et la lamivudine ont t valu s dans des essais cliniques, l'ADN du VHB a t mesur par des tests d'hybridation insensibles avec des seuils de d tection de 105 106 virions/mL ; lorsque l'ad fovir, l'ent cavir, la telbivudine, le t nofovir et l'IFN PEG ont t tudi s dans des essais cliniques, l'ADN du VHB a t mesur par des tests d'amplification sensibles (r action en cha ne par polym rase |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | [PCR]) avec des seuils de d tection de 101 103 copies virales/mL ou UI/mL. La reconnaissance de ces distinctions est utile lors de la comparaison des r sultats des essais cliniques qui ont tabli l'efficacit de ces th rapies (examin s ci-dessous dans l'ordre chronologique de publication de ces essais d'efficacit ). L'IFN- a t le premier traitement approuv pour l'h patite B chronique. Bien qu'il ne soit plus utilis pour traiter l'h patite B, l'IFN standard est important historiquement, ayant fourni des le ons importantes sur le traitement antiviral en g n ral. Pour les adultes immunocomp tents atteints d'h patite B chronique r active l'AgHBe (qui ont tendance avoir un ADN du VHB de haut niveau [>105 106 virions/mL] et des preuves histologiques d'h patite chronique sur la biopsie h patique), un traitement de 16 semaines par IFN administr par voie sous-cutan e une dose quotidienne de 5 millions d'unit s, ou trois fois par semaine une dose de 10 millions d'unit s, entra ne une perte d'AgHBe et d'ADN du VHB d tectable par hybridation (c'est- -dire une r duction des niveaux inf rieurs 105 106 virions/mL) chez ~30 % des patients, avec une am lioration concomitante de l'histologie h patique. La s roconversion de l'AgHBe en anti-HBe s'est produite chez environ 20 % des patients et, dans les premiers essais, environ 8 % ont perdu de l'AgHBs. Le succ s du traitement par IFN et de la s roconversion s'accompagne souvent d'une l vation aigu de l'activit des aminotransf rases semblable celle de l'h patite, qui aurait r sult d'une am lioration de la clairance cytolytique des lymphocytes T des h patocytes infect s par le VHB. La rechute apr s un traitement r ussi est rare (1 ou 2 %). La probabilit de r pondre l'IFN est plus lev e chez les patients pr sentant des taux plus faibles d'ADN du VHB et des l vations substantielles des ALAT. Bien que les enfants puissent r agir aussi bien que les adultes, le traitement par IFN n'a pas t efficace chez les tr s jeunes enfants infect s la naissance. De m me, le traitement par IFN n'a pas t efficace chez les personnes immunod prim es, les patients asiatiques pr sentant une infection n onatale et une l vation minimale l g re des ALAT, ou les patients atteints d'h patite B chronique d compens e (chez lesquels un tel traitement peut en fait tre pr judiciable, parfois pr cipitant une d compensation, souvent associ e des effets ind sirables graves). Parmi les patients pr sentant une perte d'AgHBe pendant le traitement, un suivi long terme a d montr que 80 % subissent une perte ventuelle d'AgHBs (c'est- -dire tous les marqueurs s rologiques de l'infection et une normalisation des ALAT sur une p riode de 9 ans apr s le traitement). En outre, une am lioration de la survie long terme et sans complication ainsi qu'une r duction de la fr quence du CHC ont t document es chez les r pondeurs l'IFN, tayant la conclusion selon laquelle un traitement antiviral r ussi am liore l'histoire naturelle de l'h patite B chronique. Les premiers essais de traitement par IFN de courte dur e chez des patients atteints d'h patite B chronique HBeAgnegative ont t d cevants, supprimant transitoirement la r plication du VHB pendant le traitement mais n'entra nant presque jamais de r ponses antivirales soutenues. Dans les essais IFN ult rieurs chez les patients atteints d'h patite B chronique HBeAg-n gative, cependant, des traitements plus prolong s, d'une dur e allant jusqu' 1,5 an, ont t rapport s pour entra ner des r missions soutenues document es pour durer plusieurs ann es, avec une activit supprim e de l'ADN du VHB et de l'aminotransf rase, dans ~20 % des cas. Les complications du traitement par IFN comprennent les sympt mes syst miques pseudo-grippaux ; la suppression de la moelle osseuse ; la labilit motionnelle (irritabilit , d pression, anxi t ) ; les r actions auto-immunes (en particulier la thyro dite auto-immune) ; et divers effets secondaires tels que l'alop cie, les ruptions cutan es, la diarrh e, l'engourdissement et les picotements des extr mit s. l'exception possible de la thyro dite auto-immune, tous ces effets secondaires sont r versibles l'abaissement de la dose ou l'arr t du traitement. Bien qu'il ne soit plus comp titif avec la nouvelle g n ration d'antiviraux, l'IFN a repr sent la premi re approche antivirale r ussie et a tabli une norme par rapport laquelle mesurer les m dicaments ult rieurs dans l'obtention de r ponses virologiques, s rologiques, biochimiques et histologiques durables en 2034 ; la consolidation des avantages virologiques et biochimiques dans les ann es qui ont suivi le traitement ; et l'am lioration de l'histoire naturelle de l'h patite chronique B. L'IFN standard a t supplant par l'IFN PEG longue dur e d'action (voir ci-dessous), et les non-r pondeurs l'IFN sont maintenant trait s avec l'un des nouveaux analogues nucl osidiques oraux. Premier des analogues nucl osidiques t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re approuv , le did soxynucl oside lamivudine inhibe l'activit de la transcriptase inverse du VIH et du VHB et est un agent puissant et efficace pour les patients atteints d'h patite B chronique. Bien que g n ralement remplac e par des agents plus r cents et plus puissants, la lamivudine est toujours utilis e dans les r gions du monde o les nouveaux agents ne sont pas encore approuv s sont ou ne sont pas abordables. Dans les essais cliniques chez les patients atteints d'h patite B chronique r active l'AgHBe, le traitement par lamivudine des doses quotidiennes de 100 mg pendant 48 52 semaines a supprim l'ADN du VHB d'une m diane d'environ 5,5 log10 copies/ mL et des niveaux ind tectables, mesur s par des tests d'amplification PCR, chez environ 40 % des patients. Le traitement a t associ une perte d'HBeAg de 32 33 % ; une s roconversion d'HBeAg (c.- -d. une conversion de HBeAg-r actif anti-HBe-r actif) de 16 21 % ; une normalisation des ALAT de 40 75 % ; une am lioration de l'histologie de 50 60 % ; un retard de la fibrose de 20 30 % ; et la pr vention de la progression vers la cirrhose. Les r ponses de l'AgHBe peuvent se produire m me dans les sous-groupes qui sont r sistants l'IFN (par exemple, ceux qui ont un ADN du VHB lev ) ou qui n'y ont pas r pondu dans le pass . Comme c'est le cas pour le traitement IFN de l'h patite B chronique, les patients ayant une activit ALT presque normale ont tendance ne pas pr senter de r ponses HBeAg (malgr la suppression de l'ADN du VHB), et ceux dont les taux d'ALAT d passent 5 fois la limite sup rieure de la normale peuvent s'attendre des taux de s roconversion HBeAg 1 an de 50 60 %. G n ralement, les s roconversions d'AgHBe sont limit es aux patients qui obtiennent une suppression de l'ADN du VHB <104 copies/mL ( quivalent ~103 UI/mL). Les r ponses HBeAg associ es la lamivudine sont accompagn es d'un taux de s roconversion HBsAg post-traitement comparable celui observ apr s les r ponses HBeAg induites par l'IFN. Parmi les patients occidentaux qui subissent des r ponses AgHBe pendant un traitement d'un an et chez lesquels la r ponse est maintenue pendant 4 6 mois apr s l'arr t du traitement, la r ponse est durable par la suite dans la grande majorit (>80 %) ; par cons quent, l'obtention d'une r ponse AgHBe repr sente un point d'arr t viable du traitement. Une diminution de la durabilit a t rapport e chez les patients asiatiques ; par cons quent, pour soutenir la durabilit des r ponses AgHBe, les patients doivent recevoir une p riode de traitement de consolidation de 6 mois chez les patients occidentaux et de 1 an chez les patients asiatiques apr s la s roconversion AgHBe. Une surveillance troite post-traitement est n cessaire pour identifier rapidement la r activation du VHB et reprendre le traitement. Si l'AgHBe n'est pas affect par le traitement par la lamivudine, l'approche actuelle consiste poursuivre le traitement jusqu' ce qu'une r ponse de l'AgHBe se produise, mais un traitement long terme peut tre n cessaire pour supprimer la r plication du VHB et, son tour, limiter les l sions h patiques ; les s roconversions de l'AgHBe peuvent augmenter jusqu' un niveau de 50 % apr s 5 ans de traitement. L'am lioration histologique continue de s'accumuler avec le traitement au-del de la premi re ann e ; apr s un traitement cumul de 3 ans par la lamivudine, l'activit n cro-inflammatoire est r duite chez la majorit des patients, et il a m me t d montr que la cirrhose r gressait jusqu'aux stades pr cirrhotiques chez jusqu'aux trois quarts des patients. Les pertes d'AgHBs ont t peu nombreuses au cours de la premi re ann e de traitement par la lamivudine, et cette observation avait t cit e comme un avantage du traitement base d'IFN par rapport la lamivudine ; cependant, dans les comparaisons directes entre l'IFN standard et la lamivudine en monoth rapie, les pertes d'AgHBs taient rares dans les deux groupes. Les essais dans lesquels la lamivudine et l'IFN ont t administr s en association n'ont pas montr de b n fice de la th rapie combin e par rapport la lamivudine en monoth rapie pour les patients na fs de traitement ou les non-r pondeurs ant rieurs l'IFN. Chez les patients atteints d'h patite B chronique AgHBe n gative (c'est- -dire chez ceux pr sentant des mutations du VHB pr core et core-promoter), 1 an de traitement par la lamivudine entra ne une suppression de l'ADN du VHB et une normalisation des ALAT chez les trois quarts des patients et une am lioration histologique chez environ les deux tiers. Il a t d montr que le traitement supprime l'ADN du VHB d'environ 4,5 log10 copies/mL (les taux d'ADN du VHB l'inclusion sont inf rieurs ceux des patients atteints d'h patite B r active l'AgHBe) et des taux ind tectables d'environ 70 %, tels que mesur s par des tests d'amplification PCR sensibles. En l'absence d'AgHBe au d but, les patients atteints d'h patite B chroni |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que n gative pour l'AgHBe ne peuvent pas obtenir une r ponse AgHBe - un point d'arr t chez les patients r actifs l'AgHBe ; presque invariablement, lorsque le traitement est interrompu, la r activation est la r gle. Par cons quent, ces patients n cessitent un traitement long terme ; avec les ann es successives, la proportion d'ADN du VHB supprim et d'ALAT normaux augmente. Les effets secondaires cliniques et biologiques de la lamivudine sont n gligeables et indiscernables de ceux observ s chez les receveurs du placebo. N anmoins, les doses de lamivudine doivent tre r duites chez les patients dont la clairance de la cr atinine est r duite. Pendant le traitement par la lamivudine, des l vations transitoires des ALAT, semblables celles observ es pendant le traitement par l'IFN et pendant les s roconversions spontan es de l'AgHBe en anti-HBe, se produisent chez un quart des patients. Ces l vations des ALAT peuvent r sulter de l'activation des lymphocytes T cytolytiques restaur s permise par la suppression de la r plication du VHB. Des l vations d'ALAT similaires, cependant, se produisent une fr quence identique chez les receveurs du placebo, mais les l vations d'ALAT associ es la s roconversion HBeAg sont limit es aux patients trait s par la lamivudine. Lorsque le traitement est arr t apr s un an de traitement, des l vations de l'ALAT de deux trois fois se produisent chez 20 30 % des patients trait s par la lamivudine, ce qui repr sente une l sion h patique renouvel e mesure que la r plication du VHB revient. Bien que ces pouss es post-traitement soient presque toujours transitoires et l g res, de rares exacerbations s v res, en particulier chez les patients cirrhotiques, ont t observ es, n cessitant une surveillance clinique et virologique troite et attentive apr s l'arr t du traitement. De nombreuses autorit s mettent en garde contre l'arr t du traitement chez les patients atteints de cirrhose, chez lesquels les pouss es post-traitement pourraient pr cipiter la d compensation. La monoth rapie long terme par la lamivudine est associ e des mutations m thionine-valine (M204V) ou m thionine-isoleucine (M204I), principalement l'acide amin 204 dans le motif tyrosine-m thionineaspartate-aspartate (YMDD) de l'ADN polym rase du VHB, analogues aux mutations qui se produisent chez les patients infect s par le VIH trait s par ce m dicament. Au cours d'une ann e de traitement, des mutations YMDD surviennent chez 15 30 % des patients ; la fr quence augmente avec chaque ann e de traitement, atteignant 70 % l'ann e 5. En fin de compte, les patients avec des mutants YMDD subissent une d gradation des r ponses cliniques, biochimiques et histologiques ; par cons quent, si le traitement est commenc avec la lamivudine en monoth rapie, l' mergence de la r sistance la lamivudine, refl t e cliniquement par une perc e des niveaux supprim s d'ADN du VHB et d'ALAT, est g r e en ajoutant un autre antiviral auquel les variants YMDD sont sensibles (par exemple, ad fovir, t nofovir ; voir ci-dessous). Actuellement, bien que la lamivudine soit tr s s re et encore largement utilis e dans d'autres parties du monde, aux tats-Unis et en Europe, la lamivudine a t clips e par des antiviraux plus puissants qui ont des profils de r sistance sup rieurs (voir ci-dessous) ; elle n'est plus recommand e comme traitement de premi re intention. Pourtant, en tant que premier agent antiviral oral r ussi tre utilis dans l'h patite B, la lamivudine a fourni la preuve du concept selon lequel les inhibiteurs de la polym rase peuvent obtenir des avantages virologiques, s rologiques, biochimiques et histologiques. De plus, la lamivudine s'est r v l e efficace dans le traitement des patients atteints d'h patite B d compens e (pour lesquels l'IFN est contre-indiqu ), chez certains desquels la d compensation peut tre invers e. De plus, chez les patients atteints de cirrhose ou de fibrose avanc e, la lamivudine s'est r v l e efficace pour r duire le risque de progression vers la d compensation h patique et, marginalement, le risque de CHC. Au cours de la demi-d cennie qui a suivi l'introduction aux tats-Unis du traitement par lamivudine contre l'h patite B, l'orientation des patients atteints d'une maladie h patique au stade terminal associ e au VHB vers une transplantation h patique a t r duite d'environ30 %, ce qui confirme davantage l'impact b n fique du traitement antiviral oral sur l'histoire naturelle de l'h patite B chronique. tant donn que la lamivudine en monoth rapie peut entra ner universellement l' mergence rapide de variants YMDD chez les personnes infect es par le VIH, les patients atteints d'h patite B chronique doivent tre test s anti-VIH avant le traitement ; si l'infection par le VIH est identifi e, la lamivudine en monoth rapie la dose quotidienne de 100 mg de VHB est contre-indiqu e. Ces patients doivent tre trait s la fois pour le VIH et le VHB avec un sch ma m dicamenteu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | x contre le VIH qui comprend ou est compl t par au moins deux m dicaments actifs contre le VHB ; le traitement antir troviral (TAR) contient souvent deux m dicaments ayant une activit antivirale contre le VHB (par exemple, le t nofovir et l'emtricitabine), mais si la lamivudine fait partie du sch ma, la dose quotidienne doit tre de 300 mg (chapitre 226). L'innocuit de la lamivudine pendant la grossesse n'a pas t tablie ; cependant, le m dicament n'est pas t ratog ne chez les rongeurs et a t utilis en toute s curit chez les femmes enceintes infect es par le VIH et par le VHB. Des donn es limit es sugg rent m me que l'administration de lamivudine au cours des derniers mois de la grossesse des m res atteintes de vir mie de haut niveau de l'h patite B ( 108 UI/mL) peut r duire la probabilit de transmission p rinatale de l'h patite B. une dose quotidienne orale de 10 mg, l'analogue nucl otidique acyclique ad fovir dipivoxil, le prom dicament de l'ad fovir, r duit l'ADN du VHB d'environ 3,5 4 log10 copies/mL et est tout aussi efficace chez les patients na fs de traitement et les non-r pondeurs l'IFN. Dans l'h patite B chronique r active l'AgHBe, une cure de 48 semaines d'ad fovir dipivoxil a permis d'obtenir une am lioration histologique (et de r duire la progression de la fibrose) et une normalisation des ALAT chez un peu plus de la moiti des patients, une s roconversion de l'AgHBe chez 12 %, une perte de l'AgHBe chez 23 % et une suppression un niveau ind tectable de l'ADN du VHB chez 13 21 %, tel que mesur par PCR. Semblable l'IFN et la lamivudine, l'ad fovir dipivoxil est plus susceptible d'obtenir une r ponse AgHBe chez les patients ayant un taux d'ALAT initial lev (par exemple, chez les patients trait s par l'ad fovir ayant un taux d'ALAT >5 fois la limite sup rieure de la normale), et des s roconversions AgHBe sont survenues chez 25 % des patients. La durabilit des r ponses HBeAg induites par l'ad fovir est lev e (91 % dans une tude) ; par cons quent, la r ponse HBeAg peut tre consid r e comme un point d'arr t pour le traitement par l'ad fovir, apr s une p riode de traitement de consolidation, comme indiqu ci-dessus. Bien que les donn es sur l'impact d'un traitement suppl mentaire au-del d'un an soient limit es, les r sultats biochimiques, s rologiques et virologiques s'am liorent progressivement mesure que le traitement se poursuit. Chez les patients atteints d'h patite B chronique HBeAg-n gative, une cure de 48 semaines de 10 mg/j d'ad fovir dipivoxil a entra n une am lioration histologique des deux tiers, une normalisation des ALAT des trois quarts et une suppression de l'ADN du VHB en taux ind tectables par PCR de la moiti deux tiers. Comme c' tait le cas pour la lamivudine, parce que les r ponses de l'AgHBe - un point d'arr t potentiel - ne peuvent pas tre atteintes dans ce groupe, la r activation est la r gle lorsque le traitement par l'ad fovir est interrompu et qu'un traitement ind fini long terme est n cessaire. Le traitement au-del de la premi re ann e consolide le gain de la premi re ann e ; apr s 5 ans de traitement, une am lioration de l'inflammation h patique et une r gression de la fibrose ont t observ es chez les trois quarts des patients, l'Alt tait normale chez 70 % et l'ADN du VHB tait ind tectable chez pr s de 70 %. Dans une tude, l'arr t de l'ad fovir apr s 5 ans a t suivi d'une suppression prolong e de l'ADN du VHB et des ALAT, mais la plupart des patients AgHBe n gatifs sont trait s ind finiment moins qu'une perte d'AgHBs, bien que tr s rare, ne soit obtenue. L'ad fovir contient un lieur acyclique flexible au lieu de l'anneau L-nucl osidique de la lamivudine, vitant l'encombrement st rique par les acides amin s mut s. De plus, la structure mol culaire de l'ad fovir phosphoryl est tr s similaire celle de son substrat naturel ; par cons quent, des mutations de l'ad fovir affecteraient galement la liaison du substrat naturel, dATP. Hypoth tiquement, ce sont parmi les raisons pour lesquelles la r sistance l'ad fovir dipivoxil est beaucoup moins probable que la r sistance la lamivudine ; aucune r sistance n'a t rencontr e au cours de l'ann e de traitement de l'essai clinique. Dans ann es suivantes, cependant, une r sistance l'ad fovir commence appara tre (asparagine la thr onine l'acide amin 236 [N236T] et alanine la valine ou la thr onine l'acide amin 181 [A181V/T], principalement), survenant chez 2,5 % des patients apr s 2 ans, mais chez 29 % des patients apr s 5 ans de traitement (rapport s chez les patients AgHBe n gatifs). Parmi les patients co-infect s par le VHB et le VIH et qui ont un nombre normal de lymphocytes T CD4+, l'ad fovir dipivoxil est efficace pour supprimer consid rablement le VHB (de 5 logs10 dans une tude). De plus, l'ad fovir dipivoxil est efficace dans le VHB mutation YMDD r sistant la lamivudine et peut tre utilis lorsque de telles variantes induites par la lami |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vudine mergent. En cas de r sistance la lamivudine, l'ajout d'ad fovir (c'est- -dire le maintien de la lamivudine pour pr venir l' mergence d'une r sistance l'ad fovir) est sup rieur au passage l'ad fovir. Presque invariablement, les patients atteints du VHB mut l'ad fovir r pondent la lamivudine (ou des agents plus r cents, tels que l'ent cavir, voir ci-dessous). Lorsque, dans le pass , l'ad fovir avait t valu comme traitement de l'infection par le VIH, des doses de 60 120 mg taient n cessaires pour supprimer le VIH et, ces doses, le m dicament tait toxique pour le n phro-2035. M me 30 mg/j, des l vations de la cr atinine de 44 mol/L (0,5 mg/ dL) sont survenues chez 10 % des patients ; cependant, la dose efficace de 10 mg pour le VHB, de telles l vations de la cr atinine sont rarement rencontr es. Si une n phrotoxicit survient, elle appara t rarement avant 6 8 mois de traitement. Bien que la l sion tubulaire r nale soit un effet secondaire potentiel rare et que la surveillance de la cr atinine soit recommand e pendant le traitement, l'indice th rapeutique de l'ad fovir dipivoxil est lev et la n phrotoxicit observ e dans les essais cliniques des doses plus lev es tait r versible. Pour les patients atteints d'insuffisance r nale sous-jacente, la fr quence d'administration de l'ad fovir dipivoxil doit tre r duite toutes les 48 heures pour les clairances de la cr atinine de 30 49 ml/min ; toutes les 72 heures pour les clairances de la cr atinine de 10 29 ml/min ; et une fois par semaine, apr s la dialyse, pour les patients subissant une h modialyse. L'ad fovir dipivoxil est tr s bien tol r , et les l vations des ALAT pendant et apr s l'arr t du traitement sont similaires celles observ es et d crites ci-dessus dans les essais cliniques de la lamivudine. Un avantage de l'ad fovir est son profil de r sistance relativement favorable ; cependant, il n'est pas aussi puissant que les autres agents oraux approuv s, il ne supprime pas l'ADN du VHB aussi rapidement ou aussi uniform ment que les autres, il est le moins susceptible de tous les agents d'entra ner une s roconversion de l'AgHBe, et 20 50 % des patients ne parviennent pas supprimer l'ADN du VHB de 2 log10 ( non-r pondeurs primaires ). Pour ces raisons, l'ad fovir, qui a t supplant chez les patients na fs de traitement et r sistants la lamivudine par le t nofovir, un analogue nucl otidique plus puissant et moins r sistant (voir ci-dessous), n'est plus recommand comme traitement de premi re intention. Apr s que l'IFN PEG longue dur e d'action se soit av r efficace dans le traitement de l'h patite C (voir ci-dessous), ce m dicament plus pratique a t valu dans le traitement de l'h patite chronique B. L'IFN PEG une fois par semaine est plus efficace que l'IFN standard, plus fr quemment administr , et plusieurs essais grande chelle de l'IFN PEG par rapport aux analogues nucl osidiques oraux ont t men s chez des patients atteints d'h patite chronique B r active l'AgHBe et n gative l'AgHBe. Dans l'h patite B chronique r active l'AgHBe, deux tudes grande chelle ont t r alis es. Une tude a valu le PEG IFN- 2b (100 g par semaine pendant 32 semaines, puis 50 g par semaine pendant 20 semaines suppl mentaires pour un total de 52 semaines, avec un groupe de comparaison de l'association du PEG IFN avec la lamivudine orale) chez 307 sujets. L'autre tude portait sur le PEG IFN- 2a (180 g par semaine pendant 48 semaines) chez 814 patients principalement asiatiques, dont les trois quarts pr sentaient des ALAT 2 la limite sup rieure de la normale, avec des bras de comparaison de la lamivudine en monoth rapie et du PEG IFN en association avec la lamivudine. la fin du traitement (48 52 semaines) dans les bras de monoth rapie par l'IFN PEG, une perte d'AgHBe est survenue dans environ 30 % des cas, une s roconversion en AgHBe dans 22 27 % des cas, un ADN du VHB ind tectable (<400 copies/mL par PCR) dans 10 25 % des cas, des ALAT normaux dans 34 39 % des cas et une r duction moyenne de l'ADN du VHB de 2 log10 copies/mL (IFN- 2b PEG) 4,5 log10 copies/mL (IFN- 2a PEG). Six mois apr s la fin de la monoth rapie par l'IFN PEG dans ces essais, les pertes d'AgHBe taient pr sentes dans environ 35 % des cas, la s roconversion de l'AgHBe dans environ 30 % des cas, l'ADN du VHB ind tectable dans 7 14 % des cas, les ALAT normaux dans 32 41 % des cas et une r duction moyenne de l'ADN du VHB de 2 2,4 log10 copies/mL. Bien que l'association de l'IFN PEG et de la lamivudine ait t sup rieure la fin du traitement dans un ou plusieurs r sultats s rologiques, virologiques ou biochimiques, ni le bras de l'association (dans les deux tudes) ni le bras de la lamivudine en monoth rapie (dans l'essai PEG IFN- 2a) n'ont d montr de b n fice par rapport aux bras de l'IFN PEG en monoth rapie 6 mois apr s le traitement. De plus, une s roconversion de l'AgHBs s'est produite chez 3 7 % des rece |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | veurs d'IFN PEG (avec ou sans lamivudine) ; certaines de ces s roconversions ont t identifi es la fin du traitement, mais beaucoup ont t identifi es au cours de la p riode de suivi post-traitement. La probabilit de perte d'AgHBe chez les patients r actifs l'AgHBe trait s par l'IFN PEG est associ e au g notype A > B > C > D du VHB (montr pour l'IFN- 2b PEG mais pas pour -2a). Sur la base de ces r sultats, certaines autorit s ont conclu que le PEG IFN en monoth rapie devrait tre le traitement de premi re intention de choix dans l'h patite B chronique HBeAgreactive ; cependant, cette conclusion a t contest e. Bien qu'un cycle fini d'IFN PEG d'un an entra ne un taux de r ponse soutenue de 2036 (6 mois apr s le traitement) plus lev que celui obtenu avec un traitement oral par nucl osides/analogues nucl otidiques, la comparaison est confondue par le fait que les agents oraux ne sont pas arr t s au bout d'un an. Au lieu de cela, pris par voie orale et sans effets secondaires, le traitement par des agents oraux est prolong ind finiment ou jusqu' la survenue d'une r ponse AgHBe. Le taux de r ponses l'AgHBe apr s 2 ans de traitement par un analogue nucl osidique par voie orale est au moins aussi lev , sinon plus lev , que celui obtenu avec l'IFN PEG apr s 1 an ; favoriser les agents oraux est l'absence d'injections, d'effets secondaires difficiles tol rer et de surveillance en laboratoire, ainsi que des co ts et des inconv nients de soins m dicaux directs et indirects moins lev s. L'association des r ponses HBsAg avec le traitement par l'IFN PEG se produit chez une si petite proportion de patients que le fait de soumettre tout le monde l'IFN PEG pour le gain marginal des r ponses HBsAg pendant ou imm diatement apr s le traitement dans une si petite minorit est discutable. De plus, les r ponses l'AgHBs se produisent chez une proportion comparable de patients trait s par des analogues nucl osidiques/nucl otidiques de g n ration pr coce dans les ann es suivant le traitement et, avec les analogues nucl osidiques plus r cents et plus puissants, la fr quence de perte de l'AgHBs au cours de la premi re ann e de traitement est gale celle de l'IFN PEG et est d pass e au cours de la deuxi me ann e et au-del (voir ci-dessous). Bien s r, la r sistance n'est pas un probl me pendant le traitement par PEG IFN, mais le risque de r sistance est beaucoup plus faible avec de nouveaux agents ( 1 % jusqu' 3 6 ans chez les patients na fs de traitement, trait s par ent cavir et trait s par t nofovir ; voir ci-dessous). Enfin, le niveau d'inhibition de l'ADN du VHB qui peut tre atteint avec les nouveaux agents, et m me avec la lamivudine, d passe celui qui peut tre atteint avec le PEG IFN, dans certains cas de plusieurs ordres de grandeur. Dans l'h patite B chronique AgHBe n gatif, un essai de PEG IFN- 2a (180 g par semaine pendant 48 semaines par rapport aux bras de comparaison de la lamivudine en monoth rapie et de la polyth rapie) chez 564 patients a montr que le PEG IFN en monoth rapie entra nait la fin du traitement une suppression de l'ADN du VHB d'une moyenne de 4,1 log10 copies/mL, un ADN du VHB ind tectable (<400 copies/mL par PCR) chez 63 %, des ALAT normaux chez 38 % et une perte d'AgHBs chez 4 %. Bien que la lamivudine en monoth rapie et l'association lamivudine IFN PEG soient toutes deux sup rieures l'IFN PEG la fin du traitement, aucun avantage de la lamivudine en monoth rapie ou de l'association n' tait apparent par rapport l'IFN PEG en monoth rapie 6 mois apr s le traitement : suppression de l'ADN du VHB par une moyenne de 2,3 log10 copies/mL, ADN du VHB ind tectable dans 19 % des cas et ALT normal dans 59 % des cas. Chez les sujets impliqu s dans cet essai suivis jusqu' 5 ans, parmi les deux tiers suivis qui avaient t trait s initialement par l'IFN PEG, 17 % ont maintenu la suppression de l'ADN du VHB <400 copies/mL, mais les ALAT sont rest s normaux chez seulement 22 % ; la perte d'AgHBs a augment progressivement jusqu' 12 %. Parmi la moiti des personnes suivies qui avaient t trait es initialement par lamivudine en monoth rapie, l'ADN du VHB est rest <400 copies/mL chez 7% et l'ALAT normal chez 16% ; l'ann e 5, 3,5% avaient perdu l'AgHBs. Comme ce fut le cas pour le traitement standard par IFN chez les patients AgHBe n gatifs, seule une petite proportion a maintenu la r activit apr s la fin du traitement par IFN PEG, soulevant des questions sur la valeur relative d'une p riode finie d'IFN PEG, par rapport un traitement plus long avec un puissant analogue nucl osidique oral de faible r sistance chez ces patients. De plus, la valeur de l'IFN du PEG pour l'h patite B chronique HBeAg-n gative n'a pas t confirm e. Dans le seul autre essai clinique contr l de l'IFN PEG pour l'h patite B chronique HBeAg-n gative, le sch ma de l'h patite C de l'IFN PEG plus ribavirine a t compar l'IFN PEG en monoth rapie. Dans cet essai, la suppression de l'ADN du VHB ( |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | <400 copies/mL) s'est produite dans seulement 7,5 % des deux groupes combin s, et aucun sujet de l' tude n'a perdu l'AgHBs. Chez les patients trait s par l'IFN PEG, les r ponses HBeAg et HBsAg ont t associ es au g notype CC de l'IL28B, le g notype favorable identifi dans les essais de l'IFN PEG pour l'h patite chronique C. De plus, il a t d montr que les r ductions des taux quantitatifs d'HBsAg sont corr l es et pr dictives de la r ponse l'IFN PEG dans l'h patite chronique B. Si les taux d'HBsAg ne tombent pas dans les 12 24 premi res semaines ou n'atteignent pas <20 000 UI/mL la semaine 24, le traitement par l'IFN PEG est peu susceptible d' tre efficace et doit tre interrompu. L'ent cavir, un inhibiteur oral de la polym rase analogue de la cyclopentyl guanosine, semble tre le plus puissant des antiviraux contre le VHB et est tout aussi bien tol r que la lamivudine. Dans un essai clinique portant sur 709 sujets chez des patients r actifs l'AgHBe, l'ent cavir oral, 0,5 mg par jour, a t compar la lamivudine, 100 mg par jour. 48 semaines, l'ent cavir tait sup rieur la lamivudine en ce qui concerne la suppression de l'ADN du VHB (moyenne de 6,9 contre 5,5 log10 copies/mL), le pourcentage d'ADN du VHB ind tectable (<300 copies/mL par PCR ; 67 % contre 36 %), l'am lioration histologique (am lioration 2 points du score HAI n cro-inflammatoire ; 72 % contre 62 %) et l'ALAT normale (68 % contre 60 %). Les deux traitements taient indiscernables en pourcentage avec une perte d'AgHBe (22 % contre 20 %) et une s roconversion (21 % contre 18 %). Parmi les patients trait s par l'ent cavir pendant 96 semaines, l'ADN du VHB tait ind tectable cumulativement chez 80 % (contre 39 % pour la lamivudine) et des s roconversions de l'AgHBe taient survenues chez 31 % (contre 26 % pour la lamivudine). Apr s 3 6 ans d'ent cavir, des s roconversions d'AgHBe ont t observ es dans 39 44 % des cas et une perte d'AgHBs dans 5 6 % des cas. De m me, dans un essai clinique portant sur 638 sujets chez des patients AgHBe n gatifs, la semaine 48, l'ent cavir oral, 0,5 mg par jour, tait sup rieur la lamivudine, 100 mg par jour, en termes de suppression de l'ADN du VHB (moyenne de 5,0 