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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | alsies IV, et VI ainsi qu'effets sur les branches ophtalmiques et maxillaires du cinqui me nerf cr nien (Chap. 455). Les patients peuvent pr senter une diplopie, un ptosis, une ophtalmopl gie et une diminution de la sensation faciale, en fonction de l' tendue des l sions neuronales. L'extension dans le sinus sph no de indique que la masse pituitaire s'est rod e travers le plancher du sellar. Les tumeurs agressives envahissent rarement le toit du palais et provoquent une obstruction nasopharyng e, une infection et une fuite de LCR. L'atteinte du lobe temporal et frontal peut rarement entra ner des convulsions, des troubles de la personnalit et une anosmie. L'empi tement hypothalamique direct par une masse hypophysaire invasive peut provoquer des s quelles m taboliques importantes, notamment une pubert pr coce ou un hypogonadisme, un diab te insipide, des troubles du sommeil, une dysthermie et des troubles de l'app tit. Imagerie par r sonance magn tique L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) sagittale et coronale pond r e en T1 avant et apr s l'administration de gadolinium permet une visualisation pr cise de l'hypophyse avec une d limitation claire de l'hypothalamus, du p doncule pituitaire, du tissu pituitaire et des citernes suprasellaires environnantes, des sinus caverneux, du sinus sph no de et du chiasme optique. La hauteur de l'hypophyse varie de 6 mm chez les enfants 8 mm chez les adultes ; pendant la grossesse et la pubert , la hauteur peut atteindre 10 12 mm. L'aspect sup rieur de l'hypophyse adulte est plat ou l g rement concave, mais chez les adolescentes et les femmes enceintes, cette surface peut tre convexe, refl tant un largissement physiologique de l'hypophyse. La tige doit tre m diane et verticale. La tomodensitom trie (TDM) est r serv e la d finition de l' tendue de l' rosion osseuse ou de la pr sence de calcification. La consistance des tissus mous de l'hypophyse ant rieure est l g rement h t rog ne l'IRM et l'intensit du signal ressemble celle de la mati re c r brale l'imagerie pond r e T1 (Fig. 403-1). La densit de l'ad nome est g n ralement inf rieure celle des tissus normaux environnants sur l'imagerie pond r e T1, et l'intensit du signal augmente avec les images pond r es T2. La teneur lev e en phospholipides de l'hypophyse post rieure entra ne une tache lumineuse hypophysaire . Les masses sellaires sont couramment rencontr es en tant que constatations fortuites l'IRM, et la plupart d'entre elles sont des ad nomes hypophysaires (accidentalomes). En l'absence d'hypers cr tion hormonale, ces petites l sions intrasellaires peuvent tre surveill es en toute s curit par IRM, qui est r alis e chaque ann e, puis moins souvent s'il n'y a aucune preuve de croissance ult rieure. La r section doit tre envisag e pour les macroad nomes plus importants d couverts accidentellement, car environ un tiers devient invasif ou provoque des effets de pression locale. Si l'hypers cr tion hormonale est vidente, des traitements sp cifiques sont indiqu s comme d crit ci-dessous. Lorsque des masses plus importantes (>1 cm) sont rencontr es, elles doivent galement tre distingu es des l sions non ad nomateuses. Les m ningiomes sont souvent associ s une hyperostose osseuse ; FIGURE 403-1 Ad nome hypophysaire. L'image de r sonance magn tique post-contraste pond r e en T1 coronaire montre une masse (pointes de fl che) am liorant de mani re homog ne dans la r gion sella turcica et suprasellaire compatible avec un ad nome hypophysaire ; les petites fl ches d limitent les art res carotides. Acrom galie S rum IGF-I Interpr ter IGF-I par rapport l' ge et au sexe des t moins appari s Tol rance orale au glucose Les sujets normaux doivent tester avec l'hormone de croissance obtenue supprimer l'hormone de croissance 0, 30 et 60 min <1 g/L L'IRM du sella doit tre command e si le PRL est lev Maladie de Cushing 24 heures sans cortisol urinaire Assurez-vous que la collecte d'urine est totale et pr cise Dexam thasone (1 mg) Les sujets normaux suppriment 23 H et jeun <5 g/dL de cortisol plasmatique mesur 8 H. Abr viations : ACTH, hormone adr nocorticotrope ; GH, hormone de croissance ; IGF-I, facteur de croissance analogue l'insuline I ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; PRL, prolactine. les craniopharyngiomes peuvent tre calcifi s et sont g n ralement hypodenses, tandis que les gliomes sont hyperdenses sur les images pond r es en T2. valuation ophtalmologique tant donn que les voies optiques peuvent tre contigu s une masse hypophysaire en expansion, une valuation reproductible du champ visuel l'aide de techniques p rim triques doit tre effectu e sur tous les patients pr sentant des l sions de masse sellaire qui touchent le chiasme optique (chap. 39). L'h mianopie bitemporale, souvent plus prononc e de mani re sup rieure, est observ e de mani re classique. Cela se produit parce que les fibres des cellules ganglio |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nnaires nasales, qui se croisent dans le chiasme optique, sont particuli rement vuln rables la compression du chiasme optique ventral. Parfois, l'h mianopie homonyme se produit partir d'une compression postchiasmique ou d'une perte de champ temporel monoculaire partir d'une compression pr chiasmique. L'invasion du sinus caverneux peut produire une diplopie due une paralysie du nerf moteur oculaire. Un diagnostic pr coce r duit le risque d'atrophie optique, de perte de vision ou de d salignement oculaire. Investigation en laboratoire Les caract ristiques cliniques des ad nomes hypophysaires fonctionnels (p. ex., acrom galie, prolactinomes ou syndrome de Cushing) devraient guider les tudes en laboratoire (tableau 403-2). Cependant, pour une masse sellar sans caract ristiques cliniques videntes d'exc s hormonal, les tudes de laboratoire sont orient es vers la d termination de la nature de la tumeur et l' valuation de la pr sence ventuelle d'hypopituitarisme. Lorsqu'un ad nome hypophysaire est suspect sur la base de l'IRM, l' valuation hormonale initiale comprend g n ralement (1) la prolactine basale (PRL) ; (2) le facteur de croissance analogue l'insuline (IGF) I ; (3) le cortisol libre urinaire (UFC) sur 24 heures et/ou le test de suppression de la dexam thasone orale (1 mg) pendant la nuit ; (4) la sous-unit , l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lut inisante (LH) ; et (5) les tests de la fonction thyro dienne. Une valuation hormonale suppl mentaire peut tre indiqu e en fonction des r sultats de ces tests. En attendant une valuation plus d taill e de l'hypopituitarisme, des ant c dents menstruels, de la mesure de la testost rone et des taux de cortisol 8 HEURES du matin, les tests de la fonction thyro dienne identifient g n ralement les patients pr sentant des d ficiences hormonales hypophysaires qui n cessitent un remplacement hormonal avant d'autres tests ou une intervention chirurgicale. valuation histologique La coloration immunohistochimique des chantillons de tumeurs hypophysaires obtenus par chirurgie transsph no dale confirme les tudes cliniques et de laboratoire et fournit un diagnostic histologique lorsque les tudes hormonales sont quivoques et en cas de tumeurs cliniquement non fonctionnelles. Parfois, une valuation ultrastructurale par microscopie lectronique est n cessaire pour le diagnostic. TREATmEnT HypotHalamique, hypophysaire, anD otHer masse vendeuse VUE D'ENSEMBLE La gestion r ussie des masses de sellar n cessite un diagnostic pr cis ainsi que la s lection de modalit s th rapeutiques optimales. La plupart des tumeurs hypophysaires sont b nignes et croissance lente. Les caract ristiques cliniques r sultent d'effets de masse locaux et de syndromes d'hyperor hypos cr tion hormonale caus s directement par l'ad nome ou survenant la suite d'un traitement. Ainsi, une prise en charge et un suivi tout au long de la vie sont n cessaires pour ces patients. L'IRM avec am lioration du gadolinium pour la visualisation hypophysaire, les nouvelles avanc es en chirurgie transsph no dale et en radioth rapie st r otaxique (y compris la radioth rapie gamma-couteau) et de nouveaux agents th rapeutiques ont am lior la gestion des tumeurs hypophysaires. Les objectifs du traitement de la tumeur hypophysaire comprennent la normalisation de l'exc s de s cr tion hypophysaire, l'am lioration des sympt mes et des signes de syndromes d'hypers cr tion hormonale, et le r tr cissement ou l'ablation de grandes masses tumorales avec soulagement de la compression de la structure adjacente. La fonction hypophysaire ant rieure r siduelle doit tre pr serv e pendant le traitement et peut parfois tre restaur e en enlevant la masse tumorale. Id alement, la r cidive de l'ad nome devrait tre vit e. CHIRURGIE TRANSSPHENOIDALE La r section transsph no dale plut t que transfrontali re est l'approche chirurgicale souhait e pour les tumeurs hypophysaires, l'exception de la rare masse suprasellaire invasive entourant la fosse frontale ou moyenne ou les nerfs optiques ou envahissant post rieurement derri re le clivus. La microscopie perop ratoire facilite la distinction visuelle entre le tissu hypophysaire ad nomateux et normal ainsi que la microdissection de petites tumeurs qui peuvent ne pas tre visibles par IRM (Fig. 403-2). La chirurgie transsph no dale vite galement l'invasion cr nienne et la manipulation du tissu c r bral requises par les approches chirurgicales sous-frontales. Techniques endoscopiques avec nerf tridimensionnel caverneux FIGURE 403-2 R section transsph no dale de la masse hypophysaire par voie endonasale. (Adapt de R. Fahlbusch : Endocrinol Metab Clin 21:669, 1992.) La localisation perop ratoire a galement am lior la visualisation et l'acc s 2263 au tissu tumoral. L'exp rience chirurgicale individuelle est un d terminant majeur de l'efficacit des r sultats avec ces techniques. En plus de la correction de l'hypers cr tion hormon |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ale, la chirurgie hypophysaire est indiqu e pour les l sions de masse qui touchent les structures environnantes. Une d compression et une r section chirurgicales sont n cessaires pour une masse pituitaire en expansion accompagn e de c phal es persistantes, de d fauts progressifs du champ visuel, de paralysies du nerf cr nien, d'hydroc phalie et, occasionnellement, d'h morragie intrapituitaire et d'apoplexie. La chirurgie transsph no dale est parfois utilis e pour la biopsie du tissu hypophysaire afin d' tablir un diagnostic histologique. Dans la mesure du possible, la l sion de masse hypophysaire doit tre s lectivement excis e ; le tissu hypophysaire normal ne doit tre manipul ou r s qu que lorsqu'il est critique pour une dissection de masse efficace. Une h mihypophysectomie non s lective ou une hypophysectomie totale peut tre indiqu e si aucune l sion de masse hypers cr tante n'est clairement discernable, si des l sions multifocales sont pr sentes ou si le tissu hypophysaire non tumoral restant est manifestement n crotique. Cette strat gie, cependant, augmente la probabilit d'hypopituitarisme et la n cessit d'un remplacement hormonal vie. Les effets de masse pr op ratoires, y compris les d fauts du champ visuel et la fonction hypophysaire compromise, peuvent tre invers s par la chirurgie, en particulier lorsque les d ficits ne sont pas de longue date. Pour les tumeurs de grande taille et invasives, il est n cessaire de d terminer l' quilibre optimal entre la r section tumorale maximale et la pr servation de la fonction hypophysaire ant rieure, en particulier pour pr server la croissance et la fonction reproductive chez les patients plus jeunes. De m me, l'invasion tumorale en dehors de la sella est rarement susceptible de gu rison chirurgicale ; le chirurgien doit juger du rapport risque/b n fice d'une r section tumorale tendue. Effets secondaires La taille de la tumeur, le degr d'invasivit et l'exp rience du chirurgien d terminent en grande partie l'incidence des complications chirurgicales. Le taux de mortalit op ratoire est d'environ 1 %. Le diab te insipide transitoire et l'hypopituitarisme surviennent chez jusqu' 20 % des patients. Un diab te insipide permanent, des l sions du nerf cr nien, une perforation nasale septale ou des troubles visuels peuvent tre observ s chez jusqu' 10 % des patients. Des fuites de LCR se produisent chez 4 % des patients. Les complications moins fr quentes comprennent les l sions de l'art re carotide, la perte de vision, les l sions hypothalamiques et le m ninite. Les effets secondaires permanents sont rares apr s une intervention chirurgicale pour des microad nomes. La radioth rapie est utilis e soit comme traitement primaire pour les masses hypophysaires ou parasellaires, soit, plus couramment, en compl ment d'une intervention chirurgicale ou d'un traitement m dical. L'irradiation m gavoltage focalis e est obtenue par une localisation IRM pr cise, l'aide d'un acc l rateur lin aire haute tension et d'un arc de rotation isocentrique pr cis. Un d terminant majeur de l'irradiation pr cise est la reproduction de la position de la t te du patient lors de multiples visites et le maintien de l'immobilit absolue de la t te. Un total de <50 Gy (5000 rad) est donn sous forme de fractions de 180 cGy (180 rad) r parties sur environ 6 semaines. La radiochirurgie st r otaxique d livre une grande dose unique de haute nergie partir d'une source de cobalt-60 (couteau gamma), d'un acc l rateur lin aire ou d'un cyclotron. Les effets long terme de la chirurgie gamma-couteau ne sont pas clairs, mais semblent tre similaires ceux rencontr s avec les rayonnements conventionnels. La protonth rapie est disponible dans certains centres et fournit des doses de rayonnement concentr es dans une r gion localis e. Le r le de la radioth rapie dans la prise en charge de la tumeur hypophysaire d pend de multiples facteurs, notamment la nature de la tumeur, l' ge du patient et la disponibilit de l'expertise chirurgicale et radiologique. En raison de son action relativement lente, la radioth rapie est g n ralement r serv e la prise en charge postop ratoire. En tant qu'adjuvant la chirurgie, la radioth rapie est utilis e pour traiter la tumeur r siduelle et dans le but de pr venir la repousse. L'irradiation offre le seul moyen d'ablater potentiellement un tissu tumoral r siduel non fonctionnel postop ratoire important. En revanche, les tissus tumoraux s cr tant l'hormone de croissance (GH) PRLand peuvent faire l'objet d'un traitement m dical. Effets secondaires court terme, les radiations peuvent causer des naus es et une faiblesse transitoires. L'alop cie et la perte du go t et de l'odorat peuvent tre plus durables. L' chec de la synth se des hormones hypophysaires est fr quent chez les patients qui ont subi une irradiation de la t te et du cou ou dirig e vers l'hypophyse. Plus de 50 % des patients d veloppent une perte de GH, d'hormone adr nocorticotro |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pe 2264 (ACTH), d'hormone stimulant la thyro de (TSH) et/ou de s cr tion de gonadotrophine dans les 10 ans, g n ralement en raison de l sions hypothalamiques. Un suivi vie avec un test de la r serve hormonale hypophysaire ant rieure est donc n cessaire apr s la radioth rapie. Des l sions du nerf optique avec une alt ration de la vision due une n vrite optique sont signal es chez environ 2 % des patients qui subissent une irradiation hypophysaire. Les l sions du nerf cr nien sont rares maintenant que les doses de rayonnement sont 2 Gy (200 rad) une s ance de traitement et que la dose maximale est <50 Gy (5000 rad). L'utilisation de la radioth rapie st r otaxique peut r duire les dommages aux structures adjacentes. La radioth rapie pour les tumeurs hypophysaires a t associ e des taux de mortalit d favorables, principalement dus une maladie c r brovasculaire. Le risque cumul de d velopper une tumeur secondaire apr s une irradiation conventionnelle est de 1,3 % apr s 10 ans et de 1,9 % apr s 20 ans. Le traitement m dical des tumeurs hypophysaires est tr s sp cifique et d pend du type de tumeur. Pour les prolactinomes, les agonistes dopaminergiques sont le traitement de choix. Pour l'acrom galie, les analogues de la somatostatine et les antagonistes des r cepteurs GH sont indiqu s. Pour les tumeurs s cr tant de la TSH, des analogues de la somatostatine et parfois des agonistes de la dopamine sont indiqu s. Les tumeurs s cr tant de l'ACTH et les tumeurs non fonctionnelles ne r pondent g n ralement pas aux m dicaments et n cessitent une intervention chirurgicale et/ ou une irradiation. Des masses vendeuses autres que des ad nomes hypophysaires peuvent provenir de tissus c r braux, hypothalamiques ou hypophysaires. Chaque pi ce pr sente des caract ristiques li es la localisation de la l sion mais galement uniques l' tiologie sp cifique. L sions hypothalamiques Les l sions impliquant les r gions hypothalamiques ant rieure et pr optique provoquent une vasoconstriction paradoxale, une tachycardie et une hyperthermie. L'hyperthermie aigu est g n ralement due une insulte h morragique, mais une po kilothermie peut galement survenir. Les troubles centraux de la thermor gulation r sultent de l sions hypothalamiques post rieures. Le syndrome d'hypothermie p riodique est caract ris par des crises pisodiques de temp ratures rectales <30 C (86 F), de transpiration, de vasodilatation, de vomissements et de bradycardie (chap. 478e). Les dommages caus s aux noyaux hypothalamiques ventrom dians par des craniopharyngiomes, des traumatismes hypothalamiques ou des troubles inflammatoires peuvent tre associ s l'hyperphagie et l'ob sit . Cette r gion semble contenir un centre de sati t nerg tique o les r cepteurs de la m lanocortine sont influenc s par la leptine, l'insuline, les produits pro-opiom lanocortine (POMC) et les peptides gastro-intestinaux (chap. 415e). La polydipsie et l'hypodipsie sont associ es des l sions des osmor cepteurs centraux situ s dans les noyaux pr optiques (chap. 404). Les l sions hypothalamiques croissance lente peuvent entra ner une augmentation de la somnolence et des cycles de sommeil perturb s, ainsi que l'ob sit , l'hypothermie et des crises motionnelles. Les l sions de l'hypothalamus central peuvent stimuler les neurones sympathiques, entra nant une l vation des taux s riques de cat cholamine et de cortisol. Ces patients sont pr dispos s aux arythmies cardiaques, l'hypertension et aux rosions gastriques. Les craniopharyngiomes sont des masses kystiques suprasellaires b nignes qui pr sentent des maux de t te, des d ficits du champ visuel et des degr s variables d'hypopituitarisme. Ils sont d riv s de la poche de Rathke et s' l vent pr s de la tige pituitaire, s' tendant g n ralement dans la citerne suprasellaire. Les craniopharyngiomes sont souvent de grande taille, kystiques et localement invasifs. Beaucoup sont partiellement calcifi s, pr sentant une apparence caract ristique sur les images radiographiques et tomodensitom triques du cr ne. Plus de la moiti de tous les patients se pr sentent avant l' ge de 20 ans, g n ralement avec des signes d'augmentation de la pression intracr nienne, y compris des maux de t te, des vomissements, un d me papillaire et une hydroc phalie. Les sympt mes associ s comprennent des anomalies du champ visuel, des changements de personnalit et une d t rioration cognitive, des l sions du nerf cr nien, des difficult s de sommeil et une prise de poids. L'hypopituitarisme peut tre document chez environ 90 % des patients et le diab te insipide survient chez environ 10 % des patients. Environ la moiti des enfants touch s pr sente un retard de croissance. L'IRM est g n ralement sup rieure la tomodensitom trie pour valuer la structure kystique et les composants tissulaires des craniopharyngiomes. La tomodensitom trie est utile pour d finir les calcifications et valuer l'invasion des structures osseuses et des s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | inus environnants. Le traitement implique g n ralement une r section chirurgicale transcr nienne ou transsph no dale suivie d'une radioth rapie postop ratoire de la tumeur r siduelle. La chirurgie seule est curative chez moins de la moiti des patients en raison de r cidives dues l'adh rence des structures vitales ou en raison de petits d p ts tumoraux dans l'hypothalamus ou le parenchyme c r bral. L'objectif de la chirurgie est d'enlever autant de tumeur que possible sans risquer de complications associ es aux efforts visant enlever les tissus fermement adh rents ou inaccessibles. En l'absence de radioth rapie, environ 75 % des craniopharyngiomes r apparaissent, et la survie 10 ans est inf rieure 50 %. Chez les patients avec une r section incompl te, la radioth rapie am liore la survie 10 ans 70 90% mais est associ e un risque accru de tumeurs malignes secondaires. La plupart des patients ont besoin d'un remplacement hormonal hypophysaire vie. L' chec du d veloppement de l'oblit ration de la poche de Rathke peut conduire des kystes de Rathke, qui sont de petits kystes (<5 mm) pi g s par l' pith lium squameux et que l'on retrouve chez environ 20 % des personnes l'autopsie. Bien que les kystes de Rathke ne se d veloppent g n ralement pas et soient souvent diagnostiqu s accidentellement, environ un tiers pr sentent l' ge adulte des sympt mes compressifs, un diab te insipide et une hyperprolactin mie dus la compression de la tige. Rarement, l'hydroc phalie se d veloppe. Le diagnostic est sugg r en pr op ratoire en visualisant la paroi du kyste l'IRM, ce qui distingue ces l sions des craniopharyngiomes. Les teneurs en kystes vont du liquide semblable au LCR au mat riel muco de. Les kystes arachno des sont rares et g n rent une image IRM isointense au LCR. Les chordomes de Sella pr sentent g n ralement une rosion clivale osseuse, une invasivit locale et, l'occasion, une calcification. Un tissu hypophysaire normal peut tre visible l'IRM, distinguant les chordomes des ad nomes hypophysaires agressifs. Le mat riel mucineux peut tre obtenu par aspiration l'aiguille fine. Les m ningiomes survenant dans la r gion sellar peuvent tre difficiles distinguer des ad nomes hypophysaires non fonctionnels. Les m ningiomes s'am liorent g n ralement l'IRM et peuvent pr senter des signes de calcification ou d' rosion osseuse. Les m ningiomes peuvent provoquer des sympt mes de compression. L'histiocytose X comprend une vari t de syndromes associ s des foyers de granulomes osinophiles. Le diab te insipide, l'exophtalmie et les l sions osseuses lytiques perfor es (maladie de Hand-Sch ller-Christian) sont associ s des l sions granulomateuses visibles l'IRM, ainsi qu' une ruption cutan e axillaire caract ristique. Rarement, la tige pituitaire peut tre impliqu e. Les m tastases hypophysaires surviennent chez ~3 % des patients atteints de cancer. Les d p ts m tastatiques transmissibles par le sang se trouvent presque exclusivement dans l'hypophyse post rieure. En cons quence, le diab te insipide peut tre une caract ristique de pr sentation des m tastases pulmonaires, gastro-intestinales, mammaires et autres m tastases hypophysaires. Environ la moiti des m tastases hypophysaires proviennent d'un cancer du sein ; environ 25 % des patientes atteintes d'un cancer du sein m tastatique pr sentent de tels d p ts. Rarement, l'atteinte du p doncule hypophysaire entra ne une insuffisance hypophysaire ant rieure. Le diagnostic par IRM d'une l sion m tastatique peut tre difficile distinguer d'un ad nome hypophysaire agressif ; le diagnostic peut n cessiter un examen histologique du tissu tumoral excis . Un lymphome primaire ou m tastatique, des leuc mies et des plasmocytomes se produisent galement dans le sella. Les hamartomes et gangliocytomes hypothalamiques peuvent provenir d'astrocytes, d'oligodendrocytes et de neurones avec diff rents degr s de diff renciation. Ces tumeurs peuvent surexprimer des neuropeptides hypothalamiques, y compris l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH), l'hormone de lib ration de l'hormone de croissance (GHRH) et l'hormone de lib ration des corticotrophines (CRH). Avec les tumeurs productrices de GnRH, les enfants pr sentent une pubert pr coce, un retard psychomoteur et des convulsions associ es au rire. Le traitement m dical des hamartomes producteurs de GnRH avec des analogues de GnRH longue dur e d'action supprime efficacement la s cr tion de gonadotrophines et contr le le d veloppement pubertaire pr matur . Rarement, les hamartomes sont galement associ s des anomalies craniofaciales ; anus imperfor ; troubles cardiaques, r naux et pulmonaires ; et insuffisance hypophysaire comme caract ristiques du syndrome de Pallister-Hall, qui est caus par des mutations dans la terminaison carboxy du g ne GLI3. Les hamartomes hypothalamiques sont souvent contigus l'hypophyse, et le diagnostic IRM pr op ratoire peut ne |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pas tre possible. Les preuves histologiques de neurones hypothalamiques dans le tissu r s qu lors d'une chirurgie transsph no dale peuvent tre la premi re indication d'une l sion hypothalamique primaire. Les gliomes hypothalamiques et les gliomes optiques surviennent principalement dans l'enfance et se pr sentent g n ralement avec une perte de vision. Les adultes ont des tumeurs plus agressives ; environ un tiers sont associ es la neurofibromatose. Des tumeurs des cellules germinales du cerveau peuvent survenir dans la r gion du sellar. Il s'agit notamment de dysgerminomes, qui sont fr quemment associ s au diab te insipide et la perte de vision. Ils m tastasent rarement. Des germinomes, des carcinomes embryonnaires, des t ratomes et des choriocarcinomes peuvent survenir dans la r gion parasellaire et produire de l'hCG. Ces tumeurs germinales pr sentent une pubert pr coce, un diab te insipide, des d fauts du champ visuel et des troubles de la soif. De nombreux patients sont d ficients en GH avec une petite taille. Les ad nomes hypophysaires sont la cause la plus fr quente d'hypers cr tion d'hormones hypophysaires et de syndromes d'hypos cr tion chez l'adulte. Ils repr sentent environ15 % de tous les n oplasmes intracr niens et ont t identifi s avec une pr valence dans la population d'environ80/100 000. l'autopsie, jusqu' un quart de toutes les glandes pituitaires pr sentent un microad nome insoup onn (<10 mm de diam tre). De m me, l'imagerie hypophysaire d tecte de petites l sions hypophysaires cliniquement inapparentes chez au moins 10 % des individus. Pathogen se Les ad nomes hypophysaires sont des n oplasmes b nins qui proviennent de l'un des cinq types de cellules hypophysaires ant rieures. Les ph notypes cliniques et biochimiques des ad nomes hypophysaires d pendent du type de cellule dont ils sont d riv s. Ainsi, les tumeurs issues des cellules lactotrope (PRL), somatotrope (GH), corticotrope (ACTH), thyrotrope (TSH) ou gonadotrope (LH, FSH) hypers cr tent leurs hormones respectives (Tableau 403-3). Les tumeurs plurihormonales expriment diverses combinaisons de GH, PRL, TSH, ACTH ou des sous-unit s ou de l'hormone glycoprot ique. Ils peuvent tre diagnostiqu s par une immunocytochimie minutieuse ou peuvent se manifester par des syndromes cliniques combinant les caract ristiques de ces syndromes hypers cr toires hormonaux. Morphologiquement, ces tumeurs peuvent provenir d'un seul type de cellules polys cr tantes ou inclure des cellules fonction mixte au sein d'une m me tumeur. Les tumeurs activit hormonale sont caract ris es par une s cr tion hormonale autonome avec une r activit r duite aux voies inhibitrices physiologiques. La production d'hormones n'est pas toujours corr l e la taille de la tumeur. Les petits ad nomes s cr tant des hormones peuvent provoquer des perturbations cliniques importantes, tandis que les ad nomes plus importants qui produisent moins d'hormones peuvent tre cliniquement silencieux et ne pas tre diagnostiqu s (si aucun effet compressif central ne se produit). Environ un tiers de tous les ad nomes sont cliniquement non fonctionnels et ne produisent pas de syndrome hyper-s cr toire clinique distinct. La plupart d'entre elles proviennent de cellules gonadotrope et peuvent s cr ter de petites quantit s de sous-unit s d'hormones et -glycoprot ines ou, tr s rarement, de gonadotrophines circulantes intactes. Les vrais carcinomes hypophysaires avec m tastases extracr niennes document es sont extr mement rares. Presque tous les ad nomes hypophysaires sont d'origine monoclonale, impliquant l'acquisition d'une ou plusieurs mutations somatiques qui conf rent un avantage de croissance s lective. Conform ment leur origine clonale, la r section chirurgicale compl te des petits ad nomes hypophysaires gu rit g n ralement l'hormone a Les tumeurs s cr tant des hormones sont r pertori es par ordre d croissant de fr quence. Toutes les tumeurs peuvent provoquer des effets de pression locale, y compris des troubles visuels, une paralysie du nerf cr nien et des maux de t te. Remarque : Pour les abr viations, voir texte. Source : Adapt de S Melmed, dans JL Jameson (ed) : Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana Press, 1998. hypers cr tion N anmoins, les hormones hypothalamiques telles que GHRH 2265 et CRH am liorent galement l'activit mitotique de leurs cellules cibles hypophysaires respectives en plus de leur r le dans la r gulation des hormones hypophysaires. Ainsi, les patients porteurs de tumeurs abdominales ou thoraciques rares qui laborent une GHRH ou une CRH ectopique peuvent pr senter une hyperplasie somatotrope ou corticotrope avec hypers cr tion de GH ou d'ACTH. Plusieurs v nements g n tiques tiologiques ont t impliqu s dans le d veloppement de tumeurs hypophysaires. La pathogen se des formes sporadiques d'acrom galie a t particuli rement informative en tant que mod le de tumorigen se. La GHRH, apr s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s' tre li e son r cepteur somatotrope coupl la prot ine G, utilise l'ad nosine monophosphate cyclique (AMP) comme second messager pour stimuler la s cr tion de GH et la prolif ration des somatotropes. Un sous-ensemble (~35 %) de tumeurs hypophysaires s cr tant de la GH contient des mutations sporadiques dans Gs (Arg 201 Cys ou His ; Gln 227 Arg). Ces mutations att nuent l'activit intrins que de la GTPase, entra nant une l vation constitutive de l'AMP cyclique, l'induction de Pit-1 et l'activation de la prot ine de liaison de l' l ment de r ponse l'AMP cyclique (CREB), favorisant ainsi la prolif ration des cellules somatotrope et la s cr tion de GH. Une perte caract ristique d'h t rozygotie (LOH) dans divers chromosomes a t document e dans les macroad nomes de grande taille ou invasifs, sugg rant la pr sence de g nes suppresseurs de tumeur pr sum s ces locus dans jusqu' 20 % des tumeurs hypophysaires sporadiques, y compris les ad nomes producteurs de GH, de PRL et d'ACTH et certaines tumeurs non fonctionnelles. Des perturbations du cycle cellulaire sp cifiques la lign e avec des niveaux lev s d'inhibiteurs de la CDK sont pr sentes dans la plupart de ces ad nomes. Des preuves convaincantes favorisent galement la promotion du facteur de croissance de la prolif ration tumorale hypophysaire. Le facteur de croissance des fibroblastes de base (bFGF) est abondant dans l'hypophyse et stimule la mitogen se des cellules pituitaires, tandis que la signalisation du r cepteur du facteur de croissance pith lial (EGF) induit la fois la synth se hormonale et la prolif ration cellulaire. D'autres facteurs impliqu s dans l'initiation et la promotion des tumeurs hypophysaires comprennent la perte d'inhibition de r troaction n gative (comme on le voit avec l'hypothyro die primaire ou l'hypogonadisme) et l'angiogen se m di e par les strog nes ou paracrine. Les caract ristiques de croissance et le comportement n oplasique peuvent galement tre influenc s par plusieurs oncog nes activ s, y compris le RAS et le g ne transformant la tumeur hypophysaire (PTTG), ou l'inactivation des g nes suppresseurs de croissance, y compris le MEG3. Syndromes g n tiques associ s aux tumeurs hypophysaires Plusieurs syndromes familiaux sont associ s aux tumeurs hypophysaires, et les m canismes g n tiques de certains d'entre eux ont t d m l s (tableau 403-4). La n oplasie endocrinienne multiple (HOMMES) 1 est un syndrome autosomique dominant caract ris principalement par une pr disposition g n tique aux ad nomes de la parathyro de, des lots pancr atiques et de l'hypophyse (chap. 408). MEN1 est caus par l'inactivation de mutations germinales dans la M NINE, un g ne suppresseur de tumeur exprim de mani re constitutive situ sur le chromosome 11q13. 2266 La perte d'h t rozygotie ou une mutation somatique de l'all le m ninique normal restant conduit une tumorigen se. Environ la moiti des patients atteints d veloppent des prolactinomes ; l'acrom galie et le syndrome de Cushing sont moins fr quents. Le syndrome de Carney est caract ris par une pigmentation cutan e in gale, des myxomes et des tumeurs endocriniennes, y compris des ad nomes testiculaires, surr naliens et hypophysaires. L'acrom galie survient chez environ 20 % de ces patients. Un sous-ensemble de patients pr sente des mutations dans la sous-unit de r gulation R1 de la prot ine kinase A (PRKAR1A). Le syndrome de McCune-Albright se compose de dysplasie fibreuse polyostotique, de plaques cutan es pigment es et d'une vari t de troubles endocriniens, y compris l'acrom galie, les ad nomes surr naliens et la fonction ovarienne autonome (chap. 426e). L'hypers cr tion hormonale r sulte de la production constitutive D'AMP cyclique caus e par l'inactivation de l'activit GTPase de Gs . Les mutations Gs se produisent postzygotiquement, conduisant un mod le mosa que d'expression mutante. L'acrom galie familiale est une maladie rare dans laquelle les membres de la famille peuvent se manifester soit acrom galie ou gigantisme. Un sous-ensemble de familles pr dispos es aux tumeurs hypophysaires familiales, en particulier l'acrom galie, ont t trouv es porteuses de mutations germinales dans le g ne AIP, qui code pour la prot ine interagissant avec le r cepteur des hydrocarbures aryliques. HYPERPROLACTIN MIE tiologie L'hyperprolactin mie est le syndrome d'hypers cr tion d'hormones hypophysaires le plus courant chez les hommes et les femmes. Les ad nomes hypophysaires s cr tant des PRL (prolactinomes) sont la cause la plus fr quente de taux de PRL >200 g/L (voir ci-dessous). Une l vation moins prononc e de la PRL peut galement tre observ e avec les microprolactinomes, mais elle est plus souvent caus e par des m dicaments, une compression de la tige hypophysaire, une hypothyro die ou une insuffisance r nale (tableau 403-5). La grossesse et l'allaitement sont les principales causes physiologiques de l'hyperprolactin mie. L'hyperprolacti |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n mie associ e au sommeil revient la normale dans l'heure qui suit le r veil. La stimulation des mamelons et l'orgasme sexuel peuvent galement augmenter le PRL. La stimulation ou le traumatisme de la paroi thoracique (y compris la chirurgie thoracique et le zona) invoque l'arc de succion r flexe avec l'hyperprolactin mie qui en r sulte. L'insuffisance r nale chronique augmente la PRL en diminuant la clairance p riph rique. L'hypothyro die primaire est associ e une hyperprolactin mie l g re, probablement en raison de la s cr tion compensatoire de TRH. Les l sions de la r gion hypothalamo-hypophysaire qui perturbent la synth se de la dopamine hypothalamique, l'administration du vaisseau porte ou les r ponses des lactotropes sont associ es une hyperprolactin mie. Ainsi, les tumeurs hypothalamiques, les kystes, les troubles infiltrants et les dommages induits par les radiations provoquent des niveaux lev s de PRL, g n ralement compris entre 30 et 100 g/L. Les ad nomes plurihormonaux (y compris les tumeurs GH et ACTH) peuvent hypers cr ter directement le PRL. Les masses hypophysaires, y compris les tumeurs hypophysaires cliniquement non fonctionnelles, peuvent comprimer la tige hypophysaire pour provoquer une hyperprolactin mie. L'inhibition ou la perturbation induite par le m dicament de la fonction des r cepteurs dopaminergiques est une cause fr quente d'hyperprolactin mie (Tableau 403-5). Ainsi, les antipsychotiques et les antid presseurs sont une cause relativement fr quente d'hyperprolactin mie l g re. La plupart des patients recevant de la risp ridone ont des taux lev s de prolactine, d passant parfois 200 g/L. La m thyldopa inhibe la synth se de la dopamine et le v rapamil bloque la lib ration de dopamine, entra nant galement une hyperprolactin mie. Les agents hormonaux qui induisent la PRL comprennent les strog nes et l'hormone de lib ration de la thyr otropine (TRH). Pr sentation et diagnostic L'am norrh e, la galactorrh e et l'infertilit sont les caract ristiques de l'hyperprolactin mie chez les femmes. Si l'hyperprolactin mie se d veloppe avant la m narche, il en r sulte une am norrh e primaire. Plus fr quemment, l'hyperprolactin mie se d veloppe plus tard dans la vie et conduit l'oligom norrh e et finalement l'am norrh e. Si l'hyperprolactin mie est maintenue, la densit min rale osseuse vert brale peut tre r duite par rapport aux t moins appari s selon l' ge, en particulier lorsqu'elle est associ e une hypoestrog n mie prononc e. La galactorrh e est pr sente chez jusqu' 80 % des femmes hyperprolactin miques. Bien que g n ralement bilat rale et spontan e, elle peut tre unilat rale ou exprim e uniquement manuellement. Les patients peuvent galement se plaindre d'une diminution de la libido, d'un gain de poids et d'un l ger hirsutisme. Chez les hommes atteints d'hyperprolactin mie, la diminution de la libido, l'infertilit et la perte de vision (due la compression du nerf optique) sont les sympt mes habituels. La suppression des gonadotrophines entra ne une r duction de la testost rone, ETiologie de HyPERPRolACTinEmiA I. Hypers cr tion physiologique II. L sions de la tige hypothalamo-hypophysaire Solda vide Hypophysite lymphocytaire Ad nome avec tige Compression Granulomes Kyste de Rathke Irradiation Traumatisme III. Syndrome de Cushing d'origine hypophysaire IV. Troubles syst miques V. Origine m dicamenteuse Antipsychotiques atypiques : risp ridone Ph nothiazines : chlorpromazine, perph nazine Butyroph nones : halop ridol Thioxanth nes M toclopramide Cim tidine, ranitidine Imipramines Amitriptyline, amoxapine Inhibiteurs de la recapture de la s rotonine Fluox tine Remarque : Une hyperprolactin mie >200 g/L indique presque invariablement un ad nome hypophysaire s cr tant de la prolactine. Les causes physiologiques, l'hypothyro die et l'hyperprolactin mie m dicamenteuse doivent tre exclues avant une valuation approfondie. impuissance et oligospermie. La vraie galactorrh e est rare chez les hommes atteints d'hyperprolactin mie. Si le trouble dure depuis longtemps, les effets secondaires de l'hypogonadisme sont vidents, notamment l'ost op nie, la r duction de la masse musculaire et la diminution de la croissance de la barbe. Le diagnostic d'hyperprolactin mie idiopathique se fait par exclusion des causes connues d'hyperprolactin mie dans le cadre d'une IRM hypophysaire normale. Certains de ces patients peuvent pr senter de petits microad nomes inf rieurs la sensibilit visible l'IRM (~2 mm). La galactorrh e, la d charge inappropri e de liquide contenant du lait du sein, est consid r e comme anormale si elle persiste plus de 6 mois apr s l'accouchement ou l'arr t de l'allaitement. La galactorrh e post-partum associ e l'am norrh e est un trouble auto-limitant g n ralement associ des taux de PRL mod r ment lev s. La galactorrh e peut survenir spontan ment, ou elle peut tre provoqu e par la pression des m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | amelons. Chez les hommes et les femmes, la galactorrh e peut varier en couleur et en consistance (transparente, laiteuse ou sanglante) et appara tre unilat ralement ou bilat ralement. La mammographie ou l' chographie est indiqu e pour les coulements sanglants (en particulier d'un seul mamelon), qui peuvent tre caus s par un cancer du sein. La galactorrh e est couramment associ e une hyperprolactin mie caus e par l'une des affections num r es dans le tableau 403-5. L'acrom galie est associ e la galactorrh e chez environ un tiers des patients. Le traitement de la galactorrh e implique g n ralement la prise en charge du trouble sous-jacent (par exemple, le remplacement de T4 pour l'hypothyro die, l'arr t d'un m dicament, le traitement du prolactinome). Investigation en laboratoire Les taux basaux de PRL jeun le matin (normalement <20 g/L) doivent tre mesur s pour valuer l'hypers cr tion. Des r sultats faux positifs et faux n gatifs peuvent tre rencontr s. Chez les patients pr sentant des taux de PRL nettement lev s (>1000 g/L), les r sultats rapport s peuvent tre faussement r duits en raison des artefacts du test ; la dilution de l' chantillon est n cessaire pour mesurer ces valeurs lev es avec pr cision. Des valeurs faussement lev es peuvent tre caus es par des formes agr g es de PRL circulantes, qui sont g n ralement biologiquement inactives (macroprolactin mie). L'hypothyro die doit tre exclue en mesurant les taux de TSH et de T4. Le traitement de l'hyperprolactin mie d pend de la cause des taux lev s de PRL. Ind pendamment de l' tiologie, cependant, le traitement doit viser normaliser les niveaux de PRL pour att nuer les effets suppressifs sur la fonction gonadique, arr ter la galactorrh e et pr server la densit min rale osseuse. Les agonistes dopaminergiques sont efficaces pour la plupart des causes d'hyperprolactin mie (voir la section de traitement du prolactinome, ci-dessous), quelle que soit la cause sous-jacente. Si le patient prend un m dicament connu pour provoquer une hyperprolactin mie, le m dicament doit tre retir , si possible. Pour les patients psychiatriques qui ont besoin d'agents neuroleptiques, un titrage de dose supervis ou l'ajout d'un agoniste dopaminergique peut aider r tablir la normoprolactin mie et soulager les sympt mes reproductifs. Cependant, les agonistes dopaminergiques peuvent aggraver l' tat psychiatrique sous-jacent, en particulier fortes doses. L'hyperprolactin mie dispara t g n ralement apr s un remplacement ad quat des hormones thyro diennes chez les patients hypothyro diens ou apr s une transplantation r nale chez les patients dialys s. La r section des l sions de masse hypothalamiques ou sellaires peut inverser l'hyperprolactin mie caus e par la compression du p doncule et la r duction du tonus de la dopamine. Les infiltrats granulomateux r pondent occasionnellement l'administration de glucocortico des. Chez les patients pr sentant des l sions hypothalamiques irr versibles, aucun traitement ne peut tre justifi . Chez jusqu' 30 % des patients atteints d'hyperprolactin mie, g n ralement sans microad nome hypophysaire visible, la maladie peut se r sorber spontan ment. tiologie et pr valence du PROLACTINOME Les tumeurs provenant des cellules lactotrope repr sentent environ la moiti de toutes les tumeurs hypophysaires fonctionnelles, avec une pr valence d mographique de ~10/100 000 chez les hommes et ~30/100 000 chez les femmes. Des tumeurs mixtes qui s cr tent des combinaisons de GH et de PRL, d'ACTH et de PRL, et rarement de TSH et de PRL sont galement observ es. Ces tumeurs plurihormonales sont g n ralement reconnues par immunohistochimie, parfois sans manifestations cliniques apparentes dues la production de 2267 hormones suppl mentaires. Les microad nomes sont class s comme <1 cm de diam tre et n'envahissent g n ralement pas la r gion parasellaire. Les macroad nomes ont un diam tre >1 cm et peuvent tre localement invasifs et toucher les structures adjacentes. Le ratio femme/homme pour les microprolactinomes est de 20:1, alors que le sex-ratio est proche de 1:1 pour les macroad nomes. La taille de la tumeur est g n ralement directement corr l e aux concentrations de PRL ; des valeurs >250 g/L sont g n ralement associ es des macroad nomes. Les hommes ont tendance pr senter des tumeurs plus grosses que les femmes, peut- tre parce que les caract ristiques de l'hypogonadisme masculin sont moins videntes. Les taux de PRL restent stables chez la plupart des patients, refl tant la croissance lente de ces tumeurs. Environ 5 % des microad nomes voluent long terme vers des macroad nomes. Pr sentation et diagnostic Les femmes pr sentent g n ralement une am norrh e, une infertilit et une galactorrh e. Si la tumeur s' tend en dehors de la sella, des d fauts du champ visuel ou d'autres effets de masse peuvent tre observ s. Les hommes pr sentent souvent une impuissance, une perte de libido, une infertilit ou des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | signes de compression du syst me nerveux central (SNC), y compris des maux de t te et des d fauts visuels. En supposant que les causes physiologiques et m dicamenteuses de l'hyperprolactin mie sont exclues (tableau 403-5), le diagnostic de prolactinome est susceptible d'avoir un taux de PRL >200 g/L. Les taux de PRL <100 g/L peuvent tre caus s par des microad nomes, d'autres l sions sellar qui diminuent l'inhibition de la dopamine ou des causes non n oplasiques de l'hyperprolactin mie. Pour cette raison, une IRM doit tre r alis e chez tous les patients atteints d'hyperprolactin mie. Il est important de se rappeler que l'hyperprolactin mie caus e de mani re secondaire par les effets de masse des l sions non lactotrope est galement corrig e par un traitement avec des agonistes de la dopamine malgr l'incapacit r duire la masse sous-jacente. Par cons quent, la suppression du PRL par les agonistes de la dopamine n'indique pas n cessairement que la l sion sous-jacente est un prolactinome. tant donn que les microad nomes voluent rarement pour devenir des macroad nomes, aucun traitement ne peut tre n cessaire si les patients sont asymptomatiques et que la fertilit n'est pas souhait e ; ces patients doivent tre surveill s par des mesures p riodiques du PRL et des IRM. Pour les microad nomes symptomatiques, les objectifs th rapeutiques comprennent le contr le de l'hyperprolactin mie, la r duction de la taille de la tumeur, la restauration des r gles et de la fertilit et la r solution de la galactorrh e. Les doses d'agonistes dopaminergiques doivent tre titr es pour obtenir une suppression maximale de la PRL et une restauration de la fonction reproductive (Fig. 403-3). Un taux de PRL normalis ne garantit pas une r duction de la taille de la tumeur. Cependant, le r tr cissement de la tumeur n'est g n ralement pas observ chez ceux qui ne r pondent pas avec des taux de PRL abaiss s. Pour les macroad nomes, un test formel du champ visuel doit tre effectu avant d'initier les agonistes de la dopamine. L'IRM et les champs visuels doivent tre valu s des intervalles de 6 12 mois jusqu' ce que la masse diminue et chaque ann e par la suite jusqu' ce que la r duction maximale de la taille ait eu lieu. Les agonistes dopaminergiques oraux (cabergoline et bromocriptine) sont le pilier du traitement des patients atteints de micro ou macroprolactinomes. Les agonistes de la dopamine suppriment la s cr tion et la synth se du PRL ainsi que la prolif ration des cellules lactotrope. Chez les patients atteints de microad nomes qui ont atteint une normoprolactin mie et une r duction significative de la masse tumorale, l'agoniste dopaminergique peut tre retir apr s 2 ans. Ces patients doivent tre surveill s attentivement pour d tecter tout signe de r cidive du prolactinome. Environ 20 % des patients (en particulier les hommes) sont r sistants au traitement dopaminergique ; ces ad nomes peuvent pr senter une diminution du nombre de r cepteurs de la dopamine D2 ou un d faut postr cepteur. Aucune mutation du g ne du r cepteur D2 dans l'hypophyse n'a t rapport e. Cabergoline D riv de l'ergoline, la cabergoline est un agoniste de la dopamine action prolong e ayant une forte affinit pour le r cepteur D2. Le m dicament supprime efficacement le PRL pendant >14 jours apr s une dose orale unique et induit un r tr cissement du prolactinome chez la plupart des patients. La cabergoline (0,5-1,0 mg deux fois par semaine) atteint la normoprolactin mie et la reprise de la fonction gonadique normale chez ~80 % des patients atteints de microad nomes ; la galactorrh e s'am liore ou dispara t chez 90 % des patients. La cabergoline normalise le PRL et r tr cit ~70 % des macroprolactinomes. Masse FIGURE 403-3 Prise en charge du prolactinome. PIB produit int rieur brut les sympt mes de l'effet, y compris les maux de t te et les troubles visuels, s'am liorent g n ralement consid rablement dans les jours suivant l'initiation de la cabergoline ; l'am lioration de la fonction sexuelle n cessite plusieurs semaines de traitement, mais peut survenir avant la normalisation compl te des taux de prolactine. Une fois le contr le initial des taux de PRL atteint, la cabergoline doit tre r duite la dose d'entretien efficace la plus faible. Chez ~5 % des patients trait s pr sentant un microad nome, l'hyperprolactin mie peut se r sorber et ne pas r appara tre lorsque les agonistes dopaminergiques sont arr t s apr s un traitement long terme. La cabergoline peut galement tre efficace chez les patients r sistants la bromocriptine. Les effets ind sirables et l'intol rance aux m dicaments sont moins fr quents qu'avec la bromocriptine. Le m sylate de bromocriptine, un alcalo de de l'ergot de seigle, est un agoniste des r cepteurs de la dopamine qui supprime la s cr tion de prolactine. Parce qu'il est courte dur e d'action, le m dicament est pr f r lorsque la grossesse est souhait e. Dans les microad nomes, la bromoc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | riptine abaisse rapidement les taux s riques de prolactine la normale chez jusqu' 70 % des patients, diminue la taille de la tumeur et restaure la fonction gonadique. Chez les patients atteints de macroad nomes, les taux de prolactine sont galement normalis s chez 70 % des patients, et un r tr cissement de la masse tumorale ( 50 %) est atteint chez la plupart des patients. Le traitement est initi par l'administration d'une faible dose de bromocriptine (0,625-1,25 mg) au coucher avec une collation, suivie d'une augmentation progressive de la dose. La plupart des patients sont contr l s avec une dose quotidienne 7,5 mg (2,5 mg trois fois par jour). Les effets secondaires des agonistes de la dopamine comprennent la constipation, la congestion nasale, la s cheresse de la bouche, les cauchemars, l'insomnie et les vertiges ; une diminution de la dose att nue g n ralement ces probl mes. Des naus es, des vomissements et une hypotension posturale avec vanouissement peuvent survenir chez ~25 % des patients apr s la dose initiale. Ces sympt mes peuvent persister chez certains patients. En g n ral, moins d'effets secondaires sont rapport s avec la cabergoline. Pour environ 15 % des patients intol rants la bromocriptine par voie orale, la cabergoline peut tre mieux tol r e. L'administration intravaginale de bromocriptine est souvent efficace chez les patients pr sentant des effets secondaires gastro-intestinaux insolubles. Des hallucinations auditives, des d lires et des sautes d'humeur ont t rapport s chez jusqu' 5 % des patients et peuvent tre dus aux propri t s agonistes de la dopamine ou au d riv d'acide lysergique des compos s. De rares cas de leucop nie, de thrombocytop nie, de fibrose pleurale, d'arythmie cardiaque et d'h patite ont t d crits. Les patients atteints de la maladie de Parkinson qui re oivent au moins 3 mg de cabergoline par jour pr sentent un risque de d velopper une r gurgitation valvulaire cardiaque. Les tudes analysant plus de 500 patients atteints de prolactinome recevant des doses recommand es de cabergoline (jusqu' 2 mg par semaine) n'ont montr aucune preuve d'une incidence accrue de troubles valvulaires. N anmoins, comme aucune tude prospective contr l e chez les patients atteints de tumeur hypophysaire n'est disponible, il est prudent d'effectuer des chocardiogrammes avant d'initier un traitement par cabergoline dose standard. Les indications chirurgicales pour la r duction de l'ad nome chirurgical comprennent la r sistance ou l'intol rance la dopamine et la pr sence d'un macroad nome invasif avec une vision compromise qui ne s'am liore pas apr s le traitement m dicamenteux. La normalisation initiale du PRL est atteinte dans environ 70 % des microprolactinomes apr s la r section chirurgicale, mais seulement 30 % des macroad nomes peuvent tre r s qu s avec succ s. Des tudes de suivi ont montr que l'hyperprolactin mie r cidive chez jusqu' 20 % des patients au cours de la premi re ann e apr s la chirurgie ; les taux de r cidive long terme d passent 50 % pour les macroad nomes. La radioth rapie pour les prolactinomes est r serv e aux patients atteints de tumeurs agressives qui ne r pondent pas aux agonistes dopaminergiques et/ou la chirurgie tol r s au maximum. L'hypophyse augmente de taille pendant la grossesse, refl tant les effets stimulateurs de l' strog ne et peut- tre d'autres facteurs de croissance sur la vascularisation hypophysaire et l'hyperplasie des cellules lactotrope. Environ 5 % des microad nomes augmentent significativement en taille, mais 15 30 % des macroad nomes se d veloppent pendant la grossesse. La bromocriptine est utilis e depuis plus de 30 ans pour restaurer la fertilit chez les femmes souffrant d'hyperprolactin mie, sans preuve d'effets t ratog nes. N anmoins, la plupart des autorit s recommandent des strat gies pour minimiser l'exposition f tale au m dicament. Pour les femmes prenant de la bromocriptine qui d sirent une grossesse, la contraception m canique doit tre utilis e pendant trois cycles menstruels r guliers pour permettre le moment de la conception. Lorsque la grossesse est confirm e, la bromocriptine doit tre arr t e et les taux de PRL doivent tre suivis en s rie, en particulier en cas de maux de t te ou de sympt mes visuels. Pour les femmes souffrant de macroad nomes, des tests r guliers du champ visuel sont recommand s et le m dicament doit tre r int gr si une croissance tumorale est apparente. Bien que l'IRM hypophysaire puisse tre sans danger pendant la grossesse, cette proc dure doit tre r serv e aux patients symptomatiques pr sentant de graves maux de t te et/ou des d fauts du champ visuel. Une d compression chirurgicale peut tre indiqu e si la vision est menac e. Bien que des donn es compl tes confirment l'efficacit et l'innocuit relative de la fertilit facilit e par la bromocriptine, les patientes doivent tre inform es des effets d l t res potentiels inconnus et du risque de croissance t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | umorale pendant la grossesse. tant donn que la cabergoline a une longue dur e d'action et une affinit lev e pour les r cepteurs D2, son utilisation n'est pas recommand e chez les femmes lorsque la fertilit est souhait e. tiologie de l'ACROM GALIE L'hypers cr tion de GH est g n ralement le r sultat d'un ad nome somatotrope, mais peut rarement tre caus e par des l sions extrapituitaires (tableau 403-6). En plus des ad nomes somatotrope s cr tant de la GH plus courants, les tumeurs mammosomatotrope mixtes et les ad nomes de cellules souches acidophiles s cr tent la fois de la GH et du PRL. Chez les patients atteints d'ad nomes acidophiles cellules souches, les caract ristiques de l'hyperprolactin mie (hypogonadisme et galactorrh e) pr dominent sur les signes moins cliniquement vidents de l'acrom galie. Occasionnellement, des tumeurs plurihormonales mixtes sont rencontr es qui s cr tent galement de l'ACTH, la sous-unit de l'hormone glycoprot ique, ou TSH en plus de la GH. Les patients atteints de sellas partiellement vides peuvent pr senter une hypers cr tion de GH en raison d'un petit ad nome s cr tant de la GH dans le bord comprim du tissu hypophysaire ; certains d'entre eux peuvent refl ter la n crose spontan e de tumeurs qui taient auparavant plus grandes. Les tumeurs s cr tant de la GH proviennent rarement de restes de tissu hypophysaire ectopique dans le nasopharynx ou les sinus m dians. Des cas de s cr tion ectopique de GH par des tumeurs d'origine pancr atique, ovarienne, pulmonaire ou h matopo tique ont t rapport s. Rarement, une production excessive de GHRH peut provoquer une acrom galie en raison d'une stimulation chronique des somatotropes. Ces patients pr sentent des caract ristiques classiques d'acrom galie, des taux lev s de GH, une hypertrophie hypophysaire l'IRM et des caract ristiques pathologiques d'hyperplasie hypophysaire. La cause la plus fr quente d'acrom galie m di e par la GHRH est une tumeur carcino de thoracique ou abdominale. Pr valence Source : Adapt de S Melmed : N Engl J Med 355:2558 2573, 2006. Bien que ces tumeurs expriment g n ralement une tivit GHRH immunor ac-2269 positive, les caract ristiques cliniques de l'acrom galie ne sont videntes que chez une minorit de patients atteints d'une maladie carcino de. Une GHRH excessive peut galement tre labor e par des tumeurs hypothalamiques, g n ralement des choristomes ou des neuromes. Pr sentation et diagnostic Les manifestations prot iques de l'hypers cr tion de GH et d'IGF-I sont indolentes et ne sont souvent pas diagnostiqu es cliniquement pendant 10 ans ou plus. La prolif ration osseuse acrale entra ne un bossage frontal, une augmentation de la taille des mains et des pieds, un largissement mandibulaire avec pronathisme et un largissement de l'espace entre les dents incisives inf rieures. Chez les enfants et les adolescents, l'initiation de l'hypers cr tion de GH avant la fermeture piphysaire de l'os long est associ e au d veloppement du gigantisme hypophysaire (Fig. 403-4). Le gonflement des tissus mous entra ne une augmentation de l' paisseur du talon, une augmentation de la taille des chaussures ou des gants, un resserrement de l'anneau, des traits faciaux grossiers caract ristiques et un grand nez charnu. D'autres caract ristiques cliniques couramment rencontr es comprennent l'hyperhidrose, une voix profonde et creuse, une peau grasse, l'arthropathie, la cyphose, le syndrome du canal carpien, la faiblesse et la fatigue des muscles proximaux, l'acanthosis nigricans et les tiquettes cutan es. Une visc ro-m galie g n ralis e se produit, y compris une cardiom galie, une macroglossie et une hypertrophie de la glande thyro de. L'impact clinique le plus significatif de l'exc s de GH se produit en ce qui concerne le syst me cardiovasculaire. La maladie coronarienne, la cardiomyopathie avec arythmie, l'hypertrophie ventriculaire gauche, la diminution de la fonction diastolique et l'hypertension surviennent finalement chez la plupart des patients s'ils ne sont pas trait s. L'obstruction des voies respiratoires sup rieures avec apn e du sommeil survient chez plus de 60 % des patients et est associ e la fois une obstruction des voies respiratoires laryng es des tissus mous et un dysfonctionnement central du sommeil. Le diab te sucr se d veloppe chez 25 % des patients atteints d'acrom galie, et la plupart des patients sont intol rants une charge de glucose (car la GH contrecarre l'action de l'insuline). L'acrom galie est associ e un risque accru de polypes du c lon et de mortalit due une tumeur maligne du c lon ; les polypes sont diagnostiqu s chez jusqu' un tiers des patients. La mortalit globale est multipli e par environ trois et est principalement due aux troubles cardiovasculaires et c r brovasculaires et aux maladies respiratoires. moins que les taux de GH ne soient contr l s, la survie est r duite en moyenne de 10 ans par rapport une population t moin ap |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pari e en fonction de l' ge. Investigation en laboratoire Les taux s riques d'IGF-I correspondant l' ge sont lev s en cas d'acrom galie. Par cons quent, un niveau d'IGF-I fournit une mesure de d pistage en laboratoire utile lorsque les caract ristiques cliniques soul vent la possibilit d'une acrom galie. En raison de la pulsatilit de la s cr tion de GH, la mesure d'un seul taux al atoire de GH n'est pas utile pour le diagnostic ou l'exclusion de l'acrom galie et n'est pas corr l e la gravit de la maladie. Le diagnostic d'acrom galie est confirm en d montrant l' chec de la suppression de la GH <0,4 g/L dans les 1 2 heures suivant une charge en glucose par voie orale (75 g). Lorsque de nouveaux dosages de GH ultrasensibles sont utilis s, les taux normaux de GH nadir sont encore plus faibles (<0,05 g/L). Environ 20 % des patients pr sentent une augmentation paradoxale de la GH apr s le glucose. Le PRL doit tre mesur , car il est lev chez ~25 % des patients atteints d'acrom galie. La fonction thyro dienne, les gonadotrophines et les st ro des sexuels peuvent tre att nu s en raison des effets de masse tumorale. tant donn que la plupart des patients subiront une intervention chirurgicale avec couverture glucocortico de, les tests de r serve d'ACTH chez les patients asymptomatiques sont plus efficacement report s apr s la chirurgie. L'objectif du traitement est de contr ler l'hypers cr tion de GH et d'IGF-I, d'ablater ou d'arr ter la croissance tumorale, d'am liorer les comorbidit s, de r tablir les taux de mortalit la normale et de pr server la fonction hypophysaire. La r section chirurgicale des ad nomes s cr tant de la GH est le traitement initial pour la plupart des patients (Fig. 403-5). Les analogues de la somatostatine sont utilis s comme traitement adjuvant pour le r tr cissement pr op ratoire des grands macroad nomes invasifs, le soulagement imm diat des sympt mes d bilitants et la r duction de l'hypers cr tion de GH ; chez les patients fragiles souffrant de morbidit ; et chez les patients qui refusent la chirurgie ou, en cas d' chec de la chirurgie, parviennent un contr le biochimique. Une irradiation ou une intervention chirurgicale r p t e peut tre n cessaire pour les patients qui ne tol rent pas ou ne r pondent pas au traitement m dical d'appoint. Le taux lev d'hypopituitarisme tardif et le taux lent (5 15 ans) de r ponse biochimique sont les FIGURE 