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Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nsitom trie ou, si possible, IRM avec angiographie par r sonance magn tique) et examen du LCR. L'angiographie c r brale formelle doit tre r serv e aux cas dans lesquels aucun diagnostic primaire n'est venir et aux situations cliniques particuli rement vocatrices d'an vrisme intracr nien. Une vasoconstriction c r brale segmentaire r versible peut tre observ e dans la c phal e primaire de coup de tonnerre sans an vrisme intracr nien. En pr sence d'une leucoenc phalopathie post rieure, le diagnostic diff rentiel comprend l'angiite c r brale, la toxicit des m dicaments (cyclosporine, m thotrexate intrath cal/cytarabine, pseudo ph drine ou coca ne), les effets post-transfusionnels et l'angiopathie post-partum. Le traitement par la nimodipine peut tre utile, bien que, par d finition, la vasoconstriction de la c phal e primaire par coup de tonnerre disparaisse spontan ment. C phal e de stimulation par le froid Il s'agit d'une douleur la t te d clench e par l'application ou l'ingestion/inhalation de quelque chose de froid. Il est achet rapidement et se r sout g n ralement dans les 10 30 minutes suivant l' limination du stimulus. Il est mieux reconnu comme mal de t te cerveau gel ou mal de t te la cr me glac e en raison de l'ingestion. Bien que le froid puisse tre inconfortable un certain niveau pour de nombreuses personnes, c'est la nature fiable, s v re et quelque peu prolong e de ces douleurs qui les distingue. Le canal de la sous-famille M des cations potentiels des r cepteurs transitoires (TRPM8), un capteur de temp rature froide connu, peut tre un m diateur de ce syndrome. C phal e de pression externe La pression externe due la compression ou la traction sur la t te peut produire une douleur qui peut avoir une composante g n ralis e, bien que la douleur soit en grande partie concentr e autour du site de la pression. Il se r sorbe g n ralement dans l'heure qui suit l' limination du stimulus. Des exemples de stimuli comprennent des casques, des lunettes de natation ou de tr s longues queues de cheval. Le traitement consiste reconna tre le probl me et liminer le stimulus. C phal e primaire coups de couteau Les caract ristiques essentielles de la c phal e primaire coups de couteau sont une douleur coups de couteau limit e la t te ou, rarement, au visage, d'une dur e de 1 plusieurs secondes ou minutes et se produisant sous forme de MALADIE d'ALZHEIMER et d'autres d mences William W. Seeley, Bruce L. Miller Maladie d'Alzheimer Environ 10 % de toutes les personnes de plus de 70 ans ont un coup de couteau simple sig-448 2598 ou une s rie de coups de couteau ; absence de caract ristiques autonomes cr niennes associ es ; absence de d clenchement cutan d'attaques ; et un sch ma de r cidive intervalles irr guliers (heures jours). Les douleurs ont t diversement d crites comme des douleurs de cueillette de glace ou des coups et secousses . Ils sont plus fr quents chez les patients souffrant d'autres c phal es primaires, telles que la migraine, les TAC et l'h micr nie continue. La r ponse de la c phal e primaire l'indom tacine (25 50 mg deux trois fois par jour) est g n ralement excellente. En r gle g n rale, les sympt mes s'aggravent et diminuent, et apr s une p riode de contr le sur l'indom tacine, il est appropri d'arr ter le traitement et d'observer le r sultat. C phal e nummulaire La c phal e nummulaire est ressentie comme un inconfort rond ou elliptique qui est fix en place, dont la taille varie de 1 6 cm et qui peut tre continu ou intermittent. Peu fr quent, il peut tre multifocal. Elle peut tre pisodique mais est plus souvent continue lors des exacerbations. La douleur peut tre accompagn e d'une perturbation sensorielle locale, telle qu'une allodynie ou une hypesth sie. Les l sions dermatologiques ou osseuses locales doivent tre exclues par examen et investigation. Cette affection peut tre difficile traiter ; les tricycliques, tels que l'amitriptyline, ou les anticonvulsivants, tels que le topiramate ou le valproate, sont le plus souvent essay s. C phal e hypnique Ce syndrome de c phal e commence g n ralement quelques heures apr s le d but du sommeil. Les c phal es durent de 15 30 min et sont g n ralement mod r ment s v res et g n ralis es, bien qu'elles puissent tre unilat rales et lancinantes. Les patients peuvent d clarer se rendormir seulement pour tre r veill s par une nouvelle crise quelques heures plus tard ; jusqu' trois r p titions de ce sch ma se produisent pendant la nuit. Les siestes diurnes peuvent galement pr cipiter les maux de t te. La plupart des patients sont des femmes, et l'apparition survient g n ralement apr s l' ge de 60 ans. Les c phal es sont bilat rales dans la plupart des cas, mais peuvent tre unilat rales. La photophobie, la phonophobie et les naus es sont g n ralement absentes. La principale consid ration secondaire dans ce type de c phal e est une hypertension mal contr l e ; une surveil
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lance de la pression art rielle sur 24 heures est recommand e pour d tecter cette affection traitable. Les patients souffrant de c phal es hypniques r pondent g n ralement une dose de carbonate de lithium administr e au coucher (200 600 mg). Pour les personnes intol rantes au lithium, le v rapamil (160 mg) ou le m thysergide (1 4 mg au coucher) peuvent tre des strat gies alternatives. Une deux tasses de caf ou de caf ine, 60 mg par voie orale, au coucher peuvent tre efficaces chez environ un tiers des patients. Les tudes de cas sugg rent galement que la flunarizine, 5 mg par nuit, peut tre efficace. Nouvelle c phal e persistante quotidienne La nouvelle c phal e persistante quotidienne primaire (NDPH) survient chez les hommes et les femmes. Il peut tre de type migraineux, avec des caract ristiques de migraine, ou il peut tre sans caract ristique, apparaissant comme une TTH d'apparition r cente. Les caract ristiques migratoires sont courantes et comprennent des maux de t te unilat raux et des douleurs lancinantes ; chaque caract ristique est pr sente chez environ un tiers des patients. Les naus es, la photophobie et/ou la phonophobie surviennent chez environ la moiti des patients. Certains patients ont des ant c dents de migraine ; cependant, la proportion de personnes atteintes de HPND souffrant de migraine pr existante n'est pas sup rieure la fr quence des migraines dans la population g n rale. 24 mois, environ86 % des patients n'ont pas de maux de t te. Le traitement de la NDPH primaire de type migraineux consiste utiliser les th rapies pr ventives efficaces dans la migraine (voir ci-dessus). Le NDPH sans caract ristique est l'une des formes de c phal es primaires les plus r fractaires au traitement. Des th rapies pr ventives standard peuvent tre propos es, mais elles sont souvent inefficaces. Les NDPH secondaires sont discut s ailleurs (chapitre 21). perte de m moire importante, et dans plus de la moiti des cas, la cause est la maladie d'Alzheimer (MA). On estime que le co t total annuel m dian des soins un seul patient atteint de DA avanc e est > 50 000 $ , tandis que le bilan motionnel pour les membres de la famille et les soignants est incommensurable. La maladie d'Alzheimer peut se manifester d s la troisi me d cennie, mais c'est la cause la plus fr quente de d mence chez les personnes g es. Les patients pr sentent le plus souvent une perte insidieuse de m moire pisodique suivie d'une d mence lentement progressive qui volue au fil des ans. Dans la MA amn sique typique, l'imagerie c r brale r v le une atrophie qui commence dans les lobes temporaux m diaux avant de se propager aux lobes pari taux et temporaux lat raux et m diaux et au cortex frontal lat ral. Au microscope, il existe des plaques neuritiques contenant de la b ta-amylo de (A ), des enchev trements neurofibrillaires (NFT) compos s de filaments tau hyperphosphoryl s et une accumulation d'A dans les parois des vaisseaux sanguins du cortex et des leptom ninges (voir Pathologie ci-dessous). L'identification des mutations causales et des g nes de susceptibilit la MA a fourni une base pour des progr s rapides dans la compr hension de la base biologique de la maladie. Le risque g n tique majeur de la MA est l'apolipoprot ine 4 (Apo 4). Porter un all le 4 augmente le risque de MA de 2 3 fois, tandis que deux all les augmentent le risque de 16 fois. Les changements cognitifs de la MA ont tendance suivre un sch ma caract ristique, commen ant par des troubles de la m moire et progressant vers des d ficits langagiers et visuospatiaux. Pourtant, environ 20 % des patients atteints de DA pr sentent des plaintes non m morielles telles que des difficult s de recherche de mots, d'organisation ou de navigation. Chez d'autres patients, le dysfonctionnement du traitement visuel en amont (appel syndrome d'atrophie corticale post rieure) ou une aphasie logop nique progressive sont les principales manifestations de la MA pendant des ann es avant de progresser pour impliquer la m moire et d'autres domaines cognitifs. D'autres patients encore peuvent pr senter un syndrome akin tico-rigide-dystonique asym trique ( corticobasal ) ou un variant frontal dysex cutif de la MA. Dans les premiers stades de la DA amn sique typique, la perte de m moire peut passer inaper ue ou tre attribu e un oubli b nin du vieillissement. Une fois que la perte de m moire devient perceptible pour le patient et son conjoint et tombe de 1,5 cart-type en dessous de la normale sur les tests de m moire standardis s, le terme de d ficience cognitive l g re (DCL) est appliqu . Cette construction fournit des informations pronostiques utiles, car environ 50% des patients atteints de MCI (environ 12% par an) volueront vers la MA sur 4 ans. De plus en plus, la construction MCI est remplac e par la notion de MA symptomatique pr coce pour signifier que la MA est consid r e comme la maladie sous-jacente (sur la base de preuv
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es cliniques ou de biomarqueurs) chez un patient qui reste fonctionnellement compens . M me plus t t dans le cours, la DA prodromique fait r f rence une personne pr sentant des signes biomarqueurs de DA (imagerie amylo de positive avec tomographie par mission de positrons ou faible A 42 c r brospinale et tau l g rement lev ) en l'absence de sympt mes. Ces am liorations ont t d velopp es en pr vision des essais de traitement et de pr vention un stade pr coce qui ont d j commenc chez l'homme. De nouvelles preuves sugg rent que les crises partielles et parfois g n ralis es annoncent la maladie d'Alzheimer et peuvent survenir m me avant l'apparition de la d mence. Finalement, avec la MA, les probl mes cognitifs commencent interf rer avec les activit s quotidiennes, telles que le suivi des finances, le suivi des instructions au travail, la conduite, les achats et l'entretien m nager. Certains patients ne sont pas conscients de ces difficult s (anosognosie), mais la plupart restent tr s sensibles leurs d ficits. Les changements d'environnement (voyage, d m nagement, hospitalisation) ont tendance d stabiliser le patient. Au fil du temps, les patients se perdent en marchant ou en conduisant. Les gr ces sociales, le comportement de routine et la conversation superficielle peuvent tre tonnamment intacts, m me dans les derniers stades de la maladie. Aux stades interm diaires de la MA, le patient est incapable de travailler, est facilement perdu et confus et n cessite une surveillance quotidienne. Le langage devient alt r - d'abord la d nomination, puis la compr hension et enfin la fluidit . Les difficult s de recherche de mots et de circonlocution peuvent tre videntes dans les premiers stades, m me lorsque les tests formels d montrent une d nomination et une fluidit intactes. L'apraxie merge et les patients ont du mal effectuer des t ches motrices s quentielles apprises. Les d ficits visuospatiaux commencent interf rer avec l'habillage, l'alimentation ou m me la marche, et les patients ne parviennent pas r soudre de simples nigmes ou copier des figures g om triques. Les calculs simples et la lecture de l'horloge deviennent difficiles en parall le. Dans les derniers stades, certaines personnes restent ambulatoires, errant sans but. La perte de jugement et de raisonnement est in vitable. Les d lires sont courants, g n ralement simples, avec des th mes communs de vol, d'infid lit ou d'identification erron e. Environ 10 % des patients atteints de DA d veloppent le syndrome de Capgras, croyant qu'un soignant a t remplac par un imposteur. Contrairement la d mence corps de Lewy (DLB), o le syndrome de Capgras est une caract ristique pr coce, dans la MA, ce syndrome appara t tardivement. La d sinhibition et la bellig rance inhabituelle peuvent se produire et alterner avec la passivit et le retrait. Les habitudes de veille-sommeil sont perturb es et l'errance nocturne devient d rangeante pour le m nage. Certains patients d veloppent une d marche de brassage avec une rigidit musculaire g n ralis e associ e une lenteur et une maladresse du mouvement. Les patients ont souvent l'air parkinsoniens (chap. 449) mais ont rarement un tremblement de grande amplitude et de basse fr quence au repos. Il existe un fort chevauchement entre la maladie de Parkinson (MP) et la MA, et certains patients atteints de MA d veloppent des caract ristiques plus classiques de la MP. Au stade final, les patients atteints de DA deviennent rigides, muets, incontinents et alit s, et une aide est n cessaire pour manger, s'habiller et aller aux toilettes. Des r flexes tendineux hyperactifs et des secousses myocloniques (contractions br ves et soudaines de divers muscles ou de tout le corps) peuvent survenir spontan ment ou en r ponse une stimulation physique ou auditive. Souvent, le d c s r sulte de la malnutrition, d'infections secondaires, d'embolies pulmonaires, de maladies cardiaques ou, le plus souvent, d'une aspiration. La dur e typique de la DA est de 8 10 ans, mais le cours varie de 1 25 ans. Pour des raisons inconnues, certains patients atteints de MA pr sentent un d clin constant de la fonction tandis que d'autres ont des plateaux prolong s sans d t rioration majeure. Au d but de l' volution de la maladie, d'autres tiologies de la d mence doivent tre exclues (voir les tableaux 35-1, 35-3 et 35-4). Les tudes de neuroimagerie (tomodensitom trie [TDM] et imagerie par r sonance magn tique [IRM]) ne montrent pas un seul sch ma sp cifique avec la MA et peuvent tre normales au d but de la maladie. Au fur et mesure que la MA progresse, une atrophie corticale plus distribu e mais g n ralement pr dominante post rieure devient apparente, ainsi qu'une atrophie des structures de la m moire temporale m diale (voir Chap. 35, Fig. 35-1). L'objectif principal de l'imagerie est d'exclure d'autres troubles, tels que les n oplasmes primaires et secondaires, la d mence vasculaire, la maladie
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de la substance blanche diffuse et l'hydroc phalie pression normale (HPN). L'imagerie permet galement de distinguer la MA d'autres troubles d g n ratifs, tels que la d mence frontotemporale (DFT) ou la maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ), qui pr sentent des sch mas d'imagerie distinctifs. Les tudes d'imagerie fonctionnelle, telles que la tomographie par mission de positons (TEP), r v lent un hypom tabolisme dans le cortex temporo-pari tal post rieur dans la MA (voir Fig. 35-1). LA TEP peut galement tre utilis e pour d tecter la pr sence d'amylo de fibrillaire dans le cerveau (voir Fig. 35-4), et la positivit de la TEP amylo de devient n cessaire pour l'entr e dans les essais de traitement de la MA. Les obstacles l'interpr tation continuent cependant de limiter l'utilisation de la TEP amylo de dans les valuations cliniques de routine. Bien que la liaison amylo de avec la TEP soit typique de la MA, de nombreuses personnes g es asymptomatiques en bonne sant pr sentent une absorption amylo de, et la probabilit que ces personnes se convertissent la MA clinique est toujours l' tude. De m me, la d mence due un trouble non DA peut tre l' tiologie sous-jacente chez un patient qui est amylo de positif l'imagerie. L' lectroenc phalogramme (EEG) est normal ou pr sente un ralentissement non sp cifique ; un EEG prolong peut tre utilis pour rechercher des crises intermittentes non convulsives. L'examen de routine du liquide c phalo-rachidien est galement normal. Le niveau de liquide c phalorachidien (LCR) A 42 est r duit, tandis que la prot ine tau est lev e, mais les caract ristiques de test de ces tests rendent toujours l'interpr tation difficile chez les patients individuels. Un d clin lentement progressif de la m moire et de l'orientation, des r sultats normaux aux tests de laboratoire et une IRM 2599 ou une tomodensitom trie montrant uniquement une atrophie corticale et hippocampique distribu e ou post rieurement pr dominante sont tr s vocateurs de la MA. Un diagnostic clinique de MA atteint apr s une valuation minutieuse est confirm l'autopsie environ 90 % du temps, les cas mal diagnostiqu s repr sentant g n ralement l'un des autres troubles de la d mence d crits plus loin dans ce chapitre, un m lange de MA avec une pathologie vasculaire, ou DLB. Des indices cliniques simples sont utiles dans le diagnostic diff rentiel. Une perturbation pr coce de la marche avec seulement une l g re perte de m moire sugg re une d mence vasculaire ou, rarement, une NPH (voir ci-dessous). Un tremblement au repos avec une posture courb e, une bradykin sie et un faci s masqu sugg rent une MP (chap. 449). Lorsque la d mence survient apr s un diagnostic bien tabli de MP, la d mence PD (PDD) est g n ralement le bon diagnostic, mais de nombreux patients atteints de ce diagnostic pr senteront un m lange de MA et de maladie corps de Lewy l'autopsie. L'apparition pr coce de caract ristiques parkinsoniennes en association avec une vigilance fluctuante, des hallucinations visuelles ou une mauvaise identification d lirante sugg re une DLB. L'alcoolisme chronique devrait inciter rechercher une carence en vitamines. La perte de la position articulaire et de la sensibilit aux vibrations accompagn e de signes de Babinski sugg re une carence en vitamine B12 (chap. 456). L'apparition pr coce d'une crise focale sugg re un n oplasme c r bral m tastatique ou primaire (chap. 118). La d pression ant rieure ou en cours soul ve des soup ons de d ficience cognitive li e la d pression, bien que la MA puisse pr senter un prodrome d pressif. Des ant c dents de traitement de l'insomnie, de l'anxi t , des troubles psychiatriques ou de l' pilepsie sugg rent une intoxication m dicamenteuse chronique. Une progression rapide sur quelques semaines ou mois associ e une rigidit et une myoclonie sugg re une MCJ (Chap. 453e). Des changements comportementaux importants avec une navigation intacte et une atrophie focale pr dominance ant rieure sur l'imagerie c r brale sont typiques de la DFT. Des ant c dents familiaux positifs de d mence sugg rent soit l'une des formes familiales de la MA, soit l'un des autres troubles g n tiques associ s la d mence, tels que la DFT (voir ci-dessous), la MH (voir ci-dessous), la maladie prions (chap. 453e) ou les ataxies h r ditaires rares (chap. 450). Les facteurs de risque les plus importants de la MA sont la vieillesse et des ant c dents familiaux positifs. La pr valence de la MA augmente chaque d cennie de la vie adulte, atteignant 20 40 % de la population g e de plus de 85 ans. Des ant c dents familiaux positifs de d mence sugg rent une contribution g n tique la MA, bien que l'h r dit autosomique dominante ne se produise que chez 2 % des patients. Le sexe f minin est un facteur de risque ind pendant de la plus grande long vit des femmes, et les femmes porteuses d'un all le Apo 4 sont plus sensibles que les hommes porteurs d'un all le Apo 4. Des ant c dents de traumati
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sme cr nien avec commotion c r brale augmentent le risque de DA. La maladie d'Alzheimer est plus fr quente dans les groupes ayant un faible niveau d' ducation, mais l' ducation influence la capacit de passer des tests, et il est clair que la maladie d'Alzheimer peut affecter des personnes de tous les niveaux intellectuels. Une tude a r v l que la capacit d'exprimer un langage crit complexe au d but de l' ge adulte tait corr l e une diminution du risque de MA. De nombreux facteurs environnementaux, y compris l'aluminium, le mercure et les virus, ont t propos s comme causes de la MA, mais des tudes rigoureuses n'ont pas d montr un r le important pour l'une de ces expositions. De m me, plusieurs tudes sugg rent que l'utilisation d'agents anti-inflammatoires non st ro diens est associ e une diminution du risque de MA, mais ce risque n'a pas t confirm dans de grandes tudes prospectives. Les maladies vasculaires, et les accidents vasculaires c r braux en particulier, semblent abaisser le seuil d'expression clinique de la MA. De plus, chez de nombreux patients atteints de MA, l'angiopathie amylo de peut entra ner des microh morragies, des h morragies lobaires importantes, des infarctus isch miques le plus souvent dans la substance blanche sous-corticale ou, dans de rares cas, une leucoenc phalopathie inflammatoire. Le diab te multiplie par trois le risque de DA. Des taux lev s d'homocyst ine et de cholest rol ; l'hypertension ; une diminution des taux s riques d'acide folique ; une faible consommation alimentaire de fruits, de l gumes et de vin rouge ; et de faibles niveaux d'exercice sont tous explor s comme facteurs de risque potentiels de la MA. Lors de l'autopsie, la d g n rescence la plus pr coce et la plus s v re se trouve g n ralement dans le lobe temporal m dial (cortex entorhinal/p rirhinal et hippocampe), le cortex temporal lat ral et le noyau basal de Meynert. Les r sultats microscopiques caract ristiques sont les plaques neuritiques et les NFT (Fig. 448-1). Ces l sions peuvent s'accumuler en petit nombre pendant FIGURE 448-1 Neuropathologie de la maladie d'Alzheimer. A. La d g n rescence neurofibrillaire pr coce, constitu e d'enchev trements neurofibrillaires et de fils neuropileux, affecte pr f rentiellement les lobes temporaux m diaux, en particulier les neurones pyramidaux stellaires qui composent les lots de couche 2 du cortex entorhinal, comme indiqu . B. Une vue grossissement plus lev r v le la nature fibrillaire des enchev trements (fl ches) et la structure complexe des plaques neuritiques (pointes de fl ches), dont la composante majeure est l'A (l'encart montre l'immunohistochimie de l'A ). Les barres d' chelle sont de 500 M en A, 50 M en B et 20 M en B. vieillissement normal du cerveau, mais domine l'image dans la MA. De plus en plus de preuves sugg rent que les esp ces amylo des solubles appel es oligom res peuvent causer un dysfonctionnement cellulaire et repr senter la mol cule toxique pr coce dans la MA. Finalement, une polym risation amylo de plus pouss e et la formation de fibrilles conduisent des plaques neuritiques, qui contiennent un noyau central d'amylo de, de prot oglycanes, d'Apo 4, d' - antichymotrypsine et d'autres prot ines. A est une prot ine de 39 42 acides amin s qui est d riv e prot olytiquement d'une prot ine transmembranaire plus grande, la prot ine pr curseur amylo de (APP), lorsque L'APP est cliv e par les et s cr tases (Fig. 448-2). The normal? tape 1 : clivage par la ou la s cr tase tape 2 : clivage par la s cr tase FIGURE 448-2 La prot ine pr curseur amylo de (APP) est catabolis e par les , et s cr tases. Une tape initiale cl est la digestion par la -s cr tase (BASE) ou l' -s cr tase (ADAM10 ou ADAM17 [TACE]), produisant des produits non toxiques plus petits. Le clivage du produit de la -s cr tase par la -s cr tase ( tape 2) entra ne soit le peptide A 42 toxique, soit le peptide A 40 non toxique ; le clivage du produit de l' -s cr tase par la -s cr tase produit le peptide P3 non toxique. La production excessive d'A 42 est un initiateur cl des dommages cellulaires dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les traitements de la MA se sont concentr s sur les tentatives de r duire l'accumulation d'A 42 en antagonisant les ou s cr tases, en favorisant l' s cr tase ou en liminant l'A 42 d j form e par l'utilisation d'anticorps sp cifiques. la fonction des peptides A reste incertaine. L'APP a des propri t s neurotrophiques et neuroprotectrices. Le noyau de la plaque est entour d'un halo, qui contient des neurites dystrophiques et immunor actives et des microglies activ es. L'accumulation d'A dans les art rioles c r brales est appel e angiopathie amylo de. Les NFT sont compos es de fibrilles cytoplasmiques neuronales color es l'argent compos es de prot ine tau anormalement phosphoryl e ; elles apparaissent comme des filaments h lico daux appari s par microscopie lectronique. Tau se lie
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	aux microtubules et les stabilise, favorisant le transport axonal des organites, des glycoprot ines, des neurotransmetteurs et d'autres cargaisons importantes dans tout le neurone. Une fois hyperphosphoryl e, la tau ne peut plus se lier correctement aux microtubules et se redistribue de l'axone travers le cytoplasme neuronal et les dendrites distales, compromettant la fonction. Enfin, les patients atteints de MA pr sentent souvent une DLB comorbide ou une pathologie vasculaire. Dans les mod les animaux de la MA, la diminution du tau neuronal am liore les d ficits cognitifs et les convulsions, m me si l'A 42 continue de s'accumuler, suscitant l'espoir de th rapies abaissant le tau chez l'homme. Biochimiquement, la MA est associ e une diminution des niveaux corticaux de plusieurs prot ines et neurotransmetteurs, en particulier l'ac tylcholine, son enzyme synth tique, la choline ac tyltransf rase et les r cepteurs cholinergiques nicotiniques. La r duction de l'ac tylcholine refl te la d g n rescence des neurones cholinergiques dans le noyau basal de Meynert qui se projettent dans tout le cortex. Il existe galement une d pl tion noradr nergique et s rotoninergique due la d g n rescence des noyaux du tronc c r bral tels que le locus coeruleus et le raph dorsal, o des inclusions cytoplasmiques neuronales tau-immunor actives peuvent tre identifi es m me chez les individus d pourvus de NFT du cortex entorhinal. Plusieurs g nes jouent un r le important dans la pathogen se de la MA. L'un est le g ne APP sur le chromosome 21. Les adultes atteints de trisomie 21 (syndrome de Down) d veloppent syst matiquement les caract ristiques neuropathologiques typiques de la MA s'ils survivent au-del de 40 ans, et beaucoup d veloppent une d mence progressive superpos e leur retard mental initial. La dose suppl mentaire du g ne APP sur le chromosome 21 est la cause initiale de la MA dans le syndrome de Down chez l'adulte et entra ne une production excessive d'amylo de c r brale. Soutenant cette hypoth se, certaines familles atteintes de TDAH familiale pr coce ont des mutations ponctuelles dans L'APP. Bien que tr s rares, ces familles taient les premiers exemples de transmission autosomique dominante monog nique de la MA. L' tude des familles nombreuses atteintes de FAD multig n rationnelle a conduit la d couverte de deux g nes suppl mentaires responsables de la maladie d'Alzheimer, les pr s nilines. La pr s niline-1 (PS-1) se trouve sur le chromosome 14 et code pour une prot ine appel e S182. Les mutations de ce g ne provoquent une MA pr coce, avec une apparition avant l' ge de 60 ans et souvent avant l' ge de 50 ans, transmise de mani re autosomique dominante et tr s p n trante. Plus de 100 mutations diff rentes ont t trouv es dans le g ne PS-1 dans des familles issues d'un large ventail d'origines ethniques. La pr s niline-2 (PS-2) se trouve sur le chromosome 1 et code pour une prot ine appel e STM2. Une mutation du g ne PS-2 a t trouv e pour la premi re fois dans un groupe de familles am ricaines d'origine ethnique allemande de la Volga. Les mutations dans PS-1 sont beaucoup plus fr quentes que celles dans PS-2. Les pr s nilines sont hautement homologues et codent pour des prot ines similaires qui semblaient initialement avoir sept domaines transmembranaires (d'o la d signation STM), mais des tudes ult rieures ont sugg r huit de ces domaines, avec une neuvi me r gion sous-membranaire. S182 et STM2 sont des prot ines neuronales cytoplasmiques qui sont largement exprim es dans tout le syst me nerveux. Ils sont homologues une prot ine de trafic cellulaire, sel 12, trouv e chez le n matode Caenorhabditis elegans. Les patients pr sentant des mutations dans les g nes de la pr s niline ont des taux plasmatiques lev s d'A 42, et les mutations PS-1 produisent une augmentation d'A 42 dans les milieux de culture cellulaire. Il existe des preuves que PS-1 est impliqu dans le clivage de l'APP au site de la s cr tase et que des mutations dans l'un ou l'autre g ne (PS-1 ou APP) peuvent perturber le clivage de la s cr tase. Les mutations de PS-1 sont la cause la plus fr quente de MODE pr coce, repr sentant peut- tre 40 70 % de tous les cas. Les mutations de PS-1 ont tendance produire une MA avec un ge d'apparition plus pr coce (apparition moyenne de 45 ans) et une volution plus courte et plus rapide (dur e moyenne de 6 7 ans) que la maladie caus e par les mutations de PS-2 (apparition moyenne de 53 ans ; dur e de 11 ans). Bien que certains porteurs de mutations PS-2 aient eu un d but de d mence apr s l' ge de 70 ans, les mutations dans les pr s nilines conduisent rarement une MA tardive. Des tests g n tiques cliniques pour ces mutations peu fr quentes sont disponibles, mais il est probable qu'ils ne soient r v lateurs que dans la DCP pr coce et doivent tre effectu s en association avec un conseil g n tique formel. Le g ne Apo sur le chromosome 19 est impliqu dans la pathogen se de la MA.