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Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es strat gies et les comp tences n cessaires pour utiliser le m dicament efficacement, car un tel soutien augmente la perte de poids totale. Les m dicaments contre l'ob sit se divisent traditionnellement en deux grandes cat gories : les coupe-faim (anorexiants) et les bloqueurs de graisse gastro-intestinale. Les m dicaments coupe-faim ont principalement cibl trois syst mes de r cepteurs de monoamine dans l'hypothalamus : les r cepteurs noradr nergiques, dopaminergiques et s rotoninergiques. Deux nouveaux coupe-faim ont t approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis en 2012 : la lorcas rine et la phentermine/topiramate (PHEN/TPM) lib ration prolong e. Les bloqueurs de graisse gastro-intestinaux r duisent l'absorption des macronutriments s lectifs, tels que les graisses, du tractus gastro-intestinal. M dicaments anorexisants action centrale Les anorexiants affectent la sati t (l'absence de faim apr s avoir mang ) et la faim (la sensation biologique qui incite manger). En augmentant la sati t et en diminuant la faim, ces agents aident les patients r duire leur apport calorique sans sentiment de privation. Le site cible des actions des anorexiants est les r gions hypothalamiques ventrom diane et lat rale du syst me nerveux central (Chap. 415e). L'effet biologique de ces agents sur la r gulation de l'app tit est produit par l'augmentation de la neurotransmission de trois monoamines : la noradr naline ; la s rotonine (5-hydroxytryptamine, ou 5-HT) ; et, dans une moindre mesure, la dopamine. Les agents adr nergiques sympathomim tiques classiques (benzph tamine, phendim trazine, di thylpropion, mazindol et phentermine) fonctionnent en stimulant la lib ration de noradr naline ou en bloquant sa recapture. Parmi les anorexiants, la phentermine a t le plus couramment prescrit ; il existe peu de donn es long terme sur son efficacit . Une revue de 2002 de six essais randomis s contr l s par placebo de la phentermine pour le contr le du poids a r v l que les patients ont perdu 0,6 6,0 kilogrammes de poids suppl mentaires sur 2 24 semaines de traitement. Les effets secondaires les plus courants des anorexiants d riv s des amph tamines sont l'agitation, l'insomnie, la s cheresse de la bouche, la constipation et l'augmentation de la pression art rielle et de la fr quence cardiaque. PHEN/TPM est une association m dicamenteuse qui contient un lib rateur de cat cholamine (phentermine) et un anticonvulsivant (topiramate). Le topiramate est approuv par la FDA comme anticonvulsivant pour le traitement de l' pilepsie et pour la prophylaxie des migraines. La perte de poids a t identifi e comme un effet secondaire involontaire du topiramate au cours des essais cliniques sur l' pilepsie. Le m canisme responsable de la perte de poids est incertain, mais on pense qu'il est m di par la modulation des r cepteurs de l'acide -aminobutyrique par le m dicament, l'inhibition de l'anhydrase carbonique et l'antagonisme du glutamate. PHEN/TPM a fait l'objet de deux essais pivots randomis s, contr l s par placebo, en double aveugle, d'une dur e d'un an sur l'efficacit et l'innocuit : EQUIP and CONQUER. Dans une troisi me tude, SEQUEL, 78 % des participants CONQUEST ont continu recevoir leur traitement en aveugle pendant une ann e suppl mentaire. Tous les participants ont re u des conseils sur l'alimentation et l'exercice. Le nombre de participants, l'admissibilit , les caract ristiques et les r sultats de la perte de poids sont affich s dans le tableau 416-6. La perte de poids 1 an soustraite du placebo en intention de traiter pour la dose de PHEN/TPM 15 mg/92 mg tait de 9,3 % et 8,6 %, respectivement, dans les essais EQUIP et CONQUER. Des am liorations cliniques et statistiques dose-d pendantes ont t observ es dans certaines mesures des r sultats cardiovasculaires et m taboliques qui taient li es la perte de poids. Les v nements ind sirables les plus fr quents observ s dans le groupe randomis taient les paresth sies, la s cheresse de la bouche, la constipation, la dysgueusie et l'insomnie. En raison d'un risque accru de formation de clivage buccal f tal cong nital partir du topiramate, l'approbation par la FDA de PHEN/TPM stipulait une exigence d' valuation des risques et de strat gies d'att nuation pour duquer les prescripteurs sur la n cessit d'un contr le actif des naissances chez les femmes en ge de procr er et une contre-indication l'utilisation pendant la grossesse. La Lorcas rine est un agoniste s lectif des r cepteurs 5-HT2C avec une s lectivit fonctionnelle ~15 fois sup rieure celle des r cepteurs 5-HT2A et 100 fois sup rieure celle des r cepteurs 5-HT2B. Cette s lectivit est importante, car la valvulopathie induite par le m dicament a t document e avec deux autres agents s rotoninergiques qui ont t retir s du march - la fenfluramine Nombre de participants (ITT-LOCF) 3182 4008 1230 2448 ge (ans) 18 65 18 65 35 27 45 IMC (kg/m2) 27 4
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	5 27 45 18 70 18 70 Comorbidit s (cardio- 1 1 1 2 Perte de poids moyenne (%) avec 5,8 vs 2,2 4,8 vs 2,8 11 vs 1,6 10,4 vs 1,8 traitement vs placebo Poids soustrait du placebo 3,6 3,0 9,3 8,6 perte (%) Variation cat gorielle de 5 % 47,5 vs 20,3 47,2 vs. 67 % vs. (10/35) 21 perte de poids avec traitement vs placebo Taux d'ach vement (%) Lorcaserin, 55,4 ; placebo, 45,1 55,5 59,9 62 aLe tableau montre une comparaison de deux essais prospectifs, randomis s, double insu d'un an de lorcaserin (BLOOM and BLOSSOM) et de phentermine-topiramate lib ration prolong e (EQUIP and CONQUER). bDose de Lorcaserin : 10 mg deux fois par jour. cDose de Lorcaserin : 10 mg deux fois par jour ou qd. dDose de Phentermine-topiramate lib ration prolong e : 15 mg/92 mg. Abr viations : IMC, indice de masse corporelle (voir tableau 416-1) ; ITT-LOCF, intention de traiter, derni re observation report e ; PHEN/TPM, phentermine-topiramate lib ration prolong e. et la dexfenfluramine - tait due l'activation des r cepteurs 5-HT2B exprim s sur les cellules interstitielles valvulaires cardiaques. En activant le r cepteur 5-HT2C, on pense que la lorcas rine diminue l'apport alimentaire par le syst me neuronal pro-opiom lanocortine. Lorcaserin a fait l'objet de deux essais randomis s, contr l s par placebo, en double aveugle pour l'efficacit et l'innocuit . Les participants ont t randomis s pour recevoir de la lorcas rine (10 mg 2 f.p.j.) ou un placebo dans l' tude BLOOM et pour recevoir de la lorcas rine (10 mg 2 f.p.j. ou 1 f.p.j.) ou un placebo dans l' tude BLOSSOM. Tous les participants ont re u des conseils sur l'alimentation et l'exercice. Le nombre de participants, l'admissibilit , les caract ristiques et les r sultats de la perte de poids sont affich s dans le tableau 416-6. Les sujets en surpoids ou ob ses pr sentaient au moins une affection coexistante (hypertension, dyslipid mie, maladie cardiovasculaire, intol rance au glucose ou apn e du sommeil), des affections m dicales couramment observ es au bureau. La perte de poids 1 an soustraite du placebo en intention de traiter tait de 3,6 % et 3,0 %, respectivement, dans les essais BLOOM et BLOSSOM. L' chocardiographie a t r alis e lors de la visite de s lection et des moments programm s au cours des tudes. Il n'y avait pas de diff rence dans le d veloppement de la valvulopathie d finie par la FDA entre les participants trait s par m dicament et ceux trait s par placebo 1 an ou 2 ans. Des am liorations statistiques modestes compatibles avec la perte de poids ont t observ es dans certaines mesures des r sultats cardiovasculaires et m taboliques. Les v nements ind sirables les plus fr quents observ s dans le groupe de m dicaments taient les maux de t te, les tourdissements et les naus es. En approuvant la fois PHEN/TPM et la lorcas rine, la FDA a introduit une nouvelle disposition avec une pertinence clinique importante : une p riode d'essai sur ordonnance pour valuer l'efficacit . La r ponse aux deux m dicaments doit tre valu e apr s 3 mois de traitement. Pour la lorcas rine, le m dicament doit tre arr t si le patient n'a pas perdu au moins 5 % de son poids corporel ce stade. Pour PHEN/TPM, si le patient n'a pas perdu au moins 3 % de son poids corporel 3 mois, le clinicien peut soit augmenter la dose et r valuer les progr s 6 mois, soit interrompre compl tement le traitement. M dicaments action p riph rique L'orlistat (XenicalTM) est un d riv synth tique hydrog n d'un inhibiteur naturel de la lipase, la lipostatine, qui est produit par la moisissure Streptomyces toxytricini. Ce m dicament est un puissant inhibiteur lentement r versible des lipases pancr atiques, gastriques et carboxylesters et de la phospholipase A2, qui sont n cessaires l'hydrolyse des graisses alimentaires en acides gras et en monoacylglyc rols. L'orlistat agit dans la lumi re de l'estomac et de l'intestin gr le en formant une liaison covalente avec le site actif de ces lipases. Pris une dose th rapeutique de 120 mg trois fois par jour, l'orlistat bloque la digestion et l'absorption d'environ30 % des graisses alimentaires. Apr s l'arr t du m dicament, la teneur en graisse f cale revient g n ralement la normale dans les 48 72 heures. Plusieurs tudes randomis es, en double aveugle, contr l es contre placebo ont montr qu'apr s 1 an, l'orlistat produit une perte de poids d'environ9 10 %, alors que les receveurs du placebo ont une perte de poids de 4 6 %. tant donn que l'orlistat est peu (<1 %) absorb par le tractus gastro-intestinal, il n'a pas d'effets secondaires syst miques. La tol rabilit du m dicament est li e la malabsorption des graisses alimentaires et au passage ult rieur des graisses dans les selles. Des effets gastro-intestinaux ind sirables, y compris le flatus avec coulement, l'urgence f cale, les selles grasses/huileuses et une d f cation accrue, sont signal s chez au moins 10 % des patients trait s par orlistat. Ces
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	effets secondaires sont g n ralement ressentis t t, diminuent mesure que les patients contr lent leur apport en graisses alimentaires et n'entra nent que rarement le retrait des patients des essais cliniques. Lorsqu'il est pris de mani re concomitante, le mucillo de de psyllium est utile pour contr ler les effets secondaires gastro-intestinaux induits par l'orlistat. tant donn que les concentrations s riques des vitamines liposolubles D et E et du -carot ne peuvent tre r duites par le traitement l'orlistat, des suppl ments vitaminiques sont recommand s pour pr venir les carences potentielles. L'orlistat a t approuv pour une utilisation en vente libre en 2007. M dicaments contre l'ob sit en cours de d veloppement Deux m dicaments suppl mentaires sont actuellement en cours de d veloppement. Le bupropion et la naltrexone (ContraveTM)- un inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradr naline et un antagoniste des r cepteurs opio des, respectivement - sont th oriquement combin s pour att nuer la motivation/le renforcement que la nourriture apporte (effet de la dopamine) et le plaisir/l'app tence de manger (effet des opio des). Dans l'essai COR-1 randomis , en double aveugle, contr l contre placebo, 1 742 participants inscrits, g s de 18 65 ans et ayant un IMC de 30 45 kg/m2, ont t randomis s pour recevoir de la naltrexone (16 mg/j) plus du bupropion (360 mg/j), de la naltrexone (32 mg/j) plus du bupropion (360 mg/j) ou un placebo. La variation moyenne du poids corporel pour les trois groupes tait de 5,0 %, 6,1 % et 1,3 %, respectivement. Les effets ind sirables les plus fr quents taient les naus es, les maux de t te, la constipation, les tourdissements, les vomissements et la s cheresse de la bouche. Cependant, la FDA a rejet le m dicament en 2011 en raison de probl mes cardiovasculaires et a conclu qu'une tude grande chelle des effets cardiovasculaires long terme de la naltrexone serait n cessaire avant que l'approbation puisse tre envisag e. Le liraglutide, un agoniste des r cepteurs du peptide 1 de type glucagon actuellement approuv pour le traitement du diab te de type 2, a des effets de perte de poids ind pendants via l'activation neuronale hypothalamique provoquant la suppression de l'app tit. Dans un essai en double aveugle, contr l par placebo, 564 adultes ayant un IMC de 30 40 kg/m2 ont t randomis s pour recevoir une fois par jour du liraglutide SC (1,2, 1,8, 2,4 ou 3,0 mg), un placebo ou de l'orlistat en ouvert (120 mg trois fois par jour) pendant 1 an. Les receveurs de liraglutide et de placebo ont t pass s 2,4 mg de liraglutide au cours de la deuxi me ann e, puis 3,0 mg pendant une ann e suppl mentaire. La perte de poids moyenne un an soustraite du placebo tait de 5,8 kg pour le liraglutide et de 3,8 kg de plus que celles sous orlistat. Les effets secondaires les plus courants taient des naus es, des vomissements et des changements dans les habitudes intestinales. valuation et prise en charge de l'ob sit 2398 CHIRURGIE La chirurgie bariatrique (Fig. 416-2) peut tre envisag e pour les patients pr sentant une ob sit s v re (IMC 40 kg/m2) ou pour ceux pr sentant une ob sit mod r e (IMC 35 kg/m2) associ e une affection m dicale grave. Les chirurgies de perte de poids ont traditionnellement t class es en trois cat gories sur la base de changements anatomiques : restrictives, restrictives malabsorptives et malabsorptives. Plus r cemment, cependant, les avantages cliniques de la chirurgie bariatrique pour la perte de poids et le soulagement des comorbidit s m taboliques ont t largement attribu s des changements dans les r ponses physiologiques des hormones intestinales et dans le m tabolisme du tissu adipeux. Les effets m taboliques r sultant du contournement de l'intestin ant rieur comprennent des r ponses alt r es de la ghr line, du peptide 1 de type glucagon, du peptide YY3-36 et de l'oxyntonoduline. Des effets suppl mentaires sur la prise alimentaire et le contr le du poids corporel peuvent tre attribu s des changements dans la signalisation vagale. La perte de masse grasse, en particulier la graisse visc rale, est associ e de multiples changements m taboliques, adipokines et inflammatoires qui comprennent une am lioration de la sensibilit l'insuline et de l' limination du glucose ; une r duction du flux d'acides gras libres ; une augmentation des niveaux d'adiponectine ; et une diminution de l'interleukine 6, du facteur de n crose tumorale et des niveaux de prot ine C-r active haute sensibilit . Les chirurgies restrictives limitent la quantit de nourriture que l'estomac peut contenir et ralentissent le taux de vidange gastrique. L'anneau gastrique ajustable laparoscopique est le prototype de cette cat gorie. Le premier dispositif de cerclage, le LAP-BAND, a t approuv pour une utilisation aux tats-Unis en 2001 et le second, le Real Band, en 2007. Contrairement aux dispositifs pr c dents, ces bandes ont de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s diam tres qui sont r glables par le biais de leur connexion un r servoir qui est implant sous la peau. L'injection de solution saline dans le r servoir et l' limination de la solution saline du r servoir resserrent et desserrent le diam tre interne de la bande, respectivement, modifiant ainsi la taille de l'ouverture gastrique. Le pourcentage moyen du poids corporel total perdu 5 ans est estim 20 25%. Dans la gastrectomie par manchon laparoscopique, l'estomac est restreint en agrafant et en le divisant verticalement, en enlevant ~80 % de la plus grande courbure et en laissant un mince estomac r siduel en forme de banane le long de la plus petite courbure. La perte de poids apr s cette proc dure est sup rieure celle apr s l'anneau gastrique ajustable par laparoscopie. Les trois proc dures de pontage restrictif-malabsorptif combinent les l ments de restriction gastrique et de malabsorption s lective. Ces proc dures sont le pontage gastrique de Roux-en-Y, la d rivation biliopancr atique et la d rivation biliopancr atique avec commutation duod nale (Fig. 416-2). Roux-en-Y est la proc dure de bypass la plus couramment entreprise et la plus accept e. Elle peut tre r alis e par incision ouverte ou par laparoscopie. Ces proc dures produisent g n ralement une perte de poids corporelle totale moyenne de 30 35 % qui est maintenue chez pr s de 60 % des patients 5 ans. En g n ral, la perte de poids moyenne est plus importante apr s les proc dures restrictives-malabsorptives combin es qu'apr s les proc dures restrictives. Une am lioration significative des multiples affections comorbides li es l'ob sit , y compris le diab te de type 2, l'hypertension, la dyslipid mie, l'apn e obstructive du sommeil, la qualit de vie et les v nements cardiovasculaires long terme, a t rapport e. Une m ta-analyse d'essais cliniques contr l s comparant la chirurgie bariatrique l'absence de chirurgie a montr que la chirurgie tait associ e un risque r duit de mortalit globale (OR = 0,55), de d c s cardiovasculaire (OR = 0,58) et de mortalit toutes causes confondues (OR = 0,70). Parmi les am liorations observ es dans les comorbidit s, la pr vention et le traitement du diab te de type 2 r sultant de la chirurgie bariatrique ont suscit le plus d'attention. Les donn es sur quinze ans de l' tude su doise sur les sujets ob ses ont d montr une r duction marqu e (c'est- -dire de 78 %) de l'incidence du d veloppement du diab te de type 2 chez les patients ob ses ayant subi une chirurgie bariatrique. Plusieurs tudes contr l es randomis es ont montr une perte de poids plus importante et un meilleur contr le glyc mique 1 et 2 ans chez les patients chirurgicaux que chez les patients recevant un traitement m dical conventionnel. Une tude de cohorte r trospective portant sur plus de 4 000 adultes diab tiques a r v l que, globalement, 68,2 % des patients ont connu une premi re r mission compl te du diab te de type 2 dans les 5 ans suivant l'intervention chirurgicale. Cependant, parmi ces patients, un tiers a red velopp le diab te de type 2 en 5 ans. On pense que l'am lioration rapide observ e dans le diab te apr s des proc dures restrictives-malabsorptives est due des effets sp cifiques la chirurgie et ind pendants du poids sur l'hom ostasie du glucose provoqu e par une alt ration des hormones intestinales. Le taux de mortalit par chirurgie bariatrique est g n ralement <1 %, mais varie en fonction de la proc dure, de l' ge du patient et des affections concomitantes, ainsi que de l'exp rience de l' quipe chirurgicale. Les complications chirurgicales les plus courantes comprennent la st nose stomique ou les ulc res marginaux (survenant chez 5 15 % des patients) qui se pr sentent sous forme de naus es et de vomissements prolong s apr s avoir mang ou d'incapacit faire passer le r gime des aliments solides. Ces complications sont g n ralement trait es par dilatation endoscopique du ballonnet et par traitement antiacide, respectivement. Pour les patients qui subissent un anneau gastrique ajustable par laparoscopie, il n'y a pas d'anomalies de l'absorption intestinale autres que la r duction m canique de la taille gastrique et de l' coulement. Par cons quent, les carences s lectives sont rares moins que les habitudes alimentaires ne deviennent d s quilibr es. En revanche, les proc dures restrictives-malabsorptives comportent un risque accru de carences en micronutriments FIGURE 416-2 Interventions chirurgicales bariatriques. Exemples d'interventions chirurgicales de vitamine B12, de fer, d'acide folique, de calcium et de vitamine utilis es pour la manipulation chirurgicale du tractus gastro-intestinal. A. R glable par laparoscopie D. Patients pr sentant des bandes gastriques proce restrictives-malabsorptives. B. Gastrectomie par manchon laparoscopique. bypass gastrique Roux-en-Y court-circuit gastrique avec anse en Y de Roux dures n cessitent une suppl mentation vie avec ces D
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	. D rivation biliopancr atique avec interrupteur duod nal. Bypass bilio-pancr atique Micronutriments ML Kendrick, GF Dakin : Mayo Clin Proc 815:518, 2006 ; avec permission.) Diab te sucr : diagnostic, classification et physiopathologie Alvin C. Powers Le diab te sucr (DM) fait r f rence un groupe de d sordres m taboliques communs qui partagent le ph notype de l'hyperglyc mie. Plusieurs types distincts de DM sont caus s par une interaction complexe de facteurs g n tiques et environnementaux. Selon l' tiologie du DM, les facteurs contribuant l'hyperglyc mie comprennent une r duction de la s cr tion d'insuline, une diminution de l'utilisation du glucose et une augmentation de la production de glucose. La d r gulation m tabolique associ e au diab te entra ne des changements physiopathologiques secondaires dans de multiples syst mes d'organes qui imposent un fardeau norme la personne atteinte de diab te et au syst me de sant . Aux tats-Unis, la DM est la principale cause d'insuffisance r nale terminale (IRT), d'amputations non traumatiques des membres inf rieurs et de c cit chez l'adulte. Il pr dispose galement aux maladies cardiovasculaires. Avec une incidence croissante dans le monde entier, le diab te sucr sera probablement l'une des principales causes de morbidit et de mortalit l'avenir. La DM est class e sur la base du processus pathog ne qui conduit l'hyperglyc mie, par opposition des crit res plus pr coces tels que l' ge d'apparition ou le type de traitement (Fig. 417-1). Il existe deux grandes cat gories de DM, d sign es type 1 et type 2 (tableau 417-1). Cependant, on reconna t de plus en plus d'autres formes de diab te dans lesquelles la pathogen se est mieux comprise. Ces autres formes de diab te peuvent partager des caract ristiques de Type de <5,6 mmol/L 5,6-6,9 mmol/L ~7,0 mmol/L (100 mg/dL) 2 h PG <7,8 mmol/L 7,8-11,0 mmol/L ~11,1 mmol/L (140 mg/dL) HbA1C <5,6 % 5,7-6,4 % 6,5 % FIGURE 417-1 Spectre de l'hom ostasie du glucose et du diab te sucr (DM). Le spectre allant de la tol rance normale au glucose au diab te dans le diab te de type 1, le diab te de type 2, d'autres types sp cifiques de diab te et le diab te gestationnel est montr de gauche droite. Dans la plupart des types de diab te sucr , l'individu passe d'une tol rance normale au glucose une tol rance alt r e au glucose un diab te manifeste (ceux-ci ne doivent pas tre consid r s comme des cat gories abruptes mais comme un spectre). Les fl ches indiquent que les changements dans la tol rance au glucose peuvent tre bidirectionnels dans certains types de diab te. Par exemple, les personnes atteintes de diab te de type 2 peuvent revenir la cat gorie de tol rance au glucose alt r e avec perte de poids ; dans le diab te gestationnel, le diab te peut revenir une tol rance au glucose alt r e ou m me une tol rance au glucose normale apr s l'accouchement. La glyc mie jeun (FPG), la glyc mie plasmatique 2 heures (PG) apr s une provocation glyc mique et l'h moglobine A1c (HbA1c) pour les diff rentes cat gories de tol rance au glucose sont indiqu es dans la partie inf rieure de la figure. Ces valeurs ne s'appliquent pas au diagnostic de DM gestationnel. Certains types de MS peuvent ou non n cessiter de l'insuline pour survivre. *Certains utilisent le terme risque accru de diab te ou d'hyperglyc mie interm diaire (Organisation mondiale de la sant ) plut t que de pr diab te. (Adapt de l'American Diabetes Association, 2014.) ETiologiC ClASSifiCATion de DiAbETES mElliTuS 1. Diab te de type 1 (destruction des cellules b ta, entra nant g n ralement une carence absolue en insuline) m diation immunitaire Idiopathique II. Diab te de type 2 (peut aller d'une r sistance pr dominante l'insuline avec une carence relative en insuline un d faut s cr toire pr dominant l'insuline avec une r sistance l'insuline) III. Autres types sp cifiques de diab te A. D fauts g n tiques du d veloppement ou de la fonction des cellules b ta caract ris s par des mutations dans : 1. 2. Glucokinase (MODY 2) 3. HNF-1 (MODY 3) 4. Facteur-1 promoteur de l'insuline (IPF-1 ; MODY 4) 5. HNF-1 (MODY 5) 6. NeuroD1 (MODY 6) 7. 8. Sous-unit s du canal potassique 9 sensible l'ATP. 10. Autres r gulateurs/prot ines des lots pancr atiques tels que KLF11, PAX4, BLK, GATA4, GATA6, SLC2A2 (GLUT2), RFX6, GLIS3 B. D fauts g n tiques de l'action de l'insuline 1. 2. 3. 4. C. Maladies du pancr as exocrine - pancr atite, pancr atectomie, n oplasie, fibrose kystique, h mochromatose, pancr atopathie fibrocalculeuse, mutations de la carboxyl ester lipase D. Endocrinopathies-acrom galie, syndrome de Cushing, glucagonoma, ph ochromocytome, hyperthyro die, somatostatinome, aldost ronome E. M dicament ou glucocortico des induits par des produits chimiques, vacor (un rodenticide), pentamidine, acide nicotinique, diazoxyde, agonistes -adr nergiques, thiazi
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	des, inhibiteurs de la calcineurine et de mTOR, hydanto nes, asparaginase, -interf ron, inhibiteurs de prot ase, antipsychotiques (atypiques et autres), pin phrine F. Infections - rub ole cong nitale, cytom galovirus, coxsackievirus G. Formes rares de diab te m diation immunitaire - syndrome de la personne raide , anticorps anti-r cepteurs d'insuline H. Autres syndromes g n tiques parfois associ s au diab te - syndrome de Wolfram, syndrome de Down, syndrome de Klinefelter, syndrome de Turner, ataxie de Friedreich, chor e de Huntington, syndrome de Laurence-Moon-Biedl, dystrophie myotonique, porphyrie, syndrome de Prader-Willi IV. Diab te sucr gestationnel (GDM) Abr viation : MODY, diab te des jeunes maturit . Source : Adapt de l'American Diabetes Association : Diabetes Care 37(Suppl 1) :S14, 2014. Types 1 et 2 : La DM de type 1 et de type 2 est pr c d e d'une phase d'hom ostasie anormale du glucose mesure que les processus pathog nes progressent. Le diab te de type 1 est le r sultat d'une carence en insuline compl te ou quasi-totale. Le diab te de type 2 est un groupe h t rog ne de troubles caract ris s par des degr s variables de r sistance l'insuline, une alt ration de la s cr tion d'insuline et une augmentation de la production de glucose. Des d fauts g n tiques et m taboliques distincts dans l'action et/ou la s cr tion de l'insuline donnent lieu au ph notype commun d'hyperglyc mie dans le diab te de type 2 et ont d'importantes implications th rapeutiques potentielles maintenant que des agents pharmacologiques sont disponibles pour cibler des d r glements m taboliques sp cifiques. La DM de type 2 est pr c d e d'une p riode d'hom ostasie anormale du glucose class e comme alt ration de la glyc mie jeun (IFG) ou alt ration de la tol rance au glucose (IGT). Deux caract ristiques de la classification actuelle du DM m ritent d' tre soulign es par rapport aux classifications pr c dentes. Premi rement, les termes diab te sucr insulino-d pendant (DID) et diab te sucr non insulino-d pendant (DNID) sont obsol tes. Parce que de nombreuses personnes atteintes de DM de type 2 ont ventuellement besoin d'un traitement l'insuline pour contr ler Diab te sucr : Diagnostic, classification et physiopathologie 2400 glyc mie, l'utilisation du terme NIDDM a g n r une confusion consid rable. Une deuxi me diff rence est que l' ge ou la modalit de traitement n'est pas un crit re. Bien que le DM de type 1 se d veloppe le plus souvent avant l' ge de 30 ans, un processus de destruction des cellules b ta auto-immunes peut se d velopper tout ge. On estime qu'entre 5 et 10 % des personnes qui d veloppent une DM apr s l' ge de 30 ans ont une DM de type 1. Bien que le diab te de type 2 se d veloppe plus souvent avec l' ge, il est maintenant diagnostiqu plus fr quemment chez les enfants et les jeunes adultes, en particulier chez les adolescents ob ses. Les autres tiologies du diab te sucr comprennent des anomalies g n tiques sp cifiques de la s cr tion ou de l'action de l'insuline, des anomalies m taboliques qui alt rent la s cr tion d'insuline, des anomalies mitochondriales et une foule d'affections qui alt rent la tol rance au glucose (tableau 417-1). Le diab te d'apparition de maturit des jeunes (MODY) et le diab te monog nique sont des sous-types de DM caract ris s par une h r dit autosomique dominante, une apparition pr coce de l'hyperglyc mie (g n ralement <25 ans ; parfois en p riode n onatale) et une alt ration de la s cr tion d'insuline (discut e ci-dessous). Les mutations du r cepteur de l'insuline provoquent un groupe de troubles rares caract ris s par une r sistance s v re l'insuline. La DM peut r sulter d'une maladie exocrine pancr atique lorsque la majorit des lots pancr atiques sont d truits. Le DM li la mucoviscidose est un facteur important dans cette population de patients. Les hormones qui antagonisent l'action de l'insuline peuvent galement conduire la DM. Ainsi, la DM est souvent une caract ristique des endocrinopathies telles que l'acrom galie et la maladie de Cushing. Les infections virales ont t impliqu es dans la destruction des lots pancr atiques, mais sont une cause extr mement rare de DM. Une forme d'apparition aigu du diab te de type 1, appel e diab te fulminant, a t not e au Japon et peut tre li e une infection virale des lots. L'intol rance au glucose qui se d veloppe pendant la grossesse est class e comme diab te sucr gestationnel (GDM). La r sistance l'insuline est li e aux changements m taboliques de la fin de la grossesse, et l'augmentation des besoins en insuline peut entra ner des IGT ou du diab te. Le diab te gestationnel survient dans environ7 % (plage de 1 14 %) des grossesses aux tats-Unis ; la plupart des femmes reviennent une tol rance normale au glucose apr s l'accouchement, mais pr sentent un risque important (35 60 %) de d velopper un diab te gestationnel au cours des 10 20 prochaines ann
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es. L'International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups et l'American Diabetes Association (ADA) recommandent que le diab te diagnostiqu lors de la visite pr natale initiale soit class comme un diab te manifeste plut t que comme un diab te gestationnel. Avec l'augmentation des taux d'ob sit , le nombre de femmes diagnostiqu es avec un diab te gestationnel ou un diab te manifeste augmente dans le monde entier. La pr valence mondiale du diab te sucr a consid rablement augment au cours des deux derni res d cennies, passant d'environ 30 millions de cas en 1985 382 millions en 2013 (Fig. 417-2). Sur la base des tendances actuelles, la F d ration internationale du diab te pr voit que 592 millions de personnes souffriront de diab te d'ici 2035 (voir http://www.idf .org/). Bien que la pr valence du diab te de type 1 et de type 2 augmente dans le monde entier, la pr valence du diab te de type 2 augmente beaucoup plus rapidement, probablement en raison de l'ob sit croissante, des niveaux d'activit r duits mesure que les pays s'industrialisent et du vieillissement de la population. En 2013, la pr valence du diab te chez les personnes g es de 20 79 ans variait de 23 37 % dans les 10 pays o la pr valence tait la plus lev e (Tuvalu, tats f d r s de Micron sie, les Marshall, Kiribati, Vanuatu, les Cook, Arabie saoudite, Nauru, Kowe t et Qatar, par ordre d croissant de pr valence). Les pays avec le plus grand nombre de personnes atteintes de diab te en 2013 sont la Chine (98,4 FIGURE 417-2 Pr valence mondiale du diab te sucr . On estime 382 millions le nombre de personnes atteintes de diab te dans le monde. Des estimations r gionales du nombre de personnes atteintes de diab te (20 79 ans) sont pr sent es (2013). (Utilis avec la permission de l'Atlas du diab te de la FID, la F d ration internationale du diab te, 2013.) millions), l'Inde (65,1 millions), les tats-Unis (24,4 millions), le Br sil (11,9 millions) et la F d ration de Russie (10,9 millions). Jusqu' 80 % des personnes atteintes de diab te vivent dans des pays revenu faible ou interm diaire. Dans l'estimation la plus r cente pour les tats-Unis (2012), les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont estim que 9,3 % de la population tait atteinte de diab te (~28 % des personnes atteintes de diab te n'ont pas t diagnostiqu s ; l' chelle mondiale, on estime que 50 % des personnes peuvent ne pas tre diagnostiqu es). Les CDC ont estim que l'incidence et la pr valence du diab te ont doubl entre 1990 et 2008, mais semblent avoir plafonn entre 2008 et 2012. Nous pouvons donc vivre avec un peu moins de sommeil. En 2012, la pr valence du diab te de type 2 aux tats-Unis tait estim e 0,2 % chez les personnes d' ge <20 ans et 12 % chez les personnes g es de plus de 20 ans. Chez les personnes g es de plus de 65 ans, la pr valence du DS tait de 26,9 %. La pr valence est similaire chez les hommes et les femmes dans la plupart des tranches d' ge (14 % et 11 %, respectivement, chez les personnes g es de plus de 20 ans). Dans le monde, la plupart des personnes atteintes de diab te ont entre 40 et 59 ans. Il existe une variation g ographique consid rable dans l'incidence du diab te de type 1 et du diab te de type 2. La Scandinavie a la plus forte incidence de DM de type 1 ; l'incidence la plus faible est dans la r gion du Pacifique o elle est de 20 30 fois plus faible. L'Europe du Nord et les tats-Unis ont un taux interm diaire. On pense qu'une grande partie du risque accru de DM de type 1 refl te la fr quence des all les d'antig ne leucocytaire humain (HLA) haut risque parmi les groupes ethniques dans diff rentes zones g ographiques. La pr valence du diab te de type 2 et de son pr curseur, l'IGT, est la plus lev e dans certaines les du Pacifique et au Moyen-Orient et interm diaire dans des pays tels que l'Inde et les tats-Unis. Cette variabilit est probablement due des facteurs g n tiques, comportementaux et environnementaux. La pr valence du diab te varie galement selon les diff rentes populations ethniques d'un pays donn , les populations autochtones ayant g n ralement une incidence plus lev e de diab te que la population g n rale du pays. Par exemple, le CDC a estim que la pr valence ajust e selon l' ge du MS aux tats-Unis ( ge >20 ans ; 2010 2012) tait de 8 % chez les Blancs non hispaniques, de 9 % chez les Am ricains d'origine asiatique, de 13 % chez les Hispaniques, de 13 % chez les Noirs non hispaniques et de 16 % chez les populations autochtones des Am riques et de l'Alaska. L'apparition de la DM de type 2 se produit, en moyenne, un ge plus pr coce dans les groupes ethniques autres que les Blancs non hispaniques. En Asie, la pr valence du diab te augmente rapidement et le ph notype du diab te semble quelque peu diff rent de celui des tats-Unis et de l'Europe, avec une apparition un indice de masse corporelle (IMC) plus bas et un ge plus jeune, une plus grande
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	adiposit visc rale et une capacit de s cr tion d'insuline r duite. Le diab te est une cause majeure de mortalit , mais plusieurs tudes indiquent que le diab te est probablement sous-d clar comme cause de d c s. Aux tats-Unis, le diab te tait la septi me cause de d c s en 2010. Une estimation r cente a sugg r que le diab te tait responsable de pr s de 5,1 millions de d c s, soit 8 % des d c s dans le monde en 2013. En 2013, on estimait que 548 milliards de dollars, soit 11 % des d penses de sant dans le monde, taient consacr s aux personnes atteintes de diab te. CRiTERiA pour DIAGNOSIS de DiAbETES mElliTuS Sympt mes du diab te plus concentration al atoire de glucose dans le sang 11,1 mmol/L (200 mg/dL)a ou Glyc mie plasmatique jeun 7,0 mmol/L (126 mg/dL)b ou H moglobine A1c 6,5%c ou glucose plasmatique sur 2 h 11,1 mmol/L (200 mg/dL) pendant un aRandom de glucose oral est d fini comme sans gard au temps coul depuis le dernier repas. bLe je ne est d fini comme aucun apport calorique pendant au moins 8 h. cLe test d'h moglobine A1c doit tre effectu en laboratoire l'aide d'une m thode approuv e par le Programme national de normalisation de la glycoh moglobine et corr l e au test de r f rence de l'essai sur le contr le et les complications du diab te. L'h moglobine A1c au point de service ne doit pas tre utilis e des fins de diagnostic. dLe test doit tre effectu en utilisant une charge de glucose contenant l' quivalent de 75 g de glucose anhydre dissous dans de l'eau, ce qui n'est pas recommand pour une utilisation clinique de routine. Remarque : En l'absence d'hyperglyc mie sans quivoque et de d compensation m tabolique aigu , ces crit res doivent tre confirm s par des tests r p t s un jour diff rent. Source : Adapt de l'American Diabetes Association : Diabetes Care 37(Suppl 1) :S14, 2014. La tol rance au glucose est class e en trois grandes cat gories : hom ostasie normale du glucose, DM ou hom ostasie alt r e du glucose. La tol rance au glucose peut tre valu e l'aide de la glyc mie jeun (FPG), de la r ponse l' preuve de glyc mie orale ou de l'h moglobine A1c (HbA1c). Une glyc mie jeun <5,6 mmol/L (100 mg/dL), une glyc mie <140 mg/dL (11,1 mmol/L) apr s une preuve de glyc mie orale et une HbA1c <5,7 % sont consid r es comme d finissant une tol rance normale au glucose. Le comit international d'experts compos de membres nomm s par l'ADA, l'Association europ enne pour l' tude du diab te et la F d ration internationale du diab te ont publi des crit res de diagnostic du diab te sucr (tableau 417-2) bas s sur les pr misses suivantes : (1) la glyc mie jeun, la r ponse une preuve de glyc mie par voie orale (test de tol rance au glucose par voie orale [OGTT]) et l'HbA1c diff rent d'un individu l'autre, et (2) le diab te sucr est d fini comme le niveau de glyc mie auquel des complications sp cifiques au diab te surviennent plut t que sur des carts par rapport une moyenne bas e sur la population. Par exemple, la pr valence de la r tinopathie chez les Am rindiens (population indienne Pima) commence augmenter une glyc mie jeun >6,4 mmol/L (116 mg/dL) (Fig. 417-3). Une glyc mie jeun 7,0 mmol/L (126 mg/dL), une glyc mie 11,1 mmol/L (200 mg/dL) 2 h apr s une preuve de glyc mie orale, ou une HbA1c 6,5 % justifient le diagnostic de DM (Tableau 417-2). Une glyc mie plasmatique al atoire FIGURE 417-3 Relation entre la complication sp cifique du diab te et la tol rance au glucose. Cette figure montre l'incidence de la r tinopathie chez les Indiens Pima en fonction de la glyc mie jeun (FPG), de la glyc mie plasmatique sur 2 heures apr s une preuve de glyc mie orale de 75 g (PG sur 2 heures) ou de l'h moglobine A1c (HbA1c). Notez que l'incidence de la r tinopathie augmente consid rablement un taux de glucose plasmatique jeun >116 mg/dL, un taux de glucose plasmatique sur 2 heures de 185 mg/dL ou un taux d'HbA1c >6,5 %. (Les valeurs de glyc mie sont indiqu es en mg/dL ; pour convertir en mmol/L, divisez la valeur par 18.) American Diabetes Association. (Association am ricaine du diab te) De Diabetes Care 25[Suppl 1] : S5 S20, 2002.) 70 89 93 97 100 105 109 116 136 226 38 94 106 116 126 138 156 185 244 364 3,4 4,8 5,0 5,2 5,3 5,5 5,7 6,0 6,7 9,5 concentration 11,1 mmol/L (200 mg/dL) accompagn e de 2401 sympt mes classiques de MS (polyurie, polydipsie, perte de poids) est galement suffisante pour le diagnostic de MS (Tableau 417-2). L'hom ostasie anormale du glucose (Fig. 417-1) est d finie comme (1) la glyc mie jeun = 5,6-6,9 mmol/L (100 125 mg/dL), qui est d finie comme une alt ration de la glyc mie jeun (IFG) ; (2) des taux de glucose plasmatique compris entre 7,8 et 11 mmol/L (140 et 199 mg/dL) la suite d'une preuve de glyc mie orale, appel e intol rance au glucose (IGT) ; ou (3) une HbA1c de 5,7-6,4 %. Un HbA1c de 5,7-6,4 %, un IFG et un IGT n'identifient pas les m mes individus, mais les individus
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	des trois groupes sont plus risque de progresser vers le DM de type 2, ont un risque accru de maladies cardiovasculaires, et devraient tre conseill s sur les moyens de r duire ces risques (voir ci-dessous). Certains utilisent les termes pr diab te, risque accru de diab te ou hyperglyc mie interm diaire (Organisation mondiale de la sant ) pour cette cat gorie. Ces valeurs pour la glyc mie jeun, la glyc mie la suite d'un test de glyc mie par voie orale et l'HbA1c sont des variables continues et non des cat gories distinctes. Les crit res actuels pour le diagnostic du diab te sucr mettent l'accent sur l'HbA1c ou le FPG comme les tests les plus fiables et les plus pratiques pour identifier le diab te sucr chez les personnes asymptomatiques (cependant, certaines personnes peuvent r pondre aux crit res d'un test mais pas de l'autre). L'OGTT, bien que toujours un moyen valable pour diagnostiquer le DM, n'est pas souvent utilis dans les soins cliniques de routine. Le diagnostic de DM a de profondes implications pour un individu la fois d'un point de vue m dical et d'un point de vue financier. Ainsi, les anomalies des tests de d pistage du diab te doivent tre r p t es avant de poser un diagnostic d finitif de diab te sucr , moins que des troubles m taboliques aigus ou une glyc mie nettement lev e ne soient pr sents (tableau 417-2). Ces crit res permettent galement de retirer le diagnostic de DM dans les situations o l'intol rance au glucose revient la normale. L'utilisation g n ralis e de la FPG ou de l'HbA1c comme test de d pistage du diab te de type 2 est recommand e car (1) un grand nombre de personnes qui r pondent aux crit res actuels du diab te de type 2 sont asymptomatiques et ignorent qu'elles sont atteintes du trouble, (2) des tudes pid miologiques sugg rent que le diab te de type 2 peut tre pr sent jusqu' une d cennie avant le diagnostic, (3) certaines personnes atteintes de diab te de type 2 pr sentent une ou plusieurs complications sp cifiques au diab te au moment de leur diagnostic, (4) le traitement du diab te de type 2 peut modifier favorablement l'histoire naturelle du diab te de type 2, le diagnostic du pr diab te devrait stimuler les efforts de pr vention du diab te. L'ADA recommande de d pister toutes les personnes >45 ans tous les 3 ans et de d pister les personnes un ge plus pr coce si elles sont en surpoids (IMC >25 kg/m2 ou d finition ethniquement pertinente de l'embonpoint) et ont un facteur de risque suppl mentaire de diab te (Tableau 417-3). Contrairement au DM de type 2, une longue p riode asymptomatique d'hyperglyc mie est rare avant le diagnostic de DM de type 1. Un certain nombre de marqueurs immunologiques pour la DM de type 1 deviennent disponibles (discut s ci-dessous), mais leur utilisation de routine en dehors d'un essai clinique est d courag e, en attendant l'identification d'interventions cliniquement b n fiques pour les personnes haut risque de d velopper une DM de type 1. Avoir des ant c dents familiaux de diab te (avoir un parent, un fr re ou une s ur diab tique) Race / origine ethnique haut risque (p. Ex., Afro-am ricain, latino, am rindien, asiatique am ricain, insulaire du Pacifique) D j identifi avec IFG, IGT, ou un taux d'h moglobine A1c de 5,7-6,4 % Ant c dents de diab te gestationnel ou d'accouchement >4 kg (9 lb) Taux de cholest rol HDL > 35 mg / dL (0,90 mmol / L) et / ou taux de triglyc rides > 250 mg / dL (2,82 mmol / L) \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\|History of cardiovascular disease\|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| Abr viations : IMC, indice de masse corporelle ; GDM, diab te sucr gestationnel ; HDL, lipoprot ines de haute densit ; IFG, alt ration du glucose jeun ; IGT, alt ration de la tol rance au glucose. Source : Adapt de l'American Diabetes Association : Diabetes Care 37(Suppl 1) :S14, 2014. Diab te sucr : diagnostic, classification et physiopathologie L'hom ostasie du glucose refl te un quilibre entre la production h patique de glucose et l'absorption et l'utilisation p riph riques du glucose. L'insuline est le r gulateur le plus important de cet quilibre m tabolique, mais l'apport neuronal, les signaux m taboliques et d'autres hormones (par exemple, le glucagon) entra nent un contr le int gr de l'apport et de l'utilisation du glucose (Fig. 417-4). Les organes qui r gulent le glucose et les lipides communiquent par des m canismes neuronaux et humoraux avec les graisses et les muscles qui produisent des adipokines, des myokines et des m tabolites qui influencent la fonction h patique. jeun, de faibles niveaux d'insuline augmentent la production de glucose en favorisant la glucon ogen se et la glycog nolyse h patiques et r duisent l'absorption du glucose dans les tissus sensibles l'insuline (muscle squelettique et graisse), favorisant ainsi la mobilisation des pr curseurs stock s tels que les acides amin s et les acides gras libres (lipolyse). Le glucagon, s cr t p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ar les cellules alpha pancr atiques lorsque les taux de glucose ou d'insuline dans le sang sont faibles, stimule la glycog nolyse et la glucon ogen se par le foie et la moelle r nale (Chap. 420). Postprandialement, la charge en glucose provoque une augmentation de l'insuline et une baisse du glucagon, entra nant une inversion de ces processus. L'insuline, une hormone anabolisante, favorise le stockage de la synth se des glucides, des graisses et des prot ines. La majeure partie du glucose postprandial est utilis e par le muscle squelettique, un effet de l'absorption du glucose stimul e par l'insuline. D'autres tissus, notamment le cerveau, utilisent le glucose de mani re ind pendante de l'insuline. Les facteurs s cr t s par les myocytes squelettiques (irisine), les adipocytes (leptine, r sistine, adiponectine, etc.) et les os influencent galement l'hom ostasie du glucose. L'insuline est produite dans les cellules b ta des lots pancr atiques. Il est initialement synth tis sous la forme d'un polypeptide pr curseur d'acide amin 86 cha ne unique, la pr proinsuline. Le traitement prot olytique ult rieur limine le peptide signal amino-terminal, donnant lieu la proinsuline. La proinsuline est structurellement li e aux facteurs de croissance insulino des I et II, qui se lient faiblement au r cepteur de l'insuline. Le clivage d'un fragment interne de 31 r sidus de la proinsuline g n re le peptide C et les cha nes A (21 acides amin s) et B (30 acides amin s) de l'insuline, qui sont reli es par des liaisons disulfure. La mol cule d'insuline mature et le peptide C sont stock s ensemble et co-s cr t s partir de granules s cr toires dans les cellules b ta. Parce que le peptide C est limin plus lentement que l'insuline, il est un marqueur utile de la s cr tion d'insuline et permet de discriminer les sources endog nes et exog nes d'insuline dans l' valuation de l'hypoglyc mie (CHAPS. 420 et 113). Les cellules b ta pancr atiques s cr tent conjointement le polypeptide amylo de des lots (IAPP) ou l'amyline, un peptide 37-amino-acide, avec l'insuline. Le r le de l'IAPP dans la physiologie normale est incompl tement d fini, mais c'est la composante majeure des fibrilles amylo des trouv es dans les lots des patients atteints de diab te de type 2, et un analogue FIGURE 417-4 R gulation de l'hom ostasie du glucose. Les organes pr sent s contribuent l'utilisation, la production ou au stockage du glucose. Voir le texte pour une description des communications (fl ches), qui peuvent tre neurales ou humorales. est parfois utilis dans le traitement de la DM de type 1 et de type 2. L'insuline humaine est produite par la technologie de l'ADN recombinant ; des alt rations structurelles au niveau d'un ou de plusieurs r sidus d'acides amin s modifient ses caract ristiques physiques et pharmacologiques (chap. 418). Le glucose est le r gulateur cl de la s cr tion d'insuline par la cellule b ta pancr atique, bien que les acides amin s, les c tones, divers nutriments, les peptides gastro-intestinaux et les neurotransmetteurs influencent galement la s cr tion d'insuline. Des taux de glucose >3,9 mmol/L (70 mg/dL) stimulent la synth se de l'insuline, principalement en am liorant la traduction et le traitement des prot ines. La stimulation glyc mique de la s cr tion d'insuline commence par son transport dans la cellule b ta par un transporteur de glucose facilitateur (Fig. 417-5). La phosphorylation du glucose par la glucokinase est l' tape limitant la vitesse qui contr le la s cr tion d'insuline r gul e par le glucose. Le m tabolisme ult rieur du glucose-6-phosphate par glycolyse g n re de l'ATP, qui inhibe l'activit d'un canal K+ sensible l'ATP. Ce canal se compose de deux prot ines distinctes : l'une est le site de liaison de certains hypoglyc miants oraux (par exemple, les sulfonylur es, les m glitinides) ; l'autre est une prot ine du canal K+ rectification interne (Kir6.2). L'inhibition de ce canal K+ induit une d polarisation de la membrane des cellules b ta, qui ouvre des canaux calciques voltage-d pendants (conduisant un afflux de calcium) et stimule la s cr tion d'insuline. Les profils s cr toires d'insuline r v lent un mod le pulsatile de lib ration d'hormones, avec de petites pouss es s cr toires se produisant environ toutes les 10 min, superpos es des oscillations de plus grande amplitude d'environ 80 150 min. Les incr tines sont lib r es par les cellules neuroendocrines du tractus gastro-intestinal apr s l'ingestion de nourriture et amplifient la s cr tion d'insuline stimul e par le glucose et suppriment la s cr tion de glucagon. Le peptide 1 de type glucagon (GLP-1), l'incr tine la plus puissante, est lib r des cellules L de l'intestin gr le et stimule la s cr tion d'insuline uniquement lorsque la glyc mie est sup rieure au taux jeun. Les analogues de l'incr tine ou les agents pharmacologiques qui prolongent l'activit du GLP-1 endog ne am liorent la s cr tion d'insuline. Une fois q
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ue l'insuline est s cr t e dans le syst me veineux porte, ~50 % est limin e et d grad e par le foie. L'insuline non extraite p n tre dans le FIGURE 417-5 M canismes de la s cr tion d'insuline stimul e par le glucose et anomalies du diab te. Le glucose et d'autres nutriments r gulent la s cr tion d'insuline par la cellule b ta pancr atique. Le glucose est transport par un transporteur de glucose (GLUT1 et/ou GLUT2 chez l'homme, GLUT2 chez les rongeurs) ; le m tabolisme ult rieur du glucose par la cellule b ta modifie l'activit des canaux ioniques, conduisant la s cr tion d'insuline. Le r cepteur SUR est le site de liaison de certains m dicaments qui agissent comme s cr tagogues de l'insuline. Les mutations dans les v nements ou les prot ines soulign es sont une cause de formes monog niques de diab te. ADP, ad nosine diphosphate ; ATP, ad nosine triphosphate ; AMPc, ad nosine monophosphate cyclique ; IAPP, polypeptide amylo de des lots ou amyline ; SUR, r cepteur sulfonylur e. la circulation syst mique o elle se lie aux r cepteurs dans les sites cibles. La liaison de l'insuline son r cepteur stimule l'activit intrins que de la tyrosine kinase, conduisant l'autophosphorylation du r cepteur et au recrutement de mol cules de signalisation intracellulaire, telles que les substrats du r cepteur de l'insuline (IRS). L'IRS et d'autres prot ines adaptatrices initient une cascade complexe de r actions de phosphorylation et de d phosphorylation, entra nant les effets m taboliques et mitog niques g n ralis s de l'insuline. titre d'exemple, l'activation de la voie de la phosphatidylinositol-3 -kinase (PI-3-kinase) stimule la translocation d'un transporteur de glucose facilitateur (par exemple, GLUT4) vers la surface cellulaire, un v nement crucial pour l'absorption du glucose par le muscle squelettique et la graisse. L'activation d'autres voies de signalisation des r cepteurs de l'insuline induit la synth se du glycog ne, la synth se des prot ines, la lipogen se et la r gulation de divers g nes dans les cellules sensibles l'insuline. Le diab te de type 1 est le r sultat d'interactions de facteurs g n tiques, environnementaux et immunologiques qui conduisent finalement la destruction des cellules b ta pancr atiques et une carence en insuline. Le DM de type 1, qui peut se d velopper tout ge, se d veloppe le plus souvent avant l' ge de 20 ans. Dans le monde, l'incidence du diab te de type 1 augmente au rythme de 3 4% par an pour des raisons incertaines. Le DM de type 1 r sulte de la destruction des cellules b ta auto-immunes, et la plupart des individus, mais pas tous, pr sentent des signes d'auto-immunit dirig e contre les lots. Certaines personnes qui ont le ph notype clinique du DM de type 1 manquent de marqueurs immunologiques indiquant un processus auto-immun impliquant les cellules b ta et les marqueurs g n tiques du DM de type 1. On pense que ces personnes d veloppent une carence en insuline par des m canismes inconnus et non immunitaires et peuvent tre sujettes la c tose ; beaucoup sont d'origine afro-am ricaine ou asiatique. Le d veloppement temporel du DM de type 1 est sch matis en fonction de la masse de cellules b ta dans la Fig. 417-6. On pense que les personnes ayant une sensibilit g n tique ont une masse normale de cellules b ta la naissance, mais commencent perdre des cellules b ta secondaires la destruction auto-immune qui se produit au fil des mois, voire des ann es. On pense que ce processus auto-immun est d clench par un stimulus infectieux ou environnemental et qu'il est soutenu par une mol cule sp cifique des cellules b ta. Chez la majorit des patients, le traitement immunologique FIGURE 417-6 Mod le temporel pour le d veloppement du diab te de type 1. Les personnes ayant une pr disposition g n tique sont expos es un d clencheur qui d clenche un processus auto-immun, entra nant une diminution progressive de la masse des cellules b ta. La pente descendante de la masse des cellules b ta varie d'un individu l'autre et peut ne pas tre continue. Cette alt ration progressive de la lib ration d'insuline entra ne le diab te lorsque ~80 % de la masse de cellules b ta est d truite. Une phase de lune de miel peut tre observ e dans les 1 ou 2 premi res ann es apr s l'apparition du diab te et est associ e une r duction des besoins en insuline. (Adapt de ER Kaufman : Medical Management of Type 1 Diabetes, 6th ed. American Diabetes Association, Alexandria, VA, 2012.) des marqueurs apparaissent apr s l' v nement d clencheur mais avant que le diab te ne devienne 2 403 cliniquement manifeste. La masse des cellules b ta commence alors diminuer et la s cr tion d'insuline diminue progressivement, bien que la tol rance normale au glucose soit maintenue. Le taux de diminution de la masse des cellules b ta varie consid rablement d'un individu l'autre, certains patients progressant rapidement vers le diab te clinique et d'autres voluant plus lentement.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	Les caract ristiques du diab te ne deviennent videntes que lorsque la majorit des cellules b ta sont d truites (70 80 %). ce stade, il existe des cellules b ta fonctionnelles r siduelles, mais leur nombre est insuffisant pour maintenir la tol rance au glucose. Les v nements qui d clenchent la transition de l'intol rance au glucose au diab te franc sont souvent associ s des besoins accrus en insuline, comme cela peut se produire pendant les infections ou la pubert . Apr s la pr sentation clinique initiale du DM de type 1, une phase de lune de miel peut s'ensuivre au cours de laquelle le contr le glyc mique est obtenu avec des doses modestes d'insuline ou, rarement, l'insuline n'est pas n cessaire. Cependant, cette phase fugace de production d'insuline endog ne partir de cellules b ta r siduelles dispara t et l'individu devient d ficient en insuline. De nombreuses personnes atteintes de DM de type 1 de longue date produisent une petite quantit d'insuline (comme en t moigne la production de peptide C), et certaines personnes atteintes de DM de type 1 depuis plus de 50 ans ont des cellules insulinopositives dans le pancr as lors de l'autopsie. La sensibilit la DM de type 1 implique plusieurs g nes. La danse concore de type 1 DM chez des jumeaux identiques varie entre 40 et 60 %, ce qui indique que des facteurs modificateurs suppl mentaires sont probablement impliqu s dans la d termination du d veloppement du diab te. Le g ne de susceptibilit majeur pour la DM de type 1 est situ dans la r gion HLA sur le chromosome 6. Les polymorphismes dans le complexe HLA repr sentent 40 50% du risque g n tique de d velopper une DM de type 1. Cette r gion contient des g nes qui codent pour les mol cules du complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) de classe II, qui pr sentent un antig ne pour aider les lymphocytes T et sont donc impliqu s dans l'initiation de la r ponse immunitaire (Chap. 373e). La capacit des mol cules du CMH de classe II pr senter un antig ne d pend de la composition en acides amin s de leurs sites de liaison l'antig ne. Les substitutions d'acides amin s peuvent influencer la sp cificit de la r ponse immunitaire en modifiant l'affinit de liaison de diff rents antig nes pour les mol cules de classe II. La plupart des personnes atteintes de DM de type 1 ont l'haplotype HLA DR3 et/ou DR4. Les raffinements dans le g notypage des locus HLA ont montr que les haplotypes DQA10301, DQB10302 et DQB10201 sont les plus fortement associ s au DM de type 1. Ces haplotypes sont pr sents chez 40 % des enfants atteints de DM de type 1, contre 2 % de la population am ricaine normale. Cependant, la plupart des personnes ayant des haplotypes pr disposants ne d veloppent pas de diab te. En plus des associations de classe II du CMH, les tudes d'association g nomique ont identifi au moins 20 locus g n tiques diff rents qui contribuent la sensibilit au DM de type 1 (polymorphismes dans la r gion promotrice du g ne de l'insuline, du g ne CTLA-4, du r cepteur de l'interleukine 2, CTLA4 et PTPN22, etc.). Il existe galement des g nes qui conf rent une protection contre le d veloppement de la maladie. L'haplotype DQA10102, DQB1*0602 est extr mement rare chez les personnes atteintes de DM de type 1 (< 1 %) et semble fournir une protection contre la DM de type 1. Bien que le risque de d velopper un diab te de type 1 soit d cupl chez les proches des personnes atteintes de la maladie, le risque est relativement faible : 3 4 % si le parent a un diab te de type 1 et 5 15 % chez un fr re ou une s ur (en fonction des haplotypes HLA partag s). Par cons quent, la plupart des personnes atteintes de DM de type 1 n'ont pas de parent au premier degr avec ce trouble. Physiopathologie Bien que d'autres types de cellules des lots (cellules alpha [productrices de glucagon], cellules delta [productrices de somatostatine] ou cellules PP [productrices de polypeptides pancr atiques]) soient fonctionnellement et embryologiquement similaires aux cellules b ta et expriment la plupart des m mes prot ines que les cellules b ta, elles sont pargn es de la destruction auto-immune. Pathologiquement, les lots pancr atiques pr sentent une infiltration modeste de lymphocytes (processus appel insulite). Apr s la destruction des cellules b ta, on pense que le processus inflammatoire diminue et que les lots deviennent atrophiques. Les tudes du processus auto-immun chez l'homme et dans des mod les animaux de DM de type 1 (souris NOD et rat BB) ont identifi les anomalies suivantes dans les bras humoraux et cellulaires du syst me immunitaire : (1) auto-anticorps des cellules des lots ; (2) lymphocytes activ s dans les lots, Masse de cellules b ta (% du max) Diab te sucr : diagnostic, classification et physiopathologie 2404 ganglions lymphatiques p ripancr atiques et circulation syst mique ; (3) lymphocytes T qui prolif rent lorsqu'ils sont stimul s par des prot ines d' lots ; et (4) lib ration
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de cytokines dans l'insulite. Les cellules b ta semblent tre particuli rement sensibles l'effet toxique de certaines cytokines (facteur de n crose tumorale [TNF- ], interf ron et interleukine 1 [IL-1]). Les m canismes pr cis de la mort des cellules b ta ne sont pas connus, mais peuvent impliquer la formation de m tabolites d'oxyde nitrique, l'apoptose et la cytotoxicit directe des lymphocytes T CD8+. La destruction des lots est m di e par les lymphocytes T plut t que par les auto-anticorps des lots, car ces anticorps ne r agissent g n ralement pas avec la surface cellulaire des cellules des lots et ne sont pas capables de transf rer le DM aux animaux. Les efforts visant supprimer le processus auto-immun au moment du diagnostic de diab te ont t largement inefficaces ou seulement temporairement efficaces pour ralentir la destruction des cellules b ta. Les mol cules d' lots pancr atiques cibl es par le processus auto-immun comprennent l'insuline, l'acide glutamique d carboxylase (GAD ; l'enzyme biosynth tique du neurotransmetteur GABA), ICA-512/IA-2 (homologie avec les tyrosine phosphatases) et un transporteur de zinc sp cifique des cellules b ta (ZnT-8). La plupart des autoantig nes ne sont pas sp cifiques des cellules b ta, ce qui soul ve la question de savoir comment les cellules b ta sont d truites s lectivement. Les th ories actuelles favorisent l'initiation d'un processus auto-immun dirig contre une mol cule de cellules b ta, qui se propage ensuite d'autres mol cules d' lots car le processus immunitaire d truit les cellules b ta et cr e une s rie d'auto-antig nes secondaires. Les cellules b ta des individus qui d veloppent une DM de type 1 ne diff rent pas des cellules b ta des individus normaux car les lots transplant s partir d'un jumeau g n tiquement identique sont d truits par une r currence du processus auto-immun de la DM de type 1. Marqueurs immunologiques Les auto-anticorps des cellules des lots (ICA) sont un composite de plusieurs anticorps diff rents dirig s contre les mol cules des lots pancr atiques telles que GAD, l'insuline, IA-2/ICA-512 et ZnT-8, et servent de marqueur du processus auto-immun de type 1 DM. Les dosages des auto-anticorps dirig s contre GAD-65 sont disponibles dans le commerce. Le d pistage des ICA peut tre utile pour classer le type de diab te de type 1 et pour identifier les personnes non diab tiques risque de d velopper un diab te de type 1. Les ICA sont pr sents dans la majorit des personnes (>85 %) diagnostiqu es avec un DS de type 1 nouveau, dans une minorit significative de personnes avec un DS de type 2 nouvellement diagnostiqu (5 10 %) et occasionnellement chez les personnes avec un DSG (<5 %). Les ICA sont pr sents chez 3 4% des parents au premier degr des personnes atteintes de DM de type 1. En combinaison avec une alt ration de la s cr tion d'insuline apr s un test de tol rance au glucose IV, ils pr disent un risque >50 % de d velopper un DM de type 1 dans les 5 ans. l'heure actuelle, la mesure des ICA chez les personnes non diab tiques est un outil de recherche car aucun traitement n'a t d montr pour pr venir la survenue ou la progression vers le diab te de type 1. Facteurs environnementaux De nombreux v nements environnementaux ont t propos s pour d clencher le processus auto-immun chez les personnes g n tiquement sensibles ; cependant, aucun n'a t li de mani re concluante au diab te. L'identification d'un d clencheur environnemental a t difficile car l' v nement peut pr c der l'apparition du DM de plusieurs ann es (Fig. 417-6). Les d clencheurs environnementaux potentiels comprennent les virus (coxsackie, rub ole, ent rovirus les plus importants), les prot ines du lait de vache et les compos s de nitrosour e. Il y a un int r t croissant pour le microbiome et le diab te de type 1 (chap. 86e). Pr vention du diab te de type 1 Un certain nombre d'interventions ont permis de pr venir le diab te dans des mod les animaux. Aucune de ces interventions n'a r ussi pr venir le diab te de type 1 chez l'homme. Par exemple, l'essai de pr vention du diab te de type 1 a conclu que l'administration d'insuline (IV ou PO) des personnes haut risque de d velopper un diab te de type 1 n'emp chait pas le diab te de type 1. Il s'agit d'un domaine d'investigation clinique active. La r sistance l'insuline et la s cr tion anormale d'insuline sont essentielles au d veloppement de la DM de type 2. Bien que le d faut primaire soit controvers , la plupart des tudes soutiennent l'id e que la r sistance l'insuline pr c de un d faut de s cr tion d'insuline, mais que le diab te ne se d veloppe que lorsque la s cr tion d'insuline devient insuffisante. Le diab te de type 2 englobe probablement une gamme de troubles avec un ph notype commun d'hyperglyc mie. La majeure partie de notre compr hension actuelle (et la discussion ci-dessous) de la physiopathologie et de la g n tique est bas e sur des tudes d'individus d'origine