403-4 Caract ristiques de l'acrom galie/gigantisme. Un homme de 22 ans atteint de gigantisme d un exc s d'hormone de croissance est montr gauche de son jumeau identique. L'augmentation de la taille et du pronathisme (A) et l' largissement de la main (B) et du pied (C) du jumeau affect sont apparents. Leurs caract ristiques cliniques ont commenc diverger l' ge d'environ 13 ans. (Reproduit de R Gagel, IE McCutcheon : N Engl J Med 324:524, 1999 ; avec permission.) principaux inconv nients de la radioth rapie. L'irradiation est galement UNE CHIRURGIE relativement inefficace pour normaliser Niveaux d'IGF-I. L'ablation st r otactique de la r section chirurgicale transsph no dale par un chirurgien exp riment est l'ad nome s cr teur de GH par radioth rapie gamma-couteau est prometteuse, le traitement primaire pr f r pour les microad nomes (r mission mais les rapports initiaux sugg rent que les r sultats long terme et les effets secondaires sont d'environ70%) et les macroad nomes (<50% en r mission). Tissus mous similaires ceux observ s avec les radiations conventionnelles. Le gonflement de la somatostatine s'am liore imm diatement apr s la r section de la tumeur. Des analogues des taux de GH peuvent tre n cessaires en attendant tous les avantages d'un retour la normale dans l'heure, et les taux d'IGF-I sont une radioth rapie normalis e. S quelles comorbides syst miques d'acrom galie, y compris en 3 4 jours. Chez ~10 % des patients, l'acrom galie peut r cidiver plusieurs maladies cardiovasculaires, le diab te et l'arthrite, devraient tre des ann es-homme apr s une chirurgie apparemment r ussie ; l'hypopituitarisme se d veloppe de mani re agressive. La r paration chirurgicale mandibulaire peut tre indiqu e chez jusqu' 15 % des patients apr s la chirurgie. GH-Secreting Adenoma Surgery Debulking required for CNS pressure effects Somatostatin analogue Somatostatin analogue Assess likely of surgical cure Measure GH/IGF-I Measure GH/IGF-I Increase dose/frequency of somatostatin analogue ; add GH receptor antagonist ; or add dopamine agonist Likely Un likely Monitor controlled Measure GH/IGF-I GH receptor antagonist Radiation therapy ReoperationMonitor controlled uncontrolled Monitor uncontrolled elevated Measure GH/IGF-I FIGURE 403-5 Prise en charge de l'acrom galie. GH, hormone de croissance ; SNC, syst me nerveux central ; IGF, facteur de croissance analogue l'insuline. (Adapt de S Melmed et al : J Clin Endocrinol Metab 94:1509 1517, 2009 ; The Endocrine Society.) Les analogues d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e la somatostatine exercent leurs effets th rapeutiques par l'interm diaire des r cepteurs SSTR2 et SSTR5, qui sont tous deux exprim s par des tumeurs s cr tant de la GH. L'ac tate d'octr otide est un analogue synth tique de la somatostatine huit acides amin s. Contrairement la somatostatine native, l'analogue est relativement r sistant la d gradation plasmatique. Il a une demi-vie s rique de 2 heures et poss de une puissance quarante fois sup rieure celle de la somatostatine native pour supprimer la GH. L'octr otide est administr par injection sous-cutan e, partir de 50 g tid ; la dose peut tre augment e progressivement jusqu' 1500 g/j. Moins de 10 % des patients ne r pondent pas l'analogue. L'octr otide supprime les taux de GH int gr s et normalise les taux d'IGF-I chez ~60 % des patients trait s. Les formulations de d p t de somatostatine action prolong e, octr otide et lanr otide, sont le traitement m dical pr f r des patients atteints d'acrom galie. Sandostatine-LAR est une formulation d'octr otide lib ration prolong e et action prolong e incorpor e dans des microsph res qui maintiennent les niveaux de m dicament pendant plusieurs semaines apr s l'injection intramusculaire. La suppression de la GH se produit jusqu' 6 semaines apr s une injection intramusculaire de 30 mg ; le traitement mensuel long terme maintient la suppression de la GH et de l'IGF-I et r duit galement la taille de la tumeur hypophysaire chez ~50 % des patients. Lanreotide autogel, une pr paration de somatostatine lib ration lente, est un analogue octapeptidique cyclique de la somatostatine qui supprime l'hypers cr tion de GH et d'IGF-I apr s une injection sous-cutan e de 60 mg. L'administration long terme (4 6 semaines) contr le l'hypers cr tion de GH chez environ les deux tiers des patients trait s et am liore l'observance du patient en raison du long intervalle requis entre les injections de m dicament. Le soulagement rapide des maux de t te et de l'enflure des tissus mous se produit chez ~75 % des patients dans les jours semaines suivant l'initiation de l'analogue de la somatostatine. La plupart des patients signalent une am lioration symptomatique, notamment une am lioration des maux de t te, de la transpiration, de l'apn e obstructive et de l'insuffisance cardiaque. Effets secondaires Les analogues de la somatostatine sont bien tol r s chez la plupart des patients. Les effets ind sirables sont de courte dur e et concernent principalement la suppression de la motilit et de la s cr tion gastro-intestinales induite par les m dicaments. Des naus es transitoires, une g ne abdominale, une malabsorption des graisses, une diarrh e et des flatulences surviennent chez un tiers des patients, et ces sympt mes disparaissent g n ralement dans les 2 semaines. L'octr otide supprime la contractilit de la v sicule biliaire postprandiale et retarde la vidange de la v sicule biliaire ; jusqu' 30 % des patients d veloppent des boues chog nes long terme ou des calculs biliaires de cholest rol asymptomatiques. Les autres effets ind sirables comprennent une l g re intol rance au glucose due une suppression transitoire de l'insuline, une bradycardie asymptomatique, une hypothyroxin mie et une g ne locale au site d'injection. Le pegvisomant antagonise l'action de la GH endog ne en bloquant la liaison de la GH p riph rique son r cepteur. Par cons quent, les taux s riques d'IGF-I sont supprim s, ce qui r duit les effets d l t res de l'exc s de GH endog ne. Le pegvisomant est administr par injection sous-cutan e quotidienne (10 20 mg) et normalise l'IGF-I chez ~70 % des patients. Cependant, les taux de GH restent lev s car le m dicament ne cible pas l'ad nome hypophysaire. Les effets secondaires comprennent une l vation r versible des enzymes h patiques, une lipodystrophie et une douleur au site d'injection. La taille de la tumeur doit tre surveill e par IRM. Un traitement combin avec des analogues mensuels de la somatostatine et des injections hebdomadaires ou bimensuelles de pegvisomant a t utilis efficacement chez les patients r sistants. La bromocriptine et la cabergoline peuvent mod r ment supprimer la s cr tion de GH chez certains patients. Des doses tr s lev es de bromocriptine ( 20 mg/j) ou de cabergoline (0,5 mg/j) sont g n ralement n cessaires pour atteindre une efficacit th rapeutique GH modeste. Le traitement combin avec l'octr otide et la cabergoline peut induire un contr le biochimique additif par rapport l'un ou l'autre m dicament seul. La radioth rapie externe ou les techniques st r otaxiques haute nergie sont utilis es comme traitement adjuvant de l'acrom galie. L'un des avantages de la radioth rapie est que l'observance du traitement long terme par le patient n'est pas requise. La masse tumorale est r duite et les niveaux de GH sont att nu s au fil du temps. Cependant, 50 % des patients ont besoin d'au moins 8 ans pour que les niveaux de GH 2271 s |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | oient supprim s <5 g/L ; ce niveau de r duction de la GH est atteint chez environ 90 % des patients apr s 18 ans, mais repr sente une suppression sous-optimale de la GH. Les patients peuvent avoir besoin d'un traitement m dical provisoire pendant plusieurs ann es avant d'obtenir des avantages maximaux en mati re de radiations. La plupart des patients pr sentent galement des l sions hypothalamo-hypophysaires, entra nant un d ficit en gonadotrophine, en ACTH et/ou en TSH dans les 10 ans suivant le traitement. En r sum , la chirurgie est le traitement principal pr f r pour les microad nomes s cr tant de l'hormone de croissance (Fig. 403-5). La fr quence lev e de l'hypers cr tion de GH apr s la r section du macroad nome n cessite g n ralement un traitement m dical adjuvant ou primaire pour ces tumeurs plus grandes. Les patients incapables de recevoir ou de r pondre un traitement m dical unimodal peuvent b n ficier de traitements combin s ou se voir proposer une radioth rapie. (Voir aussi Chap. 406) tiologie et pr valence Les ad nomes corticotrope hypophysaires repr sentent 70 % des patients pr sentant des causes endog nes du syndrome de Cushing. Cependant, il convient de souligner que l'hypercortisolisme iatrog ne est la cause la plus fr quente de caract ristiques cushingo des. La production d'ACTH tumorale ectopique, les ad nomes surr naliens producteurs de cortisol, le carcinome surr nalien et l'hyperplasie surr nalienne sont les autres causes ; rarement, la production de CRH tumorale ectopique est rencontr e. Les ad nomes producteurs d'ACTH repr sentent environ 10 15 % de toutes les tumeurs hypophysaires. Parce que les caract ristiques cliniques du syndrome de Cushing conduisent souvent un diagnostic pr coce, la plupart des tumeurs hypophysaires produisant de l'ACTH sont des microad nomes relativement petits. Cependant, des macroad nomes sont galement observ s et certains ad nomes exprimant l'ACTH sont cliniquement silencieux. La maladie de Cushing est 5 10 fois plus fr quente chez les femmes que chez les hommes. Ces ad nomes hypophysaires pr sentent une s cr tion incontr l e d'ACTH, avec une hypercortisol mie qui en r sulte. Cependant, ils conservent une suppressibilit partielle en pr sence de doses lev es de glucocortico des administr s, fournissant la base pour des tests dynamiques permettant de distinguer les causes hypophysaires des causes non pituitaires du syndrome de Cushing. Pr sentation et diagnostic Le diagnostic du syndrome de Cushing pr sente deux grands d fis : (1) distinguer les patients pr sentant un exc s pathologique de cortisol de ceux pr sentant des troubles physiologiques ou autres de la production de cortisol et (2) d terminer l' tiologie de l'exc s pathologique de cortisol. Les caract ristiques typiques de l'exc s chronique de cortisol comprennent la peau fine, l'ob sit centrale, l'hypertension, le faci s pl thorique de la lune, les stries violettes et les ecchymoses faciles, l'intol rance au glucose ou le diab te sucr , le dysfonctionnement gonadique, l'ost oporose, la faiblesse musculaire proximale, les signes d'hyperandrog nisme (acn , hirsutisme) et les troubles psychologiques (d pression, manie et psychoses) (Tableau 403-7). Les caract ristiques h matopo tiques de l'hypercortisolisme comprennent la leucocytose, la lymphop nie et l' osinop nie. La suppression immunitaire comprend l'hypersensibilit retard e et la propension l'infection. Ces manifestations prot iques mais fr quemment rencontr es de l'hypercortisolisme rendent difficile de d cider quels patients n cessitent une valuation formelle en laboratoire. Certaines caract ristiques rendent les causes pathologiques de l'hypercortisolisme plus probables ; elles comprennent une redistribution centrale caract ristique de la graisse, une peau mince avec des stries et des ecchymoses et une faiblesse musculaire proximale. Chez les enfants et les jeunes femmes, l'ost oporose pr coce peut tre particuli rement importante. La principale cause de d c s est une maladie cardiovasculaire, mais les infections potentiellement mortelles et le risque de suicide sont galement augment s. Le d veloppement rapide de caract ristiques d'hypercortisolisme associ es une hyperpigmentation cutan e et une myopathie s v re sugg re une source tumorale ectopique d'ACTH. L'hypertension, l'alcalose hypokali mique, l'intol rance au glucose et l' d me sont galement plus prononc s chez ces patients. Des taux s riques de potassium <3,3 mmol/L sont vidents chez ~70 % des patients pr sentant une s cr tion ectopique d'ACTH, mais sont observ s chez <10 % des patients atteints du syndrome de Cushing hypophysaire-d pendant. Investigation de laboratoire Le diagnostic du syndrome de Cushing est bas sur la documentation de laboratoire de l'hypercortisolisme endog ne. La mesure du cortisol sans urine (UFC) sur 24 heures est un test de d pistage pr cis et rentable. Alternativement, le fait de ne pas supprimer le cor |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tisol plasmatique apr s un test de suppression de la dexam thasone de 1 mg pendant la nuit peut Fr quence des sympt mes/signes, % Source : Adapt de MA Magiokou et al, dans ME Wierman (ed) : Diseases of the Pituitary. Totowa, NJ, Humana, 1997. tre utilis pour identifier les patients atteints d'hypercortisolisme. Comme les niveaux de cortisol nadir se produisent la nuit, des chantillons lev s de s rum de minuit ou de cortisol salivaire sugg rent un syndrome de Cushing. Les taux plasmatiques basaux d'ACTH distinguent souvent les patients atteints d'un syndrome de Cushing ind pendant de l'ACTH (glucocortico de surr nalien ou exog ne) de ceux atteints d'un syndrome de Cushing d pendant de l'ACTH (hypophyse, ACTH ectopique). Les taux basaux moyens d'ACTH sont environ huit fois plus lev s chez les patients pr sentant une s cr tion ectopique d'ACTH que chez ceux pr sentant des ad nomes hypophysaires s cr tant de l'ACTH. Cependant, un chevauchement important des taux d'ACTH dans ces deux troubles emp che d'utiliser des mesures d'ACTH pour faire la distinction. De pr f rence, un test dynamique bas sur la sensibilit diff rentielle la r troaction des glucocortico des ou la stimulation de l'ACTH en r ponse la r duction de la CRH ou du cortisol est utilis pour distinguer les sources ectopiques des sources hypophysaires d'exc s d'ACTH (Tableau 403- 8). Tr s rarement, les taux circulants de CRH sont lev s, refl tant la s cr tion tumorale ectopique de CRH et souvent d'ACTH. Pour plus de d tails sur les tests dynamiques pour le syndrome de Cushing, voir Chap. 406. La plupart des tumeurs hypophysaires s cr tant de l'ACTH ont un diam tre inf rieur 5 mm, et environ la moiti sont ind tectables par IRM sensible. La pr valence lev e des microad nomes hypophysaires accidentels diminue la capacit de distinguer avec pr cision les tumeurs hypophysaires s cr tant de l'ACTH des incidentalomes non s cr tant. chantillonnage veineux du p trosal inf rieur Parce que l'IRM hypophysaire avec am lioration du gadolinium est insuffisamment sensible pour d tecter les petits ad nomes hypophysaires s cr tant de l'ACTH (<2 mm), un chantillonnage bilat ral de l'ACTH du sinus p trosal inf rieur avant et apr s l'administration de CRH peut tre n cessaire pour distinguer ces l sions des tumeurs ectopiques s cr tant de l'ACTH qui peuvent avoir des caract ristiques cliniques et biochimiques similaires. L' valuation simultan e de l'ACTH dans chaque veine p trosale inf rieure et dans le diagnostic de la circulation p riph rique fournit une strat gie pour confirmer et localiser la production d'ACTH hypophysaire. L' chantillonnage est effectu au d part et 2, 5 et 10 minutes apr s l'injection intraveineuse de CRH bovine (1 g/kg). Une augmentation du rapport (>2) du p trosal inf rieur : ACTH de la veine p riph rique confirme le syndrome de Cushing hypophysaire. Apr s injection de CRH, les rapports pic p trosal : ACTH p riph rique 3 confirment la pr sence d'une tumeur hypophysaire s cr tant de l'ACTH. La sensibilit de ce test est >95%, avec de tr s rares r sultats faussement positifs. Des r sultats faussement n gatifs peuvent tre observ s chez les patients pr sentant un drainage veineux aberrant. Les cath t rismes des sinus p trosaux sont techniquement difficiles, et environ 0,05 % des patients d veloppent des complications neurovasculaires. La proc dure ne doit pas tre effectu e chez les patients souffrant d'hypertension, chez les patients pr sentant une maladie c r brovasculaire connue ou en pr sence d'un ad nome hypophysaire bien visualis l'IRM. les causes ind pendantes de l'ACTH du syndrome de Cushing sont diagnostiqu es par des taux d'ACTH supprim s et une masse surr nale dans le cadre de l'hypercortisolisme. Le syndrome de Cushing iatrog ne est exclu par l'histoire. Abr viations : ACTH, hormone adr nocorticotrope ; CRH, hormone de lib ration de corticotropine ; F, femelle ; M, m le. La r section transsph no dale s lective est le traitement de choix pour la maladie de Cushing (Fig. 403-6). Le taux de r mission pour cette proc dure est d'environ80 % pour les microad nomes mais <50 % pour les macroad nomes. Cependant, la chirurgie est rarement r ussie lorsque l'ad nome n'est pas visible l'IRM. Apr s une r section tumorale r ussie, la plupart des patients pr sentent une p riode postop ratoire de d ficit symptomatique en ACTH pouvant durer jusqu' 12 mois. Cela n cessite g n ralement un remplacement du cortisol faible dose, car les patients pr sentent la fois des sympt mes de sevrage des st ro des et un axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien supprim . La r cidive biochimique survient chez environ 5 % des patients chez qui la chirurgie a d'abord r ussi. Lorsque la chirurgie initiale choue, une chirurgie r p t e est parfois indiqu e, en particulier lorsqu'une source hypophysaire d'ACTH est bien document e. Chez les patients plus g s, chez qui les probl mes de croissance et de fertilit sont m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | oins importants, une hypophysectomie totale h morragique peut tre n cessaire si un ad nome hypophysaire discret n'est pas reconnu. L'irradiation hypophysaire peut tre utilis e apr s une chirurgie infructueuse, mais elle ne gu rit qu'environ 15 % des patients. Parce que les effets de la radioth rapie sont lents et seulement partiellement efficaces chez les adultes, les inhibiteurs st ro dog nes sont utilis s en combinaison avec l'irradiation hypophysaire pour bloquer les effets surr naliens de niveaux d'ACTH constamment lev s. Le pasir otide (600 ou 900 ug/jour par voie sous-cutan e), un analogue de la somatostatine ayant une forte affinit pour les r cepteurs SST5 > sST2, a t approuv pour le traitement des patients atteints de tumeurs hypophysaires s cr tant de l'ACTH lorsque la chirurgie n'est pas une option ou a chou . Dans les essais cliniques, le m dicament a abaiss les taux plasmatiques d'ACTH, normalis les taux urinaires de cortisol libre sur 24 heures chez environ 25 % des patients et entra n jusqu' 40 % de r tr cissement moyen de la tumeur hypophysaire. Les effets secondaires comprennent le d veloppement d'une hypertrophie et d'une augmentation de la pigmentation secondaire des taux lev s d'ACTH 2273. La radioth rapie prophylactique peut tre indiqu e pour pr venir le d veloppement du syndrome de Nelson apr s une surr nalectomie. Remplacement des glucocortico des, si n cessaire ?Irradiation Suivi : Risque de syndrome de Nelson FIGURE 403-6 Prise en charge du syndrome de Cushing. ACTH, hormone adr nocorticotrope ; IRM, imagerie par r sonance magn tique. Habituellement aucune exigence hyperglyc mie et diab te chez environ 70 % des patients, probablement en raison de la suppression de la s cr tion pancr atique d'insuline et d'incr tines. Parce que les patients atteints d'hypercortisolisme sont r sistants l'insuline, l'hyperglyc mie doit tre rigoureusement g r e. Les autres effets secondaires sont similaires ceux rencontr s pour les analogues de la somatostatine et comprennent une g ne abdominale transitoire, de la diarrh e, des naus es et des calculs biliaires (20 % des patients). Le m dicament n cessite une administration constante long terme. Le k toconazole, un agent antimycotique d riv de l'imidazole, inhibe plusieurs enzymes P450 et r duit efficacement le cortisol chez la plupart des patients atteints de la maladie de Cushing lorsqu'il est administr deux fois par jour (600 1200 mg/j). L' l vation des transaminases h patiques, la gyn comastie, l'impuissance, les troubles gastro-intestinaux et l' d me sont des effets secondaires courants. La mif pristone (300 1200 mg/j), un antagoniste des r cepteurs des glucocortico des, bloque l'action p riph rique du cortisol et est approuv e pour traiter l'hyperglyc mie dans la maladie de Cushing. Parce que le m dicament ne cible pas la tumeur hypophysaire, les taux d'ACTH et de cortisol restent lev s, vitant ainsi un biomarqueur circulant fiable. Les effets secondaires sont en grande partie dus l'antagonisme g n ral d'autres hormones st ro des et comprennent l'hypokali mie, l'hyperplasie de l'endom tre, l'hypoadr nalisme et l'hypertension. La m t rapone (2 4 g/j) inhibe l'activit de la 11 -hydroxylase et normalise le cortisol plasmatique chez jusqu' 75 % des patients. Les effets secondaires comprennent des naus es et des vomissements, une ruption cutan e et une exacerbation de l'acn ou de l'hirsutisme. Le mitotane (o,p -DDD ; 3 6 g/j par voie orale en quatre doses divis es) supprime l'hypers cr tion de cortisol en inhibant les enzymes de clivage de la cha ne lat rale de la 11 -hydroxylase et du cholest rol et en d truisant les cellules corticosurr nales. Les effets secondaires du mitotane comprennent les sympt mes gastro-intestinaux, les tourdissements, la gyn comastie, l'hyperlipid mie, les ruptions cutan es et l' l vation des enzymes h patiques. Cela peut galement conduire l'hypoaldost ronisme. Les autres agents comprennent l'aminoglut thimide (250 mg trois fois par jour), le trilostane (200 1000 mg/j), la cyproheptadine (24 mg/j) et l' tomidate IV (0,3 mg/kg par heure). L'insuffisance en glucocortico des est un effet secondaire potentiel des agents utilis s pour bloquer la st ro dogen se. L'utilisation d'inhibiteurs st ro dog nes a r duit le besoin de surr nalectomie bilat rale. L'ablation chirurgicale des deux glandes surr nales corrige l'hypercortisolisme mais peut tre associ e des taux de morbidit importants et n cessite un remplacement permanent des glucocortico des et des min ralocortico des. La surr nalectomie dans le contexte d'un ad nome corticotrope r siduel pr dispose au d veloppement du syndrome de Nelson, un trouble caract ris par une tumeur hypophysaire rapide AD NOMES HYPOPHYSAIRES NON FONCTIONNELS ET produisant DE LA GONADOTROPINE tiologie et pr valence Les ad nomes hypophysaires non fonctionnels comprennent ceux qui s cr tent peu ou pas d'hormones hypophysaires a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | insi que les tumeurs qui produisent trop peu d'hormones pour entra ner des caract ristiques cliniques reconnaissables. Il s'agit du type d'ad nome hypophysaire le plus courant et il s'agit g n ralement de macroad nomes au moment du diagnostic, car les caract ristiques cliniques ne sont apparentes que lorsque des effets de masse tumorale se produisent. Sur la base de l'immunohistochimie, il peut tre d montr que la plupart des ad nomes cliniquement non fonctionnels proviennent de cellules gonadotrope. Ces tumeurs produisent g n ralement de petites quantit s de gonadotrophines intactes (g n ralement de la FSH) ainsi que des sous-unit s , LH et FSH non combin es. La s cr tion tumorale peut entra ner une l vation des sous-unit s et FSH et, rarement, une augmentation des niveaux de sous-unit s LH . Certains ad nomes expriment des sous-unit s sans FSH ou LH. L'administration de TRH induit souvent une augmentation atypique des gonadotrophines ou sous-unit s d riv es de tumeurs. Pr sentation et diagnostic Les tumeurs cliniquement non fonctionnelles pr sentent souvent une pression du chiasme optique et d'autres sympt mes d'expansion locale ou peuvent tre d couvertes accidentellement sur une IRM r alis e pour une autre indication (accidentalome). Rarement, des troubles menstruels ou une hyperstimulation ovarienne se produisent chez les femmes atteintes de grosses tumeurs qui produisent de la FSH et de la LH. Plus fr quemment, la compression de l'ad nome du p doncule pituitaire ou du tissu pituitaire environnant entra ne une att nuation de la LH et des caract ristiques de l'hypogonadisme. Les niveaux de PRL sont g n ralement l g rement augment s, galement en raison de la compression de la tige. Il est important de distinguer cette circonstance des vrais prolactinomes, car les tumeurs non fonctionnelles ne r tr cissent pas en r ponse au traitement par des agonistes dopaminergiques. Investigation en laboratoire L'objectif des tests de laboratoire dans les tumeurs cliniquement non fonctionnelles est de classer le type de tumeur, d'identifier les marqueurs hormonaux de l'activit tumorale et de d tecter un ventuel hypopituitarisme. Les taux de sous-unit s libres peuvent tre lev s chez 10 15 % des patients atteints de tumeurs non fonctionnelles. Chez les patientes, les concentrations basales de FSH p rim nopausiques sont difficiles distinguer de l' l vation de FSH d riv e de la tumeur. Les femmes pr m nopaus es ont des taux de FSH cycliques, ce qui emp che galement de distinguer clairement la FSH diagnostique de la FSH d riv e d'une tumeur. Chez l'homme, des tumeurs s cr tant des gonadotrophines peuvent tre diagnostiqu es en raison d'une l g re augmentation des gonadotrophines (FSH > LH) dans le cadre d'une masse hypophysaire. Les taux de testost rone sont g n ralement bas malgr un taux de LH normal ou augment , ce qui refl te peut- tre une r duction de la bioactivit de la LH ou la perte de pulsatilit normale de la LH. tant donn que ce sch ma de r sultats des tests hormonaux est galement observ dans l'insuffisance gonadique primaire et, dans une certaine mesure, avec le vieillissement (chap. 411), la d couverte d'une augmentation des gonadotrophines elle seule est insuffisante pour le diagnostic d'une tumeur s cr tant des gonadotrophines. Chez la majorit des patients atteints d'ad nomes gonadotrope, l'administration de TRH stimule la s cr tion de la sous-unit de la LH ; cette r ponse n'est pas observ e chez les individus normaux. Le d pistage de la GnRH, cependant, n'est pas utile pour tablir le diagnostic. Pour les tumeurs non fonctionnelles et s cr tant des gonadotrophines, le diagnostic repose g n ralement sur des analyses immunohistochimiques du tissu tumoral r s qu chirurgicalement, car les effets de masse de ces tumeurs n cessitent g n ralement une r section. Bien que l'acrom galie ou le syndrome de Cushing pr sentent g n ralement des caract ristiques cliniques uniques, les ad nomes somatotrope ou corticotrope cliniquement inapparents (silencieux) ne peuvent tre diagnostiqu s que par immunocoloration du tissu tumoral r s qu . Si les taux de PRL sont <100 g/L chez un patient pr sentant une masse hypophysaire, un ad nome non fonctionnel provoquant une compression du p doncule hypophysaire doit tre envisag . Les ad nomes asymptomatiques de petits microad nomes non fonctionnels sans menace pour la vision peuvent tre suivis d'une IRM r guli re et d'un test du champ visuel sans intervention imm diate. Cependant, pour les macroad nomes, la chirurgie transsph no dale est indiqu e pour r duire la taille de la tumeur et soulager les effets de masse (Fig. 403-7). Bien qu'il ne soit g n ralement pas FIGURE 403-7 Gestion d'une masse pituitaire non fonctionnelle. PIB produit int rieur brut possible d'enlever tous les tissus de l'ad nome chirurgicalement, la vision s'am liore chez 70 % des patients pr sentant des d fauts du champ visuel pr op ratoires. L'hypopitu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | itarisme pr existant r sultant d'effets de masse tumorale peut s'am liorer ou dispara tre compl tement. partir d'environ 6 mois postop ratoires, des IRM doivent tre r alis es chaque ann e pour d tecter la repousse tumorale. Dans les 5 6 ans suivant une r section chirurgicale r ussie, ~15 % des tumeurs non fonctionnelles r apparaissent. Lorsqu'il reste une tumeur importante apr s une chirurgie transsph no dale, une radioth rapie adjuvante peut tre indiqu e pour pr venir la repousse tumorale. La radioth rapie peut tre diff r e si aucune masse r siduelle postop ratoire n'est vidente. Les tumeurs hypophysaires non fonctionnelles r pondent mal au traitement par agoniste dopaminergique et les analogues de la somatostatine sont largement inefficaces pour r tr cir ces tumeurs. L'antagoniste s lectif de la GnRH Nal-Glu GnRH supprime l'hypers cr tion de FSH mais n'a aucun effet sur la taille de l'ad nome. Les macroad nomes producteurs de TSH sont tr s rares mais souvent importants et localement invasifs lorsqu'ils surviennent. Les patients pr sentent g n ralement un goitre thyro dien et une hyperthyro die, refl tant une surproduction de TSH. Le diagnostic est bas sur la d monstration de taux s riques lev s de T4 libre, d'une s cr tion de TSH anormalement normale ou lev e et d'une preuve par IRM d'un ad nome hypophysaire. Des sous-unit s non combin es lev es sont observ es chez de nombreux patients. Il est important d'exclure d'autres causes de s cr tion inappropri e de TSH, telles que la r sistance l'hormone thyro dienne, un trouble autosomique dominant caus par des mutations du r cepteur de l'hormone thyro dienne (chap. 405). La pr sence d'une masse hypophysaire et de niveaux lev s de sous-unit s sugg re une tumeur s cr tant de la TSH. Les syndromes d'hyperthyroxin mie dysalbumin mique, caus s par des mutations des prot ines s riques de liaison aux hormones thyro diennes, se caract risent galement par des taux lev s d'hormones thyro diennes, mais avec des taux de TSH normaux plut t que supprim s. De plus, les taux d'hormones thyro diennes libres sont normaux dans ces troubles, dont la plupart sont familiaux. L'approche th rapeutique initiale consiste enlever ou d grader la masse tumorale chirurgicalement, g n ralement en utilisant une approche transsph no dale. La r section totale n'est pas souvent r alis e car la plupart de ces ad nomes sont importants et localement invasifs. Les taux normaux d'hormones thyro diennes circulantes sont atteints chez environ les deux tiers des patients apr s la chirurgie. L'ablation de la thyro de ou les m dicaments antithyro diens (m thimazole et propylthiouracile) peuvent tre utilis s pour r duire les taux d'hormones thyro diennes. Le traitement par analogue de la somatostatine normalise efficacement l'hypers cr tion de la TSH et de la sous-unit , r duit la masse tumorale chez 50 % des patients et am liore les champs visuels chez 75 % des patients ; l'euthyro die est restaur e chez la plupart des patients. Parce que les analogues de la somatostatine suppriment nettement la TSH, l'hypothyro die biochimique n cessite souvent un remplacement concomitant des hormones thyro diennes, ce qui peut galement contr ler davantage la croissance tumorale. Autres affections de la neurohypophyse Gary L. Robertson La neurohypophyse, ou hypophyse post rieure, est form e par des axones qui proviennent de grands corps cellulaires dans les noyaux supraoptiques et paraventriculaires de l'hypothalamus. Il produit deux hormones : (1) l'arginine vasopressine (AVP), galement connue sous le nom d'hormone antidiur tique, et (2) l'ocytocine. L'AVP agit sur les tubules r naux pour r duire la perte d'eau en concentrant l'urine. L'ocytocine stimule la perte de lait post-partum en r ponse la t t e. Une d ficience de la s cr tion ou de l'action de l'AVP provoque le diab te insipide (DI), un syndrome caract ris par la production de grandes quantit s d'urine dilu e. Une production excessive ou inappropri e d'AVP alt re l'excr tion d'eau urinaire et pr dispose l'hyponatr mie si la consommation d'eau n'est pas r duite parall lement la production d'urine. L'AVP est un nonapeptide compos d'un cycle disulfure six l ments et d'une queue tripeptidique (Fig. 404-1). Il est synth tis via un pr curseur polypeptidique qui comprend l'AVP, la neurophysine et la copeptin, tous cod s par un seul g ne sur le chromosome 20. Apr s le traitement pr liminaire et le pliage, le pr curseur est emball dans des v sicules neuros cr toires, o il est transport dans l'axone ; il est ensuite trait en AVP, neurophysine et copeptin ; et stock dans des v sicules neuros cr toires jusqu' ce qu'il soit lib r par exocytose dans le sang p riph rique. La s cr tion d'AVP est r gul e principalement par la pression osmotique efficace des fluides corporels. Ce contr le est m di par des cellules hypothalamiques sp cialis es appel es osmor cepteurs, qui sont extr mement se |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nsibles FIGURE 404-1 Structures primaires de l'arginine vasopressine (AVP), de l'ocytocine et de la desmopressine (DDAVP). de petits changements dans la concentration plasmatique de sodium et de ses anions, mais sont normalement insensibles d'autres solut s tels que l'ur e et le glucose. Les osmor cepteurs semblent inclure des composants inhibiteurs ainsi que stimulateurs qui fonctionnent de concert pour former un syst me de contr le de seuil ou de point de consigne. En dessous de ce seuil, l'AVP plasmatique est supprim e des niveaux permettant le d veloppement d'une diur se hydrique maximale. Au-dessus, l'AVP plasmatique augmente fortement en proportion directe de l'osmolarit plasmatique, atteignant rapidement des niveaux suffisants pour effectuer une antidiur se maximale. Les niveaux absolus d'osmolarit plasmatique/sodium auxquels se produisent des niveaux minimaux et maximaux d'AVP plasmatique efficaces varient sensiblement d'une personne l'autre, apparemment en raison d'influences g n tiques sur l'ensemble et la sensibilit du syst me. Cependant, le seuil moyen, ou point de consigne, pour la lib ration d'AVP correspond une osmolarit plasmatique ou au sodium d'environ 280 mosmol/L ou 135 meq/L, respectivement ; des niveaux seulement 2 4% plus lev s entra nent normalement une antidiur se maximale. Bien qu'il soit relativement stable chez un adulte en bonne sant , le point de consigne du syst me osmor gulateur peut tre abaiss par la grossesse, le cycle menstruel, les strog nes et des r ductions aigu s relativement importantes de la pression art rielle ou du volume. Ces r ductions sont largement m di es par les aff rences neuronales qui proviennent des r cepteurs de la pression transmurale du c ur et des grandes art res et se projettent via les nerfs vague et glossopharyngien vers le tronc c r bral, d'o les projections post-synaptiques remontent vers l'hypothalamus. Ces voies maintiennent un tonus inhibiteur tonique qui diminue lorsque le volume sanguin ou la pression art rielle diminue de >10-20 %. Ce syst me baror gulateur est probablement d'importance mineure dans la physiologie de la s cr tion d'AVP car les changements h modynamiques n cessaires pour l'affecter ne se produisent g n ralement pas pendant les activit s normales. Cependant, le syst me baror gulateur joue sans aucun doute un r le important dans la s cr tion d'AVP chez les patients atteints de troubles qui produisent de grandes perturbations aigu s de la fonction h modynamique. Cependant, le syst me baror gulateur joue sans aucun doute un r le important dans la s cr tion d'AVP chez les patients atteints de troubles qui produisent de grandes perturbations aigu s de la fonction h modynamique. La s cr tion d'AVP peut galement tre stimul e par des naus es, une hypoglyc mie aigu , une carence en glucocortico des, le tabagisme et, ventuellement, une hyperangiotensin mie. Les stimuli m tiques sont extr mement puissants car ils provoquent g n ralement des augmentations imm diates de 50 100 fois de l'AVP plasmatique, m me lorsque la naus e est transitoire et n'est pas associ e des vomissements ou d'autres sympt mes. Ils semblent agir via le centre m tique de la moelle et peuvent tre compl tement bloqu s par un traitement avec des anti m tiques tels que la fluph nazine. Il n'y a aucune preuve que la douleur ou d'autres stress nocifs ont un effet sur l'AVP moins qu'ils ne provoquent une r action vasovagale avec ses naus es et son hypotension associ es. L'action physiologique la plus importante, sinon la seule, de l'AVP est de r duire l'excr tion d'eau en favorisant la concentration d'urine. Cet effet antidiur tique est obtenu en augmentant la perm abilit hydroosmotique des cellules qui tapissent le tubule distal et les conduits collecteurs m dullaires du rein (Fig. 404-2). En l'absence d'AVP, ces cellules sont imperm ables l'eau et ne r absorbent que peu, voire pas du tout, du volume relativement important de filtrat dilu qui entre par le n phron proximal. L'absence de r absorption entra ne l'excr tion de tr s grands volumes (jusqu' 0,2 mL/kg par minute) d'urine dilu e au maximum (densit et osmolarit ~ 1 000 et 50 mosmol/L, respectivement), une condition connue sous le nom de diur se hydrique. En pr sence d'AVP, ces cellules deviennent s lectivement perm ables l'eau, permettant l'eau de diffuser vers le bas le gradient osmotique cr par la moelle r nale hypertonique. En cons quence, le liquide dilu traversant les tubules est concentr et le d bit d'urine diminue. L'ampleur de cet effet varie en proportion directe de la concentration plasmatique de 2275 AVP et du taux d'excr tion du solut . Aux niveaux maximaux d'AVP et aux taux normaux d'excr tion des solut s, il se rapproche d'un d bit urinaire aussi bas que 0,35 mL/min et d'une osmolarit urinaire aussi lev e que 1 200 mosmol/L. Cet effet est r duit par une diur se des solut s telle que la glucosurie dans le diab te sucr . L'antidiur |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | se est m di e par la liaison aux r cepteurs V2 coupl s la prot ine G sur la surface s reuse de la cellule, l'activation de l'ad nyl cyclase et l'insertion dans la surface luminale des canaux d'eau compos s d'une prot ine connue sous le nom d'aquaporine 2 (AQP2). Les r cepteurs V2 et l'aquaporine 2 sont cod s par des g nes sur les chromosomes Xq28 et 12q13, respectivement. des concentrations lev es, l'AVP provoque galement la contraction du muscle lisse dans les vaisseaux sanguins de la peau et du tractus gastro-intestinal, induit une glycog nolyse dans le foie et potentialise la lib ration de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH) par le facteur de lib ration de la corticotropine. Ces effets sont m di s par les r cepteurs V1a ou V1b qui sont coupl s la phospholipase C. Leur r le, le cas ch ant, dans la physiologie/physiopathologie humaine est incertain. L'AVP se distribue rapidement dans un espace peu pr s gal au volume de fluide extracellulaire. Il est effac de mani re irr versible avec une demi-vie (t 1/2) de 10 30 min. La majeure partie de la clairance de l'AVP est due la d gradation du foie et des reins. Pendant la grossesse, la clairance m tabolique de l'AVP est augment e de trois quatre fois en raison de la production placentaire d'une peptidase N-terminale. tant donn que l'AVP ne peut pas r duire la perte d'eau en dessous d'un certain niveau minimum requis par la charge en solut s urinaires et l' vaporation de la peau et des poumons, un m canisme permettant d'assurer un apport ad quat est essentiel pour pr venir la d shydratation. Cette fonction vitale est assur e par le m canisme de la soif. Comme l'AVP, la soif est r gul e principalement par un osmostat situ dans l'hypothalamus ant rom dial et capable de d tecter de tr s petits changements dans la concentration plasmatique du sodium et de ses anions. L'osmostat de soif semble tre fix environ 3 % plus lev que l'osmostat AVP. Cette disposition garantit que la soif, la polydipsie et la dilution des fluides corporels ne se produisent pas avant que l'osmolarit plasmatique/le sodium ne commence d passer la capacit d fensive du m canisme antidiur tique. L'ocytocine est galement un nonapeptide qui ne diff re de l'AVP qu'aux positions 3 et 8 (Fig. 404-1). Cependant, il a relativement peu d'effet antidiur tique et semble agir principalement sur les canaux mammaires pour faciliter la d perdition du lait pendant l'allaitement. Il peut galement aider initier ou faciliter le travail en stimulant la contraction du muscle lisse ut rin, mais il n'est pas clair si cette action est physiologique ou n cessaire l'accouchement normal. DIAB TE INSIPIDE Caract ristiques cliniques Une diminution de 75 % ou plus de la s cr tion ou de l'action de l'AVP entra ne g n ralement une DI, un syndrome caract ris par la production de volumes anormalement importants d'urine dilu e. Le volume urinaire sur 24 heures d passe 50 ml/kg de poids corporel et l'osmolarit est inf rieure 300 mosmol/L. La polyurie produit des sympt mes de fr quence urinaire, d' nur sie et/ou de nycturie, qui peuvent perturber le sommeil et provoquer une l g re fatigue ou somnolence diurne. Il en r sulte galement une l g re augmentation de l'osmolarit plasmatique qui stimule la soif et une augmentation proportionnelle de l'apport hydrique (polydipsie). Les signes cliniques manifestes de d shydratation sont rares moins que la soif et/ou l'augmentation compensatoire de l'apport hydrique ne soient galement alt r es. tiologie Une d ficience primaire de la s cr tion d'AVP r sulte g n ralement de l'ag n se ou de la destruction irr versible de la neurohypophyse. On l'appelle diversement DI neurohypophysaire, DI neurog nique, DI hypophysaire, DI cr nienne ou DI centrale. Elle peut tre caus e par une vari t de troubles cong nitaux, acquis ou g n tiques, mais chez environ la moiti de tous les patients adultes, elle est idiopathique (tableau 404-1). La DI hypophysaire caus e par une intervention chirurgicale dans ou autour de la neurohypophyse appara t g n ralement dans les 24 heures. Apr s quelques jours, il peut passer une p riode d'antidiur se inappropri e de 2 3 semaines, apr s quoi l'ID peut ou non r appara tre de fa on permanente. Autres affections de la neurohypophyse FIGURE 404-2 Effet antidiur tique de l'arginine vasopressine (AVP) dans la r gulation du volume urinaire. Chez un adulte typique de 70 kg, les reins filtrent ~180 L/j de plasma. De ce nombre, environ144 L (80 %) sont r absorb s isosmotiquement dans le tubule proximal et 8 L (4-5 %) sont r absorb s sans solut dans le membre descendant de la boucle de Henle. Le reste est dilu une osmolarit d'environ60 mmol/kg par r absorption s lective de sodium et de chlorure dans le membre ascendant. En l'absence d'AVP, l'urine sortant de la boucle passe en grande partie non modifi e travers les tubules distaux et les conduits collecteurs, ce qui entra ne une diur se maximale |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de l'eau. En pr sence d'AVP, l'eau sans solut est r absorb e osmotiquement travers les cellules principales des conduits de collecte, ce qui entra ne l'excr tion d'un volume beaucoup plus petit d'urine concentr e. Cet effet antidiur tique est m di par un r cepteur V2 coupl la prot ine G qui augmente l'AMP cyclique intracellulaire, induisant ainsi la translocation des canaux d'eau de l'aquaporine 2 (AQP 2) dans la membrane apicale. L'augmentation de la perm abilit qui en r sulte permet un afflux d'eau qui diffuse hors de la cellule par les canaux d'eau AQP 3 et AQP 4 sur la surface basale-lat rale. Le taux net de flux travers la cellule est d termin par le nombre de canaux d'eau AQP 2 dans la membrane apicale et la force du gradient osmotique entre le liquide tubulaire et la moelle r nale. Des jonctions serr es sur la surface lat rale des cellules servent emp cher un coulement d'eau non r gul . Cinq formes g n tiques de DI hypophysaire sont maintenant connues. De loin, la plus fr quente est transmise en mode autosomique dominant et est caus e par diverses mutations dans la r gion codante d'un all le du g ne AVP neurophysine II (ou AVP-NPII). Toutes les mutations modifient un ou plusieurs acides amin s connus pour tre critiques pour le traitement correct et/ou le pliage de la prohormone, interf rant ainsi avec son trafic travers le r ticulum endoplasmique. Le pr curseur mutant mal repli s'accumule et interf re avec la production d'AVP par l'all le normal, d truisant ventuellement les neurones magnocellulaires dans lesquels il est produit. Le d ficit en AVP et en DI ne sont g n ralement pas pr sents la naissance mais se d veloppent progressivement sur une p riode de plusieurs mois plusieurs ann es, voluant de partiel s v re des rythmes diff rents selon la mutation. Une fois tablie, la carence en AVP est permanente, mais pour des raisons inconnues, l'ID s'am liore parfois ou dispara t spontan ment la fin de la cinquantaine. Les neurones parvocellulaires qui fabriquent l'AVP et les neurones magnocellulaires qui fabriquent l'ocytocine semblent n' tre pas affect s. Il existe galement de rares formes autosomiques r cessives de DI hypophysaire. L'une est due une mutation inactivante dans la partie AVP du g ne ; une autre est due une d l tion importante impliquant la majorit du g ne AVP et des s quences r gulatrices dans la r gion interg nique. Une troisi me forme est caus e par des mutations du g ne WFS 1 responsable du syndrome de Wolfram (DI, diab te sucr , atrophie optique et surdit neurale [DIDMOAD]). Une forme r cessive li e une r gion sur Xq28 a galement t d crite. Une d ficience primaire en AVP plasmatique peut galement r sulter d'une augmentation du m tabolisme par une aminopeptidase N-terminale produite par le placenta. Elle est appel e DI gestationnelle car les signes et sympt mes se manifestent pendant la grossesse et disparaissent g n ralement plusieurs semaines apr s l'accouchement. Les d ficiences secondaires de la s cr tion d'AVP r sultent de l'inhibition par un apport hydrique excessif. Ils sont appel s polydipsie primaire et peuvent tre divis s en trois sous-cat gories. L'un d'eux, DI dipsog ne, se caract rise par une soif inappropri e caus e par une r duction de l'ensemble du m canisme osmor gulateur. Elle survient parfois en association avec des maladies multifocales du cerveau telles que les neurosarco des, la m ningite tuberculeuse et la scl rose en plaques, mais elle est souvent idiopathique. Le deuxi me sous-type, la polydipsie psychog ne, n'est pas associ la soif, et la polydipsie semble tre une caract ristique de la psychose ou du trouble obsessionnel compulsif. Le troisi me sous-type, la polydipsie iatrog ne, r sulte de recommandations visant augmenter l'apport hydrique pour ses bienfaits pr sum s pour la sant . Les d ficiences primaires de l'action antidiur tique de l'AVP entra nent une DI n phrog nique. Les causes peuvent tre g n tiques, acquises ou induites par un m dicament (tableau 404-1). La forme g n tique la plus courante est transmise de mani re semi-r cessive li e l'X. Elle est caus e par des mutations dans la r gion codante du g ne du r cepteur V2 qui alt rent le trafic et/ou la liaison au ligand du r cepteur mutant. Il existe galement des formes autosomiques r cessives ou dominantes de DI n phrog nique. Elles sont caus es par des mutations du g ne AQP2 qui entra nent des d fauts complets ou partiels dans le trafic et la fonction des canaux d'eau qui m dient l'antidiur se dans les tubules distaux et collecteurs du rein. Les carences secondaires dans la r ponse antidiur tique l'AVP r sultent d'une polyurie en soi. Ils sont caus s par l' limination du gradient de concentration m dullaire et/ou la suppression de la fonction de l'aquaporine. Ils disparaissent g n ralement 24 48 heures apr s la correction de la polyurie, mais peuvent compliquer l'interpr tation de certains tests aigus utilis s pour le diagn |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ostic diff rentiel. Physiopathologie Dans l'ID hypophysaire, gestationnelle ou n phrog nique, la polyurie entra ne une petite diminution (1 2%) de l'eau corporelle et une augmentation proportionnelle de l'osmolarit plasmatique et du sodium qui stimule la soif et une augmentation compensatoire de la consommation d'eau. En cons quence, l'hypernatr mie et d'autres signes physiques ou de laboratoire manifestes de d shydratation ne se d veloppent pas moins que le patient n'ait galement un d faut de soif ou n'augmente pas l'apport hydrique pour une autre raison. CAuSES de DiAbETES inSiPiDuS M tastatique (poumon, sein) H matologique (lymphome, leuc mie) Infundibuloneurohypophysite lymphocytaire inflammatoire Granulomatose avec polyang ite (de Wegener) Lupus ryth mateux Scl rodermie Malformations cong nitales Dysplasie septo-optique Anomalies cranio-faciales m dianes Holoprosenc phalie Hypogen se, ectopie hypophysaire Hypercalc mie m tabolique, hypercalciurie L'hypokali mie provoque une consommation excessive de liquides et une augmentation de l'eau corporelle 2277 qui r duit l'osmolarit plasmatique/sodium, la s cr tion d'AVP et la concentration urinaire. La dilution de l'urine, son tour, entra ne une augmentation compensatoire de l'excr tion urinaire d'eau libre qui compense g n ralement l'augmentation de l'apport et stabilise l'osmolarit plasmatique/le sodium un niveau inf rieur de 1 2 % seulement la valeur basale. Ainsi, une hyponatr mie ou une surhydratation cliniquement appr ciable est rare moins que la polydipsie ne soit tr s s v re ou que la diur se hydrique compensatoire ne soit alt r e par un m dicament ou une maladie qui stimule ou imite l'effet antidur tique de l'AVP endog ne. Une augmentation de l'osmolarit plasmatique et du sodium produit par une privation de liquide ou une perfusion saline hypertonique augmente normalement la PAV plasmatique. Cependant, l'augmentation de la concentration urinaire qui en r sulte est souvent inf rieure la normale, car la polyurie en soi r duit temporairement la capacit du rein concentrer l'urine. Ainsi, le niveau maximal d'osmolarit urinaire atteint lors de la privation de liquide est souvent indiscernable de celui des patients atteints d'ID hypophysaire partielle ou n phrog nique partielle. Diagnostic diff rentiel Lorsque des sympt mes de fr quence urinaire, d' nur sie, de nycturie et/ou de soif persistante sont pr sents en l'absence de glucosurie, la possibilit de DI doit tre valu e en recueillant une urine de 24 heures lors de la prise de liquide ad libitum. Si le volume d passe 50 ml/kg par jour (3500 ml chez un homme de 70 kg) et que l'osmolarit est inf rieure 300 mosmol/L, l'ID est confirm e et le patient doit tre valu davantage pour d terminer le type afin de s lectionner le traitement appropri . Le type d'ID peut parfois tre d duit du contexte clinique ou des ant c dents m dicaux. Souvent, cependant, ces informations sont manquantes, ambigu s ou trompeuses, et d'autres approches du diagnostic diff rentiel sont n cessaires. Si l'osmolarit plasmatique basale et le sodium sont dans les limites normales, l'approche traditionnelle consiste d terminer l'effet de la privation de liquide et de l'injection d'hormone antidiur tique sur l'osmolarit urinaire. Cette approche suffit pour le diagnostic diff rentiel si la privation de liquide l ve l'osmolarit plasmatique et le sodium au-dessus de la plage normale sans induire de concentration de l'urine. Dans ce cas, la polydipsie primaire et les d fauts partiels de la s cr tion et de l'action de l'AVP sont exclus, et l'effet sur l'osmolarit urinaire de l'injection de 2 g de l'analogue de l'AVP, la desmopressine, indique si le patient pr sente une DI hypophysaire s v re ou une DI n phrog nique s v re. Cependant, cette approche n'a que peu ou pas de valeur diagnostique si la privation de liquide entra ne une concentration de l'urine, car les augmentations de l'osmolarit de l'urine obtenues avant et apr s l'injection de desmopressine sont similaires chez les patients atteints d'ID hypophysaire partielle, Autres affections de la neurohypophyse Dans la DI hypophysaire et n phrog nique, la gravit du d faut dans la DI n phrog nique partielle AVP et la polydipsie primaire. Ces troubles peuvent entra ner une s cr tion ou une action qui varie consid rablement d'un patient l'autre. Dans certains, le diff rencier en mesurant l'AVP plasmatique pendant le d faut de privation de liquide est si grave qu'il ne peut pas tre surmont par m me un stimulus intense et en le reliant au niveau concomitant d'osmolarit plasmatique et urinaire telle que naus es ou d shydratation s v re. Dans d'autres, le d faut de l'AVP s cr te (Fig. 404-3). Cependant, cette approche ne diff rencie pas toujours la tion ou l'action est incompl te, et un stimulus modeste tel que quelques heures clairement entre la DI hypophysaire partielle et la polydipsie primaire, sauf en cas de pr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ivation de liquide, de tabagisme ou de r action vasovagale, peut augmenter l'urine. La mesure est effectu e lorsque l'osmolarit plasmatique et le sodium sont une osmolarit aussi lev e que 800 mosmol/L. Cependant, m me lorsque les d fauts sont ou au-dessus de la plage normale. Ce niveau est difficile atteindre par liquide partiel, la relation de l'osmolarit urinaire l'AVP plasmatique chez les patients avec privation seule une fois que la concentration urinaire se produit. Par cons quent, une DI n phrog nique (Fig. 404-3A) ou une AVP plasmatique l'osmolarit plasmatique est g n ralement n cessaire pour donner une courte perfusion de 3 % de s rum physiologique et le sodium chez les patients atteints de DI hypophysaire (Fig. 404-3B) est inf rieur la normale. (0,1 ml/kg de poids corporel par minute pendant 60 90 minutes) et r p ter Dans la polydipsie primaire, la pathogen se de la polydipsie et la mesure de la polyurie plasmatique AVP. est l'inverse de celle de l'hypophyse, de la n phrog nie et de la gesta. Un moyen plus simple mais tout aussi fiable de diff rencier les DI r gionales hypophysaires. Dans la polydipsie primaire, une anomalie de la cognition ou de la soif DI, DI n phrog nique et polydipsie primaire consiste mesurer le plasma basal Osmolarit urinaire, mosmol/L 0,1 0,5 1 3 B60 40 20 15 10 5 0 Vasopressine plasmatique, pg/mL Vasopressine plasmatique, pg/mL Osmolarit plasmatique, mosmol/L FIGURE 404-3 Relation entre l'AVP plasmatique et l'osmolarit urinaire (A) et l'osmolarit plasmatique (B) avant et pendant la privation hydrique - test de perfusion saline hypertonique chez les patients normaux ou atteints de polydipsie primaire (zones bleues), de diab te insipide hypophysaire (zones vertes) ou de diab te insipide n phrog nique (zones roses). AVP pour d terminer si une imagerie par r sonance magn tique (IRM) c r brale est n cessaire et suffisante pour le diagnostic (Fig. 404-4). Si l'AVP plasmatique sur la prise de liquide ad libitum est normale ou lev e (>1 pg/mL) lorsqu'elle est mesur e par un dosage sensible et sp cifique, la polydipsie primaire et l'ID hypophysaire sont exclues et le diagnostic d'ID n phrog nique peut tre confirm , si d sir , par un essai ambulatoire de 1 2 jours de traitement par la desmopressine. Si, cependant, l'AVP plasmatique basale est faible ou ind tectable (<1 pg/ mL), l'ID n phrog nique est tr s peu probable et l'IRM du cerveau peut tre utilis e pour diff rencier l'ID hypophysaire de la polydipsie primaire. Chez la plupart des adultes et des enfants en bonne sant , l'hypophyse post rieure met un signal hyperintense visible dans les images m dio-sagittales pond r es en T1. Ce point lumineux est presque toujours pr sent chez les patients atteints de polydipsie primaire, mais est toujours absent ou anormalement petit chez les patients atteints d'ID hypophysaire, m me si leur d ficit en AVP est partiel. L'IRM est galement utile dans la recherche de la pathologie responsable de la DI hypophysaire ou de la forme dipsog nique de la polydipsie primaire (Fig. 404-2). La principale mise en garde est que l'IRM n'est pas fiable pour le diagnostic diff rentiel de DI chez les patients atteints de sella vide, car ils manquent g n ralement d'un point lumineux m me lorsque leur s cr tion et leur action AVP sont normales. L'IRM ne peut pas non plus tre utilis e pour diff rencier l'hypophyse de l'ID n phrog nique, car de nombreux patients atteints d'ID n phrog nique manquent galement d'une tache lumineuse hypophysaire post rieure, probablement parce qu'ils ont un taux anormalement lev de s cr tion et de renouvellement de l'AVP. IRM c r brale Fr quence urinaire, nycturie, nur sie Volume urinaire sur 24h et osmolarit sur apport fluide non restreint Volume >40 mL/kg Osmolarit <300 mosm/L Plasma basal AVP >1 pg/mL <1 pg/mL Point lumineux hypophysaire Pr sent Absent Anatomie Pathologie ? Volume d' valuation GU <40 mL/kg Osmolarit >300 mosm/L Si les tests d'IRM et/ou d'AVP avec la sensibilit et la sp cificit requises ne sont pas disponibles et qu'un test de privation de liquide est peu pratique ou ind sirable, une troisi me fa on de diff rencier l'ID hypophysaire, l'ID n phrog nique et la polydipsie primaire est un essai de traitement par la desmopressine. Un tel essai doit tre men avec une surveillance tr s troite du sodium s rique ainsi que de la production d'urine, de pr f rence l'h pital, car la desmopressine produira une hyponatr mie en 8 24 heures si le patient pr sente une polydipsie primaire. Les signes et sympt mes de DI hypophysaire non compliqu e peuvent tre limin s par un traitement la desmopressine (DDAVP), un analogue synth tique de l'AVP (Fig. 404-1). La DDAVP agit s lectivement au niveau des r cepteurs V2 pour augmenter la concentration urinaire et diminuer le d bit urinaire d'une mani re dose-d pendante. Il est galement plus r sistant la d gradation que l'AVP et a une dur e d'action quatre |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | fois plus longue. La DDAVP peut tre administr e par injection IV ou SC, par inhalation nasale ou par voie orale au moyen d'un comprim de produit fondu. Les doses n cessaires pour contr ler la DI hypophysaire varient compl tement en fonction du patient et de la voie d'administration. Cependant, chez les adultes, ils varient g n ralement de 1 2 g qd ou bid par injection, 10 20 g bid ou tid par pulv risation nasale, ou 100 400 g bid ou tid par voie orale. L'apparition de l'antidiur se est rapide, allant d'aussi peu que 15 minutes apr s l'injection 60 minutes apr s l'administration orale. Lorsqu'il est administr une dose qui normalise l'osmolarit urinaire sur 24 heures (400 800 mosmol/L) et le volume (15 30 ml/kg de poids corporel), le DDAVP produit une l g re augmentation (1-3 %) de l'eau corporelle totale et une diminution de l'osmolarit plasmatique/sodium qui limine rapidement la soif et la polydipsie (Fig. 404-5). Par cons quent, le bilan hydrique est maintenu dans la plage normale. L'hyponatr mie ne se d veloppe pas moins que le volume d'urine ne soit trop r duit ( moins de 10 ml/kg par jour) ou que l'apport hydrique ne soit excessif en raison d'une FIGURE 404-4 Approche simplifi e du diagnostic diff rentiel du diab te insipide. Lorsque les sympt mes sugg rent un diab te insipide (DI), le syndrome doit tre diff renci d'une anomalie g nito-urinaire (GU) en mesurant le volume d'urine et l'osmolarit sur 24 heures sur un apport hydrique illimit . Si l'ID est confirm e, la vasopressine arginine basale plasmatique (AVP) doit tre mesur e sur la prise de liquide sans restriction. Si l'AVP est normale ou lev e (>1 pg/mL), le patient a probablement une DI n phrog nique. Cependant, si l'AVP plasmatique est faible ou ind tectable, le patient pr sente une DI hypophysaire ou une polydipsie primaire. Dans ce cas, l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) du cerveau peut tre r alis e pour diff rencier ces deux conditions en d terminant si la tache lumineuse hypophysaire post rieure normale est visible ou non sur les images m dio-sagittales pond r es T1. De plus, l'anatomie IRM de la r gion hypothalamique hypophysaire peut tre examin e pour rechercher des preuves de pathologie qui provoque parfois une DI hypophysaire ou la forme dipsog nique de la polydipsie primaire. L'IRM n'est pas fiable pour le diagnostic diff rentiel moins que l'ID n phrog nique n'ait t exclue parce que la tache lumineuse est galement absente, petite ou faible dans cette condition. d'hypovol mie telle qu'une tachycardie, une hypotension posturale, une azot mie, une hyperuric mie 2279 et une hypokali mie due un hyperaldost ronisme secondaire. Une faiblesse musculaire, une douleur, une rhabdomyolyse, une hyperglyc mie, une hyperlipid mie et une insuffisance r nale aigu peuvent galement survenir. L'obtundation ou le coma peuvent tre pr sents mais sont souvent absents. Malgr des taux anormalement bas d'AVP plasmatique, l'ID n'est g n ralement pas vidente lors de la pr sentation, mais peut se d velopper pendant la r hydratation lorsque le volume sanguin, la pression art rielle et l'osmolarit plasmatique/le retour du sodium vers la normale, r duisant davantage l'AVP plasmatique. tiologie L'hypodipsie est g n ralement due l'hypogen se ou la destruction des osmor cepteurs de l'hypothalamus ant rieur qui r gulent la soif. Ces d fauts peuvent r sulter de diverses malformations cong nitales des structures c r brales de la ligne m diane ou peuvent tre acquis en raison de maladies telles que les occlusions de l'art re communicante ant rieure, primaire ou jours de cure FIGURE 404-5 Effet du traitement par la desmopressine sur l'apport hydrique (barres bleues), le d bit urinaire (barres orange) et l'osmolarit plasmatique (ligne rouge) chez un patient atteint de diab te insipide hypophysaire non compliqu . Notez les tumeurs m tastatiques dans l'hypothalamus, les traumatismes cr niens, la chirurgie, les maladies granulomateuses telles que la sarco dose et l'histiocytose, le sida et l'enc phalite cytom galovirus. En raison de leur proximit , les osmor cepteurs qui r gulent la s cr tion d'AVP sont galement g n ralement alt r s. Ainsi, la s cr tion d'AVP r pond mal ou pas du tout la stimulation hyperosmotique (Fig. 404-6) mais, dans la plupart des cas, augmente normalement non osmotique que le traitement r duit rapidement l'apport hydrique et le d bit urinaire la normale, avec seulement une l g re augmentation de l'eau corporelle comme en t moigne la l g re diminution de l'osmolarit plasmatique. 