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	La prot ine, l'apolipoprot ine E, participe au transport du cholest rol (Chap. 421), et le g ne a trois all les : 2, 3 et 4. L'all le Apo 4 conf re un risque accru de MA dans la population g n rale, y compris les formes familiales sporadiques et tardives. Environ 24 30 % de la population blanche non d tach e a au moins un all le 4 (fr quence des all les de 12 15 %), et environ 2 % sont des homozygotes 4/ 4. Parmi les patients atteints de DA, 40 65 % ont au moins un all le 4, une l vation tr s significative par rapport aux t moins. Inversement, de nombreux patients atteints de MA n'ont pas d'all le 4 et les porteurs de 4 peuvent ne jamais d velopper de MA. Par cons quent, 4 n'est ni n cessaire ni suffisant pour provoquer la MA. N anmoins, l'all le Apo 4 repr sente le facteur de risque g n tique le plus important de la MA sporadique et agit comme un modificateur de la maladie dose-d pendant, l' ge d'apparition le plus pr coce tant associ l'homozygotie 4. Les m canismes pr cis par lesquels l'Apo 4 conf re un risque de MA ou acc l re l'apparition restent flous, mais 4 conduit une clairance amylo de moins efficace et la production de fragments toxiques partir du clivage de la mol cule. L'apo peut tre identifi e dans les plaques neuritiques et peut galement tre impliqu e dans la formation d'enchev trements neurofibrillaires, car elle se lie la prot ine tau. L'apo 4 diminue la croissance des neurites dans les cultures neuronales des ganglions de la racine dorsale, ce qui indique peut- tre un r le d l t re dans la r ponse du cerveau aux l sions. Certaines donn es sugg rent que l'all le 2 peut r duire le risque de MA. L'utilisation du test Apo dans le diagnostic de la MA reste controvers e. Il n'est pas indiqu comme test pr dictif chez les personnes normales car sa valeur pr dictive pr cise n'est pas claire et de nombreuses personnes atteintes de l'all le 4 ne d veloppent jamais de d mence. De nombreux h t rozygotes et homozygotes 4 cognitivement normaux pr sentent une diminution de la fonction m tabolique corticale c r brale avec la TEP, sugg rant des anomalies pr symptomatiques dues la MA ou une vuln rabilit h r ditaire du r seau cibl par la MA. Chez les personnes d mentes qui r pondent aux crit res cliniques de la MA, la d couverte d'un all le 4 augmente la fiabilit du diagnostic ; cependant, l'absence d'un all le 4 ne peut pas tre consid r e comme une preuve contre la MA. De plus, tous les patients atteints de d mence, y compris ceux qui ont un all le 4, n cessitent une recherche des causes r versibles de leur d ficience cognitive. N anmoins, l'Apo 4 reste le marqueur biologique le plus important associ au risque de 2601 AD, et les tudes du r le fonctionnel et de l'utilit diagnostique d' 4 progressent rapidement L'all le 4 n'est pas associ au risque de DFT, de DLB ou de MCJ, bien que certaines preuves sugg rent que 4 peut exacerber le ph notype des troubles d g n ratifs non li s la DA, des traumatismes cr niens et d'autres l sions c r brales. Des g nes suppl mentaires sont galement susceptibles d' tre impliqu s dans la MA, en particulier en tant qu'all les risque mineur pour les formes sporadiques de la maladie. Les tudes d'association l' chelle du g nome ont impliqu les g nes de la clusterine (CLU), de la prot ine d'assemblage de la clathrine liant le phosphatidylinositol (PICALM) et du r cepteur 1 (CR1) du composant du compl ment (3b/4b). CLU peut jouer un r le dans le renouvellement de la synapse, PICALM participe l'endocytose m di e par la clathrine et CR1 peut tre impliqu dans la clairance amylo de par la voie du compl ment. TREM2 est un g ne impliqu dans l'inflammation qui augmente la probabilit de d mence. Les porteurs de mutations homozygotes d veloppent une d mence frontale avec kystes osseux (maladie de Nasu-Hakola), alors que les h t rozygotes sont pr dispos s au d veloppement de la MA. La prise en charge de la MA est stimulante et gratifiante malgr l'absence de rem de ou de traitement pharmacologique robuste. L'accent est mis principalement sur l'am lioration long terme des probl mes comportementaux et neurologiques associ s, ainsi que sur le soutien aux soignants. tablir des relations avec le patient, les membres de la famille et les autres soignants est essentiel une gestion r ussie. Dans les premiers stades de la MA, des aides la m moire telles que des cahiers et des rappels quotidiens affich s peuvent tre utiles. Les membres de la famille doivent mettre l'accent sur des activit s agr ables tout en r duisant celles qui augmentent le stress du patient. Les cuisines, les salles de bains, les escaliers et les chambres doivent tre s curis s, et les patients devront ventuellement arr ter de conduire. La perte d'ind pendance et le changement d'environnement peuvent aggraver la confusion, l'agitation et la col re. La communication et la tranquillit r p t e sont n cessaires. Le burnout du soignant est co
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	urant, entra nant souvent le placement du patient en maison de retraite ou de nouveaux probl mes de sant pour le soignant. Les pauses de r pit pour le soignant aident maintenir un milieu th rapeutique r ussi long terme. L'utilisation de garderies pour adultes peut tre utile. Les groupes de soutien locaux et nationaux, tels que l'Association Alzheimer et la Family Caregiver Alliance, sont des ressources pr cieuses. L'acc s Internet ces ressources est devenu disponible pour les cliniciens et les familles au cours des derni res ann es. Le don p zil (dose cible, 10 mg par jour), la rivastigmine (dose cible, 6 mg deux fois par jour ou timbre de 9,5 mg par jour), la galantamine (dose cible 24 mg par jour, lib ration prolong e) et la m mantine (dose cible, 10 mg deux fois par jour) sont approuv s par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la MA. En raison de l'h patotoxicit , la tacrine n'est plus utilis e. Les augmentations de dose pour chacun de ces m dicaments doivent tre effectu es sur une p riode de 4 6 semaines afin de minimiser les effets secondaires. L'action pharmacologique du don p zil, de la rivastigmine et de la galantamine consiste inhiber les cholinest rases, principalement l'ac tylcholinest rase, ce qui entra ne une augmentation des taux d'ac tylcholine c r brale. La m mantine semble agir en bloquant les r cepteurs du glutamate N-m thyl-D-aspartate (NMDA) surexcit s. Des tudes crois es en double aveugle, contr l es contre placebo, avec des inhibiteurs de la cholinest rase et de la m mantine dans la MA mod r e s v re ont montr qu'ils taient associ s une am lioration des valuations du fonctionnement des patients par les soignants et une diminution apparente du taux de d clin des scores aux tests cognitifs sur des p riodes allant jusqu' 3 ans. Le patient moyen sous inhibiteur de l'anticholinest rase maintient son score au mini-examen de l' tat mental (MMSE) pendant pr s d'un an, alors qu'un patient sous placebo diminue de 2 3 points au cours de la m me p riode. La m mantine, utilis e en association avec des inhibiteurs de la cholinest rase ou seule, ralentit la d t rioration cognitive et diminue le fardeau du soignant pour les patients atteints de MA mod r e s v re, mais n'est pas approuv e pour la MA l g re. Chacun de ces compos s n'a qu'une efficacit modeste pour la MA. Les inhibiteurs de la cholinest rase sont relativement faciles administrer et leurs principaux effets secondaires sont des sympt mes gastro-intestinaux (naus es, diarrh e, crampes), un sommeil alt r avec des r ves d sagr ables ou vifs, une bradycardie (g n ralement b nigne) et des crampes musculaires. 2602 Dans une tude observationnelle prospective, l'utilisation d'une th rapie de remplacement des strog nes semblait prot ger - d'environ 50 %- contre le d veloppement de la MA chez les femmes. Cette tude semblait confirmer les r sultats de deux tudes cas-t moins ant rieures. Malheureusement, une tude prospective contr l e par placebo portant sur un traitement combin oestrog ne-progest rone chez des femmes m nopaus es asymptomatiques a augment , plut t que diminu , la pr valence de la d mence. Cette tude a nettement att nu l'enthousiasme pour les traitements hormonaux visant pr venir la d mence. De plus, aucun b n fice n'a t trouv dans le traitement de la MA avec l' strog ne seul. Un essai contr l d'un extrait de Ginkgo biloba a r v l une am lioration modeste de la fonction cognitive chez des sujets atteints de MA et de d mence vasculaire. Malheureusement, une tude de pr vention multicentrique compl te de 6 ans utilisant le ginkgo n'a r v l aucun ralentissement de la progression vers la d mence dans le groupe trait . La vaccination contre l'A 42 s'est av r e tr s efficace dans les mod les murins de la MA, aidant liminer l'amylo de c r brale et pr venir une accumulation suppl mentaire d'amylo de. Dans les essais sur l'homme, cette approche a entra n des complications potentiellement mortelles, y compris une m ningo-enc phalite, chez une minorit de patients. Une autre approche exp rimentale du traitement de la MA a t l'utilisation d'inhibiteurs de la et de la s cr tase qui diminuent la production d'A 42, mais les deux premiers essais contr l s par placebo d'inhibiteurs de la s cr tase, tarenflurbil et s magacestat, taient n gatifs, et le s magacestat pourrait avoir acc l r le d clin cognitif par rapport au placebo. L'immunisation passive avec des anticorps monoclonaux contre A 42 a t essay e dans la MA l g re mod r e. Ces tudes taient n gatives, ce qui a conduit certains sugg rer que les patients trait s taient trop avanc s pour r pondre aux traitements amylo des. Par cons quent, de nouveaux essais ont commenc chez des personnes asymptomatiques atteintes de DA l g re, dans des formes dominantes autosomiques asymptomatiques de DA et chez des personnes g es cognitivement normales qui sont amylo des positives avec TEP. Les m dicaments qui
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	modifient la phosphorylation et l'agr gation du tau, y compris les anticorps tau, commencent tre tudi s comme traitements possibles de la MA et des troubles non li s au tau, y compris la DFT et la paralysie supranucl aire progressive. Plusieurs tudes r trospectives sugg rent que les anti-inflammatoires non st ro diens et les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-m thylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) r ductase (statines) peuvent avoir un effet protecteur sur la d mence s'ils sont utilis s avant l'apparition de la maladie, mais n'influencent pas la MA cliniquement symptomatique. Enfin, il y a maintenant un fort int r t pour la relation entre le diab te et la MA, et des tudes de r gulation de l'insuline sont en cours. La d pression l g re mod r e est fr quente dans les premiers stades de la MA et peut r pondre aux antid presseurs ou aux inhibiteurs de la cholinest rase. Les inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS) sont couramment utilis s en raison de leurs faibles effets secondaires anticholinergiques (par exemple, escitalopram, dose cible de 5 10 mg par jour). Les crises peuvent tre trait es par le l v tirac tam moins que le patient n'ait suivi un traitement diff rent qui tait efficace avant l'apparition de la MA. L'agitation, l'insomnie, les hallucinations et la bellig rance sont des caract ristiques particuli rement g nantes de certains patients atteints de MA, et ces comportements peuvent conduire un placement en maison de retraite. La nouvelle g n ration d'antipsychotiques atypiques, tels que la risp ridone, la qu tiapine et l'olanzapine, est utilis e faible dose pour traiter ces sympt mes neuropsychiatriques. Les quelques tudes contr l es comparant les m dicaments l'intervention comportementale dans le traitement de l'agitation sugg rent une l g re efficacit avec des effets secondaires significatifs li s au sommeil, la d marche et aux complications cardiovasculaires, y compris un risque accru de d c s. Tous les antipsychotiques portent une mise en garde de la FDA de la bo te noire et doivent tre utilis s avec prudence chez les personnes g es d mentes ; cependant, une gestion prudente, quotidienne et non pharmacologique du comportement n'est souvent pas disponible, ce qui rend les m dicaments n cessaires pour certains patients. Enfin, les m dicaments fort effet anticholinergique doivent tre vit s avec vigilance, y compris les somnif res sur ordonnance et en vente libre (par exemple, la diph nhydramine) ou les traitements de l'incontinence (par exemple, l'oxybutynine). La d mence associ e une maladie c r brovasculaire peut tre divis e en deux cat gories g n rales : la d mence multi-infarctus et la maladie de la substance blanche diffuse ( galement appel e leucoara ose, leucoenc phalopathie art rioscl reuse sous-corticale ou maladie de Binswanger). Les maladies c r brovasculaires semblent tre une cause de d mence plus fr quente en Asie qu'en Europe et en Am rique du Nord, peut- tre en raison de la pr valence accrue de l'ath roscl rose intracr nienne. Les personnes qui ont eu des accidents vasculaires c r braux peuvent d velopper des d ficits cognitifs chroniques, commun ment appel s d mence multi-infarctus. Les AVC peuvent tre grands ou petits (parfois lacunaires) et impliquent g n ralement plusieurs r gions c r brales diff rentes. L'apparition de la d mence d pend en partie du volume total du cortex endommag . Les patients signalent g n ralement des pisodes discrets ant rieurs de d t rioration neurologique soudaine. De nombreux patients atteints de d mence multi-infarctus ont des ant c dents d'hypertension, de diab te, de coronaropathie ou d'autres manifestations d'ath roscl rose g n ralis e. L'examen physique peut montrer des d ficits neurologiques focaux tels qu'une h mipar sie, un signe de Babinski unilat ral, un d faut du champ visuel ou une paralysie pseudobulbaire. Les AVC r currents entra nent une progression progressive de la maladie. La neuroimagerie r v le de multiples zones d'infarctus. Ainsi, les ant c dents et les r sultats de la neuroimagerie diff rencient cette maladie de la MA ; cependant, la MA et les infarctus multiples sont fr quents et parfois concomitants. Avec le vieillissement normal, il y a galement une accumulation d'amylo de dans les vaisseaux sanguins c r braux, conduisant une affection appel e angiopathie amylo de c r brale (sans d mence), qui pr dispose les personnes g es l'h morragie lobaire et aux microh morragies c r brales. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer semblent pr senter un risque accru d'angiopathie amylo de, et cette association peut expliquer certains des liens observ s entre la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires c r braux. Certaines personnes atteintes de d mence pr sentent, l'IRM, des hyperintensit s bilat rales de signal T2 dans la substance blanche sous-corticale, appel es maladie de la substance blanche diffuse, souvent associ es des infarctus lacunaires (voir Fig. 35
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	-2). La d mence peut avoir un d but insidieux et progresser lentement, caract ristiques qui la distinguent de la d mence multi-infarctus, mais d'autres patients montrent une d t rioration progressive plus typique de la d mence multi-infarctus. Les premiers sympt mes comprennent une l g re confusion, de l'apathie, de l'anxi t , une psychose et des d ficits de m moire, spatiaux ou ex cutifs. Des difficult s marqu es de jugement et d'orientation et une d pendance l' gard des autres pour les activit s quotidiennes se d veloppent plus tard. L'euphorie, l'exaltation, la d pression ou les comportements agressifs sont courants mesure que la maladie progresse. Des signes pyramidaux et c r belleux peuvent tre pr sents, et un trouble de la marche est observ chez au moins la moiti de ces patients. Avec une maladie avanc e, l'incontinence urinaire et la dysarthrie avec ou sans autres caract ristiques pseudobulbaires (par exemple, dysphagie, labilit motionnelle) sont fr quentes. Les convulsions et les saccades myocloniques apparaissent chez une minorit de patients. Souvent, ce trouble r sulte d'une isch mie chronique due une maladie occlusive des petites art res c r brales p n trantes et des art rioles (microangiopathie). Toute st nose pathog ne du petit cerveau les vaisseaux peuvent tre le facteur sous-jacent critique, bien que l'hypertension en soit la principale cause. Le terme maladie de Binswanger doit tre utilis avec prudence, car il n'identifie pas clairement une seule entit . D'autres causes rares de la maladie de la substance blanche sont galement pr sentes avec la d mence, telles que la leucodystrophie m tachromatique de l'adulte (d ficit en arylsulfatase A) et la leucoenc phalopathie multifocale progressive (chap. 164). Une forme pr dominance h r ditaire de la maladie de la substance blanche est connue sous le nom d'art riopathie c r brale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoenc phalopathie (CADASIL), abord e plus loin dans Autres causes de d mence . Les troubles mitochondriaux peuvent se pr senter avec des pisodes de type accident vasculaire c r bral et peuvent blesser s lectivement les ganglions ou le cortex basal. Beaucoup de ces patients pr sentent d'autres r sultats sugg rant un trouble neurologique ou syst mique tel qu'une ophtalmopl gie, une d g n rescence r tinienne, une surdit , une myopathie, une neuropathie ou un diab te. Le diagnostic est difficile, mais les taux s riques ou (surtout) de LCR de lactate et de pyruvate peuvent tre anormaux, et la biopsie du tissu affect , de pr f rence le muscle, peut tre diagnostique. Le traitement de la d mence vasculaire doit tre ax sur la pr vention de nouvelles l sions isch miques en stabilisant ou en liminant les causes sous-jacentes, telles que l'hypertension, le diab te, le tabagisme ou le manque d'exercice. La r cup ration de la fonction cognitive perdue est peu probable, bien que les fluctuations avec des p riodes d'am lioration soient courantes. La d mence frontotemporale (DFT) fait r f rence un groupe de syndromes cliniques unis par une pathologie sous-jacente de d g n rescence lobaire frontotemporale (DFT). La DFT commence le plus souvent entre la cinqui me et la septi me d cennie et FIGURE 448-3 Trois syndromes cliniques majeurs de d mence frontotemporale (DFT). Sections d'imagerie par r sonance magn tique coronale de patients repr sentatifs pr sentant une variante comportementale de la DFT ( gauche), une d mence s mantique (au centre) et une aphasie non fluente progressive ( droite). Les zones d'atrophie pr coce et s v re dans chaque syndrome sont mises en vidence (pointes de fl che blanches). La variante comportementale pr sente une atrophie cingulaire ant rieure et fronto-insulaire, se propageant au cortex pr frontal orbital et dorsolat ral. La variante s mantique de l'aphasie progressive primaire (APP) montre une atrophie temporopolaire importante, le plus souvent gauche. Le variant non fluent/agrammatique du PPA est associ une d g n rescence dominante de l'opercule frontal et de l'insula dorsale. est presque aussi r pandue que la DA dans ce groupe d' ge. Les premi res tudes ont sugg r que la DFT peut tre plus fr quente chez les hommes que chez les femmes, bien que des rapports plus r cents jettent un doute sur cette constatation. Bien que les ant c dents familiaux de d mence soient fr quents, l'h r dit autosomique dominante n'est observ e que dans 10 20 % de tous les cas de DFT. L'h t rog n it clinique observ e dans la DFT familiale et sporadique est remarquable. Trois syndromes cliniques fondamentaux ont t d crits (Fig. 448-3). Dans la variante comportementale (bvFTD), le syndrome FTD le plus courant, le dysfonctionnement des syst mes sociaux et motionnels se manifeste par l'apathie, la d sinhibition, la compulsivit , la perte d'empathie et la suralimentation, souvent mais pas toujours accompagn s de d ficits de contr le ex cutif. Deux formes d'aph
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	asie progressive primaire (APP), les variantes s mantique et non fluente/agrammatique, sont g n ralement dues la FTLD et incluses sous l' gide de la FTD. Dans la variante s mantique, les patients perdent lentement la capacit de d coder la signification des mots, des objets, des personnes et des motions, tandis que les patients atteints de la variante non fluente/agrammatique d veloppent une incapacit profonde produire des mots, souvent avec une d ficience motrice importante. L'un de ces trois syndromes cliniques, mais le plus souvent la DFT bv, peut s'accompagner d'une maladie des motoneurones (MND), auquel cas le terme DFT-MND est appliqu . En outre, le syndrome corticobasal (CBS) et le syndrome de paralysie supranucl aire progressive (PSP-S) peuvent tre consid r s comme faisant partie du spectre clinique de la FTLD. En outre, les patients peuvent voluer partir de l'un des syndromes majeurs d crits ci-dessus pour pr senter des caract ristiques importantes d'un autre syndrome. Les r sultats au chevet du patient sont dict s par la localisation anatomique du trouble. La d g n rescence cingulaire ant rieure/pr frontale m diale, orbitale et insulaire ant rieure pr dominance h misph rique droite ou sym trique pr dit la bvFTD. Les patients atteints de PPA non fluent/agrammatique pr sentent une d g n rescence operculaire frontale gauche (dominante) et un gyrus pr central, tandis que l'atrophie temporale ant rieure gauche pr sente une variante s mantique de PPA. La capacit visuoconstructive, les calculs arithm tiques et la navigation peuvent rester normaux tard dans tout syndrome FTD. De nombreux patients atteints d'aphasie non fluente ou de bvFTD d veloppent plus tard la PSP-S, car la maladie se propage dans les structures dienc phaliques et du tronc c r bral, ou caract ristiques de type CBS, mesure que la maladie se d place dans les cortex p rirolandiques dorsaux et lat raux. Les mutations autosomiques les plus courantes pr dominance h r ditaire causant la DFT impliquent les g nes C9ORF72 (chromosome 9), GRN (chromosome 17) et MAPT (chromosome 17). Les expansions d'hexanucl otides (GGGGCC) dans la partie non codante de C9ORF72 sont les plus r cemment identifi es et repr sentent la cause g n tique la plus fr quente de FTD familiale ou sporadique (se pr sentant g n ralement sous forme de bvFTD avec ou sans MND) et de scl rose lat rale amyotrophique (SLA). L'expansion est associ e une expression r duite de l'ARNm C9ORF72, des foyers d'ARNm nucl aire contenant des parties transcrites de l'expansion et d'autres ARNm, des inclusions cytoplasmiques neuronales contenant des prot ines r p t es dipeptidiques traduites partir de l'ARNm r p t , et une prot ine de liaison l'ADN r ponse transactive d'inclusions cytoplasmiques et gliales neuronales de 43 kDa (TDP-43). L'importance pathog ne de ces diff rentes caract ristiques fait l'objet d'une enqu te approfondie. Les mutations MAPT entra nent une modification de l' pissage alternatif de la prot ine tau ou entra nent une perte de fonction de la mol cule tau, modifiant ainsi la liaison des microtubules. Avec GRN, les mutations dans la s quence codante du g ne codant pour la prot ine de progranuline entra nent une d gradation de l'ARNm due une d sint gration induite par un non-sens, fournissant un exemple rare d'une mutation dominante autosomique qui conduit une haploinsuffisance et conduit une r duction de ~50 % des taux circulants de prot ine de progranuline. Curieusement, un patient pr sentant des mutations GRN sur les deux chromosomes a r cemment t signal comme d veloppant une lipofuscinose c ro de neuronale, concentrant les chercheurs sur le lysosome en tant que site de dysfonctionnement mol culaire dans la DFT li e la GRN. La progranuline est un facteur de croissance qui se lie aux r cepteurs du facteur de n crose tumorale (TNF) et participe la r paration des tissus et la croissance tumorale. La fa on dont les mutations de la progranuline conduisent la DFT reste inconnue, mais les m canismes les plus probables comprennent le dysfonctionnement lysosomal et l'augmentation de la neuroinflammation. Les mutations MAPT et GRN sont associ es des caract ristiques parkinsoniennes, alors que la SLA est rare. Rarement, des mutations dans les g nes de la prot ine contenant de la valosine (VCP, chromosome 9) et de la prot ine 2b du corps multiv siculaire charg e (CHMP2b, chromosome 3) conduisent galement une DFT familiale autosomique dominante. Des mutations dans les g nes TARDBP (codant pour TDP-43) et fus (codant pour fusionn dans le sarcome [fus]) (voir ci-dessous) provoquent une SLA familiale, parfois en association avec un syndrome de DFT, bien que quelques patients pr sentant une DFT seule aient t rapport s. La caract ristique pathologique globale de la FTLD est une atrophie focale du cortex frontal, insulaire et/ou temporal, qui peut tre visualis e avec des tudes de neuroimagerie (Fig. 448-3) et est souvent p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rofonde l'autopsie. Malgr l'apparition d'une maladie avanc e, cependant, les tudes d'imagerie sugg rent que l'atrophie commence souvent de mani re focale dans un h misph re avant de se propager r gions interconnect es sur le plan anatomique, y compris les ganglions de la base. Une perte de l'innervation s rotoninergique corticale est observ e chez de nombreux patients. Contrairement la MA, le syst me cholinergique est relativement pargn dans la DFT, ce qui explique la faible efficacit des inhibiteurs de l'ac tylcholinest rase dans ce groupe. Bien que les premi res tudes aient sugg r que 15 30 % des patients atteints de DFT pr sentaient une DA sous-jacente l'autopsie, le raffinement progressif du diagnostic clinique a am lior la pr cision de la pr diction pathologique, et la plupart des patients diagnostiqu s avec une DFT dans une clinique de d mence ayant une expertise en DFT montreront une pathologie sous-jacente de la DFT. Les r sultats microscopiques observ s chez tous les patients atteints de FTLD comprennent la gliose, la microvacuolation et la perte neuronale, mais la maladie est sous-typ e en fonction de la composition prot ique des inclusions neuronales et gliales, qui contiennent du tau ou du TDP-43 chez ~90 % des patients, les ~10 % restants pr sentant des inclusions contenant du fus (Fig. 448-4). La toxicit et la capacit de propagation des agr gats de tau sous-tendent la pathogen se de nombreux cas familiaux et apparaissent comme un facteur cl des tauopathies sporadiques, bien que la perte de la fonction stabilisatrice des microtubules de tau puisse galement jouer un r le. TDP-43 et fus, en revanche, sont des prot ines de liaison ARN/ ADN dont les r les dans la fonction neuronale sont encore activement tudi s, mais un r le cl peut tre le chaperonnage de Pick's 3R tau FTDP-17 MAPTOther : CTE, AGD, MST, GGT CBD 4R tau PSP 4R tau aFTLD-U BIBD NIFID/ NIBD fus nos FUSType U (C9ORF72)(TARDBP)Type D VCPType A (PGRN)(C9ORF72)Type B (C9ORF72)Type C Maladie d'Alzheimer bvFTD svPPA nfvPPA FTD-MND CBS PSP FTLD-tau FTLD-TDP* FTLD-FUS FTLD-3 CHMP2BD g n rescence lobaire frontotemporale (FTLD) FIGURE 448-4 Les syndromes de d mence frontotemporale sont unis par une pathologie de d g n rescence lobaire frontotemporale sous-jacente, qui peut tre divis e en fonction de la pr sence d'inclusions contenant tau, TPD-43 ou fus dans les neurones et la glie. Les corr lations entre les syndromes cliniques et les principales classes mol culaires sont montr es avec un ombrage color . Malgr les am liorations du diagnostic syndromique clinique, un faible pourcentage de patients atteints de certains syndromes de d mence frontotemporale pr senteront une neuropathologie de la maladie d'Alzheimer l'autopsie (ombrage gris). aFTLD-U, d g n rescence lobaire frontotemporale atypique avec inclusions positives l'ubiquitine ; AGD, maladie c r brale argyrophile ; BIBD, maladie basophile de l'organisme d'inclusion ; bvFTD, variante comportementale de la d mence frontotemporale ; CBD, d g n rescence corticobasale ; CBS, syndrome corticobasal ; CTE, enc phalopathie traumatique chronique ; FTD-MND, d mence frontotemporale avec maladie du motone ; FTDP-17, d mence frontotemporale avec parkinsonisme li au chromosome 17 ; fus, fusionn dans le sarcome ; GGT, tauopathie gliale globulaire ; MST, tauopathie multisyst mique ; nfvPPA, variante non fluorescente/agrammatique de l'aphasie progressive primaire ; NIBD, maladie du corps d'inclusion neurofilamentaire ; NIFID, maladie du filament interm diaire neuronal ; PSP, supranucl aires progressifs ; PSPS, supranucl aires ; syndrome pycl aire ; svPA, svantique, s mantique ; une variante progressive ; un type Uclassible. aRNm vers le neurone distal pour une traduction d pendante de l'activit dans les pines dendritiques. Parce que ces prot ines forment galement des agr gats intracellulaires et produisent une progression anatomique similaire, la toxicit et la propagation des prot ines peuvent galement jouer un r le important dans la pathogen se de ces FTLDTDP et FTLD-FUS. De plus en plus, les prot ines mal repli es dans les maladies neurod g n ratives sont reconnues comme ayant des propri t s de type prion en ce sens qu'elles peuvent mod liser le mauvais repliement de leurs homologues prot iques pli s nativement, un processus qui cr e une amplification exponentielle du mauvais repliement des prot ines dans une cellule et peut favoriser la propagation transcellulaire et m me transsynaptique des prot ines entre les cellules. Cette hypoth se pourrait fournir une explication unificatrice des sch mas st r otyp s de propagation de la maladie observ s dans chaque syndrome (Chap. 444e). Bien que le terme maladie de Pick ait d j t utilis pour d crire une maladie d g n rative progressive caract ris e par une atteinte s lective du n ocortex ant rieur frontal et temporal et pathologiquement par des inclusions cytoplasmiques intraneuronales (cor
