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Les Principes de Médecine Interne de Harrison	epr sentent la grande majorit des cellules osseuses. On pense qu'ils sont les m canocapteurs dans l'os qui communiquent des signaux aux ost oblastes de surface et leurs prog niteurs travers le r seau canaliculaire et servent ainsi de r gulateurs principaux de la formation et de la r sorption osseuses. Remarquablement, les ost ocytes s cr tent galement le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), un r gulateur majeur du m tabolisme des phosphates (voir ci-dessous). La min ralisation de la matrice, la fois dans l'os trab culaire et dans les ost ones de l'os cortical compact (syst mes Haversian), commence peu apr s la s cr tion de la matrice (min ralisation primaire) mais n'est pas termin e avant plusieurs semaines, voire plus (min ralisation secondaire). Bien que cette min ralisation tire parti des concentrations lev es de calcium et de phosphate, d j proches de la saturation dans le s rum, la min ralisation est un processus soigneusement r gul qui d pend de l'activit de la phosphatase alcaline d riv e des ost oblastes, qui agit probablement en hydrolysant les inhibiteurs de la min ralisation. Des tudes g n tiques chez l'homme et la souris ont identifi plusieurs g nes cl s qui contr lent le d veloppement des ost oblastes. Runx2 est un facteur de transcription exprim sp cifiquement dans les chondrocytes (cellules cartilagineuses) et les prog niteurs ost oblastiques ainsi que dans les chondrocytes hypertrophiques et les ost oblastes matures. Runx2 r gule l'expression de plusieurs prot ines ost oblastiques importantes, notamment l'ost rix (un autre facteur de transcription n cessaire la maturation des ost oblastes), l'ost opontine, la sialoprot ine osseuse, le collag ne de type I, l'ost ocalcine et le r cepteur-activateur du ligand NF B (RANK). L'expression de Runx2 est r gul e en partie par les prot ines morphog niques osseuses (BMP). Les souris d ficientes en Runx2 sont d pourvues d'ost oblastes, tandis que les souris avec une d l tion d'un seul all le (Runx2 +/ ) pr sentent un retard dans la formation des clavicules et de certains os cr niens. Ces derni res anomalies sont similaires celles de la dysplasie cleidocr nienne du trouble humain, qui est galement caus e par des mutations inactivatrices h t rozygotes dans Runx2. La mol cule de signalisation paracrine, le h risson indien (Ihh), joue galement un r le essentiel dans le d veloppement des ost oblastes, comme en t moignent les souris d ficientes en Ihh qui manquent d'ost oblastes dans le type d'os form sur un moule cartilagineux (ossification endochondrale). Les signaux provenant des membres de la famille des facteurs paracrines du WNT (site d'int gration du virus de la tumeur mammaire de la souris de type ail ) sont galement importants pour la prolif ration et la diff renciation des ost oblastes. De nombreux autres facteurs r gulateurs de croissance affectent la fonction ost oblastique, y compris les trois facteurs de croissance transformants troitement li s, les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) 2 et 18, le facteur de croissance d riv des plaquettes et les facteurs de croissance de type insuline (IGF) I et II. Des hormones telles que l'hormone parathyro dienne (PTH) et la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]2D) activent les r cepteurs exprim s par les ost oblastes pour assurer l'hom ostasie min rale et influencer diverses fonctions des cellules osseuses. La r sorption osseuse est r alis e principalement par des ost oclastes, des cellules multinucl es qui sont form es par fusion de cellules d riv es du pr curseur commun des macrophages et des ost oclastes. Ainsi, ces cellules d rivent de la lign e h matopo tique, tout fait diff rente des cellules m senchymateuses qui deviennent des ost oblastes. Plusieurs facteurs qui r gulent le d veloppement des ost oclastes ont t identifi s (Fig. 423-1B). Les facteurs produits par les ost oblastes ou les cellules stromales de la moelle permettent aux ost oblastes de contr ler le d veloppement et l'activit des ost oclastes. Le facteur stimulant les colonies de macrophages (M-CSF) joue un r le essentiel plusieurs tapes de la voie et conduit finalement la fusion des cellules prog nitrices des ost oclastes pour former des ost oclastes actifs multinucl s. LE LIGAND RANK, membre de la famille des facteurs de n crose tumorale (TNF), est exprim la surface des prog niteurs ost oblastiques et des fibroblastes stromaux. Dans un processus impliquant des interactions cellule-cellule, le ligand RANK se lie au r cepteur RANK sur les prog niteurs des ost oclastes, stimulant la diff renciation et l'activation des ost oclastes. Alternativement, un r cepteur de leurre soluble, appel ost oprot g rine, peut se lier au ligand RANK et inhiber l'ost oclaste ~3 semaines ~3 mois Ost ocyte Ost oclaste Pr curseurs ost oclastiques actifs Unit de remodelage osseux Ost oblaste Cellules de rev tement Activation R sorption Formation osseuse Min ralisation Ligne de ciment Inversio
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	n de la surface osseuse de repos FIGURE 423-2 Repr sentation sch matique du remodelage osseux. Le cycle de remodelage osseux 2456 diff renciation. Plusieurs facteurs de croissance et cytokines d'ost oclastes (y compris les interleukines 1, 6, les ost oblastes pr curseurs et 11 ; le TNF ; et l'interf ron ) modulent la diff renciation et la fonction des ost oclastes. La plupart des hormones qui influencent la fonction des ost oclastes ne ciblent pas directement ces cellules, mais agissent plut t sur les cellules de la lign e ost oblastique pour augmenter la production de M-CSF et le RANG. La PTH et la 1,25(OH)2D augmentent toutes deux le nombre et l'activit des ost oclastes par ce m canisme indirect. La calcitonine, en revanche, se lie son r cepteur sur la surface basale des ost oclastes et inhibe directement la fonction des ost oclastes. L'estradiol est effectu par l'unit multicellulaire de base (BMU), qui se compose d'un groupe d'ost oclastes et de cibles cellulaires multiples dans les os, y compris les ost oblastes. Dans l'os cortical, les BMU traversent le tissu, tandis que dans l'os spongieux, les ost oclastes, les cellules immunitaires et l'ost o-corps se d placent travers la surface trab culaire. Le processus de remodelage osseux est initi par les contracblastes ; les actions sur toutes ces cellules servent la formation des cellules de la muqueuse et au recrutement des pr curseurs des ost oclastes. Ces pr curseurs fusionnent pour former une diminution du nombre d'ost oclastes et une diminution des ost oclastes actifs multinucl s qui m dient la r sorption osseuse. Les ost oclastes adh rent l'os et la r sorption osseuse. Ils sont ensuite limin s par acidification et digestion prot olytique. Au fur et mesure que la BMU avance, osteo La r sorption des clastes par les ost oclastes quitte le site de r sorption et les ost oblastes se d placent pour couvrir la zone excav e et le d but de l'os se d roule dans des espaces festonn s. Le processus de formation de nouveaux os en s cr tant de l'ost o de, qui est finalement min ralis en de nouveaux (lacunes de Howship) o l'ost oclastes se trouve. Apr s la min ralisation ost o de, les ost oblastes s'aplatissent et forment une couche de cellules de rev tement qui sont fix es par l'interm diaire d'un os int gr v 3 sp cifique. Sourire aux composants de la matrice osseuse tels que l'ost opontine. L'ost oclaste forme un joint tanche la matrice sous-jacente et s cr te des protons, du chlorure, et la r ponse de l'os aux fractures, l'infection et l'interruption des prot inases dans un espace confin qui a t compar un approvisionnement en sang extracellulaire et des l sions en expansion est relativement limit e. Lysosome lulaire osseux mort. La surface active de l'ost oclaste forme une bordure bouriff e qui doit tre r sorb e et un nouvel os doit tre form , un processus effectu qui contient une pompe protons sp cialis e ATPase qui s cr te de l'acide et qui, en association avec la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, solubilise la phase min rale. Zone d'anhydrase carbonique (isoenzyme de type II). Dans les blessures qui perturbent l'organisation du tissu comme un dans l'ost oclaste g n re les protons n cessaires. La fracture de la matrice osseuse dans laquelle l'apposition des fragments est m diocre ou lorsque le mouvement est r sorb dans l'environnement acide adjacent la bordure bouriff e par existe au niveau du site de fracture, les cellules stromales prog nitrices r capitulent les prot ases, telles que la cathepsine K, qui agissent faible pH. formation osseuse endochondrale de d veloppement pr coce et forme des cartilages Dans l'embryon et l'enfant en croissance, l'os se d veloppe principalement par retardement qui est remplac par de l'os et, de fa on variable, du tissu fibreux. Lorsqu'il y a remodelage et remplacement du cartilage pr c demment calcifi (endochone - est une bonne apposition avec fixation et peu de mouvement au niveau du site de fracture, la formation de l'os dral) ou, dans quelques os, se forme sans r paration du cartilage se produit principalement par la formation d'un nouvel os sans autre matrice (formation osseuse intramembranaire). Au cours de la formation osseuse du tissu m diateur endochondral, les chondrocytes prolif rent, s cr tent et min ralisent un remodelage osseux qui se produit le long des lignes de force g n r es par la matrice, s'agrandissent (hypertrophie), puis meurent, largissant l'os et le stress pro-m canique. Les signaux de ces contraintes m caniques recouvrent la matrice et les facteurs qui stimulent l'os endochondral - d tect s par les ost ocytes, qui transmettent des signaux aux ost oclastes et l'ost omation. Ce programme est r gul par les deux facteurs locaux, tels que les explosions d'IGF-I ou leurs pr curseurs. L'un de ces signaux mis par les ost ocytes est and -II, Ihh, PTH-related peptide (PTHrP) et FGFs, et par la scl rostine syst mique, un inhibiteur de la signa
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lisation wnt. Les forces m caniques suppriment les hormones, telles que l'hormone de croissance, les glucocortico des et les strog nes. production de scl rostine et augmentent ainsi la formation osseuse par ost o- Nouvel os, qu'il se forme chez les nourrissons ou chez les adultes lors de la r paration, blastes. L'expansion des l sions osseuses telles que les tumeurs induit une r sorption a un rapport cellules/matrice relativement lev et est caract ris e par la surface en contact avec la tumeur en produisant des ligands tels que des faisceaux de fibres grossi res de collag ne qui sont entrelac s et de mani re al atoire PTHrP qui stimulent la diff renciation et la fonction des ost oclastes. M me en dispersion (os tiss ). Chez les adultes, l'os le plus mature est orga - un trouble aussi perturbateur sur le plan architectural que la maladie de Paget, le remodelage est nis avec des faisceaux de fibres r guli rement dispos s en parall le ou concentriques dict s par des forces m caniques. Ainsi, la plasticit osseuse refl te les interfeuilles (os lamellaire). Dans les os longs, le d p t d'os lamellaire en action des cellules entre elles et avec l'environnement. un arrangement concentrique autour des vaisseaux sanguins forme la mesure Haversian des produits des activosyst mes ost oblastiques et ost oclastiques. La croissance de la longueur des os d pend de la prolif ration de l'ITY peut aider au diagnostic et la prise en charge des maladies osseuses. les cellules du cartilage et la s quence endochondrale au niveau de la plaque de croissance. L'activit des ost oblastes peut tre valu e en mesurant la croissance s rique sp cifique l'os en largeur et en paisseur par la formation de phosphatase alcaline. De m me, l'ost ocalcine, une prot ine s cr t e partir de l'os la surface du p rioste et par r sorption au niveau des ost oblastes endost aux, n'est pratiquement produite que par les ost oblastes. Surface d'activit ost oclastique, avec un taux de formation sup rieur celui de la r sorption. La peut tre valu e par la mesure des produits de d gradation du collag ne. les adultes, apr s la fermeture des plaques de croissance du cartilage, la croissance en longueur et les mol cules de collag ne sont li es de mani re covalente les unes aux autres dans la formation osseuse extracelendochondrale cessent, sauf pour une certaine activit dans la matrice lulaire par la formation de cellules cartilagineuses de r ticulation hydroxypyridinium sous la surface articulaire. M me chez les adultes, cependant (chap. 427). Apr s digestion par les ost oclastes, ces peptides r ticul s remodelage de l'os (dans les syst mes Haversian ainsi que le long de la peut tre mesur e la fois dans l'urine et dans le sang. surfaces de l'os trab culaire) se poursuit tout au long de la vie. Chez l'adulte, environ4 % de la surface de l'os trab culaire (comme la cr te iliaque) est impliqu e dans la r sorption active, tandis que 10 15 % des surfaces trab culaires sont recouvertes d'ost o des, un nouvel os non min ralis form par des ost oblastes. Plus de 99 % des 1 2 kg de calcium pr sents normalement dans les tudes sur les radio-isotopes chez l'adulte indiquent que jusqu' 18 % du corps humain squelettique total r side dans le squelette, o il fournit du stacalcium m canique qui est d pos et retir chaque ann e. Ainsi, l'os est une bilit active et sert de r servoir parfois n cessaire pour maintenir le tissu extracelm tabolisant qui n cessite un apport sanguin intact. Le cycle de la concentration de calcium dans le liquide lulaire (ECF) (Fig. 423-3). La r sorption et la formation osseuses du calcium squelettique est un processus hautement orchestr , l'accr tion port e devient d'abord significative au cours du troisi me trimestre de l' limination du f tus par l'unit multicellulaire de base, qui est compos e d'un groupe de vie, acc l re tout au long de l'enfance et de l'adolescence, atteint un pic d'ost oclastes et d'ost oblastes (Fig. 423-2). au d but de l' ge adulte, et diminue progressivement par la suite des taux rarement de 0,4-1,5 g 0,25-0,5 g 0,25-0,5 g 0,1-0,2 g 0,25-0,5 g 7,9-9,7 g 0,3-1 g 0,15-3 g FIGURE 423-3 Hom ostasie calcique. Illustration sch matique de la teneur en calcium du liquide extracellulaire (ECF) et des os ainsi que du r gime alimentaire et des mati res f cales ; l'ampleur du flux de calcium par jour, calcul e par diverses m thodes, est indiqu e aux sites de transport dans l'intestin, les reins et les os. Les plages de valeurs indiqu es sont approximatives et ont t choisies pour illustrer certains points abord s dans le texte. Dans les conditions d' quilibre calcique, les taux de lib ration et d'absorption de calcium dans les os sont gaux. Se consacrer l'atteinte de ce r sultat une ou deux fois par ann e, de fa on continue. Ces changements lents de la teneur totale en calcium squelettique contrastent avec des taux quotidiens relativement lev s de flux de calcium troitement appari
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s dans et hors de l'os (~250 500 mg chacun), un processus m di par une activit ost oblastique et ost oclastique coupl e. Un autre 0,5 1% du calcium squelettique est librement changeable (par exemple, en quilibre chimique) avec celui de l'ECF. La concentration de calcium ionis dans le ECF doit tre maintenue dans une plage troite en raison du r le critique que joue le calcium dans un large ventail de fonctions cellulaires, en particulier celles impliqu es dans l'activit neuromusculaire, la s cr tion et la transduction du signal. Les taux de calcium libre cytosolique intracellulaire sont d'environ100 nmol/L et sont 10 000 fois plus bas que les concentrations de calcium ionis dans le sang et le ECF (1,1-1,3 mmol/L). Le calcium cytosolique ne joue pas le r le structurel jou par le calcium extracellulaire ; au lieu de cela, il remplit une fonction de signalisation. Le gradient chimique abrupt du calcium de l'ext rieur vers l'int rieur de la cellule favorise un afflux rapide de calcium travers divers canaux calciques membranaires qui peuvent tre activ s par des hormones, des m tabolites ou des neurotransmetteurs, modifiant rapidement la fonction cellulaire. Dans le sang, la concentration de calcium total est normalement de 2,2-2,6 mM (8,5-10,5 mg/dL), dont ~50 % sont ionis s. Le reste est li ioniquement des prot ines charg es n gativement (principalement l'albumine et les immunoglobulines) ou faiblement complex avec du phosphate, du citrate, du sulfate ou d'autres anions. Les modifications des concentrations de prot ines s riques affectent directement la concentration totale de calcium dans le sang, m me si la concentration de calcium ionis reste normale. Un algorithme pour corriger les changements prot iques ajuste le calcium s rique total (en mg/dL) la hausse de 0,8 fois le d ficit en albumine s rique (g/dL) ou de 0,5 fois le d ficit en immunoglobuline s rique (en g/dL). Cependant, ces corrections ne fournissent que des approximations approximatives des concentrations r elles de calcium libre et peuvent tre trompeuses, en particulier pendant une maladie aigu . L'acidose modifie galement le calcium ionis en r duisant son association avec les prot ines. La meilleure pratique consiste mesurer directement le calcium ionis dans le sang par une m thode qui utilise des lectrodes s lectives du calcium dans des contextes aigus au cours desquels des anomalies du calcium pourraient survenir. Le contr le de la concentration de calcium ionis dans le DCE est normalement r alis en ajustant les taux de mouvement du calcium dans l' pith lium intestinal et r nal. Ces ajustements sont principalement m di s par des changements dans les taux sanguins des hormones, PTH et 1,25(OH)2D. Le calcium ionis dans le sang supprime directement la s cr tion de PTH en activant les r cepteurs de d tection du calcium (CaSR) dans les cellules parathyro des. En outre, le calcium ionis 2457 affecte indirectement la s cr tion de PTH en r duisant la production de 1,25(OH)2D. Ce m tabolite actif de la vitamine D inhibe la production de PTH par un m canisme de r troaction n gative mal compris (chap. 424). L'apport alimentaire normal en calcium aux tats-Unis varie consid rablement, allant de 10 37 mmol/j (400 1500 mg/j). Un rapport de l'Institute of Medicine recommande une dose quotidienne de 25 30 mmol (1 000 1 200 mg) pour la plupart des adultes. L'absorption intestinale du calcium ing r implique la fois des m canismes actifs (transcellulaires) et passifs (paracellulaires). L'absorption passive du calcium est non saturable et repr sente environ 5 % de l'apport quotidien en calcium, tandis que l'absorption active implique une entr e apicale du calcium via des canaux ioniques sp cifiques (TRPV5 et TRPV6), dont l'expression est principalement contr l e par 1,25(OH)2D, et varie normalement de 20 70 %. Le transport actif du calcium se produit principalement dans l'intestin gr le proximal (duod num et j junum proximal), bien qu'une certaine absorption active du calcium se produise dans la plupart des segments de l'intestin gr le. Les taux optimaux d'absorption du calcium n cessitent de l'acide gastrique. Cela est particuli rement vrai pour les suppl ments de calcium faiblement dissociables tels que le carbonate de calcium. En effet, les gros bolus de carbonate de calcium sont mal absorb s en raison de leur effet neutralisant sur l'acide gastrique. Chez les sujets achlorhydriques et pour ceux qui prennent des m dicaments qui inhibent la s cr tion d'acide gastrique, des suppl ments doivent tre pris avec les repas pour optimiser leur absorption. L'utilisation de citrate de calcium peut tre pr f rable dans ces circonstances. L'absorption du calcium peut galement tre mouss e dans des tats pathologiques tels que l'insuffisance pancr atique ou biliaire, dans lesquels le calcium ing r reste li aux acides gras non absorb s ou d'autres constituants alimentaires. des niveaux lev s d'apport en cal
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	cium, la synth se de 1,25(OH)2D est r duite ; cela diminue le taux d'absorption intestinale active du calcium. Le contraire se produit avec la restriction calcique alimentaire. Une partie du calcium, ~ 2,5-5 mmol/j (100 200 mg/j), est excr t e en tant que composant obligatoire des s cr tions intestinales et n'est pas r gul e par les hormones calciotropes. La r gulation hormonale contr l e par r troaction de l'efficacit d'absorption intestinale entra ne une absorption quotidienne nette de calcium relativement constante de ~ 5-7,5 mmol/j (200 400 mg/j) malgr de grands changements dans l'apport quotidien en calcium alimentaire. Cette charge quotidienne de calcium absorb est excr t e par les reins d'une mani re qui est galement troitement r gul e par la concentration de calcium ionis dans le sang. Environ 8 10 g/j de calcium sont filtr s par les glom rules, dont seulement 2-3 % apparaissent dans l'urine. La majeure partie du calcium filtr (65 %) est r absorb e dans les tubules proximaux par une voie passive paracellulaire coupl e une r absorption concomitante de NaCl et non sp cifiquement r gul e. Le membre ascendant pais cortical de la boucle de Henle (cTAL) r absorbe environ 20% de calcium filtr , galement via un m canisme paracellulaire. La r absorption du calcium dans le cTAL n cessite une prot ine troitement fonctionnelle appel e paracelline-1 et est inhib e par des concentrations sanguines accrues de calcium ou de magn sium, agissant via le CaSR, qui est fortement exprim sur les membranes basolat rales de ce segment n phron. Le fonctionnement du CaSR r nal fournit un m canisme, ind pendant de ceux engag s directement par la PTH ou la 1,25(OH)2D, par lequel le calcium s rique ionis peut contr ler le calcium r nal r absorption Enfin, ~10 % du calcium filtr est r absorb dans les tubules convolut s distaux (TCD) par un m canisme transcellulaire. Le calcium p n tre dans la surface luminale de la cellule par des canaux calciques apicaux sp cifiques (TRPV5), dont le nombre est r gul . Il se d place ensuite travers la cellule en association avec une prot ine sp cifique de liaison au calcium (calbindine-D28k) qui tamponne les concentrations de calcium cytosolique de la grande masse de calcium transport . Les Ca2+-ATPases et les changeurs Na+/Ca2+ extrudent activement le calcium travers la surface basolat rale et maintiennent ainsi le gradient de calcium transcellulaire. Tous ces processus sont stimul s directement ou indirectement par la PTH. La DCT est galement le site d'action des diur tiques thiazidiques, qui diminuent l'excr tion urinaire de calcium en induisant une d pl tion en sodium et en augmentant ainsi la r absorption proximale du calcium. Inversement, les charges sodiques alimentaires, ou l'augmentation de l'apport distal de sodium caus e par les diur tiques de l'anse ou la perfusion d'une solution saline, induisent une calciur se. Les m canismes hom ostatiques qui maintiennent normalement une concentration s rique constante de calcium ionis peuvent chouer aux extr mes de l'apport en calcium ou lorsque les syst mes hormonaux ou les organes impliqu s sont compromis. Ainsi, m me avec une activit maximale du syst me de transport actif intestinal 2458 d pendant de la vitamine D, des apports en calcium soutenus <5 mmol/j (<200 mg/j) ne peuvent pas fournir une absorption nette suffisante de calcium pour remplacer les pertes obligatoires via l'intestin, les reins, la sueur et d'autres s cr tions. Dans ce cas, l'augmentation des taux sanguins de PTH et de 1,25(OH)2D active la r sorption osseuse ost oclastique pour obtenir le calcium n cessaire partir des os, ce qui entra ne une perte osseuse progressive et un quilibre calcique n gatif. L'augmentation de la PTH et de la 1,25(OH)2D am liore galement la r absorption r nale du calcium, et la 1,25(OH)2D am liore l'absorption du calcium dans l'intestin. des apports en calcium tr s lev s (>100 mmol/j [>4 g/j]), l'absorption intestinale passive continue de d livrer du calcium dans le ECF malgr le transport actif intestinal r gul la baisse maximale et la r absorption tubulaire r nale du calcium. Cela peut provoquer une hypercalciurie s v re, une n phrocalcinose, une insuffisance r nale progressive et une hypercalc mie (par exemple, un syndrome lait-alcali ). La carence ou l'exc s de PTH ou de vitamine D, les maladies intestinales et l'insuffisance r nale repr sentent d'autres d fis couramment rencontr s l'hom ostasie calcique normale (chap. 424). Bien que 85 % des ~600 g de phosphore corporel soient pr sents dans les min raux osseux, le phosphore est galement un constituant intracellulaire majeur la fois en tant qu'anion(s) libre (s) et en tant que composant de nombreux compos s organophosphor s, y compris les prot ines structurelles, les enzymes, les facteurs de transcription, les interm diaires glucidiques et lipidiques, les r serves de haute nergie (ad nosine triphosphate [ATP], cr atine phosphate) et les aci
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	des nucl iques. Contrairement au calcium, le phosphore existe au niveau intracellulaire des concentrations proches de celles pr sentes dans le ECF (par exemple, 1 2 mmol/L). Dans les cellules et dans l'ECF, le phosphore existe sous plusieurs formes, principalement sous forme H2PO4 ou NaHPO4 , avec peut- tre 10% sous forme HPO42 . Ce m lange d'anions sera appel ici phosphate . Dans le s rum, environ 12 % du phosphore est li aux prot ines. Les concentrations de phosphates dans le sang et le ECF sont g n ralement exprim es en phosphore l mentaire, la plage normale chez l'adulte tant de 0,75-1,45 mmol/L (2,5-4,5 mg/dL). tant donn que le volume du compartiment du liquide intracellulaire est deux fois plus important que celui de l'ECF, les mesures du phosphate de l'ECF peuvent ne pas refl ter avec pr cision la disponibilit du phosphate dans les cellules qui suit des d placements m me modestes du phosphate d'un compartiment l'autre. Le phosphate est largement disponible dans les aliments et est absorb efficacement (65 %) par l'intestin gr le m me en l'absence de vitamine D. Cependant, l'efficacit d'absorption du phosphate peut tre am lior e (jusqu' 85-90 %) par des m canismes de transport actifs stimul s par 1,25(OH)2D. Ces m canismes impliquent l'activation des co-transporteurs Na+/PO42 qui d placent le phosphate dans les cellules intestinales contre un gradient lectrochimique d favorable. L'absorption quotidienne nette de phosphate intestinal varie consid rablement avec la composition du r gime alimentaire, mais se situe g n ralement entre 500 et 1000 mg/j. L'absorption du phosphate peut tre inhib e par de fortes doses de sels de calcium ou par le chlorhydrate de sevelamer (Renagel), des strat gies couramment utilis es pour contr ler les taux de phosphate s rique en cas d'insuffisance r nale. Les antiacides base d'hydroxyde d'aluminium r duisent galement l'absorption du phosphate, mais sont moins couramment utilis s en raison du potentiel de toxicit de l'aluminium. Un faible taux de phosphate s rique stimule la synth se tubulaire proximale r nale de 1,25(OH)2D, peut- tre en supprimant les taux sanguins de FGF23 (voir ci-dessous). Les taux de phosphate s rique varient jusqu' 50 % par jour normal. Cela refl te l'effet de l'apport alimentaire, mais aussi un rythme circadien sous-jacent qui produit un nadir entre 7 h et 10 h. L'administration de glucides, en particulier sous forme de solutions de dextrose IV chez les sujets jeun, peut diminuer le phosphate s rique de >0,7 mmol/L (2 mg/ dL) en raison de l'absorption et de l'utilisation rapides par les cellules. Une r ponse similaire est observ e dans le traitement de l'acidoc tose diab tique et pendant l'alcalose m tabolique ou respiratoire. En raison de cette grande variation du phosphate s rique, il est pr f rable d'effectuer des mesures l' tat basal et jeun. Le contr le du phosphate s rique est principalement d termin par le taux de r absorption tubulaire r nale de la charge filtr e, qui est d'environ4 6 g/j. Parce que l'absorption intestinale du phosphate est tr s efficace, l'excr tion urinaire n'est pas constante mais varie directement avec l'apport alimentaire. L'excr tion fractionn e de phosphate (rapport de la clairance du phosphate la clairance de la cr atinine) est g n ralement comprise entre 10 et 15 %. Le tubule proximal est le site principal o la r absorption r nale du phosphate est r gul e. Ceci est accompli par des changements dans les niveaux d'expression apicale et d'activit de co-transporteurs sp cifiques de Na+/PO42 (NaPi-2a et NaPi-2c) dans le tubule proximal. Les taux de ces transporteurs la surface apicale de ces cellules sont r duits rapidement par la PTH, un r gulateur hormonal majeur de l'excr tion r nale du phosphate. Le FGF23 peut alt rer consid rablement la r absorption du phosphate par un m canisme similaire. L'activation des mutations du FGF23 provoque le rachitisme hypophosphat mique autosomique dominant, un trouble rare. Contrairement la PTH, le FGF23 entra ne galement une r duction de la synth se de 1,25(OH)2D, ce qui peut aggraver l'hypophosphat mie qui en r sulte en diminuant l'absorption intestinale du phosphate. La r absorption r nale du phosphate est sensible aux changements de l'apport alimentaire de sorte que la restriction alimentaire exp rimentale en phosphate entra ne une baisse spectaculaire du phosphate urinaire en quelques heures, pr c dant toute baisse du phosphate s rique (par exemple, la charge filtr e). Cette adaptation r nale physiologique aux changements dans la disponibilit des phosphates alimentaires se produit ind pendamment de la PTH et peut tre m di e en partie par des changements dans les taux s riques de FGF23. Les r sultats chez les souris knockout FGF23 sugg rent que le FGF23 agit normalement pour abaisser les taux sanguins de phosphate et de 1,25(OH)2D. son tour, l' l vation du phosphate sanguin augmente les taux sanguins de FGF23. La r absorp
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tion r nale du phosphate est alt r e par l'hypocalc mie, l'hypomagn s mie et l'hypophosphat mie s v re. La clairance du phosphate est am lior e par l'expansion du volume du DCE et alt r e par la d shydratation. La r tention de phosphate est une caract ristique physiopathologique importante de l'insuffisance r nale (chap. 335). L'HYPOPHOSPHAT MIE provoque l'hypophosphat mie peut se produire par un ou plusieurs des trois m canismes principaux suivants : (1) absorption insuffisante du phosphate intestinal, (2) excr tion excessive de phosphate r nal et (3) redistribution rapide du phosphate du ECF dans les os ou les tissus mous (Tableau 423-1). Parce que le phosphate est si abondant dans les aliments, une absorption intestinale inad quate n'est presque jamais observ e maintenant que les antiacides de l'hydroxyde d'aluminium, qui se lient au phosphate dans l'intestin, ne sont plus largement utilis s. Le je ne ou la famine, cependant, peuvent entra ner une d pl tion du phosphate corporel et pr disposer une hypophosphat mie ult rieure pendant le r alimentation, surtout si cela est accompli avec du glucose IV seul. L'hypophosphat mie chronique signifie g n ralement un trouble persistant de la perte de phosphate tubulaire r nal. L'activation excessive des r cepteurs PTH/ PTHrP dans le tubule proximal la suite d'une hyperparathyro die primaire ou secondaire ou en raison du syndrome d'hypercalc mie m di e par la PTHrP dans les tumeurs malignes (chap. 424) est l'une des causes les plus fr quentes d'hypophosphat mie r nale, en particulier en raison de la pr valence lev e de carence en vitamine D chez les Am ricains g s. L'hypercalc mie hypocalciurique familiale et la chondrodystrophie de Jansen sont de rares exemples de troubles g n tiques dans cette cat gorie (chap. 424). Plusieurs maladies g n tiques et acquises provoquent une atrophie phosphat e tubulaire ind pendante de la PTH/PTHrP avec rachitisme et ost omalacie associ s. Toutes ces maladies manifestent une hypophosphat mie s v re ; une perte r nale de phosphate, parfois accompagn e d'une aminoacidurie ; des taux sanguins insuffisamment bas de 1,25(OH)2D ; des taux s riques de calcium faibles et normaux ; et des signes d'alt ration du cartilage ou de la min ralisation osseuse. L'analyse de ces maladies a conduit la d couverte de l'hormone FGF23, qui est un r gulateur physiologique important du m tabolisme du phosphate. Le FGF23 diminue la r absorption du phosphate dans le tubule proximal et supprime galement la 1 -hydroxylase responsable de la synth se de 1,25(OH)2D. Le FGF23 est synth tis par les cellules de la lign e ost oblastique, principalement les ost ocytes. Les r gimes riches en phosphates augmentent les niveaux de FGF23 et les r gimes pauvres en phosphates les diminuent. Le rachitisme hypophosphat mique autosomique dominant (RADH) a t la premi re maladie li e des anomalies du FGF23. ADHR r sulte de l'activation de mutations dans le g ne qui code pour FGF23. Ces mutations modifient un site de clivage qui permet normalement l'inactivation du FGF23 intact. Plusieurs autres troubles g n tiques pr sentent un taux lev de FGF23 et une hypophosphat mie. Le plus fr quent d'entre eux est le rachitisme hypophosphat mique li l'X (XLH), qui r sulte de l'inactivation de mutations dans une endopeptidase appel e PHEX (g ne de r gulation du phosphate avec des homologies aux endopeptidases sur le chromosome X) qui s'exprime le plus abondamment la surface des ost ocytes et des ost oblastes matures. Les patients atteints de XLH ont g n ralement des taux lev s de FGF23, et l'ablation du g ne FGF23 inverse l'hypophosphat mie trouv e dans la version murine de XLH. Inactivation CAuSES de HyPoPHoSPHATEmiA I. R duction de la r absorption tubulaire r nale du phosphate A. PTH/PTHrP-d pendant 1. 2. a. b. c. d. Hypercalciurie r nale autosomique r cessive avec hypomagn s mie 3. Hypercalc mie maligne d pendante de la PTHrP 4. B. Ind pendant de PTH/PTHrP 1. Exc s de FGF23 ou d'autres phosphatonines a. b. c. Rachitisme hypophosphat mique autosomique dominant (RADH) (d ficit en DMP1, ENPP1) d. e. f. 2. Insuffisance r nale intrins que a. b. c. Maladie de Wilson d. Mutation NaPi-2a ou NaPi-2c 3. Autres troubles syst miques a. b. c. d. e. f. g. h. 4. Drogues ou toxines a. b. Ac tazolamide, autres diur tiques c. d. M taux lourds (plomb, cadmium, oxyde ferrique saccharat ) e. Tolu ne, N-m thyl formamide f. Cisplatine, ifosfamide, foscarnet, rapamycine II. A. B. III. D placements du phosphate extracellulaire dans les cellules A. B. Cat cholamines ( pin phrine, dopamine, albut rol) D.) E. Sepsis Gram n gatif, syndrome de choc toxique F. G. 1. 2. rythropo tine intensive, autre traitement par facteur de croissance IV. A. B. Traitement de la carence
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	en vitamine D, maladie de Paget M tastases ost oblastiques Abr viations : PTH, hormone parathyro dienne ; PTHrP, peptide li l'hormone parathyro dienne. de PHEX entra ne une augmentation des niveaux de FGF23 n'a pas t d termin e. 2459 Deux syndromes hypophosphat miques r cessifs autosomiques rares associ s un FGF23 lev sont dus des mutations inactivantes de la prot ine-1 de la matrice dentinaire (DMP1) et de l'ectonucl otide pyrophosphatase/ phosphodiest rase 1 (ENPP1), qui sont normalement fortement exprim es dans les os et r gulent la production de FGF23. Un trouble hypophosphat mique inhabituel, l'ost omalacie induite par une tumeur (TIO), est un trouble acquis dans lequel des tumeurs, g n ralement d'origine m senchymateuse et g n ralement histologiquement b nignes, s cr tent du FGF23 et/ou d'autres mol cules qui induisent une fonte r nale du phosphate. Le syndrome hypophosphat mique dispara t compl tement en quelques heures quelques jours apr s la r section r ussie de la tumeur responsable. Ces tumeurs expriment g n ralement de grandes quantit s d'ARNm FGF23, et les patients atteints de TIO pr sentent g n ralement des l vations de FGF23 dans leur sang. La maladie de Dent est un trouble r cessif li l'X caus par des mutations inactivatrices de CLCN5, un transporteur de chlorure exprim dans les endosomes du tubule proximal ; les caract ristiques comprennent l'hypercalciurie, l'hypophosphat mie et les calculs r naux r currents. L'atrophie r nale au phosphate est fr quente chez les patients diab tiques mal contr l s et les alcooliques, qui sont donc risque d'hypophosphat mie iatrog ne lorsqu'ils sont trait s avec de l'insuline ou du glucose IV, respectivement. Les diur tiques et certains autres m dicaments et toxines peuvent provoquer une r absorption d fectueuse du phosphate tubulaire r nal (tableau 423-1). Chez les patients hospitalis s, l'hypophosphat mie est souvent attribuable une redistribution massive du phosphate de l'ECF dans les cellules. L'insulinoth rapie pour l'acidoc tose diab tique est un paradigme de ce ph nom ne, dans lequel la gravit de l'hypophosphat mie est li e l'ampleur de la d pl tion ant c dente en phosphate et autres lectrolytes (chap. 417). L'hypophosphat mie est g n ralement maximale plusieurs heures apr s le d but de l'insulinoth rapie et est difficile pr dire partir des mesures initiales du phosphate s rique au moment de la pr sentation, lorsque l'azot mie pr r nale peut masquer une d pl tion significative en phosphate. D'autres facteurs peuvent contribuer une telle hypophosphat mie redistributive aigu , notamment la famine ou la malnutrition ant c dente, l'administration de glucose IV sans autres nutriments, l' l vation des cat cholamines sanguines (endog nes ou exog nes), l'alcalose respiratoire et la r cup ration de l'acidose m tabolique. L'hypophosphat mie peut galement survenir de mani re transitoire (sur des semaines des mois) pendant la phase de formation osseuse nette acc l r e qui suit la parathyro dectomie pour une hyperparathyro die primaire s v re ou pendant le traitement d'une carence en vitamine D ou de la maladie de Paget lytique. Ceci est g n ralement plus important chez les patients qui pr sentent en pr op ratoire des signes de renouvellement osseux lev (par exemple, des taux s riques lev s de phosphatase alcaline). Les m tastases ost oblastiques peuvent galement conduire ce syndrome. R sultats cliniques et de laboratoire Les manifestations cliniques de l'hypophosphat mie s v re refl tent un d faut g n ralis du m tabolisme nerg tique cellulaire en raison de l' puisement de l'ATP, du passage de la phosphorylation oxydative la glycolyse et du dysfonctionnement associ des tissus ou des organes. L'hypophosphat mie aigu s v re survient principalement ou exclusivement chez les patients hospitalis s pr sentant une maladie m dicale ou chirurgicale grave sous-jacente et une d pl tion pr existante en phosphate due des pertes urinaires excessives, une malabsorption s v re ou une malnutrition. L'hypophosphat mie chronique a tendance tre moins s v re, avec un tableau clinique domin par des troubles musculo-squelettiques tels que douleurs osseuses, ost omalacie, pseudo-fractures et faiblesse musculaire proximale ou, chez les enfants, rachitisme et petite taille. Les manifestations neuromusculaires de l'hypophosphat mie s v re sont variables mais peuvent inclure une faiblesse musculaire, une l thargie, une confusion, une d sorientation, des hallucinations, une dysarthrie, une dysphagie, des paralysies oculomotrices, une anisocorie, un nystagmus, une ataxie, un tremblement c r belleux, un ballisme, une hypor flexie, une alt ration du contr le du sphincter, des d ficits sensoriels distaux, une paresth sie, une hyperesth sie, une paralysie ascendante g n ralis e ou de type Guillain-Barr , des convulsions, un coma et m me la mort. Les s quelles graves telles que la paralysie, la confusion et les c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	onvulsions ne sont probables qu'aux concentrations de phosphate <0,25 mmol/L (<0,8 mg/dL). Une rhabdomyolyse peut se d velopper au cours d'une hypophosphat mie rapidement progressive. Le diagnostic de rhabdomyolyse induite par l'hypophosphat mie peut tre n glig , car jusqu' 30 % des patients atteints d'hypophosphat mie aigu (<0,7 mM) pr sentent des l vations de la cr atine phosphokinase 2460 qui atteignent un pic 1 2 jours apr s le nadir dans le phosphate s rique, lorsque la lib ration de phosphate par les myocytes bless s peut avoir conduit une quasi-normalisation des taux circulants de phosphate. Une insuffisance respiratoire et un dysfonctionnement cardiaque, r versibles avec le traitement au phosphate, peuvent survenir des taux de phosphate s rique de 0,5-0,8 mmol/L (1,5-2,5 mg/dL). Des anomalies tubulaires r nales, notamment une acidose tubulaire, une glycosurie et une alt ration de la r absorption du sodium et du calcium, peuvent survenir. Les anomalies h matologiques sont corr l es des r ductions de l'ATP intracellulaire et du 2,3-diphosphoglyc rate et peuvent inclure une microsph rocytose rythrocytaire et une h molyse ; une alt ration de la dissociation de l'oxyh moglobine ; une chimiotaxie leucocytaire d fectueuse, une phagocytose et une destruction bact rienne ; et un dysfonctionnement plaquettaire avec h morragie gastro-intestinale spontan e. Une hypophosphat mie s v re (<0,75 mmol/L [<2 mg/dL]), en particulier dans le contexte d'une d pl tion sous-jacente en phosphate, constitue une anomalie lectrolytique dangereuse qui doit tre corrig e rapidement. Malheureusement, le d ficit cumul en phosphate corporel ne peut pas tre pr dit facilement partir de la connaissance du taux circulant de phosphate, et le traitement doit tre abord de mani re empirique. Le seuil de traitement par phosphate IV et la dose administr e doivent tenir compte de la fonction r nale, de la gravit et de la dur e probables de la d pl tion en phosphate sous-jacente, ainsi que de la pr sence et de la gravit des sympt mes compatibles avec ceux de l'hypophosphat mie. Chez l'adulte, le phosphate peut tre administr en toute s curit par voie intraveineuse sous forme de m langes neutres de sels de phosphate de sodium ou de potassium des doses initiales de 0,2-0,8 mmol/kg de phosphore l mentaire sur 6 h (par exemple, 10 50 mmol sur 6 h), avec des doses >20 mmol/6 h r serv es ceux qui ont des taux s riques <0,5 mmol/L (1,5 mg/dL) et une fonction r nale normale. Une approche sugg r e est pr sent e dans le tableau 423-2. Les taux s riques de phosphate et de calcium doivent tre surveill s de pr s (toutes les 6 12 heures) tout au long du traitement. Il est n cessaire d' viter un produit calcium-phosphore s rique >50 pour r duire le risque de calcification h t rotopique. L'hypocalc mie, si elle est pr sente, doit tre corrig e avant l'administration de phosphate par voie intraveineuse. Une hypophosphat mie moins s v re, de l'ordre de 0,5-0,8 mmol/L (1,5-2,5 mg/dL), peut g n ralement tre trait e avec du phosphate oral des doses fractionn es de 750-2000 mg/j sous forme de phosphore l mentaire ; des doses plus lev es peuvent provoquer des ballonnements et de la diarrh e. La prise en charge de l'hypophosphat mie chronique n cessite de conna tre la ou les causes de la maladie. L'hypophosphat mie li e l'hyperparathyro die secondaire de la carence en vitamine D r pond g n ralement au traitement par la vitamine D et le calcium seuls. XLH, ADHR, TIO et les troubles tubulaires r naux associ s sont g n ralement g r s avec des doses orales divis es de phosphate, souvent avec du calcium et des suppl ments 1,25(OH)2D pour contourner le bloc dans la synth se r nale 1,25(OH)2D et pr venir l'hyperparathyro die secondaire caus e par la suppression des taux de calcium ECF. Les diur tiques thiazidiques peuvent tre utilis s pour pr venir la n phrocalcinose chez les patients qui sont pris en charge de cette fa on. La normalisation compl te de l'hypophosphat mie n'est g n ralement pas possible dans ces conditions. Le traitement optimal pour la TIO est l'extirpation de la tumeur responsable, qui peut tre localis e par une tude radiographique du squelette ou une scintigraphie osseuse (beaucoup sont situ es dans l'os) ou par une scintigraphie radionucl idique l'aide de sestamibi ou d'octr otide marqu . Un traitement r ussi de l'hypophosphat mie induite par TIO avec l'octr otide a t rapport chez un petit nombre de patients. Causes de L'HYPERPHOSPHAT MIE Lorsque la charge filtr e de phosphate et le d bit de filtration glom rulaire (DFG) sont normaux, le contr le des taux de phosphate s rique est obtenu en ajustant la vitesse laquelle le phosphate est r absorb par les co-transporteurs tubulaires proximaux de NaPi-2. Les principaux r gulateurs hormonaux de l'activit du NaPi-2 sont la PTH et le FGF23. L'hyperphosphat mie, d finie chez l'adulte comme une concentration de phosphate s rique jeun >1,8 mmol/L (5,
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	5 mg/dL), r sulte g n ralement d'une alt ration de la filtration glom rulaire, d'une hypoparathyro die, d'une administration excessive de phosphate dans le DCE (par traitement osseux, intestinal ou parent ral) ou d'une combinaison de ces facteurs (tableau 423-3). La limite sup rieure des concentrations s riques normales de phosphate est plus lev e chez les enfants et les nouveau-n s (2,4 mmol/L [7 mg/ dL]). Il est utile de distinguer l'hyperphosphat mie caus e par une alt ration de l'excr tion r nale du phosphate de celle qui r sulte d'une administration excessive de phosphate dans le DCE (tableau 423-3). En cas d'insuffisance r nale chronique, une r duction du DFG entra ne une r tention de phosphate. L'hyperphosphat mie son tour alt re davantage la synth se r nale de 1,25(OH)2D, augmente les niveaux de FGF23 et stimule la s cr tion de PTH et l'hypertrophie la fois directement et indirectement (en abaissant les niveaux de calcium ionis dans le sang). Ainsi, l'hyperphosphat mie est une cause majeure de l'hyperparathyro die secondaire de l'insuffisance r nale et doit tre trait e t t dans l' volution de la maladie (CHAPS. 335 et 424). L'hypoparathyro die entra ne une hyperphosphat mie via une augmentation de l'expression des co-transporteurs NaPi-2 dans le tubule proximal. L'hypoparathyro die, ou suppression de la parathyro de, a de multiples causes potentielles, notamment une maladie auto-immune ; l'absence de tissu parathyro dien fonctionnel due au d veloppement, la chirurgie ou aux radiations ; une intoxication la vitamine D ou d'autres causes d'hypercalc mie ind pendante de la PTH ; une r sistance cellulaire la PTH (pseudohypoparathyro die ou hypomagn s mie) ; des troubles infiltrants tels que la maladie de Wilson et l'h mochromatose ; et une alt ration de la s cr tion de PTH caus e par une hypermagn s mie, une hypomagn s mie s v re ou des mutations activatrices dans le CaSR. L'hypocalc mie peut galement contribuer directement une alt ration de la clairance du phosphate, car la perfusion de calcium peut induire une phosphaturie chez les sujets hypoparathyro des. Une augmentation de la r absorption tubulaire du phosphate se produit galement dans l'acrom galie, lors de l'administration d'h parine et dans la calcinose tumorale. La calcinose tumorale est caus e par un groupe rare de troubles g n tiques dans lesquels le FGF23 est trait d'une mani re qui conduit de faibles niveaux de FGF23 actif dans la circulation sanguine. Cela peut r sulter de mutations dans la s quence FGF23 ou via des mutations inactivantes dans le g ne GALNT3, qui code pour une galactosaminyl transf rase qui ajoute normalement des r sidus de sucre au FGF23 qui ralentissent sa prot olyse. Un syndrome similaire r sulte d'une r sistance au FGF23 due des mutations inactivatrices du co-r cepteur FGF23 Klotho. Ces anomalies provoquent une l vation du s rum 1,25(OH)2D, parathyro de S v rit probable de l'appauvrissement sous-jacent en phosphate Administration concomitante de glucose par voie parent rale Pr sence de complications neuromusculaires, cardiopulmonaires ou h matologiques de l'hypophosphat mie Fonction r nale (r duire la dose de 50 % si la cr atinine s rique >220 mol/L [>2,5 mg/dL]) Taux de calcium s rique (corriger d'abord l'hypocalc mie ; r duire la dose de 50 % en cas d'hypercalc mie) Directives Phosphore s rique, mM (mg/dL) D bit de perfusion, mmol/h Dur e, h Total administr , mmol <0,8 (< 2,5) 2 6 12 < 0,5 (< 1,5) 4 6 24 < 0,3 (<1) 8 6 48 Remarque : Les taux indiqu s sont calcul s pour une personne de 70 kg ; les taux de calcium et de phosphore s riques doivent tre mesur s toutes les 6 12 h pendant le traitement ; les perfusions peuvent tre r p t es pour atteindre des taux de phosphore s rique stables >0,8 mmol/L (>2,5 mg/dL) ; la plupart des formulations disponibles aux tats-Unis fournissent 3 mmol/mL de phosphate de sodium ou de potassium. CAuSES de HyPERPHoSPHATEmiA I. Insuffisance r nale de l'excr tion de phosphate A. Insuffisance r nale B. hypoparathyro die 2. 3. 4. Activation des mutations du r cepteur de d tection du calcium C. Suppression parathyro dienne 1. Hypercalc mie ind pendante de la parathyro de a. b. Sarco dose, autres maladies granulomateuses c. Immobilisation, m tastases ost olytiques d. 2. Hypermagn s mie ou hypomagn s mie s v re D. Pseudo-hypoparathyro die E. Acrom galie F. Calcinose tumorale G. h parinoth rapie II. A. Administration rapide de phosphate exog ne (intraveineux, oral, rectal) B. 1. 2. 3. 4. 5. 6. C. Changements transcellulaires du phosphate 1. 2. suppression, augmentation de l'absorption intestinale du calcium et hyperostose focale avec de grandes ossifications h t rotopiques p riarticulaires lobul es (en particulier au niveau des paules ou des hanches) et s'accompagnent d'hyperphosphat mie. Dans certaines formes de calcinose tumorale,
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	les taux de phosphore s rique sont normaux. Lorsque de grandes quantit s de phosphate sont administr es rapidement dans le DCE, une hyperphosphat mie peut survenir malgr une fonction r nale normale. Les exemples incluent une th rapie au phosphate IV trop z l e, l'administration orale ou rectale de grandes quantit s de laxatifs ou de lavements contenant du phosphate (en particulier chez les enfants), des l sions tendues des tissus mous ou une n crose (l sions par crasement, rhabdomyolyse, hyperthermie, h patite fulminante, chimioth rapie cytotoxique), une an mie h molytique tendue et des changements transcellulaires de phosphate induits par une acidose m tabolique ou respiratoire s v re. R sultats cliniques Les cons quences cliniques de l'hyperphosphat mie aigu et s v re sont principalement dues la formation de pr cipit s de phosphate de calcium g n ralis s et l'hypocalc mie qui en r sulte. Ainsi, une t tanie, des convulsions, une n phrocalcinose acc l r e (avec insuffisance r nale, hyperkali mie, hyperuric mie et acidose m tabolique) et des calcifications pulmonaires ou cardiaques (y compris le d veloppement d'un bloc cardiaque aigu) peuvent survenir. La gravit de ces complications est li e l' l vation des taux de phosphate s rique, qui peuvent atteindre des concentrations allant jusqu' 7 mmol/L (20 mg/dL) en cas de l sion massive des tissus mous ou de syndrome de lyse tumorale. Les options th rapeutiques pour la prise en charge de l'hyperphosphat mie s v re sont limit es. L'expansion du volume peut am liorer la clairance r nale du phosphate. Les antiacides d'hydroxyde d'aluminium ou le sevelamer peuvent tre utiles pour ch later et limiter l'absorption des sels de phosphate incrimin s pr sents dans l'intestin. L'h modialyse est la strat gie peutique th ra-2461 la plus efficace et doit tre envisag e au d but de l'hyperphosphat mie s v re, en particulier en cas d'insuffisance r nale et d'hypocalc mie symptomatique. Le magn sium est le principal cation divalent intracellulaire. Les concentrations normales de magn sium et de calcium extracellulaires sont cruciales pour une activit neuromusculaire normale. Le magn sium intracellulaire forme un complexe cl avec l'ATP et est un cofacteur important pour un large ventail d'enzymes, de transporteurs et d'acides nucl iques n cessaires au fonctionnement cellulaire normal, la r plication et au m tabolisme nerg tique. La concentration de magn sium dans le s rum est troitement r gul e dans la plage de 0,7 1 mmol/L (1,5 2 meq/L ; 1,7 2,4 mg/dL), dont 30 % sont li s aux prot ines et 15 % sont faiblement complex s au phosphate et d'autres anions. La moiti des 25 g (1000 mmol) de magn sium corporel total est situ e dans l'os, dont seule la moiti est insoluble dans la phase min rale. Presque tout le magn sium extra-squelettique est pr sent dans les cellules, o la concentration totale est de 5 mM, dont 95 % est li aux prot ines et autres macromol cules. tant donn que seulement 1 % du magn sium corporel r side dans le DCE, les mesures des taux s riques de magn sium peuvent ne pas refl ter avec pr cision le niveau des r serves totales de magn sium corporel. La teneur alimentaire en magn sium varie normalement de 6 15 mmol/j (140 360 mg/j), dont 30-40 % sont absorb s, principalement dans le j junum et l'il on. L'efficacit d'absorption du magn sium intestinal est stimul e par 1,25(OH)2D et peut atteindre 70 % pendant la privation de magn sium. L'excr tion urinaire de magn sium correspond normalement l'absorption intestinale nette et est d'environ4 mmol/j (100 mg/j). La r gulation des concentrations s riques de magn sium est obtenue principalement par le contr le de la r absorption r nale du magn sium. Seulement 20 % du magn sium filtr est r absorb dans le tubule proximal, tandis que 60 % est r cup r dans le cTAL et 5 10 % dans le DCT. La r absorption du magn sium dans le cTAL se produit via une voie paracellulaire qui n cessite la fois un potentiel positif pour la lumi re, cr par la r absorption du NaCl, et des prot ines jonction serr e cod es par des membres de la famille du g ne Claudin. La r absorption du magn sium dans le cTAL est augment e par la PTH mais inhib e par l'hypercalc mie ou l'hypermagn s mie, qui activent toutes deux le CaSR dans ce segment n phron. L'HYPOMAGN S MIE provoque l'hypomagn s mie signifie g n ralement un puisement substantiel des r serves de magn sium du corps (0,5-1 mmol/kg). L'hypomagn s mie peut r sulter d'une malabsorption intestinale ; de vomissements prolong s, de diarrh es ou d'un drainage intestinal ; d'une r absorption r nale d fectueuse du magn sium tubulaire ; ou de d placements rapides du magn sium de l'ECF vers les cellules, les os ou les troisi mes espaces (tableau 423-4). Une carence alimentaire en magn sium est peu probable, sauf ventuellement en cas d'alcoolisme. Une maladie g n tique rare qui provoque une malabsorption intestinale s lective du magn sium a t d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	crite (hypomagn s mie infantile primaire). Un autre trouble h r ditaire rare (hypomagn s mie avec hypocalc mie secondaire) est caus par des mutations du g ne codant pour TRPM6, une prot ine qui, avec TRPM7, forme un canal important pour le transport transcellulaire du magn sium r nal intestinal et tubulaire distal. Les tats malabsorptifs, souvent aggrav s par une carence en vitamine D, peuvent limiter de mani re critique l'absorption du magn sium et produire une hypomagn s mie malgr les effets compensatoires de l'hyperparathyro die secondaire et de l'hypocalc mie et de l'hypomagn s mie pour am liorer la r absorption du magn sium cTAL. La diarrh e ou le liquide de drainage chirurgical peut contenir 5 mmol/L de magn sium. Les inhibiteurs de la pompe protons (om prazole et autres) peuvent produire une hypomagn s mie par un m canisme inconnu qui n'implique pas d'atrophie r nale du magn sium. Plusieurs syndromes g n tiques de perte de magn sium ont t d crits, notamment des mutations inactivantes de g nes codant pour le co-transporteur DCT NaCl (syndrome de Gitelman), des prot ines n cessaires au transport de cTAL Na-K-2Cl (syndrome de Bartter), la claudine 16 ou la claudine 19 (hypomagn s mie r nale r cessive autosomique avec hypercalciurie), une sous-unit de la DCT Na+,K+- ATPase (hypomagn s mie r nale dominante autosomique avec hypocalciurie), des canaux K+ de la DCT (Kv1.1, Kir4.1) et un g ne mitochondrial codant pour un ARNt. Activation des mutations CAuSES de HyPomAgnESEmiA I. Absorption intestinale A. Hypomagn s mie avec hypocalc mie secondaire (mutations TRPM6) B. Mauvaise absorption intestinale C. D ficit en vitamine D. D. IPP (Inhibiteurs de la Pompe Protons) II. A. B. Drainage intestinal, fistules III. A. 1. 2. 3. 4. Mutations des canaux potassiques (Kv1.1, Kir4.1) 5. Mutations de la sous-unit de la Na+,K+-ATPase (FXYD2) B. Kyste du rein, acquis 2. Postobstruction, ATN (phase diur tique) 3. C. Drogues et toxines 2. Diur tiques (anse, thiazide, osmotique) 3. 4. Pentamidine, foscarnet 5. 6. Aminoglycosides, amphot ricine B 7. D. Autre 1 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. IV. A. 1. 2. 3. Correction de l'acidose respiratoire 4. B. Formation osseuse acc l r e 1. 2. Traitement du d ficit en vitamine D : C. Autre 1 Pancr atite, br lures, transpiration excessive 2. Abr viations : ATN, n crose tubulaire aigu ; SIADH, syndrome de l'hormone antidiur tique inappropri e. du CaSR peut provoquer une hypomagn s mie ainsi qu'une hypocalc mie. L'expansion du ECF, l'hypercalc mie et la d pl tion s v re en phosphate peuvent nuire la r absorption du magn sium, tout comme diverses formes de l sions r nales, y compris celles caus es par des m dicaments tels que le cisplatine, la cyclosporine, les aminoglycosides et la pentamidine, ainsi que l'anticorps inhibiteur du r cepteur du facteur de croissance pidermique (EGF), le c tuximab (l'action de l'EGF est n cessaire pour l'expression apicale normale de la DCT de TRPM6) (Tableau 423-4). Une augmentation de la concentration sanguine d' thanol alt re directement la r absorption tubulaire du magn sium, et une glycosurie persistante avec diur se osmotique entra ne une atrophie du magn sium et contribue probablement la fr quence lev e d'hypomagn s mie chez les patients diab tiques mal contr l s. L' puisement du magn sium est aggrav par l'acidose m tabolique, qui provoque galement des pertes intracellulaires. Une hypomagn s mie due des d placements rapides du magn sium du DCE dans le compartiment intracellulaire peut survenir lors de la r cup ration d'une acidoc tose diab tique, d'une famine ou d'une acidose respiratoire. Des changements moins aigus peuvent tre observ s lors de la formation osseuse rapide apr s une parathyro dectomie, avec un traitement de la carence en vitamine D ou avec des m tastases ost oblastiques. De grandes quantit s de magn sium peuvent tre perdues avec une pancr atite aigu , des br lures tendues ou une transpiration prolong e et s v re et pendant la grossesse et l'allaitement. R sultats cliniques et de laboratoire L'hypomagn s mie peut provoquer des alt rations g n ralis es de la fonction neuromusculaire, notamment une t tanie, des tremblements, des convulsions, une faiblesse musculaire, une ataxie, un nystagmus, des vertiges, une apathie, une d pression, une irritabilit , un d lire et une psychose. Les patients sont g n ralement asymptomatiques lorsque les concentrations s riques de magn sium sont >0,5 mmol/L (1 meq/L ; 1,2 mg/dL), bien que la gravit des sympt mes puisse ne pas tre corr l e avec les taux s riques de magn sium. Des arythmies cardiaques peuvent survenir, notamment une tachycardie sinusale, d'autres tachycardies supraventriculaires et des arythmies ventriculaires. Les anomalies lectrocardiographiques peuvent inclure des
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	intervalles PR ou QT prolong s, un aplatissement ou une inversion de l'onde T et un redressement ST. La sensibilit la toxicit de la digitale peut tre am lior e. D'autres anomalies lectrolytiques souvent observ es avec l'hypomagn s mie, y compris l'hypocalc mie (avec hypocalc mie) et l'hypokali mie, peuvent ne pas tre facilement corrig es moins que le magn sium ne soit galement administr . L'hypocalc mie peut tre le r sultat d'une carence concomitante en vitamine D, bien que l'hypomagn s mie puisse entra ner une alt ration de la synth se de 1,25(OH)2D, une r sistance cellulaire la PTH et, tr s faible taux de magn sium s rique (<0,4 mmol/L [0,8 meq/L ; <1 mg/dL]), un d faut de s cr tion de PTH ; ces anomalies sont r versibles avec le traitement. Une hypomagn s mie l g re et asymptomatique peut tre trait e avec des sels de magn sium par voie orale (MgCl2, MgO, Mg[OH]2) en doses fractionn es totalisant 20 30 mmol/j (40 60 meq/j). Une diarrh e peut survenir avec des doses plus lev es. Une hypomagn s mie plus s v re doit tre trait e par voie parent rale, de pr f rence avec du MgCl2 IV, qui peut tre administr en toute s curit en perfusion continue de 50 mmol/j (100 meq Mg2+/j) si la fonction r nale est normale. Si le DFG est r duit, le d bit de perfusion doit tre r duit de 50 75 %. L'utilisation de IM MgSO4 est d conseill e ; les injections sont douloureuses et fournissent relativement peu de magn sium (2 mL de MgSO4 50 % ne fournissent que 4 mmol). MgSO4 peut tre administr par voie intraveineuse au lieu de MgCl2, bien que les anions sulfate puissent se lier au calcium dans le s rum et l'urine et aggraver l'hypocalc mie. Le magn sium s rique doit tre surveill des intervalles de 12 24 heures pendant le traitement, qui peut se poursuivre pendant plusieurs jours en raison d'une alt ration de la conservation r nale du magn sium (seulement 50 70 % de la dose quotidienne de magn sium IV est conserv e) et d'une r approvisionnement retard des d ficits intracellulaires, qui peut atteindre 1 1,5 mmol/kg (2 3 meq/kg). Il est important de tenir compte de la n cessit d'une suppl mentation en calcium, en potassium et en phosphate chez les patients atteints d'hypomagn s mie. La carence en vitamine D coexiste fr quemment et doit tre trait e avec de la vitamine D par voie orale ou parent rale ou 25(OH)D (mais pas avec 1,25[OH]2D, ce qui peut nuire la r absorption tubulaire du magn sium, ventuellement par suppression de la PTH). Dans s v rement patients hypomagn siens pr sentant une hypocalc mie et une hypophosphat mie concomitantes, l'administration de magn sium IV seul peut aggraver l'hypophosphat mie, provoquant des sympt mes neuromusculaires ou une rhabdomyolyse, en raison de la stimulation rapide de la s cr tion de PTH. Ceci est vit en administrant la fois du calcium et du magn sium. HYPERMAGNESEMIA Causes L'hypermagn s mie est rarement observ e en l'absence d'insuffisance r nale, car les reins normaux peuvent excr ter de grandes quantit s (250 mmol/j) de CAuSES de HyPERmAgnESEmiA I. Apport excessif en magn sium A. Cathartiques, irrigants urologiques B. Administration parent rale de magn sium II. A. Choc, septic mie B. III. A. B. IV. A. B. magn sium Une hypermagn s mie l g re due une r absorption excessive dans le cTAL se produit avec des mutations de CaSR dans l'hypercalc mie hypocalcurique familiale et a t d crite chez certains patients pr sentant une insuffisance surr nalienne, une hypothyro die ou une hypothermie. Des expositions massives au magn sium exog ne, g n ralement via le tractus gastro-intestinal, peuvent submerger la capacit excr trice r nale et provoquer une hypermagn s mie potentiellement mortelle (Tableau 423-5). Un exemple notable en est la r tention prolong e de quantit s m me normales de cathartiques contenant du magn sium chez les patients atteints d'il us intestinal, d'obstruction ou de perforation. Les l sions tendues des tissus mous ou la n crose peuvent galement d livrer de grandes quantit s de magn sium dans le DCE chez les patients qui ont subi un traumatisme, un choc, une septic mie, un arr t cardiaque ou des br lures graves. R sultats cliniques et de laboratoire Les manifestations cliniques les plus importantes de l'hypermagn s mie sont la vasodilatation et le blocage neuromusculaire, qui peuvent appara tre des concentrations s riques de magn sium >2 mmol/L (>4 meq/L ; >4,8 mg/dL). Une hypotension r fractaire aux vasopresseurs ou l'expansion du volume peut tre un signe pr coce. Les naus es, la l thargie et la faiblesse peuvent voluer vers une insuffisance respiratoire, une paralysie et un coma, avec des r flexes tendineux hypoactifs, des taux de magn sium s rique >4 mmol/L. D'autres r sultats peuvent inclure une hypomotilit gastro-intestinale ou un il us ; une rougeur du visage ; une dilatation pupillaire ; une bradycardie paradoxale ; un a