18 anomalie de la soif ou de la cognition. Heureusement, les anomalies de la soif sont rares, et si le patient apprend boire uniquement lorsqu'il a vraiment soif, la DDAVP peut tre administr e en toute s curit des doses suffisantes pour normaliser le d bit urinaire (~15 30 ml/kg par jour) sans qu'il soit n cessaire de permettre une vasion intermittente pour pr venir l'intoxication par l'eau. La p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | olydipsie primaire ne peut pas tre trait e en toute s curit avec DDAVP ou tout autre m dicament antidiur tique, car l' limination de la polyurie n' limine pas l'envie de boire. Par cons quent, il produit invariablement une hypona tremia et/ou d'autres signes d'intoxication hydrique, g n ralement entre 8 et 24 Vasopressine plasmatique, pg/mL h si la production d'urine est compl tement normalis e. Il n'existe pas syst matiquement 2 moyens efficaces de corriger la polydipsie dipsog ne ou psychog ne, mais la forme iatrog ne peut r pondre l' ducation du patient. Pour minimiser le risque d'intoxication l'eau, tous les patients doivent tre avertis de l'utilisation Troubles de la neurohypophyse d'autres m dicaments tels que les diur tiques thiazidiques ou la carbamaz pine (Tegretol) qui peuvent alt rer l'excr tion urinaire d'eau libre directement ou indirectement. La polyurie et la polydipsie des DI n phrog niques ne sont pas affect es par le traitement avec des doses standard de DDAVP. Si la r sistance est partielle, elle peut tre surmont e par des doses dix fois plus lev es, mais ce traitement est trop co teux et incommode pour une utilisation long terme. Cependant, le traitement par des doses conventionnelles d'un diur tique thiazidique et/ou d'un amiloride en association avec un r gime pauvre en sodium et un inhibiteur de la synth se des prostaglandines (par exemple, l'indom thacine) r duit g n ralement la polyurie et la polydipsie de 30 70 % et peut les liminer compl tement chez certains patients. Les effets secondaires tels que l'hypokali mie et l'irritation gastrique peuvent tre minimis s par l'utilisation d'amiloride ou de suppl ments de potassium et par la prise de m dicaments au cours des repas. Une augmentation de l'osmolarit plasmatique/du sodium au-dessus de la plage normale (hypernatr mie hypertonique) peut tre caus e soit par une diminution de l'eau corporelle totale, soit par une augmentation du sodium corporel total. La premi re r sulte d'une incapacit boire suffisamment pour remplacer une perte d'eau urinaire et insensible normale ou accrue. L'apport insuffisant peut tre d soit une privation d'eau, soit un manque de soif (hypodipsie). La cause la plus fr quente d'une augmentation du sodium total dans le corps est l'hyperaldost ronisme primaire (chap. 406). Rarement, elle peut galement r sulter de l'ingestion de solution saline hypertonique sous forme d'eau de mer ou de pr parations pour nourrissons mal pr par es. Cependant, m me dans ces formes d'hypernatr mie, un apport insuffisant en eau contribue galement. Ce chapitre se concentre sur l'hypernatr mie hypodipsique, la forme d'hypernatr mie due un d faut primaire du m canisme de la soif. Caract ristiques cliniques L'hypernatr mie hypodipsique est un syndrome caract ris par une d shydratation hypertonique chronique ou r currente. La gravit de l'hypernatr mie varie consid rablement et est g n ralement associ e des signes d'hypernatr mie adipsique (AH) et au syndrome d'antidiur se inappropri e (SIAD). Chaque ligne repr sente sch matiquement la relation entre la vasopressine arginine plasmatique (AVP) et l'osmolarit plasmatique pendant le chargement en eau et/ou la perfusion d'une solution saline 3 % chez un patient pr sentant un AH (symboles ouverts) ou un SIAD (symboles ferm s). La zone ombr e indique la plage normale de la relation. La ligne bris e horizontale indique le niveau d'AVP plasmatique en dessous duquel l'hormone est ind tectable et la concentration urinaire ne se produit g n ralement pas. Les lignes P et T repr sentent des patients pr sentant un d ficit s lectif de l'osmor gulation de la soif et de l'AVP partiel ( ) ou total ( ). Dans ce dernier cas, l'AVP plasmatique ne change pas en r ponse des augmentations ou des diminutions de l'osmolarit plasmatique, mais reste dans une plage suffisante pour concentrer l'urine m me si une surhydratation produit une hyponatr mie hypotonique. En revanche, si le d ficit osmor gulateur est partiel ( ), la r hydratation du patient supprime l'AVP plasmatique des niveaux entra nant une dilution urinaire et une polyurie avant que l'osmolarit plasmatique et le sodium ne soient r duits la normale. Les lignes a d repr sentent diff rents d fauts de l'osmor gulation de l'AVP plasmatique observ s chez les patients atteints de SIADH ou de SIAD. Dans a ( ), l'AVP plasmatique est nettement lev e et fluctue largement sans relation avec les changements de l'osmolarit plasmatique, indiquant une perte compl te de l'osmor gulation. En b ( ), l'AVP plasmatique reste fix e un niveau l g rement lev jusqu' ce que l'osmolarit plasmatique atteigne la plage normale, partir de laquelle elle commence augmenter de mani re appropri e, indiquant un d faut s lectif dans la composante inhibitrice du m canisme osmor gulateur. En c ( ), l'AVP plasmatique augmente en corr lation troite avec l'osmolarit plasmatique avant que celle-ci n'atteigne la plage n |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ormale, indiquant une r initialisation vers le bas de l'osmostat. Dans d ( ), l'AVP plasmatique semble tre osmor gul e normalement, ce qui sugg re que l'antidiur se inappropri e est caus e par une autre anomalie. 2280 stimuli tels que des naus es ou des r ductions importantes du volume sanguin ou de la pression art rielle, indiquant que la neurohypophyse est intacte. Physiopathologie L'hypodipsie entra ne une incapacit boire suffisamment d'eau pour reconstituer les pertes r nales et extrar nales obligatoires. Par cons quent, l'osmolarit plasmatique et le sodium augmentent souvent des niveaux extr mement lev s avant que le trouble ne soit reconnu. Dans la plupart des cas, la perte d'eau urinaire contribue peu, voire pas du tout, la d shydratation, car l'AVP continue d' tre s cr t e en petites quantit s n cessaires pour concentrer l'urine. Chez certains patients, cela semble tre d une stimulation hypovol mique et/ou une destruction incompl te des osmor cepteurs de l'AVP, car l'AVP plasmatique diminue et l'ID se d veloppe pendant la r hydratation (Fig. 404-6). Dans d'autres, cependant, l'AVP plasmatique ne diminue pas pendant la r hydratation, m me si elles sont surhydrat es. Par cons quent, ils d veloppent un syndrome hyponatr mique indiscernable de l'antidiur se inappropri e. Cela sugg re que les osmor cepteurs de l'AVP fournissent normalement un apport inhibiteur et stimulant la neurohypophyse et que les patients ne peuvent plus stimuler ou supprimer osmotiquement la s cr tion tonique de l'hormone parce que les deux apports ont t totalement limin s par la m me pathologie qui a d truit l'osmor gulation de la soif. Chez quelques patients, la neurohypophyse est galement d truite, ce qui entra ne une combinaison de DI hypophysaire chronique et d'hypodipsie particuli rement difficile g rer. Diagnostic diff rentiel L'hypernatr mie hypodipsique peut g n ralement tre distingu e des autres causes d'un apport hydrique insuffisant (par exemple, coma, paralysie, contentions, absence d'eau douce) par les ant c dents cliniques et le contexte. Les pisodes pr c dents et/ou le d ni de soif et le fait de ne pas boire spontan ment lorsque le patient est conscient, sans retenue et hypernatr mique sont pratiquement diagnostiques. L'hypernatr mie caus e par une r tention ou une consommation excessive de sodium peut tre distingu e par la pr sence de soif ainsi que par les signes physiques et de laboratoire d'hypervol mie plut t que d'hypovol mie. L'hypernatr mie hypodipsique doit tre trait e par administration d'eau par voie orale si le patient est alerte et coop ratif ou par perfusion de liquides hypotoniques (solution saline 0,45 % ou dextrose 5 % et eau) si le patient ne l'est pas. La quantit d'eau libre en litres n cessaire pour corriger le d ficit ( FW) peut tre estim e partir du poids corporel en kg (BW) et de la concentration s rique en mmol/L (SNa) par la formule FW = 0,5BW ([S 140]/140). Si la glyc mie (S ) est lev e, le S mesur doit tre corrig (S *) par la formule S *= S + ([S 90]/36). Ce montant, plus une allocation pour les pertes insensibles et urinaires continues, doit tre vers sur une p riode de 24 48 heures. Une surveillance troite du sodium s rique ainsi que de l'apport hydrique et du d bit urinaire est essentielle car, en fonction de l'ampleur du d ficit en osmor cepteurs, certains patients d velopperont une DI d ficiente en AVP, n cessitant un traitement par DDAVP pour compl ter la r hydratation ; d'autres d velopperont une hyponatr mie et un syndrome d'antidiur se inappropri e (SIAD) en cas de surhydratation. En cas d'hyperglyc mie et/ou d'hypokali mie, des suppl ments d'insuline et/ou de potassium doivent tre administr s dans l'espoir que les deux puissent tre arr t s peu de temps apr s la r hydratation. L'ur e/cr atinine plasmatique doit tre troitement surveill e pour d tecter tout signe d'insuffisance r nale aigu caus e par une rhabdomyolyse, une hypovol mie et une hypotension. Une fois que le patient a t r hydrat , une IRM du cerveau et des tests de la fonction hypophysaire ant rieure doivent tre effectu s pour rechercher la cause et les d fauts collat raux dans d'autres fonctions hypothalamiques. Un plan de gestion long terme pour pr venir ou minimiser la r currence du d s quilibre des fluides et des lectrolytes doit galement tre labor . Cela devrait inclure une m thode pratique pour r guler l'apport hydrique en fonction des variations du bilan hydrique indiqu es par les changements du poids corporel ou du sodium s rique d termin s par les analyseurs de surveillance domicile. Prescrire un apport hydrique constant est inefficace et potentiellement dangereux car il ne tient pas compte des grandes variations incontr l es de perte insensible qui r sultent in vitablement des changements de temp rature ambiante et d'activit physique. Une diminution de l'osmolarit plasmatique/du sodium en dessous de la plage normale ( |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | hyponatr mie hypotonique) peut tre due l'un des trois types de d s quilibre sel/eau : (1) une augmentation de l'eau corporelle totale qui d passe l'augmentation du sodium corporel total (hyponatr mie hypervol mique) ; (2) une diminution du sodium corporel sup rieure la diminution de l'eau corporelle (hyponatr mie hypovol mique) ; ou (3) une augmentation de l'eau corporelle avec peu ou pas de changement du sodium corporel (hyponatr mie euvol mique) (chap. 63). Les trois formes sont associ es une incapacit diluer compl tement l'urine et monter une diur se hydrique face une hyponatr mie hypotonique. La forme hypervol mique survient g n ralement dans des troubles tels que l'insuffisance cardiaque congestive s v re ou la cirrhose. La forme hypovol mique survient g n ralement dans des troubles tels que la diarrh e s v re, l'abus de diur tiques ou la carence en min ralocortico des. L'hyponatr mie euvol mique, cependant, est due principalement l'expansion de l'eau corporelle totale caus e par un apport excessif face un d faut de dilution urinaire. La dilution alt r e est g n ralement caus e par un d faut dans la suppression osmotique de l'AVP qui peut avoir l'une des deux causes. L'un est un stimulus non h modynamique tel que des naus es ou une carence en cortisol, qui peut tre corrig rapidement par un traitement avec des anti m tiques ou du cortisol. L'autre est un d faut primaire de l'osmor gulation caus par un autre trouble tel qu'une tumeur maligne, un accident vasculaire c r bral ou une pneumonie qui ne peut tre corrig facilement ou rapidement. Ce dernier est commun ment appel syndrome de l'hormone antidiur tique inappropri e (SIADH). Beaucoup moins souvent, l'hyponatr mie euvol mique peut galement r sulter de l'activation ind pendante de l'AVP des r cepteurs V2 r naux, une variante connue sous le nom d'antidiur se n phrog nique inappropri e ou NSIAD. (Ces derniers seront examin s au quatri me chapitre.) Caract ristiques cliniques L'antidiur se, quelle qu'en soit la cause, diminue le volume et augmente la concentration d'urine. Si elle n'est pas accompagn e d'une r duction proportionnelle de l'apport hydrique ou d'une augmentation de la perte insensible, la r duction de la production d'urine entra ne une r tention excessive d'eau qui dilate et dilate les fluides corporels. Si l'hyponatr mie se d veloppe progressivement ou est pr sente depuis plus de quelques jours, elle peut tre largement asymptomatique. Cependant, si elle se d veloppe de mani re aigu , elle s'accompagne g n ralement de sympt mes et de signes d'intoxication hydrique pouvant inclure des maux de t te l gers, une confusion, une anorexie, des naus es, des vomissements, un coma et des convulsions. L'hyponatr mie aigu s v re peut tre mortelle. D'autres signes et sympt mes cliniques varient consid rablement, en fonction du type d'hyponatr mie. La forme hypervol mique est caract ris e par un d me g n ralis et d'autres signes d'expansion volumique marqu e. Le contraire est vident dans la forme hypovol mique. Cependant, les signes manifestes d'expansion ou de contraction du volume sont absents dans le SIADH, le SIAD et d'autres formes d'hyponatr mie euvol mique. tiologie Dans le SIADH, la s cr tion inappropri e d'AVP peut avoir de nombreuses causes diff rentes. Ils comprennent la production ectopique d'AVP par le cancer du poumon ou d'autres n oplasmes ; la lib ration eutopique induite par diverses maladies ou m dicaments ; et l'administration exog ne d'AVP, de DDAVP ou de fortes doses d'ocytocine (tableau 404-2). Les formes ectopiques r sultent d'une expression anormale du g ne AVP-NPII par des tumeurs malignes primaires ou m tastatiques. Les formes eutopiques surviennent le plus souvent chez les patients atteints d'infections aigu s ou d'accidents vasculaires c r braux, mais ont galement t associ es de nombreuses autres maladies et blessures neurologiques. Les m canismes par lesquels ces maladies interf rent avec la suppression osmotique de l'AVP ne sont pas connus. Le d faut d'osmor gulation peut prendre l'une des quatre formes distinctes (Fig. 404-6). Dans l'un des plus courants (reset osmostat), la s cr tion d'AVP reste enti rement sensible aux changements de l'osmolarit plasmatique/sodium, mais le seuil, ou point de consigne, du syst me osmor gulateur est anormalement bas. Ces patients diff rent de ceux avec les autres types de SIADH en ce qu'ils sont capables de supprimer au maximum l'AVP plasmatique et de diluer leur urine si leur consommation de liquide est suffisamment lev e pour r duire leur osmolarit plasmatique et/ou leur sodium au nouveau point de consigne. Chez la plupart des patients, le SIADH est auto-limit et dispara t spontan ment en 2 3 semaines, mais environ 10 % des cas sont chroniques. Un autre sous-groupe plus petit (~10 % du total) pr sente une antidiur se inappropri e sans d faut d montrable dans l'osmor gulation de l'AVP plasmatique (Fig. 404-6). Chez certains d'entre eux, tou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s de jeunes gar ons, l'antidiur se inappropri e a t attribu e une mutation d'activation constitutive du g ne du r cepteur V2. Cette variante inhabituelle peut tre appel e SIAD n phrog nique familiale (NSIAD) pour la distinguer de SECRETION INAPPROPRIEE D'ADH Vessie, uret re Psychose Pneumothorax Pneumonie, bact rienne ou virale Respiration pression positive Abc s, poumon ou cerveau Vasopressine ou desmopressine Tuberculose, poumon ou cerveau Inhibiteurs de la recapture de la s rotonine M ningite, bact rienne ou virale Oxytocine, enc phalite forte dose Occlusions c r brovasculaires la nicotine, autres causes possibles du syndrome. L'antidiur se inappropri e chez ces patients semble tre permanente, bien que l'hyponatr mie soit variable en raison probablement de diff rences individuelles dans l'apport hydrique. Physiopathologie L'alt ration de la suppression osmotique de l'antidiur se entra ne une r tention excessive d'eau et une dilution des fluides corporels uniquement si la consommation d'eau d passe les pertes insensibles et urinaires. L'apport excessif est parfois d un d faut associ dans l'osmor gulation de la soif (dipsog ne) mais peut galement tre psychog ne ou iatrog ne, y compris une administration IV excessive de liquides hypotoniques. Dans le SIADH et d'autres formes d'hyponatr mie euvol mique, la diminution de l'osmolarit plasmatique/ sodium et l'augmentation du volume extracellulaire et intracellulaire sont proportionnelles la quantit d'eau retenue. Ainsi, une augmentation de l'eau corporelle de 10 % (~4 L chez un adulte de 70 kg) r duit l'osmolarit plasmatique et le sodium d'environ 10 % (~28 mosmol/L ou 14 meq/L). Une augmentation de l'eau corporelle de cette ampleur est rarement d tectable l'examen physique mais se traduira par une prise de poids d'environ 4 kg. Il augmente galement la filtration glom rulaire et l'hormone natriur tique auriculaire et supprime l'activit de la r nine plasmatique, augmentant ainsi l'excr tion urinaire de sodium. La r duction du sodium total du corps qui en r sulte diminue l'expansion du volume extracellulaire, mais aggrave l'hyponatr mie et augmente encore le volume intracellulaire. Ce dernier augmente encore le gonflement du cerveau et la pression intracr nienne, ce qui produit probablement la plupart des sympt mes d'une intoxication aigu l'eau. En quelques jours, ce gonflement peut tre contrecarr par l'inactivation ou l' limination des solut s intracellulaires, entra nant la r mission des sympt mes m me si l'hyponatr mie persiste. Dans l'hyponatr mie de type I (hypervol mique) ou de type II (hypovol mique), la suppression osmotique de la s cr tion d'AVP semble tre contrecarr e par un stimulus h modynamique r sultant d'une forte r duction du d bit cardiaque et/ou du volume sanguin effectif. L'antidiur se r sultante est am lior e par une diminution de l'administration distale de filtrat glom rulaire qui r sulte d'une r absorption accrue du sodium dans le n phron proximal. 2281 Si la r duction de la production d'urine n'est pas associ e une r duction proportionnelle de la consommation d'eau ou une augmentation de la perte insensible, les fluides corporels sont dilat s et dilu s, entra nant une hyponatr mie malgr une augmentation du sodium corporel. Cependant, contrairement au SIADH et d'autres formes d'hyponatr mie euvol mique, la filtration glom rulaire est r duite et l'activit de la r nine plasmatique et de l'aldost rone est lev e. Ainsi, le taux d'excr tion urinaire de sodium est faible ( moins que la r absorption du sodium ne soit alt r e par un diur tique), et l'hyponatr mie s'accompagne g n ralement d' d me, d'hypokali mie, d'azot mie et d'hyperuric mie. Dans l'hyponatr mie de type II (hypovol mique), le sodium et l'eau sont galement retenus comme r ponse compensatoire appropri e la d pl tion s v re. Diagnostic diff rentiel Le SIADH est un diagnostic d'exclusion qui peut g n ralement tre tabli partir des ant c dents, de l'examen physique et des donn es de laboratoire de base. En cas d'hyperglyc mie, sa contribution la r duction du sodium plasmatique peut tre estim e soit en mesurant l'osmolarit plasmatique pour une estimation plus pr cise de la v ritable tonicit efficace des fluides corporels, soit en corrigeant le sodium plasmatique mesur pour la r duction caus e par l'hyperglyc mie l'aide de la formule simplifi e o P = sodium plasmatique en meq/L et P = glucose plasmatique en mg/dL. Si l'osmolarit plasmatique et/ou le sodium plasmatique corrig sont inf rieurs aux limites normales, une hyponatr mie hypotonique est pr sente et une valuation plus approfondie pour d terminer le type doit tre entreprise afin d'administrer un traitement s r et efficace. Cette diff renciation est g n ralement possible en valuant les indicateurs cliniques standard du volume de liquide extracellulaire (Tableau 404-3). Si ces r sultats sont ambigus ou contradictoires, la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mesure de l'activit de la r nine plasmatique ou du taux d'excr tion urinaire de sodium peut tre utile condition que l'hyponatr mie ne soit pas en phase de r cup ration ou soit due un d faut primaire de conservation r nale du sodium, un abus de diur tiques ou un hypoaldost ronisme hypor nin mique. Ce dernier peut tre suspect si le potassium s rique est lev au lieu d' tre faible, comme c'est g n ralement le cas dans l'hyponatr mie de types I et II. Les mesures de l'AVP plasmatique n'ont actuellement aucune valeur pour diff rencier le SIADH des autres types d'hyponatr mie, car les taux plasmatiques sont lev s de la m me mani re dans tous les cas. Chez les patients qui remplissent les crit res cliniques d'hyponatr mie de type III (euvol mique), le cortisol plasmatique du matin doit galement tre mesur pour exclure l'insuffisance surr nalienne secondaire. S'il est normal et qu'il n'y a pas d'ant c dents de naus es/vomissements, le diagnostic de SIADH est confirm et une recherche minutieuse du cancer du poumon occulte ou d'autres causes courantes du syndrome (tableau 404-2) doit tre entreprise. La SIAD due une mutation activatrice du g ne du r cepteur V2 doit tre suspect e si l'hyponatr mie survient chez un enfant ou plusieurs membres de la famille ou est r fractaire au traitement par un vaptan (voir ci-dessous). Dans ce cas, l'AVP plasmatique doit tre mesur e pour confirmer qu'elle est supprim e de mani re appropri e tant que l'hyponatr mie et l'antidiur se sont pr sentes, et le g ne du r cepteur V2 doit tre s quenc , si possible. La prise en charge de l'hyponatr mie diff re en fonction du type, de la gravit et de la dur e des sympt mes. Dans le SIADH symptomatique aigu, l'objectif devrait tre d'augmenter l'osmolarit plasmatique et/ou le sodium plasmatique un taux d'environ 1 % par heure jusqu' ce qu'ils atteignent des niveaux d'environ 270 mosmol/L ou 130 meq/L, respectivement. Cela peut tre accompli de deux mani res. L'une consiste perfuser une solution saline hypertonique (3 %) un taux d'environ 0,05 ml/kg de poids corporel par minute. Ce traitement a galement l'avantage de corriger la carence en sodium qui est en partie responsable de l'hyponatr mie et produit souvent une diur se en solut qui sert liminer une partie de l'exc s d'eau. L'autre traitement consiste r duire l'eau corporelle en donnant un antagoniste du r cepteur 2 de l'AVP (vaptan) pour bloquer l'effet antidiur tique de l'AVP et augmenter la production d'urine (Fig. 404-7). L'un des vaptans, un antagoniste combin V2/V1a (Conivaptan), a t approuv pour le traitement intraveineux court terme du SIADH l'h pital, et d'autres sont divers stades de d veloppement. Avec l'une ou l'autre approche, l'apport hydrique doit tre limit moins que l'urine Autres affections de la neurohypophyse R sultats cliniques SIADH et SIAD de type I, hypervol mique de type II, hypovol mique de type III, euvol mique ICC, cirrhose ou n phrose Anasarque BUN, cr atinine Sodium urinaire (meq par unit de temps)g aL' hypotension posturale peut survenir en cas d'insuffisance surr nale secondaire (d pendante de l'ACTH) m me si le volume de liquide extracellulaire et l'aldost rone sont g n ralement normaux. bLe potassium s rique peut tre lev si l'hypovol mie est due une carence en aldost rone. cLe potassium s rique peut tre faible si les vomissements provoquent une alcalose. dLe cortisol s rique est faible si l'hypovol mie est due une insuffisance surr nale primaire (maladie d'Addison). eLe cortisol s rique sera normal ou lev si la cause est une naus e et des vomissements plut t qu'une insuffisance surr nale secondaire (d pendante de l'ACTH). fL' activit r nine plasmatique peut tre lev e si la cause est une insuffisance surr nale secondaire (ACTH). gLe sodium urinaire doit tre exprim comme le taux d'excr tion plut t que la concentration. Chez un adulte hyponatr mique, un taux d'excr tion >25 meq/j (ou 25 eq/mg de cr atinine) pourrait tre consid r comme lev . hLe taux d'excr tion urinaire de sodium peut tre lev si l'hypovol mie est due un abus de diur tiques, une insuffisance surr nale primaire ou d'autres causes d' maciation r nale. iLe taux d'excr tion urinaire de sodium peut tre faible si la consommation est r duite par les sympt mes ou le traitement. Abr viations : ACTH, hormone adr nocorticotrope ; BUN, azote ur ique sanguin ; CHF, insuffisance cardiaque congestive ; SIAD, syndrome d'antidiur se inappropri e. , et le sodium s rique doit tre v rifi au moins une fois toutes les 2h pour s'assurer qu'il n'est pas lev trop vite ou trop loin. Cela peut entra ner une my linolyse pontine centrale, un syndrome neurologique aigu potentiellement fatal caract ris par une quadripar sie, une ataxie et des mouvements extraoculaires anormaux. Dans le SIADH chronique et/ou peu symptomatique, l'hyponatr mie peut et doit tre corrig e plus progressivement. Cela peut tre |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r alis en limitant l'apport hydrique total moins que la somme des pertes urinaires et insensibles. tant donn que l'eau provenant des aliments (300 700 ml/j) se rapproche g n ralement des pertes insensibles basales chez les adultes, l'objectif devrait tre de r duire l'apport discr tionnaire total (tous les liquides) environ 500 ml de moins que le d bit urinaire. Le respect de ce r gime est souvent probl matique et, m me s'il est atteint, r duit g n ralement l'eau corporelle et n'augmente le sodium s rique que d'environ 1 2 % par jour. Par cons quent, des approches suppl mentaires sont g n ralement souhaitables si elles ne sont pas n cessaires. La meilleure approche pour le traitement du SIADH chronique est l'administration d'un vaptan oral, le tolvaptan, un antagoniste s lectif de V2 qui augmente galement l'excr tion de l'eau urinaire en bloquant l'effet antidiur tique de l'AVP. Une certaine restriction de l'apport hydrique peut galement tre n cessaire pour obtenir un contr le satisfaisant de l'hyponatr mie. Il est approuv pour le traitement du SIADH non mergent avec un dosage initial l'h pital. D'autres approches comprennent la d m clocycline, 150 300 mg PO tid ou qid, ou la fludrocortisone, 0,05-0,2 mg PO bid. L'effet de la d meclocycline se manifeste en 7 14 jours et est d l'induction d'une forme r versible de DI n phrog nique. Les effets secondaires potentiels comprennent la phototoxicit et l'azot mie. L'effet de la fludrocortisone n cessite galement 1 2 semaines et est en partie d une r tention accrue de sodium et ventuellement une inhibition de la soif. Il augmente galement l'excr tion urinaire de potassium, qui peut n cessiter un remplacement par des ajustements alimentaires ou des suppl ments et peut induire une hypertension, n cessitant parfois l'arr t du traitement. vomissements ou carence isol e en glucocortico des (type III), toutes les anomalies peuvent tre corrig es rapidement et compl tement en donnant une dose anti m tique ou de stress d'hydrocortisone (pour une carence en glucocortico des). Comme pour les autres traitements, il faut veiller ce que le sodium s rique n'augmente pas trop rapidement ou trop loin. Dans le SIAD en raison d'une mutation activatrice du r cepteur V2, le V2 FIGURE 404-7 L'effet du traitement par vaptan sur l' quilibre hydrique chez un patient pr sentant un syndrome chronique d'hormone antidiur tique inappropri e (SIADH). Les p riodes de traitement par vaptan (V) sont indiqu es par les cases gris es en vert en haut. La production d'urine est indiqu e par des barres orange. L'admission de liquide est indiqu e par les barres ouvertes. L'apport a t limit 1 L/j pendant toute la dur e du traitement. Le sodium s rique est indiqu par la ligne noire. Notez que le sodium a augment progressivement lorsque le vaptan a augment la production d'urine des niveaux qui d passaient clairement l'apport hydrique. les antagonistes ne bloquent g n ralement pas l'antidiur se ni n'augmentent l'osmolarit plasmatique/le sodium. Dans ce cas, l'utilisation d'un diur tique osmotique tel que l'ur e serait efficace pour pr venir ou corriger l'hyponatr mie. Cependant, certains vaptans peuvent tre efficaces chez les patients pr sentant un type diff rent de mutation activatrice, de sorte que la r ponse ce traitement peut ne pas tre pr visible ni diagnostique. Dans l'hyponatr mie hypervol mique, la restriction hydrique est galement appropri e et quelque peu efficace si elle peut tre maintenue. Cependant, la perfusion de solution saline hypertonique est contre-indiqu e car elle augmente davantage le sodium total du corps et l' d me et peut pr cipiter la d compensation cardiovasculaire. Cependant, comme dans le SIADH, les antagonistes des r cepteurs V2 sont galement s rs et efficaces dans le traitement de l'hyponatr mie hypervol mique caus e par une insuffisance cardiaque congestive. Le tolvaptan est approuv par la Food and Drug Administration pour cette indication avec la mise en garde que le traitement doit tre initi ou repris l'h pital. Son utilisation doit galement tre limit e 30 jours la fois en raison des rapports selon lesquels des p riodes plus longues peuvent tre associ es des anomalies de la chimie h patique. Dans l'hyponatr mie hypovol mique, le d faut de s cr tion d'AVP et d' quilibre hydrique peut g n ralement tre corrig facilement et rapidement en arr tant la perte de sodium et d'eau et/ou en rempla ant les d ficits par voie orale ou par perfusion intraveineuse de solution saline normale ou hypertonique. Comme pour le traitement d'autres formes d'hyponatr mie, il faut veiller ce que le sodium plasmatique n'augmente pas trop rapidement ou trop loin. La restriction hydrique et l'administration d'antagonistes de l'AVP sont contre-indiqu es dans l'hyponatr mie de type II car elles ne feraient qu'aggraver la d pl tion volumique sous-jacente et pourraient entra ner un collapsus h modynamique. L'incid |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ence, les caract ristiques cliniques, l' tiologie, la physiopathologie, le diagnostic diff rentiel et les traitements des troubles des fluides et des lectrolytes dans les pays tropicaux et non industrialis s diff rent certains gards de ceux des tats-Unis et d'autres parties industrialis es du monde. L'hyponatr mie, par exemple, semble tre plus fr quente et est plus susceptible d' tre due des maladies infectieuses telles que le chol ra, la shigellose et d'autres troubles diarrh iques. Dans ces circonstances, l'hyponatr mie est probablement due des pertes gastro-intestinales de sel et d'eau (hypovol mie de type II), mais d'autres anomalies, y compris des toxines infectieuses ind finies, peuvent galement y contribuer. Les causes de la DI sont similaires dans le monde entier, sauf que le paludisme et les venins de morsures de serpents ou d'insectes sont beaucoup plus fr quents. Troubles de la glande thyro de J. Larry Jameson, Susan J. Mandel, Anthony P. Weetman La glande thyro de produit deux hormones apparent es, la thyroxine (T4) et la triiodothyronine (T3) (Fig. 405-1). Agissant par l'interm diaire des r cepteurs et des hormones thyro diennes, ces hormones jouent un r le essentiel dans la diff renciation cellulaire au cours du d veloppement et aident maintenir l'hom ostasie thermog nique 405 et m tabolique chez l'adulte. Les troubles auto-immuns de la glande thyro de peuvent stimuler la surproduction d'hormones thyro diennes (thyrotoxicose) ou provoquer une destruction glandulaire et une d ficience hormonale (hypothyro die). En outre, les nodules b nins et diverses formes de cancer de la thyro de sont relativement fr quents et se pr tent une d tection par examen physique. La thyro de (thyr os grec, bouclier, plus eidos, forme) se compose de deux lobes reli s par un isthme. Il est situ en avant de la trach e entre le cartilage crico de et La glande thyro de se d veloppe partir du plancher du pharynx primitif 2283 au cours de la troisi me semaine de gestation. La glande en d veloppement migre le long du canal thyroglosse pour atteindre son emplacement final dans le cou. Cette caract ristique explique la rare localisation ectopique du tissu thyro dien la base de la langue (thyro de linguale) ainsi que l'apparition de kystes du canal thyroglossal le long de ce tractus d veloppemental. La synth se des hormones thyro diennes commence normalement environ 11 semaines de gestation. Les d riv s de la cr te neurale du corps ultimobranchial donnent naissance des cellules C m dullaires thyro diennes qui produisent de la calcitonine, une hormone hypocalcique. Les cellules C sont dispers es dans toute la glande thyro de, bien que leur densit soit la plus lev e la jonction du tiers sup rieur et des deux tiers inf rieurs de la glande. La calcitonine joue un r le minime dans l'hom ostasie calcique chez l'homme, mais les cellules C sont importantes en raison de leur implication dans le cancer m dullaire de la thyro de. Le d veloppement de la glande thyro de est orchestr par l'expression coordonn e de plusieurs facteurs de transcription du d veloppement. Le facteur de transcription thyro dien (TTF)-1, le TTF-2 et l'hom obox-8 appari (PAX-8) sont exprim s s lectivement, mais pas exclusivement, dans la glande thyro de. En combinaison, ils dictent le d veloppement des cellules thyro diennes et l'induction de g nes sp cifiques la thyro de tels que la thyroglobuline (Tg), la peroxydase thyro dienne (TPO), le symporteur d'iodure de sodium (Na+/I , NIS) et le r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de (TSH-R). Les mutations de ces facteurs de transcription d veloppementaux ou de leurs g nes cibles en aval sont des causes rares d'ag n se thyro dienne ou de dyshormonogen se, bien que les causes de la plupart des formes d'hypothyro die cong nitale restent inconnues (Tableau 405-1). tant donn que l'hypothyro die cong nitale survient chez environ 1 nouveau-n sur 4 000, le d pistage n onatal est maintenant effectu dans la plupart des pays industrialis s (voir ci-dessous). Le passage transplacentaire de l'hormone thyro dienne maternelle se produit avant que la glande thyro de f tale ne commence fonctionner et fournit un soutien hormonal partiel un f tus atteint d'hypothyro die cong nitale. Le remplacement pr coce de l'hormone thyro dienne chez les nouveau-n s atteints d'hypothyro die cong nitale pr vient des anomalies du d veloppement potentiellement graves. La glande thyro de se compose de nombreux follicules sph riques compos s de cellules folliculaires thyro diennes qui entourent le collo de s cr t , un liquide prot ique contenant de grandes quantit s de thyroglobuline, le pr curseur prot ique des hormones thyro diennes (Fig. 405-2). Les cellules folliculaires thyro diennes sont polaris es - la surface basolat rale est appos e sur la circulation sanguine et une surface apicale fait face la lumi re folliculaire. La demande accrue d'hormone thyro dienne est r gul e par |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'hormone stimulant la thyro de (TSH), qui se lie son r cepteur sur la surface basolat rale des cellules folliculaires. Cette liaison conduit la r absorption de la Tg partir de la lumi re folliculaire et la prot olyse dans le cytoplasme, produisant des hormones thyro diennes pour la s cr tion dans la circulation sanguine. La TSH, s cr t e par les cellules thyro diennes de l'hypophyse ant rieure, joue un r le central dans le contr le de l'axe thyro dien et sert de 3,5,3',5'-T traiodothyronine la plus utile Troubles de la glande thyro de l'entaille suprasternale. La thyro de normale est de 12 20 g HO CH2 CH COOH en taille, hautement vasculaire et de consistance molle. Quatre glandes parathyro diennes, qui produisent l'hormone parathyro dienne II (chap. 424), sont situ es post rieurement chaque p le de la thyro de triiodothyronine (T3) T3 inverse (rT3) 3,5,3'-Triiodothyronine 3,3',5 '-Triiodothyronine. Les nerfs laryng s r currents traversent les bords lat raux de la glande thyro de et doivent tre identifi s FIGURE 405-1 Structures des hormones thyro diennes. La thyroxine (T4) en contient quatre pendant la chirurgie de la thyro de pour viter les blessures et les atomes d'iode des cordes vocales. La d iodation conduit la production de l'hormone puissante triiodothyparalysie. la ronine (T ) ou l'hormone inactive inverse T. PROP-1 Autosomique r cessif Carences combin es en hormone hypophysaire avec pr servation de l'hormone adr nocorticotrope PIT-1 Carences autosomiques r cessives combin es de l'hormone de croissance, de la prolactine, de la thyro de TTF-1 (TITF-1) Autosomal dominant Variable thyroid hypoplasia, choreoathetosis, pulmonary problems hereditary osteodystrophy) Na+/Isymporter Autosomal recessive Inability to transport iodide DUOX2 (THOX2) Autosomal dominant Organification defect physiologic marker of thyroid hormone action. La TSH est une hormone de 31 kDa compos e de sous-unit s et ; la sous-unit est commune aux autres hormones glycoprot iques (hormone lut inisante, hormone folliculo-stimulante, gonadotrophine chorionique humaine [hCG]), alors que la sous-unit de la TSH est unique la TSH. L' tendue et la nature de la modification des glucides sont modul es par la stimulation de l'hormone de lib ration de la thyrotropine (TRH) et influencent l'activit biologique de l'hormone. L'axe thyro dien est un exemple classique de boucle de r troaction endocrinienne. La TRH hypothalamique stimule la production hypophysaire de TSH, qui, son tour, stimule la synth se et la s cr tion des hormones thyro diennes. Les hormones thyro diennes agissent par r troaction n gative principalement par l'interm diaire du r cepteur 2 des hormones thyro diennes (TR 2) pour inhiber la production de TRH et de TSH (Fig. 405-2). Le point de consigne dans cet axe est tabli par TSH. La TRH est le principal r gulateur positif de la synth se et de la s cr tion de la TSH. La s cr tion maximale de TSH se produit ~15 min apr s l'administration de TRH exog ne. La dopamine, les glucocortico des et la somatostatine suppriment la TSH mais ne sont pas d'une importance physiologique majeure, sauf lorsque ces agents sont administr s des doses pharmacologiques. Des niveaux r duits d'hormone thyro dienne augmentent la production basale de TSH et am liorent la stimulation de la TSH par la TRH. Des taux lev s d'hormones thyro diennes suppriment rapidement et directement la s cr tion d'expression du g ne TSH et inhibent la stimulation de la TSH par la TRH, ce qui indique que les hormones thyro diennes sont le r gulateur dominant de la production de TSH. Comme les autres hormones hypophysaires, la TSH est lib r e de mani re pulsatile et pr sente un rythme diurne ; ses taux les plus lev s se produisent la nuit. Cependant, ces excursions de la TSH sont modestes par rapport celles des autres hormones hypophysaires, en partie parce que la TSH a une demi-vie plasmatique relativement longue (50 min). Par cons quent, des mesures uniques de la TSH sont ad quates pour valuer son niveau circulant. La TSH est mesur e l'aide de dosages immunoradiom triques tr s sensibles et sp cifiques. Ces tests distinguent facilement les valeurs normales et supprim es de la TSH ; ainsi, la TSH peut tre utilis e pour le diagnostic de l'hyperthyro die (TSH faible) ainsi que de l'hypothyro die (TSH lev e). SYNTH SE, M TABOLISME ET ACTION DES HORMONES THYRO DIENNES Les hormones thyro diennes sont d riv es de la Tg, une grande glycoprot ine iod e. Apr s s cr tion dans le follicule thyro dien, la Tg est iod e sur la tyrosine FIGURE 405-2 R gulation de la synth se des hormones thyro diennes. Gauche Les hormones thyro diennes T4 et T3 r agissent pour inhiber la production hypothalamique de l'hormone de lib ration de la thyr otropine (TRH) et la production hypophysaire de l'hormone stimulant la thyro de (TSH). La TSH stimule la production de T4 et de T3 par la glande thyro de. C'est a. Les follicules |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | thyro diens sont form s par les cellules pith liales thyro diennes entourant le collo de prot ique, qui contient de la thyroglobuline. Les cellules folliculaires, qui sont polaris es, synth tisent la thyroglobuline et effectuent la biosynth se des hormones thyro diennes (voir le texte pour plus de d tails). DIT, diiodotyrosine ; mit, monoiodotyrosine ; NIS, sodium iodide symporter ; Tg, thyroglobuline ; TPO, thyroid peroxidase ; TSH-R, thyroid-stimulating hormone receptor. r sidus qui sont ensuite coupl s via une liaison ther. La recapture de la Tg dans la cellule folliculaire thyro dienne permet la prot olyse et la lib ration de T4 et T3 nouvellement synth tis es. M tabolisme et transport de l'iode L'absorption d'iodure est une premi re tape essentielle de la synth se des hormones thyro diennes. L'iode ing r est li aux prot ines s riques, en particulier l'albumine. L'iode non li est excr t dans l'urine. La glande thyro de extrait l'iode de la circulation de mani re tr s efficace. Par exemple, 10 25 % du traceur radioactif (par exemple, 123I) est absorb par la glande thyro de normale sur 24 heures ; cette valeur peut atteindre 70 90 % dans la maladie de Graves. L'absorption d'iodure est m di e par le NIS, qui est exprim au niveau de la membrane basolat rale des cellules folliculaires thyro diennes. Le NIS est le plus fortement exprim dans la glande thyro de, mais de faibles niveaux sont pr sents dans les glandes salivaires, le sein en lactation et le placenta. Le m canisme de transport des iodures est tr s r gul , ce qui permet de s'adapter aux variations de l'apport alimentaire. De faibles niveaux d'iode augmentent la quantit de NIS et stimulent l'absorption, tandis que des niveaux lev s d'iode suppriment l'expression et l'absorption de NIS. L'expression s lective du NIS dans la thyro de permet le balayage isotopique, le traitement de l'hyperthyro die et l'ablation du cancer de la thyro de avec des radio-isotopes d'iode, sans effets significatifs sur d'autres organes. La mutation du g ne NIS est une cause rare d'hypothyro die cong nitale, soulignant son importance dans la synth se des hormones thyro diennes. Un autre transporteur d'iode, la pendrine, est situ sur la surface apicale des cellules thyro diennes et induit l'efflux d'iode dans la lumi re. La mutation du g ne de la pendrine provoque le syndrome de Pendred, un trouble caract ris par une organisation d fectueuse de l'iode, du goitre et une surdit neurosensorielle. La carence en iode est r pandue dans de nombreuses r gions montagneuses et en Afrique centrale, en Am rique du Sud centrale et dans le nord Asie (Fig. 405-3). L'Europe reste l g rement d ficiente en iode, et les enqu tes sur la sant indiquent que l'apport en iode a diminu aux tats-Unis et en Australie. L'Organisation mondiale de la sant (OMS) estime qu'environ 2 milliards de personnes sont d ficientes en iode, sur la base des donn es d'excr tion urinaire. Dans les zones de carence relative en iode, il y a une pr valence accrue de goitre et, lorsque la carence est grave, d'hypothyro die et de cr tinisme. Le cr tinisme est caract ris par un retard mental et de croissance et se produit lorsque les enfants qui vivent dans des r gions d ficientes en iode ne sont pas trait s avec de l'iode ou des hormones thyro diennes pour r tablir des niveaux normaux d'hormones thyro diennes au d but de la vie. Ces enfants sont souvent n s de m res ayant une carence en iode, et il est probable que la carence en hormones thyro diennes maternelles aggrave la maladie. Une carence concomitante en s l nium peut galement contribuer aux manifestations neurologiques du cr tinisme. La suppl mentation en iode de sel, de pain et d'autres substances alimentaires a consid rablement r duit la pr valence du cr tinisme. Malheureusement, la carence en iode reste la cause la plus fr quente de d ficience mentale vitable, souvent en raison de la r sistance de la soci t aux additifs alimentaires ou du co t de la suppl mentation. En plus du cr tinisme manifeste, une l g re carence en iode peut entra ner une r duction subtile du QI. L'exc s d'iode, par le biais de suppl ments ou d'aliments enrichis en iode (par exemple, crustac s, varech), est associ une incidence accrue de maladie thyro dienne auto-immune. L'apport quotidien moyen recommand en iode est de 150 250 g/j pour les adultes, de 90 120 g/j pour les enfants et de 250 g/j pour les femmes enceintes et allaitantes. L'iode urinaire est >10 g/dL dans les populations teneur en iode suffisante. Organisation, couplage, stockage et lib ration Apr s son entr e dans la thyro de, l'iodure est pi g et transport vers la membrane apicale des cellules folliculaires thyro diennes, o il est oxyd dans une r action d'organisation qui implique le TPO et le peroxyde d'hydrog ne produits par la double oxydase (DUOX) et le facteur de maturation DUOX (DUOXA). L'atome d'iode r actif est ajout des r sidus tyrosyle s lectionn s dan |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s Tg, une grande prot ine dim re (660 kDa) qui se compose de 2769 acides amin s. Les iodotyrosines dans Tg sont ensuite coupl es via une liaison ther dans une r action qui est galement catalys e par TPO. Cette r action peut produire T4 ou T3, en fonction du nombre d'atomes d'iode pr sents dans les iodotyrosines. Apr s le couplage, la Tg est ramen e dans la cellule thyro dienne, o elle est trait e dans les lysosomes pour lib rer T4 et T3. Les mono et diiodotyrosines non coupl es (mit, DIT) sont d siod es par l'enzyme d shalog nase, recyclant ainsi tout iodure qui n'est pas converti en hormones thyro diennes. Les troubles de la synth se des hormones thyro diennes sont de rares causes d'hypothyro die g nitale con-2285. La grande majorit de ces troubles sont dus des mutations r cessives de la TPO ou de la Tg, mais des d fauts ont galement t identifi s dans la production de TSH-R, de NIS, de pendrine, de peroxyde d'hydrog ne et de d shalog nase. En raison du d faut de biosynth se, la glande est incapable de synth tiser des quantit s ad quates d'hormones, ce qui entra ne une augmentation de la TSH et un grand goitre. Action de la TSH La TSH r gule la fonction de la glande thyro de par le biais de la TSHR, un r cepteur coupl la prot ine G sept transmembranes (GPCR). La TSH-R est coupl e la sous-unit de la prot ine G stimulatrice (GS ), qui active l'ad nylyl cyclase, entra nant une augmentation de la production d'ad nosine monophosphate cyclique (AMP). La TSH stimule galement le renouvellement du phosphatidylinositol en activant la phospholipase C. Le r le fonctionnel de la TSH-R est illustr par les cons quences des mutations naturelles. Les mutations r cessives de perte de fonction provoquent une hypoplasie thyro dienne et une hypothyro die cong nitale. Les mutations dominantes du gain de fonction provoquent une hyperthyro die sporadique ou familiale caract ris e par un goitre, une hyperplasie des cellules thyro diennes et une fonction autonome. La plupart de ces mutations activatrices se produisent dans le domaine transmembranaire du r cepteur. Ils imitent les changements conformationnels induits par la liaison la TSH ou les interactions des immunoglobulines stimulant la thyro de (STI) dans la maladie de Graves. L'activation des mutations de la TSH-R se produit galement sous forme d' v nements somatiques, conduisant la s lection clonale et l'expansion de la cellule folliculaire thyro dienne affect e et des nodules thyro diens fonctionnant de mani re autonome (voir ci-dessous). Autres facteurs qui influencent la synth se et la lib ration des hormones Bien que la TSH soit le r gulateur hormonal dominant de la croissance et de la fonction de la glande thyro de, une vari t de facteurs de croissance, la plupart produits localement dans la glande thyro de, influencent galement la synth se des hormones thyro diennes. Ceux-ci comprennent le facteur de croissance analogue l'insuline I (IGF-I), le facteur de croissance pidermique, le facteur de croissance transformant (TGF- ), les endoth lines et diverses cytokines. Les r les quantitatifs de ces facteurs ne sont pas bien compris, mais ils sont importants dans certains tats pathologiques. Dans l'acrom galie, par exemple, des niveaux accrus d'hormone de croissance et d'IGF-I sont associ s au goitre et la pr disposition au goitre multinodulaire (MNG). Certaines cytokines et interleukines (IL) produites en association avec une maladie thyro dienne auto-immune induisent une croissance thyro dienne, tandis que d'autres conduisent l'apoptose. La carence en iode augmente le flux sanguin thyro dien et r gule la hausse le NIS, stimulant une absorption plus efficace de l'iode. L'exc s d'iodure inhibe transitoirement l'organisation de l'iodure thyro dien, un ph nom ne connu sous le nom d'effet Wolff-Chaikoff. Chez les personnes ayant une thyro de normale, la glande chappe cet effet inhibiteur et l'organisation de l'iodure reprend ; l'action suppressive de l'iodure lev peut toutefois persister chez les patients atteints d'une maladie thyro dienne auto-immune sous-jacente. TRANSPORT ET M TABOLISME DES HORMONES THYRO DIENNES Les prot ines de liaison s rique T4 sont s cr t es par la glande thyro de en exc s d'environ vingt fois par rapport T3 (Tableau 405-2). Les deux hormones sont li es aux prot ines plasmatiques, y compris la globuline liant la thyroxine (TBG), la transthyr tine (TTR, anciennement connue sous le nom de pr albumine liant la thyroxine ou TBPA) et l'albumine. Les prot ines de liaison au plasma augmentent le pool d'hormones circulantes, retardent la clairance hormonale et peuvent moduler l'administration d'hormones des sites tissulaires s lectionn s. La concentration de TBG est relativement faible (1 2 mg/dL), mais en raison de sa forte affinit pour les hormones thyro diennes (T4 > T3), il transporte environ 80% des hormones li es. L'albumine a une affinit relativement faible pour les hormones thyro dienne |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s CHAPITRE 405 Troubles de la glande thyro de jusqu' ce qu'un nouvel tat d' quilibre soit atteint, r tablissant ainsi l'euthyro die. Les facteurs circulants associ s une maladie aigu peuvent galement d placer l'hormone thyro dienne des prot ines de liaison (voir Syndrome euthyro dien malade ci-dessous). Hormone totale 8 g/dL 0,14 g/dL Les d iodinases T4 peuvent tre consid r es comme un pr curseur des Fraction de l'hormone totale sous forme non li e 0,02% 0,3% T T est converti en T par les enzymes d iodinase (Fig. 405-1). Type I d iodinase, qui est situ e principalement dans la thyro de, le foie et les reins, la demi-vie s rique 7 j 2 j a une affinit relativement faible pour la T4. La d iodinase de type II a une affine-fraction plus lev e directement de la thyro de 100 % 20 % ITY pour T4 et se trouve principalement dans l'hypophyse, le cerveau, la graisse brune, le taux de production, y compris la conversion p riph rique 90 g/j 32 g/j et la glande thyro de. L'expression de la d iodinase de type II lui permet de r guler Les concentrations de T localement, une propri t qui peut tre importante dans le contexte du remplacement de la l vothyroxine (T ). La d iodinase de type II est galement Puissance m tabolique relative 0,3 1 4 r gul e par l'hormone thyro dienne ; l'hypothyro die induit l'enzyme, entra nant une augmentation de la conversion de la T4 T3 dans des tissus tels que le cerveau et l'hypophyse. La conversion de T4 T3 est alt r e par le je ne, une maladie syst mique. Lorsque les effets des diff rentes prot ines de liaison sont combin s, ou un traumatisme aigu, des agents de contraste oraux et une vari t de m dicaments, environ 99,98 % de T et 99,7 % de T sont li s aux prot ines (par exemple, propylthiouracile, propranolol, amiodarone, glucocortico des). Parce que T est moins troitement li que T , la fraction de la d iodinase T de type III non li e inactive T et T et est la plus importante est sup rieure T non li e, mais il y a moins de T non li e dans la source cir de T3 inverse (rT3), y compris dans le syndrome euthyro dien malade. culation parce qu'elle est produite en plus petites quantit s et limin e plus Cette enzyme est exprim e dans le placenta humain mais n'est pas active rapidement dans T . Les concentrations non li es ou libres des individus en bonne sant . Dans le syndrome euthyro dien malade, en particulier avec des mones sont ~2 10 11 M pour T et ~6 10 12 M pour T , qui en gros hypoperfusion, la d iodinase de type III est activ e dans le muscle et le foie. correspondent aux constantes de liaison aux r cepteurs hormonaux thyro diens pour les h mangiomes massifs qui expriment la d iodinase de type III sont une cause rare de ces hormones (voir ci-dessous). On pense que l'hormone non li e est une hypothyro die chez les nourrissons. biologiquement disponible pour les tissus. N anmoins, les m canismes hom ostatiques qui r gulent l'axe thyro dien sont dirig s vers l'ACTION d'entretien des HORMONES THYRO DIENNES des concentrations normales d'hormones non li es. Transport des hormones thyro diennes Les hormones thyro diennes circulantes p n trent dans les cellules par diffusion passive et via des transporteurs sp cifiques tels que le mono- Anomalies des prot ines de liaison aux hormones thyro diennes Un certain nombre de transporteurs de carboxylate 8 (MCT8), de MCT10 et d'anomalies organiques anionis es et acquises affectent le polypeptide 1C1 de transport de liaison aux hormones thyro diennes. Les mutations du g ne MCT8 ont t des prot ines. Le d ficit en TBG li l'X est associ des taux tr s faibles identifi s chez les patients pr sentant un retard psychomoteur li l'X et des T4 et T3 totales. Cependant, parce que les taux d'hormones non li es sont des anomalies de la fonction thyro dienne (T4 faible, T3 lev e et TSH lev e). Apr s la normale, les patients sont euthyro diens et les taux de TSH sont normaux. Ce sont des cellules imporentantes, les hormones thyro diennes agissent principalement par le biais du r cepteur nucl aire pour reconna tre ce trouble afin d' viter les efforts de normalisation des tors T4 totaux, bien qu'elles aient galement des actions non g nomiques par le biais de niveaux stimulants, car cela conduit la thyrotoxicose et est futile en raison des r ponses enzymatiques mitochondriales rapides et peut agir directement sur la clairance des v shormones sanguines en l'absence de TBG. Les taux de TBG sont des sels lev s et le c ur par l'interm diaire des r cepteurs de l'int grine. par l' strog ne, ce qui augmente la sialylation et retarde la clairance du TBG. Par cons quent, chez les femmes enceintes ou prenant des r cepteurs oestrog niques des hormones thyro diennes nucl aires, les hormones thyro diennes se lient des contraceptifs haute teneur en T4 et T3 ; affinit pour les r cepteurs nucl aires des hormones thyro diennes (TR) et . Les niveaux de TR et, cependant, de T4 e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t de T3 non li s sont normaux. Ces caract ristiques sont TR sont exprim es dans la plupart des tissus, mais leurs niveaux d'expression relatifs varient en partie de la raison pour laquelle les femmes atteintes d'hypothyro die ont besoin de quantit s accrues de L-thyroxine de remplacement que les niveaux de TBG sont augment s par la grossesse ou le traitement aux strog nes. Les mutations du TBG, du TTR et de l'albumine peuvent augmenter l'affinit de liaison pour T4 et/ou T3 et provoquer des mutations de l'albumine TAblE 405-3 ConDiTionS ASSoCiATED wiTH EuTHyRoiD HyPERTHyRoxinEmiA Disorder Cause Transmission Characteristics Hyperthyroxin mie (FDH) dysalbumin mique familiale, habituellement R218H AD Augmentation de la T4 Normale non li e T4 Augmentation rare de la roxin mie T3 ou de l'hyperthyroxin mie TBG dysalbumin mique familiale (FDH) (Tableau 405-3). Exc s familial Augmentation de la production de TBG XL Augmentation des troubles totaux T4, T3 connus sous le nom d'hyperthyro die euthyro dienne T , T et/ou T non li s normaux, mais lev hormonal non li T4 3 Acquis en exc s M dicaments ( strog nes), acquis Augmentation totale de T4, T43 3 els sont normaux. La nature familiale de la grossesse, la cirrhose, les troubles T4, T3 non li s normaux et le fait que les taux de TSH sont normaux plut t que supprim s devraient sugg rer ce diagnostic. non reli Exc s de tumeurs des lots acquis Habituellement normal T4, T3 Mutations Augmentation de l'affinit pour la T4 AD Augmentation de la T4 totale, la T3 est normale dans la FDH. Le diagnostic peut tre tendu. T4 normale non li e, T3 confirm e en utilisant des tests qui mesurent les affinit s de la liaison hormonale radiomarqu e - M dicaments : propranolol, ipo-D croissance de la T4 T3 acquise Augmentation de la T4 ing en prot ines de transport sp cifiques ou par date, acide iopano que, conversion en amiodarone effectuant des analyses de s quence d'ADN des g nes des prot ines de transport anormales. R sistance l'hormone thyro dienne R cepteur hormonal thyro dien AD Augmentation de la T4 non li e, T3Certains m dicaments, tels que les mutations des salicylates (RTH) et le salsalate, peuvent d placer les hormones thyro diennes des prot ines de liaison circulantes. a galement connue sous le nom de pr albumine liant la thyroxine (TBPA). l'axe thyro dien en augmentant les taux d'hormones thyro diennes libres, la TSH est supprim e Abr viations : AD, autosomique dominant ; TBG, globuline liant la thyroxine ; TSH, hormone stimulant la thyro de ; XL, li e l'X. parmi les organes ; la TR est particuli rement abondante dans le cerveau, les reins, les gonades, les muscles et le c ur, tandis que l'expression de la TR est relativement lev e dans l'hypophyse et le foie. Les deux r cepteurs sont piss s de mani re variable pour former des isoformes uniques. L'isoforme TR 2, qui a une terminaison amin e unique, est exprim e s lectivement dans l'hypothalamus et l'hypophyse, o elle joue un r le dans le contr le r troactif de l'axe thyro dien (voir ci-dessus). L'isoforme TR 2 contient une terminaison carboxy unique qui emp che la liaison aux hormones thyro diennes ; elle peut fonctionner pour bloquer l'action d'autres isoformes TR. Les TR contiennent un domaine de liaison l'ADN central et un domaine de liaison au ligand C-terminal. Ils se lient des s quences d'ADN sp cifiques, appel es l ments de r ponse thyro dienne (tre), dans les r gions promotrices des g nes cibles (Fig. 405-4). Les r cepteurs se lient en tant qu'homodim res ou, plus couramment, en tant qu'h t rodim res avec les r cepteurs de l'acide r tino que X (RXR) (Chap. 400e). Le r cepteur activ peut stimuler la transcription du g ne (par exemple, la cha ne lourde de la myosine) ou inhiber la transcription (par exemple, le g ne de la sous-unit de la TSH), en fonction de la nature des l ments r gulateurs dans le g ne cible. Les hormones thyro diennes (T3 et T4) se lient avec des affinit s similaires TR et TR . Cependant, les diff rences structurelles dans les domaines de liaison aux ligands offrent le potentiel de d velopper des agonistes ou des antagonistes s lectifs des r cepteurs, et ceux-ci sont l' tude. La T3 est li e avec une affinit 10 15 fois plus grande que la T4, ce qui explique son pouvoir hormonal accru. Bien que la T4 soit produite en exc s de la T3, les r cepteurs sont principalement occup s par la T3, ce qui refl te la conversion de la T4 en T3 par les tissus p riph riques, une plus grande biodisponibilit de la T3 dans le plasma et une plus grande affinit des r cepteurs pour la T3. Apr s la liaison aux TR, l'hormone thyro dienne induit des changements conformationnels dans les r cepteurs qui modifient ses interactions avec les facteurs de transcription accessoires. Il est important de noter qu'en l'absence de liaison aux hormones thyro diennes, les apor cepteurs se lient aux prot ines co-r presseurs qui inhibent la transcription d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es g nes. La liaison hormonale dissocie les co-r presseurs et permet le recrutement de co-activateurs qui am liorent la transcription. La d couverte des interactions des TR avec les co-r presseurs explique le fait que les TR r duisent au silence l'expression des g nes en l'absence de liaison hormonale. Par cons quent, la d ficience hormonale a un effet profond sur l'expression des g nes car elle provoque une r pression des g nes ainsi qu'une perte de stimulation induite par les hormones. Ce concept a t corrobor par la d couverte que la d l tion cibl e des g nes TR chez la souris a un effet ph notypique moins prononc que la d ficience hormonale. FIGURE 405-4 M canisme d'action des r cepteurs hormonaux thyro diens. Le r cepteur de l'hormone thyro dienne (TR) et le r cepteur du r tino de X (RXR) forment des h t rodim res qui se lient sp cifiquement aux l ments de r ponse hormonale thyro dienne (TRE) dans les r gions promotrices des g nes cibles. En l'absence d'hormone, le TR se lie aux prot ines co-r pressives (Cor) qui r duisent au silence l'expression des g nes. Les chiffres font r f rence une s rie de r actions ordonn es qui se produisent en r ponse l'hormone thyro dienne : (1) la T4 ou la T3 p n tre dans le noyau ; (2) la liaison la T3 dissocie le Cor du TR ; (3) les co-activateurs (CoA) sont recrut s pour le r cepteur li la T3 ; et (4) l'expression g nique est modifi e. R sistance aux hormones thyro diennes La r sistance aux hormones thyro diennes (RTH) 2287 est un trouble autosomique dominant caract ris par des taux lev s d'hormones thyro diennes et une TSH anormalement normale ou lev e. Les personnes atteintes de RTH ne pr sentent g n ralement pas de signes et de sympt mes typiques de l'hypothyro die, car la r sistance hormonale est partielle et est compens e par une augmentation des taux d'hormones thyro diennes. Les caract ristiques cliniques de la RTH peuvent inclure le goitre, le trouble d ficitaire de l'attention, une l g re r duction du QI, un retard de maturation squelettique, une tachycardie et une alt ration des r ponses m taboliques l'hormone thyro dienne. Les formes classiques de RTH sont caus es par des mutations du g ne TR . Ces mutations, situ es dans des r gions restreintes du domaine de liaison au ligand, entra nent une perte de la fonction du r cepteur. Cependant, parce que les r cepteurs mutants conservent la capacit de dim riser avec les RXR, de se lier l'ADN et de recruter des prot ines co-r pressives, ils fonctionnent comme des antagonistes des r cepteurs TR et TR normaux restants. Cette