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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tients qui pr sentent une l vation de la calcitonine s rique sugg rent fortement que LES HOMMES 2 et devraient avoir un ph ochromocytome ou un paragangliome, il est utile d'identifier des tests rapides pour les mutations RET. Ant c dents de d ficience visuelle ou Pourcentages de mutations de la lign e germinale dans les g nes de sensibilit au ph ochromocytome FIGURE 407-6 Distribution des mutations dans les g nes VHL, RET, SDHB, SDHC, SDHD et NF1 chez les patients 2021 atteints de ph ochromocytomes et de paragangliomes du registre europ en-am ricain du ph ochromocytome-paragangliome bas Fribourg, en Allemagne, mise jour le 1er mars 2014. A. Corr lation avec l' ge. Les barres illustrent la fr quence des ph ochromocytomes sporadiques (spor) ou de diverses formes h r ditaires de ph ochromocytome dans diff rents groupes d' ge. Les troubles h r ditaires sont beaucoup plus fr quents chez les personnes plus jeunes pr sentant un ph ochromocytome. Les patients pr sentant des mutations dans les g nes TMEM127, MAX et SDHA ne sont pas inclus, car ils contribuent <1 % dans les d cennies 4 7 seulement. B F. Mutations de la lign e germinale selon les ph ochromocytomes multiples (B), r trop riton aux extra-surr naliens (C), thoraciques (D) et malins (E) et les paragangliomes de la t te et du cou (F). (Donn es du Freiburg International Pheochromocytoma and Paraganglioma Registry, 2014.) Les tumeurs du cervelet, du rein, du tronc c r bral ou de la moelle pini re sugg rent la possibilit d'un VHL. Des ant c dents personnels et/ou familiaux de paragangliome de la t te et du cou sugg rent PGL1 ou PGL4. Un seul ph ochromocytome surr nalien chez un patient ayant des ant c dents sans autre particularit peut toujours tre associ des mutations de VHL, RET, SDHB ou SDHD (par ordre d croissant de fr quence). Les deux tiers des tumeurs extra-surr nales sont associ es l'un de ces syndromes, et les tumeurs multifocales surviennent avec une fr quence d croissante chez les porteurs de mutations RET, SDHD, VHL et SDHB. Environ 30 % des paragangliomes de la t te et du cou sont associ s des mutations germinales de l'un des g nes de la sous-unit SDH (le plus souvent SDHD) et sont rares chez les porteurs de mutations VHL, RET et TMEM127 (Fig. 407-6F). L'immunohistochimie est utile dans la pr s lection du ph ochromocytome h r ditaire. L'immunomarquage n gatif avec des anticorps contre SDHB, TMEM127 et MAX peut pr dire des mutations des g nes SDH, TMEM127 et MAX, respectivement. Une fois le syndrome sous-jacent diagnostiqu , les avantages des tests g n tiques peuvent tre tendus aux membres de la famille. cette fin, il est n cessaire d'identifier la mutation de la lign e germinale dans le proband et, apr s conseil g n tique, d'effectuer des analyses de s quence d'ADN du g ne responsable chez des parents pour d terminer s'ils sont affect s (Chap. 84). D'autres membres de la famille peuvent b n ficier d'un d pistage biochimique des tumeurs paraganglionnaires chez les personnes porteuses d'une mutation de la lign e germinale. Les tumeurs paraganglionnaires asymptomatiques, maintenant souvent d tect es chez les patients atteints de tumeurs h r ditaires et leurs proches, sont difficiles g rer. Des strat gies d'attente vigilantes ont t introduites. Les paragangliomes de la t te et du cou - principalement les tumeurs du corps carotidien, jugulaire et vagale - sont de plus en plus trait s par radioth rapie, car la chirurgie est fr quemment associ e une paralysie permanente des nerfs cr niens II, VII, IX, X, XI et XII. N anmoins, les paragangliomes tympaniques sont symptomatiques un stade pr coce, et la plupart de ces tumeurs peuvent facilement tre r s qu es, avec une am lioration ult rieure. Rajesh V. Thakker La n oplasie endocrinienne multiple (MEN) est caract ris e par une pr dilection pour les tumeurs impliquant deux glandes endocriniennes ou plus. Quatre formes principales d'HOMMES sont reconnues et d sign es sous le nom d'HOMMES de types 1 4 (HOMMES 1 4) (tableau 408-1). Chaque type d'HOMME est h r ditaire en tant que syndrome autosomique dominant ou peut survenir sporadiquement, c'est- -dire sans ant c dents familiaux. Cependant, cette distinction entre les formes familiales et sporadiques est souvent difficile car les membres de la famille atteints de la maladie peuvent tre d c d s avant l'apparition des sympt mes. En plus des HOMMES 1 4, au moins six autres syndromes sont associ s de multiples n oplasies endocriniennes et d'autres organes (MEON) (tableau 408-2). Ces MEON comprennent le syndrome d'hyperparathyro die-tumorale de la m choire, le complexe de Carney, la maladie de von Hippel-Lindau (chap. 407), la neurofibromatose de type 1 (chap. 118), le syndrome de Cowden et le syndrome de McCune-Albright (chap. 426e) ; tous ces troubles sont h rit s sous forme de troubles autosomiques dominants, l'exception du syndrome de McCune-Albright, qui est caus par l'expression en mosa que |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d'une mutation cellulaire somatique postzygotique (tableau 408-2). Le diagnostic d'un HOMME ou du syndrome de MEON peut tre tabli chez un individu par l'un des trois crit res suivants : (1) les caract ristiques cliniques (deux ou plusieurs des tumeurs [ou l sions] associ es chez un individu) ; (2) le sch ma familial (l'une des tumeurs [ou l sions] associ es chez un parent au premier degr d'un patient ayant un diagnostic clinique du syndrome) ; et (3) l'analyse g n tique (une mutation germinale dans le g ne associ chez un individu, qui peut tre cliniquement affect e ou asymptomatique). L'analyse mutationnelle CHEZ LES HOMMES ET LES syndromes de MEON est utile dans la pratique clinique pour : (1) confirmer le diagnostic clinique ; (2) identifier les membres de la famille qui portent la mutation et n cessitent un d pistage pour la d tection tumorale pertinente et un traitement pr coce/appropri ; et (3) identifier les ~50 % des membres de la famille qui ne portent pas la mutation germinale et peuvent, par cons quent, tre soulag s de l'anxi t de d velopper des tumeurs associ es. Ce dernier aspect contribue galement r duire les co ts des soins de sant en r duisant le besoin d'investigations biochimiques et radiologiques inutiles. N OPLASIE ENDOCRINIENNE MULTIPLE DE TYPE 1 Manifestations cliniques MEN type 1 (MEN 1), galement appel e syndrome de Wermer, se caract rise par la triade de tumeurs impliquant les parathyro des, les lots pancr atiques et l'hypophyse ant rieure. En outre, des tumeurs corticosurr nales, des tumeurs carcino des g n ralement de l'intestin ant rieur, des m ningiomes, des angiofibromes faciaux, des collag nomes et des lipomes peuvent galement survenir chez certains patients chez LES HOMMES 1. Les combinaisons des glandes affect es et de leurs caract ristiques pathologiques (par exemple, ad nomes hyperplasiques des glandes parathyro des) peuvent diff rer chez les membres de la m me famille et m me entre des jumeaux identiques. De plus, une forme non familiale (p. ex. sporadique) survient chez 8 14 % des patients atteints d'HOMMES 1, et des tudes de g n tique mol culaire ont confirm la survenue de mutations de novo du g ne MEN1 chez environ 10 % des patients atteints d'HOMMES 1. La pr valence chez LES HOMMES 1 est d'environ 0,25 % sur la base d' tudes post-mortem choisies au hasard, mais est de 1 18 % chez les patients atteints d'hyperparathyro die primaire, de 16 38 % chez les patients atteints de tumeurs des lots pancr atiques et de <3 % chez les patients atteints de tumeurs de l'hypophyse. Le trouble affecte tous les groupes d' ge, avec une tranche d' ge signal e de 5 81 ans, avec des manifestations cliniques et biochimiques se d veloppant dans la grande majorit la cinqui me d cennie. Les manifestations cliniques des HOMMES 1 sont li es aux sites des tumeurs et leurs produits hormonaux. En l'absence de traitement, les tumeurs endocriniennes sont associ es une mortalit plus pr coce chez les patients avec des HOMMES 1, avec une probabilit de 50% de d c s l' ge de 50 ans. La cause du d c s est g n ralement une tumeur maligne, souvent d'une tumeur neuroendocrine pancr atique (NET) ou d'un carcino de de l'intestin ant rieur. De plus, les r sultats du traitement des patients atteints de tumeurs associ es aux HOMMES 1 ne sont pas aussi bons que ceux des patients atteints de tumeurs non MEN 1. En effet, les tumeurs associ es aux HOMMES 1, l'exception des TNE hypophysaires, sont g n ralement multiples, ce qui rend difficile la r ussite d'une gu rison chirurgicale. La maladie m tastatique occulte est galement plus fr quente chez LES HOMMES 1, et les tumeurs peuvent tre plus grandes, plus agressives et r sistantes au traitement. Tumeurs parathyro diennes (voir galement le chapitre 424) L'hyperparathyro die primaire survient chez environ 90 % des patients et est la caract ristique la plus courante chez LES HOMMES 1. Les patients peuvent pr senter une hypercalc mie asymptomatique ou des sympt mes vagues associ s l'hypercalc mie (par exemple, polyurie, polydipsie, constipation, malaise ou dyspepsie). Une n phrolithiase et une ost ite fibrosa cystica (moins fr quentes) peuvent galement survenir. Les investigations biochimiques r v lent une hypercalc mie, g n ralement associ e une l vation de l'hormone parathyro dienne circulante (PTH) (Tableau 408-3). L'hypercalc mie est g n ralement l g re, et une hypercalc mie s v re ou un cancer de la parathyro de est rare. Les diff rences suppl mentaires dans l'hyperparathyro die primaire des patients avec HOMMES 1, par opposition ceux sans HOMMES 1, comprennent un ge plus pr coce l'apparition (20 25 ans vs 55 ans) et un ratio homme-femme gal (1:1 vs 1:3). L'imagerie pr op ratoire (par exemple, l' chographie du cou avec la scintigraphie parathyro dienne 99mTc-sestamibi) est d'un b n fice limit car toutes les glandes parathyro diennes peuvent tre affect es et une exploration du cou peut tre n cessaire |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ind pendamment des tudes de localisation pr op ratoires. L'ablation chirurgicale des parathyro des anormalement hyperactives chez les patients atteints d'HOMMES 1 est le traitement d finitif. Cependant, il est controvers d'effectuer un sous-total (par exemple, l'ablation de 3,5 glandes) ou une parathyro dectomie totale avec ou sans autotransplantation de tissu parathyro dien dans l'avant-bras, et si la chirurgie doit tre effectu e un stade pr coce ou tardif. La parathyro dectomie mini-invasive n'est pas recommand e car les quatre glandes parathyro des sont g n ralement atteintes de multiples ad nomes ou d'hyperplasie. L'exp rience chirurgicale doit tre prise en compte compte compte tenu de la variabilit de la pathologie chez l'HOMME 1. Les calcimim tiques (par exemple, le cinacalcet), qui agissent via HOMMES 2 (10 cen-10q11.2) HOMMES 2A MTC uniquement HOMMES 2B ( galement connu sous le nom d'HOMMES 3) Ad nome parathyro dien Ad nome hypophysaire Tumeurs des organes reproducteurs (par exemple, cancer des testicules, carcinome neuroendocrinien du col de l'ut rus) ?Tumeurs surr nales + r nales 83/84, 4 pb del ( 4%) 119, 3 pb del ( 3%) 209-211, 4 pb del ( 8%) 418, 3 pb del ( 4%) 514-516, del ou ins ( 7%) Intron 4 ss ( 10%) 634, par exemple, Cys Arg (~85%) RET 618, faux sens (>50 %) RET 918, Met Thr (>95 %) CDKN1B ; aucune mutation commune identifi e ce jour aNombre insuffisant signal pour fournir des informations sur la pr valence. Remarque : L'h r dit autosomique dominante des syndromes MASCULINS a t tablie. Abr viations : del, d l tion ; ins, insertion ; MTC, cancer m dullaire de la thyro de ; NET, tumeur neuroendocrine ; PPoma, tumeur s cr tant un polypeptide pancr atique ; VIPoma, tumeur s cr tant un polypeptide intestinal vasoactif. Source : Reproduit de RV Thakker et al : J Clin Endocrinol Metab 97:2990, 2012. le r cepteur de d tection du calcium, ont t utilis s pour traiter l'hyperparathyro die primaire chez certains patients lorsque la chirurgie est infructueuse ou contre-indiqu e. Tumeurs pancr atiques (voir galement le chapitre 113) L'incidence des tumeurs des lots pancr atiques, qui sont des net, chez les patients atteints d'HOMMES 1 varie de 30 80 % dans diff rentes s ries. La plupart de ces tumeurs (tableau 408-1) produisent des quantit s excessives d'hormones (par exemple, gastrine, insuline, glucagon, polypeptide intestinal vasoactif [VIP]) et sont associ es des syndromes cliniques distincts, bien que certaines soient non fonctionnelles ou non s cr toires. Ces tumeurs des lots pancr atiques ont un ge d'apparition plus pr coce chez les patients avec HOMMES 1 que chez les patients sans HOMMES 1. Gastrinome Les tumeurs s cr tant de la gastrine (gastrinomes) sont associ es une production marqu e d'acide gastrique et des ulc rations gastro-duod nales r currentes, une combinaison appel e syndrome de Zollinger-Ellison. Les gastrinomes surviennent plus souvent chez les patients de SEXE MASCULIN 1 g s de plus de 30 ans. Les ulc res gastro-duod naux multiples s v res r currents, qui peuvent perforer, et la cachexie sont des facteurs majeurs de la mortalit lev e. Les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison peuvent galement souffrir de diarrh e et de st atorrh e. Le diagnostic est tabli par la mise en vidence d'une concentration lev e de gastrine s rique jeun en association avec une augmentation de la s cr tion basale d'acide gastrique (Tableau 408-3). Cependant, le diagnostic du syndrome de Zollinger-Ellison peut tre difficile chez LES HOMMES hypercalc miques 1, car l'hypercalc mie peut galement provoquer une hypergastrin mie. aL' h ritage de ces troubles est autosomique dominant, l'exception du MAS, qui est d au mosa cisme qui r sulte de la mutation cellulaire somatique postzygotique du g ne GNAS1, codant pour Gs . b ?, inconnu. L' chographie, l' chographie endoscopique, la tomodensitom trie (CT), l'imagerie par r sonance magn tique nucl aire (IRM), l'angiographie abdominale s lective, le pr l vement veineux et la scintigraphie des r cepteurs de la somatostatine sont utiles pour localiser la tumeur avant la chirurgie. Les gastrinomes repr sentent plus de 50 % de toutes les TNE pancr atiques chez les patients atteints d'HOMMES 1, et environ 20 % des patients atteints de gastrinomes auront DES HOMMES 1. Les gastrinomes, qui peuvent galement se produire dans la muqueuse duod nale, sont la principale cause de morbidit et de mortalit chez les patients chez LES HOMMES 1. La plupart des gastrinomes MEN 1 sont malins et m tastasent avant qu'un diagnostic ne soit tabli. Le traitement m dical des patients atteints de MEN 1 et du syndrome de Zollinger-Ellison vise r duire la production d'acide basal <10 mmol/L. Les inhibiteurs de la H+-K+-ad nosine triphosphatase (ATPase) des cellules pari tales (par exemple, l'om prazole ou le lansoprazole) r duisent la production d'acide et sont les m dicaments de c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | hoix pour les gastrinomes. Certains patients peuvent galement n cessiter un traitement suppl mentaire avec les antagonistes des r cepteurs H2 de l'histamine, la cim tidine ou la ranitidine. Le r le de la chirurgie dans le traitement des gastrinomes chez les patients atteints d'HOMMES 1 est controvers . L'objectif de la chirurgie est de r duire le risque de maladie m tastatique distance et d'am liorer la survie. Pour un gastrinome non m tastatique situ dans le pancr as, l'excision chirurgicale est souvent efficace. Cependant, le risque de m tastases h patiques augmente avec la taille de la tumeur, de sorte que 25 40 % des patients pr sentant des TNE pancr atiques >4 cm d veloppent des m tastases h patiques, et 2 337 50 70 % des patients pr sentant des tumeurs de 2 3 cm pr sentent des m tastases ganglionnaires. La survie chez LES HOMMES 1 pr sentant des gastrinomes <2,5 cm est de 100 % 15 ans, mais de 52 % 15 ans, en cas de maladie m tastatique. La pr sence de m tastases ganglionnaires ne semble pas affecter n gativement la survie. La chirurgie des gastrinomes >2-2,5 cm a t recommand e, car la survie li e la maladie chez ces patients est am lior e apr s la chirurgie. De plus, les gastrinomes duod naux, qui surviennent plus fr quemment chez les patients avec DES HOMMES 1, ont t trait s avec succ s par chirurgie. Cependant, chez la plupart des patients atteints d'HOMMES 1, les gastrinomes sont multiples ou extrapancr atiques, et l'exception des gastrinomes duod naux, la chirurgie est rarement r ussie. Par exemple, les r sultats d'une tude ont r v l que seulement ~15 % des patients avec HOMMES 1 taient exempts de maladie imm diatement apr s la chirurgie, et 5 ans, ce nombre avait diminu ~ 5 % ; les r sultats respectifs chez les patients sans HOMMES 1 taient meilleurs, 45 % et 40 %. Compte tenu de ces r sultats, la plupart des sp cialistes recommandent une prise en charge non chirurgicale des gastrinomes chez l'HOMME 1, sauf comme indiqu pr c demment pour les l sions isol es plus petites. Le traitement des gastrinomes diss min s est difficile. La chimioth rapie avec la streptozotocine et le 5-fluorouracile ; l'hormonoth rapie avec l'octr otide ou le lanr otide, qui sont des analogues de la somatostatine humaine ; l'embolisation de l'art re h patique ; l'administration d'interf ron leucocytaire humain ; et l' limination de toutes les tumeurs r s cables ont t couronn es de succ s chez certains patients. Insulinome Ces tumeurs s cr tant de l'insuline dans les lots repr sentent 10 30 % de toutes les tumeurs pancr atiques chez les patients atteints d'HOMMES 1. Les patients atteints d'un insulinome pr sentent des sympt mes hypoglyc miques (par exemple, faiblesse, maux de t te, transpiration, vanouissement, convulsions, modification du comportement, prise de poids) qui se d veloppent g n ralement apr s le je ne ou l'effort et s'am liorent apr s l'apport en glucose. Le test le plus fiable est un je ne supervis de 72 heures. Les tudes biochimiques r v lent une augmentation des concentrations plasmatiques d'insuline associ e une hypoglyc mie (Tableau 408-3). Les concentrations circulantes de peptide C et de proinsuline, qui sont galement augment es, sont utiles pour tablir le diagnostic. Il est galement important de d montrer l'absence de sulfonylur es dans les chantillons de plasma et d'urine obtenus lors de l'investigation de l'hypoglyc mie (Tableau 408-3). Le succ s chirurgical est grandement am lior par la localisation pr op ratoire par chographie endoscopique, tomodensitom trie ou angiographie de l'axe coeliaque. Des m thodes de localisation suppl mentaires peuvent inclure un pr l vement veineux transh patique percutan pr op ratoire et perop ratoire, une stimulation intra-art rielle s lective avec pr l vement veineux h patique et une chographie pancr atique directe perop ratoire. Les insulinomes surviennent en association avec les gastrinomes chez 10 % des patients atteints d'HOMMES 1, et les deux tumeurs peuvent survenir des moments diff rents. Les insulinomes surviennent plus souvent chez les patients avec DES HOMMES 1 g s de moins de 40 ans, et certains surviennent chez des personnes de moins de 20 ans. En revanche, chez les patients sans HOMMES 1, les insulinomes surviennent g n ralement chez les plus de 40 ans. Les insulinomes peuvent tre la premi re manifestation des HOMMES 1 chez 10 % des patients, et environ 4 % des patients atteints d'insulinomes auront DES HOMMES 1. Abr viations : TDM, tomodensitom trie ; EUS, chographie endoscopique ; IGF-I, facteur de croissance analogue l'insuline I ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; PTH, hormone parathyro dienne. Source : Reproduit de RV Thakker et al : J Clin Endocrinol Metab 97:2990, 2012. Le traitement m dical, qui consiste en des repas glucidiques fr quents et du diazoxide ou de l'octr otide, n'est pas toujours efficace, et la chirurgie est le traitement optimal. Le traitement chirurgica |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l, qui va de l' nucl ation d'une seule tumeur une pancr atectomie distale ou partielle, a t curatif chez de nombreux patients. La chimioth rapie peut inclure la streptozotocine, le 5-fluorouracile et la doxorubicine. L'embolisation de l'art re h patique a t utilis e pour la maladie m tastatique. Glucagonoma Ces TNE pancr atiques s cr tant du glucagon se produisent chez <3 % des patients chez LES HOMMES 1. Les manifestations cliniques caract ristiques d'une ruption cutan e ( ryth me migrateur n crolytique), d'une perte de poids, d'une an mie et d'une stomatite peuvent tre absentes. La tumeur peut avoir t d tect e chez un patient asymptomatique avec des HOMMES 1 subissant une imagerie pancr atique ou par la d couverte d'une intol rance au glucose et d'une hyperglucagon mie. L'ablation chirurgicale du glucagonoma est le traitement de choix. Cependant, le traitement peut tre difficile car environ 50 80 % des patients pr sentent des m tastases au moment du diagnostic. Le traitement m dical par des analogues de la somatostatine (par exemple, octr otide ou lanr otide) ou la chimioth rapie par la streptozotocine et le 5-fluorouracile a t couronn de succ s chez certains patients, et l'embolisation de l'art re h patique a t utilis e pour traiter la maladie m tastatique. Peptide intestinal vasoactif (VIP) Tumeurs (VIPomas) Des VIPomas n'ont t rapport s que chez quelques patients avec des HOMMES 1. Ce syndrome clinique est caract ris par une diarrh e aqueuse, une hypokali mie et une achlorhydrie et est galement appel syndrome de Verner-Morrison, syndrome WDHA (diarrh e aqueuse, hypokali mie et achlorhydrie) ou syndrome VIPoma. Le diagnostic est tabli en excluant l'abus de laxatifs et de diur tiques, en confirmant un volume de selles sup rieur 0,5-1,0 L/j pendant un je ne et en documentant une concentration plasmatique VIP nettement accrue. La prise en charge chirurgicale des VIPomes, qui sont principalement situ s dans la queue du pancr as, peut tre curative. Cependant, chez les patients atteints d'une tumeur non r s cable, les analogues de la somatostatine, tels que l'octr otide et le lanr otide, peuvent tre efficaces. La streptozotocine avec du 5-fluorouracile peut tre b n fique, ainsi que l'embolisation de l'art re h patique pour le traitement des m tastases. Tumeurs s cr tant des polypeptides pancr atiques (ppomes) et TNE pancr atiques non fonctionnelles Les ppomes sont pr sents chez un grand nombre de patients chez LES HOMMES 1. Aucune s quelle pathologique de s cr tion excessive de polypeptides (PP) n'est apparente et la signification clinique de la PP est inconnue. De nombreux PPomas peuvent avoir t non reconnus ou class s comme des TNE pancr atiques non fonctionnelles, ce qui repr sente probablement le R SEAU ent ropancr atique le plus courant associ aux HOMMES 1 (Fig. 408-1). L'absence la fois d'un syndrome clinique et d'anomalies biochimiques sp cifiques peut entra ner un diagnostic tardif de TNE pancr atiques non fonctionnelles, associ es un pronostic plus d favorable que d'autres tumeurs fonctionnelles, notamment l'insulinome et le gastrinome. La m thode de d pistage optimale et son intervalle de temps pour les TNE pancr atiques non fonctionnelles restent tablir. l'heure actuelle, l' chographie endoscopique repr sente probablement la m thode la plus sensible pour d tecter les petites tumeurs pancr atiques, mais la scintographie des r cepteurs de la somatostatine est la m thode la plus fiable pour d tecter les maladies m tastatiques (tableau 408-3). La prise en charge des TNE pancr atiques non fonctionnelles chez le patient asymptomatique est controvers e. Une recommandation est d'entreprendre une intervention chirurgicale quelle que soit la taille de la tumeur apr s un traitement biochimique FIGURE 408-1 Tumeur neuroendocrine (NET) pancr atique non fonctionnelle chez un patient de 14 ans atteint de n oplasie endocrinienne multiple de type 1 (MEN 1). A. Une imagerie par r sonance magn tique abdominale a r v l une tumeur de faible intensit >2,0 cm (diam tre maximal ant ropost rieur) dans le col du pancr as. Il n'y avait aucune preuve d'invasion de structures adjacentes ou de m tastases. La tumeur est indiqu e par un cercle blanc en pointill s. B. Le FILET pancr atique a t enlev par chirurgie, et l'examen macroscopique a confirm l'emplacement de la tumeur (cercles blancs en pointill s) dans le col du pancr as. L'immunohistochimie a montr que la tumeur se colore immunologiquement pour la chromogranine A, mais pas pour les peptides gastro-intestinaux ou la m nine, confirmant ainsi qu'il s'agissait d'un R SEAU non s cr tant en raison de la perte de l'expression de la m nine. (Partie A adapt e avec la permission de PJ Newey et al : J Clin Endocrinol Metab 10:3640, 2009.) L' valuation est termin e. Alternativement, d'autres experts recommandent une chirurgie bas e sur la taille de la tumeur, en utilisant soit >1 cm ou >3 cm diff rents centr |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es. La chirurgie pancr ato-duod nale r ussit enlever les tumeurs chez 80 % des patients, mais plus de 40 % des patients d veloppent des complications, notamment le diab te sucr , la st atorrh e fr quente, les syndromes de dumping pr coce et tardif et d'autres sympt mes gastro-intestinaux. Cependant, ~50-60 % des patients trait s chirurgicalement survivent >5 ans. Lors de l'examen de ces recommandations, il est important de consid rer que la maladie m tastatique occulte (par exemple, les tumeurs non d tect es par des examens d'imagerie) est susceptible d' tre pr sente dans une proportion substantielle de ces patients au moment de la pr sentation. Il a t rapport que les inhibiteurs des r cepteurs de la tyrosine kinase (TKR) et de la voie de signalisation de la cible mammif re de la rapamycine (mTOR) taient efficaces dans le traitement des TNE pancr atiques et dans le doublement du temps de survie sans progression. Autres TNE pancr atiques Des TNE s cr tant l'hormone de lib ration de l'hormone de croissance (GHRH), GHRHomas, ont t rarement rapport s chez des patients avec DES HOMMES 1. On estime que ~33 % des patients atteints de GHRHomas ont d'autres tumeurs li es MEN 1. GHRHomas peut tre diagnostiqu en d montrant des concentrations s riques lev es d'hormone de croissance et de GHRH. Plus de 50 % des GHRHomas se produisent dans les poumons, 30 % dans le pancr as et 10 % dans l'intestin gr le. Les somatostatinomes s cr tent de la somatostatine, un peptide qui inhibe la s cr tion d'une vari t d'hormones, entra nant une hyperglyc mie, une chol lithiase, une faible production d'acide, une st atorrh e, une diarrh e, des douleurs abdominales, une an mie et une perte de poids. Bien que 7% des TNE pancr atiques s cr tent de la somatostatine, les caract ristiques cliniques du syndrome du somatostatinome sont inhabituelles chez les patients avec DES HOMMES 1. Tumeurs hypophysaires (Voir aussi Chap. 403) Des tumeurs hypophysaires surviennent chez 15 50 % des patients atteints d'HOMMES 1 (Tableau 408-1). Ceux-ci se produisent d s l' ge de 5 ans ou aussi tard que la neuvi me d cennie. HOMMES 1 LES ad nomes hypophysaires sont plus fr quents chez les femmes que chez les hommes et sont de mani re significative des macroad nomes (c.- -d., diam tre >1 cm). De plus, environ un tiers de ces tumeurs hypophysaires pr sentent des caract ristiques invasives telles que l'infiltration de cellules tumorales dans le tissu hypophysaire juxtatumoral normal environnant. Cependant, aucun param tre histologique sp cifique ne diff rencie LES tumeurs hypophysaires MEN 1 et non-MEN 1. Environ 60% des tumeurs hypophysaires associ es l'HOMME 1 s cr tent de la prolactine, <25% s cr tent de l'hormone de croissance, 5% s cr tent de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH), et le reste semble ne pas fonctionner, avec quelques sous-unit s de glycoprot ines s cr trices (Tableau 408-1). Cependant, les tumeurs hypophysaires d riv es de patients MEN 1 peuvent pr senter une immunor activit plusieurs hormones. En particulier, il existe une plus grande fr quence de tumeurs somatolactotrope. Les prolactinomes sont la premi re manifestation des HOMMES chez ~15 % des patients, alors que les tumeurs somatotrope surviennent plus souvent chez les patients g s de plus de 40 ans. Moins de 3 % des patients atteints de tumeurs de l'hypophyse ant rieure auront DES HOMMES 1. Les manifestations cliniques sont similaires celles des patients atteints de tumeurs hypophysaires sporadiques sans HOMMES 1 et d pendent de l'hormone s cr t e et de la taille de la tumeur hypophysaire. Ainsi, les patients peuvent pr senter des sympt mes d'hyperprolactin mie (par exemple, am norrh e, infertilit et galactorrh e chez les femmes, ou impuissance et infertilit chez les hommes) ou pr senter des caract ristiques d'acrom galie ou de maladie de Cushing. En outre, l' largissement des tumeurs hypophysaires peut comprimer les structures adjacentes telles que le chiasme optique ou le tissu hypophysaire normal, provoquant des troubles visuels et/ou un hypopituitarisme. Chez les patients asymptomatiques atteints d'HOMMES 1, la surveillance biochimique p riodique des taux s riques de prolactine et de facteur de croissance insulinique I (IGF-I), ainsi que l'IRM de l'hypophyse, peuvent conduire l'identification pr coce des tumeurs hypophysaires (Tableau 408-3). Chez les patients pr sentant des r sultats anormaux, les tests hypothalamo-hypophysaires doivent caract riser la nature de la l sion hypophysaire et ses effets sur la s cr tion d'autres hormones hypophysaires. Le traitement des tumeurs hypophysaires chez les patients atteints d'HOMMES 1 consiste en des th rapies similaires celles utilis es chez les patients sans HOMMES 1 et comprend un traitement m dical appropri (par exemple, la bromocriptine ou la cabergoline pour le prolactinome ; ou l'octr otide ou le lanr otide pour les tumeurs somatotropes) ou une ad nomectomie transsph no dale s lective, si possible, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | avec une radioth rapie r serv e au tissu tumoral r siduel non r s cable. Les tumeurs hypophysaires chez LES HOMMES 1 peuvent tre plus agressives et moins sensibles aux traitements m dicaux ou chirurgicaux. Tumeurs associ es Les patients atteints d'HOMMES 1 peuvent galement d velopper des tumeurs carcino des, des tumeurs du cortex surr nalien, des angiofibromes faciaux, des collag nomes, des tumeurs de la thyro de et des tumeurs lipomateuses. Tumeurs carcino des (voir galement le chapitre 113) Les tumeurs carcino des surviennent chez plus de 3 % des patients atteints d'HOMMES 1 (tableau 408-1). La tumeur carcino de peut tre situ e dans les bronches, le tractus gastro-intestinal, le pancr as ou le thymus 2339. Au moment du diagnostic, la plupart des patients sont asymptomatiques et ne pr sentent pas de caract ristiques cliniques du syndrome carcino de. Il est important de noter qu'aucune anomalie hormonale ou biochimique (par exemple, la chromogranine A plasmatique) n'est syst matiquement observ e chez les personnes atteintes de tumeurs carcino des thymiques ou bronchiques. Ainsi, le d pistage de ces tumeurs d pend de l'imagerie radiologique. La m thode optimale de d pistage n'a pas t tablie. La tomodensitom trie et l'IRM sont sensibles pour d tecter les tumeurs thymiques et bronchiques (tableau 408-3), bien que la tomodensitom trie r p t e soul ve des pr occupations quant l'exposition des doses r p t es de rayonnements ionisants. La scintigraphie octr otidique peut galement r v ler certains carcino des thymiques et bronchiques, bien qu'il n'y ait pas suffisamment de preuves pour recommander son utilisation de routine. Les carcino des gastriques, dont les carcino des cellules gastriques de type ent rochromaffine (ECL) de type II (ECLomas) sont associ s MEN 1 et au syndrome de Zollinger-Ellison, peuvent tre d tect s accidentellement au moment de l'endoscopie gastrique pour des sympt mes dyspeptiques chez les patients MEN 1. Ces tumeurs, qui peuvent tre retrouv es chez >10 % des HOMMES 1 patients, sont g n ralement multiples et inf rieures 1,5 cm. Les carcino des bronchiques chez les patients avec DES HOMMES 1 se produisent principalement chez les femmes (ratio homme-femme, 1:4). En revanche, les carcino des thymiques chez les patients europ ens avec des HOMMES 1 se produisent principalement chez les hommes (ratio homme-femme, 20:1), les fumeurs de cigarettes pr sentant un risque plus lev de ces tumeurs ; les carcino des thymiques chez les patients japonais avec des HOMMES 1 ont une diff rence de sexe moins marqu e (ratio homme-femme 2:1). L' volution des carcino des thymiques chez l'HOMME 1 semble tre particuli rement agressive. La pr sence de tumeurs thymiques chez les patients atteints d'HOMMES 1 est associ e une survie m diane apr s diagnostic d'environ 9,5 ans, 70 % des patients mourant des suites directes de la tumeur. Si r s cable, l'ablation chirurgicale des tumeurs carcino des est le traitement de choix. Pour les tumeurs non r s cables et celles pr sentant une maladie m tastatique, un traitement par radioth rapie ou par agents chimioth rapeutiques (par exemple, cisplatine, toposide) peut tre utilis . De plus, les analogues de la somatostatine, tels que l'octr otide ou le lanr otide, ont entra n une am lioration des sympt mes et une r gression de certaines tumeurs. On sait peu de choses sur le potentiel malin des ECLomes gastriques de type II, mais le traitement par des analogues de la somatostatine, tels que l'octr otide ou le lanr otide, a entra n une r gression de ces ECLomes. Tumeurs corticosurr nales (Voir aussi Chap. 406) Des tumeurs corticosurr nales asymptomatiques surviennent chez 20 70 % des patients atteints d'HOMMES 1 en fonction des m thodes de d pistage radiologique utilis es (Tableau 408-1). La plupart de ces tumeurs, qui comprennent les ad nomes corticaux, l'hyperplasie, les ad nomes multiples, l'hyperplasie nodulaire, les kystes et les carcinomes, ne fonctionnent pas. En effet, <10 % des patients pr sentant une hypertrophie des glandes surr nales pr sentent une hypers cr tion hormonale, l'hyperaldost ronisme primaire et le syndrome de Cushing ind pendant de l'ACTH tant les plus fr quents. Parfois, une hyperandrog n mie peut survenir en association avec un carcinome corticosurr nalien. Le ph ochromocytome en association avec MEN 1 est rare. Une investigation biochimique (par exemple, les concentrations plasmatiques de r nine et d'aldost rone, le test de suppression de la dexam thasone faible dose, les cat cholamines urinaires et/ou les m tan phrines) doit tre entreprise chez les personnes pr sentant des sympt mes ou des signes vocateurs de tumeurs surr nales fonctionnelles ou chez les personnes pr sentant des tumeurs >1 cm. Le carcinome corticosurr nalien survient chez environ 1 % des HOMMES 1 patients mais augmente >10 % pour les tumeurs surr naliennes de plus de 1 cm. Aucun consensus n'a t atteint sur la prise en charge des tu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | meurs surr nales non fonctionnelles associ es aux HOMMES 1, car la majorit d'entre elles sont b nignes. Cependant, le risque de malignit augmente avec la taille, en particulier pour les tumeurs d'un diam tre >4 cm. Les indications pour la chirurgie des tumeurs surr nales comprennent : une taille >4 cm de diam tre ; des caract ristiques radiologiques atypiques ou suspectes (par exemple, une unit Hounsfield accrue sur un scanner non am lior ) et une taille de 1 4 cm de diam tre ; ou une croissance mesurable significative de 2340 sur une p riode de 6 mois. Le traitement des tumeurs surr nales fonctionnelles (par exemple, s cr tant des hormones) est similaire celui des tumeurs survenant chez les patients non MEN 1. Des tumeurs du syst me nerveux central (SNC), y compris des pendymomes, des schwannomes et des m ningiomes, ont t rapport es chez DES PATIENTS HOMMES 1 (Tableau 408-1). Les m ningiomes sont observ s chez <10 % des patients pr sentant d'autres manifestations cliniques chez l'HOMME 1 (par exemple, hyperparathyro die primaire) depuis plus de 15 ans. La majorit des m ningiomes ne sont pas associ s des sympt mes et 60 % ne grossissent pas. Le traitement des m ningiomes associ s aux HOMMES 1 est similaire celui des patients non-MEN 1. Lipomes Les lipomes sous-cutan s surviennent chez plus de 33 % des patients avec MEN 1 (Tableau 408-1) et sont fr quemment multiples. De plus, des lipomes visc raux, pleuraux ou r trop riton aux peuvent survenir chez les patients avec des HOMMES 1. La direction est conservatrice. Cependant, lorsqu'elles sont enlev es chirurgicalement pour des raisons esth tiques, elles ne se reproduisent g n ralement pas. Angiofibromes et collag nomes faciaux La survenue d'angiofibromes faciaux multiples chez les patients avec des HOMMES 1 peut varier de >20 >90 %, et la survenue de collag nomes peut varier de 0 >70 % (Tableau 408-1). Ces r sultats cutan s peuvent permettre un diagnostic pr symptomatique des HOMMES 1 CHEZ les parents d'un patient avec des HOMMES 1. Le traitement de ces l sions cutan es n'est g n ralement pas n cessaire. Tumeurs thyro diennes Des tumeurs thyro diennes, y compris des ad nomes, des goitres collo daux et des carcinomes, ont t signal es chez plus de 25 % des patients chez LES HOMMES 1. Cependant, la pr valence des troubles thyro diens dans la population g n rale est lev e, et il a t sugg r que l'association d'anomalies thyro diennes chez les patients avec des HOMMES 1 peut tre accidentelle. Le traitement des tumeurs thyro diennes chez les patients MEN 1 est similaire celui des patients non-MEN 1. G n tique et criblage Le g ne MEN1 est situ sur le chromo 11q13 et se compose de 10 exons, qui codent pour une prot ine de 610 acides amin s, la m nine, qui r gule la transcription, la stabilit du g nome, la division cellulaire et la prolif ration. La physiopathologie des HOMMES 1 suit l'hypoth se de Knudson deux coups avec un r le suppresseur de tumeur pour la m nine. L'h r dit d'une mutation germinale MEN1 pr dispose un individu d velopper une tumeur qui survient la suite d'une mutation somatique, qui peut tre une mutation ponctuelle ou plus souvent une d l tion, entra nant une perte d'h t rozygotie (LOH) dans l'ADN tumoral. Les mutations germinales du g ne MEN1 sont dispers es dans toute la r gion codante de 1830 pb et les sites d' pissage, et il n'y a pas de corr lation apparente entre l'emplacement des mutations MEN1 et les manifestations cliniques de la maladie, contrairement la situation chez les patients avec des HOMMES 2 (Tableau 408- 1). Plus de 10 % des mutations de la lign e germinale MEN1 surviennent de novo et peuvent tre transmises aux g n rations suivantes. Certaines familles avec des mutations MEN 1 d veloppent des tumeurs parathyro diennes comme seule endocrinopathie, et cette condition est appel e hyperparathyro die familiale isol e (PIFI). Cependant, entre 5 et 25 % des patients avec MEN 1 ne pr sentent pas de mutations ou de d l tions germinales du g ne MEN1. De tels patients avec DES tumeurs associ es MEN 1 mais sans mutations MEN1 peuvent repr senter des ph nocopies ou avoir des mutations impliquant d'autres g nes. D'autres g nes associ s aux caract ristiques de type MEN 1 comprennent : CDC73, qui code pour la parafibromine, dont les mutations entra nent le syndrome de la tumeur hyperparathyro de-m choire ; le g ne du r cepteur de d tection du calcium (CaSR), dont les mutations entra nent une hypercalc mie hypocalciurique b nigne familiale (FBHH) ; et le g ne de la prot ine interagissant avec le r cepteur des hydrocarbures aryliques (AIP), un suppresseur de tumeur situ sur le chromosome 11q13 dont les mutations sont associ es des ad nomes hypophysaires isol s familiaux (FIPA). Des tests g n tiques pour d terminer le statut de mutation MEN1 chez les membres symptomatiques de la famille d'un parent MEN 1, ainsi que chez tous les cas index (par exemple, les patients) pr sentant deux tu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | meurs endocriniennes ou plus, sont recommand s. Si une mutation MEN1 n'est pas identifi e dans le cas index avec deux tumeurs endocriniennes ou plus, des tests cliniques et g n tiques pour d'autres troubles tels que le syndrome de la tumeur hyperparathyro de-m choire, la FBHH, la FIPA, MEN 2 ou MEN 4 doivent tre envisag s, car ces patients peuvent repr senter des ph nocopies pour LES HOMMES 1. Les directives actuelles recommandent que l'analyse mutationnelle de MEN1 soit entreprise dans : (1) un cas index avec deux tumeurs endocriniennes associ es MEN1 ou plus (par exemple, tumeurs parathyro diennes, pancr atiques ou hypophysaires) ; (2) des parents asymptomatiques au premier degr d'un porteur de mutation MEN1 connu ; et (3) des parents au premier degr d'un porteur de mutation MEN1 avec des sympt mes, des signes ou des preuves biochimiques ou radiologiques d'une ou plusieurs tumeurs associ es MEN1. En outre, une analyse mutationnelle de MEN1 doit tre envisag e chez les patients pr sentant des HOMMES suspects ou atypiques 1. Cela comprendrait les personnes atteintes d'ad nomes parathyro diens avant l' ge de 30 ans ou d'une maladie parathyro dienne multiglandes ; les personnes atteintes d'un gastrinome ou de plusieurs TNE pancr atiques tout ge ; ou les personnes qui ont deux tumeurs associ es un HOMME ou plus qui ne font pas partie de la triade classique des tumeurs parathyro diennes, des lots pancr atiques et de l'hypophyse ant rieure (par exemple, tumeur parathyro dienne plus tumeur surr nalienne). Les membres de la famille, y compris les personnes asymptomatiques qui ont t identifi es comme porteuses d'une mutation MEN1, devront subir un d pistage biochimique et radiologique (tableau 408-3). En revanche, les parents qui ne portent pas la mutation MEN1 ont un risque de d velopper des tumeurs endocriniennes associ es aux HOMMES 1 qui est similaire celui de la population g n rale ; ainsi, les parents sans la mutation MEN1 ne n cessitent pas de d pistage r p t . L'analyse mutationnelle chez les personnes asymptomatiques doit tre entreprise d s que possible et, si possible, au cours de la premi re d cennie de vie, car des tumeurs se sont d velopp es chez certains enfants l' ge de 5 ans. Des investigations biochimiques et radiologiques appropri es (tableau 408-3) visant d tecter le d veloppement de tumeurs doivent ensuite tre entreprises chez les personnes touch es. Les porteurs de g nes mutants doivent subir un d pistage biochimique au moins une fois par an et avoir galement une imagerie hypophysaire et abdominale de base (par exemple, IRM ou tomodensitom trie), qui doit ensuite tre r p t e des intervalles de 1 3 ans (Tableau 408-3). Le d pistage doit commencer apr s l' ge de 5 ans et se poursuivre vie, car la maladie peut se d velopper jusqu' la huiti me d cennie. Les ant c dents de d pistage et l'examen physique suscitent les sympt mes et les signes d'hypercalc mie, de n phrolithiase, d'ulc re gastro-duod nal, de neuroglycop nie, d'hypopituitarisme, de galactorrh e et d'am norrh e chez les femmes, d'acrom galie, de maladie de Cushing, de perte de champ visuel et de pr sence de lipomes sous-cutan s, d'angiofibromes et de collag nomes. Le d pistage biochimique doit inclure des mesures du calcium s rique, de la PTH, des hormones gastro-intestinales (par exemple, la gastrine, l'insuline avec un glucose jeun, le glucagon, VIP, PP), de la chromogranine A, de la prolactine et de l'IGF-I chez tous les individus. Des tests de la fonction endocrinienne plus sp cifiques doivent tre effectu s chez les personnes pr sentant des sympt mes ou des signes vocateurs d'un syndrome clinique sp cifique. Le d pistage biochimique pour le d veloppement des tumeurs MEN 1 chez les membres asymptomatiques des familles avec des HOMMES 1 est d'une grande importance pour r duire la morbidit et la mortalit des tumeurs associ es. N OPLASIE ENDOCRINIENNE MULTIPLE DE TYPE 2 ET DE TYPE 3 Manifestations cliniques MEN type 2 (MEN 2), galement appel e syndrome de Sipple, se caract rise par l'association du carcinome m dullaire de la thyro de (MTC), des ph ochromocytomes et des tumeurs parathyro diennes (tableau 408-1). Trois variantes cliniques de MEN 2 sont reconnues : MEN 2A, MEN 2B et MTC uniquement. MEN 2A, souvent appel MEN 2, est la variante la plus courante. Chez LES HOMMES 2A, le MTC est associ des ph ochromocytomes chez 50% des patients (peut tre bilat ral) et des tumeurs parathyro diennes chez 20% des patients. MEN 2A peut rarement survenir en association avec la maladie de Hirschsprung, caus e par l'absence de cellules ganglionnaires autonomes dans l'intestin post rieur terminal, entra nant une dilatation du c lon, une constipation s v re et une obstruction. MEN 2A peut galement tre associ une amylose cutan e au lichen, qui est une l sion lich no de prurigineuse g n ralement situ e dans le haut du dos. MEN 2B, galement appel Men 3, repr sente 5 % de tous les cas d'HOMMES |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 2 et se caract rise par la survenue de MTC et de ph ochromocytome en association avec un habitus marfano de ; de n vromes muqueux des l vres, de la langue et des paupi res ; de fibres corn ennes m dullaires ; et d'un dysfonctionnement des ganglions autonomes intestinaux conduisant de multiples diverticules et m gac lon. Les tumeurs parathyro diennes ne surviennent g n ralement pas CHEZ LES HOMMES 2B. Le MTC seul (FMTC) est une variante dans laquelle le MTC est la seule manifestation du syndrome. Cependant, la distinction entre a Adapt des directives de l'American Thyroid Association, RT Kloos et al : Thyroid 6:565, 2009. bRisque de d veloppement pr coce de m tastases et de croissance agressive du cancer m dullaire de la thyro de : +++, plus lev ; + ++, lev ; ++, interm diaire ; et +, plus bas. cMutations associ es aux HOMMES 2A (ou carcinome m dullaire de la thyro de uniquement). dConsid rer la chirurgie 5 ans ou plus tard si la calcitonine s rique est normale, l' chographie du cou est normale, et il y a des ant c dents familiaux moins agressifs et une pr f rence familiale. eConsid rer la chirurgie avant 5 ans ou plus si la calcitonine s rique est normale, l' chographie du cou est normale, et il y a des ant c dents familiaux moins agressifs et une pr f rence familiale. fMutures associ es aux HOMMES 2B (HOMMES 3). gNon requis parce que la PHPT n'est pas une caract ristique des HOMMES 2B (HOMMES 3). Abr viations : ASAP, d s que possible ; HOMMES, n oplasie endocrinienne multiple ; PHPT, hyperparathyro die primaire. Le FMTC et MEN 2A est difficile et ne doit tre envisag que s'il y a au moins quatre membres de la famille g s de plus de 50 ans qui sont touch s par le MTC, mais pas les ph ochromocytomes ou l'hyperparathyro die primaire. Tous les variants de MEN 2 sont dus des mutations du protooncog ne r arrang lors de la transfection (RET), qui code pour un TKR. De plus, il existe une corr lation entre les emplacements des mutations RET et LES VARIANTS MEN 2. Ainsi, ~95 % des patients 2A de MEN ont des mutations impliquant le domaine extracellulaire riche en cyst ine, les mutations du codon 634 repr sentant ~85 % des mutations 2A de MEN ; les patients FMTC ont galement des mutations du domaine extracellulaire riche en cyst ine, la plupart des mutations se produisant dans le codon 618. En revanche, ~95 % des patients MEN 2B/MEN 3 pr sentent des mutations du codon 918 du domaine tyrosine kinase intracellulaire (Tableau 408-1 et Tableau 408-4). Le carcinome m dullaire de la thyro de MTC est la caract ristique la plus courante CHEZ LES HOMMES 2A et LES HOMMES 2B et survient chez presque toutes les personnes touch es. Le MTC repr sente 5 10 % de tous les carcinomes de la glande thyro de, et 20 % des patients atteints de MTC ont des ant c dents familiaux de la maladie. L'utilisation de l'analyse mutationnelle RET pour identifier les membres de la famille risque de formes h r ditaires de MTC a modifi la pr sentation de la MTC de celle des tumeurs symptomatiques une maladie pr clinique pour laquelle une thyro dectomie prophylactique (tableau 408-4) est entreprise pour am liorer le pronostic et, id alement, conduire la gu rison. Cependant, chez les patients qui n'ont pas d'ant c dents familiaux connus de MEN 2A, FMTC ou MEN 2B, et qui n'ont donc pas subi d'analyse mutationnelle RET, le MTC peut se pr senter sous la forme d'une masse palpable dans le cou, qui peut tre asymptomatique ou associ e des sympt mes de pression ou de dysphagie chez >15 % des patients. La diarrh e survient chez 30 % des patients et est associ e soit des concentrations circulantes lev es de calcitonine, soit une s cr tion tumorale de s rotonine et de prostaglandines. Certains patients peuvent aussi pr senter : De plus, la production ectopique d'ACTH par MTC peut causer le syndrome de Cushing. Le diagnostic de MTC repose sur la mise en vidence d'une hypercalcitonin mie (>90 pg/mL l' tat basal) ; les tests de stimulation utilisant la pentagastrine IV (0,5 mg/kg) et/ou la perfusion de calcium (2 mg/kg) sont rarement utilis s aujourd'hui, refl tant des am liorations dans le dosage de la calcitonine. L' chographie du cou avec aspiration l'aiguille fine des nodules peut confirmer le diagnostic. Les scintigraphies thyro diennes par radionucl otides peuvent r v ler que les tumeurs MTC sont des nodules froids . La radiographie peut r v ler une calcification irr guli re dense dans les parties impliqu es de la glande thyro de et dans les ganglions lymphatiques impliqu s dans les m tastases. La tomographie par mission de positons (TEP) peut aider identifier le MTC et les m tastases (Fig. 408-2). Les m tastases de MTC se produisent g n ralement dans les ganglions lymphatiques cervicaux aux stades pr coces et dans les ganglions m diastinaux, les poumons, le foie, la trach e, les surr nales, l' sophage et les os aux stades ult rieurs. Les l vations des concentrations s riques de calcitonine sont souvent le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | premier signe de r cidive ou de maladie persistante, et le temps de doublement de la calcitonine s rique est utile pour d terminer le pronostic. Le MTC peut avoir une volution clinique agressive, avec des m tastases pr coces et la mort chez environ 10 % des patients. Des ant c dents familiaux de MTC agressif ou MEN 2B peuvent tre provoqu s. Les personnes pr sentant des mutations RET qui ne pr sentent pas de manifestations cliniques de MTC doivent se voir proposer une chirurgie prophylactique entre <1 et 5 ans. Le moment de la chirurgie d pendra du type de mutation RET et de son risque associ de d veloppement pr coce, de m tastases et de croissance agressive du MTC (tableau 408-4). Ces patients devraient subir une thyro dectomie totale avec une dissection syst matique du cou central pour liminer les m tastases ganglionnaires occultes, bien que FIGURE 408-2 Tomographie par mission de positons au fluorod soxyglucose (FDG) chez un patient atteint de n oplasie endocrinienne multiple de type 2A, montrant un cancer m dullaire de la thyro de (MTC) avec m tastases h patique et squelettique (bras gauche) et un ph ochromocytome surr nalien gauche. Noter la pr sence de compos FDG excr t dans la vessie. (Reproduit avec la permission de A Naziat et al : Clin Endocrinol [Oxf] 78:966, 2013.) 2342 la valeur d'entreprendre une dissection centrale du cou a fait l'objet d'un d bat. La thyro dectomie prophylactique, avec remplacement de la thyroxine vie, a consid rablement am lior les r sultats chez les patients avec des HOMMES 2 et des HOMMES 3, de sorte que ~90 % des jeunes patients avec des mutations RET qui ont eu une thyro dectomie prophylactique n'ont aucune preuve de MTC persistante ou r currente 7 ans apr s la chirurgie. Chez les patients pr sentant une MTC cliniquement vidente, une thyro dectomie totale avec r section centrale bilat rale est recommand e, et une dissection lat rale du cou ipsilat rale doit tre entreprise si la tumeur primaire mesure >1 cm ou s'il y a des signes de m tastases ganglionnaires dans le cou central. La chirurgie est la seule th rapie curative pour le MTC. La survie 10 ans chez les patients atteints de MTC m tastatique est d'environ20%. Pour les MTC inop rables ou les maladies m tastatiques, les inhibiteurs de la tyrosine kinase, le vand tanib et le cabozantinib, ont am lior les temps de survie sans progression. D'autres types de chimioth rapie ont une efficacit limit e, mais la radioth rapie peut aider pallier la maladie locale. Ph ochromocytome (Voir aussi Chap. 407) Ces tumeurs s cr tant de la noradr naline et de l'adr naline surviennent chez >50 % des patients atteints d'HOMMES 2A et d'HOMMES 2B et sont une cause majeure de morbidit et de mortalit . Les patients peuvent pr senter des sympt mes et des signes de s cr tion de cat cholamine (par exemple, maux de t te, palpitations, transpiration, hypertension mal contr l e), ou ils peuvent tre asymptomatiques avec une d tection par d pistage biochimique bas e sur des ant c dents familiaux d'HOMMES 2A, d'HOMMES 2B ou de MTC. Les ph ochromocytomes chez les patients avec MEN 2A et MEN 2B diff rent significativement dans la distribution par rapport aux patients sans MEN 2A et MEN 2B. Les ph ochromocytomes extra-surr naliens, qui surviennent chez 10 % des patients sans MEN 2A et MEN 2B, sont rarement observ s chez les patients avec MEN 2A et MEN 2B. Les ph ochromocytomes malins sont beaucoup moins fr quents chez les patients avec MEN 2A et MEN 2B. L'investigation biochimique et radiologique du ph ochromocytome chez les patients avec MEN 2A et MEN 2B est similaire celle chez les patients non MEN 2 et comprend la mesure du plasma (obtenu partir de patients en d cubitus dorsal) et des m tan phrines fractionn es libres dans l'urine (par exemple, la norm tan phrine et les m tan phrines mesur es s par ment), la tomodensitom trie ou l'IRM, la num risation des radionucl ides avec la m ta-iodo- (123I ou 131I) -benzylguanidine (MIBG) et la TEP l'aide de (18F) -fluorodopamine ou (18F) -fluoro-2-dexoxy-d-glucose (Fig. 408-2). L'ablation chirurgicale du ph ochromocytome, en utilisant un blocage des adr nor cepteurs et avant et pendant l'op ration, est le traitement recommand . La chirurgie endoscopique pargnant les surr nales, qui diminue la morbidit postop ratoire, le s jour l'h pital et les d penses, par opposition la chirurgie ouverte, est devenue la m thode de choix. Tumeurs parathyro diennes (Voir aussi Chap. 424) Les tumeurs parathyro diennes surviennent chez 10 25 % des patients atteints de HOMMES 2A. Cependant, plus de 50 % de ces patients n'ont pas d'hypercalc mie. La pr sence de parathyro des anormalement largies, qui sont anormalement hyperplasiques, est souvent observ e chez le patient normocalc mique subissant une thyro dectomie pour MTC. L'investigation biochimique et le traitement des patients hypercalc miques avec MEN 2A sont similaires ceux des patients avec MEN 1. G n tique e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t d pistage ce jour, environ 50 mutations RET diff rentes ont t signal es, et elles sont situ es dans les exons 5, 8, 10, 11, 13, 14, 15 et 16. Des mutations germinales RET sont d tect es dans >95 % des familles MEN 2A, FMTC et MEN 2B, Cys634Arg tant le plus fr quent chez MEN 2A, Cys618Arg tant le plus fr quent chez FMTC et Met918Thr tant le plus fr quent chez MEN 2B (tableaux 408-1 et 408-4). Entre 5 et 10 % des patients atteints de tumeurs associ es au MTC ou au MEN 2A pr sentent des mutations germinales RET de novo, et ~50 % des patients atteints du MEN 2B pr sentent des mutations germinales RET de novo. Ces mutations germinales RET de novo se produisent toujours sur l'all le paternel. Environ 5 % des patients atteints de ph ochromocytome sporadique pr sentent une mutation germinale RET, mais de telles mutations germinales RET ne semblent pas tre associ es une hyperparathyro die primaire sporadique. Ainsi, l'analyse mutationnelle RET doit tre effectu e chez : (1) tous les patients atteints de MTC qui ont des ant c dents familiaux de tumeurs associ es MEN 2, FMTC ou MEN 3, de sorte que le diagnostic puisse tre confirm et que des tests g n tiques puissent tre propos s des parents asymptomatiques ; (2) tous les patients atteints de MTC et de ph ochromocytome sans ant c dents familiaux connus d'MEN 2 ou MEN 3 ; (3) tous les patients atteints de MTC, mais sans ant c dents familiaux d'MEN 2, FMTC ou MEN 3, car ces patients peuvent avoir des mutations RET germinales de novo ; (4) tous les patients atteints de ph ochromocytome bilat ral ; et (5) les patients atteints de ph ochromocytome unilat ral, en particulier si cela se produit avec une augmentation des taux de calcitonine. Le d pistage des tumeurs associ es chez LES HOMMES 2/HOMMES 3 chez les patients pr sentant des mutations germinales RET doit tre effectu chaque ann e et inclure des mesures de la calcitonine s rique, une chographie du cou pour le MTC, des m tan phrines fractionn es plasmatiques et urinaires sur 24 heures pour le ph ochromocytome et du calcium s rique corrig de l'albumine ou du calcium ionis avec PTH pour l'hyperparathyro die primaire. Chez les patients pr sentant des mutations RET associ es aux HOMMES 2, le d pistage du MTC devrait commencer de 3 5 ans ; pour le ph ochromocytome de 20 ans ; et pour l'hyperparathyro die primaire de 20 ans (Tableau 408-4). Manifestations cliniques de N OPLASIE ENDOCRINIENNE MULTIPLE DE TYPE 4 Les patients atteints de tumeurs associ es aux HOMMES 1, telles que les ad nomes parathyro diens, les ad nomes hypophysaires et les TNE pancr atiques, survenant en association avec des tumeurs gonadiques, surr nales, r nales et thyro diennes, auraient des mutations du g ne codant pour l'inhibiteur de la kinase d pendante de la cycline de 196 acides amin s (CK1) p27 kip1 (CDNKIB). Ces familles avec des tumeurs associ es aux HOMMES 1 et des mutations CDNKIB sont d sign es pour avoir DES HOMMES 4 (tableau 408-1). Les investigations et les traitements pour les tumeurs associ es MEN 4 sont similaires ceux pour LES TUMEURS MEN 1 et non-MEN 1. G n tique et d pistage ce jour, huit mutations diff rentes de CDNKIB, qui est situ sur le chromosome 12p13, ont t rapport es, et toutes sont associ es une perte de fonction. Ces patients MEN 4 peuvent repr senter ~3% des 5 10% des patients avec MEN 1 qui n'ont pas de mutations du g ne MEN1. Des mutations de la lign e germinale CDNKIB peuvent rarement tre trouv es chez les patients pr sentant des formes sporadiques (c'est- -dire non familiales) d'hyperparathyro die primaire. HYPERPARATHYROIDISME-JAW TUMOR SYNDROME (VOIR AUSSI CHAP. 424) Manifestations cliniques Le syndrome de l'hyperparathyro die- tumeur de la m choire (HPT-JT) est un trouble autosomique dominant caract ris par le d veloppement de tumeurs parathyro diennes (15 % sont des carcinomes) et de tumeurs de la m choire fibro-osseuses. En outre, certains patients peuvent galement d velopper des tumeurs de Wilms, des kystes r naux, des h matomes r naux, des ad nomes corticaux r naux, des carcinomes cellules r nales papillaires, des ad nocarcinomes pancr atiques, des tumeurs ut rines, des tumeurs cellules germinales mixtes testiculaires avec une composante majeure de s minome et des ad nomes thyro diens cellules de H rthle. Les tumeurs parathyro diennes peuvent survenir isol ment et sans aucun signe de tumeurs de la m choire, ce qui peut entra ner une confusion avec d'autres troubles hypercalc miques h r ditaires, tels que LES HOMMES 1. Cependant, des tests g n tiques pour identifier la mutation causale aideront tablir le bon diagnostic. L'investigation et le traitement des tumeurs associ es l'HPT-JT sont similaires ceux des patients non-HPT-JT, sauf qu'une parathyro dectomie pr coce est recommand e en raison de la fr quence accrue du carcinome parathyro dien. G n tique et criblage Le g ne qui cause la HPT-JT est situ sur le chromosome 1q31.2 et code pour un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e prot ine de 531 acides amin s, la parafibromine (tableau 408-2). La parafibromine est galement appel e prot ine 73 du cycle de division cellulaire (CDC73) et joue un r le dans la transcription. Les tests g n tiques dans les familles aident identifier les porteurs de mutations qui devraient tre p riodiquement d pist s pour le d veloppement de tumeurs (Tableau 408-5). MALADIE DE VON HIPPEL-LINDAU (VOIR AUSSI CHAP. 407) Manifestations cliniques La maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) est un trouble autosomique dominant caract ris par des h mangioblastomes de la r tine et du SNC ; des kystes impliquant les reins, le pancr as et l' pididyme ; des carcinomes des cellules r nales ; des ph ochromocytomes ; et des tumeurs des cellules des lots pancr atiques. Les h mangioblastomes r tiniens et du SNC sont des tumeurs vasculaires b nignes qui peuvent tre multiples ; celles du SNC peuvent provoquer des sympt mes S rum parathyro dien Ca, PTH 6 12 mois Fibrome ossifiant de la m choire Radiographie panoramique de la m choire avec protection du cou pendant 5 ansc IRM abdominale r nalec,d 5 ans aLe d pistage des tumeurs les plus courantes associ es l'HPT-JT est envisag . L' valuation d'autres types de tumeurs signal s peut tre indiqu e (par exemple, tumeurs du pancr as, de la thyro de, des testicules). bFr quence de r p tition du test apr s les tests de r f rence effectu s. les rayons cX et l'imagerie impliquant des rayonnements ionisants doivent id alement tre vit s pour minimiser le risque de g n rer des mutations ult rieures. dUltrason recommand si l'IRM n'est pas disponible. eUne telle imagerie pelvienne s lective doit tre envisag e apr s l'obtention d'ant c dents menstruels d taill s. Abr viations : Ca, calcium ; D&C, dilatation et curetage ; HPT-JT, syndrome de tumeur hyperparathyro die-m choire ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; PTH, hormone parathyro dienne. Source : Reproduit de PJ Newey et al : Hum Mutat 31:295, 2010. en comprimant des structures adjacentes et/ou en augmentant la pression intracr nienne. Dans le SNC, le cervelet et la moelle pini re sont les sites les plus fr quemment impliqu s. Les