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ps de Pick), il est maintenant utilis uniquement en r f rence une entit histopathologique FTLD-tau sp cifique. Les corps de Pick classiques sont argyrophiles, color s positivement avec la m thode Bielschowsky silver (mais pas avec la m thode Gallyas) et galement avec une immunocoloration pour le tau hyperphosphoryl . La reconnaissance des trois principales classes mol culaires FTLD a permis de d limiter des sous-types FTLD distincts au sein de chaque classe. Ces sous-types, bas s sur la morphologie et la distribution des inclusions neuronales et gliales (Fig. 448-5), repr sentent la grande majorit des patients, et certains sous-types pr sentent de fortes associations cliniques ou g n tiques (Fig. 448-4). Malgr ces progr s, les donn es disponibles ne permettent pas de pr dire de mani re fiable le sous-type sous-jacent de FTLD, ni m me la classe mol culaire majeure, sur la base des seules caract ristiques cliniques. L'imagerie TEP mol culaire avec des ligands choisis pour lier la prot ine tau mal repli e est tr s prometteuse et est d j appliqu e l' tude des patients atteints de DA et de DFT. tant donn que FTLD-tau et FTLD-TDP repr sentent 90 % des patients atteints de FTLD, la capacit de d tecter le d p t pathologique de prot ines tau in vivo am liorera consid rablement la pr cision de la pr diction, en particulier lorsque l'imagerie TEP amylo de est n gative. Le fardeau qui p se sur les soignants des patients atteints de DFT est extr mement lev , en particulier lorsque la maladie perturbe les fonctions motionnelles et de personnalit de base de l' tre cher. Le traitement est symptomatique et il n'existe actuellement aucun traitement connu pour ralentir la progression ou am liorer les sympt mes. Bon nombre des comportements qui peuvent accompagner la DFT, tels que la d pression, l'hyperoralit , les compulsions et l'irritabilit , peuvent tre am lior s avec des antid presseurs, en particulier les ISRS. La co-association avec des troubles moteurs tels que le parkinsonisme n cessite l'utilisation prudente d'antipsychotiques, ce qui peut exacerber ce probl me. Le syndrome de paralysie supranucl aire progressive (PSP-S ; galement connu sous le nom de syndrome de Steele-Richardson-Olszewski) est une maladie d g n rative qui implique le tronc c r bral, les ganglions de la base, les structures limbiques et certaines zones du cortex. Cliniquement, la PSP-S commence par des chutes et des changements de personnalit ex cutifs ou subtils (tels que la rigidit mentale, l'impulsivit ou l'apathie). Peu de temps apr s, il s'ensuit un syndrome oculomoteur progressif qui commence par des secousses carr es, suivies de saccades ralenties (verticales pires qu'horizontales) avant d'entra ner une ophtalmopar se supranucl aire progressive. La dysarthrie, la dysphagie et la rigidit axiale sym trique peuvent tre des caract ristiques importantes qui mergent tout moment de la maladie. Une posture raide et instable avec une hyperextension du cou et une d marche lente, saccad e et renversante sont caract ristiques. Les chutes fr quentes inexpliqu es et parfois spectaculaires sont souvent secondaires une combinaison de rigidit axiale, d'incapacit regarder vers le bas et de manque de jugement. M me une fois que les patients ont des mouvements oculaires volontaires s v rement limit s, ils conservent des r flexes oculoc phaliques (d montr s l'aide d'une man uvre verticale de la t te de la poup e) ; ainsi, le trouble oculomoteur est supranucl aire. La d mence se chevauche avec le bvFTD, avec une apathie, un dysfonctionnement frontal-ex cutif, un mauvais jugement, un ralentissement des processus de pens e, une alt ration de la fluidit verbale et des difficult s avec les actions s quentielles et avec le passage d'une t che l'autre. Ces caract ristiques sont courantes lors de la pr sentation et pr c dent souvent le syndrome moteur. Certains patients avec un diagnostic pathologique de PSP commencent par une aphasie non fluente ou un trouble moteur de la parole et progressent vers la PSP-S classique. La r ponse la l-dopa est limit e ou absente ; aucun autre traitement n'existe. Le d c s survient dans les 5 10 ans suivant l'apparition. Comme la maladie de Pick, le terme PSP est de plus en plus utilis pour d signer une entit histopathologique sp cifique au sein de la classe FTLD-tau. Dans la PSP, une accumulation de tau hyperphosphoryl 4 r p titions est observ e dans les neurones et les cellules gliales. Les inclusions neuronales prennent souvent la forme de NFT, qui peuvent FIGURE 448-5 Neuropathologie dans la d g n rescence lobaire frontotemporale (DFT). FTLD-tau (A C) et FTLD-TDP (D F) repr sentent plus de 90 % des patients atteints de FTLD, et l'immunohistochimie r v le des l sions caract ristiques dans chacun des principaux sous-types histopathologiques de chaque classe : petites inclusions cytoplasmiques neuronales compactes ou crescentiques et fils courts, puis neuropiles dans FTLD-TDP, type
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	A ; (E) inclusions cytoplasmiques neuronales diffuses/granulaires (avec une relative p nurie de fils neuropiles) dans FTLD-TDP, type B ; et (F) longs neurites dystrophiques tortueux dans FTLD-TDP, type C. Le TDP peut tre vu dans le noyau dans les neurones d pourvus d'inclusions mais mal localis dans le cytoplasme et forme des inclusions dans FTLD-TDP. Les immunocolorants sont le tau (A) 3 r p titions, le phospho-tau (B et C) et le TDP-43 (D F). Les coupes sont contre-color es l'h matoxyline. La barre d' chelle s'applique tous les panneaux et repr sente 50 m en A, B, C et E et 100 m en D et F. tre grands, sph riques ( globulaires ) et grossiers dans le tronc c r bral, les neurones dent s c r belleux et dienc phaliques. Le d p t de Tau est plus important dans les structures sous-corticales (y compris le noyau subthalamique, le globus pallidus, la substantia nigra, le locus coeruleus, le gris p riaqueducal, le tectum, les noyaux oculomoteurs et le noyau dent du cervelet). Les NFT n ocorticaux, comme ceux de la MA, prennent souvent une morphologie plus en forme de flamme, mais la microscopie lectronique, on peut montrer que les enchev trements PSP sont constitu s de tubules droits plut t que des filaments h lico daux appari s trouv s dans la MA. En outre, la PSP est associ e des pathologies gliales tau-positives importantes, telles que les astrocytes tuft s (Fig. 448-5), les astrocytes pineux et les inclusions oligodendrogliales enroul es ( corps enroul s ). La plupart des patients atteints de PSP-S pr sentent une PSP l'autopsie, bien que de petits nombres pr senteront une autre tauopathie (d g n rescence corticobasale [CBD] ou maladie de Pick ; Fig. 448-4). En plus de son chevauchement avec la DFT et la SBC (voir ci-dessous), la PSP est souvent confondue avec la maladie de Parkinson idiopathique (MP). Bien que les patients g s atteints de MP puissent avoir un upgaze restreint, ils ne d veloppent pas de par sie downgaze ou d'autres anomalies des mouvements oculaires volontaires typiques de la PSP. La d mence survient chez environ20 % des patients atteints de MP, souvent en raison de l' mergence d'un syndrome de type DLB part enti re. De plus, les syndromes comportementaux observ s avec la DLB diff rent de la PSP (voir ci-dessous). La d mence dans la MP devient plus probable avec l' ge, la gravit croissante des signes extrapyramidaux, la longue dur e de la maladie et la pr sence de d pression. Les patients atteints de MP qui d veloppent une d mence pr sentent galement une atrophie corticale l'imagerie c r brale. Neuropathologiquement, il peut y avoir des changements li s la MA dans le cortex, des inclusions d' -synucl ine li es au LBD dans le syst me limbique et le cortex, ou aucun changement microscopique sp cifique autre que la gliose et la perte neuronale. Cette question est examin e en d tail dans. Le syndrome corticobasal (SBC) est un trouble de la d mence volution lente associ une atrophie s v re du cortex p rirolandique et des ganglions basaux (substantia nigra et striatopallidum). Les patients pr sentent g n ralement un d but asym trique de rigidit , de dystonie, de myoclonie et d'apraxie d'un membre, parfois associ des ph nom nes de membre tranger dans lesquels le membre pr sente des actions motrices involontaires telles que saisir, t tonner, d river ou d faire. Finalement, la SBC devient bilat rale et entra ne une dysarthrie, une marche lente, des tremblements d'action et g n ralement une d mence pr dominance frontale. Alors que la SCS fait r f rence au syndrome clinique, le CBD fait r f rence une entit histopathologique sp cifique FTLD-tau (Fig. 448-4). Bien que la SCS ait d j t consid r e comme pathognomonique pour le CBD, on reconna t de plus en plus que la SCS peut tre due au CBD, la PSP, la FTLD-TDP ou m me la maladie d'Alzheimer. Dans le CBD, les caract ristiques microscopiques comprennent des neurones gonfl s, achromatiques, tau-positifs ; des plaques astrocytaires (Fig. 448-5) ; et d'autres pathomorphologies tau gliales dystrophiques qui se chevauchent avec celles observ es dans la PSP. Plus pr cis ment, le CBD pr sente une charge de tauopathie s v re dans la substance blanche sous-corticale, compos e de fils et de corps enroul s oligodendrogliaux. Comme le montre la Fig. 448-4, les patients atteints de bvFTD, de PPA non fluent/agrammatique et de PSP-S peuvent galement pr senter du CBD l'autopsie, soulignant l'importance de distinguer les constructions et la terminologie cliniques et pathologiques. Le traitement de la SCB reste symptomatique ; aucun traitement modificateur de la maladie n'est disponible. Les syndromes de d mence parkinsonienne sont de plus en plus tudi s, de nombreux cas tant unifi s par la pathologie du corps de Lewy et de la neurite de Lewy qui remonte du tronc c r bral inf rieur travers la substantia nigra, le syst me limbique 2606 et le cortex. Le syndrome clinique DLB est caract ris par des h
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	allucinations visuelles, un parkinsonisme, une vigilance fluctuante, des chutes et souvent un trouble du comportement du sommeil (RBD) mouvement oculaire rapide (REM). La d mence peut pr c der ou suivre l'apparition du parkinsonisme. Par cons quent, une voie se produit chez les patients atteints de MP de longue date sans d ficience cognitive, qui d veloppent lentement une d mence associ e des hallucinations visuelles et une vigilance fluctuante. Lorsque cela se produit apr s un diagnostic tabli de MP, beaucoup utilisent le terme d mence de la maladie de Parkinson (PDD). Dans d'autres, la d mence et le syndrome neuropsychiatrique pr c dent ou co- mergent avec le parkinsonisme, et cette constellation est appel e DLB. La PDD et la DLB peuvent tre accompagn es ou pr c d es de sympt mes pouvant tre r f r s la pathologie du tronc c r bral sous la substance noire, y compris la constipation, l' tourdissement orthostatique ou la RBD, et de nombreux chercheurs conceptualisent ces troubles comme des points sur un spectre de pathologie de l' -synucl ine. Les patients atteints de PDD et de DLB sont tr s sensibles aux perturbations m taboliques et, chez certains patients, la premi re manifestation de la maladie est un d lire, souvent pr cipit par une infection, un nouveau m dicament ou une autre perturbation syst mique. Un d lire hallucinatoire induit par la l-dopa, prescrit pour les sympt mes parkinsoniens attribu s la MP, peut galement fournir l'indice initial d'un diagnostic de PDD ou de DLB. Inversement, les patients pr sentant des d ficits cognitifs l gers et des hallucinations peuvent recevoir des m dicaments antipsychotiques typiques ou atypiques, qui induisent un parkinsonisme profond de faibles doses en raison d'une perte subclinique de neurones dopaminergiques nigraux li e au DLB. M me sans pr cipitant sous-jacent, les fluctuations peuvent tre marqu es dans la DLB, avec une confusion pisodique ou m me une stupeur m lang e des intervalles lucides. Malgr le sch ma fluctuant, cependant, les caract ristiques cliniques de base persistent, contrairement au d lire, qui dispara t apr s la correction du facteur incitatif. Sur le plan cognitif, la DLB pr sente une relative pr servation de la m moire, mais des d ficits visuospatiaux et ex cutifs plus graves que ceux observ s chez les patients atteints de MA pr coce. La principale caract ristique neuropathologique de la DLB est la pr sence de corps de Lewy et de neurites de Lewy dans des noyaux sp cifiques du tronc c r bral, la substance noire, l'amygdale, le gyrus cingulaire et, finalement, le n ocortex. Les corps de Lewy sont des inclusions cytoplasmiques intraneuronales qui se colorent avec de l'acide p riodique-Schiff (pas) et de l'ubiquitine, mais qui sont maintenant identifi es avec des anticorps dirig s contre la prot ine pr synaptique, l' -synucl ine. Les corps de Lewy sont compos s de neurofilaments droits de 7 20 nm de long avec un mat riau amorphe environnant et contiennent des pitopes reconnus par des anticorps contre les prot ines de neurofilament phosphoryl es et non phosphoryl es, l'ubiquitine et l' -synucl ine. Les corps de Lewy se trouvent g n ralement dans la substance noire des patients atteints de MP idiopathique, o ils peuvent tre facilement vus avec une coloration l'h matoxyline et l' osine. Un d ficit cholinergique profond, d une atteinte du cerveau ant rieur basal et du noyau p donculaire, est pr sent chez de nombreux patients atteints de DLB et peut tre un facteur responsable des fluctuations, de l'inattention et des hallucinations visuelles. En raison de la comorbidit fr quente avec la MA et du d ficit cholinergique en DLB, les inhibiteurs de la cholinest rase offrent souvent des avantages significatifs, r duisant l'hallucinose, stabilisant les sympt mes d lirants et aidant m me avec le RBD chez certains patients. Les programmes d'exercices maximisent la fonction motrice et prot gent contre les blessures li es aux chutes. Les antid presseurs sont souvent n cessaires. Des antipsychotiques atypiques peuvent tre n cessaires pour la psychose, mais peuvent aggraver les syndromes extrapyramidaux, m me faibles doses, et augmenter le risque de d c s. Les patients atteints de DLB sont extr mement sensibles aux m dicaments dopaminergiques, qui doivent tre soigneusement dos s ; la tol rance peut tre am lior e par l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de la cholinest rase. Les maladies prions telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) sont des maladies neurod g n ratives rares (pr valence ~1 par million) qui produisent la d mence. La MCJ est une maladie volution rapide associ e la d mence, aux signes corticaux focaux, la rigidit et la myoclonie, entra nant la mort <1 an apr s l'apparition des premiers sympt mes. La rapidit de progression observ e avec la MCJ est rare dans la MA, de sorte que la distinction entre les deux troubles est g n ralement simple. Le CBD et le DLB, des d mences d g n
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ratives plus rapides avec des anomalies importantes du mouvement, sont plus susceptibles d' tre confondus avec la MCJ. Le diagnostic diff rentiel de la MCJ comprend d'autres conditions de d mence progression rapide telles que les enc phalites virales ou bact riennes, l'enc phalopathie de Hashimoto, la vascularite du syst me nerveux central (SNC), le lymphome ou les syndromes paran oplasiques/ auto-immuns. Les complexes p riodiques nettement anormaux sur l'EEG et le rubanage cortical et les hyperintensit s des ganglions de la base sur l'IRM de r cup ration d'inversion att nu e par un liquide sont des caract ristiques diagnostiques de la MCJ, bien que rarement, des crises focales ou g n ralis es prolong es puissent produire une apparence d'imagerie similaire. Les maladies prions sont discut es en d tail au chapitre 453e. La maladie de Huntington (MH) (chap. 449) est un trouble c r bral d g n ratif autosomique dominant. Les caract ristiques cliniques de la MH comprennent la chor e, les troubles du comportement et la d ficience ex cutive. Les sympt mes commencent g n ralement au cours de la quatri me ou de la cinqui me d cennie, mais il existe un large ventail, de l'enfance plus de 70 ans. La m moire n'est souvent pas alt r e avant la fin de la maladie, mais l'attention, le jugement, la conscience de soi et les fonctions ex cutives sont souvent d ficients un stade pr coce. La d pression, l'apathie, le retrait social, l'irritabilit et la d sinhibition intermittente sont fr quents. Des d lires et des comportements obsessionnels compulsifs peuvent survenir. La dur e de la maladie est variable mais dure g n ralement environ 15 ans. L'hydroc phalie pression normale (HPN) est un syndrome relativement rare mais traitable. Les caract ristiques cliniques, physiologiques et de neuroimagerie de la NPH doivent tre soigneusement distingu es de celles des autres d mences associ es une alt ration de la marche. Historiquement, de nombreux patients trait s pour NPH ont souffert d'autres d mences, en particulier la MA, la d mence vasculaire, la DLB et la PSP. Pour l'HPN, la triade clinique comprend une d marche anormale (ataxique ou apractique), une d mence (g n ralement l g re mod r e, en mettant l'accent sur la d ficience ex cutive) et une urgence urinaire ou une incontinence. La neuroimagerie r v le des ventricules lat raux largis (hydroc phalie) avec peu ou pas d'atrophie corticale, bien que les fissures sylviennes puissent sembler ouvertes (ce qu'on appelle boxcarring ), ce qui peut tre confondu avec une atrophie p risylvienne. Ce syndrome est une hydroc phalie communicante avec un aqueduc patent de Sylvius (voir Fig. 35-3), contrairement la st nose aqueducale, dans laquelle l'aqueduc est petit. La pression d'ouverture de la ponction lombaire tombe dans la plage normale lev e, et les taux de prot ines, de glucose et de cellules du LCR sont normaux. L'HPN peut tre caus e par une obstruction du flux normal de LCR sur les convexit s c r brales et une r sorption retard e dans le syst me veineux. La nature indolente du processus entra ne une hypertrophie des ventricules lat raux avec une augmentation relativement faible de la pression du LCR. L' d me pr sum , l' tirement et la distorsion des voies subfrontali res de la substance blanche peuvent entra ner des sympt mes cliniques, mais la physiopathologie sous-jacente pr cise reste floue. Certains patients pr sentent des ant c dents d'affections qui produisent une cicatrisation m ning e (blocage de la r sorption du LCR), telles qu'une m ningite ant rieure, une h morragie sous-arachno dienne ou un traumatisme cr nien. D'autres personnes atteintes d'hydroc phalie cong nitale de longue date mais asymptomatique peuvent pr senter une d t rioration de la d marche ou de la m moire chez l'adulte qui est confondue avec l'HPN. Contrairement la DA, le patient atteint de NPH se plaint d'une perturbation pr coce et importante de la marche sans atrophie corticale la tomodensitom trie ou l'IRM. De nombreuses tentatives pour am liorer le diagnostic de NPH avec diverses tudes sp ciales et pr dire le succ s du shuntage ventriculaire ont t entreprises. Ces tests comprennent la cisternographie des radionucl ides (montrant un retard dans l'absorption du LCR par rapport la convexit ) et divers efforts pour surveiller et modifier la dynamique de l' coulement du LCR, y compris un test de perfusion pression constante. Aucun ne s'est av r sp cifique ou syst matiquement utile. Une am lioration transitoire de la d marche ou de la cognition peut suivre une ponction lombaire (ou des ponctions en s rie) avec l' limination de 30 50 ml de LCR, mais cette constatation ne s'est pas non plus av r e tre syst matiquement pr dictive de l'am lioration post-chasse. La strat gie la plus fiable est peut- tre une p riode d' valuation rapproch e des patients hospitalis s avant, pendant et apr s le drainage du LCR lombaire. Parfois, lorsqu'un patient atteint de DA pr sente
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	une alt ration de la marche (parfois due une l sion vasculaire sous-frontale comorbide) et une atrophie corticale absente ou l g re la tomodensitom trie ou l'IRM, il peut tre difficile de distinguer l'HPN de la DA. L'atrophie de l'hippocampe l'IRM favorise la DA, tandis qu'une d marche magn tique caract ristique avec une rotation externe de la hanche, un faible d gagement du pied et de courtes foul es, ainsi qu'un balancement ou une instabilit tronculaire pro minent, favorise la NPH. Le diagnostic de NPH doit tre vit lorsque l'hydroc phalie n'est pas d tect e lors des tudes d'imagerie, m me si les sympt mes s'adaptent autrement. Trente cinquante pour cent des patients identifi s par un diagnostic attentif comme ayant une NPH s'am lioreront avec le shuntage ventriculaire. La d marche peut s'am liorer plus que la cognition, mais de nombreux checs signal s pour am liorer cognitivement peuvent avoir r sult d'une maladie d'Alzheimer comorbide. Une am lioration de courte dur e est courante. Les patients doivent tre soigneusement s lectionn s pour le shuntage, car l'h matome sous-dural, l'infection et l' chec du shunt sont des complications connues et peuvent tre une cause de placement pr coce en maison de retraite chez un patient g atteint de d mence auparavant l g re. L'hypotension intracr nienne, parfois appel e syndrome du cerveau affaiss , est un trouble caus par une faible pression du LCR, entra nant une pression vers le bas sur les structures sous-corticales et une perturbation de la fonction c r brale. Il se pr sente de mani re variable avec des maux de t te, souvent exacerb s par la toux ou une man uvre de Valsalva ou en passant de la position couch e la position debout. D'autres sympt mes courants comprennent des tourdissements, des vomissements, une perturbation des cycles veille-sommeil et parfois un syndrome de type bvFTD progressif. Bien que parfois idiopathique, ce syndrome peut tre caus par des fuites de LCR secondaires une ponction lombaire, un traumatisme cr nien ou des kystes arachno des de la moelle pini re. Le traitement consiste trouver et r parer les fuites de LCR. La d mence peut accompagner l'alcoolisme chronique (chap. 467) et peut r sulter de la malnutrition associ e, en particulier des vitamines B, en particulier de la thiamine. D'autres aspects mal d finis de l'alcoolisme chronique peuvent cependant galement produire des l sions c r brales. Un syndrome idiopathique rare de d mence et de convulsions avec d g n rescence du corps calleux a t rapport principalement chez les buveurs de vin rouge italien de sexe masculin (maladie de Marchiafava-Bignami). La carence en thiamine (vitamine B1) provoque l'enc phalopathie de Wernicke (chap. 330). La pr sentation clinique pr sente un patient souffrant de malnutrition (fr quemment mais pas n cessairement alcoolique) avec confusion, ataxie et diplopie r sultant d'une inflammation et d'une n crose des structures m dianes p riventriculaires, y compris le thalamus dorsom dial, les corps mammillaires, le cervelet m dian, la mati re grise p riaqueducale et les noyaux trochl aire et abductif. Les l sions du thalamus dorsom dial sont le plus troitement corr l es la perte de m moire. L'administration rapide de thiamine par voie parent rale (100 mg par voie intraveineuse pendant 3 jours, suivie d'une dose orale quotidienne) peut inverser la maladie si elle est administr e dans les premiers jours de l'apparition des sympt mes. Une carence prolong e en thiamine non trait e peut entra ner un syndrome amn sique irr versible et profond (syndrome de Korsakoff), voire la mort. Dans le syndrome de Korsakoff, le patient est incapable de se rappeler de nouvelles informations malgr une m moire imm diate, une capacit d'attention et un niveau de conscience normaux. La m moire des nouveaux v nements est gravement alt r e, alors que les connaissances acquises avant la maladie restent relativement intactes. Les patients sont facilement confus, d sorient s et ne peuvent pas stocker d'informations pendant plus de quelques minutes. Superficiellement, ils peuvent tre familiers, engageants et capables d'effectuer des t ches simples et de suivre des commandes imm diates. La confabulation est courante, mais pas toujours pr sente. Il n'y a pas de traitement sp cifique car la carence pr c dente en thiamine a produit des dommages irr versibles aux noyaux thalamiques m dians et aux corps mammillaires. L'atrophie du corps mammillaire peut tre visible l'IRM en phase chronique (voir Fig. 330-6). La carence en vitamine B12, comme cela peut se produire dans l'an mie pernicieuse, provoque une an mie m galoblastique et peut galement endommager le syst me nerveux (Chaps. 128 et 456). Sur le plan neurologique, il produit le plus souvent un syndrome de la moelle pini re (my lopathie) affectant les colonnes post rieures (perte de vibration et de sens de la position) et les voies corticospinales (r flexes tendineux hyperac
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tifs avec signes de Babinski) ; il endommage galement les nerfs p riph riques (neuropathie), entra nant une perte sensorielle avec r flexes tendineux d prim s. Les dommages aux axones my linis s peuvent galement causer la d mence. Le m canisme des l sions neurologiques n'est pas clair, mais peut tre li une carence en S-ad nosyl m thionine (n cessaire la m thylation des phospholipides de la my line) due une activit r duite de la m thionine synthase ou une accumulation de m thylmalonate, d'homocyst ine et de propionate, fournissant des substrats anormaux pour la synth se des acides gras dans la my line. L'utilisation de bloqueurs d'histamine ou de metformine, les r gimes v g taliens, l'auto-immunit contre les cellules pari tales gastriques et diverses causes de malabsorption sont les causes typiques de la carence en vitamine B12. Les s quelles neurologiques d'une carence en vitamine B12 peuvent survenir en l'absence de manifestations h matologiques, ce qui rend essentiel d' viter d'utiliser la num ration formule sanguine compl te (NFS) et le frottis sanguin comme substitut la mesure des taux sanguins de vitamine B12. Le traitement par la vitamine B12 par voie parent rale (1000 g par voie intramusculaire par jour pendant une semaine, par semaine pendant un mois et par mois vie pour l'an mie pernicieuse) arr te la progression de la maladie s'il est instaur rapidement, mais une inversion compl te des l sions avanc es du syst me nerveux ne se produira pas. La carence en acide nicotinique (pellagre) est associ e une ruption cutan e 2607 sur les zones expos es au soleil, une glossite et une stomatite angulaire (chap. 96e). Une carence alimentaire s v re en acide nicotinique ainsi qu'en d'autres vitamines B telles que la pyridoxine peut entra ner une parapar sie spastique, une neuropathie p riph rique, de la fatigue, de l'irritabilit et de la d mence. Ce syndrome a t observ chez les prisonniers de guerre et dans les camps de concentration, mais doit tre pris en compte chez toute personne souffrant de malnutrition. Les faibles taux s riques de folate semblent tre un indice approximatif de malnutrition, mais une carence isol e en folate n'a pas t prouv e comme une cause sp cifique de d mence. dromes. Cependant, certaines infections chroniques du SNC, en particulier celles associ es la m ningite chronique (chapitre 165), peuvent produire une maladie d mente. La possibilit d'une m ningite infectieuse chronique doit tre suspect e chez les patients pr sentant une d mence ou un syndrome comportemental, qui ont galement des maux de t te, un m ningisme, une neuropathie cr nienne et/ou une radiculopathie. Entre 20 et 30 % des patients aux stades avanc s de l'infection par le VIH deviennent d ments (chap. 226). Les caract ristiques cardinales comprennent le retard psychomoteur, l'apathie et les troubles de la m moire. Ce syndrome peut r sulter d'infections opportunistes secondaires, mais peut galement tre caus par une infection directe des neurones du SNC par le VIH. La neurosyphilis (chap. 206) tait une cause fr quente de d mence l' re pr antibiotique ; elle est maintenant peu fr quente mais peut encore tre rencontr e chez les patients ayant plusieurs partenaires sexuels, en particulier chez les patients atteints du VIH. Les changements caract ristiques du LCR consistent en une pl ocytose, une augmentation des prot ines et un test positif du Laboratoire de recherche sur les maladies v n riennes (VDRL). Les n oplasmes primaires et m tastatiques du SNC (chap. 118) produisent g n ralement des r sultats neurologiques focaux et des convulsions plut t que la d mence, mais si la croissance tumorale commence dans les lobes frontaux ou temporaux, les manifestations initiales peuvent tre une perte de m moire ou des changements de comportement. Un syndrome paran oplasique de d mence associ un carcinome occulte (souvent un cancer du poumon petites cellules) est appel enc phalite limbique. Dans ce syndrome, de la confusion, de l'agitation, des convulsions, une mauvaise m moire, des changements motionnels et une d mence franche peuvent survenir. L'enc phalite paran oplasique associ e aux anticorps du r cepteur NMDA se pr sente comme un trouble psychiatrique progressif avec perte de m moire et convulsions ; les patientes atteintes sont souvent des jeunes femmes atteintes de t ratome ovarien (chap. 122). Un trouble convulsif non convulsif (chap. 445) peut tre l'origine d'un syndrome de confusion, d'un trouble de la conscience et d'un discours confus. Souvent, une maladie psychiatrique est suspect e, mais un EEG d montre la nature pileptique de la maladie. En cas de r cidive ou de persistance, la maladie peut tre qualifi e d' tat pileptique partiel complexe. La perturbation cognitive r pond souvent au traitement anticonvulsivant. L' tiologie peut tre de petits accidents vasculaires c r braux ant rieurs ou un traumatisme cr nien ; certains cas sont idiopathiques. I