propri t , appel e activit dominante n gative , explique le mode de transmission autosomique dominant. Le diagnostic est suspect lorsque les taux d'hormones thyro diennes non li es sont augment s sans suppression de la TSH. Des anomalies hormonales similaires sont observ es chez d'autres membres de la famille affect s, bien que la mutation TR survienne de novo chez environ 20 % des patients. L'analyse de la s quence d'ADN du g ne TR fournit un diagnostic d finitif. La RTH doit tre distingu e des autres causes d'euthyro die hyperthyroxin mie (par exemple, FDH) et s cr tion inappropri e de TSH par des ad nomes hypophysaires s cr tant de la TSH (chap. 403). Chez la plupart des patients, aucun traitement n'est indiqu ; l'importance de poser le diagnostic est d' viter un traitement inappropri de l'hyperthyro die erron e et de fournir un conseil g n tique. Une forme distincte de RTH est caus e par des mutations dans le g ne TR . Les patients atteints pr sentent de nombreuses caract ristiques cliniques de l'hypothyro die cong nitale, notamment un retard de croissance, une dysplasie squelettique et une constipation s v re. Contrairement la RTH caus e par des mutations de la TR , les tests de la fonction thyro dienne comprennent une TSH normale, une T4 faible ou normale et des taux de T3 normaux ou lev s. Ces caract ristiques cliniques et de laboratoire distinctes soulignent les diff rents r les fonctionnels et de distribution tissulaire de TR et TR . Le traitement optimal des patients atteints de RTH caus e par des mutations TR n'a pas t tabli. En plus de l'examen de la thyro de elle-m me, l'examen physique doit inclure une recherche de signes de fonction thyro dienne anormale et les caract ristiques extrathyro diennes de l'ophtalmopathie et de la dermopathie (voir ci-dessous). L'examen du cou commence en inspectant le patient assis de face et de c t et en notant les cicatrices chirurgicales, les masses videntes ou les veines distendues. La thyro de peut tre palp e avec les deux mains par derri re ou en face du patient, en utilisant les pouces pour palper chaque lobe. Il est pr f rable d'utiliser une combinaison de ces m thodes, en particulier lorsque les nodules sont petits. Le cou du patient doit tre l g rement fl chi pour d tendre les muscles du cou. Apr s avoir localis le cartilage crico de, l'isthme, qui est attach au tiers inf r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ieur des lobes thyro diens, peut tre identifi puis suivi lat ralement pour localiser l'un ou l'autre lobe (normalement, le lobe droit est l g rement plus grand que le gauche). En demandant au patient d'avaler des gorg es d'eau, la consistance thyro dienne peut tre mieux appr ci e lorsque la glande se d place sous les doigts de l'examinateur. Les caract ristiques noter comprennent la taille de la thyro de, la consistance, la nodularit et toute sensibilit ou fixation. Une estimation de la taille de la thyro de (normalement 12 20 g) doit tre faite, et un dessin est souvent le meilleur moyen d'enregistrer les r sultats. Cependant, l' chographie est la m thode de choix lorsqu'il est important de d terminer avec pr cision la taille de la thyro de. La taille, l'emplacement et la consistance des nodules doivent galement tre d finis. Un bruit ou un frisson au-dessus de la glande, situ au-dessus de l'insertion des art res thyro diennes sup rieures et inf rieures (superoor inferolaterally), indique une vascularisation accrue, comme cela se produit dans l'hyperthyro die. Si les bords inf rieurs des lobes thyro diens ne sont pas clairement ressentis, un goitre peut tre r trosternal. Les gros goitres r trosternaux peuvent provoquer une distension veineuse sur le cou et des difficult s respiratoires, en particulier lorsque les bras sont lev s (signe de Pemberton). Avec toute masse centrale au-dessus de la thyro de, la langue doit tre tendue, car les kystes thyroglossaux se d placent ensuite vers le haut. L'examen de la thyro de n'est pas complet sans valuation de l'ad nopathie dans les r gions supraclaviculaires et cervicales du cou. CHAPITRE 405 Troubles de la glande thyro de 2288 VALUATION EN LABORATOIRE Mesure des hormones thyro diennes La sensibilit et la sp cificit accrues des dosages de TSH ont consid rablement am lior l' valuation en laboratoire de la fonction thyro dienne. tant donn que les taux de TSH changent dynamiquement en r ponse des alt rations de T4 et T3, une approche logique du test thyro dien consiste d'abord d terminer si la TSH est supprim e, normale ou lev e. de rares exceptions pr s (voir ci-dessous), un taux normal de TSH exclut une anomalie primaire de la fonction thyro dienne. Cette strat gie d pend de l'utilisation de dosages immunochimi-miluminom triques (ICMA) pour la TSH qui sont suffisamment sensibles pour discriminer entre la limite inf rieure de la plage de r f rence et les valeurs supprim es qui se produisent avec la thyr otoxicose. Des dosages extr mement sensibles (de quatri me g n ration) peuvent d tecter des taux de TSH 0,004 mUI/L, mais, des fins pratiques, des dosages sensibles 0,1 mUI/L sont suffisants. La disponibilit g n ralis e de l'ICMA TSH a rendu le test de stimulation TRH obsol te, car l' chec de la TSH augmenter apr s un bolus intraveineux de 200 400 g de TRH a les m mes implications qu'une TSH basale supprim e mesur e par l'ICMA. La constatation d'un taux anormal de TSH doit tre suivie de mesures des taux d'hormones thyro diennes circulantes pour confirmer le diagnostic d'hyperthyro die (TSH supprim e) ou d'hypothyro die (TSH lev e). Les dosages radio-immunologiques sont largement disponibles pour la T4 s rique totale et la T3 totale. T4 et T3 sont fortement li s aux prot ines, et de nombreux facteurs (maladie, m dicaments, facteurs g n tiques) peuvent influencer la liaison aux prot ines. Il est donc utile de mesurer les niveaux d'hormones libres, ou non li es, qui correspondent au pool d'hormones biologiquement disponibles. Deux m thodes directes sont utilis es pour mesurer les hormones thyro diennes non li es : (1) la comp tition des hormones thyro diennes non li es avec la T4 radiomarqu e (ou un analogue) pour la liaison un anticorps en phase solide, et (2) la s paration physique de la fraction hormonale non li e par ultracentrifugation ou dialyse d' quilibre. Bien que les premiers dosages immunologiques hormonaux non li s aient souffert d'artefacts, les dosages plus r cents sont bien corr l s avec les r sultats des m thodes de s paration physique plus exigeantes et plus co teuses sur le plan technique. Une m thode indirecte qui est maintenant moins couramment utilis e pour estimer les taux d'hormones thyro diennes non li es consiste calculer l'indice T3 libre ou T4 libre partir de la concentration totale en T4 ou T3 et du rapport de liaison aux hormones thyro diennes (THBR). Ce dernier est d riv du test d'absorption de la r sine T3, qui d termine la distribution de la T3 radiomarqu e entre une r sine absorbante et les prot ines de liaison aux hormones thyro diennes inoccup es dans l' chantillon. La liaison de la T3 marqu e la r sine est augment e lorsqu'il y a une r duction des sites de liaison des prot ines inoccup s (par exemple, une carence en TBG) ou une augmentation de l'hormone thyro dienne totale dans l' chantillon ; elle est diminu e dans les circonstances oppos es. Le produit du THBR et de la T3 ou T4 to |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tale fournit l'indice T3 ou T4 libre. En effet, l'indice corrige les valeurs hormonales totales anormales caus es par des anomalies de la liaison hormone-prot ine. Les taux totaux d'hormones thyro diennes sont lev s lorsque la TBG est augment e en raison des strog nes (grossesse, contraceptifs oraux, hormonoth rapie, tamoxif ne, modulateurs s lectifs des r cepteurs aux strog nes, maladie h patique inflammatoire) et diminu s lorsque la liaison la TBG est r duite (androg nes, syndrome n phrotique). Les troubles g n tiques et les maladies aigu s peuvent galement causer des anomalies dans les prot ines de liaison aux hormones thyro diennes, et divers m dicaments (ph nyto ne, carbamaz pine, salicylates et anti-inflammatoires non st ro diens [AINS]) peuvent interf rer avec la liaison aux hormones thyro diennes. tant donn que les taux d'hormones thyro diennes non li es sont normaux et que le patient est euthyro dien dans toutes ces circonstances, les dosages qui mesurent les hormones non li es sont pr f rables ceux des hormones thyro diennes totales. Dans la plupart des cas, le taux de T4 non li est suffisant pour confirmer la thyr otoxicose, mais 2 5 % des patients n'ont qu'un taux lev de T3 (toxicose T3). Ainsi, les taux de T3 non li s doivent tre mesur s chez les patients pr sentant un taux de TSH supprim mais des taux de T4 non li s normaux. Il existe plusieurs conditions cliniques dans lesquelles l'utilisation de la TSH comme test de d pistage peut tre trompeuse, en particulier sans d termination simultan e de la T4 non li e. Toute maladie non thyro dienne grave peut provoquer des taux anormaux de TSH (voir ci-dessous). Bien que l'hypothyro die soit la cause la plus fr quente d'un taux lev de TSH, les causes rares comprennent une tumeur hypophysaire s cr tant de la TSH (chap. 403), une r sistance aux hormones thyro diennes et un artefact de dosage. Inversement, un taux de TSH supprim , en particulier <0,01 mUI/L, indique g n ralement une thyr otoxicose. Cependant, des taux de TSH inf rieurs la normale entre 0,01 et 0,1 mUI/L peuvent tre observ s au cours du premier trimestre de la grossesse (en raison de la s cr tion d'hCG), apr s le traitement de l'hyperthyro die (car la TSH peut rester supprim e pendant plusieurs mois) et en r ponse certains m dicaments (par exemple, de fortes doses de glucocortico des ou de dopamine). Il est important de noter que l'hypothyro die secondaire, caus e par une maladie hypothalamo-hypophysaire, est associ e un taux de TSH variable (faible lev -normal), ce qui est inappropri pour le faible taux de T4. Ainsi, la TSH ne doit pas tre utilis e comme test de laboratoire isol pour valuer la fonction thyro dienne chez les patients pr sentant une maladie hypophysaire suspect e ou connue. Les tests pour les effets sur les organes terminaux de l'exc s ou de l' puisement des hormones thyro diennes, tels que l'estimation du taux m tabolique basal, des taux de relaxation des r flexes tendineux ou du cholest rol s rique, ne sont pas utiles en tant que d terminants cliniques de la fonction thyro dienne. Tests pour d terminer l' tiologie de la dysfonction thyro dienne La maladie thyro dienne auto-immune est d tect e le plus facilement en mesurant les anticorps circulants contre la TPO et la Tg. tant donn que les anticorps anti-Tg seuls sont rares, il est raisonnable de ne mesurer que les anticorps anti-TPO. Environ 5 15 % des femmes euthyro diennes et jusqu' 2 % des hommes euthyro diens ont des anticorps thyro diens ; ces personnes courent un risque accru de d velopper un dysfonctionnement thyro dien. Presque tous les patients atteints d'hypothyro die auto-immune, et jusqu' 80 % de ceux atteints de la maladie de Graves, ont des anticorps TPO, g n ralement des niveaux lev s. Les TSI sont des anticorps qui stimulent la TSH-R dans la maladie de Graves. Ils sont le plus souvent mesur s par des tests de d placement de traceurs disponibles dans le commerce appel s TRAb (anticorps du r cepteur de la TSH) avec l'hypoth se que des niveaux lev s dans le contexte de l'hyperthyro die clinique refl tent des effets stimulateurs sur le r cepteur de la TSH. Un bioessai est moins couramment utilis . L'utilisation principale de ces tests est de pr dire la thyrotoxicose n onatale caus e par des niveaux maternels lev s de TRAb ou de TSI (>3 la limite sup rieure de la normale) au cours du dernier trimestre de la grossesse. Les taux s riques de Tg sont augment s dans tous les types de thyr otoxicose, l'exception des factices de thyr otoxicose caus es par l'auto-administration d'hormones thyro diennes. Les niveaux de Tg sont particuli rement augment s dans la thyro dite, refl tant la destruction des tissus thyro diens et la lib ration de Tg. Le r le principal de la mesure de la Tg, cependant, est dans le suivi des patients atteints de cancer de la thyro de. Apr s la thyro dectomie totale et la radioablation, les niveaux de Tg doivent tre ind tectables ; e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n l'absence d'anticorps anti-Tg, des niveaux mesurables indiquent une ablation incompl te ou un cancer r current. Absorption d'iode radioactif et balayage de la thyro de La glande thyro de transporte s lectivement des radio-isotopes d'iode (123I, 125I, 131I) et de pertechn tate 99mTc, permettant l'imagerie thyro dienne et la quantification de l'absorption fractionn e de traceurs radioactifs. L'imagerie nucl aire de la maladie de Graves se caract rise par une hypertrophie de la glande et une augmentation de l'absorption des traceurs qui est r partie de mani re homog ne. Les ad nomes toxiques apparaissent comme des zones focales d'absorption accrue, avec une absorption de traceur supprim e dans le reste de la glande. Dans la MNG toxique, la glande est largie - souvent avec une architecture d form e - et il existe de multiples zones d'augmentation relative (nodules fonctionnels) ou de diminution de l'absorption des traceurs (parenchyme thyro dien supprim ou nodules non fonctionnels). La thyro dite subaigu , virale et post-partum est associ e une tr s faible absorption en raison des l sions des cellules folliculaires et de la suppression de la TSH. Les factices de thyrotoxicose sont galement associ es une faible absorption. De plus, en cas d'exc s d'iode exog ne circulant (par exemple, partir de sources alimentaires de colorant de contraste iod ), l'absorption des radionucl ides est faible m me en pr sence d'une production accrue d'hormones thyro diennes. La scintigraphie thyro dienne n'est pas utilis e dans l' valuation de routine des patients pr sentant des nodules thyro diens, mais doit tre effectu e si le taux s rique de TSH est inf rieur la normale afin de d terminer si des nodules thyro diens fonctionnels sont pr sents. Les nodules fonctionnels ou chauds ne sont presque jamais malins, et la biopsie par aspiration l'aiguille fine (FNA) n'est pas indiqu e. La grande majorit des nodules thyro diens ne produisent pas d'hormone thyro dienne (nodules froids ), et ceux-ci sont plus susceptibles d' tre malins (~5-10 %). La num risation du corps entier et de la thyro de est galement utilis e dans le traitement et la surveillance du cancer de la thyro de. Apr s une thyro dectomie pour un cancer de la thyro de, le taux de TSH est augment en utilisant soit un protocole de sevrage des hormones thyro diennes, soit une injection de TSH humaine recombinante (voir ci-dessous). L'administration de 131I permet de scanner tout le corps (WBS) pour confirmer l'ablation des restes et d tecter toute m tastase fonctionnelle. En outre, l'OTP peut tre utile dans la surveillance des patients risque de r cidive. chographie thyro dienne L' chographie thyro dienne est pr cieuse pour le diagnostic et l' valuation des patients atteints d'une maladie thyro dienne nodulaire (tableau 405-4). Les lignes directrices fond es sur des donn es probantes recommandent l' chographie thyro dienne pour tous les patients soup onn s d'avoir des nodules thyro diens, soit par examen physique, soit par une autre tude d'imagerie. En utilisant des transducteurs lin aires de 10 12 MHz, la r solution et la qualit d'image sont excellentes, permettant la caract risation des nodules et des kystes >3 mm. Certains mod les chographiques sugg rent fortement une malignit (par exemple, des nodules solides hypo chog nes avec des bordures infiltrantes et des microcalcifications), tandis que d'autres caract ristiques sont en corr lation avec la b nignit (par exemple, des nodules spongiformes d finis comme ceux avec de multiples petites zones kystiques internes) (Fig. 405-5). En plus d' valuer les nodules thyro diens, l' chographie est utile pour surveiller la taille des nodules et pour l'aspiration des nodules ou des l sions kystiques. La biopsie FNA des l sions thyro diennes guid e par chographie r duit le taux d' chantillonnage inad quat et diminue l'erreur d' chantillonnage, r duisant ainsi le taux de faux n gatifs de la cytologie FNA. L' chographie des compartiments ganglionnaires cervicaux centraux et lat raux est indispensable dans l' valuation des patients atteints de cancer de la thyro de, en pr op ratoire et lors du suivi. La carence en iode reste une cause fr quente d'hypothyro die dans le monde. Dans les domaines de la suffisance en iode, de la maladie auto-immune (maladie de Hashimoto Hypothyro die auto-immune : thyro dite de Hashimoto, thyro dite atrophique Iatrog ne : traitement 131I, thyro dectomie subtotale ou totale, irradiation externe du cou pour un lymphome ou un cancer M dicaments : exc s d'iode (y compris les produits de contraste contenant de l'iode et l'amiodarone), lithium, m dicaments antithyro diens, acide p-aminosalicylique, interf ron et autres cytokines, aminoglut thimide, inhibiteurs de la tyrosine kinase (par exemple, sunitinib) Hypothyro die cong nitale : glande thyro de absente ou ectopique, dyshormonogen se, mutation TSH-R Troubles infiltrants : amylose, sarco |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dose, h mochromatose, scl rodermie, cystinose, thyro dite de Riedel Sur-expression de la d iodinase de type 3 dans l'h mangiome infantile et d'autres tumeurs Thyro dite silencieuse, y compris thyro dite post-partum Thyro dite subaigu Retrait du traitement supraphysiologique la thyroxine chez les personnes atteintes d'une Hypopituitarisme : tumeurs, chirurgie ou irradiation hypophysaire, troubles infiltrants, syndrome de Sheehan, traumatisme, formes g n tiques de d ficits combin s en hormones hypophysaires Maladie hypothalamique : tumeurs, traumatismes, troubles infiltrants, idiopathiques Abr viations : TSH, hormone stimulant la thyro de ; TSH-R, r cepteur de la TSH. thyro dite) et les causes iatrog nes (traitement de l'hyperthyro die) sont les plus fr quentes (Tableau 405-5). Hypothyro die CONG NITALE Pr valence L'hypothyro die survient chez environ 1 nouveau-n sur 4 000. Elle peut tre transitoire, en particulier si la m re a des anticorps bloquant la TSH-R ou a re u des m dicaments antithyro diens, mais l'hypothyro die permanente se produit dans la majorit des cas. L'hypothyro die n onatale est due une dysg n se de la glande thyro de chez 80 85 % des nouveau-n s, des erreurs inn es de synth se des hormones thyro diennes chez 10 15 %, et est m di e par les anticorps TSH-R chez 5 % des nouveau-n s atteints. Les anomalies du d veloppement sont deux fois plus fr quentes chez les filles. Les mutations qui provoquent une hypothyro die cong nitale sont de plus en plus identifi es, mais la plupart restent idiopathiques (Tableau 405-1). Maladies de la thyro de FIGURE 405-5 Sch mas chographiques des nodules thyro diens. A. Sch ma d' chographie forte suspicion de malignit thyro dienne (nodule solide hypo chog ne avec bordures irr guli res et microcalcifications). B. Sch ma d' chographie tr s faible suspicion pour la tumeur maligne de la thyro de (le nodule spongiforme avec des zones microkystiques repr sente plus de >50 % du volume du nodule). Fatigue, faiblesse Peau s che et grossi re ; extr mit s p riph riques froides Peau s che Visage, mains et pieds bouffis Prise de poids avec un manque d'app tit Syndrome du canal carpien Manifestations cliniques La majorit des nourrissons semblent normaux la naissance et <10 % sont diagnostiqu s en fonction des caract ristiques cliniques, notamment une jaunisse prolong e, des probl mes d'alimentation, une hypotonie, une hypertrophie de la langue, un retard de maturation osseuse et une hernie ombilicale. Il est important de noter que des dommages neurologiques permanents se produisent si le traitement est retard . Des caract ristiques typiques de l'hypothyro die chez l'adulte peuvent galement tre pr sentes (tableau 405-6). D'autres malformations cong nitales, en particulier cardiaques, sont quatre fois plus fr quentes dans l'hypothyro die cong nitale. Diagnostic et traitement En raison des graves cons quences neurologiques de l'hypothyro die cong nitale non trait e, des programmes de d pistage n onatal ont t mis en place. Ceux-ci sont g n ralement bas s sur la mesure des taux de TSH ou de T4 dans des chantillons de sang pr lev s par piq re au talon. Lorsque le diagnostic est confirm , la T4 est institu e une dose de 10 15 g/kg par jour, et la dose est ajust e par une surveillance troite des taux de TSH. Les besoins en T4 sont relativement importants au cours de la premi re ann e de vie, et un taux circulant lev de T4 est g n ralement n cessaire pour normaliser la TSH. Un traitement pr coce par T4 entra ne des niveaux de QI normaux, mais des anomalies neurod veloppementales subtiles peuvent survenir chez les personnes pr sentant l'hypothyro die la plus s v re au moment du diagnostic ou lorsque le traitement est retard ou sous-optimal. HYPOTHYRO DIE AUTO-IMMUNE Classification L'hypothyro die auto-immune peut tre associ e un goitre (thyro dite de Hashimoto ou thyro dite goitreuse) ou, aux stades ult rieurs de la maladie, un tissu thyro dien r siduel minimal (thyro dite atrophique). Parce que le processus auto-immun r duit progressivement la fonction thyro dienne, il y a une phase de compensation lorsque les niveaux normaux d'hormones thyro diennes sont maintenus par une augmentation de la TSH. Bien que certains patients puissent pr senter des sympt mes mineurs, cet tat est appel hypothyro die subclinique. Plus tard, les taux de T4 non li s diminuent et les taux de TSH augmentent davantage ; les sympt mes deviennent plus apparents ce stade (g n ralement TSH >10 mUI/L), ce qui est appel hypothyro die clinique ou hypothyro die manifeste. Pr valence Le taux d'incidence annuel moyen de l'hypothyro die auto-immune peut atteindre 4 pour 1 000 femmes et 1 pour 1 000 hommes. Il est plus fr quent dans certaines populations, comme les Japonais, probablement en raison de facteurs g n tiques et d'une exposition chronique un r gime riche en iode. L' ge moyen au moment du diagnostic est de |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 60 ans et la pr valence de l'hypothyro die manifeste augmente avec l' ge. L'hypothyro die subclinique est retrouv e chez 6 8% des femmes (10% de plus de 60 ans) et 3% des hommes. Le risque annuel de d velopper une hypothyro die clinique est d'environ 4 % lorsque l'hypothyro die subclinique est associ e des anticorps TPO positifs. Pathogen se Dans la thyro dite de Hashimoto, il y a une infiltration lymphocytaire marqu e de la thyro de avec formation du centre germinatif, atrophie des follicules thyro diens accompagn e d'une m taplasie oxyphile, absence de collo de et fibrose l g re mod r e. Dans la thyro dite atrophique, la fibrose est beaucoup plus tendue, l'infiltration lymphocytaire est moins prononc e et les follicules thyro diens sont presque compl tement absents. La thyro dite atrophique repr sente probablement le stade terminal de la thyro dite de Hashimoto plut t qu'un trouble distinct. Comme pour la plupart des maladies auto-immunes, la sensibilit l'hypothyro die auto-immune est d termin e par une combinaison de facteurs g n tiques et environnementaux, et le risque d'hypothyro die auto-immune ou de maladie de Graves est accru chez les fr res et s urs. Les polymorphismes HLA-DR sont les facteurs de risque g n tiques les mieux document s pour l'hypothyro die auto-immune, en particulier HLA-DR3, -DR4 et -DR5 chez les Caucasiens. Il existe galement une faible association entre les polymorphismes de CTLA-4, un g ne r gulateur des lymphocytes T, et l'hypothyro die auto-immune. Ces deux associations g n tiques sont partag es par d'autres maladies auto-immunes, ce qui peut expliquer la relation entre l'hypothyro die auto-immune et d'autres maladies auto-immunes, en particulier le diab te sucr de type 1, la maladie d'Addison, l'an mie pernicieuse et le vitiligo. Les polymorphismes HLA-DR et CTLA-4 repr sentent environ la moiti de la sensibilit g n tique l'hypothyro die auto-immune. D'autres locus contributifs restent identifier. Un g ne sur le chromosome 21 peut tre responsable de l'association entre l'hypothyro die auto-immune et le syndrome de Down. La pr pond rance f minine de l'auto-immunit thyro dienne est tr s probablement due aux effets des st ro des sexuels sur la r ponse immunitaire, mais un facteur g n tique li au chromosome X est galement possible et peut expliquer la fr quence lev e de l'hypothyro die auto-immune dans le syndrome de Turner. Les facteurs de sensibilit environnementale sont mal d finis l'heure actuelle. Un apport lev en iode et une exposition r duite aux micro-organismes pendant l'enfance augmentent le risque d'hypothyro die auto-immune. Ces facteurs peuvent expliquer l'augmentation de la pr valence au cours des deux trois derni res d cennies. L'infiltrat lymphocytaire thyro dien dans l'hypothyro die auto-immune est compos de lymphocytes T CD4+ et CD8+ activ s ainsi que de lymphocytes B. La destruction des cellules thyro diennes est principalement m di e par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+, qui d truisent leurs cibles par n crose cellulaire induite par la perforine ou apoptose induite par le granzyme B. En outre, la production locale de cytokines par les lymphocytes T, telles que le facteur de n crose tumorale (TNF), l'IL-1 et l'interf ron (IFN- ), peut rendre les cellules thyro diennes plus sensibles l'apoptose m di e par les r cepteurs de mort, tels que Fas, qui sont activ s par leurs ligands respectifs sur les lymphocytes T. Ces cytokines alt rent galement directement la fonction des cellules thyro diennes et induisent l'expression d'autres mol cules pro-inflammatoires par les cellules thyro diennes elles-m mes, telles que les cytokines, les mol cules HLA de classe I et de classe II, les mol cules d'adh sion, CD40 et l'oxyde nitrique. L'administration de concentrations lev es de cytokines des fins th rapeutiques (en particulier l'IFN- ) est associ e une augmentation de la maladie thyro dienne auto-immune, ventuellement par des m canismes similaires ceux de la maladie sporadique. Les anticorps contre la TPO et la Tg sont des marqueurs cliniquement utiles de l'auto-immunit thyro dienne, mais tout effet pathog ne est limit un r le secondaire dans l'amplification d'une r ponse auto-immune continue. Les anticorps TPO fixent le compl ment et les complexes d'attaque membranaire du compl ment sont pr sents dans la thyro de dans l'hypothyro die auto-immune. Cependant, le passage transplacentaire des anticorps Tg ou TPO n'a aucun effet sur la thyro de f tale, ce qui sugg re qu'une l sion m di e par les lymphocytes T est n cessaire pour initier des l sions auto-immunes de la thyro de. Jusqu' 20 % des patients atteints d'hypothyro die auto-immune ont des anticorps contre la TSH-R, qui, contrairement la STI, ne stimulent pas le r cepteur mais emp chent la liaison de la TSH. Ces anticorps bloquant la TSH-R provoquent donc une hypothyro die et, en particulier chez les patients asiatiques, une atrophie thyro dienne. Leur |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | passage transplacentaire peut induire une hypothyro die n onatale transitoire. Rarement, les patients ont un m lange d'anticorps bloquant la STI et la TSH-R, et la fonction thyro dienne peut osciller entre l'hyperthyro die et l'hypothyro die lorsque l'un ou l'autre anticorps devient dominant. Il est difficile de pr dire l' volution de la maladie chez ces personnes, et elles n cessitent une surveillance troite de la fonction thyro dienne. Les bioessais peuvent tre utilis s pour documenter que les anticorps bloquant la TSH-R r duisent l'effet inducteur de l'AMP cyclique de la TSH sur les cellules cultiv es exprimant la TSH-R, mais ces essais sont difficiles r aliser. Les tests d'immunoglobuline inhibitrice de liaison la thyrotropine (TBII) qui mesurent la liaison des anticorps au r cepteur par comp tition avec la TSH radiomarqu e ne font pas de distinction entre les TSI et les anticorps bloquant la TSH, mais un r sultat positif chez un patient pr sentant une hypothyro die spontan e est une preuve solide de la pr sence d'anticorps bloquants. L'utilisation de ces tests ne modifie g n ralement pas la prise en charge clinique, bien qu'il puisse tre utile de confirmer la cause de l'hypothyro die n onatale transitoire. Manifestations cliniques Les principales caract ristiques cliniques de l'hypothyro die sont r sum es dans le tableau 405-6. L'apparition est g n ralement insidieuse et le patient peut ne prendre conscience des sympt mes que lorsque l'euthyro die est r tablie. Les patients atteints de thyro dite de Hashimoto peuvent pr senter un goitre plut t que des sympt mes d'hypothyro die. Le goitre peut ne pas tre grand, mais il est g n ralement irr gulier et ferme en consistance. Il est souvent possible de palper un lobe pyramidal, normalement un vestige du canal thyroglossal. La thyro dite de Hashimoto non compliqu e est rarement associ e la douleur. Les patients atteints de thyro dite atrophique ou au stade avanc de la thyro dite de Hashimoto pr sentent des sympt mes et des signes d'hypothyro die. La peau est s che et il y a une diminution de la transpiration, un amincissement de l' piderme et une hyperk ratose de la couche corn e. L'augmentation de la teneur en glycosaminoglycanes dermiques pi ge l'eau, donnant lieu un paississement de la peau sans piq res (myx d me). Les caract ristiques typiques comprennent un visage bouffi avec des paupi res oed mateuses et un d me pr tibial non piquant (Fig. 405-6). Il y a une p leur, souvent avec une teinte jaune sur la peau en raison de l'accumulation de carot ne. La croissance des ongles est retard e et les cheveux sont secs, cassants, difficiles g rer et tombent facilement. En plus de l'alop cie diffuse, il y a un amincissement du tiers externe des sourcils, bien que ce ne soit pas un signe sp cifique d'hypothyro die. Parmi les autres caract ristiques courantes, citons la constipation et la prise de poids (malgr un manque d'app tit). Contrairement la perception populaire, le gain de poids est g n ralement modeste et d principalement la r tention d'eau dans les tissus myx d mateux. La libido est diminu e chez les deux sexes, et il peut y avoir une oligom norrh e ou une am norrh e dans une maladie de longue date, mais la m norragie est galement fr quente. La fertilit est r duite et l'incidence des fausses couches est augment e. Les taux de prolactine sont souvent l g rement augment s (chap. 403) et peuvent contribuer des alt rations de la libido et de la fertilit et provoquer une galactorrh e. La contractilit myocardique et la fr quence du pouls sont r duites, entra nant une r duction du volume de l'AVC et une bradycardie. L'augmentation de la r sistance p riph rique peut s'accompagner d'hypertension, en particulier diastolique. Le flux sanguin est d tourn de la peau, produisant des extr mit s fra ches. Les panchements p ricardiques surviennent chez jusqu' 30 % des patients, mais compromettent rarement le c ur FIGURE 405-6 Aspect facial dans l'hypothyro die. Notez les yeux gonfl s et la peau paissie. interne. Bien que des alt rations de l'isoforme de la cha ne lourde de la myosine expres-2291 sion aient t document es, la cardiomyopathie est inhabituelle. Le liquide peut galement s'accumuler dans d'autres cavit s s reuses et dans l'oreille moyenne, provoquant une surdit conductrice. La fonction pulmonaire est g n ralement normale, mais la dyspn e peut tre caus e par un panchement pleural, une alt ration de la fonction musculaire respiratoire, une diminution de la ventilation ou une apn e du sommeil. Le canal carpien et d'autres syndromes de pi geage sont fr quents, tout comme l'alt ration de la fonction musculaire avec raideur, crampes et douleurs. l'examen, il peut y avoir un rel chement lent des r flexes tendineux et une pseudomyotonie. M moire et la concentration Exp rimentalement, les tomographies par mission de positons (TEP) examinant le m tabolisme du glucose chez les sujets hypothyro diens montr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent une activit r gionale plus faible dans l'amygdale, l'hippocampe et le cortex cingulaire ant rieur p rig nial, entre autres r gions, et cette activit se corrige apr s le remplacement de la thyroxine. Les probl mes neurologiques rares comprennent l'ataxie c r belleuse r versible, la d mence, la psychose et le coma myxoed me. L'enc phalopathie de Hashimoto a t d finie comme un syndrome sensible aux st ro des associ aux anticorps TPO, la myoclonie et l'activit des ondes lentes sur l' lectroenc phalographie, mais la relation avec l'auto-immunit thyro dienne ou l'hypothyro die n'est pas tablie. La voix enrou e et le discours parfois maladroit de l'hypothyro die refl tent l'accumulation de liquide dans les cordes vocales et la langue. Les caract ristiques d crites ci-dessus sont la cons quence d'un d ficit en hormones thyro diennes. Cependant, l'hypothyro die auto-immune peut tre associ e des signes ou sympt mes d'autres maladies auto-immunes, en particulier le vitiligo, l'an mie pernicieuse, la maladie d'Addison, l'alop cie areata et le diab te sucr de type 1. Les associations moins fr quentes comprennent la maladie coeliaque, la dermatite herp tiforme, l'h patite chronique active, la polyarthrite rhumato de, le lupus ryth mateux diss min (LED), la myasth nie grave et le syndrome de Sj gren. L'ophtalmopathie associ e la thyro de, qui survient g n ralement dans la maladie de Graves (voir ci-dessous), survient chez environ 5 % des patients atteints d'hypothyro die auto-immune. L'hypothyro die auto-immune est rare chez les enfants et se pr sente g n ralement avec une croissance lente et une maturation faciale retard e. L'apparition des dents permanentes est galement retard e. La myopathie, avec gonflement musculaire, est plus fr quente chez les enfants que chez les adultes. Dans la plupart des cas, la pubert est retard e, mais la pubert pr coce se produit parfois. Il peut y avoir une d ficience intellectuelle si l'apparition est avant 3 ans et que le d ficit hormonal est s v re. valuation en laboratoire Un r sum des investigations utilis es pour d terminer l'existence et la cause de l'hypothyro die est fourni dans la Fig. 405-7. Un taux normal de TSH exclut l'hypothyro die primaire (mais pas secondaire). Si la TSH est lev e, un taux de T4 non li est n cessaire pour confirmer la pr sence d'une hypothyro die clinique, mais la T4 est inf rieure la TSH lorsqu'elle est utilis e comme test de d pistage, car elle ne d tectera pas l'hypothyro die subclinique. Les taux de T3 non li s circulants sont normaux chez environ 25 % des patients, refl tant les r ponses adaptatives de la d iodinase l'hypothyro die. Les mesures de T3 ne sont donc pas indiqu es. Une fois l'hypothyro die clinique ou subclinique confirm e, l' tiologie est g n ralement facilement tablie en d montrant la pr sence d'anticorps TPO, pr sents chez plus de 90 % des patients atteints d'hypothyro die auto-immune. La TBII peut tre trouv e chez 10 20 % des patients, mais la mesure n'est pas n cessaire en routine. En cas de doute sur la cause d'un goitre associ une hypothyro die, la biopsie FNA peut tre utilis e pour confirmer la pr sence d'une thyro dite auto-immune. D'autres r sultats de laboratoire anormaux dans l'hypothyro die peuvent inclure une augmentation de la cr atine phosphokinase, un taux lev de cholest rol et de triglyc rides et une an mie (g n ralement normocytaire ou macrocytaire). Sauf en cas de carence en fer, l'an mie et d'autres anomalies disparaissent progressivement avec le remplacement de la thyroxine. Diagnostic diff rentiel Un goitre asym trique dans la thyro dite de Hashimoto peut tre confondu avec un MNG ou un carcinome thyro dien, dans lequel des anticorps thyro diens peuvent galement tre pr sents. L' chographie peut tre utilis e pour montrer la pr sence d'une l sion solitaire ou d'une MNG plut t que l' largissement h t rog ne de la thyro de typique de la thyro dite de Hashimoto. La biopsie FNA est utile dans l'investigation des nodules focaux. D'autres causes d'hypothyro die sont discut es ci-dessous et dans le tableau 405-5, mais causent rarement une confusion diagnostique. Troubles de la glande thyro de cependant, des doses plus faibles suffisent jusqu' Mesurer la maladie hypophysaire primaire l g re T4 non li e suspect e ? Mesurer l'hypothyro die T4 non li e Tests d'hypothyro die Mesurer la TSH lev e Normale Basse Normale Basse Hypothyro die auto-immuneR gler les autresOuiAucune cause d'hypothyro die Traitement T4 Suivi annuel Traitement T4 TPOAb+ ou TPOAb-, pas de sympt mes TPOAb+ TPOAb- Pas d'autre exclusion des effets du m dicament, syndrome euthyro dien malade, puis valuer la fonction hypophysaire ant rieure Aucun autre test du tissu thyro dien r siduel n'est d truit. Chez les patients qui d veloppent une hypothyro die apr s le traitement de la maladie de Graves, il existe souvent une fonction autonome sous-jacente, n cessitant des doses de remplacement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | plus faibles (g n ralement 75 125 g/j). Les patients adultes de moins de 60 ans sans signe de maladie cardiaque peuvent commencer prendre 50 100 g de l vothyroxine (T4) par jour. La dose est ajust e en fonction des taux de TSH, dans le but de traiter une TSH normale, id alement dans la moiti inf rieure de la plage de r f rence. Les r ponses TSH sont graduelles et doivent tre mesur es environ 2 mois apr s l'instauration du traitement ou apr s toute modification ult rieure de la posologie de la l vothyroxine. Les effets cliniques du remplacement de la l vothyroxine sont lents appara tre. Les patients peuvent ne pas ressentir de soulagement complet des sympt mes avant 3 6 mois apr s que les niveaux normaux de TSH sont FIGURE 405-7 valuation de l'hypothyro die. TPOAb+, pr sence d'anticorps contre la peroxydase thyro dienne ; restaur . Ajustement de la l vothyroxine TPOAb , anticorps contre la peroxydase thyro dienne absents ; TSH, hormone stimulant la thyro de. la dose est administr e par paliers de 12,5 ou 25 g si la TSH est lev e ; des paliers de m me ampleur doivent tre effectu s si la TSH est supprim e. Patients avec une TSH supprim e de tout L'hypothyro die iatrog ne est une cause fr quente d'hypothyro die et la cause, y compris le surtraitement de la T4, a un risque accru d'auriculaire qui peut souvent tre d tect par le d pistage avant l'apparition des sympt mes. Dans la fibrillation et la r duction de la densit osseuse. les 3 4 premiers mois apr s le traitement l'iode radioactif, un hypothyro die transitoire peut survenir en raison de dommages radiologiques r versibles. Dose faible USP) sont disponibles, ils ne sont pas recommand s car le ratio de traitement la roxine peut tre retir en cas de r cup ration. Parce que TSH T T est non physiologique. L'utilisation de la l vothyroxine associ e des taux est supprim e par l'hyperthyro die, les taux de T4 non li e sont de 34 liothyronine (triiodothyronine, T ) a t tudi e, mais le b n fice d'une meilleure mesure de la fonction thyro dienne que la TSH dans les mois suivants 3 n'a pas t confirm dans les tudes prospectives. Il n'y a pas de traitement l'iode radioactif local. Hypothyro die l g re apr s thyro die sous-totale pour la liothyronine seule en remplacement long terme, car la tomie courte peut galement se r sorber apr s plusieurs mois, car le reste de la glande est une demi-vie qui n cessite trois ou quatre doses quotidiennes et est associ e une stimulation par une augmentation des taux de TSH. niveaux T fluctuants. La carence en iode est responsable du goitre end mique et du cr tinisme 3 Une fois que le remplacement complet est atteint et que les taux de TSH sont stables, il s'agit d'une cause peu fr quente d'hypothyro die chez l'adulte, sauf si la mesure de suivi de l'iode de la TSH est recommand e des intervalles annuels, si l'apport est tr s faible ou s'il existe des facteurs de complication, tels que la con- et peut tre tendue tous les 2 3 ans si une TSH normale est la principale somme des thiocyanates dans le manioc ou la carence en s l nium. Bien que tach pendant plusieurs ann es. Il est important de s'assurer que l'hypothyro die persistante due une carence en iode peut tre trait e avec de la thyroxine, cependant, car les patients ne ressentent aucune diff rence symptomatique. Des mesures de sant publique pour am liorer l'apport en iode doivent tre pr conis es apr s avoir manqu quelques doses de l vothyroxine, ce qui conduit parfois liminer ce probl me. Sel ou pain iod ou un seul bolus d'administration orale jusqu' l'auto-interruption. ou l'huile iod e intramusculaire ont tous t utilis s avec succ s. Chez les patients de poids corporel normal qui prennent 200 g de l vo- Paradoxalement, l'exc s chronique d'iode peut galement induire du goitre et de la thyroxine par jour, un taux lev de TSH est souvent un signe de mauvaise hypothyro die adh rente. Les v nements intracellulaires qui expliquent cet effet sur le traitement. C'est galement l'explication probable de la fluctuation qui n'est pas claire, mais les personnes atteintes de thyro dite auto-immune sont Taux de TSH, malgr un dosage constant de l vothyroxine. Ces patients sont particuli rement sensibles. L'exc s d'iode est responsable de l'hypothyro die ont souvent des niveaux de T4 non li s normaux ou lev s, malgr une l vation qui se produit chez jusqu' 13% des patients trait s par l'amiodarone (voir TSH, car ils se souviennent de prendre des m dicaments pendant quelques jours ci-dessous). D'autres m dicaments, en particulier le lithium, peuvent galement provoquer une hypoth se avant le test ; c'est suffisant pour normaliser les taux de T , mais pas de TSH. C'est du roidisme. L'hypothyro die transitoire caus e par une thyro dite est discut e. 4 Il est important de consid rer une adh rence variable, car ce sch ma de ci-dessous. les tests de la fonction thyro |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dienne sugg rent par ailleurs des troubles associ s L'hypothyro die secondaire est g n ralement diagnostiqu e dans le contexte d'une s cr tion inappropri e de TSH (Tableau 405-3). tant donn que T a une longue demi-vie (7 jours), il peut tre conseill aux patients qui manquent une dose de prendre est tr s rare (Chap. 402). Les taux de TSH peuvent tre faibles, normaux ou m me deux doses des comprim s saut s la fois. D'autres causes d'augmentation l g rement accrue de l'hypothyro die secondaire ; cette derni re est due aux besoins en l vothyroxine doivent tre exclues, en particulier la s cr tion malab de formes immunoactives mais bioinactives de TSH. Le diagnostic de sorption (par exemple, maladie coeliaque, chirurgie du petit intestin), d' strog ne ou de s lec sis est confirm par la d tection d'un faible taux de T non li . L'objectif du traitement par 4 modulateurs des r cepteurs aux strog nes, l'ingestion avec un repas, le maintien des taux de T dans la moiti sup rieure de la plage de r f rence, 4 et les m dicaments qui interf rent avec l'absorption ou le m tabolisme de T, par exemple parce que les taux de TSH ne peuvent pas tre utilis s pour surveiller le traitement. 4 cholestyramine, sulfate ferreux, suppl ments de calcium, inhibiteurs de la pompe protons, lovastatine, hydroxyde d'aluminium, rifampicine, amiodarone, carbamaz pine, ph nyto ne et inhibiteurs de la tyrosine kinase. S'il n'y a pas de fonction thyro dienne r siduelle, la dose de remplacement quotidienne Par d finition, l'hypothyro die subclinique se r f re la biochimie de la l vothyroxine est g n ralement de 1,6 g/kg de poids corporel (g n ralement de 100 150 signes de d ficit en hormones thyro diennes chez les patients qui ont peu de g), id alement prise au moins 30 minutes avant le petit-d jeuner. Chez de nombreux patients, ou aucune caract ristique clinique apparente de l'hypothyro die. Il n'existe pas de recommandations universellement accept es pour la prise en charge de l'hypothyro die subclinique, mais la l vothyroxine est recommand e si la patiente souhaite concevoir ou est enceinte, ou lorsque les taux de TSH sont sup rieurs 10 mUI/L. Lorsque les taux de TSH sont inf rieurs 10 mUI/L, un traitement doit tre envisag lorsque les patients pr sentent des sympt mes vocateurs d'hypothyro die, des anticorps TPO positifs ou tout signe de maladie cardiaque. Il est important de confirmer que toute l vation de la TSH est maintenue sur une p riode de 3 mois avant l'administration du traitement. Tant qu'un traitement excessif est vit , il n'y a aucun risque corriger une TSH l g rement augment e. Le traitement est administr en commen ant par une faible dose de l vothyroxine (25 50 g/j) dans le but de normaliser la TSH. Si la l vothyroxine n'est pas administr e, la fonction thyro dienne doit tre valu e chaque ann e. Rarement, le remplacement de la l vothyroxine est associ des pseudotumeurs c r brales chez les enfants. La pr sentation semble tre idiosyncratique et se produit des mois apr s le d but du traitement. Les femmes ayant des ant c dents ou un risque lev d'hypothyro die doivent s'assurer qu'elles sont euthyro diennes avant la conception et en d but de grossesse, car l'hypothyro die maternelle peut affecter n gativement le d veloppement neuronal f tal et provoquer un accouchement pr matur . La pr sence d'auto-anticorps thyro diens seuls, chez un patient euthyro dien, est galement associ e une fausse couche et un accouchement pr matur ; il n'est pas clair si le traitement par l vothyroxine am liore les r sultats. La fonction thyro dienne doit tre valu e imm diatement apr s la confirmation de la grossesse et toutes les 4 semaines pendant la premi re moiti de la grossesse, avec des tests moins fr quents apr s 20 semaines de gestation (toutes les 6 8 semaines selon si l'ajustement de la dose de l vothyroxine est en cours). Il peut tre n cessaire d'augmenter la dose de l vothyroxine jusqu' 50 % pendant la grossesse, avec un objectif de TSH inf rieur 2,5 mUI/L au cours du premier trimestre et inf rieur 3,0 mUI/L au cours des deuxi me et troisi me trimestres. Apr s l'accouchement, les doses de thyroxine reviennent g n ralement aux niveaux d'avant la grossesse. Les femmes enceintes doivent tre conseill es de s parer l'ingestion de vitamines pr natales et de suppl ments de fer de la l vothyroxine au moins 4 heures. Les patients g s peuvent avoir besoin de 20 % moins de thyroxine que les patients plus jeunes. Chez les personnes g es, en particulier les patients atteints d'une coronaropathie connue, la dose initiale de l vothyroxine est 12,5-25 g/j avec des augmentations similaires tous les 2 3 mois jusqu' ce que la TSH soit normalis e. Chez certains patients, il peut tre impossible d'obtenir un remplacement complet malgr un traitement antiangineux optimal. La chirurgie d'urgence est g n ralement sans danger chez les patients atteints d'hypothyro die non trait e, bien que la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | chirurgie de routine chez un patient hypothyro dien doive tre report e jusqu' ce que l'euthyro die soit atteinte. Le coma myxoed me a toujours un taux de mortalit de 20 40 %, malgr un traitement intensif, et les r sultats sont ind pendants des taux de T4 et de TSH. Les manifestations cliniques comprennent un niveau de conscience r duit, parfois associ des convulsions, ainsi que les autres caract ristiques de l'hypothyro die (tableau 405-6). L'hypothermie peut atteindre 23 C (74 F). Il peut y avoir des ant c dents d'hypothyro die trait e avec une mauvaise observance, ou le patient peut tre non diagnostiqu auparavant. Le coma myxoed me survient presque toujours chez les personnes g es et est g n ralement pr cipit par des facteurs qui nuisent la respiration, tels que les m dicaments (en particulier les s datifs, les anesth siques et les antid presseurs), la pneumonie, l'insuffisance cardiaque congestive, l'infarctus du myocarde, les saignements gastro-intestinaux ou les accidents vasculaires c r braux. Une septic mie doit galement tre suspect e. L'exposition au froid est un facteur de risque L'hypoventilation, conduisant l'hypoxie et l'hypercapnie, joue un r le majeur dans la pathogen se ; l'hypoglyc mie et l'hyponatr mie dilutionnelle contribuent galement au d veloppement du coma myxoed me. La l vothyroxine peut initialement tre administr e en un seul bolus IV de 500 g, qui sert de dose de charge. Bien que la l vothyroxine ne soit pas strictement n cessaire pendant plusieurs jours, elle est g n ralement poursuivie une dose de 50 100 g/j. Si une pr paration IV appropri e n'est pas disponible, la m me dose initiale de l vothyroxine peut tre administr e par sonde nasogastrique (bien que l'absorption puisse tre alt r e dans le myx d me). Une alternative consiste administrer de la liothyronine (T3) par voie intraveineuse ou par sonde nasogastrique, des doses allant de 10 25 g toutes les 8 12 h. Ce traitement a t pr conis car la conversion de T4 T3 est alt r e dans le coma myxoed me. Cependant, l'exc s de liothyronine a le potentiel de provoquer 2293 arythmies. Une autre option consiste combiner la l vothyroxine (200 g) et la liothyronine (25 g) en un seul bolus IV initial suivi d'un traitement quotidien par la l vothyroxine (50 100 g/j) et la liothyronine (10 g toutes les 8 h). Un traitement de soutien doit tre fourni pour corriger toute perturbation m tabolique associ e. Le r chauffement externe n'est indiqu que si la temp rature est <30 C, car il peut entra ner un collapsus cardiovasculaire (chap. 478e). Des couvertures d'espace doivent tre utilis es pour viter toute perte de chaleur suppl mentaire. L'hydrocortisone parent rale (50 mg toutes les 6 h) doit tre administr e, car il existe une alt ration de la r serve surr nalienne dans l'hypothyro die profonde. Tout facteur d clenchant doit tre trait , y compris l'utilisation pr coce d'antibiotiques large spectre, en attendant l'exclusion de l'infection. Un soutien ventilatoire avec une analyse r guli re des gaz du sang est g n ralement n cessaire pendant les 48 premi res heures. Une solution saline hypertonique ou du glucose IV peuvent tre n cessaires en cas d'hyponatr mie ou d'hypoglyc mie s v re ; les liquides IV hypotoniques doivent tre vit s car ils peuvent exacerber la r tention d'eau secondaire une r duction de la perfusion r nale et une s cr tion inappropri e de vasopressine. Le m tabolisme de la plupart des m dicaments est alt r et les s datifs doivent tre vit s si possible ou utilis s des doses r duites. Les taux sanguins de m dicaments doivent tre surveill s, le cas ch ant, pour orienter la posologie. La thyrotoxicose est d finie comme l' tat d'exc s d'hormones thyro diennes et n'est pas synonyme d'hyperthyro die, qui est le r sultat d'une fonction thyro dienne excessive. Cependant, les principales tiologies de la thyr otoxicose sont l'hyperthyro die caus e par la maladie de Graves, la MNG toxique et les ad nomes toxiques. D'autres causes sont num r es dans le tableau 405-7. Maladie de GRAVES pid miologie La MALADIE de Graves repr sente 60 80 % de la thyrotoxicose. La pr valence varie selon les populations, refl tant les facteurs g n tiques et l'apport en iode (un apport lev en iode est associ une pr valence accrue de la maladie de Graves). La maladie de Graves touche jusqu' 2 % des femmes, mais elle est un dixi me plus fr quente chez les hommes. Le trouble commence rarement avant l'adolescence et survient g n ralement entre 20 et 50 ans ; il survient galement chez les personnes g es. Activation de la mutation du r cepteur TSH Activation de la mutation du GS (syndrome de McCune-Albright) M dicaments : exc s d'iode (ph nom ne de Jod-Basedow) Thyro dite subaigu Thyro dite silencieuse Autres causes de destruction thyro dienne : amiodarone, irradiation, infarctus de l'ad nome Ingestion d'un exc s d'hormone thyro dienne (factitia de thyrotox |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | icose) ou de tissu thyro dien Syndrome de r sistance aux hormones thyro diennes : les patients occasionnels peuvent pr senter des caract ristiques de thyr otoxicose Tumeurs chorioniques s cr tant des gonadotrophines Thyr otoxicose gestationnelle aLes taux de TSH circulante sont faibles dans ces formes d'hyperthyro die secondaire. La TSH : La thyr ostimuline Troubles de la glande thyro de 2294 Pathogen se Comme dans l'hypothyro die auto-immune, une combinaison de facteurs environnementaux et g n tiques, y compris les polymorphismes dans HLA-DR, les g nes immunor gulateurs CTLA-4, CD25, PTPN22, FCRL3 et CD226, ainsi que la TSH-R, contribuent la susceptibilit la maladie de Graves. La concordance pour la maladie de Graves chez les jumeaux monozygotes est de 20 30%, contre <5% chez les jumeaux dizygotes. Des preuves indirectes sugg rent que le stress est un facteur environnemental important, fonctionnant probablement par le biais d'effets neuroendocriniens sur le syst me immunitaire. Le tabagisme est un facteur de risque mineur pour la maladie de Graves et un facteur de risque majeur pour le d veloppement de l'ophtalmopathie. Une augmentation soudaine de l'apport en iode peut pr cipiter la maladie de Graves, et il y a une multiplication par trois de l'apparition de la maladie de Graves dans la p riode post-partum. La maladie de Graves peut survenir pendant la phase de reconstitution immunitaire apr s un traitement antir troviral hautement actif (HAART) ou un traitement par alemtuzumab. L'hyperthyro die de la maladie de Graves est caus e par les STI synth tis es dans la glande thyro de ainsi que dans la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques. De tels anticorps peuvent tre d tect s par des dosages biologiques ou en utilisant les dosages TBII plus largement disponibles. La pr sence de TBII chez une patiente atteinte de thyr otoxicose implique l'existence d'une IST, et ces tests sont utiles pour surveiller les patientes gravides chez lesquelles des taux lev s d'IST peuvent traverser le placenta et provoquer une thyr otoxicose n onatale. D'autres r ponses auto-immunes thyro diennes, similaires celles de l'hypothyro die auto-immune (voir ci-dessus), surviennent simultan ment chez les patients atteints de la maladie de Graves. En particulier, les anticorps TPO se produisent dans jusqu' 80 % des cas et servent de marqueur facilement mesurable de l'auto-immunit . Parce que la thyro dite coexistante peut galement affecter la fonction thyro dienne, il n'y a pas de corr lation directe entre le niveau de TSI et les niveaux d'hormones thyro diennes dans la maladie de Graves. long terme, une hypothyro die auto-immune spontan e peut se d velopper chez jusqu' 15 % des patients atteints de la maladie de Graves. Les cytokines semblent jouer un r le majeur dans l'ophtalmopathie associ e la thyro de. Il y a infiltration des muscles extraoculaires par les lymphocytes T activ s ; la lib ration de cytokines telles que l'IFN- , le TNF et l'IL-1 entra ne une activation des fibroblastes et une synth se accrue des glycosaminoglycanes qui pi gent l'eau, entra nant ainsi un gonflement musculaire caract ristique. Tard dans la maladie, il y a une fibrose irr versible des muscles. Les fibroblastes orbitaux peuvent tre particuli rement sensibles aux cytokines, ce qui explique peut- tre la localisation anatomique de la r ponse immunitaire. Bien que la pathogen se de l'ophtalmopathie associ e la thyro de reste incertaine, il existe de plus en plus de preuves que la TSH-R peut tre un auto-antig ne partag qui s'exprime dans l'orbite ; cela expliquerait l'association troite avec la maladie thyro dienne auto-immune. L'augmentation de la graisse est une cause suppl mentaire d'expansion des tissus r trobulbaires. L'augmentation de la pression intra-orbitaire peut entra ner une proptose, une diplopie et une neuropathie optique. Manifestations cliniques Les signes et sympt mes comprennent les caract ristiques communes toutes les causes de thyr otoxicose (tableau 405-8) ainsi que celles sp cifiques la maladie de Graves. Le tableau clinique d pend de la gravit de la thyr otoxicose, de la dur e de la maladie, de la sensibilit individuelle l'exc s d'hormones thyro diennes et de l' ge du patient. Chez les personnes g es, les caract ristiques de la thyr otoxicose peuvent tre subtiles ou masqu es, et les patients peuvent pr senter principalement de la fatigue et une perte de poids, une affection connue sous le nom de thyr otoxicose apathique. Hyperactivit , irritabilit , dysphorie Tachycardie ; fibrillation auriculaire chez les personnes g es Fatigue et faiblesse Peau chaude et humide Perte de poids avec augmentation de l'app tit Faiblesse musculaire, myopathie proximale Oligom norrh e, perte de libido aExclut les signes d'ophtalmopathie et de dermopathie sp cifiques la maladie de Graves. La thyrotoxicose peut entra ner une perte de poids inexpliqu e, malgr un app tit accru, en raison |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de l'augmentation du taux m tabolique. Le gain de poids se produit chez 5% des patients, cependant, en raison de l'augmentation de l'apport alimentaire. D'autres caract ristiques importantes comprennent l'hyperactivit , la nervosit et l'irritabilit , conduisant finalement un sentiment de fatigabilit facile chez certains patients. L'insomnie et une diminution de la concentration sont courantes ; une thyrotoxicose apathique peut tre confondue avec une d pression chez les personnes g es. Le tremblement fin est une constatation fr quente, mieux obtenue en faisant tirer les doigts des patients tout en sentant le bout des doigts avec la paume. Les manifestations neurologiques courantes comprennent l'hyperr flexie, l'atrophie musculaire et la myopathie proximale sans fasciculation. La chor e est rare. La thyrotoxicose est parfois associ e une forme de paralysie p riodique hypokali mique ; ce trouble est particuli rement fr quent chez les hommes asiatiques atteints de thyrotoxicose, mais il se produit galement dans d'autres groupes ethniques. La manifestation cardiovasculaire la plus fr quente est la tachycardie sinusale, souvent associ e des palpitations, occasionnellement caus es par une tachycardie supra-ventriculaire. Le d bit cardiaque lev produit un pouls limite, une pression cardiaque largie et un souffle systolique aortique et peut entra ner une aggravation de l'angine ou de l'insuffisance cardiaque chez les personnes g es ou celles souffrant d'une maladie cardiaque pr existante. La fibrillation auriculaire est plus fr quente chez les patients >50 ans. Le traitement de l' tat thyr otoxique seul convertit la fibrillation auriculaire en rythme sinusal normal chez environ la moiti des patients, sugg rant l'existence d'un probl me cardiaque sous-jacent dans le reste. La peau est g n ralement chaude et humide, et le patient peut se plaindre de transpiration et d'intol rance la chaleur, en particulier par temps chaud. L' ryth me palmaire, l'onycholyse et, moins fr quemment, le prurit, l'urticaire et l'hyperpigmentation diffuse peuvent tre vidents. La texture des cheveux peut devenir fine et une alop cie diffuse se produit chez jusqu' 40 % des patients, persistant pendant des mois apr s la restauration de l'euthyro die. Le temps de transit gastro-intestinal est diminu , ce qui entra ne une augmentation de la fr quence des selles, souvent accompagn e de diarrh e et parfois de st atorrh e l g re. Les femmes souffrent fr quemment d'oligom norrh e ou d'am norrh e ; chez les hommes, il peut y avoir une alt ration de la fonction sexuelle et, rarement, une gyn comastie. L'effet direct des hormones thyro diennes sur la r sorption osseuse entra ne une ost op nie en cas de thyrotoxicose de longue date ; une hypercalc mie l g re survient chez jusqu' 20 % des patients, mais l'hypercalciurie est plus fr quente. Il y a une l g re augmentation du taux de fractures chez les patients ayant des ant c dents de thyr otoxicose. Dans la maladie de Graves, la thyro de est g n ralement largie de mani re diffuse deux trois fois sa taille normale. La consistance est ferme, mais pas nodulaire. Il peut y avoir un frisson ou un bruit, mieux d tect aux marges inf rolat rales des lobes thyro diens, en raison de la vascularisation accrue de la glande et de la circulation hyperdynamique. La r traction du couvercle, provoquant une apparence d visageante, peut se produire dans toute forme de thyr otoxicose et est le r sultat d'une hyperactivit sympathique. Cependant, la maladie de Graves est associ e des signes oculaires sp cifiques qui comprennent l'ophtalmopathie de Graves (Fig. 405-8A). Cette affection est galement appel e ophtalmopathie thyro dienne, car elle survient en l'absence d'hyperthyro die chez 10 % des patients. La plupart de ces personnes souffrent d'hypothyro die auto-immune ou d'anticorps thyro diens. L'apparition de l'ophtalmopathie de Graves survient dans l'ann e pr c dant ou suivant le diagnostic de thyr otoxicose chez 75% des patients mais peut parfois pr c der ou suivre la thyr otoxicose de plusieurs ann es, ce qui explique certains cas d'ophtalmopathie euthyro dienne. Certains patients atteints de la maladie de Graves ont peu de preuves cliniques d'ophtalmopathie. Cependant, les muscles extraoculaires hypertrophi s typiques de la maladie et d'autres caract ristiques subtiles peuvent tre d tect s chez presque tous les patients lorsqu'ils sont examin s par chographie ou tomodensitom trie (TDM) des orbites. Jusqu' 10 % des patients pr sentent des signes unilat raux. Les premi res manifestations de l'ophtalmopathie sont g n ralement une sensation de rugosit , d'inconfort oculaire et de larmoiement excessif. Environ un tiers des patients ont une proptose, mieux d tect e par la visualisation de la scl rotique entre le bord inf rieur de l'iris et la paupi re inf rieure, avec les yeux en position primaire. La proptose peut tre mesur e l'aide d'un exophtalmom tre. Dans les cas gr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aves, la proptose peut causer une exposition corn enne et des dommages, en particulier si les