anomalies r nales sont constitu es de kystes et de carcinomes, et le risque vie d'un carcinome cellules r nales (CCR) dans le VHL est de 70 %. Les tumeurs endocriniennes du VHL sont constitu es de ph ochromocytomes et de tumeurs des lots pancr atiques. La pr sentation clinique du ph ochromocytome dans la maladie du VHL est similaire celle des cas sporadiques, sauf qu'il existe une fr quence plus lev e de tumeurs bilat rales ou multiples, qui peuvent impliquer des sites extra-surr naliens dans la maladie du VHL. Les l sions pancr atiques les plus fr quentes dans le VHL sont les ad nomes kystiques multiples, qui provoquent rarement une maladie clinique. Cependant, des tumeurs des lots pancr atiques non s cr tantes surviennent chez <10 % des patients atteints de VHL, qui sont g n ralement asymptomatiques. Les tumeurs pancr atiques chez ces patients sont souvent d tect es par un d pistage r gulier par imagerie abdominale. Les ph ochromocytomes doivent tre tudi s et trait s comme d crit pr c demment pour LES HOMMES 2. Les tumeurs des cellules des lots pancr atiques deviennent fr quemment malignes, et une intervention chirurgicale pr coce est recommand e. G n tique et criblage Le g ne VHL, qui est situ sur le mosome chro 3p26-p25, est largement exprim dans les tissus humains et code pour une prot ine de 213 acides amin s (pVHL) (Tableau 408-2). Une grande vari t de mutations VHL germinales ont t identifi es. VHL agit comme un g ne suppresseur de tumeur. Une corr lation semble exister entre le type de mutation et le ph notype clinique ; des d l tions importantes et des mutations tronquant les prot ines sont associ es une faible incidence de ph ochromocytomes, alors que certaines mutations faux-sens chez les patients VHL sont associ es un ph ochromocytome (appel VHL type 2C). D'autres mutations faux-sens peuvent tre associ es aux h mangioblastomes et au CCR, mais pas au ph ochromocytome (appel VHL de type 1), tandis que des mutations faux-sens distinctes sont associ es aux h mangioblastomes, au CCR et au ph ochromocytome (VHL de type 2B). Le VHL de type 2A, qui fait r f rence la survenue d'h mangioblastomes et de ph ochromocytomes sans RCC, est associ de rares mutations faux-sens. La base de ces relations complexes g notype-ph notype reste lucider. L'une des principales fonctions du pVHL, galement appel longine, est de r guler la baisse l'expression du facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF) et d'autres ARNm inductibles par l'hypoxie. Ainsi, pVHL, en complexe avec d'autres prot ines, r gule l'expression des facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF-1 et HIF-2) de sorte que la perte de pVHL fonctionnel conduit une stabilisation des complexes prot iques HIF, entra nant une surexpression du VEGF et une angiogen se tumorale. Le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | d pistage du d veloppement des ph ochromocytomes et des tumeurs des lots pancr atiques est tel que d crit pr c demment pour LES HOMMES 2 et LES HOMMES 1, respectivement (tableaux 408-3 et 408-4). NEUROFIBROMATOSE Manifestations cliniques La neurofibromatose de type 1 (NF1), galement appel e maladie de von Recklinghausen, est un trouble autosomique dominant caract ris par les manifestations suivantes : neurologique (par exemple, neurofibromes p riph riques et rachidiens) ; ophtalmologique (par exemple, gliomes optiques et hamartomes de l'iris tels que les nodules de Lisch) ; dermatologique 2343 (par exemple, macules de caf au lait) ; squelettique (par exemple, scoliose, macroc phalie, stature courte et pseudo-arthrose) ; vasculaire (par exemple, st noses des art res r nales et intracr niennes) ; et endocrinienne (par exemple, ph ochromocytome, tumeurs carcino des et pubert pr coce). La neurofibromatose de type 2 (NF2) est galement un trouble autosomique dominant, mais se caract rise par le d veloppement de schwannomes vestibulaires bilat raux (n vromes acoustiques) qui entra nent une surdit , des acouph nes ou des vertiges. Certains patients atteints de NF2 d veloppent galement des m ningiomes, des schwannomes rachidiens, des neurofibromes nerveux p riph riques et des macules caf au lait. Les anomalies endocriniennes ne sont pas retrouv es dans la NF2 et sont uniquement associ es la NF1. Ph ochromocytome des tumeurs carcino des et une pubert pr coce surviennent chez environ 1 % des patients atteints de NF1, et un d ficit en hormone de croissance a galement t signal . Les caract ristiques des ph ochromocytomes dans le NF1 sont similaires celles des patients non NF1, 90 % des tumeurs tant situ es dans la m dullosurr nale et les 10 % restants un emplacement extra-surr nalien, qui implique souvent la r gion para-aortique. Les tumeurs carcino des primaires sont souvent p riampullaires et peuvent galement se produire dans l'il on, mais rarement dans le pancr as, la thyro de ou les poumons. Les m tastases h patiques sont associ es aux sympt mes du syndrome carcino de, qui comprennent les bouff es vasomotrices, la diarrh e, la bronchoconstriction et la valvulopathie tricuspide. La pubert pr coce est g n ralement associ e l'extension d'un gliome optique dans l'hypothalamus, ce qui entra ne une activation pr coce de la s cr tion de l'hormone de lib ration des gonadotrophines. Un d ficit en hormone de croissance a galement t observ chez certains patients atteints de NF1, qui peuvent ou non avoir des gliomes chiasmiques optiques, mais il est important de noter que la petite taille est fr quente en l'absence de d ficit en hormone de croissance chez les patients atteints de NF1. L'investigation et le traitement des tumeurs sont similaires ceux entrepris pour chaque type de tumeur respectif chez les patients non NF1. G n tique et d pistage Le g ne NF1, qui est situ sur le mosome chro 17q11.2 et agit comme un suppresseur de tumeur, se compose de 60 exons qui couvrent plus de 350 kb d'ADN g nomique (tableau 408-2). Les mutations dans NF1 sont de types divers et sont dispers es dans les exons. Le produit g nique NF1 est la prot ine neurofibromine, qui pr sente des homologies avec la p120GAP (prot ine activatrice de la GTPase) et agit sur la p21ras en convertissant la forme active li e la GTP en sa forme inactive de GDP. Les mutations de NF1 alt rent cette r gulation n gative des voies de signalisation p21ras, ce qui entra ne son tour une prolif ration cellulaire anormale. Le d pistage du d veloppement des ph ochromocytomes et des tumeurs carcino des est tel que d crit pr c demment pour LES HOMMES 2 et LES HOMMES 1, respectivement (tableaux 408-3 et 408-4). COMPLEXE DE CARNEY Manifestations cliniques Le complexe de Carney (CNC) est un trouble autosomique dominant caract ris par une pigmentation cutan e in gale (g n ralement du visage, des l vres et de la conjonctive), des myxomes (g n ralement des paupi res et du c ur, mais aussi de la langue, du palais, du sein et de la peau), des schwannomes m lanotiques psammomateux (g n ralement de la cha ne nerveuse sympathique et du tractus gastro-intestinal sup rieur) et des tumeurs endocriniennes impliquant les surr nales, les cellules de Sertoli, les somatotropes, la thyro de et les ovaires. Le syndrome de Cushing, r sultat d'une maladie surr nalienne nodulaire pigment e primaire (PPNAD), est la manifestation endocrinienne la plus fr quente de la CNC et peut survenir chez un tiers des patients. Les patients atteints de CNC et du syndrome de Cushing ont souvent une apparence atypique en tant minces (par opposition l'ob sit tronqu e). En outre, ils peuvent avoir une petite taille, une atrophie musculaire et cutan e et une ost oporose. Ces patients ont souvent des taux de cortisol libre urinaire qui sont normaux ou n'augmentent que marginalement. La production de cortisol peut fluctuer p riodiquement avec des jours ou des semaines d'hyperc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ortisolisme ; ce sch ma est appel syndrome de Cushing p riodique . Les patients atteints du syndrome de Cushing ont g n ralement une perte du rythme circadien de la production de cortisol. L'acrom galie, r sultat d'une tumeur somatotrope, affecte ~10 % des patients atteints de CNC. Des tumeurs testiculaires peuvent galement survenir chez un tiers des patients atteints de CNC. Il peut s'agir de tumeurs cellules de Sertoli calcifiantes grandes cellules, de repos corticosurr nal ou de tumeurs cellules de Leydig. Les tumeurs cellules de Sertoli peuvent parfois s cr ter des strog nes et entra ner une pubert pr coce ou une gyn comastie. Certaines patientes atteintes de CNC ont t signal es comme d veloppant des tumeurs folliculaires thyro diennes, des kystes ovariens ou des ad nomes du canal mammaire. G n tique et d pistage La CNC de type 1 (CNC1) est due des mutations de la sous-unit r gulatrice 1 (R1 ) de la prot ine kinase A (PKA) (PPKAR1A), un suppresseur de tumeur, dont le g ne est situ sur le chromosome 17q.24.2 (Tableau 408-2). Le g ne l'origine de la CNC de type 2 (CNC2) est localis sur le chromosome 2p16 et n'a pas encore t identifi . Il est int ressant de noter, cependant, que certaines tumeurs ne pr sentent pas de LOH de 2p16 mais pr sentent plut t une instabilit g nomique, sugg rant que ce g ne CNC peut ne pas tre un suppresseur de tumeur. Le d pistage et le traitement de ces tumeurs endocriniennes sont similaires ceux d crits pr c demment pour les patients atteints d'HOMMES 1 et d'HOMMES 2 (tableaux 408-3 et 408-4). SYNDROME DE COWDEN Manifestations cliniques Plusieurs l sions hamartomateuses, en particulier de la peau, des muqueuses (par exemple, buccale, intestinale et colique), du sein et de la thyro de, sont caract ristiques du syndrome de Cowden (MDC), qui est un trouble autosomique dominant. Des anomalies thyro diennes surviennent chez les deux tiers des patients atteints du syndrome de la MDC, et celles-ci se composent g n ralement de goitres multinodulaires ou d'ad nomes b nins, bien que <10 % des patients puissent avoir un carcinome folliculaire de la thyro de. Les anomalies mammaires surviennent chez plus de 75 % des patientes et consistent en une maladie fibrokystique ou en des ad nocarcinomes. L'investigation et le traitement des tumeurs CWD sont similaires ceux entrepris pour les patients non CWD. G n tique et d pistage Le syndrome de MDC est g n tiquement h t rog ne, et six types (MDC1-6) sont reconnus (tableau 408-2). La CWD est due des mutations de l'homologue phosphate et tensine d l t sur le g ne du chromosome 10 (PTEN), situ sur le chromosome 10q23.31. La CWD2 est caus e par des mutations du g ne de la sous-unit B de la succinate d shydrog nase (SDHB), situ sur le chromosome 1p36.13 ; et la CWD3 est caus e par des mutations du g ne SDHD, situ sur le chromosome 11q13.1. Les mutations SDHB et SDHD sont galement associ es au ph ochromocytome. La CWD4 est caus e par l'hyperm thylation du g ne Killin (KLLN), dont le promoteur partage le m me site de transcription que PTEN sur le chromosome 10q23.31. La CWD5 est caus e par des mutations du g ne alpha catalytique de la phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3CA) sur le chromosome 3q26.32, et la CWD6 est caus e par des mutations du g ne de l'homologue 1 de l'oncog ne viral du thymome murin V-Akt (AKT1) sur le chromosome 14q32.33. Le d pistage des anomalies thyro diennes implique une chographie du cou et une aspiration l'aiguille fine avec analyse de la cytologie cellulaire. SYNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT (VOIR AUSSI CHAP. 426e) Manifestations cliniques Le syndrome de McCune-Albright (Mas) se caract rise par la triade de la dysplasie fibreuse polyostotique, qui peut tre associ e au rachitisme hypophosphat mique ; pigmentation cutan e du caf au lait ; et pubert pr coce p riph rique ; d'autres anomalies endocriniennes comprennent la thyrotoxicose, qui peut tre associ e un goitre multinodulaire, des tumeurs somatotrope et le syndrome de Cushing (d des tumeurs surr naliennes). L'investigation et le traitement de chaque endocrinopathie sont similaires ceux utilis s chez les patients sans MAS. Genetics and Screening MAS est un trouble du mosa cisme qui r sulte de mutations cellulaires somatiques postzygotes de la sous-unit stimulante de la prot ine G (Gs ), cod e par le g ne GNAS1, situ e sur le chromosome 20q13.32 (Tableau 408-2). Les mutations Gs , qui comprennent Arg201Cys, Arg201His, Glu227Arg ou Glu227His, sont activantes et ne se trouvent que dans les cellules des tissus anormaux. Le d pistage de l'hyperfonctionnement des glandes endocrines concern es et du d veloppement d'une hypophosphat mie, qui peut tre associ e des concentrations lev es de facteur de croissance des fibroblastes s riques 23 (FGF23), est effectu chez les patients MAS. L'auteur est reconnaissant au Medical Research Council (Royaume-Uni) pour son soutien et Mme Tracey Walker pour avoir tap le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | manuscrit. Peter A. Gottlieb Les syndromes de carence polyglandulaire ont re u de nombreux noms diff rents, refl tant le large ventail de troubles qui ont t associ s ces syndromes et l'h t rog n it de leurs pr sentations cliniques. Le nom utilis dans ce chapitre pour ce groupe de troubles est syndrome polyendocrinien auto-immun (SPA). En g n ral, ces troubles sont divis s en deux grandes cat gories, APS de type 1 (APS-1) et APS de type 2 (APS-2). Certains groupes ont subdivis l'APS-2 en APS de type 3 (APS-3) et APS de type 4 (APS-4) en fonction du type d'auto-immunit impliqu . Pour la plupart, cette classification suppl mentaire ne clarifie pas notre compr hension de la pathogen se de la maladie ou de la pr vention des complications chez les patients individuels. Il est important de noter qu'il existe de nombreuses associations de maladies non endocrines incluses dans ces syndromes, ce qui sugg re que, bien que l'auto-immunit sous-jacente le trouble implique principalement des cibles endocriniennes, il n'exclut pas d'autres tissus. Les associations de maladies trouv es dans l'APS-1 et l'APS-2 sont r sum es dans le tableau 409-1. La compr hension de ces syndromes et de leurs manifestations peut conduire un diagnostic pr coce et au traitement de troubles suppl mentaires chez les patients et les membres de leur famille. Abr viations : DIDMOAD, diab te insipide, diab te sucr , atrophie optique bilat rale progressive et surdit neurosensorielle ; PO MES, polyneuropathie, organom galie, endocrinopathie, prot ine M et changements cutan s. Remarque : les italiques indiquent des troubles moins fr quents. L'APS-1 (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 240300) a galement t appel polyendocrinopathie auto-immune-candidiase- dystrophie ectodermique (APECED). La candidose mucocutan e, l'hypoparathyro die et la maladie d'Addison constituent les trois principales composantes de ce trouble. Cependant, comme r sum dans le tableau 409-1, de nombreux autres syst mes d'organes peuvent tre impliqu s au fil du temps. L'APS-1 est rare, avec moins de 500 cas rapport s dans la litt rature. Il s'agit d'un trouble autosomique r cessif caus par des mutations du g ne AIRE (g ne r gulateur auto-immun) pr sent sur le chromosome 21. Ce g ne est le plus fortement exprim dans les cellules pith liales m dullaires thymiques (TECm) o il semble contr ler l'expression d'auto-antig nes sp cifiques aux tissus (par exemple, l'insuline). La suppression de ce r gulateur entra ne une diminution de l'expression des auto-antig nes sp cifiques aux tissus et est suppos e permettre aux lymphocytes T autor actifs d' viter la d l tion clonale, qui se produit normalement lors de la maturation des lymphocytes T dans le thymus. Le g ne AIRE est galement exprim dans les cellules pith liales pr sentes dans les organes lympho des p riph riques, mais son r le dans ces cellules extrathymiques reste controvers . Un certain nombre de mutations ont t d crites dans ce g ne, et il y a une fr quence plus lev e au sein de certains groupes ethniques, y compris les Juifs iraniens, les Sardes, les Finlandais, les Norv giens et les Irlandais. Manifestations cliniques L'APS-1 se d veloppe tr s t t dans la vie, souvent dans la petite enfance (Tableau 409-2). La candidose cutan o-muqueuse chronique sans signe de maladie syst mique est souvent la premi re manifestation. Il affecte la bouche et les ongles plus fr quemment que la peau et l' sophage. La candidose buccale chronique peut entra ner une maladie atrophique avec des zones sugg rant une leucoplasie, ce qui peut pr senter un risque de carcinome futur. L' tiologie est associ e des auto-anticorps anti-cytokines (anti-IL-17A, -IL-17F et -IL-22) li s aux lymphocytes T auxiliaires (TH) 17 T et une production d prim e de ces cytokines par les cellules mononucl es du sang p riph rique. L'hypoparathyro die se d veloppe g n ralement ensuite, suivie d'une insuffisance surr nalienne. Le temps coul entre le d veloppement d'un composant du trouble et le suivant peut tre de plusieurs ann es, et l'ordre d'apparition de la maladie est variable. La candidose chronique est presque toujours pr sente et ne r pond pas tr s bien au traitement. L'hypoparathyro die est pr sente dans plus de 85 % des cas, et la maladie d'Addison est pr sente dans pr s de 80 % des cas. L'insuffisance gonadique semble affecter davantage les femmes que les hommes (70 % contre 25 %, respectivement), et l'hypoplasie de l' mail dentaire se produit galement fr quemment (77 % des patients). Les autres troubles endocriniens moins fr quents comprennent le diab te de type 1 (23 %) et les maladies auto-immunes de la thyro de (18 %). Les manifestations non endocrines qui se manifestent moins fr quemment comprennent l'alop cie (40 %), le vitiligo (26 %), la malabsorption intestinale (18 %), l'an mie pernicieuse (31 %), l'h patite chronique active (17 %) et la dystrophie des ongles. Une manifestation inhabituell |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e et d bilitante de la maladie est le d veloppement d'une diarrh e/obstipation r fractaire qui peut tre li e la destruction de l'ent rochromaffine ou de cellules apparent es l'ent rochromaffine par des auto-anticorps. Apparition pr coce : petite enfance Apparition tardive Fr res et s urs souvent affect s et risque Distribution sexu e quivalente multig n rationnelle Femmes > hommes affect s Monog nique : g ne AIRE, chromo-Polyg nique : HLA, MICA, PTNP22, CTLA4 environ 21, autosomique r cessif Non associ HLA pour tout syn-DR3/DR4 associ ; autre drome HLA de classe III, certaines associations de g nes de composants sp cifiques ont not un risque Auto-anticorps contre l'interf rent de type 1 - Pas d'auto-anticorps contre les cytokines Auto-anticorps dirig s contre des cibles sp cifiques Auto-anticorps dirig s contre des organes cibles sp cifiques Organes Aspl nisme Pas d'immunod ficience d finie Candidose mucocutan e Association avec d'autres maladies non endocrines Abr viations : APS, syndrome polyendocrinien auto-immun ; IL, interleukine. Les taux d'incidence de bon nombre de ces troubles atteignent un sommet au cours de la premi re ou de la deuxi me d cennie de vie de 2345, mais les composantes individuelles de la maladie continuent d' merger au fil du temps. Par cons quent, les taux de pr valence peuvent tre plus lev s que ceux rapport s l'origine. Diagnostic Le diagnostic d'APS-1 est g n ralement pos cliniquement lorsque deux des trois principaux troubles des composants sont trouv s chez un patient individuel. Les fr res et s urs des personnes atteintes d'APS-1 doivent tre consid r s comme affect s m me si un seul trouble composant a t d tect en raison de l'h r dit connue du syndrome. Une analyse g n tique du g ne AIRE doit tre entreprise pour identifier les mutations. Le s quen age initial peut d tecter les mutations courantes, mais des mutations rares sont continuellement not es, et une analyse g n tique n gative initiale ne devrait pas en dissuader un du diagnostic clinique jusqu' ce qu'un s quen age plus approfondi de l'ADN puisse tre effectu . La d tection des anticorps anti-interf ron et anti-interf ron peut identifier pr s de 100 % des cas d'APS-1. L'auto-anticorps appara t ind pendamment du type de mutation du g ne AIRE et ne se trouve pas dans d'autres maladies auto-immunes. Le diagnostic de chaque trouble sous-jacent doit tre effectu en fonction de leurs pr sentations cliniques typiques (tableau 409-3). Une candidose mucocutan e peut se pr senter dans tout le tractus gastro-intestinal, et elle peut tre d tect e dans la muqueuse buccale ou partir d' chantillons de selles. Une valuation par un gastro-ent rologue pour examiner l' sophage la recherche d'une candidose ou d'une st nose secondaire peut tre justifi e en fonction des sympt mes. D'autres manifestations gastro-intestinales de l'APS-1, y compris la malabsorption et l'obstipation, peuvent galement attirer l'attention de ces jeunes patients sur les gastro-ent rologues pour une premi re valuation. Les r sultats sp cifiques de l'examen physique de l'hyperpigmentation, du vitiligo, de l'alop cie, de la t tanie et des signes d'hyper ou d'hypothyro die doivent tre consid r s comme des signes de d veloppement de troubles des composants. Le d veloppement de dosages d'auto-anticorps sp cifiques la maladie peut aider confirmer la maladie et d tecter le risque de maladie future. Par exemple, dans la mesure du possible, la d tection d'anticorps anticytokine dirig s contre l'interleukine (IL) 17 et l'IL-22 confirmerait le diagnostic de candidose cutan o-muqueuse due l'APS-1. La pr sence d'anticorps anti-21-hydroxylase ou d'anticorps anti-17-hydroxylase (qui peuvent tre trouv s plus fr quemment dans l'insuffisance surr nalienne associ e l'APS-1) confirmerait la pr sence ou le risque de maladie d'Addison. D'autres auto-anticorps trouv s dans le diab te de type 1 (par exemple, anti-GAD65), l'an mie pernicieuse et d'autres affections doivent tre d pist s r guli rement ( des intervalles de 6 12 mois en fonction de l' ge du sujet). Des tests de laboratoire, y compris un panel m tabolique complet, le phosphore et le magn sium, l'hormone stimulant la thyro de (TSH), l'hormone adr nocorticotrope (ACTH ; matin), l'h moglobine A1c, le taux plasmatique de vitamine B12 et la num ration formule sanguine compl te avec frottis p riph rique la recherche de corps de Howell-Jolly (aspl nisme), doivent galement tre effectu s ces moments. La d tection de r sultats physiques anormaux ou de r sultats de tests devrait entra ner des examens ult rieurs du syst me organique concern (par exemple, la pr sence de corps Howell-Jolly indique la n cessit d'une chographie de la rate). Le traitement des composantes individuelles de la maladie est effectu comme indiqu dans d'autres chapitres pertinents. Le remplacement des hormones d ficientes (par exemple, surr nales, pancr as, ovaires/test |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | icules) traitera la plupart des endocrinopathies not es. Plusieurs questions uniques m ritent une attention particuli re. L'insuffisance surr nalienne peut tre masqu e par une hypothyro die primaire en prolongeant la demi-vie du cortisol. La mise en garde est donc que le traitement substitutif par hormone thyro dienne peut pr cipiter une crise surr nalienne chez un individu non diagnostiqu . Par cons quent, tous les patients pr sentant une hypothyro die et la possibilit d'une SPA doivent faire l'objet d'un d pistage de l'insuffisance surr nalienne pour permettre un traitement par glucocortico des avant le d but du remplacement de l'hormone thyro dienne. Le traitement de la candidose mucocutan e par le k toconazole chez un individu pr sentant une insuffisance surr nalienne subclinique peut galement pr cipiter une crise surr nalienne. De plus, la candidose mucocutan e peut tre difficile radiquer compl tement. Les cas graves d'atteinte de la maladie peuvent n cessiter un traitement immunomodulateur syst mique, mais cela n'est g n ralement pas n cessaire. Maladie d'Addison Auto-anticorps sodium, potassium, ACTH, cortisol, 21 et 17-hydroxylase Hypoparathyro die Calcium s rique, phosphate, PTH Hypogonadisme masculin FSH/LH, testost rone Malabsorption Examen physique, auto-anticorps anti-IL-17 et anti-IL-22 Mucocutan Examen physique, couvillon muqueux, chantillons de selles Insuffisance ovarienne FSH/LH, estradiol An mie pernicieuse taux de CBC, vitamine B12 Diab te de type 1 Glucose, h moglobine A1c, auto-anticorps associ s au diab te (insuline, GAD65, IA-2, ZnT8) Maladie d'Addison Auto-anticorps 21-Hydroxylase, test de stimulation ACTH si autoanticorps positifs ou hypothyro die, r cepteur anti-TSH Ab Ataxie c r belleuse Dict e par les signes et sympt mes de la maladie Inflamme chronique Dict e par les signes et sympt mes de la maladie polyneuropathie d my linisante tory Hypophysite Dict e par les signes et sympt mes de la maladie, anti-Pit1 C ur idiopathique Dict par les signes et sympt mes de la maladie Myasth nie grave Dict e par les signes et sympt mes de la maladie, Myocardite Dict e par les signes et sympt mes de la maladie NFS, taux de vitamine B12 si positif S rotite Dict e par les signes et sympt mes de la maladie Syndrome de l'homme rigide Dict par les signes et sympt mes de la maladie Vitiligo Examen physique, polymorphisme NALP-1 Abr viations : Ab, anticorps ; ACTH, hormone adr nocorticotrope ; APS, syndrome polyendocrinien auto-immun ; CBC, formule sanguine compl te ; FSH, hormone folliculo-stimulante ; IL, interleukine ; LH, hormone lut inisante ; PTH, hormone parathyro dienne ; TSH, hormone stimulant la thyro de. L'APS-2 (OMIM 269200) est plus fr quent que l'APS-1 avec une pr valence de 1 sur 100 000. Il a un biais de genre et survient plus souvent chez les patientes avec un ratio d'au moins 3:1 par rapport aux patients de sexe masculin. Contrairement l'APS-1, l'APS-2 appara t souvent l' ge adulte avec une incidence maximale entre 20 et 60 ans. Il montre un patrimoine familial et multig n rationnel (Tableau 409-2). La pr sence de deux ou plusieurs des d ficiences endocriniennes suivantes chez le m me patient d finit la pr sence d'APS-2 : insuffisance surr nalienne primaire (maladie d'Addison ; 50-70 %), maladie de Graves ou thyro dite auto-immune (15-69 %), diab te sucr de type 1 (DT1 ; 40-50 %) et hypogonadisme primaire. Les maladies auto-immunes fr quemment associ es comprennent la maladie coeliaque (3-15 %), la myasth nie grave, le vitiligo, l'alop cie, la s rosite et l'an mie pernicieuse. Ces affections surviennent avec une fr quence accrue chez les patients atteints, mais se retrouvent galement chez les membres de leur famille (tableau 409-3). Consid rations g n tiques Le facteur de risque crasant de l'APS-2 a t localis sur les g nes du complexe antig nique lymphocytaire humain sur le chromosome 6. L'insuffisance surr nalienne primaire en APS-2, mais pas en APS-1, est fortement associ e la fois HLA-DR3 et HLA-DR4. D'autres g nes et all les de classe I et de classe II, tels que HLA-B8, HLA-DQ2 et HLA-DQ8, et le sous-type HLA-DR tel que DRB1*0404, semblent contribuer la sensibilit aux maladies sp cifiques aux organes (tableau 409-4). Les maladies associ es HLA-B8 et HLA-DR3 comprennent une carence s lective en IgA, une dermatomyosite juv nile, une dermatite herp tiforme, une alop cie, une scl rodermie, une thrombocytop nie purpura auto-immune, une hypophysite, une ost op nie m taphysaire et une s rosite. Plusieurs autres g nes immunitaires ont t propos s pour tre associ s la maladie d'Addison et donc l'APS-2 (Tableau 409-3). L'all le 5.1 d'un g ne du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) est une mol cule HLA de classe I atypique MIC-A. L'all le MIC-A5.1 a une association tr s forte avec la maladie d'Addison qui n'est pas expliqu e par un d s quilibre de liaison a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | vec DR3 ou DR4. Son r le est compliqu car certains g nes HLA de classe I peuvent compenser cet effet. PTPN22 code pour un polymorphisme dans une prot ine tyrosine phosphatase, qui agit sur les voies de signalisation intracellulaires dans les lymphocytes T et B. Il a t impliqu dans le DT1, la maladie d'Addison et d'autres maladies auto-immunes. CTLA4 est un r cepteur la surface des lymphocytes T qui module l' tat d'activation de la cellule dans le cadre de la voie du signal 2. Les polymorphismes de ce g ne semblent provoquer une r gulation n gative de l'expression la surface cellulaire du r cepteur, entra nant une diminution de l'activation et de la prolif ration des lymphocytes T. Cela semble contribuer la maladie d'Addison et potentiellement d'autres composants de l'APS- 2. Les variants all liques de l'IL-2R sont li s au d veloppement du DT1 et de la maladie thyro dienne auto-immune et pourraient contribuer au ph notype de l'APS-2 chez certaines personnes. Diagnostic Lorsqu'un des troubles constitutifs est pr sent, un second trouble associ survient plus fr quemment que dans la population g n rale (Tableau 409-3). Il existe une controverse quant aux tests utiliser et la fr quence du d pistage des maladies chez les individus. Des ant c dents familiaux solides d'auto-immunit devraient veiller les soup ons chez une personne ayant un diagnostic initial de composant. Le d veloppement d'une forme plus rare d'auto-immunit , telle que la maladie d'Addison, devrait entra ner un d pistage plus approfondi d'autres troubles li s par rapport au diagnostic de maladie thyro dienne auto-immune, qui est relativement fr quent. Les auto-anticorps circulants, comme discut pr c demment, peuvent pr c der le d veloppement de la maladie de nombreuses ann es, mais permettraient au clinicien de suivre le patient et d'identifier l'apparition de la maladie son point le plus pr coce (tableaux 409-3 et 409-4). Pour chacun des composants endocriniens du trouble, des dosages d'auto-anticorps appropri s sont r pertori s et, s'ils sont positifs, devraient inciter les tests physiologiques diagnostiquer une maladie clinique ou subclinique. Pour la maladie d'Addison, les anticorps dirig s contre les anticorps 21-hydroxylase sont tr s diagnostiques du risque d'insuffisance surr nalienne. Cependant, les individus peuvent mettre de nombreuses ann es d velopper un hypoadr nalisme manifeste. Le d pistage des patients positifs aux anticorps 21-hydroxylase peut tre effectu en mesurant l'ACTH du matin et le cortisol sur une base annuelle. L'augmentation des valeurs de l'ACTH au fil du temps ou un faible taux de cortisol le matin en association avec des signes ou des sympt mes d'insuffisance surr nalienne devraient inciter effectuer des tests via le test de stimulation la cosyntropine (chap. 406). Le DT1 peut tre d pist en mesurant les auto-anticorps, notamment anti-insuline, anti-GAD65, anti-IA-2 et anti-ZnT8. Le risque de progression de la maladie peut tre bas sur le nombre d'anticorps et, dans certains cas, sur le titre (auto-anticorps insulinique), ainsi que sur d'autres facteurs m taboliques (tol rance au glucose par voie orale alt r e test Les groupes d'essais parrain s par les National Institutes of Health, tels que Type 1 Diabetes TrialNet, recherchent ces auto-anticorps chez les membres de la famille au premier et au deuxi me degr et identifient les personnes pr diab tiques susceptibles de se qualifier pour des essais d'intervention visant modifier l' volution de la maladie avant l'apparition. Abr viations : APS, syndrome polyendocrinien auto-immun ; LED, lupus ryth mateux diss min ; TSH, hormone stimulant la thyro de. Les tests de d pistage de la maladie thyro dienne peuvent inclure des auto-anticorps anti-thyro diens ou anti-thyroglobuline ou des anticorps anti-r cepteurs de la TSH pour la maladie de Graves. Des mesures annuelles de la TSH peuvent ensuite tre utilis es pour suivre ces personnes. La maladie coeliaque peut tre d pist e l'aide du test d'anticorps anti-transglutaminase tissulaire (tTg). Pour les <20 ans, des tests tous les 1 2 ans doivent tre effectu s, alors que des tests moins fr quents sont indiqu s apr s l' ge de 20 ans car la majorit des personnes qui d veloppent la maladie coeliaque ont l'anticorps plus t t dans la vie. Les r sultats positifs du test d'anticorps tTg doivent tre confirm s lors de tests r p t s, suivis d'une biopsie du petit intestin pour documenter les changements pathologiques de la maladie c liaque. De nombreux patients pr sentent une maladie coeliaque asymptomatique qui est n anmoins associ e une ost op nie et une alt ration de la croissance. Si elle n'est pas trait e, la maladie c liaque symptomatique a t associ e un risque accru de tumeur maligne gastro-intestinale, en particulier de lymphome. La connaissance des associations de maladies particuli res devrait guider d'autres tests d'auto-anticorps ou de laboratoire. Une anam |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n se compl te et un examen physique doivent tre effectu s tous les 1 3 ans, y compris les taux de CBC, de panel m tabolique, de TSH et de vitamine B12, afin de d pister la plupart des anomalies possibles. Des tests plus sp cifiques doivent tre bas s sur des r sultats sp cifiques de l'histoire et du physique. l'exception de la maladie de Graves, la prise en charge de chacun des composants endocriniens de l'APS-2 implique un remplacement hormonal et est trait e en d tail dans les chapitres sur les surr nales (chap. 406), la thyro de (chap. 405), les gonades (chap. 411 et 412), et la parathyro die (chap. 424). Comme indiqu pour l'APS-1, l'insuffisance surr nalienne peut tre masqu e par une hypothyro die primaire et doit tre envisag e et trait e comme indiqu ci-dessus. Chez les patients atteints de DT1, une diminution des besoins en insuline ou une hypoglyc mie, sans causes secondaires videntes, peut indiquer l' mergence d'une insuffisance surr nalienne. L'hypocalc mie chez les patients atteints d'APS-2 est plus susceptible d' tre due une malabsorption que l'hypoparathyro die. L'immunoth rapie pour les maladies endocriniennes auto-immunes a t r serv e au DT1, pour la plupart, refl tant le fardeau vie de la maladie pour le patient individuel et la soci t . Bien que plusieurs immunoth rapies (par exemple, anti-CD3 modifi , rituximab, abatacept) puissent prolonger la phase de lune de miel du DT1, aucune n'a connu de succ s long terme. Une recherche active utilisant de nouvelles approches et une polyth rapie peut changer le traitement de cette maladie ou d'autres maladies auto-immunes qui partagent des voies similaires. En outre, le traitement de la maladie subclinique diagnostiqu e par la pr sence d'auto-anticorps peut fournir un m canisme permettant de pr venir le d veloppement d'une maladie manifeste et fait l'objet d'une recherche fondamentale et clinique active. La d r gulation immunitaire, la polyendocrinopathie, l'ent ropathie et la maladie li e l'X (IPEX ; OMIM 304790) est un trouble r cessif rare li l'X. L'apparition de la maladie est pr coce et se caract rise par une ent ropathie s v re, un DT1 et une maladie de la peau, ainsi qu'une association variable avec plusieurs autres troubles auto-immuns. De nombreux nourrissons meurent au cours des premiers jours de leur vie, mais l' volution est variable, certains enfants survivant pendant 12 15 ans. L'apparition pr coce du DT1, souvent la naissance, est tr s vocatrice du diagnostic car pr s de 80 % des patients IPEX d veloppent un DT1. Bien que le traitement des troubles individuels puisse am liorer temporairement la situation, le traitement du d ficit immunitaire sous-jacent est n cessaire et comprend un traitement immunosuppresseur g n ralement suivi d'une greffe de cellules souches h matopo tiques. La transplantation est la seule forme de traitement salvatrice et peut tre enti rement curative en normalisant le syst me immunitaire d s quilibr pr sent dans ce trouble. 2348 IPEX est caus par des mutations du g ne FOXP3, qui est galement mut chez la souris Scurfy, un mod le animal qui partage une grande partie du ph notype des patients IPEX. Le facteur de transcription FOXP3 est exprim dans les lymphocytes T r gulateurs appel s CD4+CD25+FOXP3+ (Treg). L'absence de ce facteur provoque une d ficience profonde de cette population Treg et entra ne une auto-immunit rampante en raison du manque de tol rance p riph rique normalement fournie par ces cellules. Certaines mutations peuvent conduire diverses formes d'expression du syndrome complet, et il existe de rares cas o le g ne FOXP3 est intact, mais d'autres g nes impliqu s dans cette voie (par exemple, CD25, IL-2R ) peuvent en tre la cause. Les thymomes et l'hyperplasie thymique sont associ s plusieurs maladies auto-immunes, les plus courantes tant la myasth nie grave (44 %) et l'aplasie des globules rouges (20 %). La maladie de Graves, le DT1 et la maladie d'Addison peuvent galement tre associ s des tumeurs thymiques. Les patients atteints de myasth nie grave et de thymome peuvent avoir des auto-anticorps anti-r cepteurs de l'ac tylcholine uniques. De nombreux thymomes manquent d'expression AIRE dans le thymome, ce qui pourrait tre un facteur potentiel dans le d veloppement de l'auto-immunit . l'appui de ce concept, le thymome est la seule autre maladie avec un d veloppement fr quent d'anticorps anticytokines et une candidose cutan o-muqueuse chez l'adulte. La majorit des tumeurs sont malignes et des r missions temporaires de la maladie auto-immune peuvent survenir avec la r section de la tumeur. Il s'agit d'un trouble tr s rare o une r sistance s v re l'insuline (type B) est caus e par la pr sence d'anticorps anti-r cepteurs de l'insuline. Elle est associ e l'acanthosis nigricans, qui peut galement tre associ e d'autres formes de r sistance l'insuline moins s v re. Environ un tiers des patients ont une maladie auto-immune as |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | soci e telle que le lupus ryth mateux syst mique ou le syndrome de Sj gren. Par cons quent, la pr sentation peut tre accompagn e de la pr sence d'anticorps antinucl aires, d'une vitesse de s dimentation rythrocytaire lev e, d'une hyperglobulin mie, d'une leucop nie et d'une hypocompl ment mie. La pr sence d'auto-anticorps anti-r cepteurs d'insuline entra ne une r sistance marqu e l'insuline, n cessitant l'administration quotidienne de plus de 100 000 unit s d'insuline avec un contr le partiel de l'hyperglyc mie. Les patients peuvent galement pr senter une hypoglyc mie s v re due une activation partielle du r cepteur de l'insuline par l'anticorps. L' volution de la maladie est variable, et plusieurs patients ont eu des r missions spontan es. Un traitement ciblant les lymphocytes B, y compris le rituximab, le cyclophosphamide et les st ro des puls s, peut induire une r mission de la maladie. Le syndrome auto-immunitaire l'insuline, associ la maladie de Graves et au traitement au m thimazole (ou d'autres m dicaments contenant du sulfhydryle), pr sente un int r t particulier en raison d'une association remarquablement forte avec un haplotype HLA sp cifique. De tels patients pr sentant des titres lev s d'auto-anticorps anti-insuline pr sentent fr quemment une hypoglyc mie. Au Japon, la maladie est limit e aux personnes HLA-DR4-positives avec DRB1*0406. Curieusement, un rapport r cent a d montr que cinq patients caucasiens sur six prenant de l'acide lipo que (groupe sulfhydryle) qui le syndrome auto-immun de l'insuline d velopp tait principalement DRB1*0403 (qui est li DRB1*0406) ; le sixi me tait DRB1*0406. Dans le syndrome de Hirata, les auto-anticorps anti-insuline sont souvent polyclonaux. L'arr t du m dicament conduit g n ralement la r solution du syndrome au fil du temps. PO MES (polyneuropathie, organom galie, endocrinopathie, prot ine M et changements cutan s ; galement connu sous le nom de syndrome de Crow-Fukase ; OMIM 192240) les patients pr sentent g n ralement une polyneuropathie sensorimotrice progressive, un diab te sucr (50 %), une insuffisance gonadique primaire (70 %) et une dyscrasie des plasmocytes avec l sions osseuses scl rotiques. Les r sultats associ s peuvent tre une h patospl nom galie, une lymphad nopathie et une hyperpigmentation. Les patients sont souvent pr sents dans la cinqui me la sixi me d cennie de vie et ont une survie m diane apr s le diagnostic de moins de 3 ans. Le syndrome est suppos tre secondaire aux immunoglobulines circulantes, mais les patients pr sentent un exc s de facteur de croissance endoth lial vasculaire ainsi que des taux lev s d'autres cytokines inflammatoires telles que l'IL1- , l'IL-6 et le facteur de n crose tumorale . Une petite s rie de patients ont t trait s par thalidomide, entra nant une diminution du facteur de croissance endoth lial vasculaire. L'hyperglyc mie r pond de petites doses sous-cutan es d'insuline. L'hypogonadisme est d une maladie gonadique primaire avec des taux plasmatiques lev s d'hormone folliculo-stimulante et d'hormone lut inisante. La r solution temporaire des caract ristiques des PO MES, y compris la normalisation de la glyc mie, peut survenir apr s une radioth rapie pour des l sions localis es des cellules plasmatiques osseuses ou apr s une chimioth rapie, une thalidomide, une plasmaph r se, une greffe de cellules souches autologues ou un traitement par acide r tino que tout-trans. D'autres maladies peuvent pr senter des d ficiences polyendocrines, notamment le syndrome de Kearns-Sayre, le syndrome DIDMOAD (diab te insipide, diab te sucr , atrophie optique bilat rale progressive et surdit neurosensorielle ; galement appel syndrome de Wolfram), le syndrome de Down ou trisomie 21 (OMIM 190685), le syndrome de Turner (monosomie X, 45,X) et la rub ole cong nitale. Le syndrome de Kearns-Sayre (OMIM 530000) est un trouble de l'ADN mitochondrial rare caract ris par des anomalies myopathiques entra nant une ophtalmopl gie et une faiblesse progressive en association avec plusieurs anomalies endocriniennes, notamment l'hypoparathyro die, l'insuffisance gonadique primaire, le diab te sucr et l'hypopituitarisme. Des inclusions mitochondriales cristallines se trouvent dans des chantillons de biopsie musculaire, et de telles inclusions ont galement t observ es dans le cervelet. Les anticorps antiparathyro diens n'ont pas t d crits ; cependant, des anticorps dirig s contre l'hypophyse ant rieure et le muscle stri ont t identifi s, et la maladie peut avoir des composants auto-immuns. Ces mutations de l'ADN mitochondrial se produisent sporadiquement et ne semblent pas tre associ es un syndrome familial. Le syndrome de Wolfram (OMIM 222300, chromosome 4 ; OMIM 598500, mitochondrial) est une maladie autosomique r cessive rare galement appel e DIDMOAD. Les troubles neurologiques et psychiatriques sont importants chez la plupart des patients et peuvent causer un handic |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ap grave. La maladie est caus e par des d fauts de la wolframine, une prot ine transmembranaire de 100 kDa qui a t localis e dans le r ticulum endoplasmique et qui se trouve dans les tissus neuronaux et neuroendocriniens. Son expression induit une activit des canaux ioniques avec une augmentation r sultante du calcium intracellulaire et peut jouer un r le important dans l'hom ostasie du calcium intracellulaire. Le syndrome de Wolfram semble tre un processus neurod g n ratif lentement progressif, et il y a une destruction s lective non auto-immune des cellules b ta pancr atiques. Le diab te sucr avec une apparition dans l'enfance est g n ralement la premi re manifestation. Le diab te sucr et l'atrophie optique sont pr sents dans tous les cas signal s, mais l'expression des autres caract ristiques est variable. Le syndrome de Down, ou trisomie 21 (OMIM 190685), est associ au d veloppement du DT1, de la thyro dite et de la maladie c liaque. Les patients atteints du syndrome de Turner semblent galement pr senter un risque accru de d velopper une maladie thyro dienne et une maladie c liaque. Il est recommand de d pister r guli rement les patients atteints de trisomie 21 et du syndrome de Turner pour les maladies auto-immunes associ es. (r gion d terminant le sexe sur le chromosome Y) qui code un facteur de transcription HMG Disorders of Sex Development box. Le SRY est exprim de fa on transitoire dans les cellules destin es devenir des cellules de Sertoli et sert de commutateur pivot pour tablir le testicule John C. Achermann, J. Larry Jameson. La mutation du SRY emp che le d veloppement des testicules chez 46 000 individus XY- Le d veloppement sexuel commence in utero mais se poursuit au d but de l' ge adulte avec l'atteinte de la maturit sexuelle et de la capacit de reproduction. Les principaux d terminants du d veloppement sexuel peuvent tre divis s en trois composantes : le sexe chromosomique, le sexe gonadique (d termination du sexe) et le sexe ph notypique (diff renciation sexuelle) (Fig. 410-1). Les variations chacun de ces stades peuvent entra ner des troubles (ou des diff rences) du d veloppement sexuel (DSD) (Tableau 410-1). Au cours de la p riode n onatale, environ 1 b b sur 4 000 n cessite une investigation en raison d'organes g nitaux ambigus (atypiques). Une valuation urgente est n cessaire, car certaines causes telles que l'hyperplasie cong nitale des surr nales (ACS) peuvent tre associ es des crises surr nales potentiellement mortelles. Un soutien aux parents et une communication claire sur le diagnostic et les options de prise en charge sont essentiels. L'implication d'une quipe multidisciplinaire exp riment e est importante pour conseiller, planifier les enqu tes appropri es et discuter du bien- tre long terme. Les DSD peuvent galement se pr senter d'autres ges et un ventail de professionnels de la sant . Des formes plus subtiles de dysfonctionnement gonadique (par exemple, le syndrome de Klinefelter [SK], le syndrome de Turner [TS]) sont souvent diagnostiqu es plus tard dans la vie par des internistes. Parce que ces conditions sont associ es une vari t de cons quences psychologiques, reproductives et m dicales potentielles, un dialogue ouvert doit tre tabli entre le patient et les prestataires de soins de sant pour assurer la continuit et l'attention ces questions. Le sexe chromosomique, d fini par un caryotype, d crit le compl ment chromosomique X et/ou Y (46,XY ; 46,XX) qui est tabli au moment de la f condation. La pr sence d'un chromosome Y normal d termine que le d veloppement des testicules se produira m me en pr sence de plusieurs chromosomes X (par exemple, 47,XXY ou 48,XXXY). La perte d'un chromosome X alt re le d veloppement des gonades (mosa cisme 45,X ou 45,X/46,XY). Les f tus sans chromosome X (45,Y) ne sont pas viables. Le sexe gonadique fait r f rence aux caract ristiques histologiques et fonctionnelles du tissu gonadique comme les testicules ou les ovaires. La gonade embryonnaire est bipotentielle et peut se d velopper ( partir de ~42 jours apr s la conception) en un testicule ou un ovaire, selon les g nes exprim s (Fig. 410-2). Le d veloppement des testicules est initi par l'expression du g ne du chromosome Y SRY (T, DHT, AMH/mis) FIGURE 410-1 Le d veloppement sexuel peut tre divis en trois composantes principales : le sexe chromosomique, le sexe gonadique et le sexe ph notypique. DHT, dihydrotestost rone ; mis, substance inhibitrice de la m ll rienne galement connue sous le nom d'hormone anti-m ll rienne, AMH ; T, testost rone. sLA, alors que la translocation de SRY chez 46,XX individus est suffisante pour induire le d veloppement des testicules et un ph notype masculin. D'autres g nes sont n cessaires pour poursuivre le d veloppement des testicules. SOX9 (g ne 9 de la bo te HMG li au SRY) est r gul la hausse par le SRY dans le testicule en d veloppement, mais est supprim dans l'ovaire. WT1 (g ne |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 1 li la tumeur de Wilms) agit t t dans la voie g n tique et r gule la transcription de plusieurs g nes, notamment SFI (NR5A1), DAX1 (NR0B1) et AMH (codant pour la substance inhibitrice m ll rienne [mis]). SF1 code pour le facteur st ro dog ne 1, un r cepteur nucl aire qui fonctionne en coop ration avec d'autres facteurs de transcription pour r guler un large ventail de g nes surr naliens et gonadiques, y compris SOX9 et de nombreux g nes impliqu s dans la st ro dogen se. Des mutations SF1 entra nant une perte de fonction sont observ es chez ~10 % des patients XY pr sentant une dysg n se gonadique et une alt ration de l'androg nisation. En revanche, la duplication d'un g ne apparent DAX1 alt re galement le d veloppement des testicules, r v lant la sensibilit exquise de la voie d terminant les testicules aux effets du dosage g nique. Les mutations de la perte de fonction DAX1 provoquent une hypoplasie surr nale, un hypogonadisme hypogonadotrope et une dysg n se testiculaire. En plus des g nes mentionn s ci-dessus, des tudes chez l'homme et la souris indiquent qu'au moins 30 autres g nes sont galement impliqu s dans le d veloppement des gonades (Fig. 410-2). Ces g nes codent un ensemble de mol cules de signalisation et de facteurs de croissance paracrine en plus des facteurs de transcription. Bien que le d veloppement ovarien ait t autrefois consid r comme un processus par d faut , il est maintenant clair que des g nes sp cifiques sont exprim s au cours des premiers stades du d veloppement ovarien. Certains de ces facteurs peuvent r primer le d veloppement des testicules (par exemple, WNT4, R-spondin-1) (Fig. 410-2). Une fois l'ovaire form , des facteurs suppl mentaires sont n cessaires au d veloppement folliculaire normal (par exemple, le r cepteur de l'hormone folliculo-stimulante [FSH], GDF9). La st ro dogen se dans l'ovaire n cessite le d veloppement de follicules contenant des cellules de la granulosa et des cellules de la th que entourant les ovocytes (chap. 412). Ainsi, la st ro dogen se ovarienne est relativement limit e jusqu' la pubert . Les cellules germinales se d veloppent galement de mani re dimorphique sexuelle. Dans l'ovaire en d veloppement, les cellules germinales primordiales (CGP) prolif rent et entrent en m iose, alors qu'elles prolif rent puis subissent un arr t mitotique dans le testicule en d veloppement. L'entr e du PGC dans la m iose est initi e par l'acide r tino que qui active STRA8 (stimul par l'acide r tino que 8) et d'autres g nes impliqu s dans la m iose. Le testicule en d veloppement produit des niveaux lev s de CYP26B1, une enzyme qui d grade l'acide r tino que, emp chant l'entr e du CGP dans la m iose. Environ 7 millions de cellules germinales sont pr sentes dans l'ovaire f tal au cours du deuxi me trimestre, et 1 million restent la naissance. Seuls 400 sont ovul s au cours de la vie reproductive d'une femme (chap. 412). Le sexe ph notypique fait r f rence aux structures des organes g nitaux externes et internes et aux caract ristiques sexuelles secondaires. Le testicule en d veloppement lib re l'hormone anti-m ll rienne (AMH ; galement connue sous le nom de substance inhibitrice de la m ll riane [mis]) des cellules de Sertoli et la testost rone des cellules de Leydig. L'AMH fait partie de la famille des facteurs de croissance transformants (TGF) et agit par l'interm diaire de r cepteurs sp cifiques pour provoquer une r gression des structures m ll riennes de 60 80 jours apr s la conception. Environ60 140 jours apr s la conception, la testost rone soutient le d veloppement des structures du loup de mer, y compris les pididymides, la vasa deferentia et les v sicules s minales. La testost rone est le pr curseur de la dihydrotestost rone (DHT), un androg ne puissant qui favorise le d veloppement des organes g nitaux externes, y compris le p nis et le scrotum (65 100 jours, et par la suite) (Fig. 410-3). Le sinus urog nital se d veloppe dans la prostate et l'ur tre prostatique chez l'homme et dans l'ur tre et la partie inf rieure du vagin chez la femme. Le tubercule g nital devient le gland du p nis chez l'homme et le clitoris chez la femme. Les gonflements urog nitaux forment le scrotum ou les grandes l vres, et les plis ur traux fusionnent pour former la tige du p nis et l'ur tre masculin ou les petites l vres. Chez la femelle, les conduits du loup de mer r gressent et les conduits m ll riens forment le Anomalies du d veloppement sexuel DSD du chromosome sexuel 46, DSD XY (voir tableau 410-3) 46, DSD XX (voir tableau 410-4) 47,XXY (syndrome de Klinefelter et troubles du d veloppement des variantes gonadiques (testicules)) Dysg n sie gonadique compl te ou partielle (par exemple, SRY, SOX9, SF1, 45,X (syndrome de Turner et variantes) WT1, DHH, MAP3K1) 45,X/46,XY mosa cisme (dysfonctionnement gonadique mixte des cellules de Leydig f tales (par exemple, SF1/NR5A1, CXorf6/ dysg n se) MAMLD1) 46,XX/46,XY (chim risme/mosa cisme) DS |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | D ovot sticulaire r gression des testicules Troubles de la biosynth se des androg nes R cepteur LH (LHCGR) Syndrome de Smith-Lemli-Opitz Prot ine r gulatrice aigu st ro dog ne (StAR) Clivage de la cha ne lat rale du cholest rol (CYP11A1) 3 -Hydroxyst ro de d shydrog nase II (HSD3B2) 17 -Hydroxylase/17,20-lyase (CYP17A1) P450 oxydor ductase (POR) Cytochrome b5 (CYB5A) 17 -Hydroxyst ro de d shydrog nase III (HSD17B3) 5 -R ductase II (SRD5A2) Aldoc to r ductase 1C2 (AKR1C2) Troubles de l'action des androg nes Syndrome d'insensibilit aux androg nes M dicaments et modulateurs environnementaux Associations syndromiques du d veloppement g nital masculin Syndrome du canal m llerien persistant Syndrome des testicules vanouissants Hypospadies isol es Hypogonadisme hypogonadotrope cong nital Cryptorchidie Influences environnementales Source : Modifi partir de IA Hughes : Arch Dis Child 91:554, 2006. Troubles du d veloppement gonadique (ovaire) Dysg n se gonadique DSD ovot sticulaire DSD testiculaire (par exemple, SRY+, dup SOX9, RSPO1) Tumeurs virilisantes maternelles (par exemple, lut omes) M dicaments androg niques Associations syndromiques (par exemple, anomalies cloacales) Ag n sie/hypoplasie m ll rienne (par exemple, HMK) Anomalies ut rines (par exemple, MODY5) Atr sie vaginale (par exemple, McKusick-Kaufman) Adh rences labiales trompes de Fallope, ut rus et segment sup rieur du vagin. Une femelle phe-firm (longueur m diane 2,5 cm [4 ml volume] ; presque toujours <3,5 cm notype se d veloppera en l'absence de la gonade, mais l' strog ne est n cessaire [12 ml]) et semble g n ralement inappropri petit pour le degr de maturation de l'ut rus et du sein la pubert . androg nisation. Les biopsies ne sont g n ralement pas n cessaires, mais r v lent g n ralement une hyalinisation des tubules s minif res et une azoospermie. D'autres caract ristiques cliniques du SK sont r pertori es dans le tableau 410-2. Les concentrations plasmatiques de FSH et les variations du nombre et de la structure des chromosomes sexuels peuvent se pr senter car l'hormone lut inisante (LH) est augment e chez la plupart des adultes atteints de 47,XXY, DSDS (par exemple, 45,X/46,XY). KS (47,XXY) et TS (45,X) ne le font g n ralement pas et la testost rone plasmatique est diminu e (50 75%), refl tant la pr sence primaire avec une ambigu t g nitale mais sont associ s une insuffisance gonadique dys-gonadique. L'estradiol est souvent augment , probablement en raison d'une fonction chronique (Tableau 410-2). Stimulation des cellules de Leydig par la LH et aromatisation de l'androst nedione par le tissu adipeux ; l'augmentation du rapport estradiol/testost rone DU SYNDROME de KLINEFELTER (47,XXY) entra ne une gyn comastie (chap. 411). Patients pr sentant des formes mosa ques de physiopathologie La forme classique du SK (47,XXY) survient apr s que le SK m iotique ait des caract ristiques cliniques moins s v res, ait des testicules plus gros et parfois la non disjonction des chromosomes sexuels pendant la gam togen se (40 % atteignent la fertilit spontan e. pendant la spermatogen se, 60 % pendant l'oogen se) (Chap. 83e). On pense que les formes mosa ques de KS (46,XY/47,XXY) r sultent de la non disjonction mitotique chromosomique dans le zygote et se produisent chez au moins 10 % des personnes atteintes de cette maladie. Autres variantes chromosomiques du SK La croissance, la fonction endocrinienne et la min ralisation osseuse devraient tre (par exemple, 48, XXYY, 48,XXXY) ont t rapport es mais sont moins fr quentes. surveill , en particulier partir de l'adolescence. Caract ristiques ducatives et psycho-cliniques Le SK est caract ris par de petits testicules, l'infertilit , le soutien gyn o-logique est important pour de nombreuses personnes atteintes de SK. La comastie androg nique, la taille lev e/l'augmentation de la longueur des jambes et l'hypogonadisme en suppl mentation am liorent la virilisation, la libido, l' nergie, les hommes hypofibrinolyph notypiques. Il a une incidence d'au moins 1 homme sur 1000, mais le SIS et la min ralisation osseuse chez les hommes ayant un faible taux de testost rone, mais environ 75 % des cas ne sont pas diagnostiqu s. Parmi ceux qui le sont, la gyn comastie peut parfois s'aggraver (chap. 411). Gyn comastie diagnostiqu e, seuls 10 % sont identifi s en pr pubertaire, g n ralement parce qu'elle peut tre trait e par r duction chirurgicale si elle est pr occupante (Chap. petits organes g nitaux ou cryptorchidie. D'autres sont diagnostiqu s apr s la pubert , 411). La fertilit a t obtenue en utilisant la f condation in vitro g n ralement bas e sur une alt ration de l'androg nisation et/ou de la gyn comastie. Les hommes atteints d'oligospermie ou d'injection intracytoplasmique de spermatozo des Retard de d veloppement, difficult s d' locution et troubles de la motricit (ICSI) peuvent, apr s r cup ration des spermatozo des par extraction de spermatozo des testicu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | laires, pr senter des caract ristiques mais sont variables, en particulier l'adolescence. plus tard dans la vie. Dans les centres sp cialis s, la r cup ration r ussie des spermatozo des de l'habitus du corps ou de l'infertilit conduit au diagnostic. Les testicules sont petits et l'utilisation de cette technique est possible chez plus de 50 % des hommes atteints de WNT4 46,XX 46,XY DMRT 1,2 FIGURE 410-2 La r gulation g n tique du d veloppement gonadique. AMH, hormone anti-m ll rienne (substance inhibitrice m ll rienne) ; ATRX, -thalass mie, retard mental sur le X ; BMP2 et 15, facteurs morphog niques osseux 2 et 15 ; CBX2, homologue chromobox 2 ; DAX1, inversion du sexe sensible au dosage, hypoplasie surr nale cong nitale sur le chromosome X, g ne 1 ; DHH, h risson du d sert ; DHT, dihydrotestost rone ; DMRT 1,2, facteur de transcription li au doubleex MAB3 1,2 ; FOXL2, facteur de transcription de la t te de fourche L2 ; GATA4, prot ine de liaison GATA 4 ; GDF9, facteur de diff renciation de la croissance 9 ; MAMLD1, domaine de type mammaire contenant 1 ; MAP3K1, prot ine kinase kinase kinase activ e par mitog ne 1 ; RSPO1, R-spondine 1 ; SF1, facteur st ro dog ne 1 ( galement connu sous le nom de NR5A1) ; SOX9, g ne HMG-box 9 li au SRY ; SRY, r gion d terminante du sexe sur le chromosome Y ; WNT4, site d'int gration de type MMTV sans aile 4 ; WT1, Wilms 1, g ne li la tumeur. KS Les r sultats peuvent tre meilleurs chez les hommes plus jeunes. Apr s ICSI et transfert d'embryon, des grossesses r ussies peuvent tre obtenues dans ~50 % de ces cas. Le risque de transmission de cette anomalie chromosomique doit tre pris en compte, et le d pistage pr implantatoire peut tre souhait , bien que ce r sultat soit beaucoup moins fr quent que pr vu l'origine 2351. La surveillance long terme des hommes atteints de SK est importante compte tenu du risque accru de cancer du sein, de maladie cardiovasculaire, de syndrome m tabolique et de troubles auto-immuns. tant donn que la plupart des hommes atteints de SK ne sont jamais diagnostiqu s, il est important que tous les internistes envisagent ce diagnostic chez les hommes pr sentant ces caract ristiques qui pourraient demander un avis m dical pour d'autres affections. SYNDROME DE TURNER (DYSG N SE GONADIQUE ; 45,X) Physiopathologie Environ la moiti des femmes atteintes de TS ont un caryotype 45,X, environ 20 % ont un mosa cisme 45,X/46,XX, et le reste ont des anomalies structurelles du chromosome X telles que des fragments X, des isochromosomes ou des anneaux. Les caract ristiques cliniques du TS r sultent de l'haploinsuffisance de plusieurs g nes chromosomiques X (par exemple, hom obox de petite taille, SHOX). Cependant, les g nes imprim s peuvent galement tre affect s lorsque l'X h rit a des origines parentales diff rentes. Caract ristiques cliniques Le TS est caract ris par des gonades stries bilat rales, une am norrh e primaire, une petite taille et de multiples anomalies cong nitales chez les femelles ph notypiques. Elle touche ~1 femme sur 2500 et est diagnostiqu e diff rents ges en fonction des caract ristiques cliniques dominantes (Tableau 410-2). Pr natallement, un diagnostic de TS est g n ralement pos accidentellement apr s un pr l vement de villosit s choriales ou une amniocent se pour des raisons non li es telles que l' ge maternel avanc . Les r sultats de l' chographie pr natale incluent une augmentation de la translucidit nucale. Le diagnostic postnatal de TS doit tre envisag chez les nouveau-n s de sexe f minin ou les nourrissons pr sentant un lymph d me, des plis nucaux, une racine des cheveux basse ou des malformations cardiaques du c t gauche et chez les filles pr sentant un chec de croissance inexpliqu ou un retard pubertaire. Bien qu'un d veloppement pubertaire spontan limit se produise chez jusqu' 30% des filles atteintes de TS (10%, 45,X ; 30 40%, 45,X/46,XX) et ~2% atteignent la m narche, la grande majorit des femmes atteintes de TS d veloppent une insuffisance ovarienne compl te. Par cons quent, ce diagnostic doit tre envisag chez toutes les femmes qui pr sentent une am norrh e primaire ou secondaire et des taux lev s de gonadotrophines. La prise en charge des filles et des femmes atteintes de TS n cessite une approche multidisciplinaire en raison du nombre de syst mes d'organes potentiellement impliqu s. Une valuation cardiaque et r nale d taill e doit tre effectu e au moment du diagnostic. Personnes ayant un c ur cong nital Anomalies du d veloppement sexuel Syndrome de Klinefelter 47,XXY ou 46,XY/47,XXY Testicules hyalinis s Gyn comastie masculine Petits testicules, azoospermie, diminution des poils faciaux et axillaires, diminution de la libido, grande taille et augmentation de la longueur des jambes, diminution de la longueur du p nis, risque accru de tumeurs mammaires, maladie thromboembolique, difficult s d'apprentissage, retard de la parole et diminution du QI |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | verbal, ob sit , diab te sucr , syndrome m tabolique, varices, hypothyro die, lupus ryth mateux syst mique, pilepsie Syndrome de Turner 45,X ou 45,X/46, gonade XX Streak ou ovaire femelle hypoplasique femelle immature femelle immature Enfance : lymph d me, cou en toile, poitrine en bouclier, racine des cheveux basse, malformations cardiaques et coarctation de l'aorte, malformations des voies urinaires et rein en fer cheval Enfance : petite taille, cubitus valgus, cou court, quatri me m tacarpien court, ongles hypoplasiques, micrognathie, scoliose, otite moyenne et perte auditive neurosensorielle, ptosis et amblyopie, formation de naevus multiples et ch lo des, maladie thyro dienne auto-immune, difficult s d'apprentissage visuo-spatiales ge adulte : insuffisance pubertaire et am norrh e primaire, hypertension, ob sit , dyslipid mie, intol rance au glucose et r sistance l'insuline, maladie thyro dienne auto-immune, maladie cardiovasculaire, dilatation des racines aortiques, ost oporose, maladie intestinale inflammatoire, dysfonctionnement h patique chronique, risque accru de cancer du c lon, perte auditive 45,X/46, mosa cisme XY 45,X/46,XY Testicules ou gonade stri e Variable Variable Variable Habituellement masculin Petite taille, risque accru de tumeurs gonadiques, certaines caract ristiques du syndrome de Turner DSD ovotesticulaire (vrai 46,XX/46,XY Testis et ovaire ou ovo-Variable Variable Gyn comastie hermaphrodisme) Augmentation possible du risque de tumeurs gonadiques Tube de Fallope ovarienne Ut rus Vagin FemelleM leGonade M son phros Canal Mullerien.. Canal wolffien Sinus urog nital Epididymis Testis Vas deferens V sicule s minale Prostate FIGURE 410-3 D veloppement sexuel. A. Les voies urog nitales internes. Pudendum f minin (D'apr s E Braunwald et al [eds] : Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th ed. New York, McGraw-Hill, 2001.) d fauts (CHD) (30 %) (valve aortique bicuspide, 30-50 % ; la coarctation des r gimes peut tre b n fique. Les filles pr sentant des signes de l'aorte ovarienne, 30 % ; dilatation de la racine aortique, 5 %) n cessitent une insuffisance de suivi long terme n cessitant un remplacement des strog nes pour induire le sein et par un cardiologue exp riment , une prophylaxie antibiotique pour le d veloppement dentaire ou ut rin, soutenir la croissance et maintenir les proc dures chirurgicales mini res osseuses, et l'imagerie par r sonance magn tique en s rie (IRM). La plupart des m decins initient maintenant un traitement oestrog nique faible dose des dimensions de la racine aortique, car la dilatation progressive de la racine aortique est (un dixi me un huiti me de la dose de remplacement adulte) pour induire un risque accru de dissection aortique. Les individus ont trouv la pubert un moment appropri leur ge (~12 ans). Les doses d' strog nes pr sentant des malformations cong nitales des voies r nales et urinaires (30 %) sont augment es progressivement pour permettre le d veloppement sur une p riode de 2 4 ans risque d'infections des voies urinaires, d'hypertension et de n phrocalci. Les progestatifs sont ajout s plus tard pour r guler les saignements de sevrage. nosis. L'hypertension peut survenir ind pendamment de la cardiopathie et de la n phropathie Certaines femmes atteintes de TS ont r ussi une grossesse apr s des malformations et doivent tre surveill es et trait es comme dans les autres dons d'ovules et la f condation in vitro, mais sont haut risque, et les patients atteints d'hypertension essentielle. Une hypertrophie du clitoris ou une autre valuation du diac est n cessaire. Le suivi long terme des femmes pr sentant des signes de virilisation sugg re la pr sence d'un TS secret et translocalis impliquant une surveillance attentive du remplacement de l'hormone sexuelle et du mat riel chromosomique Y et est associ un risque accru de fonction reproductive, de min ralisation osseuse, de fonction cardiaque et de gonadoblastome. L' valuation r guli re de la fonction thyro dienne, du poids, des dimensions de la racine aortique, de la pression art rielle, du poids et de la tol rance au glucose, de l'audition, de la parole, de la vision et des probl mes ducatifs doit porter sur les profils h patique et lipidique, la fonction thyro dienne et l'audition. Cela s'est produit pendant l'enfance. Le service d'otite moyenne et de maladie de l'oreille moyenne est fourni par une clinique sp cialis e dans le TS dans certains centres. sont r pandus dans l'enfance (50 85%), et la perte auditive neurosensorielle devient progressivement fr quente avec l' ge (70 90%). L'hypothyro die auto-immune (15-30 %) peut survenir pendant l'enfance, mais a un ge d'apparition moyen de 45,X/46,XY MOSA QUES (DYSG N SE GONADIQUE MIXTE) au cours de la troisi me d cennie. Conseils sur le long terme Le ph notype des personnes atteintes de mosa cisme 45,X/46,XY (parfois, des probl mes de croissance et de fertilit doivent tre fournis. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Le soutien du patient appel dysg n se gonadique mixte) peut varier consid rablement. Certains ont un groupe actif dans le monde entier et peuvent jouer un ph notype pr dominance f minine inestimable avec des caract ristiques somatiques de TS, un r le de strie, des gonades et des structures m ll riennes, et sont g r s comme TS avec un Y La petite taille peut tre un probl me pour certaines filles parce que le chromosome n'est pas trait . La plupart des individus 45,X/46,XY ont une hauteur finale de ph notype masculin d passant rarement 150 cm dans les 45,X TS non mosa ques. Des doses lev es et des testicules, et le diagnostic est pos incidemment apr s que l'hormone de croissance amniocent ro-combinante stimule le taux de croissance chez les enfants SIS ou pendant l'enqu te sur l'infertilit . Dans la pratique, la plupart des nouveau-n s atteints de TS et qui sont occasionnellement associ s de faibles doses du nonaro-ref r pour l' valuation ont des organes g nitaux atypiques et des caract ristiques variables d'oxandrolone st ro de anabolisant somatique matizable (jusqu' 0,05 mg/kg par jour). La gestion de r seaux est complexe et se doit d tre dynamique. A chez un enfant plus g (>9 ans). Cependant, les augmentations finales de la taille sont attribu es au sexe f minin si des structures ut rines sont pr sentes, souvent d'environ 5 10 cm, et l'individualisation des gonades de r ponse au traitement est intra-abdominale, et le d veloppement phallique est incomplet. Dans de telles situations, la gonadectomie est g n ralement envisag e pour pr venir la s cr tion d'androg nes la pubert et pr venir le risque de gonadoblastome (jusqu' 25 %). Les personnes lev es comme des hommes n cessitent g n ralement une chirurgie reconstructive pour les hypospadias et l' limination des gonades dysg n tiques ou stries si les gonades ne peuvent pas tre abaiss es dans le scrotum. Les testicules scrotaux peuvent tre pr serv s mais n cessitent un examen r gulier du d veloppement tumoral et une chographie au moment de la pubert . Une biopsie du carcinome in situ est recommand e l'adolescence, et une suppl mentation en testost rone peut tre n cessaire pour soutenir l'androg nisation la pubert ou si un faible taux de testost rone est d tect l' ge adulte. Le potentiel de taille est g n ralement att nu ; certains enfants re oivent l'hormone de croissance recombinante en utilisant les protocoles TS. Le d pistage des caract ristiques cardiaques, r nales et autres TS doit tre envisag , et un soutien psychologique doit tre offert la famille et au jeune. La DSD ovotesticulaire (anciennement appel e hermaphrodisme v ritable) survient lorsqu'un ovaire et un testicule - ou lorsqu'une ovotetis - sont trouv s chez un individu. La plupart des personnes atteintes de ce diagnostic ont un caryotype 46,XX, en particulier en Afrique subsaharienne, et pr sentent des organes g nitaux ambigus la naissance ou avec un d veloppement mammaire et un d veloppement phallique la pubert . Un caryotype chim rique 46,XX/46,XY est moins fr quent et a un ph notype variable. Les troubles du sexe gonadique et ph notypique peuvent entra ner une sous-androg nisation des personnes ayant un caryotype 46,XY (46,XY DSD) et une androg nisation excessive des personnes ayant un caryotype 46,XX (46,XX DSD) (Tableau 410-1). Ces troubles couvrent un spectre de ph notypes allant de femmes ph notypiques 46,XY ou hommes ph notypiques 46,XX aux personnes ayant des organes g nitaux atypiques. Anomalies du d veloppement sexuel de sujets 46, XY La sous-androg nisation du f tus 46,XY (anciennement appel pseudohermaphrodisme masculin) refl te des d fauts dans la production ou l'action des androg nes. Elle peut r sulter de troubles du d veloppement des testicules, de d fauts de la synth se des androg nes ou d'une r sistance la testost rone et la DHT (tableau 410-1). Troubles du d veloppement des testicules Dysgen se testiculaire La dysgen se gonadique pure (ou compl te) (syndrome de Swyer) est associ e des gonades stri es, des structures m ll riennes (en raison d'une s cr tion insuffisante d'AMH/mis) et une absence totale d'androg nisation. Les femelles ph notypiques atteintes de cette maladie sont souvent pr sentes en raison de l'absence de d veloppement pubertaire et pr sentent un caryotype 46,XY. Les st ro des sexuels s riques, l'AMH/ mis et l'inhibine B sont faibles, et la LH et la FSH sont lev es. Les patients atteints de dysg n se gonadique partielle (testicules dysg n tiques) peuvent produire suffisamment de SIG pour r gresser dans l'ut rus et suffisamment de testost rone pour une androg nisation partielle, et sont donc g n ralement pr sents dans la p riode n onatale avec des organes g nitaux atypiques. La dysg n se gonadique peut r sulter de mutations ou de d l tions de g nes favorisant les testicules (WT1, CBX2, SF1, SRY, SOX9, MAP3K1, DHH, GATA4, ATRX, Arx, DMRT) ou de la duplication de locus chromosomi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ques contenant des g nes antitestis (par exemple, WNT4/RSPO1, DAX1) (Tableau 410-3). Parmi ceux-ci, les d l tions ou mutations de SRY et les mutations h t rozygotes de SF1 (NR5A1) semblent tre les plus fr quentes mais repr sentent encore collectivement <25 % des cas. Des caract ristiques cliniques associ es peuvent tre pr sentes, refl tant des r les fonctionnels suppl mentaires pour ces g nes. Par exemple, un dysfonctionnement r nal survient chez les patients pr sentant des mutations WT1 sp cifiques (syndromes de Denys-Drash et de Frasier), une insuffisance surr nale primaire survient chez certains patients pr sentant des mutations SF1 et des anomalies cartilagineuses graves (dysplasie campom lique) sont la caract ristique clinique pr dominante des mutations SOX9. Des ant c dents familiaux de DSD, d'infertilit ou de m nopause pr coce sont importants car les mutations de SF1/NR5A1 peuvent tre h rit es d'une m re d'une mani re dominante limit e au sexe (ce qui peut imiter l'h ritage li l'X). Dans certains cas, une femme peut d velopper plus tard une insuffisance ovarienne primaire en raison de l'effet du SF1 sur l'ovaire. Les testicules dysg n tiques intraabdominaux doivent tre retir s pour pr venir la malignit , et les strog nes peuvent tre utilis s pour induire des caract ristiques sexuelles secondaires et le d veloppement ut rin chez 46 000 personnes XY lev es en tant que femmes, si l'on estime qu'une identit de genre f minine est tablie. Le syndrome du testicule absent ( vanouissement) (anorchie bilat rale) refl te une r gression de 2353 du testicule au cours du d veloppement. L' tiologie est inconnue, mais l'absence de structures m ll riennes indique une s cr tion ad quate d'AMH au d but de l'ut rus. Dans la plupart des cas, l'androg nisation des organes g nitaux externes est normale ou l g rement alt r e (par exemple, petit p nis, hypospadias). Ces personnes peuvent se voir proposer des proth ses testiculaires et devraient recevoir un remplacement androg nique l'adolescence. Troubles de la synth se des androg nes Les d fauts de la voie qui r gule la synth se des androg nes (Fig. 410-4) provoquent une sous-androg nisation du f tus 46,XY (Tableau 410-1). La r gression m ll rienne n'est pas affect e car la fonction des cellules de Sertoli est pr serv e. La plupart de ces conditions peuvent pr senter un spectre de ph notypes g nitaux, allant des organes g nitaux externes typiques de la femme ou de la clitorim galie dans les situations les plus graves aux hypospadias p noscrotaux ou un petit phallus dans d'autres. r cepteur lH Les mutations du r cepteur LH (LHCGR) provoquent une hypoplasie des cellules de Leydig et un d ficit en androg nes, en raison d'une alt ration de l'action de la gonadotrophine chorionique humaine in utero et de la LH la fin de la gestation et pendant la p riode n onatale. En cons quence, la synth se de testost rone et de DHT est insuffisante pour une androg nisation compl te. Enzyme st ro dog ne patHWayS Les mutations de la prot ine r gulatrice aigu st ro dog ne (StAR) et du CYP11A1 affectent la fois la st ro dogen se surr nale et gonadique (Fig. 410-4) (Chap. 406). Les personnes touch es (46,XY) pr sentent g n ralement une insuffisance surr nalienne s v re d but pr coce avec perte de sel et un ph notype f minin, bien que des variantes plus l g res d but tardif aient t rapport es. % d faut (en %) = La 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 (HSD3 2) provoque galement une insuffisance surr nalienne dans les cas graves, mais l'accumulation de d hydro piandrost rone (DHEA) a un effet androg nisant l ger, entra nant des organes g nitaux ambigus ou des hypospadias. La perte de sel se produit dans de nombreux cas, mais pas dans tous. Les patients atteints d'HAC en raison d'un d ficit en 17 -hydroxylase (CYP17) pr sentent une sous-androg nisation variable et d veloppent une hypertension et une hypokali mie en raison des puissants effets de r tention du sel de la corticost rone et de la 11-d soxycorticost rone. Les patients pr sentant une perte compl te de la fonction 17 -hydroxylase sont souvent des femmes ph notypiques qui ne parviennent pas entrer dans la pubert et qui pr sentent des testicules inguinaux et de l'hypertension l'adolescence. Certaines mutations du CYP17 alt rent s lectivement l'activit de la 17,20-lyase sans alt rer l'activit de la 17 -hydroxylase, entra nant une sous-androg nisation sans exc s de min ralocortico des ni hypertension. La perturbation de la coenzyme, le cytochrome b5 (CYB5A), peut se pr senter de mani re similaire, et la m th moglobin mie est g n ralement pr sente. Les mutations de la P450 oxydor ductase (POR) affectent de multiples enzymes st ro dog nes, entra nant une alt ration de l'androg nisation et un sch ma biochimique de d ficit combin apparent en 21-hydroxylase et 17 -hydroxylase, parfois avec des anomalies squelettiques (craniosynostose d'Antley-Bixler). Les d fauts de la 17 -hydroxyst ro de d shy |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | drog nase de type 3 (HSD17 3) et de la 5 -r ductase de type 2 (SRD5A2) interf rent avec la synth se de la testost rone et de la DHT, respectivement. Ces conditions sont caract ris es par une androg nisation in utero minime ou absente, mais un certain d veloppement phallique peut se produire pendant l'adolescence en raison de l'action d'autres isoformes enzymatiques. Les personnes pr sentant un d ficit en 5 -r ductase de type 2 ont des structures de loup de mer normales et ne d veloppent g n ralement pas de tissu mammaire. la pubert , l'augmentation de la testost rone induit une masse musculaire et d'autres caract ristiques virilisantes malgr une carence en DHT. Certaines personnes changent de sexe de femme homme la pubert . Ainsi, la prise en charge de ce trouble est difficile. La cr me DHT peut am liorer la croissance phallique pr pub re chez les patients lev s comme des hommes. La gonadectomie avant l'adolescence et le remplacement des strog nes la pubert peuvent tre envisag s chez les personnes lev es comme des femmes ayant une identit de genre f minine. La perturbation des voies alternatives la production de DHT f tale pourrait galement se pr senter avec 46,XY DSD (AKR1C2/AKR1C4). Troubles de l'action des androg nes syndrome d'insensibilit aux androg nesTiviTy Les mutations du r cepteur des androg nes provoquent une r sistance l'action des androg nes (testost rone, DHT) ou au syndrome d'insensibilit aux androg nes (SIA). Le SIA est un spectre de troubles qui touche au moins 1 individu sur 100 000 46,XY. tant donn que le r cepteur aux androg nes est li l'X, seuls 46 descendants XY sont affect s si la m re est porteuse d'une mutation. Les personnes XY atteintes du SIA complet (anciennement appel syndrome de f minisation testiculaire) ont un ph notype f minin, un d veloppement normal des seins Troubles du d veloppement sexuel 2354 TAblE 410-3 SElECTED gEnETiC CAuSES de 46,xy DiSoRDERS de SEx DEvEloPmEnT (DSDS) Abr viations : AD, autosomal dominant ; AKR1C2, aldo-k to r ductase famille 1 membre 2 ; AR, autosomal r cessif ; Arx, aristaless related homeobox, X-linked ; ATRX, -thalass mie, retard mental sur le X ; CAH, hyperplasie cong nitale des surr nales ; CBX2, homologue chromobox 2 ; CYB5A, cytochrome b5 POR, P450 oxidoreductase ; CYP11A1, P450 cholesterol side-chain cleavage ; CYP17, 17 -hydroxylase et 17,20-lyase ; DAX1, dose sensitive sex-reversal, adrenal hypoplasia congenita sur le chromosome X, g ne 1 ; DHEA, dehydroepiandrosterone ; DHCR7, sterol 7 reductase ; DHH, desert hedgehog ; GATA4, GATA binding protein 4 ; HSDB3, 17 -hydroxysteroid dehydrogenase de type 3 ; HSD3B2, 3 -hydroxtersteroid degenase ; LHRH, r cepteur MH3, MAP1, mitokase kinase activ e par la kinase ; SF1, 1 sterogenic factor, SL-limited SRX9, SRGM , SRG5A, g ne li au g ne 5 ; WAG2, g ne de la r ductase 5 ; WAG, g ne de la tumeur tumorale aigu , WR4, WR4, g ne de type ; WR4, g ne de l'int gration tumoral, WR4 ; WR4, g ne de la tumeur, WR4. (en raison de l'aromatisation de la testost rone), un vagin court mais pas d'ut rus offert aux filles diagnostiqu es dans l'enfance, car il existe un faible risque de (parce que la production de mis est normale), de maigres poils pubiens et axillaires, de malignit et de remplacement des strog nes est prescrit. Alternativement, le et une identit de genre f minine et un comportement de r le sexuel. Les gonades des gonadotrophines peuvent tre laiss es in situ jusqu' ce que le d veloppement du sein soit termin et que les taux de testost rone puissent tre faibles, normaux ou lev s, en fonction du risque de tumeur. Certains adultes atteints d'AIS complet diminuent le degr de r sistance aux androg nes et la contribution de la gonadectomie l' stradiol, mais devraient tre conseill s sur le risque de malignit , la r tro-inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. en particulier parce que la d tection pr coce des changements pr malins par les niveaux imag-AMH/mis dans l'enfance est normale ou lev e. La plupart des patients atteints d'ING ou de biomarqueurs ne sont actuellement pas possibles. L'utilisation de dilatateurs gradu s pr sents avec des hernies inguinales (contenant des testicules) dans l'enfance ou l'adolescence est g n ralement suffisante pour dilater le vagin pour l'am norrh e sexuelle primaire la fin de l'adolescence. La gonadectomie est parfois un rapport sexuel. Cholest rol StAR (Cholest rol side chain cleavage enzyme) CYP11A1 hyperplasieCYP17, (17,20-Lyase), CYB5A (Cytochrome b5) HSD17B3 (17 -Hydroxysteroid deshydrogenase 3) CYP21A2 (21-Hydroxylase) SRD5A2 (5 -Reductase) CYP11B1 (11-Hydroxylase) 17-Hydroxyprogesterone 11-Deoxycortisol Androstenedione Cortisol Testosterone Glucocorticoid Pathway Androgen Pathway LH (testis) ACTH (adrenal) Dihydrotestosterone et 46,XX androg nisation SOX9, ou des d fauts dans RSPO1 (Tableau 410-4). d ficit (hyperplasie cong nitale des surr nales) La forme classique |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de d ficit en 21-hydroxylase (21OHD) est la cause la plus fr quente d'HAC (chap. 406). Il a une incidence comprise entre 1 sur FIGURE 410-4 Aper u simplifi de la synth se des glucocortico des et des androg nes 10 000 et 1 sur 15 000 et sont les voies les plus courantes. Les d fauts des CYP21A2 et CYP11B1 shuntent les pr curseurs st ro diens dans la cause androg nique de l'androg nisation de la voie chromosomique 46,XX et provoquent l'androg nisation du f tus 46,XX. La testost rone est synth tis e chez les femmes (Tableau 410-4). Les personnes touch es sont les cellules de Leydig testiculaires et converties en dihydrotestost rone p riph riquement. Les d fauts de l'homozygote ou du compos h t rozygote pour les enzymes impliqu es dans la synth se des androg nes entra nent une sous-androg nisation du f tus 46,XY. Des mutations s v res de l'enzyme 21-hydroxylase StAR, prot ine r gulatrice aigu st ro dog ne. (D'apr s E. Braunwald et al [eds] : Harrison's Principles (CYP21A2). Cette mutation provoque un blocage de Disorders of Sex Development of Internal Medicine, 15e d. New York, McGraw-Hill. Le SIA partiel (syndrome de Reifenstein) r sulte de mutations des r cepteurs aux androg nes qui maintiennent la fonction r siduelle. Les patients pr sentent souvent en bas ge des hypospadias p noscrotaux et de petits testicules non descendus et une gyn comastie au moment de la pubert . Les personnes lev es comme des hommes ont g n ralement besoin d'une r paration de l'hypospadias dans l'enfance et peuvent avoir besoin d'une r duction mammaire l'adolescence. Certains gar ons entrent spontan ment dans la pubert . Des doses lev es de testost rone ont t administr es pour soutenir le d veloppement si la pubert ne progresse pas, mais les donn es long terme sont limit es. Les patients plus s v rement sous-androg n s pr sentent une hypertrophie clitoridienne et une fusion labiale et peuvent tre lev s comme des femmes. La prise en charge chirurgicale et psychosexuelle de ces patients est complexe et n cessite une implication active des parents et du patient aux stades de d veloppement appropri s. L'azoospermie et l'infertilit masculine ont galement t d crites en association avec des mutations l g res de la fonction de perte dans le r cepteur des androg nes. AUTRES TROUBLES AFFECTANT 46 000 HOMMES XY Le syndrome du canal m llerien persistant est la pr sence d'un ut rus chez un homme par ailleurs ph notypique. Cette affection peut r sulter de mutations de l'AMH ou de son r cepteur (AMHR2). L'ut rus peut tre retir , mais seulement si les dommages la vasa deferentia et l'approvisionnement en sang peuvent tre vit s. L'hypospadias isol survient chez environ1 homme sur 250 et est g n ralement r par chirurgicalement. La plupart des cas sont idiopathiques, bien que la preuve d'hypospadias p noscrotaux, d'un mauvais d veloppement phallique et/ou d'une cryptorchidie bilat rale n cessite une investigation pour un DSD sous-jacent (par exemple, une dysg n se gonadique partielle, un l ger d faut d'action de la testost rone ou m me une synth se s v re de glucocortico des et de min ralocortico des surr naliens, augmentant la 17-hydroxyprogest rone et d rivant les pr curseurs de st ro des dans la voie de synth se des androg nes (Fig. 410-4). L'insuffisance glucocortico de provoque une l vation compensatoire de l'adr nocorticotropine (ACTH), entra nant une hyperplasie surr nale et une synth se suppl mentaire de pr curseurs st ro diens proximit du bloc enzymatique. L'augmentation de la synth se des androg nes in utero provoque l'androg nisation du f tus 46,XX au cours du premier trimestre. Des organes g nitaux ambigus sont observ s la naissance, avec des degr s variables d' largissement clitoridien et de fusion labiale. La production excessive d'androg nes provoque une pubert pr coce ind pendante des gonadotrophines chez les hommes atteints de 21-OHD. La forme de perte de sel du 21-OHD r sulte d'une grave carence combin e en glucocortico des et en min ralocortico des. Une crise de perte de sel se manifeste g n ralement entre 5 et 21 jours de vie et est un v nement potentiellement mortel qui n cessite une r animation hydrique urgente et un traitement st ro dien. Ainsi, un diagnostic de 21-OHD doit tre envisag chez tout b b pr sentant des organes g nitaux atypiques avec des gonades bilat rales non palpables. Les hommes (46,XY) atteints de 21-OHD n'ont pas d'anomalies g nitales la naissance, mais sont tout aussi sensibles l'insuffisance surr nalienne et aux crises de perte de sel. Les femmes atteintes de la forme virilisante simple classique de la 21-OHD pr sentent galement une ambigu t g nitale. Ils ont une biosynth se alt r e du cortisol mais ne d veloppent pas de perte de sel. Les patients atteints de 21-OHD non classique produisent des quantit s normales de cortisol et d'aldost rone, mais au d triment de la production d'androg nes en exc s. L'hirsutisme (60 %), l'oligom norrh e (50 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | %) et l'acn (30 %) sont les caract ristiques de pr sentation les plus courantes. Il s'agit de l'un des troubles r cessifs les plus courants chez l'homme, avec une incidence pouvant atteindre 1 sur 100 500 dans de nombreuses populations et 1 sur 27 chez les Juifs ashk nazes d'origine est-europ enne. 2356 TAblE 410-4 SElECTED gEnETiC CAuSES de 46,xx DiSoRDERS de SEx DEvEloPmEnT (DSDS) SRY Translocation Testis ou ovotestis Masculin ou ambigu SOX9 dup17q24 Inconnu Masculin ou ambigu RSPO1 AR Testis ou ovotestis Masculin ou ambigu Palmar plantar hyperkeratosis, squamous cell skin WNT4 AR Testis ou ovotestis Syndrome serkal masculin OU ambigu (dysg n se r nale, hypoplasie surr nale et pulmonaire) HAC, insuffisance surr nale primaire, androg nisation l g re due la DHEA CAH, spectre ph notypique allant des formes s v res de perte de sel associ es une insuffisance surr nalienne aux formes virilisantes simples fonction surr nalienne compens e, 17-hydroxyprogest rone Caract ristiques mixtes du d ficit en 21-hydroxylase et du d ficit en 17 -hydroxylase/17,20-lyase, parfois associ es la craniosynostose d'Antley-Bixler HAC, hypertension due au 11-d soxycortisol et la 11-d soxycorticost rone Virilisation maternelle pendant la grossesse, absence de d veloppement mammaire la pubert ACTH, 17-hydroxyprogest rone et cortisol ; chec de la suppression de la dexam thasone Abr viations : ACTH, adr nocorticotropine ; AR, autosomique r cessif ; CAH, hyperplasie cong nitale des surr nales ; CYP11B1, 11 -hydroxylase ; CYP19, aromatase ; CYP21A2, 21- hydroxylase ; DHEA, d shydro piandrost rone ; HSD3B2, 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 ; POR, P450 oxydor ductase ; RSPO1, R-spondin 1 ; SOX9, g ne 9 de la bo te HMG li SRY ; SRY, g ne li au sexe sur le chromosome Y. Les caract ristiques biochimiques du 21-OHD salin aigu sont l'hyponatr mie, l'hyperkali mie, l'hypoglyc mie, une cortisol et une aldost rone insuffisantes et une activit lev e de la 17-hydroxyprogest rone, de l'ACTH et de la r nine plasmatique. Le diagnostic pr symptomatique de la 21-OHD classique est maintenant tabli par des tests de d pistage n onatal de l'augmentation de la 17-hydroxyprogest rone dans de nombreux centres. Dans la plupart des cas, la 17-hydroxyprogest rone est nettement augment e. Chez l'adulte, la stimulation de l'ACTH (0,25 mg de cosyntropine IV) avec des dosages de 17-hydroxyprogest rone 0 et 30 min peut tre utile pour d tecter la 21-OHD non classique et les h t rozygotes (Chap. 406). Les crises aigu s de perte de sel n cessitent une r animation liquidienne, l'hydrocortisone IV et la correction de l'hypoglyc mie. Une fois la patiente stabilis e, des glucocortico des doivent tre administr s pour corriger l'insuffisance en cortisol et supprimer la stimulation par l'ACTH, emp chant ainsi une virilisation suppl mentaire, une maturation squelettique rapide et le d veloppement d'ovaires polykystiques. G n ralement, l'hydrocortisone (10 15 mg/m2 par jour en trois doses fractionn es) est utilis e chez l'enfant dans le but de supprimer partiellement la 17-hydroxyprogest rone (100 <1000 ng/dL). Le but du traitement est d'utiliser la dose de glucocortico des la plus faible qui supprime de mani re ad quate la production d'androg nes surr naliens sans provoquer de signes d'exc s de glucocortico des tels qu'une alt ration de la croissance et de l'ob sit . Les conditions de perte de sel sont trait es avec un min ralocortico de de remplacement. Les nourrissons ont g n ralement besoin de suppl ments de sel jusqu' la premi re ann e de vie. L'activit r nine plasmatique et les lectrolytes sont utilis s pour surveiller le remplacement des min ralocortico des. Certains patients atteints de 21-OHD virilisant simple b n ficient galement de suppl ments de min ralocortico des. Les parents et les patients doivent tre inform s de la n cessit d'augmenter les doses de st ro des pendant la maladie, et les patients doivent porter des syst mes d'alerte m dicale. Le traitement aux st ro des pour les adolescents et les adultes plus g s varie en fonction du mode de vie, de l' ge et de facteurs tels que le d sir d'optimiser la fertilit . L'hydrocortisone reste une approche utile, mais le traitement avec de la prednisolone la nuit peut fournir une suppression plus compl te de l'ACTH. Les doses de st ro des doivent tre ajust es aux besoins individuels car un surtraitement peut entra ner des caract ristiques iatrog nes de type Cushing, notamment une prise de poids, une r sistance l'insuline, une hypertension et une ost op nie. Parce qu'elle agit longtemps, la dexam thasone administr e la nuit est utile pour la suppression de l'ACTH, mais elle est souvent associ e plus d'effets secondaires, ce qui rend l'hydrocortisone ou la prednisolone pr f rable pour la plupart des patients. L'androst nedione et la testost rone peuvent tre des mesures utiles du contr le long terme, avec moins |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de fluctuation que la 17-hydroxyprogest rone. Les besoins en min ralocortico des diminuent souvent l' ge adulte, et les doses doivent tre r valu es et r duites pour viter l'hypertension chez les adultes. Dans les cas tr s graves, la surr nalectomie a t pr conis e mais comporte des risques de chirurgie et d'insuffisance surr nalienne totale. Les filles pr sentant une androg nisation g nitale importante due la 21-OHD classique subissent g n ralement une reconstruction vaginale et parfois une r duction du clitoris (maintien du gland et de l'apport nerveux), mais le moment optimal de ces proc dures est d battu, tout comme la n cessit pour l'individu de pouvoir consentir. Il y a un seuil plus lev pour entreprendre une chirurgie clitoridienne dans certains centres parce que la sensation long terme et la capacit d'atteindre l'orgasme peuvent tre affect es, mais les r sultats long terme des nouvelles techniques ne sont pas encore connus. Des informations compl tes sur toutes les options doivent tre fournies. Si la chirurgie est pratiqu e pendant la petite enfance, une r vision chirurgicale ou une dilatation vaginale r guli re peut tre n cessaire l'adolescence ou l' ge adulte, et un soutien psychologique long terme et un conseil psychosexuel peuvent tre appropri s. Les femmes atteintes de 21-OHD d veloppent fr quemment des ovaires polykystiques et ont une fertilit r duite, en particulier lorsque le contr le est m diocre. La f condit est atteinte chez 60 90 % des femmes ayant un bon contr le m tabolique, mais une induction de l'ovulation (voire une surr nalectomie) peut tre n cessaire. La dexam thasone doit tre vit e pendant la grossesse. Les hommes pr sentant une 21-OHD mal contr l e peuvent d velopper des repos testiculaires surr naliens et sont risque de r duction de la fertilit . Le traitement pr natal de la 21-OHD par l'administration de dexam thasone aux m res est toujours en cours d' valuation. Cependant, en attendant les m thodes permettant de diagnostiquer le trouble au d but de la grossesse, les f tus affect s et non affect s seront expos s car le traitement commence id alement avant 6 7 semaines. Les effets long terme de l'exposition pr natale la dexam thasone sur le d veloppement f tal sont toujours en cours d' valuation, et les directives actuelles recommandent un consentement clair complet avant le traitement, id alement dans le cadre d'un protocole permettant un suivi long terme de tous les enfants trait s. De nouvelles techniques telles que les tests d'ADN f tal acellulaire peuvent potentiellement r duire le traitement des f tus non affect s. de traitement et de soutien peuvent tre limit s. Troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin Shalender Bhasin, J. Larry Jameson Le syst me reproducteur masculin r gule la diff renciation sexuelle, la virilisation et les changements hormonaux qui accompagnent la pubert , finalement 411 Troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin Le traitement d'autres formes de CAH comprend le remplacement des min ralocortico des et des glucocortico des pour les conditions de perte de sel (par exemple, StAR, CYP11A1, HSD3 2), la suppression de l'entra nement de l'ACTH avec des glucocortico des dans les troubles associ s l'hypertension (par exemple, CYP17, CYP11B1) et le remplacement appropri de l'hormone sexuelle l'adolescence et l' ge adulte, si n cessaire. otHer cauSeS Une augmentation de la synth se des androg nes peut galement se produire dans l'HAC en raison de d fauts de la POR, de la 11 -hydroxylase (CYP11B1) et de la 3 -hydroxyst ro de d shydrog nase de type 2 (HSD3B2) et de mutations dans les g nes codant pour l'aromatase (CYP19) et le r cepteur des glucocortico des. Une exposition accrue aux androg nes in utero peut survenir avec des tumeurs virilisantes maternelles et avec l'ingestion de compos s androg nes. AUTRES TROUBLES AFFECTANT 46,XX FEMMES L'absence cong nitale du vagin se produit en association avec une ag n sie m ll rienne ou une hypoplasie dans le cadre du syndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) (rarement caus par des mutations WNT4). Ce diagnostic doit tre envisag chez les femmes par ailleurs ph notypiquement normales avec am norrh e primaire. Les caract ristiques associ es comprennent des anomalies r nales (ag n sie) et cervicales de la colonne vert brale. L'approche d'un enfant ou d'un adolescent avec une genita lia ambigu ou un autre DSD n cessite une sensibilit culturelle, car les concepts de sexe et de genre varient consid rablement. Les DSD g n tiques rares peuvent survenir plus fr quemment dans des populations sp cifiques (par exemple, la 5 -r ductase de type 2 en R publique dominicaine). Diff rentes formes de CAH pr sentent galement une variabilit ethnique et g ographique. Dans de nombreux pays, des tests biochimiques appropri s peuvent ne pas tre facilement disponibles et l'acc s des formes appropri es conduisant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la spermatogen se et la fertilit . Sous le contr le des hormones hypophysaires - l'hormone prot inisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH)- les cellules de Leydig des testicules produisent de la testost rone et les cellules germinales sont nourries par les cellules de Sertoli pour se diviser, se diff rencier et m rir en spermatozo des. Au cours du d veloppement embryonnaire, la testost rone et la dihydrotestost rone (DHT) induisent le canal loup de mer et la virilisation des organes g nitaux externes. Pendant la pubert , la testost rone favorise la croissance somatique et le d veloppement de caract ristiques sexuelles secondaires. Chez l'adulte, la testost rone est n cessaire la spermatogen se, la stimulation de la libido et la fonction sexuelle normale, ainsi qu'au maintien de la masse musculaire et osseuse. Ce chapitre se concentre sur la physiologie des testicules et les troubles associ s une diminution de la production d'androg nes, qui peuvent tre caus s par une carence en gonadotrophines ou par un dysfonctionnement primaire des testicules. Une vari t de formulations de testost rone permet maintenant un remplacement plus physiologique des androg nes. L'infertilit survient chez environ5 % des hommes et se pr te de plus en plus au traitement par hormonoth rapie substitutive ou en utilisant des techniques de transfert de sperme. Pour plus de d tails sur le dysfonctionnement sexuel, les troubles de la prostate et le cancer des testicules, voir Chaps. 67, 115 et 116, respectivement. Le testicule f tal se d veloppe partir de la gonade indiff renci e apr s expression d'une cascade g n tique initi e par le SRY (g ne li au sexe sur le chromosome Y) (Chap. 410). Le SRY induit la diff renciation des cellules de Sertoli, qui entourent les cellules germinales et, avec les cellules myo des p ritubulaires 2357, forment des cordons testiculaires qui se d velopperont plus tard en tubules s minif res. Les cellules de Leydig foetales et les cellules endoth liales migrent dans la gonade partir des m son phros adjacents, mais peuvent galement provenir de cellules interstitielles qui r sident entre les cordons testiculaires. Les cellules de Leydig produisent de la testost rone, qui favorise la croissance et la diff renciation des structures des canaux du loup de mer qui se d veloppent dans l' pididyme, le canal d f rent et les v sicules s minales. La testost rone est galement convertie en DHT (voir ci-dessous), ce qui induit la formation de la prostate et des organes g nitaux externes de l'homme, y compris le p nis, l'ur tre et le scrotum. La descente testiculaire travers le canal inguinal est contr l e en partie par la production par les cellules de Leydig du facteur insulino de 3 (INSL3), qui agit via un r cepteur appel Great (r cepteur coupl la prot ine G affectant la descente des testicules). Les cellules de Sertoli produisent une substance inhibitrice de la m ll rienne (mis), qui provoque une r gression des structures m ll riennes, y compris la trompe de Fallope, l'ut rus et le segment sup rieur du vagin. Bien que la pubert se r f re g n ralement la maturation de l'axe reproducteur et au d veloppement de caract ristiques sexuelles secondaires, elle implique une r ponse coordonn e de plusieurs syst mes hormonaux, y compris l'axe des glandes surr nales et de l'hormone de croissance (GH) (Fig. 411-1). Le d veloppement de caract ristiques sexuelles secondaires est initi par l'adr narche, qui survient g n ralement entre 6 et 8 ans lorsque la glande surr nale commence produire de plus grandes quantit s d'androg nes partir de la zone r ticulaire, le principal site de production de d hydro piandrost rone (DHEA). Le processus de maturation sexuelle est grandement acc l r par l'activation de l'axe hypothalamo-hypophysaire et la production de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH). Le g n rateur d'impulsions de la GnRH dans l'hypothalamus est actif pendant la vie f tale et la petite enfance, mais il est limit jusqu'aux premiers stades de la pubert par un frein neuroendocrinien impos par les actions inhibitrices du glutamate, de l'acide -aminobutyrique (GABA) et du neuropeptide Y. Bien que les voies qui initient la r activation du g n rateur d'impulsions de la GnRH au d but de la pubert aient t insaisissables, de plus en plus de preuves soutiennent l'implication du GPR54, un r cepteur coupl la prot ine G qui se lie un ligand endog ne, la kisspeptine. Les individus porteurs de mutations de GPR54 ne parviennent pas entrer dans la pubert , et des exp riences chez les primates d montrent que la perfusion du ligand est suffisante pour induire une pubert pr matur e. La signalisation de la kisspeptine joue un r le important dans la m diation de l'action de r troaction des st ro des sexuels sur la s cr tion de gonadotrophine et dans la r gulation du rythme de la maturation sexuelle la pubert . La leptine, une hormone produite par les cellules adipeuses, jou |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e un r le permissif dans la r surgence de la s cr tion de GnRH au d but de la pubert , car les personnes d ficientes en leptine ne parviennent pas non plus entrer dans la pubert (Chap. 415e). L'hormone adipocytaire leptine, l'hormone intestinale ghr line, le neuropeptide Y et la kisspeptine int grent les signaux FIGURE 411-1 v nements pubertaires chez les hommes. valuations de la maturit sexuelle pour les organes g nitaux et les poils pubiens et divis es en cinq tapes. (De WA Marshall, JM Tanner : Variations dans le sch ma des changements pubertaires chez les gar ons. Arch Dis Child 45:13, 1970.) 2358 originaire des r serves d' nergie et des tissus m taboliques avec des m canismes qui contr lent l'apparition de la pubert par la r gulation de la s cr tion de GnRH. Le d ficit et l'exc s d' nergie et le stress m tabolique sont associ s une perturbation de la maturation reproductive et du moment de l'apparition de la pubert . Les premiers stades de la pubert sont caract ris s par des pouss es nocturnes de LH et de FSH. La croissance des testicules est g n ralement le premier signe de pubert , refl tant une augmentation du volume des tubules s minif res. L'augmentation des niveaux de testost rone approfondit la voix et augmente la croissance musculaire. La conversion de la testost rone en DHT entra ne la croissance des organes g nitaux externes et des poils pubiens. La DHT stimule galement la croissance des poils de la prostate et du visage et initie la r cession de la racine des poils temporaux. La pouss e de croissance se produit un volume testiculaire d'environ 10 12 ml. La GH augmente t t dans la pubert et est stimul e en partie par l'augmentation des st ro des gonadiques. La GH augmente le niveau de facteur de croissance analogue l'insuline I (IGF-I), ce qui am liore la croissance osseuse lin aire. L'exposition pubertaire prolong e aux st ro des gonadiques (principalement l'estradiol) provoque finalement la fermeture piphysaire et limite la croissance osseuse. La GnRH hypothalamique r gule la production des gonadotrophines hypophysaires LH et FSH (Fig. 411-2). La GnRH est lib r e en impulsions discr tes environ toutes les 2 h, ce qui entra ne des impulsions correspondantes de LH et de FSH. Ces impulsions hormonales dynamiques expliquent en partie les grandes variations de la LH et de la testost rone, m me chez le m me individu. La LH agit principalement sur la cellule de Leydig pour stimuler la synth se de testost rone. Le contr le r glementaire de la synth se des androg nes est m di par la testost rone et la r troaction des strog nes la fois sur l'hypothalamus et l'hypophyse. La FSH agit sur la cellule de Sertoli pour r guler la spermatogen se et la production de produits de Sertoli tels que l'inhibine B, qui agit pour supprimer s lectivement la FSH hypophysaire. Malgr ces voies r gul es par les cellules de Leydig et de Sertoli quelque peu distinctes, la fonction testiculaire est int gr e plusieurs niveaux : la GnRH r gule les deux gonadotrophines ; la spermatogen se n cessite des niveaux lev s de testost rone ; et de nombreuses interactions paracrines entre les cellules de Leydig et de Sertoli sont n cessaires au fonctionnement normal des testicules. LA CELLULE DE LEYDIG : SYNTH SE DES ANDROG NES La LH se lie son r cepteur coupl la prot ine G, sept transmembranaires, pour activer la voie de l'AMP cyclique. La stimulation du r cepteur de la LH induit la prot ine de r gulation aigu des st ro des (StAR), ainsi que plusieurs enzymes st ro dog nes impliqu es dans la synth se des androg nes. Les mutations du r cepteur LH provoquent une hypoplasie ou une ag n se des cellules de Leydig, soulignant l'importance de cette voie pour le d veloppement et la fonction des cellules de Leydig. Le processus limitant la vitesse de synth se de la testost rone est l'apport de cholest rol par la prot ine StAR la membrane mitochondriale interne. Le r cepteur p riph rique des benzodiaz pines, une prot ine mitochondriale de liaison du cholest rol, est galement un r gulateur aigu de la st ro dogen se des cellules de Leydig. Les cinq principales tapes enzymatiques impliqu es dans la synth se de la testost rone sont r sum es dans la Fig. 411-3. Apr s le transport du cholest rol dans la mitochondrie, la formation de pr gn nolone par le CYP11A1 (enzyme de clivage de la cha ne lat rale) est une tape enzymatique limitante. La 17 -hydroxylase et les r actions de 17,20-lyase sont catalys es par une seule enzyme, le CYP17 ; la modification post-traductionnelle (phosphorylation) de cette enzyme et la pr sence de cofacteurs enzymatiques sp cifiques conf rent s lectivement une activit de 17,20-lyase dans les testicules et la zone r ticulaire de la glande surr nale. La testost rone peut tre convertie en DHT plus puissante par la 5 -r ductase, ou elle peut tre aromatis e en estradiol par le CYP19 (aromatase). Deux isoformes de la st ro de 5 -r ductase, SRD5A1 et SRD5A2, ont t d crites ; t |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | outes les familles connues avec un d ficit en 5 -r ductase ont eu des mutations dans SRD5A2, la forme pr dominante dans la prostate et la peau. Transport et m tabolisme de la testost rone Chez les hommes, 95 % de la testost rone circulante provient de la production testiculaire (3 10 mg/j). La s cr tion directe de testost rone par la glande surr nale et la conversion p riph rique de l'androst nedione en testost rone repr sentent collectivement 0,5 mg/j de testost rone suppl mentaire. Seule une petite quantit de DHT (70 g/j) est s cr t e directement par le testicule ; la plupart de la DHT circulante est d riv e de la conversion p riph rique de la testost rone. La majeure partie de la production quotidienne d'estradiol (~45 g/j) chez les hommes provient de la conversion p riph rique de la testost rone et de l'androst nedione induite par l'aromatase. + ++HypothalamusGonadotrope (LH, FSH) Neurone producteur de GnRH Tunica albuginea Tubules s minif res Tubules s minif res Cellules interstitielles de Leydig (testost rone) AnteriorpituitaryVas deferens Testosterone Inhibin B E2 DHT LH FSH LH FSH Epididymis Sertoli cell (Inhibin B) Spermatid Spermatogonium FIGURE 411-2 Axe gonadotrope hypophysaire humain, structure des testicules et tubule s minif re. E2, 17 -estradiol ; DHT, dihydrotes-tost rone ; FSH, hormones folliculo-stimulantes ; GnRH, lib ration de gonadotrophine ; LH, hormone lut inisante. La testost rone circulante est li e deux prot ines plasmatiques : la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et l'albumine (Fig. 411-4). La SHBG lie la testost rone avec une affinit beaucoup plus grande que l'albumine. Seulement 0,5 3 % de la testost rone n'est pas li e. Selon l'hypoth se de l'hormone libre , seule la fraction non li e est biologiquement active ; cependant, l'hormone li e l'albumine se dissocie facilement dans les capillaires et peut tre biodisponible. La testost rone li e la SHBG peut galement tre internalis e par des piq res endocytaires en se liant une prot ine appel e m galine. Les concentrations de SHBG sont diminu es par les androg nes, l'ob sit , le diab te sucr , l'insuline et le syndrome n phrotique. Inversement, l'administration d' strog nes, l'hyperthyro die, de nombreuses maladies inflammatoires chroniques, des infections telles que le VIH ou les h patites B et C, et le vieillissement sont associ s des concentrations lev es de SHBG. La testost rone est principalement m tabolis e dans le foie, bien qu'une certaine d gradation se produise dans les tissus p riph riques, en particulier la (17,20-Lyase) FIGURE 411-3 La voie biochimique dans la conversion du cholest rol st rol 27-carbone en androg nes et strog nes. Organes g nitaux externes Croissance de la prostate Acn Poils du visage/du corps Perte de cheveux du cuir chevelu R troaction hypothalamique/ hypophysaire R sorption osseuse Fermeture piphyse Gyn comastie Quelques effets vasculaires et comportementauxAlbumine(50-70%)Estradiol Conduit de Wolff Formation osseuse Masse musculaire Spermatogen seSHBG(30-45%)Non li (0,5- 3,0%)Excr tion de testost rone (90%)Dihydrotestost rone(DHT)Aromatase(0,3%)5~R ductase (6-8%)Testost rone (5 mg/j) FIGURE 411-4 M tabolisme et actions des androg nes. Globuline de fixation des hormones sexuelles la prostate et la peau. Dans le foie, la testost rone est convertie par 2359 une s rie d' tapes enzymatiques qui impliquent les 5 et 5 -r ductases, les 3 et 3 -hydroxyst ro de d shydrog nases et la 17 -hydroxyst ro de d shydrog nase en androst rone, tiocholanolone, DHT et 3- -androstanediol. Ces compos s subissent une glucuronidation ou une sulfatation avant d' tre excr t s par les reins. M canisme d'action des androg nes La testost rone exerce certains de ses effets biologiques en se liant au r cepteur des androg nes, soit directement, soit apr s sa conversion en DHT par la st ro de 5- r ductase. Les effets de la testost rone sur le muscle squelettique, l' rythropo se et les os chez l'homme ne n cessitent pas sa conversion obligatoire en DHT. Cependant, la conversion de la testost rone en DHT est n cessaire pour la masculinisation du sinus urog nital et du tubercule g nital. L'aromatisation de la testost rone en estradiol induit des effets suppl mentaires de la testost rone sur la r sorption osseuse, la fermeture piphysaire, le d sir sexuel, l'endoth lium vasculaire et la graisse. La DHT peut galement tre convertie dans certains tissus par les enzymes 3-c to r ductase/3 -hydroxyst ro de d shydrog nase en 5 -androstane-3 ,17 -diol, qui est un ligand de haute affinit et un agoniste du r cepteur des strog nes. Le r cepteur des androg nes (RA) est structurellement li aux r cepteurs nucl aires des strog nes, des glucocortico des et de la progest rone (chap. 400e). L'AR est cod par un g ne sur le bras long du chromosome X et a une masse mol culaire d'environ 110 kDa. Une r gion polymorphe dans l'extr mit amino du r cepteur, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | qui contient un nombre variable de r p titions de glutamine, modifie l'activit transcriptionnelle du r cepteur. La prot ine AR est distribu e la fois dans le cytoplasme et dans le noyau. La liaison du ligand l'AR induit des changements de formation qui permettent le recrutement et l'assemblage de cofacteurs sp cifiques aux tissus et l'am ne se translocaliser dans le noyau, o il se lie l'ADN ou d'autres facteurs de transcription d j li s l'ADN. Ainsi, l'AR est un facteur de transcription r gul par un ligand qui r gule l'expression des g nes androg no-d pendants d'une mani re sp cifique aux tissus. Certains effets androg nes peuvent tre m di s par les voies de transduction du signal AR non g nomique. La testost rone se lie l'AR avec la moiti de l'affinit de la DHT. Le complexe DHT-AR pr sente galement une plus grande thermostabilit et un taux de dissociation plus lent que le complexe testost rone-AR. Cependant, la base mol culaire des actions s lectives de la testost rone par rapport la DHT reste incompl tement expliqu e. Dans les tubules s minif res Les tubules s minif res sont des boucles alv ol es et ferm es dont les deux extr mit s se d versent dans le rete testis, un r seau de conduits eff rents de plus en plus grands qui forment finalement l' pididyme (Fig. 411-2). Les tubules s minif res totalisent environ 600 m de longueur et repr sentent environ les deux tiers du volume des testicules. Les parois des tubules sont form es par des cellules de Sertoli polaris es qui sont appos es sur des cellules myo des p ritubulaires. Des jonctions serr es entre les cellules de Sertoli cr ent une barri re h mato-testique. Les cellules germinales composent la majorit de l' pith lium s minif re (~60 %) et sont intimement int gr es dans les extensions cytoplasmiques des cellules de Sertoli, qui fonctionnent comme des cellules infirmi res . Les cellules germinales progressent travers des stades caract ristiques de divisions mitotiques et m iotiques. Un pool de spermatogonie de type A sert de cellules souches capables de s'auto-renouveler. Les spermatocytes primaires sont d riv s de la spermatogonie de type B et subissent une m iose avant de progresser vers des spermatides qui subissent une spermiogen se (un processus de diff renciation impliquant la condensation de la chromatine, l'acquisition d'un acrosome, l'allongement du cytoplasme et la formation d'une queue) et sont lib r s des cellules de Sertoli sous forme de spermatozo des matures. Le processus complet de diff renciation en spermatozo des matures n cessite 74 jours. L'action de type p ristaltique des cellules myo des p ritubulaires transporte les spermatozo des dans les canaux eff rents. Les spermatozo des passent 21 jours suppl mentaires dans l' pididyme, o ils subissent une maturation et une capacitation suppl mentaires. Les testicules adultes normaux produisent >100 millions de spermatozo des par jour. Des mutations naturelles du g ne FSH et du r cepteur FSH confirment un r le important, mais non essentiel, de cette voie dans la spermatogen se. Les femelles porteuses de ces mutations sont hypogonadiques et st riles parce que les follicules ovariens ne m rissent pas ; les m les pr sentent des degr s variables de spermatogen se r duite, probablement en raison d'une alt ration de la fonction des cellules de Sertoli. Parce que les cellules de Sertoli produisent de l'inhibine B, un inhibiteur de la FSH, des l sions tubulaires s minif res (par exemple, par rayonnement) Les troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin 2360 provoquent une augmentation s lective de la FSH. La testost rone atteint des concentrations tr s lev es localement dans les testicules et est essentielle pour la spermatogen se. Les actions coop ratives de la FSH et de la testost rone sont importantes dans la progression de la m iose et de la spermiation. La FSH et la testost rone r gulent la survie des cellules germinales via les m canismes apoptotiques intrins ques et extrins ques. La FSH peut galement jouer un r le important dans le soutien de la spermatogonie. L'ARN h licase testiculaire r gul e par la gonadotrophine (GRTH/DDX25), une h licase ARN r gul e par la gonadotrophine/androg ne sp cifique aux testicules, est pr sente dans les cellules germinales et les cellules de Leydig et peut tre un facteur important dans la r gulation paracrine du d veloppement des cellules germinales. Plusieurs cytokines et facteurs de croissance sont galement impliqu s dans la r gulation de la spermatogen se par les m canismes paracrine et autocrine. Un certain nombre de mod les de souris knock-out pr sentent une alt ration du d veloppement des cellules germinales ou de la spermatogen se, pr sageant d' ventuelles mutations associ es l'infertilit masculine. Le chromosome Y humain contient une petite r gion pseudo-autosomique qui peut se recombiner avec des r gions homologues du chromosome X. La majeure partie du chromosome Y ne se recombine pas |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | avec le chromosome X et est appel e la r gion sp cifique au m le du Y (MSY). Le MSY contient 156 unit s de transcription qui codent pour 26 prot ines, dont neuf familles de g nes multicopies sp cifiques de Y ; beaucoup de ces g nes sp cifiques de Y sont galement sp cifiques aux testicules et n cessaires la spermatogen se. Les microd l tions de plusieurs g nes du facteur d'azoospermie du chromosome Y (AZF) (par exemple, motif de liaison l'ARN, RBM ; d l t dans l'azoospermie, DAZ) sont associ es l'oligospermie ou l'azoospermie. Les options de traitement de l'infertilit masculine ont consid rablement augment ces derni res ann es. L'hypogonadisme secondaire se pr te tr s bien au traitement par la GnRH pulsatile ou les gonadotrophines (voir ci-dessous). Les technologies de procr ation assist e telles que la f condation in vitro (FIV) et l'injection intracytoplasmique de spermatozo des (ICSI) ont offert de nouvelles opportunit s aux patients pr sentant une insuffisance testiculaire primaire et des troubles du transport des spermatozo des. Le choix des options de traitement initiales d pend de la concentration et de la motilit des spermatozo des. La prise en charge attendue doit tre tent e initialement chez les hommes pr sentant une infertilit masculine l g re (num ration des spermatozo des de 15 20 106/mL et motilit normale). L'infertilit mod r e du facteur masculin (10 15 106/mL et 20-40 % de motilit ) doit commencer par une ins mination intra-ut rine seule ou en combinaison avec un traitement de la partenaire f minine avec du clomiph ne ou des gonadotrophines, mais elle peut n cessiter une FIV avec ou sans ICSI. Pour les hommes pr sentant un d faut grave (num ration des spermatozo des <10 106/mL, motilit de 10 %), une FIV avec ICSI ou sperme de donneur doit tre utilis e. L'histoire devrait se concentrer sur les stades de d veloppement tels que la pubert et les pouss es de croissance, ainsi que sur les v nements d pendants des androg nes tels que les rections t t le matin, la fr quence et l'intensit des pens es sexuelles et la fr quence de la masturbation ou des rapports sexuels. Bien que la libido et la fr quence globale des actes sexuels diminuent chez les hommes d ficients en androg nes, les jeunes hommes hypogonadiques peuvent obtenir des rections en r ponse des stimuli rotiques visuels. Les hommes pr sentant une carence en androg nes acquise signalent souvent une diminution de l' nergie et une irritabilit accrue. L'examen physique doit se concentrer sur les caract ristiques sexuelles secondaires telles que la croissance des cheveux, la gyn comastie, le volume testiculaire, la prostate, la taille et les proportions corporelles. Les proportions eunucho des sont d finies comme une port e de bras >2 cm sup rieure la hauteur et sugg rent qu'une carence en androg nes s'est produite avant la fusion piphysaire. La croissance des poils dans les r gions du visage, de l'aisselle, de la poitrine et du pubis d pend des androg nes ; cependant, les changements peuvent ne pas tre perceptibles moins qu'une carence en androg nes ne soit grave et prolong e. L'ethnicit influence galement l'intensit de la croissance des cheveux (chap. 68). Le volume testiculaire est mieux valu l'aide d'un orchidom tre Prader. La longueur des testicules varie de 3,5 5,5 cm, ce qui correspond un volume de 12 25 ml. L' ge avanc n'influence pas la taille des testicules, bien que la consistance devienne moins ferme. Les hommes asiatiques ont g n ralement des testicules plus petits que les Europ ens de l'Ouest, ind pendamment des diff rences de taille corporelle. En raison de son r le possible dans l'infertilit , la pr sence de varicoc le doit tre recherch e par palpation lorsque le patient est debout ; elle est plus fr quente sur le c t gauche. Les patients atteints du syndrome de Klinefelter ont des volumes testiculaires nettement r duits (1 2 mL). Dans l'hypogonadisme hypogonadotrope cong nital, les volumes testiculaires fournissent un bon indice du degr de carence en gonadotrophines et de la probabilit de r ponse au traitement. La LH et la FSH sont mesur es l'aide de dosages immunoradiom triques, immunofluorom triques ou chimioluminescents deux sites, qui ont une tr s faible r activit crois e avec d'autres hormones glycoprot iques hypophysaires et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) et ont une sensibilit suffisante pour mesurer les faibles niveaux pr sents chez les patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope. Chez les hommes ayant un faible taux de testost rone, un taux de LH peut distinguer l'hypogonadisme primaire (LH lev e) de l'hypogonadisme secondaire (LH faible ou anormalement normale). Un taux de LH lev indique un d faut primaire au niveau testiculaire, alors qu'un taux de LH bas ou anormalement normal sugg re un d faut au niveau hypothalamo-hypophysaire. Les impulsions de LH se produisent environ toutes les 1 3 heures chez les hommes normau |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | x. Ainsi, les taux de gonadotrophines fluctuent et les chantillons doivent tre regroup s ou r p t s lorsque les r sultats sont quivoques. La FSH est moins pulsatile que la LH car elle a une demi-vie plus longue. L'augmentation s lective de la FSH sugg re des dommages aux tubules s minif res. L'inhibine B, un produit base de cellules de Sertoli qui supprime la FSH, est r duite avec des l sions tubulaires s minif res. L'inhibine B est un dim re avec des sous-unit s - B et est mesur e par des dosages immunologiques deux sites. Test de stimulation de la GnRH Le test de la GnRH est effectu en mesurant les concentrations de LH et de FSH l'inclusion et 30 et 60 minutes apr s l'administration intraveineuse de 100 g de GnRH. Une r ponse minimalement acceptable est une augmentation de la LH de deux fois et une augmentation de la FSH de 50 %. En p riode pr pub re ou en cas de d ficit s v re en GnRH, le gonadotrope peut ne pas r pondre un seul bolus de GnRH car il n'a pas t amorc par la GnRH hypothalamique endog ne ; chez ces patients, la r activit la GnRH peut tre restaur e par une administration chronique et pulsatile de GnRH. Avec la disponibilit de dosages sensibles et sp cifiques de la LH, les tests de stimulation de la GnRH sont rarement utilis s, sauf pour valuer la fonction gonadotrope chez les patients qui ont subi une chirurgie hypophysaire ou qui ont une l sion occupant l'espace dans la r gion hypothalamo-hypophysaire. TESTS DE TESTOST RONE Testost rone totale La testost rone totale comprend la fois la testost rone non li e et la testost rone li e aux prot ines et est mesur e par des dosages radio-immunologiques, des dosages immunom triques ou la spectrom trie de masse en tandem par chromatographie liquide (LC-MS/MS). La LC-MS/MS implique l'extraction du s rum par des solvants organiques, la s paration de la testost rone des autres st ro des par chromatographie liquide haute performance et spectrom trie de masse, et la quantification de fragments de testost rone uniques par spectrom trie de masse. LC-MS/MS fournit des mesures pr cises et sensibles des niveaux de testost rone, m me dans la gamme basse, et est en train de devenir la m thode de choix pour la mesure de la testost rone. Les laboratoires qui ont t certifi s par le Programme de normalisation hormonale pour la testost rone (HoST) des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) peuvent s'assurer que les mesures de testost rone sont pr cises et calibr es selon une norme internationale. Un seul chantillon du matin jeun fournit une bonne approximation de la concentration moyenne de testost rone avec la r alisation que les niveaux de testost rone fluctuent en r ponse la LH pulsatile. La testost rone est g n ralement plus faible en fin d'apr s-midi et est r duite par une maladie aigu . La concentration de testost rone chez les jeunes hommes en bonne sant varie de 300 1000 ng/dL dans la plupart des laboratoires, et des efforts sont en cours pour g n rer des plages de r f rence harmonis es bas es sur la population qui peuvent tre appliqu es tous les laboratoires certifi s CDC. Les modifications des niveaux de SHBG dues au vieillissement, l'ob sit , au diab te sucr , l'hyperthyro die, certains types de m dicaments ou une maladie chronique ou cong nitale peuvent affecter les niveaux totaux de testost rone. Les facteurs h r ditaires contribuent de mani re substantielle la variation des taux de testost rone au niveau de la population, et des tudes d'association l' chelle du g nome ont r v l que les polymorphismes du g ne SHBG contribuaient de mani re importante la variation des taux de testost rone. Mesure des taux de testost rone non li e La plupart de la testost rone circulante est li e la SHBG et l'albumine ; seulement 0,5 3 % de la testost rone circulante est non li e ou libre . La concentration de testost rone non li e peut tre mesur e par dialyse d' quilibre ou calcul e partir des concentrations de testost rone totale, de SHBG et d'albumine. Des recherches r centes ont montr que la liaison de la testost rone la SHBG est un processus en plusieurs tapes qui implique une homoallost rie complexe dans le dim re de la SHBG ; un nouveau mod le allost rique de liaison de la testost rone aux dim res de la SHBG fournit de bonnes estimations des concentrations de testost rone libre. Il a t d montr que la loi pr c dente des quations d'action de masse bas es sur des mod les lin aires de liaison de la testost rone la SHBG tait erron e. Les m thodes analogiques de traceur sont relativement peu co teuses et pratiques, mais elles sont inexactes. La testost rone biodisponible fait r f rence la testost rone non li e plus la testost rone qui est vaguement li e l'albumine ; elle peut tre d termin e par la m thode de pr cipitation au sulfate d'ammonium. test de stimulation hCG Le test de stimulation hCG est effectu en administrant une injection unique de 1 500 4 000 UI d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'hCG par voie intramusculaire et en mesurant les taux de testost rone l'inclusion et 24, 48, 72 et 120 h apr s l'injection d'hCG. Un sch ma alternatif implique trois injections de 1500 unit s d'hCG sur des jours successifs et la mesure des taux de testost rone 24 h apr s la derni re dose. Une r ponse acceptable l'hCG est un doublement de la concentration de testost rone chez les hommes adultes. Chez les gar ons pr pub res, une augmentation de la testost rone >150 ng/dL indique la pr sence de tissu testiculaire. Aucune r ponse ne peut indiquer une absence de tissu testiculaire ou une alt ration marqu e de la fonction des cellules de Leydig. La mesure du mis, un produit cellulaire de Sertoli, est galement utilis e pour d tecter la pr sence de testicules chez les gar ons pr pub res atteints de cryptorchidie. L'analyse du sperme est l' tape la plus importante dans l' valuation de l'infertilit masculine. Les chantillons sont pr lev s par masturbation apr s une p riode d'abstinence de 2 3 jours. Les volumes de sperme et les concentrations de sperme varient consid rablement chez les hommes fertiles, et plusieurs chantillons peuvent tre n cessaires avant de conclure que les r sultats sont anormaux. L'analyse doit tre effectu e dans l'heure qui suit le pr l vement. En utilisant des chantillons de sperme provenant de plus de 4 500 hommes dans 14 pays, dont les partenaires avaient un d lai de gestation inf rieur 12 mois, l'Organisation mondiale de la sant (OMS) a g n r les limites de r f rence unilat rales suivantes pour les param tres du sperme : volume de sperme, 1,5 ml ; nombre total de spermatozo des, 39 millions par jaculat ; concentration de spermatozo des, 15 millions/ml ; vitalit , 58 % vivante ; motilit progressive, 32 % ; motilit totale (progressive + non progressive), 40 % ; formes morphologiquement normales, 4,0 %. Certains hommes avec un faible nombre de spermatozo des sont n anmoins fertiles. Une vari t de tests de la fonction spermatique peut tre effectu e dans des laboratoires sp cialis s, mais ceux-ci ajoutent relativement peu aux options de traitement. La biopsie testiculaire est utile chez certains patients atteints d'oligospermie ou d'azoospermie comme aide au diagnostic et indication de la faisabilit du traitement. l'aide d'une anesth sie locale, une biopsie par aspiration l'aiguille fine est effectu e pour aspirer le tissu pour l'histologie. Alternativement, des biopsies ouvertes peuvent tre effectu es sous anesth sie locale ou g n rale lorsque plus de tissu est n cessaire. Une biopsie normale chez un homme azoospermique avec un taux de FSH normal sugg re une obstruction du canal d f rent, qui peut tre corrig e chirurgicalement. Les biopsies sont galement utilis es pour r colter le sperme pour l'ICSI et pour classer des troubles tels que l'hypospermatogen se (tous les stades pr sents mais en nombre r duit), l'arr t des cellules germinales (g n ralement au stade de spermatocyte primaire) et le syndrome de Sertoli (cellules germinales absentes) ou l'hyalinisation (scl rose avec l ments cellulaires absents). voir chap. L'apparition et le rythme de la pubert varient consid rablement dans la population g n rale et sont affect s par des facteurs g n tiques et environnementaux. Bien qu'une partie de la variance dans le moment de la pubert s'explique par des facteurs h r ditaires, les g nes impliqu s restent inconnus. La pubert chez les gar ons avant l' ge de 9 ans est consid r e comme pr coce. La pr cocit isosexuelle fait r f rence au d veloppement sexuel pr matur compatible avec le sexe ph notypique et comprend des caract ristiques telles que le d veloppement des poils du visage et la croissance phallique. La pr cocit isosexuelle est divis e en causes d'exc s d'androg nes ind pendantes des gonadotrophines et ind pendantes des gonadotrophines (tableau 411-1). La pr cocit h t rosexuelle fait r f rence au d veloppement pr matur de caract ristiques strog niques chez les gar ons, telles que le d veloppement des seins. Pubert pr coce d pendante de la gonadotrophine Ce trouble, appel pubert pr coce centrale (PPC), est moins fr quent chez les gar ons que chez les filles. Elle est caus e par l'activation pr matur e du g n rateur d'impulsions GnRH, parfois en raison de l sions du syst me nerveux central (SNC) telles que les hamartomes hypothalamiques, mais elle est souvent idiopathique. La PPC est caract ris e par des taux de gonadotrophines qui sont anormalement lev s en fonction de l' ge. Parce qu'un amor age hypophysaire s'est produit, la GnRH provoque des r ponses LH et FSH typiques de celles observ es la pubert ou chez l'adulte. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) doit tre r alis e pour exclure une masse, un d faut structurel, une infection ou un processus inflammatoire. Des mutations dans MKRN3, un g ne imprim codant pour la prot ine 3 de la makorine, qui est exprim e uniquement partir de l'all le h rit paternellement, ont |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t associ es la CPP. Pubert pr coce ind pendante des gonadotrophines Dans la pubert pr coce ind pendante des gonadotrophines, les androg nes du testicule ou de la surr nale sont augment s, mais les gonadotrophines sont faibles. Ce groupe de troubles comprend les tumeurs s cr tant de l'hCG ; l'hyperplasie cong nitale des surr nales ; les tumeurs des testicules, des surr nales et des ovaires produisant des st ro des sexuels ; l'administration accidentelle ou d lib r e de st ro des sexuels exog nes ; l'hypothyro die ; et l'activation de mutations du r cepteur LH ou de la sous-unit Gs . CAuSES of PRECoCiouS oR DElAyED PubERTy in boyS I. Maturation sexuelle acc l r e A. Gonadotrophine-d pendante 1. 2. 3. B. Ind pendant de la gonadotrophine 1. 2. 3. 4. 5. II. A. Retard constitutionnel de croissance et de pubert B. 1. 2. 3. C. Tumeurs du SNC et leur traitement (radioth rapie et chirurgie) D. Causes hypothalamo-hypophysaires de l'insuffisance pubertaire (faible taux de gonadotrophines) 1. 2. a. b. E. Causes gonadiques de l'insuffisance pubertaire (gonadotrophines lev es) 1. 2. 3. 4. 5. F. SIA partiel Abr viations : SNC, syst me nerveux central ; GnRH, hormone de lib ration des gonadotrophines ; hCG, gonadotrophine chronique humaine ; LH, hormone lut inisante. Troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin 2362 precociouS puBerty familial limit aux hommes galement appel e testotoxicose, la pubert pr coce familiale limit e aux hommes est un trouble autosomique dominant caus par des mutations activatrices du r cepteur LH, conduisant une stimulation constitutive de la voie de l'AMP cyclique et la production de testost rone. Les caract ristiques cliniques comprennent l'androg nisation pr matur e chez les gar ons, l'acc l ration de la croissance dans la petite enfance et l' ge osseux avanc suivi d'une fusion piphysaire pr matur e. La testost rone est lev e et la LH est supprim e. Les options de traitement comprennent les inhibiteurs de la synth se de la testost rone (par exemple, le k toconazole), les antagonistes des AR (par exemple, le flutamide et le bicalutamide) et les inhibiteurs de l'aromatase (par exemple, l'anastrazole). syndrome mccune-alBriGHt Il s'agit d'un trouble sporadique caus par des mutations d'activation somatiques (postzygotes) dans la sous-unit Gs qui relie les r cepteurs coupl s la prot ine G aux voies de signalisation intracellulaires (Chap. 426e). Les mutations alt rent l'activit guanosine triphosphatase de la prot ine Gs , conduisant l'activation constitutive de l'ad nylyl cyclase. Comme l'activation des mutations du r cepteur LH, cela stimule la production de testost rone et provoque une pubert pr coce ind pendante des gonadotrophines. En plus de la pr cocit sexuelle, les personnes touch es peuvent avoir une autonomie dans les glandes surr nales, l'hypophyse et la thyro de. Les taches de caf au lait sont des l sions cutan es caract ristiques qui refl tent l'apparition des mutations somatiques dans les m lanocytes au cours du d veloppement embryonnaire. La dysplasie fibreuse polyostotique est caus e par l'activation de la voie du r cepteur de l'hormone parathyro dienne dans l'os. Le traitement est similaire celui des patients pr sentant des mutations activatrices du r cepteur LH. Les bisphosphonates ont t utilis s pour traiter les l sions osseuses. hyperplasie cong nitale des surr nales Les gar ons atteints d'hyperplasie cong nitale des surr nales (HCA) qui ne sont pas bien contr l s par la suppression glucocortico de de l'hormone adr nocorticotrope (ACTH) peuvent d velopper une virilisation pr matur e en raison d'une production excessive d'androg nes par la glande surr nale (Chaps. 406 et 410). La LH est faible et les testicules sont petits. Les repos surr naliens peuvent se d velopper dans le testicule de patients mal contr l s atteints d'ACH en raison de la stimulation chronique de l'ACTH ; les repos surr naliens ne n cessitent pas d'ablation chirurgicale et r gressent avec un traitement glucocortico de efficace. Certains enfants atteints de CAH peuvent d velopper une pubert pr coce d pendante des gonadotrophines avec une maturation pr coce de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, des gonadotrophines lev es et une croissance testiculaire. L'hypertrophie du sein chez les gar ons pr pub res peut r sulter d'un exc s familial d'aromatase, de tumeurs productrices d' strog nes dans la glande surr nale, de tumeurs cellules de Sertoli dans les testicules, du tabagisme la marijuana ou d' strog nes ou d'androg nes exog nes. Parfois, les tumeurs des cellules germinales qui s cr tent de l'hCG peuvent tre associ es un largissement du sein en raison d'une stimulation excessive de la production d' strog nes (voir Gyn comastie ci-dessous). Approche du patient dyspn ique Apr s v rification du d veloppemen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t pr coce, les taux s riques de LH et de FSH doivent tre mesur s pour d terminer si les gonadotrophines augmentent en fonction de l' ge chronologique (gonadotrophine-d pendante) ou si la s cr tion de st ro des sexuels se produit ind pendamment de la LH et de la FSH (gonadotrophine-ind pendante). Chez les enfants atteints de pubert pr coce ind pendante des gonadotrophes, les l sions du SNC doivent tre exclues par les ant c dents, l'examen neurologique et l'IRM de la t te. Si les causes organiques ne sont pas trouv es, il reste le diagnostic de pr cocit centrale idiopathique. Les patients pr sentant des concentrations lev es de testost rone mais supprim es de LH ont une pr cocit sexuelle ind pendante de la gonadotrophine ; chez ces patients, le sulfate de DHEA (DHEAS) et la 17 -hydroxyprogest rone doivent tre mesur s. Des niveaux lev s de testost rone et de 17 -hydroxyprogest rone sugg rent la possibilit d'une ACH due un d ficit en 21 -hydroxylase ou en 11 -hydroxylase. Si la testost rone et le DHEAS sont lev s, les tumeurs surr nales doivent tre exclues en obtenant une tomodensitom trie des glandes surr nales. Les patients pr sentant une testost rone lev e mais sans augmentation de la 17 -hydroxyprogest rone ou du DHEAS doivent subir une valuation minutieuse des testicules par palpation et chographie pour exclure une tumeur cellules de Leydig. Des mutations activatrices du r cepteur de la LH doivent tre envisag es chez les enfants pr sentant une pubert pr coce ind pendante des gonadotrophines chez lesquels l'HAC, l'abus d'androg nes et les n oplasmes surr naliens et testiculaires ont t exclus. Chez les patients dont la cause est connue (par exemple, une l sion du SNC ou une tumeur testiculaire), le traitement doit tre dirig vers le trouble sous-jacent. Chez les patients atteints de PPC idiopathique, les analogues de la GnRH action prolong e peuvent tre utilis s pour supprimer les gonadotrophines et diminuer la testost rone, arr ter le d veloppement pubertaire pr coce, retarder la maturation osseuse acc l r e, pr venir la fermeture piphysaire pr coce, favoriser le gain de hauteur final et att nuer les cons quences psychosociales du d veloppement pubertaire pr coce sans provoquer d'ost oporose. Le traitement est plus efficace pour augmenter la taille finale de l'adulte s'il est initi avant l' ge de 6 ans. La pubert reprend apr s l'arr t de l'analogue de la GnRH. Le counseling est un aspect important de la strat gie globale de traitement. Chez les enfants atteints de pubert pr coce ind pendante des gonadotrophines, des inhibiteurs de la st ro dogen se, tels que le k toconazole, et des antagonistes des AR ont t utilis s de mani re empirique. Il a t rapport que le traitement long terme par la spironolactone (un faible antagoniste des androg nes) et le k toconazole normalisait le taux de croissance et la maturation osseuse et am liorait la taille pr vue dans de petits essais non randomis s chez des gar ons ayant une pubert pr coce familiale limit e aux hommes. Les inhibiteurs de l'aromatase, tels que la testolactone et le l trozole, ont t utilis s en compl ment d'un traitement antiandrog nique et analogue de la GnRH chez les enfants atteints de pubert pr coce familiale limit e aux hommes, de CAH et de syndrome de McCune-Albright. La pubert est retard e chez les gar ons si elle ne s'est pas produite avant l' ge de 14 ans, un ge qui est de 2 2,5 carts types au-dessus de la moyenne pour les enfants en bonne sant . La pubert tardive est plus fr quente chez les gar ons que chez les filles. Il existe quatre principales cat gories de retard de pubert : (1) retard constitutionnel de croissance et de pubert (~60 % des cas) ; (2) hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel caus par une maladie syst mique ou une malnutrition (~20 % des cas) ; (3) hypogonadisme hypogonadotrope caus par des anomalies g n tiques ou acquises dans la r gion hypothalamo-hypophysaire (~10 % des cas) ; et (4) Hypogonadisme hypergonadotrope secondaire une insuffisance gonadique primaire (~15 % des cas) (Tableau 411-1). L'hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel est plus fr quent chez les filles que chez les gar ons. Des causes permanentes d'hypogonadisme hypogonadotrope ou hypergonadotrope sont identifi es chez >25 % des gar ons pr sentant un retard de pubert . Approche du patient dyspn ique Tout ant c dent de maladie syst mique, de troubles de l'alimentation, d'exercice excessif, de probl mes sociaux et psychologiques et de sch mas anormaux de croissance lin aire pendant l'enfance doit tre v rifi . Les gar ons ayant un retard pubertaire peuvent avoir une immaturit motionnelle et physique par rapport leurs pairs, ce qui peut tre une source d'anxi t . L'examen physique doit se concentrer sur la taille ; l'envergure des bras ; le poids ; les champs visuels ; et les caract ristiques sexuelles secondaires, y compris la croissance des cheveux, le volume testiculaire, la taille |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | des phalles et la rougeur et l'amincissement du scrotum. La taille des testicules >2,5 cm indique g n ralement que l'enfant est entr dans la pubert . Le principal d fi diagnostique consiste distinguer les personnes pr sentant un retard constitutionnel, qui progresseront travers la pubert un ge plus avanc , de celles pr sentant un processus pathologique sous-jacent. Un retard constitutionnel doit tre suspect lorsqu'il y a des ant c dents familiaux et lorsqu'il y a un retard d' ge osseux et de petite taille. L'amor age hypophysaire par GnRH pulsatile est n cessaire avant que la LH et la FSH ne soient synth tis es et s cr t es normalement. Ainsi, des r ponses mouss es la GnRH exog ne peuvent tre observ es chez les patients pr sentant un retard constitutionnel, un d ficit en GnRH ou des troubles hypophysaires (voir Test de stimulation de la GnRH ci-dessus). D'autre part, les niveaux basaux normaux de gonadotrophines ou une r ponse normale la GnRH exog ne sont compatibles avec un stade pr coce de la pubert , qui est souvent annonc par la s cr tion nocturne de GnRH. Ainsi, le retard constitutionnel est un diagnostic d'exclusion qui n cessite une valuation continue jusqu'au d but de la pubert et de la pouss e de croissance. Si le traitement est jug appropri , il peut commencer par 25 50 mg d' nanthate de testost rone ou de cypionate de testost rone toutes les 2 semaines, ou en utilisant un patch de testost rone de 2,5 mg ou un gel de testost rone de 25 mg. tant donn que l'aromatisation de la testost rone en strog nes est obligatoire pour m dier les effets des androg nes sur la fusion piphysaire, un traitement concomitant avec des inhibiteurs de l'aromatase peut permettre d'atteindre une plus grande taille finale l' ge adulte. Le traitement la testost rone doit tre interrompu apr s 6 mois pour d terminer si la s cr tion endog ne de LH et de FSH s'est produite. D'autres causes de retard de pubert doivent tre envisag es lorsqu'il existe des caract ristiques cliniques associ es ou lorsque les gar ons n'entrent pas spontan ment dans la pubert apr s un an d'observation ou de traitement. La r assurance sans traitement hormonal est appropri e pour de nombreuses personnes avec un retard constitutionnel pr sum de la pubert . Cependant, l'impact du retard de croissance et de la progression pubertaire sur les relations sociales et les performances scolaires d'un enfant doit tre pes . En outre, les gar ons pr sentant un retard constitutionnel de la pubert sont moins susceptibles d'atteindre leur plein potentiel de taille g n tique et ont une masse osseuse totale r duite l' ge adulte, principalement en raison de l' troitesse des os des membres et des vert bres la suite d'une alt ration de l'expansion p riostique pendant la pubert . L'administration d'une th rapie androg nique aux gar ons pr sentant un retard constitutionnel n'affecte pas la taille finale, et lorsqu'elle est administr e avec un inhibiteur de l'aromatase, elle peut am liorer la taille finale. Parce que la LH et la FSH sont des hormones trophiques pour les testicules, une alt ration de la s cr tion de ces gonadotrophines hypophysaires entra ne un hypogonadisme secondaire, caract ris par une faible testost rone dans le cadre d'une faible LH et FSH. Les personnes pr sentant la d ficience la plus grave pr sentent une absence totale de d veloppement pubertaire, d'infantilisme sexuel et, dans certains cas, d'hypospadias et de testicules non descendus. Les patients pr sentant un d ficit partiel en gonadotrophines ont retard ou arr t le d veloppement sexuel. Les profils s cr toires de la LH sur 24 heures sont h t rog nes chez les patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope, refl tant des anomalies variables de la fr quence ou de l'amplitude du pouls de la LH. Dans les cas graves, la LH basale est faible et il n'y a pas d'impulsions de LH. Un sous-ensemble plus petit de patients a des impulsions LH de faible amplitude ou une fr quence d'impulsion nettement r duite. De temps en temps, seules les impulsions LH entra n es par le sommeil se produisent, rappelant le sch ma observ dans Les d buts L'hypogonadisme hypogonadotrope peut tre class en troubles cong nitaux et acquis. Les troubles cong nitaux impliquent le plus souvent une carence en GnRH, ce qui entra ne une carence en gonadotrophines. Les troubles acquis sont beaucoup plus fr quents que les troubles cong nitaux et peuvent r sulter d'une vari t de l sions de masse sellar ou de maladies infiltrantes de l'hypothalamus ou de l'hypophyse. Troubles cong nitaux associ s une carence en gonadotrophines L'hypogonadisme hypogonadotrope cong nital est un groupe h t rog ne de troubles caract ris s par une diminution de la s cr tion de gonadotrophines et un dysfonctionnement testiculaire, soit en raison d'une alt ration de la fonction du g n rateur de pouls GnRH, soit en raison du gonadotrope. Les troubles caract ris s par un d ficit en GnRH repr sent |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent une famille de troubles oligog niques dont le ph notype couvre un large spectre. Certaines personnes atteintes de d ficit en GnRH peuvent souffrir d'une absence totale de d veloppement pubertaire, tandis que d'autres peuvent manifester divers degr s de d ficit en gonadotrophines et de retard pubertaire, et un sous-ensemble porteur des m mes mutations que les membres de leur famille affect s peut m me avoir une fonction reproductive normale. Chez environ 10 % des hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique, une inversion du d ficit en gonadotrophines peut survenir l' ge adulte apr s un traitement par st ro des 2363. En outre, une petite fraction d'hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique peut pr senter une carence en androg nes et une infertilit l' ge adulte apr s avoir connu un d veloppement pubertaire apparemment normal. Le stress nutritionnel, motionnel ou m tabolique peut d masquer une carence en gonadotrophines et un dysfonctionnement de la reproduction (analogue l'am norrh e hypothalamique) chez certains patients qui pr sentent des mutations dans les g nes candidats mais qui avaient auparavant une fonction reproductive normale. Le ph notype clinique peut inclure une anosmie ou une hyposmie isol e. Ces variations frappantes dans la pr sentation ph notypique de la d ficience en GnRH ont mis en vidence le r le important de l'oligog nicit et des interactions g ne-g ne et g ne-environnement dans la formation du ph notype clinique. Des mutations dans un certain nombre de g nes impliqu s dans le d veloppement et la migration des neurones GnRH ou dans la r gulation de la s cr tion de GnRH ont t li es un d ficit en GnRH, bien que le d faut g n tique reste insaisissable dans pr s des deux tiers des cas. L'hypogonadisme hypogonadotrope familial peut tre transmis sous forme de trait li l'X (20 %), autosomique r cessif (30 %) ou autosomique dominant (50 %). Certaines personnes atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique (HI) ont des mutations sporadiques dans les m mes g nes qui causent des formes h r ditaires de la maladie. Les d fauts g n tiques associ s la d ficience en GnRH peuvent tre commod ment class s comme anosmiques (syndrome de Kallmann) ou normosmiques (tableau 411-2), bien que l'apparition de formes anosmiques et normosmiques de d ficience en GnRH dans les m mes familles sugg re une similitude des m canismes physiopathologiques. Le syndrome de Kallmann, la forme anosmique du d ficit en GnRH, peut r sulter de mutations dans un ou plusieurs g nes associ s la morphogen se olfactive du bulbe et de la migration des neurones GnRH depuis leur origine dans la r gion du placode olfactif, le long de l' chafaudage tabli par les nerfs olfactifs, travers la plaque cribriforme jusqu' leur emplacement final dans la r gion pr optique de l'hypothalamus. Ainsi, des mutations de KAL1, FGF8, FGFR1, NELF, PROK2, PROK2R et CHD7 ont t d crites chez des patients atteints du syndrome de Kallmann. Une forme li e l'X de l'IHH est caus e par des mutations dans le g ne KAL1, qui code pour l'anosmine, une prot ine qui intervient dans la migration des prog niteurs neuronaux du bulbe olfactif et des neurones producteurs de GnRH. Ces personnes pr sentent un d ficit en GnRH et des combinaisons variables d'anosmie ou d'hyposmie, d'anomalies r nales et d'anomalies neurologiques, y compris des mouvements de miroir. Des mutations dans le g ne FGFR1 provoquent une forme autosomique dominante d'hypogonadisme hypogonadotrope qui ressemble cliniquement au syndrome de Kallmann ; des mutations dans son ligand putatif, le produit g nique FGF8, ont galement t associ es l'IHH. La prokin ticine 2 (PROK2) code galement pour une prot ine impliqu e dans la migration et le d veloppement des neurones olfactifs et GnRH. Des mutations r cessives dans PROK2 ou dans son r cepteur, PROKR2, ont t associ es la fois des formes anosmiques et normosmiques d'hypogonadisme hypogonadotrope. Le d ficit normosmique en GnRH r sulte de d fauts dans la s cr tion pulsatile de GnRH, sa r gulation ou son action sur le gonadotrope et a t associ des mutations dans GnRHR, GNRH1, KISS1R, TAC3, TACR3 et NROB1 (DAX1). Certaines mutations, telles que celles de PROK2, PROKR2 et CHD7, ont t associ es la fois aux formes anosmique et normosmique de l'IHH. Les mutations GnRHR, la cause identifiable la plus fr quente d'HI normosmique, repr sentent ~40 % des cas autosomiques r cessifs et 10 % des cas sporadiques d'hypogonadisme hypogonadotrope. Ces patients ont diminu la r ponse de la LH la GnRH exog ne. Certaines mutations des r cepteurs modifient l'affinit de liaison la GnRH, permettant des r ponses apparemment normales aux doses pharmacologiques de GnRH exog ne, tandis que d'autres mutations peuvent modifier la transduction du signal en aval de la liaison hormonale. Des mutations du g ne GnRH1 ont galement t rapport es chez des patients atteints d'hypogonadisme hypog |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | onadotrope, bien qu'elles soient rares. Le r cepteur coupl la prot ine G KISS1R (GPR54) et son ligand apparent , la kisspeptine (KISS1), sont des r gulateurs importants de la maturation sexuelle chez les primates. Les mutations r cessives dans GPR54 provoquent un d ficit en gonadotrophine sans anosmie. Les patients conservent leur r activit la GnRH exog ne, sugg rant une anomalie dans les voies neuronales contr lant la lib ration de la GnRH. Les g nes codant pour la neurokinine B (TAC3), qui est impliqu e dans l'activation pr f rentielle de la lib ration de GnRH au d but du d veloppement, et son r cepteur (TAC3R) ont t impliqu s Troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin A. Hypogonadisme hypogonadotrope d une d ficience en GnRH A1. D ficit en GnRH associ l'hyposmie ou l'anosmie KAL1 Xp22 Anosmie li e l'X, ag n sie r nale, synkin sie, fente labiale/palatine, anomalies oculomotrices/visuospatiales, malformations intestinales NELF 9q34.3 AR Anosmie, hypogonadisme hypogonadotrope FGFR1 8p11-p12 AD Anosmie, fente labiale/palatine, synkin sie, syndactylie PROK2R 20p12.3 Variable AR CHD7 8q12.1 Anosmie, autres caract ristiques du syndrome de CHARGE A2. D ficit en GnRH avec un sens normal de l'odorat GNRHR 4q21 AR Aucun GnRH1 8p21 AR Aucun KISS1R 19p13 AR Aucun TAC3 12q13 AR Microphallus, cryptorchidie, inversion du d ficit en GnRH TAC3R 4q25 AR Microphallus, cryptorchidie, inversion B. Hypogonadisme hypogonadotrope non d une d ficience en GnRH Abr viations : ACTH, hormone adr nocorticotrope ; AD, autosomal dominant ; AR, autosomal r cessif ; CHARGE, colobome oculaire, atr sie choanale, retard de croissance et de d veloppement, anomalies g nito-urinaires, anomalies de l'oreille ; CPHD, d ficit combin en hormone hypophysaire ; DAX1, inversion du sexe sensible au dosage, hypoplasie surr nale cong nitale, chromosome X ; FGFR1, r cepteur du facteur de croissance des fibroblastes 1 ; FSH, hormone folliculo-stimulante ; FSH , hormone folliculo-stimulante -sous-unit ; GH, hormone de croissance ; GnRH, hormone de lib ration de gonadotrophine ; GNRHR, r cepteur de l'hormone de lib ration de gonadotrophine ; GPR54, r cepteur coupl la prot ine G 54 ; HESX1, g ne de la bo te hom o exprim dans les cellules souches embryonnaires 1 ; KAL1, g ne de l'intervalle-1 ; LEP, leptine ; LepR, r cepteur de la leptine ; LH, hormone lut inisante ; LH , hormone lut inisante -subunit ; LH3, g ne Limobox la maison 3 ; NELF, LHHR nasale ; facteur PC1, prohormone de conversion ; PROK2, prokine 2P1, Proph te ; Pit1, facteur st ro dienique 1 ; TAC3, r cepteur tachykininique ; TACkinine 3. dans certaines familles avec IHH normosmique. Des mutations dans plus d'un g ne (dig nicit ou oligog nicit ) peuvent contribuer l'h t rog n it clinique chez les patients atteints d'HI. L'hypogonadisme hypogonadotrope li l'X se produit galement dans l'hypoplasie surr nale cong nitale, un trouble caus par des mutations du g ne DAX1, qui code pour un r cepteur nucl aire dans la glande surr nale et l'axe de reproduction. L'hypoplasie surr nale cong nitale est caract ris e par un d veloppement absent de la zone adulte du cortex surr nalien, entra nant une insuffisance surr nalienne n onatale. La pubert ne se produit g n ralement pas ou est arr t e, refl tant des degr s variables de carence en gonadotrophines. Bien que la diff renciation sexuelle soit normale, la plupart des patients pr sentent une dysg n se testiculaire et une alt ration de la spermatogen se malgr le remplacement des gonadotrophines. Moins fr quemment, l'hypoplasie cong nitale surr nale, l'inversion sexuelle et l'hypogonadisme hypogonadotrope peuvent tre caus s par des mutations du facteur st ro dog ne 1 (SF1). Rarement, des mutations r cessives du g ne LH ou FSH ont t d crites chez des patients pr sentant des d ficiences s lectives de ces gonadotrophines. Chez environ 10 % des hommes atteints de HI, une inversion de la d ficience en gonadotrophines peut survenir l' ge adulte. En outre, une petite fraction d'hommes atteints d'HI peut pr senter une carence en androg nes et une infertilit l' ge adulte apr s avoir connu un d veloppement pubertaire apparemment normal. Un certain nombre de facteurs de transcription hom odomaine sont impliqu s dans le d veloppement et la diff renciation des cellules productrices d'hormones sp cialis es dans l'hypophyse (Tableau 411-2). Les patients pr sentant des mutations de PROP1 pr sentent un d ficit combin en hormone hypophysaire qui comprend la GH, la prolactine (PRL), l'hormone stimulant la thyro de (TSH), la LH et la FSH, mais pas l'ACTH. Les mutations de LHX3 provoquent un d ficit combin en hormone hypophysaire en association avec la rigidit de la colonne cervicale. Les mutations HESX1 provoquent une dysplasie septo-optique et un d ficit combin en hormone hypophysaire. Le syndrome de Prader-Willi est caract ris par l'ob sit , la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | musculature hypotonique, le retard mental, l'hypogonadisme, la petite taille et les petites mains et pieds. Le syndrome de Prader-Willi est un trouble de l'empreinte g nomique caus par des d l tions de la partie proximale de la r gion 15q11-15q13 du chromosome paternel, qui contient un centre d'empreinte bipartite, une disomie uniparentale des all les maternels ou des mutations des g nes/loci impliqu s dans l'empreinte (chapitre 83e). Le syndrome de Laurence-Moon est un trouble autosomique r cessif caract ris par l'ob sit , l'hypogonadisme, le retard mental, la polydactylie et la r tinite pigmentaire. Des mutations r cessives de la leptine, ou de son r cepteur, provoquent une ob sit s v re et un arr t pubertaire, apparemment en raison d'un d ficit hypothalamique en GnRH (Chap. 415e). Troubles hypogonadotropes acquis maladie grave, sTress, malnuTri-Tion et exercice physique Ces facteurs peuvent entra ner une carence r versible en gonadotrophines. Bien que la carence en gonadotrophines et le dysfonctionnement de la reproduction soient bien document s dans ces conditions chez les femmes, les hommes pr sentent des r ponses similaires mais moins prononc es. Contrairement aux femmes, la plupart des coureurs masculins et autres athl tes d'endurance ont des niveaux normaux de gonadotrophines et de st ro des sexuels, malgr une faible graisse corporelle et des exercices intensifs fr quents. Les niveaux de testost rone diminuent au d but de la maladie et se r tablissent pendant la r cup ration. L'ampleur de la suppression des gonadotrophines est g n ralement corr l e la gravit de la maladie. Bien que l'hypogonadisme hypogonadotrope soit la cause la plus fr quente de carence en androg nes chez les patients atteints d'une maladie aigu , certains ont des niveaux lev s de LH et de FSH, ce qui sugg re un dysfonctionnement gonadique primaire. La physiopathologie du dysfonctionnement de la reproduction au cours d'une maladie aigu est inconnue, mais implique probablement une combinaison d'effets des cytokines et/ou des glucocortico des. Il y a une fr quence lev e de faibles niveaux de testost rone chez les patients atteints de maladies chroniques telles que l'infection par le VIH, l'insuffisance r nale terminale, la bronchopneumopathie chronique obstructive et de nombreux types de cancer et chez les patients recevant des glucocortico des. Environ 20 % des hommes infect s par le VIH avec de faibles taux de testost rone ont des taux lev s de LH et de FSH ; ces patients ont probablement un dysfonctionnement testiculaire primaire. Les 80 % restants ont des taux de LH et de FSH normaux ou faibles ; ces hommes ont un d faut hypothalamo-hypophysaire central ou un d faut double impliquant la fois le testicule et les centres hypothalamo-hypophysaires. L'atrophie musculaire est fr quente dans les maladies chroniques associ es l'hypogonadisme, ce qui entra ne galement une d bilit , une mauvaise qualit de vie et des r sultats ind sirables de la maladie. Il y a un grand int r t explorer des strat gies qui peuvent inverser la carence en androg nes ou att nuer la sarcop nie associ e aux maladies chroniques. Les hommes utilisant des opio des pour soulager le cancer ou la douleur non canc reuse ou en raison de la d pendance ont souvent des taux de testost rone et de LH supprim s et une pr valence lev e de dysfonctionnement sexuel et d'ost oporose ; le degr de suppression est li la dose et particuli rement s v re avec les opio des longue dur e d'action tels que la m thadone. Les opio des suppriment la s cr tion de GnRH et modifient la sensibilit la r tro-inhibition par les st ro des gonadiques. Les hommes qui consomment beaucoup de marijuana ont une diminution de la s cr tion de testost rone et de la production de sperme. Le m canisme de l'hypogonadisme induit par la marijuana est la diminution de la s cr tion de GnRH. La gyn comastie observ e chez les utilisateurs de marijuana peut galement tre caus e par des strog nes v g taux dans les pr parations brutes. Le traitement par privation d'androg nes chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate a t associ un risque accru de fractures osseuses, de diab te sucr , d' v nements cardiovasculaires, de fatigue, de dysfonctionnement sexuel et de mauvaise qualit de vie. oBeSity Chez les hommes souffrant d'ob sit l g re mod r e, les taux de SHBG diminuent proportionnellement au degr d'ob sit , ce qui entra ne une baisse des taux totaux de testost rone. Cependant, les niveaux de testost rone libre restent g n ralement dans la plage normale. La diminution des taux de SHBG est caus e par une augmentation de l'insuline circulante, qui inhibe la production de SHBG. Les taux d'estradiol sont plus lev s chez les hommes ob ses que chez les t moins sains et non ob ses, en raison de l'aromatisation de la testost rone en estradiol dans le tissu adipeux. La perte de poids est associ e une inversion de ces anomalies, notamment une augmentation des taux d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e testost rone totale et libre et une diminution des taux d' stradiol. Un sous-ensemble d'hommes ob ses pr sentant une ob sit mod r e s v re peut pr senter un d faut de l'axe hypothalamo-hypophysaire comme sugg r par une faible testost rone libre en l'absence de gonadotrophines lev es. La prise de poids chez les hommes adultes peut acc l rer le taux de baisse des taux de testost rone li e l' ge. Hyperprolactin mie (Voir aussi Chap. 403) Des taux lev s de PRL sont associ s un hypogonadisme hypogonadotrope. La PRL inhibe la s cr tion hypothalamique de GnRH soit directement, soit par modulation des voies dopaminergiques tub ro-infundibulaires. Une tumeur s cr trice de PRL peut galement d truire les gonadotropes environnants par invasion ou compression de la tige hypophysaire. Le traitement par agonistes dopaminergiques inverse le d ficit en gonadotrophines, bien qu'il puisse y avoir un retard par rapport la suppression du PRL. Sellar maSS leSionS Les l sions n oplasiques et non n oplasiques de l'hypothalamus ou de l'hypophyse peuvent affecter directement ou indirectement la fonction gonadotrope. Chez l'adulte, les ad nomes hypophysaires constituent la plus grande cat gorie de l sions occupant l'espace et affectant la production de gonadotrophines et d'autres hormones hypophysaires. Les ad nomes hypophysaires qui s' tendent dans la r gion suprasellaire peuvent alt rer la s cr tion de GnRH et augmenter l g rement la s cr tion de PRL (g n ralement <50 g/L) en raison d'une inhibition tonique alt r e par les voies dopaminergiques. Ces tumeurs doivent tre distingu es des prolactinomes, qui s cr tent g n ralement des niveaux de PRL plus lev s. La pr sence de diab te insipide sugg re la possibilit d'un craniopharyngiome, d'un trouble infiltrant ou d'autres l sions hypothalamiques (chap. 404). HemocHromatoSiS (Voir aussi Chap. 428) L'hypophyse et les testicules peuvent tre affect s par un d p t excessif de fer. Cependant, le d faut hypophysaire est la l sion pr dominante chez la plupart des patients atteints d'h mochromatose et d'hypogonadisme. Le diagnostic d'h mochromatose est sugg r par l'association d'une d coloration cutan e caract ristique, d'un largissement ou d'un dysfonctionnement h patique, d'un diab te sucr , d'une arthrite, de d fauts de conduction cardiaque et d'un hypogonadisme. Les causes courantes de dysfonctionnement testiculaire primaire comprennent le syndrome de Klinefelter, la cryptorchidie non corrig e, la chimioth rapie du cancer, la radioth rapie des testicules, les traumatismes, la torsion, l'orchite infectieuse, l'infection par le VIH, le syndrome anorchidien et la dystrophie myotonique. Les troubles testiculaires primaires peuvent tre associ s une alt ration de la spermatogen se, une diminution de la production d'androg nes, ou aux deux. Voir le chapitre 410 pour les troubles du d veloppement des testicules, de la synth se des androg nes et de l'action des androg nes. Syndrome de Klinefelter (Voir aussi Chap. 410) Le syndrome de Klinefelter est le trouble chromosomique le plus fr quent associ au dysfonctionnement testiculaire et l'infertilit masculine. Elle survient chez environ 1 homme n vivant sur 600. L'azoospermie est la r gle chez les hommes atteints du syndrome de Klinefelter qui ont le caryotype 47,XXY ; cependant, les hommes atteints de mosa cisme peuvent avoir des cellules germinales, en particulier un plus jeune ge. Le ph notype clinique du syndrome de Klinefelter peut tre h t rog ne, peut- tre en raison du mosa sme, des polymorphismes du g ne AR, des niveaux variables de testost rone ou d'autres facteurs g n tiques. L'histologie testiculaire montre une hyalinisation des tubules s minif res et une absence de spermatogen se. Bien que leur fonction soit alt r e, le nombre de cellules de Leydig semble augmenter. La testost rone est diminu e et l'estradiol est augment , ce qui entra ne des caract ristiques cliniques de sous-virilisation et de gyn comastie. Les hommes atteints du syndrome de Klinefelter courent un risque accru de lupus ryth mateux syst mique, de syndrome de Sj gren, de cancer du sein, de diab te sucr , d'ost oporose, de lymphome non hodgkinien et de cancer du poumon, et un risque r duit de cancer de la prostate. La mammographie p riodique pour la surveillance du cancer du sein est recommand e pour les hommes atteints du syndrome de Klinefelter. La fertilit a t obtenue par injection intracytoplasmique de spermatozo des pr lev s chirurgicalement sur des biopsies testiculaires d'hommes atteints du syndrome de Klinefelter, y compris certains hommes atteints de la forme non mosa que du syndrome de Klinefelter. Les 2365 caryotypes 48,XXXY et 49,XXXXY sont associ s un ph notype plus s v re, un risque accru de malformations cong nitales et une intelligence inf rieure 47,XXY individus. Cryptorchidie La cryptorchidie se produit lorsqu'il y a une descente incompl te du testicule de la cavit abdominale dans le sc |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rotum. Environ 3 % des nourrissons n s terme et 30 % des pr matur s de sexe masculin ont au moins un testicule non descendu la naissance, mais la descente est g n ralement termin e au cours des premi res semaines de vie. L'incidence de la cryptorchidie est <1 % l' ge de 9 mois. Les androg nes r gulent principalement la descente inguinoscrotale des testicules par une d g n rescence du ligament craniosuspensoriel et un raccourcissement des gubernaculums, respectivement. Des mutations de l'INSL3 et de la famille r p t e riche en leucine du r cepteur 8 coupl la prot ine G (LGR8), qui r gulent la partie transabdominale de la descente testiculaire, ont t trouv es chez certains patients atteints de cryptorchidie. La cryptorchidie est associ e un risque accru de malignit , d'infertilit , de hernie inguinale et de torsion. La cryptorchidie unilat rale, m me corrig e avant la pubert , est associ e une diminution du nombre de spermatozo des, refl tant ventuellement des l sions non reconnues du testicule enti rement descendu ou d'autres facteurs g n tiques. Les preuves pid miologiques, cliniques et mol culaires soutiennent l'id e que la cryptorchidie, l'hypospadias, l'alt ration de la spermatogen se et le cancer des testicules peuvent tre causalement li s des perturbations g n tiques et environnementales courantes et sont des composantes du syndrome de dysg n se des testicules. Anomalies testiculaires acquises L'orchite virale peut tre caus e par le virus des oreillons, l' chovirus, le virus de la choriom ningite lymphocytaire et les arbovirus du groupe B. L'orchite survient chez jusqu' un quart des hommes adultes atteints d'oreillons ; l'orchite est unilat rale dans environ les deux tiers et bilat rale dans le reste. L'orchite se d veloppe g n ralement quelques jours apr s le d but de la parotidite, mais peut la pr c der. Les testicules peuvent revenir une taille et un fonctionnement normaux ou subir une atrophie. L'analyse du sperme revient la normale pour les trois quarts des hommes atteints d'une atteinte unilat rale, mais pour seulement un tiers des hommes atteints d'orchite bilat rale. Les traumatismes, y compris la torsion testiculaire, peuvent galement provoquer une atrophie secondaire des testicules. La position expos e des testicules dans le scrotum les rend sensibles aux traumatismes thermiques et physiques, en particulier chez les hommes ayant des occupations dangereuses. Les testicules sont sensibles aux dommages caus s par les radiations. Des doses >200 mGy (20 rad) sont associ es une augmentation des taux de FSH et de LH et des l sions de la spermatogonie. Apr s ~800 mGy (80 rad), une oligospermie ou une azoospermie se d veloppe et des doses plus lev es peuvent oblit rer l' pith lium germinal. La carence permanente en androg nes chez les hommes adultes est rare apr s une radioth rapie th rapeutique ; cependant, la plupart des gar ons recevant une radioth rapie testiculaire directe pour la leuc mie lymphoblastique aigu ont des taux de testost rone constamment bas. La banque de sperme doit tre envisag e avant que les patients ne subissent une radioth rapie ou une chimioth rapie. Les m dicaments interf rent avec la fonction testiculaire par plusieurs m canismes, y compris l'inhibition de la synth se de la testost rone (par exemple, le k toconazole), le blocage de l'action des androg nes (par exemple, la spironolactone), l'augmentation des strog nes (par exemple, la marijuana) ou l'inhibition directe de la spermatogen se (par exemple, la chimioth rapie). La chimioth rapie combin e pour la leuc mie aigu , la maladie de Hodgkin et les cancers des testicules et autres peut alt rer la fonction des cellules de Leydig et provoquer l'infertilit . Le degr de dysfonctionnement gonadique d pend du type d'agent chimioth rapeutique ainsi que de la dose et de la dur e du traitement. En raison des taux de r ponse lev s et du jeune ge de ces hommes, l'infertilit et la carence en androg nes sont apparues comme des complications importantes long terme de la chimioth rapie anticanc reuse. Le cyclophosphamide et les sch mas th rapeutiques combin s contenant de la procarbazine sont particuli rement toxiques pour les cellules germinales. Ainsi, 90 % des hommes atteints de lymphome de Hodgkin recevant un traitement par MOPP (m chlor thamine, vincristine, procarbazine, prednisone) d veloppent une azoospermie ou une oligozoospermie extr me ; les r gimes plus r cents qui n'incluent pas la procarbazine, tels que l'ABVD (doxorubicine, bl omycine, vinblastine, dacarbazine), sont moins toxiques pour les cellules germinales. L'alcool, lorsqu'il est consomm en exc s pendant des p riodes prolong es, diminue la testost rone, ind pendamment de la maladie du foie ou de la malnutrition. Une augmentation de l' stradiol et une diminution des taux de testost rone peuvent survenir chez les hommes prenant de la digitaline. Troubles des testicules et du syst me reproducteur mascul |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | in 2366 Les ant c dents professionnels et r cr atifs doivent tre soigneusement valu s chez tous les hommes infertiles en raison des effets toxiques de nombreux agents chimiques sur la spermatogen se. Les dangers environnementaux connus comprennent les pesticides (par exemple, la vinclozoline, le dicofol, l'atrazine), les contaminants des eaux us es (par exemple, l' thinylestradiol dans les pilules contraceptives, les tensioactifs tels que l'octylph nol, le nonyph nol), les plastifiants (par exemple, les pthalates), les ignifugeants (par exemple, les biph nyles polychlor s, les thers diph noliques polybrom s), les polluants industriels (par exemple, les m taux lourds cadmium et plomb, les dioxines, les hydrocarbures aromatiques polycycliques), les micro-ondes et les ultrasons. Dans certaines populations, la densit des spermatozo des aurait diminu de 40 % au cours des 50 derni res ann es. Les strog nes environnementaux ou les antiandrog nes peuvent tre en partie responsables. L'insuffisance testiculaire se produit galement dans le cadre d'une insuffisance auto-immune polyglandulaire (chap. 408). Les anticorps du sperme peuvent causer l'infertilit masculine isol e. Dans certains cas, ces anticorps sont des ph nom nes secondaires r sultant d'une obstruction des canaux ou d'une vasectomie. Les maladies granulomateuses peuvent affecter les testicules, et l'atrophie testiculaire survient chez 10 20 % des hommes atteints de l pre l promateuse en raison de l'invasion directe des tissus par les mycobact ries. Les tubules sont impliqu s initialement, suivis d'une endart rite et de la destruction des cellules de Leydig. La maladie syst mique peut provoquer un dysfonctionnement primaire des testicules en plus de supprimer la production de gonadotrophines. Dans la cirrhose, une anomalie testiculaire et hypophysaire combin e entra ne une diminution de la production de testost rone ind pendamment des effets toxiques directs de l' thanol. Une alt ration de l'extraction h patique de l'androst nedione surr nalienne entra ne une conversion extraglandulaire en estrone et en estradiol, ce qui supprime partiellement la LH. L'atrophie testiculaire et la gyn comastie sont pr sentes chez environ la moiti des hommes atteints de cirrhose. En cas d'insuffisance r nale chronique, la synth se des androg nes et la production de spermatozo des diminuent malgr un taux lev de gonadotrophines. Le taux lev de LH est d une clairance r duite, mais il ne r tablit pas la production normale de testost rone. Environ un quart des hommes atteints d'insuffisance r nale pr sentent une hyperprolactin mie. L'am lioration de la production de testost rone avec l'h modialyse est incompl te, mais une transplantation r nale r ussie peut ramener la fonction testiculaire la normale. L'atrophie testiculaire est pr sente chez un tiers des hommes atteints d'an mie falciforme. Le d faut peut tre au niveau testiculaire ou hypothalamo-hypophysaire. La densit des spermatozo des peut diminuer temporairement apr s une maladie f brile aigu en l'absence de changement dans la production de testost rone. L'infertilit chez les hommes atteints de la maladie coeliaque est associ e un sch ma hormonal typique de la r sistance aux androg nes, savoir des taux lev s de testost rone et de LH. Les maladies neurologiques associ es une alt ration de la fonction testiculaire comprennent la dystrophie myotonique, l'atrophie musculaire spinobulbaire et la parapl gie. Dans la dystrophie myotonique, les petits testicules peuvent tre associ s une alt ration de la spermatogen se et de la fonction des cellules de Leydig. L'atrophie musculaire spinobulbaire est caus e par une expansion des s quences r p t es de glutamine dans la r gion amino-terminale de la RA ; cette expansion alt re la fonction de la RA, mais on ne sait pas comment l'alt ration est li e aux manifestations neurologiques. Les hommes atteints d'atrophie musculaire spinobulbaire ont souvent une sous-virilisation et une infertilit comme manifestation tardive. Les l sions de la moelle pini re qui causent la parapl gie peuvent entra ner une diminution temporaire des taux de testost rone et peuvent causer des d fauts persistants dans la spermatogen se ; certains patients conservent la capacit d' rection p nienne et d' jaculation. Les mutations dans l'AR provoquent une r sistance l'action de la testost rone et de la DHT. Ces mutations li es l'X sont associ es des degr s variables de d veloppement ph notypique masculin d fectueux et de sous-virilisation (chap. 410). Bien qu'ils ne soient pas techniquement des syndromes d'insensibilit aux hormones, deux troubles g n tiques nuisent la conversion de la testost rone en st ro des sexuels actifs. Les mutations du g ne SRD5A2, qui code pour la 5 -r ductase de type 2, emp chent la conversion de la testost rone en DHT, n cessaire au d veloppement normal des organes g nitaux externes masculins. Les mutations du g ne CYP19, qui code pour l'aromat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ase, emp chent la conversion de la testost rone en estradiol. Les hommes porteurs de mutations du CYP19 pr sentent une fusion piphysaire retard e, une grande taille, des proportions eunuques et une ost oporose, ce qui est conforme aux preuves fournies par un individu d ficient en r cepteurs d' strog nes selon lesquelles ces actions de la testost rone sont m di es indirectement par les strog nes. La gyn comastie fait r f rence l' largissement du sein masculin. Elle est caus e par une action excessive des strog nes et est g n ralement le r sultat d'un rapport strog ne/androg ne accru. La vraie gyn comastie est associ e un tissu mammaire glandulaire de plus de 4 cm de diam tre et souvent sensible. L' largissement du tissu glandulaire doit tre distingu de l'exc s de tissu adipeux : le tissu glandulaire est plus ferme et contient des cordons fibreux. La gyn comastie se produit comme un ph nom ne physiologique normal chez le nouveau-n (en raison du transfert transplacentaire des strog nes maternels et placentaires), pendant la pubert (rapport strog ne/androg ne lev dans les premiers stades de la pubert ) et avec le vieillissement (augmentation du tissu adipeux et augmentation de l'activit aromatase), mais elle peut galement r sulter de conditions pathologiques associ es une carence en androg nes ou un exc s d' strog nes. La pr valence de la gyn comastie augmente avec l' ge et l'indice de masse corporelle (IMC), probablement en raison de l'activit accrue de l'aromatase dans le tissu adipeux. Les m dicaments qui modifient le m tabolisme ou l'action des androg nes peuvent galement provoquer une gyn comastie. Le risque relatif de cancer du sein est augment chez les hommes atteints de gyn comastie, bien que le risque absolu soit relativement faible. Toute cause de carence en androg nes peut entra ner une gyn comastie, refl tant un rapport strog ne/androg ne accru, car la synth se des strog nes se produit toujours par aromatisation des androg nes surr naliens et gonadiques r siduels. La gyn comastie est une caract ristique du syndrome de Klinefelter (chap. 410). Les troubles d'insensibilit aux androg nes provoquent galement une gyn comastie. La production excessive d' strog nes peut tre caus e par des tumeurs, y compris des tumeurs cellules de Sertoli isol es ou associ es au syndrome de Peutz-Jeghers ou au complexe de Carney. Les tumeurs qui produisent l'hCG, y compris certaines tumeurs testiculaires, stimulent la synth se des strog nes des cellules de Leydig. L'augmentation de la conversion des androg nes en strog nes peut tre le r sultat d'une disponibilit accrue de substrat (androst nedione) pour la formation d' strog nes extraglandulaires (CAH, hyperthyro die et tumeurs surr nales les plus f minisantes) ou d'une diminution du catabolisme de l'androst nedione (maladie du foie) de sorte que les pr curseurs d' strog nes sont shunt s en aromatase dans les sites p riph riques. L'ob sit est associ e une aromatisation accrue des pr curseurs d'androg nes en strog nes. L'activit de l'aromatase extraglandulaire peut galement tre augment e dans les tumeurs du foie ou de la glande surr nale ou rarement en tant que trouble h r ditaire. Plusieurs familles pr sentant une activit aromatase p riph rique accrue h rit e en tant que trouble autosomique dominant ou en tant que trouble li l'X ont t d crites. Dans certaines familles atteintes de ce trouble, une inversion du chromosome 15q21.2-3 provoque l'activation du g ne CYP19 par les l ments r gulateurs des g nes contigus, entra nant une production excessive d' strog nes dans la graisse et d'autres tissus extragonadiques. Les m dicaments peuvent provoquer une gyn comastie en agissant directement comme des substances strog niques (par exemple, des contraceptifs oraux, des phytoestrog nes, des digitaliques) ou en inhibant la synth se des androg nes (par exemple, le k toconazole) ou l'action (par exemple, la spironolactone). tant donn que jusqu'aux deux tiers des gar ons pub res et la moiti des hommes hospitalis s ont un tissu glandulaire palpable qui est b nin, une investigation ou une intervention d taill e n'est pas indiqu e chez tous les hommes pr sentant une gyn comastie (Fig. 411-5). En plus de l' tendue de la gyn comastie, l'apparition r cente, la croissance rapide, les tissus sensibles et l'apparition chez un sujet maigre devraient inciter plus valuation approfondie. Cela devrait inclure une histoire minutieuse du m dicament, la mesure et l'examen des testicules, l' valuation de la virilisation, l' valuation de la fonction h patique et des mesures hormonales, y compris la testost rone, l'estradiol et l'androst nedione, la LH et l'hCG. Un caryotype doit tre obtenu chez les hommes ayant de tr s petits testicules pour exclure le syndrome de Klinefelter. Malgr une valuation approfondie, l' tiologie est tablie chez moins de la moiti des patients. Lorsque la cause principale peut tre identifi e et corrig e, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l'hypertrophie mammaire dispara t g n ralement sur plusieurs mois. Cependant, si la gyn comastie est de longue dur e, la chirurgie est le traitement le plus efficace. Les indications de la chirurgie comprennent des probl mes psychologiques et/ou esth tiques graves, une croissance ou une sensibilit continue ou une suspicion de tumeur maligne. Chez les patientes souffrant de gyn comastie douloureuse et chez lesquelles une intervention chirurgicale ne peut tre effectu e, le traitement par des anti- strog nes tels que le tamoxif ne (20 mg/j) peut r duire la douleur et la taille du tissu mammaire chez plus de la moiti des patientes. Des antagonistes des r cepteurs des strog nes, le tamoxif ne et le raloxif ne, ont t rapport s dans de petits essais visant r duire la taille des seins chez les hommes atteints de gyn comastie pubertaire, bien qu'une r gression compl te de l' largissement des seins soit inhabituelle avec l'utilisation d'antagonistes des r cepteurs des strog nes. Les inhibiteurs de l'aromatase peuvent tre efficaces dans la phase prolif rative pr coce de la maladie. Cependant, dans un essai randomis chez des hommes atteints de gyn comastie tablie, l'anastrozole ne s'est pas av r plus efficace que le placebo pour r duire la taille des seins. Le tamoxif ne est efficace dans la pr vention et le traitement de l'hypertrophie mammaire et de la douleur mammaire chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate qui re oivent un traitement antiandrog ne. Augmentation de l'aromatisation des androg nes en strog nes (ob sit , f minisation des tumeurs surr nales, tumeurs cellules de Sertoli, d r gulation h r ditaire de l'aromatase) largissement du sein V ritable largissement glandulaire Masse mammaire dure ou fix e au tissu sous-jacent Apparition r cente et croissance rapide Mammographie et/ou biopsie pour exclure la malignit Suivi par des examens en s rie Augmentation de E2, T normal, rapport E2/T alt r Augmentation de hCG Exclure les tumeurs s cr trices de hCG Faible T, rapport E2/T lev Syndrome de carence en androg nes S rum T, LH, FSH, estradiol et hCG Apparition en p riode n onatale ou p ripubertale M dicaments causatifs Maladie h patique connue Taille <4 cm Preuve clinique d'une carence en androg nes Tendresse du sein Tr s petits testicules Tissus glandulaire >4 cm de diam tre Absence de m dicaments causals ou de maladie h patique Augmentation du tissu adipeux FIGURE 411-5 valuation de la gyn comastie. E2, 17 -estradiol ; hCG , gonadotrophine chorionique humaine ; T, testost rone. Un certain nombre d' tudes transversales et longitudinales (par exemple, la Baltimore Longitudinal Study of Aging, la Framingham Heart Study, la Massachusetts Male Aging Study et la European Male Aging Study) ont tabli que les concentrations de testost rone diminuent avec l' ge. Ce d clin li l' ge commence au cours de la troisi me d cennie de la vie et progresse lentement ; le taux de diminution des concentrations de testost rone est plus lev chez les hommes ob ses, les hommes atteints de maladies chroniques et ceux qui prennent des m dicaments que chez les hommes plus g s en bonne sant . Parce que les concentrations de SHBG sont plus lev es chez les hommes plus g s que chez les hommes plus jeunes, les concentrations de testost rone libre ou biodisponible diminuent avec le vieillissement dans une plus grande mesure que les concentrations totales de testost rone. Le d clin de la testost rone li l' ge est d des d fauts tous les niveaux de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire : la s cr tion pulsatile de GnRH est att nu e, la r ponse de la LH la GnRH est r duite et la r ponse testiculaire la LH est alt r e. Cependant, l'augmentation progressive de la LH avec le vieillissement sugg re que le dysfonctionnement des testicules est FIGURE 411-6 valuation de l'hypogonadisme. GnRH, hormone de lib ration des gonadotrophines ; LH, hormone lut inisante ; T, testost rone. la principale cause de la baisse des taux d'androg nes. Le terme andropause a t utilis pour d signer le d clin des concentrations de testost rone li l' ge ; ce terme est impropre car il n'y a pas de moment pr cis o les concentrations de testost rone diminuent brusquement. L'approche pour valuer l'hypogonadisme est r sum e dans la Fig. 411-6. Dans les enqu tes pid