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	l est important de reconna tre les maladies syst miques qui affectent indirectement le cerveau et produisent une confusion chronique ou une d mence. Ces affections comprennent l'hypothyro die, la vascularite et les maladies h patiques, r nales ou pulmonaires. L'enc phalopathie h patique peut commencer par l'irritabilit et la confusion et voluer lentement vers l'agitation, la l thargie et le coma. Vascularite isol e du SNC (angiite granulomateuse du SNC) (Chaps. 385 et 446) provoque parfois une enc phalopathie chronique associ e la confusion, la d sorientation et l'opacification de la conscience. Les c phal es sont fr quentes et des accidents vasculaires c r braux et des neuropathies cr niennes peuvent survenir. Les tudes d'imagerie c r brale peuvent tre normales ou anormales de mani re non sp cifique. L'analyse du LCR r v le une l g re pl ocytose ou une l vation des prot ines. L'angiographie c r brale peut montrer des st noses multifocales impliquant des vaisseaux de calibre moyen, mais certains patients n'ont qu'une maladie des petits vaisseaux qui n'est pas r v l e par l'angiographie. L'aspect angiographique n'est pas sp cifique et peut tre imit par l'ath roscl rose, une infection ou d'autres causes de maladie vasculaire. La biopsie c r brale ou m ning e d montre une prolif ration des cellules endoth liales et des infiltrats mononucl aires l'int rieur des parois des vaisseaux sanguins. Le pronostic est souvent mauvais, bien que le trouble puisse dispara tre spontan ment. Certains patients r pondent aux glucocortico des ou la chimioth rapie. L'exposition chronique aux m taux repr sente une cause rare de d mence. La cl du diagnostic consiste obtenir des ant c dents d'exposition au travail ou la maison. Une intoxication chronique au plomb due une poterie insuffisamment maill e au feu a t signal e. La fatigue, la d pression et la confusion peuvent tre associ es des douleurs abdominales pisodiques et une neuropathie p riph rique. Des lignes de plomb grises apparaissent dans les gencives, g n ralement accompagn es d'une an mie avec des picotements basophiles des globules rouges. La pr sentation clinique peut 2608 ressembler celle d'une porphyrie aigu intermittente, y compris des taux lev s de porphyrines urinaires en raison de l'inhibition de la d shydrase de l'acide -aminol vulinique. Le traitement est une th rapie de ch lation avec des agents tels que l'acide thyl nediamine t traac tique (EDTA). L'empoisonnement chronique au mercure produit une d mence, une neuropathie p riph rique, une ataxie et des tremblements qui peuvent voluer vers un tremblement d'intention c r belleux ou une chor oath tose. La confusion et la perte de m moire de l'intoxication chronique l'arsenic sont galement associ es aux naus es, la perte de poids, la neuropathie p riph rique, la pigmentation et la desquamation de la peau, ainsi qu'aux lignes blanches transversales des ongles (lignes de Mees). Le traitement est un traitement de ch lation par dimercaprol (BAL). L'intoxication l'aluminium est rare, mais a t document e avec le syndrome de d mence par dialyse, dans lequel l'eau utilis e pendant la dialyse r nale tait contamin e par des quantit s excessives d'aluminium. Cet empoisonnement a entra n une enc phalopathie progressive associ e la confusion, l'aphasie non fluente, la perte de m moire, l'agitation et, plus tard, la l thargie et la stupeur. L'arr t de la parole et les saccades myocloniques taient fr quents et associ s des modifications graves et g n ralis es de l'EEG. La condition a t limin e par l'utilisation d'eau d sionis e pour la dialyse. Les traumatismes cr niens r currents chez les athl tes professionnels peuvent conduire une d mence pr c demment appel e syndrome de punch-drunk ou d mence pugilistique, mais maintenant connue sous le nom d'enc phalopathie traumatique chronique (CTE) pour signifier sa pertinence pour les athl tes sportifs de contact autres que les boxeurs. Les sympt mes peuvent tre progressifs, commen ant tard dans la carri re d'un athl te ou, plus souvent, apr s la retraite. Au d but du cours, un changement de personnalit associ l'instabilit sociale et parfois la parano a et aux d lires se produit. Plus tard, la perte de m moire volue vers une d mence part enti re, souvent associ e des signes parkinsoniens et une ataxie ou un tremblement d'intention. Lors de l'autopsie, le cortex c r bral pr sente des modifications des NFT tau-immunor actives qui sont plus pro minentes que les plaques amylo des (qui sont g n ralement diffuses ou absentes plut t que neuritiques). Les NFT et les astrocytes r actifs tau-positifs sont souvent regroup s dans les profondeurs des sillons corticaux, et des inclusions de TDP-43 ont galement t rapport es, soulignant le chevauchement avec le spectre FTLD. La perte de neurones dans la substance noire est une caract ristique variable. L'h matome sous-dural chronique (chap. 457e)
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	est galement occasionnellement associ la d mence, souvent dans le contexte d'une atrophie corticale sous-jacente due des affections telles que la MA ou la MH. L'amn sie globale transitoire (AGT) est caract ris e par l'apparition soudaine d'un d ficit de m moire pisodique s v re, survenant g n ralement chez les personnes de plus de 50 ans. Souvent, l'amn sie se produit dans le cadre d'un stimulus motionnel ou d'un effort physique. Pendant l'attaque, l'individu est alerte et communicatif, la cognition g n rale semble intacte et il n'y a pas d'autres signes ou sympt mes neurologiques. Le patient peut sembler confus et poser plusieurs reprises des questions sur son emplacement dans le lieu et l'heure. La capacit de former de nouveaux souvenirs revient apr s une p riode de quelques heures, et l'individu revient la normale sans aucun rappel pour la p riode de l'attaque. Souvent, aucune cause n'est d termin e, mais les maladies c r brovasculaires, l' pilepsie (7 % dans une tude), la migraine ou les arythmies cardiaques ont toutes t impliqu es. Environ un quart des patients subissent des crises r currentes. De rares cas de perte de m moire permanente ont t rapport s chez des patients pr sentant des p riodes de type TGA, repr sentant g n ralement un infarctus isch mique de l'hippocampe ou du noyau thalamique dorsom dial bilat ral. L'activit convulsive due la MA doit toujours tre suspect e dans ce syndrome. Le complexe SLA/parkinsonien/d mence de Guam est une maladie d g n rative rare qui s'est produite chez les indig nes chamorros de l' le de Guam. Les individus peuvent avoir n'importe quelle combinaison de caract ristiques parkinsoniennes, de d mence et de MND. Les caract ristiques pathologiques les plus caract ristiques sont la pr sence de NFT dans les neurones d g n ratifs du cortex et de la substance noire et la perte de motoneurones dans la moelle pini re, bien qu'une r analyse r cente ait montr que certains patients atteints de cette maladie pr sentaient galement une pathologie TDP-43 coexistante. Les preuves pid miologiques confirment une cause environnementale possible, telle que l'exposition une neurotoxine ou un agent infectieux avec une longue p riode de latence. Une neurotoxine candidate int ressante mais non prouv e se trouve dans la graine du faux palmier, que les Guamiens utilisaient traditionnellement pour fabriquer de la farine. Le syndrome de la SLA n'est plus pr sent Guam, mais une maladie d mente avec rigidit continue d' tre observ e. Rarement, les leucodystrophies d'apparition adulte, les maladies du stockage lysosomal et d'autres troubles g n tiques peuvent se pr senter comme une d mence au milieu ou la fin de la vie. La leucodystrophie m tachromatique (MLD) provoque un syndrome psychiatrique ou de d mence progressif associ une anomalie tendue et confluente de la substance blanche frontale. Le MLD est diagnostiqu en mesurant l'activit de l'enzyme arylsulfatase A dans les globules blancs. Des pr sentations d'adr noleucodystrophie chez l'adulte ont t rapport es chez des femmes porteuses, et ces patients pr sentent souvent une atteinte de la moelle pini re et de la substance blanche post rieure. L'adr noleucodystrophie est diagnostiqu e avec une mesure des acides gras plasmatiques tr s longue cha ne. Le CADASIL est un autre syndrome g n tique associ la maladie de la substance blanche, souvent pr dominance frontale et temporelle. Le diagnostic est fait par biopsie cutan e, qui montre des granules osmophiles dans les art rioles, ou, de plus en plus, par des tests g n tiques pour des mutations dans le Notch 3. Les lipofuscinoses c ro des neuronales sont un groupe g n tiquement h t rog ne de troubles associ s la myoclonie, aux convulsions, la perte de vision et la d mence progressive. Le diagnostic est tabli en trouvant des inclusions curvilignes osinophiles dans les globules blancs ou les tissus neuronaux. On peut voir une amn sie psychog ne pour des souvenirs personnellement importants. La question de savoir si cela r sulte de l' vitement d lib r de souvenirs d sagr ables, d'une pure calomnie ou d'une r pression inconsciente reste inconnue et d pend probablement du patient. L'amn sie sp cifique un v nement est plus susceptible de se produire apr s des crimes violents tels que l'homicide d'un parent proche ou d'un ami ou des abus sexuels. Il peut se d velopper en association avec une intoxication grave la drogue ou l'alcool et parfois avec la schizophr nie. Une amn sie psychog ne plus prolong e se produit dans les tats de fugue qui suivent galement souvent un stress motionnel s v re. Le patient avec un tat de fugue souffre d'une perte soudaine d'identit personnelle et peut tre trouv errant loin de chez lui. Contrairement l'amn sie neurologique, les tats de fugue sont associ s l'amn sie de l'identit personnelle et des v nements troitement associ s au pass personnel. Dans le m me temps, la m moire d'autres v neme
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nts r cents et la capacit d'apprendre et d'utiliser de nouvelles informations sont pr serv es. Les pisodes durent g n ralement des heures ou des jours et parfois des semaines ou des mois pendant que le patient prend une nouvelle identit . Au r tablissement, il y a une lacune amn sique r siduelle pour la p riode de la fugue. La perte s lective d'informations autobiographiques refl te tr s rarement une l sion focale des zones c r brales impliqu es dans ces fonctions. Les maladies psychiatriques peuvent imiter la d mence. Les personnes gravement d prim es ou anxieuses peuvent sembler d mentes, un ph nom ne parfois appel pseudod mence. La m moire et le langage sont g n ralement intacts lorsqu'ils sont soigneusement test s, et une perturbation significative de la m moire sugg re g n ralement une d mence sous-jacente, m me si le patient est d prim . Les patients dans cette condition peuvent se sentir confus et incapables d'accomplir des t ches de routine. Les sympt mes v g tatifs, tels que l'insomnie, le manque d' nergie, le manque d'app tit et le souci de la fonction intestinale, sont fr quents. L'apparition est souvent plus soudaine et le milieu psychosocial peut sugg rer des raisons importantes de d pression. Ces patients r pondent au traitement de la maladie psychiatrique sous-jacente. La schizophr nie n'est g n ralement pas difficile distinguer de la d mence, mais parfois la distinction peut tre probl matique. La schizophr nie a g n ralement un ge d'apparition beaucoup plus pr coce (deuxi me et troisi me d cennies) que la plupart des maladies d mentes et est associ e une m moire intacte. Les d lires et les hallucinations de la schizophr nie sont g n ralement plus complexes, bizarres et mena ants que ceux de la d mence. Certains schizophr nes chroniques d veloppent une d mence progressive inexpliqu e tard dans la vie qui n'est pas li e la MA. Inversement, la DFT, la MH, la d mence vasculaire, la DLB, la MA ou la leucoenc phalopathie peuvent commencer par des caract ristiques de type schizophr nie, conduisant un diagnostic erron d'un tat psychiatrique. L' ge tardif de l'apparition, des d ficits significatifs lors des tests cognitifs ou la pr sence d'une neuroimagerie anormale sugg rent une maladie d g n rative. La perte de m moire peut galement faire partie d'un trouble de conversion. Dans cette situation, les patients se plaignent souvent am rement de perte de m moire, mais des tests cognitifs minutieux ne confirment pas les d ficits ou d montrent des sch mas incoh rents ou inhabituels de probl mes cognitifs. Le comportement du patient et les mauvaises r ponses aux questions indiquent souvent qu'il comprend la question et conna t la bonne r ponse. L'opacification de la cognition due l'utilisation chronique de drogues ou de m dicaments, souvent prescrite par les m decins, est une cause importante de d mence. Les s datifs, les tranquillisants et les analg siques utilis s pour traiter l'insomnie, la douleur, l'anxi t ou l'agitation peuvent causer de la confusion, des pertes de m moire et de la l thargie, en particulier chez les personnes g es. L'arr t du m dicament incrimin am liore souvent la mentalit . maladie de parkinson et autres troubles du mouvement C. Warren Olanow, Anthony H.V. Schapira, Jose A. Obeso MALADIE de PARKINSON ET TROUBLES CONNEXES La maladie de Parkinson (MP) est la deuxi me maladie neurod g n rative 449 la plus fr quente, d pass e uniquement par la maladie d'Alzheimer (MA). Ses caract ristiques cliniques cardinales ont t d crites pour la premi re fois par le m decin anglais James Parkinson en 1817. Il est noter que James Parkinson tait un m decin g n raliste qui a captur l'essence de cette maladie sur la base d'une inspection visuelle d'une poign e de patients. On estime qu'environ 1 million de personnes aux tats-Unis, 1 million en Europe occidentale et 5 millions dans le monde souffrent de ce trouble. La maladie de Parkinson affecte les hommes et les femmes de toutes les races, de toutes les professions et de tous les pays. L' ge moyen d'apparition est d'environ 60 ans. La fr quence de la MP augmente avec le vieillissement, mais des cas peuvent tre observ s chez des patients dans la vingtaine et m me plus jeunes. Sur la base du vieillissement de la population et des projections d mographiques, on estime que la pr valence de la maladie augmentera consid rablement au cours des prochaines d cennies. Cliniquement, la MP est caract ris e par des tremblements au repos, une rigidit , une bradykin sie (ralentissement) et une alt ration de la marche, connus sous le nom de caract ristiques cardinales de la maladie. Les caract ristiques suppl mentaires peuvent inclure le gel de la d marche, l'instabilit posturale, les difficult s d' locution, les troubles autonomes, les alt rations sensorielles, les troubles de l'humeur, le dysfonctionnement du sommeil, les troubles cognitifs et la d mence (Tableau 449-1). Pathologiquement, les caract ristiques
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	caract ristiques de la MP sont la d g n rescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta (SNc), la dopamine striatale r duite et les inclusions prot iques intracytoplasmiques connues sous le nom de corps de Lewy qui contiennent principalement la prot ine alpha synucl ine (Fig. 449-1). Alors que l'int r t s'est principalement port sur le syst me dopaminergique, la d g n rescence neuronale avec formation de corps d'inclusion peut galement affecter les neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert (NBM), les neurones noradr naline du locus coeruleus (LC), les neurones s rotoninergiques dans les noyaux du raph du tronc c r bral et les neurones du syst me olfactif, des h misph res c r braux, de la moelle pini re et du syst me nerveux autonome p riph rique. Cette pathologie non dopaminergique est probablement responsable du d veloppement des caract ristiques cliniques non dopaminergiques r pertori es dans le tableau 449-1, caract ris es par leur absence de r ponse satisfaisante au traitement de substitution dopaminergique. Il existe des preuves que la pathologie du corps de Lewy commence d'abord dans le syst me nerveux autonome p riph rique, le syst me olfactif et le noyau moteur dorsal du nerf vague dans le tronc c r bral inf rieur, puis se propage de mani re pr visible et s quentielle pour affecter le tronc c r bral sup rieur et les h misph res c r braux Abr viations : RBD, trouble comportemental des mouvements oculaires rapides ; MCI, d ficience cognitive l g re. (Mise en sc ne de Braak). Ces tudes sugg rent que la d g n rescence des neurones dopaminergiques 2609 se d veloppe un stade interm diaire de la maladie. En effet, des tudes pid miologiques sugg rent que les sympt mes cliniques refl tant cette d g n rescence non dopaminergique, tels que la constipation, l'anosmie, le trouble du sommeil comportemental mouvement oculaire rapide (REM) et la d nervation cardiaque, peuvent pr c der l'apparition des caract ristiques motrices classiques de la MP. Le parkinsonisme est un terme g n rique utilis pour d finir un syndrome se manifestant par une bradykin sie avec rigidit et/ou tremblement. Il a un diagnostic diff rentiel (Tableau 449-2) qui refl te les dommages aux diff rentes composantes des ganglions de la base. Les ganglions de la base sont compos s d'un groupe de noyaux sous-corticaux qui comprennent le striatum (putamen et noyau caud ), le noyau subthalamique (STN), le globus pallidus pars externa (GPe), le globus pallidus pars interna (GPi) et le SNc (Fig. 449-2). Parmi les diff rentes formes de parkinsonisme, la MP est la plus fr quente (environ 75 % des cas). Historiquement, la MP a t diagnostiqu e sur la base de la pr sence de deux des trois caract ristiques parkinsoniennes (tremblement, rigidit , bradykin sie). Cependant, les tudes post-mortem ont r v l un taux d'erreur de 24 % lorsque le diagnostic tait bas sur ces crit res. Les tudes de corr lation clinicopathologique ont par la suite d termin que le parkinsonisme associ au tremblement au repos, l'asym trie et une bonne r ponse la l vodopa tait plus susceptible de pr dire le diagnostic pathologique correct. Avec ces crit res r vis s (connus sous le nom de crit res de la banque de cerveaux du Royaume-Uni), un diagnostic clinique de MP est confirm pathologiquement dans 99 % des cas. Une d finition plus compl te de la MP est maintenant n cessaire pour int grer le fait qu'il existe une pathologie r pandue au-del du syst me dopaminergique, des caract ristiques cliniques non dopaminergiques et non motrices et un stade pr moteur de la maladie. L'imagerie du syst me dopaminergique c r bral dans la MP avec la tomographie par mission de positons (TEP) ou la tomodensitom trie mission monophotonique (TEP) montre une absorption r duite des marqueurs dopaminergiques striataux, en particulier dans le putamen post rieur avec une relative pargne du noyau caud (Fig. 449-3), refl tant la d g n rescence des neurones dopaminergiques nigrostriataux. L'imagerie peut tre utile chez les patients pr sentant une incertitude diagnostique (par exemple, tremblement dystonique, tremblement essentiel) ou dans les tudes de recherche, mais elle est rarement n cessaire dans la pratique courante, car le diagnostic peut g n ralement tre tabli sur des crit res cliniques seuls. Cela peut changer l'avenir lorsqu'il existe un traitement modificateur de la maladie et il est important de poser le diagnostic le plus t t possible. Les tests g n tiques ne sont pas couramment utilis s l'heure actuelle, mais peuvent tre utiles pour identifier les personnes risque dans un contexte de recherche. Les mutations du g ne LRRK2 (voir ci-dessous) ont suscit un int r t particulier car elles sont la cause la plus fr quente de la MP familiale et sont responsables d'environ 1 % des cas sporadiques typiques de la maladie. Les mutations de LRRK2 sont une cause particuli rement fr quente de MP chez les Juifs ashk naz
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es et les Arabes berb res d'Afrique du Nord. La p n tration de la mutation LRRK2 la plus fr quente varie de 28 74 % et est fortement corr l e l' ge du porteur, 50 % tant affect par l' ge de 60 ans. Des mutations du g ne de la parkine doivent tre envisag es chez les patients dont l'apparition survient avant l' ge de 40 ans. Parkinsonisme atypique et secondaire Le parkinsonisme atypique fait r f rence un groupe de maladies neurod g n ratives qui sont g n ralement associ es une neurod g n rescence plus r pandue que dans la MP (souvent une atteinte du striatum et/ou du globus pallidus ainsi que du SNc). En tant que groupe, ils pr sentent un parkinsonisme (rigidit et bradykin sie) mais ont un tableau clinique l g rement diff rent de celui de la MP, refl tant des diff rences dans la pathologie sous-jacente. Dans ces conditions, le parkinsonisme se caract rise g n ralement par une alt ration pr coce de la parole et de la marche, une absence de tremblement au repos, une absence d'asym trie motrice, une r ponse m diocre ou nulle la l vodopa et une volution clinique agressive. Au d but, ils peuvent pr senter un avantage modeste de la l vodopa et tre difficiles distinguer de la MP. Pathologiquement, la neurod g n rescence implique g n ralement une d g n rescence du SNc, mais se produit sans corps de Lewy (voir ci-dessous pour les conditions individuelles). La neuroimagerie du syst me dopaminergique n'est g n ralement pas utile, car l' puisement de la dopamine peut tre observ la fois dans la maladie de Parkinson et dans le parkinsonisme atypique. En revanche, l'imagerie m tabolique du r seau ganglionnaire/thalamus basal (en utilisant la TEP 2-F-d soxiglucose) peut tre utile, montrant un sch ma de diminution de l'activit dans le GPi avec une activit accrue dans le thalamus, l'inverse de ce qui est observ dans la MP. FIGURE 449-1 chantillons pathologiques d'un patient atteint de la maladie de Parkinson (MP) par rapport un contr le normal d montrant (A) une r duction du pigment dans la SNc dans la MP ( droite) par rapport au contr le ( gauche), (B) une r duction du nombre de cellules dans la SNc dans la MP ( droite) par rapport au contr le ( gauche) et (C) des corps de Lewy (fl ches) dans les neurones dopaminergiques m lanis s dans la MP. SNc, substantia nigra pars compacta. L'atrophie multisyst mique (AMS) se manifeste par une combinaison de caract ristiques parkinsoniennes, c r belleuses et autonomes et peut tre divis e en une forme pr dominante parkinsonienne (AMS-p) ou c r belleuse (AMS-c). Cliniquement, l'AMS est suspect e lorsqu'un patient pr sente un parkinsonisme atypique en conjonction avec des signes c r belleux et/ou un dysfonctionnement autonome pr coce et pro minent, g n ralement une hypotension orthostatique (chap. 454). Pathologiquement, l'AMS est caract ris e par une d g n rescence du SNc, du striatum, du cervelet et des noyaux olivaires inf rieurs coupl s des inclusions cytoplasmiques gliales caract ristiques (GCI) qui tachent l' -synucl ine. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) peut montrer une accumulation pathologique de fer dans le striatum sur les scans pond r s en T2, un changement de signal lev dans la r gion de la surface externe du putamen (bord putaminal) dans le MSA-p, ou une atrophie c r belleuse et du tronc c r bral (le pontin chaud DiffereNtiaL DiaGNosis of parkiNsoNism cross buns [Fig. 454-2]) dans MSA-c. Des mutations dans le g ne CoQ2 codant pour la parahydroxybenzoate-polypr nyl transf rase, une enzyme impliqu e dans la biosynth se de la coenzyme Q10 (CoQ10), un cofacteur de la cha ne respiratoire mitochondriale, ont t identifi es dans des formes familiales et sporadiques de MSA. La paralysie supranucl aire progressive (PSP) est une forme de parkinsonisme atypique qui se caract rise par des saccades oculaires lentes, une apraxie des paupi res et des mouvements oculaires restreints avec une d ficience particuli re du regard vers le bas. Les patients pr sentent fr quemment une hyperextension du cou avec des troubles pr coces de la marche et des chutes. Aux stades ult rieurs, les difficult s d' locution et de d glutition et les troubles cognitifs deviennent vidents. L'IRM peut r v ler une atrophie caract ristique du m senc phale avec une conservation relative du pons, le signe du colibri sur les images du sagittal moyen. Pathologie D mence corps de Lewy Parkinsonisme atypique Parkinsonisme secondaire Infection tumorale induite par un m dicament Hydroc phalie vasculaire pression normale Traumatisme Insuffisance h patique Toxines (par exemple, monoxyde de carbone, mangan se, MPTP, cyanure, hexane, m thanol, disulfure de carbone) Autres troubles neurod g n ratifs Maladie de Wilson Maladie de Huntington Neurod g n rescence avec accumulation de fer dans le cerveau SCA 3 (ataxie spinoc r belleuse) Ataxie associ e l'X fragile-tremor-parkinsonisme Maladie prions Dystonie-parkinsonisme (DYT3) Maladie d'Alzhei
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mer avec parkinsonisme 1-M thyl-4-ph nyl-1,2,3,6-t trahydropyridine FIGURE 449-2 Noyaux ganglionnaires basaux. Coupes coronales sch matiques (A) et post-mortem (B) illustrant les diff rents composants des ganglions basaux. SNc, substantia nigra pars compacta ; STN, noyau subthalamique. La PSP est caract ris e par une d g n rescence du SNc, du striatum, du noyau sous-thalamique, des noyaux thalamiques m dians et du pallidum, ainsi que par des enchev trements neurofibrillaires et des inclusions qui tachent la prot ine tau. La d g n rescence ganglionnaire corticobasale est moins fr quente et se manifeste g n ralement par des contractions dystoniques asym triques et une maladresse d'une main associ e des troubles sensoriels corticaux se manifestant par une apraxie, une agnosie, une myoclonie focale ou un ph nom ne de membre tranger (o FIGURE 449-3 [11C] Tomographie par mission de positrons la dihydrot trab nazine (un marqueur de VMAT2) chez un t moin sain (A) et un patient atteint de la maladie de Parkinson (B). Notez la r duction de l'absorption striatale du traceur, qui est plus prononc e dans le putamen post rieur et tend tre asym trique. (Avec la permission du Dr Jon Stoessl.) le membre prend une position dans l'espace sans que le patient s'en rende compte). La d mence peut survenir n'importe quel stade de la maladie. Les caract ristiques des ganglions corticaux et basaux sont n cessaires pour tablir ce diagnostic. L'IRM montre fr quemment une asym trie ATROPHIE CEREBRALE Les r sultats pathologiques incluent une d g n rescence neuronale achromatique avec des d p ts de tau. tant donn que d'autres troubles tels que la PSP peuvent pr senter un tableau clinique similaire, le terme syndrome des ganglions corticobasaux doit tre utilis jusqu' ce qu'un diagnostic pr cis puisse tre confirm pathologiquement. Le syndrome parkinsonien secondaire peut survenir la suite d'un m dicament, d'un accident vasculaire c r bral, d'une tumeur, d'une infection ou d'une exposition des toxines telles que le monoxyde de carbone ou le mangan se. Les agents bloquant la dopamine tels que les neuroleptiques sont la cause la plus fr quente de parkinsonisme secondaire. Ces m dicaments sont le plus largement utilis s en psychiatrie, mais les m decins doivent tre conscients que des m dicaments tels que le m toclopramide et la chlorpromazine, qui sont principalement utilis s pour traiter les probl mes gastro-intestinaux, sont galement des agents neuroleptiques et des causes courantes de parkinsonisme secondaire (ainsi que des dyskin sies aigu s et tardives ; voir ci-dessous). D'autres m dicaments qui peuvent causer le parkinsonisme secondaire comprennent la t trab nazine, les inhibiteurs calciques (flunarizine, cinnarizine), l'amiodarone et le lithium. Enfin, le parkinsonisme peut tre consid r comme une caract ristique d'autres troubles d g n ratifs tels que la maladie de Wilson, la maladie de Huntington (en particulier la forme juv nile connue sous le nom de variante de Westphal), la dystonie sensible la dopa et les troubles neurod g n ratifs avec accumulation de fer dans le cerveau tels que la neurod g n rescence associ e la pantoth nate kinase (PANK) (anciennement connue sous le nom de maladie d'Hallervorden-Spatz). Certaines caract ristiques qui sugg rent que le parkinsonisme pourrait tre d une affection autre que la MP sont pr sent es dans le tableau 449-3. La plupart des cas de MP surviennent sporadiquement (~85-90 %) et sont de cause inconnue. Les tudes sur les jumeaux sugg rent que les facteurs environnementaux jouent probablement un r le important chez les patients de plus de 50 ans, les facteurs g n tiques tant plus importants chez les patients plus jeunes. Les tudes pid miologiques sugg rent galement un risque accru avec l'exposition aux pesticides, la vie rurale et l'eau de puits et un risque r duit avec le tabagisme et la caf ine. Cependant, aucun facteur environnemental n'a encore t prouv pour causer la MP typique. L'hypoth se environnementale a re u un soutien avec la d monstration dans les ann es 1980 que le MPTP (1-m thyl-4-ph nyl1,2,5,6-t trahydropyridine), un sous-produit de la fabrication illicite d'une drogue semblable l'h ro ne, a caus un syndrome de type PD chez les toxicomanes dans le nord de la Californie. Le MPTP est transport vers le syst me nerveux central, o il est oxyd pour former le MPP+, une toxine mitochondriale qui est s lectivement absorb e par les neurones dopaminergiques et les endommage. Cependant, le MPTP ou les compos s de type MPTP n'ont pas t li s la MP sporadique. Environ 10 15 % des cas sont d'origine familiale, et de multiples mutations sp cifiques et associations de g nes ont t identifi es (tableau 449-4). Des facteurs g n tiques ont galement t li s des cas sporadiques, avec plusieurs cas typiques de MP porteurs de la mutation LRRK2, et des tudes d'association l' chelle du g nome (GWAS)