contre 4,5 log10 copies/mL) et en pourcentage d'ADN du VHB ind tectable (90 % contre 72 %), d'am lioration histologique (70 % contre 61 %) et d'ALAT normal (78 % contre 71 %). Aucune mutation de r sistance n'a t rencontr e chez des patients pr c demment na fs de traitement et trait s par l'entecavir pendant 96 semaines de traitement, et dans une cohorte de sujets trait s jusqu' 6 ans, la r sistance n'est apparue que chez 1,2 % d'entre eux. Les s roconversions HBeAg induites par l'ent cavir sont aussi durables que celles obtenues avec d'autres antiviraux. Sa barri re lev e la r sistance associ e sa puissance lev e fait de l'ent cavir un m dicament de premi re intention pour les patients atteints d'h patite B chronique. L'ent cavir est galement efficace contre l'infection par le VHB r sistant la lamivudine. Dans un essai portant sur 286 patients r sistants la lamivudine, l'ent cavir, une dose quotidienne plus lev e de 1 mg, tait sup rieur la lamivudine, mesur e la semaine 48, pour ce qui est de la suppression de l'ADN du VHB (moyenne de 5,1 contre 0,48 log10 copies/mL), de l'ADN du VHB ind tectable (72 % contre 19 %), de l'ALAT normal (61 % contre 15 %), de la perte de l'AgHBe (10 % contre 3 %) et de la s roconversion de l'AgHBe (8 % contre 3 %). Dans cette population de patients pr trait s par la lamivudine, cependant, une r sistance l'ent cavir est apparue chez 7% des patients 48 semaines. Bien que la r sistance l'ent cavir n cessite la fois une mutation YMDD et une deuxi me mutation l'un de plusieurs autres sites (par exemple, T184A, S202G/I ou M250V), la r sistance l'ent cavir dans l'h patite B chronique r sistante la lamivudine a t enregistr e pour augmenter progressivement 43% 4 ans ; par cons quent, l'ent cavir n'est pas un choix aussi attrayant que l'ad fovir ou le t nofovir pour les patients atteints d'h patite B r sistante la lamivudine. Dans les essais cliniques, l'ent cavir a un excellent profil de s curit ; en outre, les pouss es d'ALAT pendant et apr s le traitement sont relativement rares et relativement l g res chez les patients trait s par l'ent cavir. Les doses doivent tre r duites chez les patients dont la clairance de la cr atinine est r duite. L'ent cavir a une faible activit antivirale contre le VIH et ne peut pas tre utilis en monoth rapie pour traiter l'infection par le VHB chez les personnes co-infect es par le VIH/VHB. La telbivudine, un analogue de la cytosine, est similaire en efficacit l'entecavir mais l g rement moins puissante pour supprimer l'ADN du VHB (une r duction m diane l g rement moins profonde de 6,4 log10 de la maladie r active l'AgHBe et une r duction similaire de 5,2 log10 de la maladie n gative l'AgHBe). Dans s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | on essai d'enregistrement, la telbivudine une dose quotidienne orale de 600 mg a supprim l'ADN du VHB <300 copies/mL chez 60 % des patients AgHBe positifs et 88 % des patients AgHBe n gatifs, r duit les ALAT la normale chez 77 % des patients AgHBe positifs et 74 % des patients AgHBe n gatifs, et am lior l'histologie chez 65 % des patients AgHBe positifs et 67 % des patients AgHBe n gatifs. Bien que la r sistance la telbivudine (M204I, et non M204V, mutations) ait t moins fr quente que la r sistance la lamivudine la fin de 1 an, des mutations de r sistance apr s 2 ans de traitement sont survenues chez jusqu' 22 % des patients. G n ralement bien tol r e, la telbivudine a t associ e une faible fr quence d' l vations asymptomatiques de la cr atine kinase et une tr s faible fr quence de neuropathie p riph rique ; la fr quence d'administration doit tre r duite chez les patients dont la clairance de la cr atinine est alt r e. Malgr son excellente puissance, le profil de r sistance inf rieur de la telbivudine a limit son attrait ; la telbivudine n'est ni recommand e comme traitement de premi re intention ni largement utilis e. Le fumarate de t nofovir disoproxil, un analogue nucl otidique acyclique et un puissant agent antir troviral utilis pour traiter l'infection par le VIH, est similaire l'ad fovir mais plus puissant pour supprimer l'ADN du VHB et induire des r ponses HBeAg ; il est tr s actif contre le VHB de type sauvage et lamivudiner sistant et actif chez les patients dont la r ponse l'ad fovir est lente et/ou limit e. une dose orale de 300 mg une fois par jour pendant 48 semaines, le t nofovir a supprim l'ADN du VHB de 6,2 log10 ( des niveaux ind tectables [<400 copies/mL] chez 76 %) chez les patients AgHBe positifs et en 4,6 log10 ( des niveaux ind tectables chez 93 %) chez les patients AgHBe-n gatifs ; r duction des ALAT la normale chez 68 % des patients AgHBe-positifs et 76 % des patients AgHBe-n gatifs ; et am lioration de l'histologie chez 74 % des patients AgHBe-positifs et 72 % des patients AgHBe-n gatifs. Chez les patients AgHBe positifs, des s roconversions AgHBe sont survenues chez 21 % des patients la fin de l'ann e 1, 27 % la fin de l'ann e 2, 34 % la fin de l'ann e 3 et 40 % la fin de l'ann e 5 du traitement par t nofovir ; une perte d'AgHBs est survenue chez 3 % des patients la fin de l'ann e 1 et 6 % la fin de l'ann e 2, et 8 % la fin de l'ann e 5. Apr s 5 ans de traitement par le t nofovir, 87 % des patients ont pr sent une am lioration histologique de 2037, notamment une r duction du score de fibrose (51 %) et une r gression de la cirrhose (71 %). L'innocuit 5 ans (toxicit r nale n gligeable, chez 1%, et l g re r duction de la densit osseuse, chez ~ 0,5%) et les profils de r sistance (aucun enregistr pendant 5 ans) du t nofovir sont galement tr s favorables ; par cons quent, le t nofovir a supplant l'ad fovir la fois en tant que traitement de premi re intention pour l'h patite B chronique et en tant que traitement d'appoint pour l'h patite B chronique r sistante la lamivudine. La fr quence d'administration du t nofovir doit tre r duite pour les patients pr sentant une clairance de la cr atinine alt r e. Une comparaison des six th rapies antivirales actuellement utilis es appara t dans le tableau 362-3 ; leurs pouvoirs relatifs dans la suppression de l'ADN du VHB sont pr sent s dans la figure 362-1. Bien que la combinaison de lamivudine et d'IFN PEG supprime l'ADN du VHB plus profond ment pendant le traitement que la monoth rapie ComPARiSon de PEGylATED inTERfERon (PEG ifn), lAmiVuDinE, ADEfoViR, EnTECAViR, TElBiVuDinE, AnD TEnofoViR THERAPy foR CHRoniC HEPATiTiS Ba Voie d'administration Sous-cutan e Orale Orale Orale Orale Injection orale Dur e du traitementc 48 52 semaines 52 semaines 48 semaines 48 semaines 52 semaines 48 semaines S roconversion HBeAg 1 an Rx 18 20% 16 21% 12% 21% 22% 21% >1 an Rx NA jusqu' 50% @ 5 ans 43% @ 3 ans 31% @ 2 ans 30% @ 2 ans 40% @ 5 ans (copies moyennes/mL) AgHBe-r actif 4,5 5,5 m diane 3,5-5 6,9 6,4 6,2 AgHBe n gatif 4,1 4,4-4,7 m diane 3,5-3,9 5,0 5,2 4,6 ADN PCR n gatif pour le VHB (<300 400 copies/mL ; <1000 copies/mL pour l'ad fovir) la fin de l'ann e 1 Perte d'AgHBs ann e 1 3-4 % 1 % 0 % 2 % < 1 % 3 % >ann e 1 12 % 5 ans apr s Aucune donn e 5 % l'ann e 5 6 % l'ann e 6 Aucune donn e 8 % l'ann e 5 1 an d'am lioration histologique Rx (r duction 2 points de l'IHA) an 1 AgHBe-r actif 38% 6 mois 49 62% 53 68% 72% 65% 74% apr s AgHBe-n gatif 48% 6 mois 61 66% 64% 70% 67% 72% apr s R sistance virale Aucun 15 30% @ 1 an Aucune @ 1 an 1% @ 1 an Jusqu' 5% @ an 1 0% @ an 1 70% @ 5 ans 29% @ 5 ans 1,2% @ 6 ans Jusqu' 22% @ an 2 0% jusqu' l'an 5 Cat gorie de grossesse C Cf C CBB Co t ($ US) pour 1 an ~ 18 000 $ ~ 2 500 $ ~ 6 500 $ ~ 8 700 $ g ~ 6 000 $ aG n ralement, ces comparaisons sont bas es sur les donn es de chaque m dicament test indivi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | duellement par rapport au placebo dans les essais cliniques d'enregistrement ; parce que, de rares exceptions pr s, ces comparaisons ne sont pas bas es sur des tests directs de ces m dicaments, les avantages et inconv nients relatifs doivent tre interpr t s avec prudence. bBien que l'interf ron standard administr quotidiennement ou trois fois par semaine soit approuv comme traitement de l'h patite B chronique, il a t remplac par le PEG IFN, qui est administr une fois par semaine et est plus efficace. L'interf ron standard n'a aucun avantage par rapport au PEG IFN. cDur e du traitement dans les essais cliniques d'efficacit ; l'utilisation dans la pratique clinique peut varier. dB cause d'une erreur de randomisation g n r e par ordinateur qui a entra n une mauvaise attribution du m dicament par rapport au placebo au cours de la deuxi me ann e de traitement de l'essai clinique, la fr quence de la s roconversion HBeAg au-del de la premi re ann e est une estimation (analyse de Kaplan-Meier) bas e sur le petit sous-ensemble dans lequel l'ad fovir a t administr correctement. e7% au cours d'une ann e de traitement (43% l'ann e 4) chez les patientes r sistantes la lamivudine. fMalgr sa d signation de classe C, la lamivudine a un dossier de s curit de grossesse tendu chez les femmes atteintes du VIH/sida. gApproximativement 17 400 $ pour les patients r fractaires la lamivudine. Abr viations : Alt, alanine aminotransf rase ; HAI, indice d'activit histologique ; HBeAg, antig ne de l'h patite B e ; HBsAg, antig ne de surface de l'h patite B ; VHB, virus de l'h patite B ; NA, sans objet ; PEG IFN, interf ron p gyl ; PCR, r action en cha ne par polym rase ; Rx, th rapie ; ann e, ann e. FIGURE 362-1 Puissance relative des m dicaments antiviraux contre l'h patite B, telle que refl t e par la r duction m diane log10 de l'ADN du VHB dans l'h patite B chronique HBeAgpositive. Ces donn es proviennent de rapports individuels de grands essais contr l s randomis s qui ont servi de base l'approbation des m dicaments. Dans la plupart des cas, ces donn es ne repr sentent pas de comparaisons directes entre les m dicaments, car les populations de l' tude taient diff rentes, les variables de base du patient n' taient pas toujours uniformes et la sensibilit et la plage dynamique des tests ADN du VHB utilis s dans les essais variaient. ADV, ad fovir dipivoxil ; ETV, ent cavir ; LAM, lamivudine ; PEG IFN, interf ron 2a p gyl ; TBV, telbivudine ; TDF, fumarate de t nofovir disoproxil. avec l'un ou l'autre m dicament seul (et est beaucoup moins susceptible d' tre associ une r sistance la lamivudine), cette combinaison utilis e pendant un an n'est pas meilleure qu'un an d'IFN PEG pour obtenir des r ponses soutenues. ce jour, les combinaisons d'agents nucl osidiques/nucl otidiques oraux n'ont pas am lior l'efficacit virologique, s rologique ou biochimique par rapport celle obtenue par le plus puissant des m dicaments combin s administr s individuellement. Dans un essai de 2 ans sur l'association d'entecavir et de t nofovir par rapport l'entecavir en monoth rapie, pour un petit sous-groupe de patients pr sentant des taux d'ADN du VHB tr s lev s ( 108 UI/mL), une r duction de l'ADN du VHB <50 UI/mL tait plus lev e dans le groupe de l'association (79 % contre 62 %) ; cependant, aucune diff rence dans les r ponses de l'AgHBe ou tout autre crit re d' valuation n'a t observ e entre les groupes de l'association et de la monoth rapie, m me dans le sous-groupe de l'ADN du VHB lev . D'autre part, la combinaison d'agents qui ne sont pas r sistants aux m dicaments (par exemple, la lamivudine et l'ad fovir ou le t nofovir) a le potentiel de r duire le risque ou peut- tre m me de pr venir enti rement l' mergence d'une pharmacor sistance. l'avenir, le paradigme de traitement pourrait passer de l'approche actuelle de la monoth rapie s quentielle la polyth rapie pr ventive, peut- tre pas pour tous les patients mais pour des sous-groupes (par exemple, les patients pr sentant des taux tr s lev s d'ADN du VHB, les patients immunod prim s). Cependant, la conception et l'ex cution d'essais cliniques qui d montrent une efficacit et un profil de r sistance sup rieurs de la polyth rapie par rapport la monoth rapie avec l'ent cavir ou le t nofovir resteront difficiles. En plus des sept m dicaments antiviraux approuv s contre l'h patite B, l'emtricitabine, un analogue fluor de la cytosine tr s similaire la lamivudine en termes de structure, d'efficacit et de profil de r sistance, n'offre aucun avantage par rapport la lamivudine. Une association d'emtricitabine et de t nofovir est approuv e pour le traitement de l'infection par le VIH et constitue une association th rapeutique attrayante pour l'h patite B, en particulier pour la maladie r sistante la lamivudine ; cependant, ni l'emtricitabine ni l'association n'ont encore t approuv es pour l'h patite B. Plusieurs agents antiviraux init |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ialement prometteurs ont t abandonn s en raison de leur toxicit (par exemple, la clevudine, qui tait li e la myopathie au cours de son d veloppement clinique). tant donn que les antiviraux action directe ont t si efficaces dans la gestion de l'h patite B chronique, des approches plus non conventionnelles - par exemple, immunologiques (par exemple, les agonistes des r cepteurs toll) ou la manipulation g n tique (par exemple, le silen age des g nes d'interf rence ARN pour r duire la transcription de l'ADN du VHB)- ne sont pas susceptibles d' tre comp titives, moins qu'il puisse tre d montr qu'elles vont au-del des antiviraux actuels dans la r cup ration (s roconversion HBsAg) de l'infection par le VHB. Enfin, l'accent initial dans le d veloppement d'un traitement antiviral contre l'h patite B a t mis sur la monoth rapie ; il reste d terminer si les sch mas combin s produiront une efficacit additive ou synergique. Plusieurs soci t s savantes et groupes de m decins experts ont mis des recommandations de traitement pour les patients atteints d'h patite B chronique ; les plus autoris es et mises jour (et sans soutien financier des soci t s pharmaceutiques) sont celles de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) et de l'European Association for the Study of the Liver (EASL). Bien que les recommandations diff rent l g rement, un consensus s'est d gag sur la plupart des points importants (tableau 362-4). Aucun traitement n'est recommand ou disponible pour les porteurs inactifs de l'h patite B non r plicatifs (AgHBe ind tectable avec un taux d'ALAT normal et un ADN du VHB 103 UI/mL document en s rie au fil du temps). Chez les patients pr sentant des taux d tectables d'AgHBe et d'ADN du VHB >2 104 UI/mL, le traitement est recommand par l'AASLD pour ceux pr sentant des taux d'ALAT sup rieurs 2 la limite sup rieure de la normale. (L'EASL recommande un traitement chez les patients AgHBe positifs pour des taux d'ADN du VHB >2 103 UI/mL et des ALAT sup rieurs la limite sup rieure de la normale.) Pour les patients AgHBe positifs avec un taux d'ALAT 2 la limite sup rieure de la normale, chez lesquels les r ponses soutenues ne sont pas probables et qui n cessiteraient un traitement pluriannuel, le traitement antiviral n'est actuellement pas recommand . Ce sch ma est fr quent au cours des premi res d cennies de la vie chez les patients asiatiques infect s la naissance ; m me dans ce groupe, un traitement serait envisag pour les personnes de plus de 40 ans, les ALAT persistants l'extr mit sup rieure de la fourchette double et/ ou ayant des ant c dents familiaux de CHC, en particulier si la biopsie h patique montre une activit n cro-inflammatoire mod r e s v re ou une fibrose. Dans ce groupe, lorsque, terme, l'ALAT devient lev e plus tard dans la vie, un traitement antiviral doit tre instaur . Pour les patients atteints d'h patite B chronique AgHBe n gative, d'ALAT >2 la limite sup rieure de la normale (sup rieure la limite sup rieure de la normale selon l'EASL) et d'ADN du VHB >2 103 UI/ mL, un traitement antiviral est recommand . Si l'ADN du VHB est >2 103 UI/mL et que l'ALAT est de 1 >2 la limite sup rieure de la normale, une biopsie h patique doit tre envisag e pour aider prendre une d cision de traitement en cas de l sion h patique importante (un traitement dans ce sous-ensemble serait recommand selon les directives de l'EASL, car l'ALAT est lev e). Pour les patients atteints de cirrhose compens e, parce qu'il a t d montr que le traitement antiviral retarde la progression clinique, le traitement est recommand ind pendamment du statut HBeAg et des ALAT tant que l'ADN du VHB est d tectable >2 103 UI/mL (d tectable tout niveau selon l'EASL) ; une surveillance sans traitement est recommand e pour ceux dont l'ADN du VHB est <2 103 UI/mL, sauf si les ALAT sont lev s. Pour les patients atteints de cirrhose d compens e, le traitement est recommand quel que soit le statut s rologique et biochimique, condition que l'ADN du VHB soit d tectable. Les patients atteints de cirrhose d compens e doivent tre valu s comme candidats la transplantation h patique. Parmi les sept m dicaments disponibles contre l'h patite B, le PEG IFN a supplant l'IFN standard, l'ent cavir a supplant la lamivudine et le t nofovir a supplant l'ad fovir. Le PEG IFN, l'ent cavir ou le t nofovir est recommand comme traitement de premi re intention (tableau 362-3). Le PEG IFN n cessite un traitement de dur e limit e, atteint le taux le plus lev de r ponses HBeAg apr s un an de traitement et ne supporte pas les mutations virales, mais il n cessite des injections sous-cutan es et est associ des inconv nients, une surveillance clinique et de laboratoire plus intensive et une intol rance. Les analogues nucl osidiques oraux n cessitent un traitement long terme chez la plupart des patients et, lorsqu'ils sont utilis s seuls, la la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mivudine et la telbivudine favorisent l' mergence de mutations virales, l'ad fovir un peu moins, l'ent cavir (sauf chez les patients pr trait s par la lamivudine) et le t nofovir rarement. Les agents oraux ne n cessitent pas d'injections ou de surveillance de laboratoire fastidieuse, sont tr s bien tol r s, conduisent une am lioration de l'histologie chez 50 90 % des patients, suppriment l'ADN du VHB plus profond ment que l'IFN PEG et sont efficaces m me chez les patients qui ne r pondent pas au traitement base d'IFN. Bien que les agents oraux soient moins susceptibles d'entra ner des r ponses AgHBe au cours de la premi re ann e de traitement, par rapport l'IFN PEG, le traitement par agents oraux a tendance tre prolong au-del de la premi re ann e et, la fin de la deuxi me ann e, H patite chronique >103 1 >2 LSNd Envisager une biopsie du foie ; traiter si la biopsie montre une inflammation ou une fibrose mod r e s v re H patite chronique >104 >2 LSNd Traiter,i Cirrhose compens e >2 103 < ou > LSN Traiter avec des agents oraux, pas d'IFN PEG <2 103 < ou > LSN Traiter avec des agents orauxg, pas d'IFN PEG ; consulter pour une transplantation h patique Ind tectable a Bas sur les directives de pratique de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Sauf indication contraire dans les notes de bas de page, ces lignes directrices sont similaires celles mises par l'Association europ enne pour l' tude du foie (EASL). bLa maladie du foie a tendance tre l g re ou inactive cliniquement ; la plupart de ces patients ne subissent pas de biopsie du foie. cCe sch ma est courant au cours des premi res d cennies de vie chez les patients asiatiques infect s la naissance. dSelon les lignes directrices de l'EASL, traiter si l'ADN du VHB est >2 103 UI/mL et ALT > ULN. eUn des m dicaments oraux puissants avec une barri re lev e la r sistance (entecavir ou t nofovir) ou l'IFN PEG peut tre utilis comme traitement de premi re intention (voir texte). Ces agents oraux, mais pas l'IFN PEG, doivent tre utilis s chez les patients r fractaires/ intol rants l'interf ron et immunod prim s. L'IFN PEG est administr chaque semaine par injection sous-cutan e pendant un an ; les agents oraux sont administr s quotidiennement pendant au moins un an et se poursuivent ind finiment ou jusqu' au moins 6 mois apr s la s roconversion de l'AgHBe. fSelon les directives de l'EASL, les patients atteints de cirrhose compens e et d'ADN du VHB d tectable tout niveau, m me avec des ALAT normales, sont candidats au traitement. La plupart des autorit s traiteraient ind finiment, m me dans la maladie HBeAg-positive apr s la s roconversion HBeAg. gParce que l' mergence d'une r sistance peut entra ner une perte de b n fice antiviral et une d t rioration suppl mentaire de la cirrhose d compens e, un sch ma de faible r sistance est recommand - l'ent cavir ou t nofovir en monoth rapie ou en association avec la lamivudine (ou la telbivudine) plus sujette la r sistance et l'ad fovir. Le traitement doit tre instaur de toute urgence. hParce que la s roconversion HBeAg n'est pas une option, le but du traitement est de supprimer l'ADN du VHB et de maintenir un taux d'ALAT normal. Le PEG IFN est administr par injection sous-cutan e hebdomadaire pendant un an ; la prudence est justifi e en s'appuyant sur un intervalle de 6 mois apr s le traitement pour d finir une r ponse soutenue, car la majorit de ces r ponses sont perdues par la suite. Les agents oraux, l'ent cavir ou le t nofovir, sont administr s quotidiennement, g n ralement ind finiment ou jusqu' ce que, comme cela se produit tr s rarement, les r ponses virologiques et biochimiques soient accompagn es d'une s roconversion de l'AgHBs. iPour les patients plus g s et ceux atteints de fibrose avanc e, envisager d'abaisser le seuil d'ADN du VHB >2 103 UI/mL. Abr viations : AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases ; Alt, alanine aminotransf rase ; EASL, European Association for the Study of the Liver ; HBeAg, hepatitis B e antigen ; HBsAg, hepatitis B surface antigen ; HBV, hepatitis B virus ; PEG IFN, pegylated interferon ; LSN, upper limit of normal. donne des r ponses AgHBe (et m me des r ponses AgHBs) comparables en fr quence celles obtenues apr s 1 an d'IFN PEG (et sans les effets secondaires associ s) (Tableau 362-5). Bien que l'ad fovir et le t nofovir soient sans danger, la surveillance de la cr atinine est recommand e. Une exp rience substantielle avec la lamivudine pendant la grossesse (voir ci-dessus) n'a r v l aucune t ratog nicit . Bien que les interf rons ne semblent pas causer d'anomalies cong nitales, les interf rons ont des propri t s antiprolif ratives et doivent tre vit s pendant la grossesse. L'ad fovir pendant la grossesse n'a pas t associ des malformations cong nitales ; cependant, il peut y avoir un risque accru d'avortement spontan . Les donn es sur la s curit de l'ent cavir pend |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ant la grossesse n'ont pas t publi es. Des donn es suffisantes chez l'animal et des donn es limit es chez l'homme sugg rent que la telbivudine et le t nofovir peuvent tre utilis s en toute s curit pendant la grossesse. En g n ral, l'exception peut- tre de la lamivudine, et jusqu' ce que des donn es suppl mentaires soient disponibles, les autres antiviraux contre l'h patite B doivent tre vit s ou utilis s avec une extr me prudence pendant la grossesse. Comme indiqu ci-dessus, certains m decins pr f rent commencer par le PEG IFN, tandis que d'autres m decins et patients pr f rent les agents oraux comme traitement de premi re intention. Pour les patients atteints de cirrhose d compens e, l' mergence d'une r sistance peut entra ner une d t rioration suppl mentaire et une perte d'efficacit antivirale. Par cons quent, dans ce sous-ensemble de patients, le seuil de recours un traitement pr sentant un profil de r sistance tr s favorable (par exemple, l'ent cavir ou le t nofovir) ou une polyth rapie est faible. L'IFN PEG ne doit pas tre utilis chez les patients pr sentant une cirrhose compens e ou d compens e. Pour les patients atteints d'h patite B chronique terminale qui subissent une transplantation h patique, la r infection du nouveau foie est presque universelle en l'absence de traitement antiviral. La majorit des patients deviennent des porteurs vir miques de haut niveau avec une l sion h patique minimale. Avant la disponibilit du traitement antiviral, une proportion impr visible a pr sent une atteinte h patique s v re li e l'h patite B, parfois une h patite de type fulminant et parfois une r capitulation rapide de l'h patite B chronique s v re d'origine (chap. 360). Actuellement, cependant, la pr vention de l'h patite B r currente apr s une transplantation h patique a t d finitivement r alis e en combinant l'immunoglobuline de l'h patite B avec l'un des nucl osides oraux ou analogues nucl otidiques (chap. 368) ; les donn es pr liminaires sugg rent que les agents oraux les plus r cents, les plus puissants et les moins r sistants peuvent tre utilis s la place de l'immunoglobuline de l'h patite B pour le traitement post-transplantation. Les patients co-infect s par le VHB et le VIH peuvent pr senter une maladie h patique progressive associ e au VHB et, occasionnellement, une exacerbation s v re de l'h patite B r sultant d'une reconstitution immunologique apr s un traitement antir troviral. La lamivudine ne doit jamais tre utilis e en monoth rapie chez les patients infect s par le VHB-VIH car la r sistance au VIH appara t rapidement chez les deux virus. L'ad fovir a t utilis avec succ s pour traiter l'h patite B chronique chez les patients co-infect s VHB-VIH, mais il n'est plus consid r comme un agent de premi re intention pour le VHB. L'ent cavir a une faible activit contre le VIH et peut entra ner une s lection de la r sistance au VIH ; par cons quent, il doit tre vit en cas de co-infection VHB-VIH. Le t nofovir et la combinaison du t nofovir et de l'emtricitabine dans une seule pilule sont des traitements approuv s pour le VIH et repr sentent d'excellents choix pour le traitement de l'infection par le VHB chez les patients co-infect s VHB-VIH. En g n ral, m me pour les patients co-infect s par le VHB qui ne r pondent pas encore aux crit res de traitement de l'infection par le VIH, le traitement du VHB et du VIH est recommand . Les patients atteints d'h patite B chronique qui subissent une chimioth rapie cytotoxique pour le traitement des tumeurs malignes ainsi que les patients trait s par des th rapies immunosuppressives, anticytokines ou par le facteur de n crose antitumorale subissent une r plication accrue du VHB et une expression virale sur les membranes h patocytaires pendant la chimioth rapie associ e la suppression de l'immunit cellulaire. Lorsque la chimioth rapie est arr t e, ces patients sont risque de r activation de l'h patite B, souvent grave et parfois mortelle. Une telle r activation de rebond repr sente la restauration de la fonction des lymphocytes T cytolytiques contre un organe cible enrichi en expression du VHB. Il a t d montr que le traitement pr ventif par la lamivudine avant le d but de la chimioth rapie r duit le risque d'une telle r activation. Les agents antiviraux oraux les plus r cents et les plus puissants sont l'h patite C chronique (voir ci-dessous). Les caract ristiques cliniques et biologiques de l'infection chronique par le VHD sont r sum es au chapitre 360. Administration Injection hebdomadaire Tous les jours, par voie orale Tol rance Mauvaise tol rance - Bien tol r e, limit e, surveillance intensive du taraudage Dur e du traitement Finie 48 semaines 1 an, ind finie chez la plupart des patients Moyenne maximale de l'ADN du VHB 4,5 log 6,9 log Pendant 1 an de traitement ~30 % ~20 % Pendant >1 an de Sans objet 30 % (ann e 2) jusqu' 50 % de traitement Pendant 1 an de traitement 3-4 % 0-3 % Penda |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt >1 an de traitement Sans objet 3-8 % 5 ans de traitement Apr s 1 an de traitement - 12 % 5 ans 3,5 % 5 ans AgHBe n gatif R sistance antivirale Aucune Lamivudine : ~30 % an 1, ~70 % an 5 Ad fovir : 0 % an 1, ~30 % Telbivudine : jusqu' 4% ann e 1, 22% ann e 2 Ent cavir : 1,2% jusqu' l'ann e 6 T nofovir : 0% jusqu' l'ann e 5 Utilisation dans la cirrhose, la transplantation - Non Oui, co t immunosupprim , 1 an de traitement +++ + + ++ Abr viations : VHB, virus de l'h patite B ; HBeAg, antig ne de l'h patite B e ; HBsAg, antig ne de surface de l'h patite B ; PEG IFN, interf ron p gyl . encore plus efficace pour pr venir la r activation de l'h patite B et avec un risque plus faible de r sistance aux m dicaments antiviraux. La dur e optimale du traitement antiviral apr s la fin de la chimioth rapie n'est pas connue, mais une approche sugg r e est de 6 mois pour les porteurs inactifs de l'h patite B et un traitement de plus longue dur e chez les patients pr sentant des taux d'ADN du VHB initiaux >2 103 UI/mL, jusqu' ce que les crit res d' valuation cliniques standard soient atteints (Tableau 362-4). Le virus de l'h patite D chronique (VHD) peut suivre une co-infection aigu par le VHB, mais un taux qui n'est pas sup rieur au taux de chronicit de l'h patite B aigu . En d'autres termes, bien que la co-infection par le VHD puisse augmenter la gravit de l'h patite B aigu , le VHD n'augmente pas la probabilit de progression vers l'h patite B chronique. Lorsque, cependant, une surinfection par le VHD se produit chez une personne qui est d j infect e de fa on chronique par le VHB, l'infection long terme par le VHD est la r gle et une aggravation de la maladie du foie est la cons quence attendue. l'exception de la gravit , l'h patite B plus D chronique pr sente des caract ristiques cliniques et biologiques similaires celles observ es dans l'h patite B chronique seule. L'h patite chronique relativement s v re et progressive, avec ou sans cirrhose, est la r gle, et l'h patite chronique l g re est l'exception. Parfois, cependant, une h patite l g re ou m me, rarement, un portage inactif se produit chez les patients atteints d'h patite B plus D chronique, et la maladie peut devenir indolente apr s plusieurs ann es d'infection. Une caract ristique s rologique distinctive de l'h patite D chronique est la pr sence dans la circulation d'anticorps dirig s contre les microsomes foie-rein (anti-LKM) ; cependant, les anti-LKM observ s dans l'h patite D, anti-LKM3, sont dirig s contre l'uridine diphosphate glucuronosyltransf rase et sont distincts des anti-LKM1 observ s chez les patients atteints d'h patite auto-immune et chez un sous-ensemble de patients La gestion n'est pas bien d finie. Les glucocortico des sont inefficaces et ne sont pas utilis s. Les essais exp rimentaux pr liminaires de l'IFN- ont sugg r que les doses conventionnelles et les dur es de traitement ne r duisent les niveaux d'ARN du HDV et l'activit des aminotransf rases que de mani re transitoire pendant le traitement, mais n'ont aucun impact sur l'histoire naturelle de la maladie. En revanche, une forte dose d'IFN- (9 millions d'unit s trois fois par semaine) pendant 12 mois peut tre associ e une perte soutenue de la r plication du HDV et une am lioration clinique chez jusqu' 50 % des patients. De plus, il a t observ que l'impact b n fique du traitement persiste pendant 15 ans et qu'il est associ une r duction du grade de la n crose et de l'inflammation h patiques, une r version de la fibrose avanc e (stade am lior ) et la clairance de l'ARN du VHD chez certains patients. Une approche th rapeutique sugg r e a consist administrer une forte dose d'IFN long terme pendant au moins un an et, chez les r pondeurs, prolonger le traitement jusqu' la clairance de l'ARN du VHD et de l'AgHBs. L'IFN PEG s'est galement av r efficace dans le traitement de l'h patite D chronique (par exemple, apr s 48 semaines de traitement, associ un ARN HDV ind tectable, durable pendant au moins 24 semaines apr s le traitement, chez un quart des patients) et constitue un remplacement plus pratique de l'IFN standard. Aucun des agents antiviraux analogues nucl osidiques pour l'h patite B n'est efficace dans l'h patite D. Chez les patients atteints d'une maladie h patique au stade terminal secondaire l'h patite D chronique, la transplantation h patique a t efficace. Si l'h patite D r appara t dans le nouveau foie sans l'expression de l'h patite B (un profil s rologique inhabituel chez les personnes immunocomp tentes mais fr quent chez les patients transplant s), les l sions h patiques sont limit es. En fait, le r sultat de la transplantation pour l'h patite D chronique est sup rieur celui de l'h patite B chronique ; chez ces patients, l'association de l'immunoglobuline de l'h patite B et d'un traitement analogue nucl osidique pour l'h patite B