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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rt cellulaire dans les cellules endommag es (Fig. 372e-10). Un certain nombre de maladies humaines ont maintenant t d crites qui r sultent de, ou sont associ es , des g nes d'apoptose mut s (Tableau 372e-14). Il s'agit notamment de mutations dans les g nes du ligand Fas et Fas dans les syndromes auto-immuns et de lymphoprolif ration, et de multiples associations de mutations dans les g nes de la voie apoptotique avec des syndromes malins. Plusieurs r ponses du syst me immunitaire inn et adaptatif de l'h te aux microbes trangers aboutissent une limination rapide et efficace des microbes. Dans ces sc narios, les armes classiques du syst me immunitaire adaptatif (Tcells, Bcells) interfacent avec les cellules (macrophages,DCs, cellules NK, neutrophiles, osinophiles, basophiles) et les produits solubles Introduction au syst me immunitaire Autoantig ne Maladies auto-immunes Autoantig ne Maladies auto-immunes Cellule Organe-Sp cifique Autoimmunit R cepteur de l'ac tylcholine Myasth nie grave R cepteur de l'insuline de type B R sistance l'insuline, acanthose, lupus ryth mateux diss min (LED) Actine H patite chronique active, cirrhose biliaire primitive Facteur intrins que de type 1 An mie pernicieuse Traducteur nucl otidique de l'ad nine (ANT) Cardiomyopathie dilat e, myocardite Antig ne associ la fonction leucocytaire (LFA-1) Arthrite de Lyme r sistante au traitement -adr nor cepteur Cardiomyopathie dilat e Aromatique L-acide amin d carboxylase Syndrome polyendocrinique auto-imal de type 1 (APS-1) Glycoprot ine associ e la my line (MAG) Polyneuropathie R cepteur de l'asialoglycoprot ine H patite auto-immune Prot ine basique de la my line Scl rose multiple, maladies d my linisantes Prot ine bact ricide/augmentant la perm abilit (Bpi) Vascularites de mucoviscidose My line Glycoprot ine oligodendrocytaire (MOG) Scl rose en plaques R cepteur de d tection du calcium Hypoparathyro die acquise Myosine Fi vre rhumatismale Enzyme de clivage de la cha ne lat rale du cholest rol (CYPlla) Syndrome polyglandulaire auto-immune-1 p-80-Collin Dermatite atopique Dermag nose de type IV- 3 Syndrome de Goodpasture Complexe pyruvate d shydrog nase-E2 (PDC-E2) Cirrhose biliaire primaire Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) H patite auto-immune Desmin Maladie de Crohn, maladie de l'art re coronaire Sym tre de l'iodure de sodium (SNI) Maladie de Graves, hypothyro die auto-immune Desmoglein 1 Pemphigus foliaceus Desmoglein 3 Pemphigus vulgaris SOX-10 Vitiligo F-actine H patite auto-immune Prot ine partag e de la thyro de et des muscles oculaires Gangliosides de l'ophtalmopathie GM Syndrome de Guillain-Br Glutamate d carboxylase (GAD65) Diab te de type 1, syndrome des personnes rigides Thyroglobuline Thyro dite auto-immune R cepteur du glutamate (GLUR) Enc phalite Rasmussen Peroxydase thyro dienne Thyro dite de Hashimoto H/K ATPase Gastrite auto-immune R cepteur de la thyrotropine Maladie de Graves 17- -Hydroxylase (CYP17) Syndrome polyglandulaire auto-immune-1 Transglutaminase tissulaire Maladie coeliaque 21- Hydroxylase (CYP21) Maladie d'Addison Coactivateur de transcription p75 Dermatite atopique IA-2 (ICA512) Diab te de type 1 Tryptophan hydroxylase Syndrome polyglandulaire auto-immune-1 Diab te de type 1 l'insuline, syndrome hypoglyc mique l'insuline (maladie de Hirata) Tyrosinase Tyrosine hydroxylase Vitiligo, m lanome m tastatique Syndrome polyglandulaire auto-immune-1 Auto-immunit syst mique D ficience en ACTH ACTH Histone H2A-H2B-Lupus syst mique ryth mateux Aminoacyl-ARNt histidyl synth tase Myosite, dermatomyosite R cepteur IgE Urticaire idiopathique chronique Aminoacyl-ARNt synth tase (plusieurs) Polymyosite, dermatomyosite K ratine Polyarthrite rhumato de Cardiolipine Lupus ryth mateux syst mique, syndrome antiphospholipidique Ku-ADN-prot ine kinase Lupus ryth mateux syst mique Anhydrase carbonique II Lupus ryth mateux syst mique, syndrome de Sj gren, scl rose syst mique Ku-nucl oprot ine La phosphoprot ine (La 55-B) Syndrome du tissu conjonctif Syndrome de Sj gren Collag ne (types multiples) Polyarthrite rhumato de, lupus ryth mateux syst mique, scl rose syst mique progressive My loperoxydase N crosante et glom rulo-n phrite crescentique (NCGN), vasculite syst mique Prot ines associ es au centrom re Prot ine scl rotique syst mique Prot inase 3 (PR3) Granulomatose avec polyangiite (Wegener's), syndrome de Chtra-Surguss ATPase stimul e par un nucl oside et d pendante de l'ADN Dermatomyosite ARN polym rase I III (RNP) Scl rose syst mique, lupus ryth mateux syst mique Fibrillarine Scl rodermie Prot ine de reconnaissance du signal (SRP54) Polymyosite Fibronectine Lupus ryth mateux syst mique, polyarthrite rhumato de, morph e Topoisom rase-1 (Scl-70) Scl rodermie, syndrome de Raynaud Glucose-6-phosphate isom rase Polyarthrite rhumato de Tublin Maladie h patique chronique, leishmaniose visc rale 2-Glycoprot ine I (B2-GPI) Syndrome des antiphospholipides primaires Golgin (95, 97, 160, 180) Sy |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ndrome de choc thermique Prot ine de Sj gren, lupus ryth mateux syst mique, polyarthrite rhumato de Divers troubles immunitaires Vimentin Maladie auto-immune syst mique H midesmosomale 180 Pemphigo de bulleuse, herp s gestation, cicatricial pemphigo de taBle 372e recomom 13BInant ou purifiantIfedIgenIs autoIgen Reconnaissance automatique par un immunosomateux sod ocat Maladies auto-immunes auto-antig niques Maladies auto-immunes auto-antig niques Prot ines plasmatiques et cytokines Inhibiteur de C1 auto-immunit D ficit en C1 auto-immune Glycoprot ine IIb/IIIg et Ib/IX Thrombocytop nie auto-immune purpura C1q Lupus ryth mateux syst mique, glom rulon phrite prolif rative mem-brane (MPGN) Immunod ficience IgA associ e au lupus ryth mateux syst mique, l'an mie p ricique, la thyro dite, au syndrome de Sj gren et l'h patite chronique active Cytokines (IL-1 , IL-1 , IL-6, IL-10, LIF) Polyarthrite rhumato de, scl rose syst mique, sujets normaux Facteur II, facteur V, facteur VII, facteur VIII, facteur IX, facteur X, facteur XI, thrombine vWF Temps de coagulation prolong LDL oxyd (OxLDL) Ath roscl rose Cancer et auto-immunit paran oplasique Amphiphysine Neuropathie, cancer du poumon petites cellules p62 (prot ine de liaison l'ARNm de l'IGF-II) Carcinome h patocellulaire (Chine) Cycline B1 Carcinome h patocellulaire R cup rine R tinopathie associ e au cancer ADN topoisom rase II Cancer du foie Prot ine Ri Opsoclonus myoclonus ataxie Desmoplakine Pemphigus paran oplasique G phyrine Syndrome de la personne rigide paran oplasie IV Spectre de la motoneurone inf rieure Prot ines Hu Enc phalomy lite paran oplasie Synaptotagmin Lambert-Eaton syndrome myasth nique R cepteur nicotinique neuronal de l'ac tylcholine Neuropathie autonome subaigu , cancer Canaux calciques provoqu s par le voltage Lambert-Eaton syndrome myasth nique p53 Cancer, lupus ryth mateux syst mique Prot ine Yo D g n rase c r bellaire paran oplasique taleBe 372 13 RecomB ou purifiantIedI autoantIgenS recognIzed By autoantIBodIeS aSSocIated wIth human autoImmune dISorderS (SUITE) Source : De A Lernmark et al : J Clin Invest 108:1091, 2001 ; avec permission. FIGUrE 372e-9 L'augmentation de la perm abilit pith liale peut tre importante dans le d veloppement d'une inflammation chronique induite par les lymphocytes T intestinaux. Les lymphocytes T CD4 activ s par les antig nes intestinaux dans les patchs de Peyer migrent vers la lamina propria (LP). Chez les individus sains, ces cellules meurent par apoptose. L'augmentation de la perm abilit pith liale peut permettre suffisamment d'antig ne d'entrer dans la LP pour d clencher l'activation des lymphocytes T, rompant la tol rance m di e par les cytokines immunosuppressives et peut- tre les cellules r gulatrices T. Les cytokines pro-inflammatoires augmentent ensuite davantage la perm abilit pith liale, cr ant un cercle vicieux d'inflammation chronique. (De TT MacDonald et al : Science 307:1920, 2005 ; avec permission.) Introduction au syst me immunitaire (SAF, TNF, TRAIL) ( Radiation) Ligand de la mort R cepteur de la mort Radicaux de l'oxyg ne L sion de l'ADN BIM, PUMA, autres prot ines BH3 uniquement BCL-XL-BCL2 BCL2-BCL-XL ? BAX FADD Capsase 8 BAK c-FLIP SMAC/DIABLO SMAC/DIABLOCaspase 3 Caspase 9 activation Clivage du substrat ApoptoseApoptose PAI PAI BID APAF1 Cytochrome cCytochrome ctBID FIGUrE 372e-10 Voies de l'apoptose cellulaire. Il existe deux principales voies d'apoptose : la voie des r cepteurs de la mort, qui est m di e par l'activation des r cepteurs de la mort, et la voie mitochondriale r gul e par BCL2, qui est m di e par des stimuli nocifs qui conduisent finalement une l sion mitochondriale. La ligature des r cepteurs de mort recrute la prot ine adaptatrice FAS-associated death domain (FADD). La FADD recrute son tour la caspase 8, qui active finalement la caspase 3, la caspase cl du bourreau . La prot ine inhibitrice de la FLICE cellulaire (c- FLIP) peut inhiber ou potentialiser la liaison de la FADD et de la caspase 8, en fonction de sa concentration. Dans la voie intrins que, les prot ines BH3 proapoptotiques sont activ es par des stimuli nocifs, qui interagissent avec et inhibent les BCL2 ou BCL-XL antiapoptotiques. Ainsi, BAX et BAK sont libres d'induire une perm abilisation mitochondriale avec lib ration du cytochrome c, ce qui entra ne finalement l'activation de la caspase 9 par l'apoptosome. La caspase 9 active alors la caspase 3. Le SMAC/DIABLO est galement lib r apr s la perm abilisation mitochondriale et agit pour bloquer l'action des inhibiteurs de la prot ine de l'apoptose (IAP), qui inhibent l'activation des caspases. Il existe une diaphonie potentielle entre les deux voies, qui est m di e par la forme tronqu e de BID (tBID) produite par le clivage BID m di par la caspase 8 ; le tBID agit pour inhiber la voie BCL2-BCL-XL et pour activer BAX et BAK. Il y a un d bat (indiqu par le point d'interrogation) quant savoir s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | i les mol cules BH3 proapoptotiques (par exemple, BIM et PUMA) agissent directement sur BAX et BAK pour induire la perm abilit mitochondriale ou si elles agissent uniquement sur BCL2-BCL-XL. APAF1, apoptotic protease-activating factor 1 ; BH3, BCL homologue ; TNF, tumor necrosis factor ; TRAIL, TNF-related apoptosis-inducing ligand. (De RS Hotchkiss et al : N Engl J Med 361:1570, 2009 ; avec permission.) de particules d'antig ne par phagocytose (par les macrophages ou les neutrophiles) ou par des m canismes cytotoxiques directs (impliquant les macrophages, les neutrophiles, les DC et les lymphocytes). Dans des circonstances normales, la progression ordonn e des d fenses de l'h te au cours de ces phases entra ne une r ponse immunitaire et inflammatoire bien contr l e qui prot ge l'h te de l'antig ne incrimin . Cependant, le dysfonctionnement de l'un des syst mes de d fense de l'h te peut endommager les tissus de l'h te et produire une maladie clinique. De plus, pour certains agents pathog nes ou antig nes, la r ponse immunitaire normale elle-m me pourrait contribuer de mani re substantielle au dommage tissulaire. Par exemple, la r ponse immunitaire et inflammatoire dans le cerveau certains agents pathog nes tels que M. tuberculosis peut tre responsable d'une grande partie du taux de morbidit de cette maladie dans ce syst me organique (chap. 202). En outre, le taux de morbidit associ certaines pneumonies telles que celle caus e par Pneumocystis jiroveci peut tre associ davantage aux infiltrats inflammatoires qu'aux effets destructeurs tissulaires du micro-organisme lui-m me (Chap. 244). Base mol culaire des interactions lymphocytes-cellules endoth liales Le contr le des sch mas circulatoires des lymphocytes entre la circulation sanguine et les organes lympho des p riph riques fonctionne au niveau des interactions lymphocytes-cellules endoth liales pour contr ler la sp cificit de l'entr e du sous-ensemble de lymphocytes dans les organes. De m me, les interactions lymphocytes-cellules endoth liales r gulent l'entr e des lymphocytes dans les tissus enflamm s. L'expression des mol cules d'adh sion sur les lymphocytes et les cellules endoth liales r gule la r tention et la sortie subs quente des lymphocytes dans les sites tissulaires de la stimulation antig nique, retardant la sortie des cellules des tissus et emp chant l'entr e dans le pool de lymphocytes circulants (Fig. 372e-11). Tous les types de migration lymphocytaire commencent par l'attachement des lymphocytes des r gions sp cialis es des vaisseaux, appel es veinules endoth liales lev es (VHE). Un concept important est que les mol cules d'adh sion ne se lient g n ralement pas leur ligand jusqu' ce qu'un changement de conformation (activation du ligand) se produise dans la mol cule d'adh sion qui permet la liaison du ligand. L'induction d'un d terminant d pendant de la conformation sur une mol cule d'adh sion peut tre accomplie par des cytokines ou par ligature d'autres mol cules d'adh sion sur la cellule. La premi re tape des interactions lymphocytes-cellules endoth liales, la fixation et le roulement, se produit lorsque les lymphocytes quittent le flux de cellules sanguines en coulement dans une veine postcapillaire et roulent le long des cellules endoth liales de la veine (Fig. 372e-11). Le roulement des lymphocytes est m di par la mol cule de l-s lectine (LECAM-1, LAM-1, CD62L) et ralentit le temps de transit cellulaire travers les veinules, ce qui laisse le temps d'activer les cellules adh rentes. Deuxi me tape des interactions lymphocytes-cellules endoth liales, adh sion ferme avec arr t stable d pendant de l'activation, requiresstimulation des lymphocytes par des chimioattractants ou par des cytokines d riv es de cellules endoth liales. Les cytokines cens es participer l'activation des cellules adh rentes comprennent les membres de la famille IL-8, le facteur d'activation plaquettaire, le leucotri ne B4 et C5a. De plus, les VHE expriment des che (peptides microbiens, pentraxines, syst mes de compl ment et de coagulation), des mokines, des SLC (CCL21) et des ELC (CCL19), qui participent cela du syst me immunitaire inn (CHAPS. 80 et 376). processus. Suite l'activation par des chimioattractants, les lymphocytes perdent Therearefivegeneralphasesofhostdefenses :(1) migrationofleuko-l-selectin from the cell surface and upregulate cell CD11b/18 (MACcytestositesofantigenlocalization ;(2)antigen- nonspecificrecognition 1) or CD11a/18 (LFA-1) molecules, resulting in firm attachment of pathogens by macrophages and other cells and systems of the innate lymphocytes to HEVs. immune system ; (3) specific recognition of foreign antigens mediated Lymphocyte homing involves adhesion byTandBlymphocytes ;(4) amplificationoftheinflammatoryresponse of l-selectin to glycoprotein HEV ligands collectively referred as with recruitment of specific and nonspecific effector cells by comple-peripheral node addressin (PNAd), whil |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e homing of lymphocytes mentocytes components, cytokines, kinins, arachidonic acid metabolites, and to intestine Peyer's patches primarily involves adhesion of the a4 7 mast cell-basophil products ; and (5) macrophage, neutrophil, and l-integrin in mucosal adhesion cells-1 (MAdMCAte-1) phocyte in participation in destruction of the ultimate antigen's patchs on Peyer's patchs. Cependant, pour la migration vers les muqueuses, de nombreuses maladies auto-immunes sont associ es une myriade de types d'all les de g nes complexes majeurs d'histocompatibilit (HLA). Nous ne les proposons qu titre d exemples. LNH de la zone marginale extraganglionnaire Source : Adapt de L Mullauer : Mutat Res 488:211, 2001 et A Davidson, B Diamond : N Engl J Med 345:340, 2001. Introduction au syst me immunitaire Les agr gats lympho des du patch de Peyer, les lymphocytes na fs utilisent principalement la l-s lectine, tandis que les lymphocytes m moire utilisent l'int grine a4 7. Les interactions int grine a4 1 (CD49d/CD29, VLA-4) -VCAM-1 sont importantes dans l'interaction initiale des lymphocytes m moire avec les VHE de plusieurs organes dans les sites d'inflammation (Tableau 372e-15). La troisi me tape de l' migration leucocytaire chez les HEV est le collage et l'arr t. Le collage du lymphocyte aux cellules endoth liales et l'arr t au site de collage sont m di s principalement par la ligature de l'int grine a1 2 LFA-1 au ligand int grine ICAM-1 sur les VHE. Alors que les trois premi res tapes de la fixation des lymphocytes aux VHE ne prennent que quelques secondes, la quatri me tape de l' migration des lymphocytes, la migration transendoth liale,prend ~ 10 min. Bien que les m canismes mol culaires qui contr lent la migration transendoth liale des lymphocytes ne soient pas enti rement caract ris s, on pense que la mol cule CD44 du VHE et les mol cules du glycocalyx du VHE (matrice extracellulaire) jouent un r le r gulateur important dans ce processus (Fig. 372e-11). Enfin, l'expression des m talloprot ases matricielles 1. Attachement et roulage 2. Signal chimiokine 3. l'arrestation Polarisation et diap d se 5. R arrangement jonctionnel 6. D gradation des prot ines Migration DC vers la vidange LN 7. Migration interstitielle Cellule parenchymateuse stimul e par les cytokines Tissu endommag ou enflamm Membrane basale Vaisseau lymphatique DC Lumi re du sang ECM avec chimioattractants GAG FIGUrE 372e-11 tapes cl s de la migration des cellules immunitaires sur les sites d'inflammation. L'inflammation due des l sions tissulaires ou une infection induit la lib ration de cytokines (non repr sent es) et de chimioattractifs inflammatoires (pointes de fl che rouges) partir de cellules stromales en d tresse et de sentinelles professionnelles , telles que les mastocytes et les macrophages (non repr sent es). Les signaux inflammatoires induisent une r gulation positive des s lectines endoth liales et des membres de la superfamille des immunoglobulines, en particulier ICAM-1 et/ou VCAM-1. Les chimioattractifs, en particulier les chimiokines, sont produits par ou translocalis s travers les cellules endoth liales v nulaires (fl che rouge) et sont affich s dans la lumi re vers les leucocytes roulants. Les leucocytes qui expriment l'ensemble appropri de mol cules de trafic subissent une cascade d'adh sion en plusieurs tapes ( tapes 1 3), puis se polarisent et se d placent par diap d se travers la paroi veineuse ( tapes 4 et 5). La diap d se implique le d montage transitoire des jonctions endoth liales et la p n tration travers la membrane basale sous-jacente ( tape 6). Une fois dans l'espace extravasculaire (interstitiel), la cellule migrante utilise diff rentes int grines pour prendre pied sur les fibres de collag ne et d'autres mol cules de la mec, telles que la laminine et la fibronectine, et sur l'ICAM-1 induite par l'inflammation la surface des cellules parenchymateuses ( tape 7). La cellule migrante re oit des signaux de guidage d'ensembles distincts de chimioattractifs, en particulier de chimiokines, qui peuvent tre immobilis s sur des glycosaminoglycanes (GAG) qui d corent de nombreuses mol cules ECM et cellules stromales. Les signaux inflammatoires induisent galement la maturation des cellules dendritiques tissulaires (DC). Une fois que les DC traitent le mat riel des tissus endommag s et envahissent les agents pathog nes, ils r gulent la hausse CCR7, ce qui leur permet d'entrer dans les vaisseaux lymphatiques drainants qui expriment le ligand CCR7 CCL21 (et CCL19). Dans les ganglions lymphatiques (LN), ces CD matures charg es d'antig nes activent les lymphocytes T na fs et largissent les pools de lymphocytes effecteurs, qui p n trent dans le sang et migrent vers le site de l'inflammation. Les lymphocytes T dans les tissus utilisent galement cette voie d pendante de CCR7 pour migrer des sites p riph riques vers les ganglions lymphatiques drainants via les lymphatiques aff rents |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . (Adapt de AD Luster et al : Nat Immunol 6:1182, 2005 ; avec la permission de Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2005.) capable de dig rer la membrane basale sous-endoth liale, riche en collag ne non fibrillaire, semble tre n cessaire la p n tration des cellules lympho des dans les sites extravasculaires. L'anomalinisation de l'information et l'utilisation des h mol cules voqu es ci-dessus ont t impliqu es dans l'induction et le maintien de l'inflammation dans un certain nombre de maladies inflammatoires chroniques. Dans l'animalmodelsoftype1diabetesmellitus,MAdCAM-1 et GlyCAM-1 se sont r v l s fortement exprim s sur les VHE dans les lots pancr atiques enflamm s, et le traitement de ces animaux avec des inhibiteurs de la fonction de la l-s lectine et de l'int grine a4 a bloqu le d veloppement du diab te sucr de type 1 (chap. 417). Un r le similaire pour l'induction anormale des mol cules d'adh sion de l' migration lymphocytaire a t sugg r dans la polyarthrite rhumato de (chap. 380), la thyro dite de Hashimoto (chap. 405), la maladie de Graves (chap. 405), la scl rose en plaques (chap. 458), la maladie de Crohn (chap. 351) et la colite ulc reuse (chap. 351). Formation du complexe immunitaire La clairance de l'antig ne par la formation du complexe immunitaire entre l'antig ne, le compl ment et l'anticorps est un m canisme tr s efficace de d fense de l'h te. Cependant, en fonction du niveau de complexes immuns form s et de leurs propri t s physico-chimiques, les complexes immuns peuvent ou non entra ner des dommages aux cellules h tes et trang res. Apr s l'exposition l'antig ne, certains types de complexes antig ne-anticorps solubles circulent librement et, s'ils ne sont pas limin s par le syst me r ticulo-endoth lial, peuvent tre d pos s dans les parois des vaisseaux sanguins et dans d'autres tissus tels que les glom rules r naux et provoquer une vascularite ou des syndromes de glom rulon phrite (CHAPS. 338 et 385). Les carences en composants du compl ment pr coce sont associ es une clairance inefficace des complexes immuns et des l sions tissulaires induites par les complexes immuns dans les syndromes auto-immuns, tandis que les carences en composants du compl ment tardif sont associ es une sensibilit aux infections Neisseria r currentes (tableau 372e-16). Maladie Cellule Effectrice Cl L-S lectine, Ligand GPCR Integrina a Diverses int grines 1 ont t li es de diff rentes mani res dans la lamelle basale et la migration interstitielle de types cellulaires et de param tres inflammatoires distincts. LFA-1 VLA-4, LFA-1 VLA-4, LFA-1 VLA-4, LFA-1 bDans certains contextes, Mac-1 a t li la transmigration. cCD44 peut agir de concert avec VLA-4, en particulier les mod les d'arr t des leucocytes. les cellules dTH2 n cessitent VAP-1 pour circuler vers le foie enflamm . Source : De AD Luster et al : Nat Immunol 6:1182, 2005 ; avec la permission de Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2005. Introduction au syst me immunitaire Clq, Clr, Cls, inhibiteur C4 C2 C1 Syndromes immunitaires complexes,une infection pyog nique Syndromes immunitaires complexes,quelques-uns avec des infections pyog nes Maladie immunocomplexe rare, peu d'infections pyog niques Syndromes immunitaires complexes,a infections pyog niques Infections pyog niques Infections Neisseria Infections pyog niques Syndrome h molytique-ur mique aLes syndromes immunitaires complexes comprennent le lupus ryth mateux diss min (LED) et les syndromes de type LED, la glom rulon phrite et les syndromes de vascularite. Source : After JA Schifferli, DK Peters : Lancet 322:957, 1983. Copyright 1983, avec la permission d'Elsevier. Les lymphocytes T auxiliaires d'hypersensibilit de type imm diat qui entra nent des r ponses IgE anti-allerg nes sont g n ralement des lymphocytes T inducteurs de type TH2 qui s cr tent de l'IL-4, de l'IL-5, de l'IL-6 et de l'IL-10. Les mastocytes et les basophiles ont des r cepteurs de haute affinit pour la partie Fc des IgE (FcRI), et les IgE antiallerg niques li es aux cellules bras efficacement les basophiles et les mastocytes. La lib ration du m diateur est d clench e par l'interaction de l'antig ne (allerg ne) avec les IgE li es au r cepteur Fc, et les m diateurs lib r s sont responsables des changements physiopathologiques des maladies allergiques (Tableau 372e-11). Les m diateurs lib r s par les mastocytes et les basophiles peuvent tre divis s en trois grands types fonctionnels : (1) ceux qui augmentent la perm abilit vasculaire et contractent le muscle lisse (histamine, facteur d'activation plaquettaire, SRS-A, BK-A), (2) ceux qui sont chimiotactiques ou activent d'autres cellules inflammatoires (ECF-A, NCF, leucotri ne B4), et (3) ceux qui modulent la lib ration d'autres m diateurs (BK-A, facteur d'activation plaquettaire) (chap. 376). R actions cytotoxiques des anticorps Dans ce type de l sion immunologique, les anticorps fixant le compl ment |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | (liaison C1) contre les cellules ou tissus normaux ou trangers (IgM, IgG1, IgG2, IgG3) se lient au compl ment par la voie classique et initient une s quence d' v nements similaire celle initi e par le d p t du complexe immunitaire, entra nant une lyse cellulaire ou une l sion tissulaire. Des exemples de r actions cytotoxiques m di es par des anticorps comprennent la lyse des globules rouges dans les r actions transfusionnelles, le syndrome de Goodpasture avec formation d'anticorps anti-membrane basale glom rulaire et le pemphigus vulgaris avec anti pidermalantibodiesinducingblisteringskindisease. R actions d'hypersensibilit classiques de type retard Les r actions inflammatoires initi es par des leucocytes mononucl s et non par des anticorps seuls ont t qualifi es de r actions d'hypersensibilit de type retard . Le terme retard a t utilis pour comparer une r ponse cellulaire secondaire qui appara t 48 72 heures apr s l'exposition l'antig ne avec une r ponse d'hypersensibilit imm diate g n ralement observ e dans les 12 heures suivant la provocation l'antig ne et initi e par la lib ration d'un m diateur basophile ou d'un anticorps pr form . Par exemple, chez un individu pr c demment infect par des organismes de M. tuberculosis, le placement intradermique d'un d riv prot ique purifi de la tuberculine comme test cutan entra ne une zone indur e de la peau 48 72 h, indiquant une exposition ant rieure la tuberculose. Les v nements cellulaires qui entra nent des r ponses d'hypersensibilit classiques de type retard sont centr s sur les lymphocytes T (principalement, mais pas exclusivement, les lymphocytes T auxiliaires de type IFN- , IL-2 et TH1 s cr tant du TNF- ) et les macrophages. R cemment, il a t sugg r que les cellules NK jouent un r le majeur sous la forme d'une hypersensibilit retard e qui survient apr s un contact cutan avec des immunog nes. Tout d'abord, les r ponses immunitaires et inflammatoires locales au site de l'antig ne tranger r gulent la hausse l'expression de la mol cule d'adh sion des cellules endoth liales, favorisant l'accumulation de lymphocytes au site tissulaire. Dans les sch mas g n raux d crits dans les Figs. 372e-2 et 372e-3, l'antig ne est trait par les DC et pr sent un petit nombre de lymphocytes T CD4+ exprimant un TCR sp cifique de l'antig ne. L'IL-12 produite par les APC induit les lymphocytes T produire de l'IFN- (r ponse TH1). Les macrophages subissent fr quemment une transformation des cellules pith lio des et fusionnent pour former des cellules g antes multinucl es en r ponse l'IFN- . Ce type d'infiltrat de cellules mononucl es est appel inflammation granulomateuse. Des exemples de maladies dans lesquelles l'hypersensibilit de type retard joue un r le majeur sont les infections fongiques (histoplasmose ; Chap. 236), les infections mycobact riennes (tuberculose, l pre ; Chaps. 202 et 203), les infections chlamydia (lymphogranulome v n rien ; chap. 213), les infections helminthes (schistosomiase ; chap. 259), les r actions aux toxines (b rylliose ; chap. 311) et les r actions d'hypersensibilit aux poussi res organiques (pneumopathie d'hypersensibilit ; chap. 310). De plus, les r ponses d'hypersensibilit de type retard jouent un r le important dans les l sions tissulaires dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumato de, l'art rite temporale et la granulomatose avec polyang ite (Wegener's) (CHAPS. 380 et 385). L' valuation clinique de l'immunit n cessite l' tude des quatre principaux composants du syst me immunitaire qui participent la d fense de l'h te et la pathogen se des maladies auto-immunes : (1) l'immunit humorale (cellules B) ; (2) l'immunit m diation cellulaire (cellules T, monocytes) ; (3) les cellules phagocytaires du syst me r ticulo-endoth lial (macrophages), ainsi que les leucocytes polymorphonucl aires ; et (4) le compl ment. Les probl mes cliniques qui n cessitent une valuation de l'immunit comprennent les infections chroniques, les infections r currentes, les agents infectieux inhabituels et certains syndromes auto-immuns. Le type de syndrome clinique en cours d' valuation peut fournir des informations sur d' ventuels d fauts immunitaires (chap. 374). Les d fauts de l'immunit cellulaire entra nent g n ralement des infections virales, mycobact riennes et fongiques. Un exemple extr me de d ficience de l'immunit cellulaire est le sida (chap. 226). Les carences en anticorps entra nent des infections bact riennes r currentes, souvent avec des organismes tels que S. pneumoniae et Haemophilus influenzae (chap. 374). Les troubles de la fonction phagocytaire se manifestent fr quemment par des infections cutan es r currentes, souvent dues Staphylococcus aureus (chap. 80). Enfin, les carences en composants du compl ment pr coce et tardif sont associ es des ph nom nes auto-immuns et des infections Neisseria r currentes (Tableau 372e-16). Pour plus de d tails sur les t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ests de d pistage initiaux utiles de la fonction immunitaire, voir le chapitre 374. De nombreuses th rapies pour les maladies auto-immunes et inflammatoires impliquent l'utilisation d'agents immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non sp cifiques tels que les glucocortico des ou les m dicaments cytotoxiques. L'objectif du d veloppement de nouveaux traitements pour les maladies m diation immunitaire est de concevoir des moyens d'interrompre sp cifiquement les r ponses immunitaires pathologiques, en laissant les r ponses immunitaires non pathologiques intactes. De nouvelles fa ons d'interrompre les r ponses immunitaires pathologiques qui sont l' tude comprennent l'utilisation de cytokines anti-inflammatoires ou d'inhibiteurs de cytokines sp cifiques comme agents anti-inflammatoires, l'utilisation d'anticorps monoclonaux contre les lymphocytes T ou B comme agents th rapeutiques, l'utilisation d'Ig intraveineuses pour certaines infections et maladies m diation par des complexes immunitaires, l'utilisation de cytokines sp cifiques pour reconstituer les composants du syst me immunitaire et la greffe de moelle osseuse pour remplacer le syst me immunitaire pathog ne par un syst me immunitaire plus normal (CHAPS. 80, 374 et 226). En particulier, l'utilisation d'un anticorps monoclonal contre les cellules B (rituximab, anti-CD20 MAb) est approuv e aux tats-Unis pour le traitement du lymphome non hodgkinien (chap. 134) et, en association avec le m thotrexate, pour le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumato de s v re r sistante aux inhibiteurs du TNF- (chap. 380). La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a approuv l'utilisation d'anticorps CTLA-4 en 2010 pour bloquer l'anergie aux lymphocytes T pour une utilisation dans le cancer immunoth rapie, et il a t le premier agent d montrer un b n fice de survie chez les patients atteints de m lanome avanc . Des essais cliniques un stade pr coce ont maintenant montr que le blocage de PD-1 pour inverser l' puisement des lymphocytes T peut induire une r gression tumorale. Les th rapies base de cellules sont tudi es depuis de nombreuses ann es, y compris l'activation ex vivo des cellules NK pour la r infusion chez les patients atteints de tumeurs malignes et le traitement DC de l'amor age ex vivo des DC pour une pr sentation am lior e des anticanc reux, avec r infusion des DC amorc es chez le patient. Une telle strat gie de traitement DC a t approuv e par la FDA pour le traitement du cancer avanc de la prostate. Cytokines et inhibiteurs de cytokines Plusieurs inhibiteurs du TNF sont utilis s comme th rapies biologiques dans le traitement de la polyarthrite rhumato de ; il s'agit notamment des anticorps monoclonaux, des prot ines de fusion TNF-R Fc et des fragments Fab. L'utilisation de th rapies par anticorps anti-TNF- telles que l'adalimumab, l'infliximab et le golimumab a entra n une am lioration clinique chez les patients atteints de ces maladies et a ouvert la voie au ciblage du TNF- pour traiter d'autres formes graves de maladies auto-immunes et/ou inflammatoires. Le blocage du TNF- a t efficace dans la polyarthrite rhumato de, le psoriasis, la maladie de Crohn et la spondylarthrite ankylosante. D'autres inhibiteurs de cytokines sont le r cepteur (R) du TNF- soluble recombinant fusionn l'Ig humaine et l'anakinra (antagoniste soluble du r cepteur de l'IL-1, ou IL-1ra). Le traitement des syndromes auto-inflammatoires (Tableau 372e-6) avec un antagoniste recombinant des r cepteurs de l'IL-1 peut pr venir les sympt mes de ces syndromes, car la surproduction d'IL-1 est une caract ristique de ces maladies. La prot ine de fusion TNF- R-Fc ( tanercept) et l'IL-1ra agissent pour inhiber l'activit des cytokines pathog nes dans la polyarthrite rhumato de, c'est- -dire le TNF- et l'IL-1, respectivement. De m me, les anti-IL-6, IFN- et IL-11 agissent pour inhiber les cytokines pro-inflammatoires pathog nes. L'anti-IL-6 (tocilizumab) inhibe l'activit de l'IL-6, tandis que l'IFN- et l'IL-11 diminuent la production d'IL-1 et de TNF- . Il convient de noter en particulier l'utilisation r ussie de l'IFN- dans le traitement du d faut des cellules phagocytaires dans la maladie granulomateuse chronique (chap. 80). Anticorps monoclonaux contre les lymphocytes T et B L'OKT3 MAb contre les lymphocytes T humains est utilis depuis plusieurs ann es comme agent immunosuppresseur sp cifique des lymphocytes T qui peut se substituer la globuline antithymocytaire de cheval (ATG) dans le traitement du rejet de greffe d'organe solide. OKT3 produit moins de r actions allergiques que l'ATG mais induit des anticorps humains anti-Ig de souris, limitant ainsi son utilisation. La th rapie anti-CD4 MAb a t utilis e dans des essais pour traiter les patients atteints de polyarthrite rhumato de. Tout en induisant une immunosuppression profonde, le traitement anti-CD4 MAb induit galement une sensibilit aux infec |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tions graves. Le traitement des patients avec un MAb contre le ligand de la mol cule de lymphocytes T CD40 (CD154) est l' tude pour induire une tol rance aux greffes d'organes, avec des r sultats prometteurs rapport s dans des tudes animales. Les anticorps monoclonaux contre le r cepteur CD25 (IL-2a) (basiliximab) sont utilis s pour le traitement de la maladie du greffon contre l'h te dans la greffe de moelle osseuse, et l'anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est utilis pour traiter les n oplasmes h matologiques, les maladies auto-immunes, le rejet de greffe de rein et la polyarthrite rhumato de. L'anticorps monoclonal anti-IgE (omalizumab) est utilis pour bloquer les IgE sp cifiques l'antig ne qui causent le rhume des foins et la rhinite allergique (chap. 376) ; cependant, les effets secondaires de l'anti-IgE comprennent un risque accru d'anaphylaxie. Des tudes ont montr que les cellules TH17, en plus de TH1, sont des m diateurs de l'inflammation dans la maladie de Crohn, et la th rapie par anticorps anti-IL-12/ IL-23p40 a t tudi e comme traitement. Il est important de prendre conscience des risques potentiels de ces anticorps monoclonaux immunosuppresseurs. Le natalizumab est un anticorps IgG humanis contre une int grine a4 qui inhibe la migration des leucocytes dans les tissus et a t approuv pour le traitement de la scl rose en plaques aux tats-Unis. Elle et l'anti-CD20 (rituximab) ont t associ s l'apparition de la leucoenc phalopathie multifocale progressive (LEMP), une infection grave et g n ralement mortelle du SNC caus e par le polyomavirus JC. L'efalizumab, un anticorps monoclonal IgG humanis pr c demment approuv pour le traitement du psoriasis en plaques, a maintenant t retir du march en raison de la r activation du virus JC entra nant une LEMP mortelle. Ainsi, l'utilisation de toute immunoth rapie immunosuppressive actuellement approuv e doit tre entreprise avec prudence et avec une surveillance attentive des patients conform ment aux directives de la FDA. Induction de la tol rance L'immunoth rapie sp cifique est entr e dans une nouvelle re avec l'introduction des essais intocliniques sur la prot ine soluble CTLA-4. L'utilisation de cette mol cule pour bloquer l'activation des cellules T via la ligature TCR/CD28 lors d'une greffe d'organe ou de moelle osseuse a montr des r sultats prometteurs chez l'animal et dans les premiers essais cliniques humains. Plus pr cis ment, le traitement de la moelle osseuse avec la prot ine CTLA-4 r duit le rejet de la greffe lors d'une greffe de moelle osseuse non compatible avec HLA. En outre, des r sultats prometteurs avec le CTLA-4 soluble ont t rapport s dans la modulation descendante des r ponses des lymphocytes T auto-immunes dans le traitement du psoriasis ; et il est tudi pour le traitement du lupus ryth mateux syst mique (chap. 378). Immunoglobuline intraveineuse (IgIV) L'IgIV a t utilis e avec succ s pour bloquer la fonction des cellules r ticulo-endoth liales et la clairance des complexes immuns dans diverses cytop nies immunitaires telles que la thrombocytop nie immunitaire (chap. 140). En outre, l'IgIV est utile pour la pr vention des l sions tissulaires dans certains syndromes inflammatoires tels que la maladie de Kawasaki (chap. 385) et comme traitement de remplacement des Ig pour certains types de d ficiences en immunoglobulines (chap. 374). En outre, des essais cliniques contr l s soutiennent l'utilisation de patients s lectionn s par IVIgin avec la maladie du greffon contre l'h te, la scl rose en plaques, la myasth nie grave, le syndrome de Guillain-Barr et la polyneuropathie d my linisante chronique. Transplantation de cellules souches La greffe de cellules souches h matopo tiques (SCT) est actuellement tudi e de mani re approfondie pour traiter plusieurs maladies auto-immunes, notamment le lupus ryth mateux diss min , la scl rose en plaques et la scl rodermie. L'objectif de la reconstitution immunitaire dans les syndromes de maladies auto-immunes est de remplacer un syst me immunitaire dysfonctionnel par un r pertoire de cellules immunitaires normalement r actives. Les r sultats pr liminaires chez les patients atteints de scl rodermie et de lupus ont montr des r sultats encourageants. Controlledclinicaltrialsinthesethreediseasesarenowbeinglaunted in the United States and Europe to compare the toxicity and efficacy of conventional immunosuppression therapy with that of myeloablative autologous SCT. R cemment, la GCS a t utilis e dans le contexte de l'infection par le VIH-1. L'infection par le VIH-1 des lymphocytes T CD4+ n cessite la pr sence du r cepteur CD4 de surface et du co-r cepteur du r cepteur des chimiokines 5 (CCR5). Des tudes ont d montr que les patients homozygotes pour une d l tion de 32 pb dans l'all le CCR5 n'expriment pas les lymphocytes T CD4+ CCR5 et sont donc r sistants l'infection par le VIH-1 avec des souches de VIH-1 qui utilisent ce co-r cepteur. Des cellul |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es souches provenant d'un donneur homozygote CCR5 delta32 ont t transplant es un patient infect par le VIH apr s conditionnement standard pour de telles greffes, et le patient a maintenu un contr le long terme du virus sans antir troviraux. Ainsi, un certain nombre de fonctions r centes du syst me immunitaire ont engendr un nouveau champ d'immunoth rapie interventionnelle et ont am lior les perspectives de d veloppement de th rapies plus sp cifiques et non toxiques pour les maladies immunitaires et inflammatoires. Introduction au syst me immunitaire le complexe majeur d'histocompatibilit Gerald T. Nepom LE COMPLEXE HLA ET SES PRODUITS Le complexe majeur d'histocompatibilit humain (CMH), commun ment appel complexe d'antig ne leucocytaire humain (HLA), est une r gion de 4 m gabases (Mb) sur le chromosome 6 (6p21.3) qui est dens ment remplie de g nes exprim s. Les plus connus de ces g nes sont les g nes HLA de classe I et de classe II, dont les produits sont essentiels pour la sp cificit immunologique et l'histocompatibilit de la transplantation, et ils jouent un r le majeur dans la sensibilit un certain nombre de maladies auto-immunes. De nombreux autres g nes de la r gion HLA sont galement essentiels au fonctionnement inn et sp cifique l'antig ne du syst me immunitaire. La r gion HLA montre une conservation tendue avec le CMH d'autres mammif res en termes d'organisation g nomique, de s quence g nique, de structure et de fonction des prot ines. Les g nes HLA de classe I sont situ s dans un tron on d'ADN de 2 Mo l'extr mit t lom rique de la r gion HLA (Fig. 373e-1). Les locus classiques (CMH de classe Ia) HLA-A, -B et -C, dont les produits sont des par-ticipants int graux dans la r ponse immunitaire aux infections intracellulaires, aux tumeurs et aux allogreffes, sont exprim s dans toutes les cellules nucl es et sont hautement polymorphes dans la population. Le polymorphisme fait r f rence un degr lev de variation all lique au sein d'un locus g n tique qui conduit une variation importante entre diff rents individus exprimant diff rents all les. Plus de 2000 all les HLA-A, pr s de 3000 all les HLA-B et plus de 1700 HLA-C ont t identifi s dans diff rentes populations humaines, ce qui en fait le segment le plus polymorphe connu dans le g nome humain. Chacun des all les ces loci code pour une cha ne lourde ( galement appel e cha ne ) qui s'associe de mani re non covalente la cha ne l g re non poly-morphique 2-microglobuline, cod e sur le chromosome 15. La nomenclature des g nes HLA et de leurs produits est bas e sur une nomenclature r vis e de l'Organisation mondiale de la sant (OMS), dans laquelle les all les re oivent une d signation unique qui indique le locus, l'allotype et le sous-type bas sur la s quence. Par exemple, HLA-A*02:01 indique le sous-type 1 d'un groupe d'all les qui codent pour les mol cules HLA-A2. Les sous-types qui diff rent les uns des autres au niveau du nucl otide mais pas au niveau de la s quence d'acides amin s sont d sign s par un chiffre suppl mentaire (par exemple, HLA-B* 07:02:01 et HLA-B* 07:02:02 sont deux variantes de HLA-B*07:02, toutes deux codant pour la m me mol cule HLA-B7). La nomenclature des g nes de classe II, discut e ci-dessous, est compliqu e par le fait que les deux cha nes d'une mol cule de classe II sont cod es par des loci cod s par HLA troitement li s, dont chacun peut tre polymorphe, et par la pr sence de nombres diff rents de loci DRB isotypiques dans diff rents et fournit des signaux inhibiteurs aux cellules NK et aux cellules T, probablement au service du maintien de la tol rance materno-f tale. L'expression pathologique dans le cancer et les infections peut galement fournir une fonction immunologique inhibitrice simi-laire ; 16 all les HLA-G ont t identifi s. Le produit prot ique de HLA-F se trouve principalement au niveau intracellulaire, et la fonction de ce locus, qui code pour quatre all les mais pr sente de multiples varia-tions transcriptionnelles, reste largement inconnue. Des g nes suppl mentaires de classe I ont t identifi s, certains li s HLA et d'autres cod s sur d'autres chromosomes, qui ne pr sentent qu'une homologie distante avec les mol cules de classe Ia et Ib mais partagent la structure tridimensionnelle de classe I. 0RPS18RXRBDPB2DNADMALMP2TAP1DPB1COLIIA2MICABCTUBBEAGFMOGHFEMICCPOU5F1TCF19DPA2DPA1LMP7DQB1DRB1DRB2DRAC4BLTAMICBC4AC YP21BTAP250010001500200020003000350040002500DMBDOBDQA2RAGELPAATBfC2CK11 DQB2DQA1DRB3FIgURE 373e-1 Carte physique de la r gion HLA, montrant les loci de classe I et de classe II, d'autres loci immu-nologiquement importants, et un chantillonnage d'autres g nes cartographi s cette r gion. L'orientation des g nes est indiqu e par des pointes de fl che. L' chelle est en kilobase (kb). La distance g n tique approximative de DP A est de 3,2 cM. Cela comprend 0,8 cM entre A et B (dont 0,2 cM entre C et B), 0,4-0,8 cM entre B et DR-DQ, et 1,6-2,0 cM entre DR-DQ e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t DP. COVID-19. Il est devenu clair que le g notypage HLA pr cis n cessite une analyse de la s quence d'ADN, et l'identification des all les au niveau de la s quence d'ADN a grandement contribu la compr hension du r le des mol cules HLA en tant que ligands de liaison aux peptides, l'analyse des associations des all les HLA avec certaines maladies, l' tude de la g n tique de la population de HLA, et une meilleure compr hension de la contribution des diff rences HLA au rejet d'allogreffe et la maladie du greffon contre le greffon. Les bases de donn es actuelles des s quences HLA de classe I et de classe II peuvent tre consult es par Internet (par exemple, partir de la base de donn es IMGT/HLA, http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla), et des mises jour fr quentes des listes de g nes HLA sont publi es dans plusieurs revues. La signification biologique de cette diversit g n tique du CMH, entra nant une variation extr me de la population humaine, est vidente du point de vue de la structure des mol cules du CMH. Comme le montre la figure 373e-2, les g nes MHC de classe I et de classe II codent pour des mol cules MHC qui se lient de petits peptides, et ensemble ce complexe (pMHC ; peptide-MHC) forme le ligand pour la reconnaissance par les lymphocytes T, travers le r cepteur des lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne (TCR). Il existe un lien direct entre la variation g n tique et cette interaction structurelle : les changements all liques dans la s quence g n tique entra nent une diversification des capacit s de liaison aux peptides de chaque mol cule du CMH et des diff rences pour la liaison sp cifique au TCR. Ainsi, diff rents complexes de pMHC se lient diff rents antig nes et sont des cibles pour la reconnaissance par diff rents lymphocytes T. Les structures du CMH de classe I et du CMH de classe II, illustr es la Fig. 373e-2 B, C, sont structurellement troitement li es ; cependant, il existe quelques diff rences cl s. Alors que les deux se lient aux peptides et les pr sentent aux lymphocytes T, les poches de liaison ont des formes diff rentes, qui influencent les types de r ponses immunitaires qui en r sultent (voir ci-dessous). En outre, il existe des sites de contact structurels pour les mol cules de lymphocytes T appel es CD8 et CD4, exprim s sur les domaines membranaires proximaux de classe I ou de classe II, respectivement. Cela garantit que lorsque des antig nes peptidiques sont pr sent s par des mol cules de classe I, les cellules T r pondantes sont principalement de la classe CD8, et de m me, que les cellules T r pondant aux complexes pMHC de classe II sont principalement CD4. Les mol cules non classiques, ou de classe Ib, du CMH, HLA-E, -F et -G, sont beaucoup moins polymorphes que le CMH Ia et semblent avoir des fonctions distinctes. La mol cule HLA-E poss de un r pertoire peptidique pr sentant des peptides signaux cliv s des mol cules classiques du CMH de classe I et est la principale cible d'auto-reconnaissance des r cepteurs inhibiteurs des cellules tueuses naturelles (NK) NKG2A ou NKG2C associ s CD94 (voir ci-dessous et chap. 372e). Cela semble tre une fonction de la surveillance immunitaire, car la perte de peptides signaux de classe I du CMH sert de marqueur de substitution pour les cellules bless es ou infect es, conduisant la lib ration du signal inhibiteur et l'activation ult rieure des cellules NK. HLA-E peut galement se lier et pr senter des peptides aux lymphocytes T CD8, mais avec une port e limit e, car seuls trois all les HLA-E sont connus. HLA-G est exprim principalement dans les cellules souches et dans les trophoblastes extravilleux, la population de cellules f tales directement en contact avec les tissus maternels. Il se lie un large ventail de peptides, est exprim en LTB sous six formes diff rentes alternativement piss es, Chapitre 373e Le complexe majeur d'histocompatibilit FIgURE 373e-2 A. Le complexe trimol culaire du TCR (en haut), la mol cule du CMH (en bas) et un peptide li forment les d terminants structurels de la reconnaissance d'antig nes sp cifiques. D'autres panneaux (B et C) montrent la structure de domaine des mol cules de classe I (B) et de classe II (C) du CMH. Les domaines 1 et 2 de classe I et les domaines 1 et 1 de classe II forment une plate-forme de feuille qui forme le fond du sillon de liaison aux peptides, et des h lices qui forment les c t s du sillon. Les domaines 3 (B) et 2 (C) font saillie de la surface cellulaire et forment les sites de contact pour CD8 et CD4, respectivement. (Adapt de EL Reinherz et al : Science 286:1913, 1999 ; et C Janeway et al : Immunobiology Bookshelf, 2e d. Garland Publishing, New York, 1997 ; avec permission.) Ceux sur le chromosome 6p21 comprennent MIC-A et MIC-B, qui sont cod s centrom riques HLA-B, et HLA-HFE, situ 3 4 cM (centi-Morgan) t lom rique de HLA-F. MIC-A et MIC-B ne se lient pas au peptide mais sont exprim s sur l'intestin et d'autres |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pith liums d'une mani re inductible par le stress et servent de signaux d'activation pour certains lymphocytes T , cellules NK, lymphocytes T CD8 et macrophages activ s, agissant par l'interm diaire des r cepteurs NKG2D activateurs. Quatre-vingt-onze all les MIC-A et 40 all les MIC-B sont connus, et une diversification suppl mentaire provient de s quences de r p tition d'alanine variables dans le domaine transmembranaire. En raison de cette diversit structurelle, la MIC-A peut tre reconnue comme une cible de tissu tranger lors d'une greffe d'organe, contribuant l' chec de la greffe. HLA-HFE code pour le g ne d fectueux dans l'h mochromatose h r ditaire (Chap. 428). Parmi les g nes de classe I non HLA, CD1 fait r f rence une famille de mol cules qui pr sentent des glycolipides ou d'autres ligands non peptidiques certains lymphocytes T, y compris les lymphocytes T ayant une activit NK ; FcRn se lie aux IgG dans les lysosomes et les prot ge du catabolisme (Chap. 372e) ; et Zn- 2-glycoprot ine 1 se lie un ligand non peptidique et favorise le catabolisme des triglyc rides dans le tissu adipeux. Comme les cha nes lourdes HLA-A, -B, -C, -E, -F et -G, dont chacune forme un h t rodim re avec la 2-microglobuline (Fig. 373e-2), les mol cules de classe I, HLA-HFE, FcRn et CD1 se lient galement la 2-microglobuline, mais pas la MIC-A, la MIC-B et la Zn- 2-glycoprot ine 1. La r gion HLA de classe II est galement illustr e dans la Fig. 373e-1. Plusieurs g nes de classe II sont dispos s dans le 1 Mb centrom rique de la r gion HLA, formant des haplotypes distincts. Un haplotype fait r f rence un r seau d'all les au niveau de locus polymorphes le long d'un segment chromosomique. Plusieurs g nes de classe II sont pr sents sur un seul haplotype, regroup s en trois sous-r gions majeures : HLA- DR, -DQ et -DP. Chacune de ces sous-r gions contient au moins un locus alpha (A) fonctionnel et un locus b ta (B) fonctionnel. Ensemble, ils codent pour des prot ines qui forment les cha nes polypeptidiques et d'une mol cule HLA mature de classe II. Ainsi, les g nes DRA et DRB codent pour une mol cule HLA-DR ; les g nes DQA et DQB codent pour des mol cules HLA-DQ ; et les g nes DPA et DPB codent pour des mol cules HLA-DP. Il existe plusieurs g nes DRB (DRB1, DRB2, DRB3, etc.), de sorte que deux mol cules DR exprim es sont cod es sur la plupart des haplotypes en combinant le produit de la cha ne du g ne DRA avec des cha nes distinctes. Plus de 1000 all les ont t identifi s au locus HLA-DRB1, la majeure partie de la variation se produisant au sein de segments limit s codant pour des r sidus qui interagissent avec les antig nes. Une analyse d taill e des s quences et de la distribution des populations de ces all les sugg re fortement que cette diversit est activement s lectionn e par les pressions environnementales associ es la diversit des agents pathog nes. Dans la r gion DQ, DQA1 et DQB1 sont polymorphes, avec 50 all les DQA1 et plus de 300 all les DQB1. La nomenclature actuelle est largement analogue celle discut e ci-dessus pour la classe I, en utilisant la convention all le locus * . En plus du polymorphisme all lique, les produits de diff rents all les DQA peuvent, avec certaines limitations, s'apparier avec des produits de diff rents all les DQB par le biais d'appariements cis et trans pour cr er une complexit combinatoire et augmenter le nombre de mol cules de classe II exprim es. En raison de l' norme diversit all lique de la population g n rale, la plupart des individus sont h t rozygotes tous les loci de classe I et de classe II. Ainsi, la plupart des individus expriment six mol cules classiques de classe I (deux chacun de HLA-A, -B et -C) et de nombreuses mol cules de classe II - deux DP, deux quatre DR et plusieurs DQ (dim res cis et trans). En plus des g nes de classe I et de classe II eux-m mes, il existe de nombreux g nes intercal s entre les locus HLA qui ont des fonctions immunologiques int ressantes et importantes. Notre concept actuel de la fonction des g nes du CMH englobe maintenant bon nombre de ces g nes suppl mentaires, dont certains sont galement hautement polymorphes. En effet, la comparaison directe des s quences d'ADN compl tes pour huit des r gions enti res du CMH de 4 Mo provenant de diff rents haplotypes montre >44 000 variations nucl otidiques, codant pour un potentiel extr mement lev de diversit biologique, et au moins 97 g nes situ s dans cette r gion sont connus pour avoir une variation de s quence de r gion codante. Des exemples sp cifiques incluent les g nes TAP et LMP, comme discut plus en d tail ci-dessous, qui codent pour des mol cules qui participent des tapes interm diaires de la voie de biosynth se HLA de classe I. Un autre ensemble de g nes HLA, DMA et DMB, remplissent une fonction analogue pour la voie de classe II. Ces g nes codent pour une mol cule intracellulaire qui facilite la complexation appropri e des mol cules HLA de classe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | II avec l'antig ne (voir ci-dessous). La r gion HLA de classe III est un nom donn un groupe de g nes entre les complexes de classe I et de classe II, qui comprend des g nes pour les deux cytokines troitement apparent es, le facteur de n crose tumorale (TNF)- et la lymphotoxine (TNF- ) ; les composants du compl ment C2, C4 et Bf ; la prot ine de choc thermique (HSP) 70 ; et l'enzyme 21-hydroxylase. Les g nes de classe I HLA-A, -B et -C sont exprim s dans toutes les cellules nucl es, bien que g n ralement un degr plus lev sur les leucocytes que sur les non leucocytes. En revanche, les g nes de classe II montrent une distribution plus restreinte : les g nes HLA-DR et HLA-DP sont exprim s de mani re constitutive sur la plupart des cellules de la lign e cellulaire my lo de, alors que les trois familles de g nes de classe II (HLA-DR, -DQ et -DP) sont inductibles par certains stimuli fournis par des cytokines inflammatoires telles que l'interf ron . Au sein de la lign e lympho de, l'expression de ces g nes de classe II est constitutive sur les cellules B et inductible sur les cellules T humaines. La plupart des cellules endoth liales et pith liales du corps, y compris l'endoth lium vasculaire et l' pith lium intestinal, sont galement inductibles pour l'expression des g nes de classe II, et certaines cellules pr sentent une expression sp cialis e, telles que HLA-DQA2 et HLA-DQB2 sur les cellules de Langerhans. Alors que les tissus somatiques n'expriment normalement que des g nes de classe I et non de classe II, en p riode d'inflammation locale, ils sont galement recrut s par des stimuli cytokiniques pour exprimer des g nes de classe II, devenant ainsi des participants actifs aux r ponses immunitaires en cours. L'expression de classe II est contr l e en grande partie au niveau transcriptionnel par un ensemble conserv d' l ments promoteurs qui interagissent avec une prot ine connue sous le nom de CIITA. L'induction du CIITA par les cytokines est une m thode principale par laquelle l'expression tissulaire sp cifique de l'expression du g ne HLA est contr l e. D'autres g nes HLA impliqu s dans la r ponse immunitaire, tels que TAP et LMP, sont galement sensibles la r gulation positive par des signaux tels que l'interf ron . En plus du polymorphisme tendu aux locus de classe I et de classe II, une autre caract ristique du complexe HLA est le d s quilibre de la liaison. Ceci est formellement d fini comme une d viation de l' quilibre de Hardy-Weinberg pour les all les aux loci li s. Cela se refl te dans les tr s faibles taux de recombinaison entre certains locus au sein du complexe HLA. Par exemple, la recombinaison entre les locus DR et DQ n'est presque jamais observ e dans les tudes familiales, et des haplotypes caract ristiques avec des r seaux particuliers d'all les DR et DQ sont trouv s dans chaque population. De m me, les composants du compl ment C2, C4 et Bf sont presque invariablement h rit s ensemble, et les all les ces loci se trouvent dans des haplotypes caract ristiques. En revanche, il existe un point chaud de recombinaison entre la DQ et la DP, qui sont s par es par 1 2 cM de distance g n tique, malgr leur proximit physique troite. Certains haplotypes tendus englobant l'intervalle entre DQ et la r gion de classe I sont couramment trouv s, le plus notable tant l'haplotype DR3-B8-A1, qui se trouve, en tout ou en partie, chez 10 30% des Blancs d'Europe du Nord. Il a t mis l'hypoth se que les pressions s lectives peuvent maintenir un d s quilibre de liaison dans le HLA, mais cela reste d terminer. Comme discut ci-dessous sous HLA et maladie immunologique, une cons quence du ph nom ne de d s quilibre de liaison a t la difficult r sultante attribuer des associations HLA-maladie un seul all le un seul locus. Les mol cules de classe I et de classe II pr sentent une architecture structurelle distinctive, qui contient des domaines fonctionnels sp cialis s responsables des propri t s g n tiques et immunologiques uniques du complexe HLA. La principale fonction connue des mol cules HLA de classe I et de classe II est de lier les peptides antig niques afin de pr senter l'antig ne un lymphocyte T appropri . La capacit d'un peptide particulier se lier de mani re satisfaisante une mol cule HLA individuelle est une fonction directe de l'ajustement mol culaire entre les r sidus d'acides amin s sur le peptide par rapport aux r sidus d'acides amin s de la mol cule HLA. Le peptide li forme une structure tertiaire appel e complexe CMH-peptide, qui communique avec les lymphocytes T par liaison la mol cule TCR. Le premier site d'interaction TCR-MHC-peptide dans la vie d'un lymphocyte T se produit dans le thymus, o les auto-peptides sont pr sent s aux thymocytes en d veloppement par des mol cules du CMH exprim es sur l' pith lium thymique et les cellules pr sentatrices d'antig nes d riv es de l'h matopo se, qui sont principalement responsables de la s lection positive |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et n gative, respectivement (Chap. 372e). Ainsi, la population de complexes de cellules MHC-T exprim e dans le thymus fa onne le r pertoire TCR. Les lymphocytes T matures rencontrent des mol cules du CMH la p riph rie la fois dans le maintien de la tol rance (chap. 377e) et dans l'initiation des r ponses immunitaires. L'interaction MHCpeptide-TCR est l' v nement central dans l'initiation de la plupart des r ponses immunitaires sp cifiques l'antig ne, car elle est le d terminant structurel de la sp cificit . Pour les peptides potentiellement immunog n tiques, la capacit d'un peptide donn tre g n r et li par une mol cule HLA est une caract ristique principale de la possibilit de g n rer ou non une r ponse immunitaire ce peptide, et le r pertoire de peptides que les mol cules HLA d'un individu particulier peuvent lier exerce une influence majeure sur la sp cificit de la r ponse immunitaire de cet individu. Lorsqu'une mol cule TCR se lie un complexe HLA-peptide, elle forme des contacts intermol culaires 373e-3 la fois avec le peptide antig nique et avec la mol cule HLA elle-m me. Le r sultat de cet v nement de reconnaissance d pend de la densit et de la dur e de l'interaction de liaison, ce qui tient compte d'une double exigence de sp cificit pour l'activation du lymphocyte T. C'est- -dire que le TCR doit tre sp cifique la fois pour le peptide antig nique et pour la mol cule HLA. Le caract re polymorphe des mol cules pr sentatrices, et l'influence que cela exerce sur le r pertoire peptidique de chaque mol cule, se traduit par le ph nom ne de restriction CMH de la sp cificit des lymphocytes T pour un peptide donn . La liaison des mol cules CD8 ou CD4 la mol cule de classe I ou de classe II, respectivement, contribue galement l'interaction entre le lymphocyte T et le complexe HLA-peptide, en assurant l'activation s lective du lymphocyte T appropri . (Fig. 373e-2B) Comme indiqu ci-dessus, les mol cules de classe I du CMH fournissent un affichage la surface cellulaire de peptides d riv s de prot ines intracellulaires, et elles fournissent galement le signal d'auto-reconnaissance par les cellules NK. Les mol cules de classe I exprim es en surface sont constitu es d'une cha ne lourde de glycoprot ines de 44 kD cod e par le CMH, d'une 2-microglobuline cha ne l g re de 12 kD non cod e par le CMH et d'un peptide antig nique, g n ralement de 8 11 acides amin s de longueur et d riv d'une prot ine produite par voie intracellulaire. La cha ne lourde pr sente un sillon de liaison aux peptides pro minent. Dans Mol cules HLA-A et -B, le sillon a une longueur d'environ3 nm et une largeur maximale de 1,2 nm (30 12 ), alors qu'il est apparemment un peu plus large dans HLA-C. Les peptides antig niques sont li s de mani re non covalente dans une conformation tendue l'int rieur du sillon de liaison aux peptides, avec les deux extr mit s N et C-terminales ancr es dans des poches l'int rieur du sillon (poches A et F, respectivement) et, dans de nombreux cas, avec un coude ou une arche pro minente, environ un tiers de l'extr mit N-terminale qui l ve la cha ne principale du peptide du sol du sillon. Une propri t remarquable de la liaison peptidique par les mol cules du CMH est la capacit de former des complexes tr s stables avec un large ventail de s quences peptidiques. Ceci est accompli par une combinaison de liaison ind pendante de la s quence peptidique et d pendante de la s quence peptidique. Le premier se compose de liaisons hydrog ne et d'interactions de van der Waals entre les r sidus conserv s dans le sillon de liaison aux peptides et les atomes charg s ou polaires le long du squelette peptidique. Ce dernier d pend des six poches lat rales qui sont form es par la surface irr guli re produite par la saillie des cha nes lat rales d'acides amin s l'int rieur de la rainure de liaison. Les cha nes lat rales qui tapissent les poches interagissent avec certaines des cha nes lat rales peptidiques. Le polymorphisme de s quence entre les diff rents all les et isotypes de classe I affecte principalement les r sidus qui tapissent ces poches, et les interactions de ces r sidus avec les r sidus peptidiques constituent la liaison s quence-d pendante qui conf re un motif de s quence particulier la gamme de peptides pouvant se lier une mol cule MHC donn e. (Fig. 373e-3A) La biosynth se des mol cules classiques du CMH de classe I refl te leur r le dans la pr sentation des peptides endog nes. La cha ne lourde est ins r e cotranslationnellement dans la membrane du r ticulum endoplasmique (RE), o elle devient glycosyl e et s'associe s quentiellement aux prot ines chaperonnes calnexine et ERp57. Il forme ensuite un complexe avec la 2-microglobuline, et ce complexe s'associe la calr ticuline chaperonne et la tapasine, mol cule cod e par le CMH, qui relie physiquement le complexe de classe I TAP, le transporteur cod par le CMH associ au traitement des an |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tig nes. Pendant ce temps, les peptides g n r s dans le cytosol partir de prot ines intracellulaires par le complexe prot asome multi-sous-unit s et multicatalytique sont activement transport s dans le RE par TAP, o ils sont taill s par des enzymes appel es aminopeptidases RE. ce stade, des peptides avec une compl mentarit de s quence appropri e se lient des mol cules sp cifiques de classe I pour former des complexes complets, repli s, de cha ne lourde- 2-microglobuline-peptide trim re. Ceux-ci sont transport s rapidement du RE, travers le cis et trans-Golgi o l'oligosaccharide li N est trait plus avant, et de l la surface cellulaire. La plupart des peptides transport s par TAP sont produits dans le cytosol par clivage prot olytique des prot ines intracellulaires par la multisous-unit , le prot asome multicatalytique et les inhibiteurs du prot asome r duisent consid rablement l'expression des antig nes de classe I pr sent s Chapitre 373e Le complexe majeur d'histocompatibilit la surface cellulaire Oligosaccharide li l'Asn r sistant l'endoglycosidase H Oligosaccharide li l'Asn sensible l'endoglycosidase H D gradation ? alternative la calnexine Peptide trimming gp96TAP-ind pendant peptides PDI Golgi ER lumen Prot ines HSP-70 du choc thermique HC/ribosome ERp57 HSP90 ? FIgURE 373e-3 Biosynth se des mol cules de classe I (A) et de classe II (B). A. La cha ne lourde naissante (HC) est associ e la 2-microglobuline ( 2m) et au peptide par le biais d'interactions avec une s rie de chaperons. Les peptides g n r s par le prot asome sont transport s dans le r ticulum endoplasmique (RE) par TAP. Les peptides subissent un parage N-terminal dans le RE et s'associent aux chaperons, y compris la gp96 et la PDI. Une fois que le peptide se lie HC- 2m, le complexe trim re HC- 2m-peptide sort du RE et est transport par la voie de s cr tion vers la surface cellulaire. Dans le Golgi, l'oligosaccharide li l'azote subit une maturation, avec ajout de r sidus d'acide sialique. Les mol cules ne sont pas n cessairement dessin es l' chelle. B. Voie d'assemblage des mol cules HLA de classe II et traitement des antig nes. Apr s le transport travers le compartiment Golgi et post-Golgi, le complexe cha ne invariante de classe II se d place vers un endosome acide, o la cha ne invariante est cliv e de mani re prot olytique en fragments et d plac e par des peptides antig niques, facilit e par des interactions avec la prot ine chaperonne DMA-DMB. Ce complexe mol cule-peptide de classe II est ensuite transport la surface cellulaire. peptides Une oxydor ductase d pendante du thiol ERp57, qui intervient dans les r arrangements des liaisons disulfure, semble galement jouer un r le important dans le repliement du complexe peptidique de classe I en une mol cule multicomposante stable. Les sous-unit s LMP2 et LMP7 du prot asome cod es par le CMH peuvent influencer le spectre des peptides produits mais ne sont pas essentielles pour la fonction du prot asome. FONCTION DE CLASSE I Pr sentation de l'antig ne peptidique Sur une cellule donn e, une mol cule de classe I se produit en 100 000 200 000 copies et se lie plusieurs centaines plusieurs milliers d'esp ces peptidiques distinctes. La grande majorit de ces peptides sont des auto-peptides auxquels le syst me immunitaire de l'h te est tol rant par un ou plusieurs des m canismes qui maintiennent la tol rance (par exemple, la d l tion clonale dans le thymus ou l'anergie clonale ou l'ignorance clonale dans la p riph rie [CHAPS. 