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Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'une est que les patients non apparent s ont rarement la m me mutation dans le m me g ne. Les substitutions de glycine dans la r gion N-terminale de la triple h lice ont tendance produire des ph notypes plus doux, apparemment parce qu'elles ont moins d'effet sur la propagation en forme de fermeture clair de la conformation en triple h lice partir de la terminaison C. Les substitutions rares 2509 d'acides amin s charg s (Asp, Arg) ou d'un acide amin ramifi (Val) en positions X ou Y produisent des ph notypes l taux, apparemment parce qu'ils sont situ s sur des sites d'assemblage lat ral des monom res ou de liaison d'autres composants de la matrice. La recherche de mutations causant les formes r cessives moins courantes et autosomiques de l'OI a identifi des mutations dans les g nes d'une s rie de prot ines essentielles au repliement en temps opportun du monom re procollag ne : la prot ine associ e au cartilage (CRTAP), la prolyl-3-hydroxylase (LEPRE1/P3H1), la cyclophiline B (PPIB), la prot ine HSP47 de type chaperon de collag ne (SERPINH1) et la prot ine chaperon de procollag ne FKBP65 (FKBP10). R cemment, des mutations ont t caract ris es dans d'autres composants en aval de la voie de fibrillogen se du collag ne : BMP1, le g ne codant pour une m talloprot inase qui clive le C-propeptide du procollag ne de type I, et PLOD2 (LH2, lysyl oxydase 2), qui est impliqu dans l' tablissement des r ticulations du collag ne. En plus de ces mutations qui affectent la voie d'assemblage du collag ne, des mutations ont t caract ris es dans des g nes impliqu s dans la r gulation de la formation osseuse et de la min ralisation tels que SP7 (ost rix), IFITM5, WNT1 et TMEM38B (Tableau 427-2). L'h r dit et le mosa sme dans les cellules germinales et dans les cellules somatiques de type I OI sont h rit s en tant que trait dominant autosomique. Cependant, certains patients atteints d'OI de type I semblent repr senter de nouvelles mutations sporadiques ou un diagnostic manqu dans les g n rations pr c dentes. La plupart des OI l tales sont le r sultat de mutations sporadiques qui se produisent dans la lign e germinale chez l'un des parents. En raison de la possibilit de mosa cisme germinal pour les mutations nouvellement g n r es, il y a environ 7% de probabilit qu'un deuxi me enfant puisse h riter d'une variante s v re de l'OI. Le diagnostic de l'IO est g n ralement pos sur la base de crit res cliniques. La pr sence de fractures associ es des scl res bleues, une dentinogen se imparfaite ou des ant c dents familiaux de la maladie est g n ralement suffisante pour tablir le diagnostic. D'autres causes de fractures pathologiques doivent tre exclues, y compris le syndrome de l'enfant battu, les carences nutritionnelles, les tumeurs malignes et d'autres troubles h r ditaires tels que les chondrodysplasies et l'hypophosphatasie qui peuvent avoir des pr sentations qui se chevauchent. L'absence de contusions superficielles peut tre utile pour distinguer l'IO du syndrome de l'enfant battu. Les rayons X r v lent g n ralement une diminution de la densit osseuse qui peut tre v rifi e par absorptiom trie photons ou rayons X. La microscopie osseuse peut tre utile dans le diagnostic. Le diagnostic, comme dans d'autres troubles g n tiques, est maintenant syst matiquement d termin l'aide du s quen age cibl du g ne candidat et du s quen age de l'exome, mais le s quen age du g nome entier peut tre utilis l'avenir. De nombreux patients atteints d'OI m nent une vie productive et r ussie malgr de graves malformations. Les personnes atteintes de formes b nignes de la maladie peuvent avoir besoin de peu de traitement lorsque les fractures diminuent apr s la pubert , mais les femmes n cessitent une attention particuli re pendant la grossesse et apr s la m nopause, lorsque les fractures augmentent nouveau. Les enfants les plus gravement touch s n cessitent un programme complet de physioth rapie et de prise en charge chirurgicale des fractures et des malformations squelettiques. De nombreuses fractures ne sont que l g rement d plac es et ont peu de gonflement des tissus mous et, par cons quent, peuvent tre trait es avec un soutien ou une traction minimale pendant une semaine ou deux, suivies d'un l ger pl tre. Si les fractures sont relativement indolores, la th rapie physique peut tre initi e t t. Une quantit judicieuse d'exercice emp che la perte de masse osseuse secondaire l'inactivit physique. Certains m decins pr conisent l'insertion de tiges d'acier dans les os longs pour corriger les d formations des membres ; les risques/avantages et les co ts/avantages de ces proc dures sont difficiles valuer. Une intervention conventionnelle agressive est g n ralement justifi e pour la pneumonie et le cancer du poumon. En cas de perte auditive s v re, la stap dectomie ou le remplacement des triers par une proth se peut r ussir. Les patients mod r ment s v rement touch s doivent tre valu s p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | riodiquement pour anticiper d' ventuels probl mes neurologiques. Environ la moiti des enfants ont une augmentation substantielle de la croissance lorsqu'ils re oivent de l'hormone de croissance. Un traitement avec des bisphosphonates pour diminuer la perte osseuse a t introduit pour les formes mod r es s v res d'IO. Am liorations des min raux osseux Les troubles h r ditaires de la densit du tissu conjonctif 2510 sont constamment observ s chez les patients. Certains essais cliniques ont observ des am liorations de la douleur osseuse et de l'incidence des fractures ; cependant, il reste encore des questions non r solues sur les meilleurs protocoles d'accouchement et les risques associ s une utilisation long terme chez les patients atteints d'IO. Pour ces raisons, le consensus actuel est que le traitement par bisphosphonates devrait tre limit aux IO mod r es s v res, lorsque les avantages possibles l'emportent sur les risques. En outre, un essai clinique a t r alis dans lequel les patients ont t trait s par perfusion intraveineuse de cellules de moelle osseuse appel es cellules souches m senchymateuses ou cellules stromales multipotentielles (CSM ; voir chap. 90e). Des r sultats prometteurs ont t obtenus, mais l'essai a n cessit une greffe de moelle osseuse pr alable avec de la moelle provenant d'un donneur normal qui a ensuite t utilis comme source de CSM normales. En cons quence, la proc dure n'a pas t largement adopt e. Cependant, les r sultats soul vent la possibilit qu'il soit possible l'avenir de d velopper des th rapies efficaces base de cellules souches pour l'OI. Le conseil et le soutien motionnel sont importants pour les patients et leurs parents ; des organisations la ques dans certains pays apportent une aide dans ces domaines. L' chographie pr natale d tectera les f tus gravement atteints environ 16 semaines de grossesse. Le diagnostic est syst matiquement effectu sur l'ADN du sang. L'EDS se caract rise par une peau hyperextensible et des articulations hypermobiles, mais la cat gorie comprend des patients rares pr sentant d'autres caract ristiques distinctives. Des mutations dans diff rents types de collag ne sont trouv es chez de nombreux patients, mais d'autres g nes sont en cause sous des formes rares. Contrairement aux attentes initiales, aucun patient n'a t trouv avec des mutations dans le g ne de l' lastine dans l'EDS. Classification Plusieurs types de SED ont t d finis, en fonction de la mesure dans laquelle la peau, les articulations et d'autres tissus sont impliqu s, du mode d'h r dit et de l'analyse mol culaire et biochimique (tableau 427-3). L'EDS classique comprend une forme s v re de la maladie (type I) et une forme plus douce (type II), toutes deux caract ris es par une hypermobilit articulaire et une peau velout e, hyperextensible et facilement cicatrisable. Dans les SED hypermobiles (type III), l'hypermobilit articulaire est plus importante que les changements cutan s. Dans les SED de type vasculaire (type IV), les changements cutan s sont plus importants que les changements articulaires, et les patients sont pr dispos s la mort subite par rupture de gros vaisseaux sanguins ou d'autres organes creux. L'EDS de type V est similaire l'EDS de type II, mais il est h rit en tant que trait li l'X. Le SED de type OCULAIRE-SCOLIOTIQUE (type VI) est caract ris par une scoliose, une fragilit oculaire et une d formation conique de la corn e (k ratoc ne). L'EDS de type arthrochalasique (type VIIA et VIIB) se caract rise par une hypermobilit articulaire marqu e difficile distinguer de l'EDS III sauf par les d fauts mol culaires sp cifiques dans le traitement du procollag ne de type I en collag ne. L'EDS de type PERIODONTOTIQUE (type VIII) se distingue par des changements parodontaux importants. Les types IX, X et XI d'EDS ont t d finis sur la base de donn es biochimiques et cliniques pr liminaires. La SED due un d ficit en t nascine X n'a pas t attribu e un type ; il s'agit d'une forme r cessive autosomique du syndrome similaire la SED II. La forme valvulaire cardiaque de l'EDS pr sente des caract ristiques similaires l'EDS II, mais implique galement des modifications s v res de l'aorte. La forme prog ro de de l'EDS pr sente des caract ristiques la fois de l'EDS et de la progeria. En raison du chevauchement des signes et des sympt mes, de nombreux patients et familles pr sentant certaines des caract ristiques de l'EDS ne peuvent tre attribu s aucun des types d finis. Incidence L'incidence globale des SED est d'environ 1 naissance sur 5 000, avec un taux plus lev pour les Noirs. Les types de SED classiques et hypermobiles sont les plus courants. Les patients pr sentant des formes plus l g res ne consultent souvent pas de m decin. Les changements cutan s varient d'une peau fine et velout e une peau consid rablement hyperextensible (syndrome de la personne en caoutchouc ) ou facilement Classi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que (EDS I severe et Skin hyperextensibility and fragility, joint hypermobil-EDS II-mild) ity, tissu fragilit manifest e par des cicatrices atrophiques largies Hypermobile (EDS III) Hypermobilit articulaire, atteinte cutan e mod r e, absence de fragilit tissulaire Vasculaire (EDS IV) Dur e de vie nettement r duite en raison de la rupture spontan e d'organes internes tels que les art res et les intestins ; la peau est mince, translucide et fragile, avec des ecchymoses tendues ; articulations mineures hypermobiles ; apparence faciale caract ristique EDS li l'X (EDS V) Semblable au type classique EDS OCULAIRE-SCOLIOTIQUE VI (EDS Caract ristiques des EDS classiques ainsi que des EDS musculaires s v res VIA et EDS VIB) hypotonie apr s la naissance, cyphoscoliose progressive, habitus marfano de, ost op nie, parfois rupture du globe oculaire et des grandes art res Arthrochalasie EDS VII (EDS Luxation bilat rale cong nitale de la hanche, hypermobile VIIA et EDS VIIB) articulations, atteinte cutan e mod r e, ost op nie Dermatosparactique EDS VII C Peau redondante et fragile, hernies pro minentes, laxit articulaire, traits dysmorphiques Periodontotic EDS VIII Parodontose absorbante avec perte pr matur e des dents permanentes, fragilit de la peau, l sions cutan es SED due la t nascine X Similaire au d ficit en SED II EDS, forme prog ro de Abr viations : DA, autosomique dominant ; RA, autosomique r cessif. AD, AR AD AD AR AD AR AR ? Cha nes COL1A1 Pro 1 (I) et pro 2 (I) du procollag ne I D ficit en PLOD1 de l'activit procollagenlysine 5-dioxyg nase (EDS VIA) COL1A1 Mutations qui emp chent le clivage des N propeptides ADAMTS2 D ficit en prot inase N-terminale du procollag ne I B4GALT7 D ficit en galactosyltransf rase 7 (synth se d fectueuse des prot oglycanes dermatosulfates) d chir ou cicatris . Les patients atteints de SED classique d veloppent des cicatrices caract ristiques de papier cigarette . Dans les SED de type vasculaire, des cicatrices tendues et une hyperpigmentation se d veloppent sur les pro minences osseuses, et la peau peut tre si fine que les vaisseaux sanguins sous-cutan s sont visibles. Dans les SED de type PERIODONTOTIQUE, la peau est plus fragile qu'hyperextensible, et elle cicatrise avec des cicatrices atrophiques et pigment es. L'ecchymose facile se produit dans plusieurs types de SED. Changements ligamentaires et articulaires La laxit et l'hypermobilit des articulations varient de dislocations l g res irr ductibles des hanches et d'autres grosses articulations. Dans les formes l g res, les patients apprennent viter les luxations en limitant l'activit physique. Dans les formes plus s v res, une r paration chirurgicale peut tre n cessaire. Certains patients ont des difficult s progressives avec l' ge. Autres caract ristiques Le prolapsus de la valve mitrale et les hernies se produisent, en particulier avec le type I. Le pes plan et la scoliose l g re mod r e sont fr quents. Une extr me laxit articulaire et des dislocations r p t es peuvent entra ner une arthrite d g n rative. Dans les SED de type oculaire-scoliotique, l' il peut se rompre avec un traumatisme minimal, et la cyphoscoliose peut causer une insuffisance respiratoire. De plus, les scl res peuvent tre bleues. D fauts mol culaires Des sous-groupes de patients atteints de diff rents types de SED pr sentent des mutations dans les g nes structurels des collag nes (tableau 4273). Il s'agit notamment de mutations dans le g ne COL1A1 chez quelques patients atteints de SED classique mod r ment s v re (type I) ; de mutations dans COL1A2 chez des patients rares atteints d'une forme valvulaire aortique de SED ; de mutations dans deux des trois g nes (COL5A1 et COL5A2) pour le collag ne de type V, un collag ne mineur trouv en association avec le collag ne de type I, chez environ la moiti des patients atteints de SED classique (types I et II) ; et de mutations dans le g ne COL3A1 pour le collag ne de type III, qui est abondant dans l'aorte chez les patients atteints de SED vasculaire fr quemment l tale (type IV). Certaines des mutations li es au collag ne de type I modifient le traitement de la prot ine ou des g nes pour les enzymes de traitement. EDS ARTHROCHALASIQUE (type VII) est caus e par des mutations dans la s quence d'acides amin s qui rendent le procollag ne de type I r sistant au clivage par la N-prot inase du procollag ne ou par des mutations qui diminuent l'activit de l'enzyme. La persistance du propeptide N provoque la formation de fibrilles de collag ne minces et irr guli res. Certains des patients ont des os fragiles et donc un ph notype qui chevauche l'IO. L'EDS de type oculaire-scoliotique (type VI) est caus e par des mutations homozygotes ou h t rozygotes compos es dans le g ne PLOD1, qui code pour la procollag ne-lysine 5-dioxyg nase (lysyle hydroxylase 1), une enzyme n cessaire la formation de r ticulations sta |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | bles dans les fibres de collag ne. Certains patients atteints de SED hypermobile (type III) et certains patients atteints de SED l g re (type II) pr sentent des mutations dans le g ne TNXB, qui code pour la t nascine X, un autre composant mineur du tissu conjonctif qui semble r guler l'assemblage des fibres de collag ne. Des mutations dans les prot oglycanes ont t trouv es chez quelques patients. La forme prog ro de de l'EDS r sulte de mutations r cessives autosomiques dans B4GALT7, le g ne de la -1,4-galactosyltransf rase 7, une enzyme cl dans l'ajout de cha nes de glycosaminoglycanes aux prot oglycanes. Diagnostic Le diagnostic est bas sur des crit res cliniques et de plus en plus sur le s quen age de l'ADN. Les corr lations entre le g notype et le ph notype peuvent tre difficiles, mais les tests g n tiques ou biochimiques sont particuli rement utiles pour le diagnostic de la SED vasculaire de type IV avec son pronostic d sastreux. Comme pour d'autres maladies h r ditaires du tissu conjonctif, il existe une grande variabilit entre les membres d'une m me famille porteurs de la m me mutation. Certains patients pr sentent une augmentation des fractures et sont difficiles distinguer de l'IO. Quelques familles avec des an vrismes de l'aorte h r ditaires ont des mutations dans le g ne du collag ne de type III sans aucune preuve de SED ou d'IO. La r paration chirurgicale et le resserrement des ligaments articulaires n cessitent une valuation minutieuse de chaque patient, car les ligaments ne tiennent souvent pas les sutures. Les patients pr sentant des ecchymoses faciles doivent tre valu s pour les troubles de la coagulation. Les patients atteints de SED de type IV et les membres de leur famille doivent tre valu s intervalles r guliers pour la d tection pr coce des an vrismes, mais la r paration chirurgicale peut tre difficile en raison des tissus friables 2511. En outre, les femmes atteintes de SED de type IV doivent tre inform es du risque accru de rupture ut rine, de saignement et d'autres complications de la grossesse. (Voir aussi Chap. 426e) Les chondrodysplasies (CD), galement appel es dysplasies squelettiques, sont des troubles squelettiques h r ditaires caract ris s par un nanisme et des proportions corporelles anormales. La cat gorie comprend galement certaines personnes de taille et de proportions corporelles normales qui pr sentent des caract ristiques telles que des changements oculaires ou une fente palatine, qui sont fr quents dans les CD plus graves. De nombreux patients d veloppent des modifications articulaires d g n ratives, et une MC l g re chez l'adulte peut tre difficile diff rencier de l'arthrose g n ralis e primaire. Un nombre ind fini de patients pr sentent des mutations soit dans le collag ne le plus abondant dans le cartilage (type II), soit dans les collag nes moins abondants (types X ou XI). D'autres patients ont des mutations dans des g nes qui codent pour d'autres composants du cartilage ou pour des prot ines n cessaires au d veloppement embryonnaire du cartilage, y compris une mutation commune dans un g ne pour un r cepteur du facteur de croissance des fibroblastes. Classification Plus de 200 types et sous-types distincts ont t d finis en fonction de crit res tels que apporter la mort (thanatophorique), provoquer des os tordus (diastrophique), affecter les m taphyses (m taphysaire), affecter les piphyses ( piphysaire), affecter la colonne vert brale (spondylo-) et produire des changements histologiques tels qu'une augmentation apparente du mat riau fibreux dans les piphyses (fibrochondrog n se). En outre, un certain nombre d' ponymes sont bas s sur les premiers rapports de cas ou les plus complets. Les formes graves des maladies produisent un nanisme avec des distorsions flagrantes de la plupart des structures cartilagineuses et d'autres structures, y compris l' il. Les formes l g res sont plus difficiles classer. Parmi les caract ristiques figurent la cataracte, la d g n rescence du vitr , le d collement de la r tine, le faci s hypoplasique du front lev , la fente palatine, les extr mit s courtes et les distorsions grossi res des piphyses, des m taphyses et des surfaces articulaires. Les patients atteints du syndrome de Stickler (arthro-ophtalmopathie h r ditaire) ont t class s en trois types en fonction d'une combinaison du ph notype oculaire et des g nes mut s. L'incidence globale de toutes les formes de MC varie de 1 pour 2 500 1 pour 4 000 naissances. Les donn es sur la fr quence des MC individuels sont incompl tes, mais l'incidence du syndrome de Stickler est de 1 sur 10 000. Par cons quent, la maladie fait probablement partie des troubles h r ditaires les plus courants du tissu conjonctif. D fauts mol culaires Des mutations du g ne COL2A1 pour le collag ne de type II du cartilage sont observ es chez une fraction de patients atteints de MC l g re et s v re. Par exemple, une mutation dans le g ne substi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tuant un r sidu de cyst ine une arginine a t trouv e dans trois familles non apparent es atteintes de dysplasie spondylo- piphysaire (SED) et d'arthrose g n ralis e pr coce (OA). Des mutations dans le g ne, souvent des mutations de substitution de glycine avec la triple h lice de collag ne II, ont galement t trouv es dans certains CD l taux caract ris s par des d formations grossi res des os et du cartilage, telles que celles trouv es dans la dysplasie spondylo piphysaire cong nitale, la dysplasie spondylo pim taphysaire cong nitale, l'hypocondrog n se/achondrog n se de type II et le syndrome de Kniest. L'incidence la plus lev e de mutations COL2A1, cependant, se produit chez les patients pr sentant les caract ristiques distinctives du syndrome de Stickler, qui se caract rise par des changements squelettiques, des anomalies orofaciales et des anomalies auditives. La plupart des mutations dans COL2A1 sont des codons stop pr matur s qui produisent une haploinsuffisance. De plus, certains patients atteints du syndrome de Stickler ou d'un syndrome troitement li pr sentent des mutations dans deux g nes sp cifiques du collag ne de type XI, qui est un h t rotrim re inhabituel form de cha nes cod es par le g ne du collag ne de type II (COL2A1) et de deux g nes distinctifs du collag ne de type XI (COL11A1 et COL11A2). Des mutations du g ne COL11A1 sont galement observ es chez les patients atteints de Syndrome de Marshall, qui est similaire au syndrome de Stickler classique, mais avec une perte auditive plus grave et des caract ristiques dysmorphiques, telles qu'un milieu plat ou r tract avec un pont nasal plat, un nez court, des narines invers es, un long philtrum et des yeux de grande apparence. Les troubles h r ditaires du tissu conjonctif 2512 CD sont galement caus s par des mutations dans les collag nes moins abondants trouv s dans le cartilage. Par exemple, les patients atteints de la MC m taphysaire de Schmid pr sentent des mutations dans le g ne du collag ne de type X, un collag ne court et formant un r seau situ dans la zone hypertrophique du cartilage endochondral. Le syndrome se caract rise par une petite taille, une coxa vara, des m taphyses vas es et une d marche se dandinant. Comme pour les autres g nes du collag ne, les mutations les plus courantes sont de deux types : les mutations non-sens qui conduisent l'haploinsuffisance et les mutations structurelles qui compromettent l'assemblage du collag ne. Dans le collag ne de type X, toutes les mutations structurelles d tect es se produisent dans le domaine NC1 C-terminal qui coordonne la formation des trim res. Ce domaine NC1 est fonctionnellement quivalent au C-propeptide des collag nes fibrillaires. Ces mutations perturbent la structure du domaine NC1, conduisant un mauvais repliement et l'initiation du stress ER cellulaire via la r ponse prot ique d pli e (UPR). Alors que l'UPR a volu pour permettre aux cellules d'ajuster leur capacit de repliement du RE diff rentes charges de repliement des prot ines, il est d ploy par les cellules lorsque les prot ines mutantes mal repli es s'accumulent dans le RE. L'activation de l'UPR att nue la traduction des prot ines et active les voies de d gradation des prot ines mutantes telles que la d gradation associ e au RE. Si ces strat gies ne r duisent pas suffisamment la r ponse au stress, la mort cellulaire peut survenir. Dans la MC m taphysaire de Schmid, le collag ne mutant de type X mal repli induit l'EPU, entra nant des cons quences en aval qui contribuent la physiopathologie. Ce m canisme g n ral peut galement contribuer la pathologie d'autres MC (et d'autres troubles des tissus conjonctifs) o les mutations g niques entra nent des anomalies structurelles des prot ines. Certains patients ont des mutations dans les g nes des prot ines qui interagissent avec les collag nes. Les patients atteints de pseudoachondroplasie ou de dysplasie piphysaire multiple autosomique dominante pr sentent des mutations dans le g ne de la prot ine matricielle oligom rique du cartilage (COMP), une prot ine qui interagit la fois avec les collag nes et les prot oglycanes dans le cartilage. Cependant, certaines familles atteintes de dysplasie piphysaire multiple pr sentent un d faut dans l'un des trois g nes du collag ne de type IX (COL9A1, COL9A2 et COL9A3) ou dans la matriline-3, une autre prot ine extracellulaire pr sente dans le cartilage. Avec des mutations de mauvais repliement dans la COMP et la matriline-3, l'activation de l'UPR a t d crite, fournissant une preuve suppl mentaire que l'UPR est une composante de la pathologie de ces conditions. Certains MC sont caus s par des mutations dans les g nes qui affectent le d veloppement pr coce du cartilage et des structures connexes. La forme la plus courante de nanisme membres courts, l'achondroplasie, est caus e par des mutations dans le g ne d'un r cepteur d'un facteur de croissance fibroblastique (FGFR3). Les mutations du g ne FGFR3 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | provoquant des achondroplasies sont inhabituelles plusieurs gards. La m me mutation base unique dans le g ne qui convertit la glycine en arginine en position 380 dans le g ne FGFR3 est pr sente chez plus de 90 % des patients. La plupart des patients pr sentent de nouvelles mutations sporadiques et, par cons quent, ce changement nucl otidique doit tre l'une des mutations r currentes les plus courantes dans le g nome humain. La mutation provoque une transduction de signal non r gul e par le r cepteur et un d veloppement inappropri du cartilage. Des mutations qui modifient d'autres domaines du FGFR3 ont t trouv es chez des patients pr sentant les troubles les plus graves de l'hypocondroplasie et de la dysplasie thanatophorique et dans quelques familles avec une variante de la craniosynostose. Cependant, la plupart des patients atteints de craniosynostose semblent avoir des mutations dans le g ne FGFR2 associ . Les similitudes entre les ph notypes produits par les mutations dans les g nes des r cepteurs du FGF et les mutations dans les prot ines structurelles du cartilage s'expliquent probablement par l'observation que l'activit des FGF est r gul e en partie par la liaison des FGF aux prot ines s questr es dans la matrice extracellulaire. Par cons quent, la situation est parall le aux interactions entre les facteurs de croissance transformants (TGF) et la fibrilline dans la MFS (voir ci-dessous). D'autres mutations impliquent les prot oglycanes du cartilage, de l'aggrecan (AGC1) et du perlecan (HSPG2) et la voie de sulfatation post-traductionnelle des prot oglycanes (DTDST, PAPSS2 et CHST3). Des mutations dans plus de 45 autres g nes ont t d finies dans les chondrodysplasies. Diagnostic Le diagnostic de la MC est tabli sur la base de l'apparence physique, des examens oculaires la lampe fente, des r sultats des rayons X, des changements histologiques et de l' volution clinique. L' valuation des patients par des sp cialistes sur le terrain est g n ralement n cessaire pour un diagnostic. Le s quen age cibl des g nes et des exomes ou des strat gies de s quen age plus globales sont utilis s pour le diagnostic mol culaire. Compte tenu du large spectre de ph notypes de la MC, ces tests g n tiques deviennent des outils de diagnostic essentiels. Pour le syndrome de Stickler, des crit res diagnostiques plus pr cis ont permis d'identifier avec une grande pr cision les variants de type I porteurs de mutations du g ne COL2A1. Il a t sugg r que le variant de type II avec des mutations dans le g ne COL11A1 peut tre identifi sur la base d'un ph notype vitr perl , et le variant de type III avec des mutations dans le g ne COL11A2 peut tre identifi sur la base des caract ristiques syst miques caract ristiques sans implication oculaire. Un diagnostic pr natal bas sur l'analyse de l'ADN obtenu partir de villosit s choriales ou de liquide amniotique est possible. Le traitement est symptomatique et vise des caract ristiques secondaires telles que l'arthrite d g n rative. De nombreux patients ont besoin d'une chirurgie de remplacement articulaire et d'une chirurgie corrective pour la fente palatine. Les yeux doivent tre surveill s attentivement pour le d veloppement de cataractes et la n cessit d'une th rapie au laser pour pr venir le d collement de la r tine. En g n ral, il faut conseiller aux patients d' viter l'ob sit et les sports de contact. Le conseil pour les probl mes psychologiques de petite taille est essentiel, et des groupes de soutien se sont form s dans de nombreux pays. La MFS comprend des caract ristiques qui affectent principalement le squelette, le syst me cardiovasculaire et les yeux. La plupart des patients ont des mutations dans le g ne de la fibrilline-1. La classification MFS tait initialement caract ris e par une triade de caract ristiques : (1) des changements squelettiques qui comprennent des extr mit s longues et minces, fr quemment associ es des articulations l ches ; (2) une vision r duite la suite de dislocations des lentilles (ectopie lentis) ; et (3) des an vrismes aortiques. Un panel international a mis au point une s rie de crit res de Gand r vis s qui sont utiles pour classer les patients. Incidence et h ritage L'incidence de la MFS est parmi les plus lev es de tous les troubles h r ditaires : environ 1 naissance sur 3000/5000 dans la plupart des groupes raciaux et ethniques. Les syndromes associ s sont moins fr quents. Les mutations sont g n ralement h r ditaires en tant que traits dominants autosomiques, mais environ un quart des patients pr sentent de nouvelles mutations sporadiques. Effets sur le squelette Les patients ont de longs membres et sont g n ralement grands par rapport aux autres membres de la m me famille. Le rapport entre le segment sup rieur (sommet de la t te au sommet du ramus pubien) et le segment inf rieur (sommet du ramus pubien au sol) est g n ralement de deux carts types inf rieurs la moyenne pour l' ge, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | la race et le sexe. Les doigts et les mains sont longs et minces et ont un aspect d'araign e (arachnodactylie). De nombreux patients pr sentent de graves d formations thoraciques, notamment une d pression (pectus excavatum), une saillie (pectus carinatum) ou une asym trie. La scoliose est fr quente et s'accompagne g n ralement d'une cyphose. Les arches palatines hautes et les arches hautes des p dales ou pes planus sont courantes. Quelques patients pr sentent une hypermobilit articulaire s v re similaire l'EDS. Les examens par tomodensitom trie ou imagerie par r sonance magn tique de la r gion sacr e lombaire r v lent fr quemment un largissement du canal neural, un amincissement des p dicules et des lames, un largissement du foramen ou une m ningoc le ant rieure (ectasie durale). Caract ristiques cardiovasculaires Les anomalies cardiovasculaires sont la principale source de morbidit et de mortalit (chap. 301). Le prolapsus de la valve mitrale se d veloppe t t dans la vie et volue vers une r gurgitation de la valve mitrale d'une gravit croissante chez environ un quart des patients. La dilatation de la racine de l'aorte et des sinus de Valsalva sont des caract ristiques caract ristiques et inqui tantes de la maladie qui peuvent se d velopper tout ge. Le taux de dilatation est impr visible, mais il peut entra ner une r gurgitation aortique, une dissection de l'aorte et une rupture. La dilatation est probablement acc l r e par le stress physique et motionnel, ainsi que par la grossesse. Les patients diff rent g n ralement de ceux atteints d'an vrismes aortiques familiaux qui ont tendance d velopper des an vrismes dans l'aorte abdominale. L'emplacement des an vrismes, cependant, est quelque peu variable, et la forte incidence des an vrismes de l'aorte dans la population g n rale (1 sur 100) rend le diagnostic diff rentiel difficile moins que d'autres caract ristiques de la MFS ne soient clairement pr sentes. Caract ristiques oculaires Le d placement vers le haut de la lentille est courant. Il n'est g n ralement pas progressif mais peut contribuer la formation de cataractes. Le globe oculaire est souvent allong , et la plupart des patients sont myopes, mais avec une vision ad quate. Un d collement de la r tine peut se produire. Autres caract ristiques Striae peut se produire sur les paules et les fesses. Un certain nombre de patients d veloppent un pneumothorax spontan . Les hernies inguinales et incisionnelles sont fr quentes. Les patients sont g n ralement minces avec peu de graisse sous-cutan e, mais les adultes peuvent d velopper une ob sit centrip te. D fauts mol culaires Plus de 90 % des patients cliniquement class s comme ayant une MFS selon les crit res de Gand ont une mutation dans le g ne de la fibrilline-1 (FBN1). Des mutations dans le m me g ne sont retrouv es chez quelques patients qui ne r pondent pas aux crit res de Gand. En outre, quelques patients MFS sans mutations dans le g ne FBN1 ont des mutations dans le g ne du r cepteur 2 du TGF- (TGFBR2). De plus, des mutations dans TGFBR2 ou TGFBR1 sont trouv es dans le syndrome de Loeys-Dietz associ , qui est caract ris par des an vrismes de l'aorte, une fente palatine et un hypert lorisme. Des mutations du g ne FBN2, structurellement similaire au g ne FBN1, sont retrouv es chez les patients pr sentant un syndrome de type MFS d'arachnodactylie contractuelle cong nitale. Les mutations du g ne FBN1 sont dispers es dans ses 65 exons codants. La plupart sont des mutations priv es, mais environ 10 % sont de nouvelles mutations r currentes qui sont en grande partie situ es dans les s quences CpG connues pour tre des points chauds . Les mutations les plus s v res sont localis es dans les codons centraux (24 32). Environ un tiers des mutations introduisent des codons de terminaison pr matur e, et environ deux tiers sont des mutations faux-sens qui modifient les domaines de liaison au calcium dans les domaines r p titifs semblables au facteur de croissance pidermique de la prot ine. Des mutations plus rares modifient le traitement de la prot ine. Comme dans de nombreuses maladies g n tiques, la gravit du ph notype ne peut tre pr dite partir de la nature de la mutation. La d couverte que les syndromes similaires la MFS sont caus s par des mutations dans TGFBR1 et TGFBR2 a recentr l'attention sur la similitude structurelle entre les prot ines de liaison la fibrilline-1 et au TGF- qui s questrent le TGF- dans la matrice extracellulaire. En cons quence, il a t d montr que certaines des manifestations de la MFS r sultent d'alt rations des sites de liaison qui modulent la biodisponibilit du TGF- pendant le d veloppement du squelette et d'autres tissus. De m me, les mutations TGFBR1 et TGFBR2 dans le syndrome de Loeys-Dietz modifient la signalisation du TGF- . Dans le syndrome de MFS et le syndrome de Loeys-Dietz, les m canismes pathog nes impliquent une augmentation de la signalisation du TGF- , ce |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | qui contribue la formation d'an vrismes. Diagnostic Tous les patients avec un diagnostic suspect de MFS doivent subir un examen la lampe fente et un chocardiogramme. De plus, l'homocystinurie doit tre exclue par l'analyse des acides amin s du plasma (chap. 434e). Le diagnostic de MFS selon les normes internationales de Gand met l'accent sur des crit res majeurs qui incluent la pr sence d'au moins quatre anomalies squelettiques : ectopie lentisque ; dilatation de l'aorte ascendante avec ou sans dissection ; ectasie durale ; et un parent sanguin qui r pond aux m mes crit res, avec ou sans diagnostic d'ADN. Un diagnostic final est bas sur une valuation quilibr e des crit res majeurs ainsi que de plusieurs crit res mineurs. L'absence de changements oculaires sugg re le syndrome de Loeys-Dietz, et la pr sence de contractures avec certains des signes d'IO sugg re une arachnodactylie contractuelle cong nitale. Des tests de diagnostic bas s sur le s quen age des g nes ou la d tection de d fauts prot iques sont disponibles. Il est peu probable que ces r sultats modifient le traitement ou le pronostic, mais ils sont utiles pour informer les patients et les familles et pour exclure rapidement le diagnostic chez les membres de la famille non affect s. Le propranolol ou d'autres agents bloquants -adr nergiques sont utilis s pour abaisser la pression art rielle et ainsi retarder ou pr venir la dilatation aortique. La correction chirurgicale de l'aorte, de la valve aortique et de la valve mitrale a t r ussie chez de nombreux patients, mais les tissus sont souvent friables. Les patientes doivent tre inform es que les risques sont augment s par un effort physique intense, un stress motionnel et une grossesse. La scoliose a tendance tre progressive et doit tre trait e par contreventement m canique et physioth rapie si >20 ou par chirurgie si elle progresse >45 . Les lentilles lux es n cessitent rarement un retrait chirurgical, mais les patients doivent tre suivis de pr s pour le d collement de la r tine-2513 ment. La d couverte que la physiopathologie de la MFS implique des alt rations de la signalisation du TGF- a soulev la possibilit de nouvelles strat gies th rapeutiques. L'att nuation de la signalisation du TGF- avec des agents tels que les bloqueurs des r cepteurs de l'angiotensine II (par exemple, le losartan) a t efficace dans les tudes animales et a t tr s prometteuse dans les petites tudes observationnelles sur les patients MFS, r duisant significativement l' largissement aortique progressif. Sur la base de ces r sultats, de grands essais cliniques randomis s sur les antagonistes des r cepteurs de l'angiotensine dans la MFS sont en cours. Des mutations du g ne de l' lastine (ELN) ont t trouv es chez des patients pr sentant une st nose aortique supravalvulaire et une peau qui pend dans des plis l ches et redondants (cutis laxa). Comme indiqu dans le tableau 427-3, les patients atteints de plusieurs formes de SED pr sentent des changements cutan s similaires que l'on pensait initialement refl ter les changements de l' lastine. L'EB a t d finie comme la cat gorie de troubles h r ditaires impliquant la peau qui est sp cifiquement caract ris e par des cloques la suite d'un frottement. En utilisant ce crit re, il a t possible de d finir des sous-types par la couche ultra-structurale de la peau dans laquelle le clivage et la formation de cloques se sont produits. Ces crit res fonctionnels et anatomiques ont permis d' tablir que la plupart des patients pr sentant un sous-type sp cifique pr sentent des mutations dans des g nes codant pour une prot ine de structure, ou une prot ine d'adh rence cellulaire, exprim e dans la couche de peau correspondante. Classification et incidence Les quatre principaux types d'EB sont : (1) EB simplex dans lequel le clivage se produit dans l' piderme, (2) EB jonctionnel dans lequel le clivage se produit dans la lamina lucida, (3) EB dystrophique dans lequel le clivage se produit dans la sublamina densa, et (4) syndrome de Kindler avec un niveau mixte de clivage dans diff rentes couches. Les patients sont ensuite s par s en sous-types majeurs et mineurs en fonction des caract ristiques cliniques et de l'analyse des mutations. L'incidence de l'EB aux tats-Unis est d'environ 1 sur 50 000. D fauts mol culaires Les emplacements anatomiques distinctifs de la peau ont permis de relier les sous-types cliniques d'EB des mutations pour des composants sp cifiques. Dans EB simplex, les mutations se trouvent principalement dans les g nes des principales k ratines des cellules pith liales basales (k ratines 5 et 14) et des prot ines d'adh sion cellulaire plectine, int grine 6 4, plakophiline-1 et desmoplakine. Les patients atteints du syndrome associ , l'ichtyose pidermolytique, pr sentent des mutations de la k ratine 1 et de la k ratine 10. Dans l'EB jonctionnelle, des mutations se produisent dans le collag ne de type XVI |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | I, une laminine (laminine-332) et l'int grine 6 4. Dans le syndrome s v re de l'EB dystrophique, des mutations se trouvent dans le g ne qui code pour le collag ne de type VII, qui forme de longues boucles ancrant l' piderme au derme. Les patients pr sentant des caract ristiques plus complexes de ce qui est class comme le syndrome de Kindler pr sentent des mutations dans la kindline-1, une prot ine d'adh sion focale impliqu e dans l'activation de l'int grine. Diagnostic et traitement Le diagnostic est bas sur une peau qui se casse facilement et forme des cloques partir d'un traumatisme mineur. L'EB simplex est g n ralement plus doux que l'EB jonctionnel ou l'EB dystrophique. Les variantes EB dystrophiques ont g n ralement des cicatrices importantes et pro minentes. Une classification pr cise au sein des sous-types n cessite g n ralement une cartographie immunofluorescente. Les tests de diagnostic ADN ont t d velopp s comme outils de recherche mais ne sont pas largement disponibles. Le traitement est symptomatique. De nouvelles approches th rapeutiques telles que la th rapie g nique, la th rapie de remplacement des prot ines et la th rapie cellulaire sont l' tude. La SA est une maladie h r ditaire caract ris e par une h maturie et plusieurs caract ristiques associ es. Il n'a pas t initialement consid r comme un trouble du tissu conjonctif. Cependant, la recherche de mutations dans les g nes codant pour le collag ne a r v l que la plupart des patients pr sentaient des mutations dans le collag ne pr sent dans les membranes basales (type IV). Quatre formes de SA sont maintenant reconnues : (1) la SA classique, qui est h rit e en tant que trouble li l'X avec h maturie, surdit neurosensorielle et d formation conique de Troubles h r ditaires du tissu conjonctif 2514 la surface ant rieure du cristallin (lenticone) ; (2) une forme li e l'X associ e une l iomyomatose diffuse ; (3) une forme autosomique r cessive ; et (4) une forme autosomique dominante. Les formes autosomiques r cessives et dominantes peuvent provoquer une maladie r nale sans surdit ni lenticone. Incidence L'incidence de la SA est d'environ 1 naissance sur 10 000 dans la population g n rale et atteint 1 naissance sur 5 000 dans certains groupes ethniques. Environ 80 % des patients atteints de SA pr sentent la variante classique li e l'X. D fauts mol culaires La plupart des patients pr sentent des mutations dans quatre des six g nes des cha nes de collag ne de type IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5 et COL4A6). Les g nes pour les prot ines sont dispos s en paires en tandem sur diff rents chromosomes dans une orientation t te- -t te inhabituelle et avec des promoteurs qui se chevauchent ; c'est- -dire que les g nes COL4A1 et COL4A2 sont t te- -t te sur le chromosome 13q34, les g nes COL4A3 et COL4A4 sont sur le chromosome 2q35-37, et les g nes COL4A5 et COL4A6 sont sur le chromosome Xq22. Les variants li s l'X sont caus s soit par des mutations dans le g ne COL4A5, soit par des d l tions partielles des g nes COL4A4 et COL4A5 adjacents. Les variants autosomiques r cessifs sont caus s par des mutations dans le g ne COL4A3 ou COL4A4. Les mutations responsables des variants autosomiques dominants sont encore inconnues, mais elles ont t cartographi es au m me locus que les g nes COL4A3 et COL4A4. Diagnostic Le diagnostic de SA classique est bas sur l'h r dit li e l'X de l'h maturie, de la surdit neurosensorielle et du lenticone. Le lenticone associ l'h maturie est pathognomonique de la SA classique. La surdit neurosensorielle se situe principalement dans la gamme des tonalit s lev es. Il ne peut souvent tre d tect que par un audiogramme et n'est g n ralement pas progressif. En raison de la transmission li e l'X, les femmes sont g n ralement sous-diagnostiqu es et sont g n ralement moins gravement touch es que les hommes. L'h maturie volue g n ralement vers une n phrite et peut provoquer une insuffisance r nale la fin de l'adolescence chez les hommes touch s et un ge plus avanc chez certaines femmes. La transplantation r nale est g n ralement r ussie. Les auteurs reconnaissent les contributions d'Helena Kuivaniemi, Gerard Tromp, Leena Ala-Kokko et Malwina Czarny-Ratajcak ce chapitre dans les ditions pr c dentes de Harrison' s. Les auteurs souhaitent galement remercier David Sillence pour ses conseils d'expert sur les classifications des types d'IO. H mochromatose Lawrie W. Powell D FINITION L'h mochromatose est une maladie h r ditaire courante du m tabolisme du fer dans laquelle un d r glement de l'absorption intestinale du fer entra ne la d position de quantit s excessives de fer dans les cellules parenchymateuses avec, terme, 428Endocrinologie et m tabolisme des l sions tissulaires et une alt ration de la fonction dans un large ventail d'organes. Le pigment de stockage du fer dans les tissus est appel h mosid rine car on pensait qu'il provenait du sang. Le terme h mosid rose es |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t utilis pour d crire la pr sence de fer tachable dans les tissus, mais le fer tissulaire doit tre quantifi pour valuer avec pr cision l' tat du fer corporel (voir ci-dessous et chap. 126). L'h mochromatose fait r f rence un groupe de maladies g n tiques qui pr disposent une surcharge en fer, pouvant entra ner une fibrose et une d faillance d'organe. La cirrhose du foie, le diab te sucr , l'arthrite, la cardiomyopathie et l'hypogonadisme hypogonadotrope sont les principales manifestations cliniques. Bien qu'il y ait un d bat sur les d finitions, la terminologie suivante est largement accept e. 1. L'h mochromatose h r ditaire est le plus souvent caus e par un g ne mutant, appel HFE, qui est troitement li au locus HLA-A sur H mochromatose, homozygotie li e HFE (type 1) C282Y H t rozygotie compos e C282Y/H63D H mochromatose, h mochromatose juv nile non li e l'HFE (type 2A) (mutations de l'h mojuveline) H mochromatose juv nile (type 2B) (mutation de l'hepcidine) R cepteur mut de la transferrine 2, TFR2 (type 3) G ne mut de la ferroportine 1, SLC11A3 (type 4) An mie sid roblastique Cirrhose alcoolique, en particulier lorsque le chromosome 6p est avanc (voir Base g n tique ci-dessous). Les personnes homozygotes pour la mutation courent un risque accru de surcharge en fer et repr sentent 80 90 % de l'h mochromatose h r ditaire clinique chez les personnes d'origine nord-europ enne. Chez ces sujets, la pr sence de fibrose h patique, de cirrhose, d'arthropathie ou de carcinome h patocellulaire constitue une maladie li e la surcharge en fer. Les formes plus rares d'h mochromatose non HFE sont caus es par des mutations dans d'autres g nes impliqu s dans le m tabolisme du fer (Tableau 428-1). La maladie peut tre reconnue au cours de ses premiers stades lorsque la surcharge en fer et les dommages aux organes sont minimes. ce stade, la maladie est mieux appel e h mochromatose pr coce ou h mochromatose pr cirrhotique. 2. Une surcharge en fer secondaire se produit la suite d'une an mie ferriprive, telle qu'une thalass mie ou une an mie sid roblastique, dans laquelle l' rythropo se est augment e mais inefficace. Dans les troubles de charge en fer acquis, des d p ts massifs de fer dans les tissus parenchymateux peuvent entra ner les m mes caract ristiques cliniques et pathologiques que dans l'h mochromatose. Les mutations de l'h mochromatose associ es HFE sont parmi les all les de maladie h r ditaire les plus courants, bien que la pr valence varie selon les groupes ethniques. Il est plus fr quent dans les populations d'origine nord-europ enne chez lesquelles environ 1 personne sur 10 est porteuse h t rozygote et 0,3 0,5 % sont homozygotes. Cependant, l'expression de la maladie est variable et modifi e par plusieurs facteurs, en particulier la consommation d'alcool et l'apport alimentaire en fer, la perte de sang associ e aux r gles et la grossesse et le don de sang. Des tudes de population r centes indiquent qu'environ 30% des hommes homozygotes d veloppent une maladie li e la surcharge en fer et environ 6% d veloppent une cirrhose h patique ; pour les femmes, le chiffre est plus proche de 1%. Vraisemblablement, il existe encore des g nes modificateurs non identifi s responsables de l'expression et il existe des preuves pr coces l'appui de cela. Pr s de 70 % des patients non trait s d veloppent les premiers sympt mes entre 40 et 60 ans. La maladie est rarement vidente avant l' ge de 20 ans, bien qu'avec un d pistage familial (voir D pistage de l'h mochromatose ci-dessous) et des examens de sant p riodiques, des sujets asymptomatiques pr sentant une surcharge en fer puissent tre identifi s, y compris les jeunes femmes menstru es. Contrairement l'h mochromatose associ e l'HFE, les formes d'h mochromatose non associ es l'HFE (tableau 428-1) sont rares, mais elles affectent toutes les races et les jeunes (h mochromatose juv nile). Une mutation homozygote G A dans le g ne HFE entra nant une substitution de cyst ine tyrosine en position 282 (C282Y) est la mutation la plus fr quente. Il est identifi chez 85 90 % des patients atteints d'h mochromatose h r ditaire dans les populations d'origine nord-europ enne, mais on ne le trouve que dans 60 % des cas dans les populations m diterran ennes (par exemple, le sud de l'Italie). Une seconde mutation HFE relativement commune (H63D) entra ne une substitution de l'histidine en acide aspartique au codon 63. L'homozygotie pour H63D n'est pas associ e une surcharge en fer cliniquement significative. Certains h t rozygotes compos s (par exemple, une copie chacun de C282Y et H63D) ont des r serves de fer du corps l g rement mod r ment augment es, mais d veloppent une maladie clinique uniquement en association avec des cofacteurs tels qu'une forte consommation d'alcool ou une st atose h patique. Ainsi, l'h mochromatose associ e HFE est h r ditaire en tant que trait r cessif autosomique ; les h t r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ozygotes n'ont pas, ou peu, d'augmentation des r serves de fer. Cependant, cette l g re augmentation du fer h patique peut agir comme un cofacteur qui peut modifier l'expression d'autres maladies telles que la porphyrie cutan e tardive (PCT) ou la st atoh patite non alcoolique. Des mutations dans d'autres g nes impliqu s dans le m tabolisme du fer sont responsables de l'h mochromatose non associ e l'HFE, y compris l'h mochromatose juv nile, qui affecte les personnes dans les deuxi me et troisi me d cennies de la vie (Tableau 428-1). Des mutations dans les g nes codant pour l'hepcidine, le r cepteur de la transferrine 2 (TfR2) et l'h mojuveline (Fig. 428-1) entra nent des caract ristiques clinico-pathologiques qui ne peuvent tre distingu es de l'h mochromatose associ e l'HFE. Cependant, les mutations de la ferroportine, responsables de l'efflux de fer des ent rocytes et de la plupart des autres types de cellules, entra nent une charge en fer des cellules r ticulo-endoth liales et des macrophages ainsi que des cellules parenchymateuses. Normalement, la teneur en fer du corps de 3 4 g est maintenue de telle sorte que l'absorption du fer par la muqueuse intestinale est gale la perte de fer. Cette quantit est d'environ 1 mg/j chez les hommes et de 1,5 mg/j chez les femmes menstru es. Dans l'h mochromatose, l'absorption muqueuse est sup rieure aux besoins du corps et s' l ve 4 mg/j ou plus. L'accumulation progressive de fer augmente le fer plasmatique et la saturation de la transferrine et entra ne une augmentation progressive de la ferritine plasmatique (Fig. 428-2). Un peptide d riv du foie, l'hepcidine, r prime le transport basolat ral du fer dans l'intestin et la lib ration de fer des macrophages et d'autres cellules en se liant la ferroportine. L'h pcidine, son tour, r pond aux signaux dans le foie m di s par HFE, TfR2 et l'h mojuveline (Fig. 428-1). Ainsi, l'hepcidine est une mol cule cruciale dans le m tabolisme du fer, liant les r serves corporelles l'absorption intestinale du fer. Le g ne HFE code pour une prot ine 343-amino-acide qui est structurellement li e aux prot ines de classe I du CMH (HFE). Le d faut de base de l'h mochromatose associ e l'HFE est un manque d'expression de l'HFE la surface cellulaire (d la mutation C282Y). La prot ine HFE normale (de type sauvage) forme un complexe avec la 2-microglobuline et le r cepteur de la transferrine 1 (TfR1). La mutation C282Y abroge compl tement cette interaction. En cons quence, la prot ine HFE mutante reste pi g e intracellulairement, r duisant l'absorption de fer m di e par TfR1 par la cellule de crypte intestinale. Cette absorption de fer m di e par TfR1 alt r e entra ne une r gulation la hausse du transporteur de m tal divalent (DMT1) sur la bordure en brosse des cellules des villosit s, entra nant une augmentation inappropri e de l'absorption intestinale du fer (Fig. 428-1). Dans les maladies avanc es, le corps peut contenir 20 g ou plus de fer qui se d pose principalement dans les cellules parenchymateuses du foie, du pancr as et du c ur. Le fer peut tre augment de 50 100 fois dans le foie et le pancr as TransferrinBoneMarrowFPNHepcidinHepcidinHepcidinHepcidinHFE/TfR1TfR2HJVTMPRSS6BMP6BMPRSMADLiver ?PPPDcytbDMT1VillusCryptDuodenumHephFPN FIGURE 428-1 Voies de l'hom ostasie normale du fer. Le fer inorganique alimentaire traverse la membrane de bordure en brosse des ent rocytes duod naux via le transporteur d'ions m talliques divalents 1 (DMT1) apr s r duction du fer ferrique (Fe3+) l' tat ferreux (Fe2+) par le cytochrome B duod nal (DcytB). Le fer passe ensuite de l'ent rocyte la circulation via un processus n cessitant la ferroportine (FPN), exportatrice de fer basolat ral, et l'h maestine (HEPH), oxydase du fer. Dans la circulation, le fer se lie la transferrine plasmatique et est ainsi distribu aux sites d'utilisation et de stockage du fer. Une grande partie de la transferrine diferrique fournit du fer aux cellules rythrocytaires immatures de la moelle osseuse pour la synth se de l'h moglobine. la fin de leur vie, les globules rouges s nescents (GR) sont phagocyt s par les macrophages et le fer est renvoy dans la circulation apr s exportation par la ferroportine. Le peptide h pcidine d riv du foie r prime le transport basolat ral du fer dans l'intestin ainsi que le fer lib r par les macrophages et d'autres cellules et sert de r gulateur central du trafic de fer dans le corps. L'h pcidine r pond aux changements des besoins en fer du corps par des signaux m di s par la transferrine diferrique par le biais de deux m canismes. L'une implique HFE et TfR2, tandis que l'autre implique l'h mojuveline (HJV) et la voie de la prot ine morphog n tique osseuse (BMP)/SMAD. TMPRSS6 est une prot ase qui module l'activit du VHJ. L'h me est m tabolis par l'h me oxyg nase dans les ent rocytes, et le fer lib r suit ensuite la m me voie. Les mutations dans les g nes codant pour HFE, TfR2, l'h mojuveli |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ne et l'hepcidine entra nent toutes une diminution de la lib ration d'hepcidine et une augmentation de l'absorption du fer, entra nant une h mochromatose (Tableau 428-1). (ann es) Cirrhose, insuffisance organique L sion tissulaire progressive Augmentation du fer corporel total Augmentation du fer h patique Augmentation du fer s rique Augmentation de l'absorption du fer FIGURE 428-2 S quence des v nements dans l'h mochromatose g n tique et leur corr lation avec la concentration de ferritine s rique. L'augmentation de l'absorption du fer est pr sente tout au long de la vie. Une maladie symptomatique manifeste se d veloppe g n ralement entre 40 et 60 ans, mais une maladie latente peut tre d tect e bien avant. et 5 25 fois dans le c ur. Le d p t de fer dans l'hypophyse provoque un hypogonadisme hypogonadotrope chez les hommes et les femmes. Les l sions tissulaires peuvent r sulter de la perturbation des lysosomes charg s de fer, de la peroxydation lipidique des organites subcellulaires par un exc s de fer ou de la stimulation de la synth se du collag ne par des cellules stellaires activ es. Une surcharge en fer secondaire avec d p t dans les cellules parenchymateuses survient dans les troubles chroniques de l' rythropo se, en particulier ceux dus des d fauts de synth se de l'h moglobine ou une rythropo se inefficace telle que l'an mie sid roblastique et la thalass mie (chap. 127). Dans ces troubles, l'absorption du fer est augment e. De plus, ces patients ont besoin de transfusions sanguines et sont souvent trait s de mani re inappropri e avec du fer. Le PCT, un trouble caract ris par un d faut de biosynth se de la porphyrine (chap. 430), peut galement tre associ des d p ts excessifs de fer parenchymateux. L'ampleur de la charge en fer dans le PCT est g n ralement insuffisante pour produire des l sions tissulaires. Cependant, certains patients atteints de PCT ont galement des mutations dans le g ne HFE, et certains ont une infection associ e au virus de l'h patite C (VHC). Bien que la relation entre ces troubles reste clarifier, la surcharge en fer accentue le d ficit enzymatique h r ditaire en PCT et doit tre vit e avec d'autres agents (alcool, strog nes, compos s haloaromatiques) qui peuvent exacerber le PCT. Une autre cause de surcharge en fer parenchymateux h patique est l'ac ruloplasmin mie h r ditaire. Dans ce trouble, une alt ration de la mobilisation du fer due une carence en c ruloplasmine (une ferroxidase) provoque une surcharge en fer dans les h patocytes. Une ingestion excessive de fer pendant de nombreuses ann es entra ne rarement une h mochromatose. Une exception importante a t signal e en Afrique du Sud parmi les groupes qui brassent des boissons ferment es dans des r cipients en fer. L'h mochromatose a t d crite chez des personnes apparemment normales qui ont pris du fer m dicinal pendant de nombreuses ann es, mais ces personnes avaient probablement des troubles g n tiques. Le d nominateur commun chez tous les patients atteints d'h mochromatose est une quantit excessive de fer dans les tissus parenchymateux. L'administration parent rale de fer sous forme de transfusions sanguines ou de pr parations base de fer entra ne principalement une surcharge en fer des cellules r ticulo-endoth liales. Cela semble entra ner moins de dommages tissulaires que la charge en fer des cellules parenchymateuses. Dans le foie, le fer parenchymateux est sous forme de ferritine et d'h mosid rine. Aux stades pr coces, ces d p ts sont observ s dans les cellules parenchymateuses p riportales, en particulier au sein des lysosomes dans le cytoplasme pericanaliculaire des h patocytes. Cette tape progresse vers une fibrose p rilobulaire et ventuellement vers le d p t de fer dans l' pith lium des canaux biliaires, les cellules de Kupffer et les septums fibreux en raison de l'activation des cellules stellaires. Au stade avanc , une cirrhose macronodulaire ou macro et micronodulaire mixte se d veloppe. La fibrose h patique et la cirrhose sont en corr lation significative avec la concentration de fer h patique. l'autopsie, le foie et le pancr as nodulaires hypertrophi s sont de couleur rouill e. Histologiquement, le fer est augment dans de nombreux organes, en particulier dans le foie, le c ur et le pancr as et, dans une moindre mesure, dans les glandes endocrines. L' piderme de la peau est mince et la m lanine augmente dans les cellules de la couche basale et du derme. Des d p ts de fer sont pr sents autour des cellules de la muqueuse synoviale des articulations. Les homozygotes C282Y peuvent tre caract ris s par le stade de progression suivant : (1) une pr disposition g n tique sans anomalies ; (2) une surcharge en fer sans sympt mes ; (3) une surcharge en fer avec sympt mes (par exemple, arthrite et fatigue) ; et (4) une surcharge en fer avec l sions organiques - en particulier, cirrhose. Ainsi, de nombreux sujets pr sentant une surcharge en fer impor |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tante sont asymptomatiques. Par exemple, dans une tude portant sur 672 sujets homozygotes C282Y asymptomatiques - identifi s par un d pistage familial ou des examens de sant de routine - il y avait une surcharge en fer h patique (grades 2 4) chez 56 % et 34,5 % des sujets masculins et f minins, respectivement ; fibrose h patique (stades 2 4) chez 18,4 % et 5,4 %, respectivement ; et cirrhose chez 5,6 % et 1,9 %, respectivement. Les sympt mes initiaux sont souvent non sp cifiques et comprennent la l thargie, l'arthralgie, le changement de couleur de la peau, la perte de libido et les caract ristiques du diab te sucr . L'h patom galie, l'augmentation de la pigmentation, les angiomes d'araign e, la spl nom galie, l'arthropathie, l'ascite, les arythmies cardiaques, l'insuffisance cardiaque congestive, la perte de poils, l'atrophie testiculaire et la jaunisse sont pr dominants dans les maladies avanc es. Le foie est g n ralement le premier organe tre affect , et l'h patom galie est pr sente chez plus de 95 % des patients symptomatiques. L'hypertrophie h patique peut exister en l'absence de sympt mes ou de tests anormaux de la fonction h patique. Les manifestations d'hypertension portale et de varices sophagiennes sont moins fr quentes que dans la cirrhose d'autres causes. Le carcinome h patocellulaire se d veloppe chez environ 30 % des patients atteints de cirrhose, et c'est la cause de d c s la plus fr quente chez les patients trait s - d'o l'importance d'un diagnostic et d'un traitement pr coces. L'incidence augmente avec l' ge, elle est plus fr quente chez les hommes et survient presque exclusivement chez les patients cirrhotiques. Une pigmentation excessive de la peau est pr sente chez les patients atteints d'une maladie avanc e. La teinte m tallique ou gris ardoise caract ristique est parfois appel e bronzage et r sulte d'une augmentation de la m lanine et du fer dans le derme. La pigmentation est g n ralement diffuse et g n ralis e, mais elle peut tre plus prononc e sur le visage, le cou, les aspects extenseurs du bas des avant-bras, la dorsale des mains, le bas des jambes et les r gions g nitales, ainsi que dans les cicatrices. Le diab te sucr survient chez environ 65 % des patients atteints d'une maladie avanc e et est plus susceptible de se d