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	llongement des intervalles PR, QRS et QT ; un bloc cardiaque ; et, des taux de magn sium s rique approchant 10 mmol/L, une asystole. L'hypermagn s mie, agissant via le CaSR, provoque une hypocalc mie et une hypercalciurie dues la fois une suppression parathyro dienne et une alt ration de la r absorption du calcium cTAL. Le traitement r ussi de l'hypermagn s mie implique g n ralement d'identifier et d'interrompre la source de magn sium et d'utiliser des mesures pour augmenter la clairance du magn sium du DCE. L'utilisation de cathartiques ou de lavements sans magn sium peut tre utile pour liminer le magn sium ing r du tractus gastro-intestinal. Une hydratation vigoureuse par voie intraveineuse doit tre tent e, le cas ch ant. L'h modialyse est efficace et peut tre n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance r nale significative. Il a t rapport que le calcium, administr par voie intraveineuse des doses de 100 200 mg pendant 1 2 heures, apportait une am lioration temporaire des signes et sympt mes d'hypermagn s mie. La 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]2D) est la principale hormone st ro de impliqu e dans la r gulation de l'hom ostasie des ions min raux. La vitamine D et ses m tabolites sont des hormones et des pr curseurs d'hormones plut t que des vitamines, car dans le cadre biologique appropri , ils peuvent tre synth tis s de mani re endog ne (Fig. 423-4). En r ponse au rayonnement ultraviolet du 1,25(OH)2D FIGURE 423-4 Synth se et activation de la vitamine D. La vitamine D est synth tis e dans la peau en r ponse au rayonnement ultraviolet et est galement absorb e par l'alimentation. Il est ensuite transport vers le foie, o il subit une 25-hydroxylation. Ce m tabolite est la principale forme circulante de la vitamine D. L' tape finale de l'activation hormonale, la 1 -hydroxylation, se produit dans le rein. peau, un clivage photochimique entra ne la formation de vitamine D partir du 7-d shydrocholest rol. La production cutan e de vitamine D est diminu e par la m lanine et les crans solaires facteur de protection solaire lev , qui nuisent efficacement la p n tration de la peau par la lumi re ultraviolette. L'utilisation accrue des crans solaires en Am rique du Nord et en Europe occidentale et la r duction de l'ampleur de l'exposition solaire de la population g n rale au cours des derni res d cennies ont conduit une d pendance accrue aux sources alimentaires de vitamine D. Aux tats-Unis et au Canada, ces sources sont en grande partie constitu es de c r ales enrichies et de produits laitiers, en plus des huiles de poisson et des jaunes d' ufs. La vitamine D d'origine v g tale est sous forme de vitamine D2, tandis que celle d'origine animale est la vitamine D3. Ces deux formes ont une activit biologique quivalente et sont galement activ es par les hydroxylases de la vitamine D chez l'homme. La vitamine D entre dans la circulation, qu'elle soit absorb e par l'intestin ou synth tis e par voie cutan e, li e la prot ine de liaison la vitamine D, une -globuline synth tis e dans le foie. La vitamine D est ensuite 25- hydroxyl e dans le foie par des enzymes de type cytochrome P450 dans les mitochondries et les microsomes. L'activit de cette hydroxylase n'est pas troitement r gul e et le m tabolite r sultant, la 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D), est la principale forme de circulation et de stockage de la vitamine D. Environ 88 % de la 25(OH)D circule li e la prot ine de liaison de la vitamine D, 0,03 % est libre et le reste circule li l'albumine. La demi-vie de 25(OH)D est d'environ 2 3 semaines ; cependant, elle est consid rablement raccourcie lorsque les taux de prot ines liant la vitamine D sont r duits, ce qui peut se produire avec une augmentation des pertes urinaires dans le syndrome n phrotique. 1,25(OH)2D3 Ca2+HPO42 Calcification Ca2+HPO42 ReinParathyroidglandsBone25(OH)D-1 -hydroxylaseet autres facteurs PTH PTH Calcium sanguin IntestinPi Calcitriol FIGURE 423-5 Repr sentation sch matique de la boucle de r gulation hormonale pour le m tabolisme et la fonction de la vitamine D. Une r duction du calcium s rique en dessous de ~ 2,2 mmol/L (8,8 mg/dL) entra ne une augmentation proportionnelle de la s cr tion de l'hormone parathyro dienne (PTH) et mobilise ainsi du calcium suppl mentaire partir de l'os. La PTH favorise la synth se de 1,25(OH)2D dans le rein, ce qui stimule la mobilisation du calcium partir des os et de l'intestin et r gule la synth se de la PTH par r troaction n gative. La deuxi me hydroxylation, n cessaire la formation de l'hormone mature, se produit dans le rein (Fig. 423-5). La 25-hydroxyvitamine D-1 -hydroxylase est une oxydase fonctions mixtes troitement r gul e de type cytochrome P450 exprim e dans les cellules tubulaires proximales convolut es du rein. La PTH et l'hypophosphat mie sont les principaux inducteurs de cette enzyme microsomale, tandis que le calcium, le FGF23 et le produit
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de l'enzyme, le 1,25(OH)2D, la r priment. La 25-hydroxyvitamine D-1 -hydroxylase est galement pr sente dans les k ratinocytes pidermiques, mais on ne pense pas que la production de k ratinocytes de 1,25(OH)2D contribue aux niveaux circulants de cette hormone. En plus d' tre pr sente dans la couche trophoblastique du placenta, la 1 -hydroxylase est produite par les macrophages associ s aux granulomes et aux lymphomes. Dans ces derniers tats pathologiques, l'activit de l'enzyme est induite par l'interf ron et le TNF- mais n'est pas r gul e par le calcium ou la 1,25(OH)2D ; par cons quent, une hypercalc mie, associ e des taux lev s de 1,25(OH)2D, peut tre observ e. Le traitement de l'hypercalc mie associ e la sarco dose avec des glucocortico des, du k toconazole ou de la chloroquine r duit la production de 1,25(OH)2D et r duit efficacement le calcium s rique. En revanche, il n'a pas t d montr que la chloroquine abaisse les taux s riques lev s de 1,25(OH)2D chez les patients atteints de lymphome. La principale voie d'inactivation des m tabolites de la vitamine D est une tape suppl mentaire d'hydroxylation par la vitamine D 24-hydroxylase, une enzyme exprim e dans la plupart des tissus. 1,25(OH)2D est le principal inducteur de cette enzyme ; par cons quent, cette hormone favorise sa propre inactivation, limitant ainsi ses effets biologiques. Les mutations du g ne codant pour cette enzyme (CYP24A1) peuvent entra ner une hypercalc mie infantile et, chez les moins gravement touch es, une hypercalciurie de longue date, une n phrocalcinose et une n phrolithiase. Les m tabolites polaires de 1,25(OH)2D sont s cr t s dans la bile et r absorb s par la circulation ent ro-h patique. L'alt ration de cette recirculation, qui est observ e avec les maladies de l'il on terminal, entra ne des pertes acc l r es de m tabolites de la vitamine D. LES ACTIONS DE 1,25(OH)2D 1,25(OH)2D m dient ses effets biologiques en se liant un membre de la superfamille des r cepteurs nucl aires, le r cepteur de la vitamine D (VDR). Ce r cepteur appartient la sous-famille qui comprend les r cepteurs des hormones thyro diennes, les r cepteurs des r tino des et les r cepteurs activ s par les prolif rateurs de peroxysomes ; cependant, contrairement aux autres membres de cette sous-famille, une seule isoforme VDR a t isol e. Le VDR se lie aux s quences d'ADN cibles en tant qu'h t rodim re avec le r cepteur r tino de X, recrutant une s rie de coactivateurs qui modifient la chromatine et rapprochent le VDR de l'appareil transcriptionnel basal, entra nant l'induction de l'expression du g ne cible. Le m canisme de r pression transcriptionnelle par le VDR varie avec diff rents g nes cibles, mais il a t d montr qu'il implique soit une interf rence avec l'action d'activation des facteurs de transcription, soit le recrutement de nouvelles prot ines dans le complexe VDR, entra nant une r pression transcriptionnelle. L'affinit du VDR pour la 1,25(OH)2D est d'environ trois ordres de grandeur sup rieure celle des autres m tabolites de la vitamine D. Dans des circonstances physiologiques normales, on ne pense pas que ces autres m tabolites stimulent les actions d pendantes des r cepteurs. Cependant, dans les tats de toxicit de la vitamine D, les niveaux nettement lev s de 25(OH)D peuvent entra ner une hypercalc mie en interagissant directement avec le VDR et en d pla ant 1,25(OH)2D de la prot ine de liaison la vitamine D, entra nant une biodisponibilit accrue de l'hormone active. Le VDR est exprim dans un large ventail de cellules et de tissus. Les actions mol culaires de la 1,25(OH)2D ont t tudi es de mani re plus approfondie dans les tissus impliqu s dans la r gulation de l'hom ostasie des ions min raux. Cette hormone est un inducteur majeur de la calbindine 9K, une prot ine de liaison au calcium exprim e dans l'intestin, qui jouerait un r le important dans le transport actif du calcium travers l'ent rocyte. Les deux principaux transporteurs de calcium exprim s par l' pith lium intestinal, TRPV5 et TRPV6 (potentiel de r cepteur transitoire vanillo de), sont galement sensibles la vitamine D. En induisant l'expression de ces g nes et d'autres dans l'intestin gr le, la 1,25(OH)2D augmente l'efficacit de l'absorption intestinale du calcium, et il a galement t d montr qu'elle avait plusieurs actions importantes dans le squelette. Le VDR est exprim dans les ost oblastes et r gule l'expression de plusieurs g nes dans cette cellule. Ces g nes comprennent les prot ines de la matrice osseuse ost ocalcine et ost opontine, qui sont r gul es la hausse par 1,25(OH)2D, en plus du collag ne de type I, qui est transcriptionnellement r prim par 1,25(OH)2D. La 1,25(OH)2D et la PTH induisent l'expression du ligand RANK, qui favorise la diff renciation des ost oclastes et augmente l'activit des ost oclastes, en se liant au RANK sur les prog niteurs des ost oclastes et les ost oclastes matures. C'est le m canisme
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	par lequel 1,25(OH)2D induit la r sorption osseuse. Cependant, les caract ristiques squelettiques associ es aux souris knockout VDR (rachitisme, ost omalacie) sont largement corrig es par l'augmentation de l'apport en calcium et en phosphore, soulignant l'importance de l'action de la vitamine D dans l'intestin. Le VDR est exprim dans la glande parathyro de, et il a t d montr que 1,25(OH)2D a des effets antiprolif ratifs sur les cellules parathyro diennes et supprime la transcription du g ne PTH. Ces effets de 1,25(OH)2D sur la glande parathyro de sont une partie importante de la justification des th rapies actuelles visant pr venir et traiter l'hyperparathyro die associ e l'insuffisance r nale. Le VDR est galement exprim dans les tissus et les organes qui ne jouent pas de r le dans l'hom ostasie des ions min raux. Il convient de noter cet gard que la 1,25(OH)2D a un effet antiprolif ratif sur plusieurs types de cellules, notamment les k ratinocytes, les cellules canc reuses du sein et les cellules canc reuses de la prostate. Les effets de la 1,25(OH)2D et du VDR sur les k ratinocytes sont particuli rement intrigants. L'alop cie est observ e chez les humains et les souris avec des VDR mutants, mais n'est pas une caract ristique de la carence en vitamine D ; ainsi, les effets du VDR sur le follicule pileux sont ind pendants des ligands. La pr occupation croissante concernant la relation entre l'exposition solaire et le d veloppement du cancer de la peau a conduit une d pendance accrue aux sources alimentaires de vitamine D. Bien que la pr valence de la carence en vitamine D varie, la troisi me enqu te nationale sur la sant et la nutrition (NHANES III) a r v l que la carence en vitamine D est r pandue aux tats-Unis. Le syndrome clinique de carence en vitamine D peut tre le r sultat d'une production d ficiente de vitamine D dans la peau, d'un manque d'apport alimentaire, d'une perte acc l r e de vitamine D, d'une alt ration de l'activation de la vitamine D ou d'une r sistance aux effets biologiques de la 1,25(OH)2D (tableau 423-6). Les personnes g es et les r sidents des maisons de retraite sont particuli rement risque de carence en vitamine D, car l'efficacit de la synth se de la vitamine D dans la peau et l'absorption de la vitamine D par l'intestin diminuent avec l' ge. De m me, la malabsorption intestinale des graisses alimentaires et le syndrome de l'intestin court, y compris celui associ la chirurgie de pontage intestinal, peuvent entra ner une carence en vitamine D. Ceci est encore exacerb en pr sence d'une maladie il ale terminale, ce qui entra ne une alt ration de la circulation ent roh patique des m tabolites de la vitamine D. En plus des maladies intestinales, l'inactivation acc l r e des m tabolites de la vitamine D peut tre observ e avec des m dicaments qui induisent des oxydases fonctions mixtes du cytochrome P450 h patique telles que les barbituriques, la ph nyto ne et la rifampicine. L'alt ration de la 25-hydroxylation, associ e une maladie h patique grave ou l'isoniazide, est une cause peu fr quente de carence en vitamine D. Une mutation dans le g ne responsable de la 25-hydroxylation a t identifi e dans une parent . L'alt ration de la 1 - hydroxylation est pr valente dans la population pr sentant un dysfonctionnement r nal profond en raison d'une augmentation des taux circulants de FGF23 et d'une diminution de la masse r nale fonctionnelle. Ainsi, des interventions th rapeutiques doivent tre envisag es chez les patients dont la clairance de la cr atinine est <0,5 mL/s (30 mL/min). Les mutations de la 1 -hydroxylase r nale sont la base du trouble g n tique, le rachitisme par carence en pseudovitamine D. Ce trouble autosomique r cessif pr sente le syndrome d'une carence en vitamine D au cours de la premi re ann e de vie. Les patients pr sentent un retard de croissance, un rachitisme et des convulsions hypocalc miques. Les taux s riques de 1,25(OH)2D sont faibles malgr des taux normaux de 25(OH)D et des taux lev s de PTH. Le traitement par des m tabolites de la vitamine D qui ne n cessitent pas de 1 -hydroxylation entra ne une r mission de la maladie, bien qu'un traitement vie soit n cessaire. Un deuxi me trouble autosomique r cessif, le rachitisme h r ditaire r sistant la vitamine D, cons quence des mutations des r cepteurs de la vitamine D, est un plus grand d fi th rapeutique. Ces patients se pr sentent de mani re similaire au cours de la premi re ann e de vie, mais l'alop cie accompagne souvent la maladie, d montrant un r le fonctionnel du VDR dans la r g n ration postnatale des cheveux. Les taux s riques de 1,25(OH)2D sont consid rablement lev s chez ces personnes la fois en raison de la production accrue due la stimulation de l'activit de la 1 -hydroxylase la suite d'une hyperparathyro die secondaire et en raison d'une inactivation alt r e, car l'induction de la 24-hydroxylase par 1,25(OH)2D n cessite un VDR intact. tant d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	onn que la mutation du r cepteur entra ne une r sistance hormonale, des perfusions quotidiennes de calcium et de phosphore peuvent tre n cessaires pour contourner le d faut d'absorption des ions min raux intestinaux. CAuSES d'imPAiRED viTAmin D ACTion Perte acc l r e de la mutation de la vitamine D 1 -hydroxylase Augmentation du m tabolisme (taux d'ost omalacie barbitu-oncog ne, ph nyto ne, rifampicine) une maladie du foie, Quelle qu'en soit la cause, les manifestations cliniques de la carence en vitamine D 2465 sont en grande partie la cons quence d'une alt ration de l'absorption intestinale du calcium. Une carence l g re mod r e en vitamine D est asymptomatique, tandis qu'une carence de longue date en vitamine D entra ne une hypocalc mie accompagn e d'une hyperparathyro die secondaire, une alt ration de la min ralisation du squelette (ost op nie aux rayons X ou diminution de la densit min rale osseuse) et une myopathie proximale. Il a galement t d montr que la carence en vitamine D tait associ e une augmentation de la mortalit globale, y compris les causes cardiovasculaires. En l'absence d'une maladie intercurrente, l'hypocalc mie associ e une carence de longue date en vitamine D pr sente rarement des sympt mes aigus d'hypocalc mie tels qu'un engourdissement, des picotements et des convulsions. Cependant, le d veloppement concomitant d'une hypomagn s mie, qui alt re la fonction parathyro dienne, ou l'administration de bisphosphonates puissants, qui alt rent la r sorption osseuse, peut entra ner une hypocalc mie symptomatique aigu chez les personnes carenc es en vitamine D. Rachitisme et ost omalacie Chez les enfants, avant la fusion piphysaire, la carence en vitamine D entra ne un retard de croissance associ une expansion de la plaque de croissance appel e rachitisme. Trois couches de chondrocytes sont pr sentes dans la plaque de croissance normale : la zone de r serve, la zone de prolif ration et la zone hypertrophique. Le rachitisme associ une alt ration de l'action de la vitamine D se caract rise par une expansion de la couche chondrocytaire hypertrophique. La prolif ration et la diff renciation des chondrocytes dans la plaque de croissance rachitique sont normales, et l'expansion de la plaque de croissance est une cons quence de l'apoptose alt r e des chondrocytes hypertrophiques tardifs, un v nement qui pr c de le remplacement de ces cellules par des ost oblastes lors de la formation de l'os endochondral. Des tudes sur des mod les murins d montrent que l'hypophosphat mie, qui dans la carence en vitamine D est une cons quence de l'hyperparathyro die secondaire, est un facteur tiologique cl dans le d veloppement de la plaque de croissance rachitique. L'hypocalc mie et l'hypophosphat mie qui accompagnent la carence en vitamine D entra nent une alt ration de la min ralisation des prot ines de la matrice osseuse, une affection connue sous le nom d'ost omalacie. L'ost omalacie est galement une caract ristique de l'hypophosphat mie de longue date, qui peut tre une cons quence de l' maciation r nale du phosphate ou de l'utilisation chronique d' tidronate ou d'antiacides se liant au phosphate. Cette matrice hypomin ralis e est biom caniquement inf rieure l'os normal ; en cons quence, les patients pr sentant une carence en vitamine D sont sujets la courbure des extr mit s portantes et aux fractures squelettiques. Il a t d montr que la suppl mentation en vitamine D et en calcium diminue l'incidence des fractures de la hanche chez les r sidents des maisons de retraite ambulatoires en France, ce qui sugg re que la min ralisation osseuse contribue de mani re significative la morbidit chez les personnes g es. La myopathie proximale est une caract ristique frappante de la carence s v re en vitamine D tant chez les enfants que chez les adultes. Une r solution rapide de la myopathie est observ e lors du traitement la vitamine D. Bien que la carence en vitamine D soit la cause la plus fr quente de rachitisme et d'ost omalacie, de nombreux troubles entra nent une min ralisation inad quate de la plaque de croissance et des os. Une carence en calcium sans carence en vitamine D, les troubles du m tabolisme de la vitamine D voqu s pr c demment et l'hypophosphat mie peuvent tous conduire une min ralisation inefficace. M me en pr sence de taux normaux de calcium et de phosphate, l'acidose chronique et les m dicaments tels que les bisphosphonates peuvent entra ner une ost omalacie. La phase min rale inorganique calcium/phosphate de l'os ne peut pas se former faible pH, et les bisphosphonates se lient et emp chent la croissance des cristaux min raux. Parce que la phosphatase alcaline est n cessaire au d p t min ral normal, probablement parce que l'enzyme peut hydrolyser les inhibiteurs de min ralisation tels que le pyrophosphate inorganique, l'inactivation g n tique du g ne de la phosphatase alcaline (hypophosphatasie h r ditaire) peut galement condui
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	re l'ost omalacie dans le cadre des niveaux normaux de calcium et de phosphate. Diagnostic de la carence en vitamine D, du rachitisme et de l'ost omalacie Le test de d pistage le plus sp cifique de la carence en vitamine D chez les personnes par ailleurs en bonne sant est un taux s rique de 25(OH)D. Bien que les plages normales varient, des niveaux de 25(OH)D <37 nmol/L (<15 ng/mL) sont associ s une augmentation des niveaux de PTH et une densit osseuse plus faible. L'Institut de m decine a d fini la suffisance en vitamine D comme un taux de vitamine D >50 nmol/L (>20 ng/mL), bien que des taux plus lev s puissent tre n cessaires pour optimiser l'absorption intestinale du calcium chez les personnes g es et celles pr sentant des tats pathologiques sous-jacents. La carence en vitamine D entra ne une alt ration de l'absorption intestinale du calcium, entra nant une diminution des valeurs s riques totales et du calcium ionis . Cette hypocalc mie entra ne une hyperparathyro die secondaire, une r ponse hom ostatique qui maintient initialement les taux de calcium s rique au d triment du squelette. En raison de l'augmentation du renouvellement osseux induite par la PTH, les taux de phosphatases alcalines sont souvent augment s. En plus d'augmenter la r sorption osseuse, la PTH diminue l'excr tion urinaire de calcium tout en favorisant la phosphaturie. Il en r sulte une hypophosphat mie, qui exacerbe le d faut de min ralisation du squelette. Avec une carence prolong e en vitamine D entra nant une ost omalacie, les r serves de calcium dans le squelette deviennent relativement inaccessibles, car les ost oclastes ne peuvent pas r sorber l'ost o de non min ralis , et une hypocalc mie franche s'ensuit. La PTH tant un stimulus majeur de la 25(OH)D 1 -hydroxylase r nale, la synth se de l'hormone active 1,25(OH)2D est augment e. Paradoxalement, les taux de cette hormone sont souvent normaux en cas de carence s v re en vitamine D. Par cons quent, les mesures de 1,25(OH)2D ne sont pas des reflets pr cis des r serves de vitamine D et ne doivent pas tre utilis es pour diagnostiquer une carence en vitamine D chez les patients ayant une fonction r nale normale. Les caract ristiques radiologiques de la carence en vitamine D chez les enfants comprennent une plaque de croissance largie et largie qui est caract ristique du rachitisme. Ces r sultats sont non seulement apparents dans les os longs, mais sont galement pr sents la jonction costochondrale, o l'expansion de la plaque de croissance conduit des gonflements connus sous le nom de chapelet rachitique . L'alt ration de la min ralisation osseuse intramembranaire entra ne un retard de la fusion des sutures calvariales et une diminution de la radio-opacit de l'os cortical dans les os longs. Si une carence en vitamine D survient apr s la fusion piphysaire, la principale constatation radiologique est une diminution de l' paisseur corticale et de la radiolucidit relative du squelette. Une caract ristique radiologique sp cifique de l'ost omalacie, qu'elle soit associ e une perte de phosphate ou une carence en vitamine D, est les pseudofractures, ou zones de Looser. Ce sont des lignes radiotransparentes qui se produisent lorsque de grandes art res sont en contact avec les l ments squelettiques sous-jacents ; on pense que les pulsations art rielles conduisent aux radiotransparences. En cons quence, ces pseudofractures ont g n ralement une largeur de quelques millim tres, une longueur de plusieurs centim tres et sont visibles en particulier dans l'omoplate, le bassin et le col du f mur. Selon le rapport 2010 de l'Institute of Medicine, l'apport quotidien recommand en vitamine D est de 600 UI de 1 70 ans et de 800 UI pour les personnes de plus de 70 ans. Sur la base de l'observation selon laquelle 800 UI de vitamine D, avec une suppl mentation en calcium, diminuent le risque de fractures de la hanche chez les femmes g es, cette dose plus lev e est consid r e comme un apport quotidien appropri pour la pr vention de la carence en vitamine D chez les adultes. La marge de s curit pour la vitamine D est importante et la toxicit de la vitamine D n'est g n ralement observ e que chez les patients prenant des doses de l'ordre de 40 000 UI par jour. Le traitement de la carence en vitamine D doit tre cibl sur le trouble sous-jacent, si possible, et doit galement tre adapt la gravit de la maladie. La vitamine D doit toujours tre r approvisionn e en association avec une suppl mentation en calcium, car la plupart des cons quences d'une carence en vitamine D r sultent d'une alt ration de l'hom ostasie des ions min raux. Chez les patients chez lesquels la 1 -hydroxylation est alt r e, les m tabolites qui ne n cessitent pas cette tape d'activation sont le traitement de choix. Ils comprennent le 1,25(OH)2D3 (calcitriol [Rocaltrol], 0,25 0,5 g/j) et la 1 -hydroxyvitamine D2 (Hectorol, 2,5-5 g/j). Si la voie requise pour l'activation de la vitamine D
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	est intacte, une carence s v re en vitamine D peut tre trait e par r approvisionnement pharmacologique initialement (50 000 UI par semaine pendant 3 12 semaines), suivie d'un traitement d'entretien (800 UI par jour). Des doses pharmacologiques peuvent tre n cessaires pour le traitement d'entretien chez les patients qui prennent des m dicaments, tels que les barbituriques ou la ph nyto ne, qui acc l rent le m tabolisme ou provoquent une r sistance la 1,25(OH)2D. La suppl mentation en calcium doit inclure 1,5-2 g/j de calcium l mentaire. La normocalc mie est g n ralement observ e dans la semaine suivant l'instauration du traitement, bien que les augmentations des taux de PTH et de phosphatases alcalines puissent persister pendant 3 6 mois. Les m thodes les plus efficaces pour surveiller le traitement et la r solution de la carence en vitamine D sont les mesures du calcium s rique et urinaire. Chez les patients qui sont pleins de vitamine D et qui prennent une suppl mentation ad quate en calcium, l'excr tion urinaire de calcium sur 24 heures doit tre comprise entre 100 et 250 mg/24 h. Des niveaux inf rieurs sugg rent des probl mes avec respect du sch ma th rapeutique ou avec absorption de suppl ments de calcium ou de vitamine D. Des taux >250 mg/24 h pr disposent la n phrolithiase et devraient entra ner une r duction de la dose de vitamine D et/ou une suppl mentation en calcium. Troubles de la glande parathyro de 424 et hom ostasie calcique John T. Potts, Jr., Harald Jpner Les quatre glandes parathyro des sont situ es en arri re de la glande thyro de. Ils produisent l'hormone parathyro dienne (PTH), qui est le principal r gulateur de la physiologie du calcium. La PTH agit directement sur l'os, o elle induit la lib ration de calcium ; sur le rein, o elle am liore la r absorption du calcium dans les tubules distaux ; et dans les tubules r naux proximaux, o elle synth tise la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]2D), une hormone qui augmente l'absorption gastro-intestinale du calcium. Les taux s riques de PTH sont troitement r gul s par une boucle de r troaction n gative. Le calcium, agissant par l'interm diaire du r cepteur de d tection du calcium, et la vitamine D, agissant par l'interm diaire de son r cepteur nucl aire, r duisent la lib ration et la synth se de la PTH. Des preuves suppl mentaires indiquent que le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), une hormone phosphaturique, peut supprimer la s cr tion de PTH. Comprendre les voies hormonales qui r gulent les niveaux de calcium et le m tabolisme osseux est essentiel pour un diagnostic et une gestion efficaces d'un large ventail de troubles hyper et hypocalc miques. L'hyperparathyro die, caract ris e par une production excessive de PTH, est une cause fr quente d'hypercalc mie et r sulte g n ralement d'ad nomes ou d'hyperplasie fonctionnant de mani re autonome. La chirurgie de ce trouble est tr s efficace et il a t d montr qu'elle inversait certains des effets d l t res de l'exc s de PTH de longue date sur la densit osseuse. L'hypercalc mie humorale de malignit est galement fr quente et est g n ralement due la surproduction de peptide li l'hormone parathyro dienne (PTHrP) par les cellules canc reuses. Les similitudes dans les caract ristiques biochimiques de l'hyperparathyro die et de l'hypercalc mie humorale de la malignit , not es pour la premi re fois par Albright en 1941, sont maintenant connues pour refl ter les actions de la PTH et de la PTHrP via le m me r cepteur PTH/PTHrP coupl la prot ine G. La base g n tique de la n oplasie endocrinienne multiple (HOMMES) de types 1 et 2, l'hypercalc mie hypocalciurique familiale (HFH), diff rentes formes de pseudohypoparathyro die, le syndrome de Jansen, les troubles de la synth se et de l'action de la vitamine D et les v nements mol culaires associ s la n oplasie des glandes parathyro des ont fourni de nouvelles informations sur la r gulation de l'hom ostasie calcique. La PTH et peut- tre certains de ses analogues sont des agents th rapeutiques prometteurs pour le traitement de l'ost oporose post-m nopausique ou s nile, et les agents calcimim tiques, qui activent le r cepteur de d tection du calcium, ont fourni de nouvelles approches pour la suppression de la PTH. La fonction principale de la PTH est de maintenir la concentration de calcium du liquide extracellulaire (ECF) dans une plage normale troite. L'hormone agit directement sur les os et les reins et indirectement sur l'intestin par ses effets sur la synth se de 1,25(OH)2D pour augmenter les concentrations de calcium s rique ; son tour, la production de PTH est troitement r gul e par la concentration de calcium ionis s rique. Ce syst me de r troaction est le m canisme hom ostatique essentiel pour le maintien du calcium du DCE. Toute tendance l'hypocalc mie, qui pourrait tre induite par des r gimes carenc s en calcium ou en vitamine D, est contrecarr e par une augmentation de la s c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r tion de PTH. Ceci son tour (1) augmente la vitesse de dissolution du min ral osseux, augmentant ainsi le flux de calcium de l'os dans le sang ; (2) r duit la clairance r nale du calcium, renvoyant une plus grande partie du calcium et du phosphate filtr s au niveau du glom rule dans le ECF ; et (3) augmente l'efficacit de l'absorption du calcium dans l'intestin en stimulant la production de 1,25(OH)2D. Le contr le imm diat du calcium sanguin est d aux effets de la PTH sur les os et, dans une moindre mesure, sur la clairance r nale du calcium. Le maintien de l' quilibre calcique l' tat d' quilibre, en revanche, r sulte probablement des effets de la 1,25(OH)2D sur l'absorption du calcium (Chap. 423 Les actions r nales de l'hormone s'exercent sur plusieurs sites et comprennent l'inhibition du transport du phosphate (tubule proximal), l'augmentation de la r absorption du calcium (tubule distal) et la stimulation de la 25(OH) D-1 -hydroxylaser nale. Jusqu' 12 mmol (500 mg) de calcium sont transf r s entre le DCE et l'os chaque jour (une quantit importante par rapport au pool calcique total du DCE), et la PTH a un effet majeur sur ce transfert. Le r le hom ostatique de l'hormone peut pr server la concentration de calcium dans le sang au prix de la d min ralisation osseuse. La PTH a de multiples actions sur les os, certaines directes et d'autres indirectes. Des changements m di s par la PTH dans la lib ration de calcium osseux peuvent tre observ s en quelques minutes. Les effets chroniques de la PTH sont d'augmenter le nombre de cellules osseuses, la fois les ost oblastes et les ost oclastes, et d'augmenter le remodelage osseux ; ces effets sont apparents dans les heures suivant l'administration de l'hormone et persistent pendant des heures apr s le retrait de la PTH. L'exposition continue une PTH lev e (comme dans l'hyperparathyro die ou les perfusions long terme chez les animaux) entra ne une augmentation de la r sorption osseuse m di e par les ost oclastes. Cependant, l'administration intermittente de PTH, augmentant les taux d'hormones pendant 1 2 heures chaque jour, conduit une stimulation nette de la formation osseuse plut t qu' une d gradation osseuse. Des augmentations frappantes, en particulier dans l'os trab culaire de la colonne vert brale et de la hanche, ont t rapport es avec l'utilisation de la PTH en association avec des strog nes. La PTH(1 34) en monoth rapie a entra n une r duction tr s significative de l'incidence des fractures dans un essai mondial contr l par placebo. Les ost oblastes (ou pr curseurs de cellules stromales), qui ont des r cepteurs PTH/PTHrP, sont essentiels cet effet de formation osseuse de la PTH ; les ost oclastes, qui m dient la d gradation osseuse, manquent de tels r cepteurs. La stimulation des ost oclastes par la PTH est indirecte, agissant en partie par le biais des cytokines lib r es par les ost oblastes pour activer les ost oclastes ; dans les tudes exp rimentales de r sorption osseuse in vitro, les ost oblastes doivent tre pr sents pour que la PTH active les ost oclastes pour r sorber l'os (Chap. 423). La PTH est un peptide cha ne unique de 84 acides amin s. La partie amino-terminale, PTH(1 34), est hautement conserv e et est critique pour les actions biologiques de la mol cule. Des fragments synth tiques modifi s de la s quence amino-terminale aussi petite que la PTH(1 11) sont suffisants pour activer le r cepteur PTH/PTHrP (voir ci-dessous). La r gion carboxyle-terminale de la mol cule PTH(1 84) pleine longueur peut galement se lier une prot ine/r cepteur de liaison s par e (cPTH-R), mais ce r cepteur a t incompl tement caract ris . Les fragments raccourcis l'extr mit amino-terminale ventuellement par liaison la cPTH-R peuvent r duire, directement ou indirectement, certaines des actions biologiques de la PTH pleine longueur (1 84) et de la PTH(1 34). BIOSYNTH SE, S CR TION ET M TABOLISME Synth se Les cellules parathyro diennes ont de multiples m thodes d'adaptation aux besoins accrus de production de PTH. Le plus rapide (en quelques minutes) est la s cr tion d'hormone pr form e en r ponse l'hypocalc mie. Deuxi mement, en quelques heures, l'expression de l'ARNm de la PTH est induite par une hypocalc mie prolong e. Enfin, un d fi prolong conduit en quelques jours une r plication cellulaire pour augmenter la masse de la glande parathyro de. La PTH est initialement synth tis e sous la forme d'une mol cule plus grande (hormone pr proparathyro dienne, compos e de 115 acides amin s). Apr s une premi re tape de clivage pour liminer la s quence pr de 25 r sidus d'acides amin s, une deuxi me tape de clivage limine la s quence pro de 6 r sidus d'acides amin s avant la s cr tion du peptide mature comprenant 84 r sidus. Les mutations dans la r gion pr prot ique du g ne peuvent provoquer une hypoparathyro die en interf rant avec la synth se, le transport ou la s cr tion des hormones. La suppression
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	transcriptionnelle du g ne PTH par le calcium est presque maximale aux concentrations physiologiques de calcium. L'hypocalc mie augmente l'activit transcriptionnelle en quelques heures. 1,25(OH)2D supprime fortement la transcription du g ne 2467 PTH. Chez les patients atteints d'insuffisance r nale, l'administration IV de niveaux supraphysiologiques de 1,25(OH)2D ou d'analogues de ce m tabolite actif peut consid rablement supprimer la surproduction de PTH, qui est parfois difficile contr ler en raison d'une hyperparathyro die secondaire s v re. La r gulation de la destruction prot olytique de l'hormone pr form e (r gulation post-traductionnelle de la production hormonale) est un m canisme important pour la m diation des changements rapides (en quelques minutes) de la disponibilit hormonale. Une augmentation lev e du calcium et une faible teneur en calcium inhibent la destruction prot olytique des hormones stock es. R gulation de la s cr tion de PTH La s cr tion de PTH augmente fortement jusqu' une valeur maximale d'environ cinq fois le taux de s cr tion basal, car la concentration de calcium tombe de la normale la plage de 1,9-2,0 mmol/L (7,6-8,0 mg/dL ; mesur e en calcium total). Cependant, la fraction ionis e du calcium sanguin est le d terminant important de la s cr tion hormonale. Une carence s v re en magn sium intracellulaire alt re la s cr tion de PTH (voir ci-dessous). Le calcium ECF contr le la s cr tion de PTH par interaction avec un r cepteur sensible au calcium (CaSR), un r cepteur coupl la prot ine G (GPCR) pour lequel les ions Ca2+ agissent comme ligand principal (voir ci-dessous). Ce r cepteur fait partie d'un sous-groupe distinct de la superfamille des GPCR qui m dient ses actions travers les sous-unit s alpha de deux prot ines G de signalisation apparent es, savoir Gq et G11, et est caract ris par un grand domaine extracellulaire appropri pour pincer le ligand de petite mol cule. La stimulation du CaSR par des taux lev s de calcium supprime la s cr tion de PTH. Le CaSR est pr sent dans les glandes parathyro des et les cellules de la thyro de s cr tant de la calcitonine (cellules C), ainsi que dans de multiples autres sites, y compris le cerveau et les reins. Les preuves g n tiques ont r v l un r le biologique cl pour le CaSR dans la r ponse de la glande parathyro de au calcium et dans la clairance r nale du calcium. Les mutations h t rozygotes de perte de fonction dans le CaSR provoquent le syndrome de FHH, dans lequel l'anomalie calcique sanguine ressemble celle observ e dans l'hyperparathyro die mais avec hypocalciurie ; deux variantes plus r cemment d finies de FHH, FHH2 et FHH3, sont caus es soit par des mutations h t rozygotes dans G11, l'une des prot ines de signalisation en aval du CaSR, soit par des mutations h t rozygotes dans AP2S1. Les mutations homozygotes de perte de fonction dans le CaSR sont l'origine d'une hyperparathyro die n onatale s v re, un trouble qui peut tre mortel s'il n'est pas trait dans les premiers jours de la vie. D'autre part, les mutations h t rozygotes du gain de fonction provoquent une forme d'hypocalc mie ressemblant une hypoparathyro die (voir ci-dessous). M tabolisme La forme s cr t e de PTH est indiscernable par des crit res immunologiques et par la taille mol culaire du peptide 84-amino-acide (PTH[1 84]) extrait des glandes. Cependant, une grande partie du mat riel immunor actif pr sent dans la circulation est plus petit que l'hormone extraite ou s cr t e. Les principaux fragments circulants de l'hormone immunor active manquent d'une partie de la s quence amino-terminale critique n cessaire l'activit biologique et, par cons quent, sont des fragments biologiquement inactifs (appel s fragments moyens et carboxyle-terminaux). Une grande partie de la prot olyse de l'hormone se produit dans le foie et les reins. Le m tabolisme p riph rique de la PTH ne semble pas tre r gul par les tats physiologiques (calcium lev ou faible, etc.) ; par cons quent, le m tabolisme p riph rique de l'hormone, bien que responsable de la clairance rapide de l'hormone s cr t e, semble tre un processus catabolique de grande capacit , m taboliquement invariant. Le taux de clairance du peptide 84-amino-acide s cr t dans le sang est plus rapide que le taux de clairance du (des) fragment(s) biologiquement inactif (s) correspondant aux r gions m diane et carboxy-terminale de la PTH. Par cons quent, l'interpr tation des r sultats obtenus avec les dosages radioimmunologiques ant rieurs de la PTH a t influenc e par la nature des fragments peptidiques d tect s par les anticorps. Bien que les probl mes inh rents aux mesures de la PTH aient t largement contourn s par l'utilisation de tests immunom triques double anticorps, il est maintenant connu que certains de ces tests d tectent, outre la mol cule intacte, de grandes formes amino-terminales tronqu es de la PTH, qui sont pr sentes chez les individus normaux et ur miques en
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	plus de la PTH(1 84). La concentration de ces fragments par rapport celle de la PTH intacte (1 84) est plus lev e avec l'hypercalc mie induite qu'avec l'eucalc mie Troubles de la glande parathyro dienne et de l'hom ostasie calcique 2468 ou conditions hypocalc miques et est plus lev chez les patients pr sentant une alt ration en particulier du type de cellules squameuses ainsi que des carcinomes cellules r nales, de la fonction r nale. La PTH(7 84) a t identifi e comme un composant majeur conduisant une surproduction massive de l'hormone et une hypercalc mie de ces fragments amino-terminaux tronqu s. De plus en plus de preuves sugg rent que la PTH(7 84) (et probablement des fragments tronqu s de l'ACTION de l'HORMONE PTH ET PTHrP en amino-terminal) peut agir, par le biais de m canismes encore ind finis, la PTH et la PTHrP se lient et activent le r cepteur PTH/PTHrP. en tant qu'inhibiteur de l'action de la PTH et peuvent avoir une signification clinique, le r cepteur PTH/PTHrP ( galement connu sous le nom de r cepteur PTH-1, PTH1R), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance r nale chronique. Dans ce groupe appartient une sous-famille de RCPG qui comprend les r cepteurs pour les calcitopatients, les efforts pour pr venir l'hyperparathyro die secondaire par une vari t de nin, de glucagon, de s cr tine, de peptide intestinal vasoactif et d'autres peptides. de mesures (analogues de la vitamine D, apport en calcium plus lev , dialyse plus lev e - Bien que les deux ligands activent le PTH1R, les deux peptides induisent des r ponses distinctes en calcium satur , des strat gies d'abaissement du phosphate et des m dicaments calcim tiques) dans le r cepteur, ce qui explique comment un seul r cepteur peut conduire une surd pression des glandes parathyro des puisque certains sans isoformes peuvent jouer deux r les biologiques. Les r gions extracellulaires des fragments amino-terminaux tronqu s de la PTH, tels que la PTH(7 84), r agissent du r cepteur sont impliqu es dans la liaison hormonale, et les nombreux dosages immunom triques de la PTH intracellulaire (maintenant appel s domaines de deuxi me g n ration, apr s activation hormonale, lient les sous-unit s de la prot ine G aux dosages trans ; voir ci-dessous sous Diagnostic ), surestimant ainsi les niveaux de signalisation de l'hormone duce dans les r ponses cellulaires par la stimulation de la PTH biologiquement active et intacte. Une glande parathyro de excessive de formation de second messager. Un deuxi me r cepteur qui se lie la PTH,la suppression de la maladie r nale chronique peut conduire un os adynamique appel l'origine r cepteur PTH-2 (PTH2R), est principalement une maladie exprim e (voir ci-dessous), qui a t associ e une alt ration suppl mentaire du cerveau, du pancr as et des testicules. Diff rents PTH1R mammif res r pondent la croissance chez les enfants et augmentent les taux de fractures osseuses chez les adultes, et peuvent quivaloir la PTH et la PTHrP, au moins lorsqu'ils sont test s avec la tradition, entra nant en outre une hypercalc mie significative. La mesure des dosages, alors que seul le PTH2R humain r pond efficacement au PTHPTH avec de nouveaux dosages immunologiques de troisi me g n ration, qui utilisent la d tection (mais pas le PTHrP). Les PTH2R d'autres esp ces montrent peu ou pas d'anticorps stimulants dirig s contre les pitopes de la PTH amino-terminale extr me et le lation de la formation du second messager en r ponse la PTH ou la PTHrP.Par cons quent, ne d tecter que la PTH pleine longueur (1 84) peut fournir un certain avantage. Le ligand endog ne de la PTH2R s'est av r tre un hypothalamicto pour pr venir les maladies osseuses dans les maladies r nales chroniques. peptide appel peptide infundibulaire tubulaire de 39 r sidus, TIP39, qui est lointainement li la PTH et la PTHrP. Le PTH1R et le PTH2R peuvent tre retrac s dans le temps volutif du poisson ; en fait, le g nome du poisson z bre contient, en plus des orthologues PTH1R et PTH2R, un PTHrP est responsable de la plupart des cas d'hypercalc mie humorale du troisi me r cepteur, le PTH3R, qui est plus troitement li au PTH1R de la malignit du poisson (chap. 121), un syndrome qui ressemble au PTH2R primaire qu'au PTH2R du poisson. La conservation volutive de la structure et de l'hyperparathyro die, mais sans taux lev s de PTH. La fonction de la plupart des types de cellules sugg re des r les biologiques importants pour ces r cepteurs, m me dans la production normale de PTHrP, y compris le cerveau, le pancr as, le c ur, les poumons, les poissons, qui manquent de glandes parathyro des discr tes mais produisent deux mol cules : le tissu mammaire, le placenta, les cellules endoth liales et le muscle lisse. En ce qui concerne les animaux f taux mammif res atteints de PTH, la PTHrP dirige le transfert transplacentaire du calcium, et les tudes utilisant la PTH1R clon e confirment qu'elle peut tre coupl e. Des co
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ncentrations lev es de PTHrP sont produites dans le tissu mammaire et dans plus d'une voie de prot ine G et de deuxi me messager, appars cr t e dans le lait, mais la signification biologique de la tr s forte explication de la multiplicit des voies stimul es par la PTH. Les centrations de cette hormone dans le lait maternel sont inconnues. PTHrP galement L'activation des prot ines kinases (A et C) et le transport du calcium jouent un r le essentiel dans la formation osseuse endochondrale et dans les ramifications est associ e une vari t d'hormones- r ponses tissulaires sp cifiques. morphogen se du sein, et ventuellement dans la contraction ut rine Ces r ponses comprennent l'inhibition du phosphate et du bicarbonate et d'autres fonctions biologiques. transport, stimulation du transport du calcium et activation du syst me r nal La PTH et la PTHrP, bien que produits de g nes diff rents, pr sentent la con-1 -hydroxylase dans le rein. Les r ponses dans l'os comprennent des effets d'homologie fonctionnelle et structurelle sid rable (Fig. 424-1) et ont sur la synth se du collag ne, la phosphatase alcaline, l'ornithine d carboxylase, volu e partir d'un g ne ancestral partag . La structure du g ne encod-citrate d carboxylase et de la glucose-6-phosphate d shydrog nase activant la PTHrP humaine, cependant, est plus complexe que celle de la PTH, de la synth se des phospholipides et du transport du calcium et du phosphate. contenant de multiples exons suppl mentaires, qui peuvent subir un pissage alternatif. Ultimement, ces v nements biochimiques conduisent des mod les hormonaux int gr s lors de la formation de l'ARNm mature. R ponse des produits prot iques dans le renouvellement osseux et l'hom ostasie calcique. La PTH produit galement 139, 141 et 173 acides amin s, et d'autres changeurs mol culaires Na+/Ca2+ au niveau des sites tubulaires distaux r naux et stimule les formes peuvent r sulter d'une d gradation sp cifique aux tissus au niveau de la translocation interne accessible des canaux de transport du calcium pr form s, les d pla ant des sites de clivage. Les r les biologiques de ces diff rentes esp ces mol culaires et de l'int rieur la surface apicale pour augmenter l'absorption tubulaire de la nature des formes circulantes de PTHrP ne sont pas clairs. C'est en effet le cas. Stimulation d pendante de la PTH de l'excr tion du phosphate (r duction pour d terminer si la PTHrP circule un niveau significatif chez les adultes. R absorption - l'effet oppos des actions sur le calcium dans En tant que facteur paracrine, la PTHrP peut tre produite, agir et tre d truite par le rein) implique la r gulation n gative de deux d pendants du sodium localement dans les tissus. Chez l'adulte, la PTHrP semble avoir peu d'influence sur les co-transporteurs de phosphate, NPT2a et NPT2c, et leur expression sur l'hom ostasie calcique, sauf dans les tats pathologiques, lorsque de grandes tumeurs, au niveau de la membrane apicale, r duisant ainsi la r absorption du phosphate dans FIGURE 424-1 Diagramme sch matique pour illustrer les similitudes et les diff rences dans la structure de l'hormone parathyro dienne humaine (PTH) et du peptide humain li la PTH (PTHrP). Une homologie structurelle (et fonctionnelle) troite existe entre les 30 premiers acides amin s de la hPTH et de la hPTHrP. La s quence PTHrP peut avoir une longueur 144 r sidus d'acides amin s. La PTH n'est longue que de 84 r sidus ; apr s le r sidu 30, il y a peu d'homologie structurelle entre les deux. Les traits pointill s dans la s quence PTHrP indiquent l'identit ; les r sidus soulign s, bien que diff rents de ceux de la PTH, repr sentent toujours des changements conservateurs (charge ou polarit pr serv e). Dix acides amin s sont identiques, et un total de 20 sur 30 sont des homologues. FIGURE 424-2 Double r le pour les actions du r cepteur PTH/PTHrP (PTH1R). L'hormone parathyro dienne (PTH ; hom ostasie endocrino-calcique) et le peptide li la PTH (PTHrP ; actions tissulaires multiples paracrine, y compris le cartilage de la plaque de croissance dans l'os en d veloppement) utilisent le r cepteur unique pour leurs fonctions disparates m di es par les 34 r sidus amino-terminaux de l'un ou l'autre peptide. D'autres r gions des deux ligands interagissent avec d'autres r cepteurs (non repr sent s). Tube contourn proximal Des m canismes similaires peuvent tre impliqu s dans d'autres transporteurs tubulaires r naux qui sont influenc s par la PTH. Des tudes r centes r affirment le lien critique entre l'abaissement du taux de phosphate sanguin et l'entr e nette de calcium dans le sang par l'action de la PTH et soulignent la participation de cellules osseuses autres que les ost oclastes aux actions rapides d' l vation du taux de calcium de la PTH. La PTHrP exerce d'importantes influences sur le d veloppement osseux du f tus et sur la physiologie de l'adulte. Une ablation homozygote du g ne codant pour la PTHrP (ou une perturb
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ation du g ne PTH1R) chez la souris provoque un ph notype l tal dans lequel les animaux naissent avec une acc l ration prononc e de la maturation des chondrocytes qui ressemble une forme l tale de chondrodysplasie chez l'homme caus e par des mutations homozygotes ou h t rozygotes compos es, inactivant la PTH1R (Fig. 424-2). Les mutations h t rozygotes de PTH1R chez l'homme peuvent en outre tre une cause d' ruption dentaire retard e, et les souris h t rozygotes pour l'ablation du g ne PTHrP pr sentent une densit min rale r duite compatible avec l'ost oporose. Les exp riences avec ces mod les murins indiquent un r le jusqu' pr sent m connu de la PTHrP en tant que facteur paracrine/autocrine qui module le m tabolisme osseux chez l'adulte ainsi que pendant le d veloppement osseux. (Voir aussi Chap. 408) La calcitonine est une hormone peptidique hypocalc mique qui, chez plusieurs esp ces de mammif res, agit comme un antagoniste indirect des actions calciques de la PTH. La calcitonine semble avoir une signification physiologique limit e chez l'homme, du moins en ce qui concerne l'hom ostasie calcique. Il est d'importance m dicale en raison de son r le de marqueur tumoral dans les cas sporadiques et h r ditaires de carcinome m dullaire et de son utilisation m dicale comme traitement d'appoint dans l'hypercalc mie s v re et dans la maladie osseuse de Paget. L'activit hypocalc mique de la calcitonine est principalement expliqu e par l'inhibition de la r sorption osseuse m di e par les ost oclastes et, secondairement, par la stimulation de la clairance r nale du calcium. Ces effets sont m di s par les r cepteurs sur les ost oclastes et les cellules tubulaires r nales. La calcitonine exerce des effets suppl mentaires par l'interm diaire des r cepteurs pr sents dans le cerveau, le tractus gastro-intestinal et le syst me immunitaire. L'hormone, par exemple, exerce des effets analg siques directement sur les cellules de l'hypothalamus et les structures apparent es, ventuellement en interagissant avec les r cepteurs des hormones peptidiques apparent es telles que le peptide li au g ne de la calcitonine (CGRP) ou l'amyline. Ces deux ligands ont des r cepteurs sp cifiques de haute affinit qui partagent une similitude structurelle consid rable avec le PTH1R et peuvent galement se lier aux r cepteurs de la calcitonine et les activer. Le r cepteur de la calcitonine partage une similitude structurelle consid rable avec le PTH1R. La thyro de est la principale source de l'hormone, et les cellules 2469 impliqu es dans la synth se de la calcitonine proviennent du tissu de la cr te neurale. Au cours de l'embryogen se, ces cellules migrent dans le corps ultimobranchial, issu de la derni re poche branchiale. Chez les vert br s sous-mammif res, le corps ultimobranchial constitue un organe discret, anatomiquement s par de la glande thyro de ; chez les mammif res, la glande ultimobranchiale fusionne avec la glande thyro de et y est incorpor e. Les calcitonines naturelles sont constitu es d'une cha ne peptidique de 32 acides amin s. Il existe une variabilit de s quence consid rable entre les esp ces. La calcitonine du saumon, qui est utilis e des fins th rapeutiques, est 10 100 fois plus puissante que les formes mammif res pour abaisser le taux de calcium s rique. Il existe deux g nes de la calcitonine, et ; le contr le transcriptionnel de ces g nes est complexe. Deux mol cules d'ARNm diff rentes sont transcrites partir du g ne ; l'une est traduite dans le pr curseur de la calcitonine, et l'autre message est traduit dans un produit alternatif, le CGRP. Le CGRP est synth tis partout o l'ARNm de la calcitonine est exprim (par exemple, dans le carcinome m dullaire de la thyro de). Le g ne , ou CGRP-2, est transcrit dans l'ARNm du CGRP dans le syst me nerveux central (SNC) ; ce g ne ne produit cependant pas de calcitonine. Le CGRP a des actions cardiovasculaires et peut servir de neurotransmetteur ou jouer un r le de d veloppement dans le SNC. Le taux de calcitonine circulant chez l'homme est inf rieur celui de nombreuses autres esp ces. Chez l'homme, m me les variations extr mes de la production de calcitonine ne modifient pas le m tabolisme du calcium et du phosphate ; aucun effet d fini n'est attribuable une carence en calcitonine (patients totalement thyro dectomis s recevant uniquement de la thyroxine de remplacement) ou un exc s (patients atteints d'un carcinome m dullaire de la thyro de, une tumeur s cr tant de la calcitonine) (chap. 408). La calcitonine a t un agent pharmacologique utile pour supprimer la r sorption osseuse dans la maladie de Paget (chap. 426e) et l'ost oporose (chap. 425) et dans le traitement de l'hypercalc mie maligne (voir ci-dessous). Cependant, les bisphosphonates sont g n ralement plus efficaces et le r le physiologique, le cas ch ant, de la calcitonine chez l'homme est incertain. D'autre part, l'ablation du g ne de la calcitonine (combin e en raison de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la proximit troite avec l'ablation du g ne CGRP) chez la souris entra ne une r duction de la densit min rale osseuse, ce qui sugg re que son r le biologique chez les mammif res n'est pas encore enti rement compris. (Voir aussi Chap. 65) L'hypercalc mie peut tre une manifestation d'une maladie grave telle qu'une tumeur maligne ou peut tre d tect e par co ncidence par des tests de laboratoire chez un patient sans maladie vidente. Le nombre de patients reconnus avec une hypercalc mie asymptomatique, g n ralement une hyperparathyro die, a augment la fin du XXe si cle. Chaque fois que l'hypercalc mie est confirm e, un diagnostic d finitif doit tre tabli. Bien que l'hyperparathyro die, une cause fr quente d'hypercalc mie asymptomatique, soit un trouble chronique dans lequel les manifestations, le cas ch ant, ne peuvent s'exprimer qu'apr s des mois ou des ann es, l'hypercalc mie peut galement tre la manifestation la plus pr coce de la malignit , la deuxi me cause la plus fr quente d'hypercalc mie chez l'adulte. Les causes de l'hypercalc mie sont nombreuses (Tableau 424-1), mais l'hyperparathyro die et le cancer repr sentent 90 % de tous les cas. Avant d'entreprendre un bilan diagnostique, il est essentiel de s'assurer de la pr sence d'une v ritable hypercalc mie, et non d'un test de laboratoire faussement positif. Un diagnostic faussement positif d'hypercalc mie est g n ralement le r sultat d'une h moconcentration involontaire lors du pr l vement sanguin ou d'une l vation des prot ines s riques telles que l'albumine. L'hypercalc mie est un probl me chronique, et il est rentable d'obtenir plusieurs mesures de calcium s rique ; ces tests n'ont pas besoin d' tre jeun. Les caract ristiques cliniques sont utiles dans le diagnostic diff rentiel. L'hypercalc mie chez un adulte asymptomatique est g n ralement due une hyperparathyro die primaire. Dans l'hypercalc mie associ e une tumeur maligne, la maladie n'est g n ralement pas occulte ; plut t, les sympt mes de la tumeur maligne am nent le patient chez le m decin, et l'hypercalc mie est d couverte au cours de l' valuation. Chez ces patients, l'intervalle entre la d tection de l'hypercalc mie et le d c s, en particulier sans traitement vigoureux, est souvent <6 mois. Par cons quent, si une personne asymptomatique pr sente une hypercalc mie ou une manifestation d'hypercalc mie telle que des calculs r naux depuis plus d'un ou deux ans, il est peu probable que la malignit Troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique ClASSifiCATion de CAuSES de HyPERCAlCEmiA I. , d'un peptide en rapport avec la parathyro de A. Hyperparathyro die primaire 2. 3. B. Lithioth rapie C. Hypercalc mie hypocalciurique familiale II. Li la malignit A. Tumeur solide avec m tastases (sein) B. Tumeur solide avec m diation humorale de l'hypercalc mie (poumon, rein) C. Tumeurs h matologiques malignes (my lome multiple, lymphome, leuc mie) III. Li la vitamine D A. Vitamine D B. 1,25(OH)2D ; sarco dose et autres maladies granulomateuses C. 1,25(OH)2D ; alt ration du m tabolisme 1,25(OH)2D due un d ficit en 24-hydroxylase IV. Associ un taux de rotation osseuse lev A. Hyperthyro die B. Immobilisation C. Thiazides D. VITAMINE A E. N crose graisseuse V. Signes associ s l'insuffisance r nale A. Hyperparathyro die secondaire B. Intoxication l'aluminium C. Le syndrome lait-alcali en est la cause. N anmoins, il peut parfois tre difficile de diff rencier l'hyperparathyro die primaire de la malignit occulte, et une valuation minutieuse est n cessaire, en particulier lorsque la dur e de l'hypercalc mie est inconnue. L'hypercalc mie non due une hyperparathyro die ou une tumeur maligne peut r sulter d'une action excessive de la vitamine D, d'une alt ration du m tabolisme de 1,25(OH)2D, d'un renouvellement osseux lev provenant de plusieurs causes ou d'une insuffisance r nale (tableau 424-1). Les ant c dents alimentaires et les ant c dents d'ingestion de vitamines ou de m dicaments sont souvent utiles pour diagnostiquer certaines des causes les moins fr quentes. Les dosages immunom triques de la PTH servent de test de laboratoire principal pour tablir le diagnostic. L'hypercalc mie, quelle qu'en soit la cause, peut entra ner de la fatigue, de la d pression, de la confusion mentale, de l'anorexie, des naus es, des vomissements, de la constipation, des anomalies tubulaires r nales r versibles, une augmentation de la production d'urine, un court intervalle QT dans l' lectrocardiogramme et, chez certains patients, des arythmies cardiaques. Il existe une relation variable d'un patient l'autre entre la gravit de l'hypercalc mie et les sympt mes. En g n ral, les sympt mes sont plus fr quents des taux de calcium >2,9-3,0 mmol/L (11,6-12,0 mg/dL), mais certains patients, m me ce niveau, sont asymptomatiques. Lorsque le taux de calcium
