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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rie par r sonance magn tique (IRM) avec cholangiopancr atographie par r sonance magn tique (MRCP) a t utilis e comme technique d'imagerie de choix pour l' valuation initiale. Une fois que les patients sont d pist s de cette mani re, certains chercheurs estiment qu'une cholangiopancr atographie r trograde endoscopique (CPRE) doit galement tre r alis e pour s'assurer de la pr sence ou non d'une st nose dominante. Les r sultats cholangiographiques typiques de la PSC sont une st nose multifocale et un perlage impliquant la fois l'arbre biliaire intra-h patique et extra-h patique. Cependant, bien que l'implication puisse tre de 2062, les canaux biliaires intrah patiques seuls ou des canaux biliaires extrah patiques seuls, plus couramment, les deux sont impliqu s. Ces st noses sont g n ralement courtes et avec des segments interm diaires de canaux biliaires normaux ou l g rement dilat s qui sont distribu s de mani re diffuse, produisant l'apparence classique de perles. La v sicule biliaire et le canal kystique peuvent tre impliqu s dans jusqu' 15 % des cas. Les patients pr sentant une st nose diffuse de haut grade des voies biliaires intrah patiques ont un pronostic globalement m diocre. Progressivement, la cirrhose biliaire se d veloppe et les patients voluent vers une maladie h patique d compens e avec toutes les manifestations d'ascite, d'h morragie variqueuse sophagienne et d'enc phalopathie. Il n'existe pr sentement pas de traitement pour l'ent rovirus 71. Une tude r cemment termin e sur l'UDCA forte dose (20 mg/kg par jour) s'est av r e nocive. Certains cliniciens utilisent l'UDCA des doses PBC de 13 15 mg/ kg par jour avec une am lioration anecdotique. La dilatation endoscopique des st noses dominantes peut tre utile, mais le traitement ultime est la transplantation h patique. Une complication redout e de la PSC est le d veloppement du cholangiocarcinome, qui est une contre-indication relative la transplantation h patique. Les sympt mes du prurit sont fr quents, et l'approche est celle mentionn e pr c demment pour ce probl me chez les patients atteints de CBP (voir ci-dessus). D finition Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive droite de longue date peuvent d velopper une l sion h patique chronique et une cirrhose cardiaque. Il s'agit d'une cause de plus en plus rare, sinon rare, de maladie chronique du foie compte tenu des progr s r alis s dans la prise en charge des patients atteints d'insuffisance cardiaque. tiologie et pathologie En cas d'insuffisance cardiaque droite long terme, il existe une pression veineuse lev e transmise par la veine cave inf rieure et les veines h patiques aux sinuso des du foie, qui se dilatent et se gorgent de sang. Le foie devient agrandi et gonfl , et avec une congestion passive long terme et une isch mie relative due une mauvaise circulation, les h patocytes centrilobulaires peuvent devenir n crotiques, entra nant une fibrose p ricentrale. Ce motif fibrotique peut s' tendre la p riph rie du lobule vers l'ext rieur jusqu' ce qu'un motif unique de fibrose provoquant une cirrhose puisse se produire. Caract ristiques cliniques Les patients pr sentent g n ralement des signes d'insuffisance cardiaque congestive et manifesteront une hypertrophie du foie ferme l'examen physique. Les taux d'ALP sont typiquement lev s et les aminotransf rases peuvent tre normales ou l g rement augment es avec des taux d'ASAT g n ralement sup rieurs aux taux d'ALAT. Il est peu probable que les patients d veloppent une h morragie variqueuse ou une enc phalopathie. Diagnostic Le diagnostic est g n ralement pos chez une personne atteinte d'une maladie cardiaque nette qui a une PAL lev e et un foie hypertrophi . La biopsie h patique montre un sch ma de fibrose qui peut tre reconnu par un h patopathologiste exp riment . La diff renciation du syndrome de Budd-Chiari (BCS) peut tre faite en observant une extravasation des globules rouges dans le BCS, mais pas dans l'h patopathie cardiaque. La maladie v noocclusive peut galement affecter l' coulement h patique et pr sente des caract ristiques sur la biopsie h patique. La maladie v noocclusive peut tre observ e dans les circonstances de conditionnement pour la greffe de moelle osseuse avec la radioth rapie et la chimioth rapie ; elle peut galement tre observ e avec l'ingestion de certaines tisanes ainsi que d'alcalo des de pyrrolizidine. Cela se voit g n ralement dans les pays des Cara bes et rarement aux tats-Unis. Le traitement est bas sur la prise en charge de la maladie cardiaque sous-jacente. Il existe plusieurs autres causes moins fr quentes de maladie h patique chronique qui peuvent voluer vers une cirrhose. Il s'agit notamment de maladies m taboliques h r ditaires du foie telles que l'h mochromatose, la maladie de Wilson, le d ficit en 1 antitrypsine ( 1AT) et la mucoviscidose. Pour tous ces troubles, les manifestations de la cirrhose sont similaires, avec quelqu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es variations mineures, celles observ es chez d'autres patients pr sentant d'autres causes de cirrhose. L'h mochromatose est une maladie h r ditaire du m tabolisme du fer qui entra ne une augmentation progressive des d p ts h patiques de fer, ce qui, au fil du temps, peut entra ner une fibrose portale voluant vers une cirrhose, une insuffisance h patique et un cancer h patocellulaire. Bien que la fr quence de l'h mochromatose soit relativement fr quente, avec une susceptibilit g n tique chez 1 personne sur 250, la fr quence des manifestations au stade terminal dues la maladie est relativement faible, et moins de 5 % des patients qui sont g notypiquement sensibles d velopperont une maladie h patique grave partir de l'h mochromatose. Le diagnostic est fait avec des tudes de fer s rique montrant une saturation lev e en transferrine et un taux lev de ferritine, ainsi que des anomalies identifi es par l'analyse des mutations HFE. Le traitement est simple, avec une phl botomie th rapeutique r guli re. La maladie de Wilson est un trouble h r ditaire de l'hom ostasie du cuivre avec incapacit excr ter des quantit s excessives de cuivre, entra nant une accumulation dans le foie. Ce trouble est relativement rare, touchant 1 personne sur 30 000. La maladie de Wilson touche g n ralement les adolescents et les jeunes adultes. Un diagnostic rapide avant que les manifestations au stade terminal ne deviennent irr versibles peut entra ner une am lioration clinique significative. Le diagnostic n cessite la d termination des taux de c ruloplasmine, qui sont faibles ; des taux de cuivre dans l'urine sur 24 heures, qui sont lev s ; des r sultats d'examen physique typiques, y compris les anneaux corn ens de Kayser-Fleischer ; et des r sultats de biopsie h patique caract ristiques. Le traitement consiste en des m dicaments ch lateurs du cuivre. la carence en 1AT r sulte d'une maladie h r ditaire qui provoque un repliement anormal de la prot ine 1AT, entra nant un chec de la s cr tion de cette prot ine par le foie. On ne sait pas comment la prot ine retenue entra ne une maladie du foie. Les patients pr sentant un d ficit en 1AT les plus risque de d velopper une maladie h patique chronique ont le ph notype ZZ, mais seulement environ 10 20 % de ces personnes d velopperont une maladie h patique chronique. Le diagnostic est fait en d terminant les niveaux et le ph notype 1AT. Des globules caract ristiques positifs l'acide p riodique et r sistants la diastase (pas) sont observ s sur la biopsie h patique. Le seul traitement efficace est la transplantation h patique, qui est curative. La mucoviscidose est une maladie h r ditaire peu fr quente affectant les Blancs d'origine nord-europ enne. Une cirrhose de type biliaire peut survenir, et certains patients b n ficient de l'utilisation chronique de l'UDCA. L' volution clinique des patients atteints de cirrhose avanc e est souvent compliqu e par un certain nombre de s quelles importantes qui peuvent survenir quelle que soit la cause sous-jacente de la maladie du foie. Il s'agit notamment de l'hypertension portale et de ses cons quences sur l'h morragie variqueuse gastro- sophagienne, la spl nom galie, l'ascite, l'enc phalopathie h patique, la p ritonite bact rienne spontan e (pas), le syndrome h pator nal et le carcinome h patocellulaire (tableau 365-2). L'hypertension portale est d finie comme l' l vation du gradient de pression veineuse h patique (HVPG) >5 mmHg. L'hypertension portale est caus e par une combinaison de deux processus h modynamiques simultan s : (1) une r sistance intrah patique accrue au passage du flux sanguin travers le foie en raison d'une cirrhose et de nodules r g n ratifs, et (2) un flux sanguin splanchnique accru secondaire une vasodilatation dans le lit vasculaire splanchnique. L'hypertension portale est directement responsable des deux complications majeures de la cirrhose : l'h morragie variqueuse et l'ascite. L'h morragie variqueuse est un probl me imm diat mena ant le pronostic vital avec un taux de mortalit de 20 30 % associ chaque pisode h morragique. Le syst me veineux porte draine normalement le sang de l'estomac, des intestins, de la rate, du pancr as et de la v sicule biliaire, et la veine porte est form e par la confluence des veines m sent riques et spl niques sup rieures. Le sang d soxyg n de l'intestin gr le s' coule dans la veine m sent rique sup rieure avec le sang de la t te du pancr as, du c lon ascendant et d'une partie du c lon transversal. Inversement, la veine spl nique draine la rate et le pancr as et est rejointe par la veine m sent rique inf rieure, qui apporte le sang du c lon transverse et descendant ainsi que des deux tiers sup rieurs du rectum. Ainsi, la veine porte re oit normalement le sang de presque tout le tractus gastro-intestinal. Les causes de l'hypertension portale sont g n ralement class es dans les sous-cat gories pr h patique, intrah patique et posth patique |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | (tableau 365-3). Les causes pr h patiques de l'hypertension portale sont celles qui affectent le syst me veineux porte avant qu'il n'entre dans le foie ; elles comprennent la thrombose de la veine porte et la thrombose de la veine spl nique. Les causes post-h patiques englobent celles qui affectent les veines h patiques et le drainage veineux vers le c ur ; elles comprennent le SBC, la maladie veino-occlusive et la congestion cardiaque chronique du c t droit. Les causes intrah patiques repr sentent plus de 95 % des cas d'hypertension portale et sont repr sent es par les principales formes de cirrhose. Les causes intrah patiques de l'hypertension portale peuvent tre subdivis es en causes pr sinuso dales, sinuso dales et post-sinuso dales. Les causes post-sinuso dales comprennent la maladie veino-occlusive, tandis que les causes pr -sinuso dales comprennent la fibrose h patique cong nitale et la schistosomiase. Les causes sinuso dales sont li es la cirrhose de diverses causes. La cirrhose est la cause la plus fr quente d'hypertension portale aux tats-Unis, et l'hypertension portale cliniquement significative est pr sente chez plus de 60 % des patients atteints de cirrhose. L'obstruction de la veine portale peut tre idiopathique ou peut survenir en association avec une cirrhose ou une infection, une pancr atite ou un traumatisme abdominal. Les troubles de la coagulation pouvant conduire au d veloppement d'une thrombose de la veine porte comprennent la polycyth mie vera ; la thrombocytose essentielle ; les carences en prot ine C, en prot ine S, en antithrombine 3 et en facteur V Leiden ; et les anomalies de la production de prothrombine r gulatrice des g nes. Certains patients peuvent pr senter un trouble my loprolif ratif subclinique. Caract ristiques cliniques Les trois principales complications de l'hypertension portale sont les varices gastro- sophagiennes avec h morragie, ascite et ClASSifiCATion de PoRTAl HyPERTEnSion hyperspl nisme. Ainsi, les patients peuvent pr senter un saignement gastro-intestinal sup rieur, 2063 qui, l'endoscopie, s'av re tre d des varices sophagiennes ou gastriques ; avec le d veloppement d'ascites avec d me p riph rique ; ou avec une hypertrophie de la rate avec r duction associ e des plaquettes et des globules blancs lors des tests de laboratoire de routine. varices esopHaGeal Au cours de la derni re d cennie, il est devenu courant de d pister les cirrhotiques connus par endoscopie pour rechercher des varices sophagiennes. De telles tudes de d pistage ont montr qu'environ un tiers des patients atteints de cirrhose histologiquement confirm e ont des varices. Environ 5 15 % des cirrhotiques par an d veloppent des varices, et on estime que la majorit des patients atteints de cirrhose d velopperont des varices au cours de leur vie. En outre, on pr voit qu'environ un tiers des patients atteints de varices d velopperont des saignements. Plusieurs facteurs pr disent le risque de saignement, notamment la gravit de la cirrhose (classe d'enfant, score MELD) ; la hauteur de la pression veineuse hepatique coinc e ; la taille de la varix ; l'emplacement de la varix ; et certains stigmates endoscopiques, y compris les signes de wale rouge, les taches h matocystiques, l' ryth me diffus, la couleur bleu tre, les taches rouges cerise ou les taches blanches. Les patients pr sentant une ascite tendue courent galement un risque accru de saignement d des varices. Diagnostic Chez les patients atteints de cirrhose qui font l'objet d'un suivi chronique, le d veloppement d'une hypertension portale est g n ralement r v l par la pr sence d'une thrombocytop nie ; l'apparition d'une hypertrophie de la rate ; ou le d veloppement d'une ascite, d'une enc phalopathie et/ou de varices sophagiennes avec ou sans saignement. Chez les patients non diagnostiqu s auparavant, l'une de ces caract ristiques doit faire l'objet d'une valuation plus approfondie afin de d terminer la pr sence d'hypertension portale et de maladie h patique. Les varices doivent tre identifi es par endoscopie. L'imagerie abdominale, soit par tomodensitom trie (CT) ou IRM, peut tre utile pour d montrer un foie nodulaire et pour trouver des changements de l'hypertension portale avec une circulation collat rale intraabdominale. Si n cessaire, des proc dures radiologiques interventionnelles peuvent tre effectu es pour d terminer les pressions veineuses h patiques cal es et libres qui permettront le calcul d'un gradient cal libre, qui est quivalent la pression portale. Le gradient normal moyen coinc libre est de 5 mmHg, et les patients avec un gradient >12 mmHg sont risque d'h morragie variqueuse. Le traitement de l'h morragie variqueuse en tant que complication de l'hypertension portale est divis en deux cat gories principales : (1) la prophylaxie primaire et (2) la pr vention des saignements une fois qu'il y a eu une h morragie variqueuse initiale. La prophylaxie primaire n cess |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ite un d pistage de routine par endoscopie de tous les patients atteints de cirrhose. Une fois que les varices pr sentant un risque accru de saignement sont identifi es, la prophylaxie primaire peut tre r alis e soit par blocage b ta non s lectif, soit par ligature de la bande variqueuse. De nombreux essais cliniques contr l s contre placebo portant sur le propranolol ou le nadolol ont t rapport s dans la litt rature. Les tudes les plus rigoureuses taient celles qui n'incluaient que des patients pr sentant des varices significativement largies ou des gradients de pression veineuse h patique >12 mmHg. Les patients trait s par b ta-bloquants ont un risque d'h morragie variqueuse plus faible que ceux trait s par placebo sur 1 et 2 ans de suivi. Il n'y a galement une diminution de la mortalit li e l'h morragie variqueuse. Malheureusement, la survie globale n'a t am lior e que dans une seule tude. D'autres tudes ont d montr que le degr de r duction de la pression portale est une caract ristique importante pour d terminer le succ s du traitement. Par cons quent, il a t sugg r que des mesures r p t es des gradients de pression veineuse h patique peuvent tre utilis es pour guider le traitement pharmacologique ; cependant, cela peut tre prohibitif en termes de co ts. Plusieurs tudes ont valu la ligature des bandes variqueuses et la scl roth rapie variqueuse comme m thodes de prophylaxie primaire. La ligature variqueuse endoscopique (LVE) a atteint un niveau de succ s et de confort avec la plupart des gastro-ent rologues qui voient des patients atteints de ces complications de l'hypertension portale. Ainsi, chez les patients atteints de cirrhose qui font l'objet d'un d pistage de l'hypertension portale et qui pr sentent de grandes varices, il est recommand de leur administrer un blocage b ta ou une prophylaxie primaire par EVL. 2064 L'approche des patients une fois qu'ils ont eu un saignement variqueux consiste d'abord traiter le saignement aigu, qui peut mettre leur vie en danger, puis pr venir d'autres saignements. La pr vention des saignements ult rieurs est g n ralement r alis e par une ligature r p t e de la bande variqueuse jusqu' ce que les varices soient oblit r es. Le traitement des saignements aigus n cessite la fois le remplacement des liquides et des produits sanguins ainsi que la pr vention des saignements ult rieurs avec EVL. La prise en charge m dicale de l'h morragie variqueuse aigu comprend l'utilisation d'agents vasoconstricteurs, g n ralement de la somatostatine ou de l'octr otide. La vasopressine a t utilis e dans le pass mais n'est plus couramment utilis e. La tamponnade ballonnet (tube Sengstaken-Blakemore ou tube Minnesota) peut tre utilis e chez les patients qui ne peuvent pas recevoir de traitement endoscopique imm diatement ou qui ont besoin d'une stabilisation avant le traitement endoscopique. Le contr le des saignements peut tre obtenu dans la grande majorit des cas ; cependant, les saignements r apparaissent chez la majorit des patients si un traitement endoscopique d finitif n'a pas t instaur . L'octr otide, un vasoconstricteur splanchnique direct, est administr des doses de 50 100 g/h par perfusion continue. L'intervention endoscopique est utilis e comme traitement de premi re intention pour contr ler les saignements aigus. Certains endoscopistes utiliseront la th rapie par injection variqueuse (scl roth rapie) comme traitement initial, en particulier lorsque les saignements sont vigoureux. La ligature de la bande variqueuse est utilis e pour contr ler les saignements aigus dans plus de 90 % des cas et doit tre r p t e jusqu' ce que l'oblit ration de toutes les varices soit termin e. Lorsque les varices oesophagiennes s' tendent dans l'estomac proximal, la ligature des bandes est moins r ussie. Dans ces situations, lorsque le saignement se poursuit partir de varices gastriques, il convient d'envisager un shunt portosyst mique intrah patique transjugulaire (TIPS). Cette technique cr e un shunt portosyst mique par une approche percutan e l'aide d'un stent m tallique expansible, qui est avanc sous guidage angiographique vers les veines h patiques, puis travers la substance du foie pour cr er un shunt portocaval direct. Cela offre une alternative la chirurgie pour la d compression aigu de l'hypertension portale. L'enc phalopathie peut survenir chez jusqu' 20 % des patients apr s TIPS et est particuli rement probl matique chez les patients g s et chez les patients pr sentant une enc phalopathie pr existante. LES CONSEILS doivent tre r serv s aux personnes qui chouent la prise en charge endoscopique ou m dicale ou qui pr sentent de faibles risques chirurgicaux. LES CONSEILS peuvent parfois tre utilis s comme un pont vers la transplantation. La transsection chirurgicale de l' sophage est une proc dure rarement utilis e et g n ralement associ e un mauvais r sultat. PR VENTION DES H MORRAGIES R CURRENTES (FIGUR |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | E 365-3) Une fois que les patients ont eu un saignement aigu et ont t pris en charge avec succ s, une attention particuli re doit tre port e la pr vention des saignements r currents. Cela n cessite g n ralement une ligature r p t e de la bande variqueuse jusqu' ce que les varices soient oblit r es. Le blocage b ta peut tre un avantage suppl mentaire chez les patients qui ont une ligature r currente de la bande variqueuse ; cependant, une fois que les varices ont t effac es, le besoin de blocage b ta est r duit. Malgr une oblit ration variqueuse r ussie, de nombreux patients pr senteront toujours une gastropathie hypertensive portale partir de laquelle des saignements peuvent survenir. Un blocage b ta non s lectif peut tre utile pour pr venir d'autres saignements dus une gastropathie hypertensive portale une fois que les varices ont t oblit r es. La chirurgie de shunt portosyst mique est moins fr quemment pratiqu e avec l'av nement des TIPS ; n anmoins, cette proc dure doit tre envisag e pour les patients ayant une bonne fonction synth tique h patique qui pourraient b n ficier d'une chirurgie de d compression portale. La spl nom galie congestive est fr quente chez les patients souffrant d'hypertension portale. Les caract ristiques cliniques comprennent la pr sence d'une hypertrophie de la rate l'examen physique et le d veloppement d'une thrombocytop nie et d'une leucop nie chez les patients atteints de cirrhose. Certains patients auront des douleurs abdominales assez importantes du c t gauche et du quadrant sup rieur gauche li es une rate largie et engorg e. La spl nom galie elle-m me ne n cessite g n ralement aucun traitement sp cifique, bien que la spl nectomie puisse tre r alis e avec succ s dans des circonstances tr s particuli res. L'hyperspl nisme avec le d veloppement d'une thrombocytop nie est une caract ristique courante des patients atteints de cirrhose et constitue g n ralement la premi re indication d'hypertension portale. FIGURE 365-3 Prise en charge des h morragies variqueuses r currentes. Cet algorithme d crit une approche de prise en charge des patients pr sentant des saignements r currents de varices sophagiennes. Le traitement initial est g n ralement un traitement endoscopique souvent compl t par un traitement pharmacologique. Avec le contr le des saignements, une d cision doit tre prise quant savoir si les patients doivent passer un shunt chirurgical ou des POINTES (s'ils sont de classe A de l'enfant) et tre consid r s pour une greffe, ou s'ils doivent avoir des POINTES et tre consid r s pour une greffe (s'ils sont de classe B ou C de l'enfant). Anastomose porto-syst mique intra-h patique par voie jugulaire transcutan e L'ascite est l'accumulation de liquide libre dans la cavit abdominale. De mani re crasante, la cause la plus fr quente de l'ascite est l'hypertension portale li e la cirrhose ; cependant, les cliniciens doivent se rappeler que des causes malignes ou infectieuses de l'ascite peuvent galement tre pr sentes, et une diff renciation minutieuse de ces autres causes est videmment importante pour les soins aux patients. Pathogen se La pr sence d'hypertension portale contribue au d veloppement de l'ascite chez les patients atteints de cirrhose (Fig. 365-4). Il y a une augmentation de la r sistance intrah patique, entra nant une augmentation de la pression portale, mais il y a aussi une vasodilatation du syst me art riel splanchnique, ce qui entra ne son tour une augmentation de l'afflux veineux porte. Les deux les anomalies entra nent une production accrue de lymphe splanchnique. Les facteurs vasodilatateurs tels que l'oxyde nitrique sont responsables de l'effet vasodilatateur. Ces changements h modynamiques entra nent une r tention de sodium en provoquant l'activation du syst me r nine-angiotensine-aldost rone avec le d veloppement de l'hyperaldost ronisme. Les effets r naux de l'augmentation de l'aldost rone conduisant la r tention de sodium contribuent galement au d veloppement de l'ascite. La r tention de sodium provoque une accumulation de liquide et une expansion du volume de liquide extracellulaire, ce qui entra ne la formation d' d mes p riph riques et d'ascites. La r tention sodique est la cons quence d'une r ponse hom ostatique caus e par un sous-remplissage de la circulation art rielle secondaire une vasodilatation art rielle dans le lit vasculaire splanchnique. tant donn que le liquide retenu fuit constamment du compartiment intravasculaire dans la cavit p riton ale, la sensation de remplissage vasculaire n'est pas obtenue et le processus se poursuit. L'hypoalbumin mie et la r duction de la pression oncotique plasmatique contribuent galement la perte de liquide du compartiment vasculaire dans la Pression planchnique Sous-remplissage art riel Formation d'ascite Formation de lymphe Activation des vasoconstricteurs et des facteurs antinatriur tiques * R tention de sodium Expansion v |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | olumique plasmatique 365-4 D veloppement d'ascite dans la cirrhose. Cet organigramme illustre l'importance de l'hypertension portale avec vasodilatation splanchnique dans le d veloppement de l'ascite. *Les facteurs antinatriur tiques comprennent le syst me r nine-angiotensine-aldost rone et le syst me nerveux sympathique. cavit p riton ale L'hypoalbumin mie est due une diminution de la fonction synth tique dans un foie cirrhotique. Caract ristiques cliniques Les patients notent g n ralement une augmentation de la circonf rence abdominale qui s'accompagne souvent du d veloppement d'un d me p riph rique. Le d veloppement de l'ascite est souvent insidieux, et il est surprenant que certains patients attendent si longtemps et deviennent si distendus avant de consulter un m decin. Les patients ont g n ralement au moins 1 2 L de liquide dans l'abdomen avant de se rendre compte qu'il y a une augmentation. Si le liquide ascitique est massif, la fonction respiratoire peut tre compromise et les patients se plaindront d'essoufflement. L'hydrothorax h patique peut galement se produire dans ce contexte, contribuant aux sympt mes respiratoires. Les patients atteints d'ascite massive souffrent souvent de malnutrition, d'atrophie musculaire, de fatigue excessive et de faiblesse. Diagnostic Le diagnostic de l'ascite se fait par examen physique et est souvent facilit par l'imagerie abdominale. Les patients auront des flancs bomb s, peuvent avoir une vague fluide ou peuvent avoir la pr sence d'une matit changeante. Ceci est d termin en faisant passer les patients d'une position couch e une position allong e sur le c t gauche ou droit et en notant le mouvement de la matit la percussion. Des quantit s subtiles d'ascite peuvent tre d tect es par chographie ou tomodensitom trie. L'hydrothorax h patique est plus fr quent du c t droit et implique une d chirure du diaphragme avec coulement libre du liquide ascitique dans la cavit thoracique. Lorsque les patients pr sentent une ascite pour la premi re fois, il est recommand d'effectuer une paracent se diagnostique pour caract riser le liquide. Cela devrait inclure la d termination de la teneur totale en prot ines et en albumine, du nombre de cellules sanguines avec diff rentiel et des cultures. Dans le cadre appropri , l'amylase peut tre mesur e et la cytologie effectu e. Chez les patients atteints de cirrhose, la concentration en prot ines du liquide ascitique est assez faible, la majorit des patients ayant une concentration en prot ines du liquide ascitique <1 g/dL. Le d veloppement du gradient ascite-albumine s rique (SAAG) a remplac la description du liquide exsudatif ou transsudatif. Lorsque le gradient entre le taux d'albumine s rique et le taux d'albumine liquide ascitique est >1,1 g/dL, la cause de l'ascite est tr s probablement due l'hypertension portale ; c'est g n ralement dans le cadre d'une cirrhose. Lorsque le gradient est <1,1 g/dL, les causes infectieuses ou malignes de l'ascite doivent tre prises en compte. Lorsque les niveaux de prot ines du liquide ascitique sont tr s faibles, les patients courent un risque accru de d velopper une pas. Un taux lev de globules rouges dans le liquide ascitique signifie un robinet traumatique ou peut- tre un cancer h patocellulaire ou une rupture de la varix omentale. Lorsque le taux absolu de leucocytes polymorphonucl aires est >250/ L, la question de l'infection du liquide ascitique doit tre fortement envisag e. Les cultures de liquide ascitique doivent tre obtenues en utilisant l'inoculation au chevet du patient des milieux de culture. Les patients pr sentant de petites quantit s d'ascite peuvent g n ralement tre pris en charge avec une restriction alimentaire en sodium seule. La plupart des r gimes alimentaires moyens aux tats-Unis contiennent 6 8 g de sodium par jour, et si les patients mangent dans des restaurants ou des fast-foods, la quantit de sodium dans leur alimentation peut d passer cette quantit . Ainsi, il est souvent extr mement difficile d'amener les patients modifier leurs habitudes alimentaires pour ing rer <2 g de sodium par jour, ce qui est la quantit recommand e. Les patients sont souvent surpris de se rendre compte de la quantit de sodium dans le r gime am ricain standard ; il est donc important de mettre des brochures ducatives la disposition du patient. Souvent, une recommandation simple est de manger des aliments frais ou congel s, en vitant les aliments en conserve ou transform s, qui sont g n ralement conserv s avec du sodium. Lorsqu'une quantit mod r e d'ascite est pr sente, un traitement diur tique est g n ralement n cessaire. Traditionnellement, la spironolactone 100 200 mg/j en dose unique est d marr e, et le furos mide peut tre ajout 40 80 mg/j, en particulier chez les patients qui ont un d me p riph rique. Chez les patients qui n'ont jamais re u de diur tiques auparavant, l' chec des doses mentionn es ci-dessus sugg re qu'ils ne |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | se conforment pas un r gime pauvre en sodium. Si l'observance est confirm e et que le liquide ascitique n'est pas mobilis , la spironolactone peut tre augment e 400 600 mg/j et le furos mide 120 160 mg/j. Si l'ascite est toujours pr sente avec ces doses de diur tiques chez les patients qui sont conformes un r gime pauvre en sodium, alors ils sont d finis comme ayant une ascite r fractaire, et des modalit s de traitement alternatives, y compris une paracent se r p t e grand volume ou une proc dure TIPS, doivent tre envisag es (Fig. |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||365-5). |||UNTRANSLATED_CONTENT_END|||Des tudes r centes ont montr que les TIPS, tout en g rant les ascites, n'am liorent pas la survie chez ces patients. Malheureusement, les TIPS sont souvent associ s une fr quence accrue d'enc phalopathie h patique et doivent tre examin s attentivement au cas par cas. Le pronostic pour les patients atteints de cirrhose avec ascite est mauvais, et certaines tudes ont montr que <50 % des patients survivent 2 ans apr s le d but de l'ascite. Ainsi, il convient d'envisager une transplantation h patique chez les patients pr sentant un d but d'ascite. La pas est une complication fr quente et s v re de l'ascite caract ris e par une infection spontan e du liquide ascitique sans source intraabdominale. Chez les patients atteints de cirrhose et d'ascite suffisamment graves pour tre hospitalis s, la pas peut survenir chez jusqu' 30 % des personnes et peut avoir un taux de mortalit l'h pital de 25 %. La translocation bact rienne est le m canisme pr sum du d veloppement de la pas, la flore intestinale traversant l'intestin FIGURE 365-5 Traitement des ascites r fractaires. Chez les patients qui d veloppent une azot mie au cours de la prise de diur tiques dans la prise en charge de leur ascite, certains n cessiteront une paracent se volume lev (LVP) r p t e, certains peuvent tre envisag s pour un shunt portosyst mique intrah patique transjugulaire (TIPS), et certains seraient de bons candidats pour une transplantation h patique. Ces d cisions sont toutes individualis es. 2066 dans les ganglions lymphatiques m sent riques, entra nant une bact ri mie et l'ensemencement du liquide ascitique. Les organismes les plus courants sont Escherichia coli et d'autres bact ries intestinales ; cependant, des bact ries Gram positif, y compris Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus et Enterococcus sp., peuvent galement tre trouv es. Si plus de deux organismes sont identifi s, une p ritonite bact rienne secondaire due une visque perfor e doit tre envisag e. Le diagnostic de pas est pos lorsque l' chantillon de liquide a un nombre absolu de neutrophiles >250/ L. Les cultures de chevet doivent tre obtenues lorsque le liquide ascitique est pr lev . Les patients atteints d'ascite peuvent pr senter de la fi vre, un tat mental alt r , un nombre lev de globules blancs et des douleurs abdominales ou un inconfort, ou ils peuvent se pr senter sans l'une de ces caract ristiques. Par cons quent, il est n cessaire d'avoir un degr lev de suspicion clinique, et les robinets p riton aux sont importants pour tablir le diagnostic. Le traitement consiste en une c phalosporine de deuxi me g n ration, le c fotaxime tant l'antibiotique le plus couramment utilis . Chez les patients pr sentant une h morragie variqueuse, la fr quence de la pas est significativement augment e, et une prophylaxie contre la pas est recommand e lorsqu'un patient pr sente un saignement gastro-intestinal sup rieur. De plus, chez les patients qui ont eu un ou plusieurs pisodes de pas et qui se sont r tablis, l'administration d'antibiotiques une fois par semaine est utilis e comme prophylaxie de la pas r currente. Le syndrome h pator nal (SRH) est une forme d'insuffisance r nale fonctionnelle sans pathologie r nale qui survient chez environ 10 % des patients atteints de cirrhose avanc e ou d'insuffisance h patique aigu . Il existe des perturbations marqu es de la circulation r nale art rielle chez les patients atteints de SRH ; celles-ci comprennent une augmentation de la r sistance vasculaire accompagn e d'une r duction de la r sistance vasculaire syst mique. La raison de la vasoconstriction r nale est tr s probablement multifactorielle et mal comprise. Le diagnostic est g n ralement pos en pr sence d'une grande quantit d'ascite chez les patients pr sentant une augmentation progressive progressive de la cr atinine. Le type 1 HRS se caract rise par une alt ration progressive de la fonction r nale et une r duction significative de la clairance de la cr atinine dans les 1 2 semaines suivant la pr sentation. Le type 2 HRS se caract rise par une r duction du taux de filtration glom rulaire avec une l vation du taux de cr atinine s rique, mais il est assez stable et est associ un meilleur r sultat que celui du type 1 HRS. L'HRS est souvent observ e chez les patients pr sentant une ascite r fractaire et n cessite l'exclus |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ion d'autres causes d'insuffisance r nale aigu . Le traitement a malheureusement t difficile et, par le pass , des analogues de la dopamine ou des prostaglandines ont t utilis s comme m dicaments vasodilatateurs r naux. Des tudes soigneusement r alis es n'ont pas montr de b n fice vident de ces approches th rapeutiques. Actuellement, les patients sont trait s avec de la midodrine, un -agoniste, ainsi qu'avec de l'octr otide et de l'albumine intraveineuse. La meilleure th rapie pour HRS est la transplantation h patique ; la r cup ration de la fonction r nale est typique dans ce contexte. Chez les patients de type 1 ou de type 2, le pronostic est mauvais moins que la greffe ne puisse tre r alis e dans un court laps de temps. L'enc phalopathie portosyst mique est une complication grave de la maladie chronique du foie et est g n ralement d finie comme une alt ration de l' tat mental et de la fonction cognitive survenant en pr sence d'une insuffisance h patique. En cas de l sion h patique aigu avec insuffisance h patique fulminante, le d veloppement d'une enc phalopathie est une exigence pour un diagnostic d'insuffisance fulminante. L'enc phalopathie est beaucoup plus fr quente chez les patients atteints d'une maladie chronique du foie. Les neurotoxines intestinales qui ne sont pas limin es par le foie en raison d'un shunt vasculaire et d'une diminution de la masse h patique atteignent le cerveau et provoquent les sympt mes que nous connaissons sous le nom d'enc phalopathie h patique. Les taux d'ammoniac sont g n ralement lev s chez les patients atteints d'enc phalopathie h patique, mais la corr lation entre la gravit de la maladie h patique et la hauteur des taux d'ammoniac est souvent faible, et la plupart des h patologues ne comptent pas sur les taux d'ammoniac pour tablir un diagnostic. D'autres compos s et m tabolites qui peuvent contribuer au d veloppement de l'enc phalopathie comprennent certains faux neurotransmetteurs et mercaptans. Caract ristiques cliniques En cas d'insuffisance h patique aigu , des changements dans l' tat mental peuvent survenir en quelques semaines quelques mois. Un d me c r bral peut tre observ chez ces patients, avec une enc phalopathie s v re associ e un gonflement de la mati re grise. La hernie c r brale est une complication redout e de l' d me c r bral dans l'insuffisance h patique aigu , et le traitement est destin diminuer l' d me avec le mannitol et l'utilisation judicieuse de liquides intraveineux. Chez les patients atteints de cirrhose, l'enc phalopathie est souvent observ e la suite de certains v nements pr cipitants tels que l'hypokali mie, une infection, une augmentation de la charge prot ique alimentaire ou des perturbations lectrolytiques. Les patients peuvent tre confus ou pr senter un changement de personnalit . Ils peuvent en fait tre assez violents et difficiles g rer ; ou bien, les patients peuvent tre tr s somnolents et difficiles r veiller. Parce que les v nements pr cipitants sont si courants, ils doivent tre recherch s avec soin. Si les patients ont de l'ascite, cela doit tre tapot pour exclure l'infection. Des preuves de saignement gastro-intestinal doivent tre recherch es et les patients doivent tre hydrat s de mani re appropri e. Les lectrolytes doivent tre mesur s et les anomalies corrig es. Chez les patients pr sentant une enc phalopathie, l'ast rixie est souvent pr sente. L'ast rixie peut tre provoqu e en demandant aux patients d' tendre leurs bras et de plier leurs poignets en arri re. Dans cette man uvre, les patients qui sont enc phalopathiques ont un battement du foie , c'est- -dire un mouvement brusque du poignet vers l'avant. Cela n cessite que les patients puissent coop rer avec l'examinateur et ne peut videmment pas tre obtenu chez les patients gravement enc phalopathiques ou dans le coma h patique. Le diagnostic de l'enc phalopathie h patique est clinique et n cessite un clinicien exp riment pour reconna tre et rassembler toutes les diff rentes caract ristiques. Souvent, lorsque les patients souffrent d'enc phalopathie pour la premi re fois, ils ne sont pas conscients de ce qui se passe, mais une fois qu'ils ont v cu l'exp rience pour la premi re fois, ils peuvent identifier quand cela se d veloppe dans des situations ult rieures et peuvent souvent s'auto-m dicamenter pour nuire au d veloppement ou l'aggravation de l'enc phalopathie. Le traitement est multifactoriel et comprend la prise en charge des facteurs pr cipitants susmentionn s. Parfois, l'hydratation et la correction du d s quilibre lectrolytique sont tout ce qui est n cessaire. Dans le pass , la restriction des prot ines alimentaires tait envisag e pour les patients atteints d'enc phalopathie ; cependant, l'impact n gatif de cette man uvre sur la nutrition globale est consid r comme l'emportant sur le b n fice lors du traitement de l'enc phalopathie, et il est donc d courag . Il peut y avoir un certain avanta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ge remplacer les prot ines d'origine animale par des prot ines d'origine v g tale chez certains patients atteints d'enc phalopathie difficile g rer. Le pilier du traitement de l'enc phalopathie, en plus de corriger les facteurs pr cipitants, est d'utiliser du lactulose, un disaccharide non absorbable, qui entra ne une acidification du c lon. La catharsis s'ensuit, contribuant l' limination des produits azot s dans l'intestin responsables du d veloppement de l'enc phalopathie. Le but de la th rapie au lactulose est de promouvoir 2 3 selles molles par jour. Les patients sont invit s titrer leur quantit de lactulose ing r e pour obtenir l'effet souhait . Les antibiotiques mal absorb s sont souvent utilis s comme traitements d'appoint pour les patients qui ont eu des difficult s avec le lactulose. L'administration altern e de n omycine et de m tronidazole a t couramment utilis e pour r duire les effets secondaires individuels de chacun : la n omycine pour l'insuffisance r nale et l'ototoxicit et le m tronidazole pour la neuropathie p riph rique. Plus r cemment, la rifaximine 550 mg deux fois par jour a t tr s efficace dans le traitement de l'enc phalopathie sans les effets secondaires connus de la n omycine ou du m tronidazole. La suppl mentation en zinc est parfois utile chez les patients atteints d'enc phalopathie et est relativement inoffensive. Le d veloppement d'une enc phalopathie chez les patients atteints d'une maladie chronique du foie est un mauvais signe pronostique, mais cette complication peut tre prise en charge chez la grande majorit des patients. tant donn que le foie est principalement impliqu dans la r gulation du m tabolisme des prot ines et de l' nergie dans le corps, il n'est pas surprenant que les patients atteints d'une maladie h patique avanc e soient g n ralement malnutris. Une fois que les patients deviennent cirrhotiques, ils sont plus cataboliques et les prot ines musculaires sont m tabolis es. De nombreux facteurs contribuent la malnutrition de la cirrhose, notamment un mauvais apport alimentaire, des alt rations de l'absorption des nutriments intestinaux et des alt rations du m tabolisme des prot ines. La suppl mentation alimentaire pour les patients atteints de cirrhose est utile pour emp cher les patients de devenir cataboliques. La coagulopathie est presque universelle chez les patients atteints de cirrhose. Il y a une diminution de la synth se des facteurs de coagulation et une alt ration de la clairance des anticoagulants. De plus, les patients peuvent pr senter une thrombocytop nie due un hyperspl nisme d une hypertension portale. Les facteurs de coagulation d pendants de la vitamine K sont les facteurs II, VII, IX et X. La vitamine K n cessite une excr tion biliaire pour son absorption ult rieure ; ainsi, chez les patients atteints de syndromes cholestatiques chroniques, l'absorption de la vitamine K est fr quemment diminu e. La vitamine K intraveineuse ou intramusculaire peut corriger rapidement cette anomalie. Plus fr quemment, la synth se des facteurs de coagulation d pendants de la vitamine K est diminu e en raison d'une diminution de la masse h patique et, dans ces circonstances, l'administration de vitamine K par voie parent rale n'am liore pas les facteurs de coagulation ni le temps de prothrombine. La fonction plaquettaire est souvent anormale chez les patients atteints d'une maladie h patique chronique, en plus de la diminution des taux de plaquettes due l'hyperspl nisme. L'ost oporose est fr quente chez les patients atteints de maladie h patique cholestatique chronique en raison de la malabsorption de la vitamine D et de la diminution de l'ingestion de calcium. Le taux de r sorption osseuse d passe celui de la formation osseuse nouvelle chez les patients atteints de cirrhose, entra nant une perte osseuse. L'absorptiom trie rayons X doubles (DEXA) est une m thode utile pour d terminer l'ost oporose ou l'ost op nie dans Patients souffrant d'une maladie chronique du foie. Lorsqu'une analyse DEXA montre une diminution de la masse osseuse, le traitement doit tre administr avec des bisphosphonates qui sont efficaces pour inhiber la r sorption osseuse et efficaces dans le traitement de l'ost oporose. De nombreuses manifestations h matologiques de la cirrhose sont pr sentes, y compris l'an mie due diverses causes, notamment l'hyperspl nisme, l'h molyse, la carence en fer et peut- tre la carence en folate due la malnutrition. La macrocytose est une anomalie fr quente de la morphologie des globules rouges observ e chez les patients atteints d'une maladie chronique du foie, et une neutrop nie peut tre observ e la suite d'un hyperspl nisme. et/ou noyaux, corps d'inclusion virale, d p t de cuivre ou de fer, autres 366e-1 Atlas des corps d'inclusion des biopsies h patiques) et d'autres impliquant les tracts portails (par exemple, le Jules L. Dienstag, Atul K. Bhan la fronti re des h patocytes p riportaux da |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ns l'h patite C chronique, auto-im- Bien que les caract ristiques cliniques et de laboratoire donnent des indices sur l' tendue des processus inflammatoires (grade de la maladie), le degr de cicatrisation et de distorsion architecturale (stade de la maladie) et la nature du processus de la maladie, la biopsie h patique est consid r e comme l' talon-or pour valuer le degr de l sion h patique et de fibrose. L'examen de l'histologie h patique fournit non seulement une base pour la notation quantitative de l'activit et de la progression de la maladie, mais galement une mine d'informations qualitatives qui peuvent orienter et clairer le diagnostic et la prise en charge. Un lobule h patique normal se compose de zones portales (zone 1), lobulaires (milieu de zone ou zone 2) et centrales (zone 3). Le tractus porte contient l'art re h patique (HA) et la veine porte (PV), qui repr sentent le double apport vasculaire au foie, ainsi que le canal biliaire (BD). La zone lobulaire contient des cordons de cellules h patiques entour es de sinuso des vasculaires, et la zone centrale se compose de la veine centrale (CV), la branche terminale de la veine h patique (voir figure ci-dessous). Cet atlas des biopsies h patiques comprend des exemples de caract ristiques morphologiques courantes des troubles h patiques aigus et chroniques, certains impliquant les zones lobulaires (par exemple, les changements inflammatoires lobulaires de l'h patite aigu , la d g n rescence h patocytaire apoptotique dans l'h patite aigu et chronique, la localisation de l'antig ne viral dans l'h patite h patocytaire cytoplasmique et le rejet de l'allogreffe h patique) ou les zones centrizonales (par exemple, l'h patotoxicit aigu de l'ac taminoph ne). D'autres caract ristiques histologiques importantes comprennent la st atose h patique (observ e dans les l sions h patiques alcooliques, les troubles h patiques gras non alcooliques et les troubles m taboliques - y compris les l sions mitochondriales - et chez les patients atteints d'h patite virale chronique) ; les l sions des voies biliaires dans le tractus porte, une caract ristique diagnostique importante de la cirrhose biliaire primitive, de la cholangite scl rosante primitive et du rejet de l'allogreffe h patique ; la cholestase dans l'obstruction biliaire intrah patique ou extrah patique ou dans les troubles infiltrants ; la prolif ration canalaire dans le cadre d'une n crose h patocellulaire marqu e ; l'infiltration de cellules plasmatiques courante dans l'h patite auto-immune ; l'inflammation portale affectant les veines portales ( endoth lialite ) dans le rejet de l'allogreffe h patique ; et la fibrose l g re s v re, selon une distribution et un sch ma variables, en cons quence d'une l sion h patique commune de nombreux troubles. (Tous les grossissements refl tent l'objectif utilis .) Figure 366e-2 H patite aigu , grossissement plus lev , montrant une inflammation lobulaire, un ballonnement h patocellulaire et des corps acidophiles (fl ches) (H&E, 20 ). CHAPITRE 366e Atlas des biopsies h patiques Figure 366e-1 H patite aigu avec inflammation lobulaire et gonflement hepa-tocellulaire (h matoxyline et osine [H&E], 10 ). Figure 366e-3 H patite C chronique avec infiltration lympho de porte et follicule lympho de contenant le centre germinal (H&E, 10 ). PARTIE 14 Troubles du syst me gastro-intestinal Figure 366e-4 H patite C chronique avec inflammation portale et lobulaire et st atose (H&E, 10 ). Figure 366e-7 H patite B chronique avec coloration cytoplasmique h patocellulaire pour l'antig ne de surface de l'h patite B (immunoperoxydase, 20 ). Figure 366e-5 H patite C chronique avec inflammation portale et h patite interfaciale ( rosion de la plaque limitante des h patocytes p riportaux par infiltration de cellules mononucl es) (H&E, 20 ). Figure 366e-8 H patite B chronique avec coloration nucl aire h patocellulaire pour l'antig ne central de l'h patite B (immunoperoxydase, 20 ). Figure 366e-6 Inflammation lobulaire avec corps acidophile (corps apoptotique) entour de cellules lympho des (H&E, 40 ). Figure 366e-9 H patite auto-immune avec inflammation portale et lobulaire, h patite d'interface et cholestase (H&E, 10 ). Figure 366e-10 H patite auto-immune, grossissement plus lev , montrant l'infiltration de plasmocytes denses dans les r gions portales et p riportales (H&E, 40 ). Figure 366e-13 Cirrhose avec alt ration architecturale r sultant d'une fibrose et d'une r g n ration h patocellulaire nodulaire (trichrome de Masson, 2 ). Figure 366e-11 Cirrhose biliaire primitive avec d g n rescence de l' pith lium des voies biliaires ( l sion canalaire floride ) (fl che) entour e d'une r action granulomateuse pith lio de et d'un infiltrat lymphoplasmacytique (H&E, 40 ). Figure 366e-14 Rejet cellulaire aigu d'une allogreffe h patique orthotopique d montrant un infiltrat cellulaire inflammatoire mixte (cellules lympho d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es, osinophiles, neutrophiles) du tractus porte ainsi qu'une endoth liite de la veine porte (fl che) et une l sion des voies biliaires (H&E, 10 ). Figure 366e-15 Allogreffe de foie avec infection cytom galovirus montrant des h patocytes avec des inclusions nucl aires (fl ches) entour s d'un infiltrat neutrophile et lympho de (H&E, 10 ). Figure 366e-12 H patite C chronique avec fibrose pontante (fl che) (trichrome de Masson, 10 ). CHAPITRE 366e Atlas des biopsies h patiques PARTIE 14 Troubles du syst me gastro-intestinal Figure 366e-16 Combinaison d'h patotoxicit l'ac taminoph ne et de l sions h patiques alcooliques avec de vastes zones centrilobulaires de n crose (H&E, 4 ). Figure 366e-19 D ficit en 1 Antitrypsine avec un grossissement plus lev des globules pas positifs et r sistants la diastase (PAS, 40 ). Figure 366e-17 H patotoxicit de l'ac taminoph ne et l sion h patique alcoolique combin es un grossissement plus lev montrant une zone cen-trilobulaire n crotique avec des corps de Mallory (H&E 20 ). Figure 366e-20 Cirrhose secondaire l'h mochromatose avec carcinome h patocellulaire ; le pigment brun d'h mosid rine (fer) est pr sent dans le foie cirrhotique, tandis que les nodules du carcinome h patocellulaire sont exempts d'h mosid rine (H&E, 4 ). Figure 366e-18 D ficit en 1 Antitrypsine avec des globules cytoplasmiques positifs l'acide p riodique Schiff (pas) et r sistants la diastase dans de nombreux h patocytes, principalement la p riph rie d'un nodule cirrhotique (PAS, 20 ). Figure 366e-21 Cirrhose secondaire une h mochromatose avec carcinome h patocellulaire grossissement plus lev , d montrant des nodules de grandes cellules malignes architecture tr s d sorganis e (H&E, 10 ). Figure 366e-22 H mochromatose avec coloration au fer d montrant un d p t de fer important et un sch ma caract ristique de distribution pericanaliculaire du fer (coloration au fer, 10 ). Figure 366e-25 Cholangite scl rosante primaire montrant une cholestase p riph rique (verte) et une coloration granulaire rouge cytoplasmique des h patocytes pour le cuivre (coloration au cuivre rhodamine, 20 ). Figure 366e-23 Cholangite scl rosante primitive montrant une cirrhose et une fibrose p riductulaire (trichrome de Masson, 4 ). Figure 366e-26 St atoh patite non alcoolique (NASH) montrant une st atose, des h patocytes ballonn s et des corps de Mallory avec des leucocytes polymorphonucl aires environnants (fl che) (H&E, 20 ). Figure 366e-24 Cholangite scl rosante primitive montrant le canal biliaire extra-h patique (dans un explant h patique obtenu lors d'une h patotomie pour transplantation h patique orthotopique) avec une inflammation chronique murale et une fibrose marqu es ainsi que des glandes p ribiliaires (H&E, 2 ). Figure 366e-27 St atoh patite non alcoolique (NASH) montrant une st atose avec fibrose p risinuso dale et p ricellulaire (H&E, 20 ). CHAPITRE 366e Atlas des biopsies h patiques PARTIE 14 Troubles du syst me gastro-intestinal Figure 366e-28 H patite aigu avec n crose h patique sous-massive Figure 366e-29 Maladie de Wilson montrant une cirrhose, un collapsus parenchymateux tendu avec un collapsus parenchymateux marqu , des lots r siduels de lacune survivante et une r action canalaire chez un adolescent avec une pr sentation aigu des h patocytes et une r action canalaire marqu e (H&E, 10 ). (H&E, 4 ). Figure 366e-30 Maladie de Wilson montrant une coloration granulaire rouge cytoplasmique h patocytaire tendue pour le cuivre dans un nodule cirrhotique (coloration au cuivre rhodanine, 20 ). Maladies g n tiques, m taboliques et infiltrantes affectant le foie Bruce R. Bacon Il existe un certain nombre de troubles du foie qui entrent dans les cat gories 367e des troubles g n tiques, m taboliques et infiltrants (tableau 367e-1). Les troubles h r ditaires comprennent l'h mochromatose, la maladie de Wilson, le d ficit en 1 antitrypsine ( 1AT) et la mucoviscidose (FC). L'h mochromatose est la maladie h r ditaire la plus fr quente affectant les populations blanches, la susceptibilit g n tique la maladie tant identifi e chez 1 personne sur 250. Au cours des 15 derni res ann es, il est devenu de plus en plus vident que la st atose h patique non alcoolique (NAFLD) est la cause la plus fr quente d'enzymes h patiques lev es dans la population am ricaine. Ce trouble est trait plus en d tail au chapitre 364. Les troubles infiltratifs du foie sont relativement rares. MALADIES G N TIQUES DU FOIE H mochromatose h r ditaire L'h mochromatose h r ditaire (HH) est une maladie h r ditaire courante du m tabolisme du fer (chap. 428). Notre connaissance de la maladie et de son expression ph notypique a chang depuis 1996, lorsque le g ne de la HH, appel HFE, a t identifi , permettant des tests g n tiques pour les deux mutations majeures (C282Y et H63D) responsables de la HH li e HFE. Par la suite, plusieurs g nes/prot |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ines suppl mentaires impliqu s dans la r gulation de l'hom ostasie du fer ont t identifi s, contribuant une meilleure compr hension de l'absorption et de la lib ration cellulaires du fer et la caract risation de causes suppl mentaires de surcharge en fer h r ditaire (Tableau 367e-2). La plupart des patients atteints d'HH sont asymptomatiques ; cependant, lorsque les patients pr sentent des sympt mes, ils sont souvent non sp cifiques et comprennent la faiblesse, la fatigue, la l thargie et la perte de poids. Les sympt mes sp cifiques li s aux organes comprennent les douleurs abdominales, les arthralgies et les sympt mes et signes de maladie h patique chronique. De plus en plus, la plupart des patients sont maintenant identifi s avant d'avoir des sympt mes, soit par des tudes familiales, soit par la r alisation d' tudes de d pistage du fer. Plusieurs tudes de population prospectives ont montr que l'homozygotie C282Y est retrouv e chez environ 1 individu sur 250 d'origine nord-europ enne, avec la fr quence des h t rozygotes observ e chez environ 1 individu sur 10. Il est important de consid rer l'HH chez les patients qui pr sentent les sympt mes TAbLE 367e-1 GEnETIC, METAboLIC, AnD InfILTRATIvE DIsEAsEs AffECTInG THE LIVER Abr viations : HAMP, hepcidin ; HJV, hemojuvelin ; TfR2, transferrin receptor 2. et des signes connus pour se produire dans les HH tablies. Lorsqu'ils sont confront s des tudes de fer s rique anormales, les cliniciens ne doivent pas attendre l'apparition de sympt mes ou de r sultats typiques de HH avant d'envisager le diagnostic. Cependant, une fois le diagnostic d'HH envisag , soit par une valuation des tudes de d pistage du fer anormal dans le cadre d' tudes familiales, chez un patient pr sentant un test g n tique anormal, soit dans l' valuation d'un patient pr sentant l'un des sympt mes typiques (Tableau 367e-3) ou des r sultats cliniques (Tableau 367e-4), le diagnostic d finitif est relativement simple. La saturation en transferrine (fer s rique divis par la capacit totale de liaison au fer [TIBC] ou transferrine, fois 100 %) et les taux de ferritine doivent tre obtenus. Les deux seront lev s chez un patient symptomatique. Il faut se rappeler que la ferritine est un r actif en phase aigu et peut tre lev e dans un certain nombre d'autres troubles inflammatoires, tels que la polyarthrite rhumato de, ou dans diverses maladies n oplasiques, telles que le lymphome ou d'autres cancers. De plus, la ferritine s rique est lev e chez la majorit des patients atteints de st atoh patite non alcoolique (NASH), d'h patite C et de maladie h patique alcoolique en l'absence de surcharge en fer. l'heure actuelle, si les patients pr sentent une saturation lev e en transferrine ou un taux lev de ferritine, des tests g n tiques doivent tre effectu s ; s'il s'agit d'un homozygote C282Y ou d'un h t rozygote compos (C282Y/H63D), le diagnostic est confirm . Si les enzymes h patiques (alanine aminotransf rase [ALT], aspartate aminotransf rase [ASAT]) sont lev es ou si la ferritine est >1000 g/L, le patient doit tre consid r pour une biopsie h patique car il y a une fr quence accrue de fibrose avanc e chez ces personnes. Si une biopsie du foie est effectu e, le d p t de fer se trouve dans une distribution p riportale avec un gradient p riportal p ricentral ; le fer se trouve principalement dans les cellules parenchymateuses et les cellules de Kupffer sont pargn es. CHAPITRE 367e Maladies g n tiques, m taboliques et infiltrantes affectant le foie H patom galie 60 85 Cirrhose 50 95 Pigmentation cutan e 40 80 Arthrite (deuxi me, troisi me articulation m tacarpo-phalangienne) 40 60 Diab te clinique 10 60 Spl nom galie 10 40 Perte de poils 10 30 Atrophie testiculaire 10 30 Cardiomyopathie dilat e 0 30 Le traitement de l'HH est relativement simple avec une phl botomie hebdomadaire visant r duire les r serves de fer, reconnaissant que chaque unit de sang contient 200 250 mg de fer. Si les patients sont diagnostiqu s et trait s avant le d veloppement de la fibrose h patique, toutes les complications de la maladie peuvent tre vit es. La phl botomie d'entretien est n cessaire chez la plupart des patients et peut g n ralement tre r alis e avec 1 unit de sang pr lev e tous les 2 3 mois. Les tudes familiales doivent tre r alis es avec la saturation en transferrine, la ferritine et les tests g n tiques propos s tous les parents au premier degr . Maladie de Wilson La maladie de Wilson est une maladie h r ditaire de l'hom ostasie du cuivre d crite pour la premi re fois en 1912 (chap. 429). Le g ne de la maladie de Wilson a t d couvert en 1993, avec l'identification de l'ATP7B. Cette ATPase de type P est impliqu e dans le transport du cuivre et est n cessaire l'exportation du cuivre de l'h patocyte. Ainsi, chez les patients pr sentant des mutations de l'ATP7B, le cuivre est retenu dans le foie, ce qui entra ne une augmentation du stockage du cu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ivre et, en fin de compte, une maladie du foie. La pr sentation clinique de la maladie de Wilson est variable et comprend l'h patite chronique, la st atose h patique et la cirrhose chez les adolescents et les jeunes adultes. Les manifestations neurologiques indiquent la pr sence d'une maladie du foie et comprennent des troubles de la parole et divers troubles du mouvement. Le diagnostic comprend la mise en vidence d'un taux r duit de c ruloplasmine, d'une augmentation de l'excr tion urinaire de cuivre, de la pr sence d'anneaux de Kayser-Fleischer dans la corn e des yeux et d'un taux lev de cuivre h patique, dans le cadre clinique appropri . Le diagnostic g n tique de la maladie de Wilson est difficile car plus de 500 mutations de l'ATP7B ont t d crites avec diff rents degr s de fr quence et de p n tration dans certaines populations. PARTIE 14 Troubles du syst me gastro-intestinal Le traitement consiste en des m dicaments ch lateurs du cuivre tels que la D-p nicillamine et la trientine. Un r le pour l'ac tate de zinc a galement t tabli. Le traitement m dical dure toute la vie et des rechutes graves conduisant une insuffisance h patique et la mort peuvent survenir l'arr t du traitement. La transplantation h patique est curative par rapport au d faut m tabolique sous-jacent et restaure le ph notype normal par rapport l'hom ostasie du cuivre. d ficit en 1 antitrypsine Le d ficit en 1AT a t d crit pour la premi re fois la fin des ann es 1960 chez des patients atteints d'une maladie pulmonaire grave. L' 1AT est une glycoprot ine de 52 kDa produite dans les h patocytes, les phagocytes et les cellules pith liales des poumons, qui inhibe les s rine prot ases, principalement l' lastase neutrophile. En cas de carence en 1AT, des quantit s accrues d' lastase neutrophile peuvent entra ner une l sion pulmonaire progressive due la d gradation de l' lastine, entra nant un emphys me pr matur . Dans les ann es 1970, une carence en 1AT a t d couverte comme une cause de maladie h patique n onatale, appel e h patite n onatale . Il est maintenant connu pour tre une cause de maladie du foie dans la petite enfance, la petite enfance et l'adolescence, et chez les adultes. Dans le d ficit en 1AT, des variants du g ne inhibiteur de la prot inase (Pi) situ sur le chromosome 14 modifient la structure 1AT, interf rant avec