velopper chez ceux qui ont des ant c dents familiaux de diab te, ce qui sugg re que les l sions directes des lots pancr atiques par d p t de fer se produisent en combinaison avec d'autres facteurs de risque. La prise en charge est similaire celle des autres formes de diab te, bien que la r sistance l'insuline soit plus fr quente en association avec l'h mochromatose. Les complications tardives sont les m mes que celles observ es dans d'autres causes de diab te sucr . L'arthropathie se d veloppe chez 25 50 % des patients symptomatiques. Elle survient g n ralement apr s l' ge de 50 ans, mais peut survenir lors d'une premi re manifestation ou longtemps apr s le traitement. Les articulations des mains, en particulier les deuxi me et troisi me articulations m tacarpophalangiennes, sont g n ralement les premi res articulations impliqu es, une caract ristique qui permet de distinguer la chondrocalcinose associ e l'h mochromatose de la forme idiopathique (Chap. 395). Une polyarthrite progressive impliquant les poignets, les hanches, les chevilles et les genoux peut galement s'ensuivre. De br ves crises aigu s de synovite peuvent tre associ es un d p t de pyrophosphate de calcium (chondrocalcinose ou pseudo-goutte), principalement au niveau des genoux. Les manifestations radiologiques comprennent des modifications kystiques des os sous-chondraux, une perte du cartilage articulaire avec r tr cissement de l'espace articulaire, une d min ralisation diffuse, une prolif ration osseuse hypertrophique et une calcification de la synoviale. L'arthropathie a tendance progresser malgr l' limination du fer par phl botomie. Bien que la relation entre ces anomalies et le m tabolisme du fer ne soit pas connue, le fait que des changements similaires se produisent dans d'autres formes de surcharge en fer sugg re que le fer est directement impliqu . L'atteinte cardiaque est la manifestation qui se manifeste chez environ 15 % des patients symptomatiques. La manifestation la plus courante est l'insuffisance cardiaque congestive, qui survient chez environ 10 % des jeunes adultes atteints de la maladie, en particulier ceux atteints d'h mochromatose juv nile. Les sympt mes de l'insuffisance cardiaque congestive peuvent se d velopper soudainement, avec une progression rapide vers la mort si elle n'est pas trait e. Le c ur est largi de mani re diffuse ; cela peut tre diagnostiqu tort comme une cardiomyopathie idiopathique si d'autres manifestations manifestes sont absentes. Les arythmies cardiaques comprennent les battements supraventriculaires pr matur s, les tachyarythmies paroxystiques, le flutter auriculaire, la fibrillation auriculaire et |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | divers degr s de bloc auriculo-ventriculaire. L'hypogonadisme survient chez les deux sexes et peut pr c der d'autres caract ristiques cliniques. Les manifestations comprennent la perte de libido, l'impuissance, l'am norrh e, l'atrophie testiculaire, la gyn comastie et les poils clairsem s. Ces changements sont principalement le r sultat d'une diminution de la production de gonadotrophines due une alt ration de la fonction hypothalamo-hypophysaire par d p t de fer. L'insuffisance surr nale, l'hypothyro die et l'hypoparathyro die sont des manifestations rares. L'association de (1) h patom galie, (2) pigmentation cutan e, (3) diab te sucr , (4) maladie cardiaque, (5) arthrite et (6) hypogonadisme devrait sugg rer le diagnostic. Cependant, comme indiqu ci-dessus, une surcharge significative en fer peut exister avec aucune ou seulement certaines de ces manifestations. Par cons quent, un indice lev de suspicion est n cessaire pour tablir un diagnostic pr coce. Le traitement avant que des l sions permanentes des organes ne se produisent peut inverser la toxicit du fer et ramener l'esp rance de vie la normale. Les ant c dents doivent tre particuli rement d taill s en ce qui concerne la maladie chez les autres membres de la famille, l'ingestion d'alcool, la consommation de fer et l'ingestion de fortes doses d'acide ascorbique, qui favorise l'absorption du fer (chap. 96e). Des tests appropri s doivent tre effectu s pour exclure les d p ts de fer dus une maladie h matologique. La pr sence de maladies du foie, du pancr as, du c ur et des articulations doit tre confirm e par un examen physique, une radiographie et des tests fonctionnels standard de ces organes. Le degr d'augmentation des r serves totales de fer corporel peut tre valu par (1) la mesure du fer s rique et du pourcentage de saturation de la transferrine (ou de la capacit de liaison du fer insatur ), (2) mesure de la concentration s rique en ferritine, (3) biopsie h patique avec mesure de la concentration en fer et calcul de l'indice de fer h patique (Tableau 428-2), et (4) imagerie par r sonance magn tique (IRM) du foie. En outre, une valuation r trospective du stockage du fer dans le corps est galement fournie en effectuant une phl botomie hebdomadaire et en calculant la quantit de fer limin e avant l' puisement des r serves de fer (1 ml de sang = environ 0,5 mg de fer). Chacune de ces m thodes d' valuation des r serves de fer pr sente des avantages et des limites. Le taux s rique de fer et le pourcentage de saturation de la transferrine sont lev s au d but du cours, mais leur sp cificit est r duite par des taux significatifs de faux positifs et de faux n gatifs. Par exemple, la concentration s rique de fer peut tre augment e chez les patients atteints d'une maladie h patique alcoolique sans surcharge en fer ; dans cette situation, cependant, l'indice de fer h patique 2517 n'est g n ralement pas augment comme dans l'h mochromatose (Tableau 428-1). Chez les personnes par ailleurs en bonne sant , une saturation de la transferrine s rique jeun sup rieure 45 % est anormale et sugg re une homozygotie pour l'h mochromatose. La concentration s rique de ferritine est g n ralement un bon indice des r serves de fer du corps, qu'elle soit diminu e ou augment e. En fait, une augmentation de 1 g/L du taux de ferritine s rique refl te une augmentation d'environ 5 mg dans les r serves corporelles. Chez la plupart des patients non trait s atteints d'h mochromatose, le taux de ferritine s rique est significativement augment (Fig. 428-2 et Tableau 428-1), et un taux de ferritine s rique >1000 g/L est le pr dicteur le plus fort de l'expression de la maladie chez les individus homozygotes pour la mutation C282Y. Cependant, chez les patients atteints d'inflammation et de n crose h patocellulaire, les taux de ferritine s rique peuvent tre disproportionn s par rapport aux r serves de fer du corps en raison de la lib ration accrue des tissus. Par cons quent, une d termination r p t e de la ferritine s rique doit tre effectu e apr s la disparition des l sions h patocellulaires aigu s (par exemple, dans le cas d'une maladie h patique alcoolique). Normalement, les mesures combin es du pourcentage de saturation en transferrine et du s rum le taux de ferritine fournit un test de d pistage simple et fiable de l'h mochromatose, y compris la phase pr cirrhotique de la maladie. Si l'un de ces tests est anormal, un test g n tique pour l'h mochromatose doit tre effectu (Fig. 428-3). Le r le de la biopsie h patique dans le diagnostic et la prise en charge de l'h mochromatose a t r valu en raison de la disponibilit g n ralis e des tests g n tiques pour la mutation C282Y. L'absence de fibrose s v re peut tre pr dite avec pr cision chez la plupart des patients l'aide de variables cliniques et biochimiques. Ainsi, il n'y a pratiquement aucun risque de fibrose s v re chez un sujet homozygote C282Y avec (1) un taux de ferri |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tine s rique inf rieur 1000 g/L, (2) des valeurs s riques normales d'alanine aminotransf rase, (3) aucune h patom galie et (4) aucune consommation excessive d'alcool. Cependant, il convient de souligner que la biopsie h patique est la seule m thode fiable pour tablir ou exclure la pr sence d'une cirrhose h patique, qui est le facteur critique d terminant le pronostic et le risque de d velopper un carcinome h patocellulaire. La biopsie permet galement l'estimation histochimique du fer tissulaire et la mesure de la concentration h patique en fer. L'augmentation de la densit du foie due au d p t de fer peut tre d montr e par tomodensitom trie (CT) ou IRM, et avec une technologie am lior e, l'IRM est devenue plus pr cise pour d terminer la concentration de fer h patique. Lorsque le diagnostic d'h mochromatose est tabli, il est important de conseiller et de d pister les autres membres de la famille (chap. 84). Les membres de la famille asymptomatiques et symptomatiques atteints de la maladie pr sentent g n ralement une saturation accrue de la transferrine et une augmentation de la concentration s rique de ferritine. Ces changements se produisent avant m me que les r serves de fer ne soient consid rablement augment es (Fig. 428-2). Tous les parents adultes au premier degr de patients atteints d'h mochromatose doivent tre test s pour les mutations C282Y et H63D et conseill s de mani re appropri e (Fig. 428-3). Chez les personnes atteintes, il est important de confirmer ou d'exclure la pr sence de cirrhose et de commencer le traitement le plus t t possible. Pour les enfants d'un proband identifi , un test de HFE de l'autre parent est utile car si TAblE 428-2 REPRESEnTATivE iRon vAluES in noRmAl SubJECTS, PATiEnTS wiTH HEmoCHRomAToSiS, AnD PATiEnTS wiTH AlCoHoliC livER DiSEASE Parent adulte au premier degr d'un patient atteint d'HH Sujets atteints d'une maladie h patique inexpliqu e Personne pr sentant des sympt mes vocateurs (voir texte) Saturation de la transferrine et ferritine s rique * TS <45% SF <300 TS 45% et/ou SF >300 gL Rassurer, ventuellement retester plus tard HFE G notype Phl botomieNormal Counsel et envisager une h mochromatose non HFE Ferritine s rique 300 1000 g/L LFT ferritine s rique normale > 1000 g/L et/ou LFT ferritine s rique anormale <300 g/LFT ferritine s rique normale Observer le retest dans 1 2 ans C282Y Homozygote C282Y/H63D (h t rozygote compos ) Surcharge en fer confirm e *Pour plus de commodit , le g notype et le ph notype (tests de fer) peuvent tre effectu s ensemble lors d'une seule visite chez des parents au premier degr . Biopsie du foie Pas de surcharge en fer Enqu ter et traiter le cas ch ant FIGURE 428-3 Algorithme de d pistage de l'h mochromatose associ e HFE. HH, h mochromatose h r ditaire, sujet homozygote (C282Y +/+) ; LFT, tests de la fonction h patique ; SF, concentration s rique en ferritine ; TS, saturation en transferrine. normal, l'enfant est simplement un h t rozygote oblig et sans risque. Sinon, pour des raisons pratiques, les enfants n'ont pas besoin d' tre contr l s avant l' ge de 18 ans. Le r le du d pistage de l'h mochromatose dans la population est controvers . Des tudes r centes indiquent qu'il est tr s efficace pour les m decins de soins primaires de d pister les sujets en utilisant la saturation en transferrine et les taux de ferritine s rique. Un tel d pistage d tecte galement une carence en fer. Le d pistage g n tique de la population normale est possible mais n'est probablement pas rentable. Le traitement de l'h mochromatose implique l' limination de l'exc s de fer corporel et le traitement de soutien des organes endommag s. L' limination du fer est mieux r alis e par phl botomie hebdomadaire ou bihebdomadaire de 500 ml. Bien qu'il y ait une baisse initiale modeste du volume de globules rouges emball s environ 35 ml/dL, le niveau se stabilise apr s plusieurs semaines. La saturation en transferrine plasmatique reste augment e jusqu' puisement des r serves de fer disponibles. En revanche, la concentration plasmatique de ferritine diminue progressivement, refl tant la diminution progressive des r serves de fer du corps. Une unit de sang de 500 ml contient 200 250 mg de fer, et jusqu' 25 g de fer ou plus peuvent devoir tre retir s. Par cons quent, chez les patients atteints d'une maladie avanc e, une phl botomie hebdomadaire peut tre n cessaire pendant 1 2 ans, et elle doit tre poursuivie jusqu' ce que le taux de ferritine s rique soit <50 g/L. Par la suite, des phl botomies sont effectu es des intervalles appropri s pour maintenir les taux de ferritine entre 50 et 100 g/L. Habituellement, une phl botomie tous les 3 mois suffira. Les agents ch lateurs tels que la d f roxamine, lorsqu'ils sont administr s par voie parent rale, liminent 10 20 mg de fer par jour, ce qui est beaucoup moins que celui mobilis par une phl botomie hebdomadaire. La phl botomie est galement moins co teuse, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | plus pratique et plus s re pour la plupart des patients. Cependant, les agents ch latants sont indiqu s lorsque l'an mie ou l'hypoprot in mie est suffisamment grave pour emp cher la phl botomie. La perfusion sous-cutan e de d f roxamine l'aide d'une pompe portable est le moyen le plus efficace de son administration. Un agent ch lateur du fer par voie orale efficace, le d f rasirox (Exjade), est r cemment devenu disponible mais fait toujours l'objet d'essais cliniques. Cet agent est efficace dans la thalass mie et la surcharge en fer secondaire, mais son r le dans la surcharge en fer primaire n'a pas encore t tabli. La consommation d'alcool doit tre s v rement r duite ou limin e car elle augmente le risque de cirrhose dans l'h mochromatose h r ditaire de pr s de dix fois. Les ajustements alimentaires sont inutiles, bien que les suppl ments de vitamine C et de fer doivent tre vit s. La prise en charge de l'insuffisance h patique, de l'insuffisance cardiaque et du diab te sucr est similaire au traitement conventionnel de ces affections. La perte de libido et la modification des caract ristiques sexuelles secondaires sont g r es par un remplacement de la testost rone ou un traitement par gonadotrophine (chap. 411). La maladie du foie au stade terminal peut tre une indication de transplantation h patique, bien que les r sultats soient am lior s si l'exc s de fer peut tre limin au pr alable. Les preuves disponibles indiquent que l'anomalie m tabolique fondamentale de l'h mochromatose est invers e par une transplantation h patique r ussie. Les principales causes de d c s sont l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance h patocellulaire ou l'hypertension portale et le carcinome h patocellulaire. L'esp rance de vie est am lior e par l' limination des r serves excessives de fer et le maintien de ces r serves des niveaux presque normaux. Le taux de survie 5 ans avec le traitement passe de 33 89 %. Avec une phl botomie r p t e, la taille du foie diminue, la fonction h patique s'am liore, la pigmentation de la peau diminue et l'insuffisance cardiaque peut tre invers e. Le diab te s'am liore chez environ 40 % des patients, mais l' limination de l'exc s de fer a peu d'effet sur l'hypogonadisme ou l'arthropathie. La fibrose h patique peut diminuer, mais la cirrhose tablie est irr versible. Le carcinome h patocellulaire se pr sente sous la forme d'une s quelle tardive chez les patients cirrhotiques au moment de la pr sentation. L'augmentation apparente de son incidence chez les patients trait s est probablement li e leur dur e de vie accrue. Le carcinome h patocellulaire se d veloppe rarement si la maladie est trait e au stade pr cirrhotique. En effet, l'esp rance de vie des homozygotes trait s avant le d veloppement de la cirrhose est normale. On ne peut surestimer l importance d un diagnostic pr coce. Les personnes asymptomatiques d tect es par des tudes familiales doivent suivre un traitement de phl botomie si les r serves de fer sont mod r ment s v rement augment es. L' valuation des r serves de fer des intervalles appropri s est galement importante. Avec cette approche de gestion, la plupart des manifestations de la maladie peuvent tre vit es. Le r le des mutations HFE et du fer h patique dans plusieurs autres maladies du foie suscite un int r t consid rable. Plusieurs tudes ont montr une pr valence accrue des mutations HFE chez les patients atteints de PCT. Le fer accentue le d ficit enzymatique h r ditaire dans le PCT et les manifestations cliniques du PCT. La situation dans la st atoh patite non alcoolique (NASH) est moins claire, mais certaines tudes ont montr une pr valence accrue des mutations HFE chez les patients atteints de NASH. Le r le du traitement par phl botomie n'est cependant pas prouv . Dans l'infection chronique par le VHC, les mutations HFE ne sont pas plus fr quentes, mais certains sujets ont une augmentation du fer h patique. Avant d'initier un traitement antiviral chez ces patients, il est raisonnable d'effectuer une phl botomie pour liminer les r serves excessives de fer, car cela r duit les taux d'enzymes h patiques. Les mutations HFE ne sont pas augment es en fr quence dans les maladies h patiques alcooliques. L'h mochromatose chez un gros buveur peut tre distingu e de la maladie h patique alcoolique par la pr sence de la mutation C282Y. La maladie du foie au stade terminal peut galement tre associ e une surcharge en fer du degr observ dans l'h mochromatose. Le m canisme est incertain, bien que des tudes aient montr que l'alcool supprime la s cr tion h patique d'h pcidine. Les taxes jouent galement un r le. Les mutations HFE sont rares. Une tude r cente sur une grande population a sugg r que les sujets homozygotes pour le C282Y pr sentent un risque accru de cancer du sein et de cancer colorectal. La mutation HFE est d'origine nord-europ enne (celtique ou nordique) avec un taux de porteurs h t rozygotes d'env |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iron 1 sur 10 (1 sur 8 en Irlande). Ainsi, l'h mochromatose associ e au HFE est assez rare dans les populations non europ ennes, par exemple en Asie. Cependant, l'h mochromatose non associ e HFE r sultant de mutations dans d'autres g nes impliqu s dans le m tabolisme du fer (Fig. 428-1) est omnipr sente et doit tre prise en compte lorsque l'on rencontre une surcharge en fer. maladie de Wilson La maladie de George J. Brewer Wilson est un trouble autosomique r cessif caus par des mutations du g ne ATP7B, qui code pour une ATPase transportant le cuivre li e la membrane. Les manifestations cliniques sont caus es par la toxicit du cuivre et impliquent principalement le foie et le cerveau. tant donn qu'un traitement 429 efficace est disponible, il est important de poser ce diagnostic t t. La fr quence de la maladie de Wilson dans la plupart des populations est d'environ 1 sur 30 000 40 000, et la fr quence des porteurs de mutations ATP7B est d'environ1 %. Les fr res et s urs d'un patient diagnostiqu pr sentent un risque de maladie de Wilson de 1 sur 4, tandis que les enfants d'un patient atteint pr sentent un risque d'environ 1 sur 200. tant donn qu'un grand nombre de mutations inactivantes ont t signal es dans le g ne ATP7B, le d pistage des mutations pour le diagnostic n'est pas syst matique, bien que cette approche puisse tre pratique l'avenir. L'analyse de l'haplotype de l'ADN peut tre utilis e pour g notyper les fr res et s urs d'un patient affect . Un trouble multisyst mique rare du m tabolisme du cuivre avec des caract ristiques des maladies de Menkes et Wilson a t signal . Il est appel syndrome MEDNIK (retard mental, ent ropathie, surdit , neuropathie, ichtyose, k ratodermie) et est caus par des mutations du g ne AP1S1, qui code pour une prot ine adaptatrice n cessaire au trafic intracellulaire des prot ines de la pompe cuivre ATP7A (maladie de Menkes) et ATP7B (maladie de Wilson). La carence en prot ine ATP7B alt re l'excr tion biliaire de cuivre, entra nant un quilibre positif du cuivre, une accumulation h patique de cuivre et une toxicit du cuivre due aux dommages oxydants. L'exc s de cuivre h patique est initialement li la m tallothion ine ; les l sions h patiques commencent lorsque cette capacit de stockage est d pass e, parfois l' ge de 3 ans. Une incorporation d fectueuse de cuivre dans l'apoc ruloplasmine entra ne un exc s de catabolisme et de faibles taux sanguins de c ruloplasmine. Les taux s riques de cuivre sont g n ralement inf rieurs la normale en raison des faibles taux sanguins de c ruloplasmine, qui se lie normalement plus de 90 % du cuivre s rique. Au fur et mesure que la maladie progresse, les taux de cuivre s rique non c ruloplasmine (cuivre libre ) augmentent, entra nant une accumulation de cuivre dans d'autres parties du corps (par exemple, dans le cerveau, avec des maladies neurologiques et psychiatriques). PR SENTATION CLINIQUE Caract ristiques h patiques La maladie de Wilson peut se pr senter sous forme d'h patite, de cirrhose ou de d compensation h patique. Les patients sont g n ralement pr sents entre le milieu et la fin de l'adolescence dans les pays occidentaux, bien que l' ge de pr sentation soit assez large et s' tende jusqu' la cinqui me d cennie de la vie. Un pisode d'h patite peut survenir - avec des taux lev s d'aminotransf rases s riques, avec ou sans jaunisse - puis r gresser spontan ment. L'h patite r appara t souvent, et la plupart de ces patients finissent par d velopper une cirrhose. La d compensation h patique est associ e une l vation de la bilirubine s rique, une r duction de l'albumine s rique et des facteurs de coagulation, l'ascite, l' d me p riph rique et l'enc phalopathie h patique. En cas d'insuffisance h patique s v re, l'an mie h molytique peut se d velopper car de grandes quantit s de cuivre provenant de la n crose h patocellulaire sont lib r es dans la circulation sanguine. L'association de l'h molyse et de la maladie du foie fait de la maladie de Wilson un diagnostic probable. Caract ristiques neurologiques Les manifestations neurologiques de la facilit dis-2519 de Wilson surviennent g n ralement chez les patients au d but de la vingtaine, bien que l' ge d'apparition s' tende jusqu' la sixi me d cennie de la vie. L'IRM et la tomodensitom trie r v lent des dommages dans les ganglions de la base et parfois dans les r gions pons, m dullaire, thalamique, c r belleuse et sous-corticale. Les trois principaux troubles du mouvement comprennent la dystonie, l'incoordination et les tremblements. La dysarthrie et la dysphagie sont courantes. Chez certains patients, le tableau clinique ressemble beaucoup celui de la maladie de Parkinson. La dystonie peut toucher n'importe quelle partie du corps et conduire ventuellement des positions grotesques des membres, du cou et du tronc. Les troubles de l'autonomie peuvent inclure une hypotension orthostatique et des anomalies de la transpirat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ion, ainsi qu'un dysfonctionnement intestinal, v sical et sexuel. Des pertes de m moire, des maux de t te de type migraineux et des convulsions peuvent survenir. Les patients ont du mal se concentrer sur les t ches, mais la cognition n'est g n ralement pas gravement alt r e. Les anomalies sensorielles et la faiblesse musculaire ne sont pas caract ristiques de la maladie. Caract ristiques psychiatriques La moiti des patients atteints d'une maladie neurologique ont des ant c dents de troubles du comportement apparaissant au cours des 5 ann es pr c dant le diagnostic. Les caract ristiques sont diverses et peuvent inclure une perte de contr le motionnel (crises de col re, crises de pleurs), une d pression, une hyperactivit ou une perte d'inhibition sexuelle. Autres manifestations Certaines patientes ont des avortements spontan s r p t s, et la plupart deviennent am norrh iques avant le diagnostic. La chol lithiase et la n phrolithiase se produisent avec une fr quence accrue. Certains patients souffrent d'arthrose, en particulier du genou. L'h maturie microscopique est fr quente et les niveaux d'excr tion urinaire de phosphates, d'acides amin s, de glucose ou d'urates peuvent augmenter ; cependant, un syndrome de Fanconi part enti re est rare. Des cataractes de tournesol et des anneaux de Kayser-Fleischer (d p ts de cuivre dans le bord externe de la corn e) peuvent tre observ s. Des anomalies lectrocardiographiques et d'autres anomalies cardiaques ont t rapport es mais ne sont pas fr quentes. Les tests diagnostiques de la maladie de Wilson sont r pertori s dans le tableau 429-1. Les taux s riques de c ruloplasmine ne doivent pas tre utilis s pour le diagnostic d finitif, car ils sont normaux chez jusqu' 10 % des patients atteints et sont r duits chez 20 % des porteurs. Les anneaux de Kayser-Fleischer (Fig. 429-1) ne peuvent tre d finitivement diagnostiqu s que par un ophtalmologiste utilisant une lampe fente. Ils sont pr sents dans 20,5%. >99 % des patients atteints de formes neurologiques/psychiatriques de la maladie et ont t d crits tr s rarement en l'absence de la maladie de Wilson. Les anneaux de Kayser-Fleischer ne sont pr sents que dans 30 50% des patients diagnostiqu s l' tat h patique ou pr symptomatique ; ainsi, l'absence d'anneaux n'exclut pas le diagnostic. La mesure du cuivre dans l'urine est un outil de diagnostic important, mais l'urine doit tre collect e avec soin pour viter toute contamination. Les patients symptomatiques ont invariablement des taux de cuivre urinaire >1,6 mol (>100 g) par 24 h. Les h t rozygotes ont des valeurs <1,3 mol (<80 g) par 24 h. Environ la moiti des patients pr symptomatiques qui sont finalement affect s pr sentent des taux de cuivre urinaire lev s, mais l'autre moiti pr sente des taux interm diaires compris entre 0,9 et 1,6 mol (60 100 g) par 24 h. tant donn que les h t rozygotes peuvent avoir des valeurs allant jusqu' 1,3 mol (80 g) par 24 h, les patients de cette gamme peuvent n cessiter une biopsie du foie pour un diagnostic d finitif. L' talon-or pour le diagnostic reste la biopsie h patique avec des dosages quantitatifs de cuivre. Les patients atteints ont des valeurs >3,1 mol/g (>200 g/g [poids sec] de foie). Les taches de cuivre ne sont pas fiables. Des r sultats faussement positifs peuvent survenir avec une maladie obstructive du foie de longue date, qui peut augmenter les concentrations de cuivre h patique et urinaire et provoque rarement des anneaux de Kayser-Fleischer. Les traitements anti-cuivre recommand s sont r pertori s dans le tableau 429-2. La p nicillamine tait auparavant le principal traitement anti-cuivre, mais ne joue plus qu'un r le mineur en raison de sa toxicit et parce qu'elle aggrave souvent la maladie neurologique existante si elle est utilis e comme traitement initial. Si la p nicillamine est administr e, elle doit toujours tre accompagn e de pyridoxine (25 mg/j). La Trientine est un ch lateur moins toxique et supplante la p nicillamine lorsqu'un ch lateur est indiqu . Absent Absent Pr sent dans >99 % des cas si des sympt mes neurologiques ou psychiatriques sont pr sents 0,3-0,8 mol (20 50 g) Normal 1,3 mol (80 g) >1,6 mol (>100 g) chez les patients symptomatiques ; 0,9 >1,6 mol (60 >100 g) chez les patients pr symptomatiques 0,3-0,8 mol/g (20 50 Normal 2,0 mol (125 g) >3,1 mol (>200 g) (La maladie obstructive du foie peut causer des r sultats faussement positifs).) a Plage d'utilit : + (quelque peu utile) ++++ (tr s utile). Pour les patients atteints d'h patite ou de cirrhose mais sans preuve de d compensation h patique ou de sympt mes neurologiques/psychiatriques, le zinc est le traitement de choix bien que certains experts pr conisent un traitement par trientine. Le zinc a prouv son efficacit dans la maladie de Wilson et est essentiellement non toxique. Il produit un quilibre n gatif du cuivre en bloquant l'absorption intestinale du cuiv |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | re, et il induit la synth se h patique des m tallothion ines, s questrant ainsi du cuivre toxique suppl mentaire. Tous les patients pr symptomatiques doivent tre trait s de mani re prophylactique car la maladie est proche de 100 % p n trante. La premi re tape de l' valuation des patients pr sentant une d compensation h patique consiste tablir la gravit de la maladie, qui peut tre estim e l'aide de l'indice pronostique Nazer (tableau 429-3). Les patients avec des scores <7 peuvent g n ralement tre pris en charge par un traitement m dical. Les patients avec des scores >9 doivent tre consid r s imm diatement pour une transplantation h patique. Pour les patients dont les scores se situent entre 7 et 9, le jugement clinique est n cessaire pour d cider de recommander une greffe ou un traitement m dical. Une combinaison de trientine et de zinc a t utilis e pour traiter les patients pr sentant des scores Nazer allant jusqu' 9, mais ces patients doivent tre surveill s attentivement pour d tecter des signes de d t rioration h patique, ce qui n cessite une transplantation. Pour le traitement m dical initial des patients atteints de d compensation h patique, le sch ma recommand est un ch lateur (de pr f rence la trientine) plus du zinc (Tableau 429-2). Le zinc ne doit cependant pas tre ing r simultan ment avec la trientine, qui ch late le zinc et forme des complexes th rapeutiquement inefficaces. L'administration des deux m dicaments doit tre s par e d'au moins 1 h. Pour le traitement neurologique initial, le t trathiomolybdate appara t comme le m dicament de choix en raison de son contr le rapide du cuivre libre, de la pr servation de la fonction neurologique et de sa faible toxicit . La p nicillamine et la trientine doivent tre vit es car les deux pr sentent un risque lev d'aggravation de l' tat neurologique. Jusqu' ce que le t trathiomolybdate soit disponible dans le commerce, un traitement au zinc est recommand . Bien qu'il soit d'action relativement lente, le zinc lui-m me n'exacerbe pas les anomalies neurologiques. Bien que la transplantation h patique puisse soulager les sympt mes neurologiques, elle ne le fait que par l' limination du cuivre, ce qui peut tre fait de mani re plus s re et moins co teuse avec des m dicaments anti-cuivre. Les patientes enceintes doivent tre trait es avec du zinc ou de la trientine tout au long de la grossesse, mais sans contr le strict du cuivre, car une carence en cuivre peut tre t ratog ne. FIGURE 429-1 Un anneau de Kayser-Fleischer. Bien que dans ce cas, l'anneau brun tre bordant la corn e soit clairement visible l' il nu, la confirmation se fait g n ralement par examen la lampe fente. Le traitement anticoagulant doit durer toute la vie. Avec le traitement, la fonction h patique se r tablit g n ralement apr s environ un an, bien que des l sions h patiques r siduelles soient g n ralement pr sentes. Les sympt mes neurologiques et psychiatriques s'am liorent g n ralement apr s 6 24 mois de traitement. Lors de la premi re utilisation de trientine ou de p nicillamine, il est n cessaire de surveiller la toxicit des m dicaments, en particulier la suppression de la moelle osseuse et la prot inurie. Les num rations globulaires compl tes, les profils biochimiques standard et une analyse d'urine doivent tre effectu s intervalles hebdomadaires pendant 1 mois, puis intervalles bihebdomadaires pendant 2 ou 3 mois, puis intervalles mensuels pendant 3 ou 4 mois, et intervalles de 4 6 mois par la suite. Les effets anti-cuivre de la trientine et de la p nicillamine peuvent tre surveill s en suivant les taux de cuivre s rique libre sur 24 heures. Les changements dans les taux de cuivre dans l'urine sont plus difficiles interpr ter car l'excr tion refl te l'effet du m dicament ainsi que la charge corporelle en cuivre. Le cuivre s rique libre est calcul en soustrayant le cuivre de la c ruloplasmine de l'ac tate de zinc fourni sous forme de Galzin, fabriqu par Gate Pharmaceutical. La dose recommand e pour l'adulte pour toutes les indications ci-dessus est de 50 mg de zinc l mentaire trois fois par jour, chaque dose tant s par e d'au moins 1 h de la consommation d'aliments et de boissons autres que l'eau ainsi que des doses de trientine ou de p nicillamine. bTrientine est fournie sous forme de syprine et de p nicillamine sous forme de cuprimine, toutes deux fabriqu es par Merck. La posologie recommand e pour les deux m dicaments chez l'adulte est de 500 mg deux fois par jour, chaque dose tant administr e au moins 0,5 heure avant ou 2 heures apr s les repas et s par e d'au moins 1 heure de l'administration de zinc. c Le t trathiomolybdate est l' tude dans des essais cliniques. le cuivre s rique total. Chaque 10 mg/L (1 mg/dL) de c ruloplasmine apporte 0,5 mol/L (3 g/dL) de cuivre s rique. La valeur s rique normale du cuivre libre est de 1,6-2,4 mol/L (10 15 g/dL) ; le niveau est souvent aussi lev que 7,9 m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ol/L (50 g/dL) dans la maladie de Wilson non trait e. Avec le traitement, le cuivre sans s rum doit tre <3,9 mol/L (<25 g/dL). Le traitement au zinc ne n cessite pas de surveillance de la toxicit du sang ou de l'urine. Son seul effet secondaire significatif est une br lure gastrique ou des naus es chez environ10 % des patients, g n ralement avec la premi re dose du matin. Cet effet peut tre att nu si la premi re dose est prise une heure apr s le petit-d jeuner ou si le zinc est pris avec une petite quantit de prot ines. tant donn que le zinc affecte principalement le cuivre dans les selles, le cuivre dans l'urine sur 24 heures peut tre utilis pour refl ter la charge corporelle. La valeur typique chez les patients symptomatiques non trait s est >3,1 mol (>200 g) par 24 h. Ce taux devrait diminuer au cours des 1 2 premi res ann es de traitement pour atteindre <2,0 mol (<125 g) par 24 h. Une valeur normale (0,3-0,8 mol [20 50 g]) est rarement atteinte au cours de la premi re d cennie de traitement et devrait susciter des inqui tudes quant au surtraitement (carence en cuivre), dont le premier signe est l'an mie et/ou la leucop nie. L' ge d'apparition de la maladie clinique peut tre consid rablement plus jeune en Inde et en Extr me-Orient ; dans ces r gions, l'apparition se produit souvent chez les enfants seulement 5 ou 6 ans. L'incidence de la maladie peut tre augment e dans certaines populations en raison des effets fondateurs. Par exemple, en Sardaigne, l'incidence peut tre de 1 sur 3000. Dans les pays o la p nicillamine, la trientine et l'ac tate de zinc (comme Galzin) ne sont pas disponibles ou sont inabordables, les sels de zinc tels que le gluco-nate ou le sulfate constituent une option de traitement alternative. Les porphyries Robert J. Desnick, Manisha Balwani Les porphyries sont des troubles m taboliques, chacun r sultant de la d ficience d'une enzyme sp cifique dans la voie de biosynth se de l'h me (Fig. 430-1 et Tableau 430-1).Ces d ficiences enzymatiques sont h r ditaires sous forme de traits autosomiques dominants, autosomiques r cessifs ou li s l'X, l'exception de la porphyrie cutan e tardive (PCT), qui est g n ralement sporadique (tableau 430-1). Les porphyries sont class es comme h patiques ou rythropo tiques, en fonction du site primaire de surproduction et d'accumulation de leurs pr curseurs de porphyrine ou porphyrines respectifs (tableaux 430-1 et 430-2), bien que certaines aient des caract ristiques qui se chevauchent. Par exemple, la PCT, la porphyrie la plus courante, est h patique et pr sente une photosensibilit cutan e cloquante, caract ristique des porphyries rythropo tiques. Les principales manifestations des porphyries h patiques aigu s sont neurologiques, y compris les douleurs abdominales neuropathiques, la neuropathie motrice p riph rique et les troubles mentaux, avec des crises souvent pr cipit es par un r gime amaigrissant, certains m dicaments et des changements hormonaux. Alors que les porphyries h patiques sont symptomatiques principalement chez les adultes, de rares variantes homozygotes des porphyries h patiques autosomiques dominantes se manifestent g n ralement cliniquement avant la pubert . En revanche, les porphyries rythropo tiques se pr sentent g n ralement la naissance ou dans la petite enfance avec une photosensibilit cutan e, ou dans le cas d'une porphyrie rythropo tique cong nitale (CEP), m me in utero sous forme d'hydrops fetalis non immuns. La sensibilit cutan e la lumi re du soleil r sulte de l'excitation de l'exc s de porphyrines dans la peau par la lumi re ultraviolette ondes longues, entra nant des dommages cellulaires, des cicatrices et une d figuration. Ainsi, les porphyries sont des troubles m taboliques dans lesquels des facteurs environnementaux, physiologiques et g n tiques interagissent pour causer la maladie. Comme de nombreux sympt mes des porphyries ne sont pas sp cifiques, le diagnostic est souvent retard . La mesure en laboratoire des pr curseurs de la porphyrine (acide 5 -aminol vulinique [ALA] et porphobilinog ne [PBG]) ou des porphyrines dans l'urine, le plasma, les rythrocytes ou les f ces est n cessaire pour confirmer ou exclure les diff rents types de porphyrie (voir ci-dessous). Cependant, un diagnostic d finitif n cessite la d monstration du d faut g n tique sp cifique (Tableau 430-3). Les g nes codant pour l'ensemble des enzymes biosynth tiques de l'h me ont t caract ris s, permettant l'identification des mutations l'origine de chaque porphyrie (Tableau 430-2). Les analyses g n tiques mol culaires permettent d sormais de fournir une identification pr cise des h t rozygotes ou des homozygotes et des diagnostics pr natals dans les familles pr sentant des mutations connues. En plus des examens r cents des porphyries, des sites Web informatifs et jour sont parrain s par l'American Porphyria Foundation (www.porphyriafoundation.com) et l'European Porphyria Initiative (www.por |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | phyria-europe.org). Une liste compl te des m dicaments dangereux et sans danger pour les personnes atteintes de porphyrie aigu est fournie dans la base de donn es sur les m dicaments pour les porphyries aigu s (www.drugs-porphyria.com). Les porphyries sont des maladies m taboliques panethniques qui affectent les individus du monde entier. Les porphyries h patiques aigu s - la porphyrie aigu intermittente (Pia), la coproporphyrie h r ditaire (PCH) et la porphyrie vari gate (VP)- sont des troubles autosomiques dominants. La fr quence de l'AIP, la porphyrie h patique aigu la plus courante, est d'environ1 sur 20 000 chez les individus caucasiens d'origine europ enne occidentale, et elle est particuli rement fr quente chez les Scandinaves, avec une fr quence d'environ1 sur 10 000 en Su de. La VP est particuli rement fr quente en Afrique du Sud, o sa pr valence lev e (>10 000 patients touch s) est en partie due un effet fondateur g n tique. La porphyrie h patique aigu r cessive autosomique, la porphyrie d ficiente en ALA d shydratase (PDA), est tr s rare et moins de 20 patients ont t identifi s dans le monde. Les protoporphyries rythropo tiques - CEP, protoporphyrie rythropo tique (PPE) et protoporphyrie li e l'X (XLP)- sont galement panethniques. La PEP est la porphyrie la plus fr quente chez les enfants, tandis que la PCE est tr s rare, avec environ 200 cas signal s dans le monde. La fr quence de la PPE varie globalement car la plupart des patients pr sentent la mutation commune FECH faible expression dont la fr quence varie selon les populations. Il se produit rarement chez les Africains, est pr sent chez environ 10 % des Blancs et est fr quent (~30 %) chez les Japonais. Les porphyries autosomiques r cessives - ADP, CEP, EPP et porphyrie h pato- rythropo tique (HEP)- sont plus fr quentes dans les r gions pr sentant des taux lev s d'unions consanguines. La PCT, qui est g n ralement sporadique, se produit plus fr quemment dans les pays o ses facteurs de risque pr disposants tels que l'h patite C et le VIH sont plus r pandus. La biosynth se de l'h me implique huit tapes enzymatiques dans la conversion de la glycine et du succinyl-CoA en h me (Fig. 430-2 et Tableau 430-2). Les porphyres FIGURE 430-1 La voie de biosynth se de l'h me humain indiquant dans des bo tes li es l'enzyme qui, lorsqu'elle est d ficiente, provoque la porphyrie respective. Les porphyries h patiques sont repr sent es dans des bo tes jaunes et les porphyries rythropo tiques dans des bo tes roses. Ces huit enzymes sont cod es par neuf g nes, en tant que premi re enzyme dans le cytosol. L'h me est n cessaire pour une vari t d'h moprot ines telles que la 5 -aminol vulinate synthase (ALA synthase), qui a comme h moglobine, myoglobine, cytochromes respiratoires et le cytochrome deux g nes qui codent pour les enzymes uniques d'entretien m nager (ALAS1) et rythro de-P450 (CYP). Synth se de l'h moglobine dans les isoenzymes pr curseurs de l' rythro de (ALAS2). Les trois premi res et derni res enzymes dans les cellules sor repr sentent environ 85 % de la voie de synth se quotidienne de l'h me situ e dans la mitochondrie, tandis que les quatre autres sont chez l'homme. Les h patocytes repr sentent la majeure partie du reste, principalement pour Protoporphyrie li e l'X (XLP) ALA synthase 2 XL CP >100c Protoporphyrine Protoporphyrine aPolymorphisme dans l'intron 3 de l'all le de type sauvage affecte le niveau d'activit enzymatique et l'expression clinique. bIsom res de type I. cActivit accrue due des mutations de gain de fonction dans l'exon 11 d'ALAS2. Abr viations : AD, autosomique dominant ; ALA, acide 5-aminol vulinique ; AR, autosomique r cessif ; COPRO I, coproporphyrine I ; COPRO III, coproporphyrine III ; CP, photosensibilit cutan e ; ISOCOPRO, isocoproporphyrine ; + Nv, neurovisc ral ; PBG, porphobilinog ne ; PROTO, protoporphyrine IX ; URO I, uroporphyrine I ; URO III, uroporphyrine III ; XL, li X-. aNombre d'exons et de ceux codant pour des formes distinctes sp cifiques l'entretien m nager et l' rythro de indiqu es entre parenth ses. bNombre de mutations connues de la base de donn es sur la mutation des g nes humains (www.hgmd.org). cCristallis partir d'une enzyme purifi e humaine (H), murine (M), Escherichia coli (E), Bacillus subtilis (B) ou levure (Y) ; r f rences dans la banque de donn es sur les prot ines (www.rcsb.org). Abr viations : C, cytoplasme ; M, mitochondries. Source : De KE Anderson et al : Disorders of heme biosynthesis : X-linked sideroblastic anemia and the porphyrias, in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, CR Scriver et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2001, pp 2991 3062. aLes augmentations non sp cifiques des protoporphyrines de zinc sont fr quentes dans d'autres porphyries. liminer les autres causes d'ALA lev e ; Activit de l'ALA d shydratase RBC (<10 %) ; Analyse de mutation de l'ALA D SHYDRATASE |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Mesure RBC HMB synthase : activit normale Mesure RBC HMB synthase : activit normale Activit URO d carboxylase RBC : demi normale dans le PCT familial (~20 % de tous les cas de PCT) ; substantiellement d ficiente dans L'analyse des mutations de L'HEP URO d carboxylase : mutation(s) pr sente (s) dans le PCT familial (h t rozygote) et L'HEP (homozygote) Les porphyres Abr viations : ADP, porphyrie d ficiente en 5-ALA d shydratase ; AIP, porphyrie aigu intermittente ; ALA, acide 5-aminol vulinique ; CEP, porphyrie rythropo tique cong nitale ; COPRO I, coproporphyrine I ; COPRO III, coproporphyrine III ; EPP, protoporphyrie rythropo tique ; F, f cale ; HCP, coporphyrie h r ditaire ; HEP, ; ISOCOPRO, isocoproporphyrine ; P, plasma ; PBG, porphobilinog ne ; PCT, porphyrie cutan e tardive ; PROTO, protoporphyrine IX ; RBC, rythrocytes ; U, urine ; URO I, uroporphyrine I ; URO III, uroporphyrine III ; VP, porphyrie vari gate ; XLP, protoporphyrie li e l'X. Source : Bas sur KE Anderson et al : Ann Intern Med 142:439, 2005. FIGURE 430-2 La voie de biosynth se de l'h me montrant les huit enzymes et leurs substrats et produits. Quatre des enzymes sont localis es dans les mitochondries et quatre dans le cytosol. la synth se des CYP, qui sont particuli rement abondants dans le foie (par exemple, l'entretien m nager) et les formes sp cifiques l' rythro de de l'ALA synthase sont le r ticulum endoplasmique, et se retournent plus rapidement que de nombreux autres g nes cod s par des h moprot ines s par es situ es sur le chromosome 3p21.1 (ALAS1), telles que les cytochromes respiratoires mitochondriaux. As et Xp11.2 (ALAS2), respectivement. Les d fauts du g ne rythro de montr s sur la Fig. 430-2, les interm diaires de la voie sont la porphyrine precur-ALAS2 qui diminue son activit provoquant une an mie sid roblastique li e l'X, l'ALA et le PBG, et les porphyrines (principalement sous leurs formes r duites, (XLSA). R cemment, mutations de gain de fonction dans le dernier exon (11) des porphyrinog nes). Au moins chez l'homme, il a t d montr que ces interm diaires ALAS2 qui augmentent son activit ne s'accumulent pas en quantit s significatives dans des conditions normales ou sous forme d'EPP, connus sous le nom de protoporphyrie li e l'X (XLP). ont des fonctions physiologiques importantes. La deuxi me enzyme, l'ALA d shydratase, catalyse la condensation La premi re enzyme, l'ALA synthase, catalyse la condensation du gly de deux mol cules d'ALA pour former le PBG. L'hydroxym thylbilane synthase cin , activ e par le phosphate de pyridoxal et la succinyl coenzyme A, en (HMB synthase ; galement connue sous le nom de PBG d saminase) catalyse l'ALA de la t te la forme. Dans le foie, cette enzyme limitant la vitesse peut tre induite par une condensation de queue de quatre mol cules de PBG par une s rie de d saminations de divers m dicaments, st ro des et autres produits chimiques. Non rythro de distinct pour former le t trapyrrole lin aire, HMB. L'uroporphyrinog ne III synthase (URO synthase) catalyse le r arrangement et la cyclisation rapide du HMB pour former l'octacarboxylate porphyrinog ne asym trique, physiologique, l'uroporphyrinog ne (URO'gen) III. La cinqui me enzyme de la voie, l'uroporphyrinog ne d carboxylase (URO d carboxylase), catalyse l' limination s quentielle des quatre groupes carboxyle des cha nes lat rales d'acide ac tique de l'URO'gen III pour former le coproporphyrinog ne (COPRO'gen) III, un t tracarboxylate porphyrinog ne. Ce compos p n tre ensuite dans la mitochondrie via un transporteur sp cifique, ABCB6, o la COPRO oxydase, la sixi me enzyme, catalyse la d carboxylation de deux des quatre groupes acide propionique pour former les deux groupes vinyle du protoporphyrinog ne (Proto' gen) IX, un porphyrinog ne d carboxylate. Ensuite, la proto-oxydase oxyde PROTO gen en protoporphyrine IX par l' limination de six atomes d'hydrog ne. Le produit de la r action est une porphyrine (forme oxyd e), contrairement aux interm diaires t trapyrroliques pr c dents, qui sont des porphyrinog nes (formes r duites). Enfin, le fer ferreux est ins r dans la protoporphyrine pour former de l'h me, une r action catalys e par la huiti me enzyme de la voie, la ferroch latase ( galement appel e h me synth tase ou protoh me ferrolyase). La r gulation de la synth se de l'h me diff re dans les deux principaux tissus formant l'h me, le foie et l' rythron. Dans le foie, la concentration d'h me libre r gule la synth se et la translocation mitochondriale de la forme m nag re de l'ALA synthase 1. L'h me r prime la synth se de l'ARNm de l'ALA synthase 1 et interf re avec le transport de l'enzyme du cytosol vers les mitochondries. L'ALA synthase h patique 1 est augment e par bon nombre des m mes produits chimiques qui induisent les enzymes du cytochrome P450 dans le r ticulum endoplasmique du foie. tant donn que la majeure partie de l'h me dans le foie est utilis e pour la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | synth se des enzymes du cytochrome P450, l'ALA synthase h patique 1 et les cytochromes P450 sont r gul s de mani re coordonn e, et de nombreux m dicaments qui induisent l'ALA synthase h patique 1 induisent galement les g nes CYP. Les autres enzymes biosynth tiques de l'h me h patique sont probablement exprim es des niveaux constants, bien que leurs activit s relatives et leurs propri t s cin tiques diff rent. Par exemple, les individus normaux ont des activit s lev es de l'ALA d shydratase, mais de faibles activit s de l'HMB synthase, cette derni re tant la deuxi me tape limitant le taux dans la voie. Dans l' rythron, de nouveaux m canismes de r gulation permettent la production des tr s grandes quantit s d'h me n cessaires la synth se de l'h moglobine. La r ponse aux stimuli de synth se de l'h moglobine se produit lors de la diff renciation cellulaire, entra nant une augmentation du nombre de cellules. En revanche, l'ALA synthase 2 sp cifique de l' rythro de est exprim e des niveaux plus lev s que l'enzyme d'entretien, et les m canismes de contr le sp cifiques de l' rythro de r gulent d'autres enzymes de la voie ainsi que le transport du fer dans les cellules rythro des. Des transcrits distincts sp cifiques l' rythro de et non rythro diens ou d'entretien m nager sont connus pour les quatre premi res enzymes de la voie. Comme indiqu ci-dessus, les synthases ALA sp cifiques l'entretien m nager et l' rythro de sont cod es par des g nes sur diff rents chromosomes, mais pour chacun des trois g nes suivants de la voie, les transcrits rythro des et non rythro des sont transcrits par des promoteurs alternatifs partir de leurs g nes respectifs uniques (Tableau 430-2). Comme mentionn ci-dessus, les porphyries peuvent tre class es comme h patiques ou rythropo tiques, selon que les interm diaires de biosynth se de l'h me qui s'accumulent proviennent initialement du foie ou des rythrocytes en d veloppement, ou comme aigu ou cutan e, en fonction de leurs manifestations cliniques. Le tableau 430-1 r pertorie les porphyries, leurs principaux sympt mes et les anomalies biochimiques majeures. Quatre des cinq porphyres h patiques - AIP, HCP, VP et ADP - pr sents l' ge adulte avec des crises aigu s de manifestations neurologiques et des niveaux lev s d'un ou des deux pr curseurs de la porphyrine, ALA et PBG, sont donc class s comme porphyries aigu s. Les patients atteints de PDA se sont pr sent s dans la petite enfance et l'adolescence. Le cinqui me trouble h patique, le PCT, pr sente des l sions cutan es cloquantes. HCP et VP peuvent galement avoir des manifestations cutan es similaires au PCT. Les porphyries rythropo tiques - CEP, EPP et XLP r cemment d crites - sont caract ris es par des l vations des porphyrines dans la moelle osseuse et les rythrocytes et pr sentent un photosensibilit cutan e-2525 ity. Les l sions cutan es du CEP ressemblent au PCT mais sont g n ralement beaucoup plus graves, tandis que l'EPP et le XLP provoquent une photosensibilit plus imm diate, douloureuse et non cloquante. La PPE est la porphyrie la plus fr quente provoquer des sympt mes avant la pubert . Environ 20 % des patients atteints de PPE d veloppent des anomalies mineures de la fonction h patique, et jusqu' 5 % d veloppent des complications h patiques qui peuvent mettre leur vie en danger. Le XLP a une pr sentation clinique similaire l'EPP provoquant une photosensibilit et une maladie du foie. Quelques tests de laboratoire sp cifiques et sensibles de premi re intention doivent tre utilis s chaque fois que des sympt mes ou des signes sugg rent le diagnostic de porphyrie (Tableau 430-3). Si un test de premi re intention est significativement anormal, des tests plus complets doivent suivre pour tablir le type de porphyrie, y compris la mutation g n tique causale sp cifique. Porphyries aigu s Une porphyrie aigu doit tre suspect e chez les patients pr sentant des sympt mes neurovisc raux apr s la pubert , tels que des douleurs abdominales, et lorsque l' valuation clinique initiale ne sugg re pas une autre cause. Les pr curseurs urinaires de la porphyrine (ALA et PBG) doivent tre mesur s (Fig. 430-2). Le PBG urinaire est pratiquement toujours augment lors des crises aigu s d'AIP, de HCP et de VP et n'est pas augment de mani re substantielle dans toute autre condition m dicale. Par cons quent, cette mesure est la fois sensible et sp cifique. Une m thode de test interne rapide pour les PBG urinaires, telle que le kit Trace PBG (Thermo Scientific), peut tre utilis e. Les r sultats des chantillons d'urine ponctuels ( vide unique) sont tr s instructifs car des augmentations tr s importantes du PBG sont attendues lors des crises aigu s de porphyrie. Un pr l vement de 24 heures peut retarder inutilement le diagnostic. Le m me chantillon d'urine ponctuel doit tre conserv pour la d termination quantitative de l'ALA, du PBG et de la cr atinine, afin de confirmer le r sultat q |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ualitatif du PBG et galement de d tecter les patients atteints d'ADP. Les porphyrines urinaires peuvent rester augment es plus longtemps que les pr curseurs de porphyrine chez les HCP et les VP. Par cons quent, il est utile de mesurer les porphyrines urinaires totales dans le m me chantillon, en gardant l'esprit que les augmentations de porphyrine urinaire sont souvent non sp cifiques. La mesure des porphyrines urinaires seules doit tre vit e pour le d pistage, car elles peuvent tre augment es dans des troubles autres que les porphyries, tels que les maladies chroniques du foie, et les diagnostics erron s de porphyrie peuvent r sulter d'augmentations minimales des porphyrines urinaires qui n'ont aucune signification diagnostique. La mesure de l'HMB synthase rythrocytaire n'est pas utile comme test de premi re intention. De plus, l'activit enzymatique n'est pas diminu e chez tous les patients atteints de PAI, une valeur normale limite basse n'est pas diagnostique et l'enzyme n'est pas d ficiente dans d'autres porphyries aigu s. Porphyries cutan es Les l sions cutan es cloquantes dues la porphyrie s'accompagnent presque toujours d'une augmentation des porphyrines plasmatiques totales. Une m thode fluorom trique est pr f r e, car les porphyrines dans le plasma dans VP sont principalement li es de mani re covalente aux prot ines plasmatiques et peuvent tre moins facilement d tect es par chromatographie liquide haute performance (CLHP). La plage normale pour les porphyrines plasmatiques est quelque peu augment e chez les patients atteints d'insuffisance r nale terminale. Bien qu'une d termination de la porphyrine plasmatique totale d tecte g n ralement l'EPP et le XLP, une d termination de la protoporphyrine rythrocytaire est plus sensible. Des augmentations de la protoporphyrine rythrocytaire se produisent dans de nombreuses autres conditions. Par cons quent, le diagnostic de PPE doit tre confirm en montrant une augmentation pr dominante de la protoporphyrine libre plut t que de la protoporphyrine de zinc. Dans le XLP, la protoporphyrine libre et la protoporphyrine de zinc sont nettement augment es dans des proportions approximativement gales. L'interpr tation des rapports de laboratoire peut tre difficile, car le terme protoporphyrine rythrocytaire libre repr sente parfois en fait la protoporphyrine de zinc. Des tests plus approfondis sont justifi s lorsqu'un test initial est positif. Une augmentation substantielle du PBG peut tre due l'AIP, au HCP ou au VP. Ces porphyries aigu s peuvent tre distingu es en mesurant les porphyrines urinaires (en utilisant le m me chantillon d'urine ponctuel), les porphyrines f cales et les porphyrines plasmatiques. Les dosages de la COPRO oxydase ou de la PROTO oxydase ne sont pas largement disponibles. Plus pr cis ment, l'analyse des mutations par s quen age des g nes codant pour la HMB synthase, la COPRO oxydase et la PROTO oxydase d tectera presque toutes les mutations pathog nes et sera Le diagnostic de Porphyrias 2526 m me lorsque les niveaux d'ALA et de PBG urinaires sont revenus la normale ou proches de la normale. Les diff rentes porphyries qui provoquent des l sions cutan es cloquantes sont diff renci es en mesurant les porphyrines dans l'urine, les selles et le plasma. Ces porphyries doivent galement tre confirm es au niveau de l'ADN par la mise en vidence de la (des) mutation(s) g nique (s) causale (s). Il est souvent difficile de diagnostiquer ou d ' exclure la porphyrie chez les patients qui ont pr sent des sympt mes vocateurs des mois ou des ann es auparavant, et chez les parents de patients atteints de porphyrie aigu , car les pr curseurs de la porphyrine et les porphyrines peuvent tre normaux. Dans ces situations, la d tection de la mutation g n tique sp cifique dans le cas index peut tablir le diagnostic et faciliter le diagnostic et le conseil g n tique des parents risque. La consultation d'un laboratoire sp cialis et d'un m decin aidera s lectionner le ou les g nes biosynth tiques de l'h me s quencer. Des concentrations plasmatiques et urinaires nettement lev es des pr curseurs de la porphyrine, ALA et/ou PBG, qui proviennent du foie, sont particuli rement videntes lors des crises de manifestations neurologiques des quatre porphyries aigu s - ADP, AIP, HCP et VP. Dans la PCT, l'exc s de porphyrines s'accumule galement initialement dans le foie et provoque des cloques chroniques dans les zones expos es au soleil de la peau. L'ADP est une porphyrie h patique aigu r cessive autosomique rare caus e par un d ficit s v re de l'activit de l'ALA d shydratase. ce jour, il n'y a que quelques cas document s, certains chez les enfants ou les jeunes adultes, dans lesquels des mutations g n tiques sp cifiques ont t identifi es. Ces homozygotes affect s avaient <10 % de l'activit normale de l'ALA d shydratase dans les rythrocytes, mais leurs parents cliniquement asymptomatiques et leurs parents h |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | t rozygotes avaient des niveaux d'activit peu pr s demi normaux et n'excr taient pas de niveaux accrus d'ALA. La fr quence de l'ADP est inconnue, mais la fr quence des individus h t rozygotes ayant une activit ALA d shydratase normale <50 % tait d'environ2 % dans une tude de d pistage en Su de. Comme il existe de multiples causes de d ficience de l'activit de l'ALA d shydratase, il est important de confirmer le diagnostic d'ADP par une analyse de mutation. Caract ristiques cliniques La pr sentation clinique d pend de la quantit d'activit r siduelle de l'ALA d shydratase. Quatre des patients document s taient des adolescents de sexe masculin pr sentant des sympt mes ressemblant ceux de la PAI, notamment des douleurs abdominales et une neuropathie. Un patient tait un nourrisson atteint d'une maladie plus grave, y compris l'incapacit prosp rer d s la naissance. L' ge pr coce d'apparition et les manifestations plus graves chez ce patient refl tent une d ficience plus importante de l'activit de l'ALA d shydratase. Un autre patient a d velopp une polyneuropathie motrice aigu 63 ans associ e un trouble my loprolif ratif. Il tait h t rozygote pour une mutation ALAD qui tait probablement pr sente dans les rythroblastes qui ont subi une expansion clonale en raison de la tumeur maligne de la moelle osseuse. Diagnostic Tous les patients pr sentaient des taux significativement lev s d'ALA plasmatique et urinaire et de coproporphyrine urinaire (COPRO) III ; les activit s de l'ALAD dans les rythrocytes taient <10 % de la normale. La tyrosin mie h r ditaire de type 1 (d ficit en fumarylac toac tase) et l'intoxication au plomb doivent tre prises en compte dans le diagnostic diff rentiel, car la succinylac tone (qui s'accumule dans la tyrosin mie h r ditaire et est structurellement similaire l'ALA) ou le plomb peuvent inhiber l'ALA d shydratase, augmenter l'excr tion urinaire de l'ALA et du COPRO III et provoquer des manifestations qui ressemblent celles des porphyries aigu s. Les h t rozygotes sont cliniquement asymptomatiques et n'excr tent pas de niveaux accrus d'ALA, mais peuvent tre d tect s par la mise en vidence de niveaux interm diaires d'activit de l'ALA d shydratase rythrocytaire ou d'une mutation sp cifique dans le g ne ALAD. ce jour, des tudes mol culaires de patients atteints d'ADP ont identifi neuf mutations ponctuelles, deux mutations du site d' pissage et une d l tion de deux bases dans le g ne ALAD (Human Gene Mutation Database ; www.hgmd.org). Les parents dans chaque cas n' taient pas consanguins, et les cas index avaient h rit d'une mutation ALAD diff rente de chaque parent. Le diagnostic pr natal de ce trouble est possible par la d termination de l'activit de l'ALA d shydratase et/ou des mutations g n tiques dans les villosit s choriales ou les amniocytes cultiv s. Le traitement des crises aigu s d'ADP est similaire celui de l'AIP (voir ci-dessous). Le nourrisson gravement atteint mentionn ci-dessus tait soutenu par une hyperalimentation et des transfusions sanguines p riodiques, mais n'a pas r pondu l'h mine intraveineuse et est d c d apr s une transplantation h patique. Cette porphyrie h patique est une affection autosomique dominante r sultant du niveau semi-normal de l'activit de la HMB synthase. La maladie est r pandue mais est particuli rement fr quente en Scandinavie et en Grande-Bretagne. L'expression clinique est tr s variable et l'activation de la maladie est souvent li e des facteurs environnementaux ou hormonaux, tels que les m dicaments, l'alimentation et les hormones st ro des. Les attaques peuvent tre vit es en vitant les facteurs pr cipitants connus. Une PAI dominante homozygote rare a galement t d crite chez l'enfant (voir ci-dessous). Caract ristiques cliniques On pense que l'induction de l'enzyme h patique limitante ALA synthase chez les h t rozygotes qui ont une activit demi-normale de la HMB synthase est la base des crises aigu s de la PAI. Le trouble reste latent (ou asymptomatique) dans la grande majorit de ceux qui sont h t rozygotes pour les mutations HMBS, et c'est presque toujours le cas avant la pubert . Chez les patients sans ant c dents de sympt mes aigus, l'excr tion du pr curseur de la porphyrine est g n ralement normale, ce qui sugg re que l'activit demi-normale de l'HMB synthase h patique est suffisante et que l'activit de l'ALA synthase h patique n'est pas augment e. Cependant, dans des conditions o la synth se de l'h me est augment e dans le foie, l'activit demi-normale de la HMB synthase peut devenir limitante, et l'ALA, le PBG et d'autres interm diaires de la voie de l'h me peuvent s'accumuler et tre excr t s dans l'urine. Les facteurs pr cipitants courants