est indiqu e (chap. 368). Ind pendamment du mode pid mi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ologique d'acquisition de l'infection par le virus de l'h patite C (VHC), l'h patite chronique suit l'h patite C aigu dans 50 70 % des cas ; l'infection chronique est fr quente m me chez ceux dont les taux d'aminotransf rases sont revenus la normale apr s l'h patite C aigu , ce qui repr sente une probabilit de 85 % d'infection chronique par le VHC apr s l'h patite C. Peu d'indices taient apparus pour expliquer les diff rences entre les h tes associ es l'infection chronique jusqu' r cemment, lorsque la variation d'un polymorphisme nucl otidique unique (SNP) sur le chromosome 19, IL28B (qui code pour l'IFN- 3), a t identifi e qui distinguait les r pondeurs et les non-r pondeurs au traitement antiviral (voir ci-dessous). Les m mes variants taient corr l s la r solution spontan e apr s une infection aigu : 53 % dans le g notype C/C, 30 % dans le g notype C/T, mais seulement 23 % dans le g notype T/T. L'association avec la clairance du VHC apr s une infection aigu est encore plus forte lorsque l'haplotype IL28B est associ l'haplotype G/G d'un SNP proche de HLA classe II DBQ1 *03:01. Chez les patients atteints d'h patite C chronique suivis pendant 20 ans, la progression vers la cirrhose se produit dans environ 20 25 %. C'est le cas m me pour les patients pr sentant une h patite chronique relativement l g re sur le plan clinique, y compris ceux sans sympt mes, avec seulement des l vations modestes de l'activit des aminotransf rases et avec une h patite chronique l g re la biopsie du foie. M me dans les cohortes de patients bien r mun r s atteints d'h patite C chronique r f r s pour des essais de recherche clinique (aucune complication de maladie h patique chronique et avec une fonction synth tique h patique normale), la pr valence de la cirrhose peut atteindre 50 %. La plupart des cas d'h patite C sont identifi s initialement chez des patients asymptomatiques qui n'ont pas d'ant c dents d'h patite C aigu (par exemple, ceux d couverts en essayant de donner du sang, en subissant des tests de laboratoire dans le cadre d'une demande d'assurance-vie ou la suite de tests de laboratoire de routine). La source de l'infection par le VHC dans bon nombre de ces cas n'est pas d finie, bien qu'une exposition percutan e oubli e depuis longtemps (par exemple, l'utilisation de drogues injectables) dans un pass lointain puisse tre provoqu e dans une proportion substantielle et repr sente probablement la plupart des infections ; la plupart de ces infections ont t contract es dans les ann es 1960 et 1970 et ont fait l'objet d'une attention clinique des d cennies plus tard. Environ un tiers des patients atteints d'h patite C chronique ont une activit aminotransf rase normale ou presque normale ; bien qu'un tiers la moiti de ces patients aient une h patite chronique la biopsie h patique, le degr de l sion h patique et le stade de fibrose ont tendance tre l gers dans la grande majorit . Dans certains cas, des l sions h patiques plus graves ont t rapport es - m me, rarement, une cirrhose, tr s probablement le r sultat d'une activit histologique ant rieure. Parmi les patients pr sentant une activit aminotransf rase normale persistante maintenue pendant 5 10 ans, la progression histologique s'est av r e rare ; cependant, environ un quart des patients pr sentant une activit aminotransf rase normale pr sentent des l vations ult rieures des aminotransf rases, et les l sions histologiques peuvent tre progressives une fois que l'activit biochimique anormale reprend. Par cons quent, une surveillance clinique continue est indiqu e, m me chez les patients pr sentant une activit aminotransf rase normale. Malgr ce taux important de progression de l'h patite C chronique, et malgr le fait que l'insuffisance h patique puisse r sulter d'une h patite C chronique en phase terminale, le pronostic long terme de l'h patite C chronique chez la majorit des patients est relativement b nin. Il a t d montr que la mortalit sur 10 20 ans chez les patients atteints d'h patite C chronique associ e une transfusion ne diff re pas de la mortalit dans une population appari e de patients transfus s chez lesquels l'h patite C ne s'est pas d velopp e. Bien que le d c s dans le groupe h patite soit plus susceptible de r sulter d'une insuffisance h patique, et bien qu'une d compensation h patique puisse survenir chez ~15 % de ces patients au cours d'une d cennie, la majorit (pr s de 60 %) des patients restent asymptomatiques et bien compens s, sans s quelles cliniques d'une maladie h patique chronique. Dans l'ensemble, l'h patite C chronique a tendance tre tr s lentement et insidieusement progressive, voire pas du tout, chez la grande majorit des patients, alors que dans environ un quart des cas, l'h patite C chronique voluera ventuellement vers une cirrhose en phase terminale. En fait, parce que l'infection par le VHC est si r pandue et parce qu'une proportion de patients progresse inexorabl |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ement vers une maladie du foie au stade terminal, l'h patite C est l'indication la plus fr quente de transplantation h patique (chap. 368). Aux tats-Unis, l'h patite C repr sente jusqu' 40 % de toutes les maladies chroniques du foie et, partir de 2007, la mortalit caus e par l'h patite C a d pass celle associ e au VIH/sida. De plus, comme la pr valence de l'infection par le VHC est beaucoup plus lev e dans la cohorte des baby-boomers entre 1945 et 1965, les trois quarts de la mortalit associ e l'h patite C surviennent dans cette cohorte d' ge. Le biais de r f rence peut expliquer les r sultats plus graves d crits dans les cohortes de patients signal s dans les centres de soins tertiaires (progression sur 20 ans de 20 %) par rapport aux r sultats plus b nins dans les cohortes de patients suivis partir de l'h patite aigu initiale associ e aux produits sanguins ou identifi s dans les milieux communautaires (progression sur 20 ans de seulement 4 7 %). Cependant, les larges fourchettes de progression signal e vers la cirrhose sont encore inexpliqu es, allant de 2 % sur 17 ans dans une population de femmes infect es par l'h patite C acquise partir d'immunoglobulines anti-D contamin es 30 % sur 11 ans chez les receveurs d'immunoglobulines intraveineuses contamin es. Il a t rapport que la progression de la maladie h patique chez les patients atteints d'h patite C chronique tait plus probable chez les patients plus g s, pr sentant une dur e d'infection plus longue, un stade et un grade histologiques avanc s, une diversit de quasi-esp ces plus complexe, une augmentation du fer h patique, d'autres troubles h patiques concomitants (maladie h patique alcoolique, h patite B chronique, h mochromatose, d ficit en 1 antitrypsine et st atoh patite), infection par le VIH et ob sit . Parmi ces variables, cependant, la dur e de l'infection semble tre l'une des plus importantes, et certaines des autres refl tent probablement la dur e de la maladie dans une certaine mesure (par exemple, la diversit des quasi-esp ces, l'accumulation h patique de fer). Aucune autre caract ristique pid miologique ou clinique de l'h patite C chronique (par exemple, la gravit de l'h patite aigu , le niveau d'activit des aminotransf rases, le niveau d'ARN du VHC, la pr sence ou l'absence d'ict re pendant l'h patite aigu ) ne permet de pr dire l'issue ventuelle. Malgr la nature relativement b nigne de l'h patite C chronique au fil du temps chez de nombreux patients, la cirrhose cons cutive l'h patite C chronique a t associ e au d veloppement tardif, apr s plusieurs d cennies, du CHC (chapitre 111) ; le taux annuel de CHC chez les patients cirrhotiques atteints d'h patite C est de 1 4 %, survenant principalement chez les patients infect s par le VHC depuis 30 ans ou plus. L'histologie h patique est peut- tre le meilleur indicateur pronostique de l'h patite C chronique ; le taux de fibrose h patique peut tre lent, mod r ou rapide. Les patients pr sentant une n crose l g re et une inflammation ainsi que ceux pr sentant une fibrose limit e ont un excellent pronostic et une progression limit e vers la cirrhose. En revanche, chez les patients pr sentant une activit n cro-inflammatoire ou une fibrose mod r e s v re, y compris une fibrose septale ou pontante de 2041, la progression vers la cirrhose est tr s probable sur une p riode de 10 20 ans. Le rythme de progression de la fibrose peut tre acc l r par des facteurs tels que l'infection concomitante par le VIH, d'autres causes de maladie h patique, la consommation excessive d'alcool et la st atose h patique. Parmi les patients atteints de cirrhose compens e associ e l'h patite C, le taux de survie 10 ans est proche de 80 % ; la mortalit se produit un taux de 2 6 % par an ; la d compensation un taux de 4 5 % par an ; et, comme indiqu ci-dessus, le CHC un taux de 1 4 % par an. Une discussion de la pathogen se des l sions h patiques chez les patients atteints d'h patite C chronique figure au chapitre 360. Les caract ristiques cliniques de l'h patite C chronique sont similaires celles d crites ci-dessus pour l'h patite B chronique. En g n ral, la fatigue est le sympt me le plus courant ; l'ict re est rare. Les complications extrah patiques m diation par les complexes immuns de l'h patite C chronique sont moins fr quentes que dans l'h patite B chronique (malgr le fait que les tests pour les complexes immuns sont souvent positifs chez les patients atteints d'h patite C chronique), l'exception de la cryoglobulin mie mixte essentielle (chap. 360), qui est li e la vascularite cutan e et la glom rulon phrite membranoprolif rative ainsi qu'aux troubles lymphoprolif ratifs tels que le lymphome cellules B et la gammopathie monoclonale inexpliqu e. De plus, l'h patite C chronique a t associ e des complications extrah patiques non li es une l sion du complexe immunitaire. Il s'agit notamment du syndrome de Sj gren, du lichen plan |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , de la porphyrie cutan e tardive, du diab te sucr de type 2 et du syndrome m tabolique (y compris la r sistance l'insuline et la st atoh patite). Les caract ristiques biologiques de l'h patite C chronique sont similaires celles des patients atteints d'h patite B chronique, mais les taux d'aminotransf rases ont tendance fluctuer davantage (le sch ma pisodique caract ristique de l'activit des aminotransf rases) et tre plus faibles, en particulier chez les patients atteints d'une maladie de longue date. Une d couverte int ressante et parfois d routante chez les patients atteints d'h patite C chronique est la pr sence d'auto-anticorps. Rarement, les patients atteints d'h patite auto-immune (voir ci-dessous) et d'hyperglobulin mie ont des tests immunologiques faussement positifs pour l'anti-VHC. D'autre part, certains patients atteints d'h patite C chronique s rologiquement confirmable ont des anti-LKM circulants. Ces anticorps sont anti-LKM1, comme on le voit chez les patients atteints d'h patite auto-immune de type 2 (voir ci-dessous), et sont dirig s contre une s quence de 33 acides amin s du cytochrome P450 IID6. La survenue d'anti-LKM1 chez certains patients atteints d'h patite C chronique peut r sulter de l'homologie de s quence partielle entre l' pitope reconnu par anti-LKM1 et deux segments de la polyprot ine du VHC. En outre, la pr sence de cet auto-anticorps chez certains patients atteints d'h patite C chronique sugg re que l'auto-immunit peut jouer un r le dans la pathogen se de l'h patite C chronique. Les caract ristiques histopathologiques de l'h patite C chronique, en particulier celles qui distinguent l'h patite C de l'h patite B, sont d crites au chapitre 360. Le traitement de l'h patite C chronique a consid rablement volu au cours des deux d cennies qui ont suivi l'introduction de l'IFN- pour cette indication. L'arsenal th rapeutique s'est d velopp pour inclure le PEG IFN avec la ribavirine et, en 2011, l'introduction d'inhibiteurs de prot ase, le t lapr vir et le boc pr vir, utilis s en association avec le PEG IFN et la ribavirine chez les patients atteints du VHC de g notype 1. Lors de la premi re approbation, l'IFN- a t administr par injection sous-cutan e trois fois par semaine pendant 6 mois, mais a atteint une r ponse virologique soutenue (RVS) (Fig. 362-2) (une r duction de l'ARN du VHC des niveaux ind tectables par PCR mesur e 6 mois apr s la fin du traitement) inf rieure 10 %. Le fait de doubler la dur e du traitement, mais sans augmenter la dose ou modifier les pr parations d'IFN, a augment le taux de RVS ~20 %, et l'ajout au r gime de ribavirine quotidienne, un nucl oside de guanosine oral, a augment le taux de RVS 40 %. Lorsqu'elle est utilis e seule, la ribavirine est inefficace et ne r duit pas sensiblement les taux d'ARN du VHC, mais la ribavirine am liore l'efficacit de l'IFN en r duisant la probabilit de rechute virologique apr s l'obtention d'une r ponse au traitement final (Fig. 362-2) (r ponse mesur e pendant le traitement et maintenue jusqu' la fin du traitement). Les m canismes propos s pour expliquer le r le de la ribavirine comprennent une r duction directe subtile de la r plication du VHC, l'inhibition de l'activit de l'inosine monophosphate d shydrog nase de l'h te (et la d pl tion associ e -8-4-2 0 4 8 12162024324048526072 Semaines apr s le d but du traitement FIGURE 362-2 Classification des r ponses virologiques en fonction des r sultats pendant et apr s une cure de 48 semaines de traitement antiviral par interf ron p gyl (IFN PEG) et ribavirine chez les patients atteints d'h patite C de g notype 1 ou 4 (pour les g notypes 2 ou 3, la cure serait de 24 semaines). Les non-r pondeurs peuvent tre class s comme des r pondeurs nuls (r duction de l'ARN du virus de l'h patite C [VHC] de <2 log10 UI/mL) ou des r pondeurs partiels (r duction de l'ARN du VHC 2 log10 UI/mL mais non supprim e ind tectable) la semaine 24 du traitement. Chez les r pondeurs, l'ARN du VHC peut devenir ind tectable, comme le montrent les tests d'amplification sensibles, dans les 4 semaines (RVR, r ponse virologique rapide) ; peut tre r duit de 2 log10 UI/mL dans les 12 semaines (r ponse virologique pr coce, EVR ; si l'ARN du VHC est ind tectable 12 semaines, la d signation est EVR compl te ) ; ou la fin du traitement, 48 semaines (ETR, r ponse au traitement final). Chez les r pondeurs, si l'ARN du VHC reste ind tectable pendant 24 semaines apr s la RTE, semaine 72, le patient a une r ponse virologique soutenue (RVS), mais si l'ARN du VHC redevient d tectable, le patient est consid r comme ayant rechut . Chez les patients trait s par un traitement base d'inhibiteur de prot ase, plusieurs tapes suppl mentaires sont surveill es : (1) chez les patients trait s par le boc pr vir, le niveau de r duction de l'ARN du VHC (>1 log10 ou 1 log10 UI/mL) au cours de la phase d'initiation de l'IFN-ribavirine PEG de 4 semaines ; (2) pendant le t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | raitement par le boc pr vir, ARN du VHC ind tectable la semaine 8 (semaine 4 du traitement par triple m dicament ; RVR) ; et (3) chez les patients trait s par le t lapr vir, ARN du VHC ind tectable la semaine 4 et 12 (RVR prolong e). (Reproduit avec la permission de Marc G. Ghany, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health et American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 49:1335, 2009.) des pools de guanosine), la modulation immunitaire, l'induction de la catastrophe mutationnelle virologique et l'am lioration de l'expression g nique stimul e par l'IFN. La th rapie par IFN entra ne l'activation de la voie de transduction du signal JAK-STAT, qui aboutit l' laboration intracellulaire de g nes et de leurs produits prot iques ayant des propri t s antivirales. Les prot ines de l'h patite C inhibent la signalisation JAK-STAT plusieurs tapes de la voie, et l'IFN exog ne restaure l'expression des g nes stimul s par l'IFN et leurs effets antiviraux. Le traitement par l'association de PEG IFN et de ribavirine a augment la r activit (fr quence de la RVS) jusqu' 55 % dans l'ensemble, >40 % dans les g notypes 1 et 4 et >80 % dans les g notypes 2 et 3. Pourtant, de nombreuses le ons importantes sur le traitement antiviral de l'h patite C chronique ont t tir es de l'exp rience avec l'IFN en monoth rapie et en association avec l'IFN- ribavirine. M me en l'absence de r ponses biochimiques et virologiques, une am lioration histologique se produit chez environ les trois quarts de tous les patients trait s. Dans l'h patite C chronique, contrairement au cas de l'h patite B, les r ponses au traitement ne sont pas accompagn es d' l vations transitoires et aigu s des aminotransf rases de type h patite. Au lieu de cela, les taux d'ALAT chutent pr cipitamment pendant le traitement. Jusqu' 90 % des r ponses virologiques sont obtenues au cours des 12 premi res semaines de traitement ; les r ponses ult rieures sont rares. La plupart des rechutes se produisent dans les 12 premi res semaines apr s le traitement ; par cons quent, une RVS la semaine 12 apr s le traitement est peu pr s quivalente une RVS de 24 semaines. Les RVS sont tr s durables ; l'Alt normale, l'histologie am lior e et l'absence d'ARN du VHC dans le s rum et le foie ont t document es une d cennie apr s le succ s du traitement, et les rechutes 2 ans apr s des r ponses soutenues sont presque inconnues. Ainsi, une RVS un traitement antiviral de l'h patite C chronique quivaut une gu rison. Les variables des patients qui ont tendance tre en corr lation avec une r ponse virologique soutenue au traitement base d'IFN comprennent un g notype favorable (g notypes 2 et 3 par opposition aux g notypes 1 et 4) ; un faible taux d'ARN du VHC l'inclusion (<2 millions de copies/mL, ce qui quivaut <800 000 UI/mL, la convention actuelle de quantification) ; une h patite histologiquement l g re et une fibrose minimale ; l' ge <40 ans ; le sexe f minin ; et l'absence d'ob sit , de r sistance l'insuline et de diab te sucr de type 2. Les patients atteints de cirrhose peuvent r pondre, mais ils sont moins susceptibles de le faire. Pour les patients trait s par l'association IFNribavirine, le traitement pour ceux qui ont le g notype 1 doit durer 48 semaines compl tes, tandis que chez ceux qui ont les g notypes 2 et 3, un traitement de 24 semaines suffit (bien qu'une adaptation raffin e de la dur e du traitement puisse tre indiqu e en fonction de la rapidit de la r ponse ou des cofacteurs associ s, voir ci-dessous). Le taux de r ponse chez les Afro-Am ricains est d cevant pour des raisons qui ne sont pas enti rement comprises. La faible r activit chez les Afro-Am ricains contribue potentiellement, mais sans l'expliquer enti rement, une proportion plus lev e de g notype 1, une cin tique virale pr coce plus lente pendant le traitement, une immunit sp cifique du VHC alt r e et des diff rences g n tiques r cemment reconnues chez l'h te dans les all les IL28B, d crites ci-dessous. Le taux de r ponse chez les patients latinos est galement faible, malgr le fait que la fr quence de l'all le IL28B C favorable est aussi fr quente chez les patients hispaniques que chez les blancs. De plus, la probabilit d'une r ponse soutenue est meilleure si l'observance du sch ma th rapeutique est lev e (c'est- -dire si les patients re oivent 80 % des doses d'IFN et de ribavirine et s'ils poursuivent le traitement pendant 80 % de la dur e pr vue du traitement). Parmi les autres variables en corr lation avec une r activit accrue, citons la br ve dur e de l'infection, la faible diversit des quasi-esp ces de VHC, l'immunocomp tence, l'absence de st atose h patique et les faibles taux de fer dans le foie. Des niveaux lev s d'ARN du VHC, une maladie du foie plus histologiquement avanc e et une grande diversit de quasi-esp ces vont de pair avec une dur e d'infection avanc e, qui e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | st l'une des variables cliniques les plus importantes d terminant la r activit l'IFN. Le fait ironique, alors, est que les patients dont la maladie est la moins susceptible de progresser sont ceux qui sont les plus susceptibles de r pondre l'IFN et vice versa. Les modifications g n tiques du virus peuvent expliquer les diff rences de r activit au traitement chez certains patients (par exemple, chez les patients de g notype 1b, la r activit l'IFN est am lior e chez ceux pr sentant des mutations de substitution d'acide amin dans le g ne 5A de la prot ine non structurelle). Comme d crit ci-dessus dans la discussion sur la gu rison spontan e de l'h patite C aigu , il a t d montr que les variants du g ne IFN d couverts r cemment dans des tudes d'association l' chelle du g nome ont un impact substantiel sur la r activit des patients de g notype 1 au traitement antiviral. Dans les tudes de patients trait s par l'IFN PEG et la ribavirine, les variants du SNP de l'IL28B qui codent pour l'IFN- 3 (un IFN de type III, dont les r cepteurs sont plus discr tement distribu s que les r cepteurs de l'IFN- et plus concentr s dans les h patocytes) sont en corr lation significative avec la r activit . Les patients homozygotes pour l'all le C ce locus ont la fr quence la plus lev e d'atteinte d'une RVS (~80 %), ceux homozygotes pour l'all le T ce locus sont les moins susceptibles d'atteindre une RVS (~25 %), et ceux h t rozygotes ce locus (C/T) ont un niveau de r activit interm diaire (RVS ~35 %). Le fait que le C/C soit fr quent chez les Blancs d'ascendance europ enne et encore plus chez les Japonais mais rare chez les Afro-Am ricains permet d'expliquer les diff rences de r activit observ es entre ces groupes de population. Les effets secondaires du traitement par IFN sont d crits ci-dessus dans la section sur le traitement de l'h patite chronique B. L'effet secondaire le plus prononc du traitement par ribavirine est l'h molyse ; une r duction de l'h moglobine allant jusqu' 2 3 g ou de l'h matocrite de 5 10 % peut tre anticip e. Une petite proportion impr visible de patients pr sente une h molyse profonde et rapide, entra nant une an mie symptomatique ; par cons quent, une surveillance troite des num rations globulaires est cruciale et la ribavirine doit tre vit e chez les patients atteints d'an mie ou d'h moglobinopathies et chez les patients atteints de coronaropathie ou de maladie c r brovasculaire, chez qui l'an mie peut pr cipiter un v nement isch mique. En cas d'an mie symptomatique, il peut tre n cessaire de r duire la dose de ribavirine ou d'ajouter de l' rythropo tine pour augmenter les taux de globules rouges ; il a t d montr que l' rythropo tine am liore la qualit de vie des patients, mais pas la probabilit d'obtenir une RVS. Si la ribavirine est arr t e pendant le traitement, les taux de RVS diminuent, mais la r activit peut tre maintenue tant que la ribavirine n'est pas arr t e et que la dose totale de ribavirine d passe 60 % de la dose pr vue. De plus, la ribavirine, qui est excr t e par voie r nale, ne doit pas tre utilis e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale ; le m dicament est t ratog ne, emp chant son utilisation pendant la grossesse et imposant l'utilisation scrupuleuse d'une contraception efficace pendant le traitement (les IFN, eux aussi, en raison de leurs propri t s antiprolif ratives, sont contre-indiqu s pendant la grossesse). La ribavirine peut galement provoquer une congestion nasale et thoracique, un prurit et une pr cipitation de la goutte. L'association IFN-ribavirine est plus difficile tol rer que l'IFN en monoth rapie. Dans un grand essai clinique comparant la polyth rapie la monoth rapie, parmi ceux du groupe de traitement 1 an, 21 % du groupe de la polyth rapie (mais seulement 14 % du groupe de la monoth rapie) ont d interrompre le traitement, tandis que 26 % du groupe de la polyth rapie (mais seulement 9 % du groupe de la monoth rapie) ont n cessit une r duction de dose. Des tudes de cin tique virale ont montr que malgr une demi-vie du virion dans le s rum de seulement 2 3 heures, le taux de VHC est maintenu par un taux de r plication lev de 1012 virions de l'h patite C par jour. L'IFN- bloque la production ou la lib ration de virions avec une efficacit qui augmente avec l'augmentation des doses de m dicaments ; en outre, le taux de mortalit calcul pour les cellules infect es pendant le traitement par IFN est inversement li au niveau d'ARN du VHC ; les patients pr sentant le taux de mortalit le plus rapide des h patocytes infect s sont plus susceptibles d'atteindre un ARN du VHC ind tectable 3 mois ; en pratique, l'incapacit obtenir une r ponse virologique pr coce (RV), une r duction 2-log10 de l'ARN du VHC la semaine 12, pr dit l'incapacit subir une RVS ult rieure. De m me, les patients chez lesquels l'ARN du VHC devient ind tectable dans les 4 semaines (c'est- -dire qui obtiennent |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | une r ponse virologique rapide [RVR]) ont une tr s forte probabilit d'obtenir une RVS (Fig. 362-2). Par cons quent, pour obtenir une clairance virale rapide partir du s rum et du foie, un traitement d'induction forte dose a t pr conis . Dans la pratique, cependant, l'induction forte dose avec un traitement base d'IFN n'a pas donn de taux de r ponse soutenue plus lev s. Pour le traitement de l'h patite C chronique, les IFN standard ont t supplant s par les IFN PEG. Ceux-ci ont des temps d' limination jusqu' sept fois plus longs que les IFN standard (c'est- -dire une demi-vie sensiblement plus longue) et atteignent des concentrations prolong es, permettant une administration une fois (plut t que trois fois) par semaine. Au lieu des pics fr quents de m dicaments (li s aux effets secondaires) et des creux (en l'absence de m dicament) associ s l'administration fr quente d'IFN courte dur e d'action, l'administration d'IFN PEG entra ne des concentrations de m dicament plus stables et plus soutenues dans le temps. Une fois par semaine, l'IFN PEG en monoth rapie est deux fois plus efficace que la monoth rapie avec son homologue IFN standard, se rapproche de l'efficacit de l'IFN standard combin la ribavirine et est aussi bien tol r que les IFN standard, sans thrombocytop nie et leucop nie plus difficiles g rer que les IFN standard. Pendant la majeure partie de la d cennie pr c dant 2011, lorsque les inhibiteurs de prot ase ont t introduits pour le g notype 1 du VHC (voir ci-dessous), la norme de soins tait une combinaison de PEG IFN et de ribavirine pour tous les g notypes du VHC. Deux IFN PEG sont disponibles : PEG IFN- 2b et - 2a. Le PEG IFN- 2b se compose d'une mol cule PEG lin aire de 12 kD li e l'IFN- 2b, tandis que le PEG IFN- 2a se compose d'une mol cule PEG ramifi e de 40 kD plus grande li e l'IFN- 2a ; en raison de sa plus grande taille et de son volume plus petit de distribution extravasculaire, le PEG IFN- 2a peut tre administr une dose uniforme ind pendante du poids, tandis que la dose du PEG IFN- 2b plus petit, qui a une distribution de volume beaucoup plus large, doit tre bas e sur le poids (Tableau 362-6). Dans l'essai d'enregistrement pour le PEG IFN- 2b plus ribavirine, le meilleur sch ma tait de 48 semaines de 1,5 g/kg de PEG IFN une fois par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour. Une analyse post hoc a sugg r que l'administration de ribavirine en fonction du poids aurait t plus efficace que la dose fixe de 800 mg utilis e dans l' tude (une fourchette dose/poids plus large a t approuv e par la suite ; voir ci-dessous). Dans le premier proc s d'enregistrement pour IFN- 2a de PEG plus ribavirine, le meilleur sch ma tait de 48 semaines de 180 g d'IFN de PEG plus 1000 mg (pour les patients <75 kg) 1200 mg (pour les patients 75 kg) de ribavirine. Des RVS de 54 et 56 % ont t rapport es dans ces deux tudes, respectivement. Dans l'essai d'enregistrement ult rieur pour le PEG IFN- 2b plus ribavirine, le sch ma optimal tait de 1,5 g de PEG IFN plus 800 mg de ribavirine ; cependant, une analyse post hoc de cette tude a sugg r que des doses plus lev es de ribavirine sont meilleures. Dans les essais ult rieurs du PEG IFN- 2b avec la ribavirine chez les patients de g notype 1, les doses quotidiennes de ribavirine suivantes ont t valid es : 800 mg pour les patients pesant <65 kg, 1000 mg pour les patients pesant >65 85 kg, 1200 mg pour les patients pesant >85 105 kg et 1400 mg pour les patients pesant >105 kg. b1000 mg pour les patients pesant <75 kg ; 1200 mg pour les patients pesant 75 kg. c Dans l'essai d'enregistrement du PEG IFN- 2b plus la ribavirine, tous les patients ont t trait s pendant 48 semaines ; cependant, les donn es d'autres essais d'interf rons standard et de l'autre PEG IFN ont d montr que 24 semaines suffisent pour les patients de g notypes 2 et 3. Pour les patients atteints de g notype 3 qui ont une fibrose/cirrhose avanc e et/ou un ARN du VHC de haut niveau, 48 semaines compl tes sont pr f rables. dLes tentatives de comparaison des deux pr parations de PEG IFN sur la base des r sultats des essais cliniques d'enregistrement sont confondues par des diff rences entre les essais des deux agents en termes de d tails m thodologiques (diff rentes doses de ribavirine, diff rentes m thodes d'enregistrement de la d pression et d'autres effets secondaires) et de composition de la population de l' tude (proportion diff rente avec une fibrose/ cirrhose pontante, proportion des tats-Unis par rapport l'international, poids moyen, proportion avec le g notype 1 et proportion avec un ARN du VHC de haut niveau). Dans la comparaison directe des deux pr parations de PEG IFN dans l'essai IDEAL rapport en 2009, les deux m dicaments taient comparables en termes de tol rance et d'efficacit . Le PEG IFN- 2b a t administr une dose hebdomadaire bas e sur le poids de 1,0 g/kg ou 1,5 g/kg, et le PEG IFN- 2a une dose hebdomadaire |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | fixe de 180 g. Pour le PEG IFN- 2b, les doses quotidiennes en fonction du poids de la ribavirine variaient entre 800 et 1 400 mg en fonction des crit res de poids (voir note de bas de page a, ci-dessus), tandis que pour le PEG IFN- 2a, les doses quotidiennes en fonction du poids de la ribavirine variaient entre 1 000 et 1 200 mg (voir note de bas de page b, ci-dessus). Pour les deux bras de l' tude PEG IFN- 2b, les r ductions de dose de ribavirine pour les effets ind sirables associ s la ribavirine ont t effectu es par paliers de 200 400 mg ; pour le PEG IFN- 2a, la dose de ribavirine a t r duite 600 mg pour l'intol rance. Des r ponses virologiques soutenues sont survenues dans 38,0 % du groupe faible dose de PEG IFN- 2b, 39,8 % du groupe dose standard compl te de PEG IFN- 2b et 40,9 % du groupe faible dose de PEG IFN- 2a. Abr viations : ARN du VHC, ARN du virus de l'h patite C ; PEG, poly thyl ne glycol. tude du PEG IFN- 2a plus ribavirine a montr que, pour les patients avec les g notypes 2 et 3, une dur e de 24 semaines et une dose de ribavirine de 800 mg taient suffisantes. Parmi les trois tudes, pour les patients dans le bras de traitement optimal, les taux de RVS pour les patients avec le g notype 1 taient de 42 51%, et pour les patients avec les g notypes 2 et 3, les taux taient de 76 82%. Entre les g notypes 2 et 3, le g notype 3 est un peu plus r fractaire, et certaines autorit s prolongeraient le traitement pendant 48 semaines compl tes chez les patients atteints de g notype 3, en particulier s'ils pr sentent une fibrose ou une cirrhose h patique avanc e et/ou un ARN du VHC de haut niveau. Dans les essais d'enregistrement initiaux pour l'association d'IFN PEG et de ribavirine, les deux protocoles d'association d'IFN PEG ont t compar s l'IFN- 2b standard et la ribavirine. Les effets secondaires du sch ma de combinaison PEG IFN- 2b taient comparables ceux du sch ma de combinaison IFN standard ; cependant, lorsque le sch ma de combinaison PEG IFN- 2a a t compar au sch ma de combinaison IFN- 2b standard, les sympt mes pseudo-grippaux et la d pression taient moins fr quents dans le groupe de combinaison PEG IFN. Bien que la d termination des effets secondaires diff re entre les tudes des deux m dicaments, lorsque chacun a t test contre l'IFN- 2b standard plus la ribavirine, l'association PEG IFN- 2a plus la ribavirine semblait tre mieux tol r e. Dans un essai en t te- -t te des deux IFN PEG (l'essai