l'exportation h patocellulaire. Les polym res agr g s et d form s d' 1AT s'accumulent dans le r ticulum endoplasmique des h patocytes. Il existe plus de 75 variantes diff rentes de l' 1AT. La nomenclature conventionnelle identifie les variants normaux comme PiMM ; ces personnes ont des taux sanguins normaux d' 1AT. Les variants anormaux les plus courants sont appel s S et Z. Les individus homozygotes pour la mutation Z (PiZZ) ont de faibles niveaux d' 1AT (environ 15 % de la normale), et ces patients sont sensibles aux maladies du foie et/ou des poumons, mais seulement une proportion (environ 25 %) des patients PiZZ d veloppent des manifestations de la maladie. Les variants nuls ont des niveaux ind tectables d' 1AT et sont sensibles aux maladies pulmonaires pr matur es. un d ficit en 1AT a t identifi dans toutes les populations ; cependant, le trouble est plus fr quent chez les patients d'origine nord-europ enne et ib rique. Le trouble touche environ 1 personne sur 1500 2000 en Am rique du Nord. L'histoire naturelle de la carence en 1AT est assez variable car de nombreuses personnes atteintes de la variante PiZZ ne d veloppent jamais de maladie, tandis que d'autres peuvent d velopper une cirrhose infantile conduisant une transplantation h patique. Chez l'adulte, le diagnostic intervient souvent lors de l' valuation de patients pr sentant des anomalies anormales des tests h patiques ou lors d'un bilan de cirrhose. Un indice de diagnostic peut tre une maladie pulmonaire coexistante un ge relativement jeune ou des ant c dents familiaux de maladie h patique et/ou pulmonaire. Les patients peuvent pr senter des sympt mes de maladie pulmonaire avec toux et dyspn e. La maladie h patique peut tre asymptomatique autre que la fatigue, ou les patients peuvent pr senter des complications de la maladie h patique d compens e. Le diagnostic de d ficit en 1AT est confirm par des tests sanguins montrant des niveaux r duits d' 1AT s rique, accompagn s de d terminations de Pi. La plupart des patients atteints d'une maladie du foie ont du PiZZ ou du PiSZ ; parfois, les patients atteints de PiMZ ont des niveaux r duits d' 1AT, mais ils n'ont g n ralement pas un niveau suffisamment bas pour causer la maladie. La biopsie h patique est souvent effectu e pour d terminer le stade de la fibrose h patique et montre des globules caract ristiques positifs au pas et r sistants la diastase la p riph rie du lobule h patique. Le traitement du d ficit en 1AT est g n ralement non sp cifique et favorable. Pour les patients atteints d'atteinte h patique, d'autres so |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | urces de l sions h patiques, telles que l'alcool, doivent tre vit es. Les preuves d'autres maladies du foie (par exemple, les h patites virales B et C, l'h mochromatose, la NAFLD) doivent tre recherch es et trait es si possible. Le tabagisme peut aggraver la progression de la maladie pulmonaire en cas de d ficit en 1AT et doit tre arr t . Les patients atteints d'une maladie pulmonaire peuvent tre ligibles pour recevoir des perfusions d' 1AT, qui a t montr pour arr ter d'autres dommages aux poumons. Si la maladie du foie se d compense, la transplantation doit tre poursuivie et est curative. Apr s la greffe, les patients expriment le ph notype Pi du donneur. Enfin, le risque de carcinome h patocellulaire est significativement augment chez les patients atteints de cirrhose due un d ficit en 1AT. La mucoviscidose doit galement tre consid r e comme une forme h r ditaire de maladie h patique chronique, bien que les principales manifestations de la mucoviscidose comprennent la maladie pulmonaire chronique et l'insuffisance pancr atique (chap. 313). Un petit pourcentage de patients atteints de mucoviscidose qui survivent l' ge adulte pr sentent une forme de cirrhose biliaire caract ris e par des anomalies des enzymes h patiques cholestatiques et le d veloppement d'une maladie h patique chronique. L'acide ursod soxycholique est parfois utile pour am liorer les anomalies des tests h patiques et r duire les sympt mes. La maladie volue lentement. MALADIES H PATIQUES M TABOLIQUES Maladie du foie gras non alcoolique La NAFLD et la NASH sont des maladies h patiques courantes qui entra nent des r sultats anormaux des tests h patiques et voluent vers une cirrhose. La NAFLD et la NASH sont examin es en d tail au chapitre 364. Maladies de stockage des lipides Il existe un certain nombre de maladies rares de stockage des lipides qui impliquent le foie, y compris les troubles h r ditaires de la maladie de Gaucher et de la maladie de Niemann-Pick (chap. 433e). D'autres troubles rares comprennent l'ab talipoprot in mie, la maladie de Tanger, la maladie de Fabry et les hyperlipoprot in mies de types I et V (tableau 367e 5). L'h patom galie est pr sente en raison de l'augmentation du d p t de graisse et de l'augmentation du glycog ne dans le foie. Porphyries Les porphyries sont un groupe de troubles m taboliques dans lesquels il existe des d fauts dans la biosynth se de l'h me n cessaires l'incorporation dans de nombreuses h moprot ines telles que l'h moglobine, la myoglobine, la catalase et les cytochromes (Chap. 430). Les porphyries peuvent se pr senter sous forme de maladies aigu s ou chroniques, le trouble aigu provoquant des pisodes r currents de douleurs abdominales et les troubles chroniques caract ris s par des l sions cutan es douloureuses. La porphyrie cutan e tardive (PCT) est la porphyrie la plus fr quemment rencontr e. Les patients pr sentent des l sions v siculaires caract ristiques sur les zones de la peau expos es au soleil, principalement le dos des mains, le bout des oreilles ou les joues. Environ 40 % des patients atteints de PCT ont des mutations dans le g ne de l'h mochromatose (HFE), et ~50 % ont l'h patite C. Ainsi, les tudes sur le fer et l'analyse des mutations HFE ainsi que le test de l'h patite C doivent tre envisag s chez tous les patients qui pr sentent une PCT. Le PCT est galement associ une consommation excessive d'alcool et certains m dicaments, notamment les strog nes. Le pilier du traitement de la PCT est la r duction du fer par phl botomie th rapeutique, qui r ussit inverser les l sions cutan es chez la majorit des patients. Si l'h patite C est pr sente, elle doit galement tre trait e. La porphyrie aigu intermittente pr sente des douleurs abdominales, le diagnostic tant pos en vitant certains facteurs pr cipitants tels que la famine ou certains r gimes. H me intraveineux car l'h matine a t utilis e pour le traitement. TROUBLES INFILTRANTS L'amylose L'amylose est une maladie du stockage m tabolique qui r sulte du d p t de prot ines insolubles qui sont aberramment pli es et assembl es, puis d pos es dans divers tissus (chap. 136). L'amylose est divis e en deux types, primaire et secondaire, bas s sur les concepts g n raux d'association avec le my lome (primaire) ou les maladies inflammatoires chroniques (secondaire). La maladie est g n ralement consid r e comme rare, bien que, dans certains tats pathologiques ou dans certaines populations, elle puisse tre plus fr quente. Par exemple, lorsqu'il est associ une fi vre m diterran enne familiale, il est observ haute fr quence chez les Juifs s farades et les Arm niens vivant en Arm nie et moins fr quemment chez les Juifs ashk nazes, les Turcs et les Arabes. L'amylose affecte fr quemment les patients souffrant de tuberculose et de l pre et peut tre observ e chez plus de 10 15 % des patients atteints de spondylarthrite ankylosante, de polyarthrite rhumato de ou de maladie de Cr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ohn. Dans une s rie de pathologies chirurgicales, l'amylo de a t trouv e dans <1 % des cas. Le foie est couramment impliqu dans les cas d'amylose syst mique, mais il n'est souvent pas cliniquement apparent et n'est document qu' l'autopsie. Les r sultats pathologiques dans le foie comprennent une coloration positive avec la coloration histochimique rouge Congo o il y a une bir fringence vert pomme not e sous une lumi re polarisante. Granulomes Les granulomes sont fr quemment retrouv s dans le foie lorsque les patients sont valu s pour des anomalies des enzymes h patiques cholestatiques. Des granulomes peuvent tre observ s dans la cirrhose biliaire primitive, mais il existe d'autres r sultats cliniques (par exemple, prurit, fatigue) et biologiques caract ristiques (tests h patiques cholestatiques, anticorps antimitochondriaux) qui permettent un diagnostic d finitif de ce trouble. L'infiltration granulomateuse peut galement tre consid r e comme la principale manifestation h patique de la sarco dose, et c'est la pr sentation la plus courante des granulomes h patiques (chap. 390). La grande majorit de ces patients ne n cessitent aucun traitement sp cifique autre que celui qui serait normalement utilis pour le traitement de leur sarco dose. Un petit sous-ensemble, cependant, peut d velopper une r action desmoplastique particuli rement g nante avec une augmentation significative de la fibrose, qui peut voluer vers une cirrhose et une insuffisance h patique. Ces patients peuvent n cessiter un traitement immunosuppresseur et une transplantation h patique. Chez les patients pr sentant des granulomes h patiques non associ s une sarco dose, le traitement est rarement n cessaire. Le diagnostic n cessite une biopsie du foie, et il est important d' tablir un diagnostic afin qu'une cause de l' l vation des enzymes h patiques soit soigneusement identifi e. Certains m dicaments peuvent provoquer une infiltration granulomateuse du foie, dont le plus notable est l'allopurinol. Lymphome L'implication du foie avec le lymphome peut parfois tre avec des l sions massives volumineuses, mais peut aussi tre comme un trouble infiltrant difficile diagnostiquer qui ne montre pas de r sultats caract ristiques sur les tudes d'imagerie abdominale (Chap. 134). Les patients peuvent pr senter une maladie h patique s v re, une jaunisse, une hypoalbumin mie, des aminotransf rases l g res mod r ment lev es et une phosphatase alcaline lev e. Une biopsie du foie est n cessaire pour le diagnostic et doit tre envisag e lorsque les analyses sanguines de routine ne conduisent pas un diagnostic de dysfonctionnement h patique. CHAPITRE 367e Maladies g n tiques, m taboliques et infiltrantes affectant le foie Transplantation h patiqueCHAPTER 368liver Transplantation Raymond T. Chung, Jules L. Dienstag La transplantation h patique - le remplacement du foie natif malade par un organe normal (allogreffe)- est pass e d'une proc dure exp rimentale r serv e aux patients d sesp r ment malades une op ration accept e et salvatrice appliqu e de mani re plus optimale dans l'histoire naturelle de la maladie h patique au stade terminal 368. L'approche pr f r e et techniquement la plus avanc e est la transplantation orthotopique, dans laquelle l'organe natif est pr lev et l'organe donneur est ins r au m me endroit anatomique. Pionni re dans les ann es 1960 par Thomas Starzl l'Universit du Colorado et, plus tard, l'Universit de Pittsburgh et par Roy Calne Cambridge, en Angleterre, la transplantation h patique est maintenant effectu e r guli rement dans le monde entier. Le succ s mesur par la survie 1 an s'est am lior , passant de ~30 % dans les ann es 1970 >90 % aujourd'hui. Ces perspectives am lior es de survie prolong e r sultent de raffinements dans la technique op ratoire, d'am liorations dans l'obtention et la conservation des organes, de progr s dans le traitement immunosuppresseur et, peut- tre le plus important, d'une s lection et d'un calendrier plus clair s des patients. Malgr la morbidit et la mortalit p riop ratoires, les d fis techniques et de gestion de la proc dure et ses co ts, la transplantation h patique est devenue l'approche de choix pour certains patients dont la maladie h patique chronique ou aigu est progressive, mena ant le pronostic vital et ne r pondant pas au traitement m dical. Sur la base du niveau actuel de succ s, le nombre de greffes de foie a continu d'augmenter chaque ann e ; en 2012, 6256 patients ont re u des allogreffes de foie aux tats-Unis. Pourtant, la demande de nouveaux foies continue de d passer la disponibilit ; la mi-2013, 15 806 patients aux tats-Unis taient sur une liste d'attente pour un foie de donneur. En r ponse cette p nurie drastique d'organes de donneurs, de nombreux centres de transplantation compl tent la transplantation de foie d'organe de cadavre par une transplantation de donneur vivant. Les candidats potentiels la transplanta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tion h patique sont les enfants et les adultes qui, en l'absence de contre-indications (voir ci-dessous), souffrent d'une maladie h patique grave et irr versible pour laquelle les traitements m dicaux ou chirurgicaux alternatifs ont t puis s ou ne sont pas disponibles. Le moment de l'op ration est d'une importance cruciale. En effet, on estime qu'une meilleure synchronisation et une meilleure s lection des patients ont davantage contribu au succ s accru de la transplantation h patique en 2068 dans les ann es 1980 et au-del que toutes les avanc es techniques et immunologiques impressionnantes combin es. Bien que la maladie doive tre avanc e et que des possibilit s de stabilisation ou de r tablissement spontan ou m dicalement induit soient autoris es, la proc dure doit tre effectu e suffisamment t t pour donner la proc dure chirurgicale une chance quitable de r ussir. Id alement, la transplantation devrait tre envisag e chez les patients atteints d'insuffisance h patique terminale qui souffrent ou ont souffert d'une complication potentiellement mortelle de d compensation h patique ou dont la qualit de vie s'est d t rior e des niveaux inacceptables. Bien que les patients atteints d'une cirrhose bien compens e puissent survivre pendant de nombreuses ann es, de nombreux patients atteints d'une maladie h patique chronique quasi-stable ont une maladie beaucoup plus avanc e qu'il n'y para t. Comme indiqu ci-dessous, plus l' tat du patient avant la transplantation est bon, plus son taux de r ussite pr vu sera lev . La d cision quant au moment de transplanter est complexe et n cessite le jugement combin d'une quipe exp riment e d'h patologues, de chirurgiens transplantateurs, d'anesth sistes et de sp cialistes des services de soutien, sans parler du consentement clair du patient et de sa famille. Les indications pour la transplantation chez les enfants sont r pertori es dans le tableau 368-1. La plus fr quente est l'atr sie biliaire. Les troubles h r ditaires ou g n tiques du m tabolisme associ s une insuffisance h patique constituent une autre indication majeure de la transplantation chez les enfants et les adolescents. Dans la maladie de Crigler-Najjar de type I et dans certains troubles h r ditaires du cycle de l'ur e et du m tabolisme des acides amin s ou du lactate-pyruvate, la transplantation peut tre le seul moyen de pr venir la d t rioration imminente de la fonction du syst me nerveux central, malgr le fait que le foie natif est structurellement normal. La transplantation cardiaque et h patique combin e a entra n une am lioration spectaculaire de la fonction cardiaque et du taux de cholest rol chez les enfants atteints d'hypercholest rol mie familiale homozygote ; la transplantation h patique et r nale combin e a t couronn e de succ s chez les patients atteints d'hyperoxalurie primaire de type I. Chez les h mophiles atteints d'h patite et d'insuffisance h patique associ es une transfusion, la transplantation h patique a t associ e la r cup ration de la synth se normale du facteur VIII. La transplantation h patique est indiqu e pour la cirrhose terminale de toutes causes (Tableau 368-1). Dans la cholangite scl rosante et la maladie de Caroli (dilatations kystiques multiples de l'arbre biliaire intrah patique), des infections r currentes et une septic mie associ es une obstruction inflammatoire et fibrotique de l'arbre biliaire peuvent tre une indication de transplantation. Parce que la chirurgie biliaire ant rieure complique et est une contre-indication relative la transplantation h patique, le d tournement chirurgical de l'arbre biliaire a t pratiquement abandonn pour les patients atteints de cholangite scl rosante. Chez les patients qui Atr sie biliaire Cirrhose biliaire primaire H patite n onatale Cirrhose biliaire secondaire Fibrose h patique cong nitale Cholangite scl rosante primaire Syndrome d'Alagille H patite auto-immune Maladie de Bylerb Maladie de Caroli D ficit en 1-antitrypsine Cirrhose cryptog nique Troubles h r ditaires du m tabolisme H patite chronique avec cirrhose Dysplasie art rioh patique , avec p nurie de voies biliaires, et malformations cong nitales, y compris st nose pulmonaire. b Cholestase intrah patique, insuffisance h patique progressive et retard mental et de croissance. cDilatations kystiques multiples de l'arbre biliaire intrah patique. subir une greffe pour une thrombose veineuse h patique (syndrome de Budd-Chiari), une anticoagulation postop ratoire est essentielle ; les troubles my loprolif ratifs sous-jacents peuvent devoir tre trait s mais ne sont pas une contre-indication la transplantation h patique. Si un organe donneur peut tre localis rapidement, avant l'apparition de complications potentiellement mortelles, y compris un d me c r bral, les patients atteints d'insuffisance h patique aigu sont candidats une transplantation h patique. Les candidats courants la transplantation h patique sont les patients |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | atteints de cirrhose alcoolique, d'h patite virale chronique et de tumeurs h patocellulaires malignes primitives. Bien que ces trois cat gories soient consid r es comme pr sentant un risque lev , une greffe du foie peut tre propos e des patients soigneusement s lectionn s. Actuellement, l'h patite C chronique et la maladie alcoolique du foie sont les indications les plus courantes de transplantation h patique, repr sentant plus de 40 % de tous les candidats adultes qui subissent la proc dure. Les patients atteints de cirrhose alcoolique peuvent tre consid r s comme candidats la transplantation s'ils r pondent des crit res stricts d'abstinence et de r forme ; cependant, ces crit res n'emp chent toujours pas la r cidive dans jusqu' un quart des cas. Dans des cas tr s s lectionn s dans un nombre limit de centres, la transplantation pour h patite alcoolique aigu s v re a t r alis e avec succ s ; cependant, parce que les patients atteints d'h patite alcoolique aigu consomment toujours activement de l'alcool et parce que l'abus continu d'alcool reste une pr occupation, l'h patite alcoolique aigu n'est pas une indication de routine pour la transplantation h patique. Les patients atteints d'h patite C chronique ont une allogreffe pr coce et une survie comparable celle d'autres sous-groupes de patients apr s la transplantation ; cependant, la r infection dans l'organe du donneur est universelle, l'h patite C r cidivante est insidieusement progressive, la cirrhose par allogreffe se d veloppe dans 20-30 % des cas 5 ans, et la cirrhose et l'insuffisance tardive d'organe se produisent une fr quence plus lev e au-del de 5 ans. Avec l'introduction d'agents antiviraux action directe tr s efficaces ciblant le VHC, on s'attend ce que les r sultats de l'allogreffe s'am liorent consid rablement dans les ann es venir. Chez les patients atteints d'h patite B chronique, en l'absence de mesures visant pr venir la r cidive de l'h patite B, la survie apr s la transplantation est r duite d'environ 10 20 % ; cependant, l'utilisation prophylactique de l'immunoglobuline contre l'h patite B (HBIg) pendant et apr s la transplantation augmente le succ s de la transplantation un niveau comparable celui observ chez les patients pr sentant des causes non virales de d compensation h patique. Des m dicaments antiviraux oraux sp cifiques (par exemple, l'ent cavir, le fumarate de t nofovir disoproxil) (chapitre 362) peuvent tre utilis s la fois pour la prophylaxie et pour le traitement de l'h patite B r cidivante, facilitant davantage la prise en charge des patients subissant une transplantation h patique pour l'h patite B terminale ; la plupart des centres de transplantation comptent sur des m dicaments antiviraux avec ou sans HBIg pour prendre en charge les patients atteints d'h patite B. Les probl mes de r cidive de la maladie sont discut s plus en d tail ci-dessous. Les patients atteints de tumeurs h patobiliaires primaires non m tastatiques - carcinome h patocellulaire primaire (CHC), cholangiocarcinome, h patoblastome, angiosarcome, h mangioendoth liome pith lio de et ad nomes h patiques multiples ou massifs - ont subi une transplantation h patique ; cependant, pour certaines tumeurs h patobiliaires malignes, la survie globale est significativement inf rieure celle des autres cat gories de maladies h patiques. La plupart des centres de transplantation ont signal des taux de survie sans r cidive 5 ans chez les patients atteints d'un CHC non r s cable pour des tumeurs uniques de <5 cm de diam tre ou pour trois l sions ou moins, toutes <3 cm, comparables ceux observ s chez les patients subissant une transplantation pour des indications non malignes. Par cons quent, la transplantation h patique est actuellement limit e aux patients dont les tumeurs malignes h patiques r pondent ces crit res. Les crit res largis pour les patients atteints de CHC continuent d' tre valu s. tant donn que la probabilit de cholangiocarcinome r cidivant est tr s lev e, seuls des patients hautement s lectionn s pr sentant une maladie limit e sont valu s pour une transplantation apr s une chimioth rapie et une radioth rapie intensives. Les contre-indications absolues la transplantation comprennent les maladies syst miques potentiellement mortelles, les infections bact riennes ou fongiques extrah patiques incontr l es, les maladies cardiovasculaires ou pulmonaires avanc es pr existantes, les anomalies cong nitales multiples non corrigibles potentiellement mortelles, les tumeurs malignes m tastatiques et l'abus actif de drogues ou d'alcool (tableau 368 2). Parce que des patients soigneusement s lectionn s dans la soixantaine et m me la soixantaine ont subi une transplantation avec succ s, l' ge avanc en soi n'est plus consid r comme une contre-indication absolue ; cependant, chez les patients plus g s, une valuation pr op ratoire plus approfondie devrait tre entreprise pour Sepsis actif non trait |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Chirurgie h patobiliaire tendue ant rieure Anomalies cong nitales de la thrombose de la veine portale non corrigibles et limitant la dur e de vie Abus de substance active ou d'alcool Insuffisance r nale non attribuable une maladie du foie Malignit m tastatique du foie Malnutrition s v re/ maciation S ropositivit au VIH du sida avec incapacit contr ler la vir mie VIH ou CD4 <100/ L L'hypox mie s v re secondaire aux shunts intrapulmonaires de droite gauche (PO2 <50 mmHg) exclut la cardiopathie isch mique et d'autres affections comorbides. Cependant, l' ge avanc (>70 ans) doit tre consid r comme une contre-indication relative, c'est- -dire un facteur prendre en compte avec d'autres contre-indications relatives. D'autres contre-indications relatives comprennent la thrombose de la veine porte, l'infection par le VIH, la maladie r nale pr existante non associ e une maladie du foie (qui peut inciter envisager une greffe combin e du foie et du rein), une septic mie intrah patique ou biliaire, une hypox mie s v re (Po2 <50 mmHg) r sultant de shunts intrapulmonaires gauche-droite, une hypertension portopulmonaire avec des pressions art rielles pulmonaires moyennes lev es (>35 mmHg), une chirurgie h patobiliaire tendue ant rieure, tout trouble psychiatrique grave non contr l et un manque de soutien social suffisant. Chacune de ces contre-indications relatives est insuffisante en soi pour emp cher la transplantation. Par exemple, le probl me de la thrombose de la veine porte peut tre surmont en construisant une greffe de la veine porte du foie du donneur la veine m sent rique sup rieure du receveur. Maintenant que le traitement antir troviral hautement actif a consid rablement am lior la survie des personnes infect es par le VIH (chap. 226), et parce que la maladie du foie au stade terminal caus e par les h patites C et B chroniques est devenue une source grave de morbidit et de mortalit dans la population infect e par le VIH, la transplantation h patique a maintenant t r alis e avec succ s chez certaines personnes s ropositives qui ont un excellent contr le de l'infection par le VIH. Certains patients pr sentant un nombre de lymphocytes T CD4 >100/ L et une suppression pharmacologique de la vir mie VIH ont subi une transplantation pour une maladie h patique au stade terminal. Personnes infect es par le VIH qui ont re u des allogreffes h patiques pour le foie en phase terminale la maladie r sultant de l'h patite B chronique ont connu des taux de survie par rapport ceux des personnes s ron gatives subissant une transplantation pour la m me indication. En revanche, le virus de l'h patite C (VHC) r current dans l'allogreffe a un succ s long terme limit chez les personnes atteintes d'une maladie h patique au stade terminal li e au VHC. Encore une fois, on s'attend ce que la disponibilit d'agents antiviraux action directe ciblant le VHC am liore consid rablement les r sultats de l'allogreffe. Les foies de donneurs de cadavres destin s la transplantation proviennent principalement de victimes de traumatismes cr niens. Les organes provenant de donneurs en tat de mort c r brale jusqu' l' ge de 60 ans sont acceptables si les crit res suivants sont remplis : stabilit h modynamique, oxyg nation ad quate, absence d'infection bact rienne ou fongique, absence de traumatisme abdominal, absence de dysfonctionnement h patique et exclusion s rologique des virus de l'h patite B (VHB) et C et du VIH. Occasionnellement, des organes provenant de donneurs atteints d'h patite B et C sont utilis s (par exemple, pour les receveurs ayant d j contract l'h patite B et C, respectivement). Les organes provenant de donneurs ayant des anticorps contre l'antig ne de base de l'h patite B (anti-HBc) peuvent galement tre utilis s lorsque le besoin est particuli rement urgent, et les receveurs de ces organes sont trait s de mani re prophylactique avec des m dicaments antiviraux. Les fonctions cardiovasculaires et respiratoires sont maintenues artificiellement jusqu' ce que le foie puisse tre retir . La transplantation d'organes provenant de donneurs d c d s qui ont succomb un d c s cardiaque peut tre effectu e avec succ s dans certaines circonstances, lorsque le temps isch mique est r duit au minimum et que l'histologie h patique est pr serv e. La compatibilit du groupe sanguin ABO et de la taille des organes entre le donneur et le receveur est une consid ration importante dans la s lection des donneurs ; cependant, les transplantations ABO-incompatibles, foie fractionn ou donneur r duit peuvent tre effectu es en cas d'urgence ou de p nurie marqu e de donneurs. Le typage tissulaire pour l'appariement de l'antig ne leucocytaire humain (HLA) n'est pas n cessaire, et les anticorps HLA cytotoxiques pr form s n'emp chent pas la transplantation h patique. Apr s perfusion avec une solution lectrolytique froide, le foie du donneur est retir et emball dans de la glace. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | L'utilisation d'une solution de l'Universit du Wisconsin (UW), riche en lactobionate et en raffinose, a permis de prolonger le temps isch mique froid jusqu' 20 h ; cependant, 12 h peut tre une limite plus raisonnable. L'am lioration des techniques de pr l vement de plusieurs organes du m me donneur a augment la disponibilit des foies des donneurs, mais la disponibilit des foies des donneurs est largement d pass e par la demande. Actuellement aux tats-Unis, tous les foies de donneurs sont distribu s par l'interm diaire d'un r seau national de partage d'organes (United Network for Organ Sharing [unos]) con u pour allouer les organes disponibles en fonction de consid rations r gionales et de l'acuit du receveur. Les b n ficiaires qui ont la plus grande gravit de la maladie ont g n ralement la plus haute priorit , mais les strat gies d'allocation qui quilibrent la plus grande urgence et les meilleurs r sultats continuent d' voluer pour distribuer les organes de cadavre le plus efficacement. L'allocation bas e sur le score Child-Turcotte-Pugh (CTP), qui utilise cinq variables cliniques (stade de l'enc phalopathie, ascite, bilirubine, albumine et temps de prothrombine) et le temps d'attente, a t remplac e par une allocation bas e uniquement sur l'urgence, calcul e par le score Model for End-Stage Liver Disease (MELD). Le score MELD est bas sur un mod le math matique qui comprend la bilirubine, la cr atinine et le temps de prothrombine exprim en rapport normalis international (INR) (Tableau 368-3). Ni le temps d'attente (sauf en cas de rupture de lien entre deux receveurs potentiels ayant les m mes scores MELD) ni le r sultat de la post-transplantation ne sont pris en compte, mais l'utilisation du score MELD tat 1 Insuffisance h patique fulminante (y compris la non fonction du greffon primaire et la thrombose de l'art re h patique dans les 7 jours suivant la transplantation ainsi que la maladie de Wilson d compens e aigu ) Le score MELD (Model for End-Stage Liver Disease), sur une chelle continue,b d termine l'allocation du reste des organes du donneur. Ce mod le est bas sur le calcul suivant : 3,78 loge bilirubine (mg/100 mL) 11,2 loge rapport international normalis (INR) 9,57 loge cr atinine (mg/100 mL) 6,43 (v 0 pour les maladies h patiques alcooliques et cholestatiques, 1 pour tous les autres types de maladies h patiques).c,d,e Des calculatrices en ligne pour d terminer les scores de FUSION sont disponibles, telles que les suivantes : http://optn.transplant.hrsa.gov/resources/professionalresources .asp ?Index personnalis 9 aPour les enfants de moins de 18 ans, le statut 1 comprend une insuffisance h patique aigu ou chronique plus une hospitalisation dans une unit de soins intensifs ou des erreurs cong nitales du m tabolisme. Le statut 1 est conserv pour les personnes atteintes d'insuffisance h patique fulminante et remplace le score MELD. bL' chelle MELD est continue, avec 34 niveaux compris entre 6 et 40. Les organes du donneur ne deviennent g n ralement pas disponibles moins que le score MELD ne d passe 20. cLes patients atteints d'un carcinome h patocellulaire de stade T2 re oivent 22 points sp cifiques la maladie. dLa cr atinine est incluse car la fonction r nale est un pr dicteur valid de la survie chez les patients atteints d'une maladie h patique. Pour les adultes dialys s deux fois par semaine, la cr atinine dans l' quation est fix e 4 mg/100 ml. Pour les enfants de moins de 18 ans, l' chelle Pediatric End-Stage Liver Disease (PELD) est utilis e. Cette chelle est bas e sur l'albumine, la bilirubine, l'INR, l' chec de la croissance et l' ge. Le statut 1 est conserv . Il a t d montr que 2070 r duisait la mortalit sur les listes d'attente, r duisait le temps d'attente avant la transplantation, tait le meilleur pr dicteur de la mortalit avant la transplantation, satisfaisait l'opinion dominante selon laquelle les besoins m dicaux devraient tre le d terminant d cisif et liminait la fois la subjectivit inh rente au syst me de notation CTP (pr sence et degr d'ascite et d'enc phalopathie h patique) et les diff rences de temps d'attente entre les diff rentes r gions du pays. Des donn es r centes indiquent que les receveurs de foie avec des scores MELD <15 ont connu des taux de mortalit post-transplantation plus lev s que les patients class s de mani re similaire qui sont rest s sur la liste d'attente. Cette observation a conduit la modification de la politique de l'UNOS pour attribuer des organes de donneur aux candidats ayant des scores MELD sup rieurs 15 au sein de l'organisation d'approvisionnement locale ou r gionale avant d'offrir l'organe aux patients locaux dont les scores sont <15. De plus, le sodium s rique, un autre pr dicteur important de la survie chez les candidats la transplantation h patique, est pris en compte dans l'attribution du foie des donneurs. La plus haute priorit (statut 1) continue d' tre r serv e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aux patients atteints d'insuffisance h patique fulminante ou de non-fonctionnement primaire du greffon. Parce que les candidats la transplantation h patique qui ont un CHC peuvent ne pas tre suffisamment d compens s pour concourir pour les organes du donneur sur la seule base des crit res d'urgence, et parce que l'attente prolong e des organes du donneur cadavre entra ne souvent une croissance tumorale au-del des limites acceptables pour la transplantation, ces patients se voient attribuer des points de FUSION sp cifiques la maladie (Tableau 368-3). D'autres exceptions MELD sp cifiques la maladie comprennent l'hypertension portopulmonaire, le syndrome h patopulmonaire, la polyneuropathie amylo de familiale, l'hyperoxalurie primaire (n cessitant une greffe de foie et de rein), la mucoviscidose h patique et des cas hautement s lectionn s de cholangiocarcinome hilaire. De temps en temps, en particulier pour la transplantation h patique chez les enfants, un organe de cadavre peut tre divis entre deux receveurs (un adulte et un enfant). Une alternative plus viable, la transplantation du lobe droit du foie d'un donneur adulte en bonne sant un receveur adulte, a gagn en popularit . La transplantation de donneurs vivants du lobe gauche (segment lat ral gauche), introduite au d but des ann es 1990 pour pallier l'extr me p nurie d'organes de donneurs chez les jeunes enfants, repr sente actuellement environ un tiers de toutes les proc dures de transplantation h patique chez les enfants. Pouss e par la p nurie d'organes de cadavre, la transplantation de donneurs vivants impliquant le lobe droit le plus important est envisag e avec une fr quence croissante chez les adultes ; cependant, on ne peut pas s'attendre ce que la transplantation de foie de donneur vivant r solve la p nurie d'organes de donneur ; 246 de telles proc dures ont t effectu es en 2012, repr sentant seulement environ 4 % de toutes les op rations de transplantation de foie effectu es aux tats-Unis. La transplantation de donneurs vivants peut r duire le temps d'attente et le temps de froideur ; elle se fait dans des circonstances lectives plut t qu'urgentes ; et peut sauver la vie de receveurs qui ne peuvent pas se permettre d'attendre un donneur cadavre. L'inconv nient, bien s r, est le risque pour le donneur en bonne sant (une moyenne de 10 semaines d'invalidit m dicale ; complications biliaires chez ~5 % ; complications postop ratoires telles qu'une infection de la plaie, une obstruction de l'intestin gr le et des hernies incisionnelles chez 9 19 % ; et m me, chez 0,2 0,4 %, d c s) ainsi que la fr quence accrue des complications biliaires (15 32 %) et vasculaires (10 %) chez le receveur. Les donneurs potentiels doivent participer volontairement sans contrainte, et les quipes de transplantation doivent faire de grands efforts pour exclure les facteurs psychologiques coercitifs ou inappropri s subtils, ainsi que pour d crire soigneusement aux donneurs et aux receveurs les avantages et les risques potentiels de la proc dure. Les donneurs pour la proc dure doivent tre g s de 18 60 ans ; avoir un groupe sanguin compatible avec le receveur ; n'avoir aucun probl me m dical chronique ou ant c dent de chirurgie abdominale majeure ; tre g n tiquement ou motionnellement li s au receveur ; et passer une s rie exhaustive d' valuations cliniques, biochimiques et s rologiques pour mettre au jour des troubles m dicaux disqualifiants. Le le receveur doit r pondre aux m mes crit res unos pour la transplantation h patique que les receveurs d'une allogreffe de donneur cadavre. Des donn es compl tes sur les r sultats de la transplantation h patique de donneur vivant adulte adulte sont en cours de collecte (www.nih-a2all.org). L'ablation du foie natif du receveur est techniquement difficile, en particulier en pr sence d'hypertension portale avec sa circulation collat rale associ e et ses varices tendues et surtout en pr sence de cicatrices d'op rations abdominales ant rieures. La combinaison de l'hypertension portale et de la coagulopathie (temps de prothrombine et thrombocytop nie lev s) peut se traduire par des besoins transfusionnels importants en produits sanguins. Apr s la dissection de la veine porte et des veines cave inf rieures infra-h patiques et supra-h patiques, l'art re h patique et le canal biliaire commun sont diss qu s. Ensuite, le foie natif est retir et l'organe du donneur ins r . Pendant la phase anh patique, la coagulopathie, l'hypoglyc mie, l'hypocalc mie et l'hypothermie sont rencontr es et doivent tre g r es par l' quipe d'anesth siologie. Les anastomoses du Caval, de la veine porte, de l'art re h patique et des voies biliaires sont effectu es successivement, la derni re par suture de bout en bout des voies biliaires communes du donneur et du receveur (Fig. 368-1) ou par chol dochoj junostomie une boucle de Roux-en-Y si la voie biliaire commune du receveur ne peut pas tre utilis e pour la reco |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nstruction (par exemple, dans la cholangite scl rosante). Une op ration de transplantation typique dure 8 h, avec une plage de 6 18 h. En raison de saignements excessifs, de grands volumes de sang, de produits sanguins et d'expanseurs de volume peuvent tre n cessaires pendant la chirurgie ; cependant, les besoins en sang ont fortement diminu avec l'am lioration de la technique chirurgicale, des interventions de sauvetage du sang et de l'exp rience. FIGURE 368-1 Les anastomoses dans la transplantation h patique orthotopique. Les anastomoses sont r alis es dans l'ordre suivant : (1) veine cave supra-h patique et infra-h patique, (2) veine porte, (3) art re h patique et (4) anastomose biliaire commune. (Adapt de JL Dienstag, AB Cosimi : N Engl J Med 367:1483, 2012.) Comme indiqu ci-dessus, les alternatives mergentes la transplantation h patique orthotopique comprennent les greffes de foie fendu, dans lesquelles un organe donneur est divis et ins r dans deux receveurs ; et les proc dures de donneur vivant, dans lesquelles une partie du lobe gauche (pour les enfants), gauche (pour les enfants ou les petits adultes) ou droit (pour les adultes) du foie est pr lev e sur un donneur vivant pour la transplantation dans le receveur. Dans la proc dure adulte, une fois que le lobe droit est retir du donneur, la veine h patique droite du donneur est anastomos e au reste de la veine h patique droite du receveur, suivie d'anastomoses donneur receveur de la veine porte, puis de l'art re h patique. Enfin, l'anastomose biliaire est r alis e, conduit conduit si pratique ou via l'anastomose de Roux-en-Y. La transplantation h patique h t rotopique, dans laquelle le foie du donneur est ins r sans ablation du foie natif, a rencontr un succ s et une acceptation tr s limit s, sauf dans un tr s petit nombre de centres. Dans le but de soutenir des patients d sesp r ment malades jusqu' ce qu'un organe donneur appropri puisse tre identifi , plusieurs centres de transplantation tudient la perfusion extracorporelle avec des cartouches h patiques bioartificielles construites partir d'h patocytes li s des syst mes de fibres creuses et utilis es comme dispositifs temporaires d'assistance h patique, mais leur efficacit reste tablir. Les domaines de recherche susceptibles de rem dier la p nurie d'organes de donneurs comprennent la transplantation d'h patocytes et la x notransplantation avec des organes g n tiquement modifi s d'origine non humaine (par exemple, des porcs). L'introduction en 1980 de la ciclosporine en tant qu'agent immunosuppresseur a contribu de mani re substantielle l'am lioration de la survie apr s transplantation h patique. La cyclosporine, un inhibiteur de la calcineurine, bloque l'activation pr coce des lymphocytes T et est sp cifique des fonctions des lymphocytes T qui r sultent de l'interaction du lymphocyte T avec son r cepteur et qui impliquent la voie de transduction du signal d pendante du calcium. En cons quence, l'activit de la cyclosporine conduit l'inhibition de l'activation du g ne des lymphokines, bloquant les interleukines 2, 3 et 4, le facteur de n crose tumorale a et d'autres lymphokines. La cyclosporine inhibe galement les fonctions des lymphocytes B. Ce processus se produit sans affecter les cellules division rapide dans la moelle osseuse, ce qui peut expliquer la fr quence r duite des infections syst miques post-transplantation. L'effet secondaire le plus courant et le plus important du traitement par cyclosporine est la n phrotoxicit . La cyclosporine provoque une l sion tubulaire r nale dose-d pendante et un vasospasme direct de l'art re r nale. Le suivi de la fonction r nale est donc important dans le suivi du traitement par la cyclosporine, peut- tre m me un indicateur plus fiable que les taux sanguins du m dicament. La n phrotoxicit est r versible et peut tre g r e par r duction de la dose. Les autres effets ind sirables du traitement par cyclosporine comprennent l'hypertension, l'hyperkali mie, les tremblements, l'hirsutisme, l'intol rance au glucose et l'hyperplasie gingivale. Le tacrolimus, un antibiotique lactone macrolide isol d'un champignon du sol japonais, Streptomyces tsukubaensis, a le m me m canisme d'action que la cyclosporine mais est 10 100 fois plus puissant. Appliqu initialement comme traitement de secours pour les patients chez lesquels un rejet s'est produit malgr l'utilisation de la cyclosporine, le tacrolimus s'est av r tre associ une fr quence r duite de rejet aigu, r fractaire et chronique. Bien que la survie du patient et celle du greffon soient les m mes avec ces deux m dicaments, l'avantage du tacrolimus en minimisant les pisodes de rejet, en r duisant le besoin de doses suppl mentaires de glucocortico des et en r duisant la probabilit d'infection bact rienne et cytom galovirale (CMV) a simplifi la prise en charge des patients subissant une transplantation h patique. De plus, l'absorption orale du tacr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | olimus est plus pr visible que celle de la cyclosporine, en particulier au d but de la p riode postop ratoire o le drainage du tube T interf re avec la circulation ent ro-h patique de la cyclosporine. En cons quence, dans la plupart des centres de transplantation, le tacrolimus a maintenant supplant la ciclosporine pour l'immunosuppression primaire, et de nombreux centres comptent d s le d part sur l'administration orale plut t que sur l'administration IV. Pour les centres de transplantation qui pr f rent la cyclosporine, une pr paration de micro mulsion mieux absorb e est disponible. Bien que plus puissant que la ciclosporine, le tacrolimus est galement plus toxique et plus susceptible d' tre arr t en cas d' v nements ind sirables. La toxicit du tacrolimus est similaire celle de la ciclosporine ; la n phrotoxicit et la neurotoxicit sont les effets ind sirables les plus fr quemment rencontr s, et la neurotoxicit (tremblements, convulsions, hallucinations, psychoses, coma) est plus probable et plus s v re chez les patients trait s par tacrolimus. Les deux m dicaments peuvent causer le diab te sucr , mais le tacrolimus ne provoque pas d'hirsutisme ou d'hyperplasie gingivale. En raison du chevauchement de la toxicit entre la cyclosporine et le tacrolimus, en particulier la n phrotoxicit , et parce que le tacrolimus r duit la clairance de la cyclosporine, ces deux m dicaments ne doivent pas tre utilis s ensemble. tant donn que 99 % du tacrolimus est m tabolis par le foie, la dysfonction h patique r duit sa clairance ; en cas de non-fonctionnement primaire du greffon (lorsque, pour des raisons techniques ou en raison de dommages isch miques avant son insertion, l'allogreffe est d fectueuse et ne fonctionne pas normalement d s le d part), les doses de tacrolimus doivent tre r duites consid rablement, en particulier chez les enfants. La ciclosporine et le tacrolimus sont m tabolis s par le syst me du cytochrome P450 IIIA et, par cons quent, les m dicaments qui induisent le cytochrome P450 (par exemple, la ph nyto ne, le ph nobarbital, la carbamaz pine, la rifampicine) r duisent les niveaux disponibles de ciclosporine et de tacrolimus ; et les m dicaments qui inhibent le cytochrome P450 (par exemple, l' rythromycine, le fluconazole, le k toconazole, le clotrimazole, l'itraconazole, le v rapamil, le diltiazem, le danazol, le m toclopramide, l'inhibiteur de la prot ase du VIH, le ritonavir, et les inhibiteurs de la prot ase du VHC, le t lapr vir et le boc vir) augmentent les niveaux sanguins de ciclosporine et de tacrolimus. En effet, l'itraconazole est utilis occasionnellement pour aider augmenter les niveaux de tacrolimus. Comme l'azathioprine, la ciclosporine et le tacrolimus semblent tre associ s 2071 un risque de tumeurs malignes lymphoprolif ratives (voir ci-dessous), qui peuvent survenir plus t t apr s la ciclosporine ou le tacrolimus qu'apr s le traitement par l'azathioprine. En raison de ces effets secondaires, les combinaisons de cyclosporine ou de tacrolimus avec de la prednisone et un antim tabolite (azathioprine ou acide mycoph nolique, voir ci-dessous)- le tout doses r duites - sont des sch mas th rapeutiques pr f rables pour le traitement immunosuppresseur. L'acide mycoph nolique, un inhibiteur du m tabolisme des purines non nucl osidiques d riv d'un produit de fermentation de plusieurs esp ces de Penicillium, est un autre m dicament immunosuppresseur utilis chez les patients subissant une transplantation h patique. Le mycoph nolate s'est av r meilleur que l'azathioprine, lorsqu'il est utilis avec d'autres m dicaments immunosuppresseurs standard, pour pr venir le rejet apr s une transplantation r nale et a t largement adopt pour une utilisation dans la transplantation h patique. Les effets ind sirables les plus courants du mycoph nolate sont la suppression de la moelle osseuse et les troubles gastro-intestinaux. Chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal pr -transplantation ou une d t rioration r nale survenant en perop ratoire ou imm diatement apr s l'op ration, le traitement par tacrolimus ou cyclosporine peut ne pas tre pratique ; dans ces circonstances, l'induction ou le maintien de l'immunosuppression avec des antithymocytes globulines (ATG, thymoglobuline) ou des anticorps monoclonaux dirig s contre les lymphocytes T, OKT3, selon le cas. Le traitement avec ces agents a t particuli rement efficace pour inverser le rejet aigu dans la p riode post-transplantation et est le traitement standard pour le rejet aigu qui ne r pond pas aux bolus de m thylprednisolone. Les donn es disponibles soutiennent l'utilisation de l'induction de la thymoglobuline pour retarder l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et sa n phrotoxicit concomitante. Les perfusions IV de thymoglobuline peuvent tre compliqu es par de la fi vre et des frissons, qui peuvent tre am lior s par une pr m dication avec des antipyr tiques et une faible dose de glucocortico |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | des. Les perfusions d'OKT3 peuvent tre compliqu es par de la fi vre, des frissons et de la diarrh e, ou par un d me pulmonaire, qui peut tre fatal. tant donn que l'OKT3 est un agent immunosuppresseur si puissant, son utilisation est galement plus susceptible d' tre compliqu e par une infection opportuniste ou des troubles lymphoprolif ratifs ; par cons quent, en raison de la disponibilit d'autres m dicaments immunosuppresseurs, l'OKT3 est maintenant utilis avec parcimonie. Le sirolimus, un inhibiteur de la cible mammif re de la rapamycine (mTOR), bloque les v nements ult rieurs dans l'activation des lymphocytes T, est approuv pour une utilisation dans la transplantation r nale, mais n'est pas approuv pour une utilisation chez les receveurs de transplantation h patique en raison de l'association signal e avec une fr quence accrue de thrombose de l'art re h patique dans le premier mois suivant la transplantation. Chez les patients pr sentant une n phrotoxicit li e l'inhibiteur de la calcineurine, la conversion en sirolimus s'est r v l e efficace pour pr venir le rejet avec des am liorations concomitantes de la fonction r nale. En raison de ses effets antiprolif ratifs profonds, le sirolimus a galement t sugg r comme un agent immunosuppresseur utile chez les patients ayant des ant c dents ou des ant c dents actuels de malignit , tels que le CHC. Les effets secondaires comprennent l'hyperlipid mie, l' d me p riph rique, les ulc res buccaux et la pneumopathie interstitielle. L' v rolimus est un d riv hydroxy thylique du sirolimus qui, lorsqu'il est utilis en association avec le tacrolimus faible dose, offre galement une protection efficace contre le rejet aigu, avec une diminution de l'insuffisance r nale par rapport celle associ e l'administration standard de tacrolimus. L' v rolimus et le sirolimus partagent un profil d' v nements ind sirables similaire ; par cons quent, aucun de ces agents n'est approuv pour une utilisation de routine chez les receveurs d'allogreffe h patique. Le principe le plus important de l'immunosuppression est que l'approche id ale tablit un quilibre entre l'immunosuppression et la comp tence immunologique. En g n ral, tant donn une immunosuppression suffisante, le rejet aigu de l'allogreffe h patique est presque toujours r versible. D'une part, le rejet aigu incompl tement trait pr dispose au d veloppement du rejet chronique, qui peut menacer la survie du greffon. En revanche, si la dose cumul e de traitement immunosuppresseur est trop importante, le patient peut succomber une infection opportuniste. Dans l'h patite C, l'utilisation de glucocortico des puls s ou d'OKT3 acc l re l'h patite r currente par allogreffe. Pour compliquer encore les choses, le rejet aigu peut tre difficile distinguer histologiquement de l'h patite r currente C. Par cons quent, les m dicaments immunosuppresseurs doivent tre utilis s judicieusement, en accordant une attention particuli re aux cons quences infectieuses d'un tel traitement et en confirmant soigneusement le diagnostic de rejet aigu. Dans cette veine, des efforts ont t d ploy s pour minimiser l'utilisation de glucocortico des, un pilier des r gimes immunosuppresseurs en 2072, et une immunosuppression sans st ro des peut tre obtenue dans certains cas. Les patients qui subissent une transplantation h patique pour des maladies auto-immunes telles que la cirrhose biliaire primitive, l'h patite auto-immune et la cholangite scl rosante primitive sont moins susceptibles de s'affranchir des glucocortico des. Les complications de la transplantation h patique peuvent tre divis es en cat gories non h patiques et h patiques (tableaux 368-4 et 368-5). De plus, des complications imm diates postop ratoires et tardives sont rencontr es. En r gle g n rale, les patients qui subissent une greffe du foie ont t chroniquement malades pendant de longues p riodes et peuvent tre mal nourris et d p ris. L'impact de cette maladie chronique et de la d faillance multisyst mique qui accompagne l'insuffisance h patique continue de n cessiter une attention particuli re pendant la p riode postop ratoire. En raison des pertes de liquide massives et des d placements de liquide qui se produisent pendant l'op ration, les patients peuvent rester surcharg s de liquide pendant la p riode postop ratoire imm diate, sollicitant la r serve cardiovasculaire ; cet effet peut tre amplifi face un dysfonctionnement r nal transitoire et une perm abilit vasculaire capillaire pulmonaire. La surveillance continue de la fonction cardiovasculaire et pulmonaire, les mesures visant maintenir l'int grit du compartiment intravasculaire et traiter la surcharge du volume extravasculaire, et une attention scrupuleuse aux sources potentielles et aux sites d'infection sont d'une importance primordiale. L'instabilit cardiovasculaire peut galement r sulter du d s quilibre lectrolytique qui peut accompagner la reperfusion du foie du donneu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r ainsi que de la restauration de la r sistance vasculaire syst mique apr s l'implantation. La fonction pulmonaire peut tre compromise davantage par la paralysie de l'h midiaphragme droit associ e une l sion du nerf phr nique. L' tat hyperdynamique avec augmentation du d bit cardiaque caract ristique des patients atteints d'insuffisance h patique s'inverse rapidement apr s une transplantation h patique r ussie. D'autres probl mes de prise en charge imm diate comprennent un dysfonctionnement r nal. Azot mie pr r nale, l sion r nale aigu associ e une hypoperfusion (n crose tubulaire aigu ) et toxicit r nale caus e par des antibiotiques, flux sanguin r nal secondaire une pression intraabdominale An mie h matologique secondaire un saignement gastro-intestinal et/ou intraabdominal An mie h molytique, an mie aplasique Thrombocytop nie Infection Bact rienne : infections postop ratoires pr coces et courantes Fongique/parasitaire : infections tardives, opportunistes Viral : infections tardives, opportunistes, h patite r currente Maladies infectieuses malignes du donneur Un dysfonctionnement h patique unique au tacrolimus de transplantation h patique ou la ciclosporine est fr quent en p riode postop ratoire, n cessitant parfois une dialyse. Le syndrome h molytique-ur mique peut tre associ la cyclosporine, au tacrolimus ou l'OKT3. Parfois, un saignement intrap riton al postop ratoire peut tre suffisant pour augmenter la pression intraabdominale, ce qui, son tour, peut r duire le d bit sanguin r nal ; cet effet est rapidement r versible lorsque la distension abdominale est soulag e par laparotomie exploratoire pour identifier et ligaturer le site du saignement et liminer le caillot intrap riton al. L'an mie peut galement r sulter d'un saignement gastro-intestinal sup rieur aigu ou d'une an mie h molytique transitoire, qui peut tre auto-immune, en particulier lorsque les foies du groupe sanguin O sont transplant s dans des receveurs du groupe sanguin A ou B. Cette an mie h molytique auto-immune est m di e par les lymphocytes intrah patiques du donneur qui reconnaissent les antig nes des globules rouges A ou B sur les rythrocytes du receveur. De nature transitoire, ce processus se r sout une fois que le foie du donneur est repeupl par des lymphocytes d riv s de la moelle osseuse receveuse ; l'h molyse peut tre trait e en transfusant des globules rouges du groupe sanguin O et/ou en administrant des doses plus lev es de glucocortico des. Une thrombocytop nie transitoire est galement fr quemment rencontr e. L'an mie aplasique, survenue tardivement, est rare mais a t rapport e chez pr s de 30 % des patients ayant subi une transplantation h patique pour une h patite aigu s v re de cause inconnue. Les infections bact riennes, fongiques ou virales sont courantes et peuvent mettre la vie en danger apr s l'op ration. T t apr s la chirurgie de transplantation, les infections postop ratoires courantes pr dominent - pneumonie, infections des plaies, pr l vements intraabdominaux infect s, infections des voies urinaires et infections de la ligne IV - plut t que les infections opportunistes ; ces infections peuvent impliquer l'arbre biliaire et le foie galement. Au-del du premier mois postop ratoire, le bilan de l'immunosuppression devient vident, et les infections opportunistes - CMV, virus de l'herp s, infections fongiques (Aspergillus, Candida, maladie cryptococcique), infections mycobact riennes, infections parasitaires (Pneumocystis, Toxoplasma), infections bact riennes (Nocardia, Legionella, Listeria) - pr dominent. Rarement, les infections pr coces repr sentent celles transmises par le foie du donneur, qu'il s'agisse d'infections pr sentes chez le donneur ou d'infections acquises lors du traitement de l'approvisionnement. Les infections h patite virale de novo acquises partir de l'organe du donneur ou, presque inconnues l'heure actuelle, partir de produits sanguins transfus s surviennent apr s des p riodes d'incubation typiques pour ces agents (bien au-del du premier mois). De toute vidence, les infections chez un h te immunod prim exigent une reconnaissance pr coce et une prise en charge rapide ; l'antibioth rapie prophylactique est administr e de mani re routini re dans la p riode postop ratoire imm diate. L'utilisation du sulfam thoxazole avec le trim thoprime r duit l'incidence de la pneumonie postop ratoire Pneumocystis carinii. Une prophylaxie antivirale contre le CMV avec le ganciclovir doit tre administr e chez les patients haut risque (par exemple, lorsqu'un organe donneur s ropositif pour le CMV est implant dans un receveur s ron gatif pour le CMV). Les complications neuropsychiatriques comprennent les convulsions (couramment associ es la toxicit de la cyclosporine et du tacrolimus), l'enc phalopathie m tabolique, la d pression et un ajustement psychosocial difficile. Rarement, les maladies sont transmises par l'allogreffe du donn |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | eur au receveur. En plus des infections virales et bact riennes, des tumeurs malignes d'origine donneuse se sont produites. Les troubles lymphoprolif ratifs post-transplantation, en particulier le lymphome cellules B, sont une complication reconnue associ e aux m dicaments immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, le tacrolimus et la cyclosporine (voir ci-dessus). Il a t d montr que le virus d'Epstein-Barr joue un r le contributif dans certaines de ces tumeurs, qui peuvent r gresser lorsque le traitement immunosuppresseur est r duit. Les n oplasmes de novo apparaissent une fr quence accrue apr s une transplantation h patique, en particulier les carcinomes pidermo des de la peau. Un d pistage de routine doit tre effectu . Les complications long terme apr s la transplantation h patique attribuables principalement aux m dicaments immunosuppresseurs comprennent le diab te sucr et l'ost oporose (associ s aux glucocortico des et aux inhibiteurs de la calcineurine) ainsi que l'hypertension, l'hyperlipid mie et l'insuffisance r nale chronique (associ e la cyclosporine et au tacrolimus). La surveillance et le traitement de ces troubles sont des l ments de routine des soins post-transplantation ; dans certains cas, ils r pondent aux changements du r gime immunosuppresseur, tandis que dans d'autres, un traitement sp cifique du trouble est introduit. Les donn es d'une grande base de donn es am ricaine ont montr que la pr valence de l'insuffisance r nale tait de 18 % l'ann e 5 et de 25 % l'ann e 10 apr s la transplantation h patique. De m me, la fr quence lev e du diab te, de l'hypertension, de l'hyperlipid mie, de l'ob sit et du syndrome m tabolique rend les patients sensibles aux maladies cardiovasculaires apr s une transplantation h patique ; bien que les complications h patiques repr sentent la majeure partie de la mortalit apr s une transplantation h patique, l'insuffisance r nale et les maladies cardiovasculaires sont les autres principales causes de mortalit tardive apr s une transplantation h patique. Le dysfonctionnement h patique apr s une transplantation h patique est similaire aux complications h patiques rencontr es apr s une chirurgie abdominale et cardiothoracique majeure ; cependant, en plus, les complications h patiques comprennent l' chec du greffon primaire, le compromis vasculaire, l' chec ou le r tr cissement des anastomoses biliaires et le rejet. Comme en chirurgie non transplantatoire, la jaunisse postop ratoire peut r sulter de sources pr h patiques, intrah patiques et posth patiques. Les sources pr h patiques repr sentent la charge massive de pigments d'h moglobine provenant des transfusions, de l'h molyse, des h matomes, des ecchymoses et d'autres collections de sang. Les l sions h patiques intrah patiques pr coces comprennent les effets des m dicaments h patotoxiques et de l'anesth sie ; les l sions d'hypoperfusion associ es l'hypotension, la septic mie et au choc ; et la cholestase postop ratoire b nigne. Les sources intrah patiques tardives de l sions h patiques comprennent l'exacerbation de la maladie primaire. Les sources post-h patiques de dysfonctionnement h patique comprennent l'obstruction biliaire et la diminution de la clairance r nale de la bilirubine conjugu e. Les complications h patiques propres la transplantation h patique comprennent l' chec du greffon primaire associ une l sion isch mique de l'organe pendant le pr l vement ; le compromis vasculaire associ une thrombose ou une st nose de la veine porte ou des anastomoses de l'art re h patique ; une fuite anastomotique vasculaire ; une st nose, une obstruction ou une fuite du canal biliaire commun anastomos ; la r cidive d'un trouble h patique primaire (voir ci-dessous) ; et le rejet. Malgr l'utilisation de m dicaments immunosuppresseurs, le rejet du foie transplant se produit toujours dans une proportion de patients, 1 2 semaines apr s la chirurgie. Les signes cliniques sugg rant un rejet sont la fi vre, la douleur du quadrant sup rieur droit et une diminution du pigment et du volume de la bile. La leucocytose peut survenir, mais les indicateurs les plus fiables sont l'augmentation des taux s riques de bilirubine et d'aminotransf rase. Parce que ces tests manquent de sp cificit , il peut tre difficile de faire la distinction entre le rejet, l'obstruction biliaire, la non-fonction du greffon primaire, la compromission vasculaire, l'h patite virale, l'infection CMV, l'h patotoxicit m dicamenteuse et la maladie primaire r currente. La visualisation radiographique de l'arbre biliaire et/ou la biopsie h patique percutan e aident souvent tablir le bon diagnostic. 