comprennent les st ro des endog nes et exog nes, les m dicaments porphyrinog nes, l'ingestion d'alcool et les r gimes hypocaloriques, g n ralement institu s pour la perte de poids. Le fait que l'AIP soit presque toujours la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tente avant la pubert sugg re que les niveaux d'hormones st ro des chez l'adulte sont importants pour l'expression clinique. Les sympt mes sont plus fr quents chez les femmes, sugg rant un r le pour les strog nes ou les progestatifs. Les crises pr menstruelles sont probablement dues la progest rone endog ne. Les porphyries aigu s sont parfois exacerb es par les st ro des exog nes, y compris les pr parations contraceptives orales contenant des progestatifs. tonnamment, la grossesse est g n ralement bien tol r e, ce qui sugg re que des changements m taboliques b n fiques peuvent am liorer les effets de niveaux lev s de progest rone. Le tableau 430-4 fournit une liste partielle des principaux m dicaments nocifs pour la PAI (ainsi que pour les professionnels de la sant et les PV). De nombreuses listes de m dicaments dangereux et s rs sont disponibles sur les sites Web parrain s par l'American Porphyria Foundation (www .porphyriafoundation.com) et l'European Porphyria Initiative (www.porphyria-europe.org), ainsi que sur le site Web Drug Database for Acute Porphyrias (www.drugs-porphyria.com). Une consommation r duite de calories et de glucides, comme cela peut se produire en cas de maladie ou de tentative de perte de poids, peut galement augmenter l'excr tion du pr curseur de la porphyrine et induire des attaques de porphyrie. Une augmentation de l'apport en glucides peut am liorer les crises. Des tudes dans un mod le de souris AIP knock-out indiquent que le g ne ALAS1 h patique est r gul par le coactivateur 1 du r cepteur activ par le prolif rateur de peroxysomes (PGC-1 ). La PGC-1 h patique est induite par le je ne, qui son tour active la transcription ALAS1, entra nant une augmentation de la biosynth se de l'h me. Ce r sultat sugg re un lien important entre l' tat nutritionnel et les crises chez les porphyres aigus. Les attaques peuvent galement tre provoqu es par des infections, une intervention chirurgicale et de l' thanol. tant donn que les sympt mes neurovisc raux surviennent rarement avant la pubert et sont souvent non sp cifiques, un indice lev de suspicion est n cessaire pour tablir le diagnostic. La maladie peut tre invalidante mais est rarement mortelle. La douleur abdominale, le sympt me le plus fr quent, est g n ralement r guli re et mal localis e, mais peut tre des crampes. L'il us, la distension abdominale et la diminution des bruits intestinaux sont fr quents. Cependant, une augmentation des bruits intestinaux et de la diarrh e peut survenir. La sensibilit abdominale, la fi vre et la leucocytose sont g n ralement absentes ou l g res, car les sympt mes sont neurologiques plut t qu'inflammatoires. Naus es ; vomissements ; constipation ; tachycardie ; hypertension ; sympt mes mentaux ; douleur dans les membres, la t te, le cou ou la poitrine ; faiblesse musculaire ; perte sensorielle ; dysurie ; et urinaire Les porphyres Remarque : Bas sur la liste du Patient and Doctor's Guide to Medication in Acute Porphyria , de la Swedish Porphyria Association et du Porphyria Centre Sweden. Voir galement le site Web Drug Database for Acute Porphyrias (www.drugs-porphyria.com) pour une liste consultable des m dicaments s rs et dangereux. r tention sont caract ristiques. La tachycardie, l'hypertension, l'agitation, les tremblements et la transpiration excessive sont dus une hyperactivit sympathique. La neuropathie p riph rique est due une d g n rescence axonale (plut t qu' une d my linisation) et affecte principalement les motoneurones. Une neuropathie importante ne survient pas avec toutes les crises aigu s ; les sympt mes abdominaux sont g n ralement plus importants. La neuropathie motrice affecte initialement les muscles proximaux, plus souvent dans les paules et les bras. Le cours et le degr d'implication sont variables et peuvent parfois tre focaux et impliquer des nerfs cr niens. Les r flexes tendineux profonds peuvent initialement tre normaux ou hyperactifs, mais diminuent ou disparaissent mesure que la neuropathie progresse. Les changements sensoriels tels que la paresth sie et la perte de sensation sont moins importants. La progression vers la paralysie respiratoire et bulbaire et la mort se produit en particulier lorsque le diagnostic et le traitement sont retard s. La mort subite peut r sulter d'une hyperactivit sympathique et d'une arythmie cardiaque. Des sympt mes mentaux tels que l'anxi t , l'insomnie, la d pression, la d sorientation, les hallucinations et la parano a peuvent survenir lors de crises aigu s. Les convulsions peuvent tre dues des effets neurologiques ou une hyponatr mie. Le traitement des crises est difficile car la plupart des m dicaments anti pileptiques peuvent exacerber la PAI (le clonaz pam peut tre plus s r que la ph nyto ne ou les barbituriques). L'hyponatr mie r sulte d'une atteinte hypothalamique et d'une s cr tion inappropri e de vasopressine ou d'une d pl tion lectrolytique due aux vomissements, la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | diarrh e, un apport insuffisant ou une perte r nale excessive de sodium. Une hypertension persistante et une insuffisance r nale peuvent survenir. Lorsqu'une crise dispara t, les douleurs abdominales peuvent dispara tre en quelques heures et la par sie commence s'am liorer en quelques jours et peut continuer s'am liorer pendant plusieurs ann es. La PAI dominante homozygote est une forme rare de PAI dans laquelle les patients h ritent de mutations HMBS de chacun de leurs parents h t rozygotes et ont donc une activit enzymatique tr s faible (<2 %). La maladie a t d crite chez une fille n erlandaise, deux jeunes fr res et s urs britanniques et un gar on espagnol. Chez ces patients affect s homozygotes, la maladie se pr sentait dans la petite enfance avec un retard de croissance, un retard de d veloppement, des cataractes bilat rales et/ou une h patospl nom galie. Les concentrations urinaires d'ALA et de PBG taient nettement lev es. Toutes les mutations HMBS de ces patients (R167W, R167Q et R172Q) taient dans l'exon 10 cinq bases les unes des autres. Des tudes sur les images de r sonance magn tique c r brale (IRM) d'enfants atteints d'AIP homozygote ont sugg r des dommages principalement dans la substance blanche my linis e postnatalement, tandis que les traces de my linisation pr natale taient normales. La plupart des enfants atteints d'AIP homozygote meurent un ge pr coce. Diagnostic Les taux d'ALA et de PBG sont consid rablement augment s dans le plasma et l'urine, en particulier lors des crises aigu s, et ne deviennent normaux qu'apr s une latence prolong e. Par exemple, l'excr tion urinaire de PBG au cours d'une crise est g n ralement de 50 200 mg/24 h (220-880 mol/24 h) (normale, 0 4 mg/24 h, [0 18 mol/24 h]), et l'excr tion urinaire d'ALA est de 20 100 mg/24 h (150-760 mol/24 h) (normale, 1 7 mg/24 h [8 53 mol/24 h]). tant donn que les niveaux restent souvent lev s apr s la disparition des sympt mes, le diagnostic d'une crise aigu chez un patient pr sentant une PAI biochimiquement prouv e repose principalement sur les caract ristiques cliniques. L'excr tion d'ALA et de PBG diminue quelques jours apr s l'administration intraveineuse d'h mine. Un taux urinaire normal de PBG avant l'h mine exclut efficacement la PAI comme cause des sympt mes actuels. Les porphyrines f cales sont g n ralement normales ou minimalement augment es dans l'AIP, contrairement aux HCP et VP. La plupart des h t rozygotes AIP sans ant c dents de sympt mes ont une excr tion urinaire normale d'ALA et de PBG. Par cons quent, la d tection de la mutation HMBS de la famille permettra de diagnostiquer les membres asymptomatiques de la famille. Les patients pr sentant des mutations HMBS dans l'initiation du codon de traduction dans l'exon 1 et dans le site donneur d'intron 15 -splice ont des niveaux enzymatiques normaux dans les rythrocytes et une activit d ficiente uniquement dans les tissus non rythro des. Cela se produit parce que les formes rythro des et m nag res de l'HMB synthase sont cod es par un seul g ne, qui a deux promoteurs. Ainsi, le dosage enzymatique peut ne pas tre diagnostique et des tests g n tiques doivent tre utilis s pour confirmer le diagnostic. Plus de 390 mutations HMBS ont t identifi es dans l'AIP, y compris des mutations faux-sens, non-sens et d' pissage et des insertions et d l tions, avec la plupart des mutations trouv es dans une seule ou quelques familles (Human Gene Mutation Database, www.hgmd.org). Le diagnostic pr natal d'un f tus risque peut tre fait avec des cellules amniotiques en culture ou des villosit s choriales. Cependant, cela est rarement fait, car le pronostic des personnes porteuses de mutations HMBS est g n ralement favorable. Pendant les crises aigu s, des analg siques narcotiques peuvent tre n cessaires pour les douleurs abdominales, et les ph nothiazines sont utiles pour les naus es, les vomissements, l'anxi t et l'agitation. L'hydrate de chloral peut tre administr pour l'insomnie, et les benzodiaz pines sont probablement sans danger faible dose si un tranquillisant mineur est n cessaire. La charge en glucides, g n ralement avec du glucose par voie intraveineuse (au moins 300 g par jour), peut tre efficace dans les crises aigu s plus l g res de porphyrie (sans par sie, hyponatr mie, etc.) si l'h mine n'est pas disponible. L'h mine intraveineuse est plus efficace et doit tre utilis e comme traitement de premi re intention pour toutes les crises aigu s. Le sch ma standard est de 3 4 mg/kg d'h me, sous forme d'h matine lyophilis e (Recordati Pharmaceuticals), d'albumine d'h me (h matine reconstitu e avec de l'albumine humaine), ou d'arginate d'h me (Orphan Europe), perfus quotidiennement pendant 4 jours. L'arginate d'h me et l'albumine d'h me sont chimiquement stables et sont moins susceptibles que l'h matine de produire une phl bite ou un effet anticoagulant. La r cup ration d pend du degr de l sion neuronale et est g n ra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | lement rapide si le traitement est commenc t t. La gu rison d'une neuropathie motrice s v re peut prendre des mois ou des ann es. L'identification et l' vitement des facteurs incitatifs peuvent acc l rer la r cup ration apr s une attaque et pr venir de futures attaques. Les facteurs incitatifs sont g n ralement multiples, et la suppression d'un ou plusieurs acc l re la r cup ration et aide pr venir de futures attaques. Les crises fr quentes qui se produisent pendant la phase lut ale du cycle menstruel peuvent tre pr venues par un analogue de l'hormone de lib ration des gonadotrophines, qui emp che l'ovulation et la production de progest rone, ou par l'administration prophylactique d'h matine. Le risque long terme d'hypertension et d'insuffisance r nale chronique est augment en cas de PAI ; un certain nombre de patients ont subi une transplantation r nale r ussie. Les anomalies chroniques de bas grade dans les tests de la fonction h patique sont fr quentes et le risque de carcinome h patocellulaire est augment . L'imagerie h patique est recommand e au moins une fois par an pour la d tection pr coce de ces tumeurs. Une greffe allog nique du foie a t r alis e sur un h t rozygote AIP femelle de 19 ans qui a eu 37 crises aigu s au cours des 29 mois Les Porphyrias 2530 avant la transplantation. Apr s la greffe, ses taux urinaires lev s d'ALA et de BPG sont revenus la normale en 24 h, et elle n'a pas connu d'attaques neurologiques aigu s pendant plus de 3 ans apr s la greffe. Deux patients atteints de PAI ont eu des greffes de foie et de rein combin es secondaires des crises de porphyrie aigu incontr l es, des crises p riph riques chroniques neuropathie et insuffisance r nale n cessitant une dialyse. Les deux patients ont pr sent une am lioration marqu e sans crises et des taux de PBG urinaires normaux apr s la transplantation, ainsi qu'une am lioration de leurs manifestations neuropathiques. Plus r cemment, un groupe du Royaume-Uni a rapport son exp rience de la transplantation h patique chez 10 patients atteints de PAI pr sentant des crises r currentes r fractaires la prise en charge m dicale et une alt ration de la qualit de vie. Les patients ont eu une r solution biochimique et symptomatique compl te apr s la greffe. Les investigateurs ont rapport un taux lev de thrombose de l'art re h patique dans leur s rie. De toute vidence, la transplantation h patique est une proc dure haut risque et doit tre consid r e comme un dernier recours chez les patients pr sentant des crises r currentes graves. R cemment, la th rapie g nique dirig e par le foie s'est r v l e efficace dans la pr vention des attaques biochimiques induites par les m dicaments dans un mod le murin de PAI humaine, et des essais cliniques de transfert de g ne AAV-HMBS ont t lanc s. En outre, des tudes pr cliniques d'un traitement par interf rence ARN h patique cibl e (ARNi) visant inhiber l'ARNm ALAS1 h patique nettement lev dans le mod le de souris AIP ont emp ch les attaques biochimiques induites et r duit rapidement l'ARNm ALAS1 pendant une attaque en cours. La PCT, la plus fr quente des porphyries, peut tre sporadique (type 1) ou familiale (type 2) et peut galement se d velopper apr s exposition des hydrocarbures aromatiques halog n s. L'URO d carboxylase h patique est d ficiente dans tous les types de PCT, et pour que les sympt mes cliniques se manifestent, cette d ficience enzymatique doit tre substantielle (~20% de l'activit normale ou moins) ; elle est actuellement attribu e la g n ration d'un inhibiteur de l'URO d carboxylase dans le foie, qui forme de l'uroporphom th ne en pr sence de fer et dans des conditions de stress oxydatif. La majorit des patients atteints de PCT (~80 %) ne pr sentent aucune mutation UROD et seraient atteints d'une maladie sporadique (type 1). Les patients atteints de PCT h t rozygotes pour des mutations UROD ont une PCT familiale (de type 2). Chez ces patients, l'h r dit d'une mutation UROD d'un parent entra ne une activit enzymatique semi-normale dans le foie et tous les autres tissus, ce qui est un facteur pr disposant important, mais est insuffisant en soi pour provoquer une PCT symptomatique. Comme indiqu ci-dessous, d'autres facteurs g n tiques et environnementaux contribuent la sensibilit aux deux types de PCT. Parce que la p n tration du trait g n tique est faible, de nombreux patients atteints de PCT familiale (type 2) n'ont pas d'ant c dents familiaux de la maladie. L'EHP est une forme autosomique r cessive de porphyrie qui r sulte de la d ficience syst mique marqu e de l'activit de l'URO d carboxylase avec des sympt mes cliniques dans l'enfance. Caract ristiques cliniques Les l sions cutan es cloquantes qui apparaissent le plus souvent sur le dos des mains sont la principale caract ristique clinique (Fig. 430-3). Ces ruptures et cro tes se terminent, laissant des zones d'atrophie et de cicatrices. Des l sions peuvent galement survenir |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | sur les avant-bras, le visage, les jambes et les pieds. La friabilit de la peau et les petites papules blanches appel es milia sont courantes, en particulier sur le dos des mains et des doigts. L'hypertrichose et l'hyperpigmentation, en particulier du visage, sont particuli rement g nantes chez les femmes. Parfois, la peau sur les zones expos es au soleil s' paissit s v rement, avec des cicatrices et une calcification qui ressemblent la scl rose syst mique. Les caract ristiques neurologiques sont absentes. Un certain nombre de facteurs de sensibilit , en plus des mutations h r ditaires de l'UROD dans le PCT de type 2, peuvent tre reconnus cliniquement et peuvent affecter la prise en charge. Il s'agit notamment de l'h patite C, du VIH, de l'exc s d'alcool, des taux lev s de fer et des strog nes. L'importance de l'exc s de fer h patique en tant que facteur pr cipitant est soulign e par la constatation que l'incidence des mutations courantes causant l'h mochromatose, les mutations C282Y et H63D du g ne de l'h mochromatose (HFE), est augment e chez les patients atteints de PCT de types 1 et 2 (chap. 428). L'exc s d'alcool est un contributeur reconnu depuis longtemps, tout comme l'utilisation d' strog nes chez les femmes. Le VIH est probablement un facteur de risque ind pendant mais moins courant qui, comme l'h patite C, ne provoque pas de PCT isol ment. De multiples facteurs de sensibilit qui semblent agir de mani re synergique peuvent tre identifi s chez le patient PCT individuel. Les patients atteints de PCT pr sentent g n ralement une maladie h patique chronique et parfois une cirrhose et sont risque de carcinome h patocellulaire. Divers produits chimiques peuvent galement induire le PCT ; une pid mie de PCT s'est produite dans l'est de la Turquie dans les ann es 1950 la suite de la contamination du bl par l'hexachlorobenz ne, un fongicide. La PCT se produit galement apr s une exposition d'autres produits chimiques, y compris les di et trichloroph nols et la 2,3,7,8-t trachlorodibenzo- (p)-dioxine (TCDD, dioxine). FIGURE 430-3 L sions cutan es typiques chez un patient atteint de porphyrie cutan e tardive. L sions chroniques cro t es r sultant de cloques dues une photosensibilit sur le dos de la main d'un patient atteint de porphyrie cutan e tardive. (Avec la permission du Dr Karl E. Anderson.) Diagnostic Les porphyrines sont augment es dans le foie, le plasma, l'urine et les selles. Le taux d'ALA urinaire peut tre l g rement augment , mais le taux de PBG est normal. Les porphyrines urinaires sont principalement constitu es d'uroporphyines et d'heptacarboxylate porphyrine, avec des quantit s moindres de coproporphyrine et d'hexa et de pentacarboxylate porphyrines. Les porphyrines plasmatiques sont galement augment es, et le balayage fluorom trique du plasma dilu pH neutre peut rapidement distinguer VP et PCT (Tableau 430-3). Les isocoproporphyrines, qui sont augment es dans les mati res f cales et parfois dans le plasma et l'urine, sont un diagnostic de d ficit h patique en URO d carboxylase. Le PCT de type 2 et L'HEP peuvent tre distingu s du type 1 en trouvant une diminution de l'URO d carboxylase dans les rythrocytes. L'activit de l'URO d carboxylase dans le foie, les rythrocytes et les fibroblastes cutan s en culture dans le PCT de type 2 est d'environ 50 % de la normale chez les personnes touch es et chez les membres de la famille atteints d'une maladie latente. Dans L'HEP, l'activit de l'URO d carboxylase est nettement d ficiente, avec des taux typiques de 3 10 % de la normale. Plus de 121 mutations ont t identifi es dans le g ne UROD (Human Gene Mutation Database ; www.hgmd.org). Parmi les mutations r pertori es dans la base de donn es, ~65 % sont des mutations faux-sens ou non-sens et ~10 % sont des mutations du site d' pissage. La plupart des mutations UROD n'ont t identifi es que dans une ou deux familles. L'alcool, les strog nes, les suppl ments de fer et, si possible, tous les m dicaments susceptibles d'exacerber la maladie doivent tre arr t s, mais cette tape ne conduit pas toujours une am lioration. Une r ponse compl te peut presque toujours tre obtenue par le traitement standard, la phl botomie r p t e, pour r duire le fer h patique. Une unit (450 ml) de sang peut tre pr lev e toutes les 1 2 semaines. L'objectif est de r duire progressivement l'exc s de fer h patique jusqu' ce que le taux de ferritine s rique atteigne les limites inf rieures de la normale. tant donn que la surcharge en fer n'est pas marqu e dans la plupart des cas, la r mission peut survenir apr s seulement cinq ou six phl botomies ; cependant, les patients atteints d'h mochromatose peuvent avoir besoin de plus de traitements pour ramener leur taux de fer la normale. Pour documenter l'am lioration de la PCT, il est plus pratique de suivre la concentration plasmatique totale de porphyrine, qui devient normale quelque temps apr s que le niveau de ferritine ci |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ble est atteint. Les taux d'h moglobine ou d'h matocrite et de ferritine s rique doivent tre suivis de pr s pour pr venir le d veloppement d'une carence en fer et d'une an mie. Apr s la r mission, la poursuite de la phl botomie peut ne pas tre n cessaire. Les taux de porphyrine plasmatique sont suivis des intervalles de 6 12 mois pour la d tection pr coce des r cidives, qui sont trait es par phl botomie suppl mentaire. Une alternative lorsque la phl botomie est contre-indiqu e ou mal tol r e est un r gime faible dose de chloroquine ou d'hydroxychloroquine, qui se complexent avec les porphyrines en exc s et favorisent leur excr tion. De petites doses (par exemple, 125 mg de phosphate de chloroquine deux fois par semaine) doivent tre administr es, car les doses standard peuvent induire des augmentations transitoires, parfois marqu es, de la photosensibilit et des dommages h patocellulaires. Des tudes r centes indiquent que l'hydroxychloroquine faible dose est aussi s re et efficace que la phl botomie dans le PCT. L'imagerie h patique peut diagnostiquer ou exclure un carcinome h patocellulaire compliquant. Le traitement de la PCT chez les patients atteints d'insuffisance r nale terminale est facilit par l'administration d' rythropo tine. Le HCP est une porphyrie h patique autosomique dominante qui r sulte de l'activit semi-normale de la COPRO oxydase. La maladie pr sente des crises aigu s, comme dans l'AIP. Une photosensibilit cutan e peut galement survenir, mais beaucoup moins fr quemment que chez le VP. Les patients HCP peuvent avoir des crises aigu s et une photosensibilit cutan e ensemble ou s par ment. Le HCP est moins fr quent que l'AIP et le VP. Les HCP dominants homozygotes et l'hard roporphyrie, une variante biochimiquement distinguable des HCP, pr sentent des sympt mes cliniques chez les enfants (voir ci-dessous). Caract ristiques cliniques Le professionnel de la sant est influenc par les m mes facteurs qui provoquent des crises de PAI. La maladie est latente avant la pubert , et les sympt mes, qui sont pratiquement identiques ceux de l'AIP, sont plus fr quents chez les femmes. Le HCP est g n ralement moins s v re que l'AIP. Les l sions cutan es cloquantes sont identiques la PCT et la VP et commencent dans l'enfance dans de rares cas homozygotes. Le diagnostic COPRO III est nettement augment dans l'urine et les selles chez les patients symptomatiques, et persiste souvent, en particulier dans les selles, lorsqu'il n'y a pas de sympt mes. Les taux urinaires d'ALA et de PBG augmentent (mais moins que dans l'AIP) lors des crises aigu s, mais peuvent revenir la normale plus rapidement que dans l'AIP lorsque les sympt mes disparaissent. Les porphyrines plasmatiques sont g n ralement normales ou l g rement augment es, mais elles peuvent tre plus lev es dans les cas de l sions cutan es. Le diagnostic de HCP est facilement confirm par une augmentation des porphyrines f cales constitu es presque enti rement de COPRO III, ce qui le distingue des autres porphyries. Bien que le diagnostic puisse tre confirm par la mesure de l'activit de la COPRO oxydase, les dosages de cette enzyme mitochondriale ne sont pas largement disponibles et n cessitent des cellules autres que les rythrocytes. ce jour, plus de 64 mutations ont t identifi es dans le g ne CPOX, dont 67 % sont faux-sens ou non-sens (Human Gene Mutation Database ; www.hgmd .org). La d tection d'une mutation CPOX chez un individu symptomatique permet l'identification des membres asymptomatiques de la famille. Les sympt mes neurologiques sont trait s comme dans l'AIP (voir ci-dessus). La phl botomie et la chloroquine ne sont pas efficaces pour les l sions cutan es. La VP est une porphyrie h patique autosomique dominante qui r sulte de l'activit d ficiente de la PROTO-OXYDASE, la septi me enzyme de la voie de biosynth se de l'h me, et peut pr senter des sympt mes neurologiques, une photosensibilit ou les deux. Le VP est particuli rement fr quent en Afrique du Sud, o 3 Blancs sur 1000 souffrent du trouble. La plupart sont les descendants d'un couple qui a migr de Hollande en Afrique du Sud en 1688. Dans d'autres pays, la VP est moins fr quente que l'AIP. De rares cas de VP dominante homozygote, pr sentant dans l'enfance des sympt mes cutan s, ont galement t rapport s. Caract ristiques cliniques VP peut pr senter une photosensibilit cutan e, des crises neurovisc rales aigu s, ou les deux. Dans deux grandes tudes portant sur des patients atteints de VP, 59 % n'avaient que des l sions cutan es, 20 % n'avaient que des crises aigu s et 22 % avaient les deux. Les crises aigu s sont identiques celles de l'AIP et sont pr cipit es par les m mes facteurs que l'AIP (voir ci-dessus). Les manifestations cutan es cloquantes sont similaires celles de la PCT, mais sont plus difficiles traiter et sont g n ralement de 2531 de plus longue dur e. La VP homozygote est associ e une photosensibilit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , des sympt mes neurologiques et des troubles du d veloppement, y compris un retard de croissance, chez les nourrissons ou les enfants ; tous les cas pr sentaient une augmentation des taux rythrocytaires de protoporphyrine de zinc, une constatation caract ristique de tous les porphyries homozygotes d crits jusqu' pr sent. Diagnostic Les taux d'ALA et de PBG urinaires augmentent lors des crises aigu s, mais peuvent revenir la normale plus rapidement que lors de la PAI. Les augmentations de la protoporphyrine f cale et du COPRO III et du COPRO III urinaire sont plus persistantes. Les taux de porphyrine plasmatique sont galement augment s, en particulier en cas de l sions cutan es. La VP peut tre distingu e rapidement de toutes les autres porphyries en examinant le spectre d' mission de fluorescence des porphyrines dans le plasma, car la VP pr sente un pic de fluorescence unique pH neutre. Les dosages de l'activit de la proto-oxydase dans les fibroblastes ou les lymphocytes cultiv s ne sont pas largement disponibles. Plus de 174 mutations ont t identifi es dans le g ne PPOX chez des patients VP non apparent s (Human Gene Mutation Database ; www.hgmd.org). La mutation faux-sens R59W est la mutation commune chez la plupart des Sud-Africains avec VP d'origine n erlandaise. Cinq mutations faux-sens taient courantes chez les patients VP anglais et fran ais ; cependant, la plupart des mutations n'ont t trouv es que dans une ou deux familles. Les crises aigu s sont trait es comme dans l'AIP, et l'h mine doit tre commenc e t t dans la plupart des cas. Outre l' vitement de l'exposition au soleil, il existe peu de mesures efficaces pour traiter les l sions cutan es. Le -carot ne, la phl botomie et la chloroquine ne sont pas utiles. Dans les porphyries rythropo tiques, l'exc s de porphyrines des pr curseurs rythrocytaires de la moelle osseuse est transport par le plasma vers la peau et conduit une photosensibilit cutan e. XLSA r sulte de l'activit d ficiente de la forme rythro de de l'ALA synthase (ALA synthase 2) et est associ e une rythropo se inefficace, une faiblesse et une p leur. Caract ristiques cliniques G n ralement, les hommes atteints de XLSA d veloppent une an mie h molytique r fractaire, une p leur et une faiblesse pendant la petite enfance. Ils ont un hyperspl nisme secondaire, deviennent surcharg s en fer et peuvent d velopper une h mosid rose. La s v rit d pend du niveau d'activit r siduelle de l'ALA synthase rythro de et de la r activit de la mutation sp cifique la suppl mentation en pyridoxal 5 -phosphate (voir ci-dessous). Les frottis sanguins p riph riques r v lent une an mie microcytaire hypochrome avec anisocytose, poikilocytose et polychromasie frappantes ; les leucocytes et les plaquettes semblent normaux. La teneur en h moglobine est r duite et le volume corpusculaire moyen et la concentration moyenne d'h moglobine corpusculaire sont diminu s. Des patients atteints d'une maladie plus b nigne et d'apparition tardive ont t signal s r cemment. Diagnostic L'examen de la moelle osseuse r v le une hypercellularit avec un d calage gauche et une rythropo se m galoblastique avec une maturation anormale. On observe une vari t de sid roblastes prussiens color s au bleu. Les taux de pr curseurs urinaires de la porphyrine et de porphyrines urinaires et f cales sont normaux. L'activit de l'ALA synthase 2 rythro de est diminu e dans la moelle osseuse, mais cette enzyme est difficile mesurer en pr sence de l'enzyme normale d'entretien de l'ALA synthase 1. Le diagnostic d finitif n cessite la mise en vidence de mutations dans le g ne ALAS2 rythro de. L'an mie s v re peut r pondre la suppl mentation en pyridoxine. Ce cofacteur est essentiel pour l'activit de l'ALA synthase, et des mutations dans le site de liaison la pyridoxine de l'enzyme ont t trouv es dans Les Porphyrias 2532 plusieurs patients r actifs. La suppl mentation en cofacteurs peut permettre d' liminer ou de r duire la fr quence des transfusions. Les patients qui ne r pondent pas peuvent tre d pendants des transfusions et n cessiter un traitement par ch lation. Le CEP, galement connu sous le nom de maladie de G nther, est un trouble autosomique r cessif. Elle est due l'activit nettement d ficiente, mais non absente, de l'URO synthase et l'accumulation r sultante d'isom res URO I et COPRO I. Le CEP est associ une an mie h molytique et des l sions cutan es. Caract ristiques cliniques La photosensibilit cutan e s v re commence g n ralement au d but de la petite enfance. La peau sur les zones expos es la lumi re est friable, et les bulles et les v sicules sont sujettes la rupture et l'infection. L' paississement de la peau, l'hypo et l'hyperpigmentation focales et l'hypertrichose du visage et des extr mit s sont caract ristiques. Une infection secondaire des l sions cutan es peut entra ner une d figuration du visage et des mains. Les p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | orphyrines se d posent dans les dents et dans les os. En cons quence, les dents sont brun tres et fluorescentes l'exposition la lumi re ultraviolette ondes longues. L'h molyse est probablement due l'augmentation marqu e des porphyrines rythrocytaires et entra ne une spl nom galie. Des adultes pr sentant une forme plus b nigne et plus tardive de la maladie ont galement t d crits. Diagnostic URO et COPRO (principalement des isom res de type I) s'accumulent dans la moelle osseuse, les rythrocytes, le plasma, l'urine et les f ces. La porphyrine pr dominante dans les f ces est le COPRO I. Le diagnostic de CEP peut tre confirm par la d monstration d'une activit URO synthase nettement d ficiente et/ou par l'identification de mutations sp cifiques dans le g ne UROS. La maladie peut tre d tect e in utero en mesurant les porphyrines dans le liquide amniotique et l'activit de l'URO synthase dans les cellules amniotiques cultiv es ou les villosit s choriales, ou par la d tection des mutations g n tiques sp cifiques de la famille. Les analyses mol culaires des all les mutants de patients non apparent s ont r v l la pr sence de plus de 48 mutations dans le g ne UROS, dont quatre dans le promoteur sp cifique de l' rythro de du g ne UROS. Les corr lations g notype/ph notype peuvent pr dire la gravit de la maladie. Le ph notype CEP peut tre modul par des variations de s quence dans l'ALA synthase 2 sp cifique de l' rythro de, dont la mutation provoque g n ralement la XLP. Une mutation (p.ArgR216WTrp) dans GATA1, codant pour la prot ine de liaison GATA 1 du facteur de transcription sp cifique de l' rythro de li l'X (GATA1), a t identifi e chez un individu atteint de CEP, de thrombocytop nie et de -thalass mie. Les cas graves n cessitent souvent des transfusions pour l'an mie. Les transfusions chroniques de suffisamment de sang pour supprimer l' rythropo se sont efficaces pour r duire la production de porphyrine, mais entra nent une surcharge en fer. La spl nectomie peut r duire l'h molyse et diminuer les besoins transfusionnels. La protection contre la lumi re du soleil et contre les traumatismes cutan s mineurs est importante. Le -carot ne peut tre utile. Les infections bact riennes compliqu es doivent tre trait es rapidement. R cemment, la greffe de moelle osseuse et de sang de cordon s'est r v l e curative chez plusieurs enfants d pendants de la transfusion, justifiant la th rapie g nique par cellules souches. La PPE est une maladie h r ditaire r sultant de l'activit d ficiente de la ferroch latase (FECH), la derni re enzyme de la voie de biosynth se de l'h me. La PPE est la porphyrie rythropo tique la plus fr quente chez les enfants et, apr s la PCT, la deuxi me porphyrie la plus fr quente chez les adultes. Les patients atteints de PPE ont des activit s FECH aussi faibles que 15 25 % de la normale dans les lymphocytes et les fibroblastes en culture. La protoporphyrine s'accumule dans les r ticulocytes de la moelle osseuse, puis appara t dans le plasma, est absorb e par le foie et est excr t e dans la bile et les selles. La protoporphyrine transport e vers les vaisseaux de la peau provoque la photosensibilit non cloquante. Chez la plupart des patients symptomatiques (~90 %) atteints de ce trouble autosomique r cessif, une mutation d'un all le FECH est h rit e avec une alt ration intronique 3 (IVS3) relativement fr quente (~10 % des blancs normaux) (IVS3- 48T>C) qui entra ne la faible expression de l'enzyme normale. Dans environ 10 % des familles EPP, deux mutations FECH ont t trouv es. R cemment, des mutations de d l tion dans l'exon 11 du g ne ALAS2 ont t d crites, provoquant une XLP cliniquement indiscernable de l'EPP. La d l tion des acides amin s C-terminaux d'ALAS2 entra ne son activit accrue et l'accumulation de protoporphyrine. Le XLP repr sente environ 2 10 % des cas avec le ph notype EPP en Europe et en Am rique du Nord. Caract ristiques cliniques La photosensibilit cutan e, qui diff re de celle des autres porphyries, commence g n ralement dans l'enfance et se compose de douleurs, de rougeurs et de d mangeaisons survenant quelques minutes apr s l'exposition au soleil (Fig. 430-4). La photosensibilit est associ e des l vations substantielles de la protoporphyrine rythrocytaire et ne se produit que chez les patients dont les g notypes entra nent des activit s de ferroch latase inf rieures ~35 % de la normale. Les l sions v siculaires sont rares. Une rougeur, un gonflement, une br lure et des d mangeaisons peuvent se d velopper peu de temps apr s l'exposition au soleil et ressembler un angio- d me. Les sympt mes de la douleur peuvent sembler disproportionn s par rapport l'atteinte cutan e visible. Des v sicules et des bulles parses se produisent dans ~10 % des cas. Les changements cutan s chroniques peuvent inclure la lich nification, les pseudov sicules coriaces, le rainurage labial et les changements d'ongles. Les cicatrices graves sont rares, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tout comme les changements de pigment, la friabilit et l'hirsutisme. moins que des complications h patiques ou autres ne se d veloppent, les niveaux de protoporphyrine et les sympt mes de photosensibilit restent remarquablement stables pendant de nombreuses ann es chez la plupart des patients. Les facteurs qui exacerbent les porphyries h patiques jouent peu ou pas de r le dans la PPE. La principale source d'exc s de protoporphyrine est les r ticulocytes de la moelle osseuse. La protoporphyrine rythrocytaire est libre (non complex e au zinc) et est principalement li e l'h moglobine. Dans le plasma, la protoporphyrine est li e l'albumine. L'h molyse et l'an mie sont g n ralement absentes ou l g res. Bien que la PPE soit une porphyrie rythropo tique, jusqu' 20 % des patients atteints de PPE peuvent pr senter des anomalies mineures de la fonction h patique, et chez environ 5 % de ces patients, l'accumulation de protoporphyrines provoque une maladie h patique chronique pouvant voluer vers une insuffisance h patique et la mort. La protoporphyrine est insoluble et des quantit s excessives forment des structures cristallines dans les cellules h patiques (Fig. 430-4) et peuvent diminuer le flux biliaire h patique. Des tudes dans le mod le murin de la PPE ont montr que l' pith lium des voies biliaires peut tre endommag par la bile toxique, entra nant une fibrose biliaire. Ainsi, la progression rapide de la maladie du foie semble tre li e aux effets cholestatiques des protoporphyrines et est associ e une augmentation des taux de protoporphyrine h patique due une alt ration excr tion h patobiliaire et augmentation de la photosensibilit . Les complications h patiques sont galement souvent caract ris es par des niveaux croissants de protoporphyrines dans les rythrocytes et le plasma ainsi que par de graves douleurs abdominales et dorsales, en particulier dans le quadrant sup rieur droit. Calculs Biliaires FIGURE 430-4 ryth me et d me des mains dus une photosensibilit aigu chez un gar on de 10 ans atteint de protoporphyrie rythropo tique. (De P Poblette-Gutierrez et al : Eur J Dermatol 16:230, 2006.) compos au moins en partie de protoporphyrine se produisent chez certains patients. Les complications h patiques semblent tre plus lev es dans la PPE autosomique r cessive due deux mutations FECH et dans la XLP. diagnostic Une augmentation substantielle de la protoporphyrine rythrocytaire, qui est principalement libre et non complex e au zinc, est la marque de fabrique de la PPE. Les taux de protoporphyrine sont galement augment s de mani re variable dans la moelle osseuse, le plasma, la bile et les mati res f cales. Les concentrations de protoporphyrine rythrocytaire sont augment es dans d'autres conditions telles que l'empoisonnement au plomb, la carence en fer, divers troubles h molytiques, toutes les formes homozygotes d'autres porphyries, et parfois m me dans les porphyries aigu s. Dans toutes ces conditions, cependant, contrairement l'EPP, la protoporphyrine est complex e au zinc. Par cons quent, apr s une augmentation de la protoporphyrine rythrocytaire chez un patient suspect de PPE, il est important de confirmer le diagnostic par un test qui distingue la protoporphyrine libre et la protoporphyrine complex e au zinc. Les rythrocytes dans l'EPP pr sentent galement une fluorescence rouge sous une microscopie fluorescence 620 nm. Les taux urinaires de porphyrines et de pr curseurs de porphyrine sont normaux. L'activit de la ferroch latase dans les lymphocytes ou les fibroblastes en culture est diminu e. Le diagnostic ADN par analyse de mutation est recommand pour d tecter la ou les mutationsFECH causales et/ou la pr sence de l'all le de faible expression IVS3-48T >C. ce jour, plus de 190 mutations ont t identifi es dans le g ne FECH, dont beaucoup entra nent une prot ine enzymatique instable ou absente (all les nuls) (Human Gene Mutation Database ; www.hgmd.org). Des tudes sugg rent que les patients atteints de PPE avec un all le nul (et l'all le de faible expression IVS3-48T >C) ont un risque plus lev de d velopper des complications h patiques s v res. Dans le XLP, les niveaux de protoporphyrine rythrocytaire semblent tre plus lev s que les autres formes de PPE et les proportions de protopophyrines libres et de zinc peuvent atteindre 50 %. ce jour, quatre mutations ALAS2, trois d l tions d'une quatre bases et une nouvelle mutation non-sens ont t d crites, ce qui augmente consid rablement l'activit de l'ALA synthase 2 et provoque la XLP. Le XLP repr sente environ 2 % des patients avec le ph notype EPP en Europe de l'Ouest. Des tudes r centes montrent qu'environ 10 % des patients nord-am ricains avec le ph notype EPP ont XLP. Il est essentiel d' viter l'exposition au soleil et de porter des v tements con us pour prot ger contre les conditions de photosensibilit chronique. Le -carot ne oral (120 180 mg/dL) peut am liorer la tol |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rance la lumi re du soleil chez certains patients. Les effets b n fiques du -carot ne peuvent impliquer l'extinction de l'oxyg ne singulet ou des radicaux libres. Il peut tre n cessaire d'ajuster la posologie pour maintenir les taux s riques de carot ne dans la plage recommand e de 10 15 mmol/L (600 800 mg/dL). Une l g re d coloration de la peau due la carot n mie est le seul effet secondaire significatif. L'afam lanotide, un analogue de l'hormone stimulant les -m lanocytes (MSH), a termin les essais cliniques de phase III aux tats-Unis pour les patients atteints de PPE et de XLP. Le traitement des complications h patiques, qui peuvent s'accompagner d'une neuropathie motrice, est difficile. La cholestyramine et d'autres absorbants de porphyrine tels que le charbon actif peuvent interrompre la circulation ent roh patique de la protoporphyrine et favoriser son excr tion f cale, conduisant une certaine am lioration. La spl nectomie peut tre utile lorsque la maladie est accompagn e d'une h molyse et d'une spl nom galie importante. La plasmaph r se et l'h mine intraveineuse sont parfois b n fiques. La transplantation h patique a t r alis e chez certains patients atteints de PPE et de XLP pr sentant des complications h patiques graves et est souvent couronn e de succ s court terme. Cependant, la maladie r appara t souvent dans le foie transplant en raison de la production continue de protoporphyrine dans la moelle osseuse. Dans une tude r trospective portant sur 17 patients atteints de PPE transplant s dans le foie, 11 (65 %) pr sentaient une maladie h patique r currente li e la PPE. Un traitement post-transplantation par h matine et plasmaph r se doit tre envisag pour pr venir la r cidive de la maladie du foie. Cependant, la greffe de moelle osseuse, qui a t couronn e de succ s dans la PPE humaine et qui a permis de pr venir les maladies du foie chez un mod le murin, doit tre envisag e apr s la greffe du foie, si un donneur appropri peut tre trouv . Les auteurs remercient le Dr Karl E. Anderson pour son examen du manuscrit et ses commentaires et suggestions utiles. Ce travail est soutenu en partie par le Porphyrias Consortium (U54 DK083909), une partie du National Institutes of Health (NIH) Rare Disease Clinical Research Network (RDCRN), soutenu par la collaboration entre le NIH Office of Rare Diseases Research (ORDR) du National Center for Advancing Translational Science (NCATS) et le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Le contenu rel ve de la seule responsabilit des auteurs et ne repr sente pas n cessairement les opinions officielles des National Institutes of Health. MB est soutenu par une bourse de d veloppement de carri re K23-DK-095946 Les porphyres Troubles du m tabolisme de la purine et de la pyrimidine Christopher M. Burns, Robert L. Wortmann Les purines (ad nine et guanine) et les pyrimidines (cytosine, thymine, uracile) jouent un r le fondamental dans la r plication du mate-431e rial g n tique, la transcription g nique, la synth se des prot ines et le m tabolisme cellulaire. Les troubles qui impliquent des anomalies du m tabolisme des nucl otides vont de maladies relativement courantes telles que l'hyperuric mie et la goutte, dans lesquelles il y a une augmentation de la production ou une alt ration de l'excr tion d'un produit m tabolique final du m tabolisme de la purine (acide urique), des d ficiences enzymatiques rares qui affectent la synth se ou la d gradation de la purine et de la pyrimidine. La compr hension de ces voies biochimiques a conduit, dans certains cas, au d veloppement de formes sp cifiques de traitement, telles que l'utilisation d'allopurinol et de f buxostat pour r duire la production d'acide urique. L'acide urique est le produit de d gradation final de la d gradation des purines chez l'homme. Il s'agit d'un acide diprotique faible avec des valeurs de pK a de 5,75 et 10,3. Les urates, les formes ionis es de l'acide urique, pr dominent dans le plasma, le liquide extracellulaire et le liquide synovial, avec ~98 % existant sous forme d'urate monosodique pH 7,4. Le plasma est satur d'urate monosodique une concentration de 405 mol/L (6,8 mg/dL) 37 C. des concentrations plus lev es, le plasma est donc sursatur - une situation qui cr e le potentiel de pr cipitation de cristaux d'urate. Cependant, les concentrations plasmatiques en urates peuvent atteindre 4800 mol/L (80 mg/dL) sans pr cipitation, peut- tre en raison de la pr sence de substances solubilisantes. Le pH de l'urine influence grandement la solubilit de l'acide urique. pH 5,0, l'urine est satur e en acide urique des concentrations allant de 360 900 mol/L (6 15 mg/dL). pH 7, la saturation est atteinte des concentrations de 9840 12 000 mol/L (158-200 mg/dL). Les formes ionis es d'acide urique dans l'urine comprennent les urates de monosodium, de disodium, de potassium, d'ammonium et de calcium. Bien que |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | les nucl otides puriques soient synth tis s et d grad s dans tous les tissus, l'urate est produit uniquement dans les tissus contenant de la xanthine oxydase, principalement le foie et l'intestin gr le. La production d'urate varie en fonction de la teneur en purine du r gime alimentaire et des taux de biosynth se, de d gradation et de r cup ration des purines (Fig. 431e-1). Normalement, les deux tiers trois quarts des FIgURE 431e-1 Le pool d'urates du corps total est le r sultat net entre la production et l'excr tion d'urates. La production d'urates est influenc e par la consommation alimentaire de purines et les taux de biosynth se de novo des purines partir de pr curseurs non puriques, le renouvellement des acides nucl iques et la r cup ration par les activit s de phosphoribosyltransf rase. L'urate form est normalement excr t par voie urinaire et intestinale. L'hyperuric mie peut r sulter d'une augmentation de la production, d'une diminution de l'excr tion ou d'une combinaison des deux m canismes. Lorsque l'hyperuric mie existe, l'urate peut pr cipiter et se d poser dans les tissus sous forme de tophi. l'urate est excr t par les reins, et la majeure partie du reste est limin e 431e-1 par les intestins. Les reins liminent l'urate du plasma et maintiennent l' quilibre physiologique en utilisant des transporteurs d'anions organiques sp cifiques (OAT), y compris le transporteur d'urate 1 (URAT1, SLC22A12) (Fig. 431e-2). Chez l'homme, OAT1 (SLC22A6), OAT2 (SLC22A7) et OAT3 (SLC22A8) sont situ s sur la membrane basolat rale des cellules tubulaires proximales r nales. OAT4 (SLC22A11), OAT10 (SLC22A13) et URAT1 sont situ s sur la membrane apicale bordure en brosse de ces cellules. Ces derniers transporteurs transportent l'urate et d'autres anions organiques dans les cellules tubulaires partir de la lumi re en change d'anions organiques intracellulaires. Une fois l'int rieur de la cellule, l'urate doit passer du c t basolat ral de la lumi re dans un processus contr l par des transporteurs d pendants de la tension, y compris le transporteur de glucose 9 (GLUT9, SLC2A9). Les compos s uricosuriques (Tableau 431e-1) inhibent directement l'URAT1 du c t apical de la cellule tubulaire (ce qu'on appelle la cisinhibition). En revanche, les compos s antiuricosuriques (ceux qui favorisent l'hyperuric mie), tels que le nicotinate, le pyrazinoate, le lactate et d'autres acides organiques aromatiques, servent d'anion d' change l'int rieur de la cellule, stimulant ainsi l' change d'anions et la r absorption de l'urate (trans-stimulation). Les activit s d'URAT1, d'autres OAT et des transporteurs d'anions sodiques entra nent l'excr tion de 8 12 % de l'urate filtr sous forme d'acide urique. La plupart des enfants ont des concentrations s riques d'urate de 180 240 mol/L (3 4 mg/dL). Les niveaux commencent augmenter chez les m les pendant la pubert , mais restent faibles chez les femelles jusqu' la m nopause. Les valeurs moyennes les plus r centes d'urate s rique pour les hommes et les femmes pr m nopaus es aux tats-Unis sont respectivement de 415 et 360 mol/L (6,14 et 4,87 mg/dL), selon les donn es de la National Health and Nutrition Evaluation Survey (NHANES) pour 2007 2008. Apr s la m nopause, les valeurs pour les femmes augmentent environ celles pour les hommes. l' ge adulte, les concentrations augmentent r guli rement au fil du temps et varient en fonction de la taille, du poids corporel, de la pression art rielle, de la fonction r nale et de la consommation d'alcool. L'hyperuric mie peut r sulter d'une augmentation de la production ou d'une diminution de l'excr tion d'acide urique ou d'une combinaison des deux processus. L'hyperuric mie prolong e pr dispose certaines personnes d velopper des manifestations cliniques, notamment l'arthrite goutteuse (chap. 395), l'urolithiase et le dysfonctionnement r nal (voir ci-dessous). En g n ral, l'hyperuric mie est d finie comme une concentration plasmatique (ou s rique) d'urate >405 mol/L (>6,8 mg/dL). Le risque de d velopper une arthrite goutteuse ou une lithiase urinaire augmente avec les taux d'urate plus lev s et augmente proportionnellement au degr d' l vation. La pr valence de l'hyperuric mie augmente chez les adultes ambulatoires et encore plus chez les patients hospitalis s. La pr valence de la goutte aux tats-Unis a plus que doubl entre les ann es 1960 et 1990. Sur la base des donn es de la NHANES de 2007 2008, ces tendances se poursuivent, avec une pr valence approximative de la goutte chez les hommes de 5,9% (6,1 millions) et chez les femmes de 2,0% (2,2 millions). Les taux moyens d'urate s rique ont atteint 6,14 mg/dL chez les hommes et 4,87 mg/dL chez les femmes, avec des pr valences d'hyperuric mie de 21,2 % et 21,6 %, respectivement (avec une hyperuric mie d finie comme un taux d'urate s rique >7,0 mg/ dL [415 mol/L] chez les hommes et >5,7 mg/dL [340 mol/L] chez les femmes). Ces chiffres repr sentent une a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ugmentation de 1,2 % de la pr valence de la goutte, une augmentation de 0,15mg/dL du taux d'urate s rique et une augmentation de 3,2 % de la pr valence de l'hyperuric mie par rapport aux chiffres rapport s dans NHANESIII (1988 1994). On pense que ces augmentations sont dues l'augmentation de l'ob sit et de l'hypertension et peut- tre aussi l'am lioration des soins m dicaux et l'augmentation de la long vit . L'hyperuric mie peut tre class e comme primaire ou secondaire, selon que la cause est inn e ou acquise. Cependant, il est plus utile de classer l'hyperuric mie en fonction de la physiopathologie sous-jacente, c'est- -dire si elle r sulte d'une augmentation de la production, d'une diminution de l'excr tion ou d'une combinaison des deux (Fig. 431e-1, Tableau 431e-2). Augmentation de la production d'urate Le r gime alimentaire contribue la concentration s rique d'urate proportionnellement sa teneur en purine. Une restriction stricte de la consommation de purine r duit le taux moyen d'urate s rique d'environ60 mol/L Autres troubles du m tabolisme des purines et des pyrimidines FIgURE 431e-2 Sch ma de manipulation de l'acide urique par le rein. Une interaction complexe des transporteurs sur les aspects apicaux et basolat raux de la cellule pith liale du tubule r nal est impliqu e dans la r absorption de l'acide urique. On trouvera une information plus d taill e dans le texte. La plupart des compos s uricosuriques inhibent URAT1 du c t apical, ainsi que OAT1, OAT3 et GLUT9 du c t basolat ral. (~1 mg/dL) et l'excr tion urinaire d'acide urique d'environ 1,2 mmol/j (~200 mg/j). Les aliments riches en acides nucl iques comprennent le foie, les bonbons (c'est- -dire le thymus et le pancr as), les reins et l'anchois. Les sources endog nes de production de purine influencent galement le taux d'urate s rique (Fig. 431e-3). La biosynth se de novo de la purine est un processus en plusieurs tapes qui forme l'inosine monophosphate (IMP). Les taux de biosynth se des purines et de production d'urate sont principalement d termin s par l'amidophosphoribosyltransf rase (amidoPRT), qui combine le phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) et la glutamine. Une voie de r gulation secondaire est la r cup ration des bases puriques par l'hypoxanthine phosphoribosyltransf rase (HPRT). HPRT catalyse la combinaison des bases puriques hypoxanthine et guanine avec PRPP pour former les ribonucl otides respectifs IMP et guanosine monophosphate (GMP). Ac tohexamide Glyc rylga acolate Hormone adr nocorticotrope Glycopyrrolate Acide ascorbique Halof nate Azauridine Losartan Benzbromarone M clof namate Calcitonine Ph nolsulfonphtal ine Chlorprothix ne Ph nylbutazone Citrate Prob n cide Dicumarol Agents de contraste radiographique Salicylates de diflunisal (>2 g/j) Estrog nes Sulfinpyrazone F nofibrate T tracycline p rim e Glucocortico des Zoxazolamine Les taux d'urate s rique sont troitement li s aux taux de biosynth se de novo de la purine, qui est en partie entra n e par le niveau de PRPP, comme en t moignent deux erreurs inn es li es l'X du m tabolisme de la purine (Tableau 431e-3). L'augmentation de l'activit de la synth tase PRPP et le d ficit en HPRT sont associ s une surproduction de purines, une hyperuric mie et une hyperuricacidurie (voir ci-dessous pour les descriptions cliniques). La d gradation acc l r e des nucl otides puriques peut galement provoquer une hyperuric mie, c'est- -dire des conditions de renouvellement cellulaire rapide, de prolif ration ou de mort cellulaire, comme dans les crises blastiques leuc miques, le traitement cytotoxique des tumeurs malignes, l'h molyse ou la rhabdomyolyse. L'hyperuric mie peut r sulter d'une d gradation excessive de l'ATP du muscle squelettique apr s un exercice physique intense ou un tat pileptique et dans les maladies de stockage du glycog ne de types III, V et VII (chap. 433e). L'hyperuric mie de l'infarctus du myocarde, de l'inhalation de fum e et de l'insuffisance respiratoire aigu peut galement tre li e une d gradation acc l r e de l'ATP. Diminution de l'excr tion d'acide urique Plus de 90 % des personnes atteintes d'hyperuric mie soutenue pr sentent un d faut dans la manipulation r nale de l'acide urique. Pour toute concentration d'urate plasmatique donn e, les patients qui ont la goutte excr tent ~40 % moins d'acide urique que ceux qui n'en ont pas. Lorsque les taux d'urate plasmatique sont augment s par l'ingestion ou la perfusion de purine, l'excr tion d'acide urique augmente chez les patients avec et sans goutte ; cependant, chez les patients atteints de goutte, les concentrations plasmatiques d'urate doivent tre sup rieures de 60 120 mol/L (1 2 mg/ dL) la normale pour atteindre des taux d'excr tion d'acide urique quivalents. Acide urique r sultent d'une diminution de la filtration glom rulaire, d'une diminution de la s cr tion tubulaire ou d'une augmentation de la r absorption tubulaire. La di |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | minution de la filtration urinaire ne semble pas provoquer d'hyperuric mie primaire mais contribue l'hyperuric mie de l'insuffisance r nale. Bien que l'hyperuric mie soit invariablement pr sente dans l'insuffisance r nale chronique, la corr lation entre Glycog nose III, V et VII R gime riche en purines Maladies lymphoprolif ratives Acidose lactique Acidoc tose diab tique C tose de famine Ingestion de m dicaments B rylliose Salicylates (<2 g/j) Sarco dose Diur tiques Intoxication au plomb Alcool Hyperparathyro die L vodopa Hypothyro die thambutol Tox mie de grossesse Pyrazinamide Syndrome de Bartter Acide nicotinique Syndrome de Down Cyclosporine Abr viations : HPRT, hypoxanthine phosphoribosyltransf rase ; PRPP, phosphoribosylpyrophosphate. PRA SAICAR Guanosine Xanthine Urate IMP PRPP AICAR Ad nine Inosine 2,8 Dihydroxyad nine NH3 Cycle nucl otidique purine De novo biosynth se PRPP Glutamine Ribose-5-P ATP Inhibition de r troaction Inhibition de r troaction 1 2 3 3 4 6 55 77 8 9 5 1010 10 GMP AMP Ad nosine HypoxanthineGuanine PRPP FIgURE 431e-3 Sch ma abr g du m tabolisme des purines. (1) Phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) synth tase, (2) amidophosphoribosyltransf rase (amidoPRT), (3) ad nylosuccinate lyase, (4) (myo-)ad nylate (AMP) d saminase, (5) 5 - nucl otidase, (6) ad nosine d saminase, (7) purine nucl oside phosphorylase, (8) hypoxanthine phosphoribosyltransf rase (HPRT), (9) ad nine phosphoribosyltransf rase (APRT), et Hypoxanthine oxydase PRA, phosphoribosylamine ; SAICAR, succinylaminoimidazole carboxamide ribotide ; AICAR, aminoimidazole carboxamide ribotide ; GMP, guanylate ; IMP, inosine mono-phosphate ; ATP, ad nosine triphosphate. les concentrations s riques de cr atinine, d'azote ur ique et d'urate sont faibles. La clairance extrar nale de l'acide urique augmente mesure que les l sions r nales s'aggravent. De nombreux agents responsables de l'hyperuric mie exercent leurs effets en stimulant la r absorption plut t qu'en inhibant la s cr tion. Cette stimulation semble se produire par un processus d ' amor age de la r absorption r nale de l'urate par la charge sodium-d pendante des cellules pith liales tubulaires proximales avec des anions capables de trans-stimuler la r absorption de l'urate. Les transporteurs monocarboxyl s coupl s au sodium SMCT1 et 2 (SLC5A8, SLC5A12) dans la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales m dient la charge sodium-d pendante de ces cellules avec des monocarboxylates 431e-3. Un transporteur similaire, SLC13A3, induit un afflux de dicarboxylates d pendant du sodium dans la cellule pith liale partir de la membrane basolat rale. Certains de ces carboxylates sont bien connus pour provoquer une hyperuric mie, notamment le pyrazinoate (issu du traitement par pyrazinamide), le nicotinate (issu du traitement par niacine) et les acides organiques lactate, -hydroxybutyrate et ac toac tate. Les anions mono et divalents deviennent ensuite des substrats pour URAT1 et OAT4, respectivement, et sont chang s contre de l'acide urique partir du tubule proximal. L'augmentation des taux sanguins de ces anions entra ne une augmentation de leur filtration glom rulaire et une plus grande r absorption par les cellules tubulaires proximales. L'augmentation des concentrations de cellules intra pith liales entra ne une augmentation de la r absorption de l'acide urique en favorisant l' change d'anions URAT1-, OAT4- et OAT10-d pendants. De faibles doses de salicylates favorisent galement l'hyperuric mie par ce m canisme. La charge en sodium des cellules tubulaires proximales provoque galement la r tention d'urate en r duisant le volume de liquide extracellulaire et en augmentant la lib ration d'angiotensine II, d'insuline et d'hormone parathyro dienne. Des transporteurs d'anions organiques suppl mentaires OAT1, OAT2 et OAT3 sont impliqu s dans le mouvement de l'acide urique travers la membrane basolat rale, bien que les m canismes d taill s soient encore en cours d' lucidation. GLUT9 (SLC2A9) est un transporteur d'hexose lectrog ne avec des variants d' pissage qui m dient la co-r absorption de l'acide urique avec le glucose et le fructose au niveau de la membrane apicale (GLUT9 N/SLC2A9v2) ainsi qu' travers la membrane basolat rale (SLC2A9v1) et donc dans la circulation. GLUT9 a r cemment t identifi comme un transporteur d'urate de grande capacit , avec des taux 45 60 fois plus rapides que son activit de transport de glucose/fructose. GLUT9 peut tre responsable de l'association observ e entre la consommation de boissons gazeuses sucr es au fructose et un risque accru d'hyperuric mie et de goutte. L'analyse de l'association l' chelle du g nome sugg re que les polymorphismes dans SLC2A9 peuvent jouer un r le important dans la sensibilit la goutte dans la population caucasienne. La pr sence d'un all le variant pr disposant augmente le risque relatif de d velopper la goutte de 30 70 %, probablement en augmentant l'ex |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | pression de l'isoforme plus courte, SLC2A9v2 (GLUT9 N). Notamment, cependant, les polymorphismes g n tiques n'expliquent que ~6 % des diff rences dans les taux s riques d'acide urique chez les Caucasiens. De toute vidence, la goutte est polyg nique et complexe, et l'heure actuelle, l'utilit des tests g n tiques pour les polymorphismes pertinents reste exp rimentale et sans utilit clinique. L'alcool favorise l'hyperuric mie en raison de l'augmentation de la production d'urate et de la diminution de l'excr tion d'acide urique. Une consommation excessive d'alcool acc l re la d gradation h patique de l'ATP pour augmenter la production d'urate. La consommation d'alcool peut galement induire une hyperlacticacid mie, qui bloque la s cr tion d'acide urique. La teneur plus lev e en purine de certaines boissons alcoolis es peut galement tre un facteur. La consommation de bi re conf re un plus grand risque de goutte que l'alcool, et une consommation mod r e de vin n'augmente pas le risque de goutte. La consommation de viande rouge et de fructose augmente le risque de goutte, tandis que la consommation de produits laitiers faibles en gras, de l gumes riches en purines, de grains entiers, de noix et de l gumineuses, de fruits moins sucr s, de caf et de vitamine C r duit le risque. Autres troubles du m tabolisme des purines et des pyrimidines L'hyperuric mie ne repr sente pas n cessairement une maladie, ni une indication sp cifique pour le traitement. La d cision de traiter d pend de la cause et des cons quences potentielles de l'hyperuric mie chez chaque individu. La quantification de l'excr tion d'acide urique peut tre utilis e pour d terminer si l'hyperuric mie est caus e par une surproduction ou une diminution de l'excr tion. Avec un r gime sans purine, les hommes ayant une fonction r nale normale excr tent <3,6 mmol/j (600 mg/j). Ainsi, l'hyperuric mie des personnes qui excr tent de l'acide urique au-dessus de ce niveau lors d'un r gime sans purine est due une surproduction de purine ; pour celles qui excr tent des quantit s plus faibles lors d'un r gime sans purine, elle est due une diminution de