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	est >3,2 mmol/L (12,8 mg/dL), une calcification des reins, de la peau, des vaisseaux, des poumons, du c ur et de l'estomac se produit et une insuffisance r nale peut se d velopper, en particulier si les taux de phosphate sanguin sont normaux ou lev s en raison d'une alt ration de l'excr tion r nale. Une hypercalc mie s v re, g n ralement d finie comme 3,7-4,5 mmol/L (14,8-18,0 mg/dL), peut tre une urgence m dicale ; un coma et un arr t cardiaque peuvent survenir. La prise en charge aigu de l'hypercalc mie est g n ralement r ussie. Le type de traitement est bas sur la gravit de l'hypercalc mie et la nature des sympt mes associ s, comme indiqu ci-dessous. HYPERPARATHYRO DIE PRIMAIRE Histoire naturelle et incidence L'hyperparathyro die primaire est un trouble g n ralis du m tabolisme du calcium, du phosphate et des os d une s cr tion accrue de PTH. L' l vation de l'hormone circulante entra ne g n ralement une hypercalc mie et une hypophosphat mie. Il n y a aucune grande variation dans les distributions. Les patients peuvent pr senter de multiples signes et sympt mes, notamment une n phrolithiase r currente, des ulc res gastro-duod naux, des changements mentaux et, moins fr quemment, une r sorption osseuse tendue. Cependant, avec une plus grande sensibilisation la maladie et une utilisation plus large des tests de d pistage multiphasiques, y compris les mesures de la calc mie, le diagnostic est fr quemment pos chez les patients qui ne pr sentent aucun sympt me et des signes minimes, voire inexistants, de la maladie autres que l'hypercalc mie et des taux lev s de PTH. Les manifestations peuvent tre subtiles et la maladie peut avoir une volution b nigne pendant de nombreuses ann es ou toute une vie. Cette forme plus b nigne de la maladie est g n ralement appel e hyperparathyro die asymptomatique. Rarement, l'hyperparathyro die se d veloppe ou s'aggrave brusquement et provoque des complications graves telles qu'une d shydratation marqu e et un coma, ce qu'on appelle une crise parathyro dienne hypercalc mique. L'incidence annuelle de la maladie est calcul e pour atteindre 0,2 % chez les patients >60 ans, avec une pr valence estim e, y compris les patients asymptomatiques non d couverts, de 1 % ; certains rapports sugg rent que l'incidence peut tre en baisse. Si elles sont confirm es, ces estimations changeantes peuvent refl ter des tests de routine moins fr quents du calcium s rique au cours des derni res ann es, des surestimations ant rieures de l'incidence ou des facteurs inconnus. L'incidence de la maladie est maximale entre la troisi me et la cinqui me d cennie, mais elle survient chez les jeunes enfants et les personnes g es. tiologie Les tumeurs parathyro diennes sont le plus souvent rencontr es sous forme d'ad nomes isol s sans autre endocrinopathie. Ils peuvent galement survenir dans les syndromes h r ditaires tels que LES SYNDROMES MASCULINS. Les tumeurs parathyro diennes peuvent galement survenir la suite d'une maladie sous-jacente (stimulation excessive dans l'hyperparathyro die secondaire, en particulier l'insuffisance r nale chronique) ou apr s d'autres formes de stimulation excessive telles que la th rapie au lithium. Ceux-ci sont examin s ci-apr s. Ad nome solitaire Une seule glande anormale est la cause chez ~80 % des patients ; l'anomalie de la glande est g n ralement un n oplasme ou un ad nome b nin et rarement un carcinome parathyro dien. Certains chirurgiens et pathologistes rapportent que l'hypertrophie de plusieurs glandes est fr quente ; des ad nomes doubles sont rapport s. Chez ~15 % des patients, toutes les glandes sont hyperfonctionnelles ; l'hyperplasie parathyro dienne cellules principales est g n ralement h r ditaire et fr quemment associ e d'autres anomalies endocriniennes. Syndrome h r ditaireS et tumeurs parathyro diennes multiplesS L'hyperparathyro die h r ditaire peut survenir sans autres anomalies endocriniennes, mais fait g n ralement partie d'un syndrome de n oplasie endocrinienne multiple (HOMMES) (chap. 408). MEN 1 (syndrome de Wermer) se compose d'hyperparathyro die et de tumeurs de l'hypophyse et du pancr as, souvent associ es une hypers cr tion gastrique et un ulc re gastro-duod nal (syndrome de Zollinger-Ellison). MEN 2A se caract rise par un ph ochromocytome et un carcinome m dullaire de la thyro de, ainsi que par une hyperparathyro die ; MEN 2B pr sente des caract ristiques associ es suppl mentaires telles que des n vromes multiples, mais manque g n ralement d'hyperparathyro die. Chacun de ces syndromes MASCULINS est transmis de mani re apparemment autosomique dominante, bien que, comme indiqu ci-dessous, la base g n tique de MEN 1 implique la perte biall lique d'un suppresseur de tumeur. Le syndrome de l'hyperparathyro die de la m choire (HPT-JT) survient dans les familles atteintes de tumeurs parathyro diennes (parfois des carcinomes) en association avec des tumeurs b nignes de la m choire. Ce trouble est c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	aus par des mutations dans CDC73 (HRPT2), et des mutations dans ce g ne sont galement observ es dans les cancers de la parathyro de. Certaines familles pr sentent une hyperparathyro die h r ditaire sans autres endocrinopathies. Ce trouble est souvent appel hyperparathyro die familiale isol e (FIHP) non syndromique. Il y a des sp culations selon lesquelles ces familles peuvent tre des exemples d'expression variable des autres syndromes tels que MEN 1, MEN 2 ou le syndrome HPT-JT, mais elles peuvent galement avoir des causes g n tiques distinctes et encore non identifi es. Pathologie Les ad nomes sont le plus souvent situ s dans les glandes parathyro diennes inf rieures, mais chez 6 10 % des patients, les ad nomes parathyro diens peuvent tre situ s dans le thymus, la thyro de, le p ricarde ou derri re l' sophage. Les ad nomes ont g n ralement une taille de 0,5 5 g, mais peuvent atteindre 10 20 g (les glandes normales p sent en moyenne 25 mg). Les cellules principales sont pr dominantes dans l'hyperplasie et l'ad nome. Avec l'hyperplasie des cellules principales, l' largissement peut tre si asym trique que certaines glandes impliqu es semblent grossi rement normales. En cas d'hyperplasie g n ralis e, cependant, l'examen histologique r v le un sch ma uniforme des cellules principales et une disparition de la graisse m me en l'absence d'augmentation du poids de la glande. Ainsi, l'examen microscopique des chantillons de biopsie de plusieurs glandes est essentiel pour interpr ter les r sultats de la chirurgie. Le carcinome parathyro dien n'est souvent pas agressif. La survie long terme sans r cidive est fr quente si, lors de la chirurgie initiale, la glande enti re est retir e sans rupture de la capsule. Le carcinome parathyro dien r current est g n ralement croissance lente avec une propagation locale dans le cou, et une correction chirurgicale de la maladie r currente peut tre r alisable. Parfois, cependant, le carcinome parathyro dien est plus agressif, avec des m tastases distance (poumon, foie et os) trouv es au moment de l'op ration initiale. Il peut tre difficile d'appr cier initialement qu'une tumeur primaire est un carcinome ; un nombre accru de figures mitotiques et une fibrose accrue du stroma de la glande peuvent pr c der l'invasion. Le diagnostic de carcinome est souvent pos r trospectivement. L'hyperparathyro die d'un carcinome parathyro dien peut tre indiscernable des autres formes d'hyperparathyro die primaire, mais elle est g n ralement plus grave sur le plan clinique. Un indice potentiel du diagnostic est offert par le degr d' l vation du calcium. Des valeurs de calcium de 3,5-3,7 mmol/L (14 15 mg/dL) sont fr quentes avec le carcinome et peuvent alerter le chirurgien d'enlever la glande anormale avec pr caution pour viter la rupture capsulaire. Des r sultats r cents concernant la base g n tique du carcinome parathyro dien (distinct de celui des ad nomes b nins) indiquent la n cessit , dans ces familles, d'un d pistage familial (voir ci-dessous). Comme dans de nombreux autres types de n oplasie, deux types fondamentaux de d fauts g n tiques ont t identifi s dans les tumeurs de la glande parathyro de : (1) l'hyperactivit des protooncog nes et (2) la perte de fonction des g nes suppresseurs de tumeurs. Le premier, par d finition, peut entra ner une croissance et une fonction cellulaires incontr l es par activation (mutation de gain de fonction) d'un seul all le du g ne responsable, tandis que le second n cessite une perte de fonction des deux copies all liques. La perte biall lique de la fonction d'un g ne suppresseur de tumeur est g n ralement caract ris e par un d faut de la lign e germinale (toutes les cellules) et une d l tion/mutation somatique suppl mentaire dans la tumeur (Fig. 424-3). Des mutations dans le locus du g ne MEN1, codant pour la prot ine MENIN, 2471 sur le chromosome 11q13 sont responsables de provoquer MEN 1 ; l'all le normal de ce g ne correspond la d finition d'un g ne suppresseur de tumeur. L'h r dit d'un all le mut dans ce syndrome h r ditaire, suivie de la perte de l'autre all le par mutation cellulaire somatique, conduit l'expansion monoclonale et au d veloppement tumoral. De plus, dans ~15-20 % des ad nomes parathyro diens sporadiques, les deux all les du locus MEN1 sur le chromosome 11 sont somatiquement d l t s, ce qui implique que le m me d faut responsable de l'HOMME 1 peut galement causer la maladie sporadique (Fig. 424-3A). Conform ment l'hypoth se de Knudson pour la n oplasie en deux tapes dans certains syndromes canc reux h r ditaires (chap. 101e), l'apparition plus pr coce de l'hyperparathyro die dans les syndromes h r ditaires refl te la n cessit d'un seul v nement mutationnel pour d clencher l'excroissance monoclonale. Dans les ad nomes sporadiques, qui surviennent g n ralement plus tard dans la vie, deux v nements somatiques diff rents doivent se produire avant que le g ne MEN1 ne soit r duit au silence.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	D'autres anti-oncog nes pr sum s impliqu s dans l'hyperparathyro die comprennent un g ne encore non identifi mapp au chromosome 1p observ dans 40 % des ad nomes parathyro diens sporadiques et un g ne mapp au chromosome Xp11 chez les patients atteints d'hyperparathyro die secondaire et d'insuffisance r nale, qui ont progress vers une hyperparathyro die tertiaire , maintenant connue pour refl ter des excroissances monoclonales dans des glandes pr c demment hyperplasiques. Un sch ma plus complexe, encore incompl tement r solu, survient avec des d fauts g n tiques et un carcinome des parathyro des. Cela semble tre d la perte biall lique d'une copie fonctionnelle d'un g ne, HRPT2 (ou CDC73), identifi l'origine comme la cause du syndrome HPT-JT. Plusieurs mutations inactivantes ont t identifi es dans HRPT2 (situ sur le chromosome 1q21- 31), qui code pour une prot ine 531-acide amin appel e parafibromine. Les mutations g n tiques responsables dans HRPT2 semblent tre n cessaires, mais pas suffisantes, pour le cancer de la parathyro de. En g n ral, la d tection de d fauts g n tiques suppl mentaires dans ces syndromes li s la tumeur parathyro dienne et les variations observ es dans La mutation somatique d'une copie de la cellule prog nitrice clonale n'a pas de g ne suppresseur de tumeur HRPT2 sur le produit g nique fonctionnel HRPT2 1q21-31 aucune cons quence ind sirable A cellule parathyro dienne FIGURE 424-3 A. Diagramme sch matique indiquant les v nements mol culaires de la susceptibilit tumorale. Le patient pr sentant l'anomalie h r ditaire (n oplasie endocrinienne multiple [MEN]) est envisag comme ayant un g ne d fectueux h rit du parent affect sur le chromosome 11, mais une copie du g ne normal est pr sente de l'autre parent. Dans la tumeur monoclonale (tumeur b nigne), un v nement somatique, ici une d l tion chromosomique partielle, limine le g ne normal restant d'une cellule. Dans les tumeurs non h r ditaires, deux mutations somatiques successives doivent se produire, un processus qui prend plus de temps. Par l'une ou l'autre voie, la cellule, priv e de l'influence r gulatrice de croissance de ce g ne, a une croissance non r gul e et devient une tumeur. Un locus g n tique diff rent impliquant galement la perte d'un g ne suppresseur de tumeur appel HRPT2 est impliqu dans la pathogen se du carcinome parathyro dien. (De A Arnold : J Clin Endocrine Metab 77:1108, 1993. Copyright 1993, The Endocrine Society.) B. Illustration sch matique du m canisme et des cons quences du r arrangement g nique et de la surexpression du protooncog ne PRAD1 (inversion p ricentrom rique du chromosome 11) dans les ad nomes parathyro diens. L'expression excessive de PRAD1 (une prot ine de contr le du cycle cellulaire, la cycline D1) par le promoteur du g ne de l'hormone parathyro dienne tr s active (PTH) dans la cellule parathyro dienne contribue une prolif ration cellulaire excessive. (De J Habener et al, dans L DeGroot, JL Jameson [eds] : Endocrinology, 4th ed. Philadelphie, Saunders, 2001 ; avec permission.) Troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique La copie mutante de la tumeur pr sum e La cellule prog nitrice clonale manque de g ne suppresseur sur 11q13 est un produit g nique fonctionnel h rit dans MEN-1 et pr sent dans toutes les cellules parathyro diennes La mutation d'un all le du m me g ne peut se produire somatiquement chez d'autres patients, pr sents dans des cellules parathyro diennes sp cifiques. L'expression/p n tration ph notypique de 2472 indique la multiplicit des facteurs g n tiques responsables. N anmoins, la capacit d tecter la pr sence des principaux contributeurs g n tiques a grandement contribu une prise en charge plus clair e des membres de la famille des patients identifi s dans les syndromes h r ditaires tels que MEN 1, MEN 2 et HPT-JT. Une contribution importante des tudes sur l'origine g n tique du carcinome parathyro dien a t la r alisation que les mutations impliquent une voie diff rente de celle impliqu e dans les largissements b nins de la glande. Contrairement la pathogen se des alt rations g n tiques observ es dans le cancer du c lon, o les l sions voluent d'ad nomes b nins une maladie maligne par des modifications g n tiques progressives, les alt rations couramment observ es dans la plupart des cancers parathyro diens (mutations HRPT2) sont rarement observ es dans les ad nomes parathyro diens sporadiques. Les anomalies au niveau du g ne Rb ont t les premi res tre not es dans le cancer de la parathyro de. Le g ne Rb, un g ne suppresseur de tumeur situ sur le chromosome 13q14, tait initialement associ au r tinoblastome, mais a depuis t impliqu dans d'autres n oplasies, y compris le carcinome parathyro dien. Les premi res tudes impliquaient des d l tions all liques du g ne Rb dans de nombreux carcinomes parathyro diens et une expression diminu e ou absente de la prot ine Rb. Cepen
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	dant, comme il existe souvent de grandes d l tions dans le chromosome 13 qui comprennent de nombreux g nes en plus du locus Rb (avec des r sultats similaires dans certains carcinomes hypophysaires), il reste possible que d'autres g nes suppresseurs de tumeurs sur le chromosome 13 puissent jouer un r le dans le carcinome parathyro dien. L' tude des cancers de la parathyro de trouv s chez certains patients atteints du syndrome HPT-JT a conduit l'identification d'un r le beaucoup plus important pour les mutations du g ne HRPT2 dans la plupart des carcinomes de la parathyro de, y compris ceux qui surviennent sporadiquement, sans association apparente avec le syndrome HPT-JT. Des mutations dans la r gion codante ont t identifi es dans 75 80% de tous les cancers parathyro diens analys s, conduisant la conclusion que, avec l'ajout de mutations pr sum es dans les r gions non codantes, ce d faut g n tique peut tre observ dans pratiquement tous les carcinomes parathyro diens. D'une importance particuli re a t la d couverte que, dans certains cancers parathyro diens sporadiques, des mutations germinales ont t trouv es ; ce qui, son tour, a conduit une enqu te minutieuse sur les familles de ces patients et une nouvelle indication clinique pour les tests g n tiques dans ce contexte. L'hypercalc mie survenant chez les membres de la famille (qui pr sentent galement les mutations germinales) peut conduire la d couverte, lors d'une chirurgie parathyro dienne, de tumeurs parathyro diennes pr malignes. Dans l'ensemble, il semble y avoir de multiples facteurs dans le cancer de la parathyro de, en plus du g ne HRPT2 et Rb, bien que la mutation du g ne HRPT2 soit l'anomalie la plus invariante. Le RET code pour un r cepteur de type tyrosine kinase ; des mutations germinales h r ditaires sp cifiques conduisent une activation constitutive du r cepteur, expliquant ainsi le mode dominant autosomique de transmission et l'apparition relativement pr coce de la n oplasie. Dans le syndrome MEN 2, le protooncog ne RET peut tre responsable du trouble le plus pr coce d tect , le trouble polyclonal (hyperplasie des cellules C, qui se transforme ensuite en excroissance clonale - un carcinome m dullaire avec la participation d'autres d fauts g n tiques encore non caract ris s). Dans certains ad nomes parathyro diens, l'activation d'un protooncog ne a t identifi e (Fig. 424-3B). Une translocation r ciproque impliquant le chromosome 11 a t identifi e qui juxtapose le promoteur du g ne PTH en amont d'un produit g nique appel PRAD-1, codant pour une prot ine cycline D qui joue un r le cl dans la division cellulaire normale. Cette translocation ainsi que d'autres m canismes qui provoquent une surexpression quivalente de la cycline D1 se retrouvent dans 20 40 % des ad nomes parathyro diens. Les mod les murins ont confirm le r le de plusieurs des principaux d fauts g n tiques identifi s dans la maladie parathyro dienne et les syndromes MASCULINS. La perte du locus du g ne MEN1 ou la surexpression du protooncog ne PRAD-1 ou du protooncog ne RET mut ont t analys es par manipulation g n tique chez la souris, avec l'apparition attendue de tumeurs parathyro diennes ou de carcinome m dullaire, respectivement. Signes et sympt mes De nombreux patients atteints d'hyperparathyro die sont asymptomatiques. Les manifestations de l'hyperparathyro die concernent principalement les reins et le syst me squelettique. Une atteinte r nale, due soit un d p t de calcium dans le parenchyme r nal, soit une n phrolithiase r currente, tait pr sente chez 60 70 % des patients avant 1970. Avec une d tection plus pr coce, des complications r nales surviennent chez moins de 20 % des patients dans de nombreuses grandes s ries. Les calculs r naux sont g n ralement compos s d'oxalate de calcium ou de phosphate de calcium. Chez les patients occasionnels, des pisodes r p t s de n phrolithiase ou la formation de calculs volumineux peuvent entra ner une obstruction des voies urinaires, une infection et une perte de la fonction r nale. La n phrocalcinose peut galement entra ner une diminution de la fonction r nale et une r tention de phosphate. La manifestation osseuse distinctive de l'hyperparathyro die est l'ost ite fibrosa cystica, qui s'est produite chez 10 25 % des patients de la s rie signal e il y a 50 ans. Histologiquement, les caract ristiques pathognomoniques sont une augmentation des ost oclastes multinucl s g ants dans les zones festonn es la surface de l'os (lacunes de Howship) et un remplacement des l ments cellulaires et m dullaires normaux par du tissu fibreux. Les changements aux rayons X comprennent la r sorption des touffes phalangiennes et le remplacement du contour cortical g n ralement pointu de l'os dans les doigts par un contour irr gulier (r sorption sous-p riost e). Ces derni res ann es, l'ost ite fibrosa cystica est tr s rare dans l'hyperparathyro die primaire, probablement en raison de la d tection p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r coce de la maladie. L'absorptiom trie rayons X double nergie (DEXA) de la colonne vert brale fournit des estimations quantitatives reproductibles ( quelques pour cent pr s) de la densit osseuse de la colonne vert brale. De m me, la densit osseuse dans les extr mit s peut tre quantifi e par densitom trie de la hanche ou du radius distal un site choisi pour tre principalement cortical. La tomodensitom trie (TDM) est une technique tr s sensible pour estimer la densit osseuse de la colonne vert brale, mais la reproductibilit de la TDM standard n'est pas sup rieure 5 %. Les nouvelles techniques de tomodensitom trie (spirale, tomodensitom trie extr me ) sont plus reproductibles mais sont actuellement disponibles dans un nombre limit de centres m dicaux. La densit osseuse corticale est r duite tandis que la densit osseuse spongieuse, en particulier dans la colonne vert brale, est relativement pr serv e. Chez les patients symptomatiques, des dysfonctionnements du SNC, du nerf et du muscle p riph riques, du tractus gastro-intestinal et des articulations se produisent galement. Il a t rapport que les manifestations neuropsychiatriques graves peuvent tre invers es par la parathyro dectomie. Lorsqu'elles sont pr sentes chez des patients symptomatiques, les manifestations neuromusculaires peuvent inclure une faiblesse musculaire proximale, une fatigabilit facile et une atrophie des muscles et peuvent tre si frappantes qu'elles sugg rent un trouble neuromusculaire primaire. La caract ristique distinctive est la r gression compl te de la maladie neuromusculaire apr s correction chirurgicale de l'hyperparathyro die. Les manifestations gastro-intestinales sont parfois subtiles et comprennent de vagues plaintes abdominales et des troubles de l'estomac et du pancr as. Encore une fois, la cause et l'effet ne sont pas clairs. Chez LES HOMMES 1 atteints d'hyperparathyro die, l'ulc re duod nal peut tre le r sultat de tumeurs pancr atiques associ es qui s cr tent des quantit s excessives de gastrine (syndrome de Zollinger-Ellison). Une pancr atite a t rapport e en association avec une hyperparathyro die, mais l'incidence et le m canisme ne sont pas tablis. Une grande attention a t accord e ces derni res ann es aux manifestations et aux strat gies de prise en charge optimales de l'hyperparathyro die asymptomatique. C'est maintenant la forme la plus r pandue de la maladie. L'hyperparathyro die primaire asymptomatique est d finie comme une hyperparathyro die confirm e biochimiquement (taux de PTH lev s ou anormalement normaux malgr l'hypercalc mie) avec l'absence de signes et de sympt mes g n ralement associ s une hyperparathyro die plus s v re telle que des caract ristiques de maladie r nale ou osseuse. Trois conf rences sur le sujet ont eu lieu aux tats-Unis au cours des deux derni res d cennies, la plus r cente ayant eu lieu en 2008. Les actes publi s comprennent une discussion sur les manifestations plus subtiles de la maladie, son histoire naturelle (sans parathyro dectomie) et des directives concernant les indications chirurgicales et la surveillance m dicale chez les patients non op r s. Les sujets de pr occupation comprennent le potentiel de d t rioration cardiovasculaire, la pr sence de sympt mes neuropsychiatriques subtils et l' tat long terme de l'int grit squelettique chez les patients non trait s chirurgicalement. Le consensus actuel est que la surveillance m dicale plut t que la correction chirurgicale de l'hyperparathyro die peut tre justifi e chez certains patients. La recommandation actuelle est que les patients qui pr sentent une maladie l g re, telle que d finie par des crit res sp cifiques (tableau 424-2), puissent tre suivis en toute s curit selon les directives de prise en charge (tableau 424-3). Il existe cependant une incertitude croissante quant aux manifestations subtiles de la maladie et la question de savoir si la chirurgie est donc indiqu e chez la plupart des patients. Parmi les probl mes, il y a la preuve d'une ventuelle d t rioration (>8 ans) de la densit min rale osseuse apr s une d cennie de circulation de fragments biologiquement inactifs, d tect s par les essais originaux de premi re g n ration 2473. Les tests double anticorps sont maintenant appel s tests de deuxi me g n ration. De tels tests de PTH ont dans certains centres et les tests ont couvert que de grands fragments de PTH, d pourvus uniquement de la partie amino-terminale extr me de la mol cule de PTH, sont galement pr sents dans le sang et sont d tect s, tort, comme PTH intacte. Ces amino-terminales trun- Bone density T score < 2,5 at any of 3 sitesc aJP Bilezikian et al : Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism : Summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 94:335, 2009. bCreatinine clearance calculated by Cockcroft-Gault equation or Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation. c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	Spine, distal radius, hip. principe de stabilit relative On craint que cette d t rioration tardive de la densit osseuse chez les patients non op r s ne contribue de mani re significative au risque bien connu de fracture d pendante de l' ge (ost oporose). Une tude a rapport des am liorations significatives et durables de la densit min rale osseuse apr s une parathyro dectomie r ussie, soulevant nouveau la question des avantages de la chirurgie. D'autres tudes randomis es, cependant, n'ont pas rapport de gains majeurs apr s la chirurgie. Les maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertrophie ventriculaire gauche, les fragments de PTH carcass s ont t emp ch s de s'enregistrer dans les nouveaux tests de troisi me g n ration l'aide d'un anticorps de d tection dirig contre l' pitope amino-terminal extr me. Ces dosages peuvent tre utiles pour les tudes de recherche clinique comme dans la gestion de la maladie r nale chronique, mais le consensus est que les dosages de deuxi me ou de troisi me g n ration sont utiles dans le diagnostic de l'hyperparathyro die primaire et pour le diagnostic de la maladie osseuse taux de renouvellement lev dans la maladie r nale chronique. De nombreux tests bas s sur les r ponses r nales l'exc s de PTH (clairance r nale du calcium et du phosphate ; phosphate sanguin, chlorure, magn sium ; AMP cyclique urinaire ou n phrog nique [AMPc]) ont t utilis s au cours des d cennies pr c dentes. Ces tests ont une faible sp cificit pour l'hyperparathyro die et ne sont donc pas rentables ; ils ont t remplac s par des dosages immunom triques de la PTH combin s des mesures simultan es du calcium sanguin (Fig. 424-4). des d fauts fonctionnels diac et un dysfonctionnement endoth lial ont t signal s comme r versibles chez les patients europ ens pr sentant une maladie symptomatique plus grave apr s la chirurgie, ce qui a conduit de nombreuses tudes de ces caract ristiques cardiovasculaires chez les patients pr sentant une maladie plus b nigne. Il y a des signalements. L'excision chirurgicale du tissu parathyro dien anormal est le traitement d finitif de cette maladie. Comme indiqu ci-dessus, le dysfonctionnement de la surveillance m dicale chez les patients atteints d'hyperparathyro die asymptomatique l g re, sans intervention chirurgicale pour les patients atteints d'une maladie asymptomatique l g re, l'est, mais les groupes d'experts ont conclu que davantage d'observation est n cessaire, notamment quant la r versibilit de la chirurgie. L' valuation de l' tat neuropsychiatrique et de la qualit de vie li e la sant (QDV) chez les patients hyperparathyro des avant la chirurgie et en r ponse la parathyro dectomie est un sujet d'int r t consid rable et fait l'objet d'un d bat. Plusieurs tudes observationnelles sugg rent cependant consid rable, toujours pr f r par certains m decins et patients, particuli rement lorsque les patients sont plus g s. Les preuves en faveur de la chirurgie, si elles sont m dicalement r alisables, augmentent en raison des pr occupations concernant le squelette et l'am lioration du score des sympt mes apr s la chirurgie. Les tudes randomis es 1000 de chirurgie par rapport l'observation, cependant, ont donn des r sultats non concluants, en particulier en ce qui concerne les avantages de la chirurgie. La plupart des tudes rapportent 800 que l'hyperparathyro die est associ e une augmentation des sympt mes neuropsychiatiques 600, de sorte que le probl me reste un facteur important dans les d cisions concernant l'impact de la chirurgie dans cette maladie. Troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique Le diagnostic est g n ralement pos en d tectant un taux lev de PTH immunor active chez un patient pr sentant une hypercalc mie asymptomatique (voir Diagnostic diff rentiel : Tests sp ciaux ci-dessous). Le taux de phosphate s rique est g n ralement faible, mais peut tre normal, surtout si une insuffisance r nale s'est d velopp e. Plusieurs modifications dans les dosages de la PTH ont t introduites dans le but d'am liorer leur utilit la lumi re des informations sur le m tabolisme de la PTH (comme discut ci-dessus). Les tests de premi re g n ration taient bas s sur le d placement de la PTH radiomarqu e partir d'anticorps qui r agissaient avec la PTH (souvent aussi des fragments de PTH). Les dosages double anticorps ou immunom triques (un anticorps qui est g n ralement dirig contre la partie carboxylterminale de la PTH intacte pour capturer l'hormone et un deuxi me anticorps marqu par une enzyme radio ou qui est g n ralement dirig contre la partie amino-terminale de la PTH intacte) ont grandement am lior la discrimination diagnostique des tests en liminant les interf rences des directives aUpdates (JP Bilezikian et al : J Clin Endocrinol Metab 2014 ; epub avant impression). bLa clairance de la cr atinine calcul e par l' quation de Cockcroft-Gault ou l' quation de la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	modification du r gime alimentaire dans les maladies r nales (MDRD). FIGURE 424-4 Niveaux d'hormone parathyro dienne immunor active (PTH) d tect s chez les patients atteints d'hyperparathyro die primaire, d'hypercalc mie maligne et d'hypoparathyro die. La zone encadr e repr sente les limites sup rieure et normale du calcium sanguin et/ou de la PTH immunor active. (De SR Nussbaum, JT Potts, Jr, dans L DeGroot, JL Jameson [eds] : Endocrinology, 4th ed. Philadelphie, Saunders, 2001 ; avec permission.) 2474 maladies cardiovasculaires et neuropsychiatriques, m me dans l'hyperparathyro die l g re. Deux approches chirurgicales sont g n ralement pratiqu es. La proc dure conventionnelle de parathyro dectomie tait l'exploration du cou avec anesth sie g n rale ; cette proc dure est remplac e dans de nombreux centres, chaque fois que cela est possible, par une proc dure ambulatoire avec anesth sie locale, appel e parathyro dectomie mini-invasive. L'exploration parathyro dienne est difficile et doit tre entreprise par un chirurgien exp riment . Certaines caract ristiques aident pr dire la pathologie (par exemple, plusieurs glandes anormales dans les cas familiaux). Cependant, certaines d cisions critiques concernant la gestion ne peuvent tre prises que pendant l'op ration. Avec la chirurgie conventionnelle, une approche est toujours bas e sur l'id e que g n ralement une seule glande (l'ad nome) est anormale. Si une glande largie est trouv e, une glande normale doit tre recherch e. De ce point de vue, si une biopsie d'une deuxi me glande de taille normale confirme sa normalit histologique (et pr sum e fonctionnelle), aucune autre exploration, biopsie ou excision n'est n cessaire. l'autre extr me, le point de vue minoritaire est que les quatre glandes doivent tre recherch es et que la majeure partie de la masse totale du tissu parathyro dien doit tre enlev e. La pr occupation avec la premi re approche est que le taux de r cidive de l'hyperparathyro die peut tre lev si une deuxi me glande anormale est manqu e ; cette derni re approche pourrait impliquer une chirurgie inutile et un taux inacceptable d'hypoparathyro die. Lorsque des glandes normales sont trouv es en association avec une glande largie, l'excision de l'ad nome unique conduit g n ralement la gu rison ou au moins des ann es sans sympt mes. Les tudes de suivi long terme visant tablir les taux r els de r cidive sont limit es. R cemment, il y a eu une exp rience croissante avec de nouvelles strat gies chirurgicales qui comportent une approche mini-invasive guid e par une meilleure localisation pr op ratoire et une surveillance perop ratoire par des tests PTH. Les scanners sestamibi 99mTc pr op ratoires avec tomodensitom trie mission monophotonique (SPECT) sont utilis s pour pr dire l'emplacement d'une glande anormale et un chantillonnage perop ratoire de la PTH avant et intervalles de 5 minutes apr s le retrait d'un ad nome suspect pour confirmer une chute rapide (>50 %) des niveaux normaux de PTH. Dans plusieurs centres, une combinaison d'imagerie pr op ratoire des sestamibi, d'anesth sie par bloc cervical, d'incision chirurgicale minimale et de mesures perop ratoires de la PTH a permis une prise en charge chirurgicale ambulatoire r ussie avec un rapport co t-b n fice clair par rapport l'anesth sie g n rale et une chirurgie du cou plus tendue. L'utilisation de ces approches mini-invasives n cessite un jugement clinique pour s lectionner les patients peu susceptibles d'avoir une maladie des glandes multiples (par exemple, LES HOMMES ou l'hyperparathyro die secondaire). L'acceptation croissante de la technique et sa relative facilit pour le patient ont abaiss le seuil de la chirurgie. Une hypercalc mie s v re peut fournir un indice pr op ratoire de la pr sence d'un carcinome parathyro dien. Dans de tels cas, lorsque l'exploration du cou est entreprise, le tissu doit tre largement excis ; des pr cautions sont prises pour viter la rupture de la capsule afin d' viter l'ensemencement local des cellules tumorales. L'hyperplasie des glandes multiples, telle que pr dite dans les cas familiaux, pose des questions plus difficiles de prise en charge chirurgicale. Une fois le diagnostic d'hyperplasie tabli, toutes les glandes doivent tre identifi es. Deux sch mas ont t propos s pour la prise en charge chirurgicale. L'une consiste retirer totalement trois glandes avec une excision partielle de la quatri me glande ; on prend soin de laisser un bon apport sanguin pour la glande restante. D'autres chirurgiens pr conisent une parathyro dectomie totale avec transplantation imm diate d'une partie d'une glande parathyro de hach e et enlev e dans les muscles de l'avant-bras, dans l'id e que l'excision chirurgicale est plus facile partir du site ectopique du bras s'il y a une hyperfonction r currente. Dans une minorit de cas, si aucune glande parathyro de anormale n'est trouv e dans le cou, la question de la poursuite de l'explorat
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ion doit tre tranch e. Il existe des cas document s de cinq ou six glandes parathyro des et d'emplacements inhabituels pour les ad nomes tels que dans le m diastin. Lorsqu'une deuxi me exploration parathyro dienne est indiqu e, les techniques mini-invasives de localisation pr op ratoire telles que l' chographie, la tomodensitom trie et la scintigraphie isotopique sont combin es l' chantillonnage veineux et/ou l'art riographie num rique s lective dans l'un des centres sp cialis s dans ces proc dures. La surveillance perop ratoire des taux de PTH par des immunoessais rapides de PTH peut tre utile pour guider la chirurgie. Dans un centre, des gu risons long terme ont t r alis es par embolisation s lective ou injection de grandes quantit s de produit de contraste dans la circulation art rielle terminale alimentant la tumeur parathyro dienne. Une diminution du calcium s rique se produit dans les 24 heures suivant une intervention chirurgicale r ussie ; g n ralement, le calcium sanguin tombe des valeurs basses-normales pendant 3 5 jours jusqu' ce que le tissu parathyro dien restant reprenne la s cr tion compl te d'hormones. Une hypocalc mie postop ratoire aigu n'est probable que si de graves d ficits en min raux osseux sont pr sents ou si une l sion de toutes les glandes parathyro des normales survient pendant la chirurgie. En g n ral, il y a peu de probl mes rencontr s chez les patients atteints d'une maladie non compliqu e telle qu'un seul ad nome (la grande majorit ), qui ne pr sentent pas de maladie osseuse symptomatique ou un grand d ficit en min raux osseux, qui sont suffisants en vitamine D et en magn sium, et qui ont une bonne fonction r nale et gastro-intestinale. L' tendue de l'hypocalc mie postop ratoire varie selon l'approche chirurgicale. Si toutes les glandes sont biopsi es, l'hypocalc mie peut tre transitoirement symptomatique et plus prolong e. L'hypocalc mie est plus susceptible d' tre symptomatique apr s une deuxi me exploration parathyro dienne, en particulier lorsque le tissu parathyro dien normal a t retir lors de l'op ration initiale et lorsque la manipulation et/ou la biopsie des glandes normales restantes sont plus tendues dans la recherche de l'ad nome manquant. Les patients atteints d'hyperparathyro die ont une absorption intestinale efficace du calcium en raison des niveaux accrus de 1,25(OH)2D stimul s par l'exc s de PTH. Une fois que l'hypocalc mie signifie une chirurgie r ussie, les patients peuvent tre soumis un apport lev en calcium ou recevoir des suppl ments de calcium par voie orale. Malgr une l g re hypocalc mie, la plupart des patients ne n cessitent pas de traitement parent ral. Si le taux de calcium s rique tombe <2 mmol/L (8 mg/dL) et si le taux de phosphate augmente simultan ment, la possibilit que la chirurgie ait provoqu une hypoparathyro die doit tre envisag e. En cas d'hypocalc mie inattendue, une hypomagn s mie coexistante doit tre envisag e, car elle interf re avec la s cr tion de PTH et provoque une hypoparathyro die fonctionnelle (chap. 423). Les signes d'hypocalc mie comprennent des sympt mes tels que des contractions musculaires, un sentiment g n ral d'anxi t et des signes positifs de Chvostek et de Trousseau associ s une calc mie constamment <2 mmol/L (8 mg/dL). Un remplacement du calcium par voie parent rale un faible niveau doit tre instaur lorsque l'hypocalc mie est symptomatique. Le taux et la dur e du traitement IV sont d termin s par la gravit des sympt mes et la r ponse du calcium s rique au traitement. Une perfusion de 0,5 2 mg/kg par heure ou de 30 100 ml/h d'une solution de 1 mg/ml suffit g n ralement soulager les sympt mes. Habituellement, la th rapie parent rale n'est n cessaire que pendant quelques jours. Si les sympt mes s'aggravent ou si le calcium par voie parent rale est n cessaire pendant >2 3 jours, un traitement par un analogue de la vitamine D et/ou du calcium par voie orale (2 4 g/j) doit tre instaur (voir ci-dessous). Il est rentable d'utiliser le calcitriol (doses de 0,5 1 g/j) en raison de la rapidit d'apparition de l'effet et de la cessation rapide de l'action l'arr t, par rapport d'autres formes de vitamine D. Une augmentation du taux de calcium dans le sang apr s plusieurs mois de remplacement de la vitamine D peut indiquer un retour la normale de la fonction parathyro dienne. Il est galement appropri de surveiller la PTH s rique en s rie pour estimer la fonction des glandes chez ces patients. Si une carence en magn sium tait pr sente, elle peut compliquer le cours postop ratoire puisque la carence en magn sium alt re la s cr tion de PTH. L'hypomagn s mie doit tre corrig e chaque fois qu'elle est d tect e. Le remplacement du magn sium peut tre efficace par voie orale (par exemple, MgCl2, MgOH2), mais la r pl tion parent rale est habituelle pour assurer la r cup ration postop ratoire, si une carence en magn sium est suspect e en raison de faibles taux de magn
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sium dans le sang. tant donn que l'effet d presseur du magn sium sur les fonctions nerveuses centrales et p riph riques ne se produit pas des niveaux <2 mmol/L (plage normale de 0,8 1,2 mmol/L), le remplacement parent ral peut tre administr rapidement. Une dose cumul e allant jusqu' 0,5-1 mmol/kg de poids corporel peut tre administr e en cas d'hypomagn s mie s v re ; souvent, cependant, des doses totales de 20 40 mmol sont suffisantes. Les lignes directrices pour recommander une intervention chirurgicale, si possible (tableau 424-2), ainsi que pour le suivi des patients atteints d'hyperparathyro die asymptomatique qui choisissent de ne pas subir de parathyro dectomie (tableau 424-3), refl tent les changements au fil du temps depuis la premi re conf rence sur le sujet en 1990. La surveillance m dicale plut t que la chirurgie corrective est toujours acceptable, mais il est clair que l'intervention chirurgicale est l'option la plus fr quemment recommand e pour les raisons mentionn es ci-dessus. Les directives renforc es favorisant la chirurgie comprennent l'abaissement du niveau recommand d' l vation du taux de calcium s rique, une attention plus particuli re l'int grit squelettique par r f rence au pic de masse squelettique l'inclusion (scores T) plut t qu' la densit osseuse ajust e en fonction de l' ge (scores Z), ainsi que la pr sence de toute fracture de fragilit . Les autres changements not s dans les deux lignes directrices (tableaux 424-2 et 424-3) refl tent l'exp rience accumul e et la consid ration pratique, comme une difficult dans la quantit de recueils d'urine. Malgr l'utilit des lignes directrices, l'importance du jugement et de la pr f rence individuels des patients et des m decins est claire dans toutes les recommandations. Lorsque la chirurgie n'est pas s lectionn e, ou n'est pas m dicalement r alisable, il existe un int r t pour la valeur potentielle de th rapies m dicales sp cifiques. Il n'y a pas d'exp rience long terme concernant des r sultats cliniques sp cifiques tels que la pr vention des fractures, mais il a t tabli que les bisphosphonates augmentent consid rablement la densit min rale osseuse sans modifier le calcium s rique (comme le fait l' strog ne, mais ce dernier n'est pas favoris en raison des effets ind sirables signal s dans d'autres syst mes d'organes). Les calcimim tiques qui abaissent la s cr tion de PTH abaissent le calcium mais n'affectent pas la densit min rale osseuse. AUTRES CAUSES D'HYPERCALCEMIE LI ES aux PARATHYROIDES Lithioth rapie Le lithium, utilis dans la prise en charge de la d pression bipolaire et d'autres troubles psychiatriques, provoque une hypercalc mie chez ~10 % des patients trait s. L'hypercalc mie d pend de la poursuite du traitement au lithium, r mittente et r currente lorsque le lithium est arr t et red marr . Les ad nomes parathyro diens rapport s chez certains patients hypercalc miques trait s au lithium peuvent refl ter la pr sence d'une tumeur parathyro dienne ind pendante ; un effet permanent du lithium sur la croissance de la glande parathyro de n'a pas besoin d' tre impliqu car la plupart des patients pr sentent une inversion compl te de l'hypercalc mie lorsque le lithium est arr t . Cependant, une stimulation de longue date de la r plication des cellules parathyro diennes par le lithium peut pr disposer au d veloppement d'ad nomes (comme cela est document dans l'hyperparathyro die secondaire et l'insuffisance r nale). Aux niveaux atteints dans le sang chez les patients trait s, il peut tre d montr in vitro que le lithium d place la courbe de s cr tion de PTH vers la droite en r ponse au calcium ; c'est- -dire que des niveaux plus lev s de calcium sont n cessaires pour abaisser la s cr tion de PTH, agissant probablement sur le capteur de calcium (voir ci-dessous). Cet effet peut provoquer des taux lev s de PTH et une hypercalc mie cons quente chez des personnes par ailleurs normales. Heureusement, il existe g n ralement des m dicaments alternatifs pour la maladie psychiatrique sous-jacente. La chirurgie parathyro dienne ne doit pas tre recommand e moins que l'hypercalc mie et les taux lev s de PTH persistent apr s l'arr t du lithium. TROUBLES G N TIQUES CAUSANT DES SYNDROMES DE type hyperparathyro dien Hypercalc mie hypocalciurique familiale La FHH ( galement appel e hypercalc mie b nigne familiale) est h r ditaire en tant que trait dominant autosomique. Les personnes atteintes sont d couvertes en raison d'une hypercalc mie asymptomatique. La plupart des cas de FHH (FHH1) sont caus s par une mutation inactivante dans un seul all le du CaSR (voir ci-dessous), conduisant une s cr tion inappropri e de PTH, voire accrue, alors qu'un autre trouble hypercalc mique, savoir la maladie de Jansen extr mement rare, est caus par un r cepteur PTH/PTHrP constitutivement actif dans les tissus cibles. Ni FHH1 ni la maladie de Jansen, cependant, ne sont un trouble de la croissance des parathyr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	o des. D'autres formes de FHH sont caus es soit par des mutations h t rozygotes dans GNA11 (codant pour G11), l'une des prot ines de signalisation en aval du CaSR (FHH2), soit par des mutations dans AP2S1 (FHH3). La physiopathologie de FHH1 est maintenant comprise. Le d faut primaire est une d tection anormale du calcium sanguin par la glande parathyro de et le tubule r nal, provoquant une s cr tion inappropri e de PTH et une r absorption excessive du calcium dans les tubules r naux distaux. Le CaSR est un membre de la troisi me famille des RCPG (type C ou type III). Le r cepteur r pond l'augmentation de la concentration de calcium du ECF en supprimant la s cr tion de PTH par la signalisation du second messager impliquant les sous-unit s alpha de la prot ine G G11 et Gq, fournissant ainsi une r gulation par r troaction n gative de la s cr tion de PTH. De nombreuses mutations CASR tivantes inac-2475 diff rentes ont t identifi es chez les patients atteints de FHH1. Ces mutations diminuent la capacit de le capteur pour se lier au calcium, et les r cepteurs mutants fonctionnent comme si les taux de calcium dans le sang taient faibles ; une s cr tion excessive de PTH se produit partir d'une glande par ailleurs normale. Environ les deux tiers des patients atteints de FHH ont des mutations dans la r gion codant pour les prot ines du g ne CaSR. Le tiers restant des parents peut avoir des mutations dans le promoteur du g ne CaSR ou tre caus par des mutations dans d'autres g nes. M me avant l' lucidation de la physiopathologie de la FHH, des preuves cliniques abondantes ont servi s parer le trouble de l'hyperparathyro die primaire ; ces caract ristiques cliniques sont toujours utiles dans le diagnostic diff rentiel. Les patients atteints d'hyperparathyro die primaire ont une r absorption r nale du calcium <99 %, tandis que la plupart des patients atteints d'HFH ont une r absorption >99 %. L'hypercalc mie dans l'HFH est souvent d tectable chez les membres touch s des familles au cours de la premi re d cennie de vie, alors que l'hypercalc mie survient rarement chez les patients atteints d'hyperparathyro die primaire ou de syndromes MASCULINS g s de moins de 10 ans. La PTH peut tre lev e dans les diff rentes formes de FHH, mais les valeurs sont g n ralement normales ou inf rieures pour le m me degr d' l vation du calcium que celles observ es chez les patients atteints d'hyperparathyro die primaire. La chirurgie parathyro dienne r alis e chez quelques patients atteints de FHH avant que la nature du syndrome ne soit comprise a conduit une hypoparathyro die permanente ; n anmoins, l'hypocalciurie a persist , tablissant que l'hypocalciurie n'est pas d pendante de la PTH (maintenant connue pour tre due la CaSR anormale dans le rein). Peu de signes ou sympt mes cliniques sont pr sents chez les patients atteints de FHH, alors que d'autres anomalies endocriniennes ne le sont pas. La plupart des patients sont d tect s la suite d'un d pistage familial apr s la d tection d'une hypercalc mie dans un proband. Chez ces patients op r s par inadvertance pour une hyperparathyro die primaire, les parathyro des semblaient normaux ou mod r ment hyperplasiques. La chirurgie parathyro dienne n'est pas appropri e et, compte tenu de l'absence de sympt mes, un traitement m dical ne semble pas n cessaire pour abaisser le taux de calcium. Une exception frappante la r gle contre la chirurgie parathyro dienne dans ce syndrome est la survenue, g n ralement dans les mariages consanguins (en raison de la raret de la mutation du g ne), d'un tat homozygote ou h t rozygote compos , entra nant une alt ration grave de la fonction CaSR. Dans cette affection, l'hypercalc mie s v re n onatale, la parathyro dectomie totale est obligatoire, mais les calcim tiques ont t utilis s comme mesure temporaire. Des cas rares mais bien document s d'hypercalc mie hypocalciurique acquise sont rapport s en raison d'anticorps contre le CaSR. Ils semblent tre une complication d'une maladie auto-immune sous-jacente et r pondent des th rapies dirig es contre la maladie sous-jacente. Maladie de Jansen Des mutations activatrices du r cepteur PTH/PTHrP (PTH1R) ont t identifi es comme la cause de ce syndrome autosomique dominant rare. tant donn que les mutations entra nent une activation constitutive de la fonction du r cepteur, une copie anormale du r cepteur mutant suffit provoquer la maladie, ce qui explique son mode de transmission dominant. Le trouble conduit un nanisme membres courts en raison d'une r gulation anormale de la maturation des chondrocytes dans les plaques de croissance de l'os qui se forment par le processus endochondral. l' ge adulte, il existe de nombreuses anomalies osseuses, y compris de multiples zones r sorptives kystiques ressemblant celles observ es dans l'hyperparathyro die s v re. Une hypercalc mie et une hypophosphat mie avec des taux de PTH ind tectables ou faibles sont g n ralement obs
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	erv es. La pathogen se des anomalies de la plaque de croissance dans la maladie de Jansen a t confirm e par des exp riences transg niques dans lesquelles l'expression cibl e du r cepteur PTH/PTHrP mutant la couche de chondrocytes prolif rante de la plaque de croissance a mul plusieurs caract ristiques du trouble humain. Certaines de ces mutations g n tiques dans la glande parathyro de ou les cellules cibles PTH qui affectent le m tabolisme du Ca2+ sont illustr es dans la Fig. 424-5. Hypercalc mie LI E LA maladie Syndromes et m canismes cliniques de l'hypercalc mie L'hypercalc mie due une tumeur maligne est fr quente (survenant chez jusqu' 20 % des patients atteints de cancer, en particulier avec certains types de tumeurs telles que le cancer du poumon), souvent grave et difficile g rer et, dans de rares cas, Troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique Perte de fonction FHH1, chondrodysplasie NSHPT l tale de Blomstrand C v nements cellulaires, RC R y compris HDAC4 Facteurs de transcription GATA3, GCM2, AIRE, FAM111A Gq/11 IP3 + DAG Acrodysostose avec (par exemple, rein, os ou cartilage) FIGURE 424-5 Illustration de certaines mutations g n tiques qui modifient le m tabolisme du calcium par des effets sur la cellule parathyro dienne ou les cellules cibles de l'action de l'hormone parathyro dienne (PTH). Les alt rations de la production de PTH par la cellule parathyro dienne peuvent tre caus es par des changements dans la r ponse au calcium liquide extracellulaire (Ca2+) qui sont d tect s par le r cepteur de d tection du calcium (CaSR). En outre, la PTH (ou le peptide li la PTH [PTHrP]) peut montrer une efficacit alt r e dans les cellules cibles telles que les cellules tubulaires proximales, par une fonction alt r e de son r cepteur (r cepteur PTH/PTHrP) ou des prot ines de transduction du signal, les prot ines G telles que Gs , qui est li e l'ad nylate cyclase (AC), l'enzyme responsable de la production d'AMP cyclique (AMPc) (Gq/11 est galement illustr , qui activent une voie alternative de transmission du signal du r cepteur impliquant la g n ration d'inositol triphosphate [IP3] ou de diacylglyc rol [DAG]). Les mutations h t rozygotes de perte de fonction dans le CaSR provoquent une hypercalc mie familiale hypocalciurique b nigne (FBHH), des mutations homozygotes (les deux all les mut s) et une hyperparathyro die n onatale s v re (NSHPT) ; le gain de fonction h t rozygote provoque une hypocalc mie hypercalciurique autosomique dominante (ADHH). D'autres d fauts de la fonction des cellules parathyro diennes qui se produisent au niveau de la r gulation des g nes (oncog nes ou g nes suppresseurs de tumeurs) ou des facteurs de transcription sont discut s dans le texte. La chondrodysplasie l tale de Blomstrand est due des mutations de perte de fonction homozygotes ou h t rozygotes compos es dans le r cepteur PTH/PTHrP, un trouble l tal n onatal, tandis que la pseudohypoparathyro die implique une inactivation au niveau des prot ines G, en particulier des mutations qui liminent ou r duisent l'activit Gs dans le rein (voir le texte pour plus de d tails). L'acrodysostose peut survenir avec (acrodysostose avec r sistance hormonale [ADOHR] ; sous-unit r gulatrice mutante de PKA) ou sans r sistance hormonale (ADOP4 ; PDE4D mutante). La chondrodysplasie m taphysaire de Jansen et le syndrome de McCune-Albright repr sentent des mutations de gain de fonction dans le r cepteur PTH/PTHrP et la prot ine Gs , respectivement. difficile distinguer de l'hyperparathyro die primaire. Bien que produite par des lymphocytes normaux activ s et par le my lome et la malignit est souvent cliniquement vidente ou facilement d tectable par les cellules de lymphome m dical, l'origine appel facteur d'activation des ost oclastes, maintenant l'histoire, l'hypercalc mie peut parfois tre due une tumeur occulte. semble repr senter l'action biologique de plusieurs cytokines diff rentes, Auparavant, l'hypercalc mie associ e la malignit a t pens probablement l'interleukine 1 et lymphotoxine ou facteur de n crose tumorale tre due l'invasion locale et la destruction de l'os par les cellules tumorales ; beaucoup (TNF). Dans certains lymphomes, il existe un troisi me m canisme, caus par des cas dont on sait maintenant qu'ils r sultent de l' laboration par le malin d'une augmentation du taux sanguin de 1,25(OH)2D, produite par les cellules anormales des m diateurs humoraux de l'hypercalc mie. La PTHrP est l'agent humoral responsable des lymphocytes dans la plupart des tumeurs solides qui causent l'hypercalc mie. Dans le m canisme le plus courant, g n ralement appel hyper- Le caract re histologique de la tumeur est plus important que la calc mie de malignit , les tumeurs solides (cancers du poumon et du rein, tendue des m tastases squelettiques dans la pr diction de l'hypercalc mie. Petites cellules en particulier), dans lesquelles les m tastases o
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sseuses sont absentes, minimales ou non carcinome (cellule d'avoine) et ad nocarcinome du poumon, bien que la PTHrP d tectable cliniquement, s cr t e mesurable par immunoessai. tumeurs pulmonaires les plus courantes associ es aux m tastases squelettiques, rarement s cr tion par les tumeurs du facteur de type PTH, PTHrP, active la cause hypercalc mie. En revanche, de nombreux patients atteints de PTH1R pidermo de, entra nant une physiopathologie ressemblant troitement un hyperparacarcinome du poumon, d veloppent une hypercalc mie. tudes histologiques de la thyro die, mais avec des taux de PTH normaux ou supprim s. L'os clinique chez les patients atteints de carcinome pidermo de ou pidermo de du tableau ressemble une hyperparathyro die primaire (hypophosphat mie pulmonaire, dans les sites envahis par la tumeur ainsi que dans les zones loign es de la tumeur accompagne l'hypercalc mie), et l' limination ou la r gression de l'invasion, r v le une augmentation de la r sorption osseuse. tumeur primaire conduit la disparition de l'hypercalc mie. Deux m canismes principaux de l'hypercalc mie sont op rants dans le cancer Comme dans l'hyperparathyro die, les patients atteints d'hypercalc mie humorale. De nombreuses tumeurs solides associ es une hypercalc mie, une mia maligne ont des tumeurs urinaires n phrog nes AMPc excr tement particuli rement squameuses et r nales, produisent et s cr tent des tions, une hypophosphat mie et une augmentation de la clairance urinaire du phosphate. PTHrP qui provoque une augmentation de la r sorption osseuse et la m diation de l'hyper-Cependant, dans l'hypercalc mie humorale de la malignit , la calc mie immunor active par des actions syst miques sur le squelette. Alternativement, la PTH est ind tectable ou supprim e, ce qui facilite le diagnostic diff rentiel d'une invasion directe de la moelle osseuse avec des tumeurs malignes h matologiques. D'autres caract ristiques du trouble diff rent de celles de l'hypertrophie vraie, telles que la leuc mie, le lymphome et le my lome multiple. Lymphokines parathyro die. Bien que les actions biologiques de la PTH et de la PTHrP et des cytokines (y compris la PTHrP) produites par les cellules impliqu es s'exercent par le m me r cepteur, des diff rences subtiles dans le r cepteur de la r ponse de la moelle aux tumeurs favorisent la r sorption de l'activation osseuse par les deux ligands doivent expliquer une partie de la discordance par destruction locale. Plusieurs hormones, analogues hormonaux, en physiopathologie, lorsqu'un exc s de l'un ou l'autre peptide se produit. des cytokines et des facteurs de croissance ont t impliqu s la suite d'autres cytokines labor es par la malignit peuvent contribuer aux essais cliniques, aux tests in vitro ou l'isolement chimique. Les variations du facteur tiologique de l'hyperparathyro die chez ces patients galement. Les patients atteints d'hypercalc mie humorale maligne peuvent avoir des niveaux faibles normaux de 1,25(OH)2D au lieu de niveaux lev s comme dans l'hyperparathyro die r elle. Chez certains patients atteints d'hypercalc mie humorale maligne, la r sorption ost oclastique n'est pas accompagn e d'une r ponse ost oblastique ou de formation osseuse, ce qui implique l'inhibition du couplage normal de la formation osseuse et de la r sorption. Plusieurs dosages diff rents (anticorps simple ou double, pitopes diff rents) ont t d velopp s pour d tecter la PTHrP. La plupart des donn es indiquent que les taux de PTHrP circulants sont ind tectables (ou faibles) chez les personnes normales, sauf peut- tre pendant la grossesse (forte teneur en lait maternel) et lev s chez la plupart des patients atteints de cancer atteints du syndrome humoral. Les m canismes tiologiques de l'hypercalc mie canc reuse peuvent tre multiples chez un m me patient. Par exemple, dans le carcinome du sein (m tastatique aux os) et dans un type distinct de lymphome/leuc mie cellules T initi par le virus lymphotrope I cellules T humaines, l'hypercalc mie est caus e par une lyse locale directe des os ainsi que par un m canisme humoral impliquant une production excessive de PTHrP. Il a t rapport que l'hyperparathyro die coexistait avec le syndrome du cancer humoral et, rarement, une hyperparathyro die extra-ut rine due l' laboration tumorale d'une v ritable PTH est signal e. Probl mes diagnostiques Les niveaux de PTH mesur s par la technique double anticorps sont ind tectables ou extr mement faibles dans l'hypercalc mie tumorale, comme on pourrait s'y attendre avec la m diation de l'hypercalc mie par un facteur autre que la PTH (l'hypercalc mie supprime les glandes parathyro des normales). Chez un patient pr sentant des sympt mes minimes r f r s pour une hypercalc mie, des taux de PTH faibles ou ind tectables attireraient l'attention sur une ventuelle tumeur maligne occulte ( l'exception de tr s rares cas d'hyperparathyro die ectopique). Habituellement, le diagnostic d'hypercalc
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mie canc reuse n'est pas difficile car les sympt mes tumoraux sont importants lorsque l'hypercalc mie est d tect e. En effet, une hypercalc mie peut tre constat e fortuitement lors du bilan d'un patient pr sentant une malignit connue ou suspect e. La suspicion clinique que la malignit est la cause de l'hypercalc mie est accrue lorsqu'il existe d'autres signes ou sympt mes d'un processus paran oplasique tels que la perte de poids, la fatigue, la faiblesse musculaire ou une ruption cutan e inexpliqu e, ou lorsque des sympt mes sp cifiques une tumeur particuli re sont pr sents. Les tumeurs pidermo des sont le plus souvent associ es l'hypercalc mie, en particulier les tumeurs du poumon, des reins, de la t te et du cou et des voies urog nitales. Les examens radiologiques peuvent se concentrer sur ces domaines lorsque les preuves cliniques ne sont pas claires. Les scintigraphies osseuses avec du bisphosphonate marqu au techn tium sont utiles pour la d tection des m tastases ost olytiques ; la sensibilit est lev e, mais la sp cificit est faible ; les r sultats doivent tre confirm s par des rayons X conventionnels pour s'assurer que les zones d'absorption accrue sont dues aux m tastases ost olytiques en soi. Les biopsies de moelle osseuse sont utiles chez les patients souffrant d'an mie ou de frottis anormaux de sang p riph rique. Le traitement de l'hypercalc mie maligne vise d'abord contr ler la tumeur ; la r duction de la masse tumorale corrige g n ralement l'hypercalc mie. Si un patient pr sente une hypercalc mie s v re mais a de bonnes chances d'obtenir un traitement tumoral efficace, le traitement de l'hypercalc mie doit tre vigoureux en attendant les r sultats du traitement d finitif. Si l'hypercalc mie survient aux derniers stades d'une tumeur r sistante au traitement antitumoral, le traitement de l'hypercalc mie doit tre judicieux car des taux lev s de calcium peuvent avoir un l ger effet s datif. Les traitements standard de l'hypercalc mie (discut s ci-dessous) sont applicables aux patients atteints de tumeurs malignes. L'hypercalc mie caus e par la vitamine D peut tre due une ingestion excessive ou un m tabolisme anormal de la vitamine. Un m tabolisme anormal de la vitamine est g n ralement acquis en association avec un trouble granulomateux r pandu. Le m tabolisme de la vitamine D est soigneusement r gul , en particulier l'activit de la 1 -hydroxylase r nale, l'enzyme responsable de la production de 1,25(OH)2D (Chap. 423). La r gulation de la 1 -hydroxylase et la suppression de la r troaction normale par 1,25(OH)2D 2477 semblent moins efficaces chez les nourrissons que chez les adultes et fonctionnent mal, voire pas du tout, dans des sites autres que le tubule r nal ; ces ph nom nes peuvent expliquer la survenue d'une hypercalc mie secondaire une production excessive de 1,25(OH)2D chez les nourrissons atteints du syndrome de Williams (voir ci-dessous) et chez les adultes atteints de sarco dose ou de lymphome. Intoxication la vitamine D Une ingestion chronique de 40 100 fois les besoins physiologiques normaux en vitamine D (quantit s >40 000 100 000 U/j) est g n ralement n cessaire pour produire une hypercalc mie importante chez des personnes par ailleurs en bonne sant . La limite sup rieure d clar e de l'apport alimentaire sans danger est de 2 000 U/j (50 g/j) chez les adultes en raison des pr occupations concernant les effets toxiques potentiels des doses supraphysiologiques cumul es. Ces recommandations sont maintenant consid r es comme trop restrictives, car certaines estimations indiquent que chez les personnes g es des latitudes septentrionales, 2 000 U/j ou plus peuvent tre n cessaires pour viter une insuffisance en vitamine D. L'hypercalc mie dans l'intoxication la vitamine D est due une action biologique excessive de la vitamine, peut- tre la cons quence d'une augmentation des niveaux de 25(OH)D plut t que de simples niveaux accrus du m tabolite actif 1,25(OH)2D (ce dernier peut ne pas tre lev dans l'intoxication la vitamine D). 25(OH)D a une activit biologique d finie, bien que faible, dans l'intestin et les os. La production de 25(OH)D est moins troitement r glement e que la production de 1,25(OH)2D. Par cons quent, les concentrations de 25(OH)D sont plusieurs fois plus lev es chez les patients ayant un apport excessif en vitamine D. Le diagnostic est tay par la documentation de niveaux lev s de 25(OH)D >100 mg/mL. L'hypercalc mie est g n ralement contr l e par la restriction de l'apport alimentaire en calcium et une attention appropri e l'hydratation. Ces mesures, ainsi que l'arr t de la vitamine D, conduisent g n ralement la r solution de l'hypercalc mie. Cependant, les r serves de vitamine D dans les graisses peuvent tre importantes et l'intoxication la vitamine D peut persister pendant des semaines apr s l'arr t de l'ingestion de vitamine D. Ces patients sont sensibles aux glucocortico des, qui, des doses de