ID AL), les deux IFN PEG ont t jug s comparables en efficacit (atteinte de la RVS) et en tol rabilit , bien que les maux de t te, les naus es, la fi vre, la myalgie, la d pression et l'arr t du m dicament 2044 pour quelque raison que ce soit aient t moins fr quents chez les patients trait s par l'IFN- 2a PEG que l'IFN- 2b PEG dose standard. En revanche, la neutrop nie et l' ruption cutan e taient plus fr quentes chez les patients trait s par PEG IFN- 2A que par PEG IFN- 2b dose standard. Dans deux essais en t te- -t te ult rieurs et une revue syst matique d'essais randomis s, le PEG IFN- 2a s'est av r plus efficace que le PEG IFN- 2b (RVS dans les g notypes 1 4: 48-55 % contre 32-40 %, respectivement). Dans les essais sur le PEG IFN- 2b chez les patients atteints du VHC de g notype 1, une gamme plus large de doses quotidiennes de ribavirine bas es sur le poids a t valid e : 800 mg pour un poids <65 kg, 1000 mg pour un poids 65 85 kg, 1200 mg pour un poids >85 105 kg et 1400 mg pour un poids >105 kg. Les doses recommand es pour les deux IFN PEG plus ribavirine et d'autres comparaisons entre les deux traitements sont pr sent es dans le tableau 362-6. Jusqu' l'introduction des inhibiteurs de prot ase en 2011, moins que la ribavirine ne soit contre-indiqu e (voir ci-dessus), l'association PEG IFN plus ribavirine tait la dur e de traitement recommand e de 24 semaines pour les g notypes 2 et 3 et de 48 semaines pour le g notype 1. Pour les patients atteints de g notypes 1 et 4, la norme de soins comprend d sormais les inhibiteurs de prot ase ou d'autres agents antiviraux action directe (voir ci-dessous) ; cependant, le PEG IFN ribavirine est rest la norme de soins pour les patients atteints de g notypes 2 et 3 jusqu' la fin de 2013. Pour les patients trait s par l'association PEG IFN-ribavirine, la mesure des taux quantitatifs d'ARN du VHC 12 semaines est utile pour guider le traitement ; si une baisse de 2 log10 de l'ARN du VHC n'a pas t atteinte ce moment-l , les chances d'une RVS sont n gligeables et un traitement suppl mentaire est futile. Si l'ARN du VHC 12 semaines a diminu de 2 log10 (EVR), les chances d'une SVR la fin du traitement sont d'environ deux tiers ; si le L'ARN du VHC 12 semaines est ind tectable (RVE compl te ), les chances d'une RVS d passent 80 % (Fig. 362-2). tant donn que l'absence d'une RVV est un facteur pr dictif si fort de l'absence d'une RVS ultime, le traitement est interrompu en cas d' chec |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | atteindre une baisse de 2 log10 de l'ARN du VHC (RVV) de 12 semaines. Des tudes ont sugg r que la fr quence d'un traitement de RVS l'IFN ribavirine PEG peut tre augment e chez les patients dont les variables de base p sent contre une r ponse (par exemple, ARN du VHC >8 105 UI/mL, poids >85 kg) en augmentant la dose d'IFN-peg (par exemple, jusqu' 270 g d'IFN- 2a PEG) et/ou la dose de ribavirine jusqu' 1600 mg par jour (si tol r ou compl t par de l' rythropo tine) ou en adaptant le traitement en fonction de la r ponse virale pour prolonger la dur e de la clairance virale avant d'interrompre le traitement, c'est- -dire en prolongeant le traitement de 48 72 semaines pour les patients de g notype 1 et une r ponse virologique lente (c'est- -dire ceux dont l'ARN du VHC n'a pas chut rapidement des niveaux ind tectables dans les 4 semaines [absence de RVR]). Un traitement sur mesure bas sur la cin tique de la r duction de l'ARN du VHC a galement t appliqu pour abr ger la dur e du traitement chez les patients de g notype 1 (et 4). Les r sultats de plusieurs essais cliniques sugg rent que, chez les patients atteints de g notype 1 (et 4) qui ont une RVR de 4 semaines (qui survient chez 20 %), en particulier dans le sous-ensemble avec un faible taux d'ARN du VHC l'inclusion, 24 semaines de traitement par l'IFN PEG et la ribavirine pond rale suffisent, donnant des taux de RVS de ~90 % et comparables ceux atteints dans cette cohorte avec 48 semaines de traitement. Bien que les rapports initiaux aient sugg r que, pour les patients atteints de g notype 2 et (un peu moins) de g notype 3, chez les r pondeurs virologiques rapides avec un ARN du VHC ind tectable la semaine 4, la dur e totale du traitement n cessaire pour atteindre une RVS pourrait tre aussi courte que 12 16 semaines, un essai ult rieur tr s important et d finitif a montr que la rechute est augment e si la dur e du traitement est r duite et qu'une dur e compl te de 24 semaines est sup rieure pour ces g notypes ( l'exception de la minorit avec des niveaux de base tr s faibles d'ARN du VHC). Il a t d montr que les personnes atteintes d'une infection chronique par le VHC souffrent d'une mortalit accrue li e au foie. D'autre part, il a t d montr qu'un traitement antiviral efficace de l'h patite C chronique entra nant une RVS am liorait la survie (et r duisait le besoin de transplantation h patique), r duisait le risque d'insuffisance h patique, de d c s li s au foie et de d c s toutes causes confondues, ralentissait la progression de l'h patite C chronique et inversait la fibrose et m me la cirrhose. Bien qu'un traitement r ussi r duise la mortalit chez les patients cirrhotiques (et ceux atteints de fibrose avanc e) et r duise la probabilit de CHC, le risque de d c s et de CHC li s au foie persiste, bien qu' un niveau tr s r duit, n cessitant une surveillance clinique continue et une surveillance du cancer apr s la RVS chez les cirrhotiques. En revanche, en l'absence de RVS, le traitement base d'IFN la dose/dur e de routine ne r duit pas le risque de CHC. De m me, pour les non-r pondeurs au traitement par le PEG IFN-ribavirine, trois essais de traitement d'entretien long terme par le PEG IFN n'ont montr aucun avantage dans la r duction du risque de progression histologique ou de d compensation clinique, y compris le d veloppement du CHC. Pour les non-r pondeurs au PEG IFN-ribavirine qui ont suivi un traitement complet et ad quat, le b n fice du retraitement - avec des doses plus lev es ou un traitement plus long du sch ma posologique initial du PEG IFN ou du sch ma posologique alternatif du PEG IFN ou avec un type diff rent de pr paration d'IFN (par exemple, IFN consensus)- est au mieux marginal. Heureusement, ces non-r pondeurs peuvent maintenant tre retrait s avec un traitement base d'inhibiteurs de prot ase (voir ci-dessous). Le g nome de l'ARN du VHC code pour une seule polyprot ine, qui est cliv e pendant et apr s la traduction par les prot ases cod es par l'h te et le virus. Une prot ase impliqu e dans le clivage de la polyprot ine virale est une prot ine virale NS3-4A qui a une activit s rine prot ase. Le t lapr vir et le boc pr vir sont des inhibiteurs de la s rine prot ase qui ciblent la NS3-4A. En 2011, le t lapr vir et le boc pr vir utilis s en association avec le PEG IFN et la ribavirine ont t approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour le traitement du g notype 1 de l'h patite C chez les adultes atteints d'une maladie h patique stable, tant chez les patients qui n'ont pas t trait s auparavant que chez ceux qui ont chou un traitement ant rieur. tant donn que les inhibiteurs de la prot ase du VHC actuellement disponibles n'ont pas t tudi s de mani re exhaustive chez les patients ayant des g notypes autres que 1, leur utilisation dans ces populations n'est pas recommand e. tant donn que la r sistance se d veloppe rapidement, le t lapr vir et le boc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pr vir doivent tre utilis s en association avec un traitement base de PEG IFN et de ribavirine et ne doivent jamais tre utilis s seuls. La ribavirine en particulier semble r duire de mani re significative les taux de rechute dans les r gimes base d'inhibiteurs de prot ase, de sorte que ceux qui ne peuvent pas prendre ou qui sont intol rants la ribavirine sont peu susceptibles de b n ficier de l'ajout de ces agents. Tous les sch mas th rapeutiques actuels du t lapr vir et du boc pr vir comprennent des p riodes de trith rapie (inhibiteur de prot ase plus IFN PEG plus ribavirine) et des p riodes de bith rapie (IFN PEG plus ribavirine). Les r gimes de t lapr vir commencent par 12 semaines de trith rapie suivie d'une bith rapie d'une dur e bas e sur l' tat de l'ARN du VHC aux semaines 4 et 12 ( traitement guid par la r ponse ) et l' tat du traitement ant rieur. Les sch mas th rapeutiques base de boc pr vir consistent en une p riode d'initiation de 4 semaines de bith rapie (PEG IFN-ribavirine) suivie d'une trith rapie et, dans certains cas, d'une extension suppl mentaire de la bith rapie, avec une dur e de traitement guid e par la r ponse bas e sur le statut ARN du VHC aux semaines 4, 8 et 24 et le statut de traitement ant rieur (Tableau 362-7). Chez les patients atteints du VHC de g notype 1, les inhibiteurs de prot ase ont significativement am lior la fr quence des RVR et des RVS par rapport au PEG IFN plus ribavirine seul. Chez les patients na fs de traitement trait s par t lapr vir, une RVS a t observ e chez jusqu' 79 % des patients ayant re u 12 semaines de trith rapie suivie de 12 36 semaines de bith rapie, et chez ceux pr sentant des RVE (ARN du VHC ind tectable aux semaines 4 et 12) et un traitement guid par la r ponse arr t la semaine 24 (12 semaines de trith rapie, puis 12 semaines de bith rapie), le taux de RVS tait de 83 89 % (92 % dans une tude ult rieure). Dans les tudes avec le boc pr vir chez les patients na fs de traitement, des RVS ont t observ es chez 59 66 % des patients, et parmi ceux dont l'ARN du VHC tait ind tectable 8 semaines, le taux de RVS a augment 86 88 %. Des inhibiteurs de prot ase ont galement t tudi s chez des patients pr c demment trait s sans succ s par l'IFN PEG associ la ribavirine. Dans les tudes avec le t lapr vir, des RVS ont t observ es chez 83 88 % des patients ayant eu une rechute ant rieure, 54 59 % des r pondeurs partiels (ARN du VHC r duit de 2 log10 UI/mL mais pas des niveaux ind tectables) et 29 33 % des r pondeurs nuls (ARN du VHC r duit de <2 log10 UI/mL). Avec le boc pr vir, des RVS sont survenues chez 75 % des rechuteurs ant rieurs et chez 40 52 % des r pondeurs partiels ant rieurs ; les taux de r ponse chez les r pondeurs nuls sont similaires ceux obtenus avec le traitement base de t lapr vir. Dans une proportion substantielle de non-r pondeurs aux inhibiteurs de prot ase, des variants associ s la r sistance peuvent tre identifi s, mais ces variants ne sont pas archiv s, et le VHC de type sauvage r appara t dans presque tous les cas dans les 1,5 2 ans. Les RVS de ces inhibiteurs de prot ase sont les plus lev es chez les rechuteurs ant rieurs et ARN du VHC d tectable (avec ou sans ALAT lev ) Fibrose portale/pontage ou h patite mod r e s v re la biopsie du foie (la n cessit d'une biopsie pr -traitement n'est plus universellement accept e) Les indications pour le traitement base d'IFN/ribavirine s'appliquent aux adultes ainsi qu'aux enfants g s de 2 17 ans, chez qui le traitement peut tre envisag des doses bas es sur le poids r duit (voir les notices du produit) ; les inhibiteurs de prot ase ne sont pas recommand s pour les enfants g s de moins de 18 ans Rechuteurs, r pondeurs partiels ou non-r pondeurs apr s un traitement ant rieur par IFN standard en monoth rapie ou en association avec un traitement standard IFN/ribavirine ou PEG IFN/ ribavirine Une cure de PEG IFN/ribavirine plus inhibiteur de prot ase comme ci-dessous G notypes 2, 3, 4 R currents apr s une cure pr c dente d'IFN standard en monoth rapie ou en association avec un traitement standard IFN/ribavirine Une cure de PEG IFN plus ribavirine Non-r pondeurs une cure pr c dente d'IFN standard en monoth rapie ou en association avec un traitement standard IFN/ribavirine Une cure de PEG IFN plus ribavirine - plus susceptible d'obtenir une r ponse virologique soutenue chez les patients blancs sans traitement ant rieur par ribavirine, avec de faibles taux d'ARN du VHC l'inclusion, avec une r duction 2-log10 de l'ARN du VHC au cours du traitement pr c dent, avec les g notypes 2 et 3, et sans r duction de la dose de ribavirine Enfants (<18 ans) - inhibiteurs de la prot ase d conseill s. ge >70 ans (dans les essais sur les inhibiteurs de prot ase, les essais sur le t lapr vir incluaient des patients g s de 18 70 ans ; les essais sur le boc pr vir incluaient des patients >18 ans [pas de se |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | uil d' ge sup rieur]) H patite l g re sur biopsie h patique Personnes atteintes d'insuffisance r nale s v re (n cessitent des doses r duites d'IFN PEG et de ribavirine) Vascularite cutan e et glom rulon phrite associ es l'h patite C chronique Cirrhose d compens e (sauf, peut- tre, dans les centres de transplantation ayant de l'exp rience dans l'escalade graduelle, traitement faible dose pour obtenir un ARN du VHC ind tectable avant la transplantation ; les r sultats sont mitig s) Grossesse (t ratog nicit de la ribavirine) Contre-indications l'utilisation de m dicaments antiviraux PEG IFN- 2a 180 g par semaine plus ribavirine en fonction du poids 1000 mg/j (<75 kg) 1200 mg/j ( 75 kg) ou PEG IFN- 2b 1,5 g/kg par semaine plus ribavirine en fonction du poids 800 mg/j ( 65 kg), 1000 mg/j (>65 85 kg), 1200 mg/j (>85 105 kg) ou 1400 mg/j (>105 kg) Plus traitement guid par la r ponse avec un inhibiteur de prot ase compos de : Boc pr vir 800 mg trois fois par jour avec de la nourriture commenc e apr s un traitement initial de 4 semaines avec PEG IFN-ribavirine Les patients avec un ARN du VHC ind tectable 8 et 24 semaines doivent recevoir un triple traitement m dicamenteux (PEG IFN, ribavirine, boc pr vir) jusqu' la semaine 28 (4 semaines de PEG IFN-ribavirine puis 24 semaines de trith rapie). Si l'ARN du VHC est d tectable 4 semaines, la poursuite du traitement pendant 48 semaines (4 semaines de PEG IFN-ribavirine puis 44 semaines de trith rapie) peut augmenter le taux de r ponse soutenue. Les patients avec un ARN du VHC d tectable 8 semaines et ind tectable 24 semaines doivent recevoir un triple traitement m dicamenteux (PEG IFN, ribavirine, boc pr vir) jusqu' la semaine 36 (4 semaines de PEG IFN-ribavirine puis 32 semaines de triple traitement m dicamenteux) suivi d'un retour au PEG IFN-ribavirine pendant 12 semaines suppl mentaires, pour une dur e totale de traitement de 48 semaines. Les patients atteints de cirrhose qui sont na fs de traitement et qui ont un ARN du VHC ind tectable aux semaines 8 et 24 doivent poursuivre le trith rapie (PEG IFN, ribavirine, boc pr vir) pendant 48 semaines (4 semaines de PEG IFN-ribavirine puis 44 semaines de trith rapie). R gles d'arr t de la futilit : ARN du VHC 100 UI/mL la semaine 12 ou tout ARN du VHC d tectable la semaine 24 Le t lapr vir 750 mg trois fois par jour avec des aliments gras commenc au d but du traitement sans introduction d'IFN-ribavirine PEG avec ARN du VHC ind tectable 4 et 12 semaines doit recevoir un triple traitement m dicamenteux (PEG IFN, ribavirine, t lapr vir) pendant 12 semaines, puis PEG IFN et ribavirine pendant 12 semaines suppl mentaires, pour un total de 24 semaines. avec un ARN du VHC d tectable 4 ou 12 semaines et ind tectable 24 semaines doit recevoir un triple traitement m dicamenteux (PEG IFN, ribavirine, t lapr vir) pendant 12 semaines, puis PEG IFN-ribavirine pendant 36 semaines suppl mentaires, pour une dur e totale de traitement de 48 semaines. Les patients atteints de cirrhose qui sont na fs de traitement et qui ont un ARN du VHC ind tectable 4 et 12 semaines devraient recevoir un triple traitement m dicamenteux pendant 12 semaines, puis UN PEG IFN-ribavirine pendant 36 semaines suppl mentaires, pour une dur e totale de traitement de 48 semaines. R gles d'arr t de la futilit : ARN du VHC >1000 UI/mL la semaine 4 ou 12 ou tout ARN du VHC d tectable la semaine 24 PEG IFN- 2a 180 g par semaine plus ribavirine base de poids 1000 mg/j (<75 kg) 1200 mg/j ( 75 kg) ou PEG IFN- 2b 1,5 g/kg par semaine plus ribavirine base de poids 800 mg/j ( 65 kg), 1000 mg/j (>65 85 kg), 1200 mg/j (>85 105 kg) ou 1400 mg/j (>105 kg) Plus un inhibiteur de prot ase compos de : un traitement guid par la r ponse avec du boc pr vir 800 mg trois fois par jour avec de la nourriture commenc e apr s un traitement initial de 4 semaines avec du PEG IFN-ribavirine Pour les rechuteurs ant rieurs et les r pondeurs partiels (r duction de l'ARN du VHC 2 log10 au cours du traitement pr c dent), suivez l'algorithme guid par la r ponse ci-dessous ; pour les r pondeurs nuls ant rieurs (r duction de l'ARN du VHC <2 log10 au cours du traitement pr c dent), un traitement complet de 48 semaines (4 semaines de traitement initial par l'IFN-ribavirine, suivi de 44 semaines de trith rapie [PEG IFN, ribavirine, boceprevir]). Les patients avec un ARN du VHC ind tectable 8 et 24 semaines doivent recevoir un triple traitement m dicamenteux (IFN PEG, ribavirine, boc pr vir) jusqu' la semaine 36 (4 semaines de PEG IFN-ribavirine puis 32 semaines de trith rapie). Si l'ARN du VHC est d tectable 4 semaines, la poursuite du traitement pendant 48 semaines (4 semaines de PEG IFN-ribavirine puis 44 semaines de trith rapie) peut augmenter le taux de r ponse soutenue. Les patients avec un ARN du VHC d tectable 8 semaines et ind tectable la semaine 24 doivent re |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cevoir un triple traitement m dicamenteux (PEG IFN, ribavirine, boc pr vir) jusqu' la semaine 36 (4 semaines de PEG IFN-ribavirine puis 32 semaines de triple traitement m dicamenteux), suivi d'un retour au PEG IFN-ribavirine pendant 12 semaines suppl mentaires, pour une dur e totale de traitement de 48 semaines. les personnes atteintes de cirrhose qui ont d j re u un traitement et dont l'ARN du VHC est ind tectable aux semaines 8 et 24 doivent poursuivre leur trith rapie (PEG IFN, ribavirine, boc pr vir) pendant 48 semaines (4 semaines de PEG IFN-ribavirine puis 44 semaines de trith rapie). r gles de futilit : ARN du VHC 100 UI/mL la semaine 12 ou tout ARN du VHC d tectable la semaine 24 Le t lapr vir 750 mg trois fois par jour avec des aliments gras a commenc au d but du traitement sans introduction d'IFN-ribavirine PEG et sans approche guid e par la r ponse, c'est- -dire que tous les patients re oivent un traitement complet de 48 semaines, ind pendamment de la r activit pr coce. rechutes ant rieures, suivez les directives pour les patients na fs de traitement ci-dessus. les r pondeurs partiels et les r pondeurs nuls doivent recevoir un triple traitement m dicamenteux (PEG IFN, ribavirine, t lapr vir) pendant 12 semaines, puis PEG IFN et ribavirine pendant 36 semaines suppl mentaires, pour un total de 48 semaines. R gles d'arr t de la futilit : ARN du VHC >1000 UI/mL la semaine 4 ou 12 ou tout ARN du VHC d tectable la semaine 24 G notype 1 du VHC mais inhibiteurs de prot ase non disponibles ou contre-indiqu s : 48 semaines de traitement PEG IFN- 2a 180 g par semaine plus ribavirine base de poids 1000 mg/j (<75 kg) 1200 mg/j ( 75 kg) ou PEG IFN- 2b 1,5 g/kg par semaine plus ribavirine base de poids 800 mg/j ( 65 kg), 1000 mg/j (>65 85 kg), 1200 mg/j (>85 105 kg) ou 1400 mg/j (>105 kg) G notype 4 du VHC : 48 semaines de traitement PEG IFN-ribavirine PEG IFN- 2a 180 g par semaine plus ribavirine base de poids 1000 mg/j (<75 kg) 1200 mg/j ( 75 kg) ou PEG IFN- 2b 1,5 g/kg par semaine plus ribavirine base de poids 800 mg/j ( 65 kg), 1000 mg/j (>65 85 kg), 1200 mg/j (>85 105 kg) ou 1400 mg/j (>105 kg) Le traitement doit tre interrompu chez les patients qui n'obtiennent pas de r ponse virologique pr coce la semaine 12. Les patients qui obtiennent une r ponse virologique pr coce doivent tre retest s la semaine 24 et le traitement doit tre interrompu si l'ARN du VHC reste d tectable. G notypes 2 et 3 du VHC : 24 semaines de traitement PEG IFN- 2b 1,5 g/kg par semaine plus ribavirine 800 mg/j (pour les patients de g notype 3 qui ont une fibrose avanc e et/ou un ARN du VHC de haut niveau, un traitement complet de 48 semaines peut tre pr f rable) Pour les patients co-infect s VHC/VIH : 48 semaines, quel que soit le g notype, d'une dose hebdomadaire de PEG IFN- 2a (180 g) ou de PEG IFN- 2b (1,5 g/kg) plus une dose quotidienne de ribavirine d'au moins 600 800 mg, jusqu' une dose de 1000 1400 mg bas e sur le poids total si tol r e. Les inhibiteurs de prot ase peuvent tre utilis s pour le g notype 1 ; cependant, en raison des interactions m dicamenteuses potentielles entre les inhibiteurs de prot ase du VHC et les m dicaments antir troviraux du VIH, les inhibiteurs de prot ase du VHC doivent tre utilis s avec prudence chez les patients co-infect s par le VHC et le VIH. Si des inhibiteurs de prot ase sont utilis s, un traitement complet de 48 semaines est recommand sans traitement guid par la r ponse. Pour le boc pr vir, 4 semaines d'initiation au PEG IFN-ribavirine, suivies de 44 semaines de trith rapie (PEG IFN, ribavirine, boc pr vir). Pour le t lapr vir, 12 semaines de trith rapie (PEG IFN, ribavirine, t lapr vir), suivies de 36 semaines de traitement par PEG IFN-ribavirine. Les r gles d'arr t de la futilit sont comme indiqu ci-dessus. Fonctionnalit s associ es une r activit r duite Polymorphisme mononucl otidique (SNP) All le T (par opposition l'all le C) au locus IL28B G notype 1a (par rapport 1b) ARN du VHC de haut niveau (>800 000 UI/mL)b Fibrose avanc e (fibrose pontante, cirrhose) Maladie de longue dur e ge >40b Diversit lev e de la quasi-esp ce du VHC Immunosuppression Ethnicit afro-am ricaine Ethnicit latino Ob sit St atose h patique R sistance l'insuline, diab te de type 2 mellitusb R duction de l'adh rence (doses de m dicament plus faibles et dur e r duite du traitement) Pour le boc pr vir, <1 log10 r duction de l'ARN du VHC pendant 4 semaines de traitement par GEP IFN-ribavirine pour le traitement par inhibiteur de la prot ase, absence de r ponse virologique rapide prolong e (eRVR), c'est- -dire ARN du VHC d tectable, aux semaines 4 et 12 pour le t lapr vir ; aux semaines 8 et 24 pour le boc pr vir aCe chapitre allait tre mis sous presse, deux m dicaments suppl mentaires ont t approuv s pour l'h patite C, le sim pr vir et le sofosbuvir. Les nouvelles recommandations en volution rapide su |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pplantent les recommandations de ce tableau ; pour des recommandations de traitement jour, veuillez consulter www.hcvguidelines.org. bMoins influentes chez les patients trait s par inhibiteurs de prot ase. Abr viations : Alt, alanine aminotransf rase ; VHC, virus de l'h patite C ; IFN, interf ron ; PEG IFN, interf ron p gyl ; UI, unit s internationales (1 UI/mL quivaut ~ 2,5 copies/mL). patients na fs de traitement (groupe ethnique blanc > noir), traitement initial par IFN-RIBAVIRINE PEG ant rieur plus faible. L' ge et le taux d'ARN du VHC sont moins r pondeurs partiels, encore plus bas chez les r pondeurs nuls ant rieurs, et le plus bas chez les personnes influentes et la r sistance l'insuline n'est pas influente sur la r ponse aux r pondeurs nuls ant rieurs cirrhotiques (Fig. 362-3). Les r ponses la prot ase de ces agents antiviraux. les trith rapies d'inhibiteurs sont plus lev es chez les patients atteints d'IL28B C Les deux inhibiteurs de prot ase ont des toxicit s potentielles. Le t lapr vir est plus que les g notypes non-C, g notype 1b du VHC que le g notype 1a, moins associ un stade de fibrose s v re, g n ralis (tronc et extr mit s), souvent plus avanc que le stade de fibrose plus avanc , blanc que noir, confluent, maculopapuleux, ruption prurigineuse chez ~6% des patients trait s. indice de masse corporelle (IMC) inf rieur l'IMC lev , et, pour le boc pr vir, Les autres effets secondaires courants comprennent le prurit, la br lure rectale, les naus es, l'obtention d'une r duction de l'ARN du VHC >1 log10 pendant 4 semaines de diarrh e, de fatigue et d'an mie, qui peut tre relativement r fractaire, % avec une r ponse virologique soutenue FIGURE 362-3 Efficacit maximale (r ponses virologiques soutenues, RVS) du t lapr vir (barres bleues) et du boc pr vir (barres jaunes) rapport e dans les essais cliniques de phase III. (Figure cr e partir des donn es de Bacon BR et al : N Engl J Med 364:1207, 2011 ; Jacobson IM et al : N Engl J Med 364:2405, 2011 ; Poordad F et al : N Engl J Med 364:1195, 2011 ; Zeuzem S et al : N Engl J Med 364:2417, 2011 ; Vierling JM et al : Hepatology 54 [Suppl 1] : 796A-797A, 2011 ; Ghany MG et al : Hepatology 54:1433, 2011.) n cessitant occasionnellement une transfusion. Les num rations formule sanguines compl tes doivent tre obtenues au d part, puis 2, 4, 8 et 12 semaines apr s le d but du t lapr vir. L'an mie peut survenir chez la moiti des patients trait s par le boc pr vir, tout comme la neutrop nie chez jusqu' 30 % et la thrombocytop nie chez 3 4 %. La num ration formule sanguine compl te doit tre obtenue l'inclusion, puis 4, 8 et 12 semaines apr s le d but du boc pr vir. Les autres effets secondaires du boc pr vir comprennent la fatigue, les naus es, les maux de t te, la dysgueusie (go t alt r ou d sagr able), la s cheresse de la bouche, les vomissements et la diarrh e. L'utilisation d'inhibiteurs de prot ase est encore compliqu e par de nombreuses interactions m dicamenteuses. Comme le t lapr vir et le boc pr vir sont tous deux limin s et inhibent le CYP3A4, ces agents ne doivent pas tre administr s avec d'autres m dicaments qui induisent le CYP3A4 ou dont l' limination d pend du CYP3A4. Il faut prendre soin d'examiner toute interaction potentielle entre les inhibiteurs de prot ase et d'autres m dicaments que le patient peut prendre, car des v nements ind sirables graves peuvent survenir. Un site Web pratique est disponible pour v rifier de telles interactions m dicamenteuses (www.hep-druginteractions.org). Avant le traitement, le g notype du VHC doit tre d termin , car le g notype dicte la dur e du traitement et potentiellement les agents utiliser. Le PEG IFN associ la ribavirine repr sente la base du traitement pour tous les g notypes du VHC ; les patients infect s par le g notype 1 doivent galement recevoir un inhibiteur de prot ase (t lapr vir ou boc pr vir) lorsque ceux-ci sont disponibles et non contre-indiqu s (Tableau 362-7). Pour l'infection chronique par le VHC de g notype 1, l'AASLD et l'EASL ont publi des directives de traitement en 2011 refl tant les indications approuv es par la FDA pour les nouveaux inhibiteurs de prot ase, et en 2012, des directives consensuelles britanniques et fran aises ont t publi es. Pour les patients na fs de traitement et les rechuteurs ant rieurs, un traitement guid par la r ponse avec le t lapr vir ou le boc pr vir est recommand . Pour le t lapr vir, le sch ma consiste en 12 semaines de trith rapie, suivies de 12 ou 36 semaines de consolidation PEG IFN-ribavirine, selon que les tapes de RVR prolong es (ARN du VHC ind tectable aux semaines 4 et 12) sont atteintes. *Comme ce chapitre allait tre mis sous presse, deux m dicaments antiviraux suppl mentaires, un inhibiteur de prot ase de deuxi me g n ration, le sim pr vir et un inhibiteur de polym rase analogue aux nucl osides, le sofosbuvir, ont t approuv s pour le traitement de l'h patite C. Le simerpr vir, qui |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | est efficace pour le g notype 1, doit tre administr , comme les inhibiteurs de prot ase de premi re g n ration, pendant 12 semaines avec de l'IFN PEG et de la ribavirine, suivi de 12 semaines suppl mentaires d'IFN PEG et de ribavirine (aucun traitement guid par la r ponse). Le sofosbuvir, le plus pratique et le plus largement applicable des deux nouveaux m dicaments, doit tre administr avec de l'IFN PEG et de la ribavirine, mais pendant seulement 12 semaines chez les patients pr sentant les g notypes 1, 4-6 ; pour les patients pr sentant les g notypes 2 et 3, l'IFN PEG n'est pas n cessaire. Le sofosbuvir et la ribavirine sont administr s pendant 12 semaines dans le g notype 2 et pendant 24 semaines dans le g notype 3. Le traitement antiviral volue tr s rapidement ; d'ici la fin de 2014, les combinaisons enti rement orales et sans interf ron (par exemple, le sofosbuvir plus l'inhibiteur de la NS5a, le l dipasvir) supplanteront les sch mas th rapeutiques ant rieurs. Pour des recommandations de traitement mises jour, veuillez consulter www.hcvguidelines.org. Pour le boc pr vir, le sch ma th rapeutique consiste en une p riode d'initiation de 4 semaines du PEG IFN-ribavirine 2047, suivie de 24 32 semaines de trith rapie, selon que les jalons de l'ARN du VHC (ind tectables aux semaines 8 et 24) sont atteints ou non ; si l'ARN du VHC est d tectable la semaine 8 mais ind tectable la semaine 24, apr s 36 semaines de traitement (initiation de 4 semaines du PEG IFN-ribavirine plus 32 semaines de trith rapie), une consolidation suppl mentaire de 12 semaines du PEG IFN-ribavirine est recommand e. Pour les r pondeurs partiels et nuls ant rieurs, un traitement complet de 48 semaines par t lapr vir (pas de p riode d'initiation, pas de traitement guid par la r ponse) est recommand ; pour le boc pr vir, une p riode d'initiation de 4 semaines par IFN-ribavirine PEG est suivie d'un traitement guid par la r ponse (32 semaines de trith rapie si l'ARN du VHC est ind tectable aux semaines 8 et 24 ou, si l'ARN du VHC est toujours d tectable la semaine 8 [mais ind tectable la semaine 24], 32 semaines de trith rapie suivie de 12 semaines de consolidation par IFN-ribavirine PEG). Pour les patients cirrhotiques (et pour tout patient trait par le boc pr vir dont l'ARN du VHC ne diminue pas de >1 log10 la semaine 4), un traitement complet de 48 semaines sans traitement guid par la r ponse doit tre envisag . La surveillance de l'ARN plasmatique du VHC est cruciale pour valuer la r ponse au traitement. Le but du traitement est d' radiquer l'ARN du VHC, qui est pr dit par l'absence d'ARN du VHC par PCR 6 mois apr s l'arr t du traitement (RVS). Lorsque le traitement reposait sur l'IFN PEG et la ribavirine, l'impossibilit d'obtenir une baisse de 2 log10 de l'ARN du VHC la semaine 12 du traitement (EVR) rendait peu probable que la poursuite du traitement entra ne une SVR. Lorsque le PEG IFN et la ribavirine font partie d'un sch ma d'inhibiteur de prot ase, l'ARN du VHC doit tre mesur l'inclusion et aux semaines 4, 8 (pour le boc pr vir), 12 et 24 pour valuer la r ponse au traitement et faciliter les d cisions concernant la dur e du traitement (traitement guid par la r ponse), ainsi que 12 et 24 semaines apr s le traitement. Les r gles d'arr t sont importantes pour pr venir l' mergence d'une r sistance ; si l'ARN du VHC est >1000 UI/ mL 4 ou 12 semaines de t lapr vir (ou encore d tectable la semaine 24), ou si l'ARN du VHC est 100 UI/mL la semaine 12 du boc pr vir (ou d tectable la semaine 24), tous les traitements doivent tre arr t s. Les patients atteints d'h patite C chronique qui ont un ARN du VHC d tectable dans le s rum, que les taux d'aminotransf rases soient augment s ou non, et une h patite chronique de grade et de stade au moins mod r s (fibrose portale ou pontante) sont candidats un traitement antiviral par PEG IFN plus ribavirine. La plupart des autorit s recommandent 800 mg de ribavirine pour les patients atteints de g notypes 2 et 3 pour les deux types d'IFN PEG et 1000 1200 mg en fonction du poids (lorsqu'il est utilis avec l'IFN- 2a PEG) ou 800 1400 mg (lorsqu'il est utilis avec l'IFN- 2b PEG) de ribavirine pour les patients atteints de g notype 1 (et 4), sauf si la ribavirine est contre-indiqu e (Tableau 362-7). Ces doses d'IFN PEG et de ribavirine sont utilis es avec des inhibiteurs de prot ase pour les patients atteints de g notype 1 (Tableau 362-7). Bien que les patients pr sentant une activit ALT normale persistante aient tendance progresser histologiquement tr s lentement ou pas du tout, ils r pondent aussi bien au traitement antiviral que les patients pr sentant des taux lev s d'ALT ; par cons quent, bien que l'observation sans traitement soit une option, ces patients sont des candidats potentiels au traitement antiviral. Comme indiqu ci-dessus, il a t d montr que le traitement par IFN am liore la survie et la survie sans complication et ralentit la prog |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ression (et inverse) de la fibrose. Le g notype du VHC d termine la dur e du traitement par l'IFN PEG et la ribavirine : 24 