l'excr tion. Si l' valuation est effectu e alors que le patient suit un r gime alimentaire r gulier, le niveau de 4,2 mmol/j (800 mg/j) peut tre utilis comme valeur discriminante. La complication la plus reconnue de l'hyperuric mie est l'arthrite goutteuse. La NHANES 2007 2008 a constat une pr valence de la goutte chez les adultes am ricains de 3,9 %, avec des chiffres d'environ6 % pour les hommes et pour les femmes. Plus le taux d'urate s rique est lev , plus un individu est susceptible de d velopper la goutte. Dans une tude, l'incidence de la goutte tait de 4,9 % chez les personnes ayant des concentrations s riques d'urate >540 mol/L (>9,0 mg/dL), contre seulement 0,5 % chez celles ayant des valeurs comprises entre 415 et 535 mol/L (7,0 et 8,9 mg/dL). Les complications de la goutte sont corr l es la fois la dur e et la gravit de l'hyperuric mie. Pour plus de d tails sur la goutte, voir le chapitre 395. L'hyperuric mie provoque galement plusieurs probl mes r naux : (1) n phrolithiase ; (2) n phropathie urique, une cause rare d'insuffisance r nale attribu e au d p t de cristaux d'urate monosodique dans l'interstitium r nal ; et (3) n phropathie urique, une cause r versible d'insuffisance r nale aigu r sultant du d p t de grandes quantit s de cristaux d'acide urique dans les canaux de collecte r nale, le bassin et les uret res. N phrolithiase La n phrolithiase urique survient le plus souvent, mais pas exclusivement, chez les personnes atteintes de goutte. Dans la goutte, la pr valence de la n phrolithiase est en corr lation avec les taux s riques et urinaires d'acide urique, atteignant ~50 % avec des taux s riques d'urate de 770 mol/L (13 mg/dL) ou une excr tion urinaire d'acide urique >6,5 mmol/j (1100 mg/j). Les calculs d'acide urique peuvent se d velopper chez les personnes sans signe d'arthrite, dont seulement 20 % sont hyperuric miques. L'acide urique peut galement jouer un r le dans d'autres types de calculs r naux. Certaines personnes qui n'ont pas la goutte mais qui ont de l'oxalate de calcium ou des calculs de phosphate de calcium ont une hyperuric mie ou une hyperuricacidurie. L'acide urique peut agir comme un nid sur lequel l'oxalate de calcium peut pr cipiter ou abaisser le produit de formation pour la cristallisation de l'oxalate de calcium. N phropathie urat e La n phropathie urat e, parfois appel e n phrose urat e, est une manifestation tardive de la goutte s v re et se caract rise histologiquement par des d p ts de cristaux d'urate monosodique entour s d'une r action inflammatoire cellules g antes dans l'interstitium m dullaire et les pyramides. La maladie est maintenant rare et ne peut pas tre diagnostiqu e en l'absence d'arthrite goutteuse. Les l sions peuvent tre cliniquement silencieuses ou provoquer une prot inurie, une hypertension |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et une insuffisance r nale. N phropathie l'acide urique Cette cause r versible d'insuffisance r nale aigu est due la pr cipitation d'acide urique dans les tubules r naux et les conduits collecteurs qui obstruent le flux urinaire. La n phropathie urique se d veloppe la suite d'une surproduction soudaine d'urate et d'une hyperuricacidurie marqu e. Les facteurs qui favorisent la formation de cristaux d'acide urique comprennent la d shydratation et l'acidose. Cette forme d'insuffisance r nale aigu survient le plus souvent au cours d'une phase blastique agressive de leuc mie ou de lymphome avant ou en m me temps que le traitement cytolytique, mais a galement t observ e chez des personnes atteintes d'autres n oplasmes, la suite de crises d' pilepsie et apr s un exercice vigoureux avec stress thermique. Les tudes d'autopsie ont mis en vidence des pr cipit s intraluminaux d'acide urique, des tubules proximaux dilat s et des glom rules normaux. On pense que les v nements pathog nes initiaux comprennent une obstruction des conduits de collecte avec de l'acide urique et une obstruction du syst me vasculaire r nal distal. Si elle est reconnue, la n phropathie urique est potentiellement r versible. Un traitement appropri a r duit le taux de mortalit de ~50 % pratiquement z ro. Les taux s riques ne peuvent pas tre invoqu s pour le diagnostic car cette affection s'est d velopp e en pr sence de concentrations d'urate variant de 720 4800 mol/L (12 80 mg/dL). La caract ristique distinctive est la concentration d'acide urique urinaire. Dans la plupart des formes d'insuffisance r nale aigu avec diminution de la production d'urine, la teneur en acide urique urinaire est normale ou r duite, et le rapport acide urique/cr atinine est <1. Dans la n phropathie urique aigu , le rapport de l'acide urique la cr atinine dans un chantillon d'urine al atoire ou un chantillon de 24 heures est >1, et une valeur aussi lev e est essentiellement diagnostique. Le syndrome m tabolique (chap. 422) est caract ris par une ob sit abdominale avec adiposit visc rale, une alt ration de la tol rance au glucose due une r sistance l'insuline avec hyperinsulin mie, une hypertriglyc rid mie, une augmentation du cholest rol des lipoprot ines de basse densit , une diminution du cholest rol des lipoprot ines de haute densit et une hyperuric mie. L'hyperinsulin mie r duit l'excr tion r nale de l'acide urique et du sodium. Il n'est pas surprenant que l'hyperuric mie r sultant de l'hyperinsulin mie euglyc mique puisse pr c der l'apparition du diab te de type 2, de l'hypertension, de la maladie coronarienne et de la goutte chez les personnes atteintes du syndrome m tabolique. L'hyperuric mie est pr sente chez ~21 % de la population et chez au moins 25 % des personnes hospitalis es. La grande majorit des personnes hyperuric miques ne pr sentent aucun risque clinique. Dans le pass , l'association de l'hyperuric mie avec la maladie cardiovasculaire et l'insuffisance r nale a conduit l'utilisation d'agents abaissant l'urate chez les patients atteints d'hyperuric mie asymptomatique. Cette pratique n'est plus recommand e, sauf pour les personnes recevant un traitement cytolytique pour une maladie n oplasique, qui sont trait es avec des agents abaissant l'urate dans le but de pr venir la n phropathie l'acide urique. tant donn que l'hyperuric mie peut tre une composante du syndrome m tabolique, sa pr sence est une indication pour d pister et traiter de mani re agressive toute ob sit , hyperlipid mie, diab te sucr ou hypertension qui l'accompagne. Les personnes hyperuric miques, en particulier celles pr sentant des taux s riques d'urate plus lev s, sont risque de d velopper une arthrite goutteuse. Cependant, la plupart des personnes hyperuric miques ne d veloppent jamais de goutte et le traitement prophylactique n'est pas indiqu . De plus, ni les l sions r nales structurelles ni les tophi ne sont identifiables avant la premi re attaque. La diminution de la fonction r nale ne peut pas tre attribu e une hyperuric mie asymptomatique, et le traitement de l'hyperuric mie asymptomatique ne modifie pas la progression de la dysfonction r nale chez les patients atteints d'insuffisance r nale. Un risque accru de formation de calculs chez les personnes atteintes d'hyperuric mie asymptomatique n'a pas t tabli. Ainsi, tant donn que le traitement avec des agents antihyperuric miques sp cifiques entra ne des inconv nients, des co ts et une toxicit potentielle, le traitement de routine de l'hyperuric mie asymptomatique ne peut tre justifi que pour la pr vention de la n phropathie aigu l'acide urique. De plus, le d pistage syst matique de l'hyperuric mie asymptomatique n'est pas recommand . Cependant, si une hyperuric mie est diagnostiqu e, la cause doit tre d termin e. Les facteurs causaux doivent tre corrig s si la maladie est secondaire et les probl mes associ s tels que l'hypertension, l'hype |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | rcholest rol mie, le diab te sucr et l'ob sit doivent tre trait s. Voir le chapitre 395 pour le traitement de la goutte, y compris la n phrose l'urate. N phrolithiase Un traitement antihyperuric mique est recommand pour les personnes souffrant la fois d'arthrite goutteuse et de calculs contenant de l'acide urique ou du calcium, qui peuvent tous deux tre associ s une hyperuricacidurie. Quelle que soit la nature des calculs, l'ingestion de liquide doit tre suffisante pour produire un volume d'urine quotidien >2 L. L'alcalinisation de l'urine avec du bicarbonate de sodium ou de l'ac tazolamide peut tre justifi e pour augmenter la solubilit de l'acide urique. Le traitement sp cifique des calculs d'acide urique n cessite de r duire la concentration d'acide urique dans l'urine avec un inhibiteur de la xanthine oxydase, tel que l'allopurinol ou le f buxostat. Ces agents diminuent la concentration s rique d'urate et l'excr tion urinaire d'acide urique dans les 24 premi res heures, avec une r duction maximale dans les 2 semaines. L'allopurinol peut tre administr une fois par jour en raison de la longue demi-vie (18 h) de son m tabolite actif, l'oxypurinol. Dans les essais sur le f buxostat, la dose g n ralement recommand e d'allopurinol (300 mg/j) tait efficace pour atteindre une concentration s rique cible d'urate inf rieure 6,0 mg/dL (357 mol/L) chez <50 % des patients ; ce r sultat a sugg r que des doses plus lev es devraient tre envisag es. Le m dicament est efficace chez les patients atteints d'insuffisance r nale, mais la dose doit tre r duite. L'allopurinol est galement utile pour r duire la r currence des calculs d'oxalate de calcium chez les patients atteints de goutte et chez les personnes atteintes d'hyperuric mie ou d'hyperuricacidurie qui n'ont pas de goutte. Le f buxostat (40 80 mg/j) est galement pris une fois par jour et il n'est pas n cessaire d'ajuster les doses en pr sence d'un dysfonctionnement r nal l ger mod r . Le citrate de potassium (30 80 mmol/j par voie orale en doses fractionn es) est un traitement alternatif pour les patients atteints de calculs d'acide urique seuls ou de calculs mixtes calcium/acide urique. Un inhibiteur de la xanthine oxydase est galement indiqu pour le traitement des calculs r naux la 2,8-dihydroxyad nine. N phropathie l'acide urique La n phropathie l'acide urique est souvent vitable, et un traitement appropri imm diat a consid rablement r duit le taux de mortalit . Une hydratation IV vigoureuse et une diur se avec du furos mide diluent l'acide urique dans les tubules et favorisent le flux urinaire 100 mL/h. L'administration d'ac tazolamide (240-500 mg toutes les 6 8 h) et de bicarbonate de sodium (89 mmol/L) IV augmente l'alcalinit de l'urine et solubilise ainsi plus d'acide urique. Il est important de s'assurer que le pH de l'urine reste >7,0 et de surveiller la surcharge circulatoire. De plus, un traitement antihyperuric mique sous forme d'allopurinol en dose unique de 8 mg/kg est administr pour r duire la quantit d'urate qui atteint le rein. Si l'insuffisance r nale persiste, les doses quotidiennes suivantes doivent tre r duites 100 200 mg car l'oxypurinol, le m tabolite actif de l'allopurinol, s'accumule dans l'insuffisance r nale. Malgr ces mesures, une h modialyse peut tre n cessaire. L'urate oxydase (rasburicase) peut galement tre administr e par voie intraveineuse pour pr venir ou traiter le syndrome de lyse tumorale. L'hypouric mie, d finie comme une concentration s rique d'urate <120 mol/L (<2,0 mg/dL), peut r sulter d'une diminution de la production d'urate, d'une augmentation de l'excr tion d'acide urique ou d'une combinaison des deux m canismes. Cette affection survient chez <0,2 % de la population g n rale et <0,8 % des personnes hospitalis es. L'hypouric mie ne provoque aucun sympt me ou pathologie et ne n cessite donc aucun traitement. La plupart des hypouric mies r sultent d'une augmentation de l'excr tion r nale d'acide urique. La d couverte de quantit s normales d'acide urique dans un pr l vement d'urine de 24 heures chez une personne souffrant d'hypouric mie est la preuve d'une cause r nale. Les m dicaments ayant des propri t s uricosuriques (tableau 431e-1) comprennent l'aspirine ( des doses >2,0 g/j), le losartan, le f nofibrate, les produits de contraste pour rayons X et le ga acolate de glyc ryle 431e-5. L'hyperalimentation parent rale totale peut galement provoquer une hypouric mie, peut- tre en raison de la teneur lev e en glycine de la formule de perfusion. D'autres causes d'augmentation de la clairance de l'urate comprennent des affections telles que la maladie n oplasique, la cirrhose h patique, le diab te sucr et la s cr tion inappropri e de vasopressine ; des anomalies du transport tubulaire r nal telles que le syndrome de Fanconi primaire et les syndromes de Fanconi caus s par la maladie de Wilson, la cystinose, le my lome multiple et la toxicit des m taux lourd |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s ; et des anomalies cong nitales isol es du transport bidirectionnel de l'acide urique. L'hypouric mie peut tre un trouble familial qui est g n ralement h rit de mani re autosomique r cessive. La plupart des cas sont caus s par une mutation de perte de fonction dans SLC22A12, le g ne qui code pour URAT-1, entra nant une augmentation de la clairance de l'urate r nal. Les personnes atteintes de SLC22A12 normal ont tr s probablement un d faut dans d'autres transporteurs d'urate. Bien que l'hypouric mie soit g n ralement asymptomatique, certains patients souffrent de n phrolithiase urinaire ou d'insuffisance r nale induite par l'exercice. (Voir galement Tableau 431e-3, Tableau 431e-4, Fig. 431e-3 et Fig. 431e-4) Plus de 30 d fauts dans les voies m taboliques de la purine et de la pyrimidine humaines ont t identifi s jusqu' pr sent. Beaucoup sont b nins, mais environ la moiti sont associ s des manifestations cliniques, certaines causant une morbidit et une mortalit majeures. Les progr s de la g n tique, ainsi que la chromatographie liquide haute performance et la spectrom trie de masse en tandem, ont facilit le diagnostic. TROUBLES PURIQUES D ficit en HPRT Le g ne HPRT est situ sur le chromosome X. Les m les affect s sont h mizygotes pour le g ne mutant ; les femelles porteuses sont asymptomatiques. Une carence compl te en HPRT, le syndrome de Lesch-Nyhan, se caract rise par une hyperuric mie, un comportement auto-mutilatif, une chor oath tose, une spasticit et un retard mental. Un d ficit partiel en HPRT, le syndrome de Kelley-Seegmiller, est associ une hyperuric mie mais aucune manifestation du syst me nerveux central. Dans les deux troubles, l'hyperuric mie r sulte d'une surproduction d'urate et peut provoquer une cristallurie l'acide urique, une n phrolithiase, une uropathie obstructive et une arthrite goutteuse. Un diagnostic pr coce et un traitement appropri par l'allopurinol peuvent pr venir ou liminer tous les probl mes attribuables l'hyperuric mie sans affecter les anomalies comportementales ou neurologiques. Augmentation de l'activit de la synth tase PRPP Comme les tats de carence en HPRT, la suractivit de la synth tase PRPP est li e l'X et entra ne une arthrite goutteuse et une n phrolithiase l'acide urique. La surdit nerveuse survient dans certaines familles. D ficit en ad nine phosphoribosyltransf rase (APRT) Le d ficit en APRT est h r ditaire en tant que trait autosomique r cessif. Les personnes touch es d veloppent des calculs r naux compos s de 2,8-dihydroxyad nine. Les Caucasiens atteints du trouble pr sentent une carence compl te (type I), alors que les Japonais Autres troubles du m tabolisme des purines et des pyrimidines Carbamylphosphate +Acide aspartique Acide orotique ARN UTP ARN CTP ou dCTP ou ADN UMPUDPdUMP CMP Cytidine Uracil -Alanine -Acide aminoisobutyrique TTP 1 2 3 4 5 5 ADN dTMP Thymidine Thymine Uridine 2 FIgURE 431e-4 Sch ma abr g du m tabolisme de la pyrimidine. (1) Thymidine kinase, (2) dihydropyrimidine d shydrog nase, (3) thymidylate synthase, (4) UMP synthase, (5) 5 -nucl otidase. CMP, cytidine-5 -monophosphate ; UMP, uridine-5 -monophosphate ; UDP, uridine-5 -diphosphate ; dUMP, d soxyuridine-5 -monophosphate ; dTMP, d soxythymidine-5 -monophosphate ; TTP, thymidine triphosphate ; UTP, uridine triphosphate. les individus ont une activit enzymatique mesurable (type II). L'expression du d faut est similaire dans les deux populations, tout comme la fr quence de l' tat h t rozygote (0,4-1,1 pour 100). Le traitement l'allopurinol emp che la formation de calculs. Xanthinurie h r ditaire Une carence en xanthine oxydase provoque l'apparition de toute la purine dans l'urine sous forme d'hypoxanthine et de xanthine. Environ les deux tiers des personnes d ficientes sont asymptomatiques. Les autres d veloppent des calculs r naux compos s de xanthine. D ficit en myoad nylate d saminase Des formes primaires (h r ditaires) et secondaires (acquises) de d ficit en myoad nylate d saminase ont t d crites. La forme primaire est h r ditaire en tant que trait autosomique r cessif. Cliniquement, certaines personnes peuvent pr senter des sympt mes myopathiques relativement l gers avec de l'exercice ou d'autres d clencheurs, mais la plupart des personnes atteintes de ce d faut sont asymptomatiques. Par cons quent, une autre explication de la myopathie doit tre recherch e chez les patients symptomatiques pr sentant cette d ficience. La d ficience acquise se produit en association avec une grande vari t de maladies neuromusculaires, y compris les dystrophies musculaires, les neuropathies, les myopathies inflammatoires et les maladies vasculaires du collag ne. D ficit en ad nylosuccinate lyase Le d ficit en ad nylosuccinate lyase est d un caract re autosomique r cessif et provoque un retard psychomoteur profond, des convulsions et d'autres troubles du mouvement. Toutes les personnes atteintes de cette d ficience sont r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | etard es mentalement, et la plupart sont autistes. D ficit en ad nosine d saminase et d ficit en purine nucl oside phosphorylase Voir Chap. 374. La pyrimidine cytidine se trouve la fois dans l'ADN et dans l'ARN ; c'est une paire de bases compl mentaire pour la guanine. La thymidine ne se trouve que dans l'ADN, o elle est associ e l'ad nine. L'uridine se trouve uniquement dans l'ARN et peut s'apparier avec l'ad nine ou la guanine dans les structures secondaires de l'ARN. Les pyrimidines peuvent tre synth tis es par une voie de novo (Fig. 431e-4) ou r utilis es dans une voie de r cup ration. Bien que plus de 25 enzymes diff rentes soient impliqu es dans le m tabolisme de la pyrimidine, les troubles de ces voies sont rares. Sept troubles du m tabolisme de la pyrimidine ont t d couverts (tableau 431e-4), dont trois sont discut s ci-dessous. Acidurie orotique L'acidurie orotique h r ditaire est caus e par des mutations dans une enzyme bifonctionnelle, l'uridine-5 monophosphate (UMP) synthase, qui convertit l'acide orotique en UMP dans la voie de synth se de novo (Fig. 431e-4). Le trouble est caract ris par une an mie m galoblastique hypochromique qui ne r pond pas la vitamine B12 et l'acide folique, un retard de croissance et des anomalies neurologiques. L'excr tion accrue d'acide orotique provoque une cristallurie et une uropathie obstructive. Le remplacement de l'uridine (100 200 mg/kg par jour) corrige l'an mie, r duit l'excr tion d'acide orotique et am liore les autres s quelles de la maladie. D ficit en pyrimidine 5 -nucl otidase La pyrimidine 5 -nucl otidase catalyse l' limination du groupe phosphate des pyrimidine ribonucl osides monophosphates (cytidine5 - monophosphate ou UMP) (Fig. 431e-4). Une d ficience h r ditaire de cette enzyme provoque une an mie h molytique avec des picotements basophiles importants des rythrocytes. On pense que l'accumulation de pyrimidines ou de cytidine diphosphate choline induit une h molyse. Il n y a pas de traitement sp cifique. Un d ficit en pyrimidine 5 -nucl otidase acquise a t rapport dans l'intoxication au plomb et dans la thalass mie. D ficit en dihydropyrimidine d shydrog nase La dihydropyrimidine d shydrog nase est l'enzyme limitant la vitesse de d gradation de l'uracile et de la thymine (Fig. 431e-4). Une carence en cette enzyme provoque une excr tion urinaire excessive d'uracile et de thymine. De plus, cette d ficience provoque un dysfonctionnement c r bral non sp cifique avec des troubles convulsifs, un retard moteur et un retard mental. Aucun traitement sp cifique n est disponible. Effet des m dicaments sur le m tabolisme de la pyrimidine Une vari t de m dicaments peut influencer le m tabolisme de la pyrimidine. Les agents anticanc reux fluorod soxyuridine et 5-fluorouracile et l'agent antimicrobien fluorocytosine provoquent une cytotoxicit lorsqu'ils sont convertis en fluorod soxyuridylate, un inhibiteur sp cifique du suicide de la thymidylate synthase. La fluorocytosine doit tre convertie en 5-fluorouracile pour tre efficace. Cette conversion est catalys e par l'activit de la cytosine d saminase. L'action de la fluorocytosine est s lective car la cytosine d saminase est pr sente dans les bact ries et les champignons mais pas dans les cellules humaines. La dihydropyrimidine d shydrog nase est impliqu e dans la d gradation du 5-fluorouracile. Par cons quent, une d ficience de cette enzyme est associ e une neurotoxicit du 5-fluorouracile. Le l flunomide, qui est utilis pour traiter la polyarthrite rhumato de, inhibe la synth se de novo de la pyrimidine en inhibant la dihydroorotate d shydrog nase, ce qui entra ne un effet antiprolif ratif sur les lymphocytes T. L'allopurinol, qui inhibe la xanthine oxydase dans la voie m tabolique de la purine, inhibe galement l'activit de l'orotidine-5 -phosphate d carboxylase, une tape de la synth se de l'UMP. Par cons quent, l'utilisation de l'allopurinol est associ e une augmentation de l'excr tion de l'orotidine et de l'acide orotique. Il n'y a pas d'effets cliniques connus de cette inhibition. Maladies de stockage lysosomales Robert J. Hopkin, Gregory A. Grabowski Les lysosomes sont des organites subcellulaires h t rog nes contenant des hydrolyses sp cifiques qui permettent le traitement s lectif ou la d gradation des prot ines, des acides nucl iques, des glucides et des lipides. Il existe plus de 40 maladies de stockage lysosomal (LSD) dif-f rentes, class es selon la nature 432e du mat riel stock (Tableau 432e-1). Plusieurs des troubles les plus r pandus sont examin s ici : la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Fabry, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick, les carences en lipase acide lysosomale, les mucopolysaccharidoses et la maladie de Pompe. Les LSD doivent tre pris en compte dans le diagnostic diff rentiel des patients atteints de d g n rescence neurologique, r nale ou musculaire et/ou d'h patom galie inexpliqu e, de spl nom galie, de card |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iomyopathie ou de dysplasie et de d formations squelettiques. Les r sultats physiques sont sp cifiques la maladie, et des tests enzymatiques ou des tests g n tiques peuvent tre utilis s pour tablir un diagnostic d finitif. Bien que la nosologie des LSD s pare les variants en ph notypes distincts, ceux-ci sont heuristiques ; en clinique, chaque maladie pr sente, dans une certaine mesure, un spectre continu de manifestations, allant de variants s v res att nu s. La biogen se lysosomale implique la synth se continue d'hydrolases lysosomales, de prot ines constitutives membranaires et de nouvelles membranes. Les lysosomes proviennent de la fusion de v sicules du r seau trans-Golgi avec des endosomes tardifs. L'acidification v siculaire progressive accompagne la maturation de ces v sicules ; ce gradient facilite la dissociation pH-d pendante des r cepteurs et des ligands et active galement les hydrolases lysosomales. Les lysosomes sont des composants du syst me lysosome/autophagie/ mitophagie, qui peuvent tre perturb s dans les LSD. Les anomalies toute tape de biosynth se peuvent alt rer l'activation enzymatique et entra ner un trouble du stockage lysosomal. Apr s la coupure de la s quence leader, le remodelage des oligosaccharides complexes (y compris le ligand de ciblage lysosomal mannose-6-phosphate ainsi que les cha nes oligosaccharidiques haute teneur en mannose de nombreuses hydrolases lysosomales solubles) se produit pendant le transit travers le Golgi. Les prot ines membranaires int grales ou associ es lysosomales sont tri es la membrane ou l'int rieur du lysosome par plusieurs signaux peptidiques diff rents. La phosphorylation, la sulfatation, le traitement prot olytique suppl mentaire et l'assemblage macromol culaire des h t rom res se produisent simultan ment. De telles modifications post-traductionnelles sont essentielles la fonction enzymatique, et les d fauts peuvent entra ner de multiples carences en enzymes/prot ines. La derni re voie commune pour les LSD est l'accumulation de macromol cules sp cifiques dans les tissus et les cellules qui ont normalement un flux lev de ces substrats. La majorit des d ficiences enzymatiques lysosomales r sultent de mutations ponctuelles ou de r arrangements g n tiques un locus qui code pour une seule hydrolase lysosomale. Cependant, certaines mutations provoquent des carences de plusieurs hydrolases lysosomales diff rentes par alt ration des enzymes/prot ines impliqu es dans le ciblage, les modifications actives du site, ou l'association ou le trafic macromol culaire. Tous les LSD sont h r ditaires sous forme de troubles autosomiques r cessifs, l'exception des maladies de Hunter (mucopolysaccharidose de type II), de Danon et de Fabry, qui sont li es l'X. L'accumulation de substrat entra ne une distorsion lysosomale, qui a des cons quences pathologiques importantes. En outre, des quantit s anormales de m tabolites peuvent galement avoir des effets pharmacologiques importants pour la physiopathologie et la propagation de la maladie. Pour de nombreux LSD, les substrats accumul s sont synth tis s de mani re endog ne dans des sites tissulaires particuliers de la pathologie. D'autres maladies ont des r serves de substrats exog nes plus importantes. Par exemple, ils sont administr s par absorption m di e par les r cepteurs des lipoprot ines de faible densit dans les maladies de Fabry et de stockage des esters de cholest ryle (CESD) ou par phagocytose dans le type de maladie de Gaucher 1. L'hypoth se du seuil fait r f rence un niveau d'activit enzymatique en dessous duquel la maladie se d veloppe ; de petits changements dans l'activit enzymatique pr s du seuil peuvent entra ner ou pr venir la maladie. Un l ment essentiel de ce mod le est que l'activit enzymatique peut tre remise en question par des changements dans le flux du substrat en fonction du contexte g n tique, du renouvellement cellulaire, du recyclage ou des demandes m taboliques. Ainsi, un niveau d fini d'enzyme 432e-1 r siduelle peut tre ad quat pour le substrat dans certains tissus ou cellules mais pas dans d'autres. De plus, plusieurs variantes de chaque LSD existent au niveau clinique. Ces troubles repr sentent donc un continuum de manifestations difficilement dissociables en entit s discr tes. Les bases de telles variations n'ont pas t lucid es en d tail. Environ 1 Juif ashk naze sur 30 est porteur de la maladie de Tay-Sachs, qui est caus e par une carence totale en hexosaminidase A (Hex A) r sultant de cha nes d fectueuses. La forme infantile est une maladie neurod g n rative mortelle avec une macroc phalie, une perte de la motricit , une r action de sursaut accrue et une tache rouge cerise maculaire. La forme juv nile se pr sente comme une ataxie et une d mence, avec un d c s l' ge de 10 15 ans. Le trouble de l'apparition chez l'adulte se caract rise par une maladresse dans l'enfance ; une faiblesse motrice progressive l'adolescence ; |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | et des sympt mes suppl mentaires du spinoc r belleux et du neurone moteur inf rieur et une dysarthrie l' ge adulte. L'intelligence diminue lentement et la psychose est courante. Le d pistage des porteurs de la maladie de Tay-Sachs est recommand dans la population juive ashk naze. La maladie de Sandhoff, due une d ficience en Hex A et Hex B r sultant de cha nes d fectueuses, est ph notypiquement similaire la maladie de Tay-Sachs, mais comprend galement une h patospl nom galie et des dysplasies osseuses. La maladie de Fabry est un trouble li l'X qui r sulte de mutations dans le g ne de l' -galactosidase A. La pr valence estim e des hommes h mizygotes varie de 1 sur 40 000 1 sur 3 500 dans certaines populations. Cliniquement, la maladie se manifeste par des angiok ratomes (l sions cutan es t langiectatiques), une hypohidrose, des opacit s corn ennes et lenticulaires, une acroparesth sie ; et une maladie progressive des petits vaisseaux du rein, du c ur et du cerveau. Les angiok ratomes et les acroparesth sies peuvent appara tre dans l'enfance. Les angiok ratomes sont ponctuels, rouge fonc bleu-noir, plats ou l g rement sur lev s, et g n ralement sym triques ; ils ne blanchissent pas sous pression. Ils vont d' peine visibles plusieurs millim tres de diam tre et ont tendance augmenter en taille et en nombre avec l' ge. Ils sont g n ralement plus denses entre l'ombilic et les genoux - la zone du maillot de bain - mais peuvent se produire n'importe o , y compris les surfaces muqueuses. Des angiok ratomes surviennent galement dans plusieurs autres LSD tr s rares. Les l sions corn ennes et lenticulaires, d tectables l'examen la lampe fente, peuvent aider tablir un diagnostic de maladie de Fabry. La douleur br lante pisodique d bilitante des mains, des pieds et des extr mit s proximales (acroparesth sie) peut durer de quelques minutes quelques jours et peut tre pr cipit e par des changements de temp rature, de l'exercice, de la fatigue ou de la fi vre. Les douleurs abdominales peuvent ressembler celles de l'appendicite ou des coliques r nales. La prot inurie, l'isosth nurie et le dysfonctionnement r nal progressif surviennent au cours des deuxi me quatri me d cennies ; ~5 % des patients masculins atteints d'insuffisance r nale idiopathique pr sentent des mutations de l' -galactosidase A. L'hypertension, l'hypertrophie ventriculaire gauche, les douleurs thoraciques angineuses et l'insuffisance cardiaque congestive peuvent survenir au cours des troisi me quatri me d cennies. Environ 1 3 % des patients atteints de myocardiopathie hypertrophique idiopathique sont atteints de la maladie de Fabry. De m me, ~3-5 % des patients masculins atteints d'AVC idiopathique g s de 35 50 ans pr sentent des mutations de l' -galactosidase A. Un lymph d me des jambes sans hypoprot in mie et une diarrh e pisodique se produisent galement. Le d c s est d une insuffisance r nale ou une maladie cardiovasculaire ou c r brovasculaire chez les patients masculins non trait s. Les variants pr sentant une activit r siduelle de l' -galactosidase A peuvent pr senter des manifestations tardives qui se limitent au syst me cardiovasculaire et ressemblent une cardiomyopathie hypertrophique. Les variantes pr sentant des manifestations cardiaques, r nales ou du syst me nerveux central (SNC) pr dominantes sont de mieux en mieux d finies. Jusqu' 70 % des femmes h t rozygotes peuvent pr senter des manifestations cliniques. Cependant, chez les femmes, les maladies cardiaques sont la manifestation la plus courante mena ant le pronostic vital, suivies de la fr quence des accidents vasculaires c r braux, puis des maladies r nales. La ph nyto ne et la carbamaz pine diminuent l'acroparesth sie chronique et pisodique. L'h modialyse chronique ou la transplantation r nale peuvent sauver des vies chez les patients atteints d'insuffisance r nale. La th rapie enzymatique limine les lipides stock s dans une vari t de cellules, en particulier ceux de l'endoth lium r nal, cardiaque et vasculaire cutan . L'insuffisance r nale semble irr versible. L'instauration pr coce d'un traitement enzymatique peut pr venir ou ralentir la progression de complications potentiellement mortelles. La maladie de Gaucher est un trouble autosomique r cessif qui r sulte d'une activit d fectueuse de la -glucosidase acide ; ~400 mutations ont t d crites au locus GBA1 de ces patients. Les variants de la maladie sont class s par l'absence ou la pr sence et la progression de l'atteinte neuronopathique. La maladie de Gaucher de type 1 est une maladie non neuronopathique qui peut se pr senter de l'enfance l' ge adulte aussi lentement que rapidement. Environ 55 60 % des patients sont diagnostiqu s <20 ans dans les populations blanches et un ge encore plus jeune dans les autres groupes. Ce sch ma de pr sentation est nettement bimodal, avec des pics <10 15 ans et ~25 ans. Les patients plus jeunes ont tend |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ance avoir un plus grand degr d'h patospl nom galie et des cytop nies sanguines qui l'accompagnent. En revanche, le groupe plus g a une plus grande tendance la maladie osseuse chronique. L'h patospl nom galie survient chez pratiquement tous les patients symptomatiques et peut tre mineure ou massive. L'an mie et la thrombocytop nie qui l'accompagnent sont variables et ne sont pas directement li es aux volumes h patiques ou spl niques. Un dysfonctionnement h patique s v re est inhabituel. Les infarctus spl niques peuvent ressembler un abdomen aigu. L'hypertension pulmonaire et l'accumulation de cellules de Gaucher alv olaires sont rares mais potentiellement mortelles et peuvent survenir tout ge. Les mutations GBA1 l' tat h t rog ne homozygote sont un facteur de risque important d'apparition pr coce ou de progression plus rapide de la maladie de Parkinson. Tous les patients atteints de la maladie de Gaucher pr sentent une infiltration non uniforme de la moelle osseuse par des macrophages charg s de lipides appel s cellules de Gaucher. Ce ph nom ne peut entra ner un tassement de la moelle osseuse avec infarctus, isch mie, n crose et destruction des os corticaux. L'atteinte de la moelle osseuse se propage du proximal au distal dans les membres et peut impliquer largement le squelette axial, provoquant un collapsus vert bral. En plus de l'atteinte de la moelle osseuse, le remodelage osseux est d fectueux, la perte de calcium osseux total entra nant une ost op nie, une ost on crose, infarctus avasculaire, et fractures de compression vert brale et atteinte de la moelle pini re. La n crose aseptique de la t te f morale est fr quente, de m me que la fracture du col du f mur. Le m canisme par lequel les macrophages de la moelle osseuse malade interagissent avec les ost oclastes et/ou les ost oblastes pour provoquer une maladie osseuse n'est pas bien compris. Les douleurs osseuses chroniques et mal d finies peuvent tre d bilitantes et mal corr l es aux r sultats radiographiques. Les crises osseuses sont associ es une douleur atroce localis e et, l'occasion, un ryth me local, de la fi vre et une leucocytose. Ces crises repr sentent des infarctus osseux aigus, comme en t moignent les scintigraphies nucl aires par absorption localis e absente d'agents pyrophosphates. Une diminution de l'activit -glucosidase acide (0-20 % de la normale) dans les cellules nucl es tablit le diagnostic. L'enzyme n'est pas pr sente dans les fluides corporels. La sensibilit des tests enzymatiques est faible pour la d tection des h t rozygotes ; les tests mol culaires par s quen age GBA1 sont pr f r s. La fr quence de la maladie varie d'environ 1 sur 1000 chez les Juifs ashk nazes <1 sur 100 000 dans les autres populations ; ~1 Juif ashk naze sur 12 15 est porteur d'un all le de la maladie de Gaucher. Quatre mutations courantes repr sentent ~85 % des mutations dans cette population de patients affect s : N370S (1226G), 84GG (une insertion G en position 84 de l'ADNc), L444P (1448C) et IVS-2 (une mutation de la jonction d' pissage de l'intron 2). Les tudes de g notype/ph notype indiquent une corr lation significative, mais non absolue, entre le type et la gravit de la maladie et le g notype GBA1. La mutation la plus fr quente dans la population juive ashk naze (N370S) partage une association de 100 % avec la maladie de Gaucher non neuronopathique ou de type 1. Les g notypes N370S/N370S et N370S/autres all les mutants sont associ s une maladie plus tardive/moins s v re et une maladie plus pr coce/s v re, respectivement. Jusqu' 50-60 % des personnes atteintes du g notype N370S/N370S sont asymptomatiques. D'autres all les comprennent L444P (tr s faible activit ), 84GG (nul) ou IVS-2 (nul) et des all les rares/priv s ou non caract ris s. Les patients L444P/L444P ont presque toujours une maladie tr s grave/ apparition pr coce, et beaucoup, mais pas tous, d veloppent une atteinte du SNC au cours des deux premi res d cennies de la vie. Le traitement symptomatique des cytop nies sanguines et des chirurgies de remplacement articulaire continue d'avoir un r le important dans la prise en charge. Cependant, la th rapie enzymatique intraveineuse r guli re est actuellement le traitement-432e-5 de choix chez les patients significativement affect s et est tr s efficace et s re pour diminuer l'h patospl nom galie et am liorer les valeurs h matologiques. La maladie osseuse est diminu e mais pas limin e par la th rapie enzymatique. Les patients adultes peuvent b n ficier d'un traitement d'appoint aux bisphosphonates pour am liorer la densit osseuse. Les patients qui ne peuvent pas tre trait s avec une enzyme, soit parce qu'elle n'est pas efficace, soit parce qu'ils ont une allergie ou d'autres hypersensibilit s, peuvent recevoir un traitement de r duction du substrat avec des m dicaments qui diminuent la production des mol cules lipidiques complexes qui sont d compos es par la -glucosidase acide. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | La maladie de Gaucher de type 2 est une maladie rare, grave et progressive du SNC qui entra ne la mort l' ge de 2 ans. La maladie de Gaucher de type 3 pr sente des manifestations tr s variables dans le SNC et les visc res. Il peut se pr senter dans la petite enfance avec une maladie visc rale massive et rapidement progressive et voluer lentement vers une atteinte statique du SNC ; l'adolescence avec la d mence ; ou au d but de l' ge adulte avec des crises myocloniques rapides et incontr lables et une maladie visc rale l g re. La maladie visc rale de type 3 est presque identique celle de type 1 mais est g n ralement plus s v re. Les premiers r sultats du SNC peuvent se limiter des d fauts dans le suivi du regard lat ral, qui peuvent rester statiques pendant des d cennies. Le retard mental peut tre progressif ou statique. Cette variante est plus fr quente chez les personnes d'origine su doise. L'atteinte visc rale, mais pas celle du SNC, r pond la th rapie enzymatique. Les maladies de Niemann-Pick sont des troubles autosomiques r cessifs qui r sultent de d fauts de la sphingomy linase acide. Les types A et B se distinguent par l' ge pr coce d'apparition et la progression de la maladie du SNC dans le type A. Le type A appara t g n ralement au cours des 6 premiers mois de la vie, avec une d t rioration progressive rapide du SNC, une spasticit , un retard de croissance et une h patospl nom galie massive. Le type B a une apparition plus tardive et plus variable et se caract rise par une progression de l'h patospl nom galie, avec d veloppement ventuel d'une cirrhose et remplacement h patique par des cellules de mousse. Les patients atteints d veloppent une maladie pulmonaire progressive avec dyspn e, hypox mie et un sch ma infiltrant r ticulaire la radiographie pulmonaire. Des cellules de mousse sont pr sentes dans les alv oles, les vaisseaux lymphatiques et les art res pulmonaires. Une maladie h patique ou pulmonaire progressive entra ne la mort l'adolescence ou au d but de l' ge adulte. Le diagnostic est tabli par une diminution marqu e (1 10% de la normale) de l'activit de la sphingomy linase dans les cellules nucl es. Il n'existe pas de traitement sp cifique pour la maladie de Niemann-Pick. L'efficacit de la transplantation h patique ou de la greffe de moelle osseuse n'a pas t clairement tablie. Les essais cliniques de la th rapie enzymatique sont en phases 2 et 3. Les maladies de Niemann-Pick C sont des maladies progressives du SNC dues des mutations dans NPC1 ou NPC2. Ils pr sentent une maladie h patique ou spl nique, mais leurs manifestations majeures sont une maladie progressive du SNC sur une deux d cennies. Le traitement avec des agents d'inhibition du substrat (par exemple, Miglustat) et la d pl tion du substrat avec la cyclodextrine se sont r v l s prometteurs. Une carence en lipase acide lysosomale peut entra ner une maladie de Wolman (carence grave) ou un CESD, qui se pr sente plus tard et pr sente une activit enzymatique r siduelle (3 10 %). La maladie de Wolman se pr sente dans la petite enfance avec une h patospl nom galie, une diarrh e, des vomissements et une distension abdominale, parfois accompagn s d'une calcification surr nalienne, d'une an mie et d'une hyperlipid mie mixte. Le d c s survient avant l' ge de 1 an et est souvent d une malabsorption intestinale s v re. Le CESD est h t rog ne et pr sente une h patom galie et une h patost atose tout ge de l'enfance ou de l' ge adulte. Le CESD doit tre inclus dans le diagnostic diff rentiel pour tous les patients pr sentant une hypercholest rol mie isol e. La maladie peut voluer vers une fibrose h patique, une cirrhose et une insuffisance h patique. De plus, les patients d veloppent souvent une maladie vasculaire ath roscl reuse tr s pr coce, qui peut mettre leur vie en danger dans l'enfance. Les r sultats pr liminaires du traitement par enzymoth rapie substitutive sont prometteurs pour la maladie de Wolman et le CESD. La mucopolysaccharidose de type I (MPS I) est un trouble autosomique r cessif caus par un d ficit en -L-iduronidase. Le continuum d'implication a traditionnellement t divis en trois cat gories : (1) la maladie de Hurler (MPS I H) pour une d ficience grave avec neurod g n rescence, (2) la maladie de Scheie (MPS I S) pour une maladie apparition tardive sans implication neurologique et avec une maladie relativement moins grave dans d'autres syst mes organiques, et (3) le syndrome de Hurler-Scheie (MPS I H/S) pour les patients interm diaires entre ces extr mes. La MPS I H/S est caract ris e par une maladie somatique grave, g n ralement sans d t rioration neurologique manifeste. LES MPS que je pr sente souvent dans la petite enfance ou la petite enfance sont la rhinite chronique, l'opacification des corn es et l'h patospl nom galie. Au fur et mesure que la maladie progresse, presque tous les syst mes organiques peuvent tre affect s. Dans les formes les plus s v res |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | , les maladies cardiaques et respiratoires deviennent mortelles dans l'enfance. La maladie du squelette peut tre assez grave, entra nant une mobilit tr s limit e. Il existe actuellement deux traitements pour les maladies MPS I. La greffe de cellules souches h matopo tiques (GCSH) est le traitement standard pour les patients se pr sentant moins de 2 ans qui semblent avoir ou sont risque de d g n rescence neurologique. La GCSH entra ne la stabilisation de la maladie du SNC et inverse l'h patospl nom galie. Il affecte galement de mani re b n fique les maladies cardiaques et respiratoires. La GCSH n' limine pas la maladie corn enne et n'entra ne pas la r solution de la maladie squelettique progressive. La th rapie enzymatique traite efficacement l'h patospl nom galie et soulage les maladies cardiaques et respiratoires. L'enzyme ne p n tre pas efficacement dans le SNC et n'affecte pas directement la maladie du SNC. La th rapie enzymatique et la GCSH semblent avoir des effets similaires sur les signes et sympt mes visc raux. La th rapie enzymatique pr sente un risque plus faible de complications potentiellement mortelles et peut donc tre avantageuse pour les patients pr sentant des manifestations att nu es sans maladie du SNC. Une combinaison de th rapie enzymatique et de GCSH a t utilis e, la th rapie enzymatique tant initi e avant la transplantation dans le but de r duire le fardeau de la maladie. L'exp rience de cette approche n'est pas bien document e, mais elle semble pr senter des avantages par rapport la GCSH seule. est pleinement inform e de cette proc dure de rappel. Ce trouble autosomique r cessif tr s rare est caract ris par une h patospl nom galie, une maladie osseuse, une maladie cardiaque et une atteinte respiratoire similaires celles observ es dans la MPS I ; cependant, la MPS VI est due une carence en arylsulfatase B et n'est pas associ e une d g n rescence neurologique. La maladie de Hunter (MPS II) est un trouble li l'X d une carence en iduronate sulfate sulfatase et pr sente des manifestations similaires celles de la MPS I, notamment une d g n rescence neurologique. Il n'y a pas de trouble de la corn e ou d'autre maladie oculaire. Comme la MPS I, la MPS II est cliniquement variable, avec des variants du SNC et non SNC. La GCSH n'a pas r ussi traiter la maladie du SNC associ e la MPS II. La FDA et l'Agence europ enne des m dicaments (EMA) ont approuv une th rapie enzymatique pour les manifestations visc rales de la MPS II. Le d ficit en maltase acide ( -glucosidase acide, GAA), galement appel maladie de Pompe, est le seul LSD glycog ne. La forme infantile s v re classique pr sente une hypotonie, une myocardiopathie et une h patospl nom galie. Cette variante est rapidement progressive et entra ne g n ralement la mort au cours de la premi re ann e de vie. Cependant, comme avec d'autres LSD, il existe des formes pr coces et tardives de ce trouble. Les variantes apparition tardive peuvent tre aussi fr quentes que 1 sur 40 000 ; les patients pr sentent g n ralement une myopathie lentement progressive qui peut ressembler une dystrophie musculaire des ceintures des membres. L'insuffisance respiratoire peut tre le signe pr sent ou peut se d velopper avec l' volution de la maladie. Aux derniers stades de la maladie, les patients peuvent avoir besoin d'une ventilation m canique, signaler des difficult s avaler et subir une perte de contr le de l'intestin et de la vessie. La myocardiopathie n'est g n ralement pas observ e dans les variantes apparition tardive de la maladie de Pompe. La FDA et l'EMA ont approuv une th rapie enzymatique pour la maladie de Pompe. Ce traitement prolonge clairement la vie sous forme infantile, entra nant syst matiquement une am lioration de la fonction cardiaque. La fonction respiratoire est galement am lior e chez la plupart des nourrissons trait s. Certains nourrissons pr sentent une am lioration marqu e des fonctions motrices, tandis que d'autres pr sentent des changements mineurs dans le tonus ou la force musculaire. La pr vention de la d t rioration a t d montr e avec la th rapie enzymatique GAA dans les formes apparition tardive. Une intervention pr coce avec une th rapie enzymatique GAA chez ces patients peut limiter ou pr venir la d t rioration, mais une maladie tr s avanc e aura des composants irr versibles importants. Maladies de stockage du glycog ne et autres troubles h r ditaires du m tabolisme des glucides Priya S. Kishnani, Yuan-Tsong Chen Le m tabolisme des glucides joue un r le vital dans la fonction cellulaire en produisant l' nergie n cessaire la plupart des processus m taboliques. Les voies biochimiques pertinentes impliqu es dans le m tabolisme de ces glucides sont illustr es la Fig. 433e-1. Le glucose est le principal substrat du m tabolisme nerg tique chez l'homme. Le m tabolisme du glucose g n re de l'ATP par glycolyse et phosphorylation oxydative mitochondriale. Le corps obtie |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt du glucose par l'ingestion de polysaccharides (principalement de l'amidon) et de disaccharides (par exemple, le lactose, le maltose et le saccharose). Le galactose et le fructose sont deux autres monosaccharides qui servent de sources de carburant pour le m tabolisme cellulaire ; cependant, leur r le en tant que sources de carburant est beaucoup moins important que celui du glucose. Le galactose est d riv du lactose (galactose + glucose), que l'on trouve dans les produits laitiers, et est un composant important de certains glycolipides, des glycoprot ines 433e-1 et des glycosaminoglycanes. Le fructose se trouve dans les fruits, les l gumes et le miel. Le saccharose (fructose + glucose) est une autre source alimentaire de fructose et est un dulcorant couramment utilis . D brancheur PaP PbKa PbKb Pb Pa ~ -Glucosidase Glucose + Pi R TICULUM ENDOPLASMIQUE Glucose LYSOSOME Brancher PaP Pa Pb GSa GSa UTP UDP-Gal Gal-1-P Uridyl transf rase GSb Phosphoglucomutase Glucokinase, hexokinase Glc-1-P Gal-1-P UDP-Glc Pyrophosphorylase UDP-Gal-4- pim rase Galactose Galacto-kinase Fructose UDP-Glc Glc-6-PGlc-6-P F-6-P F-1, 6-P2 Glyceraldehyde-3-P 1, 3-Bisphosphoglyc rate 3-Phosphoglyc rate 2-Phosphoglyc rate Phosphoenolpyruvate Dihydroxyac tone-P Phosphotriose isom rase Glyceraldehyde Aldolase Phosphohexose isom rase Phosphofructokinase Fructose 1,6-diphosphatatase Aldolase Glyceraldehyde-3-d shydrog nase Phosphoglyc rate kinase Phosphoglycoglyc rate mutate Pyrololase Pyruvate kinase Lacthydrog nase Lactase dextrog nase Pyruvate Cycle NADH PbKa Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose et Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose et Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose et Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose Les abr viations non standard sont les suivantes : GS ainactive glycogen synthase ; Pa, active phosphorylase ; Pb, inactive phosphorylase ; P Le glycog ne, la forme de stockage du glucose dans les cellules animales, est compos de r sidus de glucose reli s en cha nes droites par des liaisons 1-4 et ramifi s des intervalles de 4 10 r sidus par des liaisons 1-6. Le glycog ne forme une mol cule semblable un arbre et peut avoir un poids mol culaire de plusieurs millions. Le glycog ne peut s'agr ger pour former des structures reconnaissables par microscopie lectronique. l'exception de la maladie de type 0, les d fauts du m tabolisme du glycog ne provoquent g n ralement une accumulation de glycog ne dans les tissus, d'o la d signation de maladies de stockage du glycog ne (GSD). La structure du glycog ne stock peut tre normale ou anormale dans les diff rents troubles. Les d fauts de la glucon ogen se ou des voies glycolytiques, y compris le m tabolisme du galactose et du fructose, n'entra nent g n ralement pas d'accumulation de glycog ne. Les manifestations cliniques des diff rents troubles du m tabolisme des glucides diff rent nettement. Les sympt mes vont de inoffensifs mortels. Contrairement aux troubles du m tabolisme des lipides, aux mucopolysaccharidoses ou d'autres maladies de stockage, de nombreux troubles li s aux glucides ont t g r s efficacement par un traitement alimentaire. Tous les g nes responsables des d fauts h r ditaires du m tabolisme des glucides ont t clon s et des mutations ont t identifi es. Les progr s dans notre compr hension de la base mol culaire de ces maladies sont utilis s pour am liorer le diagnostic et la prise en charge. Certains de ces troubles sont candidats la th rapie enzymatique substitutive, la th rapie de r duction du substrat et aux premiers essais de th rapie g nique. Historiquement, les GSD ont t cat goris es num riquement dans l'ordre dans lequel les d fauts enzymatiques ont t identifi s. Ils sont galement class s selon les organes impliqu s (foie, muscle et/ou c ur) et les manifestations cliniques. Ce dernier est le syst me suivi dans ce chapitre (Tableau 433e-1). La fr quence globale de toutes les formes de GSD est d'environ1 naissance vivante sur 20 000. La plupart sont h r ditaires en tant que traits r cessifs autosomiques ; cependant, le d ficit en phosphoglyc rate kinase - une forme de d ficit en phosphorylase kinase (PhK) h patique - et le d ficit en prot ine m |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | embranaire 2 associ e au lysosome (LAMP2) sont des troubles li s l'X. Les troubles infantiles les plus courants sont le d ficit en glucose-6-phosphatase (type I), le d ficit en -glucosidase acide lysosomale (type II), le d ficit en d brancheurs (type III) et le d ficit en PhK h patique (type IX). Le trouble adulte le plus courant est le d ficit en myophosphorylase (maladie de type V ou maladie de McArdle). TROUBLES AVEC H PATOM GALIE ET HYPOGLYC MIE de type I GSD (d ficit en glucose-6-phosphatase ou translocase, maladie de Von Gierke) La GSD de type I est une glycog ne synthase active r cessive autosomique ; GS , trouble caus par le glucose-6-phospha aP, d ficit en phosphorylase dans le foie, les reins et l'intestin CHAPITRE 433e Maladies de stockage du glycog ne et autres troubles h r ditaires du m tabolisme des glucides phosphatase ; PbKa, phosphorylase kinase active ; PbKb, phosphorylase kinase inactive ; G, muqueuse gly-tinale. Il existe deux sous-types de cog nine, la prot ine d'amorce pour la synth se du glycog ne. (Modifi partir de AR Beaudet, dans KJ Isselbacher et al GSD I : type Ia, dans lequel le glucose[eds] : Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th ed., New York, McGraw-Hill, 1994, p 1855.) L'enzyme 6-phosphatase est d fectueuse, et Troubles avec h patom galie et hypoglyc mie Troubles avec cirrhose du foie Retard de croissance, hypertrophie du foie et des reins, hypoglyc mie, lactate sanguin lev , cholest rol, triglyc rides et acide urique Comme pour l'Ia, avec des r sultats suppl mentaires de neutrop nie et de dysfonctionnement des neutrophiles Enfance : h patom galie, retard de croissance, faiblesse musculaire, hypoglyc mie, hyperlipid mie, l vation des aminotransf rases h patiques. Les sympt mes h patiques s'am liorent avec l' ge. ge adulte : atrophie et faiblesse musculaires ; d but au cours des troisi me ou quatri me d cennies ; cardiomyopathie variable, cirrhose du foie, insuffisance h patique progressive Sympt mes h patiques identiques ceux du type IIIa ; aucun sympt me musculaire H patom galie, hypoglyc mie variable, hyperlipid mie et c tose. Les sympt mes peuvent s'am liorer avec l' ge. Hypoglyc mie et c tose jeun, acide lactique lev et hyperglyc mie apr s charge de glucose, pas d'h patom galie Incapacit se d velopper, petite taille, rachitisme hypophosphat mique, acidose m tabolique, h patom galie, dysfonctionnement tubulaire r nal proximal, alt ration de l'utilisation du glucose et du galactose Hypoglyc mie s v re fr quente. Les complications l' ge adulte comprennent les ad nomes h patiques, le carcinome h patique et l'insuffisance r nale. ~10% de type I S v rit fr quente et interm diaire de l'hypoglyc mie. Des ad nomes h patiques, une cirrhose du foie et un carcinome h patique peuvent survenir. ~15% de type III Rare, souvent une glycog nose b nigne , des cas graves tant reconnus Fr quent, li l'X, g n ralement moins s v re que les formes autosomiques ; variabilit clinique au sein et entre les sous-types ; cas graves reconnus Rare, consanguinit 70% D ficit h r ditaire en fructose-1-phosphate aldolase Aldolase Intol rance la - nolase musculaire l'effort, crampes musculaires, myoglobinurie l'effort, augmentation de la CK, ph nom ne du second vent Comme pour le type V, avec des r sultats suppl mentaires d'h molyse compens e, de myalgie Comme pour le type V, avec des r sultats suppl mentaires d'an mie h molytique et de dysfonctionnement du SNC Comme pour le type V, avec des r sultats suppl mentaires d' ruption cutan e ryth mateuse et de raideur ut rine entra nant des difficult s l'accouchement chez les femmes Comme pour le type V, avec constatation suppl mentaire d'an mie h molytique En ce qui concerne le type V. Certains patients peuvent pr senter une faiblesse musculaire et une atrophie. Troubles avec myopathie et/ou cardiomyopathie progressive des muscles squelettiques Fr quent, pr dominance masculine Pr valence chez les Juifs ashk nazes et les Japonais Rares, li s l'X Rares, la plupart des patients Afro-Am ricains Rares Rare Rare Rare, autosomique r cessif Rare Maladie de Danon Prot ine membranaire 2 associ e au lysosome (LAMP2) Infantile : hypotonie, faiblesse musculaire, hypertrophie et chec cardiaques, d but pr coce mortel (juv nile et adulte) : faiblesse et atrophie musculaires squelettiques progressives, muscle proximal et muscle respiratoire gravement affect s Cardiomyopathie s v re et insuffisance cardiaque pr coce (9 55 ans). La forme f tale cong nitale est rapidement mortelle avec la cardiomyopathie hypertrophique et le syndrome de Wolff-Parkinson-White. Cardiomyopathie s v re et insuffisance cardiaque (8 15 ans) Activit enzymatique fr quente, ind tectable ou tr s faible sous forme infantile ; activit enzymatique r siduelle variable sous forme tardive Tr s rare, autosomique domina |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nt Tr s rare, li l'X Abr viations : CK, cr atine kinase ; SNC, syst me nerveux central ; M, muscle. type Ib, dans lequel la translocase qui transporte le glucose-6-phosphate travers la membrane microsomale est d fectueuse. Les d fauts des deux sous-types entra nent une conversion inad quate du glucose-6-phosphate en glucose dans le foie et rendent ainsi les personnes touch es sensibles l'hypoglyc mie jeun. CliniCal et r sultats de laboratoire Les personnes atteintes de GSD de type I peuvent d velopper une hypoglyc mie et une acidose lactique pendant la p riode n onatale ; cependant, plus fr quemment, elles pr sentent une h patom galie l' ge de 3 4 mois. L'hypoglyc mie, les convulsions hypoglyc miques et l'acidose lactique peuvent se d velopper apr s un bref je ne. Ces enfants ont g n ralement des visages ressemblant des poup es avec des joues grasses, des extr mit s relativement minces, une petite taille et un abdomen protub rant d une h patom galie massive. Les reins sont hypertrophi s, mais la rate et le c ur sont de taille normale. Les h patocytes sont distendus par le glycog ne et la graisse, avec des vacuoles lipidiques importantes et pro minentes. Malgr l'h patom galie, les taux d'enzymes h patiques sont g n ralement normaux ou proches de la normale. Les ecchymoses et l' pistaxis faciles sont associ es un temps de saignement prolong en raison d'une alt ration de l'agr gation/adh sion plaquettaire. L'hyperuric mie est pr sente. L'hyperlipid mie comprend une l vation des triglyc rides, des lipoprot ines de faible densit et des phospholipides. Les patients de type Ib pr sentent des r sultats suppl mentaires de neutrop nie et d'alt ration de la fonction des neutrophiles, qui entra nent des infections bact riennes r currentes et des ulc rations de la muqueuse buccale et intestinale. Les patients atteints de GSD I peuvent pr senter une diarrh e intermittente, qui peut s'aggraver avec l' ge. Dans GSD Ib, la diarrh e est en grande partie due la perte de la fonction de barri re muqueuse caus e par l'inflammation. la goutte de CompliCations long terme devient g n ralement symptomatique la pubert la suite d'une hyperuric mie long terme. La pubert est souvent retard e. Presque toutes les patientes ont des r sultats d' chographie compatibles avec des ovaires polykystiques ; cependant, les autres caract ristiques cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, telles que l'acn et l'hirsutisme, ne sont pas observ es. Plusieurs rapports de grossesse r ussie chez les femmes atteintes de GSD I sugg rent que la fertilit n'est pas affect e. Une augmentation des saignements pendant les cycles menstruels, y compris une m norragie potentiellement mortelle, a t rapport e. Secondaire aux anomalies lipidiques, il existe un risque accru de pancr atite. Les patients atteints de GSD I peuvent pr senter un risque accru de maladie cardiovasculaire. Chez les patients adultes, des fractures fr quentes peuvent survenir et des signes radiographiques d'ost op nie/ ost oporose peuvent tre trouv s ; chez les patients pr pub res, la teneur en min raux osseux radiaux est consid rablement r duite. Une hypertension pulmonaire, bien que rare, a t rapport e. Au cours de la deuxi me ou de la troisi me d cennie de vie, de nombreux patients atteints de GSD de type I d veloppent des ad nomes h patiques qui peuvent h morragier et, dans certains cas, devenir malins. L'insuffisance r nale est une complication tardive grave. Presque tous les patients de plus de 20 ans souffrent de prot inurie, et beaucoup souffrent d'hypertension, de calculs r naux, de n phrocalcinose et d'une alt ration de la clairance de la cr atinine. Les r sultats de laboratoire comprennent des niveaux anormalement lev s de lactate sanguin, de triglyc rides, de cholest rol et d'acide urique. Chez certains patients, la fonction r nale se d t riore et progresse jusqu' l' chec complet, n cessitant une dialyse ou une transplantation. diagnostic Pr sentation clinique et valeurs anormales du lactate et des lipides plasmatiques sugg rent qu'un patient peut avoir une GSD I, mais l'analyse des mutations g niques fournit un moyen non invasif d'atteindre un diagnostic d finitif pour la plupart des patients atteints de maladies de types Ia et Ib. Avant le clonage des g nes glucose-6-phosphatase et glucose-6-phosphate translocase, un diagnostic d finitif n cessitait une biopsie h patique pour d montrer une d ficience. Type III GSD (Debrancher Deficiency, Limit Dextrinosis) Le GSD de type III est un trouble autosomique r cessif caus par une d ficience en enzyme de d branchement du glycog ne. Le d branchement et les enzymes phosphorylases sont responsables de la d gradation compl te du glycog ne. Lorsque l'enzyme de d ramification est d fectueuse, la d gradation du glycog ne est incompl te. Le glycog ne anormal s'accumule avec de courtes cha nes externes et ressemble la dextrine. CliniCal et r sultats de laboratoire Un |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e carence en enzyme de d ramification du glycog ne provoque une h patom galie, une hypoglyc mie, une petite taille, une myopathie squelettique variable et une cardiomyopathie. Le trouble implique g n ralement la fois le foie et les muscles et, dans de tels cas, est appel GSD