372e et 377e]). Cependant, les mol cules de classe I portant des peptides trangers exprim s dans un contexte immunologique permissif activent les lymphocytes T CD8, qui, s'ils sont na fs, se diff rencient ensuite en lymphocytes T cytolytiques (CTL). Ces lymphocytes T et leur prog niture, par le biais de leurs TCR , sont ensuite capables d'une cytotoxicit et/ou d'une s cr tion de cytokines m di es par Fas/CD95 et/ou la perforine (chap. 372e) lors d'une rencontre ult rieure avec la combinaison de peptides de classe I qui l'a activ e l'origine, ou d'autres complexes de peptides de classe I structurellement apparent s. Comme mentionn ci-dessus, ce ph nom ne par lequel les lymphocytes T reconnaissent des antig nes trangers dans le contexte d'all les sp cifiques du CMH est appel restriction du CMH, et la mol cule sp cifique du CMH est appel e l ment de restriction. La source la plus courante de peptides trangers pr sent s par les mol cules de classe I est l'infection virale, au cours de laquelle les peptides des prot ines virales entrent dans la voie de classe I. La g n ration d'une forte r ponse CTL qui d truit les cellules infect es par le virus repr sente une d fense antig nique sp cifique importante contre de nombreuses infections virales (Chap. 372e). Dans le cas de certaines infections virales, l'h patite B, par exemple l'apoptose des cellules cibles induite par le CTL, est consid r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e comme un m canisme de l sion tissulaire plus important que tout effet cytopathique direct du virus lui-m me. L'importance de la voie de classe I dans la d fense contre l'infection virale est soulign e par l'identification d'un certain nombre de produits viraux qui interf rent avec la voie de biosynth se normale de classe I et bloquent ainsi l'expression immunog n tique des antig nes viraux. D'autres exemples de peptides g n r s de mani re intracellulaire qui peuvent tre pr sent s par des mol cules de classe I de mani re immunog ne comprennent des peptides d riv s d'agents infectieux intracellulaires non viraux (par exemple, Listeria, Plasmodium), des antig nes tumoraux, des antig nes d'histocompatibilit mineurs et certains auto-antig nes. Il existe galement des situations dans lesquelles on pense que les mol cules de classe I exprim es la surface des cellules acqui rent et pr sentent des peptides d riv s de mani re exog ne. R cepteurs HLA de classe I et reconnaissance des cellules NK (chap. 372e) Les cellules NK, qui jouent un r le important dans les r ponses immunitaires inn es, sont activ es la cytotoxicit et la s cr tion de cytokines par contact avec des cellules qui manquent d'expression du CMH de classe I, et l'activation des cellules NK est inhib e par les cellules qui expriment le CMH de classe I. Chez l'homme, la reconnaissance des mol cules de classe I par les cellules NK est effectu e par trois classes de familles de r cepteurs, la famille des r cepteurs des cellules inhibitrices des cellules tueuses (KIR), la famille des r cepteurs de type Ig leucocytaires (LIR) et la famille CD94/NKG2. La famille KIR, galement appel e CD158, est cod e sur le chromosome 19q13.4. La nomenclature des g nes KIR est bas e sur le nombre de domaines (2D ou 3D) et la pr sence de longs (L) ou courts (S) domaines cytoplasmiques. Les mol cules KIR2DL1 et S1 reconnaissent principalement les all les de HLA-C, qui poss dent une lysine en position 80 (HLA-Cw2, -4, -5 et -6), tandis que les familles KIR2DL2/S2 et KIR2DL3/S3 reconnaissent principalement les all les de HLA-C avec de l'asparagine en cette position (HLA-Cw1, -3, -7 et -8). Les mol cules KIR3DL1 et S1 reconnaissent principalement les all les HLA-B qui tombent dans la classe HLA-Bw4 d termin e par les r sidus 77 83 dans le domaine 1 de la cha ne lourde, alors que la mol cule KIR3DL2 est un r cepteur inhibiteur de HLA-A*03. L'un des produits KIR, KIR2DL4, est connu pour tre un r cepteur activateur de HLA-G. L'haplotype KIR le plus courant chez les blancs contient un g ne KIR activateur et six g nes KIR inhibiteurs, bien qu'il y ait une grande diversit dans la population, avec plus de 100 combinaisons diff rentes. Il semble que la plupart des individus aient au moins un KIR inhibiteur pour une mol cule auto-HLA de classe I, fournissant une base structurelle pour la sp cificit de la cible des cellules NK, ce qui aide emp cher les cellules NK d'attaquer les cellules normales. L'importance des interactions KIR-HLA pour de nombreuses r ponses immunitaires est illustr e par des tudes associant KIR3DL1 ou S1 la scl rose en plaques (chap. 458), une maladie auto-immune, mais aussi une protection partielle contre le VIH (chap. 226), dans les deux cas compatibles avec un r le pour l'activation NK m di e par HLA-KIR. Des tudes montrent galement une association de KIR2DS1 avec la protection contre les rechutes apr s une greffe allog nique de moelle osseuse dans la leuc mie my lo de aigu lorsque ces r cepteurs inhibiteurs chez les donneurs ne reconnaissent pas le receveur HLA-C. La famille de g nes LIR (CD85, galement appel e ILT) est cod e centrom rique du locus KIR sur 19q13.4, et elle code pour une vari t de r cepteurs inhibiteurs de type immunoglobuline exprim s sur de nombreux lymphocytes et d'autres lign es h matopo tiques. L'interaction de LIR-1 (ILT2) avec les cellules NK ou T inhibe l'activation et la cytotoxicit , m di es par de nombreuses mol cules HLA de classe I, y compris HLA-G. HLA-F semble galement interagir avec les mol cules LIR, bien que le contexte fonctionnel ne soit pas compris. La troisi me famille de r cepteurs NK pour HLA est cod e dans le complexe NK sur le chromosome 12p12.3-13.1 et se compose de CD94 et de cinq g nes NKG2, A/B, C, E/H, D et F. Ces mol cules sont des lectines de type C (liant le calcium), et la plupart fonctionnent comme des h t rodim res li s au disulfure entre CD94 et l'une des glycoprot ines NKG2. Le ligand principal des r cepteurs CD94/NKG2A est la mol cule HLA-E, complex e un peptide d riv de la s quence signal des mol cules classiques HLA de classe I et HLA-G. Ainsi, analogue la fa on dont les r cepteurs KIR reconnaissent HLA-C, le r cepteur NKG2 surveille l'expression de l'auto-classe I, quoique indirectement par reconnaissance peptidique dans le contexte de HLA-E. NKG2C, -E, et -H semblent avoir des sp cificit s similaires mais agissent comme des r cepteurs activateurs. NKG2D est e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | xprim sous forme d'homodim re et fonctionne comme un r cepteur activateur exprim sur les cellules NK, les cellules TCR et les cellules T CD8 activ es. Lorsqu'il est complex avec un adaptateur appel DAP10, NKG2D reconna t les mol cules MIC-A et MIC-B et active la r ponse cytolytique. NKG2D se lie galement une classe de mol cules connues sous le nom de ULBP, structurellement apparent es aux mol cules de classe I mais non cod es dans le CMH. La fonction des cellules NK dans les r ponses immunitaires est discut e au chapitre 372e. (Fig. 373e-2C) Une architecture fonctionnelle sp cialis e similaire celle des mol cules de classe I peut tre vue dans l'exemple d'une mol cule de classe II repr sent e sur la Fig. 373e-2C, avec une fente de liaison l'antig ne dispos e au-dessus d'un chafaudage de support qui tend la fente vers l'environnement cellulaire externe. Cependant, contrairement la structure mol culaire HLA de classe I, la 2-microglobuline n'est pas associ e aux mol cules de classe II. Au contraire, la mol cule de classe II est un h t rodim re, compos d'une cha ne de 29 kD et d'une cha ne de 34 kD. Les domaines amino-terminaux de chaque cha ne forment les l ments de liaison l'antig ne qui, comme la mol cule de classe I, bercent un peptide li dans un sillon d limit par des boucles h lico dales tendues, l'une cod e par le g ne A (cha ne ) et l'autre par le g ne B (cha ne ). Comme le sillon de classe I, le sillon de classe II de liaison l'antig ne est ponctu de poches qui entrent en contact avec les cha nes lat rales des r sidus d'acides amin s du peptide li , mais contrairement au sillon de classe I, il est ouvert aux deux extr mit s. Par cons quent, les peptides li s par des mol cules de classe II varient consid rablement en longueur, puisque les deux extr mit s N et C-terminales des peptides peuvent s' tendre travers les extr mit s ouvertes de ce sillon. Environ 11 acides amin s 373e-5 dans le peptide li forment des contacts intimes avec la mol cule de classe II elle-m me, avec des liaisons hydrog ne du squelette et des interactions sp cifiques de la cha ne lat rale se combinant pour fournir, respectivement, la stabilit et la sp cificit de la liaison (Fig. 373e-4). Les polymorphismes g n tiques qui distinguent diff rents g nes de classe II correspondent des changements dans la composition en acides amin s de la mol cule de classe II, et ces sites variables sont regroup s principalement autour des structures de poche dans le sillon de liaison l'antig ne. Comme pour la classe I, il s'agit d'une caract ristique extr mement importante de la mol cule de classe II, ce qui explique comment des individus g n tiquement diff rents ont des mol cules HLA fonctionnellement diff rentes. (Fig. 373e-3B) L'assemblage intracellulaire des mol cules de classe II se produit dans une voie compartiment e sp cialis e qui diff re consid rablement de la voie de classe I d crite ci-dessus. Comme illustr sur la Fig. 373e-3B, la mol cule de classe II s'assemble dans le RE en association avec une mol cule chaperonne, connue sous le nom de cha ne invariante. La cha ne invariante remplit au moins deux r les. Tout d'abord, il se lie la mol cule de classe II et bloque le sillon de liaison aux peptides, emp chant ainsi les peptides antig niques de se lier. Ce r le de la cha ne invariante semble expliquer l'une des diff rences importantes entre les voies du CMH de classe I et de classe II, car il peut expliquer pourquoi les mol cules de classe I pr sentent des peptides endog nes partir de prot ines nouvellement synth tis es dans le RE, mais pas les mol cules de classe II en g n ral. Deuxi mement, la cha ne invariante contient des signaux de localisation mol culaire qui dirigent la mol cule de classe II vers des compartiments post-Golgi connus sous le nom d'endosomes, qui se d veloppent en compartiments acides sp cialis s o les prot ases clivent la cha ne invariante, et les peptides antig niques peuvent maintenant occuper le sillon de classe II. La sp cificit et la distribution tissulaire de ces prot ases semblent tre un moyen important par lequel le syst me immunitaire r gule l'acc s au sillon de liaison aux peptides et les cellules T sont expos es des auto-antig nes sp cifiques. Les diff rences dans l'expression de la prot ase dans le thymus et dans la p riph rie peuvent en partie d terminer quelles s quences peptidiques sp cifiques constituent le r pertoire p riph rique pour la reconnaissance des lymphocytes T. C'est ce stade de la voie intracellulaire, apr s clivage de la cha ne invariante, que la mol cule de DM cod e par le CMH facilite catalytiquement l' change de peptides dans le sillon de classe II pour aider optimiser la sp cificit et la stabilit du complexe CMH-peptide. Une fois que ce complexe CMH-peptide est d pos dans la membrane cellulaire externe, il devient la cible de la reconnaissance des lymphocytes T via un TCR sp cifique exprim sur les lymphocytes |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . tant donn que l'environnement de l'endosome contient des prot ines internalis es extraites de l'environnement extracellulaire, le complexe peptidique de classe II contient souvent des antig nes li s qui taient l'origine d riv s de prot ines extracellulaires. De cette mani re, la voie de charge peptidique de classe II fournit un m canisme de surveillance immunitaire de l'espace extracellulaire. Cela semble tre une caract ristique importante qui permet la mol cule de classe II de se lier des peptides trangers, distincte de la voie endog ne de la pr sentation m di e par la classe I. Le d veloppement de la transplantation clinique moderne dans les d cennies qui ont suivi les ann es 1950 a donn une impulsion majeure l' lucidation du syst me HLA, car la survie de l'allogreffe est la plus lev e lorsque le donneur et le receveur sont identiques. Bien que de nombreux v nements mol culaires participent au rejet de la transplantation, les diff rences allog niques aux locus de classe I et de classe II jouent un r le majeur. Les mol cules de classe I peuvent favoriser les r ponses des lymphocytes T de plusieurs mani res diff rentes. Dans les cas d'allogreffes dans lesquelles l'h te et le donneur ne correspondent pas un ou plusieurs locus de classe I, les lymphocytes T h tes peuvent tre activ s par une allor activit directe classique, dans laquelle les r cepteurs antig niques sur les lymphocytes T h tes r agissent avec la mol cule trang re de classe I exprim e sur l'allogreffe. Dans cette situation, la r ponse d'un TCR donn peut tre domin e par la mol cule allog nique du CMH, le peptide qui lui est li ou une combinaison des deux. Un autre type de r ponse des lymphocytes T anti-greffes de l'h te implique l'absorption et le traitement des antig nes du CMH donneur par les cellules pr sentatrices de l'antig ne de l'h te et la pr sentation ult rieure des peptides r sultants par les mol cules du CMH de l'h te. Ce m canisme est appel allor activit indirecte. Chapitre 373e Le complexe majeur d'histocompatibilit P1 Pro P3 Pro P5 Pro P6 Glu P8 Pro P9 Tyr P7 LeuP4 Gln P2 Phe Arg- 52Tyr- 22Asn- 11Asn- 62Asn- 69Ser- 30Tyr- 9Trp- 61Lys- 71Tyr- 9Asn- 82His- 81BCFIgURE 373e-4 Les interactions intermol culaires sp cifiques d terminent la liaison peptidique aux mol cules MHC de classe II. Une courte s quence peptidique d riv e de l'alpha-gliadine (A) est log e dans le sillon de liaison du CMH de classe II par des interactions sp cifiques entre les cha nes lat rales peptidiques (les r sidus P1 P9 illustr s en B) et les poches correspondantes dans la structure du CMH de classe II. Ces derniers sont d termin s par les polymorphismes g n tiques du g ne du CMH, codant dans ce cas pour une mol cule HLA-DQ2 (C). Cela montre le vaste r seau de liaisons hydrog ne et de ponts salins, qui contraint troitement le complexe pMHC et pr sente le complexe d'antig ne et d' l ment de restriction pour la reconnaissance des lymphocytes T CD4. (De C Kim et al : Structural basis for HLA- DQ2-mediated presentation of gluten epitopes in celiac disease. Proc Natl Acad Sci USA 101:4175, 2004.) Dans le cas des mol cules de classe I sur les allogreffes qui sont partag es par l'h te et le donneur, une r ponse des lymphocytes T h tes peut encore tre d clench e en raison des peptides qui sont pr sent s par les mol cules de classe I du greffon mais pas de l'h te. La base la plus courante de l'existence de ces peptides antig niques endog nes, appel s antig nes mineurs d'histocompatibilit , est une diff rence g n tique entre le donneur et l'h te un locus non CMH codant le g ne de structure de la prot ine dont le peptide est d riv . Ces loci sont appel s loci mineurs d'histocompatibilit , et les individus non identiques diff rent g n ralement de nombreux loci de ce type. Les lymphocytes T CD4 r agissent une variation analogue de classe II, la fois directe et indirecte, et les diff rences de classe II seules sont suffisantes pour entra ner le rejet de l'allogreffe. Il a longtemps t postul que les agents infectieux fournissent la force motrice de la diversification all lique observ e dans le syst me HLA. Un corollaire important de cette hypoth se est que la r sistance des agents pathog nes sp cifiques peut diff rer d'un individu l'autre, en fonction du g notype HLA. Les observations de g nes HLA sp cifiques associ s la r sistance au paludisme ou la dengue, la persistance de l'h patite B et la progression de la maladie dans l'infection par le VIH sont coh rentes avec ce mod le. Par exemple, l'incapacit liminer l'infection virale persistante par le virus de l'h patite B ou C peut refl ter l'incapacit de mol cules HLA particuli res pr senter efficacement des antig nes viraux aux lymphocytes T. De m me, des associations all liques HLA protectrices et sensibles ont t d crites pour la n oplasie cervicale associ e au virus du papillome humain, impliquant le CMH comme influence dans la m d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iation de la clairance virale dans cette forme de cancer. La diversit des agents pathog nes est probablement aussi la pression s lective majeure favorisant l'h t rozygotie HLA. L' tendue extraordinaire de la diversit all lique HLA augmente la probabilit que la plupart des nouveaux agents pathog nes soient reconnus par certaines mol cules HLA, ce qui contribue assurer la capacit immunitaire de l'h te. Cependant, une autre cons quence de la diversification est que certains all les peuvent devenir capables de reconna tre des mol cules innocentes , y compris des m dicaments, des mol cules environnementales et des auto-antig nes d riv s de tissus. Dans quelques cas, les all les HLA uniques pr sentent une forte s lectivit pour la liaison d'un agent particulier qui repr sente une r ponse g n tiquement d termin e : l'hypersensibilit l'abacavir, un traitement antir troviral, est directement li e la liaison de l'abacavir dans les poches de liaison l'antig ne de HLA-B*57:01, o il est enfoui sous des peptides antig niques et d forme le paysage, modifiant la sp cificit de reconnaissance des lymphocytes T ; une r action ind sirable l'abacavir est plus de 500 fois plus susceptible de se produire chez les personnes atteintes de HLA-B*57:01 que chez les personnes sans cet all le HLA. Un autre exemple est la toxicit chronique du b ryllium, qui est li e la liaison du b ryllium par les mol cules HLA-DP avec un r sidu polymorphe sp cifique de l'acide glutamique sur la cha ne b ta de classe II. M me dans le cas de maladies plus complexes, des all les HLA particuliers sont fortement associ s certains tats pathologiques m diation immunitaire inappropri s, en particulier pour certaines maladies auto-immunes courantes (chap. 377e). En comparant les fr quences des all les chez les patients atteints d'une maladie particuli re et dans les populations t moins, plus de 100 associations de ce type ont t identifi es, dont certaines sont r pertori es dans le tableau 373e-1. La force de l'association g n tique se refl te dans le terme risque relatif, qui est un rapport de cotes statistique repr sentant le risque de maladie pour un individu porteur d'un marqueur g n tique particulier par rapport au risque pour les individus de cette population sans ce marqueur. La nomenclature pr sent e dans le tableau 373e-1 refl te la fois le s rotype HLA (par exemple, DR3, DR4) et le g notype HLA (par exemple, DRB1*03:01, DRB1*04:01). Il est tr s probable que les all les de classe I et de classe II eux-m mes soient les v ritables all les de sensibilit pour la plupart de ces associations. Cependant, en raison du d s quilibre de liaison extr mement fort entre les locus DR et DQ, dans certains cas, il a t difficile de d terminer le locus sp cifique ou la combinaison de locus de classe II impliqu s. Dans certains cas, le g ne de sensibilit peut tre l'un des g nes li s HLA situ s proximit de la r gion de classe I ou de classe II, mais pas le g ne HLA lui-m me, et dans d'autres cas, le g ne de sensibilit peut tre un g ne non HLA tel que TNF- , qui est proximit . En effet, tant donn que le d s quilibre de liaison de certains haplotypes s' tend sur de grands segments de la r gion du CMH, il est tout fait possible que les combinaisons de g nes puissent expliquer les associations particuli res des haplotypes HLA avec la maladie. Par exemple, sur certains haplotypes associ s la polyarthrite rhumato de, les all les HLA-DRB1 et un polymorphisme particulier associ au locus TNF peuvent contribuer au risque de maladie. D'autres candidats des effets pistatiques similaires comprennent le g ne IKBL et le locus MICA, potentiellement en combinaison avec des all les de risque HLA classiques de classe II. Comme on pourrait le pr dire partir de la fonction connue des produits g niques de classe I et de classe II, presque toutes les maladies associ es des all les HLA sp cifiques ont une composante immunologique leur pathogen se. Le d veloppement r cent de mol cules recombinantes HLA-peptide solubles en tant que sondes biologiques de la fonction des lymphocytes T, souvent dans des complexes multivalents appel s t tram res du CMH , repr sente une opportunit d'utiliser les associations g n tiques HLA pour d velopper des biomarqueurs pour la d tection de la progression pr coce de la maladie. Cependant, il convient de souligner que m me les fortes associations HLA avec la maladie (ces associations avec un risque relatif 10) impliquent des all les normaux plut t que d fectueux. La plupart des personnes qui portent ces g nes de sensibilit n'expriment pas la maladie associ e ; de cette fa on, le g ne HLA particulier est permissif pour la maladie mais n cessite d'autres facteurs environnementaux (par exemple, la pr sence d'antig nes sp cifiques) ou g n tiques pour une p n tration compl te. Dans chaque cas tudi , m me dans les maladies avec des associations HLA tr s fortes, la concordance de la maladie chez les ju |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | meaux mono-zygotes est plus lev e que chez les jumeaux dizygotes identiques HLA ou d'autres paires de fr res et s urs, ce qui indique que les g nes non HLA contribuent la sensibilit et peuvent modifier de mani re significative le risque attribuable HLA. Un autre groupe de maladies est g n tiquement li HLA, non pas en raison de la fonction immunologique des all les HLA, mais plut t parce qu'elles sont caus es par des all les autosomiques dominants ou r cessifs anormaux des locus qui se trouvent dans ou proximit de la r gion HLA. Des exemples de ceux-ci sont le d ficit en 21-hydroxylase (chap. 406), l'h mochromatose (chap. 428) et l'ataxie spinoc r belleuse (chap. 452). Bien que les associations de maladies humaines avec des all les ou des haplotypes HLA particuliers impliquent principalement la r gion de classe II, il existe galement plusieurs associations de maladies importantes avec des all les de classe I. Il s'agit notamment de l'association de la maladie de Beh et (chap. 387) avec HLA-B51, du psoriasis vulgaire (chap. 71) avec HLA-Cw6 et, plus particuli rement, des spondyloarthritides (chap. 384) avec HLA-B27. Vingt-cinq all les du locus HLA-B, d sign s HLA-B*27:01 B*27:25, codent pour la famille des mol cules 373e-7 B27 de classe I. Tous les sous-types partagent une poche B commune dans le sillon de liaison aux peptides, une poche profonde charg e n gativement qui montre une forte pr f rence pour la liaison de la cha ne lat rale de l'arginine. De plus, La B27 est parmi les cha nes lourdes HLA de classe I les plus charg es n gativement, et la pr f rence g n rale est pour les peptides charg s positivement. HLA-B*27:05 est le sous-type pr dominant chez les Blancs et la plupart des autres populations non asiatiques, et ce sous-type est tr s fortement associ la spondylarthrite ankylosante (SA) (chap. 384), la fois sous sa forme idiopathique et en association avec la maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou le psoriasis vulgaire. Elle est galement associ e une arthrite r active (ReA) (chap. 384), d'autres formes idiopathiques d'arthrite p riph rique (spondyloarthropathie indiff renci e) et une uv ite ant rieure aigu r currente. La vitamine B27 est pr sente chez 50 90 % des personnes atteintes de ces affections, contre une pr valence d'environ7 % chez les Blancs d'Am rique du Nord. On peut conclure que la mol cule B27 elle-m me est impliqu e dans la pathogen se de la maladie, sur la base de preuves solides provenant de l' pid miologie clinique et de l'apparition d'une maladie de type spondyloarthropathie chez les rats transg niques HLA-B27. L'association de B27 avec ces maladies peut provenir de la sp cificit d'un peptide particulier ou d'une famille de peptides li s B27 ou par un autre m canisme ind pendant de la sp cificit peptidique de B27. En particulier, il a t d montr que HLA-B27 forme des homodim res cha ne lourde, en utilisant le r sidu cyst ine en position 67 de la cha ne B57 , en l'absence de 2-microglobuline. Ces homodim res sont exprim s la surface des lymphocytes et des monocytes de patients atteints de SA, et les r cepteurs, y compris KIR3DL1, KIR3DL2 et ILT4 (LILRB2), sont capables de se lier eux, favorisant l'activation et la survie des cellules exprimant ces r cepteurs. Alternativement, ce mauvais repliement de dim risation de B27 peut initier une r ponse de signalisation de stress intracellulaire, appel e r ponse prot ique d pli e (UPR), capable de moduler la fonction des cellules immunitaires, ventuellement dans les cellules T r sidentes enth siennes qui agissent comme des capteurs de dommages et de stress environnemental. Comme on peut le voir dans le tableau 373e-1, la majorit des associations de HLA et de la maladie sont avec des all les de classe II. Plusieurs maladies ont des associations g n tiques HLA complexes. Maladie c liaque Dans le cas de la maladie c liaque (chap. 349), il est probable que les g nes HLA-DQ constituent la base principale de l'association de la maladie. Les g nes HLA-DQ pr sents sur les haplotypes DR3 et DR7 associ s la maladie coeliaque comprennent le g ne DQB1*02:01, et d'autres tudes d taill es ont document un dim re sp cifique de classe II cod par les g nes DQA1*05:01 et DQB1*02:01, qui semble expliquer la majeure partie de la contribution g n tique de HLA la susceptibilit la maladie coeliaque. Cette association sp cifique HLA avec la maladie c liaque peut avoir une explication simple : les peptides d riv s du composant gluten de bl gliaden sont li s la mol cule cod e par DQA1*05:01 et DQB1*02:01 et pr sent s aux lymphocytes T. Les peptides d riv s du gliad ne qui sont impliqu s dans cette activation immunitaire se lient mieux au dim re DQ de classe II lorsque le peptide contient une substitution de la glutamine l'acide glutamique. Il a t propos que la transglutaminase tissulaire, une enzyme pr sente des niveaux accrus dans les cellules intestinales des pa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tients coeliaques, convertisse la glutamine en acide glutamique dans la gliadine, cr ant des peptides capables d' tre li s par la mol cule DQ2 et pr sent s aux lymphocytes T. Pemphigus vulgaris Dans le cas du pemphigus vulgaris (chap. 73), il existe deux g nes HLA associ s la maladie, DRB1*04:02 et DQB1*05:03. Les peptides d riv s de la desmogl ine-3, un autoantig ne pidermique, se lient aux mol cules HLA cod es par DRB1*04:02et DQB1*05:03, et cette combinaison de liaison peptidique sp cifique et de mol cule de classe II associ e la maladie est suffisante pour stimuler les lymphocytes T desmogl insp cifiques. Une variante clinique de la pemphigo de bulleuse, n'impliquant pas la reconnaissance de la desmogl ine, s'est av r e tre associ e HLADQB1 *03:01. Arthrite juv nile L'arthrite juv nile pauciarticulaire (chap. 380) est une maladie auto-immune associ e des g nes au locus DRB1 et galement des g nes au locus DPB1. Patients atteints la fois de DPB1*02:01 et d'un Chapitre 373e Le complexe majeur d'histocompatibilit AR pauciarticulaire juv nile chronique Les haplotypes li s DRB1*04:01, 04, 05 + ++ + + qui portent un g ne DQB1 diff rent ne le sont pas. Cependant, le risque relatif associ l'h r dit de ce g ne peut tre modifi , en fonction des autres g nes HLA pr sents sur le m me haplotype ou sur un second haplotype. Par exemple, la pr sence d'un haplotype DR2-positif contenant un g ne DQB1*06:02 est associ e une diminution du risque. Ce g ne, DQB1*06:02, est consid r comme protecteur pour le diab te de type 1. M me certains g nes DRB1 qui peuvent se produire sur le m me haplotype que DQB1*03:02 peuvent moduler le risque, de sorte que les individus avec l'haplotype DR4 qui contient DRB1*04:03 sont moins sensibles au diab te de type 1 que les individus avec d'autres haplotypes DR4-DQB1 *03:02. Il existe certaines caract ristiques structurelles caract ristiques de la mol cule DQ associ e au diab te cod e par DQB1*03:02, en particulier la capacit de se lier aux peptides qui ont des acides amin s charg s n gativement pr s de leurs extr mit s C. Cela peut indiquer un r le pour des peptides antig niques sp cifiques ou des interactions des lymphocytes T dans la r ponse immunitaire aux prot ines associ es aux lots. Bien que la pr sence d'un haplotype DR3 en association avec l'haplotypeDR4-DQB1 *0302 soit une association tr s haut risque de susceptibilit au diab te, le g ne sp cifique sur l'haplotype DR3 responsable de cette synergie n'est pas encore identifi . Polyarthrite rhumato de Les g nes HLA associ s la polyarthrite rhumato de (PR) (Chap. 380) codent une s quence distinctive d'acides amin s des codons 67 74 de la mol cule DR : les mol cules de classe II associ es l'AR portent la s quence LeuLeuGluGlnArgArgAlaAla ou LeuLeuGluGlnLysArgAlaAla dans cette r gion, tandis que les g nes non associ s l'AR portent une ou plusieurs diff rences dans cette r gion. Ces r sidus forment une partie de la mol cule qui se trouve au milieu de la partie h lico dale de la mol cule de classe II cod e par DRB1, appel e la mol cule partag e DQA1*05:01 DQB1*02:01 DRB1*04:02 DQB1*05:03 DQB1*03:01 aForte association n gative, c'est- -dire association g n tique avec protection contre le diab te. Membrane basale du glom rule r nal L'all le de sensibilit DRB1 (g n ralement DRB1*08 ou -*05) pr sente un risque relatif plus lev que pr vu en raison de l'effet additif de ces g nes seuls. Chez les patients juv niles atteints d'une maladie polyarticulaire facteur rhumato de positif, les h t rozygotes portant la fois DRB1*04:01 et -*04:04 ont un risque relatif >100, refl tant une synergie apparente chez les individus h ritant de ces deux g nes de susceptibilit . Diab te de type 1 Le diab te sucr de type 1 (auto-immun) (chap. 417) est associ aux g nes du CMH sur plus d'un haplotype. La pr sence des haplotypes DR3 et DR4 chez un individu conf re un risque vingt fois plus lev de diab te de type 1 ; l'association unique la plus forte est avec DQB1*03:02, et tous les haplotypes qui portent un g ne DQB1*03:02 sont associ s au diab te de type 1, alors que + l' pitope. Scl rose en plaques DR2 DRB1*15:01 + Le risque le plus lev de sensibilit la PR survient chez les personnes qui portent la fois un DR2 DRB5*01:01 ++ G ne DRB1*04:01 et DRB1*04:04. Ces Les all les associ s la PR DR4 positive avec l' pitope partag sont les plus fr quents chez les patients atteints d'une maladie rosive plus grave. ++++ Plusieurs m canismes ont t propos s qui ++ lier l' pitope partag la r activit immunitaire dans RA. Cette partie de la mol cule de classe II peut permettre la liaison pr f rentielle d'un peptide arthritog ne, elle peut favoriser l'expansion d'un type de lymphocyte T autor actif, ou elle peut elle-m me faire partie du ligand pMHC reconnu par le TCR qui initie la reconnaissance du tissu synovial. Comme indiqu ci-dessus, les m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ol cules HLA jouent un r le cl dans la s lection et l' tablissement du r pertoire des lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne et un r le majeur dans l'activation ult rieure de ces lymphocytes T lors de l'initiation d'une r ponse immunitaire. Des polymorphismes g n tiques pr cis caract ristiques des all les individuels dictent la sp cificit de ces interactions et ainsi instruisent et guident les v nements immunitaires sp cifiques l'antig ne. Ces m mes voies g n tiquement d termin es sont donc impliqu es dans la pathogen se de la maladie lorsque des g nes HLA sp cifiques sont responsables de la susceptibilit aux maladies auto-immunes. Le sort du d veloppement des lymphocytes T dans le thymus est d termin par l'affinit d'interaction entre les mol cules TCR et HLA portant des auto-peptides, et donc les types HLA particuliers de chaque individu contr lent la sp cificit pr cise du r pertoire des lymphocytes T (Chap. 372e). La base principale de la susceptibilit aux maladies associ es l'HLA pourrait bien se situer dans cette voie de maturation thymique. La s lection positive de lymphocytes T potentiellement autor actifs, bas e sur la pr sence de g nes de susceptibilit HLA sp cifiques, peut tablir le seuil de risque de maladie chez un individu particulier. Au moment de l'apparition d'une r ponse immunitaire ult rieure, le r le principal de la mol cule HLA est de lier le peptide et de le pr senter aux lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne. Le complexe HLA peut donc tre consid r comme codant pour des d terminants g n tiques d' v nements pr cis d'activation immunologique. Les peptides antig niques qui se lient des mol cules HLA particuli res sont capables de stimuler les r ponses immunitaires des lymphocytes T. Les peptides qui ne se lient pas ne sont pas pr sent s aux lymphocytes T et ne sont pas immunog nes. Ce contr le g n tique de la r ponse immunitaire est m di par les sites polymorphes dans le sillon de liaison l'antig ne HLA qui interagissent avec les peptides li s. Dans les maladies auto-immunes et m diation immunitaire, il est probable que des antig nes tissulaires sp cifiques qui sont des cibles pour les lymphocytes pathog nes soient complex s avec les mol cules HLA cod es par des all les 373e-9 de sensibilit sp cifique. Dans les maladies auto-immunes tiologie infectieuse, il est probable que les r ponses immunitaires aux peptides d riv s de l'agent pathog ne initiateur soient li es et pr sent es par des mol cules HLA particuli res pour activer les lymphocytes T qui jouent un r le d clencheur ou contributif dans la pathogen se de la maladie. Le concept selon lequel les v nements pr coces dans l'initiation de la maladie sont d clench s par des complexes HLA-peptide sp cifiques offre certaines perspectives d'intervention th rapeutique, car il peut tre possible de concevoir des compos s qui interf rent avec la formation ou la fonction d'interactions HLA-peptide TCR sp cifiques. Lorsque l'on consid re les m canismes des associations HLA avec la r ponse immunitaire et la maladie, il est bon de se rappeler que tout comme la g n tique HLA est complexe, les m canismes sont susceptibles d' tre h t rog nes. La maladie m diation immunitaire est un processus en plusieurs tapes dans lequel l'une des fonctions associ es HLA est d' tablir un r pertoire de lymphocytes T potentiellement r actifs, tandis qu'une autre fonction associ e HLA est de fournir la sp cificit essentielle de liaison aux peptides pour la reconnaissance des lymphocytes T. Pour les maladies ayant plusieurs associations g n tiques HLA, il est possible que ces deux interactions se produisent et se synergisent pour faire progresser une voie acc l r e de la maladie. Chapitre 373e Le complexe majeur d'histocompatibilit 2103 SeC tIOn 1 the IMMune SySteM In health anD DISeaSe ParT 15 : Immune-Mediated, Inflammatory, and Rheumatologic Disorders L'immunit est intrins que la vie et un outil important dans la lutte pour la survie contre les micro-organismes pathog nes. Le syst me immunitaire humain peut tre divis en deux composantes principales : le syst me immunitaire inn et le syst me immunitaire adaptatif (chap. 372e). Le syst me immunitaire inn d clenche rapidement des r ponses inflammatoires bas es sur la reconnaissance (athecellsurfaceorwithincells) des ithermol culesexprim es par des micro-organismes ou des mol cules qui servent de signaux de danger lib r s par les cellules attaqu es. Ces interactions r cepteur/ligand d clenchent des v nements de signalisation qui conduisent finalement une inflammation. Pratiquement toutes les lign es cellulaires (et pas seulement les cellules immunitaires) sont impliqu es dans les r ponses immunitaires inn es ; cependant, les cellules my lo des (c'est- -dire les neutrophiles et les macrophages) jouent un r le majeur en raison de leur capacit phagocytaire. Le syst me immunitaire adaptatif fonctionne par reconnaissance clonale des antig nes suivie d'une |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | expansion spectaculaire des cellules r actives aux antig nes et de l'ex cution d'un programme d'effecteur immunitaire. La plupart des cellules effectrices meurent rapidement, tandis que les cellules m moires persistent. Bien que les lymphocytes T et B aient tous deux reconnu les r ponses immunitaires adaptativesd' origine chimique et ex cut e, ces derni res d pendent largement des premi res pour g n rer une immunit humorale de longue dur e. Les r ponses adaptatives utilisent des composants du syst me immunitaire inn ; par exemple, les capacit s de pr sentation des antig nes des cellules dendritiques aident d terminer le type de r ponse effectrice. Sans surprise, les r ponses immunitaires sont contr l es par une s rie de m canismes de r gulation. Des centaines de produits g niques ont t caract ris s comme effecteurs ou m diateurs du syst me immunitaire (Chap. 372e). Chaque fois que l'expression ou la fonction de l'un de ces produits est g n tiquement alt r e ( condition que la fonction ne soit pas redondante), une immunod ficience primaire (PID) se produit. Les PID sont des maladies g n tiques avec un h ritage principalement mend lien. Plus de 250 affections ont maintenant t d crites et des mutations d l t res dans environ 210 g nes ont t identifi es. La pr valence globale des MIP a t estim e dans divers pays 5 pour 100 000 individus ; cependant, compte tenu de la difficult diagnostiquer ces maladies rares et complexes, ce chiffre est probablement une sous-estimation. PIDscaninvolveallpossibleaspectsofimmuneresponses,frominnate throughadaptive, cell differentiation,andeffector functionandregulation. Par souci de clart , les PID doivent tre class s selon (1) le bras du syst me immunitaire qui est d fectueux et (2) le m canisme du d faut (lorsqu'il est connu). Le tableau 374-1 classe les PID les plus r pandus selon ce mode de classification ; cependant, il convient de garder l'esprit que la classification des PID implique parfois des d cisions arbitraires en raison du chevauchement et, dans certains cas, du manque de donn es. TheconsequencesofPIDsvarywidelyasafunctionofthemolecules thataredefective.Thisconcepttranslatesintomultiplelevelsofvulnerability to infection by pathogenic and opportunistic microorganisms, ranging from extremely broad (as in severe combined immunodeficiency [SCID]) to narrowly restricted to a single microorganism (as in Mendelian susceptibility to mycobacterial disease [MSMD]). Les emplacements des sites d'infection et des micro-organismes responsables aideront ainsi les m decins tablir des diagnostics appropri s. Les MIP peuvent galement conduire des r ponses immunopathologiques telles que l'allergie (comme dans le syndrome de Wiskott-Aldrich), la lymphoprolif ration et l'auto-immunit . Une combinaison d'infections et d'infections opportunistes sugg re g n ralement une alt ration de l'immunit des lymphocytes T. INFECTION D ficiences du syst me immunitaire inn Cellules phagocytaires : d ficiences immunitaires (telles que dis granulomateuse chronique - Production alt r e : facilit de la neutrop nie cong nitale s v re (NCS)) ; cependant, elles peuvent galement appara tre dans le syndrome autosomique -Aspl nie dominantehyper-IgEsyndrome. Le tableau 374-2 r sume l'adh sion : d ficit d'adh sion leucocytaire (LAD) les tests de laboratoire les plus fr quemment utilis s pour tuer : maladie granulomateuse chronique (CGD) nasale a PID. Des tests plus sp cifiques (notamment g n tiques) sont ensuite utilis s pour poser un diagnostic d finitif. R cepteurs de l'immunit inn e et transduction du signal : Les PIDs discut s ci-dessous ont t regroup s en fonction des cellules affect es et de la sensibilit Mecha -Mend lienne aux nismes de maladies mycobact riennes impliqu s (Tableau 374-1, Fig. 374-1). Carences DU compl ment : - voies classiques, alternatives ET DE LECTINE IMMUNOD FICIENCES DU SYST ME IMMUNITAIRE INNATE Les d ficiences du syst me immunitaire adaptatif Les PID du syst me immunitaire inn sont relativement rares et les lymphocytes T : repr sentent environ 10 % de tous les PID. La neutrop nie cong nitale s v re (NCS) se compose d'un groupe -Impaired survival, migration, Combined immunodeficiencies of inherited diseases that are characterized by severe impaired neutrophil count (<500 polymorphonuclear DOCK8 deficiency leukocytes [PMN]/ L of blood). La maladie est g n ralement une carence en ligand CD40 qui se manifeste d s la naissance. Le SCN peut galement tre cyclique (avec une p riodicit de 3 semaines du syndrome de Wiskott-Aldrich), et d'autres syndromes de neutrop nie peuvent galement tre intermittents. Bien que le sch ma h r ditaire le plus fr quent pour le SCN soit autosomique dominant, des lymphocytes B : existent galement. Les infections bact riennes l'interface entre le corps et le milieu externe (par exemple, les orifices, les plaies, l'immunod ficience variable commune (CVID) et les voies respi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ratoires) sont des manifestations courantes. D ficit en IgA Les infections bact riennes peuvent progresser rapidement travers les tissus mous des D fauts R gulateurs et sont suivies d'une diss mination dans la circulation sanguine. Des infections fongiques visc rales graves peuvent galement s'ensuivre. Immunit inn e Syndromes auto-inflammatoires (en dehors du champ d'application de ce chapitre) L'absence de pus est une caract ristique de cette affection. Le diagnostic de NCS n cessite un examen de la moelle osseuse. La plupart des NCS sont associ s un bloc dans la granulopo se au stade promy locytaire (Fig. 374-1). SCN a plusieurs tiologies, et ce jour, des mutations dans 11 diff rentes L'auto-immunit et les maladies inflammatoires (IPEX, les g nes ent ont t identifi s. La plupart de ces mutations entra nent une NSC isol e, tandis que d'autres sont syndromiques Abr viations : APECED, polyendocrinopathie auto-immune candidose ectodermique dysplasie ; AR, auto (Chap. 80). Les formes les plus fr quentes de NCS sont caus es somal r cessives ; IPEX, immunodysr gulation polyendocrinopathie ent ropathie syndrome li l'X ; XL, par la mort cellulaire pr matur e des pr curseurs de granulocytes, comme H r dit li e au chromosome X observ s dans les carences en GFI1, HAX1 et lastase 2 (ELANE), ces derni res repr sentant 50 % des NSC des infections r currentes, de l'inflammation et de l'auto-immunit peuvent tre des ferers. Certaines mutations ELANE provoquent un syndrome de neutrop nie cyclique. observ dans un certain nombre de PID, cr ant ainsi une mutation th rapeutique vidente du gain de fonction chal-A dans le g ne WASP (voir la section sur les lenges. Enfin, certains PID augmentent le risque de cancer, notamment mais pas le syndrome de Wiskott-Aldrich ci-dessous) provoque un SCN li l'X, qui est exclusivement un cancer lymphocytaire, par exemple, un lymphome galement associ la monocytop nie. Comme mentionn ci-dessus, la NCS expose le patient des infections bact riennes et fongiques diss min es potentiellement mortelles. Le traitement n cessite des mesures d'hygi ne soign es, notamment chez les nourrissons. Plus tard dans la vie, un traitement oral sp cial et Le sympt me le plus fr quent qui incite au diagnostic d'une AIP est que les soins dentaires sont essentiels, ainsi que la pr vention de la pr sence d'infections bact riennes d'infections r currentes ou inhabituellement graves. Comme mentionn par l'administration prophylactique de trim thoprime/sulfam thoxazole. ci-dessus, des manifestations allergiques ou auto-immunes r currentes peuvent galement alerter le m decin sur un diagnostic possible de MIP. Dans de tels cas, un facteur (G-CSF) am liore g n ralement le d veloppement des neutrophiles et, par cons quent, un compte rendu d taill des ant c dents m dicaux personnels et familiaux du sujet pr vient l'infection dans la plupart des maladies du SNC. Cependant, il faut obtenir deux tories. Il est de la plus haute importance de recueillir des mises en garde : (1) quelques cas de NCS avec mutation ELANE sont r fractaires autant d'informations m dicales que possible sur les parents et jusqu' plusieurs sur le LCR et peuvent n cessiter un traitement curatif via des h matog n rations allog niques d'anc tres. En plus de l'accent vident mis sur la greffe primaire de cellules souches po tiques (GCSH) ; et (2) un sous-ensemble de G-CSFsymptoms, l'examen clinique devrait valuer la taille des patients trait s par LYM porteurs de mutations ELANE qui pr sentent un risque plus lev d'organes pho des et, le cas ch ant, rechercher les signes caract ristiques d veloppant une leuc mie my lo de aigu associ e (dans la plupart des cas) un nombre de complexes syndromesthatmaybeassoci s un PID. avec des mutations symptomatiques du gain de fonction sur le r cepteur G-CSF. La r alisation des tests de laboratoire doit tre guid e dans une certaine mesure par les r sultats cliniques. Les infections des voies respiratoires aSPLENIa (bronches, sinus) sugg rent principalement une r ponse anticorps d fectueuse. En cas d' chec primaire du d veloppement d'une rate, il s'agit d'une infection bact rienne invasive g n rale extr mement rare qui peut r sulter d'une maladie du compl ment (inIvemarksyndrome) ou de d ficiences isol es, signalant des d fauts de r ponses immunitaires inn es, d'aspl nie, avec une expression dominante autosomique ; dans ce dernier cas, des mutations ou des r ponses anticorps d fectueuses. Des infections virales, des Candida r currents dans le g ne de la prot ine ribosomale SA ont t r cemment trouv s. En raison de l'aLe nombre normal varie avec l' ge. Par exemple, le nombre de lymphocytes est compris entre 3000 et 9000/ L de sang en dessous de l' ge de 3 mois et entre 1500 et 2500/ L chez l'adulte. Abr viations : DI, immunod ficience ; LAD, d ficit en adh sion leucocytaire ; PMN, leucocytes polymorphonucl aires ; SCID, immunod ficience combin |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e s v re ; WAS, syndrome de Wiskott-Aldrich. absence de filtration naturelle des microbes dans le sang, l'aspl nie pr dispose les individus affect s aux infections fulminantes par des bact ries encapsul es. Bien que la plupart des infections surviennent au cours des premi res ann es de la vie, des cas peuvent galement survenir l' ge adulte. Le diagnostic est confirm par chographie abdominale et la d tection de corps Howell-Jolly dans les globules rouges. Des mesures prophylactiques efficaces (p nicilline orale deux fois par jour et programmes de vaccination appropri s) pr viennent g n ralement les issues fatales. R cemment, une immunod ficience combinant la monocytop nie et le d ficit en cellules dendritiques et lympho des (B et tueuses naturelles [NK]) (DCML), galement appel e monocytop nie avec des infections mycobact riennes non tuberculeuses (mono-MAC), a t d crite comme une cons quence d'un facteur de transcription dominant GATA2,impliqu dans l'h matopo se. Cette condition pr dispose galement au lymph d me, Neutrophil Phagocytosis Phagocytosis Killing ROS production Killing ROS production Adhesion Migration HSC CMP MB SCN WHIM LAD CGD CGD MSMD GM prog. Mono Blast Pro mono Pro myelo. myelo. Monocytes Cellules dendritiques Macrophages tissulaires Moelle osseuse Carence en GATA2 des tissus sanguins FIGUrE 374-1 Diff renciation des cellules phagocytaires et des d ficits immunitaires primaires (DIP) associ s. Les cellules souches h matopo tiques (CSH) se diff rencient en prog niteurs my lo des communs (CMP), puis en prog niteurs granulocytes-monocytes (GM-prog.), qui, leur tour, se diff rencient en neutrophiles (MB : my loblastes ; Promy lo : promy locytes ; my lo : my locytes) ou en monocytes (monoblastes et promonocytes). Lors de l'activation, les neutrophiles adh rent l'endoth lium vasculaire, transmigrent et phagocytent les cibles. Les esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS) sont d livr es aux phagosomes contenant des micro-organismes. Les macrophages dans les tissus tuent en utilisant le m me m canisme. Apr s activation par l'interf ron (non repr sent ici), les macrophages peuvent tre arm s pour tuer les agents pathog nes intracellulaires tels que les mycobact ries. Par souci de simplicit , toutes les tapes de diff renciation cellulaire ne sont pas repr sent es. Les abr viations des PID sont contenues dans des cases plac es aux tapes correspondantes du parcours. CGD, maladies granulomateuses chroniques ; GATA2, facteur de transcription doigt de zinc ; LAD, carences en adh sion leucocytaire ; MSMD, susceptibilit mend lienne aux maladies mycobact riennes ; SCN, neutrop nie cong nitale s v re ; CAPRICE, verrues, hypogammaglobulin mie, infections et my lokathexis. 2106 my lodysplasie et leuc mie my lo de aigu . Les infections (bact riennes et virales) mettent la vie en danger, indiquant ainsi, avec le risque malin, une GCSH. Le d ficit en adh sion leucocytaire (LAD) se compose de trois affections autosomiques r cessives (LAD I,II et III) (chap. 80). La condition la plus fr quente (LAD I) est caus e par des mutations dans le g ne de l'int grine 2 ; apr s l'activation des leucocytes, les int grines 2 m dient l'adh sion aux ligands apparent s exprimant l'endoth lium enflamm . LAD III r sulte d'un d faut d'une prot ine r gulatrice (kindline, galement connue sous le nom de Fermt 3) impliqu e dans l'activation de l'affinit ligand des int grines 2. L' tat extr mement rare de LAD II est le r sultat final d'un d faut de roulement des leucocytes m di par la s lectine qui se produit avant la liaison l'int grine 2. Il existe un d faut primaire dans le transporteur de fucose de sorte que les ligands de la s lectine oligosaccharidique sont manquants dans cette affection syndromique. tant donn que les neutrophiles ne sont pas en mesure d'atteindre les tissus infect s, la LAD rend l'individu sensible aux infections bact riennes et fongiques d'une mani re similaire celle des patients atteints de NCS. La LAD provoque galement une alt ration de la cicatrisation des plaies et une perte retard e du cordon ombilical. Un diagnostic peut tre suspect en cas d'infections cutan es/tissulaires sans pus et d'hyperleucocytose massive (>30 000/ L) dans le sang (principalement des granulocytes). Les patients atteints de LAD III d veloppent galement des saignements parce que l'int grine 2 dans les plaquettes n'est pas fonctionnelle. L'utilisation de l'immunofluorescence et de tests fonctionnels pour d tecter l'int grine 2 peut aider tablir un diagnostic. Les formes s v res de LAD peuvent n cessiter une GCSH, bien que la th rapie g nique soit galement envisag e. Le d ficit en granules sp cifiques aux neutrophiles (une affection tr s rare caus e par une mutation du g ne du facteur de transcription C/EBP ) entra ne une affection cliniquement similaire la LAD. Les maladies chroniques granulomateuses (MCG)sont caract ris es par l' limination phagocytaire alt r e des mic |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ro-organismes par les neutrophiles et les macrophages (chap. 80). L'incidence est d'environ 1 pour 200 000 naissances vivantes. Environ 70 % des cas sont associ s un h ritage r cessif li l'X par rapport un h ritage autosomalinique restant 30 %.CGDcausesdeeptissu abc s bact riens et fongiques dans les organes riches en macrophages tels que les ganglions lymphatiques, le foie et les poumons. Les infections cutan es r currentes (telles que la folliculite) sont courantes et peuvent entra ner un diagnostic pr coce de CGD. Les agents infectieux sont g n ralement des bact ries catalases positives (telles que Staphylococcus aureus et Serratia marcescens), mais comprennent galement Burkholderia cepacia, des mycobact ries pathog nes (dans certaines r gions du monde) et des champignons (principalement des moisissures filamenteuses, telles que Aspergillus). La CGD est caus e par une production d fectueuse d'esp ces r actives de l'oxyg ne (ROS) dans la membrane des phagolysosomes la suite d'une phagocytose de micro-organismes. Elle r sulte de l'absence d'un composant de la NADPH oxydase (gp91phox ou p22phox) ou des prot ines adaptatrices/activatrices associ es (p47phox, p67phox ou p40phox) qui m dient le transport des lectrons dans le phagolysosome pour cr er des ROS par interaction avec l'O2. Dans des circonstances normales, ces ROS tuent directement les micro-organismes engloutis ou permettent l'augmentation du pH n cessaire pour activer les prot ases phagosomiques qui contribuent la destruction microbienne. Diagnostic de CGD bas sur des dosages de neutrophiles et de monocytes ROSproductionin (Tableau 374-2). Comme son nom l'indique, la CGD est galement une maladie granulomateuse. Des granulomes riches en macrophages peuvent souvent survenir dans le foie, la rate et d'autres organes. Ce sont des granulomes st riles qui provoquent des maladies par obstruction (vessie, pylore, etc.) ou inflammation (colite, maladie pulmonaire restrictive). La prise en charge des infections chez les patients atteints de CGD peut tre un processus complexe. Le traitement des infections bact riennes repose g n ralement sur une polyth rapie avec des antibiotiques capables de p n trer dans les cellules. Le traitement des infections fongiques n cessite une utilisation agressive et long terme des antifongiques. Les l sions inflammatoires/granulomateuses sont g n ralement sensibles aux st ro des ; cependant, les glucocortico des contribuent souvent la propagation des infections. Par cons quent, il existe un fort besoin de nouvelles options th rapeutiques dans ce qui est encore une maladie mal comprise. Le traitement de la MCG repose principalement sur la pr vention des infections. Il a t d montr sans ambigu t que l'utilisation prophylactique du trim thoprime/sulfam thoxazole est la fois bien tol r e et tr s efficace pour r duire l'infection bact rienne risque. L'administration quotidienne de d riv s du trim thoprime/sulfam thoxazole (notamment l'itraconazole) r duit galement la fr quence des complications fongiques. Ithaslongbeen a sugg r que l'administration d'interf ron est utile, bien que les experts m dicaux continuent d' tre en d saccord sur cette question controvers e. Les patients peuvent se d brouiller raisonnablement bien avec la prophylaxie et une prise en charge prudente. Cependant, d'autres patients d veloppent des infections fongiques s v res et persistantes et/ou des complications inflammatoires chroniques qui n cessitent finalement une GCSH. Ce dernier est une approche curative tablie pour la CGD ; cependant, le rapport risque/b n fice doit tre soigneusement valu cas par cas.Les approches g n alogiques sont galement valu es. Ce groupe de maladies est caract ris par un d faut de l'axe interleukine-12 (IL-12)-interf ron (IFN) (y compris IL-12p40, r cepteur IL-12 [R] 1, IFN- R1 et R2, STAT1, IRF8 et ISG515 d ficiences), ce qui conduit finalement une alt ration de l'activation des macrophages d pendants de l'IFN- . Des modes h r ditaires r cessifs et dominants ont t observ s. La caract ristique de ce PID est une vuln rabilit sp cifique et troite aux mycobact ries tuberculeuses et non tuberculeuses. Le ph notype le plus s v re (comme observ dans le d ficit complet du r cepteur IFN- ) est caract ris par une infection diss min e qui peut tre fatale m me lorsqu'un traitement antimycobact rien agressif et appropri est appliqu . En plus des infections mycobact riennes, les patients atteints de MSMD (et en particulier ceux pr sentant un d ficit en IL-12/IL-12 R) sont susceptibles de d velopper des infections Salmonella. Bien que les MSMD soient tr s rares, elles doivent tre envisag es chez tout patient pr sentant une infection mycobact rienne persistante. Le traitement par IFN- peut contourner efficacement un d ficit en IL-12/IL-12R. Dans un certain groupe de patients atteints d'infections invasives Streptococcus pneumoniae ou (moins fr quemment) de Staphylococc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | us aureus ou d'autres infections pyog niques, le d pistage conventionnel des MIP n'identifie pas la cause du d faut de la d fense de l'h te. Il a t tabli que ces patients sont porteurs de mutations r cessives dans des g nes codant pour des mol cules adaptatrices essentielles (IRAK4 et MYD88) impliqu es dans les voies de signalisation de la majorit des r cepteurs Toll-like (TLR) connus (Chap. 372e). Remarquablement, la sensibilit l'infection semble diminuer apr s les premi res ann es de vie - peut- tre une indication que l'immunit adaptative (une fois d clench e par un d fi microbien initial) est alors capable de pr venir les infections r currentes. Certains TLR (TLR-3, -7, -8 et -9) sont impliqu s dans la reconnaissance de l'ARN et de l'ADN et s'engagent g n ralement lors d'infections virales.Une sensibilit tr s sp cifique l'enc phalite herp s simplex a t d crite chez des patients pr sentant un d ficit en Unc93b (une mol cule associ e TLR-3, -7, -8 et -9 requise pour une localisation sous-cellulaire correcte), TLR-3 ou des mol cules de signalisation associ es TRIF, TBK1 et TRAF3, entra nant une production d'IFN de type I d fectueuse.Le fait qu'aucune autre d ficience du TLR n'ait t trouv e - malgr un d pistage approfondi des patients atteints d'infections r currentes inexpliqu es - sugg re fortement que ces r cepteurs sont fonctionnellement redondants. Les mutations hypomorphes dans NEMO/IKK- (un membre du complexe NF- B, qui est activ en aval des r cepteurs TLR) conduisent une immunod ficience complexe et variable et un certain nombre de caract ristiques associ es. La sensibilit aux infections invasives, pyog niques et aux mycobact ries peut tre observ e dans ce contexte particulier. Le syst me du compl ment est compos d'une cascade complexe de prot ines plasmatiques (Chap. 372e) qui conduit au d p t de fragments C3b la surface des particules et la formation de complexes immuns pouvant aboutir l'activation d'un complexe lytique la surface bact rienne. Le clivage C3 peut tre m di par trois voies : la voie classique, la voie alternative et la voie de la lectine. C3b enrobe les particules dans le cadre du processus d'opsonisation qui facilite la phagocytose apr s la liaison aux r cepteurs apparent s. Une d ficience dans l'un des composants de la voie classique (C1q, C1r, C1s, C4 et C2) peut pr disposer un individu des infections bact riennes invasives dans les tissus ou qui se produisent dans les voies respiratoires. De m me, une carence en C3 ou une carence en facteur I (une prot ine qui r gule la consommation de C3, entra nant ainsi une carence en C3 due son absence) entra ne galement le m me type de vuln rabilit l'infection. Il a r cemment t rapport qu'une carence tr s rare en ficoline-3 pr dispose les individus affect s aux infections bact riennes. Des d ficiences dans la voie alternative (facteurs D et properdin) sont associ es la survenue d'infections invasives Neisseria. Enfin, les carences de tout composant du compl ment impliqu dans la phase lytique (C5, C6, C7, C8 et, dans une moindre mesure, C9) pr disposent les individus affect s une infection syst mique par Neisseria. Ceci est expliqu par le r le critique du compl ment l'h molyse de la paroi cellulaire paisse poss d e par cette classe de bact ries. Le diagnostic de la carence en compl ments repose principalement sur le test de l' tat de la voieclassique et alternative via des dosages fonctionnels,c'est- -dire les tests CH50etAP50, respectivement. Dans ce cas, la voie estprofond ment alt r e, la d termination de l' tat des composants pertinents dans cette voie permet un diagnostic pr cis. Des vaccins appropri s et l'administration quotidienne de p nicilline par voie orale sont des moyens efficaces de pr venir les infections r currentes. Il est noter que plusieurs carences en compl ment (dans la voie classique et la phase lytique) peuvent galement pr disposer les individus affect s des maladies auto-immunes (notamment le lupus ryth mateux syst mique ; Chap. 378). D FICITS EN LYMPHOCYTES T (TaBLE 374-1, Fig. 374-2 aND 374-3) Compte tenu du r le central des lymphocytes T dans les r ponses immunitaires adaptatives (chap. 372e), les PID impliquant des lymphocytes T ont g n ralement des cons quences pathologiques ;cela explique le mauvais pronostic global et la n cessit d'un diagnostic pr coce et d'une intervention pr coce avec un traitement appropri . Plusieurs voies de diff renciation des effecteurs des lymphocytes T ont t d crites, dont une ou toutes peuvent tre affect es par un PID donn (Fig. 374-2). Les lymphocytes T CD4+ auxiliaires folliculaires dans les centres germinaux sont n cessaires la production d'anticorps T-d pendants, y compris la g n ration d'anticorps de haute affinit classe Ig commut e. LES cellules CD4+ TH1 fournissent aux macrophages une aide d pendante des cytokines (principalement d pendante de l'IFN- ) pour la destruction intracellu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | laire de divers micro-organismes, y compris les mycobact ries et les salmonelles. Les cellules CD4+ TH2 produisent de l'IL-4, de l'IL-5 et de l'IL-13 et recrutent et activent ainsi les osinophiles et d'autres cellules n cessaires pour lutter contre les infections helminthes. LES cellules CD4+ TH17 produisent des cytokines IL-17 et IL-22 qui recrutent des neutrophiles dans la peau et les poumons pour lutter contre les infections bact riennes et fongiques. Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques peuvent tuer les cellules infect es, notamment dans le contexte d'infections virales. De plus, certaines carences en lymphocytes T pr disposent les personnes touch es aux infections pulmonaires Pneumocystis jiroveci t t dans la vie et aux infections chroniques de l'intestin, des voies biliaires et du foie par Cryptosporidium et les genres apparent s plus tard dans la vie. Enfin, les lymphocytes T r gulateurs naturels ou induits sont essentiels pour contr ler l'inflammation (notamment la r activit aux bact ries commensales dans l'intestin) et l'auto-immunit . Le r le d'autres sous-ensembles de lymphocytes T pr sentant une diversit limit e de r cepteurs de lymphocytes T (TCR) (tels que les lymphocytes T TCR ou les lymphocytes T tueurs naturels [NKT]) dans les PID est moins bien connu ; cependant, ces sous-ensembles peuvent tre d fectueux dans certains PID, et cette d couverte peut parfois contribuer au diagnostic (par exemple, une d ficience en cellules NKT dans le syndrome prolif ratif li l'X). Les carences en lymphocytes T repr sentent environ 20 % de tous les cas de MIP. Immunod ficiences combin es s v res Les immunod ficiences combin es s v res-2107 (SCID) constituent un groupe de PID rares caract ris s par un blocage profond du d veloppement des lymphocytes T et donc l'absence totale de ces cellules. Le blocage du d veloppement est toujours la cons quence d'une d ficience intrins que. L'incidence de la DICS est estim e 1 naissance vivante sur 50 000. Compte tenu de la gravit de la d ficience en lymphocytes T, les cons quences cliniques surviennent t t dans la vie (g n ralement dans les 3 6 mois suivant la naissance). Les manifestations cliniques les plus fr quentes sont la candidose buccale r currente, l'incapacit prosp rer et la diarrh e prolong e et/ou la pneumopathie interstitielle aigu caus e par Pneumocystis jiroveci (bien que cette derni re puisse galement tre observ e au cours de la premi re ann e de vie chez les enfants pr sentant des d ficiences en lymphocytes B). Des infections virales graves ou des infections bact riennes invasives peuvent galement survenir. Les patients peuvent galement pr senter des complications li es des infections caus es par des vaccins vivants (notamment le bacille Calmette-Gu rin [BCG]) pouvant entra ner non seulement une infection locale et r gionale, mais galement une infection diss min e se manifestant par de la fi vre, une spl nom galie et des l sions cutan es et osseuses lytiques. Une ruption cutan e squameuse peut tre observ e dans un contexte de greffe de lymphocytes T maternels (voir ci-dessous). Un diagnostic de DICS peut tre suspect en fonction des ant c dents cliniques du patient et, ventuellement, des ant c dents familiaux de d c s chez les tr s jeunes enfants (sugg rant une transmission li e l'X ou r cessive). La lymphocytop nie est fortement vocatrice d'une DICS sup rieure 90 % des cas (tableau 316-2).L'ombre absenceofathymique sur une radiographie pulmonaire peut galement sugg rer une DICS. Un diagnostic pr cis repose sur la d termination pr cise du nombre de lymphocytes T, B et NK circulants et de leurs sous-ensembles. La lymphop nie cellules T peut tre masqu e chez certains patients par la pr sence de cellules T maternelles IFN, etc... HLH Cytotoxicit Tc IFN, TNF, etc... TH1 IFN, etc... Mycobact riose atypique diss min e familiale TH2 IL4, etc... Kinase TYK2 IL17, IL17F, IL17RA STAT1 gof TFh IL21, etc... Treg IL10, TGF , etc... IL4, cytotoxicit NKT IFN, etc... XLP My lo de (SAP, XIAP) FIGUrE 374-2 Diff renciation des lymphocytes T, voies effectrices et immunod ficiences primaires (PID) associ es. Les cellules souches h matopo tiques (CSH) se diff rencient en prog niteurs lympho des communs (CLP), qui, leur tour, donnent naissance aux pr curseurs des cellules T qui migrent vers le thymus. Le d veloppement des lymphocytes T CD4+ et CD8+ est montr . Les voies effectrices connues des lymphocytes T sont indiqu es, c'est- -dire les cellules , les lymphocytes T cytotoxiques (Tc), TH1, TH2, TH17, les lymphocytes T effecteurs CD4 TFh (follicular helper), les lymphocytes T r gulateurs (Treg) et les lymphocytes T tueurs naturels (NKT) ; les abr viations pour les PID sont contenues dans des bo tes. Les barres verticales indiquent une d ficience compl te ; les barres bris es une d ficience partielle. SCID, immunod ficience combin e s v re ; ZAP-70, d ficit en prot ines associ es la z ta ; C |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | MHII, d ficit en complexe majeur d'histocompatibilit de classe II ; carences en TAP, TAP1 et TAP2 ; carences en Orai1, STIM1 ; HLH, lymphohistiocytose h matopo tique ; MSMD, susceptibilit mend lienne aux maladies mycobact riennes ; Tyk2, DOCK8, forme r cessive autosomique du syndrome hyper-IgE ; STAT3, forme autosomique dominante du syndrome hyper-IgE ; IL17F, IL17RA, STAT1 (gof : gain de fonction), CMC (candidose mucocutan e chronique), CD40L, ICOS, carences en SAP ; IPEX, syndrome d'ent ropathie li e l'X de polyendocrinopathie d'immunodysr gulation ; XLP, syndromes prolif ratifs li s l'X. 2108 Pr vention de la r plication de l'ADN de l'apoptose cellulaire (m tabolisme des purines) Signal d pendant de la cytokine ADA c c, JAK-3, IL7R Pre TCR/TCR signalant CD45, CD3 , , V(D)J recombinaison Rag-1/-2, Artemis, DNA PKcs, DNA L4, Cernunnos Compartiment my lo de Survie cellulaire L'ad nylate kinase 2 ThymusNK CD8 CD4 B CLP HSC repr sente 20 30% des cas de SCID et r sulte de mutations dans les g nes codant pour les prot ines qui m dient la recombinaison des l ments du g ne V(D)J dans les g nes du r cepteur de l'antig ne des cellules T et B (n cessaires la g n ration de la diversit dans la reconnaissance de l'antig ne). Les principales carences concernent RAG-1, RAG-2, la prot ine kinase d pendante de l'ADN et Artemis. Un ph notype immunologique moins s v re (bien que variable) peut r sulter d'autres carences dans la m me voie, c'est- -dire des carences en ADN ligase 4 et en Cernunnos. tant donn que ces derniers facteurs sont impliqu s dans la r paration de l'ADN, ces d ficiences provoquent galement des d fauts de d veloppement. Une signalisation d fectueuse du r cepteur (pr ) des lymphocytes T dans le thymus Un d faut s lectif des lymphocytes T peut tre caus par une s rie de d ficiences rares des mol cules impliqu es dans la signalisation via le pr -TCR ou le TCR. Ceux-ci comprennent des carences en sous-unit s CD3 associ es au (pr )TCR (c.- -d. CD3 , et ) et au CD45. FigUrE 374-3 Diff renciation des lymphocytes T et immunod ficiences combin es s v res (SCID). Les barres verticales indiquent les cinq m canismes actuellement connus pour conduire au SCID. Les noms des dysg n prot ines r ticulaires d ficientes sont indiqu s dans les cases adjacentes aux barres verticales. Une ligne bris e signifie que la carence est une forme extr mement rare de DICS qui est partielle ou ne concerne que certaines des immunod ficiences indiqu es. ADA, l'ad nosine d saminase provoque des d ficiences en T et NK avec une d ficience s v re ; CLP, prog niteurs lympho des courants ; DNAL4, ADN ligase 4 ; CSH, neutrop nie de la tige h matopo tique et surdit neurosensorielle. cellules ; NK, cellules tueuses naturelles ; TCR, r cepteur des cellules T. Il r sulte d'un d ficit en ad nylate kinase 2 (d riv des transferts de sang maternel-foetal) qui ne peut pas tre limin . Les patients atteints de DICS n cessitent des soins appropri s avec des num rations anti-pens e agressives qui sont g n ralement faibles (<500/ L de sang), des th rapies infectieuses maternelles plus lev es, un remplacement des immunoglobulines et (lorsque les num rations des cellules n c ssaires peuvent, dans certaines circonstances, masquer initialement le soutien nutritionnel parent ral pr s lectionn ). Dans la plupart des cas, traitement curatif enc de DICS. Ainsi, le d pistage des cellules maternelles par utilisation ad quate repose sur la GCSH. Aujourd'hui, la GCSH fournit des marqueurs g n tiques potentiel curatif tr s lev qui doivent tre effectu s chaque fois que n cessaire. H ritage pour les patients atteints de DICS qui sont par ailleurs dans un tat raisonnablement bon. patternanalysisandlymphocytephenotypingcandiscriminate cet gard, le d pistage n onatal, bas sur la quantification des diff rentes formes de DICS des lymphocytes T et fournissant des conseils dans le choix des cercles d'excision des r cepteurs pr cis (TREC) sur un chantillon de carte Guthrie, est en cours de diagnostic mol culaire (voir ci-dessous). ce jour, cinq causes distinctes se sont d velopp es. La th rapie g nique s'est r v l e efficace pour les cas de m canismes de DICS (Fig.374-3) identifi s : DICS li e l'X (d ficit en c) et DICS caus e par un d ficit en AAD, bien que la toxicit soit devenue un probl me dans le traitement de l'ancienne maladie qui peut maintenant tre surmont par l'utilisation de vecteurs nouvellement g n r s. D ficit Le ph notype SCID le plus fr quent (repr sentant Enfin, une troisi me option pour le traitement du d ficit en ADA se compose de 40 50% de tous les cas) est l'absence de cellules T et NK. Cette substitution hors-enzyme par une enzyme p gyl e. proviennent d'une d ficience soit du r cepteur commun de la cha ne ( c) qui est partag par plusieurs r cepteurs de cytokines (l'IL-2, -4, -7, D fauts thymiques Un d faut profond des lymphocytes T peut galement r sulter de r cepteurs -9, -15 et -21 d fe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ctueux) soit de la kinase associ e Jak (JAK) 3 qui se lie au d veloppement du thymus, comme cela est le plus souvent observ dans de rares cas la partie cytoplasmique du r cepteur de la cha ne c et induit un signal du syndrome de DiGeorge - une affection relativement fr quente conduisant une transduction suite une liaison aux cytokines. L'ancienne forme de constellation SCID de d fauts de d veloppement. Dans environ 1 % de ces cas (carence en c), il existe un mode d'h ritage li l'X, tandis que dans le second cas, le thymus est compl tement absent, ce qui ne conduit pratiquement aucune r cession autosomique mature. Un manque de la cha ne IL-7R (qui, avec les lymphocytes T. Cependant, l'expansion des lymphocytes T oligoclonaux peut se produire et est c, forme le r cepteur IL-7) induit un d ficit s lectif en lymphocytes T associ des l sions cutan es. Le diagnostic (par hybridation in situ par immunofluorescence) repose sur l'identification d'une d ficience du m tabolisme de l'h mizygouspurine. Dix 20% des patients atteints de DICS pr sentent une d l tion dans le bras long du chromosome 22. Pour retrouver la capacit d'une d ficience en ad nosine d saminase (ADA), une enzyme de la purine pour la diff renciation des lymphocytes T, ces cas n cessitent une greffe thymique. CHARGER le m tabolisme qui d samine l'ad nosine (ado) et la d soxyad nosine (colobomaoftheeye, cardianomalie, atr sie choanale,retard, geni(dAdo). Un d ficit en ADA entra ne l'accumulation d'ado et de tal et d'anomalies de l'oreille) (d ficit en CHD7) est un m tabolite dAdo moins fr quent qui induit la mort cellulaire pr matur e des lymphocytes, provoquant une alt ration du d veloppement du thymus. Enfin, les tr s rares g niteurs nus .TheconditionresultsintheabsenceofBandNKlymphocytes defectischaracterizedbytheabsenceofbothhairandthethymus. ainsi que les lymphocytes T. L'expression clinique d'un d ficit complet en ADA Syndrome d'Omenn Le syndrome d'Omenn consiste en un sous-ensemble de d fi des lymphocytes T qui survient g n ralement tr s t t dans la vie. tant donn que l'ADA est une enzyme omnipr sente, les carences qui pr sentent un ph notype unique, y compris une d ficience pr coce, peuvent galement provoquer une dysplasie osseuse accompagn e d'une costochon rythrodermie anormale, d'une alop cie, d'une h patospl nom galie et d'un retard de croissance. jonctions drales et m taphyses (trouv es dans 50 % des cas) et neurologiques Ces patients pr sentent g n ralement une lymphocytose cellules T, une osinophilie et des d fauts. Le tr s rare nombre de cellules B d filow purine nucl oside phosphorylase (PNP). Il a t constat que les lymphocytes T de ces patients provoquent une d ficience profonde mais incompl te en lymphocytes T qui pr sente une faible h t rog n it TCR. Ce syndrome particulier est le plus souvent associ des troubles neurologiques graves. s quence de mutations hypomorphes dans les g nes g n ralement associ s des r arrangements d fectueux des r cepteurs des lymphocytes t anD b Une s rie de SCID SCID, c.- -d. RAG-1, RAG-2 ou (moins fr quemment) Artemis ou IL-7R . les conditions sont caract ris es par une d ficience s lective en T et B L'hom ostasie alt r e des lymphocytes T diff renciants provoque ainsi ces lymphocytes avec une h r dit r cessive autosomique. Ces affections sont des maladies associ es au syst me immunitaire. Ces patients sont tr s fragiles, n cessitant une th rapie anti-infectieuse simultan e, un soutien nutritionnel et une immunosuppression. La GCSH offre une approche curative. D fauts fonctionnels des lymphocytes T (Fig. 374-2) Les AsubsetofTcellPID avec h r dit autosomique sont caract ris s par une diff renciation des lymphocytes T partiellement pr serv e mais une activation d fectueuse entra nant une fonction effectrice anormale. Les causes de ces d fauts sont nombreuses, mais toutes conduisent une sensibilit aux infections virales et opportunistes, la diarrh e chronique et l'incapacit prosp rer, avec une apparition pendant l'enfance. Un ph notypage minutieux et des tests fonctionnels in vitro sont n cessaires pour identifier ces maladies, dont les mieux caract ris es sont les suivantes. Prot ine 70 Zeta-associateD (Zap70) D ficience La prot ine 70 Zeta-associ e (ZAP70) est recrut e dans le TCR suite la reconnaissance de l'antig ne. Un d ficit en ZAP70 conduit g n ralement une absence presque compl te de lymphocytes T CD8+ ; les lymphocytes T CD4+ sont pr sents mais ne peuvent pas tre activ s in vitro par stimulation TCR. d fauts de signalisation calcique Un petit nombre de patients pr sentant un d faut profond d'activation des lymphocytes T et B in vitro la suite d'un afflux de Ca2+ m di par les r cepteurs antig niques d fectueux ont t signal s. Ce d faut est caus par une mutation du g ne du canal calcique (ORAI-) ou de son activateur (STIM-1). Il est noter que ces patients sont galement sujets des manifestations auto-immunes (c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ytop nies sanguines) et pr sentent une maladie musculaire non progressive. antig ne leucocytaire humain (hla) classe ii D ficit Expression d fectueuse de HLAclassIImol culesisthehallmarkofagroupoffourrecessive d fauts g n tiques qui affectent toutes les mol cules (RFX5, RFXAP, RFXANK et CIITA) impliqu es dans la transactivation des g nes codant pour la classe HLA II. En cons quence, des num rations de lymphocytes T CD4+ faibles mais variables sont observ es en plus des r ponses d fectueuses des lymphocytes T et B sp cifiques de l'antig ne. Ces patients sont particuli rement sensibles aux infections herp svirus, ad novirus et ent rovirus et aux infections chroniques intestinales/h patiques Cryptosporidium. d ficit en hla de classe i L'expression d ficiente des mol cules impliqu es dans la pr sentation de l'antig ne par les mol cules de classe I de l'HLA (c.- -d. TAP-1, TAP-2 et Tapasin) entra ne une r duction du nombre de lymphocytes T CD8+, une perte de l'expression de l'antig ne de classe I de l'HLA et un ph notype particulier consistant en une maladie pulmonaire obstructive chronique et une vascularite s v re. autres d fauts Une vari t d'autres PID de lymphocytes T ont t d crits, dont certains sont associ s un d faut mol culaire pr cis (par exemple, d ficit en kinase de lymphocytes T inductible par IL-2 [ITK], d ficit en r cepteur IL-21, d ficit en CARD11). Ces affections sont galement caract ris es par une vuln rabilit profonde aux infections, telles que la prolif ration s v re des lymphocytes B induite par le virus d'Epstein-Barr (EBV) et les troubles auto-immuns en cas de carence en ITK. Des ph notypes plus l gers sont associ s des d ficiences en CD8 et en CD3 . HSCTestindiqu formostofthesediseases, bien que le pronostic soit pire que dans le SCID parce que de nombreux patients sont infect s de mani re chronique au moment du diagnostic. Une immunosuppression et une my loablation assez agressives peuvent tre n cessaires pour obtenir une greffe de cellules souches allog niques. Immunod ficiences primaires des lymphocytes T avec d fauts de r paration DNa Il s'agit d'un groupe de PID caract ris s par une combinaison de d fauts des lymphocytes T et B d'intensit variable, ainsi qu'un certain nombre de caract ristiques non immunologiques r sultant de la fragilit de l'ADN. Le trouble autosomique r cessif ataxie-t langiectasie (AT) est l'affection la plus fr quemment rencontr e dans ce groupe. Il a une incidence de 1:40 000 naissances vivantes et provoque des anomalies des lymphocytes B (faible taux d'IgA, d ficit en IgG2 et faible production d'anticorps), qui n cessitent souvent un remplacement des immunoglobulines. L'AT est associ e une immunod ficience progressive des lymphocytes T. Comme son nom l'indique, les caract ristiques caract ristiques de l'AT sont la t langiectasie et l'ataxie c r belleuse. Ces derni res manifestations peuvent ne pas tre d tectables avant l' ge de 3 4 ans, de sorte que l'AT doit tre envisag e chez les jeunes enfants pr sentant un d ficit en IgA et des infections r currentes et probl matiques. Le diagnostic repose sur une analyse cytog n tique montrant des r arrangements chromosomiques excessifs (affectant principalement les chromosomes 7 et 14) dans les lymphocytes. L'AT est caus e par une mutation du g ne codant pour la prot ine ATM - une kinase qui joue un r le important dans la d tection et la r paration des l sions de l'ADN (ou la mort cellulaire si les l sions sont trop nombreuses) en d clenchant plusieurs voies diff rentes. Dans l'ensemble, l'AT est une maladie progressive qui 2109 comporte un risque tr s lev de lymphome, de leuc mie et ( l' ge adulte) de carcinomes. Une variante de l'AT ( AT-like disease ) est caus e par une mutation du g ne MRE11. Le syndrome de rupture de Nim gue (NBS)est une condition commune qui r sulte galement d'une instabilit chromosomique (avec les m mes anomalies cytog n tiques que dans le TA). Le NBS est caract ris par un d ficit immunitaire s v re combin aux lymphocytes T et B avec une h r dit autosomique r cessive. Les personnes atteintes de NBS pr sentent une microc phalie et un visage d'oiseau, mais n'ont ni ataxie ni t langiectasie. Le risque de tumeurs malignes est tr s lev . Le NBS r sulte d'un d ficit en nibrine (NBSI, une prot ine associ e MRE11 et Rad50thatisinvolved incheckingDNAlesions) caus par des mutations hypomorphes. Les formes graves de dysk ratose cong nitale ( galement connue sous le nom de syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson) combinent une immunod ficience progressive qui permet une absence alsoincluienne de lymphocytes B et NK, une insuffisance m dullaire progressive, une microc phalie, un retard de croissance in utero et une maladie gastro-intestinale. La maladie peut tre li e l'X ou, plus rarement, autosomique r cessive. Elle est caus e par la mutation de g nes codant pour les prot ines d'entretien des t lom res, y compris la dysk rine (DKC1). Enfin, l'immun |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | od ficience avec anomalies centrom riques et faciales (ICF) est un syndrome complexe d'h r dit autosomique r cessive qui combine de mani re variable un d ficit immunitaire l ger des lymphocytes T avec un d ficit immunitaire plus s v re des lymphocytes B, un visage grossier, une maladie digestive et un l ger retard mental. Une caract ristique diagnostique est la d tection par analyse cytog n tique d'aspects multiradiaux dans plusieurs chromosomes (le plus souvent 1, 9 et 16) correspondant une structure anormale de l'ADN secondaire une m thylation d fectueuse de l'ADN. C'est la cons quence d'un d ficit en ADN m thyltransf rase DNMT3B, ou ZBTB24. Immunod ficiences primaires des lymphocytes T avec hyper-IgE Plusieurs PID des lymphocytes T sont associ s des taux s riques lev s d'IgE (comme dans le syndrome d'Omenn). Une affection parfois appel e syndrome hyper-IgE r cessif autosomique est notamment caract ris e par des infections bact riennes r currentes de la peau et des voies respiratoires et des infections graves de la peau et des muqueuses par les virus de la variole et les papillomavirus humains, ainsi que par des manifestations allergiques graves. Le nombre de lymphocytes T et B est faible. Mutations dans le g ne DOCK8havebeenfoundinmostofthesepatients.Cette condition est une indication pour la GCSH. Une affection tr s rare li e l'h r dit r cessive autosomique qui provoque une sensibilit similaire l'infection par divers microbes (voir ci-dessus), y compris les mycobact ries, r sulterait d'une d ficience en Tyk-2, une kinase de la famille JAK impliqu e dans la signalisation de nombreux r cepteurs de cytokines diff rents. syndrome d'hyper-IgE autosomique dominant Cette affection unique, le syndrome d'hyper-IgE autosomique dominant, est g n ralement diagnostiqu e par la combinaison d'infections r currentes de la peau et des poumons qui peuvent tre compliqu es par des pneumatoc les.Les infections sont caus es par des bact ries et des champignons pyog niques. Plusieurs autres manifestations caract risent le syndrome d'hyper-IgE, notamment la dysmorphie faciale, la perte d fectueuse des dents primaires, l'hyperextensibilit , la scoliose et l'ost oporose. Des taux lev s d'IgE s riques sont typiques de ce syndrome. Il a t d montr que les r ponses effectrices TH17 d fectueuses expliquent au moins en partie le sch ma sp cifique de la sensibilit des microbes particuliers. Cette condition est caus e par une mutation h t rozygote (dominante) dans le g ne codant pour le facteur de transcription STAT3 qui est n cessaire dans un certain nombre de voies de signalisation suite la liaison de la cytokine aux r cepteurs des cytokines (tels que celui de l'IL-6 et du r cepteur de l'IL-6). Il en r sulte galement une production d'anticorps partiellement d fectueuse en raison d'une signalisation IL-21R d fectueuse. Par cons quent, la substitution d'immunoglobulines peut tre consid r e comme une prophylaxie des infections bact riennes. Hypoplasie des cheveux cartilagineux La maladie autosomique r cessive de l'hypoplasie des cheveux cartilagineux (CHH) est caract ris e par un nanisme des membres courts, une dysostose m taphysaire et des cheveux clairsem s, ainsi qu'une PID combin e des cellules T et B d'intensit extr mement variable (allant de la quasi-SCID l'absence de d fauts immunitaires cliniquement significatifs). La maladie peut pr disposer l' rythroblastop nie, l'auto-immunit et aux tumeurs. Elle est caus e par des mutations dans le g ne RMRP d'un ARN associ un ribosome non codant. FIGUrE 374-4 Diff renciation des cellules B et immunod ficiences primaires (PID) associ es. Les cellules souches h matopo tiques (CSH) se diff rencient en prog niteurs lympho des communs (CLP), qui donnent naissance des cellules pr -B. La voie de diff renciation des cellules B passe par le stade des cellules pr -B (expression de la cha ne lourde et de la cha ne l g re de substitution), le stade des cellules B immatures (expression des IgM de surface) et le stade des cellules B matures (expression des IgM et IgD de surface). Les principales caract ristiques ph notypiques de ces cellules sont indiqu es. Dans les organes lympho des, les cellules B peuvent se diff rencier en cellules plasmatiques et produire des IgM ou subir (dans les centres germinaux) une recombinaison de commutation de classe Ig (CSR) et une mutation somatique de la r gion variable des g nes V (SHM) qui permettent la s lection d'anticorps haute affinit . Ces cellules B produisent des anticorps de divers isotypes et g n rent des cellules B m moires. Les PID sont indiqu s dans les cases violettes. DICV Le syndrome hyper-IgM (HIGM) est une glom rulon phrite, une vascularite cutan e et visc rale (y compris une MIP bien connue du cerveau qui est g n ralement class e comme une vascularite par immunod ficience des cellules B), un ryth me noueux et une arthrite. Autre cons quence possible (voir Fig. 374-4 et ci-dessous). Il |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r sulte d'une carence en immunoglobulines du lymphome is, qui peut tre induit viralement (par exemple, par classswitchrecombination(CSR)ingerminalcentersandleadsto EBVorKaposi'ssarcoma-associatedherpesvirus).Thrombocytop nie d ficience profonde de la production d'IgG, d'IgA et d'IgE (bien que les IgM puissent tre graves et aggrav es par le maintien de la destruction p riph rique de la production). Environ la moiti des personnes souffrant de HIGM sont des plaquettes associ es des maladies auto-immunes. Les mutations hypomorphes sont galement sujettes aux infections opportunistes, par exemple, les pneumopathies interstitielles conduisent g n ralement des r sultats plus l gers qui sont g n ralement limit s ceux caus s par Pneumocystis jiroveci (chez les jeunes enfants), une thrombocytop nie diar prolong e. Il est noter que m me les patients atteints de rh a et de cholangite isol es caus es par Cryptosporidium et d'infection de la thrombocytop nie li e l'X peuvent d velopper une maladie auto-immune grave du cerveau avec Toxoplasma gondii. ou un lymphome plus tard dans la vie. Le bilan immunologique n'est pas tr s Dans la majorit des cas, cette condition a une h r dit li e l'X informative ; il peut y avoir une d ficience relative en lymphocytes T CD8+, fr quemment et est caus e par une d ficience en ligand CD40 L CD40L induit des sig-accompagn s par de faibles taux s riques d'IgM et une diminution des v nements naling sp cifiques de l'antig ne dans les cellules B qui sont n cessaires la fois pour la RSE et pour des r ponses anticorps ad quates. Une caract ristique typique est la taille r duite des plaquettes lors de l'activation d'autres cellules exprimant le CD40 qui sont impliqu es dans le frottis sanguin inn . Le diagnostic est bas sur les r ponses immunitaires d'immunofluorescence intracellulaire contre les micro-organismes susmentionn s. Analyse de l'expression de la prot ine WAS (WASp) dans les cellules sanguines. WASpreg - Plus rarement, la maladie est caus e par une d ficience en CD40 lui-m me. L'ulate du cytosquelette d'actine et joue donc un r le important dans de nombreux pronostics plus m diocres de d ficiences en CD40L et CD40 (par rapport la plupart des fonctions lymphocytaires, y compris l'adh sion et la migration cellulaires et les autres conditions HIGM) implique que (1) des investigations approfondies ont form des synapses entre les cellules pr sentatrices d'antig nes et les cellules cibles. tobeperformedinallcases ofHIGMet (2) la pr disposition HSCT potentiellement curative l'auto-immunedisordersisinpartrelatedtodefective doit tre discut e au cas par cas pour ce groupe de patients. les lymphocytes T r gulateurs. Le traitement de WAS doit correspondre la gravit de l'expression de la maladie. Antibiotiques prophylactiques, immunoglobuline G (IgG) Syndrome de Wiskott-aldrich Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) est une compl mentation, et le traitement topique attentif de l'ecz ma est une maladie indiplexe, r cessive et li e l'X avec une incidence d'environ 1 cas. Bien que la spl nectomie am liore la num ration plaquettaire dans une majorit de 200 000 naissances vivantes. Il est caus par des mutations dans le g ne WASP que, dans certains cas, cette intervention est associ e un risque important d'infection affectant non seulement les lymphocytes T, mais galement les autres sous-ensembles de lymphocytes (avant et apr s la GCSH). allog nique est curatif, avec des cellules assez dendritiques et des plaquettes. WAS est g n ralement caract ris par les r sultats fol-bon dans l'ensemble. Des essais de th rapie g nique sont galement en cours. Une baisse similaire des manifestations cliniques : infections bact riennes r currentes, ecz ma, tat a t rapport e chez une fille pr sentant une d ficience du saignement de Wiskottand caus e par une thrombocytop nie. Cependant, ces prot ines d'interaction mani-Aldrich (WIP). festations sont tr s variables, principalement en raison des nombreux autres PID complexes qui m ritent d' tre mentionn s. D ficit en Sp110 diff rentes mutations de WASP qui ont t observ es. Les mutations nulles provoquent une PID cellules T avec une maladie veino-occlusive du foie et hypogammapredisposent les personnes touch es une globulin mie invasive et bronchopulmonaire. Les isaheterogeinfections par candidose mucocutan e (CMC), les infections virales, l'ecz ma s v re et les manifestations auto-immunes de la maladie, compte tenu des diff rents mod les d'h r dit qui ont des tations. Ces derniers incluent une cytop nie sanguine m di e par des auto-anticorps, a t observ e. Dans certains cas, la candidose chronique est associ e des infections broncho-pulmonaires d'apparition tardive, une bronchiectasie et des an vrismes c r braux. Les formes mod r es de CMC sont li es l'auto-immunit et la d ficience en AIRE (voir ci-dessous). Dans ce contexte, la pr disposition l'infection Candida est associ e la d tection d'auto-anti |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | corps contre les cytokines TH17. R cemment, des carences en IL-17F et en r cepteur A de l'IL-17 et, surtout, des mutations du gain de fonction dans STAT1 ont t associ es la CMC. Dans tous les cas, la CMC est li e une fonction TH17 d fectueuse. L'immunod ficience inn e dans CARD9 pr dispose galement une infection fongique invasive chronique. D FICITS EN LYMPHOCYTES B (TaBLE 374-1, figure 374-4) Les carences qui affectent principalement les lymphocytes B sont les MIP les plus fr quentes et repr sentent 60 70 % de tous les cas. Les lymphocytes B produisent des anticorps. Les IgM pentam riques se trouvent dans le compartiment vasculaire et sont galement s cr t es la surface des muqueuses. Les anticorps IgG diffusent librement dans les espaces extravasculaires, tandis que les anticorps IgA sont produits et s cr t s principalement partir de tissus lympho des associ s la muqueuse. Bien que les isotypes d'Ig aient des fonctions effectrices distinctes, y compris la phagocytose des micro-organismes m di e par le r cepteur Fc et (indirectement) d pendante du r cepteur C3, ils partagent la capacit de reconna tre et de neutraliser un agent pathog ne donn . La production d'anticorps d fectueux permet donc l' tablissement d'infections bact riennes invasives et pyog niquesaswellasrecurrentsinusandpulmonaryinfections (principalement caus es par Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis et, moins fr quemment, des bact ries Gram n gatif). Si elles ne sont pas trait es, les infections bronchiques r currentes entra nent une bronchiectasie et, finalement, un cancer du poumon et la mort. Des infections parasitaires telles que celles caus es par Giardia lamblia et des infections bact riennes caus es par Helicobacter et Campylobacter de l'intestin sont galement observ es. Un manque complet de production d'anticorps ( savoir l'agammaglobulin mie) peut galement pr disposer les personnes touch es des infections ent rovirales graves, chroniques et diss min es provoquant une m ningo-enc phalite, une h patite et une dermatomyosite. M me avec les d ficits les plus profonds en lymphocytes B, les infections surviennent rarement avant l' ge de 6 mois ; cela est d la protection transitoire fournie par le passage transplacentaire des immunoglobulines au cours du dernier trimestre de la grossesse. Inversement, un enfant g n tiquement non immunod ficient n d'une m re atteinte d'hypogammaglobulin mie est, en l'absence de substitution des Ig maternelles, g n ralement sujet aux infections bact riennes graves in utero et pendant plusieurs mois apr s la naissance. Le diagnostic des PID des lymphocytes B repose sur la d termination des taux s riques d'Ig (Tableau 316-2). La d termination de la production d'anticorps apr s l'immunisation avec le vaccin contre l'anatoxine t tanique ou des antig nes polysaccharidiques pneumococciques non conjugu s peut galement aider diagnostiquer des carences plus subtiles. Un autre test utile est la d termination du ph notype des cellules B dans les cellules CD27+ commut es et les cellules B m moire non commut e ( + + CD27+). Chez les patients agammaglobulin miques, l'examen des pr curseurs des cellules B de la moelle osseuse (Fig. 374-4) peut aider obtenir un diagnostic pr cis et guider le choix des tests g n tiques. agammaglobulin mie L'agammaglobulin mie est caract ris e par un d ficit profond du d veloppement c r bral(<1 % du nombre de cellules sanguines normales). Chez la plupart des patients, de tr s faibles isotypes d'Ig r siduelles peuvent tre d tect s dans le s rum. Dans 85 % des cas, l'agammaglobulin mie est caus e par une mutation du g ne BTK situ sur le chromosome X. Le produit du g ne BTK est une kinase qui participe la signalisation du r cepteur (pr ) des lymphocytes B. Lorsque la kinase est d fectueuse, il y a un blocage (bien qu'il y ait des fuites) au stade pr -B B (Fig. 374-4). La d tection de la BTK par immunofluorescence intracellulaire des monocytes, et son absence chez les patients atteints d'agammaglobulin mie li e l'X, est un test de diagnostic utile. Toutes les mutations de la BTK n'entra nent pas une agammaglobulin mie, car certains patients pr sentent une forme plus l g re d'hypogammaglobulin mie et un nombre de lymphocytes B faible mais d tectable. Ces cas ne doivent pas tre confondus avec l'immunod ficience variable commune (IDVC, voir ci-dessous). Environ 10 % des cas d'agammaglobulin mie sont caus s par des alt rations des g nes codant pour des l ments du r cepteur des cellules pr -B, c'est- -dire la cha ne lourde , la cha ne l g re de substitution 5, Ig ou Ig , la prot ine d' chafaudage BLNK et la sous-unit p85 de la phosphatidylinositol 3 phosphate kinase (P13K). Dans 5% des cas, le d faut est inconnu. Il est noter que l'agammaglobulin mie peut tre observ e chez les patients atteints du syndrome de la CIF, malgr la pr sence de num rations normales des lymphocytes B p riph riques. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 2111 Enfin, l'agammaglobulin mie peut tre une manifestation d'un syndrome my lodysplasique (associ ou non une neutrop nie). Le traitement des patients agammaglobulin miques est bas sur le remplacement des immunoglobulines (voir ci-dessous). Une hypogammaglobulin mie profonde est galement observ e chez l'adulte, en association avec un thymome. Hyper-IgM (HIGM) Syndromes HIGM est un PID de lymphocytes B rare caract ris par des Ig CSR d fectueuses. Il en r sulte des taux s riques d'IgG et d'IgA tr s faibles et des taux s riques d'IgM lev s ou normaux. La gravit clinique est similaire celle observ e dans l'agammaglobulin mie, bien que la maladie pulmonaire chronique et la sinusite soient moins fr quentes et que les infections ent rovirales soient rares. Comme discut ci-dessus, un diagnostic d'HIGM implique le d pistage d'un d ficit en CD40L li l'X et d'un d ficit en CD40 r cessif autosomique, qui affectent la fois les lymphocytes B et T. Dans 50 % des cas n'affectant que les cellules B, ces syndromes HIGM isol s r sultent de mutations dans le g ne codant pour la d aminase induite par l'activation, la prot ine qui produit les centres germinaux des cellules CSRin B. Ces patients ont g n ralement des organes lympho des largis. Dans les 50 % restants, l' tiologie est inconnue (sauf pour les carences rares en UNGandPMS2).En outre, l'auto-immunit m diation IgM et les lymphomes peuvent survenir dans le syndrome HIGM. Il est noter que l'HIGM peut r sulter du syndrome de rub ole f tale ou peut tre une caract ristique immunologique pr dominante d'autres PID, comme l'immunod ficience associ e l'hypoplasie anhydrotique ectodermique N mo-d ficience li e l'X et les PID combin s des lymphocytes T et B caus s par des d fauts de r paration de l'ADN tels que le d ficit en AT et en Cernunnos. Immunod ficience variable commune (IDVC) L'IDVC est une condition mal d finie caract ris e par de faibles taux s riques d'un ou de plusieurs isotypes d'Ig. Sa pr valence est estim e 1 sur 20 000. La maladie est reconnue principalement chez les adultes, bien que des manifestations cliniques puissent survenir plus t t dans la vie. L'hypogammaglobulin mie est associ e une production d'anticorps au moins partiellement d fectueuse en r ponse aux antig nes vaccinaux. Le nombre de lymphocytes B est souvent normal, mais peut tre faible. Outre les infections, les patients atteints de MICV peuvent d velopper une lymphoprolif ration (spl nom galie), des granulomatouslesions,une colite, une maladie auto-immunitairem di e par des anticorps et des lymphomes.Afamilyhistoryisfoundin10% ofcases.Aclear-cutdominant inheritance pattern is found in some families, while recessive inheritance is observed more rare. Dans la plupart des cas, aucune cause mol culaire ne peut tre identifi e.AsmallnumberofpatientsinGermanywere found to carry mutations in the ICOS gene encoding a T cell-membrane protein thatcontributestoBcellactivationandsurvival.In10% ofpatientswith CVID, monoallelic or biallelic mutations of the gene encoding TACI (a member of the tumor necrosis factor [TNF] receptor family that is expressed on B cells) have been found. En effet, les mutations h t rozygotes TACI correspondent un facteur de susceptibilit g n tique, puisque des mutations h t rozygotes similaires sont retrouv es chez 1% des t moins. Le r cepteur BAFF s'est av r d fectueux chez une personne apparent e CVID, bien que toutes les personnes porteuses de la mutation n'aient pas CVID. R cemment, un groupe de patients atteints d'hypogammaglobulin mie et de lymphoprolif ration a montr un gain dominant de mutations fonctionnelles dans le g ne PIK3CD codant pour la forme p110 de la kinase P13. Un diagnostic de DVC doit tre fait apr s avoir exclu la pr sence de mutations hypomorphes associ es une agammaglobulin mie ou des anomalies plus subtiles des lymphocytes T ; c'est particuli rement le cas chez les enfants. Il est possible que de nombreux cas de DVC r sultent d'une constellation de facteurs, plut t que d'un seul d faut g n tique. R cemment, de rares cas de l'hypogammaglobulin mie a t associ e des d ficiences en CD19 et CD81. Ces patients ont des lymphocytes B qui peuvent tre identifi s en tapant d'autres marqueurs de lymphocytes B. L'hypogammaglobulin mie peut tre associ e une neutrop nie et une lymphop nie dans les verrues, une hypogammaglobulin mie, des infections et au syndrome de MY LOKATHEXIS (WHIM) caus s par une mutation dominante du gain de fonction de CXCR4, entra nant une r tention cellulaire dans la moelle osseuse. D ficits s lectifs en isotype Ig Le d ficit en IgA et le DICV repr sentent les extr mit s polaires d'un spectre clinique en raison du (des) m me (s) d faut(s) g nique (s) sous-jacent (s) chez un grand sous-ensemble de ces patients. La carence en IgA est la PID la plus courante ; elle peut tre trouv e chez 1 personne sur 600. Il est asymptomatique dans la plupart des cas ; cependant, les indivi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dus peuvent pr senter 2112 avec un nombre accru d'infections respiratoires aigu s et chroniques pouvant entra ner une bronchectasie. De plus, au cours de leur vie, ces patients pr sentent une sensibilit accrue aux allergies aux m dicaments, aux troubles atopiques et aux maladies auto-immunes. Le d ficit symptomatique en IgA est probablement li l'IDVC, car il peut tre trouv chez des parents de patients atteints d'IDVC. En outre, une carence en IgA peut voluer vers un CVID. Il est donc important d' valuer les taux s riques d'Ig chez les patients d ficients en IgA (en particulier lorsque des infections surviennent fr quemment) afin de d tecter les changements qui devraient d clencher l'initiation du remplacement des immunoglobulines. Une d ficience s lective en IgG2 (+G4) (qui, dans certains cas, peut tre associ e une d ficience en IgA) peut galement entra ner des infections sinopulmonaires r currentes et pourrait tre sp cifiquement s v re dans ce contexte clinique. Ces conditions sont mal d finies et souvent transitoires pendant l'enfance.Apathophysiologicexplanationn' a pas t d couverte. D ficit s lectif en anticorps contre les antig nes polysaccharidiques Certains patients pr sentant des taux s riques d'Ig normaux sont sujets aux infections des voies respiratoires par S. pneumoniae et H. influenzae. Une production d fectueuse d'anticorps contre les antig nes polysaccharidiques (tels que ceux de la paroi cellulaire de S. pneumoniae) peut tre observ e et est probablement causale. Cette condition peut correspondre un d faut des cellules de la zone marginale B, une sous-population de cellules B impliqu e dans les r ponses en anticorps T-ind pendantes. Les anticorps IgG de remplacement des immunoglobulines ont une demi-vie de 21 28 jours. Ainsi, l'injection d'IgG polyclonales d riv es du plasma contenant une myriade d'anticorps de haute affinit peut fournir une protection contre les micro-organismes pathog nes chez les patients pr sentant une production d fectueuse d'anticorps IgG. Cette forme de traitement ne doit pas tre bas e uniquement sur des donn es de laboratoire (c.- -d. d ficit en IgG et/ou en anticorps), mais doit tre guid e par la survenue ou non d'infections ; sinon, les patients pourraient tre soumis des perfusions injustifi es d'IgG. Le remplacement des immunoglobulines peut tre effectu par voie IV ou sous-cutan e. Dans le premier cas, les injections doivent tre r p t es toutes les 3 4 semaines, avec un taux cible r siduel de 800 mg/ml chez les patients qui pr sentaient des taux d'IgG tr s faibles avant le traitement. Les injections sous-cutan es sont g n ralement effectu es une fois par semaine, bien que la fr quence puisse tre ajust e au cas par cas. Un niveau minimal de 800 mg/mL est souhaitable. Quel que soit le mode d'administration, l'objectif principal est de r duire la fr quence des infections des voies respiratoires et de pr venir les maladies chroniques des poumons et des sinus. Les deux voies semblent galement s res et efficaces, et le choix doit donc tre laiss la pr f rence du patient. Chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire chronique, une physioth rapie thoracique avec de bonnes toilettes pulmonaires et l'utilisation cyclique d'antibiotiques sont galement n cessaires. Immunoglobulinreplacementiswelltoleratedbymostpatients,bien que la s lection de la pr paration d'Ig la mieux tol r e puisse tre n cessaire dans certains cas. tant donn que les pr parations d'IgG contiennent une faible proportion d'IgA, des pr cautions doivent tre prises chez les patients ayant une capacit de production d'anticorps r siduelle et un d ficit complet en IgA, car ces sujets peuvent d velopper des anticorps anti-IgA qui peuvent d clencher un choc anaphylactique. Ces patients doivent tre trait s avec des pr parations d'IgG sans IgA. Le remplacement des immunoglobulines est une th rapie vie ; sa raison d' tre et ses proc dures doivent tre pleinement comprises et ma tris es par le patient et sa famille afin de garantir le strict respect requis pour l'efficacit . Il a t constat qu'un nombre croissant de PID provoquent une d r gulation hom ostatique du syst me immunitaire, soit seul, soit en association avec une vuln rabilit accrue aux infections. Les d fauts de ce type affectant le syst me immunitaire inn et les syndromes auto-inflammatoires ne seront pas abord s dans ce chapitre. Cependant, trois entit s sp cifiques (lymphohistiocytose h mophagocytaire, lymphoprolif ration et auto-immunit ) seront d crites ci-dessous. La lymphohistiocytose h mophagocytaire (HLH) est caract ris e par une activation ininterrompue des lymphocytes T CD8+ et des macrophages qui entra ne des l sions organiques (notamment dans le foie, la moelle osseuse et le syst me nerveux central). Ce syndrome r sulte d'un large ensemble de maladies h r ditaires, qui alt rent toutes la cytotoxicit des lymphocytes T et NK. Les manifestations de la HLH sont souvent indui |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tes par une infection virale. L'EBV est le d clencheur le plus fr quent. Dans les formes graves de HLH, l'apparition de la maladie peut commencer au cours de la premi re ann e de vie ou m me (dans de rares cas) la naissance. Le diagnostic repose sur l'identification des sympt mes caract ristiques de la HLH (fi vre,h patospl nom galie, d me, maladies neurologiques, cytop nie sanguine, augmentation des enzymes h patiques, hypofibrinog n mie, taux lev s de triglyc rides, marqueurs lev s de l'activation des lymphocytes T et caract ristiques h mophagocytaires dans la moelle osseuse ou le liquide c phalorachidien). Les dosages fonctionnels de l'exocytose des granules cytotoxiques postactivation (fluorescence CD107 au niveau de la membrane cellulaire) peuvent sugg rer une HLH g n tiquement d termin e. Les conditions peuvent tre class es en trois sous-ensembles : 1. HLH familiale avec h r dit autosomique r cessive, y compris un d ficit en perforine (30 % des cas) qui peut tre reconnu en valuant l'expression de la perforine intracellulaire ; un d ficit en Munc13-4 (30 % des cas) ; un d ficit en syntaxine 11 (10 % des cas) ; un d ficit en Munc18-2 (20 % des cas) ; et quelques cas r siduels qui ne pr sentent pas de d faut mol culaire connu. 2. Albinisme localis Trois conditions combinent HLH et pigmentation anormale, o l'examen capillaire peut aider au diagnostic : le syndrome de Ch diak-Higashi, le syndrome de Griscelli et le syndrome de Hermansky Pudlak de type II. Le syndrome de Ch diak-Higashi est galement caract ris par la pr sence de lysosomes g ants dans les leucocytes (chap. 80), en plus d'un trouble neurologique primaire avec une progression lente des sympt mes au fil du temps. 3. X- le syndrome prolif ratif li (XLP) est caract ris chez la plupart des patients par l'induction d'une HLH la suite d'une infection EBV, tandis que d'autres patients d veloppent une hypogammaglobulin mie progressive similaire celle observ e dans CVID et/ou certains lymphomes. La XLP est caus e par une mutation du g ne SH2DIA qui code pour la prot ine adaptatrice SAP (associ e un r cepteur de la famille SLAM). Plusieurs anomalies immunologiques ont t d crites, notamment une faible cytotoxicit des cellules NK m di e par 2B4, une diff renciation alt r e des cellules NKT, une mort des cellules T induite par l'antig ne d fectueuse et une activit d'aide des cellules T d fectueuse pour les cellules B. Un trouble apparent (XLP2) a r cemment t d crit. Il est galement li l'X et induit une HLH (fr quemment apr s une infection EBV), bien que la manifestation clinique puisse tre moins prononc e. La maladie est associ e une d ficience de la mol cule antiapoptotique XIAP. La physiopathologie de XLP2 et sa relation avec XLP1 restent incertaines. L'HLH est une complication potentiellement mortelle. Le traitement de cette affection n cessite une immunosuppression agressive avec l'agent cytotoxique toposide ou des anticorps anti-cellules T. Une fois la r mission obtenue, une GCSH doit tre r alis e, car elle constitue la seule forme curative de traitement. Le syndrome lymphoprolif ratif auto-immun (ALPS) est caract ris par une lymphoprolif ration T et B non maligne provoquant une spl nom galie et une hypertrophie des ganglions lymphatiques ;70 % des patients pr sentent des manifestations auto-immunitaires telles que des cytop nies auto-immunes, le syndrome de Guillain-Barr , une uv ite et une h patite (CHAPS. 79, et . Une caract ristique des ALPES est la pr sence de lymphocytes T CD4 CD8 TCR + (2 50 %) dans le sang des individus atteints.HypergammaglobulinemiainvolvingIgGandIgA est galement fr quemment observ e. Le syndrome est caus par un d faut d'apoptose des lymphocytes m di e par Fas, qui peut ainsi s'accumuler et m dier l'auto-immunit . De plus, LES ALPES peuvent entra ner des tumeurs malignes. La plupart des patientscarryaheterozygousmutationinthegeneencodingFas qui se caract rise par un h ritage dominant et une p n trance variable, en fonction de la nature de la mutation. Une forme rare et s v re de la maladie d but pr coce peut tre observ e chez les patients porteurs d'une mutation biall lique du Fas, qui alt re consid rablement l'expression et/ou la fonction de la prot ine. Des mutations du ligand Fas-, de la caspase 10, de la caspase 8 et de l'homologue DE l'oncog ne viral (NRAS) du neuroblastome RAS ont galement t signal es dans quelques cas d'ALPES. De nombreux cas d'ALPES n'ont pas t pr cis ment d limit s au niveau mol culaire. Des ALPES pr dominance de cellules B ont r cemment t associ es une mutation du g ne de la prot ine kinase C . Le traitement de l'ALPS est essentiellement bas sur l'utilisation de m dicaments proapoptotiques, qui doivent tre administr s avec pr caution afin d' viter toute toxicit . CoLITIS, AUToIMMUNITY, ANd IMMUNODEFICIENCIES PRIMAIRES Plusieurs PID (dont la plupart sont li s aux lymphocytes T) peuvent provoquer u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne inflammation intestinale s v re. L'exemple prototypique est la polyendocrinopathie d'immunodysr gulation ent ropathie li e l'X (IPEX), caract ris e par une ent ropathie inflammatoire g n ralis e, une intol rance alimentaire, des ruptions cutan es, des cytop nies auto-immunes et le diab te. Le syndrome est caus par des mutations de perte de fonction dans le g ne codant pour le facteur de transcriptionFOXP3, qui est requis pour l'acquisition de la fonction de feffecteur par les lymphocytes T r gulateurs. Dans la plupart des cas d'IPEX, les lymphocytes T r gulateurs CD4+CD25+ sont absents du sang. Cette affection a un mauvais pronostic et n cessite une immunosuppression agressive. La seule approche curative possible est la GCSH allog nique. Des syndromes de type IPEX d pourvus de mutation FOXP3 ont galement t d crits. Dans certains cas, une d ficience en CD25 a t constat e. Une expression d fectueuse de CD25 alt re galement l'expansion/la fonction des cellules r gulatrices. Ce d ficit fonctionnel en lymphocytes T signifie que les patients d ficients en CD25 courent galement un risque accru d'infections opportunistes. Il est noter que des anomalies des lymphocytes T r gulateurs ont t d crites dans d'autres contextes PID, tels que le syndrome d'Omenn, le d ficit en STAT5b, le d ficit en STIM1 (flux de Ca), et TAIENT ; ces anomalies peuvent expliquer (au moins en partie) la survenue de l'inflammation et de l'auto-immunit . Les caract ristiques auto-immunes observ es chez une petite fraction de patients atteints du syndrome de DiGeorge peuvent avoir la m me cause. R cemment, une maladie intestinale inflammatoire s v re a t d crite chez des patients pr sentant une d ficience du r cepteur de l'IL-10 ou de l'IL-10. Une entit auto-immune distincte est observ e dans la polyendocrinopathie auto-immune candidose ectodermique dysplasie (APECED) syndrome, qui se caract rise par une h r dit r cessive autosomique. Il se compose de multiples manifestations auto-immunes qui peuvent affecter les organes solides en g n ral et les glandes endocrines en particulier. Une infection l g re et chronique Candida est souvent associ e ce syndrome. La maladie est due des mutations du g ne r gulateur auto-immun (AIRE) et entra ne une alt ration de l'expression thymique des auto-antig nes par les cellules pith liales m dullaires et une alt ration de la s lection n gative des cellules T auto-r actives qui conduit des manifestations auto-immunes. Une combinaison d'hypogammaglobulin mie, de production d'auto-anticorps, d'urticaire induite par le froid ou de granulomes cutan s, ou d'auto-inflammation a t signal e, et a entra n un d ficit en anticorps associ s au PLC 2 et une d r gulation immunitaire (PLAID ou APLAID). La vari t et la complexit des manifestations cliniques des nombreux PID diff rents indiquent fortement qu'il est important de sensibiliser ces maladies. En effet, un diagnostic pr coce est essentiel pour tablir un sch ma th rapeutique appropri . Par cons quent, les patients pr sentant des MIP suspect s doivent toujours tre dirig s vers des centres cliniques exp riment s capables d'effectuer des tests mol culaires et g n tiques appropri s. Un diagnostic mol culaire 2113 pr cis n'est pas n cessaire pour initier le traitement mostsuitable, mais est galement important pour le conseil g n tique et le diagnostic pr natal. L'un des pi ges qui peut entraver le diagnostic est la grande variabilit associ e de nombreux PID. L'expression variable de la maladie peut r sulter des cons quences diff rentes de diverses mutations associ es une condition donn e, asexemplifiedbyWASand, toalesserextent,X-linked agammaglobulinemia (XLA). Il peut galement y avoir des effets des g nes modificateurs (comme cela est galement suspect dans XLA) et des facteurs environnementaux tels que l'infection EBV qui peut provoquer des conditions de bethemaintriggerofdiseaseinXLP. De plus, il a r cemment t tabli que des mutations somatiques dans un g ne affect peuvent att nuer le ph notype d'un certain nombre de PID de lymphocytes T. Cela a t d crit pour une d ficience en ADA, une DICS li e l'X, des d ficiences en RAG, une d ficience en modulateur essentiel NF- B (NEMO) et, le plus souvent, l' TAIT. En revanche, les mutations somatiques peuvent cr er des tats pathologiques analogues la MIP, comme indiqu pour LES ALPES. Enfin, les auto-anticorps cytokin neutralisants peuvent imiter un PID, comme le montre l'IFN- . ManyaspectsofthepathophysiologyofPIDsont encore inconnus, et thedisease-causinggenemutationshavenotbeenidentifiedinallcases (comme l'illustre le d ficit en CVID et en IgA). Cependant, notre compr hension m dicale des MIP a maintenant atteint le stade o des approches scientifiques pour le diagnostic et le traitement de ces maladies peuvent tre mises en uvre. l'immunod ficience (PID) a t d crite comme l'une des facettes d'une maladie plus complexe. Il est essentiel de consi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d rer les maladies associ es lorsqu'une MIP est identifi e comme la manifestation primaire et, inversement, de ne pas n gliger les cons quences potentiellement nocives d'une MIP qui pourraient tre masqu es par d'autres manifestations d'un syndrome particulier. Vous trouverez ci-dessous une br ve description de ces syndromes dans lesquels la PID est class e en fonction du bras du syst me immunitaire affect . 1. Immunod ficiences primaires du syst me immunitaire inn Plusieurs syndromes de neutrop nie cong nitale s v re (SNC) peuvent tre associ s des malformations. La maladie SCN r cemment d crite caus e par un d ficit en glucose-6-phosphatase (G6PC3) peut tre associ e des malformations cardiaques et urog nitales. La maladie li e la glycog n se Ib combine le SCN avec l'hypoglyc mie et l'h patospl nom galie. Certaines mutations du g ne HAX-1 entra nent des troubles neurocognitifs ainsi qu'une NCS. Le syndrome de Barth associe le NCS une cardiomyopathie. Enfin, le syndrome de Shwachman est une entit autosomique r cessive connue (caus e par une mutation du g ne SBDS) dans laquelle le d faut DE granulopo se peut s' tendre aux autres lign es h matopo tiques ; la petite taille, la dysplasie m taphysaire osseuse et l'insuffisance pancr atique exocrine sont des caract ristiques connues de cette maladie. L'aspl nie syndromique combine le risque d'infection avec des malformations cardiaques et le situs inversus. Le d ficit en adh sion leucocytaire (LAD) de type II comprend un retard de croissance et une alt ration du d veloppement cognitif. Quelques patients atteints d'une maladie granulomateuse chronique li e l'X pr sentent un syndrome de d l tion g nique contigu qui peut inclure le ph notype McLeod, qui se caract rise par une an mie, une acanthocytose et un risque grave de r action immunitaire contre les globules rouges du donneur parce que les globules rouges du patient n'expriment pas l'antig ne Kell. Le ph notype McLeod peut galement entra ner une maladie neurologique. La d ficience en modulateur essentiel (NEMO) du facteur nucl aire li l'X- B (NF- B) provoque non seulement un ensemble variable de d ficiences de l'immunit inn e et adaptative, mais aussi une l g re ost op trose, un lymph d me et, plus fr quemment, une dysplasie ectodermique anhydrotique, un faci s dysmorphique et des dents coniques anormales. La derni re constatation est souvent utile dans le diagnostic de cette affection. 