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	impliquant l'alpha synucl ine, la tau et Abr viations : MSA-c, atrophie multisyst mique de type c r belleux ; MSA-p, atrophie multisyst mique de type parkinsonien ; PD, maladie de Parkinson ; PSP, paralysie supranucl aire progressive. HLA comme facteurs de risque. Il a t propos que la plupart des cas de MP peuvent tre dus un double coup impliquant une interaction entre une mutation g nique qui induit une sensibilit coupl e une exposition un facteur environnemental toxique qui peut induire des alt rations pig n tiques ou somatiques de l'ADN. Dans ce sc nario, les deux facteurs sont n cessaires pour que la MP se produise, alors que la pr sence de l'un ou l'autre seul n'est pas suffisante pour causer la maladie. Plusieurs facteurs ont t impliqu s dans la pathogen se de la mort cellulaire dans la MP, notamment le stress oxydatif, l'inflammation, le dysfonctionnement mitochondrial et le stress prot olytique. Des tudes r centes ont d montr qu'avec le vieillissement, les neurones dopaminergiques passent de la stimulation au sodium la stimulation au calcium par les canaux calciques, ce qui rend potentiellement ces neurones haute nergie vuln rables la neurotoxicit m di e par le calcium. Quel que soit le m canisme pathog ne, la mort cellulaire semble se produire, au moins en partie, par le biais d'un processus apoptotique ou suicidaire m di par le signal. Abr viations : AD, autosomique dominant ; AR, autosomique r cessif ; Chr, chromosome ; Sp, sporadique. FIGURE 449-4 Repr sentation sch matique de la fa on dont les facteurs pathog n tiques impliqu s dans la maladie de Parkinson interagissent en r seau, conduisant finalement la mort cellulaire. Cette figure illustre comment l'interf rence avec l'un de ces facteurs ne peut pas n cessairement arr ter la cascade de mort cellulaire. (Adapt de CW Olanow : Movement Disorders 22 :S-335, 2007.) Chacun de ces m canismes offre une cible potentielle pour les m dicaments neuroprotecteurs. Cependant, il n'est pas clair lequel de ces facteurs est primaire, si le m canisme est le m me dans chaque cas individuel, s'ils agissent par le biais d'un r seau tel qu'un cocktail d'agents pourrait tre n cessaire pour fournir une neuroprotection, ou si les r sultats ce jour repr sentent simplement des piph nom nes sans rapport avec la v ritable cause de la mort cellulaire qui reste inconnue (Fig. 449-4). Les mutations g n tiques peuvent ne pas causer tous les cas de MP, mais peuvent tre utiles pour indiquer des voies et des m canismes pathog nes sp cifiques qui sont au c ur d'un processus neurod g n ratif qui pourrait tre pertinent pour toutes les formes de la maladie. ce jour, la plupart des int r ts se sont concentr s sur les voies impliqu es par des mutations dans l' -synucl ine, LRRK2 et PINK1/Parkin. La plupart des int r ts se sont concentr s sur l' -synucl ine. Les mutations de l' -synucl ine provoquent des formes familiales rares de MP, et l' -synucl ine constitue la composante majeure des corps de Lewy chez les patients atteints de MP sporadique (Fig. 449-1). En outre, la duplication ou la triplication de l' -synucl ine de type sauvage peut galement provoquer une forme de MP, ce qui indique qu'une production accrue de la prot ine normale seule peut causer la maladie. Plus r cemment, on a d couvert que la pathologie de Lewy s' tait d velopp e dans des neurones dopaminergiques embryonnaires sains qui avaient t implant s dans le striatum de patients atteints de MP, sugg rant que la prot ine anormale avait t transf r e des cellules affect es aux neurones dopaminergiques sains non affect s. Sur la base de ces r sultats, il a t propos que l' -synucl ine soit un prion et que la MP soit un trouble prion. Ici, il est propos que, comme la prot ine prion PrPC, l' -synucl ine peut mal se replier pour former des feuilles riches en , g n rer des oligom res et des agr gats toxiques, polym riser pour former des plaques amylo des (c'est- -dire des corps de Lewy), provoquer une neurod g n rescence et se propager pour impliquer des neurones non affect s. En effet, l'injection de fibrilles d' -synucl ine dans le striatum favorise le d veloppement de la pathologie de Lewy dans les neurones h tes, la neurod g n rescence, les anomalies comportementales et la propagation de la pathologie de l' -synucl ine aux sites anatomiquement connect s. Un autre soutien cette hypoth se provient de la d monstration que l'inoculation de l' -synucl ine d riv e de corps de Lewy humains induit une pathologie de Lewy r pandue chez les souris et les primates. Collectivement, ces preuves soutiennent la possibilit que des th rapies neuroprotectrices pour la MP puissent tre d velopp es en inhibant l'accumulation ou en acc l rant l' limination des agr gats d' -synucl ine. Les mutations du g ne de la glucoc r brosidase (GBA) associ es la maladie de Gaucher repr sentent num riquement le facteur de risque le plus important pour le d veloppe
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ment de la MP. Bien que le m canisme responsable ne soit pas connu avec pr cision, il convient de noter que les mutations de l'ACG sont associ es une alt ration de l'autophagie et de la fonction lysosomale et pourraient alt rer la clairance de l' -synucl ine. Six mutations diff rentes de LRRK2 ont t li es la MP, Gly2019Ser tant la plus fr quente. Le m canisme responsable de la mort cellulaire avec cette mutation n'est pas connu, mais on pense qu'il implique des changements dans l'activit de la kinase avec une phosphorylation alt r e des prot ines cibles (y compris l'autophosphorylation) et ventuellement un dysfonctionnement lysosomal. Les inhibiteurs de la kinase peuvent bloquer la toxicit associ e aux mutations LRRK2 dans les mod les de laboratoire, et le d veloppement de m dicaments ciblant cette cible a suscit beaucoup d'int r t. Cependant, les inhibiteurs de kinase sont susceptibles d' tre toxiques, le r le physiologique de LRRK2 n'est pas connu et la grande majorit des patients atteints de MP ne sont pas porteurs d'une mutation de LRRK2. Des mutations de PINK1 et de la parkine ont impliqu un dysfonctionnement mitochondrial comme cause possible de la MP. Des tudes r centes sugg rent un r le de la parkine et des prot ines PINK1 dans le renouvellement et la clairance des mitochondries endommag es (mitophagie), et des mutations dans la parkine et PINK1 provoquent un dysfonctionnement mitochondrial chez les animaux transg niques qui peut tre corrig par une surexpression de la parkine. Il s'agit d'une cible particuli rement attrayante car les tudes post mortem chez les patients atteints de MP montrent un d faut du complexe I de la cha ne respiratoire dans les neurones SNc. Ainsi, les preuves s'accumulent que la g n tique joue un r le important dans les formes familiales et sporadiques de la MP. On s'attend ce qu'une meilleure compr hension des voies responsables de la mort cellulaire caus e par ces mutations permette le d veloppement de mod les animaux de MP plus pertinents et de cibles pour le d veloppement de m dicaments neuroprotecteurs. Le mod le classique de l'organisation des ganglions de la base dans les tats normal et PD est fourni dans la Fig. 449-5. En ce qui concerne la fonction motrice, une s rie de circuits neuronaux ou de boucles relient les noyaux ganglionnaires basaux aux r gions motrices corticales correspondantes de mani re somatotopique. Le striatum est la principale r gion d'entr e des ganglions basaux, tandis que le GPi et le SNr sont les principales r gions de sortie. Les r gions d'entr e et de sortie sont connect es via des voies directes et indirectes qui ont des effets r ciproques sur l'activit de la voie de sortie. La sortie des ganglions de la base fournit un tonus inhibiteur (GABAergique) aux neurones thalamiques et du tronc c r bral qui se connectent leur tour aux syst mes moteurs du cortex c r bral et de la moelle pini re qui contr lent la fonction motrice. 2613 Physiologiquement, une diminution de l'activit neuronale dans le GPi/SNr est associ e la facilitation du mouvement et vice versa. Les projections dopaminergiques des neurones SNc servent moduler le d clenchement neuronal et stabiliser le r seau ganglionnaire basal. On pense maintenant que les ganglions de la base et les boucles corticales similaires jouent galement un r le important dans la r gulation des fonctions comportementales, motionnelles et cognitives normales. Dans la MP, la d nervation de la dopamine avec perte du tonus dopaminergique entra ne une augmentation du d clenchement des neurones dans le STN et le GPi, une inhibition excessive du thalamus, une activation r duite des syst mes moteurs corticaux et le d veloppement de caract ristiques parkinsoniennes (Fig. 449-5). Le r le actuel de la chirurgie dans le traitement de la MP est bas sur ce mod le, qui pr dit que des l sions ou une stimulation haute fr quence du STN ou du GPi pourraient r duire cette suractivit neuronale et am liorer les caract ristiques de la MP. Depuis son introduction la fin des ann es 1960, la l vodopa est le pilier du traitement de la MP. Des exp riences men es par Carlsson la fin des ann es 1950 ont d montr que le blocage de l'absorption de la dopamine par la r serpine provoquait la parkinsonie chez les lapins ; cela pourrait tre invers avec le pr curseur de la dopamine, la l vodopa. Par la suite, Hornykiewicz a d montr une carence en dopamine dans le striatum des patients atteints de MP et a sugg r le b n fice potentiel d'un traitement de substitution dopaminergique. La dopamine ne traverse pas la barri re h mato-enc phalique (BHE), de sorte que des essais cliniques ont t initi s avec la l vodopa, un pr curseur de la dopamine. Des tudes au cours de la d cennie suivante ont confirm la valeur de la l vodopa et r volutionn le traitement de la MP. La l vodopa est administr e en routine en association avec un inhibiteur p riph rique de la d carboxylase pour pr v
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	enir son m tabolisme p riph rique en dopamine et le d veloppement de naus es et de vomissements dus l'activation des r cepteurs de la dopamine dans la zone post-traumatique qui ne sont pas prot g s par la BHE. Aux tats-Unis, la l vodopa est associ e la carbidopa, un inhibiteur de la d carboxylase (Sinemet), tandis que dans FIGURE 449-5 Organisation des ganglions basaux. Mod le classique de l'organisation des ganglions de la base dans la dyskin sie normale (A), la maladie de Parkinson (PD) (B) et la dyskin sie induite par la l vodopa c) Aides d' tat Les connexions inhibitrices sont repr sent es par des fl ches bleues et les connexions excitatrices par des fl ches rouges. Le striatum est la r gion d'entr e principale et re oit son entr e principale du cortex. Les GPi et les SNr sont les principales r gions de sortie, et elles se projettent vers les r gions motrices thalamocorticales et du tronc c r bral. Le striatum et le GPi/SNr sont reli s par des voies directes et indirectes. Ce mod le pr dit que le parkinsonisme r sulte d'une augmentation du d clenchement neuronal dans le STN et le GPi et que les l sions ou le DBS de ces cibles pourraient tre b n fiques. Ce concept a conduit la justification des th rapies chirurgicales pour la MP. Le mod le pr dit galement que la dyskin sie r sulte d'une diminution du d clenchement des r gions de sortie, entra nant une activation corticale excessive par le thalamus. Cette composante du mod le n'est pas tout fait correcte car les l sions du GPi am liorent plut t qu'augmentent la dyskin sie dans la MP, ce qui sugg re que la fr quence de tir n'est qu'une des composantes qui conduisent au d veloppement de la dyskin sie. SCP, stimulation c r brale profonde ; GPe, segment externe du globus pallidus ; GPi, segment interne du globus pallidus ; PPN, noyau p dunculopontin ; SNc, substantia nigra, pars compacta ; SNr, substantia nigra, pars reticulata ; STN, noyau sous-thalamique ; VL, thalamus ventrolat ral. (D riv de JA Obeso et al : Trends Neurosci 23 :S8, 2000.) 2614 de nombreux autres pays, il est combin avec le bens razide (Madopar). La l vodopa est galement disponible dans des formulations lib ration contr l e ainsi qu'en association avec un inhibiteur de la cat chol-O-m thyltransf rase (COMT) (voir ci-dessous). La l vodopa reste le traitement symptomatique le plus efficace de la MP et l' talon-or par rapport auquel les nouveaux traitements sont compar s. Aucun traitement m dical ou chirurgical actuel n'offre des avantages antiparkinsoniens sup rieurs ce qui peut tre r alis avec la l vodopa. La l vodopa b n ficie des caract ristiques motrices classiques de la MP, prolonge l'ind pendance et l'employabilit , am liore la qualit de vie et augmente la dur e de vie. Presque tous les patients atteints de MP connaissent une am lioration, et l'absence de r ponse un essai ad quat devrait entra ner la remise en question du diagnostic. Il existe cependant d'importantes limites au traitement par la l vodopa. Les effets secondaires dopaminergiques aigus comprennent des naus es, des vomissements et une hypotension orthostatique. Ceux-ci sont g n ralement transitoires et peuvent g n ralement tre vit s par une titration progressive. S'ils persistent, ils peuvent tre trait s avec des doses suppl mentaires d'un inhibiteur de la d carboxylase p riph rique (par exemple, la carbidopa) ou d'un agent bloquant la dopamine p riph rique tel que la domp ridone (non disponible aux tats-Unis). Les complications motrices (voir ci-dessous) qui se d veloppent chez la majorit des patients trait s long terme par la l vodopa sont plus importantes. En outre, la maladie continue de progresser et des caract ristiques telles que la chute, le gel, le dysfonctionnement autonome, les troubles du sommeil et la d mence peuvent appara tre avec une progression de la maladie qui n'est pas suffisamment contr l e par la l vodopa. En effet, ces caract ristiques non dopaminergiques (en particulier les chutes et la d mence) sont la principale source d'invalidit et la principale raison du placement en maison de retraite pour les patients atteints de complications motrices avanc es induites par la PD La l vodopa consiste en des fluctuations de la r ponse motrice ( pisodes actifs lorsque le m dicament fonctionne et pisodes inactifs lorsque la maladie de Parkinson caract ristiques de retour) et des mouvements involontaires connus sous le nom de dyskin sies (Fig. 449-6). Lorsque les patients prennent initialement de la l vodopa, les b n fices sont durables (plusieurs heures) m me si la demi-vie du m dicament est relativement courte (60 90 min). Avec la poursuite du traitement, cependant, la dur e du b n fice apr s une dose individuelle devient progressivement plus courte jusqu' ce qu'elle se rapproche de la demi-vie du m dicament. Cette perte de b n fice est connue sous le nom d'effet d'usure. Dans les cas plus graves, les patients peuvent pr senter un retard dans l'activation (activati
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	on retard e) ou aucune r ponse une dose donn e (midi). Les dyskin sies ont tendance survenir au moment du pic de concentration plasmatique de la l vodopa et du b n fice clinique maximal (dyskin sie la dose maximale). Ils sont g n ralement de nature chor graphique, mais peuvent se manifester par des mouvements dystoniques, des myoclonies ou d'autres troubles du mouvement. Ils ne sont pas g nants lorsqu'ils sont l gers, mais peuvent tre invalidants lorsqu'ils sont graves et peuvent limiter la capacit d'utiliser pleinement la l vodopa pour contr ler les caract ristiques de la MP. Dans les tats plus avanc s, les patients peuvent passer de p riodes actives compliqu es par des dyskin sies invalidantes des p riodes inactives au cours desquelles ils souffrent de parkinsonisme s v re et de postures dystoniques douloureuses. Les patients peuvent galement pr senter des dyskin sies diphasiques , qui surviennent lorsque la dose de l vodopa commence prendre effet et nouveau lorsqu'elle dispara t. Ces dyskin sies consistent g n ralement en des mouvements transitoires, st r otyp s et rythmiques qui impliquent principalement les membres inf rieurs et sont fr quemment associ s au parkinsonisme dans d'autres r gions du corps. Ils peuvent tre soulag s en augmentant la dose de l vodopa, bien que des doses plus lev es puissent induire une dyskin sie plus s v re la dose maximale. La cause des complications motrices induites par la l vodopa n'est pas connue avec pr cision. Ils sont plus susceptibles de se produire chez les femmes, les personnes plus jeunes atteintes d'une maladie plus grave et avec l'utilisation de doses plus lev es (mg/kg) de l vodopa. Le mod le classique des ganglions de la base a t utile pour comprendre l'origine des caract ristiques motrices de la MP, mais s'est av r moins utile pour comprendre les dyskin sies induites par la l vodopa (Fig. 449-5). Le mod le pr dit que le remplacement de la dopamine pourrait inhiber excessivement le syst me de production pallidal, entra nant ainsi une activit thalamocorticale accrue, une stimulation accrue des r gions motrices corticales et le d veloppement d'une dyskin sie. Cependant, les l sions du pallidum qui d truisent compl tement sa production sont associ es une am lioration plut t qu' une induction de dyskin sie comme le sugg re le mod le classique. On pense maintenant que la dyskin sie r sulte d'alt rations induites par la l vodopa dans le sch ma de tir neuronal GPi (pauses, rafales, synchronie, etc.) et l'activit oscillatoire, et pas seulement la fr quence de tir. Cela entra ne son tour la transmission de fausses informations du pallidum au thalamus/cortex, entra nant une dyskin sie. Les l sions chirurgicales ou la stimulation haute fr quence pourraient am liorer la dyskin sie en interf rant (bloquant ou masquant) cette activit neuronale anormale et en emp chant le transfert de fausses informations aux syst mes moteurs. Les informations actuelles sugg rent que les sch mas de tir neuronaux modifi s et les complications motrices sont li s au remplacement non physiologique de la l vodopa. Les taux de dopamine striatale sont normalement maintenus un niveau relativement constant. Dans la MP, les neurones dopaminergiques d g n rent et la dopamine striatale d pend de la disponibilit p riph rique de la l vodopa. Des doses intermittentes de l vodopa courte dur e d'action entra nent des fluctuations des taux plasmatiques en raison de la variabilit du transit du m dicament de l'estomac au duod num o il est absorb et de la courte demi-vie du m dicament. Cette variabilit entra ne une exposition des r cepteurs de la dopamine des concentrations pathologiquement lev es et faibles de dopamine. Il a t mis l'hypoth se qu'une administration plus continue de l vodopa pourrait pr venir le d veloppement de complications motrices. En effet, une tude contr l e r cente a d montr que la perfusion intestinale continue de gel intestinal de l vodopa/carbidopa (Duodopa) est associ e une am lioration significative du temps off et du temps on sans dyskin sie chez les patients atteints de MP avanc e par rapport la l vodopa orale standard optimis e. Des alt rations du comportement peuvent galement tre observ es chez les patients trait s par l vodopatr . Un syndrome de d r gulation de la dopamine a t d crit o les patients ont envie de l vodopa et prennent des doses fr quentes et inutiles du m dicament de mani re addictive. Les patients atteints de MP qui prennent de fortes doses de l vodopa peuvent d velopper des comportements st r otyp s inutiles tels que le montage et le d montage sans signification ou la collecte et le tri d'objets. C'est ce qu'on appelle le punding , un terme tir de la description su doise des comportements insignifiants observ s chez les utilisateurs chroniques d'amph tamine. L'hypersexualit et d'autres troubles du contr le des impulsions sont parfois rencontr s avec la l vodopa, bien q
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	u'ils soient plus fr quemment observ s avec les agonistes dopaminergiques. Les agonistes de la dopamine sont un groupe diversifi de m dicaments qui agissent directement sur les r cepteurs de la dopamine. Contrairement la l vodopa, ils ne n cessitent pas de m tabolisme en un produit actif et ne subissent pas de m tabolisme oxydatif. Les agonistes initiaux de la dopamine taient des d riv s de l'ergot de seigle (par exemple, bromocriptine, pergolide, cabergoline) et taient associ s des effets secondaires li s l'ergot de seigle, y compris des l sions valvulaires cardiaques. Ils ont t en grande partie remplac s par une deuxi me g n ration d'agonistes dopaminergiques non agonistes (par exemple, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine). En g n ral, les agonistes de la dopamine n'ont pas une efficacit comparable celle de la l vodopa. Ils ont t initialement introduits en tant qu'adjuvants de la l vodopa pour am liorer la fonction motrice et r duire le temps d'arr t chez les patients fluctuants. Par la suite, il a t montr que les agonistes de la dopamine, peut- tre parce qu'ils ont une action relativement longue, sont moins enclins que la l vodopa induire une dyskin sie. Pour cette raison, de nombreux m decins initient un traitement avec un agoniste de la dopamine, bien qu'un suppl ment de l vodopa soit finalement n cessaire chez pratiquement tous les patients. Le ropinirole et le pramipexole sont tous deux disponibles sous forme de formulations lib ration imm diate (TID) et prolong e (QD) administr es par voie orale. La rotigotine est administr e sous forme de timbre transdermique une fois par jour. L'apomorphine est un agoniste de la dopamine dont l'efficacit est comparable celle de la l vodopa, mais elle doit tre administr e par voie parent rale et a une demi-vie et une dur e d'activit tr s courtes (45 min). Il est g n ralement administr par injection comme agent de secours pour le traitement des pisodes off s v res. L'apomorphine peut galement tre administr e par perfusion sous-cutan e continue et il a t d montr qu'elle r duit la fois le temps d'arr t et la dyskin sie chez les patients avanc s. Cependant, cette approche n'a pas t approuv e aux tats-Unis. L'utilisation d'agonistes de la dopamine est associ e une vari t d'effets secondaires. Les effets secondaires aigus sont principalement dopaminergiques et comprennent des naus es, des vomissements et une hypotension orthostatique. Comme avec la l vodopa, ceux-ci peuvent g n ralement tre vit s par une titration lente. Les effets secondaires associ s l'utilisation chronique comprennent les hallucinations et les troubles cognitifs. Des cas de s dation avec des pisodes soudains involontaires d'endormissement pendant la conduite d'un v hicule moteur ont t signal s. Les patients doivent tre inform s de ce probl me potentiel et ne doivent pas conduire lorsqu'ils sont fatigu s. Les agonistes de la dopamine peuvent galement tre associ s des troubles du contr le des impulsions, y compris le jeu pathologique, l'hypersexualit et l'alimentation et les achats compulsifs. La cause pr cise de ces probl mes, et pourquoi ils semblent se produire plus fr quemment avec les agonistes de la dopamine que la l vodopa, reste r soudre, mais les syst mes de r compense associ s la dopamine et aux alt rations du striatum ventral et des r gions orbitofrontales ont t impliqu s. En g n ral, les effets secondaires chroniques sont li s la dose et peuvent tre vit s ou minimis s avec des doses plus faibles. Les injections d'apomorphine et l'administration de patch de rotigotine peuvent tre compliqu es par le d veloppement de l sions cutan es aux sites d'administration. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B (MAO-B) bloquent le m tabolisme central de la dopamine et augmentent les concentrations synaptiques du neurotransmetteur. La s l giline et la rasagiline sont des inhibiteurs de suicide relativement s lectifs de l'enzyme MAO-B. Cliniquement, les inhibiteurs de la MAO-B offrent des avantages antiparkinsoniens lorsqu'ils sont utilis s en monoth rapie au d but de la maladie et r duisent le temps d'arr t lorsqu'ils sont utilis s en compl ment de la l vodopa chez les patients pr sentant des fluctuations motrices. Les inhibiteurs de la MAO-B sont g n ralement s rs et bien tol r s. Ils peuvent augmenter la dyskin sie chez les patients trait s par la l vodopa, mais cela peut g n ralement tre contr l en diminuant la dose de l vodopa. L'inhibition de l'isoforme MAO-A emp che le m tabolisme de la tyramine dans l'intestin, entra nant une r action hypertensive potentiellement mortelle connue sous le nom d ' effet fromage , car elle peut tre pr cipit e par des aliments riches en tyramine tels que certains fromages, viandes vieillies et vin rouge. La s l giline et la rasagiline n'inhibent pas fonctionnellement la MAO-A et ne sont pas associ es un effet fromage 2615 avec des doses g n ralement utilis es da
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ns la pratique clinique. Il existe des risques th oriques de r action s rotoninergique chez les patients recevant des antid presseurs concomitants inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (ISRS), mais ceux-ci sont rarement rencontr s. L'int r t pour les inhibiteurs de la MAO-B s'est galement concentr sur leur potentiel avoir des effets modificateurs de la maladie. La toxicit du MPTP peut tre pr venue exp rimentalement par l'administration concomitante d'un inhibiteur de la MAO-B qui bloque sa conversion en l'ion pyridinium toxique MPP+. Les inhibiteurs de la MAO-B ont galement le potentiel de bloquer le m tabolisme oxydatif de la dopamine et de pr venir le stress oxydatif. En outre, la s l giline et la rasagiline int grent un noyau propargyle dans leur structure mol culaire qui fournit des effets anti-apoptotiques dans les mod les de laboratoire. L' tude DATATOP a montr que la s l giline retardait significativement le temps jusqu' l'apparition du handicap, n cessitant l'introduction de la l vodopa, chez les patients MP non trait s. Cependant, il n'a pas t possible de d terminer si cela tait d un effet neuroprotecteur qui ralentissait la progression de la maladie ou un effet symptomatique qui masquait simplement la neurod g n rescence en cours. Plus r cemment, l' tude ADAGIO a d montr qu'un traitement pr coce par la rasagiline 1 mg/j, mais pas 2 mg/j, apportait des avantages qui ne pouvaient pas tre obtenus lorsque le traitement par le m me m dicament tait initi un moment ult rieur, ce qui correspond un effet modificateur de la maladie ; cependant, la signification long terme de ces r sultats est incertaine. Lorsque la l vodopa est administr e avec un inhibiteur de la d carboxylase, elle est principalement m tabolis e en p riph rie par la COMT. Les inhibiteurs de la COMT augmentent la demi-vie d' limination de la l vodopa et am liorent sa disponibilit c r brale. La combinaison de la l vodopa avec un inhibiteur de la COMT r duit le temps d'arr t et prolonge le temps d'activation chez les patients fluctuants tout en am liorant les scores moteurs. Deux inhibiteurs de la COMT ont t approuv s, la tolcapone et l'entacapone. Il existe galement un comprim combin de l vodopa, de carbidopa et d'entacapone (Stalevo). Les effets secondaires des inhibiteurs de la COMT sont principalement dopaminergiques (naus es, vomissements, dyskin sie accrue) et peuvent g n ralement tre contr l s en diminuant la dose de l vodopa de 20 30 %. Une diarrh e s v re a t d crite avec la tolcapone, et dans une moindre mesure avec l'entacapone, et n cessite l'arr t du m dicament chez 5 10 % des individus. Des cas de toxicit h patique fatale ont t rapport s avec la tolcapone, et une surveillance p riodique de la fonction h patique est n cessaire. Ce probl me n'a pas t rencontr avec l'entacapone. Une d coloration de l'urine peut tre observ e avec les deux inhibiteurs de la COMT en raison de l'accumulation d'un m tabolite, mais elle n'est pas pr occupante sur le plan clinique. Il a t propos que l'initiation de la l vodopa en association avec un inhibiteur de la COMT pour am liorer sa demi-vie d' limination pourrait permettre une administration plus continue de la l vodopa si elle tait administr e intervalles fr quents et r duire le risque de complications motrices. Bien que ce r sultat ait t d montr dans un mod le MPTP pr clinique et que la perfusion continue r duise la fois le temps d'arr t et la dyskin sie chez les patients atteints de MP avanc e, aucun avantage de l'initiation de la l vodopa avec un inhibiteur de la COMT par rapport la l vodopa seule n'a t d tect chez les patients atteints de MP pr coce dans l' tude STRIDE-PD. Cela peut tre d au fait que l'association n'a pas t administr e des intervalles suffisamment fr quents pour assurer une disponibilit continue de la l vodopa. Pour l'instant, la principale valeur des inhibiteurs de la COMT continue d' tre chez les patients qui connaissent des fluctuations motrices. Les m dicaments anticholinergiques action centrale tels que le trihexyph nidyle et la benztropine ont t utilis s historiquement pour le traitement de la MP, mais ils ont perdu la faveur avec l'introduction d'agents dopaminergiques. Leur effet clinique majeur est sur le tremblement, bien qu'il ne soit pas certain que ce b n fice soit sup rieur ce qui peut tre obtenu avec des agents tels que la l vodopa et les agonistes de la dopamine. Pourtant, ils peuvent tre utiles chez les patients individuels souffrant de tremblements s v res. Leur utilisation est limit e, en particulier chez les personnes g es, en raison de leur propension induire divers effets secondaires, notamment un dysfonctionnement urinaire, un glaucome et en particulier des troubles cognitifs. Carbidopa/l vodopa 10/100, 25/100, 25/ 200 1000 mg 250 mg l vodopa/j 2 4 fois/j Bens razide/l vodopa 25/100, 50/200 mg Carbidopa/l vodopa CR 25/100,