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	europ enne. Il devient de plus en plus vident que le DM dans d'autres groupes ethniques (asiatiques, africains et latino-am ricains) a une physiopathologie quelque peu diff rente, mais encore ind finie. En g n ral, les Latinos ont une plus grande r sistance l'insuline et les Asiatiques de l'Est et les Asiatiques du Sud ont plus de dysfonctionnement des cellules b ta, mais les deux d fauts sont pr sents dans les deux populations. Les Asiatiques de l'Est et du Sud semblent d velopper une DM de type 2 un ge plus jeune et un IMC plus faible. Dans certains groupes, un DM sujet la c tose (souvent ob se) ou r sistant la c tose (souvent maigre) est observ . Le DM de type 2 a une forte composante g n tique. La concordance du DM de type 2 chez des jumeaux identiques est comprise entre 70 et 90%. Les personnes dont un parent est atteint de diab te de type 2 ont un risque accru de diab te ; si les deux parents sont atteints de diab te de type 2, le risque approche les 40 %. La r sistance l'insuline, comme en t moigne la r duction de l'utilisation du glucose dans le muscle squelettique, est pr sente chez de nombreux parents non diab tiques au premier degr de personnes atteintes de diab te de type 2. La maladie est polyg nique et multifactorielle, car en plus de la sensibilit g n tique, des facteurs environnementaux (tels que l'ob sit , la nutrition et l'activit physique) modulent le ph notype. L'environnement in utero y contribue galement, et l'augmentation ou la r duction du poids la naissance augmente le risque de DM de type 2 l' ge adulte. Les g nes qui pr disposent la DM de type 2 sont incompl tement identifi s, mais des tudes r centes d'association l' chelle du g nome ont identifi un grand nombre de g nes qui transmettent un risque relativement faible de DM de type 2 (>70 g nes, chacun avec un risque relatif de 1,06-1,5). Le plus important est une variante du g ne du facteur de transcription 7 like 2 qui a t associ e la DM de type 2 dans plusieurs populations et l'IGT dans une population haut risque de diab te. Des polymorphismes g n tiques associ s la DM de type 2 ont galement t trouv s dans les g nes codant pour le r cepteur activ par les prolif rateurs de peroxysomes, le canal potassique rectification interne, le transporteur de zinc, l'IRS et la calpa ne 10. Les m canismes par lesquels ces loci g n tiques augmentent la sensibilit au DM de type 2 ne sont pas clairs, mais la plupart sont pr dits pour modifier la fonction ou le d veloppement des lots ou la s cr tion d'insuline. Bien que la sensibilit g n tique la DM de type 2 soit en cours d'investigation active (on estime que <10% du risque g n tique est d termin par les loci identifi s jusqu' pr sent), il n'est actuellement pas possible d'utiliser une combinaison de loci g n tiques connus pour pr dire la DM de type 2. Pathophysiologie Le diab te de type 2 se caract rise par une alt ration de la s cr tion d'insuline, une r sistance l'insuline, une production excessive de glucose h patique et un m tabolisme anormal des graisses. L'ob sit , en particulier visc rale ou centrale (comme en t moigne le rapport hanche/taille), est tr s fr quente dans le DM de type 2 ( 80 % des patients sont ob ses). Dans les premiers stades de la maladie, la tol rance au glucose reste proche de la normale, malgr la r sistance l'insuline, car les cellules b ta pancr atiques compensent en augmentant la production d'insuline (Fig. 417-7). Au fur et mesure que la r sistance l'insuline et l'hyperinsulin mie compensatoire progressent, les lots pancr atiques de certaines personnes sont incapables de maintenir l' tat hyperinsulin mique. L'IGT, caract ris e par des l vations du glucose postprandial, se d veloppe ensuite. Une nouvelle baisse de la s cr tion d'insuline et une augmentation de la production h patique de glucose conduisent un diab te manifeste avec hyperglyc mie jeun. En fin de compte, une d faillance des cellules b ta s'ensuit. Bien que la r sistance l'insuline et l'alt ration de la s cr tion d'insuline contribuent toutes deux la pathogen se du diab te de type 2, la contribution relative de chacune varie d'un individu l'autre. Anomalies m taboliques muscle anormal et m tabolisme faT La r sistance l'insuline, la diminution de la capacit de l'insuline agir efficacement sur les tissus cibles (en particulier les muscles, le foie et la graisse), est une caract ristique importante du diab te de type 2 et r sulte d'une combinaison de sensibilit g n tique et d'ob sit . La r sistance l'insuline est cependant relative, car les niveaux supranormaux d'insuline circulante normaliseront le glucose plasmatique. Les courbes dose-r ponse l'insuline pr sentent un d calage vers la droite, indiquant une sensibilit r duite, et une r ponse maximale r duite, indiquant une diminution globale de l'utilisation maximale du glucose (30 60 % plus faible que chez les individus normaux). La r sistance l'insulin
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e alt re l'utilisation du glucose par les tissus sensibles l'insuline et augmente la production de glucose h patique ; les deux effets contribuent l'hyperglyc mie. L'augmentation de la production h patique de glucose explique principalement l'augmentation des taux de glyc mie jeun, tandis que la diminution de l'utilisation p riph rique du glucose entra ne une hyperglyc mie postprandiale. Dans le muscle squelettique, il y a une plus grande d ficience en non oxydant FIGURE 417-7 Changements m taboliques au cours du d veloppement du diab te sucr de type 2 (DM). La s cr tion d'insuline et la sensibilit l'insuline sont li es, et mesure qu'un individu devient plus r sistant l'insuline (en se d pla ant d'un point A un point B), la s cr tion d'insuline augmente. Une incapacit compenser en augmentant la s cr tion d'insuline entra ne initialement une alt ration de la tol rance au glucose (IGT ; point C) et finalement une DM de type 2 (point D). NGT, tol rance normale au glucose. (Adapt de SE Kahn : J Clin Endocrinol Metab 86:4047, 2001 ; RN Bergman, M Ader : Trends Endocrinol Metab 11:351, 2000.) glucose use (glycogen formation) than in oxidative glucose metabolism through glycolysis. Le m tabolisme du glucose dans les tissus ind pendants de l'insuline n'est pas alt r dans le DM de type 2. Le m canisme mol culaire pr cis conduisant la r sistance l'insuline dans le DM de type 2 n'a pas t lucid . Les taux de r cepteurs de l'insuline et l'activit de la tyrosine kinase dans le muscle squelettique sont r duits, mais ces alt rations sont tr s probablement secondaires l'hyperinsulin mie et ne constituent pas un d faut primaire. Par cons quent, les d fauts post-r cepteurs de la phosphorylation/d phosphorylation r gul e par l'insuline semblent jouer le r le pr dominant dans la r sistance l'insuline. Les anomalies comprennent l'accumulation de lipides dans les myocytes squelettiques, ce qui peut alt rer la phosphorylation oxydative mitochondriale et r duire la production d'ATP mitochondrial stimul e par l'insuline. Une alt ration de l'oxydation des acides gras et de l'accumulation des lipides dans les myocytes squelettiques peut galement g n rer des esp ces r actives de l'oxyg ne telles que les peroxydes lipidiques. Il est noter que toutes les voies de transduction du signal de l'insuline ne sont pas r sistantes aux effets de l'insuline (par exemple, celles qui contr lent la croissance et la diff renciation cellulaires en utilisant la voie de la prot ine kinase activ e par la mitog ne). Par cons quent, l'hyperinsulin mie peut augmenter l'action de l'insuline par ces voies, acc l rant potentiellement les affections li es au diab te telles que l'ath roscl rose. On pense que l'ob sit accompagnant la DM de type 2, en particulier dans un emplacement central ou visc ral, fait partie du processus pathog ne (Chap. 415e). En plus de ces d p ts de graisse blanche, les humains sont maintenant reconnus pour avoir de la graisse brune, qui a une capacit thermog nique beaucoup plus grande. Des efforts sont en cours pour augmenter l'activit ou la quantit de graisse brune (par exemple, une myokine, l'irisine, peut convertir la graisse blanche en graisse brune). L'augmentation de la masse adipocytaire entra ne une augmentation des niveaux d'acides gras libres circulants et d'autres produits de cellules adipeuses. Par exemple, les adipocytes s cr tent un certain nombre de produits biologiques (acides gras libres non est rifi s, prot ine 4 de liaison au r tinol, leptine, TNF- , r sistine, IL-6 et adiponectine). En plus de r guler le poids corporel, l'app tit et la d pense nerg tique, les adipokines modulent galement la sensibilit l'insuline. L'augmentation de la production d'acides gras libres et de certaines adipokines peut provoquer une r sistance l'insuline dans les muscles squelettiques et le foie. Par exemple, les acides gras libres nuisent l'utilisation du glucose dans le muscle squelettique, favorisent la production de glucose par le foie et alt rent la fonction des cellules b ta. En revanche, la production par les adipocytes d'adiponectine, un peptide sensibilisant l'insuline, est r duite dans l'ob sit , ce qui peut contribuer la r sistance l'insuline h patique. Les produits adipocytaires et les adipokines produisent galement un tat inflammatoire et peuvent expliquer pourquoi les marqueurs de l'inflammation tels que l'IL-6 et la prot ine C-r active sont souvent lev s dans le DM de type 2. De plus, des cellules inflammatoires se sont infiltr es dans le tissu adipeux. L'inhibition des voies de signalisation inflammatoires 2405 telles que la voie du facteur nucl aire- B (NF- B) semble r duire la r sistance l'insuline et am liorer l'hyperglyc mie chez les mod les animaux et est test e chez l'homme. alt ration de la s cr tion d'insuline La s cr tion d'insuline et la sensibilit sont interd pendantes (Fig. 417-7). Dans le diab te de type 2, la s cr tion d'insuline a
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ugmente initialement en r ponse la r sistance l'insuline pour maintenir une tol rance normale au glucose. Initialement, le d faut s cr toire de l'insuline est l ger et implique s lectivement une s cr tion d'insuline stimul e par le glucose, y compris une premi re phase s cr toire fortement r duite. La r ponse d'autres s cr tagogues non glucosiques, tels que l'arginine, est pr serv e, mais la fonction b ta globale est r duite jusqu' 50% au d but de la DM de type 2. Les anomalies dans le traitement de la proinsuline se traduisent par une augmentation de la s cr tion de proinsuline dans le DM de type 2. Finalement, le d faut s cr toire de l'insuline est progressif. La (les) raison(s) de la diminution de la capacit s cr toire d'insuline dans le DM de type 2 n'est (sont) pas claire (s). L'hypoth se est qu'un deuxi me d faut g n tique - superpos la r sistance l'insuline - conduit une d faillance des cellules b ta. La masse des cellules b ta est diminu e d'environ 50 % chez les personnes atteintes de DM de type 2 de longue date. Le polypeptide amylo de des lots ou amyline, co-s cr t par la cellule b ta, forme le d p t fibrillaire amylo de trouv dans les lots des individus atteints de DM de type 2 de longue date. On ne sait pas si ces d p ts amylo des d' lots sont un v nement primaire ou secondaire. L'environnement m tabolique du diab te peut galement avoir un impact n gatif sur la fonction des lots. Par exemple, l'hyperglyc mie chronique alt re paradoxalement la fonction des lots ( toxicit du glucose ) et entra ne une aggravation de l'hyperglyc mie. L'am lioration du contr le glyc mique est souvent associ e une am lioration de la fonction des lots. En outre, l' l vation des taux d'acides gras libres ( lipotoxicit ) et de graisses alimentaires peut galement aggraver la fonction des lots. Une action r duite du GLP-1 peut contribuer la r duction de la s cr tion d'insuline. increaSed GlucoSe h patique et production de lipides Dans le diab te de type 2, la r sistance l'insuline dans le foie refl te l'incapacit de l'hyperinsulin mie supprimer la glucon ogen se, ce qui entra ne une hyperglyc mie jeun et une diminution du stockage du glycog ne par le foie l' tat postprandial. La production h patique de glucose augmente t t au cours du diab te, bien que probablement apr s l'apparition d'anomalies de la s cr tion d'insuline et de la r sistance l'insuline dans le muscle squelettique. En raison de la r sistance l'insuline dans le tissu adipeux, la lipolyse et le flux d'acides gras libres des adipocytes sont augment s, entra nant une augmentation de la synth se des lipides (lipoprot ines de tr s faible densit [VLDL] et triglyc rides) dans les h patocytes. Ce stockage lipidique ou cette st atose h patique peut entra ner une st atose h patique non alcoolique (chap. 367e) et des tests de la fonction h patique anormaux. Cela est galement responsable de la dyslipid mie pr sente dans le diab te de type 2 (taux lev de triglyc rides, r duction des lipoprot ines de haute densit [HDL] et augmentation des petites particules denses de lipoprot ines de basse densit [LDL]). Syndromes de r sistance l'insuline L' tat de r sistance l'insuline comprend un ventail de troubles, l'hyperglyc mie repr sentant l'une des caract ristiques les plus facilement diagnostiqu es. Le syndrome m tabolique, le syndrome de r sistance l'insuline et le syndrome X sont des termes utilis s pour d crire une constellation de troubles m taboliques qui comprennent la r sistance l'insuline, l'hypertension, la dyslipid mie (diminution du HDL et des triglyc rides lev s), l'ob sit centrale ou visc rale, le DM de type 2 ou IGT/IFG et les maladies cardiovasculaires acc l r es. Ce syndrome est discut au chapitre 422. Un certain nombre de formes relativement rares de r sistance s v re l'insuline comprennent des caract ristiques de type 2 DM ou IGT (Tableau 417-1). Les mutations du r cepteur de l'insuline qui interf rent avec la liaison ou la transduction du signal sont une cause rare de r sistance l'insuline. L'acanthosis nigricans et les signes d'hyperandrog nisme (hirsutisme, acn et oligom norrh e chez les femmes) sont galement des caract ristiques physiques courantes. Deux syndromes distincts de r sistance s v re l'insuline ont t d crits chez les adultes : (1) le type A, qui affecte les jeunes femmes et se caract rise par une hyperinsulin mie s v re, une ob sit et des caract ristiques d'hyperandrog nisme ; et (2) le type B, qui affecte les femmes d' ge moyen et se caract rise par une hyperinsulin mie s v re, des caract ristiques d'hyperandrog nisme et des troubles auto-immuns. Les personnes atteintes du syndrome de r sistance l'insuline de type A ont un d faut ind fini dans la voie de signalisation de l'insuline ; les personnes atteintes du syndrome de r sistance l'insuline de type B ont des auto-anticorps dirig s contre Diabetes Mellitus : Diagnosis, Classification, and Patho
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	physiology 2406 the insulin receptor. Ces auto-anticorps r cepteurs peuvent bloquer la liaison l'insuline ou stimuler le r cepteur de l'insuline, entra nant une hypoglyc mie intermittente. Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est un trouble fr quent qui touche les femmes pr m nopaus es et qui se caract rise par une anovulation chronique et un hyperandrog nisme (chap. 412). La r sistance l'insuline est observ e dans un sous-ensemble important de femmes atteintes du SOPK, et le trouble augmente consid rablement le risque de diab te de type 2, ind pendamment des effets de l'ob sit . La pr vention de la DM de type 2 est pr c d e d'une p riode d'IGT ou d'IFG, et un certain nombre de modifications du mode de vie et d'agents pharmacologiques pr viennent ou retardent l'apparition de la DM. Les personnes atteintes de pr diab te ou pr sentant un risque accru de diab te doivent tre orient es vers un programme structur visant r duire le poids corporel et augmenter l'activit physique, ainsi que vers un d pistage des maladies cardiovasculaires. Le Programme de pr vention du diab te (DPP) a d montr que des changements intensifs dans le mode de vie (r gime alimentaire et exercice pendant 30 min/j cinq fois/semaine) chez les personnes atteintes d'IGT emp chaient ou retardaient le d veloppement du diab te de type 2 de 58 % par rapport au placebo. Cet effet a t observ chez des personnes quel que soit leur ge, leur sexe ou leur groupe ethnique. Dans la m me tude, la metformine a permis de pr venir ou de retarder le diab te de 31 % par rapport au placebo. Le groupe d'intervention sur le mode de vie a perdu 5 7 % de son poids corporel au cours des 3 ann es de l' tude. Des tudes men es aupr s de populations finlandaise et chinoise ont r v l une efficacit similaire de l'alimentation et de l'exercice dans la pr vention ou le retardement du diab te de type 2. Un certain nombre d'agents, y compris les inhibiteurs de l' -glucosidase, la metformine, les thiazolidinediones, les modificateurs de la voie des r cepteurs du GLP-1 et l'orlistat, pr viennent ou retardent la DM de type 2, mais ne sont pas approuv s cette fin. Les personnes ayant de solides ant c dents familiaux de DM de type 2 et les personnes atteintes d'IFG ou d'IGT doivent tre fortement encourag es maintenir un IMC normal et pratiquer une activit physique r guli re. Le traitement pharmacologique pour les personnes atteintes de pr diab te est actuellement controvers car son rapport co t-efficacit et son profil de s curit ne sont pas connus. L'ADA a sugg r que la metformine soit envisag e chez les personnes atteintes la fois d'IFG et d'IGT qui pr sentent un risque tr s lev de progression vers le diab te ( ge <60 ans, IMC 35 kg/m2, ant c dents familiaux de diab te chez un parent au premier degr et femmes ayant des ant c dents de diab te gestationnel). Les personnes atteintes d'IFG, d'IGT ou d'HbA1c de 5,7 6,4 % doivent tre surveill es chaque ann e pour d terminer si des crit res diagnostiques du diab te sont pr sents. FORMES MONOG NIQUES DE DIAB TE SUCR G N TIQUEMENT D FINIES LI ES LA R DUCTION DE LA S CR TION D'INSULINE Plusieurs formes monog niques de DM ont t identifi es. Plus de 10 variantes diff rentes de MODY, caus es par des mutations dans des g nes codant pour des facteurs de transcription enrichis en lots ou la glucokinase (Fig. 417-5 ; Tableau 417-1), sont transmises sous forme de troubles autosomiques dominants. MODY 1, MODY 3 et MODY 5 sont caus s par des mutations du facteur de transcription nucl aire des h patocytes (HNF) 4 , HNF-1 et HNF-1 , respectivement. Comme leur nom l'indique, ces facteurs de transcription sont exprim s dans le foie mais aussi dans d'autres tissus, notamment les lots pancr atiques et les reins. Ces facteurs affectent tr s probablement le d veloppement des lots ou l'expression de g nes importants dans la s cr tion d'insuline stimul e par le glucose ou le maintien de la masse des cellules b ta. Par exemple, les personnes porteuses d'une mutation HNF-1 (MODY 3) pr sentent un d clin progressif du contr le glyc mique, mais peuvent r pondre aux sulfonylur es. En fait, certains de ces patients taient initialement consid r s comme atteints de DM de type 1, mais il a ensuite t d montr qu'ils r pondaient un sulfamide hypoglyc miant, et l'insuline a t arr t e. Les personnes porteuses d'une mutation HNF-1 pr sentent une alt ration progressive de la s cr tion d'insuline et de la r sistance l'insuline h patique, et n cessitent un traitement l'insuline (r ponse minimale aux sulfonylur es). Ces personnes pr sentent souvent d'autres anomalies telles que des kystes r naux, une insuffisance exocrine pancr atique l g re et des tests de la fonction h patique anormaux. Les personnes atteintes de MODY 2, r sultat de mutations du g ne de la glucokinase, pr sentent une hyperglyc mie l g re mod r e et stable qui ne r pond pas aux hypoglyc miants oraux. La glucokinase catalyse la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	formation de glucose-6-phosphate partir du glucose, une r action importante pour la d tection du glucose par les cellules b ta (Fig. 417-5) et pour l'utilisation du glucose par le foie. la suite de mutations de la glucokinase, des taux de glucose plus lev s sont n cessaires pour d clencher des r ponses s cr toires d'insuline, modifiant ainsi le point de consigne de la s cr tion d'insuline. Des tudes sur des populations atteintes de DM de type 2 sugg rent que les mutations des g nes associ s MODY sont une cause peu fr quente (<5 %) de DM de type 2. Les mutations de l'ADN mitochondrial sont associ es au diab te et la surdit . Un diab te n onatal transitoire ou permanent (apparition <12 mois) survient. Le diab te n onatal permanent peut tre caus par plusieurs mutations g n tiques, n cessite g n ralement un traitement l'insuline et est ph notypiquement similaire au diab te de type 1. Les mutations dans les sous-unit s des canaux potassiques sensibles l'ATP (Kir6.2 et ABCC8) et le g ne de l'insuline (interf rent avec le repliement et le traitement de la proinsuline) (Fig. 417-5) sont les principales causes du diab te n onatal permanent. Bien que ces mutations activatrices dans les sous-unit s des canaux potassiques sensibles l'ATP alt rent la s cr tion d'insuline stimul e par le glucose, ces personnes peuvent r pondre aux sulfonylur es et peuvent tre trait es avec ces agents. Ces mutations sont souvent associ es un spectre de dysfonctionnement neurologique. MODY 4 est une variante rare caus e par des mutations du facteur promoteur de l'insuline (FPI) 1, un facteur de transcription qui r gule le d veloppement pancr atique et la transcription du g ne de l'insuline. Les mutations homozygotes inactivatrices provoquent une ag n se pancr atique, tandis que les mutations h t rozygotes peuvent entra ner une DM. Les mutations du facteur de transcription de GATA6 sont la cause la plus fr quente d'ag n sie pancr atique. Les mutations homozygotes de la glucokinase provoquent une forme grave de diab te n onatal. Approche du patient dyspn ique Une fois le diagnostic de DM pos , l'attention doit tre dirig e vers les sympt mes li s au diab te (aigu et chronique) et la classification du type de diab te. La DM et ses complications produisent un large ventail de sympt mes et de signes ; ceux secondaires l'hyperglyc mie aigu peuvent survenir n'importe quel stade de la maladie, tandis que ceux li s l'hyperglyc mie chronique commencent appara tre au cours de la deuxi me d cennie de l'hyperglyc mie (chap. 419). Les personnes atteintes d'un diab te de type 2 non d tect auparavant peuvent pr senter des complications chroniques du diab te de type 2 au moment du diagnostic. Les ant c dents et l'examen physique doivent valuer les sympt mes ou les signes d'hyperglyc mie aigu et d pister les complications et les affections chroniques associ es au DM. Un historique m dical complet doit tre obtenu en mettant particuli rement l'accent sur les aspects li s au diab te, tels que le poids, les ant c dents familiaux de diab te et ses complications, les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, l'exercice, le tabagisme et l'utilisation d' thanol. Les sympt mes de l'hyperglyc mie comprennent la polyurie, la polydipsie, la perte de poids, la fatigue, la faiblesse, la vision floue, les infections superficielles fr quentes (vaginite, infections cutan es fongiques) et la cicatrisation lente des l sions cutan es apr s un traumatisme mineur. Les d rangements m taboliques sont principalement li s l'hyperglyc mie (diur se osmotique) et l' tat catabolique du patient (perte urinaire de glucose et de calories, d gradation musculaire due la d gradation des prot ines et diminution de la synth se des prot ines). Une vision floue r sulte de changements dans la teneur en eau du cristallin et se r sorbe mesure que l'hyperglyc mie est contr l e. Chez un patient atteint de diab te, l' valuation initiale doit galement mettre l'accent sur les soins ant rieurs du diab te, y compris le type de traitement, les taux ant rieurs d'HbA1c, les r sultats de l'autosurveillance de la glyc mie, la fr quence de l'hypoglyc mie, la pr sence de complications sp cifiques au diab te et l' valuation des connaissances du patient sur le diab te, l'exercice et la nutrition. Les complications li es au diab te peuvent affecter plusieurs syst mes organiques, et un patient individuel peut pr senter certains, tous ou aucun des sympt mes li s aux complications du diab te sucr (chap. 419). De plus, la pr sence de comorbidit s li es au DM doit tre recherch e (maladie cardiovasculaire, hypertension, dyslipid mie). Les plans de grossesse doivent tre v rifi s chez les femmes en ge de procr er. En plus d'un examen physique complet, une attention particuli re doit tre accord e aux aspects li s au DM tels que le poids ou l'IMC, l'examen de la r tine, la pression art rielle orthostatique, l'examen des pieds, les impulsions p riph
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	riques et les sites d'injection d'insuline. Une pression art rielle >140/80 mmHg est consid r e comme une hypertension chez les personnes atteintes de diab te. tant donn que la maladie parodontale est plus fr quente dans le DS, les dents et les gencives doivent galement tre examin es. Un examen annuel des pieds doit (1) valuer le flux sanguin, la sensation (sensation vibratoire [diapason de 128 MHz la base du gros orteil], la capacit d tecter le toucher avec un monofilament [5.07, monofilament de 10 g], la sensation de piq re, le test des r flexes de la cheville et le seuil de perception des vibrations l'aide d'un bioth siom tre), les r flexes de la cheville et les soins des ongles ; (2) rechercher la pr sence de d formations du pied telles que les orteils en marteau ou en griffe et le pied Charcot ; et (3) identifier les sites d'ulc ration potentielle. L'ADA recommande un d pistage annuel de la neuropathie sym trique distale partir du diagnostic initial de diab te et un d pistage annuel de la neuropathie autonome 5 ans apr s le diagnostic de DM de type 1 et au moment du diagnostic de DM de type 2. Cela comprend le test de perte de sensation de protection (LOPS) l'aide d'un test monofilament plus l'un des tests suivants : vibration, piq re d' pingle, r flexes de cheville ou seuil de perception des vibrations ( l'aide d'un bioth siom tre). Si le test monofilament ou l'un des autres tests est anormal, le patient est diagnostiqu avec LOPS et conseill en cons quence (Chap. 419 L' tiologie du diab te chez un individu atteint d'une nouvelle maladie peut g n ralement tre attribu e sur la base de crit res cliniques. Les personnes atteintes de DM de type 1 ont tendance avoir les caract ristiques suivantes : (1) apparition de la maladie avant l' ge de 30 ans ; (2) habitus corporel maigre ; (3) besoin d'insuline comme traitement initial ; (4) propension d velopper une acidoc tose ; et (5) un risque accru d'autres troubles auto-immuns tels que la maladie thyro dienne auto-immune, l'insuffisance surr nale, l'an mie pernicieuse, la maladie c liaque et le vitiligo. En revanche, les personnes atteintes de diab te de type 2 pr sentent souvent les caract ristiques suivantes : (1) d veloppent un diab te apr s l' ge de 30 ans ; (2) sont g n ralement ob ses (80 % sont ob ses, mais les personnes g es peuvent tre maigres) ; (3) peuvent ne pas n cessiter d'insulinoth rapie au d part ; et (4) peuvent avoir des affections associ es telles que la r sistance l'insuline, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires, la dyslipid mie ou le SOPK. Dans le diab te de type 2, la r sistance l'insuline est souvent associ e l'ob sit abdominale (par opposition l'ob sit de la hanche et de la cuisse) et l'hypertriglyc rid mie. Bien que la plupart des personnes diagnostiqu es avec un diab te de type 2 soient plus g es, l' ge du diagnostic est en baisse et il y a une augmentation marqu e chez les enfants et les adolescents en surpoids. Certaines personnes atteintes de DM ph notypique de type 2 pr sentent une acidoc tose diab tique mais manquent de marqueurs auto-immuns et peuvent tre trait es ult rieurement avec des hypoglyc miants oraux plut t qu'avec de l'insuline (ce tableau clinique est parfois appel DM de type 2 tendance c tosique). D'autre part, certaines personnes (5 10%) ayant l'apparence ph notypique du DM de type 2 n'ont pas de d ficit absolu en insuline mais ont des marqueurs auto-immuns (GAD et autres auto-anticorps ICA) vocateurs du DM de type 1 (appel diab te auto-immun latent de l'adulte). Ces personnes sont plus susceptibles d'avoir moins de 50 ans, d' tre plus minces et d'avoir des ant c dents personnels ou familiaux d'autres maladies auto-immunes que les personnes atteintes de diab te de type 2. Ils sont beaucoup plus susceptibles de n cessiter un traitement l'insuline dans les 5 ans. Les formes monog niques de diab te (discut es ci-dessus) doivent tre envisag es chez les personnes atteintes de diab te l' ge de moins de 30 ans, d'un mod le autosomique d'h r dit du diab te et de l'absence de d ficit presque complet en insuline. Malgr les progr s r cents dans la compr hension de la pathogen se du diab te, il reste difficile de cat goriser certains patients sans quivoque. Les personnes qui s' cartent du profil clinique des DM de type 1 et de type 2, ou qui pr sentent d'autres anomalies associ es telles que la surdit , la maladie exocrine pancr atique et d'autres troubles endocriniens, doivent tre class es en cons quence (tableau 417-1). L' valuation de laboratoire doit d'abord d terminer si le patient r pond aux crit res diagnostiques du DM (Tableau 417-2), puis valuer le degr de contr le glyc mique (Chap. 418). En plus de l' valuation de laboratoire standard, le patient doit faire l'objet d'un d pistage des affections associ es au DM (par exemple, albuminurie, dyslipid mie, dysfonctionnement thyro dien). La classification du type de DM peut tre facilit e par d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es valuations de laboratoire. Les mesures de l'insuline s rique ou du peptide C ne distinguent souvent pas le DM de type 1 du DM de type 2, mais un faible taux de peptide C confirme le besoin d'insuline du patient. De nombreuses personnes atteintes de DM de type 1 nouvellement apparue conservent une certaine production de peptide C. La mesure des anticorps des cellules des lots de Langerhans au moment de l'apparition du diab te peut tre utile si le type de diab te sucr n'est pas clair sur la base des caract ristiques d crites ci-dessus. Traitement du diab te sucr Alvin C. Powers Les objectifs du traitement du diab te sucr de type 1 ou de type 2 sont (1) d' liminer les sympt mes li s l'hyperglyc mie, (2) de r duire ou d' liminer les complications microvasculaires et macrovasculaires long terme du diab te sucr (chap. 419) et (3) de permettre au patient d'avoir un mode de vie aussi normal que possible. Pour atteindre ces objectifs, le m decin doit identifier un niveau cible de contr le glyc mique pour chaque patient, fournir au patient les ressources ducatives et pharmacologiques n cessaires pour atteindre ce niveau et surveiller/traiter les complications li es au DM. Les sympt mes du diab te disparaissent g n ralement lorsque la glyc mie plasmatique est <11,1 mmol/L (200 mg/dL), et la plupart des traitements du diab te sucr se concentrent donc sur la r alisation des deuxi me et troisi me objectifs. Ce chapitre passe d'abord en revue le traitement en cours du diab te en ambulatoire, puis aborde le traitement de l'hyperglyc mie s v re, ainsi que le traitement du diab te chez les patients hospitalis s. La prise en charge d'une personne atteinte de DM de type 1 ou de type 2 n cessite une quipe pluridisciplinaire. Au c ur du succ s de cette quipe se trouvent la participation, la contribution et l'enthousiasme du patient, qui sont tous essentiels une gestion optimale du diab te. Les membres de l' quipe de soins de sant comprennent le fournisseur de soins primaires et/ou l'endocrinologue ou le diab tologue, un ducateur certifi en diab te, un nutritionniste et un psychologue. En outre, lorsque les complications du DS surviennent, des sous-sp cialistes (y compris des neurologues, des n phrologues, des chirurgiens vasculaires, des cardiologues, des ophtalmologistes et des podologues) ayant de l'exp rience dans les complications li es au DS sont essentiels. Un certain nombre de noms sont parfois appliqu s diff rentes approches de soins du diab te, telles que l'insulinoth rapie intensive, le contr le glyc mique intensif et le contr le strict . Le pr sent chapitre et d'autres sources utilisent le terme soins complets du diab te pour souligner le fait qu'un traitement optimal du diab te implique plus que la gestion de la glyc mie et des m dicaments. Bien que le contr le glyc mique soit central pour un traitement optimal du diab te, une prise en charge compl te du diab te de type 1 et de type 2 devrait galement d tecter et prendre en charge les complications sp cifiques au diab te de type 1 (chap. 419) et modifier les facteurs de risque de maladies associ es au diab te de type 2. Les l ments cl s des soins complets du diab te sont r sum s dans le tableau 418-1. En plus des aspects physiques du diab te sucr , les probl mes sociaux, familiaux, financiers, culturels et li s l'emploi peuvent avoir un impact sur les soins du diab te. La F d ration internationale du diab te (FID), reconnaissant que les ressources disponibles pour les soins du diab te varient consid rablement travers le monde, a publi des lignes directrices pour les soins recommand s (une base de services bien d velopp e et avec des syst mes de financement des soins de sant consommant une partie importante de leur richesse nationale), les soins limit s ( tablissements de soins de sant avec des ressources tr s limit es) et les soins complets ( tablissements de soins de sant avec des ressources consid rables). Ce chapitre fournit des conseils Diab te Mellitus : Prise en charge et th rapies guiDElinES foR en cours, ComPREHEnSivE MEDICAL CARE foR PATiEnTS wiTH DiAbETES Autosurveillance de la glyc mie (fr quence individualis e) Test HbA1c (2 4 fois/an) Examen de la vue (annuel ou semestriel ; chap. 419) 419 D pistage de la n phropathie diab tique (annuel ; chap. 419) Profil lipidique et cr atinin mie (estimation du DFG) (annuel ; chap. 419) Envisager un traitement antiplaquettaire (chap. 419) Abr viations : DFG, d bit de filtration glom rulaire ; HbA1c, h moglobine A1c. pour ce niveau complet de soins du diab te. Les objectifs de traitement pour les patients diab tiques sont r sum s dans le tableau 418-2 et doivent tre individualis s. Les taux de morbidit et de mortalit des complications li es au diab te de type 2 (chap. 419) peuvent tre consid rablement r duits par des proc dures de surveillance rapides et coh rentes (tableau 418-1). Ces proc dures de d pis
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tage sont indiqu es pour toutes les personnes atteintes de diab te, mais de nombreuses personnes atteintes de diab te ne re oivent pas de soins complets contre le diab te. Un examen complet de la vue doit tre effectu par un optom triste ou un ophtalmologiste qualifi . tant donn que de nombreuses personnes atteintes de diab te de type 2 ont eu un diab te asymptomatique pendant plusieurs ann es avant le diagnostic, l'American Diabetes Association (ADA) recommande le calendrier d'examen ophtalmologique suivant : (1) les personnes atteintes de diab te de type 1 devraient subir un examen oculaire initial dans les 5 ans suivant le diagnostic, (2) les personnes atteintes de diab te de type 2 devraient subir un examen oculaire initial au moment du diagnostic de diab te, (3) les femmes atteintes de diab te de type 2 qui sont enceintes ou qui envisagent une grossesse devraient subir un examen oculaire avant la conception et au cours du premier trimestre, et (4) si l'examen oculaire est normal, un examen r p t dans 2 3 ans est appropri . <7,0%c 4,4-7,2 mmol/L (80 130 mg/dL) <10,0 mmol/L (<180 mg/dL) <2,6 mmol/L (100 mg/dL)g >1 mmol/L (40 mg/dL) chez les hommes >1,3 mmol/L (50 mg/dL) chez les femmes <1,7 mmol/L (150 mg/dL) aSur recommandation de l'American Diabetes Association ; les objectifs doivent tre individualis s pour chaque patient (voir texte). Les objectifs peuvent tre diff rents pour certaines populations de patients. bHbA1c est l'objectif principal. cDiabetes Control and Complications Trial based assay. d1 2 h apr s le d but d'un repas. eGoal de <130/80 mmHg peut tre appropri pour les personnes plus jeunes fDans l'ordre d croissant de priorit . Les directives r centes de l'American College of Cardiology et de l'American Heart Association ne pr conisent plus d'objectifs sp cifiques en mati re de LDL et de HDL (voir Chaps. 291e et 419). Un objectif de <1,8 mmol/L (70 mg/dL) peut tre appropri pour les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires. Abr viation : HbA1c, h moglobine A1c. Source : Adapt de American Diabetes Association : Diabetes Care 38(Suppl 1) :S1, 2015. DUCATION DES PATIENTS SUR LE DIAB TE, LA NUTRITION ET L'EXERCICE Le patient atteint de diab te de type 1 ou de type 2 doit recevoir une ducation sur la nutrition, l'exercice, les soins du diab te pendant la maladie et les m dicaments pour abaisser la glyc mie. En plus d'une meilleure observance, l' ducation des patients permet aux personnes atteintes de DM d'assumer une plus grande responsabilit de leurs soins. L' ducation des patients doit tre consid r e comme un processus continu avec des visites r guli res pour le renforcement ; il ne doit pas s'agir d'un processus qui se termine apr s une ou deux visites chez une infirmi re ducatrice ou une nutritionniste. L'ADA fait r f rence l' ducation sur le plan de prise en charge individualis e du patient en tant qu' ducation l'autogestion du diab te (DSME) et soutien l'autogestion du diab te (DSMS). Le DSME et le DSMS sont des moyens d'am liorer les connaissances, les comp tences et les capacit s du patient n cessaires l'autogestion du diab te et devraient galement mettre l'accent sur les probl mes psychosociaux et le bien- tre motionnel. Des contacts plus fr quents entre le patient et l' quipe de gestion du diab te (par exemple, lectronique, t l phone) am liorent le contr le glyc mique. ducation sur le diab te L' ducateur en diab te est un professionnel de la sant (infirmier, di t ticien ou pharmacien) poss dant des comp tences sp cialis es en ducation des patients et certifi en ducation sur le diab te (par exemple, American Association of Diabetes Educators). Les sujets d' ducation importants pour des soins optimaux du diab te comprennent l'autosurveillance de la glyc mie ; la surveillance de la c tone dans l'urine (DM de type 1) ; l'administration d'insuline ; les lignes directrices pour la gestion du diab te pendant les maladies ; la pr vention et la gestion de l'hypoglyc mie (chap. 420) ; les soins des pieds et de la peau ; la gestion du diab te avant, pendant et apr s l'exercice ; et les activit s modifiant les facteurs de risque. Aspects psychosociaux Parce que la personne atteinte de diab te peut faire face des d fis qui affectent de nombreux aspects de la vie quotidienne, l' valuation et le traitement psychosociaux sont un l ment essentiel de la prestation de soins complets contre le diab te. La personne atteinte de DM doit accepter qu'elle puisse d velopper des complications li es la DM. M me avec des efforts consid rables, la normoglyc mie peut tre un objectif insaisissable, et les solutions l'aggravation du contr le glyc mique peuvent ne pas tre facilement identifiables. Le patient doit se consid rer comme un membre essentiel de l' quipe de soins du diab te et non comme une personne prise en charge par l' quipe de gestion du diab te. Le stress motionnel peut provoquer un changement de comportement de sorte que l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es individus n'adh rent plus un r gime alimentaire, l'exercice ou un r gime th rapeutique. Cela peut entra ner l'apparition d'une hyper ou d'une hypoglyc mie. Les troubles de l'alimentation, y compris les troubles de la fr n sie alimentaire, la boulimie et l'anorexie mentale, semblent se produire plus fr quemment chez les personnes atteintes de diab te de type 1 ou de type 2. Nutrition La th rapie nutritionnelle m dicale (TMN) est un terme utilis par l'ADA pour d crire la coordination optimale de l'apport calorique avec d'autres aspects du traitement du diab te (insuline, exercice, perte de poids). Les mesures de pr vention primaire de LA TMN visent pr venir ou retarder l'apparition du diab te de type 2 chez les personnes haut risque (ob ses ou atteintes de pr diab te) en favorisant la perte de poids. Le traitement m dical de l'ob sit est un domaine en volution rapide et est discut au chapitre 416. Les mesures de pr vention secondaires de la MNT visent pr venir ou retarder les complications li es au diab te chez les personnes diab tiques en am liorant LE contr le glyc mique. Les mesures de pr vention tertiaire DE la MNT visent g rer les complications li es au diab te (maladie cardiovasculaire, n phropathie) chez les personnes diab tiques. MNT chez les patients atteints de diab te et de maladies cardiovasculaires doit int grer les principes alimentaires utilis s chez les patients non diab tiques atteints de maladies cardiovasculaires. Bien que les recommandations pour les trois types de MNT se chevauchent, ce chapitre met l'accent sur les mesures de pr vention secondaire de la MNT. Des approches pharmacologiques facilitant la perte de poids et la chirurgie bariatrique doivent tre envisag es chez certains patients (CHAPS. 415e et 416). En g n ral, les composants de la TMN OPTIMALE sont similaires pour les personnes atteintes de DM de type 1 ou de type 2 et similaires ceux de la population g n rale (fruits, l gumes, aliments contenant des fibres et faibles en gras ; Tableau 418-3). L' ducation MNT est une composante importante des soins complets du diab te et devrait tre renforc e par une ducation r guli re des patients. Historiquement, l' ducation nutritionnelle imposait des r gimes restrictifs et compliqu s au patient. Les pratiques actuelles ont consid rablement chang , bien que de nombreux patients et prestataires de soins de sant consid rent toujours le r gime alimentaire des diab tiques comme monolithique et statique. Par exemple, LE TMN comprend maintenant les aliments R gime hypocalorique faible teneur en glucides Mati res grasses dans l'alimentation (le pourcentage optimal de l'alimentation n'est pas connu ; doit tre individualis ) Glucides dans l'alimentation (le % optimal de l'alimentation n'est pas connu ; doit tre individualis ) Surveiller l'apport en glucides en ce qui concerne les calories Les aliments contenant du saccharose peuvent tre consomm s avec des ajustements de la dose d'insuline, mais en minimisant l'apport Quantit de glucides d termin e en estimant les grammes de glucides Utiliser l'indice glyc mique pour pr dire comment la consommation d'un aliment particulier peut Prot ines dans l'alimentation (le pourcentage optimal de l'alimentation n'est pas connu ; doit tre individualis ) Fibres alimentaires, l gumes, fruits, grains entiers, produits laitiers et apport en sodium comme conseill pour la population g n rale Suppl ments courants de vitamines, d'antioxydants ou d'oligo- l ments non aVoir le texte pour les diff rences pour les patients atteints de diab te de type 1 ou de type 2. Source : Adapt de l'American Diabetes Association : Diabetes Care 37(Suppl 1) :S14, 2014. avec du saccharose et cherche modifier d'autres facteurs de risque tels que l'hyperlipid mie et l'hypertension plut t que de se concentrer exclusivement sur la perte de poids chez les personnes atteintes de diab te de type 2. L'indice glyc mique est une estimation de l'augmentation postprandiale de la glyc mie lorsqu'une certaine quantit de cet aliment est consomm e. La consommation d'aliments faible indice glyc mique semble r duire les excursions glyc miques postprandiales et am liorer le contr le glyc mique. Les dulcorants hypocaloriques et non nutritifs sont utiles. Actuellement, les preuves ne soutiennent pas la suppl mentation du r gime alimentaire en vitamines, en antioxydants (vitamines C et E) ou en micronutriments (chrome) chez les patients diab tiques. L'objectif de la TMN chez la personne atteinte de DM de type 1 est de coordonner et de faire correspondre l'apport calorique, la fois temporellement et quantitativement, avec la quantit appropri e d'insuline. Le TMN dans le DM de type 1 et l'autosurveillance de la glyc mie doivent tre int gr s pour d finir le sch ma insulinique optimal. L'ADA encourage les patients et les prestataires utiliser des syst mes de comptage ou d' change de glucides pour estimer la teneur
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	en nutriments d'un repas ou d'une collation. Sur la base de l'estimation par le patient de la teneur en glucides d'un repas, un rapport insuline/glucides d termine la dose bolus d'insuline pour un repas ou une collation. MNT doit tre suffisamment flexible pour permettre l'exercice, et le r gime d'insuline doit permettre des carts dans l'apport calorique. Un l ment important du TMN dans LE diab te de type 1 est de minimiser la prise de poids souvent associ e une prise en charge intensive du diab te. Les objectifs de MNT dans LE DM de type 2 devraient se concentrer sur la perte de poids et s'attaquer la pr valence consid rablement accrue des facteurs de risque cardiovasculaires (hypertension, dyslipid mie, ob sit ) et de la maladie dans cette population. La majorit de ces personnes sont ob ses, et la perte de poids est fortement encourag e et devrait rester un objectif important. Les r gimes hypocaloriques et la perte de poids modeste (5 7 %) entra nent souvent une baisse rapide et spectaculaire de la glyc mie chez les personnes atteintes de diab te de type 2 de survenue r cente. N anmoins, de nombreuses tudes documentent que la perte de poids long terme est rare. Le TMN pour le diab te de type 2 devrait mettre l'accent sur une r duction calorique modeste (faible teneur en glucides) et une activit physique accrue. Une consommation accrue de fibres alimentaires solubles peut am liorer le contr le glyc mique chez les personnes atteintes de diab te de type 2. La perte de poids et l'exercice am liorent la r sistance l'insuline. Exercice L'exercice a de multiples avantages positifs, notamment la r duction du risque cardiovasculaire, la r duction de la pression art rielle, le maintien de la masse musculaire, la r duction de la graisse corporelle et la perte de poids. Pour les personnes atteintes de diab te de type 2409 1 ou de type 2, l'exercice est galement utile pour abaisser la glyc mie (pendant et apr s l'exercice) et augmenter la sensibilit l'insuline. Chez les patients diab tiques, l'ADA recommande 150 min/semaine (r parties sur au moins 3 jours) d'activit physique a robie mod r e sans interruption de plus de 2 jours. Le programme d'exercices doit galement inclure un entra nement en r sistance. Malgr ses avantages, l'exercice pr sente des d fis pour les personnes atteintes de diab te sucr , car elles n'ont pas les m canismes normaux de r gulation de la glyc mie (normalement, l'insuline chute et le glucagon augmente pendant l'exercice). Le muscle squelettique est un site majeur de consommation de carburant m tabolique au repos, et l'augmentation de l'activit musculaire lors d'exercices a robiques vigoureux augmente consid rablement les besoins en carburant. Les personnes atteintes de diab te de type 1 sont sujettes une hyperglyc mie ou une hypoglyc mie pendant l'exercice, en fonction de la glyc mie pr -exercice, du taux d'insuline circulante et du taux de cat cholamines induites par l'exercice. Si le niveau d'insuline est trop bas, l'augmentation des cat cholamines peut augmenter excessivement la glyc mie, favoriser la formation du corps c tonique et ventuellement entra ner une acidoc tose. Inversement, si le taux d'insuline circulante est excessif, cette hyperinsulin mie relative peut r duire la production h patique de glucose (diminution de la glycog nolyse, diminution de la glucon ogen se) et augmenter l'entr e du glucose dans les muscles, entra nant une hypoglyc mie. Pour viter l'hyper ou l'hypoglyc mie li e l'exercice, les personnes atteintes de diab te de type 1 doivent (1) surveiller la glyc mie avant, pendant et apr s l'exercice ; (2) retarder l'exercice si la glyc mie est >14 mmol/L (250 mg/ dL) et des c tones sont pr sentes ; (3) si la glyc mie est <5,6 mmol/L (100 mg/dL), ing rer des glucides avant de faire de l'exercice ; (4) surveiller la glu cose pendant l'exercice et ing rer des glucides pour pr venir l'hypoglyc mie ; (5) diminuer les doses d'insuline (sur la base de l'exp rience ant rieure) avant l'exercice et injecter de l'insuline dans une zone sans exercice ; et (6) apprendre les r ponses individuelles au glucose diff rents types d'exercice et augmenter l'apport alimentaire jusqu' 24 heures apr s l'exercice, en fonction de l'intensit et de la dur e de l'exercice. Chez les personnes atteintes de diab te de type 2, l'hypoglyc mie li e l'exercice est moins fr quente, mais peut survenir chez les personnes prenant de l'insuline ou des s cr tagogues d'insuline. plus jeune chez les patients atteints de diab te de type 1 et de type 2, le d pistage syst matique de la coronaropathie n'a pas t d montr efficace et n'est pas recommand (chap. 419). La r tinopathie prolif rative non trait e est une contre-indication relative l'exercice vigoureux, car elle peut entra ner une h morragie vitr enne ou un d collement de la r tine. Une surveillance optimale du contr le glyc mique implique des mesures de la glyc mie par le patient et une valuation
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	du contr le long terme par le m decin (mesure de l'h moglobine A1c [HbA1c] et revue des auto-mesures de la glyc mie du patient). Ces mesures sont compl mentaires : les mesures du patient fournissent une image du contr le glyc mique court terme, alors que l'HbA1c refl te le contr le glyc mique moyen au cours des 2 3 mois pr c dents. Autosurveillance de la glyc mie L'autosurveillance de la glyc mie (SMBG) est la norme de soins dans la gestion du diab te et permet au patient de surveiller sa glyc mie tout moment. En SMBG, une petite goutte de sang et une r action enzymatique facilement d tectable permettent de mesurer la glyc mie plasmatique capillaire. De nombreux glucom tres peuvent mesurer rapidement et avec pr cision le glucose ( talonn pour fournir une valeur de glucose plasmatique m me si la glyc mie est mesur e) dans de petites quantit s de sang (3 10 L) obtenues du bout des doigts ; les sites de test alternatifs (par exemple, l'avant-bras) sont moins fiables, en particulier lorsque la glyc mie change rapidement (postprandialement). Un grand nombre de glucom tres sont disponibles, et l' ducateur certifi en diab te est essentiel pour aider le patient s lectionner le dispositif optimal et apprendre l'utiliser correctement. En combinant les mesures de glucose avec les ant c dents alimentaires, les changements de m dicaments et les ant c dents d'exercice, l' quipe de gestion du diab te et le patient peuvent am liorer le programme de traitement. La fr quence des mesures SMBG doit tre individualis e et adapt e pour r pondre aux objectifs des soins du diab te. Personnes de type 1 Diab te sucr : prise en charge et th rapies 2410 DM ou les personnes atteintes de diab te de type 2 prenant plusieurs injections d'insuline chaque jour doivent mesurer r guli rement leur glyc mie trois fois ou plus par jour pour estimer et s lectionner les bolus d'insuline courte dur e d'action pendant les repas et modifier les doses d'insuline longue dur e d'action. La plupart des personnes atteintes de DM de type 2 n cessitent une surveillance moins fr quente, bien que la fr quence optimale de SMBG n'ait pas t clairement d finie. Les personnes atteintes de DM de type 2 qui prennent de l'insuline doivent utiliser SMBG plus fr quemment que celles qui prennent des agents oraux. Les personnes atteintes de diab te de type 2 qui prennent des m dicaments par voie orale doivent utiliser le SMBG comme moyen d' valuer l'efficacit de leur m dicament et l'impact de leur r gime alimentaire. tant donn que les taux de glucose plasmatique fluctuent moins chez ces personnes, une deux mesures SMBG par jour (ou moins chez les patients qui prennent des agents oraux ou qui sont contr l s par un r gime alimentaire) peuvent tre suffisantes. La plupart des mesures chez les personnes atteintes de DM de type 1 ou de type 2 doivent tre effectu es avant un repas et compl t es par des mesures postprandiales pour aider atteindre les cibles de glucose postprandiales (Tableau 418-2). Les dispositifs de surveillance continue de la glyc mie (CGM) ont t approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis, et d'autres sont divers stades de d veloppement. Ces dispositifs ne remplacent pas le besoin de mesures de glucose traditionnelles et n cessitent un talonnage avec SMBG. Cette technologie en volution rapide n cessite une expertise importante de la part de l' quipe de gestion du diab te et du patient. Les syst mes CGM actuels mesurent le glucose dans le liquide interstitiel, qui est en quilibre avec la glyc mie. Ces dispositifs fournissent des informations utiles court terme sur les mod les de changements de glucose ainsi qu'une capacit accrue d tecter les pisodes hypoglyc miques. Les alarmes avertissent le patient si la glyc mie tombe dans la plage d'hypoglyc mie. L'exp rience clinique avec ces dispositifs augmente rapidement, et ils sont particuli rement utiles chez les personnes ignorant l'hypoglyc mie, les personnes souffrant d'hypoglyc mie fr quente ou celles qui n'ont pas atteint leurs objectifs glyc miques malgr des efforts importants. L'utilit du CGM dans le cadre de l'unit de soins intensifs (USI) reste d terminer. valuation du contr le glyc mique long terme La mesure de l'h moglobine glyqu e (HbA1c) est la m thode standard pour valuer le contr le glyc mique long terme. Lorsque la glyc mie plasmatique est constamment lev e, il y a une augmentation de la glycation non enzymatique de l'h moglobine ; cette alt ration refl te l'historique glyc mique au cours des 2 3 mois pr c dents, car les rythrocytes ont une dur e de vie moyenne de 120 jours (le taux glyc mique du mois pr c dent contribue environ 50% la valeur de l'HbA1c). La mesure de l'HbA1c au point de service permet une r troaction plus rapide et peut donc aider ajuster le traitement. L'HbA1c doit tre mesur e chez toutes les personnes atteintes de DM lors de leur valuation initiale et dans le cadre de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	leurs soins complets du diab te. En tant que principal pr dicteur des complications long terme du diab te sucr , l'HbA1c devrait refl ter, dans une certaine mesure, les mesures court terme du SMBG. Ces deux mesures sont compl mentaires en ce sens que les maladies intercurrentes r centes peuvent avoir un impact sur les mesures SMBG mais pas sur l'HbA1c. De m me, l'hyperglyc mie postprandiale et nocturne peut ne pas tre d tect e par le SMBG de la glyc mie plasmatique capillaire jeun et pr prandiale mais se refl tera dans l'HbA1c. Dans les dosages standardis s, l'HbA1c se rapproche des valeurs moyennes de glucose plasmatique suivantes : une HbA1c de 6% = 7,0 mmol/L (126 mg/dL), 7% = 8,6 mmol/L (154 mg/dL), 8% = 10,2 mmol/L (183 mg/dL), 9% = 11,8 mmol/L (212 mg/dL), 10% = 13,4 mmol/L (240 mg/dL), 11% = 14,9 mmol/L (269 mg/dL) et 12% = 16,5 mmol/L (298 mg/dL). Chez les patients atteignant leur objectif glyc mique, l'ADA recommande de mesurer l'HbA1c au moins deux fois par an. Des tests plus fr quents (tous les 3 mois) sont justifi s lorsque le contr le glyc mique est insuffisant ou lorsque le traitement a chang . Des normes de laboratoire pour le test HbA1c ont t tablies et doivent tre corr l es au test de r f rence de l'essai sur le contr le du diab te et les complications (DCCT). Les conditions cliniques telles que les h moglobinopathies, les an mies, la r ticulocytose, les transfusions et l'ur mie peuvent interf rer avec le r sultat HbA1c. Le degr de glycation d'autres prot ines, telles que l'albumine, peut tre utilis comme indicateur alternatif du contr le glyc mique lorsque l'HbA1c est inexacte. Le dosage de la fructosamine (mesure de l'albumine glyqu e) refl te l' tat glyc mique au cours des 2 semaines pr c dentes. Une prise en charge compl te du diab te de type 1 et de type 2 n cessite de mettre l'accent sur la nutrition, l'exercice et la surveillance du contr le glyc mique, mais implique galement g n ralement des m dicaments hypoglyc miants. Ce chapitre traite des classes de ces m dicaments, mais ne d crit pas tous les agents hypoglyc miants disponibles dans le monde. La premi re tape consiste s lectionner un objectif glyc mique individualis pour le patient. Parce que les complications de la DM sont li es au contr le glyc mique, la normoglyc mie ou la quasi-normoglyc mie est l'objectif souhait , mais souvent insaisissable, pour la plupart des patients. La normalisation ou la quasi-normalisation du glucose plasmatique pendant de longues p riodes est extr mement difficile, comme le d montre la DCCT et l' tude prospective sur le diab te au Royaume-Uni (UKPDS). Quel que soit le niveau d'hyperglyc mie, l'am lioration du contr le glyc mique r duira le risque de complications sp cifiques au diab te (chap. 419). L'objectif de contr le glyc mique (tel que refl t par l'HbA1c) doit tre individualis , et les objectifs du traitement doivent tre d velopp s en consultation avec le patient apr s avoir pris en compte un certain nombre de probl mes m dicaux, sociaux et de style de vie. L'ADA appelle cela une approche centr e sur le patient, et d'autres organisations telles que la FID et l'American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) sugg rent galement un objectif glyc mique individualis . Les facteurs importants prendre en compte comprennent l' ge du patient et sa capacit comprendre et mettre en uvre un sch ma th rapeutique complexe, la pr sence et la gravit des complications du diab te, les maladies cardiovasculaires connues (MCV), la capacit reconna tre les sympt mes hypoglyc miques, la pr sence d'autres conditions m dicales ou traitements susceptibles d'affecter la survie ou la r ponse au traitement, le mode de vie et la profession (par exemple, les cons quences possibles de l'hypoglyc mie au travail) et le niveau de soutien disponible de la famille et des amis. En g n ral, l'ADA sugg re que l'objectif est d'atteindre une HbA1c aussi proche de la normale que possible sans hypoglyc mie significative. Chez la plupart des individus, l'HbA1c cible doit tre <7% (Tableau 418-2) avec un objectif plus strict pour certains patients. Par exemple, l'objectif d'HbA1c chez un jeune adulte atteint de DM de type 1 peut tre de 6,5 %. Un objectif d'HbA1c plus lev peut tre appropri pour les tr s jeunes ou les personnes g es ou chez les personnes ayant une dur e de vie limit e ou des conditions comorbides. Par exemple, un objectif appropri en mati re d'HbA1c chez les personnes g es souffrant de maladies chroniques multiples et d'activit s de la vie quotidienne alt r es pourrait tre de 8,0 ou 8,5 %. Une consid ration majeure est la fr quence et la gravit de l'hypoglyc mie, car cela devient plus fr quent avec un objectif HbA1c plus strict. Un contr le glyc mique plus strict (HbA1c 6 %) n'est pas b n fique et peut tre pr judiciable chez les patients atteints de diab te de type 2 et pr sentant un risque lev de MCV. De grands essais cliniques (UKPDS, Action to Con