2073 Les caract ristiques morphologiques du rejet aigu comprennent un infiltrat cellulaire porte mixte, une l sion des voies biliaires et/ou une inflammation endoth liale ( endoth lialite ) ; certains de ces r sultats rappellent la maladie du greffon contre l'h te, la cirrhose biliaire primitive ou l'h pati |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | te C par allogreffe r currente. D s qu'un rejet de greffe est suspect , le traitement consiste en m thylprednisolone IV en bolus r p t s ; si cela ne parvient pas interrompre le rejet, de nombreux centres utilisent la thymoglobuline ou OKT3. Des pr cautions doivent tre prises lors de la prise en charge du rejet aigu avec des glucocortico des puls s ou OKT3 chez les patients infect s par le VHC, en raison du risque lev de d clenchement d'une h patite C r cidivante avec allogreffe. Le rejet chronique est un r sultat relativement rare qui peut suivre des pisodes r p t s de rejet aigu ou qui se produit sans rapport avec les pisodes de rejet pr c dents. Morphologiquement, le rejet chronique est caract ris par une cholestase progressive, une n crose parenchymateuse focale, une infiltration mononucl aire, des l sions vasculaires (fibrose intimale, cellules mousseuses sous-intimales, n crose fibrino de) et une fibrose. Ce processus peut se traduire par une canalop nie - le syndrome des voies biliaires vanescentes, qui est plus fr quent chez les patients subissant une transplantation h patique pour une maladie h patique auto-immune. La r versibilit du rejet chronique est limit e ; chez les patients pr sentant un rejet chronique r sistant au traitement, la retransplantation a donn des r sultats encourageants. Le taux de survie des patients subissant une transplantation h patique s'est am lior r guli rement depuis 1983. Les taux de survie un an sont pass s d'environ70 % au d but des ann es 1980 85-90 % entre 2003 et aujourd'hui. Actuellement, le taux de survie 5 ans d passe 60%. Une observation importante est la relation entre l' tat clinique avant la transplantation et les r sultats. Pour les patients qui subissent une transplantation h patique lorsque leur niveau de compensation est lev (par exemple, qui travaillent toujours ou qui ne sont que partiellement handicap s), un taux de survie 1 an >85 % est courant. Pour ceux dont le niveau de d compensation n cessite des soins hospitaliers continus avant la transplantation, le taux de survie 1 an est d'environ70 %, tandis que pour ceux qui sont tellement d compens s qu'ils ont besoin d'un soutien vital dans une unit de soins intensifs, le taux de survie 1 an est d'environ50 %. Depuis l'adoption par l'UNOS en 2002 du syst me MELD pour l'attribution des organes, il a t constat que la survie post-transplantation tait affect e n gativement pour les candidats ayant des scores MELD >25, consid r s comme une gravit lev e de la maladie. Ainsi, quel que soit le sch ma d'allocation, une gravit lev e de la maladie avant la transplantation correspond une diminution de la survie post-transplantation. Une autre distinction importante en mati re de survie a t tablie entre les cat gories de patients haut et faible risque. Pour les patients qui ne correspondent aucune d signation haut risque , des taux de survie 1 an et 5 ans de 85 et 80 %, respectivement, ont t enregistr s. En revanche, parmi les patients des cat gories haut risque - cancer, h patite fulminante, ge >65 ans, insuffisance r nale concomitante, d pendance au respirateur, thrombose de la veine porte et ant c dents de shunt portacaval ou de multiples op rations du quadrant sup rieur droit - les statistiques de survie se situent entre 60 % 1 an et 35 % 5 ans. La survie apr s la retransplantation pour non-fonctionnement du greffon primaire est d'environ50 %. Les causes de l' chec de la transplantation h patique varient avec le temps. Les d faillances au cours des 3 premiers mois r sultent principalement de complications techniques, d'infections postop ratoires et d'h morragies. Les checs de greffe apr s les 3 premiers mois sont plus susceptibles de r sulter d'une infection, d'un rejet ou d'une maladie r currente (comme une tumeur maligne ou une h patite virale). Les caract ristiques de l'h patite auto-immune, de la cholangite scl rosante primitive et de la cirrhose biliaire primitive se chevauchent avec celles du rejet ou des l sions des voies biliaires post-transplantation. La r currence de l'h patite auto-immune et de la cholangite scl rosante apr s une transplantation h patique est controvers e ; les donn es l'appui de l'h patite auto-immune r currente (chez jusqu' un tiers des patients dans certaines s ries) sont plus convaincantes que celles l'appui de la cholangite scl rosante r currente. De m me, des rapports de cirrhose biliaire primitive r cidivante apr s transplantation h patique sont apparus ; cependant, les caract ristiques histologiques de la cirrhose biliaire primitive et du rejet chronique sont pratiquement indiscernables et se produisent aussi fr quemment chez les patients atteints de 2074 cirrhose biliaire primitive que chez les patients subissant une transplantation pour d'autres raisons. La pr sence d'une l sion biliaire inflammatoire floride est tr s vocatrice de la r cidive d'une cirrhose biliaire primitive, mais m me cette |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l sion peut tre observ e en cas de rejet aigu. Les troubles h r ditaires tels que la maladie de Wilson et le d ficit en 1-antitrypsine n'ont pas r cidiv apr s la transplantation h patique ; cependant, une r cidive du m tabolisme d sordonn du fer a t observ e chez certains patients atteints d'h mochromatose. La thrombose veineuse h patique (syndrome de Budd-Chiari) peut r cidiver ; cela peut tre minimis par le traitement des troubles my loprolif ratifs sous-jacents et par l'anticoagulation. Parce que le cholangiocarcinome r cidive presque invariablement, peu de centres offrent maintenant la transplantation de tels patients ; cependant, quelques patients hautement s lectionn s avec un cholangiocarcinome de stade I ou II confirm chirurgicalement qui subissent une transplantation h patique combin e un n oadjuvant la chimioradioth rapie peut donner d'excellents r sultats. Chez les patients atteints d'un CHC intrah patique qui r pondent aux crit res de transplantation, les taux de survie 1 et 5 ans sont similaires ceux observ s chez les patients subissant une transplantation h patique pour une maladie non maligne. Enfin, les troubles m taboliques tels que la st atoh patite non alcoolique reviennent fr quemment, surtout si la pr disposition m tabolique sous-jacente n'est pas alt r e. Le syndrome m tabolique survient fr quemment apr s une transplantation h patique la suite d'une st atose h patique non alcoolique r currente, de m dicaments immunosuppresseurs et/ou, chez les patients atteints d'h patite C, en raison de l'impact de l'infection par le VHC sur la r sistance l'insuline, le diab te et la st atose h patique. L'h patite A peut r cidiver apr s une greffe pour une h patite A fulminante, mais une telle r infection aigu n'a pas de s quelles cliniques graves. Dans l'h patite B fulminante, la r cidive n'est pas la r gle ; cependant, en l'absence de toute mesure prophylactique, l'h patite B r cidive g n ralement apr s la transplantation pour l'h patite B chronique en phase terminale. Avant l'introduction du traitement antiviral prophylactique, un traitement immunosuppresseur suffisant pour pr venir le rejet de l'allogreffe entra nait in vitablement une augmentation marqu e de la vir mie de l'h patite B, ind pendamment des niveaux pr -transplantation. La survie globale du greffon et du patient tait m diocre, et certains patients ont connu une r capitulation rapide de l'h patite chronique grave ou m me de l'h patite fulminante apr s la transplantation. Une h patite cholestatique fibrosante, une l sion h patique rapidement progressive associ e une hyperbilirubin mie marqu e, un allongement substantiel du temps de prothrombine (tous deux disproportionn s par rapport des l vations relativement modestes de l'activit des aminotransf rases) et une insuffisance h patique rapidement progressive ont galement t reconnus dans l' re pr c dant la disponibilit des traitements antiviraux. Il a t sugg r que cette l sion repr sentait un touffement de l'h patocyte par une densit crasante de prot ines du VHB. Des complications telles que la septic mie et la pancr atite ont galement t observ es plus fr quemment chez les patients subissant une transplantation h patique pour l'h patite B avant l'introduction du traitement antiviral. L'introduction de la prophylaxie long terme par HBIg a r volutionn la transplantation h patique pour l'h patite chronique B. La vaccination pr op ratoire contre l'h patite B, le traitement pr op ratoire ou postop ratoire par interf ron (IFN) ou la prophylaxie court terme ( 2 mois) par HBIg n'a pas t efficace, mais une analyse r trospective des donn es de plusieurs centaines de patients europ ens suivis pendant 3 ans apr s la transplantation a montr que la prophylaxie long terme ( 6 mois) par HBIg est associ e une r duction du risque de r infection par le VHB de ~75 35% et une r duction de la mortalit de ~50 20%. la suite de l'utilisation long terme de HBIg apr s une transplantation h patique pour l'h patite B chronique, des am liorations similaires des r sultats ont t observ es aux tats-Unis, avec des taux de survie 1 an compris entre 75 % et 90 %. Actuellement, avec la prophylaxie par HBIg, le r sultat de la transplantation h patique pour l'h patite B chronique est indiscernable de celui de la maladie h patique chronique non associ e l'h patite B chronique ; essentiellement, les pr occupations m dicales concernant la transplantation h patique pour l'h patite B chronique ont t limin es. L'immunoprophylaxie passive par HBIg est commenc e au stade anh patique de la chirurgie, r p t e quotidiennement pendant les 6 premiers jours postop ratoires, puis poursuivie par des perfusions administr es intervalles r guliers de 4 6 semaines ou, alternativement, lorsque les taux d'anticorps anti-h patite B de surface (HBs) tombent en dessous d'un seuil de 100 mUI/mL. L'approche actuelle dans la plupart des centres consiste poursuivre l'HB |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Ig ind finiment, ce qui peut ajouter environ 20 000 $ par an au co t des soins ; certains centres valuent des sch mas qui passent une administration moins fr quente ou une administration IM en fin de p riode post-transplantation ou, chez les patients faible risque, l'entretien avec un traitement antiviral (voir ci-dessous) seul. Pourtant, l'infection par le VHB r volutionnaire se produit occasionnellement. La disponibilit actuelle de m dicaments antiviraux tels que la lamivudine, l'ad fovir, l'ent cavir et le fumarate de t nofovir disoproxil (chap. 362) am liore encore les r sultats de la transplantation h patique pour l'h patite B chronique. Lorsque ces m dicaments sont administr s des patients atteints d'une maladie h patique d compens e, une proportion s'am liore suffisamment pour retarder une transplantation h patique imminente. En outre, le traitement antiviral peut tre utilis pour pr venir la r currence de l'infection par le VHB lorsqu'il est administr avant la transplantation ; pour traiter l'h patite B qui r appara t apr s la transplantation, y compris chez les patients qui interrompent la prophylaxie par HBIg ; et pour inverser le cours de l'h patite cholestatique fibrosante autrement mortelle. Des essais cliniques ont montr que la th rapie antivirale base de lamivudine r duit consid rablement le niveau de r plication du VHB, entra nant parfois m me la clairance de l'antig ne de surface de l'h patite B (AgHBs) ; r duit les taux d'alanine aminotransf rase (Alt) ; et am liore les caract ristiques histologiques de la n crose et de l'inflammation. L'utilisation long terme de la lamivudine est s re et efficace, mais apr s plusieurs mois, une proportion de patients deviennent r sistants la lamivudine, r sultant de mutations YMDD (tyrosine-m thionine-aspartate-aspartate) dans le motif polym rase du VHB (Chap. 362). Chez environ la moiti de ces patients r sistants, une d t rioration h patique peut s'ensuivre. Heureusement, l'ad fovir et le fumarate de t nofovir disoproxil sont galement disponibles et peuvent tre utilis s pour traiter les variants YMDD associ s la lamivudine, sauvant efficacement les patients subissant une d compensation h patique apr s une perc e de lamivudine. Actuellement, la plupart des centres de transplantation h patique associent HBIg la lamivudine, l'ad fovir, l'ent cavir ou au fumarate de t nofovir disoproxil. Chez les patients faible risque sans vir mie d tectable de l'h patite B au moment de la transplantation, un certain nombre d'essais cliniques ont sugg r qu'une prophylaxie antivirale peut suffire, sans HBIg ou avec une dur e finie de HBIg, pour pr venir une infection r currente par le VHB de l'allogreffe. Les approches prophylactiques antivirales appliqu es aux patients subissant une transplantation h patique pour l'h patite B chronique sont galement utilis es pour les patients sans h patite B qui re oivent des organes de donneurs avec un anticorps contre l'antig ne central de l'h patite B (anti-HBc). Les patients qui subissent une transplantation h patique pour l'h patite B chronique plus D sont moins susceptibles de subir une l sion h patique r currente que les patients qui subissent une transplantation h patique pour l'h patite B seule ; n anmoins, ces patients co-infect s se verraient galement proposer un traitement prophylactique post-greffe standard pour l'h patite B. Repr sentant jusqu' 40 % de toutes les proc dures de transplantation h patique, l'indication la plus courante pour la transplantation h patique est la maladie h patique en phase terminale r sultant de l'h patite C chronique. La r cidive de l'infection par le VHC apr s la transplantation h patique peut tre document e chez presque tous les patients. Les cons quences cliniques de la r cidive de l'h patite C sont limit es au cours des 5 premi res ann es apr s la transplantation. N anmoins, malgr la b nignit clinique relative de l'h patite C r cidivante dans les premi res ann es apr s la transplantation h patique, et malgr l'impact n gligeable sur la survie des patients au cours de ces premi res ann es, des tudes histologiques ont document la pr sence d'une h patite chronique mod r e s v re chez plus de la moiti de tous les patients et d'une cirrhose chez 5 ans La cirrhose par allogreffe est encore plus fr quente, survenant chez jusqu' deux tiers des patients 5 ans, si une h patite mod r e est d tect e lors d'une biopsie h patique d'un an. Il n'est donc pas surprenant que chez les patients subissant une transplantation h patique pour l'h patite C, l'allogreffe et la survie du patient soient consid rablement diminu es entre 5 et 10 ans apr s la transplantation. Chez une proportion de patients, m me au d but de la p riode post-transplantation, l'h patite C r currente peut tre suffisamment s v re biochimiquement et histologiquement pour m riter un traitement antiviral. Le traitement par IFN p gyl peut supprimer les l sions h patiques associ |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es au VHC, mais conduit rarement un b n fice durable. Les r ponses virologiques soutenues sont l'exception, et une tol rance r duite limite souvent la dose. Le traitement antiviral pr ventif en association avec l'IFN p gyl et l'analogue nucl osidique ribavirine imm diatement apr s la transplantation ne semble pas pr senter d'avantage par rapport au traitement introduit apr s la survenue d'une h patite clinique. De m me, bien qu'un traitement antiviral base d'IFN ne soit pas recommand pour les patients atteints d'une maladie h patique d compens e, certains centres ont exp riment un traitement antiviral pr -transplantation dans le but d' radiquer la r plication du VHC avant la transplantation ; les r sultats pr liminaires sont prometteurs, mais le traitement par IFN des patients atteints d'une maladie h patique en phase terminale peut entra ner une aggravation de la d compensation h patique, et l'infection par le VHC a r cidiv apr s la transplantation chez certains de ces receveurs. Les essais de pr parations d'immunoglobulines contre l'h patite C visant pr venir la r cidive de l'h patite C apr s une transplantation h patique n'ont pas abouti. De m me, un essai d'un anticorps monoclonal haute dose contre la glycoprot ine d'enveloppe E2 du VHC a retard mais n'a pas emp ch la r apparition de la vir mie. Bien que le traitement standard actuel de l'h patite C par allogreffe soit l'IFN p gyl et la ribavirine, dans un certain nombre d' tudes, l'innocuit et l'efficacit de l'ajout du t lapr vir ou du boc pr vir, inhibiteurs approuv s de la prot ase du VHC, l'IFN p gyl et la ribavirine chez les patients infect s par le g notype 1 pr sentant une h patite C r currente ont t examin es. En raison des effets inhibiteurs profonds des inhibiteurs de la prot ase du VHC sur le m tabolisme des inhibiteurs de la calcineurine (augmentation des taux de cyclosporine de pr s de 5 fois et des taux de tacrolimus de 70 fois), les doses d'inhibiteurs de la calcineurine doivent tre r duites des niveaux s rs chez ces patients. Dans une tude multicentrique, le traitement par un sch ma trois m dicaments base de boc pr vir t lapr vir (avec IFN p gyl et ribavirine) a atteint des taux de clairance du VHC similaires ceux obtenus chez les patients atteints d'h patite C chronique qui n'avaient pas subi de transplantation. Malheureusement, la tol rabilit de ces sch mas base d'inhibiteurs de prot ase reste probl matique dans cette population, en particulier chez les personnes atteintes de cirrhose par allogreffe, chez qui la fr quence de d compensation h patique est augment e. L'approbation de plusieurs nouveaux agents antiviraux action directe (AAD) et de r gimes d'AAD sans IFN contre le VHC aura un impact majeur sur la prise en charge et les r sultats de l'infection par le VHC avant et apr s la greffe. De telles approches th rapeutiques (1) permettent la clairance de la vir mie dans une proportion substantielle de cirrhotiques d compens s, emp chant ainsi une infection par allogreffe r currente et, ventuellement, am liorant m me l' tat clinique de ces patients, retardant ou vitant la n cessit d'un remplacement du foie ; et (2) obtenir des r ponses virologiques soutenues chez une proportion beaucoup plus lev e de personnes infect es par le VHC par allogreffe, en raison de l'am lioration de l'efficacit et de la tol rance du traitement antiviral. Un petit nombre de receveurs d'allogreffe succombent une l sion h patique pr coce associ e au VHC, et un syndrome rappelant une h patite cholestatique fibrosante (voir ci-dessus) a t rarement observ . tant donn que les patients ayant plus d' pisodes de rejet re oivent un traitement immunosuppresseur et que le traitement immunosuppresseur am liore la r plication du VHC, les patients ayant des pisodes de rejet graves ou multiples sont plus susceptibles de pr senter une r cidive pr coce de l'h patite C apr s la transplantation. Des taux viraux lev s et un ge plus avanc du donneur ont t associ s une maladie h patique r currente induite par le VHC et une r cidive plus pr coce de la maladie apr s la transplantation. Les patients qui subissent une transplantation h patique pour une cirrhose alcoolique terminale risquent de recommencer boire apr s la transplantation, une source potentielle de l sions h patiques alcooliques r currentes. Actuellement, la maladie alcoolique du foie est l'une des indications les plus courantes de la transplantation h patique, repr sentant 20 25 % de toutes les proc dures de transplantation h patique, et la plupart des centres de transplantation examinent soigneusement les candidats pour d terminer les pr dicteurs d'une abstinence continue. La r cidive est plus probable chez les patients dont la sobri t avant la transplantation tait <6 mois. Pour les patients abstinents atteints de cirrhose alcoolique, la transplantation h patique peut tre entreprise avec succ s, avec des r sultats comparables ceux d'autres |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cat gories de patients atteints de maladie h patique chronique, lorsqu'elle est coordonn e par une approche d' quipe qui comprend des conseils en mati re de toxicomanie. La r adaptation compl te est atteinte chez la majorit des patients qui survivent aux premiers mois postop ratoires et chappent au rejet chronique ou une infection ing rable. L'inadaptation psychosociale interf re avec l'observance m dicale chez un petit nombre de patients, mais la plupart parviennent adh rer des sch mas immunosuppresseurs, qui doivent tre poursuivis ind finiment. Dans une tude, 85 % des patients qui ont surv cu leurs op rations de transplantation ont repris des activit s lucratives. En fait, certaines femmes ont con u et men des grossesses terme apr s la transplantation sans blessure d montrable leurs nourrissons. Diseases of the gallbladder and bile ducts. Norton J. Greenberger, Gustav Paumgartner La bile form e dans les lobules h patiques est s cr t e dans un r seau complexe de canalicules, de petits canaux biliaires et de canaux biliaires plus grands qui fonctionnent avec les lymphatiques et les branches de la veine porte et de l'art re h patique dans les voies portales situ es entre les lobules h patiques. Ces canaux biliaires interlobulaires fusionnent pour former de plus grands canaux biliaires septaux qui se rejoignent pour former les canaux h patiques droit et gauche, qui leur tour, s'unissent pour former le canal h patique commun. Le canal h patique commun est rejoint par le canal kystique de la v sicule biliaire pour former le canal biliaire commun (CBD), qui p n tre dans le duod num (souvent apr s avoir rejoint le canal pancr atique principal) par l'ampoule de Vater. La bile h patique est un liquide isotonique dont la composition en lectrolytes ressemble celle du plasma sanguin. La composition lectrolytique de la bile de la v sicule biliaire diff re de celle de la bile h patique car la plupart des anions inorganiques, chlorure et bicarbonate, ont t limin s par r absorption travers l' pith lium de la v sicule biliaire. En raison de la r absorption d'eau, la concentration totale en solut de la bile augmente de 3 4 g/dL dans la bile h patique 10 15 g/dL dans la bile de la v sicule biliaire. Les principaux composants solut s de la bile en pourcentage molaire comprennent les acides biliaires (80 %), la l cithine et les traces d'autres phospholipides (16 %) et le cholest rol non est rifi (4,0 %). l' tat lithog nique, la valeur du cholest rol peut atteindre 8 10 %. Les autres constituants comprennent la bilirubine conjugu e ; les prot ines (toutes les immunoglobulines, l'albumine, les m tabolites des hormones et d'autres prot ines m tabolis es dans le foie) ; les lectrolytes ; le mucus ; et, souvent, les m dicaments et leurs m tabolites. La s cr tion basale quotidienne totale de bile h patique est d'environ500 600 ml. De nombreuses substances absorb es ou synth tis es par l'h patocyte sont s cr t es dans les canalicules biliaires. La membrane canaliculaire forme des microvillosit s et est associ e des microfilaments d'actine, des microtubules et d'autres l ments contractiles. Avant leur s cr tion dans la bile, de nombreuses substances sont absorb es dans l'h patocyte, tandis que d'autres, telles que les phospholipides, une partie des acides biliaires primaires et une partie du cholest rol, sont synth tis es de novo dans l'h patocyte. Trois m canismes sont importants pour r guler le flux biliaire : (1) le transport actif des acides biliaires des h patocytes dans les canalicules biliaires, (2) le transport actif d'autres anions organiques et (3) la s cr tion cholangiocellulaire. Le dernier est un m canisme d pendant de l'AMP cyclique m diation par la s cr tine qui entra ne la s cr tion d'un fluide riche en sodium et en bicarbonate dans les voies biliaires. La s cr tion vectorielle active de constituants biliaires du sang porte dans les canalicules biliaires est entra n e par un ensemble de syst mes de transport polaris s au niveau des domaines basolat ral (sinuso dal) et de la membrane plasmique apicale canaliculaire de l'h patocyte. Deux syst mes d'absorption de sel biliaire sinuso dal ont t clon s chez l'homme, le cotransporteur Na+/taurocholate (NTCP, SLC10A1) et les prot ines de transport d'anions organiques (OATP), qui transportent galement une grande vari t d'anions organiques de sel non biliaire. Plusieurs syst mes de transport canaliculaire d pendant de l'ATP, les pompes d'exportation (prot ines de transport cassette de liaison l'ATP, galement connues sous le nom de transporteurs ABC) ont t identifi s, les plus importants tant : la pompe d'exportation de sel biliaire (BSEP, ABCB11) ; la pompe d'exportation de conjugu anionique (MRP2, ABCC2), qui assure l'excr tion canaliculaire de divers conjugu s amphiphiles form s par conjugaison de phase II (par exemple, mono et diglucuronides de bilirubine et m dicaments) ; la pompe d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'exportation multi-m dicament (MDR1, ABCB1) pour les compos s cationiques hydrophobes ; et la pompe d'exportation de phospholipides (MDR3, ABCB4). Deux h mitransporteurs ABCG5/G8, fonctionnant en couple, constituent le transporteur canaliculaire du cholest rol et du phytost rol. F1C1 (ATP8B1) est une aminophospholipide transf rase ( flippase ) essentielle pour maintenir l'asym trie lipidique de la membrane canaliculaire. La membrane canaliculaire contient galement des syst mes de transport ind pendants de l'ATP tels que l'isoforme 2 de l' changeur d'anions Cl/HCO3 (AE2, SLC4A2) Maladies de la v sicule biliaire et des canaux biliaires 2076 pour la s cr tion de bicarbonate canaliculaire. Pour la plupart de ces transporteurs, des d fauts g n tiques associ s diverses formes de cholestase ou des d fauts d'excr tion biliaire ont t identifi s. La F1C1 est d fectueuse dans la cholestase intrah patique familiale progressive de type 1 (PFIC1) et la cholestase intrah patique r currente b nigne de type 1 (BRIC1) et entra ne l'ablation de toutes les autres fonctions du transporteur d pendant de l'ATP. Le BSEP est d fectueux en PFIC2 et BRIC2. Les mutations de MRP2 (ABCC2) provoquent le syndrome de Dubin-Johnson, une forme h r ditaire d'hyperbilirubin mie conjugu e (chap. 359). Un MDR3 d fectueux (ABCB4) entra ne un PFIC3. ABCG5/G8, les demi-transporteurs canaliculaires du cholest rol et des autres st rols neutres, sont d fectueux en sitost rol mie. Le r gulateur transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR, ABCC7) situ sur les cellules pith liales des voies biliaires mais pas sur les membranes canaliculaires est d fectueux dans la mucoviscidose, qui est associ e une alt ration de la r gulation du pH cholangiocellulaire lors de la formation de la bile canalaire et de la maladie h patique cholestatique chronique, entra nant parfois une cirrhose biliaire. Les acides biliaires primaires, l'acide cholique et l'acide ch nod soxycholique (CDCA), sont synth tis s partir du cholest rol dans le foie, conjugu s la glycine ou la taurine, et s cr t s dans la bile. Les acides biliaires secondaires, y compris le d soxycholate et le lithocholate, sont form s dans le c lon en tant que m tabolites bact riens des acides biliaires primaires. Cependant, l'acide lithocholique est beaucoup moins efficacement absorb par le c lon que l'acide d soxycholique. Un autre acide biliaire secondaire, pr sent en faible concentration, est l'acide ursod soxycholique (UDCA), un st r oisom re de CDCA. Chez les sujets sains, le rapport de la glycine aux conjugu s de taurine dans la bile est d'environ3:1. Les acides biliaires sont des mol cules de type d tergent qui, dans des solutions aqueuses et au-del d'une concentration critique d'environ 2 mM, forment des agr gats mol culaires appel s micelles. Le cholest rol seul est peu soluble dans les environnements aqueux, et sa solubilit dans la bile d pend la fois de la concentration totale en lipides et des pourcentages molaires relatifs d'acides biliaires et de l cithine. Les rapports normaux de ces constituants favorisent la formation de micelles mixtes solubilisantes, tandis que les rapports anormaux favorisent la pr cipitation des cristaux de cholest rol dans la bile via une phase cristalline liquide interm diaire. En plus de faciliter l'excr tion biliaire du cholest rol, les acides biliaires facilitent l'absorption intestinale normale des graisses alimentaires, principalement le cholest rol et les vitamines liposolubles, via un m canisme de transport micellaire (Chap. 349). Les acides biliaires servent galement de force motrice physiologique majeure pour le flux biliaire h patique et aident au transport de l'eau et des lectrolytes dans l'intestin gr le et le c lon. Les acides biliaires sont efficacement conserv s dans des conditions normales. Les acides biliaires non conjugu s, et un degr moindre galement conjugu s, sont absorb s par diffusion passive le long de tout l'intestin. Quantitativement beaucoup plus important pour la recirculation des sels biliaires, cependant, est le m canisme de transport actif des acides biliaires conjugu s dans l'il on distal (chap. 349). Les acides biliaires r absorb s p n trent dans la circulation sanguine porte et sont rapidement absorb s par les h patocytes, reconjugu s et res cr t s en bile (circulation ent ro-h patique). Lors de la digestion d'un repas, le pool d'acides biliaires subit au moins un ou plusieurs cycles ent roh patiques, selon la taille et la composition du repas. Normalement, le pool d'acides biliaires circule environ5 10 fois par jour. La r absorption intestinale de la piscine est efficace environ 95 % ; par cons quent, la perte f cale d'acides biliaires est comprise entre 0,2 et 0,4 g/j. l' tat d' quilibre, cette perte f cale est compens e par une synth se quotidienne gale des acides biliaires par le foie et, par cons quent, la taille du pool d'acides biliaires est maintenue. Les acides biliaires da |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ns l'intestin lib rent le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19) dans la circulation, qui est transport e vers le foie o elle supprime la synth se des acides biliaires du cholest rol en inhibant l'enzyme limitant la vitesse, le cytochrome P450 7A1 (CYP7A1) et favorise galement la relaxation de la v sicule biliaire. Alors que la perte de sels biliaires dans les selles est g n ralement compens e par une augmentation de la synth se h patique, le taux maximal de synth se est d'environ5 g/j, ce qui peut tre insuffisant pour remplir la taille du pool d'acides biliaires en cas d'alt ration prononc e de la r absorption intestinale des sels biliaires. L'expression des transporteurs ABC dans la circulation ent ro-h patique et des enzymes limitant la vitesse de synth se des acides biliaires et du cholest rol est r gul e de mani re coordonn e par les r cepteurs nucl aires, qui sont des facteurs de transcription activ s par des ligands. Le BSEP h patique (ABCB11) est r gul la hausse par le r cepteur farn so de X (FXR), un capteur d'acide biliaire qui r prime galement la synth se des acides biliaires. L'expression du transporteur de cholest rol, ABCG5/G8, est r gul e la hausse par le r cepteur X du foie (LXR), qui est un capteur d'oxyst rol. l' tat de je ne, le sphincter d'Oddi offre une zone de r sistance haute pression au flux biliaire du CBD vers le duod num. Sa contraction tonique sert (1) pr venir le reflux du contenu duod nal dans les voies pancr atiques et biliaires et (2) favoriser le remplissage de la v sicule biliaire. Le principal facteur contr lant l' vacuation de la v sicule biliaire est l'hormone peptidique chol cystokinine (CCK), qui est lib r e de la muqueuse duod nale en r ponse l'ingestion de graisses et d'acides amin s. La CCK produit (1) une contraction puissante de la v sicule biliaire, (2) diminution de la r sistance du sphincter d'Oddi, et (3) augmentation de l' coulement du contenu biliaire dans le duod num. La bile h patique est concentr e dans la v sicule biliaire par absorption transmuqueuse nerg tiquement d pendante de l'eau et des lectrolytes. La quasi-totalit du pool d'acides biliaires peut tre s questr e dans la v sicule biliaire apr s un je ne nocturne pour tre livr e dans le duod num avec le premier repas de la journ e. La capacit normale de la v sicule biliaire est d'environ30 ml de bile. Les anomalies des voies biliaires ne sont pas rares et comprennent des anomalies en nombre, en taille et en forme (par exemple, ag n sie de la v sicule biliaire, duplications, v sicules biliaires g antes rudimentaires ou surdimensionn es et diverticules). Le capuchon phrygien est une entit cliniquement inoffensive dans laquelle un septum (ou pli) partiel ou complet s pare le fundus du corps. Les anomalies de position ou de suspension ne sont pas rares et comprennent la v sicule biliaire gauche, la v sicule biliaire intrah patique, le d placement r trograde de la v sicule biliaire et la v sicule biliaire flottante . Cette derni re condition pr dispose la torsion aigu , au volvulus ou la hernie de la v sicule biliaire. CALCULS BILIAIRES L' pid miologie et la pathogen se des calculs biliaires sont assez r pandues dans la plupart des pays occidentaux. La formation de calculs biliaires augmente apr s 50 ans. Aux tats-Unis, la troisi me enqu te nationale sur la sant et la nutrition (NHANES III) a r v l une pr valence globale des calculs biliaires de 7,9 % chez les hommes et de 16,6 % chez les femmes. La pr valence tait lev e chez les Am ricains d'origine mexicaine (8,9 % chez les hommes, 26,7 % chez les femmes), interm diaire chez les Blancs non hispaniques (8,6 % chez les hommes, 16,6 % chez les femmes) et faible chez les Afro-Am ricains (5,3 % chez les hommes, 13,9 % chez les femmes). Les calculs biliaires se forment en raison d'une composition biliaire anormale. Ils sont divis s en deux grands types : les calculs de cholest rol et les calculs pigmentaires. Les calculs de cholest rol repr sentent plus de 90 % de tous les calculs biliaires dans les pays industrialis s occidentaux. Les calculs biliaires de cholest rol contiennent g n ralement >50 % de cholest rol monohydrat plus un m lange de sels de calcium, de pigments biliaires, de prot ines et d'acides gras. Les calculs pigmentaires sont principalement compos s de bilirubinate de calcium ; ils contiennent moins de 20 % de cholest rol et sont class s en types noir et brun , ce dernier tant secondaire une infection biliaire chronique. le cholest rol cHolesterol stones et D biliary sluDGe est essentiellement insoluble dans l'eau et n cessite une dispersion aqueuse dans des micelles ou des v sicules, qui n cessitent toutes deux la pr sence d'un second lipide pour solubiliser le cholest rol. Le cholest rol et les phospholipides sont s cr t s dans la bile sous forme de v sicules unilamellaires bicouches, qui sont converties en micelles mixtes constitu es d'acides bilia |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ires, de phospholipides et de cholest rol par l'action des acides biliaires. S'il y a un exc s de cholest rol par rapport aux phospholipides et aux acides biliaires, il reste des v sicules instables et riches en cholest rol, qui s'agr gent en grandes v sicules multilamellaires partir desquelles des cristaux de cholest rol pr cipitent (Fig. 369-1). Il existe plusieurs m canismes importants dans la formation de la bile lithog nique (formant des pierres). Le plus important est l'augmentation de la s cr tion biliaire de cholest rol. Cela peut se produire en association avec l'ob sit , le syndrome m tabolique, les r gimes riches en calories et en cholest rol, I. II. Sursaturation III. Nucl ation IV. Microstone FIGURE 369-1 Sch ma montrant la pathogen se de la formation de calculs biliaires de cholest rol. Les conditions ou les facteurs qui augmentent le rapport du cholest rol aux acides biliaires et aux phospholipides (l cithine) favorisent la formation de calculs biliaires. ABCB4, transporteur de cassette de liaison l'ATP ; ABCG5/8, transporteur de cassette de liaison l'ATP (ABC) G5/G8 ; CYP7A1, cytochrome P450 7A1 ; MDR3, prot ine 3 de multir sistance aux m dicaments, galement appel e pompe d'exportation de phospholipides. ou des m dicaments (par exemple, le clofibrate) et peut r sulter d'une activit accrue de l'hydroxym thylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) r ductase, l'enzyme limitant la vitesse de synth se du cholest rol h patique, et d'une absorption h patique accrue du cholest rol dans le sang. Chez les patients atteints de calculs biliaires, le cholest rol alimentaire augmente la s cr tion de cholest rol biliaire. Cela ne se produit pas chez les patients non atteints de calculs biliaires qui suivent un r gime riche en cholest rol. En plus des facteurs environnementaux tels que les r gimes riches en calories et en cholest rol, les facteurs g n tiques jouent un r le important dans la maladie des calculs biliaires. Une vaste tude sur les calculs biliaires symptomatiques chez des jumeaux su dois a fourni des preuves solides d'un r le des facteurs g n tiques dans la pathogen se des calculs biliaires. Les facteurs g n tiques repr sentaient 25 %, les facteurs environnementaux partag s 13 % et les facteurs environnementaux individuels 62 % de la variation ph notypique chez les jumeaux monozygotes. Un polymorphisme nucl otidique unique du g ne codant pour le transporteur h patique du cholest rol ABCG5/G8 a t trouv chez 21 % des patients atteints de calculs biliaires, mais seulement chez 9 % de la population g n rale. On pense qu'il provoque un gain de fonction du transporteur de cholest rol et contribue l'hypers cr tion de cholest rol. On trouve une forte pr valence de calculs biliaires chez les parents au premier degr des porteurs de calculs biliaires et dans certaines populations ethniques telles que les Indiens d'Am rique, les Indiens du Chili et les Hispaniques chiliens. Un trait g n tique commun a t identifi pour certaines de ces populations par analyse de l'ADN mitochondrial. Chez certains patients, une alt ration de la conversion h patique du cholest rol en acides biliaires peut galement se produire, entra nant une augmentation du rapport cholest rol lithog nique/acides biliaires. Bien que la plupart des calculs de cholest rol aient une base polyg nique, il existe de rares causes monog niques (mend liennes). R cemment, une mutation du g ne CYP7A1 a t d crite selon laquelle 2077 entra ne une d ficience de l'enzyme cholest rol 7-hydroxylase, qui catalyse l' tape initiale du catabolisme du cholest rol et de la synth se des acides biliaires. L' tat homozygote est associ une hypercholest rol mie et des calculs biliaires. tant donn que le ph notype est exprim l' tat h t rozygote, les mutations du g ne CYP7A1 peuvent contribuer la sensibilit la maladie des calculs biliaires du cholest rol dans la population. Des mutations du g ne MDR3 (ABCB4), qui code pour la pompe d'exportation des phospholipides dans la membrane canaliculaire de l'h patocyte, peuvent provoquer une s cr tion d fectueuse de phospholipides dans la bile, entra nant une sursaturation en cholest rol de la bile et la formation de calculs biliaires de cholest rol dans la v sicule biliaire et dans les voies biliaires. Ainsi, un exc s de cholest rol biliaire par rapport aux acides biliaires et aux phospholipides est principalement d une hypers cr tion de cholest rol, mais une hypos cr tion d'acides biliaires ou de phospholipides peut y contribuer. Une perturbation suppl mentaire du m tabolisme des acides biliaires susceptible de contribuer la sursaturation de la bile en cholest rol est la conversion accrue de l'acide cholique en acide d soxycholique, avec le remplacement du pool d'acide cholique par un pool d'acide d soxycholique largi. Elle peut r sulter d'une d shydroxylation accrue de l'acide cholique et d'une absorption accrue de l'acide d soxycholique nouvellement form . Une augmen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tation de la s cr tion de d soxycholate est associ e une hypers cr tion de cholest rol dans la bile. Bien que la sursaturation de la bile en cholest rol soit une condition pr alable importante la formation de calculs biliaires, elle n'est g n ralement pas suffisante elle seule pour produire une pr cipitation de cholest rol in vivo. La plupart des personnes atteintes de bile sursatur e ne d veloppent pas de calculs parce que le temps n cessaire aux cristaux de cholest rol pour se nucl er et se d velopper est plus long que le temps que la bile reste dans la v sicule biliaire. Un m canisme important est la nucl ation des cristaux de monohydrate de cholest rol, qui est grandement acc l r e dans la bile lithog nique humaine. La nucl ation acc l r e du cholest rol monohydrat dans la bile peut tre due soit un exc s de facteurs pronucl ants, soit une carence en facteurs antinucl ants. La mucine et certaines glycoprot ines non mucines, principalement les immunoglobulines, semblent tre des facteurs pronucl ants, tandis que les apolipoprot ines A-I et A-II et d'autres glycoprot ines semblent tre des facteurs antinucl ants. Les particules de pigment peuvent ventuellement jouer un r le en tant que facteurs de nucl ation. Dans une analyse l' chelle du g nome des taux s riques de bilirubine, la variante du g ne du syndrome de Gilbert de l'uridine diphosphate-glucuronyltransf rase 1A1 (UGT1A1) a t associ e la pr sence d'une maladie des calculs biliaires. tant donn que la plupart des calculs biliaires associ s la variante UGT1A1 taient des calculs de cholest rol, cette d couverte indique le r le des particules de pigment dans la pathogen se des calculs de la v sicule biliaire. La nucl ation des cristaux de cholest rol mono-hydrat et la croissance des cristaux se produisent probablement dans la couche de gel de mucine. La fusion des v sicules conduit des cristaux liquides qui, leur tour, se nucl ent en cristaux solides de cholest rol monohydrat . La croissance continue des cristaux se produit par nucl ation directe des mol cules de cholest rol partir de v sicules biliaires unilamellaires ou multilamellaires sursatur es. Un troisi me m canisme important dans la formation de calculs biliaires de cholest rol est l'hypomotilit de la v sicule biliaire. Si la v sicule biliaire vidait compl tement toute la bile sursatur e ou contenant des cristaux, les calculs ne pourraient pas se d velopper. Un pourcentage lev de patients atteints de calculs biliaires pr sentent des anomalies de vidange de la v sicule biliaire. Des tudes chographiques montrent que les patients atteints de calculs biliaires pr sentent une augmentation du volume de la v sicule biliaire pendant le je ne et galement apr s un repas test (volume r siduel) et que la vidange fractionn e apr s stimulation de la v sicule biliaire est diminu e. L'incidence des calculs biliaires est augment e dans les conditions associ es une vidange peu fr quente ou alt r e de la v sicule biliaire telles que le je ne, la nutrition parent rale ou la grossesse et chez les patients utilisant des m dicaments qui inhibent la motilit de la v sicule biliaire. La boue biliaire est une mati re muqueuse paisse qui, l'examen microscopique, r v le des cristaux liquides de l cithine-cholest rol, des cristaux de cholest rol monohydrat , du bilirubinate de calcium et des gels de mucine. Les boues biliaires forment g n ralement une couche en forme de croissant dans la partie la plus d pendante de la v sicule biliaire et sont reconnues par des chos caract ristiques l' chographie (voir ci-dessous). La pr sence de boues biliaires implique deux anomalies : (1) l' quilibre normal entre la s cr tion et l' limination de la mucine de la v sicule biliaire est devenu d rang , et (2) la nucl ation des solut s biliaires s'est produite. Il ressort de plusieurs observations que la boue biliaire peut tre une forme pr curseur de la maladie des calculs biliaires. Dans une tude, 96 patients pr sentant des boues de v sicule biliaire ont t suivis prospectivement par des tudes chographiques en s rie. Dans 18 % des cas, les boues biliaires ont disparu et CHAPITRE 369 Les maladies de la v sicule biliaire et des canaux biliaires 2078 ne se reproduisent pas pendant au moins 2 ans. Dans 60 % des cas, les boues biliaires ont disparu et sont r apparues ; dans 14 % des cas, des calculs biliaires (8 % asymptomatiques, 6 % symptomatiques) se sont d velopp s ; et dans 6 % des cas, des douleurs biliaires s v res avec ou sans pancr atite aigu se sont produites. Chez 12 patients, des chol cystectomies ont t r alis es, 6 pour des douleurs biliaires associ es des calculs biliaires et 3 chez des patients symptomatiques avec des boues mais sans calculs biliaires ayant eu des crises ant rieures de pancr atite ; ces derni res n'ont pas r cidiv apr s la chol cystectomie. Il convient de souligner que les boues biliaires peuvent se d velopper avec des troubles qui provoquen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t l'hypomotilit de la v sicule biliaire, c'est- -dire la chirurgie, les br lures, la nutrition parent rale totale, la grossesse et les contraceptifs oraux, qui sont tous associ s la formation de calculs biliaires. Cependant, la pr sence de boues biliaires implique une sursaturation de la bile avec du cholest rol ou du bilirubinate de calcium. Deux autres conditions sont associ es la formation de calculs de cholest rol ou de boues biliaires : la grossesse et la perte de poids rapide gr ce un r gime tr s faible en calories. Il semble y avoir deux changements cl s pendant la grossesse qui contribuent un tat chol lithog ne : (1) une augmentation marqu e de la saturation en cholest rol de la bile au cours du troisi me trimestre et (2) une contraction lente de la v sicule biliaire en r ponse un repas standard, entra nant une alt ration de la vidange de la v sicule biliaire. Le fait que ces changements soient li s la grossesse en soi est corrobor par plusieurs tudes qui montrent une inversion de ces anomalies assez rapidement apr s l'accouchement. Pendant la grossesse, des boues de v sicule biliaire se d veloppent chez 20 30 % des femmes et des calculs biliaires chez 5 12 %. Bien que les boues biliaires soient courantes pendant la grossesse, elles sont g n ralement asymptomatiques et disparaissent souvent spontan ment apr s l'accouchement. Les calculs biliaires, moins fr quents que les boues et fr quemment associ s aux coliques biliaires, peuvent galement dispara tre apr s l'accouchement en raison de la dissolution spontan e li e l'insaturation de la bile en cholest rol post-partum. Environ 10 20 % des personnes ayant une perte de poids rapide obtenue gr ce un r gime tr s faible en calories d veloppent des calculs biliaires. Dans une tude portant sur 600 patients ayant suivi un r gime de 3 mois et 520 kcal/j, l'UDCA la dose de 600 mg/j s'est av r tr s efficace pour pr venir la formation de calculs biliaires ; les calculs biliaires ne se sont d velopp s que chez 3 % des b n ficiaires de l'UDCA, contre 28 % des patients trait s par placebo. Chez les patients ob ses trait s par anneau gastrique, 500 mg/j d'UDCA ont r duit le risque de formation de calculs biliaires de 30 % 8 % dans un suivi de 6 mois. Pour r sumer, la maladie des calculs biliaires du cholest rol se produit en raison de plusieurs d fauts, qui comprennent (1) la sursaturation de la bile avec du cholest rol, (2) la nucl ation du cholest rol monohydrat avec une r tention cristalline ult rieure et une croissance des calculs, et (3) une fonction motrice anormale de la v sicule biliaire avec une vidange et une stase retard es. D'autres facteurs importants connus pour pr disposer la formation de calculs de cholest rol sont r sum s dans le tableau 369-1. pierres piGment Les pierres pigmentaires noires sont compos es de bilirubinate de calcium pur ou de complexes de type polym re avec des glycoprot ines de calcium et de mucine. Ils sont plus fr quents chez les patients qui ont des tats h molytiques chroniques (avec une augmentation de la bilirubine conjugu e dans la bile), une cirrhose du foie, le syndrome de Gilbert ou la fibrose kystique. Les calculs de la v sicule biliaire chez les patients atteints de maladies il ales, de r section il ale ou de pontage il al sont g n ralement aussi des calculs pigmentaires noirs. Le recyclage ent roh patique de la bilirubine dans les tats il aux contribue leur pathogen se. Les calculs pigmentaires bruns sont compos s de sels de calcium de bilirubine non conjugu e avec des quantit s variables de cholest rol et de prot ines. Ils sont caus s par la pr sence de quantit s accrues de bilirubine non conjugu e et insoluble dans la bile qui pr cipite pour former des calculs. La d conjugaison d'un exc s de mono et de diglucuronides solubles de bilirubine peut tre m di e par la -glucuronidase endog ne, mais peut galement se produire par hydrolyse spontan e. Parfois, l'enzyme est galement produite lorsque la bile est infect e de mani re chronique par des bact ries, et ces calculs sont bruns. La formation de calculs pigmentaires est fr quente en Asie et est souvent associ e des infections de la v sicule biliaire et de l'arbre biliaire (Tableau 369-1). Les proc dures de diagnostic d'une utilisation potentielle dans le diagnostic de la chol lithiase et d'autres maladies de la v sicule biliaire sont d taill es dans le tableau 369-2. L' chographie de la v sicule biliaire est tr s pr cise dans l'identification de la chol lithiase et a remplac la chol cystographie orale (Fig. 369-2A). Des pierres aussi petites que 1,5 mm de diam tre peuvent tre identifi es en toute confiance condition que des crit res fermes soient utilis s (par exemple, ombrage acoustique des opacit s qui se trouvent dans la lumi re de la v sicule biliaire et qui changent avec la position du patient [par gravit ]). Dans les grands centres m dicaux, le faux n gatif et 1. Facteurs d mographiques/g n tiques |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | : pr valence la plus lev e chez les Indiens d'Am rique du Nord, les Indiens du Chili et les Hispaniques du Chili, plus lev e en Europe du Nord et en Am rique du Nord qu'en Asie, la plus faible au Japon ; disposition familiale ; aspects h r ditaires 2. Ob sit , syndrome m tabolique : Pool normal d'acides biliaires et s cr tion mais augmentation de la s cr tion biliaire de cholest rol 3. Perte de poids : La mobilisation du cholest rol tissulaire entra ne une augmentation de la s cr tion de cholest rol biliaire tandis que la circulation ent ro-h patique des acides biliaires est diminu e 4. a. Les strog nes stimulent les r cepteurs des lipoprot ines h patiques, augmentent l'absorption du cholest rol alimentaire et augmentent la s cr tion de cholest rol biliaire b. Les strog nes naturels, les autres strog nes et les contraceptifs oraux entra nent une diminution de la s cr tion de sel biliaire et une diminution de la conversion du cholest rol en esters cholest riques 5. Grossesse : alt ration de la v sicule biliaire caus e par la progest rone combin e l'influence des strog nes, qui augmentent la s cr tion de cholest rol biliaire 6. Augmentation de l' ge : augmentation de la s cr tion biliaire de cholest rol, diminution de la taille du pool d'acides biliaires, diminution de la s cr tion de sels biliaires 7. Hypomotilit de la v sicule biliaire entra nant une stase et la formation de boues a. b. c. d. M dicaments tels que l'octr otide 8. Traitement par clofibrate : augmentation de la s cr tion biliaire de cholest rol 9. a. b. D faut g n tique du g ne CYP7A1 10. Diminution de la s cr tion de phospholipides : D faut g n tique du g ne MDR3 11. a. R gime riche en calories et en graisses b. 1. Facteurs d mographiques/g n tiques : Asie, milieu rural 2. 3. 4. 5. 6. Infection chronique des voies biliaires, infections parasitaires 7. 8. La maladie il ale, la r section il ale ou le contournement des taux de faux positifs pour l' chographie chez les patients atteints de calculs biliaires sont d'environ2 4 %. Les boues biliaires sont des mat riaux faible activit chog ne qui forment g n ralement une couche dans la position la plus d pendante de la v sicule biliaire. Cette couche se d place avec les changements de posture mais ne parvient pas produire d'ombrage acoustique ; ces deux caract ristiques distinguent les boues des calculs biliaires. L' chographie peut galement tre utilis e pour valuer la fonction de vidange de la v sicule biliaire. Le film abdominal simple peut d tecter des calculs biliaires contenant suffisamment de calcium pour tre radio-opaque (10 15 % de cholest rol et environ50 % de calculs pigmentaires). La radiographie simple peut galement tre utile dans le diagnostic de la chol cystite emphys mateuse, de la v sicule biliaire en porcelaine, de la bile calcaire et de l'il us biliaire. La chol cystographie orale (OCG) a toujours t une proc dure utile pour le diagnostic des calculs biliaires, mais elle a t remplac e par une chographie et est consid r e comme obsol te. Il peut tre utilis pour valuer la perm abilit du canal kystique et la fonction de vidange de la v sicule biliaire. En outre, l'OCG peut galement d limiter la taille et le nombre de calculs biliaires et d terminer s'ils sont calcifi s. Les produits radiopharmaceutiques tels que les acides iminodiac tiques N-substitu s marqu s au 99mTc (HIDA, DIDA, DISIDA, etc.) sont rapidement extraits du sang et sont excr t s dans l'arbre biliaire forte concentration m me en pr sence d' l vations l g res mod r es de la bilirubine s rique. Le fait de ne pas imager la v sicule biliaire en pr sence d'une visualisation des canaux biliaires peut indiquer une obstruction des canaux kystiques, une chol cystite aigu ou chronique ou une absence chirurgicale de l'organe. Ces scanners ont une certaine application dans le diagnostic de la chol cystite aigu . Sympt mes de la maladie des calculs biliaires Les calculs biliaires produisent g n ralement des sympt mes en provoquant une inflammation ou une obstruction apr s leur migration dans le canal kystique ou le CBD. Le sympt me le plus sp cifique et caract ristique de la maladie des calculs biliaires est la colique biliaire qui est une douleur constante et souvent de longue dur e (voir ci-dessous). L'obstruction du canal kystique ou du CBD par un calcul produit une augmentation de la pression intraluminale et une distension de la visque qui ne peuvent pas tre soulag es par des contractions biliaires r p titives. La douleur visc rale qui en r sulte est typiquement une douleur ou une pl nitude s v re et constante dans l' pigastre ou le quadrant sup rieur droit (RUQ) de l'abdomen avec une irradiation fr quente de la zone interscapulaire, de l'omoplate droite ou de l' paule. Les coliques biliaires commencent assez soudainement et peuvent persister avec une intensit s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | v re pendant 30 min 5 h, s'att nuant progressivement ou rapidement. Il est stable plut t qu'intermittent, comme le sugg re le mot colique, qui doit tre consid r comme un abus de langage, bien qu'il soit largement utilis . Un pisode de douleur biliaire persistant au-del de 5 h devrait faire suspecter une chol cystite aigu (voir ci-dessous). Des naus es et des vomissements accompagnent fr quemment les pisodes de douleurs biliaires. Un taux lev de bilirubine s rique et/ou de phosphatase alcaline sugg re un calcul canalaire commun. La fi vre ou les frissons (frissons) avec douleur biliaire impliquent g n ralement une complication, c'est- -dire une chol cystite, une pancr atite ou une cholangite. Les plaintes de pl nitude pigastrique vague et de courte dur e, de dyspepsie, d' ructation ou de flatulence, en particulier apr s un repas gras, ne doivent pas tre confondues avec des douleurs biliaires. De tels sympt mes sont souvent provoqu s par des patients avec ou sans maladie des calculs biliaires Diseases of the gallbladder and bile ducts. FIGURE 369-2 Exemples d' tudes chographiques et radiologiques des voies biliaires. A. Une tude chographique montrant une v sicule biliaire distendue (GB) contenant une seule grosse pierre (fl che), qui projette une ombre acoustique. B. Cholangiopancr atographie r trograde endoscopique (CPRE) montrant une anatomie normale des voies biliaires. En plus de l'endoscope et de la grande v sicule biliaire verticale remplie de colorant de contraste, le canal h patique commun (CHD), le canal biliaire commun (CBD) et le canal pancr atique (PD) sont repr sent s. La fl che pointe vers l'ampoule de Vater. C. Cholangiogramme r trograde endoscopique (ERC) montrant une chol docholithiase. Les voies biliaires sont dilat es et contiennent de multiples calculs radiotransparents. D. ERCP montrant une cholangite scl rosante. Le canal biliaire commun montre des zones r tr cies et r tr cies. 2080 mais ne sont pas sp cifiques aux calculs biliaires. Les coliques biliaires peuvent tre pr cipit es en mangeant un repas gras, en consommant un gros repas apr s une p riode de je ne prolong e ou en mangeant un repas normal ; elles sont souvent nocturnes et surviennent quelques heures apr s la retraite. Histoire naturelle La maladie des calculs biliaires d couverte chez un patient asymptomatique ou chez un patient dont les sympt mes ne sont pas transmissibles la chol lithiase est un probl me clinique courant. Soixante 80 % des personnes pr sentant des calculs biliaires asymptomatiques restent asymptomatiques sur des p riodes de suivi allant jusqu' 25 ans. La probabilit de d velopper des sympt mes dans les 5 ans suivant le diagnostic est de 2 4% par an et diminue dans les ann es suivantes 1 2%. L'incidence annuelle des complications est d'environ 0,1-0,3 %. Les patients qui sont rest s asymptomatiques pendant 15 ans ont t jug s peu susceptibles de d velopper des sympt mes lors d'un suivi ult rieur, et la plupart des patients qui ont d velopp des complications cause de leurs calculs biliaires ont pr sent des sympt mes avant-coureurs. Des conclusions similaires s'appliquent aux patients diab tiques atteints de calculs biliaires silencieux. L'analyse de la d cision a sugg r que (1) le risque cumulatif de d c s d la maladie des calculs biliaires pendant la prise en charge des femmes enceintes est faible, et (2) la chol cystectomie prophylactique n'est pas justifi e. Les complications n cessitant une chol cystectomie sont beaucoup plus fr quentes chez les patients atteints de calculs biliaires qui ont d velopp des sympt mes de douleur biliaire. Les patients pr sentant des calculs biliaires un jeune ge sont plus susceptibles de d velopper des sympt mes de chol lithiase que les patients de plus de 60 ans au moment du diagnostic initial. Les patients atteints de diab te sucr et de calculs biliaires peuvent tre un peu plus sensibles aux complications septiques, mais l'ampleur du risque de complications biliaires septiques chez les patients diab tiques est incompl tement d finie. Chez les patients asymptomatiques atteints de calculs biliaires, le risque de d velopper des sympt mes ou des complications n cessitant une intervention chirurgicale est assez faible (voir ci-dessus). Ainsi, une recommandation de chol cystectomie chez un patient atteint de calculs biliaires devrait probablement tre bas e sur l' valuation de trois facteurs : (1) la pr sence de sympt mes suffisamment fr quents ou suffisamment graves pour interf rer avec la routine g n rale du patient ; la pr sence d'une complication ant rieure de la maladie des calculs biliaires, c'est- -dire des ant c dents de chol cystite aigu , de pancr atite, de fistule des calculs biliaires, etc. ; ou la pr sence d'une affection sous-jacente pr disposant le patient un risque accru de complications des calculs biliaires (par exemple, une v sicule biliaire calcifi e ou en porcelaine et/ou une crise ant rieure de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | chol cystite aigu , quel que soit l' tat symptomatique actuel). Les patients pr sentant de tr s gros calculs biliaires (>3 cm de diam tre) et les patients pr sentant des calculs biliaires dans une v sicule biliaire cong nitalement anormale pourraient galement tre envisag s pour une chol cystectomie prophylactique. Bien que le jeune ge soit un facteur inqui tant chez les patients asymptomatiques atteints de calculs biliaires, peu d'autorit s recommanderaient maintenant la chol cystectomie de routine chez tous les jeunes patients atteints de calculs silencieux. La chol cystectomie laparoscopique est une approche acc s minimal pour l'ablation de la v sicule biliaire et de ses calculs. Ses avantages comprennent un s jour l'h pital nettement raccourci, une invalidit minimale et un co t r duit, et c'est la proc dure de choix pour la plupart des patients r f r s pour une chol cystectomie lective. De plusieurs tudes impliquant plus de 4 000 patients subissant une chol cystectomie laparoscopique, les points cl s suivants mergent : des complications se d veloppent chez environ4 % des patients, (2) la conversion la laparotomie se produit chez 5 %, (3) le taux de mortalit est remarquablement faible (c'est- -dire <0,1 %) et (4) le taux de l sions des voies biliaires est faible (c'est- -dire 0,2-0,6 %) et comparable la chol cystectomie ouverte. Ces donn es indiquent pourquoi la chol cystectomie laparoscopique est devenue l ' talon-or pour le traitement de la chol lithiase symptomatique. Chez les patients soigneusement s lectionn s avec une v sicule biliaire fonctionnelle et avec des calculs radiotransparents <10 mm de diam tre, une dissolution compl te peut tre obtenue chez environ50 % des patients dans les 6 mois 2 ans. Pour de bons r sultats dans un d lai raisonnable, ce traitement doit tre limit aux calculs radiotransparents de moins de 5 mm de diam tre. La dose d'UDCA doit tre de 10 15 mg/kg par jour. Les pierres de taille sup rieure 10 mm se dissolvent rarement. Les calculs pigmentaires ne r pondent pas au traitement par UDCA. Probablement 10 % des patients atteints de chol lithiase symptomatique sont candidats un tel traitement. Cependant, en