miologiques, de faibles concentrations totales et biodisponibles de testost rone ont t associ es une diminution de la masse et de la force des muscles squelettiques appendiculaires, une diminution de la fonction physique autod clar e, une masse graisseuse visc rale plus lev e, une r sistance l'insuline et un risque accru de maladie coronarienne et de mortalit , bien que les associations soient faibles. Une analyse des signes et sympt mes chez les hommes plus g s dans l' tude europ enne sur le vieillissement chez les hommes a r v l une association syndromique de sympt mes sexuels avec des niveaux de testost rone totale inf |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rieurs 320 ng/dL et des niveaux de testost rone libre inf rieurs 64 pg/mL chez les hommes plus g s vivant dans la communaut . Dans des revues syst matiques d'essais contr l s randomis s, le traitement la testost rone d'hommes g s en bonne sant pr sentant des taux de testost rone faibles ou normaux a t associ des augmentations plus importantes de la masse corporelle maigre, de la force de pr hension et de la fonction physique autod clar e par rapport au placebo. La th rapie la testost rone a galement induit une am lioration plus importante de la densit min rale osseuse vert brale mais pas f morale. Le traitement la testost rone des hommes plus g s pr sentant un dysfonctionnement sexuel et des niveaux de testost rone clairement bas am liore la libido, mais les effets de la testost rone sur la fonction rectile et la r ponse aux inhibiteurs s lectifs de la phosphodiest rase ont t incoh rents. Il n'a pas t d montr que le traitement par testost rone am liore les scores de d pression, le risque de fracture, la fonction cognitive, la r ponse aux inhibiteurs de la phosphodiest rase ou les r sultats cliniques chez les hommes plus g s. En outre, ni les risques long terme ni les avantages cliniques du traitement la testost rone chez les hommes plus g s n'ont t d montr s dans des essais suffisamment puissants. Bien qu'il n'y ait aucune preuve que la testost rone cause le cancer de la prostate, on craint que le traitement par la testost rone ne provoque la croissance des cancers subcliniques de la prostate. Le traitement par testost rone est associ un risque accru de d tection d' v nements prostatiques (Fig. 411-7). Troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin Spitzer 2012 4 70 2 70 2,06 [0,37 ; 11,63] 4,0 % Hoyos 2012 1 33 0 34 3,18 [0,13 ; 81,01] 1,1% 0,01 0,1 1 10 100 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 1,00 [0,06 ; 16,37] 1,5% Kaufman 2011 11 234 0 40 4,17 [0,24 ; 72,13] 1,5 % Jones 2011 5 108 12 112 0,40 [0,14 ; 1,19] 10,3 % Aversa 2010 0 40 1 10 0,08 [0,00 ; 2,07] 1,1% 6,05 [2,22 ; 16,51] 11,9% Kalinchenko 2010 0 113 2 71 0,12 [0,01 ; 2,59] 1,3 % Srinivas-Shankar 2010 5 138 2 136 2,52 [0,48 ; 13,21] 4,4 % Caminiti 2009 2 35 1 35 2,06 [0,18 ; 23,83] 2,0% Chapman 2009 1 11 1 12 1.10 [0.06 ; 20.01] 1.4% Legros 2009 1 237 0 79 1,01 [0,04 ; 25,01] 1,2 % Emmelot-Vonk 2008 8 120 3 117 2,71 [0,70 ; 10,49] 6,6 % Svartberg 2008 1 19 0 19 3,16 [0,12 ; 82,64] 1,1% 1,20 [0,34 ; 4,18] 7,7% Malkin 2006 4 37 4 39 1,06 [0,25 ; 4,59] 5,6 % Merza 2006 0 20 1 19 0,30 [0,01 ; 7,85] 1,1% 1,32 [0,39 ; 4,50] 8,0% Amory 2004 1 24 0 24 3.13 [0.12 ; 80.68] 1.1% Kenny 2004 0 6 1 5 0,23 [0,01 ; 7,05] 1,0 % Svartberg 2004 0 15 1 14 0,29 [0,01 ; 7,74] 1,1 % Snyder 2001 9 54 5 54 1,96 [0,61 ; 6,29] 8,8 % Anglais 2000 2 25 0 25 5.43 [0.25 ; 118.96] 1.3% Sih 1997 1 17 1 15 0,88 [0,05 ; 15,33] 1,5% Hall 1996 0 17 2 18 0,19 [0,01 ; 4,23] 1,2% Marin 1993 1 11 0 10 3,00 [0,11 ; 82,40] 1,1% Copenhague 1986 16 134 5 87 2,22 [0,78 ; 6,31] 11,0 % Mod le effet fixe 115 1733 65 1261 1,54 [1,09 ; 2,18] 100 % H t rog n it : I-carr = 7,8%, tau-carr = 0,0742, p = 0,3484 A < Testost rone Favorise Placebo > FIGURE 411-7 M ta-analyses des v nements ind sirables cardiovasculaires et prostatiques associ s au traitement par testost rone. A. Une m ta-analyse des v nements cardiovasculaires dans des essais randomis s de testost rone d'une dur e de 12 semaines ou plus. La randomisation la testost rone a t associ e un risque significativement accru d' v nement cardiovasculaire (odds ratio [OR] 1,54). (Modifi avec la permission de L Xu et al : Testosterone therapy and cardiovascular events among men : a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials BMC Med 11:108, 2013.) B. Le risque relatif d' v nements prostatiques et les intervalles de confiance (IC) 95 % associ s dans une m ta-analyse d'essais randomis s sur la testost rone. Antig ne PSA (Les donn es ont t d riv es d'une m ta-analyse de MM Fern ndez-Balsells et al : J Clin Endocrinol Metab 95:2560, 2010, et la figure a t reproduite avec la permission de M Spitzer et al : Nat Rev Endocrinol 9:414, 2013.) Un essai randomis sur la testost rone chez des hommes plus g s avec mobilit limit e. Le d pistage aupr s de la population de tous les hommes plus g s pour une faible l vitation de la testost rone et un fardeau lev de maladies chroniques, telles que le diab te, le SII cardiaque n'est pas recommand , et les tests doivent tre limit s la maladie masculine, l'hypertension et l'hyperlipid mie, ont rapport un plus grand nombre de sympt mes ou de caract ristiques physiques attribuables des v nements cardiovasculaires androof chez les hommes randomis s dans le bras testost rone de la d ficience g nique. Le traitement par testost rone n'est pas recommand pour toute l' tude que chez les patie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts randomis s dans le bras placebo. Depuis, deux hommes plus g s avec de faibles niveaux de testost rone. Chez les hommes plus g s avec de grandes analyses r trospectives des bases de donn es de patients ont signal des sympt mes significatifs plus lev s de carence en androg nes qui ont une fr quence d' v nements cardiovasculaires la testost rone, y compris l'infarctus du myocarde, des niveaux inf rieurs 200 ng/dL, le traitement la testost rone peut tre envisag chez les hommes plus g s avec une maladie cardiaque pr existante (Fig. 411-7). une base individualis e et doit tre institu e apr s une discussion approfondie des risques et des avantages (voir Remplacement de la testost rone , ci-dessous). La morphologie testiculaire, la production de sperme et la fertilit sont maintenues jusqu' un tr s grand ge chez l'homme. Bien que des pr occupations aient t exprim es au sujet de l'augmentation li e l' ge des mutations des cellules germinales et de l'alt ration des m canismes de r paration de l'ADN, il n'existe aucune preuve claire que la fr quence de l'aneuplo die chromosomique augmente dans le sperme des hommes plus g s. Cependant, l'incidence des maladies autosomiques dominantes, telles que l'achondroplasie, la polypose colique, le syndrome de Marfan et le syndrome d'Apert, augmente chez les descendants d'hommes d' ge avanc , ce qui correspond la transmission de mutations sporadiques faux-sens. L' ge paternel avanc peut tre associ des taux accrus de mutations de novo, ce qui peut contribuer un risque accru de maladies neurod veloppementales telles que la schizophr nie et l'autisme. Les mutations somatiques dans les cellules germinales m les qui favorisent la prolif ration des cellules germinales pourraient conduire une expansion intra-testis des lign es clonales mutantes, favorisant ainsi la propagation des cellules germinales porteuses de ces mutations pathog nes et augmentant le risque de mutations chez la prog niture de p res plus g s (hypoth se de la s lection spermatogoniale go ste ). Approche du patient dyspn ique L'hypogonadisme est souvent caract ris par une diminution de la libido, une r duction de la fr quence de l'activit sexuelle, une incapacit maintenir les rections, une diminution de la croissance de la barbe, une perte de masse musculaire, une diminution de la taille des testicules et une gyn comastie. La dysfonction rectile et la carence en androg nes sont deux troubles cliniques distincts qui peuvent coexister chez les hommes d' ge moyen et plus g s. Moins de 10 % des patients atteints de dysfonction rectile pr sentent un d ficit en testost rone. Ainsi, il est utile d' valuer les hommes pr sentant une dysfonction rectile pour une carence en androg nes. Sauf dans les cas extr mes, ces caract ristiques cliniques de la carence en androg nes peuvent tre difficiles distinguer des changements qui surviennent avec le vieillissement normal. De plus, une carence en androg nes peut se d velopper progressivement. Plusieurs tudes pid miologiques, telles que la Framingham Heart Study, la Massachusetts Male Aging Study, la Baltimore Longitudinal Study of Aging et l'Study of Osteoporotic Fractures in Men, ont signal une pr valence lev e de faibles niveaux de testost rone chez les hommes d' ge moyen et plus g s. Le d clin de la testost rone li l' ge doit tre distingu de l'hypogonadisme classique en raison de maladies des testicules, de l'hypophyse et de l'hypothalamus. Lorsque des sympt mes ou des caract ristiques cliniques sugg rent une ventuelle carence en androg nes, l' valuation en laboratoire est initi e par la mesure de la testost rone totale, de pr f rence le matin l'aide d'un dosage fiable, tel que LC-MS/MS qui a t talonn selon un standard international de testost rone (Fig. 411-6). Un taux de testost rone totale constamment faible <300 ng/dL mesur par un test fiable, en association avec les sympt mes, est la preuve d'une carence en testost rone. Un taux de testost rone t t le matin >400 ng/dL rend le diagnostic de carence en androg nes peu probable. Chez les hommes dont le taux de testost rone est compris entre 200 et 400 ng/dL, le taux de testost rone total doit tre r p t et un taux de testost rone libre doit tre mesur . Chez les hommes plus g s et chez les patients pr sentant d'autres tats cliniques associ s des alt rations des taux de SHBG, une mesure directe du taux de testost rone libre par dialyse d' quilibre peut tre utile pour d masquer la carence en testost rone. Lorsque la carence en androg nes a t confirm e par les concentrations constamment faibles de testost rone, la LH doit tre mesur e pour classer le patient comme ayant un hypogonadisme primaire (LH lev e) ou secondaire (LH faible ou anormalement normale). Un taux lev de LH indique que le d faut est au niveau testiculaire. Les causes courantes d'insuffisance testiculaire primaire comprennent le syndrome de Klinefelter, l'infection p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ar le VIH, la cryptorchidie non corrig e, les agents chimioth rapeutiques anticanc reux, la radioth rapie, l'orchidectomie chirurgicale ou l'orchite infectieuse ant rieure. moins que les causes de l'insuffisance testiculaire primaire ne soient connues, un caryotype doit tre effectu chez les hommes ayant une faible testost rone et une LH lev e pour exclure le syndrome de Klinefelter. Les hommes qui ont de faibles taux de testost rone mais des taux de LH anormalement normaux ou faibles ont un hypogonadisme secondaire ; leur d faut r side au niveau hypothalamo-hypophysaire. Les causes courantes de l'hypogonadisme secondaire acquis comprennent les l sions de la sella occupant l'espace, l'hyperprolactin mie, les maladies chroniques, l'h mochromatose, l'exercice excessif et l'utilisation de st ro des anabolisants androg nes, d'opiac s, de marijuana, de glucocortico des et d'alcool. La mesure de la PRL et l'IRM de la r gion hypothalamo-hypophysaire peuvent aider exclure la pr sence d'une l sion occupant l'espace. Les patients chez lesquels les causes connues d'hypogonadisme hypogonadotrope ont t exclues sont class s comme ayant une HIH. Il n'est pas rare que les causes cong nitales de l'hypogonadisme hypogonadotrope, comme le syndrome de Kallmann, soient diagnostiqu es chez les jeunes adultes. Le traitement par gonadotrophine est utilis pour tablir ou restaurer la fertilit chez les patients pr sentant un d ficit en gonadotrophine de toute cause. Plusieurs pr parations de gonadotrophines sont disponibles. La gonadotrophine m nopausique humaine (hMG ; purifi e partir de l'urine des femmes m nopaus es) contient 75 UI de FSH et 75 UI de LH par flacon. hCG (purifi e partir de l'urine des femmes enceintes) a peu d'activit de la FSH et ressemble la LH dans sa capacit stimuler la production de testost rone par les cellules de Leydig. La LH recombinante est maintenant disponible. En raison du co t de l'hMG, le traitement commence g n ralement avec l'hCG seule, et l'hMG est ajout e plus tard pour promouvoir les stades d pendants de la FSH du d veloppement des spermatides. La FSH humaine recombinante (hFSH) est maintenant disponible et ne se distingue pas de la hFSH urinaire purifi e par son activit biologique et sa pharmacocin tique in vitro et in vivo, bien que la sous-unit mature de la hFSH recombinante contienne sept acides amin s de moins. La hFSH recombinante est disponible en ampoules contenant 75 UI (~ 7,5 g FSH), ce qui repr sente >99 % de la teneur en prot ines. Une fois la spermatogen se r tablie l'aide d'un traitement combin par FSH et LH, l'hCG seule est souvent suffisante pour maintenir la spermatogen se. Bien qu'une vari t de sch mas th rapeutiques soient utilis s, 1 000 2 000 UI d'hCG ou de LH humaine recombinante (rhLH) administr es par voie intramusculaire trois fois par semaine constituent une dose de d part raisonnable. Les taux de testost rone doivent tre mesur s 6 8 semaines plus tard et 48 72 heures apr s l'injection d'hCG ou de rhLH ; la dose d'hCG/rhLH doit tre ajust e pour atteindre des taux de testost rone dans la plage moyenne normale. Le nombre de spermatozo des doit tre surveill sur une base mensuelle. Il peut s' couler plusieurs mois avant que la spermatogen se ne soit r tablie ; par cons quent, il est important d'avertir les patients de la dur e et du co t potentiels du traitement et de fournir des estimations prudentes des taux de r ussite. Si les taux de testost rone se situent dans la plage moyenne normale mais que les concentrations de spermatozo des sont faibles apr s 6 mois de traitement avec l'hCG seule, la FSH doit tre ajout e. Cela peut tre fait en utilisant la hMG, la hFSH urinaire hautement purifi e ou la hFSH recombinante. Le choix de la dose de FSH est empirique. Une pratique courante consiste commencer par l'ajout de 75 UI de FSH trois fois par semaine en conjonction avec les injections d'hCG/rhLH. Si les densit s de spermatozo des sont encore faibles apr s 3 mois de traitement combin , la dose de FSH doit tre augment e 150 UI. Parfois, il peut falloir 18 24 mois pour que la spermatogen se soit restaur e. Les deux meilleurs pr dicteurs du succ s du traitement par gonadotrophine chez les hommes hypogonadotropes sont le volume testiculaire la pr sentation et le moment de l'apparition. En g n ral, les hommes dont le volume testiculaire est >8 ml ont de meilleurs taux de r ponse que ceux dont le volume testiculaire est >4 ml. Les patients qui sont devenus hypogonadotropes apr s la pubert connaissent des taux de r ussite plus lev s que ceux qui n'ont jamais subi de changements pubertaires. La spermatogen se peut g n ralement tre r initialis e par l'hCG seule, avec des taux de r ussite lev s chez les hommes pr sentant un d but d'hypogonadotropie post-pubertaire. La pr sence d'une anomalie testiculaire primaire, telle que la cryptorchidie, att nuera la r ponse testiculaire au traitement par gonadotrophines. Le traite |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ment androg nique ant rieur n'emp che pas la r ponse ult rieure au traitement par gonadotrophine, bien que certaines tudes sugg rent qu'il peut att nuer la r ponse au traitement ult rieur par gonadotrophine. Troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin 2370 REMPLACEMENT DE LA TESTOST RONE L'androg noth rapie est indiqu e pour r tablir les niveaux de testost rone la normale afin de corriger les caract ristiques de la carence en androg nes. Le remplacement de la testost rone am liore la libido et l'activit sexuelle globale ; augmente l' nergie, la masse musculaire maigre et la densit osseuse ; et diminue la masse grasse. Les avantages du traitement de remplacement de la testost rone n'ont t prouv s que chez les hommes pr sentant une carence en androg nes document e, comme le d montrent des taux de testost rone bien inf rieurs la limite inf rieure de la normale. La testost rone est disponible dans une vari t de formulations avec une pharmacocin tique distincte (Tableau 411-3). La testost rone sert de prohormone et est convertie en 17 -estradiol par l'aromatase et en 5 -dihydrotestost rone par la st ro de 5 -r ductase. Par cons quent, lors de l' valuation des formulations de testost rone, il est important de d terminer si la formulation utilis e peut atteindre des concentrations physiologiques d'estradiol et de DHT, en plus des concentrations normales de testost rone. Bien que les concentrations de testost rone l'extr mit inf rieure de la gamme masculine normale puissent restaurer la fonction sexuelle, elles ne sont pas aCes formulations ne sont pas approuv es pour une utilisation clinique aux tats-Unis, mais sont disponibles en dehors des tats-Unis dans de nombreux pays. Les m decins des pays o ces formulations sont disponibles doivent suivre les sch mas th rapeutiques approuv s. Abr viations : DHT, dihydrotestost rone ; E2, estradiol ; T, testost rone. indiquer clairement si des niveaux de testost rone faibles peuvent maintenir la densit min rale osseuse et la masse musculaire. La recommandation actuelle est de r tablir les niveaux de testost rone dans la fourchette moyenne normale. D riv s oraux de la testost rone La testost rone est bien absorb e apr s administration orale, mais elle est rapidement d grad e lors du premier passage dans le foie. Par cons quent, il est difficile d'atteindre des taux sanguins soutenus de testost rone apr s l'administration orale de testost rone cristalline. Les d riv s 17 -alkyl s de la testost rone (par exemple, la 17 -m thyl testost rone, l'oxandrolone, la fluoxymest rone) sont relativement r sistants la d gradation h patique et peuvent tre administr s par voie orale ; cependant, en raison du potentiel d'h patotoxicit , y compris la jaunisse cholestatique, la p liose et l'h patome, ces formulations ne doivent pas tre utilis es pour le remplacement de la testost rone. L'angio- d me h r ditaire d un d ficit en C1 est rase est la seule exception cette recommandation g n rale ; dans cette condition, les androg nes 17 -alkyl s oraux sont utiles car ils stimulent la synth se h patique de l'inhibiteur de la C1 est rase. Formes injectables de testost rone L'est rification de la testost rone en position 17 -hydroxy rend la mol cule hydrophobe et prolonge sa dur e d'action. La lib ration lente d'ester de testost rone partir d'un d p t huileux dans le muscle explique sa dur e d'action prolong e. Plus la cha ne lat rale est longue, plus l'hydrophobicit de l'ester est grande et plus la dur e d'action est longue. Ainsi, l' nanthate, le cypionate et l'und canoate de testost rone avec des cha nes lat rales plus longues ont une dur e d'action plus longue que le propionate de testost rone. Dans les 24 heures suivant l'administration intramusculaire de 200 mg d' nanthate ou de cypionate de testost rone, les taux de testost rone augmentent dans la plage normale lev e ou supraphysiologique, puis diminuent progressivement dans la gamme hypogonadique au cours des 2 prochaines semaines. Un r gime bimensuel d' nanthate ou de cypionate de testost rone entra ne donc des pics et des creux dans les niveaux de testost rone qui s'accompagnent de changements dans l'humeur, le d sir sexuel et le niveau d' nergie du patient. La cin tique de l' nanthate et du cypionate de testost rone est similaire. Les taux d'estradiol et de DHT sont normaux si le remplacement de la testost rone est physiologique. Patch de testost rone transdermique Le patch de testost rone non g nital, lorsqu'il est appliqu une dose appropri e, peut normaliser les niveaux de testost rone, de DHT et d'estradiol 4 12 heures apr s l'application. La fonction sexuelle et le bien- tre sont r tablis chez les hommes d ficients en androg nes trait s avec le timbre non g nital. Un timbre de 5 mg peut ne pas tre suffisant pour augmenter la testost rone dans la gamme masculine moyenne normale chez tous les hommes hypogonadiques ; certains patients peuvent avoir besoin de d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | eux timbres de 5 mg par jour pour atteindre les concentrations de testost rone cibl es. L'utilisation de timbres de testost rone peut tre associ e une irritation de la peau chez certaines personnes. Gel de testost rone Plusieurs gels de testost rone transdermiques (par exemple, Androgel, Testim, Fortesta et Axiron), lorsqu'ils sont appliqu s localement sur la peau des doses appropri es (tableau 411-3), peuvent maintenir les concentrations de testost rone totales et libres dans la plage normale chez les hommes hypogonadiques. Les recommandations actuelles sont de commencer par une dose initiale approuv e par la Food and Drug Administration des tats-Unis et d'ajuster la dose en fonction des niveaux de testost rone. Les avantages du gel de testost rone comprennent la facilit d'application et sa flexibilit de dosage. Une pr occupation majeure est la possibilit de transfert involontaire du gel un partenaire sexuel ou des enfants qui peuvent entrer en contact troit avec le patient. Le rapport entre les concentrations de DHT et de testost rone est plus lev chez les hommes trait s avec le gel de testost rone que chez les hommes en bonne sant . En outre, il existe une variation intra et interindividuelle consid rable des taux s riques de testost rone chez les hommes trait s avec le gel transdermique en raison des variations de l'absorption transdermique et de la clairance plasmatique de la testost rone. Par cons quent, une surveillance des taux s riques de testost rone et des ajustements de doses multiples peuvent tre n cessaires pour atteindre et maintenir les taux de testost rone dans la plage cible. Testost rone adh sive buccale Un comprim de testost rone buccale, qui adh re la muqueuse buccale et lib re de la testost rone lorsqu'elle est lentement dissoute, a t approuv . Apr s l'application deux fois par jour de comprim s de 30 mg, les taux s riques de testost rone sont maintenus dans la fourchette masculine normale chez la majorit des hommes hypogonadiques trait s. 2371 Les effets ind sirables comprennent l'ulc ration buccale et les probl mes de gencives chez quelques sujets. Les effets de la nourriture et du brossage sur l'absorption n'ont pas t tudi s en d tail. Les implants de testost rone cristalline peuvent tre ins r s dans le tissu sous-cutan au moyen d'un trocart travers une petite incision cutan e. La testost rone est lib r e par rosion superficielle de l'implant et absorb e dans la circulation syst mique. Deux six implants de 200 mg peuvent maintenir la testost rone dans la plage moyenne haute-normale jusqu' 6 mois. Les inconv nients potentiels comprennent l'incision de la peau pour l'insertion et le retrait et les extrusions spontan es et la fibrose au site de l'implant. Non disponible aux tats-Unis L'und canoate de testost rone, lorsqu'il est administr par voie orale dans l'acide ol ique, est absorb pr f rentiellement par les lymphatiques dans la circulation syst mique et est pargn par la d gradation de premier passage dans le foie. Des doses de 40 80 mg par voie orale, deux ou trois fois par jour, sont g n ralement utilis es. Cependant, les r ponses cliniques sont variables et sous-optimales. Les rapports DHT testost rone sont plus lev s chez les hommes hypogonadiques trait s par und canoate de testost rone oral, par rapport aux hommes eugonadiques. Apr s l'amor age initial, l'und canoate de testost rone action prolong e dans l'huile, lorsqu'il est administr par voie intramusculaire toutes les 12 semaines, maintient la testost rone s rique, l'estradiol et la DHT dans la gamme masculine normale et corrige les sympt mes de carence en androg nes chez la majorit des hommes trait s. Cependant, un grand volume d'injection (4 ml) est son inconv nient relatif. Nouvelles formulations d'androg nes Un certain nombre de formulations d'androg nes avec une meilleure pharmacocin tique ou des profils d'activit plus s lectifs sont en cours de d veloppement. Un ester action prolong e, l'und canoate de testost rone, lorsqu'il est inject par voie intramusculaire, peut maintenir les concentrations de testost rone circulantes chez les hommes pendant 7 12 semaines. Les premiers essais cliniques ont d montr la faisabilit de l'administration de testost rone par voie sublinguale ou buccale. La 7 -m thyl-19-nortestost rone est un androg ne qui ne peut pas tre r duit en 5 ; par cons quent, par rapport la testost rone, elle a une activit agoniste relativement plus importante dans la suppression des muscles et des gonadotrophines, mais une activit moindre sur la prostate. Les modulateurs s lectifs de l'AR (SARM) sont une classe de ligands de l'AR qui se lient l'AR et affichent des actions s lectives pour les tissus. Un certain nombre de SARM non st ro diens qui agissent comme des agonistes complets sur les muscles et les os et qui pargnent la prostate des degr s divers sont pass s des essais humains de phase 3. Les SARM non st |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ro diens ne servent de substrats ni la st ro de 5 -r ductase ni l'aromatase du CYP19. La liaison de SARM AR induit des changements conformationnels sp cifiques dans la prot ine AR, qui module ensuite les interactions prot ine-prot ine entre AR et ses cor gulateurs, entra nant une r gulation sp cifique aux tissus de l'expression g nique. Utilisations pharmacologiques des androg nes Les androg nes et les SARM sont valu s en tant que th rapies anabolisantes pour les limitations fonctionnelles associ es au vieillissement et aux maladies chroniques. La suppl mentation en testost rone augmente la masse musculaire squelettique, la force volontaire maximale et la puissance musculaire chez les hommes en bonne sant , les hommes hypogonadiques, les hommes plus g s avec de faibles niveaux de testost rone, les hommes infect s par le VIH avec perte de poids et les hommes recevant des glucocortico des. Ces effets anabolisants de la testost rone sont li s la dose de testost rone et aux concentrations circulantes. Des examens syst matiques ont confirm que le traitement la testost rone des hommes infect s par le VIH qui perdent du poids favorise l'am lioration du poids corporel, de la masse corporelle maigre, de la force musculaire et des indices de d pression, ce qui a conduit recommander que la testost rone soit consid r e comme un traitement d'appoint chez les hommes infect s par le VIH qui subissent une perte de poids inexpliqu e et qui ont un faible taux de testost rone. De m me, chez les hommes trait s aux glucocortico des, le traitement la testost rone doit tre envisag pour maintenir la masse musculaire et la force et la densit min rale osseuse vert brale. On ne sait pas si le traitement la testost rone des hommes g s pr sentant des limitations fonctionnelles est s r et efficace pour am liorer la fonction physique, la vitalit et la qualit de vie li e la sant et r duire le handicap. Pr occupations concernant les effets ind sirables potentiels de la testost rone sur les taux d' v nements prostatiques et cardiovasculaires Les troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin 2372 ont encourag le d veloppement de SARM qui sont pr f rentiellement anabolisants et pargnent la prostate. L'administration de testost rone induit une hypertrophie des fibres de type 1 et 2 et augmente les cellules satellites (cellules prog nitrices musculaires) et le nombre myonucl aire. Les androg nes favorisent la diff renciation des cellules prog nitrices m senchymateuses multipotentes dans la lign e myog nique et inhibent leur diff renciation dans la lign e adipog nique. La testost rone peut avoir des effets suppl mentaires sur la r plication des cellules satellites et la synth se des prot ines musculaires, ce qui peut contribuer une augmentation de la masse musculaire squelettique. D'autres indications d'androg noth rapie sont chez certains patients atteints d'an mie due une insuffisance m dullaire (une indication largement supplant e par l' rythropo tine) ou d'angio- d me h r ditaire. Contraception hormonale masculine bas e sur l'administration combin e de testost rone et d'inhibiteurs de la gonadotrophine Des doses supraphysiologiques de testost rone (200 mg d' nanthate de testost rone par semaine) suppriment la s cr tion de LH et de FSH et induisent une azoospermie chez 50 % des hommes caucasiens et >95 % des hommes chinois. Les essais d'efficacit multicentriques soutenus par l'OMS ont d montr que la suppression de la spermatogen se l'azoospermie ou l'oligozoospermie s v re (<3 millions/mL) par l'administration d' nanthate de testost rone aux hommes entra ne une contraception tr s efficace. En raison des pr occupations concernant les effets ind sirables long terme des doses de testost rone supraphysiologiques, les sch mas th rapeutiques associant d'autres inhibiteurs de la gonadotrophine, tels que les antagonistes de la GnRH et les progestatifs des doses de remplacement de la testost rone, sont l' tude. L' tonogestrel oral par jour en association avec le d canoate de testost rone intramusculaire toutes les 4 6 semaines a induit une azoospermie ou une oligozoospermie s v re (densit du sperme <1 million/mL) chez 99 % des hommes trait s sur une p riode d'un an. Ce r gime tait associ une prise de poids, un volume testiculaire d c d et une diminution du cholest rol plasmatique des lipoprot ines de haute densit (HDL), et son innocuit long terme n'a pas t d montr e. Les SARM qui sont des inhibiteurs plus puissants des gonadotrophines que la testost rone et qui pargnent la prostate sont prometteurs pour leur potentiel contraceptif. Les r gimes recommand s pour les esters de testost rone de remplacement des androg nes sont g n ralement administr s des doses de 75 100 mg par voie intramusculaire toutes les semaines, ou 150 200 mg toutes les 2 semaines. Un ou deux patchs de testost rone non g nitale de 5 mg peuvent tre appliqu s quotidiennement sur la peau du |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dos, de la cuisse ou du haut du bras, l' cart des zones de pression. Les gels de testost rone sont g n ralement appliqu s sur une zone couverte de la peau des doses initiales qui varient avec la formulation ; les patients doivent se laver les mains apr s l'application du gel. Les comprim s de testost rone buccale bioadh sifs la dose de 30 mg sont g n ralement appliqu s deux fois par jour sur la muqueuse buccale. tablissement de l'efficacit du traitement de remplacement de la testost rone tant donn qu'un marqueur cliniquement utile de l'action des androg nes n'est pas disponible, le r tablissement des niveaux de testost rone dans la fourchette moyenne normale reste l'objectif du traitement. Les mesures de la LH et de la FSH ne sont pas utiles pour valuer l'ad quation du remplacement de la testost rone. La testost rone doit tre mesur e 3 mois apr s le d but du traitement pour valuer l'ad quation du traitement. Il existe une variabilit interindividuelle importante des taux s riques de testost rone, en particulier avec les gels transdermiques, probablement en raison de diff rences g n tiques dans la clairance de la testost rone et l'absorption transdermique. Chez les patients trait s par nanthate ou cypionate de testost rone, les taux de testost rone doivent tre de 350 600 ng/dL 1 semaine apr s l'injection. Si les taux de testost rone sont en dehors de cette plage, des ajustements doivent tre effectu s soit dans la dose, soit dans l'intervalle entre les injections. Chez les hommes sous patch transdermique, gel ou testost rone buccale, les taux de testost rone doivent se situer dans la plage moyenne normale (500 700 ng/dL) 4 12 heures apr s l'application. Si les taux de testost rone sont en dehors de cette plage, la dose doit tre ajust e. Plusieurs ajustements posologiques sont souvent n cessaires pour atteindre les niveaux de testost rone dans la gamme th rapeutique souhait e. La restauration de la fonction sexuelle, des caract ristiques sexuelles secondaires, de l' nergie et du bien- tre et le maintien de la sant des muscles et des os sont des objectifs importants de la th rapie de remplacement de la testost rone. Le patient doit tre interrog sur le d sir et l'activit sexuels, la pr sence d' rections t t le matin et la capacit d'atteindre et de maintenir des rections ad quates pour les rapports sexuels. Certains hommes hypogonadiques continuent de se plaindre de dysfonction sexuelle m me apr s l'instauration du remplacement de la testost rone ; ces patients peuvent b n ficier de conseils. La croissance des cheveux en r ponse au remplacement des androg nes est variable et d pend de l'origine ethnique. Les hommes hypogonadiques avec un d but pr pub re de carence en androg nes qui commencent le traitement la testost rone la fin de la vingtaine ou de la trentaine peuvent avoir du mal s'adapter leur sexualit nouvellement trouv e et peuvent b n ficier de conseils. Si le patient a un partenaire sexuel, le partenaire doit tre inclus dans le conseil en raison des changements physiques et sexuels dramatiques qui se produisent avec le traitement aux androg nes. Contre-indications pour l'administration d'androg nes L'administration de testost rone est contre-indiqu e chez les hommes ayant des ant c dents de cancer de la prostate ou du sein (Tableau 411-4). Le traitement par testost rone ne doit pas tre administr sans valuation urologique suppl mentaire aux hommes pr sentant un nodule prostatique palpable ou une induration ; aux hommes pr sentant des taux d'antig nes sp cifiques de la prostate >4 ng/mL ou >3 ng/mL chez les hommes haut risque de cancer de la prostate tels que les Afro-Am ricains ou les hommes ayant des parents au premier degr atteints de cancer de la prostate ; ou aux hommes pr sentant des sympt mes graves des voies urinaires inf rieures (score des sympt mes des voies urinaires inf rieures de l'American Urological Association >19). Le remplacement de la testost rone ne doit pas tre administr aux hommes pr sentant un h matocrite initial 50 %, une apn e obstructive du sommeil s v re non trait e, une insuffisance cardiaque congestive incontr l e ou mal contr l e, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire c r bral ou un syndrome coronarien aigu au cours des 6 mois pr c dents. Surveillance des effets ind sirables potentiels L'efficacit clinique et l'innocuit du traitement substitutif la testost rone doivent tre valu es 3 6 mois apr s le d but du traitement la testost rone et chaque ann e par la suite (tableau 411-5). Les effets ind sirables potentiels comprennent l'acn , l'onctuosit de la peau, l' rythrocytose, la sensibilit et l' largissement des seins, l' d me des jambes, l'induction et l'exacerbation de l'apn e obstructive du sommeil et un risque accru de d tection d' v nements prostatiques. En outre, il peut y avoir des effets ind sirables sp cifiques la formulation tels qu'une irritation de la peau avec le timbre transdermique, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | un risque de transfert de gel un partenaire sexuel avec des gels de testost rone, une ulc ration buccale et des probl mes de gencives avec la testost rone buccale, et une douleur et une fluctuation de l'humeur avec des esters de testost rone injectables. Les hommes plus g s atteints d'une maladie cardiaque pr existante peuvent pr senter un risque accru d' v nements cardiovasculaires apr s le d but du traitement par testost rone. HemoGloBin levelS L'administration de testost rone des hommes d ficients en androg nes est g n ralement associ e une augmentation de ~3 % de l'h moglobine ConDiTionS in wHiCH TESToSTERonE ADminiSTRATion iS ASSoCiATED wiTH A RiSk of ADvERSE ouTComE Conditions dans lesquelles l'administration de testost rone est associ e un risque tr s lev d'effets ind sirables graves : Conditions dans lesquelles l'administration de testost rone est associ e un risque mod r lev d'effets ind sirables : Nodule prostatique non diagnostiqu ou induration PSA >4 ng/mL (>3 ng/mL chez les personnes haut risque de cancer de la prostate, telles que les Afro-Am ricains ou les hommes avec des parents au premier degr qui ont un cancer de la prostate) rythrocytose (h matocrite >50 %) Sympt mes graves des voies urinaires inf rieures associ s une hypertrophie b nigne de la prostate, comme indiqu par l'American Urological Association/International Prostate Symptom Score >19 Insuffisance cardiaque congestive incontr l e ou mal contr l e Infarctus du myocarde, accident vasculaire c r bral ou syndrome coronarien aigu au cours des 6 mois pr c dents **APS: Antig ne prostatique sp cifique Source : Reproduit de l'Endocrine Society Guideline for Testosterone Therapy of Androgen Deficiency Syndromes in Men (S Bhasin et al : J Clin Endocrinol Metab 95:2536, 2010). 1. valuez le patient 3 6 mois apr s le d but du traitement, puis annuellement pour d terminer si les sympt mes ont r pondu au traitement et si le patient souffre d'effets ind sirables. 2. Surveiller le taux de testost rone 3 6 mois apr s le d but du traitement par testost rone : Le traitement doit viser augmenter le taux de testost rone s rique dans la plage moyenne normale. Enanthate ou cypionate de testost rone injectable : Mesurez le taux de testost rone s rique mi-chemin entre les injections. Si la testost rone est >700 ng/dL (24,5 nmol/L) ou >400 ng/dL (14,1 nmol/L), ajustez la dose ou la fr quence. Timbres transdermiques : valuez le niveau de testost rone 3 12 heures apr s l'application du timbre ; ajustez la dose pour atteindre un niveau de testost rone moyennement normal. Comprim bioadh sif de testost rone buccal : valuer le niveau imm diatement avant ou apr s l'application du syst me frais. Gels transdermiques et solution : valuez le niveau de testost rone 2 8 heures apr s que le patient ait t sous traitement pendant au moins 2 semaines ; ajustez la dose pour atteindre un niveau de testost rone s rique dans la plage moyenne normale. Pastilles de testost rone : Mesurer les niveaux de testost rone la fin de l'intervalle posologique. Ajustez le nombre de pastilles et/ou l'intervalle posologique pour atteindre des taux s riques de testost rone dans la plage normale. Testost rone und canoate orale : surveiller le taux de testost rone s rique 3 5 heures apr s l'ingestion. Und canoate de testost rone injectable : Mesurez le taux de testost rone s rique juste avant chaque injection ult rieure et ajustez l'intervalle posologique pour maintenir la testost rone s rique dans la plage moyenne normale. 3. V rifiez l'h matocrite au d part, 3 6 mois, puis chaque ann e. Si l'h matocrite est >54 %, arr tez le traitement jusqu' ce que l'h matocrite diminue un niveau s r ; valuez le patient pour l'hypoxie et l'apn e du sommeil ; reprenez le traitement avec une dose r duite. 4. Mesurer la densit min rale osseuse de la colonne lombaire et/ou du col du f mur apr s 1 2 ans de traitement la testost rone chez les hommes hypogonadiques atteints d'ost oporose ou de faible fracture traumatique, conform ment aux normes de soins r gionales. 5. Chez les hommes de 40 ans ou plus avec un taux de PSA initial >0,6 ng/mL, effectuer un examen rectal num rique et v rifier le taux de PSA avant de commencer le traitement, 3 6 mois, puis conform ment aux directives pour le d pistage du cancer de la prostate en fonction de l' ge et de la race du patient. 6. Obtenir une consultation urologique s'il y a : Une augmentation de la concentration s rique de PSA >1,4 ng/mL au cours de toute p riode de 12 mois de traitement la testost rone. Une vitesse du PSA >0,4 ng/mL par an en utilisant le taux de PSA apr s 6 mois d'administration de testost rone comme r f rence (applicable uniquement si les donn es de PSA sont disponibles pour une p riode sup rieure 2 ans). D tection d'une anomalie prostatique l'examen rectal digita |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | l. Un score des sympt mes de la prostate AUA/IPSS >19. 7. valuer les effets ind sirables sp cifiques la formulation chaque visite : Comprim s de testost rone buccale : Renseignez-vous sur les alt rations du go t et examinez les gencives et la muqueuse buccale pour d tecter une irritation. Esters de testost rone injectables ( nanthate, cypionate et und canoate) : posez des questions sur les fluctuations de l'humeur ou de la libido et, rarement, sur la toux apr s les injections. Patchs de testost rone : Recherchez une r action cutan e au site d'application. Gels de testost rone : conseillez aux patients de couvrir les sites d'application avec une chemise et de laver la peau avec du savon et de l'eau avant d'avoir un contact peau peau, car les gels de testost rone laissent un r sidu de testost rone sur la peau qui peut tre transf r une femme ou un enfant qui pourrait entrer en contact troit. Les taux s riques de testost rone sont maintenus lorsque le site d'application est lav 4 6 heures apr s l'application du gel de testost rone. Granul s de testost rone : recherchez des signes d'infection, de fibrose ou d'extrusion de granul s. aNon approuv pour une utilisation clinique aux tats-Unis. Abr viations : AUA/IPSS, American Urological Association/International Prostate Symptom Score ; PSA, antig ne prostatique sp cifique. Source : Reproduit avec la permission de l'Endocrine Society Guideline for Testosterone Therapy of Androgen Deficiency Syndromes in Adult Men (S Bhasin et al : J Clin Endocrinol Metab 95:2536, 2010). Troubles des testicules et du syst me reproducteur masculin, dus une rythropo se accrue, la suppression de l'h pcidine et une disponibilit accrue de fer pour l' rythropo se. L'ampleur de l'augmentation de l'h moglobine pendant le traitement la testost rone est plus importante chez les hommes plus g s que chez les hommes plus jeunes et chez les hommes souffrant d'apn e du sommeil, d'ant c dents de tabagisme importants ou de maladie pulmonaire obstructive chronique. La fr quence de l' rythrocytose est plus lev e chez les hommes hypogonadiques trait s par des esters de testost rone injectables que chez ceux trait s par des formulations transdermiques, probablement en raison de la dose de testost rone plus lev e d livr e par les r gimes typiques d'esters de testost rone. L' rythrocytose est l' v nement ind sirable le plus fr quent rapport dans les essais de testost rone chez les hommes d' ge moyen et plus g s et est galement la cause la plus fr quente d'arr t du traitement dans ces essais. Si l'h matocrite d passe 54 %, le traitement par testost rone doit tre arr t jusqu' ce que l'h matocrite soit tomb <50 %. Apr s valuation du patient pour l'hypoxie et l'apn e du sommeil, le traitement par testost rone peut tre repris une dose plus faible. proState et Serum proState-Specific antiGen levelS La th rapie de remplacement de la testost rone augmente le volume de la prostate la taille observ e chez les t moins appari s selon l' ge, mais n'augmente pas le volume de la prostate au-del de ce qui est attendu pour l' ge. Il n'y a aucune preuve que le traitement par testost rone cause le cancer de la prostate. Cependant, l'administration d'androg nes peut exacerber le cancer de la prostate m tastatique pr existant. De nombreux hommes plus g s ont des foyers microscopiques de cancer dans leur prostate. On ne sait pas si l'administration de testost rone long terme incitera ces foyers microscopiques se transformer en cancers cliniquement significatifs. Les taux d'antig ne prostatique sp cifique (PSA) sont plus faibles chez les hommes d ficients en testost rone et sont r tablis la normale apr s le remplacement de la testost rone. Il existe une variabilit test-retest consid rable dans les mesures de l'APS. Les augmentations des taux de PSA apr s la suppl mentation en testost rone chez les hommes d ficients en androg nes sont g n ralement <0,5 ng/mL, et les augmentations >1,0 ng/mL sur une p riode de 3 6 mois sont inhabituelles. L'intervalle de confiance 90 % pour la variation des valeurs du PSA chez les hommes atteints d'hypertrophie b nigne de la prostate, mesur 3 6 mois d'intervalle, est de 1,4 ng/mL. Par cons quent, le groupe d'experts de l'Endocrine Society a sugg r qu'une augmentation du PSA >1,4 ng/mL dans un an apr s le d but du traitement par testost rone, si elle est confirm e, devrait conduire une valuation urologique. Le crit re de vitesse du PSA peut tre utilis pour les patients qui ont des mesures s quentielles du PSA pendant >2 ans ; un changement de >0,40 ng/mL par an m rite un suivi urologique plus troit. cardiovaScular riSK Dans les tudes pid miologiques, les concentrations de testost rone sont n gativement li es au risque de diab te sucr , de maladie cardiaque et de mortalit toutes causes et cardiovasculaire. Un essai r cent sur la testost rone chez des hommes g s mobilit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r duite a t arr t pr matur ment en raison des taux plus lev s d' v nements cardiovasculaires dans le bras testost rone que dans le bras placebo de cet essai. Les m ta-analyses 2374 des essais sur la testost rone ont r v l une augmentation significative des taux d' v nements cardiovasculaires chez les hommes plus g s recevant un traitement la testost rone. Les inf rences sur les v nements ind sirables des essais pr c dents inclus dans ces m ta-analyses sont limit es par une mauvaise d termination, un petit nombre d' v nements, l'h t rog n it des populations de l' tude et un petit nombre de participants. Deux analyses r trospectives ont galement r v l une fr quence plus lev e d' v nements cardiovasculaires en association avec le traitement la testost rone chez les hommes plus g s atteints d'une maladie cardiaque pr existante. Les analyses r trospectives des bases de donn es sont limit es par leur incapacit inh rente v rifier l'indication pour le traitement, les diagnostics ou d'autres informations quantitatives pertinentes et sont susceptibles d' tre confondues par de nombreux autres facteurs. Des tudes prospectives suffisamment puissantes sont n cessaires pour d terminer l'effet sur le remplacement de la testost rone sur le risque cardiovasculaire. Abus d'androg nes par les athl tes et les bodybuilders r cr atifs L'utilisation illicite de st ro des anabolisants androg niques (SAA) pour am liorer les performances athl tiques a fait surface pour la premi re fois dans les ann es 1950 parmi les halt rophiles et s'est rapidement propag e d'autres athl tes sportifs, professionnels ainsi qu'aux athl tes du secondaire et aux bodybuilders r cr atifs. Au d but des ann es 1980, l'utilisation des SAA s'est r pandue au-del de la communaut sportive dans la population g n rale, et maintenant jusqu' 3 millions d'Am ricains, pour la plupart des hommes, ont probablement utilis ces compos s. La plupart des utilisateurs de SAA ne sont pas des athl tes, mais plut t des halt rophiles r cr atifs, qui utilisent ces m dicaments pour para tre maigres et plus muscl s. Les AAS les plus couramment utilis s comprennent les esters de testost rone, la nandrolone, le stanozolol, la m thandi none et le m th nolol. Les utilisateurs de SAA utilisent g n ralement des doses croissantes de plusieurs st ro des dans une pratique connue sous le nom d'empilement. Les effets ind sirables de l'abus de SAA long terme restent mal compris. La plupart des informations sur les effets ind sirables des SAA sont issues de rapports de cas, d' tudes non contr l es ou d'essais cliniques utilisant des doses de remplacement de testost rone. Les donn es sur les v nements ind sirables provenant d'essais cliniques utilisant des doses de remplacement physiologique de testost rone ont t extrapol es injustifi e pour les utilisateurs de SAA qui peuvent administrer 10 100 fois les doses de remplacement de testost rone sur de nombreuses ann es et pour soutenir l'affirmation selon laquelle l'utilisation du SAA est s re. Une fraction substantielle des utilisateurs de st ro des androg nes utilisent galement d'autres m dicaments per us comme renfor ant les muscles ou am liorant les performances, tels que le GH ; les agents stimulant l' rythropo se ; l'insuline ; et les stimulants tels que l'amph tamine, le clenbut rol, la coca ne, l' ph drine et la thyroxine ; et les m dicaments per us comme r duisant les effets ind sirables tels que l'hCG, les inhibiteurs de l'aromatase ou les antagonistes des strog nes. Les hommes qui abusent de st ro des androg nes sont plus susceptibles de se livrer d'autres comportements haut risque que les non-utilisateurs. Les v nements ind sirables associ s l'utilisation du SAA peuvent tre dus au SAA lui-m me, l'utilisation concomitante d'autres m dicaments, aux comportements haut risque et aux caract ristiques de l'h te qui peuvent rendre ces personnes plus sensibles l'utilisation du SAA ou d'autres comportements haut risque. Les taux lev s de mortalit et de morbidit observ s chez les utilisateurs de SAA sont alarmants. Une tude finlandaise a rapport 4,6 fois le risque de d c s chez les halt rophiles d' lite que chez les hommes du m me ge de la population g n rale. Les causes de d c s chez les halt rophiles comprenaient les suicides, l'infarctus du myocarde, le coma h patique et le lymphome non hodgkinien. Un examen r trospectif des dossiers des patients en Su de a galement r v l des taux de mortalit standardis s plus lev s pour les utilisateurs du SAA que pour les non-utilisateurs. Thiblin et ses coll gues ont constat que 32 % des d c s chez les utilisateurs de SAA taient suicidaires, 26 % homicides et 35 % accidentels. L' ge m dian du d c s chez les utilisateurs de SAA (24 ans) est m me inf rieur celui des utilisateurs d'h ro ne ou d'amph tamine. De nombreux rapports de d c s cardiaque chez les jeunes utilisateurs du SAA soul vent des inqui tudes quant aux effets ca |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rdiovasculaires ind sirables du SAA. Des doses lev es de SAA peuvent induire une dyslipid mie proath rog ne, augmenter le risque de thrombose par des effets sur les facteurs de coagulation et les plaquettes, et induire un vasospasme par leurs effets sur l'oxyde nitrique vasculaire. Les doses de remplacement de testost rone, lorsqu'elles sont administr es par voie parent rale, ne sont associ es qu' une faible diminution du cholest rol HDL et peu ou pas d'effet sur le cholest rol total, le cholest rol des lipoprot ines de basse densit (LDL) et les taux de triglyc rides. En revanche, des doses supraphysiologiques de testost rone et de SAA non aromatisables 17 -alkyl s administr s par voie orale sont associ es des r ductions marqu es du cholest rol HDL et des augmentations du cholest rol LDL. Des tudes r centes sur les utilisateurs de SAA utilisant l'imagerie Doppler tissulaire, l'imagerie des souches et l'IRM ont signal un dysfonctionnement diastolique et systolique, notamment des vitesses significativement plus faibles des tissus diastoliques pr coces et tardifs, un rapport E/A r duit et une tension systolique maximale r duite chez les utilisateurs de SAA que chez les non-utilisateurs. Les athl tes de puissance utilisant le SAA ont souvent des intervalles QT courts, mais une dispersion QT accrue, ce qui peut les pr disposer des arythmies ventriculaires. L'utilisation long terme du SAA peut tre associ e une hypertrophie et une fibrose myocardiques. Il a t d montr que le tissu myocardique des l vateurs de puissance utilisant le SAA est infiltr avec du tissu fibreux et des gouttelettes de graisse. La d couverte d'EI sur les cellules myocardiques sugg re que le SAA pourrait tre directement toxique pour les cellules myocardiques. L'utilisation long terme du SAA supprime la s cr tion de LH et de FSH et inhibe la production de testost rone endog ne et la spermatogen se. Les hommes qui ont utilis le SAA pendant plus de quelques mois prouvent une suppression marqu e de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire (HPT) apr s l'arr t du SAA qui peut tre associ un dysfonctionnement sexuel, la fatigue, l'infertilit et la d pression ; chez certains utilisateurs du SAA, la suppression du HPT peut durer plus d'un an, et chez quelques personnes, une r cup ration compl te peut ne jamais se produire. Les sympt mes de carence en androg nes caus s par le sevrage aux androg nes peuvent amener certains hommes revenir l'utilisation du SAA, ce qui entra ne une utilisation continue et une d pendance au SAA. Jusqu' 30 % des utilisateurs du SAA d veloppent un syndrome de d pendance au SAA, caract ris par une utilisation long terme du SAA malgr des effets m dicaux et psychiatriques ind sirables. Des doses supraphysiologiques de testost rone peuvent galement alt rer la sensibilit l'insuline. Des androg nes administr s par voie orale ont galement t associ s la r sistance l'insuline et au diab te. Les pratiques d'injection dangereuses, les comportements haut risque et les taux accrus d'incarc ration exposent les utilisateurs de SAA un risque accru de VIH et d'h patite B et C. Dans une enqu te, pr s d'un homme gay sur dix s' tait inject du SAA ou d'autres substances, et les utilisateurs de SAA taient plus susceptibles de signaler des rapports sexuels anaux non prot g s haut risque que les autres hommes. Certains utilisateurs du SAA d veloppent des sympt mes hypomaniaques ou maniaques lors de l'exposition au SAA (irritabilit , agressivit , comportement imprudent et sympt mes psychotiques occasionnels, parfois associ s la violence) et une d pression majeure (parfois associ e au suicide) lors du sevrage du SAA. Les utilisateurs peuvent galement d velopper d'autres formes de consommation de drogues illicites, qui peuvent tre potentialis es ou exacerb es par les SAA. Une l vation des enzymes h patiques, une jaunisse cholestatique, des n oplasmes h patiques et une p liose h patique ont t rapport s avec un SAA oral 17 -alkyl . L'utilisation du SAA peut provoquer une hypertrophie musculaire sans adaptations compensatoires des tendons, des ligaments et des articulations, augmentant ainsi le risque de l sions des tendons et des articulations. L'utilisation du SAA est associ e l'acn , la calvitie et une augmentation de la pilosit corporelle. La suspicion d'utilisation du SAA peut tre soulev e par l'augmentation de l'h moglobine et de l'h matocrite, la suppression des taux de LH et de FSH et de testost rone, le faible taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit et le faible volume testiculaire et la faible densit du sperme chez une personne qui a l'air tr s muscl e. Les laboratoires accr dit s utilisent la chromatographie en phase gazeuse, la spectrom trie de masse ou la chromatographie liquide, la spectrom trie de masse pour d tecter l'abus de st ro des anabolisants. Ces derni res ann es, la disponibilit de la spectrom trie de m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | asse haute r solution et de la spectrom trie de masse en tandem a encore am lior la sensibilit de la d tection de l'abus d'androg nes. L'utilisation illicite de testost rone est d tect e g n ralement par l'application de la mesure du rapport testost rone urinaire/ pitestost rone et confirm e par l'utilisation du rapport 13C :12C dans la testost rone par l'utilisation de la spectrom trie de masse combustion du rapport isotopique. L'administration exog ne de testost rone augmente l'excr tion urinaire de glucuronide de testost rone et, par cons quent, le rapport testost rone/ pitestost rone. Des ratios >4 sugg rent une utilisation exog ne de la testost rone, mais peuvent galement refl ter une variation g n tique. Les variations g n tiques de l'uridine diphosphoglucuronyl transf rase 2B17 (UGT2B17), l'enzyme majeure pour la glucuronidation de la testost rone, affectent le rapport testost rone/ pitestost rone. La testost rone synth tique a un rapport 13C :12C inf rieur celui de la testost rone produite de mani re endog ne, et ces diff rences dans le rapport 13C :12C peuvent tre d tect es par spectrom trie de masse combustion de rapport isotopique, qui est utilis e pour confirmer l'utilisation de la testost rone exog ne chez les individus ayant un rapport testost rone/ pitestost rone lev . Troubles du syst me reproducteur f minin Janet E. Hall Le syst me reproducteur f minin r gule les changements hormonaux responsables de la pubert et de la fonction reproductrice de l'adulte. La fonction reproductrice normale chez la femme n cessite l'int gration dynamique de sig-412 nals hormonaux de l'hypothalamus, de l'hypophyse et de l'ovaire, ce qui entra ne des cycles r p titifs de d veloppement folliculaire, d'ovulation et de pr paration de la muqueuse endom triale de l'ut rus pour l'implantation en cas de conception. Il est essentiel de comprendre le d veloppement pubertaire chez les filles (et les gar ons) normales comme un crit re pour identifier la pubert pr coce et retard e. Pour une discussion plus approfondie des sujets connexes, voir les chapitres suivants : am norrh e et douleur pelvienne (chap. 69), infertilit et contraception (chap. 414), m nopause (chap. 413), troubles du d veloppement sexuel (chap. 410) et troubles de l'appareil reproducteur masculin (chap. 411). L'ovaire orchestre le d veloppement et la lib ration d'un ovocyte mature et labore galement des hormones (par exemple, strog ne, progest rone, inhibine, relaxine) qui sont essentielles au d veloppement pubertaire et la pr paration de l'ut rus pour la conception, l'implantation et les premiers stades de la grossesse. Pour atteindre ces fonctions dans des cycles mensuels r p t s, l'ovaire subit certains des changements les plus dynamiques de tous les organes du corps. Les cellules germinales primordiales peuvent tre identifi es la troisi me semaine de gestation, et leur migration vers la cr te g nitale est termin e 6 semaines de gestation. Les cellules germinales persistent dans la cr te g nitale, sont alors appel es oogonie et sont essentielles pour l'induction du d veloppement ovarien. Bien qu'un chromosome X subisse une inactivation X dans les cellules somatiques, il est r activ dans l'oogonie et les g nes sur les deux Les chromosomes X sont n cessaires au d veloppement normal de l'ovaire. Un ovaire stri de 2375 ne contenant que des cellules stromales est retrouv chez les patientes atteintes du syndrome de X Turner 45 ans (Chap. 410). La population de cellules germinales augmente et, partir de ~8 semaines de gestation, les oogonies commencent entrer dans la prophase de la premi re division m iotique et deviennent des ovocytes primaires. Cela permet l'ovocyte d' tre entour d'une seule couche de cellules de granulosa aplaties pour former un follicule primordial (Fig. 412-1). Les cellules de la granulosa sont d riv es de cellules m son phriques qui envahissent l'ovaire au d but de son d veloppement, poussant les cellules germinales vers la p riph rie. Le poids de la preuve soutient le concept selon lequel, pour la plupart, l'ovaire contient un pool non renouvelable de cellules germinales. Gr ce aux processus combin s de la mitose, de la m iose et de l'atr sie, la population d'oogonie atteint son maximum de 6 7 millions 20 semaines de gestation, apr s quoi il y a une perte progressive la fois de l'oogonie et des follicules primordiaux par le processus de l'atr sie. la naissance, les oogonies ne sont plus pr sentes dans l'ovaire, et il ne reste plus que 1 2 millions de cellules germinales sous forme de follicules primordiaux (Fig. 412-2). L'ovocyte persiste en prophase de la premi re division m iotique jusqu' juste avant l'ovulation, lorsque la m iose reprend. Les follicules primordiaux quiescents sont recrut s pour favoriser la croissance et la diff renciation gr ce un processus hautement r glement qui limite la taille de la cohorte en d veloppement afin de garantir que la follicu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | logen se puisse se poursuivre tout au long de la vie reproductive. Ce recrutement initial de follicules primordiaux pour former des follicules primaires (Fig. 412-1) est caract ris par la croissance de l'ovocyte et la transition des cellules granulosa squameuses aux cellules granulosa cubo dales. Les cellules theca interna qui entourent le follicule en d veloppement commencent se former mesure que le follicule primaire se d veloppe. L'acquisition d'une zone pellucide par l'ovocyte et la pr sence de plusieurs couches de cellules granulosa cubo dales environnantes marquent le d veloppement de follicules secondaires. C'est ce stade que les cellules de la granulosa d veloppent des r cepteurs de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'estradiol et des androg nes et communiquent entre elles par le d veloppement de jonctions lacunaires. La signalisation bidirectionnelle entre les cellules germinales et les cellules somatiques dans l'ovaire est une composante n cessaire sous-jacente la maturation Prophase du premier L'appareil reproducteur f minin Reprise de la m iose FIGURE 412-1 Stades du d veloppement ovarien depuis l'arriv e des cellules germinales migratrices au niveau de la cr te g nitale jusqu'aux phases ind pendantes de la gonadotrophine et d pendantes de la gonadotrophine qui aboutissent finalement l'ovulation d'un ovocyte mature. FSH, hormone folliculo-stimulante ; LH, hormone lut inisante. FIGURE 412-2 Le nombre de cellules germinales ovariennes est maximal au milieu de la gestation, puis diminue pr cipitamment. de l'ovocyte et la capacit de s cr tion hormonale. Par exemple, le facteur de diff renciation de croissance d riv des ovocytes 9 (GDF-9) et la prot ine morphog nique osseuse 15 (BMP-15), galement connue sous le nom de GDF-9b, sont n cessaires la migration des cellules pr granulosa et pr theca vers la surface externe du follicule en d veloppement et, par cons quent, la formation initiale du follicule. Le GDF-9 est galement n cessaire la formation de follicules secondaires, tout comme le ligand KIT d riv des cellules de la