paupi res ne se ferment pas pendant le sommeil. L' d me p riorbitaire, l'injection scl rale et la chimiose sont galement fr quents. Chez 5 10 % des patients, le gonflement musculaire est si grave que la diplopie se produit, g n ralement, mais pas exclusivement, lorsque le patient l ve les yeux et lat ralement. La manifestation la plus grave est la compression du nerf optique Thyrotoxicose primaire Caract ristiques de la maladie de Gravesa ? Toxicose T3 Hyperthyro die subclinique TSH basse, non li e T4 haute Mesure TSH, non li e T4 normale Mesure non li e T3 TSH normale ou augment e, haute non li e T4 Ad nome hypophysaire s cr tant de la TSH ou syndrome de r sistance aux hormones thyro diennes Suivi dans 6 12 semaines TSH haute basse, non li e T4 normale TSH et non li e T4 normale Pas d'autres tests Maladie de Graves Goitre multinodulaire ou ad nomab toxique ? Oui Non Hyperthyro die nodulaire toxique Faible absorption des radionucl ides ? Oui Non Thyro dite destructrice, exc s d'iode ou exc s d'hormones thyro diennes liminer d'autres causes, y compris la stimulation par la gonadotrophine chorionique Les troubles de la glande thyro de qui valuent l'activit de la maladie sont pr f rables des fins de surveillance. Lorsque la maladie oculaire de Graves est active et grave, l'orientation vers un ophtalmologiste est indiqu e et des mesures objectives sont n cessaires, telles que la largeur des fissures de la paupi re ; la coloration corn enne la fluoresc ine ; et l' valuation de la fonction musculaire extraoculaire (par exemple, le tableau de Hess), de la pression intra-oculaire et des champs visuels, de l'acuit et de la vision des couleurs. La dermopathie thyro dienne survient chez <5 % des patients atteints de la maladie de Graves (Fig. 405-8B), presque toujours en pr sence d'une ophtalmopathie mod r e ou s v re. Bien que le plus fr quent sur les aspects ant rieurs et lat raux de la jambe inf rieure FIGURE 405-9 valuation de la thyr otoxicose. aGoitre diffus, anticorps TPO positifs ou TRAb, (d'o le terme myx d me pr tibial), ophtalmopathie, dermopathie. bPeut tre confirm par balayage radionucl idique. TSH, changements cutan s stimulant la thyro de peuvent se produire d'autres sites, hormone. FIGURE 405-8 Caract ristiques de la maladie de Graves. A. Ophtalmopathie dans la maladie de Graves ; la r traction de la paupi re, l' d me p riorbitaire, l'injection conjonctivale et la proptose sont marqu s. B. Dermopathie thyro dienne sur les aspects lat raux des tibias. C. Acropachie thyro dienne. l'apex de l'orbite, entra nant un d me papillaire ; des d fauts du champ p riph rique ; et, si elle n'est pas trait e, une perte permanente de la vision. Le syst me de notation NO SPECS pour valuer l'ophtalmopathie est un acronyme d riv des changements suivants : 0 = Aucun signe ou sympt me 1 = Seuls les signes (r traction de la paupi re ou d calage), aucun sympt me 2 = Atteinte des tissus mous (p riorbitaire Bien qu'utile en tant que mn monique, le sch ma NO SPECS est insuffisant pour d crire compl tement la maladie oculaire, et les patients ne progressent pas n cessairement d'une classe l'autre ; syst mes de notation alternatifs, en particulier apr s un traumatisme. La l sion typique est une plaque non enflamm e class e indu-2295 avec une couleur rose fonc ou violette et un aspect peau orange . Une atteinte nodulaire peut survenir, et la maladie peut rarement s' tendre sur toute la partie inf rieure de la jambe et du pied, imitant l' l phantiasis. L'acropachie thyro dienne fait r f rence une forme de clubbing trouv e chez <1 % des patients atteints de la maladie de Graves (Fig. 405-8C). Il est si fortement associ la dermopathie thyro dienne qu'une cause alternative de clubbing doit tre recherch e chez un patient de Graves sans atteinte cutan e et orbitale co ncidente. valuation en laboratoire Les investigations utilis es pour d terminer l'existence et la cause de la thyr otoxicose sont r sum es dans la Fig. 405-9. Dans la maladie de Graves, le taux de TSH est supprim et les taux d'hormones thyro diennes totales et non li es sont augment s. Chez 2 5 % des patients (et plus dans les zones d'apport limite en iode), seule la T3 est augment e (toxicose la T3). L' tat inverse de la toxicose T4, avec des taux lev s de T4 totale et non li e et de T3 normale, est parfois observ lorsque l'hyperthyro die est induite par un exc s d'iode, fournissant un substrat suppl mentaire pour la synth se des hormones thyro diennes. La mesure des anticorps TPO ou TRAb peut tre utile si le diagnostic n'est pas clair cliniquement mais n'est pas n cessaire en routine. Les anomalies associ es qui peuvent causer une confusion diagnostique dans la thyr otoxicose comprennent une l vation de la bilirubine, des enzymes h patiques et de la ferritine. Une an mie microcytaire et une thr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ombocytop nie peuvent survenir. Diagnostic diff rentiel Le diagnostic de la maladie de Graves est simple chez un patient pr sentant une thyr otoxicose biochimiquement confirm e, un goitre diffus la palpation, une ophtalmopathie et souvent des ant c dents personnels ou familiaux de troubles auto-immuns. Pour les patients atteints de thyrotoxicose qui ne pr sentent pas ces caract ristiques, le diagnostic est g n ralement tabli par une analyse et une absorption de la thyro de par les radionucl ides (99mTc, 123I ou 131I), qui distingueront l'absorption diffuse et lev e de la maladie de Graves de la thyro dite destructrice, du tissu thyro dien ectopique et de la thyrotoxicose factice. La scintigraphie est le test de diagnostic pr f r ; cependant, la mesure de TRAb peut tre utilis e pour valuer l'activit auto-immune. Dans l'hyperthyro die secondaire due une tumeur hypophysaire s cr tant 2296 TSH, il existe galement un goitre diffus. La pr sence d'un taux de TSH non supprim et la d couverte d'une tumeur hypophysaire la tomodensitom trie ou l'IRM sugg rent ce diagnostic. Les caract ristiques cliniques de la thyrotoxicose peuvent imiter certains aspects d'autres troubles, notamment les attaques de panique, la manie, le ph ochromocytome et la perte de poids associ e une tumeur maligne. Le diagnostic de thyrotoxicose peut tre facilement exclu si les taux de TSH et de T4 et T3 non li s sont normaux. Une TSH normale exclut galement la maladie de Graves comme cause de goitre diffus. volution clinique Les caract ristiques cliniques s'aggravent g n ralement sans traitement ; la mortalit tait de 10 30 % avant l'introduction d'un traitement satisfaisant. Certains patients atteints de la maladie de Graves l g re pr sentent des rechutes et des r missions spontan es. Rarement, il peut y avoir une fluctuation entre l'hypo et l'hyperthyro die en raison de changements dans l'activit fonctionnelle des anticorps TSH-R. Environ 15 % des patients qui entrent en r mission apr s le traitement d veloppent une hypothyro die 10 15 ans plus tard la suite du processus auto-immun destructeur. L' volution clinique de l'ophtalmopathie ne suit pas celle de la maladie thyro dienne. L'ophtalmopathie s'aggrave g n ralement au cours des 3 6 premiers mois, suivie d'une phase de plateau au cours des 12 18 prochains mois, avec une am lioration spontan e, en particulier des modifications des tissus mous. Cependant, le cours est plus fulminant chez jusqu' 5 % des patients, n cessitant une intervention en phase aigu en cas de compression du nerf optique ou d'ulc ration de la corn e. La diplopie peut appara tre tardivement dans la maladie en raison d'une fibrose des muscles extraoculaires. Le traitement l'iode radioactif de l'hyperthyro die aggrave la maladie oculaire chez une petite proportion de patients (en particulier les fumeurs). Les m dicaments antithyro diens ou la chirurgie n'ont aucun effet ind sirable sur l' volution clinique de l'ophtalmopathie. La dermopathie thyro dienne, lorsqu'elle survient, appara t g n ralement 1 2 ans apr s le d veloppement de l'hyperthyro die de Graves ; elle peut s'am liorer spontan ment. L'hyperthyro die de la maladie de Graves est trait e en r duisant la synth se des hormones thyro diennes, en utilisant des m dicaments antithyro diens ou en r duisant la quantit de tissu thyro dien avec un traitement l'iode radioactif (131I) ou par thyro dectomie. Les m dicaments antithyro diens sont la th rapie pr dominante dans de nombreux centres en Europe et au Japon, tandis que l'iode radioactif est plus souvent la premi re ligne de traitement en Am rique du Nord. Ces diff rences refl tent le fait qu'aucune approche unique n'est optimale et que les patients peuvent n cessiter plusieurs traitements pour obtenir une r mission. Les principaux m dicaments antithyro diens sont les thionamides, tels que le propylthiouracile, le carbimazole (non disponible aux tats-Unis), et le m tabolite actif de ce dernier, le m thimazole. Tous inhibent la fonction du TPO, r duisant l'oxydation et l'organisation de l'iodure. Ces m dicaments r duisent galement les taux d'anticorps thyro diens par des m canismes qui restent flous, et ils semblent augmenter les taux de r mission. Le propylthiouracile inhibe la d iodation de la T4 T3. Cependant, cet effet est d'un b n fice mineur, sauf dans la thyr otoxicose la plus s v re, et est compens par la demi-vie beaucoup plus courte de ce m dicament (90 min) par rapport au m thimazole (6 h). En raison de l'h patotoxicit du propylthiouracile, la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis a des indications limit es pour son utilisation au premier trimestre de la grossesse, le traitement de la crise thyro dienne et les patients pr sentant des effets ind sirables mineurs au m thimazole. Si le propylthiouracile est utilis , une surveillance des tests de la fonction h patique est recommand e. Il existe de nombreuses variantes de sch mas th |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rapeutiques antithyro diens. La dose initiale de carbimazole ou de m thimazole est g n ralement de 10 20 mg toutes les 8 ou 12 heures, mais un dosage une fois par jour est possible apr s la restauration de l'euthyro die. Le propylthiouracile est administr une dose de 100 200 mg toutes les 6 8 heures, et des doses fractionn es sont g n ralement administr es tout au long du traitement. Des doses plus faibles de chaque m dicament peuvent suffire dans les zones faible apport en iode. La dose initiale d'antithyro diens peut tre progressivement r duite (sch ma posologique) mesure que la thyr otoxicose s'am liore. Alternativement, des doses lev es peuvent tre administr es en association avec une suppl mentation en l vothyroxine (sch ma de remplacement des blocs) pour viter l'hypothyro die induite par le m dicament. Le sch ma posologique est pr f r pour minimiser la dose de m dicament antithyro dien et fournir un indice de r ponse au traitement. Les tests de la fonction thyro dienne et les manifestations cliniques sont examin s 4 6 semaines apr s le d but du traitement, et la dose est titr e en fonction des taux de T4 non li s. La plupart des patients n'atteignent l'euthyro die que 6 8 semaines apr s le d but du traitement. Les taux de TSH restent souvent supprim s pendant plusieurs mois et ne fournissent donc pas d'indice sensible de la r ponse au traitement. Les doses quotidiennes habituelles d'entretien des m dicaments antithyro diens dans le r gime de titration sont de 2,5 10 mg de carbimazole ou de m thimazole et de 50 100 mg de propylthiouracile. Dans le sch ma de remplacement des blocs, la dose initiale d'antithyro dien est maintenue constante et la dose de l vothyroxine est ajust e pour maintenir des taux de T4 non li s normaux. Lorsque la suppression de la TSH est att nu e, les taux de TSH peuvent galement tre utilis s pour surveiller le traitement. Les taux de r mission maximaux (jusqu' 30-60 % dans certaines populations) sont atteints 12 18 mois pour le sch ma de titration et 6 mois pour le sch ma de remplacement des blocs. Pour des raisons peu claires, les taux de r mission semblent varier selon les r gions g ographiques. Les patients plus jeunes, les hommes, les fumeurs et les patients atteints d'hyperthyro die s v re et de gros goitres sont les plus susceptibles de rechuter l'arr t du traitement, mais les r sultats sont difficiles pr dire. Tous les patients doivent tre suivis de pr s en cas de rechute au cours de la premi re ann e suivant le traitement et au moins une fois par an par la suite. Les effets secondaires mineurs courants des m dicaments antithyro diens sont les ruptions cutan es, l'urticaire, la fi vre et l'arthralgie (1 5 % des patients). Ceux-ci peuvent se r sorber spontan ment ou apr s avoir substitu un autre m dicament antithyro dien. Les effets secondaires rares mais majeurs comprennent l'h patite (propylthiouracile ; viter l'utilisation chez les enfants) et la cholestase (m thimazole et carbimazole) ; un syndrome de type LED ; et, plus important encore, l'agranulocytose (<1 %). Il est essentiel que les m dicaments antithyro diens soient arr t s et non red marr s si un patient d veloppe des effets secondaires majeurs. Des instructions crites doivent tre fournies concernant les sympt mes d'une agranulocytose possible (par exemple, mal de gorge, fi vre, ulc res de la bouche) et la n cessit d'arr ter le traitement en attendant une num ration formule sanguine compl te urgente pour confirmer l'absence d'agranulocytose. La prise en charge de l'agranulocytose est d crite au chapitre 130. Il n'est pas utile de surveiller les num rations globulaires de mani re prospective, car l'apparition de l'agranulocytose est idiosyncratique et soudaine. Le propranolol (20 40 mg toutes les 6 h) ou les inhibiteurs s lectifs des r cepteurs 1 action plus longue tels que l'at nolol peuvent tre utiles pour contr ler les sympt mes adr nergiques, en particulier dans les premiers stades avant que les m dicaments antithyro diens ne prennent effet. Les b ta-bloquants sont galement utiles chez les patients atteints de paralysie p riodique thyr otoxique, en attendant la correction de la thyr otoxicose. En consultation avec un cardiologue, une anticoagulation la warfarine doit tre envisag e chez tous les patients atteints de fibrillation auriculaire qui reviennent souvent spontan ment au rythme sinusal avec contr le de l'hyperthyro die. Une diminution des doses de warfarine est n cessaire lorsque les patients sont thyrotoxiques. Si la digoxine est utilis e, des doses accrues sont souvent n cessaires l' tat thyr otoxique. L'iode radioactif provoque la destruction progressive des cellules thyro diennes et peut tre utilis comme traitement initial ou pour les rechutes apr s un essai de m dicaments antithyro diens. Il existe un faible risque de crise thyr otoxique (voir ci-dessous) apr s l'iode radioactif, qui peut tre minimis par un pr traitement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | avec des m dicaments antithyro diens pendant au moins un mois avant le traitement. Un traitement ant rieur avec des m dicaments antithyro diens doit tre envisag pour tous les patients g s ou pour ceux qui ont des probl mes cardiaques afin d' puiser les r serves d'hormones thyro diennes avant l'administration d'iode radioactif. Le carbimazole ou le m thimazole doit tre arr t 3 5 jours avant l'administration d'iode radioactif pour obtenir une absorption optimale de l'iode. Le propylthiouracile semble avoir un effet radioprotecteur prolong et doit tre arr t pendant une p riode plus longue avant l'administration d'iode radioactif, sinon une dose plus importante d'iode radioactif sera n cessaire. Les efforts visant calculer une dose optimale d'iode radioactif qui atteint l'euthyro die sans incidence lev e de rechute ou de progression vers l'hypothyro die n'ont pas abouti. Certains patients rechutent in vitablement apr s une dose unique car les effets biologiques des radiations varient d'un individu l'autre, et l'hypothyro die ne peut pas tre uniform ment vit e m me en utilisant une dosim trie pr cise. Une strat gie pratique consiste donner une dose fixe en fonction des caract ristiques cliniques, telles que la gravit de la thyr otoxicose, la taille du goitre (augmente la dose n cessaire) et le niveau d'absorption d'iode radioactif (diminue la dose n cessaire). La posologie de 131I varie g n ralement entre 370 MBq (10 mCi) et 555 MBq (15 mCi). La plupart des autorit s favorisent une approche visant l'ablation de la thyro de (par opposition l'euthyro die), tant donn que le remplacement de la l vothyroxine est simple et que la plupart des patients voluent finalement vers l'hypothyro die sur 5 10 ans, souvent avec un certain retard dans le diagnostic de l'hypothyro die. Certaines pr cautions de radioprotection sont n cessaires dans les premiers jours suivant le traitement l'iode radioactif, mais les directives exactes varient en fonction des protocoles locaux. En g n ral, les patients doivent viter tout contact troit et prolong avec les enfants et les femmes enceintes pendant 5 7 jours en raison de la transmission possible d'isotopes r siduels et de l'exposition aux radiations manant de la glande. Rarement, il peut y avoir une l g re douleur due une thyro dite radiologique 1 2 semaines apr s le traitement. L'hyperthyro die peut persister pendant 2 3 mois avant que l'iode radioactif ne prenne pleinement effet. Pour cette raison, des b ta-bloquants ou des m dicaments antithyro diens peuvent tre utilis s pour contr ler les sympt mes pendant cet intervalle. L'hyperthyro die persistante peut tre trait e avec une deuxi me dose d'iode radioactif, g n ralement 6 mois apr s la premi re dose. Le risque d'hypothyro die apr s l'iode radioactif d pend de la posologie, mais est d'au moins 10 20 % la premi re ann e et de 5 % par an par la suite. Les patients doivent tre inform s de cette possibilit avant le traitement et doivent faire l'objet d'un suivi troit au cours de la premi re ann e, suivi d'un test annuel de la fonction thyro dienne. La grossesse et l'allaitement sont des contre-indications absolues au traitement l'iode radioactif, mais les patientes peuvent concevoir en toute s curit 6 mois apr s le traitement. La pr sence d'une ophtalmopathie s v re n cessite de la prudence, et certaines autorit s pr conisent l'utilisation de la prednisone, 40 mg/j, au moment du traitement l'iode radioactif, diminu e sur 6 12 semaines pour pr venir l'exacerbation de l'ophtalmopathie. Le risque global de cancer apr s un traitement l'iode radioactif chez l'adulte n'est pas augment . Bien que de nombreux m decins vitent l'iode radioactif chez les enfants et les adolescents en raison des risques th oriques de malignit , de nouvelles preuves sugg rent que l'iode radioactif peut tre utilis en toute s curit chez les enfants plus g s. La thyro dectomie sous-totale ou quasi-totale est une option pour les patients qui rechutent apr s des m dicaments antithyro diens et pr f rent ce traitement l'iode radioactif. Certains experts recommandent la chirurgie chez les jeunes, en particulier lorsque le goitre est tr s grand. Un contr le minutieux de la thyr otoxicose avec des m dicaments antithyro diens, suivis d'iodure de potassium (3 gouttes de SSKI par voie orale), est n cessaire avant la chirurgie pour viter une crise thyr otoxique et r duire la vascularisation de la glande. Les complications majeures de la chirurgie - saignements, d me laryng , hypoparathyro die et l sions des nerfs laryng s r currents - sont inhabituelles lorsque la proc dure est effectu e par des chirurgiens hautement exp riment s. Les taux de r cidive dans les meilleures s ries sont <2 %, mais le taux d'hypothyro die n'est que l g rement inf rieur celui qui suit un traitement l'iode radioactif. Le sch ma posologique des m dicaments antithyro diens doit tre utilis pour g rer la maladie de Gr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | aves pendant la grossesse, car le passage transplacentaire de ces m dicaments peut produire une hypothyro die f tale et un goitre si la dose maternelle est excessive. Si disponible, le propylthiouracile doit tre utilis en d but de gestation en raison de l'association de rares cas d'aplasie cuiteuse f tale et d'autres d fauts, tels que l'atr sie du choanal avec le carbimazole et le m thimazole. Comme indiqu ci-dessus, en raison de son association rare avec l'h patotoxicit , le propylthiouracile doit tre limit au premier trimestre, puis le traitement maternel doit tre converti en m thimazole (ou carbimazole) un rapport de 15 20 mg de propylthiouracile pour 1 mg de m thimazole. La dose la plus faible de m dicament antithyro dien efficace doit tre utilis e tout au long de la gestation pour maintenir le taux de T4 libre s rique maternelle la limite sup rieure de la plage de r f rence normale non gravide. Il est souvent possible d'arr ter le traitement au cours du dernier trimestre car les IST ont tendance diminuer pendant la grossesse. N anmoins, le transfert transplacentaire de ces anticorps provoque rarement une thyrotoxicose f tale ou n onatale. Une mauvaise croissance intra-ut rine, une fr quence cardiaque f tale >160 battements/min et des niveaux lev s de STI maternelle au cours du dernier trimestre peuvent annoncer cette complication. Les m dicaments antithyro diens administr s la m re peuvent tre utilis s pour traiter le f tus et peuvent tre n cessaires pendant 1 3 mois apr s l'accouchement, jusqu' ce que les anticorps maternels disparaissent de la circulation sanguine du b b . La p riode post-partum est une p riode de risque majeur de rechute de la maladie de Graves. L'allaitement est sans danger avec de faibles doses de m dicaments antithyro diens. La maladie de Graves chez les enfants est g n ralement prise en charge par le m thimazole ou le carbimazole ( vitez le propylthiouracile), souvent administr en 2297 au cours prolong du sch ma posologique. La chirurgie ou l'iode radioactif peuvent tre indiqu s pour une maladie grave. La crise thyrotoxique, ou temp te thyro dienne, est rare et se pr sente comme une exacerbation mortelle de l'hyperthyro die, accompagn e de fi vre, de d lire, de convulsions, de coma, de vomissements, de diarrh e et de jaunisse. Le taux de mortalit due l'insuffisance cardiaque, l'arythmie ou l'hyperthermie peut atteindre 30 %, m me avec un traitement. La crise thyrotoxique est g n ralement pr cipit e par une maladie aigu (par exemple, un accident vasculaire c r bral, une infection, un traumatisme, une acidoc tose diab tique), une intervention chirurgicale (en particulier sur la thyro de) ou un traitement l'iode radioactif d'un patient souffrant d'hyperthyro die partiellement trait e ou non trait e. La prise en charge n cessite une surveillance intensive et des soins de soutien, l'identification et le traitement de la cause pr cipitante et des mesures qui r duisent la synth se des hormones thyro diennes. De fortes doses de propylthiouracile (dose de charge de 500 1000 mg et 250 mg toutes les 4 h) doivent tre administr es par voie orale ou par sonde nasogastrique ou par rectum ; l'action inhibitrice du m dicament sur la conversion de T4 T3 en fait le m dicament antithyro dien de choix. S'il n'est pas disponible, le m thimazole peut tre utilis des doses allant jusqu' 30 mg toutes les 12 h. Une heure apr s la premi re dose de propylthiouracile, de l'iodure stable est administr pour bloquer la synth se des hormones thyro diennes via l'effet Wolff-Chaikoff (le d lai permet au m dicament antithyro dien d'emp cher l'exc s d'iode d' tre incorpor dans la nouvelle hormone). Une solution satur e d'iodure de potassium (5 gouttes de SSKI toutes les 6 h) ou, le cas ch ant, d'ipodate ou d'acide iopano que (500 mg toutes les 12 h) peut tre administr e par voie orale. Iodure de sodium g IV toutes les 6 h, est une alternative mais n'est pas g n ralement disponible. Le propranolol doit galement tre administr pour r duire la tachycardie et d'autres manifestations adr nergiques (60 80 mg PO toutes les 4 h ; ou 2 mg IV toutes les 4 h). Bien que d'autres b ta-bloquants puissent tre utilis s, de fortes doses de propranolol diminuent la conversion en T4 T3 et les doses peuvent tre facilement ajust es. La prudence est n cessaire pour viter les effets inotropes n gatifs aigus, mais le contr le de la fr quence cardiaque est important, car certains patients d veloppent une forme d'insuffisance cardiaque haut d bit. L'esmolol IV courte dur e d'action peut tre utilis pour diminuer la fr quence cardiaque tout en surveillant les signes d'insuffisance cardiaque. Les mesures th rapeutiques suppl mentaires comprennent les glucocortico des (par exemple, l'hydrocortisone 300 mg en bolus IV, puis 100 mg toutes les 8 h), les antibiotiques en cas d'infection, le refroidissement, l'oxyg ne et les liquides IV. L'ophtalmopathie ne n cessite aucun traitem |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent actif lorsqu'elle est l g re ou mod r e, car il y a g n ralement une am lioration spontan e. Les mesures g n rales comprennent un contr le m ticuleux des taux d'hormones thyro diennes, l'arr t du tabagisme et une explication de l'histoire naturelle de l'ophtalmopathie. L'inconfort peut tre soulag avec des larmes artificielles (par exemple, 1% de m thylcellulose), une pommade pour les yeux et l'utilisation de lunettes fonc es avec des montures lat rales. L' d me p riorbitaire peut r pondre une position de sommeil plus droite ou un diur tique. L'exposition corn enne pendant le sommeil peut tre vit e en utilisant des patchs ou en scotchant les paupi res. Des degr s mineurs de diplopie s'am liorent avec des prismes mont s sur des lunettes. L'ophtalmopathie s v re, avec atteinte du nerf optique ou chimiose entra nant des l sions corn ennes, est une urgence n cessitant une prise en charge conjointe avec un ophtalmologiste. Le traitement puls par m thylprednisolone IV (par exemple, 500 mg de m thylprednisolone une fois par semaine pendant 6 semaines, puis 250 mg une fois par semaine pendant 6 semaines) est pr f rable aux glucocortico des oraux, qui sont utilis s pour la maladie mod r ment active. Lorsque les glucocortico des sont inefficaces, la d compression orbitale peut tre obtenue en retirant l'os de n'importe quelle paroi de l'orbite, permettant ainsi le d placement de la graisse et des muscles extraoculaires gonfl s. La voie transantrale est utilis e le plus souvent car elle ne n cessite pas d'incision externe. La proptose recule en moyenne de 5 mm, mais il peut y avoir une diplopie r siduelle ou m me aggrav e. Une fois la maladie oculaire stabilis e, une intervention chirurgicale peut tre indiqu e pour soulager la diplopie et corriger l'apparence. La radioth rapie par faisceau externe des orbites est utilis e depuis de nombreuses ann es, mais l'efficacit de cette th rapie reste incertaine, et il est pr f rable de la r server aux personnes atteintes d'une maladie mod r ment active qui ont chou ou qui ne sont pas candidates un traitement par glucocortico des. D'autres agents immunosuppresseurs tels que le rituximab ont montr certains avantages, mais leur r le n'a pas encore t tabli. La dermopathie thyro dienne ne n cessite g n ralement pas de traitement, mais elle peut causer des probl mes cosm tiques ou interf rer avec l'ajustement des chaussures. Chirurgical Les troubles de l'ablation de la glande thyro de 2298 ne sont pas indiqu s. Si n cessaire, le traitement consiste en une pommade glucocortico de topique haute puissance sous un pansement occlusif. L'octr otide peut tre b n fique dans certains cas. La thyro dite destructrice (thyro dite subaigu ou silencieuse) se pr sente g n ralement avec une phase thyrotoxique courte en raison de la lib ration d'hormones thyro diennes pr form es et du catabolisme de la Tg (voir Thyro dite subaigu ci-dessous). La v ritable hyperthyro die est absente, comme en t moigne une faible absorption des radionucl ides. Les niveaux de Tg circulante sont g n ralement augment s. Les autres causes de thyrotoxicose avec une absorption faible ou absente de radionucl ides thyro diens comprennent les factices de thyrotoxicose, l'exc s d'iode et, rarement, le tissu thyro dien ectopique, en particulier les t ratomes de l'ovaire (struma ovarii) et le carcinome folliculaire m tastatique fonctionnel. Les tudes sur les radionucl ides du corps entier peuvent d montrer un tissu thyro dien ectopique, et les factices de thyrotoxicose peuvent tre distingu es de la thyro dite destructrice par les caract ristiques cliniques et les faibles niveaux de Tg. Le traitement l'amiodarone est associ une thyrotoxicose chez jusqu' 10 % des patients, en particulier dans les zones faible apport en iode (voir ci-dessous). L'ad nome hypophysaire s cr tant de la TSH est une cause rare de thyrotoxicose. Elle est caract ris e par la pr sence d'un taux de TSH anormalement normal ou augment chez un patient pr sentant une hyperthyro die, un goitre diffus et des taux lev s de T4 et de T3 (chap. 403). Des niveaux lev s de la sous-unit de la TSH, lib r s par l'ad nome s cr tant la TSH, confirment ce diagnostic, qui peut tre confirm en d montrant la tumeur hypophysaire l'IRM ou la tomodensitom trie. Une combinaison de chirurgie transsph no dale, d'irradiation sella et d'octr otide peut tre n cessaire pour normaliser la TSH, car bon nombre de ces tumeurs sont importantes et localement invasives au moment du diagnostic. L'iode radioactif ou les m dicaments antithyro diens peuvent tre utilis s pour contr ler la thyrotoxicose. La thyrotoxicose caus e par le MNG toxique et les nodules solitaires hyperfonctionnels est discut e ci-dessous. Une classification cliniquement utile de la thyro dite est bas e sur l'apparition et la dur e de la maladie (tableau 405-9). La thyro dite aigu est rare et due une infection suppur e de la thyro de. Chez les e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nfants et les jeunes adultes, la cause la plus fr quente est la pr sence d'un sinus piriforme, vestige de la quatri me poche branchiale qui relie l'oropharynx la thyro de. Ces sinus sont principalement du c t gauche. Un goitre de longue date et une d g n rescence dans une tumeur maligne de la thyro de sont des facteurs de risque chez les personnes g es. Le patient pr sente une douleur thyro dienne, souvent r f r e la gorge ou aux oreilles, et un petit goitre tendre qui peut tre asym trique. La fi vre, la dysphagie et l' ryth me thyro dien sont fr quents, tout comme les sympt mes syst miques d'une maladie f brile et d'une lymphad nopathie. TAblE 405-9 CAuSES of THyRoiDiTiS Acute Bacterial infection : especially Staphylococcus, Streptococcus, and Enterobacter Fungal infection : Aspergillus, Candida, Coccidioides, Histoplasma, and Pneumocystis Radiation thyroiditis after 131I treatment 50 ESR TSH (mU/L)UT4 (pmol/L)5 0.5 0.01 40 30 10 0 20ESR (mm/h) 100 0 50 UT4 TSH Thyro dite virale (ou granulomateuse) Thyro dite silencieuse (y compris thyro dite post-partum) Infection mycobact rienne Induite par un m dicament (interf ron, amiodarone) Auto-immunit : thyro dite focale, thyro dite de Hashimoto, thyro dite atrophique Thyro dite de Riedel Thyro dite parasitaire : chinococcose, strongylo dose, cysticercose Traumatique : apr s palpation Le diagnostic diff rentiel de la douleur thyro dienne comprend une thyro dite subaigu ou, rarement, chronique ; une h morragie dans un kyste ; une tumeur maligne, y compris un lymphome ; et, rarement, une thyro dite ou une amylose induite par l'amiodarone. Cependant, la pr sentation abrupte et les caract ristiques cliniques de la thyro dite aigu provoquent rarement de la confusion. La vitesse de s dimentation des rythrocytes (ESR) et les globules blancs le nombre est g n ralement augment , mais la fonction thyro dienne est normale. La biopsie FNA montre une infiltration par des leucocytes polymorphonucl aires ; la culture de l' chantillon peut identifier l'organisme. La prudence est n cessaire chez les patients immunod prim s car une thyro dite fongique, mycobact rienne ou pneumocystique peut survenir dans ce contexte. Le traitement antibiotique est guid initialement par la coloration de Gram et, par la suite, par les cultures de la biopsie FNA. Une intervention chirurgicale peut tre n cessaire pour drainer un abc s, qui peut tre localis par tomodensitom trie ou chographie. L'obstruction trach ale, la septic mie, l'abc s r tropharyng , la m diastinite et la thrombose veineuse jugulaire peuvent compliquer la thyro dite aigu , mais sont rares avec l'utilisation rapide d'antibiotiques. On parle aussi de thyro dite de Quervain, de thyro dite granulomateuse ou de thyro dite virale. De nombreux virus ont t impliqu s, notamment les oreillons, le coxsackie, la grippe, les ad novirus et les chovirus, mais les tentatives d'identification du virus chez un patient individuel sont souvent infructueuses et n'influencent pas la prise en charge. Le diagnostic de thyro dite subaigu est souvent n glig car les sympt mes peuvent imiter la pharyngite. L'incidence maximale se produit 30 50 ans, et les femmes sont touch es trois fois plus fr quemment que les hommes. Physiopathologie La thyro de pr sente un infiltrat inflammatoire irr gulier caract ristique avec une perturbation des follicules thyro diens et des cellules g antes multinucl es dans certains follicules. Les changements folliculaires voluent vers des granulomes accompagn s de fibrose. Enfin, la thyro de revient la normale, g n ralement plusieurs mois apr s l'apparition. Au cours de la phase initiale de destruction folliculaire, il y a lib ration de Tg et d'hormones thyro diennes, entra nant une augmentation de la T4 et de la T3 circulantes et une suppression de la TSH (Fig. 405-10). Au cours de cette phase destructrice, l'absorption d'iode radioactif est faible ou ind tectable. Apr s plusieurs semaines, la thyro de est appauvrie en hormone thyro dienne stock e et une phase d'hypothyro die se produit g n ralement, avec un faible taux de T4 non li e (et parfois de T3) et une augmentation mod r e des taux de TSH. L'absorption d'iode radioactif revient la normale ou est m me augment e en raison de l'augmentation de la TSH. Enfin, les taux d'hormones thyro diennes et de TSH reviennent la normale lorsque la maladie dispara t. Manifestations cliniques Le patient pr sente g n ralement une thyro de douloureuse et largie, parfois accompagn e de fi vre. Peut- tre. FIGURE 405-10 VOLUTION clinique de la thyro dite subaigu . La lib ration d'hormones thyro diennes est initialement associ e une phase thyrotoxique et une hormone thyr ostimulante (TSH) supprim e. Il s'ensuit alors une phase hypothyro dienne, avec de faibles taux de T4 et de TSH qui sont initialement faibles mais qui augmentent progressivement. Au cours de la phase de r cup ration, l'augmentation des taux de TSH combin e la r so |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lution des l sions folliculaires thyro diennes entra ne une normalisation de la fonction thyro dienne, souvent plusieurs mois apr s le d but de la maladie. ESR, vitesse de s dimentation rythrocytaire ; UT4, T4 libre ou non li e. caract ristiques de la thyrotoxicose ou de l'hypothyro die, selon la phase de la maladie. Un malaise et les sympt mes d'une infection des voies respiratoires sup rieures peuvent pr c der les caract ristiques li es la thyro de de plusieurs semaines. Chez d'autres patients, l'apparition est aigu , s v re et sans ant c dent vident. Le patient se plaint g n ralement d'un mal de gorge, et l'examen r v le un petit goitre qui est d licieusement tendre. La douleur est souvent r f r e la m choire ou l'oreille. La r solution compl te est le r sultat habituel, mais l'hypothyro die permanente apparition tardive survient dans 15 % des cas, en particulier chez les personnes pr sentant une auto-immunit thyro dienne co ncidente. Un cours prolong sur plusieurs mois, avec une ou plusieurs rechutes, se produit chez un petit pourcentage de patients. valuation en laboratoire Comme le montre la Fig. 405-10, les tests de la fonction thyro dienne voluent de mani re caract ristique en trois phases distinctes sur environ 6 mois : (1) phase thyrotoxique, (2) phase hypothyro dienne et (3) phase de r cup ration. Dans la phase thyrotoxique, les taux de T4 et de T3 sont augment s, refl tant leur d charge par les cellules thyro diennes endommag es, et la TSH est supprim e. Le rapport T4/T3 est sup rieur celui de la maladie de Graves ou de l'autonomie thyro dienne, dans laquelle la T3 est souvent augment e de mani re disproportionn e. Le diagnostic est confirm par une RSE lev e et une faible absorption d'iode radioactif (<5 %) ou de pertechn tate de 99mTc (par rapport la concentration de pertechn tate de la glande salivaire). Le nombre de globules blancs peut tre augment et les anticorps thyro diens sont n gatifs. En cas de doute sur le diagnostic, la biopsie FNA peut tre utile, en particulier pour distinguer l'atteinte unilat rale du saignement dans un kyste ou un n oplasme. Des doses relativement importantes d'aspirine (par exemple, 600 mg toutes les 4 6 heures) ou d'AINS sont suffisantes pour contr ler les sympt mes dans de nombreux cas. Si ce traitement est inad quat, ou si le patient pr sente des sympt mes locaux ou syst miques marqu s, des glucocortico des doivent tre administr s. La dose initiale habituelle est de 40 60 mg de prednisone, selon la gravit . La dose est progressivement r duite sur 6 8 semaines, en r ponse l'am lioration des sympt mes et de l'ESR. En cas de rechute pendant le sevrage des glucocortico des, le traitement doit tre repris et arr t plus progressivement. Chez ces patients, il est utile d'attendre que l'absorption d'iode radioactif se normalise avant d'arr ter le traitement. La fonction thyro dienne doit tre surveill e toutes les 2 4 semaines en utilisant des taux de TSH et de T4 non li s. Les sympt mes de la thyr otoxicose s'am liorent spontan ment mais peuvent tre att nu s par des -bloquants adr nergiques ; les m dicaments antithyro diens ne jouent aucun r le dans le traitement de la phase thyr otoxique. Un remplacement de la l vothyroxine peut tre n cessaire si la phase hypothyro dienne est prolong e, mais les doses doivent tre suffisamment faibles (50 100 g par jour) pour permettre une r cup ration m di e par la TSH. La thyro dite indolore, ou thyro dite silencieuse , survient chez les patients atteints d'une maladie thyro dienne auto-immune sous-jacente et a une volution clinique similaire celle de la thyro dite subaigu . La maladie survient chez jusqu' 5 % des femmes 3 6 mois apr s la grossesse et est ensuite appel e thyro dite post-partum. En r gle g n rale, les patients pr sentent une br ve phase de thyrotoxicose d'une dur e de 2 4 semaines, suivie d'une hypothyro die pendant 4 12 semaines, puis d'une r solution ; souvent, cependant, une seule phase est apparente. La maladie est associ e la pr sence d'anticorps TPO antepartum, et elle est trois fois plus fr quente chez les femmes atteintes de diab te sucr de type 1. Comme dans la thyro dite subaigu , l'absorption de 99mTc pertechn tate ou d'iode radioactif est initialement supprim e. En plus du goitre indolore, la thyro dite silencieuse peut tre distingu e de la thyro dite subaigu par une ESR normale et la pr sence d'anticorps TPO. Le traitement par glucocortico des n'est pas indiqu pour la thyro dite silencieuse. Les sympt mes thyr otoxiques graves peuvent tre pris en charge avec un bref traitement par propranolol, 20 40 mg trois ou quatre fois par jour. Le remplacement de la thyroxine peut tre n cessaire pour la phase hypothyro dienne, mais doit tre retir apr s 6 9 mois, car la r cup ration est la r gle. Un suivi annuel par la suite est recommand , car une partie de ces personnes d veloppent une hypothyro die permanente. La maladie peut r appar |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | a tre lors de grossesses ult rieures. Les patients recevant des cytokines telles que l'IFN- ou l'IL-2 peuvent d velopper une thyro dite indolore. L'IFN- , qui est utilis pour traiter les h patites chroniques B ou C et les tumeurs h matologiques et cutan es malignes, provoque un dysfonctionnement thyro dien chez jusqu' 5 % des patients trait s. Il a t associ une thyro dite indolore, une hypothyro die et une maladie de Graves, et est plus fr quent chez les femmes ayant des anticorps TPO avant le traitement. Pour en savoir plus sur l'amiodarone, voir Effets de l'amiodarone sur la fonction thyro dienne ci-dessous. La thyro dite focale est pr sente dans 20 40 % des cas d'autopsie euthyro dienne et est associ e des signes s rologiques d'auto-immunit , en particulier la pr sence d'anticorps TPO. La cause clinique la plus fr quente de thyro dite chronique est la thyro dite de Hashimoto, une maladie auto-immune qui se pr sente souvent sous la forme d'un goitre ferme ou dur de taille variable (voir ci-dessus). La thyro dite de Riedel est une maladie rare qui survient g n ralement chez les femmes d' ge moyen. Il pr sente un goitre insidieux et indolore avec des sympt mes locaux dus la compression de la l' sophage, la trach e, les veines du cou ou les nerfs laryng s r currents. La fibrose dense perturbe l'architecture normale des glandes et peut s' tendre l'ext rieur de la capsule thyro dienne. Malgr ces changements histologiques importants, le dysfonctionnement thyro dien est rare. Le goitre est dur, non sensible, souvent asym trique et fixe, ce qui conduit soup onner une tumeur maligne. Le diagnostic n cessite une biopsie ouverte car LA BIOPSIE FNA est g n ralement inad quate. Le traitement vise soulager chirurgicalement les sympt mes de compression. Le tamoxif ne peut galement tre b n fique. Il existe une association entre la thyro dite de Riedel et la maladie syst mique li e aux IgG4 provoquant une fibrose idiopathique d'autres sites (r trop ritoine, m diastin, arbre biliaire, poumon et orbite). Toute maladie aigu et grave peut provoquer des anomalies des taux circulants de TSH ou d'hormones thyro diennes en l'absence de maladie thyro dienne sous-jacente, ce qui rend ces mesures potentiellement trompeuses. La principale cause de ces changements hormonaux est la lib ration de cytokines telles que l'IL-6. moins qu'un trouble thyro dien ne soit fortement suspect , les tests de routine de la fonction thyro dienne doivent tre vit s chez les patients gravement malades. Le sch ma hormonal le plus courant dans le syndrome euthyro dien (ses) malade est une diminution des taux de T3 totaux et non li s (syndrome de T3 faible) avec des taux normaux de T4 et de TSH. L'ampleur de la baisse de T3 est corr l e la gravit de la maladie. La conversion de T4 en T3 via la d iodation p riph rique 5 (anneau externe) est alt r e, entra nant une augmentation de la T3 inverse (rT3). Comme rT3 est m tabolis par d iodation en 5 , sa clairance est galement r duite. Ainsi, la diminution de la clairance plut t que l'augmentation de la production est la principale base de l'augmentation de la rT3. De plus, la T4 est m tabolis e alternativement en sulfate de T3 hormonalement inactif. On suppose g n ralement que cet tat de faible T3 est adaptatif, car il peut tre induit chez les individus normaux par le je ne. T l ologiquement, la baisse de la T3 peut limiter le catabolisme chez les patients affam s ou malades. Les patients tr s malades peuvent pr senter une chute spectaculaire des taux totaux de T4 et de T3 (syndrome de T4 faible). Avec une diminution de la perfusion tissulaire, l'expression musculaire et h patique de la d iodinase de type 3 entra ne une acc l ration du m tabolisme de la T4 et de la T3. Cet tat a un mauvais pronostic. Un autre facteur cl de la baisse des taux de T4 est l'alt ration de la liaison au TBG. Les dosages de T4 libre couramment utilis s sont sujets des artefacts lorsque les prot ines de liaison au s rum sont faibles et sous-estiment le v ritable taux de T4 libre. La fluctuation des taux de TSH cr e galement des d fis dans l'interpr tation de la fonction thyro dienne chez les patients malades. Les taux de TSH peuvent varier de <0,1 mUI/L chez les patients tr s malades, en particulier avec un traitement par dopamine ou glucocortico de, >20 mUI/L pendant la phase de r cup ration du SSE. Les m canismes exacts sous-jacents la TSH inf rieure la normale observ e chez 10 % des patients malades et l'augmentation de la TSH observ e chez 5 % restent flous, mais peuvent tre m di s par des cytokines, notamment l'IL-12 et l'IL-18. Toute maladie grave peut induire des changements dans les taux d'hormones thyro diennes, mais certains troubles pr sentent un sch ma distinctif d'anomalies. La maladie h patique aigu est associ e une augmentation initiale des taux totaux (mais pas non li s) de T3 et de T4 en raison de la lib ration de TBG ; ces taux devi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ennent inf rieurs la normale avec la progression de l'insuffisance h patique. Une augmentation transitoire des taux de T4 totaux et non li s, g n ralement avec un taux de T3 normal, est observ e chez 5 30 % des patients psychiatriques en phase aigu . Les valeurs de TSH peuvent tre transitoires Troubles de la glande thyro de 2300 faibles, normaux ou lev s chez ces patients. Au stade pr coce de l'infection par le VIH, les taux de T3 et de T4 augmentent, m me en cas de perte de poids. Les taux de T3 diminuent avec la progression vers le sida, mais la TSH reste g n ralement normale. La maladie r nale s'accompagne souvent de faibles concentrations de T3, mais avec des taux de rT3 normaux plut t qu'augment s, en raison d'un facteur inconnu qui augmente l'absorption de rT3 dans le foie. Le diagnostic de ses est difficile. Les informations historiques peuvent tre limit es et les patients pr sentent souvent de multiples d r glements m taboliques. Les caract ristiques utiles prendre en compte comprennent les ant c dents de maladie thyro dienne et les tests de la fonction thyro dienne, l' valuation de la gravit et de l' volution dans le temps de la maladie aigu du patient, la documentation des m dicaments susceptibles d'affecter la fonction thyro dienne ou les taux d'hormones thyro diennes et les mesures de rT3 avec les hormones thyro diennes non li es et la TSH. Le diagnostic de ses est souvent pr somptif, compte tenu du contexte clinique et du sch ma des valeurs de laboratoire ; seule la r solution des r sultats des tests avec r cup ration clinique peut tablir clairement ce trouble. Le traitement du SSE par l'hormone thyro dienne (T4 et/ou T3) est controvers , mais la plupart des autorit s recommandent de surveiller les tests de la fonction thyro dienne du patient pendant la r cup ration, sans administrer d'hormone thyro dienne, sauf s'il existe des preuves historiques ou cliniques sugg rant une hypothyro die. Il est peu probable que des essais contr l s randomis s de taille suffisante utilisant l'hormone thyro dienne r solvent cette controverse th rapeutique dans un proche avenir, car les pr sentations cliniques et les r sultats sont tr s variables. L'amiodarone est un agent antiarythmique de type III couramment utilis (chap. 277). Il est structurellement li l'hormone thyro dienne et contient 39 % d'iode en poids. Ainsi, des doses typiques d'amiodarone (200 mg/j) sont associ es un apport tr s lev en iode, entra nant une augmentation de plus de quarante fois des taux d'iode plasmatique et urinaire. De plus, comme l'amiodarone est stock e dans le tissu adipeux, des taux lev s d'iode persistent pendant plus de 6 mois apr s l'arr t du m dicament. L'amiodarone inhibe l'activit de la d iodinase et ses m tabolites agissent comme de faibles antagonistes de l'action des hormones thyro diennes. L'amiodarone a les effets suivants sur la fonction thyro dienne : (1) suppression aigu et transitoire de la fonction thyro dienne ; (2) hypothyro die chez les patients sensibles aux effets inhibiteurs d'une charge lev e en iode ; et (3) thyrotoxicose qui peut tre caus e par un effet Jod-Basedow de la charge en iode, dans le cadre d'une MNG ou d'une maladie de Graves naissante, ou par une affection de type thyro dite. L'initiation du traitement l'amiodarone est associ e une diminution transitoire des taux de T4, refl tant l'effet inhibiteur de l'iode sur la lib ration de T4. Peu de temps apr s, la plupart des individus chappent la suppression de la thyro de d pendante de l'iodure (effet Wolff-Chaikoff), et les effets inhibiteurs sur l'activit de la d iodinase et l'action des r cepteurs des hormones thyro diennes deviennent pr dominants. Ces v nements conduisent au sch ma suivant des tests de la fonction thyro dienne : augmentation de la T4, diminution de la T3, augmentation de la rT3 et augmentation transitoire de la TSH (jusqu' 20 mUI/L). Les taux de TSH se normalisent ou sont l g rement supprim s dans les 1 3 mois. L'incidence de l'hypothyro die due l'amiodarone varie g ographiquement, apparemment en corr lation avec l'apport en iode. L'hypothyro die survient chez jusqu' 13 % des patients trait s l'amiodarone dans les pays o l'iode est abondant, comme les tats-Unis, mais elle est moins fr quente (incidence <6 %) dans les r gions o l'apport en iode est plus faible, comme l'Italie ou l'Espagne. La pathogen se semble impliquer une incapacit de la glande thyro de chapper l'effet Wolff-Chaikoff dans la thyro dite auto-immune. Par cons quent, l'hypothyro die associ e l'amiodarone est plus fr quente chez les femmes et les personnes pr sentant des anticorps TPO positifs. Il n'est g n ralement pas n cessaire d'arr ter l'amiodarone pour cet effet secondaire, car la l vothyroxine peut tre utilis e pour normaliser la fonction thyro dienne. Les taux de TSH doivent tre surveill s, car les taux de T4 sont souvent augment s pour les raisons d crites ci-dessus. La prise en cha |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rge de la thyr otoxicose induite par l'amiodarone (ait) est compliqu e par le fait qu'il existe diff rentes causes de thyr otoxicose et que l'augmentation des taux d'hormones thyro diennes exacerbe les arythmies sous-jacentes et les maladies coronariennes. Le traitement l'amiodarone provoque une thyrotoxicose chez 10 % des patients vivant dans des zones faible apport en iode et chez 2 % des patients dans des r gions apport lev en iode. Il existe deux principales formes d'ait, bien que certains patients pr sentent des caract ristiques des deux. L'AIT de type 1 est associ e une anomalie thyro dienne sous-jacente (maladie de Graves pr clinique ou goitre nodulaire). La synth se des hormones thyro diennes devient excessive en raison d'une exposition accrue l'iode (ph nom ne de Jod-Basedow). L'AIT de type 2 survient chez les personnes sans anomalie thyro dienne intrins que et est le r sultat d'une activation lysosomale induite par un m dicament conduisant une thyro dite destructrice avec accumulation d'histiocytes dans la thyro de ; l'incidence augmente mesure que la posologie cumul e d'amiodarone augmente. Les formes l g res d'ait de type 2 peuvent se r soudre spontan ment ou peuvent parfois conduire une hypothyro die. Couleur la scintigraphie thyro dienne d bit Doppler montre une augmentation de la vascularisation dans l'ait de type 1, mais une diminution de la vascularisation dans l'ait de type 2. Les scintiscans thyro diens sont difficiles interpr ter dans ce contexte car les niveaux lev s d'iode endog ne diminuent l'absorption des traceurs. Cependant, la pr sence d'une absorption normale ou rarement accrue favorise l'ait de type 1. Dans l'ait, le m dicament doit tre arr t , si possible, bien que cela soit souvent impraticable en raison du trouble cardiaque sous-jacent. L'arr t de l'amiodarone n'aura pas d'effet aigu en raison de son stockage et de sa demi-vie prolong e. Des doses lev es de m dicaments antithyro diens peuvent tre utilis es dans l'ait de type 1, mais sont souvent inefficaces. Dans l'ait de type 2, les agents de contraste oraux, tels que l'ipodate de sodium (500 mg/j) ou le tyropanoate de sodium (500 mg, 1 2 doses/j), r duisent rapidement les taux de T4 et de T3, diminuent la conversion de T4 en T3 et peuvent bloquer l'absorption tissulaire des hormones thyro diennes. Le perchlorate de potassium, 200 mg toutes les 6 h, a t utilis pour r duire la teneur en iodure thyro dien. Le traitement par perchlorate a t associ l'agranulocytose, bien que le risque semble relativement faible avec une utilisation court terme. Les glucocortico des, tels qu'ils sont administr s pour la thyro dite subaigu , ont un avantage modeste dans l'ait de type 2. Le lithium bloque la lib ration d'hormones thyro diennes et peut galement apporter certains avantages. La thyro dectomie quasi-totale diminue rapidement les taux d'hormones thyro diennes et peut tre la solution long terme la plus efficace si le patient peut subir la proc dure en toute s curit . Cinq facteurs modifient la fonction thyro dienne pendant la grossesse : (1) l'augmentation transitoire de l'hCG au cours du premier trimestre, qui stimule la TSHR ; (2) l'augmentation induite par les strog nes du TBG au cours du premier trimestre, qui est maintenue pendant la grossesse ; (3) les alt rations du syst me immunitaire, conduisant l'apparition, l'exacerbation ou l'am lioration d'une maladie thyro dienne auto-immune sous-jacente (voir ci-dessus) ; (4) l'augmentation du m tabolisme des hormones thyro diennes par le placenta ; et (5) l'augmentation de l'excr tion urinaire d'iode, qui peut provoquer une alt ration de la production d'hormones thyro diennes dans les zones de suffisance marginale en iode. Les femmes ayant un apport en iode pr caire (<50 g/j) sont les plus risque de d velopper un goitre pendant la grossesse ou de donner naissance un nourrisson atteint de goitre et d'hypothyro die. L'Organisation mondiale de la sant recommande un apport quotidien en iode de 250 g pendant la grossesse et les vitamines pr natales devraient contenir 150 g par comprim . L'augmentation des taux d'hCG circulants au cours du premier trimestre s'accompagne d'une baisse r ciproque de la TSH qui persiste au milieu de la grossesse. Cela refl te la faible liaison de l'hCG, qui est pr sente des niveaux tr s lev s, la TSH-R. Des individus rares ont t d crits avec des s quences variantes de la TSH-R qui am liorent la liaison de l'hCG et l'activation de la TSH-R. Les changements induits par l'hCG dans la fonction thyro dienne peuvent entra ner une hyperthyro die gestationnelle transitoire qui peut tre associ e une hyperemesis gravidarum, une affection caract ris e par de graves naus es et vomissements et un risque d' puisement du volume. Cependant, comme l'hyperthyro die n'est pas causale, les m dicaments antithyro diens ne sont pas indiqu s moins qu'une maladie de Graves concomitante ne soit suspect e. Le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | remplacement du liquide parent ral suffit g n ralement jusqu' ce que la maladie disparaisse. Pendant la grossesse, l'hypothyro die subclinique survient chez 2 % des femmes, mais l'hypothyro die manifeste n'est pr sente que chez 1 femme sur 500. Les essais contr l s randomis s prospectifs n'ont pas montr d'avantage pour le d pistage universel des maladies thyro diennes pendant la grossesse. Un test de TSH cibl pour l'hypothyro die est recommand pour les femmes qui planifient une grossesse si elles ont de solides ant c dents familiaux de maladie thyro dienne auto-immune, d'autres troubles auto-immuns (par exemple, le diab te de type 1), un accouchement pr matur ant rieur ou une fausse couche r currente, ou des signes ou sympt mes de maladie thyro dienne. Les besoins en hormones thyro diennes sont augment s jusqu' 50 % pendant la grossesse chez les femmes hypothyro diennes trait es par la l vothyroxine (voir la section ci-dessus sur le traitement de l'hypothyro die). Le goitre fait r f rence une hypertrophie de la glande thyro de. Les d fauts biosynth tiques, la carence en iode, les maladies auto-immunes et les maladies nodulaires peuvent tous conduire au goitre, bien que par des m canismes diff rents. Les d fauts biosynth tiques et la carence en iode sont associ s une efficacit r duite de la synth se des hormones thyro diennes, entra nant une augmentation de la TSH, qui stimule la croissance thyro dienne en tant que m canisme compensatoire pour surmonter le blocage de la synth se des hormones. La maladie de Graves et la thyro dite de Hashimoto sont galement associ es au goitre. Dans la maladie de Graves, le goitre r sulte principalement des effets de la STI m di s par la TSH-R. La forme goitreuse de la thyro dite de Hashimoto se produit en raison de d fauts acquis dans la synth se hormonale, entra nant des niveaux lev s de TSH et ses effets sur la croissance. L'infiltration lymphocytaire et les facteurs de croissance induits par le syst me immunitaire contribuent galement l' largissement de la thyro de dans la thyro dite de Hashimoto. La maladie nodulaire est caract ris e par une croissance d sordonn e des cellules thyro diennes, souvent associ e au d veloppement progressif de la fibrose. Parce que la prise en charge du goitre d pend de l' tiologie, la d tection de l'hypertrophie thyro dienne l'examen physique devrait inciter une valuation plus approfondie pour identifier sa cause. La maladie thyro dienne nodulaire est fr quente, survenant chez environ 3 7 % des adultes lors d'un examen physique. l' chographie, les nodules sont pr sents chez jusqu' 50 % des adultes, la majorit mesurant <1 cm de diam tre. Les nodules thyro diens peuvent tre solitaires ou multiples, et ils peuvent tre fonctionnels ou non fonctionnels. GOITRE DIFFUS NON TOXIQUE (SIMPLE) tiologie et pathogen se Lorsque l'hypertrophie diffuse de la thyro de se produit en l'absence de nodules et d'hyperthyro die, on parle de goitre diffus non toxique. Ceci est parfois appel goitre simple, en raison de l'absence de nodules, ou goitre collo dal, en raison de la pr sence de follicules uniformes remplis de collo des. Dans le monde entier, le goitre diffus est le plus souvent caus par une carence en iode et est appel goitre end mique lorsqu'il touche >5 % de la population. Dans les r gions non end miques, un goitre sporadique se produit, et la cause est g n ralement inconnue. L'hypertrophie thyro dienne chez les adolescents est parfois appel e goitre juv nile. En g n ral, le goitre est plus fr quent chez les femmes que chez les hommes, probablement en raison de la pr valence plus lev e des maladies auto-immunes sous-jacentes et des besoins accrus en iode associ s la grossesse. Dans les zones d ficientes en iode, l'hypertrophie thyro dienne refl te un effort compensatoire pour pi ger l'iodure et produire suffisamment d'hormones dans des conditions o la synth se hormonale est relativement inefficace. De mani re quelque peu surprenante, les taux de TSH sont g n ralement normaux ou l g rement augment s, ce qui sugg re une sensibilit accrue la TSH ou l'activation d'autres voies conduisant la croissance thyro dienne. L'iodure semble avoir des actions directes sur le syst me vasculaire thyro dien et peut indirectement affecter la croissance par le biais de substances vasoactives telles que les endoth lines et l'oxyde nitrique. Le goitre end mique est galement caus par l'exposition des goitrog nes environnementaux tels que la racine de manioc, qui contient un thiocyanate ; les l gumes de la famille des Crucif res (appel s l gumes crucif res) (par exemple, les choux de Bruxelles, le chou et le chou-fleur) ; et le lait provenant de r gions o les goitrog nes sont pr sents dans l'herbe. Bien que relativement rares, les anomalies h r ditaires de la synth se des hormones thyro diennes conduisent un goitre diffus non toxique. Des anomalies chaque tape de la synth se hormonale, y compris le transpo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rt de l'iodure (NIS), la synth se, l'organisation et le couplage de la Tg (TPO) et la r g n ration de l'iodure (d shalog nase), ont t d crites. Si la fonction thyro dienne est pr serv e, la plupart des goitres sont asymptomatiques. L'examen d'un goitre diffus r v le une glande largie sym triquement, non sensible, g n ralement molle, sans nodules palpables. Le goitre est d fini, de mani re quelque peu arbitraire, comme un lobe lat ral dont le volume est sup rieur au pouce de l'individu examin . Si la thyro de est nettement largie, elle peut provoquer une compression trach ale ou sophagienne. Ces caract ristiques sont cependant inhabituelles en l'absence de maladie nodulaire et de fibrose. Le goitre substerne peut obstruer l'entr e thoracique. Le signe de Pemberton fait r f rence des sympt mes d' vanouissement avec des signes de congestion faciale et d'obstruction veineuse jugulaire externe lorsque les bras sont lev s au-dessus de la t te, une man uvre qui attire la thyro de dans l'entr e thoracique. Des mesures du d bit respiratoire et une tomodensitom trie ou une IRM doivent tre utilis es pour valuer le goitre substernal chez les patients pr sentant des signes ou des sympt mes obstruc-2301. Des tests de la fonction thyro dienne doivent tre effectu s chez tous les patients atteints de goitre pour exclure la thyrotoxicose ou l'hypothyro die. Il n'est pas inhabituel, en particulier en cas de carence en iode, de trouver une T4 totale faible, avec une T3 et une TSH normales, refl tant une conversion accrue de la T4 T3. Une TSH faible avec une T3 libre et une T4 libre normales, en particulier chez les patients plus g s, sugg re la possibilit d'une autonomie thyro dienne ou d'une maladie de Graves non diagnostiqu e, et est appel e thyrotoxicose subclinique. Le b n fice du traitement (g n ralement avec de l'iode radioactif) dans la thyr otoxicose subclinique, par rapport au suivi et la mise en uvre du traitement si les taux de T3 libre ou de T4 libre deviennent anormaux, n'est pas clair, mais le traitement est de plus en plus recommand chez les personnes g es pour r duire le risque de fibrillation auriculaire et de perte osseuse. Les anticorps TPO peuvent tre utiles pour identifier les patients pr sentant un risque accru de maladie thyro dienne auto-immune. Les faibles taux urinaires d'iode (<50 g/L) justifient un diagnostic de carence en iode. La num risation de la thyro de n'est g n ralement pas n cessaire, mais elle r v lera une absorption accrue en cas de carence en iode et dans la plupart des cas de dyshormonogen se. L' chographie n'est g n ralement pas indiqu