2. Immunod ficiences primaires du syst me immunitaire adaptatif Immunod ficiences primaires des lymphocytes T. La dysg n se r ticulaire, une rare immunod ficience combin e s v re (DICS) caract ris e par une lymphop nie T et une agranulocytose, peut provoquer une surdit neurosensorielle. La carence en coronine A est une autre variante du SCID qui peut tre associ e des troubles du comportement car le g ne de la coronine A est situ dans une zone du g nome connue pour avoir t supprim e chez certains patients atteints de ce trouble. Le manque d'enzymes du m tabolisme des purines (ad nosine d saminase et purine nucl oside phosphorylase) provoque non seulement une lymphocytop nie profonde des lymphocytes T, mais galement une alt ration neurologique, notamment une dysautonomie et des anomalies du d veloppement cognitif d'intensit variable, chez de nombreux patients. La d ficience neurologique peut persister apr s une greffe de cellules souches h matopo tiques (GCSH). Une l g re chondrodysplasie est une constatation courante dans le d ficit en ad nosine d saminase (ADA) et peut en effet aider le m decin tablir un diagnostic final. D fauts thymiques primaires. Le syndrome de DiGeorge est une embryopathie complexe caus e par une d l tion interstitielle h mizygote du chromosome 22, entra nant de multiples anomalies du d veloppement, notamment des anomalies conotruncales, une hypoparathyro die et un syndrome morphique dys-375e-1. Bien qu'une immunod ficience profonde des lymphocytes T soit rare dans le syndrome de DiGeorge (environ1 % des cas), le fait de ne pas reconna tre cette caract ristique est susceptible d'avoir une issue fatale. De m me, certaines formes du syndrome de CHARGE connexe (mutation du g ne CHD7) provoquent galement une immunod ficience profonde des lymphocytes T. c) Immunod ficiences primaires des lymphocytes T li es des anomalies de l'afflux de calcium. R cemment, on a constat que les PID des lymphocytes T rares taient caus s par une entr e d fectueuse d'ions calcium dans les lymphocytes T et B apr s une stimulation antig nique. Ces d fauts (caus s par des carences en ORA-1 et STIM-1) entra nent galement une dysplasie ectodermique anhydrotique, des dents anormales et, surtout, une maladie musculaire non progressive caract ris e par une fatigue excessive. d) R parer les d fauts. Plusieurs d fauts g n tiques alt rent les voies de r paration de l'ADN. Beaucoup conduisent des PID lymphocytaires T et B combin s dans un contexte syndromique de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | complexit variable. La plus fr quente est l'ataxie-t langiectasie (AT), un trouble autosomique r cessif avec une incidence de 1 naissance vivante sur 40 000 ; l'AT provoque une immunod ficience des cellules B (faible IgA, d ficit en IgG2 et faible production d'anticorps) qui n cessite souvent un traitement de remplacement des immunoglobulines. L'AT est associ e une immunod ficience progressive des lymphocytes T. Comme son nom l'indique, les caract ristiques principales sont la t langiectasie et l'ataxie c r belleuse. Ces manifestations peuvent ne pas tre d tectables avant l' ge de 3 4 ans, et la TA doit donc tre envisag e chez les jeunes enfants pr sentant un d ficit en IgA et des infections probl matiques. Le diagnostic repose sur une analyse cytog n tique montrant des r arrangements chromosomiques excessifs (affectant principalement les chromosomes 7 et 14) dans les lymphocytes. L'AT est caus e par une mutation du g ne codant pour la prot ine ATM, une kinase qui joue un r le majeur dans la d tection des l sions de l'ADN et l'organisation de la r paration de l'ADN (ou de la mort cellulaire si les l sions sont trop nombreuses) en d clenchant plusieurs voies diff rentes. Dans l'ensemble, la TA est une maladie progressive qui comporte un risque tr s lev de lymphome, de leuc mie et ( l' ge adulte) de carcinomes. Une variante de l'AT (AT-like disease) est caus e par une mutation du g ne MRE11. Le syndrome de rupture de Nim gue (NBS) est une affection moins fr quente qui r sulte galement d'une instabilit chromosomique (et des m mes anomalies cytog n tiques que dans l'AT). Elle se caract rise par une immunod ficience s v re combin e aux lymphocytes T et B avec une h r dit autosomique r cessive. Les sujets atteints de NBS pr sentent une microc phalie et un visage d'oiseau, mais ni ataxie ni t langiectasie. Le risque de tumeurs malignes est galement tr s lev . Le syndrome de rupture de Nim gue r sulte d'une d ficience en Nibrine (NBS1, une prot ine associ e MRE11 et Rad50 qui est impliqu e dans la v rification des l sions de l'ADN) caus e par des mutations hypomorphes. Les formes graves de dysk ratose cong nitale ( galement connue sous le nom de syndrome de Hoyeraal-Hreidersson) combinent une immunod ficience progressive qui peut inclure une absence de lymphocytes B et de lymphocytes NK, une insuffisance m dullaire progressive, une microc phalie, un retard de croissance in utero et une maladie intestinale. La maladie peut tre li e l'X ou, plus rarement, autosomique r cessive. Elle est caus e par la mutation de g nes codant pour les prot ines d'entretien des t lom res, y compris la dysk rine (DKC1). Le syndrome de Bloom (d ficit en h licase) combine un syndrome dysmorphique typique avec un retard de croissance, des l sions cutan es et une l g re immunod ficience qui peut galement tre observ e chez certains patients atteints d'an mie de Fanconi. Des formes rares d'immunod ficience combin e des lymphocytes T et B avec h r dit autosomique r cessive sont associ es des syndromes plus complexes avec microc phalie, incapacit se d velopper et syndrome dysmorphique variable. Ces troubles sont caus s par une mutation des g nes qui codent pour l'ADN ligase 4 et Cernunnos (XLF), qui sont tous deux membres de la voie de r paration de l'ADN non homologue. Le syndrome de Vici combine l'ag n sie callosale, la cataracte, la cardiomyopathie, l'hyperpigmentation et une immunod ficience combin e. Elle est caus e par une mutation du g ne EPG5 biall lique qui entra ne une autophagie d fectueuse. CHAPITRE 375e Immunod ficiences primaires associ es (ou secondaires ) d'autres maladies Enfin, le syndrome d'immunod ficience, d'instabilit centrom rique et d'anomalies faciales (ICF) est un syndrome autosomique r cessif complexe qui combine de mani re variable une immunod ficience l g re des lymphocytes T et une immunod ficience plus grave des lymphocytes B avec un visage grossier, une maladie intestinale et un retard mental l ger. Une caract ristique diagnostique cytog n tique est la pr sence de chromosomes multiradiaux (le plus souvent les chromosomes 1, 9 et 16) caus s par une m thylation d fectueuse de l'ADN. Le syndrome est le r sultat d'un d ficit en ADN m thyltransf rase DNMT3B ou d'un d ficit en ZBTB24. Syndrome d'insensibilit l'hormone de croissance (nanisme laron) avec immunod ficience primaire combin e. Les mutations du g ne STAT5b, qui code pour un facteur de transcription impliqu dans la signalisation en aval du r cepteur de l'hormone de croissance et du r cepteur de l'interleukine 2 (IL-2), entra nent une susceptibilit l'infection en raison d'une immunod ficience partielle et fonctionnelle des lymphocytes T associ e des manifestations auto-immunes. Les manifestations auto-immunes r sultent probablement d'une g n ration/activation d fectueuse des lymphocytes T r gulateurs. AD-HIES Le syndrome d'hyper-IgE est un trouble complexe qui combine les infections cutan es, l'inflamma |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tion et la sensibilit aux infections bact riennes et fongiques de la peau et des poumons, souvent avec des pneumatoc les, avec des signes syndromiques caract ristiques tels que la dysmorphie faciale, la perte d fectueuse des dents primaires, l'hyperextensibilit , la scoliose et l'ost oporose. Des taux lev s d'IgE s riques sont typiques du syndrome d'hyper-IgE. Les d fauts r cemment signal s dans les r ponses effectrices TH17 expliquent, au moins en partie, la vuln rabilit des infections sp cifiques. Cette condition est caus e par une mutation h t rozygote (dominante) du g ne codant pour le facteur de transcription STAT3, qui est n cessaire dans un certain nombre de voies de signalisation en aval des interactions cytokine/r cepteur de cytokine (notamment pour IL-6 et IL21). Immunod ficiences primaires avec maladie osseuse. L'hypoplasie cartilagineuse r cessive autosomique (CHH) est caract ris e par un nanisme des membres courts, une dysostose m taphysaire et des cheveux clairsem s, ainsi qu'une PID combin e des lymphocytes T et B d'intensit variable, allant de la quasi-SCID une absence d'immunod ficience cliniquement significative. La maladie peut pr disposer l' rythroblastop nie, l'auto-immunit et aux tumeurs. Elle est caus e par des mutations dans le g ne RMRP d'un ARN associ un ribosome non codant. La dysplasie immuno-osseuse de Schimke est une affection autosomique r cessive rare caract ris e par une immunod ficience grave des cellules T et B avec dysplasie spondylo- piphysaire, retard de croissance et maladies r nales et vasculaires. C'est la cons quence de mutations dans le g ne SMARCAL1. La fonction du produit g nique peut tre li e la r paration de l'ADN. La maladie v noocclusive avec immunod ficience (syndrome VODI) est une maladie autosomique r cessive rare que l'on trouve principalement dans les populations originaires du Liban. Il combine une maladie veino-occlusive h patique s v re avec une immunod ficience g n ralement l g re des lymphocytes T et une panhypogammaglobulin mie. Elle est caus e par une carence en une prot ine nucl aire, Sp110. 3. Immunod ficiences primaires des lymphocytes B L'hypogammaglobulin mie peut tre associ e des anomalies chromosomiques telles que la trisomie 18 et le syndrome de Jacobsen (d l tion h mizygote d'une partie du bras long du chromosome 11). Une rare d ficience biall lique de la prot ine de r paration de m sappariement PMS2 conduit une d ficience partielle dans la recombinaison de commutation de classe Ig chez les patients un tr s risque lev de cancer en g n ral et de carcinomes et lymphomes du c lon en particulier. La carence en transcobalamine perturbe le transport de la vitamine B12 et alt re donc l'h matopo se. L'hypogammaglobulin mie est facilement corrig e par l'administration de vitamine B12 et peut tre une caract ristique de cette maladie tr s rare. 4. Immunod ficiences primaires affectant les voies de r gulation Plusieurs troubles h r ditaires conduisant la lymphohistiocytose h mophagocytaire (HLH) pr sentent galement des caract ristiques importantes en termes de diagnostic et de pronostic. Trois de ces troubles - le syndrome de Griscelli, le syndrome de Ch diak-Higashi et le syndrome d'Hermansky-Pudlak de type II - se caract risent par un albinisme partiel et une apparence de cheveux argent s qui peuvent faciliter le diagnostic. Hermansky-Pudlak de type II peut galement tre un trouble h morragique si l'agr gation plaquettaire est d fectueuse. Le syndrome de Ch diak-Higashi se caract rise galement par un trouble neurologique progressif d'apparition pr coce avec une alt ration du d veloppement cognitif et des d ficiences motrices et sensorielles, aboutissant une enc phalopathie g n ralis e. L'enc phalopathie n'est pas pr venue ou arr t e par la GCSH allog nique m me lorsque le risque de HLH est ma tris . 5. Immunod ficiences primaires associ es d'autres affections La pr disposition aux infections, notamment aux infections opportunistes diss min es graves, y compris les infections mycobact riennes non tuberculeuses, peut tre associ e des auto-anticorps contre l'interf ron , comme observ en Asie. Un certain nombre de conditions peuvent causer indirectement des MIP. Par exemple, l'hypercatabolisme chez les patients atteints de la maladie de Steinert peut provoquer une hypogammaglobulin mie. Lymphangiectasie intestinale qui comprend la fois la perte d'immunoglobulines et de lymphocytes T na fs et peut exposer le patient un risque infectieux important. La perte urinaire d'IgG peut r sulter de syndromes n phritiques s v res. Un certain nombre de m dicaments, y compris les antipaludiques, le captopril, la p nicillamine, la ph nyto ne et la sulfasalazine, peuvent induire principalement une hypogammaglobulin mie IgA chez les adultes (probablement pr dispos s). Il convient galement de consid rer (1) les maladies qui ne sont pas consid r es comme des MIP, mai |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s qui incluent la survenue d'infections r currentes et (2) les d fauts g n tiques du syst me immunitaire qui conduisent d'autres manifestations cliniques. Un tr s bon exemple du premier groupe est la mucoviscidose (FC). Malgr un syst me immunitaire fonctionnellement normal, les patients atteints de mucoviscidose d veloppent des infections bact riennes prolong es des voies respiratoires, notamment la colonisation par Pseudomonas aeruginosa. Cette bact rie peut neutraliser les r ponses immunitaires inn es et provoquer une inflammation incessante qui facilite davantage l'infection. Un exemple du deuxi me groupe est la prot inose alv olaire primaire, qui est caus e par un d faut de clairance des tensioactifs par les macrophages alv olaires. L' tat r sulte d'une mutation du g ne codant pour le r cepteur du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages. Allergies, anaphylaxie et mastocytose syst mique allergies, anaphylaxie et 376 mastocytose syst mique Joshua A. Boyce, K. Frank Austen Le terme atopie implique une tendance manifester l'asthme, la rhinite, l'urticaire et la dermatite atopique, seuls ou en combinaison, en association avec la pr sence d'IgE sp cifiques aux allerg nes. Cependant, les personnes sans ant c dents atopiques peuvent galement d velopper des r actions d'hypersensibilit , en particulier l'urticaire et l'anaphylaxie, associ es la pr sence d'IgE. Dans la mesure o le mastocyte est une cellule effectrice cl dans la rhinite allergique et l'asthme, et l'effecteur dominant dans l'urticaire, l'anaphylaxie et la mastocytose syst mique, sa biologie du d veloppement, sa voie d'activation, son profil de produit et ses tissus cibles seront pris en compte dans l'introduction ces troubles cliniques. La liaison des IgE aux mastocytes et aux basophiles humains, un processus appel sensibilisation, pr pare ces cellules une activation ult rieure sp cifique l'antig ne. Le r cepteur Fc de haute affinit pour les IgE, appel Fc RI, est compos d'une cha ne , d'une cha ne et de deux cha nes li es au disulfure, qui traversent ensemble la membrane plasmique sept fois. La cha ne est responsable de la liaison aux IgE, et les cha nes et assurent la transduction du signal qui suit l'agr gation des r cepteurs t tram riques sensibilis s par l'antig ne polym re. La liaison des IgE stabilise la cha ne au niveau de la membrane plasmique, augmentant ainsi la densit des r cepteurs Fc RI la surface de la cellule tout en sensibilisant la cellule aux r ponses effectrices. Cela explique la corr lation entre les taux s riques d'IgE et le nombre de r cepteurs Fc RI d tect s sur les basophiles circulants. 2114 La transduction du signal est initi e par l'action d'une tyrosine kinase li e la famille Src appel e Lyn qui est associ e de mani re constitutive la cha ne . Lyn transphosphoryle les motifs d'activation canoniques base d'immunor cepteur tyrosine (ITAM) des cha nes et du r cepteur, entra nant le recrutement de Lyn plus actif sur la cha ne et de Syk tyrosine kinase. Les tyrosines phosphoryl es dans les ITAM fonctionnent comme des sites de liaison pour les domaines d'homologie tandem src deux (SH2) au sein de Syk. Syk active non seulement la phospholipase C , qui s'associe au lieur des lymphocytes T activ s au niveau de la membrane plasmique, mais galement la phosphatidylinositol 3-kinase pour fournir du phosphatidylinositol-3,4,5- trisphosphate, qui permet le ciblage membranaire de la kinase Btk de la famille Tec et son activation par Lyn. De plus, la tyrosine kinase Fyn de la famille Src s'active apr s l'agr gation des r cepteurs IgE et phosphoryle la prot ine adaptatrice Gab2 qui am liore l'activation de la phosphatidylinositol 3-kinase. En effet, cette entr e suppl mentaire est essentielle pour l'activation des mastocytes, mais elle peut tre partiellement inhib e par Lyn, ce qui indique que l' tendue de l'activation des mastocytes est en partie r gul e par l'interaction entre ces kinases de la famille Src. La phospholipase C activ e clive les substrats de la membrane phospholipidique pour fournir de l'inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3) et des 1,2-diacylglyc rols (1,2-DAG) afin de mobiliser le calcium intracellulaire et d'activer la prot ine kinase C, respectivement. L'ouverture subs quente des canaux activ s r gul s par le calcium fournit les l vations soutenues du calcium intracellulaire n cessaires pour recruter les prot ines kinases activ es par les mitog nes, ERK, JNK et p38 (s rine/thr onine kinases), qui fournissent des cascades pour augmenter la lib ration d'acide arachidonique et pour m dier la translocation nucl aire des facteurs de transcription pour diverses cytokines. L'activation des phospholipases d pendante de l'ion calcium clive les phospholipides membranaires pour g n rer des lysophospholipides, qui, comme le 1,2-DAG, peuvent faciliter la fusion de la membrane p rigranulaire des granules s cr toires avec la membrane cellulai |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re, une tape qui lib re les granules sans membrane contenant les m diateurs pr form s des effets des mastocytes. Le granule s cr toire de la cellule mas t humaine a une structure cristalline, contrairement aux mastocytes des esp ces inf rieures. L'activation cellulaire d pendante des IgE entra ne la solubilisation et le gonflement du contenu du granule dans la premi re minute de perturbation du r cepteur ; cette r action est suivie de l'ordonnancement des filaments interm diaires autour du granule gonfl , du mouvement du granule vers la surface cellulaire et de la fusion de la membrane p rigranulaire avec celle d'autres granules et avec le plasmalemme pour former des canaux extracellulaires pour la lib ration du m diateur tout en maintenant la viabilit cellulaire. En plus de l'exocytose, l'agr gation de Fc RI initie deux autres voies de g n ration de produits bioactifs, savoir les m diateurs lipidiques et les cytokines. Les tapes biochimiques impliqu es dans l'expression de cytokines telles que le facteur de n crose tumorale (TNF- ), l'interleukine (IL) 1, l'IL-6, l'IL-4, l'IL-5, l'IL-13, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et d'autres, y compris un r seau de chimiokines, n'ont pas t sp cifiquement d finies pour les mastocytes. Les tudes d'inhibition de la production de cytokines (IL-1 , TNF- et IL-6) dans les mastocytes de souris avec la cyclosporine ou FK506 r v lent une liaison l'immunophiline sp cifique du ligand et une att nuation de la s rine/ thr onine phosphatase d pendante de l'ion calcium et de la calmoduline, la calcineurine. La g n ration de m diateur lipidique (Fig. 376-1) implique la translocation de la phospholipase cytosolique A2 d pendante de l'ion calcium vers la membrane nucl aire externe, avec lib ration ult rieure d'acide arachidonique pour le traitement m tabolique par les voies distinctes des prostano des et des leucotri nes. La prostaglandinendoperoxyde synthase-1 constitutive (PGHS-1/cyclooxyg nase-1) et la PGHS-2 tohedenovoinducible(cyclooxyg nase-2)convertissent les interm diaires de l'acide arachidonique lib r s,les prostaglandines G2 et H2. La prostaglandine D2 (PGD2) synthase h matopo tique glutathion-d pendante convertit ensuite PGH2 en PGD2, le prostano de mastocytaire pr dominant. Le r cepteur DP1 de PGD2 est exprim par les plaquettes et les cellules pith liales, tandis que DP2 est exprim par les lymphocytes TH2, les osinophiles et les basophiles. Les mastocytes g n rent galement du thromboxane A2 (TXA2), un m diateur de courte dur e mais puissant qui induit une bronchoconstriction et une activation plaquettaire par le r cepteur T prostano de (TP). Pour la biosynth se des leucotri nes, l'acide arachidonique lib r est m tabolis par la 5-lipoxyg nase (5-LO) en pr sence d'une prot ine membranaire nucl aire int grale, la 5-LO activating protein (FLAP). Le calcium LT-C4 FIGUrE 376-1 Pathways for biosynthesis and release of membrane-derived lipid mediators from mast cells. Dans la voie de la 5-lipoxyg nase, le leucotri ne A4 (LTA4) est l'interm diaire partir duquel les enzymes de la voie terminale g n rent les produits finaux distincts, le leucotri ne C (LTC ) et le leucotri ne B (LTB ), qui quittent la cellule par des syst mes de transport saturables s par s. La gamma glutamyl transpeptidase et une dipeptidase clivent ensuite l'acide glutamique et la glycine de LTC pour former LTD et LTE , respectivement. Le principal produit mastocytaire du syst me cyclooxyg nase est le PGD2. la translocation ion-d pendante du 5-LO vers la membrane nucl aire convertit l'acide arachidonique en interm diaires s quentiels, l'acide 5-hydroperoxyeicosat tra no que (5-HPETE) et le leucotri ne (LT) A4. Le LTA4 est conjugu au glutathion r duit par la LTC4 synthase, une prot ine membranaire nucl aire int grale homologue au FLAP. Le LTC4 intracellulaire est lib r par une tape d'exportation sp cifique au transporteur pour le m tabolisme extracellulaire vers les leucotri nes cyst inyle suppl mentaires, LTD4 et LTE4, par l' limination s quentielle de l'acide glutamique et de la glycine. Alternativement, la LTA4 hydrolase cytosolique convertit une partie de la LTA4 en leucotri ne dihydroxy LTB4, qui est le nom deoundergoesspecificexport.Tworeceptors forLTB4, BLT1 et BLT2, m dient la chimiotaxie des neutrophiles humains. Deux r cepteurs des leucotri nes cyst inyl s, CysLT1 et CysLT2, sont pr sents sur le muscle lisse des voies respiratoires et de la microvasculature et sur les cellules h matopo tiques telles que les macrophages, les osinophiles et les mastocytes. Alors que le r cepteur CysLT1 a une pr f rence pour le LTD4 et est bloqu par les antagonistes des r cepteurs en utilisation clinique, le r cepteur CysLT2 est galement sensible au LTD4 et au LTC4, n'est pas affect par ces antagonistes et est un r gulateur n gatif du r cepteur CysLT1.LTD4, agissant sur les r cepteurs CysLT1, est le bronchoconstricteur connu le plus puissant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , tandis que le LTE4 induit une fuite vasculaire et induit le recrutement d' osinophiles dans la muqueuse bronchique. Des tudes chez la souris d l t e de g nes indiquent l'existence de r cepteurs suppl mentaires pour LTE4. Le lysophospholipide form lors de la lib ration de l'acide arachidonique partir de la 1-O-alkyl-2-acyl-snglyc ryl-3-phosphorylcholine peut tre ac tyl en deuxi me position pour former le facteur d'activation plaquettaire (PAF). Dans une tude r cente, les taux s riques de PAF taient en corr lation positive avec la gravit de l'anaphylaxie l'arachide, tandis que les taux d'ac tyl hydrolase de PAF (une enzyme d gradant le PAF) taient inversement li s au m me r sultat. Contrairement la plupart des autres cellules d'origine m dullaire, les mastocytes circulent comme des prog niteurs engag s d pourvus de leurs granules s cr toires caract ristiques. Ces prog niteurs engag s expriment c-kit, le r cepteur du facteur de cellules souches (SCF). Contrairement la plupart des autres lign es, elles conservent et augmentent l'expression du c-kit avec la maturation. L'interaction du SCF avec le c-kit est une exigence absolue pour le d veloppement des mastocytes des tissus constitutifs r sidant dans les sites de la peau et du tissu conjonctif et pour l'accumulation de mastocytes la surface des muqueuses pendant les r ponses immunitaires de type TH2. Plusieurs cytokines d riv es des lymphocytes T (IL-3, IL-4, IL-5 et IL-9) peuvent potentialiser la prolif ration et/ ou la survie des mastocytes d pendants du SCF in vitro chez la souris et l'homme. En effet, les mastocytes sont absents de la muqueuse intestinale dans les carences cliniques en lymphocytes T, mais sont pr sents dans la sous-muqueuse. Sur la base de l'immunod tection des granul neutralprot ases s cr toires, la muqueuse inthelungparenchymaandintestinale des mastocytes exprime s lectivement la tryptase, et celles de la sous-muqueuse intestinale et des voies respiratoires, des espaces p rivasculaires, de la peau, des ganglions lymphatiques et du parenchyme mammaire expriment la tryptase, la chymase et la carboxypeptidase A (CPA). Dans l' pith lium muqueux des asthmatiques s v res, les mastocytes peuvent exprimer la tryptase et le CPA sans chymase. Les granules s cr toires de mastocytes s lectivement positifs pour la tryptase pr sentent des volutes ferm es avec une p riodicit de structure cristalline par microscopie lectronique, tandis que les granules s cr toires de mastocytes avec des prot ases multiples sont pauvres en volutes, avec un aspect amorphe ou en treillis. Les mastocytes sont distribu s la surface cutan e et muqueuse et dans les tissus sous-muqueux autour des veinules et pourraient influencer l'entr e de substances trang res par leur capacit de r ponse rapide (Fig. 376-2). Lors de l'activation sp cifique du stimulus et de l'exocytose des granules s cr toires, les hydrolases histamine et acide sont solubilis es, tandis que les prot ases neutres, qui sont cationiques, restent largement li es aux prot oglycanes anioniques, l'h parine et au sulfate de chondro tine E, avec lesquels elles fonctionnent comme un complexe. L'histamine et les diff rents m diateurs lipidiques (PGD2, LTC4/ D4/E4, PAF) modifient la perm abilit veineuse, permettant ainsi l'afflux de prot ines plasmatiques telles que le compl ment et les immunoglobulines, tandis que LTB4 m die l'adh sion des cellules endoth liales leucocytaires et la migration dirig e ult rieure (chimiotaxie). L'accumulation de leucocytes et d'opsonines plasmatiques facilite la d fense du microenvironnement. La r ponse inflammatoire peut galement tre n faste, comme dans l'asthme, o l'activit constrictrice des muscles lisses des leucotri nes cyst inyl s est vidente et beaucoup plus puissante que celle de l'histamine. La composante cellulaire de la r ponse inflammatoire m di e par les mastocytes est augment e et soutenue par les cytokines et les chimiokines. L'activation in situ des mastocytes de la peau humaine d pendante des IgE provoque la production et la lib ration de TNF- , ce qui induit son tour des r ponses des cellules endoth liales favorisant l'adh sion des leucocytes. De m me, l'activation de mastocytes pulmonaires humains purifi s ou de mastocytes cultiv s d riv s du sang de cordon in vitro entra ne une production substantielle de cytokines pro-inflammatoires (TNF- ) et immunomodulatrices (IL-4, IL-5, IL-13) et Allergies, anaphylaxie et mastocytose syst mique R ponses leucocytaires et sur le microenvironnement des cytokines pro- Adh rence des cellules dendritiques pr sentatrices d'antig nes, LTC4 avec IL-4 dirigeant un sous-ensemble TH2, interf ron (IFN) Profil de prolif ration des mastocytes a TH1 et IL-6 avec transformant Facteur de croissance d'activation osinophile (TGF- ) un sous-ensemble TH17. Allerg nes Prot oglycanes Production de globopentaosylc ramide qui facilite la r ponse immunitaire par l'initiation directe d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e la g n ration de cytokines partir de types de cellules inn es telles que les basophiles, les mastocytes, les osinophiles, Activation de la matrice et autres. La r ponse TH2 est associ e l'activation de cellules B sp cifiques qui peuvent galement pres Activation de la cascade de coagulation GM-CSF Perm abilit veineuse augment e pour la production d'anticorps. Synth se et lib ration Mastocytes activ s IL-13 L'adh sion des leucocytes dans le plasma des IgE sp cifiques aux allerg nes entra ne une sensibilisation des cellules porteuses de Fc R1 telles que les cellules mast TNF et les basophiles, qui s'activent lors de l'exposition l'allerg ne sp cifique. Dans certains m diateurs bioactifs dis-FIGUrE 376-2 de trois cat gories g n r s par les apaisements IgE-d pendants, y compris ceux associ s l'atopie, l'activation des mastocytes murins peut provoquer des effets cellulaires cibles communs mais s quentiels. Les populations de monocytes et d' osinophiles peuvent exprimer des r ponses inflammatoires aigu s et soutenues. GM-CSF, granulocyte-macrophage a trim re Fc R1, qui est d pourvu de la cha ne , et pourtant facteur de stimulation des colonies ; IL, interleukine ; IFN, interf ron ; LT, leucotri ne ; PAF, plaquette - r pondent son agr gation. Un autre facteur d'activation r cent ; PGD2, prostaglandine D2 ; TNF, facteur de n crose tumorale. classe reconnue de chimiokines de cellules inn es exprimant le c-kit. Les chantillons de biopsie bronchique provenant de patients asthmatiques 2115 r v lent que les mastocytes sont immunohistochimiquement positifs pour l'IL-4 et l'IL-5, mais que la localisation pr dominante de l'IL-4, de l'IL-5 et du GM-CSF est celle des lymphocytes T, d finis comme TH2 par ce profil. L'IL-4 module le ph notype des lymphocytes T en sous-type TH2, d termine le passage de l'isotype aux IgE (tout comme l'IL-13) et r gule la hausse l'expression des cytokines m di e par Fc RI par les mastocytes sur la base d' tudes in vitro. Une phase cellulaire imm diate et dilat e d'inflammation allergique peut tre induite dans la peau, le nez ou les poumons de certains humains allergiques avec un d fi allerg ne local. La phase imm diate dans le nez implique un prurit et une d charge hydrique ; dans le poumon, elle implique un bronchospasme et une s cr tion de mucus ; et dans la peau, elle implique une r ponse de pouss e et de pouss e avec prurit. La diminution de la perm abilit nasale, la diminution de la fonction pulmonaire ou l' ryth me avec gonflement au site cutan dans une r ponse de phase tardive 6 8 h est associ e des r sultats de biopsie d'infiltration et d'activation des cellules TH2, des osinophiles, des basophiles et de certains neutrophiles. La progression de l'activation pr coce des mastocytes l'infiltration cellulaire tardive a t utilis e comme exp rimental surrogateofrhinitisorasthma. Cependant, l'inasthme pr sente une hyperr activit intrins que des voies respiratoires ind pendante de l'inflammation associ e. De plus, les r ponses de phase pr coce et tardive (au moins dans les poumons) sont beaucoup plus sensibles au blocage de l'activation des mastocytes IgE-d pendants (ou aux actions de l'histamine et des leucotri nes cyst inyl s) que les exacerbations spontan es ou virales de l'asthme. La prise en compte du m canisme des maladies d'hypersensibilit de type imm diat chez l'homme s'est largement concentr e sur la reconnaissance IgE-d pendante de substances par ailleurs inoffensives. Une r gion du chromosome 5 (5q23-31) contient des g nes impliqu s dans le contr le des niveaux d'IgE, notamment IL-4 et IL-13, ainsi que IL-3 et IL-9, qui sont impliqu s dans l'hyperplasie des mastocytes muqueux, et IL-5 et GM-CSF, qui sont essentiels au d veloppement des osinophiles et leur viabilit tissulaire am lior e. Les g nes li s la r ponse IgE sp cifique des allerg nes particuliers comprennent ceux codant pour le complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) et certaines cha nes du r cepteur des lymphocytes T (TCR- ). La complexit de l'atopie et des maladies associ es comprend la sensibilit , la gravit et les r ponses th rapeutiques, chacune faisant partie des variables distinctes modul es par les stimuli immunitaires inn s et adaptatifs. L'induction d'une maladie allergique n cessite la sensibilisation d'un individu pr dispos un allerg ne sp cifique. La plus grande propension au d veloppement d'une allergie atopique se produit dans l'enfance et le d but de l'adolescence. L'allerg ne est trait par des cellules pr sentatrices d'antig nes de la lign e monocytaire (en particulier des cellules dendritiques) situ es dans tout le corps sur des surfaces en contact avec l'environnement ext rieur, telles que le nez, les poumons, les yeux, la peau et les intestins. Ces cellules pr sentatrices d'antig nes pr sentent les peptides porteurs d' pitopes via leurs cellules auxiliaires CMH T et leurs sous-ensembles. La r ponse des lymphocytes T d pend la fois |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de la reconnaissance apparent e - 2116 (appel e nuocytes, cellules auxiliaires naturelles ou cellules lympho des inn es du groupe 2) peut g n rer de grandes quantit s d'IL-5 et d'IL-13 pendant les r ponses antihelminthiques, est importante dans les polypes nasaux humains et pourrait bien contribuer l'inflammation dans les maladies allergiques. Les r ponses anaphylactiques potentiellement mortelles des humains sensibilis s surviennent quelques minutes apr s l'exposition syst mique un antig ne sp cifique. Ils se manifestent par une d tresse respiratoire due un d me laryng et/ou un bronchospasme intense, souvent suivi d'un effondrement vasculaire,d'un choc orbital sans difficult respiratoire ant c dente. Les manifestations cutan es illustr es par le prurit et l'urticaire avec ou sans angio- d me sont caract ristiques de ces r actions anaphylactiques syst miques. Les manifestations gastro-intestinales comprennent des naus es, des vomissements, des crampes abdominales et de la diarrh e. Il n'existe aucune preuve convaincante que l' ge,le sexe, la race oula localisation g ographique pr disposent un humain l'anaphylaxie, sauf par exposition des immunog nes sp cifiques. Selon la plupart des tudes, l'atopie ne pr dispose pas l'anaphylaxie individuelle la p nicilline ou au venin d'un insecte piqueur, mais constitue un facteur de risque d'allerg nes dans les aliments ou le latex. Les facteurs de risque d'un mauvais r sultat, cependant, comprennent l' ge avanc , l'utilisation de b ta-bloquants et la pr sence d'asthme pr existant. L'anaphylaxie s v re des hym nopt res (g n ralement avec une hypotension importante) peut tre une caract ristique pr sente de la mastocytose syst mique sous-jacente. De plus, certaines personnes souffrant d' pisodes r currents d'anaphylaxie idiopathique poss dent des mastocytes morphologiquement aberrants dans leur moelle osseuse qui expriment une forme mutante et constitutivement active de c-kit, m me sans preuve de mastocytose franche. Les mat riaux capables de provoquer la r action anaphylactique syst mique chez l'homme comprennent les suivants : prot ines h t rologues sous forme d'hormones (insuline, vasopressine, parathormone) ; enzymes (trypsine, chymotrypsine, p nicillinase, streptokinase) ; extraits de pollen (herbe poux, herbe, arbres) ; extraits d'allerg nes non polliniques (acariens, squames de chats, chiens, chevaux et animaux de laboratoire) ; aliments (arachides, lait, ufs, fruits de mer, noix, grains, haricots, g latine en capsules) ; anticorps monoclonaux ; produits li s l'occupation (produits en caoutchouc de latex) ; venin d'hym nopt res (jaunes, cornes jaunes et blanches, gu pes de papier, abeilles mellif res, fourmis de feu import es) ; polysaccharides tels que le dextran et le thiomersal comme conservateur de vaccin ; m dicaments tels que la protamine ; antibiotiques (p nicillines, c phalosporines, amphot ricine B, nitrofurant, quinolones) ; chimioth rapie (carboplatine, paclitelax, doxorubicine) ; anesth siques locaux (proca ne, lidoca ne) ; relaxants musculaires (pancammonium, galluronium) ; vitamines (fiamine) ; acide thiolique (acide sulfolate de sodium, sulfhydromate de sodium) ; produits chimiques et d riv s de l' thyl ne. Les m dicaments fonctionnent comme des hapt nes qui forment des conjugu s immunog nes avec les prot ines de l'h te. L'hapt ne conjuguant peut tre le compos parent, un produit de stockage d riv de mani re non enzymatique ou un m tabolite form dans l'h te. Les produits biologiques recombinants peuvent galement induire la formation d'IgE contre les prot ines ou contre les structures glycosyl es qui servent d'immunog nes. Plus r cemment, des pid mies d'anaphylaxie l'anticorps anti-facteur de croissance pidermique cetuximab ont t rapport es en association avec des titres lev s d'IgE s riques en alpha-1,3-galactose, un oligosaccharide pr sent sur certaines prot ines non primates. Les anticorps alpha-galactose sont galement responsables de certains pisodes d'anaphylaxie retard e du b uf, de l'agneau et du porc. Les individus diff rent dans le temps d'apparition des sympt mes et des signes, mais le thallmarkofheanaphylacticreactionistheonsetofsomemanifestation en quelques secondes quelques minutes apr s l'introduction de l'antig ne ( l'exception de l'allergie l'alpha-galactose), g n ralement par injection ou moins fr quemment par ingestion. Il peut y avoir une obstruction des voies respiratoires sup rieures ou inf rieures ou les deux. L' d me laryng peut tre ressenti comme une bosse dans la gorge, un enrouement ou un stridor, tandis que l'obstruction bronchique est associ e une sensation d'oppression dans la poitrine et/ou une respiration sifflante audible. Les patients asthmatiques sont pr dispos s une atteinte s v re des voies respiratoires inf rieures et une mortalit accrue. Des bouff es vasomotrices avec ryth me diffus et une sensation de chaleur peuvent survenir. Une caract ristiq |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ue est l' ruption de papules cutan es bien circonscrites et discr tes avec des bords ryth mateux,sur lev s, serpigineux et des centres blanchis. Ces ruptions urticariennes sont intens ment prurigineuses et peuvent tre localis es ou diss min es. Ils peuvent fusionner pour former des ruches g antes, et ils persistent rarement au-del de 48h. Un processus cutan localis , non piquant et plus profond, l'angio- d me,peut galement tre pr sent. Il peut tre asymptomatique ou provoquer une sensation de br lure ou de picotement. L'angio- d me de la paroi intestinale peut provoquer une d pl tion intravasculaire suffisante pour pr cipiter un collapsus cardiovasculaire. Dans les cas mortels d'obstruction bronchique clinique, les poumons pr sentent une hyperinflation marqu e l'examen grossier et microscopique. Les r sultats microscopiques dans les bronches, cependant, se limitent aux s cr tions luminales, la congestion p ribronchique, l' d me sous-muqueux et l'infiltration osinophilique,ainsi qu'au bronchospasme aigu de l'emphys me qui dispara t avec la mort. L'angio- d me entra nant la mort par obstruction m canique se produit dans l' piglotte et le larynx, mais le processus est galement vident dans l'hypopharynx et dans une certaine mesure dans la trach e. l'examen microscopique, il y a une large s paration des fibres de collag ne et des l ments glandulaires ; la congestion vasculaire et l'infiltration osinophilique sont pr sentes. Les patients mourant d'un collapsus vasculaire sans hypoxie ant c dente due une insuffisance respiratoire pr sentent une congestion visc rale avec une perte pr sum e du volume de liquide intravasculaire. Les anomalies lectrocardiographiques associ es, avec ou sans infarctus, chez certains patients peuvent refl ter un v nement cardiaque primaire m di par les mastocytes (qui sont pro minents pr s des vaisseaux coronaires) ou peuvent tre secondaires une r duction critique du volume sanguin. Les manifestations angio- d mateuses et urticariennes de l'anaphylaxie ont t attribu es la lib ration d'histamine endog ne. Un r le des leucotri nes cyst inyl s dans la formation d'une constriction bronchiolaire marqu e semble probable. Un collapsus vasculaire sans d tresse respiratoire en r ponse un d fi exp rimental avec la piq re d'un hym nopt re a t associ des l vations marqu es et prolong es de l'histamine sanguine et de la coagulation intravasculaire et de la g n ration de kinine. La d couverte que les patients atteints de mastocytose syst mique et d'effondrement vasculaire pisodique excr tent de grandes quantit s de m tabolites du PGD2 en plus de l'histamine sugg re que le PGD2 est galement important dans les r actions anaphylactiques hypotensives. Comme indiqu , les taux s riques de PAF sont en corr lation avec la gravit de l'anaphylaxie et sont inversement proportionnels au niveau constitutif de l'ac tylhydrolase impliqu e dans l'inactivation du PAF. Les actions du r seau de m diateurs d riv s des mastocytes sont probablement additives ou synergiques au niveau des tissus cibles. Thediagnosisofanaphylacticreactiondependsonahistoryrevealing the onset of symptoms and signs within minutes after the responsible material is encountered. Il convient d'exclure une r action complexe immunitaire m di e par le compl ment, une r ponse idiosyncratique un anti-inflammatoire non st ro dien (AINS) ou l'effet direct de certains m dicaments ou agents de diagnostic sur les mastocytes. L'administration intraveineuse d'un agent chimique d granulant les mastocytes, y compris les d riv s d'opiac s et les produits de contraste radiographiques, peut provoquer une urticaire g n ralis e, un angio- d me et une sensation d'oppression r trosternale avec ou sans bronchoconstriction ou hypotension cliniquement d tectable. Dans la r action anaphylactique transfusionnelle qui se produit chez les patients pr sentant un d ficit en IgA, la sp cificit responsable r side dans les IgG ou les IgE anti-IgA ; le m canisme de la r action m di e par les IgG anti-IgA est pr sum tre l'activation du compl ment avec participation des mastocytes secondaires. La pr sence d'IgE sp cifiques dans le sang de patients atteints d'anaphylaxie syst mique a t d montr e historiquement par transfert passif du s rum par voie intradermique chez un receveur normal, suivi 24 h plus tard d'une provocation antig nique dans le m me site, avec d veloppement ult rieur d'une pouss e et d'une pouss e (r action de Prausnitz-K stner). Dans la pratique clinique actuelle, les dosages immunologiques utilisant des antig nes purifi s ou recombinants peuvent d montrer la pr sence d'IgE sp cifiques dans le s rum des patients pr sentant des r actions anaphylactiques, et des tests cutan s peuvent tre effectu s apr s que le patient se soit r tabli pour provoquer une pouss e locale et une pouss e en r ponse l'antig ne suppos . Les l vations des taux de tryptase dans le s rum impliquent l'activation des mastocytes |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dans une r action syst mique et sont particuli rement informatives pour l'anaphylaxie avec des pisodes d'hypotension pendant l'anesth sie g n rale ou lorsqu'il y a eu une issue fatale. Cependant, en raison de la courte demi-vie de la tryptase, il est pr f rable de d tecter des taux lev s dans les 4 heures suivant une r action syst mique. De plus, les r actions anaphylactiques aux aliments ne sont g n ralement pas associ es des l vations de la tryptase s rique. La reconnaissance pr coce d'une r action anaphylactique est obligatoire, car le d c s peut survenir quelques minutes quelques heures apr s les premiers sympt mes. Les sympt mes l gers tels que le prurit et l'urticaire peuvent tre contr l s par l'administration de 0,3 0,5 ml d' pin phrine SC ou IM 1:1000 (1 mg/ml), avec des doses r p t es si n cessaire des intervalles de 5 20 minutes pour une r action grave. L'absence d'utilisation d' pin phrine dans les 20 premi res minutes des sympt mes est un facteur de risque de mauvais r sultat dans les tudes d'anaphylaxie alimentaire. Si le mat riel antig nique a t inject dans une extr mit , le taux d'absorption peut tre r duit par l'application rapide d'un garrot proximit du site de la r action, l'administration de 0,2 ml d' pin phrine 1:1000 dans le site et l' limination sans compression d'un insecte stinger, le cas ch ant. Une perfusion IV doit tre initi e pour fournir une voie d'administration de 2,5 ml d' pin phrine, dilu e au 1:10 000, des intervalles de 5 10 minutes, d'expanseurs de volume tels qu'une solution saline normale et d'agents vasopresseurs tels que la dopamine en cas d'hypotension r fractaire. Le remplacement du volume intravasculaire d une fuite veineuse post-capillaire peut n cessiter plusieurs litres de solution saline. L' pin phrine fournit la fois des effets et -adr nergiques, entra nant une vasoconstriction, une relaxation des muscles lisses bronchiques et une att nuation de la perm abilit veineuse accrue. L'oxyg ne seul via un cath ter nasal ou avec de l'albut rol n bulis peut tre utile, mais une intubation endotrach ale ou une trach otomie est obligatoire pour l'administration d'oxyg ne si une hypoxie progressive se d veloppe. Des agents auxiliaires tels que l'antihistaminique diph nhydramine, 50 100 mg IM ou IV, et l'aminophylline, 0,25-0,5 g IV, sont appropri s pour l'urticaire-angio- d me et le bronchospasme, respectivement. Les glucocortico des intraveineux, 0,5-1 mg/kg de m thylprednisolone, ne sont pas efficaces pour l' v nement aigu, mais peuvent soulager la r currence ult rieure du bronchospasme, de l'hypotension ou de l'urticaire. La pr vention de l'anaphylaxie doit tenir compte de la sensibilit de l'individu, de la dose et du caract re de l'agent diagnostique ou th rapeutique, et de l'effet de la voie d'administration sur le taux d'absorption. Les b ta-bloquants sont relativement contre-indiqu s chez les personnes risque de r actions anaphylactiques, en particulier celles sensibles au venin d'hym nopt re ou celles qui subissent une immunoth rapie pour une allergie du syst me respiratoire. S'il existe une histoire pr cise d'une r action anaphylactique pass e un m dicament, il est conseill de choisir un agent structurellement non apparent . Une connaissance de la r activit crois e entre les agents est essentielle car, par exemple, les c phalosporines ont une structure cyclique r activit crois e avec les p nicillines. Lors d'un test cutan , un test cutan de piq re ou de rayure doit pr c der un test intradermique, car ce dernier pr sente un risque plus lev de provoquer une anaphylaxie. Ces tests doivent tre effectu s avant l'administration de certains mat riaux susceptibles de provoquer des r actions anaphylactiques, tels que des extraits allerg nes. Les tests cutan s pour les antibiotiques ou les agents chimioth rapeutiques ne doivent tre effectu s que sur des patients ayant des ant c dents cliniques positifs compatibles avec une r action m di e par les IgE et ayant un besoin imminent de l'antibiotique en question ; les tests cutan s n'ont aucune valeur pour les ruptions non m di es par les IgE. En ce qui concerne la p nicilline, les deux tiers des patients ayant une histoire d'action apositive et des tests positifs la benzylp nicilloyl-polylysine (BPL) et/ou au m lange de d terminants mineurs (MDM) des produits base de benzylp nicilline pr sentent des r actions allergiques avec le traitement, et ces r actions sont presque uniform ment de type anaphylactique chez les patients ayant une r activit d terminante mineure. M me les patients sans ant c dents de r actions cliniques ant rieures ont une incidence de 2 6% de tests cutan s positifs aux deux mat riaux de test, et environ 3 pour 1000 avec des ant c dents n gatifs subissent une anaphylaxie avec le traitement 2117, avec une mortalit d'environ 1 pour 100 000. Si un agent pr sentant un risque de provoquer une r ponse anaphylactique est n cessaire parce qu'un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e alternative non r active crois e n'est pas disponible, la d sensibilisation peut tre effectu e avec la plupart des antibiotiques et d'autres classes d'agents th rapeutiques par voie IV, SC ou PO. En r gle g n rale, les quantit s gradu es du m dicament sont donn es par la voie s lectionn e en commen ant en dessous de la dose seuil pour un effet ind sirable, puis en doublant chaque dose jusqu' ce qu'une posologie th rapeutique soit atteinte. En raison du risque d'anaphylaxie syst mique au cours de la d sensibilisation, une telle proc dure doit tre effectu e sous la supervision d'un sp cialiste et dans un cadre dans lequel un quipement de r animation est port e de main et une ligne IV est en place. Une fois qu'un tat de d sensibilisation est atteint, il est essentiel de continuer l'administration de l'agent th rapeutique intervalles r guliers tout au long de la p riode de traitement pour viter le r tablissement d'un pool important de cellules sensibilis es. Une autre forme de protection consiste d velopper un anticorps bloquant de la classe des IgG, qui prot ge contre l'anaphylaxie induite par le venin d'hym nopt res en interagissant avec l'antig ne de mani re ce qu'il atteigne moins les mastocytes tissulaires sensibilis s. Le risque maximal de r actions anaphylactiques syst miques chez les personnes sensibles aux hym nopt res se produit en association avec le kintest actuellementpositif. Bien qu'il existe une r activit crois e entre les venins d'abeilles mellif res et de gilets jaunes, il existe un degr lev de r activit crois e entre le venin de gilets jaunes et le reste des venins de vespid s (frelons et gu pes jaunes ou visage blanc). La pr vention consiste modifier les activit s de plein air pour exclure les pieds nus, porter des articles de toilette parfum s, manger dans des zones attrayantes pour les insectes, tailler des haies ou de l'herbe et transporter des d chets ou des fruits tomb s. Comme pour chaque sensibilit anaphylactique, la personne doit porter un bracelet informatif et avoir un acc s imm diat un kit d' pin phrine auto-injectable non expir . L'immunoth rapie par le venin pendant 5 ans peut induire un tat de r sistance aux r actions de piq re qui est ind pendant des taux s riques d'IgG ou d'IgE sp cifiques. Pour les enfants de moins de 10 ans ayant une r action syst mique limit e la peau, la probabilit de progression vers des manifestations respiratoires ou vasculaires plus graves est faible, et l'immunoth rapie n'est donc pas recommand e. L'urticaire et l'angio- d me peuvent appara tre s par ment ou ensemble comme des manifestations cutan es d' d me localis non piquant ; un processus similaire peut se produire la surface des muqueuses des voies respiratoires sup rieures ou du tractus gastro-intestinal. L'urticaire ne concerne que la partie superficielle du derme, pr sentant des papules bien circonscrites avec des bordures serpigineuses ryth mateuses sur lev es et des centres blanchis qui peuvent fusionner pour devenir des papules g antes. L'angio- d me est un d me localis bien d limit impliquant les couches les plus profondes de la peau, y compris le tissu sous-cutan , et peut galement impliquer la paroi intestinale. Les pisodes r currents d'urticaire et/ou d'angio- d me de moins de 6 semaines sont consid r s comme aigus, tandis que les crises persistantes au-del de cette p riode sont qualifi es de chroniques. L'urticaire et l'angio- d me se produisent probablement plus fr quemment que rapport en raison de la nature vanescente et auto-limit e de ces ruptions, qui n cessitent une attention m dicale lorsqu'elles sont limit es la peau des dents. Bien que les personnes de tout groupe d' ge puissent souffrir d'urticaire aigu ou chronique et/ou d'angio- d me, ces l sions augmentent en fr quence apr s l'adolescence, l'incidence la plus lev e se produisant chez les personnes au cours de la troisi me d cennie de vie ; en effet, une enqu te aupr s des tudiants a indiqu que 15 20 % avaient eu une r action prurigineuse de la papule. La classification de l'urticaire-angio- d me pr sent e dans le tableau 376-1 se concentre sur les diff rents m canismes permettant de d clencher une maladie clinique et peut tre utile pour le diagnostic diff rentiel ; n anmoins, la plupart des cas d'urticaire chronique sont idiopathiques. L'urticaire et/ou l'angio- d me survenant pendant la saison appropri e chez les patients souffrant d'allergie respiratoire saisonni re ou la suite d'une exposition des animaux ou des moisissures est attribu l'inhalation ou au contact physique avec des pollens, des squames animales et des spores de moisissures, respectivement. Cependant, l'urticaire et l'angio- d me secondaires l'inhalation sont relativement rares par rapport l'urticaire et Allergies, anaphylaxie et mastocytose syst mique 1. IgE-d pendant a. Sensibilit sp cifique aux antig nes (pollens, aliments, m dicaments, champignons, moisis |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sures, venin d'hym nopt res, helminthes) b. Physique : dermographisme, froid, solaire, pression, cholinergique c. Auto-immune 2. Angio- d me h r ditaire : d ficit en inhibiteur C1 : nul (type 1) et dysfonctionnel (type 2) ; facteur XII mut (type 3) b. Angio- d me acquis : d ficit en inhibiteur C1 : anti-idiotype et inhibiteur anti-C1 c. Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 3. Compl mentaire a. Vascularite n crosante b. Maladie s rique c. R actions aux produits sanguins 4. Non immunologique a. Agents de lib ration directe des mastocytes (opiac s, antibiotiques, curare, D-tubocurarine, radiocontraste) b. Agents qui modifient le m tabolisme de l'acide arachidonique (aspirine et anti-inflammatoires non st ro diens, colorants azo ques et benzoates) 5. Angio- d me idiopathique provoqu par l'ingestion de fruits frais, de crustac s, de poisson, de produits laitiers, de chocolat, de l gumineuses, y compris les arachides, et de divers m dicaments qui peuvent provoquer non seulement le syndrome anaphylactique avec des troubles gastro-intestinaux importants, mais aussi l'urticaire seule. Les tiologies suppl mentaires comprennent les stimuli physiques tels que le froid, la chaleur, les rayons solaires, l'exercice et l'irritation m canique. Les urticaires physiques peuvent tre distingu es par l' v nement d clencheur et d'autres aspects de la pr sentation clinique. Le dermographisme, qui se produit chez 1 4% de la population, est d fini par l'apparition d'une meule lin aire au site d'un AVC vif avec un objet ferme ou par toute configuration appropri e l' v nement d clencheur (Fig. 376-3). Le dermographisme a une pr valence qui culmine dans les deuxi me troisi me d cennies. Il n'est pas influenc par l'atopie et a une dur e g n ralement <5 ans. L'urticaire sous pression, qui accompagne souvent l'urticaire chronique idiopathique, se pr sente en r ponse un stimulus soutenu tel qu'une bandouli re ou une ceinture, la course (pieds) ou le travail manuel (mains). L'urticaire cholinergique se caract rise par le fait que les papules prurigineuses sont de petite taille (1 2 mm) et sont entour es d'une grande zone d' ryth me ; les crises sont pr cipit es par de la fi vre, un bain ou une douche chauds ou de l'exercice et sont probablement attribu es une augmentation de la carotte FIGUrE 376-3 L sion urticaire dermographique induite par le caressage de l'avant-bras l g rement avec la lame de la l vre de la langue de graisse. La photographie, prise apr s 2 minutes, montre la rhinoplastie aprominentheal-and- flarereactionintheshapeofanX.(De LA Goldsmith et al [eds] : Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 8th ed. New York, McGraw-Hill. Photographie fournie par Allen P. Kaplan, MD, Medical University of South Carolina.) temp rature corporelle. L'anaphylaxie induite par l'exercice peut tre pr cipit e par l'effort seul ou peut d pendre d'une ingestion alimentaire pr alable. Il existe une association avec la pr sence d'IgE sp cifiques de la gliadine -5, un composant du bl . La pr sentation clinique peut se limiter aux bouff es vasomotrices, aux ryth mes et l'urticaire prurigineuse, mais peut voluer vers un angio- d me du visage, de l'oropharynx, du larynx ou de l'intestin ou vers un collapsus vasculaire ; elle se distingue de l'urticaire cholinergique en se pr sentant avec des papules de taille conventionnelle et en ne se produisant pas avec de la fi vre ou un bain chaud. L'urticaire froide est locale dans les zones du corps expos es une temp rature ambiante basse ou des objets froids, mais peut voluer vers un collapsus vasculaire par immersion dans l'eau froide (natation). L'urticaire solaire est subdivis e en six groupes par la r ponse des parties sp cifiques du spectre lumineux. L'angio- d me vibratoire peut survenir apr s des ann es d'exposition professionnelle ou peut tre idiopathique ; il peut tre accompagn d'une urticaire cholinergique. D'autres formes rares d'allergie physique, toujours d finies comme sp cifiques au dystimulus, comprennent l'urticaire thermique locale, l'urticaire aquag nique de contact avec l'eau de toute temp rature (parfois associ e la polycythemiavera) et l'urticaire de contact r sultant d'une interaction directe avec une substance chimique. L'angio- d me sans urticaire d la g n ration de bradykinine se produit avec un d ficit en inhibiteur C1 (C1INH) qui peut tre inn en tant que caract ristique dominante autosomique ou peut tre acquis par l'apparition d'un auto-anticorps. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) peuvent provoquer une pr sentation clinique similaire chez 0,1 0,5 % des patients hypertendus en raison de la d gradation att nu e de la bradykinine. On pense que l'urticaire et l'angio- d me associ s la maladie s rique classique ou l'angiite n crosante cutan e hypocompl ment mique sont des maladies immunocomplexes. Les r actions m dicamenteuses aux agents lib rant des granules de mastocytes et au |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | x AINS peuvent tre syst miques, ressemblant une anaphylaxie ou limit es aux sites cutan s. Les ruptions urticariennes sont nettement prurigineuses, peuvent toucher n'importe quelle zone du corps, du cuir chevelu la plante des pieds, et apparaissent dans les cultures de 12 36 heures, avec des l sions anciennes s'estompant mesure que de nouvelles apparaissent. La plupart des urticaires physiques (rhume, cholinergie, dermatographie) sont une exception, avec des l sions individuelles d'une dur e inf rieure 2 h. Les sites les plus courants de l'urticaire sont les extr mit s et le visage, l'angio- d me tant souvent p riorbitaire et dans les l vres. Bien que de dur e auto-limit e, angioedemaoftheupper respiratorytractmaybe life- threateningdueto laryngealobstruction, whilegastrointestinalinvolvementmaypresent with abdominal colic, with or without nausea and vomiting, and may result in unnecessary surgical intervention. Aucune d coloration r siduelle ne se produit avec l'urticaire ou l' d me de Quincke, moins qu'il n'y ait un processus vasculaire sous-jacent (vasculariticprocessleadingtosuperimposedextravasationoferythrocytes). La pathologie est caract ris e par un d me du derme superficiel dans l'urticaire et du tissu sous-cutan et du derme profond dans l'angio- d me. Les faisceaux de collag ne dans les zones touch es sont largement s par s et les veinules sont parfois dilat es. Tout infiltrat p rivenulaire se compose de lymphocytes, de monocytes,d' osinophiles et de neutrophiles qui sont pr sents en combinaisons et en nombres variables. L'exemple le plus tudi d'urticaire et d'angio- d me induits par les IgE et les mastocytes est peut- tre l'urticaire au froid. Les cryoglobulines ou agglutinines froides sont pr sentes chez jusqu' 5 % de ces patients. L'immersion d'une extr mit dans un bain de glace pr cipite un angio- d me de la partie distale avec urticaire l'interface a rienne dans les minutes qui suivent le d fi. Les tudes histologiques r v lent une d granulation marqu e des mastocytes avec d me associ du derme et des tissus sous-cutan s. Le taux de th histamine dans le plasma de l'effluent veineux de l'extr mit congel e et angio- d mateuse est nettement augment , mais aucune augmentation de ce type n'appara t dans le plasma de l'effluent de l'extr mit normale controlat rale. Des niveaux lev s d'histamine ont t trouv s dans le plasma de l'effluent veineux et dans le liquide des cloques d'aspiration aux sites l sionnels induits exp rimentalement chez les patients atteints de dermographisme, d'urticaire sous pression, d'angio- d me vibratoire, d'urticaire l g re et d'urticaire par la chaleur. Par analyse ultrastructurale, le sch ma de d granulation des mastocytes dans l'urticaire froide ressemble une r ponse m di e par les IgE avec solubilisation du contenu des granules, fusion des membranes p rigranulaires et cellulaires et d charge du contenu des granules, alors que dans une l sion dermographique, il y a une d granulation zonale (fragmentaire) superpos e suppl mentaire. Il existe plusieurs rapports de r solution de l'urticaire au froid par traitement avec des IgE monoclonales anti-humaines (omalizumab). Des l vations des taux plasmatiques d'histamine avec une d granulation des mastocytes prouv e par biopsie ont galement t d montr es avec des crises g n ralis es d'urticaire cholinergique et une anaphylaxie li e l'exercice pr cipit e exp rimentalement chez des sujets s'exer ant sur un tapis roulant tout en portant une combinaison humide ; cependant, seuls les sujets atteints d'urticaire cholinergique ont une diminution concomitante de la fonction pulmonaire. Jusqu' 40 % des patients atteints d'urticaire chronique ont une cause auto-immune de leur maladie, y compris des auto-anticorps dirig s contre les IgE (5 10 %) ou, plus souvent, contre la cha ne de Fc RI (35 45 %). Chez ces patients, le s rum autologue inject dans leur propre peau peut induire une r action de wheal-and-flare impliquant l'activation des mastocytes. La pr sence de ces anticorps peut galement tre reconnue par leur capacit lib rer de l'histamine ou induire des marqueurs d'activation tels que CD63 ou CD203 sur les basophiles. Une association avec des anticorps dirig s contre la peroxydase microsomale et/ou la thyroglobuline a souvent t observ e avec une thyro dite de Hashimoto cliniquement significative. Des tudes in vitro r v lent que ces auto-anticorps peuvent m dier la d granulation basophile avec une am lioration par le s rum comme source du fragment anaphylatoxique, C5a. L'angio- d me h r ditaire est une maladie autosomique dominante due une d ficience en C1INH (type 1) chez environ 85 % des patients et une prot ine dysfonctionnelle (type 2) chez le reste. Un troisi me type d'angio- d me h r ditaire a t d crit dans lequel la fonction C1INH est normale et la l sion causale est une forme mutante du facteur XII, ce qui conduit la g n ration d'une bradykinine exces |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sive. Dans la forme acquise de d ficit en C1INH, il se forme entre les anticorps anti-idiotypiques et les IgGmonoclonaux pr sent s par les lymphomes des cellules B ou un auto-anticorps dirig contre C1INH une consommation excessive jusqu' pr sent. C1INH bloque la fonction catalytique du facteur XII activ (facteur Hageman) et de la kallikr ine, ainsi que les composants C1r/C1s de C1. Au cours des crises cliniques d'angio- d me, les patients d ficients en C1INH pr sentent des taux plasmatiques lev s de bradykinine, en particulier dans l'effluent veineux d'une extr mit impliqu e, et un niveau r duit de kininog ne de poids mol culaire lev , partir duquel la bradykinine est cliv e. La baisse parall le des substrats du compl ment C4 et C2 refl te l'action du C1 activ lors de telles attaques. La pathobiologie est aggrav e par l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (captopril) et est att nu e en levant la souche nulle C1INH une souche nulle du r cepteur de la bradykinine2 (Bk2R). L'utilisation d'inhibiteurs de l'angiotensine entra ne une d gradation alt r e de la bradykinine et explique l'angio- d me qui survient de mani re idiosyncratique chez les patients hypertendus pr sentant une C1INH normale. L'angio- d me m di par la bradykinine, qu'il soit caus par des inhibiteurs de l'ECA ou par un d ficit en C1INH, est remarquable par l'absence vidente d'urticaire concomitante. L'apparition rapide et la nature auto-limit e des ruptions urticariennes et angio- d mateuses sont des caract ristiques distinctives. Les caract ristiques suppl mentaires sont la survenue des cultures urticariennes diff rents stades d' volution et la distribution asym trique de l'angio- d me. L'urticaire et/ou l'angio- d me impliquant des m canismes IgE-d pendants sont souvent appr ci s par des consid rations historiques simulant des allerg nes sp cifiques ou des stimuli physiques, par incidence saisonni re et par exposition certains environnements. La reproduction directe de la l sion avec des stimuli physiques est particuli rement pr cieuse car elle tablit si souvent la cause de la l sion. Le diagnostic de l'allerg ne environnemental bas sur l'histoire clinique peut tre confirm par des tests cutan s ou un dosage des IgE sp cifiques aux allerg nes dans le s rum. L'urticaire et/ou l'angio- d me induits par les IgE peuvent ou non tre associ s une l vation de l' osinophilie IgE ou une osinophilie p riph rique totale. La fi vre, la leucocytose et un taux de s dimentation lev sont absents. La classification des tats urticariens et angio- d mateux pr sent e dans le tableau 376-1 en termes de m canismes possibles comprend n cessairement certains points diagnostiques diff rentiels. L'hypocompl ment mie n'est pas observ e dans la maladie des mastocytes m diation IgE et peut refl ter soit une anomalie acquise g n ralement attribu e la formation de complexes immuns, soit un d ficit g n tique ou acquis en C1INH. L'urticaire chronique r currente, g n ralement chez les femmes, associ e des arthralgies, un taux de s dimentation lev et une normo-ou hypocompl ment mie sugg re une angiite n crosante cutan e sous-jacente. Vasculite urti-2119 cariatypicallypersistslongerthan 72h,alors queconventionalurticaria a souvent une dur e de 12 36 h. La confirmation d pend d'une biopsie qui r v le une infiltration cellulaire, des d bris nucl aires et une n crose fibrino de des veinules. Le m me processus pathobiologique explique l'association de l'urticaire avec de telles maladies, le systemiclupus ryth mateux ou l'h patite virale avec ou sans art rite associ e. La maladie s rique en soi ou une entit clinique similaire due des m dicaments comprend non seulement l'urticaire, mais aussi la pyrexie, la lymphad nopathie, la myalgie et l'arthralgie ou l'arthrite. Les r actions urticariennes aux produits sanguins ou l'administration intraveineuse d'immunoglobulines sont d finies par l' v nement et ne sont g n ralement pas progressives, sauf si le receveur est d ficient en IgA dans le premier cas ou si le r actif est agr g dans le second. Le diagnostic d'angio- d me h r ditaire est sugg r non seulement par les ant c dents familiaux, mais aussi par l'absence de prurit et de l sions urticariennes, l'importance des crises gastro-intestinales r currentes de coliques et des pisodes d' d me laryng . Le diagnostic en laboratoire d pend de la d monstration d'une d ficience en antig ne C1INH (type 1) ou en prot ine non fonctionnelle (type 2) par un test d'inhibition catalytique. Alors que les niveaux de C1 sont normaux, ses substrats, C4 et C2, sont chroniquement puis s et diminuent davantage pendant les attaques en raison de l'activation de C1 suppl mentaire. Les patients pr sentant les formes acquises de d ficit en C1INH pr sentent les m mes manifestations cliniques mais diff rent par l'absence d' l ment familial. De plus, leurs s rums pr sentent une r duction de la fonction C1 et de l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | a prot ine C1q ainsi que C1INH, C4 et C2. Un d ficit inn en C1INH et un angio- d me induit par les inhibiteurs de l'ECA sont associ s des taux lev s de bradykinine. Enfin, l'angio- d me h r ditaire de type 3 est associ des taux normaux de prot ines du compl ment. L'urticaire et l'angio- d me sont distincts de la sensibilit de contact, une ruption v siculaire qui volue vers un paississement chronique de la peau avec une exposition allerg nique continue. Ils diff rent galement de la dermatite atopique, une affection qui peut se pr senter sous forme d' ryth me, d' d me, de papules, de v siculation et de suintement, passant un stade subaigu et chronique dans lequel la v siculation est moins marqu e ou absente et le d tartrage, la fissuration et la lich nification pr dominent dans une distribution qui implique de mani re caract ristique les surfaces des fl chisseurs. Dans la mastocytose cutan e, les macules et papules brun rouge tre, caract ristiques de l'urticaire pigmentaire, urticent avec prurit lors d'un traumatisme ; et dans la mastocytose syst mique, sans ou avec urticaire pigmentaire, il y a un rin age syst mique pisodique avec ou sans urticaire mais pas d'angio- d me. L'identification et l' limination ult rieure du ou des facteurs tiologiques fournissent le programme th rapeutique le plus satisfaisant ; cette approche est r alisable des degr s divers avec des r actions m di es par les IgE aux allerg nes ou aux stimuli physiques. Pour la plupart des formes d'urticaire, les antihistaminiques H1 tels que la chlorph niramine ou la diph nhydramine att nuent efficacement l'urtication et le prurit, mais en raison de leurs effets secondaires, des agents non s datifs tels que la loratadine, la desloratadine et la fexof nadine, ou des agents peu s datifs tels que la c tirizine ou la l voc tirizine sont g n ralement utilis s en premier. La cyproheptadine des doses allant de 8 mg 32 mg par jour et en particulier l'hydroxyzine des doses allant de 40 mg 200 mg par jour se sont r v l es efficaces en cas d' chec des antihistaminiques H1. L'ajout d'un antagoniste H2 tel que la cim tidine, la ranitidine ou la famotidine des doses conventionnelles peut tre b n fique lorsque les antihistaminiques H1 sont insuffisants. La dox pine, un compos tricyclique de la dibenzox pine ayant une activit antagoniste des r cepteurs H1 et H2, est une autre alternative. Un antagoniste des r cepteurs CysLT1 tel que le mont lukast 10 mg/j ou le zafirlukast 20 mg deux fois par jour peut tre un traitement d'appoint important. Les glucocortico des topiques n'ont aucune valeur, et les glucocortico des syst miques sont g n ralement vit s dans les urticaires idiopathiques, induites par les allerg nes ou physiques en raison de leur toxicit long terme. Les glucocortico des syst miques sont utiles dans la prise en charge des patients souffrant d'urticaire sous pression, d'urticaire vasculaire (en particulier avec une pro minence osinophile), d'angio- d me idiopathique avec ou sans urticaire ou d'urticaire chronique qui r pond mal au traitement conventionnel. En cas d'urticaire vasculaire persistante, l'hydroxychloroquine, la dapsone ou la colchicine peuvent tre ajout es au r gime apr s l'hydroxyzine et avant ou Allergies, anaphylaxie et mastocytose syst mique 2120 avec glucocortico des syst miques. La cyclosporine peut tre efficace chez les patients atteints d'urticaire chronique idiopathique ou auto-immune chronique s v re et peu sensible d'autres modalit s et/ou chez lesquels les besoins en glucocortico des sont excessifs. Pour l'urticaire chronique induite par l'activation des auto-anticorps des mastocytes et des basophiles ou l'urticaire froide, des anticorps monoclonaux anti-IgE tels que l'omalizumab peuvent tre envisag s. Le traitement du d ficit inn en C1INH a t simplifi par la constatation que les androg nes att nu s corrigent le d faut biochimique et offrent une protection prophylactique ; leur efficacit est attribu e la production par le g ne normal d'une quantit de C1INH fonctionnelle suffisante pour contr ler l'activation spontan e de C1. L'acide -aminocapro que, agent antifibrinolytique, peut tre utilis pour la prophylaxie pr op ratoire, mais il est contre-indiqu chez les patients pr sentant des tendances thrombotiques ou une isch mie due l'ath roscl rose art rielle. La perfusion de la prot ine C1INH isol e peut tre utilis e pour la prophylaxie ou le traitement d'une crise aigu ; un antagoniste des r cepteurs de la bradykinine 2 et l' callantide, un inhibiteur de la kallicr ine, qui sont administr s par voie sous-cutan e, sont chacun valu s pour l'am lioration des crises. Le traitement de la malignit h matologique sous-jacente est indiqu pour le d ficit en C1INH acquis. La mastocytose syst mique est d finie par une expansion clonale des mastocytes qui, dans la plupart des cas, est indolente et non maligne. L'expansion des mastocytes n'est g n ralement reconn |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ue que dans la moelle osseuse et dans les sites de distribution p riph riques normaux des cellules, tels que la peau, la muqueuse gastro-intestinale, le foie et la rate. La mastocytose survient tout ge et a une l g re pr pond rance chez les hommes. La pr valence de la mastocytose syst mique n'est pas connue, un v nement familial est rare et l'atopie n'est pas augment e. Une classification consensuelle de la formastocytose reconna t la mastocytose cutan e avec des variants et quatre formes syst miques (Tableau 376-2). La mastocytose cutan e est le diagnostic le plus courant chez les enfants, alors que la forme appel e mastocytose syst mique indolente (MSI) repr sente la majorit des patients adultes ; elle implique qu'il n'y a aucune preuve d'un trouble h matologique associ , d'une maladie du foie ou d'une lymphad nopathie et n'est pas connue pour modifier l'esp rance de vie. Dans la mastocytose syst mique associ e la maladie non mastocytaire h matologique clonale (SM-AHNMD), le pronostic est d termin par la nature de la maladie associ e, qui peut aller de la dysmy lopo se la leuc mie. Dans la mastocytose syst mique agressive (MSA), l'infiltration/prolif ration des mastocytes dans plusieurs organes tels que le foie, la rate, l'intestin et/ou les os entra ne un mauvais pronostic ; un sous-ensemble de patients atteints de cette forme pr sente une osinophilie pro minente avec h patospl nom galie et lymphad nopathie. La leuc mie mastocytes (MCL) est la forme la plus rare de la maladie et est invariablement mortelle l'heure actuelle ; le sang p riph rique contient des colorations circulantes m tachromatiques, Variantes : forme en plaque, forme nodulaire ; t langiectasie maculaire Mastocytome cutan Mastocytose syst mique avec une maladie associ e une lign e h matologique clonale non mastocytaire (SM-AHNMD) Source : Modifi partir de SH Swerdlow et al (eds) : World Health Organization Classification of Tumors : Pathology and Genetics in Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Press, 2008. mastocytes atypiques. Une forme aleuc mique de MCL est reconnue sans mastocytes circulants lorsque le pourcentage de mastocytes immatures de haut grade dans les frottis de moelle osseuse d passe 20 % dans une zone non visible. Le sarcome mastocytes et les mastocytomes extracutan s sont des tumeurs mastocytes solides rares avec des caract ristiques malignes et b nignes, respectivement. Une mutation ponctuelle de A T au codon 816 de c-kit qui provoque une substitution de l'acide aspartique la valine est trouv e dans de multiples lign es cellulaires chez les patients atteints de mastocytose, entra nant une mutation somatique de gain de fonction. Cette substitution, ainsi que d'autres mutations rares de c-kit, est caract ristique des patients atteints de toutes les formes de mastocytose syst mique, mais est galement pr sente chez certains enfants atteints de mastocytose cutan e, comme on pourrait s'y attendre car les mastocytes sont de lign e m dullaire. Le pronostic pour les patients atteints de mastocytose cutan e et pour la quasi-totalit des patients atteints d'ISM est une esp rance de vie normale, alors que celui des patients atteints de SM-AHNMD est d termin par une composante non mastocytaire. L'ASM et le MCL ont un pronostic plus sombre. Chez les nourrissons et les enfants pr sentant des manifestations cutan es, savoir une urticaire pigmentaire ou des l sions bulleuses, l'atteinte visc rale fait g n ralement d faut et la r solution est fr quente. Les manifestations cliniques de la mastocytose syst mique, distinctes d'une complication leuc mique, sont dues l'occupation tissulaire par la masse des mastocytes, la r ponse tissulaire cette masse et la lib ration de substances bioactives agissant la fois sur les sites locaux et distaux. Les manifestations pharmacologiquement induites sont le prurit, les bouff es vasomotrices, les palpitations et l'effondrement vasculaire, la d tresse gastrique, les crampes abdominales basses et les c phal es r currentes. L'augmentation de la charge cellulaire locale est mise en vidence par les l sions de l'urticaire pigmentaire au niveau des sites cutan s et peut tre une cause locale directe de douleur osseuse et/ou de malabsorption. Des changements fibrotiques induits par les mastocytes se produisent dans le foie, la rate et la moelle osseuse, mais pas dans les tissus gastro-intestinaux ou la peau. Analyse immunofluorescente des l sions de la moelle osseuse et de la peau dans ISM et de la rate, des ganglions lymphatiques et de la peau dans ASMhasrevealedonlyonemastcellphenotype, savoir, les cellules pauvres en volutes exprimant la tryptase, la chymase et la CPA. Les l sions cutan es de l'urticaire pigmentaire sont des macules ou papules brun rouge tre qui r pondent au traumatisme par une urtication et un ryth me (signe de Darier). L'incidence apparente de ces l sions est 80 % chez les patients atteints d'ISM et <5 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 0 % chez ceux atteints de SM-AHNMD ou d'ASM. Environ 1 % des patients atteints de MSI pr sentent des l sions cutan es qui se pr sentent sous la forme de macules brun bronz avec un ryth me irr gulier frappant et une t langiectasie associ e (telangiectasia macularis eruptiva perstans). Dans le tractus gastro-intestinal sup rieur, la gastrite et l'ulc re gastro-duod nal sont des probl mes importants. Dans le tractus intestinal inf rieur, la survenue de diarrh e et de douleurs abdominales est attribu e une motilit accrue due aux m diateurs mastocytaires ; ce probl me peut tre aggrav par la malabsorption, qui peut galement entra ner une insuffisance nutritionnelle secondaire et une ost omalacie. La fibrose p riportale associ e l'infiltration des mastocytes et une pro minence des osinophiles peut entra ner une hypertension portale et une ascite. Chez certains patients, les bouff es vasomotrices et les collapsus vasculaires r currents sont nettement aggrav s par une r ponse idiosyncratique une dose minimale d'AINS. Les troubles neuropsychiatriques sont cliniquement les plus vidents comme une alt ration de la m moire r cente, une diminution de la dur e d'attention et des maux de t te de type migraineux . Les patients peuvent pr senter une exacerbation d'un signe ou d'un sympt me clinique sp cifique avec l'ingestion d'alcool, les changements de temp rature, le stress, l'utilisation de narcotiques interactifs avec les mastocytes ou l'ingestion d'AINS. Bien que le diagnostic de mastocytose soit g n ralement suspect sur la base des ant c dents cliniques et des r sultats physiques, et puisse tre tay par des proc dures de laboratoire, il ne peut tre tabli que par un diagnostic tissulaire. Par convention, le diagnostic de mastocytose syst mique d pend fortement de la biopsie de moelle osseuse pour r pondre aux crit res d'un r sultat majeur plus un r sultat mineur ou trois r sultats mineurs (Tableau 376-3). La moelle osseuse fournit le crit re majeur en r v lant des agr gats de mastocytes, souvent dans des localisations paratrab culaires et p rivasculaires avec des lymphocytes et des osinophiles, ainsi que les crit res mineurs d'une morphologie anormale des mastocytes, d'un immunoph notype membranaire aberrant des mastocytes ou d'une mutation du codon 816 dans n'importe quel type cellulaire. Un taux s rique de tryptase totale Majeur : Infiltrats denses multifocaux de mastocytes dans la moelle osseuse ou d'autres tissus extracutan s avec confirmation par immunod tection de la tryptase ou de la m tachromasie Mineure : Morphologie anormale des mastocytes avec une forme de fuseau et/ou un noyau multilob ou excentrique Ph notype de surface des mastocytes aberrant avec expression de CD25 (r cepteur IL-2) et CD2 en plus de C117 (c-kit) D tection de la mutation du codon 816 dans les cellules du sang p riph rique, les cellules de la moelle osseuse ou le tissu l sionnel aLe diagnostic n cessite soit le crit re majeur et un crit re mineur, soit trois crit res mineurs. and/ora24-hurinecollectionformeasurementofhistamine,histamine metabolites,ormetabolitesofPGD2arenoninvasiveapproachestoconsiderbeforebonemarrowbiopsy.Thepro- and formsof tryptaseare elevated in more of a half of patients with systemic mastocytosis and provide a minor criteria ; the fully processed ("mature") form is increased in patients undergoing anaphylactic reaction. Les tudes suppl mentaires dirig es par la pr sentation comprennent une densitom trie osseuse, une scintigraphie osseuse ou une tude du squelette ; des tudes de contraste du tractus gastro-intestinal sup rieur avec un suivi du petit intestin, une tomodensitom trie ou une endoscopie ; et une valuation neuropsychiatrique. L'ost oporose est augment e dans la mastocytose et peut entra ner des fractures pathologiques. Le diagnostic diff rentiel n cessite l'exclusion d'autres troubles de la bouff es vasomotrices. L' valuation urinaire sur 24 heures de l'acide 5-hydroxy-indoleac tique et des m tan phrines doit exclure une tumeur carcino de ou un ph ochromocytome. Certains patients pr sentant des sympt mes r currents d'activation des mastocytes sans augmentation vidente de la charge en mastocytes dans la peau ou la moelle osseuse portent des mastocytes aberrants avec des marqueurs de clonalit de la mutation D816C c-kit ou de l'expression de surface de CD25. La plupart des patients pr sentant une anaphylaxie r currente, y compris le groupe idiopathique, pr sentent un angio- d me et/ou une respiration sifflante, qui ne sont pas des manifestations de mastocytose syst mique. La prise en charge de la mastocytose syst mique utilise une approche progressive et ax e sur les sympt mes/signes qui comprend un antihistaminique H1 pour les bouff es vasomotrices et le prurit, un antihistaminique H2 ou un inhibiteur de la pompe protons pour l'hypers cr tion d'acide gastrique, du cromolyn sodique oral pour la diarrh e et les douleurs abdominales, et de l'aspi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rine pour les bouff es vasomotrices s v res avec ou sans collapsus vasculaire associ , malgr l'utilisation d'antihistaminiques H1 et H2, pour bloquer la biosynth se du PGD2. Les glucocortico des syst miques semblent att nuer la malabsorption. Le traitement cytor ducteur des mastocytes compos d'IFN- ou de cladribine est g n ralement r serv aux variantes avanc es et non indolentes de la mastocytose syst mique. Leur efficacit dans l'ASM est variable, peut- tre en raison de limitations posologiques dues des effets secondaires. La chimioth rapie est appropri e pour les leuc mies franches. Une prescription d' pin phrine auto-injectable est recommand e pour la plupart des patients en raison de l'incidence accrue de l'anaphylaxie. Bien que c-kit soit une tyrosine kinase r ceptrice, la mutation de gain en fonction du codon 816 n'est pas susceptible d' tre inhib e par le m sylate d'imatinib. La rhinite allergique se caract rise par des ternuements, une rhinorrh e, une obstruction des voies nasales, des d mangeaisons conjonctivales, nasales et pharyng es et des larmoiements, tous li s l'exposition aux allerg nes. Bien que g n ralement saisonnier en raison de l' licitation par les pollens en suspension dans l'air, il peut tre p renne dans un environnement d'exposition chronique aux acariens de la poussi re domestique, aux danders animaux ou aux produits d'insectes. En Am rique du Nord, l'incidence de la rhinite allergique est d'environ 7 %. La pr valence globale en Am rique du Nord est de pr s de 20 %, avec un pic de pr valence de pr s de 40 % chez les enfants et les adolescents. La rhinite allergique survient g n ralement chez les personnes atopiques, souvent en association avec la dermatite atopique, l'allergie alimentaire, l'urticaire et/ou l'asthme (chap. 309). Jusqu' 40 % des patients atteints de rhinite manifestent de l'asthme, alors qu'environ70 % des personnes souffrant d'asthme souffrent de rhinite. Les sympt mes apparaissent g n ralement avant la quatri me d cennie de la vie et ont tendance diminuer progressivement avec l' ge, bien que les r missions spontan es compl tes soient rares. Un nombre relativement faible de mauvaises herbes qui d pendent du vent plut t que des insectes pour la pollinisation, ainsi que des gramin es et de certains arbres, produisent des quantit s suffisantes de pollen adapt es une large distribution par les courants d'air pour provoquer une rhinite allergique saisonni re. Les dates de pollinisation de ces esp ces varient g n ralement peu d'une ann e l'autreinaparticularlocalebutmaybequitedifferentinanotherclimate. Dans les r gions temp r es d'Am rique du Nord, les arbres pollinisent g n ralement de mars mai, les herbes en juin et d but juillet et l'herbe poux de la mi-ao t au d but octobre. Les moisissures, qui sont r pandues dans la nature en tant que mati re organique qui se d compose, propagent les spores selon un sch ma qui d pend des conditions climatiques. La rhinite allergique p renne survient en r ponse aux allerg nes pr sents tout au long de l'ann e, notamment les squames animales, les prot ines d riv es des blattes, les spores de moisissures ou les acariens tels que Dermatophagoides farinae et Dermatophagoides pteronyssinus. Les acariens pi gent la peau humaine et excr tent les allerg nes de la cyst ine prot ase dans leurs excr ments. Chez jusqu' la moiti des patients atteints de rhinite p renne, aucun allerg ne clair ne peut tre d montr comme causal. La capacit de nombreux allerg nes provoquer des sympt mes de rhinitisratherthan des voies respiratoires inf rieures (en particulier les pollens) peut tre attribu e leur grande taille, 10 100 m, et leur r tention dans le nez. La rhinorrh e pisodique, les ternuements, l'obstruction des voies nasales avec larmoiement et le prurit de la conjonctive, de la muqueuse nasale et de l'oropharynx sont les caract ristiques de la rhinite allergique. La muqueuse nasale est p le et mar cageuse, la conjonctive congestionn e et oed mateuse, et le pharynx g n ralement sans particularit . Le gonflement des turbinats et des muqueuses avec obstruction des ostia sinusaux et des trompes d'Eustache pr cipite des infections secondaires des sinus et de l'oreille moyenne, respectivement. Les polypes nasaux, repr sentant des protub rances muqueuses contenant du liquide d mateux avec un nombre variable d' osinophiles et de mastocytes d granul s, peuvent augmenter les sympt mes obstructifs et peuvent simultan ment appara tre dans le nasopharynx ou les sinus. Cependant, l'atopie n'est pas un facteur de risque pour les polypes nasaux, qui peuvent plut t se produire dans le cadre de la triade de rhinosinusite et d'asthme intol rante l'aspirine et chez les patients atteints de colonisation chronique par le staphylocoque, ce qui produit des superantig nes conduisant une r ponse inflammatoire TH2 intense. Le nez pr sente une grande surface muqueuse travers les plis des turbines et sert ajuster la temp r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ature et la teneur en humidit de l'air inhal et filtrer les mati res particulaires >10 m par impact dans une couverture muqueuse ; l'action ciliaire d place les particules pi g es vers le pharynx. Le pi geage du pollen et la digestion de la couche externe par des enzymes muqueuses telles que les lysozymes lib rent des allerg nes prot iques g n ralement d'un poids mol culaire de 10 000 40 000. L'interaction initiale se produit entre l'allerg ne et les mastocytes intra pith liaux, puis se poursuit par l'implication de mastocytes p roniers plus profonds, tous deux sensibilis s par des IgE sp cifiques. Pendant la saison symptomatique, lorsque les muqueuses sont d j gonfl es et hyper miques, il y a une r activit ind sirable accrue au pollen saisonnier. Des chantillons de biopsie de la muqueuse nasale pendant la rhinite saisonni re montrent un d me sous-muqueux avec infiltration d'eosinophiles, ainsi que de certains neutrophiles basophiles et neutrophiles. Le liquide de surface de la muqueuse contient de l'IgA qui est pr sent en raison de son s cr toire et de son IgE, qui arrive apparemment par diffusion partir des plasmocytes proximit des surfaces de la muqueuse. Les IgE se fixent aux mastocytes muqueux et sous-muqueux, et l'intensit de la r ponse clinique aux allerg nes inhal s est quantitativement li e la dose de pollen naturelle. Chez les personnes sensibles, l'introduction d'allerg ne dans le th nose est associ e l' ternuement, la congestion et la d charge,et le liquide contient de l'histamine, du PGD2 et des leucotri nes. Ainsi, les mastocytes de la muqueuse nasale et de la sous-muqueuse g n rent et lib rent des m diateurs Allergies, anaphylaxie et mastocytose syst mique 2122 par le biais de r actions IgE-d pendantes capables de produire un d me tissulaire et une infiltration osinophile. Le diagnostic de rhinite allergique saisonni re d pend en grande partie d'un historique pr cis d'occurrence co ncidant avec la pollinisation des mauvaises herbes, des gramin es ou des arbres en cause. Le caract re continu de la rhinite allergique p renne due la contamination de la maison ou du lieu de travail rend l'analyse historique difficile, mais il peut y avoir une variabilit des sympt mes qui peut tre li e l'exposition aux squames animales, aux acariens de la poussi re et/ou aux allerg nes des blattes, aux spores fongiques ou aux allerg nes li s au travail tels que le latex. Les patients atteints de rhinite p renne d veloppent g n ralement le probl me l' ge adulte et manifestent une congestion nasale et un coulement postnasal, souvent associ s un paississement des membranes sinusiennes d montr par radiographie. La rhinite non allergique p renne avec syndrome d' osinophilie (NARES) survient au milieu des d cennies de la vie et se caract rise par une obstruction nasale, une anosmie, une sinusite chronique et une intol rance fr quente l'aspirine. La rhinite vasomotrice terme ou rhinite non allergique p renne d signe une condition de r activit accrue du nasopharynx dans laquelle un complexe symptomatique ressemblant une rhinite allergique p renne se produit avec des stimuli non sp cifiques, notamment des odeurs chimiques, des variations de temp rature et d'humidit et des changements de position, mais se produit sans osinophilie tissulaire ni tiologie allergique. Autres entitiestobeexcludedestructuralabnormalitiesofthenasopharynx ; exposition aux irritants ; rhinite gustative associ e l'activation cholinergique qui se produit en mangeant ou en ing rant de l'alcool ; hypothyro die ; infection des voies respiratoires sup rieures ; grossesse avec d me pro minent de la muqueuse nasale ; utilisation topique prolong e d'agents -adr nergiques sous forme de gouttes nasales (rhinite m dicamenteuse) ; et l'utilisation de certains agents th rapeutiques tels que rauwolfia, antagonistes -adr nergiques, strog nes, progest rone, inhibiteurs de l'ECA, aspirine et autres AINS, et m dicaments pour la dysfonction rectile (inhibiteurs de la phosphodiest rase-5). Les s cr tions nasales des patients allergiques sont riches en osinophiles, et une osinophilie p riph rique modeste est une caract ristique commune. La neutrophilie locale ou syst mique implique une infection. Les IgE s riques totales sont souvent lev es, mais la d monstration de la sp cificit immunologique des IgE est essentielle un diagnostic tiologique. Un test cutan par voie intracutan e (punctureorprick) avec les allerg nes permet une approche rapide et fiable pour identifier les IgE sp cifiques aux allerg nes qui ont sensibilis les mastocytes cutan s. Un test cutan intracutan positif avec 1:10 1:20 poids/volume d'extrait a une valeur pr dictive lev e pour la pr sence d'allergie. Un test intradermique avec une dilution 1:500 1:1000 de 0,05 ml peut suivre si cela est indiqu par les ant c dents lorsque le test intracutan est n gatif, mais bien que plus sensible, il est moins fiable en raison |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de la r activit de certaines personnes asymptomatiques la dose test e. Les tests cutan s par voie intracutan e pour les allerg nes alimentaires peuvent tayer les ant c dents cliniques. Une preuve en double aveugle contr l e par placebo peut documenter une allergie alimentaire, mais une telle proc dure comporte le risque d'une r action anaphylactique. Un r gime d' limination est plus s r mais fastidieux et moins d finitif. L'allergie alimentaire est peu fr quente comme cause de rhinite allergique. Une nouvelle m thodologie pour d tecter les IgE totales, y compris le d veloppement de dosages immuno-enzymatiques (ELISA) utilisant des anti-IgE li s une particule en phase solide ou en phase liquide, fournit des d terminations rapides et rentables. Les mesures de l'anti-IgE sp cifique dans le s rum sont obtenues par sa liaison un allerg ne et sa quantification par absorption ult rieure de l'anti-IgE marqu . Par rapport au test cutan , le dosage des IgE sp cifiques dans le s rum est moins sensible mais pr sente une sp cificit lev e. viter l'exposition l'allerg ne incrimin est le moyen le plus efficace de contr ler les maladies allergiques ; le retrait des animaux de compagnie de la maison pour viter les maladies animales, l'utilisation de la filtration juste pour r duire les concentrations de pollens en suspension dans l'air, l' limination des prot ines d riv es des blattes par la destruction chimique du ravageur et le stockage prudent des aliments, les d placements dans des zones o l'allerg ne n'est pas g n r , et m me un changement de domicile pour liminer un probl me de spores de moisissure peut tre n cessaire. Le contr le des acariens par l' vitement des allerg nes comprend l'utilisation de housses doubl es de plastique pour les matelas, les oreillers et les dredons ; l'utilisation d'un aspirateur quip d'un filtre ; le lavage de la literie et des v tements des temp ratures> 54,5 C (au-dessus de 130 F) ; et l' limination des tapis et des draps. Bien que l' vitement des allerg nes soit le moyen le plus rentable de g rer la rhinite allergique, le traitement avec des agents pharmacologiques repr sente l'approche standard de la rhinite allergique saisonni re ou p renne. Les antihistaminiques oraux H1 sont efficaces pour les d mangeaisons nasopharyng es, les ternuements et la rhinorrh e aqueuse et pour des manifestations oculaires telles que les d mangeaisons, les d chirures et l' ryth me, mais ils sont moins efficaces pour la congestion nasale. Les antihistaminiques plus anciens sont s datifs et induisent une d ficience psychomotrice, notamment une diminution de la coordination il-main et une alt ration des comp tences de conduite automobile. Leurs effets anticholinergiques (muscariniques) comprennent les troubles visuels, la r tention urinaire et la constipation. tant donn que les nouveaux antihistaminiques H1 tels que la fexof nadine, la loratadine, la desloratadine, la c tirizine, la l voc tirizine, l'olopatadine, la bilastine et l'az lastine sont moins lipophiles et plus s lectifs pour H1, leur capacit traverser la barri re h mato-enc phalique est r duite, et donc leurs effets secondaires s datifs et anticholinergiques sont minimis s. Ces nouveaux antihistaminiques ne diff rent pas sensiblement en termes d'efficacit pour soulager la rhinite et/ou les ternuements. Le spray nasal l'az lastine peut tre b n fique pour les personnes atteintes de rhinite vasomotrice non allergique, mais il a un effet ind sirable de dysgueusie (perversion du go t) chez certains patients. Parce que les antihistaminiques ont peu d'effet sur la congestion, les agents -adr nergiques tels que la ph nyl phrine ou l'oxym tazoline sont g n ralement utilis s par voie topique pour soulager la congestion et l'obstruction nasales. Cependant, la dur e de leur efficacit est limit e en raison de la rhinite de rebond (c.- -d., une utilisation de 7 14 jours peut entra ner une rhinite m dicamenteuse) et de r ponses syst miques telles que l'hypertension. Les d congestionnants agonistes -adr nergiques oraux contenant de la pseudo ph drine sont standard pour la prise en charge de la congestion nasale, g n ralement en association avec un antihistaminique. Alors que les antihistaminiques oraux r duisent g n ralement les sympt mes nasaux et oculaires d'environ un tiers, la pseudo ph drine doit tre ajout e pour obtenir une r duction similaire de la congestion nasale. Ces produits combin s de pseudo ph drine peuvent causer de l'insomnie et ne peuvent pas tre utilis s chez les patients atteints de glaucome angle troit, de r tention urinaire, d'hypertension s v re, de coronaropathie marqu e ou de grossesse au premier trimestre. Le mont lukast, un inhibiteur du CysLT1, est approuv pour le traitement de la rhinite saisonni re et p renne, et il r duit les sympt mes nasaux et oculaires d'environ 20 %. Cromolyn sodium, un spray nasal, est essentiellement sans effets secondaires et est utilis titre prophy |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lactique en continu pendant la saison. Les glucocortico des intranasaux haute puissance sont les m dicaments les plus puissants disponibles pour le soulagement de la rhinite tablie, saisonni re ou p renne, et sont efficaces pour soulager la congestion nasale. Ils offrent une efficacit avec des effets secondaires consid rablement r duits par rapport cette m me classe d'agents administr s par voie orale. Leur effet secondaire le plus fr quent est une irritation locale, la prolif ration de Candida tant rare. Les glucocortico des intranasaux actuellement disponibles - b clom thasone, flunisolide, triamcinolone, bud sonide, propionate de fluticasone, furoate de fluticasone, cicl sonide et furoate de mom tasone - sont tout aussi efficaces pour le soulagement des sympt mes nasaux, y compris la congestion nasale ; ces agents atteignent tous jusqu' 70 % de soulagement global des sympt mes avec une certaine variation dans la p riode de temps pour l'apparition du b n fice. L'ipratropium topique est un agent anticholinergique efficace pour r duire la rhinorrh e, y compris chez les patients pr sentant des sympt mes p rennes, et il peut tre en outre efficace lorsqu'il est associ des glucocortico des intranasaux. Le traitement local par cromolyne sodique est efficace dans le traitement de la conjonctivite allergique l g re. Les antihistaminiques topiques tels que l'olopatadine, l'az lastine, le k totif ne ou l' pinastine administr s dans l' il soulagent rapidement les d mangeaisons et les rougeurs et sont plus efficaces que les antihistaminiques oraux. L'immunoth rapie, souvent appel e hyposensibilisation, consiste en des injections sous-cutan es r p t es de concentrations progressivement croissantes du ou des allerg nes consid r s comme sp cifiquement responsables du complexe symptomatique. Des tudes contr l es sur les allerg nes de l'herbe poux, de l'herbe poux, des acariens de la poussi re et des squames de chat administr s pour le traitement de la rhinite allergique ont d montr un soulagement au moins partiel des sympt mes et Glucocortico des intranasaux Ant c dents de rhinite allergique Traiter comme une rhinite allergique Mouiller ou ternuer Exclure un corps tranger et un d faut anatomique Rhinite non allergique Aucun allerg ne sp cifique identifi Si n gatif Antihistaminiques intranasaux topiques ou d congestionnants oraux Aucun ant c dent de rhinite allergique Traiter comme une infection (virale ou bact rienne) Anomalies anatomiques chroniques, polypes, corps tranger et sinusite Examiner l' valuation du RGO Exclure la rhinite induite par les m dicaments Sympt mes infectieux aigus Pr sent Pr sent Absent Absent Traiter m dicalement Examiner l' valuation de la d ficience immunitaire si sinusite chronique Examiner l'asthme et/ou se r f rer l' valuation ORL valuation de l'allergie Ant c dents/test cutan ou test sanguin pour les IgE sp cifiques aux allerg nes Examiner l'asthme Antihistaminiques oraux ou intranasaux, d congestionnants, cromolyn intranasaux ou antagonistes des r cepteurs du CysLT1 Intranasaux Glucocortico des (+ antihistaminaires/d congestionnants si n cessaire et/ou + antagoniste des r cepteurs du CysLT1) Examiner l'allergie nasale Rh n allergique identifi e Glucocortico des oraux (bref : 3-7 jours) Si associ un asthme s v re, envisager une omalabatropioth rapie FIGUrE 376-4 Algorithme pour le diagnostic et la prise en charge de la rhinite. ORL, oreille, nez et gorge ; RGO, reflux gastro- sophagien. Signes d'allergies, d'anaphylaxie et de mastocytose syst mique 2124. La dur e de cette immunoth rapie est de 5 ans, l'arr t tant bas sur des sympt mes minimes sur deux saisons cons cutives d'exposition l'allerg ne. Le b n fice clinique semble li l'administration d'une dose lev e d'allerg ne pertinent, passant d'intervalles hebdomadaires mensuels. Les patients doivent rester sur le site de traitement pendant au moins 20 minutes apr s l'administration d'allerg nes afin que toute cons quence anaphylactique puisse tre g r e. Les r actions locales avec ryth me et induration ne sont pas rares et peuvent persister pendant 1 jour. L'immunoth rapie est contre-indiqu e chez les patients pr sentant une maladie cardiovasculaire importante ou un asthme instable et doit tre men e avec une prudence particuli re chez tout patient qui r utilise le traitement par blocage adr nergique en raison de la difficult g rer une complication anaphylactique. La r ponse l'immunoth rapie est associ e un complexe d'effets cellulaires et humoraux qui comprend une modulation de la production de cytokines des lymphocytes T. L'immunoth rapie doit tre r serv e la rhinite saisonni re ou p renne clairement document e qui est cliniquement li e une exposition d finie aux allerg nes, avec confirmation par la pr sence d'IgE sp cifiques aux allerg nes. Le traitement syst mique avec un anticorps monoclonal contre les IgE (omalizumab) qui bloque la sensibilisation des mastocytes et des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | basophiles est efficace contre la rhinite allergique et peut tre utilis avec une immunoth rapie pour am liorer la s curit et l'efficacit . Cependant, l'approbation actuelle ne concerne que le traitement des patients souffrant d'asthme allergique persistant non contr l par un traitement par glucocortico des inhal s. Une seuence pour la prise en charge de la rhinite allergique ou p renne sur la base d'un diagnostic sp cifique l'allerg ne et d'une prise en charge par tapes telle que r utilis e pour le contr le des sympt mes comprendrait (1) l'identification du ou des allerg nes incrimin s par anamn se avec confirmation de la pr sence d'IgE sp cifiques l'allerg ne par test cutan et/ou dosage s rique (2) l' vitement de l'allerg ne incrimin et () la prise en charge m dicale par tapes (Fig. 376-4). Les sympt mes intermittents l gers de la rhinite allergique sont trait s avec des antihistaminiques oraux, des antagonistes des r cepteurs CysLT1 oraux, des antihistaminiques intranasaux ou une prophylaxie intranasale par cromolyne. La rhinite allergique mod r e s v re est prise en charge avec des glucocortico des intranasaux plus des antihistaminiques oraux, des antagonistes oraux des r cepteurs CysLT1 ou des combinaisons antihistaminiques-d congestionnantes. La rhinite allergique persistante qui r utilise l'utilisation quotidienne de glucocortico des intranasaux avec des interventions compl mentaires telles que des antihistaminiques oraux, des combinaisons de d congestionnants ou de l'ipratropium topique m rite une immunoth rapie sp cifique aux allerg nes. M me une br ve cure de prednisone par voie orale peut tre indiqu e pour soulager rapidement les sympt mes graves de la rhinite allergique. auto-immunit et maladies auto-immunes Betty Diamond, Peter E. Lipsky L'une des caract ristiques centrales du syst me immunitaire est la capacit de mettre en place une r ponse inflammatoire aux rials de mate-377e trangers potentiellement nocifs tout en vitant d'endommager les auto-tissus. Alors que la reconnaissance de soi joue un r le important dans la formation des r pertoires de r cepteurs immunitaires sur les cellules T et B et dans l' limination des d bris apoptotiques et autres d bris tissulaires des sites de tout le corps, le d veloppement de r ponses immunitaires potentiellement nocives aux auto-antig nes est, en g n ral, interdit. La caract ristique essentielle d'une maladie auto-immune est que les l sions tissulaires sont caus es par la r action immunologique de l'organisme contre ses propres tissus. L'auto-immunit , d'autre part, se r f re simplement la pr sence d'anticorps ou de lymphocytes T qui r agissent avec les auto-antig nes et n'implique pas n cessairement que l'auto-r activit a des cons quences pathog nes. L'auto-immunit est pr sente chez tous les individus ; cependant, la maladie auto-immune ne survient que chez les individus chez qui la d faillance d'un ou de plusieurs des m canismes de base r gulant la tol rance immunitaire entra ne une autor activit pouvant causer des l sions tissulaires. L'auto-immunit est observ e chez les personnes normales, avec une fr quence plus lev e chez les personnes g es normales. Des auto-anticorps polyr actifs qui reconnaissent de nombreux antig nes h tes sont pr sents tout au long de la vie. L'expression de ces auto-anticorps peut tre augment e apr s certains v nements incitatifs. Ces anticorps sont g n ralement de l'isotype de la cha ne lourde IgM et sont cod s par des g nes de la r gion variable de l'immunoglobuline germinale non mut e. Lorsque l'auto-immunit est induite par un v nement incitant, tel qu'une infection ou une l sion tissulaire due un traumatisme ou une isch mie, l'autor activit est en g n ral auto-limit e. Cependant, lorsqu'une telle auto-immunit persiste, la pathologie peut ou non en r sulter. M me en pr sence d'une pathologie organique, il peut tre difficile de d terminer si le dommage est m di par l'autor activit . Apr s un v nement incitant, le d veloppement de l'autor activit peut tre la cons quence d'un processus pathologique en cours, peut tre non pathog ne ou peut contribuer une inflammation et des l sions tissulaires. Les personnes atteintes d'une maladie auto-immune peuvent avoir de nombreux auto-anticorps, dont certains seulement, voire aucun, peuvent tre pathog nes. Les patients atteints de scl rose syst mique peuvent avoir un large ventail d'anticorps antinucl aires qui sont importants dans la classification de la maladie, mais qui ne sont pas clairement pathog nes ; les patients atteints de pemphigus peuvent galement pr senter un large ventail d'auto-anticorps, dont un seul (anticorps contre la desmogl ine) est connu pour tre pathog ne. Depuis qu'Ehrlich a postul pour la premi re fois l'existence de m canismes pour emp cher la g n ration de l'autor activit au d but des ann es 1900, des id es concernant la nature de cette interdiction se sont d velopp es parall lement une augmentati |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | on progressive de la compr hension du syst me immunitaire. La th orie de la s lection clonale de Burnet incluait l'id e que l'interaction des cellules lympho des avec leurs antig nes sp cifiques pendant la vie f tale ou au d but de la vie postnatale conduirait l' limination de ces clones interdits . Cette id e a toutefois t r fut e lorsqu'il a t d montr que les maladies auto-immunes pouvaient tre induites chez les animaux de laboratoire par de simples proc dures d'immunisation, que les cellules se liant aux auto-antig nes pouvaient tre facilement d montr es dans la circulation des individus normaux et que des ph nom nes auto-immuns auto-limit s se d veloppaient fr quemment apr s des l sions tissulaires caus es par une infection ou un traumatisme. Ces observations ont indiqu que des clones de cellules capables de r pondre aux auto-antig nes taient pr sents dans le r pertoire des cellules r actives aux antig nes chez les adultes normaux et ont sugg r que des m canismes en plus de la d l tion clonale taient responsables de la pr vention de leur activation. Actuellement, on pense que trois processus g n raux sont impliqu s dans le maintien de l'insensibilit s lective aux auto-antig nes (Tableau 377e-1) : (1) la s questration des auto-antig nes, les rendant inaccessibles au syst me immunitaire ; (2) l'insensibilit sp cifique (tol rance ou anergie) des lymphocytes T ou B pertinents ; et (3) la limitation de la r activit potentielle par des m canismes de r gulation. D rangements de ces normaux 1. S questration des auto-antig nes 2. G n ration et maintien de la tol rance a. D l tion centrale des lymphocytes autor actifs b. Anergie p riph rique des lymphocytes autor actifs c. 3. M canismes r glementaires a. b. c. d. e. peuvent pr disposer au d veloppement de l'auto-immunit (Tableau 377e-2). En g n ral, ces r ponses anormales n cessitent la fois un d clencheur exog ne, tel qu'une infection bact rienne ou virale ou le tabagisme, et la pr sence d'anomalies endog nes dans les cellules du syst me immunitaire. Les superantig nes microbiens, tels que la prot ine A du staphylocoque et les ent rotoxines du staphylocoque, sont des substances qui peuvent stimuler un large ventail de cellules T et B gr ce des interactions sp cifiques avec des familles s lectionn es de r cepteurs immunitaires, quelle que soit leur sp cificit antig nique. Si les lymphocytes T et/ou B auto-antig nes-r actifs expriment ces r cepteurs, l'auto-immunit peut se d velopper. Alternativement, le mim tisme mol culaire ou la r activit crois e entre un produit microbien et un auto-antig ne peut conduire l'activation des lymphocytes autor actifs. L'un des meilleurs exemples d'autor activit et de maladie auto-immune r sultant du mim tisme mol culaire est la fi vre rhumatismale, dans laquelle les anticorps contre la prot ine M des streptocoques r agissent de mani re crois e avec la myosine, la laminine et d'autres prot ines matricielles ainsi qu'avec des antig nes neuronaux. Le d p t de ces auto-anticorps dans le c ur initie une r ponse inflammatoire, alors que leur p n tration dans le cerveau peut entra ner la chor e de Sydenham. Un mim tisme mol culaire entre les prot ines microbiennes et les tissus de l'h te a t rapport dans le diab te sucr de type 1, la polyarthrite rhumato de, la maladie coeliaque et la scl rose en plaques. Il est pr sum que les agents infectieux peuvent tre en mesure de surmonter l'auto-tol rance parce qu'ils poss dent des mod les mol culaires associ s aux agents pathog nes (PAMP). Ces mol cules (par exemple, l'endotoxine bact rienne, l'ARN ou l'ADN) exercent des effets de type adjuvant sur le syst me immunitaire en interagissant avec les r cepteurs de type Toll (TLR) et d'autres r cepteurs de reconnaissance de formes (PRR) MeChanisMs de autoiMMunity I. Exog ne A. Mim tisme mol culaire B. Stimulation superantig nique C. Adjuvanticit associ e aux l sions microbiennes et tissulaires II. A. 1. Perte du privil ge immunologique 2. Pr sentation d' pitopes nouveaux ou cryptiques ( pitope se propageant) 3. Alt ration de l'auto-antig ne 4. Fonction am lior e des cellules pr sentatrices d'antig ne a. b. B. 1. 2. C. Augmentation de la fonction des lymphocytes B 1. 2. D. D fauts apoptotiques ou d fauts de clairance du mat riau apoptotique E. D s quilibre des cytokines F. Immunor gulation alt r e G. Anomalies endocriniennes qui augmentent l'immunog nicit et la capacit immunostimulante du mat riel microbien. Les adjuvants activent les cellules dendritiques par l'interm diaire des TLR, qui stimulent leur tour l'activation de lymphocytes pr c demment quiescents qui reconnaissent la fois les antig nes microbiens et les auto-antig nes. De m me, les dommages cellulaires et tissulaires dus la lib ration de mod les mol culaires associ s aux dommages (DAMP), y compris l'ADN, les nucl o |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | somes d'ARN et d'autres d bris tissulaires, peuvent activer les cellules des syst mes inflammatoire et immunitaire par l'engagement du m me r seau de PRR. Les d rangements endog nes du syst me immunitaire peuvent galement contribuer la perte de tol rance immunologique aux auto-antig nes et au d veloppement de l'auto-immunit (Tableau 377e-2). Certains auto-antig nes r sident dans des sites immunologiquement privil gi s, tels que le cerveau ou la chambre ant rieure de l' il. Ces sites sont caract ris s par l'incapacit du tissu greff susciter des r ponses immunitaires. Le privil ge immunologique r sulte d'un certain nombre d' v nements, y compris l'entr e limit e de prot ines de ces sites dans les lymphatiques, la production locale de cytokines immunosuppressives telles que le facteur de croissance transformant et l'expression locale de mol cules (y compris le ligand Fas) qui peuvent induire l'apoptose des cellules T activ es. Les cellules lympho des restent dans un tat d'ignorance immunologique (ni activ e ni anergis e) l' gard des prot ines exprim es uniquement dans des sites immunologiquement privil gi s. Si le site privil gi est endommag par un traumatisme ou une inflammation ou si les lymphocytes T sont activ s ailleurs, les prot ines exprim es sur ce site peuvent devenir immunog nes et galement tre la cible d'agressions immunologiques. Dans la scl rose en plaques et l'ophtalmie sympathique, par exemple, les antig nes exprim s de mani re unique dans le cerveau et l' il, respectivement, deviennent la cible des lymphocytes T activ s. Des alt rations de la pr sentation de l'antig ne peuvent galement contribuer l'auto-immunit . Les d terminants peptidiques ( pitopes) d'un auto-antig ne qui ne sont pas syst matiquement pr sent s aux lymphocytes peuvent tre reconnus la suite d'un traitement prot olytique alt r de la mol cule et de la pr sentation subs quente de nouveaux peptides ( pitopes cryptiques). Lorsque les cellules B plut t que les cellules dendritiques pr sentent un auto-antig ne, elles peuvent galement pr senter des pitopes cryptiques qui peuvent activer les cellules T autor actives. Ces pitopes cryptiques n'auront pas t disponibles auparavant pour effectuer le silen age des lymphocytes autor actifs. En outre, une fois qu'il y a reconnaissance immunologique d'un composant prot ique d'un complexe multimol culaire, la r activit peut tre induite d'autres composants du complexe apr s internalisation et pr sentation de toutes les mol cules au sein du complexe ( pitope se propageant). Enfin, l'inflammation, les agents environnementaux, l'exposition aux m dicaments ou la s nescence normale peuvent provoquer une alt ration post-transitionnelle des prot ines, entra nant la g n ration de r ponses immunitaires qui r agissent de mani re crois e avec les autoprot ines normales. Par exemple, l'induction et/ou la lib ration d'enzymes prot iques arginine d iminase entra ne la conversion de r sidus arginine en citrullines dans une vari t de prot ines, modifiant ainsi leur capacit induire des r ponses immunitaires. La production d'anticorps contre les prot ines citrullin es a t observ e dans la polyarthrite rhumato de et les maladies pulmonaires chroniques ainsi que chez les fumeurs normaux et peut contribuer la pathologie des organes. Les modifications de la disponibilit et de la pr sentation des auto-antig nes peuvent tre des composants importants de l'immunor activit dans certains mod les de maladies auto-immunes sp cifiques un organe. En outre, ces facteurs peuvent tre pertinents pour comprendre la pathogen se de diverses maladies auto-immunes induites par des m dicaments. Cependant, la diversit de l'autor activit se manifestant dans les maladies auto-immunes syst miques non sp cifiques un organe sugg re que ces conditions peuvent r sulter d'une activation plus g n rale du syst me immunitaire plut t que d'une alt ration des auto-antig nes individuels. De nombreuses maladies auto-immunes se caract risent par la pr sence d'anticorps qui r agissent avec le mat riel apoptotique. Il a t d montr que des d fauts dans la clairance du mat riel apoptotique provoquent une auto-immunit et une maladie auto-immune dans un certain nombre de mod les animaux. De plus, de tels d fauts ont t observ s chez des patients atteints de lupus ryth mateux diss min (LED). Les d bris apoptotiques qui ne sont pas limin s rapidement par le syst me immunitaire peuvent fonctionner comme ligands endog nes pour un certain nombre de PRR sur les cellules dendritiques et les cellules B. Dans de telles circonstances, les cellules dendritiques et/ou les cellules B sont activ es, et une r ponse immunitaire aux d bris apoptotiques peut se d velopper. En outre, la pr sence de mat riel apoptotique extracellulaire dans les centres germinaux des organes lympho des secondaires chez les patients atteints de LED peut faciliter l'activation directe des clones de cellules B auto-immunes ou peut |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | fonctionner pour s lectionner de tels clones pendant les r ponses immunitaires. Des tudes dans un certain nombre de mod les exp rimentaux ont sugg r qu'une stimulation intense des lymphocytes T peut produire des signaux non sp cifiques qui contournent le besoin de lymphocytes T auxiliaires sp cifiques de l'antig ne et conduisent l'activation des lymphocytes B polyclonaux avec la formation de plusieurs auto-anticorps. Par exemple, des anticorps antinucl aires, anti rythrocytaires et antilymphocytaires sont produits au cours de la r action chronique du greffon contre l'h te. En outre, de v ritables maladies auto-immunes, y compris l'an mie h molytique auto-immune et la glom rulon phrite m diation par un complexe immunitaire, peuvent tre induites de cette mani re. Bien qu'une telle activation diffuse de l'activit des lymphocytes T auxiliaires puisse clairement provoquer une auto-immunit , une stimulation non sp cifique des lymphocytes B peut galement conduire la production d'auto-anticorps. Ainsi, l'administration d'activateurs de lymphocytes B polyclonaux, tels que l'endotoxine bact rienne, des souris normales conduit la production d'un certain nombre d'auto-anticorps, y compris ceux de l'ADN et des IgG (facteur rhumato de). Une vari t de modifications g n tiques entra nant une hyperr activit des cellules B peut galement conduire la production d'auto-anticorps et, chez les animaux de fond g n tique appropri , un syndrome de type lupus. De plus, l'exc s de facteur d'activation des lymphocytes B (BAFF), un facteur de survie des lymphocytes B, peut provoquer l'activation des lymphocytes B ind pendants des lymphocytes T et le d veloppement de l'auto-immunit . Le LED peut galement tre induit chez la souris par une activation exub rante des cellules dendritiques, par une redondance de TLR7 sur le chromosome Y (comme chez les souris BXSB-Yaa) ou par une exposition CpG, un ligand de TLR9. L'induction subs quente de m diateurs inflammatoires peut provoquer un passage de la production d'auto-anticorps IgM non pathog nes la production d'auto-anticorps IgG pathog nes en l'absence d'aide des lymphocytes T sp cifiques de l'antig ne. Une s lection aberrante du r pertoire des lymphocytes B ou T au moment de l'expression des r cepteurs antig niques peut galement pr disposer l'auto-immunit . Par exemple, l'immunod ficience des lymphocytes B caus e par une absence de la kinase associ e au r cepteur des lymphocytes B (tyrosine kinase de Bruton) conduit une agammaglobulin mie li e l'X. Ce syndrome se caract rise par une diminution du nombre de lymphocytes B. Cela conduit des niveaux lev s de BAFF qui modifient la s lection des cellules B et conduisent une plus grande survie des cellules B autor actives. De m me, la s lection n gative des lymphocytes T autor actifs dans le thymus n cessite l'expression du g ne r gulateur auto-immun (AIRE) qui permet l'expression de prot ines sp cifiques aux tissus dans les cellules pith liales m dullaires thymiques. Les peptides de ces prot ines sont exprim s dans le contexte des mol cules du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) et m dient la d l tion centrale des lymphocytes T autor actifs. L'absence d'expression du g ne AIRE entra ne un chec de la s lection n gative des cellules autor actives, de la production d'auto-anticorps et de la destruction inflammatoire s v re de plusieurs organes. Les personnes d ficientes en expression du g ne AIRE d veloppent une polyendocrinopathie auto-immune - candidose - dystrophie ectodermique (APECED). Des alt rations primaires de l'activit des lymphocytes T et/ou B, des d s quilibres cytokiniques ou des circuits immunor gulateurs d fectueux peuvent galement contribuer l' mergence de l'auto-immunit . Il a t rapport que la diminution de la production du facteur de n crose tumorale (TNF) et de l'interleukine (IL) 10 tait associ e au d veloppement de l'auto-immunit . La surproduction ou l'administration th rapeutique d'interf ron de type 1 a galement t associ e l'auto-immunit . La surexpression de mol cules costimulantes sur les lymphocytes T peut galement conduire la production d'auto-anticorps. L'auto-immunit peut galement r sulter d'une anomalie des m canismes immunor gulateurs. Les observations faites dans les maladies auto-immunes humaines et les mod les animaux sugg rent que des d fauts dans la g n ration et l'expression de l'activit des lymphocytes T r gulateurs (Treg) peuvent permettre la production de l'auto-immunit . Il a r cemment t appr ci que le syndrome IPEX (immunodysr gulation, polyendocrinopathie, ent ropathie li e l'X) r sulte de l'absence d'expression du g ne FOXP3, qui code pour une mol cule critique dans la diff renciation des Tregs. L'administration de Tregs normaux ou de facteurs d riv s de ceux-ci peut pr venir le d veloppement de maladies auto-immunes chez les mod les d'auto-immunit chez les rongeurs, et la greffe allog nique de cellules souches am liore l'IP |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | EX humain. Des anomalies de la fonction des Treg ont t not es dans un certain nombre de maladies auto-immunes humaines, y compris la polyarthrite rhumato de et le LED, bien qu'il reste savoir si ces anomalies fonctionnelles sont causales ou secondaires l'inflammation. L'un des m canismes par lesquels les Treg contr lent les r ponses immunitaires/inflammatoires est la production de la cytokine IL-10. cet gard, les enfants pr sentant une d ficience dans l'expression de l'IL-10 ou du r cepteur de l'IL-10 d veloppent une maladie inflammatoire de l'intestin qui imite la maladie de Crohn et qui peut tre gu rie par une greffe allog nique de cellules souches. Enfin, des donn es r centes indiquent que les lymphocytes B peuvent galement exercer une fonction r gulatrice, en grande partie par la production d'IL-10. Une carence en lymphocytes B r gulateurs producteurs d'IL-10 peut prolonger l' volution de la scl rose en plaques dans un mod le animal, et on pense que ces cellules sont fonctionnellement diminu es dans le LED humain. Il devrait tre vident qu'aucun m canisme unique ne peut expliquer toutes les manifestations vari es de l'auto-immunit ou de la maladie auto-immune. De plus, l' valuation g n tique a montr que la convergence d'un certain nombre d'anomalies est souvent n cessaire pour l'induction d'une maladie auto-immune. D'autres facteurs qui semblent tre des d terminants importants dans l'induction de l'auto-immunit comprennent l' ge, le sexe (de nombreuses maladies auto-immunes sont beaucoup plus fr quentes chez les femmes), l'exposition des agents infectieux et les contacts environnementaux. La mani re dont tous ces facteurs disparates affectent la capacit d velopper l'auto-r activit fait actuellement l'objet d' tudes intensives. Preuve chez l'homme qu'il existe des g nes de sensibilit pour auto des jumeaux. Des tudes sur le diab te sucr de type 1, la polyarthrite rhumato de, la scl rose en plaques et le LED ont montr qu'environ15 30 % des paires de jumeaux mono-zygotes pr sentent une concordance de la maladie, alors que ce chiffre est inf rieur 5 % pour les jumeaux dizygotes. L'apparition de diff rentes maladies auto-immunes au sein d'une m me famille a sugg r que certains g nes de susceptibilit peuvent pr disposer une vari t de maladies auto-immunes. Des tudes d'association l' chelle