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	trol Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD], Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANCE], Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT] ; Chap. 419) ont examin le contr le glyc mique dans le diab te de type 2 chez des personnes pr sentant un faible risque de MCV, un risque lev de MCV ou une MCV tablie et ont constat qu'un contr le glyc mique plus intense n'est pas b n fique et, dans certaines populations de patients, peut avoir un impact n gatif sur certains r sultats. Ces r sultats divergents soulignent la n cessit d'objectifs glyc miques individualis s bas s sur les directives g n rales suivantes : (1) au d but du diab te de type 2, lorsque le risque de MCV est plus faible, l'am lioration du contr le glyc mique conduit probablement une am lioration des r sultats cardiovasculaires, mais cet avantage survient plus d'une d cennie apr s la p riode d'am lioration du contr le glyc mique ; (2) le contr le glyc mique intense chez les personnes atteintes de MCV tablie ou haut risque de MCV n'est pas avantageux et peut tre d l t re, sur un suivi de 3 5 ans ; un objectif HbA1c <7,0 % n'est pas appropri dans cette population ; (3) l'hypoglyc mie dans ces populations haut risque (personnes g es, MCV) devrait tre vit e ; et (4) l'am lioration du contr le glyc mique r duit les complications microvasculaires du diab te (chapitre 419) m me si elle n'am liore pas les complications macrovasculaires comme les MCV. DIAB TE SUCR DE TYPE 1 Aspects g n raux Les recommandations de l'ADA pour les objectifs glyc miques jeun et au coucher et les cibles d'HbA1c sont r sum es dans le tableau 418-2. L'objectif est de concevoir et de mettre en uvre des sch mas d'insuline qui imitent la s cr tion physiologique d'insuline. tant donn que les personnes atteintes de DM de type 1 manquent partiellement ou compl tement de production d'insuline endog ne, l'administration d'insuline basale est essentielle pour r guler la d gradation du glycog ne, la glucon ogen se, la lipolyse et la c togen se. De m me, le remplacement de l'insuline pour les repas doit tre appropri l'apport en glucides et favoriser l'utilisation et le stockage normaux du glucose. Prise en charge intensive La prise en charge intensive du diab te a pour objectif d'atteindre l'euglyc mie ou une glyc mie quasi normale. Cette approche n cessite de multiples ressources, y compris une ducation compl te et continue du patient, un enregistrement complet des mesures de la glyc mie et de l'apport nutritionnel par le patient, et un r gime d'insuline variable qui correspond l'apport en glucose et la dose d'insuline. Les sch mas d'insuline comprennent g n ralement des sch mas d'insuline composants multiples, des injections quotidiennes multiples (IDM) ou des dispositifs de perfusion d'insuline (chacun discut ci-dessous). Les avantages d'une gestion intensive du diab te et d'un meilleur contr le glyc mique comprennent une r duction des complications microvasculaires du diab te et une r duction des complications li es au diab te. D'un point de vue psychologique, le patient a un plus grand contr le sur son diab te et note souvent une am lioration du sentiment de bien- tre, une plus grande flexibilit dans le moment et le contenu des repas et la capacit de modifier le dosage de l'insuline avec de l'exercice. De plus, une prise en charge intensive du diab te avant et pendant la grossesse r duit le risque de malformations et de morbidit f tales. La prise en charge intensive du diab te est encourag e chez les patients nouvellement diagnostiqu s atteints de diab te de type 1, car elle peut prolonger la p riode de production du peptide C, ce qui peut entra ner un meilleur contr le glyc mique et une r duction du risque d'hypoglyc mie grave. Bien qu'une gestion intensive conf re des avantages impressionnants, elle s'accompagne galement de co ts personnels et financiers importants et n'est donc pas appropri e pour tous les individus. Pr parations d'insuline Les pr parations d'insuline actuelles sont g n r es par la technologie de l'ADN recombinant et se composent de la s quence d'acides amin s de l'insuline humaine ou de ses variations. Aux tats-Unis, la plupart de l'insuline est formul e en U-100 (100 unit s/mL). L'insuline r guli re formul e en U-500 (500 unit s/ml) est disponible et parfois utile chez les patients pr sentant une r sistance s v re l'insuline. L'insuline humaine a t formul e avec une pharmacocin tique distinctive ou g n tiquement modifi e pour imiter plus troitement la s cr tion physiologique d'insuline. Les insulines peuvent tre class es comme action courte ou action longue (tableau 418-4). Par exemple, une formulation d'insuline courte dur e d'action, l'insuline lispro, est un analogue de l'insuline dans lequel les 28e et 29e acides amin s (lysine et proline) de la cha ne B de l'insuline ont t invers s par la technologie de l'ADN recombinant. L'insuline aspart
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e et l'insuline glulisine sont des analogues de l'insuline g n tiquement modifi s avec des propri t s similaires lispro. Les trois analogues de l'insuline ont une activit biologique compl te mais moins tendance l'auto-agr gation, ce qui entra ne une absorption et un d but d'action plus rapides et une dur e d'action plus courte. Ces caract ristiques sont particuli rement avantageuses pour permettre l'entra nement de l'injection d'insuline et l'action sur l'augmentation du taux de glucose plasmatique apr s les repas. La dur e d'action plus courte semble galement tre associ e une diminution du nombre d' pisodes hypoglyc miques, principalement parce que la d croissance de l'action de l'insuline correspond la diminution de la glyc mie apr s un repas. Ainsi, l'insuline asparte, lispro ou glulisine est pr f r e l'insuline ordinaire pour la couverture prandiale. L'insuline glargine est une insuline humaine biosynth tique action prolong e qui diff re de l'insuline normale en ce sens que l'asparagine est remplac e par la glycine l'acide amin 21 et que deux r sidus arginine sont ajout s la terminaison C de la cha ne B. Par rapport l'insuline protamine Hagedorn (NPH) neutre, l'action de l'insuline glargine commence plus tard, la dur e d'action est plus longue (~24 h) et le pic est moins prononc . Une incidence plus faible d'hypoglyc mie, en particulier la nuit, a t rapport e avec l'insuline glargine par rapport l'insuline NPH. Les donn es les plus r centes ne permettent pas d' tablir un lien entre la glargine et l'augmentation du risque de cancer. L'insuline d t mir poss de une cha ne lat rale d'acides gras qui prolonge son action en ralentissant l'absorption et le catabolisme. Des injections deux fois par jour de glargine ou de d t mir sont parfois n cessaires pour fournir une couverture 24 heures sur 24. L'insuline r guli re et l'insuline NPH ont la s quence d'acides amin s de l'insuline native. Les besoins basaux en insuline sont assur s par des formulations d'insuline action prolong e (insuline NPH, insuline glargine ou insuline d t mir). Ces TAblE 418-4 PRoPERTiES d'inSulin PREPARATionSa Temps d'action aPr parations d'insuline disponibles aux tats-Unis ; d'autres sont disponibles au Royaume-Uni et en Europe. bLa glargine et le d t mir ont une activit maximale minimale. cLa dur e est dose-d pendante (plus courte des doses plus faibles). dAutres combinaisons d'insuline sont disponibles eDual : deux pics - un 2 3 heures et le second plusieurs heures plus tard. Source : Adapt de FR Kaufman : Medical Management of Type 1 Diabetes, 6 me dition. Alexandria, Virginie : American Diabetes Association, 2012. sont g n ralement prescrits avec de l'insuline d'action courte dans le but d'imiter la lib ration d'insuline physiologique avec les repas. Bien que le m lange de NPH et de formulations d'insuline courte dur e d'action soit une pratique courante, ce m lange peut modifier le profil d'absorption de l'insuline (en particulier les insulines courte dur e d'action). Par exemple, l'absorption de lispro est retard e par le m lange avec NPH. L'alt ration de l'absorption de l'insuline lorsque le patient m lange diff rentes formulations d'insuline ne doit pas emp cher le m lange des insulines. Cependant, les directives suivantes doivent tre suivies : (1) m langer les diff rentes formulations d'insuline dans la seringue imm diatement avant l'injection (injecter dans les 2 minutes suivant le m lange) ; (2) ne pas stocker l'insuline en m lange ; (3) suivre la m me routine en termes de m lange et d'administration d'insuline pour normaliser la r ponse physiologique l'insuline inject e ; et (4) ne pas m langer l'insuline glargine ou le d t mir avec d'autres insulines. La miscibilit de certaines insulines permet la production d'insulines combin es contenant 70 % de NPH et 30 % de compos s r guliers (70/30), ou des m langes gaux de NPH et de compos s r guliers (50/50). En incluant l'analogue de l'insuline m lang la protamine, plusieurs combinaisons ont un profil d'action courte et d'action longue (Tableau 418-4). Bien que plus pratiques pour le patient (seulement deux injections/jour), les formulations d'insuline combin es ne permettent pas un ajustement ind pendant de l'activit courte et longue dur e d'action. Plusieurs formulations d'insuline sont disponibles sous forme de stylos insuline, ce qui peut tre plus pratique pour certains patients. L'administration d'insuline par inhalation a r cemment t approuv e mais n'est pas encore disponible. D'autres insulines, comme celle dont la dur e d'action est de plusieurs jours, sont en cours de d veloppement mais ne sont actuellement pas disponibles aux tats-Unis. Sch mas d'insuline Les repr sentations des diff rents sch mas d'insuline qui peuvent tre utilis s dans le DM de type 1 sont illustr es la Fig. 418-1. Bien que les profils d'insuline soient repr sent s par des courbes sym triques lisses , le pic et
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la dur e varient consid rablement d'un patient l'autre. Dans tous les r gimes, les insulines action prolong e (NPH, glargine ou d t mir) fournissent de l'insuline basale, tandis que l'insuline asparte, glulisine ou lispro fournit de l'insuline prandiale. Les analogues de l'insuline courte dur e d'action doivent tre inject s juste avant (<10 min) ou juste apr s un repas ; l'insuline r guli re est administr e 30 45 min avant un repas. Parfois, des analogues de l'insuline courte dur e d'action sont inject s juste apr s un repas (gastropar sie, prise alimentaire impr visible). Une lacune des sch mas d'insuline actuels est que l'insuline inject e p n tre imm diatement dans la circulation syst mique, alors que l'insuline endog ne Traitement du diab te sucr FIGURE 418-1 Sch mas d'insuline repr sentatifs pour le traitement du diab te. Pour chaque panneau, l'axe des ordonn es indique la quantit d'effet de l'insuline et l'axe des abscisses indique l'heure de la journ e. B, petit-d jeuner ; HS, heure du coucher ; L, d jeuner ; S, souper. *Lispro, glulisine ou insuline asparte peuvent tre utilis s. L'heure de l'injection d'insuline est indiqu e par une fl che verticale. Le type d'insuline est not au-dessus de chaque courbe d'insuline. A. Sch ma d'insuline composants multiples compos d'insuline action prolong e (glargine ou d t mir) pour fournir une couverture basale de l'insuline et de trois injections de glulisine, de lispro ou d'insuline asparte pour fournir une couverture glyc mique pour chaque repas. B. Injection de deux injections d'insuline longue dur e d'action (NPH) et d'analogue de l'insuline courte dur e d'action (glulisine, lispro, insuline asparte [ligne rouge pleine] ou insuline ordinaire [ligne verte en pointill s]). Une seule formulation d'insuline courte dur e d'action est utilis e. C. L'administration d'insuline par le dispositif de perfusion d'insuline est indiqu e avec l'insuline basale et une injection en bolus chaque repas. Le taux d'insuline basale est diminu pendant la soir e et augment l g rement avant le r veil du patient le matin. La glulisine, la lispro ou l'insuline asparte est utilis e dans la pompe insuline. (Adapt de H Lebovitz [ed] : Therapy for Diabetes Mellitus. American Diabetes Association, Alexandria, VA, 2004.) l'insuline est s cr t e dans le syst me veineux porte. Ainsi, l'administration d'insuline exog ne expose le foie des taux d'insuline sous-physiologiques. Aucun r gime d'insuline ne reproduit le sch ma pr cis de s cr tion d'insuline de l' lot pancr atique. Cependant, les r gimes les plus physiologiques impliquent des injections d'insuline plus fr quentes, une plus grande d pendance l'insuline courte dur e d'action et des mesures plus fr quentes de la glyc mie capillaire. En g n ral, les personnes atteintes de diab te de type 1 ont besoin de 0,5 1 U/kg par jour d'insuline divis e en plusieurs doses, avec ~50 % de l'insuline administr e sous forme d'insuline basale. Les sch mas d'insuline composants multiples font r f rence l'association de l'insuline basale et de l'insuline bolus (insuline pr prandiale courte dur e d'action). Le moment et la dose d'insuline pr prandiale courte dur e d'action sont modifi s pour tenir compte des r sultats du SMBG, de l'apport alimentaire pr vu et de l'activit physique. De tels r gimes offrent au patient atteint de diab te de type 1 plus de flexibilit en termes de mode de vie et la meilleure chance d'atteindre une quasi-normoglyc mie. L'un de ces sch mas, illustr la Fig. 418-1B, consiste en de l'insuline basale avec de la glargine ou du d t mir et du lispro pr prandial, de la glulisine ou de l'insuline asparte. La dose d'insuline asparte, de glulisine ou de lispro est bas e sur des algorithmes individualis s qui int grent le glucose pr prandial et l'apport anticip en glucides. Pour d terminer la composante repas de la dose d'insuline pr prandiale, le patient utilise un rapport insuline/glucides (un rapport commun pour le DM de type 1 est de 1 1,5 unit s/10 g de glucides, mais cela doit tre d termin pour chaque individu). cette dose d'insuline est ajout e l'insuline suppl mentaire ou correctrice bas e sur la glyc mie pr prandiale (une formule utilise 1 unit d'insuline pour chaque 2,7 mmol/L [50 mg/dL] par rapport la cible de glucose pr prandiale ; une autre formule utilise [poids corporel en kg] [glyc mie glucose souhait en mg/dL]/1500). Un autre sch ma d'insuline composants multiples se compose d'insuline NPH au coucher, d'une petite dose d'insuline NPH au petit-d jeuner (20 30 % de la dose au coucher) et d'insuline pr prandiale courte dur e d'action. D'autres variantes de ce sch ma sont utilis es, mais pr sentent l'inconv nient que la NPH pr sente un pic important, ce qui rend l'hypoglyc mie plus fr quente. Une SMBG fr quente (plus de trois fois par jour) est absolument essentielle pour ces types de sch mas d'insuline. Dans le pass , un sch ma th r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	apeutique couramment utilis consistait en des injections biquotidiennes de NPH m lang es une insuline courte dur e d'action avant les repas du matin et du soir (Fig. 418-1B). Ces sch mas prescrivent g n ralement les deux tiers de la dose quotidienne totale d'insuline le matin (environ deux tiers sous forme d'insuline action prolong e et un tiers sous forme d'insuline action br ve) et un tiers avant le repas du soir (environ la moiti sous forme d'insuline action prolong e et l'autre moiti sous forme d'insuline action br ve). L'inconv nient d'un tel r gime est qu'il impose un horaire rigide au patient, en termes d'activit quotidienne, de contenu et de calendrier des repas. Bien qu'il soit simple et efficace pour viter une hyperglyc mie s v re, il ne g n re pas de contr le glyc mique quasi normal chez les personnes atteintes de diab te de type 1. De plus, si le sch ma ou le contenu des repas du patient varie ou si l'activit physique est augment e, une hyperglyc mie ou une hypoglyc mie peut en r sulter. Le passage de l'insuline action prolong e d'avant le repas du soir l'heure du coucher peut viter l'hypoglyc mie nocturne et fournir plus d'insuline lorsque les niveaux de glucose augmentent t t le matin (ph nom ne dit de l'aube). La dose d'insuline dans de tels sch mas doit tre ajust e en fonction des r sultats du SMBG avec les hypoth ses g n rales suivantes : (1) la glyc mie jeun est principalement d termin e par l'insuline action prolong e du soir pr c dent ; (2) la glyc mie avant le d jeuner est une fonction de l'insuline action br ve du matin ; (3) la glyc mie avant le repas est une fonction de l'insuline action prolong e du matin ; et (4) la glyc mie au coucher est une fonction de l'insuline action br ve avant le repas. Ce n'est pas un sch ma optimal pour le patient atteint de DM de type 1, mais il est parfois utilis pour les patients atteints de DM de type 2. La perfusion continue d'insuline SC (CSII) est un r gime d'insuline tr s efficace pour le patient atteint de DM de type 1 (Fig. 418-1C). la perfusion d'insuline basale, une insuline pr prandiale ( bolus ) est administr e par le dispositif de perfusion d'insuline en fonction des instructions du patient, qui utilise un algorithme individualis int grant la glyc mie pr prandiale et l'apport anticip en glucides. Ces dispositifs de perfusion d'insuline sophistiqu s peuvent d livrer avec pr cision de petites doses d'insuline (microlitres par heure) et pr sentent plusieurs avantages : (1) de multiples d bits de perfusion basale peuvent tre programm s pour r pondre aux besoins en insuline basale nocturne par rapport aux besoins en insuline basale diurne ; (2) les d bits de perfusion basale peuvent tre modifi s pendant les p riodes d'exercice ; (3) diff rentes formes d'onde de perfusion d'insuline avec un bolus li aux repas permettent une meilleure correspondance de l'insuline en fonction de la composition des repas ; et (4) les algorithmes programm s tiennent compte de l'administration pr alable d'insuline et des valeurs de glyc mie dans le calcul de la dose d'insuline. Ces dispositifs n cessitent des instructions d'un professionnel de la sant ayant une exp rience consid rable des dispositifs de perfusion d'insuline et des interactions tr s fr quentes des patients avec l' quipe de gestion du diab te. Les dispositifs de perfusion d'insuline pr sentent des d fis uniques, tels qu'une infection au site de perfusion, hyperglyc mie inexpliqu e parce que l'ensemble de perfusion devient obstru , ou acidoc tose diab tique si la pompe est d connect e. tant donn que la plupart des m decins utilisent la lispro, la glulisine ou l'insuline asparte dans la CSII, la demi-vie extr mement courte de ces insulines entra ne rapidement une carence en insuline si le syst me d'administration est interrompu. Pour une utilisation s re des dispositifs de perfusion, il est essentiel d' duquer les patients sur le fonctionnement de la pompe et sur les SMBG fr quentes. Des efforts sont en cours pour cr er un syst me en boucle ferm e dans lequel les donn es de la mesure continue de la glyc mie r gulent le d bit de perfusion d'insuline. Autres agents qui am liorent le contr le du glucose Le r le de l'amyline, un peptide 37-amino-acide co-s cr t avec l'insuline des cellules b ta pancr atiques, dans l'hom ostasie normale du glucose est incertain. Cependant, sur la base du raisonnement selon lequel les patients qui sont d ficients en insuline sont galement d ficients en amyline, un analogue de l'amyline (pramlintide) a t cr et s'est av r r duire les excursions glyc miques postprandiales chez les patients diab tiques de type 1 et de type 2 prenant de l'insuline. Le pramlintide inject juste avant un repas ralentit la vidange gastrique et supprime le glucagon mais ne modifie pas les niveaux d'insuline. Pramlintide est approuv pour les patients trait s l'insuline atteints de DM de type 1 et de type 2. L'ajout de pramlintide produit u
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne r duction modeste de l'HbA1c et semble amortir les excursions glyc miques li es aux repas. Dans la DM de type 1, le pramlintide est commenc par une injection SC de 15 g avant chaque repas et titr jusqu' un maximum de 30 60 g tel que tol r . Dans la DM de type 2, le pramlintide commence par une injection SC de 60 g avant chaque repas et peut tre titr jusqu' un maximum de 120 g. Les principaux effets secondaires sont les naus es et les vomissements, et les augmentations de dose doivent tre lentes pour limiter ces effets secondaires. Comme le pramlintide ralentit la vidange gastrique, il peut influencer l'absorption d'autres m dicaments et ne doit pas tre utilis en association avec d'autres m dicaments qui ralentissent la motilit gastro-intestinale. L'insuline courte dur e d'action administr e avant le repas doit d'abord tre r duite pour viter l'hypoglyc mie, puis titr e mesure que les effets du pramlintide deviennent vidents. Les inhibiteurs de l' -glucosidase sont parfois utilis s avec l'insuline dans le DM de type 1. DIAB TE SUCR DE TYPE 2 Aspects g n raux Les objectifs du traitement de contr le de la glyc mie pour le diab te de type 2 sont similaires ceux du diab te de type 1. Alors que le contr le glyc mique tend dominer la prise en charge du diab te de type 1, les soins aux personnes atteintes de diab te de type 2 doivent galement inclure une attention au traitement des affections associ es au diab te de type 2 (par exemple, ob sit , hypertension, dyslipid mie, MCV) et la d tection/prise en charge des complications li es au diab te de type 2 (Fig. 418-2). La r duction du risque cardiovasculaire est d'une importance primordiale car il s'agit de la principale cause de mortalit chez ces personnes. La gestion du DM de type 2 doit commencer PAR MNT (discut ci-dessus). Un programme d'exercice pour augmenter la sensibilit l'insuline et favoriser la perte de poids doit galement tre instaur . Les approches pharmacologiques de la prise en charge du diab te de type 2 comprennent les agents hypoglyc miants oraux, l'insuline et d'autres agents qui am liorent le contr le de la glyc mie ; la plupart des m decins et des patients pr f rent les agents hypoglyc miants oraux comme choix initial. Toute th rapie qui am liore le contr le glyc mique r duit la toxicit du glucose pour les cellules b ta et am liore la s cr tion d'insuline endog ne. Cependant, le DM de type 2 est un trouble progressif et n cessite en fin de compte plusieurs agents th rapeutiques et souvent de l'insuline chez la plupart des patients. Agents hypoglyc miants Les progr s dans le traitement du diab te de type 2 ont g n r des agents hypoglyc miants oraux qui ciblent diff rents processus physiopathologiques dans le diab te de type 2. En fonction de leurs m canismes d'action, les agents hypoglyc miants sont subdivis s en agents qui augmentent la s cr tion d'insuline, r duisent la production de glucose, augmentent la sensibilit l'insuline, am liorent l'action du GLP-1 ou favorisent l'excr tion urinaire du glucose (Tableau 418-5). Les agents hypoglyc miants autres que l'insuline ( l'exception des analogues de l'amyline et des inhibiteurs de l' -glucosidase) sont inefficaces dans le diab te de type 1 et ne doivent pas tre utilis s pour la gestion du glucose chez les personnes gravement malades atteintes de diab te de type 2. L'insuline est parfois l'agent hypoglyc miant initial dans le DM de type 2. La metformine BiGuanideS, repr sentative de cette classe d'agents, r duit la production h patique de glucose et am liore l g rement l'utilisation p riph rique du glucose (Tableau 418-5). La metformine active la prot ine kinase d pendante de l'AMP et p n tre dans les cellules par l'interm diaire de transporteurs de cations organiques FIGURE 418-2 l ments essentiels dans la prise en charge compl te du diab te de type 2. (les polymorphismes de ceux-ci peuvent influencer la r ponse la metformine). 2413 Des preuves r centes indiquent que le m canisme de la metformine pour r duire la production de glucose h patique est d'antagoniser la capacit du glucagon g n rer de l'AMPc dans les h patocytes. La metformine r duit les taux de glucose plasmatique (FPG) et d'insuline jeun, am liore le profil lipidique et favorise une perte de poids modeste. Une forme lib ration prolong e est disponible et peut avoir moins d'effets secondaires gastro-intestinaux (diarrh e, anorexie, naus es, go t m tallique). En raison de son d but d'action relativement lent et des sympt mes gastro-intestinaux avec des doses plus lev es, la dose initiale doit tre faible, puis augment e toutes les 2 3 semaines en fonction des mesures SMBG. La metformine est efficace en monoth rapie et peut tre utilis e en association avec d'autres agents oraux ou avec l'insuline. La toxicit majeure de la metformine, l'acidose lactique, est tr s rare et peut tre vit e par une s lection minutieuse des patients. Les taux de vitamine B1
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	2 sont inf rieurs d'environ30 % pendant le traitement la metformine. La metformine ne doit pas tre utilis e chez les patients pr sentant une insuffisance r nale (d bit de filtration glom rulaire [DFG] <60 mL/min), toute forme d'acidose, d'insuffisance cardiaque congestive instable (ICC), de maladie h patique ou d'hypox mie s v re. Certains estiment que ces directives sont trop restrictives et emp chent les personnes atteintes d'insuffisance r nale l g re mod r e d' tre trait es en toute s curit avec la metformine. Le National Institute for Health and Clinical Excellence du Royaume-Uni sugg re que la metformine soit utilis e un DFG >30 mL/min, avec une dose r duite lorsque le DFG est <45 mL/min. La metformine doit tre arr t e chez les patients hospitalis s, chez les patients qui ne peuvent rien prendre par voie orale et chez ceux qui re oivent un produit de contraste radiographique. L'insuline doit tre utilis e jusqu' ce que la metformine puisse tre red marr e. inSulin SecretaGoGueS aGentS tHat affect tHe atp-SenSitive K+ cHannel Les s cr tagogues d'insuline stimulent la s cr tion d'insuline en interagissant avec le canal potassique sensible l'ATP sur la cellule b ta (Chap. 417). Ces m dicaments sont plus efficaces chez les personnes atteintes de diab te de type 2 d'apparition relativement r cente (<5 ans) qui ont une production r siduelle d'insuline endog ne. Les sulfonylur es de premi re g n ration (chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide) ont une demi-vie plus longue, une incidence plus lev e d'hypoglyc mie et des interactions m dicamenteuses plus fr quentes, et ne sont plus utilis es. Les sulfonylur es de deuxi me g n ration ont un d but d'action plus rapide et une meilleure couverture de l'augmentation de la glyc mie postprandiale, mais la demi-vie plus courte de certains agents peut n cessiter une administration plus d'une fois par jour. Les sulfamides hypoglyc miants r duisent la fois la glyc mie jeun et la glyc mie postprandiale et doivent tre initi s de faibles doses et augment s des intervalles de 1 2 semaines en fonction du SMBG. En g n ral, les sulfonylur es augmentent fortement l'insuline et doivent donc tre prises peu de temps avant un repas ; avec un traitement chronique, cependant, la lib ration d'insuline est plus soutenue. Le glim piride et le glipizide peuvent tre administr s en une seule dose quotidienne et sont pr f r s au glyburide, en particulier chez les personnes g es. Le r paglinide, le nat glinide et l'mitiglinide ne sont pas des sulfonylur es mais interagissent galement avec le canal potassique sensible l'ATP. En raison de leur courte demi-vie, ces agents sont administr s chaque repas ou imm diatement avant pour r duire les excursions glyc miques li es aux repas. Les s cr tagogues d'insuline, en particulier ceux action prolong e, ont le potentiel de provoquer une hypoglyc mie, en particulier chez les personnes g es. L'hypoglyc mie est g n ralement li e des repas retard s, une activit physique accrue, une consommation d'alcool ou une insuffisance r nale. Les personnes qui ing rent une surdose de certains agents d veloppent une hypoglyc mie prolong e et grave et doivent tre troitement surveill es l'h pital (chap. 420). La plupart des sulfonylur es sont m tabolis es dans le foie en compos s (dont certains sont actifs) qui sont limin s par le rein. Ainsi, leur utilisation chez les personnes pr sentant un dysfonctionnement h patique ou r nal significatif n'est pas recommand e. La prise de poids, un effet secondaire courant du traitement par sulfonylur e, r sulte de l'augmentation des taux d'insuline et am lioration du contr le glyc mique. Certaines sulfonylur es ont des interactions m dicamenteuses importantes avec l'alcool et certains m dicaments, notamment la warfarine, l'aspirine, le k toconazole, les inhibiteurs de l' -glucosidase et le fluconazole. Une isoforme apparent e des canaux potassiques sensibles l'ATP est pr sente dans le myocarde et le cerveau. Tous ces agents l'exception du glyburide ont une faible affinit pour cette isoforme. Malgr les pr occupations selon lesquelles cet agent pourrait affecter la r ponse myocardique l'isch mie et les tudes observationnelles sugg rant que les sulfonylur es augmentent le risque cardiovasculaire, les tudes n'ont pas montr d'augmentation de la mortalit cardiaque avec le glyburide ou d'autres agents de cette classe. Diab te sucr : prise en charge et th rapies aLes exemples sont approuv s pour une utilisation dans au moins un pays, mais peuvent ne pas tre disponibles aux tats-Unis ou dans tous les pays. Les exemples peuvent ne pas inclure tous les agents de la classe. la r duction de l'HbA1c (absolue) d pend en partie du d but de l'HbA1c. cUtilis pour le traitement du diab te de type 2. dUtilis en conjonction avec l'insuline pour le traitement du diab te de type 1. Co t de l'agent : faible, mod r , lev , **variable. Remarque : Certains agents util
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	is s pour traiter le DM de type 2 ne sont pas inclus dans le tableau (voir texte). Abr viations : ECA, enzyme de conversion de l'angiotensine ; ICC, insuffisance cardiaque congestive ; CV, cardiovasculaire ; GI, gastro-intestinal ; HbA1c, h moglobine A1c. insulin secreTagogues agenTs THaT enHance glP-1 recePTor signalant la peptidase IV [DPP-IV]). Ainsi, l'ex natide a prolong l'action des incr tines de type GLP-1 qui amplifient la s cr tion d'insuline stimul e par le glucose (chap. 417) et se lie aux r cepteurs du GLP-1 pr sents dans les lots, les gastro-intestins qui agissent soit comme un agoniste des r cepteurs du GLP-1, soit am liorent le tractus endognal et le cerveau. Le liraglutide, un autre agoniste des r cepteurs du GLP-1, l'activit du GLP-1 nous sont approuv s pour le traitement de la DM de type 2 est presque identique au GLP-1 natif l'exception d'un substituant d'acide amin (Tableau 418-5). Les agents de cette classe ne provoquent pas d'hypoglyc mie en raison de la pr sence et de l'ajout d'un groupe acyle gras (coupl un acide -glutamique de la nature glucose-d pendante de l'insuline s cr trice stimul e par l'incr tine) qui favorise la liaison l'albumine et aux prot ines plasmatiques (sauf en cas d'utilisation concomitante d'un agent pouvant entra ner une longue demi-vie). Les agonistes des r cepteurs du GLP-1 augmentent les hypoglyc mies-sulfonylur es stimul es par le glucose, etc.). L'ex natide, une version synth tique de la s cr tion d'insuline, supprime le glucagon et ralentit la vidange gastrique. Ces un peptide initialement identifi dans la salive du monstre Gila (exen-agents ne favorisent pas la prise de poids ; en fait, la plupart des patients prouvent din-4), est un analogue du GLP-1. Contrairement au GLP-1 natif, qui a une perte de poids modeste et une suppression de l'app tit. Le traitement avec ces demi-vies >5 min, les diff rences dans les agents de s quence d'acides amin s de l'ex natide doivent commencer une faible dose pour minimiser les effets secondaires initiaux (les naus es le rendent r sistant l'enzyme qui d grade le GLP-1 (le dipeptidyle tant le limitant). Les agonistes des r cepteurs du GLP-1, disponibles en formulations injectables deux fois par jour, par jour et par semaine, peuvent tre utilis s en association avec la metformine, les sulfonylur es et les thiazolidinediones. Certains patients prenant des s cr tagogues d'insuline peuvent n cessiter une r duction de ces agents pour pr venir l'hypoglyc mie. Les effets secondaires les plus courants sont les naus es, vomissements et diarrh es. Certaines formulations portent un avertissement de bo te noire de la FDA en raison d'un risque accru de tumeurs des cellules C thyro diennes chez les rongeurs et sont contre-indiqu es chez les personnes atteintes de carcinome m dullaire de la thyro de ou de n oplasie endocrinienne multiple. Parce que les agonistes des r cepteurs du GLP-1 ralentissent la vidange gastrique, ils peuvent influencer l'absorption d'autres m dicaments. On ne sait pas si les agonistes des r cepteurs du GLP-1 am liorent la survie des cellules b ta, favorisent la prolif ration des cellules b ta ou modifient l'histoire naturelle de la DM de type 2. D'autres agonistes et formulations du r cepteur GLP-1 sont en cours de d veloppement. Les inhibiteurs de la DPP-IV inhibent la d gradation du GLP-1 natif et am liorent ainsi l'effet de l'incr tine. La DPP-IV, qui est largement exprim e la surface cellulaire des cellules endoth liales et de certains lymphocytes, d grade une large gamme de peptides (non sp cifiques du GLP-1). Les inhibiteurs de la DPP-IV favorisent la s cr tion d'insuline en l'absence d'hypoglyc mie ou de prise de poids et semblent avoir un effet pr f rentiel sur la glyc mie postprandiale. Les niveaux d'action du GLP-1 chez le patient sont plus lev s avec les agonistes des r cepteurs du GLP-1 qu'avec les inhibiteurs de la DPP-IV. Les inhibiteurs de la DPP-IV sont utilis s seuls ou en association avec d'autres agents oraux dans le DM de type 2. Des doses r duites doivent tre administr es aux patients pr sentant une insuffisance r nale. Les pr occupations initiales concernant les effets secondaires pancr atiques des agonistes des r cepteurs du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-IV (pancr atite, l sions pr malignes possibles) semblent sans fondement. les inhibiteurs de l' -glucosidase -GlucoSidaSe inHiBitorS r duisent l'hyperglyc mie postprandiale en retardant l'absorption du glucose ; ils n'affectent pas l'utilisation du glucose ni la s cr tion d'insuline (Tableau 418-5). L'hyperglyc mie postprandiale, secondaire une alt ration de l' limination h patique et p riph rique du glucose, contribue de mani re significative l' tat hyperglyc mique dans le DM de type 2. Ces m dicaments, pris juste avant chaque repas, r duisent l'absorption du glucose en inhibant l'enzyme qui clive les oligosaccharides en sucres simples dans la lumi re intestinale. Le traitement doit tre
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	initi faible dose avec le repas du soir et augment une dose maximale au fil des semaines des mois. Les principaux effets secondaires (diarrh e, flatulences, distension abdominale) sont li s l'augmentation de l'apport d'oligosaccharides dans le gros intestin et peuvent tre quelque peu r duits par une augmentation progressive de la dose. Les inhibiteurs de l' -glucosidase peuvent augmenter les niveaux de sulfonylur es et augmenter l'incidence de l'hypoglyc mie. Un traitement simultan avec des r sines d'acides biliaires et des antiacides doit tre vit . Ces agents ne doivent pas tre utilis s chez les personnes pr sentant une maladie inflammatoire de l'intestin, une gastropar sie ou une cr atinin mie >177 mol/L (2 mg/dL). Cette classe d'agents n'est pas aussi puissante que les autres agents oraux pour abaisser l'HbA1c, mais elle est unique car elle r duit l'augmentation de la glyc mie postprandiale m me chez les personnes atteintes de DM de type 1. Si une hypoglyc mie due d'autres traitements du diab te survient pendant la prise de ces agents, le patient doit consommer du glucose car la d gradation et l'absorption des glucides complexes seront retard es. tHiazolidinedioneS Thiazolidinediones (Tableau 418-5) r duisent la r sistance l'insuline en se liant au r cepteur nucl aire PPAR- (r cepteur activ par les prolif rateurs de peroxysomes) (qui forme un h t rodim re avec le r cepteur X des r tino des). Le r cepteur PPAR- se trouve aux niveaux les plus lev s dans les adipocytes, mais est exprim des niveaux inf rieurs dans de nombreux autres tissus. Les agonistes de ce r cepteur r gulent un grand nombre de g nes, favorisent la diff renciation des adipocytes, r duisent l'accumulation de graisse h patique et favorisent le stockage des acides gras. Les thiazolidinediones favorisent une redistribution des graisses du centre vers la p riph rie. Les taux d'insuline circulante diminuent avec l'utilisation des thiazolidinediones, ce qui indique une r duction de la r sistance l'insuline. Bien que des comparaisons directes ne soient pas disponibles, les deux thiazolidinediones actuellement disponibles semblent avoir une efficacit similaire. Le prototype de cette classe de m dicaments, la troglitazone, a t retir du march am ricain apr s des rapports d'h patotoxicit et une association avec une r action h patique idiosyncratique qui a parfois conduit une insuffisance h patique. Bien que la rosiglitazone et la pioglitazone ne semblent pas induire les anomalies h patiques observ es avec la troglitazone, la FDA recommande de mesurer les tests de la fonction h patique avant de commencer le traitement. La rosiglitazone augmente l g rement les lipoprot ines de basse densit (LDL), les lipoprot ines de haute densit 2415 (HDL) et les triglyc rides. La pioglitazone augmente le HDL dans une plus grande mesure et le LDL dans une moindre mesure, mais abaisse les triglyc rides. La signification clinique des changements lipidiques avec ces agents n'est pas connue et peut tre difficile d terminer car la plupart des patients atteints de diab te de type 2 sont galement trait s avec une statine. Les thiazolidinediones sont associ es une prise de poids (2 3 kg), une l g re r duction de l'h matocrite et une l g re augmentation du volume plasmatique. L' d me p riph rique et l'ICC sont plus fr quents chez les personnes trait es avec ces agents. Ces agents sont contre-indiqu s chez les patients atteints de maladie h patique ou d'ICC (classe III ou IV). La FDA a mis une alerte selon laquelle les patients rares prenant ces agents peuvent pr senter une aggravation de l' d me maculaire diab tique. Un risque accru de fractures a t observ chez les femmes prenant ces agents. Il a t d montr que les thiazolidinediones induisent l'ovulation chez les femmes pr m nopaus es atteintes du syndrome des ovaires polykystiques. Les femmes doivent tre averties du risque de grossesse car la s curit des thiazolidinediones pendant la grossesse n'est pas tablie. Les pr occupations concernant l'augmentation du risque cardiovasculaire associ la rosiglitazone ont conduit des restrictions consid rables sur son utilisation et l' mission par la FDA d'un avertissement de bo te noire en 2007. Cependant, sur la base de nouvelles informations, la FDA a r vis ses directives et classe la rosiglitazone dans une cat gorie similaire celle des autres m dicaments pour le DM de type 2. En raison d'un risque accru possible de cancer de la vessie, la pioglitazone fait partie d'un examen de s curit en cours de la FDA. (Tableau 418-5) abaissent la glyc mie en inhibant s lectivement ce co-transporteur, qui s'exprime presque exclusivement dans le tubule proximal alv ol du rein. Cela inhibe la r absorption du glucose, abaisse le seuil r nal du glucose et entra ne une augmentation de l'excr tion urinaire du glucose. Ainsi, l'effet hypoglyc miant est ind pendant de l'insuline et n'est pas li aux changements
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de sensibilit l'insuline ou de s cr tion. tant donn que ces agents sont la classe la plus r cente pour traiter le diab te de type 2 (tableau 418-5), l'exp rience clinique est limit e. En raison de l'augmentation de la glyc mie urinaire, les infections urinaires ou vaginales sont plus fr quentes et l'effet diur tique peut entra ner une r duction du volume intravasculaire. Dans le cadre de l'approbation de la canagliflozine par la FDA en 2013, des tudes post-commercialisation sur les r sultats cardiovasculaires et sur la surveillance du risque de cancer de la vessie et de l'urine sont en cours. R sines liant les acides biliaires Les preuves indiquent que les acides biliaires, en signalant par les r cepteurs nucl aires, peuvent jouer un r le dans le m tabolisme. Le m tabolisme des acides biliaires est anormal dans le DM de type 2. La r sine liant les acides biliaires colesevelam a t approuv e pour le traitement de la DM de type 2 (d j approuv e pour le traitement de l'hypercholest rol mie). tant donn que les r sines liant les acides biliaires sont peu absorb es dans la circulation syst mique, la fa on dont les r sines liant les acides biliaires abaissent la glyc mie n'est pas connue. Les effets secondaires les plus courants sont gastro-intestinaux (constipation, douleurs abdominales et naus es). Les r sines liant les acides biliaires peuvent augmenter les triglyc rides plasmatiques et doivent tre utilis es avec prudence chez les patients pr sentant une tendance l'hypertriglyc rid mie. Le r le de cette classe de m dicaments dans le traitement du DM de type 2 n'est pas encore d fini. Bromocriptine Une formulation de l'agoniste des r cepteurs dopaminergiques bromocriptine (Cycloset) a t approuv e par la FDA pour le traitement du diab te de type 2. Cependant, son r le dans le traitement du diab te de type 2 est incertain. insuline THeraPy dans TyPe 2 dm L'insuline doit tre consid r e comme le traitement initial du diab te de type 2, en particulier chez les personnes maigres ou pr sentant une perte de poids s v re, chez les personnes atteintes d'une maladie r nale ou h patique sous-jacente qui exclut les hypoglyc miants oraux, ou chez les personnes hospitalis es ou gravement malades. L'insulinoth rapie est finalement requise par un nombre important de personnes atteintes de diab te de type 2 en raison de la nature progressive de la maladie et de la carence relative en insuline qui se d veloppe chez les patients atteints de diab te de longue date. La r ticence du m decin et du patient retarde souvent le d but de l'insulinoth rapie, mais le contr le de la glyc mie et le bien- tre du patient sont am lior s par l'insulinoth rapie chez les patients qui n'ont pas atteint l'objectif glyc mique. Diab te sucr : prise en charge et th rapies 2416 Parce que la s cr tion d'insuline endog ne se poursuit et est capable de fournir une certaine couverture de l'apport calorique au moment des repas, l'insuline est g n ralement initi e en une seule dose d'insuline action prolong e (0,3-0,4 U/kg par jour), administr e le soir (NPH) ou juste avant le coucher (NPH, glargine, d t mir). Parce que l'hyperglyc mie jeun et l'augmentation de la production de glucose h patique sont des caract ristiques importantes du diab te de type 2, l'insuline au coucher est plus efficace dans les essais cliniques qu'une dose unique d'insuline du matin. La glargine administr e au coucher pr sente moins d'hypoglyc mie nocturne que l'insuline NPH. Certains m decins pr f rent une dose initiale fixe relativement faible d'insuline action prolong e (5 15 unit s) ou une dose bas e sur le poids (0,2 unit /kg). La dose d'insuline peut ensuite tre ajust e par incr ments de 10 % en fonction des r sultats du SMBG. L'insuline action prolong e du matin et du coucher peut tre utilis e en association avec des hypoglyc miants oraux. Initialement, l'insuline basale peut tre suffisante, mais une couverture insulinique prandiale avec plusieurs injections d'insuline est souvent n cessaire mesure que le diab te progresse (voir les sch mas d'insuline utilis s pour le diab te de type 1). D'autres formulations d'insuline combinant l'insuline courte dur e d'action et l'insuline longue dur e d'action (tableau 418-4) sont parfois utilis es chez les patients atteints de diab te de type 2 pour des raisons de commodit , mais ne permettent pas un ajustement ind pendant de la dose d'insuline courte dur e d'action et longue dur e d'action et n'atteignent souvent pas le m me degr de contr le glyc mique que les sch mas basaux/bolus. Chez certains patients atteints de diab te de type 2, des dispositifs de perfusion d'insuline peuvent tre envisag s. cHoice de GlucoSe-loWerinG aGent initial Le niveau d'hyperglyc mie et l'objectif individualis du patient (voir tablissement du niveau cible de contr le glyc mique ) devraient influencer le choix initial du traitement. En supposant que LE b n fice maximal du TMN et de l'augmentation d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e l'activit physique a t r alis , les patients atteints d'hyperglyc mie l g re mod r e (FPG <11,1-13,9 mmol/L [200 250 mg/dL]) r pondent souvent bien un seul agent hypoglyc miant oral. Les patients pr sentant une hyperglyc mie plus s v re (glyc mie jeun >13,9 mmol/L [250 mg/dL]) peuvent r pondre partiellement, mais il est peu probable qu'ils atteignent une normoglyc mie en monoth rapie orale. Une approche par tapes qui commence avec un seul agent et ajoute un deuxi me agent pour atteindre la cible glyc mique peut tre utilis e (voir Traitement combin avec des agents hypoglyc miants ci-dessous). L'insuline peut tre utilis e comme traitement initial chez les personnes souffrant d'hyperglyc mie s v re (FPG <13,9-16,7 mmol/L [250 300 mg/dL]) ou chez ceux qui sont symptomatiques de l'hyperglyc mie. Cette approche est bas e sur le raisonnement selon lequel un contr le glyc mique plus rapide r duira la toxicit du glucose pour les cellules des lots, am liorera la s cr tion d'insuline endog ne et permettra ventuellement aux agents hypoglyc miants oraux d' tre plus efficaces. Si cela se produit, l'insuline peut tre arr t e. Les s cr tagogues d'insuline, les biguanides, les inhibiteurs de l' -glucosidase, les thiazolidinediones, les agonistes des r cepteurs du GLP-1, les inhibiteurs de la DPP-IV, les inhibiteurs de la SLGT2 et l'insuline sont approuv s pour la monoth rapie du DM de type 2. Bien que chaque classe d'agents hypoglyc miants oraux pr sente des avantages et des inconv nients (tableau 418-5), certaines g n ralisations s'appliquent : (1) les s cr tagogues d'insuline, les biguanides, les agonistes des r cepteurs du GLP-1 et les thiazolidinediones am liorent le contr le glyc mique un degr similaire (r duction de 1 2 % de l'HbA1c) et sont plus efficaces que les inhibiteurs de l' -glucosidase, les inhibiteurs de la DPP-IV et les inhibiteurs de la SLGT2 ; (2) en supposant un degr similaire d'am lioration glyc mique, aucun avantage clinique pour une classe de m dicaments n'a t d montr ; toute th rapie qui am liore le contr le glyc mique est probablement b n fique ; (3) les s cr tagogues d'insuline, les agonistes des r cepteurs du GLP-1, la DPP-IV les inhibiteurs de la glyc mie, les inhibiteurs de l' -glucosidase et les inhibiteurs de la SLGT2 commencent abaisser imm diatement la glyc mie plasmatique, tandis que les effets hypoglyc miants des biguanides et des thiazolidinediones sont retard s de plusieurs semaines ; (4) tous les agents ne sont pas efficaces chez toutes les personnes atteintes de DM de type 2 ; (5) les biguanides, les inhibiteurs de l' -glucosidase, les agonistes des r cepteurs du GLP-1, les inhibiteurs de la DPP-IV, les thiazolidinediones et les inhibiteurs de la SLGT2 ne provoquent pas directement d'hypoglyc mie ; (6) la plupart des personnes auront ventuellement besoin d'un traitement avec plus d'une classe d'agents hypoglyc miants oraux ou d'insuline, refl tant la nature progressive de la DM de type 2 ; et (7) la durabilit de le contr le glyc mique est l g rement inf rieur pour le glyburide par rapport la metformine ou la rosiglitazone. Une exp rience clinique consid rable existe avec la metformine et les sulfonylur es car elles sont disponibles depuis plusieurs d cennies. On suppose que les inhibiteurs de l' -glucosidase, les agonistes du GLP-1, les inhibiteurs de la DPP-IV, les thiazolidinediones et les inhibiteurs de la SLGT2 r duiront les complications li es au diab te en am liorant le contr le glyc mique, mais les donn es long terme ne sont pas encore disponibles. Les thiazolidinediones sont th oriquement attractives car elles ciblent une anomalie fondamentale de la DM de type 2, savoir la r sistance l'insuline. Cependant, tous ces agents sont actuellement plus co teux que la metformine et les sulfonylur es. Patient diab tique de type 2 Objectif glyc mique individualis Th rapie nutritionnelle m dicale, augmentation de l'activit physique, perte de poids + metformine Insuline + metformine R valuer l'HbA1c R valuer l'HbA1c R valuer l'HbA1c Traitement combin -m tformine + deuxi me agent Traitement combin -m tformine + deux autres agents FIGURE 418-3 Prise en charge glyc mique du diab te de type 2. Voir le texte pour la discussion sur le traitement de l'hyperglyc mie s v re ou de l'hyperglyc mie symptomatique. Les agents qui peuvent tre associ s la metformine comprennent les s cr tagogues d'insuline, les thiazolidinediones, les inhibiteurs de l' -glucosidase, les inhibiteurs de la DPP-IV, les agonistes des r cepteurs du GLP-1, les inhibiteurs de la SLGT2 et l'insu-line. HbA1c, h moglobine HbA1c. Les algorithmes de traitement de plusieurs soci t s professionnelles (ADA/ European Association for the Study of Diabetes [EASD], IDF, AACE) sugg rent la metformine comme traitement initial en raison de son efficacit , de son profil d'effets secondaires connu et de son faible co t (Fig. 418-3). Les avantages de la metformine sont qu'e
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lle favorise une l g re perte de poids, abaisse les niveaux d'insuline et am liore l g rement le profil lipidique. Sur la base des r sultats de SMBG et de l'HbA1c, la dose de metformine doit tre augment e jusqu' ce que la cible glyc mique soit atteinte ou que la dose maximale soit atteinte. Si la metformine n'est pas tol r e, un traitement initial par un s cr tagogue d'insuline ou un inhibiteur de la DPP-IV est raisonnable. comBination tHerapy WitH GlucoSe-loWerinG aGentS Un certain nombre de combinaisons d'agents th rapeutiques sont efficaces dans la DM de type 2 (metformine + deuxi me agent oral, metformine + agoniste du r cepteur GLP-1 ou metformine + insuline), et la posologie des agents en combinaison est la m me que lorsque les agents sont utilis s seuls. tant donn que les m canismes d'action des premier et deuxi me agents doivent tre diff rents, l'effet sur le contr le glyc mique est g n ralement additif. Il existe peu de donn es pour tayer le choix d'une combinaison plut t que d'une autre. Les co ts des m dicaments varient consid rablement (tableau 418-5), ce qui influe souvent sur le choix des m dicaments. Plusieurs combinaisons dose fixe d'agents oraux sont disponibles, mais il manque des preuves qu'elles sont sup rieures la titration d'un seul agent une dose maximale, puis l'ajout d'un deuxi me agent. Si un contr le ad quat n'est pas obtenu avec l'association de deux agents (sur la base d'une r valuation de l'HbA1c tous les 3 mois), un troisi me agent oral ou de l'insuline basale doit tre ajout (Fig. 418-3). Les approches de traitement varient consid rablement d'un pays l'autre. Par exemple, les inhibiteurs de l' -glucosidase sont couramment utilis s chez les patients sud-asiatiques (indiens), mais rarement aux tats-Unis ou en Europe. Il n'est pas clair si cela refl te une diff rence sous-jacente dans la maladie ou la pr f rence du m decin. Le traitement par l'insuline devient n cessaire mesure que le DM de type 2 entre dans la phase de d ficit relatif en insuline (comme on le voit dans le DM de longue date) et est signal par un contr le glyc mique inad quat avec un ou deux agents hypoglyc miants oraux. L'insuline seule ou en association doit tre utilis e chez les patients qui n'atteignent pas la cible glyc mique. Par exemple, une dose unique d'insuline action prolong e au coucher est souvent efficace en association avec la metformine. En revanche, les s cr tagogues d'insuline ont peu d'utilit une fois l'insulinoth rapie commenc e. L'exp rience de l'utilisation des th rapies base d'incr tine et d'insuline est limit e. mesure que la production d'insuline endog ne diminue, des injections multiples d'insuline action longue et action courte sont n cessaires pour contr ler les excursions glyc miques postprandiales. Ces sch mas d'insuline sont identiques aux sch mas d'association longue dur e d'action et courte dur e d'action discut s ci-dessus pour le DM de type 1. Parce que l'hyperglyc mie du DM de type 2 a tendance tre plus stable , ces r gimes peuvent tre augment s par incr ments de 10 % tous les 2 3 jours en utilisant les r sultats de glyc mie jeun. La prise de poids et l'hypoglyc mie sont les principaux effets ind sirables de l'insulinoth rapie. La dose quotidienne d'insuline requise peut devenir assez importante (1 2 unit s/kg par jour) mesure que la production d'insuline endog ne diminue et que la r sistance l'insuline persiste. Les personnes qui ont besoin de >1 unit /kg par jour d'insuline action prolong e doivent tre envisag es pour un traitement combin avec la metformine ou une thiazolidinedione. L'ajout de metformine ou d'une thiazolidinedione peut r duire les besoins en insuline chez certaines personnes atteintes de diab te de type 2, tout en maintenant ou m me en am liorant le contr le glyc mique. L'insuline plus une thiazolidinedione favorise la prise de poids et est associ e un d me p riph rique. L'ajout d'une thiazolidinedione au sch ma insulinique d'un patient peut n cessiter une r duction de la dose d'insuline pour viter l'hypoglyc mie. Les patients n cessitant de fortes doses d'insuline (>200 unit s/jour) peuvent tre trait s avec une forme plus concentr e d'insuline, l'U-500. La greffe de pancr as entier (r alis e en m me temps qu'une greffe r nale) peut normaliser la tol rance au glucose et est une option th rapeutique importante dans le diab te de type 1 avec une insuffisance r nale terminale, bien qu'elle n cessite une expertise substantielle et soit associ e aux effets secondaires de l'immunosuppression. La transplantation d' lots pancr atiques a t en proie des limitations dans l'approvisionnement en lots pancr atiques et la survie du greffon et reste un domaine d'investigation clinique. De nombreuses personnes atteintes de diab te de type 1 de longue date produisent encore de tr s petites quantit s d'insuline ou ont des cellules insulino-positives dans le pancr as. Cela sugg re que les cellules b ta p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	euvent se r g n rer lentement mais sont rapidement d truites par le processus auto-immun. Ainsi, les efforts visant supprimer le processus auto-immun et stimuler la r g n ration des cellules b ta sont test s la fois au moment du diagnostic et des ann es apr s le diagnostic de DM de type 1. Les pompes en boucle ferm e qui infusent la quantit appropri e d'insuline en r ponse l' volution des taux de glucose sont potentiellement r alisables maintenant que la technologie CGM a t d velopp e. Des pompes bi-hormonales qui d livrent la fois de l'insuline et du glucagon sont en cours de d veloppement. Les nouveaux traitements en cours de d veloppement pour la DM de type 2 comprennent les activateurs de la glucokinase, les inhibiteurs de la 11 -hydroxyst ro de d shydrog nase-1, les agonistes du GPR40, les anticorps monoclonaux pour r duire l'inflammation et le salsalate. La chirurgie bariatrique pour les personnes ob ses atteintes de diab te de type 2 s'est r v l e tr s prometteuse, parfois avec une r solution spectaculaire du diab te ou des r ductions majeures de la dose n cessaire de th rapies hypoglyc miantes (chap. 416). Plusieurs grands essais cliniques sans insu ont d montr une efficacit beaucoup plus grande de la chirurgie bariatrique par rapport la prise en charge m dicale dans le traitement du diab te de type 2 ; la durabilit de l'inversion ou de l'am lioration du diab te est incertaine. Les directives cliniques de l'ADA indiquent que la chirurgie bariatrique doit tre envisag e chez les personnes atteintes de DM et ayant un indice de masse corporelle >35 kg/m2. Comme pour toute th rapie, les b n fices des efforts dirig s vers le contr le glyc mique doivent tre mis en balance avec les risques du traitement (Tableau 418-5). Les effets secondaires d'un traitement intensif comprennent une fr quence accrue d'hypoglyc mie grave, une prise de poids, une augmentation des co ts conomiques et des exigences plus lev es pour le patient. Dans le DCCT, la qualit de vie tait tr s similaire dans les groupes de traitement intensif et standard de 2417. La complication la plus grave du traitement du DM est l'hypoglyc mie, et son traitement par injection orale de glucose ou de glucagon est discut au chapitre 420. Une hypoglyc mie grave et r currente justifie l'examen du sch ma th rapeutique et de l'objectif glyc mique pour chaque patient. La prise de poids se produit avec la plupart des traitements (insuline, s cr tagogues de l'insuline, thiazolidinediones) mais pas tous (metformine, inhibiteurs de l' -glucosidase, agonistes des r cepteurs du GLP-1, inhibiteurs de la DPP-IV). La prise de poids est en partie due aux effets anabolisants de l'insuline et la r duction de la glucosurie. En raison des r centes controverses sur l'objectif glyc mique optimal et des pr occupations concernant l'innocuit , la FDA exige maintenant des informations sur le profil d'innocuit cardiovasculaire dans le cadre de son valuation des nouveaux traitements pour le diab te de type 2. Les personnes atteintes de diab te de type 1 ou de type 2 et d'hyperglyc mie s v re (>16,7 mmol/L [300 mg/dL]) doivent tre valu es pour la stabilit clinique, y compris la mentation et l'hydratation. Selon le patient et la rapidit et la dur e de l'hyperglyc mie s v re, une personne peut avoir besoin d'un traitement plus intense et plus rapide pour abaisser la glyc mie. Cependant, de nombreux patients atteints de diab te et d'hyperglyc mie mal contr l s pr sentent peu de sympt mes. Le m decin doit valuer si le patient est stable ou si une acidoc tose diab tique ou un tat hyperosmolaire hyperglyc mique doit tre envisag . Les c tones, un indicateur de l'acidoc tose diab tique, doivent tre mesur es chez les personnes atteintes de diab te de type 1 lorsque la glyc mie est >16,7 mmol/L (300 mg/dL), pendant une maladie concomitante ou avec des sympt mes tels que des naus es, des vomissements ou des douleurs abdominales. La mesure sanguine du -hydroxybutyrate est pr f r e l'analyse d'urine avec dosages base de nitroprussiate qui ne mesurent que l'ac toac tate et l'ac tone. L'acidoc tose diab tique (ACD) et l' tat hyperosmolaire hyperglyc mique (HHS) sont des troubles aigus et graves directement li s au diab te. La DKA tait autrefois consid r e comme une caract ristique de la DM de type 1, mais elle survient galement chez les personnes qui ne pr sentent pas de caract ristiques immunologiques de la DM de type 1 et qui peuvent parfois tre trait es par la suite avec des hypoglyc miants oraux (ces personnes ob ses atteintes de DM de type 2 sont souvent d'origine hispanique ou afro-am ricaine). Le HHS est principalement observ chez les personnes atteintes de DM de type 2. Les deux troubles sont associ s une carence absolue ou relative en insuline, une d pl tion volumique et des anomalies acido-basiques. DKA et HHS existent le long d'un continuum d'hyperglyc mie, avec ou sans c tose. Les similitudes et les diff rences m tabo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	liques entre DKA et HHS sont mises en vidence dans le tableau 418-6. Les deux Diab te sucr : prise en charge et th rapies aDe grands changements se produisent pendant le traitement du DKA. bBien que les taux plasmatiques puissent tre normaux ou lev s lors de la pr sentation, les r serves totales du corps sont g n ralement puis es. 2418 troubles sont associ s des complications potentiellement graves s'ils ne sont pas diagnostiqu s et trait s rapidement. Caract ristiques cliniques de l'ACIDOC TOSE DIAB TIQUE Les sympt mes et les signes physiques de l'ACD sont num r s dans le tableau 418-7 et se d veloppent g n ralement sur 24 heures. L'ACD peut tre le complexe symptomatique initial qui conduit un diagnostic de diab te de type 1, mais plus fr quemment, il survient chez les personnes atteintes de diab te tabli. Les naus es et les vomissements sont souvent importants, et leur pr sence chez une personne atteinte de diab te justifie une valuation en laboratoire de l'ACD. La douleur abdominale peut tre s v re et peut ressembler une pancr atite aigu ou une rupture de visc re. L'hyperglyc mie entra ne une glucosurie, une d pl tion vol mique et une tachycardie. Une hypotension peut survenir en raison d'une d pl tion volumique associ e une vasodilatation p riph rique. Les respirations de Kussmaul et une odeur fruit e sur l'haleine du patient (secondaire l'acidose m tabolique et l'augmentation de l'ac tone) sont des signes classiques de la maladie. La l thargie et la d pression du syst me nerveux central peuvent voluer en coma avec une ACD s v re, mais devraient galement entra ner une valuation pour d'autres raisons d'alt ration de l' tat mental (par exemple, infection, hypox mie). L' d me c r bral, une complication extr mement grave de l'ACD, est observ le plus fr quemment chez les enfants. Les signes d'infection, qui peuvent pr cipiter l'ACD, doivent tre recherch s l'examen physique, m me en l'absence de fi vre. L'isch mie tissulaire (c ur, cerveau) peut galement tre un facteur pr cipitant. L'omission d'insuline en raison d'un trouble de l'alimentation, de troubles de la sant mentale ou d'un environnement psychosocial instable peut parfois tre un facteur de pr cipitation de l'ACD. Physiopathologie L'ACD r sulte d'une carence relative ou absolue en insuline combin e un exc s d'hormone contre-r gulatrice (glucagon, cat cholamines, cortisol et hormone de croissance). Une carence en insuline et un exc s de glucagon, en particulier, sont n cessaires au d veloppement de l'ACD. La diminution du rapport insuline/glucagon favorise la glucon ogen se, la glycog nolyse et la formation de corps c toniques dans le foie, ainsi que l'augmentation de l'apport de substrat par les graisses et les muscles (acides gras libres, acides amin s) au foie. Les marqueurs de l'inflammation (cytokines, prot ine C-r active) sont lev s dans les deux DKA et HHS La combinaison d'une carence en insuline et d'une hyperglyc mie r duit le niveau h patique de fructose-2,6-bisphosphate, ce qui modifie l'activit de la phosphofructokinase et de la fructose-1,6-bisphosphatase. L'exc s de glucagon diminue l'activit de la pyruvate kinase, tandis que la carence en insuline augmente l'activit de la phospho nolpyruvate carboxykinase. Ces changements d placent la manipulation du pyruvate vers la synth se du glucose et l' loignent de la glycolyse. L'augmentation des taux de glucagon et de cat cholamines face de faibles taux d'insuline favorise la glycog nolyse. La carence en insuline r duit galement les niveaux du transporteur de glucose GLUT4, ce qui nuit l'absorption du glucose dans le muscle squelettique et la graisse et r duit le m tabolisme intracellulaire du glucose. La c tose r sulte d'une augmentation marqu e de la lib ration d'acides gras libres par les adipocytes, entra nant un d placement vers la synth se du corps c tonique dans le foie. La r duction des taux d'insuline, associ e des l vations des cat cholamines et de l'hormone de croissance, augmente la lipolyse et les mAnifESTATionS de DiAbETiC kEToACiDoSiS Essoufflement Sensibilit abdominale (peut d me/ ventuellement coma Infarctus (c r bral, coronarien, m sent rique, p riph rique) INFECTION DE L'APPAREIL URINAIRE Les acides gras libres Normalement, ces acides gras libres sont convertis en triglyc rides ou en lipoprot ines de tr s faible densit (VLDL) dans le foie. Cependant, dans l'ACD, l'hyperglucagon mie modifie le m tabolisme h patique pour favoriser la formation du corps c tonique, par l'activation de l'enzyme carnitine palmitoyltransf rase I. Cette enzyme est cruciale pour r guler le transport des acides gras dans les mitochondries, o se produisent l'oxydation b ta et la conversion en corps c toniques. Au pH physiologique, les corps c toniques existent sous forme d'acides c toniques, qui sont neutralis s par le bicarbonate. mesure que les r serves de bicarbonate s' puisent, une acidose m tabolique s'ensuit.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	L'augmentation de la production d'acide lactique contribue galement l'acidose. L'augmentation des acides gras libres augmente la production de triglyc rides et de VLDL. La clairance des VLDL est galement r duite car l'activit de la lipoprot ine lipase insulino-sensible dans les muscles et les graisses est diminu e. L'hypertriglyc rid mie peut tre suffisamment grave pour provoquer une pancr atite. L'ACD est souvent pr cipit e par une augmentation des besoins en insuline, comme cela se produit lors d'une maladie concomitante (tableau 418-7). L'incapacit augmenter l'insulinoth rapie aggrave souvent le probl me. Une omission compl te ou une administration inad quate d'insuline par le patient ou l' quipe de soins de sant (chez un patient hospitalis atteint de DM de type 1) peut pr cipiter l'ACD. Les patients utilisant des dispositifs de perfusion d'insuline avec de l'insuline courte dur e d'action peuvent d velopper une ACD, car m me une br ve interruption de l'administration d'insuline (par exemple, un dysfonctionnement m canique) conduit rapidement une carence en insuline. Anomalies de laboratoire et diagnostic Le diagnostic rapide de l'ACD est crucial et permet une initiation rapide du traitement. L'ACN est caract ris e par une hyperglyc mie, une c tose et une acidose m tabolique (augmentation de l' cart anionique) ainsi qu'un certain nombre de d r glements m taboliques secondaires (tableau 418-6). Parfois, la glyc mie n'est que tr s peu lev e. Le bicarbonate s rique est souvent <10 mmol/L et le pH art riel varie entre 6,8 et 7,3, en fonction de la gravit de l'acidose. Malgr un d ficit total en potassium du corps, le s rum potassium la pr sentation peut tre l g rement lev , secondaire l'acidose. Les r serves totales de sodium, de chlorure, de phosphore et de magn sium dans le corps sont r duites dans l'ACD, mais ne sont pas refl t es avec pr cision par leurs niveaux dans le s rum en raison de l'hypovol mie et de l'hyperglyc mie. Des taux lev s d'azote ur ique sanguin (BUN) et de cr atinine s rique refl tent une d pl tion du volume intravasculaire. L'interf rence de l'ac toac tate peut faussement augmenter la mesure de la cr atinine s rique. La leucocytose, l'hypertriglyc rid mie et l'hyperlipoprot in mie sont galement courantes. L'hyperamylas mie peut sugg rer un diagnostic de pancr atite, en particulier lorsqu'elle est accompagn e de douleurs abdominales. Cependant, dans l'ACD, l'amylase est g n ralement d'origine salivaire et n'est donc pas un diagnostic de pancr atite. La lipase s rique doit tre obtenue en cas de suspicion de pancr atite. Le sodium s rique mesur est r duit en cons quence de l'hyperglyc mie (1.6-mmol/L [1.6-meq] r duction du sodium s rique pour chaque augmentation 5.6-mmol/L [100-mg/dL] de la glyc mie). Un sodium s rique normal dans le cadre de l'ACD indique un d ficit en eau plus profond. En unit s conventionnelles , l'osmolalit s rique calcul e (2 [sodium s rique + potassium s rique] + glucose plasmatique [mg/dL]/ 18 + BUN/2,8) est l g rement mod r ment lev e, bien que dans une moindre mesure que celle trouv e dans HHS (voir ci-dessous). Dans l'ACD, le corps c tonique, le -hydroxybutyrate, est synth tis un taux trois fois plus lev que l'ac toac tate ; cependant, l'ac toac tate est de pr f rence d tect par un r actif de d tection de c tose couramment utilis (nitroprussiate). Les c tones s riques sont pr sentes des niveaux significatifs (g n ralement positifs une dilution s rique 1:8). Le comprim de nitroprussiate, ou stick, est souvent utilis pour d tecter les c tones urinaires ; certains m dicaments tels que le captopril ou la p nicillamine peuvent provoquer des r actions faussement positives. Les dosages s riques ou plasmatiques du -hydroxybutyrate sont pr f r s car ils refl tent plus pr cis ment le v ritable taux de corps c tonique. Les d r glements m taboliques de l'ACD existent le long d'un spectre, commen ant par une acidose l g re avec une hyperglyc mie mod r e voluant vers des r sultats plus s v res. Le degr d'acidose et l'hyperglyc mie ne sont pas n cessairement troitement corr l s car divers facteurs d terminent le niveau d'hyperglyc mie (prise orale, perte de glucose urinaire). La c ton mie est une constatation constante dans l'ACD et la distingue de l'hyperglyc mie simple. Le diagnostic diff rentiel de l'ACD comprend la c tose de famine, l'acidoc tose alcoolique (bicarbonate g n ralement >15 meq/L) et d'autres formes d'acidose anionique accrue (chap. 66). La gestion de l'ACD est d crite dans le tableau 418-8. Apr s avoir initi le remplacement du liquide IV et l'insulinoth rapie, l'agent ou l' v nement qui a pr cipit l' pisode d'ACD doit tre recherch et trait de mani re agressive. Si le patient vomit ou a un tat mental alt r , une sonde nasogastrique doit tre ins r e pour emp cher l'aspiration du contenu gastrique. Une surveillance attentive et une r valuation fr quente sont essentielles au