e dans l' valuation du goitre diffus moins qu'un nodule ne soit palpable l'examen physique. Le remplacement de l'iode induit une r gression variable du goitre en cas de carence en iode, en fonction de la dur e de sa pr sence et du degr de fibrose qui s'est d velopp . La chirurgie est rarement indiqu e pour le goitre diffus. Les exceptions comprennent des preuves document es de compression trach ale ou d'obstruction de l'entr e thoracique, qui sont plus susceptibles d' tre associ es des MNG substernales (voir ci-dessous). La thyro dectomie sous-totale ou quasi-totale pour ces raisons ou pour des raisons esth tiques doit tre effectu e par un chirurgien exp riment afin de minimiser les taux de complications. La chirurgie doit tre suivie d'un remplacement par la l vothyroxine, dans le but de maintenir le niveau de TSH l'extr mit inf rieure de la plage de r f rence pour emp cher la repousse du goitre. tiologie et pathogen se du GOITRE MULTINODULAIRE NON TOXIQUE Selon la population tudi e, la MNG ou l'hypertrophie nodulaire de la thyro de survient chez jusqu' 12 % des adultes. Le MNG est plus fr quent chez les femmes que chez les hommes et sa pr valence augmente avec l' ge. Il est plus fr quent dans les r gions d ficientes en iode, mais se produit galement dans les r gions o l'iode est suffisant, refl tant de multiples influences g n tiques, auto-immunes et environnementales sur la pathogen se. Il existe g n ralement une grande variation dans la taille des nodules. L'histologie r v le un spectre de morphologies allant des r gions hypercellulaires aux zones kystiques remplies de collo des. La fibrose est souvent tendue et des zones d'h morragie ou d'infiltration lymphocytaire peuvent tre observ es. En utilisant des techniques mol culaires, la plupart des nodules d'un MNG sont d'origine polyclonale, ce qui sugg re une r ponse hyperplasique aux facteurs de croissance et aux cytokines produits localement. La TSH, qui n'est g n ralement pas lev e, peut jouer un r le permissif ou contributif. Des l sions monoclonales se produisent galement au sein d'une MNG, refl tant des mutations dans les g nes qui conf rent un avantage de croissance s lective la cellule prog nitrice. Manifestations cliniques La plupart des patients atteints de MNG non toxique sont asymptomatiques et euthyro diens. La MNG se d velo |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ppe g n ralement sur de nombreuses ann es et est d tect e lors d'un examen physique de routine, lorsqu'une personne remarque une hypertrophie du cou ou en tant que constatation fortuite sur l'imagerie. Si le goitre est assez grand, il peut finalement entra ner des sympt mes de compression, notamment une difficult avaler, une d tresse respiratoire (compression trach ale) ou une pl thore (congestion veineuse), mais ces sympt mes sont rares. Les MNG symptomatiques sont g n ralement extraordinairement grandes et/ou d veloppent des zones fibrotiques qui provoquent une compression. La douleur soudaine dans un MNG est g n ralement caus e par une h morragie dans un nodule, mais devrait soulever la possibilit d'une tumeur maligne invasive. L'enrouement, refl tant l'atteinte du nerf laryng , sugg re galement une malignit . Diagnostic l'examen, l'architecture thyro dienne est d form e et plusieurs nodules de taille variable peuvent tre appr ci s. Parce que de nombreux nodules sont profond ment ancr s dans le tissu thyro dien ou r sident dans les tissus post rieurs ou Troubles de la glande thyro de 2302 localisations substernales, il n'est pas possible de palper tous les nodules. Le signe de Pemberton, caract ris par une suffusion faciale lorsque les bras du patient sont lev s au-dessus de la t te, sugg re que le goitre a augment la pression dans l'entr e thoracique. Un taux de TSH doit tre mesur pour exclure l'hyper ou l'hypothyro die subclinique, mais la fonction thyro dienne est g n ralement normale. La d viation trach ale est courante, mais la compression doit g n ralement d passer 70 % du diam tre trach al avant qu'il n'y ait un compromis significatif des voies respiratoires. Les tests de la fonction pulmonaire peuvent tre utilis s pour valuer les effets fonctionnels de la compression, qui provoque typiquement un stridor inspiratoire. La tomodensitom trie ou l'IRM peuvent tre utilis es pour valuer l'anatomie du goitre et l' tendue de l'extension substernale ou du r tr cissement trach al. Une hirondelle de baryum peut r v ler l' tendue de la compression sophagienne. Le risque de malignit dans la MNG est similaire celui des nodules solitaires. L' chographie peut tre utilis e pour identifier les nodules qui doivent tre biopsi s en fonction des caract ristiques chographiques (voir la section ci-dessus sur l' chographie) et de la taille. Pour les nodules pr sentant des caract ristiques d'imagerie plus suspectes (par exemple, hypo chog nicit , microcalcifications, marges irr guli res), une biopsie est recommand e lorsque 1 cm. La plupart des MNG non toxiques peuvent tre g r s de mani re conservatrice. La suppression de la T4 est rarement efficace pour r duire la taille du goitre et introduit le risque de thyrotoxicose subclinique ou manifeste, en particulier s'il y a une autonomie sous-jacente ou si elle se d veloppe pendant le traitement. Si la l vothyroxine est utilis e, elle doit tre d marr e faibles doses (50 g par jour) et progresser progressivement tout en surveillant le taux de TSH pour viter une suppression excessive. Les agents de contraste et autres substances contenant de l'iode doivent tre vit s en raison du risque d'induire l'effet Jod-Basedow, caract ris par une production accrue d'hormones thyro diennes par des nodules autonomes. L'iode radioactif est utilis avec une fr quence croissante dans les zones o les gros goitres sont plus fr quents car il peut diminuer la taille des goitres et peut s lectivement enlever des r gions d'autonomie. La dose de 131I d pend de la taille du goitre et de l'absorption d'iode radioactif, mais est g n ralement d'environ 3,7 MBq (0,1 mCi) par gramme de tissu, corrig e pour l'absorption (dose typique de 370-1070 MBq [10 29 mCi]). Un traitement r p t peut tre n cessaire et l'efficacit peut tre augment e par l'administration concomitante de TSH recombinante faible dose (0,1 mg IM). Il est possible d'obtenir une r duction de 40 50 % de la taille du goitre chez la plupart des patients. Les pr occupations ant rieures concernant le gonflement thyro dien induit par les radiations et la compression trach ale ont diminu , car des tudes ont montr que cette complication tait rare. En cas de compression aigu , un traitement aux glucocortico des ou une intervention chirurgicale peut tre n cessaire. L'hypothyro die induite par les radiations est moins fr quente qu'apr s le traitement de la maladie de Graves. Cependant, une thyr otoxicose auto-immune post-traitement peut survenir chez jusqu' 5 % des patients trait s pour une MNG non toxique. La chirurgie reste tr s efficace mais n'est pas sans risque, en particulier chez les patients g s atteints d'une maladie cardiopulmonaire sous-jacente. La pathogen se du MNG toxique semble tre similaire celle du MNG non toxique ; la principale diff rence est la pr sence d'une autonomie fonctionnelle dans le MNG toxique. La base mol culaire de l'autonomie dans le MNG toxique reste inco |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nnue. Comme chez les goitres non toxiques, de nombreux nodules sont polyclonaux, tandis que d'autres sont monoclonaux et varient dans leurs origines clonales. Les anomalies g n tiques connues pour conf rer une autonomie fonctionnelle, telles que l'activation des mutations TSH-R ou Gs (voir ci-dessous), ne sont g n ralement pas trouv es dans les r gions autonomes du goitre MNG toxique. En plus des caract ristiques du goitre, la pr sentation clinique de la MNG toxique comprend une hyperthyro die subclinique ou une thyr otoxicose l g re. Le patient est g n ralement g et peut pr senter une fibrillation auriculaire ou des palpitations, une tachycardie, une nervosit , des tremblements ou une perte de poids. Une exposition r cente l'iode, provenant de colorants de contraste ou d'autres sources, peut pr cipiter ou exacerber la thyr otoxicose. Le niveau d'huile est bas. Le taux de T4 non combin peut tre normal ou l g rement augment ; T3 est souvent lev un degr sup rieur T4. La scintigraphie thyro dienne montre une absorption h t rog ne avec plusieurs r gions d'absorption accrue et diminu e ; l'absorption d'iode radioactif sur 24 heures peut ne pas tre augment e mais se situe g n ralement dans la plage sup rieure de la normale. Avant le traitement d finitif de l'hyperthyro die, une chographie doit tre r alis e pour valuer la pr sence de nodules discrets correspondant aux zones de diminution de l'absorption (nodules froids ). S'il est pr sent, le FNA peut tre indiqu en fonction des caract ristiques chographiques et des seuils de taille. Les r sultats de la cytologie, s'ils sont ind termin s ou suspects, peuvent orienter le traitement vers une intervention chirurgicale. Les m dicaments antithyro diens normalisent la fonction thyro dienne et sont particuli rement utiles chez les patients g s ou malades ayant une dur e de vie limit e. Contrairement la maladie de Graves, la r mission spontan e ne se produit pas et le traitement est donc long terme. L'iode radioactif est g n ralement le traitement de choix ; il traite les zones d'autonomie ainsi que la diminution de la masse du goitre. Parfois, cependant, il reste un certain degr d'autonomie, probablement parce que plusieurs r gions autonomes mergent d s que d'autres sont trait es, et un traitement suppl mentaire l'iode radioactif peut tre n cessaire. La chirurgie fournit un traitement d finitif de la thyr otoxicose sous-jacente ainsi que du goitre. Les patients doivent tre rendus euthyro diens l'aide d'un m dicament antithyro dien avant l'op ration. Un nodule thyro dien solitaire et autonome est appel ad nome toxique. La pathogen se de ce trouble a t d mystifi e en d montrant les effets fonctionnels des mutations qui stimulent la voie de signalisation TSH-R. La plupart des patients pr sentant des nodules hyperfonctionnels solitaires ont acquis des mutations somatiques activatrices de la TSH-R (Fig. 405-11). Ces mutations, situ es principalement dans le domaine transmembranaire des r cepteurs, induisent un couplage constitutif des r cepteurs la GS , augmentant les niveaux d'AMP cyclique et conduisant une augmentation de la prolif ration et de la fonction des cellules folliculaires thyro diennes. Moins fr quemment, des mutations somatiques sont identifi es dans GS . Ces mutations, qui sont similaires celles observ es dans Domaines transmembranaires Activation des mutations 4 75 6 Croissance cellulaire, diff renciation Synth se hormonale GS AC AMP cyclique TSH-R Domaine extracellulaire FIGURE 405-11 Mutations activatrices du r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de (TSH-R). Les mutations (*) qui activent la TSH-R r sident principalement dans la transmembrane 5 et la boucle intracellulaire 3, bien que des mutations se soient produites dans une vari t d'endroits diff rents. L'effet de ces mutations est d'induire des changements conformationnels qui imitent la liaison de la TSH, conduisant ainsi un couplage la prot ine G stimulatrice (GS ) et l'activation de l'ad nylate cyclase (AC), une enzyme qui g n re de l'AMP cyclique. Le syndrome de McCune-Albright (chap. 412) ou dans un sous-ensemble d'ad nomes somatotrope (chap. 403), alt re l'hydrolyse du guanosine triphosphate (GTP), provoquant une activation constitutive de la voie de signalisation de l'AMP cyclique. Dans la plupart des s ries, des mutations activatrices dans les g nes de la sous-unit TSH-R ou GS sont identifi es chez plus de 90 % des patients pr sentant des nodules hyperfonctionnels solitaires. La thyrotoxicose est g n ralement b nigne. Le trouble est sugg r par un taux de TSH inf rieur la normale ; la pr sence du nodule thyro dien, qui est g n ralement assez grand pour tre palpable ; et l'absence de caract ristiques cliniques sugg rant une maladie de Graves ou d'autres causes de thyrotoxicose. Un scanner thyro dien fournit un test diagnostique d finitif, d montrant une absorption focale dans le nodule hyperfonctionnel et u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne absorption diminu e dans le reste de la glande, car l'activit de la thyro de normale est supprim e. L'ablation l'iode radioactif est g n ralement le traitement de choix. Parce que la fonction thyro dienne normale est supprim e, 131I est concentr dans le nodule hyperfonctionnel avec une absorption minimale et des dommages au tissu thyro dien normal. Il a t d montr que des doses relativement importantes d'iode radioactif (par exemple, 370-1110 MBq [10-29,9 mCi] 131I) corrigent la thyr otoxicose chez environ 75 % des patients dans les 3 mois. L'hypothyro die survient chez moins de 10 % de ces patients au cours des 5 prochaines ann es. La r section chirurgicale est galement efficace et se limite g n ralement une nucl ation de l'ad nome ou une lobectomie, pr servant ainsi la fonction thyro dienne et minimisant le risque d'hypoparathyro die ou de l sion des nerfs laryng s r currents. La th rapie m dicale utilisant des m dicaments antithyro diens et des b ta-bloquants peut normaliser la fonction thyro dienne, mais n'est pas un traitement optimal long terme. En utilisant le guidage par ultrasons, des injections r p t es d' thanol et l'ablation thermique par radiofr quence percutan e ont t utilis es avec succ s dans certains centres pour l'ablation des nodules hyperfonctionnels, et ces techniques ont galement t utilis es pour r duire la taille des nodules thyro diens non fonctionnels. Les diff rents types de nodules thyro diens b nins sont r pertori s dans le tableau 405-10. Ces l sions sont fr quentes (5 10 % des adultes), en particulier lorsqu'elles sont valu es par des techniques sensibles telles que l' chographie. Le risque de malignit est tr s faible pour les ad nomes macrofolliculaires et les ad nomes normofolliculaires. Les variantes de cellules microfolliculaires, trab culaires et de H rthle sont plus pr occupantes et l'histologie est plus difficile interpr ter. Beaucoup sont des l sions kystiques/solides mixtes l' chographie et peuvent appara tre spongiformes refl tant la pathologie de la structure macrofolliculaire. Cependant, la majorit des nodules solides (qu'ils soient hypo-, iso- ou hyper chog nes) sont galement b nins. La FNA, g n ralement r alis e avec un guidage chographique, est la proc dure diagnostique de choix pour valuer les nodules thyro diens (voir la section Approche du patient sur les nodules thyro diens). Les kystes thyro diens purs, <2 % de toutes les excroissances thyro diennes, sont constitu s de collo des et sont galement b nins. Les kystes se reproduisent fr quemment, m me apr s une aspiration r p t e, et peuvent n cessiter une excision chirurgicale s'ils sont gros. L'ablation l' thanol pour scl roser le kyste a t utilis e avec succ s chez les patients symptomatiques. La suppression de la TSH avec un traitement la l vothyroxine ne diminue pas la taille des nodules thyro diens dans les populations teneur suffisante en iode. Cependant, en cas de carence relative en iode, le traitement l'iode et la l vothyroxine peut diminuer le volume des nodules. Si la l vothyroxine est administr e dans cette situation et que la taille du nodule n'a pas diminu apr s 6 12 mois de traitement suppressif, le traitement doit tre interrompu car peu de b n fices sont susceptibles de d couler d'un traitement long terme ; le risque de thyrotoxicose subclinique iatrog ne doit galement tre pris en compte. Le carcinome thyro dien est la tumeur maligne la plus fr quente du syst me endocrinien. Les tumeurs malignes d riv es de l' pith lium folliculaire sont class es en fonction des caract ristiques histologiques. Les tumeurs diff renci es, telles que le cancer de la thyro de papillaire (PTC) ou le cancer de la thyro de folliculaire (FTC), sont souvent gu rissables, et le pronostic est bon pour les patients identifi s avec une maladie un stade pr coce. En revanche, le cancer de la thyro de anaplasique (ATC) Pr valence approximative des tumeurs malignes, % Cellules hautes, variantes de cellules colonnaires Autres Abr viation : HOMMES, n oplasie endocrinienne multiple. est agressif, r pond mal au traitement et est associ un pronostic sombre. L'incidence du cancer de la thyro de est d'environ12/100 000 par an aux tats-Unis et augmente avec l' ge. Le pronostic est pire chez les personnes g es (>65 ans). Le cancer de la thyro de est deux fois plus fr quent chez les femmes que chez les hommes, mais le sexe masculin est associ un pronostic plus d favorable. D'autres facteurs de risque importants comprennent des ant c dents d'irradiation de la t te ou du cou pendant l'enfance, une taille de nodule importante ( 4 cm), des signes de fixation locale de la tumeur ou d'invasion des ganglions lymphatiques et la pr sence de m tastases (tableau 405-11). Plusieurs caract ristiques uniques du cancer de la thyro de facilitent sa prise en charge : (1) les nodules thyro diens sont susceptibles d' tre biopsi s par FNA ; (2) les radio-is |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | otopes d'iode peuvent tre utilis s pour diagnostiquer (123I) et traiter (131I) le cancer de la thyro de diff renci , refl tant l'absorption unique de cet anion par la glande thyro de ; et (3) les marqueurs s riques permettent la d tection de Ant c dents d'irradiation de la t te et du cou, ant c dents familiaux de cancer de la thyro de, HOMMES, y compris irradiation totale du corps pendant 2 ans, ou autres syndromes g n tiques associant la greffe de moelle osseuse et le cerveau une tumeur maligne de la thyro de (par exemple, irradiation pour la leuc mie infantile, syndrome de Cowden, polypo sis familial, complexe de Carney) Exposition aux rayonnements ionisants provenant des retomb es dans l'enfance ou l'adolescence Paralysie des cordes vocales, voix enrou e ge <20 ou >65 ans Nodule fix aux structures adjacentes Ad nomatose endocrinienne multiple Troubles de la glande thyro de 2304 maladie r siduelle ou r currente, y compris l'utilisation des niveaux de Tg pour PTC et FTC, et la calcitonine pour le cancer m dullaire de la thyro de (MTC). Des n oplasmes thyro diens peuvent survenir dans chacun des types de cellules qui peuplent la glande, y compris les cellules folliculaires thyro diennes, les cellules C productrices de calcitonine, les lymphocytes et les l ments stromaux et vasculaires, ainsi que des m tastases provenant d'autres sites (tableau 405-10). L'American Joint Committee on Cancer (AJCC) a d sign un syst me de stadification utilisant la classification tumeur, ganglion, m tastase (TNM) (tableau 405-12). Plusieurs autres syst mes de classification et de stadification sont galement largement utilis s, dont certains mettent davantage l'accent sur les caract ristiques histologiques ou les facteurs de risque tels que l' ge ou le sexe. PATHOGEN SE ET FONDEMENT G N TIQUE Radiation Les premi res tudes sur la pathogen se du cancer de la thyro de se sont concentr es sur le r le des rayonnements externes, qui pr disposent aux ruptures chromosomiques, entra nant des r arrangements g n tiques et la perte de g nes suppresseurs de tumeurs. Une radioth rapie externe du m diastin, du visage, de la t te et du cou a t administr e dans le pass pour traiter un ventail de conditions, y compris l'acn et l' largissement du thymus, des amygdales et des v g tations ad no des. L'exposition aux rayonnements augmente le risque de nodules thyro diens b nins et malins, est associ e des cancers multicentriques et d place l'incidence du cancer de la thyro de vers un groupe d' ge plus pr coce. Le rayonnement des retomb es nucl aires augmente galement le risque de cancer de la thyro de. Les enfants semblent plus pr dispos s aux effets des radiations que les adultes. Il convient de noter que les radiations d riv es du traitement 131I semblent contribuer un risque accru minimal de cancer de la thyro de. TSH et facteurs de croissance De nombreux cancers de la thyro de diff renci s expriment les r cepteurs de la TSH et, par cons quent, restent sensibles la TSH. Des taux s riques de TSH plus lev s, m me dans les limites de la normale, sont associ s un risque accru de cancer de la thyro de chez les patients pr sentant des nodules thyro diens. Ces <45 ans >45 ans Stade I Tout T, tout N, M0 T1, N0, M0 Stade II Tout T, tout N, M1 T2, N0, M0 Stade III T3, N0, M0 T1 T3, N1a, M0 Stade IVA T4a, tout N, M0 T1 T3, N1b, M0 Stade IVB T4b, tout N, M0 Stade IVC Tout T, tout N, M1 Stade IV Tous les cas sont de stade IV aLes crit res comprennent : T, la taille et l' tendue de la tumeur primaire (T1a 1 cm ; T1b >1 cm mais 2 cm ; T2 >2 cm mais 4 cm ; T3 >4 cm ou toute tumeur avec extension dans les tissus mous p rithyro diens ou le muscle sternothyro dien ; invasion de T4a dans les tissus mous sous-cutan s, le larynx, la trach e, l' sophage ou le nerf laryng r current ; invasion de T4b dans le fascia pr vert bral ou enrobage de l'art re carotide ou des vaisseaux m diastinaux) ; N, l'absence (N0) ou la pr sence (compartiment central N1a niveau IV ; compartiment lat ral N1b niveaux II V, m diastinal sup rieur ou r tro/ parapharyngien) d'atteinte ganglionnaire r gionale ; M, l'absence (M0) ou la pr sence (M1) de m tastases distantes. Source : American Joint Committee on Cancer staging system for thyroid cancers using the TNM classification, 7th edition. les observations fournissent la justification de la suppression T4 de la TSH chez les patients atteints de cancer de la thyro de. L'expression r siduelle des r cepteurs de la TSH permet galement l'absorption stimul e par la TSH du traitement 131I (voir ci-dessous). Oncog nes et g nes suppresseurs de tumeurs Les cancers de la thyro de sont d'origine monoclonale, ce qui est coh rent avec l'id e qu'ils proviennent de mutations qui conf rent un avantage de croissance une seule cellule. En plus d'augmenter les taux de prolif ration, certains cancers de la thyro de pr sentent une apoptose alt r e et des caract ristiques qui a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | m liorent l'invasion, l'angiogen se et les m tastases. Les n oplasmes thyro diens ont t analys s pour une vari t d'alt rations g n tiques, mais sans preuve claire d'une acquisition ordonn e de mutations somatiques mesure qu'elles progressent de l' tat b nin l' tat malin. D'autre part, certaines mutations sont relativement sp cifiques de la n oplasie thyro dienne, dont certaines sont en corr lation avec la classification histologique (Tableau 405-13). Comme d crit ci-dessus, les mutations activatrices de la TSH-R et de la sous-unit sont associ es des nodules fonctionnant de mani re autonome. Bien que ces mutations induisent la croissance des cellules thyro diennes, ce type de nodule est presque toujours b nin. L'activation de la voie de signalisation RET-RAS-BRAF est observ e dans jusqu' 70 % des PTC, bien que les types de mutations soient h t rog nes. Une vari t de r arrangements impliquant le g ne RET sur le chromosome 10 placent ce r cepteur tyrosine kinase sous le contr le d'autres promoteurs, entra nant une surexpression du r cepteur. Des r arrangements RET se produisent dans 20 40% des PTC de diff rentes s ries et ont t observ s avec une fr quence accrue dans les tumeurs se d veloppant apr s l'accident de rayonnement de Tchernobyl. Des r arrangements dans PTC ont galement t observ s pour un autre g ne de la tyrosine kinase, TRK1, qui est situ sur le chromosome 1. ce jour, l'identification de PTC avec des r arrangements RET ou TRK1 ne s'est pas av r e utile pour pr dire le pronostic ou les r ponses au traitement. Les mutations BRAF V600E semblent tre l'alt ration g n tique la plus fr quente dans le CTP. Ces mutations activent la kinase, qui stimule la cascade de la prot ine MAP kinase activ e par les mitog nes (MAPK). Les mutations RAS, qui stimulent galement la cascade MAPK, se retrouvent dans environ 20 30% des n oplasmes thyro diens (NRAS > HRAS > KRAS), y compris PTC et FTC. Il convient de noter que les mutations simultan es RET, BRAF et RAS se produisent rarement dans la m me tumeur, ce qui sugg re que l'activation de la cascade MAPK est essentielle au d veloppement de la tumeur, ind pendamment de l' tape qui initie la cascade. Des mutations RAS se produisent galement dans les FTC. De plus, un r arrangement du facteur de transcription du d veloppement thyro dien PAX8 avec le r cepteur nucl aire PPAR est identifi dans une fraction significative des FTC. Dans l'ensemble, environ 70 % des cancers folliculaires pr sentent des mutations ou des r arrangements g n tiques. La perte d'h t rozygotie de 3p ou 11q, compatible avec des d l tions de g nes suppresseurs de tumeurs, est galement fr quente chez les FTC. La plupart des mutations observ es dans les cancers de la thyro de diff renci s ont galement t d tect es dans les ATC. Des mutations BRAF sont observ es dans jusqu' 50 % des ATC. Des mutations dans CTNNB1, qui code la -cat nine, se produisent dans environ les deux tiers des ATC, mais pas dans PTC ou FTC. Les mutations du suppresseur de tumeur P53 jouent galement un r le important dans le d veloppement de l'ATC. Parce que P53 joue un r le dans la surveillance du cycle cellulaire, la r paration de l'ADN et l'apoptose, sa perte peut contribuer l'acquisition rapide d'une instabilit g n tique ainsi qu' de mauvaises r ponses au traitement (chapitre 102e) (tableau 405-13). Le r le des diagnostics mol culaires dans la prise en charge clinique du cancer de la thyro de est l' tude. En principe, les analyses de mutations sp cifiques pourraient aider la classification, au pronostic ou au choix du traitement. Bien que les mutations BRAF V600E soient associ es une perte d'absorption d'iode par les cellules tumorales, il n'existe ce jour aucune preuve claire que ces informations modifient la prise de d cision clinique. Des taux de r cidive plus lev s ont t rapport s de mani re variable chez les patients atteints de PTC BRAF-positif, mais l'impact sur les taux de survie n'est pas clair. Le s quen age des cancers de la thyro de dans le cadre de l'Atlas du g nome du cancer (TCGA) est susceptible de conduire de nouveaux sch mas de classification bas s sur les anomalies mol culaires dans les tumeurs. Le MTC, lorsqu'il est associ une n oplasie endocrinienne multiple (MEN) de type 2, pr sente une mutation h r ditaire du g ne RET. Contrairement aux r arrangements de RET observ s dans PTC, les mutations chez LES HOMMES 2 sont Abr viations : APC, adenomatous polyposis coli ; ATC, anaplastic thyroid cancer ; BRAF, v-raf homologue, B1 ; CDKN2A, cyclin-dependent kinase inhibitor 2A ; c-MYC, cellular homologue of myelocytomatosis virus protooncogene ; ELE1/TK, RET-activating gene ele1/tyrosine kinase ; GPCR, G protein coupled receptor ; GS , G-protein stimulating -subunit ; MEK, mitogen extracellular signal-regulated kinase ; MEN 2, multiple endocrine neoplasia-2 ; MET, met, metooncogene (hepatocyte growth factor receptor) ; MTS, multiple tumor |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | suppressor ; p53, p53 tumor suppressor gene ; PTC, papillary thyroid cancer ; PTEN, phosphatase and tensin homologue ; ras, rat sarcoma protooncogene ; RET, rearranged during transfection protooncogene ; p21, p21 tumor suppressor ; PAX8, paird domain factor transcription ; PPAR 1, peroxisome-proliferator activated 1 receptor ; TRK, tyrosine kinase receptor ; TSH, thytimulating thyroid-stimulating hormone, p53 wild-type activated fragment. Source : Adapt avec la permission de P Kopp, JL Jameson, dans JL Jameson (ed) : Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana Press, 1998. les mutations ponctuelles qui induisent l'activit constitutive de la propagation de la tyrosine kinase sont d battues. L'atteinte ganglionnaire par le cancer de la thyro de peut tre (Chap. 408). Le MTC est pr c d d'une hyperplasie des cellules C, bien tol r e, mais semble augmenter le risque de r cidive et la probabilit que des seconds coups non encore identifi s conduisent une talit cellulaire, en particulier chez les patients plus g s. La mise en sc ne de PTC par la transformation TNM. Un sous-ensemble de MTC sporadique contient un syst me de mutations somatiques est d crit dans le tableau 405-12. La plupart des cancers papillaires sont des cancers identitaires qui activent la RET. fied aux stades pr coces (>80% stades I ou II) et ont un excellent prog nosis, avec des courbes de survie similaires la survie attendue (Fig. 405- 12). La mortalit est nettement augment e dans la maladie de stade IV, en particulier dans le PTC papillaire est le type le plus courant de cancer de la thyro de, ce qui explique la pr sence de m tastases distance (stade IVC), mais ce groupe comprend 70 90% des tumeurs malignes de la thyro de bien diff renci es. Microscopique seulement environ 1 % des patients. Le traitement de la CTP est d crit ci-dessous. La CTP est pr sente dans jusqu' 25 % des glandes thyro diennes l'autopsie, mais la plupart de ces l sions sont tr s petites (plusieurs millim tres) et ne sont pas cliniquement folliculaires. L'incidence de la CTP varie consid rablement dans diff rentes parties du significatif. Les caract ristiques cytologiques du PTC aident faire le monde ; il est plus fr quent dans les r gions d ficientes en iode. Actuellement, le diagnostic de FTC par FNA ou apr s r section chirurgicale ; ceux-ci incluent le psammome ne repr sente qu'environ 5 % de tous les cancers de la thyro de diagnostiqu s dans le corps, des noyaux cliv s avec une apparence orpheline-Annie caus e par les tats-Unis. FTC est difficile diagnostiquer par FNA car la distinction entre les nucl oles et la formation de structures papillaires. tion entre les n oplasmes folliculaires b nins et malins repose en grande partie La PTC a tendance tre multifocale et envahir localement la thyro de en cas d'invasion dans les vaisseaux, les nerfs ou les structures adjacentes. La glande ainsi que par la capsule thyro dienne et dans la struc-FTC adjacente a tendance se propager par des voies h matog nes menant aux os, aux poumons et aux dents du cou. Il a une propension se propager via le syst me lymphatique et les m tastases du syst me nerveux central. Les taux de mortalit associ s mais peuvent galement m tastaser de mani re h matog ne, en particulier aux os et la FTC sont moins favorables que pour la PTC, en partie parce qu'un plus grand proporlung. En raison de la croissance relativement lente de la tumeur, une proportion importante de patients pr sentent une maladie de stade IV. Le fardeau des m tastases pulmonaires peut s'accumuler, parfois avec des m tastases distance, un ge >50 ans, une taille de tumeur primaire >4 cm, remarquablement peu de sympt mes. L'implication pronostique de l'histologie des cellules de H rthle des ganglions lymphatiques et la pr sence d'une invasion vasculaire marqu e. Troubles de la glande thyro de du cancer papillaire. (Adapt avec la permission de Edge SB, Byrd DR : Thyroid, in Compton CC, Fritz AB, Greene FL, Trotti A [eds] : AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York, Springer, 2010, pp 87 92.) Tous les cancers de la thyro de bien diff renci s doivent tre excis s chirurgicalement. En plus d'enlever la l sion primaire, la chirurgie permet un diagnostic histologique et une stadification pr cis, et une maladie multicentrique se trouve couramment dans le lobe thyro dien controlat ral. Une chographie pr op ratoire doit tre r alis e chez tous les patients afin d' valuer les compartiments des ganglions lymphatiques cervicaux centraux et lat raux pour d tecter une ad nopathie suspecte, qui, si elle est pr sente, peut subir UNE AFN puis tre retir e lors de la chirurgie. Il a t d montr que la thyro dectomie bilat rale presque totale r duit les taux de r cidive chez tous les patients, l'exception de ceux atteints de tumeurs T1a ( 1 cm). Si la cytologie est diagnostique pour le cancer de la thyro de, une intervention chirurgicale bilat rale doit tre effect |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | u e. Si une tumeur maligne est identifi e pathologiquement apr s la lobectomie, une chirurgie d'ach vement est recommand e, sauf si la tumeur est T1a ou s'il s'agit d'un cancer folliculaire mini-invasif. La chirurgie bilat rale pour les patients risque plus lev permet de surveiller les taux s riques de Tg et d'administrer de l'iode radioactif pour l'ablation r siduelle et le traitement potentiel des m tastases avides d'iode, si indiqu . Par cons quent, une thyro dectomie presque totale est pr f rable chez presque tous les patients ; les taux de complications sont acceptables si le chirurgien est tr s exp riment dans la proc dure. tant donn que la plupart des tumeurs sont toujours sensibles la TSH, la suppression de la TSH par la l vothyroxine est un pilier du traitement du cancer de la thyro de. Bien que la suppression de la TSH apporte clairement un b n fice th rapeutique, il n'y a pas d' tudes prospectives qui d finissent le niveau optimal de suppression de la TSH. Le degr de suppression de la TSH doit tre individualis en fonction du risque de r cidive du patient. Il doit tre ajust au fil du temps mesure que les analyses sanguines de surveillance et l'imagerie confirment l'absence de maladie ou, alternativement, indiquent un cancer r siduel/r current possible. Pour les patients faible risque de r cidive, la TSH doit tre supprim e dans la plage faible mais d tectable (0,1-0,5 mUI/L). Si les tests de surveillance ult rieurs n'indiquent aucun signe de maladie, la cible de TSH peut atteindre la moiti inf rieure de la plage normale. Pour les patients haut risque de r cidive ou pr sentant une maladie m tastatique connue, les taux de TSH doivent tre maintenus <0,1 mUI/L s'il n'y a pas de contre-indications fortes une thyr otoxicose l g re. Dans ce cas, la T4 non li e doit galement tre surveill e pour viter un traitement excessif. Apr s une thyro dectomie presque totale, il reste souvent un tissu thyro dien important, en particulier dans le lit thyro dien et autour des glandes parathyro des. La radioablation post-chirurgicale de la thyro de r siduelle limine la thyro de normale r siduelle, facilitant l'utilisation des d terminations de la Tg et de l'analyse de l'iode radioactif pour un suivi long terme. En outre, un cancer de la thyro de bien diff renci incorpore souvent de l'iode radioactif, bien que moins efficacement que les cellules folliculaires thyro diennes normales. L'absorption de l'iode radioactif est d termin e principalement par l'expression de la NIS et est stimul e par la TSH, n cessitant l'expression de la TSH R. Le temps de r tention de la radioactivit est influenc par la mesure dans laquelle la tumeur conserve des fonctions diff renci es telles que le pi geage et l'organisation des iodures. Par cons quent, pour les patients risque de r cidive et pour ceux pr sentant une maladie m tastatique distance connue, l'ablation de 131I peut galement potentiellement traiter les cellules tumorales r siduelles. Indications Tous les patients ne b n ficient pas d'un traitement l'iode radioactif. Ni la r cidive ni les taux de survie ne sont am lior s chez les patients de stade I atteints de tumeurs T1 ( 2 cm) confin es la thyro de. Cependant, chez les patients risque plus lev (tumeurs plus grandes, variantes plus agressives du cancer papillaire, invasion vasculaire tumorale, pr sence de m tastases ganglionnaires grand volume), l'iode radioactif r duit la r cidive et peut augmenter la survie. 131I Ablation et traitement de la thyro de Comme indiqu ci-dessus, la d cision d'utiliser 131I pour l'ablation de la thyro de doit tre coordonn e avec l'approche chirurgicale, car la radioablation est beaucoup plus efficace lorsqu'il reste peu de tissu thyro dien normal. L'iode radioactif est administr apr s une d pl tion en iode (le patient suit un r gime pauvre en iode pendant 1 2 semaines) et en pr sence de taux s riques lev s de TSH pour stimuler l'absorption de l'isotope la fois dans le reste et potentiellement dans toute tumeur r siduelle. Pour atteindre des taux s riques lev s de TSH, il existe deux approches. Un patient peut tre retir de l'hormone thyro dienne afin que la TSH endog ne soit s cr t e et, id alement, le taux s rique de TSH est >25 mUI/L au moment du traitement par 131I. Une strat gie typique consiste traiter le patient pendant plusieurs semaines postop ratoires avec de la liothyronine (25 g qd ou BID), suivie d'un sevrage des hormones thyro diennes pendant 2 semaines. Alternativement, la TSH humaine recombinante (rhTSH) est administr e en deux injections quotidiennes cons cutives (0,9 mg) avec administration de 131I 24 h apr s la deuxi me injection. Le patient peut continuer prendre de la l vothyroxine et reste euthyro dien. Les deux approches ont le m me succ s dans la r alisation de l'ablation r siduelle. Une dose de balayage pr -traitement de 131I (g n ralement 111 185 MBq [3 5 mCi]) ou 123I (74 MBq [2 mCi]) peut r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | v ler la quantit de tissu r siduel et fournir des conseils sur la dose n cessaire pour effectuer l'ablation. Cependant, en raison des pr occupations concernant l ' tourdissement radioactif qui entrave le traitement ult rieur, il y a une tendance viter la num risation pr -traitement avec 131I et utiliser 123I ou proc der directement l'ablation, sauf s'il y a des soup ons que la quantit de tissu r siduel modifiera le traitement ou qu'il y a une maladie m tastatique distance. Aux tats-Unis, des doses ambulatoires allant jusqu' 6 475 MBq (175 mCi) peuvent tre administr es dans la plupart des centres. La dose administr e d pend de l'indication du traitement avec des doses plus faibles de 1850 2775 MBq (50 75 mCi) administr es pour l'ablation r siduelle, mais des doses plus lev es de 3700-5500 MBq (100 150 mCi) utilis es comme traitement adjuvant lorsque la maladie r siduelle peut tre pr sente. Un OTP suivant un traitement l'iode radioactif est utilis pour confirmer l'absorption de 131I dans le reste et pour identifier une ventuelle maladie m tastatique. Suivi Analyse de la thyro de du corps entier et d terminations de la thyroglobuline La thyroglobuline s rique est un marqueur sensible du cancer de la thyro de r siduel/ r current apr s ablation du tissu thyro dien post-op ratoire r siduel. Cependant, les nouveaux tests de Tg ont des sensibilit s fonctionnelles aussi faibles que 0,1 ng/mL, par opposition aux tests plus anciens avec des sensibilit s fonctionnelles de 1 ng/mL, r duisant le nombre de patients avec des niveaux de Tg s rique vraiment ind tectables. tant donn que la grande majorit des r cidives de cancer papillaire de la thyro de se produisent dans les ganglions lymphatiques cervicaux, une chographie du cou doit tre effectu e environ 6 mois apr s l'ablation de la thyro de ; l' chographie s'est r v l e plus sensible que l'OTP dans ce sc nario. Chez les patients faible risque qui n'ont aucune preuve clinique de maladie r siduelle apr s l'ablation et une Tg basale <1 ng/mL sous l vothyroxine, un taux de Tg stimul par rhTSH doit tre obtenu 6 12 mois apr s l'ablation, sans WBS. Si les taux de Tg stimul s sont faibles (<1 ng/mL) et, id alement, ind tectables, le risque de r cidive est < 5 % 5 ans. Des donn es plus r centes indiquent que la stimulation de la rhTSH peut ne pas tre n cessaire pour les patients pr sentant des niveaux de Tg basale ind tectables dans les dosages sensibles, s'il existe une absence document e d'anticorps Tg. Ces patients peuvent tre suivis avec une Tg non stimul e tous les 6 12 mois et une chographie du cou comme indiqu . La dose de l vothyroxine peut ensuite tre titr e un niveau plus lev de TSH de 0,5-1,5 mUI/L. L'utilisation du WBS est r serv e aux patients pr sentant des m tastases avides d'iode connues ou ceux pr sentant des taux lev s de thyroglobuline s rique et une imagerie n gative avec chographie, tomodensitom trie thoracique et imagerie transversale du cou qui peuvent n cessiter un traitement 131I suppl mentaire. De plus, la plupart des autorit s pr conisent le traitement l'iode radioactif pour les patients Tg n gatif au scanner et positif (Tg >5 10 ng/mL), car beaucoup tirent un b n fice th rapeutique d'une forte dose de 131I. Pour ces patients, la pr paration de rhTSH n'est pas approuv e par la FDA pour le traitement de la maladie m tastatique, et l'approche traditionnelle du sevrage des hormones thyro diennes doit tre suivie. Cela implique de passer les patients de la l vothyroxine (T4) l'hormone liothyronine (T3) plus rapidement limin e, permettant ainsi la TSH d'augmenter plus rapidement. Chaque fois que 131I est administr , l'OTP post-th rapie est l' talon-or pour valuer les m tastases avides d'iode. En plus de l'iode radioactif, la radioth rapie par faisceau externe est galement utilis e pour traiter des l sions m tastatiques sp cifiques, en particulier lorsqu'elles provoquent des douleurs osseuses ou menacent de l sions neurologiques (par exemple, des m tastases vert brales). De nouvelles th rapies potentielles Les inhibiteurs de la kinase sont l' tude comme moyen de cibler les voies connues pour tre actives dans le cancer de la thyro de, y compris les voies ras, BRAF, EGFR, VEGFR et angiogen se. Un essai contr l randomis multicentrique de l'inhibiteur de multikinase sorafenib chez 417 patients atteints d'un cancer de la thyro de m tastatique progressif a rapport un doublement de la survie sans progression 10,8 mois dans le groupe de traitement par rapport au groupe placebo. Les essais en cours explorent si les protocoles de diff renciation avec des inhibiteurs de kinase ou d'autres approches pourraient am liorer l'absorption et l'efficacit de l'iode radioactif. Cancer DE LA THYRO DE ANAPLASIQUE ET AUTRES FORMES DE CANCER DE LA thyro de Cancer de la thyro de anaplasique Comme indiqu ci-dessus, l'ATC est un cancer peu diff renci et agressif. Le pronostic est mauv |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ais et la plupart des patients meurent dans les 6 mois suivant le diagnostic. En raison de l' tat indiff renci de ces tumeurs, l'absorption de l'iode radioactif est g n ralement n gligeable, mais il peut tre utilis des fins th rapeutiques s'il y a une absorption r siduelle. La chimioth rapie a t tent e avec plusieurs agents, y compris les anthracyclines et le paclitaxel, mais elle est g n ralement inefficace. La radioth rapie par faisceau externe peut tre tent e et poursuivie si les tumeurs sont r actives. Lymphome thyro dien Le lymphome thyro dien survient souvent dans le contexte de la thyro dite de Hashimoto. Une masse thyro dienne en expansion rapide sugg re la possibilit de ce diagnostic. Le lymphome diffus grandes cellules est le type le plus courant dans la thyro de. Les biopsies r v lent des feuilles de cellules lympho des qui peuvent tre difficiles distinguer du cancer du poumon petites cellules ou ATC. Ces tumeurs sont souvent tr s sensibles aux radiations externes. La r section chirurgicale doit tre vit e comme traitement initial car elle peut propager une maladie qui est autrement localis e la thyro de. Si la stadification indique une maladie en dehors de la thyro de, le traitement doit suivre les directives utilis es pour d'autres formes de lymphome (chap. 134). Le MTC peut tre sporadique ou familial et repr sente environ 5 % des cancers de la thyro de. Il existe trois formes familiales de MTC : LES HOMMES 2A, LES HOMMES 2B et les MTC familiaux sans autres caract ristiques des HOMMES (chap. 408). En g n ral, le MTC est plus agressif chez LES HOMMES 2B que chez LES HOMMES 2A, et le MTC familial est plus agressif que le MTC sporadique. Une calcitonine s rique lev e fournit un marqueur de maladie r siduelle ou r currente. Tous les patients atteints de MTC doivent tre test s pour les mutations RET, car le conseil g n tique et le test des membres de la famille peuvent tre offerts aux personnes dont le test est positif pour les mutations. La prise en charge du MTC est principalement chirurgicale. Contrairement aux tumeurs 2307 d riv es de cellules folliculaires thyro diennes, ces tumeurs ne prennent pas d'iode radioactif. La radioth rapie externe et la chimioth rapie peuvent fournir des soins palliatifs chez les patients atteints d'une maladie avanc e (chap. 408). Approche du patient dyspn ique On trouve des nodules thyro diens palpables chez environ 5 % des adultes, mais la pr valence varie consid rablement dans le monde entier. Compte tenu de ce taux de pr valence lev , les praticiens identifient g n ralement les nodules thyro diens soit l'examen physique, soit comme r sultats fortuits l'imagerie r alis e pour une autre indication (par exemple, chographie carotidienne, IRM du rachis cervical). L'objectif principal de cette valuation est d'identifier, de mani re rentable, le petit sous-groupe de personnes pr sentant des l sions malignes. Les nodules sont plus fr quents dans les zones d ficientes en iode, chez les femmes et avec le vieillissement. La plupart des nodules palpables mesurent >1 cm de diam tre, mais la capacit de sentir un nodule est influenc e par son emplacement dans la glande (superficielle ou profond ment enfonc e), l'anatomie du cou du patient et l'exp rience de l'examinateur. Des m thodes de d tection plus sensibles, telles que la tomodensitom trie, l' chographie thyro dienne et les tudes pathologiques, r v lent des nodules thyro diens dans jusqu' 50 % des glandes chez les personnes de plus de 50 ans. La pr sence de ces accidentalomes thyro diens a suscit de nombreux d bats sur la fa on de d tecter les nodules et sur les nodules approfondir. Une approche de l' valuation d'un nodule solitaire est d crite dans la Fig. 405-13. La plupart des patients atteints de nodules thyro diens ont des tests de fonction thyro dienne normaux. N anmoins, la fonction thyro dienne doit tre valu e en mesurant un taux de TSH, qui peut tre supprim par un ou plusieurs nodules fonctionnant de mani re autonome. Si la TSH est supprim e, une analyse des radionucl ides est indiqu e pour d terminer si le nodule identifi est chaud , car les l sions absorption accrue ne sont presque jamais malignes et la FNA n'est pas n cessaire. Sinon, la prochaine tape de l' valuation est la r alisation d'une chographie thyro dienne pour trois raisons : (1) L' chographie confirmera si le nodule palpable est bien un nodule. Environ 15 % des nodules palpables ne sont pas confirm s l'imagerie et, par cons quent, aucune autre valuation n'est n cessaire. (2) L' chographie valuera s'il existe d'autres nodules non palpables pour lesquels le FNA peut tre recommand en fonction des caract ristiques et de la taille de l'imagerie. (3) L' chographie caract risera les caract ristiques d'imagerie du nodule, ce qui, combin la taille du nodule, facilitera la prise de d cision concernant la FNA. Les directives fond es sur des preuves de l'American Thyroid |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Association et de l'American Association of Clinical Endocrinologists fournissent des recommandations pour la FNA des nodules bas es sur les caract ristiques d'imagerie chographique et les coupures de taille, avec des coupures de taille plus faibles pour les nodules pr sentant des caract ristiques chographiques plus suspectes. La biopsie FNA, id alement r alis e avec guidage chographique, pr sente une bonne sensibilit et sp cificit lorsqu'elle est r alis e par des m decins familiaris s avec la proc dure et lorsque les r sultats sont interpr t s par des cytopathologistes exp riment s. La technique est particuli rement utile pour d tecter la CTP. Cependant, la distinction entre les l sions folliculaires b nignes et malignes n'est souvent pas possible en utilisant uniquement la cytologie. Dans plusieurs grandes tudes, les biopsies FNA ont donn les r sultats suivants : 65 % b nignes, 5 % malignes ou suspectes de malignit , 10 % non diagnostiques ou donnant un mat riel insuffisant pour le diagnostic, et 20 % ind termin es. Le syst me Bethesda est maintenant largement utilis pour fournir une terminologie plus uniforme pour signaler les r sultats de la cytologie FNA des nodules thyro diens. Ce syst me de classification six niveaux avec les taux de malignit estim s respectifs est pr sent dans le tableau 405-14. Plus pr cis ment, le syst me Bethesda a sous-cat goris les chantillons de cytologie pr c demment tiquet s comme ind termin s en trois cat gories : atypie ou l sion folliculaire d'importance ind termin e (AUS/ FLUS), n oplasme folliculaire et suspicieux de malignit . Maladies de la thyro de valuer et Rx pour l'hyperthyro die Chirurgie si indiqu avec pr -op US pour l' valuation LN Atypie ou l sion folliculaire d'importance ind termin e (AUS/FLUS) R p ter FNA guid e par les tats-Unis ou envisager des tests mol culaires Chirurgie si indiqu avec pr -op US pour l' valuation LN Nondiagnostic NondiagnosticR p ter FNA maligne guid e par les tats-Unis Susceptible de n oplasme folliculaire Envisager des tests mol culaires Chirurgie Benigne Suivre pr -op US pour l' valuation LN Suivi troit ou chirurgie Diagnostic US Nodule non fonctionnel Num risation des radionucl ides Nodule hyperfonctionnant R sultats de la cytologie FNA Ant c dents, examen physique, TSH Normal ou TSH lev TSH Faible TSH Syst me Bethesda Cytologie Reporting VALUATION des NODULES THYRO DIENS D TECT S par PALPATION OU IMAGERIE Nodule(s) d tect (s) sur US Do FNA sur la base des caract ristiques d'imagerie am ricaines et de la TAILLE 405- 13 Approche du patient avec un nodule thyro dien. On trouvera une information plus d taill e dans le texte. FNA, aspiration l'aiguille fine ; LN, ganglion lymphatique ; PTC, cancer papillaire de la thyro de ; TSH, hormone stimulant la thyro de ; US, chographie. R sultats de cytologie indiquant une chirurgie de mandat de tumeur maligne, apr s avoir effectu une chographie pr op ratoire pour valuer les ganglions lymphatiques cervicaux. Les chantillons de cytologie non diagnostiques r sultent g n ralement de l sions kystiques, mais peuvent galement se produire dans des nodules fibreux de longue date. La FNA guid e par ultrasons est indiqu e lorsqu'une FNA r p t e est n cessaire. R p ter FNA donnera un cytologie diagnostique dans environ 50 % des cas. Les nodules b nins doivent tre surveill s par chographie pour la croissance, et la r p tition du FNA doit tre envisag e si le nodule grossit. L'utilisation de la l vothyroxine pour supprimer la TSH s rique n'est pas efficace dans le r tr cissement des nodules dans les populations riches en iode et, par cons quent, la l vothyroxine ne doit pas tre utilis e. Les trois nouvelles classifications cytologiques introduites par le syst me Bethesda sont associ es diff rents risques de malignit (tableau 405-14). Cat gorie de diagnostic Risque de tumeur maligne Non diagnostique ou insatisfaisant 1 5% B nin 2 4% Atypie ou l sion folliculaire d'origine inconnue 15 20% Pour les nodules pr sentant une cytologie suspecte de tumeur maligne, une intervention chirurgicale est recommand e apr s une valuation chographique des ganglions lymphatiques cervicaux. Les options discuter avec le patient comprennent : (1) lobectomie avec section congel e perop ratoire ; (2) thyro dectomie quasi-totale ; et (3) analyse mutationnelle principalement pour BRAF V600E, qui est pratiquement un diagnostic de CTP, et une chirurgie thyro dienne bilat rale plut t qu'unilat rale est n cessaire. En revanche, la majorit des nodules pr sentant des r sultats de cytologie AUS/FLUS et des n oplasmes folliculaires sont b nins ; seuls 10 30 % sont malins. L'approche traditionnelle pour ces patients est la lobectomie diagnostique pour le diagnostic histopathologique. Par cons quent, jusqu' 85 % des patients subissent une intervention chirurgicale pour des nodules b nins. Un nouveau test mol culaire haute sensibilit (~90 %) utilisant la tech |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nologie de profilage de l'expression g nique peut r duire le besoin de chirurgie inutile dans ces deux groupes. Dans un essai multicentrique portant sur plus de 265 de ces nodules, un test de classification de l'expression g nique n gatif a r duit le risque de tumeur maligne environ 6 %, ce qui a conduit des recommandations cliniques pour le suivi plut t que la chirurgie. L' valuation d'un nodule thyro dien est stressante pour la plupart des patients. Ils s'inqui tent de la possibilit d'un cancer de la thyro de, qu'il soit verbalis ou non. Il est donc constructif de revoir l'approche diagnostique et de rassurer les patients lorsqu'aucune tumeur maligne n'est trouv e. Lorsqu'une l sion suspecte ou un cancer de la thyro de est identifi , le pronostic g n ralement favorable et les options de traitement disponibles peuvent tre rassurants. le r sultat d'une n oplasie, entra nant une augmentation de la production d'hormone corticotrope adr no-2309 (ACTH) par l'hypophyse ou le syst me neuroendocrinien Troubles des cellules du cortex surr nalien (ACTH ectopique) ou augmentation de la production de glucocortico des, de min ralocortico des ou de pr curseurs d'androg nes surr naliens par les nodules surr naliens. Les nodules surr naliens sont de plus en plus identifi s de mani re fortuite lors d'une imagerie abdominale r alis e pour d'autres raisons. Le cortex surr nalien produit trois classes d'hormones corticost ro des : les glucocortico des (par exemple, le cortisol), les min ralocortico des (par exemple, l'aldost rone) et les pr curseurs d'androg nes surr naliens (par exemple, la d hydro piandrost rone [DHEA]) (Fig. 406-1). Les glucocortico des et les min ralocortico des agissent par l'interm diaire de r cepteurs nucl aires sp cifiques, r gulant les aspects de la r ponse physiologique au stress ainsi que la pression art rielle et l'hom ostasie lectrolytique. Les pr curseurs d'androg nes surr naliens sont convertis dans les gonades et les cellules cibles p riph riques en st ro des sexuels qui agissent via les r cepteurs nucl aires aux androg nes et aux strog nes. Les troubles du cortex surr nalien sont caract ris s par une carence ou un exc s d'une ou plusieurs des trois principales classes de corticost ro des. La carence hormonale peut tre caus e par des troubles glandulaires h r ditaires ou par la destruction de l'hypophyse ou de la glande surr nale par des troubles auto-immuns, une infection, un infarctus ou des v nements iatrog nes tels qu'une intervention chirurgicale ou une suppression hormonale. L'exc s hormonal est g n ralement CH3HOH3CH3CH3CH3CHHHH Troubles du cortex surr nalien CHAPTER 406OHOHHOH3CH3CHHOH3CCH3H3COHHHOH3CH3CHHOH3CH3COHHOCH3OOH3CH3CHHHCH3OOH3CH3CHHHOOOH3CH3CHHHHCH3OHOH3CHHHOH3CHHHOH3CHHHOHOH3CHHHOHOH3CHHHOOHHOOHHOHOH3CHHHOHOHOHOHOH3CH3CHHHOHOHHHHHH3CHOHHOHH3CHOHHH3CHHHOH3CHHHOH3CHHHOH3CHHHOH3CHHOHH OH3CH3CHOHHHHPr gn nolone Cholest rol Pr curseurs min ralocortico des Pr curseurs glucocortico des Progest rone HSD17BHSD17B SRD5A HSD11B1 HSD11B217-hydroxy- pregn nolone 17-hydroxy-progest rone (17OHP) 11-D soxycortisol Cortisol Andro-st nedione Testost rone 5-Dihydrotestost rone D soxycortico-st rone Cortico-st rone 18OH- Cortico-st rone Aldost rone Cortisone DHEA DHEAS CYP11A1ADXHSD3B2HSD3B2HSD3B2CYP21A2PORCYP17A1PORCYP17A1PORCYP17A1PORSULT2A1PAPSS2CYP17A1PORCYP11B2ADXCYP11B1ADXCYP11B2A DXCYP11B1ADXH6PDHCYP21A2PORCYP11B2ADXFIGURE 406-1 St ro dogen se surr nale. ADX, adr nodoxine ; CYP11A1, enzyme de clivage de la cha ne lat rale ; CYP11B1, 11 -hydroxylase ; CYP11B2, aldost rone synthase ; CYP17A1, 17 -hydroxylase/17,20 lyase ; CYP21A2, 21-hydroxylase ; DHEA, d shydro piandrost rone ; DHEAS, d shydro piandrost rone sulfate ; H6PDH, hexose-6-phosphate d shydrog nase ; HSD11B1, 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 1 ; HSD11B2, 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 ; HSD17B, 17 -hydroxyst ro de d shydrog nase ; HSD3B2, 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 ; PAPSS2, PAPS synthase de type 2 ; POR, P450 oxydor ductase ; SRD5A, 5 - r ductase ; SULT2A1, DHEA sulfotransf rase. Les glandes surr nales normales p sent 6 11 g chacune. Ils sont situ s au-dessus des reins et ont leur propre approvisionnement en sang. Le sang art riel s' coule d'abord vers la r gion sous-capsulaire, puis serpente de la zone corticale externe glom ruleuse travers la zone interm diaire fasciculeuse vers la zone interne r ticulaire et finalement vers la moelle surr nale. La veine surr nale droite s' coule directement dans la veine cave, tandis que la veine surr nale gauche s' coule dans la veine r nale gauche. Au d but du d veloppement embryonnaire, les surr nales proviennent de la cr te urog nitale, puis se s parent des gonades et des reins vers la sixi me semaine de gestation. Conform ment au moment de la diff renciation sexuelle (septi me neuvi me semaine de gestation, chap. 410), le cortex surr nalien commence produire du cortisol et le st ro de sexuel surr nali |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | en 2310 ++Hypothalamus CircadianrhythmStressors(physical, emotional, including fever, hypoglycemia, hypotension) Anterior pituitary Adrenal Cortex CRH Neurotransmitters Circulating Cortisol ACTH FIGURE 406-2 R gulation de l'hypothalamo-hypophyso-surr nalien de l'hypothalamus, en particulier de son noyau suprachiasmatique (NSC), avec une r gulation suppl mentaire par un r seau complexe de g nes d'horloge sp cifiques aux cellules. Refl tant le sch ma de s cr tion d'ACTH, la s cr tion de cortisol surr nalien pr sente un rythme circadien distinct, commen ant augmenter t t le matin avant le r veil, avec des niveaux maximaux le matin et de faibles niveaux le soir (Fig. 406-3). Les tests de diagnostic valuant l'axe HPA utilisent le fait qu'il est r gul par un retour n gatif. L'exc s de glucocortico des est diagnostiqu en utilisant un test de suppression de la dexam thasone. La dexam thasone, un glucocortico de synth tique puissant, supprime la CRH/ACTH en se liant aux r cepteurs glucocortico des hypothalamo-hypophysaires et, par cons quent, entra ne une r gulation n gative de la synth se du cortisol endog ne. Diff rentes versions du test de suppression de la dexam thasone sont d crites en d tail dans Chap. 403. Si la production de cortisol est autonome (par exemple, un nodule surr nalien), l'ACTH est d j supprim e et la dexam thasone a peu d'effet suppl mentaire. Si la production de cortisol est induite par un ad nome hypophysaire producteur d'ACTH, la suppression de la dexam thasone est inefficace faibles doses mais induit g n ralement une suppression fortes doses. Si la production de cortisol est entra n e par une source ectopique d'ACTH, les tumeurs sont g n ralement r sistantes la suppression de la dexam thasone. Ainsi, le test de suppression de la dexam thasone est utile pour tablir le diagnostic du syndrome de Cushing et pour aider au diagnostic diff rentiel de l'exc s de cortisol. Inversement, pour valuer la carence en glucocortico des, la stimulation de la production de cortisol par l'ACTH est utilis e. Le peptide ACTH contient 39 acides amin s, mais les 24 premiers sont suffisants pour provoquer une r ponse physiologique. Le test de stimulation ACTH standard implique l'administration de cosyntropine (ACTH 1-24), 0,25 mg IM ou IV, et le pr l vement d' chantillons de sang 0, 30 et 60 min pour le cortisol. Une r ponse normale est d finie comme un taux de cortisol >20 g/dL (>550 nmol/L) 30 60 min apr s la stimulation par la cosyntropine. Une version faible dose (1 g de cosyntropine IV) de ce test a t pr conis e ; cependant, elle n'a aucune valeur diagnostique sup rieure et est plus lourde r aliser. Alternativement, un test de tol rance l'insuline (ITT) peut tre utilis pour valuer la fonction surr nalienne. Elle implique l'injection d'insuline pour induire une hypoglyc mie, ce qui repr sente un fort signal de stress qui d clenche la lib ration hypothalamique de CRH et l'activation de tout l'axe HPA. L'ITT implique l'administration r guli re d'insuline 0,1 U/kg IV (axe de dose (HPA). ACTH, hormone adr nocorticotrope ; CRH, corticotrophine doit tre plus faible si un hypopituitarisme est probable) et la collecte de l'hormone de lib ration sanguine. chantillons 0, 30, 60 et 120 min pour le glucose, le cortisol et l'hormone de croissance (GH), si l'axe GH est galement valu . Le glucose oral ou IV est le pr curseur de la DHEA. Les r cepteurs nucl aires orphelins SF1 (st ro dog ne administr apr s que le patient ait atteint l'hypoglyc facteur symptomatique 1 ; cod par le g ne NR5A1) et DAX1 (mia sexuel sensible au dosage (g n ralement le glucose <40 mg/dL). Une r ponse normale est d finie comme un g ne d'inversion 1 ; cod par le g ne NR0B1), entre autres, joue un cru-cortisol >20 g/dL et GH >5,1 g/L. L'ITT n cessite un r le clinique attentif pendant cette p riode de d veloppement, car ils r gulent une multitude de g nes surr naliens impliqu s dans la st ro dogen se. 600 Nadir : 0015 h MESOR : 5,25 g/dl (145 nmol/L) Acrophase : 0830 h La production de glucocortico des et d'androg nes surr naliens est sous le contr le de l'axe hypothalamo-hypophyso-surr nalien (HPA), tandis que les min ralocortico des sont r gul s par le syst me r nine angiotensine-aldost rone (RAA). La synth se des glucocortico des est contr l e par r troaction inhibitrice par l'hypothalamus et l'hypophyse (Fig. 406-2). La lib ration hypothalamique de l'hormone de lib ration de la corticotropine (CRH) se produit en r ponse un stress endog ne ou exog ne. La CRH stimule le clivage de la proopiom lanocortine polypeptidique des 241 acides amin s (POMC) par la prohormone convertase 1 sp cifique de l'hypophyse (PC1), donnant le peptide 39 acides amin s ACTH. L'ACTH est lib r e par les cellules corticotrope de l'hypophyse ant rieure et agit comme le r gulateur pivot de la synth se du cortisol surr nalien, avec des effets suppl mentaires court terme sur la synth se des min ralocor |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tico des et des androg nes surr naliens. La lib ration de CRH, et par la suite d'ACTH, se produit d'une mani re pulsatile qui