granulosa (KITL) et le facteur de transcription de la t te de fourche (FOXL2). Tous ces g nes sont des candidats potentiels l'insuffisance ovarienne pr matur e chez la femme, et il a t d montr que des mutations dans le g ne FOXL2 humain provoquent le syndrome de bl pharophimosis/ptosis/ epicanthus inversus, qui est associ l'insuffisance ovarienne. Les premiers stades de la croissance folliculaire sont principalement entra n s par des facteurs intraovariens et peuvent prendre jusqu' un an entre le d veloppement du follicule primaire et le stade du follicule dominant. Une maturation suppl mentaire l' tat pr ovulatoire, y compris la reprise de la m iose dans l'ovocyte, n cessite le stimulus combin de la FSH et de l'hormone lut inisante (LH) (Fig. 412-1) et peut tre accomplie en quelques semaines. Le recrutement de follicules secondaires dans le pool de follicules au repos n cessite l'action directe de la FSH, tandis que l'hormone anti-m ll rienne (AMH) produite partir de petits follicules en croissance limite cet effet de la FSH. L'accumulation de liquide folliculaire entre les couches de cellules de la granulosa cr e un antre qui divise les cellules de la granulosa en deux groupes fonctionnellement distincts : les cellules murales qui tapissent la paroi du follicule et les cellules cumulus qui entourent l'ovocyte (Fig. 412-3). Des donn es r centes sugg rent qu'en plus de son r le dans le d veloppement normal du syst me m ll rien, la voie de signalisation WNT est n cessaire au d veloppement normal du follicule antral et peut galement jouer un r le dans la st ro dogen se ovarienne. Un seul follicule dominant merge du pool de follicules en croissance dans les 5 7 premiers jours apr s le d but des r gles, et la majorit des follicules sortent de leur trajectoire de croissance et deviennent atr tiques. Les actions autocrines de l'activine et de la BMP-6, d riv es des cellules de la granulosa, et les actions paracrines de la GDF-9, de la BMP-15, de la BMP-6 et de la Gpr149, d riv es de l'ovocyte, sont impliqu es dans la prolif ration des cellules de la granulosa et la modulation de la r activit de la FSH. Une exposition diff rentielle ces facteurs peut expliquer le m canisme par lequel un follicule donn est s lectionn pour une croissance continue jusqu'au stade pr ovulatoire. Le follicule dominant peut tre distingu par sa taille, la preuve de la prolif ration des cellules de la granulosa, un grand nombre de r cepteurs FSH, une activit aromatase lev e et des concentrations lev es d'estradiol et d'inhibine A dans le liquide folliculaire. FIGURE 412-3 D veloppement des follicules ovariens. Le follicule de Graaf est galement connu sous le nom de follicule tertiaire ou pr ovulatoire. (Avec la permission de JH Eichhorn et D. Roberts, Massachusetts General Hospital.) Le follicule dominant subit une expa |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nsion rapide au cours des 5 6 jours pr c dant l'ovulation, refl tant la prolif ration des cellules de la granulosa et l'accumulation de liquide folliculaire. La FSH induit des r cepteurs de la LH sur les cellules de la granulosa, et le follicule pr ovulatoire, ou de Graaf, se d place vers la surface externe de l'ovaire en pr paration de l'ovulation. La pouss e de LH d clenche la reprise de la m iose, la suppression de la prolif ration des cellules de la granulosa et l'induction de la cyclooxyg nase 2 (COX-2), des prostaglandines, du r cepteur de la progest rone et des facteurs de croissance de l' piderme (EGF)-comme l'amphir guline, l' pir guline, la b tacelluline et la neuror guline 1, qui sont tous n cessaires l'ovulation. On pense que les facteurs de type EGF m dient ces r ponses folliculaires la LH. L'ovulation implique galement la production de matrice extracellulaire conduisant l'expansion de la population de cellules cumulus qui entoure l'ovocyte et l'expulsion contr l e de l'ovule et du liquide folliculaire. La progest rone et les prostaglandines (induites par le stimulus ovulatoire) sont essentielles pour ce processus. Apr s l'ovulation, la lut inisation est induite par la LH en conjonction avec l'acquisition d'un riche r seau vasculaire en r ponse au facteur de croissance endoth lial vasculaire (VEGF) et au facteur de croissance des fibroblastes de base (FGF). Les r gulateurs traditionnels du contr le central de la reproduction, l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) et son r cepteur (GnRHR), sont galement produits dans l'ovaire et peuvent tre impliqu s dans la fonction du corps jaune. Les neurones de la GnRH se d veloppent partir de cellules pith liales en dehors du syst me nerveux central et migrent, initialement le long des neurones olfactifs, vers l'hypothalamus basal m dial. Des tudes chez des patients d ficients en GnRH qui ne subissent pas la pubert ont fourni des informations sur les g nes qui contr lent l'ontogen se et la fonction des neurones GnRH (Fig. 412-4). KAL1, FGF8/FGFR1, PROK2/PROKR2, NSMF et CDH7, entre autres (Chap. 411), ont t impliqu s dans la migration des neurones GnRH vers l'hypothalamus. Environ 7000 neurones GnRH, dispers s dans tout l'hypothalamus basal m dial, tablissent des contacts avec les capillaires du syst me porte hypophysaire dans l' minence m diane. La GnRH est s cr t e dans le syst me porte hypophysaire en impulsions discr tes pour stimuler la synth se et la s cr tion de LH et de FSH partir des gonadotropes hypophysaires, qui comprennent ~10 % des cellules de l'hypophyse (Chap. 401e). Les connexions fonctionnelles des neurones GnRH avec le syst me portail sont tablies la fin du premier trimestre, co ncidant avec la production de gonadotrophines hypophysaires. Ainsi, comme l'ovaire, les composantes hypothalamiques et hypophysaires du syst me reproducteur sont pr sentes avant la naissance. Cependant, les niveaux lev s d' stradiol et de progest rone produits par le placenta suppriment la stimulation hypothalamo-hypophysaire de la s cr tion hormonale ovarienne chez le f tus. Apr s la naissance et la perte de st ro des d riv s du placenta, les taux de gonadotrophines augmentent. Les taux de FSH sont beaucoup plus lev s chez les filles que chez les gar ons. Cette augmentation de la FSH entra ne une activation ovarienne ( vidente l' chographie) et une augmentation des taux d'inhibine B et d' stradiol. Les tudes qui ont identifi des mutations dans TAC3, qui code pour la neurokinine B, et son r cepteur, TAC3R, chez les patients pr sentant un d ficit en GnRH indiquent que les deux sont impliqu s dans le contr le de la s cr tion de GnRH et peuvent tre particuli rement importants ce stade pr coce du d veloppement. l' ge de 12 20 mois, l'axe reproducteur est nouveau supprim et une p riode de quiescence relative persiste jusqu' la pubert (Fig. 412-5). Au d but de la pubert , la s cr tion pulsatile de GnRH induit la production de gonadotrophines hypophysaires. Aux premiers stades de la pubert , la s cr tion de LH et de FSH n'est apparente que pendant le sommeil, mais mesure que la pubert se d veloppe, la s cr tion pulsatile de gonadotrophines se produit tout au long de la journ e et de la nuit. FIGURE 412-4 L' tablissement d'un syst me fonctionnel d'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) n cessite la participation d'un certain nombre de g nes essentiels au d veloppement et la migration des neurones GnRH du placode olfactif vers l'hypothalamus, en plus des g nes impliqu s dans le contr le fonctionnel de la s cr tion et de l'action de la GnRH. KAL 1 FGR8/FGFR1 NSMF PROK2/PROKR2 OlfactoryplacodePituitaryHypothalamusGnRH1 GnRHR TAC3R KISS1R KISS1 TAC3 MigrationFunction Les m canismes responsables de la quiescence infantile et de la r activation pubertaire de l'axe reproducteur restent mal compris. Les neurones de la GnRH dans l'hypothalamus r pondent la fois aux facteurs excitateurs et inhibi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | teurs. Une sensibilit accrue l'influence inhibitrice des st ro des gonadiques a longtemps t impliqu e dans l'inhibition de la s cr tion de GnRH pendant l'enfance, mais n'a pas t d finitivement tablie chez l'homme. Les signaux m taboliques, tels que la leptine d riv e des adipocytes, jouent un r le permissif dans la fonction reproductive (Chap. 415e). Des tudes sur des patients pr sentant un d ficit isol en GnRH r v lent que des mutations du g ne du r cepteur 54 coupl la prot ine G (GPR54) (maintenant connu sous le nom de KISS1R) emp chent l'apparition de la pubert . Le ligand de ce r cepteur, la m tastine, est d riv du peptide parent, la kisspeptine-1 (KISS1), et constitue un puissant stimulant de la lib ration de GnRH. Un r le potentiel de la kisspeptine dans le d but de la pubert a t sugg r par une r gulation la hausse des transcrits KISS1 et KISS1R dans l'hypothalamus au moment de la pubert . Le TAC3 et la dynorphine (Dyn), qui semblent jouer un r le inhibiteur plut t que stimulant dans le contr le de la GnRH, sont co-exprim s FIGURE 412-5 L'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lut inisante (LH) sont augment es pendant les ann es n onatales mais passent par une p riode de quiescence infantile avant d'augmenter nouveau pendant la pubert . Les taux de gonadotrophines sont cycliques pendant les ann es de reproduction et augmentent consid rablement avec la perte de r troaction n gative qui accompagne la m nopause. Cellule granulosa Androst nedione Testost rone EstroneEstradiolaromatase Cholest rol LH pr gn nolone progest rone 17-OHP 3 HSD 17 hydroxylase 17,20 lyase Androst nedioneTestost rone17 HSD FIGURE 412-6 LA production d' strog nes dans l'ovaire n cessite la fonction coop rative des cellules de la th que et de la granulosa sous le contr le de l'hormone lut inisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH). HSD, hydroxyst ro de d shydrog nase ; OHP, hydroxyprogest rone. avec KISS1 dans les neurones KNDy qui se projettent sur les neurones GnRH. Ce syst me est intimement impliqu dans la r gulation de la r troaction n gative des strog nes de la s cr tion de GnRH. Les cellules productrices de st ro des ovariens ne stockent pas d'hormones mais les produisent en r ponse la LH et la FSH pendant le cycle menstruel normal. La s quence des tapes et les enzymes impliqu es dans la synth se des hormones st ro des sont similaires dans l'ovaire, les surr nales et les testicules. Cependant, les enzymes n cessaires pour catalyser des tapes sp cifiques sont compartiment es et peuvent ne pas tre abondantes ou m me pr sentes dans tous les types de cellules. Dans le follicule ovarien en d veloppement, la synth se des strog nes partir du cholest rol n cessite une int gration troite entre les cellules th ques et les cellules de la granulosa - parfois appel e le mod le deux cellules pour la st ro dogen se (Fig. 412-6). Les r cepteurs FSH sont confin s aux cellules de la granulosa, tandis que les r cepteurs LH sont limit s aux cellules theca jusqu'aux derniers stades du d veloppement folliculaire, lorsqu'ils se trouvent galement sur les cellules de la granulosa. Les cellules th cales entourant le follicule sont fortement vascularis es et utilisent le cholest rol, d riv principalement des lipoprot ines circulantes, comme point de d part pour la synth se de l'androst nedione et de la testost rone sous le contr le de la LH. L'androst nedione et la testost rone sont transf r es travers la lame basale vers les cellules de la granulosa, qui ne re oivent pas d'apport sanguin direct. Les cellules de la granulosa murale sont particuli rement riches en aromatase et, sous le contr le de la FSH, produisent de l' stradiol, le st ro de primaire s cr t par l'ovaire en phase folliculaire et l' strog ne le plus puissant. L'androst nedione produite par les cellules Theca et, dans une moindre mesure, la testost rone sont galement s cr t es dans le sang p riph rique, o elles peuvent tre converties en dihydrotestost rone dans la peau et en strog nes dans le tissu adipeux. Les cellules interstitielles hilaires de l'ovaire sont fonctionnellement similaires aux cellules de Leydig et sont galement capables de s cr ter des androg nes. Bien que les cellules stromales prolif rent en r ponse aux androg nes (comme dans le syndrome des ovaires polykystiques [SOPK]), elles ne s cr tent pas d'androg nes. Le d veloppement du riche r seau capillaire suite la rupture du follicule au moment de l'ovulation permet aux grosses mol cules telles que les lipoprot ines de basse densit (LDL) d'atteindre les cellules de la granulosa lut inis e et de la lut ine theca. Comme dans le follicule, les deux types de cellules sont n cessaires la st ro dogen se dans le corps jaune. Les grandes cellules de la granulosa lut inis es sont la principale source de production de progest rone, tandis que les plus petites cellules de la lut ine theca produisent de la 17-hydroxyprogest rone, un subst |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rat pour l'aromatisation en stradiol par les cellules de la granulosa lut inis es. La LH est essentielle pour la structure et la fonction normales du corps jaune. Parce que la LH et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) se lient un r cepteur commun, le r le de la LH dans le soutien du corps jaune peut tre remplac par l'hCG dans les 10 premi res semaines apr s la conception, et l'hCG est couramment utilis e pour le soutien de la phase lut ale dans le traitement de l'infertilit . Troubles du syst me reproducteur f minin 2378 Actions des hormones st ro des Les strog nes et la progest rone jouent des r les critiques dans l'expression des caract ristiques sexuelles secondaires chez les femmes (Chap. 400e). L' strog ne favorise le d veloppement du syst me canalaire dans le sein, tandis que la progest rone est responsable du d veloppement glandulaire. Dans l'appareil reproducteur, les strog nes cr ent un environnement r ceptif la f condation et soutiennent la grossesse et la parturition gr ce des changements soigneusement coordonn s de l'endom tre, l' paississement de la muqueuse vaginale, l'amincissement de la glaire cervicale et la croissance et aux contractions ut rines. La progest rone induit une activit s cr toire dans l'endom tre amorc par les strog nes, augmente la viscosit de la glaire cervicale et inhibe les contractions ut rines. Les deux st ro des gonadiques jouent un r le essentiel dans les contr les de r troaction n gative et positive de la s cr tion de gonadotrophines. La progest rone augmente galement la temp rature basale du corps et a donc t utilis e cliniquement comme marqueur de l'ovulation. La grande majorit des strog nes et androg nes circulants sont transport s dans le sang li s aux prot ines porteuses, ce qui limite leur libre diffusion dans les cellules et prolonge leur clairance, servant de r servoir. Les prot ines de liaison haute affinit comprennent la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), qui se lie aux androg nes avec une affinit l g rement sup rieure celle des strog nes, et la globuline liant les corticost ro des (CBG), qui se lie galement la progest rone. Les modulations des taux de prot ines de liaison par l'insuline, les androg nes et les strog nes contribuent des taux de testost rone biodisponibles lev s dans le SOPK et des taux lev s d' strog nes et de progest rone circulants pendant la grossesse. Les strog nes agissent principalement en se liant aux r cepteurs nucl aires, les r cepteurs des strog nes (RE) et . Les coactivateurs transcriptionnels et les cor presseurs modulent l'action du RE (Chap. 400e). Les deux sous-types de RE sont pr sents dans l'hypothalamus, l'hypophyse, les ovaires et l'appareil reproducteur. Bien que ER et - pr sentent une certaine redondance fonctionnelle, il existe galement un degr lev de sp cificit , en particulier dans l'expression au sein des types cellulaires. Par exemple, ER fonctionne dans les cellules th cales ovariennes, tandis que ER est critique pour la fonction des cellules de la granulosa. Il existe galement des preuves d'une signalisation initi e par la membrane par les strog nes. Des m canismes de signalisation similaires concernent la progest rone avec des preuves de r gulation transcriptionnelle par les isoformes des prot ines A et B du r cepteur de la progest rone (PR), ainsi qu'une signalisation membranaire rapide. L'inhibine a t initialement isol e des fluides gonadiques en raison de sa capacit inhiber s lectivement la s cr tion de FSH par les cellules hypophysaires. L'inhibine est un h t rodim re compos d'une sous-unit et d'une sous-unit A ou B pour former l'inhibine A ou l'inhibine B, qui sont toutes deux s cr t es par l'ovaire. L'activine est un homodim re des sous-unit s de l'inhibine ayant la capacit de stimuler la synth se et la s cr tion de FSH. Les inhibiteurs et les activines sont membres de la superfamille des facteurs de croissance et de diff renciation transformants (TGF- ). Au cours de la purification de l'inhibine, la follistatine, une prot ine monom re non apparent e qui inhibe la s cr tion de FSH, a t d couverte. Dans l'hypophyse, la follistatine inhibe indirectement la s cr tion de FSH en se liant et en neutralisant l'activine. L'inhibine B est s cr t e par les cellules de la granulosa des petits follicules antraux, tandis que l'inhibine A est pr sente dans les cellules de la granulosa et de la theca et est s cr t e par les follicules dominants. L'inhibine A est galement pr sente dans les cellules de la granulosa lut inis es et est un produit s cr toire majeur du corps jaune. L'inhibine B est constitutivement s cr t e par les cellules de la granulosa et augmente dans le s rum en conjonction avec le recrutement de follicules secondaires dans le pool de follicules en croissance active sous le contr le de la FSH. L'inhibine B a t utilis e cliniquement comme marqueur de la r serve ovarienne. L'inhibine B est un inhib |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iteur important de la FSH, ind pendant de l'estradiol, pendant le cycle menstruel. Bien que l'activine soit galement s cr t e par l'ovaire, l'exc s de follistatine dans le s rum, combin sa liaison presque irr versible l'activine, rend peu probable que l'activine ovarienne joue un r le endocrinien dans la r gulation de la FSH. Cependant, il existe des preuves que l'activine joue un r le autocrine/paracrine dans l'ovaire, en plus de son r le intrapituitaire dans la modulation de la production de FSH. L'AMH ( galement connue sous le nom de substance inhibitrice m ll rienne) est importante en biologie ovarienne en plus de la fonction dont elle tire son nom (c'est- -dire la promotion de la d g n rescence du syst me m ll rien pendant l'embryogen se chez le m le). L'AMH est produite par les cellules de la granulosa partir de petits follicules et, comme l'inhibine B, est un marqueur de la r serve ovarienne. L'AMH inhibe le recrutement des follicules primordiaux dans le pool folliculaire et contrecarre la stimulation par la FSH de l'expression de l'aromatase. On pense que la relaxine, qui est produite par les cellules theca lut ine du corps jaune, joue un r le dans la d cidualisation de l'endom tre et la suppression de l'activit contractile du myom tre, qui sont toutes deux essentielles pour l' tablissement pr coce de la grossesse. La s quence des changements responsables de la fonction reproductrice mature est coordonn e par une s rie de boucles de r troaction n gatives et positives qui modifient la s cr tion de GnRH pulsatile, la r ponse hypophysaire la GnRH et la s cr tion relative de LH et de FSH par le gonadotrope. La fr quence et l'amplitude de la s cr tion pulsatile de GnRH modulent diff remment la synth se et s cr tion de LH et de FSH, avec des fr quences lentes favorisant la synth se de FSH et des amplitudes accrues favorisant la synth se de LH. L'activine est produite la fois dans les cellules gonadotropes hypophysaires et folliculostellaires et stimule la synth se et la s cr tion de FSH. Les inhibiteurs fonctionnent comme de puissants antagonistes des activines par la s questration des r cepteurs de l'activine. Bien que l'inhibine soit exprim e dans l'hypophyse, l'inhibine gonadique est la principale source de r tro-inhibition de la FSH. Pendant la majeure partie du cycle, le syst me reproducteur fonctionne dans un mode de r troaction n gative endocrinienne classique. L'estradiol et la progest rone inhibent la s cr tion de GnRH, et les inhibiteurs agissent au niveau de l'hypophyse pour inhiber s lectivement la synth se et la s cr tion de FSH (Fig. 412-7). Ce contr le par r troaction n gative de la FSH est essentiel pour le d veloppement de l'ovocyte mature unique qui caract rise la fonction reproductrice normale chez la femme. En plus de ces contr les de r troaction n gative, le cycle menstruel d pend uniquement de la r troaction positive induite par les strog nes pour produire une pouss e de LH essentielle l'ovulation d'un follicule mature. La r troaction n gative aux strog nes chez la femme se produit principalement au niveau de l'hypothalamus avec une petite contribution hypophysaire, tandis que la r troaction positive aux strog nes se produit au niveau de l'hypophyse avec la s cr tion hypothalamique de GnRH jouant un r le permissif. La phase folliculaire est caract ris e par le recrutement d'une cohorte de follicules secondaires et la s lection ultime d'un follicule pr ovulatoire dominant (Fig. 412-8). La phase folliculaire commence, par convention, le premier jour des r gles. Cependant, le recrutement folliculaire est initi par l'augmentation de la FSH qui commence la fin de la phase lut ale du cycle pr c dent en conjonction avec la perte de r troaction n gative des st ro des gonadiques et probablement de l'inhibine A. Le fait qu'une augmentation de 20 30 % de la FSH soit ad quate pour le recrutement folliculaire t moigne de la sensibilit marqu e du pool folliculaire au repos la FSH. La prolif ration des cellules de la granulosa qui en r sulte est responsable de l'augmentation des niveaux d'inhibine B en phase folliculaire pr coce en conjonction avec l'augmentation des niveaux d'estradiol, et FIGURE 412-7 Le syst me reproducteur chez les femmes d pend de mani re critique la fois de la r troaction n gative des st ro des gonadiques et de l'inhibine pour moduler la s cr tion de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de la r troaction positive aux strog nes pour g n rer la pouss e de l'hormone lut inisante pr ovulatoire (LH). FSH/LH-RF FIGURE 412-8 Relation entre les gonadotrophines, le d veloppement des follicules, la s cr tion gonadique et les changements de l'endom tre au cours du cycle menstruel normal. E2, estradiol ; Endo, endom tre ; FSH, hormone folliculo-stimulante ; LH, hormone lut inisante ; Prog, progest rone. probablement l'inhibine A, limitent la s cr tion de FSH pendant cette p riode critique de sorte qu'un seul follicule |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | m rit dans la grande majorit des cycles. Le risque accru de gestation multiple associ l'augmentation des taux de FSH caract ristique de l' ge maternel avanc , ou l'administration de gonadotrophines exog nes dans le traitement de l'infertilit , atteste de l'importance de la r gulation par r troaction n gative de la FSH. Avec la poursuite de la croissance du follicule dominant, l' stradiol et l'inhibine A augmentent de mani re exponentielle et le follicule acquiert des r cepteurs LH. L'augmentation des taux d'estradiol est responsable de modifications prolif ratives de l'endom tre. L'augmentation exponentielle de l'estradiol entra ne une r troaction positive sur l'hypophyse, conduisant la g n ration d'une pouss e de LH (et d'une plus petite pouss e de FSH), d clenchant ainsi l'ovulation et la lut inisation des cellules de la granulosa. La phase lut ale commence par la formation du corps jaune partir du follicule rompu (Fig. 412-8). La progest rone et l'inhibine A sont produites partir des cellules de la granulosa lut inis es, qui continuent d'aromatiser les pr curseurs androg nes d riv s de theca, produisant de l'estradiol. Les actions combin es de l' strog ne et de la progest rone sont responsables des changements s cr toires de l'endom tre n cessaires l'implantation. Le corps jaune est soutenu par la LH mais a une dur e de vie limit e en raison d'une sensibilit r duite la LH. La disparition du corps jaune entra ne une diminution progressive du soutien hormonal de l'endom tre. L'inflammation ou l'hypoxie locale et l'isch mie entra nent des modifications vasculaires de l'endom tre, entra nant la lib ration de cytokines, la mort cellulaire et l'excr tion de l'endom tre. En cas de conception, l'hCG produite par le trophoblaste se lie aux r cepteurs de la LH sur le corps jaune, maintenant la production d'hormones st ro des et emp chant l'involution du corps jaune. Le corps jaune est essentiel pour le maintien hormonal de l'endom tre pendant les 6 10 premi res semaines de grossesse jusqu' ce que cette fonction soit reprise par le placenta. Les saignements menstruels doivent devenir r guliers dans les 2 4 ans suivant la m narche, bien que les cycles anovulatoires et irr guliers soient fr quents avant cela. Pour le reste de la vie reproductive adulte, le raccourcissement du cycle de la longueur du cycle avec l' ge de sorte que les femmes de plus de 2379 ans 35 ont des cycles plus courts que pendant leurs jeunes ann es de reproduction. Les cycles anovulatoires augmentent mesure que les femmes approchent de la m nopause, et les sch mas de saignement peuvent tre erratiques. Les femmes qui rapportent des saignements mensuels r guliers avec des cycles qui ne varient pas de plus de 4 jours ont g n ralement des cycles ovulatoires, mais plusieurs autres signes cliniques peuvent tre utilis s pour valuer la probabilit d'ovulation. Certaines femmes souffrent de mittelschmerz, d crit comme un inconfort pelvien mi-cycle qui serait caus par l'expansion rapide du follicule dominant au moment de l'ovulation. Une constellation de sympt mes molimaux pr menstruels tels que les ballonnements, la sensibilit des seins et les fringales se produisent souvent plusieurs jours avant les r gles dans les cycles ovulatoires, mais leur absence ne peut pas tre utilis e comme preuve d'anovulation. Les m thodes qui peuvent tre utilis es pour d terminer si l'ovulation est probable comprennent un taux de progest rone s rique >5 ng/mL ~7 jours avant les r gles pr vues, une augmentation de la temp rature basale du corps de 0,24 C (>0,5 F) dans la seconde moiti du cycle en raison de l'effet thermor gulateur de la progest rone, ou la d tection de la pouss e de LH urinaire l'aide de kits de pr diction de l'ovulation. Parce que l'ovulation se produit environ36 heures apr s la pouss e de LH, la LH urinaire peut tre utile pour synchroniser les rapports sexuels avec l'ovulation. L' chographie peut tre utilis e pour d tecter la croissance de l'antre rempli de liquide du follicule en d veloppement et pour valuer la prolif ration de l'endom tre en r ponse l'augmentation des niveaux d' stradiol dans la phase folliculaire, ainsi que l' chog nicit caract ristique de l'endom tre s cr toire de la phase lut ale. La premi re p riode menstruelle (m narche) survient relativement tard dans la s rie d' tapes du d veloppement qui caract risent le d veloppement pubertaire normal (tableau 412-1). La m narche est pr c d e de l'apparition de poils pubiens puis axillaires (adr narche) la suite de la maturation de la zone r ticulaire de la glande surr nale et de l'augmentation de la s cr tion d'androg nes surr naliens, en particulier de la d hydro piandrost rone (DHEA). Les d clencheurs de l'adr narche restent inconnus mais peuvent impliquer des augmentations de l'indice de masse corporelle, ainsi que des facteurs in utero et n onatals. La m narche est galement pr c d e par le d veloppement du sein (thelarche). |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Le sein est extr mement sensible aux tr s faibles niveaux d' strog nes qui r sultent de la conversion p riph rique des androg nes surr naliens et aux faibles niveaux d' strog nes s cr t s par l'ovaire au d but de la maturation pubertaire. Le d veloppement des seins pr c de l'apparition des poils pubiens et axillaires chez ~60 % des filles. L'intervalle entre le d but du d veloppement du sein et la m narche est d'environ2 ans. Il y a eu un d clin progressif de l' ge de la m narche au cours du si cle dernier, attribu en grande partie l'am lioration de la nutrition, et il existe une relation entre l'adiposit et la maturation sexuelle pr coce chez les filles. Aux tats-Unis, la m narche survient un ge moyen de 12,5 ans (tableau 412-1). Une grande partie de la variation du moment de la pubert est due des facteurs g n tiques, avec des estimations de l'h ritabilit de 50 80 %. L'adr narche et la th larche se produisent environ1 an plus t t chez les filles noires que chez les filles blanches, bien que le moment de la m narche ne diff re que de 6 mois entre ces groupes ethniques. D'autres changements hormonaux importants se produisent galement en conjonction avec la pubert . Les taux d'hormone de croissance (GH) augmentent t t dans la pubert , stimul s en partie par les augmentations pubertaires de la s cr tion d' strog nes. La GH augmente le facteur de croissance analogue l'insuline I (IGF-I), ce qui am liore la croissance lin aire. La pouss e de croissance est g n ralement moins prononc e chez les filles que chez les gar ons, avec une vitesse de croissance maximale d'environ7 cm/an. La croissance lin aire est finalement limit e par la fermeture des piphyses dans les os longs la suite d'une exposition prolong e aux strog nes. La pubert est galement associ e une l g re r sistance l'insuline. La dur e des troubles du syst me reproducteur f minin compt e du premier jour des r gles au premier jour des r gles suivantes est d'environ28 jours, avec une plage de 25 35 jours. Cependant, la variabilit d'un cycle l'autre pour un individu L'apparition du sein/ l' ge du pic chez la femme est de 2 jours. La dur e de la phase lut ale est relativement constante entre 12 et 14 jours dans les cycles normaux ; ainsi, la variabilit majeure de la dur e du cycle est due aux variations de la phase liculaire fol-White 10,2 11,9 12,6 14,3 17,1. La dur e des saignements menstruels dans l'ovule-Noir 9,6 11,5 12 13,6 16,5 cycles tory varie entre 4 et 6 jours. Il existe une source graduelle : De FM Biro et al : J Pediatr 148:234, 2006. Abr viations : SNC, syst me nerveux central ; GnRH, hormone de lib ration des gonadotrophines ; hCG, gonadotrophine chorionique humaine. Le diagnostic diff rentiel de pubert pr coce et retard e est similaire chez les gar ons (chap. 411) et les filles. Cependant, il existe des diff rences dans le moment de la pubert normale et des diff rences dans la fr quence relative des troubles sp cifiques chez les filles par rapport aux gar ons. Pubert pr coce Traditionnellement, la pubert pr coce a t d finie comme le d veloppement de caract ristiques sexuelles secondaires avant l' ge de 8 ans chez les filles sur la base des donn es de Marshall et Tanner chez les filles britanniques tudi es dans les ann es 1960. Des tudes plus r centes ont conduit recommander que les filles soient valu es pour la pubert pr coce si le d veloppement des seins ou des poils pubiens est pr sent <7 ans pour les filles blanches ou <6 ans pour les filles noires. La pubert pr coce chez les filles est le plus souvent m di e de mani re centrale (tableau 412-2), r sultant de l'activation pr coce de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Elle est caract ris e par une s cr tion pulsatile de LH (qui est initialement associ e au sommeil profond) et une r ponse accrue de LH et de FSH la GnRH exog ne (double stimulation) (Tableau 412-3). La vraie pr cocit est marqu e par une progression de l' ge osseux de >2 carts types, un historique r cent d'acc l ration de la croissance et une progression des caract ristiques sexuelles secondaires. Chez les filles, la pubert pr coce m diation centrale est idiopathique dans ~85 % des cas ; cependant, les causes neurog nes doivent tre prises en compte. Des mutations des g nes associ s un d ficit en GnRH ont t rapport es chez un petit nombre de patients pr sentant une pubert pr coce idiopathique (KISS, KISS1R, TAC3, TAC3R et DAX-1), mais leur fr quence est insuffisante pour justifier leur utilisation dans les tests cliniques. Les agonistes de la GnRH qui induisent une d sensibilisation hypophysaire sont le pilier du traitement pour pr venir la fermeture piphysaire pr matur e et pr server la taille adulte, ainsi que pour g rer les r percussions psychosociales de la pubert pr coce. La pubert pr coce m diation p riph rique n'implique pas l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et se caract rise par la suppression des gonad |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | otrophines en pr sence d' stradiol lev . La prise en charge de la pubert pr coce p riph rique consiste traiter le trouble sous-jacent (tableau 412-2) et limiter les effets des st ro des gonadiques l'aide d'inhibiteurs de l'aromatase, d'inhibiteurs de la st ro dogen se et de bloqueurs du RE. Il est important de savoir que la pubert pr coce centrale peut galement se d velopper chez les filles dont la pr cocit tait initialement m di e p riph riquement, comme dans le syndrome de McCune-Albright et l'hyperplasie cong nitale des surr nales. Des formes incompl tes et intermittentes de pubert pr coce peuvent galement survenir. Par exemple, le d veloppement pr matur des seins peut survenir chez les filles avant l' ge de 2 ans, sans progression suppl mentaire et sans am lioration significative de l' ge osseux, de la production d' strog nes ou de l'alt ration Ant c dents et physique valuation de la vitesse de croissance ge osseux LH, FSH Estradiol, testost rone DHEAS 17-Hydroxyprogest rone TSH, T4 Num ration formule sanguine compl te Vitesse de s dimentation, lectrolytes de la prot ine C-r active, fonction r nale IGF-I, IGFBP-3 Abr viations : ACTH, hormone adr nocorticotrope ; DHEAS, sulfate de d hydro piandrost rone ; FSH, hormone folliculo-stimulante ; hCG, gonadotrophine chorionique humaine ; IGF-I, facteur de croissance analogue l'insuline-I ; IGFBP-3, prot ine 3 de liaison l'IGF ; LH, hormone lut inisante ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; TSH, hormone stimulant la thyro de ; T4, thyroxine. hauteur L'adr narche pr matur e peut galement survenir en l'absence de d veloppement pubertaire progressif, mais elle doit tre distingu e de l'hyperplasie surr nale cong nitale tardive et des tumeurs s cr tant des androg nes, auquel cas elle peut tre appel e pr cocit h t rosexuelle. L'adr narche pr matur e peut tre associ e l'ob sit , l'hyperinsulin mie et la pr disposition ult rieure au SOPK. Pubert retard e La pubert retard e (tableau 412-4) est d finie comme l'absence de caract ristiques sexuelles secondaires l' ge de 13 ans chez les filles. Les consid rations diagnostiques sont tr s similaires celles de l'am norrh e primaire (chap. 69). Entre 25 et 40 % des retards de pubert chez les filles sont d'origine ovarienne, le syndrome de Turner repr sentant la majorit de ces patientes. L'hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel englobe diverses tiologies telles que les maladies syst miques, y compris la maladie c liaque et l'insuffisance r nale chronique, et les endocrinopathies telles que le diab te et l'hypothyro die. En outre, les filles semblent tre particuli rement sensibles aux effets n fastes de la diminution de l' quilibre nerg tique r sultant de l'exercice, des r gimes amaigrissants et/ou des troubles de l'alimentation. Ensemble, ces affections r versibles repr sentent ~25 % du retard de pubert chez les filles. L'hypogonadisme hypogonadotrope cong nital chez les filles ou les gar ons peut tre caus par des mutations dans plusieurs g nes diff rents ou des combinaisons de g nes (Fig. 412-4, Chap. 411, Tableau 411-2). Environ 50 % des filles atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrope cong nital, avec ou sans anosmie, ont des ant c dents de d veloppement mammaire un certain degr , et 10 % rapportent un deux pisodes de saignements vaginaux. Des tudes familiales sugg rent que les g nes identifi s en association avec une pubert absente peuvent galement causer une pubert retard e, et des rapports r cents ont en outre sugg r qu'une sensibilit g n tique aux stress environnementaux tels que l'alimentation et l'exercice peut expliquer au moins certains cas d'am norrh e hypothalamique fonctionnelle. Bien que les causes neuroanatomiques de retard de pubert soient consid rablement moins fr quentes chez les filles que chez les gar ons, il est toujours important de les exclure dans le cadre de l'hypogonadisme hypogonadotrope. m nopause et hormonoth rapie post-m nopausique JoAnn E. Manson, Shari S. Bassuk La m nopause est l'arr t permanent des menstruations en raison de la perte de la fonction folliculaire ovarienne. Il est diagnostiqu r trospectivement apr s 12 413 LH ou FSH, la p rim nopause UI/L pr c de les r gles finales de 2 8 ans, avec une dur e moyenne de 2381 ans de 4 ans. Le tabagisme acc l re la transition m nopausique de 2 ans. Bien que les transitions p ri et post-m nopausiques partagent de nombreux sympt mes, la physiologie et la prise en charge clinique des deux diff rent. Estradiol ou estrone, pg/mL FIGURE 413-1 Niveaux s riques moyens d'hormones ovariennes et hypophysaires pendant la transition m nopausique. FSH, hormone folliculo-stimulante ; LH, hormone lut inisante. (De JL Shifren, I Schiff : J Womens Health Gend Based Med 9 Suppl 1 :S3, 2000.) mois d'am norrh e. L' ge moyen la m nopause est de 51 ans chez les femmes am ricaines. La p rim nopause fait r f rence la p riode pr c dant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la m nopause, lorsque la fertilit diminue et que les irr gularit s du cycle menstruel augmentent, jusqu' la premi re ann e apr s l'arr t des r gles. Les premi res menstruations La m narche FSH , LHR, FSHR KAL1, FGF8, FGFR1, NSMF, PROK2, PROKR2, KISS1, KISS1R, TAC3, TAC3R, GnRH1, GnRHR, SEM3A, HS6ST1, WDR11, CHD7 Anomalies du d veloppement/de la fonction hypophysaire Tumeurs du SNC/troubles infiltrants Craniopharyngiome Astrocytome, germinome, gliome Prolactinomes, autres tumeurs hypophysaires Histiocytose X Abr viations : CHD7, chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 ; CNS, central nervous system ; FGF8, fibroblast growth factor 8 ; FGFR1, fibroblast growth factor 1 receptor ; FSH , follicule-stimulating hormone chain ; FSHR, FSH receptor ; GNRHR, gonadotropinrele release hormone receptor ; HESX1, homeobox, embryonic stem cell expressed 1 ; HS6ST1, heparin sulfate 6-O sulfotransferase 1 ; IHH, idiopathic hypogonadotropic hypogonadotropic hypogonadism ; KAL, Kallmann ; KISS1, kisspeptin 1 ; KISSR1, KISS1 receptor ; LHR, luteinizing hormone receptor ; NSMF, NMDA receptor synaptonuclear signaling and neuronal migration factor ; PROK2, prokineticin 2 ; PROKR2kineticin receptor 2 ; PROP1, prophet of Pit1, paird- like homeomododain transcription factor SEMA3A, semaphorin-3A ; WDR11, WD repeat protein 11. Les contraceptifs oraux faible dose sont devenus un pilier th rapeutique de la p rim nopause, tandis que l'hormonoth rapie postm nopausique (HT) est une m thode courante de soulagement des sympt mes apr s l'arr t des menstruations. La masse ovarienne et la fertilit diminuent fortement apr s 35 ans et encore plus rapidement pendant la p rim nopause ; l' puisement des follicules primaires, un processus qui commence avant la naissance, se produit r guli rement jusqu' la m nopause (chap. 412). En p rim nopause, les intervalles intermenstruels raccourcissent significativement (typiquement de 3 jours) la suite d'une phase folliculaire acc l r e. Les taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) augmentent en raison de l'alt ration de la folliculogen se et de la r duction de la s cr tion d'inhibine. Contrairement aux niveaux constamment lev s de FSH et faibles d' stradiol observ s dans m nopause, la p rim nopause est caract ris e par des taux d'hormones irr guli rement irr guliers . La propension aux cycles anovulatoires peut produire un environnement hyperestrog nique et hypoprogestatif qui peut expliquer l'incidence accrue de l'hyperplasie ou du carcinome de l'endom tre, des polypes ut rins et du l iomyome observ s chez les femmes en ge de p rim nopause. Les taux s riques moyens d'hormones ovariennes et hypophysaires s lectionn es pendant la transition m nopausique sont indiqu s la Fig. 413-1. Avec la transition vers la m nopause, les taux d' stradiol baissent nettement, tandis que les taux d' strone sont relativement pr serv s, un sch ma refl tant l'aromatisation p riph rique des androg nes surr naliens et ovariens. Les niveaux de FSH augmentent plus que ceux de l'hormone lut inisante, probablement en raison de la perte d'inhibine ainsi que de la r troaction des strog nes. La classification Stages of Reproductive Aging Workshop +10 (PAILLE+10) fournit un cadre complet pour l' valuation clinique du vieillissement ovarien. Comme le montre la Fig. 413-2, les caract ristiques du cycle menstruel sont les principaux crit res de caract risation de la transition m nopausique, les mesures de biomarqueurs tant des crit res de soutien. En raison de leur extr me variabilit intra-individuelle, les taux de FSH et d' stradiol sont des indicateurs diagnostiques imparfaits de la p rim nopause chez les femmes menstru es. Cependant, un taux de FSH constamment faible au d but de la phase folliculaire (jours 2 5) du cycle menstruel ne permet pas de diagnostiquer une p rim nopause, tandis que des taux >25 UI/L dans un chantillon de sang al atoire sont caract ristiques de la transition tardive de la m nopause. La mesure de la FSH peut galement aider valuer la fertilit ; des niveaux de <20 UI/L, de 20 <30 UI/L et 30 UI/L mesur s au jour 3 du cycle indiquent respectivement une bonne, une bonne et une mauvaise probabilit d'obtenir une grossesse. L'hormone antim ll rienne et l'inhibine B peuvent galement tre utiles pour valuer le vieillissement reproducteur. M nopause, ann es = lev e. ** Niveau attendu approximatif bas sur des dosages utilisant la norme hypophysaire internationale actuelle. FIGURE 413-2 Les stades du vieillissement reproductif Atelier +10 (PAILLE +10) syst me de stadification pour le vieillissement reproductif chez les femmes. AMH, hormone antim ll rienne ; FSH, hormone folliculo-stimulante. (De SD Harlow et al : Menopause 14:387, 2012. Reproduit avec permission.) Il est difficile de d terminer si les sympt mes qui se d veloppent la quarantaine sont dus la s nescence ovarienne ou d'autres changements li s l' ge. Il existe des preuves |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | solides que la transition m nopausique peut causer des bouff es de chaleur, des sueurs nocturnes, des saignements irr guliers et une s cheresse vaginale, et il existe des preuves mod r es qu'elle peut causer des troubles du sommeil chez certaines femmes. Il existe des preuves non concluantes ou insuffisantes que le vieillissement ovarien est une cause majeure de sautes d'humeur, de d pression, de troubles de la m moire ou de la concentration, de sympt mes somatiques, d'incontinence urinaire ou de dysfonctionnement sexuel. Dans une tude am ricaine, pr s de 60 % des femmes ont signal des bouff es de chaleur dans les 2 ans pr c dant leurs derni res r gles. L'intensit , la dur e, la fr quence et les effets des sympt mes sur la qualit de vie sont tr s variables. Pour les femmes ayant des r gles irr guli res ou abondantes ou des sympt mes hormonaux qui nuisent la qualit de vie, les contraceptifs oraux combin s faible dose sont un l ment essentiel du traitement. Des doses statiques d' strog ne et de progestatif (par exemple, 20 g d' thinylestradiol et 1 mg d'ac tate de nor thindrone par jour pendant 21 jours chaque mois) peuvent liminer les sympt mes vasomoteurs et r tablir une cyclicit r guli re. Les contraceptifs oraux offrent d'autres avantages, notamment une protection contre les cancers de l'ovaire et de l'endom tre et une augmentation de la densit osseuse, bien qu'il ne soit pas clair si l'utilisation pendant la p rim nopause diminue le risque de fracture plus tard dans la vie. De plus, l'avantage contraceptif est important, tant donn que le taux de grossesse non intentionnelle chez les femmes dans la quarantaine rivalise avec celui des adolescentes. Les contre-indications l'utilisation de contraceptifs oraux comprennent le tabagisme, une maladie du foie, des ant c dents de thromboembolie ou de maladie cardiovasculaire, un cancer du sein ou des saignements vaginaux inexpliqu s. Les formulations base de progestatif seul (par exemple, 0,35 mg de nor thindrone par jour) ou les injections de m droxyprogest rone (Depo-Provera) (par exemple, 150 mg IM tous les 3 mois) peuvent constituer une alternative pour le traitement de la m norragie p rim nopausique chez les femmes qui fument ou pr sentent des facteurs de risque cardiovasculaire. Bien que les progestatifs ne r gularisent pas les cycles et ne r duisent pas le nombre de jours de saignement, ils r duisent le volume du flux menstruel. Les strat gies non hormonales pour r duire le flux menstruel comprennent l'utilisation d'agents anti-inflammatoires non st ro diens tels que l'acide m f namique (une dose initiale de 500 mg au d but des r gles, puis 250 mg une fois par jour pendant 2 3 jours) ou, lorsque les approches m dicales chouent, l'ablation de l'endom tre. Il convient de noter que la m norragie n cessite une valuation pour exclure les troubles ut rins. L' chographie transvaginale avec am lioration saline est utile pour d tecter les l iomyomes ou les polypes, et l'aspiration endom triale peut identifier les changements hyperplasiques. Pour les femmes sexuellement actives qui utilisent des hormones contraceptives pour soulager les sympt mes de la p rim nopause, la question de savoir quand et si elles doivent passer l'HT doit tre individualis e. Les doses d' strog nes et de progestatifs (progestatifs synth tiques ou formes naturelles de progest rone) dans l'HT sont inf rieures celles des contraceptifs oraux et n'ont pas t document es pour pr venir la grossesse. Bien qu'une absence de r gles spontan es pendant 1 an indique de mani re fiable l'arr t de l'ovulation, il n'est pas possible d' valuer le sch ma menstruel naturel pendant qu'une femme prend un contraceptif oral. Les femmes d sireuses de passer une m thode contraceptive barri re doivent le faire ; si les r gles surviennent spontan ment, l'utilisation de contraceptifs oraux peut tre reprise. L' ge moyen des derni res r gles chez les membres de la famille peut servir de guide pour savoir quand initier ce processus, qui peut tre r p t chaque ann e jusqu' ce que la m nopause ait eu lieu. L'une des d cisions les plus complexes en mati re de soins de sant auxquelles sont confront es les femmes est de savoir si elles doivent utiliser l'HT post-m nopausique. Autrefois prescrite principalement pour soulager les sympt mes vasomoteurs, l'HT a t promue comme une strat gie pour pr venir divers troubles qui s'acc l rent apr s la m nopause, y compris l'ost oporose et les maladies cardiovasculaires. En 2000, pr s de 40 % des femmes m nopaus es g es de 50 74 ans aux tats-Unis avaient utilis l'HT. Cette utilisation g n ralis e s'est produite malgr le manque de donn es concluantes, jusqu' r cemment, sur les cons quences d'un tel traitement sur la sant . Bien que de nombreuses femmes comptent sur leurs fournisseurs de soins de sant pour obtenir une r ponse d finitive la question de savoir s'il faut utiliser des hormones post-m nopausiques, il est difficile d' |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | quilibrer les avantages et les risques pour un patient individuel. Bien que des tudes observationnelles sugg rent que l'HT pr vient les maladies cardiovasculaires et d'autres maladies chroniques, les avantages apparents peuvent r sulter au moins en partie des diff rences entre les femmes qui choisissent de prendre des hormones post-m nopausiques et les femmes qui ne le font pas. Ceux qui choisissent l'HT ont tendance tre en meilleure sant , avoir un meilleur acc s aux soins m dicaux, se conformer davantage aux traitements prescrits et maintenir un mode de vie plus favorable la sant . Les essais randomis s, qui liminent ces facteurs de confusion, n'ont pas syst matiquement confirm les avantages trouv s dans les tudes observationnelles. En effet, le plus grand essai HT ce jour, l'Initiative pour la sant des femmes (WHI), qui a examin plus de 27 000 femmes m nopaus es g es de 50 79 ans ( ge moyen, 63 ans) pendant une moyenne de 5 7 ans, a t arr t pr matur ment en raison d'un rapport b n fice-risque globalement d favorable dans le bras oestrog ne-progestatif et d'un risque excessif d'accident vasculaire c r bral qui n'a pas t compens par un risque r duit de coronaropathie (CHD) dans le bras oestrog ne seul. Le r sum suivant propose un guide de prise de d cision bas sur une synth se des preuves actuellement disponibles. La pr vention des maladies cardiovasculaires est limin e de l' quation en raison du manque de preuves de ces avantages dans les r cents essais cliniques randomis s. Voir le Tableau 1. Avantages certains Sympt mes de la m nopause Des preuves convaincantes, y compris les donn es d'essais cliniques randomis s, indiquent que l' strog noth rapie est tr s efficace pour contr ler les sympt mes vasomoteurs et g nito-urinaires. D'autres approches, y compris l'utilisation d'antid presseurs (tels que la parox tine, 7,5 mg/j ; ou la venlafaxine, 75 150 mg/j), la gabapentine (300 900 mg/j), la clonidine (0,1-0,2 mg/j) ou la vitamine E (400 800 UI/j), ou la consommation de produits base de soja ou d'autres phytoestrog nes, peuvent galement soulager les sympt mes vasomoteurs, bien qu'ils soient moins efficaces que l'HT. La parox tine est le seul m dicament non hormonal approuv par la Food and Drug Administration des tats-Unis pour le traitement des sympt mes vasomoteurs. Le baz doxif ne, un agoniste/antagoniste des strog nes, en association avec des strog nes conjugu s a galement t approuv pour la prise en charge des sympt mes vasomoteurs. Pour les sympt mes g nito-urinaires, l'efficacit de l' strog ne vaginal est similaire celle de l' strog ne oral ou transdermique ; l'osp mif ne oral est une option suppl mentaire. oSteoporoSiS (Voir aussi Chap. 425) Densit osseuse En r duisant le renouvellement osseux et les taux de r sorption, l' strog ne ralentit la perte osseuse li e au vieillissement subie par la plupart des femmes m nopaus es. Plus de 50 essais randomis s ont d montr que l' strog noth rapie post-m nopausique, avec ou sans progestatif, augmente rapidement la densit min rale osseuse au niveau de la colonne vert brale de 4 6% et au niveau de la hanche de 2 3% et que ces augmentations sont maintenues pendant le traitement. Fractures Les donn es d' tudes observationnelles indiquent une r duction de 50 80 % du risque de fracture vert brale et de 25 30 % du risque de fracture de la hanche, du poignet et d'autres fractures p riph riques chez les utilisateurs actuels d' strog nes ; l'ajout d'un progestatif ne semble pas modifier ce b n fice. Dans le WHI, 5 7 ans de traitement combin oestrog ne-progestatif ou oestrog ne seul ont t associ s une r duction de 33 % des fractures de la hanche et de 25 30 % des fractures totales parmi une population non s lectionn e pour l'ost oporose. Des essais randomis s ont montr que les bisphosphonates (tels que l'alendronate, 10 mg/j ou 70 mg une fois par semaine ; le ris dronate, 5 mg/j ou 35 mg une fois par semaine ; ou l'ibandronate, 2,5 mg/j ou 150 mg une fois par mois ou 3 mg tous les 3 mois IV) et le raloxif ne (60 mg/j), un modulateur s lectif des r cepteurs aux strog nes (SERM), augmentaient la densit de la masse osseuse et diminuaient les taux de fractures. D'autres options de traitement de l'ost oporose sont le baz doxif ne en association avec des strog nes conjugu s et l'hormone parathyro dienne (t riparatide, 20 g/j SC). Ces agents, contrairement l' strog ne 2383, ne semblent pas avoir d'effets ind sirables sur l'endom tre ou le sein. Une activit physique accrue, un apport ad quat en calcium (1000 1200 mg/j par le biais d'un r gime alimentaire ou de suppl ments en deux ou trois doses fractionn es) et un apport ad quat en vitamine D (600 1000 UI/j) peuvent galement r duire le risque de fractures li es l'ost oporose. Selon le rapport 2011 de l'Institute of Medicine, des taux sanguins de 25-hydroxyvitamine D 50 nmol/L sont suffisants pour le maintien de la densit o |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sseuse et la pr vention des fractures. Le score FRAX (Fracture Risk Assessment), un algorithme qui combine le score de densit osseuse d'une personne avec l' ge et d'autres facteurs de risque pour pr dire son risque 10 ans de fracture de la hanche et d'ost oporose majeure, peut tre utile pour guider les d cisions concernant le traitement pharmacologique (voir www .shef.ac.uk/FRAX/). Risques d finis cancer de l'endom tre (WitH eStroGen seul) Une analyse combin e de 30 tudes observationnelles a r v l un triplement du risque de cancer de l'endom tre chez les utilisateurs court terme (1 5 ans) d' strog nes sans opposition et un risque presque d cupl chez les utilisateurs long terme ( 10 ans). Ces r sultats sont corrobor s par les r sultats de l'essai randomis Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI), dans lequel 24 % des femmes assign es l' strog ne sans opposition pendant 3 ans ont d velopp une hyperplasie endom triale atypique - une l sion pr maligne - contre seulement 1 % des femmes assign es au placebo. L'utilisation d'un progestatif, qui s'oppose aux effets des strog nes sur l'endom tre, limine ces risques et peut m me les r duire (voir plus loin). venouS tHromBoemBoliSm Une m ta-analyse d' tudes observationnelles a r v l que l'utilisation actuelle d' strog nes par voie orale tait associ e une augmentation de 2,5 fois du risque de thromboembolie veineuse chez les femmes m nopaus es. Une m ta-analyse d'essais randomis s, y compris le WHI, a r v l une augmentation de 2,1 fois du risque. Les r sultats du WHI indiquent une augmentation de pr s de deux fois du risque d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde avec l' strog ne-progestatif et une augmentation de 35 50% de ces risques avec le traitement aux strog nes seuls. L' strog ne transdermique, pris seul ou avec certains progestatifs (progest rone micronis e ou d riv s du pr gnane), semble tre une alternative plus s re en ce qui concerne le risque de botique throm. Cancer BreaSt (WitH eStroGen-proGeStin) Un risque accru de cancer du sein a t constat chez les utilisatrices actuelles ou r centes d' strog nes dans les tudes d'observation ; ce risque est directement li la dur e d'utilisation. Dans une m ta-analyse de 51 tudes cas-t moins et de cohorte, l'utilisation court terme (<5 ans) de l'HT post-m nopausique n'a pas augment de mani re significative l'incidence du cancer du sein, alors que l'utilisation long terme ( 5 ans) tait associ e une augmentation de 35 % du risque. Contrairement aux r sultats pour le cancer de l'endom tre, les sch mas oestrog nes-progestatifs combin s semblent augmenter le risque de cancer du sein plus que les oestrog nes seuls. Les donn es d'essais randomis s indiquent galement que l' strog ne-progestatif augmente le risque de cancer du sein. Dans le WHI, les femmes assign es recevoir des hormones combin es pendant une moyenne de 5,6 ans taient 24% plus susceptibles de d velopper un cancer du sein que les femmes assign es au placebo, mais 7,1 ans de traitement aux strog nes seuls n'ont pas augment le risque. En effet, le WHI a montr une tendance la r duction du risque de cancer du sein avec l' strog ne seul, bien qu'il ne soit pas clair si ce r sultat concernerait des formulations d' strog nes autres que les strog nes quins conjugu s ou des dur es de traitement sup rieures 7 ans. Dans l' tude de remplacement du c ur et des strog nes/progestatifs (HERS), 4 ans de polyth rapie ont t associ s une augmentation de 27 % du risque de cancer du sein. Bien que ce dernier r sultat ne soit pas statistiquement significatif, l'ensemble des preuves implique fortement le traitement par strog nes progestatifs dans la carcinogen se du sein. Certaines donn es observationnelles sugg rent que la longueur de l'intervalle entre le d but de la m nopause et l'initiation de l'HT peut influencer l'association entre ce traitement et le risque de cancer du sein, avec un temps d'intervalle <3 5 ans conf rant un risque plus lev de cancer du sein associ l'HT. (Ce sch ma de r sultats contraste avec celui de la coronaropathie, comme nous le verrons plus loin dans ce chapitre.) Cependant, cette association reste peu concluante et peut tre une conclusion fallacieuse attribuable des taux plus lev s de mammographie de d pistage et donc de d tection pr coce du cancer chez les utilisateurs de HT que chez les non-utilisateurs, en particulier en d but de m nopause. En effet, dans l'essai WHI, les rapports de risque pour l'HT et le risque de cancer du sein ne diff raient pas entre les femmes bEnEfiTS AnD RiSkS de PoSTmEnoPAuSAl HoRmonE THERAPy dans L'ovERAll STuDy PoPulATion de womEn 50 79 yEARS de AgE dans LA PHASE inTERvEnTion de l'HEAlTH iniTiATivE (wHi) ESTRogEn-PRogESTin AnD ESTRogEn-AlonE TRiAlSa femmes malades et femmes plusieurs ann es auparavant (n.s.) (41 vs. 35) infarctus pour strog ne seul, avec un risque r duit de (n.s.) (35 vs. 29) tendance par |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ge = 0,02) Accident vasculaire c r bral Augmentation probable du risque 37 % augmentation du risque 9 cas d'exc s 35 % augmentation du risque 11 cas d'exc s (33 vs. 24) (45 vs. 34) Cancer de l'ovaire Augmentation probable du risque avec un risque accru long terme de 41% 1 cas en exc s Non disponible Utilisation non disponible ( 5 ans) (n.s.) (5 vs 4) Cancer de l'endom tre Diminution probable du risque avec les strog nes - diminution de 33% du risquef 3 cas en moins Voir ci-dessus Voir ci-dessus progestatif pendant le suivi long terme (7 vs. 10) (voir ci-dessus pour les strog nes seuls) (1661 vs. 1112) (2255 vs. 1403) Cancer colorectal Diminution probable du risque avec les strog nes - 38 % diminution du risque 6,5 moins de cas Aucune augmentation ou aucune diff rence dans la progest rone risque ; augmentation possible du risque dans (10 vs. 17) diminution du risque chez les femmes g es avec des strog nes seuls (p pour la tendance par ge = 0,02 pour les strog nes seuls) Diab te de type 2 Diminution probable du risque 19 % diminution du risque 16 moins de cas 14 % diminution du risque 21 moins de cas (72 vs. 88) (134 vs. 155) (46 contre 23) (n.s.) (44 vs. 29) tudes et essais randomis s) femmes en pause (p pour la tendance selon l' ge <0,05 Indice mondialg Augmentation probable du risque ou absence d'effet 12% augmentation du risque 20,5 cas d'exc s Aucune augmentation du risque Aucune diff rence de risque chez les femmes g es et les femmes nombreuses (189 vs. 168) ans apr s la m nopause ; diminution possible du risque ou absence d'effet chez les femmes m nopaus es plus jeunes ou r centes (p pour la tendance selon l' ge = 0,02 pour l' strog ne seul) aLe groupe strog ne-progestatif de la WHI a valu 5,6 ans d' strog ne quin conjugu (0,625 mg/j) plus ac tate de m droxyprogest rone (2,5 mg/j) par rapport au placebo. Le bras oestrog ne seul du WHI VALU 7.1 ans d' strog ne conjugu quin (0,625 mg/j) par rapport au placebo. bNombre de cas pour 10 000 femmes par an. cLe WHI n'a pas t con u pour valuer l'effet de l'HT sur les sympt mes de la m nopause. Les donn es d'autres essais randomis s sugg rent que l'HT r duit le risque de sympt mes de la m nopause de 65 90 %. dLa cardiopathie coronarienne est d finie comme un infarctus du myocarde non mortel ou un d c s coronarien. eIl y a eu une interaction significative selon l' ge ; c'est- -dire que l'association entre l'HT et le r sultat sp cifi tait diff rente chez les femmes plus jeunes et les femmes plus g es. f Il s'agit de la r duction du risque observ e au cours d'une p riode de suivi cumulative de 12 ans (5,6 ans de traitement plus 6,8 ans d'observation post-intervention). gL' indice global est un r sultat composite repr sentant le premier v nement pour chaque participant parmi les suivants : coronaropathie, accident vasculaire c r bral, embolie pulmonaire, cancer du sein, cancer colorectal, cancer de l'endom tre (bras strog ne-progestatif uniquement), fracture de la hanche et d c s. tant donn que les participants peuvent conna tre plus d'un type d' v nement, l'indice global ne peut pas tre d riv par une simple somme des v nements qui le composent. hInclut certains r sultats o les r sultats taient divergents entre le bras oestrog ne-progestatif et le bras oestrog ne seul. Abr viation : n.s., non statistiquement significatif. Source : Donn es de JE Manson et al : JAMA 310:1353, 2013. 