de type IIIa. Cependant, chez ~15 % des patients, la maladie semble n'impliquer que le foie et est class e comme de type IIIB. L'hypoglyc mie et l'hyperlipid mie surviennent chez les enfants. Dans la maladie de type III (par opposition la maladie de type I), la c tose jeun peut tre importante, les taux d'aminotransf rases sont lev s et les concentrations sanguines de lactate et d'acide urique sont g n ralement normales. Les taux s riques de cr atine kinase (CK) peuvent parfois tre utilis s pour identifier les patients pr sentant une atteinte musculaire, mais des taux normaux n'excluent pas une carence en enzymes musculaires. Chez la plupart des patients atteints d'une maladie de type III, l'h patom galie s'am liore avec l' ge ; cependant, la cirrhose du foie et le carcinome h patocellulaire peuvent survenir la fin de l' ge adulte. Des ad nomes h patiques peuvent survenir, bien que moins fr quemment que dans GSD I. Une hypertrophie ventriculaire gauche et des arythmies potentiellement mortelles ont t rapport es. Les patients atteints d'une maladie de type IIIa peuvent pr senter une faiblesse musculaire dans l'enfance qui peut devenir s v re apr s la troisi me ou la quatri me d cennie de vie. Les ovaires polykystiques sont fr quents dans la DSG III, et certaines patientes d veloppent des caract ristiques du syndrome des ovaires polykystiques, telles que l'hirsutisme et des cycles menstruels irr guliers. Les rapports de grossesse r ussie chez les femmes atteintes de GSD III sugg rent que la fertilit est normale. diagnostic Dans la DSG de type IIIa, une activit d ficiente de l'enzyme de d branchement peut tre d montr e dans le foie, le muscle squelettique et le c ur. En revanche, les patients atteints de type IIIB pr sentent un d ficit en enzyme de d ramification dans le foie mais pas dans les muscles. Le foie a des h patocytes distendus en raison de l'accumulation de glycog ne ; des zones de fibrose sont galement not es tr s t t dans l' volution de la maladie. Dans le l'attribution pass e et d finitive des tests enzymatiques de sous-type requis dans le foie et les muscles. Les analyses bas es sur l'ADN fournissent maintenant un moyen non invasif de sous-typer ces troubles chez la plupart des patients. Cependant, la grande taille du g ne et la distribution des mutations priv es travers celui-ci posent des d fis dans l'analyse bas e sur l'ADN. CHAPITRE 433e Maladies de stockage du glycog ne et autres troubles h r ditaires du m tabolisme des glucides Type IX GSD (Liver Phosphorylase Kinase Deficiency) Les d fauts de PhK provoquent un groupe h t rog ne de glycog noses. Le complexe enzymatique PhK se compose de quatre sous-unit s ( , , et ). Chaque sous-unit est cod e par diff rents g nes (chromosome X ainsi que les autosomes) qui sont exprim s diff remment dans divers tissus. La d ficience en PhK peut tre divis e en plusieurs sous-types en fonction du g ne/sous-unit impliqu , des tissus principalement affect s et du mode d'h ritage. Le sous-type le plus courant est le d ficit en PhK du foie li l'X, qui est galement l'une des glycog noses h patiques les plus courantes. L'activit de la PhK peut galement tre d ficiente dans les rythrocytes et les leucocytes, mais elle est normale dans les muscles. En r gle g n rale, un enfant g de 1 an 5 ans pr sente un retard de croissance et une h patom galie. Les enfants ont tendance pr senter des sch mas de croissance normaux initi s par une pouss e de croissance retard e pendant la pubert . Une fibrose h patique a t identifi e chez certains patients, y compris les enfants. Les taux de cholest rol, de triglyc rides et d'enzymes h patiques sont l g rement lev s. La c tose jeun est une autre caract ristique de la maladie. Les taux d'acide lactique et urique sont g n ralement normaux. L'hypoglyc mie est g n ralement l g re ; cependant, la variabilit ph notypique est de plus en plus reconnue, avec une implication significative dans certains cas de la forme li e l'X. Le glycog ne accumul dans le foie (particules , forme rosette) a un aspect effiloch ou clat et est moins compact que le glycog ne observ dans les GSD de type I ou de type III. L'h patom galie et les anomalies de la chimie du sang reviennent progressivement la normale avec l' ge. La plupart des adultes atteignent une taille finale normale et sont pratiquement asymptomatiques, malgr une carence persistante en PhK. Le pronostic est g n ralement bon et les patients adultes pr sentent une h patom galie minimale. Certains patients pr sentent une c tose importante et une maladie h patique progressive pouvant voluer vers une fibrose et une insuffisance h patique. Il est recommand de sur |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | veiller les complications h patiques chez les patients adultes au moyen d'une tomodensitom trie ou d'une IRM r guli res. Le traitement est bas la maison. Un r gime riche en glucides et des t t es fr quentes sont efficaces pour pr venir l'hypoglyc mie. Certains patients ne n cessitent aucun traitement sp cifique. Des tudes r centes ont montr que l'instauration pr coce d'un r gime de traitement base d'amidon de ma s et de prot ines, m me chez des patients apparemment stables, peut pr venir les complications long terme. Les c tones sanguines et le glucose doivent tre valu s en p riode de stress. D'autres sous-types de GSD de type IX comprennent une forme r cessive autosomique de d ficit en PhK h patique et musculaire, une forme r cessive autosomique de d ficit en PhK h patique qui se d veloppe souvent en cirrhose h patique, un d ficit en PhK sp cifique aux muscles qui provoque des crampes et une myoglobinurie l'exercice, et un d ficit en PhK sp cifique au c ur qui est mortel pendant la petite enfance en raison du d p t massif de glycog ne dans le myocarde. La d couverte d'un d ficit en PhK dans le d ficit en PhK cardiaque sp cifique peut tre un ph nom ne secondaire, car un sous-ensemble de ces patients pr sente des mutations dans PRKAG2. Autres glycog noses h patiques avec h patom galie et hypoglyc mie Ces troubles comprennent un d ficit en phosphorylase h patique (maladie de Hers, type VI) et la glycog nose h patique avec syndrome de Fanconi r nal (type XI). Les patients atteints de GSD de type VI peuvent pr senter un retard de croissance, une hyperlipid mie et une hyperc tose en plus d'une h patom galie et d'une hypoglyc mie. Certains patients ont une volution clinique b nigne. GSD XI est caus e par des d fauts dans le transporteur de glucose facilitateur 2 (GLUT-2), qui transporte le glucose et le galactose dans et hors des h patocytes, des cellules pancr atiques et des membranes basolat rales des cellules pith liales intestinales et r nales. La maladie est caract ris e par un dysfonctionnement tubulaire r nal proximal, une alt ration de l'utilisation du glucose et du galactose et une accumulation de glycog ne dans le foie et les reins. GSD de type V (d ficit en phosphorylase musculaire, maladie de McArdle) La GSD de type V est un trouble autosomique r cessif caus par une carence en phosphorylase musculaire. La maladie de McArdle est un trouble prototypique de l' nergie musculaire car la d ficience enzymatique limite la production d'ATP par glycog nolyse et entra ne une accumulation de glycog ne. CliniCal et r sultats de laboratoire Habituellement, les sympt mes se d veloppent d'abord l' ge adulte et impliquent une intol rance l'exercice avec des crampes musculaires. Deux types d'activit ont tendance provoquer des sympt mes : (1) un bref exercice de grande intensit , comme le sprint ou le transport de charges lourdes ; et (2) une activit moins intense mais soutenue, comme monter des escaliers ou monter des marches. La plupart des patients peuvent faire de l'exercice mod r , comme marcher sur un sol plat, pendant de longues p riodes. Les patients pr sentent souvent le ph nom ne du second souffle , dans lequel, apr s une courte pause apr s le d but d'un effort physique intense, ils sont capables de poursuivre l'activit sans douleur. Bien que la plupart des patients ressentent des douleurs et des crampes musculaires pisodiques la suite de l'exercice, 35 % signalent des douleurs permanentes qui affectent s rieusement le sommeil et d'autres activit s. Environ la moiti des patients rapportent une urine de couleur bordeaux apr s l'exercice ; cette coloration r sulte d'une myoglobinurie secondaire une rhabdomyolyse. Une myoglobinurie intense apr s un exercice vigoureux peut entra ner une insuffisance r nale. L'h t rog n it clinique est rare ; cependant, il y a des cas avec l'apparition des sympt mes jusqu' la huiti me d cennie et des cas qui se pr sentent t t avec une hypotonie, une faiblesse musculaire g n ralis e et une insuffisance respiratoire progressive, qui est souvent fatale. Bien que l'atteinte cardiaque ne soit g n ralement pas associ e un d ficit en phosphorylase musculaire, une cardiomyopathie hypertrophique a t observ e chez un patient adulte atteint de GSD V. Dans de rares cas, les r sultats lectromyographiques peuvent sugg rer une myopathie inflammatoire, un diagnostic qui peut tre confondu avec la polymyosite. Ces patients peuvent pr senter un risque de myopathie et de rhabdomyolyse induites par les statines. Pendant le repos, le taux s rique de CK est g n ralement lev ; apr s l'exercice, le taux de CK augmente encore plus. L'exercice augmente galement les niveaux d'ammoniac sanguin, d'inosine, d'hypoxanthine et d'acide urique ; ces anomalies refl tent les r sidus du recyclage acc l r des nucl otides de purine musculaire en raison d'une production insuffisante d'ATP. Le NADH est sous-produit lors de l'effort physique. d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | iagnostic L'absence d'augmentation du lactate sanguin et des l vations exag r es de l'ammoniac sanguin apr s un test d'exercice isch mique indiquent une glycog nose musculaire et sugg rent un d faut de conversion du glycog ne ou du glucose en lactate. Cependant, cette r ponse anormale l'exercice peut galement se produire avec d'autres d fauts de glycog nolyse ou de glycolyse, tels que des carences en phosphofructokinase musculaire ou en enzyme de d ramification (lorsque le test est effectu apr s le je ne). Le test de cycle d tecte la fr quence cardiaque caract ristique observ e pendant le ph nom ne du deuxi me vent. Un diagnostic d finitif est fait par dosage enzymatique dans le tissu musculaire ou par analyse de mutation du g ne de la myophosphorylase. TROUBLES AVEC MYOPATHIE PROGRESSIVE DU MuSCLE SQUELETTIQUE ET/OU CARDIOMYOPATHIE Maladie de Pompe, type II GSD (d ficit en acide -1,4 glucosidase) La maladie de Pompe est un trouble autosomique r cessif caus par un d ficit en acide lysosomal -1,4 glucosidase, une enzyme responsable de la d gradation du glycog ne dans les lysosomes. Cette maladie se caract rise par l'accumulation de glycog ne dans les lysosomes par opposition l'accumulation dans le cytoplasme (comme dans les autres glycog noses). CliniCal et r sultats de laboratoire Le trouble englobe une gamme de ph notypes. Chacune comprend une myopathie, mais diff re selon l' ge d'apparition, l' tendue de l'atteinte d'un organe et la gravit clinique. La forme la plus grave est la forme infantile, avec cardiom galie, hypotonie et d c s avant l' ge de 1 an. Les nourrissons peuvent sembler normaux la naissance, mais d veloppent rapidement une faiblesse musculaire g n ralis e avec des difficult s d'alimentation, une macroglossie, une h patom galie et une insuffisance cardiaque congestive due une cardiomyopathie hypertrophique. La forme tardive (juv nile/fin d'enfance ou adulte) se caract rise par des manifestations musculaires squelettiques, g n ralement avec une atteinte cardiaque minime ou nulle, et une volution plus lente. La forme juv nile se pr sente g n ralement comme des tapes motrices retard es (si l' ge d'apparition est suffisamment pr coce) et des difficult s marcher. Avec la progression de la maladie, les patients d veloppent souvent des difficult s avaler, une faiblesse musculaire proximale et une atteinte musculaire respiratoire. Le d c s peut survenir avant la fin de la deuxi me d cennie. Les adultes pr sentent g n ralement entre la deuxi me et la septi me d cennie une myopathie lentement progressive sans atteinte cardiaque manifeste. Le tableau clinique est domin par une faiblesse musculaire lentement progressive de la ceinture proximale des membres. La ceinture pelvienne, les muscles paraspinaux et le diaphragme sont les plus gravement touch s. Les sympt mes respiratoires comprennent la somnolence, les c phal es matinales, l'orthopn e et la dyspn e l'effort. Dans de rares cas, les patients pr sentent une insuffisance respiratoire comme sympt me initial. Des an vrismes de l'art re basilaire et une dilatation de l'aorte ascendante ont t observ s chez des patients atteints de la maladie de Pompe. Le ptosis, la faiblesse linguale, la dysmotilit gastro-intestinale et l'incontinence due un mauvais tonus du sphincter sont maintenant reconnus comme faisant partie du spectre clinique. Les personnes atteintes d'une maladie avanc e ont souvent besoin d'une certaine forme de ventilation et d pendent d'une aide la marche ou d'un fauteuil roulant. Les r sultats de laboratoire incluent des niveaux lev s de CK s rique, d'aspartate aminotransf rase et de lactate d shydrog nase. Les niveaux de glucose t trasaccharide urinaire (Hex4), un produit de d gradation du glycog ne, sont lev s, en particulier l'extr mit s v re du spectre de la maladie. Chez les nourrissons, la radiographie pulmonaire montre une cardiom galie massive, et les r sultats lectrocardiographiques comprennent un complexe QRS haute tension et un intervalle PR raccourci. La biopsie musculaire montre des vacuoles qui tachent positivement le glycog ne ; le taux de phosphatase acide musculaire est augment , probablement partir d'une augmentation compensatoire des enzymes lysosomales. L' lectromyographie r v le des caract ristiques myopathiques, avec irritabilit des fibres musculaires et d charges pseudomyotoniques. La CK s rique n'est pas toujours lev e chez l'adulte et, selon le muscle biopsi ou test , l'histologie musculaire ou l' lectromyographie peut ne pas tre anormale. Le muscle affect doit tre examin . diagnostic L' tape de confirmation pour un diagnostic de la maladie de Pompe est le dosage enzymatique d montrant une -glucosidase acide d ficiente ou une s quence g nique avec deux mutations pathog nes dans le g ne GAA. L'activit enzymatique peut tre mesur e dans les muscles, les fibroblastes cutan s en culture ou le sang. La d ficience est g n ralement plus grave dans la |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | forme infantile. Un diagnostic pr coce est la cl de l'efficacit du traitement. GSD imitant la d ficience en cardiomyopathie hypertrophique de LAMP2 - galement appel e maladie de Danon - ou de la sous-unit non catalytique gamma 2 activ e par l'AMP (PRKAG2), entra ne l'accumulation de glycog ne dans le c ur et le muscle squelettique. Le d ficit en LAMP2 est li l'X, tandis que le d ficit en PRKAG2 est autosomique dominant. Cliniquement, les deux sous-groupes de patients pr sentent principalement une cardiomyopathie hypertrophique. Leurs anomalies lectrophysiologiques, en particulier la pr -excitation ventriculaire et les d fauts de conduction, peuvent les distinguer des patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique r sultant de d fauts des g nes sarcom res-prot ines. Chez les patients pr sentant un d ficit en LAMP2, les retards mentaux sont fr quents et l'apparition de sympt mes cardiaques, notamment des douleurs thoraciques, des palpitations, une syncope et un arr t cardiaque, peut survenir entre l' ge de 8 et 15 ans, c'est- -dire avant l' ge moyen de 33 ans pour les patients pr sentant un d ficit en PRKAG2. Des patients g s d' peine 9 ans ont pr sent un d ficit en PRKAG2. Une forme cong nitale rapidement mortelle de PRKAG2 se pr sente dans la petite enfance avec une cardiomyopathie hypertrophique s v re et un syndrome de Wolff-Parkinson-White. Chez ces patients, les taux de PhK se sont av r s faibles. Le pronostic du d ficit en LAMP2 est mauvais, avec une insuffisance cardiaque progressive au stade terminal au d but de l' ge adulte. En revanche, sauf dans la forme cong nitale fatale, la survie long terme est possible pour les patients atteints de cardiomyopathie due des mutations PRKAG2. Certains patients peuvent n cessiter l'implantation d'un stimulateur cardiaque et un contr le agressif des arythmies. Une insuffisance cardiaque congestive a t document e chez des patients pr sentant un d ficit en PRKAG2. La transplantation cardiaque a t sugg r e comme mesure pr ventive pour le d ficit en LAMP2 et le d ficit en PRKAG2 non cong nital. La galactos mie classique est caus e par un d ficit en galactose 1-phosphate uridyltransf rase (GALT). Il s'agit d'une maladie grave avec une incidence de 1 sur 60 000 et une apparition pr coce des sympt mes. Le nouveau-n re oit normalement jusqu' 40 % de l'apport calorique sous forme de lactose (glucose + galactose). Sans la transf rase, le nourrisson est incapable de m taboliser le galactose 1-phosphate (Fig. 433e-1), qui s'accumule par cons quent, entra nant des l sions des cellules parenchymateuses des reins, du foie et du cerveau. Apr s la premi re t t e, les nourrissons peuvent pr senter des vomissements, de la diarrh e, de l'hypotonie, de la jaunisse et une h patom galie. Les patients atteints de galactos mie courent un risque accru de septic mie n onatale Escherichia coli ; l'apparition de la septic mie pr c de souvent le diagnostic de galactos mie. Le d pistage g n ralis de la galactos mie chez les nouveau-n s a identifi 433e-5 de ces nourrissons t t et leur a permis d' tre soumis une restriction alimentaire. L' limination du galactose de l'alimentation inverse l' chec de croissance ainsi que les dysfonctionnements r naux et h patiques, am liorant ainsi le pronostic. Cependant, lors du suivi long terme, certaines patientes pr sentent encore une insuffisance ovarienne se manifestant par une am norrh e primaire ou secondaire ainsi que des retards de d veloppement et des troubles d'apprentissage qui augmentent en gravit avec l' ge. Parmi les femmes atteintes de galactos mie classique, 80 90 % ou plus signalent un hypogonadisme hypergonadotrope. Alors que la plupart des patientes sont st riles lorsqu'elles atteignent l' ge de procr er, quelques-unes ont accouch . Plusieurs mutations semblent protectrices, notamment la mutation p.Ser135Leu, plus fr quente dans la population afro-am ricaine. Les m thodes de pr servation de la fertilit , telles que la cryoconservation, sont toujours dans la tapes exp rimentales. De plus, la plupart des patients pr sentent des troubles de la parole, et une plus petite proportion pr sente une faible croissance et une alt ration de la fonction motrice et de l' quilibre (avec ou sans ataxie manifeste). Les adultes qui suivent un r gime sans produits laitiers ont d velopp des cataractes, des tremblements et une faible densit osseuse. Le traitement de la galactos mie pour pr venir les complications long terme reste un d fi. La carence en galactokinase (Fig. 433e-1) provoque des cataractes. La d ficience en uridine diphosphate galactose 4- pim rase peut tre b nigne lorsque la d ficience enzymatique est limit e aux cellules sanguines, mais peut tre aussi grave que la galactos mie classique lorsque la d ficience enzymatique est g n ralis e. La carence en fructokinase, ou fructos mie essentielle (Fig. 433e-1), provoque une affection b nigne qui est g n ralement une d couverte for |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tuite faite par la d tection du fructose comme substance r ductrice dans l'urine. La carence en fructose 1,6-bisphosphate aldolase (aldolase B ; intol rance h r ditaire au fructose) est une maladie grave chez les nourrissons. Ces patients sont en bonne sant et asymptomatiques jusqu' ce que le fructose ou le saccharose (sucre de table) soit ing r (g n ralement partir de fruits, de c r ales sucr es ou de pr parations contenant du saccharose). Les manifestations cliniques peuvent inclure la jaunisse, l'h patom galie, les vomissements, la l thargie, l'irritabilit et les convulsions. L'incidence de la maladie c liaque est plus lev e chez les patients pr sentant une intol rance h r ditaire au fructose (>10 %) que dans la population g n rale (1 3 %). Les r sultats de laboratoire montrent un temps de coagulation prolong , une hypoalbumin mie, une l vation des taux de bilirubine et d'aminotransf rase et un dysfonctionnement tubulaire r nal proximal. Si la maladie n'est pas diagnostiqu e et que la consommation de sucre nocif se poursuit, des pisodes hypoglyc miques se reproduisent et une insuffisance h patique et r nale progresse, entra nant ventuellement la mort. Le traitement n cessite l' limination de toutes les sources de saccharose, de fructose et de sorbitol de l'alimentation. Gr ce ce traitement, les dysfonctionnements h patiques et r naux s'am liorent et la croissance de rattrapage est courante ; le d veloppement intellectuel est g n ralement intact. Au fil du temps, les sympt mes du patient s'att nuent, m me apr s l'ingestion de fructose, et le pronostic long terme est bon. Le d ficit en fructose 1,6-diphosphatase se caract rise par des pisodes d'acidose, d'hypoglyc mie, d'hyperventilation, de convulsions et de coma mena ant le pronostic vital chez l'enfant. Ces pisodes sont d clench s par des infections f briles et une gastro-ent rite lorsque l'apport alimentaire oral diminue. Les r sultats de laboratoire montrent de faibles taux de glucose dans le sang, des taux lev s de lactate et d'acide urique et une acidose m tabolique. Contrairement l'intol rance h r ditaire au fructose, cette carence n'est g n ralement pas associ e une aversion pour les sucreries, et les fonctions tubulaires r nales et h patiques sont normales. Le traitement des crises aigu s n cessite la correction de l'hypoglyc mie et de l'acidose par perfusion IV. Plus tard, l' vitement du je ne et l' limination du fructose et du saccharose de l'alimentation pr viennent d'autres pisodes. Un glucide lib ration lente tel que l'amidon de ma s est utile pour la pr vention long terme de l'hypoglyc mie. Le pronostic est bon, car les patients qui survivent l'enfance se d veloppent normalement. CHAPITRE 433e Maladies de stockage du glycog ne et autres troubles h r ditaires du m tabolisme des glucides Les GSD et d'autres troubles h r ditaires du m tabolisme des glucides, bien que rares, ont t rapport s dans la plupart des populations ethniques. Les mutations g n tiques pr valentes pour chaque maladie peuvent varier selon les populations ethniques, mais les sympt mes cliniques sont remarquablement similaires et les directives de traitement s'appliquent toutes les populations. La pratique du d pistage n onatal doit tre envisag e dans le monde entier pour intercepter la progression rapide de bon nombre de ces troubles. Troubles h r ditaires du m tabolisme des acides amin s chez les adultes Les acides amin s Nicola Longo ne sont pas seulement les l ments constitutifs des prot ines, mais servent galement de neurotransmetteurs (glycine, glutamate, acide -aminobutyrique) ou de pr curseurs 434e d'hormones, de coenzymes, de pigments, de purines ou de pyrimidines. Huit acides amin s, dits essentiels, ne peuvent pas tre synth tis s par l'homme et doivent tre obtenus partir de sources alimentaires. Les autres sont form s de mani re endog ne. Chaque acide amin a une voie de d gradation unique par laquelle ses composants azot s et carbon s sont utilis s pour la synth se d'autres acides amin s, glucides et lipides. Les troubles du m tabolisme et du transport des acides amin s (chap. 435e) sont individuellement rares - l'incidence varie de 1 sur 10 000 pour la cystinurie ou la ph nylc tonurie 1 sur 200 000 pour l'homocystinurie ou l'alcaptonurie - mais collectivement, ils affectent peut- tre 1 sur 1000 nouveau-n s. Presque tous sont transmis sous forme de traits r cessifs autosomiques. Les caract ristiques des troubles h r ditaires du catabolisme des acides amin s sont r sum es dans le tableau 434e-1. En g n ral, ces troubles sont nomm s d'apr s le compos qui s'accumule la plus forte concentration dans le sang (- mies) ou dans l'urine (-uries). Dans les aminoacidopathies, l'acide amin parent se trouve en exc s, tandis que les produits de la voie catabolique s'accumulent dans les acid mies organiques. Le ou les compos s qui s'accumulent d pendent du site du bloc enzymatique, de la r versibilit des r |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | actions proximit de la l sion et de la disponibilit d'autres voies de ruissellement m tabolique. L'h t rog n it biochimique et g n tique est fr quente. Cinq formes distinctes d'hyperph nylalanin mie, neuf formes d'homocystinurie et d'acid mie m thylmalonique sont reconnues. Une telle h t rog n it refl te la pr sence d'un large ventail de d fauts mol culaires. Les manifestations de ces affections diff rent largement (Tableau 434e-1). Certaines, comme la sarcosin mie, ne produisent aucune cons quence clinique. l'autre extr me, une carence compl te en ornithine transcarbamylase est l tale chez le nouveau-n non trait . Le dysfonctionnement du syst me nerveux central (SNC), sous forme de retard de d veloppement, de convulsions, d'alt rations du sensorium ou de troubles du comportement, est pr sent dans plus de la moiti des troubles. Les vomissements induits par les prot ines, les dysfonctionnements neurologiques et l'hyperammoni mie se produisent dans de nombreux troubles des interm diaires du cycle de l'ur e. L'acidoc tose m tabolique, souvent accompagn e d'hyperammoni mie, est une d couverte fr quente dans les troubles du m tabolisme des acides amin s cha ne ramifi e. Certains troubles produisent une atteinte focale des tissus ou des organes tels qu'une maladie du foie, une insuffisance r nale, des anomalies cutan es ou des l sions oculaires. L'analyse des acides amin s plasmatiques (par chromatographie d' change d'ions), des acides organiques urinaires (par chromatographie en phase gazeuse/spectrom trie de masse) et du profil d'acylcarnitine plasmatique (par spectrom trie de masse en tandem) est couramment utilis e pour diagnostiquer et surveiller la plupart de ces troubles. Le diagnostic est confirm par un test enzymatique sur les cellules ou les tissus des patients ou par un test ADN. Les manifestations cliniques dans bon nombre de ces affections peuvent tre pr venues ou att nu es si un diagnostic est tabli t t et qu'un traitement appropri (par exemple, une restriction alimentaire en prot ines ou en acides amin s ou une suppl mentation en vitamines) est instaur rapidement. Pour cette raison, les programmes de d pistage n onatal cherchent identifier plusieurs de ces troubles. Les nourrissons ayant un test de d pistage positif ont besoin de tests m taboliques suppl mentaires (g n ralement sugg r s par le programme de d pistage n onatal) pour confirmer ou exclure le diagnostic. Les cas confirm s doivent tre r f r s un centre m tabolique pour l'initiation du traitement. Les parents doivent tre inform s du risque de r cidive de la maladie lors des futures grossesses. Dans certains cas, les parents ont besoin de tests pour exclure les alt rations m taboliques observ es chez les porteurs de certains de ces troubles (comme certaines formes d'homocystinurie) ou parce qu'ils pourraient avoir eux-m mes un trouble (comme l'acid mie glutarique) type 1, d ficit en m thylcrotonyl coenzyme A carboxylase, ou d fauts d'oxydation des acides gras). Certains troubles m taboliques peuvent rester asymptomatiques jusqu' l' ge adulte, ne se pr sentant que lorsque le je ne ou un stress s v re n cessitent une activit compl te des voies m taboliques affect es pour fournir de l' nergie. Certains troubles qui illustrent les principes, les propri t s et les probl mes 434e-1 pr sent s par les troubles du m tabolisme des acides amin s sont discut s dans ce chapitre. Les hyperph nylalanin mies (tableau 434e-1) r sultent d'une conversion alt r e de la ph nylalanine en tyrosine. La plus fr quente et cliniquement importante est la ph nylc tonurie (fr quence 1:10 000), qui est un trouble autosomique r cessif caract ris par une augmentation de la concentration de ph nylalanine et de ses sous-produits dans les fluides corporels et par un retard mental grave s'il n'est pas trait pendant la petite enfance. Il r sulte d'une activit r duite de la ph nylalanine hydroxylase. L'accumulation de ph nylalanine inhibe le transport d'autres acides amin s n cessaires la synth se des prot ines ou des neurotransmetteurs, r duit la synth se et augmente la d gradation de la my line, et conduit une formation inad quate de noradr naline et de s rotonine. La ph nylalanine est un inhibiteur comp titif de la tyrosinase, une enzyme cl dans la voie de la synth se de la m lanine, et explique l'hypopigmentation des cheveux et de la peau. Les enfants non trait s atteints de ph nylc tonurie classique sont normaux la naissance mais n'atteignent pas les premiers stades de d veloppement, d veloppent une microc phalie et pr sentent une alt ration progressive de la fonction c r brale. L'hyperactivit , les convulsions et la d ficience intellectuelle s v re sont des probl mes cliniques majeurs plus tard dans la vie. Des anomalies lectroenc phalographiques ; une odeur mous de la peau, des cheveux et de l'urine (due l'accumulation de ph nylac tate) ; et une tendance d velopper une hypopigmentation et un ecz ma compl |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tent le tableau clinique d vastateur. En revanche, les enfants atteints qui sont d tect s et trait s la naissance ne pr sentent aucune de ces anomalies. Pour pr venir la d ficience intellectuelle, le diagnostic et l'initiation d'un traitement di t tique de la ph nylc tonurie classique doivent avoir lieu avant que l'enfant n'atteigne l' ge de 2 semaines. Pour cette raison, la plupart des nouveau-n s en Am rique du Nord, en Australie et en Europe sont d pist s par des d terminations des taux sanguins de ph nylalanine. Les valeurs anormales sont confirm es l'aide d'une analyse quantitative des acides amin s plasmatiques. Une restriction alimentaire la ph nylalanine est g n ralement instaur e si les taux sanguins de ph nylalanine sont >360 mol/L (6 mg/dL). Le traitement consiste en un r gime sp cial pauvre en ph nylalanine et compl t par de la tyrosine, puisque la tyrosine devient un acide amin essentiel dans la carence en ph nylalanine hydroxylase. Avec le traitement, les concentrations plasmatiques de ph nylalanine doivent tre maintenues entre 120 et 360 mol/L (2 et 6 mg/dL). La restriction alimentaire doit tre poursuivie et surveill e ind finiment. Certains patients pr sentant des formes plus douces de ph nylc tonurie (ph nylalanine <1200 m la pr sentation) pr sentent une tol rance accrue aux prot ines alimentaires et un meilleur contr le m tabolique lorsqu'ils sont trait s par la t trahydrobiopt rine (5 20 mg/ kg par jour), un cofacteur essentiel de la ph nylalanine hydroxylase. Un certain nombre de femmes atteintes de ph nylc tonurie qui ont t trait es depuis l'enfance atteindront l' ge adulte et deviendront enceintes. Si les taux de ph nylalanine maternelle ne sont pas strictement contr l s avant et pendant la grossesse, leur prog niture pr sente un risque accru de malformations cong nitales et de microc phalie (ph nylc tonurie maternelle). Apr s la naissance, ces enfants pr sentent une d ficience intellectuelle s v re et un retard de croissance. Les risques de grossesse peuvent tre minimis s en continuant des r gimes vie restreints la ph nylalanine et en assurant une restriction stricte de la ph nylalanine 2 mois avant la conception et tout au long de la gestation. CHAPITRE 434e Troubles h r ditaires du m tabolisme des acides amin s chez l'adulte Les homocystinuries sont neuf troubles biochimiquement et cliniquement distincts (tableau 434e-1) caract ris s par une augmentation de la concentration de l'homocystine, un acide amin contenant du soufre, dans le sang et l'urine. L'homocystinurie classique, la plus fr quente (fr quence 1:200 000), r sulte de la r duction de l'activit de la cystathionine -synthase (Fig. 434e-1), l'enzyme pyridoxale d pendante du phosphate qui condense l'homocyst ine avec la s rine pour former la cystathionine. La plupart des patients se pr sentent entre CHAPITRE 434e Troubles h r ditaires du m tabolisme des acides amin s chez l'adulte Abr viations : AD, autosomique dominant ; AR, autosomique r cessif ; Cbl, cobalamine ; DOPA, dihydroxyph nylalanine ; GABA, acide -aminobutyrique ; GTP, guanosine 5 -triphosphate ; XL, li l'X. 5,10-M thyl ne THF M thyl ne T trahydro Folate R ductase (MTHFR) N5-m thyl THF M thyl-cobalamine Cobalamine (B12) cbl C, D, F, J, X Glycine S rine T trahydro Folate (THF) Rem thylation M thionine Synthase R ductase (cblE) M thionine Synthase (cblG) M thionine B ta ne Dim thylglycine B ta ne homocyst ine m thyltransf rase Homocyst ine S rine Glycine Cr atine AMPCystathionine Homos rine Cyst ine Cystathionine synthase (B6) Cystathionase (B6) Ad nosine Trans-sulfuration Transfert de m thyle ATP M thionine ad nosyl transf rase (MAT) S-ad nosyl m thionine M thyltransf rases N-m thylglycine (Sarcosine) Glycine N-m thyltransf rase CH3 S-ad nosyl homocyst ine S-ad nosyl homocyst ine hydrolase CH3-S-(CH2) 2H-COOH NH2 Guanidinoac taninoac tate Guidinoac tate m thyltransf rase Ad nosine kinase FIgURE 434e-1 Voies, enzymes et coenzymes impliqu es dans les homocystinuries. La m thionine transf re un groupe m thyle lors de sa conversion en homocyst ine. Des d fauts dans le transfert de m thyle ou dans le m tabolisme ult rieur de l'homocyst ine par la cystathionine -synthase d pendante du phosphate de pyridoxal (vitamine B6) augmentent les taux plasmatiques de m thionine. L'homocyst ine est transform e en m thionine par rem thylation. Cela se produit par l'interm diaire de la m thionine synthase, une r action n cessitant de la m thylcobalamine et de l'acide folique. Des carences en ces enzymes ou un manque de cofacteurs sont associ s des taux de m thionine diminu s ou normaux. Dans une voie alternative, l'homocyst ine peut tre rem thyl e par la b ta ne :homocyst ine m thyl transf rase. 3 et 5 ans avec des lentilles optiques disloqu es et une d ficience intellectuelle (dans environ la moiti des cas). Certains patients d veloppent un habitus marfano de et des signes radiologiques d'ost oporose. Des co |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mplications vasculaires potentiellement mortelles (affectant les art res coronaires, r nales et c r brales) peuvent survenir au cours de la premi re d cennie de la vie et sont la principale cause de morbidit et de mortalit . L'homocystinurie classique peut tre diagnostiqu e avec une analyse des acides amin s plasmatiques, montrant une m thionine lev e et la pr sence d'homocystine libre. L'homocyst ine plasmatique totale est galement extr mement lev e (g n ralement >100 M). Le traitement consiste en un r gime sp cial limit en prot ines et en m thionine et compl t par de la cystine. Chez environ la moiti des patients, la pyridoxine orale (25 500 mg/j) entra ne une baisse des concentrations plasmatiques de m thionine et d'homocystine dans les fluides corporels. La carence en folate et en vitamine B12 doit tre vit e par une suppl mentation ad quate. La b ta ne est galement efficace pour r duire les taux d'homocystine chez les patients non sensibles la pyridoxine. Les autres formes d'homocystinurie sont le r sultat d'une rem thylation alt r e de l'homocyst ine en m thionine. Cela peut tre caus par une m thionine synthase d fectueuse ou une disponibilit r duite de deux cofacteurs essentiels, le 5-m thylt trahydrofolate et la m thylcobalamine (m thylvitamine B12). L'hyperhomocyst in mie fait r f rence une augmentation de la concentration plasmatique totale d'homocyst ine avec ou sans augmentation de l'homocystine libre (forme disulfure). L'hyperhomocyst in mie, en l'absence d'homocystinurie significative, se retrouve chez certains h t rozygotes pour les d fauts g n tiques not s ci-dessus ou chez les homozygotes pour les variants plus l gers. Des changements des taux d'homocyst ine sont galement observ s avec l' ge ; avec le tabagisme ; chez les femmes m nopaus es ; chez les patients atteints d'insuffisance r nale, d'hypothyro die, de leuc mie, de maladie inflammatoire de l'intestin ou de psoriasis ; et pendant le traitement par des m dicaments tels que le m thotrexate, l'oxyde nitreux, l'isoniazide et certains agents anti pileptiques. L'homocyst ine agit comme un agent ath rog ne et thrombophile. Une augmentation de l'homocyst ine plasmatique totale est un facteur de risque ind pendant de maladie coronarienne, c r brovasculaire et art rielle p riph rique ainsi que de thrombose veineuse profonde (chap. 291e). L'homocyst ine est synergique avec l'hypertension et le tabagisme, et elle s'ajoute d'autres facteurs de risque qui pr disposent la maladie art rielle p riph rique. En outre, l'hyperhomocyst in mie et la carence en folates et en vitamines ont t associ es un risque accru d'anomalies du tube neural chez les femmes enceintes. Les suppl ments vitaminiques sont efficaces pour r duire les taux plasmatiques d'homocyst ine dans ces cas, bien qu'ils aient des effets limit s sur les maladies cardiovasculaires. L'alcaptonurie est un trouble rare (fr quence 1:200 000) du catabolisme de la tyrosine dans lequel une carence en 1,2-dioxyg nase homogentis e ( galement connue sous le nom d'oxydase d'acide homogentisique) entra ne l'excr tion de grandes quantit s d'acide homogentisique dans l'urine et l'accumulation de pigment d'acide homogentisique oxyd dans les tissus conjonctifs (ochronose). L'alcaptonurie peut ne pas tre reconnue jusqu' la quarantaine, lorsque la maladie articulaire d g n rative se d veloppe. Avant cette p riode, environ la moiti des patients pouvaient tre diagnostiqu s pour la pr sence d'urine fonc e. Des foyers de pigment scl ral gris-brun et un assombrissement g n ralis de la conque, de l'hy lice et, enfin, de l'h lice de l'oreille se d veloppent g n ralement apr s l' ge de 30 ans. La lombalgie commence g n ralement entre 30 et 40 ans. L'arthrite ochronotique est annonc e par la douleur, la raideur et une certaine limitation des mouvements des hanches, des genoux et des paules. L'arthrite aigu peut ressembler la polyarthrite rhumato de, mais les petites articulations sont g n ralement pargn es. La pigmentation des valves cardiaques, du larynx, des membranes tympaniques et de la peau se produit, et des patients occasionnels d veloppent des calculs r naux ou prostatiques pigment s. Le d p t de pigments dans le c ur et les vaisseaux sanguins entra ne une st nose aortique n cessitant un remplacement de la valve, en particulier apr s 60 ans. Le diagnostic doit tre suspect chez un patient dont l'urine devient noire. L'acide homogentisique dans l'urine est identifi par analyse des acides organiques de l'urine. L'arthrite ochronotique est trait e symptomatiquement avec des analg siques, une chirurgie de la colonne vert brale et une arthroplastie (chap. 394). L'acide ascorbique et la restriction prot ique ne sont pas efficaces pour r duire la production d'acide homogentisique. En revanche, la nitisone (2-[2-nitro-4- trifluorom thylbenzoyl]-1,3-cyclohexanedione), un m dicament utilis dans la tyrosin mie de type I, r duit l'excr tion urinaire d'acide homogentisi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | que et, conjointement avec un r gime pauvre en prot ines, pourrait pr venir les complications long terme de l'alcaptonurie. L'exc s d'ammoniac g n r par l'azote prot ique est limin par le cycle de l'ur e, un processus m di par plusieurs enzymes et transporteurs (Tableau 434e-1). L'absence compl te de l'une de ces enzymes provoque g n ralement une hyperammoni mie s v re chez les nouveau-n s, tandis que des variantes plus l g res peuvent tre observ es chez les adultes. L'accumulation d'ammoniac et de glutamine entra ne un d me c r bral et une toxicit neuronale directe. Les carences en enzymes du cycle de l'ur e sont rares individuellement, mais en tant que groupe, elles affectent environ 1:25 000 personnes. Ils sont tous transmis sous forme de traits autosomiques r cessifs, l'exception du d ficit en ornithine transcarbamylase, qui est li l'X. Les h patocytes de femelles pr sentant un d ficit en ornithine transcarbamylase expriment soit l'all le normal soit l'all le mutant en raison d'une inactivation al atoire de l'X et peuvent tre incapables d' liminer l'exc s d'ammoniac si les cellules mutantes sont pr dominantes. Les nourrissons pr sentant des anomalies classiques du cycle de l'ur e pr sentent 1 4 jours de vie avec un refus de manger et une l thargie voluant vers le coma et la mort. Des d ficiences enzymatiques plus l g res sont pr sentes avec l' vitement des prot ines, les vomissements r currents, la migraine, les sautes d'humeur, la fatigue chronique, l'irritabilit et la d sorientation qui peuvent voluer vers le coma. Les femmes pr sentant un d ficit en ornithine transcarbamylase peuvent se pr senter au moment de l'accouchement en raison de la combinaison du je ne involontaire et du stress qui favorise le catabolisme. Le diagnostic n cessite la mesure de l'ammoniac plasmatique, des acides amin s plasmatiques et de l'acide orotique urinaire, utiles pour diff rencier le d ficit en ornithine transcarbamylase du d ficit en carbamyl phosphate synthase-1 et N-ac tylglutamate synthase. L'hyperammoni mie peut galement tre 434e-5 caus e par une maladie du foie de toute cause et plusieurs acid mies organiques et d fauts d'oxydation des acides gras (ces deux derniers tant exclus par l'analyse des acides organiques urinaires et du profil d'acylcarnitine plasmatique). Le traitement vise arr ter le catabolisme et la production d'ammoniac en fournissant suffisamment de calories (sous forme de glucose et de lipides IV chez le patient comateux) et, si n cessaire, d'insuline. L'exc s d'azote est limin par le ph nylac tate et le benzoate IV (0,25 g/kg pour la dose d'amor age et ensuite en perfusion sur 24 h) qui se conjuguent avec la glutamine et la glycine, respectivement, pour former la ph nylac tylglutamine et l'acide hippurique, mol cules solubles dans l'eau efficacement excr t es dans l'urine. L'arginine (200 mg/kg par jour) devient un acide amin essentiel (sauf en cas de carence en arginase) et doit tre administr e par voie intraveineuse pour reprendre la synth se des prot ines. Si ces mesures ne parviennent pas r duire l'ammoniac, l'h modialyse doit tre initi e rapidement. Le traitement chronique consiste en un r gime restreint en prot ines, du ph nylbutyrate, du ph nylbutyrate de glyc rol (un m dicament liquide mieux tol r par la plupart des patients), de l'arginine ou des suppl ments de citrulline, selon le diagnostic sp cifique. La transplantation h patique doit tre envisag e chez les patients pr sentant des anomalies graves du cycle de l'ur e qui sont difficiles contr ler m dicalement. Une hyperammoni mie due un d ficit fonctionnel en glutamine synthase peut survenir chez les patients recevant une chimioth rapie pour diff rentes tumeurs malignes ou subissant une greffe d'organe solide. Elle peut galement tre observ e avec une cirrhose h patique. Plusieurs de ces patients ont t sauv s avec succ s de l'hyperammoni mie en utilisant le protocole d crit ci-dessus pour les anomalies du cycle de l'ur e. CHAPITRE 434e Troubles h r ditaires du m tabolisme des acides amin s chez l'adulte D fauts h r ditaires du transport membranaire Nicola Longo Les transporteurs membranaires sp cifiques m dient le passage d'une grande vari t de substances travers les membranes cellulaires. Les classes de substrats comprennent les acides amin s, les sucres, les cations, les anions, les vitamines et l'eau. Le nombre 435e de troubles h r ditaires du transport membranaire continue d'augmenter avec l'identification de nouveaux transporteurs sur la membrane plasmique ou les organites intracellulaires et la clarification de la base mol culaire de maladies dont la physiopathologie tait inconnue auparavant. Les premiers troubles du transport identifi s ont affect l'intestin ou le rein, mais les processus de transport s'av rent d sormais essentiels au fonctionnement normal de chaque organe. Les mutations dans les mol cules transporteuses provoquent des troubles du c ur, des muscl |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | es, du cerveau et des organes endocriniens et sensoriels (Tableau 435e-1). Les d fauts h r ditaires alt rant le transport de certains acides amin s pouvant tre pr sents chez les adultes sont discut s ici titre d'exemples des anomalies rencontr es ; d'autres sont consid r s ailleurs dans ce texte. La cystinurie (fr quence de 1 sur 10 000 1 sur 15 000) est un trouble autosomique r cessif caus par des transporteurs d fectueux dans la bordure en brosse apicale du tubule r nal proximal et des cellules de l'intestin gr le. Elle se caract rise par une alt ration de la r absorption et une excr tion urinaire excessive des acides amin s dibasiques lysine, arginine, ornithine et cystine. La cystine tant peu soluble, son exc s d'excr tion pr dispose la formation de calculs r naux, ur t raux et v sicaux. Ces calculs sont responsables des signes et sympt mes de la maladie. Deux variantes ont t utilis es: Les homozygotes des deux variantes ont une excr tion urinaire lev e de cystine, de lysine, d'arginine et d'ornithine. Les h t rozygotes de type I ont g n ralement une excr tion normale des acides amin s urinaires, alors que la plupart des non type I (anciennement type II et type III) les h t rozygotes ont mod r ment augment l'excr tion urinaire de chacun des quatre acides amin s. Le g ne de la cystinurie de type I (SLC3A1, chromosome 2p16.3) code pour une glycoprot ine membranaire. La cystinurie non de type I est caus e par des mutations du SLC7A9 (chromosome 19q13) qui code pour le transporteur d'acides amin s b0,+. La glycoprot ine cod e par SLC3A1 favorise le traitement correct du transporteur membranaire b0,+ et explique pourquoi des mutations dans deux g nes diff rents provoquent une maladie similaire. Cat gorie de substance Tissus individuels Manifestation et troubles Substrats D faut de transport D faut mol culaire Manifestations cliniques majeures H r dit CHAPITRE 435e D fauts h r ditaires du transport membranaire Les calculs de cystine repr sentent 1 2 % de tous les calculs des voies urinaires, mais sont la cause la plus fr quente de calculs chez les enfants. Les homozygotes de cystinurie excr tent r guli rement 2 400 7 200 mol (600 1 800 mg) de cystine par jour. tant donn que la solubilit maximale de la cystine dans la gamme de pH urinaire physiologique de 4,5 7,0 est d'environ 1200 mol/L (300 mg/L), la cystine doit tre dilu e 2,5-7 L d'eau pour pr venir la cristallurie. La formation de pierres se manifeste g n ralement au cours de la deuxi me ou de la troisi me d cennie, mais peut se produire au cours de la premi re ann e de vie. Les sympt mes et les signes sont ceux typiques de l'urolithiase : h maturie, douleur au flanc, colique r nale, uropathie obstructive et infection (chap. 342). L'urolithiase r currente peut entra ner une insuffisance r nale progressive. La cystinurie est suspect e apr s avoir observ des cristaux hexagonaux typiques dans les s diments d'urine acidifi e, concentr e et r frig r e ou apr s avoir effectu un test urinaire au nitroprussiate. L'analyse quantitative des acides amin s urinaires confirme le diagnostic de cystinurie en montrant une surexcr tion s lective de la cystine, de la lysine, de l'arginine et de l'ornithine. Les mesures quantitatives sont importantes pour diff rencier les h t rozygotes des homozygotes et pour suivre l'excr tion de cystine libre pendant le traitement. La prise en charge vise pr venir la formation de cristaux de cystine en augmentant le volume urinaire et en maintenant un pH alcalin de l'urine. Une ingestion de liquide sup rieure 4 L/j est essentielle et 5 7 L/j est optimale. La concentration urinaire de cystine doit tre <1000 mol/L (250 mg/L). L'ingestion quotidienne de liquide n cessaire pour maintenir cette dilution de la cystine excr t e doit tre espac e de 24 heures, avec un tiers du volume total ing r entre le coucher et 3 HEURES DU MATIN. La solubilit de la cystine augmente fortement au-dessus du pH 7,5 et l'alcalinisation urinaire (avec du bicarbonate ou du citrate de potassium) peut tre th rapeutique. La p nicillamine (1 3 g/j) et la tiopronine ( -mercaptopropionylglycine, 800 1200 mg/j en quatre doses divis es) subissent un change sulfhydryl-disulfure avec la cystine pour former des disulfures m lang s. Parce que ces disulfures sont beaucoup plus solubles que la cystine, le traitement pharmacologique peut pr venir et favoriser la dissolution des calculs. La p nicillamine peut avoir des effets secondaires importants et doit tre r serv e aux patients qui ne r pondent pas l'hydratation seuls ou qui appartiennent une cat gorie haut risque (par exemple, un rein restant, une insuffisance r nale). Lorsque la prise en charge m dicale choue, la lithotripsie par ondes de choc, l'ur t roscopie et la n phrolithotomie percutan e sont efficaces pour la plupart des calculs. La chirurgie urologique ouverte est envisag e pour les calculs de staghorn complexes ou lorsque le patient p |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | r sente des anomalies r nales ou ur t rales concomitantes. Les patients occasionnels progressent vers une insuffisance r nale et n cessitent une transplantation r nale. Ce trouble est caract ris par un d faut de r absorption tubulaire r nale des trois acides amin s dibasiques lysine, arginine et ornithine mais pas de cystine (intol rance aux prot ines lysinuriques). Les homozygotes montrent un transport intestinal d fectueux des acides amin s dibasiques ainsi que des pertes r nales exag r es. L'intol rance aux prot ines lysinuriques est plus fr quente en Finlande (1 sur 60 000), dans le sud de l'Italie et au Japon, mais elle est rare ailleurs. Le d faut de transport affecte le transport basolat ral plut t que le transport de la membrane luminale et est associ une alt ration du cycle de l'ur e. Le g ne d fectueux (SLC7A7, chromosome 14q11.2) code pour le transporteur membranaire y+LAT, qui s'associe la cha ne lourde de la glycoprot ine de surface cellulaire 4F2 pour former le transporteur complet ind pendant du sodium y+L. Les manifestations sont li es une alt ration du cycle de l'ur e et un dysfonctionnement immunitaire potentiellement attribuable une surproduction d'oxyde nitrique secondaire au pi geage intracellulaire de l'arginine. Patients atteints pr sents dans l'enfance pr sentant une h patospl nom galie, une intol rance aux prot ines et une intoxication pisodique l'ammoniac. Les patients g s peuvent pr senter une ost oporose s v re, une alt ration de la fonction r nale, une prot inose alv olaire pulmonaire, diverses maladies auto-immunes et un d ficit immunitaire incompl tement caract ris . Les concentrations plasmatiques de lysine, d'arginine et d'ornithine sont r duites, tandis que l'excr tion urinaire de lysine et d'acide orotique est augment e. L'hyperammoni mie peut se d velopper apr s l'ingestion de charges prot iques ou avec des infections, probablement en raison de quantit s insuffisantes d'arginine et d'ornithine pour maintenir le bon fonctionnement du cycle de l'ur e. Le traitement consiste en une restriction prot ique alimentaire et une suppl mentation en citrulline (2 8 g/j), un acide amin neutre qui alimente le cycle de l'ur e lorsqu'il est m tabolis en arginine et en ornithine. La maladie pulmonaire r pond aux glucocortico des ou au lavage broncho-alv olaire chez certains patients. Les femmes intol rantes aux prot ines lysinuriques qui tombent enceintes pr sentent un risque accru d'an mie, de tox mie et de saignement 7- Complications pendant l'accouchement : Ceux-ci peuvent tre minimis s par une th rapie nutritionnelle agressive et le contr le de la pression art rielle. Leurs nourrissons peuvent avoir une restriction de croissance intra-ut rine mais avoir une fonction neurologique normale La citrullin mie de type 2 est une affection r cessive caus e par une d ficience du vecteur mitochondrial aspartate-glutamate AGC2 (citrine). Un d faut dans ce transporteur r duit la disponibilit de l'aspartate cytoplasmique combiner avec la citrulline, alt rant le cycle de l'ur e et diminuant le transfert d' quivalents r ducteurs du cytosol vers les mitochondries travers la navette malate-aspartate NADH. Les mutations du g ne SLC25A13 sur le chromosome 7q21.3 qui code pour ce transporteur sont rares chez les Caucasiens, mais touchent environ 1:20 000 personnes d'ascendance japonaise, chinoise et d'Asie du Sud-Est avec une p n trance variable. La maladie se manifeste g n ralement par une apparition soudaine entre 20 et 50 ans avec des pisodes r currents d'hyperammoni mie avec des sympt mes neuropsychiatriques associ s tels qu'une alt ration de l' tat mental, une irritabilit , des convulsions ou un coma ressemblant une enc phalopathie h patique. Certains patients peuvent consulter un m decin pour une hypertriglyc rid mie, une pancr atite, un h patome ou une st atose h patique histologiquement similaire une st atoh patite non alcoolique. Sans traitement, la plupart des patients meurent d' d me c r bral quelques ann es apr s l'apparition de l' d me. Les pisodes sont g n ralement d clench s par des m dicaments (tels que l'ac taminoph ne), la chirurgie, la consommation d'alcool ou une consommation lev e de sucre, ces derni res conditions provoquant une production excessive de NADH. Le NADH n'est pas g n r par le m tabolisme des prot ines ou des graisses, et de nombreuses personnes atteintes de citrullin mie de type 2 pr f rent spontan ment des aliments tels que la viande, les ufs et le poisson, et vitent les glucides. Les tudes de laboratoire au cours d'une crise aigu comprennent une augmentation de l'ammoniac, de la citrulline et de l'arginine avec des niveaux faibles ou normaux de glutamine (cette derni re est g n ralement augment e dans les anomalies classiques du cycle de l'ur e). Le diagnostic est confirm par la mise en vidence de mutations dans le g ne SLC25A13. La transplantation h patique emp che la progression de la maladie et normalise le |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s param tres biochimiques. Une alimentation riche en graisses et en prot ines et pauvre en glucides avec des suppl ments d'arginine et de pyruvate est galement efficace pour pr venir d'autres pisodes, du moins court terme. La maladie de Hartnup (fr quence 1 sur 24 000) est un trouble autosomique r cessif caract ris par des l sions cutan es de type pellagre, des manifestations neurologiques variables et une aminoacidurie neutre et aromatique. L'alanine, la s rine, la thr onine, la valine, la leucine, l'isoleucine, la ph nylalanine, la tyrosine, le tryptophane, la glutamine, l'asparagine et l'histidine sont excr t s dans l'urine en quantit s 5 10 fois sup rieures la normale, et le transport intestinal de ces m mes acides amin s est d fectueux. Le transporteur d'acides amin s neutres d fectueux, B AT1 cod par le g ne SLC6A19 sur le chromosome 5p15, n cessite soit la collectrine soit l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 pour l'expression de surface dans le rein et l'intestin, respectivement. Les manifestations cliniques r sultent d'une carence nutritionnelle en tryptophane, un acide amin essentiel, caus e par sa malabsorption intestinale et r nale, et en niacine, qui provient en partie du m tabolisme du tryptophane. Seule une petite fraction des patients pr sentant les r sultats chimiques de ce trouble d veloppent un syndrome de type pellagre, ce qui implique que les manifestations d pendent d'autres facteurs en plus du d faut de transport. Le diagnostic de la maladie de Hartnup doit tre suspect chez tout patient pr sentant des caract ristiques cliniques de la pellagre qui n'a pas d'ant c dents de carence alimentaire en niacine (chap. 96e). Les manifestations neurologiques et psychiatriques vont des crises d'ataxie c r belleuse une l g re labilit motionnelle en passant par un d lire franc, et elles s'accompagnent g n ralement d'exacerbations de l' ruption cutan e ryth mateuse et ecz mateuse. La fi vre, la lumi re du soleil, le stress et le traitement par sulfamides provoquent des rechutes cliniques. Le diagnostic se fait par la d tection de l'aminoacidurie neutre, qui ne se produit pas en cas de carence alimentaire en niacine. Le traitement est dirig vers la r pl tion en niacine et comprend un r gime riche en prot ines et une suppl mentation quotidienne en nicotinamide (50 250 mg). Atlas des manifestations cliniques des maladies m taboliques J. Larry Jameson Le terme m tabolisme est d riv du m tabolisme grec, ce qui signifie au changement 436e . Ce terme englobe le large ventail de voies chimiques n cessaires au d veloppement normal et l'hom ostasie. En pratique, les cliniciens utilisent g n ralement le terme m tabolisme en r f rence l'utilisation de l' nergie pour l'anabolisme ou le catabolisme. Alternativement, le m tabolisme interm diaire d crit la myriade de voies cellulaires qui convertissent les sources d' nergie d'une forme une autre (par exemple, le cycle de l'acide citrique). Le domaine mergent de la m tabolomique repose sur le principe que l'identification et la mesure des produits m taboliques am lioreront notre compr hension de la physiologie et de la maladie. Au fil des ans, la classification des maladies m taboliques s'est tendue au-del des voies traditionnelles impliqu es dans le m tabolisme des carburants pour inclure des troubles tels que les maladies du stockage lysosomal et les maladies du tissu conjonctif. Ainsi, les maladies m taboliques refl tent vraiment les troubles de la biologie cellulaire, et beaucoup ont une base g n tique bien d finie. Par exemple, les maladies du stockage lysosomal (chap. 432e) r sultent d'une vari t de d fauts g n tiques, g n ralement dans une enzyme lysosomale, provoquant l'accumulation d'un substrat dans le lysosome. Certaines lipodystrophies et cardiomyopathies peuvent tre caus es par des mutations de la lamin A, une prot ine structurelle de l'enveloppe nucl aire. Les d fauts membranaires (chap. 435e), impliquant g n ralement des transporteurs d'acides amin s, de sucres ou d'ions, provoquent des troubles tels que la cystinurie, la maladie de Hartnup ou la maladie de Wilson (chap. 429). Les maladies du tissu conjonctif (chap. 427) impliquent fr quemment des d fauts de synth se ou de structure du collag ne (ost ogen se imparfaite, syndrome d'Ehlers-Danlos, syndrome d'Alport) ou d'autres prot ines structurelles de la matrice extracellulaire telles que la fibrilline (syndrome de Marfan). De nombreux troubles m taboliques proviennent de d fauts des enzymes impliqu es dans la synth se ou la d gradation des acides amin s, des glucides, des lipides, des purines ou des pyrimidines (CHAPS. 431e, 433e et 434e). Les troubles des lipoprot ines (chap. 421) sont caus s par des d fauts dans un large ventail de voies cellulaires, y compris les r cepteurs membranaires (le r cepteur des lipoprot ines de basse densit ), les d fauts enzymatiques (lipoprot ine lipase), les prot ines porteuses (apolipoprot ine B100) ou les tra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nsporteurs (transporteur ABCA1 de la cassette de liaison l'ATP). Dans certains cas, les anomalies m taboliques induisent des r ponses physiologiques compensatoires qui refl tent les interactions de plusieurs voies m taboliques. Par exemple, le syndrome m tabolique (chap. 422), qui comprend une constellation de caract ristiques cliniques (ob sit centrale, hypertriglyc rid mie, faible taux de cholest rol des lipoprot ines de haute densit , hyperglyc mie et hypertension), a probablement de multiples origines g n tiques et environnementales. Le syndrome de Cushing refl te les effets m taboliques de l'exc s de cortisol sur de multiples tissus (chap. 406). Cette d finition plus large se traduit par une pl thore de maladies m taboliques, qui se comptent par milliers. Heureusement, il existe des sources de r f rence compl tes, telles que les bases m taboliques et mol culaires en ligne des maladies h r ditaires (OMMBID) (http://www.ommbid.com/) et l'h ritage mend lien en ligne chez l'homme (OMIM) (http://www.ncbi .nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?dB L' tude des maladies m taboliques a t inestimable pour faire progresser notre compr hension de la g n tique humaine en fournissant un aper u des principes tels que les mod les d'h ritage, l'expressivit variable, la variation ph notypique et les nouvelles approches th rapeutiques, y compris les programmes de d pistage, la transplantation de sang et d'organes, la th rapie g nique et le remplacement enzymatique (chap. 82). Cet atlas fournit une tude visuelle de certains troubles m taboliques 436e-1 avec des r f rences aux sujets ailleurs dans le texte. L'auteur encourage la soumission d'illustrations suppl mentaires qui pourraient faciliter l'apprentissage parmi nos pairs et ainsi am liorer la reconnaissance et les soins des patients atteints de ces troubles. Figure 436e-1 Gauntlet de la pellagre (carence en niacine). Notez la peau indur e, lich nifi e, pigment e et squameuse sur la dorsale des mains. (Source : K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill. voir chap. CHAPITRE 436e Atlas des manifestations cliniques des maladies m taboliques Figure 436e-2 Scorbut (carence en vitamine C). Noter une h morragie p rifolliculaire sur la jambe. Les follicules sont souvent bouch s par la k ratine (hyperk ratose p rifolliculaire). Cette ruption s'est produite chez un sans-abri alcoolique de 46 ans qui avait galement des saignements de gencives et des dents l ches. (Source : K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill. voir chap. Figure 436e-3 Podagra avec inflammation goutteuse de la premi re articulation m tatarso-phalangienne gauche. Notez l'enflure et l' ryth me. (De KJ Knoop et al : The Atlas of Emergency Medicine, 2e d. New York, McGraw-Hill. Avec la permission de Kevin J. Knoop, MD, MS.) Voir Chaps. 