plus du probl me g nant des calculs r currents (30 50% sur 3 5 ans de suivi), il y a aussi le facteur de la prise d'un m dicament co teux jusqu' 2 ans. Les avantages et le succ s de la chol cystectomie laparoscopique ont largement r duit le r le de la dissolution des calculs biliaires chez les patients qui souhaitent viter ou ne sont pas candidats la chol cystectomie lective. Cependant, les patients atteints de calculs biliaires de cholest rol qui d veloppent une chol docholithiase r currente apr s une chol cystectomie doivent suivre un traitement long terme par UDCA. Chol cystite AIGU ET CHRONIQUE CHOL CYSTITE aigu L'inflammation aigu de la paroi de la v sicule biliaire suit g n ralement l'obstruction du canal kystique par un calcul. La r ponse inflammatoire peut tre provoqu e par trois facteurs : (1) une inflammation m canique produite par une augmentation de la pression intraluminale et une distension entra nant une isch mie de la muqueuse et de la paroi de la v sicule biliaire, (2) une inflammation chimique caus e par la lib ration de lysol cithine (due l'action de la phospholipase sur la l cithine dans la bile) et d'autres facteurs tissulaires locaux, et (3) une inflammation bact rienne, qui peut jouer un r le chez 50 85 % des patients atteints de chol cystite aigu . Les organismes les plus fr quemment isol s par culture de la bile de la v sicule biliaire chez ces patients comprennent Escherichia coli, Klebsiella spp., Streptococcus spp., et Clostridium spp. La chol cystite aigu commence souvent par une crise de douleur biliaire qui s'aggrave progressivement. Environ 60 70 % des patients d clarent avoir eu des crises ant rieures qui se sont r solues spontan ment. Au fur et mesure que l' pisode progresse, cependant, la douleur de la chol cystite aigu se g n ralise dans la partie sup rieure droite de l'abdomen. Comme pour les coliques biliaires, la douleur de la chol cystite peut irradier vers la zone interscapulaire, l'omoplate droite ou l' paule. Des signes p riton aux d'inflammation tels qu'une augmentation de la douleur lors des secousses ou de la respiration profonde peuvent tre apparents. Le patient est anorexique et souvent naus eux. Les vomissements sont relativement fr quents et peuvent produire des sympt mes et des signes de d pl tion du volume vasculaire et extracellulaire. La jaunisse est inhabituelle au d but de la chol cystite aigu , mais peut survenir lorsque des changements inflammatoires d mateux impliquent les voies biliaires et les ganglions lymphatiques environnants. Une faible fi vre est typiquement pr sente, mais des frissons ou des frissons ne sont pas rares. La RUQ de l'abdomen est presque invariablement sensible la palpation. Une v sicule biliaire largie et tendue est palpa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ble chez 25 50 % des patients. L'inspiration profonde ou la toux lors de la palpation sous-costale du RUQ produit g n ralement une douleur accrue et un arr t inspiratoire (signe de Murphy). La sensibilit localis e au rebond dans le RUQ est fr quente, tout comme la distension abdominale et les bruits intestinaux hypoactifs de l'il us paralytique, mais les signes p riton aux g n ralis s et la rigidit abdominale font g n ralement d faut, en l'absence de perforation. Le diagnostic de chol cystite aigu est g n ralement pos sur la base d'un historique caract ristique et d'un examen physique. La triade de l'apparition soudaine de la sensibilit RUQ, de la fi vre et de la leucocytose est tr s vocatrice. Typiquement, une leucocytose dans la gamme de 10 000 15 000 cellules par microlitre avec un d calage gauche sur le nombre diff rentiel est trouv e. La bilirubine s rique est l g rement lev e (<85,5 mol/L [5 mg/dL]) chez moins de la moiti des patients, alors qu'environ un quart ont des l vations modestes des aminotransf rases s riques (g n ralement moins d'un quintuple). L' chographie d montrera des calculs dans 90 95 % des cas et est utile pour la d tection des signes d'inflammation de la v sicule biliaire, y compris l' paississement de la paroi, le liquide p richol cystique et la dilatation du canal biliaire. La scintigraphie biliaire aux radionucl ides (par exemple, HIDA) peut tre confirmative si l'imagerie des voies biliaires est vue sans visualisation de la v sicule biliaire. Environ 75 % des patients trait s m dicalement pr sentent une r mission des sympt mes aigus dans les 2 7 jours suivant l'hospitalisation. Dans 25% des cas, cependant, une complication de la chol cystite aigu se produira malgr un traitement conservateur (voir ci-dessous). Dans ce contexte, une intervention chirurgicale rapide est n cessaire. Sur les 75 % de patients atteints de chol cystite aigu qui subissent une r mission des sympt mes, environ25 % conna tront une r cidive de chol cystite dans l'ann e, et 60 % auront au moins un pisode r current dans les 6 ans. Compte tenu de l'histoire naturelle de la maladie, la chol cystite aigu est mieux trait e par une intervention chirurgicale pr coce dans la mesure du possible. Le syndrome de Mirizzi est une complication rare dans laquelle un calcul biliaire est impact dans le canal kystique ou le col de la v sicule biliaire, provoquant une compression du CBD, entra nant une obstruction et une jaunisse du CBD. L' chographie montre des calculs biliaires situ s l'ext rieur du canal h patique. La cholangiopancr atographie r trograde endoscopique (CPRE) (Fig. 369-2B), la cholangiographie transh patique percutan e (CTP) ou la cholangiopancr atographie par r sonance magn tique (CPRM) d montrent g n ralement la compression extrins que caract ristique du CBD. La chirurgie consiste enlever le canal kystique, la v sicule biliaire malade et la pierre touch e. Le diagnostic pr op ratoire du syndrome de Mirizzi est important pour viter les l sions au CBD. cHol cystite acalcul e Chez 5 10 % des patients atteints de chol cystite aigu , les calculs obstruant le canal kystique ne sont pas retrouv s en chirurgie. Dans plus de 50 % de ces cas, aucune explication sous-jacente de l'inflammation acalculante n'est trouv e. Un risque accru de d velopper une chol cystite acalcul e est particuli rement associ un traumatisme grave ou des br lures, la p riode post-partum apr s un travail prolong et des op rations chirurgicales majeures orthop diques et autres non biliaires dans la p riode postop ratoire. Cela peut ventuellement compliquer les p riodes d'hyperalimentation parent rale prolong e. Dans certains de ces cas, la boue biliaire dans le conduit kystique peut tre responsable. D'autres facteurs pr cipitants comprennent la vascularite, l'ad nocarcinome obstruant de la v sicule biliaire, le diab te sucr , la torsion de la v sicule biliaire, les infections bact riennes inhabituelles de la v sicule biliaire (par exemple, Leptospira, Streptococcus, Salmonella ou Vibrio cholerae) et l'infestation parasitaire de la v sicule biliaire. La chol cystite acalculeuse peut galement tre observ e avec une vari t d'autres processus de maladie syst mique (par exemple, sarco dose, maladie cardiovasculaire, tuberculose, syphilis, actinomycose). Bien que les manifestations cliniques de la chol cystite acalcul e ne se distinguent pas de celles de la chol cystite calculatrice, l'inflammation aigu de la v sicule biliaire compliquant une maladie sous-jacente grave est caract ristique de la maladie acalcul e. Les examens par chographie ou tomodensitom trie (TDM) d montrant une grande v sicule biliaire statique, tendue, sans calculs et avec des signes de mauvaise vidange sur une p riode prolong e peuvent tre utiles pour le diagnostic dans certains cas. Le taux de complications de la chol cystite acalcul e est sup rieur celui de la chol cystite calculatrice. La prise en charge |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r ussie de la chol cystite acalcul e aigu semble d pendre principalement d'un diagnostic pr coce et d'une intervention chirurgicale, avec une attention m ticuleuse aux soins postop ratoires. cHolecystopat acalculousHy La motilit d sordonn e de la v sicule biliaire peut produire des douleurs biliaires r currentes chez les patients sans calculs biliaires. La perfusion d'un octapeptide de CCK peut tre utilis e pour mesurer la fraction d' jection de la v sicule biliaire pendant la chol cintigraphie. Les r sultats chirurgicaux ont inclus des anomalies telles que la chol cystite chronique, l'hypertrophie musculaire de la v sicule biliaire et/ou un canal kystique nettement r tr ci. Certains de ces patients peuvent tr s bien avoir eu une maladie ant rieure de la v sicule biliaire. Les crit res suivants peuvent tre utilis s pour identifier les patients atteints de chol cystopathie acalcul e : (1) pisodes r currents de douleur typique RUQ caract ristique de la douleur des voies biliaires, (2) chol cintigraphie CCK anormale d montrant une fraction d' jection de la v sicule biliaire <40 %, et (3) perfusion de CCK reproduisant la douleur du patient. Un indice suppl mentaire serait l'identification d'une grande v sicule biliaire l' chographie. Enfin, il convient de noter que le sphincter du dysfonctionnement d'Oddi peut galement donner lieu des douleurs RUQ r currentes et des anomalies CCK-scintigraphiques. cHol cystite emphys mateuse On pense que la chol cystite emphys mateuse commence par une chol cystite aigu (calculatrice ou acalculatrice) suivie d'une isch mie ou d'une gangr ne de la paroi de la v sicule biliaire et d'une infection par des organismes producteurs de gaz. Les bact ries les plus fr quemment cultiv es dans ce contexte comprennent les ana robies, tels que Clostridium welchii ou Clostridium perfringens, et les a robies, tels que E. coli. Cette affection survient le plus souvent chez les hommes g s et chez les patients atteints de diab te sucr . Les manifestations cliniques sont essentiellement indiscernables de celles de la chol cystite non gazeuse. Le diagnostic est g n ralement pos sur un film abdominal simple en trouvant du gaz dans la lumi re de la v sicule biliaire, en diss quant dans la paroi de la v sicule biliaire pour former un anneau gazeux ou dans les tissus p richol cystiques. Les taux de morbidit et de mortalit avec la chol cystite emphys mateuse sont consid rables. Une intervention chirurgicale rapide associ e des antibiotiques appropri s est obligatoire. Chol cystite chronique L'inflammation chronique de la paroi de la v sicule biliaire 2081 est presque toujours associ e la pr sence de calculs biliaires et on pense qu'elle r sulte d' pisodes r p t s de chol cystite subaigu ou aigu ou d'une irritation m canique persistante de la paroi de la v sicule biliaire par des calculs biliaires. La pr sence de bact ries dans la bile survient chez >25 % des patients atteints de chol cystite chronique. La pr sence de bile infect e chez un patient atteint de chol cystite chronique subissant une chol cystectomie lective ajoute probablement peu au risque op ratoire. La chol cystite chronique peut tre asymptomatique pendant des ann es, voluer vers une maladie symptomatique de la v sicule biliaire ou vers une chol cystite aigu , ou pr senter des complications (voir ci-dessous). Complications de la chol cystite empy me et D HyDrops L'empy me de la v sicule biliaire r sulte g n ralement de la progression de la chol cystite aigu avec obstruction persistante du canal kystique la surinfection de la bile stagnante par un organisme bact rien formant du pus. Le tableau clinique ressemble celui d'une cholangite accompagn e d'une forte fi vre, d'une douleur RUQ s v re, d'une leucocytose marqu e et souvent d'une prostration. L'empy me de la v sicule biliaire comporte un risque lev de septic mie Gram n gatif et/ou de perforation. Une intervention chirurgicale d'urgence avec une couverture antibiotique appropri e est n cessaire d s que le diagnostic est suspect . Les hydrops ou la mucoc le de la v sicule biliaire peuvent galement r sulter d'une obstruction prolong e du canal kystique, g n ralement par un gros calcul solitaire. Dans ce cas, la lumi re de la v sicule biliaire obstru e est progressivement distendue, au fil du temps, par du mucus (mucoc le) ou par un transsudat clair (hydrops) produit par les cellules pith liales muqueuses. Une masse visible, facilement palpable et non sensible s' tendant parfois du RUQ dans la fosse iliaque droite peut tre trouv e l'examen physique. Le patient atteint d'hydrops de la v sicule biliaire reste souvent asymptomatique, bien que des douleurs RUQ chroniques puissent galement survenir. La chol cystectomie est indiqu e, car l'empy me, la perforation ou la gangr ne peuvent compliquer la maladie. Perforation GanGrene et D La gangr ne de la v sicule biliaire r sulte d'une isch mie de la paroi et d'une n crose tissulaire |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | in gale ou compl te. Les conditions sous-jacentes comprennent souvent une distension marqu e de la v sicule biliaire, une vascularite, un diab te sucr , un empy me ou une torsion entra nant une occlusion art rielle. La gangr ne pr dispose g n ralement la perforation de la v sicule biliaire, mais la perforation peut galement se produire dans la chol cystite chronique sans sympt mes d'avertissement pr monitoires. Les perforations localis es sont g n ralement contenues par l' piploon ou par des adh rences produites par une inflammation r currente de la v sicule biliaire. La surinfection bact rienne du contenu de la v sicule biliaire mur e entra ne la formation d'abc s. La plupart des patients sont mieux trait s par chol cystectomie, mais certains patients gravement malades peuvent tre pris en charge par chol cystostomie et drainage de l'abc s. La perforation libre est moins fr quente mais est associ e un taux de mortalit d'environ30%. Ces patients peuvent ressentir un soulagement transitoire soudain de la douleur RUQ mesure que la v sicule biliaire distendue se d comprime ; cela est suivi de signes de p ritonite g n ralis e. formation de fistule et il us dorsal La formation de fistule dans un organe adjacent adh rent la paroi de la v sicule biliaire peut r sulter d'une inflammation et d'une formation d'adh rence. Les fistules dans le duod num sont les plus fr quentes, suivies de celles impliquant la flexion h patique du c lon, de l'estomac ou du j junum, de la paroi abdominale et du bassin r nal. Des fistules biliaires-ent riques cliniquement silencieuses se produisant comme une complication de la chol cystite aigu ont t trouv es chez jusqu' 5 % des patients subissant une chol cystectomie. Chol cystoent rique asymptomatique les fistules peuvent parfois tre diagnostiqu es en trouvant du gaz dans l'arbre biliaire sur des films abdominaux simples. Des tudes de contraste au baryum ou une endoscopie du tractus gastro-intestinal sup rieur ou du c lon peuvent d montrer la fistule. Le traitement chez le patient symptomatique consiste g n ralement en une chol cystectomie, une exploration du CBD et une fermeture du tractus fistuleux. L'il us du calcul biliaire fait r f rence une obstruction intestinale m canique r sultant du passage d'un gros calcul biliaire dans la lumi re intestinale. La pierre p n tre habituellement dans le duod num par une fistule chol cystoent rique ce niveau. Le site d'obstruction par le calcul biliaire impact se situe g n ralement au niveau de la valve il oc cale, condition que l'intestin gr le le plus proximal soit de calibre normal. La majorit des patients ne donnent pas d'ant c dents de sympt mes des voies biliaires ou de plaintes sugg rant une chol cystite aigu ou une formation de fistule. Les grosses pierres, >2,5 cm de diam tre, sont Maladies de la v sicule biliaire et des canaux biliaires On pense que 2082 pr dispose la formation de fistules par rosion progressive travers le fond de la v sicule biliaire. Une confirmation diagnostique peut parfois tre trouv e sur le film abdominal simple (par exemple, une obstruction de l'intestin gr le avec du gaz dans l'arbre biliaire et un calcul biliaire ectopique calcifi ) ou la suite d'une s rie gastro-intestinale sup rieure (fistule chol cystoduod nale avec obstruction de l'intestin gr le au niveau de la valve il o-c phalique). La laparotomie avec extraction de calculs (ou propulsion dans le c lon) reste la proc dure de choix pour soulager l'obstruction. L' vacuation des gros calculs dans la v sicule biliaire doit galement tre effectu e. En g n ral, la v sicule biliaire et son attachement aux intestins doivent tre laiss s seuls. lime (lait de calcium) bile et D porcelaine GallblaDDer Les sels de calcium dans la lumi re de la v sicule biliaire en concentration suffisante peuvent produire une pr cipitation de calcium et une opacification diffuse et brumeuse de la bile ou un effet de superposition sur la roentg nographie abdominale simple. Cette bile dite calcaire, ou lait de bile calcique, est g n ralement cliniquement inoffensive, mais une chol cystectomie est recommand e, en particulier lorsqu'elle se produit dans une v sicule biliaire hydropique. Dans l'entit appel e v sicule biliaire en porcelaine, le d p t de sel de calcium dans la paroi d'une v sicule biliaire chroniquement enflamm e peut tre d tect sur le film abdominal simple. La chol cystectomie est recommand e chez tous les patients atteints de v sicule biliaire en porcelaine car dans un pourcentage lev de cas, cette constatation semble tre associ e au d veloppement d'un carcinome de la v sicule biliaire. Bien que l'intervention chirurgicale reste le pilier du traitement de la chol cystite aigu et de ses complications, une p riode de stabilisation l'h pital peut tre n cessaire avant la chol cystectomie. La prise orale est limin e, l'aspiration nasogastrique peut tre indiqu e et l' puisement du volume extracellulaire e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t les anomalies lectrolytiques sont r par s. La m p ridine ou les anti-inflammatoires non st ro diens (AINS) sont g n ralement utilis s pour l'analg sie car ils peuvent produire moins de spasmes du sphincter d'Oddi que des m dicaments tels que la morphine. L'antibioth rapie intraveineuse est g n ralement indiqu e chez les patients atteints de chol cystite aigu s v re, m me si la surinfection bact rienne de la bile n'a peut- tre pas eu lieu aux premiers stades du processus inflammatoire. L'antibioth rapie est guid e par les organismes les plus courants susceptibles d' tre pr sents, savoir E. coli, Klebsiella spp. et Streptococcus spp. Les antibiotiques efficaces comprennent les ur idop nicillines telles que la pip racilline ou la m zlocilline, l'ampicilline sulbactam, la ciprofloxacine, la moxifloxacine et les c phalosporines de troisi me g n ration. Une couverture ana robie par un m dicament tel que le m tronidazole doit tre ajout e si une chol cystite gangr neuse ou emphys mateuse est suspect e. L'imip n me et le m rop n me repr sentent de puissants antibiotiques parent raux qui couvrent tout le spectre des bact ries responsables de la cholangite ascendante. Ils doivent cependant tre r serv s aux infections les plus graves et les plus mortelles lorsque d'autres sch mas th rapeutiques ont chou (chap. 186). Les complications postop ratoires de l'infection de la plaie, de la formation d'abc s et de la septic mie sont r duites chez les patients trait s aux antibiotiques. Le moment optimal de l'intervention chirurgicale chez les patients atteints de chol cystite aigu d pend de la stabilisation du patient. La tendance est clairement une chirurgie plus pr coce, ce qui est d en partie aux exigences de s jours hospitaliers plus courts. Une chol cystectomie ou une chol cystostomie urgente est probablement appropri e chez la plupart des patients chez lesquels une complication de chol cystite aigu telle qu'un empy me, une chol cystite emphys mateuse ou une perforation est suspect e ou confirm e. Les patients atteints de chol cystite aigu non compliqu e doivent subir une chol cystectomie laparoscopique lective pr coce, id alement dans les 48 72 heures suivant le diagnostic. Le taux de complications n'est pas augment chez les patients subissant une chol cystectomie pr coce par opposition une chol cystectomie retard e (>6 semaines apr s le diagnostic). L'intervention chirurgicale retard e est probablement mieux r serv e aux (1) patients chez lesquels l' tat m dical g n ral impose un risque inacceptable de chirurgie pr coce et (2) aux patients chez lesquels le diagnostic de chol cystite aigu est douteux. Ainsi, la chol cystectomie pr coce (dans les 72 heures) est le traitement de choix pour la plupart des patients atteints de chol cystite aigu . Les chiffres de mortalit pour la chol cystectomie d'urgence dans la plupart des centres varient de 1 3 %, tandis que le risque de mortalit pour la chol cystectomie lective pr coce est d'environ0,5 % chez les patients de moins de 60 ans. Bien s r, les risques op rationnels augmentent avec les maladies li es l' ge d'autres syst mes organiques et avec la pr sence de complications long ou court terme de la maladie de la v sicule biliaire. Les patients gravement malades ou d bilit s atteints de chol cystite peuvent tre pris en charge par chol cystostomie et drainage par sonde de la v sicule biliaire. La chol cystectomie lective peut ensuite tre effectu e une date ult rieure. Complications post-chol cystectomie Les complications pr coces suivant la chol cystectomie comprennent l'at lectasie et d'autres troubles pulmonaires, la formation d'abc s (souvent sous-phr niques), une h morragie externe ou interne, une fistule biliaire-ent rique et des fuites biliaires. La jaunisse peut indiquer l'absorption de la bile d'un pr l vement intraabdominal la suite d'une fuite biliaire ou d'une obstruction m canique du CBD par des calculs retenus, des caillots sanguins intraductaux ou une compression extrins que. Dans l'ensemble, la chol cystectomie est une op ration tr s r ussie qui procure un soulagement total ou presque total des sympt mes pr op ratoires chez 75 90 % des patients. La cause la plus fr quente de sympt mes post-chol cystectomie persistants est un trouble symptomatique non biliaire n glig (par exemple, sophagite par reflux, ulc ration gastro-duod nale, pancr atite ou, le plus souvent, syndrome du c lon irritable). Chez un petit pourcentage de patients, cependant, un trouble des voies biliaires extrah patiques peut entra ner une symptomatologie persistante. Ces syndromes dits de post-chol cystectomie peuvent tre dus (1) des st noses biliaires, (2) des calculs biliaires retenus, (3) un syndrome des souches du canal kystique, (4) une st nose ou une dyskin sie du sphincter d'Oddi, ou (5) une diarrh e ou une gastrite induite par le sel biliaire. syndrome de la souche du canal kystique En l'absence de calculs retenus cholangiograph |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iquement d montrables, des sympt mes ressemblant une douleur biliaire ou une chol cystite chez le patient post-chol cystectomie ont souvent t attribu s une maladie dans un reste de canal kystique long (>1 cm) (syndrome de la souche du canal kystique). Une analyse minutieuse r v le cependant que les plaintes post-chol cystectomie sont attribuables d'autres causes chez presque tous les patients chez lesquels on pensait l'origine que le complexe symptomatique r sultait de l'existence d'une longue souche de canal kystique. En cons quence, un soin consid rable doit tre pris pour tudier le r le possible d'autres facteurs dans la production des sympt mes post-chol cystectomie avant de les attribuer au syndrome des souches du canal kystique. dysfonctionnement papillaire, st nose papillaire, spasme de l'hE spHincter d'oDDi, dyskin sie biliaire anD Les sympt mes de colique biliaire accompagn s de signes d'obstruction biliaire r currente et intermittente peuvent tre produits par une chol cystopathie acalcul e, une st nose papillaire, un dysfonctionnement papillaire, un spasme du sphincter d'Oddi et une dyskin sie biliaire. On pense que la st nose papillaire r sulte d'une inflammation aigu ou chronique de la papille de Vater ou d'une hyperplasie glandulaire du segment papillaire. Cinq crit res ont t utilis s pour d finir la st nose papillaire : douleur abdominale sup rieure, g n ralement RUQ ou pigastrique ; (2) tests h patiques anormaux ; (3) dilatation du CBD lors de l'examen de la CPRE ; (4) drainage retard (>45 min) du produit de contraste du conduit ; et augmentation de la pression basale du sphincter d'Oddi, une constatation qui ne peut avoir qu'une signification mineure. Une alternative la CPRE est la r sonance magn tique cholangiographie (MRC) si la CPRE et/ou la manom trie biliaire ne sont pas disponibles ou ne sont pas r alisables. Apr s exclusion de la chol cystopathie acalcul e, le traitement consiste en une sphinct roplastie endoscopique ou chirurgicale pour assurer une large perm abilit des parties distales des canaux biliaires et pancr atiques. Plus le nombre de crit res pr c dents pr sents est grand, plus la probabilit qu'un patient ait un degr de st nose papillaire suffisant pour justifier une correction est grande. Les facteurs g n ralement consid r s comme des indications de sphinct rotomie comprennent (1) la dur e prolong e des sympt mes, (2) l'absence de r ponse au traitement symptomatique, la pr sence d'un handicap grave et (4) le choix du patient de subir une sphinct rotomie plut t qu'une intervention chirurgicale (compte tenu de sa compr hension claire des risques impliqu s dans les deux proc dures). Les crit res de diagnostic de la dyskin sie du sphincter d'Oddi sont encore plus controvers s que ceux de la st nose papillaire. Les m canismes propos s comprennent le spasme du sphincter, la sensibilit la d nervation entra nant une hypertonicit et des anomalies du s quen age ou des taux de fr quence des ondes de contraction sphinct riennes. Lorsqu'une valuation approfondie n'a pas r ussi d montrer une autre cause de la douleur, et lorsque des crit res cholangiographiques et manom triques sugg rent un diagnostic de dyskin sie biliaire, un traitement m dical avec des nitrites ou des anticholinergiques pour tenter une relaxation pharmacologique du sphincter a t propos . La sphinct rotomie biliaire endoscopique (SBS) ou la sphinct roplastie chirurgicale peut tre indiqu e chez les patients qui ne r pondent pas un essai de traitement m dical de 2 3 mois, en particulier si le sphincter basal des pressions Oddi est lev . L'EBS est devenu la proc dure de choix pour enlever les calculs des voies biliaires et pour d'autres probl mes biliaires et pancr atiques. sel biliaire-dansDuceD DiarrHea anD Gastrite Les patients post-chol cystectomie peuvent d velopper des sympt mes de dyspepsie, qui ont t attribu s au reflux duod nogastrique de la bile. Cependant, il manque des donn es solides reliant ces sympt mes la gastrite biliaire apr s l'ablation chirurgicale de la v sicule biliaire. La chol cystectomie induit des changements persistants dans le transit intestinal, et ces changements entra nent une modification notable des habitudes intestinales. La chol cystectomie raccourcit le temps de transit intestinal en acc l rant le passage du bol f cal travers le c lon avec une acc l ration marqu e dans le c lon droit, provoquant ainsi une augmentation de la production d'acide biliaire colique et un d placement de la composition en acide biliaire vers les acides biliaires secondaires plus diarrh og nes, c'est- -dire l'acide d soxycholique. Une diarrh e suffisamment grave, c'est- -dire trois mouvements aqueux ou plus par jour, peut tre class e comme une diarrh e post-chol cystectomie, et cela se produit chez 5 10 % des patients subissant une chol cystectomie lective. Le traitement par des agents s questrant les acides biliaires tels que la cholestyramine ou le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | colestipol est souvent efficace pour am liorer la diarrh e g nante. Le terme chol cystose hyperplasique est utilis pour d signer un groupe de troubles de la v sicule biliaire caract ris s par une prolif ration excessive de composants tissulaires normaux. L'ad nomyomatose est caract ris e par une prolif ration b nigne de l' pith lium de surface de la v sicule biliaire avec des formations glandulaires, des sinus extra-muraux, des st noses transversales et/ou la formation de nodules fundiaux ( ad nome ou ad nomyome ). La cholest rolose est caract ris e par un d p t anormal de lipides, en particulier d'esters de cholest ryle, dans les macrophages de la lamina propria de la paroi de la v sicule biliaire. Sous sa forme diffuse ( v sicule biliaire la fraise ), la muqueuse de la v sicule biliaire est rouge brique et mouchet e de taches de lipides jaune vif. La forme localis e montre des polypes de cholest rol solitaires ou multiples parsemant la paroi de la v sicule biliaire. Les calculs de cholest rol de la v sicule biliaire se retrouvent dans pr s de la moiti des cas. La chol cystectomie est indiqu e la fois dans l'ad nomyomatose et la cholest rolose lorsqu'elle est symptomatique ou lorsqu'une chol lithiase est pr sente. La pr valence des polypes de la v sicule biliaire dans la population adulte est d'environ5 %, avec une pr dominance masculine marqu e. Peu de changements significatifs ont t observ s sur une p riode de 5 ans chez des patients asymptomatiques pr sentant des polypes de la v sicule biliaire <10 mm de diam tre. La chol cystectomie est recommand e chez les patients symptomatiques, ainsi que chez les patients asymptomatiques >50 ans, ou chez ceux dont les polypes ont un diam tre >10 mm ou sont associ s des calculs biliaires ou une croissance des polype l' chographie en s rie. ANOMALIES CONG NITALES Atr sie et hypoplasie biliaires Les l sions atr siques et hypoplasiques des voies biliaires extrah patiques et des grandes voies biliaires intrah patiques sont les anomalies biliaires d'importance clinique les plus fr quentes rencontr es dans la petite enfance. Le tableau clinique est celui d'une jaunisse obstructive s v re au cours du premier mois de vie, avec des selles p les. Lorsque l'atr sie biliaire est suspect e sur la base des r sultats cliniques, de laboratoire et d'imagerie, le diagnostic est confirm par exploration chirurgicale et cholangiographie op ratoire. Environ 10 % des cas d'atr sie biliaire peuvent tre trait s par chol dochoj junostomie de Roux-en-Y, la proc dure de Kasa (porto-ent rostomie h patique) tant tent e dans le reste dans le but de r tablir un flux biliaire. La plupart des patients, m me ceux qui ont des anastomoses biliaires-ent riques r ussies, finissent par d velopper une cholangite chronique, une fibrose h patique tendue et une hypertension portale. Kystes chol dochiques La dilatation kystique peut impliquer la partie libre du CBD 2083, c'est- -dire un kyste chol dochique, ou peut se pr senter sous forme de formation de diverticules dans le segment intraduod nal. Dans cette derni re situation, le reflux chronique du suc pancr atique dans l'arbre biliaire peut produire une inflammation et une st nose des voies biliaires extrah patiques conduisant une cholangite ou une obstruction biliaire. tant donn que le processus peut tre progressif, environ50 % des patients pr sentent un d but de sympt mes apr s l' ge de 10 ans. Le diagnostic peut tre fait par chographie, tomodensitom trie abdominale, MRC ou cholangiographie. Seulement un tiers des patients pr sentent la triade classique de douleurs abdominales, de jaunisse et de masse abdominale. La d tection par chographie d'un kyste s par de la v sicule biliaire doit sugg rer le diagnostic de kyste chol dochique, qui peut tre confirm en d montrant l'entr e de voies biliaires extrah patiques dans le kyste. Le traitement chirurgical implique l'excision du kyste et de l'anastomose biliaire-ent rique. Les patients atteints de kystes chol dochiques courent un risque accru de d velopper ult rieurement un cholangiocarcinome. Ectasie biliaire cong nitale La dilatation des voies biliaires intrah patiques peut impliquer soit les radicules intrah patiques majeures (maladie de Caroli), soit les voies interand intralobulaires (fibrose h patique cong nitale), soit les deux. Dans la maladie de Caroli, les manifestations cliniques comprennent la cholangite r currente, la formation d'abc s dans et autour des conduits touch s et, souvent, la formation de calculs biliaires pigmentaires bruns dans des parties des radicules biliaires intrah patiques ectatiques. L' chographie, la MRC et la tomodensitom trie sont d'une grande valeur diagnostique pour d montrer la dilatation kystique des voies biliaires intrah patiques. Le traitement par antibioth rapie en cours est g n ralement entrepris dans le but de limiter la fr quence et la gravit des pisodes r currents de cholangite. La progr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ession vers une cirrhose biliaire secondaire avec hypertension portale, obstruction biliaire extrah patique, cholangiocarcinome ou pisodes r currents de septic mie avec formation d'abc s h patique est fr quente. CHOL DOCHOLITHIASE Physiopathologie et manifestations cliniques Le passage des calculs biliaires dans le CBD se produit chez environ10 15 % des patients atteints de chol lithiase. L'incidence des calculs du canal commun augmente avec l' ge du patient, de sorte que jusqu' 25 % des patients g s peuvent avoir des calculs dans le canal commun au moment de la chol cystectomie. Des calculs canalaires non d tect s sont laiss s chez environ1 5 % des patients ayant subi une chol cystectomie. L' crasante majorit des calculs des voies biliaires sont des calculs de cholest rol form s dans la v sicule biliaire, qui migrent ensuite dans l'arbre biliaire extrah patique par le canal kystique. Les calculs primaires survenant de novo dans les conduits sont g n ralement des calculs pigmentaires bruns se d veloppant chez les patients atteints de (1) h patobiliaire parasitisme ou cholangite chronique r currente ; (2) anomalies cong nitales des canaux biliaires (en particulier la maladie de Caroli) ; (3) canaux dilat s, scl ros s ou r tr cis ; ou (4) un d faut du g ne MDR3 (ABCB4) entra nant une alt ration de la s cr tion des phospholipides biliaires (chol lithiase faible taux de cholest rol associ e aux phospholipides). Les calculs canalaires courants peuvent rester asymptomatiques pendant des ann es, passer spontan ment dans le duod num ou (le plus souvent) pr senter des coliques biliaires ou une complication. Complications cHolanGitis La cholangite peut tre aigu ou chronique, et les sympt mes r sultent d'une inflammation, qui est g n ralement caus e par une obstruction au moins partielle de l' coulement de la bile. Les bact ries sont pr sentes sur la culture biliaire chez environ75 % des patients atteints de cholangite aigu au d but de l' volution symptomatique. La pr sentation caract ristique de la cholangite aigu implique des douleurs biliaires, une jaunisse et des pics de fi vre avec frissons (triade de Charcot). Les h mocultures sont souvent positives et la leucocytose est typique. La cholangite aigu non suppurative est la plus fr quente et peut r agir relativement rapidement aux mesures de soutien et au traitement par antibiotiques. Dans la cholangite aigu suppurative, cependant, la pr sence de pus sous pression dans un syst me canalaire compl tement obstru entra ne des sympt mes de toxicit grave - confusion mentale, bact ri mie et choc septique. La r ponse aux antibiotiques seuls dans ce contexte est relativement faible, de multiples abc s h patiques sont souvent pr sents et le taux de mortalit approche les 100 % moins qu'un soulagement endoscopique ou chirurgical rapide de l'obstruction et du drainage de la bile infect e ne soit effectu . La prise en charge endoscopique de la cholangite bact rienne est aussi efficace qu'une intervention chirurgicale. La CPRE avec sphinct rotomie endoscopique est s re et la proc dure initiale pr f r e pour tablir un diagnostic d finitif et fournir un traitement efficace. Maladies de la v sicule biliaire et des canaux biliaires 2084 obstructive JaunDice L'obstruction progressive du CBD sur une p riode de semaines ou de mois entra ne g n ralement des manifestations initiales de jaunisse ou de prurit sans sympt mes associ s de colique biliaire ou de cholangite. La jaunisse indolore peut survenir chez les patients atteints de chol docholithiase, mais elle est beaucoup plus caract ristique d'une obstruction biliaire secondaire une tumeur maligne de la t te du pancr as, des voies biliaires ou de l'ampoule de Vater. Chez les patients dont l'obstruction est secondaire une chol docholithiase, la chol cystite chronique calcul e associ e est tr s fr quente et la v sicule biliaire dans ce contexte peut tre incapable de se distendre. L'absence de v sicule biliaire palpable chez la plupart des patients pr sentant une obstruction biliaire par calculs canalaires est la base de la loi de Courvoisier, c'est- -dire que la pr sence d'une v sicule biliaire largie de mani re palpable sugg re que l'obstruction biliaire est secondaire une malignit sous-jacente plut t qu' une maladie calculatrice. L'obstruction biliaire provoque une dilatation progressive des voies biliaires intra-h patiques mesure que les pressions intrabiliaires augmentent. Le flux biliaire h patique est supprim , et la r absorption et la r gurgitation de la bilirubine conjugu e dans la circulation sanguine entra nent une jaunisse accompagn e d'une urine fonc e (bilirubinurie) et de selles de couleur claire (acholique). Les calculs de CBD doivent tre soup onn s chez tout patient atteint de chol cystite dont le taux de bilirubine s rique est >85,5 mol/L (5 mg/dL). Le taux maximal de bilirubine est rarement >256,5 mol/L (15,0 mg/dL) chez les patients atteints de chol docholithiase, sa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | uf s'il existe une maladie h patique ou r nale concomitante ou un autre facteur entra nant une hyperbilirubin mie marqu e. Les taux de bilirubine s rique 342,0 mol/L (20 mg/dL) devraient sugg rer la possibilit d'une obstruction n oplasique. Le taux s rique de phosphatase alcaline est presque toujours lev en cas d'obstruction biliaire. Une augmentation de la phosphatase alcaline pr c de souvent la jaunisse clinique et peut tre la seule anomalie dans les tests de routine de la fonction h patique. Il peut y avoir une l vation de deux dix fois des aminotransf rases s riques, en particulier en association avec une obstruction aigu . Apr s le soulagement du processus d'obstruction, les l vations des aminotransf rases s riques reviennent g n ralement rapidement la normale, tandis que le taux de bilirubine s rique peut prendre 1 2 semaines pour revenir la normale. Le taux de phosphatase alcaline diminue g n ralement lentement, la tra ne par rapport la diminution de la bilirubine s rique. pancr atite L'entit associ e la plus fr quente d couverte chez les patients atteints de pancr atite aigu non alcoolique est la maladie des voies biliaires. Des preuves biochimiques d'inflammation pancr atique compliquent la chol cystite aigu dans 15 % des cas et la chol docholithiase dans plus de 30 % des cas, et le facteur commun semble tre le passage des calculs biliaires par le conduit commun. Une pancr atite coexistante doit tre suspect e chez les patients pr sentant des sympt mes de chol cystite qui d veloppent (1) des douleurs dorsales ou des douleurs gauche de la ligne m diane abdominale, (2) des vomissements prolong s avec il us paralytique ou (3) un panchement pleural, en particulier du c t gauche. Le traitement chirurgical de la maladie des calculs biliaires est g n ralement associ la r solution de la pancr atite. seconCirr biliaire secondaireHose La cirrhose biliaire secondaire peut compliquer l'obstruction prolong e ou intermittente des canaux avec ou sans cholangite r currente. Bien que cette complication puisse tre observ e chez les patients atteints de chol docholithiase, elle est plus fr quente en cas d'obstruction prolong e due une st nose ou un n oplasme. Une fois tablie, la cirrhose biliaire secondaire peut tre progressive m me apr s la correction du processus obstructif, et une cirrhose h patique de plus en plus s v re peut entra ner une hypertension portale ou une insuffisance h patique et la mort. Une obstruction biliaire prolong e peut galement tre associ e des carences cliniquement pertinentes en vitamines liposolubles A, D, E et K. Diagnostic et traitement Le diagnostic de chol docholithiase est g n ralement pos par cholangiographie (Tableau 369-3), soit en pr op ratoire par cholangiographie r trograde endoscopique (ERC) (Fig. 369-2C) ou par MRCP, soit en perop ratoire au moment de la chol cystectomie. Jusqu' 15 % des patients subissant une chol cystectomie se r v leront avoir des calculs de CBD. Lorsque des calculs de CBD sont soup onn s avant la chol cystectomie laparoscopique, la CPRE pr op ratoire avec papillotomie endoscopique et extraction de calculs est l'approche pr f r e. Il assure non seulement le d gagement des calculs, mais d finit galement l'anatomie de l'arbre biliaire par rapport au canal kystique. Les calculs de CBD doivent tre soup onn s chez les patients atteints de calculs biliaires qui pr sentent l'un des facteurs de risque suivants : (1) des ant c dents de jaunisse ou de pancr atite, (2) des tests anormaux de la fonction h patique et (3) des preuves chographiques ou MRCP d'un CBD dilat ou de calculs dans le conduit. Alternativement, si la cholangiographie perop ratoire r v le des calculs retenus, une CPRE postop ratoire peut tre r alis e. On s'attend ce que le besoin de CPRE pr op ratoire diminue davantage mesure que les techniques laparoscopiques d'exploration des voies biliaires s'am liorent. L'utilisation g n ralis e de la chol cystectomie laparoscopique et de la CPRE a diminu l'incidence des maladies compliqu es des voies biliaires et la n cessit d'une chol docholithotomie et d'un drainage des voies biliaires par tube T. L'EBS suivi d'un passage spontan ou d'une extraction de calculs est le traitement de choix dans la prise en charge des patients atteints de calculs canalaires courants, en particulier chez les patients g s ou faible risque. TRAUMATISME, ST NOSES ET HEMOBILIE La plupart des st noses b nignes des voies biliaires extrah patiques r sultent d'un traumatisme chirurgical et surviennent dans environ 1 chol cystectomie sur 500. Les images peuvent pr senter une fuite biliaire ou la formation d'abc s dans la p riode postop ratoire imm diate ou avec une obstruction biliaire ou une cholangite aussi longtemps que 2 ans ou plus apr s le traumatisme incitatif. Le diagnostic est tabli par cholangiographie percutan e ou endoscopique. Le brossage endoscopique des st noses biliaires peut tre utile pou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r tablir la nature de la l sion et est plus pr cis que la cytologie biliaire seule. Lorsque la cytologie exfoliative positive est obtenue, le diagnostic d'une st nose n oplasique est tabli. Cette proc dure est particuli rement importante chez les patients atteints de cholangite scl rosante primitive (CSP) qui sont pr dispos s au d veloppement de cholangiocarcinomes. Une correction chirurgicale r ussie des st noses des voies biliaires non CSP par un chirurgien habile souffrant d'anastomose canal-intestin est g n ralement possible, bien que les taux de mortalit dus des complications chirurgicales, une cholangite r currente ou une cirrhose biliaire secondaire soient lev s. L'h mobilie peut suivre une l sion traumatique ou op ratoire du foie ou des voies biliaires, une rupture intraconductrice d'un abc s h patique ou d'un an vrisme de l'art re h patique, une h morragie tumorale biliaire ou h patique, ou des complications m caniques de chol docholithiase ou de parasitisme h patobiliaire. Les proc dures diagnostiques telles que la biopsie du foie, la CTP et la mise en place d'un cath ter de drainage biliaire transh patique peuvent galement tre compliqu es par l'h mobilie. Les patients pr sentent souvent une triade classique de douleurs biliaires, de jaunisse obstructive et de m l na ou de sang occulte dans les selles. Le le diagnostic est parfois pos par des signes cholangiographiques de caillot sanguin dans l'arbre biliaire, mais une v rification angiographique s lective peut tre n cessaire. Bien que des pisodes mineurs d'h mobilie puissent se r soudre sans intervention chirurgicale, une ligature chirurgicale du vaisseau h morragique est fr quemment n cessaire. Une obstruction biliaire partielle ou compl te peut tre produite par compression extrins que des conduits. La cause la plus fr quente de cette forme de jaunisse obstructive est le carcinome de la t te du pancr as. L'obstruction biliaire peut galement se produire en tant que complication d'une pancr atite aigu ou chronique ou d'une atteinte des ganglions lymphatiques de la porte h patique par un lymphome ou un carcinome m tastatique. Ce dernier doit tre distingu de la cholestase r sultant du remplacement massif du foie par une tumeur. L'infestation des voies biliaires par les helminthes adultes ou leurs ovules peut produire une cholangite pyog ne chronique r currente avec ou sans abc s h patiques multiples, calculs canalaires ou obstruction biliaire. Cette condition est relativement rare, mais se produit chez les habitants du sud de la Chine et d'ailleurs en Asie du Sud-Est. Les organismes les plus fr quemment impliqu s sont les tr matodes ou les douves, y compris Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini ou Opisthorchis felineus, et Fasciola hepatica. Les voies biliaires peuvent galement tre impliqu es par la migration intraductale d'Ascaris lumbricoides adultes du duod num ou par la rupture intrabiliaire de kystes hydatiques du foie produits par Echinococcus spp. Le diagnostic est pos par cholangiographie et la pr sence d'ovules caract ristiques l'examen des selles. En cas d'obstruction, le traitement de choix est la laparotomie sous couverture antibiotique, avec exploration courante des canaux et une proc dure de drainage biliaire. La cholangite scl rosante primaire ou idiopathique se caract rise par un processus progressif, inflammatoire, scl rosant et oblit rant Diseases of the gallbladder and bile ducts. M thode la plus sensible pour d tecter les calculs ampullaires Abr viations : CBD, canal biliaire commun ; CPRE, cholangiopancr atographie r trograde endoscopique ; GB, v sicule biliaire ; HBUS, chographie h patobiliaire. affectant les voies biliaires extra-h patiques et/ou intra-h patiques. La maladie survient jusqu' 75 % en association avec une maladie inflammatoire de l'intestin, en particulier la colite ulc reuse. Elle peut galement tre associ e une pancr atite auto-immune ; des syndromes de fibroscl rose multifocale tels que la fibrose r trop riton ale, m diastinale et/ou p riur t rale ; au struma de Riedel ; ou une pseudotumeur de l'orbite. La cholangite associ e l'immunoglobuline G4 (IgG4) est une maladie biliaire d' tiologie inconnue r cemment d crite qui pr sente des caract ristiques biochimiques et cholangiographiques indiscernables de la PSC, est souvent associ e une pancr atite auto-immune et d'autres affections fibrosantes, et se caract rise par une IgG4 s rique lev e et une infiltration de plasmocytes IgG4 positifs dans les voies biliaires et le tissu h patique. Contrairement la PSC, elle n'est pas associ e une maladie inflammatoire de l'intestin et doit tre suspect e si elle est associ e une augmentation des IgG4 s riques et une maladie pancr atique inexpliqu e. Les glucocortico des sont consid r s comme le traitement initial de choix. La rechute est fr quente apr s le retrait des st ro des, en particulier avec les st noses proximales. Un traitem |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent long terme par glucocortico des et/ou azathioprine peut tre n cessaire apr s une rechute ou pour une r ponse inad quate (chap. 371). Les patients atteints de cholangite scl rosante primitive pr sentent souvent des signes et des sympt mes d'obstruction biliaire chronique ou intermittente : douleur abdominale RUQ, prurit, jaunisse ou cholangite aigu . Tard dans le cours, une obstruction biliaire compl te, une cirrhose biliaire secondaire, une insuffisance h patique ou une hypertension portale avec des varices h morragiques peuvent survenir. Le diagnostic est g n ralement tabli en trouvant des st noses multifocales, distribu es de mani re diffuse avec des segments interm diaires de conduits normaux ou dilat s, produisant un aspect perl sur la cholangiographie (Fig. 369-2D). Les techniques cholangiographiques de choix dans les cas suspects de 2086 sont la MRCP et l'ERCP. Lorsqu'un diagnostic de cholangite scl rosante a t tabli, il convient de rechercher les maladies associ es, en particulier les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Une tude r cente d crit l'histoire naturelle et les r sultats de 305 patients d'origine su doise atteints de cholangite scl rosante primitive ; 134 (44 %) des patients taient asymptomatiques au moment du diagnostic et, sans surprise, avaient un taux de survie significativement plus lev . Les pr dicteurs ind pendants d'un mauvais pronostic taient l' ge avanc , la concentration s rique de bilirubine et les changements histologiques h patiques. Un cholangiocarcinome a t observ chez 24 patients (8 %). La maladie inflammatoire de l'intestin tait troitement associ e la cholangite scl rosante primitive et avait une pr valence de 81 % dans cette population de l' tude. La PSC petits canaux est d finie par la pr sence d'une cholestase chronique et d'une histologie h patique compatibles avec la PSC mais avec des r sultats normaux sur la cholangiographie. La PSC petits canaux est pr sente chez environ5 % des patients atteints de PSC et peut repr senter un stade pr coce de PSC associ un pronostic long terme significativement meilleur. Cependant, ces patients peuvent voluer vers une PSC classique et/ou une maladie du foie au stade terminal avec pour cons quence la n cessit d'une transplantation h patique. Chez les patients atteints du sida, la cholangiopancr atographie peut pr senter un large ventail de modifications des voies biliaires ainsi qu'une obstruction du canal pancr atique et parfois une pancr atite (chap. 226). De plus, les l sions des voies biliaires dans le sida comprennent une infection et des changements cholangiopancr atographiques similaires ceux de la PSC. Les changements not s comprennent : (1) une atteinte diffuse des voies biliaires intrah patiques seules, (2) une atteinte des voies biliaires intrah patiques et extrah patiques, (3) une st nose ampullaire, (4) une st nose de la partie intrapancr atique du CBD et (5) une atteinte des voies pancr atiques. Les organismes infectieux associ s comprennent Cryptosporidium, Mycobacterium avium-intracellulare, cytom galovirus, Microsporidia et Isospora. De plus, la chol cystite acalcul e survient chez jusqu' 10 % des patients. La sphinct rotomie par CPRE, bien qu'elle ne soit pas sans risque, permet une r duction significative de la douleur chez les patients atteints de st nose papillaire associ e au sida. La cholangite scl rosante secondaire peut se produire en tant que complication long terme de la chol docholithiase, du cholangiocarcinome, d'une l sion biliaire op ratoire ou traumatique ou de processus inflammatoires contigus. Le traitement par la cholestyramine peut aider contr ler les sympt mes du prurit, et les antibiotiques sont utiles lorsque la cholangite complique le tableau clinique. La suppl mentation en vitamine D et en calcium peut aider pr venir la perte de masse osseuse fr quemment observ e chez les patients atteints de cholestase chronique. Il n'a pas t d montr que les glucocortico des, le m thotrexate et la cyclosporine taient efficaces dans la PSC. L'UDCA forte dose (20 mg/kg) am liore les tests h patiques s riques, mais un effet sur la survie n'a pas t document . Dans les cas o une obstruction biliaire de haut grade (st noses dominantes) s'est produite, une dilatation du ballonnet ou une endoproth se peuvent tre appropri es. L'intervention chirurgicale n'est que rarement indiqu e. Les efforts d'anastomose biliaire-ent rique ou de mise en place d'un stent peuvent toutefois tre compliqu s par une cholangite r currente et une progression suppl mentaire du processus de st nose. Le pronostic est d favorable, avec une survie m diane de 9 12 ans apr s le diagnostic, quel que soit le traitement. Quatre variables ( ge, taux de bilirubine s rique, stade histologique et spl nom galie) pr disent la survie chez les patients atteints de CSP et servent de base un score de risque. La PSC est l'une des indications les plus courantes pour la transplantatio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n h patique. Approche du patient atteint de maladie pancr atique Darwin L. Conwell, Norton J. Greenberger, Peter A. Banks SEC Tion 3 DiSoRDERS DU PANCREAS Comme soulign au chapitre 371, les tiologies ainsi que les manifestations cliniques de la pancr atite sont assez vari es. Bien qu'il soit bien connu que la pancr atite est souvent secondaire la maladie des voies biliaires et l'abus d'alcool, elle peut galement tre caus e par des m dicaments, des mutations g n tiques, des traumatismes et des infections virales et est associ e des troubles m taboliques et du tissu conjonctif. Chez ~30 % des patients atteints de pancr atite aigu et 25 40 % des patients atteints de pancr atite chronique, l' tiologie initiale peut tre obscure. L'incidence de la pancr atite aigu est d'environ 5 35/100 000 nouveaux cas par an dans le monde, avec un taux de mortalit d'environ 3 %. L'incidence de la pancr atite chronique est d'environ 4 8 nouveaux cas pour 100 000 par an avec une pr valence de 26 42 cas pour 100 000. Le nombre de patients admis l'h pital qui souffrent la fois de pancr atite aigu et chronique aux tats-Unis est en forte augmentation et est maintenant estim 274 119 pour la pancr atite aigu et 19 724 pour la pancr atite chronique. La pancr atite aigu est maintenant le diagnostic gastro-intestinal le plus courant n cessitant une hospitalisation aux tats-Unis. Les maladies pancr atiques aigu s et chroniques co tent environ 3 milliards de dollars par an en d penses de sant . Ces chiffres peuvent sous-estimer l'incidence et la pr valence r elles, car la pancr atite non induite par l'alcool a t largement ignor e. l'autopsie, la pr valence de la pancr atite chronique varie de 0,04 5 %. Le diagnostic de pancr atite aigu est g n ralement clairement d fini sur la base d'une combinaison de sympt mes de laboratoire, d'imagerie et cliniques. Le diagnostic de pancr atite chronique, en particulier dans les maladies b nignes, est entrav par l'inaccessibilit relative du pancr as l'examen direct et la non-sp cificit des douleurs abdominales associ es la pancr atite chronique. De nombreux patients atteints de pancr atite chronique n'ont pas de taux lev s d'amylase ou de lipase dans le sang. Certains patients atteints de pancr atite chronique d veloppent des signes et des sympt mes d'insuffisance pancr atique exocrine et, par cons quent, des preuves objectives d'une maladie pancr atique peuvent tre d montr es. Cependant, il existe un tr s grand r servoir de fonction exocrine pancr atique. Plus de 90 % du pancr as doit tre endommag avant que la maldigestion des graisses et des prot ines ne se manifeste. Les tests indirects non invasifs de la fonction exocrine pancr atique ( lastase f cale) sont beaucoup plus susceptibles de donner des r sultats anormaux chez les patients atteints d'une maladie pancr atique avanc e vidente (c.- -d. calcification pancr atique, st atorrh e ou diab te sucr ) que chez les patients atteints d'une maladie occulte. Les tests invasifs et directs de la fonction s cr toire pancr atique (tests de s cr tine) sont les tests les plus sensibles et les plus sp cifiques pour d tecter une maladie pancr atique chronique pr coce lorsque l'imagerie est quivoque ou normale. Plusieurs tests se sont r v l s utiles dans l' valuation de la maladie pancr atique. Des exemples de tests sp cifiques et leur utilit dans le diagnostic de la pancr atite aigu et chronique sont r sum s dans le tableau 370-1 et la figure 370-1. Dans certains tablissements, des tests de la fonction pancr atique sont disponibles et effectu s si le diagnostic de maladie pancr atique chronique reste une possibilit apr s que des tests non invasifs ( chographie, tomodensitom trie [CT], cholangiopancr atographie par r sonance magn tique [MRCP]) ou invasifs (cholangiopancr atographie r trograde endoscopique [ERCP], chographie endoscopique [EUS]) ont donn des r sultats normaux ou Lipase s rique L'inflammation pancr atique entra ne une augmentation de la mesure enzymatique s rique de l'enzyme de choix pour le diagnostic des niveaux de pancr atite aigu 1. S rum L'inflammation pancr atique entra ne une augmentation de l'enzyme s rique Simple ; fiable si les r sultats des tests sont trois fois sup rieurs la limite sup rieure des taux normaux 2. Urine La clairance r nale de l'amylase est augment e en cas de pancr atite aigu Peu utilis 3. Liquide ascitique La perturbation de la glande ou du canal pancr atique principal conduit Peut aider tablir la source de l'ascite ; des faux positifs se produisent avec 4. Liquide pleural panchement pleural exsudatif avec pancr atite Des faux positifs se produisent avec un carcinome du poumon et une perforation de l' sophage tudes relatives la structure pancr atique 1. Film simple de l'abdomen 2. 3. 4. 5. 6. 