50 59 ans, 60 69 ans et 70 79 ans au d but de l'essai. (Il n'y avait pas assez de pouvoir pour examiner des cat gories d' ge plus fines.) Des recherches suppl mentaires sont n cessaires pour clarifier la question. GallBladder diSeaSe De grandes tudes observationnelles rapportent un risque trois fois plus lev de calculs biliaires ou de chol cystectomie chez les femmes m nopaus es prenant des strog nes oraux. Dans l' tude WHI, les femmes randomis es l' strog ne-progestatif ou l' strog ne seul taient 55 % plus susceptibles de d velopper une maladie de la v sicule biliaire que celles assign es au placebo. Les risques taient galement augment s chez ELLE. L'HT transdermique pourrait tre une alternative plus s re, mais des recherches suppl mentaires sont n cessaires. Risques et avantages probables ou incertains diSeaSe/StroKe coronarien Jusqu' r cemment, l'HT tait recommand e avec enthousiasme comme agent cardioprotecteur possible. Au cours des trois derni res d cennies, de multiples tudes observationnelles ont sugg r , dans l'ensemble, que l'utilisation d' strog nes entra nait une r duction de 35 50 % de l'incidence des maladies coronariennes chez les femmes m nopaus es. La plausibilit biologique d'une telle association est tay e par des donn es provenant d'essais randomis s d montrant que les strog nes exog nes abaissent les taux plasmatiques de cholest rol des lipoprot ines de basse densit (LDL) et augmentent les taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL) de 10 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 15 %. L'administration d' strog nes affecte galement favorablement les taux de lipoprot ines(a), l'oxydation des LDL, la fonction vasculaire endoth liale, le fibrinog ne et l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminog ne. Cependant, l' strog noth rapie a des effets d favorables sur d'autres biomarqueurs du risque cardiovasculaire : elle augmente les taux de triglyc rides ; favorise la coagulation via le facteur VII, les fragments de prothrombine 1 et 2 et les l vations du fibrinopeptide A ; et augmente les niveaux de la prot ine C-r active du marqueur inflammatoire. Les essais randomis s d' strog nes ou d' strog nes-progestatifs combin s chez les femmes atteintes d'une maladie cardiovasculaire pr existante n'ont pas confirm les avantages rapport s dans les tudes d'observation. Dans HIS (un essai de pr vention secondaire con u pour tester l'efficacit et l'innocuit du traitement par strog nes-progestatifs en ce qui concerne les r sultats cardiovasculaires cliniques), l'incidence 4 ans du d c s coronarien et de l'infarctus du myocarde non fatal tait similaire dans les groupes traitement actif et placebo, et une augmentation de 50 % du risque d' v nements coronariens a t observ e au cours de la premi re ann e chez les participants affect s au groupe traitement actif. Bien qu'il soit possible que le progestatif puisse att nuer les avantages des strog nes, l'essai sur le remplacement des strog nes et l'ath roscl rose (ERA) a indiqu que la progression de l'ath roscl rose coronarienne d termin e par angiographie n' tait pas affect e par un traitement aux strog nes oppos ou non oppos . De plus, aucun b n fice cardiovasculaire n'a t trouv dans l' tude Papworth Hormone Replacement Therapy Atherosclerosis Study, un essai d'estradiol transdermique avec et sans nor thindrone ; l'essai Women's Estrogen for Stroke Trial (WEST), un essai de 17 -estradiol oral ; ou l'essai Estrogen in the Prevention of Reinfarction Trial (ESPRIT), un essai de val rate d'estradiol oral. Ainsi, dans les essais cliniques, l'HT ne s'est pas r v l e efficace pour la pr vention secondaire des maladies cardiovasculaires chez les femmes m nopaus es. Les essais de pr vention primaire sugg rent galement une augmentation pr coce du risque cardiovasculaire et une absence de cardioprotection avec l'HT post-m nopausique. Dans l' tude WHI, les femmes ayant re u un traitement oestrog no-progestatif pendant 5,6 ans taient 18 % plus susceptibles de d velopper une coronaropathie (d finie dans les analyses primaires comme un infarctus du myocarde non fatal ou un d c s coronarien) que celles ayant re u un placebo, bien que cette augmentation du risque ne soit pas statistiquement significative. Cependant, au cours de la premi re ann e de l'essai, il y a eu une augmentation significative de 80 % du risque, qui a diminu les ann es suivantes (p pour la tendance par le temps = 0,03). Dans le bras oestrog ne seul de la WHI, aucun effet global sur la coronaropathie n'a t observ au cours des 7,1 ann es de l'essai ou au cours d'une ann e sp cifique de suivi. Ce sch ma de r sultats tait similaire celui de l'issue de l'infarctus total du myocarde. Cependant, un examen plus approfondi des donn es disponibles sugg re que le moment de l'initiation de l'HT peut influencer de mani re critique l'association entre un tel traitement et les maladies coronariennes. L' strog ne peut ralentir les premiers stades de l'ath roscl rose, mais avoir des effets ind sirables sur les l sions ath roscl reuses avanc es. On a mis l'hypoth se que les effets prothrombotiques et pro-inflammatoires de l' strog ne se manifestent principalement chez les femmes pr sentant des l sions subcliniques qui initient l'HT bien apr s la transition m nopausique, alors que les femmes pr sentant moins de l sions art rielles qui commencent l'HT t t dans la m nopause peuvent tirer un b n fice cardiovasculaire parce qu'elles n'ont pas encore d velopp de l sions avanc es. Les donn es sur les primates non humains soutiennent ce concept. Les strog nes conjugu s n'ont eu aucun effet sur l' tendue de la plaque coronarienne 2385 chez les singes cynomolgus assign s recevoir de l' strog ne seul ou associ un progestatif partir de 2 ans (environ6 ans chez l'homme) apr s l'ovariectomie et bien apr s l' tablissement de l'ath roscl rose. Cependant, l'administration d'hormones exog nes imm diatement apr s l'ovariectomie, au cours des premiers stades de l'ath roscl rose, a r duit l' tendue de la plaque de 70 %. Les r sultats des analyses en sous-groupes des donn es d'essais observationnels et cliniques conf rent une cr dibilit suppl mentaire cette hypoth se. Par exemple, chez les femmes qui sont entr es dans l'essai WHI avec un profil de cholest rol relativement favorable, l' strog ne avec ou sans progestatif a entra n un risque 40 % plus faible de coronaropathie incidente. Parmi les femmes qui sont entr es avec un profil de cholest rol plus mauvais, le traitement a entra n un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | risque 73% plus lev (p pour l'interaction = 0,02). La pr sence ou l'absence du syndrome m tabolique (chap. 422) a galement fortement influenc la relation entre HT et CHD incidente. Chez les femmes atteintes du syndrome m tabolique, l'HT a plus que doubl le risque de coronaropathie, alors qu'aucune association n'a t observ e chez les femmes non atteintes du syndrome. De plus, bien qu'il n'y ait pas eu d'association entre le traitement aux strog nes seuls et les maladies coronariennes dans l'ensemble de la cohorte de l'essai WHI, un tel traitement tait associ une r duction du risque de maladies coronariennes de 40 % chez les participants g s de 50 59 ans ; en revanche, une r duction du risque de seulement 5 % a t observ e chez les 60 69 ans et une augmentation du risque de 9 % a t observ e chez les 70 79 ans (p pour la tendance selon l' ge 08 Pour le r sultat de l'infarctus total du myocarde, l' strog ne seul a t associ une r duction limite significative de 45 % et une augmentation non significative de 24 % du risque chez les femmes les plus jeunes et les plus g es, respectivement (p pour la tendance selon l' ge = 0,02). L' strog ne tait galement associ des niveaux plus faibles de plaque calcifi e de l'art re coronaire dans le groupe d' ge plus jeune. Bien que l' ge n'ait pas eu d'effet similaire dans le bras oestrog ne-progestatif de la WHI, les risques de coronaropathie ont augment avec les ann es depuis la m nopause (p pour la tendance = 0,08), avec un risque significativement lev chez les femmes qui avaient 20 ans apr s la m nopause. Pour le r sultat de l'infarctus du myocarde total, l' strog ne-progestatif a t associ une r duction du risque de 9 % chez les femmes <10 ans apr s la m nopause, par opposition une augmentation de 16 % du risque chez les femmes de 10 19 ans apr s la m nopause et une multiplication par deux du risque chez les femmes de >20 ans apr s la m nopause (p pour la tendance = 0,01). Dans la grande tude observationnelle sur la sant des infirmi res, les femmes qui ont choisi de commencer l'HT dans les 4 ans suivant la m nopause pr sentaient un risque de coronaropathie plus faible que les non-utilisatrices, alors que celles qui ont commenc le traitement 10 ans apr s la m nopause semblaient recevoir peu de b n fices coronariens. Les tudes observationnelles incluent une forte proportion de femmes qui commencent l'HT dans les 3 4 ans suivant la m nopause, alors que les essais cliniques incluent une forte proportion de femmes 12 ans apr s la m nopause ; cette diff rence aide concilier certaines des divergences apparentes entre les deux types d' tudes. Pour le r sultat de l'AVC, les participants WHI assign s l' strog noprogestine ou l' strog ne seul taient environ35% plus susceptibles de subir un AVC que ceux assign s au placebo. La question de savoir si l' ge au d but de l'HT influence le risque d'AVC n'est pas bien comprise. Dans l' tude WHI et l' tude sur la sant des infirmi res, l'HT tait associ e un risque excessif d'AVC dans tous les groupes d' ge. D'autres recherches sont n cessaires sur l' ge, le temps coul depuis la m nopause et d'autres caract ristiques individuelles (y compris les biomarqueurs) qui pr disent des augmentations ou des diminutions du risque cardiovasculaire associ l'HT exog ne. De plus, il n'est pas certain que des doses, des formulations ou des voies d'administration diff rentes de l'HT produiront des effets cardiovasculaires diff rents. cancer colorectal Des tudes observationnelles ont sugg r que l'HT r duit les risques de cancer du c lon et du rectum, bien que l'ampleur estim e des avantages relatifs ait vari de 8 % 34 % dans diverses m ta-analyses. Dans le WHI (le seul essai examiner la question), l' strog ne-progestatif a t associ une r duction significative de 38 % du cancer colorectal sur une p riode de 5,6 ans, bien qu'aucun b n fice n'ait t observ apr s 7 ans de traitement par strog ne seul. Cependant, un effet modificateur de l' ge a t observ , avec un doublement du risque avec l'HT chez les femmes g es de 70 79 ans, mais aucune augmentation du risque chez les femmes plus jeunes (p pour la tendance par ge = 0,02). d clin coGnitif et d mence Une m ta-analyse de 10 tudes cas-t moins et de deux tudes de cohorte a sugg r que l'HT post-m nopausique est associ e une diminution de 34 % du risque de d mence. Cependant, les essais randomis s ult rieurs (y compris le WHI) n'ont pas d montr de b n fice 2386 du traitement aux strog nes ou aux strog nes-progestatifs sur la progression de la maladie d'Alzheimer l g re mod r e et/ou ont indiqu un effet ind sirable potentiel de l'HT sur l'incidence de la d mence, au moins chez les femmes de 65 ans et plus. Chez les femmes randomis es en HT (par opposition au placebo) g es de 50 55 ans dans le WHI, aucun effet sur la cognition n'a t observ pendant la phase post-intervention. D terminer si le moment de l'init |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iation de l'HT influence les r sultats cognitifs n cessitera une tude plus approfondie. cancer de l'ovaire et otHer diSorderS Sur la base de donn es d'observation et randomis es limit es, il a t mis l'hypoth se que l'HT augmente le risque de cancer de l'ovaire et r duit le risque de diab te sucr de type 2. Les r sultats du WHI tayent ces hypoth ses. Le WHI a galement constat que l'utilisation de l'HT tait associ e un risque accru d'incontinence urinaire et que l' strog ne-progestatif tait associ des taux accrus de mortalit par cancer du poumon. cancer de l'endom tre (WitH eStroGen-proGeStin) Dans le WHI, l'utilisation d'oestrog ne-progestatif a t associ e une r duction non significative de 17 % du risque de cancer de l'endom tre. Une r duction significative du risque est apparue au cours de la p riode post-intervention (voir plus loin). mortalit tout-cauSe Dans la cohorte globale WHI, l' strog ne avec ou sans progestatif n' tait pas associ la mortalit toutes causes confondues. Cependant, il y avait une tendance la r duction de la mortalit chez les femmes plus jeunes, en particulier avec les strog nes seuls. Pour les femmes g es de 50 59 ans, de 60 69 ans et de 70 79 ans, les risques relatifs (RR) associ s au traitement par strog nes seuls taient de 0,70, 1,01 et 1,21, respectivement (p pour la tendance = 0,04). profil b n fice-riSK global L' strog ne-progestatif tait associ un profil b n fice-risque d favorable ( l'exclusion du soulagement des sympt mes de la m nopause) tel que mesur par un indice global - un r sultat composite comprenant les maladies coronariennes, les accidents vasculaires c r braux, l'embolie pulmonaire, le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de l'endom tre, la fracture de la hanche et le d c s (tableau 413-1) dans la cohorte WHI dans son ensemble, et cette association ne variait pas selon le groupe d' ge de 10 ans. Le traitement par strog nes seuls a t associ un profil b n fice-risque neutre dans l'ensemble de la cohorte WHI. Cependant, il y avait une tendance significative vers un profil b n fice-risque plus favorable chez les femmes plus jeunes et un profil moins favorable chez les femmes plus g es, avec des RR de 0,84, 0,99 et 1,17 pour les femmes de 50 59 ans, 60 69 ans et 70 79 ans, respectivement (p pour la tendance par ge = 0,02). cHanGeS in HealtH StatuS after diScontinuation of Hormone tHerapy In the WHI, many but not all risks and benefits associated with active use of HT dissipated within 5 7 years after discontinuation of therapy. Pour l' strog ne-progestatif, un risque lev de cancer du sein a persist (RR = 1,28 [intervalle de confiance 95 %, 1,11-1,48]) au cours d'une p riode de suivi cumulative de 12 ans (5,6 ans de traitement plus 6,8 ans d'observation post-intervention), mais la plupart des risques de maladies cardiovasculaires sont devenus neutres. Une r duction du risque de fracture de la hanche a persist (RR = 0,81 [0,68-0,97]) et une r duction significative du risque de cancer de l'endom tre a merg (RR = 0,67 [0,49-0,91]). Pour les strog nes seuls, la r duction du risque de cancer du sein est devenue statistiquement significative (RR = 0,79 [0,65-0,97]) au cours d'une p riode de suivi cumulative de 12 ans (6,8 ans de traitement plus 5,1 ans d'observation post-intervention), et des diff rences significatives par groupe d' ge ont persist pour l'infarctus du myocarde total et l'indice mondial, avec des r sultats plus favorables pour les femmes plus jeunes. Approche du patient dyspn ique L'utilisation rationnelle de l'HT post-m nopausique n cessite d' quilibrer les avantages et les risques potentiels. La figure 413-3 fournit une approche de la prise de d cision. Le clinicien doit d'abord d terminer si le patient pr sente des sympt mes m nopausiques mod r s s v res - l'indication principale de l'initiation de l'HT syst mique. L'HT syst mique peut galement tre utilis e pour pr venir l'ost oporose chez les femmes haut risque de fracture qui ne peuvent pas tol rer d'autres traitements de l'ost oporose. (L' strog ne vaginal ou d'autres m dicaments peuvent tre utilis s pour traiter les sympt mes urog nitaux en l'absence de sympt mes vasomoteurs.) Les avantages et les risques d'un tel traitement doivent tre examin s avec le patient, en mettant davantage l'accent sur les mesures absolues que sur les mesures relatives de l'effet et en soulignant les incertitudes dans les connaissances cliniques, le cas ch ant. tant donn que les taux de maladies chroniques augmentent g n ralement avec l' ge, les risques absolus ont tendance tre plus lev s chez les femmes g es, m me lorsque les risques relatifs restent similaires. Les effets secondaires potentiels, en particulier les saignements vaginaux pouvant r sulter de l'utilisation des formulations combin es strog nes-progestatifs recommand es pour les femmes ayant un ut rus intact, doivent tre not s. La propre pr f |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rence du patient concernant le traitement doit tre sollicit e et prise en compte dans la d cision. Les contre-indications l'HT doivent tre valu es r guli rement et inclure des saignements vaginaux inexpliqu s, une maladie h patique active, une thromboembolie veineuse, des ant c dents de cancer de l'endom tre (sauf stade 1 sans invasion profonde) ou de cancer du sein, et des ant c dents de coronaropathie, d'accident vasculaire c r bral, d'accident isch mique transitoire ou de diab te. Les contre-indications relatives comprennent l'hypertriglyc rid mie (>400 mg/dL) et la maladie active de la v sicule biliaire ; dans de tels cas, l' strog ne transdermique peut tre une option. La pr vention primaire des maladies cardiaques ne doit pas tre consid r e comme un avantage attendu de l'HT, et une augmentation du risque d'accident vasculaire c r bral ainsi qu'une l g re augmentation pr coce du risque de maladie coronarienne doivent tre envisag es. N anmoins, un tel traitement peut tre appropri si les avantages non coronariens du traitement l'emportent clairement sur les risques. Une femme qui souffre d'un v nement coronarien aigu ou d'un accident vasculaire c r bral pendant qu'elle prend de l'HT doit interrompre imm diatement le traitement. L'utilisation court terme (<5 ans pour l' strog ne-progestatif et <7 ans pour l' strog ne seul) est appropri e pour le soulagement des sympt mes de la m nopause chez les femmes sans contre-indications une telle utilisation. Cependant, un tel traitement doit tre vit par les femmes pr sentant un risque de base lev d' v nements cardiovasculaires futurs. Les femmes qui ont des contre-indications ou qui sont oppos es l'HT peuvent tirer profit de l'utilisation de certains antid presseurs (y compris la venlafaxine, la fluox tine ou la parox tine), de la gabapentine, de la clonidine, du soja ou de l'act e grappes noires et, pour les sympt mes g nito-urinaires, de cr mes ou de dispositifs intravaginaux base d' strog nes ou d'osp mif ne. L'utilisation long terme ( 5 ans pour l' strog ne-progestatif et 7 ans pour l' strog ne seul) est plus probl matique car un risque accru de cancer du sein doit tre pris en compte dans la d cision, en particulier pour l' strog ne-progestatif. Les candidats raisonnables une telle utilisation comprennent le faible pourcentage de femmes m nopaus es qui pr sentent des sympt mes vasomoteurs s v res persistants ainsi qu'un risque accru d'ost oporose (par exemple, celles souffrant d'ost op nie, d'ant c dents personnels ou familiaux de fracture non traumatique ou d'un poids inf rieur 125 livres), qui n'ont pas non plus d'ant c dents personnels ou familiaux de cancer du sein chez un parent au premier degr ou d'autres contre-indications, et qui ont une forte pr f rence personnelle pour le traitement. Les mauvais candidats sont les femmes pr sentant un risque cardiovasculaire lev , celles pr sentant un risque accru de cancer du sein (par exemple, les femmes ayant un parent au premier degr atteint d'un cancer du sein, des g nes de sensibilit tels que BRCA1 ou BRCA2, ou des ant c dents personnels d'atypie cellulaire d tect s par biopsie du sein) et celles pr sentant un faible risque d'ost oporose. M me pour les candidats raisonnables, des strat gies visant minimiser la dose et la dur e d'utilisation doivent tre utilis es. Par exemple, les femmes qui utilisent l'HT pour soulager les sympt mes vasomoteurs intenses au d but de la m nopause devraient envisager d'interrompre le traitement dans les 5 ans, et de ne le reprendre que si ces sympt mes persistent. En raison du r le des progestatifs dans l'augmentation du risque de cancer du sein, des sch mas th rapeutiques utilisant une exposition cyclique plut t que continue aux progestatifs ainsi que des formulations autres que l'ac tate de m droxyprogest rone doivent tre envisag s si le traitement est prolong . Pour la pr vention de l'ost oporose, des th rapies alternatives telles que les bisphosphonates ou les SERM doivent tre envisag es. Les recherches sur les progestatifs alternatifs et les pr parations contenant des androg nes ont t limit es, en particulier en ce qui concerne l'innocuit long terme. Des recherches suppl mentaires sur les effets de ces agents sur les maladies cardiovasculaires, la tol rance au glucose et le cancer du sein seront particuli rement int ressantes. En plus de l'HT, des choix de style de vie tels que l'abstention tabagique, une activit physique ad quate et une alimentation saine peuvent jouer un r le dans le contr le des sympt mes et la pr vention des maladies chroniques. Un ventail croissant d'options pharmacologiques (par exemple, les bisphosphonates, les SERM et d'autres agents pour l'ost oporose ; agents hypocholest rol miants ou antihypertenseurs pour les maladies cardiovasculaires) devrait galement r duire la d pendance g n ralis e l'utilisation d'hormones. Cependant, l'HT court terme peut encore b n ficier certaines femmes. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | viter HThOui Oui Non Non Sans contre-indicationscto HT et sans h/o CHD, AVC ou ait ? ET aucun risque accru d'accident vasculaire c r bral (<10 % selon le score d'AVC de Framingham) ?dSympt mes importants de la m nopause (bouff es de chaleur mod r es s v res, sueurs nocturnes) ?b valuer le risque de coronaropathie et les ann es coul es depuis la derni re p riode menstruelle Ann es coul es depuis la derni re p riode menstruellefAvoid HT Faible (5 % <10 %) Mod r (10 20 %) 6 10 D cision sur la dur e d'utilisation : poursuite des sympt mes mod r s s v res ; pr f rence du patient ; peser les risques de base du cancer du sein par rapport l'ost oporose FIGURE 413-3 Tableau pour identifier les candidats appropri s pour l'hormonoth rapie post-m nopausique (HT).a a R valuer chaque tape au moins une fois tous les 6 12 mois (en supposant que la pr f rence continue du patient pour l'HT). bLes femmes qui pr sentent un risque lev de fracture ost oporotique mais qui sont incapables de tol rer d'autres m dicaments pr ventifs peuvent galement tre des candidates raisonnables pour l'HT syst mique, m me si elles ne pr sentent pas de sympt mes vasomoteurs mod r s graves.Les femmes qui ont une s cheresse vaginale sans sympt mes vasomoteurs mod r s s v res peuvent tre candidates l' strog ne vaginal. cLes contre-indications traditionnelles sont des saignements vaginaux inexpliqu s ; une maladie h patique active ; des ant c dents de thromboembolie veineuse due la grossesse, l'utilisation de contraceptifs oraux ou une tiologie inconnue ; un trouble de la coagulation sanguine ; des ant c dents de cancer du sein ou de l'endom tre ; et le diab te.L'hypertension art rielle buccale doit tre vit e, mais l'hypertension art rielle transdermique peut tre une option (voir g ci-dessous) pour d'autres contre-indications, notamment des taux lev s de triglyc rides (>400 mg/dL) ; une maladie active de la v sicule biliaire ; et des ant c dents de thromboembolie veineuse en raison d'une immobilit pass e, d'une chirurgie ou d'une fracture osseuse. d Risque d'accident vasculaire c r bral sur dix ans, bas sur le Framingham Stroke Risk Score (RB D Agostino et al : Stroke risk profile : Adjustment for antihyper-tensive medication. Menopausal estrogen therapy and hip fractures. Stroke 25:40, 1994), tel que modifi par JE Manson, SS Bassuk : Hot Flashes, Hormones & Your Health. New York, McGraw-Hill, 2007. eTen-year risk of CHD, based on Framingham Coronary Heart Disease Risk Score (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults : JAMA 285:2486, 2001), as modified by JE Manson, SS Bassuk : Hot Flashes, Hormones & Your Health. New York, McGraw-Hill, 2007. f Les femmes >10 ans apr s la m nopause ne sont pas de bonnes candidates pour l'initiation (premi re utilisation) de l'HT. gAvoid oral HT. L'HT transdermique peut tre une option car elle a un effet moins n faste sur les facteurs de coagulation, les taux de triglyc rides et les facteurs d'inflammation que l'HT orale. hConsid rer l'inhibiteur s lectif de la recapture de la s rotonine ou de la s rotonine-nor pin phrine, la gabapentine, la clonidine, le soja ou une autre alternative. Abr viations : CHD, maladie coronarienne ; h/o, ant c dents de ; ait, accident isch mique transitoire. (Adapt de JE Manson, SS Bassuk : Hot Flashes, Hormones & Your Health. New York, McGraw-Hill. Copyright 2007 par le pr sident et les membres du Harvard College. Tous droits r serv s.) infertilit ET contraception Janet E. D FINITION ET PR VALENCE DE L'INFERTILIT de Hall L'infertilit est traditionnellement d finie comme l'incapacit concevoir apr s 12 mois de rapports sexuels non prot g s. Chez les femmes qui ont finalement con u, la grossesse s'est produite dans ~50% des cas dans les 3 mois, 75-82% dans les 6 mois et 85 92% dans les 12 mois. L'Organisation mondiale de la sant (OMS) consid re l'infertilit comme un handicap (une alt ration de la fonction) et l'acc s aux soins de sant rel ve donc de la Convention relative aux droits des personnes handicap es. Trente-quatre millions de femmes, principalement originaires de pays en d veloppement, souffrent d'infertilit r sultant d'une septic mie maternelle et d'un avortement non m dicalis . Dans les populations <60 ans, l'infertilit est class e au cinqui me rang mondial des handicaps graves. Aux tats-Unis, le taux d'infertilit chez les femmes mari es g es de 15 44 ans est de 6 % selon l'Enqu te nationale sur la croissance familiale, 414 bien que des tudes prospectives sugg rent qu'il pourrait atteindre 12 15 %. Le taux d'infertilit est rest relativement stable au cours des 30 derni res ann es dans la plupart des pays. Cependant, la proportion de couples sans enfants a augment , refl tant la fois un nombre plus lev de couples en ge de procr er et une tendance retarder la procr ation. Cette tendance a des implications importantes en raison d'une diminution de la f c |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ondabilit li e l' ge : l'incidence de l'infertilit primaire augmente de ~8% entre 18 et 38 ans 25% et 30% entre 35 et 39 ans et 40 et 44 ans, respectivement. On estime que 14 % des couples aux tats-Unis ont re u une assistance m dicale pour l'infertilit ; parmi ceux-ci, les deux tiers ont re u des conseils, ~12 % ont subi un test d'infertilit de la partenaire f minine et/ou masculine, et 17 % ont re u des m dicaments pour induire l'ovulation. Le spectre de l'infertilit va de la r duction des taux de conception ou de la n cessit d'une intervention m dicale aux causes irr versibles de l'infertilit . L'infertilit peut tre attribu e principalement des facteurs masculins dans 25% des couples et des facteurs f minins dans 58% des couples et est inexpliqu e dans environ 17% des couples (Fig. 414-1). Il n'est pas rare que des facteurs masculins et f minins contribuent l'infertilit . Diminution de la capacit concevoir comme un Infertilit 14% des femmes en ge de procr er 5 millions de couples aux tats-Unis Causes f minines 58% Causes masculines 25% inexpliqu es 17% Hypogonadisme primaire ( FSH) 30 40% Hypogonadisme secondaire ( FSH, LH) 2% Transport d sordonn des spermatozo des 10 20% Inconnu 40 50% FIGURE 414-1 Causes de l'infertilit . FSH, hormone folliculo-stimulante ; LH, hormone lut inisante. fonction de l' ge chez les femmes a conduit des recommandations selon lesquelles les femmes de plus de 34 ans qui ne courent pas un risque accru d'infertilit devraient consulter apr s 6 mois, plut t que 12 mois comme sugg r pour les femmes plus jeunes, et recevoir un bilan et une approche acc l r s du traitement. Approche du patient dyspn ique Chez tous les couples pr sentant une infertilit , l' valuation initiale comprend une discussion sur le moment appropri des rapports sexuels et une discussion sur les facteurs de risque modifiables tels que le tabagisme, l'alcool, la caf ine et l'ob sit . L' ventail des investigations requises doit tre examin ainsi qu'une br ve description des options de traitement de l'infertilit , y compris l'adoption. Les enqu tes initiales visent d terminer si la cause principale de l'infertilit est masculine, f minine ou les deux. Ces investigations comprennent une analyse de sperme chez le m le, la confirmation de l'ovulation chez la femelle et, dans la majorit des situations, la documentation de la perm abilit tubaire chez la femelle. Dans certains cas, apr s un bilan approfondi excluant tous les facteurs masculins et f minins, une cause sp cifique ne peut pas tre identifi e et l'infertilit peut finalement tre class e comme inexpliqu e. L'infertilit est invariablement associ e un stress psychologique li non seulement aux proc dures diagnostiques et th rapeutiques elles-m mes, mais galement des cycles r p t s d'espoir et de perte associ s chaque nouvelle proc dure ou cycle de traitement qui n'entra ne pas la naissance d'un enfant. Ces sentiments sont souvent combin s un sentiment d'isolement par rapport aux amis et la famille. Les techniques de conseil et de gestion du stress doivent tre introduites t t dans l' valuation de l'infertilit . Il est important de noter que l'infertilit et son traitement ne semblent pas tre associ s des s quelles psychologiques long terme. Les anomalies de la fonction menstruelle constituent la cause la plus fr quente d'infertilit f minine. Ces troubles, qui comprennent un dysfonctionnement ovulatoire et des anomalies de l'ut rus ou des voies de sortie, peuvent se pr senter sous forme d'am norrh e ou de cycles menstruels irr guliers ou courts. Une anamn se minutieuse, un examen physique et un nombre limit de tests de laboratoire aideront d terminer si l'anomalie est (1) hypothalamique ou hypophysaire (faible hormone folliculo-stimulante [FSH], hormone lut inisante [LH] et stradiol avec ou sans augmentation de la prolactine), (2) syndrome des ovaires polykystiques (SOPK ; cycles irr guliers et hyperandrog nie en l'absence d'autres causes d'exc s d'androg nes), (3) ovarienne (faible stradiol avec augmentation de la FSH) ou (4) une anomalie de l'ut rus ou des voies de sortie. La fr quence de ces diagnostics d pend du fait que l'am norrh e est primaire ou survient apr s la pubert et la m narche normales (voir Fig. 69-2). L'approche pour une valuation plus approfondie de ces troubles est d crite en d tail au chapitre 69. Dysfonctionnement ovulatoire Chez les femmes ayant des ant c dents de cycles menstruels r guliers, des preuves d'ovulation doivent tre recherch es (chap. 412). M me en pr sence de cycles ovulatoires, l' valuation de la r serve ovarienne est recommand e pour les femmes de plus de 35 ans si elles s'int ressent la fertilit . La mesure de la FSH au jour 3 du cycle (un taux de FSH <10 UI/ mL au jour 3 du cycle pr dit une r serve ovarienne ad quate) est le test le plus rentable. D'autres tests comprennent la mesure de la FSH en r ponse au citrate de clomip |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | h ne (bloque la r troaction n gative des strog nes sur la FSH), le nombre de follicules antraux l' chographie et l'hormone anti-m ll rienne (AMH ; <0,5 ng/mL pr dit une r serve ovarienne r duite bien qu'il y ait une variabilit entre les laboratoires). Maladie des trompes Le dysfonctionnement des trompes peut r sulter d'une maladie inflammatoire pelvienne (MIP), d'une appendicite, d'une endom triose, d'adh rences pelviennes, d'une chirurgie des trompes, d'une utilisation ant rieure d'un dispositif intra-ut rin (DIU) et d'une grossesse extra-ut rine ant rieure. Cependant, une cause n'est pas identifi e chez jusqu' 50 % des patients pr sentant une infertilit tubaire document e. En raison de la pr valence lev e de la maladie tubaire, l' valuation de la perm abilit tubaire par hyst rosalpingographie (HSG) ou laparoscopie devrait avoir lieu t t dans la majorit des couples infertiles. Les infections subcliniques Chlamydia trachomatis peuvent tre une cause sous-diagnostiqu e d'infertilit tubaire et n cessitent le traitement des deux partenaires. Endom triose L'endom triose est d finie comme la pr sence de glandes endom triales ou de stroma en dehors de la cavit endom triale et de la musculature ut rine et repr sente 40 % de l'infertilit non due des troubles ovulatoires, une obstruction tubaire ou un facteur masculin. Sa pr sence est sugg r e par des ant c dents de dyspareunie (rapports sexuels douloureux), une aggravation de la dysm norrh e qui commence souvent avant les r gles, ou un paississement du septum rectovaginal ou une d viation du col de l'ut rus l'examen pelvien. L'endom triose l g re ne semble pas alt rer la fertilit ; la pathogen se de l'infertilit associ e l'endom triose mod r e et s v re peut tre multifactorielle avec des alt rations de la folliculogen se, de la f condation et de l'implantation, ainsi que des adh rences. Cependant, l'endom triose est souvent cliniquement silencieuse et ne peut tre exclue d finitivement que par laparoscopie. CAUSES MASCULINES (VOIR AUSSI CHAP. 411) Les causes connues de l'infertilit masculine comprennent la maladie testiculaire primaire, les troubles g n tiques (en particulier les microd l tions du chromosome Y), les troubles du transport des spermatozo des et la maladie hypothalamo-hypophysaire entra nant un hypogonadisme secondaire. Cependant, l' tiologie n'est pas tablie chez jusqu' la moiti des hommes soup onn s d'infertilit masculine. Le test de diagnostic initial cl est une analyse de sperme. Les taux de testost rone doivent tre mesur s si le nombre de spermatozo des est faible lors d'un examen r p t ou s'il existe des preuves cliniques d'hypogonadisme. Les taux de gonadotrophines aideront d terminer une cause gonadique par rapport une cause centrale de l'hypogonadisme. En plus de s'attaquer l'impact n gatif du tabagisme sur la fertilit et l'issue de la grossesse, les conseils sur la nutrition et le poids sont un l ment fondamental de la prise en charge de l'infertilit et de la grossesse. Un indice de masse corporelle (IMC) faible et lev est associ l'infertilit chez les femmes et une morbidit accrue pendant la grossesse. L'ob sit a galement t associ e l'infertilit chez les hommes. Le traitement de l'infertilit doit tre adapt aux probl mes propres chaque couple. Dans de nombreuses situations, y compris l'infertilit inexpliqu e, l'endom triose l g re mod r e et/ou les param tres limites du sperme, une approche progressive de l'infertilit est optimale, en commen ant par des interventions faible risque et en passant des interventions plus invasives et risque plus lev uniquement si n cessaire. Apr s d termination de tous les facteurs d'infertilit et leur correction, si possible, cette approche pourrait inclure, par ordre croissant de complexit : (1) la prise en charge des femmes enceintes, (2) le citrate de clomiph ne ou un inhibiteur de l'aromatase (voir ci-dessous) avec ou sans ins mination intra-ut rine (IIU), (3) les gonadotrophines avec ou sans IIU et (4) la f condation in vitro (FIV). Le temps utilis pour l' valuation, la correction des probl mes identifi s et la prise en charge des femmes enceintes peut tre plus long chez les femmes de moins de 30 ans, mais ce processus devrait progresser rapidement chez les femmes de plus de 35 ans. Dans certaines situations, la gestion des attentes ne sera pas appropri e. Le traitement de la dysfonction ovulatoire doit d'abord tre orient vers l'identification de l' tiologie du trouble pour permettre une prise en charge sp cifique lorsque cela est possible. Les agonistes de la dopamine, par exemple, peuvent tre indiqu s chez les patients atteints d'hyperprolactin mie (chap. 403) ; la modification du mode de vie peut r ussir chez les femmes souffrant d'ob sit , d'un faible poids corporel ou d'ant c dents d'exercice intensif. Les m dicaments utilis s pour l'induction de l'ovulation comprennent des agents qui augmen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tent la FSH par alt ration de la r troaction n gative, les gonadotrophines et la GnRH pulsatile. Le citrate de clomiph ne est un antagoniste des strog nes non st ro diens qui augmente les taux de FSH et de LH en bloquant la r troaction n gative des strog nes au niveau de l'hypothalamus. L'efficacit du clomiph ne pour l'induction de l'ovulation d pend fortement de la s lection des patientes. Chez les patientes appropri es, il induit l'ovulation chez ~60 % des femmes atteintes de SOPK et a traditionnellement t le traitement initial de choix. L'association avec des agents modifiant les taux d'insuline tels que la metformine ne semble pas am liorer les r sultats. Le citrate de clomiph ne est moins efficace chez les patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope. Les inhibiteurs de l'aromatase ont galement t tudi s pour le traitement de l'infertilit . Des tudes sugg rent qu'ils peuvent pr senter des avantages par rapport au clomif ne, mais ces m dicaments n'ont pas t approuv s pour cette indication. Les gonadotrophines sont tr s efficaces pour l'induction de l'ovulation chez les femmes atteintes d'hypogonadisme hypogonadotrope et de SOPK et sont utilis es pour induire le d veloppement de follicules multiples dans l'infertilit inexpliqu e et chez les femmes g es en ge de procr er. Les inconv nients comprennent un risque important de gestation multiple et le risque d'hyperstimulation ovarienne, en particulier chez les femmes ayant des ovaires polykystiques, avec ou sans autres caract ristiques du SOPK. Une surveillance attentive et une approche conservatrice de la stimulation ovarienne r duisent ces risques. Les gonadotrophines actuellement disponibles comprennent des pr parations urinaires de LH et de FSH, de FSH hautement purifi e et de FSH recombinante. Bien que la FSH soit le composant cl , la LH est essentielle pour la st ro dogen se chez les patients hypogonadotropes, et la LH ou la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) peut am liorer les r sultats par des effets sur la diff renciation terminale de l'ovocyte. Ces m thodes sont couramment combin es avec l'IIU. Aucune de ces m thodes n'est efficace chez les femmes atteintes d'insuffisance ovarienne pr matur e, chez qui l'ovocyte de donneur ou l'adoption est la m thode de choix. Si l'hyst rosalpingographie sugg re une anomalie des trompes ou de la cavit ut rine ou si un patient est g de 35 ans au moment de l' valuation initiale, une laparoscopie avec lavage des trompes est recommand e, souvent avec une hyst roscopie. Bien que la reconstruction des trompes puisse tre tent e si une maladie des trompes est identifi e, elle est g n ralement remplac e par l'utilisation de la FIV. Ces patientes courent un risque accru de d velopper une grossesse extra-ut rine. Bien que 60 % des femmes atteintes d'endom triose minime ou l g re puissent concevoir dans l'ann e sans traitement, la r section laparoscopique ou l'ablation semble am liorer les taux de conception. La prise en charge m dicale des stades avanc s de l'endom triose est largement utilis e pour le contr le des sympt mes, mais il n'a pas t d montr qu'elle am liorait la fertilit . Dans l'endom triose mod r e et s v re, la chirurgie conservatrice est associ e des taux de grossesse de 50 et 39 %, respectivement, contre des taux de 2 389 25 et 5 % avec la prise en charge de la femme enceinte seule. Chez certains patients, la FIV peut tre le traitement de choix. Les options de traitement de l'infertilit masculine ont consid rablement augment ces derni res ann es (chap. 411). L'hypogonadisme secondaire se pr te tr s bien au traitement par les gonadotrophines ou l'hormone de lib ration des gonadotrophines pulsatile (GnRH), le cas ch ant. Les techniques in vitro ont offert de nouvelles opportunit s aux patients pr sentant une insuffisance testiculaire primaire et des troubles du transport des spermatozo des. Le choix des options de traitement initiales d pend de la concentration et de la motilit des spermatozo des. La prise en charge attendue doit tre tent e initialement chez les hommes pr sentant une infertilit masculine l g re (num ration des spermatozo des de 15 20 106/ mL et motilit normale). L'infertilit mod r e du facteur masculin (10 15 106/mL et 20-40 % de motilit ) doit commencer par l'IIU seule ou en combinaison avec le traitement de la partenaire f minine avec induction de l'ovulation, mais elle peut n cessiter une FIV avec ou sans injection intracytoplasmique de sperme (ICSI). Pour les hommes pr sentant un d faut grave (num ration des spermatozo des <10 106/mL, motilit de 10 %), une FIV avec ICSI ou sperme de donneur doit tre utilis e. Si l'ICSI est r alis e en raison d'une azoospermie due une absence bilat rale cong nitale du canal d f rent, des tests g n tiques et des conseils doivent tre fournis en raison du risque de mucoviscidose. Le d veloppement des technologies de procr ation assist e (TAR) a consid rablement modifi le traiteme |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt de l'infertilit masculine et f minine. La FIV est indiqu e pour les patients pr sentant de nombreuses causes d'infertilit qui n'ont pas t g r es avec succ s avec des approches plus conservatrices. La FIV ou l'ICSI est souvent le traitement de choix chez les couples pr sentant un facteur masculin important ou une maladie des trompes, tandis que la FIV utilisant des ovocytes donneurs est utilis e chez les patientes pr sentant une insuffisance ovarienne pr matur e et chez les femmes en ge de procr er avanc . Les taux de r ussite sont influenc s par la cause de l'infertilit et l' ge, variant entre 15 et 40 %. Les taux de r ussite sont les plus lev s chez les femmes anovulatoires et les plus faibles chez les femmes ayant une r serve ovarienne r duite. Aux tats-Unis, les taux de r ussite sont plus lev s chez les femmes blanches que chez les femmes noires, asiatiques ou hispaniques. Bien que souvent efficace, la FIV est co teuse et n cessite une surveillance attentive de l'induction de l'ovulation et des techniques invasives, y compris l'aspiration de plusieurs follicules. La FIV est associ e un risque important de gestation multiple, en particulier chez les femmes de moins de 35 ans, chez qui le taux peut atteindre 30 %, ce qui a conduit des recommandations sp cifiques pour le nombre d'embryons ou de blastocystes transf rer en fonction de l' ge et de facteurs pronostiques sp cifiques. Bien que l'utilisation de la contraception dans le monde ait augment au cours des deux derni res d cennies, en 2010, 146 millions de femmes g es de 15 49 ans dans le monde qui taient mari es ou en union avaient un besoin non satisfait de planification familiale. En chiffres absolus, d'apr s les projections, le nombre de femmes mari es qui n'utilisent pas de contraceptifs ou n'y ont pas acc s bien qu'en ayant besoin augmentera, passant de 900 (876-922) millions en 2010 962 (927-992) millions en 2015. Seulement 15 % des couples aux tats-Unis d clarent avoir eu des rapports sexuels non prot g s au cours des 3 derniers mois. Cependant, malgr la grande disponibilit et l'utilisation g n ralis e d'une vari t de m thodes de contraception efficaces, environ la moiti de toutes les naissances aux tats-Unis sont le r sultat d'une grossesse non d sir e. Les grossesses chez les adolescentes continuent de repr senter un grave probl me de sant publique aux tats-Unis, avec plus d'un million de grossesses non d sir es chaque ann e - une incidence nettement plus lev e que dans les autres pays industrialis s. Parmi les m thodes contraceptives disponibles (tableau 414-1), une forme de contraception r versible est utilis e par plus de 50 % des couples, tandis que la st rilisation (masculine ou f minine) a t utilis e comme forme de contraception permanente par plus d'un tiers des couples. L'interruption de grossesse est relativement s re lorsqu'elle est dirig e par des professionnels de la sant , mais est rarement l'option de choix. 2390 interruption chirurgicale des trompes de Fallope chez la femme ou du canal d f rent chez l'homme. TAblE 414-1 EffECTivEnESS de DiffEREnT foRmS de ConTRACEPTion M thode de Theoreticala Actuala Pourcentage Les m thodes continues utilis es par sont potentiellement r versibles, ces processus Efficacit de la contraception, % d'efficacit , % d'utilisation 1 an de conseil aux patientes am ricaines Womenc. Plusieurs m thodes de ligature des trompes Capuchon cervical 94 82 50 <1 ont t d velopp es, qui sont toutes des spermicides 97 79 43 1 tr s efficaces avec un taux de grossesse cumul 10 ans de Pour 100 accouchements Cependant, lorsque la grossesse se produit, le Le risque de grossesse extra-ut rine chez l'homme 99,9 99,9 100 9 peut tre aussi lev Femme 99,8 99,6 100 27 comme 30 %. Le taux de r ussite de la r anasto- 1 mose tubaire d pend de la m thode de ligatureCuivre T380 99 97 78 utilis e, mais m me apr s une inversion r ussie, le risque de grossesse extra-ut rine reste lev . Dans Mirena 99,9 99,8 addition la pr vention de la grossesse, la ligature des trompes hormonale 99,7 92 72 31 r duit le risque de cancer de l'ovaire, les contraceptifs ventuellement en limitant la migration vers le haut des carcinog nes potentiels. La vasectomie est une intervention chirurgicale externe tr s efficace qui comporte peu de risques. Le d veloppement de l'azoospermie peut tre retard de 2 6 mois et d'autres formes de st rilit . La r anastomose peut restaurer les fertila Adapt de J Trussel et al : Obstet Gynecol 76:558, 1990. b Adapt de Contraceptive Technology Update. Contraceptive ity in 30 50% of men, but the success rateTechnology, Feb. 1996, Vol 17, No 1, pp 13 24. c Adapt de LJ Piccinino, WD Mosher : Fam Plan Perspective 30:4, 1998. diminue avec le temps apr s la vasectomie et peut tre influenc e par des facteurs tels que le d veloppement d'anticorps anti-spermatozo des. Aucune m thode contraceptive unique n'est id ale, bien que |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | toutes soient plus s res que les DISPOSITIFS INTRA-UT RINS portant une grossesse terme. L'efficacit d'une m thode donn e de DIU inhibe la grossesse par plusieurs m canismes, principalement via une contraception ne d pend pas seulement de l'efficacit de la m thode elle-m me. L'effet spermicide caus par une r action inflammatoire st rile induite Les carts entre l'efficacit th orique et l'efficacit r elle soulignent par la pr sence d'un corps tranger dans la cavit ut rine (DIU au cuivre) l'importance de l' ducation et de l'observance du patient lorsqu'il est envisag - ou par la lib ration de progestatifs (Progestasert, Mirena). Les DIU fournissent diverses formes de contraception (Tableau 414-1). La connaissance du niveau lev d'efficacit en l'absence d'effets m taboliques syst miques, ainsi que des avantages et des inconv nients de chaque contraceptif est essentielle pour que la motivation continue ne soit pas n cessaire pour assurer l'efficacit une fois que le diagnostic d'un individu sur les m thodes les plus s res et les plus s res a t plac . Cependant, seulement 1% des femmes aux tats-Unis correspondent son mode de vie. L'OMS a une famille nombreuse QUI utilise cette m thode par rapport un taux d'utilisation de 15 30 % dans une grande partie des ressources de planification pour le m decin et le patient accessibles en Europe et au Canada, malgr les preuves que les nouveaux dispositifs ne sont pas en ligne. Des ressources similaires pour d terminer l' ligibilit m dicale sont associ es une augmentation des taux d'infection pelvienne et d'infertilit , possible par le biais des Centers for Disease Control and Prevention (CDC). survenu avec des dispositifs ant rieurs. Un DIU ne doit pas tre utilis chez les femmes Considerations for contraceptive use in obese patients and after bariat-high risk for development of STI or in women at high risk for bacterialric surgery are discussed below. Le DIU peut ne pas tre efficace chez les femmes atteintes de l iomyomes ut rins parce qu'ils modifient la taille ou la forme de la cavit ut rine. L'utilisation du DIU est associ e une augmentation du flux sanguin menstruel, bien que les contraceptifs de Barrier (tels que les pr servatifs, les diaphragmes et le col de l'ut rus) soient moins prononc s avec le DIU lib ration de progestatif, qui est un capuchon) et que les spermicides soient facilement disponibles, r versibles et moins associ s une apparition plus fr quente de spotting ou d'am norrh e. effets secondaires que les m thodes hormonales. Cependant, leur efficacit d pend fortement de l'observance et de la bonne utilisation (Tableau 414-1). Un avantage majeur des contraceptifs barri res est la protection des pilules contraceptives pro-orales en raison de leur facilit d'utilisation et de leur efficacit , contre les infections sexuellement transmissibles (IST) (chap. 163). les pilules contraceptives orales sont la forme la plus largement utilis e d'utilisation hormonaleL' utilisation constante est associ e une diminution du risque de VIH, la contraception gonococcique. Ils agissent en supprimant l'ovulation, en modifiant la rh a cervicale, l'ur trite non gonococcique et l'herp s g nital, probablement d au mucus, et en modifiant l'endom tre. Les formulations actuelles font partie de l'utilisation concomitante de spermicides. Membrane naturelle fabriqu e partir d' strog nes et de progestatifs synth tiques. Les condoms d' strog nes peuvent tre moins efficaces que les condoms en latex, et le composant p trol de la pilule se compose d' thinylestradiol ou de mestranol, dont les lubrifiants base peuvent d grader les condoms et diminuer leur efficacit pour tre m tabolis s en thinylestradiol. Plusieurs progestatifs synth tiques pr viennent l'infection par le VIH. Les m thodes de barri re utilis es par les femmes comprennent utilis es. La nor thindrone et ses d riv s sont utilis s dans de nombreuses formes de diaphragme, de cape cervicale et d' ponge contraceptive. Les lations cervicaux. Le norgestimate faible dose et le capuchon et l' ponge plus r cemment d velopp s sont moins efficaces que le diaphragme, et il y a des progestatifs (de troisi me g n ration) (d sogestrel, gestod ne, drospir none) qui ont t de rares cas de syndrome de choc toxique avec le diaphragme et ont un profil moins androg ne ; le l vonorgestrel semble tre l' ponge la plus contraceptive. androg nes des progestatifs et doivent tre vit s chez les patients atteints d'hyperandrog nisme STERILIZATION. Les trois principales formulations de contraception orale - La st rilisation est la m thode de contraception la plus fr quemment choisie sont (1) l'association strog ne-progestatif dose fixe, (2) la m thode phasique chez les hommes fertiles et les femmes multipares de plus de 30 ans (tableau 414-1). association strog ne-progestatif et (3) progestatif uniquement. Chacune de ces st rilisations fait r f rence une proc dure qui emp che la f |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | condation par des formulations administr es quotidiennement pendant 3 semaines suivies d'une semaine de Ant c dents absolus d' v nement thromboembolique ou d'accident vasculaire c r bral Ant c dents de tumeur strog no-d pendante Maladie h patique active Grossesse Saignements ut rins anormaux non diagnostiqu s Hypertriglyc rid mie Femmes de plus de 35 ans qui fument beaucoup Maladie coronarienne - augmentation chez les fumeurs >35 ans ; aucune relation avec les proges Risque relatif l'hypertension 1,8 (utilisateurs actuels) et 1,2 (utilisateurs pr c dents) Risque relatif la thrombose veineuse ~4 ; peut tre plus lev avec la progest rone de troisi me g n ration, la drospir none et le patch ; aggrav par l'ob sit (risque multipli par dix par rapport au nonob se, pas d'OCP) ; nettement augment avec des mutations du g ne du facteur V Leiden ou de la prothrombine Accident vasculaire c r bral - augmentation de la lumi re ; relation peu claire avec la migraine Risque relatif la thrombose veineuse c r brale ~13 15 ; synergique avec la mutation du g ne de la prothrombine Cancer du sein - peut augmenter le risque chez les porteurs de BRCA1 et ventuellement de BRCA2 COR (Contraceptifs ORaux) aucun m dicament pendant lequel des saignements menstruels se produisent g n ralement. Deux contraceptifs oraux prolong s sont approuv s aux tats-Unis ; Seasonale est une pr paration de 3 mois avec 84 jours de m dicament actif et 7 jours de placebo, tandis que Lybrel est une pr paration continue. Les doses actuelles d' thinylestradiol varient de 10 50 g. Cependant, les indications pour la dose de 50 g sont rares, et la majorit des formulations contiennent 30 35 g d' thinylestradiol. La teneur r duite en strog nes et en progestatifs des pilules de deuxi me et de troisi me g n ration a diminu les effets secondaires et les risques associ s l'utilisation de contraceptifs oraux (Tableau 414-2). Aux doses actuellement utilis es, les patientes doivent tre averties de ne pas manquer de pilules en raison du potentiel d'ovulation. Les effets secondaires, y compris les saignements de perc e, l'am norrh e, la sensibilit des seins et la prise de poids, r pondent souvent un changement de formulation. M me les contraceptifs oraux plus faible dose ont t associ s un risque accru de maladie cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire c r bral, thromboembolie veineuse [TEV]), mais l'exc s de risque absolu est extr mement faible. Le risque de TEV est plus lev avec les progestatifs de troisi me g n ration que ceux de deuxi me g n ration, et le risque d'accident vasculaire c r bral et de TEV est galement plus lev avec la drospir none (mais pas la cyprot rone), mais l'exc s de risque absolu est faible et peut tre compens par les avantages contraceptifs et la r duction du risque de cancer de l'ovaire et de l'endom tre. La minipilule microdose contenant uniquement des progestatifs est moins efficace en tant que contraceptif, avec un taux de grossesse de 2 7 pour 100 femmes-ann es. Cependant, il peut tre appropri pour les femmes pr sentant un risque accru de maladie cardiovasculaire ou pour les femmes qui ne tol rent pas les strog nes synth tiques. M thodes alternatives Un timbre contraceptif hebdomadaire (Ortho Evra) est disponible et a une efficacit similaire aux contraceptifs oraux. Environ 2 % des patchs n'adh rent pas, et un pourcentage similaire de femmes ont des r actions cutan es. L'efficacit est plus faible chez les femmes pesant >90 kg. La quantit d' strog ne d livr e peut tre comparable celle d'un contraceptif oral 40 g d' thinylestradiol, ce qui soul ve la possibilit d'un risque accru de 2391 TEV, qui doit tre mis en balance avec les avantages potentiels pour les femmes incapables d'utiliser avec succ s d'autres m thodes. Une injection mensuelle contraceptive d' strog nes/progestatifs (Lunelle) est tr s efficace, avec un taux d' chec de la premi re ann e inf rieur 0,2 %, mais elle peut tre moins efficace chez les femmes ob ses. Son utilisation est associ e des irr gularit s h morragiques qui diminuent avec le temps. La fertilit revient rapidement apr s l'arr t du traitement. Un anneau vaginal mensuel (NuvaRing) qui est destin tre laiss en place pendant les rapports sexuels est galement disponible pour une utilisation contraceptive. Il est tr s efficace, avec un taux d' chec 12 mois de 0,7%. L'ovulation revient au cours du premier cycle de r cup ration apr s l'arr t. Contraceptifs long terme L'administration de progestatifs long terme agit principalement en inhibant l'ovulation et en provoquant des modifications de l'endom tre et de la glaire cervicale qui entra nent une diminution de l'implantation et du transport des spermatozo des. L'ac tate de m droxyprogest rone Depot (Depo-Provera, DMPA), la seule forme injectable disponible aux tats-Unis, est efficace pendant 3 mois, mais le retour de la fertilit ap |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r s l'arr t peut tre retard jusqu' 12 18 mois. Le DMPA est maintenant disponible pour l'injection SC et IM. Les saignements irr guliers, l'am norrh e et la prise de poids sont les effets secondaires les plus courants. Cette forme de contraception peut tre particuli rement bonne pour les femmes chez lesquelles un contraceptif contenant des strog nes est contre-indiqu (par exemple, exacerbation de la migraine, an mie falciforme, fibromes). La probabilit de grossesse sans relation avec le temps du mois est de 8 %, mais la probabilit varie consid rablement en fonction de la proximit de l'ovulation et peut tre aussi lev e que 30 %. Par ordre d'efficacit , les m thodes de contraception post-co tale comprennent les suivantes : 1. L'insertion du DIU en cuivre dans un d lai maximum de 5 jours a une efficacit d clar e de 99 100 % et pr vient la grossesse par son effet spermicide ; l'insertion est souvent disponible dans les cliniques de planification familiale. 2. Les antiprogestines orales (ulipristal ac tate, dose unique de 30 mg, disponible dans le monde entier, ou mif pristone, dose unique de 600 mg, non disponible pour cette indication aux tats-Unis) pr viennent la grossesse en retardant ou en emp chant l'ovulation ; lorsqu'elles sont administr es, id alement dans les 72 heures mais jusqu' 120 heures apr s les rapports sexuels, elles ont une efficacit de 98 99% ; n cessitent une ordonnance. 3. Le l vonorgestrel (1,5 mg en dose unique) retarde ou pr vient l'ovulation et n'est pas efficace apr s l'ovulation ; doit tre pris dans les 72 heures suivant un rapport sexuel non prot g et a une efficacit qui varie entre 60 et 94 % ; il est disponible en vente libre. Les r gimes combin s d' strog nes et de progestatifs ont une efficacit plus faible et ne sont plus recommand s. Un test de grossesse n'est pas n cessaire avant l'utilisation de m thodes orales, mais la grossesse doit tre exclue avant l'insertion du DIU. Les facteurs de risque d' chec des sch mas oraux comprennent la proximit imm diate de l'ovulation et les rapports sexuels non prot g s apr s utilisation. En outre, il existe un risque accru de grossesse chez les femmes ob ses et en surpoids utilisant le l vonorgestrel pour la contraception post-co tale et un risque accru chez les femmes ob ses utilisant un antiprogestatif. Environ un tiers des adultes aux tats-Unis sont ob ses. Bien que l'ob sit soit associ e une certaine r duction de la fertilit , la grande majorit des femmes ob ses peuvent concevoir. Le risque de complications li es la grossesse est plus lev chez les femmes ob ses. La contraception intra-ut rine peut tre plus efficace que les m thodes orales ou transdermiques pour les femmes ob ses. Les directives de l'OMS ne pr voient aucune restriction (classe 1) pour l'utilisation de la contraception intra-ut rine, de la DMPA et des pilules contenant uniquement des progestatifs pour les femmes ob ses (IMC 30) en l'absence de probl mes m dicaux coexistants, tandis que les m thodes comprenant des strog nes (pilule, timbre, anneau) sont consid r es comme de classe 2 (les avantages l'emportent g n ralement sur les risques th oriques ou prouv s) en raison du risque accru de maladie thromboembolique. Il n'y a aucune restriction l'utilisation de m thodes contraceptives apr s des proc dures de chirurgie bariatrique restrictives, mais les pilules combin es et progestatives sont relativement moins efficaces apr s des proc dures associ es une malabsorption. 415e-1 SECTiOn 3 OBESiTy, DiABETES MElliTuS, AnD METABOliC SynDROME graisse intraabdominale et abdominale sous-cutan e ont plus d'importance Biologie de l'ob sit que la graisse sous-cutan e pr sente dans les fesses et les membres inf rieurs. Cette distinction se fait le plus facilement cliniquement en d terminant Jeffrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier le rapport taille/hanches, avec un rapport >0,9 chez les femmes et >1,0 chez les hommes tant anormal. Bon nombre des complications les plus importantes de l'ob sit , telles que la r sistance l'insuline, le diab te, l'hypertension, l'hyperlipid mie - dans un monde o les approvisionnements alimentaires sont intermittents, la capacit de stocker l'emia et l'hyperandrog nisme chez les femmes, sont li es une plus forte nergie que ce qui est n cessaire pour une utilisation imm diate est essentiel pour la graisse intraabdominale et/ou du haut du corps que pour la survie globale l'adiposit . Cellules adipeuses, r sidant dans le tissu adipeux largement distribu (Chap. 422). Le m canisme sous-jacent cette association est inconnu. Les d p ts sont adapt s pour stocker efficacement l'exc s d' nergie sous forme de triglyc rides, mais peuvent tre li s au fait que les adipocytes intraabdominaux sont plus lipo et, au besoin, lib rent l' nergie stock e sous forme d'acides gras libres pour une utilisation lytiquement active que ceux d'autres d p ts. Lib ration d'acides gras libresautres sites |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | . Ce syst me physiologique, orchestr par le syst me endocrinien dans la circulation portale, a des actions m taboliques n fastes, en particulier sur les voies neuronales, permettant aux humains de survivre la famine comme le foie. Adipokines et cytokines qui sont s cr t es de mani re diff rentielle par l'adilong en quelques mois. Cependant, en pr sence d'abonpocytes nutritionnels, les d p ts peuvent jouer un r le dans les complications syst miques de l'ob sit . la danse et un mode de vie s dentaire, et influenc de mani re importante par la dotation g n tique, ce syst me augmente les r serves d' nergie adipeuse et produit des cons quences n fastes sur la sant . Les donn es des National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) montrent que le pourcentage de la population adulte am ricaine L'ob sit est un tat d'exc s de tissu adipeux Poids Taille kg lb cm in. messe Bien que souvent consid r comme quivalent une augmentation du poids corporel, il ne s'agit pas n cessairement de 340 dards individuels maigres mais tr s muscl s sans avoir augment l'adiposit . 