semaines pour les patients de g notypes 2 et 3 et 48 semaines pour les patients de g notypes 4 et 1 (chez les patients pour lesquels les inhibiteurs de prot ase ne sont pas disponibles ou contre-indiqu s). Pour les patients de g notype 4, le traitement doit tre interrompu chez les patients qui n'obtiennent pas de RVE la semaine 12. Pour les patients atteints de g notypes 2 et 3, un traitement complet de 24 semaines est le plus efficace, bien que la dur e puisse tre r duite 12 16 semaines pour les patients atteints de g notype 2, d'un faible niveau de vir mie l'inclusion et d'une RVR, en particulier pour les patients qui tol rent mal le traitement. En outre, il convient d'envisager d'augmenter la dur e du traitement 48 semaines pour les patients atteints de g notype 3 qui pr sentent une fibrose avanc e et/ou un niveau lev de vir mie l'inclusion. Comme indiqu ci-dessus, l'absence d'une baisse de 2 log10 de l'ARN du VHC la semaine 12 (EVR) p se lourdement sur la probabilit d'une SVR ; par cons quent, la mesure de l'ARN du VHC 12 semaines est recommand e en routine (Fig. 362-2), et le traitement peut tre interrompu si une EVR n'est pas atteinte. Parmi les patients de g notype 4 qui atteignent une EVR de 2048 (r duction de l'ARN du VHC 2-log10) mais chez lesquels l'ARN du VHC reste d tectable la semaine 24, une SVR est peu probable et le traitement peut tre interrompu. Bien que les taux de r ponse soient plus faibles chez les patients pr sentant certaines variables de pr traitement, la s lection du traitement ne doit pas tre bas e sur les sympt mes, le g notype, le taux d'ARN du VHC, le mode d'acquisition de l'h patite C ou la fibrose h patique avanc e. Les patients atteints de cirrhose peuvent r pondre et ne doivent pas tre exclus en tant que candidats au traitement. Pour les patients trait s par t lapr vir et boc pr vir, les m decins traitants doivent expliquer l'impact n gatif du g notype IL28B non-C et de la fibrose avanc e sur le r sultat. Les patients qui ont rechut apr s, ou qui n'ont pas r pondu (Fig. 362-2), un traitement par IFN en monoth rapie sont des candidats potentiels pour un nouveau traitement par PEG IFN plus ribavirine (c'est- -dire qu'un sch ma th rapeutique plus efficace est n cessaire), et cette approche reste actuelle pour les patients ayant les g notypes 2, 3 ou 4 ; cependant, pour les patients ayant le g notype 1, un traitement par association inhibiteur de prot ase/PEG IFN/ribavirine est indiqu . Pour les patients atteints de g notypes 2, 3 ou 4 qui n'ont pas r pondu un traitement ant rieur par IFN en monoth rapie, il est peu probable que le retraitement par IFN en monoth rapie ou par association IFN plus ribavirine permette d'obtenir une RVS ; cependant, un essai sur l'association PEG IFN plus ribavirine peut tre utile, bien qu'une RVS soit le r sultat dans <15 20 % des patients. Les RVS pour le retraitement des non-r pondeurs sont plus fr quentes chez ceux qui n'avaient jamais re u de ribavirine dans le pass , ceux qui ont les g notypes 2 et 3, ceux qui ont de faibles taux d'ARN du VHC avant le traitement et les non-cirrhotiques, mais moins fr quentes chez les Afro-Am ricains, ceux qui n'ont pas r ussi obtenir une r duction substantielle de l'ARN du VHC au cours de leur traitement pr c dent (r pondeurs nuls, Fig. 362-2) et ceux qui ont n cessit une r duction de la dose de ribavirine. Les approches potentielles pour am liorer la r ponse l'IFN-ribavirine PEG chez les non-r pondants ant rieurs comprennent une dur e de traitement plus longue ; des doses plus lev es d'IFN PEG, de ribavirine ou des deux ; et le passage une pr paration d'IFN diff rente ; cependant, comme indiqu ci-dessus, aucune de ces approches les approches r alisent plus qu'un avantage marginal. Le traitement par un traitement base d'inhibiteurs de prot ase doit tre poursuivi chez les patients atteints de g notype 1 qui ont rechut apr s ou n'ont pas r pondu un traitement ant rieur par IFN en monoth rapie ou PEG IFN plus ribavirine, moins que ces inhibiteurs de prot ase ne soient pas disponibles ou contre-indiqu s (Tableau 362-7). Le traitement pr coce par l'IFN PEG est indiqu pour les personnes atteintes d'h patite C aigu ; il n'a pas t d montr que la ribavirine, qui est utilis e fr quemment dans de tels cas, am liore l'efficacit par rapport celle de l'IFN PEG seul, et les nouveaux inhibiteurs de prot ase n'ont pas t approuv s pour l'h patite C aigu (chap. 360). Chez les patients atteints d'h patite C chronique l g re sur les plans biochimique et histologique, le taux de progression est lent et la surveillance sans traitement est une option ; cependant, ces patients r pondent tout aussi bien au traitement combin par le PEG IFN et la ribavirine ou un traitement triple m dicamenteux base de prot ase (pour le g notype 1) que ceux |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pr sentant un taux d'ALAT lev et une h patite plus s v re sur le plan histologique. Par cons quent, le traitement de ces patients doit tre envisag et la d cision doit tre prise en fonction de facteurs tels que la motivation du patient, le g notype, le stade de la fibrose, l' ge et les comorbidit s. Une biopsie h patique pr -traitement pour valuer le grade et le stade histologiques fournit des informations substantielles sur la progression de l'h patite C dans le pass , a une valeur pronostique pour la progression future et peut identifier des facteurs histologiques tels que la st atose et le stade de la fibrose, qui peuvent influencer la r activit au traitement. tant donn que le traitement s'est am lior pour les patients pr sentant une large gamme de s v rit histologique, et que les marqueurs de laboratoire non invasifs et les corr lats d'imagerie de la fibrose ont gagn en popularit , certaines autorit s, en particulier en Europe, accordent moins de valeur aux biopsies h patiques pr -traitement et ne les recommandent pas. D'autre part, les marqueurs s riques de la fibrose ne sont pas consid r s comme suffisamment pr cis et les r sultats histologiques fournissent des informations pronostiques importantes au m decin et au patient. Par cons quent, bien que le r le contemporain d'une biopsie h patique pr -traitement fasse l'objet d'un consensus moindre, une biopsie h patique pr -traitement fournit toujours des informations utiles et doit tre envisag e. Les patients atteints de cirrhose compens e peuvent r pondre au traitement, bien que leur probabilit d'une r ponse soutenue soit plus faible que chez les non cirrhotiques ; de plus, il a t d montr que la survie s'am liorait apr s un traitement antiviral r ussi chez les cirrhotiques. De m me, bien que plusieurs tudes r trospectives aient sugg r que le traitement antiviral chez les cirrhotiques atteints d'h patite C chronique, ind pendamment du r sultat du traitement en soi, r duit la fr quence du CHC, maladie moins avanc e chez les cirrhotiques trait s, et non le traitement lui-m me (c.- -d. biais de d lai), peut avoir expliqu la fr quence r duite du CHC observ e dans les cohortes trait es dans ces rapports ; les tudes prospectives pour r pondre cette question n'ont pas d montr de b n fice, moins qu'une RVS ne soit obtenue. Les patients atteints de cirrhose d compens e ne sont pas candidats un traitement antiviral base d'IFN mais doivent tre orient s vers une transplantation h patique. Certains centres de transplantation h patique ont valu un traitement antiviral faible dose progressivement intensifi dans le but d' radiquer la vir mie de l'h patite C avant la transplantation ; cependant, il a t d montr qu'un tel traitement r duit, mais ne pr vient pas, le risque de r infection par le VHC apr s la transplantation. Apr s une transplantation h patique pour une maladie h patique en phase terminale caus e par l'h patite C, l'h patite C r currente est la r gle, et le rythme de progression de la maladie est plus acc l r que chez les patients immunocomp tents (chap. 368). Le traitement actuel par l'IFN PEG et la ribavirine apr s une transplantation h patique n'est pas satisfaisant chez la plupart des patients, mais les tentatives visant minimiser l'immunosuppression sont b n fiques. L'exp rience pr coce du traitement base d'inhibiteurs de prot ase est encourageante, mais l'inhibition du CYP3A4 par les inhibiteurs de prot ase peut entra ner une augmentation marqu e des taux d'inhibiteurs immunosuppresseurs de la calcineurine (en particulier le tacrolimus), ce qui n cessite une surveillance intensive et peut tre tr s difficile. La vascularite cutan e et r nale de la cryoglobulin mie mixte essentielle associ e au VHC (chap. 360) peut r pondre au traitement antiviral, mais les r ponses prolong es sont rares apr s l'arr t du traitement ; par cons quent, un traitement prolong , voire ind fini, (tel que rapport avec un traitement base d'IFN) est recommand dans ce groupe (aucune indication de traitement prolong par inhibiteur de prot ase n'existe actuellement). Des rapports anecdotiques sugg rent que le traitement antiviral peut tre efficace dans la porphyrie cutan e tardive ou le lichen plan associ l'h patite C. Chez les patients co-infect s par le VHC et le VIH, l'h patite C est plus progressive et s v re que chez les patients monoinfect s par le VHC. Bien que les patients co-infect s par le VHC et le VIH r pondent au traitement antiviral de l'h patite C, ils ne r pondent pas aussi bien que les patients infect s par le VHC seuls. Quatre grands essais nationaux et internationaux de traitement antiviral chez des patients co-infect s par le VHC et le VIH ont montr que l'IFN PEG ( la fois 2a et 2b) associ la ribavirine (doses quotidiennes allant de 600 800 mg doses fixes 1000/1200 mg en fonction du poids) est sup rieur aux protocoles standard d'IFN ; cependant, les taux de RVS taient inf rieurs ceux des patie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts monoinfect s par le VHC, allant de 14 38 % pour les patients de g notypes 1 et 4 et de 44 73 % pour les patients de g notypes 2 et 3. Dans les trois plus grands essais, tous les patients, y compris ceux pr sentant les g notypes 2 et 3, ont t trait s pendant 48 semaines compl tes. De plus, la tol rabilit du traitement tait plus faible que chez les patients monoinfect s par le VHC ; le traitement a t interrompu en raison d'effets secondaires chez 12 39 % des patients dans ces essais cliniques. Sur la base de ces essais, l'IFN PEG hebdomadaire plus la ribavirine quotidienne une dose quotidienne d'au moins 600 800 mg, jusqu' la pleine dose en fonction du poids, aux doses recommand es pour les patients infect s par le VHC, s'ils sont tol r s, est recommand e pendant 48 semaines compl tes, quel que soit le g notype. Une autre recommandation pour les doses de ribavirine a t mise par une conf rence de consensus europ enne et consistait en une dose standard de 1 000 1 200 mg bas e sur le poids pour les g notypes 1 et 4, mais de 800 mg pour les g notypes 2 et 3. Un essai en face face de la th rapie combin e PEG IFN-ribavirine dans la co-infection VHC/VIH a d montr une efficacit statistiquement indiscernable des deux types d'IFN PEG, malgr un petit avantage pour le PEG IFN- 2a : pour le PEG IFN- 2b et - 2a, des RVS sont survenues chez 28 % contre 32 %, respectivement, des patients avec les g notypes 1 et 4 et chez 62 % contre 71 %, respectivement, des patients avec les g notypes 2 et 3. Bien que les donn es soient limit es et que les recommandations soient en attente, les inhibiteurs de prot ase peuvent tre utilis s pour le g notype 1 ; cependant, en raison des interactions m dicamenteuses potentielles entre les inhibiteurs de prot ase du VHC et les m dicaments antir troviraux du VIH (en particulier dans les inhibiteurs de prot ase du VIH stimul s par le ritonavir), les inhibiteurs de prot ase du VHC doivent tre utilis s avec prudence chez les patients co-infect s VHC-VIH. Si des inhibiteurs de prot ase sont utilis s, un traitement complet de 48 semaines est recommand sans traitement guid par la r ponse : pour le boc pr vir, 4 semaines d'initiation au PEG IFN-ribavirine, suivies de 44 semaines de trith rapie (PEG IFN, ribavirine, boc pr vir), et pour le t lapr vir, 12 semaines de trith rapie (PEG IFN, ribavirine, t lapr vir), suivies de 36 semaines de trith rapie PEG IFN-ribavirine. Dans les essais pr liminaires chez les patients co-infect s VIH-VHC, la trith rapie base de t lapr vir (ind pendamment du fait qu'ils recevaient un traitement antir troviral [aucun m dicament antir troviral, favirenzt nofovir-emtricitabine ou atazanavir-t nofoviremtricitabine ou lamivudine boost par le ritonavir]) a entra n une RVS chez 28 des 38 patients (74 %), comparativement 10 des 22 patients t moins (45 %) trait s par l'IFN-ribavirine PEG (60 sujets de l' tude) ; la trith rapie base de boc pr vir (tous recevaient galement un traitement antir troviral) a entra n une RVS chez 40 des 64 patients (63 %), comparativement 10 des 34 patients t moins (29 %) trait s par l'IFN-ribavirine PEG (98 sujets de l' tude). Ainsi, pour la norme de soins ant rieure, le PEG IFN plus la ribavirine, bien que la probabilit d'une RVS soit plus faible chez les patients co-infect s par le VIH et le VHC que chez les patients monoinfect s par le VHC, pour les r gimes base d'inhibiteurs de prot ase, les taux de RVS sont comparables chez les patients co-infect s par le VIH et monoinfect s par le VHC. Chez les patients infect s par le VHC/VIH, la ribavirine peut potentialiser la toxicit de la didanosine (par exemple, l'acidose lactique) et la lipoatrophie de la stavudine, et la zidovudine peut exacerber l'an mie h molytique associ e la ribavirine ; par cons quent, ces combinaisons de m dicaments doivent tre vit es. Les patients ayant des ant c dents d'utilisation de drogues injectables et d'alcoolisme peuvent tre trait s avec succ s pour l'h patite C chronique, de pr f rence en conjonction avec des programmes de traitement de la toxicomanie et de l'alcoolisme. tant donn que la ribavirine est excr t e par voie r nale, les patients atteints d'insuffisance r nale terminale, y compris ceux qui subissent une dialyse (qui n' limine pas la ribavirine), ne sont pas des candidats id aux pour le traitement par la ribavirine. De rares rapports sugg rent que la ribavirine dose r duite peut tre utilis e, mais la fr quence de l'an mie est tr s lev e et les donn es sur l'efficacit sont limit es. En cas d'insuffisance r nale (d bit de filtration glom rulaire <60 mL/min), la dose de PEG IFN 2a doit tre r duite de 180 135 g par semaine et la dose de PEG IFN- 2b de 1,5 1 g/kg par semaine ; de m me, la dose quotidienne de ribavirine dans cette population doit tre r duite 200 800 mg (mais pas utilis e ou utilis e avec prudence des doses tr s faibles) si une h modialyse est n cessaire. Ni le sch ma optim |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | al ni l'efficacit du traitement ne sont bien tablis dans cette population. ce jour, les tentatives visant d velopper des successeurs de ribavirine mieux tol r s ou des types am lior s d'IFN- ou d'IFN action plus longue que l'IFN PEG n'ont pas abouti. La d monstration que la r activit au traitement antiviral est influenc e par la variation g n tique de l'IL28B, qui code pour l'IFN- (comme indiqu ci-dessus), soul ve la possibilit que l'IFN- puisse tre un IFN efficace ou m me plus efficace pour traiter l'h patite C ; des essais pr coces sont en cours, mais des l vations des taux d'aminotransf rases chez les sujets trait s ont soulev des pr occupations et retard le d veloppement. Au-del du t lapr vir et du boc pr vir, d'autres antiviraux directs qui ciblent la polym rase, la prot ase ou la NS5A du VHC (un composant de la phosphoprot ine membranaire du complexe de r plication virale) sont l' tude, ainsi que des agents qui peuvent cibler les prot ines cod es par l'h te. Parmi les nouveaux antiviraux figurent des m dicaments ayant des profils pharmacocin tiques et de r sistance am lior s, moins de complexit de traitement, moins d'activit pang notypique, moins d'effets secondaires et moins d'interactions m dicamenteuses.* Le rythme des essais r ussis de r gimes enti rement oraux s'est acc l r . Des essais cliniques ont tudi les combinaisons par voie orale d'un inhibiteur de la prot ase de deuxi me g n ration (asunapr vir) plus un inhibiteur de la NS5A (daclatasvir) ; d'un inhibiteur de la polym rase du nucl oside de l'uridine (sofosbuvir) * plus de la ribavirine ; d'un inhibiteur de la polym rase (sofosbuvir) plus un inhibiteur de la NS5A (l dipasvir ou daclatasvir) et de la ribavirine ; et des combinaisons d'un inhibiteur de la prot ase boost par le ritonavir (ABT-450) plus un inhibiteur de la polym rase non nucl osidique (ABT-333) plus un inhibiteur de la NS5A (ABT-267) avec ou sans ribavirine. Plusieurs de ces associations de m dicaments ont atteint des taux de RVS sup rieurs 90 %, voire proches de 100 %, la fois pour les patients na fs de traitement et les patients pr trait s (y compris les patients qui n'ont pas r pondu aux inhibiteurs de prot ase de premi re g n ration), pour tous les g notypes du VHC et ind pendamment du g notype IL28B de l'h te, et avec des dur es de traitement de 12 24 semaines ou m me plus courtes (8 semaines). Potentiellement, d s 2014 ou 2015, de telles combinaisons d'agents antiviraux directs seront utilis es dans des cocktails de m dicaments qui peuvent remplacer enti rement les r gimes base d'IFN 2049. Le d veloppement d'inhibiteurs des prot ines h tes, tels que les inhibiteurs non immunosuppresseurs oraux de la cyclophiline A (qui interagit avec la NS5A pendant la r plication du VHC) et les antagonistes antisens sous-cutan s du micro-ARN-122 exprim par le foie de l'h te (qui favorise la r plication du VHC) est moins avanc . Compte tenu des progr s acc l r s des antiviraux action directe, tout oraux, de courte dur e de traitement, haute efficacit , ces approches alternatives peuvent ne pas tre pratiques ou comp titives. L'h patite auto-immune est une maladie chronique caract ris e par une n crose et une inflammation h patocellulaires continues, g n ralement accompagn es de fibrose, qui peuvent voluer vers une cirrhose et une insuffisance h patique. Lorsqu'elle remplit les crit res de gravit , ce type d'h patite chronique, lorsqu'elle n'est pas trait e, peut avoir une mortalit 6 mois pouvant atteindre 40 %. Sur la base des estimations contemporaines de l'histoire naturelle de l'h patite auto-immune, la survie 10 ans est de 80 98 % pour les patients trait s et de 67 % pour les patients non trait s. L'importance des caract ristiques extrah patiques de l'auto-immunit et des anomalies s ro-immunologiques dans ce trouble soutient un processus auto-immun dans sa pathogen se ; ce concept se refl te dans les tiquettes ant rieures de l'h patite lupo de et plasmocytaire. Cependant, les auto-anticorps et autres caract ristiques typiques de l'auto-immunit ne se produisent pas dans tous les cas ; parmi les cat gories plus larges d'h patite chronique idiopathique ou cryptog nique, beaucoup, peut- tre la majorit , sont probablement d'origine auto-immune. Les cas dans lesquels les virus h patotropes, les troubles m taboliques/g n tiques (y compris la st atose h patique non alcoolique) et les m dicaments h patotoxiques ont t exclus repr sentent un ventail de troubles h patiques h t rog nes de cause inconnue, dont une proportion est tr s probablement une h patite auto-immune. Le poids des preuves sugg re que la l sion h patique progressive chez les patients atteints d'h patite auto-immune est le r sultat d'une attaque immunologique m diation cellulaire dirig e contre les cellules h patiques. Selon toute probabilit , la pr disposition l'auto-immunit est h r ditaire, alors que la sp cificit h patique de cette l sion est d clenc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | h e par des facteurs environnementaux (par exemple, chimiques, m dicamenteux [par exemple, minocycline] ou viraux). Par exemple, des patients ont t d crits chez lesquels des cas apparemment auto-limit s d'h patite aigu A, B ou C ont conduit une h patite auto-immune, probablement en raison d'une susceptibilit ou d'une pr disposition g n tique. Les preuves l'appui d'une pathogen se auto-immune dans ce type d'h patite comprennent les l ments suivants : (1) Dans le foie, les l sions histopathologiques sont compos es principalement de lymphocytes T cytotoxiques et de plasmocytes ; (2) les auto-anticorps circulants (nucl aire, muscle lisse, thyro de, etc. ; voir ci-dessous), le facteur rhumato de et l'hyperglobulin mie sont fr quents ; (3) d'autres troubles auto-immuns - tels que la thyro dite, la polyarthrite rhumato de, l'an mie h molytique auto-immune, la colite ulc reuse, la glom rulon phrite membranoprolif rative, le diab te juv nile, la maladie c liaque et le syndrome de Sj gren - surviennent avec une fr quence accrue chez les patients et chez leurs parents qui ont une h patite auto-immune ; (4) les haplotypes d'histocompatibilit associ s des maladies auto-immunes, tels que HLA-B1, -B8, -DR3 et -DR4, ainsi que l'haplotype tendu DRB1*0301 et DRB1*0401, sont des patients fr quents avec une h patite auto-immune ; et (5) ce type d'h patite chronique est sensible aux immunosuppresseurs glucocortiques efficaces, dans une vari t de troubles auto-immuns. Les m canismes immunitaires cellulaires semblent tre importants dans la pathogen se de l'h patite auto-immune. Des tudes in vitro ont sugg r que chez les patients atteints de ce trouble, les lymphocytes T CD4+ sont capables de se sensibiliser aux prot ines membranaires des h patocytes et de d truire les cellules h patiques. Le mim tisme mol culaire par des antig nes r action crois e qui contiennent des pitopes similaires aux antig nes h patiques est suppos activer ces cellules T, qui s'infiltrent et entra nent des l sions du foie. Des anomalies du contr le immunor gulateur des lymphocytes cytotoxiques (alt ration de l'influence des lymphocytes T CD4+CD25+ r gulateurs) peuvent galement jouer un r le. Les tudes de pr disposition g n tique l'h patite auto-immune d montrent que certains haplotypes sont associ s la maladie, comme indiqu ci-dessus, 2050, tout comme les polymorphismes dans les antig nes des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et le facteur de n crose tumorale (TNFA*2). Les facteurs d clencheurs pr cis, les influences g n tiques et les m canismes cytotoxiques et immunor gulateurs impliqu s dans ce type de l sion h patique restent incompl tement d finis. Des indices intrigants sur la pathogen se de l'h patite auto-immune proviennent de l'observation que les auto-anticorps circulants sont r pandus chez les patients atteints de ce trouble. Parmi les auto-anticorps d crits chez ces patients figurent des anticorps dirig s contre les noyaux (appel s anticorps antinucl aires [ANA], principalement selon un sch ma homog ne) et les muscles lisses (appel s anticorps anti-muscle lisse, dirig s contre l'actine, la vimentine et le skeletin), des anticorps dirig s contre l'actine F, des anticorps dirig s contre les microsomes foie-rein (anti-LKM, voir ci-dessous), des anticorps dirig s contre l'antig ne soluble du foie (dirig contre une prot ine suppresseur d'ARN de transfert uracile-guanine-ad nine), des anticorps dirig s contre l' -actinine et des anticorps dirig s contre le r cepteur de l'asialoglycoprot ine sp cifique du foie (ou lectine h patique ) et d'autres prot ines membranaires h patocytaires. Bien que certains d'entre eux fournissent des marqueurs diagnostiques utiles, leur implication dans la pathogen se de l'h patite auto-immune n'a pas t tablie. Il a t d montr que les m canismes immunitaires humoraux jouent un r le dans les manifestations extrah patiques de l'h patite auto-immune et idiopathique. Les arthralgies, l'arthrite, la vascularite cutan e et la glom rulon phrite survenant chez les patients atteints d'h patite auto-immune semblent tre m di es par le d p t de complexes immuns circulants dans les vaisseaux tissulaires affect s, suivi de l'activation du compl ment, de l'inflammation et des l sions tissulaires. Bien que des complexes antig nes-anticorps viraux sp cifiques puissent tre identifi s dans l'h patite virale aigu et chronique, la nature des complexes immuns dans l'h patite auto-immune n'a pas t d finie. Bon nombre des caract ristiques cliniques de l'h patite auto-immune sont similaires celles d crites pour l'h patite virale chronique. L'apparition de la maladie peut tre insidieuse ou soudaine ; la maladie peut se pr senter initialement comme une h patite virale aigu et tre confondue avec celle-ci ; des ant c dents d' pisodes r currents de ce qui avait t tiquet h patite aigu ne sont pas rares. Chez environ un quart des patients, le diagnostic est pos en l'absence de sympt mes, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sur la base de tests de laboratoire h patiques anormaux. Un sous-ensemble de patients atteints d'h patite auto-immune pr sente des caract ristiques distinctes. Ces patients sont principalement des femmes jeunes d' ge moyen pr sentant une hyperglobulin mie marqu e et des ANA circulants plus lev s. C'est le groupe avec des pr parations positives pour le lupus ryth mateux (LE) (initialement tiquet es h patite lupo de ) chez lesquelles d'autres caract ristiques auto-immunes sont courantes. La fatigue, le malaise, l'anorexie, l'am norrh e, l'acn , l'arthralgie et la jaunisse sont fr quents. Occasionnellement, une arthrite, des ruptions maculopapulaires (y compris une vascularite cutan e), un ryth me noueux, une colite, une pleur sie, une p ricardite, une an mie, une azot mie et un syndrome de la siccit (k ratoconjonctivite, x rostomie) se produisent. Chez certains patients, les complications de la cirrhose, telles que l'ascite et l' d me (associ s l'hypertension portale et l'hypoalbumin mie), l'enc phalopathie, l'hyperspl nisme, la coagulopathie ou les saignements variqueux peuvent amener le patient une attention m dicale initiale. L' volution de l'h patite auto-immune peut tre variable. Chez les patients pr sentant une maladie l g re ou des l sions histologiques limit es (par exemple, une n crose fragmentaire sans pontage), la progression vers la cirrhose est limit e, mais, m me dans ce sous-ensemble, la surveillance clinique est importante pour identifier la progression ; jusqu' la moiti non trait e peut voluer vers une cirrhose au cours de 15 ans. En Am rique du Nord, la cirrhose la pr sentation est plus fr quente chez les Afro-Am ricains que chez les Blancs. Chez les personnes atteintes d'h patite auto-immune symptomatique s v re (taux d'aminotransf rases >10 fois la normale, hyperglobulin mie marqu e, l sions histologiques agressives - n crose pontante ou collapsus multilobulaire, cirrhose), la mortalit 6 mois sans traitement peut atteindre 40 %. Cette maladie grave ne repr sente que 20 % des cas ; l'histoire naturelle de la maladie plus b nigne est variable, souvent accentu e par des r missions et des exacerbations spontan es. Les signes particuli rement mauvais pour le pronostic comprennent la pr sence histologique d'un collapsus multilobulaire au moment de la pr sentation initiale et l' chec de l'am lioration de la bilirubine s rique apr s 2 semaines de traitement. Le d c s peut r sulter d'une insuffisance h patique, d'un coma h patique, d'autres complications de la cirrhose (par exemple, une h morragie variqueuse) et d'une infection intercurrente. Chez les patients atteints d'une cirrhose tablie, le CHC peut tre une complication tardive (chap. 111), mais survient moins fr quemment que dans une cirrhose associ e une h patite virale. Les caract ristiques de laboratoire de l'h patite auto-immune sont similaires celles observ es dans l'h patite virale chronique. Les tests biochimiques h patiques sont invariablement anormaux, mais peuvent ne pas tre corr l s la gravit clinique ou aux caract ristiques histopathologiques dans des cas individuels. De nombreux patients atteints d'h patite auto-immune ont des taux s riques normaux de bilirubine, de phosphatase alcaline et de globuline avec des l vations minimales des aminotransf rases. Les taux s riques d'ASAT et d'ALAT sont augment s et fluctuent entre 100 et 1000 unit s. Dans les cas graves, le taux de bilirubine s rique est mod r ment lev (51 171 mol/L [3 10 mg/dL]). L'hypoalbumin mie survient chez les patients atteints d'une maladie tr s active ou avanc e. Les taux s riques de phosphatases alcalines peuvent tre mod r ment lev s ou proches de la normale. Chez une petite proportion de patients, des l vations marqu es de l'activit de la phosphatase alcaline se produisent ; chez ces patients, les caract ristiques cliniques et de laboratoire se chevauchent avec celles de la cirrhose biliaire primitive (chap. 365). Le temps de prothrombine est souvent prolong , particuli rement tard dans la maladie ou pendant les phases actives. L'hypergammaglobulin mie (>2,5 g/dL) est fr quente dans l'h patite auto-immune, tout comme la pr sence de facteur rhumato de. Comme indiqu ci-dessus, les auto-anticorps circulants sont galement pr valents, le plus souvent des ANA dans un sch ma de coloration homog ne. Les anticorps des muscles lisses sont moins sp cifiques, tout aussi fr quents dans l'h patite virale chronique. En raison des niveaux lev s de globulines obtenus dans la circulation de certains patients atteints d'h patite auto-immune, les globulines peuvent parfois se lier de mani re non sp cifique dans des dosages immunologiques de liaison en phase solide pour les anticorps viraux. Cela a t reconnu le plus souvent dans les tests d'anticorps contre le virus de l'h patite C, comme indiqu ci-dessus. En fait, des tudes sur les auto-anticorps dans l'h patite auto-immune ont conduit la reconnaissance de nouvell |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es cat gories d'h patite auto-immune. L'h patite auto-immune de type I est le syndrome classique pr valant en Am rique du Nord et en Europe du Nord chez les jeunes femmes, associ une hyperglobulin mie marqu e, des caract ristiques lupo des, des ANA circulants et HLA-DR3 ou HLA-DR4 (en particulierB8-DRB1 *03). Les auto-anticorps contre l'actine et les anticorps cytoplasmiques antinucl aires p rinucl aires atypiques (pANCA) sont galement associ s l'h patite auto-immune de type I. L'h patite auto-immune de type II, souvent observ e chez les enfants, plus fr quente dans les populations m diterran ennes, et li e aux haplotypes HLA-DRB1 et HLA-DQB1, n'est pas associ e l'ANA mais l'anti-LKM. En fait, les anti-LKM repr sentent un groupe h t rog ne d'anticorps. Dans l'h patite auto-immune de type II, l'anticorps est anti-LKM1, dirig contre le cytochrome P450 2D6. Il s'agit du m me anti-LKM observ chez certains patients atteints d'h patite chronique C. L'anti-LKM2 est observ dans l'h patite induite par un m dicament, et l'anti-LKM3 (dirig contre les uridine diphosphate glucuronyltransf rases) est observ chez les patients atteints d'h patite chronique D. Un autre auto-anticorps observ dans l'h patite auto-immune de type II est dirig contre la cytosol formiminotransf rase cyclod aminase h patique (cytosol 1 anti-foie). Le plus controvers est de savoir s'il existe ou non une troisi me cat gorie d'h patite auto-immune, l'h patite auto-immune de type III. Ces patients manquent d'ANA et d'anti-LKM1 mais ont des anticorps circulants contre l'antig ne h patique soluble. La plupart de ces patients sont des femmes et pr sentent des caract ristiques cliniques similaires, voire plus graves, que celles des patients atteints d'h patite auto-immune de type I. L'h patite auto-immune de type III ne semble pas repr senter une cat gorie distincte mais fait plut t partie du spectre de l'h patite auto-immune de type I ; cette sous-cat gorie n'a pas t adopt e par un consensus d'experts internationaux. Les anomalies de la biopsie h patique sont similaires celles d crites pour l'h patite virale chronique. L'extension des voies portales et l'extension au-del de la plaque d'h patocytes p riportaux dans le parenchyme (h patite d'interface d sign e ou n crose fragmentaire) est un infiltrat de cellules mononucl aires qui, dans l'h patite auto-immune, peut inclure la pr sence de plasmocytes. L'activit n cro-inflammatoire caract rise le parenchyme lobulaire, et les signes de r g n ration h patocellulaire se traduisent par la formation de rosettes , l'apparition de plaques cellulaires h patiques paissies et de pseudolobules r g n rateurs. La fibrose septale, la fibrose pontante et la cirrhose sont fr quentes. Chez les patients atteints d'h patite auto-immune pr coce se pr sentant comme une maladie de type h patite aigu , une n crose lobulaire et centrilobulaire (par opposition la n crose p riportale plus fr quente) a t rapport e. Les l sions des voies biliaires et les granulomes sont rares ; cependant, un sous-groupe de patients atteints d'h patite auto-immune pr sente des caract ristiques histologiques, biochimiques et s rologiques qui chevauchent celles de la cirrhose biliaire primitive (chap. 365). Un groupe international a sugg r un ensemble de crit res pour tablir un diagnostic d'h patite auto-immune. L'exclusion des maladies h patiques caus es par des troubles g n tiques, l'h patite virale, l'h patotoxicit des m dicaments et l'alcool est li e des crit res diagnostiques inclusifs tels que l'hyperglobulin mie, les auto-anticorps et les caract ristiques histologiques caract ristiques. Ce groupe international a galement sugg r un syst me complet de notation diagnostique qui, rarement requis pour les cas typiques, peut tre utile en l'absence de caract ristiques typiques. Les facteurs qui plaident en faveur du diagnostic comprennent le sexe f minin ; l' l vation pr dominante des aminotransf rases ; la pr sence et le niveau d' l vation des globulines ; la pr sence de nucl otides, de muscles lisses, de LKM1 et d'autres auto-anticorps ; d'autres maladies auto-immunes concomitantes ; les caract ristiques histologiques (h patite d'interface, plasmocytes, rosettes) ; les marqueurs HLA-DR3 ou -DR4 ; et la r ponse au traitement (voir ci-dessous). Un syst me de notation plus simplifi et plus sp cifique repose sur quatre variables : les auto-anticorps, le taux s rique d'IgG, les caract ristiques histologiques typiques ou compatibles et l'absence de marqueurs de l'h patite virale. Les facteurs qui p sent contre le diagnostic sont l' l vation pr dominante des phosphatases alcalines, les anticorps mitochondriaux, les marqueurs de l'h patite virale, les ant c dents de m dicaments h patotoxiques ou d'alcool excessif, les preuves histologiques de l sions des voies biliaires ou des caract ristiques histologiques atypiques telles que l'infiltration graisseuse, la surcharge en fer et les inclusions virale |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s. Au d but de l' volution de l'h patite chronique, l'h patite auto-immune peut ressembler une h patite virale aigu typique (chap. 360). Sans valuation histologique, l'h patite chronique s v re ne peut pas tre facilement distingu e sur la base de crit res cliniques ou biochimiques de l'h patite chronique l g re. l'adolescence, la maladie de Wilson (Chaps. 