suit un rythme circadien sous le contr le de FIGURE 406-3 Rythme circadien du cortisol physiologique. Les concentrations circulantes de cortisol (moyenne g om trique valeurs de l' cart type et cosinor ajust ) chutent sous la moyenne ajust e du rythme (MESOR) en d but de soir e, avec des niveaux de nadir vers minuit et une augmentation en d but de matin e ; des niveaux de pointe sont observ s vers 8h30 (acrophase). (Modifi apr s M Debono et al : hydrocortisone lib ration modifi e pour fournir des profils de cortisol circadien. J Clin Endocrinol Metab 94:1548, 2009.) Angiotensine II Lib ration d'aldost rone surr nale Activation du r cepteur de l'angiotensine II de type 1 (r cepteur AT1) Enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) Pression de vasoconstriction Cellules juxtaglom rulaires Angiotensine I Angiotensinog ne Lib ration de r nine FIGURE 406-4 R gulation du syst me r nine-angiotensine-aldost rone (RAA). Troubles de la surveillance du cortex surr nalien et mesures s quentielles du glucose. Il est contre-indiqu chez les patients atteints de maladie coronarienne, de maladie c r brovasculaire ou de troubles convulsifs, ce qui a fait du test court la cosyntropine le test de premi re intention couramment accept . La production de min ralocortico des est contr l e par le cycle de r gulation de l'ARA, qui est initi par la lib ration de r nine par les cellules juxtaglom rulaires du rein, entra nant le clivage de l'angiotensinog ne en angiotensine I dans le foie (Fig. 406-4). L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) clive l'angiotensine I en angiotensine II, qui se lie et active le r cepteur de l'angiotensine II de type 1 (r cepteur AT1 [AT1R]), entra nant une augmentation de la production d'aldost rone surr nale et une vasoconstriction. L'aldost rone am liore la r tention de sodium et l'excr tion de potassium, et augmente la pression de perfusion art rielle, qui son tour r gule la lib ration de r nine. Parce que la synth se des min ralocortico des est principalement sous le contr le du syst me ARA, les dommages hypothalamo-hypophysaires n'ont pas d'impact significatif sur la capacit de la surr nale synth tiser l'aldost rone. Semblable l'axe HPA, l' valuation du syst me RAA peut tre utilis e des fins de diagnostic. En cas d'exc s de min ralocortico des, il existe une r gulation n gative contre-r gulatrice de la r nine plasmatique (voir ci-dessous pour les tests). Inversement, en cas de carence en min ralocortico des, la r nine plasmatique est nettement augment e. Physiologiquement, la charge en sodium par voie orale ou IV entra ne la suppression de l'aldost rone, une r ponse att nu e ou absente chez les patients pr sentant un exc s de min ralocortico des autonomes. SYNTH SE, M TABOLISME ET ACTION DES HORMONES ST RO DES La stimulation de l'ACTH est n cessaire pour l'initiation de la st ro dogen se. Le r cepteur MC2R de l'ACTH (r cepteur de la m lanocortine 2) interagit avec la prot ine d'acc s MC2R MRAP, et le complexe est transport vers la membrane cellulaire corticosurr nale, o il se lie l'ACTH (Fig. 406-5). La stimulation par l'ACTH g n re de l'AMP cyclique (AMPc), qui r gule la hausse la voie de signalisation de la prot ine kinase A (PKA). Le PKA inactif est un t tram re de deux sous-unit s r gulatrices et de deux sous-unit s catalytiques qui est dissoci par l'AMPc en un dim re de deux sous-unit s r gulatrices li es l'AMPc et de deux sous-unit s catalytiques libres et actives. L'activation de PKA a un impact sur la st ro dogen se de trois mani res distinctes : (1) augmente l'importation d'esters de cholest rol ; (2) augmente l'activit de la lipase hormono-sensible, qui clive les esters de cholest rol en cholest rol pour l'importation dans la mitochondrie ; et (3) augmente la disponibilit et la phosphorylation du CREB (liaison de l' l ment de r ponse l'AMPc), un facteur de transcription qui am liore la transcription du CYP11A1 et d'autres enzymes n cessaires la synth se des glucocortico des. La st ro dogen se surr nale se produit de mani re sp cifique la zone, la synth se de min ralocortico des se produisant dans la zone glom rulaire externe, la synth se de glucocortico des dans la zone fasciculaire et la synth se d'androg nes surr naliens dans la zone r ticulaire interne (Fig. 406-1). Toutes les voies st ro dog nes n cessitent l'importation de cholest rol dans la mitochondrie, un processus initi par l'action de la prot ine r gulatrice aigu st ro dog ne (StAR), qui fait passer le cholest rol de la membrane mitochondriale externe la membrane mitochondriale interne. La majorit des enzymes st ro dog nes sont des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qui sont soit situ es dans la mitochondrie (enzyme de clivage de la cha ne lat rale, CYP11A1 ; 11 -hydroxylase, CYP11B1 ; aldost rone synthase, CYP11B2), soit dans la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | membrane du r ticulum endoplasmique (17 -hydroxylase, CYP17A1 ; 21-hydroxylase, CYP21A2 ; aromatase, CYP19A1). Ces enzymes n cessitent un don d' lectrons via des enzymes cofacteurs redox sp cifiques, la P450 oxydor ductase (POR) et l'adr nodoxine/adr nodoxine r ductase (ADX/ADR) pour les enzymes CYP microsomales et mitochondriales, respectivement. De plus, la 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase cha ne courte de type 2 (3 -HSD2), galement appel e 4, 5 isom rase, joue un r le majeur dans la st ro dogen se surr nale. L'enzyme de clivage de la cha ne lat rale du cholest rol CYP11A1 g n re de la pr gn nolone. La synth se des glucocortico des n cessite la conversion de la pr gn nolone en progest rone par la 3 -HSD2, suivie de la conversion en 17-hydroxyprogest rone par le CYP17A1, d'une hydroxylation suppl mentaire au carbone 21 par le CYP21A2 et, ventuellement, d'une 11 -hydroxylation par le CYP11B1 pour g n rer du cortisol actif (Fig. 406-1). La synth se des min ralocortico des n cessite galement de la progest rone, qui est d'abord convertie en d soxycorticost rone par le CYP21A2, puis convertie via la corticost rone et la 18-hydroxycorticost rone en aldost rone en trois tapes catalys es par le CYP11B2. Pour la synth se des androg nes surr naliens, la pr gn nolone subit une conversion par le CYP17A1, qui catalyse de mani re unique deux r actions enzymatiques. Gr ce son activit 17 -hydroxylase, le CYP17A1 convertit la pr gn nolone en 17-hydroxypr gn nolone, suivie de la g n ration du pr curseur universel des st ro des sexuels DHEA via l'activit 17,20 lyase du CYP17A1. La majorit de la DHEA est s cr t e par la surr nale sous forme de son ester sulfat , la DHEAS, g n r par la DHEA sulfotransf rase (SULT2A1). FIGURE 406-5 Effets de l'ACTH sur la st ro dogen se surr nale. ACTH, adrenocorticotropic hormone ; binding protein ; MRAP, MC2R-accessory protein ; protein kinase A catalytic subunit (C ; PRKACA), PKA regulatory subunit (R ; PRKAR1A) ; StAR, steroidogenic acute regulatory (protein) ; TSPO, translocator protein. Suite sa lib ration de la surr nale, le cortisol circule dans la circulation sanguine principalement li la globuline liant le cortisol (CBG) et dans une moindre mesure l'albumine, avec seulement une fraction mineure circulant sous forme d'hormone libre et non li e. On pense que le cortisol libre p n tre directement dans les cellules, ne n cessitant pas de transport actif. En outre, dans une multitude de tissus cibles p riph riques d'action glucocortico de, y compris l'adipeux, le foie, le muscle et le cerveau, le cortisol est g n r partir de la cortisone inactive dans la cellule par l'enzyme 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 1 (11 HSD1) (Fig. 406-6). Ainsi, la 11 -HSD1 fonctionne comme un pr -r cepteur tissulaire sp cifique r gulateur de l'action des glucocortico des. Pour la conversion de la cortisone inactive en cortisol actif, la 11 -HSD1 n cessite du nicotinamide ad nine dinucl otide phosphate (NADPH [forme r duite]), qui est fourni par l'enzyme hexose-6-phosphate d shydrog nase (H6PDH). Comme le domaine catalytique de la 11 -HSD1, la H6PDH est situ e dans la lumi re du r ticulum endoplasmique et convertit le glucose-6-phosphate (G6P) en 6-phosphogluconate (6PGL), r g n rant ainsi le NADP+ en NADPH, qui entra ne l'activation du cortisol partir de la cortisone par la 11 -HSD1. Dans le cytosol des cellules cibles, le cortisol se lie et active le r cepteur des glucocortico des (GR), ce qui entra ne la dissociation du choc thermique FIGURE 406-6 Activation pr -r cepteur de l'action du cortisol et du r cepteur aux glucocortico des (GR). Prot ine-1 activatrice de l'AP-1 ; G6P, glucose-6phosphate ; GRE, l ments de r ponse aux glucocortico des ; HSP, prot ines de choc thermique ; NADPH, nicotinamide ad nine dinucl otide phosphate (forme r duite) ; 6PGL, 6-phosphogluconate. FIGURE 406-7 Inactivation du cortisol et de l'action des r cepteurs des min ralocortico des par les pr -r cepteurs. ENaC, canal sodique pith lial ; HRE, l ment de r ponse hormonale ; NADH, nicotinamide ad nine dinucl otide ; SGK-1, kinase-1 inductible par les glucocortico des s riques. prot ines (HSP) du r cepteur et dim risation ult rieure (Fig. 406-6). Les dim res GR li s au cortisol se translocent vers le noyau et activent les l ments de r ponse aux glucocortico des (GRE) dans la s quence d'ADN, am liorant ainsi la transcription des g nes r gul s par les glucocortico des (transactivation des GR). Cependant, les GR li s au cortisol peuvent galement former des h t rodim res avec des facteurs de transcription tels que AP-1 ou NF- B, entra nant la transr pression de g nes pro-inflammatoires, un m canisme d'une importance majeure pour l'action anti-inflammatoire des glucocortico des. Il est important de noter que la corticost rone exerce galement une activit glucocortico de, bien que beaucoup plus faible que le cortisol lui-m me. Cependant, chez les rongeurs, la corticost ron |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e est le principal glucocortico de, et chez les patients pr sentant un d ficit en 17-hydroxylase, le manque de cortisol peut tre compens par des concentrations plus lev es de corticost rone qui s'accumulent la suite du blocage enzymatique. Le cortisol est inactiv en cortisone par l'enzyme microsomique 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 (11 -HSD2) (Fig. 406-7), principalement dans le rein, mais aussi dans le c lon, les glandes salivaires et d'autres tissus cibles. Le cortisol et l'aldost rone se lient au r cepteur des min ralocortico des (RM) avec une affinit gale ; cependant, le cortisol circule dans la circulation sanguine une concentration environ mille fois plus lev e. Ainsi, seule une inactivation rapide du cortisol en cortisone par la 11 -HSD2 emp che l'activation de la RM par un exc s de cortisol, agissant ainsi comme un modulateur tissulaire sp cifique de la voie de la RM. En plus du cortisol et de l'aldost rone, la d soxycorticost rone (DOC) (Fig. 406-1) exerce galement une activit min ralocortico de. L'accumulation de COD due un d ficit en 11 -hydroxylase ou une production excessive li e la tumeur peut entra ner un exc s de min ralocortico des. La synth se d'aldost rone dans les cellules de la zone glom rulaire surr nale est entra n e par l'enzyme aldost rone synthase (CYP11B2). La liaison de l'angiotensine II au r cepteur AT1 provoque une d polarisation de la membrane cellulaire de la glom rule en augmentant le sodium intracellulaire par inhibition des enzymes sodium potassium (Na+/K+) ATPase ainsi que des canaux potassiques. Cela entra ne une augmentation du calcium intracellulaire par l'ouverture des canaux calciques d pendants de la tension ou l'inhibition des enzymes calcium (Ca2+) ATPase. Par cons quent, la voie de signalisation du calcium est d clench e, entra nant une r gulation la hausse de la transcription du CYP11B2 (Fig. 406-8). Analogue l'action du cortisol via le GR, l'aldost rone (ou cortisol) se liant au MR dans la cellule du tubule r nal dissocie le complexe HSP-r cepteur, permettant l'homodim risation du MR et la translocation du dim re MR li l'hormone vers le noyau (Fig. 406-7). La MR activ e am liore la transcription du canal sodique pith lial (ENaC) et de la kinase 1 inductible par les glucocortico des s riques (SGK-1). Dans le cytosol, l'interaction de l'ENaC avec le Nedd4 emp che l'expression de l'ENaC la surface des cellules. Cependant, SGK-1 phosphoryle les r sidus de s rine dans la prot ine Nedd4, r duit l'interaction entre Nedd4 et ENaC et, par cons quent, am liore le trafic d'ENaC vers la surface cellulaire, o il induit la r tention de sodium. (Voir aussi Chap. 403) Le syndrome de Cushing refl te une constellation de caract ristiques cliniques qui r sultent d'une exposition chronique un exc s de glucocortico des de toute tiologie. Le trouble peut tre d pendant de l'ACTH (par exemple, ad nome corticotrope hypophysaire, s cr tion ectopique d'ACTH par une tumeur non pituitaire) ou ind pendant de l'ACTH (par exemple, ad nome corticosurr nalien, carcinome corticosurr nalien, hyperplasie surr nalienne nodulaire), ainsi que iatrog ne (par exemple, administration de glucocortico des exog nes pour traiter diverses affections inflammatoires). Le terme maladie de Cushing d signe sp cifiquement le syndrome de Cushing caus par un ad nome corticotrope hypophysaire. pid miologie Le syndrome de Cushing est g n ralement consid r comme une maladie rare. Elle survient avec une incidence de 1 2 pour 100 000 habitants par an. Cependant, il est d battu de la question de savoir si un l ger exc s de cortisol peut tre plus r pandu chez les patients pr sentant plusieurs caract ristiques du syndrome de Cushing telles que l'ob sit centrip te, le diab te de type 2 et les fractures vert brales ost oporotiques, reconnaissant que celles-ci sont relativement non sp cifiques et courantes dans la population. Chez l' crasante majorit des patients, le syndrome de Cushing est caus par un ad nome corticotrope de l'hypophyse produisant de l'ACTH (tableau 406-1), tel que d crit initialement par Harvey Cushing en 1912. La maladie de Cushing touche plus fr quemment les femmes, l'exception des cas pr pub res, o elle est plus fr quente chez les gar ons. Au contraire: Cortex surr nal Na+, K+ Na+, Ca2+ Ca2+ Ca2+ ATPase AT1R Ang II K+ canal changeur canal ATPase Na+ D polarisation Ca2+ Ca2+ Ca2+ Na + K + K+ Noyau CYP11B2 Aldost rone FIGURE 406-8 R gulation de la synth se de l'aldost rone surr nale. AngII, angiotensine II ; AT1R, r cepteur de l'angiotensine II de type 1 ; CYP11B2, aldost rone synthase. (Modifi apr s F Beuschlein : R gulation de la s cr tion d'aldost rone : de la physiologie la maladie. Eur J Endocrinol 168 :R85, 2013.) Le syndrome ACTH ectopique est plus fr quemment identifi chez les hommes. Seulement 10 % des patients atteints du syndrome de Cushing ont une cause surr nalienne primaire de leur maladie (p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ar exemple, un exc s de cortisol autonome ind pendant de l'ACTH), et la plupart de ces patients sont des femmes. Dans l'ensemble, l'utilisation m dicale des glucocortico des pour l'immunosuppression ou pour le traitement des troubles inflammatoires est la cause la plus fr quente du syndrome de Cushing. tiologie Chez au moins 90 % des patients atteints de la maladie de Cushing, l'exc s d'ACTH est caus par un microad nome hypophysaire corticotrope, souvent de quelques millim tres de diam tre seulement. Les macroad nomes hypophysaires (c'est- -dire des tumeurs >1 cm de taille) ne se retrouvent que chez 5 10 % des patients. Les ad nomes corticotrope hypophysaires surviennent g n ralement sporadiquement, mais tr s rarement dans le contexte d'une n oplasie endocrinienne multiple de type 1 (MEN 1) (Chap. 408). La production ectopique d'ACTH est principalement caus e par des tumeurs carcino des occultes, le plus souvent dans les poumons, mais aussi dans le thymus ou le pancr as. En raison de leur petite taille, ces tumeurs sont souvent difficiles localiser. Le cancer du poumon petites cellules avanc peut provoquer une production ectopique d'ACTH. Dans de rares cas, il a t constat que la production ectopique de CRH et/ou d'ACTH provenait d'un carcinome m dullaire de la thyro de ou d'un ph ochromocytome, ce dernier co-s cr tant des cat cholamines et de l'ACTH. La majorit des patients pr sentant un exc s de cortisol ind pendant de l'ACTH pr sentent un ad nome surr nalien producteur de cortisol ; des mutations intratumorales, c'est- -dire des mutations somatiques dans la sous-unit catalytique PKA PRKACA, ont t identifi es comme cause de la maladie dans 40 % de ces tumeurs. Les carcinomes corticosurr naliens peuvent galement causer une maladie ind pendante de l'ACTH et sont souvent importants, avec une production excessive de plusieurs classes de corticost ro des. Une cause rare mais notable d'exc s de cortisol surr nalien est l'hyperplasie macronodulaire des surr nales avec une faible ACTH circulante, mais avec des preuves d'une stimulation autocrine de la production de cortisol via la production d'ACTH intra-surr nalien. Ces nodules hyperplasiques sont souvent galement caract ris s par l'expression ectopique de r cepteurs coupl s la prot ine G qui ne se trouvent g n ralement pas dans la glande surr nale, y compris les r cepteurs de l'hormone lut inisante, de la vasopressine, de la s rotonine, de l'interleukine 1, des cat cholamines ou du peptide inhibiteur gastrique (GIP), la cause de la maladie de Cushing d pendante des aliments. L'activation de ces r cepteurs entra ne une r gulation la hausse de la signalisation du PKA, comme cela se produit physiologiquement avec l'ACTH, avec une augmentation subs quente de la production de cortisol. Une combinaison de mutations germinales et somatiques dans le g ne suppresseur de tumeur ARMC5 a t identifi e comme une cause r pandue de Cushing due une hyperplasie surr nale macronodulaire. Les mutations de la lign e germinale dans la sous-unit catalytique PKA PRKACA peuvent repr senter une cause rare d'hyperplasie macronodulaire des surr nales associ e un exc s de cortisol. Des mutations dans l'une des sous-unit s r gulatrices de PKA, PRKAR1A, sont trouv es chez les patients atteints d'une maladie surr nale nodulaire pigment e primaire (PPNAD) dans le cadre du complexe de Carney, une n oplasie multiple autosomique dominante associ e des myxomes cardiaques, une hyperlentiginose, des tumeurs cellules de Sertoli et une PPNAD. PPNAD peut se pr senter comme une hyperplasie micronodulaire ou macronodulaire, ou les deux. Les phosphodiest rases peuvent influencer l'AMPc intracellulaire et peuvent ainsi avoir UN impact sur l'activation de PKA. Des mutations de la PDE11A et de la PDE8B ont t identifi es chez des patients atteints d'hyperplasie surr nalienne bilat rale et de Cushing, avec et sans preuve de PPNAD. Une autre cause rare de syndrome de Cushing ind pendant de l'ACTH est le syndrome de McCune-Albright, galement associ une dysplasie fibreuse polyostotique, des taches caf -au-lait unilat rales et une pubert pr coce. Le syndrome de McCune-Albright est caus par l'activation de mutations dans la Graisse corporelle Gain de poids, ob sit centrale, visage arrondi, coussinet adipeux l'arri re du cou ( bosse de buffle ) Peau Pl thore faciale, peau fine et fragile, ecchymoses faciles, vergetures larges et violettes, acn , hirsutisme Ost op nie osseuse, ost oporose (fractures vert brales), diminution de la croissance lin aire chez les enfants Faiblesse musculaire, myopathie proximale (atrophie importante des muscles fessiers et du haut de la jambe avec difficult grimper Syst me d'hypertension cardiovasculaire, d'hypokali mie, d' d me, d'ath roscl rose M tabolisme Intol rance au glucose/diab te, dyslipid mie Syst me reproducteur Diminution de la libido chez les femmes am norrh e (due l'inhibi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tion de la lib ration de gonadotrophines par le cortisol) Nerveux central Irritabilit , labilit motionnelle, d pression, parfois troubles cognitifs du syst me ; dans les cas graves, psychose parano aque Sang et syst me immunitaire Augmentation de la sensibilit aux infections, augmentation du nombre de globules blancs, osinop nie, hypercoagulation avec risque accru de thrombose veineuse profonde et pulmo La sous-unit alpha de la prot ine G 1, GNAS-1 (polypeptide 1 de l'activit stimulante de la prot ine alpha de liaison au nucl otide guanine) et de telles mutations ont galement t trouv es dans l'hyperplasie macronodulaire bilat rale sans autres caract ristiques de McCune-Albright et, dans de rares cas, galement dans les ad nomes surr naliens isol s producteurs de cortisol (Tableau 406-1 ; Chap. 426e). Manifestations cliniques Les glucocortico des affectent presque toutes les cellules du corps et, par cons quent, les signes d'exc s de cortisol ont un impact sur plusieurs syst mes physiologiques (tableau 406-2), la r gulation la hausse de la glucon ogen se, de la lipolyse et du catabolisme des prot ines tant l'origine des caract ristiques les plus importantes. En outre, l'exc s de s cr tion de glucocortico des de 2315 surmonte la capacit de la 11 -HSD2 inactiver rapidement le cortisol en cortisone dans le rein, exer ant ainsi des actions min ralocortico des, se manifestant par une hypertension diastolique, une hypokali mie et un d me. L'exc s de glucocortico des interf re galement avec les syst mes de r gulation centraux, entra nant la suppression des gonadotrophines avec hypogonadisme et am norrh e ult rieurs, et la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyro dien, entra nant une diminution de la s cr tion de l'hormone stimulant la thyro de (TSH). La majorit des signes et sympt mes cliniques observ s dans le syndrome de Cushing sont relativement non sp cifiques et comprennent des caract ristiques telles que l'ob sit , le diab te, l'hypertension diastolique, l'hirsutisme et la d pression que l'on trouve couramment chez les patients qui n'ont pas de syndrome de Cushing. Par cons quent, une valuation clinique minutieuse est un aspect important de l' valuation des cas suspects. Un diagnostic de Cushing doit tre envisag lorsque plusieurs caract ristiques cliniques sont trouv es chez le m me patient, en particulier lorsque des caract ristiques plus sp cifiques sont trouv es. Il s'agit notamment de la fragilit de la peau, avec des ecchymoses faciles et larges (>1 cm), des stries violac es (Fig. 406-9) et des signes de myopathie proximale, qui devient plus vidente lorsque vous essayez de vous lever d'une chaise sans utiliser vos mains ou lorsque vous montez les escaliers. Les manifestations cliniques du syndrome de Cushing ne diff rent pas sensiblement entre les diff rentes causes du syndrome de Cushing. Dans le syndrome ectopique de l'ACTH, une hyperpigmentation des articulations, des cicatrices ou des zones de la peau expos es une friction accrue peut tre observ e (Fig. 406-9) et est caus e par des effets stimulateurs de l'exc s d'ACTH et d'autres produits de clivage POMC sur la production de pigments m lanocytaires. En outre, les patients atteints du syndrome ectopique de l'ACTH, et certains pr sentant un carcinome corticosurr nalien comme cause du syndrome de Cushing, peuvent pr senter une apparition plus rapide et une progression rapide des signes et sympt mes cliniques. Les patients atteints du syndrome de Cushing peuvent tre gravement mis en danger par une thrombose veineuse profonde, suivie d'une embolie pulmonaire due un tat hypercoagulable associ au syndrome de Cushing. La majorit des patients pr sentent galement des sympt mes psychiatriques, principalement sous forme d'anxi t ou de d pression, mais une psychose parano aque ou d pressive aigu FIGURE 406-9 Caract ristiques cliniques du syndrome de Cushing. A. Notez l'ob sit centrale et les vergetures larges et violettes (B. gros plan). C. Notez la peau fine et fragile chez un patient g atteint du syndrome de Cushing. D. Hyperpigmentation des articulations chez un patient pr sentant un exc s d'hormone adr nocorticotrope ectopique (ACTH). Des troubles du cortex surr nalien 2316 peuvent galement survenir. M me apr s la gu rison, la sant long terme peut tre affect e par un diagnostic de Cushing peut tre consid r comme tabli si l'alt ration persistante de la qualit de vie li e la sant et les r sultats risque accru de plusieurs tests sugg rent syst matiquement un Cushing. Celles des maladies cardiovasculaires et de l'ost oporose avec fractures vert brales, les tests peuvent inclure une augmentation de l'excr tion urinaire de cortisol libre de 24 heures en fonction de la dur e et du degr d'exposition trois collectes distinctes significatives, l'incapacit supprimer de mani re appropri e l'exc s de tisol du matin. cortisol apr s une exposition nocturne la dexam thasone, e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t des preuves de perte de s cr tion de cortisol diurne avec des niveaux lev s minuit, le diagnostic La premi re tape la plus importante dans la gestion du temps de la s cr tion physiologiquement la plus faible (Fig. 406-10). Les facteurs que les patients soup onn s d' tre atteints du syndrome de Cushing doivent tablir le diagnostic correct susceptible d'affecter le r sultat de ces tests de diagnostic doivent tre bediagnostiqu s. La plupart des erreurs dans la prise en charge clinique, conduisant des l ments non exclus tels qu'une collecte d'urine incompl te sur 24 heures ou une imagerie ou une chirurgie inactivasaire rapide, sont commises parce que le protocole de diagnostic est celui de la dexam thasone en raison de la prise concomitante de CYP3A4 non suivie (Fig. 406-10). Ce protocole n cessite l' tablissement des m dicaments (par exemple, anti pileptiques, rifampicine). La prise concomitante de diagnostics oraux de la maladie de Cushing sans aucun doute avant d'utiliser des tests traceptifs qui augmentent le CBG et donc le cortisol total peut provoquer un chec pour le diagnostic diff rentiel de la maladie. En principe, apr s suppression apr s la dexam thasone. En cas de doute, les tests doivent tre r p t s, l'exclusion de l'utilisation de glucocortico des exog nes comme cause des signes cliniques apr s 4 6 semaines d'arr t des strog nes. Les patients pr sentant des tats pseudo-Cushing, c'est- -dire des sympt mes, des cas suspects doivent tre test s s'il y a plusieurs cas li s l'alcool, et ceux atteints de Cushing cyclique peuvent n cessiter des caract ristiques suppl mentaires et progressives de Cushing, en particulier des caract ristiques avec un test pour confirmer ou exclure en toute s curit le diagnostic de Cushing. Valeur discriminatoire potentiellement plus lev e. L'exclusion de la maladie de Cushing est galement ajout e, les tests biochimiques utilis s peuvent affecter les r sultats des tests,indiqu s chez les patients pr sentant des masses surr nales d couvertes accidentellement. avec une sp cificit repr sentant un probl me courant avec les anticorps Suspicion clinique de Cushing (adiposit centrale, myopathie proximale, stries, am norrh e, hirsutisme, intol rance au glucose, hypertension diastolique et ost oporose) D pistage/confirmation du diagnostic le matin apr s 1 mg de dexam thasone 23 h) Si une confirmation suppl mentaire est n cessaire/souhait e : Test DEX faible dose (cortisol plasmatique >50 nmol/L apr s 0,5 mg de dexam thasone toutes les 6 heures pendant 2 jours) Pos. N g. N g. Bilan tumoral surr nalien Diagnostic diff rentiel 1 : ACTH plasmatique ACTH normale ou lev e>15 pg/ml Test CRH et dose lev e ACTH DEX positive supprim e <5 pg/ml ACTH-d pendante ACTH de Cushing Ind pendante de l'ACTH Hyperplasie des surr nales bilat rale micronodulaire ou macronodulaire hyperplasie des surr nales bilat rale surr nalectomie unilat rale Masse des surr nales unilat rale Test CRH et haute EQuivocal surr nalectomie Diagnostic diff rentiel 2 IRM hypophysaire TDM non am lior e Test CRH (augmentation de l'ACTH >40 % 15-30 min + augmentation du cortisol >20 % 45-60 min apr s CRH 100 g IV) Test DEX forte dose (suppression du cortisol >50 % apr s q6h 2 mg DEX pendant 2 jours) chantillonnage des sinus p trosaux trans-inf rieux Localis et sph no dal(rapport de la chirurgie p trosale/p riph rique ACTH >2 la ligne de base de base, >3 2 5 min apr s CRH 100 g i.v. source ACTH Production d'ACTH ectopique de la maladie de Cushing Pituit dose n gative FIGURE 406-10 Prise en charge du patient suspect de syndrome de Cushing. ACTH, hormone adr nocorticotrope ; CRH, hormone de lib ration de corticotrope ; TDM, tomodensitom trie ; DEX, dexam thasone ; IRM, imagerie par r sonance magn tique. dosages pour la mesure du cortisol libre urinaire. Ces dosages ont t grandement am lior s par l'introduction de la spectrom trie de masse en tandem hautement sp cifique. Diagnostic diff rentiel L' valuation des patients pr sentant un syndrome de Cushing confirm doit tre effectu e par un endocrinologue et commence par le diagnostic diff rentiel de l'exc s de cortisol ACTH-d pendant et ACTH-ind pendant (Fig. 406-10). En g n ral, les taux plasmatiques d'ACTH sont supprim s en cas d'exc s de cortisol surr nalien autonome, en raison d'une r troaction n gative accrue sur l'hypothalamus et l'hypophyse. En revanche, les patients atteints de Cushing ACTH-d pendant ont une ACTH plasmatique normale ou augment e, avec des taux tr s lev s chez certains patients atteints du syndrome d'ACTH ectopique. Il est important de noter que l'imagerie ne doit tre utilis e qu'apr s avoir tabli si l'exc s de cortisol d pend de l'ACTH ou est ind pendant de l'ACTH, car les nodules de l'hypophyse ou de la surr nale sont fr quents dans la population g n rale. Chez les patients avec un exc s confirm ind pendant de l'ACTH, l'imagerie surr nale est indiqu e (Fig. 406-11 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ), de pr f rence en utilisant une tomodensitom trie (CT) non am lior e. Cela permet d' valuer la morphologie surr nalienne et de d terminer la densit tumorale pr contraste dans les unit s de Hounsfield (HU), ce qui aide faire la distinction entre les l sions surr naliennes b nignes et malignes. Pour l'exc s de cortisol d pendant de l'ACTH (chap. 403), une image par r sonance magn tique (IRM) de l'hypophyse est l'investigation de choix, mais elle peut ne pas montrer d'anomalie dans jusqu' 40 % des cas en raison de petites tumeurs inf rieures la sensibilit de d tection. De mani re caract ristique, les ad nomes corticotrope hypophysaires ne parviennent pas am liorer apr s l'administration de gadolinium sur les images IRM pond r es T1. Dans tous les cas confirm s de Cushing ACTH-d pendant, des tests suppl mentaires sont n cessaires pour le diagnostic diff rentiel de la maladie de Cushing hypophysaire et du syndrome ACTH ectopique. Ces tests exploitent le fait que la plupart des ad nomes corticotrope hypophysaires 2317 pr sentent encore des caract ristiques r gulatrices, notamment une suppression r siduelle de l'ACTH par des glucocortico des forte dose et une r activit la CRH. En revanche, les sources ectopiques d'ACTH sont g n ralement r sistantes la suppression de la dexam thasone et ne r pondent pas la CRH (Fig. 406-10). Cependant, il convient de noter qu'une petite minorit de tumeurs ectopiques productrices d'ACTH pr sentent des r ponses dynamiques similaires aux tumeurs corticotropes hypophysaires. Si les deux tests montrent des r sultats discordants, ou s'il y a toute autre raison de douter, le diagnostic diff rentiel peut tre clarifi en effectuant un pr l vement bilat ral du sinus p trosal inf rieur (IPSS) avec un pr l vement sanguin simultan pour l'ACTH dans le sinus p trosal inf rieur droit et gauche et une veine p riph rique. Une augmentation du rapport ACTH plasmatique central/p riph rique >2 l'inclusion et >3 2 5 min apr s l'injection de CRH est indicative de la maladie de Cushing (Fig. 406-10), avec une sensibilit et une sp cificit tr s lev es. Il convient de noter que les r sultats de l'IPSS ne peuvent pas tre utilis s de mani re fiable pour la lat ralisation (c'est- -dire la pr diction de l'emplacement de la tumeur dans l'hypophyse), car il existe une grande variabilit interindividuelle dans le drainage veineux de la r gion hypophysaire. Il est important de noter qu'aucun agent cortisolorant ne doit tre utilis avant l'IPSS. Si le test de diagnostic diff rentiel indique un syndrome ACTH ectopique, une imagerie suppl mentaire doit inclure une tomodensitom trie haute r solution et fine de la poitrine et de l'abdomen pour un examen approfondi du poumon, du thymus et du pancr as. Si aucune l sion n'est identifi e, une IRM de la poitrine peut tre envisag e car les tumeurs carcino des montrent g n ralement une intensit de signal lev e sur les images pond r es en T2. En outre, la scintigraphie octr otidique peut tre utile dans certains cas, car les tumeurs ectopiques productrices d'ACTH expriment souvent les r cepteurs de la somatostatine. Selon la cause suspect e, les patients atteints du syndrome ectopique de l'ACTH doivent galement subir un pr l vement sanguin pour les hormones intestinales jeun, la chromogranine A, la calcitonine et l'exclusion biochimique du ph ochromocytome. FIGURE 406-11 Imagerie surr nale dans le syndrome de Cushing. A. Tomodensitom trie surr nalienne (TDM) montrant une morphologie surr nalienne bilat rale normale (fl ches). B. Tomodensitom trie repr sentant un ad nome corticosurr nalien droit (fl che) causant le syndrome de Cushing. C. Imagerie par r sonance magn tique (IRM) montrant une hyperplasie bilat rale des surr nales due une stimulation excessive de l'hormone corticotrope dans la maladie de Cushing. D. IRM montrant une hyperplasie macronodulaire bilat rale causant le syndrome de Cushing. Cortex surr nal Le syndrome de Cushing manifeste est associ un mauvais pronostic s'il n'est pas trait . Dans la maladie ind pendante de l'ACTH, le traitement consiste en une ablation chirurgicale de la tumeur surr nalienne. Pour les tumeurs plus petites, une approche mini-invasive peut tre utilis e, tandis que pour les tumeurs plus grandes et celles suspect es de malignit , une approche ouverte est pr f r e. Dans la maladie de Cushing, le traitement de choix est l'ablation s lective de la tumeur corticotrope hypophysaire, g n ralement par une approche transsph no dale endoscopique. Cela se traduit par un taux de gu rison initial de 70 80 % lorsqu'il est effectu par un chirurgien tr s exp riment . Cependant, m me apr s une r mission initiale apr s une intervention chirurgicale, un suivi long terme est important car une rechute tardive survient chez un nombre important de patients. En cas de r cidive de la maladie hypophysaire, il existe plusieurs options, notamment la deuxi me chirurgie, la radioth rapie, la rad |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iochirurgie st r otaxique et la surr nalectomie bilat rale. Ces options doivent tre appliqu es de mani re hautement individualis e. Chez certains patients atteints de Cushing tr s grave et manifeste (par exemple, une hypertension hypokal mique difficile contr ler ou une psychose aigu ), il peut tre n cessaire d'introduire un traitement m dical pour contr ler rapidement l'exc s de cortisol pendant la p riode pr c dant l'intervention chirurgicale. De m me, les patients atteints de carcinomes m tastas s produisant des glucocortico des peuvent n cessiter un traitement antiglucocortico de long terme. En cas de syndrome ACTH ectopique, dans lequel la tumeur ne peut tre localis e, il faut soigneusement peser si le traitement m dicamenteux ou la surr nalectomie bilat rale est le choix le plus appropri , ce dernier facilitant la gu rison imm diate mais n cessitant un remplacement des corticost ro des vie. Dans ce cas, il est primordial d'assurer un suivi r gulier de l'imagerie pour l'identification de la source d'ACTH ectopique. Les agents oraux dont l'efficacit est tablie dans le syndrome de Cushing sont la m tyrapone et le k toconazole. La m t rapone inhibe la synth se du cortisol au niveau de la 11 -hydroxylase (Fig. 406-1), tandis que le k toconazole antimycosique inhibe les premi res tapes de la st ro dogen se. Les doses de d part typiques sont de 500 mg trois fois par jour pour la m tyrapone (dose maximale, 6 g) et de 200 mg trois fois par jour pour le k toconazole (dose maximale, 1200 mg). Le mitotane, un d riv de l'insecticide o,p'DDD, est un agent adr nolytique qui est galement efficace pour r duire le cortisol. En raison de son profil d'effets secondaires, il est le plus couramment utilis dans le contexte du carcinome corticosurr nalien, mais un traitement faible dose (500 1000 mg/j) a galement t utilis chez les Cushing b nins. Dans les cas graves d'exc s de cortisol, l' tomidate peut tre utilis pour r duire le cortisol. Il est administr par perfusion IV continue faibles doses non anesth siques. Apr s l'ablation r ussie d'une tumeur productrice d'ACTH ou de cortisol, l'axe HPA restera supprim . Ainsi, le remplacement de l'hydrocortisone doit tre initi au moment de la chirurgie et lentement r duit apr s la r cup ration, pour permettre une adaptation physiologique aux niveaux normaux de cortisol. Selon le degr et la dur e de l'exc s de cortisol, l'axe HPA peut n cessiter plusieurs mois, voire plusieurs ann es, pour reprendre son fonctionnement normal. EXC S DE MIN RALOCORTICO DES pid miologie Apr s la premi re description d'un patient atteint d'un ad nome surr nalien producteur d'aldost rone (syndrome de Conn), on pensait que l'exc s de min ralocortico des repr sentait une cause rare d'hypertension. Cependant, dans les tudes de d pistage syst matique de tous les patients souffrant d'hypertension, une pr valence beaucoup plus lev e est maintenant reconnue, allant de 5 12 %. La pr valence est plus lev e lorsque les patients sont pr s lectionn s pour l'hypertension hypokali mique. tiologie La cause la plus fr quente d'exc s de min ralocortico des est l'aldost ronisme primaire, refl tant une production excessive d'aldost rone par la zone glom rulaire surr nale. L'hyperplasie micronodulaire bilat rale est un peu plus fr quente que les ad nomes surr naliens unilat raux (Tableau 406-3). Des mutations somatiques dans les canaux et les enzymes responsables de l'augmentation de l'afflux de sodium et de calcium dans les cellules de la zone glom rulaire surr nale ont t identifi es comme des causes pr valentes d'ad nomes surr naliens producteurs d'aldost rone (tableau 406-3) et, dans le cas de mutations germinales, galement d'aldost ronisme primaire d une hyperplasie macronodulaire bilat rale des surr nales. Cependant, l'hyperplasie surr nale bilat rale comme cause de l'exc s de min ralocortico des est g n ralement micronodulaire, mais peut galement contenir des nodules plus gros qui pourraient tre confondus avec un ad nome unilat ral. Dans de rares cas, l'aldost ronisme primaire est caus par un carcinome corticosurr nalien. Les carcinomes doivent tre envisag s chez les patients plus jeunes et chez ceux pr sentant des tumeurs plus grandes, car les ad nomes b nins producteurs d'aldost rone mesurent g n ralement moins de 2 cm de diam tre. Une cause rare d'exc s d'aldost rone est l'aldost ronisme glucocortico de (GRA), qui est caus par un g ne chim re r sultant Causes de l'exc s de min ralocortico des % du canal brane en conformation ouverte pendant plus longtemps, am liorant l'action des min ralocortico des Abr viations : ACTH, hormone adr nocorticotrope ; DOC, d soxycorticost rone ; ENaC, canal sodique pith lial ; GR, r cepteur des glucocortico des ; HSD11B2, 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 ; RM, r cepteur des min ralocortico des. partir du croisement de s quences promotrices entre les g nes CYP11B1 et CYP11B2 qui sont impli |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | qu s dans la synth se des glucocortico des et des min ralocortico des, respectivement (Fig. 406-1). Ce r arrangement place la transcription du CYP11B2 sous le contr le de la signalisation des r cepteurs de l'ACTH ; par cons quent, la production d'aldost rone est r gul e par l'ACTH plut t que par la r nine. Les ant c dents familiaux peuvent tre utiles car il peut y avoir des preuves de transmission dominante de l'hypertension. La reconnaissance de la maladie est importante car elle peut tre associ e une hypertension et des accidents vasculaires c r braux pr coces. De plus, la suppression des glucocortico des peut r duire la production d'aldost rone. D'autres causes rares d'exc s de min ralocortico des sont r pertori es dans le tableau 406-3. Une cause importante est l'exc s de liaison et l'activation du r cepteur des min ralocortico des par un st ro de autre que l'aldost rone. Le cortisol agit comme un min ralocortico de puissant s'il chappe une inactivation efficace en cortisone par 11 -HSD2 dans le rein (Fig. 406-7). Cela peut tre caus par l'inactivation de mutations dans le g ne HSD11B2 entra nant le syndrome d'exc s apparent de min ralocortico des (SAME) qui se manifeste de mani re caract ristique avec une hypertension hypokali mique s v re chez l'enfant. Cependant, des mutations plus l g res peuvent provoquer une hypertension normokal mique se manifestant l' ge adulte (M ME type II). L'inhibition de la 11 -HSD2 par ingestion excessive de r glisse entra ne galement une hypertension hypokali mique, tout comme l' crasement de la capacit de conversion de la 11 -HSD2 par un exc s de cortisol dans le syndrome de Cushing. La d soxycorticost rone (DOC) lie et active galement le r cepteur des min ralocortico des et peut provoquer une hypertension si ses concentrations circulantes sont augment es. Cela peut se produire par la s cr tion autonome de COD par un carcinome corticosurr nalien, mais aussi lorsque le COD s'accumule la suite d'un bloc enzymatique surr nalien, comme on le voit dans l'hyperplasie cong nitale des surr nales due un d ficit en CYP11B1 (11 -hydroxylase) ou en CYP17A1 (17 -hydroxylase) (Fig. 406-1). La progest rone peut provoquer une hypertension hypokali mique chez les personnes rares qui pr sentent une mutation du r cepteur des min ralocortico des qui am liore la liaison et l'activation par la progest rone ; physiologiquement, la progest rone exerce normalement une activit antimin ralocortico de. Enfin, un exc s d'activit min ralocortico de peut tre caus par des mutations dans les sous-unit s ou de l'ENaC, perturbant son interaction avec Nedd4 (Fig. 406-7), et diminuant ainsi l'internalisation et la d gradation des r cepteurs. L'ENAC active de mani re constitutive entra ne une hypertension hypokali mique, entra nant un trouble autosomique dominant appel syndrome de Liddle. Manifestations cliniques L'activation excessive du r cepteur des min ralocortico des entra ne une d pl tion en potassium et une augmentation de la r tention de sodium, cette derni re provoquant une expansion du volume extracellulaire et plasmatique. L'activit accrue de l'ENaC entra ne galement une d pl tion en hydrog ne qui peut provoquer une alcalose m tabolique. L'aldost rone a galement des effets directs sur le syst me vasculaire, o elle augmente le remodelage cardiaque et diminue l'observance. L'exc s d'aldost rone peut causer des dommages directs au myocarde et aux glom rules r naux, en plus des dommages secondaires dus l'hypertension syst mique. La caract ristique clinique de l'exc s de min ralocortico des est l'hypertension hypokali mique ; le sodium s rique a tendance tre normal en raison de la r tention hydrique concomitante, qui dans certains cas peut entra ner un d me p riph rique. L'hypokali mie peut tre exacerb e par le traitement m dicamenteux thiazidique, ce qui entra ne une augmentation de l'apport de sodium au tubule r nal distal, entra nant ainsi l'excr tion de potassium. Une hypokali mie s v re peut tre associ e une faiblesse musculaire, une myopathie proximale manifeste ou m me une paralysie hypokali mique. L'alcalose s v re contribue aux crampes musculaires et, dans les cas graves, peut causer la t tanie. Diagnostic Le d pistage diagnostique de l'exc s de min ralocortico des n'est actuellement pas recommand pour tous les patients souffrant d'hypertension, mais doit tre limit ceux qui pr sentent une hypertension associ e une r sistance aux m dicaments, une hypokali mie, une masse surr nalienne ou l'apparition de la maladie avant l' ge de 40 ans (Fig. 406-12). Le test de d pistage accept est la mesure simultan e de la r nine plasmatique et de l'aldost rone avec le calcul ult rieur du rapport aldost rone-r nine (RRA) (Fig. 406-12) ; le potassium s rique doit tre normalis avant le test. L'arr t des m dicaments antihypertenseurs peut tre fastidieux, en particulier chez les patients souffrant d'hypertension s v re. Ainsi, pour des ra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | isons pratiques, dans un premier temps, le patient peut continuer prendre les m dicaments antihypertenseurs habituels, l'exception du fait que les antagonistes des r cepteurs des min ralocortico des doivent tre arr t s au moins 4 semaines avant la mesure du tra. Les m dicaments antihypertenseurs 2319 restants n'affectent g n ralement pas le r sultat du test arr, sauf que le traitement par b ta-bloquants peut provoquer des r sultats faussement positifs et que les inhibiteurs de l'ECA/AT1R peuvent provoquer des r sultats faussement n gatifs dans les cas plus l gers (Tableau 406-4). Le d pistage de la RAR est positif si le rapport est >750 pmol/L par ng/mL par heure, avec un taux d'aldost rone normal ou lev (Fig. 406-12). Si l'on se fie uniquement au tra, la probabilit d'un tra faussement positif devient plus grande lorsque les taux de r nine sont tr s faibles. Les caract ristiques des dosages biochimiques sont galement importantes. Certains laboratoires mesurent l'activit de la r nine plasmatique, tandis que d'autres mesurent les concentrations plasmatiques de r nine. Les tests base d'anticorps pour la mesure de l'aldost rone s rique n'ont pas la fiabilit des tests de spectrom trie de masse en tandem, mais ceux-ci ne sont pas encore disponibles de mani re ubiquitaire. La confirmation diagnostique d'un exc s de min ralocortico des chez un patient dont le r sultat de d pistage de la RAR est positif doit tre effectu e par un endocrinologue, car les tests ne sont pas valid s de mani re optimale. Le plus simple est le test de perfusion de solution saline, qui implique l'administration IV de 2 L de solution saline physiologique sur une p riode de 4 heures. Le fait que l'aldost rone ne supprime pas en dessous de 140 pmol/L (5 ng/dL) indique un exc s de min ralocortico des autonomes. Les tests alternatifs sont le test de charge en sodium par voie orale (300 mmol NaCl/j pendant 3 jours) ou le test de suppression de la fludrocortisone (0,1 mg toutes les 6 heures avec 30 mmol NaCl toutes les 8 heures pendant 4 jours) ; ce dernier peut tre difficile en raison du risque d'hypokali mie profonde et d'hypertension accrue. Chez les patients pr sentant une hypertension hypokali mique manifeste, un tra fortement positif et une augmentation concomitante des taux d'aldost rone, des tests de confirmation ne sont g n ralement pas n cessaires. Diagnostic et traitement diff rentiels Une fois le diagnostic d'hyperaldost ronisme tabli, l' tape suivante consiste utiliser l'imagerie surr nale pour en valuer davantage la cause. La tomodensitom trie fine de la r gion surr nalienne est la m thode de choix car elle permet une excellente visualisation de la morphologie surr nalienne. La tomodensitom trie identifiera facilement les tumeurs plus grandes suspectes de malignit , mais peut manquer des l sions inf rieures 5 mm. La diff renciation entre l'hyperplasie micronodulaire bilat rale et un ad nome unilat ral n'est n cessaire que si une approche chirurgicale est r alisable et souhait e. Par cons quent, le pr l vement s lectif de veines surr nales (AVS) ne doit tre effectu que chez les candidats chirurgicaux sans l sion vidente la tomodensitom trie ou preuve d'une l sion unilat rale chez les patients de plus de 40 ans, car ces derniers patients ont une forte probabilit de pr senter un ad nome surr nalien endocrino-actif accidentel (Fig. 406-12). L'AVS est utilis pour comparer les niveaux d'aldost rone dans la veine cave inf rieure et entre les veines surr nales droite et gauche. L'AVS n cessite une mesure simultan e du cortisol pour documenter le placement correct du cath ter dans les veines surr nales et doit d montrer un gradient de cortisol >3 entre la veine cave et chaque veine surr nale. La lat ralisation est confirm e par un rapport aldost rone/cortisol au moins deux fois plus lev d'un c t que de l'autre. La SVA est une proc dure complexe qui n cessite un radiologue interventionnel hautement qualifi . M me dans ce cas, la veine surr nale droite peut tre difficile canuler correctement, ce qui, si elle n'est pas atteinte, invalide la proc dure. Il n'y a pas non plus d'accord sur le fait de savoir si les deux veines surr nales doivent tre canul es simultan ment ou successivement et si la stimulation par l'ACTH am liore la valeur diagnostique de la SVA. Les patients de moins de 40 ans pr sentant un exc s de min ralocortico des confirm et une l sion unilat rale la tomodensitom trie peuvent aller directement la chirurgie, ce qui est galement indiqu chez les patients pr sentant une lat ralisation confirm e document e par une proc dure AVS valide. La surr nalectomie laparoscopique est l'approche pr f r e. Les patients qui ne sont pas candidats la chirurgie, ou qui pr sentent des signes d'hyperplasie bilat rale bas s sur la tomodensitom trie ou la SVA, doivent tre trait s m dicalement (Fig. 406-12). Le traitement m dical, qui peut galement tre envisag avant la chirurgie pour viter |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'hypoaldost ronisme post-chirurgical, consiste principalement en l'antagoniste des r cepteurs des min ralocortico des, la spironolactone. Il peut tre d marr 12,5-50 mg deux fois par jour et titr jusqu' un maximum de 400 mg/j pour contr ler la pression art rielle et normaliser le potassium. Les effets secondaires comprennent des irr gularit s menstruelles, une diminution de la libido et une gyn comastie. L'antagoniste IRM plus s lectif pl r none peut galement tre utilis . Les doses commencent 25 mg deux fois par jour et peuvent tre titr es jusqu' 200 mg/j. Un autre m dicament utile est l'amiloride, un inhibiteur des canaux sodiques (5 10 mg deux fois par jour). Chez les patients ayant une morphologie surr nalienne normale et des ant c dents familiaux d'hypertension pr coce et s v re, un diagnostic de GRA doit tre Cortex surr nal Suspicion clinique d'exc s de min ralocortico des Hypertension art rielle Hypertension art rielle s v re (>3 m dicaments BP, r sistants aux m dicaments) ou Ant c dents familiaux d'hypertension ou d' v nements c r brovasculaires pr coces moins de 40 ans Mesure du rapport aldost rone-r nine (arr) sur les m dicaments actuels pour la pression art rielle (arr ter la spironolactone pendant 4 semaines) et avec une hypokali mie corrig e (arr positif si arr >750 pmol/L : ng/ml/h et aldost rone >450 pmol/L) (pensez r p ter les bloqueurs pendant 2 semaines si les r sultats sont quivoques) N gatif Par exemple, test de perfusion de solution saline (2 litres de solution saline physiologique sur 4 h IV), charge en sodium par voie orale, suppression de la fludrocortisone Confirmation du diagnostic Rare : R nine et Aldo supprim es Surr nalectomie unilat rale Traitement m dicamenteux (antagonistes de la RM, amiloride) Dexam thasone 0,125-0,5 mg/j chantillonnage des veines surr nales Hyperplasie micronodulaire bilat rale Morphologie surr nale normale Profil de st ro des urinaires (GC/MS) sur 24 heures Diagnostic de Exc s apparent de min ralocortico des (HSD11B2 def.) CAH (d f. CYP11B1 ou CYP17A1) Exc s de d soxycorticost rone li la tumeur surr nale Si n gatif, envisager Syndrome de Liddle (mutations de l'ENaC) (sensible l'essai sur l'amiloride) Ant c dents familiaux d'hypertension pr coce ? D pistage de l'aldost ronisme pouvant tre trait par glucocortico des TDM surr nales non am lior es ge <40 ans ge >40 ans (si la chirurgie est pratique et souhait e) Pos. Pos. N g. N g. Masse surr nale unilat rale * FIGURE 406-12 Prise en charge des patients pr sentant un exc s suspect de min ralocortico des. *Effectuer un bilan de la tumeur surr nalienne (voir Fig. 406-13). BP, tension art rielle ; CAH, hyperplasie cong nitale des surr nales ; CT, tomodensitom trie ; GC/MS, chromatographie en phase gazeuse/spectrom trie de masse ; PRA, activit r nine plasmatique. consid r et peut tre valu l'aide de tests g n tiques. Le traitement de la GRA consiste administrer de la dexam thasone, en utilisant la dose la plus faible possible pour contr ler la pression art rielle. Certains patients ont galement besoin d'un traitement suppl mentaire par un antagoniste de la RM. Le diagnostic d'exc s de min ralocortico des non li s l'aldost rone est bas sur la documentation de la suppression de la r nine et de la suppression de l'effet aldo-Effet sur l'effet net de la st ro de en pr sence d'hypertension hypokali mique. Il est pr f rable d'effectuer ce test en utilisant le profilage des m tabolites des st ro des urinaires par chromatographie en phase gazeuse/spectrom trie de masse (GC/MS) des -bloquants. Une augmentation du taux de cortisol des bloqueurs 1 libres par rapport celui de la cortisone libre sugg re la M ME CHOSE et peut tre trait e avec de la dexam thasone. Le profilage des st ro des par GC/MS d tecte galement les st ro des associ s au d ficit en CYP11B1 et CYP17A1 ou au carcinome (Fig. 406-12). Si le profil GC/MS est normal, le syndrome de Liddle doit tre pris en compte. Il est tr s sensible au traitement par amiloride - diur tiques ( )( ) /( ) ment, mais ne r pondra pas au traitement par antagoniste de la RM, car les abr viations : ECA, enzyme de conversion de l'angiotensine ; AT1R, r cepteur de l'angiotensine II de type 1. d faut est d une ENaC constitutivement active. APPROCHE DU PATIENT : MASSE SURR NALIENNE D COUVERTE ACCIDENTELLEMENT pid miologie Les masses surr naliennes d couvertes accidentellement, commun ment appel es accidentalomes surr naliens, sont courantes, avec une pr valence d'au moins 2 % dans la population g n rale, comme document dans les s ries de tomodensitom trie et d'autopsie. La pr valence augmente avec l' ge, avec 1% des personnes de 40 ans et 7% des personnes de 70 ans ayant une masse surr nalienne. tiologie La plupart des tumeurs surr nales solitaires sont des n oplasmes monoclonaux. Plusieurs syndromes g n tiques, dont MEN 1 (MEN1), MEN 2 (RET), le complexe de Carney |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | (PRKAR1A) et McCune-Albright (GNAS1), peuvent avoir des tumeurs surr nales comme l'une de leurs caract ristiques. Des mutations somatiques dans MEN1, GNAS1 et PRKAR1A ont t identifi es dans une petite proportion d'ad nomes corticosurr naliens sporadiques. L'expression aberrante des r cepteurs membranaires (peptide inhibiteur gastrique, et -adr nergique, hormone lut inisante, vasopressine V1 et r cepteurs de l'interleukine 1) a t identifi e dans certains cas sporadiques d'hyperplasie macronodulaire corticosurr nale. La majorit des nodules surr naliens sont des ad nomes corticosurr naliens endocriniens inactifs. Cependant, des s ries plus importantes sugg rent que jusqu' 25 % des nodules surr naliens sont hormonalement actifs, en raison d'un ad nome cortisolore produisant de l'aldost rone ou d'un ph ochromocytome associ un exc s de cat cholamine (Tableau 406-5). Le carcinome corticosurr nalien est rare mais est l'origine d'une masse surr nalienne chez 5% des patients. Cependant, la cause la plus fr quente d'une masse surr nalienne maligne est une m tastase provenant d'une autre tumeur tissulaire solide (tableau 406-5). Diagnostic diff rentiel et traitement Les patients ayant une masse surr nalienne >1 cm n cessitent une valuation diagnostique. Deux questions cl s doivent tre abord es : (1) La tumeur s cr te-t-elle de mani re autonome des hormones qui pourraient avoir un effet n faste sur la sant ? (2) La masse surr nale est-elle b nigne ou maligne ? La s cr tion hormonale par une masse surr nalienne se produit le long d'un continuum, avec une augmentation progressive des manifestations cliniques parall lement aux taux hormonaux. L'exclusion de l'exc s de cat cholamine d'un ph ochromocytome provenant de la m dullosurr nale est une partie obligatoire du bilan diagnostique (Fig. 406-13). De plus, la s cr tion autonome de cortisol et d'aldost rone entra nant le syndrome de Cushing ou Aldost rone 2 5 Ph ochromocytome 5 10 My lolipome surr nalien <1 Ganglioneurome surr nalien <0,1 H mangiome surr nalien <0,1 Kyste surr nalien <1 Surr nalien h matome/h morragique <1 Remarque : L'hypertrophie/les masses surr nales bilat rales peuvent tre caus es par une hyperplasie surr nalienne cong nitale, une hyperplasie macronodulaire bilat rale, une h morragie bilat rale (due au syndrome des antiphospholipides ou au syndrome de Waterhouse-Friderichsen associ au sepsis), un granulome, une amylose ou une maladie infiltrante, y compris la tuberculose. l'aldost ronisme, respectivement, n cessitent une exclusion. Les accidentalomes surr naliens 2321 peuvent tre associ s des niveaux plus faibles de s cr tion autonome de cortisol, et les patients peuvent manquer de caract ristiques cliniques manifestes du syndrome de Cushing. N anmoins, ils peuvent pr senter une ou plusieurs composantes du syndrome m tabolique (par exemple, l'ob sit , le diab te de type 2 ou l'hypertension). Il existe un d bat en cours sur le traitement optimal pour ces patients atteints du syndrome de Cushing l ger ou subclinique. La surproduction de pr curseurs d'androg nes surr naliens, la DHEA et son sulfate, est rare et le plus souvent observ e dans le contexte du carcinome corticosurr nalien, tout comme l'augmentation des taux de pr curseurs de st ro des tels que la 17-hydroxyprogest rone. Pour la diff renciation des masses surr nales b nignes et malignes, l'imagerie est relativement sensible, bien que la sp cificit soit sous-optimale. La tomodensitom trie est la proc dure de choix pour l'imagerie des glandes surr nales (Fig. 406-11). Le risque de carcinome corticosurr nalien, de ph ochromocytome et de my lolipome surr nalien b nin augmente avec le diam tre de la masse surr nalienne. Cependant, la taille seule a une faible valeur pr dictive, avec seulement 80 % de sensibilit et 60 % de sp cificit pour la diff renciation des masses b nignes des masses malignes lors de l'utilisation d'un seuil de 4 cm. Les m tastases sont retrouv es avec une fr quence similaire dans les masses surr nales de toutes tailles. La densit tumorale sur tomodensitom trie non am lior e a une valeur diagnostique suppl mentaire, la plupart des ad nomes corticosurr naliens tant riches en lipides et pr sentant donc de faibles valeurs d'att nuation (c'est- -dire des densit s <10 HU). En revanche, les carcinomes corticosurr naliens, mais aussi les ph ochromocytomes, ont g n ralement des valeurs d'att nuation lev es (c'est- -dire des densit s >20 HU sur les scintigraphies avant contraste). G n ralement, les l sions b nignes sont arrondies et homog nes, alors que la plupart des l sions malignes apparaissent lobul es et inhomog nes. Le ph ochromocytome et l'adr nomy lolipome peuvent galement pr senter des caract ristiques lobul es et inhomog nes. Des informations suppl mentaires peuvent tre obtenues partir de la tomodensitom trie par valuation du lavage de contraste apr s 15 min, ce qui est >50 % dans les l sions b nignes mais <40 % dan |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s les l sions malignes, qui ont g n ralement une vascularisation plus tendue. L'IRM permet galement de visualiser les glandes surr nales avec une r solution l g rement inf rieure celle de la tomodensitom trie. Cependant, comme il n'implique pas d'exposition aux rayonnements ionisants, il est pr f r chez les enfants, les jeunes adultes et pendant la grossesse. L'IRM joue un r le pr cieux dans la caract risation des l sions surr nales ind termin es l'aide de l'analyse des d placements chimiques, les tumeurs malignes montrant rarement une perte de signal sur l'IRM en phase oppos e. La ponction l'aiguille fine (FNA) ou la biopsie guid e par CT d'une masse surr nale n'est presque jamais indiqu e. LA FNA d'un ph ochromocytome peut provoquer une crise hypertensive potentiellement mortelle. LA FNA d'un carcinome corticosurr nalien viole la capsule tumorale et peut provoquer des m tastases par piq re d'aiguille. La FNA ne doit tre envisag e que chez un patient ayant des ant c dents de tumeur maligne non surr nalienne et une masse surr nalienne nouvellement d tect e, apr s une exclusion minutieuse du ph ochromocytome et si le r sultat influencera la prise en charge th rapeutique. Il est important de reconna tre que chez 25 % des patients ayant des ant c dents de malignit non surr nalienne, une masse nouvellement d tect e la tomodensitom trie n'est pas une m tastase. Les masses surr nales associ es un exc s hormonal confirm ou une suspicion de tumeur maligne sont g n ralement trait es chirurgicalement (Fig. 406-13) ou, si la surr nalectomie n'est pas possible ou souhait e, avec des m dicaments. L'exclusion pr op ratoire de l'exc s de glucocortico des est particuli rement importante pour la pr diction de la suppression postop ratoire de la glande surr nale controlat rale, qui n cessite un remplacement des glucocortico des par voie p riop ratoire et postop ratoire. Si la d cision initiale concerne l'observation, l'imagerie et les tests biochimiques doivent tre r p t s environ un an apr s la premi re valuation. Cependant, cela peut tre effectu plus t t chez les patients pr sentant une imagerie limite ou des r sultats hormonaux. Il n'y a pas d'accord en ce qui concerne le suivi long terme requis au-del de 1 an chez les patients pr sentant une biochimie normale et aucun signe d'augmentation de la taille de la tumeur au moment du suivi. Le carcinome corticosurr nalien (CCS) est une tumeur maligne rare avec une incidence annuelle de 1 2 par million d'habitants. L'ACC est g n ralement consid r e comme une tumeur hautement maligne ; cependant, elle pr sente une large variabilit interindividuelle en ce qui concerne les caract ristiques biologiques et le comportement clinique. Des mutations somatiques dans le g ne suppresseur de tumeur TP53 sont trouv es dans 25% des ACC apparemment sporadiques. Les mutations de la lign e germinale TP53 sont la cause du syndrome de Li-Fraumeni associ de multiples cancers des organes solides, y compris l'ACC, et se retrouvent dans 25 % des cas p diatriques Troubles du cortex surr nalien Urine sur 24 h pour excr tion libre de cortisol, ACTH plasmatique, cortisol plasmatique (ou salivaire) de minuit, test de nuit la dexam thasone 1 mg (effectuer au moins deux tests sur quatre) Si tumeur >2 cm : Imagerie de la 17-hydroxyprogest rone s rique et du DHEAS sugg rant une tumeur maligne : Taille >4 cm N gatif et imagerie non sugg rant une tumeur maligne : N g. Pos. N g. Pos. FIGURE 406-13 Prise en charge du patient pr sentant une masse surr nalienne d couverte fortuitement. TDM, tomodensitom trie ; F/U, suivi ; IRM, N g. IMAGERIE PAR R SONANCE MAGN TIQUE Cas d'ACC ; la mutation TP53 R337H se retrouve dans presque tous les ACC p diatriques au Br sil. D'autres modifications g n tiques identifi es dans l'ACC comprennent des alt rations de la voie Wnt/ -cat nine et du groupe du facteur de croissance insulinomim tique 2 (IGF2) ; la surexpression de l'IGF2 se trouve dans 90 % de l'ACC. Les patients atteints de grosses tumeurs surr nales suspectes de malignit doivent tre pris en charge par une quipe de sp cialistes multidisciplinaires, comprenant un endocrinologue, un oncologue, un chirurgien, un radiologue et un histopathologiste. La FNA n'est pas indiqu e en cas de suspicion d'ACC : premi rement, la cytologie et l'histopathologie d'une biopsie du tronc ne peuvent pas diff rencier les masses surr nales primaires b nignes et malignes ; deuxi mement, la FNA viole la capsule tumorale et peut m me provoquer des m tastases du canal de l'aiguille. M me lorsque l' chantillon de tumeur entier est disponible, la diff renciation histopathologique entre les l sions b nignes et malignes est un d fi diagnostique. La classification histopathologique la plus courante est le score de Weiss, prenant en compte le grade nucl aire lev ; le taux mitotique (>5/HPF) ; la mitose atypique ; les cellules claires <25 % ; l'architecture diffuse ; |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et la pr sence de n crose, d'invasion veineuse et d'invasion des structures sinuso dales et de la capsule tumorale. La pr sence de trois l ments ou plus sugg re l'ACC. Bien que 60 70 % des ACC pr sentent des preuves biochimiques de surproduction de st ro des, chez de nombreux patients, cela n'est pas cliniquement apparent en raison de la production relativement inefficace de st ro des par les cellules canc reuses corticosurr nales. La production excessive de glucocortico des et de pr curseurs d'androg nes surr naliens est la plus fr quente. Une surproduction mixte de plusieurs classes de corticost ro des par une tumeur surr nale est g n ralement indicative d'une tumeur maligne. La stadification tumorale au moment du diagnostic (tableau 406-6) a des implications pronostiques importantes et n cessite une analyse de la poitrine et de l'abdomen pour d tecter une invasion locale d'organes, une lymphad nopathie et des m tastases. Un produit de contraste intraveineux est n cessaire pour une sensibilit maximale aux m tastases h patiques. Une origine surr nale peut tre difficile d terminer sur l'imagerie CT axiale standard si les tumeurs sont grandes et invasives, mais les reconstructions CT et l'IRM sont plus informatives (Fig. 406-14) en utilisant plusieurs plans et diff rentes s quences. L'invasion vasculaire et d'organes adjacents est un diagnostic de malignit . La tomographie par mission de positons 18-Fluoro-2-d soxy-D-glucose (TEP 18-FDG) est tr s sensible pour la d tection de la malignit et peut tre utilis e pour d tecter de petites m tastases ou une r cidive locale qui peuvent ne pas tre videntes sur la tomodensitom trie (Fig. 406-14). Cependant, la TEP au FDG n'est pas sp cifique et ne peut donc pas tre utilis e pour diff rencier les l sions surr nales b nignes des l sions surr nales malignes. Les m tastases dans l'ACC se produisent le plus souvent au foie et aux poumons. Il n'existe pas de syst me de notation tabli pour l'ACC, et le score de Weiss ne comporte aucune valeur pronostique ; le param tre histopathologique pronostique le plus important est l'indice de prolif ration Ki67, avec Ki67 <10 % indiquant une vitesse de croissance lente mod r e, tandis qu'un Ki67 10 % est associ un mauvais pronostic, y compris un risque lev de r cidive et une progression rapide. La gu rison de l'ACC ne peut tre obtenue que par une d tection pr coce et une ablation chirurgicale compl te. La violation de la capsule pendant la chirurgie primaire, les m tastases au moment du diagnostic et le traitement primaire dans un centre non sp cialis sont des d terminants majeurs de la faible survie. Si la tumeur primaire envahit les organes adjacents, l'ablation en bloc du rein et de la rate doit tre envisag e pour r duire le risque de r cidive. Une intervention chirurgicale peut galement tre envisag e chez un patient pr sentant des m tastases en cas d'exc s hormonal tumoral s v re. Cette indication doit tre soigneusement pes e par rapport au risque chirurgical, y compris les complications thromboemboliques, et le retard qui en r sulte dans l'introduction d'autres options th rapeutiques. Les patients pr sentant un CCA confirm et une ablation r ussie de la tumeur primaire doivent recevoir un traitement adjuvant par mitotane (o,p' DDD), en particulier chez les patients pr sentant un risque lev de r cidive, d termin par une taille de tumeur >8 cm, des signes histopathologiques d'invasion vasculaire, d'invasion ou de violation de la capsule et un indice de prolif ration Ki67 10 %. Le mitotane adjuvant doit tre poursuivi pendant au moins 2 ans, si le patient peut tol rer les effets secondaires. Une surveillance r guli re des taux plasmatiques de mitotane est obligatoire (fourchette th rapeutique 14 20 mg/L ; complications neurotoxiques plus fr quentes >20 mg/L). Le mitotane est g n ralement d marr 500 mg trois fois par jour, avec des augmentations progressives jusqu' une dose maximale de 2000 mg trois fois par jour Abr viations : ENSAT, R seau europ en pour l' tude des tumeurs surr naliennes ; TNM, tumeur, ganglion, m tastase. en jours (saturation forte dose) ou en semaines (saturation faible dose) selon la tol rance. Une fois que les niveaux de mitotane plasmatique dans la gamme th rapeutique sont atteints, la dose peut tre r duite des doses d'entretien allant principalement de 1 000 1 500 mg trois fois par jour. Le traitement au mitotane entra ne une perturbation de la synth se du cortisol et n cessite donc un remplacement des glucocortico des ; la dose de remplacement des glucocortico des doit tre au moins le double de celle habituellement utilis e en cas d'insuffisance surr nalienne (c.