du g nome ont commenc identifier des polymorphismes dans des g nes individuels associ s des maladies auto-immunes sp cifiques. Plus de 50 polymorphismes g n tiques associ s une ou plusieurs maladies auto-immunes ont t identifi s ce jour. Il est noter que certains g nes sont associ s de multiples maladies auto-immunes, tandis que d'autres ne sont sp cifiquement associ s qu' une seule maladie auto-immune. De plus, des preuves g n tiques r centes sugg rent que des groupes de facteurs de risque g n tiques peuvent g n ralement tre trouv s dans des groupes de maladies auto-immunes. Quatre groupes g n raux ont t identifi s : un groupe de 6 polymorphismes g n tiques les plus fr quemment associ s la maladie de Crohn, au psoriasis et la scl rose en plaques ; un deuxi me groupe de 8 ann es de polymor, des tudes d'association l' chelle du g nome ont d montr une vari t d'autres g nes 377e-3 qui sont impliqu s dans les maladies auto-immunes humaines. La plupart des g nes conf rent individuellement un risque relativement faible de maladies auto-immunes et se retrouvent chez les individus normaux. Aucun g ne essentiel pour les maladies auto-immunes n'a t identifi . En plus de ces preuves chez l'homme, certaines souches de souris consanguines d veloppent de mani re reproductible des maladies auto-immunes sp cifiques spontan es ou induites exp rimentalement, alors que d'autres ne le font pas. Ces r sultats ont conduit une recherche approfondie de g nes qui d terminent la sensibilit aux maladies auto-immunes et de g nes qui pourraient tre protecteurs. L'association coh rente la plus forte pour la sensibilit aux maladies auto-immunes concerne des all les particuliers du CMH. Il a t sugg r que l'association du g notype du CMH avec la maladie auto-immune est li e des diff rences dans la capacit de diff rentes variations all liques des mol cules du CMH pr senter des peptides auto-antig niques aux lymphocytes T autor actifs. Une hypoth se alternative implique le r le des all les du CMH dans la formation du r pertoire des r cepteurs des lymphocytes T au cours de l'ontogen se des lymphocytes T dans le thymus. En outre, des produits g niques sp cifiques du CMH peuvent eux-m mes tre la source de peptides pouvant tre reconnus par les cellules T. La r activit crois e entre de tels peptides du CMH et des peptides d riv s de prot ines produites par des microbes communs peut d clencher l'auto-immunit par mim tisme mol culaire. Cependant, le g notype du CMH seul ne d termine pas le d veloppement de l'auto-immunit . Les jumeaux identiques sont beaucoup plus suscep |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tibles de d velopper la m me maladie auto-immune que les fr res et s urs non jumeaux identiques au CMH ; cette observation sugg re que des facteurs g n tiques autres que le CMH affectent la sensibilit la maladie. Des tudes sur la g n tique du diab te sucr de type 1, du LED, de la polyarthrite rhumato de et de la scl rose en plaques chez l'homme et la souris ont identifi plusieurs locus de susceptibilit la maladie distincts en plus du CMH. Les g nes qui codent pour les mol cules de la r ponse immunitaire inn e sont galement impliqu s dans l'auto-immunit . Chez l'homme, une d ficience homozygote h r ditaire des prot ines pr coces de la voie classique du compl ment (C1q, C4 ou C2) ainsi que des g nes impliqu s dans la voie de l'interf ron de type 1 sont tr s fortement associ s au d veloppement du LED. Les m canismes de l sion tissulaire dans les maladies auto-immunes peuvent tre divis s en processus m diation par anticorps et m diation cellulaire. Des exemples repr sentatifs sont num r s dans le tableau 377e-3. phismes les plus fortement associ s la maladie coeliaque, la polyarthrite rhumato de et au LED ; un troisi me groupe de 7 polymorphismes, la maladie cibl e par le m canisme effecteur la plus fortement associ e au diab te de type 1, la scl rose en plaques ou l'inactivation de plusieurs auto-anticorps et la polyarthrite rhumato de ; et un quatri me groupe de plus de 12 polymorphismes les plus fortement associ s au diab te de type 1, la polyarthrite rhumato de, la maladie coeliaque, la maladie de Crohn et au LED. Ces r sultats impliquent que les maladies auto-immunes avec des pr sentations cliniques et des mod les d'implication d'organes tr s diff rents pourraient impliquer des voies immunopathog nes similaires. Par exemple, le m me all le du g ne codant pour PTPN22 est associ de multiples maladies auto-immunes. Son produit est une phosphatase exprim e par une vari t de cellules h matopo tiques qui r gule la baisse la stimulation des lymphocytes T et B m di e par les r cepteurs antig niques. L'all le de risque est associ au diab te sucr de type 1, la polyarthrite rhumato de et au LED dans certaines populations. L'explication de l'association de ce polymorphisme avec la cytotoxicit cellulaire dis auto-immune ishe la signalisation des r cepteurs antig niques pendant le d veloppement des phocytes de production de cytokines des lymphocytes T lym, permettant l' chappement des clones autor actifs ou une diminution de la facilit d'activation est incertaine, mais il est probable qu'elle diminue Cytotoxicit cellulaire Cha ne de la nicotine R cepteur de l'insuline R cepteur du facteur intrins que TSH (LATS) Prot inase-3 (ANCA) Cadh rine pidermique Desmogl ine 3 3 Cha ne de collag ne IV Immunoglobuline plaquettaire GpIIb :IIIa Antig nes Rh, antig ne I Iodide peroxidase ? Myasth nie grave Diab te sucr insulinor sistant An mie pernicieuse Maladie de Graves Granulomatose avec polyang ite Pemphigus vulgaris Polyarthrite rhumato de, scl rose en plaques, apoptose induite par le diab te sucr de type 1 des auto-antig nes Abr viations : ANCA, anticorps cytoplasmique antin utrophile ; LATS, stimulateur thyro dien action prolong e ; TSH, lymphocytes stimulant la thyro de la p riph rie. Dans l'hormone r cente. La pathog nicit des auto-anticorps peut tre m di e par plusieurs m canismes, notamment l'opsonisation de facteurs ou de cellules solubles, l'activation d'une cascade inflammatoire via le syst me du compl ment et l'interf rence avec la fonction physiologique de mol cules ou de cellules solubles. Dans le purpura thrombocytop nique auto-immun, l'opsonisation des plaquettes les cible pour leur limination par les phagocytes. De m me, dans l'an mie h molytique auto-immune, la liaison de l'immunoglobuline aux membranes des globules rouges entra ne une phagocytose et une lyse de la cellule opsonis e. Le syndrome de Goodpasture, une maladie caract ris e par une h morragie pulmonaire et une glom rulon phrite s v re, repr sente un exemple de liaison aux anticorps conduisant une activation locale de l'accumulation et de l'activation du compl ment et des neutrophiles. L'auto-anticorps dans cette maladie se lie la cha ne 3 du collag ne de type IV dans la membrane basale. Dans le LED, l'activation de la cascade du compl ment aux sites de d p t d'immunoglobulines dans les glom rules r naux est consid r e comme un m canisme majeur de l sion r nale. De plus, les complexes immuns contenant de l'ADN et de l'ARN dans le LED activent TLR9 et TLR7, respectivement, dans les cellules dendritiques et favorisent un milieu immunog ne pro-inflammatoire propice l'amplification de la r ponse auto-immune. Les auto-anticorps peuvent galement interf rer avec les fonctions physiologiques normales des cellules ou des facteurs solubles. Les auto-anticorps dirig s contre les r cepteurs hormonaux peuvent entra ner une stimulation des cellules ou u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne inhibition de la fonction cellulaire par interf rence avec la signalisation des r cepteurs. Par exemple, les stimulateurs thyro diens action prolong e - des auto-anticorps qui se lient au r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de (TSH)- sont pr sents dans la maladie de Graves et fonctionnent comme des agonistes, provoquant une r ponse de la thyro de comme s'il y avait un exc s de TSH. Par ailleurs, les anticorps dirig s contre le r cepteur de l'insuline peuvent provoquer un diab te sucr insulinor sistant par blocage des r cepteurs. Dans la myasth nie grave, des auto-anticorps contre le r cepteur de l'ac tylcholine peuvent tre d tect s chez 85 90 % des patients et sont responsables de la faiblesse musculaire. L'emplacement exact de l' pitope antig nique, la valence et l'affinit de l'anticorps, et peut- tre d'autres caract ristiques d terminent si l'activation ou le blocage r sulte de la liaison de l'anticorps. Les anticorps antiphospholipides sont associ s des v nements thromboemboliques dans le syndrome des antiphospholipides primaires et secondaires et ont galement t associ s au gaspillage f tal. L'anticorps majeur est dirig contre le complexe phospholipide- 2-glycoprot ine I et semble exercer un effet procoagulant. Dans le pemphigus vulgaris, les auto-anticorps se lient la desmogl ine 3, un composant du desmosome des cellules pidermiques, et jouent un r le dans l'induction de la maladie. Ces anticorps exercent leur effet pathologique en perturbant les jonctions cellule-cellule par stimulation de la production de prot ases pith liales, avec formation cons quente de cloques. L'anticorps cytoplasmique antin utrophile cytoplasmique (c-ANCA), pr sent dans la granulomatose avec polyang ite, est un anticorps dirig contre un antig ne intracellulaire, la s rine prot ase de 29 kDa (prot inase-3). Des exp riences in vitro ont montr que l'anticorps anti-ANCA IgG provoque l'activation cellulaire et la d granulation des neutrophiles amorc s. Il est important de noter que les auto-anticorps d'une sp cificit donn e ne peuvent causer la maladie que chez les h tes g n tiquement sensibles, comme cela a t d montr dans des mod les exp rimentaux de myasth nie grave, de LED, de fi vre rhumatismale et de polyarthrite rhumato de. De plus, une fois que les dommages aux organes sont initi s, de nouvelles cascades inflammatoires sont initi es qui peuvent soutenir et amplifier le processus auto-immun. Enfin, certains auto-anticorps semblent tre des marqueurs de la maladie mais n'ont, ce jour, aucun potentiel pathog ne connu. Les manifestations d'auto-immunit se retrouvent dans un grand nombre de pathologies. Cependant, leur pr sence n'implique pas n cessairement que le processus pathologique est une maladie auto-immune. Un certain nombre de tentatives ont t faites pour tablir des crit res formels pour la classification des maladies comme auto-immunes, mais aucune n'est universellement accept e. Un ensemble de crit res est pr sent dans le tableau 377e-4 ; cependant, ce sch ma doit tre consid r simplement comme un guide en tenant compte du probl me. Pour classer une maladie comme auto-immune, il est n cessaire de d montrer que la r ponse immunitaire un auto-antig ne provoque la pathologie observ e. Initialement, la d tection d'anticorps dirig s contre le tissu affect dans le s rum de patients souffrant de diverses maladies a t consid r e comme la preuve que ces maladies avaient une base auto-immune. Cependant, tel huMan autoiMMune Disease : presuMptive eviDenCe for iMMunoLogiC pathogenesis 1. Pr sence d'auto-anticorps ou preuve de r activit cellulaire soi 2. Documentation de l'auto-anticorps ou de l'infiltration lymphocytaire pertinent dans la l sion pathologique 3. a. b. c. 1. 2. 3. Association avec d'autres preuves d'auto-immunit 4. Aucune preuve d'infection ou d'autres auto-anticorps de cause vidente n'est galement trouv e lorsque les l sions tissulaires sont caus es par un traumatisme ou une infection et sont dans ces cas secondaires aux l sions tissulaires. Ainsi, il doit tre d montr que l'auto-immunit est pathog ne avant qu'une maladie ne soit class e comme auto-immune. Pour confirmer la pathog nicit des auto-anticorps, il peut tre possible de transf rer la maladie des animaux de laboratoire par l'administration d'auto-anticorps partir d'un patient, avec le d veloppement ult rieur d'une pathologie chez le receveur similaire celle observ e chez le patient. Ce sc nario a t document , par exemple, dans la maladie de Graves. Certaines maladies auto-immunes peuvent tre transf r es de la m re au f tus et sont observ es chez les nouveau-n s de m res malades. Les sympt mes de la maladie chez le nouveau-n disparaissent g n ralement mesure que les taux d'anticorps maternels diminuent. Une exception, cependant, est le bloc cardiaque cong nital, dans lequel les dommages au syst me conducteur en d veloppement du c ur s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | uivent un transfert in utero d'anticorps anti-Ro de la m re au f tus. Ce transfert d'anticorps peut entra ner un d faut de d veloppement permanent dans le c ur. Dans la plupart des situations, les facteurs critiques qui d terminent le moment o le d veloppement de l'auto-immunit entra ne une maladie auto-immune n'ont pas t d finis. La relation entre l'auto-immunit et le d veloppement d'une maladie auto-immune peut tre associ e la sp cificit fine des anticorps ou des lymphocytes T ou leurs capacit s effectrices sp cifiques. Dans de nombreuses circonstances, une compr hension m caniste du potentiel pathog ne des auto-anticorps n'a pas t tablie. Dans certaines maladies auto-immunes, la production biais e de cytokines par les cellules T auxiliaires (TH) peut jouer un r le dans la pathogen se. cet gard, les lymphocytes T peuvent se diff rencier en cellules effectrices sp cialis es qui produisent principalement de l'interf ron (TH1), de l'IL-4 (TH2) ou de l'IL-17 (TH17) ou qui aident les lymphocytes B (T follicular helper, TFH) (Chap. 372e). LES CELLULES TH1 facilitent l'activation des macrophages et l'immunit classique m diation cellulaire, tandis que les cellules TH2 sont cens es avoir des fonctions r gulatrices et sont impliqu es dans la r solution des r ponses immunitaires normales ainsi que dans le d veloppement des r ponses une vari t de parasites. LES CELLULES TH17 produisent un certain nombre de cytokines inflammatoires, y compris l'IL-17 et l'IL-22, et semblent tre fortement impliqu es dans la r sistance de l'h te certaines infections fongiques. les cellules aident les cellules B en produisant constitutivement l'IL-21. Dans un certain nombre de maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumato de, la scl rose en plaques, le diab te sucr de type 1 et la maladie de Crohn, il semble y avoir une diff renciation biais e des cellules TH1 et TH17, entra nant des l sions organiques. Des tudes sugg rent une diff renciation accentu e des cellules TH17 associ es des mod les animaux d'arthrite inflammatoire, alors qu'une diff renciation accrue des cellules TFH a t associ e des mod les animaux de LED. Le spectre des maladies auto-immunes va des affections affectant sp cifiquement un seul organe aux troubles syst miques impliquant de nombreux organes (tableau 377e-5). La thyro dite auto-immune de Hashimoto est un exemple de maladie auto-immune sp cifique d'un organe (chap. 405). Dans cette Lupus ryth mateux syst mique Granulomatose avec polyang ite, une l sion sp cifique de la thyro de est associ e une infiltration de cellules mononucl es et des l sions des cellules folliculaires. Les anticorps dirig s contre les constituants thyro diens peuvent tre d montr s dans presque tous les cas. D'autres maladies auto-immunes sp cifiques aux organes ou aux tissus comprennent le pemphigus vulgaire, l'an mie h molytique auto-immune, le purpura thrombocytop nique idiopathique, le syndrome de Goodpasture, la myasth nie grave et l'ophtalmie sympathique. Une caract ristique importante de certaines maladies auto-immunes sp cifiques un organe est la tendance au chevauchement, de sorte qu'une personne atteinte d'un syndrome sp cifique est plus susceptible de d velopper un deuxi me syndrome. Par exemple, il existe une incidence lev e d'an mie pernicieuse chez les personnes atteintes de thyro dite auto-immune. Plus frappante est la tendance des personnes atteintes d'une maladie auto-immune sp cifique d'un organe d velopper de multiples autres manifestations d'auto-immunit sans d velopper de pathologie organique associ e. Ainsi, jusqu' 50 % des personnes atteintes d'an mie pernicieuse ont des anticorps non r action crois e contre les constituants thyro diens, tandis que les patients atteints de myasth nie grave peuvent d velopper des anticorps antinucl aires, des anticorps antithyro diens, un facteur rhumato de, des anticorps antilymphocytaires et une hypergammaglobulin mie polyclonale. Une partie de l'explication peut se rapporter aux l ments g n tiques partag s par les individus atteints de ces diff rentes maladies. Les maladies auto-immunes syst miques diff rent des maladies sp cifiques un organe en ce sens que les l sions pathologiques se trouvent dans de multiples organes et tissus divers. La caract ristique de ces affections est la d monstration de manifestations auto-immunes pertinentes associ es qui sont susceptibles d'avoir un r le tiologique dans la pathologie des organes. Le LED repr sente le prototype de ces troubles 377e-5 en raison de ses manifestations auto-immunes abondantes. Le LED est une maladie de manifestations prot iques qui implique typiquement les reins, les articulations, la peau, les surfaces s reuses, les vaisseaux sanguins et le syst me nerveux central (chap. 378). La maladie est associ e une vaste gamme d'auto-anticorps dont la production semble faire partie d'une hyperr activit g n ralis e du syst me immunitaire humoral. D'autr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es caract ristiques du LED comprennent l'hyperr activit g n ralis e des lymphocytes B et l'hypergammaglobulin mie polyclonale. Les preuves actuelles sugg rent que l'hypo et l'hyperr activit l'antig ne peuvent conduire la survie et l'activation des lymphocytes B autor actifs dans le LED. On pense que les auto-anticorps dans le LED apparaissent dans le cadre d'une r ponse des lymphocytes B d pendante des lymphocytes T accentu e puisque la plupart des auto-anticorps anti-ADN pathog nes pr sentent des signes d'hypermutation somatique tendue. Le traitement des maladies auto-immunes peut se concentrer sur la suppression de l'induction de l'auto-immunit , le r tablissement des m canismes r gulateurs normaux ou l'inhibition des m canismes effecteurs. Pour diminuer le nombre ou la fonction des cellules autor actives, les traitements immunosuppresseurs ou ablatifs sont les plus couramment utilis s. Ces derni res ann es, il a t d montr que le blocage des cytokines tait efficace pour pr venir l'activation immunitaire dans certaines maladies ou pour inhiber les vastes m canismes effecteurs inflammatoires caract ristiques de ces maladies. De nouvelles th rapies ont galement t d velopp es pour cibler plus sp cifiquement les cellules lympho des en bloquant un signal costimulateur n cessaire l'activation des lymphocytes T ou B, en bloquant la capacit migratoire des lymphocytes ou en liminant les lymphocytes T effecteurs ou les lymphocytes B. L'efficacit de ces th rapies dans certaines maladies - par exemple, le LED (belimumab), la polyarthrite rhumato de (neutralisation du TNF, blocage des r cepteurs de l'IL-6, comp tition CD28, d pl tion des lymphocytes B, comp tition de l'IL-1), le psoriasis (d pl tion de l'IL-12/23, neutralisation du TNF) et la maladie inflammatoire de l'intestin (neutralisation du TNF, neutralisation de l'IL-12)- a t d montr e. Une avanc e majeure dans l'inhibition des m canismes effecteurs a t l'introduction du blocage des cytokines qui semble limiter les dommages aux organes dans certaines maladies, notamment la polyarthrite rhumato de, les maladies inflammatoires de l'intestin, le psoriasis et les spondyloarthritides. De petites mol cules qui bloquent les voies de signalisation des cytokines ont r cemment t introduites dans la clinique. Des produits biologiques qui interagissent avec l'activation des lymphocytes T (CTLA-4Ig) ou suppriment les lymphocytes B (anticorps anti-CD20) ont r cemment t approuv s pour le traitement de la polyarthrite rhumato de. Les th rapies qui pr viennent les dommages aux organes cibles ou soutiennent la fonction des organes cibles restent importantes dans la gestion des maladies auto-immunes. Troubles immunitaires, inflammatoires et rhumatologiques Lupus ryth mateux syst mique Bevra Hannahs Hahn DEFINITION aND PrEVaLENCE Systemiclupuserythematosus(SLE)isanautoimmunediseaseinwhichorgansandcellsundergodamageinitiallymediatedbytissue- bindingautoantibodiesandimmunecomplexes.Inmostpatients,autoantibod-378 iesarepresent forafewyears beforethefirst clinicalsymptom appears. Quatre-vingt-dix pour cent des patients sont des femmes en ge de procr er ; les personnes de tous les sexes, ges et groupes ethniques sont sensibles. La pr valence du LED aux tats-Unis est de 20 150 pour 100 000 femmes selon la race et le sexe ; la pr valence la plus lev e est chez les femmes afro-am ricaines et afro-carib ennes, et la pr valence la plus faible chez les hommes blancs. Les m canismes pathog nes propos s du LED sont illustr s dans la Fig. 378-1. Les interactions entre les g nes de sensibilit et les facteurs environnementaux entra nent des r ponses immunitaires anormales, qui varient d'un patient l'autre. Ces r ponses peuvent inclure (1) l'activation de l'immunit inn e (cellules dendritiques, monocytes/macrophages) par l'ADN CpG, l'ADN dans les complexes immuns, l'ADN viral ou l'ARN et l'ARN dans les auto-antig nes ARN/ prot ine ; (2) des seuils d'activation abaiss s et des voies d'activation anormales dans les cellules immunitaires adaptatives (lymphocytes T et B matures) ;(3) des lymphocytes T, des lymphocytes B et des cellules suppressives d riv es de my lo deCD4 + etCD8 + ineffectiveregulatory ; et (4) une clairance r duite des complexes immuns et des cellules autoptotiques.Self-antig nes (ADN/prot ine nucl osomal ; ARN/prot ine dans Sm, Ro et La ; phospholipides) sont reconnus par le syst me immunitaire dans les blebs de surface des cellules apoptotiques ; ainsi, les auto-antig nes, les auto-anticorps et les complexes immuns persistent pendant des p riodes prolong es, permettant l'inflammation et la maladie de se d velopper. L'activation des cellules immunitaires s'accompagne d'une augmentation de la s cr tion des interf rons pro-inflammatoires de type 1 et 2 (IFN), du tumornecrosisfactor (TNF- ), de l'interleukine (IL) 17 et des cytokines de maturation/survie des cellules B, stimulateur des lymphocytes B (BLyS/BAFF) et IL-10. R gu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lation positive des g nes induite par 1.G ne Insuffisance r nale Arthrite Artherosclerosis Leukopenia EPIGENETIC CHANGES Pulm fibrosisCNS dz(DNA hypomethylation, 3.Auto-anticorps Stroke miRNA) coagulation Etc.Infection Autres EBV FIGUrE 378-1 Pathogen se du lupus ryth mateux diss min (LED). Les g nes confirm s dans plus d'une analyse d'association l' chelle du g nome chez les Blancs d'Europe du Nord (plusieurs confirm s chez les Asiatiques galement) ainsi que la sensibilit croissante au LED ou la n phrite lupique sont r pertori s (examin s dans SG Guerra et al : Arthritis Res Ther 14:211, 2012). Les interactions g ne-environnement (examin es dans KH Costenbader et al : Autoimmune Rev 11:604, 2012) entra nent des r ponses immunitaires anormales qui g n rent des auto-anticorps pathog nes et des complexes immuns qui se d posent dans les tissus, activent le compl ment, provoquent une inflammation et, au fil du temps, entra nent des l sions irr versibles des organes (examin es dans GC Tsokos : N Engl J Med 365:2110, 2011 ; et BH Hahn, dans DJ Wallace, BH Hahn [eds] : Dubois Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 8th ed. New York : Elsevier. Ag, antig ne ; C1q, syst me du compl ment ; C3, composant du compl ment ; SNC, syst me nerveux central ; DC, cellule dendritique ; EBV, virus d'Epstein-Barr ; HLA, antig ne leucocytaire humain ; FcR, r cepteur de liaison l'immunoglobuline Fc ; IL, interleukine ; MCP, prot ine chimiotactique monocytaire ; PTPN, phosphotyrosine phosphatase ; UV, ultraviolet. Signature g n tique IFNsisa dans les cellules du sang p riph rique de 50 60 % des patients atteints de LED. La diminution de la production d'autres cytokines contribue galement au LED : le lupus T et les cellules tueuses naturelles (NK) ne parviennent pas produire suffisamment d'IL-2 et de facteur de croissance transformant b ta (TGF- ) pour induire et maintenir les lymphocytes T r gulateurs CD4+ et CD8+. Le r sultat de ces anomalies est une production soutenue d'auto-anticorps (mentionn s dans la Fig. 378-1 et d crits dans le Tableau 378-1) et de complexes immuns ; des sous-ensembles pathog nes se lient aux tissus cibles, avec activation du compl ment, entra nant la lib ration de cytokines, de chimiokines, de peptides vasoactifs, d'oxydants et d'enzymes prot olytiques. Il en r sulte une activation de plusieurs cellules tissulaires (cellules endoth liales, macrophages fix s aux tissus, cellules m sangiales, podocytes, cellules pith liales tubulaires r nales) et un afflux dans les tissus cibles des cellules T et B, des monocytes/macrophages et des cellules dendritiques. Dans le contexte de l'inflammation chronique, l'accumulation de facteurs de croissance et de produits d'oxydation chronique contribue des l sions tissulaires irr versibles, notamment la fibrose/ scl rose des glom rules, des art res, des poumons et d'autres tissus. Le LED est une maladie multig nique. Les rares anomalies monog niques conf rent des rapports de risque (HR) lev s pour le LED (5 25), y compris des d ficiences homozygotes des composants pr coces du compl ment (C1q,r,s ; C2 ; C4) et une mutation de TREX1 sur le chromosome X. Chez la plupart des individus g n tiquement sensibles, les all les normaux de plusieurs g nes contribuent chacun en petite quantit des r ponses anormales aux dommages immunitaires/inflammatoires/tissulaires ; si suffisamment de variations pr disposantes sont pr sentes, des r sultats de maladie. Environ 45 g nes pr disposants (exemples num r s dans la Fig. 378-1) ont t identifi s dans des tudes r centes d'association l' chelle du g nome dans diff rents groupes raciaux. Individuellement, ils conf rent un HR pour le LED de 1,5 3 et repr sentent environ 18 % de la sensibilit la maladie, ce qui sugg re que les expositions environnementales et l' pig n tique jouent un r le majeur. Les mol cules d'antig ne leucocytaire humain (HLA) pr disposantes et pr sentatrices d'antig nes sont le plus souvent pr sentes dans plusieurs groupes ethniques (HLA DRB1 *0301 et *1501, ainsi que plusieurs g nes dans la r gion des 120 g nes du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH)). D'autres facteurs g n tiques chez les Blancs comprennent les polymorphismes des g nes de la voie de l'immunit inn e, en particulier associ s IFN- (STAT4, IRF5, IRAK1, TNFAIP3, PTPN22), les g nes dans les voies de signalisation des lymphocytes (PTPN22, PDCD-1, Ox40L, BANK-1, LYN, BLK), les g nes qui affectent la clairance des cellules apoptotiques ou des complexes immuns (C1q, FCRGIIA, FCRGIIIA, CRP, ITGAM), les g nes qui influencent l'adh rence des neutrophiles (ITGAM) et les g nes qui influencent la r paration de l'ADN (TREX-1).Certains polymorphismes influencent les manifestations cliniques ; tels que les polymorphismes mononucl otidiques (SNP) de STAT4 qui s'associent une maladie grave, aux anti-ADN, la n phrite et au syndrome des antiphospholipides, et un all le de FCGRIIA codant pour un r cepteur |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | qui se lie mal aux complexes immuns et pr dispose la n phrite. Certains effets g niques sont dans des r gions promotrices (par exemple, IL-10), et d'autres sont conf r s par des num ros de copie (par exemple, C4A). En plus de la sensibilit et des g nes protecteurs cod s par le g nome, l'influence de certains microARN (miARN) sur la transcription g nique, ainsi que la modification pig n tique post-transcriptionnelle de l'ADN (qui est hypom thyl e dans les cellules T des patients atteints de LED), jouent probablement des r les majeurs dans la sensibilit la maladie. Certains polymorphismes g niques contribuent plusieurs maladies auto-immunes, telles que STAT4 et CTLA4. Tous ces polymorphismes g niques/combinaisons transcriptionnelles/ pig n tiques influencent les r ponses immunitaires l'environnement externe et interne ; lorsque ces r ponses sont trop lev es et/ou trop longues et/ou insuffisamment r gul es, il en r sulte des maladies auto-immunes. Le sexe f minin est permissif pour le LED avec des preuves d'effets hormonaux, de g nes sur le chromosome X et de diff rences pig n tiques entre les sexes jouant un r le. Les femelles de nombreuses esp ces de mammif res produisent des r ponses en anticorps plus lev es que les m les. Femmes expos es Pr valence des anticorps, % d'utilit clinique reconnue par l'antig ne Prot ine complex e 6 esp ces d'ARN U1 nucl aire Prot ine complex e l'ARN U1 Prot ine complex e l'ARN hY, principalement 60 kDa et 52 kDa prot ine 47 kDa complex e l'ARN hY Histones associ es l'ADN (dans le nucl osome, la chromatine) Phospholipides, cofacteur 2 glycoprot ine 1 ( 2G1), prothrombine Les titres lev s sont sp cifiques au LED et chez certains patients sont en corr lation avec l'activit de la maladie, la n phrite, la vascularite Non sp cifique pour le LED ; titres lev s associ s des syndromes qui ont des caract ristiques de chevauchement de plusieurs syndromes rhumatismaux, y compris le LED ; plus fr quent chez les Noirs que chez les Blancs Non sp cifique du LED ; associ au syndrome de Sicca, pr dispose au lupus cutan subaigu et au lupus n onatal avec bloc cardiaque cong nital ; associ une diminution du risque de n phrite Habituellement associ l'anti-Ro ; associ une diminution du risque de n phrite Trois tests disponibles-ELISA pour la cardiolipine et la 2G1, temps de prothrombine sensible (DRVVT) ; pr dispose la coagulation, la perte f tale, la thrombocytop nie Mesur comme un test de Coombs direct ; une petite proportion d veloppe une h molyse manifeste Associ la thrombocytop nie, mais la sensibilit et la sp cificit ne sont pas bonnes ; ce n'est pas un test clinique utile Dans certaines s ries, un test positif dans le LCR est corr l avec un lupus actif du SNC Dans certaines s ries, un test positif dans le s rum est corr l une d pression ou une psychose due au lupus du SNC Abr viations : SNC, syst me nerveux central ; LCR, liquide c phalo-rachidien ; DRVVT, temps de venin de vip re de Russell dilu ; ELISA, dosage immuno-enzymatique. les contraceptifs oraux contenant des strog nes ou le remplacement de l'hormone ont un risque accru de d velopper un LED (1,2 2 fois). L'estradiol se lie aux r cepteurs des lymphocytes T et B, augmentant l'activation et la survie de ces cellules, favorisant ainsi des r ponses immunitaires prolong es. Les g nes sur le XchromosomethatinfluenceSLE,tels que TREX-1,peuvent jouer un r le dans la pr disposition au genre, peut- tre parce que certains g nes sur le deuxi me X chez les femelles ne sont pas silencieux. Les personnes atteintes du caryotype XXY (syndrome de Klinefelter) pr sentent un risque significativement accru de LED. Plusieurs stimuli environnementaux peuvent influencer le LED (Fig. 378-1). L'exposition la lumi re ultraviolette provoque des pouss es de LED chez environ 70 % des patients, ventuellement en augmentant l'apoptose des cellules cutan es ou en modifiant l'ADN et les prot ines intracellulaires pour les rendre antig niques. Certaines infections induisent des r ponses immunitaires normales qui impliquent certaines cellules T et B qui reconnaissent les auto-antig nes ; ces cellules ne sont pas r gul es de mani re appropri e et la production d'auto-anticorps se produit. La plupart des patients atteints de LED ont des auto-anticorps pendant 3 ans ou plus avant les premiers sympt mes de la maladie, ce qui sugg re que la r gulation contr le le degr d'auto-immunit pendant des ann es avant que les quantit s et les qualit s d'auto-anticorps et de lymphocytes B et T pathog nes ne provoquent une maladie clinique. Le virus d'Epstein-Barr (EBV) peut tre un agent infectieux qui peut d clencher le LED chez les personnes sensibles. Les enfants et les adultes atteints de LED sont plus susceptibles d' tre infect s par le VEB que les t moins appari s selon l' ge, le sexe et l'origine ethnique. L'EBV contient des s quences d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'acides amin s qui imitent les s quences sur les pissosomes humains (ARN/antig nes prot iques) souvent reconnues par les auto-anticorps chez les personnes atteintes de LED. Le tabagisme actuel augmente le risque de LED (odds ratio [OR] 1,5). L'exposition professionnelle prolong e la silice (par exemple, l'inhalation de poudre de savon ou de sol dans les activit s agricoles) augmente le risque (OR 4,3) chez les femmes afro-am ricaines. Ainsi, l'interaction entre la sensibilit g n tique, l'environnement, le sexe et les r ponses immunitaires anormales entra ne l'auto-immunit (chap. 377e). Dans le LED, les biopsies de la peau affect e montrent un d p t d'Ig au niveau de la jonction dermalepidermique (JDE), des l siontobasalk ratinocytes et une inflammation domin e par les lymphocytes T dans la JDE et autour des vaisseaux sanguins et des appendices dermiques. Une peau cliniquement non affect e peut galement pr senter un d p t d'Ig la JDE. Dans les biopsies r nales, le mod le et la gravit de la l sion sont importants dans le diagnostic et la s lection de la th rapie esth tique. Les tudes cliniques approfondies du lupus nephritishaveusedtheInternationalSocietyofNephrology (ISN) et la classification de la Soci t de pathologie r nale (RPS) (Tableau 378-2). Dans la classification ISN/RPS, l'ajout de a pour les changements actifs et de c pour les changements chroniques donne aux m decins des informations sur la r versibilit potentielle de la maladie. Le syst me se concentre sur la maladie glom rulaire, bien que la pr sence de maladies interstitielles et vasculaires tubulaires soit importante pour les r sultats cliniques. En g n ral, les maladies de classe III et IV, ainsi que les maladies de classe V accompagn es d'une maladie III ou IV, doivent tre trait es par une immunosuppression agressive impossible, entra nant un risque lev d'insuffisance r nale terminale (IRT) si les patients ne sont pas trait s ou sont insuffisamment trait s. Incontrast,treatmentforlupusnephritisisnotrecommendedinpatients with class I or II disease or with extensive irreversible changes. Dans les r cents crit res de classification du LED de la Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC), un diagnostic peut tre tabli sur la base de l'histologie r nale sans r pondre des crit res suppl mentaires (Tableau 378-3). Des anomalies histologiques dans les vaisseaux sanguins peuvent galement d terminer le traitement. Les sch mas de vascularite ne sont pas sp cifiques du LED mais peuvent indiquer une activis ase : vascularite leucocytoclastiqueismostcommon (Chap. 385). Les biopsies des ganglions lymphatiques sont g n ralement effectu es pour exclure une infection ou des tumeurs malignes. En ELS, elles montrent une inflammation diffusechronique sp cifique. ThediagnosisofSLEisbasedoncharacteristicclinicalfeaturesandautoantibodies. Les crit res actuels de classification sont num r s dans le Tableau 378-3, et un algorithme de diagnostic et de traitement initial est pr sent dans la Fig. 378-2. Les crit res sont destin s confirmer le diagnostic de LED chez les patients inclus dans les tudes ; l'auteur les utilise chez des patients individuels pour estimer la probabilit qu'une maladie soit un LED. Toute combinaison de quatre crit res ou plus, dont au moins un dans la cat gorie clinique et un dans la cat gorie immunologique, bien document e tout moment au cours des ant c dents d'une personne, rend probable que le patient ait un LED. (La sp cificit et la sensibilit sont respectivement de ~93 % et ~92 %.) Chez de nombreux patients, les crit res s'accumulent au fil du temps. Les anticorps antinucl aires (ANA) sont positifs chez >98 % des patients au cours de la maladie ; des tests n gatifs r p t s par des m thodes immunofluorescentes sugg rent que le diagnostic n'est pas le LED, moins que d'autres auto-anticorps ne soient pr sents (Fig. 378-2). Les anticorps IgG titre lev dirig s contre l'ADN double brin et les anticorps dirig s contre l'antig ne Sm sont tous deux sp cifiques du LED et, par cons quent, favorisent le diagnostic en pr sence de manifestations cliniques compatibles. Le Classe I : N phrite lupique m sangiale minimale Glom rules normaux par microscopie optique, mais d p ts immunitaires m sangiaux par immunofluorescence. Classe II : n phrite lupique prolif rative m sangiale Hypercellularit purement m sangiale de tout degr ou expansion de la matrice m sangiale par microscopie optique, avec d p ts immunitaires m sangiaux. Quelques d p ts sous- pith liaux ou sous-endoth liaux isol s peuvent tre visibles par immunofluorescence ou microscopie lectronique, mais pas par microscopie optique. Classe III : N phrite lupique focale Glom rulon phrite endo- ou extracapillaire focale, segmentaire ou globale, active ou inactive, impliquant 50 % de tous les glom rules, g n ralement avec des d p ts immunitaires sous-endoth liaux focaux, avec ou sans alt rations m sangial |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es. Classe III (A) : l sions actives - n phrite lupique prolif rative focale Classe III (A/C) : L sions actives et chroniques - n phrite lupique prolif rative et scl rosante focale Classe III (C) : L sions inactives chroniques avec cicatrices glom rulaires - n phrite lupique scl rosante focale Classe IV : N phrite lupique diffuse Glom rulon phrite endo- ou extracapillaire diffuse, segmentaire ou globale, active ou inactive, impliquant 50 % de tous les glom rules, g n ralement avec des d p ts immunitaires sous-endoth liaux diffus, avec ou sans alt rations m sangiales. Cette classe est divis e en n phrite lupique segmentaire diffuse (IV-S) lorsque 50 % des glom rules impliqu s pr sentent des l sions segmentaires, et en n phrite lupique diffuse globale (IV-G) lorsque 50 % des glom rules impliqu s pr sentent des l sions globales. La l sion segmentaire est d finie comme une l sion glom rulaire qui touche moins de la moiti de la touffe glom rulaire. Cette classe comprend les cas avec des d p ts diffus de boucles de fil mais avec peu ou pas de prolif ration glom rulaire. Classe IV-S (A) : L sions actives - n phrite lupique prolif rative segmentaire diffuse Classe IV-G (A) : L sions actives - n phrite lupique prolif rative globale diffuse Classe IV-S (A/C) : L sions actives et chroniques - n phrite lupique prolif rative segmentaire diffuse et scl rosante Classe IV-G (A/C) : L sions actives et chroniques - diffusion globale prolif rative et scl rosante - n phrite lupique Classe IV-S (C) : L sions inactives chroniques avec cicatrices - n phrite lupique scl rosante segmentaire diffuse Classe IV-G (C) : L sions inactives chroniques avec cicatrices - n phrite lupique scl rosante globale diffuse Classe V : N phrite lupique membraneuse D p ts immunitaires sous- pith liaux globaux ou segmentaires ou leurs s quelles morphologiques par microscopie optique et par immunofluorescence ou microscopie lectronique, avec ou sans alt rations m sangiales. Une n phrite lupique de classe V peut survenir en association avec une n phrite de classe III ou IV, auquel cas les deux seront diagnostiqu es. La n phrite lupique de classe V peut pr senter une scl rose avanc e. Classe VI : N phrite lupique scl rotique avanc e 90 % des glom rules globalement scl ros s sans activit r siduelle. Remarque : Indiquer et classer (l g re, mod r e, s v re) l'atrophie tubulaire, l'inflammation interstitielle et la fibrose, et la gravit de l'art rioscl rose ou d'autres l sions vasculaires. Source : JJ Weening et al : Kidney Int 65:521, 2004. Reproduit avec la permission de Macmillan Publishers Ltd., Copyright 2004. la pr sence chez un individu de plusieurs auto-anticorps sans sympt mes cliniques ne doit pas tre consid r e comme un diagnostic de LED, bien que ces personnes courent un risque accru. Lorsqu'un diagnostic de LED est pos , il est important d' tablir la gravit et la r versibilit potentielle de la maladie et d'estimer les cons quences possibles des diff rentes interventions th rapeutiques. Dans les paragraphes suivants, les descriptions de certaines manifestations de la maladie commencent par des probl mes relativement l gers et progressent vers ceux qui mettent plus la vie en danger. son apparition, le LED peut impliquer un ou plusieurs syst mes organiques ; au fil du temps, des manifestations suppl mentaires peuvent survenir (tableaux 378-3 et 378-4). La plupart des auto-anticorps caract ristiques de chaque personne sont pr sents au moment de l' apparition des manifestations cliniques (tableaux 378-1 et 378-3). Gravit aLa biopsie r nale consid r e comme un lupus syst mique peut tre class e comme un LED m me si aucune des autres caract ristiques ci-dessus n'est pr sente. Interpr tation : La pr sence de 4 crit res (doit avoir au moins 1 dans chaque cat gorie) qualifie le patient pour tre class comme ayant un LED avec 93% de sp cificit et 92% de sensibilit . Abr viations : ANA, anticorps antinucl aire ; Cr, cr atinine ; LE, lupus ryth mateux ; Prot, prot ine. Source : M Petri et al : Arthritis Rheum 64:2677, 2012. Parce que ces crit res sont nouveaux, les tudes cliniques actuellement en cours utilisent des crit res ant rieurs de l'American College of Rheumatology ; voir EM Tan et al : Arthritis Rheum 25:1271, 1982 ; mise jour MC Hochberg : Arthritis Rheum 40:1725, 1997. de LED varie de l g re et intermittente s v re et fulminante. Environ 85 % des patients ont soit une maladie active continue (pendant le traitement), soit une ou plusieurs pouss es de maladie active par an. Les r missions compl tes permanentes (absence de sympt mes sans traitement) sont rares. Les sympt mes syst miques, en particulier la fatigue et les myalgies/ arthralgies, sont les plus pr sents l'heure actuelle. Une maladie s v re n cessitant un traitement par glucocortico des peut survenir avec de la fi vre, de la prostration, une perte de poids et une an mie avec ou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sans autres manifestations cibl es sur les organes. La plupart des personnes atteintes de LED ont une polyarthrite intermittente, allant de l g re invalidante, caract ris e par un gonflement des tissus mous et une sensibilit dans les articulations et/ou les tendons, le plus souvent dans les mains, les poignets et les genoux. Les d formations articulaires (mains et pieds) ne se d veloppent qu' 10 %. Les rosions sur les radiographies articulaires sont rares mais peuvent tre identifi es par chographie chez pr s de la moiti des patients. Certaines personnes ont une polyarthrite rhumato de avec rosion et r pondent aux crit res de la PR et du LED ( rhupus ) ; elles peuvent tre cod es comme ayant les deux maladies. Si la douleur persiste dans une seule articulation, comme le genou, l' paule ou la hanche, un diagnostic de n crose isch mique de l'os doit tre envisag , en particulier s'il n'y a pas d'autres manifestations de LED actif car sa pr valence est augment e dans le LED, en particulier chez les patients trait s par glucocortico des syst miques. Myosite avec faiblesse musculaire clinique, taux lev s de cr atine kinase, magn tisme positif une imagerie par r sonance (IRM), une muscl n croseet une inflammation la biopsie peuvent survenir, bien que la plupart des patients pr sentent des myalgies sans myosite franche. Les traitements par glucocortico des (couramment) et les traitements antipaludiques (rarement) peuvent provoquer une faiblesse musculaire ; ces effets ind sirables doivent tre distingu s de la maladie inflammatoire active. La dermatite lupique peut tre class e comme aigu , subaigu ou chronique, et il existe de nombreux types de l sions englob es dans ces groupes. Le lupus ryth mateux disco de (DLE) est le plus fr quent Diagnostic : Complexe symptomatique sugg rant des tests de laboratoire SLE Order : ANA, CBC, plaquettes, analyse d'urine Tous les tests sympt mes normaux s'estompent Tous les tests sympt mes normaux persistent ANA positif Non LED Non LED Traitement R p ter ANA, ajouter anti-ADN double brin, anti-Ro Tous n gatifs Certains positifs SLE d fini ( 4 crit res, tableau 378-3) Possible (<4 crit res, tableau 378-3) Non vie ou organe en danger Vie ou organe en danger Qualit de vie : Acceptable Qualit de vie : Inacceptable Glucocortico des forte dose, g n ralement avec l'ajout d'un deuxi me agent Prise en charge conservatrice (tableau 378-5) Traitement conservateur plus glucocortico des faible dose Envisager le b limumab Mycoph nolate mof til (ou acide myfortique) Cyclophosphamide faible ou forte dose Ne pas d passer 6 mois de Rx Apr s la r ponse, d/c cyclophosphamide ; maintenir avec le mycoph nolate ou l'azathioprine Aucune r ponse Dose de tous les agents, en particulier les glucocortico des B limumab, Rituximab, inhibiteurs de la calcineurine ou th rapies exp rimentales FIGUrE 378-2 Algorithme pour le diagnostic et le traitement initial du lupus ryth mateux diss min (LED). Pour les lignes directrices sur la prise en charge du lupus et de la n phrite lupique, voir BH Hahn et al : Arthritis Care Res (Hoboken) 64:797, 2012 ; GK Bertsias et al : Ann Rheum Dis 71:1771, 2012 ; et G Bertsias et al : Ann Rheum Dis 67:195, 2008. Pour plus de d tails sur les th rapies d'induction et d'entretien du mycoph nolate et du cyclophosphamide, voir L Henderson et al : Cochrane Database Syst Rev 12 : CD002922, 2012 ; Z Touma et al : J Rheumatol 38:69, 2011 ; EM Ginzler et al : Arthritis Rheum 62:211, 2010 ; FA Houssiau et al : Ann Rheum Dis 69:61, 2010 ; et MA Dooley et al : N Engl J Med 365:1886, 2011. Pour le belimumab en traitement, voir BH Hahn : N Eng J Med 368:1528, 2013. Pour le rituximab, voir L Lightstone : Lupus 22:390, 2013 ; et BH Rovin et al : Arthritis Rheum 64:1215, 2012. ANA, anticorps antinucl aires ; CBC, num ration formule sanguine compl te. surfaces des extenseurs des bras. L'aggravation de cette ruption s'accompagne souvent d'une pouss e de maladie syst mique. Le lupus ryth mateux cutan subaigu (LECS) se compose de plaques rouges squameuses similaires la topsoriase, de liser s orcirculaires plats. Les patients pr sentant ces manifestations sont extr mement photosensibles ; la plupart ont des anticorps contre Ro (SS-A). Les autres ruptions cutan es du LED comprennent l'urticaire r currente, la dermatite de type lichen plan, les bulles et la panniculite ( lupus profond ). Les ruptions cutan es peuvent tre mineures ou graves ; elles peuvent tre la manifestation majeure de la maladie. Les petites ulc rations de la muqueuse buccale ou nasale sont fr quentes dans le LED ; les l sions ressemblent des ulc res aphteux. La n phrite est g n ralement la manifestation la plus grave du LED, en particulier parce que la n phrite et l'infection sont les principales causes de mortalit au cours de la premi re d cennie de la maladie. tant donn que la n phrite est asymptomatique chez la plupart des patients atteints de lupus, une analyse d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'urine doit tre prescrite toute personne soup onn e d'avoir un LED. La classification de la n phrite lupique est principalement histologique (voir Pathologie ci-dessus et tableau 378-2). La biopsie r nale est recommand e pour chaque patient atteint de LED pr sentant des signes cliniques de n phrite ; les r sultats sont utilis s pour planifier les th rapies actuelles et futures.Les patients pr sentant des formes prolif ratives dangereuses de l sions glom rulaires (ISN III et IV) pr sentent g n ralement une h maturie et une prot inurie microscopiques (>500 mg par 24 h) ; environ la moiti d veloppent un syndrome n phrotique et la plupart d veloppent une hypertension. Si la glom rulon phrite prolif rative diffuse (DPGN) n'est pas trait e de mani re ad quate, pratiquement tous les patients d veloppent une IRT dans les 2 ans suivant le diagnostic. Par cons quent, l'immunosuppression agressive est indiqu e (g n ralement des glucocortico des syst miques plus un m dicament cytotoxique), moins que les dommages ne soient irr versibles (Fig. 378-2, Tableau 378-5). Les Afro-Am ricains sont plus susceptibles de d velopper une IRT que les Blancs, m me avec les th rapies les plus r centes. Dans l'ensemble, aux tats-Unis, ~20 % des personnes atteintes de lupus DPGN d veloppent une IRT dans les 10 ans suivant le diagnostic. Ces personnes ont besoin d'un contr le agressif du LED et des complications de la maladie r nale et du traitement. Environ 20 % des patients atteints de LED avec prot inurie (g n ralement n phrotique) pr sentent des modifications glom rulaires membranaires sans modifications prolif ratives sur la biopsie r nale. Leur r sultat est meilleur que pour les patients atteints de DPGN, mais les patients atteints de prot inurie de classe V et n phrotique doivent tre trait s de la m me mani re que ceux atteints de maladie prolif rative de classe III ou IV. La n phrite lupique a tendance tre une maladie en cours, avec des pouss es n cessitant un nouveau traitement de la dermatite chronique dans le lupus ; les l sions sont peu pr s circulaires avec un traitement l g rement ou augment pendant de nombreuses ann es. Pour la plupart des personnes atteintes de lupus lev , de bords ryth mateux hyperpigment s squameux et d pigment s, la n phrite, l'ath roscl rose acc l r e devient importante apr s plusieurs centres atrophiques dans lesquels tous les appendices dermiques sont en permanence des ann es de maladie ; une attention particuli re doit tre accord e au contr le de l'inflammation syst mique d truite. Les l sions peuvent tre d figurantes, en particulier sur le visage et l'accouplement, la pression art rielle, l'hyperlipid mie et l'hyperglyc mie. cuir chevelu. Le traitement se compose principalement de glucocortico des topiques ou inject s localement et d'antipaludiques syst miques. Seulement 5 % des personnes atteintes de LED du SYST ME NERVOUS MaNIFESTaTIONS ont un LED (bien que la moiti aient un ANA positif) ; cependant, parmi les nombreuses personnes du syst me nerveux central (SNC) et des nerindividus p riph riques atteintes de LED, jusqu' 20 % ont un LED. Les manifestations les plus courantes du LED dans le syst me vous ; chez certains patients, il s'agit de l' ruption aigu du LED qui est un ryth me photosensible l g rement sur lev , occasionnellement cause majeure de morbidit et de mortalit . Il est utile d'aborder l' cailleuse alli e, sur le visage (en particulier les joues et le nez - le beurre - ceci diagnostiquement en demandant d'abord si les sympt mes r sultent d'une ruption cutan e de mouche), les oreilles, le menton, la r gion V du cou et de la poitrine, le haut du dos et le LED ou une autre affection (telle qu'une infection chez les personnes immunod prim es Pr valence de la manifestation, % aLes nombres indiquent le pourcentage de patients qui pr sentent la manifestation un moment donn au cours de la maladie. Abr viations : SDRA, syndrome de d tresse respiratoire aigu ; ait, accident isch mique transitoire. les individus ou les effets secondaires des th rapies). Si les sympt mes sont li s au LED 2129, il convient de d terminer s'ils sont caus s par un processus diffus (n cessitant une immunosuppression) ou une maladie occlusive vasculaire (n cessitant une anticoagulation). La manifestation la plus courante du lupus diffus du SNC est un dysfonctionnement cognitif, y compris des difficult s de m moire et de raisonnement. Les maux de t te sont galement fr quents. Lorsqu'ils sont atroces, ils indiquent souvent une pouss e de LED ; lorsqu'ils sont plus doux, ils sont difficiles distinguer de la migraine ou des c phal es de tension. Les crises de tout type peuvent tre caus es par le lupus ; le traitement n cessite souvent la fois des traitements anti pileptiques et immunosuppresseurs. La psychose peut tre la manifestation dominante du LED ; elle doit tre distingu e de la psychose induite par les glucocortico des. Ce dernier survient g n ralement au cours |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | des premi res semaines de traitement par glucocortico des, des doses quotidiennes 40 mg de prednisone ou quivalent ; la psychose dispara t plusieurs jours apr s la diminution ou l'arr t des glucocortico des. La my lopathie n'est pas rare et est souvent invalidante ; l'initiation rapide d'une th rapie immunosuppressive commen ant par des glucocortico des forte dose est la norme de soins. La pr valence des accidents isch miques transitoires, des accidents vasculaires c r braux et des infarctus du myocarde est augment e chez les patients atteints de LED. Ces v nements vasculaires sont augment s chez, mais pas exclusivement, les patients atteints de LED avec des anticorps contre les phospholipides (anticorps antiphospholipides), qui sont associ s une hypercoagulabilit et des v nements thrombotiques aigus (chap. 379). Le LED chronique avec ou sans anticorps antiphospholipides est associ une ath roscl rose acc l r e.Ischemiainthebraincanbecausedpar occlusion focale (non inflammatoire ou associ e une vascularite) ou par embolisation partir de la plaque de l'art re carotide ou de la v g tation fibrineuse de l'endocardite de Libman-Sacks. Des tests appropri s pour les anticorps antiphospholipides (voir ci-dessous) et les sources d'embolie doivent tre command s chez ces patients pour estimer la n cessit , l'intensit et la dur e des traitements anti-inflammatoires et/ou anticoagulants. Dans le LED, les infarctus du myocarde sont principalement des manifestations de l'ath roscl rose acc l r e. Le risque accru d' v nements vasculaires est de trois dix fois dans l'ensemble, et est le plus lev chez les femmes de moins de 49 ans. Les caract ristiques associ es un risque accru d'ath roscl rose comprennent l' ge avanc , l'hypertension, la dyslipid mie, les lipoprot ines pro-inflammatoires de haute densit dysfonctionnelles, des scores lev s r p t s pour l'activit de la maladie, des doses cumulatives ou quotidiennes lev es de glucocortico des et des niveaux lev s d'homocyst ine. Lorsqu'il est le plus probable qu'un v nement r sulte de la coagulation, l'anticoagulation long terme est la th rapie de choix. Deux processus peuvent se produire la fois - vascularite plus occlusions vasculaires fades - dans ce cas, il est appropri de traiter par anticoagulation plus immunosuppression. Les traitements par statines r duisent les taux de lipoprot ines de basse densit (LDL) chez les patients atteints de LED ; la r duction des v nements cardiaques par les statines a t d montr e chez les patients atteints de LED avec des greffes r nales, mais pas dans d'autres cohortes de LED ce jour. La plus commune des manifestations pulmonaires du SLEispleurite ou sans panchement pleural. Cette manifestation, lorsqu'elle est l g re, peut r pondre au traitement par des anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) ; lorsqu'elle est plus grave, les patients n cessitent un bref traitement par glucocortico des. Les infiltrats pulmonaires se produisent galement en tant que manifestation du LED actif et sont difficiles distinguer de l'infection lors des tudes d'imagerie. Les manifestations pulmonaires potentiellement mortelles comprennent une inflammation interstitielle entra nant une fibrose, un syndrome pulmonaire r tr cissant et une h morragie intra-alv olaire ; toutes ces manifestations n cessitent probablement un traitement immunosuppresseur agressif pr coce ainsi que des soins de soutien. La p ricardite est la manifestation cardiaque la plus fr quente ; elle r pond g n ralement un traitement anti-inflammatoire et conduit rarement une tamponnade. Les manifestations cardiaques graves sont la myocardite et l'endocardite fibrineuse de Libman-Sacks. L'atteinte endocardiaque peut entra ner des insuffisances valvulaires, le plus souvent des valvules mitrales ou aortiques, ou des v nements emboliques. Il n'a pas t prouv que les glucocortico des ou d'autres traitements immunosuppresseurs entra nent une am lioration de la myocardite lupique ou de l'endocardite, mais il est d'usage d'administrer un essai de st ro des forte dose avec un traitement de soutien appropri pour AINS, salicyl s (Ecotrina et aspirine de Saint-Joseph approuv s par la FDA pour une utilisation dans le LED) M thotrexate (pour la dermatite, l'arthrite) Glucocortico des, orala (plusieurs marques sp cifiques sont approuv es par la FDA pour une utilisation dans le LED) Succinate sodique de m thylprednisolone, IVa (approuv par la FDA pour la n phrite lupique) Rituximab (pour les patients r sistants aux traitements ci-dessus) Les doses vers la limite sup rieure de la plage recommand e sont g n ralement requises Puissance moyenne lev e pour le visage ; puissance moyenne lev e pour les autres zones 10 25 mg une fois par semaine, PO ou SC, avec de l'acide folique ; diminuer la dose si CrCl <60 mL/min Prednisone, prednisolone : 0,5-1 mg/ kg par jour pour les LED s v res 0,07-0,3 mg/kg par jour ou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | qod pour les maladies b nignes Pour les maladies graves, 1 g par voie IV tous les jours 3 jours Faible dose (pour les blancs d'origine nord-europ enne) : 500 mg toutes les 2 semaines pour 6 doses, puis commencer l'entretien avec MMF ou AZA. Dose lev e : 7 25 mg/kg tous les mois 6 ; envisager l'administration de mesna avec une dose de 1,5-3 mg/kg par jour ; diminuer la dose pour la ClCr <25 ml/min MMF : 2 3 g/j PO pour le traitement d'induction, 1 2 g/j pour le traitement d'entretien ; max 1 g deux fois par jour si CrCl <25 ml/min MPA : 360 1080 mg deux fois par jour ; attention si CrCl <25 mL/min 2 3 mg/kg par jour PO pour l'induction ; 1 2 mg/kg par jour pour l'entretien ; diminuer la fr quence de la dose si CrCl <50 mL/min 10 mg/kg IV sem. 0, 2 et 4, alors le m dicament mensuel aIndicates est approuv pour une utilisation dans le LED par la Food and Drug Administration des tats-Unis. Inhibiteurs A2R/ECA, glucocortico des, fluconazole, m thotrexate, thiazides Acitr tine, l flunomide, AINS et salicylates, p nicillines, prob n cide, sulfamides, trim thoprime Antagonistes A2R/ACE, antiarythmiques de classe III, cyclosporine, AINS et salicylates, ph nothiazines, ph nyto nes, quinolones, rifampicine, risp ridone, thiazides, sulfonylur es, warfarine Allopurinol, suppresseurs de moelle osseuse, facteurs stimulant les colonies, doxorubicine, rituximab, succinylcholine, zidovudine Acyclovir, antiacides, azathioprine, r sines liant les acides biliaires, ganciclovir, fer, sels, prob n cide, contraceptifs oraux Inhibiteurs de l'ECA, allopurinol, suppresseurs de moelle osseuse, interf rons, mycoph nolate mof til, rituximab, warfarine, zidovudine AINS IVIg : incidence plus lev e de m ningite aseptique, d' l vation des enzymes h patiques, de diminution de la fonction r nale, de vascularite cutan e ; toute la classe, en particulier les inhibiteurs sp cifiques de la COX-2, peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde Salicylates : ototoxicit , acouph nes Les deux : v nements et sympt mes gastro-intestinaux, r actions allergiques, dermatite, vertiges, insuffisance r nale aigu , d me, hypertension Atrophie de la peau, dermatite de contact, folliculite, hypopigmentation, infection L sions r tiniennes, agranulocytose, an mie aplasique, ataxie, cardiomyopathie, vertiges, myopathie, ototoxicit , neuropathie p riph rique, pigmentation de la peau, convulsions, thrombocytop nie. La quinacrine provoque g n ralement une coloration jaune diffuse de la peau. Acn , irr gularit s menstruelles, taux s riques lev s de testost rone An mie, suppression de la moelle osseuse, leucop nie, thrombocytop nie, h patotoxicit , n phrotoxicit , infections, neurotoxicit , fibrose pulmonaire, pneumopathie, dermatite s v re, convulsions. Infection, infection VZV, hypertension, hyperglyc mie, hypokali mie, acn , r actions allergiques, anxi t , n crose osseuse aseptique, modifications des cushingo des, ICC, peau fragile, insomnie, irr gularit s menstruelles, sautes d'humeur, ost oporose, psychose Infection, infection VZV, suppression de la moelle osseuse, leucop nie, an mie, thrombocytop nie, cystite h morragique (moins avec IV), carcinome de la vessie, alop cie, naus es, diarrh e, malaise, malignit , insuffisance ovarienne et testiculaire. L'insuffisance ovarienne n'est probablement pas un probl me avec une faible dose. Infection, leucop nie, an mie, thrombocytop nie, lymphome, troubles lymphoprolif ratifs, malignit , alop cie, toux, diarrh e, fi vre, sympt mes gastro-intestinaux, maux de t te, hypertension, hypercholest rol mie, hypokali mie, insomnie, d me p riph rique, l vation des enzymes h patiques, tremblements, ruption cutan e Infection, infection VZV, suppression de la moelle osseuse, leucop nie, an mie, thrombocytop nie, pancr atite, h patotoxicit , malignit , alop cie, fi vre, maladie de la flulike, sympt mes gastro-intestinaux R actions la perfusion, allergie, infections probables Infection (y compris LEMP), r actions la perfusion, maux de t te, arythmies, r ponses allergiques b Indique que le m dicament a t utilis avec des glucocortico des dans les essais montrant son efficacit . Abr viations : A2R, r cepteur de l'angiotensine II ; ECA, enzyme de conversion de l'angiotensine ; ICC, insuffisance cardiaque congestive ; ClCr, clairance de la cr atinine ; FDA, Food and Drug Administration des tats-Unis ; GI, gastro-intestinal ; IgIV, immunoglobuline intraveineuse ; AINS, anti-inflammatoires non st ro diens ; LEMP, leucoenc phalopathie multifocale progressive ; lupus ryth mateux diss min ; FPS, facteur de protection solaire ; VZV, virus varicelle-zona. insuffisance cardiaque,arythmie,orembolicevents. Comme indiqu ci-dessus, les patients atteints de LED courent un risque accru d'infarctus du myocarde, g n ralement d une ath roscl rose acc l r e, qui r sulte probablement d'une attaque immunitaire, d'une inflammation |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | chronique et/ou de dommages oxydatifs chroniques