365 et 429) peuvent pr senter des caract ristiques d'h patite chronique bien avant que les manifestations neurologiques ne deviennent apparentes et avant la formation des anneaux de Kayser-Fleischer (d p t de cuivre dans la membrane de Descemet la p riph rie de la corn e). Dans ce groupe d' ge, les d terminations de la c ruloplasmine s rique et du cuivre s rique et urinaire ainsi que la mesure des taux de cuivre h patique tablissent le bon diagnostic. La cirrhose postn crotique ou cryptog nique et la cirrhose biliaire primitive (chap. 365) partagent des caract ristiques cliniques avec l'h patite auto-immune, et l'h patite alcoolique (chap. 363) et la st atoh patite non alcoolique (chap. 367e) peuvent pr senter de nombreuses caract ristiques communes l'h patite auto-immune ; les valuations historiques, biochimiques, s rologiques et histologiques sont g n ralement suffisantes pour permettre de distinguer ces entit s de l'h patite auto-immune. Bien s r, la distinction entre l'h patite virale auto-immune et l'h patite virale chronique n'est pas toujours simple, en particulier lorsque des anticorps viraux se produisent chez des patients atteints d'une maladie auto-immune ou lorsque des auto-anticorps se produisent chez des patients atteints d'une maladie virale. En outre, la pr sence de caract ristiques extrah patiques telles que l'arthrite, la vascularite cutan e ou la pleur sie - sans parler de la pr sence d'auto-anticorps circulants - peut pr ter confusion avec des troubles rhumatologiques tels que la polyarthrite rhumato de et le lupus ryth mateux diss min . L'existence de caract ristiques cliniques et biochimiques de la maladie h patique n cro-inflammatoire progressive distingue l'h patite chronique de ces autres troubles, qui ne sont pas associ s une maladie h patique grave. Rarement, une obstruction de l' coulement veineux h patique (syndrome de Budd-Chiari) peut pr senter des caract ristiques sugg rant une h patite auto-immune, mais une h patom galie douloureuse, une ascite et une imagerie vasculaire fournissent des indices diagnostiques distinctifs. D'autres consid rations diagnostiques incluraient la maladie coeliaque et la maladie h patique isch mique, qui seraient facilement distinguables par les caract ristiques cliniques et de laboratoire de l'h patite auto-immune. Enfin, occasionnellement, les caract ristiques de l'h patite auto-immune se chevauchent avec les caract ristiques des troubles biliaires auto-immuns tels que la cirrhose biliaire primitive, la cholangite scl rosante primitive (CHAPS. 365 et 369), ou, encore plus rarement, la cholangite auto-immune mitochondriale n gative aux anticorps. Ces syndromes de chevauchement sont difficiles cat goriser, et souvent la r ponse au traitement peut tre le facteur distinctif qui tablit le diagnostic. La th rapie glucocortico de est le pilier de la prise en charge de l'h patite auto-immune. Plusieurs essais cliniques contr l s ont montr qu'un tel traitement entra nait une am lioration symptomatique, clinique, biochimique et histologique ainsi qu'une augmentation de la survie. Une r ponse th rapeutique peut tre attendue chez jusqu' 80 % des patients. Malheureusement, le traitement n'a pas t d montr dans les essais cliniques pour pr venir la progression ultime de la cirrhose ; cependant, des cas d'inversion de la fibrose et de la cirrhose ont t rapport s chez des patients r pondant au traitement, et des r ponses rapides au traitement dans un d lai d'un an se traduisent par une r duction de la progression de la cirrhose. Bien que certains pr conisent l'utilisation de la prednisolone (le m tabolite h patique de la prednisone), la prednisone est tout aussi efficace et est favoris e par la plupart des autorit s. Le traitement peut tre initi 20 mg/j, mais un sch ma th rapeutique populaire aux tats-Unis repose sur une dose d'initiation de 60 mg/j. Cette dose lev e est diminu e successivement au cours d'un mois jusqu' un niveau d'entretien de 20 mg/j. Une approche alternative, mais tout aussi efficace, consiste commencer par la moiti de la dose de prednisone (30 mg/j) avec l'azathioprine (50 mg/j). L'azathioprine tant maintenue 50 mg/j, la dose de prednisone est r duite progressivement au cours d'un mois jusqu' un niveau d'entretien de 10 mg/j. L'avantage de l'approche combin e est une r duction, sur la dur e d'un traitement de 18 mois, des complications graves et potentiellement mortelles de la th rapie st ro dienne (par exemple, les caract ristiques cushingo des, l'hypertension, le diab te, l'ost oporose) de 66 % moins de 20 %. L'analyse g n tique des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | variants all liques de la thiopurine S-m thyltransf rase n'est pas corr l e aux cytop nies ou l'efficacit associ es l'azathioprine et n'est pas valu e syst matiquement chez les patients atteints d'h patite auto-immune. Dans les sch mas th rapeutiques combin s, la 6-mercaptopurine peut tre substitu e son prom dicament, l'azathioprine, mais cela est rarement n cessaire. L'azathioprine seule, cependant, n'est pas efficace pour obtenir une r mission, pas plus que le traitement par glucocortico des alternatifs. L'exp rience limit e avec le bud sonide chez les patients non cirrhotiques sugg re que ce m dicament pargnant les effets secondaires des st ro des peut tre efficace. Bien qu'il ait t d montr que le traitement tait efficace pour l'h patite auto-immune s v re (ASAT 10 la limite sup rieure de la normale ou 5 la limite sup rieure de la normale en association avec la globuline s rique sup rieure ou gale deux fois la normale ; n crose de pontage ou n crose multilobulaire sur la biopsie h patique ; pr sence de sympt mes), le traitement n'est pas indiqu pour les formes l g res d'h patite chronique, et l'efficacit du traitement dans l'h patite auto-immune l g re ou asymptomatique n'a pas t tablie. L'am lioration de la fatigue, de l'anorexie, du malaise et de la jaunisse a tendance se produire en quelques jours plusieurs semaines ; l'am lioration biochimique se produit au cours de plusieurs semaines plusieurs mois, avec une baisse des taux s riques de bilirubine et de globuline et une augmentation de l'albumine s rique. Les taux s riques d'aminotransf rases diminuent g n ralement rapidement, mais les am liorations des taux d'ASAT et d'ALAT seuls ne semblent pas tre des marqueurs fiables de la r cup ration chez les patients individuels ; l'am lioration histologique, caract ris e par une diminution de l'infiltration mononucl aire et de la n crose h patocellulaire, peut tre retard e de 6 24 mois. N anmoins, s'ils sont interpr t s avec prudence, les taux d'aminotransf rases sont des indicateurs pr cieux de l'activit relative de la maladie, et de nombreuses autorit s ne pr conisent pas de biopsies h patiques en s rie pour valuer le succ s th rapeutique ou pour guider les d cisions de modifier ou d'arr ter le traitement. La rapidit de la r ponse est plus fr quente chez les patients plus g s ( 69 ans) et ceux atteints de HLA DBR1*04 ; bien que les r pondeurs rapides puissent progresser moins lentement vers la cirrhose et la transplantation h patique, ils ne sont pas moins susceptibles que les r pondeurs plus lents de rechuter apr s le traitement. Le traitement doit se poursuivre pendant au moins 12 18 mois. Apr s la r duction progressive et l'arr t du traitement, la probabilit de rechute est d'au moins 50 %, m me si l'histologie post-traitement s'est am lior e pour montrer une h patite chronique l g re et que la majorit des patients ont besoin d'un traitement des doses d'entretien ind finiment. Il a t d montr que la poursuite de l'azathioprine seule (2 mg/kg de poids corporel par jour) apr s l'arr t du traitement par prednisone r duit la fr quence des rechutes. Il a galement t d montr que l'entretien long terme avec une faible dose de prednisone ( 10 mg par jour) permet de contr ler l'h patite auto-immune, mais l'azathioprine d'entretien est plus efficace pour maintenir la r mission. 2052 Dans les cas m dicalement r fractaires, il convient de tenter d'intensifier le traitement par glucocortico des forte dose en monoth rapie (60 mg par jour) ou en association avec des glucocortico des (30 mg par jour) plus azathioprine forte dose (150 mg par jour). Apr s un mois, les doses de prednisone peuvent tre r duites de 10 mg par mois et les doses d'azathioprine peuvent tre r duites de 50 mg par mois pour atteindre les doses d'entretien conventionnelles ultimes. Les patients r fractaires ce r gime peuvent tre trait s par la cyclosporine, le tacrolimus ou le mycoph nolate mof til ; cependant, ce jour, seuls quelques rapports anecdotiques soutiennent ces approches. En cas d' chec du traitement m dical, ou lorsque l'h patite chronique volue vers une cirrhose et est associ e des complications potentiellement mortelles de la d compensation h patique, la transplantation h patique est le seul recours (chapitre 368) ; l'incapacit de la bilirubine s'am liorer apr s 2 semaines de traitement devrait inciter envisager rapidement la transplantation h patique chez le patient. La r cidive de l'h patite auto-immune dans le nouveau foie se produit rarement dans la plupart des cas, mais dans 35 40 % des cas dans d'autres. Comme tous les patients atteints d'une maladie h patique chronique, les patients atteints d'h patite auto-immune doivent tre vaccin s contre les h patites A et B, id alement avant le d but du traitement immunosuppresseur, si possible. Troubles du syst me gastro-intestinal Kurt J. Isselbacher, MD, a contribu ce chapitre dans les ditions |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pr c dentes de Harrison' s. Mark E. Mailliard, Michael F. Sorrell L'ingestion chronique et excessive d'alcool est l'une des principales causes de maladie du foie. La pathologie de la maladie h patique alcoolique se compose de trois l sions majeures, la l sion progressive existant rarement sous une forme pure : (1) foie gras, (2) h patite alcoolique et (3) cirrhose. Le foie gras est pr sent chez plus de 90 % des buveurs quotidiens ainsi que chez les buveurs excessifs. Un pourcentage beaucoup plus faible de gros buveurs voluera vers une h patite alcoolique, consid r e comme un pr curseur de la cirrhose. Le pronostic de la maladie h patique alcoolique s v re est lamentable ; la mortalit des patients atteints d'h patite alcoolique concomitante la cirrhose est de pr s de 60% 4 ans. Bien que l'alcool soit consid r comme une h patotoxine directe, seulement entre 10 et 20 % des alcooliques d velopperont une h patite alcoolique. L'explication de ce paradoxe apparent n'est pas claire, mais implique l'interaction complexe de facteurs facilitateurs, tels que les habitudes de consommation, l'alimentation, l'ob sit et le sexe. Il n'existe aucun outil de diagnostic permettant de pr dire la sensibilit individuelle la maladie h patique alcoolique. L'alcool est le troisi me plus grand facteur de risque de maladie dans le monde. L usage nocif de l alcool entra ne 2,5 millions de d c s par an. Selon l OMS, 320000 jeunes de 15 29 ans meurent de causes li es l alcool, soit 9% de tous les d c s dans cette tranche d ge. La majeure partie de la mortalit attribu e l'alcool est secondaire la cirrhose. La mortalit par cirrhose diminue dans la plupart des pays occidentaux, parall lement une r duction de la consommation d'alcool, l'exception du Royaume-Uni, de la Russie, de la Roumanie et de la Hongrie. Ces augmentations de la cirrhose et de ses complications sont troitement corr l es une augmentation du volume d'alcool consomm par habitant et sont ind pendamment du sexe. La quantit et la dur e de la consommation d'alcool sont les facteurs de risque les plus importants impliqu s dans le d veloppement de la maladie alcoolique du foie (Tableau 363-1). Les r les du ou des types de boissons, c'est- -dire le vin, la bi re ou les spiritueux, et le mode de consommation (consommation quotidienne par rapport la consommation excessive d'alcool) sont moins clairs. Les progr s au-del du stade de la st atose h patique semblent n cessiter des facteurs de risque suppl mentaires qui restent incompl tement d finis. Bien qu'il existe des pr dispositions g n tiques l'alcoolisme (chap. 467), le sexe est un d terminant important de la maladie h patique alcoolique. Les femmes sont plus sensibles aux l sions h patiques alcooliques que les hommes. Ils d veloppent une maladie h patique avanc e avec une consommation d'alcool nettement inf rieure. En g n ral, le temps n cessaire pour d velopper une maladie du foie est directement li la quantit d'alcool consomm e. Il est utile d'estimer la consommation d'alcool pour comprendre qu'une bi re, quatre onces de vin ou une once de spiritueux 80 % contiennent tous environ12 g d'alcool. Le seuil de d veloppement d'une maladie h patique alcoolique est plus lev chez les hommes, tandis que les femmes courent un risque accru de d velopper des degr s similaires de l sions h patiques en consommant beaucoup moins. Les diff rences li es au sexe r sultent d'effets mal compris des strog nes, de la proportion de graisse corporelle et du m tabolisme gastrique de l'alcool. L'ob sit , un r gime riche en graisses et l'effet protecteur du caf ont t postul s pour jouer un r le dans le d veloppement du processus pathog ne. L'infection chronique par le virus de l'h patite C (VHC) (chap. 362) est une comorbidit importante dans la progression de la maladie h patique alcoolique vers la cirrhose chez les buveurs chroniques et excessifs. M me une consommation mod r e d'alcool de 20 50 g/j augmente le risque de cirrhose et de cancer h patocellulaire chez les personnes infect es par le VHC. Les patients pr sentant la fois une l sion h patique alcoolique et une infection par le VHC d veloppent une maladie h patique d compens e un plus jeune ge et ont une survie globale plus faible. Une augmentation des r serves de fer du foie et, rarement, de la porphyrie cutan e tardive peut survenir la suite du chevauchement des processus nocifs secondaires l'abus d'alcool et l'infection par le VHC. De plus, une consommation d'alcool >50 g/j par les patients infect s par le VHC diminue l'efficacit du traitement antiviral base d'interf ron. La pathogen se de la l sion h patique alcoolique n'est pas claire. Le fondement conceptuel actuel est que l'alcool agit comme une h patotoxine directe et que la malnutrition n'a pas un r le majeur. L'ingestion d'alcool d clenche une cascade inflammatoire par son m tabolisme en ac tald hyde, entra nant diverses r ponses m taboliques. La st at |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ose due la lipogen se, la synth se des acides gras et la d pression de l'oxydation des acides gras semble secondaire aux effets sur le facteur de transcription r gulateur des st rols et le r cepteur activ par les prolif rateurs de peroxysomes (PPAR- ). L'endotoxine d'origine intestinale initie un processus pathog ne par l'interm diaire du r cepteur toll-like 4 et du facteur de n crose tumorale (TNF- ) qui facilite l'apoptose et la n crose des h patocytes. La l sion cellulaire et la lib ration d'endotoxines initi es par l' thanol et ses m tabolites activent galement les voies de l'immunit inn e et adaptative lib rant des cytokines pro-inflammatoires (par exemple, le TNF- ), des chimiokines et la prolif ration des cellules T et B. La production d'adduits de prot ine-ald hyde toxiques, la g n ration d' quivalents r ducteurs et le stress oxydatif contribuent galement aux l sions h patiques. Les l sions h patocytaires et l'alt ration de la r g n ration apr s l'ingestion chronique d'alcool sont finalement associ es l'activation des cellules stellaires et la production de collag ne, qui sont des v nements cl s de la fibrogen se. La fibrose r sultant de la consommation continue d'alcool d termine le d rangement architectural du foie et la physiopathologie associ e. Le foie a un r pertoire limit en r ponse aux blessures. Le foie gras est la r ponse histologique initiale et la plus courante aux stimuli h patotoxiques, y compris l'ingestion excessive d'alcool. L'accumulation de graisse dans les h patocytes p rivenulaires co ncide avec la localisation de l'alcool d shydrog nase, la principale enzyme responsable du m tabolisme de l'alcool. La poursuite de l'ingestion d'alcool entra ne une accumulation de graisse dans tout le lobule h patique. Malgr une modification importante de la graisse et une distorsion des h patocytes avec de la graisse macrov siculaire, l'arr t de la consommation d'alcool entra ne une normalisation de l'architecture h patique et de la teneur en graisse. La st atose h patique alcoolique a traditionnellement t consid r e comme enti rement b nigne, mais similaire au spectre de la st atose h patique non alcoolique (chap. 367e), l'apparition de la st atoh patite et de certaines caract ristiques pathologiques telles que les mitochondries g antes, la fibrose p rinatale et la graisse macrov siculaire peut tre associ e une l sion h patique progressive. La transition entre la st atose h patique et le d veloppement de l'h patite alcoolique est floue. La caract ristique de l'h patite alcoolique est une l sion h patocytaire caract ris e par une d g n rescence ballonnante, une n crose tachet e, un infiltrat polymorphonucl aire et une fibrose dans l'espace p rivenulaire et p risinuso dal de Disse. Les corps de Mallory-Denk sont souvent pr sents dans les cas floraux mais ne sont ni sp cifiques ni n cessaires pour tablir le diagnostic. On pense que l'h patite alcoolique est un pr curseur du d veloppement de la cirrhose. Cependant, comme la st atose h patique, elle est potentiellement r versible avec l'arr t de la consommation d'alcool. La cirrhose est pr sente chez jusqu' 50 % des patients atteints d'h patite alcoolique prouv e par biopsie, et sa r gression est incertaine, m me en cas d'abstention. Les manifestations cliniques de la st atose h patique alcoolique sont subtiles et typiquement d tect es la suite de la visite du patient pour une question apparemment sans rapport. L'h patom galie pr c demment insoup onn e est souvent le seul r sultat clinique. Parfois, les patients atteints de st atose h patique pr senteront une g ne dans le quadrant sup rieur droit, des naus es et, rarement, une jaunisse. Il est difficile de diff rencier le foie gras alcoolique du foie gras non alcoolique moins d'avoir des ant c dents de consommation pr cis. Dans tous les cas o une maladie du foie est pr sente, des ant c dents de consommation d'alcool r fl chis et sensibles doivent tre obtenus. Les questions standard valid es d tectent avec pr cision les probl mes li s l'alcool (chap. 467). L'h patite alcoolique est associ e un large ventail de caract ristiques cliniques. La fi vre, les naevus d'araign e, la jaunisse et les douleurs abdominales simulant un abdomen aigu repr sentent l'extr mit du spectre, tandis que de nombreux patients seront enti rement asymptomatiques. L'hypertension portale, l'ascite ou les saignements variqueux peuvent survenir en l'absence de cirrhose. La reconnaissance des caract ristiques cliniques de l'h patite alcoolique est essentielle au lancement d'une strat gie diagnostique et th rapeutique efficace et appropri e. Il est important de reconna tre que les patients atteints de cirrhose alcoolique pr sentent souvent des caract ristiques cliniques identiques celles d'autres causes de cirrhose. Les patients atteints d'une maladie h patique alcoolique sont souvent identifi s par des tests de d pistage de routine. Les anomalies biologiques typiques observ es |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dans la st atose h patique sont non sp cifiques et comprennent des l vations modestes de l'aspartate aminotransf rase (ASAT), de l'alanine aminotransf rase (ALAT) et de la -glutamyl transpeptidase (GGTP), souvent accompagn es d'hypertriglyc rid mie et d'hyperbilirubin mie. Dans l'h patite alcoolique et contrairement d'autres causes de st atose h patique, les taux d'ASAT et d'ALAT sont g n ralement sept fois plus lev s. Ils sont rarement >400 UI et le rapport ASAT/ALAT est >1 (Tableau 363-2). L'hyperbilirubin mie s'accompagne d'augmentations modestes du taux de phosphatases alcalines. Un d r glement de la fonction synth tique des h patocytes indique une maladie plus grave. L'hypoalbumin mie et la coagulopathie sont courantes dans les l sions h patiques avanc es. L' chographie est utile pour d tecter l'infiltration graisseuse du foie et d terminer la taille du foie. La d monstration par chographie de l'inversion du flux de la veine porte, de l'ascite et des collat raux veineux intraabdominaux indique une l sion h patique grave avec moins de potentiel d'inversion compl te. AST Sept fois plus lev , <400 UI/L, sup rieur ALT ALT Twoto multipli par sept, <400 UI/L GGTP Non sp cifique de l'alcool, facilement inductible, lev dans toutes les formes de st atose h patique Abr viations : ALAT, alanine aminotransf rase ; ASAT, aspartate aminotransf rase ; GGTP, -glutamyl transpeptidase. Les patients gravement malades atteints d'h patite alcoolique ont des taux de mortalit court terme (30 jours) >50 %. L'h patite alcoolique s v re est annonc e par la coagulopathie (temps de prothrombine augment >5 s), l'an mie, les concentrations s riques d'albumine <25 g/L (2,5 mg/dL), les taux s riques de bilirubine >137 mol/L (8 mg/dL), l'insuffisance r nale et l'ascite. Une fonction discriminante calcul e 4,6 X (la prolongation du temps de prothrombine au-dessus du contr le [secondes]) + bilirubine s rique (mg/dL) peut identifier les patients avec un mauvais pronostic (fonction discriminante >32). Un score MELD (Model for End- Stage Liver Disease) (chap. 368) 21 est galement associ une mortalit significative dans l'h patite alcoolique. La pr sence d'ascite, d'h morragie variqueuse, d'enc phalopathie profonde ou de syndrome h pator nal pr dit un pronostic sombre. Le stade pathologique de la blessure peut tre utile pour pr dire le pronostic. Une biopsie h patique doit tre r alis e dans la mesure du possible pour tablir le diagnostic et guider les d cisions th rapeutiques. L'abstinence totale d'alcool est la pierre angulaire du traitement de la maladie alcoolique du foie. L'am lioration de la survie et le potentiel d'inversion de la l sion histologique, quelle que soit la pr sentation clinique initiale, sont associ s l' vitement total de l'ingestion d'alcool. L'orientation des patients vers des conseillers en alcoolisme exp riment s et/ou des programmes de traitement de l'alcoolisme doit tre syst matique dans la prise en charge des patients atteints de maladie h patique alcoolique. Une attention particuli re doit tre port e aux tats nutritionnels et psychosociaux pendant les p riodes d' valuation et de traitement. En raison des donn es sugg rant que les m canismes pathog nes de l'h patite alcoolique impliquent la lib ration de cytokines et la perp tuation des l sions par des processus immunologiques, les glucocortico des ont t largement valu s dans le traitement de l'h patite alcoolique. Les patients atteints d'h patite alcoolique s v re, d finie comme une fonction discriminante >32 ou MELD >20, doivent recevoir de la prednisone, 40 mg/j, ou de la prednisolone, 32 mg/j, pendant 4 semaines, suivie d'une diminution progressive des st ro des (Fig. 363-1). Les crit res d'exclusion comprennent les saignements gastro-intestinaux actifs, l'insuffisance r nale ou la pancr atite. Les femmes atteintes d'enc phalopathie due une h patite alcoolique s v re peuvent tre de tr s bons candidats aux glucocortico des. Un score de Lille >0,45, sur http://www.lillemodel.com, utilise des variables de pr traitement plus la variation de la bilirubine totale au jour 7 des glucocortico des pour identifier les patients ne r pondant pas au traitement. Le r le de l'expression du TNF- et de l'activit des r cepteurs dans les l sions h patiques alcooliques a conduit un examen de l'inhibition du TNF comme alternative aux glucocortico des pour l'h patite alcoolique s v re. L'inhibiteur non sp cifique du TNF, la pentoxifylline, a d montr une am lioration de la survie dans le traitement de l'h patite alcoolique s v re, principalement en raison d'une diminution du syndrome h pator nal (Fig. 363-2). Les anticorps monoclonaux qui neutralisent le TNF- s rique ne doivent pas tre utilis s dans les h patites alcooliques en raison des tudes signalant une augmentation des d c s cons cutifs une infection et une insuffisance r nale. La transplantation h patique est une indication accept e pour le trait |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ement chez des patients s lectionn s et motiv s atteints de cirrhose en phase terminale. Les r sultats sont gaux ou sup rieurs aux autres indications de transplantation. En g n ral, la candidature une greffe doit tre r valu e apr s une p riode d finie 0 7 14 21 84,6 3,4 % p = 0,001 65,1 4,8 % 28 st atose h patique non alcoolique Maladies et st atoh patite non alcoolique Manal F. Abdelmalek, Anna Mae Diehl INCIDENCE, PR VALENCE ET HISTOIRE NATURELLE La st atose h patique non alcoolique (NAFLD) est la maladie h patique chronique la plus courante dans de nombreuses r gions du monde, y compris aux tats-Unis. 364 FIGURE 363-1 Effet du traitement glucocortico de de l'h patite alcoolique s v re sur la survie court terme : le r sultat d'une m ta-analyse des donn es individuelles de trois tudes. Prednisolone, trait plein ; placebo, trait pointill . (Adapt de P Mathurin et al : J Hepatol 36:480, 2002, avec la permission d'Elsevier Science.) p riode de sobri t . Les patients pr sentant une h patite alcoolique ont t largement exclus de la candidature la greffe en raison du risque per u d'augmentation de la mortalit chirurgicale et des taux lev s de r cidive apr s la greffe. R cemment, un groupe multidisciplinaire europ en a rapport d'excellents r sultats de transplantation long terme chez des patients hautement s lectionn s atteints d'h patite alcoolique floride. L'application g n rale de la transplantation chez ces patients doit attendre des r sultats confirmatifs par d'autres. Survie cumul e Alcoholic Hepatitis Alcohol abstinence Nutritional support Treatment options Preferred Alternative Discriminant function 32 or MELD 21 (with absence of co-morbidity) Prednisolone 32 mg p.o. daily for 4 weeks, then taper for 4 weeks Pentoxifylline 400 mg p.o. TID for 4 weeks FIGURE 363-2 Algorithme de traitement de l'h patite alcoolique. Comme identifi par une fonction discriminante calcul e >32 (voir texte), les patients atteints d'h patite alcoolique s v re, sans pr sence de saignement gastro-intestinal ou d'infection, seraient candidats l'administration de glucocortico des ou de pentoxifylline. Des tudes d'imagerie abdominale bas es sur la population ont d montr une st atose h patique chez au moins 25 % des adultes am ricains. Parce que la grande majorit de ces sujets nient les niveaux dangereux de consommation d'alcool (d finis comme plus d'un verre par jour chez les femmes ou deux verres par jour chez les hommes), ils sont consid r s comme ayant une NAFLD. La NAFLD est fortement associ e au surpoids/ob sit et la r sistance l'insuline. Cependant, elle peut galement survenir chez les individus maigres et est particuli rement fr quente chez ceux qui pr sentent une p nurie de d p ts adipeux (c'est- -dire une lipodystrophie). Les facteurs ethniques/raciaux semblent galement influencer l'accumulation de graisse dans le foie ; la pr valence document e de la NAFLD est la plus faible chez les Afro-Am ricains (~25 %), la plus lev e chez les Am ricains d'ascendance hispanique (~50 %) et interm diaire chez les Blancs am ricains (~33 %). La NAFLD englobe un spectre de pathologie h patique avec diff rents pronostics cliniques. La simple accumulation de triglyc rides au sein des h patocytes (st atose h patique) est l'extr me le plus cliniquement b nin du spectre. Au contraire, les extr mes les plus mena ants sur le plan clinique sont la cirrhose (chap. 365) et le cancer primitif du foie (chap. 111). Le risque de d velopper une cirrhose est extr mement faible chez les personnes atteintes de st atose h patique chronique, mais augmente mesure que la st atose devient compliqu e par la mort et l'inflammation des h patocytes histologiquement visibles (c.