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	100 mg/j d'hydrocortisone ou de son quivalent, ram nent g n ralement les taux de calcium s rique la normale pendant plusieurs jours ; une intoxication grave peut n cessiter un traitement intensif. Sarco dose et autres maladies granulomateuses Chez les patients atteints d'os sarco de et d'autres maladies granulomateuses, telles que la tuberculose et les infections fongiques, un exc s de 1,25(OH)2D est synth tis dans les macrophages ou d'autres cellules des granulomes. En effet, une augmentation des taux de 1,25(OH)2D a t rapport e chez des patients an phriques atteints de sarco dose et d'hypercalc mie. Les macrophages obtenus partir de tissu granulomateux convertissent 25(OH)D en 1,25(OH)2D un taux accru. Il existe une corr lation positive chez les patients atteints de sarco dose entre les niveaux de 25(OH)D (refl tant l'apport en vitamine D) et les concentrations circulantes de 1,25(OH)2D, alors qu'il n'y a normalement pas d'augmentation de 1,25(OH)2D avec l'augmentation des niveaux de 25(OH) D en raison de multiples contr les par r troaction sur la 1 -hydroxylase r nale (chap. 423). La r gulation habituelle de la production de m tabolites actifs par le calcium et le phosphate ou par la PTH ne fonctionne pas chez ces patients. La clairance de 1,25(OH)2D du sang peut galement tre diminu e dans la sarco dose. Les taux de PTH sont g n ralement faibles et les taux de 1,25(OH)2D sont lev s, mais l'hyperparathyro die primaire et la sarco dose peuvent coexister chez certains patients. La prise en charge de l'hypercalc mie peut souvent tre r alis e en vitant une exposition excessive au soleil et en limitant l'apport en vitamine D et en calcium. On peut toutefois supposer que la sensibilit anormale la vitamine D et la r gulation anormale de la synth se 1,25(OH)2D persisteront tant que la maladie sera active. Alternativement, les glucocortico des l' quivalent de 100 mg/j d'hydrocortisone ou des doses quivalentes de glucocortico des peuvent aider contr ler l'hypercalc mie. Les glucocortico des semblent agir en bloquant la production excessive de 1,25(OH)2D, ainsi que la r ponse celle-ci dans les organes cibles. Hypercalc mie idiopathique du nourrisson Ce trouble rare, g n ralement appel syndrome de Williams, est un trouble autosomique dominant caract ris par de multiples anomalies cong nitales du d veloppement, notamment une st nose aortique supravalvulaire, un retard mental et un faci s elfique, en association avec une hypercalc mie due une sensibilit anormale aux vitamines D. L'hypercalc mie associ e au syndrome a t reconnue pour la premi re fois en Angleterre apr s l'enrichissement du lait en vitamine D. Les anomalies cardiaques et d veloppementales ont t d crites ind pendamment, Les troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique 2478 mais le lien entre ces d fauts et l'hypercalc mie n'ont t d crits que plus tard. Les niveaux de 1,25(OH)2D peuvent tre lev s, allant de 46 120 nmol/L (150 500 pg/mL). Le m canisme de la sensibilit anormale la vitamine D et de l'augmentation des taux circulants de 1,25(OH)2D n'est toujours pas clair. Des tudes sugg rent que les mutations g n tiques impliquant des microd l tions au locus de l' lastine et peut- tre d'autres g nes sur le chromosome 7 peuvent jouer un r le dans la pathogen se. Une autre cause d'hypercalc mie chez les nourrissons et les jeunes enfants est un d ficit en 24-hydroxylase qui alt re le m tabolisme de 1,25(OH)2D. HYPERCALC MIE ASSOCI E UN RENOUVELLEMENT OSSEUX LEV Hyperthyro die Jusqu' 20 % des patients hyperthyro diens pr sentent des concentrations s riques de calcium lev es ou l g rement lev es ; l'hypercalciurie est encore plus fr quente. L'hypercalc mie est due une augmentation du renouvellement osseux, la r sorption osseuse d passant la formation osseuse. Les l vations s v res du taux de calcium ne sont pas typiques, et la pr sence de telles l vations sugg re une maladie concomitante telle que l'hyperparathyro die. Habituellement, le diagnostic est vident, mais les signes d'hyperthyro die peuvent parfois tre occultes, en particulier chez les personnes g es (chap. 405). L'hypercalc mie est prise en charge par le traitement de l'hyperthyro die. Les rapports selon lesquels l'hormone stimulant la thyro de (TSH) elle-m me a normalement un effet protecteur sur les os sugg rent que les niveaux supprim s de TSH jouent galement un r le dans l'hypercalc mie. Immobilisation L'immobilisation est une cause rare d'hypercalc mie chez les adultes en l'absence d'une maladie associ e, mais peut provoquer une hypercalc mie chez les enfants et les adolescents, en particulier apr s une l sion de la moelle pini re et une parapl gie ou une quadripl gie. Avec la reprise de la marche, l'hypercalc mie chez les enfants revient g n ralement la normale. Le m canisme semble impliquer une disproportion entre la formation osseuse et la r sorption osseuse ; la premi re a diminu et
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la seconde a augment . Une hypercalciurie et une mobilisation accrue du calcium squelettique peuvent se d velopper chez des volontaires normaux soumis un alitement prolong , bien que l'hypercalc mie soit inhabituelle. L'immobilisation d'un adulte atteint d'une maladie associ e un renouvellement osseux lev , telle que la maladie de Paget, peut toutefois provoquer une hypercalc mie. Thiazides L'administration de benzothiadiazines (thiazides) peut provoquer une hypercalc mie chez les patients pr sentant des taux lev s de renouvellement osseux. Traditionnellement, les thiazidiques sont associ s une aggravation de l'hypercalc mie dans l'hyperparathyro die primaire, mais cet effet peut galement tre observ dans d'autres tats de retournement lev . Le m canisme sp cifique d'action est complexe. L'administration chronique de thiazides entra ne une r duction du calcium urinaire ; l'effet hypocalciurique semble refl ter l'augmentation de la r sorption tubulaire proximale du sodium et du calcium en r ponse la d pl tion en sodium. Une partie de cet effet r nal est due une augmentation de l'action de la PTH et est plus prononc e chez les personnes ayant une s cr tion intacte de PTH. Cependant, les thiazidiques provoquent une hypocalciurie chez les patients hypoparathyro des recevant une dose lev e de vitamine D et un substitut calcique oral si l'apport en sodium est limit . Cette constatation est la justification de l'utilisation des thiazidiques en compl ment du traitement chez les patients hypoparathyro des, comme indiqu ci-dessous. L'administration de thiazides des personnes normales provoque une augmentation transitoire de la calc mie (g n ralement dans la fourchette normale lev e) qui revient des niveaux pr existants apr s une semaine ou plus d'administration continue. Si la fonction hormonale et le m tabolisme du calcium et des os sont normaux, les contr les hom ostatiques sont r initialis s pour contrecarrer l'effet d' l vation du calcium des thiazidiques. En pr sence d'hyperparathyro die ou d'augmentation du renouvellement osseux d'une autre cause, les m canismes hom ostatiques sont inefficaces. Les effets anormaux du thiazide sur le m tabolisme du calcium disparaissent dans les jours suivant l'arr t du m dicament. Intoxication la vitamine A L'intoxication la vitamine A est une cause rare d'hypercalc mie et est le plus souvent un effet secondaire du faddisme alimentaire (chap. 96e). Les niveaux de calcium peuvent tre lev s dans la gamme 3-3,5-mmol/L (12 14 mg/dL) apr s l'ingestion de 50 000 100 000 unit s de vitamine A par jour (10 20 fois les besoins quotidiens minimaux). Les caract ristiques typiques de l'hypercalc mie s v re comprennent la fatigue, l'anorexie et, dans certains cas, des douleurs musculaires et osseuses s v res. L'apport excessif en vitamine A est pr sum augmenter la r sorption osseuse. Le diagnostic peut tre tabli par les ant c dents et par la mesure des taux de vitamine A dans le s rum. Parfois, les radiographies squelettiques r v lent des calcifications p riostiques, en particulier dans les mains. Le retrait de la vitamine est g n ralement associ la disparition rapide de l'hypercalc mie et l'inversion des changements squelettiques. Comme dans le cas de l'intoxication la vitamine D, l'administration de 100 mg/j d'hydrocortisone ou de son quivalent entra ne un retour rapide la normale du calcium s rique. HYPERCALC MIE ASSOCI E L'INSUFFISANCE R NALE Hyperparathyro die secondaire s v re La pathogen se de l'hyperparathyro die secondaire dans l'insuffisance r nale chronique est mal comprise. La r sistance au niveau normal de PTH est un facteur majeur contribuant au d veloppement de l'hypocalc mie, qui, son tour, stimule l' largissement de la glande parathyro de. Cependant, des r sultats r cents ont indiqu qu'une augmentation de la production de FGF23 par les ost ocytes (et ventuellement les ost oblastes) dans l'os se produit bien avant qu'une l vation de la PTH ne soit d tect e. Le FGF23 est un puissant inhibiteur de la 1-alpha hydroxylase r nale, et la r duction d pendante du FGF23 de la vitamine D 1,25(OH)2 semble tre un stimulant important pour le d veloppement de l'hyperparathyro die secondaire. L'hyperparathyro die secondaire survient non seulement chez les patients pr sentant une insuffisance r nale, mais galement chez ceux pr sentant une ost omalacie due des causes multiples (chap. 423), y compris une carence en vitamine D et une pseudohypoparathyro die (r ponse d ficiente la PTH en aval de la PTHR1). Pour les deux troubles, l'hypocalc mie semble tre le d nominateur commun dans l'initiation du d veloppement de l'hyperparathyro die secondaire. L'hyperparathyro die primaire (1 ) et secondaire (2 ) peut tre distingu e conceptuellement par la croissance autonome des glandes parathyro des dans l'hyperparathyro die primaire (vraisemblablement irr versible) et la r ponse adaptative des parathyro des dans l'hyperparath
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	yro die secondaire (g n ralement r versible). En fait, un renversement au fil des semaines d'un sch ma anormal de s cr tion, probablement accompagn d'une involution de la masse de la glande parathyro de la normale, se produit chez les patients atteints d'ost omalacie qui ont t trait s efficacement avec du calcium et de la vitamine D. Cependant, il est maintenant reconnu qu'une v ritable excroissance clonale (irr versible) peut survenir dans une maladie r nale chronique de longue date et insuffisamment trait e (par exemple, hyperparathyro die tertiaire [3 ] ; voir ci-dessous). Les patients atteints d'hyperparathyro die secondaire peuvent d velopper des douleurs osseuses, une calcification ectopique et un prurit. La maladie osseuse observ e chez les patients atteints d'hyperparathyro die secondaire et d'insuffisance r nale chronique est appel e ost odystrophie r nale et affecte principalement le renouvellement osseux. Cependant, l'ost omalacie est galement fr quente et peut tre li e aux taux circulants de FGF23. Deux autres troubles squelettiques ont t fr quemment associ s dans le pass des patients atteints d'insuffisance r nale chronique (IRC) trait s par dialyse long terme, qui ont re u des liants phosphat s contenant de l'aluminium. Le d p t d'aluminium dans l'os (voir ci-dessous) conduit une image ost omalaciale. L'autre entit est une maladie osseuse faible taux de renouvellement appel e maladie osseuse aplastique ou adynamique ; les taux de PTH sont inf rieurs ceux g n ralement observ s chez les patients atteints d'IRC pr sentant une hyperparathyro die secondaire. On pense que la condition est caus e, au moins en partie, par une suppression excessive de la PTH, qui peut tre encore plus importante que ce qui a t pr c demment valu la lumi re des preuves selon lesquelles une partie de la PTH immunor active d tect e par la plupart des dosages de PTH disponibles dans le commerce n'est pas la mol cule biologiquement active de pleine longueur (comme discut ci-dessus) mais peut consister en fragments tronqu s amino-terminaux qui n'activent pas la PTH1R. Le traitement m dical pour inverser l'hyperparathyro die secondaire dans l'IRC comprend la r duction de l'exc s de phosphate sanguin par restriction du phosphate alimentaire, l'utilisation de liants phosphat s non absorbables et l'ajout prudent et s lectif de calcitriol (0,25-2 g/j) ou d'analogues apparent s. Le carbonate de calcium est devenu pr f r aux antiacides contenant de l'aluminium pour pr venir les maladies osseuses induites par l'aluminium. Cependant, les gels synth tiques qui se lient galement au phosphate (comme le sevelamer ; Chap. 335) sont maintenant largement utilis s, avec l'avantage d' viter non seulement la r tention d'aluminium, mais aussi une charge calcique excessive, qui peut contribuer aux calcifications cardiovasculaires. Le calcitriol intraveineux (ou des analogues apparent s), administr sous forme de plusieurs impulsions chaque semaine, aide contr ler l'hyperparathyro die secondaire. Un traitement m dical agressif mais soigneusement administr peut souvent, mais pas toujours, inverser l'hyperparathyro die et ses sympt mes et manifestations. Des patients occasionnels d veloppent des manifestations graves d'hyperparathyro die secondaire, notamment une hypercalc mie, un prurit, des calcifications extra-squelettiques et des os douloureux, malgr des efforts m dicaux agressifs pour supprimer l'hyperparathyro die. L'hypers cr tion de PTH qui ne r pond plus au traitement m dical, un tat d'hyperparathyro die s v re chez les patients atteints d'IRC qui n cessite une intervention chirurgicale, a t appel e hyperparathyro die tertiaire. La chirurgie parathyro dienne est n cessaire pour contr ler cette condition. Sur la base de preuves g n tiques provenant de l'examen d' chantillons de tumeurs chez ces patients, l' mergence d'une fonction parathyro dienne autonome est due une excroissance monoclonale d'une ou de plusieurs glandes parathyro diennes pr c demment hyperplasiques. La r ponse adaptative est devenue un contributeur ind pendant la maladie ; ce r sultat semble souligner l'importance d'une prise en charge m dicale optimale pour r duire la r ponse prolif rative des cellules parathyro diennes qui permet le changement g n tique irr versible. Intoxication l'aluminium Une intoxication l'aluminium (et souvent une hypercalc mie en tant que complication d'un traitement m dical) s'est produite dans le pass chez des patients sous dialyse chronique ; les manifestations comprenaient une d mence aigu et une ost omalacie s v re et non r active. Des douleurs osseuses, de multiples fractures non cicatrisantes, en particulier des c tes et du bassin, et une myopathie proximale se produisent. L'hypercalc mie se d veloppe lorsque ces patients sont trait s avec de la vitamine D ou du calcitriol en raison d'une alt ration de la r ponse squelettique. L'aluminium est pr sent sur le site d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e min ralisation ost o de, l'activit ost oblastique est minime et l'incorporation du calcium dans le squelette est alt r e. Le trouble est maintenant rare en raison de l' vitement des antiacides contenant de l'aluminium ou de l'exc s d'aluminium dans le r gime de dialyse (chap. 429). Syndrome lait-alcali Le syndrome lait-alcali est d une ingestion excessive de calcium et d'antiacides absorbables tels que le lait ou le carbonate de calcium. Elle est beaucoup moins fr quente depuis que les inhibiteurs de la pompe protons et d'autres traitements sont devenus disponibles pour l'ulc re gastroduod nal. Pendant un certain temps, l'utilisation accrue du carbonate de calcium dans la prise en charge de l'hyperparathyro die secondaire a entra n la r apparition du syndrome. Plusieurs pr sentations cliniques - aigu s, subaigu s et chroniques - ont t d crites, toutes caract ris es par une hypercalc mie, une alcalose et une insuffisance r nale. La forme chronique de la maladie, appel e syndrome de Burnett, est associ e des l sions r nales irr versibles. Les syndromes aigus s'inversent si l'exc s de calcium et d'alcali absorbable sont arr t s. La sensibilit individuelle est importante dans la pathogen se, car certains patients sont trait s avec du carbonate de calcium et des r gimes alcalins sans d velopper le syndrome. Une variable est l'absorption fractionn e du calcium en fonction de l'apport en calcium. Certaines personnes absorbent une fraction lev e de calcium, m me avec des apports 2 g de calcium l mentaire par jour, au lieu de r duire l'absorption de calcium avec un apport lev , comme cela se produit chez la plupart des personnes normales. On postule que l'hypercalc mie l g re qui en r sulte apr s les repas chez ces patients contribue la g n ration d'alcalose. Le d veloppement de l'hypercalc mie entra ne une augmentation de l'excr tion de sodium et une certaine d pl tion de l'eau totale du corps. Ces ph nom nes et peut- tre une certaine suppression de la s cr tion endog ne de PTH due une l g re hypercalc mie entra nent une augmentation de la r sorption du bicarbonate et une alcalose face l'ingestion continue de carbonate de calcium. L'alcalose en soi am liore s lectivement la r sorption du calcium dans le n phron distal, aggravant ainsi l'hypercalc mie. Le cycle de l'hypercalc mie l g re r tention de bicarbonate alcalose r tention r nale de calcium hypercalc mie s v re perp tue et aggrave l'hypercalc mie et l'alcalose tant que le calcium et les alcalis absorbables sont ing r s. DIAGNOSTIC DIFF RENTIEL : TESTS SP CIAUX Le diagnostic diff rentiel de l'hypercalc mie est mieux r alis en utilisant des crit res cliniques, mais les dosages immunom triques pour mesurer la PTH sont particuli rement utiles pour distinguer les causes majeures (Fig. 424-6). Les caract ristiques cliniques qui m ritent d' tre soulign es sont la pr sence ou l'absence de sympt mes ou de signes de maladie et de signes de chronicit . Si l'on carte la fatigue ou la d pression, plus de 90 % des patients atteints d'hyperparathyro die primaire pr sentent une hypercalc mie asymptomatique ; les sympt mes de malignit sont g n ralement pr sents dans l'hypercalc mie associ e au cancer. Les troubles autres que l'hyperparathyro die et la malignit sont l'origine de <10 % des cas d'hypercalc mie, et certaines des causes non parathyro diennes sont associ es des manifestations nettes telles que l'insuffisance r nale. L'hyperparathyro die est le diagnostic probable chez les patients atteints d'hypercalc mie chronique. Si l'hypercalc mie est manifeste depuis >1 an, une tumeur maligne peut g n ralement tre exclue comme cause. Une caract ristique frappante de l'hypercalc mie associ e une tumeur maligne est la rapidit de l' volution, (lithium, thiazidiques) Immobilisation FIGURE 424-6 Algorithme pour l' valuation des patients atteints d'hypercalc mie. On trouvera une information plus d taill e dans le texte. FHH, hypercalc mie hypocalcurique familiale ; HOMMES, n oplasie endocrinienne multiple ; PTH, hormone parathyro dienne ; PTHrP, peptide li l'hormone parathyro dienne. 2480 o les signes et sympt mes de la malignit sous-jacente sont vidents dans les mois suivant la d tection de l'hypercalc mie. Bien que les consid rations cliniques soient utiles pour parvenir au diagnostic correct de la cause de l'hypercalc mie, des tests de laboratoire appropri s sont essentiels pour un diagnostic d finitif. Le dosage immunologique de la PTH s pare g n ralement l'hyperparathyro die de toutes les autres causes d'hypercalc mie ( l'exception de tr s rares cas de production ectopique de PTH excessive par des tumeurs non parathyro diennes). Les patients atteints d'hyperparathyro die ont des taux lev s de PTH malgr l'hypercalc mie, tandis que les patients atteints de tumeurs malignes et les autres causes d'hypercalc mie ( l'exception des troubles m di s par la PTH tels que l'hypercalc mie induite par le li
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	thium) ont des taux d'hormones inf rieurs la normale ou ind tectables. Les dosages bas s sur la m thode double anticorps pour la PTH pr sentent une sensibilit tr s lev e (surtout si le calcium s rique est valu simultan ment) et une sp cificit pour le diagnostic de l'hyperparathyro die primaire (Fig. 424-4). En r sum , les valeurs de PTH sont lev es dans plus de 90 % des causes d'hypercalc mie li es la parathyro de, ind tectables ou faibles dans l'hypercalc mie li e la tumeur maligne, et ind tectables ou normales dans les causes d'hypercalc mie li es la vitamine D et haut taux de renouvellement osseux. Compte tenu de la sp cificit de l'immunodosage de la PTH et de la fr quence lev e d'hyperparathyro die chez les patients hypercalc miques, il est rentable de mesurer le taux de PTH chez tous les patients hypercalc miques, sauf si une tumeur maligne ou une maladie non parathyro dienne sp cifique est vidente. Les r sultats faussement positifs du test PTH sont rares. Les dosages immunologiques de la PTHrP sont utiles pour diagnostiquer certains types d'hypercalc mie associ e une tumeur maligne. Bien que la FHH soit li e la parathyro de, la maladie doit tre prise en charge de mani re distincte de l'hyperparathyro die. Les caract ristiques cliniques et la faible excr tion urinaire de calcium peuvent aider faire la distinction. Comme l'incidence de la malignit et de l'hyperparathyro die augmente avec l' ge, elles peuvent coexister comme deux causes ind pendantes d'hypercalc mie. Les taux de 1,25(OH)2D sont lev s chez de nombreux patients (mais pas tous) atteints d'hyperparathyro die primaire. Dans d'autres troubles associ s l'hypercalc mie, les concentrations de 1,25(OH)2D sont faibles ou, tout au plus, normales. Cependant, ce test est de faible sp cificit et n'est pas rentable, car tous les patients atteints d'hyperparathyro die n'ont pas des taux lev s de 1,25(OH)2D et tous les patients hypercalc miques non parathyro diens n'ont pas supprim 1,25(OH)2D. La mesure de 1,25(OH)2D est cependant extr mement utile pour tablir la cause de l'hypercalc mie dans la sarco dose et certains lymphomes. Une approche g n rale utile est d crite dans la Fig. 424-6. Si le patient est asymptomatique et qu'il existe des signes de chronicit de l'hypercalc mie, l'hyperparathyro die en est presque certainement la cause. Si les taux de PTH (g n ralement mesur s au moins deux fois) sont lev s, l'impression clinique est confirm e et peu d' valuation suppl mentaire est n cessaire. S'il n'y a que peu d'ant c dents ou aucune donn e sur la dur e de l'hypercalc mie, une tumeur maligne occulte doit tre envisag e ; si les taux de PTH ne sont pas lev s, un bilan approfondi de la tumeur maligne doit tre effectu , y compris une radiographie thoracique, une tomodensitom trie de la poitrine et de l'abdomen et une scintigraphie osseuse. Les dosages immunologiques pour la PTHrP peuvent tre particuli rement utiles dans de telles situations. Il convient galement de pr ter attention aux indices de troubles h matologiques sous-jacents tels que l'an mie, l'augmentation de la globuline plasmatique et l'immuno lectrophor se s rique anormale ; les scintigraphies osseuses peuvent tre n gatives chez certains patients atteints de m tastases telles que le my lome multiple. Enfin, si un patient atteint d'hypercalc mie chronique est asymptomatique et qu'une tumeur maligne semble donc peu probable sur le plan clinique, mais que les valeurs de PTH ne sont pas lev es, il est utile de rechercher d'autres causes chroniques d'hypercalc mie telles que la sarco dose occulte. Des ant c dents minutieux de compl ments alimentaires et d'utilisation de m dicaments peuvent sugg rer une intoxication la vitamine D ou la vitamine A ou l'utilisation de thiazidiques. L'approche du traitement m dical de l'hypercalc mie varie en fonction de sa gravit (Tableau 424-4). Une hypercalc mie l g re, <3 mmol/L (12 mg/ dL), peut tre g r e par hydratation. Une hypercalc mie plus s v re (niveaux de 3,2-3,7 mmol/L [13 15 mg/dL]) doit tre g r e de mani re agressive ; au-del de ce niveau, l'hypercalc mie peut mettre la vie en danger et n cessite des mesures d'urgence. En utilisant une combinaison d'approches dans l'hypercalc mie s v re, la concentration s rique de calcium peut tre diminu e de 0,7-2,2 mmol/L (3 9 mg/dL) en 24-48 h chez la plupart des patients, suffisant pour soulager les sympt mes aigus, pr venir la mort par crise hypercalc mique et permettre une valuation diagnostique. Le traitement peut alors tre dirig vers le trouble sous-jacent - la deuxi me priorit . L'hypercalc mie se d veloppe en raison d'une lib ration excessive de calcium squelettique, d'une augmentation de l'absorption intestinale du calcium ou d'une excr tion r nale insuffisante du calcium. Comprendre la pathogen se particuli re aide guider le traitement. Par exemple, l'hypercalc mie chez les patients atteints de tumeurs malignes est principalement due une
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lib ration excessive de calcium squelettique et est donc l g rement am lior e par la restriction du calcium alimentaire. D'autre part, les patients pr sentant une hypersensibilit la vitamine D ou une intoxication la vitamine D ont une absorption intestinale excessive de calcium, et la restriction du calcium alimentaire est b n fique. Une diminution de la fonction r nale ou une d pl tion en ECF diminue l'excr tion urinaire de calcium. Dans de telles situations, la r hydratation peut rapidement r duire ou inverser l'hypercalc mie, m me si une augmentation de la r sorption osseuse persiste. Comme indiqu ci-dessous, plus l'hypercalc mie est grave, plus le nombre de th rapies combin es utiliser est lev . Les approches action rapide (heures) - hydratation, diur se forc e et calcitonine - peuvent tre utilis es avec les agents anti-r sorptifs les plus efficaces tels que les bisphosphonates (car une hypercalc mie s v re implique g n ralement une r sorption osseuse excessive). HYDRATATION, AUGMENTATION DE LA CONSOMMATION DE SEL, DIUR SE L G RE ET FORC E Le premier principe du traitement est de r tablir une hydratation normale. De nombreux patients hypercalc miques sont d shydrat s en raison de vomissements, d'inanition et/ou de d fauts de la capacit de concentration urinaire induits par l'hypercalc mie. La baisse du taux de filtration glom rulaire qui en r sulte s'accompagne d'une diminution suppl mentaire de la clairance tubulaire r nale du sodium et du calcium. La restauration d'un volume ECF normal corrige ces anomalies et augmente l'excr tion urinaire de calcium de 2,5-7,5 mmol/j (100 300 mg/j). L'augmentation de l'excr tion urinaire de sodium 400 500 mmol/j augmente l'excr tion urinaire de calcium encore plus que la simple r hydratation. Une fois la r hydratation r alis e, une solution saline peut tre administr e, ou du furos mide ou de l'acide thacrylique peut tre administr deux fois par jour pour r duire le m canisme r absorbant tubulaire du calcium (des pr cautions doivent tre prises pour pr venir la d shydratation). L'utilisation combin e de ces traitements peut augmenter l'excr tion urinaire de calcium 12,5 mmol/j (500 mg/j) chez la plupart des patients hypercalc miques. Comme il s'agit d'un pourcentage important du pool de calcium changeable, la concentration de calcium s rique chute g n ralement de 0,25 0,75 mmol/L (1 3 mg/dL) en 24 h. Des pr cautions doivent tre prises pour pr venir l' puisement du potassium et du magn sium ; les calculs r naux contenant du calcium sont une complication potentielle. Dans des circonstances potentiellement mortelles, l'approche pr c dente peut tre poursuivie de mani re plus agressive, mais la disponibilit d'agents efficaces pour bloquer la r sorption osseuse (tels que les bisphosphonates) a r duit le besoin de r gimes de diur se extr mes (Tableau 424-4). L' puisement du potassium et du magn sium est in vitable moins que des remplacements ne soient administr s ; un d me pulmonaire peut tre pr cipit . Les complications potentielles peuvent tre r duites par une surveillance attentive de la pression veineuse centrale et des lectrolytes plasmatiques ou urinaires ; un cath t risme de la vessie peut tre n cessaire. Un traitement de dialyse peut tre n cessaire lorsque la fonction r nale est compromise. Les bisphosphonates sont des analogues du pyrophosphate, avec une forte affinit pour les os, en particulier dans les zones de renouvellement osseux accru, o ils sont de puissants inhibiteurs de la r sorption osseuse. Ces compos s la recherche d'os sont stables in vivo car les enzymes phosphatases ne peuvent pas hydrolyser la liaison centrale carbone-phosphore-carbone. Les bisphosphonates sont concentr s dans les zones fort renouvellement osseux et sont absorb s par et inhibent l'action des ost oclastes ; le m canisme d'action est complexe. Les mol cules de bisphosphonate qui contiennent des groupes amino dans la structure de la cha ne lat rale (voir ci-dessous) interf rent avec la pr nylation des prot ines et peuvent entra ner une apoptose cellulaire. Les bisphosphonates hautement actifs contenant des groupes non amin s sont galement m tabolis s en produits cytotoxiques. Le bisphosphonate initial largement utilis en pratique clinique, l' tidronate, tait efficace mais pr sentait plusieurs inconv nients, notamment la capacit d'inhiber la formation osseuse ainsi que de bloquer la r sorption. Par la suite, un certain nombre de compos s de deuxi me ou de troisi me g n ration sont devenus les piliers du traitement antir sorptif pour le traitement de l'hypercalc mie et de l'ost oporose. Les bisphosphonates plus r cents ont un rapport tr s favorable entre le blocage de la r sorption et l'inhibition de la formation osseuse ; ils inhibent la r sorption squelettique m di e par les ost oclastes mais ne causent pas de d fauts de min ralisation aux doses ordinaires. Bien que les bisphosphonates aient des structures similaires, l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es voies d'administration, l'efficacit , la toxicit et les effets secondaires varient. La puissance des compos s pour l'inhibition de la r sorption osseuse varie de plus de 10 000 fois, augmentant dans l'ordre de l' tidronate, du tiludronate, du pamidronate, du dronate d'alen-2481, du ris dronate et du zol dronate. L'utilisation IV du pamidronate et du zol dronate est approuv e pour le traitement de l'hypercalc mie ; entre 30 et 90 mg de pamidronate, administr s en une seule dose IV sur quelques heures, ram nent le calcium s rique la normale dans les 24 48 h avec un effet qui dure des semaines chez 80-100 % des patients. Le zol dronate administr en perfusion de 4 ou 8 mg/5 min a un effet plus rapide et plus durable que le pamidronate en comparaison directe. Ces m dicaments sont largement utilis s chez les patients atteints de cancer. Des am liorations de la survie absolue sont not es avec le pamidronate et le zol dronate dans le my lome multiple, par exemple. Cependant, bien que cela soit encore rare, on signale de plus en plus de cas de n crose de la m choire, en particulier apr s une chirurgie dentaire, principalement chez les patients canc reux trait s par des doses multiples de bisphosphonates plus puissants. La calcitonine agit en quelques heures de son administration, principalement par l'interm diaire de r cepteurs sur les ost oclastes, pour bloquer la r sorption osseuse. La calcitonine, apr s 24 h d'utilisation, n'est plus efficace pour abaisser le calcium. La tachyphylaxie, un ph nom ne connu avec ce m dicament, semble expliquer les r sultats, car le m dicament est souvent efficace dans les 24 premi res heures d'utilisation. Par cons quent, en cas d'hypercalc mie potentiellement mortelle, la calcitonine peut tre utilis e efficacement dans les 24 premi res heures en combinaison avec la r hydratation et la diur se saline en attendant des effets plus durables d'un bisphosphonate administr simultan ment tel que le pamidronate. Les doses habituelles de calcitonine sont de 2 8 U/kg de poids corporel IV, SC ou IM toutes les 6 12 h. Le d nosumab, un anticorps qui bloque le ligand RANK (RANKL) et r duit consid rablement le nombre et la fonction des ost oclastes, est approuv pour le traitement de l'ost oporose. Il semble galement tre un traitement efficace pour inverser l'hypercalc mie maligne, mais n'est pas encore approuv pour cette indication. La plicamycine (anciennement mithramycine), qui inhibe la r sorption osseuse, et le nitrate de gallium, qui exerce une action hypocalc mique galement en inhibant la r sorption osseuse, ne sont plus utilis s en raison d'alternatives sup rieures telles que les bisphosphonates. Les glucocortico des ont une utilit , en particulier dans l'hypercalc mie compliquant certaines tumeurs malignes. Ils augmentent l'excr tion urinaire de calcium et diminuent l'absorption intestinale de calcium lorsqu'ils sont administr s des doses pharmacologiques, mais ils provoquent galement un bilan calcique squelettique n gatif. Chez les personnes normales et chez les patients atteints d'hyperparathyro die primaire, les glucocortico des n'augmentent ni ne diminuent la concentration s rique de calcium. Chez les patients pr sentant une hypercalc mie due certaines tumeurs malignes ost olytiques, cependant, les glucocortico des peuvent tre efficaces la suite d'effets antitumoraux. Les tumeurs malignes dans lesquelles l'hypercalc mie r pond aux glucocortico des comprennent le my lome multiple, la leuc mie, la maladie de Hodgkin, d'autres lymphomes et le carcinome du sein, au moins au d but de l' volution de la maladie. Les glucocortico des sont galement efficaces dans le traitement de l'hypercalc mie due une intoxication la vitamine D et la sarco dose. Les glucocortico des sont galement utiles dans la forme rare d'hypercalc mie, maintenant reconnue dans certaines maladies auto-immunes dans lesquelles les anticorps inactivants contre le r cepteur imitent la FHH. Les taux lev s de PTH et de calcium sont effectivement abaiss s par les glucocortico des. Dans toutes les situations pr c dentes, l'effet hypocalc mique se d veloppe sur plusieurs jours et la dose habituelle de glucocortico des est de 40 100 mg de prednisone (ou son quivalent) par jour en quatre doses fractionn es. Les effets secondaires du traitement chronique par glucocortico des peuvent tre acceptables dans certaines circonstances. La dialyse est souvent le traitement de choix de l'hypercalc mie s v re compliqu e d'une insuffisance r nale, difficile prendre en charge m dicalement. La dialyse p riton ale avec du liquide de dialyse sans calcium peut liminer 5-12,5 mmol (200 500 mg) de calcium en 24 48 h et abaisser la concentration s rique de calcium de 0,7-3 mmol/L (3 12 mg/dL). De grandes quantit s de phosphate sont perdues pendant la dialyse, et la concentration s rique de phosphate inorganique diminue g n ralement, ce qui peut aggraver l'hypercalc mie. Par cons quent, la conce
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ntration s rique de phosphate inorganique Les troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique 2482 doivent tre mesur s apr s la dialyse, et des suppl ments de phosphate doivent tre ajout s au r gime alimentaire ou aux liquides de dialyse si n cessaire. La th rapie au phosphate, PO ou IV, a un r le limit dans certaines circonstances (Chap. 423). La correction de l'hypophosphat mie abaisse la concentration s rique de calcium par plusieurs m canismes, y compris l' change os/calcium. Le traitement oral habituel est de 1-1,5 g de phosphore par jour pendant plusieurs jours, administr en doses fractionn es. Il est g n ralement admis, mais non tabli, que la toxicit ne se produit pas si le traitement se limite r tablir les concentrations s riques de phosphate inorganique la normale. L'augmentation de la concentration s rique de phosphate inorganique au-dessus de la normale diminue les taux de calcium s rique, parfois de mani re frappante. Le phosphate intraveineux est l'un des traitements les plus efficaces disponibles pour l'hypercalc mie s v re, mais il est toxique et m me dangereux (hypocalc mie fatale). Pour ces raisons, il est utilis rarement et uniquement chez les patients gravement hypercalc miques atteints d'insuffisance cardiaque ou r nale o la dialyse, l'alternative pr f rable, n'est pas r alisable ou n'est pas disponible. Les diff rents traitements de l'hypercalc mie sont list s dans le Tableau 424-4. Le choix d pend de la maladie sous-jacente, de la gravit de l'hypercalc mie, du taux s rique de phosphate inorganique et de la fonction r nale, h patique et de la moelle osseuse. Une hypercalc mie l g re ( 3 mmol/L [12 mg/dL]) peut g n ralement tre g r e par hydratation. L'hypercalc mie s v re ( 3,7 mmol/L [15 mg/dL]) n cessite une correction rapide. La calcitonine doit tre administr e pour son blocage rapide, quoique de courte dur e, de la r sorption osseuse, et le pamidronate ou le zol dronate IV doit tre administr , bien que son d but d'action soit retard de 1 2 jours. De plus, pendant les 24 48 premi res heures, une diur se sodium-calcium agressive avec solution saline IV doit tre administr e et, apr s r hydratation, de fortes doses de furos mide ou d'acide thacrynique, mais uniquement si une surveillance appropri e est disponible et que les fonctions cardiaque et r nale sont ad quates. Les degr s interm diaires d'hypercalc mie entre 3 et 3,7 mmol/L (12 et 15 mg/dL) doivent tre abord s avec une hydratation vigoureuse, puis la s lection la plus appropri e pour le patient des combinaisons utilis es avec une hypercalc mie s v re. (Voir aussi chap. 65) PHYSIOPATHOLOGIE DE L'HYPOCALEC MIE : CLASSIFICATION BAS E SUR LE M CANISME L'hypocalc mie chronique est moins fr quente que l'hypercalc mie ; les causes comprennent l'insuffisance r nale chronique, l'hypoparathyro die h r ditaire et acquise, la carence en vitamine D, la pseudohypoparathyro die et l'hypomagn s mie (tableau 424-5). Une hypocalc mie aigu plut t que chronique est observ e chez les patients gravement malades ou la suite de certains m dicaments et ne n cessite souvent pas de traitement sp cifique. Une hypocalc mie transitoire est observ e avec une septic mie s v re, des br lures, une l sion r nale aigu et des transfusions tendues de sang citrat . Bien que jusqu' la moiti des patients en soins intensifs auraient des concentrations de calcium <2,1 mmol/L (8,5 mg/dL), la plupart n'ont pas de r duction du calcium ionis . Les patients atteints de septic mie s v re peuvent pr senter une diminution du calcium ionis (v ritable hypocalc mie), mais chez d'autres personnes gravement malades, l'hypoalbumin mie est la principale cause de la r duction de la concentration totale de calcium. L'alcalose augmente la liaison du calcium aux prot ines et, dans ce contexte, des mesures directes du calcium ionis doivent tre effectu es. Des m dicaments tels que la protamine, l'h parine et le glucagon peuvent provoquer une hypocalc mie transitoire. Ces formes d'hypocalc mie ne sont g n ralement pas associ es la t tanie et disparaissent avec l'am lioration de l' tat m dical g n ral. L'hypocalc mie apr s des transfusions r p t es de sang citrat dispara t g n ralement rapidement. Les patients atteints de pancr atite aigu pr sentent une hypocalc mie qui persiste pendant l'inflammation aigu et dont le degr varie en fonction de la gravit de la maladie. La cause de l'hypocalc mie reste incertaine. Les valeurs de PTH sont l'apport alimentaire ou la lumi re du soleil Le rachitisme d pendant de la vitamine D de type II M tabolisme d fectueux : Pseudohypoparathyro die Traitement anticonvulsivant Le rachitisme d pendant de la vitamine D serait faible, normal ou lev , et la r sistance la PTH et la s cr tion alt r e de PTH ont t postul es. Parfois, un faible taux de calcium total chronique et une faible concentration de calcium ionis sont d tect s chez un patient g sans cause vidente et a
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	vec une raret des sympt mes ; la pathogen se n'est pas claire. L'hypocalc mie chronique, cependant, est g n ralement symptomatique et n cessite un traitement. Les manifestations neuromusculaires et neurologiques de l'hypocalc mie chronique comprennent les spasmes musculaires, les spasmes carpop diques, les grimaces faciales et, dans les cas extr mes, les spasmes laryng s et les convulsions. Un arr t respiratoire peut survenir. Une augmentation de la pression intracr nienne survient chez certains patients atteints d'hypocalc mie de longue date, souvent associ e un d me papillaire. Les changements mentaux comprennent l'irritabilit , la d pression et la psychose. L'intervalle QT sur l' lectrocardiogramme est prolong e, contrairement son raccourcissement avec l'hypercalc mie. Des arythmies se produisent et l'efficacit de la digitale peut tre r duite. Des crampes intestinales et une malabsorption chronique peuvent survenir. Le signe de Chvostek ou de Trousseau peut tre utilis pour confirmer la t tanie latente. La classification de l'hypocalc mie pr sent e dans le tableau 424-5 est bas e sur une pr misse utile sur le plan organisationnel selon laquelle la PTH est responsable de la r gulation minute minute de la concentration de calcium plasmatique et, par cons quent, que la survenue d'une hypocalc mie doit signifier un chec de l'action hom ostatique de la PTH. L' chec de la r ponse de la PTH peut se produire s'il y a une insuffisance de la glande parathyro de h r ditaire ou acquise, si la PTH est inefficace dans les organes cibles, ou si l'action de l'hormone est submerg e par la perte de calcium de l'ECF un rythme plus rapide qu'il ne peut tre remplac . Qu'elle soit h r ditaire ou acquise, l'hypoparathyro die a un certain nombre de composantes communes. Les sympt mes de l'hypocalc mie non trait e sont partag s par les deux types d'hypoparathyro die, bien que l'apparition de l'hypoparathyro die h r ditaire puisse tre plus progressive et associ e d'autres anomalies du d veloppement. La calcification des ganglions basaux et les syndromes extrapyramidaux sont plus fr quents et plus pr coces dans l'hypoparathyro die h r ditaire. Au cours des d cennies pr c dentes, l'hypoparathyro die acquise secondaire une intervention chirurgicale dans le cou tait plus fr quente que l'hypoparathyro die h r ditaire, mais la fr quence de l'insuffisance parathyro dienne induite chirurgicalement a diminu en raison de l'am lioration des techniques chirurgicales qui pargnent les glandes parathyro des et de l'utilisation accrue d'un traitement non chirurgical pour l'hyperthyro die. La pseudohypoparathyro die, un exemple d'action inefficace de la PTH plut t qu'un chec de la production de glandes parathyro des, peut partager plusieurs caract ristiques avec l'hypoparathyro die, y compris la calcification extraosseuse et les manifestations extrapyramidales telles que les mouvements chor oath tiques et la dystonie. Un d me papillaire et une augmentation de la pression intracr nienne peuvent survenir dans l'hypoparathyro die h r ditaire et acquise, tout comme des modifications chroniques des ongles et des cheveux et des cataractes lenticulaires, ces derni res tant g n ralement r versibles avec le traitement de l'hypocalc mie. Certaines manifestations cutan es, dont l'alop cie et la candidose, sont caract ristiques de l'hypoparathyro die h r ditaire associ e l'insuffisance polyglandulaire auto-immune (Chap. 408). L'hypocalc mie associ e l'hypomagn s mie est associ e la fois une lib ration insuffisante de PTH et une alt ration de la r activit l'hormone. Les patients pr sentant une hypocalc mie secondaire une hypomagn s mie pr sentent des taux de PTH circulante absents ou faibles, indiquant une diminution de la lib ration d'hormones malgr un stimulus physiologique maximal par hypocalc mie. Les taux plasmatiques de PTH reviennent la normale avec correction de l'hypomagn s mie. Ainsi, l'hypoparathyro die avec de faibles taux de PTH dans le sang peut tre due une insuffisance glandulaire h r ditaire, une insuffisance glandulaire acquise ou un dysfonctionnement glandulaire aigu mais r versible (hypomagn s mie). Anomalies g n tiques et hypoparathyro die h r ditaire L'hypoparathyro die h r ditaire peut se produire en tant qu'entit isol e sans autres manifestations endocriniennes ou dermatologiques. Plus g n ralement, elle se produit en association avec d'autres anomalies telles qu'un d veloppement d fectueux du thymus ou une d faillance d'autres organes endocriniens tels que la glande surr nale, la thyro de ou les ovaires (chap. 408). L'hypoparathyro die h r ditaire se manifeste souvent au cours de la premi re d cennie, mais peut appara tre plus tard. Les d fauts g n tiques associ s l'hypoparathyro die servent clairer la complexit du d veloppement des organes, de la biosynth se et de la s cr tion hormonales et des sch mas tissulaires sp cifiques de la fonction des eff
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ecteurs endocriniens (Fig. 424-5). Souvent, l'hypoparathyro die est isol e, ce qui signifie une perturbation fonctionnelle tr s sp cifique. Lorsque l'hypoparathyro die est associ e d'autres anomalies du d veloppement ou des organes, le traitement de l'hypocalc mie peut toujours tre efficace. Une forme d'hypoparathyro die associ e au d veloppement d fectueux du thymus et des glandes parathyro des est appel e syndrome de DiGeorge, ou syndrome v locardiofacial. Des anomalies cong nitales cardiovasculaires, faciales et d'autres anomalies du d veloppement sont pr sentes, et les patients peuvent mourir dans la petite enfance avec des infections graves, une hypocalc mie et des convulsions, ou des complications cardiovasculaires. Les patients peuvent survivre l' ge adulte, et des formes plus douces et incompl tes se produisent. La plupart des cas sont sporadiques, mais une forme autosomique dominante impliquant des micro-d l tions du chromosome 22q11.2 a t d crite. Des d l tions plus petites dans le chromosome 22 sont observ es dans les formes incompl tes du syndrome de DiGeorge, apparaissant dans l'enfance ou l'adolescence, qui se manifestent principalement par une insuffisance parathyro dienne. Le d faut du chromosome 22 est maintenant appel DSG1 ; plus r cemment, un d faut du chromosome 10p est galement reconnu - maintenant appel DSG2. Les ph notypes semblent similaires. Des tudes sur le d faut du chromosome 22 ont mis en vidence un facteur de transcription, TBX1. Les d l tions du g ne de la souris orthologue pr sentent un ph notype similaire au syndrome humain. Un autre d faut de d veloppement autosomique dominant, caract ris par une hypoparathyro die, une surdit et une dysplasie r nale (HDR), a t tudi au niveau g n tique. Des anomalies cytog n tiques dans certaines familles, mais pas toutes, indiquent des d fauts de translocation sur le chromosome 10, comme dans le syndrome de DiGeorge. Cependant, l'absence d'immunod ficience et de malformations cardiaques distingue les deux syndromes. Les mod les murins, ainsi que l'analyse d l tionnelle chez certains patients HDR, ont identifi le facteur de transcription GATA3, important dans le d veloppement embryonnaire et exprim dans le d veloppement des reins, des structures de l'oreille et des parathyro des. Une autre paire de troubles du d veloppement li s impliquant les parathyro des est reconnue. Le syndrome de Kenney-Caffey de type I se caract rise par une hypoparathyro die, une petite taille, une ost oscl rose et des os corticaux pais. Un d faut observ chez les patients du Moyen-Orient, en particulier en Arabie saoudite, appel syndrome de Sanjad-Sakati, pr sente galement un retard de croissance et d'autres caract ristiques dysmorphiques. Ce syndrome, qui est clairement autosomique r cessif, implique un g ne sur le chromosome 1q42-q43. Les deux syndromes impliquent apparemment une prot ine chaperonne, appel e TBCE, pertinente pour la fonction de la tubuline. R cemment, un d faut de FAM111A a t identifi comme la cause du syndrome de Kenney-Caffey de type 2. L'hypoparathyro die peut survenir en association avec un syndrome auto-immun h r ditaire complexe impliquant une d faillance des surr nales, des ovaires, du syst me immunitaire et des parathyro des en association avec la candidose mucocutan e r currente, l'alop cie, le vitiligo et l'an mie pernicieuse (chap. 408). Le g ne responsable sur le chromosome 21q22.3 a t identifi . Le produit prot ique, qui ressemble un facteur de transcription, a t appel le r gulateur auto-immun, ou AIRE. Une mutation du codon stop se produit dans de nombreuses familles finlandaises atteintes de la maladie, commun ment appel e d ficience auto-immune polyglandulaire de type 1, alors qu'une autre mutation AIRE (Y85C) est g n ralement observ e chez les Juifs d'origine irakienne et iranienne. L'hypoparathyro die est observ e dans deux troubles associ s au dysfonctionnement mitochondrial et la myopathie, l'un appel syndrome de Kearns-Sayre (KSS), avec ophtalmopl gie et r tinopathie pigmentaire, et l'autre appel syndrome de MELAS (enc phalopathie mitochondriale, acidose lactique et pisodes de type accident vasculaire c r bral). Des mutations ou des d l tions dans les g nes mitochondriaux ont t identifi es. Plusieurs formes d'hypoparathyro die, chacune rare en fr quence, sont consid r es comme des d fauts isol s ; les m canismes g n tiques sont vari s. L'h ritage comprend des modes autosomiques dominants, autosomiques r cessifs et li s l'X. Trois anomalies autosomiques distinctes impliquant le g ne parathyro dien ont t reconnues : l'une est dominante et les deux autres sont r cessives. La forme dominante pr sente une mutation ponctuelle dans la s quence signal, r gion critique impliqu e dans le transport intracellulaire du pr curseur hormonal. Une mutation Arg for Cys interf re avec le traitement du pr curseur et est cens e d clencher une r ponse cellulaire apoptotique, agissant
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ainsi comme un n gatif dominant. Les deux autres formes sont r cessives. Une mutation ponctuelle bloque galement le clivage du pr curseur de la PTH mais n cessite que les deux all les provoquent une hypoparathyro die. Le troisi me implique un changement de base d'un seul nucl otide qui entra ne un d faut d' pissage de l'exon ; l'exon perdu contient le promoteur - d'o le silence du g ne. Une forme r cessive d'hypoparathyro die li e l'X a t d crite chez les hommes, et le d faut a t localis sur le chromosome Xq26-q27, impliquant peut- tre le g ne SOX3. Des anomalies du CaSR sont d tect es dans trois troubles hypocalc miques distincts. Toutes sont rares, mais plus de 10 mutations diff rentes de la fonction de gain ont t trouv es dans une forme d'hypocalc mie appel e hypercalc mie hypocalc mique autosomique dominante (ADHH). Le r cepteur d tecte que le taux de calcium ambiant est excessif et supprime la s cr tion de PTH, entra nant une hypocalc mie. L'hypocalc mie est aggrav e par l'activit des r cepteurs constitutifs dans le tubule r nal provoquant l'excr tion de quantit s inappropri es de calcium. La reconnaissance du syndrome est importante car les efforts pour traiter l'hypocalc mie avec des analogues de la vitamine D et une augmentation du calcium oral exacerbent l'excr tion urinaire de calcium d j excessive (plusieurs grammes ou plus par 24 h), entra nant des l sions r nales irr versibles dues aux calculs et la calcification ectopique. D'autres causes d'hypoparathyro die isol e comprennent des mutations homozygotes et inactivantes du facteur de transcription parathyro dien GCM2, qui conduisent une forme r cessive autosomique de la maladie, ou des mutations ponctuelles h t rozygotes dans GCM2, qui ont un effet n gatif dominant sur la prot ine de type sauvage et conduisent ainsi une forme autosomique dominante d'hypoparathyro die. De plus, des mutations h t rozygotes dans G11, l'une des deux prot ines de signalisation en aval du CaSR, ont t identifi es comme une cause d'hypoparathyro die autosomique dominante. Le syndrome de Bartter est un groupe de troubles associ s des perturbations de l' quilibre lectrolytique et acide/basique, parfois avec une n phrocalcinose et d'autres caract ristiques. Plusieurs types de canaux ioniques ou de transporteurs sont impliqu s. Curieusement, le syndrome de Bartter de type V pr sente les perturbations lectrolytiques et de pH observ es dans les autres syndromes mais semble tre d un gain de fonction dans le CaSR. Le d faut peut tre plus grave que dans l'ADHH et explique les caract ristiques suppl mentaires observ es au-del de l'hypocalc mie et de l'hypercalciurie. Comme pour les troubles auto-immuns qui bloquent le CaSR (discut s ci-dessus dans des conditions hypercalc miques), il existe des auto-anticorps qui activent au moins transitoirement le CaSR, entra nant une suppression de la s cr tion de PTH et une hypocalc mie. Ce trouble peut s'aggraver et diminuer. Hypoparathyro die acquise L'hypoparathyro die chronique acquise est g n ralement le r sultat d'une ablation chirurgicale accidentelle de toute la parathyro de Troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique 2484 ; dans certains cas, tous les tissus ne sont pas enlev s, mais le reste subit un compromis d'approvisionnement vasculaire secondaire des changements fibrotiques dans le cou apr s la chirurgie. Dans le pass , la cause la plus fr quente d'hypoparathyro die acquise tait la chirurgie de l'hyperthyro die. L'hypoparathyro die survient maintenant g n ralement apr s une intervention chirurgicale pour hyperparathyro die lorsque le chirurgien, confront au dilemme de retirer trop peu de tissu et donc de ne pas gu rir l'hyperparathyro die, en retire trop. La fonction parathyro dienne peut ne pas tre totalement absente chez tous les patients atteints d'hypoparathyro die postop ratoire. Les causes rares d'hypoparathyro die chronique acquise comprennent les l sions radio-induites cons cutives un traitement l'iode radioactif de l'hyperthyro die et les l sions glandulaires chez les patients atteints d'h mochromatose ou d'h mosid rose apr s des transfusions sanguines r p t es. L'infection peut impliquer un ou plusieurs des parathyro des, mais ne provoque g n ralement pas d'hypoparathyro die, car les quatre glandes sont rarement impliqu es. L'hypoparathyro die transitoire est fr quente apr s une intervention chirurgicale pour hyperparathyro die. Apr s une p riode variable d'hypoparathyro die, la fonction parathyro dienne normale peut revenir en raison d'une hyperplasie ou de la r cup ration des tissus restants. Parfois, la r cup ration se produit des mois apr s la chirurgie. Le traitement implique un remplacement par de la vitamine D ou 1,25(OH)2D (calcitriol) associ un apport lev en calcium par voie orale. Chez la plupart des patients, les taux de calcium et de phosphate dans le sang sont r gul s de mani re satisfaisante, mais certains p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	atients pr sentent une r sistance et une fragilit , avec une tendance alterner entre hypocalc mie et hypercalc mie. Pour de nombreux patients, la vitamine D des doses de 40 000 120 000 U/j (1 3 mg/j) associ e 1 g de calcium l mentaire est satisfaisante. La large gamme posologique refl te la variation rencontr e d'un patient l'autre ; une r gulation pr cise de chaque patient est n cessaire. Par rapport aux besoins quotidiens typiques chez les patients euparathyro des de 200 U/j (ou chez les patients plus g s allant jusqu' 800 U/j), la dose lev e de vitamine D (jusqu' 100 fois plus lev e) refl te la conversion r duite de la vitamine D en 1,25(OH)2D. De nombreux m decins utilisent maintenant 0,5 1 g de calcitriol dans la prise en charge de ces patients, surtout s'ils sont difficiles contr ler. En raison de son stockage dans les graisses, lorsque la vitamine D est retir e, des semaines sont n cessaires pour la disparition des effets biologiques, contre quelques jours pour le calcitriol, qui a un renouvellement rapide. Le calcium oral et la vitamine D r tablissent l' quilibre global calcium-phosphate, mais n'inversent pas la r absorption urinaire r duite du calcium typique de l'hypoparathyro die. Par cons quent, il faut prendre soin d' viter l'excr tion excessive de calcium urinaire apr s un traitement de remplacement de la vitamine D et du calcium ; sinon, la n phrocalcinose et les calculs r naux peuvent se d velopper, et le risque de l'IRC est augment e. Les diur tiques thiazidiques r duisent le calcium urinaire jusqu' 100 mg/j chez les patients hypoparathyro des sous vitamine D, condition qu'ils suivent un r gime pauvre en sodium. L'utilisation de thiazidiques semble tre b n fique pour att nuer l'hypercalciurie et faciliter la prise en charge quotidienne de ces patients. Il existe maintenant des essais sur la PTH administr e par voie parent rale (PTH[1 34] ou PTH[1 84]) chez des patients atteints d'hypoparathyro die, ce qui facilite le maintien du calcium s rique et r duit l'excr tion urinaire de calcium (souhaitable pour prot ger tout dommage r nal). Cependant, le traitement par PTH pour le traitement de l'hypoparathyro die n'est pas encore approuv . Hypomagn s mie Une hypomagn s mie s v re (<0,4 mmol/L ; <0,8 meq/L) est associ e une hypocalc mie (chap. 423). La restauration du d ficit total en magn sium du corps entra ne une inversion rapide de l'hypocalc mie. Il existe au moins deux causes de s cr tion de PTH alt r e par l'hypocalc mie et une r ponse r duite la PTH. Pour une discussion plus approfondie des causes et du traitement de l'hypomagn s mie, voir le chapitre 423. Les effets du magn sium sur la s cr tion de PTH sont similaires ceux du calcium ; l'hypermagn s mie supprime et l'hypomagn s mie stimule la s cr tion de PTH. Cependant, les effets du magn sium sur la s cr tion de PTH sont normalement de peu d'importance, car les effets du calcium dominent. Un changement plus important du magn sium que du calcium est n cessaire pour influencer la s cr tion hormonale. N anmoins, on peut s'attendre ce que l'hypomagn s mie augmente la s cr tion d'hormones. Il est donc surprenant de constater que l'hypomagn s mie s v re est associ e une s cr tion mouss e de PTH. L'explication du paradoxe est que l'hypomagn s mie chronique s v re entra ne une carence en magn sium intracellulaire, qui interf re avec la s cr tion et les r ponses p riph riques la PTH. Le m canisme des anomalies cellulaires caus es par l'hypomagn s mie est inconnu, bien que des effets sur l'ad nylate cyclase (dont le magn sium est un cofacteur) aient t propos s. Les taux de PTH sont ind tectables ou insuffisamment bas dans l'hypomagn s mie s v re malgr le stimulus de l'hypocalc mie s v re, et la r pl tion aigu du magn sium entra ne une augmentation rapide du taux de PTH. Les taux de phosphate s rique ne sont souvent pas lev s, contrairement la situation d'hypoparathyro die acquise ou idiopathique, probablement parce qu'une carence en phosphate est souvent observ e dans l'hypomagn sie (chap. 393). Une diminution de la r ponse p riph rique la PTH se produit galement chez certains patients, comme document par une r ponse inf rieure la normale dans l'excr tion urinaire de phosphore et d'AMPc urinaire apr s l'administration de PTH exog ne des patients hypocalc miques et hypomagn siques. La s cr tion de PTH mouss e et l'absence de r ponse r nale la PTH administr e peuvent se produire chez le m me patient. Lorsque la r alimentation aigu en magn sium est entreprise, la restauration des niveaux de PTH la normale ou supra-normale peut pr c der la restauration du calcium s rique normal de plusieurs jours. La r pl tion de magn sium gu rit la maladie. La r pl tion doit tre parent rale. Une attention particuli re doit tre accord e la restauration du d ficit intracellulaire, qui peut tre consid rable. Apr s l'administration IV de magn sium, le magn sium s rique peut r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	evenir transitoirement la normale, mais moins qu'un traitement de remplacement ne soit ad quat, le magn sium s rique retombera. Si la cause de l'hypomagn s mie est l'atrophie r nale du magn sium, il peut tre n cessaire d'administrer du magn sium long terme pour pr venir la r cidive (chap. 423). La PTH n'est pas suffisamment active pour pr venir pleinement l'hypocalc mie (tout en conservant l'activit phosphaturique, par exemple). Ce probl me survient lorsque le complexe PTH1R-prot ine de signalisation est d fectueux (comme dans les diff rentes formes de pseudohypoparathyro die [PHP], discut es ci-dessous) ; lorsque l'action de la PTH pour favoriser l'absorption du calcium par l'alimentation via la synth se de 1,25(OH)2D est insuffisante en raison d'une carence en vitamine D ou parce que la vitamine D est inefficace (d fauts du r cepteur de la vitamine D ou de la synth se de la vitamine D) ; ou dans les IRC dans lesquelles l'action de la PTH augmentant le calcium est alt r e. En r gle g n rale, l'hypophosphat mie est plus grave que l'hypocalc mie dans les tats de carence en vitamine D en raison de la s cr tion accrue de PTH, qui, bien que partiellement efficace pour lever le taux de calcium dans le sang, est facilement capable de favoriser l'excr tion urinaire de phosphate. La PHP, en revanche, a une physiopathologie diff rente des autres troubles de l'action inefficace de la PTH. La PHP ressemble l'hypoparathyro die (dans laquelle la synth se de la PTH est d ficiente) et se manifeste par une hypocalc mie et une hyperphosphat mie, mais des niveaux lev s de PTH. La cause du trouble est une activation d fectueuse d pendante de la PTH du complexe de la prot ine G stimulatrice ou de la prot ine kinase A effectrice en aval, entra nant l'incapacit de la PTH augmenter l'AMPc intracellulaire ou r pondre des taux lev s d'AMPc (voir ci-dessous). Maladie r nale chronique L'am lioration de la prise en charge m dicale de l'IRC permet maintenant de nombreux patients de survivre pendant des d cennies et laisse donc suffisamment de temps pour d velopper les caract ristiques de l'ost odystrophie r nale, qui doivent tre contr l es pour viter une morbidit suppl mentaire. On pense maintenant que la production alt r e de 1,25(OH)2D est le principal facteur qui provoque une carence en calcium, une hyperparathyro die secondaire et une maladie osseuse ; l'hyperphosphat mie ne survient g n ralement qu'aux derniers stades de la maladie. De faibles niveaux de 1,25(OH)2D en raison de l'augmentation de la production de FGF23 dans les os sont essentiels au d veloppement de l'hypocalc mie. L' tat ur mique provoque galement une alt ration de l'absorption intestinale par des m canismes autres que des d fauts du m tabolisme de la vitamine D. N anmoins, un traitement avec des quantit s supraphysiologiques de vitamine D ou de calcitriol peut corriger l'absorption alt r e du calcium. tant donn que l'augmentation des taux de FGF23 est observ e m me aux premiers stades de l'IRC et qu'il a t rapport qu'elle tait corr l e une mortalit accrue et une hypertrophie ventriculaire gauche, il existe actuellement un int r t pour les approches visant r duire l'absorption intestinale du phosphate au d but de l' volution de la maladie r nale et abaisser ainsi les taux de FGF23. Cependant, on se demande si la suppl mentation en vitamine D augmente les taux circulants de FGF23 chez les patients atteints d'IRC. Bien que les analogues de la vitamine D am liorent la survie dans cette population de patients, il est noter qu'il existe souvent des l vations spectaculaires du FGF23. L'hyperphosphat mie dans l'IRC abaisse les taux de calcium dans le sang par plusieurs m canismes, notamment le d p t extra-osseux de calcium et de phosphate, l'alt ration de l'action de r sorption osseuse de la PTH et la r duction de la production de 1,25(OH)2D par le tissu r nal restant. Le traitement de l'IRC (chap. 335) implique une prise en charge appropri e des patients avant la dialyse et l'ajustement des sch mas th rapeutiques une fois la dialyse initi e. Une attention particuli re doit tre accord e la restriction du phosphate dans l'alimentation ; l' vitement des antiacides phosphat s contenant de l'aluminium pour pr venir le probl me de l'intoxication l'aluminium ; la fourniture d'un apport ad quat en calcium par voie orale, g n ralement de 1 2 g/j ; et la suppl mentation en 0,25 1 g/j de calcitriol ou d'autres formes activ es de vitamine D. Chaque patient doit tre surveill de pr s. Le but du traitement est de r tablir un quilibre calcique normal pour pr venir l'ost omalacie et l'hyperparathyro die secondaire s v re (il est g n ralement recommand de maintenir les taux de PTH entre 100 et 300 pg/ mL) et, la lumi re des preuves de modifications g n tiques et des excroissances monoclonales des glandes parathyro des chez les patients atteints d'IRC, d'emp cher l'hyperparathyro die secondaire de dev