7. Biopsie pancr atique avec guidage US ou CT Peut tre anormal dans la pancr atite aigu et |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | chronique Peut fournir des informations sur l' d me, l'inflammation, la calcification, les pseudokystes et les l sions de masse Permet la visualisation d taill e du pancr as et des structures environnantes, la collecte de liquide pancr atique, le pseudokyste ; l' valuation de la n crose ou de la maladie interstitielle L'imagerie tridimensionnelle a t utilis e pour produire de tr s bonnes images du syst me canalaire pancr atique-biliaire par une technique non invasive Le transducteur haute fr quence utilis avec les EU peut produire des images tr s haute r solution et repr senter les changements dans le canal pancr atique et le parenchyme avec beaucoup de d tails La canulation des voies biliaires pancr atiques et communes permet de visualiser le syst me canalaire pancr atique-biliaire Biopsie par aspiration percutan e des l sions formant une masse du pancr as Approach to the patient with liver disease. Tests d'exploration de la fonction pancr atique Simple, non invasive ; tudes s quentielles tout fait r alisables ; utile dans le diagnostic des calculs biliaires ; visualisation du pancr as limit e par l'interf rence du gaz intestinal sus-jacent Utile dans le diagnostic de la calcification pancr atique, des canaux pancr atiques dilat s et des tumeurs pancr atiques ; peut ne pas tre en mesure de faire la distinction entre les l sions de masse inflammatoires et n oplasiques A remplac l'ERCP en tant que test de diagnostic ; non invasif Peut tre utilis pour valuer les calculs biliaires, la pancr atite chronique et le carcinome pancr atique Rendement diagnostique lev ; laparotomie vit e ; peut tre r alis e avec des EU pour l' valuation de la pancr atite chronique, de la pancr atite auto-immune et du carcinome pancr atique Stimulation directe du pancr as avec analyse du contenu duod nal 1. Test de s cr tine La s cr tine entra ne une augmentation de la production de jus pancr atique et de HCO3 ; la r ponse s cr toire pancr atique est li e la masse fonctionnelle du tissu pancr atique 2. Mesure des produits de digestion intraluminale 1. Graisse f cale quantitative Le manque d'enzymes lipolytiques entra ne une alt ration de la digestion de la d termination des graisses Mesure des enzymes pancr atiques dans les selles 1. Elastase S cr tion pancr atique d'enzymes prot olytiques ; r sultats non concluants non d grad s. cet gard, les tests utilisant la stimulation directe du pancr as avec la s cr tine sont les plus sensibles. Enzymes pancr atiques dans les fluides corporels Les taux s riques d'amylase et de lipase sont largement utilis s comme tests de d pistage de la pancr atite aigu chez les patients souffrant de douleurs abdominales aigu s ou de maux de dos. Des valeurs sup rieures trois fois la limite sup rieure de la normale en combinaison avec des douleurs pigastriques sugg rent fortement le diagnostic si une perforation intestinale ou un infarctus est exclu. En cas de pancr atite aigu , l'amylase et la lipase s riques sont g n ralement lev es dans les 24 heures suivant l'apparition et le restent pendant 3 7 jours. Les niveaux reviennent g n ralement la normale dans les 7 jours, sauf en cas de perturbation des canaux pancr atiques, d'obstruction des canaux ou de formation de pseudokystes. Environ 85 % des patients atteints de pancr atite aigu pr sentent des taux s riques de lipase et d'amylase trois fois plus lev s ou plus lev s. Les valeurs peuvent tre Suffisamment sensible pour d tecter les maladies occultes ; implique l'intubation duod nale et le placement fluoroscopique du tube gastroduod nal ; r ponse enzymatique normale mal d finie ; chevauchement dans la pancr atite chronique ; grande capacit de r serve s cr toire du pancr as ; fait actuellement dans seulement quelques centres m dicaux Suffisamment sensible pour d tecter les maladies occultes ; valeur pr dictive n gative lev e ; vite l'intubation et la fluoroscopie ; n cessite une s dation Norme de r f rence fiable pour d finir la gravit de la malabsorption ; ne fait pas de distinction entre la maldigestion et la malabsorption La pr cision diagnostique est meilleure si la valeur est <100 mg/g r alis e sur des selles solides normales si (1) il y a un d lai (de 2 5 jours) avant l'obtention des chantillons de sang, (2) le trouble sous-jacent est une pancr atite chronique plut t qu'une pancr atite aigu , ou (3) une hypertriglyc rid mie est pr sente. Il a t constat que les patients atteints d'hypertriglyc rid mie et de pancr atite prouv e pr sentaient des niveaux faussement bas d'activit amylase et peut- tre lipase. En l'absence de preuves objectives de pancr atite par chographie abdominale, tomodensitom trie, MRCP ou EUS, DES l vations l g res mod r es de l'amylase et/ ou de la lipase ne sont pas utiles pour tablir un diagnostic de pancr atite chronique. L'amylase s rique peut tre lev e dans d'autres conditions (tableau 370-2 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ), en partie parce que l'enzyme se trouve dans de nombreux organes. En plus du pancr as et des glandes salivaires, de petites quantit s d'amylase se trouvent dans les tissus des trompes de Fallope, du poumon, de la thyro de et des amygdales et peuvent tre produites par diverses tumeurs (carcinomes du poumon, de l' sophage, du sein et de l'ovaire). Les d terminations de l'iso-amylase ne sont pas pr cises Signes et sympt mes cliniques sugg rant une maladie pancr atique chronique : douleurs abdominales, perte de poids, st atorrh e, malabsorption, ant c dents d'abus d'alcool, pancr atite r currente, intol rance aux aliments gras Effectuer l'historique, l'examen physique, l'examen des tudes de laboratoire, envisager la mesure de l' lastase f cale Modalit d'imagerie initiale CP Crit res diagnostiques : calcifications en association avec atrophie et/ou canal dilat R sultats non concluants ou non diagnostiques ; passez l' tape 2 IRM/MRCP avec am lioration de la s cr tine (sMRCP) CP Crit res diagnostiques : Cambridge Classe III, canal dilat , atrophie de la glande, obturations des d fauts du canal vocateurs de calculs R sultats non concluants ou non diagnostiques ; passez l' tape 3 chographie endoscopique (EUS) avec quantification des crit res parenchymateux et canalaires CP Crit res de diagnostic : 5 EUS Crit res de CP R sultats non concluants ou non diagnostiques ; passez l' tape 4 CP Crit res de diagnostic : pic [bicarbonate] <80 meq/L tape 4 Crit res de diagnostic remplis ; aucune autre imagerie n cessaire R sultats non concluants ou non diagnostiques ; passez l' tape 5 Remarque : envisagez de combiner ePFT avec EUS CP Crit res de diagnostic : Cambridge III, canal pancr atique principal dilat et plus de 3 branches lat rales dilat es Les r sultats non concluants ou non diagnostiques n cessitent une surveillance des signes et sympt mes et des tests r p t s dans 6 mois-1 an FIGURE 370-1 Une approche diagnostique par tapes pour le patient soup onn de pancr atite chronique (PC). L' chographie endoscopique (EUS) et la cholangiopancr atographie par r sonance magn tique (sMRCP/MRCP) sont des alternatives diagnostiques appropri es la cholangiopancr atographie r trograde endoscopique (ERCP). TPO, tomographie par ordinateur; distinguer les taux lev s d'amylase dans le sang dus une pancr atite de bonne foi des taux lev s d'amylase dans le sang dus une source non pancr atique d'amylase, en particulier lorsque le taux d'amylase dans le sang n'est que mod r ment lev . Chez les patients atteints d'hyperamylas mie inexpliqu e, la mesure de la macroamylase peut viter de nombreux tests chez les patients atteints de cette maladie rare. L' l vation de l'amylase du liquide ascitique se produit dans la pancr atite aigu ainsi que dans (1) l'ascite en raison de la rupture du canal pancr atique principal ou d'un pseudokyste qui fuit et (2) d'autres troubles abdominaux qui simulent la pancr atite (par exemple, obstruction intestinale, infarctus intestinal ou ulc re gastro-duod nal perfor ). Une l vation de l'amylase du liquide pleural peut survenir en cas de pancr atite aigu , de pancr atite chronique, de carcinome du poumon et de perforation sophagienne. La lipase est la meilleure enzyme mesurer pour le diagnostic de la pancr atite aigu . Aucun test sanguin unique n'est fiable pour le diagnostic de la pancr atite aigu chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Les l vations des enzymes pancr atiques sont g n ralement inf rieures trois fois la limite sup rieure de la normale. D terminer si un patient souffrant d'insuffisance r nale et de douleurs abdominales a une pancr atite reste un probl me clinique difficile. Une tude a r v l que les taux d'amylase s rique taient lev s chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal uniquement lorsque la clairance de la cr atinine tait <0,8 ml/s (<50 ml/min). Chez ces patients, le taux d'amylase s rique tait invariablement <500 UI/L en l'absence de preuve objective de pancr atite aigu . Dans cette tude, les taux s riques de lipase et de trypsine taient parall les aux taux s riques d'amylase. Compte tenu de ces limitations, le test de d pistage recommand pour la pancr atite aigu dans les maladies r nales est la lipase s rique. tudes relatives la structure pancr atique tests raDioloGic Les films simples de l'abdomen, qui fournissaient autrefois des informations utiles chez les patients atteints de pancr atite aigu et chronique, ont t remplac s par d'autres proc dures d'imagerie plus d taill es ( chographie, ues, tomodensitom trie, MRCP). L' chographie ( tats-Unis) peut fournir des informations importantes chez les patients atteints de pancr atite aigu , de pancr atite chronique, de pseudokystes et de carcinome pancr atique. Les apparences chographiques peuvent indiquer la pr sence d' d mes, d'inflammations et de calcifications (pas videntes sur les films |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | simples de l'abdomen), ainsi que de pseudokystes, de l sions de masse et de calculs biliaires. En cas de pancr atite aigu , le pancr as est typiquement largi. Dans le pseudokyste pancr atique, l'aspect habituel est principalement celui d'une collecte de liquide lisse et ronde. Le carcinome pancr atique d forme les rep res habituels, et les l sions de masse >3,0 cm sont g n ralement d tect es comme des l sions solides localis es. Les tats-Unis sont souvent l'enqu te initiale pour la plupart des patients pr sentant une maladie pancr atique suspect e. Cependant, l'ob sit et l'exc s de gaz petit et grand intestin peuvent interf rer avec l'imagerie pancr atique par des tudes am ricaines. La tomodensitom trie (TDM) est la meilleure tude d'imagerie pour l' valuation initiale d'un trouble pancr atique suspect et pour l' valuation de I. Pancr atite A. Aigu B. Chronique : obstruction canalaire C. Complications de la pancr atite 1. 2. 3. II. L sion du pancr as III. CARCINOME DU PANCREAS Insuffisance r nale II. A. B. D.) III. A. Carcinome du poumon, de l' sophage, du sein ou de l'ovaire IV. V. VI. Acidoc tose diab tique VII. Grossesse VIII. Transplantation r nale IX. X. M dicaments : opiac s I. Maladie des voies biliaires : chol cystite, chol docholithiase II. A. B. D.) F. Pancr atite aigu et chronique. Il est particuli rement utile dans la d tection des collections de fluides aigus pancr atiques et p ripancr atiques, des l sions contenant des fluides telles que les pseudokystes, la n crose mur e, les d p ts de calcium (voir Chap. 371, Figs. 371-1, 371-2 et 371-4) et les n oplasmes pancr atiques. La pancr atite aigu est caract ris e par (1) un largissement du contour pancr atique, (2) une distorsion du contour pancr atique et/ou (3) un liquide pancr atique qui a un coefficient d'att nuation diff rent de celui du pancr as normal. Des agents de contraste oraux hydrosolubles sont utilis s pour opacifier l'estomac et le duod num lors des tomodensitom tries ; cette strat gie permet une d limitation plus pr cise des diff rents organes ainsi que des l sions de masse. La tomodensitom trie dynamique (par administration intraveineuse rapide de produit de contraste) est utile pour estimer l' tendue de la n crose pancr atique et pour pr dire la morbidit et la mortalit . La tomodensitom trie fournit des images claires beaucoup plus rapidement et annule essentiellement les artefacts caus s par les mouvements du patient. Si la pancr atite aigu est confirm e par les r sultats de la s rologie et de l'examen physique, la tomodensitom trie dans les 3 premiers jours n'est pas recommand e pour viter la surutilisation et minimiser les co ts. L' chographie endoscopique (eus) produit des images haute r solution du parenchyme pancr atique et du canal pancr atique avec un transducteur fix un endoscope qui peut tre dirig sur la surface du pancr as par l'estomac ou le duod num. Les EU et les MRCP ont largement remplac les ERCP des fins de diagnostic dans de nombreux centres. L'EUS permet d'obtenir des informations sur le canal pancr atique ainsi que sur le parenchyme et pr sente peu de complications li es la proc dure, contrairement aux 5 10% de pancr atite post-ERCP observ s. L'EUS est galement utile pour d tecter les calculs des voies biliaires communes dans la pancr atite aigu . Les masses pancr atiques peuvent galement tre biopsi es via L'EUS dans les cas de suspicion de cancer du pancr as, et on peut administrer des agents bloquant les nerfs par injection L'aiguille fine de l'EUS chez les patients souffrant de douleurs pancr atiques dues une pancr atite chronique ou un cancer. La Sue a t tudi e en tant que modalit de diagnostic de la pancr atite chronique. Des crit res d'anomalies sur les EU dans la maladie pancr atique chronique s v re ont t d velopp s. Il est g n ralement admis que la pr sence de cinq ou plus des neuf crit res num r s dans le tableau 370-3 est hautement pr dictive de la pancr atite chronique. Des tudes r centes comparant L'EUS et l'ERCP au test de s cr tine chez des patients pr sentant des douleurs abdominales inexpliqu es soup onn es d'avoir une pancr atite chronique montrent une pr cision diagnostique similaire dans la d tection des changements pr coces de la pancr atite chronique. Le r le exact de L'EUS par rapport la tomodensitom trie, la CPRE ou aux tests fonctionnels dans le diagnostic pr coce de la pancr atite chronique n'a pas encore t clairement d fini. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) et la cholangiopancr atographie par r sonance magn tique (MRCP) sont maintenant utilis es pour visualiser les voies biliaires, le canal pancr atique et le parenchyme pancr atique dans la pancr atite aigu et la pancr atite chronique. Pour l'imagerie diagnostique de la pancr atite chronique, des techniques d' cho de spin tu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rbo en trois dimensions et sans respiration sont utilis es pour produire de superbes images MRCP. Le canal pancr atique principal et le canal biliaire commun peuvent tre bien vus, mais il reste savoir si des changements peuvent tre d tect s de mani re coh rente dans les canaux secondaires. Les canaux secondaires ne sont pas visualis s dans un pancr as normal. La MRCP am lior e par la s cr tine fait actuellement l'objet d'une enqu te, mais elle est en train de devenir une m thode permettant de mieux valuer les changements canalaires. En imagerie ant ro-post rieure, l'imagerie T2 des collections de fluides peut diff rencier les d bris n crotiques du fluide en cas de suspicion de n crose mur e, et l'imagerie T1 peut diagnostiquer une h morragie en cas de suspicion de rupture de pseudo-an vrisme. Les EU et les MRCP ont largement remplac les ERCP dans l' valuation diagnostique de la maladie pancr atique. Au fur et mesure que ces techniques s'affinent, en particulier avec l'administration de s cr tine, elles pourraient bien tre les tests diagnostiques de choix pour valuer le canal pancr atique. La CPRE est toujours n cessaire pour le traitement des l sions des voies biliaires et des voies pancr atiques. La CPRE a principalement une valeur th rapeutique apr s que la tomodensitom trie, L'eus ou la CPREM ont d tect des anomalies n cessitant un traitement endoscopique invasif. La CPRE peut galement tre utile pour clarifier les r sultats quivoques d couverts avec d'autres techniques d'imagerie (voir Chap. 371, Fig. 371-1). Le carcinome pancr atique est caract ris par une st nose ou une obstruction du canal pancr atique ou du canal biliaire commun ; les deux syst mes canalaires sont souvent anormaux (signe de double conduit). Dans la pancr atite chronique, les anomalies de la CPRE dans le canal pancr atique principal et les branches lat rales ont t d crites par la classification de Cambridge. La pr sence d'une st nose canalaire et d'une irr gularit peut rendre difficile la distinction entre la pancr atite chronique et le carcinome. Il est important de savoir que les modifications de la CPRE interpr t es comme indiquant une pancr atite chronique peuvent en fait tre dues aux effets du vieillissement sur le canal pancr atique ou aux s quelles d'une crise r cente de pancr atite aigu . Bien que le vieillissement puisse provoquer des alt rations canalaires impressionnantes, il n'affecte pas les r sultats des tests de la fonction pancr atique (c'est- -dire le test de s cr tine). Des taux lev s d'amylase s rique apr s la CPRE ont t rapport s chez la majorit des patients et une pancr atite clinique chez 5 10 % des patients. Des donn es r centes sugg rent que l'endoproth se du canal pancr atique et l'indom tacine rectale peuvent diminuer l'incidence de la pancr atite induite par l'ERCP. La CPRE doit rarement tre pratiqu e des fins diagnostiques et doit tre vit e en particulier chez les patients haut risque. biopsie pancr atique witH raDioloGic GuiDance Une biopsie par aspiration percutan e ou une biopsie trucut d'une masse pancr atique distingue souvent une masse inflammatoire pancr atique d'un n oplasme pancr atique. Approach to the patient with liver disease. Pancr atite aigu et chronique Darwin L. Conwell, Peter Banks, Norton J. Greenberger BIOCHIMIE ET PHYSIOLOGIE DE LA S CR TION EXOCRINE PANCR ATIQUE CONSID RATIONS G N RALES 371 2090 TESTS DE LA FONCTION PANCR ATIQUE EXOCRINE Les tests de la fonction pancr atique (Tableau 370-1) peuvent tre divis s en ce qui suit : 1. Stimulation directe du pancr as par perfusion IV de s cr tine suivie d'une collecte et d'une mesure du contenu duod nal Le test de s cr tine, utilis pour d tecter une maladie pancr atique diffuse, est bas sur le principe physiologique selon lequel la r ponse s cr toire pancr atique est directement li e la masse fonctionnelle du tissu pancr atique. Dans le dosage standard, la s cr tine est administr e par voie intraveineuse une dose de 0,2 mg/kg de s cr tine humaine synth tique en bolus. Les valeurs normales pour le test de s cr tine standard sont (1) d bit volumique >2 mL/kg par heure, (2) concentration de bicarbonate (HCO3 -) >80 mmol/L et (3) d bit de HCO3 >10 mmol/L en 1 h. La mesure la plus reproductible, donnant le plus haut niveau de discrimination entre les sujets normaux et les patients atteints d'insuffisance exocrine pancr atique chronique, semble tre la concentration maximale de bicarbonate. Un seuil inf rieur 80 mmol/L est consid r comme anormal et sugg re une fonction s cr toire anormale qui est le plus souvent observ e dans la pancr atite chronique pr coce. Il peut y avoir une dissociation entre les r sultats du test de s cr tine et d'autres tests de la fonction d'absorption. Par exemple, les patients atteints de pancr atite chronique ont souvent une production anormalement faible de HCO3, apr s la s cr tine, mais ont une excr tion normale de graisse f cale. Ainsi, le test de s cr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tine mesure la capacit s cr toire de l' pith lium canalaire, alors que l'excr tion de graisse f cale refl te indirectement l'activit lipolytique intraluminale. La st atorrh e ne se produit pas tant que les niveaux intraluminaux de lipase ne sont pas nettement r duits, ce qui souligne le fait que seules de petites quantit s d'enzymes sont n cessaires aux activit s digestives intraluminales. Il convient de souligner qu'un r sultat anormal au test de s cr tine sugg re uniquement la pr sence de l sions pancr atiques chroniques. 2. Mesure des enzymes pancr atiques f cales telles que l' lastase La mesure des produits de digestion intraluminale (c'est- -dire les fibres musculaires non dig r es, la graisse des selles et l'azote f cal) est discut e au chapitre 349. La quantit d' lastase humaine dans les selles refl te la production pancr atique de cette enzyme prot olytique. La diminution de l'activit de l' lastase-1 (FE-1) dans les selles est un excellent test pour d tecter une insuffisance exocrine pancr atique s v re (IPE) chez les patients atteints de pancr atite chronique et de mucoviscidose. Les niveaux de FE-1 >200 mg/g sont normaux ; les niveaux de 100 200 mg/g sont consid r s comme l gers, et les niveaux <100 mg/g sont s v res pour l' . -P.- . Bien que le test soit simple et non invasif, il peut donner des r sultats faussement positifs et a une faible sensibilit . Les niveaux f caux <50 mg/g sont d finitifs pour l' . -P.- . condition que l' chantillon de selles soit solide. Les tests utiles dans le diagnostic de l'insuffisance pancr atique exocrine et le diagnostic diff rentiel de la malabsorption sont galement discut s dans CHAPS. 349 et 371. Le pancr as s cr te 1500 3000 mL de liquide alcalin isosmotique (pH >8) par jour contenant environ 20 enzymes. Les s cr tions pancr atiques fournissent les enzymes et le bicarbonate n cessaires pour affecter l'activit digestive majeure du tractus gastro-intestinal et fournir un pH optimal pour la fonction de ces enzymes. Le pancr as exocrine est influenc par l'interaction intime des syst mes hormonal et neuronal. L'acide gastrique est le stimulant de la lib ration de s cr tine de la muqueuse duod nale (cellules S), qui stimule la s cr tion d'eau et d' lectrolytes des cellules canalaires pancr atiques. La lib ration de chol cystokinine (CCK) par la muqueuse duod nale et j junale proximale (cellules ITO) est largement d clench e par les acides gras longue cha ne, les acides amin s essentiels (tryptophane, ph nylalanine, valine, m thionine) et l'acide gastrique lui-m me. La CCK voque une s cr tion riche en enzymes partir de cellules acineuses du pancr as. Le syst me nerveux parasympathique (via le nerf vague) exerce un contr le important sur la s cr tion pancr atique. La s cr tion voqu e par la s cr tine et la CCK d pend des r les permissifs des voies aff rentes et eff rentes vagales. Cela est particuli rement vrai pour la s cr tion enzymatique, alors que les s cr tions d'eau et de bicarbonate d pendent fortement des effets hormonaux de la s cr tine et dans une moindre mesure de la CCK. En outre, la stimulation vagale affecte la lib ration de peptide intestinal vasoactif (VIP), un agoniste de la s cr tine. La s cr tion exocrine pancr atique est galement influenc e par des neuropeptides inhibiteurs tels que la somatostatine, le polypeptide pancr atique, le peptide YY, le neuropeptide Y, l'enk phaline, la pancr astatine, les peptides li s au g ne de la calcitonine, le glucagon et la galanine. Bien que le polypeptide pancr atique et le peptide YY puissent agir principalement sur les nerfs en dehors du pancr as, la somatostatine agit sur plusieurs sites. L'oxyde nitrique (NO) est galement un neurotransmetteur important. Le bicarbonate est l'ion d'importance physiologique primaire dans la s cr tion pancr atique. Les cellules canalaires s cr tent du bicarbonate provenant principalement du plasma (93 %) plus que du m tabolisme intracellulaire (7 %). Le bicarbonate p n tre dans la lumi re du conduit par le cotransporteur de bicarbonate de sodium avec une d polarisation caus e par l'efflux de chlorure travers le r gulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR). La s cr tine et le VIP se lient la surface basolat rale et provoquent une augmentation de l'AMP cyclique intracellulaire messager secondaire, et agissent sur la surface apicale des cellules canalaires ouvrant le CFTR en favorisant la s cr tion. La CCK, agissant comme un neuromodulateur, potentialise nettement les effets stimulateurs de la s cr tine. L'ac tylcholine joue galement un r le important dans la s cr tion des cellules canalaires. Le bicarbonate intraluminal s cr t par les cellules canalaires aide neutraliser l'acide gastrique et cr e le pH appropri pour l'activit des enzymes pancr atiques et des sels biliaires sur les aliments ing r s. La cellule acinaire est tr s compartiment e et concerne la s cr tion d'enzymes pancr atiques. Les prot in |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es synth tis es par le r ticulum endoplasmique rugueux sont trait es dans le Golgi, puis cibl es sur le site appropri , qu'il s'agisse de granules de zymog ne, de lysosomes ou d'autres compartiments cellulaires. Les granules de zymog ne migrent vers la r gion apicale de la cellule acineuse en attendant la r ponse stimulante neuronale ou hormonale appropri e. Le pancr as s cr te des enzymes amylolytiques, lipolytiques et prot olytiques dans la lumi re du canal. Les enzymes amylolytiques, telles que l'amylase, hydrolysent l'amidon en oligosaccharides et en maltose disaccharidique. Les enzymes lipolytiques comprennent la lipase, la phospholipase A2 et la cholest rol est rase. Les sels biliaires inhibent la lipase de mani re isol e, mais la colipase, un autre constituant de la s cr tion pancr atique, se lie la lipase et emp che cette inhibition. Les sels biliaires activent la phospholipase A et la cholest rol est rase. Les enzymes prot olytiques comprennent les endopeptidases (trypsine, chymotrypsine), qui agissent sur les liaisons peptidiques internes des prot ines et des polypeptides ; les exopeptidases (carboxypeptidases, aminopeptidases), qui agissent sur les extr mit s carboxyl es et amino-terminales libres des peptides, respectivement ; et l' lastase. Les enzymes prot olytiques sont s cr t es sous forme de pr curseurs inactifs du zymog ne. Des ribonucl ases (d soxyribonucl ases, ribonucl ase) sont galement s cr t es. L'ent rokinase, une enzyme pr sente dans la muqueuse duod nale, clive la liaison lysine-isoleucine du trypsinog ne pour former de la trypsine. La trypsine active ensuite les autres zymog nes prot olytiques et la phospholipase A2 dans un ph nom ne de cascade. Toutes les enzymes pancr atiques ont un pH optimal dans la plage alcaline. Le syst me nerveux initie la s cr tion d'enzymes pancr atiques. La stimulation neurologique est cholinergique, impliquant une innervation extrins que par le nerf vague et une innervation ult rieure par les nerfs cholinergiques intrapancr atiques. Les neurotransmetteurs stimulateurs sont l'ac tylcholine et les peptides lib rant de la gastrine. Ces neurotransmetteurs activent les syst mes messagers secondaires calcium-d pendants, entra nant la lib ration de zymog nes dans le canal pancr atique. Le VIP est pr sent dans les nerfs intrapancr atiques et potentialise l'effet de l'ac tylcholine. Contrairement d'autres esp ces, il n'y a pas de r cepteurs CCK sur les cellules acineuses chez l'homme. La CCK des concentrations physiologiques stimule la s cr tion pancr atique en stimulant les nerfs vagaux et intrapancr atiques aff rents. L'autodigestion du pancr as est emp ch e par (1) le conditionnement des prot ases pancr atiques sous forme de pr curseur (proenzyme), (2) l'hom ostasie intracellulaire du calcium (un faible taux de calcium intracellulaire dans le cytosol de la cellule acineuse favorise la destruction de la trypsine spontan ment activ e), (3) l' quilibre acido-basique et (4) la synth se d'inhibiteurs de prot ases protectrices (inhibiteur de la trypsine s cr toire pancr atique [PSTI] ou SPINK1), qui peuvent se lier et inactiver environ 20 % de l'activit de la trypsine intracellulaire. La chymotrypsine C peut galement lyser et inactiver la trypsine. Ces inhibiteurs de prot ase se trouvent dans la cellule acineuse, les s cr tions pancr atiques et les fractions 1 et 2-globuline du plasma. La perte de l'un de ces quatre m canismes de protection entra ne une activation enzymatique pr matur e, une autodigestion et une pancr atite aigu . La s cr tion enzymatique pancr atique est contr l e, au moins en partie, par un m canisme de r troaction n gative induit par la pr sence de s rine prot ases actives dans le duod num. Pour illustrer, la perfusion de la lumi re duod nale avec de la ph nylalanine (stimule la digestion pr coce) provoque une augmentation rapide des taux plasmatiques de CCK ainsi qu'une augmentation de la s cr tion de chymotrypsine et d'autres enzymes pancr atiques. Cependant, la perfusion simultan e de trypsine (stimule la digestion tardive) mousse les deux r ponses. Inversement, la perfusion de la lumi re duod nale avec des inhibiteurs de prot ase conduit en fait une hypers cr tion enzymatique. Les preuves disponibles soutiennent le concept selon lequel le duod num contient un peptide appel facteur de lib ration de la CCK (CCK-RF) qui est impliqu dans la stimulation de la lib ration de la CCK. Il semble que les s rine prot ases inhibent la s cr tion pancr atique en inactivant un peptide lib rant la CCK dans la lumi re de l'intestin gr le. Ainsi, le r sultat int gratif de la s cr tion de bicarbonate et d'enzymes d pend d'un processus de r troaction pour les enzymes bicarbonat es et pancr atiques. L'acidification du duod num lib re de la s cr tine, qui stimule les voies vagales et autres voies neurales pour activer les cellules du canal pancr atique, qui s cr tent du bicarbonate. Ce bicarbonate neutralise alors l'acide duod nal, et la bo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ucle de r troaction est termin e. Les prot ines alimentaires se lient aux prot ases, entra nant ainsi une augmentation de la CCK-RF libre. La CCK est ensuite lib r e dans le sang des concentrations physiologiques, agissant principalement par les voies neurales (vagal-vagal). Cela conduit la s cr tion d'enzymes pancr atiques m di e par l'ac tylcholine. Les prot ases continuent d' tre s cr t es par le pancr as jusqu' ce que la prot ine l'int rieur du duod num soit dig r e. ce stade, la s cr tion de prot ase pancr atique est r duite des niveaux basiques, compl tant ainsi cette tape du processus de r troaction. Des estimations am ricaines r centes du rapport National Inpatient Sample indiquent que la pancr atite aigu est le diagnostic gastro-intestinal principal le plus courant chez les patients hospitalis s. L'incidence de la pancr atite aigu varie galement selon les pays et d pend de la cause (par exemple, alcool, calculs biliaires, facteurs m taboliques, m dicaments [Tableau 371-1]). L'incidence annuelle varie de 13 45/100 000 personnes. La pancr atite aigu entra ne >250 000 hospitalisations par an. La dur e m diane d'hospitalisation est de 4 jours, avec un co t m dian d'hospitalisation de 6 096 $ et une mortalit de 1 %. Le co t estim s'approche chaque ann e de 2,6 milliards de dollars. Les taux d'hospitalisation augmentent avec l' ge, sont 88 % plus lev s chez les Noirs et sont plus lev s chez les hommes que chez les femmes. Le taux de sorties d'h pital ajust en fonction de l' ge avec un diagnostic de pancr atite aigu a augment de 62 % entre 1988 et 2004. De 2000 2009, le taux a augment de 30 %. Ainsi, la pancr atite aigu augmente et constitue un fardeau important pour les co ts des soins de sant et l'utilisation des ressources. Il existe de nombreuses causes de pancr atite aigu (tableau 371-1), mais les m canismes par lesquels ces conditions d clenchent une inflammation pancr atique n'ont pas t enti rement lucid s. Les calculs biliaires continuent d' tre la principale cause de pancr atite aigu dans la plupart des s ries (30-60 %). Le risque : Calculs biliaires (y compris la microlithiase) Alcool (alcoolisme aigu et chronique) Hypertriglyc rid mie Cholangiopancr atographie endoscopique r trograde (CPRE), en particulier apr s M dicaments (azathioprine, 6-mercaptopurine, sulfamides, strog nes, t tracycline, acide valpro que, m dicaments anti-VIH, acide 5-aminosalicylique [5-ASA]) Cancer du pancr as Infections (oreillons, coxsackievirus, cytom galovirus, chovirus, parasites) Autoimmune (par exemple, type 1 et type 2) Causes prendre en compte chez les patients pr sentant des pisodes r currents de pancr atite aigu sans tiologie vidente Maladie occulte de l'arbre biliaire ou des voies pancr atiques, notamment microlithiase, boue biliaire M tabolique : hypertriglyc rid mie, hypercalc mie Anatomique : Le pancr as divisum de la pancr atite aigu chez les patients avec au moins un calcul biliaire <5 mm de diam tre est quatre fois plus grand que chez les patients avec des calculs plus gros. L'alcool est la deuxi me cause la plus fr quente, responsable de 15 30 % des cas aux tats-Unis. L'incidence de la pancr atite chez les alcooliques est tonnamment faible (5/100 000), ce qui indique qu'en plus de la quantit d'alcool ing r e, d'autres facteurs affectent la sensibilit d'une personne aux l sions pancr atiques telles que le tabagisme. La pancr atite aigu survient chez 5 10 % des patients apr s une cholangiopancr atographie r trograde endoscopique (CPRE). Il a t d montr que l'utilisation d'un stent prophylactique pour canal pancr atique et d'anti-inflammatoires non st ro diens rectaux (AINS) r duisait la pancr atite apr s une CPRE. Les facteurs de risque de pancr atite post-ERCP comprennent la sphinct rotomie papillaire mineure, le sphincter de dysfonctionnement d'Oddi, les ant c dents de pancr atite post-ERCP, l' ge <60 ans, >2 injections de produit de contraste dans le canal pancr atique et l'implication endoscopique du stagiaire. L'hypertriglyc rid mie est la cause de la pancr atite aigu dans 1,3 3,8 % des cas ; les taux s riques de triglyc rides sont g n ralement >11,3 mmol/L (>1000 mg/dL). La plupart des patients atteints d'hypertriglyc rid mie, lorsqu'ils sont examin s par la suite, pr sentent des signes d'un d r glement sous-jacent du m tabolisme des lipides, probablement sans rapport avec la pancr atite. Ces patients sont sujets des pisodes r currents de pancr atite. Tout facteur (par exemple, les drogues ou l'alcool) qui provoque une augmentation soudaine des triglyc rides s riques peut pr cipiter une pancr atite aigu . patients avec un le d ficit en apolipoprot ine CII a une incidence accrue de pancr atite ; l'apolipoprot ine CII 2092 active la lipoprot ine lipase, ce qui est important pour liminer les chylomicrons de la circulation sanguine. Les patients atteints de diab te sucr qui ont d velopp une |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | acidoc tose et les patients qui prennent certains m dicaments tels que les contraceptifs oraux peuvent galement d velopper des taux lev s de triglyc rides. Environ 0,1 2 % des cas de pancr atite aigu sont li s aux m dicaments. Les m dicaments provoquent une pancr atite soit par une r action d'hypersensibilit , soit par la g n ration d'un m tabolite toxique, bien que dans certains cas, on ne sache pas lequel de ces m canismes est op rationnel (Tableau 371-1). Pathologiquement, la pancr atite aigu varie de la pancr atite interstitielle (approvisionnement en sang du pancr as maintenu), qui est g n ralement auto-limit e la pancr atite n crosante (approvisionnement en sang du pancr as interrompu), dans laquelle l' tendue de la n crose peut tre corr l e la gravit de la crise et ses complications syst miques. L'autodigestion est une th orie pathog ne actuellement accept e ; selon cette th orie, la pancr atite se produit lorsque les enzymes prot olytiques (par exemple, le trypsinog ne, le chymotrypsinog ne, la pro lastase et les enzymes lipolytiques telles que la phospholipase A2) sont activ es dans la cellule acineuse du pancr as plut t que dans la lumi re intestinale. On pense qu'un certain nombre de facteurs (par exemple, les endotoxines, les exotoxines, les infections virales, l'isch mie, le stress oxydatif, le calcium lysosomal et les traumatismes directs) facilitent l'activation pr matur e de la trypsine. Les enzymes prot olytiques activ es, en particulier la trypsine, dig rent non seulement les tissus pancr atiques et p ripancr atiques, mais peuvent galement activer d'autres enzymes, telles que l' lastase et la phospholipase A2. Une activation spontan e de la trypsine peut galement se produire. Plusieurs tudes r centes ont sugg r que la pancr atite est une maladie qui volue en trois phases. La phase initiale est caract ris e par une activation des enzymes digestives intrapancr atiques et une l sion des cellules acineuses. L'activation de la trypsine semble tre m di e par des hydrolases lysosomales telles que la cathepsine B qui se colocalisent avec des enzymes digestives dans les organites intracellulaires ; on pense actuellement que les l sions des cellules acineuses sont la cons quence de l'activation de la trypsine. La deuxi me phase de la pancr atite implique l'activation, la chimioattraction et la s questration des leucocytes et des macrophages dans le pancr as, entra nant une r action inflammatoire intrapancr atique accrue. Il a t d montr que la d pl tion en neutrophiles induite par l'administration pr alable d'un s rum antin utrophile r duit la gravit de la pancr atite induite exp rimentalement. Il existe galement des preuves l'appui du concept selon lequel les neutrophiles peuvent activer le trypsinog ne. Ainsi, l'activation du trypsinog ne par les cellules acineuses intrapancr atiques pourrait tre un processus en deux tapes (c.- -d. une phase pr coce ind pendante des neutrophiles et une phase ult rieure d pendante des neutrophiles). La troisi me phase de la pancr atite est due aux effets des enzymes prot olytiques activ es et des cytokines, lib r es par le pancr as enflamm , sur des organes distants. Les enzymes prot olytiques activ es, en particulier la trypsine, dig rent non seulement les tissus pancr atiques et p ripancr atiques, mais activent galement d'autres enzymes telles que l' lastase et la phospholipase A2. Les enzymes actives et les cytokines dig rent ensuite les membranes cellulaires et provoquent une prot olyse, un d me, une h morragie interstitielle, des l sions vasculaires, une n crose de la coagulation, une n crose des graisses et une n crose des cellules parenchymateuses. Les l sions cellulaires et la mort entra nent la lib ration de peptides de bradykinine, de substances vasoactives et d'histamine qui peuvent produire une vasodilatation, une perm abilit vasculaire accrue et un d me avec des effets profonds sur de nombreux organes. Le syndrome de r ponse inflammatoire syst mique (SRIS) et le syndrome de d tresse respiratoire aigu (SDRA), ainsi que la d faillance de plusieurs organes, peuvent survenir la suite de cette cascade d'effets locaux et distants. Un certain nombre de facteurs g n tiques peuvent augmenter la sensibilit et/ou modifier la gravit des l sions pancr atiques dans la pancr atite aigu , la pancr atite r currente et la pancr atite chronique. Tous les principaux facteurs de susceptibilit g n tique se concentrent sur le contr le de l'activit de la trypsine au sein de la cellule acineuse pancr atique, en partie parce qu'ils ont t identifi s comme des g nes candidats li s au contr le de la trypsine intrapancr atique. Cinq variants g n tiques ont t identifi s comme tant associ s une sensibilit la pancr atite. Les g nes qui ont t identifi s comprennent (1) le g ne du trypsinog ne cationique (PRSS1), (2) l'inhibiteur de la trypsine s cr toire pancr atique (SPINK1), (3) le g ne r gulateur de la conductance transmemb |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ranaire de la mucoviscidose (CFTR), (4) le g ne de la chymotrypsine C (CTRC) et (5) le r cepteur de d tection du calcium (CASR). Des recherches sur d'autres variantes g n tiques sont actuellement en cours, et de nouveaux g nes seront ajout s cette liste l'avenir. De multiples probl mes m dicaux, thiques et psychologiques se posent lorsque ces g nes sont d couverts, et il est recommand de les r f rer des conseillers en g n tique. Approche du patient dyspn ique La douleur abdominale est le principal sympt me de la pancr atite aigu . La douleur peut varier d'un l ger inconfort une d tresse s v re, constante et incapacitante. De mani re caract ristique, la douleur, de caract re r gulier et ennuyeux, est situ e dans la r gion pigastrique et p riombilicale et peut irradier vers le dos, la poitrine, les flancs et le bas de l'abdomen. Les naus es, les vomissements et la distension abdominale dus l'hypomotilit gastrique et intestinale et la p ritonite chimique sont galement des plaintes fr quentes. L'examen physique r v le fr quemment un patient en d tresse et anxieux. La fi vre de bas grade, la tachycardie et l'hypotension sont assez courantes. Le choc n'est pas inhabituel et peut r sulter de (1) hypovol mie secondaire l'exsudation de prot ines sanguines et plasmatiques dans l'espace r trop riton al ; (2) augmentation de la formation et de la lib ration de peptides kinines, qui provoquent une vasodilatation et une perm abilit vasculaire accrue ; et (3) effets syst miques des enzymes prot olytiques et lipolytiques lib r es dans la circulation. La jaunisse se produit rarement ; lorsqu'elle est pr sente, elle est g n ralement due un d me de la t te du pancr as avec compression de la partie intrapancr atique du canal biliaire commun ou passage d'un calcul biliaire ou d'une boue. Des nodules cutan s ryth mateux dus une n crose graisseuse sous-cutan e peuvent rarement survenir. Chez 10 20 % des patients, il y a des signes pulmonaires, y compris des r les basilaires, une at lectasie et un panchement pleural, ce dernier tant le plus souvent du c t gauche. La sensibilit abdominale et la rigidit musculaire sont pr sentes un degr variable, mais par rapport la douleur intense, ces signes peuvent tre moins impressionnants. Au stade avanc , les bruits intestinaux sont diminu s ou absents. Un pancr as hypertrophi provenant d'un pr l vement de liquide aigu, d'une n crose mur e ou d'un pseudokyste peut tre palpable dans la partie sup rieure de l'abdomen plus tard au cours de la maladie (c.- -d. 4 6 semaines). Une l g re d coloration bleue autour de l'ombilic (signe de Cullen) peut survenir la suite d'un h mop ritoine, et une d coloration bleu-rouge-violet ou vert-brun des flancs (signe de Turner) refl te le catabolisme tissulaire de l'h moglobine provenant d'une pancr atite n crosante s v re avec h morragie. Les valeurs de l'amylase et de la lipase s riques trois fois ou plus sup rieures la normale permettent pratiquement d' tablir le diagnostic si la perforation intestinale, l'isch mie et l'infarctus sont exclus. La lipase s rique est le test pr f r . Cependant, il convient de noter qu'il n'y a pas de corr lation entre la gravit de la pancr atite et le degr d' l vation de la lipase et de l'amylase s riques. Apr s 3 7 jours, m me avec des signes persistants de pancr atite, les valeurs de l'amylase s rique totale ont tendance revenir la normale. Cependant, les taux d'isoamylase et de lipase pancr atiques peuvent rester lev s pendant 7 14 jours. Il convient de reconna tre que les l vations de l'amylase dans le s rum et l'urine se produisent dans de nombreuses affections autres que la pancr atite (voir chap. 370, tableau 370-2). Il est important de noter que les patients atteints d'acid mie (pH art riel 7,32) peuvent pr senter des l vations parasites de l'amylase s rique. Cette constatation explique pourquoi les patients atteints d'acidoc tose diab tique peuvent pr senter des l vations marqu es de l'amylase s rique sans autre signe de pancr atite aigu . L'activit lipasique s rique augmente parall lement l'activit amylasique et est plus sp cifique que l'amylase. Une mesure de la lipase s rique peut tre essentielle pour diff rencier une cause pancr atique ou non pancr atique de l'hyperamylas mie. La leucocytose (15 000-20 000 leucocytes/ L) se produit fr quemment. Les patients atteints d'une maladie plus grave peuvent pr senter une h moconcentration avec des valeurs d'h matocrite >44 % et/ou une azot mie pr r nale avec un taux d'azote ur ique sanguin (BUN) >22 mg/dL r sultant d'une perte de plasma dans l'espace r trop riton al et la cavit p riton ale. L'h moconcentration peut tre le signe avant-coureur d'une maladie plus grave (c.- -d. une n crose pancr atique), tandis que l'azot mie est un facteur de risque important de mortalit . L'hyperglyc mie est fr quente et est due de multiples facteurs, notamment une diminution de la lib ration d'insulin |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e, une augmentation de la lib ration de glucagon et Inflammation aigu du parenchyme pancr atique et des tissus p ripancr atiques, mais sans n crose tissulaire reconnaissable Inflammation associ e une n crose parenchymateuse pancr atique et/ou une n crose p ripancr atique Liquide p ripancr atique associ une pancr atite d mateuse interstitielle sans n crose p ripancr atique associ e. Ce terme s'applique uniquement aux zones de liquide p ripancr atique observ es dans les 4 premi res semaines apr s le d but de la pancr atite d mateuse interstitielle et sans les caract ristiques d'un pseudokyste. Une collection encapsul e de liquide avec une paroi inflammatoire bien d finie g n ralement l'ext rieur du pancr as avec une n crose minime ou nulle. Cette entit survient g n ralement >4 semaines apr s le d but de la pancr atite d mateuse interstitielle. Une collection contenant des quantit s variables de liquide et de n crose associ es une pancr atite n crosante ; la n crose peut impliquer le parenchyme pancr atique et/ou les tissus p ripancr atiques. Une collection mature et encapsul e de n crose pancr atique et/ou p ripancr atique qui a d velopp une paroi inflammatoire bien d finie. LE WON survient g n ralement >4 semaines apr s l'apparition de la pancr atite n crosante. Aucun r sultat de n crose p ripancr atique Absence de rehaussement parenchymateux pancr atique par agent de contraste IV et/ou pr sence de r sultats de n crose p ripancr atique (voir ci-dessous-ANC et WON) Se produit dans le cadre d'une pancr atite d mateuse interstitielle Collecte homog ne avec densit de fluide Pas de mur d finissable encapsulant la collection Adjacent au pancr as (pas d'extension intra-pancr atique) Bien circonscrit, g n ralement rond ou ovale Mur bien d fini ; c'est- -dire compl tement encapsul La maturation n cessite g n ralement >4 semaines apr s l'apparition de la pancr atite aigu ; survient apr s une pancr atite d mateuse interstitielle Se produit uniquement dans le cadre d'une pancr atite n crosante aigu Densit h t rog ne et non liquide des degr s divers dans diff rents endroits (certains semblent homog nes au d but de leur parcours) Pas de mur d finissable encapsulant la collection H t rog nes avec une densit liquide et non liquide avec diff rents degr s de localisation (certains peuvent sembler homog nes) Mur bien d fini ; c'est- -dire compl tement encapsul La maturation n cessite g n ralement 4 semaines apr s le d but de la pancr atite n crosante aigu Source : Modifi partir de P Banks et al : Gut 62:102, 2013. une augmentation de la production de glucocortico des surr naliens et de cat cholamines. L'hypocalc mie survient chez environ25 % des patients et sa pathogen se est mal comprise. Bien que des tudes ant rieures aient sugg r que la r ponse de la glande parathyro de une diminution du calcium s rique est alt r e, les observations ult rieures n'ont pas confirm ce ph nom ne. La saponification intrap riton ale du calcium par les acides gras dans les zones de n crose graisseuse se produit occasionnellement, avec de grandes quantit s (jusqu' 6,0 g) dissoutes ou en suspension dans le liquide ascitique. Une telle formation de savon peut galement tre significative chez les patients atteints de pancr atite, d'hypocalc mie l g re et de peu ou pas d'ascite vidente. L'hyperbilirubin mie (bilirubine s rique >68 2093 mmoL ou >4,0 mg/dL) survient chez ~10 % des patients. Cependant, la jaunisse est transitoire et les taux de bilirubine s rique reviennent la normale en 4 7 jours. Les taux s riques de phosphatase alcaline et d'aspartate aminotransf rase sont galement temporairement lev s, et ils sont parall les aux valeurs de bilirubine s rique et peuvent indiquer une maladie ou une inflammation li e la v sicule biliaire dans la t te pancr atique. L'hypertriglyc rid mie survient chez 5 10 % des patients, et les taux s riques d'amylase chez ces personnes sont souvent anormalement normaux (chap. 370). Environ 5 10 % des patients souffrent d'hypox mie (PO2 art riel 60 mmHg), ce qui peut annoncer l'apparition du SDRA. Enfin, l' lectrocardiogramme est occasionnellement anormal en cas de pancr atite aigu avec des anomalies du segment ST et de l'onde T simulant une isch mie myocardique. Une chographie abdominale est recommand e dans le service d'urgence en tant que modalit d'imagerie diagnostique initiale et est tr s utile pour valuer la maladie des calculs biliaires et la t te pancr atique. Les crit res d'Atlanta r vis s ont clairement d crit les caract ristiques morphologiques de la pancr atite aigu la tomodensitom trie (TDM) comme suit : (1) pancr atite interstitielle, (2) pancr atite n crosante, (3) pr l vement de liquide pancr atique aigu, (4) pseudokyste pancr atique, (5) pr l vement n crotique aigu (Nan) et (6) n crose pancr atique mur e (WON) (Tableau 371-2 et Fig. 371-1). Les t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | udes radiologiques utiles dans le diagnostic de la pancr atite aigu sont discut es au chapitre 370 et num r es dans le tableau 370-1. Toute douleur aigu s v re dans l'abdomen ou le dos devrait sugg rer la possibilit d'une pancr atite aigu . Le diagnostic est tabli par deux des trois crit res suivants : (1) douleur abdominale typique dans l' pigastre qui peut irradier vers l'arri re, (2) l vation de trois fois ou plus de la lipase s rique et/ou de l'amylase, et (3) r sultats confirmatifs de pancr atite aigu sur l'imagerie abdominale transversale. Les patients pr sentent galement des naus es, des vomissements, de la fi vre, une tachycardie et des anomalies l'examen abdominal. Les tudes de laboratoire peuvent r v ler une leucocytose, une hypocalc mie et une hyperglyc mie. Bien que cela ne soit pas n cessaire pour le diagnostic, les marqueurs de gravit peuvent inclure l'h moconcentration (h matocrite >44 %), l'azot mie l'admission (BUN >22 mg/dL), les SIRS et les signes d'insuffisance organique (tableau 371-3). Le diagnostic diff rentiel doit inclure les troubles suivants : visc re perfor , en particulier l'ulc re gastro-duod nal ; (2) chol cystite aigu et colique biliaire ; (3) obstruction intestinale aigu ; (4) occlusion vasculaire m sent rique ; (5) colique r nale ; (6) infarctus du myocarde inf rieur ; (7) an vrisme aortique diss quant ; (8) troubles du tissu conjonctif avec vascularite ; pneumonie ; et (10) acidoc tose diab tique. Il peut tre difficile de diff rencier la chol cystite aigu de la pancr atite aigu , car une amylase s rique lev e peut tre trouv e dans les deux troubles. La douleur d'origine biliaire est plus droite ou pigastrique que p riombilicale ou du quadrant sup rieur gauche et peut tre plus s v re ; l'il us est g n ralement absent. L' chographie est utile pour tablir le diagnostic de chol lithiase et de chol cystite. L'obstruction intestinale due des facteurs m caniques peut tre diff renci e de la pancr atite par l'histoire de la douleur crescendo-decrescendo, les r sultats de l'examen abdominal et la tomodensitom trie de l'abdomen montrant des changements caract ristiques de l'obstruction m canique. Une occlusion vasculaire m sent rique aigu est g n ralement suspect e chez les patients g s d bilit s pr sentant une leucocytose rapide, une distension abdominale et une diarrh e sanglante, confirm e par tomodensitom trie ou angiographie par r sonance magn tique. Les vasculites secondaires au lupus ryth mateux diss min et la polyart rite noueuse peuvent tre confondues avec la pancr atite, en particulier parce que la pancr atite peut se d velopper comme une complication de ces maladies. L'acidoc tose diab tique est souvent accompagn e de douleurs abdominales et de taux lev s d'amylase s rique totale, imitant ainsi de pr s la pancr atite aigu . Cependant, le taux de lipase s rique n'est pas lev dans l'acidoc tose diab tique. VOLUTION CLINIQUE, D FINITIONS ET CLASSIFICATIONS La classification r vis e d'Atlanta (1) d finit les phases de la pancr atite aigu , (2) d finit la gravit de la pancr atite aigu et (3) clarifie les d finitions d'imagerie comme indiqu ci-dessous. Phases de la pancr atite aigu Deux phases de la pancr atite aigu ont t d finies, pr coce (<2 semaines) et tardive (>2 semaines), qui principalement FIGURE 371-1 Pancr atite aigu : volution de la tomodensitom trie (TDM). A. Tomodensitom trie de contraste de l'abdomen r alis e l'admission pour un patient pr sentant des param tres cliniques et biochimiques vocateurs d'une pancr atite aigu . Notez l'augmentation anormale du parenchyme pancr atique (fl che) sugg rant une pancr atite interstitielle. B. TDM de contraste de l'abdomen r alis e sur le m me patient 6 jours plus tard pour une fi vre persistante et un syndrome de r ponse inflammatoire syst mique. Le pancr as pr sente maintenant d'importantes zones de non-am lioration compatibles avec le d veloppement de la n crose, en particulier dans la r gion du corps et du cou (fl che). Notez qu'une tomodensitom trie pr coce obtenue dans les 48 premi res heures d'hospitalisation peut sous-estimer ou manquer une n crose. C. Tomodensitom trie de contraste de l'abdomen r alis e sur le m me patient 2 mois apr s l' pisode initial de pancr atite aigu . La tomodensitom trie met maintenant en vidence une collecte de liquide compatible avec une n crose pancr atique mur e (fl che). (Avec la permission du Dr KJ Mortele, Brigham and Women's Hospital ; avec la permission.) d crit l' volution de la maladie l'h pital. Dans la phase pr coce de la pancr atite aigu , qui dure 1 2 semaines, la gravit est d finie par des param tres cliniques plut t que par des r sultats morphologiques. La plupart des patients pr sentent des SIRS, et si cela persiste, les patients sont pr dispos s une d faillance d'organe. Trois syst mes d'organes doivent tre valu s pour d finir l'insuffisance organique : respiratoire, cardiovasculaire et r nale. L |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | a d faillance d'un organe est d finie comme un score de 2 ou plus pour l'un de ces trois syst mes d'organes en utilisant le syst me de notation de Marshall modifi . Une insuffisance organique persistante (>48 h) est la constatation clinique la plus importante en ce qui concerne la gravit de la pancr atite aigu Ob sit , Marqueurs de gravit l'admission ou dans les 24 heures en pr sence de 2 crit res ou plus : num ration des cellules sanguines >12 000/ L, <4 000/ L ou bandes de 10 % SIRS : 2 sur 4 pr sents Cardiovasculaire : PA systolique <90 mmHg, fr quence cardiaque >130 battements/min Pulmonaire : PaO2 <60 mmHg R nal : cr atinin mie >2,0 mg% Marqueurs de gravit pendant l'hospitalisation Abr viations : APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II ; IMC, indice de masse corporelle ; BISAP, Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis ; BP, tension art rielle ; BUN, azote ur ique sanguin ; SIRS, syndrome de r ponse inflammatoire syst mique. pisode Une d faillance d'organe qui affecte plus d'un organe est consid r e comme une d faillance d'organe multisyst me. L'imagerie par tomodensitom trie n'est g n ralement pas n cessaire ou recommand e pendant les 48 premi res heures d'admission dans la pancr atite aigu . La phase tardive est caract ris e par une volution prolong e de la maladie et peut n cessiter une imagerie pour valuer les complications locales. Le param tre clinique important de la gravit , comme dans la phase pr coce, est une d faillance persistante des organes. Ces patients peuvent avoir besoin de mesures de soutien telles que la dialyse r nale, le soutien du ventilateur ou la n cessit d'une nutrition suppl mentaire par voie nasoj junale ou parent rale. La caract ristique radiographique la plus importante reconna tre dans cette phase est le d veloppement d'une pancr atite n crosante la tomodensitom trie. La n crose prolonge g n ralement l'hospitalisation et, si elle est infect e, peut n cessiter une intervention chirurgicale, endoscopique ou percutan e. Gravit de la pancr atite aigu Trois classifications de gravit ont galement t d finies : l g re, mod r ment s v re et s v re. La pancr atite aigu l g re est sans complications locales ni d faillance d'organe. La plupart des patients atteints de pancr atite aigu interstitielle ont une pancr atite l g re. Dans la pancr atite aigu l g re, la maladie est auto-limit e et dispara t spontan ment, g n ralement dans les 3 7 jours suivant l'instauration du traitement. La prise orale peut tre reprise si le patient a faim, a une fonction intestinale normale et est sans naus es ni vomissements. En r gle g n rale, un r gime liquide clair ou complet a t recommand pour le repas initial ; cependant, un r gime solide faible en gras est un choix raisonnable apr s la gu rison d'une pancr atite aigu l g re. La pancr atite aigu mod r ment s v re est caract ris e par une insuffisance transitoire des organes (dispara t en <48 h) ou des complications locales ou syst miques en l'absence d'insuffisance persistante des organes. Ces patients peuvent ou non pr senter une n crose, mais peuvent d velopper une complication locale telle qu'un pr l vement de liquide n cessitant une hospitalisation prolong e sup rieure 1 semaine. La pancr atite aigu s v re se caract rise par une insuffisance organique persistante (>48 h). La d faillance d'un organe peut tre simple ou multiple. Une tomodensitom trie ou une imagerie par r sonance magn tique (IRM) doit tre obtenue pour valuer la n crose et/ou les complications. Si une complication locale est rencontr e, la prise en charge est dict e par les sympt mes cliniques, les signes d'infection, la maturit de la collecte des liquides et la stabilit clinique du patient. Les antibiotiques prophylactiques ne sont pas recommand s. Imagerie dans la pancr atite aigu Deux types de pancr atite sont reconnus l'imagerie comme interstitielle ou n crosante en fonction de la perfusion pancr atique. L'imagerie par tomodensitom trie est mieux valu e 3 5 jours apr s l'hospitalisation lorsque les patients ne r pondent pas aux soins de soutien pour rechercher des complications locales telles que la n crose. Des tudes r centes font tat de la surutilisation de l'imagerie par tomodensitom trie dans la pancr atite aigu et de son incapacit tre meilleure que le jugement clinique dans les premiers jours de la prise en charge de la pancr atite aigu . Les crit res r vis s d crivent galement la terminologie pour les complications locales et les collections de liquides, ainsi qu'un mod le d'imagerie par tomodensitom trie pour guider la communication des r sultats. Les caract ristiques morphologiques locales sont r sum es dans le tableau 371-1. La pancr atite interstitielle survient dans 90 95 % des admissions pour une pancr atite aigu et se caract rise par une hypertrophie diffuse des glandes, une am lioration homog ne du contraste et de l gers changements i |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nflammatoires ou un chouage p ripancr atique. Les sympt mes disparaissent g n ralement apr s une semaine d'hospitalisation. La pancr atite n crosante survient dans 5 10 % des admissions de pancr atite aigu et n' volue que plusieurs jours apr s l'hospitalisation. Elle est caract ris e par l'absence d'am lioration parenchymateuse pancr atique par agent de contraste intraveineux et/ ou la pr sence de r sultats de n crose p ripancr atique. Selon les crit res d'Atlanta r vis s, l'histoire naturelle de la n crose pancr atique et p ripancr atique est variable car elle peut rester solide ou liqu fi e, rester st rile ou s'infecter et persister ou dispara tre au fil du temps. L'identification par tomodensitom trie des complications locales, en particulier de la n crose, est essentielle chez les patients qui ne r pondent pas au traitement, car les patients atteints de n crose infect e et st rile sont les plus risque de mortalit (figures 371-1B, 3712 et 371-3). La pr valence m diane de l'insuffisance organique est de 54 % dans la pancr atite n crosante. La pr valence de l'insuffisance organique est peut- tre l g rement plus lev e dans la n crose infect e que dans la n crose st rile. En cas de d faillance d'un seul organe, la mortalit est de 3 10 %, mais augmente 47 % en cas de d faillance de plusieurs organes. Nous d crirons bri vement la prise en charge des patients atteints de pancr atite aigu du moment du diagnostic dans le service des urgences l'hospitalisation en cours et, enfin, au moment de la sortie, en soulignant les caract ristiques saillantes en fonction de la gravit et des complications. Il est important de noter que 85 90 % des cas de pancr atite aigu sont auto-limit s et disparaissent spontan ment, g n ralement dans les 3 7 jours suivant le d but du traitement, et ne pr sentent pas d'insuffisance organique ni de complications locales. La prise en charge de la pancr atite aigu commence dans le service des urgences. Apr s qu'un diagnostic a t FIGURE 371-2 A. Pancr atite n crosante aigu : tomodensitom trie (TDM). Tomodensitom trie avec contraste montrant une pancr atite aigu avec n crose. La fl che montre une am lioration partielle du corps/de la queue du pancr as entour e de liquide avec une diminution de l'am lioration du cou/corps du pancr as. B. Collecte de liquide aigu : tomodensitom trie. TDM contraste am lior montrant une collecte de liquide dans le r trop ritoine (fl che) comprimant l'estomac rempli d'air provenant du pancr as chez un patient atteint de pancr atite n crosante aigu induite par l'asparaginase. C. N crose pancr atique mur e : tomodensitom trie. Tomodensitom trie montrant une n crose marqu e du pancr as et de la r gion p ripancr atique (fl che) chez un patient atteint de pancr atite n crosante. Addendum : Au cours des derni res ann es, ces deux r sultats de TDM (Fig. 371-2B et 371-2C) auraient t interpr t s tort comme des pseudokystes. D. TDM en spirale montrant un pseudo-kyste (petite fl che) avec un pseudo-an vrisme (zone claire dans le pseudo-kyste). Notez la d monstration du canal pancr atique principal (grande fl che), m me si ce canal est peu dilat par cholangiopancr atographie r trograde endoscopique. (A, B, C, avec l'aimable autorisation du Dr KJ Mortele, Brigham and Women's Hospital ; D, avec l'aimable autorisation du Dr PR Ros, Brigham and Women's Hospital ; avec permission.) FIGURE 371-3 A. Fistule pancr atico-opleurale : fuite du canal pancr atique sur cholangiopancr atographie r trograde endoscopique. Fuite du canal pancr atique (fl che) d montr e au moment du pancr atogramme r trograde chez un patient pr sentant une exacerbation aigu de pancr atite aigu ou chronique induite par l'alcool. B. Fistule pancr atico-opleurale : tomodensitom trie (TDM). Tomodensitom trie avec contraste (vue coronale) avec des fl ches montrant le tractus de la fistule due une rupture du canal pancr atique dans la fistule pleurale pancr atique. C. Fistule pancr atico-opleurale : radiographie pulmonaire. Gros panchement pleural dans l'h mitorax gauche partir d'un canal pancr atique perturb . L'analyse du liquide pleural a r v l une concentration lev e d'amylase. (Gracieuset du Dr KJ Mortele, Brigham and Women's Hospital ; avec permission.) 2096 confirm , une r animation liquide agressive est initi e, des analg siques intraveineux sont administr s, la gravit est valu e et une recherche d' tiologies pouvant avoir un impact sur les soins aigus est lanc e. Les patients qui ne r pondent pas la r animation liquidienne agressive dans le service des urgences doivent tre admis dans une unit de r animation ou de soins intensifs pour la r animation liquidienne agressive, la surveillance h modynamique et la prise en charge de la n crose ou de la d faillance d'un organe. R animation liquidienne et surveillance de la r ponse au traitement L'intervention th rapeutique la plus importante pour la pancr atite aigu est la r animation liquidienne int |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | raveineuse s re et agressive. Le patient est fait NPO pour reposer le pancr as et re oit des analg siques narcotiques par voie intraveineuse pour contr ler les douleurs abdominales et un suppl ment d'oxyg ne (2 L) par canule nasale. Les liquides intraveineux de Ringer lactate ou de solution saline normale sont d'abord bolus s 15 20 cc/kg (1050-1400 ml), suivis de 3 mg/kg par heure (200 250 ml/h), pour maintenir le d bit urinaire >0,5 cc/kg par heure. Des valuations de chevet en s rie sont n cessaires toutes les 6 8 heures pour valuer les signes vitaux, la saturation en oxyg ne et les changements dans l'examen physique. Il a t d montr que la solution de Ringer lactate diminue l'inflammation syst mique et peut tre un meilleur cristallo de que la solution saline normale. Une strat gie de r animation cibl e avec mesure de l'h matocrite et du BUN toutes les 8 12 heures est recommand e pour assurer l'ad quation de la r animation liquidienne et surveiller la r ponse au traitement, en notant qu'une strat gie de r animation moins agressive peut tre n cessaire dans les formes plus l g res de pancr atite. Un CHIGNON en hausse pendant l'hospitalisation est non seulement associ une hydratation insuffisante, mais galement une mortalit hospitali re plus lev e. Une diminution de l'h matocrite et du BUN au cours des 12 24 premi res heures est une preuve solide que suffisamment de liquides sont administr s. Les mesures en s rie et l' valuation au chevet du patient pour la surcharge de fluide sont poursuivies, et les d bits de fluide sont maintenus au taux actuel. Des ajustements de la r animation liquidienne peuvent tre n cessaires chez les patients atteints d'une maladie cardiaque, pulmonaire ou r nale. Une augmentation de l'h matocrite ou du BUN pendant la mesure en s rie doit tre trait e par une preuve de volume r p t e avec un bolus cristallo de de 2 L, suivie d'une augmentation du d bit de liquide de 1,5 mg/kg par heure. Si le BUN ou l'h matocrite ne r pond pas (c.