- -d. st atoh patite non alcoolique [NASH]). La NASH elle-m me est galement une condition h t rog ne ; parfois elle s'am liore la st atose ou l'histologie normale, parfois elle reste relativement stable pendant des ann es, mais parfois elle entra ne une accumulation progressive de cicatrice fibreuse qui se produit dans la cirrhose. Une fois que la cirrhose li e la NAFLD se d veloppe, l'incidence annuelle du cancer primitif du foie est de 1 %. L'imagerie abdominale n'est pas en mesure de d terminer quelles personnes atteintes de NAFLD ont associ la mort et l'inflammation des cellules h patiques (c'est- -dire la NASH), et des tests sanguins sp cifiques pour diagnostiquer la NASH ne sont pas encore disponibles. Cependant, des tudes bas es sur la population qui ont utilis des taux s riques lev s d'ALAT comme marqueur de l sion h patique indiquent qu'environ 6 8 % des adultes am ricains pr sentent des l vations des taux s riques d'ALAT qui ne peuvent tre expliqu es par une consommation excessive d'alcool, d'autres causes connues de st atose h patique (tableau 364-1), une h patite virale ou des maladies h patiques m dicamenteuses ou cong nitales. tant donn que la pr valence de ces l vations ALT cryptog niques augme |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nte avec l'indice de masse corporelle, il est pr sum qu'elles sont dues la NASH. Par cons quent, un moment donn , la NASH est pr sente chez environ 25% des personnes atteintes de NAFLD (c'est- -dire environ 6% de la population g n rale). La population adulte am ricaine est atteinte de NASH). Des tudes transversales plus petites dans lesquelles des biopsies du foie ont t r alis es sur des patients atteints de NASH dans des centres de r f rence tertiaires d montrent syst matiquement une fibrose ou une cirrhose avanc e dans environ 25 % de ces cohortes. Par extrapolation, la cirrhose se d veloppe donc chez environ 6 % des personnes atteintes de NAFLD (c'est- -dire chez environ 1,5 2 % de la population g n rale des tats-Unis). Le risque de fibrose h patique avanc e est le plus lev chez les personnes atteintes de NASH g es de plus de 45 50 ans et en surpoids/ob ses ou atteintes de diab te de type 2. Pour mettre ces donn es en perspective, il est utile de rappeler que la pr valence de la cirrhose li e l'h patite C aux tats-Unis est d'environ 0,5 %. Ainsi, la cirrhose li e la NAFLD est environ trois quatre fois plus fr quente que la cirrhose caus e par une infection chronique par l'h patite C. Conform ment ces donn es, les experts ont pr dit que la NAFLD d passera l'h patite C en tant que principale indication de transplantation h patique aux tats-Unis au cours de la prochaine d cennie. Semblable la cirrhose caus e par d'autres maladies du foie, la cirrhose caus e par la NAFLD augmente le risque de cancer primitif du foie. Des cas de carcinome h patocellulaire et de cholangiocarcinome intrah patique (CCI) ont galement t signal s chez des patients atteints de NAFLD sans cirrhose, ce qui sugg re que la NAFLD en soi peut tre une maladie pr maligne. La NAFLD, la NASH et la cirrhose li e la NAFLD ne sont pas limit es aux adultes. Tous ont t bien document s chez les enfants. Comme chez l'adulte, l'ob sit et la r sistance l'insuline sont les principaux risques AlTERnATiVE CAuSES of HEPATiC STEAToSiS errors of metabolism exposure to petrochemical fatty liver of pregnancy syndrome (hemolytic anemia, elevated liver enzymes, low platelet count) factors for pediatric NAFLD. Ainsi, l'incidence et la pr valence croissantes de l'ob sit infantile sugg rent que la NAFLD est susceptible de contribuer encore plus la charge de morbidit h patique de la soci t l'avenir. Les m canismes sous-jacents la pathogen se et la progression de la NAFLD ne sont pas tout fait clairs. Les m canismes les mieux compris concernent la st atose h patique. Il est prouv que cela se produit lorsque les m canismes h patocytaires pour la synth se des triglyc rides (par exemple, l'absorption des lipides et la lipogen se de novo) surpassent les m canismes d' limination des triglyc rides (par exemple, le m tabolisme d gradant et l'exportation des lipoprot ines), entra nant une accumulation de graisse (c'est- -dire de triglyc rides) dans les h patocytes. L'ob sit stimule l'accumulation de triglyc rides h patocytaires en modifiant le microbiote intestinal pour am liorer la fois la r cup ration d' nergie provenant de sources alimentaires et la perm abilit intestinale. La r duction de la fonction de barri re intestinale augmente l'exposition h patique aux produits d riv s de l'intestin, qui stimulent les cellules h patiques pour g n rer des m diateurs inflammatoires qui inhibent les actions de l'insuline. Les d p ts adipeux ob ses produisent galement des facteurs solubles excessifs (adipokines) qui inhibent la sensibilit l'insuline des tissus. La r sistance l'insuline favorise l'hyperglyc mie. Cela pousse le pancr as produire plus d'insuline pour maintenir l'hom ostasie du glucose. Cependant, l'hyperinsulin mie favorise galement l'absorption des lipides, la synth se des graisses et le stockage des graisses. Le r sultat net est une accumulation de triglyc rides h patiques (c'est- -dire une st atose). Le triglyc ride en soi n'est pas h patotoxique. Cependant, ses pr curseurs (par exemple, les acides gras et les diacylglyc rols) et ses sous-produits m taboliques (par exemple, les esp ces r actives de l'oxyg ne) peuvent endommager les h patocytes, entra nant une lipotoxicit des h patocytes. La lipotoxicit d clenche galement la g n ration d'autres facteurs (par exemple, les cytokines inflammatoires, les m diateurs hormonaux) qui d r gulent les syst mes qui maintiennent normalement la viabilit des h patocytes. Le r sultat net est une augmentation de la mort h patocytaire. Les h patocytes mourants, leur tour, lib rent divers facteurs qui d clenchent des r ponses de cicatrisation des plaies qui visent remplacer (r g n rer) les h patocytes perdus. Une telle r paration implique une expansion transitoire de 2055 d'autres types de cellules, telles que les myofibroblastes et les cellules prog nitrices, qui fabriquent et d gradent la matrice, remod lent le syst me vasculaire et g n rent de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s h patocytes de remplacement, ainsi que le recrutement de cellules immunitaires qui lib rent des facteurs qui modulent les l sions et la r paration du foie. La NASH est la manifestation morphologique de la lipotoxicit et des r ponses cicatrisantes qui en r sultent. tant donn que la gravit et la dur e de la l sion h patique lipotoxique dictent l'intensit et la dur e de la r paration, les caract ristiques histologiques et les r sultats de la NASH sont variables. La cirrhose et le cancer du foie sont des r sultats potentiels de la NASH chronique. La cirrhose r sulte d'une r paration futile, c'est- -dire d'une accumulation progressive de cellules cicatrisantes, d'une matrice fibreuse et d'un syst me vasculaire anormal (cicatrisation), plut t que d'une reconstruction/r g n ration efficace d'un parenchyme h patique sain. Les cancers primaires du foie se d veloppent lorsque les cellules h patiques malignes transform es chappent aux m canismes qui contr lent normalement la croissance r g n rative. Les m canismes responsables de la r paration futile (cirrhose) et de la carcinogen se h patique ne sont pas bien compris. Parce que la r g n ration h patique normale est un processus tr s complexe, il existe de multiples possibilit s de d r gulation et, par cons quent, d'h t rog n it pathog ne. ce jour, cette h t rog n it a confondu le d veloppement de tests diagnostiques et de traitements pour la r paration h patique d fectueuse/d r gul e (c.- -d. cirrhose et cancer). Par cons quent, les strat gies actuelles se concentrent sur le contournement des erreurs de r paration en pr venant et/ou en r duisant les l sions h patiques lipotoxiques. Le diagnostic de la NAFLD n cessite la d monstration d'une augmentation de la graisse du foie en l'absence de niveaux dangereux de consommation d'alcool. Les seuils d'ingestion d'alcool potentiellement dangereux ont t fix s plus d'un verre par jour chez les femmes et deux verres par jour chez les hommes sur la base de preuves pid miologiques selon lesquelles la pr valence des l vations des aminotransf rases s riques augmente lorsque la consommation d'alcool d passe habituellement ces niveaux. Dans ces tudes, une boisson a t d finie comme contenant 10 g d' thanol et, par cons quent, quivaut une canette de bi re, 4 onces de vin ou 1,5 onces (un coup) de spiritueux distill s. D'autres causes d'accumulation de graisse dans le foie (en particulier l'exposition certains m dicaments ; tableau 364-2) et de l sions h patiques (par exemple, h patite virale, maladie h patique auto-immune, surcharge en fer ou en cuivre, d ficit en 1 antitrypsine) doivent galement tre exclues. Ainsi, l' tablissement du diagnostic de NAFLD ne n cessite pas de test invasif : il peut tre accompli par l'anamn se et l'examen physique, l'imagerie h patique (l' chographie est un test de premi re intention acceptable ; la tomodensitom trie [CT] ou l'imagerie par r sonance magn tique [IRM] am liore la sensibilit pour la d tection de la graisse h patique mais augmente les d penses) et les tests sanguins pour exclure d'autres maladies du foie. Il est important de souligner que le foie peut ne pas tre hypertrophi et que les aminotransf rases s riques et les tests de la fonction h patique (par exemple, bilirubine, albumine, temps de prothrombine) peuvent tre compl tement normaux chez les personnes atteintes de NAFLD. Comme il n'y a pas encore de test sanguin sp cifique pour la NAFLD, la confiance dans le diagnostic de la NAFLD est augment e par l'identification des facteurs de risque de la NAFLD. Ces derniers comprennent l'augmentation de l'indice de masse corporelle, la r sistance l'insuline/diab te de type 2 et d'autres param tres indicatifs du syndrome m tabolique (par exemple, hypertension syst mique, dyslipid mie, hyperuric mie/goutte, maladie cardiovasculaire ; Chap. 422) chez le patient ou les membres de sa famille. Il est plus difficile d' tablir la gravit de la l sion h patique li e la NAFLD et de la cicatrisation associ e (c.- -d. la NAFLD de stade) que de simplement diagnostiquer la NAFLD. La stadification est cependant d'une importance cruciale, car il est n cessaire de d finir le pronostic et de d terminer ainsi les recommandations de traitement. L'objectif de la stadification est de distinguer les patients atteints de NASH de ceux atteints de st atose simple et d'identifier les patients atteints de NASH pr sentant une fibrose avanc e. La probabilit 10 ans de d velopper une morbidit ou une mortalit li e au foie dans la st atose est n gligeable et, par cons quent, ce sous-groupe de patients atteints de NAFLD a tendance tre g r de mani re conservatrice (voir ci-dessous). En revanche, un suivi et un traitement plus intensifs sont justifi s chez les patients atteints de NASH, et le sous-groupe pr sentant une fibrose avanc e m rite l'examen et l'intervention les plus intensifs car leur risque 10 ans de morbidit et de mortalit li es au foie est clairement augment |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Les approches par tapes peuvent tre s par es en tests non invasifs (c.- -d. analyses de sang, examen physique et imagerie) et en approches invasives (c.- -d. biopsie du foie). Des tests sanguins indiquant un dysfonctionnement h patique (par exemple, hyperbilirubin mie, hypoalbumin mie, terres temps de prothrombine de faible num ro atomique allongement du 4,4'-di thylamino thoxyhexest rol) ou une hypertension portale (par exemple, thrombocytop nie) et des stigmates d'hypertension portale l'examen physique (par exemple, angiomes d'araign e, ryth me palmaire, spl nom galie, ascite, clavicule, enc phalopathie) sugg rent un diagnostic de NAFLD avanc e. Actuellement, cependant, la biopsie h patique est l' talon-or pour tablir la gravit des l sions h patiques et de la fibrose, car elle est la fois plus sensible et plus sp cifique que ces autres tests pour tablir la gravit de la NAFLD. Bien qu'invasive, la biopsie du foie est rarement compliqu e par des s quelles ind sirables graves telles que des saignements importants, des douleurs ou une ponction accidentelle d'autres organes et est donc relativement s re. Cependant, la biopsie souffre d'une erreur potentielle d' chantillonnage moins que des carottes de tissu de 2 cm ou plus ne soient acquises. De plus, l'examen des tissus un moment donn n'est pas fiable pour d terminer si les processus pathologiques progressent ou r gressent. Le risque de biopsies h patiques en s rie de courts intervalles de temps est g n ralement consid r comme inacceptable en dehors des tudes de recherche. Ces limitations de la biopsie h patique ont stimul les efforts visant d velopper des approches non invasives pour le stade NAFLD. Comme c'est le cas pour de nombreux autres types de maladie h patique chronique, dans la NAFLD, les taux d'aminotransf rases s riques (aspartate aminotransf rase [AST] et alanine aminotransf rase [ALT]) ne refl tent pas de mani re fiable la gravit de la l sion des cellules h patiques, l' tendue de la mort des cellules h patiques ou l'inflammation et la fibrose h patiques associ es. Ainsi, ils sont imparfaits pour d terminer quelles personnes atteintes de NAFLD ont une NASH. Cela a stimul la recherche pour identifier des marqueurs sup rieurs de l sions h patiques. Les taux s riques de k ratine 8 et de k ratine 18 semblent tre des substituts prometteurs. Les k ratines 8 et 18 (K8/18) sont des prot ines cytosquelettiques pith liales qui subissent un clivage lors de la mort cellulaire programm e (apoptose). La K8/18 cliv e et la K8/18 pleine longueur sont lib r es dans le sang lorsque les h patocytes meurent, et des tudes sugg rent que les taux s riques de K8/18 diff rencient les personnes atteintes de NASH de celles atteintes de st atose simple ou de foies normaux de mani re plus fiable que les taux s riques d'aminotransf rases. De plus, les niveaux de K8/18 semblent correspondre la gravit de la fibrose h patique, avec des niveaux plus lev s marquant les personnes susceptibles d'avoir des cicatrices plus graves (c.- -d. fibrose h patique avanc e ou cirrhose). Bien que prometteurs, les tests pour K8/18 ne sont pas encore devenus une pratique clinique standard. D'autres tests sanguins et approches d'imagerie qui quantifient la fibrose h patique sont galement en cours de d veloppement. R cemment, la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a approuv un test chographique qui mesure la rigidit du foie en tant que marqueur de substitution de la fibrose (FibroScan ) (chap. 358). Ce nouvel outil sera probablement utilis en s rie pour surveiller la progression et la r gression de la fibrose chez les patients atteints de NAFLD. Des tudes comparant les caract ristiques de l'op rateur r cepteur de K8/18 plus FibroScan par rapport la biopsie h patique pour le suivi de l' volution de la NAFLD sont venir. La plupart des sujets atteints de NAFLD sont asymptomatiques. Le diagnostic est souvent pos lorsque des aminotransf rases h patiques anormales ou des caract ristiques de la st atose h patique sont not es lors d'une valuation effectu e pour d'autres raisons. La NAFLD peut galement tre diagnostiqu e lors du bilan d'une vague douleur abdominale du quadrant sup rieur droit, d'une h patom galie ou d'un foie d'apparence anormale au moment de la chirurgie abdominale. L'ob sit est pr sente chez 50 90 % des sujets. La plupart des patients atteints de NAFLD pr sentent galement d'autres caract ristiques du syndrome m tabolique (chap. 422). Certains ont des stigmates subtils de maladie chronique du foie, tels que les angiomes d'araign e, l' ryth me palmier ou la spl nom galie. Chez une petite minorit de patients atteints de NAFLD avanc e, des complications de la maladie du foie au stade terminal (par exemple, jaunisse, caract ristiques de l'hypertension portale telles que l'ascite ou l'h morragie variqueuse) peuvent tre les premiers r sultats. L'association de la NAFLD avec l'ob sit , le diab te, l'hypertriglyc r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | id mie, l'hypertension et les maladies cardiovasculaires est bien connue. D'autres associations comprennent la fatigue chronique, les alt rations de l'humeur, l'apn e obstructive du sommeil, le dysfonctionnement de la thyro de et le syndrome de la douleur chronique. La NAFLD est un facteur de risque ind pendant du syndrome m tabolique (chap. 422). Les tudes longitudinales sugg rent que les patients atteints de NASH courent un risque trois fois plus lev de d velopper un syndrome m tabolique. De m me, des tudes ont montr que les patients atteints de NASH ont une risque plus lev de d velopper une hypertension et un diab te sucr . La pr sence de NAFLD est galement associ e ind pendamment un dysfonctionnement endoth lial, une augmentation de l' paisseur de l'intima carotidien et au nombre de plaques dans les art res carotides et coronaires. Ces donn es indiquent que la NAFLD a de nombreux effets d l t res sur la sant en g n ral. Le traitement de la NAFLD peut tre divis en trois composantes : (1) traitement sp cifique de la maladie h patique li e la NAFLD ; (2) traitement des comorbidit s associ es la NAFLD ; et (3) traitement des complications de la NAFLD avanc e. La discussion suivante se concentre sur les th rapies sp cifiques pour la NAFLD, avec une mention de leur impact sur les comorbidit s majeures de la NAFLD (r sistance l'insuline/diab te, ob sit et dyslipid mie). Le traitement des complications de la NAFLD avanc e implique la prise en charge des complications de la cirrhose et de l'hypertension portale, y compris les cancers primitifs du foie. Les approches pour atteindre ces objectifs sont similaires celles utilis es dans d'autres maladies chroniques du foie et sont abord es ailleurs dans le manuel (Chaps. 365 et 111). l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement approuv par la FDA pour le traitement de la NAFLD. Ainsi, l'approche actuelle de la prise en charge de la NAFLD se concentre sur le traitement visant am liorer les facteurs de risque de la NASH (c'est- -dire l'ob sit , la r sistance l'insuline, le syndrome m tabolique, la dyslipid mie). Sur la base de notre compr hension de l'histoire naturelle de la NAFLD, seuls les patients atteints de NASH ou ceux pr sentant des caract ristiques de fibrose h patique la biopsie h patique sont actuellement pris en compte pour les th rapies pharmacologiques cibl es. Cette approche peut changer mesure que notre compr hension de la physiopathologie de la maladie s'am liore et que les cibles potentielles du traitement voluent. R gime alimentaire et exercice Les changements de mode de vie et la modification du r gime alimentaire sont la base du traitement de la NAFLD. De nombreuses tudes indiquent que la modification du mode de vie peut am liorer les aminotransf rases s riques et la st atose h patique, avec une perte d'au moins 3 5 % du poids corporel am liorant la st atose, mais une perte de poids plus importante (jusqu' 10 %) est n cessaire pour am liorer la st atoh patite. Les avantages de diff rentes teneurs en macronutriments alimentaires (par exemple, r gimes faible teneur en glucides par rapport aux r gimes faible teneur en graisses, r gimes base de graisses satur es par rapport aux r gimes base de graisses insatur es) et de diff rentes intensit s de restriction calorique semblent tre comparables. Chez les adultes atteints de NAFLD, les r gimes d'exercice qui am liorent la forme physique peuvent tre suffisants pour r duire la st atose h patique, mais leur impact sur d'autres aspects de l'histologie h patique reste inconnu. Malheureusement, la plupart des patients atteints de NAFLD sont incapables d'atteindre une perte de poids durable. Bien que des th rapies pharmacologiques telles que l'orlistat, le topiramate et la phentermine pour faciliter la perte de poids soient disponibles, leur r le dans le traitement de la NAFLD reste exp rimental. Th rapies pharmacologiques Plusieurs pharmacoth rapies ont t essay es la fois en recherche et en milieu clinique. Aucun agent n'a encore t approuv par la FDA pour le traitement de la NAFLD. Par cons quent, cela reste un domaine de recherche actif. Parce que la NAFLD est fortement associ e au syndrome m tabolique et au diab te de type 2 (CHAPS. 417 et 418), l'efficacit de divers agents insulino-sensibilisants a t examin e. La metformine, un agent qui am liore principalement la sensibilit l'insuline h patique, a t valu e dans plusieurs petites tudes ouvertes chez l'adulte et dans un essai r cent plus important, prospectif et randomis chez l'enfant (appel tude TONIC). Bien que plusieurs tudes sur la NASH chez l'adulte aient sugg r des am liorations des aminotransf rases et/ou de l'histologie h patique, la metformine n'a pas am lior l'histologie h patique dans l' tude TONIQUE des enfants atteints de NASH. Ainsi, il n'est actuellement pas recommand comme traitement de la NASH. Des tudes ouvertes non contr l es ont galement tudi l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es thiazolidinediones (pioglitazone et rosiglitazone) chez les adultes atteints de NASH. Cette classe de m dicaments est connue pour am liorer la r sistance syst mique l'insuline. La pioglitazone et la rosiglitazone ont r duit les aminotransf rases et am lior certaines des caract ristiques histologiques de la NASH dans de petites tudes non contr l es. Un vaste essai clinique randomis contr l contre placebo, parrain par le National Institutes of Health, l' tude PIVENs (Pioglitazone vs Vitamine E vs Placebo pour le traitement de 247 adultes non diab tiques atteints de NASH), a d montr que la r solution de la NASH histologique tait plus fr quente chez les sujets trait s par pioglitazone (30 mg/j) qu'avec un placebo pendant 18 mois (47 vs 21 %, p = 0,001). Cependant, de nombreux sujets du groupe pioglitazone ont pris du poids et la fibrose h patique ne s'est pas am lior e. De plus, il convient de noter que la s curit et l'efficacit long terme des thiazolidinediones chez les patients atteints de NASH n'ont pas t tablies. Un suivi de cinq ans des sujets trait s par la rosiglitazone n'a montr aucune r duction de la fibrose h patique, et la rosiglitazone a t associ e un risque accru de mortalit cardiovasculaire long terme. Par cons quent, il n'est pas recommand comme traitement de la NAFLD. La pioglitazone peut tre plus s re car, dans une grande m ta-analyse r cente, elle a t associ e une r duction de la moralit globale, un infarctus du myocarde et un accident vasculaire c r bral. Cependant, il faut faire preuve de prudence lorsqu'on envisage son utilisation chez les patients pr sentant une alt ration de la fonction myocardique. Les antioxydants ont galement t valu s pour le traitement de la NAFLD car on pense que le stress oxydant contribue la pathogen se de la NASH. La vitamine E, un antioxydant peu co teux mais puissant, a t examin e dans plusieurs petites tudes p diatriques et adultes avec des r sultats variables. Dans toutes ces tudes, la vitamine E a t bien tol r e et la plupart ont montr de modestes am liorations des taux d'aminotransf rases, des caract ristiques radiographiques de la st atose h patique et/ou des caract ristiques histologiques de la NASH. La vitamine E (800 UI/j) a galement t compar e au placebo dans les tudes PIVENs et TONIC. Dans PIVENS, la vitamine E tait le seul agent qui a atteint le crit re d' valuation principal pr d termin (c.- -d. am lioration du score de st atoh patite, d'inflammation lobulaire et de st atose, sans augmentation du score de fibrose). Ce crit re d' valuation a t atteint chez 43 % des patients dans le groupe vitamine E (p = 0,001 vs placebo), 34 % dans le groupe pioglitazone (p = 0,04 vs placebo), et 19 % dans le groupe placebo. La vitamine E a galement am lior l'histologie de la NASH chez les patients p diatriques atteints de NASH (essai TONIQUE). Cependant, une tude r cente bas e sur la population a sugg r que le traitement chronique la vitamine E peut augmenter le risque de mortalit cardiovasculaire. Ainsi, la vitamine E ne doit tre consid r e que comme une pharmacoth rapie de premi re intention pour les patients non diab tiques atteints de NASH. En outre, compte tenu de ses effets potentiellement n gatifs sur la sant cardiovasculaire, il convient de faire preuve de prudence jusqu' ce que le rapport b n fice/risque et l'efficacit th rapeutique long terme de la vitamine E soient mieux d finis. L'acide ursod soxycholique (un acide biliaire qui am liore certaines maladies h patiques cholestatiques) et la b ta ne (m tabolite de la choline qui augmente les niveaux de SAM et diminue les dommages oxydatifs cellulaires) n'offrent aucun avantage histologique par rapport au placebo chez les patients atteints de NASH. Il existe des preuves exp rimentales l'appui de l'utilisation des acides gras om ga-3 dans la NAFLD ; cependant, une tude r cente de grande envergure, multicentrique et contr l e par placebo n'a pas d montr de b n fice histologique. D'autres pharmacoth rapies sont galement valu es dans la NAFLD (par exemple, les probiotiques, les agonistes des r cepteurs X des farn so des, les agents anticytokines, les agonistes peptidiques de type glucagon, les antagonistes du dipeptidyl IV) ; cependant, il n'existe pas encore de donn es suffisantes pour 2057 justifiant leur utilisation comme traitements de la NASH dans la pratique clinique standard. Les statines sont une classe importante d'agents pour traiter la dyslipid mie et diminuer le risque cardiovasculaire. Il n'existe aucune preuve sugg rant que les statines provoquent une insuffisance h patique chez les patients atteints d'une maladie h patique chronique, y compris la NAFLD. L'incidence des l vations des enzymes h patiques chez les patients atteints de NAFLD prenant des statines n'est pas non plus diff rente de celle des t moins sains ou des patients atteints d'autres maladies h patiques chroniques. De plus, plusieurs tudes ont sugg |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r que les statines peuvent am liorer les aminotransf rases et l'histologie chez les patients atteints de NASH. Pourtant, il existe une r ticence continue utiliser des statines chez les patients atteints de NAFLD. L'absence de preuves que les statines nuisent au foie chez les patients atteints de NAFLD, combin e l'augmentation du risque de morbidit et de mortalit cardiovasculaires chez les patients atteints de NAFLD, justifie l'utilisation des statines pour traiter la dyslipid mie chez les patients atteints de NAFLD/NASH. Chirurgie bariatrique Bien qu'il existe un int r t pour la chirurgie bariatrique en tant que traitement de la NAFLD, une revue Cochrane r cemment publi e a conclu que l'absence d'essais cliniques randomis s ou d' tudes cliniques ad quates emp che l' valuation d finitive des avantages et des inconv nients de la chirurgie bariatrique en tant que traitement de la NASH. La plupart des tudes de chirurgie bariatrique ont montr que la chirurgie bariatrique est g n ralement sans danger chez les personnes atteintes d'une maladie h patique chronique bien compens e et am liore la st atose h patique et la n croinflammation (c'est- -dire les caract ristiques de la NAFLD/NASH) ; cependant, les effets sur la fibrose h patique ont t variables. L'inqui tude persiste car certaines des plus grandes tudes prospectives sugg rent que la fibrose h patique pourrait progresser apr s la chirurgie bariatrique. Ainsi, la revue Cochrane a jug pr matur de recommander la chirurgie bariatrique comme traitement principal de la NASH. Il existe galement un accord g n ral sur le fait que les patients atteints de cirrhose et d'hypertension portale li es la NAFLD doivent tre exclus en tant que candidats la chirurgie bariatrique. Cependant, compte tenu des preuves croissantes des avantages de la chirurgie bariatrique sur les complications du syndrome m tabolique chez les personnes souffrant d'ob sit r fractaire, elle n'est pas contre-indiqu e chez les patients autrement ligibles atteints de NAFLD ou de NASH. Transplantation h patique Les patients atteints de NAFLD chez qui une maladie h patique au stade terminal se d veloppe doivent tre valu s pour la transplantation h patique (chap. 368). Les r sultats de la transplantation h patique chez des patients bien s lectionn s atteints de NAFLD sont g n ralement bons, mais les affections m dicales concomitantes associ es la NAFLD, telles que le diab te sucr , l'ob sit et les maladies cardiovasculaires, limitent souvent la candidature la transplantation. La NAFLD peut r appara tre apr s une transplantation h patique. Les facteurs de risque de NAFLD r currente ou de novo apr s une transplantation h patique sont multifactoriels et comprennent l'hypertriglyc rid mie, l'ob sit , le diab te sucr et les traitements immunosuppresseurs, en particulier les glucocortico des. L' pid mie d'ob sit est maintenant un nomenon phe mondial et en acc l ration. Dans le monde, il y a plus d'un milliard d'adultes en surpoids, dont au moins 300 millions sont ob ses. Dans le sillage de l' pid mie d'ob sit suivent de nombreuses comorbidit s, dont la NAFLD. La NAFLD est la maladie h patique la plus courante identifi e dans les pays occidentaux et la forme de maladie h patique chronique qui augmente le plus rapidement dans le monde. La compr hension actuelle de l'histoire naturelle de la NAFLD repose principalement sur des tudes men es chez des Blancs devenus en surpoids/ob ses et ayant d velopp le syndrome m tabolique l' ge adulte. L'impact de l' pid mie mondiale d'ob sit infantile sur la pathogen se/progression de la NAFLD est inconnu. Des preuves mergentes d montrent que la NAFLD avanc e, y compris la cirrhose et le cancer primitif du foie, peut survenir chez les enfants, ce qui suscite des inqui tudes quant au fait que la NAFLD infantile pourrait suivre un cours plus agressif que la NAFLD typique acquise chez les adultes. Certaines des r gions les plus peupl es du monde sont en pleine r volution industrielle, et certains polluants environnementaux semblent exacerber la NAFLD. Certaines tudes sugg rent galement que le risque de NASH et de cirrhose li e la NAFLD peut tre plus lev dans certains groupes ethniques tels que les Asiatiques, certains Hispaniques et les Am rindiens et plus faible dans d'autres tels que les Afro-Am ricains, par rapport aux Blancs. Bien que toutes ces variables confondent les efforts visant pr dire l'impact net de cette maladie h patique li e l'ob sit sur la sant mondiale, il semble probable que la NAFLD restera une cause majeure de maladie h patique chronique dans le monde dans un avenir pr visible. 