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	enir une hyperparathyro die autonome. La r duction de l'hyperphosphat mie et la restauration de l'absorption intestinale normale du calcium par le calcitriol peuvent am liorer les taux de calcium dans le sang et r duire les manifestations de l'hyperparathyro die secondaire. tant donn que la maladie osseuse adynamique peut survenir en association avec de faibles taux de PTH, il est important d' viter une suppression excessive des glandes parathyro des tout en reconnaissant les effets b n fiques du contr le de l'hyperparathyro die secondaire. Ces patients doivent probablement tre troitement surveill s avec des tests de PTH qui d tectent uniquement la PTH pleine longueur (1 84) pour s'assurer que la PTH biologiquement active et non les fragments inhibiteurs de PTH inactifs sont mesur s. L'utilisation d'agents de liaison au phosphate tels que le sevelamer n'est approuv e que dans l'insuffisance r nale terminale, mais il peut tre n cessaire d'initier un tel traitement beaucoup plus t t au cours de l'insuffisance r nale pour pr venir l'augmentation du FGF23 et ses effets hors cible . La carence en vitamine D due une alimentation inad quate et/ou une carence en vitamine D due une consommation inad quate de produits laitiers enrichis en vitamine D, un manque de suppl mentation en vitamines et une exposition r duite au soleil chez les personnes g es, en particulier pendant l'hiver sous les latitudes septentrionales, est plus fr quente aux tats-Unis qu'on ne le reconnaissait auparavant. Des biopsies osseuses chez des patients g s pr sentant une fracture de la hanche (documentant l'ost omalacie) et des taux anormaux de m tabolites de la vitamine D, de PTH, de calcium et de phosphate indiquent qu'une carence en vitamine D peut survenir chez jusqu' 25 % des patients g s, en particulier dans les latitudes septentrionales des tats-Unis. Les concentrations de 25(OH)D sont faibles ou faibles-normales chez ces patients. L'analyse histomorphom trique quantitative des chantillons de biopsie osseuse de ces personnes r v le des coutures ost o des largies compatibles avec l'ost omalacie (chap. 423). L'hypers cr tion de PTH compense la tendance la baisse du calcium sanguin mais augmente galement l'excr tion r nale de phosphate et provoque ainsi une ost omalacie. Le traitement implique un remplacement ad quat par de la vitamine D et du cal-2485 cium jusqu' ce que les carences soient corrig es. L'hypocalc mie s v re survient rarement en cas de carence mod r ment s v re en vitamine D chez les personnes g es, mais la carence en vitamine D doit tre prise en compte dans le diagnostic diff rentiel de l'hypocalc mie l g re. Une hypocalc mie l g re, une hyperparathyro die secondaire, une hypophosphat mie s v re et diverses carences nutritionnelles se produisent avec les maladies gastro-intestinales. Le dysfonctionnement h patocellulaire peut entra ner une r duction des taux de 25(OH)D, comme dans la cirrhose porte ou biliaire du foie, et une malabsorption de la vitamine D et de ses m tabolites, y compris 1,25(OH)2D, peut survenir dans diverses maladies intestinales, h r ditaires ou acquises. L'hypocalc mie elle-m me peut entra ner une st atorrh e, en raison d'une production d ficiente d'enzymes pancr atiques et de sels biliaires. Selon le trouble, la vitamine D ou ses m tabolites peuvent tre administr s par voie parent rale, garantissant des taux sanguins ad quats de m tabolites actifs. D faillance du m tabolisme de la vitamine D anticonvulSant tH rapie Un traitement anticonvulsivant avec l'un de plusieurs agents induit une carence en vitamine D acquise en augmentant la conversion de la vitamine D en compos s inactifs et/ou en provoquant une r sistance son action. Plus l'apport en vitamine D dans l'alimentation est marginal, plus le traitement anticonvulsivant est susceptible d'entra ner un m tabolisme anormal des min raux et des os. ricKetS d pendant de la vitamine D de type i Le rachitisme d pendant de la vitamine D de type I, pr c demment appel rachitisme pseudo-vitamino-r sistant la vitamine D, diff re du v ritable rachitisme r sistant la vitamine D (rachitisme d pendant de la vitamine D de type II, voir ci-dessous) en ce qu'il est g n ralement moins grave et que les anomalies biochimiques et radiographiques peuvent tre invers es avec des doses appropri es du m tabolite actif de la vitamine, 1,25(OH)2D. Les quantit s physiologiques de calcitriol gu rissent la maladie (chap. 423). Cette d couverte correspond la physiopathologie du trouble, qui est autosomique r cessif, et est maintenant connu pour tre caus par des mutations dans le g ne codant pour la 25(OH) D-1 -hydroxylase. Les deux all les sont inactiv s chez les patients atteints, et les h t rozygotes compos s, porteurs de mutations distinctes, sont courants. Les caract ristiques cliniques comprennent l'hypocalc mie, souvent accompagn e de t tanie ou de con vulsions, l'hypophosphat mie, l'hyperparathyro die secon
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	daire et l'ost omalacie, souvent associ es des d formations squelettiques et une augmentation de la phosphatase alcaline. Le traitement implique des doses de remplacement physiologique de 1,25(OH)2D (Chap. 423). ricKetS d pendant de la vitamine D de type ii Le rachitisme d pendant de la vitamine D de type II r sulte de la r sistance de l'organe terminal au m tabolite actif 1,25(OH)2D. Les caract ristiques cliniques ressemblent celles du trouble de type I et comprennent l'hypocalc mie, l'hypophosphat mie, l'hyperparathyro die secondaire et le rachitisme, mais aussi l'alop cie partielle ou totale. Les taux plasmatiques de 1,25(OH)2D sont lev s, en fonction de la r fractarit des organes terminaux. Ce trouble est caus par des mutations du g ne codant pour le r cepteur de la vitamine D ; le traitement est difficile et n cessite des perfusions r guli res, g n ralement nocturnes, de calcium, qui am liorent consid rablement la croissance mais ne r tablissent pas la croissance des cheveux (Chap. 423). La pseudohypoparathyro die PHP fait r f rence un groupe de troubles h r ditaires distincts. Les patients atteints de PHP de type Ia (PHP-Ia) sont caract ris s par des sympt mes et des signes d'hypocalc mie associ s des d fauts distinctifs du squelette et du d veloppement. L'hypocalc mie est due une r ponse d ficiente la PTH, qui est probablement limit e aux tubules r naux proximaux. L'hyperplasie des parathyro des, une r ponse l'hypocalc mie hormono-r sistante, provoque une l vation des taux de PTH. Des tudes, la fois cliniques et de base, ont clarifi certains aspects de ces troubles, notamment le spectre clinique variable, la physiopathologie, les d fauts g n tiques et leur mode de transmission. Une classification fonctionnelle des diff rentes formes de PHP est donn e dans le tableau 424-6. Le sch ma de classification est bas sur les signes d'une action inefficace de la PTH (faible teneur en calcium et teneur lev e en phosphate), d'une r ponse faible ou normale de l'AMPc urinaire la PTH exog ne, de la pr sence ou de l'absence de l'ost odystrophie h r ditaire d'Albright (AHO) et de dosages pour mesurer la concentration de la sous-unit Gs de l'enzyme ad nylate cyclase. En utilisant ces crit res, il existe quatre types : PHP de types Ia et Ib ; pseudopseudohypoparathyro die (PPHP), et PHP-II. Troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique PHP-Ia Oui Oui Oui PPHP Non Normal Normal Oui Oui PHP-Ib Oui Non Non PHP-II Oui Normal Non Non Acrodysostose avec Oui Normal (mais Non Oui r ponse phosphaturique) Abr viations : , diminu ; , augment ; AHO, ost odystrophie h r ditaire d'Albright ; PTH, hormone parathyro dienne. pHp-ia et pHp-iB Les personnes atteintes de PHP-I, le plus fr quent des troubles, pr sentent une r ponse d ficiente de l'AMPc urinaire l'administration de PTH exog ne. Les patients atteints de PHP-I sont divis s en type Ia et type Ib. Les patients atteints de PHP-Ia pr sentent des signes d'AHO et des quantit s r duites de prot ine/activit Gs , telles que d termin es dans des tissus facilement accessibles tels que les rythrocytes, les lymphocytes et les fibroblastes. Les patients atteints de PHP-Ib manquent g n ralement de preuves pour AHO et ils ont une activit G normale. PHP-Ic, parfois r pertori comme une troisi me forme de PHP-I, est vraiment une variante de PHP-Ia, bien que le mutant G montre une activit normale dans certains tests in vitro. s La plupart des patients atteints de PHP-Ia r v lent des caract ristiques de l'AHO, qui consistent en une petite taille, un visage rond, une ob sit , des anomalies squelettiques (brachydactylie), une d ficience intellectuelle et/ou des calcifications h t rotopiques. Les patients ont un faible taux de calcium et un taux lev de phosphate, comme dans le cas de la v ritable hypoparathyro die. Les taux de PTH, cependant, sont lev s, refl tant une r sistance l'action hormonale. Des d p ts amorphes de calcium et de phosphate se trouvent dans les ganglions de la base chez environ la moiti des patients. Les d fauts des os m tacarpiens et m tatarsiens s'accompagnent parfois galement de courtes phalanges, refl tant ventuellement une fermeture pr matur e des piphyses. Les r sultats typiques sont les quatri me et cinqui me m tacarpiens courts et les m tatarsiens. Les d fauts sont g n ralement bilat raux. Les exostoses et les courbures du radius sont fr quentes. H ritage et d fauts g n tiques De multiples d fauts au niveau du locus GNAS ont maintenant t identifi s chez les patients atteints de PHP-Ia, PHP-Ib et PPHP. Ce g ne, situ sur le chromosome 20q13.3, code pour la sous-unit de la prot ine G stimulatrice (Gs ), entre autres produits (voir ci-dessous). Les mutations comprennent des anomalies dans les jonctions d' pissage associ es une production d ficiente d'ARNm, des mutations ponctuelles, des insertions et/ou une d l tion qui entra nent toutes une prot ine avec u
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ne fonction d ficiente entra nant une r duction de 50 % de l'activit Gs dans les rythrocytes ou d'autres cellules. Des analyses d taill es de la transmission de la maladie dans les familles touch es ont clarifi de nombreuses caract ristiques de PHP-Ia, PPHP et PHP-Ib (Fig. 424-7). Les deux premi res entit s, souvent trac es travers plusieurs g n rations, ont un sch ma h r ditaire coh rent avec l'empreinte g n tique. Le ph nom ne d'empreinte g nique, impliquant la m thylation de locus g n tiques, ind pendamment de toute mutation, alt re la transcription de l'all le maternel ou paternel (Chap. 82). Le transcrit Gs est exprim de mani re biall lique dans la plupart des tissus ; l'expression de l'all le paternel est r duite au silence par des m canismes encore inconnus dans certains tissus, notamment les tubules r naux proximaux et la thyro de ; par cons quent, l'h r dit d'un all le paternel d fectueux n'a aucune incidence sur la fonction hormonale. Ainsi, les femelles affect es par PHP-Ia ou PPHP auront une prog niture avec PHP-Ia, si ces enfants h ritent de l'all le porteur de la mutation GNAS ; en revanche, si l'all le mutant est h rit d'un m le affect par l'un ou l'autre trouble, la prog niture pr sentera PPHP. Conform ment ces donn es chez l'homme, des tudes d'ablation de g nes chez la souris ont montr que l'h r dit de l'all le G mutant de la femelle provoque une r duction importante de la prot ine Gs dans le cortex r nal, une hypocalc mie et une r sistance la PTH. La prog niture h ritant de l'all le mutant du m le n'a montr aucun signe de r sistance la PTH ou d'hypocalc mie. L'impression est s lective pour les tissus. L'expression paternelle de Gs n'est pas r duite au silence dans la plupart des tissus. Il semble donc probable que le ph notype AHO reconnu dans PPHP ainsi que PHP-Ia refl te l'haploinsuffisance G au cours du d veloppement embryonnaire ou postnatal. s Les m canismes complexes qui contr lent le g ne GNAS contribuent aux d fis impliqu s dans le d m lage de la pathogen se de ces troubles, en particulier celle de PHP-Ib. Un travail intensif avec des familles dans lesquelles plusieurs membres sont affect s par PHP-Ib, ainsi que des tudes de la r gulation complexe du locus du g ne GNAS, ont maintenant montr que PHP-Ib est caus par des microd l tions l'int rieur ou en amont du locus GNAS, qui sont associ es une perte de m thylation de l'ADN un ou plusieurs locus de l'all le maternel (Tableau 424-6). Ces anomalies de la m thylation r duisent au silence l'expression du g ne. Cela conduit dans les tubules r naux proximaux - o Gs semble tre exprim exclusivement partir de l'all le maternel - une r sistance la PTH. PHP-Ib, d pourvu du ph notype AHO dans la plupart des cas, partage avec PHP-Ia l'hypocalc mie et l'hyperphosphat mie caus es par la r sistance la PTH, et donc la r ponse mouss e de l'AMPc urinaire la PTH administr e, un test standard pour valuer la pr sence ou l'absence de r sistance hormonale (Tableau 424-6). De plus, ces anomalies endocriniennes ne deviennent apparentes que si la mutation pathog ne est h r ditairement h r ditaire. La r activit osseuse peut tre excessive plut t qu' mouss e chez les patients atteints de PHP-Ib (et chez les patients atteints de PHP-Ia), sur la base de rapports de cas qui ont mis l'accent sur un sch ma de type ost ite fibrosa chez plusieurs patients atteints de PHP-Ib. PHP-II fait r f rence aux patients atteints d'hypocalc mie et d'hyperphosphat mie, qui ont un AMPc urinaire normal mais une alt ration de la phosphaturie urinaire FIGURE 424-7 Empreinte paternelle de la r sistance l'hormone parathyro dienne r nale (PTH). Une alt ration de l'excr tion urinaire d'AMP cyclique et de phosphate est observ e chez les patients atteints de pseudohypoparathyro die de type Ia (PHP-Ia). Dans le cortex r nal, il y a un silen age s lectif de l'expression paternelle de Gs . La maladie ne se manifeste que chez les patients qui h ritent du g ne d fectueux d'un porteur f minin oblig ( gauche). Si le d faut g n tique est h rit d'un porteur de g ne m le oblig , il n'y a pas d'anomalie biochimique ; l'administration de PTH provoque une augmentation appropri e de l'AMP cyclique urinaire et de la concentration de phosphate (pseudo-PHP [PPHP] ; droite). Les deux mod les d'h r dit conduisent l'ost odystrophie h r ditaire d'Albright (AHO), peut- tre en raison d'une insuffisance haplotypique, c'est- -dire que les deux copies de G doivent tre actives pour un d veloppement osseux normal. R ponse Dans une variante de PHP-II, appel e acrodysostose avec r sistance hormonale (ADOHR), les patients pr sentent un d faut de la sous-unit r gulatrice de PKA (PRKAR1A) qui m die la r ponse la PTH distale la production d'AMPc. L'acrodysostose sans r sistance hormonale est caus e par des mutations de la phosphodiest rase 4 s lective de l'AMPc (ADOP4). On ne sait toujours pas pourquoi la r sistance la PTH c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	hez certains patients, tiquet e PHP-II sans anomalies osseuses, dispara t apr s un traitement avec des suppl ments de vitamine D. Le diagnostic de ces tats hormono-r sistants peut g n ralement tre pos sans difficult lorsqu'il existe des ant c dents familiaux positifs pour les caract ristiques de l'AHO, en association avec les signes et sympt mes de l'hypocalc mie. Dans les deux cat gories, les taux de PTH s rique PHP-Ia et PHP-Ib sont lev s, en particulier lorsque les patients sont hypocalc miques. Cependant, les patients atteints de PHP-Ib ou de PHP-II sans acrodysostose ne pr sentent qu'une hypocalc mie et des taux lev s de PTH, comme preuve de r sistance hormonale. Dans PHP-Ia et PHP-Ib, la r ponse de l'AMPc urinaire l'administration de PTH exog ne est mouss e. Le diagnostic de PHP-II, en l'absence d'acrodysostose, est plus complexe, et une carence en vitamine D doit tre exclue avant qu'un tel diagnostic puisse tre envisag . Le traitement de la PHP est similaire celui de l'hypoparathyro die, sauf que les doses de calcium et de vitamine D sont g n ralement plus lev es. Les patients atteints de PHP ne pr sentent aucune r sistance la PTH dans les tubules distaux. Par cons quent, la clairance urinaire du calcium est g n ralement r duite et ils ne risquent pas de d velopper une n phrocalcinose, tout comme les patients pr sentant une v ritable hypoparathyro die, moins qu'un surtraitement ne se produise, par exemple, apr s la fin du d veloppement pubertaire et de la mutation squelettique, lorsque le calcium et le traitement 1,25(OH)2D doivent tre r duits. La variabilit de la r ponse n cessite d' tablir le r gime optimal pour chaque patient, bas sur le maintien d'un taux de calcium sanguin et d'une excr tion de calcium urinaire appropri s et le maintien du taux de PTH l'int rieur ou l g rement au-dessus de la plage normale. Parfois, la perte de calcium de l'ECF est si grave que la PTH ne peut pas compenser. De telles situations comprennent une pancr atite aigu et une hyperphosphat mie aigu s v re, souvent en association avec une insuffisance r nale, des conditions dans lesquelles il y a un efflux rapide de calcium du DCE. L'hypocalc mie s v re peut survenir rapidement ; la PTH augmente en r ponse l'hypocalc mie mais ne ram ne pas le calcium sanguin la normale. Hyperphosphat mie s v re et aigu L'hyperphosphat mie s v re est associ e des l sions tissulaires tendues ou une destruction cellulaire (chap. 423). La combinaison d'une lib ration accrue de phosphate par les muscles et d'une alt ration de la capacit excr ter le phosphore en raison d'une insuffisance r nale provoque une hyperphosphat mie mod r e s v re, cette derni re entra nant une perte de calcium dans le sang et une hypocalc mie l g re mod r e. L'hypocalc mie est g n ralement invers e par la r paration des tissus et la restauration de la fonction r nale lorsque les valeurs de phosphore et de cr atinine reviennent la normale. Il peut m me y avoir une p riode d'hypercalc mie l g re dans la phase oligurique de la r cup ration de la fonction r nale. Cette s quence, une hypocalc mie s v re suivie d'une hypercalc mie l g re, refl te un d p t g n ralis de calcium dans le muscle et une redistribution ult rieure d'une partie du calcium dans le ECF apr s le retour la normale des taux de phosphate. Les autres causes d'hyperphosphat mie comprennent l'hypothermie, l'insuffisance h patique massive et les tumeurs malignes h matologiques, soit en raison du renouvellement cellulaire lev de la tumeur maligne, soit en raison de la destruction cellulaire par la chimioth rapie. TREATmEnT hyperpHospHat mie aigu s v re Le traitement vise abaisser le taux de phosphate sanguin par l'administration d'antiacides fixant le phosphate ou la dialyse, souvent n cessaires pour la prise en charge de l'IRC. Bien que le remplacement du calcium puisse tre n cessaire si l'hypocalc mie est grave et symptomatique, l'administration de calcium pendant la p riode hyperphosphat mique tend augmenter le d p t de calcium extra-osseux et aggraver les l sions tissulaires 2487. Les niveaux de 1,25(OH)2D peuvent tre faibles pendant la phase hyperphosphat mique et revenir la normale pendant la phase oligurique de r cup ration. Ost ite fibrosale apr s parathyro dectomie Une hypocalc mie s v re apr s une chirurgie parathyro dienne est rare maintenant que l'ost ite fibrosa cystica est une manifestation peu fr quente d'hyperparathyro die. Cependant, lorsque l'ost ite fibrosa cystica est grave, les d ficits en min raux osseux peuvent tre importants. Apr s la parathyro dectomie, l'hypocalc mie peut persister pendant des jours si le remplacement du calcium est inad quat. Le traitement peut n cessiter une administration parent rale de calcium ; l'ajout de calcitriol et d'une suppl mentation orale en calcium est parfois n cessaire pendant des semaines un mois ou deux jusqu' ce que les d fauts osseux soient combl s (ce
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	qui, bien s r, pr sente un avantage th rapeutique dans le squelette), permettant d'interrompre le calcium parent ral et/ou de r duire la quantit . Il faut veiller ce qu'une v ritable hypocalc mie soit pr sente ; en outre, l'hypocalc mie aigu transitoire peut tre une manifestation d'une vari t de maladies graves et aigu s, comme indiqu ci-dessus. L'hypocalc mie chronique, cependant, peut g n ralement tre attribu e quelques troubles associ s une PTH absente ou inefficace. Les crit res cliniques importants comprennent la dur e de la maladie, les signes ou sympt mes de troubles associ s et la pr sence de caract ristiques sugg rant une anomalie h r ditaire. Une histoire nutritionnelle peut tre utile pour reconna tre un faible apport en vitamine D et en calcium chez les personnes g es, et une histoire de consommation excessive d'alcool peut sugg rer une carence en magn sium. L'hypoparathyro die et la PHP sont g n ralement des maladies vie, qui apparaissent g n ralement (mais pas toujours) l'adolescence ; par cons quent, une apparition r cente d'hypocalc mie chez un adulte est plus susceptible d' tre due des carences nutritionnelles, une insuffisance r nale ou des troubles intestinaux qui entra nent une carence ou une inefficacit en vitamine D. La chirurgie du cou, m me depuis longtemps, peut cependant tre associ e une apparition retard e de l'hypoparathyro die postop ratoire. Des ant c dents de troubles convulsifs soul vent la question des m dicaments anticonvulsifs. Des d fauts de d veloppement peuvent indiquer le diagnostic de PHP. Le rachitisme et une vari t de syndromes et de d formations neuromusculaires peuvent indiquer une action inefficace de la vitamine D, soit en raison de d fauts du m tabolisme de la vitamine D, soit en raison d'une carence en vitamine D. Un sch ma de faible teneur en calcium avec une teneur lev e en phosphore en l'absence d'insuffisance r nale ou de destruction massive des tissus signifie presque invariablement une hypoparathyro die ou une PHP. Un faible taux de calcium et de phosphore indique une vitamine D absente ou inefficace, ce qui nuit l'action de la PTH sur le m tabolisme du calcium (mais pas sur la clairance du phosphate). L'inefficacit relative de la PTH dans l'hom ostasie calcique en cas de carence en vitamine D, de traitement anticonvulsivant, de troubles gastro-intestinaux et de d fauts h r ditaires du m tabolisme de la vitamine D conduit une hyperparathyro die secondaire en guise de compensation. L'exc s de PTH sur le transport du phosphate tubulaire r nal explique le gaspillage de phosphate r nal et l'hypophosphat mie. Des exceptions ces mod les peuvent survenir. La plupart des formes d'hypomagn s mie sont dues une carence nutritionnelle de longue date, comme chez les alcooliques chroniques. Bien que l'hypocalc mie soit principalement due une absence aigu de PTH, les taux de phosphate sont g n ralement faibles, plut t qu' lev s, comme dans l'hypoparathyro die. L'insuffisance r nale chronique est souvent associ e une hypocalc mie et une hyperphosphat mie, malgr une hyperparathyro die secondaire. Le diagnostic est g n ralement tabli par l'application de l'immunodosage de la PTH, des tests de m tabolites de la vitamine D et des mesures de la r ponse urinaire de l'AMPc la PTH exog ne. Dans l'hypoparathyro die h r ditaire et acquise et dans l'hypomagn s mie s v re, la PTH est ind tectable ou se situe de mani re inappropri e dans la plage normale (Fig. 424-4). Cette constatation chez un patient hypocalc mique est favorable l'hypoparathyro die, par opposition une action inefficace de la PTH, dans laquelle une hypocalc mie m me l g re est associ e des taux lev s de PTH. Par cons quent, une incapacit d tecter des taux lev s de PTH tablit le diagnostic d'hypoparathyro die ; des taux lev s sugg rent la pr sence d'une hyperparathyro die secondaire, comme on le trouve dans de nombreuses situations dans lesquelles l'hormone est Troubles de la glande parathyro de et de l'hom ostasie calcique 2488 inefficaces en raison d'anomalies associ es de l'action de la vitamine D. Dosages 2.5. Les femmes m nopaus es qui tombent l'extr mit inf rieure des jeunes pour 25(OH)D peuvent tre utiles. Un 25(OH)D faible ou faiblement normal indique une plage normale (un T-score <-1,0) d finie comme une carence en vitamine D de faible densit osseuse due un manque de lumi re du soleil, une vitamine D insuffisante et un risque accru d'ost oporose. Bien que le risque soit une consommation plus faible ou une malabsorption intestinale. Reconnaissance que l'hypocalc mie l g re - dans ce groupe, plus de 50 % des fractures parmi la mia post-m nopausique, le rachitisme et l'hypophosphat mie sont dues un traitement anticonvulsivant. Les femmes, y compris les fractures de la hanche, se produisent dans ce groupe avec une faible densit osseuse, car le nombre d'individus dans cette cat gorie est beaucoup plus grand que dans la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	gamme de l'ost oporose. En cons quence, des tentatives sont en cours pour identifier les personnes de faible densit osseuse qui pr sentent un risque lev de fracture et pourraient b n ficier d'une intervention pharmacologique. En outre, certains ont pr conis d'utiliser le risque de fracture comme La prise en charge de l'hypoparathyro die, de la PHP, de l'insuffisance r nale chronique et des anomalies h r ditaires du m tabolisme de la vitamine D implique l'utilisation de m tabolites de la vitamine D ou de la vitamine D et la suppl mentation en calcium. La vitamine D elle-m me est la forme la moins co teuse de remplacement de la vitamine D et est fr quemment utilis e dans la gestion de l'hypoparathyro die non compliqu e et de certains troubles associ s une action inefficace de la vitamine D. Lorsque la vitamine D est utilis e titre prophylactique, comme chez les personnes g es ou chez celles qui suivent un traitement anticonvulsivant chronique, la marge de s curit est plus large qu'avec les m tabolites plus puissants. Cependant, la plupart des conditions dans lesquelles la vitamine D est administr e de mani re chronique pour l'hypocalc mie n cessitent des quantit s 50 100 fois sup rieures la dose de remplacement quotidienne, car la formation de 1,25(OH)2D est d ficiente. Dans de telles situations, la vitamine D n'est pas plus s re que le m tabolite actif car une intoxication peut survenir avec un traitement forte dose (en raison du stockage dans les graisses). Le calcitriol a un d but d'action plus rapide et une demi-vie biologique courte. La vitamine D (au moins 1000 U/j [2 3 g/j] [niveaux plus lev s requis chez les personnes g es]) ou le calcitriol (0,25-1 g/j) est n cessaire pour pr venir le rachitisme chez les personnes normales. En revanche, 40 000 120 000 U (1 3 mg) de vitamine D2 ou D3 sont g n ralement n cessaires dans l'hypoparathyro die. La dose de calcitriol est inchang e dans l'hypoparathyro die, car le d faut est en hydroxylation par la 25(OH)D-1 -hydroxylase. Le calcitriol est galement utilis dans les troubles de la 25(OH)D-1 -hydroxylase ; les d fauts des r cepteurs de la vitamine D sont beaucoup plus difficiles traiter. Les patients atteints d'hypoparathyro die doivent recevoir 2 3 g de calcium l mentaire PO chaque jour. Les deux agents, la vitamine D ou le calcitriol et le calcium oral, peuvent tre vari s ind pendamment. L'excr tion urinaire de calcium doit tre surveill e attentivement. Si l'hypocalc mie alterne avec des pisodes d'hypercalc mie chez les patients fragilit lev e atteints d'hypoparathyro die, l'administration de calcitriol et l'utilisation de thiazidiques, comme indiqu ci-dessus, peuvent faciliter la prise en charge. Les essais cliniques avec la PTH(1 34) ou la PTH(1 84) sont prometteurs, mais ces traitements alternatifs n'ont pas encore t approuv s. le crit re diagnostic de l'ost oporose. Aux tats-Unis, jusqu' 9 millions d'adultes souffrent d'ost oporose (T-score <-2,5 dans la colonne vert brale ou la hanche), et 48 millions d'autres personnes ont des niveaux de masse osseuse qui les exposent un risque accru de d velopper une ost oporose (par exemple, T-score de masse osseuse <-1,0). L'ost oporose se produit plus fr quemment avec l' ge mesure que le tissu osseux se perd progressivement. Chez les femmes, la perte de la fonction ovarienne la m nopause (g n ralement vers 50 ans) pr cipite une perte osseuse rapide, de sorte que la plupart des femmes r pondent au crit re de diagnostic de l'ost oporose l' ge de 70 80 ans. mesure que la population continue de vieillir, le nombre de personnes atteintes d'ost oporose et de fractures continuera galement d'augmenter, malgr une r duction reconnue du risque sp cifique l' ge. On estime qu'environ 2 millions de fractures surviennent chaque ann e aux tats-Unis en raison de l'ost oporose, et ce nombre devrait augmenter mesure que la population continue de vieillir. L' pid miologie des fractures suit la tendance la perte de densit osseuse, avec des augmentations exponentielles des fractures de la hanche et des vert bres avec l' ge. Les fractures du radius distal ont une pid miologie quelque peu diff rente, augmentant en fr quence avant l' ge de 50 ans et plafonnant l' ge de 60 ans, avec seulement une augmentation modeste li e l' ge par la suite. En revanche, les taux d'incidence des fractures de la hanche doublent tous les 5 ans apr s l' ge de 70 ans (Fig. 425-1). Cette pid miologie distincte peut tre li e la fa on dont les personnes g es tombent en vieillissant, avec moins de chutes sur une main tendue et plus de chutes directement sur la hanche. Environ 300 000 fractures de la hanche se produisent chaque ann e aux tats-Unis, dont la plupart n cessitent une hospitalisation et une intervention chirurgicale. La probabilit qu'un individu blanc de 50 ans ait une fracture de la hanche au cours de sa vie est de 14 % pour les femmes et de 5 % pour l
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es hommes ; le risque pour les Afro-Am ricains est plus faible (environ la moiti de ces taux) et le risque pour les Asiatiques est peu pr s gal celui des Blancs. Les fractures de la hanche sont associ es une incidence lev e de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire (20-50 %) et un taux de mortalit compris entre 5 et 20 % au cours de l'ann e suivant l'intervention chirurgicale. ost oporose Robert Lindsay, Felicia Cosman L'ost oporose, une affection caract ris e par une diminution de la r sistance osseuse, est r pandue chez les femmes m nopaus es, mais se produit galement chez les hommes et les femmes pr sentant des affections sous-jacentes ou des facteurs de risque majeurs associ s la d min ralisation osseuse. Ses principales manifestations cliniques sont 425 Incidence/100 000 personnes-ann e 3 000 2 000 1 000 fractures vert brales et de la hanche, bien que des fractures puissent survenir sur presque tous les sites squelettiques.L'ost oporose touche pr s de 10 millions de personnes aux tats-Unis, mais seule une faible proportion est diagnostiqu e et trait e. L'ost oporose est d finie comme une r duction de la force de l'os qui entra ne un risque accru de fractures. La perte de tissu osseux est associ e Groupe d' ge, ann e avec d t rioration de la microarchitecture squelettique. L'Organisation mondiale de la sant (OMS) d finit op rationnellement l'ost oporose comme une FIGURE osseuse 425-1 pid miologie de la fracdensit vert brale, de la hanche et de Colles qui tombe 2,5 carts types (ET) en dessous de la moyenne pour les tures avec l' ge. (Adapt de C Cooper, LJ Melton III : Trends Endocrinol young healthy adults of the same sex - also referred to as a T-score of Metab 3:224, 1992 ; with permission.) FIGURE 425-2 Radiographie lat rale du rachis montrant une ost op nie s v re et une d formation s v re de type coin (compression ant rieure s v re). Il existe galement une morbidit importante, avec environ 20 40 % des survivants n cessitant des soins de longue dur e, et beaucoup d'entre eux sont incapables de fonctionner comme avant la fracture. Il y a environ 550 000 fractures vert brales par an aux tats-Unis. Seule une fraction (estim e un tiers) d'entre eux sont reconnus cliniquement, car beaucoup sont relativement asymptomatiques et sont identifi s accessoirement lors d'une radiographie d'autres fins (Fig. 425-2). Les fractures vert brales n cessitent rarement une hospitalisation, mais sont associ es une morbidit long terme et une l g re augmentation des taux de mortalit , principalement li e la maladie pulmonaire. De multiples fractures vert brales entra nent une perte de hauteur (souvent de plusieurs centim tres), une cyphose et une douleur et un inconfort secondaires li s une modification de la biom canique du dos. Les fractures thoraciques peuvent tre associ es une maladie pulmonaire restrictive, tandis que les fractures lombaires sont associ es des sympt mes abdominaux tels que la distension, la sati t pr coce et la constipation. Environ 400 000 fractures du poignet et 135 000 fractures pelviennes se produisent aux tats-Unis chaque ann e. Des fractures de l'hum rus et d'autres os (estim es environ 675 000 par an) se produisent galement avec l'ost oporose, ce qui n'est pas surprenant compte tenu du fait que la perte osseuse est un ph nom ne syst mique. Bien que certaines fractures r sultent d'un traumatisme majeur, le seuil de fracture est r duit pour un os ost oporotique (Fig. 425-3). En plus de la densit osseuse, il existe un certain nombre de facteurs de risque de fracture ; les plus courants sont r sum s dans le tableau 425-1. L' ge, les fractures ant rieures (en particulier les fractures r centes), les ant c dents familiaux de fractures li es l'ost oporose, le faible poids corporel, le tabagisme et la consommation excessive d'alcool sont tous des pr dicteurs ind pendants de la fracture. Les maladies chroniques avec des composants inflammatoires qui augmentent le remodelage squelettique comme la polyarthrite rhumato de, augmentent le risque d'ost oporose, tout comme FIGURE 425-3 Facteurs conduisant des fractures ost oporotiques. maladies associ es la malabsorption. Les maladies chroniques qui augmentent 2489 le risque de chute ou de fragilit , y compris la d mence, la maladie de Parkinson et la scl rose en plaques, augmentent galement le risque de fracture. Aux tats-Unis et en Europe, les fractures li es l'ost oporose sont plus fr quentes chez les femmes que chez les hommes, probablement en raison d'une masse osseuse maximale plus faible ainsi que d'une perte osseuse post-m nopausique chez les femmes. Cependant, cette diff rence de sexe dans la densit osseuse et l'augmentation li e l' ge des fractures de la hanche n'est pas aussi apparente dans certaines autres cultures, peut- tre en raison de la g n tique, du niveau d'activit physique ou de l'alimentation. Les fractures sont elles-m
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mes des facteurs de risque de fractures futures (Tableau 425-1). Les fractures vert brales augmentent le risque d'autres fractures vert brales ainsi que les fractures du squelette p riph rique telles que la hanche et le poignet. Les fractures du poignet augmentent galement le risque de fractures vert brales et de la hanche. Le risque de fractures ult rieures est particuli rement lev dans les premi res ann es suivant la premi re fracture, et le risque diminue consid rablement par la suite. Par cons quent, chez les personnes de plus de 50 ans, toute fracture doit tre consid r e comme potentiellement li e l'ost oporose quelles que soient les circonstances de la fracture. L'os ost oporotique est plus susceptible de se fracturer que l'os normal tout niveau de traumatisme, et une fracture chez une personne de plus de 50 ans devrait d clencher une valuation de l'ost oporose. Cela ne se produit souvent pas parce que les soins post-fracture ne sont pas toujours bien coordonn s. L'ost oporose r sulte d'une perte osseuse due des changements li s l' ge dans le remodelage osseux ainsi qu' des facteurs extrins ques et intrins ques qui exag rent ce processus. Ces modifications peuvent tre superpos es un faible pic de masse osseuse. Par cons quent, la compr hension du processus de remodelage osseux est fondamentale pour comprendre la physiopathologie de l'ost oporose (chap. 423). Au cours de la croissance, le squelette augmente de taille par croissance lin aire et par apposition de nouveau tissu osseux sur les surfaces externes du cortex (Fig. 425-4). Ce dernier processus s'appelle la mod lisation, un processus qui permet galement aux os longs de s'adapter en forme aux contraintes qui leur sont impos es. Une production accrue d'hormones sexuelles la pubert est n cessaire pour la maturation du squelette, qui atteint sa masse et sa densit maximales au d but de l' ge adulte. C'est autour de la pubert que le dimorphisme sexuel de la taille du squelette devient vident, bien que la vraie densit osseuse reste similaire entre les sexes. La nutrition et le mode de vie jouent galement un r le important dans la croissance, bien que les facteurs g n tiques d terminent principalement la masse et la densit squelettiques maximales. De nombreux g nes contr lent la croissance squelettique, la masse osseuse maximale et la taille corporelle, ainsi que la structure et la densit squelettiques. Les estimations d'h ritabilit de 50 80 % pour la densit et la taille osseuses ont t calcul es sur la base d' tudes jumelles. Bien que le pic de masse osseuse soit souvent plus faible chez les personnes ayant des ant c dents familiaux d'ost oporose, les tudes d'association des g nes candidats (r cepteur de la vitamine D ; collag ne de type I, r cepteur des strog nes [ER] et interleukine 6 [IL-6] ; et facteur de croissance analogue l'insuline I [IGF-I]) et la masse osseuse, le renouvellement osseux et la pr valence des fractures ont t incoh rents. Les tudes de liaison sugg rent qu'un locus g n tique sur le chromosome 11 est associ une masse osseuse lev e. Il a t d montr que les familles ayant une masse osseuse lev e et sans perte osseuse apparente li e l' ge ont une mutation ponctuelle dans LRP5, une prot ine li e au r cepteur des lipoprot ines de faible densit . Le r le de ce g ne dans la population g n rale n'est pas clair, bien qu'une mutation non fonctionnelle entra ne un syndrome d'ost oporosispseudogliome, et la signalisation LRP5 semble tre importante pour contr ler la formation osseuse. LRP5 agit travers le Wnt Voies de transduction des signaux Avec l'activation du LRP5 et du Wnt, la b ta-cat nine est transloc e dans le noyau, permettant la stimulation de la formation, de l'activation et de la dur e de vie des ost oblastes ainsi que la suppression de l'activit des ost oclastes, augmentant ainsi la formation osseuse. Le produit ost ocytaire, la scl rostine, est un inhibiteur n gatif de la signalisation Wnt. Les scanners l' chelle du g nome pour d tecter une faible masse osseuse sugg rent que plusieurs g nes sont impliqu s, dont beaucoup sont galement impliqu s dans le contr le de la taille du corps. Chez l'adulte, le remodelage osseux, et non la mod lisation, est le principal processus m tabolique squelettique. Le remodelage osseux a deux fonctions principales : (1) r parer les micro-dommages dans le squelette pour maintenir la force du squelette et assurer la jeunesse relative du squelette et (2) fournir du calcium partir du squelette pour maintenir le calcium s rique. Le remodelage peut tre activ par des micro-dommages l'os la suite d'un stress excessif ou accumul . Les demandes aigu s en calcium impliquent 2490 TAblE 425-1 ConDiTionS, DiSEASES, AnD mEDiCATionS QUI ConTRibuTE To oSTEoPoRoSiS AnD fRACTuRES Ant c dents parentaux de fracture de la hanche Syndrome de Porphyrie-Riley-Day R sorption par les ost oclastes des thiazolidinediones (telles que la pioglita
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	zone et la rosiglitazone) ainsi que le transport du calcium par les ost ocytes. Les demandes chroniques en calcium entra nent une hyperparathyro die secondaire, une augmentation du remodelage osseux et une perte globale de tissu osseux. Le remodelage osseux est galement r gul par plusieurs hormones circulantes, notamment les strog nes, les androg nes, la vitamine D et l'hormone parathyro dienne (PTH), ainsi que par des facteurs de croissance produits localement tels que l'IGF-I et l'hormone de croissance immunor active II (IGH-II), le facteur de croissance transformant (TGF- ), le peptide li l'hormone parathyro dienne (PTHrP), les interleukines (IL), les prostaglandines et les membres de la superfamille du facteur de n crose tumorale (TNF). Ces facteurs modulent principalement la vitesse laquelle les nouveaux sites de remodelage sont activ s, un processus qui entra ne initialement une r sorption osseuse par les ost oclastes, suivie d'une p riode de r paration au cours de laquelle le nouveau tissu osseux est synth tis par les ost oblastes. La cytokine responsable de la communication entre les ost oblastes, les autres cellules de la moelle osseuse et les ost oclastes est le ligand RANK (RANKL ; activateur du r cepteur du facteur nucl aire- B [NF- B]). RANKL, membre de la famille du TNF, est s cr t par les ost oblastes et certaines cellules du syst me immunitaire (Chap. 423). Le r cepteur ost oclastique de cette prot ine est appel RANK. L'activation du RANG par RANKL est une derni re voie commune dans le d veloppement, l'activation et la dur e de vie des ost oclastes. Un leurre humoral pour RANKL, galement s cr t par les ost oblastes, est l'ost oprot g rine (Fig. 425-5). La modulation du recrutement et de l'activit des ost oclastes semble tre li e l'interaction entre ces trois facteurs. Il semble que les strog nes soient essentiels pour moduler la s cr tion d'ost oprot g rine (OPG) et peut- tre aussi de RANKL. Les autres influences comprennent la nutrition (en particulier l'apport en calcium) et le niveau d'activit physique. Chez les jeunes adultes, l'os r sorb est remplac par une quantit gale de nouveau tissu osseux. Ainsi, la masse du squelette reste constante une fois que le pic de masse osseuse est atteint l' ge adulte. Cependant, apr s l' ge de 30 45 ans, les processus de r sorption et de formation deviennent d s quilibr s et la r sorption d passe la formation. Ce d s quilibre peut commencer diff rents ges et varier diff rents sites squelettiques ; il devient exag r chez les femmes apr s la m nopause. La perte osseuse excessive peut tre due une augmentation de l'activit ost oclastique et/ou une diminution de l'activit ost oblastique. En outre, une augmentation de la fr quence d'activation du remodelage, et donc du nombre de sites de remodelage, peut amplifier le petit d s quilibre observ au niveau de chaque unit de remodelage. Le recrutement accru de sites de remodelage osseux produit une r duction r versible du tissu osseux, mais peut galement entra ner une perte permanente de tissu et une perturbation de l'architecture squelettique. Dans l'os trab culaire, si les ost oclastes p n trent dans les trab cules, ils ne laissent aucun mod le pour la formation de nouveaux os et, par cons quent, une perte osseuse rapide s'ensuit et la connectivit spongieuse devient alt r e. Un nombre plus lev de sites de remodelage augmente la probabilit de cet v nement. Dans l'os cortical, l'activation accrue du remodelage cr e un os plus poreux. L'effet de cette porosit accrue sur la solidit de l'os cortical peut tre modeste si le diam tre global de l'os n'est pas modifi . Cependant, une diminution de l'apposition du nouvel os sur la surface p riostique associ e une augmentation de la r sorption endocorticale de l'os diminue la force biom canique des os longs. M me une l g re exag ration de la perte osseuse normale augmente le risque de fractures li es l'ost oporose en raison des changements architecturaux qui se produisent, et l'ost oporose est principalement une maladie de l'architecture squelettique d sordonn e. Le principal outil cliniquement disponible (absorptiom trie rayons X double nergie) mesure la masse et non l'architecture. Les donn es mergentes issues de la tomodensitom trie p riph rique (TDM) haute r solution sugg rent que le vieillissement est associ Source : D'apr s le National Osteoporosis Foundation Clinician's Guide to the Prevention and changes in microstructure of bone tissue, including increased Traitement de l ost oporose Fondation nationale de l'ost oporose. porosit corticale et paisseur corticale r duite. FIGURE 425-4 M canisme du remodelage osseux. L'unit mol culaire de base (UBM) se d place le long de la surface trab culaire une vitesse d'environ 10 m/j. La figure repr sente un remodelage sur 120 jours A. Origine des contrats de cellules BMU-lining pour exposer le collag ne et attirer les pr ost oclast
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es. B. Les ost oclastes fusionnent dans des cellules multinucl es qui r sorbent une cavit . Les cellules mononucl aires continuent la r sorption et les pr ost oblastes sont stimul s pour prolif rer. C. Les ost oblastes s'alignent au fond de la cavit et commencent former un ost o de (noir). D. Les ost oblastes continuent la formation et la min ralisation. L'ost o de pr c dent commence se min raliser (lignes horizontales). E. Les ost oblastes commencent s'aplatir. F. Les ost oblastes se transforment en cellules de rev tement ; le remodelage osseux la surface initiale ( gauche du dessin) est maintenant termin , mais la BMU avance toujours (vers la droite). (Adapt de SM Ott, dans JP Bilezikian et al [eds] : Principles of Bone Biology, vol. 18. San Diego, Academic Press, 1996, pp 231 241.) La masse osseuse maximale peut tre alt r e par un apport insuffisant en calcium pendant la croissance, entre autres facteurs nutritionnels (calories, prot ines et autres min raux), entra nant un risque accru d'ost oporose plus tard dans la vie. Pendant la phase adulte de la vie, un apport insuffisant en calcium contribue une hyperparathyro die secondaire relative et une augmentation du taux d'os remodelage pour maintenir des taux de calcium s rique normaux. La PTH stimule l'hydroxylation de la vitamine D dans les reins, entra nant une augmentation des taux de 1,25-dihydroxyvitamine D [1,25(OH)2D] et une augmentation de l'absorption gastro-intestinale du calcium. La PTH r duit galement la perte r nale de calcium. Bien qu'il s'agisse de r ponses hom ostatiques compensatoires appropri es pour ajuster l' conomie du calcium, les effets long terme sont pr judiciables au squelette car l'augmentation des taux de remodelage et le d s quilibre continu entre la r sorption et la formation sur les sites remodel-2491 ING se combinent pour acc l rer la perte de tissu osseux. Les apports quotidiens totaux en calcium <400 mg sont pr judiciables au squelette, et les apports compris entre 600 et 800 mg, soit environ l'apport moyen chez les adultes aux tats-Unis, sont galement probablement sous-optimaux. L'apport quotidien recommand de 1000 1200 mg pour les adultes tient compte de l'h t rog n it de la population dans le contr le de l' quilibre calcique (chap. 95e). Ces apports doivent de pr f rence provenir de sources alimentaires, et les suppl ments ne doivent tre utilis s que lorsque les apports alimentaires sont insuffisants. Le suppl ment doit contenir suffisamment de calcium pour porter l'apport total environ 1200 mg/j. (Voir aussi Chap. 423) Une carence s v re en vitamine D provoque le rachitisme chez les enfants et l'ost omalacie chez les adultes. Cependant, il existe de plus en plus de preuves que l'insuffisance en vitamine D peut tre plus fr quente qu'on ne le pensait auparavant, en particulier chez les personnes risque accru telles que les personnes g es ; ceux qui vivent dans les latitudes septentrionales ; et les personnes ayant une mauvaise nutrition, une malabsorption ou une maladie h patique ou r nale chronique. Les personnes la peau fonc e courent galement un risque lev de carence en vitamine D. Il existe une controverse concernant les niveaux optimaux de 25- hydroxyvitamine D [25(OH)D] s rique, certains pr conisant des niveaux >20 ng/mL et d'autres pr conisant des cibles optimales >75 nmol/L (30 ng/mL). Pour atteindre ce niveau chez la plupart des adultes, il faut un apport de 800 1000 unit s/jour, en particulier chez les personnes qui vitent la lumi re du soleil ou qui utilisent r guli rement des lotions bloquant les ultraviolets. L'insuffisance en vitamine D entra ne une hyperparathyro die secondaire compensatoire et constitue un facteur de risque important d'ost oporose et de fractures. Certaines tudes ont montr que plus de 50 % des patients hospitalis s dans un service m dical g n ral pr sentent des caract ristiques biochimiques de carence en vitamine D, notamment des taux accrus de PTH et de phosphatase alcaline et des taux plus faibles de calcium ionis . Chez les femmes vivant sous les latitudes septentrionales, les niveaux de vitamine D diminuent pendant les mois d'hiver. Ceci est associ une perte osseuse saisonni re, refl tant une augmentation du renouvellement osseux. M me chez les personnes en bonne sant en ambulatoire, la pr valence de la carence l g re en vitamine D augmente, en partie en raison de la diminution de l'exposition au soleil associ e l'utilisation accrue de puissants crans solaires. Le traitement la vitamine D peut ramener les niveaux la normale et pr venir l'augmentation associ e du remodelage osseux, de la perte osseuse et des fractures. Une am lioration de la fonction musculaire et de la d marche associ e une r duction des chutes et des taux de fractures a galement t document e chez les personnes des latitudes septentrionales qui ont un apport plus lev en vitamine D et des niveaux plus lev s de 25(OH)D (voir ci-dessous). L'ad
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	quation de la vitamine D peut galement affecter le risque et/ou la gravit d'autres maladies, y compris les cancers (colorectal, de la prostate et du sein), les maladies auto-immunes et le diab te ; cependant, de nombreuses tudes observationnelles sugg rant ces avantages extra-squelettiques potentiels n'ont pas t confirm s par des essais contr l s randomis s. La carence en strog nes provoque probablement une perte osseuse par deux m canismes distincts mais interd pendants : (1) l'activation de nouveaux sites de remodelage osseux et (2) l'exag ration du d s quilibre entre la formation osseuse et la r sorption. Le changement de fr quence d'activation provoque une perte osseuse transitoire jusqu' ce qu'un nouvel tat stable entre la r sorption et la formation soit atteint. Le d s quilibre de remodelage entra ne cependant une diminution permanente de la masse. De plus, la pr sence m me de plus de sites de remodelage dans le squelette augmente la probabilit de p n tration des trab cules, liminant le mod le sur lequel un nouvel os peut tre form et acc l rant la perte de tissu osseux. L' tat d ficient en strog nes le plus courant est l'arr t de la fonction ovarienne au moment de la m nopause, qui survient en moyenne 51 ans (chap. 413). Ainsi, avec l'esp rance de vie actuelle, une femme moyenne passera environ 30 ans sans apport ovarien d' strog nes. Le m canisme par lequel la carence en strog nes provoque la perte osseuse est r sum dans la Fig. 425-5. Les cellules de la moelle (macrophages, monocytes, pr curseurs des ost oclastes, mastocytes) ainsi que les cellules osseuses (ost oblastes, ost ocytes, ost oclastes) expriment les ER et . La perte d' strog nes augmente la production de RANKL et peut r duire la production d'OPG, augmentant le recrutement des ost oclastes. L' strog ne peut galement jouer un r le important dans la d termination de la dur e de vie des cellules osseuses en contr lant le taux d'apoptose. Ainsi, Lymphocytes T activ s par CFU-GM Fibroblastes synoviaux activ s Cellules dendritiques activ es RANKL RANG OPG Pr ost oclaste Ost oclaste multinucl Ost oclaste activ Ost oblastes T osseux ou cellules stromales de la moelle osseuse Facteurs pror sorptifs et calciotropes 1,25(OH)2 vitamine D3. PTH, PTHrP, PGE2, IL-1, IL-6, TNF, prolactine, corticost ro des, oncostatine M, LIF M-CSF AApoptotique ost oclaste T Facteurs anabolisants ou anti-r sorption Oestrog nes, calcitonine, BMP 2/4, TGF- , TPO, IL-17, PDGF, calcium M-CSF B FIGURE 425-5 Contr le hormonal de la r sorption osseuse. A. Facteurs pror sorptifs et calciotropes. B. Facteurs anabolisants et antiost oclasiques. L'expression du ligand RANK (RANKL) est induite dans les ost oblastes, les lymphocytes T activ s, les fibroblastes synoviaux et les cellules stromales de la moelle osseuse. Il se lie au RANG de r cepteur li la membrane pour favoriser la diff renciation, l'activation et la survie des ost oclastes. Inversement, l'expression de l'ost oprot g rine (OPG) est induite par des facteurs qui bloquent le catabolisme osseux et favorisent les effets anabolisants. OPG se lie et neutralise RANKL, entra nant un blocage de l'ost oclastogen se et une diminution de la survie des ost oclastes pr existants. CFU-GM, unit s formant des colonies, macrophage de granulocytes ; IL, interleukine ; LIF, facteur inhibiteur de la leuc mie ; M-CSF, facteur stimulant les colonies de macrophages ; OPG-L, ligand de l'ost oprot g rine ; PDGF, facteur de croissance d riv des plaquettes ; PGE2, prostaglandine E2 ; PTH, hormone parathyro dienne ; RANKL, activateur du r cepteur du facteur nucl aire facteur nucl aire- B ; TGF- , facteur de croissance transformant ; TNF, facteur de n crose tumorale ; TPO, thrombospondine. (De WJ Boyle et al : Nature 423: 337, 2003.) dans les situations de privation d' strog nes, la dur e de vie des ost oblastes peut tre diminu e, tandis que la long vit et l'activit des ost oclastes sont augment es. Le taux et la dur e de la perte osseuse apr s la m nopause sont h t rog nes et impr visibles. Une fois que les surfaces sont perdues dans l'os spongieux, le taux de perte osseuse doit diminuer. Dans l'os cortical, la perte est plus lente mais se poursuit plus longtemps. tant donn que le remodelage est initi la surface de l'os, il s'ensuit que l'os trab culaire - qui a une surface consid rablement plus grande (80 % du total) que l'os cortical - sera affect pr f rentiellement par une carence en strog nes. Les fractures se produisent plus t t aux sites o l'os trab culaire contribue le plus la solidit des os ; par cons quent, les fractures vert brales sont la cons quence pr coce la plus fr quente de la carence en strog nes. L'inactivit , comme le repos prolong au lit ou la paralysie, entra ne une perte osseuse importante. De mani re concordante, les athl tes ont une masse osseuse plus lev e que la population g n rale. Ces changements dans la masse squelettique sont plus marqu s lorsque le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	stimulus commence pendant la croissance et avant l' ge de la pubert . Les adultes sont moins capables que les enfants d'augmenter la masse osseuse apr s la restauration de l'activit physique. Les donn es pid miologiques confirment les effets b n fiques sur le squelette des niveaux lev s chroniques d'activit physique. Le risque de fracture est plus faible dans les communaut s rurales et dans les pays o l'activit physique est maintenue jusqu' un ge avanc . Cependant, lorsque l'exercice est initi l' ge adulte, les effets d'un exercice mod r sur le squelette sont modestes, avec une augmentation de la masse osseuse de 1 2 % dans les tudes court terme d'une dur e inf rieure 2 ans. On fait valoir que les personnes plus actives sont moins susceptibles de tomber et sont plus capables de se prot ger en cas de chute, r duisant ainsi le risque de fracture. Diverses maladies g n tiques et acquises sont associ es une augmentation du risque d'ost oporose (Tableau 425-1). Les m canismes qui contribuent la perte osseuse sont uniques pour chaque maladie et r sultent g n ralement de multiples facteurs, notamment la nutrition, la r duction des niveaux d'activit physique et les facteurs qui affectent les taux de remodelage osseux. Dans la plupart des cas, mais pas tous, le diagnostic principal est pos avant que l'ost oporose ne se pr sente cliniquement. Un grand nombre de m dicaments utilis s en pratique clinique ont des effets potentiellement n fastes sur le squelette (Tableau 425-1). Les glucocortico des sont la cause la plus fr quente d'ost oporose induite par les m dicaments. Il est souvent impossible de d terminer dans quelle mesure l'ost oporose est li e aux glucocortico des ou d'autres facteurs, car le traitement se superpose aux effets de la maladie primaire, qui peut en soi tre associ e une perte osseuse (par exemple, la polyarthrite rhumato de). Des doses excessives d'hormone thyro dienne peuvent acc l rer le remodelage osseux et entra ner une perte osseuse. D'autres m dicaments ont moins d'effets n fastes sur le squelette que les doses pharmacologiques de glucocortico des. On pense que les anticonvulsivants augmentent le risque d'ost oporose, bien que de nombreuses personnes touch es pr sentent une insuffisance concomitante de 1,25(OH)2D, car certains anticonvulsivants induisent le syst me cytochrome P450 et le m tabolisme de la vitamine D. Les patients subissant une greffe courent un risque lev de perte osseuse rapide et de fracture non seulement cause des glucocortico des, mais aussi cause du traitement par d'autres immunosuppresseurs tels que la cyclosporine et le tacrolimus (FK506). De plus, ces patients pr sentent souvent des anomalies m taboliques sous-jacentes, telles qu'une insuffisance h patique ou r nale, qui pr disposent la perte osseuse. Les inhibiteurs de l'aromatase, qui bloquent puissamment l'enzyme aromatase qui convertit les androg nes et autres pr curseurs surr naliens en strog nes, r duisent consid rablement les taux d' strog nes post-m nopausiques circulants. Ces agents, qui sont utilis s divers stades pour le traitement du cancer du sein, se sont galement r v l s avoir un effet n faste sur la densit osseuse et le risque de fracture. Plus r cemment, divers agents ont t impliqu s dans l'augmentation de la perte osseuse et des fractures. Il s'agit notamment des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine, des inhibiteurs de la pompe protons et des thiazolidinediones. Il est difficile dans certains cas de s parer le risque couru par la maladie sous-jacente de celui attribuable au m dicament. Par exemple, la d pression et le diab te sont tous deux des facteurs de risque de fracture. L'utilisation de cigarettes sur une longue p riode a des effets n fastes sur la masse osseuse. Ces effets peuvent tre m di s directement par des effets toxiques sur les ost oblastes ou indirectement par la modification du m tabolisme des strog nes. En moyenne, les fumeurs de cigarettes atteignent la m nopause 1 2 ans plus t t que la population g n rale. Le tabagisme produit galement des effets secondaires qui peuvent moduler l' tat du squelette, y compris les maladies respiratoires intercurrentes et autres, la fragilit , la diminution de l'exercice, une mauvaise nutrition et la n cessit de prendre des m dicaments suppl mentaires (par exemple, des glucocortico des pour les maladies pulmonaires). Plusieurs techniques non invasives sont disponibles pour estimer la masse ou la densit squelettique. Ils comprennent l'absorptiom trie rayons X double nergie (DXA), l'absorptiom trie rayons X nergie unique (SXA), la tomodensitom trie quantitative et les ultrasons ( tats-Unis). La DXA est une technique de radiographie tr s pr cise qui est devenue la norme pour mesurer la densit osseuse. Bien qu'il puisse tre utilis pour la mesure dans n'importe quel site squelettique, les d terminations cliniques sont g n ralement faites de la colonne