395 et 431e. Figure 436e-4 Gros tophi de goutte situ dans et autour du genou droit. (Avec la permission de Daniel L. Savitt, MD.) Voir Chaps. 395 et 431e. Figure 436e-5 Arthrite goutteuse du doigt. Le doigt est un site inhabituel pour l'arthrite goutteuse. L'examen du liquide synovial a confirm le diagnostic. (Avec la permission d'Alan B. Storrow, MD.) Voir Chaps. 395 et 431e. Figure 436e-6 Syndrome de Cushing. Notez le faci s pl thorique de la lune avec ryth me et t langiectases de la joue et du front. Le visage et le cou montrent une augmentation du d p t de graisse, qui a galement t observ e dans les zones supraclaviculaires (non repr sent es ici). (Source : K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill. voir chap. Figure 436e-7 N crobiose lipo dique diab tique. Une grande plaque sym trique avec des bordures actives rose bronz , bien d limit es, sur lev es et fermes et un centre jaune dans les r gions pr tibiales d'une femme diab tique de 28 ans est montr e. Les parties centrales de la l sion sont d prim es avec des changements atrophiques d'amincissement pidermique et de t langiectasie sur fond jaune. (Source : K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill. voir chap. Figure 436e-8 Patient avec n oplasie endocrinienne multiple 2B syn-drome. Notez les multiples n vromes sur les l vres et la langue et le faci s marfano de. (Source : DG Gardner, D Shoback, eds : Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 8th ed. New York, McGraw-Hill, 2006, www .accessmedicine.com.) voir chap. Figure 436e-10 Scintigraphie osseuse d'un patient atteint de la maladie de Paget s v re du cr ne, des c tes, de la colonne vert brale, du bassin, du f mur droit et de l'ac tabulum. Notez la localisation de l'isotope de recherche osseuse (bisphosphonate marqu au 99mTc) dans ces zones. (Source : DG Gardner, D Shoback, eds : Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 8th ed. New York, McGra |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | w-Hill, 2006, www.access medicine.com.) voir chap. CHAPITRE 436e Atlas des manifestations cliniques des maladies m taboliques Figure 436e-9 Radiographies pr coces et tardives de la maladie de Paget du tibia d'un patient de sexe masculin, prises 45 (A) et 65 ans (B). (Source : HB Skinner : Current Diagnosis & Treatment in Orthopedics, 4e d. New York, McGraw-Hill, 2007, www.accessmedicine.com.) voir chap. Figure 436e-11 Xanthomes tendineux. Grosse tumeur sous-cutan e adh rente aux tendons d'Achille. (Source : K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill. voir chap. Figure AB 436e-12 Xanthomes ruptifs papulaires. A. Des papules multiples, discr tes, rouges jaunes devenant confluentes sur le coude d'un individu blanc avec un diab te sucr incontr l ; des l sions taient pr sentes sur les coudes et les fesses. B. Xanthomes ruptifs papulaires sur les coudes et le bas des bras d'un patient afro-am ricain. (Source : K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill. voir chap. Figure 436e-13 Formes de xanthomes et autres d p ts lipidiques fr quemment observ s chez les homozygotes d'hypercholest rol mie familiale. Arc corn en Xanthomes planaires cutan s B, E et F. Ils ont g n ralement une teinte orange vif. C, D et G. Xanthomes tub reux sur les coudes. (Source for panels C and D : CR Scriver et al [eds] : The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease online, 8th ed. New York, McGraw-Hill, www.ommbid.com.) H. Xanthomes tendineux et tub reux. (Panel H reproduit avec la permission du Dr A. Khachadurian.) voir chap. Figure 436e-14 Exemples de xanthomes chez les patients hyperlipoprot in miques de type III. A. Xanthomes tub ro ruptifs des coudes. B. Xanthomes tub reux des doigts et xanthomes des plis palmaires (xanthoma striata palmaris) (fl ches). (Avec la permission du Dr Thomas P. Bersot.) voir chap. Figure 436e-15 Une patiente de 17 ans atteinte d'ab talipoprot in mie, de faiblesse g n ralis e, de cyphoscoliose et de lordose. (Avec la permission des Drs Peter Herbert, Gerd Assmann, Antonio M. Gotto, Jr., et Donald Fredrickson.) voir chap. Figure 436e-16 Porphyria cutanea tarda. Coloration violac e p riorbitaire et malaire, hyperpigmentation et hypertrichose du visage ; bulles, cro tes et cicatrices sur la dorsale des mains. (Source : K Wolff et al : Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology, 5e d. New York, McGraw-Hill. voir chap. CHAPITRE 436e Atlas des manifestations cliniques des maladies m taboliques Figure 436e-17 Mucopolysaccharidose de type IH (syndrome de Hurler) chez un gar on de 4 ans. Le diagnostic a t pos l' ge de 15 mois, date laquelle il pr sentait un retard de d veloppement, une h patom galie et une atteinte squelettique. Au moment de la photo, le patient avait une petite taille, une langue largie, des coulements nasaux persistants, des articulations raides et une hydroc phalie. Les comp tences linguistiques verbales se composaient de quatre ou cinq mots. La patiente avait une perte auditive s v re et portait des aides auditives. (Source : CR Scriver et al [eds] : The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease online, 8th ed. New York, McGraw-Hill, www.ommbid .com.) voir chap. Figure 436e-18 Croissance et d veloppement de deux patients atteints d'une maladie de stockage du glycog ne de type Ia. A. Patient l' ge de 7 ans et l' ge de 39 ans. B. Un autre patient l' ge de 10 ans et l' ge de 33 ans. Les deux patients survivent malgr un traitement inad quat de leur maladie. Notez que l'abdomen est moins protub rant avec l' ge. L'hypoglyc mie s'am liore galement avec l' ge. l' ge adulte, cependant, les deux patients continuent d' tre courts et souffrent tous deux de goutte, d'ad nomes h patiques multiples et d'insuffisance r nale progressive. (Source : CR Scriver et al [eds] : The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease online, 8th ed. New York, McGraw-Hill, www.ommbid.com.) voir chap. Figure 436e-19 Myopathie progressive chez un patient atteint d'une maladie de stockage du glycog ne de type IIIa. Le patient pr sente un d ficit en d brancheurs la fois h patique et musculaire (sous-type IIIa). Enfant, il souffrait d'h patom galie, d'hypoglyc mie et de retard de croissance. Apr s la pubert , il n'avait plus d'h patom galie, et sa taille finale est normale. Notez l'atrophie musculaire dans le bas des jambes et les deux mains l' ge de 44 ans (panneau de gauche) ; cette condition a volu vers une atrophie musculaire prononc e l' ge de 53 ans (deux panneaux de droite). (Source : CR Scriver et al [eds] : The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease online, 8th ed. New York, McGraw-Hill, www.ommbid.com.) voir chap. Figure 436e-20 Caract ristiques squelettiques du syndrome de Marfan chez une fille de 16 ans. Notez les membres longs (asso |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ci s une taille disproportionn e), les doigts longs, la scoliose et le genu valgum. (Source : CR Scriver et al [eds] : The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease online, 8th ed. New York, McGraw-Hill, www.ommbid.com.) voir chap. Figure 436e-21 Syndrome de Marfan. A. Visage long et troit. B. Arachnodactylie et signe positif au poignet. Palais ogival D. Ectopie lentisque associ e un an vrisme aortique et une r gurgitation aortique s v re chez une adolescente. (Source : V Fuster et al [eds] : Hurst's The Heart, 11th ed. New York, McGraw-Hill, 2004, www.accessmedicine.com.) voir chap. Figure 436e-22 Pigmentation ochronotique du f mur d'un patient alcaptonurique de 56 ans. (Avec la permission du Dr H. W. Edmonds du Washington Hospital Center, Washington, DC.) voir chap. Figure 436e-24 Deux patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type B (NPD). A. Un patient de 4,7 ans. (De DS Fredrickson, HR Sloan, dans JB Stanbury et al : The Metabolic Basis of Inherited Disease, 3e d. New York, McGraw-Hill. Utilis avec permission. B. Une patiente de 44 ans. voir chap. Figure 436e-23 Grappes d'angiok ratomes (t langiectases) sur les fesses (A) et dans la zone ombilicale (B) d'un h mizygote atteint de la maladie de Fabry. (Source : CR Scriver et al [eds] : The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease online, 8th ed. New York, McGraw-Hill, www .ommbid.com.) voir chap. Figure 436e-25 Tache rouge cerise dans l' il d'un patient Tay-Sachs. (De http://www.nei.nih.gov/resources/eyegene.asp.) voir chap. CHAPITRE 436e Atlas des manifestations cliniques des maladies m taboliques Figure 436e-26 Anneau de Kayser-Fleischer. Cette manifestation se d veloppe dans la maladie de Wilson partir du d p t de cuivre dans la membrane de Descemet, ce qui produit une d coloration brun tre de la corn e p riph rique. Il ne doit pas tre confondu avec l'anneau lipidique jaune-blanc de l'arcus senilis, qui est fr quent chez les personnes g es et signifie parfois une hyperlipid mie, surtout lorsqu'il appara t un jeune ge. (Avec la permission de Jonathan C. Horton, MD, PhD.) voir chap. Figure 436e-27 Vue ant rieure des patients pr sentant diff rentes formes de lipodystrophie. A. Lipodystrophie g n ralis e cong nitale : une fille de 16 ans avec une perte g n ralis e de graisse, des caract ristiques acrom galo des, une acanthose nigricane s v re affectant les aisselles et l'abdomen et une hernie ombilicale. (De A Garg et al : J Clin Endocrinol Metab 84:3390, 1999 ; avec permission.) B. Lipodystrophie partielle familiale, vari t Dunnigan : une femme de 43 ans avec une perte marqu e de graisse sous-cutan e des membres et du tronc et un d p t excessif de graisse au niveau du visage, du menton, de la zone supraclaviculaire et des grandes l vres. (De JM Peters et al : Nat Genet 18 ;292, 1998 ; avec permission.) C. Lipodystrophie g n ralis e acquise : un gar on de 10 ans qui a d velopp une perte g n ralis e de graisse qui a galement affect les paumes et les semelles apr s une panniculite l' ge de 3 mois. D. Lipodystrophie partielle acquise : une femme de 30 ans avec apparition d'une lipodystrophie l' ge de 14 ans. Notez la perte de graisse du visage, du cou, des membres sup rieurs, du tronc et des cuisses ant rieures. Il y a accumulation d'exc s de graisse dans les hanches et d'autres r gions des membres inf rieurs. 2535 approche du patient atteint de maladie neurologique Daniel H. Lowenstein, Joseph B. Martin, Stephen L. Hauser Les maladies neurologiques sont courantes et co teuses. Selon les estimations de l'Organisation mondiale de la sant , les troubles neurologiques touchent plus de 1 milliard de personnes dans le monde, constituent 12 % de la charge mondiale de morbidit et sont l'origine de 14 % des d c s dans le monde (tableau 437-1). Ces chiffres augmenteront vraisemblablement tant donn le vieillissement de la population. La plupart des patients pr sentant des sympt mes neurologiques demandent des soins des internistes et d'autres g n ralistes plut t qu' des neurologues. Parce que les th rapies existent maintenant pour de nombreux troubles neurologiques, une approche habile du diagnostic est essentielle. Les erreurs r sultent g n ralement d'une d pendance excessive des proc dures co teuses de neuroimagerie et des tests de laboratoire, qui, bien qu'utiles, ne se substituent pas des ant c dents et un examen ad quats. L'approche appropri e du patient atteint d'une maladie neurologique commence par le patient et concentre le probl me clinique d'abord en termes anatomiques, puis en termes physiopathologiques ; ce n'est qu'alors qu'un diagnostic sp cifique doit tre envisag . Cette m thode garantit que la technologie est judicieusement appliqu e, qu'un diagnostic correct est tabli de mani re efficace et que le traitement est rapidement initi . LA M THODE NEUROLOGIQUE 437 partie 17 : Troubles neurologiques seCtioN 1 DiaGNosis of NeuroLoGiC Disor |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | Ders Approach to the patient with liver disease. La premi re priorit est d'identifier la r gion du syst me nerveux susceptible d' tre responsable des sympt mes. Le trouble peut-il tre cartographi un endroit sp cifique, est-il multifocal ou un processus diffus est-il pr sent ? Les sympt mes sont-ils limit s au syst me nerveux ou surviennent-ils dans le contexte d'une maladie syst mique ? Le probl me concerne-t-il le syst me nerveux central (SNC), le syst me nerveux p riph rique (SNP) ou les deux ? Si dans le SNC, le cortex c r bral, les ganglions basaux, le tronc c r bral, le cervelet ou la moelle pini re sont-ils responsables ? Les m ninges sensibles la douleur sont-elles impliqu es ? Si dans le SNP, le trouble pourrait-il tre localis dans les nerfs p riph riques et, dans l'affirmative, les nerfs moteurs ou sensoriels sont-ils principalement affect s, ou une l sion de la jonction neuromusculaire ou du muscle est-elle plus probable ? Les premiers indices pour d finir la zone anatomique d'implication apparaissent dans l'histoire, et l'examen est ensuite dirig pour confirmer ou exclure ces impressions et clarifier les incertitudes. Un examen plus d taill d'une r gion particuli re du SNC ou du SNP est souvent indiqu . Par exemple, l'examen d'un patient qui pr sente des ant c dents de paresth sies ascendantes et de faiblesse doit tre orient vers la d cision, entre autres, si l'emplacement de la l sion se trouve dans la moelle pini re ou les nerfs p riph riques. Les douleurs focales au dos, un niveau sensoriel de la moelle pini re et l'incontinence sugg rent une origine de la moelle pini re, tandis qu'un motif de perte sensorielle en bas-gant sugg re une maladie du nerf p riph rique ; l'ar flexie indique g n ralement une neuropathie p riph rique, mais peut galement tre pr sente avec un choc rachidien dans les troubles aigus de la moelle pini re. D cider o se trouve la l sion accomplit la t che de limiter les tiologies possibles un nombre fini et g rable. En outre, cette strat gie vite de commettre de graves erreurs. Les sympt mes de vertiges r currents, de diplopie et de nystagmus ne doivent pas d clencher la scl rose en plaques comme r ponse ( tiologie) mais le tronc c r bral ou le pons (localisation) ; alors un diagnostic de malformation art rioveineuse du tronc c r bral ne sera pas manqu par manque de consid ration. De m me, la combinaison de la n vrite optique et de la parapar sie ataxique spastique sugg re une maladie du nerf optique et de la moelle pini re ; la scl rose en plaques (SEP), la syphilis du SNC et la carence en vitamine B12 sont des troubles traitables qui peuvent produire ce syndrome. Une fois la question : O est la l sion ? est r pondue, puis la question : Quelle est la l sion ? Ces probl mes peuvent s arranger. Des indices sur la physiopathologie du processus de la maladie peuvent galement tre pr sents dans l'histoire. Les troubles neuronaux primaires (mati re grise) peuvent se pr senter sous forme de troubles cognitifs pr coces, de troubles du mouvement ou de convulsions, tandis que l'implication de la mati re blanche produit principalement des troubles du long tractus des voies motrices, sensorielles, visuelles et c r belleuses. Les sympt mes progressifs et sym triques ont souvent une origine m tabolique ou d g n rative ; dans de tels cas, les l sions ne sont g n ralement pas nettement circonscrites. Ainsi, il est peu probable qu'un patient pr sentant une parapar sie et un niveau sensoriel clair de la moelle pini re pr sente une carence en vitamine B12 comme explication. Un sympt me de Lhermitte (sensations de choc lectrique voqu es par la flexion du cou) est d la g n ration d'impulsions ectopiques dans les voies de la substance blanche et se produit avec une d my linisation de la moelle pini re cervicale ; parmi de nombreuses causes possibles, ce sympt me peut indiquer une SEP chez un jeune adulte ou une spondylose cervicale compressive chez une personne g e. Les sympt mes qui s'aggravent apr s une exposition la chaleur ou l'exercice peuvent indiquer un blocage de la conduction dans les axones d my linis s, comme cela se produit dans la SEP. Un patient pr sentant des pisodes r currents de diplopie et de dysarthrie associ s l'exercice ou la fatigue peut pr senter un trouble de la transmission neuromusculaire tel que la myasth nie grave. Un scotome visuel progression lente avec des bords lumineux, appel spectre d'enrichissement, indique une d pression corticale tendue, g n ralement accompagn e de migraine. L'attention port e la description des sympt mes ressentis par le patient et corrobor s par les membres de la famille et d'autres personnes permet souvent de localiser et de d terminer avec pr cision la cause probable des plaintes, avant m me que l'examen neurologique ne soit effectu . L'histoire aide galement mettre l'accent sur l'examen neurologique qui suit. Chaque plainte doit |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tre poursuivie dans la mesure du possible pour lucider l'emplacement de la l sion, la physiopathologie sous-jacente probable et les tiologies potentielles. Par exemple, un patient se plaint d'une faiblesse du bras droit. Quelles sont les caract ristiques de ces solutions? Le patient a-t-il de la difficult se brosser les cheveux ou atteindre le haut (proximal) ou boutonner les boutons ou ouvrir un flacon capuchon torsad (distal) ? Les associations n gatives peuvent galement tre cruciales. Un patient avec une h mipar sie droite sans d ficit du langage a probablement une l sion (capsule interne, tronc c r bral ou moelle pini re) diff rente de celle d'un patient avec une h mipar sie droite et une aphasie (h misph re gauche). Les autres caract ristiques pertinentes de l'historique sont les suivantes : 2536 1. Evolution de la maladie Il est important de d terminer le moment pr cis de l'apparition et le taux de progression des sympt mes ressentis par le patient. L'apparition rapide d'une plainte neurologique, survenant en quelques secondes ou minutes, indique g n ralement un v nement vasculaire, une crise ou une migraine. L'apparition de sympt mes sensoriels situ s dans une extr mit qui s' tendent sur quelques secondes aux parties adjacentes de cette extr mit , puis aux autres r gions du corps, sugg re une crise. Une apparition plus progressive et des sympt mes moins bien localis s indiquent la possibilit d'un accident isch mique transitoire (ait). Une progression temporelle similaire mais plus lente des sympt mes accompagn e de maux de t te, de naus es ou de troubles visuels sugg re une migraine. La pr sence de sympt mes sensoriels positifs (par exemple, des picotements ou des sensations difficiles d crire) ou de mouvements moteurs involontaires sugg re une crise ; en revanche, une perte transitoire de fonction (sympt mes n gatifs) sugg re un ait. Un d but de b gaiement o les sympt mes apparaissent, se stabilisent, puis progressent au fil des heures ou des jours sugg re galement une maladie c r brovasculaire ; des ant c dents suppl mentaires de r mission ou de r gression transitoire indiquent que le processus est plus susceptible d' tre d une isch mie plut t qu' une h morragie. Une volution progressive des sympt mes au fil des heures ou des jours sugg re un processus toxique, m tabolique, infectieux ou inflammatoire. La progression des sympt mes associ s aux manifestations syst miques de la fi vre, de la raideur de la nuque et de l'alt ration du niveau de conscience implique un processus infectieux. Les sympt mes r currents et r mittents impliquant diff rents niveaux du syst me nerveux sugg rent la SEP ou d'autres processus inflammatoires. Des sympt mes lentement progressifs sans r mission sont caract ristiques des troubles neurod g n ratifs, des infections chroniques, des intoxications progressives et des n oplasmes. 2. Descriptions de la plainte par les patients. Les m mes mots signifient souvent des choses diff rentes pour diff rents patients. Les vertiges peuvent impliquer une syncope imminente, un sentiment de d s quilibre ou un v ritable vertige. Engourdissement peut signifier une perte totale de sensation, une sensation positive telle que des picotements ou m me une faiblesse. La vision floue peut tre utilis e pour d crire une perte visuelle unilat rale, comme dans la c cit monoculaire transitoire ou la diplopie. L'interpr tation du vrai sens des mots utilis s par les patients pour d crire les sympt mes devient videmment encore plus complexe lorsqu'il existe des diff rences dans les langues et les cultures primaires. 3. Corroboration de l'histoire par d'autres. Il est presque toujours utile d'obtenir des informations suppl mentaires de la famille, des amis ou d'autres observateurs pour corroborer ou largir la description du patient. La perte de m moire, l'aphasie, la perte de perspicacit , l'intoxication et d'autres facteurs peuvent nuire la capacit du patient communiquer normalement avec l'examinateur ou emp cher l'ouverture sur les facteurs qui ont contribu la maladie. Les pisodes de perte de conscience n cessitent que des d tails soient recherch s aupr s des observateurs pour d terminer pr cis ment ce qui s'est pass pendant l' v nement. 4. Ant c dents familiaux De nombreux troubles neurologiques ont une composante g n tique sous-jacente. La pr sence d'un trouble mend lien, tel que la maladie de Huntington ou la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth, est souvent vidente si les donn es familiales sont disponibles. Des questions plus d taill es sur les ant c dents familiaux sont souvent n cessaires dans les troubles polyg niques tels que la SEP, la migraine et de nombreuses types d' pilepsie. Il est important de conna tre les ant c dents familiaux de toutes les maladies, en plus des troubles neurologiques et psychiatriques. Une propension familiale l'hypertension ou une maladie cardiaque est pertinente chez un patient qu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | i pr sente un accident vasculaire c r bral. Il existe de nombreuses maladies neurologiques h r ditaires associ es des manifestations multisyst miques qui peuvent fournir des indices pour un diagnostic correct (par exemple, neurofibromatose, maladie de Wilson, troubles mitochondriaux). 5. les maladies De nombreuses maladies neurologiques surviennent dans le contexte de troubles syst miques. Le diab te sucr , l'hypertension et les anomalies des lipides sanguins pr disposent aux maladies c r brovasculaires. Une l sion de masse solitaire dans le cerveau peut tre un abc s chez un patient atteint d'une cardiopathie valvulaire, une h morragie primaire chez un patient atteint d'une coagulopathie, un lymphome ou une toxoplasmose chez un patient atteint du sida, ou une m tastase chez un patient atteint d'un cancer sous-jacent. Les patients atteints de tumeurs malignes peuvent galement pr senter un syndrome paran oplasique neurologique (chap. 122) ou des complications dues la chimioth rapie ou la radioth rapie. Le syndrome de Marfan et les troubles collag niques associ s pr disposent la dissection des art res cr niennes et l'h morragie sous-arachno dienne an vrismale ; cette derni re peut galement survenir avec une polykystose r nale. Divers troubles neurologiques surviennent avec des tats dysthyro diens ou d'autres endocrinopathies. Il est particuli rement important de rechercher la pr sence de maladies syst miques chez les patients atteints de neuropathie p riph rique. La plupart des patients atteints de coma en milieu hospitalier ont une cause m tabolique, toxique ou infectieuse. 6. Consommation et abus de drogues et exposition aux toxines. Il est essentiel de se renseigner sur les ant c dents de consommation de drogues, qu'elles soient prescrites ou illicites. Les s datifs, les antid presseurs et d'autres m dicaments psychoactifs sont fr quemment associ s des tats confusionnels aigus, en particulier chez les personnes g es. Les antibiotiques aminoglycosides peuvent exacerber les sympt mes de faiblesse chez les patients pr sentant des troubles de la transmission neuromusculaire, tels que la myasth nie grave, et peuvent provoquer des tourdissements secondaires l'ototoxicit . La vincristine et d'autres m dicaments antin oplasiques peuvent provoquer une neuropathie p riph rique, et des agents immunosuppresseurs tels que la cyclosporine peuvent produire une enc phalopathie. L'ingestion excessive de vitamines peut entra ner des maladies ; par exemple, la vitamine A et les pseudotumeurs c r brales ou la pyridoxine et la neuropathie p riph rique. De nombreux patients ne savent pas que les somnif res en vente libre, les pr parations contre le rhume et les pilules amaigrissantes sont en fait des m dicaments. L'alcool, la neurotoxine la plus r pandue, n'est souvent pas reconnu comme tel par les patients, et d'autres drogues telles que la coca ne et l'h ro ne peuvent causer un large ventail d'anomalies neurologiques. Des ant c dents d'exposition environnementale ou industrielle aux neurotoxines peuvent fournir un indice essentiel ; une consultation avec les coll gues ou l'employeur du patient peut tre n cessaire. 7. Formuler une impression du patient. Profitez de l'occasion tout en prenant l'historique pour former une impression du patient. Les informations sont-elles venir ou suivent-elles un cours d tourn ? Existe-t-il des signes d'anxi t , de d pression ou d'hypocondrie ? Y a-t-il des indices de probl mes de langage, de m moire, de perspicacit , de comportement ou de comportement ? L' valuation neurologique commence d s que le patient entre dans la pi ce et que la premi re introduction est faite. L'examen neurologique est difficile et complexe ; il comporte de nombreuses composantes et comprend un certain nombre de comp tences qui ne peuvent tre ma tris es que par l'utilisation r p t e des m mes techniques sur un grand nombre de personnes avec et sans maladie neurologique. La ma trise de l'examen neurologique complet n'est g n ralement importante que pour les m decins en neurologie et sp cialit s associ es. Cependant, la connaissance des bases de l'examen, en particulier des composants qui sont efficaces dans le d pistage du dysfonctionnement neurologique, est essentielle pour tous les cliniciens, en particulier les g n ralistes. Il n'y a pas de s quence unique et universellement accept e de l'examen qui doit tre suivie, mais la plupart des cliniciens commencent par valuer l' tat mental suivi des nerfs cr niens, du syst me moteur, des r flexes, du syst me sensoriel, de la coordination et de la d marche. Que l'examen soit de base ou complet, il est essentiel qu'il soit effectu de mani re ordonn e et syst matique pour viter les erreurs et les omissions graves. Ainsi, la meilleure fa on d'apprendre et d'acqu rir une expertise dans l'examen est de choisir sa propre approche et de la pratiquer fr quemment et de le faire dans la m me s quence exacte chaque fois. |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | La description d taill e qui suit d crit les parties les plus couramment utilis es de l'examen neurologique, avec un accent particulier sur les composants qui sont consid r s comme les plus utiles pour l' valuation des probl mes neurologiques courants. Chaque section comprend galement une br ve description de l'examen minimal n cessaire pour d pister ad quatement les anomalies chez un patient qui ne pr sente aucun sympt me sugg rant un dysfonctionnement neurologique. Un examen de d pistage effectu de cette mani re peut tre effectu en 3 5 minutes. Plusieurs points suppl mentaires concernant l'examen m ritent d' tre not s. Tout d'abord, lors de l'enregistrement des observations, il est important de d crire ce qui est trouv plut t que d'appliquer un terme m dical mal d fini (par exemple, le patient g mit au frottement sternal plut t que obtunded ). Deuxi mement, les anomalies subtiles du SNC sont mieux d tect es en comparant soigneusement les performances d'un patient sur des t ches qui n cessitent une activation simultan e des deux h misph res c r braux (par exemple, en provoquant une d rive du pronateur d'un bras tendu avec les yeux ferm s ; extinction d'un c t du toucher l ger appliqu bilat ralement, galement avec les yeux ferm s ; ou diminution du balancement du bras ou une l g re asym trie lors de la marche). Troisi mement, si la plainte du patient est caus e par une activit , reproduisez l'activit au bureau. Si la plainte concerne des tourdissements lorsque la t te est tourn e dans une direction, demandez au patient de le faire et de rechercher galement les signes associ s l'examen (par exemple, nystagmus ou dysm trie). Si la douleur survient apr s avoir march deux blocs, demandez au patient de quitter le bureau et de parcourir cette distance, puis de revenir imm diatement et de r p ter les parties pertinentes de l'examen. Enfin, l'utilisation de tests adapt s individuellement au probl me du patient peut tre utile pour valuer les changements au fil du temps. Les tests de marche sur une distance de 7,5 m (25 pi) (normale, 5 6 s ; notez l'aide, le cas ch ant), les tapotements r p titifs des doigts ou des orteils (normale, 20 25 tapotements en 5 s) ou l' criture sont des exemples. Le strict minimum : Pendant l'entretien, recherchez les difficult s de communication et d terminez si le patient a un souvenir et un aper u des v nements r cents et pass s. L'examen de l' tat mental est en cours d s que le m decin commence observer et parler avec le patient. Si l'histoire soul ve des inqui tudes quant des anomalies de la fonction corticale sup rieure ou si des probl mes cognitifs sont observ s au cours de l'entretien, un test d taill de l' tat mental est indiqu . La capacit du patient comprendre la langue utilis e pour l'examen, le contexte culturel, l'exp rience ducative, les probl mes sensoriels ou moteurs ou les conditions comorbides doivent tre pris en compte dans l'applicabilit des tests et l'interpr tation des r sultats. Le mini-examen de l' tat mental de Folstein (MMSE) est un examen de d pistage standardis de la fonction cognitive qui est extr mement facile administrer et qui prend moins de 10 minutes. En utilisant des valeurs ajust es en fonction de l' ge pour d finir les performances normales, le test est sensible environ85 % et sp cifique 85 % pour tablir le diagnostic de d mence mod r e ou s v re, en particulier chez les patients duqu s. Lorsqu'il y a suffisamment de temps disponible, le MMSE est l'une des meilleures m thodes pour documenter l' tat mental actuel du patient, et cela est particuli rement utile en tant qu' valuation de base laquelle les scores futurs du MMSE peuvent tre compar s. Les l ments individuels de l'examen de l' tat mental peuvent tre subdivis s en niveau de conscience, orientation, parole et langage, m moire, fonds d'informations, perspicacit et jugement, pens e abstraite et calculs. Le niveau de conscience est l' tat relatif de conscience du patient de soi et de l'environnement, et varie de compl tement veill comateux. Lorsque le patient n'est pas compl tement veill , l'examinateur doit d crire les r ponses au stimulus minimum n cessaire pour provoquer une r action, allant de commandes verbales un stimulus bref et douloureux tel qu'une compression du muscle trap ze. Les r ponses qui sont dirig es vers le stimulus et signifient un certain degr de fonction c r brale intacte (par exemple, ouvrir les yeux et regarder l'examinateur ou repousser un stimulus douloureux) doivent tre distingu es des r ponses r flexes d'origine vert brale (par exemple, triple r ponse de flexion - flexion la cheville, au genou et la hanche en r ponse un stimulus douloureux au pied). L'orientation est test e en demandant la personne d'indiquer son nom, son lieu et son heure (jour de la semaine et date) ; l'heure est g n ralement la premi re tre affect e dans diverses conditions. La parole est valu |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e en observant l'articulation, le rythme et la prosodie (c'est- -dire les changements de hauteur et d'accentuation des syllabes et des mots). La langue est valu e en observant le contenu de la sortie verbale et crite du patient, la r ponse aux commandes vocales et la capacit lire. Une s quence de test typique consiste demander au patient de nommer successivement des composants plus d taill s de v tements, d'une montre ou d'un stylo ; r p ter la phrase Pas de si, ets ou mais ; suivre une commande verbale en trois tapes ; crire une phrase ; et lire et r pondre une commande crite. La m moire doit tre analys e selon trois chelles de temps principales : (1) la m moire imm diate est valu e en disant une liste de trois l ments et en demandant au patient de r p ter imm diatement la liste ; (2) la m moire court terme est test e en demandant au patient de se rappeler les trois m mes l ments 5 et 15 minutes plus tard ; et (3) la m moire long terme est valu e en d terminant dans quelle mesure le patient est capable de fournir une histoire chronologique coh rente de sa maladie ou de ses v nements personnels. Le fonds d'information est valu en posant des questions sur les principaux v nements historiques ou actuels, en accordant une attention particuli re au niveau d' ducation et aux exp riences de vie. Des anomalies de perspicacit et de jugement sont g n ralement d tect es au cours de l'entretien avec le patient ; une valuation plus d taill e peut tre obtenue en demandant au patient de d crire comment il r agirait des situations ayant divers r sultats potentiels (par exemple, Que feriez-vous si vous trouviez un portefeuille sur le trottoir ? ). La pens e abstraite peut tre test e en demandant au patient de d crire les similitudes entre divers objets ou concepts (par exemple, pomme et orange, bureau et chaise, po sie et sculpture) ou d' num rer les l ments ayant les m mes attributs (par exemple, une liste d'animaux quatre pattes). La capacit de calcul est valu e en demandant au patient d'effectuer un calcul appropri son ge et son ducation (par exemple, soustraction en s rie de 7 sur 100 ou de 3 sur 20 ; ou probl mes de mots impliquant une arithm tique simple). Le strict minimum : v rifiez le fundi, les champs visuels, la taille et la r activit de la pupille, les mouvements extraoculaires et les mouvements du visage. Les nerfs cr niens (CN) sont mieux examin s dans l'ordre num rique, sauf pour regrouper CN III, IV et VI en raison de leur fonction similaire. Le test CN I (olfactif) est souvent omis, sauf en cas de suspicion de maladie du lobe frontal inf rieur (par exemple, m ningiome). Les yeux ferm s, demandez au patient de renifler un stimulus l ger tel que du dentifrice ou du caf et d'identifier l'odorant. CN II (optique) V rifiez l'acuit visuelle (avec des lunettes ou une correction des lentilles de contact) l'aide d'un tableau Snellen ou d'un outil similaire. Testez les champs visuels par confrontation, c'est- -dire en comparant les champs visuels du patient aux v tres. En tant que test de d pistage, il suffit g n ralement d'examiner les champs visuels des deux yeux simultan ment ; les champs oculaires individuels doivent tre test s s'il y a une raison de soup onner un probl me de vision par les ant c dents ou d'autres l ments de l'examen, ou si le test de d pistage r v le une anomalie. Faites face au patient une distance d'environ 0,6 1,0 m (2 3 pi) et placez vos mains la p riph rie de vos champs visuels dans le plan quidistant entre vous et le patient. Demandez au patient de regarder directement le centre de votre visage et d'indiquer quand et o il voit l'un de vos doigts bouger. En commen ant par les deux quadrants inf rieurs, puis les deux quadrants sup rieurs, d placez votre index de la main droite, de la main gauche ou des deux mains simultan ment et observez si le patient d tecte les mouvements. Un seul mouvement de petite amplitude du doigt suffit pour une r ponse normale. La p rim trie focale et les examens d' cran tangent doivent tre utilis s pour cartographier compl tement les d fauts du champ visuel ou pour rechercher des anomalies subtiles. Les fongus optiques doivent tre examin s l'aide d'un ophtalmoscope, et la couleur, la taille et le degr de gonflement ou d' l vation du disque optique doivent tre not s, ainsi que la couleur et la texture de la r tine. Les vaisseaux r tiniens doivent tre v rifi s pour la taille, la r gularit , les entailles art rioveineuses aux points de passage, les h morragies, les exsudats, etc. CN III, IV, VI (Oculomoteur, Trochl aire, Abducens) D crivez la taille et la forme des pupilles et la r action la lumi re et l'accommodation (c'est- -dire, lorsque les yeux convergent tout en suivant votre doigt lorsqu'il se d place vers l'ar te du nez). Pour v rifier les mouvements extraoculaires, demandez au patient de garder la t te immobile tout en suivant le mouvem |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent du bout de votre doigt. D placez lentement la cible dans les plans horizontal et vertical ; observez toute par sie, nystagmus ou anomalie de poursuite en douceur (saccades, ataxie oculomotrice, etc.). Si n cessaire, la position relative des deux yeux, la fois dans le regard primaire et multidirectionnel, peut tre valu e en comparant les r flexions d'une lumi re vive sur les deux pupilles. Cependant, dans la pratique, il est g n ralement plus utile de d terminer si le patient d crit une diplopie dans n'importe quelle direction du regard ; la v ritable diplopie devrait presque toujours se r soudre avec un il ferm . Le nystagmus horizontal est mieux valu 45 et non au regard lat ral extr me (ce qui est inconfortable pour le patient) ; la cible doit souvent tre maintenue en position lat rale pendant au moins quelques secondes pour d tecter une anomalie. CN V (Trigeminal) Examinez la sensation dans les trois territoires des branches du nerf trijumeau (ophtalmique, maxillaire et mandibulaire) de chaque c t du visage. Comme pour les autres parties de l'examen sensoriel, il suffit de tester deux modalit s sensorielles d riv es de diff rentes voies anatomiques (par exemple, le toucher l ger et la temp rature) Approche du patient atteint d'une maladie neurologique 2538 pour un examen de d pistage. Le test d'autres modalit s, du r flexe corn en et de la composante motrice du CN V (pincement de la m choire - muscle masseur) est indiqu lorsqu'il est sugg r par l'historique. CN VII (Facial) Rechercher une asym trie faciale au repos et avec des mouvements spontan s. Testez l' l vation des sourcils, les rides du front, la fermeture des yeux, le sourire et les bouff es sur les joues. Recherchez en particulier les diff rences entre les muscles faciaux inf rieurs et sup rieurs ; la faiblesse des deux tiers inf rieurs du visage avec pr servation du tiers sup rieur sugg re une l sion du motoneurone sup rieur, tandis que la faiblesse de tout un c t sugg re une l sion du motoneurone inf rieur. CN VIII (Vestibulocochl aire) V rifiez la capacit du patient entendre un doigt se frotter ou une voix chuchot e avec chaque oreille. Des tests suppl mentaires pour la conduction de l'air par rapport la conduction osseuse masto dienne (Rinne) et la lat ralisation d'un diapason de 512 Hz plac au centre du front (Weber) doivent tre effectu s si une anomalie est d tect e par des ant c dents ou un examen. Tout probl me suspect doit faire l'objet d'un suivi par audiom trie formelle. Pour plus de d tails sur l' valuation de la fonction du nerf vestibulaire en cas de vertiges, de perte auditive ou de coma, voir Chaps. 28, 43 et 328, respectivement. CN IX, X (Glossopharyngien, Vagus) Observez la position et la sym trie du palais et de la luette au repos et avec phonation ( aah ). Le r flexe pharyng ( gag ) est valu en stimulant la paroi pharyng e post rieure de chaque c t avec un objet st rile et mouss (par exemple, la lame de la langue), mais le r flexe est souvent absent chez les individus normaux. CN XI (Accessoire vert bral) V rifiez les paules (muscle trap ze) et la rotation de la t te de chaque c t (sternocl idomasto de) contre la r sistance. CN XII (hypoglosse) Inspecter la langue pour d tecter une atrophie ou des fasciculations, une position avec une saillie et une force lorsqu'elle est tendue contre la surface interne des joues de chaque c t . Le strict minimum : recherchez une atrophie musculaire et v rifiez le tonus des extr mit s. valuez la force des membres sup rieurs en v rifiant la d rive du pronateur et la force des extenseurs du poignet ou des doigts. valuez la force des membres inf rieurs en v rifiant la force des extenseurs des orteils et en demandant au patient de marcher normalement et sur les talons et les orteils. L'examen moteur comprend des observations de l'apparence musculaire, du tonus et de la force. Bien que la d marche soit en partie un test de la fonction motrice, elle est g n ralement valu e s par ment la fin de l'examen. Aspect Inspectez et palpez les groupes musculaires sous une bonne lumi re et avec le patient dans une position confortable et sym trique. V rifiez les fasciculations musculaires, la sensibilit et l'atrophie ou l'hypertrophie. Des mouvements involontaires peuvent tre pr sents au repos (par exemple, tics, myoclonie, chor oath tose), pendant le maintien de la posture (tremblement de roulis de la maladie de Parkinson) ou avec des mouvements volontaires (tremblement intentionnel de la maladie c r belleuse ou tremblement familial). Ton Le tonus musculaire est test en mesurant la r sistance au mouvement passif d'un membre d tendu. Les patients ont souvent des difficult s se d tendre pendant cette proc dure, il est donc utile de distraire le patient pour minimiser les mouvements actifs. Dans les membres sup rieurs, le tonus est valu par une pronation et une supination rapides de l'avant-bras et une flexion et une |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | extension au poignet. Dans les membres inf rieurs, alors que le patient est couch , les mains de l'examinateur sont plac es derri re les genoux et rapidement lev es ; avec un ton normal, les chevilles tra nent le long de la surface de la table sur une distance variable avant de se lever, tandis qu'une tonalit accrue entra ne un soul vement imm diat du talon de la surface. La diminution du tonus est le plus souvent due des troubles du motoneurone inf rieur ou du nerf p riph rique. L'augmentation du tonus peut tre vidente comme la spasticit (r sistance d termin e par l'angle et la vitesse du mouvement ; maladie du tractus corticospinal), la rigidit (r sistance similaire dans tous les angles de mouvement ; maladie extrapyramidale) ou la paratonie (changements fluctuants de la r sistance ; voies du lobe frontal ou difficult normale se d tendre). La rigidit de la roue dent e, dans laquelle le mouvement passif provoque des interruptions saccad es de la r sistance, est observ e dans le parkinsonisme. Le test de r sistance la d rive du pronateur est une m thode extr mement utile pour d pister la faiblesse des membres sup rieurs. Le patient est invit tenir les deux bras compl tement tendus et parall les au sol les yeux ferm s. Cette position doit tre maintenue pendant ~10 s ; toute flexion au niveau du coude ou des doigts ou pronation de l'avant-bras, surtout si elle est asym trique, est un signe de faiblesse potentielle. La force musculaire est en outre valu e en demandant au patient d'exercer un effort maximal pour le muscle ou le groupe musculaire particulier test . Il est important d'isoler autant que possible les muscles, c'est- -dire de tenir le membre de sorte que seuls les muscles d'int r t soient actifs. Il est galement utile de palper les muscles accessibles lorsqu'ils se contractent. L' valuation de la force musculaire et de l'effort du patient est un art qui prend du temps et de la pratique. La force musculaire est traditionnellement valu e l'aide de l' chelle suivante : 1 = scintillement ou trace de contraction, mais aucun mouvement associ 2 = mouvement avec gravit limin 4 = mouvement contre un l ger degr de r sistance Cependant, dans de nombreux cas, il est plus pratique d'utiliser les termes suivants : Paralysie = pas de mouvement Faiblesse s v re = mouvement avec limination de la gravit Faiblesse mod r e = mouvement contre la gravit mais pas contre une r sistance l g re Faiblesse l g re = mouvement contre une r sistance mod r e Force totale Il est aussi important de noter le sch ma de faiblesse que d' valuer l'ampleur de la faiblesse. Une faiblesse unilat rale ou bilat rale des extenseurs des membres sup rieurs et des fl chisseurs des membres inf rieurs ( faiblesse pyramidale ) sugg re une l sion du tractus pyramidal, une faiblesse proximale bilat rale sugg re une myopathie et une faiblesse distale bilat rale sugg re une neuropathie p riph rique. Le strict minimum : v rifiez les r flexes du biceps, de la rotule et d'Achille. Les r flexes d' tirement musculaire Ceux qui sont g n ralement valu s comprennent les r flexes du biceps (C5, C6), du brachioradialis (C5, C6) et du triceps (C7, C8) dans les membres sup rieurs et les r flexes de la rotule ou du quadriceps (L3, L4) et d'Achille (S1, S2) dans les membres inf rieurs. Le patient doit tre d tendu et le muscle positionn mi-chemin entre la contraction compl te et l'extension. Les r flexes peuvent tre am lior s en demandant au patient de contracter volontairement d'autres groupes musculaires distants (man uvre de Jendrassik). Par exemple, les r flexes des membres sup rieurs peuvent tre renforc s par un serrement volontaire des dents et le r flexe d'Achille par l'accrochage des doigts fl chis des deux mains et la tentative de les s parer. Pour chaque r flexe test , les deux c t s doivent tre test s s quentiellement, et il est important de d terminer le plus petit stimulus n cessaire pour susciter un r flexe plut t que la r ponse maximale. Les tomates sont calibr es selon l' chelle de calibrage suivante : R flexes cutan s Le r flexe plantaire est provoqu en caressant, avec un stimulus nocif tel qu'une lame de langue, la surface lat rale de la plante du pied commen ant pr s du talon et se d pla ant travers la plante du pied jusqu'au gros orteil. Le r flexe normal consiste en une flexion plantaire des orteils. Avec des l sions du motoneurone sup rieur au-dessus du niveau S1 de la moelle pini re, une extension paradoxale de l'orteil est observ e, associ e un ventail et une extension des autres orteils (appel e r ponse plantaire extenseur, ou signe de Babinski). Cependant, malgr sa popularit , la fiabilit et la validit du signe de Babinski pour identifier la faiblesse du motoneurone sup rieur sont limit es. Il est beaucoup plus utile de s'appuyer sur des tests de tonicit , de force, d' tirement et de coordination. Les r flexes abdominaux superficiels sont provoqu s en care |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ssant doucement la surface abdominale pr s de l'ombilic en diagonale avec un objet pointu (par exemple, l'extr mit en bois d'un coton-tige) et en observant le mouvement de l'ombilic. Normalement, l'ombilic tire vers le quadrant stimul . Avec les l sions du motoneurone sup rieur, ces r flexes sont absents. Ils sont plus utiles lorsqu'il y a pr servation des r flexes abdominaux sup rieurs (niveau de la moelle pini re T9) mais pas inf rieurs (T12), indiquant une l sion spinale entre T9 et T12, ou lorsque la r ponse est asym trique. D'autres r flexes cutan s utiles comprennent les r flexes cr mast riques ( l vation ipsilat rale du testicule apr s caressement de la cuisse m diane ; m di e par L1 et L2) et anaux (contraction du sphincter anal lorsque la peau p rianale est ray e ; m di e par S2, S3, S4). Il est particuli rement important de tester ces r flexes chez tout patient pr sentant une l sion suspect e de la moelle pini re ou des racines lombo-sacr es. R flexes primitifs Avec la maladie des voies du lobe frontal, plusieurs r flexes primitifs normalement absents chez l'adulte peuvent appara tre. La r ponse de succion est provoqu e en touchant l g rement avec une lame de langue le centre des l vres, et la r ponse de racine le coin des l vres ; le patient d placera les l vres pour sucer ou enraciner dans la direction du stimulus. Le r flexe de pr hension est obtenu en touchant la paume entre le pouce et l'index avec les doigts de l'examinateur ; une r ponse positive est une prise forc e de la main de l'examinateur. Dans de nombreux cas, caresser le dos de la main entra nera sa lib ration. La r ponse palmomentale est la contraction du muscle mentalis (menton) ipsilat ral un stimulus de grattage appliqu en diagonale sur la paume. Le strict minimum : demandez si le patient peut ressentir un toucher l ger et la temp rature d'un objet frais dans chaque extr mit distale. V rifiez la double stimulation simultan e en appuyant l g rement sur les mains. Effectuez la man uvre de Romberg. L' valuation de la sensation est g n ralement la partie la moins fiable de l'examen car elle est subjective et difficile quantifier. Chez le patient complaisant et exigeant, l'examen sensoriel peut tre extr mement utile pour la localisation pr cise d'une l sion. Avec les patients qui ne coop rent pas ou qui ne comprennent pas les tests, cela peut tre inutile. L'examen doit tre ax sur la l sion suspect e. Par exemple, dans les anomalies de la moelle pini re, de la racine rachidienne ou du nerf p riph rique, toutes les principales modalit s sensorielles doivent tre test es tout en recherchant un sch ma compatible avec un niveau rachidien et une distribution dermatomique ou nerveuse. Chez les patients pr sentant des l sions au niveau ou au-dessus du tronc c r bral, le d pistage des modalit s sensorielles primaires dans les extr mit s distales ainsi que des tests de sensation corticale sont g n ralement suffisants. Les cinq principales modalit s sensorielles - toucher l ger, douleur, temp rature, vibration et position articulaire - sont test es dans chaque membre. Le toucher l ger est valu en stimulant la peau avec des touches uniques et tr s douces du doigt de l'examinateur ou une pinc e de coton. La douleur est test e l'aide d'une nouvelle broche et la temp rature est valu e l'aide d'un objet m tallique (par exemple, un diapason) qui a t immerg dans de l'eau froide et chaude. Les vibrations sont test es l'aide d'un diapason de 128 Hz appliqu sur la phalange distale du gros orteil ou de l'index juste en dessous du lit de l'ongle. En pla ant un doigt sur le c t oppos de l'articulation test e, l'examinateur compare le seuil de perception des vibrations du patient avec le sien. Pour les tests de position articulaire, l'examinateur saisit le doigt ou le membre lat ralement et distalement l'articulation valu e ; de petites excursions de 1 2 mm peuvent g n ralement tre d tect es. La man uvre de Romberg est avant tout un test de proprioception. On demande au patient de se tenir debout avec les pieds aussi rapproch s que n cessaire pour maintenir l' quilibre pendant que les yeux sont ouverts, puis les yeux sont ferm s. Une perte d' quilibre les yeux ferm s est une r ponse anormale. La sensation corticale est m di e par les lobes pari taux et repr sente une int gration des modalit s sensorielles primaires ; tester la sensation corticale n'a de sens que lorsque la sensation primaire est intacte. La double stimulation simultan e est particuli rement utile comme test de d pistage de la fonction corticale ; les yeux du patient ferm s, l'examinateur touche l g rement une ou les deux mains et demande au patient d'identifier les stimuli. Avec une l sion du lobe pari tal, le patient peut tre incapable d'identifier le stimulus du c t controlat ral lorsque les deux mains sont touch es. D'autres modalit s reposant sur le cortex pari tal comprennent la discrimination de deux stimuli rapproch s co |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | mme s par s (discrimination en deux points), l'identification d'un objet par le toucher et la manipulation seule (st r ognose), et l'identification de chiffres ou de lettres crits sur la surface de la peau (graphesth sie). Le strict minimum : Observer le patient au repos et lors des mouvements spontan s. Testez les mouvements alternatifs rapides des mains et des pieds et du doigt au nez. La coordination fait r f rence l'orchestration et la fluidit des mouvements. M me des actes simples n cessitent la coop ration des muscles agonistes et antagonistes, le maintien de la posture et des servom canismes complexes pour contr ler la vitesse et l'amplitude des mouvements. Une partie de cette int gration repose sur le fonctionnement normal des syst mes ganglionnaires c r belleux et basal. Cependant, la coordination n cessite galement une force musculaire intacte et des informations kinesth siques et proprioceptives. Ainsi, si l'examen a r v l des anomalies du syst me moteur ou sensoriel, la coordination du patient doit tre valu e en tenant compte de ces limitations. Les mouvements alternatifs rapides dans les membres sup rieurs sont test s s par ment de chaque c t en demandant au patient de faire un poing, d' tendre partiellement l'index, puis de taper l'index sur le pouce distal le plus rapidement possible. Dans le membre inf rieur, le patient tapote rapidement le pied contre le sol ou la main de l'examinateur. Le test du doigt au nez est principalement un test de la fonction c r belleuse ; le patient est invit toucher son index de mani re r p t e au nez, puis au doigt tendu de l'examinateur, qui se d place chaque r p tition. Un test similaire dans le membre inf rieur consiste demander au patient de lever la jambe et de toucher le doigt de l'examinateur avec le gros orteil. Un autre test c r belleux dans les membres inf rieurs est la man uvre talon-genou-tibia ; en position couch e, le patient est invit faire glisser le talon de chaque pied du genou vers le bas du tibia de l'autre jambe. Pour tous ces mouvements, la pr cision, la vitesse et le rythme sont not s. Le strict minimum : Observez le patient en marchant normalement, sur les talons et les orteils, et le long d'une ligne droite. Regarder le patient marcher est la partie la plus importante de l'examen neurologique. Une d marche normale n cessite que plusieurs syst mes, y compris la force, la sensation et la coordination, fonctionnent de mani re hautement int gr e. Des anomalies inattendues peuvent tre d tect es qui incitent l'examinateur revenir plus en d tail sur d'autres aspects de l'examen. Le patient doit tre observ en marchant et en tournant normalement, en marchant sur les talons, en marchant sur les orteils et en marchant du talon aux orteils en ligne droite. L'examen peut r v ler une diminution du balancement des bras d'un c t (maladie du tractus corticospinal), une posture vo t e et une d marche courte (parkinsonisme), une d marche instable base large (ataxie), des ciseaux (spasticit ) ou une d marche haute (colonne post rieure ou maladie du nerf p riph rique), ou le patient peut sembler tre coinc en place (apraxie avec maladie du lobe frontal). Les donn es cliniques obtenues partir des ant c dents et de l'examen sont interpr t es pour arriver une localisation anatomique qui explique le mieux les r sultats cliniques (Tableau 437-2), pour affiner la liste des possibilit s de diagnostic et pour s lectionner les tests de laboratoire les plus susceptibles d' tre informatifs. L' valuation de laboratoire peut inclure (1) des lectrolytes s riques ; une num ration formule sanguine compl te ; et des tudes r nales, h patiques, endocriniennes et immunitaires ; (2) un examen du liquide c phalo-rachidien ; (3) des tudes de neuro-imagerie cibl es (chap. 440e) ; ou (4) des tudes lectrophysiologiques (chap. 442e). La localisation anatomique, le mode d'apparition et l' volution de la maladie, d'autres donn es m dicales et les r sultats de laboratoire sont ensuite int gr s pour tablir un diagnostic tiologique. L'examen neurologique peut tre normal m me chez les patients atteints d'une maladie neurologique grave, telle que des convulsions, une m ningite chronique ou un ait. Un patient comateux peut arriver sans ant c dents disponibles, et dans de tels cas, l'approche est celle d crite au chapitre 328. Chez d'autres patients, une histoire inad quate peut tre surmont e par une succession d'examens partir desquels l' volution de la maladie peut tre d duite. Dans les cas perplexes, il est utile de se rappeler que les pr sentations rares de maladies courantes sont plus probables que les tiologies rares. Ainsi, m me dans les tablissements de soins tertiaires, les accidents vasculaires c r braux multiples sont g n ralement dus des embolies et non une vascularite, et la d mence avec myoclonie est g n ralement la maladie d'Alzheimer et non un trouble prions ou une maladie paran oplasique. En |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | fin, la t che la plus importante d'un m decin de soins primaires Approche du patient atteint d'une maladie neurologique de la t te et des membres Anomalies du champ visuel Anomalies du mouvement (par exemple, incoordination diffuse, tremblements, chor e) Tronc c r bral Anomalies isol es du nerf cr nien (simples ou multiples) Faiblesse crois e a et anomalies sensorielles de la t te et des membres, par exemple, faiblesse du visage droit et du bras et de la jambe gauche Moelle pini re Douleur ou sensibilit au dos Faiblesse et anomalies sensorielles pargnant la t te R sultats mixtes des motoneurones sup rieur et inf rieur Niveau sensoriel Dysfonctionnement du sphincter Faiblesseb ou anomalies sensorielles suite la distribution racinaire (voir Fig. 31-2 et 31-3) Perte de r flexes Faiblesseb ou anomalies sensorielles suite la distribution nerveuse (voir Fig. 31-2 et 31-3) R partition Stockage ou gant de la perte sensorielle Perte de r flexes Faiblesse bilat rale neuromusculaire, y compris le visage (ptosis, diplopie, phagie de dysjonction) et les membres proximaux Faiblesse croissante l'effort pargne de sensation Muscle Faiblesse bilat rale proximale ou distale pargne de sensation a Faiblesse ainsi que d'autres anomalies ayant un motif de neurone moteur sup rieur , c'est- -dire spasticit , faiblesse des extenseurs > fl chisseurs dans le membre sup rieur et fl chisseurs > extenseurs dans le membre inf rieur, et hyperr flexie. b Faiblesse ainsi que d'autres anomalies ayant un motif de neurone moteur inf rieur , c'est- -dire flaccidit et hyporeflexie. face un patient qui a une nouvelle plainte neurologique est d' valuer l'urgence de l'orientation vers un sp cialiste. Ici, l'imp ratif est d'identifier rapidement les patients susceptibles d'avoir des infections du syst me nerveux, des accidents vasculaires c r braux aigus et une compression de la moelle pini re ou d'autres l sions massives traitables et d'organiser des soins imm diats. L'examen de d pistage neurologique Daniel H. Lowenstein La connaissance de l'examen neurologique de base est une comp tence clinique essentielle. Un examen de d pistage neurologique simple - valuation de l' tat mental, des nerfs cr niens, du syst me moteur, du syst me sensoriel, de la coordination et de la d marche - peut tre effectu de mani re fiable en 3 5 minutes. Bien que les composantes de l'examen puissent sembler intimidantes au d but, les comp tences s'am liorent g n ralement rapidement avec la r p tition et la pratique. Dans cette vid o, la technique de r alisation d'un examen de d pistage simple et efficace est pr sent e. CHAPITRE 438e L'examen de d pistage neurologique Vid o Atlas de l'examen neurologique d taill Martin A. Samuels L'examen neurologique complet est un outil irrempla able pour le diagnostic efficace des troubles neurologiques. La ma trise de ses d tails 439e n cessite une connaissance de l'anatomie et de la physiologie du syst me nerveux normal combin e une exp rience personnelle en effectuant des examens ordonn s et syst matiques sur un grand nombre de patients et d'individus en bonne sant . Dans les mains d'un grand clinicien, l'examen neurologique devient galement une chose de beaut - le summum de l'art de la m decine. Dans cette vid o, les composants les plus couramment utilis s de l'examen sont pr sent s en d tail, avec un accent particulier sur les l ments les plus utiles pour l' valuation des probl mes neurologiques courants. CHAPITRE 439e Atlas vid o de l'examen neurologique d taill Neuroimagerie dans les troubles neurologiques William P. Dillon Le clinicien qui s'occupe des patients pr sentant des sympt mes neurologiques est confront une myriade d'options d'imagerie, y compris la tomodensitom trie (CT), 440e Angiographie par tomodensitom trie (CTA), tomodensitom trie de perfusion (pCT), imagerie par r sonance magn tique (IRM), angiographie par r sonance magn tique (IRM), IRM fonctionnelle (IRMf), spectroscopie par r sonance magn tique (MRS), neurographie par r sonance magn tique (MRN), imagerie par tenseur de diffusion et de diffusion, imagerie par r sonance magn tique pond r e en fonction de la sensibilit (SWI), IRM par marqueur de spin art riel (ASL) et IRM de perfusion (pMRI). En outre, un nombre croissant de techniques neuroradiologiques interventionnelles sont disponibles, y compris l'embolisation par cath ter d'angiographie, l'enroulement et le stenting des structures vasculaires, et les techniques de diagnostic et d'intervention de la colonne vert brale, telles que la discographie, les injections pidurales et de racines nerveuses transforaminales et translaminaires, et les patchs sanguins. Multidetector CTA (MDCTA) et gadolinium- l'ARM am lior e a r duit les indications de l'angiographie conventionnelle, qui est maintenant r serv e aux patients chez lesquels le d tail des petits vaisseaux est essentiel pour le diagnostic ou pour lesquels un trai |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tement interventionnel concomitant est pr vu (tableau 440e-1). En g n ral, l'IRM est plus sensible que la tomodensitom trie pour la d tection des l sions affectant le syst me nerveux central (SNC), en particulier celles de la moelle pini re, des nerfs cr niens et des structures de la fosse