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	succ s du traitement de l'ACD afin de s'assurer que le patient et les troubles m taboliques s'am liorent. Un sch ma complet doit enregistrer les changements chronologiques des signes vitaux, de l'apport et du d bit de liquide et des valeurs de laboratoire en fonction de l'insuline administr e. Apr s le bolus initial de solution saline normale, le remplacement du d ficit en sodium et en eau libre est effectu au cours des 24 heures suivantes (le d ficit en liquide est souvent de 3 5 L). Lorsque la stabilit h modynamique et le d bit urinaire ad quat sont atteints, les liquides IV doivent tre remplac s par une solution saline 0,45 % en fonction du d ficit volumique calcul . Le passage une solution saline 0,45 % aide r duire la tendance l'hyperchlor mie plus tard au cours de l'ACD. Alternativement, l'utilisation initiale de la solution IV de Ringer lact e peut r duire l'hyperchlor mie qui survient g n ralement avec une solution saline normale. Un bolus d'insuline d'action courte IV (0,1 unit s/kg) doit tre administr imm diatement (Tableau 418-8), et le traitement ult rieur doit fournir des niveaux continus et ad quats d'insuline circulante. L'administration IV est pr f r e (0,1 unit /kg d'insuline r guli re par heure) car elle assure une distribution rapide et permet d'ajuster le d bit de perfusion au fur et mesure que le patient r pond au traitement. Dans les pisodes b nins d'ACD, l'insuline courte dur e d'action peut tre utilis e par voie sous-cutan e. Prise en charge de l'acidoc tose diab tique Confirmer le diagnostic (glucose plasmatique, c tones s riques positives, acidose m tabolique). 2. Admission l'h pital ; un cadre de soins intensifs peut tre n cessaire pour une surveillance fr quente ou si le pH est <7,00 ou inconscient. 3. valuer : Electrolytes s riques (K+, Na+, Mg2+, Cl , bicarbonate, phosphate) Statut acido-basique - pH, HCO3 , PCO2, -hydroxybutyrate Fonction r nale (cr atinine, d bit urinaire) 4. Remplacer les liquides : 2 3 L de solution saline 0,9 % au cours des 1 3 premi res heures (10 20 mL/kg par heure) ; par la suite, 0,45 % de solution saline 250 500 mL/h ; passer 5 % de glucose et 0,45 % de solution saline 150 250 mL/h lorsque la glyc mie atteint 250 mg/dL (13,9 mmol/L). 5. Administrer de l'insuline d'action courte : IV (0,1 unit s/kg), puis 0,1 unit s/kg par heure par perfusion IV continue ; augmenter de deux trois fois en l'absence de r ponse de 2 4 heures. Si le potassium s rique initial est <3,3 mmol/L (3,3 meq/L), n'administrez pas d'insuline jusqu' ce que le potassium soit corrig . 6. valuer la patiente : Qu'est-ce qui a pr cipit l' pisode (non-conformit , infection, traumatisme, grossesse, infarctus, coca ne) ? Initier un bilan appropri pour l' v nement d clencheur (cultures, CXR, ECG). 7. Mesurez le glucose capillaire toutes les 1 2 heures ; mesurez les lectrolytes (en particulier le K+, le bicarbonate, le phosphate) et l' cart anionique toutes les 4 heures pendant les 24 premi res heures. 8. Surveillez la pression art rielle, le pouls, les respirations, l' tat mental, l'apport et la sortie de liquide toutes les 1 4 heures. 9. Remplacer K+ : 10 meq/h lorsque K+ plasmatique <5,0-5,2 meq/L (ou 20 30 meq/L de liquide de perfusion), ECG normal, d bit urinaire et cr atinine normale document s ; administrer 40 80 meq/h lorsque K+ plasmatique <3,5 meq/L ou si du bicarbonate est administr . Si le potassium s rique initial est >5,2 mmol/L (5,2 meq/L), ne pas compl ter K+ jusqu' ce que le potassium soit corrig . 10. Voir le texte sur la suppl mentation en bicarbonate ou en phosphate. 11. Continuez ci-dessus jusqu' ce que le patient soit stable, que l'objectif de glyc mie soit de 8,3-13,9 mmol/L (150 250 mg/dL) et que l'acidose soit r solue. La perfusion d'insuline peut tre r duite 0,05-0,1 unit s/kg par heure. 12. Administrer de l'insuline action prolong e d s que le patient mange. Pr voyez un chevauchement de 2 4 heures entre la perfusion d'insuline et l'injection d'insuline SC. Abr viations : CXR, radiographie pulmonaire ; ECG, lectrocardiogramme. Source : Adapt de M Sperling, dans Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, VA, 1998 ; et AE Kitabchi et al : Diabetes Care 32:1335, 2009. doit tre poursuivi jusqu' ce que l'acidose disparaisse et que le patient soit m taboliquement stable 2419. mesure que l'acidose et la r sistance l'insuline associ es l'ACD disparaissent, le d bit de perfusion d'insuline peut tre diminu ( 0,05-0,1 unit s/kg par heure). L'insuline action prolong e, en association avec l'insuline action br ve SC, doit tre administr e d s que le patient reprend ses repas, car cela facilite la transition vers un r gime d'insuline ambulatoire et r duit la dur e de l'hospitalisation. Il est crucial de poursuivre la perfusion d'insul
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ine jusqu' ce que des niveaux ad quats d'insuline soient atteints en administrant de l'insuline action prolong e par voie SC. M me des p riodes relativement br ves d'administration inad quate d'insuline dans cette phase de transition peuvent entra ner une rechute de l'ACD. L'hyperglyc mie s'am liore g n ralement un taux de 4,2-5,6 mmol/L (75 100 mg/dL) par heure la suite de l' limination du glucose par l'insuline, de la r duction de la lib ration de glucose h patique et de la r hydratation. Ce dernier r duit les cat cholamines, augmente la perte de glucose urinaire et augmente le volume intravasculaire. La baisse de la glyc mie plasmatique au cours des 1 2 premi res heures peut tre plus rapide et est principalement li e l'expansion du volume. Lorsque la glyc mie atteint 13,9 mmol/L (250 mg/dL), du glucose doit tre ajout la perfusion de solution saline 0,45 % pour maintenir la glyc mie dans la plage de 8,3 13,9 mmol/L (150 250 mg/dL), et la perfusion d'insuline doit tre poursuivie. L'acidoc tose commence se r sorber lorsque l'insuline r duit la lipolyse, augmente l'utilisation du corps c tonique p riph rique, supprime la formation du corps c tonique h patique et favorise la r g n ration du bicarbonate. Cependant, l'acidose et la c tose se r solvent plus lentement que l'hyperglyc mie. Lorsque l'acidoc tose s'am liore, le -hydroxybutyrate est converti en ac toac tate. Les taux de corps c toniques peuvent sembler augmenter s'ils sont mesur s par des tests de laboratoire utilisant la r action au nitroprussiate, qui ne d tecte que l'ac toac tate et l'ac tone. L'am lioration de l'acidose et de l' cart anionique, r sultant de la r g n ration du bicarbonate et du d clin des corps c toniques, se traduit par une augmentation du taux s rique de bicarbonate et du pH art riel. En fonction de l'augmentation du chlorure s rique, l' cart anionique (mais pas le bicarbonate) se normalisera. Une acidose hyperchlor mique (bicarbonate s rique de 15 18 mmol/L [15 18 meq/L]) suit souvent un traitement r ussi et se r sorbe progressivement mesure que les reins r g n rent le bicarbonate et excr tent le chlorure. Les r serves de potassium sont puis es en DKA (d ficit estim 3 5 mmol/kg [3 5 meq/kg]). Pendant le traitement par l'insuline et les liquides, divers facteurs contribuent au d veloppement de l'hypokali mie. Il s'agit notamment du transport du potassium par l'insuline dans les cellules, de la r solution de l'acidose (qui favorise galement l'entr e du potassium dans les cellules) et de la perte urinaire des sels de potassium des acides organiques. Ainsi, la r pl tion en potassium doit commencer d s qu'une production d'urine ad quate et un potassium s rique normal sont document s. Si le taux de potassium s rique initial est lev , le remplissage de potassium doit tre retard jusqu' ce que le potassium tombe dans la plage normale. L'inclusion de 20 40 meq de potassium dans chaque litre de liquide IV est raisonnable, mais des suppl ments de potassium suppl mentaires peuvent galement tre n cessaires. Pour r duire la quantit de chlorure administr e, du phosphate ou de l'ac tate de potassium peut tre substitu au sel de chlorure. L'objectif est de maintenir le potassium s rique >3,5 mmol/L (3,5 meq/L). Malgr un d ficit en bicarbonate, le remplacement du bicarbonate n'est g n ralement pas n cessaire. En fait, des arguments th oriques sugg rent que l'administration de bicarbonate et l'inversion rapide de l'acidose peuvent alt rer la fonction cardiaque, r duire l'oxyg nation des tissus et favoriser l'hypokali mie. Les r sultats de la plupart des essais cliniques ne soutiennent pas l'utilisation syst matique du remplacement du bicarbonate, et une tude chez les enfants a r v l que l'utilisation du bicarbonate tait associ e un risque accru d' d me c r bral. Cependant, en pr sence d'une acidose s v re (pH art riel <7,0), l'ADA conseille le bicarbonate (50 mmol/L [meq/L] de bicarbonate de sodium dans 200 mL d'eau st rile avec 10 meq/L de KCl par heure pendant 2 h jusqu' ce que le pH soit >7,0). L'hypophosphat mie peut r sulter d'une augmentation de l'utilisation du glucose, mais les essais cliniques randomis s n'ont pas d montr que le remplacement du phosphate est b n fique dans l'ACD. Si le phosphate s rique est <0,32 mmol/L (1 mg/dL), un suppl ment de phosphate doit tre envisag et le calcium s rique surveill . L'hypomagn s mie peut se d velopper pendant le traitement par ACD et peut galement n cessiter une suppl mentation. Diab te sucr : prise en charge et th rapies 2420 Avec un traitement appropri , le taux de mortalit de l'ACD est faible (<1 %) et est davantage li l' v nement sous-jacent ou pr cipitant, tel qu'une infection ou un infarctus du myocarde. La thrombose veineuse, les saignements gastro-intestinaux sup rieurs et le syndrome de d tresse respiratoire aigu compliquent parfois l'ACD. La principale complication non m tabolique du traitement par ACD est l' d me
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	c r bral, qui se d veloppe le plus souvent chez les enfants mesure que l'ACD se r sorbe. L' tiologie et le traitement optimal de l' d me c r bral ne sont pas bien tablis, mais le remplacement excessif de l'eau libre doit tre vit . Apr s le traitement, le m decin et le patient doivent examiner la s quence des v nements qui ont conduit l'ACD pour pr venir les r cidives futures. L' ducation des patients sur les sympt mes de l'ACD, ses facteurs d clencheurs et la prise en charge du diab te au cours d'une maladie concomitante est primordiale. Pendant la maladie ou lorsque la prise orale est compromise, les patients doivent (1) mesurer fr quemment la glyc mie capillaire ; (2) mesurer les c tones urinaires lorsque la glyc mie est >16,5 mmol/L (300 mg/dL) ; (3) boire des liquides pour maintenir l'hydratation ; (4) continuer ou augmenter l'insuline ; et (5) consulter un m decin si une d shydratation, des vomissements persistants ou une hyperglyc mie incontr l e se d veloppent. Gr ce ces strat gies, l'ACD pr coce peut tre pr venue ou d tect e et trait e de mani re appropri e en ambulatoire. TAT HYPEROSMOLAIRE HYPERGLYC MIQUE Caract ristiques cliniques Le patient prototype atteint de SHH est une personne g e atteinte de diab te de type 2, avec des ant c dents de plusieurs semaines de polyurie, de perte de poids et de diminution de la prise orale qui aboutit une confusion mentale, une l thargie ou un coma. L'examen physique refl te une d shydratation profonde et une hyperosmolalit et r v le une hypotension, une tachycardie et un tat mental alt r . Les sympt mes de naus es, de vomissements et de douleurs abdominales ainsi que les respirations Kussmaul caract ristiques de l'ACD sont notablement absents. Le HHS est souvent pr cipit par une maladie grave et concomitante telle qu'un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire c r bral. La septic mie, la pneumonie et d'autres infections graves sont des pr cipitants fr quents et doivent tre recherch s. De plus, une affection d bilitante (accident vasculaire c r bral ou d mence ant rieure) ou une situation sociale qui compromet la consommation d'eau contribue g n ralement au d veloppement du trouble. Physiopathologie Une carence relative en insuline et un apport hydrique insuffisant sont les causes sous-jacentes du HHS. La carence en insuline augmente la production h patique de glucose (par glycog nolyse et glucon ogen se) et alt re l'utilisation du glucose dans le muscle squelettique (voir ci-dessus la discussion sur l'ACD). L'hyperglyc mie induit une diur se osmotique qui entra ne une d pl tion du volume intravasculaire, exacerb e par un remplacement insuffisant des liquides. L'absence de c tose dans le HHS n'est pas comprise. Vraisemblablement, le d ficit en insuline n'est que relatif et moins grave que dans l'ACD. Des niveaux plus faibles d'hormones contre-r gulatrices et d'acides gras libres ont t trouv s dans le HHS que dans le DKA dans certaines tudes. Il est galement possible que le foie soit moins capable de la synth se du corps c tonique ou que le rapport insuline/glucagon ne favorise pas la c togen se. Anomalies de laboratoire et diagnostic Les caract ristiques du laboratoire dans le HHS sont r sum es dans le tableau 418-6. Les plus notables sont l'hyperglyc mie marqu e (la glyc mie plasmatique peut tre >55,5 mmol/L [1000 mg/dL]), l'hyperosmolalit (>350 mosmol/L) et l'azot mie pr r nale. Le sodium s rique mesur peut tre normal ou l g rement faible malgr l'hyperglyc mie marqu e. Le sodium s rique corrig est g n ralement augment (ajoutez 1,6 meq au sodium mesur pour chaque augmentation 5.6-mmol/L [100 mg/dL] du glucose s rique). Contrairement l'ACD, l'acidose et la c ton mie sont absentes ou l g res. Une petite acidose m tabolique anionique peut tre pr sente la suite d'une augmentation de l'acide lactique. La c tonurie mod r e, si elle est pr sente, est secondaire la famine. L' puisement du volume et l'hyperglyc mie sont des caract ristiques importantes du HHS et du DKA. Par cons quent, le traitement de ces troubles partage plusieurs l ments (Tableau 418-8). Dans les deux troubles, une surveillance attentive de l' tat hydrique du patient, des valeurs de laboratoire et du d bit de perfusion d'insuline est cruciale. Les probl mes sous-jacents ou pr cipitants doivent tre recherch s et trait s de mani re agressive. Dans le HHS, les pertes de liquide et la d shydratation sont g n ralement plus prononc es que dans le DKA en raison de la dur e plus longue de la maladie. Le patient atteint de HHS est g n ralement plus g , plus susceptible d'avoir des changements d' tat mental et plus susceptible d'avoir un v nement pr cipitant mena ant le pronostic vital avec les comorbidit s qui l'accompagnent. M me avec un traitement appropri , le HHS a un taux de mortalit nettement plus lev que le DKA (jusqu' 15 % dans certaines s ries cliniques). Le remplacement du liquide doit initialement stabiliser l' tat h modynamiqu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e du patient (1 3 L de solution saline normale 0,9 % au cours des 2 3 premi res heures). tant donn que le d ficit hydrique en HHS s'accumule sur une p riode de quelques jours quelques semaines, la rapidit de l'inversion de l' tat hyperosmolaire doit quilibrer le besoin de remplissage en eau libre avec le risque qu'une inversion trop rapide puisse aggraver la fonction neurologique. Si le sodium s rique est >150 mmol/L (150 meq/L), une solution saline 0,45 % doit tre utilis e. Une fois la stabilit h modynamique atteinte, l'administration de liquide IV vise inverser le d ficit en eau libre l'aide de liquides hypotoniques (0,45 % de solution saline au d part, puis 5 % de dextrose dans l'eau [D5W]). Le d ficit en eau libre calcul (qui est en moyenne de 9 10 L) doit tre invers au cours des 1 2 prochains jours (d bits de perfusion de 200 300 mL/h de solution hypotonique). La r pl tion en potassium est g n ralement n cessaire et doit tre dict e par des mesures r p t es du potassium s rique. Chez les patients prenant des diur tiques, le d ficit en potassium peut tre assez important et peut s'accompagner d'une carence en magn sium. L'hypophosphat mie peut survenir pendant le traitement et peut tre am lior e en utilisant KPO4 et en commen ant la nutrition. Comme dans l'ACD, la r hydratation et l'expansion du volume r duisent initialement la glyc mie plasmatique, mais l'insuline est galement n cessaire. Un sch ma posologique raisonnable pour le HHS commence par un bolus d'insuline IV de 0,1 unit /kg suivi d'une insuline IV un d bit de perfusion constant de 0,1 unit /kg par heure. Si la glyc mie ne diminue pas, augmentez le d bit de perfusion d'insuline de deux fois. Comme dans l'ACD, le glucose doit tre ajout au liquide IV lorsque la glyc mie plasmatique tombe 13,9 mmol/L (250 mg/dL), et le d bit de perfusion d'insuline doit tre r duit 0,05-0,1 unit /kg par heure. La perfusion d'insuline doit tre poursuivie jusqu' ce que le patient ait repris ses repas et puisse tre transf r e un sch ma d'insuline SC. Le patient doit quitter l'h pital sous insuline, bien que certains patients puissent plus tard passer des hypoglyc miants oraux. Pratiquement toutes les sous-sp cialit s m dicales et chirurgicales sont impliqu es dans la prise en charge des patients hospitalis s atteints de diab te. L'hyperglyc mie, que ce soit chez un patient atteint de diab te connu ou chez une personne sans diab te connu, semble tre un facteur pr dictif de mauvais r sultats chez les patients hospitalis s. L'anesth sie g n rale, la chirurgie, l'infection ou la maladie concomitante augmentent les niveaux d'hormones contre-r gulatrices (cortisol, hormone de croissance, cat cholamines et glucagon) et de cytokines qui peuvent entra ner une r sistance transitoire l'insuline et une hyperglyc mie. Ces facteurs augmentent les besoins en insuline en augmentant la production de glucose et en alt rant l'utilisation du glucose et peuvent donc aggraver le contr le glyc mique. La maladie concomitante ou la proc dure chirurgicale peut entra ner une absorption variable de l'insuline et galement emp cher le patient atteint de diab te de manger normalement et, par cons quent, peut favoriser l'hypoglyc mie. Le contr le glyc mique doit tre valu l'admission l'aide de l'HbA1c. Les lectrolytes, la fonction r nale et l' tat du volume intravasculaire doivent galement tre valu s. La pr valence lev e des MCV chez les personnes atteintes de DS (en particulier dans le DS de type 2) peut n cessiter une valuation cardiovasculaire pr op ratoire (chap. 419). Les objectifs de la prise en charge du diab te pendant l'hospitalisation sont la n arnormoglyc mie, la pr vention de l'hypoglyc mie et le retour au traitement ambulatoire du diab te. Lors de l'admission l'h pital, une surveillance glyc mique fr quente doit commencer, tout comme la planification de la prise en charge du diab te apr s la sortie. Le contr le glyc mique semble am liorer les r sultats cliniques dans divers contextes, mais les objectifs glyc miques optimaux pour le patient hospitalis ne sont pas compl tement d finis. Dans un certain nombre d' tudes transversales portant sur des patients diab tiques, un degr plus lev d'hyperglyc mie a t associ des r sultats cardiaques, neurologiques et infectieux plus mauvais. Dans certaines tudes, les patients qui n'ont pas de diab te pr existant mais qui d veloppent une l vation modeste de la glyc mie au cours de leur hospitalisation semblent b n ficier d'une quasi-normoglyc mie en utilisant un traitement l'insuline. Cependant, un vaste essai clinique randomis (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation [NICESUGAR]) portant sur des personnes en USI (dont la plupart recevaient une ventilation m canique) a r v l une augmentation du taux de mortalit et un plus grand nombre d' pisodes d'hypoglyc mie s v re avec un contr le glyc mique tr s strict (glyc mie cib
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	le de 4,5-6 mmol/L ou 81 108 mg/dL) par rapport aux personnes ayant un objectif glyc mique plus mod r (glyc mie moyenne de 8 mmol/L ou 144 mg/dL). Actuellement, la plupart des donn es sugg rent qu'un contr le tr s strict de la glyc mie chez les patients gravement malades aggrave probablement les r sultats et augmente la fr quence de l'hypoglyc mie. L'ADA sugg re les objectifs glyc miques suivants pour les patients hospitalis s : (1) chez les patients gravement malades : glyc mie de 7,8-10,0 mmol/L ou 140 180 mg/dL ; (2) chez les patients non gravement malades : glyc mie pr -remplie <7,8 mmol/L (140 mg/dL) et d'autres moments glyc mie <10 mmol/L (180 mg/dL). Les aspects critiques pour des soins optimaux du diab te l'h pital sont les suivants. (1) Une approche du syst me hospitalier pour le traitement de l'hyperglyc mie et la pr vention de l'hypoglyc mie est n cessaire. Les quipes de prise en charge du diab te en milieu hospitalier compos es d'infirmi res praticiennes et de m decins sont de plus en plus courantes. (2) Les plans de traitement du diab te doivent se concentrer sur la transition de l'unit de soins intensifs et la transition du milieu hospitalier au milieu ambulatoire. (3) Un ajustement du sch ma th rapeutique de sortie des patients dont le diab te tait mal contr l l'admission (tel que refl t par l'HbA1c) est n cessaire. Le m decin qui s'occupe d'une personne atteinte de diab te en p riode p riop ratoire, en p riode d'infection ou de maladie physique grave, ou simplement lorsque le patient est jeun pour une proc dure de diagnostic, doit surveiller la glyc mie avec vigilance, ajuster le sch ma th rapeutique du diab te et administrer une perfusion de glucose au besoin. L'hypoglyc mie est fr quente chez les patients hospitalis s, et bon nombre de ces pisodes sont vitables. Les syst mes hospitaliers doivent avoir un protocole de gestion du diab te pour viter l'hypoglyc mie des patients hospitalis s. Mesures visant r duire ou pr venir l'hypoglyc mie, notamment en surveillant fr quemment la glyc mie et en anticipant les modifications potentielles de l'administration d'insuline/glucose en raison de changements de la situation clinique ou du traitement (par exemple, diminution progressive des glucocortico des) ou de l'interruption des perfusions ent rales ou parent rales ou de la prise de PO. Selon la gravit de la maladie du patient et le milieu hospitalier, le m decin peut utiliser soit une perfusion d'insuline, soit de l'insuline SC. Les perfusions d'insuline sont pr f r es en unit de soins intensifs ou dans un contexte cliniquement instable. L'absorption de l'insuline SC peut tre variable dans de telles situations. Les perfusions d'insuline peuvent galement contr ler efficacement la glyc mie pendant la p riode p riop ratoire et lorsque le patient est incapable de prendre quoi que ce soit par voie orale. L'insuline r guli re est utilis e plut t que les analogues de l'insuline pour la perfusion IV d'insuline car elle est moins co teuse et tout aussi efficace. Le m decin doit examiner attentivement le contexte clinique dans lequel une perfusion d'insuline sera utilis e, y compris si un personnel auxiliaire ad quat est disponible pour surveiller fr quemment la glyc mie et s'il peut ajuster le d bit de perfusion d'insuline pour maintenir la glyc mie dans la plage optimale. Les algorithmes de perfusion d'insuline doivent int grer la sensibilit l'insuline du patient, la surveillance fr quente de la glyc mie et la tendance des changements de la glyc mie pour d terminer le taux de perfusion d'insuline. Les algorithmes de perfusion d'insuline d velopp s et mis en uvre conjointement par le personnel infirmier et m dical sont conseill s. En raison de la courte demi-vie de l'insuline IV r guli re, il est n cessaire d'administrer de l'insuline action prolong e avant l'arr t de la perfusion d'insuline (2 4 heures avant l'arr t de la perfusion) pour viter une p riode de carence en insuline. Chez les patients qui ne sont pas gravement malades ou qui ne sont pas en unit de soins intensifs, l'insuline basale ou programm e est fournie par SC, une insuline action prolong e compl t e par une insuline prandiale et/ou corrective l'aide d'une insuline action courte (analogues de l'insuline pr f r s). L'utilisation d'une chelle mobile , l'insuline courte dur e d'action seule, o aucune insuline n'est administr e moins que la glyc mie ne soit lev e, est inad quate pour la gestion de la glyc mie des patients hospitalis s 2421 et ne doit pas tre utilis e. La dose d'insuline pr prandiale courte dur e d'action doit inclure une couverture pour la consommation alimentaire (en fonction de l'apport anticip en glucides) plus une insuline corrective ou suppl mentaire en fonction de la sensibilit l'insuline du patient et de la glyc mie. Par exemple, si le patient est mince (et probablement sensible l'insuline), un suppl ment d'insuline correctif peut tre de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	1 unit pour chaque 2,7 mmol/L (50 mg/dL) par rapport la cible de glucose. Si le patient est ob se et r sistant l'insuline, le suppl ment d'insuline peut tre de 2 unit s pour chaque 2,7 mmol/L (50 mg/dL) au-dessus de la cible de glucose. Il est essentiel d'individualiser le sch ma th rapeutique et d'ajuster fr quemment la dose d'insuline basale ou programm e , en fonction de l'insuline corrective requise. Un plan de repas coh rent pour le diab te glucidique chez les patients hospitalis s fournit une quantit pr visible de glucides pour un repas particulier chaque jour (mais pas n cessairement la m me quantit pour le petit-d jeuner, le d jeuner et le d ner). Le r gime alimentaire de l'h pital doit tre d termin par un nutritionniste ; des termes tels que r gime ADA ou r gime pauvre en sucre ne sont plus utilis s. Les personnes atteintes de diab te de type 1 qui subissent une anesth sie g n rale et une intervention chirurgicale ou qui sont gravement malades doivent recevoir de l'insuline en continu, soit par perfusion IV d'insuline, soit par administration SC d'une dose r duite d'insuline action prolong e. L'insuline courte dur e d'action seule est insuffisante. La prolongation d'une intervention chirurgicale ou le retard dans la salle de r veil n'est pas rare et peut entra ner des p riodes de carence en insuline conduisant une ACD. La perfusion d'insuline est la m thode pr f r e pour prendre en charge les patients atteints de diab te de type 1 pendant la p riode p riop ratoire ou en pr sence d'une maladie concomitante grave (0,5 1,0 unit /h d'insuline ordinaire). Si l'intervention diagnostique ou chirurgicale est br ve et r alis e sous anesth sie locale ou r gionale, une dose r duite d'insuline SC action prolong e peut suffire (r duction de 30 50 %, l'insuline action courte tant retenue ou r duite). Cette approche facilite le retour l'insuline action prolong e apr s la proc dure. Le glucose peut tre perfus pour pr venir l'hypoglyc mie. La glyc mie doit tre surveill e fr quemment pendant la maladie ou pendant la p riode p riop ratoire. Les personnes atteintes de DM de type 2 peuvent tre prises en charge avec une perfusion d'insuline ou d'insuline SC action prolong e (r duction de 25 50 % selon le contexte clinique) plus de l'insuline pr prandiale action courte. Les hypoglyc miants oraux doivent tre arr t s l'admission et ne sont pas utiles pour r guler la glyc mie dans les situations cliniques o les besoins en insuline et l'apport en glucose changent rapidement. De plus, ces agents oraux peuvent tre dangereux si le patient est jeun (par exemple, hypoglyc mie avec sulfonylur es). La metformine doit tre suspendue lorsque des produits de contraste radiographiques seront administr s ou en cas d'ICC instable, d'acidose ou de d clin de la fonction r nale. (Voir aussi Chap. 98e) La nutrition parent rale totale (NPT) augmente consid rablement les besoins en insuline. De plus, les personnes qui n' taient pas connues auparavant pour tre atteintes de diab te sucr peuvent devenir hyperglyc miques pendant la NPT et n cessiter un traitement l'insuline. La perfusion d'insuline IV est le traitement pr f r pour l'hyperglyc mie, et la titration rapide la dose d'insuline requise est effectu e le plus efficacement en utilisant une perfusion d'insuline s par e. Une fois la dose totale d'insuline d termin e, l'insuline peut tre ajout e directement la solution de NPT ou, de pr f rence, administr e en perfusion s par e ou par voie sous-cutan e. Souvent, les personnes recevant de la NPT ou une nutrition ent rale re oivent leurs charges caloriques en continu et non au moment des repas ; par cons quent, les sch mas d'insuline SC doivent tre ajust s. Les glucocortico des augmentent la r sistance l'insuline, diminuent l'utilisation du glucose, augmentent la production h patique de glucose et alt rent la s cr tion d'insuline. Ces changements entra nent une aggravation du contr le glyc mique chez les personnes atteintes de d mence et peuvent pr cipiter le diab te chez d'autres personnes ( diab te induit par les st ro des ). Les effets des glucocortico des sur l'hom ostasie du glucose sont li s la dose, g n ralement r versibles, et les plus prononc s dans la p riode postprandiale. Si la glyc mie jeun est proche de la normale, les agents antidiab tiques oraux (par exemple, les sulfonylur es, la metformine) peuvent tre suffisants pour r duire Diab te sucr : prise en charge et th rapies 2422 hyperglyc mie. Si la glyc mie jeun est >11,1 mmol/L (200 mg/dL), les agents oraux ne sont g n ralement pas efficaces et une insulinoth rapie est n cessaire. Diab te sucr courte dur e d'action : l'insuline peut tre n cessaire pour compl ter l'insuline longue dur e d'action afin de Alvin C. Powers contr le les excursions glyc miques postprandiales. La capacit de reproduction chez les hommes ou les femmes atteints de DM semble tre normale. Les cycles
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	menstruels peuvent tre associ s des alt rations du contr le glyc mique chez les femmes atteintes de DM. La grossesse est associ e une r sistance marqu e l'insuline ; l'augmentation des besoins en insuline pr cipite souvent le DS et conduit au diagnostic de diab te sucr gestationnel (DSG). Le glucose, qui des niveaux lev s est un t ratog ne pour le f tus en d veloppement, traverse facilement le placenta, mais pas l'insuline. Ainsi, l'hyperglyc mie de la circulation maternelle peut stimuler la s cr tion d'insuline chez le f tus. Les effets anabolisants et de croissance de l'insuline peuvent entra ner une macrosomie. Le diab te gestationnel complique ~7 % (plage de 1 14 %) des grossesses. L'incidence du DSG est consid rablement augment e dans certains groupes ethniques, y compris les Afro-Am ricains et les Latinas, ce qui correspond un risque accru similaire de DM de type 2. Les recommandations actuelles recommandent le d pistage de l'intol rance au glucose entre les semaines 24 et 28 de la grossesse chez les femmes pr sentant un risque accru de diab te gestationnel ( 25 ans ; ob sit ; ant c dents familiaux de DM ; membre d'un groupe ethnique tel que Latina, Am rindien, Am ricain d'origine asiatique, Afro-Am ricain ou Insulaire du Pacifique). Le traitement du diab te gestationnel est similaire celui des personnes atteintes de diab te associ la grossesse et implique LE TMN et l'insuline, si l'hyperglyc mie persiste. Les hypoglyc miants oraux ne sont pas approuv s pour une utilisation pendant la grossesse, mais des tudes utilisant la metformine ou le glyburide ont montr leur efficacit et n'ont pas r v l de toxicit . Cependant, de nombreux m decins utilisent l'insuline pour traiter le diab te gestationnel. Avec les pratiques actuelles, les taux de morbidit et de mortalit de la m re atteinte de diab te gestationnel et du f tus ne sont pas diff rents de ceux de la population non diab tique. Les personnes qui d veloppent un DSG courent un risque accru de d velopper un DS de type 2 l'avenir et devraient faire l'objet d'un d pistage p riodique du DS. La plupart des personnes atteintes de diab te gestationnel reviennent une tol rance normale au glucose apr s l'accouchement, mais certaines continueront avoir un diab te manifeste ou une alt ration de la tol rance au glucose APR S LA LIVRAISON En outre, les enfants de femmes atteintes de diab te gestationnel semblent tre risque d'ob sit et d'intol rance au glucose et pr sentent un risque accru de diab te partir des derniers stades de l'adolescence. La grossesse chez les personnes atteintes de DM connue n cessite une planification m ticuleuse et le respect de sch mas th rapeutiques stricts. La prise en charge intensive du diab te et la normalisation de l'HbA1c sont essentielles pour les personnes atteintes de diab te qui planifient une grossesse. La p riode la plus cruciale du contr le glyc mique se situe peu de temps apr s la f condation. Le risque de malformations f tales est augment de 4 10 fois chez les personnes atteintes de DM non contr l e au moment de la conception, et la glyc mie normale pendant la p riode pr conceptionnelle et tout au long des p riodes de d veloppement des organes chez le f tus devrait tre l'objectif. La lipodystrophie, ou la perte de tissu adipeux sous-cutan , peut tre g n ralis e dans certaines affections g n tiques telles que le leprechaunisme. La lipodystrophie g n ralis e est associ e une r sistance s v re l'insuline et s'accompagne souvent d'acanthosis nigricans et de dyslipid mie. La lipodystrophie localis e associ e aux injections d'insuline a t consid rablement r duite par l'utilisation de l'insuline humaine. Inhibiteurs de prot ase et inhibiteurs de lipodystrophie Les inhibiteurs de prot ase utilis s dans le traitement de la maladie VIH (chap. 226) ont t associ s une accumulation centrip te de graisse (r gion visc rale et abdominale), une accumulation de graisse dans la r gion dorsocervicale, une perte de graisse des membres, une diminution de la sensibilit l'insuline ( l vation du taux d'insuline jeun et diminution de la tol rance au glucose lors du test de tol rance au glucose IV) et une dyslipid mie. Bien que de nombreux aspects de l'apparence physique de ces personnes ressemblent au syndrome de Cushing, l'augmentation des niveaux de cortisol ne tient pas compte de cette apparence. Il reste possible que cela soit li l'infection par le VIH par un m canisme ind fini, car certaines caract ristiques du syndrome ont t observ es avant l'introduction des inhibiteurs de prot ase. Le traitement de la lipodystrophie li e au VIH n'est pas bien tabli. Les complications li es au diab te affectent de nombreux syst mes organiques et sont responsables de la majorit de la morbidit et de la mortalit associ es la maladie. Fait frappant, aux tats-Unis, le diab te est la principale cause de nouvelle c cit chez les adultes, d'insuffisance r nale et d'amput
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ation non traumatique des membres inf rieurs. Les complications li es au diab te n'apparaissent g n ralement pas avant la deuxi me d cennie d'hyperglyc mie. Parce que le diab te sucr de type 2 (DM) a souvent une longue p riode asymptomatique d'hyperglyc mie avant le diagnostic, de nombreuses personnes atteintes de DM de type 2 ont des complications au moment du diagnostic. Heureusement, de nombreuses complications li es au diab te peuvent tre vit es ou retard es gr ce une d tection pr coce, un contr le glyc mique agressif et des efforts pour minimiser les risques de complications. Les complications li es au diab te peuvent tre divis es en complications vasculaires et non vasculaires et sont similaires pour le diab te de type 1 et le diab te de type 2 (tableau 419-1). Les complications vasculaires de la DM sont en outre subdivis es en complications microvasculaires (r tinopathie, neuropathie, n phropathie) et macrovasculaires (coronaropathie [CHD], art riopathie p riph rique [PAD], maladie c r brovasculaire). Les complications microvasculaires sont sp cifiques au diab te, tandis que les complications macrovasculaires sont similaires celles des non-diab tiques, mais surviennent plus fr quemment chez les personnes atteintes de diab te. Les complications non vasculaires comprennent la gastropar sie, les infections, les changements cutan s et la perte auditive. Il n'est pas clair si le diab te de type 2 augmente le risque de d mence ou d'alt ration de la fonction cognitive. Les complications microvasculaires de type 1 et de type 2 r sultent d'une hyperglyc mie chronique (Fig. 419-1). Les preuves impliquant un r le causal de l'hyperglyc mie chronique dans le d veloppement de complications macrovasculaires sont moins concluantes. Les v nements de coronaropathie et le taux de mortalit sont deux quatre fois plus lev s chez les patients atteints de diab te de type 2 et sont en corr lation avec les taux de glucose plasmatique jeun et postprandial ainsi que les Gastro-intestinal (gastropar sie, diarrh e) Autres affections comorbides associ es au diab te (la relation avec l'hyperglyc mie est incertaine) : d pression, apn e obstructive du sommeil, st atose h patique, fracture de la hanche, ost oporose (dans le diab te de type 1), troubles cognitifs ou d mence, faible taux de testost rone chez l'homme a Peau paissie et mobilit articulaire r duite. Dur e du suivi FIGURE 419-1 Relation entre le contr le glyc mique et la dur e du diab te et la r tinopathie diab tique. La progression de la r tinopathie chez les individus de l'essai Diabetes Control and Complications est repr sent e graphiquement en fonction de la dur e du suivi avec diff rentes courbes pour diff rentes valeurs d'h moglobine A1c (HbA1c). (Adapt de The Diabetes Control and Complications Trial Research Group : Diabetes 44:968, 1995.) hemoglobin A1c (HbA1c). D'autres facteurs tels que la dyslipid mie et l'hypertension jouent galement un r le important dans les complications macrovasculaires. L'essai DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a fourni la preuve d finitive que la r duction de l'hyperglyc mie chronique peut pr venir de nombreuses complications du diab te de type 1 (Fig. 419-1). Ce vaste essai clinique multicentrique a randomis plus de 1 400 personnes atteintes de diab te de type 1 pour une prise en charge intensive ou conventionnelle du diab te et a valu de mani re prospective le d veloppement de complications li es au diab te au cours d'un suivi moyen de 6,5 ans. Les personnes du groupe de prise en charge intensive du diab te ont re u plusieurs administrations d'insuline chaque jour (injection ou pompe) ainsi qu'un soutien ducatif, psychologique et m dical complet. Les personnes du groupe de gestion du diab te conventionnel ont re u des injections d'insuline deux fois par jour et une valuation nutritionnelle, ducative et clinique trimestrielle. L'objectif dans le premier groupe tait la normoglyc mie ; l'objectif dans le second groupe tait la pr vention des sympt mes du diab te. Les personnes du groupe de prise en charge intensive du diab te ont obtenu un taux d'HbA1c nettement inf rieur (7,3 %) celui des personnes du groupe de prise en charge conventionnelle du diab te (9,1 %). Apr s que les r sultats de la DCCT aient t rapport s en 1993, les participants l' tude continuent d' tre suivis dans l'essai Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC), qui a r cemment compl t 30 ans de suivi (DCCT + EDIC). la fin de la phase DCCT, les participants l' tude dans les bras intensifs et conventionnels se sont vu proposer un traitement intensif. Cependant, lors du suivi ult rieur de plus de 18 ans, la s paration initiale dans le contr le glyc mique a disparu avec les deux bras maintenant une HbA1c moyenne de 8,0%. La phase DCCT a d montr que l'am lioration du contr le glyc mique r duisait la r tinopathie non prolif rative et prolif rative (r duction de 47 %), la micr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	oalbuminurie (r duction de 39 %), la n phropathie clinique (r duction de 54 %) et la neuropathie (r duction de 60 %). L'am lioration du contr le glyc mique a galement ralenti la progression des complications diab tiques pr coces. Au cours de la phase DCCT, la prise de poids (4,6 kg) et l'hypoglyc mie s v re (n cessitant l'aide d'une autre personne pour traiter) taient plus fr quentes dans le groupe de th rapie intensive. Les avantages d'une am lioration du contr le glyc mique se sont produits sur toute la gamme des valeurs d'HbA1c (Fig. 419-1), indiquant qu' tout niveau d'HbA1c, une am lioration du contr le glyc mique est b n fique. Les r sultats de la DCCT ont pr dit que les personnes du groupe de prise en charge intensive du diab te gagneraient 7,7 ann es suppl mentaires de vision, 5,8 ann es suppl mentaires sans insuffisance r nale terminale (IRT) et 5,6 ann es sans amputations des membres inf rieurs. Si toutes les complications du diab te sucr taient combin es, les personnes du groupe de prise en charge intensive du diab te vivraient 15,3 ann es de vie suppl mentaires sans complications microvasculaires ou neurologiques significatives du diab te sucr , par rapport aux personnes ayant re u un traitement standard. Cela se traduit par une esp rance de vie suppl mentaire de 5,1 ans pour les personnes du groupe de gestion intensive du diab te. Les donn es de suivi 30 ans dans le groupe trait de mani re intensive montrent une r duction continue de la r tinopathie, de la n phropathie et des maladies cardiovasculaires. Par exemple, les personnes du groupe de th rapie intensive ont eu une r duction de 42 57 % de Progression de la r tinopathie, fr quence des v nements cardiovasculaires (infarctus du myocarde non fatal [IM], accident vasculaire c r bral ou d c s par 2423 d'un v nement cardiovasculaire) un suivi moyen de 17 ans, m me si leur contr le glyc mique ult rieur tait le m me que celui du groupe de prise en charge du diab te conventionnel des ann es 6,5-17. Au cours de la phase EDIC, moins de 1 % de la cohorte tait devenue aveugle, avait perdu un membre la suite d'une amputation ou avait n cessit une dialyse. L' tude prospective sur le diab te au Royaume-Uni (UKPDS) a tudi l' volution de plus de 5 000 personnes atteintes de diab te de type 2 pendant plus de 10 ans. Cette tude a utilis plusieurs sch mas th rapeutiques et a surveill l'effet du contr le glyc mique intensif et du traitement des facteurs de risque sur le d veloppement de complications diab tiques. Les personnes nouvellement diagnostiqu es avec un diab te de type 2 ont t randomis es pour (1) une prise en charge intensive l'aide de diverses combinaisons d'insuline, de sulfonylur e ou de metformine ou (2) un traitement conventionnel utilisant une modification di t tique et une pharmacoth rapie dans le but de pr venir les sympt mes. De plus, les individus ont t assign s au hasard diff rents sch mas antihypertenseurs. Les personnes du groupe de traitement intensif ont obtenu une HbA1c de 7 %, comparativement une HbA1c de 7,9 % dans le groupe de traitement standard. L'UKPDS a d montr que chaque point de pourcentage de r duction de l'HbA1c tait associ une r duction de 35 % des complications microvasculaires. Comme dans le DCCT, il y avait une relation continue entre le contr le glyc mique et le d veloppement de complications. L'am lioration du contr le glyc mique a galement r duit le taux d' v nements cardiovasculaires au cours de la p riode de suivi de plus de 10 ans. L'une des principales conclusions de l'UKPDS tait qu'un contr le strict de la pression art rielle r duisait consid rablement les complications macro et microvasculaires. En fait, les effets b n fiques du contr le de la pression art rielle taient plus importants que les effets b n fiques du contr le de la glyc mie. L'abaissement de la pression art rielle des objectifs mod r s (144/82 mmHg) a r duit le risque de d c s, d'accident vasculaire c r bral, de param tres microvasculaires, de r tinopathie et d'insuffisance cardiaque li s au diab te (r duction du risque entre 32 et 56 %). Des r ductions similaires des risques de r tinopathie et de n phropathie ont galement t observ es dans un petit essai sur des personnes japonaises maigres atteintes de diab te de type 2 randomis es pour un contr le glyc mique intensif ou un traitement standard l'insuline ( tude Kumamoto). Ces r sultats d montrent l'efficacit d'un meilleur contr le glyc mique chez les individus de diff rentes ethnies et, vraisemblablement, d'une tiologie diff rente du diab te sucr (c'est- -dire ph notypiquement diff rente de celles du DCCT et de l'UKPDS). Les essais Advance (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) et ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) ont galement r v l que l'am lioration du contr le glyc mique r duisait les complications microvasculaires. Ainsi, ces grands essais cli
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	niques en DM de type 1 et de type 2 indiquent que l'hyperglyc mie chronique joue un r le causal dans la pathogen se des complications microvasculaires diab tiques. Dans le DCCT et l'UKPDS, les v nements cardiovasculaires ont t r duits au suivi de plus de 10 ans, m me si l'am lioration du contr le glyc mique n'a pas t maintenue. L'impact positif d'une p riode de contr le glyc mique am lior sur une maladie ult rieure a t qualifi d'effet h r ditaire ou de m moire m tabolique. Un r sum des caract ristiques des complications li es au diab te comprend les l ments suivants. (1) La dur e et le degr d'hyperglyc mie sont corr l s aux complications. (2) Le contr le glyc mique intensif est b n fique dans toutes les formes de DM. (3) Le contr le de la pression art rielle est essentiel, en particulier dans le DM de type 2. (4) La survie chez les patients atteints de diab te de type 1 s'am liore et les complications li es au diab te diminuent. (5) Toutes les personnes atteintes de diab te ne d veloppent pas de complications li es au diab te. D'autres facteurs incompl tement d finis semblent moduler le d veloppement de complications. Par exemple, malgr une DM de longue date, certaines personnes ne d veloppent jamais de n phropathie ou de r tinopathie. Beaucoup de ces patients ont un contr le glyc mique indiscernable de ceux qui d veloppent des complications microvasculaires, ce qui sugg re une sensibilit g n tique au d veloppement de complications particuli res. Bien que l'hyperglyc mie chronique soit un facteur tiologique important conduisant des complications du diab te sucr , le ou les m canismes par lesquels elle conduit des dysfonctionnements cellulaires et organiques aussi divers sont inconnus. Une hypoth se mergente est que l'hyperglyc mie entra ne des changements pig n tiques (Chap. 82) qui influencent l'expression des g nes dans les cellules affect es. Par exemple, cela peut expliquer l'effet h rit ou la m moire m tabolique mentionn s ci-dessus. Diab te sucr : complications 2424 Quatre th ories, qui ne s'excluent pas mutuellement, sur la fa on dont l'hyperglyc mie pourrait entra ner les complications chroniques du diab te sucr comprennent les voies suivantes. (1) L'augmentation du glucose intracellulaire conduit la formation de produits finaux de glycosylation avanc s, qui se lient un r cepteur de surface cellulaire, via la glycosylation non enzymatique des prot ines intra et extracellulaires, entra nant une r ticulation des prot ines, une ath roscl rose acc l r e, un dysfonctionnement glom rulaire, un dysfonctionnement endoth lial et une modification de la composition de la matrice extracellulaire. (2) L'hyperglyc mie augmente le m tabolisme du glucose via la voie du sorbitol li e l'enzyme aldose r ductase. Cependant, les tests de cette th orie chez l'homme, en utilisant des inhibiteurs de l'aldose r ductase, n'ont pas d montr d'effets b n fiques. (3) L'hyperglyc mie augmente la formation de diacylglyc rol, conduisant l'activation de la prot ine kinase C, qui modifie la transcription des g nes de la fibronectine, du collag ne de type IV, des prot ines contractiles et des prot ines de la matrice extracellulaire dans les cellules endoth liales et les neurones. (4) L'hyperglyc mie augmente le flux par la voie de l'hexosamine, ce qui g n re du fructose-6-phosphate, un substrat pour la glycosylation li e l'O et la production de prot oglycane, entra nant une alt ration de la fonction par glycosylation de prot ines telles que l'oxyde nitrique synthase endoth liale ou par des modifications de l'expression g nique du facteur de croissance transformant (TGF- ) ou de l'inhibiteur-1 de l'activateur du plasminog ne. Les facteurs de croissance peuvent jouer un r le important dans certaines complications li es au diab te, et leur production est augment e par la plupart de ces voies propos es. Le facteur de croissance endoth lial vasculaire A (VEGF-A) est augment localement dans la r tinopathie prolif rative diab tique et diminue apr s la photocoagulation au laser. Le TGF- est augment dans la n phropathie diab tique et stimule la production de collag ne et de fibronectine par les cellules m sangiales de la membrane basale. Un m canisme unificateur possible est que l'hyperglyc mie entra ne une production accrue d'esp ces r actives de l'oxyg ne ou de superoxyde dans les mitochondries ; ces compos s peuvent activer les quatre voies d crites ci-dessus. Bien que l'hyperglyc mie serve de d clencheur initial des complications du diab te, on ne sait toujours pas si les m mes processus physiopathologiques sont op rants dans toutes les complications ou si certaines voies pr dominent dans certains organes. La DM est la principale cause de c cit entre 20 et 74 ans aux tats-Unis. La gravit de ce probl me est mise en vidence par la constatation que les personnes atteintes de DM sont 25 fois plus susceptibles de devenir l galement aveugles que les personnes sans DM. La perte de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	vision s v re est principalement le r sultat d'une r tinopathie diab tique progressive et d'un d me maculaire cliniquement significatif. La r tinopathie diab tique est class e en deux stades : non prolif ratif et prolif ratif. La r tinopathie diab tique non prolif rative appara t g n ralement la fin de la premi re d cennie ou au d but de la deuxi me d cennie de la maladie et est marqu e par des microan vrismes vasculaires r tiniens, des h morragies de taches et des taches de coton (Fig. 419-2). Une r tinopathie l g re non prolif rative peut voluer vers une maladie plus tendue, caract ris e par des changements dans le calibre des vaisseaux veineux, microvasculaires intrar tiniens FIGURE 419-2 La r tinopathie diab tique entra ne des h morragies dispers es, des exsudats jaunes et une n ovascularisation. Ce patient a des vaisseaux n ovasculaires prolif rant du disque optique, n cessitant une photocoagulation laser panr tinienne urgente. anomalies, et plus nombreux microan vrismes et h morragies. Les m canismes physiopathologiques invoqu s dans la r tinopathie non prolif rative comprennent la perte de p ricytes r tiniens, l'augmentation de la perm abilit vasculaire r tinienne, des alt rations du flux sanguin r tinien et une microvascularisation r tinienne anormale, qui peuvent tous entra ner une isch mie r tinienne. Un nouveau concept est que la pathologie implique des processus inflammatoires dans l'unit neurovasculaire r tinienne, qui se compose de neurones, de cellules gliales, d'astrocytes, de cellules de Mu ller et d'un syst me vasculaire sp cialis . L'apparition d'une n ovascularisation en r ponse une hypox mie r tinienne est la marque de la r tinopathie diab tique prolif rative (Fig. 419-2). Ces vaisseaux nouvellement form s apparaissent pr s du nerf optique et/ou de la macula et se rompent facilement, entra nant une h morragie vitr enne, une fibrose et, finalement, un d collement de la r tine. Toutes les personnes atteintes de r tinopathie non prolif rative ne d veloppent pas de r tinopathie prolif rative, mais plus la maladie non prolif rative est grave, plus les chances d' volution vers la r tinopathie prolif rative sont grandes dans les 5 ans. Cela cr e une opportunit importante pour la d tection pr coce et le traitement de la r tinopathie diab tique. Un d me maculaire cliniquement significatif peut survenir dans le cadre d'une r tinopathie non prolif rative ou prolif rative. L'angiographie la fluoresc ine et la tomographie par coh rence optique sont utiles pour d tecter l' d me maculaire, qui est associ une probabilit de 25 % de perte visuelle mod r e au cours des 3 prochaines ann es. La dur e de la DM et le degr de contr le glyc mique sont les meilleurs pr dicteurs du d veloppement de la r tinopathie ; l'hypertension et la n phropathie sont galement des facteurs de risque. La r tinopathie non prolif rative est pr sente chez de nombreuses personnes atteintes de DM depuis plus de 20 ans. Bien qu'il existe une sensibilit g n tique la r tinopathie, elle conf re moins d'influence que la dur e de la DM ou le degr de contr le glyc mique. La th rapie la plus efficace pour la r tinopathie diab tique est la pr vention. Le contr le intensif de la glyc mie et de la pression art rielle retardera le d veloppement ou ralentira la progression de la r tinopathie chez les personnes atteintes de diab te de type 1 ou de type 2. Paradoxalement, au cours des 6 12 premiers mois d'am lioration du contr le glyc mique, la r tinopathie diab tique tablie peut s'aggraver de mani re transitoire. Heureusement, cette progression est temporaire et, long terme, une am lioration du contr le glyc mique est associ e une diminution de la r tinopathie diab tique. Les personnes atteintes de r tinopathie connue peuvent tre candidates la photocoagulation prophylactique au laser lors de l'initiation d'un traitement intensif. Une fois la r tinopathie avanc e pr sente, un meilleur contr le glyc mique conf re moins d'avantages, bien que des soins ophtalmologiques ad quats puissent pr venir la plupart des cas de c cit . Des examens oculaires r guliers et complets sont essentiels pour toutes les personnes atteintes de DM (voir le tableau 418-1). La plupart des maladies oculaires diab tiques peuvent tre trait es avec succ s si elles sont d tect es t t. Les examens oculaires de routine non dilat s par le prestataire de soins primaires ou le sp cialiste du diab te sont inad quats pour d tecter la maladie oculaire diab tique, qui n cessite un ophtalmologiste pour une prise en charge optimale de ces troubles. La photo-coagulation au laser est tr s efficace pour pr server la vision. La r tinopathie prolif rative est g n ralement trait e par photocoagulation laser panr tinienne, tandis que l' d me maculaire est trait par photocoagulation laser focale et th rapie par facteur de croissance endoth lial anti-vasculaire (injection oculaire). Le traitement par aspirine (650 mg/j) ne semble pas influencer