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lombaire et de la hanche. La DXA peut galement tre utilis e pour mesurer la composition corporelle. Dans la technique DXA, deux nergies de rayons X sont utilis es pour estimer la surface du tissu min ralis , et la teneur en min raux est divis e par la surface, ce qui corrige partiellement la taille du corps. Cependant, cette correction n'est que partielle car la DXA est une technique de num risation bidimensionnelle et ne peut pas estimer la profondeur ou la longueur post ro-ant rieure de l'os. Ainsi, les petites personnes minces ont tendance avoir une densit min rale osseuse (DMO) inf rieure la moyenne, une caract ristique importante dans l'interpr tation des mesures de la DMO lorsqu'elles sont effectu es chez les jeunes adultes, et qui doit tre prise en compte tout ge. Les perons osseux, qui sont fr quents dans l'arthrose, ont tendance augmenter faussement la densit osseuse de la colonne vert brale et constituent un probl me particulier pour mesurer la colonne vert brale chez les personnes g es. tant donn que l'instrumentation DXA est fournie par plusieurs fabricants diff rents, la sortie varie en termes absolus. Par cons quent, il est devenu courant de relier les r sultats des valeurs normales en utilisant des T-scores (un T-score de 1 quivaut 1 ET), qui comparent les r sultats individuels ceux d'une population jeune appari e pour la race et le sexe. Les scores Z ( galement mesur s en ET) comparent les r sultats individuels ceux d'une population appari e en fonction de l' ge qui est galement appari e en fonction de la race et du sexe. Ainsi, une femme de 60 ans avec un Z-score de 1 (1 cart-type inf rieur la moyenne pour l' ge) a un T-score de -2,5 (2,5 cart-type inf rieur la moyenne pour un groupe t moin jeune) (Fig. 425-6). Un T-score inf rieur -2,5 dans la colonne lombaire, le col du f mur ou la hanche totale a t d fini comme un diagnostic d'ost oporose. Comme indiqu ci-dessus, comme plus de 50 % des fractures surviennent chez des personnes ayant une faible masse osseuse plut t que l'ost oporose de la DMO, des tentatives sont en cours pour red finir la maladie comme un risque de fracture plut t qu'une DMO sp cifique. Conform ment ce concept, les fractures de la colonne vert brale et de la hanche survenant en l'absence de traumatisme majeur seraient consid r es comme suffisantes pour diagnostiquer l'ost oporose, quelle que soit la DMO. Les fractures d'autres sites, tels que le bassin, l'hum rus proximal et le poignet, quivaudraient un diagnostic d'ost oporose en pr sence d'une faible DMO. La tomodensitom trie peut galement tre utilis e pour mesurer la colonne vert brale et la Score T = -2,5 Score Z=-1 FIGURE 425-6 Relation entre les scores Z et les scores T chez une femme de 60 ans. DMO, densit min rale osseuse ; ET, cart type. la hanche, mais est rarement utilis e cliniquement, en partie cause d'une exposition plus lev e au rayonnement 2493 et d'un co t plus lev , en plus d'un corpus de donn es moins important confirmant sa capacit pr dire le risque de fracture, par rapport la DMO par DXA. La tomodensitom trie p riph rique haute r solution est utilis e pour mesurer l'os de l'avant-bras ou du tibia en tant qu'outil de recherche pour fournir de mani re non invasive une certaine mesure de l'architecture squelettique. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) peut galement tre utilis e dans des contextes de recherche pour obtenir des informations architecturales sur l'avant-bras et peut- tre la hanche. L' quipement DXA peut galement tre utilis pour obtenir des images lat rales de la colonne vert brale, de T4 L4, une technique appel e valuation de la fracture vert brale (VFA). Bien qu'il ne soit pas aussi d finitif que la radiographie, il s'agit d'un outil de d pistage utile lorsque la perte de hauteur, les maux de dos ou les changements de posture sugg rent la pr sence d'une fracture vert brale non diagnostiqu e. De plus, comme les fractures vert brales sont si r pandues avec l' ge, l'imagerie vert brale de d pistage est recommand e chez les femmes et les hommes ayant une faible masse osseuse (T-score <1) l' ge de 70 et 80 ans, respectivement. US est utilis pour mesurer la masse osseuse en calculant l'att nuation du signal lors de son passage travers l'os ou la vitesse laquelle il traverse l'os. Il n'est pas clair si US value les propri t s de l'os autres que la masse (par exemple, la qualit ), mais il s'agit d'un avantage potentiel de la technique. En raison de leur co t et de leur mobilit relativement faibles, les tats-Unis peuvent tre utilis s comme proc dure de d pistage dans les magasins ou dans les salons de la sant . Toutes ces techniques de mesure de la DMO ont t approuv es par la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis sur la base de leur capacit pr dire le risque de fracture. La hanche est le site de mesure pr f r chez la plupart des individus, car elle pr dit le risque de fra
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	cture de la hanche, la cons quence la plus importante de l'ost oporose, mieux que tout autre site de mesure de la densit osseuse. Lorsque les mesures de la hanche sont effectu es par DXA, la colonne vert brale peut tre mesur e en m me temps. Chez les personnes plus jeunes telles que les femmes p rim nopaus es ou postm nopaus es pr coces, les mesures de la colonne vert brale peuvent tre l'indicateur le plus sensible de la perte osseuse. Un outil d' valuation des risques (FRAX) int gre la DMO du col du f mur pour valuer le risque de fracture 10 ans (voir ci-dessous). Des directives cliniques ont t labor es pour l'utilisation de la densitom trie osseuse dans la pratique clinique. Les directives originales de la National Osteoporosis Foundation recommandent des mesures de la masse osseuse chez les femmes m nopaus es, en supposant qu'elles pr sentent un ou plusieurs facteurs de risque d'ost oporose en plus de l' ge, du sexe et de la carence en strog nes. Les lignes directrices recommandent en outre que la mesure de la masse osseuse soit prise en compte chez toutes les femmes avant l' ge de 65 ans, une position ratifi e par le groupe de travail am ricain sur les services de sant pr ventifs. Les crit res approuv s pour le remboursement de la DMO par Medicare sont r sum s dans le tableau 425-2. La plupart des directives sugg rent que les patients soient consid r s pour un traitement lorsque la DMO est >2,5 SD en dessous de la valeur moyenne pour les jeunes adultes (T-score -2,5), que ce soit dans la colonne vert brale, la hanche totale ou le col du f mur. Le traitement doit galement tre envisag chez les femmes m nopaus es pr sentant des facteurs de risque de fracture, m me si la DMO n'est pas dans la fourchette de l'ost oporose. Les facteurs de risque ( ge, fracture ant rieure, ant c dents familiaux de fracture de la hanche, faible poids corporel, consommation de cigarettes, consommation excessive d'alcool, utilisation de st ro des et polyarthrite rhumato de) peuvent tre combin s avec la DMO pour valuer la probabilit d'une Envisagez de tester la DMO chez les personnes suivantes : Les femmes g es de 65 ans et plus et les hommes g s de 70 ans et plus, quel que soit leur tat clinique Les femmes m nopaus es plus jeunes, les femmes en transition m nopausique et les hommes g s de 50 69 ans pr sentant des facteurs de risque cliniques de fracture Adultes atteints d'une affection (par exemple, polyarthrite rhumato de) ou prenant un m dicament (par exemple, glucocortico des une dose quotidienne 5 mg de prednisone ou quivalent pendant 3 mois) associ e une faible masse osseuse ou une perte osseuse Source : Guide du clinicien de la National Osteoporosis Foundation 2014 sur la pr vention et le traitement de l'ost oporose. Fondation nationale de l'ost oporose. Fracture de 2494 sur une p riode de 5 ou 10 ans. Le seuil de traitement d pend des analyses co t-efficacit , mais est probablement d'environ1 % par an de risque aux tats-Unis. Approche du patient dyspn ique La transition p rim nopausique est une bonne occasion d'entamer une discussion sur les facteurs de risque de l'ost oporose et d'envisager des indications pour un test de DMO. Un examen minutieux des ant c dents et un examen physique doivent tre effectu s pour identifier les facteurs de risque d'ost oporose. Un faible Z-score augmente la suspicion d'une maladie secondaire. La perte de taille >2,5-3,8 cm (>1-1,5 po) est une indication de l'AGV par DXA ou radiographie pour exclure les fractures vert brales asymptomatiques, tout comme la pr sence d'une cyphose ou de maux de dos importants, en particulier si elle a commenc apr s la m nopause. Chez les personnes appropri es, le d pistage de la DMO et le d pistage de l'imagerie vert brale doivent tre recommand s comme ci-dessus, m me en l'absence de facteurs de risque sp cifiques (Tableau 425- 3). Pour les patients qui pr sentent des fractures, il est important de s'assurer que les fractures ne sont pas caus es par une tumeur maligne sous-jacente. Habituellement, cela est clair sur la radiographie de routine, mais l'occasion, une tomodensitom trie, une IRM ou des radionucl ides peuvent tre n cessaires. Il n'existe pas d'algorithme tabli pour l' valuation des femmes qui pr sentent une ost oporose. Une valuation g n rale comprenant une num ration formule sanguine compl te, des tests de calcium s rique et urinaire sur 24 heures, des tests de la fonction r nale et h patique et un taux de 25(OH)D est utile pour identifier certaines causes secondaires de faible masse osseuse, en particulier chez les femmes pr sentant des fractures ou des scores Z tr s faibles. Un taux de calcium s rique lev sugg re une hyperparathyro die ou une tumeur maligne, tandis qu'un taux de calcium s rique r duit peut refl ter la malnutrition et l'ost omalacie. En pr sence d'hypercalc mie, un taux s rique de PTH diff rencie l'hyperparathyro die (PTH ) de la tumeur maligne (PT
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	H ), et un taux lev de PTHrP peut aider documenter la pr sence d'une hypercalc mie humorale de la tumeur maligne (chap. 424). Un faible taux de calcium dans l'urine (<50 mg/24 h) sugg re une ost omalacie, une malnutrition ou une malabsorption ; un taux lev de calcium dans l'urine (>300 mg/24 h) indique une hypercalciurie et doit tre tudi plus avant. L'hypercalciurie survient principalement dans trois situations : (1) une fuite r nale de calcium, plus fr quente chez les hommes atteints d'ost oporose ; (2) une hypercalciurie absorbante, qui peut tre idiopathique ou associ e une augmentation de 1,25(OH)2D dans la maladie granulomateuse ; ou (3) des tumeurs malignes h matologiques ou des affections associ es un renouvellement osseux excessif telles que la maladie de Paget, l'hyperparathyro die et l'hyperthyro die. L'hypercalciurie r nale est trait e avec des diur tiques thiazidiques, qui r duisent le calcium dans l'urine et aident am liorer l' conomie du calcium. Les personnes qui ont des fractures li es l'ost oporose ou une densit osseuse dans la gamme ost oporotique doivent avoir une mesure du taux s rique de 25(OH)D, car l'apport en vitamine D n cessaire pour atteindre un taux cible >20 30 ng/mL est tr s variable. Les taux de vitamine D doivent tre optimis s chez toutes les personnes trait es pour Envisager des tests d'imagerie vert brale chez les personnes suivantes : le T-score de densit min rale (DMO) est de -1,0 ou moins Chez les femmes g es de 65 69 ans et les hommes g s de 75 79 ans, si le T-score de la DMO est inf rieur ou gal -1,5 Chez les femmes m nopaus es g es de 50 64 ans et les hommes g s de 50 69 ans pr sentant des facteurs de risque sp cifiques : Perte de taille historique de 4 cm (1,5 po) ou plus Perte de taille prospective de 2 cm (0,8 po) ou plus Source : Guide du clinicien de la National Osteoporosis Foundation 2014 sur la pr vention et le traitement de l'ost oporose. Fondation nationale de l'ost oporose. ost oporose L'hyperthyro die doit tre valu e en mesurant l'hormone stimulant la thyro de (TSH). En cas de suspicion clinique de syndrome de Cushing, les taux de cortisol libre urinaire ou un cortisol s rique jeun doivent tre mesur s apr s une nuit de dexam thasone. En cas de suspicion de maladie intestinale, de malabsorption ou de malnutrition, l'albumine s rique, le cholest rol et une num ration formule sanguine compl te doivent tre v rifi s. Une malabsorption asymptomatique peut tre annonc e par une an mie (carence en vitamine B12 macrocytaire ou en folate ; carence en fer microcytaire) ou un faible taux de cholest rol s rique ou de calcium urinaire. Si ces caract ristiques ou d'autres sugg rent une malabsorption, une valuation plus approfondie est n cessaire. La maladie coeliaque asymptomatique avec malabsorption s lective est de plus en plus fr quente ; le diagnostic peut tre pos en testant les anticorps antigliadine, antiendomysial ou transglutaminase, mais peut n cessiter une biopsie endoscopique. Un essai d'un r gime sans gluten peut tre confirmatif (chap. 349). Lorsque l'ost oporose est associ e des sympt mes d' ruption cutan e, d'allergies multiples, de diarrh e ou de bouff es vasomotrices, la mastocytose doit tre exclue en utilisant un pr l vement d'histamine dans l'urine sur 24 heures ou de la tryptase s rique. Le my lome peut se d guiser en ost oporose g n ralis e, bien qu'il pr sente plus souvent des douleurs osseuses et des l sions caract ristiques perfor es la radiographie. L' lectrophor se s rique et urinaire et/ou les cha nes l g res s riques libres sont n cessaires pour exclure ce diagnostic. Plus fr quemment, une gammopathie monoclonale d'importance incertaine (MGUS) est d tect e, et le patient est ensuite surveill pour s'assurer qu'il ne s'agit pas d'un my lome naissant. Environ 1 % des patients atteints de MGUS progressent vers le my lome chaque ann e. Une biopsie de la moelle osseuse peut tre n cessaire pour exclure le my lome (chez les patients pr sentant des r sultats lectrophor tiques quivoques) et peut galement tre utilis e pour exclure la mastocytose, la leuc mie et d'autres troubles infiltrants de la moelle tels que la maladie de Gaucher. Les syndromes de MGUS, bien que b nins, peuvent galement tre associ s une r duction de la masse osseuse et un renouvellement osseux lev . Le marquage du squelette par la t tracycline permet de d terminer le taux de remodelage ainsi que d' valuer d'autres maladies m taboliques osseuses. L'utilisation actuelle des tests de DMO, en combinaison avec l' valuation hormonale et les marqueurs biochimiques du remodelage osseux, a largement remplac l'utilisation clinique de la biopsie osseuse, bien qu'elle reste un outil important dans la recherche clinique et l' valuation du m canisme d'action des m dicaments contre l'ost oporose. Plusieurs tests biochimiques sont disponibles qui fournissent un indice du taux global de remo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	delage osseux (Tableau 425-4). Les marqueurs biochimiques sont g n ralement caract ris s comme tant ceux li s principalement la formation osseuse ou la r sorption osseuse. Ces tests mesurent l' tat g n ral du remodelage osseux un moment donn . L'utilisation clinique de ces tests a t entrav e par la variabilit biologique (en partie li e au rythme circadien) ainsi que par la variabilit analytique, bien que cette derni re s'am liore. Les marqueurs biochimiques du renouvellement osseux peuvent : Pr dire le risque de fracture ind pendamment de la densit osseuse. Pr dire l'ampleur de la r duction du risque de fracture lorsqu'elle est r p t e apr s 3 6 mois de traitement avec des th rapies approuv es par la FDA. Pr dire l'ampleur de la DMO augmente avec les th rapies approuv es par la FDA. Pr dire la rapidit de la perte osseuse. Aider d terminer l'ad quation de l'observance et de la persistance du patient avec le traitement de l'ost oporose. Aidez d terminer la dur e des cong s m dicamenteux (les donn es sont assez limit es pour tayer cette utilisation, mais des tudes sont en cours). Abr viations : DMO, densit min rale osseuse ; FDA, Food and Drug Administration des tats-Unis. Source : Adapt du Guide du clinicien de la National Osteoporosis Foundation 2014 sur la pr vention et le traitement de l'ost oporose. Fondation nationale de l'ost oporose. Les marqueurs biochimiques de la r sorption osseuse peuvent aider pr dire le risque de fracture, ind pendamment de la densit osseuse, en particulier chez les personnes g es. Chez les femmes 65 ans, lorsque les r sultats de densit osseuse sont sup rieurs aux seuils de traitement habituels indiqu s ci-dessus, un niveau lev de r sorption osseuse devrait inciter envisager un traitement. L'utilisation principale des marqueurs biochimiques est pour surveiller la r ponse au traitement. Avec l'introduction d'agents th rapeutiques anti-r sorption, le remodelage osseux diminue rapidement, la chute de la r sorption se produisant plus t t que la chute de la formation. L'inhibition de la r sorption osseuse est maximale dans les 3 mois environ. Ainsi, la mesure de la r sorption osseuse (le C-t lopeptide [CTX] est le marqueur pr f r ) avant le d but du traitement et 3 6 mois apr s le d but du traitement fournit une estimation plus pr coce de la r ponse du patient que ne le fait la densitom trie osseuse. Une diminution des marqueurs r sorptifs peut tre constat e apr s un traitement avec des agents antir sorptifs puissants tels que les bisphosphonates, le d nosumab ou les strog nes dose standard ; cet effet est moins marqu apr s un traitement avec des agents plus faibles tels que le raloxif ne ou la calcitonine intranasale. Une r ponse de marqueur biochimique au traitement est particuli rement utile pour les patients asymptomatiques et peut aider assurer l'adh sion long terme au traitement. Les marqueurs de renouvellement osseux sont galement utiles pour surveiller les effets des agents ost oanabolisants tels que le 1-34hPTH ou le t riparatide, qui augmente rapidement la formation osseuse (le P1NP est pr f r , mais l'ost ocalcine est une alternative raisonnable) et la r sorption osseuse ult rieure. La r cente suggestion de vacances m dicamenteuses (voir ci-dessous) a cr une autre utilisation pour les marqueurs biochimiques, permettant d' valuer l'effet n gatif de m dicaments tels que les bisphosphonates. Le traitement d'un patient souffrant d'ost oporose implique souvent la prise en charge des fractures aigu s ainsi que le traitement de la maladie sous-jacente. Les fractures de la hanche n cessitent presque toujours une r paration chirurgicale si le patient doit redevenir ambulatoire. Selon l'emplacement et la gravit de la fracture, l' tat de l'articulation voisine et l' tat g n ral du patient, les proc dures peuvent inclure une r duction ouverte et une fixation interne avec des broches et des plaques, des h miarthroplasties et des arthroplasties totales. Ces interventions chirurgicales sont suivies d'une r ducation intense dans le but de ramener les patients leur niveau fonctionnel de pr -fracture. Les fractures osseuses longues (par exemple, le poignet) n cessitent souvent une fixation externe ou interne. D'autres fractures (par exemple, fractures vert brales, c tes et pelviennes) sont g n ralement g r es avec des soins de soutien, ne n cessitant aucun traitement orthop dique sp cifique. Seulement ~25 30% des fractures de compression vert brale pr sentent des douleurs dorsales soudaines. Pour les fractures symptomatiques aigu s, un traitement avec des analg siques est n cessaire, y compris des anti-inflammatoires non st ro diens et/ou de l'ac taminoph ne, parfois avec l'ajout d'un narcotique (cod ine ou oxycodone). Quelques petits essais cliniques randomis s sugg rent que la calcitonine peut r duire la douleur li e une fracture aigu par compression vert brale. L'injection percut
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	an e de ciment artificiel (polym thacrylate de m thyle) dans le corps vert bral (vert broplastie ou cyphoplastie) peut offrir un soulagement imm diat important de la douleur chez les patients souffrant de douleurs s v res dues des fractures vert brales aigu s ou subaigu s. Les probl mes de s curit comprennent l'extravasation du ciment avec des s quelles neurologiques et un risque accru de fracture dans les vert bres voisines en raison de la rigidit m canique de l'os trait . On ne sait pas exactement quels patients sont les candidats optimaux pour cette proc dure. De courtes p riodes de repos au lit peuvent tre utiles pour la gestion de la douleur, mais en g n ral, une mobilisation pr coce est recommand e car elle aide pr venir une perte osseuse suppl mentaire associ e l'immobilisation. Parfois, l'utilisation d'une attelle souple de type lastique peut faciliter une mobilisation plus pr coce. Les spasmes musculaires se produisent souvent avec des fractures par compression aigu s et peuvent tre trait s avec des relaxants musculaires et des traitements thermiques. La douleur intense dispara t g n ralement dans les 6 10 semaines. Une douleur s v re plus chronique pourrait sugg rer la possibilit d'un my lome multiple ou d'une maladie m tastatique sous-jacente. La douleur chronique cons cutive une fracture vert brale n'est probablement pas d'origine osseuse ; elle est plut t li e une tension anormale sur les muscles, les ligaments et les tendons et une arthrite facettaire secondaire associ e des alt rations de la forme thoracique et/ou abdominale. La douleur chronique est difficile traiter efficacement et peut n cessiter des analg siques, y compris parfois des analg siques narcotiques. Un repos intermittent fr quent en position couch e ou semi-clin e est souvent n cessaire pour permettre aux tissus mous, qui sont sous tension, de se d tendre. Des exercices de renforcement du dos (paraspinaux) peuvent tre b n fiques. Les traitements thermiques aident d tendre les muscles et r duire la composante musculaire de l'inconfort. Diverses modalit s physiques, telles que la stimulation nerveuse am ricaine et transcutan e, peuvent tre b n fiques chez certains patients. La douleur survient galement dans la r gion du cou, non pas la suite de fractures de compression (qui ne se produisent presque jamais dans la colonne cervicale la suite d'une ost oporose), mais en raison d'une tension chronique associ e une tentative d' l vation de la t te chez une personne pr sentant une cyphose thoracique importante. Les fractures vert brales multiples sont souvent associ es des sympt mes psychologiques ; cela n'est pas toujours appr ci . Les changements dans la configuration du corps et les maux de dos peuvent entra ner une perte marqu e de l'image de soi et une d pression secondaire. Un quilibre alt r , pr cipit par la cyphose et le mouvement ant rieur du centre de gravit du corps, entra ne une peur de tomber, une tendance cons quente rester l'int rieur et le d but de l'isolement social. Ces sympt mes peuvent parfois tre att nu s par un soutien familial et/ou une psychoth rapie. Des m dicaments peuvent tre n cessaires en pr sence de sympt mes d pressifs. De multiples fractures vert brales thoraciques peuvent tre associ es des sympt mes restrictifs de la maladie pulmonaire et une augmentation des infections pulmonaires. De multiples fractures vert brales lombaires sont souvent associ es des douleurs abdominales, la constipation, la protub rance et une sati t pr coce. Les fractures vert brales multiples sont associ es une mortalit plus lev e selon l' ge. Plusieurs tudes montrent que la majorit des patients se pr sentant l' ge adulte avec des fractures ne sont pas valu s ou trait s pour l'ost oporose. Les estimations sugg rent que seulement environ 20 % des patients fractur s re oivent des soins de suivi. Les patients qui subissent des fractures aigu s courent un risque consid rablement lev d'avoir plus de fractures, en particulier au cours des premi res ann es, et une intervention pharmacologique peut r duire consid rablement ce risque. R cemment, plusieurs tudes ont d montr l'efficacit d'un programme relativement simple et peu co teux qui r duit le risque de fractures ult rieures. Dans le syst me Kaiser, on estime qu'une baisse de 20 % de la fr quence des fractures de la hanche a t observ e avec l'introduction de ce qu'on appelle un service de liaison pour les fractures. Cela implique g n ralement un professionnel de la sant (g n ralement une infirmi re) dont le travail consiste coordonner les soins de suivi et l' ducation des patients fractur s. Si l'exp rience Kaiser peut tre r p t e, il y aurait d'importantes conomies en mati re de soins de sant , ainsi qu'une baisse spectaculaire de l'incidence des fractures de la hanche et une am lioration marqu e de la morbidit et de la mortalit parmi la population vieillissante. On peut supposer que les
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	patients pr sentant des fractures typiques li es l'ost oporose (certainement la hanche et la colonne vert brale) souffrent d'ost oporose et peuvent tre trait s de mani re appropri e. Les patients atteints d'ost oporose par DMO sont trait s de la m me mani re. D'autres patients fractur s et ceux dont la masse osseuse est r duite peuvent tre class s en fonction de leur risque futur de fracture et trait s si ce risque est suffisamment lev . Il convient toutefois de souligner que l' valuation des risques est une science inexacte lorsqu'elle est appliqu e des patients individuels. Les fractures sont des v nements fortuits qui peuvent arriver n'importe qui. Les patients ne comprennent souvent pas les avantages relatifs des m dicaments par rapport aux risques per us des m dicaments eux-m mes. R duction des facteurs de risque Plusieurs outils existent pour l' valuation des risques. Le plus couramment disponible est l'outil FRAX, d velopp par un groupe de travail pour l'OMS, et disponible dans le cadre du rapport de nombreuses machines DXA. Il est galement disponible en ligne (http://www.shef.ac.uk/ FRAX/tool.jsp?locationValue=9) (Fig. 425-7). Aux tats-Unis, il a t estim qu'il est rentable de traiter un patient si le risque de fracture majeure 10 ans (y compris la hanche, la colonne vert brale clinique, l'hum rus proximal et le tibia) du FRAX est 20 % et/ou si le risque de fracture de la hanche 10 ans est 3 %. FRAX est un outil imparfait car il n'inclut pas FIGURE 425-7 Outil de calcul FRAX. Lorsque les r ponses aux questions indiqu es sont remplies, la calculatrice peut tre utilis e pour valuer la probabilit de fracture sur 10 ans. La calculatrice (disponible en ligne sur http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?locationValue=9) peut galement s'adapter divers groupes ethniques. toute valuation du risque de chute et des causes secondaires est exclue lorsque la DMO est saisie. De plus, il n'inclut aucun terme pour les fractures multiples ou les fractures r centes par rapport aux fractures distance. N anmoins, il est utile en tant qu'outil ducatif pour les patients. Apr s l' valuation des risques, les patients doivent tre soigneusement inform s afin de r duire l'impact des facteurs de risque modifiables associ s la perte osseuse et aux chutes. Tous les m dicaments qui augmentent le risque de chutes, de perte osseuse ou de fractures doivent tre examin s pour s'assurer qu'ils sont n cessaires et utilis s la dose la plus faible requise. Pour les personnes sous traitement hormonal substitutif thyro dien, un test TSH doit tre effectu pour confirmer qu'une dose excessive n'est pas utilis e, car la thyrotoxicose biochimique et symptomatique peut tre associ e une augmentation de la perte osseuse. Chez les patients qui fument, des efforts doivent tre faits pour faciliter l'arr t du tabac. La r duction des facteurs de risque de chute comprend galement le traitement de l'abus d'alcool et un examen du r gime m dical pour tous les m dicaments qui pourraient tre associ s l'hypotension orthostatique et/ ou la s dation, y compris les hypnotiques et les anxiolytiques. En cas de nycturie, la fr quence doit tre r duite, si possible (par exemple, en diminuant ou en modifiant l'utilisation de diur tiques), car se produire au milieu du sommeil est un pr cipitant courant d'une chute. Les patients doivent tre inform s de la s curit environnementale en ce qui concerne l' limination des fils expos s, des cordes de rideaux, des tapis glissants et des tables mobiles. viter de stocker les pieds sur des planchers de bois, v rifier l' tat des tapis (en particulier dans les escaliers) et fournir une bonne lumi re dans les chemins menant aux salles de bain et l'ext rieur de la maison sont des mesures pr ventives importantes. Il est recommand de traiter les troubles de la vision, en particulier un probl me de perception de la profondeur, qui est sp cifiquement associ un risque accru de chute. Les patients g s pr sentant une d ficience neurologique (par exemple, accident vasculaire c r bral, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer) sont particuli rement risque de chute et n cessitent une surveillance et des soins sp cialis s. Recommandations nutritionnelles calcium Un grand nombre de donn es indique qu'un apport optimal en calcium r duit la perte osseuse et supprime le renouvellement osseux. Les apports recommand s provenant d'un rapport de l'Institute of Medicine sont pr sent s dans le tableau 425-5. Les enqu tes nationales d'examen de la sant et de la nutrition (NHANES) ont syst matiquement document que les apports moyens en calcium sont consid rablement inf rieurs ces recommandations. Les sources alimentaires de calcium sont les produits laitiers (lait, yogourt et fromage) et les produits enrichis Apport calcique estim du groupe de stades ad quats de la vie quotidienne, mg/j Remarque : Les besoins en mati re de grossesse et d'allaitement sont les m me
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s que pour les femmes non enceintes (par exemple, 1 300 mg/j pour les adolescents/jeunes adultes et 1 000 mg/j pendant 19 ans). Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes (comit permanent charg de l' valuation scientifique des apports nutritionnels de r f rence) FNB Commission de l'alimentation et de la nutrition Institute of Medicine. Kozyrskyj, A.L., C.A. Mustard, M.S. Cheang, et F.E. Simons. TAPE 1 : Estimer l'apport en calcium provenant d'aliments riches en calcium Nombre estim de portions de calcium/ produit/j, en mg Calcium en mg Lait (8 oz.) \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\| 300 = \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| Yaourt (6 oz.) \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\| 300 = \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| Fromage (1 oz ou 1 po cube) \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_START\|\|\| 200 = \|\|\|UNTRANSLATED_CONTENT_END\|\|\| Aliments ou jus enrichis 80 1000 = TAPE 2 : Total partir de ci-dessus + 250 mg pour les sources non laiti res = calcium TOTAL ALIMENTAIRE TOTAL Calcium, en mg = Source : Adapt de SM Krane, MF Holick, Chap. 355, dans Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed. New York, McGraw-Hill. aliments tels que certaines c r ales, gaufres, collations, jus et craquelins. Certains de ces aliments enrichis contiennent autant de calcium par portion que le lait. Les l gumes feuilles vertes et les noix, en particulier les amandes, sont galement des sources de calcium, bien que leur biodisponibilit puisse tre inf rieure celle des produits laitiers. L'apport en calcium provenant de l'alimentation peut galement tre valu (tableau 425-6) et des calculatrices sont disponibles sur NOF.org ou NYSOPEP.org. Si un suppl ment de calcium est n cessaire, il doit tre pris des doses suffisantes pour compl ter l'apport alimentaire afin d'amener l'apport total au niveau requis (1000 1200 mg/j). Les doses de suppl ments doivent tre 600 mg la fois, car la fraction d'absorption du calcium diminue des doses plus lev es. Les suppl ments de calcium doivent tre calcul s sur la base de la teneur en calcium l mentaire du suppl ment, et non du poids du sel de calcium. Il est pr f rable de prendre des suppl ments de calcium contenant du carbonate avec de la nourriture, car ils n cessitent de l'acide pour tre solubilis s. Les suppl ments de citrate de calcium peuvent tre pris tout moment. Pour confirmer la biodisponibilit , les suppl ments de calcium peuvent tre plac s dans du vinaigre distill . Ils devraient se dissoudre dans les 30 minutes. Plusieurs essais cliniques contr l s sur le calcium, principalement plus la vitamine D, ont confirm une r duction des fractures cliniques, y compris des fractures de la hanche (r duction du risque d'environ20 30 %). Toutes les tudes r centes sur les agents pharmacologiques ont t men es dans le contexte du remplacement du calcium ( vitamine D). Ainsi, il est de pratique courante d'assurer un apport ad quat en calcium et en vitamine D chez les patients atteints d'ost oporose, qu'ils re oivent ou non un traitement pharmacologique suppl mentaire. Une revue syst matique a confirm une plus grande r ponse de la DMO au traitement anti-r sorption lorsque l'apport en calcium tait ad quat. Bien que les effets secondaires de la suppl mentation en calcium soient minimes ( ructation et constipation principalement avec des sels de carbonate), les personnes ayant des ant c dents de calculs r naux devraient avoir une d termination du calcium urinaire de 24 heures avant de commencer augmenter le calcium pour viter une hypercalciurie significative. De nombreuses tudes confirment une augmentation faible mais significative du risque de calculs r naux avec des suppl ments de calcium, mais pas de calcium alimentaire. Une analyse r cente des donn es publi es a sugg r que des apports lev s en calcium provenant de suppl ments sont associ s une augmentation du risque de maladie cardiaque. Il s'agit d'une histoire en volution avec des tudes suppl mentaires qui confirment ou r futent cette conclusion. tant donn que des apports lev s en calcium augmentent le risque de calculs r naux et ne conf rent aucun avantage suppl mentaire au squelette, la recommandation selon laquelle les apports totaux devraient tre compris entre 1 000 et 1 200 mg/j est raisonnable. vitamine d La vitamine D est synth tis e dans la peau sous l'influence de la chaleur et de la lumi re ultraviolette (chap. 423). Cependant, de larges segments de la population n'obtiennent pas suffisamment de vitamine D pour maintenir ce qui est maintenant consid r comme un apport ad quat [s rum 25(OH)D constamment >75 mol/L (30 ng/mL)]. Parce que la suppl mentation en vitamine D des doses permettant d'atteindre ces taux s riques est s re et peu co teuse, l'Institute of Medicine (bas sur l'obtention d'un taux s rique de 20 ng/mL) recommande des apports quotidiens de 200 UI pour les adultes <50 ans, 400 UI pour les 50 7
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	0 ans et 600 UI pour les >70 ans. Les comprim s multivitamin s contiennent g n ralement 400 UI, et de nombreux suppl ments de calcium contiennent galement de la vitamine D. Certaines donn es sugg rent 2497 que des doses plus lev es ( 1000 UI) peuvent tre n cessaires chez les personnes g es et les malades chroniques. Le rapport de l'Institute of Medicine sugg re qu'il est s r de prendre jusqu' 4 000 UI/j. Pour les personnes atteintes d'ost oporose ou risque d'ost oporose, 1 000 2 000 UI/j peuvent g n ralement maintenir la 25(OH)D s rique au-dessus de 30 ng/ml. otHer nutrimentS D'autres nutriments tels que le sel, les apports lev s en prot ines animales et la caf ine peuvent avoir des effets modestes sur l'excr tion ou l'absorption du calcium. Un statut ad quat en vitamine K est n cessaire pour une carboxylation optimale de l'ost ocalcine. Les tats dans lesquels la nutrition ou le m tabolisme de la vitamine K est alt r , tels que le traitement long terme par la warfarine, ont t associ s une r duction de la masse osseuse. La recherche concernant la consommation de cola est controvers e, mais sugg re un lien possible avec la r duction de la masse osseuse par des facteurs ind pendants de la caf ine. Bien que les l gumes feuilles vert fonc tels que les pinards et le chou fris contiennent une bonne quantit de calcium, la teneur lev e en oxalate r duit l'absorption de ce calcium (mais n'inhibe pas l'absorption du calcium provenant d'autres aliments consomm s simultan ment). Le magn sium est abondant dans les aliments, et la carence en magn sium est assez rare en l'absence d'une maladie chronique grave. Une suppl mentation en magn sium peut tre justifi e chez les patients atteints de maladie inflammatoire de l'intestin, de maladie coeliaque, de chimioth rapie, de diarrh e s v re, de malnutrition ou d'alcoolisme. Les phytoestrog nes alimentaires, qui sont principalement d riv s de produits base de soja et de l gumineuses (par exemple, les haricots garbanzo [pois chiches] et les lentilles), exercent une certaine activit strog nique mais ne sont pas suffisamment puissants pour justifier leur utilisation la place d'un agent pharmacologique dans le traitement de l'ost oporose. Les patients pr sentant des fractures de la hanche sont souvent fragiles et relativement malnutris. Certaines donn es sugg rent une am lioration des r sultats chez ces patients lorsqu'ils re oivent une suppl mentation en calories et en prot ines. Un apport excessif en prot ines peut augmenter l'excr tion r nale de calcium, mais cela peut tre corrig par un apport ad quat en calcium. Exercice L'exercice chez les jeunes augmente la probabilit qu'ils atteignent la masse osseuse maximale g n tiquement d termin e. Les m ta-analyses des tudes r alis es chez les femmes m nopaus es indiquent que l'exercice de mise en charge aide pr venir la perte osseuse mais ne semble pas entra ner de gain substantiel de masse osseuse. Cet effet b n fique diminue si l'exercice est interrompu. La plupart des tudes sont court terme, et un effet plus important sur la masse osseuse est probable si l'exercice se poursuit sur une longue p riode. L'exercice a galement des effets b n fiques sur la fonction neuromusculaire et am liore la coordination, l' quilibre et la force, r duisant ainsi le risque de chute. Un programme de marche est un moyen pratique de commencer. D'autres activit s, telles que la danse, les sports de raquette, le ski de fond et l'utilisation d' quipements de gymnastique, sont galement recommand es, en fonction des pr f rences personnelles du patient et de son tat g n ral. M me les femmes qui ne peuvent pas marcher b n ficient de la natation ou des exercices aquatiques, non pas tant pour les effets sur les os, qui sont assez minimes, mais en raison des effets sur les muscles. Les habitudes d'exercice doivent tre coh rentes, de mani re optimale au moins trois fois par semaine. Avant le milieu des ann es 1990, le traitement aux strog nes, seul ou de concert avec un progestatif, tait le principal agent th rapeutique pour la pr vention ou le traitement de l'ost oporose. Un certain nombre de nouveaux m dicaments sont maintenant approuv s pour l'ost oporose et d'autres sont en cours de d veloppement. Certains sont des agents qui traitent sp cifiquement l'ost oporose (bisphosphonates, calcitonine, denosumab et t riparatide [1-34hPTH]) ; d'autres, tels que les modulateurs s lectifs de la r ponse aux strog nes (SERM) et, plus r cemment, un m dicament combin strog ne/SERM, ont des effets plus larges. La disponibilit de ces m dicaments permet d'adapter le traitement aux besoins d'un patient individuel. Oestrog nes Un grand nombre de donn es d'essais cliniques indiquent que divers types d' strog nes ( strog nes quins conjugu s, stradiol, strone, strog nes est rifi s, thinyl stradiol et mestranol) r duisent le renouvellement osseux, pr viennent la perte osseuse et induisent de petites augmentation
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s de la masse osseuse de la colonne vert brale, de la hanche et du corps entier. Les effets de l' strog ne sont de 2498 chez les femmes m nopaus es naturelles ou chirurgicales et chez les femmes m nopaus es tardives avec ou sans ost oporose tablie. Les strog nes sont efficaces lorsqu'ils sont administr s par voie orale ou transdermique. Pour les voies d'administration orale et transdermique, des pr parations combin es d' strog nes/progestatifs sont maintenant disponibles dans de nombreux pays, liminant le probl me de la prise de deux comprim s ou de l'utilisation d'un timbre et d'un progestatif oral. Dose d' strog ne Pour les strog nes oraux, les doses standard recommand es ont t de 0,3 mg/j pour les strog nes est rifi s, de 0,625 mg/j pour les strog nes quins conjugu s et de 5 g/j pour l' thinylestradiol. Pour l' strog ne transdermique, la dose couramment utilis e fournit 50 g d' stradiol par jour, mais une dose plus faible peut tre appropri e pour certaines personnes. Les donn es dose-r ponse pour les strog nes quins conjugu s indiquent que des doses plus faibles (0,3 et 0,45 mg/j) sont efficaces. Des doses encore plus faibles ont t associ es la protection de la masse osseuse. donn es sur les fractures Les bases de donn es pid miologiques indiquent que les femmes qui prennent des strog nes de remplacement ont une r duction de 50 %, en moyenne, des fractures ost oporotiques, y compris les fractures de la hanche. L'effet b n fique de l' strog ne est plus important chez ceux qui commencent le remplacement t t et continuent le traitement ; le b n fice diminue apr s l'arr t dans la mesure o il n'y a pas d'effet protecteur r siduel contre la fracture 10 ans apr s l'arr t. Le premier essai clinique valuant les fractures en tant que crit res de jugement secondaires, l'essai HERS (Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study), n'a montr aucun effet de l'hormonoth rapie sur la hanche ou d'autres fractures cliniques chez les femmes atteintes d'une coronaropathie tablie. Ces donn es ont rendu les r sultats de l'Initiative pour la sant des femmes (WHI) extr mement importants (chap. 413). Le groupe oestrog ne-progestatif du WHI chez plus de 16 000 femmes en bonne sant m nopaus es a indiqu que l'hormonoth rapie r duit le risque de fracture clinique de la hanche et de la colonne vert brale de 34 % et r duit le risque de toutes les fractures cliniques de 24 %. Une efficacit antifracturale similaire a t observ e avec l' strog ne seul chez les femmes ayant subi une hyst rectomie. Quelques essais cliniques plus petits ont valu la survenue de fractures de la colonne vert brale en tant que r sultat du traitement par strog nes. Ils ont constamment montr que le traitement aux strog nes r duit l'incidence des fractures par compression vert brale. Le WHI a fourni une grande quantit de donn es sur les effets multisyst miques de l'hormonoth rapie. Bien que des tudes observationnelles ant rieures aient sugg r que le remplacement des strog nes pourrait r duire les maladies cardiaques, le WHI a montr que le traitement combin strog ne-progestatif augmentait le risque d'infarctus du myocarde mortel et non mortel d'environ29 %, confirmant les donn es de l' tude HERS. Les autres risques relatifs importants comprenaient une augmentation de 40 % des accidents vasculaires c r braux, une augmentation de 100 % des maladies thromboemboliques veineuses et une augmentation de 26 % du risque de cancer du sein. Des analyses ult rieures ont confirm le risque accru d'accident vasculaire c r bral et, dans une sous- tude, ont montr une double augmentation de la d mence. Les avantages autres que les r ductions des fractures mentionn es ci-dessus comprenaient une r duction de 37 % du risque de cancer du c lon. Ces risques relatifs doivent tre interpr t s la lumi re du risque absolu (Fig. 425-8). Par exemple, sur 10 000 femmes trait es par oestrog ne-progestatif pendant 1 an, il y aura 8 crises cardiaques en exc s, 8 cancers du sein en exc s, 18 v nements thromboemboliques veineux en exc s, 5 fractures de la hanche en moins, 44 fractures cliniques en moins et 6 cancers colorectaux en moins. Ces chiffres doivent tre multipli s par les ann es de traitement hormonal. Il n'y avait aucun effet du traitement hormonal sur le risque de cancer de l'ut rus ou de mortalit totale. Il est important de noter que ces r sultats de l' tude WHI s'appliquent sp cifiquement au traitement hormonal sous forme d' strog ne quin conjugu et d'ac tate de m droxyprogest rone. Les avantages et les risques relatifs des strog nes sans opposition chez les femmes ayant subi une hyst rectomie varient quelque peu. Ils pr sentent toujours des avantages contre la survenue de fractures et un risque accru de thrombose veineuse et d'accident vasculaire c r bral, d'une ampleur similaire aux risques de l'hormonoth rapie combin e. En revanche, cependant, le bras estrog ne seul de WHI n'a indiqu aucun risque accru de crise c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ardiaque ou de cancer du sein. Les donn es sugg rent qu'au moins certains des effets n fastes du traitement combin sont li s la composante progestative. En outre, il est possible, comme le sugg rent les donn es sur les primates, que le risque concerne principalement les femmes qui ont Nombre de cas dans 10 000 femmes/an FIGURE 425-8 Effets de l'hormonoth rapie sur les taux d' v nements : vert, placebo ; violet, strog ne et progestatif. MC, maladie coronarienne ; TEV, v nements thromboemboliques veineux. (18 juillet 1997). Mise jour WHI HRT. Disponible sur http://www.nhlbi.nih.gov/health/ women/upd2002.htm.) quelques ann es de carence en strog nes avant de commencer le traitement. (La femme moyenne dans le WHI tait plus de 10 ans de la derni re p riode menstruelle). N anmoins, il existe une r ticence chez les femmes utiliser l' strog noth rapie/l'hormonoth rapie, et le groupe de travail am ricain sur les services pr ventifs a sp cifiquement sugg r que l' strog noth rapie/l'hormonoth rapie ne soit pas utilis e pour la pr vention des maladies. mode d'action Deux sous-types de RE, et , ont t identifi s dans les os et d'autres tissus. Les cellules de la lign e monocytaire expriment la fois ER et ER , tout comme les ost oblastes. Les effets m di s par les strog nes varient selon le type de r cepteur. En utilisant des mod les de souris knock-out ER, l' limination de l'ER produit une r duction modeste de la masse osseuse, alors que la mutation de l'ER a moins d'effet sur les os. Un patient de sexe masculin pr sentant une mutation homozygote de l'ER pr sentait une diminution marqu e de la densit osseuse ainsi que des anomalies de la fermeture piphysaire, confirmant le r le important de l'ER dans la biologie osseuse. Le m canisme de l'action des strog nes dans les os est un domaine d'investigation actif (Fig. 425-5). Bien que les donn es soient contradictoires, les strog nes peuvent inhiber directement les ost oclastes. Cependant, la majorit des effets des strog nes (et des androg nes) sur la r sorption osseuse sont m di s par des facteurs paracrines produits par les ost oblastes et les ost ocytes. Ces actions comprennent la diminution de la production de RANKL et l'augmentation de la production d'OPG par les ost oblastes. Progestines Chez les femmes ayant un ut rus, des progestatifs quotidiens ou cycliques au moins 12 jours par mois sont prescrits en association avec des strog nes pour r duire le risque de cancer de l'ut rus. L'ac tate de m droxyprogest rone et l'ac tate de nor thindrone att nuent la r ponse des lipoprot ines de haute densit aux strog nes, mais pas la progest rone micronis e. Ni l'ac tate de m droxyprogest rone ni la progest rone micronis e ne semblent avoir d'effet ind pendant sur les os ; des doses plus faibles d' strog ne, l'ac tate de nor thindrone peut avoir un avantage suppl mentaire. Sur le tissu mammaire, les progestatifs peuvent augmenter le risque de cancer du sein. Deux SERM sont actuellement utilis s chez les femmes m nopaus es : le raloxif ne, qui est approuv pour la pr vention et le traitement de l'ost oporose ainsi que pour la pr vention du cancer du sein, et le tamoxif ne, qui est approuv pour la pr vention et le traitement du cancer du sein. Un troisi me SERM, le baz doxif ne, a t complex avec un strog ne conjugu , cr ant un complexe d' strog ne s lectif tissulaire (TSEC). Cet agent a t approuv pour la pr vention de l'ost oporose. Le tamoxif ne r duit le renouvellement osseux et la perte osseuse chez les femmes m nopaus es par rapport aux groupes placebo. Ces r sultats confirment le concept selon lequel le tamoxif ne agit comme un agent strog nique dans les os. Les donn es sur l'effet du tamoxif ne sur le risque de fracture sont limit es, mais l' tude sur la pr vention du cancer du sein a indiqu une r duction possible des fractures cliniques des vert bres, de la hanche et du c lon. Le principal avantage du tamoxif ne est la survenue d'un cancer du sein. L'essai sur la pr vention du cancer du sein a indiqu que l'administration de tamoxif ne sur 4 5 ans r duisait l'incidence des nouveaux cancers du sein invasifs et non invasifs d'environ45 % chez les femmes pr sentant un risque accru de cancer du sein. L'incidence des cancers du sein ER-positifs a t r duite de 65 %. Le tamoxif ne augmente le risque de cancer de l'ut rus et augmente le risque de thrombose veineuse, de cataracte et ventuellement d'accident vasculaire c r bral chez les femmes m nopaus es, ce qui limite son utilisation pour la pr vention du cancer du sein chez les femmes risque faible ou mod r . Le raloxif ne (60 mg/j) a des effets sur le renouvellement osseux et la masse osseuse tr s similaires ceux du tamoxif ne, ce qui indique que cet agent est galement strog nique sur le squelette. L'effet du raloxif ne sur la densit osseuse (+1,4-2,8 % par rapport au placebo dans la colonne vert brale, la hanche et le corps total) est l g rement i
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nf rieur celui observ avec les doses standard d' strog nes. Le raloxif ne r duit l'apparition de fractures vert brales de 30 50 %, selon la population ; cependant, il n'existe aucune donn e confirmant que le raloxif ne peut r duire le risque de fractures non vert brales sur 8 ans d'observation. Le raloxif ne, comme le tamoxif ne et l' strog ne, a des effets dans d'autres syst mes organiques. L'effet le plus b n fique semble tre une r duction de la survenue du cancer du sein invasif (principalement une diminution du ER positif) d'environ65 % chez les femmes qui prennent du raloxif ne par rapport au placebo. Dans une tude directe, le raloxif ne s'est av r aussi efficace que le tamoxif ne dans la pr vention du cancer du sein chez les femmes haut risque, et le raloxif ne est maintenant approuv par la FDA pour cette indication. Dans une autre tude, le raloxif ne n'a eu aucun effet sur les maladies cardiaques chez les femmes pr sentant un risque accru de ce r sultat. Contrairement au tamoxif ne, le raloxif ne n'est pas associ une augmentation du risque de cancer de l'ut rus ou de maladie ut rine b nigne. Le raloxif ne augmente l'apparition de bouff es de chaleur mais r duit le cholest rol total s rique et le cholest rol des lipoprot ines de faible densit , la lipoprot ine(a) et le fibrinog ne. Le raloxif ne, avec des effets positifs sur le cancer du sein et les fractures vert brales, est devenu un agent utile pour le traitement de la jeune femme m nopaus e asymptomatique. Chez certaines femmes, une r cidive des bouff es de chaleur m nopausiques peut survenir. Habituellement, c'est vanescent, mais parfois, il a suffisamment d'impact sur la vie quotidienne et le sommeil pour que le m dicament doive tre retir . Le raloxif ne augmente le risque de thrombose veineuse profonde et peut augmenter le risque de d c s par accident vasculaire c r bral chez les femmes g es. Par cons quent, il n'est g n ralement pas recommand pour les femmes de plus de 70 ans. Le principal avantage du compos baz doxif ne/ strog ne conjugu est que le baz doxif ne prot ge le tissu ut rin des effets des strog nes et permet d' viter de prendre un progestatif, tout en utilisant un strog ne principalement pour le contr le des sympt mes de la m nopause. Le TSEC pr vient la perte osseuse un peu plus efficacement que le raloxif ne seul et semble sans danger pour le sein. mode d'action des SermS Tous les SERM se lient au RE, mais chaque agent produit une conformation r cepteur-m dicament unique. En cons quence, des prot ines co-activatrices ou co-r pressives sp cifiques sont li es au r cepteur (Chap. 400e), ce qui entra ne des effets diff rentiels sur la transcription des g nes qui varient en fonction d'autres facteurs de transcription pr sents dans la cellule. Un autre aspect de la s lectivit est l'affinit de chaque SERM pour les diff rents sous-types ER et ER , qui sont exprim s diff remment dans divers tissus. Ces effets s lectifs sur les tissus des SERM offrent la possibilit d'adapter l' strog noth rapie pour r pondre au mieux aux besoins et au profil des facteurs de risque d'un patient individuel. Bisphosphonates L'alendronate, le ris dronate, l'ibandronate et l'acide zol dronique sont approuv s pour la pr vention et le traitement de l'ost oporose post-m nopausique. L'alendronate, le ris dronate et l'acide zol dronique sont galement approuv s pour le traitement de l'ost oporose induite par les st ro des, et le ris dronate et l'acide zol dronique sont approuv s pour la pr vention de l'ost oporose induite par les st ro des. L'alendronate, le ris dronate et l'acide zol dronique sont approuv s pour le traitement de l'ost oporose chez l'homme. Il a t d montr que l'alendronate diminue le renouvellement osseux et augmente la masse osseuse dans la colonne vert brale jusqu' 8 % par rapport au placebo et de 6 % par rapport au placebo dans la hanche. Plusieurs essais ont valu son effet sur la survenue des fractures. L'essai d'intervention sur les fractures a fourni des preuves chez plus de 2 000 femmes pr sentant des fractures vert brales pr valentes que le traitement quotidien par l'alendronate (5 mg/j pendant 2 ans et 10 mg/j pendant 9 mois par la suite) r duit le risque de fracture vert brale d'environ 50 %, les fractures vert brales multiples jusqu' 90 % et les fractures de la hanche 2499 jusqu' 50 %. Plusieurs essais ult rieurs ont confirm ces r sultats (Fig. 425-9). Par exemple, dans une tude portant sur plus de 1900 femmes ayant une faible masse osseuse trait es par l'alendronate (10 mg/j) par rapport au placebo, l'incidence de toutes les fractures non vert brales a t r duite d'environ47 % apr s seulement 1 an. Aux tats-Unis, la dose de 10 mg est approuv e pour le traitement de l'ost oporose et 5 mg/j est utilis e pour la pr vention. Les essais comparant l'alendronate une fois par semaine, 70 mg, une dose quotidienne de 10 mg ont montr une quivalence en ce qui concerne la masse osseuse
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	et les r ponses au renouvellement osseux. Par cons quent, un traitement une fois par semaine est g n ralement pr f r en raison de la faible incidence d'effets secondaires gastro-intestinaux et de la facilit d'administration. L'alendronate doit tre administr avec un grand verre d'eau avant le petit-d jeuner, car les bisphosphonates sont mal absorb s. En raison du risque d'irritation de l' sophage, l'alendronate est contre-indiqu chez les patients pr sentant une st nose ou une vidange insuffisante de l' sophage. Il est recommand aux patients de rester debout pendant au moins 30 minutes apr s la prise du m dicament pour viter toute irritation de l' sophage. Des cas d' sophagite, d'ulc re de l' sophage et de st nose de l' sophage ont t d crits, mais l'incidence semble faible. Dans les essais cliniques, la symptomatologie gastro-intestinale globale n' tait pas diff rente avec l'alendronate qu'avec le placebo. L'alendronate est galement disponible dans une pr paration contenant de la vitamine D. Le ris dronate r duit galement le renouvellement osseux et augmente la masse osseuse. Les essais cliniques contr l s ont d montr une r duction de 40 50 % du risque de fracture vert brale sur 3 ans, accompagn e d'une r duction de 40 % des fractures cliniques non pini res. Le seul essai clinique sp cifiquement con u pour valuer l'issue de la fracture de la HANCHE (HANCHE) a indiqu que le ris dronate r duisait de 40 % le risque de fracture de la hanche chez les femmes dans la soixantaine pr sentant une ost oporose confirm e. En revanche, le ris dronate n' tait pas efficace pour r duire la survenue de fractures de la hanche chez les femmes g es (80ans et plus) sans ost oporose prouv e. Des tudes ont montr que 35 mg de ris dronate administr une fois par semaine est th rapeutiquement quivalent 5 mg/j et que 150 mg une fois par mois est th rapeutiquement quivalent 35 mg une fois par semaine. Les patients doivent prendre le ris dronate avec un verre plein d'eau plate pour faciliter l'administration l'estomac et ne doivent pas s'allonger pendant 30 minutes apr s avoir pris le m dicament. L'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux dans les essais avec le ris dronate tait similaire celle du placebo. Une nouvelle pr paration, qui permet de prendre le ris dronate avec de la nourriture, a r cemment t approuv e. L' tidronate a t le premier bisphosphonate tre approuv , initialement pour une utilisation dans la maladie de Paget et l'hypercalc mie. Cet agent a galement t utilis dans des essais sur l'ost oporose de moindre ampleur que ceux r alis s pour l'alendronate et le ris dronate, mais n'est pas approuv par la FDA pour le traitement de l'ost oporose. L' tidronate a probablement une certaine efficacit contre les fractures vert brales lorsqu'il est administr sous forme de traitement cyclique intermittent (2 semaines, 2,5 mois de cong ). Son efficacit contre les fractures non vert brales n'a pas t tudi e. L'ibandronate est le troisi me aminobisphosphonate approuv aux tats-Unis. Il a t d montr dans les essais cliniques que l'ibandronate (2,5 mg/j) r duit le risque de fracture vert brale d'environ40 %, mais sans effet global sur les fractures non vert brales. Dans une analyse post hoc de sujets avec un T-score du col f moral de 3 ou moins, l'ibandronate a r duit le risque de fractures non vert brales en 60 % Dans les essais cliniques, des doses d'ibandronate de 150 mg/mois PO ou 3 mg tous les 3 mois IV ont eu des effets plus importants sur le chiffre d'affaires et la masse osseuse que 2,5 mg/jour. Les patients doivent prendre de l'ibandronate par voie orale de la m me mani re que les autres bisphosphonates, mais avec une heure d'intervalle avant tout autre aliment ou boisson (autre que l'eau ordinaire). L'acide zol dronique est un bisphosphonate puissant avec un sch ma d'administration unique (5 mg par perfusion IV lente par an). Les donn es confirment qu'il est tr s efficace dans la r duction du risque de fracture. Dans une tude portant sur plus de 7 000 femmes suivies pendant 3 ans, l'acide zol dronique (trois perfusions annuelles) a r duit le risque de fractures vert brales de 70 %, de fractures non vert brales de 25 % et de fractures de la hanche de 40 %. Ces r sultats ont t associ s moins de perte de taille et d'invalidit . Dans la population trait e, il y avait un risque accru de sympt mes post-dose transitoires (r action de phase aigu ) se manifestant par de la fi vre, de l'arthralgie, des myalgies et des maux de t te. Les sympt mes durent g n ralement moins de 48 h. Un risque accru de fibrillation auriculaire et transitoire mais Alendronate Risedronate Ibandronate Zol dronate mutualis , post hoc mutualis , post hoc pr -planifi pr -planifi Pourcentage de patients (%) Alendronate pool , post hoc Risedronate pool , post hoc Zoledronate pr -planifi * * 0 12 24 36 0 5 10 15 Pourcentage de patients PLB ALN 27% * * * * ** * ** * * * PLB r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	is 0 0 12 24 36 5 10 15 59% * 0 0 12 24 36 5 10 15 PLB ZOL 25% * ? Incidence cumul e des fractures de la hanche sur 3 ans Temps jusqu' la premi re fracture de la hanche (mois) FIGURE 425-9 Effets de divers bisphosphonates sur les fractures vert brales cliniques (A), les fractures non vert brales (B) et les fractures de la hanche (C). PLB, placebo ; RRR, r duction du risque relatif. (Apr s DM Black et al : J Clin Endocrinol Metab 85:4118, 2000 ; C Roux et al : Curr Med Res Opin 4:433, 2004 ; CH Chesnut et al : J Bone Miner Res 19:1241, 2004 ; DM Black et al : N Engl J Med 356: 1809, 2007 ; JT Harrington et al : Calcif Tissue Int 74:129, 2003.) aucune r duction permanente de la fonction r nale n'a t observ e en comparaison, les fractures ont t r duites de mani re significative d'environ 35%, et il y a eu un placebo. L' valuation d taill e de tous les bisphosphonates n'a pas permis de r duire le risque de deuxi me fracture de la hanche (la taille de l'effet confirme que ces agents ont augment le risque de fibrillation auriculaire, similaire celle observ e ci-dessus). Il y a galement eu une r duction de la mortalit L'acide zol dronique est le seul agent de l'ost oporose qui a t tudi - d'environ 30 % qui n'a pas t compl tement pris en compte chez les personnes g es avec une fracture ant rieure de la hanche. Le risque de tous les risques cliniques de fracture de la hanche. R cemment, deux effets secondaires potentiels associ s l'utilisation des bisphosphonates ont suscit des inqui tudes. La premi re est l'ost on crose de la m choire (ONM). L'ONM suit g n ralement une proc dure dentaire dans laquelle l'os est expos (extractions ou implants dentaires). On pr sume que l'os expos s'infecte et meurt. Il n'est pas rare chez les victimes de cancer avec un my lome multiple ou chez les patients recevant de fortes doses de bisphosphonates pour des m tastases squelettiques, mais il est rare chez les personnes atteintes d'ost oporose aux doses habituelles de bisphosphonates. Le deuxi me effet secondaire est appel fracture atypique du f mur. Ce sont des fractures inhabituelles qui se produisent distance du petit trochanter et n'importe o le long de la tige f morale. Elles sont souvent pr c d es de douleurs dans la cuisse lat rale ou l'aine qui peuvent tre pr sentes pendant des semaines ou des mois avant la fracture. Les fractures se produisent avec un traumatisme trivial, parfois compl tement spontan , et sont principalement transversales, avec une rupture m diale lorsqu'elles sont compl tes et minimalement comminu es. Une r action p riost e localis e, compatible avec une fracture de stress, est souvent observ e dans le cortex lat ral (Fig. 425-10). Le risque global est faible (sugg r d' tre d'environ un centi me un dixi me de celui de la fracture de la hanche), mais semble augmenter en incidence avec l'utilisation long terme de bisphosphonates. Bien que les fractures puissent tre li es aux bisphosphonates chez de nombreuses personnes, elles surviennent clairement chez les patients sans exposition pr alable aux bisphosphonates. Une fois termin es, elles n cessitent une fixation chirurgicale et peuvent tre difficiles gu rir. Les m dicaments anabolisants peuvent acc l rer la gu rison de ces fractures chez certains patients, et la chirurgie peut parfois tre vit e. Les patients initiant des bisphosphonates doivent tre avertis que s'ils d veloppent des douleurs la cuisse ou l'aine, ils doivent en informer leur m decin. Les radiographies de routine d tectent parfois un paississement cortical ou m me une fracture de stress, mais plus souvent, une IRM ou une scintigraphie osseuse au techn tium est n cessaire. La pr sence d'une anomalie n cessite au minimum une p riode de port de poids modifi et peut n cessiter un rodage prophylactique du f mur. Il est important de r aliser que ces fractures peuvent tre bilat rales et qu'en cas d'anomalie, l'autre f mur doit tre tudi . mode d'action Les bisphosphonates sont structurellement apparent s aux pyrophosphates, compos s qui sont incorpor s dans la matrice osseuse. Les bisphosphonates alt rent sp cifiquement la fonction ost oclastique et r duisent le nombre d'ost oclastes, en partie en induisant l'apoptose. Des preuves r centes sugg rent que les bisphosphonates contenant de l'azote inhibent galement la pr nylation des prot ines, l'un des produits finaux du syst me m valonique FIGURE 425-10 Une fracture atypique du f mur (FAF) de la diaphyse f morale. A. Notez la ligne de fracture transversale dans le cortex lat ral qui devient oblique mesure qu'elle progresse m dialement travers le f mur (fl che blanche). B. Sur la radiographie obtenue imm diatement apr s la mise en place de la tige intram dullaire, une petite zone d' paississement p riostique du cortex lat ral est visible (fl che blanche). C. Sur la radiographie obtenue 6 semaines, noter la formation de cals du site de fracture (fl che blanche). D. Sur la radiog