- -d. reste lev ou ne diminue pas) cette preuve du bolus et l'augmentation du d bit de liquide, il est fortement recommand d'envisager un transfert dans une unit de soins intensifs pour la surveillance h modynamique. valuation de la gravit et du triage hospitalier La gravit de la pancr atite aigu doit tre d termin e dans le service des urgences pour aider au triage des patients vers un service hospitalier r gulier ou une unit de retrait ou une admission directe dans une unit de soins intensifs. L'Indice de gravit au chevet du patient dans la pancr atite aigu (BISAP) int gre cinq param tres cliniques et de laboratoire obtenus au cours des 24 premi res heures d'hospitalisation (tableau 371-3) -UN >25 mg/dL, tat mental alt r (score de coma de Glasgow <15), SIRS, ge >60 ans et panchement pleural par radiographie - qui peuvent tre utiles pour valuer la gravit . La pr sence de trois de ces facteurs ou plus tait associ e un risque consid rablement accru de mortalit hospitali re chez les patients atteints de pancr atite aigu . De plus, un taux lev d'h matocrite >44 % et un taux de BUN l'admission >22 mg/dL sont galement associ s une pancr atite aigu plus s v re. L'int gration de ces indices la r ponse globale du patient la r animation liquidienne initiale dans le service des urgences peut tre utile pour trier les patients vers le milieu de soins actifs hospitalier appropri . En g n ral, les patients ayant des scores BISAP, des h matocrites et des BUN d'admission plus faibles ont tendance r pondre la prise en charge initiale et sont tri s dans un service hospitalier r gulier pour des soins continus. Si le SIRS n'est pas pr sent 24 h, il est peu probable que le patient d veloppe une d faillance d'organe ou une n crose. Par cons quent, les patients atteints de SIRS persistants 24 heures ou de maladies concomitantes sous-jacentes (par exemple, bronchopneumopathie chronique obstructive, insuffisance cardiaque congestive) doivent tre pris en compte pour un r glage de l'unit de r duction progressive si disponible. L'admission directe dans une unit de soins intensifs doit tre envisag e chez les patients pr sentant des scores BISAP plus lev s et des l vations de l'h matocrite et du BUN d'admission qui ne r pondent pas la r animation liquidienne initiale et pr sentent des signes d'insuffisance respiratoire, d'hypotension ou d'insuffisance organique. Consid rations particuli res bas es sur l' tiologie Une anamn se minutieuse, un examen des m dicaments, des tudes de laboratoire s lectionn es (profil h patique, triglyc rides s riques, calcium s rique) et une chographie abdominale sont recommand s dans le service des urgences pour valuer les tiologies pouvant avoir un impact sur la prise en charge aigu . Une chographie abdominale est la modalit d'imagerie initiale de choix et valuera la v sicule biliaire et le conduit commun et valuera la t te pancr atique. Pancr atite d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es calculs biliaires Les patients pr sentant des signes de cholangite ascendante (augmentation du nombre de globules blancs, augmentation des enzymes h patiques) doivent subir une CPRE dans les 24 48 heures suivant l'admission. Les patients atteints de pancr atite calculs biliaires courent un risque accru de r cidive, et une chol cystectomie doit tre envisag e lors de la m me admission ou dans les 4 6 semaines suivant la sortie. Une alternative pour les patients qui ne sont pas candidats la chirurgie serait d'effectuer une sphinct rotomie biliaire endoscopique avant la sortie. HypertriGlyc rid mie Les triglyc rides s riques >1000 mg/dL sont associ s une pancr atite aigu . Le traitement initial peut inclure l'insuline, l'h parine ou la plasmaph r se. Les th rapies ambulatoires comprennent le contr le du diab te, le cas ch ant, l'administration d'agents hypolip miants, la perte de poids et l' vitement des m dicaments qui augmentent les taux de lipides. D'autres tiologies potentielles qui peuvent avoir un impact sur les soins hospitaliers aigus comprennent l'hypercalc mie, la pancr atite auto-immune, la pancr atite post-ERCP et la pancr atite induite par un m dicament. Le traitement de l'hyperparathyro die ou de la tumeur maligne est efficace pour r duire le calcium s rique. La pancr atite auto-immune est sensible l'administration de glucocortico des. L'endoproth se du canal pancr atique et l'administration d'indom tacine rectale sont efficaces pour diminuer la pancr atite apr s la CPRE. Les m dicaments qui causent la pancr atite doivent tre arr t s. Plusieurs m dicaments ont t impliqu s, mais seulement une trentaine ont t mis en cause (classe 1A) et jug s causaux. Th rapie nutritionnelle Un r gime alimentaire solide faible en gras peut tre administr aux sujets atteints de pancr atite aigu l g re apr s la disparition de la douleur abdominale. La nutrition ent rale doit tre envisag e 2 3 jours apr s l'admission chez les sujets atteints de pancr atite plus s v re au lieu de la nutrition parent rale totale (NPT). L'alimentation ent rale maintient l'int grit de la barri re intestinale, limite la translocation bact rienne, est moins co teuse et pr sente moins de complications que la NPT. Le choix de l'alimentation ent rale gastrique ou nasoj junale est actuellement l' tude. Prise en charge des complications locales (Tableau 371-4) Les patients pr sentant des signes de d t rioration clinique malgr une r animation liquidienne agressive et une surveillance h modynamique doivent tre valu s pour les complications locales, qui peuvent inclure une n crose, la formation de pseudokystes, une rupture des canaux pancr atiques, des complications vasculaires p ripancr atiques et des infections extrapancr atiques. Une approche d' quipe multidisciplinaire est recommand e, comprenant des sp cialistes en gastro-ent rologie, en chirurgie, en radiologie interventionnelle et en soins intensifs, et le transfert vers un centre pancr atique devrait galement tre envisag . n crose La prise en charge de la n crose n cessite une approche pluridisciplinaire en quipe. Une aspiration percutan e de n crose avec coloration de Gram et culture doit tre effectu e s'il existe des signes persistants d'une infection pancr atique possible telle qu'une leucocytose prolong e, de la fi vre ou une d faillance d'organe. Les antibiotiques prophylactiques ne jouent actuellement aucun r le dans la pancr atite n crosante. Il est raisonnable de commencer des antibiotiques large spectre chez un patient qui semble septique en attendant les r sultats de la coloration de Gram et des cultures. Si les cultures sont n gatives, les antibiotiques doivent tre arr t s pour minimiser le risque de d velopper une surinfection opportuniste ou fongique. Une aspiration r p t e l'aiguille fine et une coloration de Gram avec culture de n crose pancr atique peuvent tre effectu es tous les 5 7 jours en pr sence d'une fi vre persistante. L'imagerie par tomodensitom trie ou IRM r p t e doit galement tre envisag e avec tout changement de l' volution clinique pour surveiller les complications (par exemple, thromboses, h morragie, syndrome du compartiment abdominal). En g n ral, la n crose st rile est le plus souvent g r e de mani re conservatrice, sauf en cas de complications. Une fois qu'un diagnostic de n crose infect e est tabli et qu'un organisme est identifi , des antibiotiques cibl s doivent tre mis en place. Le d bridement pancr atique (n crosectomie) doit tre envisag pour la prise en charge d finitive de la n crose infect e, mais les d cisions cliniques sont g n ralement influenc es par la r ponse au traitement antibiotique et l' tat clinique g n ral. Les complications locales symptomatiques d crites dans les crit res d'Atlanta r vis s peuvent n cessiter un traitement d finitif. N crose mur e Collections de liquide pancr atique Pseudokyste pancr atique Perturbation du canal pancr atique principal ou des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | branches secondaires Ascite pancr atique Implication d'organes contigus par pancr atite n crosante Thrombose des vaisseaux sanguins (veine spl nique, veine porte) Fistule ent rique pancr atique Infarctus de l'intestin Ict re obstructif N crose pancr atique h morragique avec rosion des principaux vaisseaux sanguins Thrombose veineuse portale, thrombose veineuse spl nique, h morragie variqueuse Divers (m diastin, pl vre, syst me nerveux) Une approche progressive (drainage transgastrique percutan ou endoscopique suivi, si n cessaire, d'une n crosectomie ouverte) a t rapport e avec succ s par certains centres pancr atiques. Un tiers des patients trait s avec succ s avec l'approche par paliers n'ont pas n cessit de chirurgie abdominale majeure. Un essai randomis r cent a rapport des avantages par rapport une approche endoscopique initiale par rapport une approche chirurgicale initiale de n crosectomie 2097 chez certains patients n cessitant une intervention pour un WIN symptomatique. Dans l'ensemble, une approche plus conservatrice de la prise en charge de la n crose pancr atique infect e a volu au fil des ans sous la supervision troite d'une quipe multidisciplinaire. Si un traitement conservateur peut tre mis en uvre en toute s curit pendant 4 6 semaines, pour permettre aux pr l vements pancr atiques de se r sorber ou de se cloisonner , l'intervention chirurgicale ou endoscopique est g n ralement beaucoup plus s re et mieux tol r e par le patient. pseuDocyst L'incidence des pseudocystes est faible et la plupart des col lections aigu s disparaissent avec le temps. Moins de 10 % des patients ont des pr l vements de liquide persistants apr s 6 semaines qui r pondraient la d finition d'un pseudokyste. Seuls les pr l vements symptomatiques doivent tre drain s par chirurgie ou endoscopie ou par voie percutan e. perturbation du canal pancr atique La perturbation du canal pancr atique peut pr senter des sympt mes d'augmentation des douleurs abdominales ou d'essoufflement dans le cadre d'une augmentation de la collecte de liquide. Le diagnostic peut tre confirm par cholangiopancr atographie par r sonance magn tique (MRCP) ou ERCP. La mise en place d'un stent pancr atique de pontage pendant au moins 6 semaines est >90 % efficace pour r soudre la fuite. Les stents non pontants sont moins efficaces. complications p rivasculaires Les complications p rivasculaires peuvent inclure une thrombose veineuse spl nique avec varices gastriques et pseudo-an vrismes. Les varices gastriques saignent moins de 5 % du temps. Les saignements potentiellement mortels d'un pseudo-an vrisme rompu peuvent tre diagnostiqu s et trait s par angiographie m sent rique et embolisation. infections extrapancr atiques Les infections nosocomiales surviennent chez jusqu' 20 % des patients atteints de pancr atite aigu . Les patients doivent tre surveill s en permanence pour d tecter une pneumonie de d veloppement, une infection des voies urinaires et une infection de la ligne. La culture continue de l'urine, la surveillance des radiographies pulmonaires et le changement de routine des lignes intraveineuses sont importants pendant l'hospitalisation. Les hospitalisations de suivi pour une pancr atite aigu mod r ment s v re et s v re peuvent durer des semaines des mois et impliquent souvent une p riode d'admission en unit de soins intensifs et de r adaptation ambulatoire ou de soins infirmiers subaigu s. L' valuation de suivi doit valuer le d veloppement du diab te, de l'insuffisance exocrine, de la cholangite r currente ou du d veloppement de collections de fluides infect s. Comme mentionn pr c demment, la chol cystectomie doit tre r alis e dans les 4 6 semaines suivant la sortie si possible chez les patients atteints de pancr atite biliaire non compliqu e. Environ 25 % des patients qui ont eu une crise de pancr atite aigu ont une r cidive. Les deux facteurs tiologiques les plus courants sont l'alcool et la chol lithiase. Chez les patients atteints de pancr atite r currente sans cause vidente, le diagnostic diff rentiel doit inclure la maladie des voies biliaires occultes, y compris la microlithiase, l'hypertriglyc rid mie, les m dicaments, le cancer du pancr as, le pancr as divisum et la mucoviscidose (Tableau 371-1). Dans une s rie de 31 patients diagnostiqu s initialement comme ayant une pancr atite aigu idiopathique ou r currente, 23 taient atteints de calculs biliaires occultes. Ainsi, environ les deux tiers des patients atteints de pancr atite aigu r cidivante sans cause vidente souffrent en r alit de calculs biliaires occultes dus la microlithiase. Les anomalies g n tiques telles que la pancr atite h r ditaire et les mutations de la mucoviscidose peuvent entra ner une pancr atite r currente. D'autres maladies de l'arbre biliaire et des canaux pancr atiques qui peuvent causer une pancr atite aigu comprennent la chol dochoc le ; les tumeurs ampullaires ; le pan |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cr as divisum ; et les calculs du canal pancr atique, la st nose et la tumeur. Environ 2 4 % des patients atteints de carcinome pancr atique pr sentent une pancr atite aigu . L'incidence de la pancr atite aigu est augment e chez les patients atteints du sida pour deux raisons : (1) l'incidence lev e d'infections impliquant le pancr as telles que les infections par le cytom galovirus, Cryptosporidium et le complexe Mycobacterium avium ; et (2) l'utilisation fr quente par les patients atteints du sida de m dicaments tels que la didanosine, la pentamidine, le trim thoprime-sulfam thoxazole 2098 et les inhibiteurs de prot ase. L'incidence a t nettement r duite en raison des progr s du traitement (chap. 226). La pancr atite chronique est un processus pathologique caract ris par des dommages irr versibles au pancr as, distincts des changements r versibles observ s dans la pancr atite aigu (tableau 371-4). Les v nements qui initient puis perp tuent le processus inflammatoire dans le pancr as sont de mieux en mieux compris. Quel que soit le m canisme de la l sion, il devient vident que l'activation des cellules stellaires qui entra ne l'expression des cytokines et la production de prot ines de la matrice extracellulaire provoque une inflammation aigu et chronique et un d p t de collag ne dans le pancr as. Ainsi, la condition est d finie par la pr sence d'anomalies histologiques, y compris l'inflammation chronique, la fibrose et la destruction progressive du tissu exocrinien et ventuellement endocrinien (atrophie). Un certain nombre d' tiologies ont t associ es la pancr atite chronique entra nant les manifestations cardinales de la maladie telles que les douleurs abdominales, la st atorrh e, la perte de poids et le diab te sucr (tableau 371-5). Bien que l'on pense que l'alcool est la principale cause de pancr atite chronique, d'autres facteurs contribuent la maladie, car tous les gros consommateurs d'alcool ne d veloppent pas de maladie pancr atique. Il existe un lien tabli entre le tabagisme et la tuberculose. La fum e de cigarette entra ne une sensibilit accrue l'auto-digestion pancr atique et pr dispose la d r gulation de la fonction CFTR des cellules du canal. CHRoniC PAnCREATiTiS AnD PAnCREATiC ExoCRinE inSuffiCiEnCy : TiGAR-o ClASSifiCATion SySTEm Tabagisme alcoolique Hypercalc mie Hyperlipid mie Insuffisance r nale chronique M dicaments - abus de ph nac tine Toxines - compos s organostanniques (par exemple, dichlorure de dibutyline, DBTC) Pancr as divisum Obstruction du canal (par exemple, tumeur) Kystes pr ampullaires de la paroi duod nale Cicatrices post-traumatiques du canal pancr atique Abr viations : DBTC, dichlorure de dibutyline ; TIGAR-O, toxique-m tabolique, idiopathique, g n tique, auto-immune, pancr atite aigu r currente et s v re, obstructive. Le tabagisme est un facteur de risque ind pendant et dose-d pendant de la pancr atite chronique et de la pancr atite aigu r currente. L'exposition continue l'alcool et au tabac est associ e la fibrose pancr atique, aux calcifications et la progression de la maladie La caract risation r cente des cellules stellaires pancr atiques (CSP) a permis de mieux comprendre les r ponses cellulaires sous-jacentes au d veloppement de la pancr atite chronique. Plus pr cis ment, on pense que les CSP jouent un r le dans le maintien d'une architecture pancr atique normale qui peut voluer vers la fibrog n se dans le cas de la pancr atite chronique. L'hypoth se d' v nement de pancr atite aigu sentinelle (SAPE) d crit uniform ment les v nements de la pathogen se de la pancr atite chronique. On pense que l'alcool ou des stimuli suppl mentaires entra nent la destruction du collag ne normal par la m talloprot inase matricielle dans le parenchyme pancr atique, ce qui permet plus tard un remodelage pancr atique. Les cytokines pro-inflammatoires, le facteur de n crose tumorale (TNF- ), l'interleukine 1 (IL-1) et l'interleukine 6 (IL-6), ainsi que les complexes oxydants, sont capables d'induire une activit PSC avec une nouvelle synth se ult rieure de collag ne. En plus d' tre stimul es par des cytokines, des oxydants ou des facteurs de croissance, les CSP poss dent galement des voies autocrines auto-activatrices m di es par le facteur de croissance transformant (TGF- ) qui peuvent expliquer la progression de la maladie dans la pancr atite chronique m me apr s l' limination des stimuli nocifs. Chez les adultes aux tats-Unis, l'alcoolisme est la cause la plus fr quente de pancr atite chronique cliniquement apparente, tandis que la mucoviscidose est la cause la plus fr quente chez les enfants. Aux tats-Unis, jusqu' 25 % des adultes atteints de pancr atite chronique ont la forme idiopathique. Des enqu tes r centes ont indiqu que jusqu' 15 % des patients atteints de pancr atite idiopathique peuvent avoir une pancr atite due des anomalies g n tiques (tableau 371-5). Whitcomb et ses associ s ont tudi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | plusieurs grandes familles atteintes de pancr atite chronique h r ditaire et ont pu identifier un d faut g n tique qui affecte le g ne codant pour le trypsinog ne. Plusieurs d fauts suppl mentaires de ce g ne ont galement t d crits. Le d faut emp che la destruction de la trypsine activ e pr matur ment et lui permet d' tre r sistante l'effet protecteur intracellulaire de l'inhibiteur de la trypsine. On suppose que cette activation continue des enzymes digestives dans la glande conduit des l sions aigu s et, enfin, une pancr atite chronique. Depuis la d couverte initiale du d faut de mutation PRSS1, d'autres maladies g n tiques ont t d tect es (Tableau 371-5). Plusieurs autres groupes d'enqu teurs ont document des mutations du CFTR. Ce g ne fonctionne comme un canal chlorure cyclique r gul par l'AMP. Chez les patients atteints de mucoviscidose, la forte concentration de macromol cules peut bloquer les canaux pancr atiques. Il faut toutefois noter qu'il existe une grande h t rog n it par rapport au d faut du g ne CFTR. Plus de 1000 mutations putatives du g ne CFTR ont t identifi es. Les tentatives d' lucider la relation entre le g notype et les manifestations pancr atiques ont t entrav es par le nombre de mutations. La capacit d tecter les mutations CFTR a conduit la reconnaissance que le spectre clinique de la maladie est plus large qu'on ne le pensait auparavant. Deux tudes ont clarifi l'association entre les mutations du g ne CFTR et une autre forme monosymptomatique de fibrose kystique (c.- -d. pancr atite chronique). On estime que chez les patients atteints de pancr atite idiopathique, la fr quence d'une seule mutation CFTR est 11 fois sup rieure la fr quence attendue et la fr quence de deux all les mutants est 80 fois sup rieure la fr quence attendue. Dans ces tudes, les patients taient des adultes lorsque le diagnostic de pancr atite a t pos ; aucun n'avait de preuve clinique de maladie pulmonaire, et les r sultats des tests de transpiration n' taient pas un diagnostic de mucoviscidose. La pr valence de telles mutations n'est pas claire, et d'autres tudes sont certainement n cessaires. De plus, l'implication th rapeutique et pronostique de ces r sultats en ce qui concerne la prise en charge de la pancr atite reste d terminer. Un suivi long terme des patients atteints est n cessaire. Les mutations CFTR sont fr quentes dans la population g n rale. Il n'est pas clair si la mutation CFTR seule peut entra ner une pancr atite en tant que maladie autosomique r cessive. Une tude a valu 39 patients atteints de pancr atite chronique idiopathique afin d' valuer le risque associ ces mutations. Les patients pr sentant deux mutations CFTR (h t rozygotes compos s) ont d montr une fonction CFTR un niveau compris entre celui observ chez les porteurs typiques de la mucoviscidose et de la mucoviscidose et pr sentaient un risque de pancr atite 40 fois plus lev . La pr sence d'une mutation N34S SPINK1 a multipli le risque par 20. La combinaison de deux mutations CFTR et d'une mutation N34S SPINK1 a multipli par 900 le risque de pancr atite. La connaissance des d fauts g n tiques et des alt rations en aval de l'expression des prot ines a conduit au d veloppement d'une nouvelle th rapie g n tique chez les enfants atteints de mucoviscidose qui potentialise le canal CFTR, entra nant une am lioration de la fonction pulmonaire, de la qualit de vie et de la prise de poids. Le tableau 371-5 num re les causes reconnues de la pancr atite chronique et de l'insuffisance exocrine pancr atique. La pancr atite auto-immune (PAI) est un trouble rare de causalit auto-immune pr sum e avec des r sultats de laboratoire, histologiques et morphologiques caract ristiques. Dans la PAI de type 1, le pancr as est impliqu dans le cadre d'une maladie syst mique IgG4 (chap. 391e) et r pond aux crit res HISORt tels que d finis ci-dessous. Les r sultats histopathologiques pancr atiques caract ristiques comprennent l'infiltration lymphoplasmocytaire, la fibrose storiforme et l'abondance de cellules IgG4. La Pia de type 2 est une pancr atite idiopathique histologiquement confirm e centr e sur le canal avec infiltration granulocytaire de la paroi du canal (appel e GEL), mais sans cellules IgG4 positives et sans atteinte syst mique. Bien que l'AIP ait t initialement d crite comme un trouble pancr atique primaire, il est maintenant reconnu qu'elle est associ e d'autres troubles de l' tiologie auto-immune pr sum e, et cela a t appel maladie syst mique IgG4 (Chap. 391e). Les caract ristiques cliniques comprennent la cholangite associ e aux IgG4, la polyarthrite rhumato de, le syndrome de Sj gren, la colite ulc reuse, la fibrose et l'ad nopathie m diastinales, la thyro dite auto-immune, la n phrite tubulo-interstitielle, la fibrose r trop riton ale, la p riaortite chronique, la sialad nite scl rosante chronique et la maladie de Mikulicz. Des sympt mes l gers, g n ralement des douleurs abdom |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | inales et une pancr atite aigu r currente sont inhabituels. De plus, l'AIP n'est pas une cause fr quente de pancr atite r cidivante idiopathique. Une perte de poids et une nouvelle apparition du diab te peuvent galement survenir. Un sch ma obstructif sur les tests h patiques est fr quent (c'est- -dire une phosphatase alcaline s rique disproportionn e et des aminotransf rases s riques minimalement lev es). Des taux s riques lev s d'IgG4 fournissent un marqueur de la maladie, en particulier dans les populations occidentales. Les IgG4 s riques ne repr sentent normalement que 5 6 % des IgG4 totales chez les patients en bonne sant , mais sont lev es des valeurs >280 mg/dL chez les patients atteints de PAI. Les tomodensitogrammes r v lent des anomalies chez la majorit des patients et comprennent une hypertrophie diffuse, une hypertrophie focale et une hypertrophie distincte de la t te du pancr as. ERCP ou MRCP r v le des st noses dans le canal biliaire chez plus d'un tiers des patients atteints de PAI ; il peut s'agir de st noses courantes du canal biliaire, de st noses intrah patiques du canal biliaire ou de st noses proximales du canal biliaire, accompagn es d'un r tr cissement de la partie pancr atique du canal biliaire. C'est ce qu'on appelle la cholangite auto-immune IgG4. Les r sultats histologiques caract ristiques comprennent des infiltrats lymphoplasmocytaires tendus CliniCAl fEATuRES d'AuToimmunE PAnCREATiTiS (AiP) Sympt mes l gers, g n ralement des douleurs abdominales, mais sans crises fr quentes de gonflement et d' largissement du pancr as des patients pr sents avec une jaunisse obstructive ou une masse dans la t te du pancr as mimant le carcinome un r tr cissement irr gulier du canal pancr atique (MRCP ou ERCP) des taux s riques de gammaglobulines, en particulier les IgG4 d'autres auto-anticorps (ANA), le facteur rhumato de (RF) se produit avec d'autres maladies auto-immunes : syndrome de Sj gren, cholangite scl rosante primaire, colite ulc reuse, polyarthrite rhumato de Modifications extrapancr atiques des voies biliaires telles que le r tr cissement de la bile commune Les glucocortico des sont efficaces pour soulager les sympt mes, diminuer la taille du pancr as et inverser les changements histopathologiques Abr viations : CPRE, cholangiopancr atographie r trograde endoscopique ; CPMR, cholangiopancr atographie par r sonance magn tique. avec une fibrose dense autour des canaux pancr atiques, ainsi qu'une infiltration macytique lymphoplas-2099, entra nant une phl bite oblit rante. Les crit res HISORt de la Mayo Clinic indiquent que la PAI peut tre diagnostiqu e par la pr sence d'au moins deux des l ments suivants : (1) histologie ; (2) imagerie ; (3) s rologie (taux lev s d'IgG4 s riques) ; (4) autre atteinte organique ; et (5) r ponse au traitement par glucocortico des, avec am lioration des manifestations pancr atiques et extrapancr atiques. Les glucocortico des ont montr leur efficacit pour soulager les sympt mes, diminuer la taille du pancr as et inverser les caract ristiques histopathologiques chez les patients atteints de PAI. Les patients peuvent r pondre de mani re spectaculaire au traitement par glucocortico des dans un d lai de 2 4 semaines. La prednisone est g n ralement administr e une dose initiale de 40 mg/j pendant 4 semaines, suivie d'une diminution progressive de la dose quotidienne de 5 mg/semaine en fonction de la surveillance des param tres cliniques. Le soulagement des sympt mes, les changements en s rie dans l'imagerie abdominale du pancr as et des voies biliaires, la diminution des taux s riques de -globuline et d'IgG4 et l'am lioration des tests h patiques sont des param tres suivre. Une mauvaise r ponse aux glucocortico des sur une p riode de 2 4 semaines devrait faire suspecter un cancer du pancr as ou d'autres formes de pancr atite chronique. Un r cent rapport international multicentrique a examin 1064 patients atteints de AIP Une r mission clinique a t obtenue chez 99 % des patients atteints de PAI de type I et 92 % des patients atteints de PAI de type II avec des st ro des. Cependant, une rechute de la maladie est survenue chez 31 % des patients atteints de PAI de type I et 9 % des patients atteints de PAI de type II. Pour le traitement de la rechute de la maladie dans la PAI de type 1, les glucocortico des ont t efficaces chez 201 des 295 patients (68 %) et l'azathioprine a t efficace chez 52 des 58 patients (85 %). Un petit nombre de patients ont r pondu favorablement la 6-mercaptapurine, au rituximab, la cyclosporine et au cyclophosphamide. Les AIP de types 1 et 2 sont tr s sensibles au traitement initial par glucocortico des. La rechute est fr quente chez les patients de type 1, en particulier ceux pr sentant des st noses des voies biliaires. La plupart des rechutes surviennent apr s l'arr t des glucocortico des. Les patients pr sentant des sympt mes r fractaires et des st noses n cessitent g n ra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lement un traitement immunomodulateur comme indiqu ci-dessus. L'apparition de cancers d'intervalle la suite d'un diagnostic de PAI est rare. Caract ristiques cliniques de la pancr atite chronique Les patients atteints de pancr atite chronique consultent un m decin principalement en raison de deux sympt mes : douleurs abdominales ou maldigestion et perte de poids. La douleur abdominale peut tre assez variable en termes de localisation, de gravit et de fr quence. La douleur peut tre constante ou intermittente avec de fr quents intervalles sans douleur. Manger peut exacerber la douleur, entra nant une peur de manger avec une perte de poids cons quente. Le spectre des douleurs abdominales varie de l g res assez s v res, avec une d pendance aux narcotiques comme cons quence fr quente. La maldigestion se manifeste par une diarrh e chronique, une st atorrh e, une perte de poids et de la fatigue. Les patients souffrant de douleurs abdominales chroniques peuvent ou non voluer vers une maldigestion, et Environ20 % des patients pr senteront des sympt mes de maldigestion sans ant c dents de douleurs abdominales. Les patients atteints de pancr atite chronique pr sentent une morbidit et une mortalit importantes et utilisent des quantit s appr ciables de ressources soci tales. Malgr la st atorrh e, les carences cliniquement apparentes en vitamines liposolubles sont tonnamment rares. Les r sultats physiques chez ces patients sont g n ralement peu impressionnants, de sorte qu'il existe une disparit entre la gravit des douleurs abdominales et les signes physiques qui consistent g n ralement en une l g re sensibilit . Le diagnostic de pancr atite chronique pr coce ou l g re peut tre difficile car il n'y a pas de biomarqueur de la maladie. Contrairement la pancr atite aigu , les taux s riques d'amylase et de lipase ne sont g n ralement pas remarquablement lev s dans la pancr atite chronique. Une l vation de la bilirubine s rique et de la phosphatase alcaline peut indiquer une cholestase secondaire une st nose des voies biliaires communes caus e par une inflammation chronique. De nombreux patients pr sentent une intol rance au glucose avec des taux lev s de glyc mie jeun. L' lastase-1 f cale et la biopsie du petit intestin sont utiles dans l' valuation des patients soup onn s de st atorrh e pancr atique. Le taux d' lastase f cale sera anormal et l'histologie du petit intestin sera normale chez ces patients. Une diminution du taux d' lastase f cale <100 g par gramme de selles sugg re fortement une insuffisance pancr atique exocrine s v re. L' valuation radiographique d'un patient soup onn de pancr atite chronique passe g n ralement d'une approche non invasive une approche plus invasive. L'imagerie CT abdominale (Fig. 371-4A,B) est la modalit initiale de choix, suivie de l'IRM (Fig. 371-4C), de l' chographie endoscopique et du test de la fonction pancr atique. En outre : FIGURE 371-4 A. Pancr atite chronique et calculs pancr atiques : tomodensitom trie (TDM). Dans cette tomodensitom trie de contraste de l'abdomen, il y a des preuves d'un pancr as atrophique avec de multiples calcifications et calculs dans le parenchyme et le canal pancr atique dilat (fl che). B. Dans cette tomodensitom trie de contraste de l'abdomen, il y a des preuves d'un pancr as atrophique avec de multiples calcifications (fl ches). Notez le canal pancr atique nettement dilat vu dans cette section travers le corps et la queue (fl ches ouvertes). C. Pancr atite chronique sur cholangiopancr atographie par r sonance magn tique (MRCP) : conduit dilat avec d fauts de remplissage. L'imagerie par r sonance magn tique au gadolinium/MRCP r v le un canal pancr atique dilat (fl che) dans la pancr atite chronique avec de multiples d fauts de remplissage sugg rant des calculs du canal pancr atique. (A, C, avec l'aimable autorisation du Dr KJ Mortele, Brigham and Women's Hospital ; avec permission.) cancer du pseudocyste et du pancr as, la tomodensitom trie peut pr senter une calcification, des canaux dilat s ou un pancr as atrophique. Bien que la tomodensitom trie abdominale et la MRCP aident grandement au diagnostic de la maladie pancr atique, le test de diagnostic avec la meilleure sensibilit et sp cificit est le test de stimulation hormonale utilisant la s cr tine. Le test de s cr tine devient anormal lorsque 60 % de la fonction exocrine pancr atique a t perdue. Cela est g n ralement bien corr l avec l'apparition de douleurs abdominales chroniques. Le r le de l' chographie endoscopique (EUS) dans le diagnostic pr coce de la pancr atite chronique est encore en cours de d finition. Au total, neuf caract ristiques endosonographiques ont t d crites dans la pancr atite chronique. La pr sence de cinq caract ristiques ou plus est consid r e comme un diagnostic de pancr atite chronique. L'EUS n'est pas un test suffisamment sensible pour d tecter la pancr atite chronique pr coce seule (chap. 370) et peut pr senter de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s caract ristiques positives chez les patients atteints de dyspepsie ou m me chez les personnes g es normales. Des donn es r centes sugg rent que LES eus peuvent tre combin s avec un test de la fonction pancr atique endoscopique (eus-ePFT) au cours d'une seule endoscopie pour d pister la pancr atite chronique chez les patients souffrant de douleurs abdominales chroniques. Les calcifications diffuses not es sur le film lisse de l'abdomen indiquent g n ralement des dommages importants au pancr as et sont pathognomiques pour la pancr atite chronique (Fig. 371-4A). Bien que l'alcool soit de loin la cause la plus fr quente de calcification pancr atique, une telle calcification peut galement tre observ e dans la pancr atite h r ditaire, la pancr atite post-traumatique, la pancr atite hypercalc mique, la pancr atite chronique idiopathique et la pancr atite tropicale. Complications de la pancr atite chronique Les complications de la pancr atite chronique sont prot iques et sont r pertori es dans le tableau 371-7. Bien que la plupart des patients pr sentent une intol rance au glucose, l'acidoc tose diab tique et le coma diab tique sont rares. De m me, les l sions des organes terminaux (r tinopathie, neuropathie, n phropathie) sont galement rares. Une r tinopathie non diab tique peut tre due une carence en vitamine A et/ou en zinc. Des saignements gastro-intestinaux peuvent survenir la suite d'une ulc ration gastro-duod nale, d'une gastrite, d'un pseudo-kyste s' rodant dans le duod num, d'un saignement art riel dans le canal pancr atique (h mosuccus pancr atique) ou d'une rupture de varices secondaire une thrombose veineuse spl nique due une inflammation chronique de la queue du pancr as. La jaunisse, la cholestase et la cirrhose biliaire peuvent r sulter de la r action inflammatoire chronique autour de la partie intrapancr atique du canal biliaire commun. Vingt ans apr s le diagnostic de pancr atite chronique calcique, le risque cumul de carcinome pancr atique est de 4%. Les patients atteints de pancr atite h r ditaire courent un risque 10 fois plus lev de cancer du pancr as. Le traitement de la st atorrh e avec des enzymes pancr atiques est simple m me si la correction compl te de la st atorrh e est inhabituelle. La th rapie enzymatique permet g n ralement de contr ler la diarrh e et de r tablir l'absorption des graisses un niveau acceptable et affecte la prise de poids. Ainsi, le remplacement des enzymes pancr atiques a t la pierre angulaire du traitement. Dans le traitement de la st atorrh e, il est important d'utiliser une formulation pancr atique puissante qui fournira suffisamment de lipase dans le duod num pour corriger la maldigestion et diminuer la st atorrh e. Dans le but de normaliser l'activit enzymatique, la puissance et la biodisponibilit , la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a exig que tous les m dicaments enzymatiques contre le pancr as aux tats-Unis obtiennent une demande de nouveau m dicament (NDA) d'ici avril 2008. Le tableau 371-8 r pertorie les formulations fr quemment utilis es, mais la disponibilit sera bas e sur le respect du mandat de la FDA. Des donn es r centes sugg rent que des doses allant jusqu' ComPliCATionS de CHRoniC PAnCREATiTiS Teneur en enzymes/dose unitaire, unit s de la pharmacop e am ricaine Remarque : La FDA a demand tous les fabricants d'enzymes de soumettre des demandes de nouveaux m dicaments (NDA) pour tous les produits pharmaceutiques base d'extrait pancr atique apr s avoir examin les donn es qui ont montr des variations substantielles entre les produits actuellement commercialis s. De nombreux fabricants ont des enqu tes en cours pour obtenir l'approbation de la FDA pour le traitement de l'insuffisance pancr atique exocrine due la mucoviscidose ou d'autres affections en vertu des nouvelles directives pour cette classe de m dicaments (www.fda.gov). 80 000 100 000 unit s de lipase prises pendant le repas peuvent tre n cessaires pour normaliser les param tres nutritionnels chez les patients atteints de pancr atite chronique malnutris, et certaines peuvent n cessiter une suppression de l'acide avec des inhibiteurs de la pompe protons. La prise en charge de la douleur chez les patients atteints de pancr atite chronique est probl matique. Des m ta-analyses r centes n'ont montr aucun avantage coh rent de la th rapie enzymatique pour r duire la douleur dans la pancr atite chronique. Chez certains patients atteints de pancr atite chronique idiopathique, les pr parations enzymatiques conventionnelles rev tement non ent rique contenant de fortes concentrations de s rine prot ases peuvent soulager les douleurs ou l'inconfort abdominaux l gers. Le soulagement de la douleur ressenti par ces patients peut en fait tre d une am lioration de la dyspepsie due une maldigestion. La gastropar sie est galement assez fr quente chez les patients atteints de pancr atite chronique. Il est importa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt de reconna tre et de traiter avec des m dicaments procin tiques parce que le traitement avec des enzymes peut chouer simplement parce que la dysmotilit gastrique interf re avec l'administration d'enzymes dans le haut de l'intestin. Une tude prospective r cente a rapport que la pr gabaline peut am liorer la douleur dans la pancr atite chronique et r duire les besoins en analg siques. Le traitement endoscopique de la douleur chronique li e la pancr atite peut impliquer une sphinct rotomie 2101, un stent, une extraction de calculs et le drainage d'un pseudokyste pancr atique. La th rapie dirig e vers le canal pancr atique semble tre la plus appropri e dans le cadre d'une st nose dominante, en particulier si un calcul canalaire a entra n une obstruction. L'utilisation d'une endoproth se endoscopique pour les patients souffrant de douleur chronique, mais sans st nose dominante, n'a fait l'objet d'aucun essai contr l . Il est maintenant reconnu que des complications importantes peuvent survenir suite la pose d'une endoproth se (c.- -d. saignement, cholangite, migration de l'endoproth se, pancr atite et obstruction de l'endoproth se). Chez les patients atteints de pancr atite chronique induite par l'alcool, la d compression canalaire avec un traitement chirurgical a t le traitement de choix. Parmi ces patients, 80 % semblent obtenir un soulagement imm diat ; cependant, au bout de 3 ans, la moiti des patients pr sentent une r cidive de la douleur. Deux essais prospectifs randomis s comparant le traitement endoscopique au traitement chirurgical de la pancr atite chronique ont d montr que le traitement chirurgical tait sup rieur l'endoscopie pour diminuer la douleur et am liorer la qualit de vie chez certains patients pr sentant des canaux dilat s et des douleurs abdominales. Cela sugg re que les patients atteints de pancr atite chronique avec des canaux dilat s et des douleurs devraient tre envisag s pour une intervention chirurgicale. Le r le de l'endoproth se pr op ratoire avant la chirurgie en tant que pr dicteur de la r ponse n'a pas encore t prouv . Une proc dure de Whipple, une pancr atectomie totale et une greffe autologue de cellules d' lots ont t utilis es chez certains patients atteints de pancr atite chronique et de douleurs abdominales r fractaires au traitement conventionnel. Les patients qui ont le plus b n fici de la pancr atectomie totale ont une pancr atite chronique sans chirurgie pancr atique pr alable ni preuve d'insuffisance cellulaire des lots. Le r le de cette proc dure reste tre enti rement d fini, mais peut tre une option au lieu d'une chirurgie de d compression canalaire ou d'une r section pancr atique chez les patients atteints d'une maladie des petits canaux intraitable et douloureuse, d'autant plus que les proc dures chirurgicales standard ont tendance diminuer le rendement des cellules des lots. Le blocage du plexus coeliaque n'a pas entra n de soulagement durable de la douleur. La pancr atite h r ditaire est une maladie rare qui est similaire la pancr atite chronique, l'exception d'un ge pr coce d'apparition et de la preuve de facteurs h r ditaires. Une recherche l' chelle du g nome l'aide d'une analyse de liaison g n tique a identifi le g ne de la pancr atite h r ditaire sur le chromosome 7. Des mutations dans les codons ioniques 29 (exon 2) et 122 (exon 3) du g ne du trypsinog ne cationique provoquent des formes autosomiques dominantes de pancr atite h r ditaire. Les mutations du codon 122 conduisent une substitution de l'arginine correspondante par un autre acide amin , g n ralement l'histidine. Cette substitution, lorsqu'elle se produit, limine un site d'autodestruction de la trypsine s curit int gr e n cessaire pour liminer la trypsine activ e pr matur ment dans la cellule acinaire. Ces patients ont des crises r currentes de douleurs abdominales s v res qui peuvent durer de quelques jours quelques semaines. Les taux s riques d'amylase et de lipase peuvent tre lev s pendant les crises aigu s, mais sont g n ralement normaux. Les patients d veloppent fr quemment une calcification pancr atique, un diab te sucr et une st atorrh e ; en outre, ils ont une incidence accrue de carcinome pancr atique, l'incidence cumulative pouvant atteindre 40 % l' ge de 70 ans. Une tude r cente d'histoire naturelle de la pancr atite h r ditaire chez plus de 200 patients fran ais a rapport que les douleurs abdominales ont commenc dans l'enfance l' ge de 10 ans, la st atorrh e s'est d velopp e l' ge de 29 ans, le diab te l' ge de 38 ans et le carcinome pancr atique l' ge de 55 ans. Ces patients ont souvent besoin d'une d compression canalaire chirurgicale pour soulager la douleur. Les plaintes abdominales chez les parents de patients atteints de pancr atite h r ditaire devraient soulever la question de la maladie pancr atique. PSTI, ou SPINK1, est un peptide de 56 acides amin s qui inhibe sp cifiquement la trypsine en blo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | quant physiquement son site actif. SPINK1 agit comme la premi re ligne de d fense contre le trypsinog ne pr matur ment activ dans la cellule acineuse. R cemment, il a t montr que la fr quence des mutations de SPINK1 chez les patients atteints de pancr atite chronique idiopathique est nettement augment e, ce qui sugg re que ces mutations peuvent tre associ es la pancr atite. Les tumeurs endocriniennes pancr atiques sont discut es au chapitre 113. Lorsque l'anlage pancr atique ventral ne parvient pas migrer correctement pour entrer en contact avec l'anlage dorsal, il peut en r sulter un anneau de tissu pancr atique encerclant le duod num. Un tel pancr as annulaire peut provoquer une obstruction intestinale chez le nouveau-n ou l'adulte. Les sympt mes de pl nitude postprandiale, de douleurs pigastriques, de naus es et de vomissements peuvent tre pr sents pendant des ann es avant que le diagnostic ne soit pos . Les r sultats radiographiques sont une dilatation sym trique du duod num proximal avec un renflement des videments de chaque c t de la bande annulaire, un effacement mais pas une destruction de la muqueuse duod nale, une accentuation des r sultats dans la position oblique ant rieure droite et une absence de changement lors d'examens r p t s. Le diagnostic diff rentiel doit inclure les tissus duod naux, les tumeurs du pancr as ou du duod num, l'ulc re gastroduod nal postbulbaire, l'ent rite r gionale et les adh rences. Les patients atteints de pancr as annulaire ont une incidence accrue de pancr atite et d'ulc re gastro-duod nal. En raison de ces complications et d'autres complications potentielles, le traitement est chirurgical m me si la maladie est pr sente depuis des ann es. La duod nojejeunostomie r trocolique est la proc dure de choix, bien que certains chirurgiens pr conisent la gastrectomie, la gastroent rostomie et la vagotomie Billroth II. Le pancr as divisum est pr sent dans 7 10 % de la population et se produit lorsque l'anlag ne pancr atique ventral et dorsal embryologique ne fusionne pas, de sorte que le drainage pancr atique se fait principalement par la papille accessoire. Le pancr as divisum est la variante anatomique cong nitale la plus courante du pancr as humain. Les donn es actuelles indiquent que cette anomalie ne pr dispose pas au d veloppement de la pancr atite chez la grande majorit des patients qui l'h bergent. Cependant, la combinaison du pancr as divisum et d'un petit orifice accessoire pourrait entra ner une obstruction du canal dorsal. Le d fi consiste identifier ce sous-ensemble de patients atteints de pathologie du canal dorsal. La canulation du canal dorsal par CPRE n'est pas aussi facile faire que la canulation du canal ventral. Les patients atteints de pancr atite et de pancr as divisum d montr s par MRCP ou ERCP doivent tre trait s avec des mesures conservatrices. Chez beaucoup de ces patients, la pancr atite est idiopathique et sans rapport avec le pancr as divisum. Une intervention endoscopique ou chirurgicale n'est indiqu e que si la pancr atite r appara t et qu'aucune autre cause ne peut tre trouv e. Si une dilatation marqu e du canal dorsal peut tre d montr e, une d compression canalaire chirurgicale doit tre effectu e. Il convient de souligner que l'apparence ERCP/MRCP du pancr as divisum (c'est- -dire un conduit ventral de petit calibre avec un motif d'arborisation) peut tre confondue avec la repr sentation d'un conduit pancr atique principal obstru secondaire une l sion de masse. Dans la macroamylas mie, l'amylase circule dans le sang sous une forme polym re trop grande pour tre facilement excr t e par le rein. Les patients atteints de cette maladie pr sentent une valeur lev e de l'amylase s rique et une faible valeur de l'amylase urinaire. La pr sence de macroamylase peut tre document e par chromatographie du s rum. La pr valence de la macroamylas mie est de 1,5 % de la population hospitali re g n rale adulte non alcoolique. Habituellement, la macroamylas mie est une d couverte fortuite et n'est pas li e une maladie du pancr as ou d'autres organes. La macrolipas mie a maintenant t document e chez quelques patients atteints de cirrhose ou de lymphome non hodgkinien. Chez ces patients, le pancr as apparaissait normal l' chographie et la tomodensitom trie. Il a t d montr que la lipase est complex e avec l'immunoglobuline A. Ainsi, la possibilit d'une macroamylas mie et d'une macrolipas mie doit tre envisag e chez les patients pr sentant des taux sanguins lev s de ces enzymes. Ce chapitre repr sente une version r vis e des chapitres des Drs Norton J. Greenberger, Phillip P. Toskes et Bechien Wu qui figuraient dans les ditions pr c dentes de Harrison' s. Introduction au syst me immunitaire Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Anthony S. Fauci 372e Sec tIon 1 the Immune SyStem In health and dISeaSe ParT 15 : Immune-mediated, Inflammatory, and Rheumatologic Disorders Syst me immunitaire adaptati |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | f - syst me de r ponses immunitaires r cemment volu m di par les lymphocytes TandBly. Ces cellules sont bas es sur la reconnaissance d'antig nes sp cifiques par des r cepteurs clonotypiques qui sont des produits de g nes qui se r organisent au cours du d veloppement et tout au long de la vie de l'organisme. Les cellules suppl mentaires du syst me immunitaire adaptatif comprennent divers types de cellules pr sentatrices d'antig nes. Les mol cules produites par les cellules anticorps B cod es par des g nes qui se r organisent au cours du d veloppement des cellules B sont constitu es de cha nes lourdes et l g res d'immunoglobuline qui forment ensemble le composant central du r cepteur des cellules B pour l'antig ne. L'anticorps peut exister sous forme de mol cules de reconnaissance de l'antig ne de surface des lymphocytes B ou sous forme de mol cules s cr t es dans le plasma et d'autres fluides corporels. Antig nes - trangers ou auto-mol cules qui sont reconnus par les syst mes immunitaires adaptatifs et inn s, entra nant le d clenchement des cellules immunitaires, l'activation des cellules T et/ou la production d'anticorps contre les cellules B. Peptides antimicrobiens - Petits peptides <100 acides amin s de longueur qui sont produits par les cellules du syst me immunitaire inn et ont une activit anti-infectieuse. L'apoptose - le processus de mort cellulaire programm e par lequel la signalisation par divers r cepteurs de mort la surface des cellules (par exemple, les r cepteurs du facteur de n crose tumorale [TNF], CD95) conduit une cascade de signalisation qui implique l'activation de la famille des caspases de mol cules et conduit au clivage de l'ADN et la mort cellulaire. L'apoptose, qui ne conduit pas l'induction d'une inflammation excessive, doit tre compar e la n crose cellulaire, qui conduit l'induction de r ponses inflammatoires. Maladies auto-immunes - maladies telles que le lupus ryth mateux syst mique et la polyarthrite rhumato de dans lesquelles les cellules du syst me immunitaire adaptatif telles que les cellules T et B autor actives deviennent sur-r actives et produisent des r ponses auto-r actives en lymphocytes T et en anticorps. Maladies auto-inflammatoires - troubles h r ditaires tels que les fi vres p riodiques h r ditaires (HPF) caract ris es par des pisodes r currents d'inflammation s v re et de fi vre dus des mutations dans les contr les de la r ponse inflammatoire inn e, c'est- -dire l'inflammasome (voir ci-dessous et tableau 372e-6). Les patients atteints de HPF pr sentent galement des ruptions cutan es et une inflammation s reuse et articulaire, et certains peuvent pr senter des sympt mes neurologiques. Les maladies auto-inflammatoires sont diff rentes des maladies auto-immunes en ce sens que les preuves de l'activation de cellules immunitaires adaptatives telles que les cellules B autor actives ne sont pas pr sentes. R cepteur des lymphocytes B pour le complexe antig nique de mol cules de surface qui se r organisent au cours du d veloppement postnatal des lymphocytes B, constitu d'immunoglobulines de surface (Ig) et de mol cules cha ne Ig associ es qui reconnaissent l'antig ne nominal via les r gions variables cha ne lourde et l g re des Ig, et signalent la cellule B de se diff rencier en phase terminale pour fabriquer un anticorps sp cifique de l'antig ne. Lymphocytes B - lymphocytes d riv s de la moelle osseuse ou quivalents la bourse qui expriment l'immunoglobuline de surface (le r cepteur des lymphocytes B pour l'antig ne) et s cr tent un anticorps sp cifique apr s interaction avec l'antig ne. Classification de la MC des antig nes de diff renciation des lymphocytes humains - le d veloppement de la technologie des anticorps monoclonaux a conduit la d couverte d'un grand nombre de nouvelles mol cules de surface des leucocytes. En 1982, le premier atelier international sur les antig nes de diff renciation des leucocytes s'est tenu pour tablir une nomenclature des mol cules de surface cellulaire des leucocytes humains. De cet atelier et des ateliers ult rieurs sur la diff renciation leucocytaire est issu le cluster de diff renciation (CD) de la classification des antig nes leucocytaires. Mol cules solubles dans les chimiokines qui dirigent et d terminent le mouvement des cellules immunitaires et les voies de circulation. S rie en cascade de compl ments d'enzymes plasmatiques et de prot ines effectrices dont la fonction est de lyser les agents pathog nes et/ou de les cibler pour qu'ils soient phagocyt s par les neutrophiles et les cellules de la lign e monocytaire/macrophage du syst me r ticulo-endoth lial. Mol cules co-stimulatrices - mol cules de cellules pr sentatrices d'antig ne (telles que B7-1 et B7-2 ou CD40) qui conduisent l'activation des lymphocytes T lorsqu'elles sont li es par des ligands sur les lymphocytes T activ s (tels que le ligand CD28 ou CD40). Prot ines solubles dans le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s cytokines qui interagissent avec des r cepteurs cellulaires sp cifiques impliqu s dans la r gulation de la croissance et de l'activation des cellules immunitaires et m dient les r ponses inflammatoires et immunitaires normales et pathologiques. Cellules dendritiques - cellules my lo des et/ou lympho des pr sentant l'antig ne du syst me immunitaire adaptatif. Les cellules dendritiques immatures, ou pr curseurs de cellules dendritiques, sont des composants cl s du syst me immunitaire inn en r pondant aux infections par la production de niveaux lev s de cytokines. Les cellules dendritiques sont des initiateurs cl s la fois des r ponses immunitaires inn es via la production de cytokines et des r ponses immunitaires adaptatives via la pr sentation de l'antig ne aux lymphocytes T. R cepteurs Ig Fc - r cepteurs pr sents la surface de certaines cellules, notamment les cellules B, les cellules tueuses naturelles, les macrophages, les neutrophiles et les mastocytes. Les r cepteurs Fc se lient aux anticorps qui se sont attach s aux cellules infect es par les agents pathog nes envahissants. Ils stimulent les cellules cytotoxiques d truire les cellules infect es par des microbes gr ce un m canisme connu sous le nom de cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps (ADCC). Des exemples de r cepteurs Fc importants comprennent CD16 (Fc RIIIa), CD23 (Fc R), CD32 (Fc RII), CD64 (Fc RI) et CD89 (Fc R). Inflammasome : grands complexes cytoplasmiques de prot ines intracellulaires qui relient la d tection de produits microbiens et le stress cellulaire l'activation prot olytique des cytokines inflammatoires de l'interleukine (IL)-1 et de l'IL-18. L'activation des mol cules dans l'inflammasome est une tape cl dans la r ponse du syst me immunitaire inn la reconnaissance intracellulaire des signaux de danger microbiens et autres dans les tats de sant et pathologiques. Syst me immunitaire inn - ancien syst me de reconnaissance immunitaire des cellules h tes portant des r cepteurs de reconnaissance des formes cod s par la lign e germinale qui reconnaissent les agents pathog nes et d clenchent une vari t de m canismes d' limination des agents pathog nes. Les cellules du syst me immunitaire inn comprennent les lymphocytes cellules tueuses naturelles, les monocytes/macrophages, les cellules dendritiques, les neutrophiles, les basophiles, les osinophiles, les mastocytes tissulaires et les cellules pith liales. Grands lymphocytes granulaires - lymphocytes du syst me immunitaire inn avec des granules cytotoxiques azurophiles qui ont une activit de cellules tueuses naturelles capables de tuer les cellules trang res et les cellules h tes avec des mol cules de classe I du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH). Cellules tueuses naturelles (NK) - grands lymphocytes granulaires qui tuent les cellules cibles exprimant peu ou pas de mol cules de classe I de l'antig ne leucocytaire humain (HLA), telles que les cellules transform es malignes et les cellules infect es viralement. NKcellsexpressreceptorsthatinhibitkillercellfunction when self-MHC class I is present. Introduction au syst me immunitaire Cellules T NK - lymphocytes de type interne qui utilisent une cha ne invariante du r cepteur des cellules T (TCR)- combin e un ensemble limit de cha nes TCR- et de r cepteurs coexprimes couramment trouv s sur les cellules NK. Les lymphocytes T NK reconnaissent les antig nes lipidiques des agents infectieux bact riens, viraux, fongiques et protozoaires. Mod les mol culaires associ s aux agents pathog nes (PAMP) - Structures mol culaires invariantes exprim es par de grands groupes de micro-organismes reconnus par les r cepteurs de reconnaissance des mod les cellulaires de l'h te dans la m diation de l'immunit inn e. Pattern recognition receptors (PRRs) germline-encoded receptors expressedbycellsoftheinnateimmunesystemthatrecognizePAMPs. Anticorps naturels polyr actifs - anticorps faible affinit pr existants produits par les lymphocytes B qui r agissent de mani re crois e avec plusieurs antig nes et qui sont disponibles au moment de l'infection pour se lier l'agent pathog ne envahissant et l'enrober et exploiter les r ponses inn es pour ralentir l'infection jusqu' ce que l'anticorps protecteur haute affinit anadaptatif soit fabriqu . tat d' puisement des lymphocytes T lorsque la persistance de l'antig ne perturbe la fonction des lymphocytes T m moires, entra nant des d fauts dans les r ponses des lymphocytes T m moires. Se produit le plus souvent dans les tumeurs malignes et dans les infections virales chroniques telles que le VIH-1 et l'h patite C. R cepteur des lymphocytes T (TCR) pour le complexe antig ne de mol cules de surface qui se r arrangent pendant le d veloppement postnatal des lymphocytes T constitu de cha nes TCR- et clonotypiques qui sont associ es au complexe CD3 compos de cha nes , , , et invariantes. Les cha nes TC |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | R- et - reconnaissent les fragments peptidiques de l'antig ne prot ique li s physiquement dans les mol cules CMH de classe I ou II repr sentant l'antig ne, conduisant la signalisation via le complexe CD3 pour m dier les fonctions effectrices. Cellules T auxiliaires T folliculaires (Tfh) - Cellules T CD4 dans les centres germinaux du follicule B qui produisent l'IL-4 et l'IL-21 et stimulent le d veloppement des cellules B et la maturation d'affinit dans les tissus lympho des p riph riques tels que les ganglions lymphatiques et la rate. CELLULES T TH17 - Cellules T CD4 qui s cr tent l'IL-17, l'IL-22 et l'IL-26 et jouent un r le dans les troubles inflammatoires auto-immuns ainsi que dans la d fense contre les agents pathog nes bact riens et fongiques. Lymphocytes T d riv s du thymus qui m dient les r ponses immunitaires cellulaires adaptatives, y compris les fonctions des lymphocytes T auxiliaires, des lymphocytes T r gulateurs et des lymphocytes T cytotoxiques effecteurs. Tol rance la non-r ponse des lymphocytes B et T aux antig nes r sultant de la rencontre avec des antig nes trangers ou auto-antig nes par les lymphocytes B et T en l'absence d'expression de mol cules co-stimulantes de cellules pr sentatrices d'antig nes. La tol rance aux antig nes peut tre induite et maintenue par de multiples m canismes, soit de mani re centrale (dans le thymus pour les lymphocytes T ou la moelle osseuse pour les lymphocytes B), soit de mani re p riph rique sur des sites du syst me immunitaire p riph rique. Le syst me immunitaire humain a volu au fil des millions d'ann es partir d'organismes invert br s et vert br s pour d velopper des m canismes de d fense sophistiqu s afin de prot ger l'h te contre les microbes et leurs facteurs de virulence. Le syst me immunitaire normal a trois propri t s cl s : un r pertoire tr s diversifi de r cepteurs d'antig nes qui permet la reconnaissance d'une gamme presque infinie d'agents pathog nes ; la m moire immunitaire, pour d clencher des r ponses immunitaires rappel rapide ; et la tol rance immunologique, pour viter les dommages immunitaires aux auto-tissus normaux. partir d'invert br s, les humains ont h rit du syst me immunitaire inn , un ancien syst me de d fense qui utilise des prot ines cod es par la lign e germinale pour reconna tre les agents pathog nes. Les cellules du syst me immunitaire inn , telles que les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes NK, reconnaissent les PAMP qui sont hautement conserv s parmi de nombreux microbes et utilisent des adiversesetofPRRmolecules. Les composants importants de la reconnaissance des microbes par le syst me immunitaire inn comprennent la reconnaissance par les mol cules h tes cod es par la lign e germinale, la reconnaissance des facteurs cl s de virulence des microbes, mais pas la reconnaissance des auto-mol cules, et la non-reconnaissance des mol cules ou des microbes trangers b nins. Lors du contact avec des agents pathog nes, les macrophages et les cellules NK peuvent tuer les agents pathog nes directement ou, sans se soucier des cellules endritiques, peuvent activer des s rieof vents qui la fois ralentissent l'infection et recrutent le bras le plus r cemment volu du syst me immunitaire humain, le syst me immunitaire adaptatif. L'immunit adaptative ne se trouve que chez les vert br s et est bas e sur la g n ration de r cepteurs d'antig nes sur les lymphocytes T et B par des r arrangements g niques, de sorte que les cellules T ou B individuelles expriment des r cepteurs d'antig nes uniques sur leur surface capables de reconna tre sp cifiquement divers antig nes de la myriade d'agents infectieux dans l'environnement. Coupl s des m canismes de reconnaissance sp cifiques finement r gl s qui maintiennent la tol rance (non-r activit ) aux auto-antig nes, les lymphocytes T et B apportent la fois de la sp cificit et de la m moire immunitaire aux d fenses de l'h te vert br . Ce chapitre d crit les composants cellulaires, les mol cules cl s (Tableau 372e-1) et les m canismes qui composent le syst me immunitaire adaptatif et d crit comment l'immunit adaptative est recrut e pour la d fense de l'h te par les r ponses immunitaires inn es. Une appr ciation des bases cellulaires et mol culaires des r ponses immunitaires inn es et adaptatives est essentielle pour comprendre la pathogen se des maladies inflammatoires, auto-immunes, infectieuses et immunod ficientes. Tous les organismes multicellulaires, y compris les humains, ont d velopp l'utilisation d'un nombre limit de mol cules cod es par des lign es germinales de surface et intracellulaires qui reconnaissent de grands groupes d'agents pathog nes. En raison de la myriade d'agents pathog nes humains, les mol cules h tes du syst me