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	50/200 mg Bens razide/l vodopa 25/200, 25/250 mg Mds Parcopa 10/100, 25/100, 25/250 Carbidopa/levodopa/ 12.5/50/200, entacapone 18.75/75/200, 25/100/200, 31.25/125/200, 37.5/150/200, 50/200/200 mg Pramipexole 0,125, 0,25, 0,5, 1,0, 1,5 0,25-1,0 mg tid mg Pramipexole ER 0,375, 0,75, 1,5. 3,0, 4,5 1 3 mg/j mg Ropinirole 0,25 ; 0,5 ; 1,0 ; 3,0 mg 6 24 mg/j Ropinirole XL 2, 4, 6, 8 mg 6 24 mg/j Patch rotigotine 2, 4, 6, 8 mg patchs 4 24 mg/j Entacapone 200 mg 200 mg avec chaque dose de l vodopa Tolcapone 100, 200 mg 100 200 mg trois fois par jour Rasagiline 0,5, 1,0 mg 1,0 mg MAQ aLe traitement doit tre individualis . En g n ral, les m dicaments doivent tre d marr s faibles doses et titr s la dose optimale. Remarque : les m dicaments ne doivent pas tre retir s brusquement, mais doivent tre progressivement abaiss s ou retir s, selon le cas. Abr viations : COMT, cat chol-O-m thyltransf rase ; MAO-B, monoamine oxydase de type B ; MAQ, tous les matins. L'amantadine a galement une importance historique. Initialement introduit en tant qu'agent antiviral, il a t appr ci pour avoir galement des effets antiparkinsoniens qui sont maintenant consid r s comme dus l'antagonisme des r cepteurs N- m thyl-D-aspartate (NMDA). Alors que certains m decins utilisent l'amantadine chez les patients atteints d'une maladie pr coce pour ses effets symptomatiques l gers, elle est le plus largement utilis e comme agent antidyskin sique chez les patients atteints de MP avanc e. En effet, c'est le seul agent oral qui a t d montr dans des tudes contr l es pour r duire la dyskin sie sans aggraver les caract ristiques parkinsoniennes, bien que les avantages puissent tre relativement transitoires. Les troubles cognitifs sont une pr occupation majeure. Parmi les autres effets ind sirables, citons le livido r ticulaire et la prise de poids. L'amantadine doit toujours tre arr t e progressivement car les patients peuvent pr senter des sympt mes de sevrage. Plusieurs nouvelles classes de m dicaments sont actuellement l' tude dans le but d'am liorer les effets antiparkinsoniens, de r duire le temps de repos et de traiter ou de pr venir la dyskin sie. Ceux-ci comprennent les antagonistes de l'ad nosine A2A, les agonistes nicotiniques, les antagonistes du glutamate et les agonistes de la 5-HT1A. Une liste des principaux m dicaments et des dosages disponibles est fournie dans le tableau 449-5. Malgr les nombreux agents th rapeutiques disponibles pour le traitement de la MP, les patients continuent de conna tre une progression de la maladie avec un handicap intol rable. Un traitement neuroprotecteur qui ralentit ou arr te la progression de la maladie reste le principal besoin th rapeutique non satisfait dans la MP. Comme indiqu ci-dessus, les essais de certains m dicaments (par exemple, la s l giline et la rasagiline) ont donn des r sultats positifs compatibles avec un effet modificateur de la maladie. Cependant, il n'est pas possible de d terminer si les r sultats positifs taient dus une neuroprotection avec un ralentissement de la progression de la maladie ou des effets symptomatiques confondants qui masquent la progression continue. La CoQ10, un bioenhancer mitochondrial et antioxydant, a attir l'attention avec un essai pr liminaire positif, mais cela n'a pas t reproduit dans de plus grandes tudes en double aveugle. Les traitements chirurgicaux de la MP sont utilis s depuis plus d'un si cle. Les l sions plac es dans le cortex moteur am lioraient les tremblements mais taient associ es des d ficits moteurs, et cette approche a t abandonn e. Par la suite, il a t appr ci que les l sions plac es dans le noyau interm diaire ventral (VIM) du thalamus r duisaient le tremblement controlat ral sans induire d'h mipar sie, mais ces l sions n'aidaient pas de mani re significative d'autres caract ristiques plus invalidantes de la MP. Dans les ann es 1990, il a t montr que les l sions plac es dans la partie post roventrale du GPi (territoire moteur) am lioraient la rigidit et la bradykin sie ainsi que les tremblements. Fait important, la pallidotomie a galement t associ e une am lioration marqu e de la dyskin sie controlat rale. Cette proc dure a t favoris e par une meilleure compr hension de la physiopathologie de la MP (voir ci-dessus). Cependant, cette proc dure n'est pas optimale pour les patients atteints d'une maladie bilat rale, car les l sions bilat rales sont associ es des effets secondaires tels que la dysphagie, la dysarthrie et une alt ration de la cognition, et ont t largement remplac es par une stimulation c r brale profonde (SCP). Les l sions unilat rales du STN sont associ es un b n fice antiparkinsonien plus important et une r duction des besoins en l vodopa, mais le risque d'h miballisme est pr occupant et cette proc dure n'est pas couramment pratiqu e. La plupart des interventions chirurgicales pour la MP effectu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es aujourd'hui utilisent la SCP. Ici, une lectrode est plac e dans la zone cible et connect e un stimulateur ins r SC sur la paroi thoracique. La SCP simule les effets d'une l sion sans n cessiter la r alisation d'une l sion c r brale. Le m canisme pr cis par lequel la SCP fonctionne n'est pas enti rement r solu, mais peut agir en perturbant le signal anormal associ la MP et aux complications motrices. Les variables de stimulation peuvent tre ajust es en fonction de la configuration des lectrodes, de la tension, de la fr quence et de la dur e des impulsions afin de maximiser les avantages et de minimiser les effets secondaires ind sirables. En cas d'effets secondaires intol rables, la stimulation peut tre arr t e et le syst me retir . La proc dure ne n cessite pas de faire une l sion dans le cerveau et est donc appropri e pour effectuer des proc dures bilat rales avec une s curit relative. DBS pour PD cible principalement le STN ou le GPi. Il fournit des r sultats spectaculaires, en particulier en ce qui concerne la r duction du temps d'arr t et des dyskin sies, mais n'am liore ni n'emp che le d veloppement de caract ristiques qui ne r pondent pas la l vodopa telles que le gel, la chute et la d mence. La proc dure est donc principalement indiqu e pour les patients qui souffrent d'un handicap r sultant de tremblements graves ou de complications motrices induites par la l vodopa qui ne peuvent pas tre contr l es de mani re satisfaisante par la manipulation de m dicaments. Chez ces patients, il a t d montr que la SCP am liore la qualit de vie par rapport au meilleur traitement m dical. Des effets secondaires peuvent tre observ s en ce qui concerne l'intervention chirurgicale (h morragie, infarctus, infection), le syst me DBS (infection, rupture de d rivation, d placement de d rivation, ulc ration cutan e) ou la stimulation elle-m me (anomalies oculaires et de la parole, contractions musculaires, paresth sies, d pression et rarement suicide). Des tudes r centes indiquent que les b n fices apr s DBS du STN et du GPi sont comparables, mais que la stimulation du GPi peut tre associ e une fr quence r duite de d pression. Bien que tous les PD les patients sont candidats, la proc dure est profond ment b n fique pour beaucoup.Les tudes sur la SCP chez les patients atteints de MP pr coce montrent des avantages par rapport au traitement m dical, mais cela doit tre mis en balance avec le co t de la proc dure et le risque d'effets secondaires.Des tudes long terme d montrent des avantages continus en ce qui concerne les caract ristiques motrices classiques de la MP, mais la SCP n'emp che pas le d veloppement de caract ristiques non dopaminergiques, qui continuent d' tre une source de handicap. Les tudes se poursuivent pour valuer la mani re optimale d'utiliser la SCP (stimulation haute fr quence faible vs, syst mes ferm s, etc.). La comparaison de la SCP avec d'autres th rapies visant am liorer la fonction motrice sans provoquer de dyskin sie, telles que les perfusions de Duodopa et d'apomorphine, reste effectuer. Des tudes examinent d'autres cibles de SCP qui pourraient b n ficier au dysfonctionnement de la marche, la d pression et aux troubles cognitifs chez les patients atteints de MP. Il y a eu un int r t scientifique et public consid rable pour un certain nombre de nouvelles interventions qui sont l' tude en tant que traitements possibles de la MP. Il s'agit notamment des th rapies cellulaires (telles que la transplantation de cellules dopaminergiques nigrales f tales ou de neurones dopaminergiques d riv s de cellules souches), des th rapies g niques et des facteurs trophiques. Les strat gies de transplantation sont bas es sur le concept d'implantation de cellules dopaminergiques dans le striatum pour remplacer les neurones dopaminergiques SNc d g n ratifs. Il a t d montr que les cellules m senc phaliques nigrales f tales survivent l'implantation, r innerventent le striatum de mani re organotypique et r tablissent la fonction motrice dans les mod les PD. Cependant, deux tudes en double aveugle n'ont pas montr de b n fice significatif de la transplantation nigrale f tale par rapport une op ration fictive en ce qui concerne leurs crit res d' valuation principaux. De plus, la greffe de cellules nigrales f tales est associ e une forme de dyskin sie non reconnue auparavant qui persiste apr s l'abaissement ou m me l'arr t de la l vodopa. Il a t postul que cela tait li une lib ration non r gul e de dopamine par les neurones s rotoninergiques. En outre, il existe des preuves qu'apr s de nombreuses ann es, les neurones dopaminergiques embryonnaires sains transplant s de donneurs non apparent s d veloppent une pathologie de la MP et deviennent dysfonctionnels, sugg rant un transfert de l' -synucl ine des neurones affect s vers les neurones non affect s d'une mani re similaire celle des prions (voir la discussion ci-dessus). Peut- tre plus important encore, il
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	n'est pas clair comment le remplacement des cellules dopaminergiques lui seul am liorera les caract ristiques non dopaminergiques telles que la chute et la d mence, qui sont les principales sources d'invalidit pour les patients atteints d'une maladie avanc e. Ces m mes pr occupations s'appliquent aux neurones dopaminergiques d riv s de cellules souches, qui n'ont pas encore t correctement test s chez les patients atteints de MP et qui portent la pr occupation suppl mentaire des tumeurs et des effets secondaires impr vus. L'avenir court terme de cette technologie en tant que traitement de la MP, du moins dans son tat actuel, n'est donc pas prometteur, et il n'existe aucune base scientifique justifiant un traitement de routine avec des cellules souches telles que celles commercialis es dans certains pays. Les facteurs trophiques sont une s rie de prot ines qui am liorent la croissance neuronale et r tablissent la fonction des neurones endommag s. Plusieurs facteurs trophiques diff rents ont d montr leurs effets b n fiques sur les neurones dopaminergiques lors d' tudes en laboratoire. Le facteur neurotrophique d riv du glial (GDNF) et la neurturine ont attir une attention particuli re en tant que th rapies possibles pour la MP. Cependant, les essais en double aveugle sur les perfusions intraventriculaires et intraputaminales de GDNF n'ont pas montr de b n fices par rapport au placebo chez les patients atteints de MP, probablement en raison d'une administration inad quate de la mol cule trophique dans toute la r gion cible. L'administration de g nes offre le potentiel d'assurer une administration g n ralis e dans une r gion cible et l'expression long terme d'une prot ine th rapeutique en une seule proc dure. La th rapie g nique consiste placer l'ADN d'une prot ine th rapeutique dans un vecteur viral qui peut ensuite tre administr dans des r gions cibles sp cifiques. L'ADN de la prot ine th rapeutique est ensuite incorpor dans le g nome des cellules h tes et lib r de fa on continue. Le virus AAV2 a t le plus souvent utilis comme vecteur viral car il ne favorise pas de r ponse inflammatoire, n'est pas incorpor dans le g nome de l'h te et est associ une expression transg nique durable. Les essais cliniques sur l'administration par l'AAV2 du facteur trophique neurturine ont montr des r sultats prometteurs dans les essais en ouvert, mais ont chou dans les essais en double aveugle, peut- tre parce que les dommages axonaux dans la MP ont emp ch le transport r trograde de la prot ine vers les neurones dopaminergiques dans la SNc o il est n cessaire d'induire une r gulation positive des g nes de r paration n cessaires la r ponse trophique. Cependant, un essai ult rieur en double aveugle de l'AAV2-nurturine administr e dans le putamen et la SNc a galement chou . L'administration de g nes est galement explor e comme moyen d'administrer la d carboxylase d'acides amin s aromatiques avec ou sans tyrosine hydroxy-lase au striatum pour faciliter la production de dopamine et la d carboxylase d'acide glutamique au STN pour inhiber le d clenchement neuronal hyperactif. Aucune de ces proc dures n'a t tablie pour tre efficace chez les patients atteints de MP. En outre, bien que la technologie d'administration de g nes ait un grand potentiel, cette approche comporte galement le risque d'effets secondaires impr vus 2617, et les approches actuelles dirig es vers le syst me nigrostriatal ne traitent pas les caract ristiques non dopaminergiques de la maladie. Bien que la prise en charge de la MP se soit principalement concentr e sur les caract ristiques dopaminergiques de la maladie, la prise en charge des caract ristiques non dopaminergiques ne doit pas tre ignor e. Certaines caract ristiques non motrices, bien que ne refl tant pas la pathologie dopaminergique, b n ficient n anmoins des m dicaments dopaminergiques. Par exemple, des probl mes tels que l'anxi t , les attaques de panique, la d pression, la transpiration, les probl mes sensoriels, le gel et la constipation ont tous tendance s'aggraver pendant les p riodes off et peuvent s'am liorer avec un meilleur contr le dopaminergique. Environ 50 % des patients atteints de MP souffrent de d pression au cours de la maladie, et la d pression est souvent sous-diagnostiqu e et sous-trait e. Les antid presseurs ne doivent pas tre suspendus, en particulier pour les patients souffrant de d pression majeure. Les syndromes s rotoninergiques ont t une pr occupation th orique avec l'utilisation combin e d'ISRS et d'inhibiteurs de la MAO-B, mais ils sont rarement rencontr s. L'anxi t peut tre trait e avec des benzodiaz pines courte dur e d'action. La psychose peut tre un probl me pour certains patients atteints de MP. Contrairement la DA, les hallucinations sont g n ralement visuelles, form es et non mena antes. Il est important de noter qu'ils peuvent limiter l'utilisation d'agents dopaminergiques pour obtenir un cont
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	r le moteur satisfaisant. La psychose dans la MP r pond souvent de faibles doses de neuroleptiques atypiques et permet de tol rer des doses plus lev es de l vodopa. La clozapine est le m dicament le plus efficace, mais il peut tre associ l'agranulocytose, et une surveillance r guli re est n cessaire. Pour cette raison, de nombreux m decins commencent par la qu tiapine m me s'il n'a pas t tabli qu'elle tait efficace dans les essais contr l s par placebo. Les hallucinations chez les patients atteints de MP sont souvent le signe avant-coureur d'une d mence en d veloppement. La d mence dans la MP (PDD) est fr quente, affectant finalement jusqu' 80 % des patients. Sa fr quence augmente avec le vieillissement et, contrairement la DA, affecte principalement les fonctions ex cutives et l'attention, avec une relative conomie de langage, de m moire et de calculs. Lorsque la d mence pr c de ou se d veloppe dans l'ann e qui suit l'apparition d'un dysfonctionnement moteur, elle est par convention appel e d mence corps de Lewy (DLB ; chap. 448). Ces patients sont particuli rement sujets aux hallucinations et aux fluctuations diurnes. Pathologiquement, la DLB est caract ris e par des corps de Lewy r partis dans tout le cortex c r bral (en particulier l'hippocampe et l'amygdale) et est souvent galement associ e une pathologie de la MA. Il est probable que la DLB et la PDD repr sentent un spectre de PD plut t que des entit s de maladie distinctes. Une d ficience cognitive l g re (DCL) pr c de fr quemment l'apparition de la d mence et constitue un indice plus fiable de d mence imminente dans la MP que dans la population g n rale. Les m dicaments dopaminergiques peuvent aggraver la fonction cognitive chez les patients d ments et doivent tre arr t s ou r duits pour essayer de fournir un compromis entre le b n fice antiparkinsonien et la fonction cognitive pr serv e. Les m dicaments sont g n ralement arr t s dans l'ordre suivant : anticholinergiques, amantadine, agonistes de la dopamine, inhibiteurs de la COMT et inhibiteurs de la MAO-B. Finalement, les patients pr sentant une d ficience cognitive doivent tre pris en charge avec la dose la plus faible de l vodopa standard qui fournit des effets antiparkinsoniens significatifs et n'aggrave pas la fonction mentale. Les agents anticholinest rasiques tels que la rivastigmine et le don p zil r duisent le taux de d t rioration des mesures de la fonction cognitive et peuvent am liorer l'attention, mais n'am liorent g n ralement pas la fonction cognitive de mani re significative. Les troubles de l'autonomie sont fr quents et n cessitent souvent une attention particuli re. L'hypotension orthostatique peut tre probl matique et contribuer la chute. Le traitement initial doit inclure l'ajout de sel l'alimentation et l' l vation de la t te du lit pour pr venir la natriur se sodique du jour au lendemain. De faibles doses de fludrocortisone (Florinef) ou de midodrine permettent de contr ler la plupart des cas. La vasopressine, l' rythropo tine et le pr curseur de la noradr naline 3-0-m thylDOPS peuvent tre utilis s dans les cas plus graves ou r fractaires. Si l'hypotension orthostatique est importante au d but de la maladie, l'AMS doit tre envisag e. La dysfonction sexuelle peut tre aid e avec le sild nafil ou le tadalafil. Les probl mes urinaires, en particulier chez les hommes, doivent tre trait s en consultation avec un urologue pour exclure 2618 probl mes de prostate. Les agents anticholinergiques, tels que l'oxybutynine (Ditropan), peuvent tre utiles. La constipation peut tre un probl me tr s important pour les patients atteints de MP. Les laxatifs l gers ou les lavements peuvent tre utile, mais les m decins doivent d'abord s'assurer que les patients boivent des quantit s suffisantes de liquide et consomment une alimentation riche en vrac avec des l gumes feuilles vertes et du son. Les agents qui favorisent la motilit gastro-intestinale (GI) peuvent galement tre utiles. Les troubles du sommeil sont fr quents chez les patients atteints de MP, dont beaucoup souffrent d'un sommeil fragment avec une somnolence diurne excessive. Le syndrome des jambes sans repos, l'apn e du sommeil et d'autres troubles du sommeil doivent tre trait s de mani re appropri e. Le trouble du comportement REM (RBD) est un syndrome compos de mouvements violents et de vocalisations pendant le sommeil REM, pouvant repr senter un acte de r ve d une d faillance de l'inhibition normale des mouvements moteurs qui accompagne g n ralement le sommeil REM. De nombreux patients atteints de MP ont des ant c dents de RBD avant l'apparition des caract ristiques motrices classiques de la MP, et la plupart des cas de RBD d veloppent une -synucl inopathie (PD ou MSA). De faibles doses de clonaz pam (0,5 1 mg au coucher) sont g n ralement efficaces pour contr ler ce probl me. Une consultation avec un sp cialiste du sommeil et une polysomnographie peuvent tre n cessaires pour i
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	dentifier et traiter de mani re optimale les probl mes de sommeil. Le dysfonctionnement de la marche avec chute est une cause importante d'invalidit dans la MP. Les th rapies dopaminergiques peuvent aider les patients dont la d marche est moins bonne en arr t , mais il n'existe actuellement aucun traitement sp cifique. Les cannes et les d ambulateurs peuvent devenir n cessaires pour augmenter la stabilit et r duire le risque de chute. Le gel, o les patients se retrouvent soudainement coinc s en place pendant des secondes des minutes comme si leurs pieds taient coll s au sol, est une cause majeure de chute. Le gel peut se produire pendant les p riodes marche ou arr t . La cong lation pendant les p riodes off peut r pondre aux traitements dopaminergiques, mais il n'existe aucun traitement sp cifique pour la cong lation on . Certains patients r pondront des signaux sensoriels tels que marcher sur place, chanter une chanson ou franchir une ligne imaginaire. Il a t d montr que l'exercice, avec une gamme compl te de mouvements actifs et passifs, maintient et m me am liore la fonction chez les patients atteints de MP, et les exercices actifs et passifs avec une gamme compl te de mouvements r duisent le risque d'arthrite et d'articulations gel es. Certaines tudes de laboratoire sugg rent la possibilit que l'exercice puisse galement avoir des effets neuroprotecteurs, mais cela n'a pas t confirm dans la MP. L'exercice est g n ralement recommand pour tous les patients atteints de MP. Il est moins clair que la physioth rapie ou des exercices sp cifiques tels que le tai-chi sont n cessaires. Il est important que les patients maintiennent des activit s sociales et intellectuelles dans la mesure du possible. L' ducation, l'aide la planification financi re, les services sociaux et l'attention la s curit domicile sont des l ments importants du plan de soins global. Les informations sont disponibles par le biais de nombreuses fondations PD et sur le Web, mais doivent tre examin es avec les m decins pour en assurer l'exactitude. Les besoins du soignant ne doivent pas tre n glig s. Prendre soin d'une personne atteinte de MP implique un effort de travail important et il y a une incidence accrue de d pression chez les soignants. Des groupes de soutien pour les patients et les soignants peuvent tre utiles. La prise en charge de la MP doit tre adapt e aux besoins de chaque patient, et il n'existe pas d'approche de traitement unique universellement accept e et applicable toutes les personnes. De toute vidence, s'il peut tre d montr qu'un agent a des effets modificateurs de la maladie, il doit tre initi au moment du diagnostic. En effet, la constipation, la RBD et l'anosmie peuvent repr senter des caract ristiques pr motrices de la MP et pourraient permettre l'initiation d'un traitement modificateur de la maladie avant l'apparition des caract ristiques motrices classiques de la maladie. Cependant, aucun traitement ne s'est encore av r modificateur de la maladie. Pour l'instant, les m decins doivent utiliser leur jugement pour d cider d'introduire ou non la rasagiline (voir ci-dessus) ou d'autres m dicaments pour leurs ventuels effets modificateurs de la maladie. La prochaine question importante aborder est de savoir quand initier un traitement symptomatique. Plusieurs tudes sugg rent maintenant qu'il peut tre pr f rable de commencer le traitement au moment du diagnostic (ou peu de temps apr s) afin de pr server les m canismes compensatoires b n fiques et ventuellement de fournir des avantages fonctionnels m me au stade pr coce de la maladie. La l vodopa reste la th rapie symptomatique la plus efficace pour la MP, et certains recommandent de la commencer imm diatement en utilisant de faibles doses ( 400 mg/j), mais d'autres pr f rent retarder le traitement par la l vodopa, en particulier chez les patients plus jeunes, afin de r duire le risque de complications motrices. Une autre approche consiste commencer par un inhibiteur de la MAO-B et/ou un agoniste de la dopamine, et r server la l vodopa pour les stades ult rieurs lorsque ces m dicaments ne peuvent plus fournir un contr le satisfaisant. Pour prendre cette d cision, l' ge, le degr d'invalidit et le profil des effets secondaires du m dicament doivent tous tre pris en compte. Chez les patients pr sentant un handicap plus grave, les personnes g es, les personnes atteintes de troubles cognitifs ou chez lesquelles le diagnostic est incertain, la plupart des m decins initieraient un traitement par l vodopa. Quel que soit le choix initial, il est important de ne pas refuser aux patients la l vodopa lorsqu'ils ne peuvent pas tre contr l s de mani re ad quate avec des m dicaments alternatifs. Si des complications motrices se d veloppent, les patients peuvent initialement tre trait s en manipulant la fr quence et la dose de l vodopa ou en combinant des doses plus faibles de l vodopa avec un agon
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	iste de la dopamine, un inhibiteur de la COMT ou un inhibiteur de la MAO-B. L'amantadine est le seul m dicament qui a t d montr pour traiter la dyskin sie sans aggraver le parkinsonisme, mais les avantages peuvent tre de courte dur e, et il existe des effets secondaires importants li s la fonction cognitive. Dans les cas avanc s, il peut tre n cessaire d'envisager un traitement chirurgical tel que la SCP si le patient est un candidat appropri , mais comme d crit ci-dessus, ces proc dures ont leur propre ensemble de complications. La perfusion intestinale continue de gel intestinal de l vodopa/carbidopa (Duodopa) semble offrir des avantages similaires la SCP, mais n cessite galement une intervention chirurgicale avec des complications potentiellement graves. La perfusion continue d'apomorphine est une autre option de traitement et ne n cessite pas de chirurgie, mais est associ e des nodules cutan s potentiellement g nants. Des tudes comparatives de ces approches chez des patients plus avanc s sont attendues. Des efforts sont en cours pour d velopper une formulation orale ou transdermique de l vodopa action prolong e qui refl te les propri t s pharmacocin tiques d'une perfusion de l vodopa. Une telle formulation pourrait fournir tous les avantages de la l vodopa sans complications motrices et viter la n cessit d'une polypharmacie et d'une intervention chirurgicale. Un arbre de d cision qui prend en compte les diff rentes options de traitement et les points de d cision pour la prise en charge de la MP est fourni dans la Fig. 449-7. Les troubles des mouvements hyperkin tiques sont caract ris s par des mouvements involontaires non accompagn s de faiblesse et se produisant isol ment ou en combinaison (tableau 449-6). Les principaux troubles du mouvement hypercin tique et les maladies auxquelles ils sont associ s sont examin s dans cette section. Le tremblement consiste alterner les contractions des muscles agonistes et antagonistes de mani re oscillante et rythmique. Il peut tre le plus important au repos (tremblement au repos), en adoptant une posture (tremblement postural) ou en atteignant activement une cible (tremblement cin tique). Les tremblements sont galement valu s en fonction de la distribution, de la fr quence et du dysfonctionnement neurologique associ . La MP est caract ris e par un tremblement au repos, un tremblement essentiel (ET) par un tremblement postural (essayant de maintenir une posture) et une maladie c r belleuse par une intention ou un tremblement cin tique (en touchant une cible). Les individus normaux peuvent avoir un tremblement physiologique qui se manifeste g n ralement par un tremblement l ger, haute fr quence (10 12 Hz), postural ou d'action qui n'a g n ralement aucune cons quence clinique et n'est souvent appr ci qu'avec un acc l rom tre. Un tremblement physiologique accru (TPE) peut tre observ chez jusqu' 10 % de la population, souvent en association avec de l'anxi t , fatigue, une perturbation m tabolique (p. ex. hyperthyro die, anomalies lectrolytiques), des m dicaments (p. ex. valproate, lithium) ou des toxines (p. ex. alcool). Le traitement vise initialement contr ler tout trouble sous-jacent et, si n cessaire, peut souvent tre am lior avec un b ta-bloquant. Handicap fonctionnel Maladie de Parkinson Chirurgie/MC Th rapie combin e L vodopa/agoniste de la dopamine/inhibiteur de la COMT/inhibiteur de la MAO-B Intervention non pharmacologique Intervention pharmacologique Neuroprotection ? Rasagiline Oui L vodopa Non Agonistes de la dopamine FIGURE 449-7 Options de traitement pour la prise en charge de la maladie de Parkinson (MP). Les points de d cision comprennent : (1) Introduction d'un traitement neuroprotecteur : Aucun m dicament n'a t tabli pour avoir ou n'est actuellement approuv pour la neuroprotection ou la modification de la maladie, mais il existe plusieurs agents qui ont ce potentiel sur la base d' tudes cliniques en laboratoire et pr liminaires (par exemple, rasagiline 1 mg/j, coenzyme Q10 1200 mg/j, les agonistes de la dopamine ropinirole et pramipexole). (2) Quand commencer un traitement symptomatique : Il y a une tendance commencer le traitement au moment du diagnostic ou au d but de la maladie parce que les patients peuvent avoir un certain handicap m me un stade pr coce, et il est possible qu'un traitement pr coce puisse pr server des m canismes compensatoires b n fiques ; cependant, certains experts recommandent d'attendre qu'il y ait un handicap fonctionnel avant de commencer le traitement. (3) Quel traitement initier : De nombreux experts pr f rent commencer par un inhibiteur de la monoamine oxydase de type B (MAO-B) chez les patients l g rement affect s en raison du bon profil de s curit du m dicament et du potentiel d'effet modificateur de la maladie ; les agonistes de la dopamine pour les patients plus jeunes pr sentant un handicap fonctionnel significatif afin de r duire le risque de com