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l'histoire naturelle de la r tinopathie diab tique. La n phropathie diab tique est la principale cause d'insuffisance r nale chronique (IRC), d'IRT et d'IRC n cessitant un traitement r nal substitutif. De plus, le pronostic des patients diab tiques sous dialyse est mauvais, avec une survie comparable de nombreuses formes de cancer. L'albuminurie chez les personnes atteintes de DM est associ e un risque accru de maladie cardiovasculaire. Les personnes atteintes de n phropathie diab tique ont g n ralement une r tinopathie diab tique. Comme d'autres complications microvasculaires, la pathogen se de la n phropathie diab tique est li e l'hyperglyc mie chronique. Les m canismes par lesquels l'hyperglyc mie chronique conduit une n phropathie diab tique, bien qu'incompl tement d finis, impliquent les effets de facteurs solubles (facteurs de croissance, angiotensine II, endoth line, produits terminaux de glycation avanc e [Age]), des alt rations h modynamiques de la microcirculation r nale (hyperfiltration ou hyperperfusion glom rulaire, augmentation de la pression capillaire glom rulaire) et des modifications structurelles du glom rule (augmentation de la matrice extracellulaire, paississement de la membrane basale, expansion m sangiale, fibrose). Certains de ces effets peuvent tre m di s par les r cepteurs de l'angiotensine II. Le tabagisme acc l re le d clin de la fonction r nale. tant donn que seulement 20 40 % des patients diab tiques d veloppent une n phropathie diab tique, des facteurs de sensibilit g n tiques ou environnementaux suppl mentaires restent non identifi s. Les facteurs de risque connus comprennent la race et les ant c dents familiaux de n phropathie diab tique. La n phropathie diab tique et l'IRT secondaire au DS se d veloppent plus fr quemment chez les Afro-Am ricains, les Am rindiens et les personnes hispaniques atteintes de diab te. L'histoire naturelle de la n phropathie diab tique est caract ris e par une s quence d' v nements assez pr visible qui a t initialement d finie pour les personnes atteintes de diab te de type 1, mais semble tre similaire dans le diab te de type 2 (Fig. 419-3). L'hyperperfusion glom rulaire et l'hypertrophie r nale surviennent dans les premi res ann es apr s l'apparition de la DM et sont associ es une augmentation du d bit de filtration glom rulaire (DFG). Au cours des 5 premi res ann es de DM, un paississement de la membrane basale glom rulaire, une hypertrophie glom rulaire et une expansion du volume m sangial se produisent lorsque le DFG revient la normale. Apr s 5 10 ans de DM de type 1, de nombreuses personnes commencent excr ter de petites quantit s d'albumine dans l'urine. L'American Diabetes Association (ADA) a r cemment sugg r que les termes pr c demment utilis s pour d signer une augmentation des prot ines urinaires (microalbuminurie telle que d finie comme 30 299 mg/j dans une collection de 24 heures ou 30 299 g/mg de cr atinine dans une collection ponctuelle ou macroalbuminurie telle que d finie comme >300 mg/24 h) soient remplac s par les expressions albuminurie persistante (30 299 mg/24 h) et albuminurie persistante ( 300 mg/24 h) pour mieux refl ter la nature continue de l'excr tion d'albumine dans l'urine en tant que facteur de risque de n phropathie et de maladie cardiovasculaire (MCV). Ce chapitre utilise les termes microalbuminurie et macroalbuminurie. Bien que l'apparition d'une microalbuminurie dans le diab te de type 1 soit un facteur de risque important de progression vers la macroalbuminurie, seulement ~50 % des individus progressent la macroalbuminurie au cours des 10 prochaines ann es. Chez certaines personnes atteintes de diab te de type 1 et de microalbuminurie de courte dur e, la microalbuminurie r gresse. La microalbuminurie est galement un facteur de risque de MCV. Une fois que la macroalbuminurie est pr sente, le DFG diminue r guli rement et ~50 % des individus atteignent l'IRT en 7 10 ans. Une fois que la macroalbuminurie se d veloppe, la pression art rielle augmente l g rement et les changements pathologiques sont probablement irr versibles. La n phropathie qui se d veloppe dans le DM de type 2 diff re de celle du DM de type 1 par les aspects suivants : (1) la microalbuminurie ou la macroalbuminurie peut tre pr sente lorsque le DM de type 2 est diagnostiqu , refl tant sa longue p riode asymptomatique ; (2) l'hypertension accompagne plus souvent la microalbuminurie ou la macroalbuminurie dans le DM de type 2 ; et (3) la microalbuminurie peut tre moins pr dictive de la n phropathie diab tique et de la probabilit de progression vers la macroalbuminurie dans le DM de type 2, en grande partie en raison de l'augmentation de la mortalit CV dans cette population. Enfin, il convient de noter que l'albuminurie dans le DM de type 2 peut tre secondaire des facteurs non li s au DM, tels que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC), la maladie de la prostate ou un
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e infection. Dans le cadre des soins complets du diab te (chap. 418), l'albuminurie doit tre d tect e un stade pr coce lorsque des traitements efficaces peuvent tre mis en place. tant donn que certaines personnes atteintes de diab te de type 1 ou de type 2 pr sentent une diminution du DFG en l'absence d'albuminurie, une mesure annuelle de la cr atinine s rique pour estimer le DFG doit galement tre effectu e. FIGURE 419-4 Le d pistage de la microalbuminurie doit tre effectu chez les patients atteints de diab te de type 1 depuis 5 ans, chez les patients atteints de diab te de type 2 et pendant la grossesse. Les affections non li es au diab te qui pourraient augmenter la microalbuminurie sont les infections des voies urinaires, l'h maturie, l'insuffisance cardiaque, les maladies f briles, l'hyperglyc mie s v re, l'hypertension s v re et l'exercice vigoureux. (Adapt de RA DeFranzo, in Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3rd ed. American Diabetes Association, Alexandria, VA, 1998.) Une mesure annuelle de la microalbuminurie (rapport albumine-cr atinine dans l'urine spot) est conseill e chez les personnes atteintes de DM de type 1 ou de type 2 (Fig. 419-4). La mesure des prot ines urinaires lors d'une analyse d'urine de routine ne d tecte pas ces faibles niveaux d'excr tion d'albumine. Le d pistage de l'albuminurie doit commencer 5 ans apr s l'apparition du DM de type 1 et au moment du diagnostic du DM de type 2. Une acidose tubulaire r nale de type IV (hypoaldost ronisme hypor nin mique) peut survenir dans le DS de type 1 ou 2. Ces personnes d veloppent une propension l'hyperkali mie et l'acid mie, qui peuvent tre exacerb es par les m dicaments (en particulier les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA], les inhibiteurs des r cepteurs de l'angiotensine [ARA] et la spironolactone). Les patients atteints de DM sont pr dispos s la n phrotoxicit induite par les radiocontrastes. Les facteurs de risque de n phrotoxicit induite par les radiocontrastes sont une n phropathie pr existante et une d pl tion volumique. Les personnes atteintes de DM qui subissent des proc dures radiographiques avec un colorant de contraste doivent tre bien hydrat es avant et apr s l'exposition au colorant, et la cr atinine s rique doit tre surveill e pendant 24 48 heures apr s la proc dure. La metformine doit tre conserv e si elle est indiqu e. La th rapie optimale pour la n phropathie diab tique est la pr vention par le contr le de la glyc mie (le chapitre 418 d crit les objectifs et les approches glyc miques). Les interventions efficaces pour ralentir la progression de l'albuminurie comprennent (1) un contr le glyc mique am lior , (2) un contr le strict de la pression art rielle et (3) l'administration d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA. La dyslipid mie doit galement tre trait e. Complication diab tique Temps coul depuis l'apparition du diab te, ann es 0351015 20 25 DFG, mL/min 120 150 150 120 60 <10 Cr atinine s rique, mg/dL 1,0 0,8 0,8 1,0 >2,0 >5 FIGURE 419-3 VOLUTION dans le temps du d veloppement de la n phropathie diab tique. La relation entre le temps coul depuis l'apparition du diab te, le d bit de filtration glom rulaire (DFG) et la cr atinine s rique est indiqu e. (Adapt de RA DeFranzo, in Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3rd ed. American Diabetes Association, Alexandria, VA, 1998.) 2426 L'am lioration du contr le glyc mique r duit la vitesse laquelle la microalbuminurie appara t et progresse dans les DM de type 1 et de type 2. Cependant, une fois que la macroalbuminurie est pr sente, il n'est pas clair si un meilleur contr le glyc mique ralentira la progression de la maladie r nale. Au cours de la phase ult rieure du d clin de la fonction r nale, les besoins en insuline peuvent diminuer car le rein est un site de d gradation de l'insuline. mesure que le DFG diminue avec la n phropathie progressive, l'utilisation et la dose d'agents hypoglyc miants doivent tre r valu es (voir tableau 418-5). Certains m dicaments hypoglyc miants (sulfonylur es et metformine) sont contre-indiqu s dans l'insuffisance r nale avanc e. De nombreuses personnes atteintes de diab te de type 1 ou de type 2 d veloppent une hypertension. De nombreuses tudes sur le diab te de type 1 et de type 2 d montrent l'efficacit d'un contr le strict de la pression art rielle pour r duire l'excr tion d'albumine et ralentir le d clin de la fonction r nale. La pression art rielle doit tre maintenue <140/90 mmHg chez les personnes diab tiques. Les inhibiteurs de l'ECA ou les ARA doivent tre utilis s pour r duire l'albuminurie et la diminution associ e du DFG qui l'accompagne chez les personnes atteintes de diab te de type 1 ou de type 2 (voir Hypertension ci-dessous). Bien que les comparaisons directes entre les inhibiteurs de l'ECA et les ARA fassent d faut, la plupart des experts estiment que les deux classes de m dicaments sont
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	quivalentes chez les patients diab tiques. Les ARA peuvent tre utilis s comme alternative chez les patients qui d veloppent une toux ou un angio- d me associ aux inhibiteurs de l'ECA. Apr s 2 3 mois de traitement chez les patients atteints de microalbuminurie, la dose du m dicament est augment e jusqu' ce que la dose maximale tol r e soit atteinte. Des tudes r centes ne montrent pas de b n fice de l'intervention avant l'apparition de la microalbuminurie. L'association d'un inhibiteur de l'ECA et d'un ARA n'est pas recommand e et semble tre n faste. Si l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA n'est pas possible ou si la pression art rielle n'est pas contr l e, des diur tiques, des inhibiteurs calciques (classe non dihydropyridine) ou des b ta-bloquants doivent tre utilis s. Ces effets salutaires sont m di s par la r duction de la pression intraglom rulaire et l'inhibition des voies scl rosantes induites par l'angiotensine, en partie par l'inhibition des voies m di es par le TGF- . L'ADA ne sugg re pas de restriction de l'apport en prot ines chez les personnes diab tiques souffrant d'albuminurie, car les tudes n'ont pas montr de b n fice. Une consultation de n phrologie doit tre envisag e lorsque l'albuminurie appara t et nouveau lorsque le DFG estim est <60 mL/min par 1,743 m2. Par rapport aux personnes non diab tiques, l'h modialyse chez les patients atteints de DM est associ e des complications plus fr quentes, telles que l'hypotension (due une neuropathie autonome ou une perte de tachycardie r flexe), un acc s vasculaire plus difficile et une progression acc l r e de la r tinopathie. Les complications de l'ath roscl rose sont la principale cause de d c s chez les personnes diab tiques atteintes de n phropathie et d'hyperlipid mie doivent tre trait es de mani re agressive. La transplantation r nale partir d'un donneur vivant apparent est le traitement pr f r , mais n cessite une immunosuppression chronique. La greffe combin e de pancr as et de rein offre la promesse d'une normoglyc mie et d'une absence de dialyse. La neuropathie diab tique survient chez ~50 % des personnes atteintes de DM de type 1 et de type 2 de longue date. Elle peut se manifester par une polyneuropathie, une mononeuropathie et/ou une neuropathie autonome. Comme pour les autres complications du diab te sucr , le d veloppement d'une neuropathie est corr l la dur e du diab te et au contr le glyc mique. D'autres facteurs de risque sont l'indice de masse corporelle (IMC) (plus l'IMC est lev , plus le risque de neuropathie est lev ) et le tabagisme. La pr sence de MCV, de triglyc rides lev s et d'hypertension est galement associ e une neuropathie p riph rique diab tique. Les fibres nerveuses my linis es et non my linis es sont perdues. tant donn que les caract ristiques cliniques de la neuropathie diab tique sont similaires celles des autres neuropathies, le diagnostic de la neuropathie diab tique ne doit tre pos qu'apr s exclusion des autres tiologies possibles (chap. 459). Polyneuropathie/mononeuropathie La forme la plus courante de neuropathie diab tique est la polyneuropathie sym trique distale. Il se pr sente le plus souvent avec une perte sensorielle distale et de la douleur, mais jusqu' 50 % des patients ne pr sentent pas de sympt mes de neuropathie. Une hyperesth sie, une paresth sie et une dysesth sie peuvent galement survenir. Toute combinaison de ces sympt mes peut se d velopper mesure que la neuropathie progresse. Les sympt mes peuvent inclure une sensation d'engourdissement, de picotement, de nettet ou de br lure qui commence dans les pieds et se propage de mani re proximale. La douleur neuropathique se d veloppe chez certaines de ces personnes, parfois pr c d e d'une am lioration de leur contr le glyc mique. La douleur touche g n ralement les membres inf rieurs, est g n ralement pr sente au repos et s'aggrave la nuit. Une forme aigu (d'une dur e <12 mois) et une forme chronique de neuropathie diab tique douloureuse ont t d crites. La forme aigu est parfois li e au traitement, survenant dans le contexte d'un meilleur contr le glyc mique. Au fur et mesure que la neuropathie diab tique progresse, la douleur s'apaise et finit par dispara tre, mais un d ficit sensoriel dans les membres inf rieurs persiste. L'examen physique r v le une perte sensorielle, une perte des r flexes tendineux profonds de la cheville et un sens anormal de la position. La polyradiculopathie diab tique est un syndrome caract ris par une douleur invalidante s v re dans la distribution d'une ou plusieurs racines nerveuses. Elle peut s'accompagner d'une faiblesse motrice. La radiculopathie intercostale ou tronculaire provoque des douleurs au niveau du thorax ou de l'abdomen. L'atteinte du plexus lombaire ou du nerf f moral peut provoquer des douleurs s v res la cuisse ou la hanche et peut tre associ e une faiblesse musculaire des fl chisseurs ou extenseurs de la hanche (amyotrophie diab t
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ique). Heureusement, les polyradiculopathies diab tiques sont g n ralement auto-limit es et disparaissent en 6 12 mois. La mononeuropathie (dysfonctionnement des nerfs cr niens ou p riph riques isol s) est moins fr quente que la polyneuropathie dans le DM et pr sente une douleur et une faiblesse motrice dans la distribution d'un seul nerf. Les mononeuropathies peuvent se produire sur des sites de pi geage tels que le canal carpien ou tre non compressives. Une tiologie vasculaire pour les mononeuropathies non compressives a t sugg r e, mais la pathogen se est inconnue. L'atteinte du troisi me nerf cr nien est la plus fr quente et est annonc e par la diplopie. L'examen physique r v le un ptosis et une ophtalmopl gie avec une constriction pupillaire normale la lumi re. Parfois, d'autres nerfs cr niens, tels que IV, VI ou VII (paralysie de Bell), sont affect s. Des mononeuropathies p riph riques ou une atteinte simultan e de plus d'un nerf (mononeuropathie multiplex) peuvent galement survenir. Neuropathie autonome Les personnes atteintes de DM de type 1 ou 2 de longue date peuvent d velopper des signes de dysfonctionnement autonome impliquant les syst mes cholinergique, noradr nergique et peptidergique (peptides tels que le polypeptide pancr atique, la substance P, etc.). La neuropathie autonome li e au DM peut impliquer plusieurs syst mes, y compris les syst mes cardiovasculaire, gastro-intestinal, g nito-urinaire, sudomoteur et m tabolique. Les neuropathies autonomes affectant le syst me cardiovasculaire provoquent une tachycardie au repos et une hypotension orthostatique. Des cas de mort subite ont galement t attribu s une neuropathie autonome. La gastropar sie et les anomalies de vidange de la vessie sont souvent caus es par la neuropathie autonome observ e dans le DS (discut e ci-dessous). L'hyperhidrose des membres sup rieurs et l'anhidrose des membres inf rieurs r sultent d'un dysfonctionnement du syst me nerveux sympathique. L'anhidrose des pieds peut favoriser une peau s che avec des fissures, ce qui augmente le risque d'ulc res du pied. La neuropathie autonome peut r duire la lib ration d'hormones contre-r gulatrices (en particulier les cat cholamines), entra nant une incapacit d tecter l'hypoglyc mie de mani re appropri e (hypoglyc mie inconsciente ; chap. 420), exposant ainsi le patient au risque d'hypoglyc mie s v re et compliquant les efforts visant am liorer le contr le glyc mique. Le traitement de la neuropathie diab tique n'est pas satisfaisant. L'am lioration du contr le glyc mique doit tre poursuivie de mani re agressive et am liorera la vitesse de conduction nerveuse, mais les sympt mes de la neuropathie diab tique ne s'am lioreront pas n cessairement. Les efforts visant am liorer le contr le glyc mique dans le diab te de longue date peuvent tre confondus par une neuropathie autonome et une hypoglyc mie inconsciente. Les facteurs de risque de neuropathie tels que l'hypertension et l'hypertriglyc rid mie doivent tre trait s. L' vitement des neurotoxines (alcool) et du tabagisme, la suppl mentation en vitamines pour d' ventuelles carences (B12, folate ; chap. 96e) et le traitement symptomatique sont les piliers du traitement. La perte de sensation dans le pied met le patient risque d'ulc ration et de ses s quelles ; par cons quent, la pr vention de tels probl mes est d'une importance primordiale. Les patients pr sentant des sympt mes ou des signes de neuropathie doivent v rifier leurs pieds tous les jours et prendre des pr cautions (chaussures) visant pr venir les callosit s ou les ulc rations. Si des d formations du pied sont pr sentes, un podiatre doit tre impliqu . La neuropathie diab tique chronique et douloureuse est difficile traiter, mais peut r pondre la dulox tine, l'amitriptyline, la gabapentine, au valproate, la pr gabaline ou aux opio des. Deux agents, la dulox tine et la pr gabaline, ont t approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis pour la douleur associ e la neuropathie diab tique, mais aucun traitement n'est satisfaisant. Aucune comparaison directe des agents n'est disponible, et il est raisonnable de changer d'agent s'il n'y a pas de r ponse ou si des effets secondaires se d veloppent. L'orientation vers un centre de gestion de la douleur peut tre n cessaire. tant donn que la douleur de la neuropathie diab tique aigu peut se r sorber avec le temps, les m dicaments peuvent tre interrompus mesure que des l sions neuronales progressives dues au diab te sucr se produisent. Le traitement de l'hypotension orthostatique secondaire une neuropathie autonome est galement difficile. Une vari t d'agents ont un succ s limit (fludrocortisone, midodrine, clonidine, octr otide et yohimbine), mais chacun a des effets secondaires importants. Les man uvres non pharmacologiques (apport ad quat en sel, vitement de la d shydratation et des diur tiques et tuyau de soutien des membres inf rieurs) peuve
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nt offrir certains avantages. Les DM de type 1 et 2 de longue date peuvent affecter la motilit et la fonction des syst mes gastro-intestinal (GI) et g nito-urinaire. Les sympt mes gastro-intestinaux les plus importants sont la vidange gastrique retard e (gastropar sie) et l'alt ration de la motilit du petit et du gros intestin (constipation ou diarrh e). La gastropar sie peut pr senter des sympt mes d'anorexie, de naus es, de vomissements, de sati t pr coce et de ballonnements abdominaux. Des complications microvasculaires (r tinopathie et neuropathie) sont g n ralement pr sentes. La scintigraphie de m decine nucl aire apr s l'ingestion d'un repas radiomarqu peut documenter un retard de vidange gastrique, mais peut ne pas bien correspondre aux sympt mes du patient. Des tests respiratoires non invasifs apr s l'ingestion d'un repas radiomarqu ont t d velopp s, mais ne sont pas encore valid s. Bien que le dysfonctionnement parasympathique secondaire l'hyperglyc mie chronique soit important dans le d veloppement de la gastropar sie, l'hyperglyc mie elle-m me entrave galement la vidange gastrique. La diarrh e nocturne, en alternance avec la constipation, est une caract ristique de la neuropathie autonome gastro-intestinale li e au diab te. Dans le diab te de type 1, ces sympt mes devraient galement inciter l' valuation de la sprue c liaque en raison de sa fr quence accrue. Un dysfonctionnement sophagien dans le DS de longue date peut survenir, mais il est g n ralement asymptomatique. La neuropathie autonome diab tique peut entra ner un dysfonctionnement g nito-urinaire, notamment une cystopathie et un dysfonctionnement sexuel f minin (diminution du d sir sexuel, dyspareunie, r duction de la lubrification vaginale). Les sympt mes de la cystopathie diab tique commencent par une incapacit sentir une vessie pleine et un chec vider compl tement. mesure que la contractilit de la vessie s'aggrave, la capacit de la vessie et l'augmentation r siduelle post-vide entra nent des sympt mes d'h sitation urinaire, une diminution de la fr quence des miction, une incontinence et des infections urinaires r currentes. L' valuation diagnostique comprend la cystom trie et les tudes urodynamiques. La dysfonction rectile et l' jaculation r trograde sont tr s fr quentes dans le DM et peuvent tre l'un des premiers signes de neuropathie diab tique (chap. 67). La dysfonction rectile, qui augmente en fr quence avec l' ge du patient et la dur e du diab te, peut survenir en l'absence d'autres signes de neuropathie autonome diab tique. Les traitements actuels de ces complications du DM sont inad quats. L'am lioration du contr le glyc mique devrait tre un objectif principal, car certains aspects (neuropathie, fonction gastrique) peuvent s'am liorer. Des repas plus petits et plus fr quents, plus faciles dig rer (liquides) et faibles en gras et en fibres peuvent minimiser les sympt mes de la gastropar sie. Le m toclopramide a t utilis , mais il est maintenant limit aux tats-Unis et en Europe et son utilisation long terme n'est pas recommand e. Des appareils de stimulation lectrique gastrique sont disponibles mais non approuv s. La diarrh e diab tique en l'absence de prolif ration bact rienne est trait e de mani re symptomatique (chap. 349). La cystopathie diab tique doit tre trait e avec une miction programm e ou un auto-cath t risme 2427. Les m dicaments qui inhibent la phosphodiest rase de type 5 sont efficaces pour la dysfonction rectile, mais leur efficacit chez les personnes atteintes de DM est l g rement inf rieure celle de la population non diab tique (chap. 67). Le dysfonctionnement sexuel chez les femmes peut tre am lior par l'utilisation de lubrifiants vaginaux, le traitement des infections vaginales et le remplacement syst mique ou local des strog nes. Les MCV sont augment es chez les personnes atteintes de DM de type 1 ou de type 2. L' tude Framingham Heart Study a r v l une augmentation marqu e de la MAP, de la coronaropathie, de l'IM et de l'ICC (augmentation du risque d'un cinq fois) dans le DM. De plus, le pronostic des diab tiques atteints de coronaropathie ou d'IM est pire que celui des non-diab tiques. La coronaropathie est plus susceptible d'impliquer plusieurs vaisseaux chez les personnes atteintes de DM. En plus de la maladie coronarienne, la maladie c r brovasculaire est augment e chez les personnes atteintes de diab te sucr (augmentation de trois fois de l'accident vasculaire c r bral). Ainsi, apr s avoir contr l tous les facteurs de risque cardiovasculaire connus, le diab te de type 2 double le taux de mortalit cardiovasculaire chez les hommes et quadruple chez les femmes. L'American Heart Association a d sign le diab te sucr comme un quivalent de risque de coronaropathie , et les patients atteints de diab te sucr de type 2 sans IM ant rieur ont un risque similaire d' v nements li s aux art res coronaires que les personnes non diab t
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	iques qui ont eu un IM ant rieur. Cependant, l' valuation du risque cardiovasculaire dans le DM de type 2 devrait englober une approche plus nuanc e. Le risque cardiovasculaire est plus faible et non quivalent chez une personne plus jeune avec une courte dur e de DM de type 2 par rapport une personne plus g e avec une DM de type 2 de longue date. En raison de la pr valence extr mement lev e des MCV sous-jacentes chez les personnes atteintes de diab te (en particulier dans le diab te de type 2), des preuves de maladie vasculaire ath roscl reuse (par exemple, test de stress cardiaque) doivent tre recherch es chez une personne diab tique pr sentant des sympt mes vocateurs d'isch mie cardiaque ou de maladie art rielle p riph rique ou carotidienne. Le d pistage des personnes asymptomatiques atteintes de diab te pour les maladies coronariennes, m me avec une l' chelle des facteurs de risque, n'est pas recommand e car les tudes r centes n'ont pas montr de b n fice clinique. L'absence de douleur thoracique ( isch mie silencieuse ) est fr quente chez les personnes atteintes de diab te, et une valuation cardiaque approfondie doit tre envisag e avant les interventions chirurgicales majeures. L'augmentation de la morbidit et de la mortalit cardiovasculaires dans le diab te semble li e la synergie de l'hyperglyc mie avec d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les facteurs de risque de maladie macrovasculaire chez les personnes diab tiques comprennent la dyslipid mie, l'hypertension, l'ob sit , la r duction de l'activit physique et le tabagisme. Les facteurs de risque suppl mentaires plus fr quents dans la population diab tique comprennent la microalbuminurie, la macroalbuminurie, une l vation de la cr atinine s rique, une fonction plaquettaire anormale et un dysfonctionnement endoth lial. La possibilit d'un potentiel ath rog ne de l'insuline est sugg r e par les donn es chez les personnes non diab tiques montrant des taux s riques d'insuline plus lev s (indiquant une r sistance l'insuline) en association avec un risque accru de morbidit et de mortalit cardiovasculaires. Cependant, le traitement par l'insuline et les sulfamides hypoglyc miants n'a pas augment le risque de MCV chez les personnes atteintes de diab te de type 2. En g n ral, le traitement des maladies coronariennes n'est pas diff rent chez l'individu diab tique (chap. 293). Les proc dures de revascularisation pour les maladies coronariennes, y compris les interventions coronariennes percutan es (ICP) et le pontage aortocoronarien (pontage aortocoronarien), peuvent tre moins efficaces chez la personne diab tique. Les taux de r ussite initiaux de l'ICP chez les personnes diab tiques sont similaires ceux de la population non diab tique, mais les patients diab tiques ont des taux plus lev s de rest nose et des taux de perm abilit et de survie long terme plus faibles dans les tudes plus anciennes. La modification agressive du risque cardiovasculaire chez toutes les personnes atteintes de DM et de contr le glyc mique doit tre individualis e, comme indiqu au chapitre 418. Chez les patients atteints de coronaropathie connue et de DM de type 2, un inhibiteur de l'ECA (ou ARA), une statine et de l'acide ac tylsalicylique (AAS ; aspirine) doivent tre envisag s. L'inqui tude pass e concernant l'utilisation de b ta-bloquants chez les personnes atteintes de diab te ne devrait pas emp cher l'utilisation de ces agents, car ils sont clairement b n fiques pour les patients diab tiques apr s un IM. Dans Diab te sucr : Les complications 2428 patients atteints d'ICC, thiazolidinediones ne doivent pas tre utilis s (Chap. 418). Cependant, la metformine peut tre utilis e chez les patients pr sentant une ICC stable si la fonction r nale est normale. Le traitement antiplaquettaire r duit les v nements cardiovasculaires chez les personnes atteintes de DM qui ont une coronaropathie et est recommand . Les recommandations actuelles de l'ADA comprennent l'utilisation de l'aspirine pour la pr vention primaire des v nements coronariens chez les personnes diab tiques pr sentant un risque cardiovasculaire accru 10 ans >10 % (au moins un facteur de risque tel que l'hypertension, le tabagisme, les ant c dents familiaux, l'albuminurie ou la dyslipid mie chez les hommes >50 ans ou les femmes >60 ans). L'AAS n'est pas recommand pour la pr vention primaire chez les personnes pr sentant un risque cardiovasculaire 10 ans <10 %. La dose d'aspirine est la m me que chez les personnes non diab tiques. Facteurs de risque cardiovasculaire dysliPid mie Les personnes atteintes de DM peuvent pr senter plusieurs formes de dyslipid mie (chap. 421). En raison du risque cardiovasculaire additif d'hyperglyc mie et d'hyperlipid mie, les anomalies lipidiques doivent tre valu es de mani re agressive et trait es dans le cadre des soins complets du diab te (chap. 418). Le sch ma le plus courant de dyslipid mie est l'hypertriglyc rid mie et la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r duction des taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL). Le DM lui-m me n'augmente pas les niveaux de lipoprot ines de basse densit (LDL), mais les petites particules denses de LDL trouv es dans le DM de type 2 sont plus ath rog nes car elles sont plus facilement glyqu es et sensibles l'oxydation. Presque toutes les tudes de traitement de la dyslipid mie diab tique ont t r alis es chez des personnes atteintes de diab te de type 2 en raison de la plus grande fr quence de dyslipid mie dans cette forme de diab te. Des tudes interventionnelles ont montr que les effets b n fiques de la r duction des LDL avec les statines sont similaires dans les populations diab tiques et non diab tiques. De vastes essais prospectifs d'intervention primaire et secondaire pour les maladies coronariennes ont inclus certaines personnes atteintes de diab te de type 2, et des analyses de sous-ensembles ont syst matiquement montr que les r ductions du LDL r duisaient les v nements cardiovasculaires et la morbidit chez les personnes atteintes de diab te de type 2. Aucune tude prospective n'a abord des questions similaires chez les personnes atteintes de diab te de type 1. tant donn que la fr quence des MCV est faible chez les enfants et les jeunes adultes diab tiques, l' valuation du risque cardiovasculaire doit tre int gr e dans les lignes directrices discut es ci-dessous. Sur la base des lignes directrices fournies par l'ADA, les priorit s dans le traitement de la dyslipid mie sont les suivantes : (1) abaisser le cholest rol LDL, (2) augmenter le cholest rol HDL et (3) diminuer les triglyc rides. Une strat gie de traitement d pend du sch ma des anomalies des lipoprot ines. Le traitement initial de toutes les formes de dyslipid mie doit inclure des changements alimentaires, ainsi que les m mes modifications du mode de vie recommand es dans la population non diab tique (arr t du tabac, contr le de la pression art rielle, perte de poids, augmentation de l'activit physique). Les recommandations alimentaires pour les personnes atteintes de diab te sucr comprennent une augmentation des graisses et des glucides monoinsatur s et une r duction des graisses satur es et du cholest rol (chap. 421). Selon les directives de l'ADA, les valeurs cibles de lipides chez les personnes diab tiques ( ge >40 ans) sans MCV devraient tre les suivantes : LDL <2,6 mmol/L (100 mg/dL) ; HDL >1 mmol/L (40 mg/ dL) chez les hommes et >13 mmol/L (50 mg/dL) chez la femme ; et triglyc rides <1,7 mmol/L (150 mg/dL). Chez les patients >40 ans, l'ADA recommande l'ajout d'une statine, quel que soit le taux de LDL, chez les patients atteints de coronaropathie et ceux sans coronaropathie qui pr sentent des facteurs de risque de coronaropathie. Les directives r cemment publi es par l'American College of Cardiology (ACC) et l'American Heart Association (AHA) diff rent l g rement et recommandent que les personnes diab tiques g es de 40 75 ans sans coronaropathie et ayant un LDL de 70 189 mg/dl re oivent un traitement par statines d'intensit mod r e (chap. 291e). L'am lioration du contr le glyc mique r duira les triglyc rides et aura un effet b n fique modeste en augmentant le HDL. Si le patient est connu pour avoir une maladie coronarienne, l'ADA recommande un objectif de LDL <18 mmol/L (70 mg/dL) comme option (conform ment aux preuves qu'un tel objectif est b n fique chez les personnes non diab tiques atteintes de maladie coronarienne [Chap. 421]). Les directives de l'ACC/AHA ne pr conisent pas un LDL sp cifique pour le traitement par statines. Les inhibiteurs de l'HMG-CoA r ductase sont les agents de choix pour abaisser le LDL. Un traitement combin avec un inhibiteur de l'HMG-CoA r ductase et un fibrate ou un autre agent hypolip miant ( z timibe, niacine) peut tre envisag , mais augmente la possibilit d'effets secondaires tels que la myosite et ne s'est pas av r b n fique. L'acide nicotinique augmente efficacement le HDL et peut tre utilis chez les patients diab tiques, mais peut aggraver le contr le glyc mique et augmenter la r sistance l'insuline et n'a pas montr d'avantage suppl mentaire au-del du traitement par statines seul. Les r sines liant les acides biliaires ne doivent pas tre utilis es en cas d'hypertriglyc rid mie. Dans les grands essais cliniques, l'utilisation de statines est associ e une l g re augmentation du risque de d velopper un diab te de type 2. Ce risque est le plus lev chez les personnes pr sentant d'autres facteurs de risque de DM de type 2 (chap. 417). Cependant, les avantages cardiovasculaires de l'utilisation des statines l'emportent sur le risque l g rement accru de diab te. HypertenSion L'hypertension peut acc l rer d'autres complications de la DM, en particulier les MCV, la n phropathie et la r tinopathie. En ciblant un objectif de pression art rielle <140/80 mmHg, le traitement doit d'abord mettre l'accent sur les modifications du mode de vie telles que la perte
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de poids, l'exercice, la gestion du stress et la restriction en sodium. L'objectif de PA doit tre individualis . Chez certaines personnes plus jeunes, le fournisseur peut cibler une pression art rielle <130/80 mmHg. Consciente que plus d'un agent est g n ralement n cessaire pour atteindre l'objectif de pression art rielle, l'ADA recommande que tous les patients atteints de diab te et d'hypertension soient trait s avec un inhibiteur de l'ECA ou un ARA. Par la suite, les agents qui r duisent le risque cardiovasculaire (b ta-bloquants, diur tiques thiazidiques et inhibiteurs calciques) doivent tre incorpor s dans le sch ma th rapeutique. Les inhibiteurs de l'ECA et les ARA sont probablement quivalents chez la plupart des patients atteints de diab te et de maladie r nale. Le potassium s rique et la fonction r nale seront galement surveill s. En raison de la pr valence lev e de la maladie ath roscl reuse chez les personnes atteintes de diab te de type 2, la possibilit d'hypertension r novasculaire doit tre envisag e lorsque la pression art rielle n'est pas facilement contr l e. Le DM est la principale cause d'amputation non traumatique des membres inf rieurs aux tats-Unis. Les ulc res et les infections du pied sont galement une source majeure de morbidit chez les personnes atteintes de d mence. Les raisons de l'incidence accrue de ces troubles dans le DS impliquent l'interaction de plusieurs facteurs pathog nes : neuropathie, biom canique anormale du pied, PAD et mauvaise cicatrisation des plaies. La neuropathie sensorielle p riph rique interf re avec les m canismes de protection normaux et permet au patient de subir un traumatisme majeur ou mineur r p t du pied, souvent sans connaissance de la blessure. Une proprioception d sordonn e provoque une portance anormale lors de la marche et la formation ult rieure de cals ou d'ulc rations. La neuropathie motrice et sensorielle entra ne une m canique musculaire anormale du pied et des changements structurels dans le pied (orteil en marteau, d formation de l'orteil en griffe, t tes m tatarsiennes pro minentes, articulation de Charcot). La neuropathie autonome entra ne une anhidrose et une alt ration du flux sanguin superficiel dans le pied, ce qui favorise le dess chement de la peau et la formation de fissures. LE TAMPON et une mauvaise cicatrisation des plaies entravent la r solution des cassures mineures de la peau, ce qui leur permet de grossir et de s'infecter. De nombreuses personnes atteintes de DM de type 2 d veloppent un ulc re du pied (les zones du gros orteil ou m tatarsophalangiennes sont les plus courantes), et un sous-ensemble important qui d veloppe une ulc ration subira finalement une amputation (risque de 14 24 % avec cet ulc re ou une ulc ration subs quente). Les facteurs de risque d'ulc res du pied ou d'amputation comprennent le sexe masculin, le diab te depuis plus de 10 ans, la neuropathie p riph rique, la structure anormale du pied (anomalies osseuses, callosit s, ongles paissi), le tabagisme, les ant c dents d'ulc re ou d'amputation, la d ficience visuelle et un mauvais contr le glyc mique. Les gros callosit s sont souvent pr curseurs ou sus-jacents aux ulc rations. La th rapie optimale pour les ulc res du pied et les amputations est la pr vention par l'identification des patients haut risque, l' ducation du patient et la mise en place de mesures pour pr venir l'ulc ration. Les patients haut risque doivent tre identifi s au cours de l'examen annuel de routine des pieds effectu sur tous les patients atteints de diab te (voir Aspects continus des soins complets du diab te au chapitre 418). Si le test monofilament ou l'un des autres tests est anormal, le patient est diagnostiqu avec une perte de sensation protectrice (LOPS ; Chap. 417). Les prestataires doivent envisager le d pistage de l'AOMP asymptomatique chez les personnes de plus de 50 ans atteintes de diab te et d'autres facteurs de risque l'aide du test de l'index anklebrachial chez les personnes haut risque (chap. 302). L' ducation des patients doit mettre l'accent sur (1) la s lection minutieuse des chaussures, (2) l'inspection quotidienne des pieds pour d tecter les premiers signes de chaussures mal ajust es ou de traumatisme mineur, (3) l'hygi ne quotidienne des pieds pour garder la peau propre et humide, (4) viter l'auto-traitement des anomalies des pieds et des comportements haut risque (par exemple, marcher pieds nus), et (5) consulter rapidement un fournisseur de soins de sant si une anomalie survient. Les patients haut risque d'ulc ration ou d'amputation peuvent b n ficier d'une valuation par un sp cialiste des soins des pieds. Les callosit s et les d formations des ongles doivent tre trait es par un podiatre. Les interventions visant modifier les facteurs de risque comprennent les chaussures et les dispositifs orthop diques, la gestion des callosit s, les soins des ongles et les mesures prophylactiques visant r duire l'augmenta
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tion de la pression cutan e due une architecture osseuse anormale. L'attention aux autres facteurs de risque de maladie vasculaire (tabagisme, dyslipid mie, hypertension) et l'am lioration du contr le glyc mique sont galement importants. Malgr les mesures pr ventives, l'ulc ration et l'infection du pied sont courantes et repr sentent un probl me grave. En raison de la pathogen se multifactorielle des ulc res des membres inf rieurs, la prise en charge de ces l sions est multidisciplinaire et n cessite souvent une expertise en orthop die, en chirurgie vasculaire, en endocrinologie, en podologie et en maladies infectieuses. La surface plantaire du pied est le site d'ulc ration le plus fr quent. Les ulc res peuvent tre principalement neuropathiques (pas d'infection concomitante) ou peuvent avoir une cellulite ou une ost omy lite environnante. La cellulite sans ulc ration est galement fr quente et doit tre trait e avec des antibiotiques qui offrent une couverture large spectre, y compris les ana robies (voir ci-dessous). Un ulc re infect est un diagnostic clinique, car une culture superficielle de toute ulc ration trouvera probablement plusieurs esp ces bact riennes possibles. L'infection entourant l'ulc re du pied est souvent le r sultat de plusieurs organismes, les cocci a robies Gram positif (staphylocoques, y compris SARM, streptocoques des groupes A et B) tant les plus courants et les bacilles a robies Gram n gatif et/ou les ana robies obligatoires tant des co-pathog nes. La gangr ne gazeuse peut se d velopper en l'absence d'infection clostridiale. Les cultures pr lev es la surface de l'ulc re ne sont pas utiles ; une culture partir de la base de l'ulc re d brid e ou du drainage purulent ou de l'aspiration de la plaie est la plus utile. La profondeur de la plaie doit tre d termin e par inspection et sondage avec un instrument st rile pointe mouss e. Des radiographies simples du pied doivent tre effectu es pour valuer la possibilit d'ost omy lite dans les ulc res chroniques qui n'ont pas r pondu au traitement. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) est la modalit la plus sp cifique, avec des scanners de m decine nucl aire et des tudes sur les globules blancs tiquet es comme alternatives. Un d bridement chirurgical est souvent n cessaire. L'ost omy lite est mieux trait e par une combinaison d'antibiotiques prolong s (IV, puis par voie orale) et/ou ventuellement par d bridement de l'os infect . La contribution possible de l'insuffisance vasculaire doit tre prise en compte chez tous les patients. Les proc dures de pontage art riel p riph rique sont souvent efficaces pour favoriser la cicatrisation des plaies et r duire le besoin d'amputation du membre isch mique (chap. 302). Une d claration de consensus de l'ADA a identifi six interventions dont l'efficacit a t d montr e dans les plaies du pied diab tique : (1) d chargement, (2) d bridement, (3) pansements, (4) utilisation appropri e d'antibiotiques, (5) revascularisation et (6) amputation limit e. Le d chargement permet d' viter compl tement de porter du poids sur l'ulc re, ce qui limine le traumatisme m canique qui retarde la cicatrisation des plaies. Repose-lit et une vari t de dispositifs orth tiques ou de poids limite de coul e par contact portant sur des plaies ou des points de pression. Le d bridement chirurgical est important et efficace, mais il manque une efficacit claire des autres modalit s de nettoyage des plaies (enzymes, trempage, bains remous). Les pansements tels que les pansements hydrocollo des favorisent la cicatrisation des plaies en cr ant un environnement humide et en prot geant la plaie. Les agents antiseptiques doivent tre vit s. Les antibiotiques topiques ont une valeur limit e. L'orientation vers une physioth rapie, une valuation orth tique et une r ducation doit avoir lieu une fois que l'infection est contr l e. Les infections l g res ou non mena ant les membres peuvent tre trait es avec des antibiotiques oraux dirig s principalement contre les staphylocoques et les streptocoques sensibles la m thicilline (par exemple, dicloxacilline, c phalosporine, amoxicilline/clavulanate). Cependant, la pr valence croissante du SARM n cessite souvent l'utilisation de clindamycine, de doxycycline ou de trim thoprime-sulfam thoxazole. Le trim thoprime-sulfam thoxazole pr sente une couverture moins fiable des streptocoques que les -lactames, et les patients dia-2429 betic peuvent d velopper des effets ind sirables, notamment une l sion r nale aigu et une hyperkali mie. Le d bridement chirurgical du tissu n crotique, le soin local des plaies ( viter de porter un poids sur l'ulc re) et une surveillance troite de la progression de l'infection sont cruciaux. Les infections plus graves n cessitent des antibiotiques intraveineux ainsi que le repos au lit et des soins locaux des plaies. Un d bridement chirurgical urgent peut tre n cessaire. L'optimisation du contr le glyc mique dev
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rait tre un objectif. Les antibiotiques IV doivent fournir une couverture large spectre dirig e vers Staphylococcus aureus, y compris le SARM, les streptocoques, les a robies Gram n gatif et les bact ries ana robies. Les traitements antimicrobiens initiaux comprennent la vancomycine plus un inhibiteur de -lactame/ -lactamase ou du carbap n me ou de la vancomycine plus une combinaison de quinolone plus du m tronidazole. La daptomycine, la ceftaroline ou le lin zolide peuvent tre substitu s la vancomycine. Si l'infection entourant l'ulc re ne s'am liore pas avec les antibiotiques IV, une r valuation de la couverture antibiotique et un r examen de la n cessit d'un d bridement chirurgical ou d'une revascularisation sont indiqu s. Avec l'am lioration clinique, les antibiotiques oraux et les soins locaux des plaies peuvent tre poursuivis en ambulatoire avec un suivi troit. Les personnes atteintes de DM ont une fr quence et une gravit d'infection plus lev es. Les raisons en sont notamment des anomalies incompl tement d finies de l'immunit m diation cellulaire et de la fonction des phagocytes associ es l'hyperglyc mie, ainsi qu'une diminution de la vascularisation. L'hyperglyc mie favorise la colonisation et la croissance de divers organismes (Candida et autres esp ces fongiques). De nombreuses infections courantes sont plus fr quentes et plus graves dans la population diab tique, tandis que plusieurs infections rares sont observ es presque exclusivement dans la population diab tique. Des exemples de cette derni re cat gorie comprennent la mucormycose rhinoc r brale, les infections emphys mateuses de la v sicule biliaire et des voies urinaires et l'otite externe maligne ou invasive. L'otite externe invasive est g n ralement secondaire L'infection P. aeruginosa dans les tissus mous entourant le canal auditif externe commence g n ralement par une douleur et un coulement, et peut rapidement voluer vers une ost omy lite et une m ningite. Ces infections doivent tre recherch es, en particulier, chez les patients pr sentant une hyperglyc mie s v re (chap. 418). La pneumonie, les infections des voies urinaires et les infections de la peau et des tissus mous sont toutes plus fr quentes dans la population diab tique. En g n ral, les organismes qui causent des infections pulmonaires sont similaires ceux que l'on trouve dans la population non diab tique ; cependant, les organismes Gram n gatif, S. aureus et Mycobacterium tuberculosis sont des agents pathog nes plus fr quents. Les infections des voies urinaires (voies inf rieures ou py lon phrite) sont le r sultat d'agents bact riens courants tels que Escherichia coli, bien que plusieurs esp ces de levures (Candida et Torulopsis glabrata) soient couramment observ es. Les complications des infections des voies urinaires comprennent la py lon phrite emphys mateuse et la cystite emphys mateuse. La bact riurie se produit fr quemment chez les personnes atteintes de cystopathie diab tique. La sensibilit la furonculose, aux infections superficielles des candidoses et la vulvovaginite est accrue. Un mauvais contr le glyc mique est un d nominateur commun chez les personnes atteintes de ces infections. Les diab tiques ont un taux accru de colonisation de S. aureus dans les plis cutan s et les narines. Les patients diab tiques ont galement un risque plus lev d'infections des plaies postop ratoires. Les manifestations cutan es les plus courantes du DM sont la x rose et le prurit et sont g n ralement soulag es par des hydratants pour la peau. La cicatrisation prolong e des plaies et les ulc rations cutan es sont galement des complications fr quentes. La dermopathie diab tique, parfois appel e papules pr tibiales pigment es, ou taches cutan es diab tiques , commence par une macule ou une papule ryth mateuse qui volue vers une zone d'hyperpigmentation circulaire. Ces l sions r sultent d'un traumatisme m canique mineur dans la r gion pr tibiale et sont plus fr quentes chez les hommes g s atteints de DM. Des maladies bulleuses, telles que la bulle diab tique (ulc rations superficielles ou rosions dans la r gion pr tibiale), sont galement observ es. La n crobiose lipo dique diab tique est un trouble rare, accompagnant le diab te chez les femmes principalement jeunes. Cela commence g n ralement dans la r gion pr tibiale par une plaque ou des papules ryth mateuses qui s'agrandissent progressivement, s'assombrissent et d veloppent des marges irr guli res, Diab te sucr : Complications 2430 avec centres atrophiques et ulc ration centrale. Les formules sont Le vitiligo survient une fr quence accrue chez les personnes atteintes de DM de type 1. L'acanthosis nigricans (plaques velout es hyperpigment es visibles sur le cou, l'aisselle ou les surfaces extenseurs) est parfois une caract ristique de la r sistance s v re l'insuline et du diab te qui l'accompagne. Les granulomes annulaires g n ralis s ou localis s (plaques ryth mate
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	uses sur les extr mit s ou le tronc) et les scl r d mes (zones d' paississement de la peau sur le dos ou le cou au site d'infections superficielles ant rieures) sont plus fr quents dans la population diab tique. La lipoatrophie et la lipohypertrophie peuvent survenir aux sites d'injection d'insuline, mais sont maintenant inhabituelles avec l'utilisation de l'insuline humaine. Hypoglyc mie Philip E. Cryer, Stephen N. Davis L'hypoglyc mie est le plus souvent caus e par des m dicaments utilis s pour traiter le diab te sucr ou par l'exposition d'autres m dicaments, y compris l'alcool. Cependant, un certain nombre d'autres troubles, y compris l'insuffisance critique des organes, la septic mie et l'inanition, les d ficiences hormonales, les tumeurs non cellules b ta, l'insulinome, 420 et la chirurgie gastrique ant rieure, peuvent provoquer une hypoglyc mie (Tableau 420-1). L'hypoglyc mie est document e de la mani re la plus convaincante par la triade de Whipple : (1) des sympt mes compatibles avec l'hypoglyc mie, (2) une faible concentration de glucose plasmatique mesur e avec une m thode pr cise (pas un moniteur de glucose) et (3) un soulagement des sympt mes apr s l'augmentation du taux de glucose plasmatique. La limite inf rieure de la concentration de glucose plasmatique jeun est normalement d'environ70 mg/dL (environ3,9 mmol/L), mais des taux de glucose veineux plus bas se produisent normalement, tard apr s un repas, pendant la grossesse et pendant un je ne prolong (>24 h). L'hypoglyc mie peut causer une morbidit grave ; si elle est grave et prolong e, elle peut tre fatale. Il doit tre envisag chez tout patient pr sentant des pisodes de confusion, une alt ration du niveau de conscience ou une crise convulsive. Le glucose est un carburant m tabolique obligatoire pour le cerveau dans des conditions physiologiques. Le cerveau ne peut pas synth tiser le glucose ou stocker plus de quelques minutes d'approvisionnement en glycog ne et n cessite donc un approvisionnement continu en glucose de la circulation art rielle. Lorsque la concentration de glucose dans le plasma art riel tombe en dessous de la plage physiologique, le transport du glucose dans le sang et le cerveau devient insuffisant pour soutenir le m tabolisme et le fonctionnement de l' nergie c r brale. Cependant, les m canismes redondants de contre-r gulation du glucose emp chent normalement ou corrigent rapidement l'hypoglyc mie. Les concentrations plasmatiques de glucose sont normalement maintenues dans une plage relativement troite - environ 70 110 mg/dL (3,9-6,1 mmol/L) jeun, avec des excursions transitoires plus lev es apr s un repas - malgr de grandes variations dans l'administration de glucose exog ne partir des repas et dans l'utilisation du glucose endog ne par exemple, l'exercice musculaire. Entre les repas et pendant le je ne, les taux de glucose plasmatique sont maintenus par la production de glucose endog ne, la glycog nolyse h patique et la glucon ogen se h patique (et r nale) (Fig. 420-1). Bien que les r serves h patiques de glycog ne soient g n ralement suffisantes pour maintenir les taux de glucose plasmatique pendant environ8 h, cette p riode peut tre plus courte si la demande de glucose est augment e par l'exercice ou si les r serves de glycog ne sont puis es par la maladie ou la famine. La glucon ogen se n cessite normalement de faibles niveaux d'insuline et la pr sence d'hormones anti-insuline (contre-r gulatrices) ainsi qu'un apport coordonn de pr curseurs du tissu musculaire et adipeux au foie (et aux reins). Le muscle fournit du lactate, du pyruvate, de l'alanine, de la glutamine et d'autres acides amin s. Les triglyc rides dans le tissu adipeux sont d compos s en acides gras et en glyc rol, qui est un pr curseur glucon og nique. Les acides gras fournissent un carburant oxydatif alternatif aux tissus autres que le cerveau (qui a besoin de glucose). L' quilibre glyc mique syst mique - le maintien de la concentration plasmatique normale de glucose - est accompli par un r seau d'hormones, de signaux neuronaux et d'effets de substrat qui r gulent la production endog ne de glucose et l'utilisation du glucose par des tissus autres que le cerveau (chap. 417). Parmi les facteurs r gulateurs, l'insuline joue un r le dominant (Tableau 420-2 ; Fig. 420- 1). Lorsque les taux de glucose plasmatique diminuent en 1. 2. Maladie grave Insuffisance h patique, r nale ou cardiaque Sepsis Inanition 3. 4. 5. Hyperinsulinisme endog ne Insulinome Troubles fonctionnels des cellules (n sidioblastose) Anticorps contre l'insuline Anticorps contre le r cepteur de l'insuline 6. Hypoglyc mie accidentelle, clandestine ou malveillante Source : De PE Cryer et al : J Clin Endocrinol Metab 94:709, 2009. The Endocrine Society la plage physiologique jeun, la s cr tion d'insuline pancr atique cellules diminue, augmentant ainsi la glycog nolyse h patique et la glucon ogen se h patique (et r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nale). De faibles niveaux d'insuline r duisent galement l'utilisation du glucose dans les tissus p riph riques, induisant une lipolyse et une prot olyse et lib rant par cons quent des pr curseurs glucon og nes. Ainsi, une diminution de la s cr tion d'insuline est la premi re d fense contre l'hypoglyc mie. Lorsque les taux de glucose plasmatique diminuent juste en dessous de la plage physiologique, les hormones contre-r gulatrices du glucose (augmentation de la glyc mie plasmatique) sont lib r es (Tableau 420-2 ; Fig. 420-1). Parmi ceux-ci, le glucagon des cellules pancr atiques, qui stimule la glycog nolyse h patique, joue un r le primordial. Le glucagon est la deuxi me d fense contre l'hypoglyc mie. L' pin phrine adr nom dullaire, qui stimule la glycog nolyse h patique et la glucon ogen se (et la glucon ogen se r nale), n'est normalement pas critique. Cependant, il devient critique lorsque le glucagon est d ficient. L' pin phrine est la troisi me d fense contre l'hypoglyc mie. Lorsque l'hypoglyc mie se prolonge au-del d'environ4 heures, le cortisol et l'hormone de croissance favorisent galement la production de glucose et limitent l'utilisation du glucose une quantit limit e (environ20 % par rapport l' pin phrine). Ainsi, le cortisol et l'hormone de croissance ne jouent aucun r le dans la d fense contre l'hypoglyc mie aigu . mesure que les taux de glucose plasmatique diminuent, les sympt mes provoquent une d fense comportementale contre l'hypoglyc mie, y compris l'ingestion de nourriture (Tableau 420-2 ; Fig. 420-1). Les seuils glyc miques normaux pour ces r ponses la diminution des concentrations de glucose plasmatique sont indiqu s dans le tableau 420-2. Cependant, ces seuils sont dynamiques. Ils passent des taux de glucose sup rieurs la normale chez les personnes atteintes de diab te mal contr l , qui peuvent pr senter des sympt mes d'hypoglyc mie lorsque leurs taux de glucose diminuent vers la normale (pseudohypoglyc mie). D'autre part, les seuils passent des niveaux de glucose inf rieurs la normale chez les personnes souffrant d'hypoglyc mie r currente ; par exemple, les patients atteints de diab te trait de mani re agressive ou d'un insulinome pr sentent des sympt mes des niveaux de glucose inf rieurs ceux qui provoquent des sympt mes chez les personnes en bonne sant . Manifestations cliniques Les manifestations neuroglycop niques de l'hypoglyc mie sont le r sultat direct d'une privation de glucose du syst me nerveux central. Ces caract ristiques comprennent les changements de comportement, la confusion, la fatigue, les convulsions, la perte de conscience et, si l'hypoglyc mie est grave et prolong e, Hormone de croissance hypophysaire c r brale (ACTH) Cortex surr nalien Cortisol Pancr as Insuline Foie Reins Production de glucose Glucose Glucose art riel Muscle gras Pr curseur glucon og ne (lactate, acides amin s, glyc rol) Glucagon Sympathoadrenal outflow Neurones sympathiques postganglionnaires M dullaire surr nal pin phrine Nor pin phrine Ac tylcholine Clairance du glucose Sympt mes (Ingestion) FIGURE 420-1 Physiologie de la contre-r gulation du glucose : m canismes qui normalement pr viennent ou corrigent rapidement l'hypoglyc mie. Dans le diab te d ficient en insuline, les r ponses contre-r gulatrices cl s - la suppression de l'insuline et l'augmentation du glucagon - sont perdues, et la stimulation de l' coulement sympathoadr nal est att nu e. ACTH : l'hormone corticotrope d c s. Les manifestations neurog nes (ou autonomes) de l'hypoglyc mie r sultent de la perception de changements physiologiques caus s par l' coulement sympathosurr nalien m di par le syst me nerveux central qui est d clench par l'hypoglyc mie. Ils comprennent les sympt mes adr nergiques (m di s en grande partie par la noradr naline lib r e par les neurones postganglionnaires sympathiques, mais peut- tre aussi par l' pin phrine lib r e par les m dullosurr nales), tels que les palpitations, les tremblements et l'anxi t , ainsi que les sympt mes cholinergiques (m di s par l'ac tylcholine lib r e par les neurones postganglionnaires sympathiques), tels que la transpiration, la faim et les paresth sies. De toute vidence, il s'agit de sympt mes non sp cifiques. Leur attribution l'hypoglyc mie n cessite que la concentration de glucose plasmatique correspondante soit faible et que les sympt mes disparaissent apr s l'augmentation du taux de glucose (tel que d fini par la triade de Whipple). Les signes courants d'hypoglyc mie comprennent la diaphor se et la p leur. La fr quence cardiaque et la pression art rielle systolique sont g n ralement augment es, mais ne peuvent pas tre augment es chez une personne qui a connu des pisodes r cents et r p t s d'hypoglyc mie. Les manifestations neuroglycop niques sont souvent observables. Des d ficits neurologiques focaux transitoires surviennent occasionnellement. Les d ficits neurologiques permanents sont rares. tiologie et physiopatholo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	gie L'hypoglyc mie est le plus souvent le r sultat du traitement du diab te. Ce sujet est donc abord avant d'envisager d'autres causes d'hypoglyc mie. HYPOGLYC MIE dans LE DIAB TE Impact et fr quence L'hypoglyc mie est le facteur limitant dans la gestion glyc mique du diab te sucr . Premi rement, elle provoque une morbidit r currente chez la plupart des personnes atteintes de diab te de type 1 (DT1) et chez beaucoup de personnes atteintes de diab te de type 2 avanc (DT2), et elle est parfois mortelle. Deuxi mement, elle emp che le maintien de l'euglyc mie pendant toute une vie de diab te et donc la pleine r alisation des avantages microvasculaires bien tablis du contr le glyc mique. Troisi mement, il provoque un cercle vicieux d'hypoglyc mie r currente en produisant une insuffisance autonome associ e l'hypoglyc mie, c'est- -dire les syndromes cliniques de la contre-r gulation d fectueuse du glucose et de l'ignorance de l'hypoglyc mie (voir plus loin). L'hypoglyc mie est une r alit pour les personnes atteintes de DT1. Ils souffrent en moyenne de deux pisodes d'hypoglyc mie symptomatique par semaine et d'au moins un pisode d'hypoglyc mie s v re, au moins temporairement invalidante chaque ann e. On estime que 6 10 % des personnes atteintes de DT1 en meurent Seuil glyc mique, r le physiologique dans la pr vention ou la correction de la r ponse l'hypoglyc mie mmol/L (mg/dL) Effets (Contre-r gulation du glucose) Remarque : Ra, taux d'apparition du glucose, production de glucose par le foie et les reins ; Rc, taux de clairance du glucose, utilisation du glucose par rapport au glucose plasmatique ambiant par les tissus sensibles l'insuline ; Rd, taux de disparition du glucose, utilisation du glucose par les tissus sensibles l'insuline tels que les muscles squelettiques. Rd par le cerveau n'est pas modifi par l'insuline, le glucagon, l' pin phrine, le cortisol ou l'hormone de croissance. Source : De PE Cryer, dans S Melmed et al (eds) : Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed. New York : Elsevier. diminutions de l'insuline et augmentations du glucagon et de l' pin phrine), et l'hypoglyc mie inconsciente compromet la d fense comportementale (ingestion de glucides). defective GlucoSe counterreGulation In the setting of absolute endogenous insulin deficiency, insu- lin levels do not decrease as plasma glucose levels of hypoglycemia fall ; the first defense against hypoglycemia is lost. De plus, probablement parce que la d cr mentation de l'insuline intraislet est normalement un signal pour stimuler la s cr tion de glucagon, les niveaux de glucagon n'augmentent pas contre l'hypoglyc mie. Enfin, l'augmentation des taux d' pin phrine, une troisi me d fense contre la c mie hypoglyc mique, en r ponse un niveau donn d'hypoglyc mie est g n ralement att nu e. Le seuil glyc mique de l' pin phrine sympatho-surr nalienne (adr nom dullaire) est d plac vers des concentrations plasmatiques de glucose plus faibles. Ce changement est g n ralement le r sultat d'une hypoglyc mie iatrog ne ant c dente r cente. Dans le cadre des diminutions absentes de l'insuline et des augmentations absentes du glucagon, l'augmentation att nu e de l' pin phrine provoque le syndrome clinique de contre-r gulation d ficiente du glucose. Les patients atteints courent un risque 25 fois plus lev d'hypoglyc mie iatrog ne s v re chez les patients pr sentant une r ponse pin phrine normale. FIGURE 420-2 Insuffisance autonome associ e l'hypoglyc mie (AHAA) dans l'insuline Ce diab te d ficient fonctionnel et potentiellement r versible. DT1, diab te de type 1 ; DT2, diab te de type 2. le trouble est distinct du diab te autonome classique (modifi de PE Cryer : Hypoglyc mie dans le diab te. Physiopathologie, pr valence et neuropathie - un trouble structurel et irr versible. Pr vention, 2e d. American Diabetes Association, 2012.) le contr le de la glyc mie en milieu hospitalier ou ambulatoire a signal une pr valence lev e d'hypoglyc mie s v re. Dans l' tude NICE-SUGAR, les tentatives visant contr ler les valeurs de glucose plasmatique l'h pital par rapport aux niveaux physiologiques ont entra n une augmentation du risque de mortalit . Les tudes ADVANCE et ACCORD et l' tude Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) ont galement r v l une incidence significative d'hypoglyc mie s v re chez les patients atteints de DT2. Une hypoglyc mie s v re accompagn e d'une morbidit et d'une mortalit cardiovasculaires graves s'est galement produite dans le groupe t moin standard (par exemple, ne recevant pas de traitement intensifi ) dans l' tude ACCORD et dans le VADT. Ainsi, une hypoglyc mie s v re peut et se produit des valeurs d'HbA1c de 8 9 % dans le DT1 et le DT2. De mani re quelque peu surprenante, les trois tudes ont trouv peu ou pas d'avantages d'un contr le intensif de la glyc mie pour r duire les v nements macrovasculaires dans le DT2. En fait, l' tude ACCORD a pris fin pr matur men