post rieure. La diffusion par r sonance magn tique, une s quence sensible au mouvement microscopique de l'eau, est la technique la plus sensible pour d tecter un AVC isch mique aigu du cerveau ou de la moelle pini re, et elle est galement utile dans la d tection de l'enc phalite, des abc s et des maladies prions. La tomodensitom trie, cependant, est acquise rapidement et est largement disponible, ce qui en fait un choix pragmatique pour l' valuation initiale des patients pr sentant des changements aigus de l' tat mental, un accident vasculaire c r bral aigu suspect , une h morragie et un traumatisme intracr nien ou rachidien. La tomodensitom trie est galement plus sensible que l'IRM pour visualiser les d tails osseux fins et est indiqu e dans l' valuation initiale par imagerie de la perte auditive conductrice ainsi que des l sions affectant la base du cr ne et le calvaire. La RM peut toutefois ajouter des informations diagnostiques importantes concernant les processus infiltrants de la moelle osseuse qui sont difficiles d tecter sur la tomodensitom trie. L'image CT est une repr sentation en coupe transversale de l'anatomie cr e par une analyse g n r e par ordinateur de l'att nuation des faisceaux de rayons X pass s travers une section du corps. Lorsque le faisceau de rayons X, collimat la largeur de tranche souhait e, tourne autour du patient, il traverse des r gions s lectionn es du corps. Les rayons X qui ne sont pas att nu s par les structures corporelles sont d tect s par des d tecteurs de rayons X sensibles align s 180 par rapport au tube rayons X. Un ordinateur calcule une image de r troprojection partir du profil d'att nuation des rayons X 360 . Une plus grande att nuation des rayons X (par exemple, caus e par les os) entra ne des zones de densit lev e (plus blanches) sur le balayage, tandis que les structures de tissus mous qui ont une faible att nuation des rayons X, telles que les organes et les cavit s remplies d'air, ont une densit plus faible (plus noire). La r solution d'une image d pend de la dose de rayonnement, de la taille du d tecteur, de la collimation ( paisseur de tranche), du champ de vision et de la taille de la matrice de l'affichage. Un scanner CT moderne est capable d'obtenir des coupes aussi minces que 0,5-1 mm avec une r solution dans le plan de 0,4 mm une vitesse de 0,3 s par rotation ; des tudes compl tes du cerveau peuvent tre effectu es en 1 10 s. Le TDM multid tecteur (TCDM) est maintenant standard dans la plupart des services de radiologie. Un ou plusieurs d tecteurs semi-conducteurs (de 4 320) positionn s l'oppos de la source de rayons X entra nent plusieurs tranches par tour du faisceau autour du patient. La table se d place en continu travers le faisceau de rayons X rotatif, g n rant une h lice continue d'informations qui peut tre reformat e en diff rentes paisseurs de tranches et plans. Les avantages de la TCDM comprennent des temps de balayage plus courts, des mouvements r duits du patient et des organes, et la possibilit d'acqu rir des images dynamiquement pendant la perfusion du contraste intraveineux, qui peut tre utilis pour taBLe 440e-1 GuiDeLiNes pour l'utilisation de Ct, uLtrasouND, aND IRM H morragie TDM parenchymateuse aigu , IRM subaigu /chronique H morragie sous-arachno dienne TDM, CTA, angiographie par ponction lombaire Angiographie an vrisme > CTA, ARM Infarctus isch mique Infarctus h morragique TDM ou IRM Infarctus des plaines IRM avec diffusion > TDM, ATC, angiographie Dissection carotidienne ou vert brale IRM/ARM Insuffisance basilaire vert brale ATC, IRM/ARM St nose carotidienne ATC, ARM > US Tumeur, primitive ou IRM + contraste m tastatique Infection/abc s IRM + contraste Immunod prim par IRM focale + contraste Premi re fois, pas d'IRM neurologique focale > D ficits en tomodensitom trie IRM partielle complexe/r fractaire Neuropathie cr nienne IRM avec contraste Maladie m ning e IRM avec contraste Spondylose cervicale IRM, TDM, TDM my lographie Infection IRM + contraste, TDM Malformation art rioveineuse IRM + contraste, angiographie Abr viations : TDM, tomodensitom trie ; ATC, angiographie par TDM ; ARM, angiographie par r sonance magn tique ; IRM, imagerie par r sonance magn tique. construire des angiogrammes CT des structures vasculaires et des images de perfusion (Figs. 440e-1B et C). Le CTA peut tre affich en trois dimensions pour produire des images de type angiogramme (Fig. 440e-1C, 440e-2E et F, et voir Fig. 446-4). Le CTA s'est av r utile pour valuer l'anatomie art rielle et veineuse cervicale et intracr nienne. Le contraste iod intraveineux e |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | st souvent administr pour identifier la fois les structures vasculaires et pour d tecter les d fauts de la barri re h mato-enc phalique (BHE) caus s par des tumeurs, des infarctus et des infections. Dans le SNC normal, seuls les vaisseaux et les structures d pourvus de BHE (par exemple, l'hypophyse, le plexus choro de et la dure-m re) s'am liorent apr s l'administration du produit de contraste. L'utilisation les agents de contraste iod s comportent un faible risque de r action allergique et ajoutent des d penses suppl mentaires. Bien qu'utile pour caract riser les l sions de masse et essentielle pour l'acquisition d' tudes CTA, la d cision d'utiliser un produit de contraste doit toujours tre consid r e avec soin. Figure 440e-1 Tomodensitom trie (CT) angiographie (CTA) de rupture d'an vrisme de l'art re c r brale ant rieure chez un patient pr sentant une c phal e aigu . A. Une tomodensitom trie sans contraste d montre une h morragie sous-arachno dienne et une hydroc phalie obstructive l g re. B. La projection axiale d'intensit maximale du CTA d montre un largissement de l'art re c r brale ant rieure (fl che). C. La reconstruction tridimensionnelle de la surface l'aide d'un poste de travail confirme l'an vrisme c r bral ant rieur et d montre son orientation et sa relation avec les vaisseaux voisins (fl che). L'image CTA est produite par des tomodensitogrammes h lico daux de 0,5 1 mm effectu s au cours d'une perfusion bolus rapide de produit de contraste intraveineux. La tomodensitom trie est la principale tude de choix dans l' valuation d'un changement aigu de l' tat mental, des r sultats neurologiques focaux, d'un traumatisme aigu du cerveau et de la colonne vert brale, d'une h morragie sous-arachno dienne pr sum e et d'une perte auditive conductrice (tableau 440e-1). La tomodensitom trie est compl mentaire la RM dans l' valuation de la base du cr ne, de l'orbite et des structures osseuses de la colonne vert brale. Dans la colonne vert brale, la tomodensitom trie est utile pour valuer les patients atteints de st nose spinale osseuse et de spondylose, mais l'IRM est souvent pr f r e chez ceux qui pr sentent des d ficits neurologiques. Une tomodensitom trie peut galement tre obtenue la suite d'une injection de contraste intrath cale pour valuer les citernes intracr niennes (tomodensitom trie) pour la fistule du liquide c phalo-rachidien (LCR), ainsi que l'espace sous-arachno dien rachidien (tomodensitom trie my lographique), bien que l'administration intrath cale de gadolinium combin e la RM puisse galement tre compl mentaire. La tomodensitom trie est s re, rapide et fiable. L'exposition aux rayonnements d pend de la dose utilis e, mais se situe normalement entre 2 et 5 mSv (millisievert) pour une tude de routine de tomodensitom trie c r brale. Des pr cautions doivent tre prises pour r duire l'exposition lors de l'imagerie des enfants. Avec l'av nement du MDCT, du CTA et de la perfusion CT, le b n fice doit tre mis en balance avec les doses de rayonnement accrues associ es ces techniques. Un logiciel avanc de r duction du bruit permet d sormais des tomodensitogrammes de diagnostic acceptables des doses de rayonnement inf rieures de 30 40 %. Les complications les plus fr quentes sont celles associ es l'utilisation d'agents de contraste intraveineux. Alors que deux grandes cat gories de produits de contraste, ioniques et non ioniques, sont utilis es, les agents ioniques ont t largement remplac s par des compos s non ioniques plus s rs. La n phropathie de contraste peut r sulter de changements h modynamiques, d'une obstruction tubulaire r nale et de l sions cellulaires, ou de r actions immunologiques aux agents de contraste. Une augmentation de la cr atinin mie d'au moins 85 mol/L (1 mg/dL) dans les 48 heures suivant l'administration du produit de contraste est souvent utilis e comme d finition de la n phropathie de contraste, bien que d'autres causes d'insuffisance r nale aigu doivent tre exclues. Le pronostic est g n ralement favorable, les taux de cr atinine s rique revenant aux valeurs initiales dans les 1 2 semaines. Les facteurs de risque de n phropathie de contraste comprennent l' ge avanc (>80 ans), l'insuffisance r nale pr existante (cr atinin mie sup rieure 2 mg/dL), le rein solitaire, le diab te sucr , la d shydratation, la paraprot in mie, l'utilisation concomitante de m dicaments n phrotoxiques ou d'agents chimioth rapeutiques et une dose de contraste lev e. Les patients diab tiques et ceux pr sentant une insuffisance r nale l g re doivent tre bien hydrat s avant l'administration d'agents de contraste, bien qu'une attention particuli re doive tre accord e aux techniques d'imagerie alternatives telles que l'IRM, la tomodensitom trie sans contraste ou l' chographie ( tats-Unis). Les milieux non ioniques et faiblement osmolaires produisent moins d'anomalies du flux sanguin r nal et moins de dommages aux cellules endoth liales, mais d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | oivent toujours tre utilis s avec pr caution chez les patients risque de r action allergique. Le d bit de filtration glom rulaire estim (DFGe) est un indicateur plus fiable de la fonction r nale que la cr atinine seule, car il prend en compte l' ge, la race et le sexe. Dans une tude, 15 % des patients externes ayant une cr atinin mie normale avaient une clairance de la cr atinine estim e 50 ml/min/1,73 m2 ou moins (la normale est 90 ml/min/1,73 m2). Le seuil exact du DFGe, en dessous duquel la r tention du contraste intraveineux doit tre envisag e, est controvers . Le risque de n phropathie de contraste augmente chez les patients avec un DFGe <60 mL/min/1,73 m2 ; cependant, la majorit de ces patients n'auront qu'une augmentation temporaire de la cr atinine. Le risque de dialyse apr s avoir re u le produit de contraste augmente significativement chez les patients avec un DFGe <30 mL/min/1,73 m2. Ainsi, un seuil de DFGe entre 60 et 30 mL/ min/1,73 m2 est appropri ; cependant, le nombre exact est quelque peu arbitraire. Une cr atinine de 1,6 chez un homme non afro-am ricain de 70 ans correspond un DFGe d'environ 45 mL/min/1,73 m2. L'American College of Radiology sugg re d'utiliser un DFGe de 45 mL/ min/1,73 m2 comme seuil en dessous duquel le contraste iod ne doit pas tre administr sans prendre s rieusement en compte le potentiel de n phropathie de contraste. Si le produit de contraste doit tre administr un patient avec un DFGe inf rieur 45 mL/min/1,73 m2, le patient doit tre bien hydrat et une r duction de la dose de produit de contraste doit tre envisag e. L'utilisation d'autres agents tels que le bicarbonate et l'ac tylcyst ine peut r duire l'incidence de la n phropathie de contraste. allergie Des r actions imm diates la suite d'un produit de contraste intraveineux peuvent survenir par le biais de plusieurs m canismes. r actions s v res Figure 440e-2 H mipar sie aigu gauche due une occlusion de l'art re c r brale moyenne. A. La tomodensitom trie axiale sans contraste (TDM) montre une densit lev e dans l'art re c r brale moyenne droite (fl che) associ e une faible densit subtile impliquant le putamen droit (pointes de fl che). B. Temps de transit moyen Carte param trique de perfusion CT indiquant un temps de transit moyen prolong impliquant le territoire c r bral moyen droit (fl ches). C. La carte du volume sanguin c r bral (VCC) montre une r duction du VCC impliquant une zone dans le d faut illustr en B, indiquant une forte probabilit d'infarctus (fl ches). D. La projection axiale d'intensit maximale d'une tude d'angiographie CT (CTA) travers le cercle de Willis d montre une occlusion brutale de l'art re c r brale moyenne proximale droite (fl che). E. La r formation sagittale travers l'art re carotide interne droite montre une plaque de faible densit charg e de lipides (pointes de fl che) r tr cissant la lumi re (fl che noire). F. L'image tridimensionnelle du CTA rendu en surface d montre une calcification et un r tr cissement de l'art re carotide interne droite (fl che), compatibles avec une maladie ath roscl reuse. G. La projection coronale d'intensit maximale de l'angiographie par r sonance magn tique montre une occlusion (fl che) de l'art re c r brale moyenne droite (ACM). H. et I. L'image pond r e par diffusion axiale (H) et l'image du coefficient de diffusion apparent (I) documentent la pr sence d'un infarctus de l'art re c r brale moyenne droite. GuiDeLiNes pour preMeDiCatioN de patieNts avec CoNtrast aLLerGy pr alable 12 h avant l'examen : Prednisone, 50 mg PO ou m thylprednisolone, 32 mg PO 2 h avant l'examen : Prednisone, 50 mg PO ou m thylprednisolone, 32 mg PO et cim tidine, 300 mg PO ou ranitidine, 150 mg PO Imm diatement avant l'examen : Benadryl, 50 mg IV (peut galement tre administr PO 2 h avant l'examen) sont li s une hypersensibilit allergique (anaphylaxie) et vont de l'urticaire l g re au bronchospasme et la mort. On pense que la pathogen se des r actions d'hypersensibilit allergique comprend la lib ration de m diateurs tels que l'histamine, les r actions anticorps-antig ne et l'activation du compl ment. Des r actions allergiques graves surviennent chez ~0,04 % des patients recevant des milieux non ioniques, soit six fois moins qu'avec les milieux ioniques. Les facteurs de risque comprennent des ant c dents de r action de contraste (probabilit multipli e par cinq), d'allergies alimentaires et/ou m dicamenteuses et d'atopie (asthme et rhume des foins). La valeur pr dictive d'allergies sp cifiques, telles que celles aux mollusques et crustac s, autrefois jug e importante, est maintenant reconnue comme n' tant pas fiable. N anmoins, chez les patients ayant des ant c dents inqui tants de r action allergique potentielle, une proc dure de tomodensitom trie ou d'IRM sans contraste doit tre consid r e comme une alternative l'administration de produit de contraste. Si un contraste iod est absolument n cessaire, u |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | n agent non ionique doit tre utilis en conjonction avec un pr traitement avec des glucocortico des et des antihistaminiques (Tableau 440e-2) ; cependant, le pr traitement ne garantit pas la s curit . Les patients pr sentant des r actions allergiques au produit de contraste iod ne r agissent g n ralement pas au produit de contraste RM base de gadolinium, bien que de telles r actions puissent survenir. Il serait sage de pr traiter de la m me mani re les patients ayant des ant c dents d'allergie l'administration de produit de contraste par r sonance magn tique. Les r actions non imm diates (>1 h apr s l'injection) sont fr quentes et probablement li es des r actions immunitaires m di es par les lymphocytes T. Celles-ci sont g n ralement urticariennes, mais peuvent parfois tre plus graves. La provocation m dicamenteuse et les tests cutan s peuvent tre n cessaires pour d terminer l'agent coupable impliqu ainsi que pour d terminer une alternative s re. Les autres effets secondaires de la tomodensitom trie sont rares, mais comprennent une sensation de chaleur dans tout le corps et un go t m tallique lors de l'administration intraveineuse de produit de contraste iod . L'extravasation des produits de contraste, bien que rare, peut tre douloureuse et entra ner un syndrome des compartiments. Lorsque cela se produit, une consultation avec une chirurgie plastique est indiqu e. Les patients atteints d'une maladie cardiaque importante peuvent pr senter un risque accru de r actions de contraste et, chez ces patients, des limites au volume et l'osmolalit du produit de contraste doivent tre envisag es. Les patients susceptibles de suivre un traitement syst mique l'iode radioactif pour une maladie thyro dienne ou un cancer ne doivent pas recevoir de produit de contraste iod si possible, car cela diminuerait l'absorption du radio-isotope dans la tumeur ou la thyro de (voir le manuel de l'American College of Radiology sur les produits de contraste, version 9, 2013 ; http://www.acr.org/~/media/ACR/ Documents/PDF/QualitySafety/Resources/Contrast%20Manual/2013_ Contrast_Media.pdf). L'IRM est une interaction complexe entre les protons d'hydrog ne dans les tissus biologiques, un champ magn tique statique (l'aimant) et l' nergie sous forme d'ondes radiofr quences (Rf) d'une fr quence sp cifique introduites par des bobines plac es c t de la partie du corps d'int r t. Les images sont r alis es par traitement informatis des informations de r sonance re ues des protons dans le corps. L'intensit du champ de l'aimant est directement li e au rapport signal/bruit. Alors que les aimants 1.5-T sont devenus les unit s d'IRM haut champ standard, les aimants 3-T sont maintenant largement disponibles et pr sentent des avantages distincts pour le cerveau et les syst mes musculo-squelettiques. Des aimants de champ encore plus lev s (7-T) et des machines IRM de tomographie par mission de positons (TEP) promettent une r solution accrue et des informations anatomo-fonctionnelles sur une vari t de troubles. La localisation spatiale est obtenue par des gradients magn tiques entourant l'aimant principal, qui communiquent de l g res modifications du champ magn tique dans tout le volume d'imagerie. Les impulsions Rf excitent transitoirement l' tat nerg tique des protons d'hydrog ne dans le corps. Rf est administr une fr quence sp cifique de l'intensit de champ de l'aimant. Le retour ult rieur l' tat d' nergie d' quilibre (relaxation) des protons d'hydrog ne entra ne une lib ration d' nergie Rf (l' cho), qui est d tect e par les bobines qui ont d livr les impulsions Rf. L'analyse de Fourier est utilis e pour transformer l' cho en informations utilis es pour former une image RM. L'image RM consiste donc en une carte de la distribution des protons d'hydrog ne, avec une intensit de signal conf r e la fois par la densit des protons d'hydrog ne et les diff rences dans les temps de relaxation (voir ci-dessous) des protons d'hydrog ne sur diff rentes mol cules. Bien que l'IRM clinique utilise actuellement le proton hydrog ne omnipr sent, la recherche sur l'imagerie et la spectroscopie du sodium et du carbone semble prometteuse. temps de relaxation t1 et t2 Le taux de retour l' quilibre des protons perturb s est appel taux de relaxation. Le taux de relaxation varie entre les tissus normaux et pathologiques. Le taux de relaxation d'un proton d'hydrog ne dans un tissu est influenc par les interactions locales avec les mol cules environnantes et les voisins atomiques. Deux taux de relaxation, T1 et T2, influencent l'intensit du signal de l'image. Le temps de relaxation T1 est le temps, mesur en millisecondes, pour que 63 % des protons d'hydrog ne reviennent leur tat d' quilibre normal, tandis que la relaxation T2 est le temps pour que 63 % des protons se d phasent en raison des interactions entre les protons voisins. L'intensit et le contraste d'image du signal dans divers tissus peuvent tre modul s en mod |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ifiant les param tres d'acquisition tels que l'intervalle entre les impulsions Rf (TR) et le temps entre l'impulsion Rf et la r ception du signal (TE). Les images pond r es T1 (T1W) sont produites en gardant le TR et le TE relativement courts, tandis que l'utilisation de temps TR et TE plus longs produit des images pond r es T2 (T2W). Les h morragies graisseuses et subaigu s ont des taux de relaxation T1 relativement plus courts et donc une intensit de signal plus lev e que le cerveau sur les images T1W. Les structures contenant plus d'eau, telles que le LCR et l' d me, ont de longs taux de relaxation T1 et T2, ce qui entra ne une intensit de signal relativement plus faible sur les images T1W et une intensit de signal plus lev e sur les images T2W (Tableau 440e-3). La mati re grise contient 10 15 % plus d'eau que la mati re blanche, ce qui explique en grande partie le contraste intrins que entre les deux l'IRM (Fig. 440e-6B). Les images T2W sont plus sensibles que les images T1W l' d me, la d my linisation, l'infarctus et l'h morragie chronique, tandis que l'imagerie T1W est plus sensible l'h morragie subaigu et aux structures contenant de la graisse. Il existe de nombreuses s quences d'impulsions RM diff rentes, et chacune peut tre obtenue dans diff rents plans (Fig. 440e-2, 440e-3 et 440e-4). Le choix d'un protocole appropri qui r pondra le mieux une question clinique d pend d'un historique clinique pr cis et d'une indication pour l'examen. La r cup ration par inversion att nu e par un fluide (FLAIR) est une s quence d'impulsions utile qui produit des images T2W dans lesquelles l'intensit de signal normalement lev e du LCR est supprim e (Fig. 440e-6B). Les images FLAIR sont plus sensibles que les images d' cho de spin standard pour toute l sion ou d me contenant de l'eau. L'imagerie pond r e en fonction de la susceptibilit , telle que l'imagerie par cho de gradient, est tr s sensible la susceptibilit magn tique g n r e par le sang, le calcium et l'air et couramment obtenue chez les patients suspect s de pathologie pouvant entra ner des microh morragies, telles que des m tastases amylo des, h morragiques et des tats thrombotiques (Fig. 440e-5C). Les images IRM peuvent tre g n r es dans n'importe quel plan sans changer la position du patient. Chaque s quence, cependant, doit tre obtenue s par ment et prend en moyenne 1 10 minutes compl ter. L'imagerie volum trique tridimensionnelle est galement possible avec l'IRM, ce qui entra ne une FLAIR (T2) Long Long Low Medium High Abr viations : LCR, liquide c phalo-rachidien ; FLAIR, r cup ration d'inversion att nu e par le fluide ; TE, intervalle entre l'impulsion radiofr quence et la r ception du signal ; TR, intervalle entre les impulsions radiofr quence ; T1W et T2W, T1et T2-pond r . Figure 440e-3 Abc s c r bral chez un patient pr sentant de la fi vre et une h mipar sie droite. A. L'image post-contraste coronale pond r e en T1 montre une masse am liorant l'anneau dans le lobe frontal gauche. B. L'image pond r e en fonction de la diffusion axiale montre une diffusion restreinte (intensit lev e du signal) au sein de la l sion, ce qui, dans ce contexte, est tr s vocateur d'un abc s c r bral. volume de donn es pouvant tre reformat es dans n'importe quelle orientation pour mettre en vidence certains processus pathologiques. mat riau de contraste mr L' l ment de m tal lourd gadolinium constitue la base de tous les agents de contraste RM intraveineux actuellement approuv s. Le gadolinium est une substance paramagn tique, ce qui signifie qu'il r duit les temps de relaxation T1 et T2 des protons d'eau voisins, ce qui entra ne un signal lev sur les images T1W et un signal faible sur les images T2W (ce dernier n cessite une concentration locale suffisante, g n ralement sous la forme d'un bolus intraveineux). Contrairement aux agents de contraste iod s, l'effet des agents de contraste RM d pend de la pr sence de protons d'hydrog ne locaux sur lequel il doit agir pour obtenir l'effet d sir . Il existe neuf agents de gadolinium diff rents approuv s aux tats-Unis pour une utilisation avec l'IRM. Ceux-ci diff rent en fonction de la fraction ch lat e attach e, ce qui affecte galement la force de ch lation de l' l ment de gadolinium par ailleurs toxique. La mol cule porteuse ch latante du gadolinium peut tre class e selon qu'elle est macrocyclique ou qu'elle a une g om trie lin aire et qu'elle est ionique ou non ionique. La plupart d'entre eux sont excr t s par le syst me r nal. Les agents cycliques sont moins susceptibles de lib rer l' l ment gadolinium et sont donc consid r s comme la cat gorie la plus s re. HYPERSENSIBILIT ALLERGIQUE Le Gadolinium-DTPA (acide di thyl netriaminepentaac tique) ne traverse normalement pas imm diatement la BHE intacte mais am liorera les l sions d pourvues de BHE (Fig. 440e-3A) ainsi que les zones du cerveau qui sont normalement d pourvues de BHE (hypophyse, dure-m re, ple |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | xus choro de). Cependant, le contraste au gadolinium a t not pour traverser lentement une BHE intacte au fil du temps et en particulier dans le cadre d'une clairance r nale r duite ou de m ninges enflamm es. Les agents sont g n ralement bien tol r s ; les effets ind sirables globaux apr s injection varient de 0,07 2,4 %. Les vraies r actions allergiques sont rares (0,004-0,7 %) mais ont t rapport es. Les r actions graves mena ant le pronostic vital sont extr mement rares ; dans un rapport, seulement 55 r actions sur 20 millions de doses se sont produites. Cependant, le taux d'effets ind sirables chez les patients ayant des ant c dents de r action au gadolinium est huit fois plus lev que la normale. Les autres facteurs de risque comprennent l'atopie ou l'asthme (3,7 %) ; bien qu'il n'y ait pas de r activit crois e au produit de contraste iod , les personnes ayant d j pr sent une r ponse allergique l'iode doivent tre consid r es comme pr sentant un risque plus lev . Le produit de contraste au gadolinium peut tre administr en toute s curit aux enfants ainsi qu'aux adultes, bien que ces agents soient g n ralement vit s chez les moins de 6 mois. N PHROTOXICIT L'insuffisance r nale induite par le contraste ne se produit pas avec les agents base de gadolinium. Une complication rare, la fibrose syst mique n phrog nique (FNS), est survenue chez des patients atteints d'insuffisance r nale s v re qui ont t expos s des agents de contraste base de gadolinium. L'apparition de la NSF a t rapport e entre 5 et 75 jours apr s l'exposition ; les caract ristiques histologiques comprennent des faisceaux de collag ne paissi avec des fentes environnantes, un d p t de mucine et un nombre accru de fibrocytes et de fibres lastiques dans la peau. En plus des sympt mes dermatologiques, d'autres manifestations comprennent une fibrose g n ralis e du muscle squelettique, des os, des poumons, de la pl vre, du p ricarde, du myocarde, des reins, des muscles, des os, des testicules et de la dure-m re. L'American College of Radiology recommande qu'une valuation du d bit de filtration glom rulaire (DFG) soit obtenue dans les 6 semaines pr c dant l'administration lective d'un agent de contraste RM base de gadolinium chez les patients pr sentant : 1. Ant c dents de maladie r nale (y compris rein solitaire, greffe r nale, tumeur r nale) 2. 3. Ant c dents d'hypertension 4. des ant c dents de diab te dans la famille; Ant c dents de maladie h patique s v re, de transplantation h patique ou de transplantation h patique en attente ; pour ces patients, il est recommand que l' valuation du DFG du patient soit presque simultan e l'examen IRM L'incidence de la NSF chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal s v re (DFG <30) varie de 0,19 4 %. Les autres facteurs de risque de FNS comprennent les l sions r nales aigu s, l'utilisation d'agents non macrocycliques et l'exposition r p t e ou forte dose au gadolinium. L'American College of Radiology Committee on Drugs and Contrast Media indique que les patients recevant un agent contenant du gadolinium doivent tre consid r s comme pr sentant un risque de NSF s'ils sont sous dialyse (quelle qu'en soit la forme) ; s'ils pr sentent une insuffisance r nale chronique s v re ou terminale (DFGe <30 mL/min/1,73 m2) sans dialyse ; un DFGe de 30 40 mL/min/1,73 m2 sans dialyse (car le DFG peut fluctuer) ; ou s'ils pr sentent une insuffisance r nale aigu . Du point de vue du patient, un examen IRM peut tre intimidant, et un niveau de coop ration plus lev est n cessaire qu'avec la tomodensitom trie. Le patient est allong sur une table qui est d plac e dans un espace long et troit l'int rieur de l'aimant. Environ 5 % de la population souffre de claustrophobie s v re dans l'environnement de RM. Cela peut tre r duit par une l g re s dation, mais reste un probl me pour certains. Parce qu'il faut entre 3 et Figure 440e-4 Enc phalite herp s simplex chez un patient pr sentant une alt ration de l' tat mental et de la fi vre. A. et B. Les images de r cup ration d'inversion att nu e par fluide pond r e en T2 coronale (A) et axiale (B) d montrent une expansion et une intensit de signal lev e impliquant le lobe temporal m dial droit et le cortex insulaire (fl ches). C. L'image pond r e en fonction de la diffusion coronale pr sente une intensit de signal lev e indiquant une diffusion restreinte impliquant le lobe temporal m dial droit et l'hippocampe (fl ches) ainsi qu'une implication subtile du lobe temporal inf rieur gauche (pointe de fl che). Ceci est le plus coh rent avec la mort neuronale et peut tre observ dans l'infarctus aigu ainsi que dans l'enc phalite et d'autres affections inflammatoires. Le diagnostic suspect d'enc phalite herp s simplex a t confirm par une analyse par r action en cha ne de la polym rase du liquide c phalorachidien. 10 min par s quence, le mouvement du patient au cours d'un examen IRM d form |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e toutes les images ; par cons quent, les patients non coop ratifs doivent tre sous s dation pour l' tude IRM ou scann s avec un scanner. G n ralement, les enfants de moins de 8 ans ont g n ralement besoin d'une s dation consciente afin de compl ter l'examen IRM sans d gradation du mouvement. L'IRM est consid r e comme s re pour les patients, m me des concentrations tr s lev es sur le terrain. Des blessures graves ont cependant t caus es par l'attraction d'objets ferromagn tiques dans l'aimant, qui agissent comme des missiles s'ils sont trop rapproch s de l'aimant. De m me, les implants ferromagn tiques, tels que les clips d'an vrisme, peuvent exercer un couple l'int rieur de l'aimant, causant des dommages aux vaisseaux et m me la mort. Des corps trangers m talliques dans l' il se sont d plac s et ont provoqu une h morragie intraoculaire ; le d pistage des fragments m talliques oculaires est indiqu chez les personnes ayant des ant c dents de travail des m taux ou de corps trangers m talliques oculaires. Les stimulateurs cardiaques implant s sont g n ralement une contre-indication l'IRM en raison du risque d'arythmie induite ; cependant, certains stimulateurs cardiaques plus r cents se sont r v l s s rs. Tout le personnel de sant et les patients doivent faire l'objet d'un d pistage et d'une ducation approfondie pour pr venir de telles catastrophes, car l'aimant est toujours allum . Le tableau 440e-4 r pertorie les contre-indications courantes l'IRM. L'angiographie par r sonance magn tique est un terme g n ral d crivant plusieurs techniques de r sonance magn tique qui aboutissent des images pond ration vasculaire. Ceux-ci fournissent une carte de flux vasculaire plut t que la carte anatomique montr e par l'angiographie conventionnelle. Sur les s quences IRM d' cho de spin de routine, les protons en mouvement (par exemple, le sang qui coule, le LCR) pr sentent des signaux IRM complexes qui vont d'une intensit de signal lev e une faible intensit par rapport au tissu stationnaire de fond. Figure 440e-5 Imagerie pond r e en fonction de la susceptibilit chez un patient pr sentant des malformations caverneuses familiales. A. La tomodensitom trie sans contraste montre une l sion hyperdense dans l'h misph re droit (fl che). B. L'image d' cho de spin rapide pond r e en T2 montre des l sions subtiles de faible intensit (fl ches). C. L'image pond r e en fonction de la susceptibilit montre de nombreuses l sions de faible intensit compatibles avec des malformations caverneuses charg es d'h mosid rine (fl che). Le sang coulement rapide ne renvoie aucun signal (flux vide) sur les images IRM d' cho de spin T1W ou T2W de routine. Le sang qui coule plus lentement, comme cela se produit dans les veines ou dans la st nose art rielle distale, peut avoir un signal lev . Cependant, en utilisant des s quences d'impulsions sp ciales appel es s quences d' cho de gradient, il est possible d'augmenter l'intensit du signal des protons en mouvement contrairement la faible intensit de fond du signal des tissus stationnaires. Cela cr e des images de type angiographie, qui peuvent tre manipul es en trois dimensions pour mettre en vidence l'anatomie et les relations vasculaires. L'ARM dite temps de vol (TOF) repose sur la suppression des tissus immobiles pour fournir un fond de faible intensit pour la forte intensit du signal du sang circulant entrant dans la section ; les structures art rielles ou veineuses peuvent tre mises en vidence. Une s quence d'IRM TOF typique se traduit par une s rie de sections IRM fines et contigu s (0,6-0,9 mm d' paisseur), qui peuvent tre consid r es comme une pile et manipul es pour cr er un ensemble de donn es d'image angiographique qui peut tre reformat et visualis dans diff rents plans et angles, un peu comme celui vu avec l'angiographie conventionnelle (Fig. 440e-2G). L'ARM contraste de phase a un temps d'acquisition plus long que l'ARM TOF, mais en plus de fournir des informations anatomiques similaires celles de l'imagerie TOF, il peut tre utilis pour r v ler la vitesse et la direction du flux sanguin dans un vaisseau donn . Gr ce la s lection de diff rents param tres d'imagerie, diff rentes vitesses sanguines peuvent tre mises en vidence ; des images IRM veineuses et art rielles s lectives peuvent ainsi tre obtenues. Un avantage de l'ARM contraste de phase est l'excellente suppression des structures de fond haute intensit de signal. L'ARM peut galement tre acquise pendant la perfusion de produit de contraste. Les avantages comprennent des temps d'imagerie plus rapides (1 2 min contre 10 min), moins d'artefacts li s au flux et des images plus haute r solution. R cemment CoMMoN CoNtraiNDiCatioNs MaGNetiC resoNaNCe iMaGiNG Stimulateur cardiaque ou sondes de stimulateur cardiaque permanentes Dispositif d fibrillateur interne Proth ses cochl aires Stimulateurs de la croissance osseuse Stimulateurs d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | e la moelle pini re Dispositifs de perfusion lectroniques Clips d'an vrisme intracr nien (certains mais pas tous) Implants oculaires (certains) ou corps tranger m tallique oculaire Proth se de piston de stap ectomie de McGee Implant p nien de Duraphase Cath ter de Swan-Ganz Bouchons de stomie magn tiques Implants dentaires magn tiques Sphincters magn tiques Filtres de veine cave inf rieure ferromagn tiques, bobines, endoproth ses - sans danger 6 semaines apr s l'implantation Eye-liner tatou (contient un mat riau ferromagn tique et peut irriter les yeux) Remarque : Voir galement http://www.mrisafety.com. l'ARM contraste am lior est devenue la norme pour l'ARM vasculaire extracr nienne. Cette technique implique une imagerie rapide l'aide de s quences TOF tridimensionnelles coronales au cours d'une perfusion en bolus d'agent de contraste au gadolinium. Une technique et un calendrier d'acquisition appropri s par rapport l'arriv e du bolus sont essentiels au succ s. L'ARM a une r solution spatiale inf rieure celle de l'angiographie conventionnelle sur film et, par cons quent, la d tection des anomalies des petits vaisseaux, telles que la vascularite et le vasospasme distal, est probl matique. L'ARM est galement moins sensible au sang qui coule lentement et peut donc ne pas diff rencier de mani re fiable les occlusions compl tes des occlusions presque compl tes. Le mouvement, que ce soit par le patient ou par des structures anatomiques, peut d former les images IRM, cr ant des artefacts. Malgr ces limitations, l'ARM s'est av r e utile dans l' valuation de la circulation carotidienne et vert brale extracr nienne ainsi que des art res intracr niennes et des sinus duraux de plus gros calibre. Il s'est galement av r utile dans la d tection non invasive des an vrismes intracr niens et des malformations vasculaires. Les am liorations r centes des gradients, des logiciels et des processeurs informatiques grande vitesse permettent maintenant une IRM extr mement rapide du cerveau. Avec l'IRM cho-planaire (EPI), les gradients rapides sont activ s et d sactiv s grande vitesse pour cr er les informations utilis es pour former une image. En imagerie par cho de spin de routine, les images du cerveau peuvent tre obtenues en 5 10 minutes. Avec l'EPI, toutes les informations n cessaires au traitement d'une image sont accumul es en millisecondes, et les informations pour l'ensemble du cerveau peuvent tre obtenues en moins de 1 2 minutes, selon le degr de r solution requis ou souhait . L'IRM rapide r duit les mouvements du patient et des organes et constitue la base de l'imagerie de perfusion lors des tudes de perfusion de contraste et de mouvement cin matique. L'EPI est galement la s quence utilis e pour obtenir l'imagerie de diffusion et la tractographie, ainsi que l'IRMf et les tudes marqu es par spin art riel (Figs. 440e-2H, 440e-3, 440e-4C et 440e-6 ; et voir Fig. 446-16). La perfusion et l'imagerie de diffusion sont des techniques d'EPI qui sont utiles dans la d tection pr coce des l sions isch miques du cerveau et peuvent tre utiles ensemble pour d montrer le tissu infarci ainsi que le tissu isch mique mais potentiellement viable risque d'infarctus (par exemple, la p nombre isch mique). L'imagerie pond r e par diffusion (DWI) value le mouvement microscopique de l'eau ; une restriction anormale du mouvement appara t comme une intensit de signal relativement lev e sur les images pond r es par diffusion. Les tissus infect s r duisent le mouvement de l'eau l'int rieur des cellules et dans les tissus interstitiels, ce qui entra ne un signal lev sur la DWI. La DWI est la technique la plus sensible pour la d tection de l'infarctus c r bral aigu d'une dur e <7 jours (Fig. 440e-2H). Il est galement tr s sensible pour d tecter les tissus c r braux mourants ou morts secondaires l'enc phalite, ainsi que la formation d'abc s (Fig. 440e-3B). L'IRM de perfusion implique l'acquisition d'images gradient planaire d' cho rapide au cours d'un bolus intraveineux rapide de produit de contraste au gadolinium. Le volume sanguin c r bral relatif, le temps de transit moyen et les cartes de d bit sanguin c r bral sont ensuite d riv s. Le retard dans le temps de transit moyen et la r duction du volume sanguin c r bral et du d bit sanguin c r bral sont typiques de l'infarctus. Dans le cadre d'un d bit sanguin r duit, un temps de transit moyen prolong de contraste mais un volume sanguin c r bral normal ou lev peut indiquer un tissu fourni par un flux collat ral qui risque d'infarctus. L'imagerie par IRM de perfusion peut galement tre utilis e dans l' valuation des tumeurs c r brales pour diff rencier les tumeurs primaires intraaxiales, dont la BHE est relativement intacte, des tumeurs extraaxiales ou des m tastases, qui pr sentent une BHE relativement plus perm able. L'imagerie par tenseur de diffusion est d riv e des s quences d'imagerie IRM de diffusion, qui valuent la directi |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | on du mouvement microscopique de l'eau le long des voies de la mati re blanche. Cette technique a un grand potentiel dans l' valuation de la maturation du cerveau ainsi que des entit s pathologiques qui minent l'int grit de l'architecture de la substance blanche. Il s'est av r utile dans l' valuation pr op ratoire de l'anatomie du tractus sous-cortical de la substance blanche avant la chirurgie de la tumeur c r brale (Fig. 440e-6). l'IRMf du cerveau est une technique d'IPE qui localise les r gions d'activit dans le cerveau apr s l'activation de la t che. L'activit neuronale provoque une l g re augmentation de l'apport de flux sanguin oxyg n vers une r gion sp cifique du cerveau activ . Il en r sulte une alt ration de l' quilibre entre l'oxyh moglobine et la d soxyh moglobine, ce qui entra ne une augmentation de 2 3 % de l'intensit du signal dans les veines et les capillaires locaux. D'autres tudes d termineront si ces techniques sont rentables ou cliniquement utiles, mais actuellement, la localisation pr op ratoire du cortex somatosensoriel et auditif est possible. Cette technique s'est av r e utile pour les neuroscientifiques int ress s interroger la localisation de certaines fonctions c r brales. L'ASL est une technique de RM quantitative non invasive qui mesure le flux sanguin c r bral. Le sang traversant dans le cou est marqu par une impulsion IRM, puis imag dans le cerveau apr s un court d lai. Le signal dans le cerveau refl te le flux sanguin. L'ASL est une technique particuli rement importante pour les patients atteints d'insuffisance r nale et pour les patients p diatriques chez lesquels l'utilisation de traceurs radioactifs ou d'agents de contraste exog nes est contre-indiqu e. L'augmentation du flux c r bral est plus facilement identifi e que le flux lent, qui peut parfois tre difficile quantifier. Cette technique s'est galement r v l e utile pour d tecter le shunt veineux art riel dans les malformations art rio-veineuses et les fistules art rio-veineuses. La RMN est une technique de RM T2W prometteuse pour d tecter une augmentation du signal dans les nerfs p riph riques irrit s, enflamm s ou infiltr s. Les images sont obtenues avec l'imagerie par cho de spin rapide suppression de graisse ou de courtes s quences de r cup ration d'inversion. Les nerfs irrit s ou infiltr s pr senteront un signal lev sur l'imagerie T2W. Ceci est indiqu chez les patients atteints de radiculopathie dont les tudes IRM conventionnelles de la colonne vert brale sont normales, ou chez ceux suspect s de pi geage du nerf p riph rique ou de traumatisme. La TEP repose sur la d tection des positrons mis lors de la d sint gration d'un radionucl ide inject un patient. La fraction la plus fr quemment utilis e est le 2-[18F]fluoro-2-d soxy-D- glucose (FDG), qui est un analogue du glucose et est absorb par les cellules de mani re comp titive avec le 2-d soxyglucose. Plusieurs images de l'activit d'absorption du glucose sont form es apr s 45 60 min. Les images r v lent des diff rences dans l'activit r gionale du glucose entre les structures c r brales normales et pathologiques. Le FDG-PET est principalement utilis pour la d tection de la maladie m tastatique extracr nienne ; cependant, une activit plus faible du FDG dans les lobes pari taux est associ e la maladie d'Alzheimer, une d couverte qui peut simplement refl ter l'atrophie qui survient aux derniers stades de la maladie. Les TEP-TDM combin s, dans lesquels la TDM et la TEP sont obtenues en une seule s ance, ont largement remplac les TEP seuls pour la plupart des indications cliniques. Les scanners MR-PET ont galement Figure 440e-6 Tractographie de diffusion dans le gliome c r bral. Voies associatives et descendantes chez un sujet sain (A) et chez un patient atteint de glioblastome du lobe pari tal (B) pr sentant un d ficit du langage : la masse provoque une perturbation du complexe arqu -SLF, en particulier de sa partie ant rieure (SLF III). Sont galement repr sent s les voies de rayonnement optique bilat ral et optique gauche chez un sujet sain (C) et chez un patient atteint d'oligoastrocytome occipital gauche de grade II (D) : la masse provoque une perturbation du rayonnement optique gauche. Montr en orientation neurologique, c'est- -dire que le cerveau gauche appara t sur le c t gauche de l'image. AF, segment long du fascicule arqu ; CST, tractus corticospinal ; IFOF : fascicule fronto-occipital inf rieur ; ILF, fascicule longitudinal inf rieur ; SLF III, fascicule longitudinal sup rieur III ou segment ant rieur du fascicule arqu ; SLF-tp, portion temporo-pari tale du fascicule longitudinal sup rieur ou segment post rieur du fascicule arqu ; T, tumeur ; UF, fascicule incin . (La partie D, gracieuset d'Eduardo Caverzasi et Roland Henry.) a t d velopp e et peut s'av rer utile pour l'imagerie du cerveau et d'autres organes my lographiques sans exposition aux rayonnements de la tomodensitom trie. Les d veloppemen |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ts plus r cents de ligands TEP comprennent les traceurs amylo des, tels que la my lographie du compos B de Pittsburgh, qui implique l'instillation intrath cale de produits sp cialement formul s (PIB) et de 18-F AV-45 (florb tapir), et les traceurs TEP tau, tels que le produit de contraste iod soluble dans l'eau dans les tissus lombaires ou cervicaux18F-T807 et T808. Des tudes ont montr un pourcentage accru d'espace sous-arachno dien. La tomodensitom trie est g n ralement r alis e apr s le d p t my lograamylo de chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer compar e la phy (tomodensitom trie my lographique) pour mieux d montrer la moelle pini re et les racines,avec une d ficience cognitive l g re et des t moins sains ; cependant, jusqu' ce qui apparaissent comme des d fauts de remplissage dans l'espace sous-arachno dien opacifi . Faible 25% des patients cognitivement normaux pr sentent des anomalies sur la my lographie par tomodensitom trie dose amylo de, dans laquelle la tomodensitom trie est r alis e apr s l'imagerie par TEP sous-arachno dienne. Cela peut refl ter les processus subcliniques de la maladie ou l'injection d'une petite quantit de produit de contraste relativement dilu , la variation de la normale. L'imagerie Tau peut tre plus sp cifique pour la my lographie conventionnelle remplac e par la maladie d'Alzheimer pour de nombreuses indications, donc la maladie, et des tudes cliniques sont en cours. r duire l'exposition aux rayonnements et aux produits de contraste. Les nouveaux scanners multi-d tecteurs obtiennent maintenant des tudes CT rapidement, de sorte que les reformations dans les plans sagittaux et coronaux, quivalentes aux projections my lographiques traditionnelles, sont maintenant routini res. La my lographie a t largement remplac e par la tomodensitom trie et l'IRM pour le diagnostic des maladies du canal rachidien et de la moelle pini re (Tableau 440e-1). Les indications restantes pour la my lographie conventionnelle en film simple comprennent l' valuation des kystes m ning s ou arachno des pr sum s et la localisation des fistules du LCR. La my lographie conventionnelle et la my lographie par tomodensitom trie fournissent les informations les plus pr cises chez les patients pr sentant une fusion vert brale ant rieure et un mat riel de fixation vert brale. La my lographie est relativement s re ; cependant, elle doit tre r alis e avec prudence chez tout patient pr sentant une pression intracr nienne lev e, des signes de bloc rachidien ou des ant c dents de r action allergique aux produits de contraste intrath caux. Chez les patients avec un bloc vert bral suspect , la RM est la technique pr f r e. Si une my lographie est n cessaire, seule une petite quantit de produit de contraste doit tre instill e sous la l sion afin de minimiser le risque de d t rioration neurologique. La ponction lombaire doit tre vit e chez les patients pr sentant des troubles de la coagulation, y compris les patients recevant un traitement anticoagulant, ainsi que chez ceux pr sentant des infections des tissus mous sus-jacents (chap. 443e). La c phal e est la complication la plus fr quente de la my lographie et est signal e chez 5 30 % des patients. Des naus es et des vomissements peuvent galement survenir rarement. La c phal e posturale (c phal e post-ponction lombaire) est g n ralement due une fuite de LCR du site de ponction, entra nant une hypotension du LCR. Une incidence plus lev e est observ e chez les femmes plus jeunes et avec l'utilisation d'aiguilles vert brales de coupe de plus grande taille. Si une c phal e importante persiste pendant plus de 48 h, la mise en place d'un patch sanguin p ridural doit tre envisag e. La prise en charge de la c phal e de ponction lombaire est discut e au chapitre 21. Une syncope vasovagale peut survenir lors de la ponction lombaire ; elle est accentu e par la position verticale utilis e lors de la my lographie lombaire. Une hydratation ad quate avant et apr s la my lographie r duira l'incidence de cette complication. La perte auditive est une complication rare de la my lographie. Elle peut r sulter d'un effet toxique direct du produit de contraste ou d'une alt ration de l' quilibre de pression entre le LCR et le p rilymphe dans l'oreille interne. La ponction de la moelle pini re est une complication rare mais grave de la ponction cervicale (C1 2) ou lombaire lev e. Le risque de ponction du cordon est plus lev chez les patients atteints de st nose spinale, de malformations de Chiari ou d'affections qui r duisent le volume du LCR. Dans ces contextes, une injection lombaire faible dose suivie d'une tomodensitom trie ou d'une IRM section mince est une alternative plus s re la ponction cervicale. Les r actions de contraste intrath cales sont rares, mais une m ningite aseptique et une enc phalopathie sont des complications rapport es. Ce dernier est g n ralement li la dose et associ au contraste p n trant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | dans l'espace sous-cr nien intra-cr nien. Les crises surviennent apr s la my lographie chez 0,1-0,3 % des patients. Les facteurs de risque comprennent un trouble pileptique pr existant et l'utilisation d'une dose totale d'iode >4500 mg. Les autres complications signal es comprennent l'hyperthermie, les hallucinations, la d pression et les tats d'anxi t . Ces effets secondaires ont t r duits par le d veloppement d'agents de contraste non ioniques et hydrosolubles ainsi que par l' l vation de la t te et une hydratation g n reuse apr s la my lographie. L' valuation des maux de dos et de la radiculopathie peut n cessiter des proc dures de diagnostic qui tentent soit de reproduire la douleur du patient, soit de la soulager, en indiquant sa source correcte avant la fusion lombaire. La discographie est r alis e par placement fluoroscopique d'une aiguille de calibre 22 25 dans le disque intervert bral et injection ult rieure de 1 3 ml de produit de contraste. La pression intradisque est enregistr e, ainsi qu'une valuation de la r ponse du patient l'injection de produit de contraste. G n ralement, peu ou pas de douleur est ressentie lors de l'injection d'un disque normal, qui n'accepte pas beaucoup plus de 1 ml de produit de contraste, m me des pressions aussi lev es que 415-690 kPa (60 100 lb/po2). La tomodensitom trie et les films simples sont obtenus en suivant la proc dure. Des pr occupations ont t soulev es quant au fait que la discographie pourrait contribuer un taux acc l r de d g n rescence des disques. La racine nerveuse s lective percutan e et les blocs piduraux avec des m langes de glucocortico des et d'anesth siques peuvent tre la fois th rapeutiques et diagnostiques, en particulier si la douleur d'un patient est soulag e. En r gle g n rale, 1 2 ml d'un m lange gal d'un glucocortico de action prolong e tel que la b tam thasone et d'un anesth sique action prolong e tel que la bupivaca ne 0,75 % sont instill s sous contr le tomodensitom trique ou fluoroscopique dans l'espace pidural intraspinal ou proximit d'une racine nerveuse existante. L'angiographie par cath ter est indiqu e pour valuer la pathologie intracr nienne des petits vaisseaux (comme la vascularite), pour valuer les malformations vasculaires et les an vrismes, et dans les proc dures th rapeutiques endovasculaires (Tableau 440e-1). L'angiographie a t remplac e pour de nombreuses indications par CT/CTA ou MRI/MRA. L'angiographie comporte le plus grand risque de morbidit de toutes les proc dures d'imagerie diagnostique, en raison de la n cessit d'ins rer un cath ter dans un vaisseau sanguin, de diriger le cath ter vers l'emplacement requis, d'injecter un produit de contraste pour visualiser le vaisseau et de retirer le cath ter tout en maintenant l'h mostase. Les proc dures th rapeutiques par transcath ter (voir ci-dessous) sont devenues des options importantes pour le traitement de certaines maladies c r brovasculaires. La d cision d'entreprendre une proc dure angiographique diagnostique ou th rapeutique n cessite une valuation minutieuse des objectifs de l'investigation et des risques qui y sont associ s. Pour am liorer la tol rance aux agents de contraste, les patients subissant une angiographie doivent tre bien hydrat s avant et apr s l'intervention. Parce que la voie f morale est utilis e le plus souvent, l'art re f morale doit tre comprim e apr s la proc dure pour emp cher un h matome de se d velopper. Le site de ponction et les impulsions distales doivent tre valu s soigneusement apr s la proc dure ; les complications peuvent inclure un h matome de la cuisse ou une embolie des membres inf rieurs. Une ponction art rielle f morale commune permet un acc s r trograde par l'aorte l'arc aortique et aux gros vaisseaux. La complication la plus redout e de l'angiographie c r brale est l'AVC. Le thrombus peut se former sur ou l'int rieur de la pointe du cath ter, et le thrombus ath roscl rotique ou la plaque peut tre d log par le cath ter ou le fil-guide ou par la force d'injection et peut s'emboliser distalement dans la circulation c r brale. Les facteurs de risque de complications isch miques comprennent l'exp rience limit e de l'angiographe, l'ath roscl rose, le vasospasme, un faible d bit cardiaque, une diminution de la capacit de transport de l'oxyg ne, un ge avanc et des ant c dents de migraine. Le risque de complication neurologique varie, mais est d'environ4 % pour les accidents isch miques transitoires et les accidents vasculaires c r braux, de 1 % pour les d ficits permanents et de <0,1 % pour les d c s. Le produit de contraste ionique inject dans le syst me vasculaire c r bral peut tre neurotoxique si la BHE est rompue, soit par une maladie sous-jacente, soit par l'injection d'un agent de contraste hyperosmolaire. Les milieux de contraste ioniques sont moins bien tol r s que les milieux non ioniques, probablement parce qu'ils peuvent induire des changeme |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | nts dans les potentiels lectriques de la membrane cellulaire. Les patients atteints de dolichoectasie de l'art re basilaire peuvent souffrir d'un dysfonctionnement r versible du tronc c r bral et d'une perte aigu de m moire court terme pendant l'angiographie, en raison de la lente percolation du produit de contraste et de l'exposition prolong e du cerveau qui en r sulte. Rarement, un an vrisme intracr nien se rompt lors d'une injection de contraste angiographique, provoquant une h morragie sous-arachno dienne, peut- tre la suite d'une injection sous haute pression. L'angiographie rachidienne peut tre indiqu e pour valuer les malformations vasculaires et les tumeurs et pour identifier l'art re d'Adamkiewicz (Chap. 456) avant la r paration de l'an vrisme de l'aorte. La proc dure est longue et n cessite l'utilisation de volumes de contraste relativement importants ; l'incidence des complications graves, y compris la parapar sie, le flou visuel subjectif et l'alt ration de la parole, est d'environ2 %. L'ARM am lior e par le gadolinium a t utilis e avec succ s dans ce contexte, tout comme le CTA de contraste iod , qui promet de remplacer l'angiographie vert brale diagnostique pour certaines indications. Ce domaine en plein essor offre de nouvelles options th rapeutiques aux patients souffrant de probl mes neurovasculaires difficiles. Les proc dures disponibles comprennent la th rapie en spirale d tachable pour les an vrismes, l'embolisation adh sive particulaire ou liquide des malformations art rioveineuses, les syst mes de r cup ration d'endoproth se pour l'embolectomie, l'angioplastie par ballonnet et l'endoproth se de la st nose art rielle ou du vasospasme, l'embolisation transart rielle ou transveineuse des fistules art rioveineuses durales, l'occlusion par ballonnet des fistules carotidiennes-caverneuses et vert brales, le traitement endovasculaire des tions de la veine de Galen malforma-440e-11, l'embolisation pr op ratoire des tumeurs et la thrombolyse de la thrombose art rielle ou veineuse aigu . Bon nombre de ces troubles exposent le patient un risque lev d'h morragie c r brale, d'accident vasculaire c r bral ou de d c s. Les taux de complications les plus lev s sont trouv s avec les th rapies con ues pour traiter les maladies les plus risque. L'av nement des bobines d tachables lectrolytiquement a inaugur une nouvelle re dans le traitement des an vrismes c r braux. Deux essais randomis s ont r v l une r duction de la morbidit et de la mortalit 1 an chez les personnes trait es pour un an vrisme avec des bobines d tachables par rapport l' cr tage neurochirurgical. Il reste d terminer quel sera le r le des bobines par rapport aux options chirurgicales, mais dans de nombreux centres, l'enroulement est devenu un traitement standard pour de nombreux an vrismes. Atlas of Neuroimaging Andre D. Furtado, William P. Dillon Cet atlas comprend 48 cas pour aider le clinicien qui s'occupe des patients pr sentant des sympt mes neurologiques. La majorit des images pr sent es sont des scanners par imagerie par r sonance magn tique (IRM) ; d'autres techniques illustr es comprennent la r sonance magn tique (RM) et l'angiographie conventionnelle 441e et la tomodensitom trie (CT). De nombreuses cat gories diff rentes de maladies neurologiques sont illustr es, y compris de nombreux exemples d' tiologies isch miques, inflammatoires, h r ditaires, vasculaires et n oplasiques. CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie FIGURE 441e-1 Enc phalite limbique (Chap. 122). Les images IRM coronales (A, B), axiales r cup ration d'inversion att nu e par le fluide (FLAIR) (C, D) et axiales pond r es en T2 (E) montrent un signal anormal lev impliquant les lobes temporaux m siaux bilat raux (pointes de fl che), y compris l'hippocampe (gauche sup rieur droite) sans effet de masse significatif (fl ches). Il n'y avait pas d'am lioration sur les images postgadolinium (non repr sent es). FIGURE 441e-2 Tuberculose du syst me nerveux central (chap. 202). L'IRM axiale pond r e en T2 (A) pr sente de multiples l sions (fl ches) avec un signal p riph rique lev et un signal central faible, situ es principalement dans le cortex et la substance blanche sous-corticale, ainsi que dans les ganglions de la base. Les images RM axiales pond r es en T1 postgadolinium (B, C) d montrent une am lioration annulaire des l sions (fl ches) et des l sions suppl mentaires dans l'espace sous-arachno dien (pointes de fl che). L'image IRM sagittale pond r e en T2 du rachis cervical (D) met en vidence une l sion hypointense dans l'espace sous-arachno dien au niveau de T5 (fl che). L'IRM post-gadolinium sagittale pond r e T1 du rachis cervical (E) d montre une augmentation de la l sion dans l'espace sous-arachno dien au niveau de T5 (fl che). FIGURE 441e-3 Neurosyphilis (Chap. 206) : Cas I. Les IRM axiales pond r es en T2 (A, B) d montrent des zones bien d finies de signal lev anormal dans les ganglions |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | de la base bilat ralement et dans une distribution en forme de coin dans le lobe pari tal droit (fl ches). Images axiales (C, D) pond r es T1 postgadolinium. Les images coronales (E, F) pond r es en T1 postgadolinium d montrent une am lioration irr guli re de l'anneau des l sions (fl ches). FIGURE 441e-4 Neurosyphilis (Chap. 206) : Cas II. L'IRM axiale pond r e en T2 (A) pr sente une l sion base de dural, hyperintense p riph rique et hypointense centrale situ e lat ralement au lobe frontal gauche (fl che). Les IRM axiales (B) et coronales (C) pond r es en T1 postgadolinium d montrent une am lioration p riph rique de la l sion (fl ches). FIGURE 441e-5 Histoplasmose du pons (Chap. 236). Le FLAIR axial (A) et les IRM pond r es en T2 (B) d montrent une faible masse de signal dans les pons droits (fl ches) avec un d me vasog nique environnant. L'IRM axiale pond r e T1 postgadolinium (C) d montre une am lioration de l'anneau de la l sion dans le pons droit (fl che). Il convient de noter qu'il n'y avait aucune preuve de diffusion restreinte (non repr sent e). FIGURE 441e-6 M ningite coccidiomycose (Chap. 237). La tomodensitom trie axiale post-contraste (A) et les IRM axiales (B) et coronales (C) pond r es en T1 post-gadolinium d montrent une am lioration des citernes p rienc phaliques (fl ches), ainsi que des fissures sylviennes et interh misph riques. FIGURE 441e-7 Candidiase chez un nouveau-n (Chap. 240). L'IRM axiale pond r e en T2 (A) pr sente plusieurs foyers ponctuels de faible signal distribu s de mani re diffuse dans le parenchyme c r bral (pointe de fl che). Les IRM axiales pond r es T1 postgadolinium (B, C) d montrent une am lioration marqu e des l sions (pointes de fl che). La carte du coefficient de diffusion apparente (CDA) (D, E) d montre une diffusion restreinte des mol cules d'eau dans les l sions (pointes de fl che). FIGURE 441e-8 Aspergillose du syst me nerveux central (SNC) (Chap. 241). Les IRM de FLAIR axial (A, B) d montrent de multiples zones de signal anormal lev dans les ganglions de la base ainsi que dans le cortex et la substance blanche sous-corticale (fl ches). Il existe galement un signal lev anormal dans l'espace sous-arachno dien adjacent aux l sions (pointes de fl che) qui peut correspondre une teneur lev e en prot ines ou en sang. Les IRM axiales pond r es en T2 (C, D) d montrent un signal faible intrins que dans les l sions (fl ches), sugg rant la pr sence de produits sanguins. Certaines des l sions pr sentent galement un d me vasog nique. Les IRM coronales (E) et axiales (F) pond r es en T1 postgadolinium d montrent une am lioration p riph rique des l sions (fl ches). FIGURE 441e-9 Aspergillose sinonasale invasive (Chap. 241). L'IRM axiale pond r e en T2 (A) pr sente une l sion faible signal de forme irr guli re impliquant l'apex orbital gauche (fl che). B. Le pr gadolinium de l'image pond r e T1 pr sente un faible signal dans le processus clino de ant rieur gauche (fl che). C. L'image postgadolinium pond r e en T1 d montre une augmentation de la l sion (fl che). FIGURE 441e-10 Maladie de Beh et (Chap. 387). L'IRM du FLAIR axial pr sente un signal lev anormal impliquant le pons ant rieur (fl che) ; apr s l'administration de gadolinium, la l sion n' tait pas am lior e (non repr sent e). Les l sions du tronc c r bral sont typiques de la maladie de Beh et, caus es principalement par une vascularite et, dans certains cas, des l sions d my linisantes. FIGURE 441e-11 Neurosarco de (Chap. 390) : Cas I. Les images postgadolinium pond r es en T1 coronale (A) et axiale (B) avec suppression de graisse d montrent une masse bien circonscrite am liorant de mani re homog ne centr e dans la grotte de Meckel gauche (fl ches). FIGURE 441e-12 Neurosarco de (Chap. 390) : Cas II. Les images axiales (A, B) et sagittales (C) pond r es en T1 postgadolinium avec suppression des graisses d montrent une masse augmentant de mani re homog ne impliquant l'hypothalamus et la tige hypophysaire (fl ches). FIGURE 441e-13 Neurosarco de (Chap. 390) : Cas III. Les images de FLAIR axial (A E) d montrent un signal anormal lev et une l g re expansion dans le m senc phale, le pons dorsal et la r gion pin ale (fl ches) sans effet de masse significatif. Les images sagittales pond r es en T1 postgadolinium (F) avec suppression de la graisse d montrent une am lioration anormale du m senc phale, du pons dorsal et de la r gion pin ale (fl ches). FIGURE 441e-14 Neurosarco de (Chap. 390) : Cas IV. Les images axiales pond r es en T2 (A D) d montrent de nombreuses zones d'hyperintensit anormale impliquant le corps calleux, la capsule interne gauche et le globus pallidus, les p doncules c r braux bilat raux, le gyrus rectus bilat ral, la substance blanche p riventriculaire du lobe frontal droit et des zones in gales dans les lobes temporaux bilat raux. Les images pond r es T1 postgadolinium (E H) d montrent une am lioration anormale des zones avec un signal T2 l |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ev . FIGURE 441e-15 Histiocytose (Chap. 404). L'image sagittale pond r e T1 (A) montre un largissement de la tige hypophysaire (fl che) et une absence d'hyperintensit T1 intrins que hypophysaire post rieure (pointe de fl che). Les images sagittales et coronales pond r es en T1 postgadolinium (B, C) d montrent une am lioration de la tige pituitaire et de l'infundibulum (fl ches). FIGURE 441e-16 St nose de l'art re c r brale moyenne (Chap. 446). L'angiographie par r sonance magn tique (ARM) temps de vol (TOF) (A, B) r v le un r tr cissement dans le segment M1 gauche qui est probablement secondaire l'ath roscl rose (fl ches). FIGURE 441e-17 Infarctus lacunaire (Chap. 446). La tomodensitom trie axiale sans contraste (A) pr sente une hypodensit anormale impliquant le putamen ant rieur gauche et le membre ant rieur de la capsule interne avec une dilatation ex-vacuo de la corne frontale adjacente du ventricule lat ral gauche, sugg rant un ancien infarctus (fl che). Une petite zone de l g re hypodensit est galement visible dans le membre post rieur de la capsule interne droite qui peut correspondre un infarctus aigu (pointe de fl che). L'IRM du FLAIR axial (B) pr sente un signal lev anormal impliquant le putamen ant rieur gauche et le membre ant rieur de la capsule interne avec une dilatation ex-vacuo de la corne frontale adjacente du ventricule lat ral gauche, sugg rant un ancien infarctus (fl che). Une petite zone de l g re hyperintensit est galement visible dans le membre post rieur de la capsule interne droite qui peut correspondre un infarctus lacunaire aigu (pointe de fl che). L'image pond r e en fonction de la diffusion (C) et la carte du coefficient de diffusion apparent (ADC) (D) d montrent un mouvement limit de l'eau dans la l sion du membre post rieur de la capsule interne droite, ce qui sugg re fortement un infarctus lacunaire aigu (pointe de fl che). Il n'y a aucune preuve de diffusion restreinte dans l'ancien infarctus (fl che). FIGURE 441e-18 Art riopathie c r brale autosomique dominante avec infarctus sous-cortical et leucoenc phalopathie (CADASIL) (Chap. 446). Les IRM axiales pond r es en T2 (A, B) montrent de multiples zones in gales de signal anormal lev dans la substance blanche p riventriculaire (fl ches). L'IRM du FLAIR coronaire (C, D) pr sente de multiples zones in gales de signal anormal lev dans la substance blanche p riventriculaire bilat ralement, y compris les lobes temporaux (fl ches). Dans certaines de ces zones, il existe de petites zones de perte tissulaire (enc phalomalacie) (pointes de fl che). FIGURE 441e-19 Vascularite du SNC (Chap. 446). La tomodensitom trie axiale sans contraste (A) pr sente un grand h matome intraparenchymateux hyperdense entour d'un d me vasog nique hypodense dans le lobe pari tal droit. L'IRM (B) axiale pond r e en T2 montre un grand h matome intraparenchymateux hypointense entour d'un d me vasog nique hyperintense dans le lobe pari tal droit. L'angiographie conventionnelle (C) d montre de multiples segments de r tr cissement art riel intracr nien, dont certains ont des zones adjacentes associ es de dilatation art rielle focale. Ces anomalies sont vocatrices d'une vascularite. FIGURE 441e-20 Thrombose du sinus sagittal sup rieur (Chap. 446). La tomodensitom trie sans contraste de la t te (A) pr sente une densit accrue dans le sinus sagittal sup rieur, sugg rant une thrombose (fl che), et de petites hyperdensit s lin aires dans certains sillons du lobe temporal, sugg rant une h morragie sous-arachno dienne (pointes de fl che). L'IRM axiale pond r e T1 (B) d montre l'absence de vide d' coulement dans le sinus sagittal sup rieur, sugg rant une thrombose. Les images de FLAIR coronaire (C, D) mettent en vidence des zones de signal anormalement lev impliquant la substance blanche grise et sous-corticale des lobes pari taux droit et gauche, ainsi que les sillons adjacents. Ces r sultats sugg rent un d me vasog nique avec h morragie sous-arachno dienne (pointes de fl che). Les images pond r es en diffusion (E, F) et les cartes ADC (G, H) d montrent une diffusion restreinte des zones anormales sur le FLAIR, sugg rant un infarctus. La veinographie contraste de phase du cerveau (I) d montre l'absence de signal dans le sinus sagittal sup rieur jusqu' l'herophile torculaire, et le sinus transverse gauche et la veine jugulaire. Axiale (J) et coronale (K) Les images postgadolinium pond r es en T1 d montrent un d faut de comblement du sinus sagittal sup rieur, vocateur d'une thrombose. CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie FIGURE 441e-21 Atrophie multisyst mique (chap. 449). L'IRM axiale pond r e en T2 (A) r v le un signal lev anormal sym triquement mal circonscrit dans les p doncules c r belleux moyens bilat ralement (pointes de fl che). L'IRM sagittale pond r e T1 (B) pr sente une atrophie pontine et des fissures c r belleuses largies la suite d'une atrophie c r belleuse (fl ches). FIGURE 44 |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 1e-22 Maladie de Huntington (Chap. 449). La tomodensitom trie axiale sans contraste (A) pr sente une atrophie bilat rale s v re sym trique impliquant les noyaux caud s, le putamen et le globus pallidi bilat ralement avec un largissement cons quent des cornes frontales des ventricules lat raux (fl ches). Il existe galement une pro minence diffuse des sillons indiquant une atrophie corticale g n ralis e. Les images FLAIR axiales (B) et coronales (C) montrent un signal lev anormal sym trique bilat ral dans le caud et le putamen. L'image coronale pond r e en T1 (D) montre des cornes frontales agrandies avec une configuration anormale. Notez galement une diminution diffuse du signal m dullaire, qui pourrait repr senter une an mie ou une maladie my loprolif rative. FIGURE 441e-23 Paralysie de Bell (chap. 455). Les images axiales pond r es T1 postgadolinium avec suppression de la graisse (A C) d montrent une am lioration lin aire lisse diffuse le long du nerf facial gauche, impliquant les deuxi me et troisi me segments (genu, tympan et masto de) dans l'os temporal (fl ches). Notez qu'il n'y a aucune preuve d'une l sion de masse. Un cueil potentiel pour l'am lioration du nerf facial dans le foramen stylomasto de est l'am lioration de l'art re stylomasto de qui p n tre dans le foramen et alimente la cavit tympanique, l'antre tympanique, les cellules masto des et les canaux semi-circulaires. Les images coronales pond r es en T1 postgadolinium avec suppression des graisses (D, E) d montrent l' volution du nerf facial stimulant (fl ches). Bien que ces r sultats soient tr s vocateurs de la paralysie de Bell, le diagnostic est tabli sur des bases cliniques. FIGURE 441e-24 Infarctus de la moelle pini re (chap. 456). L'IRM sagittale pond r e en T2 de la colonne lombaire (A) montre des zones mal d finies de signal anormalement lev dans le c ne m dullaire et une l g re expansion de la moelle (fl che). L'IRM pond r e T1 du rachis lombaire postgadolinium (B) pr sente une l g re am lioration (fl che). L'IRM de la colonne lombaire (C) pond r e en fonction de la diffusion sagittale pr sente une diffusion restreinte (fl che) dans les zones de signal lev anormal sur l'image pond r e en T2 (A). FIGURE 441e-25 My lite transverse aigu (Chap. 456). L'IRM sagittale pond r e en T2 (A) pr sente un signal anormal lev dans la corde cervicale s' tendant de C1 T1 avec une expansion de la corde associ e (fl ches). L'IRM sagittale pond r e T1 postgadolinium (B) pr sente une am lioration anormale de la moiti post rieure du cordon de C2 T1 (fl ches). FIGURE 441e-26 Enc phalomy lite aigu diss min e (ADEM) (Chap. 458). Les images axiales pond r es en T2 (A) et en FLAIR coronaire (B) d montrent des zones anormales de signal lev impliquant principalement la substance blanche sous-corticale du lobe frontal bilat ralement et de la t te caud e gauche. Apr s administration de gadolinium, axiales (C) et coronales correspondantes (D) Les images pond r es en T1 montrent une am lioration irr guli re compatible avec une d gradation de la barri re h mato-enc phalique et une inflammation ; certaines l sions montrent une am lioration incompl te du bord, typique de la d my linisation. FIGURE 441e-27 Scl rose concentrique de Bals (une variante de la scl rose en plaques) (Chap. 458). L'IRM de FLAIR coronaire (A) pr sente de multiples zones de signal anormal lev dans la substance blanche supratentorielle bilat ralement. Les l sions sont de forme ovo de, perpendiculaires l'orientation des ventricules lat raux, et avec peu d'effet de masse. Les IRM axiales (B) et sagittales (C E) pond r es en T2 d montrent de multiples zones de signal anormal lev dans la substance blanche supratentorielle bilat ralement, ainsi que l'implication du corps et du spl nium du corps calleux et de l'interface calloso-septale (pointe de fl che). Certaines des l sions r v lent des couches concentriques, typiques de la scl rose concentrique de Bals (fl ches). Les IRM sagittales (F) et axiales (G, H) pond r es en T1 postgadolinium d montrent une am lioration anormale de toutes les l sions, certaines des l sions d montrant une am lioration de l'anneau concentrique (fl ches). FIGURE 441e-28 Enc phalopathie de Hashimoto (Chap. 164). Le FLAIR axial (A) d montre une zone focale de signal anormalement lev impliquant la mati re grise et blanche dans le lobe frontal gauche. Il existe galement une petite zone de signal anormal lev dans le gyrus pr central. Les images axiales pond r es T1 (B, C) pr et postgadolinium d montrent une am lioration corticale/piale dans la r gion du signal lev sur FLAIR. FIGURE 441e-29 Plexopathie brachiale (Chap. 459). Les IRM axiales (A), sagittales (B) et coronales (C, D) courte inversion de tau (STIR) pr sentent un largissement anormal et un signal anormalement lev impliquant les racines nerveuses droites C6, C7 et C8, ainsi que les troncs et les divisions qui proviennent de ces racines (fl ches). L'IRM |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | (E) pond r e en fonction de la diffusion pr sente une diffusion r duite anormale dans les racines nerveuses droites C6, C7 et C8 et leurs troncs et divisions correspondants (fl che). Ces r sultats sont compatibles avec la plexopathie brachiale radio-induite. CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie FIGURE 441E-31 Fracture de la facette CT. La tomodensitom trie axiale montre la ligne de fracture le long de la facette C2 (fl che). FIGURE 441e-32 Fracture de compression. L'IRM sagittale pond r e en T2 d montre une fracture par compression de C7 (*) et un signal lev dans les processus pineux de C6-C7 (fl ches) et un degr moindre de C5-C6. Cela sugg re une l sion du ligament inter pineux. Notez le tampon sous le cou du patient pour maintenir l'alignement du cou pendant le temps de num risation. FIGURE 441e-30 Luxation des tani res ant rieures. La tomodensitom trie sagittale montre la pointe des tani res sous l'arcade ant rieure de C2 (fl che), indiquant une luxation ant rieure. FIGURE 441e-33 H matome pidural. La tomodensitom trie axiale sans contraste (A) montre une collecte pidurale de haute densit dans le rachis cervical (*), ce qui est compatible avec une h morragie aigu . Il convient galement de noter l'effet de masse sur la moelle pini re (pointes de fl che). L'image CT reformat e sagittale (B) d montre l'extension de l'h matome pidural aigu (*) et un renflement du disque (pointe de fl che), ce qui contribue davantage au r tr cissement du canal rachidien. La tomodensitom trie est la proc dure d'imagerie de choix pour d tecter l'h matome aigu. FIGURE 441e-34 Masse des tissus mous r tropharyng s. L'IRM sagittale pond r e T1 met en vidence une fracture d'hyperflexion avec r tropulsion de la paroi post rieure dans le canal en C5 et C6 (fl che). Il existe galement un grand h matome r tropharyng (*). La distance entre la paroi post rieure des voies respiratoires et la paroi ant rieure du corps vert bral ne doit pas mesurer plus de 6 mm C2 ou plus de 20 mm C6 (mn monique 6 2 et 20 6 ). FIGURE 441e-35 Fracture de Jefferson. La tomodensitom trie axiale pr sente quatre lignes de fracture (fl ches) s parant C1 en quatre parties. La fracture de Jefferson est g n ralement caus e par un impact axial sur la t te, comme la plong e en eau peu profonde. FIGURE 441e-36 L sion ligamentaire apr s traumatisme. La reconstruction CT coronale d montre une asym trie anormale entre les tani res et les masses lat rales de C1 indiquant une rupture ligamentaire transversale. FIGURE 441e-38 Fracture pathologique. L'IRM sagittale pond r e T1 (A) pr sente un corps vert bral T6 en forme de coin (fl che). L'IRM post-contraste sagittale pond r e en T1 (B) d crit l'extension tumorale dans l'espace pidural et l'implication de l'arcade post rieure ( ), qui sont tr s vocatrices d'une tumeur osseuse m tastatique ou primitive. CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie FIGURE 441e-39 Fracture d'insuffisance sacr e. L'IRM axiale pond r e T2 (A) et l'IRM pond r e T1 (B) d montrent un signal T2 lev et un signal T1 faible sym triques impliquant l'alae sacr e longitudinalement (fl ches). FIGURE 441e-37 Fracture odonto de. La tomodensitom trie sagittale d montre une perturbation des principales lignes cervicales de r f rence. 1 : Ligne de corps vert brale ant rieure ; 2 : Ligne de corps vert brale post rieure ; 3 : Ligne spinolaminaire. FIGURE 441e-40 H matome sous-dural. L'IRM sagittale pond r e en T2 (A) et l'IRM axiale non contrast e pond r e en T1 (B) d montrent une collecte sous-durale dans la r gion lombo-sacr e ( ). A noter que la graisse pidurale est comprim e mais pas impliqu e (fl che). FIGURE 441E-41 Fracture de la goutte d'eau. La tomodensitom trie sagittale (A) montre une ligne de fracture s parant le coin ant ro-inf rieur de C6 (fl che). L'IRM sagittale pond r e T2 (B) affiche une l sion du cordon (fl che). FIGURE 441e-42 Maladie d my linisante (scl rose en plaques, chap. 458). L'IRM axiale pond r e T2 (A, D) et l'IRM axiale FLAIR T2 (B, E) d montrent de multiples l sions hyperintenses impliquant la substance blanche p riventriculaire et sous-corticale (fl ches). Bien qu'elle ne soit pas toujours pr sente, l'apparition d'une l sion l'int rieur et d'une l sion (pointes de fl che) est typique de la maladie d my linisante. L'IRM post-contraste axiale pond r e en T1 (C, F) montre une am lioration partielle de la l sion (fl ches), qui est souvent p riph rique, incompl te et en forme de C (fl che incurv e). CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie FIGURE 441e-43 Neurofibromatose de type 1 (Chap. 118). L'IRM FLAIR T2 axiale (A, B) pr sente de multiples l sions hyperintenses impliquant le tronc c r bral et les ganglions de la base (fl ches) ainsi que des h misph res c r belleux profonds (pointes de fl ches). L'IRM post-contraste (C, D) sagittale et corona pond r e T1 montre un largissement du chiasme optique avec une zone d'am lioration gauche, |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | repr sentant un gliome de la voie optique (fl ches). L'IRM AGITATION coronale (E) montre une scoliose thoraco-lombaire et un grand neurofibrome plexiforme paravert bral (fl ches). FIGURE 441e-44 Neurofibromatose de type 2 (Chap. 118). L'IRM post-contraste axiale pond r e en T1 (A, B) montre une am lioration des l sions expansibles dans les citernes c r bellopontines bilat rales s' tendant dans les canaux auditifs internes, compatibles avec les schwannomes vestibulaires (fl ches), ainsi que dans la citerne pr pontine bilat rale, compatible avec les schwannomes trijumeaux (pointes de fl ches). L'image postgadolinium coronale axiale pond r e en T1 (C ) montre une l sion base de durum qui s'am liore intens ment, typique d'un petit m ningiome (fl ches). Les images Sagittales (D, E) pond r es en T1 postgadolinium montrent des l sions intradurales, extram dullaires, vocatrices de multiples schwannomes rachidiens (petites fl ches). La l sion base de duret plate peut repr senter un m ningiome rachidien (pointe de fl che). L'image axiale pond r e en T1 postgadolinium (F ) montre une l sion intram dullaire am lior e, la plus coh rente avec un pendymome. (fl che incurv e). FIGURE 441e-45 Scl rose tub reuse (Chap. 118). L'IRM coronale pond r e en T2 (A) montre de multiples l sions hyperintenses en T2 dans une distribution corticale et sous-corticale (fl ches). L'image post-contraste T1-pond r e coronale et axiale (B, C) d montre un nodule en expansion avec une am lioration intense proximit du foramen droit de Monro, compatible avec un astrocytome sub pendymaire cellules g antes (SEGA) (pointes de fl che). L'image pond r e T1 de surveillance (D) et l'image pond r e T1 post-contraste avec saturation en graisse (E) montrent de multiples l sions r nales bilat rales avec une intensit de signal de graisse, compatible avec des angiomyolipomes (petites fl ches). FIGURE 441e-46 Von Hippel Lindau (VHL) (Chap. 408). Les images axiales post-contraste pond r es T1 (A C) montrent de multiples nodules renfor ateurs dans la fosse post rieure (fl ches). L'image (D) post-contraste sagittale pond r e en T1 montre des vides d' coulement vasculaire dans le nodule stimulant dans la r gion du foramen de Magendie (fl che), indiquant une vascularisation accrue. L'IRM axiale pond r e T2 de l'abdomen (E) montre plusieurs petits kystes pancr atiques (pointes de fl che). Ce patient n'avait pas de tumeur du sac endolymphatique, de carcinome cellules r nales, de tumeur pancr atique neuroendocrine ou de ph ochromocytome, qui peuvent galement survenir dans la maladie de von Hippel Lindau. CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie FIGURE 441e-47 M lanose neurocutan e. L'IRM pond r e T1 coronale (A D) montre de multiples l sions avec un signal T1 intrins quement accru dans les amygdales bilat rales, le gyrus temporal sup rieur droit, l'h misph re c r belleux droit et le cortex occipital m dial droit (fl ches). Les images sagittales et axiales pond r es en T1 de la colonne vert brale (E, F) montrent des l sions intradurales et extram dullaires, galement avec un signal T1 intrins quement accru, dues un m lanome malin (fl ches). FIGURE 441e-48 Syndrome de Sturge-Weber. L'IRM coronale pond r e T1 (A) montre une hypertrophie des sillons du lobe pari tal gauche, compatible avec une perte de volume parenchymateux c r bral (fl ches). L'imagerie pond r e par la sensibilit axiale montre un effet de sensibilit dans cette r gion, compatible avec des calcifications (fl ches). Les images coronales et axiales pond r es en T1 postgadolinium (C, D) montrent une augmentation de l'am lioration leptom ning e (fl ches) et un largissement du plexus choro de gauche (fl che incurv e). FIGURE 441e-49 Cavernomes multiples (Chap. 446). Les images pond r es par la sensibilit axiale (A D) montrent plusieurs foyers de sensibilit impliquant les h misph res c r braux bilat raux, le pons et le cervelet gauche, ce qui chez un jeune patient repr sente tr s probablement plusieurs caverneuses (fl ches). Ces l sions ont une intensit de signal variable sur l'IRM (F) pond r e T2 (E) et pond r e T1 (F), li e aux diff rents stades de d gradation de l'h moglobine (fl ches). Les cavernomes ne sont pas vus sur l'angiographie IRM en temps de vol (G) ; ils sont donc d sign s comme des malformations vasculaires angiographiques occultes. Il est noter que chez les patients g s, l'angiopathie amylo de peut avoir une apparence similaire. CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie FIGURE 441e-50 Gliome du tronc c r bral (chap. 118). L'IRM FLAIR T2 axiale (A) montre une augmentation du signal T2 et un largissement marqu du pons (grandes fl ches), qui engloutit l'art re basilaire (petite fl che). Ces r sultats sont caract ristiques du gliome du tronc c r bral. Au moment du diagnostic, ces l sions sont g n ralement de bas grade sans am lioration anormale, comme le montre l'image axiale post-contraste pond r e en T1 (B). FIGURE 441e-51 Astrocyto |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | me pilocytique (chap. 118). Les images postgadolinium axiales pond r es T2 et T1 (A, B) montrent une l sion kystique avec rehaussement p riph rique et un composant solide rehaussant situ dans la fosse post rieure (fl ches). Ces r sultats sugg rent un astrocytome pilocytaire. A noter que la l sion exerce un effet de masse sur le quatri me ventricule, qui est comprim (fl ches courbes). FIGURE 441e-52 Quatri me pendymome ventriculaire provoquant une hydroc phalie (chap. 118). Les images CT axiales non am lior es (A, B) d montrent une l sion de masse expansible, une isodense avec un parenchyme c r bral, remplissant le quatri me ventricule (fl ches) et provoquant une obstruction de l' coulement du liquide c phalo-rachidien, une dilatation des ventricules lat raux et une hydroc phalie (fl ches incurv es). L'hypoatt nuation au sein de la substance blanche p riventriculaire repr sente bilat ralement le flux trans pendymaire (pointes de fl che). L'IRM postgadoliniale axiale pond r e en T1 confirme la pr sence d'une masse favorisant de mani re h t rog ne le remplissage du quatri me ventricule (fl che), ce qui voque un pendymome. Enc phalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et pseudo accidents vasculaires L'IRM FLAIR T2 axiale (A, B) montre des zones d'augmentation du signal T2 impliquant le cortex et la substance blanche sous-corticale dans le lobe frontal post rieur droit et le lobe temporal ant rieur gauche, compatibles avec un d me (fl ches). Les images pond r es en diffusion axiale (C, D) montrent une diffusion r duite de l' d me cytotoxique, compatible avec les infarctus (fl ches). La spectroscopie par r sonance magn tique de la l sion frontale droite (E) montre une augmentation marqu e du lactate (fl che), une conclusion attendue dans l'infarctus ind pendamment de l' tiologie. Cependant, la spectroscopie par r sonance magn tique du parenchyme c r bral controlat ral (F) d'apparence normale montre une l g re l vation du lactate (fl che), ce qui sugg re un trouble mitochondrial. FIGURE 441e-54 Maladie de Leigh (enc phalomy lopathie n crosante subaigu ) (Chap. 85e). L'IRM axiale pond r e en T2 (A, B) montre une augmentation du signal T2 impliquant la substance noire (fl ches blanches) et le m senc phale dorsal (fl ches noires), ainsi que la putamine bilat ralement (fl ches incurv es). Il s'agit d'un sch ma courant du trouble mitochondrial de la maladie de Leigh secondaire un d ficit en cytochrome oxydase (CO IV). CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie FIGURE 441e-55 Maladie de Krabbe (chap. 432e). Les IRM axiales et coronales pond r es en T2 (A, B) montrent une augmentation du signal T2 impliquant principalement la substance blanche post rieure bilat ralement (fl ches) avec une pargne des fibres U sous-corticales (pointes de fl ches). La spectroscopie par r sonance magn tique de la substance blanche pari tale gauche (C) montre une diminution marqu e du N-ac tylaspartate (grande fl che) et une augmentation du lactate/des lipides (petite fl che), compatibles avec une l sion neuronale grave. FIGURE 441e-56 Adr noleucodystrophie li e l'X (Chap. 459). La tomodensitom trie axiale non am lior e (A) montre des zones d'att nuation impliquant la substance blanche post rieure bilat ralement (fl ches). L'IRM FLAIR T2 axiale (B) affiche un signal T2 accru compatible avec un d me (fl ches). L'image axiale pond r e T1 postgadolinium (C) montre une am lioration p riph rique des l sions pari tales bilat ralement (fl ches). Ces r sultats sont typiques de l'adr noleucodystrophie. FIGURE 441e-57 Dr panocytose et moyamoya (chap. 446). L'IRM axiale pond r e en T2 (A, B) montre de multiples petites zones d'enc phalomalacie d'infarctus ant rieurs dans les zones de bassin versant entre les territoires de l'art re c r brale ant rieure et moyenne (petites fl ches). Il existe galement une zone d' d me impliquant les ganglions de la base gauche d'un infarctus subaigu en volution (fl che). Une image diffusion axiale pond r e (C) avec une carte ADC correspondante (D) montre une zone de diffusion restreinte dans la r gion frontopari tale droite, compatible avec un infarctus aigu (fl ches). L'angiographie par r sonance magn tique temps de vol (E) montre une absence de flux dans les art res carotides internes distales et les art res c r brales moyennes proximales (fl ches) en raison de la maladie de moyamoya. Notez galement que ce patient est atteint d'enc phalo-duro-art riosynangiose post-bilat rale (EDAS) (pointes de fl che), une intervention chirurgicale visant cr er une anastomose indirecte entre les branches de l'art re carotide externe et les branches distales de l'art re c r brale moyenne. FIGURE 441e-58 Enc phalopathie h patique (Chap. 330). L'IRM axiale pond r e T1 (A, B) montre une augmentation du signal T1 intrins que impliquant les ganglions de la base bilat ralement, en particulier le globus pallidus (fl ches). FIGURE 441e-59 Syndrome de Guillain-Barr (Chap. 460). L |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | 'IRM (A) axiale pr -contraste pond r e en T1 et les images postgadolinium (B, C) axiales et sagittales pond r es en T1 montrent un paississement et une am lioration accrue des racines ant rieures de la cauda equina (fl ches). FIGURE 441e-60 Migraine h mipl gique (Chap. 447). L'IRM de perfusion axiale sans contraste utilisant une technique de marquage de spin art riel (A) d montre une diminution du flux sanguin c r bral vers l'h misph re gauche (fl ches) chez un patient pr sentant une h mipar sie droite associ e des sympt mes de migraine. Aucune anomalie n'a t observ e sur les images pond r es en T2, les images pond r es en diffusion ou l'angiographie IRM (B D) en temps de vol pour sugg rer un accident vasculaire c r bral. CHAPITRE 441e Atlas de la neuroimagerie tudes lectrodiagnostiques des troubles du syst me nerveux : EEG, potentiels voqu s et LECTROENC PHALOGRAPHIE EMG Michael J. Aminoff 442e L'activit lectrique du cerveau (l' lectroenc phalogramme [EEG]) est facilement enregistr e partir d' lectrodes plac es sur le cuir chevelu. La diff rence de potentiel entre les paires d' lectrodes sur le cuir chevelu (d rivation bipolaire) ou entre les lectrodes individuelles du cuir chevelu et un point de r f rence commun relativement inactif (d rivation r f rentielle) est amplifi e et affich e sur un cran d'ordinateur, un oscilloscope ou du papier. Les syst mes num riques permettent de reconstruire et d'afficher l'EEG avec n'importe quel format souhait et d' tre manipul pour une analyse plus d taill e et permettent galement d'utiliser des techniques informatis es pour d tecter certaines anomalies. Les caract ristiques de l'EEG normal d pendent de l' ge et du niveau d'excitation du patient. L'activit rythmique normalement enregistr e repr sente les potentiels post-synaptiques des cellules pyramidales orient es verticalement du cortex c r bral et est caract ris e par sa fr quence. Chez les adultes normaux veill s couch s tranquillement les yeux ferm s, un rythme alpha de 8 13 Hz est observ post rieurement dans l'EEG, m lang une quantit variable d'activit g n ralis e plus rapide (b ta) (>13 Hz) ; le rythme alpha est att nu lorsque les yeux sont ouverts (Fig. 442e-1). Pendant la somnolence, le rythme alpha est galement att nu ; avec un sommeil l ger, une activit plus lente dans les gammes th ta (4 7 Hz) et delta (<4 Hz) devient plus visible. Les proc dures d'activation sont g n ralement entreprises alors que l'EEG est de 442e-1 enregistr dans le but de provoquer des anomalies. Ces proc dures comprennent g n ralement l'hyperventilation (pendant 3 ou 4 min), la stimulation photique, le sommeil et la privation de sommeil la nuit pr c dant l'enregistrement. L' lectroenc phalographie est relativement peu co teuse et peut faciliter la prise en charge clinique dans plusieurs contextes diff rents. L'EEG est tr s utile pour valuer les patients soup onn s d' pilepsie. La pr sence d'une activit convulsive lectrographique - c'est- -dire d'une activit anormale, r p titive, rythmique ayant un d but et une fin brusques et une volution caract ristique - tablit clairement le diagnostic. L'absence d'un tel accompagnement lectroc r bral une perturbation comportementale pisodique n'exclut cependant pas un trouble pileptique, car il peut n'y avoir aucun changement dans l'EEG enregistr sur le cuir chevelu lors de certaines crises focales. Avec des crises tonico-cloniques g n ralis es, l'EEG est toujours anormal pendant l' pisode. Il est souvent impossible d'obtenir un EEG lors d' v nements cliniques pouvant repr senter des convulsions, en particulier lorsque de tels v nements se produisent de mani re impr visible ou peu fr quente. La surveillance continue pendant des p riodes prolong es dans les unit s de t l m trie vid o-EEG a facilit la capture des accompagnements lectroc r braux de ces pisodes cliniques. La surveillance par ces moyens est parfois utile pour confirmer que des crises se produisent, caract riser la nature des pisodes cliniquement quivoques et d terminer la fr quence des v nements pileptiques. Les r sultats de l'EEG dans la p riode interictale peuvent montrer certaines anomalies qui sont fortement en faveur d'un diagnostic d' pilepsie. Une telle activit pileptique consiste en des rafales de d charges anormales contenant des pointes ou des ondes vives. La pr sence d'une activit pileptique n'est pas sp cifique l' pilepsie, mais elle a une pr valence beaucoup plus lev e chez les patients pileptiques que chez les individus normaux. Cependant, m me chez les personnes atteintes d' pilepsie, l'EEG interictal de routine initial peut tre normal jusqu' 60% des CHAPITRE 442e tudes lectrodiagnostiques des troubles du syst me nerveux : EEG, potentiels voqu s et EMG FIGuRE 442e-1 A. lectroenc phalogramme normal (EEG) montrant un rythme alpha 9 Hz situ post rieurement qui s'att nue avec l'ouverture des yeux. B. EEG anormal montrant |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | une activit lente diffuse irr guli re chez un patient oblit r avec enc phalite. C. Activit lente irr guli re dans la r gion centrale droite, sur un fond diffusement ralenti, chez un patient atteint d'un gliome pari tal droit. D. Complexes p riodiques se produisant une fois par seconde chez un patient atteint de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. talonnage horizontal : 1 s ; talonnage vertical : 200 V en A, 300 V dans les autres panneaux. Sur cette figure et sur la suivante, les emplacements des lectrodes sont indiqu s gauche de chaque panneau et correspondent au syst me international 10:20. A, lobe de l'oreille ; C, central ; F, frontal ; Fp, frontal polaire ; P, pari tal ; T, temporal ; O, occipital. Les placements du c t droit sont indiqu s par des nombres pairs, les placements du c t gauche par des nombres impairs et les placements de la ligne m diane par Z. (From MJ Aminoff [ed] : Aminoff's Electrodiagnosis in Clinical Neurology, 6th ed. Oxford, Elsevier Saunders, 2012.) le temps. Ainsi, l'EEG ne peut pas tablir le diagnostic de l' pilepsie dans de nombreux cas. Les r sultats de l'EEG ont t utilis s pour classer les troubles pileptiques et s lectionner les m dicaments anticonvulsivants appropri s pour chaque patient (Fig. 442e-2). L'activit pisodique g n ralis e des ondes de pointe qui se produit pendant et entre les crises chez les patients pr sentant une pilepsie d'absence typique contraste avec les d charges pileptiques interictales focales ou les sch mas ictaux trouv s chez les patients pr sentant des crises focales. Ces derni res crises peuvent ne pas avoir de corr lats dans l'EEG enregistr sur le cuir chevelu ou peuvent tre associ es une activit rythmique anormale de fr quence variable, une distribution localis e ou g n ralis e et un sch ma st r otyp qui varie selon le patient. Il est important de reconna tre les l sions pileptog nes focales ou lat ralis es, en particulier si un traitement chirurgical est envisag . Cependant, une surveillance intensive long terme du comportement clinique et de l'EEG est n cessaire pour les candidats op ratoires, ce qui implique g n ralement galement l'enregistrement partir d' lectrodes intracr niennes (sous-durales, extradurales ou intrac r brales). Les r sultats de l'EEG peuvent indiquer le pronostic de troubles pileptiques : En g n ral, un EEG normal implique un meilleur pronostic qu'autrement, alors qu'un fond anormal ou une activit pileptiforme profuse sugg re une mauvaise perspective. Les r sultats de l'EEG ne sont pas utiles pour d terminer quels patients souffrant de traumatismes cr niens, d'accidents vasculaires c r braux ou de tumeurs c r brales d velopperont des convulsions, car dans de telles circonstances, l'activit pileptique est Crises lectrographiques FIGuRE 442e-2. A. Apparition d'une crise tonique montrant une activit aigu r p titive g n ralis e avec une apparition synchrone sur les deux h misph res. B. clatement de pics r p titifs se produisant avec une apparition soudaine dans la r gion temporale droite au cours d'une p riode clinique caract ris e par une alt ration transitoire de la conscience externe. C. Activit g n ralis e de l'onde de pointe de 3 Hz se produisant de mani re synchrone sur les deux h misph res lors d'une attaque d'absence (petit mal). talonnage horizontal : 1 s ; talonnage vertical : 400 V en A, 200 V en B et 750 V en C. (From MJ Aminoff [ed] : Aminoff's Electrodiagnosis in Clinical Neurology, 6th ed. Oxford, Elsevier Saunders, 2012.) fr quemment rencontr es, que des crises se produisent ou non. Les r sultats de l'EEG sont d'une utilit limit e pour d terminer si les m dicaments anticonvulsivants peuvent tre arr t s apr s plusieurs ann es sans crise. D'autres crises peuvent survenir apr s l'arr t du m dicament anticonvulsivant malgr un EEG normal ou, l'inverse, peuvent ne pas survenir malgr une anomalie continue de l'EEG. La d cision d'arr ter les m dicaments anticonvulsivants est prise pour des raisons cliniques, et l'EEG n'est utile que pour fournir des conseils en cas d'ambigu t clinique ou si le patient a besoin d' tre rassur sur une ligne de conduite particuli re. L'EEG n'a aucun r le dans la prise en charge de l' tat pileptique tonico-clonique, sauf en cas d'incertitude clinique quant la poursuite des crises chez un patient comateux. Chez les patients trait s par coma m dicamenteux pour un tat pileptique r fractaire, les r sultats de l'EEG indiquent le niveau d'anesth sie et si des crises se produisent. Pendant l' tat d' pilepsie, l'EEG montre des crises lectrographiques r p t es ou des d charges continues d'ondes de pointe. En cas d' tat pileptique non convulsif, un trouble qui peut ne pas tre reconnu moins qu'un EEG ne soit effectu , l'EEG peut galement montrer une activit continue des ondes de pointe ( stupeur des ondes de pointe ) ou, plus rarement, des crises lectrographiques r p titives ( tat pileptique focal). L'EEG a |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | tendance devenir plus lent mesure que la conscience est d prim e, quelle que soit la cause sous-jacente (Fig. 442e-1). D'autres r sultats peuvent sugg rer des possibilit s de diagnostic, comme lorsque des crises lectrographiques sont d tect es ou qu'une anomalie focale indique une l sion structurelle. L'EEG ralentit g n ralement les enc phalopathies m taboliques et des ondes triphasiques peuvent tre pr sentes. Les r sultats ne permettent pas de diff rencier la perturbation m tabolique sous-jacente mais aident exclure d'autres processus enc phalopathiques en indiquant l' tendue diffuse du dysfonctionnement c r bral. Un EEG sensible une stimulation externe est utile sur le plan pronostique car la r activit lectroc r brale implique un niveau de coma plus l ger qu'un EEG non r actif, et donc un meilleur pronostic. Les enregistrements en s rie fournissent un meilleur guide pour le pronostic qu'un enregistrement unique et compl tent l'examen clinique en suivant le cours des v nements. mesure que la profondeur du coma augmente, l'EEG devient non r actif et peut pr senter un sch ma de suppression des sursauts, avec des sursauts d'activit fr quence mixte s par s par des intervalles d'inactivit c r brale relative. Dans d'autres cas, il y a une r duction de l'amplitude de l'EEG jusqu' ce qu'une activit ne puisse plus tre d tect e. Un tel silence lectroc r bral ne refl te pas n cessairement des l sions c r brales irr versibles, car il peut survenir de mani re r versible chez les patients hypothermiques ou en cas de surdosage m dicamenteux. Le pronostic du silence lectroc r bral, lorsqu'il est enregistr l'aide d'une technique ad quate, d pend donc du contexte clinique dans lequel il se trouve. Chez les patients souffrant d'anoxie c r brale s v re, par exemple, le silence lectroc r bral dans un dossier techniquement satisfaisant implique qu'une r cup ration cognitive utile ne se produira pas. Chez les patients pr sentant une mort c r brale cliniquement suspect e, un EEG enregistr l'aide de normes techniques appropri es peut tre confirmatif en montrant un silence lectroc r bral, mais les troubles qui peuvent produire un aspect EEG similaire mais r versible doivent tre exclus. La pr sence d'une activit EEG r siduelle dans la mort c r brale suspect e ne confirme pas le diagnostic mais ne l'exclut pas. L'EEG est g n ralement normal chez les patients atteints du syndrome de verrouillage (chap. 446) et aide distinguer ce trouble de l' tat comateux avec lequel il est parfois confondu cliniquement. Dans les pays d velopp s, la tomodensitom trie (CT) et l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) sont utilis es comme moyens non invasifs de d pistage des anomalies structurelles focales du cerveau, telles que les tumeurs, les infarctus ou les h matomes (Fig. 442e-1). L'EEG est toujours utilis cette fin dans de nombreuses r gions du monde, cependant, bien que des l sions infratentorielles ou expansion lente puissent ne pas tre reconnues. Les perturbations focales ondes lentes, une perte localis e de l'activit lectroc r brale ou des perturbations lectroc r brales plus g n ralis es sont des constatations courantes mais n'indiquent pas la nature de la pathologie sous-jacente. Chez les patients atteints d'enc phalopathie aigu , des complexes ondes lentes p riodiques focaux ou lat ralis s, parfois avec un contour aiguis , sugg rent un diagnostic d'enc phalite herp s simplex, et des d charges pileptiques lat ralisantes p riodiques (PLED) sont couramment trouv es avec une pathologie h misph rique aigu telle qu'un h matome, un abc s ou une tumeur en expansion rapide. Les r sultats de l'EEG dans la d mence sont g n ralement non sp cifiques et ne font pas de distinction fiable entre les diff rentes causes sous-jacentes, sauf dans de rares cas o la pr sence de complexes se produisant avec un taux de r p tition r gulier ( complexes p riodiques ) soutient un diagnostic de maladie de Creutzfeldt-Jakob (Fig. 442e-1) ou de panenc phalite scl rosante subaigu . Chez la plupart des patients atteints de d mence, l'EEG est normal ou ralenti de mani re diffuse, et les r sultats seuls ne peuvent pas indiquer si un patient est d ment ou faire la distinction entre la d mence et la pseudod mence. Le bref EEG obtenu r guli rement en laboratoire ne r v le souvent pas d'anomalies transitoires et peu fr quentes. Une surveillance continue pendant 12 ou 24 heures ou plus peut d tecter des anomalies ou capturer des v nements cliniques qui seraient autrement manqu s. L'EEG est souvent enregistr en continu chez les patients gravement malades pour d tecter les changements pr coces de l' tat neurologique. L'enregistrement EEG continu dans ce contexte a t utilis pour d tecter des v nements aigus tels que des crises non convulsives ou le d veloppement d'une isch mie c r brale, pour surveiller la fonction c r brale chez les patients atteints de troubles m taboliques tels que l'insuffisance h pat |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ique et pour g rer le niveau d'anesth sie dans le coma pharmacologiquement induit. L'enregistrement du champ magn tique de l'activit lectrique du cerveau (magn toenc phalographie [MEG]) permet d'examiner l'activit c r brale qui est moins sujette la distorsion par d'autres tissus biologiques que l'EEG. Le MEG n'est utilis que dans quelques centres sp cialis s en raison de la complexit et du co t de l' quipement n cessaire. Il permet la source d'activit d' tre localis e et co-enregistr e avec l'IRM dans une technique connue sous le nom d'imagerie par source magn tique. Chez les patients atteints d' pilepsie focale, la MEG est utile pour localiser les foyers pileptog nes pour la chirurgie et pour guider la mise en place d' lectrodes intracr niennes pour la surveillance lectrophysiologique. La MEG a galement t utilis e pour cartographier les tumeurs c r brales, identifier la fissure centrale en pr op ratoire et localiser des zones corticales fonctionnellement loquentes telles que celles concern es par le langage. L'enregistrement non invasif des potentiels rachidiens ou c r braux suscit s par la stimulation de voies aff rentes sp cifiques permet de surveiller l'int grit fonctionnelle de ces voies mais n'indique pas la base pathologique des l sions qui les impliquent. De tels potentiels voqu s (PE) sont petits par rapport l'activit de l'EEG de fond, et les r ponses un certain nombre de stimuli sont donc enregistr es et moyenn es avec un ordinateur pour permettre leur reconnaissance et leur d finition. L'activit de l'EEG de fond, qui n'a pas de relation temporelle fixe avec le stimulus, est moyenn e par cette proc dure. Les potentiels voqu s visuels (VEP) sont provoqu s par une stimulation monoculaire avec un motif en damier invers et sont enregistr s partir de la r gion occipitale dans la ligne m diane et de chaque c t du cuir chevelu. La composante d'importance clinique majeure est la r ponse dite P100, un pic positif ayant une latence d'environ 100 ms. Sa pr sence, sa latence et sa sym trie sur les deux c t s du cuir chevelu sont not es. Les changements d'amplitude sont moins utiles pour la reconnaissance de la pathologie. Les VEP sont les plus utiles pour d tecter un dysfonctionnement des voies visuelles ant rieures au chiasme optique. Dans la n vrite optique aigu s v re, le P100 est fr quemment perdu ou fortement att nu ; au fur et mesure de la gu rison clinique, il est restaur mais avec une latence accrue qui reste g n ralement anormale ind finiment. Les r sultats de la VEP sont donc utiles pour indiquer une n vrite optique ant rieure ou subclinique. Ils peuvent galement tre anormaux avec des anomalies oculaires et avec d'autres causes de maladie du nerf optique, telles que l'isch mie ou la compression par une tumeur. Les PEV d clench s par flash peuvent tre normaux chez les patients atteints de c cit corticale. Les VEP de routine enregistrent une r ponse de masse sur une zone corticale relativement grande et peuvent donc tre insensibles aux anomalies localis es de la forme d'onde. Une technique plus r cente, la PEV multifocale, mesure les r ponses de 120 secteurs individuels dans chaque il affect et est plus sensible que la PEV de routine. Les potentiels voqu s auditifs du tronc c r bral (BAEP) sont provoqu s par une stimulation monaurale avec des clics r p titifs et sont enregistr s entre le sommet du cuir chevelu et le processus masto dien ou le lobe de l'oreille. Une s rie de potentiels, d sign s par des chiffres romains, se produit dans les 10 premi res ms apr s le stimulus et repr sente en partie l'activation s quentielle de diff rentes structures dans la voie entre le nerf auditif (onde I) et le colliculus inf rieur (onde V) dans le m senc phale. La pr sence, la latence et la latence entre pics des cinq premiers potentiels positifs enregistr s au sommet sont valu es. Les r sultats sont utiles pour d pister les neuromes acoustiques, d tecter la pathologie du tronc c r bral et valuer les patients comateux. Les BAEP sont souvent normaux dans le coma en raison de troubles m taboliques/toxiques ou de maladies bi-h misph riques, mais sont g n ralement anormaux en pr sence d'une pathologie du tronc c r bral. Les potentiels voqu s somatosensoriels (SSEP) sont enregistr s sur le cuir chevelu 442e-3 et la colonne vert brale en r ponse la stimulation lectrique d'un nerf p riph rique (mixte ou cutan ). La configuration, la polarit et la latence des r ponses d pendent du nerf qui est stimul et des arrangements d'enregistrement. Les SSEP sont utilis es pour valuer les parties proximales (autrement inaccessibles) du syst me nerveux p riph rique et l'int grit des voies somatosensorielles centrales, en particulier chez les patients comateux ou suspect s de mort c r brale. Utilit clinique des EP Les tudes EP peuvent d tecter et localiser des l sions dans les voies aff rentes du syst me nerveux central (SNC). Ils ont notamment t utili |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | s s pour enqu ter sur des patients suspect s de scl rose en plaques (SEP), dont le diagnostic n cessite la reconnaissance de l sions multifocales de la mati re blanche. Chez les patients pr sentant des signes cliniques d'une seule l sion, la reconnaissance lectrophysiologique des anomalies dans d'autres sites aide tayer le diagnostic, mais ne l' tablit pas sans quivoque. Les anomalies multimodales de la PE ne sont pas sp cifiques la SEP ; elles peuvent survenir dans le sida, la maladie de Lyme, le lupus ryth mateux diss min , la neurosyphilis, les d g n rescences spinoc r belleuses, la parapl gie spastique familiale et la carence en vitamine E ou B12, entre autres troubles. L'utilit diagnostique des r sultats de l'EP d pend donc des circonstances dans lesquelles ils sont trouv s. Les anomalies peuvent aider localiser les l sions dans de larges zones du SNC, mais les tentatives de localisation pr cise peuvent tre trompeuses car les g n rateurs de nombreux composants sont inconnus. Les r sultats de l'EP sont parfois d'une pertinence pronostique. La perte bilat rale des composants SSEP g n r s de mani re corticale implique que la cognition peut ne pas tre retrouv e dans le coma post-traumatique ou postanoxique, et les tudes EP peuvent galement tre utiles pour valuer les patients suspect s de mort c r brale. Chez les patients comateux pour des raisons incertaines, les BAEP pr serv es sugg rent soit une tiologie m tabolo-toxique, soit une maladie bi-h misph rique. Chez les patients atteints de l sions de la moelle pini re, les SSEP ont t utilis s pour indiquer l'exhaustivit de la l sion. La pr sence ou le retour pr coce d'une r ponse corticale la stimulation d'un nerf sous le segment l s de la moelle indique une l sion incompl te et donc un meilleur pronostic de r cup ration fonctionnelle qu'autrement. En chirurgie, la surveillance intraop ratoire des structures neuronales mises en danger par la proc dure peut permettre la reconnaissance pr coce d'un dysfonctionnement et permettre ainsi d' viter ou de minimiser une complication neurologique. L'acuit visuelle et auditive peut tre d termin e l'aide de techniques d'EP chez les patients dont l' ge ou l' tat mental exclut les examens ophtalmologiques ou audiologiques traditionnels. Certains composants de l'EP d pendent de l'attention mentale du sujet et du contexte dans lequel le stimulus se produit, plut t que simplement des caract ristiques physiques du stimulus. Ces potentiels v nementiels (ERP) ou potentiels endog nes sont li s d'une certaine mani re aux aspects cognitifs de la distinction entre un stimulus cible peu fr quent et d'autres stimuli plus fr quents. des fins cliniques, l'attention a t dirig e en particulier sur la composante dite P3 de l'ERP, qui est galement d sign e comme la composante P300 en raison de sa polarit positive et de sa latence d'environ 300 400 ms apr s l'apparition d'un stimulus auditif cible. La composante P3 est prolong e en latence chez de nombreux patients atteints de d mence, alors qu'elle est g n ralement normale chez les patients souffrant de d pression ou d'autres troubles simulant la d mence. Les ERP sont donc parfois utiles pour faire cette distinction en cas d'incertitude clinique, bien qu'une r ponse de latence normale n'exclue pas la d mence. Les potentiels lectriques enregistr s partir du muscle ou de la moelle pini re suite la stimulation du cortex moteur ou des voies motrices centrales sont appel s potentiels voqu s moteurs. des fins cliniques, ces r ponses sont enregistr es le plus souvent comme les potentiels d'action musculaire compos s provoqu s par la stimulation magn tique transcutan e du cortex moteur. Un champ magn tique fort mais bref est produit en faisant passer un courant travers une bobine, ce qui induit des courants de stimulation dans le tissu neuronal sous-jacent. La proc dure est indolore et apparemment sans danger. CHAPITRE 442e tudes lectrodiagnostiques des troubles du syst me nerveux : EEG, potentiels voqu s et EMG Des anomalies ont t d crites dans plusieurs troubles neurologiques avec une implication clinique ou subclinique des voies motrices centrales, y compris la SEP et la maladie des motoneurones. En plus d'un r le possible dans le diagnostic ou l' valuation de l' tendue de l'atteinte pathologique, la technique fournit des informations de pertinence pronostique (par exemple, en sugg rant le la probabilit de r cup ration de la fonction motrice apr s un AVC) et fournit un moyen de surveiller perop ratoirement l'int grit fonctionnelle des voies motrices centrales. N anmoins, il n'est pas largement utilis des fins cliniques. L'unit motrice est l' l ment de base remplissant la fonction motrice. Il est d fini comme une cellule corn e ant rieure, son axone et ses jonctions neuromusculaires, et toutes les fibres musculaires innerv es par l'axone. Le nombre d'unit s motrices dans un muscle varie d'environ 10 d |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ans les muscles extraoculaires plusieurs milliers dans les gros muscles des jambes. Il existe une variation consid rable dans le nombre moyen de fibres musculaires au sein des unit s motrices d'un muscle individuel, c'est- -dire dans le rapport d'innervation de diff rents muscles. Ainsi, le rapport d'innervation est <25 dans le muscle rectal ou platysma externe humain et entre 1600 et 1700 dans la t te m diale du muscle gastrocn mien. Les fibres musculaires des unit s motrices individuelles sont divis es en deux types g n raux par des propri t s contractiles distinctives, des taches histochimiques et des r ponses caract ristiques la fatigue. Au sein de chaque unit motrice, toutes les fibres musculaires sont du m me type. Le mod le d'activit lectrique dans le muscle, c'est- -dire l' lectromyogramme (EMG), peut tre enregistr la fois au repos et pendant l'activit partir d'une lectrode aiguille ins r e dans le muscle. La nature et le sch ma des anomalies sont li s des troubles diff rents niveaux de l'unit motrice. Le muscle d tendu est normalement lectriquement silencieux, sauf dans la r gion de la plaque terminale, mais une activit spontan e anormale (Fig. 442e-3) se produit dans divers troubles neuromusculaires, en particulier ceux associ s une d nervation ou des changements inflammatoires dans le muscle affect . Les potentiels de fibrillation et les ondes aigu s positives (qui refl tent l'irritabilit des fibres musculaires) et les d charges r p titives complexes se trouvent le plus souvent, mais pas toujours, dans les muscles d nerv s et peuvent galement survenir apr s une l sion musculaire et dans certains troubles myopathiques, en particulier les troubles inflammatoires tels que la polymyosite. Apr s une l sion neuropathique aigu , ils surviennent plus t t dans les muscles proximaux que dans les muscles distaux et ne se d veloppent parfois pas distalement dans les extr mit s pendant 4 6 semaines ; une fois pr sents, ils peuvent persister ind finiment moins qu'une r innervation ne se produise ou que le muscle ne d g n re si compl tement qu'il ne reste aucun tissu viable. Potentiels de fascination FIGuRE 442e-3 Activit enregistr e lors de l' lectromyographie (EMG). A. Potentiels de fibrillation spontan e et ondes vives positives. B. D charges r p titives complexes enregistr es dans le muscle partiellement d nerv au repos. C. Potentiel d'action normal de l'unit motrice triphas e. D. Petit potentiel d'action de l'unit motrice polyphasique de courte dur e, comme on le rencontre couramment dans les troubles myopathiques. E. Potentiel d'action de l'unit motrice polyphasique de longue dur e, comme on peut le voir dans les troubles neuropathiques chroniques. (qui refl tent l'activit spontan e des unit s motrices individuelles) sont caract ristiques des troubles neuropathiques volution lente, en particulier ceux avec d g n rescence des cellules corn es ant rieures (comme la scl rose lat rale amyotrophique). Les d charges myotoniques - d charges haute fr quence de potentiels d riv s de fibres musculaires uniques qui croissent et d croissent en amplitude et en fr quence - sont la signature de troubles myotoniques tels que la dystrophie myotonique ou la myotonie cong nitale, mais surviennent occasionnellement dans la polymyosite ou d'autres troubles plus rares. Une l g re contraction volontaire d'un muscle entra ne l'activation d'un petit nombre d'unit s motrices. Les potentiels g n r s par les fibres musculaires de ces unit s qui se trouvent dans la plage de d tection de l' lectrode aiguille seront enregistr s (Fig. 442e-3). Les param tres des potentiels d'action de l'unit motrice normale d pendent du muscle l' tude et de l' ge du patient, mais leur dur e est normalement comprise entre 5 et 15 ms, leur amplitude est comprise entre 200 V et 2 mV, et la plupart sont bior triphasiques. Le nombre d'unit s activ es d pend du degr d'activit b n vole. Une augmentation de la contraction musculaire est associ e une augmentation du nombre d'unit s motrices activ es (recrut es) et de la fr quence de d charge. Avec une contraction compl te, tant d'unit s motrices sont normalement activ es que les potentiels d'action individuels des unit s motrices ne peuvent plus tre distingu s, et un mod le d'interf rence complet est dit avoir t produit. L'incidence des petits potentiels d'action des unit s motrices polyphasiques de courte dur e (c'est- -dire ayant plus de quatre phases) est g n ralement augment e dans le muscle myopathique, et un nombre excessif d'unit s est activ pour un degr sp cifi d'activit volontaire. En revanche, la perte d'unit s motrices qui se produit dans les troubles neuropathiques entra ne une r duction du nombre d'unit s activ es lors d'une contraction maximale et une augmentation de leur vitesse de tir, c'est- -dire qu'il existe un sch ma d'interf rence incomplet ou r duit. La configuration et les dimensions des potentiels peuv |
Les Principes de Médecine Interne de Harrison | ent galement tre anormales, en fonction de la dur e du processus neuropathique. Les unit s motrices survivantes sont initialement normales en configuration mais, mesure que la r innervation se produit, elles augmentent en amplitude et en dur e et deviennent polyphas es (Fig. 442e-3). Les potentiels d'action d'une m me unit motrice se d clenchent parfois avec une relation temporelle coh rente les uns avec les autres, de sorte que des d charges doubles, triples ou multiples sont enregistr es, en particulier dans la t tanie, le spasme h mifacial ou la myokymie. Le silence lectrique caract rise la contraction musculaire involontaire et soutenue qui se produit en cas de carence en phosphorylase, ce qui est d sign comme une contracture. L'EMG permet de d tecter les troubles des unit s motrices et de les caract riser comme neurog nes ou myopathiques. Dans les troubles neurog niques, le sch ma des muscles affect s peut localiser la l sion aux cellules corn es ant rieures ou un site sp cifique lorsque les axones traversent une racine nerveuse, un plexus de membre et un nerf p riph rique jusqu' leurs arborisations terminales. Cependant, les r sultats ne permettent pas de poser un diagnostic tiologique sp cifique, sauf en conjonction avec les r sultats cliniques et les r sultats d'autres tudes de laboratoire. Les r sultats peuvent fournir un guide sur la gravit d'un trouble aigu d'un nerf p riph rique ou cr nien (en indiquant si une d nervation s'est produite et si la l sion est compl te) et si le processus pathologique est actif ou progressif dans les troubles chroniques ou d g n ratifs tels que la scl rose lat rale amyotrophique. Ces informations sont importantes des fins de pronostic. Diverses approches quantitatives EMG ont t d velopp es. La plus courante consiste d terminer la dur e et l'amplitude moyennes de 20 potentiels d'action de l'unit motrice l'aide d'une technique standardis e. La technique de macro-EMG fournit des informations sur le nombre et la taille des fibres musculaires dans un plus grand volume du territoire de l'unit motrice et a galement t utilis e pour estimer le nombre d'unit s motrices dans un muscle. Le balayage EMG est une technique informatique qui a t utilis e pour tudier la topographie des potentiels d'action des unit s motrices et, en particulier, la distribution spatiale et temporelle de l'activit dans les unit s individuelles. La technique de l'EMG fibre unique est discut e s par ment ci-dessous. Enregistrement de la r ponse lectrique d'un muscle la stimulation de son nerf moteur en deux points ou plus de sa course (Fig. 442e-4) FIGuRE 442e-4 Disposition pour les tudes de conduction motrice du nerf cubital. Les r ponses sont enregistr es avec une lectrode de surface du muscle digiti minimi abducteur la stimulation supramaximale du nerf diff rents sites, et sont montr es dans le panneau inf rieur. (De MJ Aminoff : Electromyography in Clinical Practice : Electrodiagnostic Aspects of Neuromuscular Disease, 3rd ed. New York, Churchill Livingstone, 1998.) permet de d terminer la vitesse de conduction dans les fibres motrices conductrices les plus rapides entre les points de stimulation. La latence et l'amplitude de la r ponse lectrique du muscle (c'est- -dire du potentiel d'action musculaire compos ) la stimulation de son nerf moteur au niveau d'un site distal sont galement compar es aux valeurs d finies chez des sujets normaux. Les tudes de conduction nerveuse sensorielle sont effectu es en d terminant la vitesse de conduction et l'amplitude des potentiels d'action dans les fibres sensorielles lorsque ces fibres sont stimul es un point et que les r ponses sont enregistr es un autre point le long du trajet du nerf. Chez l'adulte, la vitesse de conduction dans les bras est normalement comprise entre 50 et 70 m/s, et dans les jambes entre 40 et 60 m/s. Les tudes de conduction nerveuse compl tent l'examen EMG, permettant de d terminer la pr sence et l' tendue de la pathologie du nerf p riph rique. Ils sont particuli rement utiles pour d terminer si les sympt mes sensoriels d coulent d'une pathologie proximale ou distale des ganglions de la racine dorsale (dans le premier cas, les tudes de conduction sensorielle p riph rique sont normales) et si le dysfonctionnement neuromusculaire est li une maladie du nerf p riph rique. Chez les patients atteints de mononeuropathie, ils sont inestimables en tant que moyen de localiser une l sion nerveuse focale, de d terminer l' tendue et la gravit de la pathologie sous-jacente, de fournir un guide de pronostic et de d tecter l'implication subclinique d'autres nerfs. Ils permettent de distinguer une polyneuropathie d'un multiplex de mononeuropathie, qui a des implications tiologiques importantes. Les tudes de conduction nerveuse fournissent un moyen de suivre la progression et la r ponse th rapeutique des troubles du nerf p riph rique et sont largement utilis es cette f |
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