59 Les poids corporels sont r partis en continu 130 dans les populations, de sorte que le choix d'un medi-120 et d'un ob se est quelque peu arbitraire. L'ob sit est donc d finie en valuant son lien avec la morbidit ou la mortalit . Bien qu'il ne s'agisse pas d'une mesure directe de l'adiposit , la m thode la plus largement utilis e pour mesurer l'ob sit est l'indice de masse corporelle (IMC), qui est gal poids/taille2 (en kg/m2) (Fig. 415e-1). Autres approches de l' paisseur du pli quantique 75), de la densitom trie (pes e sous-marine), de la tomodensitom trie (CT) ou de l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) et de l'imp dance lectrique. temps en utilisant les donn es de Les tables de survie m tropolitaines, les IMC pour le milieu de 55 points de toutes les hauteurs et cadres chez les hommes et les femmes vont de 19 26 kg/m2 ; un IMC similaire, les femmes ont plus de graisse corporelle que les hommes. Sur la base de donn es de morbidit substantielle, un IMC de 30 est le plus souvent utilis comme seuil d'ob sit chez les hommes 40 85 et les femmes. La plupart des tudes pid miologiques grande chelle, mais pas toutes, sugg rent que la bidit toutes causes confondues, m tabolique, canc reuse et cardiovasculaire mor-35 commence augmenter (bien qu' un rythme lent) lorsque l'IMC est 25. La plupart des autorit s utilisent le terme surpoids (plut t qu'ob se) pour d crire les personnes ayant un IMC entre 25 et 30. Un IMC compris entre 25 et 30 doit tre consid r comme m dicalement significatif et comme une intervention th rapeutique dans la pr sence de facteurs de risque influenc s par l'adiposit , tels que l'hypertension et le glucose FIgURE 415e-1 Nomogram pour d terminer l'indice de masse corporelle. Pour utiliser ce nomogramme, intol rance. placez une r gle ou un autre bord droit entre le poids du corps (sans v tements) en kilogrammes ou La distribution du tissu adipeux en dif-livres situ e sur la ligne de gauche et la hauteur (sans chaussures) en centim tres ou pouces de d p ts anatomiques ferents a galement substan-localis e sur la ligne de droite. L'indice de masse corporelle est lu partir du milieu de l' chelle et a des implications importantes pour la morbidit . Unit s m triques : (Copyright 1979, George A. Bray, MD ; utilis avec permission.) LE CHAPITRE 415e Biologie de l'ob sit avec ob sit (IMC >30) est pass de 14,5 % (entre 1976 et 1980) 35,7 % (entre 2009 et 2010). Jusqu' 68 % des adultes am ricains g s de 20 ans taient en surpoids (d fini comme un IMC >25) entre les ann es 2007 et 2008. L'ob sit extr me (IMC 40) a galement augment et touche 5,7 % de la population. La pr valence croissante de l'ob sit m dicalement significative est tr s pr occupante. Dans l'ensemble, la pr valence de l'ob sit est comparable chez les hommes et les femmes. Chez les femmes, la pauvret est associ e une pr valence accrue. L'ob sit est plus fr quente chez les Noirs et les Hispaniques. La pr valence chez les enfants et les adolescents a augment un rythme inqui tant, atteignant 15,9 % en 2009/2010, mais pourrait se stabiliser. Des preuves substantielles sugg rent que le poids corporel est r gul par des composants endocriniens et neuronaux qui influencent finalement les bras effecteurs de l'apport et des d penses nerg tiques. Ce syst me r glementaire complexe est n cessaire car m me de petits d s quilibres entre l'apport nerg tique et les d penses auront en fin de compte des effets importants sur le poids corporel. Par exemple, un d s quilibre positif de 0,3 % sur 30 ans entra nerait un gain de poids de 9 kg (20 lb). Cette r gulation exquise du bilan nerg tique ne peut pas tre surveill e facilement par le comptage des calories par rapport l'activit physique. Au contraire, la r gulation ou la d r gulation du poids corporel d pend d'un jeu complexe de signaux hormonaux et |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | neuronaux. Les alt rations du poids stable par la suralimentation forc e ou la privation de nourriture induisent des changements physiologiques qui r sistent ces perturbations : avec la perte de poids, l'app tit augmente et la d pense nerg tique diminue ; avec la suralimentation, l'app tit diminue et la d pense nerg tique augmente. Cependant, ce dernier m canisme compensatoire choue fr quemment, ce qui permet l'ob sit de se d velopper lorsque la nourriture est abondante et que l'activit physique est limit e. Un r gulateur majeur de ces r ponses adaptatives est l'hormone leptine d riv e des adipocytes, qui agit travers les circuits c r braux (principalement dans l'hypothalamus) pour influencer l'app tit, la d pense nerg tique et la fonction neuroendocrinienne (voir ci-dessous). L'app tit est influenc par de nombreux facteurs qui sont int gr s par le cerveau, surtout dans l'hypothalamus (Fig. 415e-2). Les signaux qui touchent le centre hypothalamique comprennent les aff rences neurales, les hormones et les m tabolites. Les apports vagaux sont particuli rement importants, car ils apportent des informations provenant des visc res, telles que la distension intestinale. Les signaux hormonaux comprennent la leptine, l'insuline, le cortisol et les peptides intestinaux. Parmi ces derniers, il y a la ghr line, qui est fabriqu e dans l'estomac et stimule l'alimentation, et le peptide YY (PYY) et la chol cystokinine, qui est fabriqu e dans l'intestin gr le et signale au cerveau par une action directe sur les centres de contr le hypothalamiques et/ou via le nerf vague. Les m tabolites, y compris le glucose, peuvent influencer l'app tit, comme le montre l'effet de l'hypoglyc mie pour induire la faim ; cependant, le glucose n'est pas FIgURE 415e-2 Les facteurs qui r gulent l'app tit par des effets sur les circuits neuronaux centraux. Certains facteurs qui augmentent ou diminuent l'app tit sont num r s. AgRP, peptide li Agouti ; CART, transcription li e la coca ne et aux amph tamines ; CCK, chol cystokinine ; GLP-1, peptide-1 li au glucagon ; MCH, hormone de concentration de la m lanine ; -MSH, hormone de stimulation des -m lanocytes ; NPY, neuropeptide Y. normalement un r gulateur majeur de l'app tit. Ces divers signaux hormonaux, m taboliques et neuronaux agissent en influen ant l'expression et la lib ration de divers peptides hypothalamiques (par exemple, le neuropeptide Y [NPY], le peptide li l'agouti [AgRP], l'hormone stimulant les -m lanocytes [ -MSH] et l'hormone concentrant la m lanine [MCH]) qui sont int gr s aux voies de signalisation s rotoninergiques, cat cholaminergiques, endocannabino des et opio des (voir ci-dessous). Des facteurs psychologiques et culturels jouent galement un r le dans l'expression finale de l'app tit. Mis part les syndromes g n tiques rares impliquant la leptine, son r cepteur et le syst me m lanocortine, les d fauts sp cifiques de ce r seau complexe de contr le de l'app tit qui influencent les cas courants d'ob sit ne sont pas bien d finis. La d pense nerg tique comprend les composantes suivantes : (1) le taux m tabolique de repos ou de base ; (2) le co t nerg tique de la m tabolisation et du stockage des aliments ; (3) l'effet thermique de l'exercice ; et (4) la thermog n se adaptative, qui varie en fonction de l'apport calorique long terme (augmentant avec l'augmentation de l'apport). Le taux m tabolique de base repr sente environ70 % de la d pense nerg tique quotidienne, tandis que l'activit physique active repr sente 5 10 %. Ainsi, une composante importante de la consommation quotidienne d' nergie est fix e. Les mod les g n tiques chez la souris indiquent que les mutations de certains g nes (par exemple, la d l tion cibl e du r cepteur de l'insuline dans le tissu adipeux) prot gent contre l'ob sit , apparemment en augmentant la d pense nerg tique. La thermogen se adaptative se produit dans le tissu adipeux brun (BAT), qui joue un r le important dans le m tabolisme nerg tique de nombreux mammif res. Contrairement au tissu adipeux blanc, qui est utilis pour stocker l' nergie sous forme de lipides, la CHAUVE-SOURIS d pense l' nergie stock e sous forme de chaleur. Une prot ine de d couplage mitochondriale (UCP-1) dans la MTD dissipe le gradient d'ions hydrog ne dans la cha ne respiratoire oxydative et lib re de l' nergie sous forme de chaleur. L'activit m tabolique de la CHAUVE-SOURIS est augment e par une action centrale de la leptine, agissant travers le syst me nerveux sympathique qui innerve fortement ce tissu. Chez les rongeurs, la carence en CHAUVE-SOURIS provoque l'ob sit et le diab te ; la stimulation de la CHAUVE-SOURIS avec un agoniste adr nergique sp cifique (agoniste 3) prot ge contre le diab te et l'ob sit . LA CHAUVE-SOURIS existe chez les humains (en particulier les nouveau-n s), et bien que son r le physiologique ne soit pas encore tabli, l'identification de la CHAUVE-SOURIS fonctionnelle chez de nombreux |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | adultes l'aide de l'imagerie par tomographie par mission de positons (TEP) a accru l'int r t pour les implications du tissu pour la pathogen se et le traitement de l'ob sit . Les cellules adipeuses beiges, r cemment d crites, ressemblent aux cellules de CHAUVE-SOURIS en exprimant UCP-1. Ils sont dispers s travers le tissu adipeux blanc, et leur potentiel thermog nique est incertain. Le tissu adipeux est compos de la cellule adipeuse stockant les lipides et d'un compartiment stromal/vasculaire dans lequel r sident les cellules, y compris les pr adipocytes et les macrophages. La masse adipeuse augmente par l' largissement des cellules adipeuses par d p t lipidique, ainsi que par une augmentation du nombre d'adipocytes. Le tissu adipeux ob se est galement caract ris par un nombre accru de macrophages infiltrants. Le processus par lequel les cellules adipeuses sont d riv es d'un pr adipocyte m senchymateux implique une s rie orchestr e d' tapes de diff renciation m di es par une cascade de facteurs de transcription sp cifiques. L'un des principaux facteurs de transcription est le r cepteur activ par les prolif rateurs de peroxysomes (PPAR ), un r cepteur nucl aire qui se lie la classe des thiazolidinedione des m dicaments insulinosensibilisants utilis s dans le traitement du diab te de type 2 (chap. 418). Bien que l'adipocyte ait g n ralement t consid r comme un d p t de stockage de graisse, c'est aussi une cellule endocrinienne qui lib re de nombreuses mol cules de mani re r gul e (Fig. 415e-3). Ceux-ci comprennent l'hormone r gulatrice de l' quilibre nerg tique leptine, des cytokines telles que le facteur de n crose tumorale (TNF)- et l'interleukine (IL)-6, des facteurs compl mentaires tels que le facteur D ( galement connu sous le nom d'adipsine), des agents prothrombotiques tels que l'inhibiteur I de l'activateur du plasminog ne et un composant du syst me de r gulation de la pression art rielle, l'angiotensinog ne. L'adiponectine, une prot ine abondante d riv e de l'adipe dont les niveaux sont r duits dans l'ob sit , am liore la sensibilit l'insuline et l'oxydation des lipides et a des effets protecteurs vasculaires, tandis que la r sistine et la RBP4, dont les niveaux sont augment s dans l'ob sit , peuvent induire une r sistance l'insuline. Ces facteurs, et d'autres non encore identifi s, jouent un r le dans la physiologie de l'hom ostasie lipidique, la sensibilit l'insuline, le contr le de la pression art rielle, la coagulation et la sant vasculaire, et sont susceptibles de contribuer aux pathologies li es l'ob sit . FIgURE 415e-3 Facteurs lib r s par l'adipocyte pouvant affecter les tissus p riph riques. IL-6, interleukine 6 ; PAI, inhibiteur de l'activateur du plasminog ne ; RBP4, prot ine de liaison r tinienne 4 ; TNF, facteur de n crose tumorale. Bien que les voies mol culaires r gulant l' quilibre nerg tique commencent tre clair es, les causes de l'ob sit restent insaisissables. Cela refl te en partie le fait que l'ob sit est un groupe h t rog ne de troubles. un certain niveau, la physiopathologie de l'ob sit semble simple : un exc s chronique d'apport en nutriments par rapport au niveau de d pense nerg tique. Cependant, en raison de la complexit des syst mes neuroendocrinien et m tabolique qui r gulent l'apport nerg tique, le stockage et la d pense, il a t difficile de quantifier tous les param tres pertinents (par exemple, l'apport alimentaire et la d pense nerg tique) au fil du temps chez les sujets humains. R le des g nes par rapport l'environnement L'ob sit est couramment observ e dans les familles, et l'h ritabilit du poids corporel est similaire celle de la taille. Cependant, l'h ritage n'est g n ralement pas mend lien et il est difficile de distinguer le r le des g nes et des facteurs environnementaux. Les adopt s ressemblent plus troitement leurs parents biologiques qu'adoptifs en ce qui concerne l'ob sit , ce qui soutient fortement les influences g n tiques. De m me, les jumeaux identiques ont des IMC tr s similaires, qu'ils soient lev s ensemble ou s par ment, et leurs IMC sont beaucoup plus fortement corr l s que ceux des jumeaux dizygotes. Ces effets g n tiques semblent tre li s la fois l'apport et la d pense nerg tiques. Actuellement, les variants g n tiques identifi s, la fois communs et rares, repr sentent moins de 5% de la variance du poids corporel. Quel que soit le r le des g nes, il est clair que l'environnement joue un r le cl dans l'ob sit , comme en t moigne le fait que la famine pr vient l'ob sit m me chez l'individu le plus sujet l'ob sit . De plus, l'augmentation r cente de la pr valence de l'ob sit aux tats-Unis est beaucoup trop rapide pour tre due des changements dans le pool g n tique. Sans aucun doute, les g nes influencent la sensibilit l'ob sit en r ponse des r gimes alimentaires sp cifiques et la disponibilit de la nutrition. Les facteurs culturels sont galement |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | importants - ils concernent la fois la disponibilit et la composition du r gime alimentaire et les changements dans le niveau d'activit physique. Dans les soci t s industrielles, l'ob sit est plus fr quente chez les femmes pauvres, alors que dans les pays sous-d velopp s, les femmes plus riches sont plus souvent ob ses. Chez les enfants, l'ob sit est en corr lation dans une certaine mesure avec le temps pass regarder la t l vision. Bien que le r le de la composition du r gime alimentaire dans l'ob sit continue de susciter la controverse, il semble que les r gimes riches en graisses peuvent, lorsqu'ils sont combin s des glucides simples et rapidement absorb s, favoriser l'ob sit . Des g nes sp cifiques sont susceptibles d'influencer la r ponse des r gimes sp cifiques, mais ces g nes sont en grande partie non identifi s. D'autres facteurs environnementaux peuvent contribuer l'augmentation de la pr valence de l'ob sit . Les corr lations pid miologiques et les donn es exp rimentales sugg rent que la privation de sommeil entra ne une augmentation de l'ob sit . Les changements dans le microbiome intestinal avec la capacit de modifier l' quilibre nerg tique re oivent un soutien exp rimental des tudes animales, et un r le possible pour les infections virales ob sig nes continue de recevoir une attention sporadique. Syndromes g n tiques sp cifiques Depuis de nombreuses ann es, on sait que l'ob sit chez les rongeurs est caus e par un certain nombre de mutations distinctes r parties dans le g nome. La plupart de ces mutations monog niques provoquent la fois une hyperphagie et une diminution de la d pense nerg tique, sugg rant un lien physiologique entre ces deux param tres de l'hom ostasie nerg tique. L'identification de la mutation du g ne ob chez les souris g n tiquement ob ses (ob/ob) a repr sent une perc e majeure dans le domaine. La souris ob/ob FIgURE 415e-4 Le syst me physiologique r gul par la leptine. Des niveaux de leptine en hausse ou en baisse agissent travers l'hypothalamus pour influencer l'app tit, la d pense nerg tique et la fonction neuroendocrine et travers les sites p riph riques pour influencer des syst mes tels que le syst me immunitaire. d veloppe une ob sit s v re, une r sistance l'insuline et une hyperphagie, ainsi qu'un m tabolisme efficace (par exemple, il grossit m me en ing rant le m me nombre de calories que les compagnons de liti re maigre). Le produit du g ne ob est le peptide leptine, un nom d riv de la racine grecque leptos, qui signifie mince. La leptine est s cr t e par les cellules adipeuses et agit principalement travers l'hypothalamus. Son niveau de production fournit un indice des r serves d' nergie adipeuse (Fig. 415e-4). Des niveaux lev s de leptine diminuent l'apport alimentaire et augmentent la d pense nerg tique. Un autre mutant de souris, db/db, qui est r sistant la leptine, a une mutation dans le r cepteur de la leptine et d veloppe un syndrome similaire. Le g ne ob est pr sent chez l'homme o il est galement exprim dans la graisse. Plusieurs familles souffrant d'ob sit morbide d but pr coce caus e par des mutations inactivatrices de la leptine ou du r cepteur de la leptine ont t d crites, d montrant ainsi la pertinence biologique de la voie de la leptine chez l'homme. L'ob sit chez ces personnes commence peu de temps apr s la naissance, est grave et s'accompagne d'anomalies neuroendocrines. Le plus important d'entre eux est l'hypogonadisme hypogonadotrope, qui est invers par le remplacement de la leptine dans le sous-ensemble d ficient en leptine. L'hypothyro die centrale et le retard de croissance sont observ s dans le mod le murin, mais leur apparition chez les humains d ficients en leptine est moins claire. Les mutations dans les g nes de la leptine ou des r cepteurs de la leptine ne jouent pas un r le important dans les formes courantes d'ob sit . Des mutations dans plusieurs autres g nes provoquent une ob sit s v re chez l'homme (Tableau 415e-1) ; chacun de ces syndromes est rare. Les mutations du g ne codant pour la proopiom lanocortine (POMC) provoquent une ob sit s v re par incapacit synth tiser l' -MSH, un neuropeptide cl qui inhibe l'app tit dans l'hypothalamus. L'absence de POMC provoque galement une insuffisance surr nalienne secondaire due l'absence d'hormone corticotrope (ACTH), ainsi qu'une peau p le et des cheveux roux dus l'absence d' -MSH. On pense que les mutations de la proenzyme convertase 1 (PC-1) provoquent l'ob sit en emp chant la synth se de l' -MSH partir de son peptide pr curseur, le POMC. L' -MSH se lie au r cepteur de la m lanocortine de type 4 (MC4R), un r cepteur hypothalamique cl qui inhibe l'alimentation. Les mutations h t rozygotes de perte de fonction de ce r cepteur repr sentent jusqu' 5 % de l'ob sit s v re. La perte de fonction de MRAP2, une prot ine n cessaire la signalisation MC4R normale, a t observ e dans de rares cas d'ob sit s v re. Ces |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | six d fauts g n tiques d finissent une voie par laquelle la leptine (en stimulant le POMC et en augmentant l' -MSH) limite l'apport alimentaire et limite le poids CHAPITRE 415e Biologie de l'ob sit La souris d ficiente en peptide MCH, dont l'administration provoque l'alimentation, est maigre. M canisme du produit g n tique de l'ob sit chez l'homme chez le rongeur Un certain nombre de syndromes humains complexes La leptine, une hormone d riv e de la graisse La proopiom lanocortine, pr curseur de plusieurs hormones et neuropeptides Peptide li Agouti, un neuropeptide exprim dans l'hypothalamus Prohormone convertase 1, une enzyme de traitement Carboxypeptidase E, une enzyme de traitement Tub, une prot ine hypothalamique de fonction inconnue TrkB, un r cepteur des neurotrophines La mutation emp che la leptine de d livrer un signal de sati t ; le cerveau per oit la famine Identique ce qui pr c de La mutation emp che la synth se de l'hormone stimulant les m lanocytes (MSH), un signal de sati t La mutation emp che la r ception du signal de sati t de MSH La mutation emp che la synth se du neuropeptide, probablement la MSH Identique ce qui pr c de Hyperphagie due un d faut hypothalamique non caract ris (Fig. 415e-5). Les r sultats des tudes d'association l' chelle du g nome pour identifier les loci g n tiques responsables de l'ob sit dans la population g n rale ont jusqu' pr sent t d cevants. Plus de 40 loci r pliqu s li s l'ob sit ont t identifi s, mais ensemble, ils repr sentent moins de 3% de la variation interindividuelle de l'IMC. Le plus r pliqu d'entre eux est un g ne appel FTO, dont la fonction est inconnue, mais qui, comme beaucoup d'autres candidats r cemment d crits, est exprim dans le cerveau. tant donn que l'h ritabilit de l'ob sit est estim e entre 40 et 70 %, il est probable que de nombreux autres loci restent identifier. Il est possible que les interactions pistatiques entre les loci causaux ou les interactions g ne-environnement inconnues expliquent le faible succ s de l'identification des loci causaux. En plus de ces g nes de l'ob sit humaine, les tudes chez les rongeurs r v lent plusieurs autres candidats mol culaires pour les m diateurs hypothalamiques de l'ob sit ou de la maigreur humaine. Le g ne tub code pour un peptide hypothalamique de fonction inconnue ; la mutation de ce g ne provoque une ob sit tardive. Le g ne Fat code pour la carboxypeptidase E, une enzyme de traitement peptidique ; on pense que la mutation de ce g ne provoque l'ob sit en perturbant la production d'un ou plusieurs neuropeptides. AgRP est coexprim avec NPY dans les neurones du noyau arqu . AgRP antagonise l'action de l' -MSH au niveau des r cepteurs MC4, et sa surexpression induit l'ob sit . En revanche, un FIgURE 415e-5 Une voie centrale par laquelle la leptine agit pour r guler l'app tit et le poids corporel. La leptine signale travers les neurones de la proopiom lanocortine (POMC) dans l'hypothalamus d'induire une production accrue d'hormone stimulant les -m lanocytes ( -MSH), n cessitant l'enzyme de traitement PC-1 (proenzyme convertase 1). L' -MSH agit comme un agoniste des r cepteurs de la m lanocortine-4 pour inhiber l'app tit, et le neuropeptide AgRp (peptide li Agouti) agit comme un antagoniste de ce r cepteur. Les mutations qui causent l'ob sit chez l'homme sont indiqu es par les fl ches vertes pleines. Au moins 12 loci g n tiques ont t identifi s, et la plupart des prot ines cod es forment deux complexes multiprot iques qui sont impliqu s dans la fonction ciliaire et le transport intracellulaire base de microtubules. Certaines preuves sugg rent que les mutations pourraient perturber le trafic des r cepteurs de la leptine dans les neurones hypothalamiques cl s, provoquant une r sistance la leptine. Autres syndromes sp cifiques associ s l'ob sit SYNDROME DE CUSHING Bien que les patients ob ses pr sentent g n ralement une ob sit centrale, une hypertension et une intol rance au glucose, il leur manque d'autres stigmates sp cifiques du syndrome de Cushing (chap. 406). N anmoins, un diagnostic potentiel de syndrome de Cushing est souvent envisag . La production de cortisol et de m tabolites urinaires (st ro des 17OH) peut tre augment e dans l'ob sit simple. Contrairement au syndrome de Cushing, cependant, les taux de cortisol dans le sang et l'urine l' tat basal et en r ponse l'hormone de lib ration de corticotrophine (CRH) ou l'ACTH sont normaux ; le test de suppression de la dexam thasone de 1 mg pendant la nuit est normal 90 %, le reste tant normal sur un test standard de suppression de la dexam thasone faible dose de 2 jours. L'ob sit peut tre associ e une r activation locale excessive du cortisol dans la graisse par la 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase 1, une enzyme qui convertit la cortisone inactive en cortisol. HYPOTHYRO DIE La possibilit d'une h |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ypothyro die doit tre envisag e, mais c'est une cause peu fr quente d'ob sit ; l'hypothyro die est facilement exclue en mesurant l'hormone stimulant la thyro de (TSH). Une grande partie du gain de poids qui se produit dans l'hypothyro die est due au myx d me (chap. 405). INSULINOME Les patients atteints d'insulinome prennent souvent du poids la suite d'une suralimentation pour viter les sympt mes d'hypoglyc mie (chap. 420). L'augmentation du substrat et des niveaux lev s d'insuline favorisent le stockage d' nergie dans les graisses. Cela peut tre marqu chez certaines personnes, mais est modeste chez la plupart. Que ce soit par le biais de tumeurs, de traumatismes ou d'inflammations, le dysfonctionnement hypothalamique des syst mes contr lant la sati t , la faim et la d pense nerg tique peut provoquer divers degr s d'ob sit (chap. 402). Il est rare d'identifier une base anatomique discr te pour ces troubles. Le dysfonctionnement hypothalamique subtil est probablement une cause d'ob sit plus fr quente que ce qui peut tre document l'aide des techniques d'imagerie actuellement disponibles. L'hormone de croissance (GH), qui exerce une activit lipolytique, est diminu e dans l'ob sit et augmente avec la perte de poids. Malgr de faibles niveaux de GH, la production de facteur de croissance analogue l'insuline (IGF) I (somatom dine) est normale, ce qui sugg re que la suppression de la GH peut tre une r ponse compensatoire l'augmentation de l'apport nutritionnel. Pathogen se de l'ob sit courante L'ob sit peut r sulter d'une augmentation de l'apport nerg tique, d'une diminution de la d pense nerg tique ou d'une combinaison des deux. Ainsi, l'identification de l' tiologie de l'ob sit devrait impliquer des mesures des deux param tres. Cependant, il est difficile d'effectuer des mesures directes et pr cises de l'apport nerg tique chez les personnes vivant en libert ; et l'ob sit , en particulier, est souvent sous-d clar e. Les mesures de la d pense nerg tique chronique sont possibles en utilisant de l'eau doublement tiquet e ou une chambre/des chambres m taboliques. Chez les sujets dont le poids et la composition corporelle sont stables, l'apport nerg tique est gal la d pense. Par cons quent, ces techniques permettent d' valuer l'apport nerg tique chez les individus libres. Le niveau de d pense nerg tique diff re dans l'ob sit tablie, pendant les p riodes de gain ou de perte de poids, et dans l' tat pr - ou postob se. Les tudes qui ne prennent pas note de ce ph nom ne ne sont pas faciles interpr ter. Il y a un int r t continu pour le concept d'un point de consigne de poids corporel. Cette id e est soutenue par des m canismes physiologiques centr s autour d'un syst me de d tection dans le tissu adipeux qui refl te les r serves de graisse et un r cepteur, ou adipostat , qui se trouve dans les centres hypothalamiques. Lorsque les r serves de graisse sont puis es, le signal de l'adipostat est faible et l'hypothalamus r pond en stimulant la faim et en diminuant la d pense nerg tique pour conserver l' nergie. Inversement, lorsque les r serves de graisse sont abondantes, le signal est augment et l'hypothalamus r pond en diminuant la faim et en augmentant la d pense nerg tique. La d couverte r cente du g ne ob, et de son produit la leptine, et du g ne db, dont le produit est le r cepteur de la leptine, fournit des l ments importants d'une base mol culaire pour ce concept physiologique (voir ci-dessus). Quel est l' tat de l'apport alimentaire en cas d'ob sit ? (Les ob ses mangent-ils plus que les maigres ?) Cette question a suscit beaucoup de d bats, en partie cause des difficult s m thodologiques inh rentes la d termination de l'apport alimentaire. De nombreuses personnes ob ses croient qu'elles mangent de petites quantit s de nourriture, et cette all gation a souvent t tay e par les r sultats des questionnaires sur la consommation alimentaire. Cependant, il est maintenant tabli que la d pense nerg tique moyenne augmente mesure que les individus deviennent plus ob ses, principalement en raison du fait que la masse maigre m taboliquement active augmente avec l'ob sit . Compte tenu des lois de la thermodynamique, la personne ob se doit donc manger plus que la personne maigre moyenne pour maintenir son poids accru. Il se peut cependant qu'un sous-ensemble d'individus pr dispos s l'ob sit ait la capacit de devenir ob ses initialement sans augmentation absolue de la consommation calorique. Quel est l' tat des d penses nerg tiques dans l'ob sit ? La d pense nerg tique quotidienne totale moyenne est plus lev e chez les personnes ob ses que chez les personnes maigres lorsqu'elle est mesur e un poids stable. Cependant, la d pense nerg tique diminue mesure que le poids est perdu, en partie cause de la perte de masse corporelle maigre et de la diminution de l'activit nerveuse sympathique. Lorsqu'elles sont r duites un poids presque n |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ormal et qu'elles y sont maintenues pendant un certain temps, (certaines) personnes ob ses ont une d pense nerg tique inf rieure (certaines) personnes maigres. Il y a galement une tendance pour ceux qui d velopperont l'ob sit en tant que nourrissons ou enfants avoir des taux de d pense nerg tique au repos plus faibles que ceux qui restent maigres. La base physiologique des taux variables de d pense nerg tique ( un poids corporel et un niveau d'apport nerg tique donn s) est essentiellement inconnue. Une autre composante de la thermogen se, appel e thermogen se sans activit physique (NEAT), a t li e l'ob sit . C'est la thermogen se qui accompagne les activit s physiques autres que l'exercice volitif telles que les activit s de la vie quotidienne, l'agitation, la contraction musculaire spontan e et le maintien de la posture. NEAT repr sente environ les deux tiers de l'augmentation de la d pense nerg tique quotidienne induite par la suralimentation. La grande variation du stockage des graisses observ e chez les personnes suraliment es est pr dite par le degr d'induction de la PROPRET . La base mol culaire de NEAT et sa r gulation sont inconnues. La leptine dans l'ob sit typique La grande majorit des personnes ob ses ont des taux de leptine accrus mais ne pr sentent pas de mutations de la leptine ou de son r cepteur. Ils semblent donc avoir une forme de r sistance la leptine fonctionnelle. Les donn es sugg rant que certains individus produisent moins de leptine par unit de masse grasse que d'autres ou pr sentent une forme de carence relative en leptine qui pr dispose l'ob sit sont actuellement contradictoires et instables. Le m canisme de la r sistance la leptine, et s'il peut tre surmont en augmentant les niveaux de leptine ou en combinant la leptine avec d'autres traitements dans un sous-ensemble d'individus ob ses, n'est pas encore tabli. Certaines donn es sugg rent que la leptine peut ne pas traverser efficacement la barri re h mato-enc phalique mesure que les niveaux augmentent. Il ressort galement des tudes animales que les inhibiteurs de la signalisation de la leptine, tels que SOCS3 et PTP1b, sont impliqu s dans l' tat de r sistance la leptine. (Voir aussi Chap. 416) L'ob sit a des effets ind sirables majeurs sur la sant . L'ob sit est associ e une augmentation de la mortalit , avec un risque accru de d c s toutes causes confondues de 50 100 % par rapport au poids normal CHAPITRE 415e Biologie des personnes ob ses, principalement en raison de causes cardiovasculaires. L'ob sit et le surpoids sont ensemble la deuxi me cause de d c s vitable aux tats-Unis, repr sentant 300 000 d c s par an. Les taux de mortalit augmentent mesure que l'ob sit augmente, en particulier lorsque l'ob sit est associ e une augmentation de la graisse intraabdominale (voir ci-dessus). L'esp rance de vie d'une personne mod r ment ob se pourrait tre raccourcie de 2 5 ans, et un homme de 20 30 ans avec un IMC >45 peut perdre 13 ans de vie. Il est probable que le degr auquel l'ob sit affecte des syst mes d'organes particuliers soit influenc par des g nes de sensibilit qui varient dans la population. R sistance l'insuline et diab te sucr de type 2 L'hyperinsulin mie et la r sistance l'insuline sont des caract ristiques omnipr sentes de l'ob sit , augmentant avec la prise de poids et diminuant avec la perte de poids (chap. 422). La r sistance l'insuline est plus fortement li e la graisse intraabdominale qu' la graisse dans d'autres d p ts. Les liens mol culaires entre l'ob sit et la r sistance l'insuline dans les graisses, les muscles et le foie sont recherch s depuis de nombreuses ann es. Les principaux facteurs comprennent : (1) l'insuline elle-m me, en induisant une r gulation n gative des r cepteurs ; (2) les acides gras libres qui sont augment s et capables d'alt rer l'action de l'insuline ; (3) l'accumulation de lipides intracellulaires ; et (4) plusieurs peptides circulants produits par les adipocytes, y compris les cytokines TNF- et IL-6, RBP4, et les adipokines adiponectine et r sistine, qui ont alt r l'expression dans les adipocytes ob ses et peuvent modifier l'action de l'insuline. D'autres m canismes sont l'inflammation li e l'ob sit , y compris l'infiltration des macrophages dans les tissus, y compris la graisse, et l'induction de la r ponse au stress du r ticulum endoplasmique, qui peut entra ner une r sistance l'action de l'insuline dans les cellules. Malgr la pr valence de la r sistance l'insuline, la plupart des personnes ob ses ne d veloppent pas de diab te, ce qui sugg re que le diab te n cessite une interaction entre la r sistance l'insuline induite par l'ob sit et d'autres facteurs tels qu'une alt ration de la s cr tion d'insuline (chap. 417). L'ob sit , cependant, est un facteur de risque majeur de diab te, et jusqu' 80 % des patients atteints de diab te sucr de type 2 sont ob ses. La perte de poids |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et l'exercice, m me un degr modeste, augmentent la sensibilit l'insuline et am liorent souvent le contr le de la glyc mie dans le diab te. Troubles de la reproduction Les troubles qui affectent l'axe reproducteur sont associ s l'ob sit chez les hommes et les femmes. L'hypogonadisme masculin est associ une augmentation du tissu adipeux, souvent distribu selon un sch ma plus typique des femmes. Chez les hommes dont le poids est >160% du poids corporel id al (IBW), la testost rone plasmatique et la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) sont souvent r duites et les taux d' strog nes (d riv s de la conversion des androg nes surr naliens dans le tissu adipeux) sont augment s (Chap. 411). Une gyn comastie peut tre observ e. Cependant, la masculinisation, la libido, la puissance et la spermatogen se sont pr serv es chez la plupart de ces personnes. La testost rone libre peut tre diminu e chez les hommes ob ses morbides dont le poids est >200 % IBW. L'ob sit est depuis longtemps associ e des anomalies menstruelles chez les femmes, en particulier chez les femmes souffrant d'ob sit du haut du corps (chap. 412). Les r sultats communs sont une augmentation de la production d'androg nes, une diminution de la SHBG et une augmentation de la conversion p riph rique des androg nes en strog nes. La plupart des femmes ob ses atteintes d'oligom norrh e sont atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), associ l'anovulation et l'hyperandrog nisme ovarien ; 40 % des femmes atteintes du SOPK sont ob ses. La plupart des femmes non ob ses atteintes du SOPK sont galement r sistantes l'insuline, ce qui sugg re que la r sistance l'insuline, l'hyperinsulin mie ou la combinaison des deux sont causales ou contribuent la physiopathologie ovarienne dans le SOPK chez les personnes ob ses et maigres. De plus en plus de preuves soutiennent le r le des adipokines dans la m diation d'un lien entre l'ob sit et le dysfonctionnement de la reproduction du SOPK. Chez les femmes ob ses atteintes de SOPK, la perte de poids ou le traitement par des m dicaments sensibilisants l'insuline r tablit souvent des r gles normales. La conversion accrue de l'androst nedione en strog ne, qui se produit dans une plus grande mesure chez les femmes souffrant d'ob sit du bas du corps, peut contribuer l'incidence accrue du cancer de l'ut rus chez les femmes m nopaus es ob ses. Maladies cardiovasculaires L' tude de Framingham a r v l que l'ob sit tait un facteur de risque ind pendant de l'incidence des maladies cardiovasculaires sur 26 ans chez les hommes et les femmes (y compris les maladies coronariennes, les accidents vasculaires c r braux et l'insuffisance cardiaque congestive). Le rapport taille/hanches peut tre le meilleur pr dicteur de ces risques. Lorsque les effets suppl mentaires de l'hypertension et de l'intol rance au glucose associ s l'ob sit sont inclus, l'impact n gatif de l'ob sit est encore plus vident. L'effet de l'ob sit sur la mortalit cardiovasculaire chez les femmes peut tre observ des IMC aussi bas que 25. L'ob sit , en particulier l'ob sit abdominale, est associ e un profil lipidique ath rog ne ; une augmentation du cholest rol des lipoprot ines de basse densit , des lipoprot ines de tr s basse densit et des triglyc rides ; et une diminution du cholest rol des lipoprot ines de haute densit et une diminution des taux d'adipokine adiponectine vasculaire protectrice (chap. 421). L'ob sit est galement associ e l'hypertension. La mesure de la pression art rielle chez les ob ses n cessite l'utilisation d'un brassard plus grand pour viter les augmentations artificielles. L'hypertension induite par l'ob sit est associ e une augmentation de la r sistance p riph rique et du d bit cardiaque, une augmentation du tonus du syst me nerveux sympathique, une augmentation de la sensibilit au sel et une r tention de sel par l'insuline ; elle r pond souvent une perte de poids modeste. Maladie pulmonaire L'ob sit peut tre associ e un certain nombre d'anomalies pulmonaires. Il s'agit notamment de la r duction de l'observance de la paroi thoracique, de l'augmentation du travail respiratoire, de l'augmentation de la ventilation minute en raison de l'augmentation du taux m tabolique et de la diminution de la capacit r siduelle fonctionnelle et du volume de r serve expiratoire L'ob sit s v re peut tre associ e l'apn e obstructive du sommeil et au syndrome d'ob sit hypoventilation avec des r ponses ventilatoires hypoxiques et hypercapniques att nu es. L'apn e du sommeil peut tre obstructive (la plus fr quente), centrale ou mixte et est associ l'hypertension. La perte de poids (10 20 kg) peut apporter une am lioration substantielle, tout comme la perte de poids majeure apr s un pontage gastrique ou une chirurgie restrictive. La pression positive continue des voies respiratoires a t utilis e avec un certain succ s. Maladie h patobilia |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ire L'ob sit est fr quemment associ e la st atose h patique non alcoolique (NAFLD), et cette association repr sente l'une des causes les plus fr quentes de maladie h patique dans les pays industrialis s. L'infiltration graisseuse h patique de la NAFLD progresse dans un sous-ensemble vers la st atoh patite inflammatoire non alcoolique (NASH) et plus rarement vers la cirrhose et le carcinome h patocellulaire. La st atose s'am liore g n ralement apr s une perte de poids, secondaire un r gime alimentaire ou une chirurgie bariatrique. Le m canisme de l'association reste flou. L'ob sit est associ e une augmentation de la s cr tion biliaire de cholest rol, une sursaturation de la bile et une incidence plus lev e de calculs biliaires, en particulier de calculs biliaires de cholest rol (chap. 369). L'incidence des calculs biliaires symptomatiques est environ six fois plus lev e chez une personne 50 % plus lev e que la MII. Paradoxalement, le je ne augmente la sursaturation de la bile en diminuant la composante phospholipidique. La chol cystite induite par le je ne est une complication des r gimes extr mes. Cancer L'ob sit est associ e un risque accru de plusieurs types de cancer et peut en outre entra ner de moins bons r sultats th rapeutiques et une augmentation de la mortalit par cancer. L'ob sit chez les hommes est associ e une mortalit plus lev e due au cancer de l' sophage, du c lon, du rectum, du pancr as, du foie et de la prostate ; l'ob sit chez les femmes est associ e une mortalit plus lev e due au cancer de la v sicule biliaire, des voies biliaires, des seins, de l'endom tre, du col de l'ut rus et des ovaires. Certains de ces derniers peuvent tre dus des taux accrus de conversion de l'androst nedione en estrone dans le tissu adipeux des personnes ob ses. D'autres liens m canistes possibles peuvent impliquer des hormones, des facteurs de croissance et des cytokines dont les niveaux sont li s l' tat nutritionnel, y compris l'insuline, la leptine, l'adiponectine et l'IGF-I, ainsi que l'activation des voies de signalisation li es l'ob sit et au cancer. On estime que l'ob sit repr sente 14 % des d c s par cancer chez les hommes et 20 % chez les femmes aux tats-Unis. Maladies osseuses, articulaires et cutan es L'ob sit est associ e un risque accru d'arthrose, sans doute en partie due au traumatisme de la prise de poids suppl mentaire, mais potentiellement li e l'activation de voies inflammatoires qui pourraient favoriser la pathologie synoviale. La pr valence de la goutte peut galement tre augment e (chap. 395). L'un des probl mes de peau associ s l'ob sit est l'acanthosis nigricans, qui se manifeste par un assombrissement et un paississement des plis cutan s du cou, des coudes et des espaces interphalangiens dorsaux. L'acanthose refl te la gravit de la r sistance l'insuline sous-jacente et diminue avec la perte de poids. La friabilit de la peau peut tre augment e, en particulier dans les plis cutan s, ce qui augmente le risque d'infections fongiques et levures. Enfin, la stase veineuse est augment e chez les ob ses. 2392 SEC Tion 3 obESiT y, DiAbETES mElliTuS, AnD mETAboliC SynDRomE Evaluation et gestion des d chets. Robert F. Kushner Plus de 66 % des adultes am ricains sont en surpoids ou ob ses, et la pr valence de l'ob sit augmente rapidement dans la plupart des pays industrialis s. Les enfants et les adolescents deviennent galement plus ob ses, ce qui indique que les tendances actuelles s'acc l reront avec le temps. L'ob sit est associ e un risque accru de multiples probl mes de sant , notamment l'hypertension, le diab te de type 2, la dyslipid mie, l'apn e obstructive du sommeil, la st atose h patique non alcoolique, les maladies articulaires d g n ratives et certaines tumeurs malignes. Ainsi, il est important que les m decins identifient, valuent et traitent les patients pour l'ob sit et les affections comorbides associ es. Les m decins doivent d pister l'ob sit chez tous les patients adultes et offrir des conseils intensifs et des interventions comportementales pour favoriser une perte de poids durable. Les cinq principales tapes de l' valuation de l'ob sit , telles que d crites ci-dessous, sont (1) une histoire cibl e li e l'ob sit , (2) un examen physique pour d terminer le degr et le type d'ob sit , (3) l' valuation des conditions comorbides, (4) la d termination du niveau de forme physique et (5) l' valuation de la volont du patient d'adopter des changements de mode de vie. Les informations historiques ax es sur l'ob sit de l'historique doivent r pondre aux sept questions suivantes : Quels facteurs contribuent l'ob sit du patient ? Comment l'ob sit affecte-t-elle la sant du patient ? Quel est le niveau de risque d'ob sit du patient ? Qu'est-ce que le patient trouve difficile dans la gestion du poids ? Quels sont les objectifs et les attentes du patient ? Le patient est- |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | il motiv pour commencer un programme de gestion du poids ? De quel type d'aide le patient a-t-il besoin ? Bien que la grande majorit des cas d'ob sit puissent tre attribu s des facteurs comportementaux qui affectent l'alimentation et les habitudes d'activit physique, les ant c dents peuvent sugg rer des causes secondaires qui m ritent une valuation plus approfondie. Les troubles prendre en compte comprennent le syndrome des ovaires polykystiques, l'hypothyro die, le syndrome de Cushing et la maladie hypothalamique. Une prise de poids induite par le m dicament doit galement tre envisag e. Les causes courantes comprennent les m dicaments pour le diab te (insuline, sulfonylur es, thiazolidinediones) ; les hormones st ro des ; les agents psychotropes ; les stabilisateurs de l'humeur (lithium) ; les antid presseurs (tricycliques, inhibiteurs de la monoamine oxydase, parox tine, mirtazapine) ; et les m dicaments anti pileptiques (valproate, gabapentine, carbamaz pine). D'autres m dicaments, tels que les anti-inflammatoires non st ro diens et les inhibiteurs calciques, peuvent provoquer un d me p riph rique, mais n'augmentent pas la graisse corporelle. Le r gime alimentaire actuel du patient et ses habitudes d'activit physique peuvent r v ler des facteurs qui contribuent au d veloppement de l'ob sit et peuvent identifier les comportements cibler pour le traitement. Ce type d'informations historiques est mieux obtenu par la combinaison d'un questionnaire et d'un entretien. Indice de masse corporelle (IMC) et tour de taille Trois mesures anthropom triques cl s sont importantes pour valuer le degr d'ob sit : le poids, la taille et le tour de taille. L'IMC, calcul en poids (kg)/taille (m)2 ou en poids (lb)/taille (pouces)2 703, est utilis pour classer le statut pond ral et le risque de maladie (tableaux 416-1 et 416-2). L'IMC fournit une estimation de la graisse corporelle et est li au risque de maladie. Des seuils d'IMC inf rieurs pour le surpoids et l'ob sit ont t propos s pour la r gion Asie-Pacifique, car cette population semble tre risque d'anomalies du glucose et des lipides des poids corporels inf rieurs. L'exc s de graisse abdominale, valu par la mesure du tour de taille ou du rapport taille-hanches, est ind pendamment associ un risque plus lev de diab te sucr et de maladies cardiovasculaires. La mesure du tour de taille est un substitut du tissu adipeux visc ral et doit tre effectu e dans le plan horizontal au-dessus de la cr te iliaque (Tableau 416-3). Condition physique Plusieurs tudes prospectives ont d montr que la condition physique, rapport e par questionnaire ou mesur e par un test d'exercice maximal sur tapis roulant, est un pr dicteur important du taux de mortalit toutes causes confondues, ind pendamment de l'IMC et de la composition corporelle. Ces observations soulignent l'importance de prendre une activit physique et des ant c dents d'exercice lors de l'examen, ainsi que de mettre l'accent sur l'activit physique comme approche th rapeutique. Affections comorbides associ es l'ob sit L' valuation des affections comorbides doit tre bas e sur la pr sentation des sympt mes, des facteurs de risque et de l'indice de suspicion. Pour tous les patients, un panel lipidique jeun doit tre effectu (taux de cholest rol total, de lipoprot ines de basse densit et de lipoprot ines de haute densit et taux de triglyc rides) et un taux de glyc mie et une pression art rielle jeun doivent tre d termin s. Les sympt mes et les maladies qui sont directement ou indirectement li s l'ob sit sont num r s dans le tableau 416-4. Bien que les individus varient, le nombre et la gravit des affections comorbides sp cifiques aux organes augmentent g n ralement avec l'augmentation des niveaux d'ob sit . Les patients pr sentant un risque absolu tr s lev comprennent ceux pr sentant les caract ristiques suivantes : maladie coronarienne tablie ; pr sence d'autres maladies ath roscl reuses, telles que la maladie art rielle p riph rique, l'an vrisme de l'aorte abdominale et la maladie de l'art re carotide symptomatique ; diab te de type 2 ; et apn e du sommeil. valuer l' tat de pr paration du patient changer Une tentative d'initier des changements de mode de vie lorsque le patient n'est pas pr t entra ne g n ralement de la frustration et peut entraver les efforts futurs de perte de poids. L' valuation comprend la motivation et le soutien du patient, les v nements stressants de la vie, l' tat psychiatrique. Une m thode utile pour commencer une valuation de l' tat de pr paration consiste utiliser la disponibilit et les contraintes du moment, ainsi que la pertinence des objectifs et de la technique d'entretien professionnel pour ancrer les attentes du patient en mati re d'int r t. La pr paration peut tre consid r e comme l' quilibre entre deux oppos s et la confiance au changement sur une chelle num rique. Avec cette technique, les |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | forces : (1) la motivation, ou le d sir du patient de changer ; et (2) la r sistance - le patient est invit valuer - sur une chelle de 0 10, 0 n' tant pas si important, ou la r sistance du patient au changement. important (ou confiant) et 10 tant tr s important (ou confiant) son niveau d'int r t et de confiance l' gard de la perte de poids en ce moment. Cet exercice aide tablir la volont de changement et sert galement de base la poursuite du dialogue. Insuffisance pond rale <18,5 TREATmEnT ob sit Poids sant 18,5-24,9 Surpoids 25,0-29,9 Augmentation Les principaux objectifs du traitement sont d'am liorer les soins li s l'ob sit Ob sit 30.0 34.9 I Conditions comorbides lev es et r duction du risque de d veloppement futur Ob sit 35.0 39.9 II Comorbidit s tr s lev es. Les informations obtenues partir des ant c dents, de l'examen physique et des tests de diagnostic sont utilis es pour d terminer le risque et Source : Adapt des National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood laborer un plan de traitement (Fig. 416-1). La d cision de comment aggres-Institute : Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight sively to treat the patient and which modalities to use est d termin e et l'ob sit chez les adultes. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, PUBLIC HEALTH SERVICE. Service, 1998. par l' tat de risque du patient, ses attentes et les ressources disponibles. valuation et gestion de l'ob sit Populations orientales (arabes) Source : De KGMM Alberti et al pour le groupe de consensus du groupe de travail sur l' pid miologie de Tsahal : Lancet 366:1059, 2005. Tous les patients consid r s comme ob ses par le seul IMC n'ont pas besoin d' tre trait s, comme en t moignent les concepts de paradoxe de l'ob sit ou d'ob sit m taboliquement saine. Cependant, les patients qui pr sentent des comorbidit s li es l'ob sit et qui b n ficieraient d'une intervention de perte de poids doivent tre pris en charge de mani re proactive. Le traitement de l'ob sit commence toujours par la gestion du mode de vie et peut inclure une pharmacoth rapie ou une intervention chirurgicale, en fonction de la cat gorie de risque de l'IMC (tableau 416-5). Fixer un objectif initial de perte de poids de 8 10 % sur 6 mois est un objectif r aliste. Integument Dementia Striae distensae Stase pigmentation of legs Lymphedema Cellulitis Intertrigo, carbuncles Acanthosis nigricans Acrochordons (skin tags) Hidradenitis suppurativa Les soins de l'ob sit impliquent l'attention trois l ments essentiels du mode de vie : les habitudes alimentaires, l'activit physique et la modification du comportement. Parce que l'ob sit est fondamentalement une maladie de d s quilibre nerg tique, tous les patients doivent apprendre comment et quand l' nergie est consomm e (alimentation), comment et quand l' nergie est d pens e (activit physique) et comment int grer cette information dans leur vie quotidienne (th rapie comportementale). Il a t d montr que la gestion du mode de vie entra ne une perte de poids modeste (g n ralement de 3 5 kg) par rapport l'absence de traitement ou de soins habituels. Th rapie di t tique L'objectif principal de la th rapie di t tique est de r duire la consommation globale de calories. Les directives du National Heart, Lung, and Blood Institute recommandent d'initier un traitement avec un d ficit calorique de 500 1000 kcal/j par rapport au r gime habituel du patient. Cette r duction est conforme l'objectif de perdre environ1 2 livres par semaine. Le d ficit calorique peut tre institu par des substitutions alimentaires ou des alternatives. Par exemple, choisir des portions plus petites, manger plus de fruits et de l gumes, consommer plus de c r ales compl tes, choisir des coupes de viande et des produits laitiers cr m s plus maigres, r duire la consommation d'aliments frits et d'autres aliments avec des graisses et des huiles ajout es, et boire de l'eau au lieu de boissons sucr es. Il est important que les conseils di t tiques restent centr s sur le patient et que les objectifs fix s soient pratiques, r alistes et r alisables. La composition en macronutriments du r gime variera en fonction des pr f rences du patient et de son tat de sant . Les US Department of Agriculture Dietary Guidelines for Americans (Chap. 95e) de 2010, qui mettent l'accent sur la promotion de la sant et la r duction des risques, peuvent tre appliqu es au traitement des patients en surpoids ou ob ses. Les recommandations comprennent le maintien d'une alimentation riche en grains entiers, en fruits, en l gumes et en fibres alimentaires ; la consommation de deux portions (8 oz) de poisson riche en acides gras om ga 3 par semaine ; la diminution de l'apport en sodium <2300 mg/j ; la consommation de 3 tasses de lait (ou de produits laitiers quivalents faibles en gras ou sans gras) par jour ; la limitation |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de l'apport en cholest rol <300 mg/j ; et le maintien de l'apport total en graisses 20 35% des calories quotidiennes et de l'apport en graisses satur es <10% des calories quotidiennes. L'application de ces lignes directrices des objectifs caloriques sp cifiques se trouve sur le site Web www.choosemyplate.gov. Les apports nutritionnels de r f rence r vis s pour les macronutriments publi s par l'Institute of Medicine recommandent que 45 65 % des calories proviennent des glucides, 20 35 % des lipides et 10 35 % des prot ines. Les directives recommandent galement un apport quotidien en fibres de 38 g (hommes) et 25 g (femmes) pour les personnes de plus de 50 ans et de 30 g (hommes) et 21 g (femmes) pour les personnes de moins de 50 ans. tant donn que le contr le des portions est l'une des strat gies les plus difficiles g rer pour les patients, l'utilisation de produits pr -pr par s tels que les substituts de repas est une suggestion simple et pratique. Par exemple, les plats surgel s, les boissons en conserve et les bars. Il a t d montr que l'utilisation de substituts de repas dans l'alimentation entra nait une perte de poids de 7 8%. Patient rencontre Hx de 25 IMC ? IMC mesur au cours des 2 derni res ann es ? Non Mesurer le poids, la taille et le tour de taille Calculer l'IMC IMC 25 OU le tour de taille > 88 cm (F) >102 cm (M) Hx IMC 25 ? Renforcer bri vement/ duquer sur la gestion du poids Conseiller de maintenir le poids, aborder d'autres facteurs de risque valuer les facteurs de risque IMC 30 OU {[IMC 26 29,9 OU tour de taille > 88 cm (F) >102 cm (M)] ET 2 facteurs de risque} Le patient veut-il perdre du poids ? Progr s r alis s/objectif atteint ? Conseils d'entretien : Th rapie di t tique Th rapie comportementale Th rapie physique valuer les raisons de l' chec de la perte de poids Contr le p riodique du poids 4 5 6 Oui 7 Oui Oui Oui Non 8 9 12 11 10 Non Oui 1315 14 Non Oui 16 Non Non Non Le clinicien et le patient con oivent des objectifs et une strat gie de traitement pour la perte de poids et le contr le des facteurs de risque FIGURE 416-1 Algorithme pour le traitement de l'ob sit . Cet algorithme s'applique uniquement l' valuation du surpoids et de l'ob sit et aux d cisions ult rieures bas es sur cette valuation. Il ne refl te pas l' valuation globale initiale pour d'autres conditions que le m decin peut souhaiter effectuer. IMC, indice de masse corporelle ; Hx, ant c dents. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Washington, D.C.: U.S. Department of Health and Human Services. valuation et gestion de l'ob sit De nombreux essais randomis s comparant les r gimes de diff rentes pr f rences gustatives, de style de cuisine et de culture du macro-patient. Cependant, la composition nutritionnelle (par exemple, faible en glucides, faible en gras, m diterran en), les probl mes m dicaux sous-jacents du patient sont galement importants pour guider ont montr que la perte de poids d pend principalement de la r duction totale de la composition alimentaire recommand e. La prescription alimentaire sera l'apport calorique et l'adh sion au r gime prescrit, et non la variation en fonction du profil m tabolique et des facteurs de risque du patient. Une proportion sp cifique de glucides, de lipides et de prot ines dans l'alimentation. La consultation avec un di t ticien agr pour la composition des macronutriments de la th rapie nutritionnelle m dicale sera finalement d termin e par le est particuli rement utile pour examiner les pr f rences des patients et le traitement des maladies comorbides. Une autre approche alimentaire consid rer est bas e sur le concept de densit nerg tique, qui fait r f rence au nombre de calories (c.- -d. la quantit d' nergie) par cat gorie d'IMC (kg/m2) d'un aliment. Traitement 25-26,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 40 par unit de poids. Les gens ont tendance ing rer un volume constant de nourriture ind pendamment des calories ou R gime alimentaire, exercice, Avec + + + comorbidit s de th rapie comportementale comorbidit s teneur en macronutriments. L'ajout d'eau ou de fibres un aliment diminue sa densit nerg tique en augmentant le poids sans affecter la teneur calorique. Des exemples d'aliments faible densit nerg tique comprennent les soupes, les fruits, les l gumes, les flocons d'avoine et les viandes maigres. Les aliments secs et les aliments riches en mati res grasses tels que les bretzels, le fromage, les ufs Source : National Heart, Lung, and Blood Institute, North American Association for the Study of Obesity (2000). Les jaunes, les croustilles et la viande rouge ont une densit de 2396 haute nergie. Il a t d montr que les r gimes contenant des aliments faible densit nerg tique contr lent la faim et entra nent donc une diminution de l'apport calorique et une perte de poids. De temps en temps, des r gimes tr s hypocal |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | oriques (VLCD) sont prescrits comme une forme de th rapie di t tique agressive. L'objectif principal d'un VLCD est de promouvoir une perte de poids rapide et significative (13 23 kg) court terme par rapport une perte de poids de 3 P riode de 6 mois. Les formules exclusives con ues cet effet fournissent g n ralement 800 kcal, 50 80 g de prot ines et 100 % de l'apport quotidien recommand en vitamines et min raux. Selon un examen par le Groupe de travail national sur la pr vention et le traitement de l'ob sit , les indications pour initier une VLCD comprennent l'implication de personnes bien motiv es qui sont mod r ment gravement ob ses (IMC, >30 kg/m2), ont chou des approches plus conservatrices de la perte de poids et ont une condition m dicale qui serait imm diatement am lior e avec une perte de poids rapide. Ces affections comprennent le diab te de type 2 mal contr l , l'hypertriglyc rid mie, l'apn e obstructive du sommeil et l' d me p riph rique symptomatique. Le risque de formation de calculs biliaires augmente de fa on exponentielle des taux de perte de poids >1,5 kg/semaine (3,3 lb/semaine). La prophylaxie contre la formation de calculs biliaires avec de l'acide ursod soxycholique (600 mg/j) est efficace pour r duire ce risque. En raison de la n cessit d'une surveillance m tabolique troite, les VLCD sont g n ralement prescrits par des m decins sp cialis s dans les soins de l'ob sit . Th rapie par l'activit physique Bien que l'exercice seul ne soit que mod r ment efficace pour la perte de poids, la combinaison de la modification du r gime alimentaire et de l'exercice est l'approche comportementale la plus efficace pour le traitement de l'ob sit . Le r le le plus important de l'exercice semble tre dans le maintien de la perte de poids. Les Directives d'activit physique pour les Am ricains de 2008 (www.health.gov/paguidelines) recommandent que les adultes s'engagent dans 150 minutes d'activit physique a robie d'intensit mod r e ou 75 minutes par semaine d'activit physique a robie d'intensit vigoureuse par semaine, effectu es par pisodes d'au moins 10 minutes et de pr f rence r parties tout au long de la semaine. Il convient de sugg rer de se concentrer sur des moyens simples d'ajouter l'activit physique la routine quotidienne normale par le biais d'activit s de loisirs, de voyages et de travaux domestiques. Les exemples incluent la marche, l'utilisation des escaliers, les travaux m nagers et les travaux de jardin, et la pratique de sports. Demander au patient de porter un podom tre ou un acc l rom tre pour surveiller l'accumulation totale de pas ou de kcal d pens s dans le cadre des activit s de la vie quotidienne est une strat gie utile. Le nombre de pas est fortement corr l au niveau d'activit . Des tudes ont d montr que les activit s li es au mode de vie sont aussi efficaces que les programmes d'exercices structur s pour am liorer la forme cardiorespiratoire et la perte de poids. Un niveau lev d'activit physique (>300 min d'activit d'intensit mod r e par semaine) est souvent n cessaire pour perdre du poids et maintenir la perte de poids. Ces recommandations d'exercices sont intimidantes pour la plupart des patients et doivent tre mises en uvre progressivement. Une consultation avec un physiologiste de l'exercice ou un entra neur personnel peut tre utile. Th rapie comportementale La th rapie cognitivo-comportementale est utilis e pour aider changer et renforcer de nouveaux comportements alimentaires et d'activit physique. Les strat gies comprennent des techniques d'autosurveillance (par exemple, tenir un journal, peser et mesurer la nourriture et l'activit ) ; la gestion du stress ; le contr le des stimuli (par exemple, utiliser des assiettes plus petites, ne pas manger devant la t l vision ou dans la voiture) ; le soutien social ; la r solution de probl mes ; et la restructuration cognitive pour aider les patients d velopper des pens es plus positives et r alistes sur eux-m mes. Lorsqu'il recommande un changement de mode de vie comportemental, le patient doit tre invit identifier quoi, quand, o et comment le changement de comportement sera effectu . Le patient doit conserver un enregistrement du changement de comportement anticip afin que les progr s puissent tre examin s lors de la prochaine visite au bureau. Parce que ces techniques sont longues mettre en uvre, leur supervision est souvent assur e par du personnel de bureau auxiliaire, comme une infirmi re-clinicienne ou une di t tiste. Des traitements pharmacologiques adjuvants doivent tre envisag s pour les patients ayant un IMC 30 kg/m2 ou, pour les patients atteints de maladies concomitantes li es l'ob sit et pour lesquels la th rapie par l'alimentation et l'activit physique n'a pas t couronn e de succ s, un IMC 27 kg/m2. Lorsqu'un m dicament contre l'ob sit est prescrit, les patients doivent tre activement engag s dans un programme de style de vie qui fournit l |
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