- -d. 20 mg trois fois par jour), car le mitotane induit une activit h patique du CYP3A4 entra nant une inactivation rapide des glucocortico des. Le mitotane augmente galement le CBG circulant, diminuant ainsi la fraction de cortisol libre disponible. Les m tastases simples peu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vent tre trait es chirurgicalement ou par radiofr quence ablation le cas ch ant.Si la tumeur r appara t ou progresse pendant le traitement au mitotane, une chimioth rapie doit tre envisag e ; le sch ma de chimioth rapie de premi re intention tabli est l'association du cisplatine, de l' toposide et de la doxorubicine plus la poursuite du mitotane.Les m tastases osseuses douloureuses r pondent l'irradiation. La survie globale dans le CCA est encore faible, avec des taux de survie 5 ans de 30 40 % et une survie m diane de 15 mois dans le CCA m tastatique. INSUFFISANCE SURR NALIENNE pid miologie La pr valence de l'insuffisance surr nalienne permanente bien document e est de 5 sur 10 000 dans la population g n rale. L'origine hypothalamo-hypophysaire de la maladie est la plus fr quente, avec une pr valence de 3 sur 10 000, alors que l'insuffisance surr nalienne primaire a une pr valence de 2 sur 2323 10 000. Environ la moiti de ces derniers cas sont acquis, principalement caus s par la destruction auto-immune des glandes surr nales ; l'autre moiti est g n tique, le plus souvent caus e par des blocs enzymatiques distincts dans la st ro dogen se surr nale affectant la synth se des glucocortico des (c.- -d., hyperplasie cong nitale des surr nales). L'insuffisance surr nalienne r sultant de la suppression de l'axe HPA la suite d'un traitement par glucocortico des exog nes est beaucoup plus fr quente, survenant chez 0,5 2 % de la population dans les pays d velopp s. tiologie L'insuffisance surr nale primaire est le plus souvent caus e par une surr nalite auto-immune. La surr nalite auto-immune isol e repr sente 30 40 %, tandis que 60 70 % d veloppent une insuffisance surr nalienne dans le cadre des syndromes polyglandulaires auto-immuns (SPA) (chap. 408) (tableau 406-7). L'APS1, galement appel e APECED (polyendocrinopathie auto-immune- dystrophie candidose rectodermique), est la cause sous-jacente chez 10% des patients atteints d'APS. L'APS1 est transmise de mani re autosomique r cessive et est caus e par des mutations dans le g ne r gulateur auto-immun AIRE. Les affections auto-immunes associ es se chevauchent avec celles observ es dans l'APS2, mais peuvent galement inclure l'alop cie totale, l'hypoparathyro die primaire et, dans de rares cas, le lymphome. Les patients atteints d'APS1 d veloppent invariablement une candidose cutan o-muqueuse chronique, qui se manifeste g n ralement dans l'enfance, et qui pr c de l'insuffisance surr nalienne d'ann es ou de d cennies. L'APS2 beaucoup plus r pandue est d'h r dit polyg nique, avec des associations confirm es avec la r gion du g ne HLA-DR3 dans le complexe majeur d'histocompatibilit et des r gions g niques distinctes impliqu es dans la r gulation immunitaire (CTLA-4, PTPN22, CLEC16A). Les maladies auto-immunes co ncidentes comprennent le plus souvent les maladies auto-immunes thyro diennes, le vitiligo et l'insuffisance ovarienne pr matur e. Plus rarement, les caract ristiques suppl mentaires peuvent inclure le diab te de type 1 et l'an mie pernicieuse caus e par une carence en vitamine B12. L'adr noleucodystrophie li e l'X a une incidence de 1:20 000 m les et est caus e par des mutations dans le g ne X-ALD codant pour la prot ine ABCD1 du transporteur membranaire peroxysomal ; sa perturbation entra ne l'accumulation d'acides gras tr s longue cha ne (>24 atomes de carbone). Environ 50 % des cas se manifestent dans la petite enfance avec une maladie de la substance blanche progression rapide (ALD c r brale) ; 35 % sont pr sents l'adolescence ou au d but de l' ge adulte avec des caract ristiques neurologiques indiquant une atteinte de la my line et du syst me nerveux p riph rique (adr nomy loneuropathie [AMN]). Dans les 15 % restants, l'insuffisance surr nalienne est la seule manifestation de la maladie. Il convient de noter que des mutations distinctes se manifestent avec une p n trance et des ph notypes variables au sein des familles touch es. Les causes plus rares d'insuffisance surr nale impliquent la destruction des glandes surr nales la suite d'une infection, d'une h morragie ou d'une infiltration FIGURE 406-14 Imagerie dans le carcinome corticosurr nalien. Scanner d'imagerie par r sonance magn tique avec (A) des vues frontales et (B) lat rales d'un carcinome corticosurr nalien droit d tect accidentellement. Tomodensitom trie (TDM) avec (C) vues coronales et (D) transversales repr sentant un carcinome surr nalien droit. Notez la bordure irr guli re et la structure inhomog ne. Tomodensitom trie (E) et tomographie par mission de positons/ tomodensitom trie (F) visualisant une m tastase p riton ale d'un carcinome corticosurr nalien proximit imm diate du rein droit (fl che). Cortex surr nal Abr viations : AIRE, r gulateur auto-immun ; CMV, cytom galovirus ; DSD, d veloppement sexuel d sordonn ; MC2R, r cepteur ACTH ; MCM4, homologue du mini chromosome d ficient en entretien 4 ; MRAP, prot ine d'acc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s MC2R ; NNT, nicotinamide nucl otide transhydrog nase. (Tableau 406-7) ; la surr nalite tuberculeuse est encore une cause fr quente de maladie dans les pays en d veloppement. Les m tastases surr naliennes provoquent rarement une insuffisance surr nalienne, et cela ne se produit qu'avec des m tastases bilat rales volumineuses. Les causes inn es d'insuffisance surr nalienne primaire autres que l'hyperplasie surr nalienne cong nitale sont rares, causant moins de 1 % des cas. Cependant, leur lucidation fournit des informations importantes sur le d veloppement et la physiologie des glandes surr nales. Les mutations causant une insuffisance surr nalienne primaire (tableau 406-7) comprennent des facteurs r gulant le d veloppement et la st ro dogen se surr naliens (DAX-1, SF-1), la synth se, l'importation et le clivage du cholest rol (DHCR7, StAR, CYP11A1) et des l ments de la voie de r ponse de l'ACTH surr nalienne (MC2R, MRAP) (Fig. 406-5), ainsi que des facteurs impliqu s dans la r gulation de l'oxydor duction (NNT) et la r paration de l'ADN (MCM4, CDKN1C). L'insuffisance surr nalienne secondaire est la cons quence d'un dysfonctionnement de la composante hypothalamo-hypophysaire de l'axe HPA (Tableau 406-8). Hors suppression iatrog ne, l' crasante majorit des cas sont caus s par des tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques ou leur traitement par chirurgie ou irradiation (Chap. 403). Les causes plus rares comprennent l'apoplexie hypophysaire, soit la suite d'un ad nome hypophysaire infarctus ou d'une r duction transitoire de l'apport sanguin de l'hypophyse pendant la chirurgie ou apr s une perte de sang rapide associ e la parturition, galement appel e syndrome de Sheehan. Un d ficit isol en ACTH est rarement caus par une maladie auto-immune ou une infiltration hypophysaire (tableau 406-8). Les mutations du pr curseur de l'ACTH POMC ou des facteurs r gulant le d veloppement hypophysaire sont des causes g n tiques du d ficit en ACTH (Tableau 406-8). Manifestations cliniques En principe, les caract ristiques cliniques de l'insuffisance surr nalienne primaire (maladie d'Addison) sont caract ris es par la perte de la s cr tion de glucocortico des et de min ralocortico des (tableau 406-9). Dans l'insuffisance surr nale secondaire, seule une carence en glucocortico des est pr sente, car la surr nale elle-m me est intacte et donc toujours susceptible d' tre r gul e par le syst me RAA. La s cr tion d'androg nes surr naliens est perturb e dans l'insuffisance surr nalienne primaire et secondaire (Tableau 406-9). La maladie hypothalamo-hypophysaire peut entra ner des manifestations cliniques suppl mentaires en raison de l'implication d'autres axes endocriniens (thyro de, gonades, hormone de croissance, prolactine) ou d'une d ficience visuelle avec h mianopie bit mporale caus e par une compression chiasmique. Il est important de reconna tre que l'insuffisance surr nale iatrog ne caus e par la suppression exog ne des glucocortico des de l'axe HPA peut entra ner tous les sympt mes associ s une carence en glucocortico des (tableau 406-9), si les glucocortico des exog nes sont arr t s brusquement. Cependant, les patients appara tront cliniquement cushingo des la suite de la surexposition pr c dente aux glucocortico des. L'insuffisance surr nalienne chronique se manifeste par des signes et des sympt mes relativement non sp cifiques tels que la fatigue et la perte d' nergie, entra nant souvent des diagnostics retard s ou manqu s (par exemple, comme la d pression ou l'anorexie). Une caract ristique distinctive de l'insuffisance surr nalienne primaire est l'hyperpigmentation, qui est caus e par une stimulation excessive des m lanocytes par l'ACTH. L'hyperpigmentation est plus prononc e dans les zones cutan es expos es une augmentation du frottement ou du stress de cisaillement et est augment e par la lumi re du soleil (Fig. 406-15). Inversement, en cas d'insuffisance surr nalienne secondaire, la peau pr sente une p leur alb tre due un manque de s cr tion d'ACTH. L'hyponatr mie est une caract ristique biochimique caract ristique de l'insuffisance surr nalienne primaire et se retrouve chez 80 % des patients au moment de la pr sentation. L'hyperkali mie est pr sente chez 40 % des patients au moment du diagnostic initial. L'hyponatr mie est principalement caus e par une carence en min ralocortico des, mais peut galement survenir dans une insuffisance surr nalienne secondaire en raison d'une diminution de l'inhibition de la lib ration de l'hormone antidiur tique (ADH) par le cortisol, entra nant un syndrome l ger de s cr tion inappropri e de l'hormone antidiur tique (SIADH). La carence en glucocortico des entra ne galement une l g re augmentation des concentrations de TSH qui se normalisent quelques jours quelques semaines apr s le d but du remplacement des glucocortico des. L'insuffisance surr nale aigu survient g n ralement apr s une p riode prolong e de plaintes non sp cifiques |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et est plus fr quemment observ e chez les patients pr sentant une insuffisance surr nale primaire, en raison de la perte de s cr tion de glucocortico des et de min ralocortico des. L'hypotension posturale peut voluer vers un choc hypovol mique. L'insuffisance surr nale peut imiter les caract ristiques de l'abdomen aigu avec une sensibilit abdominale, des naus es, des vomissements et de la fi vre. Dans certains cas, la pr sentation primaire peut ressembler une maladie neurologique, avec une diminution de la r activit , voluant vers la stupeur et le coma. Une crise surr nalienne peut tre d clench e par une maladie intercurrente, un stress chirurgical ou autre, ou une inactivation accrue des glucocortico des (par exemple, une hyperthyro die). Abr viations : ACTH, hormone adr nocorticotrope ; GH, hormone de croissance ; LH/FSH, hormone lut inisante/hormone folliculo-stimulante ; PRL, prolactine ; TSH, hormone stimulant la thyro de. Diagnostic Le diagnostic d'insuffisance surr nalienne est tabli par le test court de la cosyntropine, un outil s r et fiable avec une excellente valeur diagnostique pr dictive (Fig. 406-16). Le seuil d' chec est g n ralement d fini des taux de cortisol <500 550 nmol/L (18 20 g/dL) chantillonn s 30 60 min apr s la stimulation par l'ACTH ; le seuil exact d pend du dosage disponible localement. Au cours de la phase pr coce de la perturbation de l'HPA (par exemple, dans les 4 semaines suivant l'insuffisance hypophysaire), les patients peuvent toujours r pondre la stimulation exog ne de l'ACTH. Dans cette circonstance, l'ITT est un choix alternatif mais plus invasif et ne doit tre effectu que sous la supervision d'un sp cialiste (voir ci-dessus). L'induction d'une hypoglyc mie est contre-indiqu e chez les personnes atteintes de diab te sucr , de maladie cardiovasculaire ou d'ant c dents de convulsions. Les mesures al atoires du cortisol s rique ont une valeur diagnostique limit e, car les niveaux de cortisol de base peuvent tre accidentellement bas en raison du rythme diurne physiologique de la s cr tion de cortisol (Fig. 406-3). De m me, de nombreux patients pr sentant une insuffisance surr nalienne secondaire ont des taux de cortisol de base relativement normaux, mais ne parviennent pas obtenir une r ponse appropri e au cortisol l'ACTH, qui ne peut tre r v l e que par des tests de stimulation. Il est important de noter que les tests visant tablir le diagnostic d'insuffisance surr nalienne ne doivent jamais retarder le traitement. Ainsi, chez un patient avec une crise surr nalienne suspect e, il est raisonnable de pr lever des niveaux de cortisol de base, de fournir un traitement de remplacement et de reporter les tests de stimulation formels une date ult rieure. TB>Fatigue, manque d' nergie Perte de poids, anorexie Myalgie, douleurs articulaires Fi vre An mie normochrome, lymphocytose, osinophilie L g re augmentation de la TSH (due la perte de r tro-inhibition de la lib ration de la TSH) Hypoglyc mie (plus fr quente chez les enfants) Basse pression art rielle, hypotension posturale Hyponatr mie (due la perte de r tro-inhibition de la lib ration de l'AVP) Douleurs abdominales, naus es, vomissements tourdissements, hypotension orthostatique Besoin de sel Pression art rielle basse, hypotension orthostatique Augmentation de la cr atinin mie (due une d pl tion volumique) Hyponatr mie Hyperkali mie Manque d' nergie Peau s che et d mangeaisons (chez la femme) Perte de libido (chez la femme) Perte de poils axillaires et pubiens (chez la femme) Hyperpigmentation (insuffisance surr nalienne primaire uniquement) (due un exc s de peptides d riv s de la proopiom lanocortine [POMC]) Peau p le de couleur alb tre (insuffisance surr nalienne secondaire uniquement) (en raison d'une carence en peptides d riv s de POMC) Abr viations : AVP, vasopressine arginine ; TSH, hormone stimulant la thyro de. Une fois l'insuffisance surr nalienne confirm e, la mesure de l'ACTH plasmatique est l' tape suivante, avec des niveaux accrus ou insuffisamment bas d finissant l'origine primaire et secondaire de la maladie, respectivement (Fig. 406-16). En cas d'insuffisance surr nalienne primaire, une augmentation de la r nine plasmatique confirmera la pr sence d'une carence en min ralocortico des. Lors de la pr sentation initiale, les patients pr sentant une insuffisance surr nalienne primaire doivent subir un d pistage des auto-anticorps st ro diens comme marqueur de la surr nalite auto-immune. Si ces tests sont n gatifs, l'imagerie surr nale par tomodensitom trie est indiqu e pour tudier d' ventuelles h morragies, infiltrations ou masses. Chez les patients masculins pr sentant des auto-anticorps n gatifs dans le plasma, les acides gras cha ne longue doivent tre mesur s pour exclure la X-ALD. Les patients pr sentant une ACTH insuffisamment basse, en pr sence d'une carence en cortisol confirm e, doivent subir une imagerie hypothalamo-hypophysaire par |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | IRM. Les caract ristiques sugg rant une apoplexie hypophysaire pr c dente, telles que des c phal es s v res soudaines ou des ant c dents de traumatisme cr nien ant rieur, doivent tre soigneusement explor es, en particulier chez les patients sans l sion IRM vidente. L'insuffisance surr nale aigu n cessite un d but imm diat de r hydratation, g n ralement r alis e par perfusion saline des d bits initiaux de 1 L/h avec surveillance cardiaque continue. Le remplacement des glucocortico des doit tre initi par une injection en bolus de 100 mg d'hydrocortisone, suivie de l'administration de 100 200 mg d'hydrocortisone sur 24 h, soit par perfusion continue, soit par des injections en bolus IV ou IM. Le remplacement des min ralocortico des peut tre initi une fois que la dose quotidienne d'hydrocortisone a t r duite <50 mg, car des doses plus lev es, l'hydrocortisone stimule suffisamment les r cepteurs des min ralocortico des. Le remplacement des glucocortico des pour le traitement de l'insuffisance surr nalienne chronique doit tre administr une dose qui remplace la production quotidienne physiologique de cortisol, qui est g n ralement obtenue par Cortex surr nal FIGURE 406-15 Caract ristiques cliniques de la maladie d'Addison. Notez l'hyperpigmentation dans les zones de frottement accru, y compris (A) les plis palmaires, (B) le pied dorsal, (C) les mamelons et la r gion axillaire, et (D) l'hyperpigmentation in gale de la muqueuse buccale. l'administration orale de 15 25 mg d'hydrocortisone en deux trois doses fractionn es. La grossesse peut n cessiter une augmentation de la dose d'hydrocortisone de 50 % au cours du dernier trimestre. Chez tous les patients, au moins la moiti de la dose quotidienne doit tre administr e le matin. Les pr parations de glucocortico des actuellement disponibles ne parviennent pas imiter le rythme physiologique de s cr tion de cortisol (Fig. 406-3). Les glucocortico des action prolong e tels que la prednisolone ou la dexam thasone ne sont pas pr f r s car ils entra nent une exposition accrue aux glucocortico des en raison de l'activation prolong e des r cepteurs aux glucocortico des en p riode de faible s cr tion physiologique de cortisol. Il n'y a pas d' quivalence de dose bien tablie, mais titre indicatif, l' quipotence peut tre suppos e pour 1 mg d'hydrocortisone, 1,6 mg d'ac tate de cortisone, 0,2 mg de prednisolone, 0,25 mg de prednisone et 0,025 mg de dexam thasone. La surveillance du remplacement des glucocortico des est principalement bas e sur les ant c dents et l'examen des signes et sympt mes sugg rant un remplacement excessif ou insuffisant des glucocortico des, y compris l' valuation du poids corporel et de la pression art rielle. Les courbes de jour de l'ACTH plasmatique, du cortisol libre urinaire sur 24 heures ou du cortisol s rique indiquent si l'hydrocortisone a t prise ou non, mais ne transmettent pas d'informations fiables sur la qualit du remplacement. Chez les patientes pr sentant une insuffisance surr nalienne primaire isol e, la surveillance doit inclure le d pistage de la maladie thyro dienne auto-immune, et les patientes doivent tre inform es de la possibilit d'une insuffisance ovarienne pr matur e. Un traitement supraphysiologique aux glucocortico des avec des doses quivalentes 30 mg d'hydrocortisone ou plus affectera le m tabolisme osseux, et ces patients doivent subir une valuation r guli re de la densit min rale osseuse. Tous les patients pr sentant une insuffisance surr nalienne doivent tre inform s de la n cessit d'ajuster la dose de glucocortico des li e au stress. Ceux-ci consistent g n ralement doubler la dose orale de glucocortico des de routine en cas de maladie intercurrente avec fi vre et alitement et la n cessit d'une injection IV d'hydrocortisone une dose quotidienne de 100 mg en cas de vomissements prolong s, de chirurgie ou de traumatisme. Les patients vivant ou voyageant dans des r gions o l'acc s aux soins de sant aigus est retard doivent porter une trousse d'urgence d'auto-injection d'hydrocortisone, en plus de leurs cartes et bracelets d'urgence st ro des habituels. Le remplacement des min ralocortico des dans l'insuffisance surr nalienne primaire doit tre initi une dose de 100 150 g de fludrocortisone. L'ad quation du traitement peut tre valu e en mesurant la pression art rielle, en position assise et debout, pour d tecter une chute posturale indiquant une hypovol mie. De plus, le sodium s rique, le potassium et la r nine plasmatique doivent tre mesur s r guli rement. Les taux de r nine doivent tre maintenus dans la plage sup rieure de r f rence normale. Les modifications de la dose de glucocortico des peuvent galement avoir un impact sur le remplacement des min ralocortico des, car le cortisol se lie galement au r cepteur des min ralocortico des ; 40 mg d'hydrocortisone quivaut 100 g de fludrocortisone. Chez les patients vivant ou voyageant dans des |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | zones chaudes ou tropicales, la dose de fludrocortisone doit tre augment e de 50 100 g pendant l' t . La dose de min ralocortico de peut galement devoir tre ajust e pendant la grossesse, en raison de l'activit antimin ralocortico de de la progest rone, mais cela est moins souvent n cessaire que l'ajustement de la dose d'hydrocortisone. Suspicion clinique d'insuffisance surr nalienne (perte de poids, fatigue, hypotension posturale, hyperpigmentation, hyponatr mie) D pistage/confirmation du diagnostic CBC, sodium s rique, potassium, cr atinine, ur e, TSH Diagnostic diff rentiel ACTH plasmatique, r nine plasmatique, aldost rone s rique Auto-anticorps surr naliens n gatifs Surr nalite auto-immune ; Syndrome auto-immune polyglandulaire (APS) L sion de masse hypothalamo-hypophysaire Ant c dents de traitement par glucocortico des exog nes ? ant c dent de traumatisme cr nien ; Envisager un d ficit isol en ACTH IRM Hypophyse Insuffisance surr nalienne secondaire (ACTH faiblement normale, r nine normale, aldost rone normale) Insuffisance surr nalienne primaire (ACTH lev e, r nine lev e, aldost rone faible) Remplacement des glucocortico des + min ralocortico des Remplacement des glucocortico des Positif Positif Positif N gatif N gatif Infection surr nalienne (tuberculose), Infiltration (par exemple, lymphome) H morragie ; Hyperplasie surr nalienne cong nitale (17OHP ) Surr nalite auto-immune le diagnostic le plus probable ; Chez les hommes, prise en compte de l'adr noleucodystrophie (VLCFA ) Radiographie thoracique S rum 17OHP Chez les hommes : acides gras plasmatiques tr s longue cha ne (VLCFA) CTFIGURE surr nale 406-16 Prise en charge du patient avec une insuffisance surr nalienne suspect e. ACTH, hormone adr nocorticotrope ; CBC, num ration formule sanguine compl te ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; PRA, activit r nine plasmatique ; TSH, hormone stimulant la thyro de. La r nine plasmatique ne peut pas servir d'outil de surveillance pendant la grossesse, car la r nine augmente physiologiquement pendant la gestation. Le remplacement des androg nes surr naliens est une option chez les patients en manque d' nergie, malgr un remplacement optimis des glucocortico des et des min ralocortico des. Il peut galement tre indiqu chez les femmes pr sentant des caract ristiques de carence en androg nes, y compris une perte de libido. Le remplacement des androg nes surr naliens peut tre r alis par l'administration une fois par jour de 25 50 mg de DHEA. Le traitement est surveill par la mesure de la DHEAS, de l'androst nedione, de la testost rone et de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) 24 h apr s la derni re dose de DHEA. (Voir aussi Chap. 410) L'hyperplasie cong nitale des surr nales (ACS) est caus e par des mutations dans les g nes codant pour les enzymes st ro dog nes impliqu es dans la synth se des glucocortico des (CYP21A2, CYP17A1, HSD3B2, CYP11B1) ou dans l'enzyme cofacteur P450 oxydor ductase qui sert de donneur d' lectrons au CYP21A2 et au CYP17A1 (Fig. 406-1). Invariablement, les patients atteints d'HAC pr sentent un d ficit en glucocortico des. En fonction du Troubles du cortex surr nalien tape exacte du bloc enzymatique, ils peuvent galement avoir une production excessive de min ralocortico des ou une production d ficiente de st ro des sexuels (Tableau 406-10). Le diagnostic de CAH est facilement tabli par la mesure des st ro des s'accumulant avant le bloc enzymatique distinct, soit dans le s rum, soit dans l'urine, de pr f rence par l'utilisation de dosages bas s sur la spectrom trie de masse (Tableau 406-10). Les mutations du CYP21A2 sont la cause la plus fr quente d'HAC, responsables de 90 95 % des cas. La carence en 21-hydroxyase perturbe la synth se des glucocortico des et des min ralocortico des (Fig. 406-1), entra nant une diminution de la r troaction n gative via l'axe HPA. Cela conduit une lib ration accrue d'ACTH hypophysaire, ce qui entra ne une synth se accrue des pr curseurs d'androg nes surr naliens et un exc s d'androg nes ult rieur. Le degr d'alt ration de la s cr tion de glucocortico des et de min ralocortico des d pend de la gravit des mutations. Les mutations majeures de perte de fonction entra nent un d ficit combin en glucocortico des et en min ralocortico des (HAC classique, pr sentation n onatale), tandis que les mutations moins s v res n'affectent que la synth se des glucocortico des (HAC virilisante simple, pr sentation n onatale ou de la petite enfance). Les mutations les plus l g res entra nent le ph notype clinique le moins s v re, CAH non classique, se pr sentant g n ralement l'adolescence et au d but de l' ge adulte et avec une production de glucocortico des pr serv e. L'exc s d'androg nes est pr sent chez toutes les patientes et se manifeste par une large variabilit ph notypique, allant de la virilisation s v re des organes g nitaux externes chez les filles n onat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ales (par exemple, 46,XX troubles du d veloppement sexuel [DSD]) l'hirsutisme et l'oligom norrh e ressemblant un ph notype de syndrome des ovaires polykystiques chez les jeunes femmes atteintes d'HAC non classique. Dans les pays sans d pistage n onatal de l'HAC, les gar ons atteints d'HAC classique pr sentent g n ralement une crise surr nalienne potentiellement mortelle au cours des premi res semaines de vie (crise de perte de sel) ; un g notype simple de virilisation se manifeste par une pseudo-pubert pr coce et un ge osseux avanc dans la petite enfance, tandis que les hommes atteints d'HAC non classique ne sont g n ralement d tect s que par le d pistage familial. Le traitement par glucocortico des est plus complexe que pour d'autres causes d'insuffisance surr nalienne primaire car il doit non seulement remplacer les glucocortico des manquants, mais galement contr ler l'augmentation de l'entra nement de l'ACTH et l'exc s d'androg nes qui en r sulte. Le traitement actuel est entrav par le manque de pr parations glucocortico des qui imitent le profil de s cr tion diurne de cortisol, ce qui entra ne une p riode prolong e de stimulation par l'ACTH et la production ult rieure d'androg nes t t le matin. Dans l'enfance, l'optimisation de la croissance et du d veloppement pubertaire sont des objectifs importants du traitement par glucocortico des, en plus de la pr vention de la crise surr nalienne et du traitement de 46,XX DSD. Chez les adultes, l'accent est mis sur la pr servation de la fertilit et la pr vention des effets secondaires du surtraitement aux glucocortico des, savoir le syndrome m tabolique et l'ost oporose. La fertilit peut tre compromise chez les femmes en raison d'une oligom norrh e/am norrh e avec anovulation chronique la suite d'un exc s d'androg nes. Les hommes peuvent d velopper ce qu'on appelle des tumeurs du repos testiculaire des surr nales (Fig. 406-17). Il s'agit de cellules hyperplasiques pr sentant des caract ristiques corticosurr nales situ es dans le rete testis et ne doivent pas tre confondues avec des tumeurs testiculaires. Le tissu du repos testiculaire surr nalien peut compromettre la production de spermatozo des et induire une fibrose qui peut tre irr versible. L'hydrocortisone est une bonne option de traitement pour la pr vention de la crise surr nalienne, mais une action plus longue de la prednisolone peut tre n cessaire pour contr ler l'exc s d'androg nes. Chez les enfants, l'hydrocortisone est administr e en doses fractionn es raison de 1 1,5 fois le taux de production normal de cortisol (environ 10 13 mg/m2 par jour). Chez l'adulte, si l'hydrocortisone ne suffit pas, les glucocortico des action interm diaire (par exemple, la prednisone) peuvent tre FIGURE 406-17 Imagerie dans l'hyperplasie cong nitale des surr nales (ACS). Tomodensitom trie surr nale montrant une hyperplasie bilat rale homog ne chez un jeune patient pr sentant une ACS classique (A) et une hyperplasie bilat rale macronodulaire (B) chez un patient d' ge moyen pr sentant une ACS classique avec un mauvais contr le de la maladie de longue date. Scanner d'imagerie par r sonance magn tique avec des images pond r es T1 (C) et T2 (D) montrant des tumeurs bilat rales du repos surr nalien testiculaire (fl ches) chez un jeune patient atteint d'hyperplasie surr nale cong nitale avec perte de sel. (Avec la permission de N. Reisch.), en utilisant la dose la plus faible n cessaire pour supprimer la production excessive d'androg nes. Pour atteindre la fertilit , un traitement la dexam thasone peut tre n cessaire, mais ne doit tre administr que pendant la p riode la plus courte possible afin de limiter les effets secondaires m taboliques ind sirables. La surveillance biochimique devrait inclure l'androst nedione et la testost rone, visant le sexe normal Plage de r f rence La 17-Hydroxyprogest rone (17OHP) est un marqueur utile du surtraitement, indiqu par les niveaux de 17OHP dans la plage normale des t moins sains. Un surtraitement aux glucocortico des peut supprimer l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Ainsi, le traitement doit tre soigneusement titr par rapport aux caract ristiques cliniques du contr le de la maladie. Les glucocortico des dose d'effort doivent tre administr s une dose double ou triple de la dose quotidienne en cas de chirurgie, de maladie aigu ou de traumatisme grave. Une ACH mal contr l e peut entra ner une hyperplasie surr nocorticale, qui a donn son nom la maladie, et peut se pr senter comme une hyperplasie macronodulaire suite un exc s d'ACTH de longue date (Fig. 406-17). Les zones nodulaires peuvent d velopper une production autonome d'androg nes surr naliens et peuvent ne pas r pondre au traitement par glucocortico des. Les besoins en min ralocortico des changent au cours de la vie et sont plus lev s chez les enfants, ce qui s'explique par une r sistance relative aux min ralocortico des qui diminue avec la maturation continue du re |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | in. Les enfants atteints d'HAC re oivent g n ralement un min ralocortico de et un sel de remplacement. Cependant, les jeunes adultes atteints de CAH devraient subir une r valuation de leur r serve de min ralocortico des. La r nine plasmatique doit tre r guli rement surveill e et maintenue dans la moiti sup rieure de la plage de r f rence normale. Hartmut P. H. Neumann Les ph ochromocytomes et les paragangliomes sont des tumeurs productrices de cat cholamines d riv es du syst me nerveux sympathique ou parasympathique. Ces tumeurs peuvent appara tre sporadiquement ou tre h r ditaires en tant que caract ristiques de la n oplasie endocrinienne multiple de type 2, de la maladie de von Hippel Lindau ou de plusieurs autres syndromes associ s au ph ochromocytome. Le diagnostic des ph ochromocytomes identifie une cause potentiellement corrigible de l'hypertension, et leur limination peut pr venir les crises hypertensives qui peuvent tre mortelles. La pr sentation clinique est variable, allant d'un incidentalome surr nalien une crise hypertensive avec complications c r brovasculaires ou cardiaques associ es. On estime que le ph ochromocytome survient chez 2 8 millions de personnes par an, et environ0,1 % des patients hypertendus pr sentent un ph ochromocytome. L' ge moyen au moment du diagnostic est d'environ40 ans, bien que les tumeurs puissent survenir d s la petite enfance jusqu' la fin de la vie. La r gle des dizaines classique pour les ph ochromocytomes stipule que 10 % sont bilat raux, 10 % sont extra-surr naliens et 10 % sont malins. Les ph ochromocytomes et les paragangliomes sont des tumeurs bien vascularis es qui proviennent de cellules d riv es des paraganges sympathiques (par exemple, la m dullosurr nale) ou parasympathiques (par exemple, le corps carotidien, le glome vagal) (Fig. 407-1). Le nom de ph ochromocytome refl te la coloration de couleur noire caus e par l'oxydation de la chromaffine des cat cholamines ; bien qu'une vari t de termes aient t utilis s pour d crire ces tumeurs, la plupart des cliniciens utilisent cette d signation pour d crire les tumeurs symptomatiques productrices de cat cholamines, y compris celles des sites extra-surr naliens r trop riton aux, pelviens et thoraciques. Le terme paragangliome est utilis pour d crire les tumeurs productrices de cat cholamine dans la base du cr ne et le cou ; ces tumeurs peuvent s cr ter peu ou pas de cat cholamine. Contrairement au langage clinique courant, l'Organisation mondiale de la sant (OMS) limite le terme ph ochromocytome aux tumeurs surr naliennes et applique le terme paragangliome aux tumeurs de tous les autres sites. L' tiologie des ph ochromocytomes et paragangliomes sporadiques 2329 est inconnue. Cependant, 25 33 % des patients ont une maladie h r ditaire, y compris des mutations de la lign e germinale dans les g nes RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC et SDHD classiquement reconnus ou dans les g nes SDHA, SDHAF2, TMEM127 et MAX plus r cemment reconnus. L'inactivation du g ne biall lique a t d montr e pour les g nes VHL, NF1 et SDH, tandis que les mutations RET activent l'activit du r cepteur tyrosine kinase. La SDH est une enzyme du cycle de Krebs et de la cha ne respiratoire mitochondriale. La prot ine VHL est un composant d'une ligase E3 de l'ubiquitine. Les mutations VHL r duisent la d gradation des prot ines, entra nant une r gulation la hausse des composants impliqu s dans la progression du cycle cellulaire, le m tabolisme du glucose et la d tection de l'oxyg ne. Sa pr sentation clinique est si variable que le ph ochromocytome a t qualifi de grand masquant (tableau 407-1). Parmi les manifestations pr sentes, les pisodes de palpitations, de maux de t te et de transpiration abondante sont typiques, et ces manifestations constituent une triade classique. La pr sence des trois manifestations associ es l'hypertension fait du ph ochromocytome un diagnostic probable. Cependant, un ph ochromocytome peut tre asymptomatique pendant des ann es, et certaines tumeurs atteignent une taille consid rable avant que les patients ne remarquent des sympt mes. Le signe dominant est l'hypertension. Classiquement, les patients souffrent d'hypertension pisodique, mais l'hypertension soutenue est galement fr quente. Les crises de cat cholamines peuvent entra ner une insuffisance cardiaque, un d me pulmonaire, des arythmies et une h morragie intracr nienne. Pendant les pisodes de lib ration d'hormones, qui peuvent se produire des intervalles tr s divergents, les patients sont anxieux et p les, et ils souffrent de tachycardie et de palpitations. Ces paroxysmes durent g n ralement <1 h et peuvent tre pr cipit s par la chirurgie, les changements de position, l'exercice, la grossesse, la miction (en particulier avec les ph ochromocytomes de la vessie) et divers m dicaments (par exemple, antid presseurs tricycliques, opiac s, m toclopramide). Le diagnostic est bas sur la documentation de l'ex |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | c s de cat cholamine par des tests biochimiques et la localisation de la tumeur par imagerie. Ces deux crit res sont d' gale importance, bien que la mesure des cat cholamines ou des m tan phrines (leurs m tabolites m thyl s) soit traditionnellement la premi re tape du diagnostic. Tests biochimiques Les ph ochromocytomes et les paragangliomes synth tisent et stockent les cat cholamines, qui comprennent la noradr naline (noradr naline), l' pin phrine (adr naline) et la dopamine. Des taux plasmatiques et urinaires lev s de cat cholamines et de m tan phrines constituent la pierre angulaire du diagnostic. Les fluctuations caract ristiques de l'activit hormonale des tumeurs entra nent une variation consid rable des mesures en s rie des cat cholamines. Cependant, la plupart des tumeurs fuient continuellement des m tabolites O-m thyl s, qui sont d tect s par la mesure des m tan phrines. Les cat cholamines et les m tan phrines peuvent tre mesur es par diff rentes m thodes, y compris la chromatographie liquide haute performance, le dosage immuno-absorbant li une enzyme et la chromatographie liquide/spectrom trie de masse. Lorsque le ph ochromocytome est suspect pour des raisons cliniques (c'est- -dire lorsque les valeurs sont trois fois sup rieures la limite sup rieure de la normale), ce diagnostic est tr s probable quel que soit le dosage utilis . Cependant, comme r sum dans le tableau 407-2, la sensibilit et la sp cificit des tests biochimiques disponibles varient consid rablement, et ces diff rences sont importantes pour valuer les patients pr sentant des l vations limites de diff rents compos s. Les tests urinaires pour les m tan phrines (totales ou fractionn es) et les cat cholamines sont largement disponibles et sont couramment utilis s pour l' valuation initiale. Parmi ces tests, ceux des m tan phrines fractionn es et des cat cholamines sont les plus sensibles. Les tests plasmatiques sont plus pratiques et comprennent des mesures de cat cholamines et de m tan phrines. Les mesures de la m tan phrine plasmatique sont les plus sensibles et sont moins sensibles aux l vations faussement positives dues au stress, y compris la ponction veineuse. Bien que l'incidence des r sultats de tests faussement positifs ait t r duite par l'introduction de nouveaux tests, les r ponses au stress physiologique et les m dicaments qui augmentent les niveaux de cat cholamines peuvent encore confondre les tests. Parce que les tumeurs sont relativement rares, les l vations limites sont susceptibles de repr senter des r sultats faussement positifs. En 2330 Jugulaire v. Vagus n. Tympanic n. Jugular p. Intravagal p. Intercarotide p. Sup. laryng e p. Inf. laryng e p. Sous-clavi re p. Pulmonaire p. Aorte descendante Glossopharyng e n. Ganglion jugulaire Ganglion nodulaire Sup. laryng a. Int. laryng a. Laryng r cidivant n. Aortico-pulmonaire p. Coronaire p. A Surr nal B Extra-surr nal C Parangliome de la t te et du cou FIGURE 407-1 Le syst me paraganglial et les sites topographiques (en rouge) des ph ochromocytomes et paragangliomes. (Parties A et B de WM Manger, RW Gifford : Ph ochromocytome clinique et exp rimental. Cambridge, Blackwell Science, 1996 ; Partie C de GG Glenner, PM Grimley : Tumors of the Extra-surrenal Paraganglion System [Including Chemoreceptors], Atlas of Tumor Pathology, 2nd Series, Fascicle 9. Washington, DC, AFIP, 1974.) CliniCAl fEATuRES ASSoCiATED wiTH PHEoCHRomoCyTomA, cette circonstance, il est important d'exclure le liSTED di t tique ou li au m dicament par fR EquEnCy des facteurs oCCuRREnCE (retrait de la l vodopa ou utilisation de sympathomim tiques, diuret 1. C phal es. Perte de poids ics, antid presseurs tricycliques, alpha et b ta-bloquants) qui pourraient provoquer des r sultats faussement positifs, puis r p ter les tests ou effectuer une clonidine 2. Transpiration abondante R ponse paradoxale au test de suppression des m dicaments antihypertenseurs (c.- -d. la mesure de la norm tan phrine plasmatique 3 h 3. Palpitations et tachycardie apr s administration orale de 300 g de clonidine). Autre pharmacologique 12. Polyurie et polydipsie Hypertension, soutenue ou tests, tels que le test la phentolamine et le test de provocation au glucagon, paroxystique 13. La constipation est d'une sensibilit relativement faible et n'est pas recommand e. Anxi t , attaques de panique. Hypotension orthostatique Imagerie diagnostique Diverses m thodes ont t utilis es pour localiser 6. p leur Cardiomyopathie dilat e ize ph ochromocytomes et paragangliomes (Tableau 407-2). CT et 7. Naus es ERYTHROCYTOSE La sensibilit de l'IRM est similaire et doit tre r alis e avec un contraste. 8. Douleurs abdominales 17. HYPERGLYCEMIE L'IRM pond r e en T2 avec contraste au gadolinium est optimale pour d tecter 9. Debilidad Hypercalc mie ph ochromocytomes et est un peu mieux que la tomodensitom trie pour l'imagerie des ph ochromocytomes et paragangliomes extra-surr naliens. Envi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ron 5 % des accidentalomes surr naliens, qui sont g n ralement d tect s par tomodensitom trie ou IRM, s'av rent tre des ph ochromocytomes lors de l' valuation endocrinologique. Les tumeurs peuvent galement tre localis es par des proc dures utilisant des traceurs radioactifs, y compris la scintigraphie 131Ior 123I-m taiodobenzylguanidine (MIBG), la scintigraphie analogue 111In-somatostatine, la tomographie par mission de positons (TEP) 18F-DOPA ou la TEP 18F-fluorod soxyglucose (FDG). Sp cificit de la sensibilit de la m thode de diagnostic tant donn que ces agents pr sentent une absorption s lective dans les paragangliomes, l'imagerie nucl aire est particuli rement utile dans les syndromes h r ditaires. Diagnostic diff rentiel Lorsque la possibilit d'un ph ochromocytome est fractionn e + + ++++ tant divertie, d'autres troubles consid rer comprennent l'hypertension essentielle, les crises d'anxi t , l'utilisation de coca ne ou d'amph tamines, la mastocytose, les m tan phrines totales +++ +++ ou le syndrome carcino de (g n ralement sans hypertension), les l sions des tests plasmatiques intracr niens, le sevrage de la clonidine, l' pilepsie autonome et les crises factices Cat cholamines + +++ + ++ (g n ralement dues l'utilisation d'amines sympathomim tiques). Lorsqu'une masse surr nalienne asymptomatique est identifi e, les diagnostics probables autres que le ph ochromocytome comprennent un ad nome surr nalien non fonctionnel, un aldost ronome et un ad nome producteur de cortisol (syndrome de Cushing). R cepteur de la somatostatine + ++ + Ablation compl te de la tumeur, l'objectif th rapeutique ultime, peut tre la bescintigraphie obtenue par surr nalectomie partielle ou totale. Il est important de pr 18Fluoro- DOPA PET/CT + + +++ + + servir le cortex surr nalien normal, en particulier dans les troubles h r ditaires aLes valeurs sont particuli rement lev es dans les paragangliomes de la t te et du cou. dans lesquels les ph ochromocytomes bilat raux sont les plus probables. La pr paration pr op ratoire du patient est importante. Avant la chirurgie Abr viations : MIBG, m taiodobenzylguanidine ; PET/CT, tomographie par mission de positons plus CT. Pour les tests biochimiques, les cotes correspondent globalement la sensibilit et la pression sp cifique doit tre constamment inf rieure 160/90 mmHg. Classiquement, les taux de fictivit sont les suivants : ++, <85% ; ++ +, 85 95% ; et +++ +, >95%. la pression art rielle a t contr l e par des alpha-bloquants adr nergiques (ph noxybenzamine orale, 0,5-4 mg/kg de poids corporel). Parce que les patients sont volume restreint, la consommation de sel lib rale et l'hydratation sont n cessaires pour viter de graves Orthostase La prazosine orale ou la phentolamine intraveineuse peuvent tre utilis es pour g rer les paroxysmes en attendant un blocage alpha ad quat. Des b ta-bloquants (par exemple, 10 mg de propranolol trois ou quatre fois par jour) peuvent ensuite tre ajout s. D'autres antihypertenseurs, tels que les inhibiteurs calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, ont galement t utilis s efficacement. La chirurgie doit tre effectu e par des quipes de chirurgiens et d'anesth sistes exp riment s dans la prise en charge des ph ochromocytomes. La pression art rielle peut tre labile pendant la chirurgie, en particulier au d but de l'intubation ou lorsque la tumeur est manipul e. La perfusion de nitroprussiate est utile pour les crises hypertensives perop ratoires, et l'hypotension r pond g n ralement la perfusion de volume. Les techniques mini-invasives (laparoscopie ou r trop riton oscopie) sont devenues les approches standard en chirurgie du ph ochromocytome. Ils sont associ s moins de complications, une r cup ration plus rapide et des r sultats cosm tiques optimaux. Les ph ochromocytomes abdominaux extra-surr naliens et la plupart des ph ochromocytomes thoraciques peuvent galement tre retir s par endoscopie. En postop ratoire, la normalisation des cat cholamines doit tre document e. Un test hormonal corticotrope doit tre utilis pour exclure une carence en cortisol lorsqu'une intervention chirurgicale bilat rale d' pargne du cortex surr nalien a t effectu e. Environ 5 10 % des ph ochromocytomes et paragangliomes sont malins. Le diagnostic de ph ochromocytome malin est probl matique. Les crit res histologiques typiques de l'atypie cellulaire, de la pr sence de mitoses et de l'invasion des vaisseaux ou des tissus adjacents sont insuffisants pour le diagnostic de malignit dans le ph ochromocytome. Ainsi, le terme ph ochromocytome malin se limite aux tumeurs avec des m tastases distance, le plus souvent trouv es par imagerie en m decine nucl aire dans les poumons, les os ou le foie, sugg rant une voie vasculaire de propagation. tant donn que les syndromes h r ditaires sont associ s des sites tumoraux multifocaux, ces caract ristiques doivent tre anticip es chez |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les patients pr sentant des mutations germinales de 2331 RET, VHL, SDHD ou SDHB. Cependant, des m tastases distance se produisent galement dans ces syndromes, en particulier chez les porteurs de mutations SDHB. Le traitement du ph ochromocytome malin ou du paragangliome est difficile. Les options comprennent la r duction de la masse tumorale, les alpha-bloquants pour les sympt mes, la chimioth rapie et la radioth rapie en m decine nucl aire. Le choix de premi re intention est la th rapie de m decine nucl aire pour les m tastases document es par scintigraphie, de pr f rence avec 131I-MIBG des doses de 200 mCi des intervalles mensuels de trois six cycles. Le protocole de chimioth rapie d'Averbuch comprend la dacarbazine (600 mg/m2 les jours 1 et 2), le cyclophosphamide (750 mg/m2 le jour 1) et la vincristine (1,4 mg/m2 le jour 1), tous r p t s tous les 21 jours pendant trois six cycles. La palliation (maladie stable jusqu'au r tr cissement) est atteinte chez environ la moiti des patients. D'autres options chimioth rapeutiques sont le sunitinib et le t mozolomide/ thalidomide. Le pronostic du ph ochromocytome ou paragangliome m tastatique est variable, avec des taux de survie 5 ans de 30 60%. Les ph ochromocytomes sont parfois diagnostiqu s pendant la grossesse. L'ablation endoscopique, de pr f rence du quatri me au sixi me mois de gestation, est possible et peut tre suivie d'un accouchement sans incident. Le d pistage r gulier dans les familles atteintes de ph ochromocytomes h r ditaires permet d'identifier et d' liminer les tumeurs asymptomatiques chez les femmes en ge de procr er. Environ 25 33 % des patients atteints d'un ph ochromocytome ou d'un gliome paraganique ont un syndrome h r ditaire. Au moment du diagnostic, les patients atteints de syndromes h r ditaires sont en moyenne d'environ15 ans plus jeunes que les patients atteints de tumeurs sporadiques. La neurofibromatose de type 1 (NF1) a t le premier syndrome associ au ph ochromocytome d crit (chap. 118). Le g ne NF1 fonctionne comme un suppresseur de tumeur en r gulant la cascade de signalisation ras. Les caract ristiques classiques de la neurofibromatose comprennent de multiples neurofibromes, des taches de caf au lait, des taches de rousseur axillaires de la peau et des nodules de Lisch de l'iris (Fig. 407-2). Les ph ochromocytomes ne surviennent que chez environ1% de ces patients FIGURE 407-2 Neurofibromatose. A. IRM du ph ochromocytome surr nalien bilat ral. B. Neurofibromes cutan s. C. Nodules lisch de l'iris. D. Taches de rousseur axillaires. (Partie A de HPH Neumann et al : Keio J Med 54:15, 2005 ; avec permission.) 2332 et sont situ s principalement dans les surr nales. Le ph ochromocytome malin n'est pas rare. Le syndrome associ au ph ochromocytome le plus connu est le trouble autosomique dominant n oplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2) (Chap. 408). Les deux types de MEN2 (2A et 2B) sont caus s par des mutations de la RET (r arrang e pendant la transfection), qui code pour une tyrosine kinase. Les emplacements des mutations RET sont en corr lation avec la gravit de la maladie et le type de MEN2 (Chap. 408). Le MEN2A est caract ris par un carcinome m dullaire de la thyro de (MTC), un ph ochromocytome et une hyperparathyro die ; le MEN2B comprend galement le MTC et le ph ochromocytome, ainsi que de multiples n vromes muqueux, un habitus marfano de et d'autres troubles du d veloppement, bien qu'il manque g n ralement d'hyperparathyro die. Le MTC est pr sent chez pratiquement tous les patients atteints de MEN2, mais le ph ochromocytome ne survient que chez environ50 % de ces patients. Presque tous les ph ochromocytomes de MEN2 sont b nins et situ s dans les surr nales, souvent bilat ralement (Fig. 407-3). Le ph ochromocytome peut tre symptomatique avant le MTC. Une thyro dectomie prophylactique est pratiqu e chez de nombreux porteurs de mutations RET ; les ph ochromocytomes doivent tre exclus avant toute intervention chirurgicale chez ces patients. Le syndrome de Von Hippel Lindau (VHL) est un trouble autosomique dominant qui pr dispose aux h mangioblastomes r tinien et c r belleux, qui se produisent galement dans le tronc c r bral et la moelle pini re (Fig. 407-4). Les autres caract ristiques importantes du VHL sont les carcinomes r naux cellules claires, les tumeurs neuroendocrines pancr atiques, les tumeurs du sac endolymphatique de l'oreille interne, les cystad nomes de l' pididyme et du ligament large et les kystes pancr atiques ou r naux multiples. Le g ne VHL (entre autres g nes) code pour une ubiquitine ligase E3 qui r gule l'expression du facteur 1 inductible par l'hypoxie. La perte de VHL est associ e une augmentation de l'expression du facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF), qui induit l'angiogen se. Bien que le g ne VHL puisse tre inactiv par tous les types de mutations, les patients atteints de ph ochromocytome pr sentent principalement des muta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tions faux-sens. Environ 20 30 % des patients atteints de VHL ont des ph ochromocytomes, mais dans certaines familles, l'incidence peut atteindre 90 %. La reconnaissance du ph ochromocytome en tant que caract ristique associ e au VHL offre la possibilit de diagnostiquer des tumeurs de la r tine, du syst me nerveux central, du rein et du pancr as un stade o un traitement efficace peut encore tre possible. Les syndromes de paragangliome (PGL) ont t class s par analyses g n tiques de familles pr sentant des paragangliomes de la t te et du cou. Les g nes de susceptibilit codent pour des sous-unit s de l'enzyme succinate d shydrog nase (SDH), un composant du cycle de Krebs et de la cha ne de transport d' lectrons mitochondriale. SDH est form de quatre sous-unit s (A D). Les mutations de SDHB (PGL4), SDHC (PGL3), SDHD (PGL1) et SDHAF2 (PGL2) pr disposent aux PGL. La transmission de la maladie chez les porteurs de mutations germinales SDHB et SDHC est autosomique dominante. En revanche, dans les familles SDHD et SDHAF2, seule la prog niture des p res affect s d veloppe des tumeurs si elle h rite de la mutation. La PGL1 est la plus fr quente, suivie de la PGL4 ; la PGL2 et la PGL3 sont rares. Les ph ochromocytomes surr naliens, extra-surr naliens abdominaux et thoraciques, qui sont des composants de la PGL1 et de la PGL4, sont rares dans la PGL3 et absents dans la PGL2 (Fig. 407-5). Environ un tiers des patients atteints de PGL4 d veloppent des m tastases. AEM de type II A, B. Carcinome m dullaire multifocal de la thyro de montr par scintigraphie MIBG (A) et chantillon op ratoire (B). Les fl ches montrent les tumeurs ; les pointes de fl che montrent le pont tissulaire de l' chantillon coup . C E. Ph ochromocytome surr nalien bilat ral montr par scintigraphie MIBG (C), imagerie CT (D) et chantillons op ratoires (E). (De HPH Neumann et al : Keio J Med 54:15, 2005 ; avec permission.) FIGURE 407-4 Maladie de von Hippel Lindau. H mangiome de la r tine Tous les panels suivants montrent des r sultats sur l'IRM : B D. H mangioblastomes du cervelet (B) dans le tronc c r bral (C) et la moelle pini re (D). E. Ph ochromocytomes bilat raux et carcinomes r naux bilat raux cellules claires F. Kystes pancr atiques multiples. (Parties A et D de HPH Neumann et al : Adv Nephrol Necker Hosp 27:361, 1997. Elsevier. Partie B de SH Morgan, J-P Grunfeld [eds] : Inherited Disorders of the Kidney. Oxford, UK: Oxford University Press. Partie F de HPH Neumann et al : Contrib Nephrol 136:193, 2001. S. Karger AG, B le.) FIGURE 407-5 Syndrome du paragangliome. Un patient avec la mutation SDHD W5X et PGL1 a subi une r section incompl te d'une tumeur du corps carotidien gauche. A. Tomographie par mission de positons 18F-DOPA d montrant l'absorption tumorale dans le glome jugulaire droit, le corps carotidien droit, le corps carotidien gauche, le glome coronaire gauche et la glande surr nale droite. Notez l'accumulation physiologique de l'agent radiopharmaceutique dans les reins, le foie, la v sicule biliaire, le bassin r nal et la vessie. Angiographie CT B et C. avec reconstruction tridimensionnelle. Les fl ches pointent vers les tumeurs paraganglionnaires. (De S Hoegerle et al : Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:689, 2003 ; avec permission.) 2334 Le ph ochromocytome familial (PF) a t attribu des mutations h r ditaires de la lign e germinale, m me chez les patients sans ant c dents familiaux connus. Principalement, les tumeurs surr nales chez les patients pr sentant des mutations de la lign e germinale dans la premi re tape consistent rechercher les caract ristiques cliniques des g nes de syndromes h r ditaires TMEM127, MAX et SDHA. La transmission est galement autosomique et permet d'obtenir des ant c dents familiaux approfondis et multig n rationnels. Chaque dominante, et les mutations de MAX, comme celles de la SDHD, provoquent des tumeurs de ces syndromes pr sentent une transmission autosomique dominante avec seulement si elle est h rit e du p re. p n trance variable, mais un proband avec une m re atteinte de tumeurs paragangliales n'est pas pr dispos PLG1 (porteur de la mutation SDHD). LES DIRECTIVES POUR LE D PISTAGE G N TIQUE des PATIENTS ATTEINTS DE neurofibromes cutan s, DE taches DE caf au lait ET DE PH OCHROMOCYTOME OU PARAGANGLIOME axillaire DE taches DE rousseur sugg rent une neurofibromatose. Les mutations de la lign e germinale dans NF1 n'ont pas En plus des ant c dents familiaux, des caract ristiques g n rales sugg rant un h r ditaire ont t rapport es chez les patients atteints de ph ochromocytomes sporadiques. Ainsi, le syndrome ITED comprend le jeune ge, les tumeurs multifocales, le test NF1 extra-surr nalien n'a pas besoin d' tre effectu en l'absence d'autres tumeurs cliniques et les tumeurs malignes (Fig. 407-6). En raison des caract ristiques relatives de la neurofibromatose. Des ant c dents personnels ou familiaux de MTC ou une pr valence lev e de syndromes familiaux chez les pa |
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