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	plications motrices ; et la l vodopa pour les patients pr sentant une maladie plus avanc e, les personnes g es ou les personnes atteintes de troubles cognitifs. Des tudes r centes sugg rent l'utilisation pr coce de la polypharmacie en utilisant de faibles doses de plusieurs m dicaments pour viter les effets secondaires associ s des doses lev es d'un seul agent. (4) Prise en charge des complications motrices : les complications motrices sont g n ralement abord es avec une polyth rapie pour essayer de r duire la dyskin sie et am liorer le temps de marche . Lorsque les traitements m dicaux ne peuvent pas fournir un contr le satisfaisant, des traitements chirurgicaux tels que la SCP ou la perfusion continue de gel intestinal de l vodopa/carbidopa peuvent tre envisag s. (5) Approches non pharmacologiques : des interventions telles que l'exercice, l' ducation et le soutien doivent tre envisag es tout au long de l' volution de la maladie. CDS, stimulation dopaminergique continue ; COMT, cat chol-O-m thyltransf rase. (Adapt de CW Olanow et al : Neurology 72 :S1, 2009.) L'ET est le trouble du mouvement le plus courant, affectant environ 5 10 millions de personnes aux tats-Unis. Il peut se pr senter dans l'enfance, mais sa pr valence augmente consid rablement partir de 70 ans. L'ET se caract rise par un tremblement haute fr quence (6 10 Hz) qui affecte principalement les membres sup rieurs. Le tremblement se manifeste le plus souvent par un tremblement postural ou d'action (cin tique) et, dans les cas graves, peut interf rer avec des fonctions telles que manger et boire. Il est g n ralement bilat ral et sym trique, mais peut commencer d'un c t et rester asym trique. Les patients atteints d'ET s v re peuvent avoir un tremblement intentionnel avec un d passement et une lenteur du mouvement. Le tremblement implique la t te dans ~30% des cas, la voix dans ~20%, la langue dans ~20 %, visage/m choire en ~10 % et membres inf rieurs en ~10 %. Le tremblement est typiquement am lior par l'alcool et aggrav par le stress. Des troubles subtils de la coordination ou de la marche en tandem peuvent tre pr sents, et des troubles de l'audition, de la cognition, de la personnalit , de l'humeur et de l'olfaction ont galement t d crits, mais g n ralement l'examen neurologique est normal en dehors des tremblements. Le diff rentiel majeur est un tremblement dystonique (voir ci-dessous) ou une MP. La MP peut g n ralement tre diff renci e de l'ET en fonction de la pr sence de bradykin sie, de rigidit , de micrographie et d'autres caract ristiques parkinsoniennes. Cependant, l'examinateur doit tre conscient que les patients atteints de MP peuvent avoir un tremblement postural et que les patients atteints d'ET peuvent d velopper un tremblement au repos. Ceux-ci commencent g n ralement apr s une latence de quelques secondes (tremblement mergent). L'examinateur doit prendre soin de diff rencier l'effet du tremblement sur la mesure du tonus dans ET de la rigidit de la roue dent e trouv e dans PD. L' tiologie et la physiopathologie de l'ET ne sont pas connues. Environ 50 % des cas ont des ant c dents familiaux positifs avec un mode de transmission autosomique dominant. Des tudes de liaison ont d tect des locus aux chromosomes 3q13 (ETM-1), 2p22-25 (ETM-2) et 6p23 (ETM-3), mais aucun g ne causal n'a t identifi ce jour. Le GWAS a d montr une association avec le g ne LINGO1, qui est impliqu dans la diff renciation et la my linisation des oligodendrocytes, en particulier chez les patients atteints d'ET d but jeune. R cemment, une mutation non-sens dans le g ne fusionn du sarcome (fus) a t impliqu e comme cause d'ET dans une famille multig n rationnelle du Canada ; cette d couverte est particuli rement int ressante car diff rentes mutations dans le fus sont une cause connue de scl rose lat rale amyotrophique familiale (chap. 452). Il est probable qu'il existe de nombreux autres g nes non d couverts pour l'ET. Le cervelet et les olives inf rieures ont t impliqu s comme sites possibles d'un stimulateur de tremblement en raison de la pr sence de signes c r belleux et de l'augmentation de l'activit m tabolique et du flux sanguin dans ces r gions chez certains patients. Certaines tudes pathologiques ont d crit une pathologie c r belleuse avec une perte de cellules de Purkinje et de torpilles axonales, mais ces r sultats sont controvers s et la corr lation pathologique pr cise de l'ET reste d finir. De nombreux cas sont b nins et ne n cessitent aucun traitement autre que la r assurance. Parfois, les tremblements peuvent tre graves et interf rer avec l'alimentation, l' criture et les activit s de la vie quotidienne. Cela est plus susceptible de se produire mesure que le patient vieillit et est souvent associ une r duction de la fr quence des tremblements. Les b ta-bloquants et la primidone sont les traitements m dicamenteux standard pour l'ET et aident dans environ 50 % des cas. Le propra
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nolol (20 120 mg par jour, administr en 2 620 doses fractionn es) est g n ralement efficace des doses relativement faibles, mais des doses plus lev es peuvent tre efficaces chez certains patients. Le m dicament est contre-indiqu chez les patients atteints de bradycardie ou d'asthme. Les tremblements de la main ont tendance tre les plus am lior s, tandis que les tremblements de la t te sont souvent r fractaires. La primidone peut tre utile, mais elle doit tre d marr e faibles doses (12,5 mg) et progressivement augment e (125 250 mg trois fois par jour) pour viter la s dation. Des b n fices ont galement t rapport s avec la gabapentine et le topiramate. Les injections de toxine botulique peuvent tre utiles pour les tremblements des membres ou de la voix, mais le traitement peut tre associ une faiblesse musculaire secondaire. Les th rapies chirurgicales ciblant le noyau VIM du thalamus peuvent tre tr s efficaces pour les cas graves et r sistants aux m dicaments. La dystonie est un trouble caract ris par des contractions musculaires involontaires soutenues (>100 ms) ou r p titives fr quemment associ es des torsions et des postures anormales. La dystonie peut aller de contractions mineures dans un groupe musculaire individuel une implication s v re et invalidante de plusieurs groupes musculaires. La fr quence est estim e 300 000 cas aux tats-Unis, mais elle est susceptible d' tre beaucoup plus lev e car de nombreux cas ne sont pas reconnus. La dystonie est souvent mise en vidence par des mouvements volontaires (dystonie d'action) et peut s' tendre des groupes musculaires et des r gions du corps non n cessaires une action donn e (d bordement). Il peut tre aggrav par le stress et la fatigue et att nu par la relaxation et les astuces sensorielles telles que le toucher de la partie du corps affect e (geste antagoniste). La dystonie peut tre class e en fonction de l' ge d'apparition (enfance vs adulte), de la distribution (focale, multifocale, segmentaire ou g n ralis e) ou de l' tiologie (primaire ou secondaire). Au moins 16 mutations g n tiques sont associ es la dystonie et class es comme DYT1 DYT16. La dystonie de torsion idiopathique (DYT1) ou dystonie d'Oppenheim est principalement une forme de dystonie infantile avec un sch ma h r ditaire autosomique dominant qui affecte principalement les familles juives ashk nazes. La majorit des patients ont un ge d'apparition inf rieur 26 ans (moyenne de 14 ans). Chez les patients d but jeune, la dystonie commence g n ralement dans le pied ou le bras et dans 60 70 % des cas, elle progresse pour impliquer d'autres membres ainsi que la t te et le cou. Dans les cas graves, les patients peuvent souffrir de d formations posturales invalidantes qui compromettent la mobilit . La gravit peut varier au sein des membres de la famille, certains parents touch s ayant un handicap grave et d'autres une dystonie l g re qui peut m me ne pas tre appr ci e. La plupart des cas d'apparition chez l'enfant sont li s une mutation du g ne DYT1 situ sur le chromosome 9q34, entra nant une d l tion du GAG trinucl otidique avec perte de l'un des deux r sidus d'acide glutamique de la prot ine torsine A. Les mutations DYT1 se retrouvent chez 90 % des patients juifs ashk nazes atteints de dystonie DYT1 et sont probablement li es un effet fondateur survenu il y a environ 350 ans. Il y a une p n trance variable, avec seulement environ 30% des porteurs de g nes exprimant un ph notype clinique. On ne sait pas pourquoi certains porteurs de g nes expriment la dystonie et d'autres non. La fonction de la torsine A est inconnue, mais il s'agit d'un membre de la famille AAA+ (ATPase) qui ressemble aux prot ines de choc thermique et peut tre li au traitement et au transport des prot ines. La pathologie pr cise responsable de la dystonie DYT1 n'est pas connue. La dystonie sensible la dopa (DRD) ou le variant de Segawa (DYT5) est une forme principalement h r ditaire de dystonie infantile caus e par une mutation dans le g ne qui code pour la GTP cyclohydrolase-I, l'enzyme limitant la vitesse de synth se de la t trahydrobiopt rine. Cette mutation entra ne un d faut dans la synth se biochimique de la tyrosine hydroxylase, l'enzyme limitant la vitesse de formation de la dopamine. Le DRD se pr sente g n ralement dans la petite enfance (1 12 ans) et se caract rise par une dystonie du pied qui interf re avec la marche. Les patients prouvent souvent des fluctuations diurnes, avec une aggravation de la d marche au fur et mesure que la journ e progresse et une am lioration du sommeil. La DRD se caract rise par une r ponse excellente et soutenue de petites doses de l vodopa. Certains patients peuvent pr senter des caract ristiques parkinsoniennes, mais peuvent tre diff renci s de la MP juv nile par une imagerie normale de la dopamine striatale et l'absence de dyskin sies l vodopainduites. La DRD peut parfois tre confondue avec la paralysie c r brale
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	car les patients semblent pr senter une spasticit , une augmentation des r flexes et des r ponses de Babinski (qui refl tent probablement une contraction dystonique plut t qu'une l sion du motoneurone sup rieur). Tout patient soup onn d'avoir une dystonie infantile doit recevoir un essai de l vodopa pour exclure cette affection traitable. Des mutations du g ne THAP1 (DYT6) sur le chromosome 8p21q22 ont t identifi es dans les familles amish et sont l'origine de jusqu' 25% des cas de dystonie de torsion primaire non DYT1 d but jeune. Ces patients sont plus susceptibles d'avoir une dystonie commen ant dans les muscles brachiaux et cervicaux, qui peut plus tard se g n raliser et tre associ e une d ficience de la parole. La dystonie myoclonique (DYT11) r sulte d'une mutation du g ne epsilon-sarcoglycane sur le chromosome 7q21. Elle se manifeste g n ralement par une combinaison de dystonie et de saccades myocloniques, souvent accompagn es de troubles psychiatriques. Elles sont parmi les formes les plus communes de la magie. Ils sont g n ralement pr sents de la quatri me la sixi me d cennie et affectent davantage les femmes que les hommes. Les principaux types sont les suivants : (1) bl pharospasme - contractions dystoniques des paupi res avec clignotement accru pouvant interf rer avec la lecture, la t l vision et la conduite. Cela peut parfois tre si grave qu'il en r sulte une c cit fonctionnelle. (2) Dystonie oromandibulaire (DMO) - contractions des muscles du bas du visage, des l vres, de la langue et de la m choire (ouverture ou fermeture). Le syndrome de Meige est une combinaison d'OMD et de bl pharospasme qui touche principalement les femmes de plus de 60 ans. (3) Dysphonie spasmodique - contractions dystoniques des cordes vocales pendant la phonation, entra nant une alt ration de la parole. La plupart des cas affectent les muscles adducteurs et provoquent un touffement ou une qualit tendue de la parole. Moins fr quemment, les ravisseurs sont affect s, ce qui conduit un discours avec une qualit de respiration ou de chuchotement. (4) Dystonie cervicale - contractions dystoniques des muscles du cou provoquant une d viation de la t te d'un c t (torticolis), vers l'avant (ant ro-collis) ou vers l'arri re (r trocolis). Les contractions musculaires peuvent tre douloureuses et associ es une radiculopathie cervicale secondaire. (5) Les dystonies des membres - elles peuvent tre pr sentes dans les bras ou les jambes et sont souvent mises en vidence par des activit s sp cifiques telles que l' criture (crampe de l' crivain), jouer d'un instrument de musique (crampe du musicien) ou mettre (les yips). Les dystonies focales peuvent s' tendre d'autres r gions du corps (environ 30 % des cas) et sont souvent diagnostiqu es tort comme tant d'origine psychiatrique ou orthop dique. Leur cause n'est pas connue, mais des facteurs g n tiques, l'auto-immunit et un traumatisme ont t sugg r s. Les dystonies focales sont souvent associ es un tremblement haute fr quence qui ressemble l'ET. Le tremblement dystonique peut g n ralement tre distingu de l'ET car il a tendance se produire en conjonction avec la contraction dystonique et dispara t lorsque la dystonie est soulag e. Ceux-ci se d veloppent la suite de m dicaments ou d'autres troubles neurologiques. La dystonie m dicamenteuse est le plus souvent observ e avec les m dicaments neuroleptiques ou apr s un traitement chronique par la l vodopa chez les patients atteints de MP et peut tre aigu ou chronique (voir ci-dessous). Une dystonie secondaire peut galement tre observ e la suite de l sions discr tes dans le striatum et parfois dans le pallidum, le thalamus, le cortex et le tronc c r bral en raison d'un infarctus, d'une anoxie, de troubles m taboliques, d'un traumatisme, d'une tumeur, d'une infection ou de toxines telles que le mangan se ou le monoxyde de carbone. Dans ces cas, la dystonie suppose souvent une distribution segmentaire, mais elle peut tre g n ralis e lorsque les l sions sont bilat rales ou g n ralis es. Plus rarement, la dystonie peut se d velopper la suite d'une l sion du nerf p riph rique et tre associ e des caract ristiques du syndrome douloureux r gional complexe (chap. 454). Une origine psychog ne est responsable de certains cas de dystonie pr sentant des postures dystoniques fixes et immobiles (voir ci-dessous). La dystonie peut survenir dans le cadre d'autres affections neurod g n ratives telles que la maladie de Huntington, la MP, la maladie de Wilson, la d g n rescence ganglionnaire corticobasilaire, la PSP, la forme Lubag de dystonie-parkinsonisme (DYT3) et les enc phalopathies mitochondriales. Contrairement aux dystonies primaires, la dystonie n'est g n ralement pas la caract ristique neurologique dominante dans ces conditions. La base physiopathologique de la dystonie n'est pas compl tement connue. Le ph nom ne se caract rise par la co-contractation de rafales synchrones de group
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es musculaires agonistes et antagonistes avec recrutement de groupes musculaires qui ne sont pas n cessaires pour un mouvement donn (d bordement). La dystonie se caract rise par un d r glement du principe physiologique de base de la s lection de l'action, conduisant un recrutement anormal de muscles inappropri s pour une action donn e avec une inhibition inad quate de cette activit motrice ind sirable. Physiologiquement, une perte d'inhibition est observ e plusieurs niveaux du syst me moteur (par exemple, cortex, tronc c r bral, moelle pini re) accompagn e d'une excitabilit et d'une r organisation corticales accrues. L'attention s'est concentr e sur les ganglions de la base en tant que site d'origine d'au moins certains types de dystonie, car il existe des alt rations du flux sanguin et du m tabolisme dans ces structures. En outre, les l sions du GPi peuvent induire une dystonie, et l'ablation chirurgicale ou DBS du globus pallidus peut am liorer la dystonie. Le syst me dopaminergique a galement t impliqu , car les th rapies dopaminergiques peuvent la fois induire et traiter certaines formes de dystonie. Il est int ressant de noter qu'aucune pathologie sp cifique n'a t identifi e de mani re coh rente dans la dystonie primaire. Le traitement de la dystonie est pour la plupart symptomatique, sauf dans de rares cas o la correction d'une affection sous-jacente primaire est possible. La maladie de Wilson doit tre exclue chez les jeunes patients atteints de dystonie. La l vodopa doit tre essay e dans tous les cas de dystonie infantile pour exclure la DRD. Les anticholinergiques forte dose (par exemple, trihexyph nidyl 20 120 mg/j) peuvent tre b n fiques chez les enfants, mais les adultes peuvent rarement tol rer des doses lev es en raison des effets secondaires li s aux troubles cognitifs avec hallucinations. Le baclof ne oral (20 120 mg) peut galement tre utile, mais les avantages, s'ils sont pr sents, sont g n ralement modestes, et les effets secondaires de la s dation, de la faiblesse et de la perte de m moire peuvent tre probl matiques. La perfusion intrath cale de baclof ne est plus susceptible d' tre utile, en particulier pour la dystonie des jambes et du tronc, mais les avantages ne sont souvent pas maintenus et les complications peuvent tre graves et inclure une infection, des convulsions et un coma. La t trab nazine (la dose initiale habituelle est de 12,5 mg/j et la dose moyenne de traitement est de 25 75 mg/j) est une autre consid ration, mais l'utilisation peut tre limit e par la s dation et le d veloppement du parkinsonisme. Les neuroleptiques peuvent s'am liorer et induire une dystonie, mais ils ne sont g n ralement pas recommand s en raison de leur potentiel induire le parkinsonisme et d'autres troubles du mouvement, y compris la dystonie tardive. Le clonaz pam et le diaz pam sont rarement efficaces. La toxine botulinique est devenue le traitement pr f r des patients atteints de dystonie focale, en particulier lorsque l'implication est limit e de petits groupes musculaires tels que le bl pharospasme, le torticolis et la dysphonie spasmodique. La toxine botulique agit en bloquant la lib ration d'ac tylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire, entra nant une r duction des contractions des muscles dystoniques, mais une faiblesse excessive peut s'ensuivre et peut tre g nante, en particulier si elle implique le cou et la d glutition des muscles. Deux s rotypes de toxine botulinique sont disponibles (A et B). Les deux sont efficaces, et il n'est pas clair qu'il y ait des avantages de l'un par rapport l'autre. Aucun effet secondaire syst mique n'est observ avec les doses g n ralement utilis es, mais les b n fices sont transitoires et des injections r p t es sont n cessaires des intervalles de 2 5 mois. Certains patients ne r pondent pas apr s avoir ressenti un b n fice initial. Cela a t attribu la formation d'anticorps, mais une mauvaise s lection musculaire, une technique d'injection et une dose inad quate doivent tre exclues. Le traitement chirurgical est une alternative pour les patients atteints de dystonie s v re qui ne r pondent pas aux autres traitements. Les proc dures p riph riques telles que la rhizotomie et la myotomie taient utilis es dans le pass pour traiter la dystonie cervicale, mais sont maintenant rarement utilis es. La SCP du pallidum peut offrir des avantages spectaculaires aux patients atteints de dystonie DYT1 primaire. Cela repr sente une avanc e th rapeutique majeure car auparavant il n'y avait pas de traitement syst matiquement efficace, en particulier pour ces patients qui pr sentaient un handicap s v re. Les avantages ont tendance tre obtenus avec une fr quence de stimulation plus faible et surviennent souvent apr s une latence relativement longue (semaines) par rapport la MP. De meilleurs r sultats sont g n ralement obtenus chez les patients plus jeunes avec une maladie plus courte dur e Des tudes r c
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	entes sugg rent que la SCP peut galement tre utile pour les patients atteints de dystonies focales et secondaires, bien que les r sultats soient moins coh rents. Les traitements de soutien tels que la physioth rapie et l' ducation sont importants et devraient faire partie du sch ma th rapeutique. Les m decins doivent tre conscients de la temp te dystonique, une affection rare mais potentiellement mortelle qui peut survenir en r ponse une situation de stress telle qu'une intervention chirurgicale chez des patients atteints de dystonie pr existante. Elle consiste en l'apparition aigu de contractions dystoniques g n ralis es et persistantes pouvant impliquer les cordes vocales ou les muscles laryng s, entra nant une obstruction des voies respiratoires. Les patients peuvent pr senter une rhabdomyolyse avec insuffisance r nale et doivent tre pris en charge dans une unit de soins intensifs avec protection des voies respiratoires si n cessaire. Le traitement peut tre instaur avec un ou une combinaison d'anticholinergiques, de diph nhydramine, de baclof ne, de benzodiaz pines et d'agents dopaminergiques. Les spasmes peuvent tre difficiles contr ler et une anesth sie avec paralysie musculaire peut tre n cessaire. La plupart, sinon la totalit , des cas de temp te dystonique sont dus une cause secondaire. La MH est un trouble dominant autosomique progressif, fatal et hautement p n trant caract ris par un dysfonctionnement moteur, comportemental, oculomoteur et cognitif. La maladie porte le nom de George Huntington, un m decin de famille qui a d crit des cas Long Island, dans l' tat de New York, au XIXe si cle. L'apparition se produit g n ralement entre 25 et 45 ans (intervalle : 3 70 ans), avec une pr valence de 2 8 cas pour 100 000 habitants et un ge moyen au d c s de 60 ans. Il est r pandu en Europe, en Am rique du Nord et du Sud et en Australie, mais il est rare chez les Noirs africains et les Asiatiques. La MH se caract rise par des mouvements chor graphiques rapides, non structur s, semi-finis et involontaires et, pour cette raison, tait autrefois appel e chor e de Huntington. Au d but, la chor e a tendance tre focale ou segmentaire, mais progresse au fil du temps pour impliquer plusieurs r gions du corps. La dysarthrie, les troubles de la marche, les anomalies oculomotrices, les troubles du comportement et les troubles cognitifs avec d mence sont galement des caract ristiques communes. Avec l'avanc e de la maladie, il a tendance y avoir une r duction de la chor e et l' mergence de la dystonie, de la rigidit , de la bradykin sie et de la myoclonie. Le d clin fonctionnel est souvent pr dit par une perte de poids progressive malgr un apport calorique ad quat. Chez les patients plus jeunes (~10 % des cas), la MH peut se pr senter comme un syndrome akin tico-rigide ou parkinsonien (variante de Westphal). Les patients MH finissent par d velopper des troubles comportementaux et cognitifs, et la majorit progresse vers la d mence. La d pression avec des tendances suicidaires, un comportement agressif et une psychose peuvent tre des caract ristiques importantes. Les patients MH peuvent galement d velopper un diab te sucr non insulino-d pendant et des anomalies neuroendocrines (par exemple, un dysfonctionnement hypothalamique). Un diagnostic clinique de MH peut tre fortement suspect dans les cas de chor e avec des ant c dents familiaux positifs, mais les tests g n tiques fournissent la confirmation ultime du diagnostic. La maladie affecte principalement le striatum. L'atrophie progressive des t tes des noyaux caud s, qui forment les marges lat rales des ventricules lat raux, peut tre visualis e par IRM (Fig. 449-8), mais le putamen peut tre galement ou m me plus s v rement affect . Une atrophie corticale plus diffuse est observ e aux stades moyen et tardif de la maladie. Les tudes de soutien incluent une activit m tabolique r duite dans le noyau caud et le putamen. Les tests g n tiques peuvent tre utilis s pour confirmer le diagnostic et d tecter les personnes risque dans la famille, mais doivent tre effectu s avec prudence et en collaboration avec des conseillers qualifi s, car des r sultats positifs peuvent aggraver la d pression et g n rer des r actions suicidaires. La neuropathologie de la MH consiste en une perte neuronale importante et une gliose dans le noyau caud et le putamen ; des changements similaires sont galement r pandus dans le cortex c r bral. Des inclusions intraneuronales contenant des agr gats d'ubiquitine et de la prot ine mutante huntingtine se trouvent dans les noyaux des neurones affect s. En pr vision du d veloppement de th rapies neuroprotectrices, des efforts intensifs ont t d ploy s pour d finir le stade pr -manifeste de la MH. Une d ficience motrice subtile, des alt rations cognitives et des changements d'imagerie peuvent tre d tect s chez les personnes risque qui d veloppent ensuite la forme manifeste de la maladie. La d finiti
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	on du taux de progression de ces caract ristiques est primordiale pour les futures tudes sur les th rapies modificatrices de la maladie putatives. La MH est caus e par une augmentation du nombre de r p titions de polyglutamine (CAG) (>40) dans la s quence codante du g ne huntingtine situ sur FIGURE 449-8 Maladie de Huntington. A. L'imagerie par r sonance magn tique (FLAIR) de la r cup ration par inversion att nu e du liquide coronaire montre un largissement des ventricules lat raux refl tant une atrophie typique (fl ches). B. L'image FLAIR axiale montre un signal anormal lev dans le caud et le putamen (fl ches). D l tion distale 4p Plus le nombre de r p titions est lev , plus la maladie se manifeste t t. Des formes interm diaires de la maladie avec 36 39 r p titions sont d crites chez certains patients, g n ralement avec une implication clinique moins s v re. L'acc l ration du processus a tendance se produire, en particulier chez les hommes, les g n rations suivantes ayant un plus grand nombre de r p titions et un ge plus pr coce d'apparition de la maladie, un ph nom ne appel anticipation. Le g ne code pour la prot ine huntingtine cytoplasmique hautement conserv e, qui est largement distribu e dans les neurones travers le syst me nerveux central (SNC) mais dont la fonction n'est pas connue. Les mod les de MH avec pathologie striatale peuvent tre induits par des agents excitotoxiques tels que l'acide ka nique et l'acide 3-nitropoprionique, qui favorisent l'entr e du calcium dans la cellule et la cytotoxicit . Un dysfonctionnement mitochondrial a t d montr dans le striatum et le muscle squelettique des individus symptomatiques et pr symptomatiques. Des fragments de la prot ine huntingtine mutante peuvent tre toxiques, ventuellement en se d pla ant dans le noyau et en interf rant avec la r gulation transcriptionnelle des prot ines. Les inclusions neuronales trouv es dans les r gions affect es de la MH peuvent repr senter un m canisme de protection visant s parer et faciliter la clairance de ces prot ines toxiques. Bien que le g ne de la MH ait t identifi il y a plus de deux d cennies, il n'existe toujours pas de traitement modificateur de la maladie pour ce trouble. Le traitement actuel implique une approche multidisciplinaire, avec des conseils m dicaux, neuropsychiatriques, sociaux et g n tiques pour les patients et leurs familles. Les agents bloquant la dopamine peuvent contr ler les mouvements chor graphiques. La t trab nazine (un agent appauvrissant la dopamine pr synaptique) a t approuv e pour le traitement de la chor e aux tats-Unis, mais peut causer un parkinsonisme secondaire. Les neuroleptiques ne sont g n ralement pas recommand s en raison de leur potentiel induire d'autres troubles du mouvement plus troublants et parce que la chor e HD a tendance tre auto-limit e et n'est g n ralement pas invalidante. La d pression et l'anxi t peuvent tre des probl mes plus importants, et les patients doivent tre trait s avec des antid presseurs et des anxiolytiques appropri s et surveill s pour d tecter les id es maniaques et suicidaires. La psychose peut tre trait e avec des antipsychotiques atypiques tels que la clozapine (50 600 mg/j), la qu tiapine (50 600 mg/j) et la risp ridone (2 8 mg/j). Il n'existe pas de traitement ad quat pour le d clin cognitif ou moteur. Un traitement neuroprotecteur qui ralentit ou arr te la progression de la maladie est le principal besoin m dical non satisfait dans la MH. Les m dicaments qui am liorent la fonction mitochondriale et augmentent la clairance des mitochondries d fectueuses sont test s en tant que traitements modificateurs possibles de la maladie. Les agents antiglutamates, les stabilisateurs de dopamine, les inhibiteurs de caspase, les facteurs neurotrophiques et la transplantation de cellules striatales f tales sont des domaines de recherche actifs, mais aucun n'a encore d montr d'effet b n fique sur la MH. La possibilit d'utiliser le blocage transcriptionnel du g ne huntingtine mutant avec de petits ARN interf rents (ARNsi) est un domaine passionnant actuellement l' tude. Un groupe de maladies h r ditaires rares pouvant imiter la MH, appel es troubles de type MH (HDL), a galement t identifi . Les HDL-1, -2 et -4 sont des affections autosomiques dominantes qui surviennent g n ralement l' ge adulte. HDL-1 est due l'expansion d'une r p tition octapeptidique dans PRNP, le g ne codant pour la prot ine prion (Chap. 453e). Ainsi, le HDL-1 est correctement consid r comme une maladie prions. Les patients pr sentent un changement de personnalit au cours de la troisi me ou de la quatri me d cennie, suivi de la chor e, de la rigidit , de la myoclonie, de l'ataxie et de l' pilepsie. HDL-2 se manifeste au cours de la troisi me ou de la quatri me d cennie avec une vari t de troubles du mouvement, y compris la chor e, la dystonie ou le parkinsonisme et la d mence. La plupart des patients sont d'ascendance af