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	raphie obtenue 3 mois, il y a un cal mature qui n'a pas r ussi combler l' cart cortical (fl che blanche). Noter l' paississement p riost al et/ou endost al localis du cortex lat ral au niveau du site de fracture (fl che blanche). (De E Shane et al : J Bone Min Res 29:1-23, 2014. Avec l'aimable autorisation de Fergus McKiernan.) voie acide, en inhibant l'enzyme farn syl pyrophosphate 2501 synthase. Cet effet perturbe le trafic de prot ines intracellulaires et peut finalement conduire l'apoptose. Certains bisphosphonates ont une r tention tr s longue dans le squelette et peuvent exercer des effets long terme. Les cons quences de cela, le cas ch ant, sont inconnues. Calcitonine La calcitonine est une hormone polypeptidique produite par la glande thyro de (chap. 424). Son r le physiologique n'est pas clair car aucune maladie squelettique n'a t d crite en association avec une carence ou un exc s de calcitonine. Les pr parations de calcitonine sont approuv es par la FDA pour la maladie de Paget, l'hypercalc mie et l'ost oporose chez les femmes >5 ans apr s la m nopause. Des pr occupations ont t soulev es concernant une augmentation de l'incidence du cancer associ l'utilisation de la calcitonine. Initialement, le cancer not tait de la prostate, mais une analyse de toutes les donn es a sugg r une augmentation plus g n rale du risque de cancer. En Europe, l'Agence europ enne des m dicaments (EMA) a retir l'indication de l'ost oporose, et un comit consultatif de la FDA a vot pour un changement similaire aux tats-Unis. La calcitonine injectable produit de petits incr ments dans la masse osseuse de la colonne lombaire. Cependant, la difficult d'administration et les r actions fr quentes, y compris les naus es et les bouff es vasomotrices, limitent l'utilisation g n rale. Un spray nasal contenant de la calcitonine (200 UI/j) est disponible pour le traitement de l'ost oporose chez les femmes m nopaus es. Une tude sugg re que la calcitonine nasale produit de petites augmentations de la masse osseuse et une petite r duction des nouvelles fractures vert brales chez les patients trait s par la calcitonine par rapport ceux sous calcium seul. Il n'y a pas eu d'efficacit prouv e contre les fractures non vert brales. La calcitonine n'est pas indiqu e pour la pr vention de l'ost oporose et n'est pas suffisamment puissante pour pr venir la perte osseuse chez les femmes m nopaus es pr coces. La calcitonine peut avoir un effet analg sique sur la douleur osseuse, la fois sous forme sous-cutan e et ventuellement nasale. mode d'action La calcitonine supprime l'activit des ost oclastes par action directe sur le r cepteur de la calcitonine des ost oclastes. Les ost oclastes expos s la calcitonine ne peuvent pas maintenir leur bordure bouriff e active, qui maintient normalement un contact troit avec l'os sous-jacent. D nosumab Il a t d montr qu'un nouvel agent administr deux fois par an par voie sous-cutan e dans un essai contr l randomis chez des femmes m nopaus es atteintes d'ost oporose augmentait la DMO dans la colonne vert brale, la hanche et l'avant-bras et r duisait les fractures vert brales, de la hanche et non vert brales sur une p riode de 3 ans de 70, 40 et 20 %, respectivement (Fig. 425-11). D'autres essais cliniques indiquent la capacit d'augmenter la masse osseuse chez les femmes m nopaus es ayant une faible masse osseuse (sup rieure la plage d'ost oporose) et chez les femmes m nopaus es atteintes d'un cancer du sein trait es avec des agents hormonaux. De plus, une tude portant sur des hommes atteints d'un cancer de la prostate trait s par un traitement agoniste de l'hormone de lib ration des gonadotrophines (GnRH) a indiqu la capacit du denosumab am liorer la masse osseuse et r duire la survenue de fractures vert brales. Le d nosumab a t approuv par la FDA en 2010 pour le traitement des femmes m nopaus es pr sentant un risque lev de fractures ost oporotiques, y compris celles ayant des ant c dents de fracture ou de multiples facteurs de risque de fracture, et celles qui ont chou ou sont intol rantes un autre traitement de l'ost oporose. Le d nosumab est galement approuv pour le traitement de l'ost oporose chez les hommes haut risque, les hommes atteints d'un cancer de la prostate sous traitement agoniste de la GnRH et les femmes atteintes d'un cancer du sein sous traitement inhibiteur de l'aromatase. mode d'action Le denosumab est un anticorps monoclonal enti rement humain dirig contre RANKL, le dernier effecteur commun de la formation, de l'activit et de la survie des ost oclastes. Le denosumab se lie RANKL, inhibant sa capacit initier la formation d'ost oclastes matures partir de pr curseurs d'ost oclastes et amener des ost oclastes matures la surface osseuse et initier la r sorption osseuse. Le denosumab joue galement un r le dans la r duction de la survie de l'ost oclaste. Gr ce ces actions sur l'ost oclaste, le d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	enosumab induit une action anti-r sorptive puissante, valu e biochimiquement et histomorphom triquement, et peut contribuer la survenue de l'ONM. Des fractures atypiques du f mur ont galement t not es. Les effets ind sirables graves comprennent l'hypocalc mie, les infections cutan es (g n ralement la cellulite du membre inf rieur) et les r actions dermatologiques telles que la dermatite, les ruptions cutan es et l'ecz ma. Les effets du denosumab sont rapidement r versibles. Effet du t riparatide sur le risque de nouvelles fractures vert brales Relatif : Relatif : 10 65 % 69 % Absolu : Absolu : 40 9,3 % 9,9 % Nombre de femmes avec 1 ou % de femmes % de femmes Effet du t riparatide sur le risque de fractures de fragilit non vert brale Relatif : 53 % Absolu : 2,9 % Relatif : 54 % Absolu : 3,0 % R duction du risque Placebo TPTD20 TPTD40 30 14 14 Nombre annuel de femmes atteintes du VIH Effet du t riparatide sur le risque de fractures de fragilit non vert brale (d lai avant la premi re fracture) P <0,05 vs placebo PlaceboTPTD20 TPTD40 * % de femmes** tures (A) et fractures de fragilit non vert brale (B et C). (Apr s RM Neer et al : N Engl J Med 344:1434, 2001.) une seule injection quotidienne administr e pendant un maximum de 2 ans. Le t riparatide produit une augmentation de la masse osseuse et induit des am liorations architecturales de la structure squelettique. Ces effets sont plus faibles lorsque les patients ont d j t expos s des bisphosphonates, ventuellement en proportion de la puissance de l'effet antir sorptif. Lorsque le t riparatide est envisag pour les patients na fs de traitement, il est pr f rable de l'administrer en monoth rapie et suivi d'un agent antir sorptif tel qu'un bisphosphonate. Si le traitement par t riparatide n'est pas suivi d'un agent antir sorptif, l'os gagn est rapidement perdu. Les effets secondaires du t riparatide sont g n ralement l gers et peuvent inclure des crampes dans les jambes, des douleurs musculaires, une faiblesse, des tourdissements, des maux de t te et des naus es. Les rongeurs ayant re u un traitement prolong par PTH des doses relativement lev es ont d velopp des sarcomes ost og nes. Les tudes de surveillance long terme ne sugg rent aucune association entre 2 ans d'administration de t riparatide et le risque d'ost osarcome chez l'homme. L'utilisation de la PTH peut tre limit e par son mode d'administration ; d'autres modes d'administration sont l' tude. La fr quence optimale d'administration reste galement tablir, et il est possible que FIGURE 425-11 Effets du denosumab sur les nouvelles fractures vert brales (A) et les temps de fracture non vert brale et de hanche (B et C). Abr viation : RR, risque relatif. (D'apr s SR Cummings et al : N Engl J Med 361:756, 2009.) Si le d nosumab est arr t , l'os sera rapidement perdu si un autre agent n'est pas utilis . Hormone parathyro dienne La PTH endog ne est un peptide 84-amino-acide largement responsable de l'hom ostasie calcique (chap. 424). Bien que l' l vation chronique de la PTH, comme cela se produit dans l'hyperparathyro die, soit associ e une perte osseuse (en particulier l'os cortical), la PTH lorsqu'elle est administr e de mani re exog ne sous forme d'injection quotidienne exerce des effets anabolisants sur les os. Le t riparatide (1- 34hPTH) est approuv pour le traitement de l'ost oporose chez les hommes et les femmes haut risque de fracture. Dans une tude pivot (dur e m diane de traitement, 19 mois), 20 g de t riparatide par jour par injection SC ont r duit les fractures vert brales de 65 % et les fractures non vert brales de 45 % (Fig. 425-12). Le traitement est administr car la PTH pourrait tre efficace en cas d'utilisation intermittente. Le co t peut tre un facteur limitant pour certaines femmes Dans certains contextes, l'effet de la PTH peut tre renforc par l'association avec un agent anti-r sorption. Cela pourrait tre particuli rement important chez les patients qui ont d j t trait s avec des m dicaments base de bisphosphonates. FIGURE 425-13 Effet du traitement par l'hormone parathyro dienne (PTH) sur la microarchitecture osseuse. chantillons de biopsie appari s provenant d'une femme de 64 ans avant (A) et apr s (B) le traitement par PTH. (De DW Dempster et al : J Bone Miner Res 16:1846, 2001.) mode d'action La PTH administr e de mani re exog ne semble avoir des actions directes sur l'activit ost oblastique, avec des preuves biochimiques et histomorphom triques de formation osseuse de novo t t en r ponse la PTH, avant l'activation de la r sorption osseuse. Par la suite, la PTH active le remodelage osseux mais semble toujours favoriser la formation osseuse par rapport la r sorption osseuse. La PTH stimule la signalisation Wnt, l'IGF-I et la production de collag ne et semble augmenter le nombre d'ost oblastes en stimulant la r plication, en am liorant le recrutement des ost oblastes et en inhiba
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nt l'apoptose. Contrairement tous les autres traitements, la PTH produit une v ritable augmentation du tissu osseux et une restauration apparente de la microarchitecture osseuse (Fig. 425-13). Fluorure Le fluorure est disponible depuis de nombreuses ann es et constitue un puissant stimulateur des cellules ost oprog nitrices lorsqu'il est tudi in vitro. Il a t utilis dans de multiples tudes sur l'ost oporose avec des r sultats contradictoires, en partie cause de l'utilisation de doses et de pr parations variables. Malgr des augmentations de la masse osseuse allant jusqu' 10 %, il n'y a pas d'effets constants du fluorure sur les fractures vert brales ou non vert brales ; ces derni res peuvent en fait augmenter lorsque de fortes doses de fluorure sont utilis es. Le fluorure reste un agent exp rimental malgr sa longue histoire et ses multiples tudes. Ran late de strontium Le ran late de strontium est approuv dans plusieurs pays europ ens pour le traitement de l'ost oporose. Il augmente la masse osseuse dans tout le squelette ; dans les essais cliniques, le m dicament a r duit le risque de fractures vert brales de 37 % et celui de fractures non vert brales de 14 %. Il semble tre l g rement anti-r sorptif tout en ne provoquant pas autant de diminution de la formation osseuse (mesur e biochimiquement). Le strontium est incorpor dans l'hydroxyapatite, rempla ant le calcium, une caract ristique qui pourrait expliquer certains de ses avantages pour les fractures. De faibles risques accrus de thrombose veineuse, parfois des r actions dermatologiques s v res, des convulsions et une cognition anormale ont t observ s et n cessitent une tude plus approfondie. Une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire a galement t associ e l'utilisation du strontium, de sorte que l'EMA a restreint son utilisation l'heure actuelle. Autres agents anabolisants potentiels Plusieurs petites tudes sur l'hormone de croissance (GH), seule ou en combinaison avec d'autres agents, n'ont pas montr d'effets positifs coh rents ou substantiels sur la masse squelettique. Bon nombre de ces tudes ont t men es relativement court terme, et les effets de la GH, de l'hormone de lib ration de l'hormone de croissance et des IGF sont toujours l' tude. Les st ro des anabolisants, principalement des d riv s de la testost rone, agissent principalement comme agents anti-r sorptifs pour r duire le renouvellement osseux, mais peuvent galement stimuler l'activit ost oblastique. Les effets sur la masse osseuse restent incertains mais semblent faibles en g n ral, et l'utilisation est limit e par la masculinisation des effets secondaires. Plusieurs tudes observationnelles ont sugg r que les statines, utilis es pour traiter l'hypercholest rol mie, 2503 pourraient tre associ es une augmentation de la masse osseuse et une r duction des fractures, mais les conclusions des essais cliniques ont t largement n gatives. Les premi res tudes avec des anticorps contre la scl rostine, qui inhibent la scl rostine, activent le Wnt et pourraient tre hautement anabolisants pour les os, sont en cours de d veloppement. L'odanacatib est un stimulateur mixte de formation osseuse partielle, anti-r sorptif, qui est actuellement aux derniers stades de d veloppement. Dans certaines premi res tudes, des coussinets de protection port s autour de la cuisse externe, qui couvrent la r gion trochant rienne de la hanche, ont pu pr venir les fractures de la hanche chez les r sidents g s des maisons de retraite. Les essais contr l s randomis s de protecteurs de hanche n'ont pas t en mesure de confirmer ces premiers r sultats. Par cons quent, l'efficacit des protecteurs de hanche reste controvers e l'heure actuelle. La kyphoplastie et la vert broplastie sont galement des approches non pharmacologiques utiles pour le traitement des fractures vert brales douloureuses. Cependant, aucune donn e long terme n'est encore disponible cet gard. Il n'existe actuellement aucune directive bien accept e pour le suivi du traitement de l'ost oporose. tant donn que la plupart des traitements de l'ost oporose produisent en moyenne des augmentations de la masse osseuse petites ou mod r es, il est raisonnable de consid rer la DMO comme un outil de surveillance. Les changements doivent d passer ~4 % dans la colonne vert brale et 6 % dans la hanche pour tre consid r s comme significatifs chez tout individu. La hanche est le site privil gi en raison de la plus grande surface et de la plus grande reproductibilit . Les augmentations induites par les m dicaments peuvent n cessiter plusieurs ann es pour produire des changements de cette ampleur (le cas ch ant). Par cons quent, on peut faire valoir que la DMO doit tre r p t e des intervalles >2 ans. Seules des r ductions significatives de la DMO devraient entra ner un changement de r gime m dical, car on s'attend ce que de nombreuses personnes ne pr sentent pas de r ponses sup rie
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ures aux limites de d tection des techniques de mesure actuelles. Les marqueurs biochimiques du renouvellement osseux peuvent s'av rer utiles pour la surveillance du traitement, mais peu de preuves solides soutiennent actuellement ce concept ; on ne sait toujours pas quel crit re d' valuation est le plus utile. Si des marqueurs de renouvellement osseux sont utilis s, une d termination doit tre effectu e avant le d but du traitement et r p t e 4 mois apr s le d but du traitement. En g n ral, une modification des marqueurs de renouvellement osseux doit tre inf rieure de 30 40 % la valeur de r f rence pour tre significative en raison de la variabilit biologique et technique de ces tests. Un changement positif des marqueurs biochimiques et/ou de la densit osseuse peut tre utile pour aider les patients adh rer aux sch mas th rapeutiques. Les fractures ost oporotiques sont une cons quence bien caract ris e de l'hypercortisolisme associ au syndrome de Cushing. Cependant, l'utilisation th rapeutique des glucocortico des est de loin la forme la plus courante d'ost oporose induite par les glucocortico des. Les glucocortico des sont largement utilis s dans le traitement d'une vari t de troubles, y compris les troubles pulmonaires chroniques, la polyarthrite rhumato de et d'autres maladies du tissu conjonctif, les maladies inflammatoires de l'intestin et apr s la transplantation. L'ost oporose et les fractures associ es sont des effets secondaires graves du traitement glucocortico de chronique. tant donn que les effets des glucocortico des sur le squelette se superposent souvent aux cons quences du vieillissement et de la m nopause, il n'est pas surprenant que les femmes et les personnes g es soient les plus fr quemment touch es. La r ponse squelettique aux st ro des est remarquablement h t rog ne, cependant, et m me les individus jeunes et en croissance trait s avec des glucocortico des peuvent pr senter des fractures. Le risque de fractures d pend de la dose et de la dur e du traitement par glucocortico des, bien que des donn es r centes sugg rent qu'il n'existe peut- tre pas de dose totalement s re. La perte osseuse est plus rapide au cours des premiers mois de traitement, et l'os trab culaire est affect plus s v rement que l'os cortical. En cons quence, il a t d montr que les fractures augmentaient dans les 3 mois suivant le traitement aux st ro des. Il y a une augmentation du risque de fracture la fois dans le squelette axial et le squelette appendiculaire, y compris le risque de fracture de la hanche. La perte osseuse peut se produire avec n'importe quelle voie d'administration de st ro des, y compris les glucocortico des inhal s forte dose et les injections intra-articulaires 2504. L'administration altern e ne semble pas am liorer les effets squelettiques des glucocortico des. Les glucocortico des augmentent la perte osseuse par de multiples m canismes, y compris (1) l'inhibition de la fonction des ost oblastes et une augmentation de l'apoptose des ost oblastes, entra nant une alt ration de la synth se des nouveaux os ; (2) la stimulation de la r sorption osseuse, probablement en tant qu'effet secondaire ; (3) l'alt ration de l'absorption du calcium dans l'intestin, probablement par un effet ind pendant de la vitamine D ; (4) l'augmentation de la perte de calcium urinaire et peut- tre l'induction d'un certain degr d'hyperparathyro die secondaire ; (5) la r duction des androg nes surr naux et la suppression de la s cr tion ovarienne et testiculaire d' strog nes et d'androg nes ; et (6) l'induction de la myopathie glucocortico de, qui peut exacerber les effets sur l'hom ostasie squelettique et calcique ainsi qu'augmenter le risque de chutes. En raison de la pr valence de la perte osseuse induite par les glucocortico des, il est important d' valuer l' tat du squelette chez tous les patients qui commencent ou qui re oivent d j un traitement glucocortico de long terme. Les facteurs de risque modifiables doivent tre identifi s, y compris ceux des chutes. L'examen doit inclure des tests de hauteur et de force musculaire. L' valuation en laboratoire doit inclure une valuation du calcium urinaire sur 24 heures. Tous les patients sous glucocortico des long terme (>3 mois) doivent avoir une mesure de la masse osseuse la fois au niveau de la colonne vert brale et de la hanche l'aide de DXA. Si un seul site squelettique peut tre mesur , il est pr f rable d' valuer la colonne vert brale chez les personnes <60 ans et la hanche chez les personnes >60 ans. La perte osseuse caus e par les glucocortico des peut tre vit e et le risque de fractures consid rablement r duit. Les strat gies doivent inclure l'utilisation de la dose la plus faible de glucocortico de pour la gestion de la maladie. Les voies d'administration topiques et inhal es sont pr f r es, le cas ch ant. La r duction des facteurs de risque est importante, y compris l'arr t du tabac, la limitation de la
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	consommation d'alcool et la participation des exercices de mise en charge, le cas ch ant. Tous les patients doivent recevoir un apport ad quat en calcium et en vitamine D provenant de l'alimentation ou de suppl ments. Plusieurs bisphosphonates (alendronate, ris dronate et acide zol dronique) ont t d montr s dans de grands essais cliniques pour r duire le risque de fractures vert brales chez les patients trait s par glucocortico des, ainsi que pour am liorer la masse osseuse de la colonne vert brale et de la hanche. Le t riparatide am liore galement la masse osseuse et r duit le risque de fracture dans l'ost oporose trait e par glucocortico des par rapport un comparateur actif (alendronate). Maladie de Paget et autres dysplasies osseuses Murray J. Favus, Tamara J. Vokes maladie OSSEUSE DE PAGET La MALADIE de Paget est un trouble localis de remodelage osseux qui affecte 426e zones tendues et non contigu s du squelette. Le processus pathologique est initi par une r sorption osseuse ost oclastique hyperactive suivie d'une augmentation compensatoire de la formation osseuse ost oblastique, entra nant une mosa que structurellement d sorganis e d'os tiss et lamellaire. L'os paginaire est dilat , moins compact et plus vasculaire ; il est donc plus sensible aux d formations et aux fractures. Bien que la plupart des patients soient asymptomatiques, les sympt mes r sultant directement d'une atteinte osseuse (douleur osseuse, arthrite secondaire, fractures) ou secondairement de l'expansion osseuse provoquant une compression du tissu neural environnant ne sont pas rares. pid miologie Il existe une variation g ographique marqu e dans la fr quence de la maladie de Paget, avec une pr valence lev e dans les pays occidentaux Europe (Grande-Bretagne, France et Allemagne, mais pas la Suisse ou la Scandinavie) et parmi ceux qui ont immigr en Australie, en Nouvelle-Z lande, en Afrique du Sud et en Am rique du Nord et du Sud. La maladie est rare dans les populations indig nes des Am riques, d'Afrique, d'Asie et du Moyen-Orient ; lorsqu'elle survient, les sujets touch s ont g n ralement des preuves d'ascendance europ enne, ce qui soutient la th orie de la migration. Pour des raisons peu claires, la pr valence et la gravit de la maladie de Paget diminuent et l' ge du diagnostic augmente. La pr valence est plus lev e chez les hommes et augmente avec l' ge. Une s rie d'autopsies r v le la maladie de Paget chez environ 3 % des personnes de plus de 40 ans. La pr valence des radiographies squelettiques positives chez les patients de plus de 55 ans est de 2,5 % pour les hommes et de 1,6 % pour les femmes. Les taux lev s de phosphatases alcalines (PAL) chez les patients asymptomatiques ont une incidence ajust e selon l' ge de 12,7 et 7 pour 100 000 ann es-personnes chez les hommes et les femmes, respectivement. tiologie L' tiologie de la maladie osseuse de Paget reste inconnue, mais les preuves soutiennent la fois les tiologies g n tiques et virales. Des ant c dents familiaux positifs sont observ s chez 15 25 % des patients et, lorsqu'ils sont pr sents, la pr valence de la maladie est multipli e par dix chez les parents au premier degr . Une base g n tique claire a t tablie pour plusieurs troubles osseux familiaux rares qui ressemblent cliniquement et radiographiquement la maladie de Paget, mais dont la pr sentation est plus s v re et l'apparition plus pr coce. Une d l tion homozygote du g ne TNFRSF11B, qui code pour l'ost oprot inine (Fig. 426e-1), provoque la maladie de Paget juv nile, galement connue sous le nom d'hyperphosphatasie idiopathique familiale, un trouble caract ris par une diff renciation et une r sorption ost oclastiques incontr l es. Les sch mas familiaux de la maladie dans plusieurs grandes familles sont compatibles avec un sch ma autosomique dominant de l'h ritage avec une p n tration variable. L'ost olyse expansible familiale, l'hyperphosphatasie squelettique expansible et la maladie de Paget d but pr coce sont associ es des mutations du g ne TNFRSF11A, qui code pour le RANK (activateur du r cepteur du facteur nucl aire- B), un membre de la superfamille des facteurs de n crose tumorale critique pour la diff renciation des ost oclastes (Fig. 426e-1). Enfin, des mutations dans le g ne de la prot ine contenant de la valosine provoquent un syndrome rare avec h r dit autosomique dominante et p n trance variable connu sous le nom de myopathie corps d'inclusion avec maladie de Paget et d mence frontotemporale (IBMPFD). Le r le des facteurs g n tiques est moins clair dans la forme la plus courante de la maladie de Paget apparition tardive. Bien que quelques familles avec des mutations dans le g ne codant pour le RANG aient t signal es, les mutations les plus courantes identifi es dans les cas familiaux et sporadiques de maladie de Paget ont t dans le g ne SQSTM1 (s questasome-1 ou prot ine p62) dans le domaine de liaison l'ubiquitine C-terminal. La prot ine
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	p62 est impliqu e dans la signalisation du facteur nucl aire B (NF- B) et r gule la diff renciation ost oclastique. La variabilit ph notypique chez les patients porteurs de mutations SQSTM1 sugg re que des facteurs suppl mentaires, tels que d'autres influences g n tiques ou une infection virale, peuvent influencer l'expression clinique de la maladie. Cellule m senchymateuse Collag ne ost ocalcine Ost oclaste Pr curseur d'ost oclaste Ost oblastes IGF-1 IGF-2 OPG M-CSF IL-1, IL-6 c-fms + RANG L RANG Sch ma FIGurE 426e-1 illustrant les facteurs qui favorisent la diff renciation et la fonction des ost oclastes et des ost oblastes et le r le de la voie RANK. Les cellules de la moelle osseuse stromale (m senchymateuse) et les ost oblastes diff renci s produisent de multiples facteurs de croissance et cytokines, y compris le facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF), pour moduler l'ost oclastogen se. RANKL (activateur du r cepteur du ligand du facteur nucl aire- B) est produit par les prog niteurs ost oblastiques et les ost oblastes matures et peut se lier un r cepteur de leurre soluble connu sous le nom d'OPG (ost oprot g rine) pour inhiber l'action de RANKL. Alternativement, une interaction cellule-cellule entre les prog niteurs ost oblastes et ost oclastes permet RANKL de se lier son r cepteur li la membrane, RANK, stimulant ainsi la diff renciation et la fonction des ost oclastes. RANK se lie des prot ines intracellulaires appel es TRAF (tumor necrosis factor receptor associated factors) qui m dient la signalisation des r cepteurs par des facteurs de transcription tels que NF- B. Le M-CSF se lie son r cepteur, c-fms, qui est l'homologue cellulaire de l'oncog ne fms. Voir le texte pour le r le potentiel de ces voies dans les troubles de la fonction ost oclastique tels que la maladie de Paget et l'ost op trose. IL, interleukine ; IGF, facteur de croissance analogue l'insuline. Plusieurs l ments de preuve sugg rent qu'une infection virale peut contribuer aux manifestations cliniques de la maladie de Paget, notamment (1) la pr sence d'inclusions cytoplasmiques et nucl aires ressemblant des paramyxovirus (rougeole et virus respiratoire syncytial) dans les ost oclastes pagetiques et (2) l'ARNm viral dans les ost oclastes pr curseurs et matures. L' tiologie virale est en outre soutenue par la conversion des pr curseurs des ost oclastes en ost oclastes de type pagetique par des vecteurs contenant la nucl ocapside du virus de la rougeole ou des g nes matriciels. Cependant, l' tiologie virale a t remise en question par l'incapacit cultiver un virus vivant partir d'os pagetique et par l'incapacit cloner les g nes viraux complets partir de mat riel obtenu aupr s de patients atteints de la maladie de Paget. Physiopathologie La principale anomalie de la maladie de Paget est l'augmentation du nombre et de l'activit des ost oclastes. Les ost oclastes pagetiques sont grands, leur nombre est multipli par 10 100 et ils ont un plus grand nombre de noyaux (jusqu' 100 par rapport 3 5 noyaux dans l'ost oclaste normal). Les ost oclastes hyperactifs peuvent cr er une multiplication par sept des surfaces r sorptives et un taux d' rosion de 9 g/j (la normale est de 1 g/j). Plusieurs causes de l'augmentation du nombre et de l'activit des ost oclastes pagetiques ont t identifi es : (1) les pr curseurs ost oclastiques sont hypersensibles 1,25(OH)2D3 ; (2) les ost oclastes sont hyperr actifs au ligand RANK (RANKL), le facteur de stimulation des ost oclastes qui induit les effets de la plupart des facteurs ost otropiques sur la formation d'ost oclastes ; (3) les cellules stromales de la moelle provenant de l sions pagetiques ont augment l'expression de RANKL ; (4) le recrutement de pr curseurs d'ost oclastes est augment par l'interleukine (IL) 6, qui est augment e dans le sang des patients atteints de la maladie de Paget active et est surexprim e dans les ost oclastes pagetiques ; (5) l'expression du protooncog ne c-fos, qui augmente l'activit ost oclastique, est augment e ; et CHAPITRE 426e Maladie de Paget et autres dysplasies osseuses (6) l'oncog ne antiapoptotique Bcl-2 dans l'os pagetique est surexprim . De nombreux ost oblastes sont recrut s sur des sites de r sorption actifs et produisent de grandes quantit s de nouvelle matrice osseuse. En cons quence, le renouvellement osseux est lev et la masse osseuse est normale ou augment e, et non r duite, sauf en cas de carence concomitante en calcium et/ou en vitamine D. La caract ristique de la maladie de Paget est l'augmentation de la r sorption osseuse accompagn e d'une formation osseuse acc l r e. Une phase ost olytique initiale implique une r sorption osseuse importante et une hypervascularisation marqu e. Radiographiquement, cela se manifeste par un coin lytique en progression, ou une l sion de brin d'herbe . La deuxi me phase est une p riode de formation et de r sorption osseuse tr s activ
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e qui remplace l'os lamellaire normal par un os au hasard (tiss ). Le tissu conjonctif fibreux peut remplacer la moelle osseuse normale. Dans la phase scl rotique finale, la r sorption osseuse diminue progressivement et conduit un os pagetique ou mosa que dur, dense, moins vasculaire, qui repr sente la phase dite de burn-out de la maladie de Paget. Les trois phases peuvent tre pr sentes en m me temps diff rents sites squelettiques. Manifestations cliniques Le diagnostic est souvent pos chez les patients asymptomatiques parce qu'ils pr sentent des taux lev s de PAL lors des tests de chimie sanguine de routine ou une anomalie lors d'une radiographie squelettique obtenue pour une autre indication. Les sites squelettiques les plus fr quemment impliqu s sont le bassin, les corps vert braux, le cr ne, le f mur et le tibia. Les cas familiaux avec une pr sentation pr coce ont souvent de nombreux sites actifs d'atteinte squelettique. Le sympt me le plus courant est la douleur, qui peut r sulter d'une vascularisation osseuse accrue, de l sions lytiques en expansion, de fractures, de courbures ou d'autres d formations. La courbure du f mur ou du tibia provoque des anomalies de la marche et des contraintes m caniques anormales avec une arthrose secondaire des articulations de la hanche ou du genou. La courbure des os longs provoque galement des douleurs aux extr mit s en tirant les muscles attach s l'os ramolli par le processus pagetique. Les maux de dos r sultent d'une hypertrophie des vert bres pagetiques, de fractures par compression vert brale, d'une st nose spinale, de changements d g n ratifs des articulations et d'une modification de la m canique corporelle avec cyphose et inclinaison vers l'avant du haut du dos. Rarement, la compression de la moelle pini re peut r sulter d'un largissement osseux ou du syndrome du vol vasculaire. L'atteinte cr nienne peut provoquer des maux de t te, un largissement sym trique ou asym trique des os pari taux ou frontaux (bossage frontal) et une augmentation de la taille de la t te. L'expansion cr nienne peut r tr cir les foramens cr niens et provoquer des complications neurologiques, notamment une perte auditive due des l sions du nerf cochl aire dues une atteinte osseuse temporale, des paralysies du nerf cr nien et un ramollissement de la base du cr ne (platybasie) avec le risque de compression du tronc c r bral. L'atteinte pagetique des os du visage peut provoquer une d formation du visage, une perte de dents et d'autres affections dentaires et, rarement, une compression des voies respiratoires. Les fractures sont des complications graves de la maladie de Paget et surviennent g n ralement dans les os longs sur les zones de l sions lytiques actives ou en progression. Les sites de fracture communs sont l'arbre f moral et les r gions subtrochant riennes. Les n oplasmes provenant de l'os pagetique sont rares (<0,5 %). L'incidence des sarcomes semble diminuer, peut- tre en raison d'un traitement plus pr coce et plus efficace avec des agents antir sorptifs puissants. La majorit des tumeurs sont des ost osarcomes, qui se pr sentent g n ralement avec une nouvelle douleur dans une l sion pagetique de longue date. Des tumeurs cellules g antes b nignes riches en ost oclastes peuvent survenir dans les zones adjacentes l'os pagetique, et elles r pondent au traitement par glucocortico des. Des complications cardiovasculaires peuvent survenir chez les patients pr sentant une atteinte de grandes parties (15 35 %) du squelette et un degr lev d'activit de la maladie (PAL quatre fois sup rieure la normale). Le shunt art rio-veineux important et l'augmentation marqu e du flux sanguin travers l'os pagetique vasculaire conduisent un tat de d bit lev et une hypertrophie cardiaque. Cependant, l'insuffisance cardiaque haut d bit est relativement rare et se d veloppe g n ralement chez les patients pr sentant une pathologie cardiaque concomitante. De plus, une st nose aortique calcifiante et des calcifications vasculaires diffuses ont t associ es la maladie de Paget. Diagnostic Le diagnostic peut tre sugg r l'examen clinique par la pr sence d'un cr ne largi avec bossage frontal, courbure d'une extr mit ou petite taille avec posture simienne. Une extr mit avec une zone de chaleur et de sensibilit la palpation peut sugg rer une l sion pagetique sous-jacente. D'autres r sultats incluent une d formation osseuse du bassin, du cr ne, de la colonne vert brale et des extr mit s ; une atteinte arthritique des articulations adjacentes aux l sions ; et une diff rence de longueur des jambes r sultant de d formations des os longs. La maladie de Paget est g n ralement diagnostiqu e partir d'anomalies radiologiques et biochimiques. Les r sultats radiographiques typiques de la maladie de Paget comprennent l' largissement ou l'expansion d'un os entier ou d'une zone d'un os long, l' paississement cortical, le grossissement des marques tr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ab culaires et les changements lytiques et scl rotiques typiques. Les radiographies du cr ne (Fig. 426e-2) r v lent des r gions de coton ou d'ost oporose circumscripta, un paississement des zones diplo ques et une hypertrophie et une scl rose d'une partie ou de la totalit d'un ou de plusieurs os du cr ne. L' paississement cortical vert bral des plaques d'extr mit sup rieure et inf rieure cr e une vert bre cadre d'image . L' largissement radiodense diffus d'une vert bre est appel vert bre d'ivoire . Les radiographies pelviennes peuvent d montrer une rupture ou une fusion des articulations sacro-iliaques ; des l sions porotiques et radiodenses de l'ilium avec des spires de trab culation grossi re ; une ligne iliopectin e paissie et scl rotique (signe du bord) ; et un ramollissement avec protrusio acetabuli, avec migration axiale des hanches et contracture de flexion fonctionnelle. Les radiographies des os longs r v lent une d formation de la courbure et des changements pagetiques typiques d' paississement et d'expansion corticaux et des zones de lucidit et de scl rose (Fig. 426e-3). Les scintigraphies osseuses aux radionucl ides 99mTc sont moins sp cifiques mais sont plus sensibles que les radiographies standard pour identifier les sites de l sions squelettiques actives. Bien que la tomodensitom trie (TDM) et l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) ne soient pas n cessaires dans la plupart des cas, FIGurE 426e-2 Une femme de 48 ans atteinte de la maladie de Paget du cr ne. Gauche Radiographie lat rale montrant les zones de r sorption osseuse et de scl rose. C'est a. Scintigraphie osseuse 99mTc HDP avec vues ant rieure, post rieure et lat rale du cr ne montrant une absorption isotopique diffuse par les os frontaux, pari taux, occipitaux et p treux. FIGurE 426e-3 Radiographie d'un homme de 73 ans atteint de la maladie de Paget du f mur proximal droit. Notez le grossissement du trab cule avec un paississement cortical marqu et un r tr cissement de l'espace articulaire compatible avec une arthrose secondaire une d formation pagetique du f mur droit. La tomodensitom trie peut tre utile pour l' valuation d'une ventuelle fracture, et l'IRM est n cessaire pour valuer la possibilit d'un sarcome, d'une tumeur cellules g antes ou d'une maladie m tastatique dans l'os pagetique. Le diagnostic d finitif de malignit n cessite souvent une biopsie osseuse. L' valuation biochimique est utile dans le diagnostic et la prise en charge de la maladie de Paget. L'augmentation marqu e du renouvellement osseux peut tre surveill e l'aide de marqueurs biochimiques de la formation et de la r sorption osseuses. L'augmentation parall le des marqueurs de la formation et de la r sorption osseuses confirme le couplage de la formation et de la r sorption osseuses dans la maladie de Paget. Le degr d' l vation des marqueurs osseux refl te l' tendue et la gravit de la maladie. Les patients pr sentant la plus haute l vation de la PAL (10 la limite sup rieure de la normale) ont g n ralement une atteinte du cr ne et d'au moins un autre site squelettique. Des valeurs plus faibles sugg rent une implication moins tendue ou une phase de quiescence de la maladie. Pour la plupart des patients, la PAL totale s rique reste le test de choix la fois pour le diagnostic et l' valuation de la r ponse au traitement. Occasionnellement, un patient symptomatique pr sentant des signes de progression sur un seul site peut avoir un taux de PAL total normal mais une PAL osseuse sp cifique augment e. Pour des raisons peu claires, l'ost ocalcine s rique, un autre marqueur de la formation osseuse, n'est pas toujours lev e et n'est pas recommand e pour le diagnostic ou la prise en charge de la maladie de Paget. Les marqueurs de r sorption osseuse (N-t lopeptide s rique ou urinaire ou C-t lopeptide mesur dans le sang ou l'urine) sont galement lev s dans la maladie de Paget active et diminuent plus rapidement en r ponse au traitement que la PAL. Les taux s riques de calcium et de phosphate sont normaux dans la maladie de Paget. L'immobilisation d'un patient atteint de la maladie de Paget active peut rarement provoquer une hypercalc mie et une hypercalciurie et augmenter le risque de n phrolithiase. Cependant, la d couverte d'une hypercalc mie, m me en pr sence d'une immobilisation, devrait inciter rechercher une autre cause d'hypercalc mie. En revanche, une hypocalc mie ou une hyperparathyro die secondaire l g re peut se d velopper chez les patients de Paget pr sentant une formation osseuse tr s active et un apport insuffisant en calcium et en vitamine D, en particulier pendant le traitement par bisphosphonate lorsque la r sorption osseuse est rapidement supprim e et que la formation osseuse active se poursuit. Par cons quent, un apport ad quat en calcium et en vitamine D doit tre instaur avant l'administration de bisphosphonates. Le d veloppement d'agents pharmacologiques efficaces et puissants (tableau 4
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	26e-1) a chang la philosophie du traitement, passant du traitement uniquement des patients symptomatiques au traitement des patients asymptomatiques pr sentant un risque de complications. Le traitement pharmacologique est indiqu dans Dose et mode Nom de l'accouchement Normalisation de la PAL dans les circonstances suivantes : pour contr ler les sympt mes caus s par la maladie de Paget m taboliquement active tels que les douleurs osseuses, les fractures, les maux de t te, les douleurs dues la radiculopathie ou l'arthropathie pagetique, ou les complications neurologiques ; pour diminuer le flux sanguin local et minimiser la perte de sang op ratoire chez les patients qui ont besoin d'une intervention chirurgicale sur un site pagetique actif ; pour r duire l'hypercalciurie qui peut survenir pendant l'immobilisation ; et pour diminuer le risque de complications lorsque l'activit de la maladie est lev e (PAL lev e) et lorsque le site d'atteinte implique des os porteurs de poids, des zones adjacentes aux principales articulations, des corps vert braux et le cr ne. Il reste d terminer si un traitement pr coce pr vient ou non les complications tardives. Une tude randomis e portant sur plus de 1 200 patients du Royaume-Uni n'a montr aucune diff rence en termes de douleur osseuse, de taux de fractures, de qualit de vie et de perte auditive entre les patients ayant re u un traitement pharmacologique pour contr ler les sympt mes (douleur osseuse) et ceux recevant des bisphosphonates pour normaliser la PAL s rique. Cependant, l'agent le plus puissant (acide zol dronique) n'a pas t utilis et la dur e d'observation (moyenne de 3 ans avec une fourchette de 2 5 ans) peut ne pas tre assez longue pour valuer l'impact du traitement sur les r sultats long terme. Il semble probable que la restauration de l'architecture osseuse normale suite la suppression de l'activit pagetique pr viendra d'autres d formations et complications. Les agents approuv s pour le traitement de la maladie de Paget suppriment les taux tr s lev s de r sorption osseuse et diminuent secondairement les taux lev s de formation osseuse (Tableau 426e-1). En raison de la diminution du renouvellement osseux, les mod les structurels pagetiques, y compris les zones d'os tiss mal min ralis , sont remplac s par des os plus normaux spongieux ou lamellaires. La r duction du renouvellement osseux peut tre document e par une diminution de la PAL s rique et des marqueurs de r sorption urinaire ou s rique (N-t lopeptide, C-t lopeptide). Le premier agent cliniquement utile, l' tidronate, est maintenant rarement utilis car les doses n cessaires pour supprimer la r sorption osseuse peuvent alt rer la min ralisation, ce qui n cessite que le m dicament soit administr pendant un maximum de 6 mois, suivis d'une p riode sans m dicament de 6 mois. Les bisphosphonates oraux de deuxi me g n ration -tiludronate, alendronate et ris dronate - sont plus puissants que l' tidronate pour contr ler le renouvellement osseux et, par cons quent, induire une r mission plus longue une dose plus faible. Les doses plus faibles r duisent les risques d'alt ration de la min ralisation et d'ost omalacie. Les bisphosphonates oraux doivent tre pris jeun le matin, suivis du maintien d'une posture verticale sans nourriture, boisson ou autres m dicaments pendant 30 60 minutes. L'efficacit de diff rents agents, bas e sur leur capacit normaliser ou diminuer les niveaux de PAL, est r sum e dans le tableau 426e-1, bien que les taux de r ponse ne soient pas comparables car ils sont obtenus partir de diff rentes tudes. Les bisphosphonates intraveineux approuv s pour la maladie de Paget comprennent le pamidronate et l'acide zol dronique. Bien que la dose recommand e de pamidronate soit de 30 mg dissous dans 500 ml de solution saline normale ou de dextrose IV pendant 4 h sur 3 jours cons cutifs, un sch ma plus simple plus couramment utilis est une perfusion unique de 60 90 mg chez les patients pr sentant une l g re l vation de la PAL s rique et plusieurs doses de 90 mg CHAPITRE 426e Maladie de Paget et autres dysplasies des perfusions osseuses chez les personnes pr sentant des niveaux plus lev s DE PAL. Chez de nombreux patients, en particulier ceux qui souffrent d'une maladie grave ou qui ont besoin d'une normalisation rapide du renouvellement osseux (sympt mes neurologiques, douleurs osseuses s v res dues une l sion lytique, risque de fracture imminente ou pr traitement avant une intervention chirurgicale lective dans une zone de maladie active), le traitement par acide zol dronique est le premier choix. Il normalise la PAL chez environ 90 % des patients 6 mois, et l'effet th rapeutique persiste pendant au moins 6 mois de plus chez la plupart des patients. Environ 10 20 % des patients pr sentent un syndrome de Flulike apr s la premi re perfusion, qui peut tre partiellement att nu par un pr traitement l'ac taminoph ne ou aux anti-in
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	flammatoires non st ro diens (AINS). Chez les patients pr sentant un renouvellement osseux lev , la vitamine D et le calcium doivent tre fournis pour pr venir l'hypocalc mie et l'hyperparathyro die secondaire. La r mission apr s un traitement par bisphosphonates IV, en particulier l'acide zol dronique, peut persister pendant bien plus d'un an. Les bisphosphonates ne doivent pas tre utilis s chez les patients pr sentant une insuffisance r nale (d bit de filtration glom rulaire <35 ml/min). La forme injectable sous-cutan e de calcitonine de saumon est approuv e pour le traitement de la maladie de Paget. Les effets secondaires courants du traitement par calcitonine sont les naus es et les bouff es vasomotrices. La r sistance secondaire apr s une utilisation prolong e peut tre due soit la formation d'anticorps anti-citonine, soit une r gulation n gative des r cepteurs de la calcitonine la surface des cellules ost oclastiques. La puissance plus faible et le mode d'administration injectable font de cet agent une option de traitement moins attrayante qui devrait tre r serv e aux patients qui ne tol rent pas les bisphosphonates ou qui ont une contre-indication leur utilisation. Dans les premiers rapports, le denosumab, un anticorps contre RANKL, s'est r v l prometteur mais n'a pas t approuv pour cette indication. L'ost op trose fait r f rence un groupe de troubles caus s par une alt ration grave de la r sorption osseuse m di e par les ost oclastes. D'autres termes sont souvent utilis s, notamment la maladie des os de marbre, qui capture l'apparence radiographique solide du squelette impliqu , et la maladie d'Albers-Schonberg, qui fait r f rence la forme adulte plus douce de l'ost op trose, galement connue sous le nom d'ost op trose autosomique dominante de type II. Les principaux types d'ost op trose comprennent l'ost op trose maligne (s v re, infantile, autosomique r cessive) et l'ost op trose b nigne (adulte, autosomique dominante) de types I et II. Une forme interm diaire autosomique r cessive rare a un pronostic plus b nin. Le d ficit en anhydrase carbonique (AC) II autosomique r cessive produit une ost op trose de gravit interm diaire associ e une acidose tubulaire r nale et une calcification c r brale. tiologie et g n tique Des mod les animaux naturels et g ne knockout avec des ph notypes similaires ceux des troubles humains ont t utilis s pour explorer la base g n tique de l'ost op trose. Le principal d faut de l'ost op trose est la perte de la r sorption osseuse ost oclastique et la pr servation de la formation osseuse ost oblastique normale. L'ost oprot g rine (OPG) est un r cepteur de leurre soluble qui se lie AU LIGAND RANK d riv des ost oblastes, ce qui induit la diff renciation et l'activation des ost oclastes (Fig. 426e-1). Les souris transg niques qui surexpriment l'OPG d veloppent une ost op trose, probablement en bloquant LE LIGAND RANK. Les souris d ficientes en RANG manquent d'ost oclastes et d veloppent une ost op trose s v re. Les mutations r cessives de CA II emp chent les ost oclastes de g n rer un environnement acide dans la zone claire entre sa bordure bouriff e et la surface min rale adjacente. L'absence de CA II entrave donc la r sorption osseuse ost oclastique. D'autres formes de maladies humaines ont des d fauts g n tiques moins vidents. Environ la moiti des patients atteints d'ost op trose infantile maligne pr sentent une mutation du g ne TCIRG1 codant pour la sous-unit sp cifique aux ost oclastes de la pompe protons vacuolaire, ce qui induit l'acidification de l'interface entre le min ral osseux et la bordure bouriff e des ost oclastes. Les mutations du g ne du canal chlorure CICN7 provoquent une ost op trose autosomique dominante de type II. Pr sentation clinique L'incidence de l'ost op trose autosomique r cessive s v re (maligne) varie de 1 sur 200 000 1 sur 500 000 naissances vivantes. Comme l'os et le cartilage ne subissent pas de mod lisation, une paralysie d'un ou plusieurs nerfs cr niens peut se produire en raison du r tr cissement des foramens cr niens. L' chec de la mod lisation squelettique entra ne galement un espace m dullaire inad quat, entra nant une h matopo se extra-m dullaire avec hyperspl nisme et pancytop nie. Une hypocalc mie due un manque de r sorption osseuse ost oclastique peut survenir chez les nourrissons et les jeunes enfants. La maladie infantile non trait e est mortelle, souvent avant l' ge de 5 ans. L'ost op trose (b nigne) de l'adulte est une maladie autosomique dominante qui est g n ralement diagnostiqu e par la d couverte de changements squelettiques typiques chez les jeunes adultes qui subissent une valuation radiologique d'une fracture. La pr valence est de 1 sur 100 000 1 sur 500 000 adultes. L' volution n'est pas toujours b nigne, car les fractures peuvent s'accompagner d'une perte de vision, d'une surdit , d'un retard psychomoteur, d'une ost omy lite mandibulaire et d'autres co
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mplications g n ralement associ es la forme juv nile. Dans certaines familles, la non-p n tration entra ne des g n rations de saut, tandis que dans d'autres familles, les enfants gravement touch s naissent dans des familles atteintes d'une maladie b nigne. La forme plus b nigne de la maladie ne n cessite g n ralement pas de traitement. radiographie G n ralement, il y a des augmentations sym triques g n ralis es de la masse osseuse avec un paississement de l'os cortical et trab culaire. Les diaphyses et les m taphyses sont largies, et des bandes scl rotiques et lucentes altern es peuvent tre observ es dans les cr tes iliaques, aux extr mit s des os longs et dans les corps vert braux. Le cr ne est g n ralement paissi, en particulier la base du cr ne, et les sinus paranasaux et masto des sont sous-pneumatis s. R sultats de laboratoire Les seuls r sultats de laboratoire significatifs sont des taux s riques lev s de phosphatase acide r sistante au tartrate d riv e des ost oclastes (TRAP) et l'isoenzyme c r brale de la cr atine kinase. Le taux de calcium s rique peut tre faible en cas de maladie grave, et les taux d'hormone parathyro dienne et de 1,25-dihydroxyvitamine D peuvent tre lev s en r ponse une hypocalc mie. La greffe de moelle osseuse identique HLA allog nique a t couronn e de succ s chez certains enfants. Apr s la transplantation, la moelle contient des cellules prog nitrices et des ost oclastes fonctionnant normalement. Une gu rison est plus probable lorsque les enfants sont transplant s avant l' ge de 4 ans. La greffe de moelle osseuse partir de donneurs non identiques appari s HLA a un taux d' chec beaucoup plus lev . Des tudes limit es chez un petit nombre de patients ont sugg r des avantages variables apr s un traitement par l'interf ron -1 , la 1,25-dihydroxyvitamine D (qui stimule directement les ost oclastes), la m thylprednisolone et un r gime pauvre en calcium/riche en phosphates. L'intervention chirurgicale est indiqu e pour d compresser la compression du nerf optique ou auditif. Une prise en charge orthop dique est n cessaire pour le traitement chirurgical des fractures et de leurs complications, y compris les malunions et les d formations post-fractures. Il s'agit d'une forme autosomique r cessive d'ost oscl rose qui aurait affect le peintre impressionniste fran ais Henri de Toulouse-Lautrec. La base mol culaire implique des mutations dans le g ne qui code pour la cathepsine K, une m talloprot inase lysosomale fortement exprim e dans les ost oclastes et importante pour la d gradation de la matrice osseuse. Les ost oclastes sont pr sents mais ne fonctionnent pas normalement. La pyknodysostose est une forme de nanisme membres courts qui pr sente des fractures fr quentes mais g n ralement une dur e de vie normale. Les caract ristiques cliniques comprennent une petite taille ; une cyphoscoliose et des d formations de la poitrine ; un palais arqu lev ; une proptose ; des scl res bleues ; des caract ristiques dysmorphiques comprenant un petit visage et un petit menton, une pro minence fronto-occipitale, un nez bec pointu, un grand cr ne et un angle mandibulaire obtus ; et de petites mains carr es avec des ongles hypoplasiques. Les radiographies d montrent une augmentation g n ralis e de la densit osseuse, mais contrairement l'ost op trose, les os longs sont normalement de forme. Les sutures cr niennes s par es, y compris la perm abilit persistante de la fontanelle ant rieure, sont caract ristiques de la maladie. Il peut galement y avoir une hypoplasie des sinus, de la mandibule, des clavicules distales et des phalanges terminales. La persistance des dents feuilles caduques et la scl rose du calvaire et de la base du cr ne sont galement courantes. L' valuation histologique montre une architecture osseuse corticale normale avec une diminution des activit s ost oblastiques et ost oclastiques. Les chimies s riques sont normales et, contrairement l'ost op trose, il n'y a pas d'an mie. Il n'existe aucun traitement connu pour cette maladie et aucun cas de tentative de greffe de moelle osseuse n'a t signal . galement connue sous le nom de maladie de Camurati-Engelmann, la dysplasie diaphyseale progressive est un trouble autosomique dominant qui se caract rise radiographiquement par une hyperostose diaphyseuse et un paississement sym trique et un diam tre accru des surfaces endost ales et p riost ennes des diaphyses des os longs, en particulier du f mur et du tibia et, moins souvent, du p ron , du radius et du cubitus. Le d faut g n tique responsable de la maladie a t localis la zone du chromosome 19q13.2 codant pour le facteur de croissance tumorale (TGF) 1. La mutation favorise l'activation du TGF- 1. La gravit est variable. Les sympt mes les plus courants sont la douleur et la sensibilit des zones concern es, la fatigue, l'atrophie musculaire et les troubles de la marche. La faiblesse peut tre confondue avec une dystrophie musc