immunitaire inn humain d tectent les signaux de danger et reconnaissent soit les PAMP, les structures mol culaires communes partag es par de nombreux agents pathog nes, soit les mol cules |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de cellules h tes produites en r ponse une infection, telles que les prot ines de choc thermique et les fragments de la matrice extracellulaire. Les PAMP doivent tre des structures conserv es vitales pour la virulence et la survie des agents pathog nes, telles que les endotoxines bact riennes, afin que les agents pathog nes ne puissent pas muter les mol cules des PAMP pour chapper aux r ponses immunitaires inn es humaines. Les PRR sont des prot ines h tes du syst me immunitaire inn qui reconnaissent les PAMP comme des mol cules h tes de danger (tableaux 372e-2 et 372e-3).Ainsi, la reconnaissance des mol cules pathog nes par les types de cellules h matopo tiques et non h matopo tiques conduit l'activation/production de la cascade du compl ment, des cytokines et des peptides antimicrobiens en tant qu'effecteurs de mol cules.En outre, les PAMP pathog nes en tant que mol cules de signal de danger de l'h te activent les cellules dendritiques m rir et exprimer des mol cules la surface des cellules dendritiques qui optimisent la pr sentation des antig nes pour r pondre aux antig nes trangers. Les principales familles de prot ines PRR comprennent les prot ines transmembranaires, telles que les r cepteurs de type Toll (TLR) et les r cepteurs de lectine de type C (CLR), et les prot ines cytoplasmiques, telles que les r cepteurs de type 1 (RLR) et les r cepteurs de type NOD (NLR) du g ne inductible par l'acide r tino que (RIG) (Tableau 372e-3). Un groupe majeur de glycoprot ines collag nes PRR avec des domaines de lectine de type C sont appel es collectines et comprennent la lectine s rique de liaison au mannose (MBL). La MBL et d'autres collectines, ainsi que deux autres familles de prot ines - les pentraxines (telles que la prot ine C-r active et l'amylo de P s rique) et les r cepteurs pi geurs de macrophages - ont toutes la propri t d'opsoniser (enrober) les bact ries pour la phagocytose par les macrophages et peuvent galement activer la cascade du compl ment pour lyser les bact ries. Les int grines sont des mol cules d'adh sion de surface cellulaire qui affectent la liaison entre les cellules et la matrice extracellulaire et m dient la transduction du signal qui refl te la composition chimique de l'environnement cellulaire. Par exemple, les int grines signalent apr s que les cellules se lient aux lipopolysaccharides bact riens (LPS) et activent les cellules phagocytaires pour ing rer des agents pathog nes. Il existe de multiples connexions entre le syst me immunitaire inn et adaptatif ; il s'agit notamment (1) d'une prot ine plasmatique, la prot ine de liaison au LPS, qui se lie et transf re le LPS au r cepteur LPS des macrophages, CD14 ; (2) d'une famille humaine de prot ines appel es prot ines du r cepteur de type Toll (TLR), dont certaines sont associ es au CD14, se lient au LPS et signalent les cellules pith liales, les cellules dendritiques et les macrophages pour produire des cytokines et des mol cules de surfaceupregulatecell qui signalent les r ponses immunitaires d'initialisationofadaptatives (Fig. 372e-1, Tableaux 372e-3 et 372e-4), et (3) des familles de capteurs microbiens intracellulaires appel s NLR et RLR. Les prot ines de la famille Toll peuvent tre exprim es sur les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules B ainsi que sur divers types de cellules non h matopo tiques, y compris les cellules pith liales respiratoires. Onze TLR ont t identifi s chez l'homme et 13 TLR ont t identifi s chez la souris (tableaux 372e-4 et 372e-5). Lors de la ligature, les TLR activent une s rie d' v nements intracellulaires qui conduisent la destruction des bact ries et des cellules infect es par le virus ainsi qu'au recrutement et l'activation ultime des lymphocytes T et B sp cifiques de l'antig ne (Fig. 372e-1). Il est important de noter que la signalisation par des Introduction au syst me immunitaire Masse mol culaire, (Autres noms) Famille kDa Fonction du (des) ligand(s) de distribution CD64 (Fc RI) Ig 45 55 Macrophages and Fc portion of IgG Mediates phagocytosis and ADCC monocytes CD80 (B7-1, BB1) Ig 60 CD86 (B7-2, B70) Ig 80 CD89 (FC R) Ig 55 100 CD95 (APO-1, Fas) TNFR 43 Activ B et T, MP, DC Sous-ensemble B, DC, EC, T activ , pith lium thymique Neutrophiles, osinophiles, monocytes et T et B activ s par la MP T activ CD4+ T activ , sous-ensemble CD8+ T, NK, M, basophile B, T, TfH CD28, CD152 Antig ne CD152 Portion Fc du ligand IgG Fas CD80, CD86 CD40 PD-L1, PD-L2 Co-r gulateur de l'activation des lymphocytes T ; la signalisation par CD28 stimule et par CD152 inhibe l'activation des lymphocytes T Co-r gulateur de l'activation des lymphocytes T ; la signalisation par CD28 stimule et par CD152 inhibe l'activation des lymphocytes T M diation de la phagocytose et de l'ADCC des agents pathog nes enrob s d'IgA Co-stimulation de l'activation des lymphocytes T, de la prolif ration et de la diff rencia |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tion des lymphocytes B Abr viations : ADCC, cytotoxicit m diation cellulaire d pendante des anticorps ; CTLA, prot ine associ e aux lymphocytes T cytotoxiques ; DC, cellules dendritiques ; EBV, virus d'Epstein-Barr ; EC, cellules endoth liales ; ECM, matrice extracellulaire ; Fc RIII, isoforme du r cepteur IgG de faible affinit A ; FDC, cellules dendritiques folliculaires ; G, granulocytes ; GC, centre germinal ; GPI, glycosyl phosphatidylinositol ; HTA, antig ne thymocytaire humain ; Ig, immunoglobuline ; IgG, immunoglobuline G ; LCA, antig ne commun des leucocytes ; LPS, lipopolysaccharide ; MHC-I, complexe majeur d'histocompatibilit de classe I ; MP, macrophages ; Mr, masse mol culaire relative ; NK, cellules tueuses naturelles ; P, plaquettes ; PBT, cellules T du sang p riph rique ; PD-1, mort cellulaire programm e- 1 ; PI, phosphatidylinositol ; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase ; PLC, phospholipase ; CTP, prot ine tyrosatine ; TCR, cellule T, r cepteur THflique ; cellules folliculaires ; Helper, TNF, tumeur ; facteur TFRN, facteur tumoral. Pour une liste largie des antig nes humains de diff renciation (CD), voir Harrison's Online l'adresse http://www.accessmedicine.com ; et pour une liste compl te des antig nes humains CD du plus r cent atelier humain sur les antig nes de diff renciation leucocytaire (VII), voir http://mpr.nci.nih.gov/prow/. Source : Compil partir de T Kishimoto et al (eds) : Leukocyte Typing VI. New York : Garland Publishing, 1997 ; R Brines et al : Immunology Today 18S :1, 1997 ; et S Shaw (ed) : Protein reviews on the Web. http://mpr.nci.nih.gov/prow/. Abr viation : NK, tueur naturel. R cepteurs de type Toll (TLR), r cepteurs de lectine de type C (CLR), r cepteurs de type 1 (RLR)du g ne inductible par l'acide r tino que (RIG) et r cepteurs de type NOD (NLR) -D fensines, -d fensines, cath line, prot grine, granulysine, histatine, inhibiteur de leucoprot ase s cr toire et probiotiques Macrophages, cellules dendritiques, cellules NK, cellules NK-T, neutrophiles, osinophiles, mastocytes, basophiles et cellules pith liales Voie du compl ment classique et alternative, et prot ines qui se lient aux composants du compl ment Les cytokines autocrines, paracrines et endocrines qui m dient la d fense et l'inflammation de l'h te, ainsi que le recrutement, la direction et la r gulation des r ponses immunitaires adaptatives, conduisent la lib ration de grandes quantit s de cytokines qui m dient le choc induit par le LPS. Les mutations des prot ines TLR4 chez la souris prot gent du choc LPS, et les mutations TLR chez l'homme prot gent des maladies inflammatoires induites par le LPS telles que l'asthme induit par le LPS (Fig. 372e-1). Twootherfamiliesofcytoplasmic PRRsarethe NLRsand the RLRs. Ces familles, contrairement aux TLR, sont principalement compos es de prot ines intracellulaires solubles qui scannent le cytoplasme des cellules h tes la recherche d'agents pathog nes intracellulaires (tableaux 372e-2 et 372e-3). Theintracellularmicrobialsensors,NLRs,aftertriggering,formlarge cytoplasmic complexes called inflammasomes, which are aggregates of molecules including NOD-like receptor pyrin (NLRP) proteins that are members of the NLR family (Table 372e-3). Les inflammasomes activent les casseaux inflammatoires et les signaux IL-1 inthepresenceofnonbacterialdanger (stress cellulaire) et les PAMP bact riens. Les mutations des prot ines de l'inflammasome peuvent entra ner une inflammation chronique dans un groupe de maladies f briles p riodiques appel es syndromes auto-inflammatoires (tableau 372e-6). Les cellules du syst me immunitaire inn et leurs r les dans la premi re ligne de d fense de l'h te sont r pertori s dans le tableau 372e-5. Tout aussi importants que leurs r les dans la m diation des r ponses immunitaires inn es sont les r les que chaque type de cellule joue dans le recrutement des lymphocytes T et B du syst me immunitaire adaptatif pour s'engager dans des r ponses pathog nes sp cifiques. Monocytes-Macrophages Les monocytes proviennent de cellules pr curseurs de la moelle osseuse (Fig. 372e-2) et circulent avec une demi-vie allant de 1 3 jours. Les monocytes quittent la circulation p riph rique par les capillaires et migrent dans un vaste pool cellulaire extravasculaire. Les macrophages tissulaires proviennent des monocytes qui ont migr hors de la circulation et de la prolif ration in situ des pr curseurs des macrophages dans les tissus. Les macrophages tissulaires (et certaines de leurs formes sp cialis es) se trouvent couramment dans les ganglions lymphatiques, la rate, la moelle osseuse, le tissu conjonctif p rivasculaire, les cavit s s reuses telles que le p ritoine, la pl vre, le tissu conjonctif cutan , le poumon (macrophages alv olaires), le foie (cellules de Kupffer), les os (ost oclastes), le syst me nerveux central (cellules microgliales) et la synoviale (cellules de rev tement de type A). En g n ral, les |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | monocytes-macrophages sont sur la premi re ligne de d fense associ e l'immunit inn e et ing rent et d truisent les micro-organismes par la lib ration de produits toxiques tels que le peroxyde d'hydrog ne (H2O2) et l'oxyde nitrique (NO). Les m diateurs inflammatoires produits par les macrophages attirent d'autres cellules effectrices telles que les neutrophiles vers le site de l'infection. Les m diateurs macrophages comprennent les prostaglandines ; les leucotri nes ; le facteur d'activation plaquettaire ; les cytokines telles que l'IL-1, le TNF- , l'IL-6 et l'IL-12 ; et les chimiokines (tableaux 372e-7 372e-9). Bien que les monocytes-macrophages aient t initialement consid r s comme les principales cellules pr sentatrices d'antig nes (CPA) du syst me immunitaire, il est maintenant clair que les types de cellules appel es cellules dendritiques sont les CPA les plus puissantes et les plus efficaces dans le corps (voir ci-dessous). Les monocytes macrophages m dient les fonctions immunitaires effectrices inn es telles que la destruction des bact ries rev tues d'anticorps, des cellules tumorales ou m me des cellules h matopo tiques normales dans certains types de cytop nies auto-immunes. Les monocytes-macrophages ing rent des bact ries ou sont infect s par des virus, et ce faisant, ils subissent fr quemment une mort cellulaire programm e ou une apoptose. Les macrophages infect s par des agents infectieux intracellulaires sont reconnus par les cellules dendritiques comme des cellules infect es et apoptotiques et sont phagocyt s par les cellules dendritiques. De cette mani re, les cellules dendritiques croisent les antig nes d'agents infectieux des macrophages Abr viations : CLR, r cepteurs de lectine de type C ; ARNdb, ARN double brin ; iE-DAP, fraction acide D-glutamyl-meso-diaminopim lique ; LGP2, prot ine du Laboratoire de g n tique et de physiologie 2 cod e par le g ne DHX58 ; MDA5, prot ine 5 associ e la diff renciation du m lanome ; MDP, MurNAc-L-Ala-D-isoGln, galement connu sous le nom de muramyl dipeptide ; MINCLE, lectine de type C inductible par macrophage ; NLR, r cepteur de type NOD ; NOD, domaine prot ique NOTCH ; RIG, g ne inductible par l'acide r tino que ; RLR, r cepteurs de type RIG ; TLR, r cepteur de type Toll. Source : Adapt de O Takeuchi, S Akira : Cell 140:805, 2010, avec permission. Introduction au syst me immunitaire FIGUrE 372e-1 Vue d'ensemble des principales voies de signalisation TLR. Tous les TLR signalent via MyD88, l'exception de TLR3. TLR4 et la sous-famille TLR2 (TLR1, TLR2, TLR6) engagent galement TIRAP. Signaux TLR3 via TRIF. TRIF est galement utilis en conjonction avec le TRAMWAY dans la voie ind pendante TLR4-MyD88. Les fl ches en pointill s indiquent la translocation dans le noyau. dsRNA, ARN double brin ; IFN, interf ron ; IRF3, facteur de r gulation de l'interf ron 3 ; LPS, lipopolysaccharide ; MAPK, prot ines kinases activ es par les mitog nes ; NF- B, nucl aire factor- B ; ssRNA, single-strand RNA ; TLR, Toll-like receptor. (Adapt de D van Duin et al : Trends Immunol 27:49, 2006, avec permission.) TLRs TLR2 (h t rodim re avec TLR1 ou 6) Env du VIH ; prot ine de base du VHC ; composants de Mycobacterium tuberculosis ; Helicobacter pylori, Lewis Ag Muramyl dipeptide de peptidoglycane de bact ries Lipoarabinomannanes mannosyl s de bacillus Calmette-Gu rin et M. tuberculosis Faible IL-12p70 TH1 lev e IL-10 TH2 IL-6 T r glementaire IL-12p70 TH1 IFN- IL-6 lev e IL-12p70 TH1 Interm diaire IL-10 IL-6 lev e IL-12p70 TH1 Faible IL-12p70 TH2 lev e IL- 12p70 TH1 IFN- IL-6 lev e IL-12p70 TH1 Faible IL-10 IL-6 IFN- ? ? ? ? H. pylori, Lewis Ag TH2 Supprime IL-12p70 T REGULATEUR Supprime la signalisation TLR dans les DC Induit IL-10 dans les DC Faible r ponse des lymphocytes T (tol rog ne ?) Supprime la signalisation IL-12 et TLR dans DCS Faible r ponse des lymphocytes T ? (TOLEROGENIQUE ?) Abr viations : CpG, s quences dans l'ADN reconnues par TLR-9 ; DC, cellule dendritique ; DC-SIGN, lectine de type C sp cifique de DC ; dsRNA, ARN double brin ; VHC, h patite C ; VIH, virus de l'immunod ficience humaine ; LPS, lipopolysaccharide ; MALP, lipopeptide activant les macrophages ; NOD, domaine prot ique NOTCH ; ssRNA, ARN simple brin ; TH1, lymphocyte T auxiliaire ; TH2, lymphocyte T auxiliaire ; TLR, r cepteur de type Toll. Source : B Pulendran : J Immunol 174:2457, 2005. Copyright 2005 The American Association of Immunologists, Inc., avec permission. aux lymphocytes T. Les macrophages activ s peuvent galement m dier l'activit lytique non sp cifique de l'antig ne et liminer des types cellulaires tels que les cellules tumorales en l'absence d'anticorps. Cette activit est largement m di e par les cytokines (c'est- -dire le TNF- et l'IL-1). Les monocytes-macrophages expriment des mol cules sp cifiques de la lign e (par exemple, le r cepteur LPS de surface cellulaire, CD14) ainsi que des r cepteurs de surfac |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e pour un certain nombre de mol cules, y compris la r gion Fc des IgG, les composants du compl ment activ et diverses cytokines (Tableau 372e-7). Cellules dendritiques Les cellules dendritiques humaines (CD) contiennent plusieurs sous-ensembles, y compris les CD my lo des et les CD plasmocyto des. Les DC my lo des peuvent se diff rencier en macrophages - monocytes ou DC sp cifiques aux tissus. Contrairement aux DC my lo des, les DC plasmocyto des sont des APC inefficaces mais sont de puissants producteurs d'interf ron de type I (IFN) (par exemple, IFN- ) en r ponse aux infections virales. La maturation des DC est r gul e par le contact de cellule cellule et les facteurs solubles, et les DC attirent les effecteurs immunitaires par la s cr tion de chimiokines. Lorsque les DC entrent en contact avec des produits bact riens, des prot ines virales ou des prot ines h tes lib r es comme signaux de danger partir de cellules h tes en d tresse (Fig. 372e-2 et 372e-3), les mol cules d'agent infectieux se lient divers TLR et activent les DC pour lib rer des cytokines et des chimiokines qui conduisent les cellules du syst me immunitaire inn s'activer pour r pondre l'organisme envahissant, et recrutent les cellules T et B du syst me immunitaire adaptatif pour r pondre. Les DC plasmocyto des produisent de l'IFN- antiviral qui active la destruction des cellules infect es par les agents pathog nes par les cellules NK ; l'IFN- active galement les cellules T pour qu'elles m rissent en cellules T cytotoxiques (tueuses) antipathog nes. Apr s contact avec des agents pathog nes, les DC plasmocyto des et my lo des produisent des chimiokines qui attirent les lymphocytes T auxiliaires et cytotoxiques, les lymphocytes B, les cellules polymorphonucl aires et les lymphocytes T na fs et m moire ainsi que les lymphocytes T r gulateurs pour finalement amortir la r ponse immunitaire une fois que l'agent pathog ne est contr l . L'engagement du TLR sur les DC r gule la hausse les CMH de classe II, B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86), qui am liorent la pr sentation de l'antig ne sp cifique des DC et induisent la production de cytokines (Tableau 372e-7). Ainsi, les DC sont des ponts importants entre l'immunit pr coce (inn e) et plus tardive (adaptative). Les DCs modulent et d terminent galement les types d'immuno-r ponses induites par les pathog nes exprim s sur les TLRs (TLR7-9onplasmacytoidDCs, TLR4onmonocytoid DCs) et via les prot ines de l'adaptateur TLR qui sont induites s'associer aux TLRs (Fig. 372e-1, Tableau 372e-4). En outre, d'autres PRR, tels que les lectines de type C, les NLR et les r cepteurs du mannose, lors de la ligature par des produits pathog nes, l'activatecellsoftheadaptiveimmunesystem et, comme la stimulation TLR, par une vari t de facteurs, d terminent le type et la qualit de la r ponse immunitaire adaptative qui est d clench e (Tableau 372e-4). Grands lymphocytes granulaires/cellules tueuses naturelles Les grands lymphocytes granulaires (LGL) ou cellules NK repr sentent environ5 15 % des lymphocytes du sang p riph rique. Les cellules NK sont des cellules non adh rentes et non phagocytaires avec de grands granules cytoplasmiques azurophiles. Les cellules NK expriment les r cepteurs de surface de la partie Fc de l'IgG (FcR) (CD16) et de la NCAM-I (CD56), et de nombreuses cellules NK expriment les marqueurs de la lign e T, en particulier CD8, et la r ponse de la prolif rateine l'IL-2. La NK se cellarise la fois dans les micro-environnements de moelle osseuse et de thymus. Fonctionnellement, les cellules NK partagent des caract ristiques avec les monocytes-macrophages et les neutrophiles en ce sens qu'elles m dient la fois l'activit des cellules ADCC et NK.ADCCisthebindingofanopsonized (anticorps enrob )target celltoanFcreceptor-bearingeffectorcellviatheFcregionofantibody, entra nant la lyse de la cible par la cellule effectrice. La cytotoxicit des cellules NK est la destruction non immunitaire (c'est- -dire que les cellules effectrices n'ont jamais eu de contact pr alable avec la cible), sans restriction et sans m diation par des anticorps, des cellules cibles, qui sont g n ralement des types de cellules malignes, des cellules trang res transplant es ou des cellules infect es par un virus. Ainsi, la cytotoxicit des cellules NK peut jouer Abr viations : IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 et IL-12, interleukine 4, 5, 6, 10 et 12, respectivement ; CMH, complexe majeur d'histocompatibilit : LPS, lipopolysaccharide ; PAMP, motifs mol culaires associ s aux agents pathog nes ; TH, lymphocyte T auxiliaire ; TNF- , facteur de n crose tumorale-alpha. Source : Adapt de R. Medzhitov, CA Janeway : Curr Opinion Immunol 9:4, 1997. Copyright 1997, avec la permission d'Elsevier. un r le important dans la surveillance immunitaire et la destruction des auto-cellules malignes non infect es et non malignes ; cependant, ce sont des cellules h tes activ es et infect es par le virus. L'hypor activit des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | cellules NK est galement d'attaquer les cellules malignes et infect es viralement (Fig. 372e-4). R cemment observ chez les patients atteints du syndrome de Ch diak-Higashi, une preuve autosomique sugg re que les cellules NK, bien que ne poss dant pas de maladie r cessive r arrangante associ e la fusion des granules cytoplasmiques et des g nes de reconnaissance immunitaire, peuvent tre en mesure de m dier le rappel pour la d granulation d fectueuse des cellules NK des lysosomes neutrophiles. r ponses aux virus et pour les r ponses immunitaires telles que l'hyper- Les cellules NK ont une vari t de r cepteurs de surface qui ont une sensibilit inhibitrice ou des fonctions d'activation et appartiennent deux familles structurelles. Ces certaines cellules NK expriment des cha nes CD3 et TCR- invariantes et sont des familles comprenant la superfamille des immunoglobulines et les cellules T NK appel es de type lectine. Les TCR des cellules T NK reconnaissent les mol cules lipidiques des prot ines transmembranaires de type II. La superfamille des immunoglobulines NK des bact ries intracellulaires lorsqu'elle est pr sent e dans le contexte des r cepteurs CD1d comprend les mol cules activatrices de type immunoglobuline des cellules tueuses ou des APC. Lors de l'activation, les cellules T NK s cr tent des r cepteurs inhibiteurs effecteurs (KIR), dont il a t d montr que beaucoup contiennent des cytokines telles que l'IL-4 et l'IFN- . Ce mode de reconnaissance des ligands intra-HLA de classe I. Les KIR sont des prot ines constitu es de deux bact ries cellulaires telles que Listeria monocytogenes et Mycobacterium (KIR2D) ou de trois domaines d'immunoglobuline extracellulaire (KIR3D). La tuberculose par les cellules T NK conduit l'induction de l'activation des DC (D). De plus, leur nomenclature d signe leur fonction comme l'un ou l'autre et est consid r e comme un m canisme de d fense inn important contre les KIR inhibiteurs avec une longue queue cytoplasmique (L) et immunor cepteurs de ces organismes. motif inhibiteur base de tyrosine (ITIM) (KIRDL) ou KIR activateurs Les r cepteurs de la partie Fc des IgG (Fc R) sont pr sents sur la NK avec une courte queue cytoplasmique (KIRDS). L'inactivation des cellules NK par les cellules KIR, les cellules B, les macrophages, les neutrophiles et les mastocytes et la m diation isacentralmechanismtopreventdamagetonormalhostcells.Les interactions g n tiques des IgG avec les cellules cibles rev tues d'anticorps, telles que les tudes virales, ont d montr l'association des KIR avec les cellules infect es par une infection virale. Interaction anticorps-NK via r sultat anticorps Fc et cellules NK et maladie auto-immune (Tableau 372e-10). Le FcR relie les syst mes immunitaire adaptatif et inn et r gule le En plus des KIR, un deuxi me ensemble d'immunoglobulines superfam-m diation des fonctions effectrices des anticorps IgG telles que l'ADCC. Les r cepteurs ily comprennent les r cepteurs naturels de cytotoxicit (NCR), qui sont la fois des Fc R activateurs et inhibiteurs. Les FcR d'activation, tels que NKp46, NKp30 et NKp44. Ces r cepteurs aident m dier Fc RI (CD64), Fc RII (CD32) et Fc RII (CD64), sont l'activation des cellules NK de caract re contre les cellules cibles. Les ligands auxquels les NCR se lient, activ s par la pr sence d'un immunor cepteur base de tyrosine sur les cellules cibles, ont r cemment t reconnus comme tant compos s d'une s quence mol-motif (ITAM), tandis que les FcR inhibiteurs, tels que Fc RIIb, des cules d'agents pathog nes tels que la grippe, la vaccine et le paludisme, contiennent des mol cules h tes motif inhibiteur base de tyrosine immunor cepteur (ITIM) exprim es sur des cellules tumorales. Il existe des preuves que la d r gulation de l'interaction IgG-Fc R La signalisation des cellules NK est donc une s rie hautement coordonn e d'inhibitions qui joue un r le dans l'arthrite, la scl rose en plaques et le lupus syst mique, et active les signaux qui emp chent les cellules NK de r pondre l' ryth mateux. Introduction au syst me immunitaire Les neutrophiles, les osinophiles et les basophiles Les granulocytes sont pr sents dans presque toutes les formes d'inflammation et sont des amplificateurs et des effecteurs des r ponses immunitaires inn es (Fig. 372e-2 et 372e-3). L'accumulation et l'activation non contr l es des granulocytes peuvent entra ner des l sions des tissus de l'h te, comme on le voit dans la vascularite n crosante syst mique m diation neutrophile et osinophile. Les granulocytes sont d riv s de cellules souches de la moelle osseuse. Chaque type de granulocyte (neutrophile, osinophile ou basophile) est d riv d'une sous-classe diff rente de cellules prog nitrices qui est stimul e pour prolif rer par des facteurs stimulant les colonies (Tableau 372e-7). Au cours de la maturation terminale des granulocytes, une morphologie nucl aire sp cifique la classe et des granules cytoplasmiques apparaisse |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt qui permettent l'identification histologique du type de granulocytes. Les neutrophiles expriment le r cepteur Fc IIIa des IgG (CD16) ainsi que les r cepteurs des composants activ s du compl ment (C3b ou CD35). Lors de l'interaction des neutrophiles avec des bact ries ou des complexes immuns enrob s d'anticorps (opsonis s), des granules azurophiles (contenant de la my loperoxydase, du lysozyme, de l' lastase et d'autres enzymes) et des granules sp cifiques (contenant de la lactoferrine, du lysozyme, de la collag nase et d'autres enzymes) sont lib r s, et des radicaux superoxydes microbicides (O2 -) sont g n r s sur la surface.La g n ration de superoxydes entra ne une inflammation par l sion directe des tissus et par alt ration de macromol cules telles que le collag ne et l'ADN. Les osinophiles expriment le r cepteur Fc II des IgG (CD32) et sont des cellules effectrices cytotoxiques puissantes pour divers organismes parasites. Dans l'infection Nippostrongylus brasiliensis helminthique, les osinophiles sont des cellules effectrices cytotoxiques importantes pour l' limination de ces parasites. Cl de r gulation de la cytotoxicit des osinophiles pour N. brasiliensis wormsareantigen-specificThelpercellsthat produce IL-4, fournissant ainsi un exemple de r gulation des r ponses immunitaires inn es par des cellules adaptatives immunitaires sp cifiques. Les contenus intracytoplasmiques des osinophiles, tels que la prot ine de base majeure, la prot ine cationique osinophile et la neurotoxine d riv e des osinophiles, sont capables d'endommager directement les tissus et peuvent tre responsables en partie du dysfonctionnement du syst me organique dans les syndromes hyp r osinophiles (Chap. 80). tant donn que le granule osinophile contient des types d'enzymes anti-inflammatoires (histaminase, arylsulfatase, phospholipase D), les osinophiles peuvent r guler de mani re hom ostatique ou mettre fin aux r ponses inflammatoires en cours. Les basophiles et les mastocytes tissulaires sont de puissants r servoirs de cytokines telles que IL-4andcanrespondtobact riesetvirus avec production de cytokines antipathog nes par le biais de multiples TLR exprim s leur surface. Les mastocytes et les basophiles peuvent galement m dier l'immunit par la liaison d'anticorps antipathog nes. Il s'agit d'un m canisme de d fense de l'h te particuli rement important contre les maladies parasitaires. Les basophiles expriment des r cepteurs de surface haute affinit pour les IgE (Fc RII) (CD23) et, lors de la r ticulation des IgE li es aux basophiles par un antig ne, peuvent lib rer de l'histamine, un facteur chimiotactique osinophile d'anaphylaxie et une prot ase neutre - tous des m diateurs des r ponses d'hypersensibilit allergiques imm diates (anaphylaxie) (Tableau 372e-11). De plus, les basophiles expriment des r cepteurs de surface pour les composants activ s du compl ment (C3a, C5a), par Pr sentation de l'antig ne IL-12 Cellule dendritique my lo de IL-1,IL-6 phagocytose des microbes Cellules T cytotoxiques CD8+ CD4+, cellules r gulatrices CD8+ TH1 TH2 TH0 TR IL-12 IL-4 IFN- microbes intracellulaires IL-4, microbes extracellulaires IL-5 Phagocytose des microbes ; s cr tion de produits inflammatoires Granulocytes neutrophiles FIGUrE 372e-2 Mod le sch matique des interactions intercellulaires des cellules du syst me immunitaire adaptatif. Dans cette figure, les fl ches indiquent que les cellules se d veloppent partir de cellules pr curseurs ou produisent des cytokines ou des anticorps ; les lignes se terminant par des barres indiquent des interactions intercellulaires suppressives. Les cellules souches se diff rencient en cellules T, cellules dendritiques pr sentatrices d'antig nes, cellules tueuses naturelles, macrophages, granulocytes ou cellules B. L'antig ne tranger est trait par les cellules dendritiques, et des fragments peptidiques de l'antig ne tranger sont pr sent s aux lymphocytes T CD4+ et/ou CD8+. L'activation des lymphocytes T CD8+ conduit l'induction de la g n ration de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) ou de lymphocytes T tueurs, ainsi qu' l'induction de lymphocytes T cytotoxiques CD8+ producteurs de cytokines. Pour la production d'anticorps contre le m me antig ne, l'antig ne actif est li l'IgS dans le complexe r cepteur des lymphocytes B et entra ne la maturation des lymphocytes B en plasmocytes qui s cr tent des Ig. Les lymphocytes T CD4+ TH1 ou TH2 produisant de l'interleukine (IL) 4, de l'IL-5 ou de l'interf ron (IFN) r gulent la commutation de la classe Ig et d terminent le type d'anticorps produit. LES CELLULES TH17 s cr tent de l'IL-17, de l'IL-22, de l'IL-26, qui contribuent la d fense de l'h te contre les bact ries et les champignons extracellulaires, en particulier la surface des muqueuses. Les cellules r gulatrices T CD4+, CD25+ produisent de l'IL-10 et r gulent la baisse les r ponses des cellules T et B une fois que le microbe a t limin . GM-CSF, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ; TNF, facteur de n crose tumorale. surveillance des cellules HLA de classe I n gatives (cellules malignes et infect es par le virus) Introduction au syst me immunitaire dont la lib ration du m diateur peut tre directement affect e. Ainsi, les basophiles, comme la plupart des cellules du syst me immunitaire, peuvent tre activ s au service de la d fense de l'h te contre les agents pathog nes, ou ils peuvent tre activ s pour la lib ration par m diation et provoquer des r ponses pathog nes dans les maladies allergiques et inflammatoires. Pour une discussion plus approfondie des mastocytes tissulaires, voir le chapitre 376. The Complement System Thecomplementsystem,animportantsoluble componentoftheinnateimmunesystem,isaseriesofplasmaenzymes, regulatory proteins, and proteins that are activated in a cascading fashion, resulting in cell lysis. Il existe quatre voies du syst me du compl ment : la voie d'activation classique activ e par des complexes immuns antig nes/anticorps, la voie d'activation de la lectine liant le mannose (MBL) (une collectine s rique ; Tableau 372e-3) activ e par des microbes avec des groupes mannose terminaux, la voie d'activation alternative activ e par des microbes ou des cellules tumorales, et la voie terminale commune aux trois premi res voies et conduisant au complexe d'attaque membranaire qui lyse les cellules (Fig. 372e-5). La s rie d'enzymes du syst me du compl ment sont des s rine prot ases. L'activation de la voie classique du compl ment via la liaison du complexe immunitaire C1q relie les syst mes immunitaires inn et adaptatif via un complexe immuno-anticorps sp cifique. La voie alternative d'activation du compl ment est ind pendante des anticorps et est activ e par la liaison de C3 directement aux agents pathog nes et au soi alt r tel que les cellules tumorales. Dans la n phropathie IgA de la maladie inflammatoire glom rulaire r nale, les IgA activent la voie alternative du compl ment et provoquent des l sions glom rulaires et une diminution de la fonction r nale. L'activation de la voie classique du compl ment via C1, C4 et C2 et l'activation de la voie alternative via le facteur D, C3 et le facteur B conduisent toutes deux au clivage et l'activation de C3. Les fragments d'activation C3, lorsqu'ils sont li s des surfaces cibles telles que des bact ries et d'autres antig nes trangers, sont critiques pour l'opsonisation (enrobage par anticorps et compl ment) en pr paration de la phagocytose. La voie MBL remplace les prot ases s rine associ es la MBL (MASP) 1 et 2 par C1q, C1r et C1s pour activer la C4. La voie d'activation de la MBL est activ e par le mannose la surface des bact ries et des virus. Les trois voies d'activation du compl ment convergent toutes vers la voie terminale commune finale. Le clivage C3 par chaque voie entra ne l'activation de C5, C6, C7, C8 et C9, ce qui entra ne le complexe d'attaque membranaire qui s'ins re physiquement dans les membranes des cellules cibles ou des bact ries et les lyse. Ainsi, l'activation du compl ment est un l ment essentiel de l'immunit inn e pour r pondre l'infection microbienne. Les cons quences fonctionnelles de l'activation du compl ment par les trois voies d'initiation et la voie terminale sont pr sent es dans la Fig. 372e-5. En g n ral, les produits de clivage des composants du compl ment facilitent la clairance des microbes ou des cellules endommag es (C1q, C4, C3), favorisent l'activation et l'am lioration de l'inflammation (anaphylatoxines, C3a, C5a) et favorisent la lyse des microbes ou des cellules opsonis es (complexe d'attaque membranaire). Les cytokines sont des prot ines solublesproduites par une grande vari t de types cellulaires (tableaux 372e-7 372e-9). Ils sont essentiels pour les r ponses immunitaires inn es et adaptatives normales, et leur expression peut tre perturb e dans la plupart des tats de maladies immunitaires, inflammatoires et infectieuses. IL-1 , Type I IL-1r, Type II IL-1r IL-2r , , commune IL-3r, commune IL-4r , commune IL-5r , IL-6r commun, gp130 IL-7r , CXCR1, CXCR2 communs IL-9r , IL-10r commun IL-11r , gp130 IL-15r , commun, IL2r CD4 Monocytes/macrophages, cellules B, fibroblastes, la plupart des cellules pith liales, y compris l' pith lium thymique, les cellules endoth liales Cellules T, cellules NK, mastocytes Cellules T, mastocytes, basophiles Cellules T, mastocytes, osinophiles Monocytes-macrophages, cellules B, fibroblastes, la plupart de l' pith lium, y compris l' pith lium thymique, cellules endoth liales Moelle osseuse, cellules pith liales thymiques Monocytes-macrophages, lymphocytes T, neutrophiles, fibroblastes, cellules endoth liales, cellules pith liales Monocytes-macrophages, lymphocytes T, lymphocytes B, k ratinocytes, mastocytes Macrophages activ s, cellules dendrit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iques, neutrophiles Monocytes-macrophages, cellules pith liales, fibroblastes Mastocytes, osinophiles, lymphocytes T CD8+, pith lium respiratoire K ratinocytes, macrophages Cellules T Macrophages, autres types de cellules Toutes les cellules Cellules T, cellules B, cellules NK, monocytes-macrophages Monocytes-macrophages, mastocytes, osinophiles, prog niteurs de la moelle osseuse Cellules T, cellules B, cellules NK, monocytes-macrophages, neutrophiles, osinophiles, cellules endoth liales, fibroblastes Eosinophiles, basophiles, cellules B murines Cellules T, cellules B, cellules pith liales, h patocytes, monocytesmacrophages Cellules T, cellules B, cellules de la moelle osseuse Neutrophiles, lymphocytes T, monocytes-macrophages, cellules endoth liales, basophiles Prog niteurs de moelle osseuse, lymphocytes B, lymphocytes T, mastocytes Monocytes-macrophages, lymphocytes T, lymphocytes B, lymphocytes NK, mastocytes M gacaryocytes, cellules B, h patocytes Cellules T, cellules NK Monocytes-macrophages, cellules B, cellules endoth liales, k ratinocytes Cellules T, cellules NK Cellules T CD4+, monocytesmacrophages, osinophiles Fibroblastes, endoth lium, pith lium, macrophages Cellules T, cellules B, cellules NK Cellules T R gule la hausse l'expression des mol cules d'adh sion, l' migration des neutrophiles et des macrophages, imite le choc, la fi vre, r gule la hausse la production de prot ines h patiques en phase aigu , facilite l'h matopo se Favorise l'activation et la prolif ration des cellules T, la croissance des cellules B, la prolif ration et l'activation des cellules NK, l'activit cytolytique accrue des monocytes/macrophages Stimule la diff renciation et la prolif ration des lymphocytes T auxiliaires TH2 ; stimule le passage de la classe Ig des lymphocytes B l'action anti-inflammatoire des IgG1 et IgE sur les lymphocytes T, les monocytes ; produit par les lymphocytes T auxiliaires folliculaires dans les centres germinaux des lymphocytes B qui stimulent la maturation des lymphocytes B. Induit la production de prot ines en phase aigu , la diff renciation et la croissance des cellules T et B, la croissance des cellules du my lome et la croissance et l'activation des ost oclastes Diff rencie les pr curseurs des cellules B, T et NK, active les cellules T et NK Induit la migration des neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes T, induit l'adh rence des neutrophiles aux cellules endoth liales et la lib ration d'histamine par les basophiles, et stimule l'angiogen se ; supprime la prolif ration des pr curseurs h patiques Induit la prolif ration et la fonction des mastocytes, cr e une synergie avec l'IL-4 dans la production d'IgG et d'IgE et la croissance, l'activation et la diff renciation des lymphocytes T Inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires des macrophages, r gule n gativement l'antig ne de classe II des cytokines et l'expression des B7-1 et B7-2, inhibe la diff renciation des lymphocytes T auxiliaires TH1, inhibe la fonction des lymphocytes NK, stimule la prolif ration et la fonction des mastocytes, l'activation et la diff renciation des lymphocytes B Induit la formation et la maturation de colonies de m gacaryocytes, am liore les r ponses en anticorps, stimule la production de prot ines en phase aigu Induit la formation de cellules T auxiliaires TH1 et la formation de cellules tueuses activ es par les lymphokines ; augmente l'activit cytolytique du CTL CD8+ ; IL-17, IFN- R gule la hausse l'expression des chimiokines VCAM-1 et C-C sur les cellules endoth liales et l'activation et la diff renciation des cellules B, et inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires des macrophages Induit la prolif ration des lymphocytes B, inhibe la s cr tion d'anticorps et largit certains sous-groupes de lymphocytes B Favorise l'activation et la prolif ration des cellules T, l'angiogen se et les cellules NK Favorise la chimioattraction des lymphocytes T CD4+, des monocytes et des osinophiles ; inhibe la r plication du VIH ; inhibe l'activation des lymphocytes T par le r cepteur des lymphocytes CD3/T R gule la hausse la production d'IFN- , am liore la cytotoxicit des cellules NK R gule n gativement les mol cules activant les cellules NK, NKG2D/DAP10 ; produites par les cellules auxiliaires folliculaires T dans les centres germinaux des cellules B qui stimulent la maturation des cellules B. Effets oppos s de l'IL-12 ( IL-17, IFN- ) TNFrI, TNFrII TNFrI, TNFrII LT R G-CSFr ; gp130 GM-CSFr, commun R cepteur TGF- de type I, II, III CCR1, CCR2 Macrophages, Cellules T CD4, mastocytes TH1, TH17 T cells, synovial cells Cellules T, cellules NK Monocytes-macrophages, mastocytes, basophiles, osinophiles, cellules NK, lymphocytes B, lymphocytes T, k ratinocytes, fibroblastes, cellules pith liales thymiques |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Cellules T, cellules B Monocytes-macrophages, fibroblastes, cellules endoth liales, cellules pith liales thymiques, cellules stromales Cellules T, monocytes-macrophages, fibroblastes, cellules endoth liales, cellules pith liales thymiques Fibroblastes, cellules endoth liales, monocytes-macrophages, lymphocytes T, lymphocytes B, cellules pith liales y compris l' pith lium thymique Cellules T activ es, cellules stromales de la moelle osseuse, pith lium thymique Monocytes macrophages et lymphocytes T activ s, cellules stromales de la moelle osseuse, certaines lign es cellulaires de carcinome du sein, cellules de my lome Cellules NK, mastocytes, thymocytes double-n gatifs, lymphocytes T CD8+ activ s Fibroblastes, cellules musculaires lisses, PBMC activ es Fibroblastes, PBMC activ s Cellules non h matopo tiques telles que les fibroblastes Fibroblastes, endoth lium, pith lium, macrophages Cellules my lo des, cellules endoth liales Monocytes-macrophages, neutrophiles, osinophiles, fibroblastes, cellules endoth liales M gacaryocytes, monocytes, h patocytes, ventuellement sous-populations lymphocytaires Neurones, h patocytes, monocytes-macrophages, adipocytes, cellules pith liales alv olaires, cellules souches embryonnaires, m lanocytes, cellules endoth liales, fibroblastes, cellules de my lome Cellules souches embryonnaires, pr curseurs my lo des et lympho des, mastocytes Cellules T, cellules NK Monocytes-macrophages, cellules NK, cellules T m moires, basophiles Monocytes-macrophages, lymphocytes T, osinophiles, basophiles, cellules NK Favorise la cicatrisation des plaies Favorise l'activit antivirale ; stimule l'activit des lymphocytes T, des macrophages et des cellules NK ; effets antitumoraux directs ; r gule la hausse l'expression de l'antig ne de classe I du CMH ; utilis th rapeutiquement dans les maladies virales et auto-immunes Activit antivirale ; stimule l'activit des lymphocytes T, des macrophages et des cellules NK ; effets antitumoraux directs ; r gule la hausse l'expression de l'antig ne de classe I du CMH ; utilis th rapeutiquement dans les conditions virales et auto-immunes R gule les activations des macrophages et des cellules NK ; stimule la s cr tion d'immunoglobulines par les cellules B ; induction d'antig nes d'histocompatibilit de classe II ; diff renciation des cellules T TH1 Fi vre, anorexie, choc, syndrome de fuite capillaire, cytotoxicit leucocytaire accrue, fonction cellulaire NK am lior e, synth se prot ique en phase aigu , induction de cytokines pro-inflammatoires Cytotoxicit cellulaire, d veloppement des ganglions lymphatiques et de la rate Cytotoxicit cellulaire, d veloppement normal des ganglions lymphatiques R gule la my lopo se ; am liore la survie et la fonction des neutrophiles ; utilisation clinique pour inverser la neutrop nie apr s une chimioth rapie cytotoxique R gule la my lopo se ; am liore l'activit bact ricide et tumoricidaire des macrophages ; m diateur de la maturation et de la fonction des cellules dendritiques ; r gule la hausse la fonction des cellules NK ; utilisation clinique pour inverser la neutrop nie apr s une chimioth rapie cytotoxique Induit la production de prot ines h patiques en phase aigu ; stimule la diff renciation des macrophages ; favorise la croissance des cellules du my lome et des prog niteurs h matopo tiques ; stimule la thrombopo se Induit la production de prot ines h patiques en phase aigu ; stimule la diff renciation des macrophages ; favorise la croissance des cellules du my lome et des prog niteurs h matopo tiques ; stimule la thrombopo se ; stimule la croissance des cellules du sarcome de Kaposi Stimule la croissance des cellules prog nitrices h matopo tiques, la croissance des mastocytes ; favorise la migration des cellules souches embryonnaires R gule n gativement les r ponses des lymphocytes T, des macrophages et des granulocytes ; stimule la synth se des prot ines matricielles ; stimule l'angiogen se Chimioattractant pour les lymphocytes ; seule chimiokine connue de classe C Chimioattractant pour les monocytes, les cellules T m moire activ e et les cellules NK ; induit la lib ration de granules par les cellules T CD8+ et les cellules NK ; puissant facteur de lib ration d'histamine pour les basophiles ; supprime la prolif ration des pr curseurs h matopo tiques ; r gule la production de prot ases monocytaires Chimioattractant pour les monocytes, la m moire et les lymphocytes T na fs, les osinophiles, ?Cellules NK ; active les basophiles et les osinophiles ; r gule la production de prot ase monocytaire Introduction au syst me immunitaire MIG SDF-1 CCR1, CCR2 CCR2, CCR3 CCR3 CCR4 CCR4 CCR1, CCR5 CCR5 CCR1, CCR2, CCR5 CXCR3 CXCR4 Fibroblastes, PBMC activ s Poumon, c lon, cellules pith liales de l'intestin gr le, cellules endoth liales activ es Cellules pith |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | liales pulmonaires, c ur Thymus, cellules dendritiques, cellules T activ es Monocytes-macrophages, cellules dendritiques, thymus Monocytes-macrophages, lymphocytes T Monocytes-macrophages, lymphocytes T Monocytes-macrophages, lymphocytes T, fibroblastes, osinophiles Cellules dendritiques, cellules h patiques foetales, cellules T activ es Thymus, ganglion lymphatique, appendice Cellules pith liales thymiques, ganglions lymphatiques, appendice et rate Cellules dendritiques, thymus, foie, intestin gr le Granulocytes activ s, monocytes-macrophages et cellules pith liales Monocytes-macrophages, cellules T, fibroblastes, cellules endoth liales, cellules pith liales Monocytes-macrophages, lymphocytes T, fibroblastes Monocytes-macrophages, lymphocytes T, osinophiles, basophiles, cellules NK, cellules dendritiques Monocytes-macrophages, lymphocytes T, osinophiles, basophiles |||UNTRANSLATED_CONTENT_START|||Eosinophils, basophils|||UNTRANSLATED_CONTENT_END||| Cellules T, cellules NK Monocytes-macrophages, cellules T, cellules dendritiques, cellules NK, osinophiles, basophiles Monocytes-macrophages, cellules T, cellules NK, cellules dendritiques Monocytes-macrophages, cellules T, cellules NK, cellules dendritiques, osinophiles, basophiles Cellules T, cellules B Monocytes-macrophages, lymphocytes T Cellules T, monocytesmacrophages, cellules dendritiques cellules epithelialesCellule endoth liale Neutrophiles et ?Cellule endoth liale Neutrophiles, basophiles Cellules T activ es, lymphocytes infiltrant les tumeurs, ?Cellule endoth lialeCellule NK Lymphocytes T activ s, lymphocytes infiltrant les tumeurs Cellules T, cellules dendritiques, ?BasophilesCellule endoth liale Chimioattractant pour les monocytes, la m moire et les lymphocytes T na fs, les cellules dendritiques, les osinophiles, ?Cellules NK ; active les basophiles et les osinophiles ; r gule la production de prot ase monocytaire Chimioattractant pour les monocytes, les lymphocytes T, les osinophiles et les basophiles Chimioattractant puissant pour les osinophiles et les basophiles ; induit une maladie allergique des voies respiratoires ; agit de concert avec l'IL-5 pour activer les osinophiles ; les anticorps contre l' otaxine inhibent l'inflammation des voies respiratoires Chimioattractant pour les lymphocytes T activ s ; inhibe l'infection par le VIH tropique des lymphocytes T Chimioattractant pour les monocytes, les cellules T, les cellules dendritiques et les cellules NK, et chimioattractant faible pour les osinophiles et les basophiles ; active la fonction des cellules NK ; supprime la prolif ration des pr curseurs h matopo tiques ; n cessaire pour la myocardite associ e l'infection coxsackievirus ; inhibe l'infection par le VIH monocytotrope Chimioattractant pour les monocytes, les cellules T et les cellules NK ; active la fonction des cellules NK ; inhibe l'infection par le VIH monocytotrope Chimioattractant pour les monocytes-macrophages, les lymphocytes T CD4+, CD45Ro +, les lymphocytes T CD8+, les cellules NK, les osinophiles et les basophiles ; induit la lib ration d'histamine par les basophiles ; inhibe les infections par le VIH monocytotrope Peut jouer un r le dans l'induction des r ponses immunitaires Cytokine d riv e des cellules dendritiques thymiques, ventuellement impliqu e dans le d veloppement des cellules T Chimioattractant et activateur des neutrophiles ; mitog ne pour certaines lign es cellulaires de m lanome ; supprime la prolif ration des pr curseurs h matopo tiques ; activit angiog nique Prot ine inductible par IFN- qui est un chimioattractant pour les lymphocytes T ; supprime la prolif ration des pr curseurs h matopo tiques Prot ine inductible par IFN- qui est un chimioattractant pour les lymphocytes T ; supprime la prolif ration des pr curseurs h matopo tiques Chimioattractant des lymphocytes T faible puissance et haute efficacit ; requis pour le d veloppement des lymphocytes B ; pr vient l'infection des cellules CD4+, CXCR4+ par le VIH tropique des lymphocytes T Abr viations : B7-1, CD80 ; B7-2, CD86 ; CCR, CC-type chemokine receptor ; CXCR, CXC-type chemokine receptor ; DC-CK, dendritic cell chemokine ; EBV, Epstein-Barr virus ; ELC, EB11 ligand chemokine (MIP-1b) ; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor ; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ; GRP, growth-related peptide ; HSV, herpes simplex virus ; IFN, interferon ; Ig, immunoglobulin ; IL, interleukine ; IP-10, IFN- -inducible protein-10 ; LARC, liverand activation-regulated chemokine ; LIF, leukemia inhibitory factor ; MCP, monocyte chemotactic protein ; M-CSF, macrophage colony-stimulating factor ; MDC, macrophage-derived chemokine ; MGSA, melanoma growth-stimulating activity ; MHC, major histocompatibility complex ; MIG, monokine by IFN- ; MIP, macrophage inflam |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | matory protein, neaprophilating protein ; NK, Natural OSKiller, Parccostatin ; MMC, pulmonary activation ; PB-regulated blood cells ; RAF, PFES, TNF, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSSF, TSS, TSSF, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSSF, TSS, TSS, TSS, TSSF, TSSF, TSS, TSS, TSS, TSSF, TSS, TSS, TSSF, TSS, TSS, TSS, TSS, TSSF, TSSF, TSS, TSS, TSS, TSSF, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, TSS, Cell Cell Cell Cell Cell Cell Cell Cell. Source : Data from JS Sundy et al : Appendix B, in Inflammation, Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed, J Gallin and R Snyderman (eds). BASSAW, B., S. Roopnarinesingh, A. Mohammed et A. Kuruvilla. taBle 372e-8 cc, cXc1, cX3, c1 et Xc famIlIeS de chemokIneS et chemokIne receptorS CXCR3-A CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL11 Type 1 helper cells, mast cells, mesangial Inflammatory skin disease, multiple sclerosis, transplant (I-TAC) cells rejection Abr viations : BCA-1, chimioattractant des cellules B 1 ; BPCO, bronchopneumopathie chronique obstructive ; CTACK, chimiokine cutan e attirant les lymphocytes T ; ELC, Epstein-Barr I1-ligand chemokine ; ENA, peptide activant les neutrophiles d riv des cellules pith liales ; GCP, prot ine chimiotactique granulocytaire ; Gro, oncog ne r gul en croissance ; HCC, chimiokine h mofiltrate ; IP-10, inductible par interf ron 10 ; I-TAC, chimioattractant des lymphocytes T alpha inductible par interf ron ; LARC, chimiokine r gul e par activation h patique et h patique ; MCP, prot ine chimioattractante monocytaire ; MDC, chimiokine d riv e du macrophage ; mec, chimiokine enrichie par les mammif res ; MIG, monokine induite par interf ron- ; MIP, prot ine inflammatoire du macrophage ; PF, facteur plaquettaire ; SDF, facteur d riv des cellules stromales ; SLC, chimiokine secondaire de tissu lympho de ; SR-PSOX, r cepteur du scavenger pour les phosphatidyls rine contenant des lipides oxyd s ; TARC, activation r gul e par thandre ; thymokine, thymus-exprim ; 2 cellules auxiliaires. Source : De IF Charo, RM Ranshohoff : N Engl J Med 354:610, 2006, avec permission. Copyright 2018 Massachusetts Medical Society. Tous droits r serv s. Introduction au syst me immunitaire H matopo tines IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15, IL-16, IL-17, IL-21, IL-23, EPO, LIF, GM-CSF, G-CSF, OSM, CNTF, GH et TPO TNF- , LT- , LT- , CD40L, CD30L, CD27L, 4-1BBL, OX40, OPG et FasL IL-1 , IL-1 , IL-1ra, IL-18, bFGF, aFGF et ECGF PDGF PDGF A, PDGF B et M-CSF TGF- TGF- et BMP (1, 2, 4, etc.) Chimiokines C-X-C IL-8, Gro- / / , NAP-2, ENA78, GCP-2, PF4, CTAP-3, MIG et IP-10 Chimiokines C-C MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1 , MIP-1 , RANTES Abr viations : aFGF, acidic fibroblast growth factor ; 4-1BBL, 401 BB ligand ; bFGF, basic fibroblast growth factor ; BMP, bone marrow morphogenetic proteins ; C-C, cysteinecysteine ; CD, cluster of differentiation ; CNTF, ciliary neurotrophic factor ; CTAP, connective tissue-activating peptide ; C-X-C, cysteine-x-cysteine ; ECGF, endothelial cell growth factor ; EPO, erythropoietin ; FasL, Fasand ; GCP-2, granulocyte chemotactic protein 2 ; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor ; GH, growth hormone ; GM-CSF, granulocytemacrophage colony-stimulating factor ; Gro, growth-related gene products ; IFN, interferon ; IL, interleukin ; IP, interferon- inducible protein ; LIF, leukemia inhibitory factor ; LT, lymphotoxin ; MCP, monocyte chemoattractant ; MS-CF, macrophage colony-stimulating factor ; MIG, inducted by monon- ; MIP, macrophage protein ; NAP-2, neutrophilating protein ; OPG, osteroprotein, OSMostopatin ; MG, plate-over, PDGderatin receptor ; PF, plate-ived receptor, TGF, TGFs, and TGFsrepressed tumorase ; TREpressed, TGF, thyrepressed cell factor. Les cytokines sont impliqu es dans la r gulation de la croissance, du d veloppement et de l'activation des cellules du syst me immunitaire et dans la m diation de la r ponse inflammatoire. En g n ral, les cytokines sont caract ris es par une redondance consid rable ; diff rentes cytokines ont des fonctions similaires. De plus, de nombreuses cytokines sont pl iotropes en ce sens qu'elles sont capables d'agir sur de nombreux types cellulaires diff rents. Ce pl iotropisme r sulte de l'expression sur plusieurs types cellulaires de r cepteurs pour la m me cytokine (voir ci-dessous), conduisant la formation de r seaux de cytokines .L'action des cytokines peut tre (1) autocrine lorsque la cellule cible est la m me cellule qui s cr te la cytokine, (2) paracrine lorsque la cellule cible est proximit , et (3) endocrine lorsque la cytokine est s cr t e dans la circulation et agit distance de la source. Les cytokines ont t nomm es en fonction de cibles pr sum es ou de fonctions pr sum es. Les cytoki |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nes dont on pense qu'elles ciblent principalement les leucocytes ont t nomm es interleukines (IL-1, -2, -3, etc.). De nombreuses cytokines qui taient initialement d crites comme ayant une certaine fonction ont conserv ces noms (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]). Les cytokines appartiennent en g n ral trois grandes familles structurelles : la famille des h matopo tines ; les familles TNF, IL-1, facteur de croissance d riv des plaquettes (PDGF) et facteur de croissance transformant (TGF) ; et les familles des chimiokines CXC et C-C (Tableau 372e-9). Les chimiokines sont des cytokines qui r gulent le mouvement et le trafic cellulaire ; elles agissent par l'interm diaire des r cepteurs coupl s aux prot ines G et ont une structure tridimensionnelle distinctive. IL-8istheonlychemokinethatearlyonwasnamedanIL(Tableau372e-7). Activation des lymphocytes T TH1 CD4+ Activation des lymphocytes T TH2 CD4+ IL-2, IFN- , IL-3 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNF-o, TNF-o, GM-CSF IL-10, IL-13 Inhibition Inhibition des r ponses de type TH2 des r ponses TH1 IgM des mastocytes B osinophiles, Induire l'activation des anticorps cytotoxiques G, A et E des macrophages IgG des lymphocytes B CD8+ Tuer les parasites R gulation Tuer les anticorps directs Tuer les microbes Tuer l'opsonisation Tuer l'opsonisation des microbes vasculaires et des cellules infect es microbes pour la perm abilit des microbes ; opsoniser pour les r ponses allergiques la phagocytose microbienne ; r ponses protectrices de la phagocytose aux bact ries, virus et infections parasitaires Les cellules auxiliaires T1 (TH1) FIGUrE 372e-3 CD4+ et les cellules T TH2 s cr tent des ensembles distincts mais se chevauchant de cytokines. Les cellules TH1 CD4+ sont fr quemment activ es dans les r actions immunitaires et inflammatoires contre les bact ries ou les virus intracellulaires, tandis que les cellules TH2 CD4+ sont fr quemment activ es pour certains types de production d'anticorps contre les parasites et les bact ries encapsul es extracellulaires ; elles sont galement activ es dans les maladies allergiques. GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ; IFN, interf ron ; IL, interleukine ; TNF, facteur de n crose tumorale. (Adapt de S Romagnani : CD4 effector cells, dans Inflammation : Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed, J Gallin, R Snyderman [eds]. Philadelphie, Lippincott Williams & Wilkins, 1999, p 177 ; avec permission.) Introduction au syst me immunitaire Spondylarthritides Expression accrue de KIR3DL2 Peut contribuer la pathologie de la maladie Interaction HLA-B27 homodi-Peut contribuer mers avec KIR3DL1/KIR3DL2 ; la pathogen se de la maladie ind pendante des patients peptidiques avec extra-articulaire peut avoir diff rentes par rapport KIR Maladie de Beh et Alt ration de l'expression de KIR3DL1 Associ e une maladie oculaire s v re Diab te de type 1 KIR2DS2 ; HLA-C1 et pas d'augmentation de la maladie HLA-C2, pas de progression de HLA-Bw4 Pr clampsie KIR2DL1 avec moins de KIR2DS Augmentation de la maladie (m re) ; progression de l'HLA-C2 (f tus) Abr viations : VHC, virus de l'h patite C ; HLA, antig ne leucocytaire humain ; HPV, papillomavirus humain ; IDDM, diab te sucr insulino-d pendant ; KIR, r cepteur de type immunoglobuline cellules tueuses. Source : Adapt de R Diaz-Pena et al : Adv Exp Med Biol 649:286, 2009. En g n ral, les cytokines exercent leurs effets en influen ant l'activation des g nes qui entra ne l'activation cellulaire, la croissance, la diff renciation, l'expression fonctionnelle des mol cules de surface cellulaire et la fonction effectrice cellulaire. cet gard, les cytokines peuvent avoir des effets dramatiques sur la r gulation des r ponses immunitaires et la pathogen se d'une vari t de maladies. En effet, les lymphocytes T ont t cat goris s sur la base du mod le de cytokines qu'ils s cr tent, ce qui entra ne une r ponse immunitaire humorale (TH2) ou une r ponse immunitaire m diation cellulaire (TH1). Un troisi me type de cellule T auxiliaire est la cellule TH17 qui contribue la d fense de l'h te contre les bact ries et les champignons extracellulaires, en particulier au niveau des muqueuses (Fig. 372e-2). Les r cepteurs des cytokines peuvent tre regroup s en cinq familles g n rales en fonction des similitudes dans leurs s quences d'acides amin s extracellulaires et leurs domaines structurels conserv s. La superfamille des immunoglobulines (Ig) repr sente un grand nombre de prot ines de surface cellulaire et s cr t es. Les r cepteurs IL-1 (type 1, type 2) sont des exemples de r cepteurs de cytokines avec des domaines Ig extracellulaires. La caract ristique de la famille des r cepteurs du facteur de croissance h matopo tique (type 1) est que les r gions extracellulaires de chaque r cepteur contiennent deux motifs conserv s. Un motif, situ la terminaison N, est |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | riche en r sidus de cyst ine. L'autre motif est situ l'extr mit C proximale de la r gion transmembranaire et comprend cinq r sidus d'acides amin s, R sultat d termin par l' quilibre des signaux FIGUrE 372e-4 Rencontres entre cellules NK : cibles potentielles et r sultats possibles. La quantit de r cepteurs activateurs et inhibiteurs sur les cellules NK et la quantit de ligands sur la cellule cible, ainsi que les diff rences qualitatives dans les signaux transduits, d terminent l' tendue de la r ponse NK. A. Lorsque les cellules cibles n'ont pas de HLA de classe I ou de ligands activateurs, les cellules NK ne peuvent pas tuer les cellules cibles. B. Lorsque les cellules cibles portent l'auto-HLA, les cellules NK ne peuvent pas tuer les cibles. C. Lorsque les cellules cibles sont infect es par un agent pathog ne et ont un HLA et des ligands activateurs d'expression r gul s la baisse, les cellules NK tuent les cellules cibles. D. Lorsque les cellules NK rencontrent des cibles avec des r cepteurs auto-HLA et activateurs, le niveau de destruction de la cible est d termin par l' quilibre des signaux inhibiteurs et activateurs envoy s la cellule NK. HLA, antig ne leucocytaire humain ; NK, tueur naturel. (Adapt de L Lanier : Annu Rev Immunol 23:225, 2005 ; reproduit avec la permission de Annual Reviews Inc. Copyright 2011 par Annual Reviews Inc.) Substance d'anaphylaxie r action lente (SRSA) (leucotri ne C4, D4, E4) Facteur chimiotactique osinophile de l'anaphylaxie (ECF-A) Facteur chimiotactique neutrophile (NCF) Activit leucotactique (leucotri ne B4) H parine Kallikr ine basophile de l'anaphylaxie Contraction des muscles lisses, augmentation de la perm abilit vasculaire Attraction chimiotactique des osinophiles Active les plaquettes pour s cr ter de la s rotonine et d'autres m diateurs : contraction des muscles lisses ; induit une perm abilit vasculaire Attraction chimiotactique des neutrophiles Attraction chimiotactique des neutrophiles Anticoagulant Coupe le kininog ne pour former de la bradykinine Liquidation du site FIGUrE 372e-5 Les quatre voies et les m canismes effecteurs du syst me du compl ment. Les fl ches en pointill s indiquent les fonctions des composants de la voie. (D'apr s BJ Morley, MJ Walport : The Complement Facts Books. Londres, Academic Press, 2000, Chap. 2 ; avec permission. Copyright Academic Press, Londres, 2000.) tryptophane-s rine-X-tryptophane-s rine (WSXWS). Cette famille peut tre regroup e en fonction du nombre de sous-unit s r ceptrices qu'elle poss de et de l'utilisation de sous-unit s partag es. Un certain nombre de r cepteurs de cytokines, c'est- -dire l'IL-6, l'IL-11, l'IL-12 et le facteur