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t en raison de l'augmentation du taux de mortalit dans le bras de contr le intensif de la glyc mie. On ne sait pas si l'hypoglyc mie iatrog ne tait la cause de l'augmentation du risque de mortalit . la lumi re de ces r sultats, de nouvelles recommandations et de nouveaux paradigmes ont t formul s. Alors qu'il y a peu de d bat sur la n cessit de r duire l'hyperglyc mie l'h pital, les objectifs d'entretien glyc mique ont t modifi s pour se situer entre 140 et 180 mg/dL. En cons quence, les avantages de l'insulinoth rapie et de la r duction de l'hyperglyc mie peuvent tre obtenus tout en r duisant la pr valence de l'hypoglyc mie. De m me, il existe des preuves qu'un contr le intensif de la glyc mie peut r duire la pr valence des maladies microvasculaires dans le DT1 et le DT2. Ces avantages doivent tre mis en balance avec la pr valence accrue de l'hypoglyc mie. Il est certain que le niveau de contr le de la glyc mie (c'est- -dire le niveau d'HbA1c) doit tre valu pour chaque patient. Des essais multicentriques ont d montr que les personnes atteintes de DT1 ou de DT2 r cemment diagnostiqu s peuvent avoir un meilleur contr le glyc mique avec moins d'hypoglyc mie. De plus, il y a toujours un avantage long terme r duire les valeurs d'HbA1c de plus en plus lev es, bien que toujours au-dessus des niveaux recommand s. Peut- tre qu'un objectif th rapeutique raisonnable est le niveau d'HbA1c le plus bas qui ne provoque pas d'hypoglyc mie grave et qui pr serve la conscience de l'hypoglyc mie. La transplantation pancr atique (organe entier et cellules des lots) a t utilis e en partie comme traitement de l'hypoglyc mie s v re. En g n ral, les taux d'hypoglyc mie sont r duits apr s la transplantation. Cette diminution semble tre due une augmentation des r ponses physiologiques l'insuline et au glucagon pendant l'hypoglyc mie. L'utilisation de glucom tres en continu est prometteuse en tant que m thode de r duction de l'hypoglyc mie tout en am liorant l'HbA1c. D'autres interventions visant stimuler les r ponses contre-r gulatrices, telles que les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine, les antagonistes des r cepteurs -adr nergiques, les antagonistes des r cepteurs opiac s et le fructose, restent exp rimentales et n'ont pas t valu es dans des essais cliniques grande chelle. Ainsi, une th rapie glyc mique intensive (chap. 418) doit tre appliqu e parall lement l' ducation et l'autonomisation du patient, une autosurveillance fr quente de la glyc mie, des sch mas posologiques flexibles d'insuline (et d'autres m dicaments) (y compris l'utilisation d'analogues de l'insuline, la fois courte et longue dur e d'action), des objectifs glyc miques individualis s et des conseils, un soutien et une prise en compte professionnels continus des facteurs de risque conventionnels et de ceux indiquant une contre-r gulation du glucose compromise. Compte tenu des ant c dents d'hypoglyc mie, une p riode de 2 3 semaines d' vitement scrupuleux de l'hypoglyc mie est indiqu e. Il existe de nombreuses causes d'hypoglyc mie (Tableau 420-1). tant donn que l'hypoglyc mie est fr quente dans le diab te trait l'insuline ou l'insuline s cr tagogue, il est souvent raisonnable de supposer qu'un pisode cliniquement suspect est le r sultat d'une hypoglyc mie. En revanche, tant donn que l'hypoglyc mie est rare en l'absence de diab te m dicamenteux pertinent, il est raisonnable de conclure qu'un trouble hypoglyc mique n'est pr sent que chez les patients chez lesquels la triade de Whipple peut tre d montr e. En particulier lorsque les patients sont malades ou sous traitement m dicamenteux, le diagnostic initial doit tre ax sur la possibilit d'une implication du m dicament, puis sur les maladies graves, le d ficit hormonal ou l'hypoglyc mie des tumeurs non des lots de Langerhans. En l'absence de l'un de ces facteurs tiologiques et chez un individu apparemment bien portant, l'accent devrait tre mis sur un possible hyperinsulinisme endog ne ou une hypoglyc mie accidentelle, clandestine ou m me malveillante. M dicaments L'insuline et les s cr tagogues d'insuline suppriment la production de glucose-2433 et stimulent l'utilisation du glucose. L' thanol bloque la glucon ogen se mais pas la glycog nolyse. Ainsi, l'hypoglyc mie induite par l'alcool survient g n ralement apr s une fr n sie d' thanol de plusieurs jours au cours de laquelle la personne mange peu de nourriture, ce qui entra ne une d pl tion en glycog ne. L' thanol est g n ralement mesurable dans le sang au moment de la pr sentation, mais ses taux sont mal corr l s avec les concentrations plasmatiques de glucose. Parce que la glucon ogen se devient la voie pr dominante de production de glucose lors d'une hypoglyc mie prolong e, l'alcool peut contribuer la progression de l'hypoglyc mie chez les patients atteints de diab te trait l'insuline. De nombreux autres m dicaments ont t associ s l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	'hypoglyc mie. Il s'agit notamment des m dicaments couramment utilis s tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine, les antagonistes des r cepteurs -adr nergiques, les antibiotiques quinolones, l'indom thacine, la quinine et les sulfamides. Maladie grave Parmi les patients hospitalis s, les maladies graves telles que l'insuffisance r nale, h patique ou cardiaque, la septic mie et l'inanition sont les deuxi mes causes d'hypoglyc mie apr s les m dicaments. Une destruction h patique rapide et tendue (par exemple, une h patite toxique) provoque une hypoglyc mie jeun car le foie est le principal site de production de glucose endog ne. Le m canisme de l'hypoglyc mie chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque est inconnu. La congestion h patique et l'hypoxie peuvent tre impliqu es. Bien que les reins soient une source de production de glucose, l'hypoglyc mie chez les patients atteints d'insuffisance r nale est galement caus e par la clairance r duite de l'insuline et la mobilisation r duite des pr curseurs glucon og nes dans l'insuffisance r nale. La septic mie est une cause relativement fr quente d'hypoglyc mie. L'augmentation de l'utilisation du glucose est induite par la production de cytokines dans les tissus riches en macrophages tels que le foie, la rate et les poumons. L'hypoglyc mie se d veloppe si la production de glucose ne suit pas le rythme. L'inhibition de la glucon ogen se induite par les cytokines dans le contexte d'une d pl tion nutritionnelle en glycog ne, en association avec une hypoperfusion h patique et r nale, peut galement contribuer l'hypoglyc mie. L'hypoglyc mie peut tre observ e avec la famine, peut- tre en raison de la perte des r serves de graisse du corps entier et de l' puisement subs quent des pr -curseurs glucon og nes (par exemple, les acides amin s), n cessitant une utilisation accrue du glucose. D ficits hormonaux Ni le cortisol ni l'hormone de croissance ne sont essentiels la pr vention de l'hypoglyc mie, du moins chez les adultes. N anmoins, une hypoglyc mie peut survenir avec un je ne prolong chez les patients pr sentant une insuffisance corticosurr nale primaire (maladie d'Addison) ou un hypopituitarisme. L'anorexie et la perte de poids sont des caract ristiques typiques de la carence chronique en cortisol et entra nent probablement une d pl tion en glycog ne. La carence en cortisol est associ e une alt ration de la glucon ogen se et de faibles niveaux de pr curseurs glucon og niques ; ces associations sugg rent que la glucon ogen se limit e au substrat, dans le contexte de l' puisement du glycog ne, est la cause de l'hypoglyc mie. Un d ficit en hormone de croissance peut provoquer une hypoglyc mie chez les jeunes enfants. En plus du je ne prolong , des taux lev s d'utilisation du glucose (par exemple, pendant l'exercice ou pendant la grossesse) ou de faibles taux de production de glucose (par exemple, apr s l'ingestion d'alcool) peuvent pr cipiter l'hypoglyc mie chez les adultes atteints d'hypopituitarisme non reconnu auparavant. L'hypoglyc mie n'est pas une caract ristique de l' tat de d ficit en pin phrine qui r sulte d'une surr nalectomie bilat rale lorsque le remplacement des glucocortico des est ad quat, ni ne se produit pendant le blocage adr nergique pharmacologique lorsque d'autres syst mes glucor gulateurs sont intacts. Les carences combin es en glucagon et en pin phrine jouent un r le cl dans la pathogen se de l'hypoglyc mie iatrog ne chez les personnes atteintes de diab te insulinod ficient, comme discut pr c demment. Sinon, les carences en ces hormones ne sont g n ralement pas prises en compte dans le diagnostic diff rentiel d'un trouble hypoglyc mique. Tumeurs non cellules b ta L'hypoglyc mie jeun, souvent appel e hypoglyc mie tumorale non cellules des lots, survient occasionnellement chez les patients atteints de tumeurs m senchymateuses ou pith liales de grande taille (par exemple, h patomes, carcinomes corticosurr naliens, carcino des). Les sch mas cin tiques du glucose ressemblent ceux de l'hyperinsulinisme (voir ci-dessous), mais la s cr tion d'insuline est supprim e de mani re appropri e pendant l'hypoglyc mie. Dans la plupart des cas, l'hypoglyc mie est due la surproduction d'une forme incompl tement trait e du facteur de croissance analogue l'insuline II ( Big IGF-II ) qui ne se complexifie pas normalement avec les prot ines de liaison circulantes et acc de ainsi plus facilement 2434 tissus cibles. Les tumeurs sont g n ralement apparentes cliniquement, les rapports plasmatiques de l'IGF-II l'IGF-I sont lev s et les taux d'IGF-II libre (et les taux de proIGF-II [1 21]) sont lev s. La chirurgie curative est rarement possible, mais la r duction de la masse tumorale peut am liorer l'hypoglyc mie. Un traitement par un glucocortico de, une hormone de croissance ou les deux a galement t rapport pour so
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ulager l'hypoglyc mie. Une hypoglyc mie attribu e la production ectopique d'IGF-I a t rapport e mais est rare. Hyperinsulinisme endog ne L'hypoglyc mie due l'hyperinsulinisme endog ne peut tre caus e par (1) un trouble primaire des cellules - typiquement une tumeur des cellules (insulinome), parfois des insulinomes multiples, ou un trouble fonctionnel des cellules avec hypertrophie ou hyperplasie des cellules ; (2) un anticorps contre l'insuline ou contre le r cepteur de l'insuline ; (3) un s cr tagogue des cellules tel qu'une sulfonylur e ; ou peut- tre (4) la s cr tion d'insuline ectopique, parmi d'autres m canismes tr s rares. Aucune de ces causes n'est commune. La caract ristique physiopathologique fondamentale de l'hyperinsulinisme endog ne caus par un trouble primaire des cellules ou un s cr tagogue de l'insuline est l' chec de la s cr tion d'insuline tomber des niveaux tr s bas pendant l'hypoglyc mie. Cette caract ristique est valu e par la mesure de l'insuline plasmatique, du peptide C (le peptide de connexion qui est cliv de la proinsuline pour produire de l'insuline), de la proinsuline et des concentrations de glucose pendant l'hypoglyc mie. Les taux d'insuline, de peptide C et de proinsuline ne doivent pas n cessairement tre lev s par rapport aux valeurs euglyc miques normales ; ils sont plut t anormalement lev s dans le contexte d'une faible concentration de glucose plasmatique. Les r sultats diagnostiques critiques sont une concentration d'insuline plasmatique 3 U/mL ( 18 pmol/L), une concentration de peptide C plasmatique 0,6 ng/mL ( 0,2 nmol/L) et une concentration de proinsuline plasmatique 5,0 pmol/L lorsque la concentration de glucose plasmatique est <55 mg/dL (<3,0 mmol/L) avec des sympt mes d'hypoglyc mie. Une faible concentration plasmatique de -hydroxybutyrate ( 2,7 mmol/L) et une augmentation du taux de glucose plasmatique >25 mg/dL (>1,4 mmol/L) apr s l'administration IV de glucagon (1,0 mg) indiquent une augmentation de l'action de l'insuline (ou IGF). La strat gie de diagnostic consiste (1) mesurer les concentrations plasmatiques de glucose, d'insuline, de peptide C, de proinsuline et de -hydroxybutyrate et d pister les agents hypoglyc miques oraux circulants pendant un pisode d'hypoglyc mie et (2) valuer les sympt mes pendant l' pisode et rechercher leur r solution apr s la correction de l'hypoglyc mie par injection IV de glucagon (c'est- -dire pour documenter la triade de Whipple). C'est simple si le patient est hypoglyc mique lorsqu'il est vu. tant donn que les troubles hyperinsulin miques endog nes provoquent g n ralement, mais pas invariablement, une hypoglyc mie jeun, un pisode diagnostique peut se d velopper apr s un je ne ambulatoire relativement court. Le pr l vement en s rie au cours d'un je ne diagnostique hospitalier allant jusqu' 72 h ou apr s un repas mixte est plus probl matique. Une alternative est de donner aux patients une liste d taill e des mesures requises et de leur demander de se pr senter l'urgence, avec la liste, lors d'un pisode symptomatique. De toute vidence, une concentration normale de glucose plasmatique au cours d'un pisode symptomatique indique que les sympt mes ne sont pas le r sultat d'une hypoglyc mie. Un insulinome - une tumeur des lots pancr atiques s cr tant de l'insuline - est la cause prototypique de l'hyperinsulinisme endog ne et doit donc tre recherch chez les patients pr sentant un syndrome clinique compatible. Cependant, l'insulinome n'est pas la seule cause de l'hyperinsulinisme endog ne. Certains patients atteints d'hypoglyc mie hyperinsulin mique endog ne jeun pr sentent une atteinte diffuse des lots avec une hypertrophie des cellules et parfois une hyperplasie. Ce sch ma est commun ment appel nesidioblastose, bien que les cellules qui bourgeonnent partir des canaux ne soient pas invariablement trouv es. D'autres patients ont un sch ma d' lots similaire, mais avec une hypoglyc mie postprandiale, un trouble appel hypoglyc mie pancr atique non insulinomateuse. Le pontage gastrique hypoglyc mique postprandial, qui suit le plus souvent le pontage gastrique de Roux-en-Y, se caract rise galement par une atteinte diffuse des lots et un hyperinsulinisme endog ne. Certains ont sugg r que des r ponses exag r es au GLP-1 aux repas provoquent une hyperinsulin mie et une hypoglyc mie, mais la pathogen se pertinente n'a pas t clairement tablie. Si les traitements m dicaux avec des agents tels qu'un inhibiteur de l' -glucosidase, le diazoxyde ou l'octr otide chouent, une pancr atectomie partielle peut tre n cessaire. Les hypoglyc mies auto-immunes comprennent celles caus es par un anticorps l'insuline qui se lie l'insuline post-repas puis se dissocie progressivement, entra nant une hypoglyc mie postprandiale tardive. Alternativement, un anticorps r cepteur de l'insuline peut fonctionner comme un agoniste. La pr sence d'un s cr tagogue de l'insuline, tel
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	qu'une sulfonylur e ou un glinide, se traduit par un sch ma clinique et biochimique similaire celui d'un insulinome mais se distingue par la pr sence du s cr tagogue circulant. Enfin, il existe des rapports de ph nom nes tr s rares tels que la s cr tion d'insuline ectopique, une mutation du r cepteur de l'insuline gain de fonction et l'hyperinsulin mie induite par l'exercice. Les insulinomes sont peu fr quents, avec une incidence annuelle estim e 1 sur 250 000. Parce que plus de 90 % des insulinomes sont b nins, ils sont une cause traitable d'hypoglyc mie potentiellement mortelle. L' ge m dian la pr sentation est de 50 ans dans les cas sporadiques, mais la tumeur se pr sente g n ralement dans la troisi me d cennie lorsqu'elle est une composante de la n oplasie endocrinienne multiple de type 1 (chap. 408). Plus de 99 % des insulinomes se trouvent dans la substance du pancr as, et les tumeurs sont g n ralement petites (<2,0 cm de diam tre dans 90 % des cas). Par cons quent, ils attirent l'attention clinique en raison de l'hypoglyc mie plut t que des effets de masse. La tomodensitom trie ou l'IRM d tecte environ70 80 % des insulinomes. Ces m thodes d tectent les m tastases chez environ 10 % des patients atteints d'un insulinome malin. L' chographie transabdominale identifie souvent les insulinomes, et l' chographie endoscopique a une sensibilit d'environ90 %. On pense que la scintigraphie des r cepteurs de la somatostatine d tecte les insulinomes chez environ la moiti des patients. Les injections s lectives de calcium art riel pancr atique, avec pour r sultat une forte augmentation des taux d'insuline veineuse h patique, r gionalisent les insulinomes avec une sensibilit lev e, mais cette proc dure invasive est rarement n cessaire, sauf pour confirmer l'hyperinsulinisme endog ne dans les troubles des lots de Langerhans diffus. L' chographie pancr atique perop ratoire localise presque invariablement les insulinomes qui ne sont pas facilement palpables par le chirurgien. La r section chirurgicale d'un insulinome solitaire est g n ralement curative. Le diazoxide, qui inhibe la s cr tion d'insuline, ou l'octr otide analogue de la somatostatine peut tre utilis pour traiter l'hypoglyc mie chez les patients atteints de tumeurs non r s cables ; l' v rolimus, un inhibiteur de mTOR (cible mammif re de la rapamycine), est prometteur. HYPOGLYC MIE ACCIDENTELLE, CLANDESTINE OU MALVEILLANTE L'ingestion accidentelle d'un s cr tagogue d'insuline (par exemple, la suite d'une pharmacie ou d'une autre erreur m dicale) ou m me l'administration accidentelle d'insuline peut se produire. L'hypoglyc mie factice, caus e par l'administration clandestine, voire malveillante, d'insuline ou d'un s cr tagogue d'insuline, partage de nombreuses caract ristiques cliniques et de laboratoire avec l'insulinome. Elle est plus fr quente chez les travailleurs de la sant , les patients atteints de diab te ou leurs proches, et les personnes ayant des ant c dents d'autres maladies factices. Cependant, il doit tre envisag chez tous les patients valu s pour une hypoglyc mie de cause obscure. L'ingestion d'un s cr tagogue d'insuline provoque une hypoglyc mie avec des taux accrus de peptide C, tandis que l'insuline exog ne provoque une hypoglyc mie avec de faibles taux de peptide C refl tant la suppression de la s cr tion d'insuline. L'erreur d'analyse dans la mesure des concentrations de glucose plasmatique est rare. D'autre part, les glucom tres utilis s pour guider le traitement du diab te ne sont pas des instruments quantitatifs, en particulier de faibles taux de glucose, et ne doivent pas tre utilis s pour le diagnostic d finitif de l'hypoglyc mie. M me avec une m thode quantitative, les faibles concentrations de glucose mesur es peuvent tre artificielles, par exemple, le r sultat d'un m tabolisme continu du glucose par les l ments form s du sang ex vivo, en particulier en pr sence de leucocytose, d' rythrocytose ou de thrombocytose ou avec une s paration retard e du s rum des l ments form s (pseudohypoglyc mie). L'hypoglyc mie non diab tique r sulte galement d'erreurs inn es du m tabolisme. Une telle hypoglyc mie survient le plus souvent pendant la petite enfance, mais peut galement survenir l' ge adulte. Les cas chez les adultes peuvent tre class s en ceux entra nant une hypoglyc mie jeun, une hypoglyc mie postprandiale et une hypoglyc mie induite par l'exercice. Hypoglyc mie jeun Bien que rares, les troubles de la glycog nolyse peuvent entra ner une hypoglyc mie jeun. Ces troubles comprennent la maladie du stockage du glycog ne (GSD) de types 0, I, III et IV et le syndrome de Fanconi-Bickel (chap. 433e). Les patients atteints de GSD de types I et III ont g n ralement des taux lev s de lactate dans le sang avant et apr s les repas, respectivement. Les deux groupes ont une hypertriglyc rid mie, mais les c tones sont riches en GSD de type III. Les d fauts d'oxydation des acides gras entr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	a nent galement une hypoglyc mie jeun. Ces d fauts peuvent inclure (1) des d fauts dans le cycle de la carnitine ; (2) des troubles de la -oxydation des acides gras ; (3) des perturbations du transfert d' lectrons ; et (4) des troubles de la c togen se. Enfin, il a t rapport que des d fauts de la glucon ogen se (fructose-1,6-biphosphatase) entra nent une hypoglyc mie r currente et une acidose lactique. Hypoglyc mie postprandiale Les erreurs cong nitales du m tabolisme entra nant une hypoglyc mie postprandiale sont galement rares. Ces erreurs comprennent (1) des mutations des canaux potassiques glucokinase, SUR1 et Kir6.2 ; (2) des troubles cong nitaux de la glycosylation ; et (3) une intol rance h r ditaire au fructose. Hypoglyc mie induite par l'exercice L'hypoglyc mie induite par l'exercice, par d finition, suit l'exercice. Il en r sulte une hyperinsulin mie caus e par une activit accrue du transporteur de monocarboxylate 1 dans les cellules . Approche du patient dyspn ique En plus de la reconnaissance et de la documentation de l'hypoglyc mie ainsi que de son traitement (souvent de mani re urgente), le diagnostic du m canisme hypoglyc mique est essentiel pour le choix d'un traitement qui pr vient, ou du moins minimise, l'hypoglyc mie r currente. Une hypoglyc mie est suspect e chez les patients pr sentant des sympt mes typiques ; en pr sence d'une confusion, d'une alt ration du niveau de conscience ou d'une crise ; ou dans un contexte clinique dans lequel une hypoglyc mie est connue. Le sang doit tre pr lev , dans la mesure du possible, avant l'administration de glucose pour permettre la documentation d'une faible concentration de glucose plasmatique. Une documentation convaincante de l'hypoglyc mie n cessite l'accomplissement de la triade de Whipple. Ainsi, le moment id al pour mesurer le taux de glucose plasmatique est lors d'un pisode symptomatique. Un taux de glucose normal exclut l'hypoglyc mie comme cause des sympt mes. Un faible taux de glucose confirme que l'hypoglyc mie est la cause des sympt mes, condition que ces derniers disparaissent apr s l'augmentation du taux de glucose. Lorsque la cause de l' pisode hypoglyc mique est obscure, des mesures suppl mentaires - effectu es alors que le taux de glucose est faible et avant le traitement - devraient inclure les taux d'insuline plasmatique, de peptide C, de proinsuline et de -hydroxybutyrate ; le d pistage des agents hypoglyc miques oraux circulants et l' valuation des sympt mes avant et apr s l'augmentation de la concentration de glucose plasmatique sont galement essentiels. Lorsque les ant c dents sugg rent une hypoglyc mie ant rieure et qu'aucun m canisme potentiel n'est apparent, la strat gie de diagnostic consiste valuer le patient comme il vient d' tre d crit et rechercher la triade de Whipple pendant et apr s un pisode d'hypoglyc mie. En revanche, bien qu'elle ne puisse tre ignor e, une concentration plasmatique de glucose nettement faible mesur e chez un patient sans sympt mes correspondants soul ve la possibilit d'un artefact (pseudohypoglyc mie). Chez un patient pr sentant une hypoglyc mie document e, un m canisme hypoglyc mique plausible peut souvent tre d duit des ant c dents, de l'examen physique et des donn es de laboratoire disponibles (tableau 420-1). Les m dicaments, en particulier l'alcool ou les agents utilis s pour traiter le diab te, devraient tre la premi re consid ration, m me en l'absence d'utilisation connue d'un m dicament pertinent, tant donn la possibilit d'une administration clandestine, accidentelle ou malveillante de m dicaments. Parmi les autres consid rations, citons la preuve d'une maladie grave pertinente, les d ficiences hormonales (moins fr quentes) et une tumeur non cellules b ta qui peut tre diagnostiqu e (rarement). En l'absence de l'un de ces m canismes chez un individu apparemment en bonne sant , le m decin doit envisager l'hyperinsulinisme endog ne et proc der aux mesures et l' valuation des sympt mes lors d'une hypoglyc mie spontan e ou dans des conditions susceptibles de provoquer une hypoglyc mie. Si le patient le peut et le souhaite, un traitement oral avec des comprim s de glucose ou des liquides, des bonbons ou des aliments contenant du glucose est appropri . Une dose initiale raisonnable est de 20 g de glucose. Si le patient ne peut pas ou ne veut pas (en raison de la neuroglycop nie) prendre des glucides par voie orale, un traitement parent ral est n cessaire. L'administration IV de glucose (25 g) doit tre suivie d'une perfusion de glucose guid e par des mesures de glyc mie plasmatique en s rie. Si le traitement IV n'est pas pratique, le glucagon SC ou IM (1,0 mg chez l'adulte) peut tre utilis , en particulier chez les patients atteints de DT1. Parce qu'il agit en stimulant la glycog nolyse, le glucagon est inefficace chez les personnes appauvries en glycog ne (par exemple, celles souffrant d'hypoglyc mie induite par l'alcool). Le glu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	cagon stimule galement la s cr tion d'insuline et est donc moins utile dans le DT2. L'octr otide analogue de la somatostatine peut tre utilis pour supprimer la s cr tion d'insuline dans l'hypoglyc mie induite par les sulfonylur es. Ces traitements n'augmentent les concentrations de glucose plasmatique que de mani re transitoire, et les patients doivent donc tre invit s manger d s que possible pour reconstituer les r serves de glycog ne. La pr vention de l'hypoglyc mie r currente n cessite une compr hension du m canisme hypoglyc mique. Les drogues incrimin es peuvent tre arr t es ou leurs doses r duites. L'hypoglyc mie caus e par une sulfonylur e peut persister pendant des heures, voire des jours. Les maladies graves sous-jacentes peuvent souvent tre trait es. Le cortisol et l'hormone de croissance peuvent tre remplac s si les niveaux sont d ficients. La r duction chirurgicale, radioth rapeutique ou chimioth rapeutique d'une tumeur cellules non lots peut soulager l'hypoglyc mie m me si la tumeur ne peut pas tre gu rie ; l'administration de glucocortico des ou d'hormone de croissance peut galement r duire les pisodes hypoglyc miques chez ces patients. La r section chirurgicale d'un insulinome est curative ; un traitement m dical par diazoxyde ou octr otide peut tre utilis si la r section n'est pas possible et chez les patients atteints d'un trouble des cellules non tumoral. Une pancr atectomie partielle peut tre n cessaire chez ces derniers patients. Le traitement de l'hypoglyc mie auto-immune (par exemple, avec des glucocortico des ou des m dicaments immunosuppresseurs) est probl matique, mais ces troubles sont parfois auto-limit s. d faut de ces traitements, des t t es fr quentes et l' vitement du je ne peuvent tre n cessaires. L'administration d'amidon de ma s non cuit au coucher ou m me une perfusion intragastrique de glucose pendant la nuit peut tre n cessaire pour certains patients. Troubles des lipoprot ines Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs Les lipoprot ines sont des complexes de lipides et de prot ines essentiels au transport du cholest rol, des triglyc rides et des vitamines liposolubles. Auparavant, les troubles li s aux lipoprot ines relevaient de la comp tence de lipidologues sp cialis s, mais la d monstration que la th rapie hypolip miante r duit consid rablement les complications cliniques de la maladie cardiovasculaire ath roscl reuse (MCVAS) a amen le diagnostic et le traitement de ces troubles dans le domaine de l'interniste. Le nombre de personnes candidates un traitement hypolip miant continue d'augmenter. Par cons quent, le diagnostic et la prise en charge appropri s des troubles li s aux lipoprot ines sont d'une importance cruciale dans la pratique de la m decine. Ce chapitre passe en revue la physiologie normale des lipoprot ines, la physiopathologie des troubles du m tabolisme des lipoprot ines, les effets de l'alimentation et d'autres facteurs environnementaux qui influencent le m tabolisme des lipoprot ines, et les approches pratiques du diagnostic et de la gestion des troubles des lipoprot ines. Les lipoprot ines sont de grands complexes macromol culaires compos s de lipides et de prot ines qui transportent les lipides peu solubles (principalement les triglyc rides, le cholest rol et les vitamines liposolubles) travers les fluides corporels Troubles du zinc Densit , g/mL 0,95 1,006 1,02 FIGURE 421-1 La densit et la distribution de taille des principales classes de particules de lipoprot ines. Les lipoprot ines sont class es par densit et taille, qui sont inversement li es. HDL, lipoprot ine de haute densit ; IDL, lipoprot ine de densit interm diaire ; LDL, lipoprot ine de basse densit ; VLDL, lipoprot ine de tr s basse densit . (plasma, liquide interstitiel et lymphe) vers et depuis les tissus. Les lipoprot ines jouent un r le essentiel dans l'absorption du cholest rol alimentaire, des acides gras longue cha ne et des vitamines liposolubles ; le transport des triglyc rides, du cholest rol et des vitamines liposolubles du foie vers les tissus p riph riques ; et le transport du cholest rol des tissus p riph riques vers le foie et l'intestin. Les lipoprot ines contiennent un noyau de lipides hydrophobes (triglyc rides et esters cholest riques) entour d'une enveloppe de lipides hydrophiles (phospholipides, cholest rol non est rifi ) et de prot ines (appel es apolipoprot ines) qui interagissent avec les fluides corporels. Les lipoprot ines plasmatiques sont divis es en cinq classes principales en fonction de leur densit relative (Fig. 421-1 et Tableau 421-1) : les chylomicrons, les lipoprot ines de tr s basse densit (VLDL), les lipoprot ines de densit interm diaire (IDL), les lipoprot ines de basse densit (LDL) et les lipoprot ines de haute densit (HDL). Chaque classe de lipoprot ines comprend une famille de particules dont la densit , la taille et la composition en prot ines varient. Parce que les lipides sont
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	moins denses que l'eau, la densit d'une particule de lipoprot ine est principalement d termin e par la quantit de lipides par particule. Les chylomicrons sont les particules de lipoprot ines les plus riches en lipides et donc les moins denses, tandis que les HDL ont le moins de lipides et sont donc les lipoprot ines les plus denses. En plus de leur densit , les particules de lipoprot ines peuvent tre class es en fonction de leur taille, d termin e soit par lectrophor se sur gel non d naturant ApoA-I Intestin, foie ApoA-IV Intestin, ApoC-I Foie ApoC-II Foie ApoC-III Foie, Chylomicron Chylomicron Chylomicron Chylomicron Chylomicron r siduel VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Chylomicrons, VLDL, HDL Chylomicrons, VLDL, HDL Chylomicrons, VLDL, HDL Restes de chylomicron, IDL, prot ine structurale HDL pour HDL Prot ine structurelle pour VLDL, LDL, IDL, Lp(a) Ligand pour la liaison au r cepteur LDL Inhibe l'activit de la LPL et la liaison des lipoprot ines aux r cepteurs Ligand pour la liaison au r cepteur LDL et d'autres r cepteurs Abr viations : HDL, lipoprot ine de haute densit ; IDL, lipoprot ine de densit interm diaire ; LCAT, l cithine-cholest rol acyltransf rase ; LDL, lipoprot ine de basse densit ; Lp(a), lipoprot ine A ; LPL, lipoprot ine lipase ; VLDL, lipoprot ine de tr s basse densit . ou par profilage par r sonance magn tique nucl aire. Il existe une forte relation inverse entre la densit et la taille, les plus grosses particules tant les plus flottantes (chylomicrons) et les plus petites particules tant les plus denses (HDL). Les prot ines associ es aux lipoprot ines, appel es apolipoprot ines (tableau 421-2), sont n cessaires l'assemblage, la structure, la fonction et au m tabolisme des lipoprot ines. Les apolipoprot ines activent des enzymes importantes dans le m tabolisme des lipoprot ines et agissent comme ligands pour les r cepteurs de surface cellulaire. ApoB est une tr s grande prot ine et est la principale prot ine structurelle des chylomicrons, des VLDL, des IDL et des LDL ; une mol cule Densit des lipoprot ines lectrophor tiques, g/mLa Taille, nmb Mobilit c Majeur Autres constituants Chylomicrons 0,930 75 1200 Origine ApoB-48 A-I, A-V, C-I, C-II, Esters de r tinyle C-III, E Chylomicron 0,930-1,006 30 80 R sidus d'esters r tinyliques pr - ApoB-48 A-I, A-V, C-I, C-II C-III, E VLDL 0,930-1,006 30 80 Pr - ApoB-100 A-I, A-II, A-V, C-I, C-II, Vitamine E C-III, E IDL 1.006 1.019 25 35 Lent pr - ApoB-100 C-I, C-II, C-III, E Vitamine E LDL 1.019 1.063 18 25 ApoB-100 HDL 1.063 1.210 5 12 ApoA-I A-II, A-IV, A-V, C-III, E LCAT, CETP, paroxonase Lp(a) 1,050-1,120 25 Pre- ApoB-100 Apo(a) Phospholipides oxyd s aLa densit de la particule est d termin e par ultracentrifugation. bLa taille de la particule est mesur e par lectrophor se sur gel. cLa mobilit lectrophor tique de la particule sur les lectrophores sur gel d'agarose refl te la taille et la charge de surface de la particule, tant la position du LDL et tant la position du HDL. Remarque : Toutes les classes de lipoprot ines contiennent des phospholipides, du cholest rol est rifi et non est rifi et des triglyc rides des degr s divers. Abr viations : CETP, cholesteryl ester transfer protein ; HDL, high-density lipoprotein ; IDL, intermediate-density lipoprotein ; LCAT, lecithin-cholesterol acyltransferase ; LDL, low density lipoprotein ; Lp(a), lipoprotein A ; VLDL, very-low-density lipoprotein. de l'apoB, soit l'apoB-48 (chylomicron) ou l'apoB-100 (VLDL, IDL ou LDL), est pr sent sur chaque particule de lipoprot ine. Le foie humain synth tise l'apoB-100, et l'intestin fabrique l'apoB-48, qui est d riv du m me g ne par dition de l'ARNm. Les HDL ont diff rentes apolipoprot ines qui d finissent cette classe de lipoprot ines, surtout l'apoA-I, qui est synth tis e dans le foie et l'intestin et se trouve sur pratiquement toutes les particules de HDL. ApoA-II est la deuxi me apolipoprot ine HDL la plus abondante et se trouve sur environ les deux tiers des particules HDL. L'apoC-I, l'apoC-II et l'apoC-III participent au m tabolisme des lipoprot ines riches en triglyc rides. L'apoE joue galement un r le essentiel dans le m tabolisme et la clairance des particules riches en triglyc rides. La plupart des apolipoprot ines, autres que l'apoB, s' changent activement entre les particules de lipoprot ines dans le sang. L'apolipoprot ine(a) [apo(a)] est une apolipoprot ine distinctive et est discut e plus en d tail ci-dessous. Un r le essentiel des lipoprot ines est le transport efficace des lipides alimentaires de l'intestin vers les tissus qui ont besoin d'acides gras pour l' nergie ou pour stocker et m taboliser les lipides (Fig. 421-2). Les triglyc rides alimentaires sont hydrolys s par les lipases dans la lumi re intestinale et mulsifi s avec des acides biliaires pour former des micelles. Le cholest rol alimenta
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ire, les acides gras et les vitamines liposolubles sont absorb s dans l'intestin gr le proximal. Le cholest rol et le r tinol sont est rifi s (par l'addition d'un acide gras) dans l'ent rocyte pour former des esters de cholest ryle et des esters de r tinyle, respectivement. Les acides gras cha ne plus longue (>12 carbones) sont incorpor s dans les triglyc rides et emball s avec de l'apoB-48, des esters de cholest ryle, des esters de r tinyle, des phospholipides et du cholest rol pour former des chylomicrons. Les chylomicrons naissants sont s cr t s dans la lymphe intestinale et d livr s par le canal thoracique directement la circulation syst mique, o ils sont largement trait s par les tissus p riph riques avant d'atteindre le foie. Les particules rencontrent la lipoprot ine lipase (LPL), qui est ancr e une prot ine ancr e au glycosylphosphatidylinositol, GPIHBP1, que 2437 est attach e aux surfaces endoth liales des capillaires dans le tissu adipeux, le c ur et le muscle squelettique (Fig. 421-2). Les triglyc rides des chylomicrons sont hydrolys s par LPL, et les acides gras libres sont lib r s. L'apoC-II, qui est transf r des HDL aux chylomicrons en circulation, agit comme un cofacteur requis pour la LPL dans cette r action. Les acides gras libres lib r s sont absorb s par les myocytes ou adipocytes adjacents et soit oxyd s pour g n rer de l' nergie, soit r est rifi s et stock s sous forme de triglyc rides. Certains des acides gras libres lib r s se lient l'albumine avant d'entrer dans les cellules et sont transport s vers d'autres tissus, en particulier le foie. La particule de chylomicron r tr cit progressivement en taille mesure que le noyau hydrophobe est hydrolys et que les lipides hydrophiles (cholest rol et phospholipides) et les apolipoprot ines la surface de la particule sont transf r s vers HDL, cr ant des restes de chylomicron. Les restes de chylomicron sont rapidement limin s de la circulation par le foie par un processus qui n cessite l'apoE comme ligand des r cepteurs dans le foie. Par cons quent, peu ou pas de chylomicrons ou de restes de chylomicrons sont g n ralement pr sents dans le sang apr s un je ne de 12 heures, sauf chez les patients pr sentant certains troubles du m tabolisme des lipoprot ines. Un autre r le cl des lipoprot ines est le transport des lipides h patiques du foie vers la p riph rie (Fig. 421-2). Les particules de VLDL ressemblent des chylomicrons dans la composition des prot ines, mais contiennent de l'apoB-100 plut t que de l'apoB-48 et ont un rapport plus lev entre le cholest rol et les triglyc rides (~1 mg de cholest rol pour 5 mg de triglyc rides). Les triglyc rides des VLDL proviennent principalement de l'est rification des acides gras longue cha ne dans le foie. Le conditionnement des triglyc rides h patiques avec les autres composants majeurs de la particule VLDL naissante (apoB-100, esters cholest riques, phospholipides et vitamine E) n cessite l'action de la prot ine microsomale de transfert des triglyc rides (MTP) de l'enzyme. Apr s s cr tion dans le plasma, les VLDL acqui rent de multiples copies d'apoE et d'apolipoprot ines de la s rie C par transfert de HDL. Comme pour les chylomicrons, les triglyc rides des VLDL sont hydrolys s par LPL, en particulier dans les tissus musculaires, cardiaques et adipeux. Une fois que les restes de VLDL se sont dissoci s de la LPL, ils sont appel s IDL, qui contiennent des quantit s peu pr s similaires de cholest rol et de triglyc rides. Le foie limine environ 40 60 % des IDL par endocytose m di e par les r cepteurs LDL via la liaison l'apoE. Le reste de l'IDL est remodel par la lipase h patique (HL) pour former des LDL. Au cours de ce processus, les phospholipides et les triglyc rides de la particule sont hydrolys s et toutes les apolipoprot ines, l'exception de l'apoB-100, sont transf r es d'autres lipoprot ines. Environ 70 % des LDL sont limin s de la circulation par le foie de la m me mani re que les LDI ; cependant, dans ce cas, l'apoB, plut t que l'apoE, se lie au r cepteur des LDL. La Lp(a) est une lipoprot ine similaire la LDL dans la composition des lipides et des prot ines, mais elle contient une prot ine suppl mentaire appel e apolipoprot ine(a) [apo(a)]. Apo(a) est synth tis IDL dans le foie et attach l'apoB-100 par une liaison disulfure- Troubles de l' ge du m tabolisme des lipoprot ines. Le principal site de clairance de la Lp(a) est le foie, mais la voie d'absorption n'est pas connue. Toutes les cellules nucl es synth tisent le cholest rol, mais seuls les h patocytes et les ent rocytes peuvent excr ter efficacement le cholest rol du corps, dans la bile ou dans la lumi re intestinale. Dans le foie, le cholest rol est s cr t dans la bile, soit directement, soit apr s conversion en acides biliaires. Le cholest rol dans les cellules p riph riques est transport du plasma mem-FIGURE 421-2 Les voies m taboliques des lipoprot ines exog nes et endog nes
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	des cellules p riph riques vers le foie et l'intestin par des voies. La voie exog ne transporte les lipides alimentaires vers la p riph rie et le processus appel transport inverse du cholest rol est le foie. La voie endog ne transporte les lipides h patiques vers la p riph rie. FFA, libre facilit par HDL (Fig. 421-3). acide gras ; HL, lipase h patique ; IDL, lipoprot ine de densit interm diaire ; LDL, les particules HDL naissantes de faible densit sont synth tis es par la lipoprot ine intestinale ; LDLR, r cepteur des lipoprot ines de faible densit ; LPL, lipoprot ine lipase ; VLDL et le foie. L'apoA-I nouvellement s cr t e acquiert rapidement des lipoprot ines de tr s faible densit , des phospholipides et du cholest rol non est rifi partir de son site ou de son m dicament). De nombreux patients atteints de dyslipid mie, mais pas tous, courent un risque accru d'ASCVD, la principale raison du diagnostic, car une intervention peut r duire ce risque. De plus, les patients pr sentant des taux de triglyc rides consid rablement lev s peuvent pr senter un risque de pancr atite aigu et n cessiter une intervention pour r duire ce risque. Bien que des centaines de prot ines influencent litt ralement le m tabolisme des lipoprot ines et puissent interagir pour produire une dyslipid mie chez un patient individuel, il existe un nombre limit de n uds discrets qui r gulent le m tabolisme des lipoprot ines. Ceux-ci comprennent : (1) l'assemblage et la s cr tion de VLDL riches en triglyc rides par le foie ; (2) la lipolyse des lipoprot ines riches en triglyc rides par LPL ; (3) l'absorption des lipoprot ines contenant de l'apoB par le foie, m di e par les r cepteurs ; (4) le m tabolisme du cholest rol cellulaire dans l'h patocyte et l'ent rocyte ; et (5) le transfert de lipides neutres et l'hydrolyse des phospholipides dans le plasma.La discussion suivante LA FIGURE 421-3 M tabolisme des lipoprot ines de haute densit (HDL) et chol s inverses se concentrera sur ces n uds r gulateurs, reconnaissant le transport du thatt rol. Cette voie transporte l'exc s de cholest rol de la p riph rie dans de nombreux cas, ces ganglions interagissent avec le foie et l'influencent pour l'excr tion dans la bile. Le foie et l'intestin se produisent l'un l'autre. HDL (High-Density Lipoproteins) Le cholest rol libre est acquis partir des macrophages et d'autres cellules p riph riques et est rifi par la l cithine-cholest rol acyltransf rase (LCAT), formant des HDL matures. LA DYSLIPID MIE HDL CAUS E par une S CR TION H PATIQUE EXCESSIVE DE cholest rol peut tre absorb e s lectivement par le foie via SR-BI (r cepteur pi geur DE classe VLDL BI). Alternativement, l'ester de cholest ryle HDL peut tre transf r par l'ester de cholest ryle La production excessive de VLDL par le foie est l'une des prot ines de transfert (CETP) des HDL aux lipoprot ines de tr s faible densit (VLDL) et au chy - les causes les plus courantes de dyslipid mie. Les lomicrons individuels, qui peuvent ensuite tre absorb s par le foie. IDL, lipo-interm diaire avec production excessive de VLDL h patique ont g n ralement des prot ines ; LDL, lipoprot ines de basse densit ; LDLR, r cepteur des lipoprot ines de basse densit . des triglyc rides jeun lev s et de faibles taux de cholest rol HDL (HDL-C), avec des l vations variables du cholest rol LDL (LDL-C) mais des taux plasmatiques de synth se g n ralement lev s (intestin ou foie) via un efflux favoris par la membrane de l'apoB. Un groupe d'autres facteurs de risque m taboliques se trouve souvent dans la prot ine A1 de la cassette de liaison l'ATP (ABCA1). Ce processus associ la surproduction de VLDL, y compris l'ob sit , provoque la formation de particules HDL disco dales, qui recrutent ensuite l'intol rance au cose, la r sistance l'insuline et l'hypertension (le cholest rol non est rifi suppl mentaire des cellules ou le syndrome lipopro-m tabolique circulant, chap. 422). Certains des principaux Au sein de la particule HDL, le cholest rol est est rifi par la s cr tion de VLDL h patique induite par la l cithine, notamment l'ob sit , la r sistance l'insuline, une cholest rol acyltransf rase (LCAT), une enzyme plasmatique associ e un r gime riche en glucides, la consommation d'alcool, aux strog nes exog nes et au HDL g n tique, et l'ester de cholest ryle plus hydrophobe se d place au c ur de la pr disposition. la particule HDL. Au fur et mesure que le HDL acquiert plus d'ester de cholest ryle, il devient Causes secondaires de la surproduction de VLDL HigH-carboHydraTe dieT sph rique, et des apolipoprot ines et des lipides suppl mentaires sont transf r s Les glucides alimentaires sont convertis en acides gras dans le foie. Certains aux particules des surfaces des chylomicrons et des VLDL pendant les acides gras nouvellement synth tis s sont est rifi s formant une triglyc rid slipolyse. (TG) et s cr t es sous forme de constituants de VLDL. Ainsi, une consommation excessi
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ve de cholest rol HDL est transport e vers les h patocytes la fois par des calories indirectes sous forme de glucides, ce qui est fr quent dans les soci t s occidentales, et par une voie directe. Les HDL cholest ryl esters peuvent tre transf r s vers une augmentation de la s cr tion h patique de VLDL-TG. lipoprot ines contenant de l'apoB en change de triglyc rides par la prot ine de transfert d'ester de cholest ryle (CETP). Les esters cholest riques sont alors alcoHol La consommation r guli re d'alcool inhibe l'oxydation h patique limin e de la circulation par l'endocytose m di e par les r cepteurs LDL. des acides gras libres, favorisant ainsi la synth se h patique de TG et le cholest rol VLDL HDL peut galement tre absorb directement par les h patocytes via la s cr tion. La consommation r guli re d'alcool augmente galement les taux plasmatiques de HDL-C et de r cepteur pi geur de classe B1 (SR-B1), un r cepteur de surface cellulaire qui devrait tre envisag chez les patients pr sentant la combinaison inhabituelle de transfert s lectif de lipides vers les cellules. TG et HDL-C lev s. Les particules HDL subissent un remodelage approfondi dans le plasma oBeSity et inSulin reSiStance (voir aussi Chaps. 416 et 417) Compartiment de l'ob sit par une vari t de prot ines de transfert de lipides et de lipases. La et la r sistance l'insuline sont fr quemment accompagn es de prot ines de transfert de phospholipides de dyslipid mie (PLTP) qui transf rent des phospholipides caract ris s par des taux plasmatiques lev s de TG, un faible taux de HDL-C, d'autres lipoprot ines variables HDL ou parmi diff rentes classes de particules HDL, des taux de LDL-C et des taux accrus de petits LDL denses. pr c dent. Cet accroissement refl te l apport de Schneider Apr s l' change lipidique m di par le CETP et le PLTP, le HDL enrichi en triglyc rides devient un bien meilleur substrat pour le HL, dont la masse hydro-adipocytaire et la diminution de la sensibilit l'insuline associ e l'ob sit ont de multiples effets sur le m tabolisme des lipides, avec lyse les triglyc rides et les phospholipides pour g n rer des HDL plus petits, l'un des principaux effets tant la production excessive de VLDL h patique. positivement. Une enzyme apparent e appel e lipase endoth liale hydrolyse le HDL Plus d'acides gras libres sont d livr s partir des phospholipides expans s et de l'insuline, g n rant de plus petites particules de HDL qui sont catabolis es dans le tissu adipeux r sistant au foie, o elles sont r est rifi es plus rapidement. Le remodelage des HDL influence le m tabolisme, la fonction et les h patocytes pour former des TG, qui sont emball s dans des VLDL pour des concentrations plasmatiques de s cr tion de HDL dans la circulation. En outre, l'augmentation des taux d'insuline favorise les TROUBLES DU CHOLEST ROL LEV ET LES TRIGLYC RIDES augmentent LA synth se des acides gras dans LE foie. Chez les patients insulinor sistants qui voluent vers le diab te sucr de type 2, la dyslipid mie reste com- Les troubles du m tabolisme des lipoprot ines sont collectivement appel s mon, m me lorsque le patient est sous un contr le glyc mique relativement bon. dyslipid mie Les dyslipid mies sont g n ralement caract ris es cliniquement. En plus de l'augmentation de la production de VLDL, la r sistance l'insuline peut galement, par une augmentation des taux plasmatiques de cholest rol, de triglyc rides ou des deux, entra ner une diminution de l'activit des LPL, entra nant une r duction du catabolisme, souvent accompagn e d'une r duction des taux de cholest rol HDL. Parce que les chylomicrons et les VLDL et l'hypertriglyc rid mie plus s v re (les lipides du plasme sont couramment d pist s (voir ci-dessous), la dyslipid mie est ci-dessous). tr s fr quemment effectu e en pratique clinique. La majorit des patients atteints de dyslipid mie pr sentent une certaine combinaison de pr disposition g n tique (souvent le syndrome poly-nepHrotique (voir galement le chapitre 335), Syndrome n phrotique g nique) et de contribution environnementale (mode de vie, tat de sant , est une cause classique de production excessive de VLDL. Le m canisme mol culaire de la surproduction de VLDL reste mal compris mais a t attribu aux effets de l'hypoalbumin mie conduisant une augmentation de la synth se des prot ines h patiques. Un traitement efficace de la maladie r nale sous-jacente normalise souvent le profil lipidique, mais la plupart des patients atteints du syndrome n phrotique chronique n cessitent un traitement m dicamenteux hypolip miant. syndromeDE cuSHinG (voir galement chap. 406) L'exc s de glucocortico des endog nes ou exog nes est associ une augmentation de la synth se et de la s cr tion de VLDL et une hypertriglyc rid mie. Les patients atteints du syndrome de Cushing pr sentent fr quemment une dyslipid mie particuli rement caract ris e par une hypertriglyc rid mie et un faible taux de HDL-C, bien q
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ue des l vations des taux plasmatiques de LDL-C puissent galement tre observ es. Causes primaires (g n tiques) de la surproduction de VLDL La variation g n tique influence la production h patique de VLDL. Un certain nombre de g nes ont t identifi s dans lesquels des variants courants et de basse fr quence contribuent probablement une augmentation de la production de VLDL, impliquant probablement des interactions avec le r gime alimentaire et d'autres facteurs environnementaux. La meilleure maladie h r ditaire reconnue associ e la surproduction de VLDL est l'hyperlipid mie familiale combin e. hyperlipid mie familiale combin e (fcHl) Le LCHF est g n ralement caract ris par des l vations des taux plasmatiques de TG (VLDL) et de LDL-C (y compris les petits LDL denses) et une r duction des taux plasmatiques de HDL-C. On estime qu'il survient chez environ 1 personne sur 100 200 et est une cause importante de coronaropathie pr matur e (CHD) ; environ 20 % des patients qui d veloppent une CHD de moins de 60 ans ont un LCHF. La FCHL peut se manifester dans l'enfance, mais n'est g n ralement pas pleinement exprim e avant l' ge adulte. Les grappes de maladies dans les familles, avec des membres de la famille touch s, ont g n ralement l'un des trois ph notypes possibles : (1) des taux plasmatiques lev s de LDL-C, (2) des taux plasmatiques lev s de TG en raison de l' l vation du VLDL, ou (3) des taux plasmatiques lev s de LDL-C et de TG. Le profil des lipoprot ines peut basculer entre ces trois ph notypes chez le m me individu au fil du temps et peut d pendre de facteurs tels que l'alimentation, l'exercice, le poids et la sensibilit l'insuline. Les patients atteints de FCHL ont presque toujours des taux plasmatiques d'apoB significativement lev s. Les taux d'apoB sont disproportionnellement lev s par rapport la concentration plasmatique de LDL-C, ce qui indique la pr sence de petites particules denses de LDL, caract ristiques de ce syndrome. Les individus avec ce ph notype partagent g n ralement le m me d faut m tabolique, savoir la surproduction de VLDL par le foie. L' tiologie mol culaire de cette maladie reste mal comprise, et aucun g ne unique n'a t identifi dans lequel des mutations causent ce trouble. Il est probable que des d fauts dans une combinaison de g nes puissent causer la maladie, ce qui sugg re qu'un terme plus appropri pour le trouble pourrait tre l'hyperlipid mie polyg nique combin e. La pr sence d'une dyslipid mie mixte (taux plasmatiques de TG compris entre 200 et 600 mg/dL et taux de cholest rol total compris entre 200 et 400 mg/dL, g n ralement avec des taux de HDL-C <40 mg/dL chez l'homme et <50 mg/dL chez la femme) et des ant c dents familiaux de dyslipid mie mixte et/ou de coronaropathie pr matur e sugg rent fortement le diagnostic. Les personnes pr sentant ce ph notype doivent tre trait es de mani re agressive en raison d'un risque significativement accru de coronaropathie pr matur e. Une diminution de l'apport alimentaire en glucides simples, l'exercice a robie et la perte de poids peuvent tous avoir des effets b n fiques sur le profil lipidique. Les patients diab tiques doivent tre trait s de mani re agressive pour maintenir un bon contr le de la glyc mie. La plupart des patients atteints de FCHL ont besoin d'un traitement m dicamenteux hypolip miant, commencer par les statines, pour r duire les taux de lipoprot ines et r duire le risque de maladie cardiovasculaire. lipodyStropHy La lipodystrophie est une affection dans laquelle la g n ration de tissu adipeux en g n ral ou dans certains d p ts graisseux est alt r e. Les lipodystrophies sont souvent associ es une r sistance l'insuline et des taux plasmatiques lev s de VLDL et de chylomicrons en raison de l'augmentation de la synth se des acides gras et de la production de VLDL, ainsi que de la r duction de la clairance des particules riches en TG. Ce trouble peut tre particuli rement difficile contr ler. Les patients atteints de lipodystrophie g n ralis e cong nitale sont tr s rares et pr sentent une absence presque totale de graisse sous-cutan e, accompagn e d'une r sistance profonde l'insuline et d'une carence en leptine, ainsi que d'une accumulation de TG dans plusieurs tissus, y compris le foie. Certains patients atteints de lipodystrophie g n ralis e ont t trait s avec succ s par l'administration de leptine. La lipodystrophie partielle est un peu plus fr quente et 2439 peut tre caus e par des mutations dans plusieurs g nes diff rents, notamment la lamin A. La lipodystrophie partielle est g n ralement caract ris e par une augmentation de la graisse du tronc accompagn e d'une r duction marqu e ou d'une absence de graisse sous-cutan e dans les extr mit s et les fesses. Ces patients pr sentent g n ralement une r sistance l'insuline, souvent assez s v re, accompagn e de diab te de type 2, d'h patost atose et de dyslipid mie. La dyslipid mie est g n ralement caract ris e par u
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne l vation des TG et du cholest rol et peut tre difficile g rer cliniquement. Les patients atteints de lipodystrophie partielle pr sentent un risque consid rablement accru de maladie vasculaire ath roscl reuse et doivent donc tre trait s de mani re agressive pour leur dyslipid mie avec des statines et, si n cessaire, des traitements hypolip miants suppl mentaires. L'alt ration de la lipolyse des TG dans les lipoprot ines riches en TG (TRL) contribue galement fr quemment la dyslipid mie. Comme indiqu ci-dessus, la LPL est l'enzyme cl responsable de l'hydrolyse des TG dans les chylomicrons et les VLDL. La LPL est synth tis e et s cr t e dans l'espace extracellulaire partir des adipocytes, des myocytes et des cardiomyocytes. Il est ensuite transport de la surface sous-endoth liale vers la surface endoth liale vasculaire par GPIHPB1. La LPL est galement synth tis e dans les macrophages. Les personnes dont l'activit LPL est alt r e, qu'elle soit secondaire ou due un trouble g n tique primaire, ont des TG jeun lev s et de faibles niveaux de HDL-C, g n ralement sans l vation du LDL-C ou de l'apoB. La r sistance l'insuline, en plus de provoquer une production excessive de VLDL, peut galement entra ner une alt ration de l'activit de la LPL et une lipolyse. Un certain nombre de variants g n tiques courants et de basse fr quence qui influencent l'activit de la LPL et des troubles mend liens monog niques qui r duisent l'activit de la LPL ont galement t d crits (tableau 421-3). Causes secondaires de la lipolyse alt r e des TRL obesiTy et insulin reSiStance (Voir aussi Chaps. 415e, 416 et 417) En plus de la surproduction h patique de VLDL, comme discut ci-dessus, l'ob sit , la r sistance l'insuline et le diab te de type 2 ont t associ s une activit LPL r duite de mani re variable. Cela peut tre d en partie aux effets de la r sistance l'insuline tissulaire conduisant une r duction de la transcription de la LPL dans le muscle squelettique et adipeux, ainsi qu' une augmentation de la production de l'inhibiteur de la LPL apoC-III par le foie. Cette r duction de l'activit LPL contribue souvent la dyslipid mie observ e chez ces patients. Causes primaires (g n tiques) et pr disposition g n tique la lipolyse alt r e des TRL syndrome familial de cHylomicron mie Comme indiqu ci-dessus, la LPL est n cessaire l'hydrolyse des TG dans les chylomicrons et les VLDL, et l'apoC-II est un cofacteur de la LPL. Une carence g n tique ou l'inactivit de l'une ou l'autre des prot ines entra ne une alt ration de la lipolyse et une l vation profonde des chylomicrons plasmatiques. Ces patients peuvent galement pr senter des taux plasmatiques lev s de VLDL, mais la chylomicron mie pr domine. Le plasma jeun est trouble et, s'il est laiss 4 C (39,2 F) pendant quelques heures, les chylomicrons flottent vers le haut et forment un surnageant cr meux. Dans ces troubles, appel s collectivement syndrome de chylomicron mie familiale, les taux de TG jeun sont presque invariablement >1000 mg/dL. Les taux de cholest rol jeun sont galement lev s, mais dans une moindre mesure. La carence en LPL a un h ritage autosomique r cessif et a une fr quence d'environ 1 sur 1 million dans la population. La carence en ApoC-II est galement r cessive dans le sch ma h r ditaire et est encore moins fr quente que la carence en LPL. De multiples mutations diff rentes dans les g nes LPL et APOC2 provoquent ces maladies. Les h t rozygotes LPL obligatoires ont souvent des l vations l g res mod r es des taux plasmatiques de TG, tandis que les individus h t rozygotes pour la mutation de l'apoC-II ne pr sentent pas d'hypertriglyc rid mie. Le d ficit en LPL et en apoC-II est g n ralement pr sent dans l'enfance avec des pisodes r currents de douleurs abdominales s v res dues une pancr atite aigu . A l'examen funduscopique, les vaisseaux sanguins r tiniens sont opalescents (lip mie r tinienne). Les xanthomes ruptifs, qui sont de petites papules blanc jaun tre, apparaissent souvent en grappes sur le dos, les fesses et les surfaces extensibles des bras et des jambes. Ces l sions cutan es g n ralement indolores peuvent devenir prurigineuses. L'h patospl nom galie r sulte de l'absorption de chylomicrons circulants par les cellules r ticulo-endoth liales du foie et de la rate. Pour des raisons inconnues, certains patients atteints de Troubles du zinc D ficit en lipoprot ines lipase LPL (LPL) Chylomicrons, VLDL Xanthomes ruptifs, h patospl nom galie, AR ~1/1000 000 pancr atite D ficit familial en apoC-II ApoC-II (APOC2) Chylomicrons, VLDL Xanthomes ruptifs, h patospl nom galie, AR <1/1000 000 pancr atite D ficit en ApoA-V ApoA-V (APOA5) Chylomicrons, xanthomes ruptifs VLDL, h patospl nom galie, AR <1/1000 000 pancr atite D ficit en GPIHBP1 GPIHBP1 Chylomicrons Xanthomes ruptifs, pancr atite AR <1/1000 000 Lipase h patique familiale Lipase h patique (LIPC) VLDL restants