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ulaire. L'habitus corporel caract ristique comprend des membres minces avec peu de masse musculaire mais des os pro minents et palpables et, lorsque le cr ne est impliqu , une grande t te avec un front pro minent et une proptose. Les patients peuvent galement pr senter des signes de paralysie du nerf cr nien, d'hydroc phalie, d'hypogonadisme central et de ph nom ne de Raynaud. Radiographiquement, une formation de nouveaux os endost aux et p riost aux progressifs in gaux est observ e le long des diaphyses des os longs. La scintigraphie osseuse montre une augmentation de l'absorption du radiotraceur dans les zones concern es. Le traitement par glucocortico des faible dose soulage les douleurs osseuses et peut inverser la formation osseuse anormale. Le traitement intermittent par bisphosphonates a entra n une am lioration clinique chez un nombre limit de patients. Ceci est galement connu sous le nom de maladie de van Buchem ; il s'agit d'un trouble autosomique r cessif caract ris par une hyperostose endost ale dans laquelle l'ost oscl rose implique le cr ne, la mandibule, les clavicules et les c tes. Les manifestations majeures sont dues des foramens cr niens r tr cis avec des compressions neuronales pouvant entra ner une atrophie optique, une paralysie faciale et une surdit . Les adultes peuvent avoir une mandibule largie. Les taux s riques d'ALP peuvent tre lev s, ce qui refl te le remodelage osseux d coupl avec des taux de formation ost oblastique lev s et une faible r sorption ost oclastique. En cons quence, il y a une accumulation accrue d'os normal. L'hyperostose endost ale avec syndactylie, connue sous le nom de scl rost ose, est une forme plus grave. Les d fauts g n tiques de la scl rost ose et de la maladie de van Buchem ont t attribu s la m me r gion du chromosome 17q12-q21. Il est possible que les deux conditions puissent avoir des mutations d sactivantes dans le g ne de la BI RE (r gulateur d' quilibre exprim par les os). La m lorh ostose (grec, hyperostose coulante ) peut survenir sporadiquement ou suivre un sch ma compatible avec un trouble autosomique r cessif. La manifestation majeure est une hyperostose lin aire progressive dans un ou plusieurs os d'un membre, g n ralement un membre inf rieur. Le nom vient de l'aspect radiographique de l'os impliqu , qui ressemble de la cire fondue qui a coul dans une bougie. Les sympt mes apparaissent pendant l'enfance sous forme de douleur ou de raideur dans la r gion de l'os scl rotique. Il peut y avoir des masses de tissus mous ectopiques associ es, compos es de cartilage ou de tissu osseux, et des changements cutan s recouvrant l'os impliqu , constitu s de zones de type scl rodermie et d'hypertrichose. La maladie ne progresse pas chez l'adulte, mais la douleur et la raideur peuvent persister. Les tests de laboratoire sont sans particularit . Aucune tiologie sp cifique n'est connue. Il n y a pas de traitement sp cifique. Les interventions chirurgicales pour corriger les contractures sont souvent infructueuses. La traduction litt rale de l'ost opo kilosis est os tachet s ; c'est une condition dominante autosomique b nigne dans laquelle de nombreux petits foyers de scl rose osseuse de forme variable (g n ralement ronds ou ovales) sont observ s dans les piphyses et les m taphyses adjacentes. Les l sions peuvent toucher n'importe quel os, l'exception du cr ne, des c tes et des vert bres. Ils peuvent tre identifi s tort 426e-5 comme des l sions m tastatiques. Les principaux points de diff renciation sont que les l sions osseuses de l'ost opo kilosis sont stables dans le temps et n'accumulent pas de radionucl otide la scintigraphie osseuse. Chez certaines personnes apparent es, l'ost opo kilose est associ e des naevus du tissu conjonctif connus sous le nom de dermatofibrose lenticulaire diss min e, galement connue sous le nom de syndrome de Buschke-Ollendorff. L'inspection histologique r v le des trab cules paissies mais par ailleurs normales et des lots d'os cortical normal. Un traitement de Cardioaspirine est indiqu . L'ost oscl rose associ e l'h patite C (HCAO) est une ost oscl rose diffuse acquise rare chez les adultes ayant d j t infect s par le virus de l'h patite C. Apr s une p riode de latence de plusieurs ann es, les patients d veloppent des douleurs osseuses appendiculaires diffuses et une augmentation g n ralis e de la masse osseuse avec une PAL s rique lev e. La biopsie osseuse et l'histomorphom trie r v lent des taux accrus de formation osseuse, une diminution de la r sorption osseuse avec une diminution marqu e des ost oclastes et un os lamellaire dense. Un patient pr sentait une augmentation des taux s riques d'OPG, et une biopsie osseuse a montr un grand nombre d'ost oblastes positifs pour l'OPG et un nombre r duit d'ost oclastes. Le traitement empirique comprend le contr le de la douleur, et il peut y avoir une r ponse b n fique au bisphosphonate. Un traitement antiviral lo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ng terme peut inverser la maladie osseuse. Il s'agit d'une maladie h r ditaire rare qui se pr sente sous forme de rachitisme chez les nourrissons et les enfants ou d'ost omalacie chez les adultes pr sentant des taux s riques de PAL paradoxalement bas. La fr quence des formes n onatales et infantiles graves est d'environ 1 naissance vivante sur 100 000 au Canada, o la maladie est la plus fr quente en raison de sa forte pr valence chez les mennonites et les hutt rites. C'est rare chez les Afro-Am ricains. La gravit de la maladie est remarquablement variable, allant de la mort intra-ut rine associ e une hypomin ralisation squelettique profonde un extr me la perte pr matur e des dents comme seule manifestation chez certains adultes. Les cas graves sont h rit s de mani re autosomique r cessive, mais les mod les g n tiques sont moins clairs pour les formes plus douces. La maladie est caus e par une d ficience de la PAL tissulaire non sp cifique (os/foie/rein) (TNSALP), qui, bien qu'omnipr sente, n'entra ne que des anomalies osseuses. Les taux de prot ines et les fonctions des autres isoenzymes de la PAL (cellules germinales, intestinales, placentaires) sont normaux. Le PAL d fectueux permet l'accumulation de ses principaux substrats naturels, notamment la phospho thanolamine (PEA), le pyrophosphate inorganique (PPi) et le pyridoxal 5 -phosphate (PLP). L'accumulation de PPi interf re avec la min ralisation par son action en tant qu'inhibiteur puissant de la croissance des cristaux d'hydroxyapatite. L'hypophosphatasie p rinatale se manifeste pendant la grossesse et est souvent compliqu e par des polyhydramnies et des d c s intra-ut rins. La forme infantile devient cliniquement apparente avant l' ge de 6 mois avec un retard de croissance, des d formations rachitiques, une craniosynostose fonctionnelle malgr des fontanelles largement ouvertes (qui sont en fait des zones hypomin ralis es du calvaire), une pression intracr nienne lev e et une poitrine fl trie avec une pr disposition la pneumonie. L'hypercalc mie et l'hypercalciurie sont courantes. Cette forme a un taux de mortalit d'environ 50 %. Le pronostic semble s'am liorer pour les enfants qui survivent la petite enfance. L'hypophosphatasie infantile a une pr sentation clinique variable. La perte pr matur e des dents feuilles caduques (avant l' ge de 5 ans) est la marque de la maladie. Le rachitisme provoque une marche retard e avec une d marche se dandinant, une petite taille et un cr ne dolichoc phalique avec bossage frontal. La maladie s'am liore souvent pendant la pubert , mais peut r appara tre l' ge adulte. L'hypophosphatasie de l'adulte se pr sente l' ge m r avec des fractures de stress m tatarsien douloureuses et mal cicatrisantes ou des douleurs la cuisse dues des pseudofractures f morales. L'examen en laboratoire r v le de faibles taux de PAL et des taux normaux ou lev s de calcium et de phosphore s riques malgr des signes cliniques et radiologiques de rachitisme ou d'ost omalacie. Les taux s riques d'hormone parathyro dienne, de 25-hydroxyvitamine D et de 1,25-dihydroxyvitamine D sont normaux. L' l vation de la PLP est sp cifique la maladie et peut m me tre pr sente chez les parents asymptomatiques d'enfants gravement touch s. tant donn que la vitamine B6 augmente les niveaux de PLP, les suppl ments de vitamine B6 doivent tre arr t s 1 semaine avant le test. Les tests cliniques sont disponibles pour CHAPITRE 426E La maladie de Paget et autres dysplasies osseuses d tectent la (les) mutation(s) de perte de fonction dans le g ne ALPL qui code pour TNSALP. Il n'y a pas de traitement m dical tabli. Contrairement d'autres formes de rachitisme et d'ost omalacie, la suppl mentation en calcium et en vitamine D doit tre vit e car elle peut aggraver l'hypercalc mie et l'hypercalciurie. Un r gime pauvre en calcium, des glucocortico des et de la calcitonine ont t utilis s chez un petit nombre de patients pr sentant des r ponses variables. La cicatrisation des fractures tant m diocre, le placement de tiges intram dullaires est pr f rable pour la r paration aigu des fractures et pour la pr vention prophylactique des fractures. Il s'agit d'un trouble rare caract ris par une min ralisation squelettique d fectueuse malgr des taux s riques normaux de calcium et de phosphate. Cliniquement, le trouble se pr sente chez les hommes d' ge moyen ou g s pr sentant un inconfort squelettique axial chronique. Des douleurs la colonne cervicale peuvent galement tre pr sentes. Les r sultats radiographiques sont principalement l'ost oscl rose due des sch mas trab culaires grossiers typiques de l'ost omalacie. La colonne vert brale, le bassin et les c tes sont les plus fr quemment touch s. Les changements histologiques montrent une min ralisation d fectueuse et des ost oblastes plats et inactifs. Le d faut primaire semble tre un d faut acquis de la fonction ost oblastique. Le cours est b nin, et il n'y a pas de tra
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	itement tabli. Les traitements au calcium et la vitamine D ne sont pas efficaces. Il s'agit d'une affection rare d' tiologie inconnue. Il se pr sente chez les deux sexes ; l' ge moyen ou plus tard ; et avec des douleurs et des fractures squelettiques progressives et insolubles ; une immobilisation qui s'aggrave ; et un cours d bilitant. L' valuation radiographique r v le une ost omalacie g n ralis e, une ost op nie et des pseudofractures occasionnelles. Les caract ristiques histologiques comprennent un motif enchev tr de fibrilles de collag ne avec des ost oblastes et des ost oclastes abondants. Il n existe galement aucun traitement efficace. Une r mission spontan e a t rapport e chez un petit nombre de patients. Le calcium et la vitamine D n'ont pas t b n fiques. La dysplasie fibreuse est un trouble sporadique caract ris par la pr sence d'une ou plusieurs l sions squelettiques fibreuses expansives (monostotiques) compos es de m senchyme formant des os. L'association de la forme polyostotique avec les taches de caf au lait et l'hyperfonctionnement d'un syst me endocrinien tel que la pubert pseudo-pr cieuse d'origine ovarienne est connue sous le nom de syndrome de McCune-Albright (Mas). Un spectre des ph notypes est caus par l'activation de mutations dans le g ne GNAS1, qui code pour la sous-unit de la prot ine G stimulatrice (Gs ). Comme les mutations postzygotes surviennent diff rents stades du d veloppement pr coce, l' tendue et le type de tissu affect sont variables et expliquent le sch ma en mosa que des changements cutan s et osseux. La liaison au GTP active la prot ine r gulatrice Gs et les mutations dans les r gions de Gs qui inhibent s lectivement l'activit de la GTPase, ce qui entra ne une stimulation constitutive de la voie de transduction du signal AMP-prot ine kinase A cyclique. De telles mutations du r cepteur coupl la prot ine Gs peuvent provoquer une fonction autonome dans les os (r cepteur de l'hormone parathyro dienne) ; la peau (r cepteur de l'hormone stimulant les m lanocytes) ; et diverses glandes endocriniennes, y compris les ovaires (r cepteur de l'hormone stimulant les follicules), la thyro de (r cepteur de l'hormone stimulant la thyro de), les surr nales (r cepteur de l'hormone corticotrope) et l'hypophyse (r cepteur de l'hormone lib rant l'hormone de croissance). Les l sions squelettiques sont compos es en grande partie de cellules m senchymateuses qui ne se diff rencient pas en ost oblastes, ce qui entra ne la formation d'un os imparfait. Dans certaines zones osseuses, les cellules de type fibroblaste d veloppent les caract ristiques des ost oblastes en ce sens qu'elles produisent une matrice extracellulaire qui s'organise en os tiss . Une calcification peut survenir dans certaines zones. Dans d'autres r gions, les cellules ont des caract ristiques de chondrocytes et produisent une matrice extracellulaire semblable au cartilage. Pr sentation clinique La dysplasie fibreuse se produit fr quence gale chez les deux sexes, tandis que la MAS avec pubert pr coce est plus fr quente (10:1) chez les filles. La forme monostotique est la plus fr quente et est g n ralement diagnostiqu e chez les patients g s de 20 30 ans sans l sions cutan es associ es. La forme polyostotique se manifeste g n ralement chez les enfants <10 ans et peut progresser avec l' ge. L'apparition pr coce de la maladie est g n ralement plus grave. Les l sions peuvent devenir quiescentes la pubert et progresser pendant la grossesse ou avec un traitement aux strog nes. Dans la dysplasie fibreuse polyostotique, les l sions impliquent le plus souvent le maxillaire et d'autres os craniofaciaux, des c tes et des parties m taphysaires ou diaphysaires du f mur ou du tibia proximal. L'expansion des l sions osseuses peut causer de la douleur, des d formations, des fractures et un pi geage nerveux. La d g n rescence sarcomateuse impliquant les os du visage ou du f mur est peu fr quente (<1 %). Le risque de transformation maligne est augment par la radiation, qui s'est av r e tre un traitement inefficace. Chez les patients rares pr sentant des l sions tendues, l' maciation r nale au phosphate et l'hypophosphat mie peuvent causer le rachitisme ou l'ost omalacie. L'hypophosphat mie peut tre due la production d'un facteur phosphaturique par le tissu fibreux anormal. Les patients atteints de MAS peuvent avoir des taches de caf au lait, qui sont des l sions cutan es plates et hyperpigment es qui ont des fronti res rugueuses ( c te du Maine ) contrairement aux l sions de caf au lait de neurofibromatose qui ont des fronti res lisses ( c te de Californie ). L'endocrinopathie la plus courante est la pubert pseudo-pr cieuse isosexuelle chez les filles. D'autres troubles endocriniens moins courants comprennent la thyrotoxicose, le syndrome de Cushing, l'acrom galie, l'hyperparathyro die, l'hyperprolactin mie et la pubert pseudo-pr cieuse chez les gar ons. r sultats radiogra
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	phiques Dans les os longs, les l sions dysplasiques fibreuses sont g n ralement des zones radiotransparentes bien d finies avec des cortex minces et un aspect de verre d poli. Les l sions peuvent tre lobul es avec des zones de radiolucidit trab cul es (Fig. 426e-4). L'implication des os du visage se pr sente g n ralement sous la forme de l sions radiodense, qui peuvent cr er une apparence l onine (leontiasis osea). Les l sions cr niennes extensibles peuvent r tr cir les foramens et provoquer des l sions optiques, r duire l'audition et cr er d'autres manifestations de compression du nerf cr nien. R sultats de laboratoire La PAL s rique est parfois lev e, mais les taux de calcium, d'hormone parathyro dienne, de 25-hydroxyvitamine D et de 1,25-dihydroxyvitamine D sont normaux. Les patients pr sentant des l sions polyostotiques tendues peuvent pr senter une hypophosphat mie, une hyperphosphaturie et une ost omalacie. L'hypophosphat mie et la phosphaturie sont directement li es aux taux de facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23). Les marqueurs biochimiques du renouvellement osseux peuvent tre lev s. FIGurE 426e-4 Radiographie d'un homme de 16 ans atteint de dysplasie fibreuse du f mur proximal droit. Notez les multiples l sions kystiques, y compris la grande l sion lucente dans l'arbre m dian proximal avec festonnage de la surface int rieure. Le col du f mur contient deux l sions kystiques lucentes. Il n'y a pas de cicatrisation spontan e des l sions et il n'y a pas de traitement efficace tabli. Une am lioration de la douleur osseuse et une r solution partielle ou compl te des l sions radiographiques ont t rapport es apr s un traitement par bisphosphonate IV. La stabilisation chirurgicale est utilis e pour pr venir une fracture pathologique ou la destruction d'un espace articulaire majeur et pour soulager la compression de la racine nerveuse ou du nerf cr nien ou l'obstruction des sinus. La pachydermop riostose, ou ost oarthropathie hypertrophique (primaire ou idiopathique), est un trouble autosomique dominant caract ris par la formation de nouveaux os p riostiques impliquant les extr mit s distales. Les l sions se pr sentent sous forme de matraquage des doigts et d'hyperhidrose et d' paississement de la peau, principalement du visage et du front. Les changements apparaissent g n ralement l'adolescence, progressent au cours de la prochaine d cennie, puis deviennent calmes. Pendant la phase active, l' largissement progressif des mains et des pieds produit un aspect de patte, qui peut tre confondu avec l'acrom galie. Des arthralgies, une pseudo-goutte et une mobilit limit e peuvent galement survenir. Le trouble doit tre diff renci de l'ost opathie hypertrophique secondaire qui se d veloppe au cours de troubles pulmonaires graves. Les deux conditions peuvent tre diff renci es par radiographie standard des doigts dans laquelle la pachydermop riostose secondaire pr sente une formation osseuse p riost e exub rante et une surface lisse et ondul e. En revanche, l'ost opathie hypertrophique primaire pr sente une surface p riost e irr guli re. Il n'y a pas de tests sanguins ou urinaires diagnostiques. Le liquide synovial n'a pas de profil inflammatoire. Il n'y a pas de traitement sp cifique, bien qu'une exp rience limit e avec la colchicine sugg re un certain b n fice dans le contr le des arthralgies. Il s'agit notamment de plusieurs centaines de troubles h r ditaires du tissu conjonctif. Ces anomalies primaires du cartilage se manifestent par des troubles de la croissance cartilagineuse et osseuse. Certaines chondrodysplasies de la plaque de croissance sont d crites ici. Pour la discussion des chondrodysplasies, voir Chap. 427. Achondrodysplasie Il s'agit d'une forme relativement courante de nanisme membres courts qui survient chez 1 naissance vivante sur 15 000 1 naissance vivante sur 40 000. La maladie est caus e par une mutation du g ne du r cepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3) qui entra ne un tat de gain de fonction. La plupart des cas sont des mutations sporadiques. Cependant, lorsque le trouble appara t dans les familles, le sch ma h r ditaire est coh rent avec un trouble autosomique dominant. Le principal d faut est une prolif ration anormale des chondrocytes au niveau de la plaque de croissance qui provoque le d veloppement d'os courts, mais proportionnellement pais et longs. D'autres r gions des os longs peuvent tre relativement non affect es. Le trouble se manifeste par la pr sence de membres courts (en particulier les parties proximales), d'un tronc normal, d'une grosse t te, d'un nez de selle et d'une lordose lombaire exag r e. Une d formation s v re de la colonne vert brale peut entra ner une compression du cordon. Le trouble homozygote est plus grave que la forme sporadique et peut entra ner la mort n onatale. La pseudoachondroplasie ressemble cliniquement l'achondrodysplasie mais ne pr sente aucune anomalie cr nienne.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	Enchondromatose On parle aussi de dyschondroplasie ou maladie d'Ollier ; c'est aussi un trouble de la plaque de croissance dans lequel le cartilage primaire n'est pas r sorb . L'ossification du cartilage se d roule normalement, mais elle n'est pas r sorb e normalement, ce qui entra ne une accumulation de cartilage. Les changements sont plus marqu s aux extr mit s des os longs, o les taux de croissance les plus lev s se produisent. Le chondrosarcome se d veloppe rarement. L'association de l'enchondromatose et des h mangiomes caverneux de la peau et des tissus mous est connue sous le nom de syndrome de Maffucci. La maladie d'Ollier et le syndrome de Maffucci sont associ s diverses tumeurs malignes, notamment la tumeur cellules granulosa de l'ovaire et le gliome c r bral. Exostoses multiples C'est ce qu'on appelle galement l'aclasie diaphysaire ou la dromatose ost ochron-426e-7 ; il s'agit d'une maladie g n tique qui suit un sch ma h r ditaire autosomique dominant. Dans cet tat, les zones des plaques de croissance se d placent, probablement en poussant travers un d faut du p richondre. La l sion commence par une invasion vasculaire du cartilage de la plaque de croissance, entra nant une d couverte radiographique caract ristique d'une masse en communication directe avec la cavit m dullaire de l'os parent. Le cortex sous-jacent est r sorb . La maladie est caus e par des mutations inactivantes des g nes EXT1 et EXT2, dont les produits r gulent normalement le traitement des prot ines cytosquelettiques chondrocytaires. Les produits du g ne EXT fonctionnent probablement comme des suppresseurs de tumeur, la mutation de perte de fonction entra nant une prolif ration anormale du cartilage de la plaque de croissance. Des l sions solitaires ou multiples sont localis es dans les m taphyses des os longs. Bien qu'habituellement asymptomatiques, les l sions peuvent interf rer avec la fonction articulaire ou tendineuse ou comprimer les nerfs p riph riques. Les l sions cessent de cro tre lorsque la croissance cesse, mais peuvent r appara tre pendant la grossesse. Il existe un faible risque de transformation maligne en chondrosarcome. Le d p t de cristaux de phosphate de calcium (calcification) ou la formation d'os v ritable (ossification) dans les tissus mous non osseux peut se produire par l'un des trois m canismes suivants : (1) calcification m tastatique due un produit de concentration de calcium phosphate supranormal dans le liquide extracellulaire ; (2) calcification dystrophique due au d p t de min raux dans les tissus m taboliquement alt r s ou morts malgr des taux s riques normaux de calcium et de phosphate ; et (3) ossification ectopique, ou formation d'os v ritable. Les troubles pouvant provoquer une calcification ou une ossification extra-squelettique sont r pertori s dans le tableau 426e-2. La calcification des tissus mous peut compliquer les maladies associ es une hypercalc mie importante, une hyperphosphat mie ou aux deux. En outre, les traitements la vitamine D et au phosphate ou l'administration de calcium en pr sence d'une hyperphosphat mie l g re, comme pendant l'h modialyse, peuvent induire une calcification ectopique. La pr cipitation de phosphate de calcium peut compliquer tout trouble lorsque la concentration s rique de calcium phosphate est >75. Le d p t initial de phosphate de calcium se pr sente sous la forme de petits cristaux mal organis s, qui s'organisent ensuite en cristaux d'hydroxyapatite. Les calcifications qui surviennent dans les tats hypercalc miques avec un taux de phosphate normal ou faible ont une pr dilection pour les reins, les poumons et la muqueuse gastrique. L'hyperphosphat mie avec un calcium s rique normal ou faible peut favoriser la calcification des tissus mous avec une pr dilection pour les reins et les art res. Les perturbations du calcium et du phosphate dans l'insuffisance r nale et l'h modialyse sont des causes fr quentes de calcification des tissus mous (m tastatiques). Th rapie la vitamine D et au phosphate CHAPITRE 426e Maladie de Paget et autres dysplasies osseuses Il s'agit d'une maladie g n tique rare caract ris e par des masses de calcifications m tastatiques dans les tissus mous autour des principales articulations, le plus souvent les paules, les hanches et les chevilles. La calcinose tumorale diff re des autres troubles en ce que les masses p riarticulaires contiennent des cristaux d'hydroxyapatite ou des complexes de phosphate de calcium amorphe, tandis que dans la fibrodysplasie ossifiante progressive (ci-dessous), l'os v ritable se forme dans les tissus mous. Environ un tiers des cas de calcinose tumorale sont familiaux, avec des modes d'h r dit r cessifs autosomiques et dominants autosomiques signal s. La maladie est galement associ e une anomalie de la dentition exprim e de mani re variable, marqu e par des racines bulbeuses courtes, une calcification de la pulpe et une dentine radiculaire d pos e en tou
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rbillons. Le principal d faut responsable de la calcification m tastatique semble tre une hyperphosphat mie r sultant de la capacit accrue du tubule r nal r absorber le phosphate filtr . La calcification spontan e des tissus mous est li e l' l vation du phosphate s rique, qui, avec le calcium s rique normal, d passe le produit de concentration de 75. Tous les patients nord-am ricains signal s taient afro-am ricains. La maladie se pr sente g n ralement dans l'enfance et se poursuit tout au long de la vie du patient. Les masses calciques sont g n ralement indolores et se d veloppent des rythmes variables, devenant parfois grandes et volumineuses. Les masses sont souvent situ es proximit des principales articulations mais restent extracapsulaires. L'amplitude des mouvements articulaires n'est g n ralement pas limit e moins que les tumeurs ne soient tr s grandes. Les complications comprennent la compression des structures neurales et l'ulc ration de la peau sus-jacente avec drainage du liquide crayeux et risque d'infection secondaire. De petits d p ts non d tect s par les radiographies standard peuvent tre d tect s par la scintigraphie osseuse 99mTc. Les r sultats de laboratoire les plus courants sont l'hyperphosphat mie et des taux s riques lev s de 1,25-dihydroxyvitamine D. Les taux s riques de calcium, d'hormone parathyro dienne et de PAL sont g n ralement normaux. La fonction r nale est galement g n ralement normale. Les excr tions urinaires de calcium et de phosphate sont faibles et les bilans de calcium et de phosphate sont positifs. Une forme acquise de la maladie peut survenir avec d'autres causes d'hyperphosphat mie, telles que l'hyperparathyro die secondaire associ e l'h modialyse, l'hypoparathyro die, la pseudohypoparathyro die et la lyse cellulaire massive apr s une chimioth rapie pour la leuc mie. Les traumatismes tissulaires dus aux mouvements articulaires peuvent contribuer aux calcifications p riarticulaires. Des calcifications m tastatiques sont galement observ es dans les affections associ es l'hypercalc mie, telles que la sarco dose, l'intoxication la vitamine D, le syndrome lait-alcali et l'hyperparathyro die primaire. Dans ces conditions, cependant, les d p ts min raux sont plus susceptibles de se produire dans les organes de transport de protons tels que les reins, les poumons et la muqueuse gastrique dans lesquels un milieu alcalin est g n r par les pompes protons. Des succ s th rapeutiques ont t obtenus avec l'ablation chirurgicale des masses calcifi es sous-cutan es, qui ont tendance ne pas se reproduire si toute la calcification est enlev e du site. La r duction du phosphate s rique par restriction chronique du phosphore peut tre r alis e en utilisant un faible apport alimentaire en phosphore seul ou en combinaison avec des liants phosphat s oraux. L'ajout de l'agent phosphaturique ac tazolamide peut tre utile. Une exp rience limit e dans l'utilisation de l'action phosphaturique de la calcitonine m rite d' tre test e davantage. Une calcification post-traumatique peut survenir avec des taux s riques normaux de calcium et de phosphate et un produit normal de solubilit ionique. Le min ral d pos se pr sente soit sous forme de cristaux de phosphate de calcium amorphe, soit sous forme de cristaux d'hydroxyapatite. La calcification des tissus mous compliquant les troubles du tissu conjonctif tels que la scl rodermie, la dermatomyosite et le lupus ryth mateux syst mique peut impliquer des zones localis es de la peau ou des tissus sous-cutan s plus profonds et est appel e calcinose circumscriptale. Le d p t min ral sur les sites de l sions tissulaires plus profondes, y compris les sites p riarticulaires, est appel calcinose universelle. La v ritable formation osseuse extra-squelettique qui commence dans les zones de fasciite apr s une intervention chirurgicale, un traumatisme, des br lures ou une l sion neurologique est appel e myosite ossifiante. L'os form est organis sous forme lamellaire ou trab culaire, les ost oblastes normaux et les ost oclastes effectuant un remodelage actif. Des syst mes haversiens et des l ments de moelle bien d velopp s peuvent tre pr sents. Une deuxi me cause de formation osseuse ectopique survient dans une maladie h r ditaire, la fibrodysplasie ossifiante progressive. C'est ce qu'on appelle aussi la myosite ossifiante progressive ; c'est une maladie autosomique dominante rare caract ris e par des d formations cong nitales des mains et des pieds et des gonflements pisodiques des tissus mous qui ossifient. La formation osseuse ectopique se produit dans le fascia, les tendons, les ligaments et le tissu conjonctif dans les muscles volontaires. Une induration tendre et caoutchouteuse, parfois pr cipit e par un traumatisme, se d veloppe dans les tissus mous et se calcifie progressivement. Finalement, des os h t rotopiques se forment sur ces sites de traumatisme des tissus mous. La morbidit r sulte d'une inte
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rf rence osseuse h t rotopique avec le mouvement et la fonction normaux des muscles et d'autres tissus mous. La mortalit est g n ralement li e une maladie pulmonaire restrictive caus e par une incapacit de la poitrine se d velopper. Les tests de laboratoire sont sans particularit . Il n y a pas de traitement m dical efficace. Les bisphosphonates, les glucocortico des et un r gime pauvre en calcium ont t largement inefficaces pour arr ter la progression de l'ossification. L'ablation chirurgicale de l'os ectopique n'est pas recommand e, car le traumatisme de la chirurgie peut pr cipiter la formation de nouvelles zones d'os h t rotopique. Des complications dentaires, y compris une m choire gel e, peuvent survenir apr s l'injection d'anesth siques locaux. Ainsi, la tomodensitom trie de la mandibule doit tre entreprise pour d tecter les sites pr coces d'ossification des tissus mous avant qu'ils ne soient appr ci s par la radiographie standard. Troubles h r ditaires du tissu conjonctif Darwin J. Prockop, John F. Bateman CLASSIFICATION des TROUBLES DU TISSU CONJONCTIF Certaines des affections les plus courantes qui sont transmises g n tiquement 427 SEC Tion 5 Endocrinologie et m tabolisme dans les familles sont des troubles qui produisent des changements cliniquement vidents dans le squelette, la peau ou d'autres tissus relativement acellulaires qui ont t vaguement d finis comme des tissus conjonctifs. En raison de leur h ritabilit , les troubles ont t reconnus comme potentiellement tra ables des g nes mut s peu de temps apr s l'introduction des principes de la g n tique en m decine. Au cours des derni res d cennies, bon nombre de ces troubles ont t li s des mutations dans plusieurs centaines de g nes diff rents. Cependant, la classification des troubles sur la base de leurs pr sentations cliniques ou des mutations qui les causent pr sente un d fi la fois pour le clinicien et le g n ticien. Un d veloppement majeur dans le domaine a t fait par McKusick, qui a sugg r qu'un groupe de troubles comprenant des os fragiles chez les enfants (ost ogen se imparfaite), une peau hyperextensible (syndrome d'Ehlers-Danlos) et des distorsions caract ristiques du squelette (syndrome de Marfan) soient consid r s comme des troubles h r ditaires du tissu conjonctif et que des mutations causant les troubles seraient trouv es dans les g nes codant pour les prot ines des tissus. L'information sur les troubles a continu de se d velopper deux niveaux. Les classifications cliniques initiales sugg r es par McKusick et d'autres ont d tre affin es mesure que d'autres patients taient examin s. Par exemple, certains patients pr sentaient des changements cutan s similaires ceux couramment observ s dans le syndrome d'Ehlers-Danlos, mais cette caract ristique tait clips e par d'autres caract ristiques telles qu'une hypotonie extr me ou une rupture soudaine de gros vaisseaux sanguins. Pour tenir compte de l' ventail complet des pr sentations chez les patients et les familles, de nombreux troubles ont t reclass s plusieurs reprises, et chacun a t divis en une s rie de sous-types. Par exemple, un effort r cent pour classer tous les troubles h r ditaires qui modifient le squelette a d fini 456 affections distinctes qui ont t divis es en 40 groupes majeurs. L'identification des mutations l'origine des maladies s'est d velopp e parall lement. Les premiers g nes clon s pour les tissus conjonctifs taient les deux g nes codant pour le collag ne de type I, la prot ine la plus abondante dans les os, la peau, les tendons et plusieurs autres tissus. Certains des premiers tests chez des patients atteints d'ost ogen se imparfaite (OI) ont r v l des mutations dans les g nes du collag ne de type I. Les donn es biochimiques d velopp es l'aide de cultures de fibroblastes cutan s de patients atteints ont d montr que les mutations modifiaient consid rablement la synth se ou la structure des fibres de collag ne. Les r sultats ont stimul les efforts visant identifier des mutations suppl mentaires dans les g nes codant pour les prot ines structurelles. Les g nes pour les collag nes ont fourni un paradigme attrayant pour la recherche de mutations, car une s rie de diff rents types de collag nes ont t trouv s dans diff rents tissus conjonctifs et les g nes de collag ne ont t facilement isol s par leurs s quences de signature uniques. En outre, les g nes de collag ne sont particuli rement vuln rables un grand nombre de mutations diff rentes en raison des exigences structurelles inhabituelles de la prot ine. La recherche de mutations dans les g nes du collag ne s'est av r e fructueuse dans la mesure o des mutations ont t trouv es chez la plupart des patients atteints d'OI, chez de nombreux patients ayant une peau hyperextensible, chez certains patients atteints de nanisme et chez des patients atteints d'autres troubles, y compris le syndrome d'Alport, qui n' taient pas initialement class
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s comme troubles du tissu conjonctif. De plus, des mutations dans les g nes du collag ne ont t trouv es chez un sous-ensemble de patients ayant re u un diagnostic d'arthrose et chez un sous-ensemble de patients ayant re u un diagnostic d'ost oporose. Cependant, la recherche de mutations s'est rapidement tendue des centaines d'autres g nes qui comprenaient ceux d'autres prot ines structurelles, du traitement post-traductionnel des prot ines structurelles, des facteurs de croissance et de leurs r cepteurs, et d'autres g nes dont les fonctions ne sont toujours pas enti rement comprises. Dans de nombreux cas, les mutations ont aid d finir le sous-type clinique du trouble. Cependant, ils ne l'ont pas fait. Certains patients pr sentant les m mes pr sentations cliniques pr sentaient des mutations dans diff rents g nes. En outre, certains patients pr sentant des manifestations diff rentes pr sentaient des mutations dans les m mes g nes. De plus, il tait difficile d' tablir si un changement dans la structure d'un g ne provoquait les changements ph notypiques chez les patients et n' tait pas simplement un polymorphisme neutre. Par cons quent, il y a eu un d bat continu quant savoir si les troubles devraient tre class s par leurs pr sentations cliniques ou par les anomalies g n tiques. titre d'illustration du probl me, des mutations dans 226 g nes ont t associ es aux 456 troubles d finis du squelette, mais la derni re nosologie reste un hybride entre une liste de troubles cliniquement d finis, en attente de clarification mol culaire, et une base de donn es annot e documentant le spectre ph notypique pro-2505 induit par des mutations dans un g ne donn . Un syst me de classification plus simple s'est av r r alisable pour un trouble h r ditaire rare de la peau, l' pidermolyse bulleuse. Le trouble a d'abord t d fini par la pr sence de cloques induites par le frottement. Il a ensuite t divis en sous-types qui ont t d finis par les couches ultrastructurales de la peau qui se sont cliv es et cloqu es. Il a ensuite t d montr que la plupart des patients de chaque sous-type pr sentaient des mutations dans les g nes exprim s dans la couche de peau correspondante. Cependant, m me chez ces patients, la force de la corr lation g notype-ph notype varie et des mutations n'ont pas encore t trouv es chez chaque patient. En fin de compte, les rapports de consensus d'experts dans le domaine et des sources telles que la base de donn es Online Mendelian Inheritance in Man fournissent des ressources pr cieuses aux m decins la recherche de diagnostics de patients pr sentant des caract ristiques cliniques inhabituelles. Cependant, les patients pr sentant les formes les plus courantes des troubles pr sentent des mutations dans un nombre limit de g nes. Ce chapitre se concentrera principalement sur ces troubles plus courants. Les tissus conjonctifs tels que la peau, les os, le cartilage, les ligaments et les tendons sont les cadres structurels critiques du corps importants pour le d veloppement et la fonction. Ils se composent d'un r seau complexe de matrice extracellulaire en interaction de collag nes, de prot oglycanes et d'un grand nombre de glycoprot ines et de prot ines non collag nes. Bien que ces combinaisons pr cises d'environ500 blocs de construction potentiels de matrice extracellulaire assurent une fonction sp cifique aux tissus, il existe de nombreuses similitudes globales dans la composition, telles que le r le des fibrilles de collag ne composites dans la force et la forme, des fibrilles d' lastine et des prot oglycanes et d'autres prot ines en interaction, et des glycoprot ines qui affinent la fonction (Tableau 427-1). Les composants les plus abondants sont trois collag nes fibrillaires similaires (types I, II et III). Ils ont une traction similaire Troubles h r ditaires du tissu conjonctif aPlus de 30 prot oglycanes ont t identifi s. Ils diff rent par les structures de leurs prot ines de base et leur contenu en cha nes lat rales glycosaminoglycane de chondro tine-4-sulfate, chondro tine-6-sulfate, dermatane sulfate et sulfate de k ratine. La lame basale contient un prot oglycane avec une cha ne lat rale de sulfate d'h parane qui ressemble l'h parine. R sistance 2506 comme fils d'acier. Les trois collag nes fibrillaires sont distribu s de mani re sp cifique aux tissus : le collag ne de type I repr sente la majeure partie de la prot ine du derme, des ligaments, des tendons et des os d min ralis s ; le type I et le type III sont les prot ines les plus abondantes des gros vaisseaux sanguins ; et le type II est la prot ine la plus abondante du cartilage. Les tissus conjonctifs sont parmi les composants les plus stables dans les organismes vivants, mais ils ne sont pas inertes. Au cours du d veloppement embryonnaire, les membranes du tissu conjonctif apparaissent d s le blastocyste quatre cellules pour fournir de la force et un chafaudage structurel l'embryon en d ve
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	loppement. Avec le d veloppement des vaisseaux sanguins et du squelette, il y a une augmentation rapide de la synth se, de la d gradation et de la resynth se des tissus conjonctifs. Le renouvellement se poursuit un rythme plus lent, mais toujours rapide, tout au long du d veloppement postnatal, puis augmente pendant la pouss e de croissance de la pubert . l' ge adulte, le renouvellement m tabolique de la plupart des tissus conjonctifs est lent, mais il se poursuit un rythme mod r dans les os. Avec l' ge, la malnutrition, l'inactivit physique et un faible stress gravitationnel, le taux de d gradation de la plupart des tissus conjonctifs, en particulier des os et de la peau, commence d passer le taux de synth se et les tissus se r tr cissent. En cas de famine, une grande partie du collag ne de la peau et d'autres tissus conjonctifs est d grad e et fournit des acides amin s pour la glucon ogen se (chap. 97). Dans l'arthrose et la polyarthrite rhumato de, il y a une d gradation importante du collag ne du cartilage articulaire. Les glucocortico des affaiblissent la plupart des tissus en diminuant la synth se de collag ne. Dans de nombreux tats pathologiques, cependant, le collag ne est d pos en exc s. Avec la plupart des l sions tissulaires, les r ponses inflammatoires et immunitaires stimulent le d p t de fibrilles de collag ne sous forme de cicatrices fibrotiques. Le d p t des fibrilles est en grande partie irr versible et emp che la r g n ration des tissus normaux dans la cirrhose h patique, la fibrose pulmonaire, l'ath roscl rose et la n phroscl rose. Structure et biosynth se des collag nes fibrillaires La r sistance la traction des fibres de collag ne provient principalement de l'auto-assemblage des monom res prot iques en grandes structures fibrillaires dans un processus qui ressemble la cristallisation. L'auto-assemblage n cessite des monom res de structure tr s uniforme et relativement rigide. Cela n cessite galement une s rie complexe d' tapes de traitement post-traductionnelles qui maintiennent la solubilit des monom res jusqu' ce qu'ils soient transport s vers les sites extracellulaires appropri s pour l'assemblage des fibrilles. En raison des exigences strictes pour un auto-assemblage correct, il n'est pas surprenant que les mutations dans les g nes des collag nes fibrillaires provoquent de nombreuses maladies des tissus conjonctifs. Les monom res des trois collag nes fibrillaires sont form s partir de trois cha nes polypeptidiques, appel es cha nes , qui sont enroul es les unes autour des autres dans une conformation en triple h lice en forme de corde. La triple h lice est une structure unique parmi les prot ines, et elle apporte de la rigidit la mol cule. Il oriente galement les cha nes lat rales des acides amin s de mani re invers e par rapport la plupart des autres prot ines afin que les r sidus charg s et hydrophobes la surface puissent diriger l'auto-assemblage des monom res en fibrilles. La conformation en triple h lice du monom re est g n r e parce que chacune des cha nes a une s quence d'acides amin s r p titive dans laquelle la glycine (Gly) appara t comme un acide amin sur trois. Chaque cha ne contient environ 1000 acides amin s. Par cons quent, la s quence de chaque cha ne peut tre d sign e par (-Gly-X-Y-)n, o X et Y repr sentent des acides amin s autres que la glycine et n est >338. La pr sence de glycine, le plus petit acide amin , en une position sur trois dans la s quence est critique car ce r sidu doit tenir dans un espace st riquement restreint au milieu de l'h lice o les trois cha nes se rejoignent. L'exigence d'un r sidu de glycine toutes les trois positions explique les effets graves des mutations qui convertissent l'un des r sidus de glycine en un acide amin avec une cha ne lat rale plus volumineuse (voir ci-dessous). Bon nombre des acides amin s en position X et Y sont la proline et l'hydroxyproline, qui, en raison de leurs structures cycliques, fournissent une rigidit suppl mentaire la triple h lice. D'autres positions X et Y sont occup es par des acides amin s charg s ou hydrophobes qui dirigent pr cis ment l'assemblage lat ral et longitudinal des monom res en fibrilles hautement ordonn es. Les mutations qui substituent des acides amin s dans certaines positions X et Y peuvent galement, dans de rares cas, produire des maladies g n tiques. Les fibres form es par les trois collag nes fibrillaires diff rent en paisseur et en longueur, mais elles ont une structure fine similaire. Vu par microscopie lectronique, ils ont tous un motif caract ristique de rayures crois es qui sont d'environ un quart de la longueur des monom res et refl tent le tassement pr cis dans les fibrilles. Les trois collag nes fibrillaires, cependant, diff rent dans les s quences trouv es dans les positions X et Y des cha nes et donc dans certaines de leurs propri t s physiques. Le collag ne de type I est compos de deux cha nes 1(I) identiques et
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	d'une troisi me cha ne 2(I) qui diff re l g rement dans sa s quence d'acides amin s. Le collag ne de type II est compos de trois cha nes (II) identiques. Le collag ne de type III est compos de trois cha nes 1(III) identiques. Pour d livrer un monom re de la structure correcte au site appropri de l'assemblage des fibrilles, la biosynth se des collag nes fibrillaires implique un grand nombre d' tapes de traitement uniques (Fig. 427-1). Le monom re, d'abord synth tis sous forme de pr curseur soluble appel procollag ne, contient un domaine globulaire suppl mentaire chaque extr mit . Lorsque les cha nes pro du procollag ne sont synth tis es sur les ribosomes, les extr mit s N-terminales libres se d placent dans les citernes du r ticulum endoplasmique rugueux. Les peptides signaux au niveau des N-terminaux sont cliv s et des r actions post-traductionnelles suppl mentaires commencent. Les r sidus de proline en position Y des s quences r p t es -Gly-X-Y sont convertis en hydroxyproline par l'enzyme prolyl hydroxylase. L'hydroxylation des r sidus prolyliques est essentielle pour que les trois cha nes du monom re se replient en une triple h lice la temp rature du corps. L'enzyme n cessite l'acide ascorbique comme l'un de ses cofacteurs essentiels, une observation qui explique pourquoi les plaies ne gu rissent pas dans le scorbut (Chap. 96e). Dans le scorbut, une partie de la prot ine sous-hydroxyl e et d pli e s'accumule dans les citernes du r ticulum endoplasmique rugueux et est d grad e. Les r sidus de lysine en position Y sont galement hydroxyl s en hydroxylysine par une lysyl hydroxylase s par e. De nombreux r sidus d'hydroxylysine sont glycosyl s avec du galactose ou avec du galactose et du glucose. Un grand oligosaccharide riche en mannose est assembl sur le propeptide C-terminal de chaque cha ne. Les cha nes pro sont assembl es par des interactions entre ces propeptides C-terminaux qui contr lent la s lection des cha nes partenaires appropri es pour former des homotrim res h t ro et fournir l'enregistrement de cha ne correct requis pour la formation ult rieure de la triple h lice de collag ne. Apr s que les propeptides C-terminaux ont assembl les trois cha nes pro , un noyau de triple h lice est form pr s de la terminaison C, et la conformation h lico dale se propage vers la terminaison N d'une mani re semblable une fermeture glissi re qui ressemble une cristallisation. Le repliement dans la triple h lice est spontan en solution, mais comme discut ci-dessous, l'identification de mutations rares causant l'OI a d montr que le repliement dans le cellulo est assist par des prot ines auxiliaires. La prot ine compl tement repli e est ensuite s cr t e. Apr s la s cr tion, le procollag ne est transform en collag ne par clivage des N-propeptides et des C-propeptides par deux prot inases sp cifiques. La lib ration des propeptides diminue la solubilit de la prot ine d'environ 1000 fois. L' nergie entropique lib r e entra ne l'auto-assemblage du collag ne en fibrilles. Les fibres de collag ne auto-assembl es ont une r sistance la traction consid rable, mais leur r sistance est encore augment e par des r actions de r ticulation qui forment des liaisons covalentes entre les cha nes dans une mol cule et les cha nes dans les mol cules adjacentes. Bien que l'assemblage des monom res de collag ne en fibres soit une r action spontan e, le processus dans les tissus est modul par la pr sence de collag nes moins abondants (type V avec le type I et type XI avec le type II) et par d'autres composants tels qu'une s rie de petites prot ines riches en leucine (SLRP). Certains des composants les moins abondants modifient le taux d'assemblage des fibrilles, tandis que d'autres modifient la morphologie des fibres ou leurs interactions avec les cellules et d'autres mol cules. Les fibres de collag ne sont r sistantes la plupart des prot ases, mais lors de la d gradation des tissus conjonctifs, elles sont cliv es par des m talloprot inases matricielles sp cifiques (collag nases) qui provoquent un d pliage partiel des triple h lices en structures de type g latine qui sont encore d grad es par des prot inases moins sp cifiques. Les propri t s uniques de la triple h lice sont utilis es pour d finir une famille d'au moins 28 collag nes qui contiennent des s quences r p titives -Gly-X-Y et forment des triple h lices de longueur et de complexit variables. Les prot ines sont O-Gal-Glc-Gal-GlcOHOHOHOHOHOHOHOH OH OH OH OH OH OH OH OH OH GlOH Gal O OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH O Gal (Man)n GlcNAc S S S Glc Gal O OH OH OH OH OH OH OH OH O Gal (Man)n GlcNAc SH SH SH SH O-Gal Assembly of three procollagen chains Polypeptide synthesis Collagen prolyl 4-hydroxylase Lysyl hydroxylase Prolyl 3-hydroxylase Collagen gal-transferase and glc-transferase N glycosylated residue Protein disulfide isomerase Assembly of triple helix Secretion of procollagen in transport vesicles Endoplasmic reticulum L
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ate transport vesicles and extracellular matrix FIGURE 427-1 Schematic summary of biosynthesis of fibrillar collagens. (Modifi et reproduit avec la permission de J Myllyharju, KI Kivirikko : Trends in Genetics 20:33, 2004.) Clivage des propeptides Formation de r ticulations covalentes h t rog nes la fois dans la structure et la fonction, et beaucoup sont les sites de mutations causant des maladies g n tiques. Par exemple, le collag ne de type IV trouv dans les membranes basales est compos de trois cha nes synth tis es partir de l'un des six g nes diff rents. Des mutations dans l'un des six g nes peuvent causer le syndrome d'Alport. Agr gats de fibrilline et lastine En plus de la r sistance la traction, de nombreux tissus tels que les poumons, les gros vaisseaux sanguins et les ligaments ont besoin d' lasticit . L' lasticit a t attribu e l'origine une prot ine amorphe de type caoutchouc appel e lastine. Des analyses ult rieures, largement d clench es par la d couverte de mutations l'origine du syndrome de Marfan (MFS), ont d montr que l' lasticit r sidait dans des fibrilles minces compos es principalement de grosses glycoprot ines appel es fibrillines. Les fibrillines contiennent un grand nombre de domaines de type facteur de croissance pidermique entrecoup s de domaines caract ristiques riches en cyst ine qui se trouvent galement dans les prot ines de liaison du facteur de croissance transformant latent (TGF- ). Les fibrillines s'assemblent en longs brins en forme de billes qui contiennent galement de nombreux autres composants, notamment de petites quantit s variables d' lastine, de prot ines morphog niques osseuses (BMP) et de glycoprot ines associ es aux microfibrilles (MAGP). Les principes selon lesquels les fibrilles assurent l' lasticit des tissus et leur assemblage biosynth tique sont toujours l' tude. En plus de contribuer la structure de la matrice extracellulaire, les fibrillines jouent un r le majeur dans la signalisation du TGF- . Prot oglycanes La r silience la compression des tissus conjonctifs tels que le cartilage ou l'aorte s'explique en grande partie par la pr sence de prot oglycanes. Les prot oglycanes sont compos s d'une prot ine de base laquelle sont attach s une grande s rie de polym res de disaccharides charg s n gativement (principalement des sulfates de chondro tine). Au mains 28 ont t identifi es. Ils varient dans leur liaison aux collag nes et aux autres composants de la matrice, mais des fonctions sp cifiques n'ont pas t attribu es la plupart. Le prot oglycane majeur du cartilage, appel aggrecan, a une prot ine de base de 2000 acides amin s qui est d cor e d'environ 100 cha nes lat rales de sulfate de chondro tine et de sulfate de k ratine. La prot ine de base, son tour, se lie aux longues cha nes du disaccharide polym re hyaluronane pour former des agr gats de prot oglycane, l'une des plus grandes structures macromol culaires solubles dans la nature. En raison de sa charge tr s n gative et de sa structure tendue, l'agr gat de prot oglycane lie de grandes quantit s d'eau et de petits ions pour distendre l'arcade tridimensionnelle des fibres de collag ne trouv es dans les m mes tissus. Il rend ainsi le cartilage r silient la pression. La caract ristique centrale de l'OI est une diminution s v re de la masse osseuse qui rend les os fragiles. Le trouble est fr quemment associ des scl res bleues, des anomalies dentaires (dentinogen se imparfaite), une perte auditive progressive et des ant c dents familiaux positifs. La plupart des patients ont des mutations dans l'un des deux g nes codant pour le collag ne de type I. La classification OI a t initialement class e en deux sous-types de cong nite et de tarda en fonction de l' ge d'apparition des sympt mes. Sillence a sugg r une s rie de sous-types bas s sur les r sultats cliniques et radiologiques et le mode d'h ritage. Comme pour les autres troubles discut s ici, la description de formes r cessives rares d'OI et la d couverte de mutations dans de nouveaux g nes ont ouvert un d bat sur la question de savoir si les troubles devaient tre class s par les ph notypes cliniques ou par les g nes en faute. court terme, la classification bas e sur les pr sentations cliniques semble la plus utile (tableau 427-2). Le type I est le sous-type le plus l ger et peut produire soit des d formations l g res, soit aucune d formation apparente du squelette. La plupart des patients ont des scl res nettement bleues. Le type II produit un os si fragile qu'il est mortel in utero ou peu apr s la naissance ; il peut tre sous-class en types IIA, IIB et IIC, en fonction des r sultats radiologiques. Parmi les formes non l tales, le type III se d forme progressivement avec une d formation osseuse mod r e s v re, et le type IV (IO variable commune avec des scl res normales) pr sente une fragilit osseuse l g re mod r e. La classification des patients par type d'IO ne
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	permet pas de pr dire de mani re coh rente l' volution clinique de la maladie. Certains patients semblent normaux la naissance et s'aggravent progressivement ; d'autres ont de multiples fractures dans la petite enfance et l'enfance, s'am liorent apr s la pubert et se fracturent plus fr quemment plus tard dans la vie. Les femmes sont particuli rement sujettes aux fractures pendant Affections du tissu conjonctif NCA IO non d formant avec I scl res bleues Variable commune OI IV avec scl rotiques normales OI avec calcification de V les membranes interosseuses Syndrome de Bruck de type 2 Fragilit osseuse l g re mod r e, taille normale ou quasi-normale de la DA, scl res bleues, dentition normale dans la plupart des cas, perte auditive dans ~50 % des cas Fragilit osseuse extr me, petite taille, courbure osseuse longue AD, scl rotiques bleues Scl res normales/bleu p le, RA normal D formation osseuse mod r e s v re, scl rotiques bleues AD la naissance, perte auditive et dentition anormale fr quent L g re mod r e, fragilit osseuse, scl rotiques normales AD, dentition variable, perte auditive <10 % Calcification des membranes AD interosseuses dans l'avant-bras et les jambes et/ou le cal hypertrophique ; d formation osseuse variable, scl rotiques et dentition normales Contractures avec pt rygie, fractures AR dans la petite enfance ou la petite enfance, petite taille postnatale, d formation grave des membres et scoliose progressive Abr viations : DA, autosomique dominant ; RA, autosomique r cessif. Remarque : les mutations pr dominantes du g ne OI (>90 %) sont dans COL1A1 et COL1A2 (en caract res gras). grossesse et apr s la m nopause. Quelques femmes issues de familles pr sentant des variantes l g res de l'IO ne d veloppent de fractures qu'apr s la m nopause, et leur maladie peut tre difficile distinguer de l'ost oporose post-m nopausique. L'incidence de l'IO de type I a une fr quence d'environ 1 naissance sur 15 000 20 000. Les IO de type II ont une incidence rapport e d'environ 1 sur 60 000. Seul un nombre limit de patients atteints des formes s v res d'OI a t signal , et l'incidence combin e des formes s v res reconnaissables la naissance (types II, III et IV) peut tre sup rieure 1 sur 60 000. Effets squelettiques Dans les IO de type I, la fragilit des os peut tre suffisamment grave pour limiter l'activit physique ou tre si l g re que les individus ne sont conscients d'aucun handicap. Les radiographies du cr ne chez les patients atteints d'une maladie b nigne peuvent montrer une apparence tachet e en raison de petits lots d'ossification irr guli re. Dans l'IO de type II, l'ossification de nombreux os est souvent incompl te. Des c tes perl es ou cass es en continu et des os longs froiss s (accordina femora) peuvent tre pr sents. Pour des raisons qui ne sont pas apparentes, les os longs peuvent tre pais ou minces. Dans les types III et IV, de multiples fractures dues un stress physique mineur peuvent produire de graves d formations. La cyphoscoliose peut alt rer la respiration, provoquer un cancer du poumon et pr disposer aux infections pulmonaires. L'apparition de d p ts de min raux ressemblant du ma s souffl aux rayons X des extr mit s des os longs est un signe inqui tant. Les sympt mes neurologiques progressifs peuvent limination prot olytique du N-propeptide procollag ne Signalisation du facteur de croissance PEDF ? Canal de cation, lib ration de Ca2+ Facteur de transcription, d faut de formation osseuse Facteur de transcription, d faut de formation osseuse La modification post-traductionnelle du collag ne de la lysine r sulte de la compression basilaire et de l'hydroc phalie communicante. L'OI de type V est reconnue par la pr sence de t tes radiales disloqu es et la formation de cals hyperplasiques. Dans toutes les formes d'IO, la densit min rale osseuse est diminu e. Cependant, le degr d'ost op nie peut tre difficile valuer car les fractures r currentes limitent l'exercice et diminuent ainsi la masse osseuse. tonnamment, les fractures semblent gu rir normalement. Caract ristiques oculaires Les scl res peuvent tre normales, grises, l g rement bleut es ou bleu vif. La couleur est probablement caus e par une minceur des couches de collag ne des scl res qui permet de voir les couches choro des. Les scl res bleues, cependant, sont un trait h r ditaire dans certaines familles qui n'ont pas une fragilit osseuse accrue. Dentinogen se Les dents peuvent tre normales, mod r ment d color es ou grossi rement anormales. L' mail semble g n ralement normal, mais les dents peuvent avoir une couleur ambre, brun jaun tre ou gris bleu tre translucide caract ristique en raison d'une carence en dentine riche en collag ne de type I. Les dents feuilles caduques sont g n ralement plus petites que la normale, tandis que les dents permanentes sont souvent en forme de cloche et restreint
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es la base. Chez certains patients, les dents se fracturent facilement et doivent tre extraites. Des malformations dentaires similaires, cependant, peuvent tre h rit es sans aucune preuve d'IO. Perte auditive La perte auditive commence g n ralement au cours de la deuxi me d cennie de la vie et survient chez plus de 50 % des personnes de plus de 30 ans. La perte peut tre conductrice, neurosensorielle ou mixte, et sa gravit varie. L'oreille moyenne pr sente g n ralement un mauvais d veloppement, une ossification d ficiente, une persistance du cartilage dans les zones normalement ossifi es et des d p ts de calcium anormaux. Autres caract ristiques Les changements dans d'autres tissus conjonctifs peuvent inclure une peau mince qui cicatrice abondamment, une laxit articulaire avec des dislocations permanentes indiscernables de celles du syndrome d'Ehlers-Danlos (SED), et parfois, des manifestations cardiovasculaires telles que la r gurgitation aortique, les valves mitrales souples, l'incomp tence mitrale et la fragilit des gros vaisseaux sanguins. Pour des raisons inconnues, certains patients d veloppent des pisodes d' tat hyperm tabolique avec des taux lev s de thyroxine s rique, une hyperthermie et une transpiration excessive. D fauts mol culaires Parmi les ~1360 mutations g niques uniques actuellement d crites dans OI, plus de 90 % sont des mutations h t rozygotes dans COL1A1 ou COL1A2, les g nes codant pour la cha ne pro 1 ou pro 2 du procollag ne de type I (tableau 427-2). La plupart des patients atteints d'OI de type I et de scl rotiques bleus pr sentent des mutations qui r duisent la synth se des cha nes pro 1 environ la moiti . Les mutations qui r duisent la synth se des cha nes pro 2 produisent des ph notypes l g rement plus graves et des d fauts cutan s similaires ceux de l'EDS. Contrairement aux mutations nulles trouv es dans l'OI de type I, la plupart des variants s v res (types II, III et IV) sont caus s par des mutations qui produisent des cha nes pro structurellement anormales qui ont compromis l'assemblage ou le pliage anormal de la triple h lice. Comme pour les mutations du collag ne dans d'autres maladies du tissu conjonctif, ces mutations structurelles se r partissent g n ralement en deux cat gories fonctionnelles. Premi rement, les mutations relativement rares dans le domaine du C-propeptide peuvent emp cher ou alt rer s rieusement l'assemblage initial des trim res du procollag ne. Ces cha nes mal repli es sont retenues dans le r ticulum endoplasmique (RE) et cibl es pour la d gradation par la voie prot asomale associ e au RE. Parce que ces mutations induisent une r ponse au stress ER, la r ponse prot ique d pli e (UPR) peut avoir de nombreux effets en aval sur les cellules. Le stress ER est un nouveau concept dans la physiopathologie de la maladie du tissu conjonctif et a t mieux caract ris pour les chondrodysplasies (voir ci-dessous). Les mutations de collag ne de type I les plus courantes, cependant, sont des substitutions base unique qui introduisent un acide amin avec une cha ne lat rale volumineuse pour l'un des r sidus de glycine qui apparaissent comme un acide amin sur trois dans la triple h lice. En effet, l'un des 338 r sidus de glycine dans le domaine h lico dal de la cha ne pro 1 ou pro 2 du procollag ne de type I est un site potentiel pour une mutation pathog ne. Ces mutations compromettent l'int grit structurale de la triple h lice, provoquant une perturbation du repliement de l'h lice, la r tention des trim res mutants dans le RE et une augmentation de l'hydroxylation et de la glycosylation post-traductionnelles des lysines. Les mutations h lico dales contenant du collag ne peuvent former des agr gats insolubles dans le RE qui sont d grad s par le syst me autophagosome-endosome, plut t que par les prot asomes. Une s quence similaire d' v nements se produit avec des mutations moins courantes qui produisent des d l tions partielles de g nes, des duplications partielles de g nes et des mutations d' pissage. En plus de leurs effets intracellulaires, le collag ne contenant des mutants structurellement anormal qui est s cr t par la cellule peut galement avoir des effets extracellulaires importants. Par exemple, la pr sence d'une cha ne pro anormale dans une mol cule de procollag ne peut interf rer avec le clivage du N-propeptide de la prot ine. La persistance du N-propeptide sur une fraction des mol cules interf re avec l'auto-assemblage du collag ne normal de sorte que des fibrilles de collag ne minces et irr guli res se forment. En outre, si des collag nes structurellement anormaux sont incorpor s dans les fibrilles, ils peuvent avoir un effet d stabilisant et tre d grad s s lectivement, ou ils peuvent modifier les interactions du collag ne avec d'autres composants du tissu conjonctif, perturbant l'architecture et la stabilit . Plusieurs g n ralisations peuvent tre faites sur les mutations des g nes du collag ne de type I. L

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