2058 Cirrhose et ses complications Bruce R. Bacon La cirrhose est une affection d finie histopathologiquement et qui pr sente diverses manifestations et complications cliniques, dont certaines peuvent mettre la vie en danger. Dans le pass , on a pens que la cirrhose n' tait jamais r versible ; cependant, il est devenu vident |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que lorsque l'insulte sous-jacente 365 qui a caus la cirrhose a t supprim e, il peut y avoir inversion de la fibrose. Cela est particuli rement vident avec le traitement r ussi de l'h patite C chronique ; cependant, une inversion de la fibrose est galement observ e chez les patients atteints d'h mochromatose qui ont t trait s avec succ s et chez les patients atteints d'une maladie h patique alcoolique qui ont cess de consommer de l'alcool. Quelle que soit la cause de la cirrhose, les caract ristiques pathologiques consistent en le d veloppement d'une fibrose au point qu'il existe une distorsion architecturale avec la formation de nodules r g n ratifs. Il en r sulte une diminution de la masse h patocellulaire, et donc de la fonction, et une alt ration du flux sanguin. L'induction de la fibrose se produit avec l'activation des cellules stellaires h patiques, entra nant la formation de quantit s accrues de collag ne et d'autres composants de la matrice extracellulaire. Les caract ristiques cliniques de la cirrhose sont le r sultat de changements pathologiques et refl tent la gravit de la maladie du foie. La plupart des pathologistes h patiques fournissent une valuation du classement et de la stadification lors de l' valuation des chantillons de biopsie h patique. Ces sch mas de classement et de classification varient selon les tats pathologiques et ont t d velopp s pour la plupart des affections, y compris l'h patite virale chronique, la st atose h patique non alcoolique et la cirrhose biliaire primitive. La fibrose avanc e comprend g n ralement une fibrose pontante avec nodularit d sign e comme stade 3 et une cirrhose d sign e comme stade 4. Les patients atteints de cirrhose ont divers degr s de fonction h patique compens e, et les cliniciens doivent faire la diff rence entre ceux qui ont une cirrhose stable et compens e et ceux qui ont une cirrhose d compens e. Les patients qui ont d velopp des complications de leur maladie du foie et qui ont t d compens s doivent tre envisag s pour une transplantation h patique. Bon nombre des complications de la cirrhose n cessiteront un traitement sp cifique. L'hypertension portale est une complication importante de la cirrhose d compens e et est responsable du d veloppement de l'ascite et des saignements des varices sophagogastriques, deux complications qui signifient la cirrhose d compens e. La perte de la fonction h patocellulaire entra ne une jaunisse, des troubles de la coagulation et une hypoalbumin mie et contribue aux causes de l'enc phalopathie portosyst mique. Les complications de la cirrhose sont fondamentalement les m mes quelle que soit l' tiologie. N anmoins, il est utile de classer les patients en fonction de la cause de leur maladie du foie (tableau 365-1) ; les patients peuvent tre divis s en grands groupes atteints de cirrhose alcoolique, de cirrhose due une h patite virale chronique, de cirrhose biliaire et d'autres causes moins courantes telles que la cirrhose cardiaque, la cirrhose cryptog nique et d'autres causes diverses. La consommation excessive d'alcool chronique peut causer plusieurs types de maladies h patiques chroniques, notamment la st atose h patique alcoolique, l'h patite alcoolique et la cirrhose alcoolique. De plus, la consommation excessive d'alcool peut Les CAuSES de CiRRHoSiS contribuent aux l sions h patiques chez les patients atteints d'autres maladies du foie, telles que l'h patite C, l'h mochromatose et la st atose h patique li e l'ob sit . La consommation chronique d'alcool peut produire une fibrose en l'absence d'inflammation et/ou de n crose. La fibrose peut tre centrilobulaire, p ricellulaire ou p riportale. Lorsque la fibrose atteint un certain degr , il y a perturbation de l'architecture h patique normale et remplacement des cellules h patiques par des nodules r g n ratifs. Dans la cirrhose alcoolique, les nodules ont g n ralement un diam tre <3 mm ; cette forme de cirrhose est appel e micronodulaire. Avec l'arr t de la consommation d'alcool, des nodules plus gros peuvent se former, entra nant une cirrhose mixte micronodulaire et macronodulaire. Pathogen se L'alcool est la drogue la plus couramment consomm e aux tats-Unis, et plus des deux tiers des adultes boivent de l'alcool chaque ann e. Trente pour cent ont eu une fr n sie au cours du dernier mois, et plus de 7 % des adultes consomment r guli rement plus de deux verres par jour. Malheureusement, plus de 14 millions d'adultes aux tats-Unis r pondent aux crit res diagnostiques d'abus ou de d pendance l'alcool. Aux tats-Unis, la maladie chronique du foie est la dixi me cause de d c s la plus fr quente chez les adultes, et la cirrhose alcoolique repr sente environ 40 % des d c s dus la cirrhose. L' thanol est principalement absorb par l'intestin gr le et, dans une moindre mesure, par l'estomac. L'alcool d shydrog nase gastrique (ADH) initie le m tabolisme de l'alcool. Trois syst mes enzymatiques expliquent le m tab |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | olisme de l'alcool dans le foie. Il s'agit notamment de l'ADH cytosolique, du syst me d'oxydation de l' thanol microsomal (MEOS) et de la catalase peroxysomale. La majorit de l'oxydation de l' thanol se produit via l'ADH pour former de l'ac tald hyde, qui est une mol cule tr s r active qui peut avoir de multiples effets. En fin de compte, l'ac tald hyde est m tabolis en ac tate par l'ald hyde d shydrog nase (ALDH). La consommation d' thanol augmente l'accumulation intracellulaire de triglyc rides en augmentant l'absorption d'acides gras et en r duisant l'oxydation des acides gras et la s cr tion de lipoprot ines. La synth se, la glycosylation et la s cr tion des prot ines sont alt r es. Les dommages oxydatifs aux membranes des h patocytes se produisent en raison de la formation d'esp ces r actives de l'oxyg ne ; l'ac tald hyde est une mol cule tr s r active qui se combine avec des prot ines pour former des adduits prot ine-ac tald hyde. Ces adduits peuvent interf rer avec des activit s enzymatiques sp cifiques, y compris la formation de microtubules et le trafic de prot ines h patiques. Avec des dommages h patocytaires m di s par l'ac tald hyde, certaines esp ces r actives de l'oxyg ne peuvent entra ner une activation des cellules de Kupffer. En cons quence, des cytokines profibrog nes sont produites qui initient et perp tuent l'activation des cellules stellaires, avec la production r sultante d'un exc s de collag ne et de matrice extracellulaire. Le tissu conjonctif appara t la fois dans les zones p riportales et p ricentrales et relie ventuellement les triades portales aux veines centrales formant des nodules r g n ratifs. La perte d'h patocytes se produit, et avec l'augmentation de la production et du d p t de collag ne, ainsi que la destruction continue des h patocytes, le foie se contracte et r tr cit en taille. Ce processus prend g n ralement des ann es des d cennies se produire et n cessite des insultes r p t es. Caract ristiques cliniques Le diagnostic de maladie h patique alcoolique n cessite des ant c dents pr cis concernant la fois la quantit et la dur e de la consommation d'alcool. Les patients atteints d'une maladie h patique alcoolique peuvent pr senter des sympt mes non sp cifiques tels que des douleurs abdominales vagues dans le quadrant sup rieur droit, de la fi vre, des naus es et des vomissements, de la diarrh e, de l'anorexie et un malaise. Ils peuvent galement pr senter des complications plus sp cifiques d'une maladie h patique chronique, notamment une ascite, un d me ou une h morragie gastro-intestinale sup rieure (GI). De nombreux cas se pr sentent fortuitement au moment de l'autopsie ou de la chirurgie lective. D'autres manifestations cliniques comprennent le d veloppement d'une jaunisse ou d'une enc phalopathie. L'apparition soudaine de l'une de ces complications peut tre le premier v nement incitant le patient consulter un m decin. D'autres patients peuvent tre identifi s au cours d'une valuation des tudes de laboratoire de routine qui se r v lent anormales. l'examen physique, le foie et la rate peuvent tre largis, le bord du foie tant ferme et nodulaire. D'autres r sultats fr quents incluent l'ict re scl ral, l' ryth me palmaire (Fig. 365-1), les angiomes d'araign e (Fig. 365-2), l' largissement de la glande parotide, le clubbing num rique, l'atrophie musculaire ou le d veloppement d'un d me et d'une ascite. Les hommes peuvent pr senter une diminution des poils et de la gyn comastie, ainsi qu'une atrophie testiculaire, qui peut tre la cons quence d'anomalies hormonales ou d'un effet toxique direct de l'alcool sur les testicules. Chez les femmes atteintes de cirrhose alcoolique avanc e, des irr gularit s menstruelles se produisent g n ralement et certaines femmes peuvent tre am norrh iques. Ces changements sont souvent r versibles apr s l'arr t de l'alcool. FIGURE 365-1 ryth me palmaire. Cette figure montre un ryth me palmaire chez un patient atteint de cirrhose alcoolique. L' ryth me est p riph rique sur la paume avec une p leur centrale. Les tests de laboratoire peuvent tre tout fait normaux chez les patients atteints de cirrhose alcoolique compens e pr coce. Alternativement, dans une maladie h patique avanc e, de nombreuses anomalies sont g n ralement pr sentes. Les patients peuvent tre an miques en raison d'une perte chronique de sang gastro-intestinal, de carences nutritionnelles ou d'un hyperspl nisme li l'hypertension portale, ou en raison d'un effet r pressif direct de l'alcool sur la moelle osseuse. Une forme unique d'an mie h molytique (avec des cellules souches et des acanthocytes) appel e syndrome de Zieve peut survenir chez les patients atteints d'h patite alcoolique s v re. La num ration plaquettaire est souvent r duite au d but de la maladie, ce qui refl te l'hypertension portale avec hyperspl nisme. La bilirubine totale s rique peut tre normale ou lev e avec une maladie avanc e. La bilirubine directe est souvent l g |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rement lev e chez les patients pr sentant une bilirubine totale normale, mais l'anomalie progresse g n ralement mesure que la maladie s'aggrave. Les temps de prothrombine sont souvent prolong s et ne r pondent g n ralement pas l'administration de vitamine K par voie parent rale. Les taux s riques de sodium sont g n ralement normaux, sauf si les patients souffrent d'ascite, puis peuvent tre d prim s, en grande partie en raison de l'ingestion d'un exc s d'eau libre. L'alanine s rique et les aspartate aminotransf rases (ALAT, ASAT) sont g n ralement lev es, en particulier chez les patients qui continuent boire, les taux d'ASAT tant sup rieurs aux taux d'ALAT, g n ralement dans un rapport de 2:1. Diagnostic Les patients qui pr sentent l'une des caract ristiques cliniques, l'un des r sultats d'examen physique ou l'une des tudes de laboratoire susmentionn s doivent tre consid r s comme atteints d'une maladie h patique alcoolique. Le diagnostic, cependant, n cessite une connaissance pr cise du fait que le patient continue de consommer et d'abuser de l'alcool. En outre, d'autres formes de maladie chronique du foie (par exemple, l'h patite virale chronique 2059 ou les maladies m taboliques ou auto-immunes du foie) doivent tre envisag es ou exclues, ou si elles sont pr sentes, une estimation de la causalit relative ainsi que de la consommation d'alcool doit tre d termin e. La biopsie h patique peut tre utile pour confirmer un diagnostic, mais g n ralement, lorsque les patients pr sentent une h patite alcoolique et boivent encore, la biopsie h patique est suspendue jusqu' ce que l'abstinence soit maintenue pendant au moins 6 mois pour d terminer la maladie r siduelle et irr versible. FIGURE 365-2 Angiome d'araign e. Cette figure montre un angiome d'araign e chez un patient atteint de cirrhose de l'h patite C. Avec la lib ration de la compression centrale, l'art riole se remplit partir du centre et se propage p riph riquement. Chez les patients qui ont eu des complications de la cirrhose et qui continuent boire, il y a une survie <50 % 5 ans. En revanche, chez les patients capables de rester abstinents, le pronostic est significativement am lior . Chez les patients atteints d'une maladie h patique avanc e, le pronostic reste faible ; cependant, chez les personnes capables de rester abstinentes, la transplantation h patique est une option viable. L'abstinence est la pierre angulaire du traitement des patients atteints d'une maladie h patique alcoolique. De plus, les patients ont besoin d'une bonne nutrition et d'une surveillance m dicale long terme pour g rer les complications sous-jacentes qui peuvent se d velopper. Des complications telles que le d veloppement d'ascites et d' d mes, d'h morragies variqueuses ou d'enc phalopathies porto-syst miques n cessitent toutes une prise en charge et un traitement sp cifiques. Les glucocortico des sont parfois utilis s chez les patients atteints d'h patite alcoolique s v re en l'absence d'infection. Il a t d montr que la survie s'am liorait dans certaines tudes. Le traitement est limit aux patients dont la valeur de la fonction discriminante (FD) est >32. Le DF est calcul comme la bilirubine totale s rique plus la diff rence du temps de prothrombine du patient par rapport au contr le (en secondes) multipli e par 4,6. Chez les patients pour lesquels cette valeur est >32, la survie est am lior e 28 jours avec l'utilisation de glucocortico des. D'autres traitements ont t utilis s, notamment la pentoxifylline orale, qui diminue la production du facteur de n crose tumorale (TNF- ) et d'autres cytokines pro-inflammatoires. Contrairement aux glucocortico des, avec lesquels des complications peuvent survenir, la pentoxifylline est relativement facile administrer et a peu ou pas d'effets secondaires. Une vari t de th rapies nutritionnelles ont t essay es avec des t t es parent rales ou ent rales ; cependant, il n'est pas clair si l'une de ces modalit s a significativement am lior la survie. Des tudes r centes ont utilis des inhibiteurs du TNF- administr s par voie parent rale tels que l'infliximab ou l' tanercept. Les premiers r sultats n'ont montr aucun v nement ind sirable ; cependant, il n'y avait pas d'am lioration nette de la survie. Les st ro des anabolisants, le propylthiouracile, les antioxydants, la colchicine et la p nicillamine ont tous t utilis s, mais ne pr sentent pas de b n fices vidents et ne sont pas recommand s. Comme mentionn ci-dessus, la pierre angulaire du traitement est l'arr t de la consommation d'alcool. L'exp rience r cente avec des m dicaments qui r duisent le besoin d'alcool, tels que l'acamprosate de calcium, a t favorable. Les patients peuvent prendre d'autres m dicaments n cessaires m me en pr sence d'une cirrhose. L'utilisation d'ac taminoph ne est souvent d conseill e chez les patients atteints d'une maladie du foie ; cependant, si pas plus de 2 g d'ac taminoph ne par jour s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ont consomm s, il n'y a g n ralement pas de probl mes. Parmi les patients expos s au virus de l'h patite C (VHC), environ 80 % d veloppent une h patite C chronique, et parmi ceux-ci, environ 20 30 % d velopperont une cirrhose sur 20 30 ans. Beaucoup de ces patients ont eu une consommation concomitante d'alcool, et la v ritable incidence de la cirrhose due l'h patite C seule est inconnue. N anmoins, cela repr sente un nombre important de patients. On s'attend ce qu'un pourcentage encore plus lev d veloppe une cirrhose sur de plus longues p riodes. Aux tats-Unis, environ 5 6 millions de personnes ont t expos es au VHC, dont environ 4 millions sont chroniquement vir miques. Dans le monde, environ 170 millions de personnes sont atteintes d'h patite C, certaines r gions du monde (par exemple, l' gypte) comptant jusqu' 15 % de la population infect e. Le VHC est un virus non cytopathique, et les l sions h patiques sont probablement d'origine immunitaire. La progression de la maladie h patique due l'h patite C chronique 2060 se caract rise par fibrose portale avec d veloppement d'une fibrose pontante et d'une nodularit , aboutissant finalement au d veloppement d'une cirrhose. Dans la cirrhose due l'h patite C chronique, le foie est petit et r tr ci avec des caract ristiques d'une cirrhose mixte micro et macronodulaire observ e la biopsie h patique. En plus de l'augmentation de la fibrose observ e dans la cirrhose due l'h patite C, un infiltrat inflammatoire se trouve dans les zones portales avec une h patite l'interface et parfois des l sions h patocellulaires lobulaires et une inflammation. Chez les patients atteints du VHC de g notype 3, la st atose est souvent pr sente. Des r sultats similaires sont observ s chez les patients atteints de cirrhose due l'h patite B chronique. Chez les patients adultes expos s l'h patite B, environ 5 % d veloppent une h patite B chronique et environ 20 % de ces patients d velopperont une cirrhose. Des taches sp ciales pour le noyau de l'h patite B (HBc) et l'antig ne de surface de l'h patite B (HBs) seront positives, et des h patocytes en verre d poli signifiant l'antig ne de surface de l'h patite B (HBsAg) peuvent tre pr sents. Aux tats-Unis, il y a environ 2 millions de porteurs de l'h patite B, alors que dans d'autres parties du monde o le virus de l'h patite B (VHB) est end mique (c.- -d. Asie, Asie du Sud-Est, Afrique subsaharienne), jusqu' 15 % de la population peut tre infect e, ayant contract l'infection verticalement au moment de la naissance. Ainsi, plus de 300 400 millions de personnes seraient atteintes d'h patite B dans le monde. Environ 25 % de ces personnes peuvent finalement d velopper une cirrhose. Caract ristiques cliniques et diagnostic Les patients atteints de cirrhose due une h patite C ou B chronique peuvent pr senter les sympt mes et les signes habituels d'une maladie h patique chronique. La fatigue, le malaise, la douleur vague du quadrant sup rieur droit et les anomalies de laboratoire sont des caract ristiques fr quentes. Le diagnostic n cessite une valuation approfondie en laboratoire, y compris un test quantitatif de l'ARN du VHC et une analyse du g notype du VHC, ou des s rologies de l'h patite B pour inclure les taux d'HBsAg, d'anti-HBs, d'HBeAg (antig ne de l'h patite B e), d'anti-HBe et d'ADN quantitatif du VHB. La prise en charge des complications de la cirrhose s'articule autour d'un traitement sp cifique pour le traitement de toutes les complications qui surviennent (par exemple, h morragie variqueuse de l' sophage, d veloppement d'ascite et d' d me ou enc phalopathie). Chez les patients atteints d'h patite B chronique, de nombreuses tudes ont montr les effets b n fiques du traitement antiviral, qui est efficace pour la suppression virale, comme en t moignent la r duction des taux d'aminotransf rase et des taux d'ADN du VHB, et l'am lioration de l'histologie en r duisant l'inflammation et la fibrose. Plusieurs essais cliniques et s ries de cas ont d montr que les patients atteints d'une maladie h patique d compens e peuvent tre compens s par l'utilisation d'un traitement antiviral dirig contre l'h patite B. Le traitement actuellement disponible comprend la lamivudine, l'ad fovir, la telbivudine, l'ent cavir et le t nofovir. L'interf ron peut galement tre utilis pour traiter l'h patite B, mais il ne doit pas tre utilis dans les cirrhotiques. Le traitement des patients atteints de cirrhose due l'h patite C est un peu plus difficile car les effets secondaires du traitement par interf ron p gyl et ribavirine sont souvent difficiles g rer. Les cytop nies limitant la dose (plaquettes, globules blancs, globules rouges) ou les effets secondaires graves peuvent entra ner l'arr t du traitement. N anmoins, si les patients peuvent tol rer le traitement, et s'il r ussit, le b n fice est grand et la progression de la maladie est r duite. Des tudes r centes ont montr que si les plaquet |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tes sont <100 000, si l'albumine est <3,5 g/dL et si le score du Model for End-Stage Liver Disease (MELD) est >10, le risque de complications graves du traitement antiviral base d'interf ron est significatif. L'approbation r cente des antiviraux action directe (AAD) a permis d'am liorer l'efficacit du traitement avec des sch mas th rapeutiques s rs et bien tol r s. Les autres causes de cirrhose post-h patique comprennent l'h patite auto-immune et la cirrhose due la st atoh patite non alcoolique. De nombreux patients atteints d'h patite auto-immune (Hai) pr sentent une cirrhose d j tablie. En r gle g n rale, ces patients ne b n ficieront pas d'un traitement immunosuppresseur par glucocortico des ou azathioprine parce que l'AIH est puis . Dans cette situation, la biopsie h patique ne montre pas d'infiltration inflammatoire significative. Le diagnostic dans ce contexte n cessite des marqueurs auto-immuns positifs tels que l'anticorps antinucl aire (ANA) ou l'anticorps anti-musculaire lisse (ASMA). Lorsque les patients atteints d'AIH pr sentent une cirrhose et une inflammation active accompagn e d'une l vation des enzymes h patiques, l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur peut pr senter des avantages consid rables. On constate de plus en plus que les patients atteints de st atoh patite non alcoolique ont progress vers la cirrhose. Avec l' pid mie d'ob sit qui se poursuit dans les pays occidentaux, de plus en plus de patients sont identifi s comme atteints de st atose h patique non alcoolique (chap. 364). Parmi ceux-ci, un sous-ensemble important pr sente une st atoh patite non alcoolique et peut voluer vers une augmentation de la fibrose et de la cirrhose. Au cours des derni res ann es, il a t de plus en plus reconnu que de nombreux patients qui taient soup onn s d'avoir une cirrhose cryptog nique avaient en fait une st atoh patite non alcoolique. Au fur et mesure que leur cirrhose progresse, ils deviennent cataboliques, puis perdent les signes r v lateurs de st atose observ s la biopsie. La prise en charge des complications de la cirrhose dues l'AIH ou la st atoh patite non alcoolique est similaire celle des autres formes de cirrhose. La cirrhose biliaire pr sente des caract ristiques pathologiques diff rentes de la cirrhose alcoolique ou de la cirrhose post-h patique, mais les manifestations de la maladie h patique au stade terminal sont les m mes. La maladie h patique cholestatique peut r sulter de l sions n cro-inflammatoires, de processus cong nitaux ou m taboliques ou d'une compression des voies biliaires externes. Ainsi, deux grandes cat gories refl tent les sites anatomiques de r tention biliaire anormale : intra-h patique et extra-h patique. La distinction est importante pour des raisons th rapeutiques videntes. L'obstruction extrah patique peut b n ficier d'une d compression chirurgicale ou endoscopique des voies biliaires, alors que les processus cholestatiques intrah patiques ne s'am lioreront pas avec de telles interventions et n cessiteront une approche diff rente. Les principales causes de syndromes cholestatiques chroniques sont la cirrhose biliaire primitive (CBP), la cholangite auto-immune (CIA), la cholangite scl rosante primitive (CSP) et la canalop nie idiopathique l' ge adulte. Ces syndromes sont g n ralement cliniquement distingu s les uns des autres par des tests d'anticorps, des r sultats cholangiographiques et une pr sentation clinique. Cependant, ils partagent tous les caract ristiques histopathologiques de la cholestase chronique, telles que la stase du cholate, le d p t de cuivre, la transformation xanthomateuse des h patocytes et la fibrose biliaire irr guli re. En outre, il peut y avoir une inflammation portale chronique, une activit d'interface et une inflammation lobulaire chronique. La ductop nie est le r sultat de cette maladie progressive mesure que les patients d veloppent une cirrhose. La CBP est observ e chez environ 100 200 personnes par million, avec une forte pr pond rance f minine et un ge m dian d'environ 50 ans au moment du diagnostic. La cause de la CBP est inconnue ; elle est caract ris e par une inflammation portale et une n crose des cholangiocytes dans les voies biliaires de petite et moyenne taille. Les caract ristiques cholestatiques pr valent, et la cirrhose biliaire est caract ris e par un taux lev de bilirubine et une insuffisance h patique progressive. La transplantation h patique est le traitement de choix pour les patients atteints de cirrhose d compens e due la CBP. Une vari t de th rapies ont t propos es, mais l'acide ursod soxycholique (UDCA) est le seul traitement approuv qui a un certain degr d'efficacit en ralentissant le taux de progression de la maladie. Les anticorps antimitochondriaux (AMA) sont pr sents chez environ 90 % des patients atteints de CBP. Ces auto-anticorps reconnaissent les prot ines membranaires intermitochondriales qui sont des enzymes du complexe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pyruvate d shydrog nase (PDC), du complexe 2-oxoacide d shydrog nase cha ne ramifi e et du complexe 2-oxogluterate d shydrog nase. La plupart concernent la pyruvate d shydrog nase. Ces auto-anticorps ne sont pas pathog nes mais sont plut t des marqueurs utiles pour tablir un diagnostic de CBP. Pathologie Les analyses histopathologiques des biopsies h patiques des patients atteints de CBP ont permis d'identifier quatre stades distincts de la maladie au fur et mesure de sa progression. La l sion la plus pr coce est appel e cholangite destructrice chronique non suppurative et est un processus inflammatoire n crosant des voies portales. Les canaux biliaires moyens et petits sont infiltr s de lymphocytes et subissent une destruction des canaux. Une fibrose l g re et parfois une stase biliaire peuvent survenir. Avec la progression, l'infiltrat inflammatoire devient moins pro minent, mais le nombre de canaux biliaires est r duit et il y a prolif ration de plus petits canaux biliaires. L'augmentation de la fibrose s'ensuit avec l'expansion de la fibrose p riportale la fibrose pontante. Enfin, une cirrhose, qui peut tre micronodulaire ou macronodulaire, se d veloppe. Caract ristiques cliniques l'heure actuelle, la plupart des patients atteints de CBP sont diagnostiqu s bien avant les manifestations terminales de la maladie et, en tant que tels, la plupart des patients sont en fait asymptomatiques. Lorsque les sympt mes sont pr sents, ils comprennent le plus souvent un degr significatif de fatigue hors de proportion avec ce qui serait attendu pour la gravit de la maladie du foie ou l' ge du patient. Le prurit est observ chez environ 50 % des patients au moment du diagnostic et peut tre d bilitant. Elle peut tre intermittente et est g n ralement plus g nante le soir. Chez certaines patientes, le prurit peut se d velopper vers la fin de la grossesse, et il existe des exemples de patientes ayant re u un diagnostic de cholestase de grossesse plut t que de CBP. Le prurit qui se pr sente avant le d veloppement de la jaunisse indique une maladie grave et un mauvais pronostic. L'examen physique peut montrer une jaunisse et d'autres complications de la maladie chronique du foie, y compris l'h patom galie, la spl nom galie, l'ascite et l' d me. Parmi les autres caract ristiques propres la CBP, citons l'hyperpigmentation, le xanth lasma et les xanthomes, qui sont li s l'alt ration du m tabolisme du cholest rol observ e dans cette maladie. L'hyperpigmentation est vidente sur le tronc et les bras et est observ e dans les zones d'exfoliation et de lich nification associ es un grattage progressif li au prurit. Des douleurs osseuses r sultant d'une ost op nie ou d'une ost oporose sont parfois observ es au moment du diagnostic. R sultats de laboratoire Les r sultats de laboratoire dans la CBP montrent des anomalies des enzymes h patiques cholestatiques avec une l vation de la -glutamyl transpeptidase et de la phosphatase alcaline (PAL) ainsi qu'une l g re l vation des aminotransf rases (ALAT et ASAT). Les immunoglobulines, en particulier les IgM, sont g n ralement augment es. L'hyperbilirubin mie est g n ralement observ e une fois que la cirrhose s'est d velopp e. Une thrombocytop nie, une leucop nie et une an mie peuvent tre observ es chez les patients atteints d'hypertension portale et d'hyperspl nisme. La biopsie h patique pr sente les caract ristiques d crites ci-dessus et doit tre vidente pour tout h patopathologiste exp riment . Jusqu' 10 % des patients atteints de CBP caract ristique pr senteront galement des caract ristiques d'Hai et sont d finis comme ayant un syndrome de chevauchement . Ces patients sont g n ralement trait s comme des patients atteints de CBP et peuvent voluer vers une cirrhose avec la m me fr quence que les patients atteints de CBP typiques. Certains patients ont galement besoin de m dicaments immunosuppresseurs. Le diagnostic de CBP doit tre envisag chez les patients pr sentant des anomalies chroniques des enzymes h patiques cholestatiques. Il est le plus souvent observ chez les femmes d' ge moyen. Le test AMA peut tre n gatif, et il convient de rappeler que jusqu' 10 % des patients atteints de CBP peuvent tre AMA-n gatifs. La biopsie h patique est la plus importante dans ce contexte de CBP AMA-n gative. Chez les patients qui sont AMA-n gatifs avec des enzymes h patiques cholestatiques, la CSP doit tre exclue par cholangiographie. Le traitement des manifestations typiques de la cirrhose n'est pas diff rent pour la CBP que pour les autres formes de cirrhose. Il a t d montr que l'UDCA am liore la fois les caract ristiques biochimiques et histologiques de la maladie. L'am lioration est la plus importante lorsque le traitement est initi t t ; la probabilit d'am lioration significative avec l'UDCA est faible chez les patients atteints de CBP qui pr sentent des manifestations de cirrhose. L'UDCA est administr des doses de 13 15 mg/kg |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | par jour ; le m dicament est g n ralement bien tol r , bien que certains patients pr sentent une aggravation du prurit au d but du traitement. Une petite proportion de patients peut avoir de la diarrh e ou des maux de t te comme effet secondaire du m dicament. Il a t d montr que l'UDCA ralentit le taux de progression de la CBP, mais il n'inverse ni ne gu rit la maladie. Les patients atteints de CBP n cessitent un suivi long terme par un m decin exp riment dans la maladie. Certains patients devront peut- tre tre envisag s pour une transplantation h patique si leur maladie h patique 2061 se d compense. Les principaux sympt mes de la CBP sont la fatigue et le prurit, et la gestion des sympt mes est importante. Plusieurs th rapies ont t essay es pour le traitement de la fatigue, mais aucune d'entre elles n'a t couronn e de succ s ; des siestes fr quentes doivent tre encourag es. Le prurit est trait avec des antihistaminiques, des antagonistes des r cepteurs narcotiques (naltrexone) et de la rifampicine. La cholestyramine, un agent s questrant du sel biliaire, a t utile chez certains patients, mais elle est quelque peu fastidieuse et difficile prendre. La plasmaph r se a t utilis e rarement chez les patients pr sentant un prurit r fractaire s v re. Il y a une incidence accrue d'ost op nie et d'ost oporose chez les patients atteints d'une maladie h patique cholestatique, et des tests de densit osseuse doivent tre effectu s. Un traitement par un bisphosphonate doit tre instaur lorsque la maladie osseuse est identifi e. Comme dans la CBP, la cause de la CSP reste inconnue. La PSC est un syndrome cholestatique chronique qui se caract rise par une inflammation diffuse et une fibrose impliquant l'ensemble de l'arbre biliaire, entra nant une cholestase chronique. Ce processus pathologique entra ne finalement l'oblit ration de l'arbre biliaire intra et extra-h patique, entra nant une cirrhose biliaire, une hypertension portale et une insuffisance h patique. La cause de la PSC reste inconnue malgr des recherches approfondies sur divers m canismes li s aux infections bact riennes et virales, aux toxines, la pr disposition g n tique et aux m canismes immunologiques, qui ont tous t postul s pour contribuer la pathogen se et la progression de ce syndrome. Les changements pathologiques qui peuvent survenir dans la PSC montrent une prolif ration des canaux biliaires ainsi qu'une canalop nie et une cholangite fibreuse (p richolangite). Souvent, les modifications de la PSC par biopsie h patique ne sont pas pathognomoniques, et l' tablissement du diagnostic de PSC doit impliquer l'imagerie de l'arbre biliaire. La fibrose p riductique est parfois observ e sur les chantillons de biopsie et peut tre tr s utile pour tablir le diagnostic. Au fur et mesure que la maladie progresse, la cirrhose biliaire est la manifestation finale et terminale de la PSC. Caract ristiques cliniques Les caract ristiques cliniques habituelles de la PSC sont celles de la maladie cholestatique du foie, avec fatigue, prurit, st atorrh e, carences en vitamines liposolubles et les cons quences associ es. Comme dans la CBP, la fatigue est profonde et non sp cifique. Le prurit peut souvent tre d bilitant et est li la cholestase. La gravit des sympt mes n est pas n cessairement proportionnelle celle de la valvulopathie. La maladie m tabolique des os, comme dans la CBP, peut survenir avec la CSP et doit tre trait e (voir ci-dessus). R sultats de laboratoire Les patients atteints de PSC sont g n ralement identifi s au cours d'une valuation des enzymes h patiques anormales. La plupart des patients pr sentent une PAL au moins deux fois plus lev e et peuvent galement pr senter des taux lev s d'aminotransf rases. Les taux d'albumine peuvent tre diminu s et les temps de prothrombine sont prolong s chez une proportion substantielle de patients au moment du diagnostic. Un certain degr de correction d'un temps de prothrombine prolong peut se produire avec la vitamine K parent rale. Un petit sous-ensemble de patients pr sente des l vations des aminotransf rases sup rieures cinq fois la limite sup rieure de la normale et peut avoir des caract ristiques d'AIH sur la biopsie. On pense que ces personnes ont un syndrome de chevauchement entre la PSC et l'AIH. Les auto-anticorps sont souvent positifs chez les patients atteints du syndrome de chevauchement, mais sont g n ralement n gatifs chez les patients qui n'ont que la PSC. Un auto-anticorps, l'anticorps cytoplasmique antin utrophile p rinucl aire (p- ANCA), est positif chez environ 65 % des patients atteints de CSP. Plus de 50 % des patients atteints de PSC ont galement une colite ulc reuse (CU) ; en cons quence, une fois qu'un diagnostic de PSC est tabli, une coloscopie doit tre effectu e pour rechercher des signes de CU. Diagnostic Le diagnostic d finitif de PSC n cessite une imagerie cholangiographique. Au cours des derni res ann es, l'image |
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