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	, Pancr atite HDL, CHD AR <1/1000 000 carence Restes de chylomicron APOE (APOE) familiaux, xanthomes palmaires et tub ro ruptifs, AR ~1/10 000 dysb talipoprot in mie VLDL restants CHD, cholest rol mie PVD, type 3 Xanthomes tendineux, CHD Xanthomes tendineux, CHD Xanthomes tendineux, CHD Xanthome du tendon Xanthomes tendineux, CHD AD ~1/250 1/500 AD <~1/1500 AD <1/1000 000 <1/ 1 000 000 <1/ 1 000 000 Abr viations : AD, autosomique dominant ; apo, apolipoprot ine ; AR, autosomique r cessif ; ARH, hypercholest rol mie r cessive autosomique ; CHD, maladie coronarienne ; LDL, lipoprot ine de basse densit ; LPL, lipoprot ine lipase ; PVD, maladie vasculaire p riph rique ; VLDL, lipoprot ine de tr s basse densit . et une chylomicron mie prononc e ne d veloppent jamais de pancr atite, de xanthomes ruptifs ou d'h patospl nom galie. Les maladies coronariennes pr matur es ne sont g n ralement pas une caract ristique des syndromes de chylomicron mie familiale. Les diagnostics de d ficit en LPL et en apoC-II sont tablis enzymatiquement dans des laboratoires sp cialis s par dosage de l'activit lipolytique de la TG dans le plasma post-h parinique. Le sang est pr lev apr s une injection IV d'h parine pour lib rer la LPL li e l'endoth lium. L'activit de la LPL est profond ment r duite dans le d ficit en LPL et en apoC-II ; chez les patients pr sentant un d ficit en apoC-II, elle se normalise apr s l'ajout de plasma normal (fournissant une source d'apoC-II). Le s quen age mol culaire des g nes peut tre utilis pour confirmer le diagnostic. L'intervention th rapeutique majeure dans le syndrome de chylomicron mie familiale est la restriction des graisses alimentaires ( partir de 15 g/j) avec une suppl mentation en vitamines liposolubles. Il est essentiel de consulter un di t ticien agr qui conna t bien ce trouble. Une suppl mentation calorique en TG cha ne moyenne, qui sont absorb s directement dans la circulation portale, peut tre utile, mais il existe une incertitude quant leur s curit h patique en cas d'utilisation prolong e. Si la restriction des graisses alimentaires seule ne parvient pas r soudre la chylomicron mie, les huiles de poisson ont t efficaces chez certains patients. Chez les patients pr sentant un d ficit en apoC-II, l'apoC-II peut tre fourni en perfusant du plasma fra chement congel pour r soudre la chylomicron mie dans le contexte aigu. La prise en charge des patients atteints du syndrome de chylomicron mie familiale est particuli rement difficile pendant la grossesse lorsque la production de VLDL est augment e. Une approche de th rapie g nique, appel e alipog ne tiparvovec, est approuv e pour le d ficit en LPL en Europe ; elle implique de multiples injections intramusculaires d'un vecteur viral ad no-associ codant pour une variante de LPL gain de fonction, conduisant l'expression des myocytes squelettiques de la LPL. d ficit en apoa-v Une autre apolipoprot ine, l'ApoA-V, facilite l'association des VLDL et des chylomicrons avec la LPL et favorise leur hydrolyse. Les personnes pr sentant des mutations de perte de fonction dans les deux all les APOA5 d veloppent une hyperchylomicron mie. L'h t rozygotie pour les variants de l'APOA5 qui r duisent sa fonction contribue la base polyg nique de l'hypertriglyc rid mie. d ficit en gPiHbP1 L'homozygotie pour les mutations qui interf rent avec la synth se ou le repliement de GPIHBP1 provoque une hypertriglyc rid mie s v re en compromettant le transport de la LPL vers l'endoth lium vasculaire. La fr quence de la chylomicron mie due des mutations de GHIHBP1 n'a pas t tablie mais semble tre tr s rare. famille HypertriGlyc rid mie (fHtG) La FHTG se caract rise par des TG jeun lev s sans cause secondaire claire, des taux de LDL-C moyens inf rieurs la moyenne, de faibles taux de HDL-C et des ant c dents familiaux d'hypertriglyc rid mie. Les taux plasmatiques de LDL-C sont souvent r duits en raison d'une conversion d fectueuse des particules riches en TG en LDL. Contrairement au FCHL, les taux d'apoB ne sont pas lev s. L'identification d'autres parents au premier degr atteints d'hypertriglyc rid mie est utile pour tablir le diagnostic. Contrairement au FCHL, cette affection n'est g n ralement pas associ e un risque significativement accru de coronaropathie. Cependant, si l'hypertriglyc rid mie est exacerb e par des facteurs environnementaux, des conditions m dicales ou des m dicaments, les TG peuvent atteindre un niveau auquel la pancr atite aigu constitue un risque. En effet, la prise en charge des patients atteints de cette maladie est principalement orient e vers la r duction des TG pour pr venir la pancr atite. Les personnes atteintes de ce ph notype ont g n ralement une lipolyse r duite des TRL, bien que la surproduction de VLDL par le foie puisse galement y contribuer. Aucun g ne unique n'a t identifi dans lequel des mutations provoquent ce trouble, alors que
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	des combinaisons de variants g n tiques ont t d montr es comme tant l'origine de ce ph notype. Un terme plus appropri pour cette condition pourrait tre l'hypertriglyc rid mie polyg nique. Il est important de consid rer et d'exclure les causes secondaires de l'hypertriglyc rid mie comme discut ci-dessus. Une consommation accrue de glucides simples, l'ob sit , la r sistance l'insuline, la consommation d'alcool, le traitement aux strog nes et certains m dicaments peuvent exacerber ce ph notype. Les patients pr sentant un risque lev de coronaropathie en raison d'autres facteurs de risque doivent tre trait s par statine. Chez les patients qui ne pr sentent pas par ailleurs un risque lev de coronaropathie, un traitement m dicamenteux hypolip miant peut souvent tre vit avec des changements alimentaires et de mode de vie appropri s. Les patients pr sentant des taux plasmatiques de TG >500 mg/ dL apr s un essai de r gime alimentaire et d'exercice doivent tre envisag s pour un traitement m dicamenteux avec un fibrate ou une huile de poisson afin de r duire les TG afin de pr venir la pancr atite. L'absorption alt r e des LDL et des lipoprot ines restantes par le foie est une autre cause fr quente de dyslipid mie. Comme indiqu ci-dessus, le r cepteur LDL est le principal r cepteur responsable de l'absorption des LDL et des particules restantes par le foie. La r gulation n gative de l'activit des r cepteurs LDL ou la variation g n tique qui r duit l'activit de la voie des r cepteurs LDL conduit des l vations du LDL-C. Un facteur majeur qui r duit l'activit des r cepteurs LDL est une alimentation riche en graisses satur es et trans. D'autres conditions m dicales qui r duisent l'activit des r cepteurs LDL comprennent l'hypothyro die et la carence en strog nes. De plus, la variation g n tique d'un certain nombre de g nes influence la clairance des LDL, et les mutations de certains de ces g nes provoquent plusieurs troubles mend liens discrets d' l vation du LDL-C (tableau 421-3). Causes secondaires de l'alt ration de l'absorption h patique des lipoprot ines HyPo tHyroidiSm (voir galement le chapitre 405) L'hypothyro die est associ e des taux plasmatiques lev s de LDL-C dus principalement une r duction de la fonction h patique des r cepteurs des LDL et une clairance retard e des LDL. L'hormone thyro dienne augmente l'expression h patique du r cepteur LDL. Les patients atteints d'hypothyro die pr sentent galement fr quemment des taux accrus d'IDL circulant, et certains patients atteints d'hypothyro die pr sentent galement une hypertriglyc rid mie l g re. L'hypothyro die tant souvent subtile et donc facilement n glig e, tous les patients pr sentant des taux plasmatiques lev s de LDL-C, en particulier s'il y a eu une augmentation inexpliqu e du LDL-C, doivent faire l'objet d'un d pistage de l'hypothyro die. Le traitement de substitution thyro dienne am liore g n ralement l'hypercholest rol mie ; sinon, le patient pr sente probablement un trouble lipoprot ique primaire et peut n cessiter un traitement m dicamenteux hypolip miant par statine. cHronic Kidney diSeaSe (Voir aussi Chap. 335) L'insuffisance r nale chronique (IRC) est souvent associ e une hypertriglyc rid mie l g re (<300 mg/ dL) en raison de l'accumulation de VLDL et de lipoprot ines r siduelles dans la circulation. La lipolyse TG et la clairance r siduelle sont toutes deux r duites chez les patients atteints d'insuffisance r nale. tant donn que le risque d'ASCVD est accru dans l'insuffisance r nale terminale, les sujets atteints d'hyperlipid mie doivent g n ralement tre trait s de mani re agressive avec des agents hypolip miants, m me si les donn es sont insuffisantes l'heure actuelle pour indiquer que cette population b n ficie d'un traitement hypolip miant. Les patients ayant subi une greffe d'organe solide ont souvent des taux de lipides accrus en raison de l'effet des m dicaments n cessaires l'immunosuppression. Ces patients peuvent pr senter un probl me de prise en charge clinique difficile, car les statines doivent tre utilis es avec prudence chez ces patients en raison d'effets secondaires ind sirables li s aux muscles. Causes primaires (g n tiques) de l'alt ration de l'absorption h patique des lipoprot ines La variation g n tique contribue consid rablement des niveaux lev s de LDL-C dans la population g n rale. Il a t estim qu'au moins 50 % de la variation du LDL-C est g n tiquement d termin e. De nombreux patients pr sentant une l vation du LDL-C pr sentent une hypercholest rol mie polyg nique caract ris e par une hypercholest rol mie en l'absence de causes secondaires d'hypercholest rol mie (autres que des facteurs alimentaires) ou d'un trouble mend lien primaire. Chez les patients g n tiquement pr dispos s des niveaux plus lev s de LDL-C, l'alimentation joue un r le cl ; en effet, l'augmentation des graisses satur es et trans dans l'alimentation d place toute la dis
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tribution des niveaux de LDL dans la population vers la droite. L'h r dit de plusieurs variantes qui, ensemble, l vent le LDLC, associ e l'alimentation, est g n ralement la cause de cette maladie ; <10 % des parents au premier degr ont eux-m mes une hypercholest rol mie. Cependant, les causes monog niques (mend liennes) de l' l vation du LDL-C sont relativement fr quentes et doivent tre prises en compte dans le diagnostic diff rentiel de l' l vation du LDL-C. hypercholest rol mie familiale (fH) L'hypercholest rol mie familiale (FH), galement connue sous le nom d'hypercholest rol mie autosomique dominante (ADH) de type 1, est un trouble codominant autosomique caract ris par des taux plasmatiques lev s de LDL-C en l'absence d'hypertriglyc rid mie. La FH est caus e par des mutations de perte de fonction dans le g ne codant pour le r cepteur LDL. La r duction de l'activit des r cepteurs LDL dans le foie entra ne une r duction du taux de clairance des LDL de la circulation. Le taux plasmatique de LDL augmente un niveau tel que le taux de production de LDL est gal au taux de clairance des LDL par les r cepteurs LDL r siduels ainsi que par les m canismes des r cepteurs non LDL. Plus de 1600 mutations diff rentes ont t rapport es en association avec FH. Les niveaux lev s de LDL-C dans FH sont principalement dus l' limination retard e du LDL du sang ; en outre, parce que l' limination de l'IDL est galement retard e, la production de LDL partir de l'IDL est galement augment e. Les individus avec deux all les de r cepteurs LDL mut s (homozygotes FH, ou h t rozygotes compos s) ont des niveaux de LDL-C beaucoup plus lev s que ceux avec un all le mutant (h t rozygotes FH). L'HF h t rozygote est caus e par l'h ritage d'un mutant All le du r cepteur LDL. La fr quence de la population de FH gous h t rozygotes due des mutations du r cepteur LDL a t initialement estim e 1 personne sur 500, mais des donn es r centes sugg rent qu'elle pourrait atteindre environ 1 personne sur 250, ce qui en fait l'un des troubles monog niques les plus courants chez l'homme. FH a une pr valence plus lev e dans certaines populations fondatrices, telles que les Afrikaners sud-africains, les Libanais chr tiens et les Canadiens fran ais. L'HF h t rozygote est caract ris e par des taux plasmatiques lev s de LDL-C (g n ralement 200 400 mg/dL) et des taux normaux de TG. Les patients atteints d'HF h t rozygote pr sentent une hypercholest rol mie d s la naissance, et la reconnaissance de la maladie est g n ralement bas e sur la d tection de l'hypercholest rol mie lors du d pistage de routine, l'apparition de xanthomes tendineux ou le d veloppement d'une maladie cardiovasculaire symptomatique. L'h ritage est dominant, ce qui signifie que la maladie a t h rit e d'un parent et qu'on peut s'attendre ce que ~50 % des fr res et s urs du patient souffrent d'hypercholest rol mie. Les ant c dents familiaux sont souvent positifs pour une coronaropathie pr matur e du c t de la famille dont la mutation a t h rit e. Les r sultats physiques chez de nombreux patients, mais pas tous, atteints d'HF h t rozygote comprennent l'arc corn en et les xanthomes tendineux, en particulier ceux impliquant le dos des mains et les tendons d'Achille. L'HF h t rozygote non trait e est associ e un risque nettement accru de maladie cardiovasculaire. Les hommes non trait s atteints d'HF h t rozygote ont une ~50 % de chances d'avoir un infarctus du myocarde avant l' ge de 60 ans, et les femmes atteintes d'HF h t rozygote courent galement un risque consid rablement accru. L' ge d'apparition de la maladie cardiovasculaire est tr s variable et d pend du d faut mol culaire sp cifique, du taux de LDL-C et des facteurs de risque cardiovasculaire coexistants. Les h t rozygotes FH avec des taux plasmatiques lev s de Lp(a) (voir ci-dessous) semblent tre plus risque de maladie cardiovasculaire. Aucun test de diagnostic d finitif de FH h t rozygote n'est disponible, sauf dans certaines populations fondatrices o les mutations s lectionn es pr dominent. La plupart des mutations du r cepteur LDL sont priv es et n cessitent le s quen age du g ne du r cepteur LDL pour l'identification. Le s quen age pour le diagnostic clinique est disponible mais pas standard de soins et est rarement effectu aux tats-Unis, car l'utilit clinique de l'identification de la mutation sp cifique n'a pas t d montr e. Des ant c dents familiaux d'hypercholest rol mie et/ou de maladie coronarienne pr matur e justifient le diagnostic. Les causes secondaires d'hypercholest rol mie significative telles que l'hypothyro die, le syndrome n phrotique et la maladie obstructive du foie doivent tre exclues. Les patients HF h t rozygotes doivent tre trait s de mani re agressive pour abaisser les taux plasmatiques de LDL-C, d s l'enfance. L'initiation d'un r gime pauvre en graisses satur es et trans est recommand e, mais les patients h t rozygotes FH ont pratiquement to
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ujours besoin d'un traitement m dicamenteux hypolip miant pour un contr le efficace de leurs taux de LDL-C. Les statines sont efficaces dans l'HF h t rozygote et sont clairement la classe de m dicaments de choix, et g n ralement un membre plus puissant de la classe. Cependant, certains patients h t rozygotes FH ne peuvent pas obtenir un contr le ad quat de leurs taux de LDL-C m me avec un traitement par statines forte dose et n cessitent des m dicaments suppl mentaires ; un inhibiteur de l'absorption du cholest rol et/ou un s questrant des acides biliaires sont les classes de m dicaments de prochaine ligne. Actuellement, les patients HF h t rozygotes dont les taux de LDL-C restent nettement lev s (>200 mg/dL avec maladie cardiovasculaire [MCV] ou >300 mg/dL sans MCV) sous traitement m dicamenteux tol r au maximum sont candidats l'aph r se des LDL, une m thode physique de purge du sang des LDL dans laquelle les particules de LDL sont s lectivement limin es de la circulation ; l'aph r se des LDL est g n ralement effectu e toutes les 2 semaines. Une nouvelle classe de m dicaments connue sous le nom d'inhibiteurs de la PCSK9 est en cours de d veloppement clinique et a le potentiel de contr ler efficacement les taux de LDL-C chez la grande majorit des patients atteints d'HF h t rozygote qui sont insuffisamment contr l s par une statine seule ou qui sont intol rants aux statines. La FH homozygote est caus e par des mutations dans les deux all les du r cepteur LDL et donc beaucoup plus rare que la FH h t rozygote. Les patients atteints d'HF homozygote ont t class s entre les patients n'ayant pratiquement aucune activit d tectable du r cepteur LDL (r cepteur n gatif) et les patients ayant une activit nettement r duite mais d tectable du r cepteur LDL (r cepteur d fectueux). Les taux de LDL-C chez les patients atteints d'HF homozygote varient d'environ 400 >1000 mg/dL, les patients r cepteurs d fectueux se situant l'extr mit inf rieure et les patients r cepteurs n gatifs l'extr mit sup rieure de la fourchette. Les TG sont g n ralement normaux. De nombreux patients atteints d'HF homozygote, en particulier les patients n gatifs aux r cepteurs, pr sentent dans l'enfance des xanthomes cutan s sur les mains, les poignets, les coudes, les genoux, les talons ou Troubles du m tabolisme des lipoprot ines 2442 fesses. La cons quence d vastatrice de la FH homozygote est l'ASCVD acc l r e, qui se pr sente souvent dans l'enfance ou au d but de l' ge adulte. L'ath roscl rose se d veloppe souvent d'abord dans la racine aortique, o elle peut provoquer une st nose valvulaire ou supravalvulaire aortique, et se prolonge g n ralement dans l'ostie coronaire, qui devient st notique. Les sympt mes peuvent tre atypiques et la mort subite n'est pas rare. Les patients non trait s, n gatifs pour les r cepteurs, atteints d'HF homozygote survivent rarement au-del de la deuxi me d cennie ; les patients pr sentant des d fauts des r cepteurs LDL d fectueux ont un meilleur pronostic, mais d veloppent presque invariablement une maladie vasculaire ath roscl reuse cliniquement apparente l' ge de 30 ans, et souvent beaucoup plus t t. La maladie carotidienne et f morale se d veloppe plus tard dans la vie et n'est g n ralement pas cliniquement significative. La FH homozygote doit tre suspect e chez un enfant ou un jeune adulte avec un LDL >400 mg/dL sans cause secondaire. Les xanthomes cutan s, les signes de MCV et l'hypercholest rol mie chez les deux parents sont tous en faveur du diagnostic. Bien que les mutations sp cifiques du r cepteur LDL puissent g n ralement tre identifi es par s quen age de l'ADN, cela n'est g n ralement pas effectu et le diagnostic est g n ralement pos pour des raisons cliniques. Les patients atteints d'HF homozygote doivent tre trait s de mani re agressive pour retarder l'apparition et la progression des MCV. Les patients d ficients en r cepteurs r pondent parfois aux statines et d'autres classes de m dicaments abaissant les LDL, tels qu'un inhibiteur de l'absorption du cholest rol ou un s questrant des acides biliaires, qui r gulent la hausse l'activit des r cepteurs LDL. Deux m dicaments qui r duisent la production h patique de VLDL et donc de LDL, un inhibiteur de petite mol cule de la prot ine de transfert microsomique TG (MTP) et un oligonucl otide antisens apoB, sont approuv s aux tats-Unis pour le traitement des adultes atteints de FH homozygote et peuvent tre envisag s. Les inhibiteurs de PCSK9, qui agissent en augmentant la disponibilit des r cepteurs LDL, semblent avoir un certain avantage chez les patients d ficients en r cepteurs et sont sous traitement clinique . L'aph r se des LDL est utilis e pour abaisser les taux plasmatiques de LDL chez ces patients et peut favoriser la r gression des xanthomes ainsi que ralentir la progression de l'ath roscl rose. tant donn que le foie est quantitativement le tissu le plus important pour liminer les LDL circulants via
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	le r cepteur des LDL, la transplantation h patique est efficace pour diminuer les taux plasmatiques de LDL-C dans ce trouble, mais elle est rarement utilis e en raison des probl mes associ s l'immunosuppression. familial defecTive aPob-100 (fdb) FDB, galement connu sous le nom d'hypercholest rol mie autosomique dominante (ADH) de type 2, est une maladie pr dominance h r ditaire qui ressemble cliniquement une FH h t rozygote avec des taux lev s de LDL-C et des TG normaux. La FDB est caus e par des mutations dans le g ne codant pour l'apoB-100, en particulier dans le domaine de liaison au r cepteur LDL de l'apoB- 100. Plusieurs mutations diff rentes ont t identifi es, mais une seule mutation pr domine : substitution de la glutamine l'arginine en position 3500. La mutation entra ne une r duction de l'affinit de la liaison des LDL au r cepteur des LDL, de sorte que les LDL sont retir es de la circulation un rythme r duit. La FDB est moins fr quente que la FH, mais elle est plus r pandue chez les personnes d'origine europ enne centrale ; les Amish du comt de Lancaster ( tats-Unis) sont une population fondatrice dans laquelle la pr valence de la FDB atteint 1 personne sur 10. La FDB est caract ris e par des taux plasmatiques lev s de LDL-C avec des TG normaux ; des xanthomes tendineux peuvent tre observ s, mais pas aussi fr quemment que dans la FH, et il y a une augmentation associ e du risque de coronaropathie. Les patients atteints de FDB ne peuvent pas tre cliniquement distingu s des patients atteints de FH h t rozygote, bien que les patients atteints de FDB aient tendance avoir des taux plasmatiques de LDL-C l g rement inf rieurs ceux des h t rozygotes FH, probablement en raison du fait que la clairance de l'IDL n'est pas alt r e dans ce trouble. Les homozygotes pour les mutations de la FDB ont des taux de LDL-C plus lev s que les h t rozygotes de la FDB mais ne sont pas aussi s v rement affect s que les patients homozygotes FH. Les mutations du g ne apoB-100 peuvent tre d tect es directement par s quen age de la r gion de liaison au r cepteur du g ne apoB ou par g notypage pour la mutation la plus courante, mais le diagnostic g n tique n'est g n ralement pas effectu car il n'y a pas d'implication directe pour la prise en charge clinique. Comme pour la FH, les patients sont d'abord trait s avec des statines et, si n cessaire, avec des classes suppl mentaires de m dicaments hypolip miants. hypercholest rol mie autosomique dominante autoSomique due une mutationS dans pcSK9 (adH-pcSK9 ou adH3) ADH-PCSK9, galement connue sous le nom d'hypercholest rol mie autosomique dominante (ADH) de type 3, est un trouble autosomique dominant tr s rare caus par des mutations de gain de fonction dans la proprot ine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). PCSK9 est une prot ine s cr t e qui se lie au r cepteur LDL, le ciblant pour la d gradation. Normalement, apr s que le LDL se lie au r cepteur LDL, il est internalis avec le r cepteur, et dans le faible pH de l'endosome, le r cepteur LDL se dissocie du LDL et recycle la surface cellulaire. Lorsque PCSK9 se lie au r cepteur, le complexe est internalis et le r cepteur est dirig vers le lysosome, plut t que vers la surface cellulaire. Les mutations faux-sens dans PCSK9 qui provoquent une hypercholest rol mie augmentent l'activit de PCSK9. En cons quence, le nombre de r cepteurs LDL h patiques est r duit. Les patients atteints d'ADH-PCSK9 sont cliniquement similaires aux patients atteints d'HF. Ils peuvent tre particuli rement sensibles aux inhibiteurs de la PCSK9 au cours du d veloppement clinique. Les mutations de perte de fonction dans PCSK9 provoquent de faibles taux de LDL-C (voir ci-dessous). hypercHoleSterolemia (arH) ARH r cepteur autoSomal est une maladie tr s rare qui est principalement observ e chez les personnes d'origine sarde. La maladie est caus e par des mutations dans une prot ine, ARH ( galement appel e prot ine adaptatrice LDLR, LDLRAP), qui est n cessaire pour l'endocytose m di e par les r cepteurs LDL dans le foie. L'ARH se lie au domaine cytoplasmique du r cepteur LDL et lie le r cepteur la machinerie endocytaire. En l'absence de LDLRAP, le LDL se lie au domaine extracellulaire du r cepteur du LDL, mais le complexe lipoprot ine-r cepteur ne parvient pas tre internalis . L'HAR, comme l'HF homozygote, se caract rise par une hypercholest rol mie, des xanthomes tendineux et une coronaropathie pr matur e (MC). Les taux de LDL-C plasmatique ont tendance tre interm diaires entre les taux pr sents chez les homozygotes FH et les h t rozygotes FH, et la coronaropathie n'est g n ralement symptomatique qu' partir de la troisi me d cennie. La fonction des r cepteurs LDL dans les fibroblastes en culture est normale ou seulement l g rement r duite dans l'ARH, tandis que la fonction des r cepteurs LDL dans les lymphocytes et le foie est n gligeable. Contrairement aux homozygotes FH, l'hyperlipid mie r pond au
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	traitement par statines, mais ces patients n cessitent g n ralement un traitement suppl mentaire pour abaisser le LDL-C plasmatique des niveaux acceptables. Sitost rol mie La sitost rol mie est une maladie autosomique r cessive rare qui peut entra ner une hypercholest rol mie s v re, des xanthomes tendineux et une MCVAS pr matur e. La sitost rol mie est caus e par des mutations de perte de fonction dans l'un des deux membres de la famille des demi-transporteurs de la cassette de liaison l'ATP (ABC), ABCG5 et ABCG8. Ces g nes sont exprim s dans les ent rocytes et les h patocytes. Les prot ines s'h t rodim risent pour former un complexe fonctionnel qui transporte les st rols v g taux tels que le sitost rol et le campest rol, et les st rols animaux, principalement le cholest rol, travers la membrane biliaire des h patocytes dans la bile et travers la surface luminale intestinale des ent rocytes dans la lumi re intestinale. Chez les individus normaux, <5 % des st rols v g taux alimentaires sont absorb s par l'intestin gr le proximal. Les petites quantit s de st rols v g taux qui entrent dans la circulation sont pr f rentiellement excr t es dans la bile. Ainsi, les niveaux de st rols v g taux sont maintenus tr s bas dans les tissus. Dans la sitost rol mie, l'absorption intestinale des st rols est augment e et l'excr tion biliaire et f cale des st rols est r duite, ce qui entra ne une augmentation des taux plasmatiques et tissulaires de st rols v g taux et de cholest rol. L'augmentation des taux de st rols h patiques entra ne une suppression transcriptionnelle de l'expression du r cepteur des LDL, entra nant une r duction de l'absorption des LDL et une augmentation substantielle des taux de LDL-C. En plus du tableau clinique habituel de l'hypercholest rol mie (c'est- -dire les xanthomes tendineux et l'ASCVD pr matur ), ces patients pr sentent galement une anisocytose et une poikilocytose des rythrocytes et des m gathrombocytes dues l'incorporation de st rols v g taux dans les membranes cellulaires. Les pisodes d'h molyse et de spl nom galie sont une caract ristique clinique distinctive de cette maladie par rapport d'autres formes g n tiques d'hypercholest rol mie et peuvent tre un indice pour le diagnostic. La sitost rol mie doit tre suspect e chez un patient pr sentant une hypercholest rol mie s v re sans ant c dents familiaux de celle-ci ou qui r pond de mani re spectaculaire au traitement di t tique et/ou l' z timibe mais pas aux statines. La sitost rol mie peut tre diagnostiqu e par une constatation en laboratoire d'une augmentation substantielle du taux plasmatique de sitost rol et/ou d'autres st rols v g taux. Il est important de poser le diagnostic, car les s questrants des acides biliaires et les inhibiteurs de l'absorption du cholest rol sont les agents les plus efficaces pour r duire les taux de LDL-C et de st rols plasmatiques chez ces patients. cHoleSteryl eSter StoraGe diSeaSe (ceSd) CESD, galement connu sous le nom de d ficit en lipase acide lysosomale, est un trouble autosomique r cessif caract ris par une l vation du LDL-C, g n ralement en association avec un faible HDLC, ainsi qu'une st atose h patique progressive conduisant finalement une fibrose h patique. Les taux plasmatiques de TG peuvent galement tre l gers mod r ment augment s dans ce trouble. La forme la plus grave de ce trouble, la maladie de Wolman, se pr sente dans la petite enfance et est rapidement mortelle. La maladie de Wolman et le CESD sont tous deux caus s par des variantes de perte de fonction dans les deux all les du g ne codant pour la lipase acide lysosomale (LAL ; nom du g ne LIPA). La LAL est responsable de l'hydrolyse des lipides neutres, en particulier les TG et les esters de cholest ryle, apr s l'administration au lysosome par des r cepteurs de surface cellulaire tels que le r cepteur LDL. Il est particuli rement important dans le foie, qui limine de grandes quantit s de lipoprot ines de la circulation. Une d ficience g n tique en LAL entra ne une accumulation de lipides neutres dans les h patocytes, entra nant une h patospl nom galie, une st atose microv siculaire et, finalement, une fibrose et une maladie h patique terminale. L' tiologie des taux lev s de LDL-C est incertaine ; une tude a sugg r que la production de VLDL est augment e, mais une alt ration de la clairance des LDL m di e par les r cepteurs LDL est galement probable. Le CESD doit tre particuli rement suspect chez les patients non ob ses pr sentant un taux lev de LDL-C, un faible taux de HDL-C et des signes de st atose h patique en l'absence de r sistance manifeste l'insuline. Le diagnostic peut tre fait avec un test de tache de sang s ch de l'activit LAL et confirm par g notypage de l'ADN pour la mutation la plus courante, suivi si n cessaire par le s quen age du g ne pour trouver la deuxi me mutation. Une biopsie du foie est n cessaire pour valuer le degr d'inflammation et de fibrose. Il est
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	important de poser le diagnostic car il a des implications pour la surveillance h patique et potentiellement pour les approches th rapeutiques en cours de d veloppement. dySBetalipoprot in mie familiale (fdBl) Le FDBL ( galement connu sous le nom d'hyperlipoprot in mie de type III) est g n ralement un trouble r cessif caract ris par une hyperlipid mie mixte (cholest rol et TG lev s) due l'accumulation de particules lipoprot iques r siduelles (restes de chylomicrons et restes de VLDL, ou IDL). L'apoE est pr sente en plusieurs copies sur les restes de chylomicron et les IDL, et induit leur limination via les r cepteurs des lipoprot ines h patiques (Fig. 421-2). La FDBL est due des variants g n tiques de l'apoE, le plus souvent l'apoE2, qui se traduisent par une prot ine apoE avec une capacit r duite se lier aux r cepteurs des lipoprot ines. Le g ne APOE est polymorphe en s quence, ce qui entra ne l'expression de trois isoformes communes : apoE3, qui est le plus fr quent ; et apoE2 et apoE4, qui diff rent tous deux de l'apoE3 par un seul acide amin . Bien qu'associ des taux de LDL-C l g rement plus lev s et un risque accru de coronaropathie, l'all le apoE4 n'est pas associ au FDBL. Les personnes porteuses d'un ou deux all les apoE4 pr sentent un risque accru de maladie d'Alzheimer. L'apoE2 a une affinit plus faible pour le r cepteur LDL ; par cons quent, les restes de chylomicron et les IDL contenant de l'apoE2 sont limin s du plasma un rythme plus lent. Les personnes homozygotes pour l'all le E2 (g notype E2/E2) constituent le sous-ensemble le plus courant de patients atteints de FDBL. Environ 0,5 % de la population g n rale sont des homo-zygotes apoE2/E2, mais seule une petite minorit de ces personnes d veloppent r ellement une hyperlipid mie caract ristique du FDBL. Dans la plupart des cas, un facteur suppl mentaire, parfois identifiable, pr cipite le d veloppement de l'hyperlipoprot in mie. Les facteurs pr cipitants les plus courants sont un r gime riche en graisses, le diab te sucr , l'ob sit , l'hypothyro die, les maladies r nales, l'infection par le VIH, la carence en strog nes, la consommation d'alcool ou certains m dicaments. La maladie se pr sente rarement chez les femmes avant la m nopause. D'autres mutations de l'apoE peuvent provoquer une forme dominante de FDBL o l'hyperlipid mie se manifeste pleinement l' tat h t rozygote, mais ces mutations sont tr s rares. Les patients atteints de FDBL pr sentent g n ralement l' ge adulte une hyperlipid mie, des xanthomes ou une maladie vasculaire coronarienne ou p riph rique pr matur e. Dans le FDBL, contrairement d'autres troubles des TG lev s, les taux plasmatiques de cholest rol et de TG sont souvent lev s un degr similaire, et le taux de HDL-C est g n ralement normal ou r duit. Deux types distincts de xanthomes, tub ro ruptifs et palmaires, sont observ s chez les patients FDBL. Les xanthomes tub ro ruptifs commencent comme des grappes de petites papules sur les coudes, les genoux ou les fesses et peuvent atteindre la taille de petits raisins. Les xanthomes palmaires ( galement appel s xanthomata striata palmaris) sont des d colorations jaune orang des plis des paumes et des poignets. Ces deux types de xanthomes sont virtuellement pathognomoniques pour le FDBL. 2443 sujets atteints de FDBL ont un ASCVD pr matur et ont tendance avoir plus de maladie vasculaire p riph rique que ce qui est g n ralement observ dans FH. Le diagnostic d finitif de FDBL peut tre fait soit par la documentation de taux tr s lev s de lipoprot ines r siduelles, soit par l'identification du g notype apoE2/E2. Une vari t de m thodes sont utilis es pour identifier les lipoprot ines restantes dans le plasma, y compris la -quantification par ultracentrifugation (rapport du VLDL-C mesur directement au TG plasmatique total >0,30), l' lectrophor se des lipoprot ines (large bande ) ou le profilage des lipoprot ines par r sonance magn tique nucl aire. La formule de Friedewald pour le calcul du LDL-C n'est pas valable en FDBL car les particules de VLDL sont appauvries en TG et enrichies en cholest rol. Les taux plasmatiques de LDL-C sont en fait faibles dans ce trouble en raison d'un m tabolisme d fectueux des VLDL en LDL. Des m thodes bas es sur l'ADN (g notypage de l'apoE) peuvent tre effectu es pour confirmer l'homozygotie de l'apoE2. Cependant, l'absence du g notype apoE2/E2 n'exclut pas strictement le diagnostic de FDBL, car d'autres mutations de l'apoE peuvent (rarement) provoquer cette affection. tant donn que le FDBL est associ un risque accru d'ASCVD pr matur , il doit tre trait de mani re agressive. D'autres conditions m taboliques pouvant aggraver l'hyperlipid mie (voir ci-dessus) doivent tre prises en charge. Les patients atteints de FDBL r pondent g n ralement au r gime alimentaire et peuvent r pondre favorablement la perte de poids et aux r gimes faibles en cholest rol et en gras. La consommatio
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	n d'alcool doit tre r duite. Un traitement pharmacologique est souvent n cessaire, et les statines sont la premi re ligne de la prise en charge. En cas d'intol rance aux statines ou de contr le insuffisant de l'hyperlipid mie, les inhibiteurs de l'absorption du cholest rol, les fibrates et la niacine sont galement efficaces dans le traitement du FDBL. D ficit en lipaSe h patique La lipase h patique (LH ; nom du g ne LIPC) est un membre de la m me famille de g nes que la LPL et hydrolyse les TG et les phospholipides dans les lipoprot ines r siduelles et les HDL. L'hydrolyse des lipides dans les particules restantes par le LH contribue leur absorption h patique via un processus m di par l'apoE. Le d ficit en HL est un trouble autosomique r cessif tr s rare caract ris par des taux plasmatiques lev s de cholest rol et de TG (hyperlipid mie mixte) dus l'accumulation de restes de lipoprot ines, accompagn s d'un taux plasmatique lev de HDL-C. Le diagnostic est confirm par la mesure de l'activit du HL dans le plasma post-h parinique et/ou la confirmation de mutations de perte de fonction dans les deux all les de HL/LIPC. En raison du petit nombre de patients pr sentant un d ficit en HL, l'association de ce d faut g n tique avec l'ASCVD n'est pas tout fait claire, bien que des patients pr sentant un d ficit en HL pr sentant une MCV pr matur e aient t d crits de mani re anecdotique. Comme avec le FDBL, le traitement par statines est recommand pour r duire les lipoprot ines r siduelles et le risque cardiovasculaire. Causes secondaires suppl mentaires de la dyslipid mie De nombreuses causes secondaires de la dyslipid mie (tableau 421-4) ont t d crites ci-dessus. Les participants d battent d autres consid rations. foie diSorderS (Voir aussi Chap. 357) tant donn que le foie est le principal site de formation et de clairance des lipoprot ines, les troubles h patiques peuvent affecter les taux de lipides plasmatiques de diverses mani res. L'h patite due une infection, des m dicaments ou l'alcool est souvent associ e une augmentation de la synth se des VLDL et une hypertriglyc rid mie l g re mod r e. L'h patite s v re et l'insuffisance h patique sont associ es des r ductions spectaculaires du cholest rol plasmatique et des TG en raison de la capacit biosynth tique r duite des lipoprot ines. La cholestase est associ e une hypercholest rol mie, qui peut tre tr s s v re. Une voie majeure par laquelle le cholest rol est excr t par le corps est la s cr tion dans la bile, soit directement, soit apr s conversion en acides biliaires, et la cholestase bloque cette voie d'excr tion critique. Dans la cholestase, le cholest rol libre, coupl des phospholipides, est s cr t dans le plasma en tant que constituant d'une particule lamellaire appel e LP-X. Les particules peuvent se d poser dans les plis cutan s, produisant des l sions ressemblant celles observ es chez les patients atteints de FDBL (xanthomata strata palmaris). Des xanthomes planaires et ruptifs peuvent galement tre observ s chez les patients atteints de cholestase. druGS De nombreux m dicaments ont un impact sur le m tabolisme des lipides et peuvent entra ner des alt rations significatives du profil des lipoprot ines (Tableau 421-4). L'administration d' strog nes est associ e une augmentation de la synth se des VLDL et des HDL, entra nant des taux plasmatiques lev s de TG et de HDL-C. Ce mod le de lipoprot ines est distinctif car les taux de TG et de HDL-C plasmatiques sont g n ralement inversement li s. Les taux plasmatiques de TG doivent tre surveill s lorsque les pilules contraceptives ou les strog nes post-m nopausiques Troubles du zinc Insuffisance r nale Sepsis Stress Syndrome de Cushing Grossesse Acrom galie Lipodystrophie M dicaments : strog nes, b ta-bloquants, glucocortico des, r sines de liaison aux acides biliaires, acide r tino que Hypothyro die Hypothyro die Acrom galie M dicaments : croissance hor mone, isotr tino ne Abr viations : DM, diab te sucr ; HDL, lipoprot ine de haute densit ; IDL, lipoprot ine de densit interm diaire ; LDL, lipoprot ine de basse densit ; Lp(a), lipoprot ine A ; VLDL, lipoprot ine de tr s basse densit . le traitement est initi pour s'assurer que l'augmentation de la production de VLDL n'entra ne pas d'hypertriglyc rid mie s v re. L'utilisation de pr parations faible dose d' strog nes ou du timbre d' strog nes peut minimiser l'effet des strog nes exog nes sur les lipides. Les concentrations plasmatiques de LDL-C <60 mg/dL sont inhabituelles. Bien que dans certains cas, les niveaux de LDL-C dans cette plage puissent refl ter la malnutrition ou une maladie chronique grave, le LDL-C <60 mg/dL chez un individu par ailleurs en bonne sant sugg re une maladie h r ditaire. Les principales causes h r ditaires d'un faible taux de LDL-C sont examin es ici. Ab talipoprot in mie La synth se et la s cr tion de lipoprot ines contenant de l'a
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	poB dans les ent rocytes de l'intestin gr le proximal et dans les h patocytes du foie impliquent une s rie complexe d' v nements qui coordonnent le couplage de divers lipides avec l'apoB-48 et l'apoB100, respectivement. L'ab talipoprot in mie est une maladie autosomique r cessive rare caus e par des mutations de perte de fonction dans le g ne codant la prot ine de transfert TG microsomique (MTP ; nom du g ne MTTP), une prot ine qui transf re les lipides aux chylomicrons naissants et aux VLDL dans l'intestin et le foie, respectivement. Les taux plasmatiques de cholest rol et de TG sont extr mement faibles dans ce trouble, et les chylomicrons, les VLDL, les LDL et l'apoB sont ind tectables dans le plasma. Les parents des patients atteints d'ab talipoprot in mie (h t rozygotes obligatoires) ont des taux plasmatiques normaux de lipides et d'apoB. L'ab talipoprot in mie se pr sente g n ralement dans la petite enfance avec une diarrh e et une incapacit prosp rer en raison de la malabsorption des graisses. Les manifestations neurologiques initiales sont la perte des r flexes tendineux profonds, suivie d'une diminution du sens vibratoire et proprioceptif des membres inf rieurs distaux, de la dysm trie, de l'ataxie et du d veloppement d'une d marche spastique, souvent vers la troisi me ou la quatri me d cennie. Les patients atteints d'ab talipoprot in mie d veloppent galement une r tinopathie pigment e progressive pr sentant une diminution de la vision nocturne et des couleurs, suivie d'une r duction de l'acuit visuelle diurne et, finalement, d'une quasi-aveugle. La pr sence d'une d g n rescence spinoc r belleuse et d'une r tinopathie pigment e dans cette maladie a entra n un diagnostic erron d'ataxie de Friedreich chez certains patients atteints d'ab talipoprot in mie. La plupart des manifestations cliniques de l'ab talipoprot in mie r sultent de d fauts dans l'absorption et le transport des vitamines liposolubles. La vitamine E et les esters de r tinyle sont normalement transport s des ent rocytes au foie par les chylomicrons, et la vitamine E d pend des VLDL pour le transport hors du foie et dans la circulation. En raison de l'incapacit de ces patients s cr ter des particules contenant de l'apoB, les patients atteints d'ab talipoprot in mie pr sentent une carence marqu e en vitamine E et une carence l g re mod r e en vitamines A et K. Les patients atteints d'ab talipoprot in mie doivent tre orient s vers des centres sp cialis s pour confirmation du diagnostic et traitement appropri . Le traitement consiste en un r gime faible en gras, riche en calories et enrichi en vitamines, accompagn de fortes doses suppl mentaires de vitamine E. Il est imp ratif que le traitement soit initi d s que possible pour pr venir le d veloppement de s quelles neurologiques, qui peuvent progresser m me avec un traitement appropri . De nouveaux traitements pour cette maladie grave sont n cessaires. Hypob talipoprot in mie familiale (FHBL) La FHBL fait g n ralement r f rence un faible taux de cholest rol total, de LDL-C et d'apoB en raison de mutations de l'apoB. La plupart des mutations causant le FHBL entra nent une prot ine apoB tronqu e, entra nant une alt ration de l'assemblage et de la s cr tion des chylomicrons des ent rocytes et des VLDL du foie. Les mutations qui entra nent des particules de VLDL contenant une prot ine apoB tronqu e sont limin es de la circulation un rythme acc l r , ce qui contribue galement ce que les patients atteints de ce trouble pr sentent de faibles niveaux de LDL-C et d'apoB. Les individus h t rozygotes pour ces mutations ont g n ralement des taux de LDL-C <60 80 mg/dL et ont galement tendance avoir des taux plus faibles de TG plasmatique. De nombreux patients FHBL ont des niveaux lev s de graisse h patique (en raison de la r duction de l'exportation de VLDL) et ont parfois des niveaux accrus de transaminases h patiques, bien qu'il semble que ces patients d veloppent rarement une inflammation et une fibrose associ es. Des mutations dans les deux all les apoB provoquent un FHBL homozygote, un trouble extr mement rare ressemblant une ab talipoprot in mie avec LDL-C et apoB presque ind tectables. Les d fauts neurologiques de cette forme d'hypob talipoprot in mie ont tendance tre moins graves que ceux g n ralement observ s dans l'ab talipoprot in mie. L'hypob talipoprot in mie homozygote peut tre distingu e de l'ab talipoprot in mie en examinant le sch ma h r ditaire du taux plasmatique de LDL-C. Les taux de LDL-C et d'apoB sont normaux chez les parents des patients atteints d'ab talipoprot in mie et faibles chez ceux des patients atteints d'hypob talipoprot in mie homozygote. D ficit en PCSK9 Une autre cause h r ditaire de faible taux de LDL-C r sulte de mutations de perte de fonction dans PCSK9. PCSK9 est une prot ine s cr t e qui se lie au domaine extracellulaire du r cepteur LDL dans le foie et favorise la d gradation du r cepteur. L'h t rozygotie pour
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	les mutations non-sens dans PCSK9 qui interf rent avec la synth se de la prot ine est associ e une augmentation de l'activit du r cepteur LDL h patique et une r duction des taux plasmatiques de LDL-C. De telles mutations sont particuli rement fr quentes chez les personnes d'ascendance africaine. Les personnes qui sont h t rozygotes pour une mutation de perte de fonction dans PCSK9 ont une r duction d'environ30 40 % des taux plasmatiques de LDL-C et ont une protection substantielle contre les maladies coronariennes par rapport celles qui n'ont pas de mutation PCSK9, probablement en raison de taux de cholest rol plasmatique plus bas depuis la naissance. Cette observation a conduit au d veloppement d'inhibiteurs de PCSK9 comme nouvelle strat gie de r duction des taux de LDL-C et du risque cardiovasculaire. Des homozygotes pour ces mutations absurdes ont t rapport s et ont des taux de LDL-C extr mement bas (<20 mg/dL) mais semblent par ailleurs en bonne sant . Une variation de s quence de fr quence un peu plus lev e (R46L) se retrouve principalement chez les individus d'origine europ enne. Cette mutation alt re, mais ne d truit pas compl tement, la fonction PCSK9. En cons quence, les taux plasmatiques de LDL-C chez les personnes porteuses de cette mutation sont plus l g rement r duits (~15-20 %) ; les personnes porteuses de ces mutations ont une r duction de 45 % du risque d'ASCVD. De faibles niveaux de HDL-C sont tr s fr quents dans la pratique clinique. Le faible taux de HDL-C est un pr dicteur ind pendant important de l'augmentation du risque cardiovasculaire et a t utilis r guli rement dans les calculateurs de risque standardis s, y compris le plus r cent de l'American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC). Cependant, il reste tr s incertain si un faible taux de HDL-C est directement responsable du d veloppement de l'ASCVD. Le m tabolisme des HDL est fortement influenc par les TRL, la r sistance l'insuline et l'inflammation, entre autres facteurs environnementaux et m dicaux. Ainsi, la mesure du HDL-C int gre un certain nombre de facteurs de risque cardiovasculaire, ce qui pourrait expliquer sa forte association inverse avec l'ASCVD. La majorit des patients avec un faible HDL-C ont une certaine combinaison de pr disposition g n tique et de facteurs secondaires. Il a t d montr que des variantes dans des dizaines de g nes influencent les niveaux de HDL-C. Plus important encore quantitativement, l'ob sit et la r sistance l'insuline ont de forts effets suppressifs sur le HDL-C, et un faible HDL-C dans ces conditions est largement observ . De plus, la grande majorit des patients avec des TG lev s ont des niveaux r duits de HDL-C. La plupart des patients avec un faible HDL-C qui ont t tudi s en d tail ont acc l r le catabolisme du HDL et de son apoA-I associ comme base physiologique du faible HDL C. Fait important, bien que le HDL-C reste un biomarqueur important pour l' valuation du risque cardiovasculaire, il n'est actuellement pas une cible directe d'intervention pour augmenter le niveau afin de r duire le risque cardiovasculaire. Certaines approches th rapeutiques en d veloppement clinique, telles que les inhibiteurs de la CETP (voir ci-dessous), ont le potentiel de changer ce paradigme. Les mutations dans les g nes codant pour des prot ines qui jouent un r le essentiel dans la synth se du HDL et le catabolisme peuvent entra ner une r duction des taux plasmatiques de HDL-C. Contrairement aux formes g n tiques d'hypercholest rol mie, qui sont invariablement associ es l'ath roscl rose coronarienne pr matur e, les formes g n tiques d'hypoalphalipoprot in mie (faible HDL-C) ne sont souvent pas associ es un risque clairement accru d'ASCVD. D l tions de g nes dans le locus APOA5-A1-C3-A4 et mutations codantes dans APOA1 Une d ficience g n tique compl te de l'apoA-I due une d l tion compl te du g ne APOA1 entra ne une quasi-absence de HDL circulant et semble augmenter le risque d'ASCVD pr matur . Les g nes codant pour APOA5, APOA1, APOC3 et APOA4 sont regroup s sur le chromosome 11. Certains patients sans apoA-I ont des d l tions g nomiques qui incluent d'autres g nes dans le cluster. ApoA-I est n cessaire pour l'activit LCAT. En l'absence de LCAT, les taux de cholest rol libre augmentent la fois dans le plasma (et non dans les HDL) et dans les tissus. Le cholest rol libre peut former des d p ts dans la corn e et dans la peau, entra nant des opacit s corn ennes 2445 et des xanthomes planaires. La coronaropathie pr matur e est associ e un d ficit en apoA-I. Des mutations faux-sens et non-sens dans le g ne apoA-I sont pr sentes chez certains patients pr sentant de faibles taux plasmatiques de HDL-C (g n ralement 15 30 mg/ dL), mais sont une cause rare de faibles taux plasmatiques de HDL-C. La plupart des personnes pr sentant de faibles taux plasmatiques de HDL-C en raison de mutations faux-sens dans l'apoA-I ne semblent pas avoir
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de coronaropathie pr matur e. Les patients h t rozygotes pour une substitution d'Arg173Cys dans l'apoA-I (appel e apoA-IMilano) ont de tr s faibles taux plasmatiques de HDL-C en raison d'une activation alt r e de la LCAT et d'une clairance acc l r e des particules de HDL contenant l'apoA-I anormale. Bien qu'ils aient de tr s faibles taux plasmatiques de HDL-C, ces patients n'ont pas un risque accru de coronaropathie pr matur e. Quelques mutations faux-sens s lectionn es dans l'apoA-I et l'apoA-II favorisent la formation de fibrilles amylo des, qui peuvent provoquer une amylose syst mique. Maladie de Tanger (d ficit en ABCA1) La maladie de Tanger est une forme co-dominante autosomique rare de taux plasmatiques de HDL-C extr mement bas qui est caus e par des mutations dans le g ne codant pour ABCA1, un transporteur cellulaire qui facilite l'efflux de cholest rol et de phospholipides non est rifi s des cellules vers l'apoA-I (Fig. 421-3). ABCA1 dans le foie et l'intestin lipide rapidement l'apoA-I s cr t e par les membranes basolat rales de ces tissus. En l'absence d'ABCA1, l'apoA-I naissante, mal lipid e, est imm diatement limin e de la circulation. Ainsi, les patients atteints de la maladie de Tanger ont des taux plasmatiques circulants de HDL-C (<5 mg/dL) et d'apoA-I (<5 mg/dL) extr mement faibles. Le cholest rol s'accumule dans le syst me r ticulo-endoth lial de ces patients, entra nant une h patospl nom galie et une hypertrophie pathognomonique, des amygdales jaune gris tre ou orange. Une neuropathie p riph rique intermittente (monon vrite multiplex) ou un trouble neurologique de type sphingomy lie peuvent galement tre observ s dans ce trouble. La maladie de Tanger est probablement associ e un risque accru de maladie ath roscl reuse pr matur e, bien que l'association ne soit pas aussi robuste que pr vu, compte tenu des tr s faibles niveaux de HDL-C et d'apoA-I chez ces patients. Les patients atteints de la maladie de Tanger ont galement de faibles taux plasmatiques de LDL-C, ce qui peut att nuer le risque d'ath roscl rose. Les h t rozygotes obligatoires pour les mutations ABCA1 ont des taux de HDL-C plasmatiques mod r ment r duits (15 30 mg/dL), et leur risque de coronaropathie pr matur e reste incertain. Carence familiale en LCAT Ce trouble autosomique r cessif rare est caus par des mutations de la LCAT, une enzyme synth tis e dans le foie et s cr t e dans le plasma, o elle circule associ e aux lipoprot ines (Fig. 421-3). Comme indiqu ci-dessus, l'enzyme est activ e par l'apoA-I et intervient dans l'est rification du cholest rol pour former des esters cholest riques. Par cons quent, en cas de d ficit familial en LCAT, la proportion de cholest rol libre dans les lipoprot ines circulantes est consid rablement augment e (de ~25 % >70 % du cholest rol plasmatique total). Une carence en cette enzyme interf re avec la maturation des particules de HDL et entra ne un catabolisme rapide de l'apoA-I circulante. Deux formes g n tiques de d ficit familial en LCAT ont t d crites chez l'homme : le d ficit complet ( galement appel d ficit classique en LCAT) et le d ficit partiel ( galement appel maladie des yeux de poisson). Une opacification progressive de la corn e due au d p t de cholest rol libre dans la corn e, de tr s faibles taux plasmatiques de HDL-C (g n ralement <10 mg/dL) et une hypertriglyc rid mie variable sont caract ristiques des deux troubles. En cas de d ficit partiel en LCAT, il n'y a pas d'autres s quelles cliniques connues. En revanche, les patients pr sentant un d ficit complet en LCAT pr sentent une an mie h molytique et une insuffisance r nale progressive qui conduisent finalement une insuffisance r nale terminale. Remarquablement, malgr les niveaux plasmatiques extr mement faibles de HDL-C et d'apoA- I, l'ASCVD pr matur n'est pas une caract ristique coh rente de la carence en LCAT ou de la maladie des yeux de poisson. Le diagnostic peut tre confirm dans un laboratoire sp cialis en dosant l'activit LCAT plasmatique ou en s quen ant le g ne LCAT. Hypoalphalipoprot in mie primaire L' tat de faibles taux plasmatiques de HDL-C (la lipoprot ine alpha ) est appel hypoalphalipoprot in mie. L'hypoalphalipoprot in mie primaire est d finie comme un taux de HDL-C plasmatique inf rieur au dixi me percentile dans le contexte de taux de cholest rol et de TG relativement normaux, aucune cause secondaire apparente de faible taux de HDL-C plasmatique et aucun signe clinique de d ficit en LCAT ou de Tanger Troubles du m tabolisme des lipoprot ines 2446 maladie. Ce syndrome est souvent appel HDL faible isol . Des ant c dents familiaux de faible HDL-C facilitent le diagnostic d'une maladie h r ditaire, qui peut suivre un sch ma autosomique dominant. L' tiologie m tabolique de cette maladie semble tre principalement le catabolisme acc l r du HDL et de ses apolipoprot ines. Certains de ces patients peuvent avoir des mutations ABCA1 et donc avoir techniquement une mal