aux art res. La manifestation h matologique la plus fr quente du LED est l'an mie, g n ralement normochrome normocytaire, refl tant une maladie chronique. L'h molyse peut tre rapide et s v re, n cessitant un traitement glucocortico de forte dose, qui est efficace chez la plupart des patients. La leucop nie est galement fr quente et consiste presque toujours en une lymphop nie, et non en une granulocytop nie ; la lymphop nie pr dispose rarement aux infections et ne n cessite g n ralement pas de th rapie.La thrombocytop nie peut tre un probl me r current.Si le nombre de plaquettes est >40 000/ L et que le saignement anormal est absent, le traitement peut ne pas tre n cessaire. Un traitement glucocortico de forte dose (par exemple, 1 mg/kg par jour de prednisone ou quivalent) est g n ralement efficace pour les premiers pisodes de thrombocytop nie s v re. Une an mie h molytique r currente ou prolong e ou une thrombocytop nie, ou une maladie n cessitant une dose inacceptable de glucocortico des quotidiens, doit tre trait e avec une strat gie suppl mentaire (voir Prise en charge du lupus ryth mateux diss min ci-dessous). Les naus es, parfois accompagn es de vomissements, et la diarrh e peuvent tre des manifestations d'une pouss e de LED, tout comme les douleurs abdominales diffuses probablement caus es par une p ritonite auto-immune et/ou une vascularite intestinale. Les augmentations de l'aspartate aminotransf rase (ASAT) et de l'alanine aminotransf rase (ALAT) s riques sont fr quentes lorsque le LED est actif. Ces manifestations s'am liorent g n ralement rapidement pendant le traitement syst mique par glucocortico des. La vascularite intestinale peut mettre la vie en danger ; les perforations, l'isch mie, les saignements et la septic mie sont des complications fr quentes. Traitement immunosuppresseur agressif avec une forte dose de glucocortico des recommand pour le contr le court terme ; preuve de r currence est une indication de th rapies additionnelles. Le siccasyndrome(syndromede Sj gren ; chap. 383) et la conjonctivite non sp cifique sont fr quents dans le LED et menacent rarement la vision. En revanche, la vascularite r tinienne et la n vrite optique sont des manifestations graves : la c cit peut se d velopper au fil des jours, voire des semaines. L'immunosuppression agressive est recommand e, bien qu'il existe une efficacit arenocontrolledtrialstoprove. Les complications du traitement par glucocortico des syst miques et intraorbitaires comprennent la cataracte (fr quente) et le glaucome. Les tests de laboratoire servent (1) tablir ou exclure le diagnostic ; (2) suivre l' volution de la maladie,en particulier pour sugg rer qu'une pouss e se produit ou que des l sions organiques se d veloppent ; et (3) identifier les effets ind sirables des th rapies. Sur le plan diagnostique, les auto-anticorps les plus importants d tecter sont les ANA, car le test est positif chez plus de 95 % des patients, g n ralement au d but des sympt mes. Quelques patients d veloppent une ANA dans l'ann e suivant l'apparition des sympt mes ; des tests r p t s peuvent donc tre utiles. Les tests ANA utilisant des m thodes immunofluorescentes sont plus fiables que les tests immunosorbants li s aux enzymes (ELISA) et/ou les tests par billes, qui ont moins de sp cificit . Le lupus ANA n gatif existe mais est rare chez l'adulte et est g n ralement associ d'autres auto-anticorps (anti-Ro ou anti-ADN). Les anticorps IgG titre lev dirig s contre l'ADN double brin (ADNdb) (mais pas contre l'ADN simple brin) sont sp cifiques du LED. Les r actions ELISA et immunofluorescentes des s rums avec l'ADN double brin dans le flagell Crithidia luciliae ont une sensibilit d'environ60 % au LED ; l'identification de l'ADN double brin forte avidit dans le test Farr n'est pas aussi sensible mais peut tre mieux corr l e avec le risque de n phrite. Les titres de l'anti-ADNd varient au fil du temps. Chez certains patients, les augmentations des quantit s d'anti-ADNd annoncent une pouss e, en particulier de n phrite ou de vascularite, en particulier lorsqu'elles sont associ es une diminution des niveaux de compl ment C3 ou C4. Les anticorps contre le Sm sont galement sp cifiques du LED et aident au diagnostic ; les anticorps anti-Sm ne sont g n ralement pas corr l s l'activit de la maladie ou aux manifestations cliniques. Les anticorps antiphospholipides ne sont pas sp cifiques du LED, mais leur enc pr -2131 r pond un crit re de classification, et ils identifient les patients pr sentant un risque accru de coagulation veineuse ou art rielle, de thrombocytop nie et de perte f tale. Il existe trois tests largement accept s qui mesurent diff rents anticorps (anticardiolipine, anti- 2-glycoprot ine et anticoagulant du lupus). ELISA est utilis pour l'anticardiolipine et l'anti- 2-glycoprot ine (toutes deux normalis es au niveau internationa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l avec une bonne reproductibilit ) ; un temps de prothrombine activ sensible base de phospholipides, tel que le test dilu de la vip re du venin de Russell, est utilis pour identifier l'anticoagulant du lupus. Plus les titres d'anticardiolipine IgG sont lev s (>40 UI est consid r comme lev ), et plus le nombre d'anticorps antiphospholipides diff rents d tect s est lev , plus le risque d' pisode clinique de coagulation est lev . Les quantit s d'anticorps antiphospholipides peuvent varier consid rablement au fil du temps ; des tests r p t s sont justifi s si des manifestations cliniques du syndrome des antiphospholipides (SPA) apparaissent (chap. 379). Pour classer un patient comme ayant une SPA, avec ou sans LED, selon des crit res internationaux, il faut la pr sence d'un ou plusieurs pisodes de coagulation et/ou de pertes foetales r p t es plus au moins deux tests positifs pour les anticorps antiphospholipides, au moins 12 semaines d'intervalle ; cependant, de nombreux patients atteints de SPA ne r pondent pas ces crit res stricts, qui sont destin s l'inclusion des patients dans les tudes. Un test d'auto-anticorps suppl mentaire ayant une valeur pr dictive (non utilis pour le diagnostic) d tecte les anticorps anti-Ro/SS-A, ce qui indique un risque accru de n onatallupus, de siccasyndrome et de Scl rose en plaques. Les femmes ayant un potentiel de procr ation et de LED doivent tre d pist es pour les anticorps antiphospholipides et anti-Ro, car les deux anticorps ont le potentiel de causer des dommages au f tus. Des tests de d pistage pour la num ration formule sanguine compl te, la num ration plaquettaire et l'analyse d'urine peuvent d tecter des anomalies qui contribuent au diagnostic et influencent les d cisions de prise en charge. Il est utile de suivre les tests qui indiquent l' tat de l'atteinte d'un organe connu pour tre pr sent lors des pouss es de LED. Il peut s'agir d'analyses d'urine pour l'h maturie et la prot inurie, les taux d'h moglobine, la num ration plaquettaire et les taux s riques de cr atinine ou d'albumine. L'identification de marqueurs suppl mentaires de l'activit de la maladie suscite un grand int r t. Les candidats comprennent les taux d'anticorps anti-ADN et anti-C1q, plusieurs composants du compl ment (C3 est le plus largement disponible), les produits du compl ment activ s (y compris ceux qui se lient au r cepteur C4d sur les rythrocytes), l'expression g nique inductible par IFN dans les cellules sanguines p riph riques, les taux s riques de BLyS (stimulateur des lymphocytes B, galement appel BAFF) et les taux urinaires d'inducteur faible d'apoptose de type TNF (TWEAK), de lipocaline associ e la g latinase neutrophile (NGAL) ou de prot ine chimiotactique monocytaire 1(MCP-1).Noneisuniformlyagreeduponasareliableindicator of flare or of response to therapeutic interventions. Il est probable qu'un panel de plusieurs prot ines d veloppera une pouss e et une r ponse imminentes aux th rapies r cemment institu es. Pour l'instant, le m decin doit d terminer pour chaque patient si certaines modifications des tests de laboratoire pr disent une pouss e. Si tel est le cas, il peut tre conseill de modifier le traitement en r ponse ces changements (il a t d montr que 30 mg de prednisone par jour pendant 2 semaines pr viennent les pouss es chez les patients pr sentant une augmentation de l'anti-ADN plus une diminution du compl ment). De plus, compte tenu de la pr valence accrue de l'ath roscl rose dans le LED, il est conseill de suivre les recommandations du Programme national d' ducation sur le cholest rol pour le d pistage et le traitement, y compris la notation du LED en tant que facteur de risque ind pendant, similaire au diab te sucr . Il n'y a pas de rem de pour le LED, et les r missions compl tes soutenues sont rares. Par cons quent, le m decin doit pr voir d'induire des r missions des pouss es aigu s, puis de maintenir les am liorations avec des strat gies qui suppriment les sympt mes un niveau acceptable et pr viennent les dommages aux organes. Habituellement, les patients subiront certains effets ind sirables des m dicaments. Les choix th rapeutiques d pendent de (1) si les manifestations de la maladie sont potentiellement mortelles ou probablement l'origine de l sions organiques, justifiant des th rapies agressives ;(2)si 2132 manifestations sont potentiellement r versibles ; et (3) les meilleures approches de pr vention des complications de la maladie et de ses traitements. Les th rapies, les doses et les effets ind sirables sont num r s dans le tableau 378-5. Chez les patients souffrant de fatigue, de douleur et d'auto-anticorps indiquant un LED, mais sans atteinte majeure d'un organe, la prise en charge peut tre orient e vers la suppression des sympt mes. Les analg siques et les antipaludiques sont des piliers. Les AINS sont des analg siques/anti-inflammatoires utiles, en particulier pour l'arthrite/arthralgie. Cependant, d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | eux probl mes majeurs indiquent la prudence dans l'utilisation des AINS. Tout d'abord, les patients atteints de LED par rapport la population g n rale pr sentent un risque accru de m ningite aseptique induite par les AINS, d' l vation des transaminases s riques, d'hypertension et de dysfonctionnement r nal. Deuxi mement, tous les AINS, en particulier ceux qui inhibent sp cifiquement la cyclooxyg nase-2, peuvent aggraver l'infarctus du myocarde. L'ac taminoph ne pour contr ler la douleur peut tre une bonne strat gie, mais les AINS sont plus efficaces chez certains patients. Les risques relatifs des AINS par rapport au traitement par glucocortico des faible dose n'ont pas t tablis. Les antipaludiques (hydroxychloroquine, chloroquine et quinacrine) r duisent souvent la dermatite, l'arthrite et la fatigue. Un essai prospectif randomis , contr l par placebo, a montr que le sevrage de l'hydroxychloroquine entra nait une augmentation du nombre d' ruptions cutan es ; l'hydroxychloroquinealsoreduit l'accumulation de l sions tissulaires, y compris des l sions r nales, au fil du temps. En raison de la toxicit r tinienne potentielle, les patients recevant des antipaludiques doivent subir des examens ophtalmologiques chaque ann e. Un essai prospectif contr l par placebo sugg re que l'administration de d hydro piandrost rone peut r duire l'activit de la maladie. Si la qualit de vie est insuffisante malgr ces mesures conservatrices, un traitement par de faibles doses de glucocortico des syst miques peut tre n cessaire. Le clinicien peut galement envisager un traitement avec le b limumab (anti-BLyS) chez les patients hospitalis s,bien que des essais cliniques publi s aient recrut des patients qui n'avaient pas r pondu aux traitements conservateurs. La dermatite lupique doit tre g r e avec des crans solaires topiques, des antipaludiques, des glucocortico des topiques et/ou du tacrolimus, et s'ils sont s v res ou ne r pondent pas, des glucocortico des syst miques avec ou sans mycoph nolate mof til. LIFE-THREATENING SLE : PrOLIFEraTIVE FOrMS OF LUPUS NEPHRITIS Des lignes directrices pour la prise en charge de la n phrite lupique ont t publi es r cemment par l'American College of Rheumatology et la EuropeanLeagueAgainstRheumatism (englobedandreferencedinFig. 378-2 etTableau378-5).Les principales manifestations inflammatoires ou mena ant les organes du LED sont les glucocortico des syst miques (0,5-1 mg/kg par jourPOou500-1000mgofm thylprednisolone succinate de sodium IV par jour pendant 3 jours suivi de 0,5-1 mg/kg de prednisone par jour ou quivalent). La preuve que le traitement par glucocortico des sauve la vie provient d' tudes r trospectives de l' re de la pr dialyse ; la survie tait significativement meilleure chez les personnes atteintes de DPGN trait es avec des glucocortico des quotidiens forte dose (40 60 mg de prednisone par jour pendant 4 6 mois) par rapport des doses plus faibles. Actuellement, des doses lev es sont recommand es pour des p riodes beaucoup plus courtes ; des essais r cents d'interventions pour le LED s v re utilisent 4 6 semaines de 0,5 1 mg/kg par jour de prednisone ou quivalent. Par la suite, les doses sont diminu es aussi rapidement que la situation clinique le permet, g n ralement une dose d'entretien allant de 5 10 mg de prednisone ou quivalent par jour. La plupart des patients pr sentant un pisode de LED s v re n cessitent de nombreuses ann es de traitement d'entretien avec des glucocortico des faible dose, qui peuvent tre augment s pour pr venir ou traiter les pouss es de maladie. Des tentatives fr quentes de r duction progressive des besoins en glucocortico des sont recommand es car pratiquement tout le monde d veloppe des effets ind sirables importants (Tableau 378-5). Des tudes cliniques de haute qualit concernant l'initiation d'un traitement pour le LED s v re et actif avec des impulsions IV de glucocortico des forte dose ne sont pas disponibles. Les essais cliniques les plus r cents sur la n phrite lupique ont d but un traitement par des impulsions de glucocortico des IV forte dose (500 1000 mg par jour pendant 3 5 jours). Cette approche doit tre temp r e par des consid rations de s curit , telles que la pr sence de conditions affect es par les glucocortico des (par exemple, infection, hyperglyc mie, hypertension, ost oporose). Les agents cytotoxiques/immunosuppresseurs ajout s aux glucocortico des sont recommand s pour traiter les LED graves. Presque tous les essais contr l s prospectifs dans le LED impliquant des agents cytotoxiques ont t men s avec des patients hospitalis s avec des glucocortico des et une n phrite lupique. Par cons quent, les recommandations suivantes s'appliquent au traitement de la n phrite. Le cyclophosphamide (un agent alkylant) ou le mycoph nolate mof til (un inhibiteur relativement sp cifique des lymphocytes de l'inosine monophosphatase et donc de la synth se de l' purine)est un choix acceptable |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pour l'am lioration chez les patients gravement malades ; l'azathioprine (un analogue de la purine et un antim tabolite sp cifique du cycle) peut tre efficace mais est plus lente influencer la r ponse et associ e plus de pouss es. Chez les patients dont les biopsies r nales montrent une maladie de grade III ou IV, un traitement pr coce par des combinaisons de glucocortico des et de cyclophosphamide r duit la progression vers l'IRT et le d c s. tudes plus court terme avec des glucocortico des et du mycoph nolate mof til (essais randomis s prospectifs de 6 mois, suivants tudes de 36 mois) montrent que ce sch ma est similaire au cyclophosphamide pour obtenir une am lioration. Les comparaisons sont compliqu es par les effets de la race, car des proportions plus lev es d'Afro-Am ricains (et d'autres races non asiatiques et non blanches) r pondent au mycoph nolate qu'au cyclophosphamide, alors que des proportions similaires de blancs et d'asiatiques r pondent la drogue.En ce qui concerne la toxicit , la diarrh e est plus fr quente avec le mycoph nolate mof til ; l'am norrh e, la leucop nie et les naus es sont plus fr quentes avec le cyclophosphamide. Il est important de noter que les taux d'infections graves et de d c s sont similaires dans les m ta-analyses. Deux sch mas diff rents de cyclophosphamide IV sont disponibles. Pour les patients blancs d'origine nord-europ enne, de faibles doses de cyclophosphamide (500 mg toutes les 2 semaines pour six doses totales, suivies de l'azathioprine ou du mycoph nolate d'entretien) sont aussi efficaces que des doses lev es standard, avec moins de toxicit . Le suivi d cennal n'a montr aucune diff rence entre les groupes forte dose et faible dose (d c s ou IRT chez 9 20 % des patients de chaque groupe). La majorit des patients europ ens taient blancs ; il n'est pas clair si les donn es s'appliquent aux populations am ricaines. La cyclophosphamide forte dose (500 1000 mg/m2 de surface corporelle administr e par voie intraveineuse mensuelle pendant 6 mois, suivie de l'entretien l'azathioprine ou au mycoph nolate) est une approche acceptable pour les patients atteints de n phrite s v re (par exemple, croissants cellulaires multiples et/ou n crose fibrino de la biopsie r nale, ou glom rulon phrite progression rapide). Les r ponses au cyclophosphamide et au mycoph nolate commencent 3 16 semaines apr s le d but du traitement, tandis que les r ponses aux glucocortico des peuvent commencer dans les 24 heures. Pour le traitement d'entretien, le mycoph nolate et l'azathioprine sont probablement similaires en efficacit et en toxicit ; les deux sont plus s rs que le cyclophosphamide. Dans une tude multicentrique r cemment publi e, le mycoph nolate tait sup rieur l'azathioprine pour maintenir la fonction r nale et la survie chez les patients qui ont r pondu au traitement d'induction par le cyclophosphamide ou le mycoph nolate. L'incidence de l'insuffisance ovarienne, un effet courant du traitement par cyclophosphamide forte dose (mais probablement pas du traitement faible dose), peut tre r duite par un traitement par un agoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (par exemple, leuprolide 3,75 mg par voie intramusculaire) avant chaque dose mensuelle de cyclophosphamide. Patients pr sentant des taux lev s de cr atinine s rique (par exemple, 265 mol/L [ 3,0 mg/dL]) de plusieurs mois et des scores lev s de chronicit sur la biopsie r nale ne sont pas susceptibles de r pondre l'un de ces traitements. En g n ral, il peut tre pr f rable d'induire une am lioration chez un patient afro-am ricain ou hispanique atteint de glom rulon phrite prolif rative avec du mycoph nolate mof til (2 3 g par jour) plut t que du cyclophosphamide, avec la possibilit de changer si aucune preuve de r ponse n'est d tectable apr s 3 6 mois de traitement. Pour les Blancs et les Asiatiques, l'induction par le mycoph nolate mof til ou le cyclophosphamide est acceptable. Le cyclophosphamide peut tre arr t lorsqu'il est clair qu'un patient s'am liore. Le nombre de pouss es de LED est r duit par le traitement d'entretien avec le mycoph nolate mof til (1,5-2 g par jour) ou l'azathioprine (1-2,5 mg/kg par jour). Le cyclophosphamide et le mycoph nolate mof til sont potentiellement t ratog nes ; les patients doivent arr ter l'un ou l'autre m dicament pendant au moins 3 mois avant de tenter de concevoir. L'azathioprine peut tre utilis e si n cessaire pour contr ler le LED actif chez les patientes enceintes. Si l'azathioprine est utilis e pour le traitement d'induction ou d'entretien, les patients peuvent tre pr s lectionn s pour un d ficit homozygote de l'enzyme TMPT (qui est n cessaire pour m taboliser le produit 6-mercaptopurine de l'azathioprine) car ils pr sentent un risque plus lev de suppression de la moelle osseuse. Une bonne am lioration se produit chez ~80 % des patients atteints de n phrite lupique recevant du cyclophosphamide ou du mycoph no |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | late apr s 1 2 ans de suivi. Cependant, dans certaines tudes, au moins 50 % de ces personnes ont des pouss es de n phrite au cours des 5 prochaines ann es, et un nouveau traitement est n cessaire ; ces personnes sont plus susceptibles de progresser vers l'IRT. Les r sultats long terme de la n phrite lupique pour la plupart des interventions sont meilleurs chez les Blancs que chez les Afro-Am ricains. Le m thotrexate (un antagoniste de l'acide folinique) peut jouer un r le dans le traitement de l'arthrite et de la dermatite, mais probablement pas dans la n phrite ou d'autres maladies potentiellement mortelles. De petits essais contr l s (en Asie) sur le l flunomide, un antagoniste de la pyrimidine relativement sp cifique des lymphocytes autoris pour une utilisation dans la polyarthrite rhumato de, ont sugg r qu'il peut supprimer l'activit de la maladie chez certains patients atteints de LED. La cyclosporine et le tacrolimus, qui inhibent la production des fonctions des lymphocytes IL-2 et T, n'ont pas t tudi s dans des essais contr l s prospectifs dans le LED aux tats-Unis ; plusieurs tudes en Asie ont montr qu'ils sont efficaces dans la n phrite lupique. Parce qu'ils ont une n phrotoxicit potentielle mais peu de toxicit pour la moelle osseuse, l'auteur les utilise pendant des p riodes de quelques mois chez les patients atteints de cytop nies r sistantes aux st ro des du LED ou chez les patients r sistants aux st ro des qui ont d velopp une suppression de la moelle osseuse partir d'agents cytotoxiques standard. L'utilisation de produits biologiques dirig s contre les lymphocytes B pour le LED actif est actuellement l' tude. L'utilisation d'anti-CD20 (rituximab), en particulier chez les patients atteints de LED qui sont r sistants aux polyth rapies plus standard discut es ci-dessus, est controvers e. Plusieurs essais ouverts ont montr leur efficacit chez une majorit de ces patients, la fois pour la n phrite et pour le lupus extrar nal. Cependant, les r cents essais randomis s prospectifs contr l s contre placebo, un dans le LED r nal et un dans le LED non r nal, n'ont pas montr de diff rence entre l'anti-CD20 et le placebo lorsqu'ils taient ajout s aux polyth rapies standard. En revanche, des essais r cents de traitement standard plus belimumab (anti-BLyS, qui se lie BLyS/BAFF soluble, ce qui est n cessaire pour la maturation des lymphocytes B na fs et transitionnels en lymphocytes B plasmatiques et en lymphocytes B m moire) ont montr une am lioration chez 51 % des patients SEL comparativement 36 % des patients sous placebo ; ces diff rences taient statistiquement significatives. La Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a approuv le b limumab pour le traitement des patients s ropositifs atteints de LED qui ont chou aux traitements standard. L'essai sur le b limumab n'a pas inclus les patients atteints d'activen phrite ou de maladie du SNC. Les analyses postdoctorales ont montr que le patient lupique le plus susceptible de r pondre au b limumab a une activit clinique assez robuste (un score SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) 10), un anti-ADN positif et un faible compl ment s rique. SLEDAI est une mesure largement utilis e de l'activit de la maladie du LED ;scores>3reflectclinicallyactivedisease. ce moment-l ,il est utile d'ajouter le b limumab l'arsenal th rapeutique dans le LED, et il est clair que certains patients en b n ficient. Cependant, son r le dans la prise en charge de la n phrite lupique n'est pas encore connu. CONDITIONS SPECIALES dans LE SLE THaT MaY rEQUIrE aDDITIONaL OU DIFFErENT THEraPIES Lupus Crescentic N phrite La pr sence de croissants cellulaires ou fibrotiques dans les glom rules avec glom rulon phrite prolif rative indique un pronostic plus mauvais que chez les patients sans cette caract ristique. Il n'existe pas de grands essais contr l s multinationaux prospectifs montrant l'efficacit du cyclophosphamide, du mycoph nolate, de la cyclosporine ou du tacrolimus dans de tels cas. La plupart des autorit s recommandent actuellement que le cyclophosphamide forte dose soit le traitement d'induction de choix, en plus des glucocortico des forte dose. Un essai prospectif en Chine a montr la sup riorit du mycoph nolate sur le cyclophosphamide. N phrite lupique membraneuse La plupart des patients atteints de n phrite membranaire (INS-V) pr sentent galement des modifications prolif ratives et doivent tre trait s pour une maladie prolif rative. Cependant, certains ont des changements membraneux purs. Le traitement pour ce groupe est moins bien d fini. Certaines autorit s ne recommandent pas l'immunosuppression moins que la prot inurie ne soit dans la gamme n phrotique (bien qu'un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou des antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine II soit recommand ). Chez ces patients, des essais contr l s prospectifs r cents sugg rent |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que les glucocortico des alternatifs plus le cyclophosphamide ou le mycoph nolate mof til ou la cyclosporine sont tous efficaces chez la majorit des patients pour r duire la prot inurie. Il est plus controvers de savoir si elles 2133 pr servent la fonction r nale long terme. Grossesse et lupus Les taux de fertilit chez les hommes et les femmes atteints de LED sont probablement normaux. Cependant, le taux de perte f tale est augment (environ deux trois fois) chez les femmes atteintes de LED. Le d c s f tal est plus lev chez les m res pr sentant une activit lev e de la maladie, des anticorps antiphospholipides et/ou une n phrite active. La suppression de l'activit de la maladie peut tre obtenue par l'administration de glucocortico des syst miques. Une enzyme placentaire, la 11- -d shydrog nase 2, d sactive les glucocortico des ; elle est plus efficace pour d sactiver la prednisone et la prednisolone que les glucocortico des fluor s dexam thasone et de b tam thasone. Les glucocortico des sont class s par la FDA dans la cat gorie de grossesse A (aucune preuve de t ratog nicit dans les tudes chez l'homme) ; la cyclosporine, le tacrolimus et le rituximab sont class s dans la cat gorie C (peuvent tre t ratog nes chez les animaux mais aucune preuve valable chez l'homme) ; l'azathioprine, l'hydroxychloroquine, le mycoph nolate mof til et le cyclophosphamide sont class s dans la cat gorie D (il existe des preuves de t ratog nicit chez l'homme, mais les avantages peuvent l'emporter sur les risques dans certaines situations) ; et le m thotrexate est class dans la cat gorie X (les risques l'emportent sur les avantages). Par cons quent, le LED actif chez les femmes enceintes doit tre contr l avec de l'hydroxychloroquine et, si n cessaire, de la prednisone/prednisolone aux doses efficaces les plus faibles pendant la dur e la plus courte n cessaire. L'azathioprine peut tre ajout e si ces traitements ne suppriment pas l'activit de la maladie. Les effets ind sirables de l'exposition pr natale aux glucocortico des (principalement la b tam thasone) sur la prog niture peuvent inclure un faible poids la naissance, des anomalies du d veloppement du SNC et une pr dilection pour le syndrome m tabolique de l'adulte. Il est probable que chacun de ces glucocortico des et immunosuppresseurs p n tre dans le lait maternel, au moins de faibles niveaux ; les patientes devraient envisager de ne pas allaiter si elles ont besoin d'un traitement pour le LED. Chez les patients atteints de LED avec des anticorps antiphospholipides (au moins deux fois) et des pertes f tales ant rieures, un traitement par h parine (g n ralement de faible poids mol culaire) plus aspirine faible dose a t montr dans des essais contr l s prospectifs visant augmenter de mani re significative la proportion de naissances vivantes ; cependant, un essai prospectif r cent a r v l des diff rences de mode de vieinfetaloutcomesinwomentakingaspirincomparedtothosetakingaspirinpluslow-mollecular-weight h parine. Probl me potentiel suppl mentaire pour le f tus, la pr sence d'anticorps dirig s contre Ro, parfois associ e un lupus n onatal consistant en une ruption cutan e et un bloc cardiaque cong nital avec ou sans cardiomyopathie. Les manifestations cardiaques peuvent tre mortelles ; par cons quent, la pr sence d'anti-Ro n cessite une surveillance vigilante des fr quences cardiaques f tales avec une intervention rapide (accouchement si possible) en cas de d tresse. Des preuves r centes montrent que le traitement l'hydroxychloroquine d'une m re anti-Ro-positive dont le nourrisson d veloppe un bloc cardiaque cong nital r duit consid rablement le risque que les f tus suivants d veloppent un bloc cardiaque. Il existe des preuves que le traitement la dexam thasone d'une m re chez laquelle un bloc cardiaque au premier ou au deuxi me degr est d tect in utero peut parfois pr venir la progression du bloc cardiaque. Les femmes atteintes de LED tol rent g n ralement une grossesse sans pouss es de la maladie. Cependant, une petite proportion d veloppe des pouss es s v res n cessitant un traitement glucocortico de agressif ou une livraison pr coce. Les mauvais r sultats maternels sont les plus lev s chez les femmes atteintes de n phrite active ou irr versible dans les reins, le cerveau ou le c ur. Le lupus et le syndrome des antiphospholipides (aPS) Les patients atteints de LED qui ont une coagulation veineuse ou art rielle et/ou des pertes foetales r p t es et au moins deux tests positifs pour les anticorps antiphospholipides ont un APS et doivent tre pris en charge avec une anticoagulation long terme (chap. 379). Un rapport international normalis (INR) cible de 2,0 2,5 est recommand pour les patients pr sentant un pisode de coagulation veineuse ; un INR de 3,0 3,5 est recommand pour les patients pr sentant des caillots r currents ou une coagulation art rielle, en particulier dans le SNC. Les recommandations sont bas es |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sur des tudes r trospectives et prospectives des v nements de coagulation post-traitement et des effets ind sirables de l'anticoagulation. Crise thrombotique microvasculaire (Purpura thrombotique thrombocytop nique, syndrome h molytique ur mique) Ce syndrome d'h molyse, de thrombocytop nie et de thrombose microvasculaire dans les reins, le cerveau et d'autres tissus entra ne un taux de mortalit lev et survient le plus souvent chez les jeunes personnes atteintes de n phrite lupique. Les tests de laboratoire les plus utiles sont l'identification de schistocytes sur des frottis de sang p riph rique, des taux s riques lev s de lactate d shydrog nase et des anticorps contre 2134 ADAMS13. L' change plasmatique ou la plasmaph r se extensive est g n ralement salvatrice ; la plupart des autorit s recommandent un traitement concomitant par glucocortico des ; il n'y a aucune preuve que les m dicaments cytotoxiques sont efficaces. Dermatite lupique Les patients atteints de toute forme de dermatite lupique doivent minimiser l'exposition la lumi re ultraviolette, en utilisant des v tements et des crans solaires appropri s avec un facteur de protection solaire d'au moins 30. Les glucocortico des topiques et les antipaludiques (tels que l'hydroxychloroquine) sont efficaces pour r duire la gravit des l sions chez la plupart des patients et sont relativement s rs. Traitement syst mique withretinoicacidisausefulstrategyinpatientsavec une am lioration inad quate sur les glucocortico des topiques et les antipaludiques ; les effets ind sirables sont potentiellement graves (en particulier les anomalies f tales), et il existe des exigences de d claration strictes pour son utilisation aux tats-Unis. Les dermatites tendues, prurigineuses, bulleuses ou ulc rantes s'am liorent g n ralement rapidement apr s l'institution de glucocortico des syst miques ; le r tr cissement peut s'accompagner d'une pouss e de l sions, ce qui n cessite l'utilisation d'un deuxi me m dicament tel que l'hydroxychloroquine, les r tino des ou des m dicaments cytotoxiques tels que le m thotrexate, l'azathioprine ou le mycoph nolate mof til. Dans la dermatite lupique r sistante au traitement, il y a des rapports de succ s avec le tacrolimus topique (la prudence doit tre exerc e en raison du risque accru possible de tumeurs malignes) ou avec la dapsone syst mique ou le thalidomide (le danger extr me de d formations f tales de la thalidomide n cessite l'autorisation et la supervision du fournisseur). La pr vention des complications du LED et de son traitement comprend la fourniture de vaccins appropri s(l'administration de vaccins antigrippaux et antipneumococciques a t tudi e chez les patients atteints de LED ; les taux de pouss es sont similaires ceux recevant un placebo) et la suppression des infections urinaires r currentes. La vaccination avec des virus vivants att nu s est g n ralement d conseill e chez les patients immunod prim s. La strat gie de pr vention de l'ost oporose doit tre initi e chez la plupart des patients susceptibles de n cessiter un traitement glucocortico de long terme et/ou avec d'autres facteurs pr disposants. Les femmes m nopaus es peuvent tre prot g es contre l'ost oporose induite par les st ro des avec des bisphosphonates ou du d nosumab. L'innocuit de l'utilisation long terme de ces strat gies chez les femmes pr m nopaus es n'est pas bien tablie. Le contr le de l'hypertension et des strat gies de pr vention appropri es pour l'ath roscl rose, y compris la surveillance et le traitement des dyslipid mies, la gestion de l'hyperglyc mie et la gestion de l'ob sit , sont recommand s. Des tudes de th rapies exp rimentales hautement cibl es pour le LED sont en cours. Ils comprennent le ciblage (1) des lymphocytes B activ s avec anti-CD22 ou TACI-Ig, (2) l'inhibition de l'IFN- , (3) l'inhibition de la coactivation du second signal des lymphocytes B/T avec CTLA-Ig, (4) l'inhibition de l'activation immunitaire inn e via TLR7 ou TLR7 et 9, (5) l'induction de lymphocytes T r gulateurs avec des peptides d'immunoglobulines ou d'auto-antig nes ; (6) la suppression des lymphocytes T, des lymphocytes B et des monocytes/macrophages avec le laquinimod ; et (7) l'inhibition de l'activation des lymphocytes par blocage de Jak/Stat. Quelques tudes ont utilis une immunosuppression vigoureuse non cibl e avec des strat gies de cyclophosphamide forte dose et d'anticellules T, avec sauvetage par greffe de cellules souches h matopo tiques autologues pour le traitement du LED s v re et r fractaire. Le rapport OneU.S. a montr un taux de mortalit estim 15 % sur 5 ans et une r mission soutenue 50 %. On esp re que dans la prochaine dition de ce texte, nous serons en mesure de recommander des approches plus efficaces et moins toxiques pour le traitement du LED sur la base de certaines de ces strat gies. PaTIENT OUTCOMES, PrOGNOSIS, aND SUrVIVaL La survie chez les patients atteints de LED aux tats-Unis, au Ca |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nada, en Europe et en Chine est d'environ 95 % 5 ans, 90 % 10 ans et 78 % 20 ans. Aux tats-Unis, les Afro-Am ricains et les Hispano-Am ricains d'origine m tisse ont un pire pronostic que les Blancs, alors que les Africains d'Afrique et les Hispano-Am ricains d'origine portoricaine n'en ont pas. L'importance relative des m langes de g nes et des diff rences environnementales tenant compte des diff rences ethniques n'est pas connue. Un mauvais pronostic (~50 % de mortalit en 10 ans) dans la plupart des s ries est associ (au moment du diagnostic) des taux lev s de cr atinine s rique (>124 mol/L [>1,4 mg/dL]), l'hypertension, au syndrome n phrotique (excr tion de prot ines urinaires sur 24 heures >2,6 g), l'an mie (h moglobine <124 g/L [<12,4 g/dL]), l'hypoalbumin mie, l'hypocompl ment mie, aux anticorps antiphospholipides, au sexe masculin, l'origine ethnique (afro-am ricain, hispanique d'origine m tisse) et au faible statut socio- conomique. Les donn es concernant les r sultats chez les patients atteints de LED transplant s r naux montrent des r sultats mitig s : certaines s ries montrent une double augmentation du rejet de greffe par rapport aux patients pr sentant d'autres causes d'IRT, tandis que d'autres ne montrent aucune diff rence. La survie globale des patients est comparable (85 % 2 ans). La n phrite lupique survient dans environ 10 % des reins transplant s. L'invalidit chez les patients atteints de LED est fr quente en raison principalement de la fatigue chronique, de l'arthrite et de la douleur, ainsi que de la maladie r nale. Jusqu' 25 % des patients peuvent conna tre des r missions, parfois pendant quelques ann es, mais celles-ci sont rarement permanentes. Les principales causes de d c s au cours de la premi re d cennie de la maladie sont l'activit syst mique de la maladie, l'insuffisance r nale et les infections ; par la suite, les v nements thromboemboliques deviennent des causes de mortalit de plus en plus fr quentes. Il s'agit d'un syndrome d'ANA positif associ des sympt mes tels que fi vre, malaise, arthrite ou arthralgies/myalgies intenses, s rosite et/ ou ruption cutan e. Le syndrome appara t pendant le traitement avec certains m dicaments et agents biologiques, est pr dominant chez les Blancs, a moins de pr dilection f minine que le LED, implique rarement les reins ou le cerveau, est rarement associ l'ADN double brin, est g n ralement associ aux anticorps dirig s contre les histones et dispara t g n ralement plusieurs semaines apr s l'arr t du m dicament incrimin . La liste des substances pouvant induire une maladie de type lupus est longue. Parmi les plus fr quents figurent les antiarythmiques proca namide, disopyramide et propaf none ; l'hydralazine antihypertensive ; plusieurs inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et b ta-bloquants ; l'antithyro dien propylthiouracile ; les antipsychotiques chlorpromazine et lithium ; les anticonvulsivants carbamaz pine et ph nyto ne ; les antibiotiques isoniazide, minocycline et nitrofuranto ne (Macrodantin) ; la sulfasalazine antirhumatismale ; l'hydrochlorothiazide diur tique ; les antihyperlipid miques lovastatine et simvastatine ; et les inhibiteurs de l'IFN et du TNF. ANA appara t g n ralement avant les sympt mes ; cependant, de nombreux m dicaments mentionn s ci-dessus induisent ANA chez les patients qui ne d veloppent jamais de sympt mes de lupus induit par un m dicament. Il est appropri de tester l'ANA d s le premier signe de sympt mes pertinents et d'utiliser les r sultats des tests pour aider d cider s'il faut retirer l'agent suspect. 379 Haralampos M. Moutsopoulos, Panayiotis G. Vlachoyiannopoulos Le syndrome des antiphospholipides (SPA) est une thrombophilie acquise par auto-anticorps caract ris e par une thrombose art rielle ou veineuse r currente et/ou une morbidit gravidique. Les principaux auto-anticorps d tect s dans les s rums du patient sont dirig s contre les prot ines plasmatiques se liant aux phospholipides (PL), principalement contre une apolipoprot ine plasmatique de 43 kDa, la 2glycoprot ine I ( 2GPI) et la prothrombine. La concentration plasmatique de la 2GPI est de 50 200 g/mL. La 2GPI se compose de 326 acides amin s r partis en cinq domaines (I V). Le domaine V forme un patch charg positivement, appropri pour interagir avec le PL charg n gativement. Dans le plasma, 2GPI a une conformation circulaire avec le domaine V se liant et dissimulant les Bcellepitopes se trouvant sur le domaine I. Un autre groupe d'anticorps appel s anticoagulants lupiques (LA) allongent les temps de coagulation in vitro ; cet allongement n'est pas corrig par l'ajout de plasma normal au syst me de d tection (Tableau 379-1). Les patients atteints de SPA poss dent souvent des anticorps reconnaissant les complexes PL/cholest rol de Treponema pallidum, qui sont d tect s comme des tests s rologiques biologiques faussement positifs pour la syphilis Anticoagulant lupique Te |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mps de thromboplastine partiel activ (TCA) Les anticorps reconnaissent le 2GPI ou la prothrombine (PT) et allongent le TCA, ce qui implique qu'ils (LA) interf rent avec la g n ration de thrombine par la prothrombine. La prolongation du temps de coagulation du Kaolin (KCT) est un ph nom ne in vitro, et le LA induit des thromboses in vivo. Abr viations : APL, syndrome des antiphospholipides ; 2GPI, 2 glycoprot ine I ; PL, phospholipide. (BFP-STS) et les tests du Laboratoire de recherche sur les maladies v n riennes (VDRL). La SPA peut survenir seule (primaire) ou en association avec toute autre maladie auto-immune (secondaire). L'APS catastrophique (CAPS) est d finie comme une maladie thromboembolique progression rapide impliquant simultan ment trois ou plusieurs organes, syst mes d'organes ou tissus entra nant des d fauts fonctionnels correspondants. Des anticorps anti-prot ines plasmatiques se liant la PL (aPL) se produisent dans 1 5 % de la population g n rale. Leur pr valence augmente avec l' ge ; cependant, on peut se demander s'ils induisent des v nements thrombotiques chez les personnes g es. Un tiers des patients atteints de lupus ryth mateux diss min (LED) (chap. 378) poss dent ces anticorps, alors que leur pr valence dans d'autres troubles du tissu conjonctif auto-immuns, tels que la scl rodermie syst mique (scl rodermie), le syndrome de Sj gren, la dermatomyosite, la polyarthrite rhumato de et la maladie du tissu conjonctif indiff renci e pr coce, varie de 6 15 %. Un tiers des personnes aPL-positives pr sentent des v nements thrombotiques ou une morbidit gravidique. Le d clencheur de l'induction d'anticorps contre les prot ines de liaison la PL n'est pas connu. Cependant, les infections, le stress oxydatif, les stress physiques majeurs tels que la chirurgie et l'arr t du traitement anticoagulant peuvent induire l'exacerbation de la maladie. Les donn es exp rimentales ont montr que ces ph nom nes sont induits par (1) des changements conformationnels de 2GPI complex s avec des antig nes microbiens ou une dim risation par interaction avec l'annexine 2/TLR4 du r cepteur de surface des cellules endoth liales, le r cepteur 2 de l'apolipoprot ine E des r cepteurs plaquettaires (apoER2 ) et/ou le r cepteur GPIb/IX/V, et/ou le facteur 4 plaquettaire de la chimiokine (PF4) ; ou (2) des m canismes d fensifs alt r s tels que la g n ration r duite d'oxyde nitrique synthase endoth liale. L'adh sion de 2GPI l'apoER2 , au r cepteur GPIb/IX/V et/ou au PF4 induit l'activation des cellules endoth liales, des plaquettes et des monocytes. Ce processus active les voies en aval telles que la prot ine activ e par le mitog ne p38 (p38 MAP) kinase et le facteur nucl aire (NF) - B, conduisant aux v nements suivants : la s cr tion de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'interleukine (IL) 1, IL-6 et IL-8 ; l'expression de mol cules d'adh sion ; l'inhibition de l'activation du plasminog ne de surface cellulaire ; et l'expression du facteur tissulaire. Les v nements ci-dessus modifient le ph notype de ces cellules en une forme prothrombotique. De plus, les anticorps anti- 2GPI induisent des l sions f tales chez la souris par l'activation du compl ment, comme le montrent les preuves selon lesquelles les souris d ficientes en C4 taient prot g es contre les l sions f tales. Les manifestations cliniques repr sentent principalement une expression directe ou indirecte de thrombose veineuse ou art rielle et/ou de morbidit de grossesse (Tableau 379-2). Les caract ristiques cliniques associ es la thrombose veineuse sont la thrombose veineuse superficielle et profonde, la thrombose veineuse c r brale, les signes et sympt mes de l'hypertension intracr nienne, la thrombose veineuse r tinienne, l'embolie pulmonaire, l'hypertension art rielle pulmonaire et le syndrome de Budd-Chiari. Livedo reticularis se compose d'un motif vasculaire r ticulaire tachet qui appara t comme une d coloration violac e de la peau ressemblant de la dentelle. Elle est probablement caus e par un gonflement des veinules d une obstruction des capillaires par les thrombus. Cette manifestation clinique est corr l e des l sions vasculaires telles que celles du syst me nerveux central ainsi qu' une n crose osseuse aseptique. La thrombose art rielle se manifeste par des migraines, un dysfonctionnement cognitif, des accidents isch miques transitoires, un accident vasculaire c r bral, un infarctus du myocarde, une thrombose art rielle de la thrombose sup rieure et inf rieure Ulc res de jambe et/ou gangr ne digitale 9 Thrombose art rielle dans les extr mit s 7 Thrombose de l'art re r tinienne/amaurose fugax 7 Isch mie des organes visc raux ou n crose avasculaire des os 6 D mence multi-infarctus 3 Manifestations neurologiques d' tiologie incertaine Migraine 20 pilepsie 7 Chor e 1 Ataxie c r belleuse 1 My lopathie transverse 0,5 Manifestations r nales pour diverses raisons (art re r nale/veine r na |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le/thrombose glom rulaire, hyperplasie de l'intima fibreuse) 3 39 Arthrite 27 Manifestations obst tricales (par rapport au nombre de grossesses) Pr clampsie 10 clampsie Manifestations f tales (selon le nombre de grossesses) 2136 extr mit s, ulc res isch miques des jambes, gangr ne digitale, n crose avasculaire des os, occlusion de l'art re r tinienne entra nant une perte de vision transitoire indolore, st nose de l'art re r nale et l sions glom rulaires, ainsi que des infarctus de la rate, du pancr as et des surr nales. L'endocardite de Libman-Sacks est constitu e de tr s petites v g tations, histologiquement caract ris es par des microthrombi plaquettaires-fibrine organis s entour s de fibroblastes et de macrophages en croissance. Les l sions glom rulaires se manifestent par une hypertension, des taux de cr atinine s rique l g rement lev s, une prot inurie et une h maturie l g re. Histologiquement, ces l sions sont caract ris es dans une phase aigu par une microangiopathie thrombotique impliquant des glom rules capillaires, et dans une phase chronique avec hyperplasie fibrousintimale, occlusions fibreuses et/ou fibrocellulaires des art rioles, et atrophie corticale focale (Tableau 379-2). Pr matur satherosclerosishasbeenrecognizedasararefeatureofAPS. L'an mie h molytique positive de Coombs et la thrombocytop nie sont des r sultats de laboratoire associ s l'APS. L'arr t du traitement, une intervention chirurgicale majeure, une infection et un traumatisme peuvent d clencher DES BOUCHONS. Lediagnostic de l'APS doit prendre s rieusement en compte les cas de thrombose, les accidents vasculaires c r braux chez les personnes de moins de 55 ans ou la morbidit gravidique en pr sence de livedo reticularis ou de thrombocytop nie. Une mesure du taux de CK doit tre pratiqu e dans ces situations. La pr sence d'au moins un crit re clinique et un crit re de laboratoire assure le diagnostic m me en pr sence d'autres causes de thrombophilie. Les crit res cliniques comprennent : (1) la thrombose vasculaire d finie comme un ou plusieurs pisodes cliniques de thrombose art rielle,veineuse ou du petit vaisseau dans n'importe quel tissu ou organe ; et (2) la morbidit li e la grossesse, d finie comme (a) un ou plusieurs d c s inexpliqu s d'un f tus morphologiquement normal la dixi me semaine de gestation ou au-del ; (b) une ou plusieurs naissances pr matur es d'un nouveau-n morphologiquement normal avant la trente-quatri me semaine de gestation en raison d'une clampsie, d'une pr - clampsie s v re ou d'une insuffisance placentaire ; ou (c) trois avortements spontan s cons cutifs inexpliqu s ou plus avant la dixi me semaine de gestation. Les crit res de laboratoire comprennent (1) la LA, (2) l'anticardiolipine (aCL) et/ou (3) les anticorps anti- 2GPI, des titres interm diaires ou lev s deux reprises, 12 semaines d'intervalle. Le diagnostic diff rentiel repose sur l'exclusion des autres causes de thrombophilie h r ditaires ou acquises (chap. 141), de l'an mie h molytique positive de Coombs (chap. 129) et de la thrombocytop nie (chap. 140). Livedo reticularis avec ou sans ulc ration douloureuse des membres inf rieurs peut galement tre une manifestation de troubles affectant (1) la paroi vasculaire, tels que la polyart rite nodulaire, le LED, la cryoglobulin mie et les lymphomes ; ou (2) la lumi re vasculaire, tels que les troubles my loprolif ratifs, l'ath roscl rose, l'hypercholest rol mie ou d'autres causes de thrombophilie. Apr s le premier v nement thrombotique, les patients atteints de SPA doivent tre plac s sous warfarine vie, dans le but d'atteindre un rapport international normalis (INR) allant de 2,5 3,5, seuls ou en association avec 80 mg d'aspirine par jour. La morbidit pendant la grossesse est pr venue par une association d'h parine et d'aspirine 80 mg par jour. L'immunoglobuline IV (IgIV) 400 mg/ kg par jour pendant 5 jours peut galement pr venir les avortements, alors que les glucocortico des sont inefficaces. Les patients atteints de aPL en l'absence de tout v nement clinique qui sont simultan ment positifs pour aCL, anti- 2GPI et LA ou qui ont un LED sont risque de d velopper des v nements thrombotiques et peuvent tre prot g s par l'aspirine 80 mg par jour. Certains patients atteints de SPA et de CAPS PR SENTENT DES v nements thrombotiques r currents malgr une anticoagulation appropri e. Dans ces cas, l'IgIV 400 mg/kg tous les jours pendant 5 jours peut tre b n fique. Les patients atteints de CAPS, qui sont trait s dans l'unit de soins intensifs, ne peuvent pas recevoir de warfarine ; dans cette situation, des doses th rapeutiques d'h parine de faible poids mol culaire doivent tre administr es. En cas de thrombocytop nie et de syndrome de thrombose induits par l'h parine, les inhibiteurs du facteur X activ (FXa) li aux phospholipides, tels que le fondaparinux 7,5 mg SC par jour ou le rivaroxaban 10 mg PO par jour, sont efficaces. Les m dicaments ci-dessus |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sont administr s doses fixes et ne n cessitent pas de surveillance troite ; leur innocuit au cours du premier trimestre de la grossesse n'a pas t clairement tablie. Ankoor Shah, E. William St. Clair La polyarthrite rhumato de (PR) est une maladie inflammatoire chronique d' tiologie inconnue marqu e par une polyarthrite p riph rique sym trique. Il s'agit de la forme la plus courante d'arthrite inflammatoire chronique et entra ne souvent des l sions articulaires et un handicap physique. Parce qu'il s'agit d'une maladie syst mique, la PR peut entra ner diverses manifestations extra-articulaires, notamment de la fatigue, des nodules sous-cutan s, une atteinte pulmonaire, une p ricardite, une neuropathie p riph rique, une vascularite et des anomalies h matologiques. Les connaissances acquises par une multitude de recherches fondamentales et cliniques au cours des deux derni res d cennies ont r volutionn les paradigmes contemporains pour le diagnostic et la prise en charge de la PR. Les anticorps s riques contre les peptides cycliques citrullin s (anti-CCP) sont couramment utilis s avec le facteur rhumato de asabiomarkerofdiagnosticandprognosticsignificance. Les progr s dans les modalit s d'imagerie ont am lior notre capacit d tecter l'inflammation articulaire et la destruction de l'ARA. La science de l'ARA a fait un bond en avant majeur avec l'identification de nouveaux g nes li s la maladie et un d chiffrement plus pouss des voies mol culaires de la pathogen se de la maladie. L'importance relative de ces diff rents m canismes a t mise en vidence par le b n fice observ des nouvelles th rapies biologiques et petites mol cules hautement cibl es. Malgr ces progr s, une compr hension incompl te des voies pathog nes l'origine de la PR reste un obstacle important sa gu rison et sa pr vention. Les deux derni res d cennies ont t marqu es par une am lioration remarquable des r sultats de la polyarthrite rhumato de. Les descriptions historiques de l'arthrite invalidante sont actuellement beaucoup moins fr quentes. Une grande partie de cette progression peut tre attribu e l'arsenal th rapeutique largi et l'adoption d'une intervention th rapeutique pr coce. Le changement de strat gie de traitement dicte un nouvel tat d'esprit pour les praticiens de soins primaires, savoir celui qui exige l'orientation pr coce des patients atteints d'arthrite inflammatoire vers un rhumatologue pour un diagnostic rapide et l'initiation du traitement. Ce n'est qu'alors que les patients atteindront leurs meilleurs r sultats. L'incidence de la PR augmente entre 25 et 55 ans, apr s quoi elle stagne jusqu' l' ge de 75 ans, puis diminue. Les sympt mes de la PR r sultent g n ralement d'une inflammation des articulations, des tendons et des bourses. Les patients se plaignent souvent d'une raideur articulaire matinale qui dure plus d'une heure et qui s'att nue avec l'activit physique. Les premi res articulations impliqu es sont g n ralement les petites articulations des mains et des pieds. Le sch ma initial d'atteinte articulaire peut tre monoarticulaire, oligoarticulaire ( 4 articulations) ou polyarticulaire (>5 articulations), g n ralement dans une distribution sym trique. Certains patients atteints d'arthrite inflammatoire pr senteront trop peu d'articulations touch es pour tre class s comme atteints d'arthrite inflammatoire li e la PR. Les personnes atteintes d'arthrite li e la PR qui sont les plus susceptibles d' tre diagnostiqu es plus tard avec la PR ont un nombre plus lev d'articulations sensibles et enfl es, un test positif pour le facteur rhumato de s rique (RF) ou les anticorps anti-CCP et ont des scores plus lev s pour le handicap physique. Une fois le processus pathologique de la PR tabli, les articulations des poignets, m tacarpo-phalangiennes (MCP) et interphalangiennes proximales (PIP) se distinguent comme les articulations les plus fr quemment impliqu es (Fig. 380-1). Interphalangeal distal(DIP)jointinvolvementmayoccurinRA, manifestation butitusuallyisa de l'arthrose coexistante. La t nosynovite du tendon fl chisseur est une caract ristique fr quente de la PR et entra ne une diminution de l'amplitude des mouvements, une r duction de la force de pr hension et des doigts d clencheurs . La destruction progressive des articulations et des tissus mous peut entra ner des d formations chroniques et irr versibles. La d viation ulnaire r sulte d'une subluxation des articulations MCP, avec subluxation de la phalange proximale vers le c t volaire de la main. Hyperextension de l'articulation PIP avec flexion de l'articulation DIP ( d formation du col de cygne ), flexion de l'articulation PIP avec hyperextension de l'articulation DIP ( d formation de la boutonni re ) et subluxation de la premi re articulation MCP avec hyperperextension de la premi re articulation interphalangienne (IP) ( ligne Z FIGUrE 380-1 Gonflement de l'articulation m tacarpo-phalangienne et |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | interphalangienne proximale dans la polyarthrite rhumato de. (Avec l'aimable autorisation de l'American College of Rheumatology Image Bank.) Oculaire : k ratoconjonctivite siccale, piscl rite, scl rite Neurologique : My lopathie cervicale H matologique : An mie de Oral : Xerostomia, periodontitis chronic disease, neutropenia, splenomegaly, Felty's syndrome, large granular lymphocyte leukemia, lymphoma deformity ) peut aussi r sulter de damage to the tendons, joint capsule, 2137 and other soft tissues in these small joints. L'inflammation autour du stylo de ulnaire et la t nosynovite du carpe ulnaire extenseur peuvent provoquer une subluxation du cubitus distal, entra nant un mouvement de touche de piano du stylo de ulnaire. Bien que l'atteinte articulaire m tatarsophalangienne (MTP) des pieds soit une caract ristique pr coce de la maladie, l'inflammation chronique des r gions de la cheville et du milieu du tarse survient g n ralement plus tard et peut entra ner un pes planovalgus ( pieds plats ). Les grosses articulations, y compris les genoux et les paules, sont souvent touch es par une maladie tablie, bien que ces articulations puissent rester asymptomatiques pendant de nombreuses ann es apr s leur apparition. L'atteinte atlantoaxiale de la colonne cervicale est cliniquement remarquable en raison de son potentiel provoquer une my lopathie compressive et un dysfonctionnement neurologique. Les manifestations neurologiques sont rarement un signe ou un sympt me de la maladie atlantoaxiale, mais elles peuvent voluer au fil du temps avec une instabilit progressive de C1 sur C2.La pr valence de la subluxation atlantoaxiale a diminu ces derni res ann es et se produit maintenant chez moins de 10 % des patients. Contrairement aux spondyloarthritides (chap. 384), la PR affecte rarement le rachis thoracique et lombaire. Les liens radiographiques anormaux de l'articulation temporo-mandibulaire se produisent fr quemment chez les patients atteints de PR, mais ils ne sont g n ralement pas associ s des sympt mes importants ou une d ficience fonctionnelle. Des manifestations extra-articulaires peuvent se d velopper au cours de l' volution clinique de la PR, m me avant l'apparition de l'arthrite (Fig. 380-2). Les patients les plus susceptibles de d velopper une maladie extra-articulaire ont des ant c dents de tabagisme, ont un d but pr coce d'incapacit physique importante et sont test s positifs pour la RF s rique. Les nodules sous-cutan s, le syndrome de Sj gren secondaire, les nodules pulmonaires et l'an mie sont parmi les plus fr quemment observ s Pulmonaire : panchements pleuraux, nodules pulmonaires, maladie pulmonaire interstitielle, vascularite pulmonaire, pneumonie organisatrice Cardiaque : P ricardite, cardiopathie isch mique, myocardite, cardiomyopathie, arythmie, r gurgitation mitrale R nal : n phropathie membranaire, GI secondaire : vascularite amylo dose Squelette : Ost oporose Endocrinien : Hypoandrog nisme Peau : nodules rhumato des, purpura, pyoderma gangrenosum FIGUrE 380-2 Manifestations extra-articulaires de la polyarthrite rhumato de. 2138 manifestations extra-articulaires. Des tudes r centes ont montr une diminution de l'incidence et de la gravit d'au moins certaines manifestations extra-articulaires, en particulier le syndrome de Felty et la vascularite. Les caract ristiques syst miques et extra-articulaires les plus courantes de la PR sont d crites plus en d tail dans les sections ci-dessous. Ces signes et sympt mes comprennent la perte de poids, la fi vre, la fatigue, le malaise, la d pression et, dans les cas les plus graves, la cachexie ; ils refl tent g n ralement un degr lev d'inflammation et peuvent m me pr c der l'apparition des sympt mes articulaires. En g n ral, la pr sence d'une fi vre >38,3 C (101 F) tout moment au cours de l' volution clinique devrait faire suspecter une vascularite syst mique (voir ci-dessous) ou une infection. Les nodules sous-cutan s surviennent chez 30 40 % des patients et plus fr quemment chez ceux pr sentant les niveaux d'activit de la maladie les plus lev s, l' pitope partag li la maladie (voir ci-dessous), un test positif pour la RF s rique et des preuves radiographiques d' rosions articulaires. Lorsqu'ils sont palp s, les nodules sont g n ralement fermes ; non tendres ; et adh rents au p r rioste, aux tendons ou aux bourses ; se d veloppant dans les zones du squelette sujettes des traumatismes ou des irritations r p t s tels que l'avant-bras, les pro minences sacr es et le tendon d'Achille. Ils peuvent galement se produire dans les poumons, la pl vre, le p ricarde et le p ritoine. Les nodules sont g n ralement b nins,bien qu'ils puissent tre associ s une infection, une ulc ration et une gangr ne. Le syndrome de Sj gren secondaire (chap. 383) est d fini par la pr sence d'une k ratoconjonctivite s che (yeux secs) ou d'une x rostomie (bouche s che) en associat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ion avec une autre maladie du tissu conjonctif, telle que la PR. Environ 10 % des patients atteints de PR ont un syndrome de Sj gren secondaire. La pleurite, la manifestation pulmonaire la plus fr quente de la PR, peut produire des douleurs thoraciques pleuritiques et une dyspn e, ainsi qu'un frottement et un panchement pleuraux. Les panchements pleuraux ont tendance tre exsudatifs avec un nombre accru de monocytes et de neutrophiles. La maladie pulmonaire interstitielle (MPI) peut galement survenir chez les patients atteints de PR et est annonc e par des sympt mes de toux s che et d'essoufflement progressif. La MPI peut tre associ e au tabagisme et se trouve g n ralement chez les patients pr sentant une activit plus lev e de la maladie, bien qu'elle puisse tre diagnostiqu e chez jusqu' 3,5 % des patients avant l'apparition des sympt mes articulaires. Le diagnostic est facilement tabli par tomodensitom trie thoracique (TDM) haute r solution. Les tests de la fonction pulmonaire montrent un sch ma restrictif (par exemple, une capacit pulmonaire totale r duite) avec une capacit de diffusion r duite pour le monoxyde de carbone (DLCO). La pr sence d'une MPI conf re un mauvais pronostic. Le pronostic n'est pas aussi mauvais que celui de la fibrose pulmonaire idiopathique (par exemple, la pneumopathie interstitielle habituelle) parce que la MPI secondaire la PR r pond plus favorablement que la MPI idiopathique au traitement immunosuppresseur (chap. 315). Les nodules pulmonaires peuvent tre solitaires ou multiples. Le syndrome de Caplan est un sous-ensemble rare de nodulose pulmonaire caract ris par le d veloppement de nodules et de pneumoconiose suite une exposition la silice. D'autres r sultats pulmonaires moins fr quents comprennent la bronchiolite respiratoire et la bronchectasie. Le site le plus fr quent d'atteinte cardiaque dans la PR est le p ricarde. Cependant, les manifestations cliniques de la p ricardite surviennent chez moins de 10 % des patients atteints de PR malgr le fait que l'atteinte p ricardique peut tre d tect e chez pr s de la moiti de ces patients par chocardiographie ou autopsie. La cardiomyopathie, une autre manifestation cliniquement importante de la PR, peut r sulter d'une myocardite n crosante ou granulomateuse, d'une coronaropathie ou d'un dysfonctionnement diastolique. Cette atteinte peut galement tre subclinique et n' tre identifi e que par chocardiographie ou imagerie par r sonance magn tique cardiaque (IRM). Rarement, le muscle