inhibiteur de la leuc mie, sont appari s avec la gp130. Il existe galement une sous-unit commune de 150 kDa partag e par les r cepteurs de l'IL-3, de l'IL-5 et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). La cha ne gamma ( c) du r cepteur de l'IL-2 est commune aux r cepteurs de l'IL-2, de l'IL-4, de l'IL-7, de l'IL-9 et de l'IL-15. Ainsi, le r cepteur sp cifique des cytokines est responsable de la liaison ligand-sp cifique, tandis que les sous-unit s telles que gp130, la sous-unit 150 kDa et care sont importantes dans la transduction du signal. Le g ne c se trouve sur le chromosome X, et les mutations de la prot ine c entra nent la forme li e l'X du syndrome d'immunod ficience combin e s v re (X-SCID) (chap. 374). Les membres de la famille des r cepteurs de l'interf ron (type II) comprennent les r cepteurs de l'IFN- et - , qui partagent un domaine de liaison aux acides amin s 210 similaire avec des paires de cyst ine conserv es aux extr mit s amino et carboxy. Les membres de la famille des r cepteurs du TNF (type III) partagent un domaine de liaison commun compos de r gions riches en cyst ine r p t es. Les membres de cette famille comprennent les r cepteurs p55 et p75 du TNF (TNF-R1 et TNF-R2, respectivement) ; l'antig ne CD40, qui est un marqueur important de la surface des lymphocytes B impliqu dans la commutation de l'isotype de l'immunoglobuline ; fas/Apo-1, dont le d clenchement induit l'apoptose ; CD27 et CD30, qui se trouvent sur les lymphocytes T et les lymphocytes B activ s ; et le r cepteur du facteur de croissance nerveuse. Le motif commun de la famille des sept h lices transmembranaires a t trouv l'origine dans les r cepteurs li s aux prot ines de liaison au GTP. Cette famille comprend les r cepteurs des chimiokines (tableau 372e-8), les r cepteurs -adr nergiques et la r tinorhodopsine. Itisimportanttonote thattwomembers of the chemokine receptor family, CXC chemokine receptor type 4 (CXCR4) and chemokine receptor type 5 (CCR5), have been found to serve as the two major co-receptors for binding and entry of HIV into CD4-expressing host cells (Chap. 226). Des progr s significatifs ont t r alis s dans la d finition des voies de signalisation par lesquel |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les les cytokines exercent leurs effets intracellulaires. La famille Janus des prot ines tyrosine kinases (JAK) est un l ment critique impliqu dans la signalisation via les r cepteurs de l'h matopo tine. Quatre kinases JAK, JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2, se lient pr f rentiellement diff rentes sous-unit s du r cepteur des cytokines. La liaison de la cytokine son r cepteur am ne les sous-unit s du r cepteur de la cytokine en apposition et permet une paire de JAK de transphosphoryler et d'activer l'autre. Les JAK phosphorylent ensuite le r cepteur sur les r sidus de tyrosine et permettent aux mol cules de signalisation de se lier au r cepteur, ce qui permet aux mol cules de signalisation de se phosphoryler. Les mol cules de signalisation se lient au r cepteur parce qu'elles ont des domaines (domaines SH2 ou homologie 2 de la SRC) qui peuvent se lier aux r sidus de tyrosine phosphoryl s. Il existe un certain nombre de ces mol cules de signalisation importantes qui se lient au r cepteur, telles que la mol cule adaptatrice SHC, qui peut coupler le r cepteur l'activation de la voie de la prot ine kinase activ e par les mitog nes. De plus, une classe importante de substrat des JAK est celle des transducteurs de signaux et des activateurs de la famille des facteurs de transcription (STAT). Les STAT ont des domaines SH2 qui leur permettent de se lier aux r cepteurs phosphoryl s, o ils sont ensuite phosphoryl s par les JAK. Il semble que diff rentes STAT aient une sp cificit pour diff rentes sous-unit s de r cepteurs. Les STAT se dissocient ensuite du r cepteur et se translocent vers le noyau, se lient aux motifs d'ADN qu'ils reconnaissent et r gulent l'expression des g nes. Les STAT se lient pr f rentiellement des motifs d'ADN l g rement diff rents les uns des autres et contr lent ainsi la transcription de g nes sp cifiques. L'importance de cette voie est particuli rement pertinente pour le d veloppement lympho de. Les mutations de JAK3 elles-m mes entra nent galement un trouble identique X-SCID ; cependant, comme JAK3 se trouve sur le chromosome 19 et non sur le chromosome X, une d ficience en JAK3 se produit chez les gar ons et les filles (chap. 374). L'immunit adaptative est caract ris e par des r ponses sp cifiques un antig ne tranger ou un agent pathog ne. Une caract ristique cl de l'immunit adaptative est qu'apr s le contact initial avec l'antig ne (amor age immunologique), l'exposition ult rieure l'antig ne conduit des r ponses immunitaires plus rapides et plus vigoureuses (m moire immunologique). Le syst me immunitaire adaptatif se compose de deux membres de l'immunit cellulaire et humorale. Les principaux effecteurs de l'immunit cellulaire sont les lymphocytes T, tandis que les principaux effecteurs de l'immunit humorale sont les lymphocytes B. Les lymphocytes B et T proviennent tous deux d'une cellule souche commune (Fig. 372e-6). La proportion et la distribution des cellules immunocomp tentes dans divers tissus refl tent le trafic cellulaire, les mod les d'homing et les capacit s fonctionnelles. La moelle osseuse est le principal site de maturation des cellules B, des monocytes-macrophages, des CD et des granulocytes et contient des cellules souches pluripotentes qui, sous l'influence de divers facteurs stimulant les colonies, sont capables de donner naissance tous les types de cellules h matopo tiques. Les pr curseurs des lymphocytes T proviennent galement des cellules souches h matopo tiques et abritent le thymus pour la maturation. Les lymphocytes T matures, les lymphocytes B,les monocytes et les DC entrent dans la circulation et abritent les organes lympho des p riph riques (ganglions lymphatiques, rate) et le tissu lympho de associ la surface des muqueuses (intestin, appareil g nito-urinaire et voies respiratoires) ainsi que la peau et les muqueuses et attendent d' tre activ s par un antig ne tranger. Cellules T Le pool de cellules T effectrices est tabli dans le thymus au d but de la vie et est maintenu tout au long de la vie la fois par la production de nouvelles cellules T dans le thymus et par l'expansion, induite par l'antig ne, des cellules T p riph riques vierges en cellules T m moires qui r sident dans les organes lympho des p riph riques. Le thymus exporte ~2 % du nombre total de thymocytes par jour tout au long de la vie, le nombre total d' migrants thymiques quotidiens diminuant d'environ3 % par an au cours des quatre premi res d cennies de la vie. Les lymphocytes T matures constituent 70 80 % des lymphocytes normaux du sang p riph rique (seulement 2 % des lymphocytes du corps total sont contenus dans le sang p riph rique), 90 % des lymphocytes thoraciques, 30 40 % des cellules des ganglions lymphatiques et 20 30 % des cellules lympho des de la rate. Dans les ganglions lymphatiques, les lymphocytes T occupent des zones paracorticales profondes autour des centres germinaux des lymphocytes B, et dans la rate, ils sont situ s dans |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les zones p ri-art rielles de la p te blanche (chap. 79).Tcellsaretheprimaryeffectorsof cell-mediated immunity, withsubsetsofT cellsmating into CD8+ cytotoxic Tcells capable of lysis of virus-infected or foreign cells (short-lived effector T cells) and CD4+ T cells capable of T cell help for CD8+ T cell and B cell development. Deux populations de lymphocytes T m moire de longue dur e de vie sont d clench es par des infections : la m moire effectrice et les lymphocytes T m moire centrale. CD7 CD2 cCD3, TCR - CD1 , - ligne germinale , - ligne germinale - ligne germinale - - V-DJ R arrang CD4, CD8 CD7 CD2 cCD3, TCR - CD4 CD7 CD2 cCD3, TCR - CD8 cCD3, TCR - CD8 Surface Ig Absente Absente Cha ne H Cha ne H dans IgM exprim e IgD et surface IgM sous forme de cytoplasme sur la surface cellulaire fabriqu e partir d'une partie de pr et la surface FIGUrE 372e-6 Stades de d veloppement des lymphocytes T et B. Les l ments du r cepteur des lymphocytes T et B en d veloppement pour l'antig ne sont repr sent s sch matiquement. La classification dans les diff rents stades du d veloppement des lymphocytes B est principalement d finie par le r arrangement des g nes des cha nes lourdes (H) et l g res (L) de l'immunoglobuline (Ig) et par l'absence ou la pr sence de marqueurs de surface sp cifiques. La classification des stades de d veloppement des lymphocytes T est principalement d finie par l'expression de la prot ine marqueur de surface cellulaire (sCD3, expression CD3 de surface ; cCD3, expression CD3 cytoplasmique ; TCR, r cepteur des lymphocytes T). (Adapt de CA Janeway et al [eds] : Immunobiology. The Immune Systemic Health and Disease, 4e d. New York, Garland, 1999 ; avec permission.) Introduction au syst me immunitaire Les lymphocytes T m moire d'effecteur r sident dans les organes non lympho des et r pondent rapidement aux infections pathog nes r p t es avec une production de cytokines et des fonctions cytotoxiques pour tuer les cellules infect es par le virus. Les cellules T de la m moire centrale abritent des organes lympho des o elles reconstituent les cellules T de la m moire effectrices de longue et de courte dur e au besoin. En g n ral, les lymphocytes T CD4+ sont les cellules r gulatrices primaires de la fonction des lymphocytes T et B et des monocytes par la production de cytokines et par contact cellulaire direct (Fig. 372e-2). De plus, les lymphocytes T r gulent la maturation des cellules rythro des dans la moelle osseuse et, par contact cellulaire (ligand CD40), jouent un r le important dans l'activation des lymphocytes B et l'induction de la commutation de l'isotype Ig. Il existe maintenant des preuves consid rables que la colonisation de l'intestin par des bact ries commensales (le microbiome intestinal) est responsable de l'expansion du compartiment p riph rique des lymphocytes T CD4+ chez les enfants et les adultes normaux. Les lymphocytes T humains expriment des prot ines de surface cellulaire qui marquent les stades de maturation des lymphocytes T intrathymiques ou identifient des sous-populations fonctionnelles sp cifiques de lymphocytes T matures. Beaucoup de ces mol cules m dient ou participent des fonctions importantes des lymphocytes T (Tableau 372e-1, Fig. 372e-6). Les premiers pr curseurs de lymphocytes T identifiables dans la moelle osseuse sont les cellules pro-T CD34+ (c'est- -dire les cellules dans lesquelles les g nes TCR ne sont ni r arrang s ni exprim s). Dans le thymus, les pr curseurs des lymphocytes T CD34+ commencent la synth se cytoplasmique (c) des composants du complexe CD3 des mol cules associ es au TCR (Fig. 372e-6). Dans les pr curseurs des lymphocytes T, le TCR pour le r arrangement du g ne de l'antig ne produit deux lign es de lymphocytes T, exprimant soit des cha nes TCR- soit des cha nes TCR- . Les cellules T exprimant les cha nes TCR- constituent la majorit des cellules T p riph riques dans le sang, les ganglions lymphatiques et la rate et se diff rencient en phase terminale en cellules CD4+ ou CD8+. Les cellules exprimant les cha nes TCR- circulent comme une population mineure dans le sang ; leurs fonctions, bien que mal comprises, ont t suppos es tre celles de la surveillance immunitaire des surfaces pith liales et des d fenses cellulaires contre les organismes mycobact riens et d'autres bact ries intracellulaires par la reconnaissance des lipides bact riens. Dans le thymus, la reconnaissance des auto-peptides sur les cellules pith liales thymiques, les macrophages thymiques et les CD joue un r le important dans la mise en forme du r pertoire des lymphocytes T pour reconna tre l'antig ne tranger (s lection positive) et dans l' limination des lymphocytes T hautement autor actifs (s lection n gative). Lorsque les thymocytes corticaux immatures commencent exprimer le TCR de surface pour l'antig ne, les thymocytes autor actifs sont d truits (s lection n gative), les thymocytes avec d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es TCR capables d'interagir avec des peptides d'antig nes trangers dans le contexte des antig nes du CMH propre sont activ s et se d veloppent jusqu' maturit (s lection positive), et les thymocytes avec des TCR qui sont incapables de se lier aux antig nes du CMH propre meurent d'attrition (aucune s lection). Les thymocytes matures qui sont s lectionn s positivement sont soit des lymphocytes T auxiliaires CD4+, soit des lymphocytes T cytotoxiques (tueurs) restreints au CMH de classe II, soit des lymphocytes T CD8+ destin s devenir des lymphocytes T cytotoxiques restreints au CMH de classe I. Le CMH de classe I ou de classe II restreint signifie que les lymphocytes T ne reconnaissent les fragments peptidiques antig niques que lorsqu'ils sont pr sent s dans le site de reconnaissance antig nique d'une mol cule CMH de classe I ou de classe II, respectivement (Chap. 373e). Apr s la maturation et la s lection des thymocytes, les thymocytes CD4 et CD8 quittent le thymus et migrent vers le syst me immunitaire p riph rique. Le thymus continue de contribuer au syst me immunitaire p riph rique bien apr s l' ge adulte, la fois normalement et lorsque le pool de lymphocytes T p riph riques est endommag , comme cela se produit dans le sida et la chimioth rapie du cancer. BASE MOL CULAIRE DE LA RECONNAISSANCE DES LYMPHOCYTES T DE L'ANTIG NE Le TCR de l'antig ne est un complexe de mol cules constitu d'un h t rodim re de liaison l'antig ne de cha nes ou li es de mani re non covalente cinq sous-unit s CD3 ( , , , et ) (Fig. 372e-7). Les cha nes CD3 sont soit des homodim res li s au disulfure (CD3- 2), soit des h t rodim res li s au disulfure compos s d'une cha ne et d'une cha ne . Les mol cules TCR- ou TCR- doivent tre associ es des mol cules CD3 pour tre ins r es dans la membrane de surface des lymphocytes T, TCR tant associ TCR- et TCR- tant associ TCR- . Les mol cules du complexe CD3 m dient la transduction des signaux d'activation des lymphocytes T via les TCR, tandis que les mol cules TCR- et - ou - et - se combinent pour former le site de liaison l'antig ne TCR. Les TCR , , et des mol cules d'antig ne ont une homologie de s quence d'acides amin s et des similitudes structurelles avec les cha nes lourdes et l g res de l'immunoglobuline et sont membres de la superfamille des mol cules du g ne de l'immunoglobuline. Les g nes codant pour les mol cules de TCR sont cod s sous forme de grappes de segments de g nes qui se r arrangent au cours de la maturation des lymphocytes T. Cela cr e un m canisme efficace et compact pour r pondre aux exigences de diversit des mol cules r ceptrices d'antig nes. La cha ne TCR- se trouve sur le chromosome 14 et se compose d'une s rie de r gions V (variables), J (jointes) et C (constantes). La cha ne TCR- se trouve sur le chromosome 7 et se compose de plusieurs locus V, D (diversit ), J et C TCR- . La cha ne TCR- est sur le chromosome 7, et la cha ne TCR- est au milieu du locus TCR- sur le chromosome 14. Ainsi, les mol cules du TCR pour l'antig ne ont des r gions constantes (cadre) et variables, et les segments g niques codant pour les cha nes , , et de ces mol cules sont recombin s et s lectionn s dans le thymus, aboutissant la synth se de la mol cule termin e. Dans les pr curseurs des cellules T et B (voir ci-dessous), les r arrangements de l'ADN des g nes du r cepteur de l'antig ne impliquent les m mes enzymes, le g ne d'activation de la recombinase (RAG) 1 et RAG2, les deux prot ines kinases d pendantes de l'ADN. La diversit TCR est cr e par les diff rents segments V, D et J qui sont possibles pour chaque cha ne de r cepteurs par toutes les permutations de combinaisons de segments V, D et J, par la diversification de la r gion N en raison de l'ajout de nucl otides la jonction des segments de g nes r arrang s et par l'appariement de cha nes individuelles pour former un dim re TCR. mesure que les lymphocytes T m rissent dans le thymus, le r pertoire des lymphocytes T r actifs l'antig ne est modifi par des processus de s lection qui liminent de nombreux lymphocytes T autor actifs, am liorent la prolif ration des cellules qui fonctionnent de mani re appropri e avec les mol cules et l'antig ne du CMH propre, et permettent aux lymphocytes T avec des r arrangements TCR non productifs de mourir. Les cellules TCR- ne reconnaissent pas les antig nes prot iques ou glucidiques natifs. Au lieu de cela, les lymphocytes T reconnaissent uniquement le peptide court(~ 9-13 acides amin s) PtdIns (4,5)P3 Radeau lipidique CD3 TCR InsP3 DAG PKC RASGRP Activation d'effecteurs en aval tels que NFkB, AP1 et NFAT pour induire une transcription g nique sp cifique conduisant la prolif ration et la diff renciation cellulaire Lib ration de Ca2+ Translocation de NFAT dans le noyau ZAP-70 Activation de l'int grine Activation de MAPK R organisation cytosquelettique RAS SOS GRB2LAT PLC GADS HPK1 NCK ADAP ITK LCK VAV1 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | LFA-1 CD2CD28 FIGUrE 372e-7 Signalisation travers le r cepteur des lymphocytes T. Les signaux d'activation sont m di s par des s quences d'activation bas es sur l'immunor cepteur tyrosine (ITAM) dans les cha nes LAT et CD3 (barres bleues) qui se lient aux enzymes et transduisent les signaux d'activation vers le noyau via les voies d'activation intracellulaires indiqu es. La ligature du r cepteur des lymphocytes T (TCR) par le CMH complex avec l'antig ne entra ne une activation s quentielle de la LCK et de la prot ine kinase associ e la cha ne de 70 kDa (ZAP-70). ZAP-70 phosphoryle plusieurs cibles en aval, y compris LAT (linker for activation of T cells) et SLP76 (SCR homology 2 [SH2] domain containing leukocyte protein of 76 kDa). Le SLP76 est recrut pour le LAT li la membrane gr ce son interaction constitutive avec le GADS (prot ine adaptatrice li e GRB2). Ensemble, SLP76 et LAT nucl ent un complexe de signalisation multimol culaire, qui induit une foule de r ponses en aval, y compris le flux de calcium, l'activation de la prot ine kinase activ e par les mitog nes (MAPK), l'activation de l'int grine et la r organisation du cytosquelette. APC, cellule pr sentatrice d'antig ne. (Adapt de GA Koretzky et al : Nat Rev Immunol 6:67, 2006 ; avec la permission de Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2006.) fragments d riv s d'antig nes prot iques absorb s ou produits dans les APC. Les antig nes trangers peuvent tre absorb s par endocytose dans des v sicules intracellulaires acidifi es ou par phagocytose et d grad s en petits peptides qui s'associent aux mol cules de classe II du CMH (voie de pr sentation des antig nes exog nes). D'autres antig nes trangers apparaissent de mani re endog ne dans le cytosol(tels que les virus r plicatifs)et se transforment en petits peptides qui s'associent aux mol cules de classe I du CMH (voie de pr sentation de l'antig ne endog ne). Ainsi, les APC d gradent prot olytiquement les prot ines trang res et pr sentent des fragments peptidiques int gr s dans le site de reconnaissance des antig nes de classe I ou II du CMH la surface de la mol cule du CMH, o des fragments peptidiques trangers sont disponibles pour se lier aux cha nes TCR- ou TCR- des lymphocytes T r actifs. Les mol cules CD4 agissent comme des adh sifs et, en se liant directement aux mol cules du CMH de classe II (DR, DQ ou DP), stabilisent l'interaction du TCR avec l'antig ne peptidique (Fig. 372e-7). De m me, les mol cules CD8 agissent galement comme des adh sifs pour stabiliser l'interaction TCR-antig ne en se liant directement aux mol cules du CMH de classe I (A, B ou C). Les antig nes qui apparaissent dans le cytosol et sont trait s via la voie de pr sentation des antig nes endog nes sont cliv s en petits peptides par un complexe de prot ases appel prot asome. partir du prot asome, des fragments peptidiques antig niques sont transport s du cytosol dans la lumi re du r ticulum endoplasmique par un complexe h t rodim rique appel transporteurs associ s au traitement antig nique, ou prot ines TAP. L , les mol cules de classe I du CMH dans la membrane du r ticulum endoplasmique s'associent physiquement aux peptides cytosoliques trait s. Apr s association peptidique avec des mol cules de classe I, les complexes peptidiques de classe I sont export s vers l'appareil de Golgi, puis vers la surface cellulaire, pour tre reconnus par les cellules T CD8+. Les antig nes pr lev s dans l'espace extracellulaire par endocytose dans les v sicules acidifi es intracellulaires sont d grad s par les v sicules prot ases en fragments peptidiques. Les v sicules intracellulaires contenant des mol cules de classe II du CMH fusionnent avec des v sicules contenant des peptides, permettant ainsi aux fragments peptidiques de se lier physiquement aux mol cules de classe II du CMH. Les complexes peptide-CMH de classe II sont ensuite transport s vers la surface cellulaire pour tre reconnus par les cellules T CD4+ (chap. 373e). Alors qu'il est g n ralement admis que le r cepteur TCR- reconna t les antig nes peptidiques dans le contexte des mol cules de classe I ou II du CMH, les lipides dans la paroi cellulaire des bact ries intracellulaires telles que M. tuberculosis peuvent galement tre pr sent s une grande vari t de lymphocytes T, y compris des sous-ensembles de lymphocytes T TCR- et un sous-ensemble de lymphocytes T CD8+ TCR- . Il est important de noter que les antig nes lipidiques bact riens ne sont pas pr sent s dans le contexte des mol cules CD1 li es au CMH de classe I ou II, pr sentes dans le contexte des mol cules CD1 li es au CMH. Certains lymphocytes T qui reconnaissent les antig nes lipidiques via les mol cules CD1 ont une utilisation tr s restreinte du TCR, n'ont pas besoin d'amor age antig nique pour r pondre aux lipides bact riens et peuvent en fait tre une forme d'immunit inn e plut t qu'acquise aux bact ries intracellulaires. Tout comme les antig nes trangers sont d grad |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s et leurs fragments peptidiques pr sent s dans le cadre des mol cules de classe I ou II du CMH sur les APC, les autoprot ines endog nes sont galement d grad es et les fragments autopeptidiques sont pr sent s aux cellules T dans le cadre des mol cules de classe I ou II du CMH sur les APC. Dans les organes lympho des p riph riques, il existe des lymphocytes T qui sont capables de reconna tre les fragments d'auto-prot ines mais qui sont normalement anergiques ou tol rants, c'est- -dire qui ne r pondent pas la stimulation auto-antig nique, en raison de l'absence de mol cules de co-stimulation APC auto-antig niques r gulatrices la hausse telles que B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86) (voir ci-dessous). Une fois que l'engagement du TCR des lymphocytes T matures par un peptide tranger se produit dans le contexte des mol cules de classe I ou de classe II du CMH propre, la liaison de paires de ligands d'adh sion non sp cifiques de l'antig ne telles que CD54-CD11/CD18 et CD58-CD2 stabilise la liaison du TCR du peptide du CMH, et l'expression de ces mol cules d'adh sion est r gul e la hausse (Fig. 372e-7). Une fois que la ligature antig nique du TCR se produit, la membrane des lymphocytes T est divis e en microdomaines membranaires lipidiques, ou radeaux lipidiques, qui fusionnent les mol cules de signalisation cl s complexe TCR/CD3, CD28, CD2, LAT (lieur pour l'activation des lymphocytes T), les prot ines tyrosine kinases (PTK) de la famille src activ es intracellulaires (d phosphoryl es) et la prot ine-70 (ZAP-70) PTK associ e CD3 (Fig. 7. Il est important de noter que lors de l'activation des lymphocytes T, la mol cule CD45, avec une activit de prot ine tyrosine phosphatase, est s par e du complexe TCR pour permettre aux v nements d'activation de la phosphorylation de se produire. La coalescence des mol cules de signalisation des lymphocytes T activ s dans les microdomaines a sugg r que les interactions lymphocytes T-APC peuvent tre consid r es comme des synapses immunologiques, analogues en fonction aux synapses neuronales. Une fois que la liaison TCR-MHC est stabilis e, les signaux d'activation sont transmis travers la cellule au noyau et conduisent l'expression de g n produits importants dans l'interm diation de la diversit des fonctions des cellules T telles que la s cr tion d'IL-2. Le TCR n'a pas d'activit de signalisation intrins que mais est li une vari t de voies de signalisation via des motifs d'activation base de tyrosine immunor cepteurs (ITAM) exprim s sur les diff rentes cha nes CD3 qui se lient aux prot ines qui m dient la transduction du signal. Chacune des voies entra ne l'activation de facteurs de transcription particuliers qui contr lent l'expression des g nes des cytokines et des r cepteurs des cytokines. Ainsi, la liaison antig ne-MHC au TCR induit l'activation de la famille src des PTK, fyn et lck (lck est associ des mol cules co-stimulantes CD4 ou CD8) ; la phosphorylation de la cha ne CD3 ; l'activation des tyrosine kinases apparent es ZAP-70 et syk ; et l'activation en aval de la voie de la calcineurine d pendante du calcium, de la voie ras et de la voie de la prot ine kinase C. Chacune de ces voies conduit l'activation de familles sp cifiques de facteurs de transcription (y compris NF-AT, fos et jun, et REL/NF- B) qui forment des h t romultim res capables d'induire l'expression de l'IL-2, du r cepteur de l'IL-2, de l'IL-4, du TNF- et d'autres m diateurs des lymphocytes T. En plus des signaux d livr s aux lymphocytes T par le complexe TCR et CD4 et CD8, les mol cules sur les lymphocytes T, telles que CD28 et co-stimulateur inductible (ICO), et les mol cules sur les CD, telles que B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86), fournissent galement des signaux co-stimulateurs importants qui r gulent la hausse la production de cytokines des lymphocytes T et sont essentiels pour l'activation des lymphocytes T. Si la signalisation par CD28 ou ICOS ne se produit pas, ou si CD28 est bloqu , le lymphocyte T devient anergique plut t qu'activ (voir Tol rance immunitaire et auto-immunit ci-dessous). CTLA-4 (CD152) est similaire CD28 dans sa capacit se lier CD80 et CD86. Contrairement au CD28, le CTLA-4 transmet un signal inhibiteur aux lymphocytes T, agissant comme un interrupteur. PUISEMENT DES LYMPHOCYTES T dans LES INFECTIONS VIRALES ET LE CANCER Dans les infections virales chroniques telles que le VIH-1, le virus de l'h patite C et le virus de l'h patite B et dans les tumeurs malignes chroniques, la persistance de l'antig ne perturbe la fonction des lymphocytes T m moires, entra nant des d fauts dans les r ponses des lymphocytes T m moires. Cela a t d fini comme l' puisement des cellules T et est associ l'expression de la prot ine 1 de mort cellulaire programm e par les cellules T (PD-1) (CD279). Les lymphocytes T puis s ont compromis la prolif ration et perdu la capacit de produire des mol cules effectrices, comme l'IL-2, le TNF- et l'IFN- . PD-1 r gu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le n gativement les r ponses des lymphocytes T et est associ l' puisement des lymphocytes T et la progression de la maladie. Pour cette raison, l'inhibition de l'activit PD-1 des lymphocytes T pour am liorer la fonction effectrice des lymphocytes T est en cours d'exploration en tant qu'atargetforimmunoth rapie la fois dans les infections virales et certaines tumeurs malignes. SUPERANTIG NES DES LYMPHOCYTES T Les antig nes conventionnels se lient aux mol cules de classe I ou II du CMH dans le sillon de l'h t rodim re et se lient aux lymphocytes T via les r gions V des cha nes TCR- et - . En revanche, les superantig nes se lient directement la partie lat rale de la cha ne TCR- et de la cha ne du CMH de classe II et stimulent les cellules T en se basant uniquement sur le segment du g ne V utilis ind pendamment des s quences D, J et V pr sentes. Les superantig nes sont des mol cules prot iques capables d'activer jusqu' 20 % du pool de cellules T p riph riques, alors que les antig nes conventionnels activent <1 cellule T sur 10 000. Les superantig nes des lymphocytes T comprennent les ent rotoxines staphylococciques et d'autres produits bact riens. La stimulation superantig nique des lymphocytes T p riph riques humains se produit dans le contexte clinique du syndrome de choc toxique staphylococcique, entra nant une surproduction massive de cytokines des lymphocytes T qui entra ne une hypotension et un choc (chap. 172). CELLULES B Les CELLULES B matures constituent 10 15 % des lymphocytes du sang p riph rique humain, 20 30 % des cellules des ganglions lymphatiques, 50 % des lymphocytes spl niques et ~10 % des lymphocytes de la moelle osseuse. Les cellules B expriment leur surface des mol cules d'immunoglobuline (Ig) intramembranaires qui fonctionnent comme des r cepteurs de cellules B (BCR) pour l'antig ne dans un complexe de mol cules de signalisation et associ es aux Ig avec des propri t s similaires celles d crites dans les cellules T (Fig. 372e-8). Contrairement aux lymphocytes T, qui ne reconnaissent que les fragments peptidiques trait s des antig nes conventionnels int gr s dans les encoches des antig nes MHC de classe I et de classe II des APC, les lymphocytes B sont capables de Introduction au syst me immunitaire R gion FAB Cha ne l g re BCR SLP65 Lib ration de Ca2+ Activation des effecteurs en aval Ig Ig PtdIns(4,S)P3 InsP3 a b Activation MAPK R organisation cytosquelettique RAS PLC NCK VAV1 LYN SOS GRB2 DAG PKC RASGRP BTK SYK L'activation du r cepteur des cellules B (BCR) FIGUrE 372e-8 entra ne l'activation s quentielle des prot ines tyrosine kinases, ce qui entra ne la formation d'un complexe de signalisation et l'activation des voies en aval comme indiqu . Alors que le SLP76 est recrut sur la membrane via GADS et LAT, le m canisme de recrutement du SLP65 n'est pas clair. Des tudes ont indiqu deux m canismes : (a) la liaison directe par le domaine SH2 de SLP65 l'immunoglobuline (Ig) du complexe BCR ou (b) le recrutement membranaire travers une fermeture glissi re leucine dans l'extr mit amin e de SLP65 et un partenaire de liaison inconnu. ADAP, prot ine adaptatrice favorisant l'adh sion et la d granulation ; AP1, prot ine activatrice 1 ; BTK, tyrosine kinase de Bruton ; DAG, diacylglyc rol ; GRB2, prot ine 2 li e au r cepteur du facteur de croissance ; HPK1, prog niteur h matopo tique kinase 1 ; InsP3, inositol-1,4,5-trisphosphate ; ITK, lymphocyte T kinase inductible par l'interleukine-2 ; NCK, r gion non catalytique de la tyrosine kinase ; NF-B, facteur nucl aire B ; PKC, prot ine kinase C ; PLC, phospholipase C ; PtdIns(4,5)P2, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate ; RASGRP, prot ine de lib ration de guanyle RAS ; SOS, fils de l'homologue septless ; SYK, tyrosine kinase spleen. (Adapt de GA Koretzky et al : Nat Rev Immunol 6:67, 2006 ; avec la permission de Macmillan Publishers Ltd. Copyright 2006.) reconnaissant et prolif rant jusqu' la totalit des antig nes natifs non transform s via la liaison de l'antig ne aux r cepteurs Ig (Igs) de surface des cellules B. Les lymphocytes B expriment galement des r cepteurs de surface pour la r gion Fc des mol cules IgG (CD32) ainsi que des r cepteurs pour les composants du compl ment activ s (C3d ou CD21, C3b ou CD35). La fonction principale des lymphocytes B est de produire des anticorps. Les lymphocytes B servent galement d'APC et sont tr s efficaces dans le traitement des antig nes. Leur fonction de pr sentation de l'antig ne est renforc e par une vari t de cytokines. Les cellules B matures sont d riv es de cellules pr curseurs de la moelle osseuse qui apparaissent continuellement tout au long de la vie (Fig. 372e-6). Le d veloppement des lymphocytes B peut tre s par en phases ind pendantes de l'antig ne et d pendantes de l'antig ne. Le d veloppement des lymphocytes B ind pendant de l'antig ne se produit dans les organes lympho des primaires et comprend tous les stades de maturation |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | des lymphocytes B jusqu'au lymphocyte B mature sIg+. La maturation des lymphocytes B d pendants de l'antig ne est entra n e par l'interaction de l'antig ne avec le sIg des lymphocytes B matures, ce qui conduit induction des cellules B de la m moire, commutation de la classe Ig et formation de cellules plasmatiques. Les stades de maturation des lymphocytes B d pendants de l'antig ne se produisent dans les organes lympho des secondaires, y compris les ganglions lymphatiques, la rate et les plaques de Peyer intestinales. Contrairement au r pertoire des lymphocytes T qui est g n r par voie intrathymique avant le contact avec un antig ne tranger, le r pertoire des lymphocytes B exprimant divers sites r actifs l'antig ne est modifi par une nouvelle alt ration des g nes Ig apr s stimulation par l'antig ne - un processus appel hypermutation somatique - qui se produit dans les centres germinaux des ganglions lymphatiques. Au cours du d veloppement de Bcelld, la r gion variable de liaison l'antig ne de la diversit des Ig est g n r e par un ensemble ordonn de r arrangements du g ne Ig qui sont similaires aux r arrangements subis par les g nes TCR , , et . Pour la cha ne lourde, il y a d'abord un r arrangement des segments D en segments J, suivi d'un second r arrangement entre un segment du g ne V et la s quence D-J nouvellement form e ; le segment C est align sur le complexe V-D-J pour donner un g ne de cha ne lourde Ig fonctionnel (V-D-J-C). Au cours des tapes ult rieures, un g ne fonctionnel de cha ne l g re ou est g n r par le r arrangement d'un segment V en un segment J, donnant finalement une mol cule d'Ig intacte compos e de cha nes lourdes et l g res. Le processus de r arrangement du g ne Ig est r gul et aboutit une sp cificit d'anticorps unique produite par chaque cellule B, chaque mol cule Ig comprenant un type de cha ne lourde et un type de cha ne l g re. Bien que chaque cellule B contienne deux copies de g nes Ig cha ne l g re et lourde, un seul g ne de chaque type est r arrang et exprim de mani re productive dans chaque cellule B, un processus appel exclusion all lique. Il existe~300V genes et5 J genes, r sultant de l'appariement des g nes V et J pour cr er >1500 combinaisons de cha nes l g res kappa diff rentes. Il existe ~70 V genes et 4J genes pour >280 combinaisons de cha nes l g res lambda diff rentes. Le nombre de cha nes l g res distinctes qui peuvent tre g n r es est augment par des mutations somatiques au sein des g nes V et J, cr ant ainsi un grand nombre de sp cificit s possibles partir d'une quantit limit e d'informations g n tiques germinales. Comme indiqu ci-dessus, dans le r arrangement du g ne Ig de la cha ne lourde, le domaine VH est cr par la jonction de trois types de g nes germinaux appel s VH, DH et JH, permettant ainsi une diversit encore plus grande dans la r gion variable des cha nes lourdes que des cha nes l g res. Les pr curseurs de cellules B les plus immatures (cellules pro-B pr coces) manquent d'Ig cytoplasmique (Igc) et d'Igs (Fig.372e-6). La grande pr -Bcellis marqu e par l'acquisition des cha nes pr -surface- BCRcompos es de heavy (H) et une cha ne l g re pr -B, appel e LC. LC est un r cepteur de cha ne l g re de substitution cod par le locus V pr -B non r arrang et la cha ne l g re 5 (la pr -BCR). Les cellules pro-et pr -B sont amen es prolif rer et m rir par les signaux du stroma de la moelle osseuse, en particulier l'IL-7. Le r arrangement de la cha ne l g re se produit au stade des petites cellules pr -B de sorte que la BCR compl te est exprim e au stade des cellules B immatures. Les lymphocytes B immatures ont r arrang les g nes de la cha ne l g re des Ig et expriment le sIgM. Au fur et mesure que les cellules B immatures se d veloppent en cellules B matures, le sIgD est exprim ainsi que le sIgM. ce stade, le d veloppement de la lign e B dans la moelle osseuse est termin et les organes lympho des secondaires Bcellsexitintotheperipheralcirculationandmigrateto rencontrent des antig nes sp cifiques. Des r arrangements al atoires des g nes Ig g n rent parfois des anticorps auto-r actifs, et des m canismes doivent tre en place pour corriger ces erreurs. L'un de ces m canismes est l' dition des BCR, par laquelle les BCR autor actifs sont mut s pour ne pas r agir avec les auto-antig nes. Si l' dition du r cepteur ne r ussit pas liminer les lymphocytes B autor actifs, alors les lymphocytes B autor actifssous-gon gatifs lectionnent la moelle pini reinduction de l'apoptose apr s l'engagement BCR de l'auto-antig ne. Apr s avoir quitt la moelle osseuse, les lymphocytes B peuplent les sites p riph riques des lymphocytes B, tels que les ganglions lymphatiques et la rate, et attendent le contact avec des antig nes trangers qui r agissent avec le r cepteur clonotypique de chaque lymphocyte B. L'activation des lymphocytes B induite par les antig nes se produit par le biais du BCR, et un processu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s connu sous le nom d'hypermutation somatique a lieu par lequel des mutations ponctuelles dans les g nes H et L r arrang s donnent lieu des mol cules d'Igs mutantes, dont certaines se lient mieux l'antig ne que les mol cules d'Igs originales. L'hypermutation somatique est donc un processus par lequel les cellules B m moire dans les organes lymphatiques p riph riques ont la meilleure liaison, ou les anticorps de plus haute affinit . Ce processus global de g n ration des meilleurs anticorps est appel maturation d'affinit des anticorps. Les lymphocytes qui synth tisent les IgG, IgA et IgE sont d riv s des cellules B matures sIgM+, sIgD +. Le changement de classe d'Ig se produit dans les ganglions lymphatiques et d'autres centres germinaux du tissu lympho de p riph rique. Le CD40 sur les cellules B et le ligand CD40 sur les cellules T constituent une paire critique de mol cules immunostimulantes. Des paires de lymphocytes B CD40+ et de lymphocytes T CD40+ se lient et entra nent la commutation de la classe Ig des lymphocytes B via des cytokines produites par les lymphocytes T telles que l'IL-4 et le TGF- . Les IL-1, -2, -4, -5 et -6 se synergisent pour amener les cellules B matures prolif rer et se diff rencier en cellules s cr tant des Ig. M diateurs humoraux de l'immunit adaptative : Immunoglobulines Les immunoglobulines sont les produits de cellules B diff renci es et m dient le bras humoral de la r ponse immunitaire. Les fonctions principales des anticorps sont de se lier sp cifiquement l'antig ne et de provoquer l'inactivation ou l' limination de la toxine, du microbe, du parasite ou de toute autre substance trang re incrimin e du corps. La fonction de la mol cule ThestructuralbasisofIg et l'organisation de l'IgG ont fourni un aper u du r le des anticorps dans l'immunit protectrice normale, les dommages pathologiques m diation immunitaire par les complexes immuns et la formation d'auto-anticorps contre les d terminants de l'h te. Toutes les immunoglobulines ont la structure de base de deux cha nes lourdes et de deux cha nes l g res (Fig. 372e-8). L'isotype d'immunoglobuline (c.- -d. G, M, A, D, E) est d termin par le type de cha ne lourde d'Ig pr sente. Les isotypes IgG et IgA peuvent tre divis s en sous-classes (G1, G2, G3, G4 et A1, A2) sur la base de d terminants antig niques sp cifiques sur les cha nes lourdes d'Ig. Les caract ristiques des immunoglobulines humaines sont d crites dans le tableau 372e-12. Les quatre cha nes sont li es de mani re covalente par des liaisons disulfure. Chaque cha ne est compos e d'une r gion V et de r gions C ( galement appel es domaines), elles-m mes compos es d'unit s d'environ110 acides amin s. Les cha nes l g res ont une unit variable (VL) et une unit constante (CL) ; les cha nes lourdes ont une unit variable (VH) et trois ou quatre unit s constantes (CH), selon l'isotype. Comme son nom l'indique, les r gions constantes, ou C, des mol cules d'Ig sont constitu es de s quences homologues et partagent la m me structure primaire que toutes les autres cha nes d'Ig du m me isotype et de la m me sous-classe. Des r gions constantes sont impliqu es dans les fonctions biologiques des mol cules d'Ig. Le domaine CH2 de l'IgG et les unit s CH4 de l'IgM sont impliqu s dans la liaison de la partie C1q de C1 pendant l'activation du compl ment. La r gion CH l'extr mit carboxy-terminale de la mol cule IgG, la r gion Fc, se lie aux r cepteurs Fc de surface (CD16, CD32, CD64) des macrophages, des DC, des cellules NK, des cellules B, des neutrophiles et des osinophiles. La Fc de l'IgA se lie la Fc R (CD89), et la Fc de l'IgE se lie la Fc R (CD23). Les r gions variables (VL et VH) constituent la r gion de liaison aux anticorps (Fab) de la mol cule. Dans les r gions VL et VH se trouvent des r gions hypervariables (variabilit extr me de la s quence) qui constituent le site de liaison l'antig ne unique chaque mol cule d'Ig. L'idiotype est d fini comme la r gion sp cifique de la partie Fab de la mol cule Ig laquelle l'antig ne Introduction au syst me immunitaire taBle 372e 12 phySIcal, chemIcal et BIologIc propertIeS of human ImmunogloBulInS Source : After L Carayannopoulos, JD Capra, in WE Paul (ed) : Fundamental Immunology, 3rd ed. New York, Raven, 1993 ; avec permission. 8. ...binds... Les anticorps contre l'idiotype d'une mol cule d'anticorps sont appel s anticorps anti-idiotype. La formation de tels anticorps in vivo au cours d'une r ponse normale aux anticorps des lymphocytes B peut g n rer un signal n gatif (ou off ) aux lymphocytes B pour mettre fin la production d'anticorps. Les IgG constituent environ75 85 % de l'immunoglobuline s rique totale. Les quatre sous-classes d'IgG sont num rot es par ordre de leur niveau dans le s rum, les IgG1 tant les plus pr sentes et les IgG4 les moins pr sentes. Les sous-classes d'IgG ont une pertinence clinique dans leur capacit variable se lier aux r cepteurs Fc des mac |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rophages et des neutrophiles et activer le compl ment (Tableau 372e-12). De plus, les d ficiences s lectives de certaines sous-classes d'IgG donnent lieu des syndromes cliniques dans lesquels le patient est excessivement sensible aux infections bact riennes. Les anticorps IgG sont souvent l'anticorps pr dominant fabriqu apr s le rechallenge de l'h te avec l'antig ne (r ponse anticorps secondaire). Les anticorps IgM circulent normalement sous la forme d'un pentam re de 950 kDa avec des monom res bivalents de 160 kDa joints par une mol cule appel e cha ne J,une mol cule non immunoglobuline de 15 kDa qui effectue galement la polym risation des mol cules IgA. L'IgM est la premi re immunoglobuline appara tre dans la r ponse immunitaire (r ponse anticorps primaire) et est le type initial d'anticorps fait par les n on onates.MembraneIgMinthemonomericform fonctionne galement comme un r cepteur antig nique majeur la surface des cellules B matures (Tableau 372e-12). Les IgM sont un composant important des complexes immuns dans les maladies auto-immunes. Par exemple, les anticorps IgM contre les mol cules IgG (facteurs rhumato des) sont pr sents dans des titres lev s dans la polyarthrite rhumato de, d'autres maladies du collag ne et certaines maladies infectieuses (endocardite bact rienne subaigu ). IgAconstituants seulement7-15%du total s rumimmunoglobuline butisthe classe pr dominante d'immunoglobuline dans les s cr tions. L'IgA dans les s cr tions (larmes, salive, s cr tions nasales, liquide du tractus gastro-intestinal et lait maternel) se pr sente sous la forme d'IgA s cr toire (sIgA), un polym re compos de deux monom res IgA, d'une mol cule de jonction, encore appel e cha ne J, et d'une glycoprot ine appel e prot ine s cr toire. Parmi les deux sous-classes d'IgA, l'IgA1 se trouve principalement dans le s rum, tandis que l'IgA2 est plus r pandue dans les s cr tions. Les IgA fixent le compl ment via la voie alternative du compl ment et ont une puissante activit antivirale chez l'homme en emp chant la liaison du virus aux cellules pith liales respiratoires et gastro-intestinales. L'IgD se trouve en quantit s infimes dans le s rum et, avec les IgM, est un r cepteur majeur de l'antig ne la surface des cellules B na ves. L'IgE, pr sente dans le s rum de tr s faibles concentrations, est la principale classe d'immunoglobulines impliqu e dans l'armement des mastocytes et des basophiles en se liant ces cellules via la r gion Fc. La r ticulation antig nique des mol cules d'IgE sur les surfaces basophiles et mastcellulaires r sulte de la lib ration de m diateurs de la r ponse d'hypersensibilit imm diate (allergique) (Tableau 372e-12). Le r sultat net de l'activation des bras humoral (lymphocytes B) et cellulaire (lymphocytes T) du syst me immunitaire adaptatif par un antig ne tranger est l' limination de l'antig ne directement par des lymphocytes T effecteurs sp cifiques ou de concert avec un anticorps sp cifique. La figure 372e-2 est un diagramme sch matique simplifi des r ponsesTandBcell indiquant certaines des interactionsecellulaires. L'expression de la fonction adaptative des cellules immunitaires est le r sultat d'une s rie complexe d' v nements immunor gulateurs qui se produisent par phases. Les lymphocytes T et B m dient les fonctions immunitaires, et chacun de ces types de cellules, lorsqu'il re oit des signaux appropri s, passe par des tapes, de l'activation et de l'induction la prolif ration, la diff renciation et finalement aux fonctions effectrices. La fonction effectrice exprim e peut tre la fin d'une r ponse, telle que la s cr tion d'anticorps par une cellule plasmatique diff renci e, ou elle pourrait servir une fonction r gulatrice qui module d'autres fonctions, comme on le voit avec les lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui modulent la fois la diff renciation des cellules B et l'activation des cellules T cytotoxiques CD8+. Les lymphocytes T auxiliaires CD4 peuvent tre subdivis s sur la base des cytokines produites (Fig. 372e-2). Les lymphocytes T auxiliaires de type TH1 activ s s cr tent IL-2, IFN- ,IL-3,TNF-a,GM-CSF et TNF- , tandisque les lymphocytes T auxiliaires de type TH2 activ s s cr tent IL-3, -4, -5, -6, -10 et -13. TH1 CD4+ T cells, throughelaborationofIFN- ,haveacentralroleinmediatingintracellular killing by a variety of pathogens. Les lymphocytes T TH1 CD4+ fournissent galement une aide aux lymphocytes T pour la g n ration de lymphocytes T cytotoxiques et de certains types d'anticorps opsonisants, et ils r pondent g n ralement des antig nes qui conduisent des types de r ponses immunitaires d'hypersensibilit retard e pour de nombreux virus et bact ries intracellulaires (tels que le VIH ou M. tuberculosis). En revanche, les cellules TH2 ont un r le principal dans l'immunit humorale r gulatrice et la commutation des isotypes. LES CELLULES TH2, par la production d'IL-4 et d'IL-10, ont un r le r gulateur dans la limitation des r ponses pro-i |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nflammatoires m di es par les cellules TH1 (Fig. 372e-2). De plus, les lymphocytes T TH2 CD4+ aident les lymphocytes B produire des Ig sp cifiques et r pondent aux antig nes qui n cessitent des niveaux lev s d'anticorps pour l' limination des antig nes trangers (bact ries encapsul es extracellulaires telles que Streptococcus pneumoniae et certaines infections parasitaires). Un nouveau sous-ensemble de la famille TH a t d crit, appel TH17, caract ris comme suit : cellulesthatsecretecytokinessuchasIL-17, -22 et -26. Il a t d montr que les cellules TH17 jouent un r le dans les troubles inflammatoires auto-immuns en plus de la d fense contre les bact ries et les champignons extracellulaires, en particulier la surface des muqueuses. En r sum , le type de r ponseTcellulaireg n r een r ponseanimale est d termin par les PAMP microbiens pr sent s aux DC, les TLR sur les DC qui s'activent, les types de DC qui sont activ s et les cytokines qui sont produites (Tableau 372e-4). G n ralement, les DC my lo des produisent de l'IL-12 et activent les r ponses des lymphocytes T TH1 qui entra nent l'induction de l'IFN- et des lymphocytes T cytotoxiques, et les DC plasmocyto des produisent de l'IFN- et conduisent des r ponses TH2 qui entra nent la production d'IL-4 et des r ponses anticorps am lior es. Comme illustr en Fig. 372e-2 et 372e-3, lors de l'activation par les DC, des sous-ensembles de lymphocytes T qui produisent IL-2, IL-3, IFN- et/ou IL-4, -5, -6, -10 et -13 sont g n r s et exercent des influences positives et n gatives sur les lymphocytes T et B effecteurs. Pour les lymphocytes B, les effets trophiques sont m di s par une vari t de cytokines, en particulier l'IL-3, -4, -5 et -6 d riv e des lymphocytes T, qui agissent de mani re s quentielle stades de maturation des lymphocytes B, entra nant la prolif ration, la diff renciation et, finalement, la s cr tion d'anticorps des lymphocytes B. Pour les lymphocytes T cytotoxiques, les facteurs trophiques comprennent la s cr tion par les lymphocytes T inducteurs de l'IL-2, de l'IFN- et de l'IL-12. Un type important de lymphocytes T immunomodulateurs qui contr le les r ponses immunitaires sont les lymphocytes T r gulateurs CD4+ et CD8+. Ces cellules expriment de mani re constitutive la cha ne du r cepteur IL-2 (CD25), produisent de grandes quantit s d'IL-10 et peuvent supprimer les r ponses des lymphocytes T et B. Les cellules T r gulatrices sont induites par des DC immatures et jouent un r le cl dans le maintien de la tol rance aux auto-antig nes la p riph rie. La perte de cellules r gulatrices T est la cause de maladies auto-immunes sp cifiques un organe chez la souris, telles que la thyro dite auto-immune, la surr nalite et l'oophorite (voir Tol rance immunitaire et auto-immunit ci-dessous). Les cellules T r gulatrices jouent galement un r le cl dans le contr le de l'ampleur et de la dur e des r ponses immunitaires aux microbes. Normalement, apr s que la r ponse immunitaire initiale un microbe a limin l'envahisseur, les cellules r gulatrices T sont activ es pour supprimer la r ponse antimicrobe et pr venir les blessures de l'h te. Certains microbes se sont adapt s pour induire l'activation des cellules r gulatrices T au site de l'infection afin de favoriser l'infection parasitaire et la survie. Dans l'infection Leishmania, le parasite induit localement une accumulation de cellules T r gulatrices au niveau des sites d'infection cutan e qui att nue les r ponses des cellules T anti-Leishmania et emp che l' limination du parasite. On pense que de nombreuses infections chroniques telles que par M. tuberculosis sont associ es une activation anormale des cellules r gulatrices T qui emp che l' limination du microbe. Bien que les lymphocytes B reconnaissent l'antig ne natif via les r cepteurs Ig de surface des lymphocytes B, les lymphocytes B ont besoin de l'aide des lymphocytes T pour produire des anticorps haute affinit d'isotypes multiples qui sont les plus efficaces pour liminer l'antig ne tranger. Cette d pendance des lymphocytes T fonctionne probablement dans la r gulation des r ponses des lymphocytes B et dans la protection contre la production excessive d'auto-anticorps. Les interactions des lymphocytes T-B qui conduisent la production d'anticorps de haute affinit n cessitent (1) le traitement de l'antig ne natif par les lymphocytes B et l'expression de fragments peptidiques la surface des lymphocytes B pour la pr sentation aux lymphocytes TH, (2) la ligature des lymphocytes B la fois par le complexe TCR et le ligand CD40, (3) l'induction du processus appel commutation d'isotype d'anticorps dans les clones de lymphocytes B sp cifiques de l'antig ne, et (4) l'induction du processus de maturation d'affinit de l'anticorps dans les centres germinaux des follicules des lymphocytes B des ganglions lymphatiques et de la rate. Les cellules B na ves expriment des IgD et des IgM la surface des cellules, et |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | le contact initial des cellules B na ves avec l'antig ne se fait via la liaison de l'antig ne natif la surface des cellules BIgM.Tcellcytokines, lib r es apr s le contact cellulaire TH2avec l'effet spectateur des cellules B, induisent une modification de l'IgGeneconformation qui favorise la recombinaison des g nes Ig. Ces v nements entra nent ensuite la commutation de l'expression des exons cha ne lourde dans une cellule B d clench e, conduisant la s cr tion d'IgG, d'IgA ou, dans certains cas, d'anticorps IgE ayant la m me sp cificit antig nique de la r gion V que l'anticorps IgM d'origine, pour une r ponse une grande vari t de bact ries extracellulaires, de protozoaires et d'helminthes. L'expression du ligand CD40 par les lymphocytes T activ s est essentielle pour l'induction de la commutation de l'isotype de l'anticorps des lymphocytes B et pour la r ponse des lymphocytes B aux cytokines. Les patients pr sentant des mutations du ligand CD40 des lymphocytes T ont des lymphocytes B qui sont capables de subir une commutation des goisotypes,entra nant un manque de g n ration de lymphocytes B m moires et le syndrome d'immunod ficience du syndrome hyper-IgM li l'X (chap. 374). La tol rance immunitaire est d finie comme l'absence d'activation de l'autor activit pathog ne. Les maladies auto-immunes sont des syndromes caus s par l'activation des cellules T ou B ou les deux, sans preuve d'autres causes telles que des infections ou des tumeurs malignes (chap. 377e). Autrefois consid r es comme s'excluant mutuellement, la tol rance immunitaire et l'auto-immunit sont maintenant toutes deux reconnues comme tant pr sentes normalement en sant ; lorsqu'elles sont anormales, elles repr sentent des extr mes par rapport l' tat normal. Par exemple, il est maintenant connu que de faibles niveaux d'autor activit des cellules T et B avec des auto-antig nes la p riph rie sont essentiels leur survie. De m me, de faibles niveaux d'autor activit et de reconnaissance thymocytaire des auto-antig nes dans le thymus sont les m canismes par lesquels (1) les lymphocytes T normaux sont s lectionn s positivement pour survivre et quitter le thymus pour r pondre aux microbes trangers dans la p riph rie et (2) les lymphocytes T hautement r actifs aux auto-antig nes sont s lectionn s n gativement et meurent pour emp cher les lymphocytes T trop autor actifs d'entrer dans la p riph rie (tol rance centrale). Cependant, tous les auto-antig nes ne sont pas exprim s dans le thymus pour supprimer les lymphocytes T hautement autor actifs, et il existe galement des m canismes d'induction de la tol rance p riph rique des lymphocytes T. Contrairement la pr sentation d'antig nes microbiens par les DC matures, la pr sentation d'auto-antig nes par les DC immatures n'active ni ne m rit les DC pour exprimer des niveaux lev s de mol cules co-stimulatrices telles que B7-1 (CD80) ou B7-2 (CD86). Lorsque les lymphocytes T p riph riques sont stimul s par des DC exprimant des auto-antig nes dans le contexte des mol cules HLA, une stimulation suffisante des lymphocytes T se produit pour les maintenir en vie, mais sinon ils restent anergiques, ou non r actifs, jusqu' ce qu'ils entrent en contact avec un DC avec des niveaux lev s de mol cules co-stimulatrices exprimant des antig nes microbiens. Dans ce dernier cas, les lymphocytes T normaux sont ensuite activ s pour r pondre au microbe. Si les lymphocytes B ont des BCR auto-r activit lev e, ils subissent normalement une d l tion dans la moelle osseuse ou une r introduction pour exprimer un r cepteur moins auto-r actif. Bien que de nombreuses maladies auto-immunes soient caract ris es par une production anormale ou pathog ne d'auto-anticorps (Tableau 372e-13), la plupart des maladies auto-immunes sont caus es par une combinaison de r activit excessive des lymphocytes T et B. De multiples facteurs contribuent la gen se des syndromes cliniques de maladies auto-immunes, notamment la sensibilit g n tique (tableau 372e-13), les stimulants immunitaires environnementaux tels que les m dicaments (par exemple, la proca namide et la ph nyto ne [dilantine] avec le syndrome du lupus syst mique induit par les m dicaments), les d clencheurs d'agents infectieux (tels que le virus d'Epstein-Barr et la production d'auto-anticorps contre les globules rouges et les plaquettes) et la perte de cellules r gulatrices T (entra nant une thyro dite, une surr nalite et une oophorite). Immunit aux surfaces muqueuses La muqueuse recouvre les voies respiratoires, digestives et urog nitales ; la conjonctive oculaire ; l'oreille interne ; et les canaux de toutes les glandes exocrines contiennent des cellules du syst me immunitaire muqueux inn et adaptatif qui prot gent ces surfaces contre les agents pathog nes. Chez l'adulte en bonne sant , le tissu lympho de associ aux muqueuses (MALT) contient 80 % de toutes les cellules immunitaires du corps et constitue le plus grand syst me d'organe |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s lympho des de mammif res. LE MALT a trois fonctions principales : (1) prot ger les muqueuses des agents pathog nes invasifs ; (2) pr venir l'absorption d'antig nes trangers par les aliments, les organismes commensaux, les agents pathog nes en suspension dans l'air et les particules ; et (3) pr venir les r ponses immunitaires pathologiques des antig nes trangers s'ils traversent les barri res muqueuses du corps (Fig. 372e-9). LE MALT est un syst me compartiment de cellules immunitaires qui fonctionne ind pendamment des organes immunitaires syst miques. Alors que les organes immunitaires syst miques sont essentiellement st riles dans des conditions normales et r pondent vigoureusement aux agents pathog nes, les cellules immunitaires du MALT sont continuellement baign es de prot ines trang res et de bact ries commensales, et elles doivent s lectionner les antig nes pathog nes qui doivent tre limin s. LE MALT contient des foyers anatomiquement d finis de cellules immunitaires dans l'intestin, les amygdales, l'appendice et les zones p ribronchiques qui sont des sites inducteurs des r ponses immunitaires muqueuses. partir de ces sites, les cellules T et B immunitaires migrent vers des sites effecteurs dans le parenchyme muqueux et les glandes exocrines o les cellules immunitaires muqueuses liminent les cellules infect es par des agents pathog nes. En plus des r ponses immunitaires muqueuses, tous les sites muqueux ont de fortes barri res m caniques et chimiques et des fonctions de nettoyage pour repousser les agents pathog nes. Les composants cl s du MALT comprennent des cellules pith liales sp cialis es appel es cellules membranaires ou M qui absorbent les antig nes et les d livrent aux DC ou d'autres APC. Les cellules effectrices du MALT comprennent les cellules B produisant des anticorps neutralisant les antipathog nes des IgA s cr toires ainsi que l'isotype IgG, les cellules T produisant des cytokines similaires celles de la r ponse du syst me immunitaire syst mique et les cellules T auxiliaires et cytotoxiques qui r pondent aux cellules infect es par des pathog nes. Les IgA s cr toires sont produites en quantit s >50 mg/kg de poids corporel par 24h et fonctionnent pour inhiber l'adh sion bact rienne, inhiber l'absorption des macromol cules dans l'intestin, neutraliser les virus et am liorer l' limination des antig nes dans les tissus par la liaison aux IgA et le transport m di par les r cepteurs des complexes immuns travers les cellules pith liales. Des tudes r centes ont d montr l'importance de l'intestin commensal et d'autres bact ries des muqueuses pour la sant du syst me immunitaire humain. La flore commensale normale induit des v nements anti-inflammatoires dans l'intestin et prot ge les cellules pith liales des agents pathog nes par le biais des TLR et d'autres signaux PRR. Lorsque l'intestin est d pourvu de flore commensale normale, le syst me immunitaire devient anormal, avec perte de la fonction des LYMPHOCYTES T TH1. La restauration de la flore intestinale normale peut r tablir l' quilibre des ratios de cellules T auxiliaires caract ristiques du syst me immunitaire normal. Lorsque la barri re intestinale est intacte, soit les antig nes ne traversent pas l' pith lium intestinal, soit, en pr sence d'agents pathog nes, une r ponse immunitaire autolimit e et protectrice limine l'agent pathog ne(Fig.372e-9). Cependant, lorsque la barri re intestinale se d compose, les r ponses immunitaires aux antig nes de la flore commensale peuvent provoquer des maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn et, peut- tre, la colite ulc reuse (Fig. 372e-9) (Chap. 351). Les r ponses immunitaires incontr l es du MALT aux antig nes alimentaires, tels que le gluten, peuvent provoquer la maladie c liaque (chap. 351). Le processus d'apoptose (mort cellulaire programm e) joue un r le crucial dans la r gulation des r ponses immunitaires normales l'antig ne. En g n ral, une grande vari t de stimuli d clenchent l'une des nombreuses voies apoptotiques pour liminer les cellules infect es par des microbes, liminer les cellules dont l'ADN est endommag ou liminer les cellules immunitaires activ es qui ne sont plus n cessaires (Fig. 372e-10). La plus grande famille connue de r cepteurs de mort est la famille des r cepteurs du TNF (TNF-R) (TNFR1,TNF-R2,Fas[CD95], deathreceptor3 [DR3], deathreceptor4 [DR4 ; TNF-related apoptosis-including ligand receptor 1, or TRAIL-R1], and death receptor 5 [DR5, TRAIL-R2]) ; leurs ligands appartiennent tous la famille du TNF- . La liaison des ligands ces r cepteurs de mort conduit une cascade de signalisation qui implique l'activation de la famille des caspases de mol cules qui conduit au clivage de l'ADN et la mort cellulaire. Deux autres voies de mort cellulaire programm e impliquent la p53 nucl aire dans l' limination des cellules avec un ADN anormal et le cytochrome c mitochondrial pour induire la mo |
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