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	adie de Tanger h t rozygote. Plusieurs familles pr sentant une hypoalphalipoprot in mie primaire et une incidence accrue de coronaropathie pr matur e ont t d crites, bien qu'il ne soit pas clair si le faible taux de HDL-C est la cause de l'ath roscl rose acc l r e dans ces familles. L'association de l'hypoalphalipoprot in mie avec une coronaropathie pr matur e peut d pendre de la nature sp cifique du d faut g nique ou du d faut m tabolique sous-jacent qui provoque directement ou indirectement le faible taux de HDL-C plasmatique. CAUSES H R DITAIRES DE NIVEAUX TR S LEV S DE d ficit EN HDL-C CETP Des mutations de perte de fonction dans les deux all les du g ne codant CETP provoquent des niveaux de HDL-C consid rablement lev s (g n ralement >150 mg/dL). Comme indiqu ci-dessus, la CETP transf re les esters de cholest ryle du HDL aux lipoprot ines contenant de l'apoB (Fig. 421-3). L'absence de cette activit de transfert entra ne une augmentation de la teneur en ester cholest rylique du HDL et une r duction des taux plasmatiques de LDL-C. Les grosses particules de HDL riches en cholest rol circulant chez ces patients sont limin es un rythme r duit. La carence en CETP a t diagnostiqu e pour la premi re fois chez les Japonais et est rare en dehors du Japon. La relation entre la d ficience en CETP et l'ASCVD reste non r solue. Les h t rozygotes pour le d ficit en CETP n'ont que des taux de HDL-C l g rement lev s. Sur la base du ph notype de HDL-C lev dans le d ficit en CETP, l'inhibition pharmacologique du CETP est en cours de d veloppement en tant que nouvelle approche th rapeutique pour augmenter les niveaux de HDL-C et r duire les niveaux de LDL-C, mais il reste d terminer si cela r duira le risque d'ASCVD. D PISTAGE, DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE DES TROUBLES DU M TABOLISME DES LIPOPROT INES Les taux plasmatiques de lipides et de lipoprot ines doivent tre mesur s chez tous les adultes, de pr f rence apr s une nuit de je ne de 12 heures. Dans la plupart des laboratoires cliniques, le cholest rol total et les TG dans le plasma sont mesur s par voie enzymatique, puis le cholest rol dans le surnageant est mesur apr s pr cipitation des lipoprot ines contenant de l'apoB pour d terminer le HDL-C. Le LDL-C est ensuite estim l'aide de l' quation suivante : (La teneur en cholest rol VLDL est estim e en divisant le TG plasmatique par 5, refl tant le rapport TG/cholest rol dans les particules de VLDL.) Cette formule (la formule de Friedewald) est raisonnablement pr cise si les r sultats des tests sont obtenus sur le plasma jeun et si le taux de TG ne d passe pas ~200 mg/dL ; par convention, elle ne peut pas tre utilis e si le taux de TG est >400 mg/dL. Le LDL-C peut tre mesur directement par un certain nombre de m thodes. L' valuation et le traitement ult rieurs sont principalement bas s sur l' valuation clinique du risque cardiovasculaire absolu l'aide de calculateurs de risque tels que le calculateur de risque AHA/ACC bas sur une grande quantit de donn es d'observation. Une premi re tape critique dans la prise en charge d'un trouble li aux lipoprot ines consiste tenter de d terminer la ou les classes de lipoprot ines qui sont augment es ou diminu es chez le patient. Une fois l'hyperlipid mie class e avec pr cision, des efforts doivent tre d ploy s pour liminer toute cause secondaire possible de l'hyperlipid mie (tableau 421-4). Bien que de nombreux patients atteints d'hyperlipid mie aient une cause primaire (c'est- -dire g n tique) de leur trouble lipidique, des facteurs secondaires contribuent fr quemment l'hyperlipid mie. Des ant c dents sociaux, m dicaux et familiaux minutieux doivent tre obtenus. Une glyc mie jeun doit tre obtenue lors du bilan initial de tous les sujets pr sentant un taux de TG lev . Le syndrome n phrotique et l'insuffisance r nale chronique doivent tre exclus en obtenant des prot ines urinaires et de la cr atinine s rique. Des tests de la fonction h patique doivent tre effectu s pour exclure l'h patite et la cholestase. L'hypothyro die doit tre exclue en mesurant l'hormone stimulant la thyro de s rique. Une fois que les causes secondaires ont t limin es, des tentatives doivent tre faites pour diagnostiquer le trouble lipidique primaire, car le d faut g n tique sous-jacent peut fournir des informations pronostiques importantes concernant le risque de d velopper une coronaropathie, la r ponse au traitement m dicamenteux et la prise en charge des autres membres de la famille. Obtenir le bon diagnostic n cessite souvent des ant c dents m dicaux familiaux d taill s, des analyses lipidiques chez les membres de la famille et parfois des tests sp cialis s. Hypertriglyc rid mie s v re Si le taux de TG plasmatique jeun est >1000 mg/dL, le patient pr sente une chylomicron mie. Si le rapport cholest rol/TG est >10, le syndrome de chylomicron mie familiale doit tre pris en compte, et l'activit LPL mesur e dans le plasma post-h pariniqu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e peut aider tablir ce diagnostic. La plupart des adultes atteints de chylomicron mie pr sentent galement des taux lev s de VLDL. Ces personnes n'ont g n ralement pas de trouble mend lien, mais sont g n tiquement pr dispos es et ont des facteurs secondaires (r gime alimentaire, ob sit , intol rance au glucose, ingestion d'alcool, strog noth rapie) qui contribuent l'hyperlipid mie. Ces patients pr sentent un risque de pancr atite aigu et doivent tre trait s pour r duire leur taux de TG et donc leur risque de pancr atite. Hypercholest rol mie s v re Si les taux de LDL-C sont tr s lev s (sup rieurs un quatre-vingt-quinzi me percentile pour l' ge et le sexe), il est probable que le patient ait une cause g n tique d'hypercholest rol mie. l'heure actuelle, il n'y a aucune raison imp rieuse d'effectuer des tudes mol culaires pour affiner davantage le diagnostic mol culaire, car la prise en charge clinique n'est pas affect e. Les formes r cessives d'hypercholest rol mie s v re sont rares, mais si un patient souffrant d'hypercholest rol mie s v re a des parents ayant un taux de cholest rol normal, l'ARH, la sitost rol mie et le CESD doivent tre envisag s. Les patients pr sentant une hypercholest rol mie plus mod r e qui ne se s pare pas dans les familles en tant que trait monog nique sont susceptibles d'avoir une hypercholest rol mie polyg nique. Hyperlipid mie combin e Les erreurs les plus courantes dans le diagnostic des troubles lipidiques concernent les patients atteints d'hyperlipid mie combin e. Des l vations des taux plasmatiques de cholest rol et de TG sont observ es chez les patients pr sentant des taux plasmatiques accrus de VLDL et de LDL ou de lipoprot ines r siduelles. Une -quantification pour d terminer le rapport cholest rol VLDL/TG dans le plasma (voir la discussion sur le FDBL) ou une mesure directe du LDL-C plasmatique doit tre effectu e au moins une fois avant le d but du traitement hypolip miant pour d terminer si l'hyperlipid mie est due l'accumulation de r sidus ou une augmentation du LDL et du VLDL. La mesure des taux plasmatiques d'apoB peut aider identifier les patients atteints de FCHL qui peuvent n cessiter un traitement plus agressif. Approche du patient dyspn ique Les principaux objectifs de la prise en charge clinique des troubles li s aux lipoprot ines sont : (1) la pr vention de la pancr atite aigu chez les patients atteints d'hypertriglyc rid mie s v re ; et (2) la pr vention des MCV et des v nements cardiovasculaires associ s. Bien que la relation observationnelle entre l'hypertriglyc rid mie s v re, en particulier la chylomicron mie, et la pancr atite aigu soit bien tablie, il n'y a jamais eu d'essai clinique con u ou r alis pour prouver qu'une intervention visant r duire les TG r duit le risque de pancr atite. N anmoins, il est g n ralement consid r comme une pratique m dicale appropri e d'intervenir chez les patients pr sentant des TG >500 mg/dL afin de r duire le risque de pancr atite. Il reste controvers de savoir si les personnes atteintes d'hypertriglyc rid mie s v re courent un risque accru d'ASCVD. Mode de vie La modification du mode de vie du patient atteint d'hypertriglyc rid mie s v re est souvent associ e une r duction significative du taux plasmatique de TG. Les patients qui boivent de l'alcool doivent tre encourag s diminuer ou, de pr f rence, liminer leur consommation. Les patients atteints d'hypertriglyc rid mie s v re b n ficient souvent d'une consultation di t tique formelle avec un di t ticien intimement familier avec le conseil aux patients sur la gestion di t tique des TG lev s. La consommation de graisses alimentaires doit tre limit e pour r duire la formation de chylomicrons dans l'intestin. L'apport excessif en glucides simples doit tre d courag car l'insuline stimule la production de TG dans le foie. L'exercice a robie et m me l'augmentation de l'activit physique r guli re peuvent avoir un effet positif sur la r duction des niveaux de TG et doivent tre fortement encourag s. Pour les patients en surpoids, la perte de poids peut aider r duire les niveaux de TG. Dans les cas extr mes, il a t d montr que la chirurgie bariatrique produisait non seulement une perte de poids efficace, mais r duisait galement consid rablement les taux plasmatiques de TG. Traitement pharmacologique de l'hypertriglyc rid mie s v re Malgr les interventions ci-dessus, de nombreux patients atteints d'hypertriglyc rid mie s v re n cessitent un traitement pharmacologique (tableau 421-5). Les patients qui persistent avoir une TG jeun >500 mg/dL malgr une gestion active du mode de vie sont candidats un traitement pharmacologique. Il existe trois classes de m dicaments utilis s pour la prise en charge de ces patients : les fibrates, les acides gras om ga-3 (huiles de poisson) et la niacine. De plus, les statines peuvent r duire les taux plasmatiques de TG et galement r duire le risque d'ASCVD. les d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	riv s de l'acide fibrique fiBrateS, ou fibrates, sont des agonistes du PPAR , un r cepteur nucl aire impliqu dans la r gulation du m tabolisme lipidique. Les fibrates stimulent l'activit de la LPL (am liorant l'hydrolyse de la TG), r duisent la synth se de l'apoC-III (am liorant la clairance r siduelle des lipoprot ines), favorisent la -oxydation des acides gras et peuvent r duire la production de VLDL TG. Les fibrates sont un traitement de premi re intention pour l'hypertriglyc rid mie s v re (>500 mg/dL). Cette classe d'agents th rapeutiques diminue parfois mais augmente plus souvent le taux plasmatique de LDL-C chez les personnes atteintes d'hypertriglyc rid mie s v re. Les fibrates sont g n ralement bien tol r s, mais sont associ s une augmentation de l'incidence des calculs biliaires. Les fibrates peuvent provoquer une myopathie, en particulier lorsqu'ils sont combin s d'autres traitements hypolip miants (statines, niacine), et peuvent augmenter la cr atinine. TOVIAZ doit tre utilis avec pr caution chez les patients pr sentant : Il est important de noter que les fibrates peuvent potentialiser l'effet de la warfarine et de certains hypoglyc miants oraux, de sorte que l' tat d'anticoagulation et les taux de glucose plasmatique doivent tre troitement surveill s chez les patients trait s par ces agents. omeGa 3 acides gras S (fiSH oilS) Les acides gras om ga-3, ou acides gras polyinsatur s om ga-3 (AGPI n-3), commun ment appel s huiles de poisson, sont pr sents en forte concentration dans le poisson et dans les graines de lin. Les AGPI n-3 les plus largement utilis s pour le traitement des hyperlipid mies sont les deux mol cules actives de l'huile de poisson : l'acide eicosapenta no que (EPA) et l'acide docosahexa no que (DHA). Les AGPI n-3 ont t concentr s en comprim s et des doses de 3 4 g/j sont efficaces pour abaisser les taux de TG jeun. Les huiles de poisson sont une consid ration raisonnable pour le traitement de premi re intention chez les patients atteints d'hypertriglyc rid mie s v re (>500 mg/ dL) pour pr venir la pancr atite. Les huiles de poisson peuvent entra ner une augmentation des taux plasmatiques de LDL-C chez certains patients. En g n ral, les huiles de poisson sont bien tol r es, l'effet secondaire majeur tant la dyspepsie. Ils semblent s rs, au moins des doses allant jusqu' 3 4 g, mais peuvent tre associ s une prolongation du temps de saignement. acide nicotinique L'acide nicotinique, ou niacine, est une vitamine du complexe B qui est utilis e comme agent modificateur des lipides depuis plus de cinq d cennies. La niacine supprime la lipolyse dans l'adipocyte par son effet sur le r cepteur de la niacine GPR109A et a d'autres effets sur le m tabolisme des lipides h patiques qui sont mal compris. La niacine r duit les taux plasmatiques de TG et de LDL-C et augmente galement la concentration plasmatique de HDL-C. Parce qu'elle a un certain nombre d'effets secondaires et qu'elle peut tre difficile utiliser, elle est au mieux un agent de troisi me intention pour la prise en charge de l'hypertriglyc rid mie s v re. Le traitement par niacine est g n ralement commenc des doses plus faibles et progressivement titr jusqu' des doses plus lev es. L'effet secondaire le plus fr quent de la niacine est le rin age cutan , qui est m di par l'activation du GPR109A dans la peau. La niacine peut provoquer une dyspepsie et peut exacerber le reflux sophagien et l'ulc re gastro-duod nal. De l g res l vations des transaminases se produisent chez jusqu' 15 % des patients trait s par toute forme de niacine. La niacine peut augmenter les taux plasmatiques d'acide urique et pr cipiter les crises de goutte chez les patients sensibles. L'acanthosis nigricans, une l sion cutan e grossi re de couleur fonc e et la maculopathie sont des effets secondaires peu fr quents de la niacine. Contrairement l'hypertriglyc rid mie et la pancr atite, il existe des donn es abondantes et convaincantes selon lesquelles une intervention visant r duire le LDL-C r duit consid rablement le risque de MCV, y compris l'infarctus du myocarde et les accidents vasculaires c r braux, ainsi que la mortalit totale. Ainsi, il est imp ratif que les patients atteints d'hypercholest rol mie soient valu s pour le risque cardiovasculaire et pour la n cessit d'une intervention. Il convient galement de noter que les patients haut risque de MCV qui ont des taux plasmatiques de LDL-C dans la plage normale ou moyenne b n ficient galement d'une intervention visant r duire les taux de LDL-C. Mode de vie La premi re approche d'un patient pr sentant une hypercholest rol mie et un risque cardiovasculaire lev consiste apporter les changements de mode de vie n cessaires. Chez les patients ob ses, des efforts doivent tre d ploy s pour r duire le poids corporel au niveau id al. Les patients doivent recevoir des conseils di t tiques pour r duire la teneur en graisses satur es, en graisses
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	trans et en cholest rol dans l'alimentation. L'exercice a robie r gulier a relativement peu d'impact sur la r duction des taux plasmatiques de LDL-C, bien qu'il pr sente des avantages cardiovasculaires ind pendants de la r duction du LDL. Traitement pharmacologique de l'hypercholest rol mie La d cision d'utiliser un traitement m dicamenteux abaissant les LDL (tableau 421-5)- avec une statine en traitement de premi re intention - d pend du niveau de LDL-C ainsi que du niveau de risque cardiovasculaire. En g n ral, les patients pr sentant un trouble mend lien de LDL-C lev tel que FH doivent tre trait s pour r duire le risque tr s lev de MCV au cours de leur vie, et le traitement doit tre instaur le plus t t possible l' ge adulte ou, dans certains cas, pendant l'enfance. Dans le cas contraire, la d cision d'initier un traitement m dicamenteux hypolip miant est g n ralement d termin e par le niveau de risque cardiovasculaire. Chez les patients atteints de MCV tablie, le traitement par statine est bien tay par les donn es des essais cliniques et doit tre utilis quel que soit le taux de LDL-C. Pour les patients >40 ans sans clinique MCV, le calculateur de risque AHA/ACC (http://my.americanheart .org/professional/StatementsGuidelines/PreventionGuidelines/ Prevention- Guidelines_UCM_457698_SubHomePage.jsp) peut tre utilis pour d terminer le risque absolu 10 ans de MCV, et les directives actuelles sugg rent qu'un risque 10 ans >7,5 % m rite d' tre pris en compte pour le traitement par statines, quel que soit le taux de LDL-C plasmatique. Pour les patients plus jeunes, l' valuation du risque vie de MCV peut aider clairer la d cision de commencer une statine. HmG-coa reductaSe inHiBitorS (StatinS) Les statines inhibent la HMG-CoA r ductase, une enzyme cl dans la biosynth se du cholest rol. En inhibant la biosynth se du cholest rol, les statines entra nent une augmentation de l'activit des r cepteurs h patiques des LDL et une acc l ration de la clairance des LDL circulantes, ce qui entra ne une r duction dose-d pendante des taux plasmatiques de LDL-C. L'ampleur de la r duction des LDL associ e au traitement par statines varie consid rablement d'un individu l'autre, mais une fois qu'un patient est sous statine, le doublement de la dose de statine produit une r duction suppl mentaire de ~6 % du taux de LDL-C plasmatique. Les statines actuellement disponibles diff rent par leur pouvoir de r duction des LDL-C (Tableau 421-5). Actuellement, il n'existe aucune preuve convaincante que l'une des diff rentes statines conf re un avantage ind pendant de l'effet sur le LDL-C. Les statines r duisent galement les TG plasmatiques de mani re dose-d pendante, ce qui est peu pr s proportionnel leurs effets de r duction du LDL-C (si les TG sont <400 mg/dL). Les statines ont un effet modeste d'augmentation du HDL (5 10 %) qui n'est g n ralement pas dose-d pendant. Les statines sont bien tol r es et peuvent tre prises sous forme de comprim s une fois par jour. Les effets secondaires potentiels comprennent la dyspepsie, les maux de t te, la fatigue et les douleurs musculaires ou articulaires. Une myopathie s v re et m me une rhabdomyolyse se produisent rarement avec le traitement par statine. Le risque de myopathie associ e aux statines est augment par la pr sence d'un ge plus avanc , d'une fragilit , d'une insuffisance r nale et de l'administration concomitante de m dicaments qui interf rent avec le m tabolisme des statines, tels que l' rythromycine et les antibiotiques connexes, les agents antifongiques, les m dicaments immunosuppresseurs et les d riv s de l'acide fibrique. Troubles du zinc Abr viations : GI, gastro-intestinal ; HDL-C, cholest rol lipoprot ique de haute densit ; HoFH, hypercholest rol mie familiale homozygote ; LDL, lipoprot ine de basse densit ; LDL-C, LDL-cholest rol ; LPL, lipoprot ine lipase ; TG, triglyc ride ; VLDL, lipoprot ine de tr s basse densit . tives (en particulier le gemfibrozil). La myopathie s v re peut g n ralement tre une surveillance moins fr quente des transaminases chez les patients prenant des statines. vit e par une s lection minutieuse du patient, l' vitement des m dicaments en interaction, L' l vation des enzymes h patiques associ e aux statines se r sout lors de la dis-et demander au patient de contacter imm diatement le m decin en cas de douleur musculaire inexpliqu e. En cas de symp musculaire, les statines semblent tre remarquablement s res. Les m ta-analyses de grands TOMS, le taux de cr atine kinase (CK) plasmatique doivent tre obtenues des essais cliniques contr l s randomis s avec des statines ne sugg rent pas une myopathie diff renci e de la myalgie. Il n'est pas n cessaire que les taux s riques de CK augmentent dans les principales maladies non cardiaques, l'exception du diab te de type 2. Un suivi de routine chez les patients prenant des statines, car un petit pourcentage excessif de ceux qui prennent des st
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	atines d veloppera une CK lev e en l'absence de sympt mes ne pr dit pas le d veloppement, mais les avantages associ s la r duction de l'option cardiovasculaire de la myopathie et ne sugg rent pas n cessairement que la n cessit d' v nements l'emporte sur l'augmentation de l'incidence du diab te. Les statines sont la classe de m dicaments qui arr te le m dicament. la classe de m dicaments de choix pour la r duction du LDL-C et sont de loin les plus Une autre cons quence du traitement par statines peut tre une l vation dans la classe largement utilis e des m dicaments hypolip miants. les transaminases h patiques (alanine aminotransf rase [ALT] et aspartate aminotransf rase [AST]). Ils doivent tre v rifi s avant de commencer la cHoleSterol aBSorption inHiBitorS Cholesterol dans le traitement de la lumi re, 2 3 mois, puis chaque ann e. Une l vation substantielle (sup rieure celle de l'intestin gr le est d riv e de l'alimentation (environ un tiers) trois fois la limite sup rieure de la normale) des transaminases est et de la bile (environ deux tiers) et est activement absorb e par l'ent rocyte relativement rare et l ger mod r (une trois fois la normale) par un processus qui implique la prot ine NPC1L1. L' l vation des transaminases en l'absence de sympt mes n'a pas besoin d' z timibe (tableau 421-5) est un inhibiteur de l'absorption du cholest rol qui oblige arr ter le m dicament. L'h patite clinique s v re se lie directement au NPC1L1 et l'inhibe et bloque l'intestin associ aux statines est extr mement rare, et la tendance est l'absorption du cholest rol. L' z timibe (10 mg) inhibe l'absorption du cholest rol de pr s de 60 %, ce qui entra ne une r duction de l'apport de st rols alimentaires dans le foie et une augmentation de l'expression des r cepteurs LDL h patiques. La r duction moyenne du LDL-C plasmatique sous z timibe (10 mg) est de 18 %, et l'effet est additif lorsqu'il est utilis en association avec une statine. Les effets sur les taux de TG et de HDL-C sont n gligeables. Lorsqu'il est utilis en association avec une statine, la surveillance des transaminases h patiques est recommand e. Les seuls r les de l' z timibe en monoth rapie sont chez les patients qui ne tol rent pas les statines et dans la sitost rol mie. Acide biliaire SeQueStrantS (reSinS) Les s questrants d'acide biliaire se lient aux acides biliaires dans l'intestin et favorisent leur excr tion plut t que leur r absorption dans l'il on. Pour maintenir la taille du pool d'acides biliaires, le foie d tourne le cholest rol vers la synth se des acides biliaires. La diminution de la teneur en cholest rol intracellulaire h patique entra ne une r gulation la hausse du r cepteur des LDL et une am lioration de la clairance des LDL du plasma. Les s questrants des acides biliaires, y compris la cholestyramine, le colestipol et le colesevelam (tableau 421-5), r duisent principalement les taux plasmatiques de LDL-C, mais peuvent entra ner une augmentation des TG plasmatiques. Par cons quent, les patients atteints d'hypertriglyc rid mie ne doivent g n ralement pas tre trait s avec des r sines liant les acides biliaires. La cholestyramine et le colestipol sont des r sines insolubles qui doivent tre mises en suspension dans des liquides. Le colesevelam est disponible sous forme de comprim s, mais n cessite g n ralement jusqu' six sept comprim s par jour pour une r duction efficace du LDL-C. La plupart des effets secondaires des r sines se limitent au tractus gastro-intestinal et comprennent les ballonnements et la constipation. Parce que les s questrants d'acides biliaires ne sont pas absorb s par voie syst mique, ils sont tr s s rs et constituent le m dicament hypocholest rol miant de choix chez les enfants et les femmes en ge de procr er qui allaitent, sont enceintes ou pourraient le devenir. Ils sont efficaces en association avec les statines et en association avec l' z timibe et sont particuli rement utiles avec l'un de ces m dicaments ou les deux pour les patients pr sentant une hypercholest rol mie s v re ou ceux pr sentant une intol rance aux statines. DruGS sp cialis s pour HomozyGouS fH Deux m dicaments orphelins sont approuv s sp cifiquement pour la prise en charge de l'HF homozygote. Ils comprennent un inhibiteur de MTP petites mol cules, appel lomitapide, et un oligonucl otide antisens contre l'apoB, appel mipomersen. Ces m dicaments r duisent la production de VLDL et les taux de LDL-C chez les patients homozygotes FH. En raison de leur m canisme d'action, chaque m dicament provoque une augmentation de la graisse h patique, dont les cons quences long terme sont inconnues. En outre, le lomitapide est associ des effets secondaires gastro-intestinaux et le mipomersen est associ des r actions cutan es et des sympt mes pseudo-grippaux. ldl apHereSiS Les patients qui restent s v rement hypercholest rol miques malgr un traitement m dicamenteux tol r de mani re optimale sont candidats l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	'aph r se des LDL. Dans ce processus, le plasma du patient est pass sur une colonne qui limine s lectivement le LDL, et le plasma appauvri en LDL est renvoy au patient. Les patients sous traitement m dicamenteux combin tol r au maximum qui ont une coronaropathie et un taux de LDL-C plasmatique >200 mg/dL ou pas de coronaropathie et un taux de LDL-C plasmatique >300 mg/ dL sont candidats l'aph r se du LDL toutes les deux semaines et devraient du syndrome m tabolique. Robert H. Le syndrome m tabolique (syndrome X, syndrome de r sistance l'insuline) se compose d'une constellation d'anomalies m taboliques qui conf rent un risque accru de maladie cardiovasculaire (MCV) et de diab te sucr . L' volution des crit res du syndrome m tabolique depuis la d finition initiale par l'Organisation mondiale de la sant en 1998 refl te les preuves cliniques croissantes et l'analyse par une vari t de conf rences de consensus et d'organisations professionnelles. Les principales caract ristiques du syndrome m tabolique comprennent l'ob sit centrale, l'hypertriglyc rid mie, de faibles taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit (HDL), l'hyperglyc mie et l'hypertension de 2449 (tableau 422-1). La caract ristique la plus difficile du syndrome m tabolique d finir est le tour de taille. La circonf rence intraabdominale (tissu adipeux visc ral) est consid r e comme la plus fortement li e la r sistance l'insuline et au risque de diab te et de MCV, et pour un tour de taille donn , la distribution du tissu adipeux entre le SC et les d p ts visc raux varie consid rablement. Ainsi, l'int rieur et entre les populations, il y a un risque moindre par rapport un risque plus lev au m me tour de taille. Ces diff rences dans les populations se refl tent dans la gamme de tour de taille consid r s comme conf rant un risque dans diff rentes zones g ographiques (tableau 422-1). La pr valence du syndrome m tabolique varie dans le monde, en partie en fonction de l' ge et de l'origine ethnique des populations tudi es et des crit res de diagnostic appliqu s. En g n ral, la pr valence du syndrome m tabolique augmente avec l' ge. La pr valence la plus lev e enregistr e dans le monde est chez les Am rindiens, avec pr s de 60 % des femmes g es de 45 49 ans et 45 % des hommes g s de 45 49 ans r pondant aux crit res du National Cholesterol Education Program et du Adult Treatment Panel III (NCEP : ATPIII). Aux tats-Unis, le syndrome m tabolique est moins fr quent chez les hommes afro-am ricains et plus fr quent chez les femmes mexicaines-am ricaines. Selon les donn es de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003 2006, la pr valence ajust e selon l' ge du syndrome m tabolique chez les adultes am ricains sans diab te est de 28 % pour les hommes et de 30 % pour les femmes. En France, des tudes portant sur une cohorte de 30 60 ans ont montr une pr valence <10 % pour chaque sexe, bien que 17,5 % des personnes g es de 60 64 ans soient touch es. Une plus grande industrialisation mondiale est associ e une augmentation des taux d'ob sit , qui devraient augmenter consid rablement la pr valence du syndrome m tabolique, en particulier mesure que la population vieillit. De plus, la pr valence et la gravit croissantes de l'ob sit chez les enfants se refl tent dans les caract ristiques du syndrome m tabolique chez une population plus jeune. La distribution de fr quence des cinq composantes du syndrome pour la population am ricaine (NHANES III) est r sum e dans la Fig. 422-1. Les augmentations du tour de taille pr dominent chez les femmes, tandis que les augmentations des taux de triglyc rides plasmatiques jeun (c'est- -dire >150 mg/dL), les r ductions des taux de cholest rol HDL et l'hyperglyc mie sont plus probables chez les hommes. FACTEURS de risque Surpoids/ob sit Bien que le syndrome m tabolique ait t d crit pour la premi re fois au d but du XXe si cle, l' pid mie mondiale de surpoids/ ob sit a r cemment t la force motrice de sa reconnaissance croissante. L'adiposit centrale est une caract ristique cl du syndrome, et la pr valence du syndrome refl te la forte relation entre le tour de taille et l'adiposit croissante. Cependant, malgr l'importance de l'ob sit , les patients de poids normal peuvent galement tre r sistants l'insuline et pr senter le syndrome m tabolique. Mode de vie s dentaire L'inactivit physique est un facteur pr dictif des v nements cardiovasculaires et du risque de d c s qui y est associ . De nombreux composants du syndrome m tabolique sont associ s un mode de vie s dentaire, notamment une augmentation du tissu adipeux (principalement central), une r duction du cholest rol HDL et une augmentation des triglyc rides, de la pression art rielle et du glucose chez les personnes g n tiquement sensibles. Par rapport aux personnes qui regardent la t l vision ou des vid os ou utilisent l'ordinateur <1 h par jour, celles qui le font
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	pendant >4 h par jour ont un risque deux fois plus lev de syndrome m tabolique. Vieillissement Le syndrome m tabolique touche pr s de 50 % de la population am ricaine g e de plus de 50 ans et, plus de 60 ans, les femmes sont plus souvent touch es que les hommes. La d pendance l' ge de la pr valence du syndrome est observ e dans la plupart des populations du monde. Diab te sucr Le diab te sucr est inclus la fois dans le NCEP et dans les d finitions harmonis es du syndrome m tabolique. On estime que la grande majorit (~75 %) des patients atteints de diab te de type 2 ou d'une intol rance au glucose ont le syndrome m tabolique. La pr sence du syndrome m tabolique dans ces populations se rapporte une du syndrome m tabolique. NCEP :D finition d'harmonisation ATPIII 2001b Faible taux de cholest rol HDLc : <40 mg/dL et <50 mg/dL pour les hommes et les femmes, respectivement, ou m dicament sp cifique Hypertension : tension art rielle 130 mmHg systolique ou Taux de cholest rol HDL <40 mg/dL et <50 mg/dL pour les hommes et les femmes, respectivement, ou Taux de glucose plasmatique jeun 100 mg/dL (indication alternative : traitement m dicamenteux d'un programme national d' ducation sur le cholest rol et d'un panel de traitement pour adultes III. bDans cette analyse, les seuils suivants pour le tour de taille ont t utilis s : hommes blancs, 94 cm ; hommes afro-am ricains, 94 cm ; hommes mexicains-am ricains, 90 cm ; femmes blanches, 80 cm ; femmes afro-am ricaines, 80 cm ; femmes mexicaines-am ricaines, 80 cm. Pour les participants dont la d signation tait autre race, y compris multiraciale , des seuils qui taient autrefois bas s sur les seuils Europid ( 94 cm pour les hommes et 80 cm pour les femmes) et sur les seuils sud-asiatiques ( 90 cm pour les hommes et 80 cm pour les femmes) ont t utilis s. Pour les participants consid r s comme autres Hispaniques , les seuils de la F d ration internationale du diab te pour les Sud-Am ricains et les Centram ricains ont t utilis s. cLipoprot ines de haute densit . pr valence plus lev e de MCV que chez les patients atteints de diab te de type 2 ou pr sentant une intol rance au glucose, mais ne pr sentant pas ce syndrome. Maladie cardiovasculaire Les personnes atteintes du syndrome m tabolique sont deux fois plus susceptibles de mourir d'une maladie cardiovasculaire que celles qui ne le font pas, et leur risque d'infarctus aigu du myocarde ou d'accident vasculaire c r bral est trois fois plus lev . La pr valence approximative du syndrome m tabolique chez les patients atteints de coronaropathie (CHD) est de 50 %, avec une pr valence d'environ35 % chez les patients atteints de coronaropathie pr matur e (avant ou 45 ans) et une pr valence particuli rement lev e chez les femmes. Avec une r adaptation cardiaque appropri e et des changements de mode de vie (par exemple, nutrition, activit physique, perte de poids et, dans certains cas, th rapie pharmacologique), la pr valence du syndrome peut tre r duite. Lipodystrophie Les troubles lipodystrophiques en g n ral sont associ s au syndrome m tabolique. Lipodystrophie g n tique (par exemple, lipodystrophie cong nitale de Berardinelli-Seip, lipodystrophie partielle familiale de Dunnigan) et lipodystrophie acquise (par exemple, lipodystrophie li e au VIH chez % des sujets FIGURE 422-1 Pr valence des composantes du syndrome m tabolique, d'apr s NHANES 2003 2006. NHANES, Enqu te nationale sur l'examen de la sant et de la nutrition ; TG, triglyc ride ; HDL-C, cholest rol lipoprot ines de haute densit ; BP, pression art rielle. La pr valence d'une glyc mie lev e comprend les personnes atteintes de diab te sucr connu. (Cr partir des donn es de ES Ford et al : J Diabetes 2:1753, 2010.) patients recevant un traitement antir troviral) peut donner lieu une r sistance s v re l'insuline et de nombreux composants du syndrome m tabolique. TIOLOGIE R sistance l'insuline L'hypoth se la plus accept e et la plus unificatrice pour d crire la physiopathologie du syndrome m tabolique est la r sistance l'insuline, qui est caus e par un d faut d'action de l'insuline mal compris (chap. 417). L'apparition de la r sistance l'insuline est annonc e par une hyperinsulin mie postprandiale, suivie d'une hyperinsulin mie jeun et finalement d'une hyperglyc mie. Un des premiers principaux contributeurs au d veloppement de la r sistance l'insuline est une surabondance d'acides gras circulants (Fig. 422-2). Les acides gras libres li s l'albumine plasmatique proviennent principalement des r serves de triglyc rides des tissus adipeux lib r es par les enzymes lipolytiques intracellulaires. Les acides gras sont galement d riv s de la lipolyse des lipoprot ines riches en triglyc rides dans les tissus par la lipoprot ine lipase. L'insuline intervient la fois dans l'antilipolyse et dans la stimulation de la lipoprot ine lipase dans le tissu adipeux. Il es
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t noter que l'inhibition de la lipolyse dans le tissu adipeux est la voie d'action de l'insuline la plus sensible. Ainsi, lorsque la r sistance l'insuline se d veloppe, une lipolyse accrue produit plus d'acides gras, ce qui diminue encore l'effet antilipolytique de l'insuline. Des acides gras excessifs am liorent la disponibilit du substrat et cr ent une r sistance l'insuline en modifiant la signalisation en aval. Les acides gras nuisent l'absorption du glucose par l'insuline et s'accumulent sous forme de triglyc rides dans les muscles squelettiques et cardiaques, tandis que la production accrue de glucose et l'accumulation de triglyc rides ont lieu dans le foie. La r sistance la leptine a galement t soulev e en tant que m canisme physiopathologique possible pour expliquer le syndrome m tabolique. Physiologiquement, la leptine r duit l'app tit, favorise la d pense nerg tique et am liore la sensibilit l'insuline. En outre, la leptine peut r guler la fonction cardiaque et vasculaire par un m canisme d pendant de l'oxyde nitrique. Cependant, lorsque l'ob sit se d veloppe, une hyperleptin mie s'ensuit, avec des signes de r sistance la leptine dans le cerveau et d'autres tissus entra nant une inflammation, une r sistance l'insuline, une hyperlipid mie et une pl thore de troubles cardiovasculaires, tels que l'hypertension, l'ath roscl rose, les maladies coronariennes et l'insuffisance cardiaque. L'hypoth se du stress oxydatif fournit une th orie unificatrice du vieillissement et de la pr disposition au syndrome m tabolique. Dans des tudes sur des personnes insulinor sistantes souffrant d'ob sit ou de diab te de type 2, issues de patients atteints de diab te de type 2 et de personnes g es, un d faut de phosphorylation oxydative mitochondriale conduisant l'accumulation de triglyc rides et de mol cules lipidiques apparent es dans les muscles a t identifi . R cemment, le microbiome intestinal est apparu comme un contributeur important au d veloppement de l'ob sit et des troubles m taboliques connexes, y compris le syndrome m tabolique. Bien que le m canisme reste incertain, l'interaction entre la pr disposition g n tique, l'alimentation et la compensation des d fauts de l'action de l'insuline, de la s cr tion d'insuline et/ou de la flore intestinale claire est importante. L'ance doit tre modifi e pour que l'euglyc mie soit soutenue. En fin de compte, cette augmentation du tour de taille Le tour de taille est un m canisme compensatoire important qui choue, g n ralement en raison de d fauts de la composante insuline de la s cr tion diagnostique la plus r cente et la plus fr quemment appliqu e, entra nant une progression de la glyc mie jeun alt r e et/ou des crit res du syndrome m tabolique. Cependant, la mesure du tour de taille ou de la tol rance au glucose alt r e au diab te sucr . cumference ne permet pas de distinguer de mani re fiable les augmentations du tissu adipeux SC Hypertension Relation entre la r sistance l'insuline et celle de la graisse visc rale ; cette distinction n cessite une tomodensitom trie ou une IRM. Avec et l'hypertension est bien tablie. Paradoxalement, en cas d'augmentation du tissu adipeux visc ral, les conditions physiologiques normales du gras libre d riv du tissu adipeux, l'insuline est un vasodilatateur avec des acides dirig s vers le foie. En revanche, une augmentation des effets secondaires du SC abdominal sur la r absorption du sodium dans les reins. Cependant, en lib rant des produits de lipolyse dans la circulation syst mique et en vitant le r glage de la r sistance l'insuline, l'effet vasodilatateur de l'insuline est perdu ainsi que des effets directs sur le m tabolisme h patique. Augmentations relatives de la vis- mais l'effet r nal sur la r absorption du sodium est pr serv . Le tissu adipeux r abc ral sodique par rapport au tissu adipeux SC avec un tour de taille croissant, la sorption est augment e chez les Blancs atteints du syndrome m tabolique, mais pas chez les Asiatiques et les Indiens d'Asie, ce qui peut expliquer la plus grande pr valence de Africains ou Asiatiques. L'insuline augmente galement l'activit du syndrome de sympathe dans ces populations par rapport aux hommes afro-am ricains, le syst me nerveux th tique, un effet qui peut tre pr serv dans le contexte de la pr dominance de la graisse SC. Il est galement possible que la graisse visc rale soit une r sistance l'insuline. La r sistance l'insuline est caract ris e par une alt ration sp cifique des acides gras libres postprandiaux dans la signalisation de la phosphatidylinositol-3-kinase. Dans l'ob sit de thein. endoth lium, cette alt ration peut provoquer un d s quilibre entre la dyslipid mie (voir galement le chapitre 421). En g n ral, le flux d'acides gras libres vers la production d'oxyde nitrique et la s cr tion d'endoth line 1, avec un foie, est associ une production accrue d'ApoB, ce qui entra ne une diminution du flux sanguin. Bien
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	que ces m canismes soient riches en triglyc rides, les lipoprot ines de tr s faible densit (VLDL). L'effet provocateur, l' valuation de l'action de l'insuline par la mesure du je ne de l'insuline sur ce processus est complexe, mais l'hypertriglyc rid mie est un taux d'insuline ou par l' valuation du mod le d'hom ostasie montre que la r sistance l'insuline 2452 ne contribue que partiellement l'augmentation de la pr valence de l'hypertension dans le syndrome m tabolique. Un autre m canisme possible sous-jacent l'hypertension dans le syndrome m tabolique est le r le vasoactif du tissu adipeux p rivasculaire. Les esp ces r actives de l'oxyg ne lib r es par la NADPH oxydase alt rent la fonction endoth liale et entra nent une vasoconstriction locale. D'autres effets de la paracrine pourraient tre m di s par la leptine ou d'autres cytokines pro-inflammatoires lib r es par le tissu adipeux, telles que le facteur de n crose tumorale. L'hyperuric mie est une autre cons quence de la r sistance l'insuline et est couramment observ e dans le syndrome m tabolique. Il y a de plus en plus de preuves que non seulement l'acide urique est associ l'hypertension, mais aussi que la r duction de l'acide urique normalise la pression art rielle chez les adolescents hyperuric miques souffrant d'hypertension. Le m canisme semble tre li un effet ind sirable de l'acide urique sur l'acide nitrique synthase dans la macula densa du rein et la stimulation du syst me r nine-angiotensine aldost rone. Cytokines pro-inflammatoires Les augmentations des cytokines pro-inflammatoires - y compris les interleukines 1, 6 et 18 ; la r sistine ; le facteur de n crose tumorale ; et le biomarqueur syst mique de la prot ine C r active - refl tent la surproduction par la masse tendue du tissu adipeux (Fig. 422-2). Les macrophages d riv s du tissu adipeux peuvent tre la principale source de cytokines pro-inflammatoires localement et dans la circulation syst mique. Cependant, il n'est pas clair dans quelle mesure la r sistance l'insuline est caus e par les effets paracriniens de ces cytokines et dans quelle mesure par les effets endocriniens. Adiponectine L'adiponectine est une cytokine anti-inflammatoire produite exclusivement par les adipocytes. L'adiponectine am liore la sensibilit l'insuline et inhibe de nombreuses tapes du processus inflammatoire. Dans le foie, l'adiponectine inhibe l'expression des enzymes glucon og nes et le taux de production de glucose. Dans le muscle, l'adiponectine augmente le transport du glucose et am liore l'oxydation des acides gras, en partie par l'activation de l'AMP kinase. Les taux d'adiponectine sont r duits dans le syndrome m tabolique. Les contributions relatives de la carence en adiponectine et de la surabondance des cytokines pro-inflammatoires ne sont pas claires. CARACT RISTIQUES CLINIQUES Sympt mes et signes Le syndrome m tabolique n'est g n ralement pas associ aux sympt mes. l'examen physique, le tour de taille peut tre largi et la pression art rielle lev e. La pr sence de l'un ou l'autre de ces signes ou des deux devrait inciter le clinicien rechercher d'autres anomalies biochimiques pouvant tre associ es au syndrome m tabolique. Moins fr quemment, une lipoatrophie ou une acanthose nigricane est observ e l'examen. tant donn que ces r sultats physiques sont typiquement associ s une r sistance s v re l'insuline, d'autres composants du syndrome m tabolique doivent tre attendus. Maladies associ es cardiovaScular diSeaSe Le risque relatif de MCV nouvelle apparition chez les patients atteints du syndrome m tabolique qui ne souffrent pas de diab te est en moyenne de 1,5 3 fois sup rieur. Cependant, un suivi de 8 ans des participants d' ge moyen l' tude Framingham Offspring a montr que le risque de MCV attribuable la population dans le syndrome m tabolique tait de 34 % chez les hommes et de seulement 16 % chez les femmes. Dans la m me tude, le syndrome m tabolique et le diab te pr disaient tous deux un accident vasculaire c r bral isch mique, avec un risque plus lev chez les patients atteints du syndrome m tabolique que chez ceux atteints de diab te seul (19 % contre 7%) et une diff rence particuli rement importante chez les femmes (27% vs 5%). Les patients atteints du syndrome m tabolique courent galement un risque accru de maladie vasculaire p riph rique. TyPe 2 diabeTes Dans l'ensemble, le risque de diab te de type 2 chez les patients atteints du syndrome m tabolique est multipli par cinq. Dans le suivi de 8 ans des participants d' ge moyen de l' tude Framingham Offspring, le risque attribuable la population de d velopper un diab te de type 2 tait de 62 % chez les hommes et de 47 % chez les femmes. Autres affections associ es En plus des caract ristiques sp cifiquement associ es au syndrome m tabolique, d'autres alt rations m taboliques accompagnent la r sistance l'insuline. Ces alt rations comprennent des augmentations de l'A
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	poB et de l'ApoCIII, de l'acide urique, des facteurs prothrombotiques (fibrinog ne, inhibiteur 1 de l'activateur du plasminog ne), de la viscosit s rique, de la dim thylarginine asym trique, de l'homocyst ine, du nombre de globules blancs, des cytokines pro-inflammatoires, de la prot ine C-r active, de la microalbuminurie, de la st atose h patique non alcoolique et/ou de la st atoh patite non alcoolique, du syndrome des ovaires polykystiques et de l'apn e obstructive du sommeil. nonalcoHolic fatty liver diSeaSe (Voir alSo cHap. 367e) Le foie gras est une affection relativement fr quente, affectant 25 45 % de la population am ricaine. Cependant, dans la st atoh patite non alcoolique, l'accumulation de triglyc rides et l'inflammation coexistent. La st atoh patite non alcoolique est maintenant pr sente dans 3 12 % de la population des tats-Unis et d'autres pays occidentaux. Parmi les patients atteints du syndrome m tabolique, ~25-60 % ont une st atose h patique non alcoolique et jusqu' 35 % ont une st atoh patite non alcoolique. mesure que la pr valence du surpoids/de l'ob sit et du syndrome m tabolique augmente, la st atoh patite non alcoolique peut devenir l'une des causes les plus courantes de maladie h patique terminale et de carcinome h patocellulaire. Hyperuric mie (voir aussi cHaP. 431e) L'hyperuric mie refl te des d fauts d'action de l'insuline sur la r absorption tubulaire r nale de l'acide urique et peut contribuer l'hypertension par son effet sur l'endoth lium. Une augmentation de la dim thylarginine asym trique, un inhibiteur endog ne de l'oxyde nitrique synthase, est galement li e un dysfonctionnement endoth lial. De plus, la microalbuminurie peut tre caus e par une alt ration de la physiopathologie endoth liale l' tat insulinor sistant. polycyStic ovary Syndrome (voir aussi cHaP. 412) Le syndrome des ovaires polykystiques est fortement associ la r sistance l'insuline (50-80 %) et au syndrome m tabolique, avec une pr valence du syndrome comprise entre 40 % et 50 %. Les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques sont deux quatre fois plus susceptibles d'avoir le syndrome m tabolique que les femmes sans syndrome des ovaires polykystiques. apn e obstructive du sommeil (voir alSo cHap. 38) L'apn e obstructive du sommeil est couramment associ e l'ob sit , l'hypertension, une augmentation des cytokines circulantes, une alt ration de la tol rance au glucose et une r sistance l'insuline. Avec ces associations, il n'est pas surprenant que les personnes atteintes d'apn e obstructive du sommeil aient fr quemment le syndrome m tabolique. De plus, lorsque les biomarqueurs de la r sistance l'insuline sont compar s entre les patients atteints d'apn e obstructive du sommeil et les t moins appari s en poids, la r sistance l'insuline s'av re plus s v re chez les patients atteints d'apn e. Le traitement continu par pression positive des voies respiratoires am liore la sensibilit l'insuline chez les patients souffrant d'apn e obstructive du sommeil. Le diagnostic du syndrome m tabolique repose sur le respect des crit res num r s dans le tableau 422-1, tels qu' valu s l'aide d'outils au chevet du patient et en laboratoire. Les ant c dents m dicaux doivent inclure l' valuation des sympt mes de l'apn e obstructive du sommeil chez toutes les patientes et du syndrome des ovaires polykystiques chez les femmes pr m nopaus es. Les ant c dents familiaux aideront d terminer le risque de MCV et de diab te sucr . Les mesures de la pression art rielle et du tour de taille fournissent les informations n cessaires au diagnostic. Tests de laboratoire La mesure des lipides jeun et du glucose est n cessaire pour d terminer si le syndrome m tabolique est pr sent. La mesure de biomarqueurs suppl mentaires associ s la r sistance l'insuline peut tre individualis e. Ces tests pourraient inclure ceux de l'ApoB, de la prot ine C-r active de haute sensibilit , du fibrinog ne, de l'acide urique, de la microalbumine urinaire et de la fonction h patique. Une tude du sommeil doit tre r alis e si des sympt mes d'apn e obstructive du sommeil sont pr sents. Si un syndrome des ovaires polykystiques est suspect sur la base des caract ristiques cliniques et de l'anovulation, la testost rone, l'hormone lut inisante et l'hormone folliculo-stimulante doivent tre mesur es. MODE DE VIE (VOIR AUSSI CHAP. 416) L'ob sit est le moteur du syndrome m tabolique. Ainsi, la perte de poids est la principale approche du trouble. Avec la perte de poids, l'am lioration de la sensibilit l'insuline s'accompagne souvent de modifications favorables de nombreuses composantes du syndrome m tabolique. En g n ral, les recommandations pour la perte de poids comprennent une combinaison de restriction calorique, d'activit physique accrue et de modification du comportement. La restriction calorique est la composante la plus importante, tandis que l'augmentation de l'activit p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	hysique est importante pour le maintien de la perte de poids. Certaines preuves, mais pas toutes, sugg rent que l'ajout de l'exercice la restriction calorique peut favoriser une plus grande perte de poids du d p t visc ral. La tendance reprendre du poids apr s une perte de poids r ussie souligne la n cessit de changements de comportement durables. R gime alimentaire Avant de prescrire un r gime amaigrissant, il est important de souligner qu'il a fallu beaucoup de temps au patient pour d velopper une masse grasse largie ; ainsi, la correction n'a pas besoin d' tre rapide. tant donn que ~3500 kcal = 1 lb de graisse, une restriction quotidienne de ~ 500 kcal quivaut une perte de poids de 1 lb par semaine. Les r gimes restreints en glucides permettent g n ralement une perte de poids initiale rapide. Cependant, apr s 1 an, la quantit de perte de poids est minimalement r duite ou ne diff re pas de celle obtenue avec la restriction calorique seule. Ainsi, l'adh sion au r gime alimentaire est plus importante que le r gime choisi. De plus, on s'inqui te des r gimes faibles en glucides enrichis en graisses satur es, en particulier pour les patients risque de MCV. Par cons quent, un r gime alimentaire de haute qualit - c'est- -dire un r gime enrichi en fruits, l gumes, grains entiers, volaille maigre et poisson - devrait tre encourag pour maximiser les avantages globaux pour la sant . Activit physique Avant qu'une recommandation d'activit physique ne soit fournie aux patients atteints du syndrome m tabolique, il est important de s'assurer que l'activit accrue n'entra ne pas de risque. Certains patients haut risque doivent subir une valuation cardiovasculaire formelle avant de commencer un programme d'exercice. Pour un participant inactif, une augmentation progressive de l'activit physique doit tre encourag e pour am liorer l'observance et viter les blessures. Bien que l'augmentation de l'activit physique puisse entra ner une perte de poids modeste, 60 90 minutes d'activit quotidienne sont n cessaires pour atteindre cet objectif. M me si un adulte en surpoids ou ob se est incapable d'entreprendre ce niveau d'activit , un b n fice significatif pour la sant d coulera d'au moins 30 minutes d'activit d'intensit mod r e par jour. La valeur calorique de 30 min d'une vari t d'activit s peut tre trouv e sur www.heart.org/HEARTORG/GettingHealthy/WeightManagement/ LosingWeight/Losing- Weight_UCM_307904_Article.jsp. Il convient de noter qu'une vari t d'activit s de routine, telles que le jardinage, la marche et le m nage, n cessitent une d pense calorique mod r e. Ainsi, l'activit physique n'a pas besoin d' tre d finie uniquement en termes d'exercice formel tel que le jogging, la natation ou le tennis. Modification du comportement Le traitement comportemental comprend g n ralement des recommandations pour la restriction alimentaire et plus d'activit physique, entra nant une perte de poids b n fique pour la sant m tabolique. Le d fi subs quent est la dur e du programme, car la reprise de poids suit si souvent une perte de poids r ussie. Les r sultats long terme peuvent tre am lior s par une vari t de m thodes, telles que l'Internet, les m dias sociaux et le suivi t l phonique pour maintenir le contact entre les prestataires et les patients. Ob sit (voir galement le chapitre 416) Chez certains patients atteints du syndrome m tabolique, les options de traitement doivent aller au-del de l'intervention sur le mode de vie. Les m dicaments amaigrissants se r partissent en deux grandes classes : les coupe-faim et les inhibiteurs d'absorption. Les coupe-faim approuv s par la Food and Drug Administration des tats-Unis comprennent la phentermine (pour une utilisation court terme [3 mois] seulement) ainsi que les ajouts plus r cents phentermine/topiramate et lorcas rine, qui sont approuv s sans restrictions sur la dur e du traitement. Dans les essais cliniques, l'association phentermine/topiramate a entra n une perte de poids d'environ10 % chez 50 % des patients. Les effets secondaires comprennent les palpitations, les maux de t te, les paresth sies, la constipation et l'insomnie. La Lorcas rine entra ne moins de perte de poids - typiquement ~5 % au-del du placebo - mais peut causer des maux de t te et une rhinopharyngite. L'orlistat inhibe l'absorption des graisses de ~30 % et est mod r ment efficace par rapport au placebo (~5 % de perte de poids en plus). Il a t d montr que l'orlistat r duisait l'incidence du diab te de type 2, un effet qui tait particuli rement vident chez les patients pr sentant une intol rance au glucose l'inclusion. Ce m dicament est souvent difficile prendre en raison de fuites huileuses par rectum. La chirurgie m tabolique ou bariatrique est une option pour les patients atteints du syndrome m tabolique 2453 qui ont un indice de masse corporelle >40 kg/m2, ou >35 kg/m2 avec des comorbidit s. Une application volutive pour la chirurgie m tabo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lique comprend des patients ayant un indice de masse corporelle aussi bas que 30 kg/m2 et un diab te de type 2. Le bypass gastrique ou la gastrectomie manchon vertical entra ne une r duction de poids spectaculaire et une am lioration des caract ristiques du syndrome m tabolique. Un b n fice de survie avec le bypass gastrique a galement t r alis . CHOLEST ROL LDL (VOIR AUSSI CHAP. 421) La justification du NCEP : le d veloppement de crit res pour le syndrome m tabolique par l'ATPIII tait d'aller au-del du cholest rol LDL pour identifier et r duire le risque de MCV. L'hypoth se de travail du groupe tait que les objectifs en mati re de cholest rol LDL avaient d j t atteints et que de plus en plus de preuves tayaient une r duction lin aire des v nements cardiovasculaires la suite d'une baisse progressive du cholest rol LDL avec des statines. Pour les patients atteints du syndrome m tabolique et du diab te, une statine doit tre prescrite. Pour les patients atteints de diab te et de MCV connues, les preuves actuelles soutiennent un maximum de l'avant-derni re dose d'une statine puissante (par exemple, l'atorvastatine ou la rosuvastatine). Pour les patients atteints du syndrome m tabolique mais sans diab te, un score qui pr dit un risque de MCV 10 ans sup rieur 7,5 % devrait galement prendre une statine. Avec un risque 10 ans <7,5 %, l'utilisation du traitement par statines n'est pas fond e sur des preuves. Les r gimes limit s en graisses satur es (<7 % des calories) et en graisses trans (aussi peu que possible) doivent tre appliqu s de mani re agressive. Bien qu'il existe moins de preuves, le cholest rol alimentaire devrait galement tre limit . Si le cholest rol LDL reste lev , une intervention pharmacologique est n cessaire. Le traitement par statines, qui abaisse le cholest rol LDL de 15 60 %, est bas sur des preuves et constitue l'intervention m dicamenteuse de premier choix. Il est noter que pour chaque doublement de la dose de statine, le cholest rol LDL n'est r duit que d'environ6%. L'h patotoxicit (augmentation de plus de trois fois des aminotransf rases h patiques) est rare et une myopathie est observ e chez ~10 % des patients. L' z timibe, un inhibiteur de l'absorption du cholest rol, est bien tol r et devrait tre l'intervention m dicamenteuse de deuxi me choix. L' z timibe r duit g n ralement le cholest rol LDL de 15 20 %. Les s questrants des acides biliaires cholestyramine, colestipol et colesevalam peuvent tre plus efficaces que l' z timibe, mais, parce qu'ils peuvent augmenter les taux de triglyc rides, ils doivent tre utilis s avec prudence chez les patients atteints du syndrome m tabolique. En g n ral, les s questrants biliaires ne doivent pas tre administr s lorsque les taux de triglyc rides jeun sont >250 mg/dL. Les effets secondaires comprennent des sympt mes gastro-intestinaux (app tibilit , ballonnements, ructations, constipation, irritation anale). L'acide nicotinique a des capacit s modestes d'abaissement du cholest rol LDL (<20 %). Les fibrates sont mieux utilis s pour abaisser le cholest rol LDL lorsque le cholest rol LDL et les triglyc rides sont lev s. Le f nofibrate peut tre plus efficace que le gemfibrozil dans ce contexte. TRIGLYC RIDES (VOIR AUSSI CHAP. 421) Le NCEP : ATPIII s'est concentr sur le cholest rol non HDL plut t que sur les triglyc rides. Cependant, une valeur de triglyc rides jeun <150 mg/ dL est recommand e. En g n ral, la r ponse des triglyc rides jeun est li e la quantit de perte de poids obtenue : une perte de poids >10 % est n cessaire pour abaisser les taux de triglyc rides jeun. Un fibrate (gemfibrozil ou f nofibrate) est le m dicament de choix pour abaisser les taux de triglyc rides jeun, qui sont g n ralement r duits de 30 45 %. L'administration concomitante avec des m dicaments m tabolis s par le syst me du cytochrome 3A4 P450 (y compris certaines statines) augmente le risque de myopathie. Dans ces cas, le f nofibrate peut tre pr f rable au gemfibrozil. Dans l'essai d'intervention sur le HDL d'Anciens Combattants, le gemfibrozil a t administr des hommes pr sentant une coronaropathie connue et des taux de cholest rol HDL <40 mg/dL. Un effet b n fique sur les v nements coronariens et le taux de mortalit a t observ principalement chez les hommes atteints d'hyperinsulin mie et/ou de diab te, dont beaucoup ont t identifi s r trospectivement comme ayant le syndrome m tabolique. Il est noter que le degr de diminution des triglyc rides dans cet essai n'a pas pr dit de b n fice. Bien que les niveaux de cholest rol LDL n'aient pas chang , une diminution du nombre de particules de LDL tait corr l e au b n fice. Plusieurs essais cliniques suppl mentaires n'ont pas montr du syndrome m tabolique. Endocrinologie et m tabolisme Sant et maladie F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay, Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg STRUCTURE OSSEUSE ET M TABOLISME 423 SEC Tion 4 245
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	4 preuves claires que les fibrates r duisent le risque de MCV ; cependant, des analyses post hoc de plusieurs tudes ont d montr que les patients ayant des taux de triglyc rides l'inclusion >200 mg/dL et des taux de cholest rol HDL <35 mg/ dL en b n ficiaient. D'autres m dicaments qui abaissent les taux de triglyc rides comprennent les statines, l'acide nicotinique et, fortes doses, les acides gras om ga-3. cette fin, une dose interm diaire ou lev e des statines plus puissantes (atorvastatine, rosuvastatine) est n cessaire. L'effet de l'acide nicotinique sur les triglyc rides jeun est li la dose et d'environ20 35 %, un effet moins prononc que celui des fibrates. Chez les patients atteints du syndrome m tabolique et du diab te, l'acide nicotinique peut augmenter les taux de glucose jeun. Les pr parations d'acides gras om ga-3 qui comprennent de fortes doses d'acide docosahexa no que plus l'acide eicosapenta no que (~ 1,5-4,5 g/j) ou l'acide eicosapenta no que seul r duisent les taux de triglyc rides jeun de ~30-40 %. Aucune interaction m dicamenteuse avec les fibrates ou les statines ne se produit, et le principal effet secondaire de leur utilisation est l' ructation avec un go t de poisson. Ce go t peut tre partiellement bloqu par l'ingestion du nutraceutique apr s cong lation. Des essais cliniques sur l'acide nicotinique ou les acides gras om ga-3 forte dose chez des patients atteints du syndrome m tabolique n'ont pas t rapport s. CHOLEST ROL HDL (VOIR AUSSI CHAP. 421) Tr s peu de compos s modifiant les lipides augmentent les taux de cholest rol HDL. Les statines, les fibrates et les s questrants des acides biliaires ont des effets modestes (5 10 %), tandis que l' z timibe et les acides gras om ga-3 n'ont aucun effet. L'acide nicotinique est le seul m dicament actuellement disponible avec des propri t s anti-cholest rol HDL pr visibles. La r ponse est li e la dose et l'acide nicotinique peut augmenter le cholest rol HDL d'environ30 % par rapport la valeur initiale. Apr s plusieurs essais comparant l'acide nicotinique un placebo chez des patients trait s par statine, il n'existe toujours aucune preuve que l'augmentation du HDL avec de l'acide nicotinique affecte de mani re b n fique les v nements cardiovasculaires chez les patients atteints ou non du syndrome m tabolique. TENSION ART RIELLE (VOIR AUSSI CHAP. 298) La relation directe entre la pression art rielle et le taux de mortalit toutes causes confondues a t bien tablie dans les tudes comparant les patients L'os est un tissu dynamique qui est remodel constamment tout au long de la vie. La disposition des os compacts et spongieux offre une r sistance et une densit adapt es la fois la mobilit et la protection. De plus, l'os fournit un r servoir pour le calcium, le magn sium, le phosphore, le sodium et d'autres ions n cessaires aux fonctions hom ostatiques. L'os h berge et r gule galement l'h matopo se en fournissant des niches pour la prolif ration et la diff renciation des cellules h matopo tiques. Le squelette est tr s vasculaire et re oit environ 10 % du d bit cardiaque. Le remodelage de l'os est accompli par deux types de cellules distinctes : les ost oblastes produisent une matrice osseuse et les ost oclastes r sorbent la matrice. Les composants extracellulaires de l'os sont constitu s d'une phase min rale solide en association troite avec une matrice organique, dont 90 95% de collag ne de type I (Chap. 427). La partie non collag ne de la matrice organique est h t rog ne et contient des prot ines s riques telles que l'albumine ainsi que de nombreuses prot ines produites localement, dont les fonctions sont mal comprises. Ces prot ines comprennent l'attachement cellulaire/ avec hypertension (>140/90 mmHg), les patients avec pr -hypertension (>120/80 mmHg mais <140/90 mmHg) et les personnes ayant une pression art rielle normale (<120/80 mmHg). Chez les patients atteints du syndrome m tabolique sans diab te, le meilleur choix pour le m dicament antihypertenseur initial est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou un bloqueur des r cepteurs de l'angiotensine II, car ces deux classes de m dicaments semblent r duire l'incidence du diab te de type 2 nouveau. Chez tous les patients souffrant d'hypertension, un r gime alimentaire limit en sodium et enrichi en fruits et l gumes, en grains entiers et en produits laitiers faibles en gras doit tre pr conis . La surveillance domicile de la pression art rielle peut aider maintenir un bon contr le de la pression art rielle. ALT RATION DE LA GLYC MIE JEUN (VOIR AUSSI CHAP. 417) Chez les patients atteints du syndrome m tabolique et du diab te de type 2, un contr le glyc mique agressif peut modifier favorablement les taux de triglyc rides et/ou de cholest rol HDL jeun. Chez les patients dont la glyc mie jeun est alt r e et qui ne sont pas diab tiques, il a t d montr qu'une intervention sur le mod
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e de vie comprenant une r duction du poids, une restriction des graisses alimentaires et une augmentation de l'activit physique r duisait l'incidence du diab te de type 2. La metformine r duit galement l'incidence du diab te, bien que l'effet soit moins prononc que celui de l'intervention sur le mode de vie. R SISTANCE L'INSULINE (VOIR AUSSI CHAP. 418) Plusieurs classes de m dicaments (biguanides, thiazolidinediones [TZD]) augmentent la sensibilit l'insuline. Parce que la r sistance l'insuline est le principal m canisme physiopathologique du syndrome m tabolique, les m dicaments repr sentatifs de ces classes r duisent sa pr valence. La metformine et les TZD am liorent l'action de l'insuline dans le foie et suppriment la production de glucose endog ne. Les TZD, mais pas la metformine, am liorent galement l'absorption du glucose par l'insuline dans les tissus musculaires et adipeux. Les avantages des deux m dicaments ont t observ s chez des patients atteints de st atose h patique non alcoolique et du syndrome des ovaires polykystiques, et il a t d montr que les m dicaments r duisent les marqueurs de l'inflammation. prot ines de signalisation telles que la thrombospondine, l'ost opontine et la fibronectine ; prot ines de liaison au calcium telles que la prot ine gla matricielle et l'ost ocalcine ; et prot oglycanes tels que le biglycane et la d corine. Certaines des prot ines organisent les fibrilles de collag ne ; d'autres influencent la min ralisation et la liaison de la phase min rale la matrice. La phase min rale est compos e de calcium et de phosphate et est mieux caract ris e comme une hydroxyapatite mal cristalline. La phase min rale de l'os est d pos e initialement en relation intime avec les fibrilles de collag ne et se trouve des endroits sp cifiques dans les trous entre les fibrilles de collag ne. Cette disposition architecturale du min ral et de la matrice se traduit par un mat riau biphas bien adapt pour r sister aux contraintes m caniques. L'organisation du collag ne influence la quantit et le type de phase min rale form e dans l'os. Bien que les structures primaires du collag ne de type I dans les tissus cutan s et osseux soient similaires, il existe des diff rences dans les modifications post-traductionnelles et la distribution des r ticulations intermol culaires. Les trous dans la structure d'emballage du collag ne sont plus grands dans le collag ne min ralis de l'os et de la dentine que dans les collag nes non min ralis s tels que ceux du tendon. Les substitutions d'acides amin s simples dans la partie h lico dale des cha nes 1 (COL1A1) ou 2 (COL1A2) du collag ne de type I perturbent l'organisation de l'os dans l'ost ogen se imparfaite. La fragilit squelettique s v re associ e ce groupe de troubles met en vidence l'importance de la matrice fibrillaire dans la structure osseuse (Chap. 427). Les ost oblastes synth tisent et s cr tent la matrice organique et r gulent sa min ralisation. Ils sont d riv s de cellules d'origine m senchymateuse (Fig. 423-1A). Des ost oblastes actifs se trouvent la surface des MPB PTH, Vit D, IGF, 2455 BMP, Wnts Prog niteur d'ost oblaste m senchymateux Pr curseur d'ost oblaste Collag ne (I) Phosphatase alcaline Ost ocalcine, ost opontine Sialoprot ine osseuse c-src+ 3 int grine+ PYK2 kinase+ Cathepsine K+ TRAF+ Anhydrase carbonique II+ Runx 2 Prog niteur d'ost oclaste h matopo tique Pr curseur d'ost oclaste M-CSF Ost oblaste actif Ost oclaste mononucl aire Ost oclaste Quiescent Ost oclaste actif PU-1+ c-fos+ NK B+ TRAF+ EngagementRANK Ligand Diff renciationM-CSF RANG Ligand IL-1,IL-6 FusionRANK Ligand IL-1 A B FIGURE 423-1 Voies r gulant le d veloppement (A) des ost oblastes et (B) des ost oclastes. Les hormones, les cytokines et les facteurs de croissance qui contr lent la prolif ration et la diff renciation cellulaires sont indiqu s au-dessus des fl ches. Les facteurs de transcription et autres marqueurs sp cifiques aux diff rents stades de d veloppement sont repr sent s sous les fl ches. BMP, prot ines morphog niques osseuses ; IGF, facteurs de croissance insulino des ; IL-1, interleukine 1 ; IL-6, interleukine 6 ; M-CSF, facteur stimulant les colonies de macrophages ; NF B, facteur nucl aire B ; PTH, hormone parathyro dienne ; PU-1, facteur de transcription de la famille ets sp cifique des lymphocytes B monocytaires ; ligand RANK, activateur du r cepteur du ligand NF B ; Runx2, facteur de transcription 2 li Runt ; TRAF, facteurs associ s au r cepteur du facteur de n crose tumorale ; Vit D, vitamine D ; wnts, site d'int gration du virus de la tumeur mammaire de souris de type sans ailes. (Modifi partir de T Suda et al : Endocr Rev 20:345, 1999, avec permission.) formant DE L'OS. En tant que matrice de s cr tions ost oblastiques, qui est ensuite min ralis e, la cellule devient un ost ocyte, toujours connect son approvisionnement en sang par une s rie de canalicules. Les ost ocytes r

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