cardiaque peut contenir des nodules rhumato des ou tre infiltr d'amylo de. La r gurgitation mitrale est l'anomalie valvulaire la plus fr quente dans la PR, survenant une fr quence plus lev e que dans la population g n rale. La vascularite rhumato de (chap. 385) survient g n ralement chez les patients atteints d'une maladie de longue date, d'un test positif pour la RF s rique et d'une hypocompl ment mie. L'incidence globale a diminu de mani re significative au cours de la derni re d cennie pour tre inf rieure 1 % des patients. Les signes cutan s varient et comprennent les p t chies, le purpura, les infarctus num riques, la gangr ne, le livedo reticularis et, dans les cas graves, de grandes ulc rations douloureuses des membres inf rieurs. Les ulc res vasculaires, qui peuvent tre difficiles distinguer de ceux caus s par une insuffisance veineuse, peuvent tre trait s avec succ s avec des agents immunosuppresseurs (n cessitant un traitement cytotoxique dans les cas graves) ainsi qu'avec une greffe de peau. Des polyneuropathies sensorimotrices, telles que la monon vrite multiplexe, peuvent survenir en association avec une vascularite rhumato de syst mique. Une an mie normochrome normocytaire se d veloppe souvent chez les patients atteints de PR et constitue l'anomalie h matologique la plus fr quente. Le degr d'an mie est parall le au degr d'inflammation, en corr lation avec les niveaux de prot ine C-r active (CRP) s rique et la vitesse de s dimentation des rythrocytes (ESR). La num ration plaquettaire peut galement tre lev e dans la PR en tant que r actif en phase aigu . La thrombocytop nie m diation immunitaire est rare dans cette maladie. Le syndrome de Felty est d fini par la triade clinique de la neutrop nie, de la spl nom galie et de la polyarthrite rhumato de nodulaire et est observ chez moins de 1 % des patients, bien que son incidence semble diminuer face un traitement plus agressif de la maladie articulaire. Elle survient g n ralement aux derniers stades de la PR s v re et est plus fr quente chez les Blancs que chez les autres groupes raciaux. La leuc mie grands lymphocytes granulaires lymphocytes T (T-LGL) peut avoir une pr sentation clinique similaire et survient souvent en association avec la PR. La T-LGL est caract ris e par une croissance clonale chronique et indolente des cellules LGL, entra nant une neutrop nie et une spl nom galie. Contrairement au syndrome de Felty, le T |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | -LGL peut se d velopper t t au cours de la PR. La leucop nie en dehors de ces troubles est rare et le plus souvent due un traitement m dicamenteux. Les tudes de cohorte grande chelle ont montr un risque de lymphome deux quatre fois plus lev chez les patients atteints de PR par rapport la population g n rale. Le type le plus courant de lymphome agressif dans le lymphome diffus grandes cellules B (DLBCL). Le risque de d velopper un lymphome augmente si le patient pr sente des niveaux lev s d'activit de la maladie ou un syndrome de Felty. En plus des manifestations extra-articulaires, plusieurs affections associ es la PR contribuent la morbidit et aux taux de mortalit de la maladie. Ils sont dignes de mention car ils affectent la prise en charge des maladies chroniques. Maladie cardiovasculaire La maladie cardiovasculaire est la cause de d c s la plus fr quente chez les patients atteints de PR. L'incidence des maladies coronariennes et de l'ath roscl rose carotidienne est plus lev e chez les patients atteints de PR que dans la population g n rale, m me en contr lant les facteurs de risque cardiaques traditionnels, tels que l'hypertension, l'ob sit , l'hypercholest rol mie, le diab te et le tabagisme. De plus, l'insuffisance cardiaque congestive (y compris le dysfonctionnement systolique et diastolique) se produit un taux environ deux fois plus lev dans la PR que dans la population g n rale. La pr sence de marqueurs inflammatoires s riques lev s semble conf rer un risque accru de maladie cardiovasculaire dans cette population. Ost oporose L'ost oporose est plus fr quente chez les patients atteints de PR qu'une population appari e en fonction de l' ge et du sexe, avec des taux de pr valence de 20 30 %. Le milieu inflammatoire de l'articulation se r pand probablement dans le reste du corps et favorise la perte osseuse g n ralis e en activant les ost oclastes. L'utilisation chronique des glucocortico des et l'immobilit li e au handicap contribuent galement l'ost oporose. Les fractures de la hanche sont plus susceptibles de se produire chez les patients atteints d'AR et sont des pr dicteurs importants d'une augmentation de l'invalidit et du taux de mortalit dans cette maladie. Hypoandrog nisme Les hommes et les femmes m nopaus es atteints de PR ont des taux moyens de testost rone s rique, d'hormone lut inisante (LH) et de d hydro piandrost rone (DHEA) inf rieurs ceux des populations t moins. On a donc mis l'hypoth se que l'hypoandrog nisme peut jouer un r le dans la pathogen se de la PR ou r sulter de la r ponse inflammatoire chronique. Il est galement important de r aliser que les patients recevant du chronicglucocorticoidtherapymaydevelophypoandrogenismowingto inhibition de la s cr tion de LH et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) de la glande pituitaire. tant donn que de faibles niveaux de testost rone peuvent conduire l'ost oporose, les hommes atteints d'hypoandrog nisme doivent tre envisag s pour un traitement de remplacement des androg nes. La PR affecte environ 0,5 1% de la population adulte dans le monde. Il existe des preuves que l'incidence globale de la polyarthrite rhumato de a diminu au cours des derni res d cennies, alors que la pr valence est rest e la m me parce que les personnes atteintes de polyarthrite rhumato de vivent plus longtemps. L'incidence et la pr valence de la PR varient en fonction de la situation g ographique, la fois l' chelle mondiale et parmi certains groupes ethniques d'un pays (Fig. 380-3). Par exemple, les tribus am rindiennes Yakima, Pima et Chippewa d'Am rique du Nord ont signal des taux de pr valence de pr s de 7 % dans certaines tudes. En revanche, de nombreuses tudes de population en Afrique et en Asie montrent des taux de pr valence plus faibles de la PR de l'ordre de 0,2 0,4 %. Comme de nombreuses autres maladies auto-immunes, la polyarthrite rhumato de survient plus fr quemment chez les hommes inf minaux, avec un ratio de 2 3: 1. Il est int ressant de noter que les tudes de certains pays d'Am rique latine et d'Afrique montrent une pr dominance encore plus grande de la maladie chez les femmes que chez les hommes, avec des ratios de 6 8:1. Compte tenu de cette pr pond rance des femmes, diverses th ories ont t propos es pour expliquer le r le possible de l' strog ne dans la pathogen se de la maladie. La plupart des th ories se concentrent sur le r le des strog nes dans l'am lioration de la r ponse immunitaire. Par exemple, certaines tudes exp rimentales ont montr que les strog nes peuvent stimuler la production du facteur de n crose tumorale a (TNF- ), une cytokine majeure dans la pathogen se de la PR. Il est reconnu depuis plus de 30 ans que les facteurs g n tiques contribuent la survenue de la PR ainsi qu' sa gravit . La probabilit qu'un parent au premier degr d'un patient partage le diagnostic de PR est 2 10 fois plus lev e que dans la population g n rale. Anc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tre europ en : HLA-DRB1 : PTPN22 : European STAT4 : North American TNFAIP3 : North American TRAFI/CF : North American CTLA4 : European Origine asiatique : HLA-DRB1 : *0401 (Asie de l'Est) *0405 *0901 (Japonais, Malaisien, Cor en) Autre : CD40 Cependant, il subsiste une certaine incertitude quant la mesure dans laquelle 2139 geneticsplayaroleinthecausativemechanismsofRA. Les tudes d'Althoughtwin impliquent que les facteurs g n tiques peuvent expliquer jusqu' 60 % de la survenue de la PR, l'estimation la plus couramment nonc e se situant entre 10 et 25 %. L'estimation de l'influence g n tique peut varier d'une tude l'autre en raison des interactions g ne-environnement. Les all les connus pour conf rer le plus grand risque de PR sont situ s au sein du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH). On estime qu'un tiers du risque g n tique de PR r side dans ce locus. La majeure partie, mais probablement pas la totalit , de ce risque est associ e une variation all lique du g ne HLA-DRB1, qui code pour la mol cule cha ne du CMH II. Les all les HLA-DRB1 associ s la maladie partagent une s quence d'acides amin s aux positions 70 74 dans les troisi mes r gions hypervariables de la cha ne HLA-DR, appel e pitope partag (SE). La portance des all les SE est associ e la production d'anticorps anti-CCP et de pires r sultats de la maladie. Certains de ces all les HLA-DRB1 conf rent un risque lev de maladie (*0401), tandis que d'autres conf rent un risque plus mod r (*0101, *0404, *1001 et *0901). De plus, il existe des variations r gionales. En Gr ce, par exemple, o la PR a tendance tre plus douce que dans les pays d'Europe occidentale, la sensibilit la PR a t associ e l'all le SE *0101. En comparaison, les all les *0401 ou *0404 se retrouvent chez environ 50 70 % des Europ ens du Nord et sont les all les risque pr dominants dans ce groupe. Les all les SE de susceptibilit aux maladies les plus courants chez les Asiatiques, savoir les Japonais, les Cor ens et les Chinois, sont *0405 et 0901 Enfin, la sensibilit aux maladies des populations am rindiennes telles que les Indiens Pima et Tlingit, o la pr valence de la PR peut atteindre 7 %, est associ e l'all le SE *1042.TheriskofRAconferredbytheseSEallelesislessinAfricanand Hispanic Americans than in individuals of European ancestry. Les tudes d'association l' chelle du g nome (GWAS) ont permis d'identifier plusieurs g nes non li s au CMH qui contribuent la sensibilit la PR. Les GWAS sont bas s sur la d tection de polymorphismes mononucl otidiques (SNP), qui permettent d'examiner l'architecture g n tique de maladies complexes telles que la PR. Il existe environ 10 millions de SNP communs dans un g nome humain compos de 3 milliards de paires de bases. En r gle g n rale, le GWAS n'identifie que les variantes courantes, savoir celles dont la fr quence est sup rieure 5 % dans la population g n rale. Dans l'ensemble, plusieurs th mes ont merg du GWAS en PR. Tout d'abord, les loci non CMH identifi s comme all les de risque pour la PR n'ont qu'une taille modeste tats-Unis : 0,7-1,3 % Br sil : 0,4-1,4 % Jama que : 1,9-2,2 % Royaume-Uni : 0,8-1,1 % Afrique du Sud : 2,5-3,6 % Lesotho : 1,7-4,5 % Arabie saoudite : 0,1-0,2 % Java : 0,1-0,2 % Lib ria : 2-3 % Norv ge : 0,4 % Espagne : 0,2-0,8 % Gr ce : 0,3-1 % Bulgarie : 0,2-0,6 % Iraq : 0,4-1,5 % Inde : 0,1-0,4 % Japon : 0,2-0,3 % Hong Kong : 0,1-0,5 % FIGUrE 380-3 Taux de pr valence mondiaux de la polyarthrite rhumato de (PR) avec associations g n tiques. Les principaux all les g n tiques associ s la PR sont r pertori s. Bien que les mutations de l'antig ne leucocytaire humain (HLA)-DRB1 soient pr sentes dans le monde entier, certains all les n'ont t associ s la PR que dans certains groupes ethniques. 2140 effet sur le risque ; ils contribuent galement au risque de d velopper d'autres maladies auto-immunes, telles que le diab te sucr de type 1, le lupus ryth mateux diss min et la scl rose en plaques. Deuxi mement, bien que la plupart des associations non HLA soient d crites chez des patients atteints d'une maladie positive aux anticorps anti-CCP, plusieurs locus de risque sont uniques la maladie n gative aux anticorps anti-CCP. Troisi mement, les all les de risque varient selon les groupes ethniques. Et quatri mement, les loci de risque r sident principalement dans des g nes codant pour des prot ines impliqu es dans la r gulation de la r ponse immunitaire. Cependant, les all les de risque identifi s par GWAS ne repr sentent actuellement qu'environ 5 % du risque g n tique, ce qui sugg re que des variants rares ou d'autres classes de variants d'ADN, tels que des variants dans le nombre de copies, peuvent contribuer significativement la glyc mie sur l'ensemble du mod le. R cemment, l'imputation des donn es SNP partir d'une m ta-analyse GWAS montre des substitutions d'acides amin s dans le locus MHC ind pendamment associ es au r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | isque de RAareatposition11, 71 et74inHLA-DR 1, position 9 de HLA-B et position 9 de HLA-DP 1.Les acides amin s en position 11, 71 et 74 sont situ s dans le bosquet de liaison l'antig ne de la mol cule HLA-DR 1, mettant en vidence les positions 71 et 74 qui font partie de l' pitope partag d'origine. Parmi les meilleurs exemples de g nes non-MHC contribuant au risque de PR figure le g ne codant pour la prot ine tyrosine phosphatase non-r cepteur 22 (PTPN22). Ce g ne varie en fr quence parmi les patients de diff rentes r gions d'Europe (par exemple, 3 10 %), mais est absent chez les patients d'ascendance est-asiatique. PTPN22 code pour la tyrosine phosphatase lympho de, une prot ine qui r gule la fonction des lymphocytes T et B. L'h r dit de l'all le de risque pour PTPN22 produit un gain de fonction dans la prot ine qui est suppos entra ner la s lection thymique anormale des lymphocytes T et B auto-r actifs et semble tre associ exclusivement une maladie anti-CCP-positive. Le g ne de la peptidyl arginine d iminase de type IV (PADI4) est un autre all le de risque qui code pour une enzyme impliqu e dans la conversion de l'arginine en citrulline et qui est suppos jouer un r le dans le d veloppement d'anticorps contre les antig nes citrullin s. Un polymorphisme dans PADI4 n'a t associ la PR que dans les populations asiatiques. L' pig n tique est l' tude des traits h r ditaires qui affectent l'expression des g nes mais ne modifient pas la s quence d'ADN. Il peut fournir un lien entre l'exposition environnementale et la pr disposition la maladie. Les m canismes les mieux tudi s comprennent les modifications post-traductionnelles des histones et la m thylation de l'ADN. Bien que les tudes des ph nom nes pig n tiques soient limit es, il a t d montr que les mod les de m thylation de l'ADN diff rent entre les patients atteints de PR et les t moins sains, ainsi que les patients atteints d'arthrose. En plus de la pr disposition g n tique, une foule de facteurs environnementaux ont t impliqu s dans la pathogen se de la PR. Le plus reproductible de ces liens environnementaux est le tabagisme. De nombreuses tudes de cohorte et de cas-t moins ont d montr que le tabagisme conf re un risque relatif de d velopper une PR de 1,5 3,5. En particulier, les femmes qui fument des cigarettes ont un risque pr s de 2,5 fois plus lev de PR, un risque qui persiste m me 15 ans apr s l'arr t du tabagisme. Un jumeau qui fume aura un risque significativement plus lev de RAthanhis ou de co-twin hermonozygote, th oriquement avec le m me risque g n tique, qui ne fume pas. Fait int ressant, le risque li au tabagisme est presque exclusivement li la RF et la maladie positive aux anticorps anti-CCP. Cependant, il n'a pas t d montr que l'arr t du tabac, tout en ayant de nombreux avantages pour la sant , am liore l'activit de la maladie. Les chercheurs ont commenc rechercher de mani re agressive une tiologie infectieuse pour la PR apr s la d couverte en 1931 que les s rums de patients atteints de cette maladie pouvaient agglutiner des souches de streptocoques. Certains virus tels que le virus d'Epstein-Barr (EBV) ont suscit le plus d'int r t au cours des 30 derni res ann es, compte tenu de leur omnipr sence, de leur capacit persister pendant de nombreuses ann es chez l'h te et de leur association fr quente avec des plaintes arthritiques. Par exemple, les titres des anticorps IgG contre les antig nes EBV dans le sang p riph rique et la salive sont significativement plus lev s chez les patients atteints de PR que dans la population g n rale. L'ADN EBV a galement t trouv dans le liquide synovial et les cellules synoviales de patients atteints de PR. tant donn que les preuves de ces liens sont largement circonstancielles, il n'a pas t possible d'impliquer directement l'infection en tant que facteur causal de la PR. La PR affecte le tissu synovial et le cartilage et les os sous-jacents. La membrane synoviale, qui recouvre la plupart des surfaces articulaires, des gaines tendineuses et des bourses, est normalement une fine couche de tissu conjonctif. Dans les articulations, il fait face l'os et au cartilage, pontant les surfaces osseuses oppos es et s'ins rant dans les r gions p riostiques proches du cartilage articulaire. Il se compose principalement de deux types de cellules : les synoviocytes de type A (d riv s des macrophages) et les synoviocytes de type B (d riv s des fibroblastes). Les fibroblastes synoviaux sont les plus abondants et produisent les composants structurels des articulations, notamment le collag ne, la fibronectine et la laminine, ainsi que d'autres constituants extracellulaires de la matrice synoviale. La couche sous-jacente se compose de vaisseaux sanguins et d'une population clairsem e de cellules mononucl es au sein d'un r seau l che de tissu conjonctif. Le liquide synovial, un ultrafiltrat de sang, diffuse travers le tissu de la muqueuse sous-synoviale tr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | avers la membrane synoviale et dans la cavit articulaire. Ses principaux constituants sont l'hyaluronane et la lubrifine. L'hyaluronane est un glycosaminoglycane qui contribue la nature visqueuse du liquide synovial, qui, avec la lubrification, lubrifie la surface du cartilage articulaire. Les caract ristiques pathologiques de la PR sont l'inflammation et la prolif ration synoviales, l' rosion osseuse focale et l'amincissement du cartilage articulaire. L'inflammation chronique entra ne une hyperplasie de la muqueuse synoviale et la formation d'un pannus, une membrane cellulaire paissie contenant des synoviocytes ressemblant des fibroblastes et un tissu fibrovasculaire r actif la granulation qui envahit le cartilage et l'os sous-jacents. Infiltration inflammatoire des lymphocytes thansix :lymphocytes T, lymphocytes B, plasmocytes, cellules dendritiques, mastocytes et, dans une moindre mesure, granulocytes. Les lymphocytes T repr sentent 30 50% de l'infiltration, les autres cellules repr sentant le reste. L'organisation topographique de ces cellules est complexe et peut varier selon les individus atteints de PR. Le plus souvent, les lymphocytes sont organis s de mani re diffuse parmi les cellules r sidentes du tissu ; cependant, dans certains cas, les cellules B, les cellules T et les cellules dendritiques peuvent former des niveaux d'organisation plus lev s, tels que des follicules lympho des et des structures de type centre germinal. Les facteurs de croissance s cr t s par les fibroblastes et les macrophages synoviaux favorisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans le sous-groupe synovial qui r pondent aux demandes croissantes d'oxyg nation et de nutrition requises par les leucocytes infiltrants et l'expansion du tissu synovial. Les dommages structurels au cartilage min ralis et l'os sous-chondral sont m di s par l'ost oclaste. Les ost oclastes sont des cellules g antes multinucl es qui peuvent tre identifi es par leur expression de CD68, de la phosphatase acide tartrater sistante, de la cathepsine K et du r cepteur de la calcitonine. Ils apparaissent l'interface pannus-os o ils finissent par former des lacunes de r sorption. Ces l sions se localisent g n ralement l'endroit o la membrane synoviale insertsintotheperiostealsurfaceattheedgesofbonesclose au bord du cartilage articulaire et aux sites de fixation des ligaments et des gaines tendineuses. Ce processus explique tr s probablement pourquoi les rosions osseuses se d veloppent g n ralement au niveau des sites radiaux des articulations MCP juxtapos es aux sites d'insertion des tendons, ligaments collat raux et membrane synoviale. Une autre forme de perte osseuse est l'ost op nie p riarticulaire qui se produit dans les articulations avec une inflammation active. Elle est associ e un amincissement substantiel des trab cules osseuses le long des m taphyses osseuses, et r sulte probablement d'une inflammation de la cavit de la moelle osseuse. Ces l sions peuvent tre visualis es par IRM, o elles apparaissent comme des alt rations de signal dans la moelle osseuse adjacente aux articulations enflamm es. Leurs caract ristiques de signal montrent qu'ils sont riches en eau avec une faible teneur en mati res grasses et sont compatibles avec les tissus inflammatoires hautement vascularis s. Ces l sions de la moelle osseuse sont souvent le pr curseur d' rosions osseuses. La couche osseuse corticale qui s pare la moelle osseuse du pannus envahissant est relativement mince et sensible la p n tration par la synoviale enflamm e. Les l sions de la moelle osseuse observ es l'IRM sont associ es une r ponse osseuse endost ale caract ris e par l'accumulation d'ost oblastes et le d p t d'ost o des. Ainsi, au cours des derni res ann es, le concept de pathologie articulaire dans la PR a t tendu pour inclure la cavit m dullaire. Enfin, l'ost oporose g n ralis e, qui se traduit par l'amincissement de l'os trab culaire dans tout le corps, est une troisi me forme de perte osseuse retrouv e chez les patients atteints de PR. Le cartilage articulaire est un tissu avasculaire compos d'une matrice sp cialis e de collag nes, de prot oglycanes et d'autres prot ines. Il est organis en quatre r gions distinctes (zones cartilagineuses superficielles, moyennes, profondes et calcifi es) - les chondrocytes constituent le composant cellulaire unique de ces couches. l'origine, le cartilage tait consid r comme un tissu inerte, mais il est maintenant connu pour tre un tissu tr s r actif qui r agit aux m diateurs inflammatoires et aux facteurs m caniques, qui leur tour modifient l' quilibre entre l'anabolisme cartilagineux et le catabolisme. Dans la PR, les zones initiales de d gradation du cartilage sont juxtapos es au pannus synovial. La matrice cartilagineuse est caract ris e par une perte g n ralis e de prot oglycane, plus vidente dans les zones superficielles adjacentes au liquide synovial. La d gradation du cartilage p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | eut galement avoir lieu dans la zone p richondrocytaire et dans les r gions adjacentes l'os sous-chondral. Les m canismes pathog nes de l'inflammation synoviale sont susceptibles de r sulter d'un jeu complexe de facteurs g n tiques, environnementaux et immunologiques qui produit une d r gulation du syst me immunitaire et une d gradation de l'autotol rance (Fig. 380-4). Pr cis ment ce qui d clenche ces v nements initiateurs et quels facteurs g n tiques et environnementaux perturbent le syst me immunitaire reste un myst re. Cependant, une image mol culaire d taill e des m canismes sous-jacents la r ponse inflammatoire chronique et la destruction du cartilage articulaire et de l'os est en train d' merger. Dans la PR, le stade pr clinique semble tre caract ris par une rupture de l'autotol rance. Cette id e est tay e par la d couverte que des auto-anticorps, tels que des anticorps RF et anti-CCP, peuvent tre trouv s dans le s rum de patients de nombreuses ann es avant que la maladie clinique puisse tre d tect e. Cependant, les cibles antig niques des anticorps anti-CCP et RF ne sont pas limit es l'articulation, et leur r le dans la pathogen se de la maladie reste sp culatif. Les anticorps anti-CCP sont dirig s contre les peptides d samin s, qui r sultent de la modification post-traductionnelle par l'enzyme PADI4. Ils reconnaissent les r gions contenant de la citrulline de plusieurs prot ines matricielles diff rentes, notamment la filaggrine, la k ratine, le fibrinog ne et la vimentine, et sont pr sents des niveaux plus lev s dans le liquide articulaire par rapport au s rum. D'autres auto-anticorps ont t trouv s chez une minorit de patients atteints de PR, mais ils se produisent galement dans le cadre d'autres types d'arthrite. Ils se lient aux toadiversearrayofautoantig nes, y compris le collag ne de type II, la gp-39 du cartilage humain, l'aggr can, la calpastatine, la BiP (prot ine de liaison de l'immunoglobuline) et la glucose-6-phosphate isom rase. En th orie, les stimulants environnementaux peuvent cr er une synergie avec d'autres facteurs pour provoquer une inflammation dans la PR. Les personnes qui fument pr sentent une citrullination plus lev e des prot ines dans le liquide bronchoalv olaire que celles qui ne fument pas. Ainsi, il a t sp cul que l'exposition long terme la fum e de tabac pourrait induire la citrullination des prot ines cellulaires dans les poumons et stimuler l'expression d'un n o pitope capable d'induire l'autor activit , qui son tour, conduit la formation de complexes immuns et une inflammation articulaire. L'exposition la poussi re de silicone et l'huile min rale, qui a des effets adjuvants,a galement t li e un risque accru de PR positive aux anticorps anti-CCP. Comment les microbes ou leurs produits pourraient-ils tre impliqu s dans les v nements initiateurs de la PR ? Le syst me immunitaire est alert de la pr sence d'infections microbiennes par l'interm diaire des r cepteurs Toll-like (TLR). Il existe 10 TLRsinhumansthatrecognizeavarietyofmicrobialproducts,y compris les lipopolysaccharides bact riens de surface cellulaire et les prot ines de choc thermique (TLR4), les lipoprot ines (TLR2), les virus ARN double brin (TLR3) et l'ADN CpG non m thyl provenant de bact ries (TLR9). Les TLR2, -3 et -4 sont abondamment exprim s par les fibroblastes synoviaux au d but de la PR et, lorsqu'ils sont li s par leurs ligands, r gulent la hausse la production de cytokines pro-inflammatoires. Bien que de tels v nements puissent amplifier les voies inflammatoires dans la PR, un r le sp cifique des TLR dans la pathogen se de la maladie n'a pas t lucid . La pathogen se de la PR repose sur le concept selon lequel les lymphocytes T autor actifs entra nent la r ponse inflammatoire chronique. En th orie, les lymphocytes T autor actifs pourraient survenir dans la PR partir d'une s lection centrale (thymique) anormale due des d fauts de r paration de l'ADN entra nant un d s quilibre entre la mort et la vie des lymphocytes T, ou des d fauts dans l'appareil de signalisation cellulaire abaissant le seuil d'activation des lymphocytes T. De m me, une s lection anormale du r pertoire des lymphocytes T en p riph rie pourrait entra ner une rupture de la tol rance aux lymphocytes T. Le soutien de ces th ories provient principalement d' tudes sur l'arthrite dans des mod les murins. Il n'a pas t d montr que les patients atteints de PR pr sentent 2141 anomalies de la s lection thymique des lymphocytes T ou des voies apoptotiques d fectueuses r gulant la mort cellulaire. Au moins une certaine stimulation antig nique l'int rieur de l'articulation semble probable, en raison du fait que les cellules T de la synoviale expriment un ph notype de surface cellulaire indiquant une exposition ant rieure l'antig ne et montrent des signes d'expansion clonale. Il est int ressant de noter que les lymphocytes T du sang p riph rique de patients atte |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ints de PR pr sentent une empreinte digitale de vieillissement pr matur qui affecte principalement les lymphocytes T na fs inexp riment s. Dans ces tudes, les r sultats les plus flagrants ont t la perte de s quences t lom riques et la diminution de l'intensit de la production de cellules thymiques.Bien qu'intrigant, il n'est pas clair comment des anomalies g n ralis es des lymphocytes T pourraient provoquer une maladie syst mique domin e par la synovite. Il existe des preuves substantielles soutenant un r le des lymphocytes T CD4+ dans la pathogen se de la PR. Tout d'abord, le co-r cepteur CD4 la surface des lymphocytes T se lie des sites invariants sur les mol cules de classe II du CMH, stabilisant le complexe r cepteur des lymphocytes T-peptide-MHC pendant l'activation des lymphocytes T. tant donn que l'ES sur les mol cules de classe MHC II est un facteur d'arisk pour la PR, il s'ensuit que l'activation des lymphocytes T CD4+ peut jouer un r le dans la pathogen se de cette maladie. Deuxi mement, la m moire des lymphocytes T CD4+ est enrichie en tissu neuvi me synovial chez les patients atteints de PR et peut tre impliqu e par culpabilit par association . Troisi mement, il a t d montr que les lymphocytes T CD4+ sont importants dans l'initiation de l'arthrite chez les mod les animaux. Quatri mement, certaines th rapies dirig es contre les lymphocytes T, mais pas toutes, ont montr une efficacit clinique dans cette maladie. Pris ensemble, ces l ments de preuve sugg rent que les lymphocytes T CD4+ jouent un r le important dans l'orchestration de la r ponse inflammatoire chronique dans la PR. Cependant, d'autres types de cellules, tels que les lymphocytes T CD8+, les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules B, pr sentent des r ponses pathog nes de l'enc phalopathie insynoviale du tissu et de la moisissure. Dans l'articulation rhumato de, par des m canismes de contact cellulaire et de lib ration de m diateurs solubles, les lymphocytes T activ s stimulent les macrophages et les synoviocytes de type fibroblaste pour g n rer des m diateurs pro-inflammatoires et des prot ases qui entra nent la r ponse inflammatoire synoviale et d truisent le cartilage et l'os. L'activation des lymphocytes T CD4+ d pend de deux signaux : (1) la liaison du r cepteur des lymphocytes T au peptide-MHC sur les cellules pr sentatrices d'antig ne ; et (2) la liaison de CD28 CD80/86 sur les cellules pr sentatrices d'antig ne. Les lymphocytes T CD4+ aident galement les lymphocytes B, qui leur tour produisent des anticorps qui peuvent favoriser une inflammation suppl mentaire de l'articulation. Le mod le pr c dent centr sur les lymphocytes T pour la pathogen se de la PR tait bas sur un paradigme ax sur le TH1, qui provenait d' tudes indiquant que les lymphocytes T auxiliaires (TH) CD4+ se diff renciaient en sous-ensembles TH1 et TH2, chacun avec leurs profils de cytokines distinctifs. Les cellules TH1 produisent principalement de l'interf ron (IFN- ), de la lymphotoxine et du TNF- , tandis que les cellules TH2 s cr tent principalement de l'interleukine (IL)-4, de l'IL-5, de l'IL-6, de l'IL-10 et de l'IL-13. La r cente d couverte de un autre sous-ensemble de cellules TH, savoir la lign e TH17, a r volutionn nos concepts concernant la pathogen se de la PR. Chez l'homme, les lymphocytes T na fs sont induits se diff rencier en cellules TH17 par exposition au facteur de croissance transformant (TGF- ), IL-1, IL-6 et IL-23. Lors de l'activation, les cellules TH17 s cr tent une vari t de m diateurs pro-inflammatoires tels que l'IL-17, l'IL-21, l'IL-22, le TNF- , l'IL-26, l'IL-6 et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). Des preuves substantielles existent maintenant partir de mod les animaux et humains que l'IL-17 joue un r le important non seulement dans la promotion de l'inflammation articulaire, mais aussi dans la destruction du cartilage et de l'os sous-chondral Le syst me immunitaire a d velopp des m canismes pour contrebalancer les r ponses inflammatoires m diation immunitaire potentiellement nocives provoqu es par des agents infectieux et d'autres d clencheurs. Parmi ces r gulateurs n gatifs figurent les cellules T r gulatrices (Treg), qui sont produites dans le thymus et induites dans la p riph rie pour supprimer l'inflammation m diation immunitaire. Ils sont caract ris s par l'expression de surface de CD25 et du facteur de transcription forkhead box P3 (FOXP3) et orchestrent la tol rance dominante par contact avec d'autres cellules immunitaires et la s cr tion de cytokines inhibitrices, telles que TGF- , IL-10 et IL-35. Les cellules T reg semblent tre h t rog nes et capables de supprimer des classes distinctes (TH1, TH2, TH17) de la r ponse immunitaire. Dans la PR, les donn es indiquant que les nombres de Treg sont d ficients par rapport aux t moins sains normaux sont contradictoires et peu concluantes. Bien que certaines preuves exp |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rimentales sugg rent que l'activit suppressive Treg est perdue en raison de l'expression dysfonctionnelle de l'antig ne 4 des lymphocytes T cytotoxiques IFN-~, TNF- IL-17A, IL-17F, lymphotoxine- ~ TNF- , IL-6, GM-CSF +++St CD40 Pre-OB Wnt Dkk-1 IFN-~, IL17 IL15, GM-CSF, TNF- RF, Anti-CCP Ab IL-6, IL-8 IL-1, IL-6, IL- 18 MMP OPG RANK-L RANK FGF, TGF- ~ TH OC OB B M SF Teff FIGUrE 380-4 M canismes physiopathologiques de l'inflammation et de la destruction articulaire. Une pr disposition g n tique ainsi que des facteurs environnementaux peuvent d clencher le d veloppement de la polyarthrite rhumato de (PR), avec activation subs quente des lymphocytes T synoviaux. Les lymphocytes T CD4+ sont activ s par les cellules pr sentatrices d'antig ne (APC) par le biais d'interactions entre le r cepteur des lymphocytes T et l'antig ne peptidique du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) de classe II (signal 1) avec co-stimulation par la voie CD28-CD80/86, ainsi que par d'autres voies (signal 2). En th orie, les ligands liant les r cepteurs Toll-like (TLR) peuvent stimuler davantage l'activation des APC l'int rieur de l'articulation. Les lymphocytes T CD4+ synoviaux se diff rencient en cellules TH1 et TH17, chacune avec son profil de cytokine distinctif. Les cellules CD4+ TH activent leur tour les cellules B, dont certaines sont destin es se diff rencier en cellules plasmatiques productrices d'auto-anticorps. Des complexes immuns, ventuellement compos s de facteurs rhumato des (RF) et d'anticorps anti-peptides cycliques citrullin s (CCP), peuvent se former l'int rieur de l'articulation, activant la voie du compl ment et amplifiant l'inflammation. Les cellules T effectrices stimulent les macrophages synoviaux (M) et les fibroblastes (SF) pour s cr ter des m diateurs pro-inflammatoires, parmi lesquels le facteur de n crose tumorale (TNF- ). Le TNF- r gule la hausse les mol cules d'adh sion sur les cellules endoth liales, favorisant l'afflux de leucocytes dans l'articulation. Il stimule galement la production d'autres m diateurs inflammatoires, tels que l'interleukine 1 (IL-1), l'IL-6 et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). Le TNF- a une fonction extr mement importante dans la r gulation de l' quilibre entre la destruction et la formation osseuses. Il r gule la hausse l'expression du dickkopf-1 (DKK-1), qui peut ensuite internaliser les r cepteurs Wnt sur les pr curseurs des ost oblastes. Wnt est un m diateur soluble qui favorise l'ost oblastogen se et la formation osseuse. Dans la PR, la formation osseuse est inhib e par la voie Wnt, probablement en raison de l'action de niveaux lev s de DKK-1. En plus d'inhiber la formation osseuse, le TNF- stimule l'ost oclastogen se. Cependant, il ne suffit pas lui seul d'induire la diff renciation des pr curseurs d'ost oclastes (pr -OC) en ost oclastes activ s capables d' roder l'os. La diff renciation des ost oclastes n cessite la pr sence du facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF) et de l'activateur du r cepteur du ligand du facteur nucl aire B (RANK) (RANKL), qui se lie pour se CLASSER la surface du pr -OC. l'int rieur de l'articulation, RANKL est principalement d riv de cellules stromales, de fibroblastes synoviaux et de lymphocytes T. L'ost oprot g rine (OPG) agit comme un r cepteur leurre pour le RANKL, inhibant ainsi l'ost oclastogen se et la perte osseuse. FGF, facteur de croissance des fibroblastes ; IFN, interf ron ; TGF, facteur de croissance transformant. (CTLA-4), la nature des d fauts Treg dans la PR, s'ils existent, reste floue. Les cytokines, les chimiokines, les anticorps et les signaux de danger endog nes se lient aux r cepteurs la surface des cellules immunitaires et stimulent une cascade d' v nements de signalisation intracellulaires qui peuvent amplifier la r ponse inflammatoire. Les mol cules de signalisation et leurs partenaires de liaison dans ces voies sont la cible de m dicaments petites mol cules con us pour interf rer avec la transduction du signal et bloquer ces boucles inflammatoires renfor antes. Des exemples de mol cules de signal dans ces voies inflammatoires critiques comprennent la Janus kinase (JAK)/les transducteurs de signal et les activateurs de la transcription (STAT), la tyrosine kinase de la rate (Syk), les prot ines kinases activ es par les mitog nes (MAPK) et le facteur nucl aire- B (NF- B). Ces voies pr sentent une diaphonie importante et se retrouvent dans de nombreux types de cellules. Certains transducteurs de signal, tels que JAK3, sont principalement exprim s dans les cellules h matopo tiques et jouent un r le important dans la r ponse inflammatoire l'ARA. Les lymphocytes B activ s sont galement des acteurs importants de la r ponse inflammatoire chronique. Les lymphocytes B donnent naissance des plasmocytes qui, leur tour, produisent des anticorps, y compris des anticorps RF et anti-CCP. Les RF peuvent former de gr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ands complexes immuns l'int rieur de l'articulation qui contribuent au processus pathog ne en fixant le compl ment et en favorisant la lib ration de chimiokines et de chimioattractants pro-inflammatoires. Dans les mod les murins d'arthrite, les complexes immuns contenant des RF et les complexes immuns contenant des anti-CCP agissent en synergie avec d'autres m canismes pour exacerber la r ponse inflammatoire synoviale. La PR est souvent consid r e comme une maladie caus e par les macrophages, car ce type de cellule est la source pr dominante de cytokines pro-inflammatoires l'int rieur de l'articulation. Les cytokines pro-inflammatoires cl s lib r es par les macrophages synoviaux comprennent le TNF- ,l'IL-1,l'IL-6,l'IL-12,l'IL-15,l'IL-18 etl'IL-23. Les fibroblastes synoviaux, l'autre type cellulaire majeur dans ce microenvironnement, produisent les cytokines IL-1 et IL-6 ainsi que le TNF- . Le TNF- est une cytokine essentielle dans la pathobiologie de l'inflammation synoviale. Il r gule la hausse les mol cules d'adh sion sur les cellules endoth liales, favorisant l'afflux de leucocytes dans le microenvironnement synovial ; active les fibroblastes synoviaux ; stimule l'angiogen se ; favorise les voies de sensibilisation des r cepteurs de la douleur ; et stimule l'ost oclastogen se. Les fibroblastes s cr tent des m talloprot inases matricielles (MMP) ainsi que d'autres prot ases principalement responsables de la d gradation du cartilage articulaire. L'activation des ost oclastes au site du pannus est troitement li e la pr sence d'une rosion osseuse focale. L'activateur du r cepteur du ligand du facteur nucl aire B (RANKL) est exprim par les cellules stromales, les fibroblastes synoviaux et les lymphocytes T. En se liant son RANG de r cepteur sur les prog niteurs des ost oclastes, RANKL stimule la diff renciation des ost oclastes et la r sorption osseuse. L'activit de RANKL est r gul e par l'ost oprot g rine (OPG), un r cepteur leurre de RANKL qui bloque la formation d'ost oclastes. Les cellules monocytaires de la synoviale servent de pr curseurs des ost oclastes et, lorsqu'elles sont expos es au facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF) et RANKL, fusionnent pour former des pr ost oclastes terme polykaryon. Ces pr curseurs subissent une diff renciation suppl mentaire en ost oclastes avec la membrane bouriff e caract ristique. Les cytokines telles que le TNF- , l'IL-1, l'IL-6 et l'IL-17 augmentent l'expression de RANKL dans l'articulation et favorisent ainsi l'ost oclastogen se. Les ost oclastes s cr tent galement de la cathepsine K, qui est une cyst ine prot ase qui d grade la matrice osseuse en clivant le collag ne. La stimulation des ost oclastes contribue galement la perte osseuse g n ralis e et l'ost oporose. L'augmentation de la perte osseuse n'est qu'une partie de l'histoire de la PR, car la diminution de la formation osseuse joue un r le crucial dans le remodelage osseux sur les sites d'inflammation. Des preuves r centes montrent que l'inflammation supprime la formation osseuse. Le pro-inflammatoirecytokineTNF- playsakeyrole supprime activement la formation osseuse en am liorant l'expression du dickkopf-1 (DKK-1). DKK-1 est un inhibiteur important de la voie Wnt, qui agit pour favoriser la diff renciation des ost oblastes et la formation osseuse. Le syst me Wnt est une famille de glycoprot ines solubles qui se lient aux r cepteurs de surface cellulaire connus sous le nom de prot ines li es aux r cepteurs (LRP) des lipoprot ines fris es (fz) et de basse densit (LDL) et favorisent la croissance cellulaire. Dans les mod les animaux, des niveaux accrus de DKK-1 sont associ s une diminution de la formation osseuse, tandis que l'inhibition de DKK-1 prot ge contre les dommages structurels dans l'articulation. Les prot ines Wnt induisent galement la formation d'OPG et arr tent ainsi la r sorption osseuse, soulignant leur r le cl dans la r gulation troite de l' quilibre entre la r sorption et la formation osseuses. Le diagnostic clinique de la PR est largement bas sur les signes et sympt mes d'une arthrite inflammatoire chronique, les r sultats de laboratoire et radiographiques fournissant des informations suppl mentaires importantes. En 2010, un effort de collaboration entre l'American College of Rheumatology (ACR) et la Ligue europ enne contre le rhumatisme (EULAR) a r vis les crit res de classification ACR 1987 pour la PR dans le but d'am liorer le diagnostic pr coce dans le but d'identifier les patients qui b n ficieraient d'une introduction pr coce d'un traitement modificateur de la maladie (Tableau 380-1). L'application des crit res nouvellement r vis s donne un score de 0 10, avec un score 6 satisfaisant aux exigences pour une PR d finie. Les nouveaux crit res de classification diff rent de plusieurs fa ons de la part du titulaire ducriteriaset.Thenewcriteriaincludeapositive testforserumanti-CCPanticorps (alsotermedACPA, anticorps peptid |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iques anti-citrullin s) en tant qu' l ment, qui porte une plus grande sp cificit pour le diagnostic de PR qu'un test positif pour RF. Les crit res de classification les plus r cents ne tiennent pas compte non plus du fait que le patient pr sente des nodules rhumato des ou des dommages articulaires radiographiques, car ces r sultats sont rares au d but de l'AR. Les crit res d'importance imimimimportants pour mettre l'accent sur la nouvelle2010ACR-EULAR sont des crit res de classification par opposition des crit res de diagnostic et servent distinguer les patients de l'apparition de la maladie qui ont une forte probabilit d' volution vers une maladie chronique avec une synovite persistante et des l sions articulaires. La pr sence d' rosions articulaires radiographiques ou de nodules sous-cutan s peut clairer le diagnostic dans les derniers stades de la maladie. Les patients atteints de maladies inflammatoires syst miques telles que la PR pr senteront souvent des marqueurs inflammatoires non sp cifiques lev s tels qu'un ESRorCRP.DetectionofserumRFandanti- CCPanticorps sont importants pour diff rencier la PR d'autres maladies polyarticulaires, bien que la RF manque de sp cificit diagnostique et puisse tre trouv e en association avec d'autres maladies inflammatoires chroniques dans lesquelles l'arthrite figure dans les manifestations cliniques. Les isotypes IgM, IgG et IgA de RF se produisent dans les s rums des patients atteints de PR, bien que l'isotype IgM soit le plus fr quemment mesur par les laboratoires commerciaux. La RF IgM s rique a t trouv e chez 75 80 % des patients atteints d'AR ;par cons quent, la pr sence de cette maladie est discutable. On le trouve galement dans d'autres maladies du tissu conjonctif, telles que le syndrome de Sj gren primitif, le lupus ryth mateux diss min et la cryoglobulin mie essentielle mixte de type II, ainsi que dans des infections chroniques telles que l'endocardite bact rienne subaigu et l'h patite B et C. La RF s rique peut galement tre d tect e chez 1 5 % de la population en bonne sant . Remarque : Ces crit res visent classer les patients nouvellement pr sent s qui ont au moins une articulation avec une synovite clinique d finie qui n'est pas mieux expliqu e par une autre maladie. Un score 6 r pond aux exigences pour une PR d finie. Abr viations : ACPA, anticorps peptidiques anti-citrullin s ; CCP, peptides cycliques citrullin s ; CRP, prot ine C-r active ; ESR, vitesse de s dimentation des rythrocytes ; IP, articulation interphalangienne ; MCP, articulation m tacarpophalangienne ; MTP, articulation m tatarsophalangienne ; PIP, articulation interphalangienne proximale ; RF, facteur rhumato de ; LSN, limite sup rieure de la normale. Source : D Aletaha et al : Arthritis Rheum 62:2569, 2010. 2144 La pr sence d'anticorps anti-CCP s riques a peu pr s la m me sensibilit asserumRFforthediagnosisofRA. Cependant, sa sp cificit diagnostique approche les 95 %, donc un test positif pour les anticorps anti-CCP dans le cadre d'une arthrite inflammatoire pr coce est utile pour distinguer la PR des autres formes d'arthrite. Il y a une certaine valeur incr mentielle dans les tests de pr sence de RF et d'anti-CCP, car certains patients sont positifs pour la FR, mais n gatifs pour l'anti-CCP et vice versa. La pr sence d'anticorps RF ou anti-CCP a galement une signification pronostique, les anticorps anti-CCP montrant le plus de valeur pour pr dire les pires r sultats. Typiquement,synovialfluidfrompatientswithRAreflectaninflammatory state. Synovialfluidwhitebloodcell (WBC)countcanvarywidely, but generally range between 5000 and 50,000 WBC/ L compared to <2000 WBC/ L for a non-inflammatory condition such as osteoarthritis. Contrairement au tissu synovial, le type cellulaire dominant dans le liquide synovial est le neutrophile. Cliniquement, l'analyse du liquide synovial est la plus utile pour confirmer une arthrite inflammatoire (par opposition l'arthrose), tout en excluant l'infection ou une arthrite induite par les cristaux telle que la goutte ou la pseudogoutte (Chap. 395). L'imagerie articulaire est un outil pr cieux non seulement pour diagnostiquer la PR, mais aussi pour suivre la progression de toute l sion articulaire. La radiographie simple est la modalit d'imagerie la plus courante, mais elle se limite la visualisation des structures osseuses et aux inf rences sur l' tat du cartilage articulaire en fonction de la quantit de r tr cissement de l'espace articulaire. Les techniques d'IRM et d' chographie offrent la valeur ajout e de d tecter les changements dans les tissus mous tels que la synovite, la t nosynovite et les panchements, ainsi qu'une plus grande sensibilit pour identifier les anomalies osseuses. Les radiogrammes simples sont g n ralement utilis s dans la pratique clinique aux fins du diagnostic et de la surveillance des articulations touch es. Cependant, dans certains cas, l'IRM et l' chograph |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ie peuvent fournir des informations diagnostiques suppl mentaires qui peuvent guider la prise de d cision clinique. L' chographie musculo-squelettique avec Doppler de puissance est de plus en plus utilis e dans la pratique clinique de rhumatologie pour d tecter la synovite et l' rosion osseuse. Radiographie simple Classiquement dans la PR, la constatation radiographique initiale est l'ost op nie p riarticulaire. Pratiquement parlant, cependant, cette constatation est difficile appr cier sur les films simples et, en particulier, sur les radiographies num ris es les plus r centes. D'autres r sultats sur les radiographies simples comprennent un gonflement des tissus mous, une perte d'espace articulaire sym trique et des rosions sous-chondrales, le plus souvent dans les poignets et les mains (MCP et PIP) et les pieds (MTP). Dans les pieds, l'aspect lat ral du cinqui me MTP est souvent cibl en premier, mais d'autres articulations MTP peuvent tre impliqu es en m me temps. L'imagerie radiographique de la PR avanc e peut r v ler des signes de destruction s v re, y compris une subluxation et un collapsus articulaires (Fig. 380-5). FIGUrE 380-5 Radiographie d montrant la progression des rosions sur l'articulation interphalangienne proximale.(Avec l'aimable autorisation de l'American College of Rheumatology.) L'IRM MrI offre la plus grande sensibilit pour d tecter la synovite et les panchements articulaires, ainsi que les modifications pr coces des os et de la moelle osseuse. Ces anomalies des tissus mous surviennent souvent avant que les changements osseux ne soient not s sur la radiographie. La pr sence d' d mes de moelle osseuse a t reconnue comme un signe pr coce de maladie articulaire inflammatoire et peut pr dire le d veloppement ult rieur d' rosions sur les radiographies simples ainsi que sur les IRM. Le co t et la disponibilit de l'IRM sont les principaux facteurs limitant son utilisation clinique de routine. chographie L' chographie, y compris le Doppler de couleur puissante, a la capacit de d tecter plus d' rosions que la radiographie ordinaire, en particulier dans les articulations facilement accessibles. Il peut galement d tecter de mani re fiable la synovite, y compris l'augmentation de la vascularisation articulaire indiquant une inflammation. L'utilit de l' chographie d pend de l'exp rience de l' chographe ; cependant, elle offre les avantages de la portabilit , du manque de rayonnement et des faibles co ts par rapport l'IRM, des facteurs qui la rendent attrayante en tant qu'outil clinique. L'histoire naturelle de la polyarthrite rhumato de est complexe et affect e par un certain nombre de facteurs, notamment l' ge d'apparition, le sexe, le g notype, le ph notype (c.- -d. manifestations extraarticulaires ou variantes de la polyarthrite rhumato de) et les affections comorbides, qui constituent une maladie v ritablement h t rog ne. Il n'y a pas de moyen simple de pr dire l' volution clinique. Il est important de r aliser que jusqu' 10 % des patients atteints d'arthrite inflammatoire r pondant aux crit res de classification ACR pour la PR subiront une r mission spontan e dans les 6 mois (en particulier les patients s ron gatifs). Cependant, la grande majorit des patients pr senteront un sch ma d'activit persistante et progressive de la maladie qui s'accro t et diminue en intensit au fil du temps. Une minorit de patients pr senteront des crises explosives intermittentes et r currentes d'arthrite inflammatoire entrecoup es de p riodes de quiescence de la maladie. Enfin, une forme agressive de PR peut survenir chez un petit nombre de personnes malheureuses avec une progression inexorable de la maladie articulaire rosive s v re, bien que cette volution hautement destructrice soit moins fr quente l' re du traitement moderne des produits biologiques. Le handicap, tel que mesur par le Health Assessment Questionnaire (HAQ), montre une aggravation progressive du handicap au fil du temps face une activit et une progression de la maladie mal contr l es. L'invalidit peut r sulter la fois d'une composante li e l'activit de la maladie qui est potentiellement r versible avec le traitement et d'une composante li e aux l sions articulaires en raison des effets cumulatifs et largement irr versibles de la d gradation du cartilage et des os. Au d but de la maladie, l' tendue de l'inflammation articulaire est le principal d terminant de l'invalidit , tandis que dans les derniers stades de la maladie, la quantit de l sions articulaires est le principal facteur contributif. Des tudes ant rieures ont montr que plus de la moiti des patients atteints de PR sont incapables de travailler 10 ans apr s le d but de leur maladie ; cependant, une employabilit accrue et moins d'absent isme au travail ont t signal s r cemment avec l'utilisation de nouvelles th rapies et une intervention th rapeutique plus pr coce. Le taux de mortalit global dans la PR est deux fois plus |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lev que dans la population g n rale, la cardiopathie isch mique tant la cause de d c s la plus fr quente suivie de l'infection. L'esp rance de vie m diane est raccourcie d'une moyenne de 7 ans pour les hommes et de 3 ans pour les femmes par rapport aux populations t moins. Les patients pr sentant un risque plus lev de survie raccourcie sont ceux qui pr sentent une atteinte extra-articulaire syst mique, une faible capacit fonctionnelle, un faible statut socio- conomique, un faible niveau d' ducation et une utilisation chronique de la prednisone. La quantit d'activit clinique de la maladie chez les patients atteints de PR refl te la charge globale de l'inflammation et est la variable qui influence le plus les d cisions de traitement. L'inflammation articulaire est le principal facteur de l sion articulaire et la cause la plus importante de handicap fonctionnel aux premiers stades de la maladie. Plusieurs indices composites ont t d velopp s pour valuer l'activit clinique de la maladie. Les crit res d'am lioration ACR 20, 50 et 70 (qui correspondent respectivement une am lioration de 20 %, 50 % et 70 % du nombre d'articulations, de l' valuation par le m decin/patient de la gravit de la maladie, de l' chelle de douleur, des taux s riques de r actifs de phase aigu [ESR ou CRP] et d'une valuation fonctionnelle du handicap l'aide d'un questionnaire auto-administr ) sont un indice composite avec une variable de r ponse dichotomique. Les crit res d'am lioration de l'ACR sont couramment utilis s dans les essais cliniques comme crit re d' valuation pour comparer la proportion de r pondeurs entre les groupes de traitement. En revanche, le score d'activit de la maladie (DAS), l'indice d'activit de la maladie simplifi (SDAI) et l'indice d'activit de la maladie clinique (CDAI) sont des mesures continues de l'activit de la maladie. Ces chelles sont de plus en plus utilis es en pratique clinique pour suivre l' tat de la maladie et, en particulier, pour documenter la r ponse au traitement. Plusieurs d veloppements au cours des deux derni res d cennies ont chang le paysage th rapeutique de la PR. Ils comprennent (1) l' mergence du m thotrexate en tant que m dicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD) de premier choix pour le traitement de la PR pr coce ; (2) le d veloppement de nouveaux produits biologiques tr s efficaces qui peuvent tre utilis s seuls ou en combinaison avec le m thotrexate ; et (3) la sup riorit prouv e des sch mas DMARD combin s sur le m thotrexate seul. Les m dicaments utilis s pour le traitement de la PR peuvent tre divis s en grandes cat gories : anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) ; glucocortico des, tels que la prednisone et la m thylprednisolone ; ARMM conventionnels ; et ARMM biologiques (Tableau 380-2). Bien que la maladie chez certains patients atteints de PR soit g r e de mani re ad quate avec un seul ARMM, tel que le m thotrexate, la situation exige dans la plupart des cas l'utilisation d'un sch ma ARMM combin dont les composants peuvent varier au cours du traitement en fonction des fluctuations de l'activit de la maladie et de l' mergence de toxicit s et de comorbidit s li es au m dicament. Les AINS taient autrefois consid r s comme le noyau de tous les autres traitements de la PR, mais ils sont maintenant consid r s comme un traitement d'appoint pour la prise en charge des sympt mes non contr l s par d'autres mesures. Les AINS pr sentent la fois des propri t s analg siques et anti-inflammatoires. Les effets anti-inflammatoires des AINS d coulent de leur capacit inhiber de mani re non s lective la cyclooxyg nase (COX)-1 et la COX-2. Bien que les r sultats des essais cliniques sugg rent que les AINS sont peu pr s quivalents dans leur efficacit , l'exp rience sugg re que certaines personnes peuvent pr f rentiellement r pondre un AINS particulier. L'utilisation chronique doit tre minimis e en raison de la possibilit d'effets secondaires, y compris la gastrite et l'ulc re gastro-duod nal, ainsi que l'alt ration de la fonction r nale. Les glucocortico des peuvent servir de plusieurs fa ons contr ler l'activit de la maladie dans la PR. Tout d'abord, ils peuvent tre administr s des doses faibles mod r es pour parvenir un contr le rapide de la maladie avant le d but d'un traitement DMARD pleinement efficace, qui prend souvent plusieurs semaines, voire plusieurs mois. Deuxi mement, une pouss e de glucocortico des de 1 2 semaines peut tre prescrite pour la prise en charge des pouss es aigu s de la maladie, la dose et la dur e tant guid es par la gravit de l'exacerbation. L'administration chronique de faibles doses (5 10 mg/j) de prednisone (ou son quivalent) peut galement tre justifi e pour contr ler l'activit de la maladie chez les patients pr sentant une r ponse inad quate au traitement par DMARD. Il a t d montr dans des tudes prospectives que le traitement par prednisone faible dose retarde la prog |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ression radiographique de la maladie articulaire ; cependant, les avantages de cette approche doivent tre soigneusement pes s par rapport aux risques. Les meilleures pratiques minimisent l'utilisation chronique du traitement par prednisone faible dose en raison du risque d'ost oporose et d'autres complications long terme ; cependant, l'utilisation du traitement chronique par prednisone est in vitable dans de nombreux cas. Des glucocortico des forte dose peuvent tre n cessaires pour le traitement des manifestations extraarticulaires graves de la PR, telles que la MPI. Enfin, si un patient pr sente une ou quelques articulations activement enflamm es, le clinicien peut envisager l'injection intra-articulaire d'un glucocortico de action interm diaire tel que l'ac tonide de triamcinolone. Cette approche peut permettre un contr le rapide de l'inflammation dans le cadre d'un nombre limit d'articulations touch es. Il faut faire preuve de prudence pour exclure de mani re appropri e l'infection articulaire, car elle imite souvent une pouss e de PR. L'ost oporose est une complication importante long terme de l'utilisation chronique de la prednisone. L'ACR recommande la pr vention primaire de l'ost oporose induite par les glucocortico des avec un bisphosphonate chez tout patient recevant 5 mg/j ou plus de prednisone pendant plus de 2145 3 mois. Bien que l'utilisation de la prednisone soit connue pour augmenter le risque d'ulc re gastro-duod nal, en particulier avec l'utilisation concomitante d'AINS, aucune directive fond e sur des donn es probantes n'a t publi e concernant l'utilisation de la prophylaxie de l'ulc re gastro-intestinal dans cette situation. Les DMARD sont ainsi nomm s en raison de leur capacit ralentir ou pr venir la progression structurelle de la PR. Les DMARD classiques comprennent l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine, le m thotrexate et le l flunomide ; ils pr sentent un d but d'action retard d'environ 6 12 semaines. Le m thotrexate est le DMARD de choix pour le traitement de la PR et est le m dicament d'ancrage pour la plupart des polyth rapies. Il a t approuv pour le traitement de la PR en 1986 et reste la r f rence pour l'efficacit et l'innocuit des nouveaux traitements modificateurs de la maladie. Aux doses utilis es pour le traitement de la PR, il a t d montr que le m thotrexate stimule la lib ration d'ad nosine par les cellules, produisant un effet anti-inflammatoire. L'efficacit clinique du l flunomide, un inhibiteur de la synth se de la pyrimidine, semble similaire celle du m thotrexate ; il a t d montr dans des essais bien con us qu'il tait efficace pour le traitement de la PR en monoth rapie ou en association avec le m thotrexate et d'autres ARMM. Bien que similaire aux autres ARMM dans son action lente, il n'a pas t d montr que l'hydroxychloroquine retarde la progression radiographique de la maladie et n'est donc pas consid r e comme un v ritable ARMM. Dans la pratique clinique, l'hydroxychloroquine est g n ralement utilis e pour le traitement d'une maladie pr coce et b nigne ou comme traitement d'appoint en association avec d'autres ARMM. La sulfasalazine est utilis e de mani re similaire et a t d montr e dans des essais contr l s randomis s pour r duire la progression radiographique de la maladie. La minocycline, les sels d'or, la p nicillamine, l'azathioprine et la cyclosporine ont tous t utilis s avec plus ou moins de succ s pour le traitement de la PR ; cependant, ils sont maintenant utilis s avec parcimonie en raison de leur efficacit clinique incoh rente ou de leur profil de toxicit d favorable. Les ARMM biologiques ont r volutionn le traitement de la PR au cours de la derni re d cennie (Tableau 380-2). Ce sont des prot ines th rapeutiques con ues principalement pour cibler les cytokines et les mol cules de surface cellulaire. Les inhibiteurs du TNF ont t les premiers produits biologiques approuv s pour le traitement de la PR. L'anakinra, un antagoniste des r cepteurs de l'IL-1, a t approuv peu de temps apr s ; cependant, ses avantages se sont av r s relativement modestes par rapport aux autres produits biologiques et sont rarement utilis s pour le traitement de la PR avec la disponibilit d'autres agents plus efficaces. L'abatacept, le rituximab et le tocilizumab sont les nouveaux membres de cette classe. agents anti-TNF Le d veloppement d'inhibiteurs du TNF a t stimul l'origine par la d couverte exp rimentale que le TNF est un m diateur critique en amont de l'inflammation articulaire. Actuellement, cinq agents qui inhibent le TNF- sont approuv s pour le traitement de la PR. Il existe trois anticorps monoclonaux anti-TNF diff rents. L'infliximab est un anticorps monoclonal chim rique (en partie murin et humain), tandis que l'adalimumab et le golimumab sont des anticorps monoclonaux humanis s. Le certolizumab p gol est un fragment sans Fc p gyl d'un anticorps monoclonal humanis avec une sp cificit de li |
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