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ricaine. L'acanthocytose peut parfois tre observ e chez ces patients, et cette condition doit tre distingu e de la neuroacanthocytose. HDL-2 est caus e par une expansion anormalement tendue du trinucl otide CTG/ CAG dans le g ne de la junctophiline-3 (JPH3). La pathologie du HDL-2 consiste en des inclusions intranucl aires immunor actives pour l'ubiquitine et des r p titions de polyglutamine expans e. HDL-4, l'affection la plus fr quente dans ce groupe, est caus e par l'expansion des r p titions de trinucl otides dans TBP, le g ne qui code pour la prot ine de liaison la bo te TATA impliqu e dans la r gulation de la transcription ; cette affection est identique l'ataxie spinoc r belleuse (SCA) 17 (Chap. 451e), et la plupart des patients pr sentent principalement une ataxie plut t qu'une chor e. Des mutations du g ne C9Orf associ es la scl rose lat rale amyotrophique ont galement t rapport es chez certaines personnes pr sentant un ph notype HDL. La chor e peut tre observ e dans un certain nombre de troubles suppl mentaires. La chor e de Sydenham (appel e l'origine danse de Saint-Guy) est plus fr quente chez les femmes et est g n ralement observ e dans l'enfance (5 15 ans). Il se d veloppe souvent en association avec une exposition ant rieure une infection streptococcique du groupe A et on pense qu'il est de nature auto-immune. Elle se caract rise par l'apparition aigu de mouvements chor iformes et de troubles du comportement. Avec la r duction de l'incidence de la fi vre rhumatismale, l'incidence de la chor e de Sydenham a diminu , mais elle peut encore tre observ e dans les pays en d veloppement. La chor e r pond g n ralement aux agents bloquant la dopamine, l'acide valpro que et la carbamaz pine, mais elle est auto-limit e, et le traitement est g n ralement limit aux personnes atteintes de chor e s v re. La chor e peut se reproduire plus tard dans la vie, en particulier en association avec une grossesse (chorea gravidarum) ou un traitement aux hormones sexuelles. Plusieurs rapports ont document des cas de chor e associ s une enc phalite positive aux anticorps des r cepteurs NMDA suite une enc phalite au virus de l'herp s simplex. La chor e-acanthocytose (neuroacanthocytose) est un trouble autosomique r cessif progressif et g n ralement fatal qui se caract rise par une chor e coupl e des anomalies des globules rouges sur le frottis sanguin p riph rique (acanthocytes). La chor e peut tre s v re et associ e un comportement d'automutilation, une dystonie, des tics, des convulsions et une polyneuropathie. Des mutations dans le g ne VPS13A codant pour la chor ine ont t d crites. Une forme ph notypiquement similaire de la maladie li e l'X a t d crite chez des personnes g es qui ont une r activit avec les antig nes du groupe sanguin de Kell (syndrome de McLeod). Une chor e h r ditaire b nigne de l'enfance (BHC1) due des mutations du g ne du facteur de transcription thyro dien 1 et une chor e s nile b nigne tardive (BHC2) ont galement t d crites. Il est important de s'assurer que les patients atteints de ces types de chor es n'ont pas de MH. La chor e peut galement survenir en association avec des maladies vasculaires, une hypo et une hyperglyc mie, ainsi qu'une vari t d'infections et de troubles d g n ratifs. Le lupus ryth mateux syst mique est le trouble syst mique le plus courant qui provoque la chor e, qui peut durer des jours des ann es. La chor e peut galement tre observ e avec l'hyperthyro die, les troubles auto-immuns, y compris le syndrome de Sj gren, les troubles infectieux, y compris la maladie du VIH, les alt rations m taboliques et la polycyth mie rubra vera ; apr s une chirurgie c ur ouvert dans la population p diatrique ; et en association avec de nombreux m dicaments (en particulier les anticonvulsivants, la coca ne, les stimulants du SNC, les strog nes et le lithium). La chor e est fr quemment observ e en association avec un traitement chronique par la l vodopa (discut dans la section sur la MP ci-dessus). La chor e peut galement tre observ e dans les syndromes paran oplasiques associ s aux anticorps anti-CRMP-5 ou anti-Hu (chap. 122). L'h miballisme est une forme violente de chor e compos e de mouvements sauvages de grande amplitude d'un c t du corps. Les muscles des membres proximaux ont tendance tre principalement affect s. Ces mouvements peuvent affecter un seul membre (monoballisme) ou, plus exceptionnellement, les deux membres sup rieurs ou inf rieurs (paraballisme). Les mouvements peuvent tre si graves qu'ils peuvent causer de l' puisement, de la d shydratation, des blessures locales et, dans les cas extr mes, la mort. Heureusement, les m dicaments bloquant la dopamine peuvent tre tr s utiles et, surtout, l'h miballisme est g n ralement auto-limitant et a tendance se r sorber spontan ment apr s des semaines ou des mois. La cause la plus fr quente est une l sion partielle (infarctus ou h morragie) dans le
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	STN, mais des cas peuvent galement tre observ s avec des l sions dans le putamen, le thalamus et le cortex pari tal. Dans les cas extr mes, la pallidotomie peut tre tr s efficace. Il est int ressant de noter que les l sions induites chirurgicalement et la SCP du STN chez les patients atteints de MP ne sont g n ralement pas associ es l'h miballisme. Un tic est une contraction motrice st r otyp e br ve, rapide, r currente et apparemment sans but. Les tics moteurs peuvent tre simples, les mouvements n'affectant qu'un groupe musculaire individuel (par exemple, clignement des yeux, contractions du nez, secousses du cou) ou complexes, avec une implication coordonn e de plusieurs groupes musculaires (par exemple, sauter, renifler, se cogner la t te et chopraxie [imiter les mouvements]). Les tics phoniques (ou vocaux) peuvent galement tre simples (par exemple, grognement) ou complexes (par exemple, cholalie [r p tition des mots d'autrui], palilalie [r p tition de ses propres mots] et coprolalie [expression de mots obsc nes]). Les patients peuvent galement ressentir des tics sensoriels, compos s de sensations focales d sagr ables sur le visage, la t te ou le cou. Celles-ci peuvent tre l g res et de peu de cons quences cliniques ou graves et invalidantes pour le patient. Le TS est un trouble neurocomportemental nomm d'apr s le neurologue fran ais Georges Gilles de la Tourette. Il affecte principalement les hommes, et la pr valence est estim e 0,03-1,6 %, mais il est probable que de nombreux cas b nins ne soient pas pris en charge par un m decin. La TS est caract ris e par de multiples tics moteurs souvent accompagn s de vocalisations (tics phoniques). Les patients peuvent g n ralement supprimer volontairement les tics pendant de courtes p riodes, mais prouvent ensuite une envie irr sistible de les exprimer. Les tics varient en intensit et peuvent tre absents pendant des jours ou des semaines seulement pour se reproduire, parfois selon un sch ma diff rent. Les tics ont tendance se pr senter entre 2 et 15 ans (en moyenne 7 ans) et diminuent souvent voire disparaissent l' ge adulte. Les troubles du comportement associ s comprennent l'anxi t , la d pression, le trouble d'hyperactivit avec d ficit de l'attention et le trouble obsessionnel-compulsif. Les patients peuvent pr senter des troubles de la personnalit , des comportements autodestructeurs, des difficult s l' cole et une alt ration des relations interpersonnelles. Les tics peuvent se pr senter l' ge adulte et peuvent galement tre observ s en association avec une vari t d'autres troubles, y compris la MP, la MH, les traumatismes, la dystonie, les m dicaments (par exemple, la l vodopa, les neuroleptiques) et les toxines. tiologie et physiopathologie On pense que le TS est un trouble g n tique, mais aucune mutation g n tique sp cifique n'a t identifi e. Les preuves actuelles soutiennent un mod le d'h ritage complexe, avec un ou plusieurs g nes majeurs, plusieurs locus, une faible p n tration et des influences environnementales. Le risque qu'une famille avec un enfant affect ait un deuxi me enfant est d'environ 25 %. La physiopathologie du TS n'est pas connue, mais des modifications de la neurotransmission de la dopamine, des opio des et des syst mes de second messager ont t propos es 2623. Certains cas de TS peuvent tre la cons quence d'une r ponse auto-immune une infection streptococcique -h molytique (trouble neuropsychiatrique auto-immun p diatrique associ une infection streptococcique [PANDAS]) ; cependant, cette entit reste controvers e. Les patients atteints d'une maladie b nigne n'ont souvent besoin que d' ducation et de conseil (pour eux-m mes et les membres de leur famille). Le traitement m dicamenteux est indiqu lorsque les tics sont invalidants et interf rent avec la qualit de vie. Le traitement est individualis , et il n'y a pas de sch ma de traitement unique qui a t correctement valu dans des essais en double aveugle. Certains m decins utilisent l' -agoniste clonidine, en commen ant par de faibles doses et en augmentant progressivement la dose et la fr quence jusqu' ce qu'un contr le satisfaisant soit obtenu. La guanfacine (0,5-2 mg/j) est un -agoniste qui est pr f r par certains car il ne n cessite qu'une prise par jour. D'autres m decins pr f rent utiliser des neuroleptiques. Les neuroleptiques atypiques sont g n ralement utilis s initialement (risp ridone, olanzapine, ziprasidone) car on pense qu'ils sont associ s un risque r duit de dyskin sie par piq re de goudron. S'ils ne sont pas efficaces, de faibles doses de neuroleptiques classiques tels que l'halop ridol, la fluph nazine, le pimozide ou le tiapride peuvent tre essay es car le risque de dyskin sie tardive chez les jeunes est relativement faible. Les injections de toxine botulique peuvent tre efficaces pour contr ler les tics focaux qui impliquent de petits groupes musculaires. Les caract ristiques comportementales, et en
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	particulier l'anxi t et les compulsions, peuvent tre une caract ristique invalidante du TS et doivent tre trait es. La valeur potentielle de la SCP ciblant la partie ant rieure de la capsule interne, le GPi ou le thalamus est actuellement l' tude. La myoclonie est un mouvement bref, rapide (<100 ms), semblable un choc, saccad , compos de d charges musculaires uniques ou r p titives. Les secousses myocloniques peuvent tre focales, multifocales, segmentaires ou g n ralis es et peuvent survenir spontan ment, en association avec un mouvement volontaire (action myoclonique) ou en r ponse un stimulus externe (r flexe ou sursaut myoclonique). La myoclonie n gative consiste en une br ve perte d'activit musculaire (par exemple, une ast rixie dans l'insuffisance h patique). Les saccades myocloniques peuvent tre graves et interf rer avec les mouvements normaux ou b nins et sans cons quence clinique comme cela est couramment observ chez les personnes normales au r veil ou l'endormissement (saccades hypnogiques). Les secousses myocloniques diff rent des tics en ce qu'elles ne sont g n ralement pas r p titives, peuvent interf rer avec les mouvements volontaires normaux et ne sont pas suppressibles. Ils peuvent survenir en association avec des d charges neuronales anormales dans les r gions corticales, sous-corticales, du tronc c r bral ou de la moelle pini re et peuvent tre associ s des l sions dans chacune de ces r gions, en particulier en association avec une hypox mie (en particulier apr s un arr t cardiaque), une enc phalopathie et une neurod g n rescence. La myoclonie r versible peut tre observ e avec des troubles m taboliques (insuffisance r nale, d s quilibre lectrolytique, hypocalc mie), des toxines et de nombreux m dicaments. La myoclonie essentielle est une affection familiale relativement b nigne caract ris e par des mouvements multifocaux, tr s brefs, semblables la foudre, souvent sensibles l'alcool. Une mutation du g ne epsilon-sarcoglycane a t associ e une vari t de myoclonies observ es en association avec la dystonie (dystonie myoclonique). Le traitement consiste principalement prendre en charge la maladie sous-jacente ou retirer un agent fautif. La th rapie pharmacologique implique un ou une combinaison d'agents GABAergiques tels que l'acide valpro que (800 3000 mg/j), le pirac tam (8 20 g/j), le clonaz pam (2 15 mg/j), le l v tirac tam (1000 3000 mg/j) ou la primidone (500 1000 mg/j) et peut tre associ e une am lioration clinique frappante dans les cas chroniques (par exemple, myoclonie postanoxique, pilepsie myoclonique progressive). Le pr curseur de la s rotonine 5-hydroxitriptophane (plus carbidopa) peut tre utile dans certains cas de myoclonie postanoxique. Ce groupe important de troubles du mouvement est principalement associ aux m dicaments qui bloquent les r cepteurs de la dopamine (neuroleptiques) ou la transmission dopaminergique centrale. Ces m dicaments sont largement utilis s en psychiatrie, mais il est important de comprendre que les m dicaments utilis s dans le traitement des naus es ou des vomissements (par exemple, la prochlorp razine [Compazine]) ou des troubles gastro- sophagiens (par exemple, le m toclopramide) sont des agents neuroleptiques. Les troubles du mouvement hyperkin tiques secondaires aux m dicaments neuroleptiques peuvent tre divis s en ceux qui se pr sentent de mani re aigu , subaigu ou apr s une exposition prolong e (syndromes tardifs). Les m dicaments bloquant la dopamine peuvent galement tre associ s un syndrome parkinsonien r versible pour lequel des anticholinergiques sont souvent prescrits de mani re concomitante, mais on craint que cela n'augmente le risque de d velopper un syndrome tardive. La dystonie est la r action hypercin tique aigu m dicamenteuse la plus fr quente. Il est g n ralement g n ralis chez les enfants et focal chez les adultes (par exemple, bl pharospasme, torticolis ou dystonie oromandibulaire). La r action peut se d velopper en quelques minutes d'exposition et peut tre trait e avec succ s dans la plupart des cas avec l'administration parent rale d'anticholinergiques (benztropine ou diph nhydramine), de benzodiaz pines (loraz pam, clonaz pam ou diaz pam) ou d'agonistes de la dopamine. L'apparition soudaine de spasmes s v res peut parfois tre confondue avec une crise ; cependant, il n'y a pas de perte de conscience, d'automatismes ou de caract ristiques postictales typiques de l' pilepsie. L'apparition aigu de chor e, de comportements st r otyp s et de tics peut galement tre observ e, en particulier apr s une exposition des stimulants du SNC tels que le m thylph nidate, la coca ne ou les amph tamines. L'akathisie est la r action la plus fr quente dans cette cat gorie. Il se compose d'une agitation motrice avec un besoin de bouger qui est att nu par le mouvement. La th rapie consiste liminer l'agent incrimin . Lorsque cela n'est pas possible, les sympt mes peuvent tre
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	am lior s avec des benzodiaz pines, des anticholinergiques, des b ta-bloquants ou des agonistes de la dopamine. Ces troubles se d veloppent des mois des ann es apr s le d but du traitement neuroleptique. La dyskin sie tardive (TD) est la plus fr quente et se manifeste g n ralement par des mouvements chor graphiques impliquant la bouche, les l vres et la langue. Dans les cas graves, le tronc, les membres et les muscles respiratoires peuvent galement tre affect s. Chez environ un tiers des patients, la TD dispara t dans les 3 mois suivant l'arr t du m dicament, et la plupart des patients s'am liorent progressivement au cours de plusieurs ann es. Des mouvements anormaux peuvent galement se d velopper ou s'aggraver apr s l'arr t de l'agent fautif. Les mouvements sont souvent l gers et plus bouleversants pour la famille que pour le patient, mais ils peuvent tre graves et invalidants, en particulier dans le contexte d'un trouble psychiatrique sous-jacent. On pense que les antipsychotiques atypiques (par exemple, la clozapine, la risp ridone, l'olanzapine, la qu tiapine, la ziprasidone et l'aripiprazole) sont associ s un risque plus faible de TD par rapport aux antipsychotiques traditionnels, bien que cela reste tablir dans des tudes contr l es. Les patients plus jeunes ont un risque plus faible de d velopper une DT induite par les neuroleptiques, tandis que les personnes g es, les femmes et les personnes pr sentant un dysfonctionnement c r bral organique sous-jacent sont plus risque. L'utilisation chronique est associ e un risque accru, et en particulier, la La Food and Drug Administration des tats-Unis a averti que l'utilisation du m toclopramide pendant plus de 12 semaines augmente le risque de TD. tant donn que la TD peut tre permanente et r sistante au traitement, les antipsychotiques doivent tre utilis s judicieusement, les neuroleptiques atypiques doivent tre l'agent privil gi lorsque cela est possible et la n cessit d'une utilisation continue doit tre surveill e r guli rement. Le traitement consiste principalement arr ter l'agent fautif. Si le patient re oit un antipsychotique traditionnel et que le retrait n'est pas possible, le remplacement par un antipsychotique atypique doit tre essay . L'arr t brutal d'un neuroleptique doit tre vit car le sevrage aigu peut induire une aggravation. La TD peut persister apr s le retrait des antipsychotiques et peut tre difficile traiter. Des avantages peuvent parfois tre obtenus avec des injections d'acide valpro que, d'anticholinergiques ou de toxine botulinique. Dans les cas r fractaires, les d pl teurs de cat cholamines tels que la t trab nazine peuvent tre utiles, mais ce m dicament peut tre associ une s dation dose-d pendante et une hypotension orthostatique et peut induire un parkinsonisme comme effet secondaire. D'autres approches comprennent le baclof ne (40 80 mg/j), le clonaz pam (1 8 mg/j) ou l'acide valpro que (750 3000 mg/j). Dans certains cas, le mouvement anormal est r fractaire au traitement. L'exposition chronique aux neuroleptiques peut galement tre associ e une dystonie tardive, avec une implication pr f rentielle des muscles axiaux et des mouvements de basculement caract ristiques du tronc et du bassin. La dystonie tardive peut tre plus g nante que la dyskin sie tardive et persiste fr quemment malgr l'arr t des m dicaments. L'acide valpro que, les anticholinergiques et la toxine botulinique peuvent parfois tre b n fiques, mais les patients sont souvent r fractaires au traitement m dical. L'akathisie tardive, la tourette tardive et les syndromes de tremblement tardive sont rares, mais peuvent galement survenir apr s une exposition chronique aux neuroleptiques. Les m dicaments neuroleptiques peuvent galement tre associ s un syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Le SMN se caract rise par l'apparition aigu ou subaigu d'une rigidit musculaire, d'une temp rature lev e, d'une alt ration de l' tat mental, d'une hyperthermie, d'une tachycardie, d'une pression art rielle labile, d'une insuffisance r nale et de taux de cr atine kinase nettement lev s. Les sympt mes voluent g n ralement dans les jours ou les semaines suivant l'initiation du m dicament. Le SMN peut galement tre pr cipit par l'arr t brutal des m dicaments dopaminergiques chez les patients atteints de MP. Le traitement implique l'arr t imm diat du m dicament antipsychotique incrimin et l'introduction d'un agent dopaminergique (par exemple, un agoniste de la dopamine ou la l vodopa), le dantrol ne ou une benzodiaz pine. Le traitement peut devoir tre entrepris dans un cadre de soins intensifs et inclure des mesures de soutien telles que le contr le de la temp rature corporelle (antipyr tiques et couvertures de refroidissement), l'hydratation, le remplacement des lectrolytes et le contr le de la fonction r nale et de la pression art rielle. Les m dicaments qui ont une activit de type s rotonine (tryptophane, MDM
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	A ou ecstasy , m p ridine) ou qui bloquent la recapture de la s rotonine peuvent induire un syndrome s rotoninergique rare, mais potentiellement mortel, caract ris par la confusion, l'hyperthermie, la tachycardie et le coma, ainsi que la rigidit , l'ataxie et les tremblements. La myoclonie est souvent une caract ristique importante, contrairement la SMN, laquelle elle ressemble. Les patients peuvent tre pris en charge par le propranolol, le diaz pam, la diph nhydramine, la chlorpromazine ou la cyproheptadine, ainsi que par des mesures de soutien. Une vari t de m dicaments peut galement tre associ e au parkinsonisme (voir ci-dessus) et aux troubles du mouvement hyperkin tiques. Quelques exemples incluent la ph nyto ne (chor e, dystonie, tremblement, myoclonie), la carbamaz pine (tics et dystonie), les antid presseurs tricycliques (dyskin sie, tremblement, myoclonie), la fluox tine (myoclonie, chor e, dystonie), les contraceptifs oraux (dyskin sie), les -adr nergiques (tremblement), la buspirone (akathisie, dyskin sie, myoclonie) et la digoxine, la cim tidine, le diazoxyde, le lithium, la m thadone et le fentanyl (dyskin sie). Les dyskin sies paroxystiques sont un groupe de troubles rares caract ris s par des mouvements involontaires pisodiques et brefs qui peuvent se manifester par divers types de mouvements hyperkin tiques, notamment la chor e, la dystonie, le tremblement et la myoclonie. Il existe deux cat gories principales : (1) la dyskin sie kin sique paroxystique, o les mouvements involontaires sont d clench s par un mouvement soudain, et (2) les dyskin sies non kin siques paroxystiques, o les attaques ne sont pas induites par le mouvement. Il existe de rares cas de dyskin sie induite par l'exercice, o les crises sont induites par un exercice prolong . La dyskin sie paroxystique kin sique (PKD) est caract ris e par de br ves attaques auto-limit es induites par l'apparition de mouvements tels que la course pied mais aussi occasionnellement par une stimulation sonore ou photique inattendue. Les attaques peuvent toucher un c t du corps, durer de quelques secondes quelques minutes la fois et se reproduire plusieurs fois par jour. Ils se manifestent g n ralement par une posture dystonique d'un membre, mais peuvent galement se g n raliser. La PKD est le plus souvent familiale avec un sch ma h r ditaire autosomique dominant, mais peut galement survenir la suite de divers troubles c r braux tels que la scl rose en plaques ou l'hyperglyc mie. La PKD est plus fr quente chez les hommes (4:1), et l'apparition se produit g n ralement au cours de la premi re ou de la deuxi me d cennie de la vie. Environ 70 % signalent des sympt mes sensoriels tels que des picotements ou un engourdissement du membre affect pr c dant l'attaque de quelques millisecondes. L' volution est relativement b nigne, et il y a une tendance la r solution des crises au fil du temps. La cause n'est pas connue, mais une mutation du g ne de la prot ine transmembranaire 2 de prolinerich (PRRT2) qui pourrait tre impliqu e dans la lib ration des neurotransmetteurs a maintenant t identifi e. Le traitement par un traitement anticonvulsivant faible dose tel que la carbamaz pine ou la ph nyto ne est conseill lorsque les crises sont fr quentes et interf rent avec les activit s de la vie quotidienne et est efficace chez environ 80 % des patients. Certaines caract ristiques cliniques de la PKD (crises abruptes et de courte dur e pr c d es d'une aura ) et sa r ponse favorable aux m dicaments anticonvulsivants ont conduit sp culer sur son origine pileptique, mais cela n'a pas t tabli. La dyskin sie paroxystique non kin sique (PNKD) implique des attaques de dyskin sies g n ralis es pr cipit es par l'alcool, la caf ine, le stress ou la fatigue. Par rapport la PKD, les pisodes ont une dur e relativement plus longue (minutes heures) et sont moins fr quents (un trois par jour). La PNKD est h r ditaire en tant que dominante autosomique avec un sch ma de p n tration incomplet dans environ 80 % des cas. Une mutation faux-sens dans le g ne r gulateur de la myofibrillogen se (MR-1) a t identifi e dans plusieurs familles. La reconnaissance de l' tat et l' limination des facteurs d clencheurs sous-jacents, dans la mesure du possible, sont la premi re priorit . La t trab nazine, les neuroleptiques, les agents bloquant la dopamine, le propranolol, le clonaz pam et le baclof ne peuvent tre utiles. Un traitement peut ne pas tre n cessaire si la maladie est l g re et auto-limit e. La plupart des patients atteints de PNKD ne b n ficient pas de m dicaments anticonvulsivants, mais certains peuvent r pondre au clonaz pam ou d'autres benzodiaz pines. Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est un trouble neurologique qui touche environ 10 % de la population adulte (il est rare chez les Asiatiques) et peut entra ner une morbidit importante chez certains. Il a t d crit pour la premi re fois au XVIIe si cl
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e par un m decin anglais (Thomas Willis), mais n'a t reconnu que r cemment comme un trouble du mouvement de bonne foi. Les quatre principaux sympt mes requis pour le diagnostic sont les suivants : une envie de bouger les jambes, g n ralement caus e ou accompagn e d'une sensation d sagr able dans les jambes ; des sympt mes qui commencent ou s'aggravent avec le repos ; un soulagement partiel ou complet par le mouvement ; et une aggravation pendant la soir e ou la nuit. Les sympt mes commencent le plus souvent dans les jambes, mais peuvent se propager ou m me commencer dans les membres sup rieurs. La sensation d sagr able est souvent d crite comme une sensation rampante, une paresth sie ou une br lure. Chez environ 80 % des patients, le SJSR est associ des mouvements p riodiques des jambes (PLM) pendant le sommeil et occasionnellement pendant l' veil. Ces mouvements involontaires sont g n ralement brefs, ne durent pas plus de quelques secondes et se r p tent toutes les 5 90 s. L'agitation et les PLM sont une cause majeure de troubles du sommeil chez les patients, entra nant un sommeil de mauvaise qualit et une somnolence diurne. Le SJSR est une condition h t rog ne. Le SJSR primaire est g n tique, et plusieurs locus ont t trouv s avec un mod le autosomique dominant d'h r dit , bien que la p n trance puisse tre variable. L' ge moyen d'apparition des formes g n tiques est de 27 ans, bien que des cas p diatriques soient reconnus. La gravit des sympt mes est variable. Le SJSR secondaire peut tre associ une grossesse ou une s rie de troubles sous-jacents, notamment l'an mie, la carence en ferritine, l'insuffisance r nale et la neuropathie p riph rique. La pathogen se implique probablement une fonction dopaminergique d sordonn e, qui peut tre p riph rique ou centrale, en association avec une anomalie du m tabolisme du fer. Le diagnostic est fait sur des bases cliniques, mais peut tre soutenu par la polysomnographie et la d monstration de PLM. L'examen neurologique est normal. Le SJSR secondaire doit tre exclu et les taux de ferritine, de glucose et la fonction r nale doivent tre mesur s. La plupart des personnes atteintes du SJSR pr sentent des sympt mes b nins qui ne n cessitent pas de traitement sp cifique. Les mesures g n rales visant am liorer l'hygi ne et la qualit du sommeil doivent d'abord tre tent es. Si les sympt mes restent intrusifs, de faibles doses d'agonistes dopaminergiques, par exemple le pramipexole (0,25-0,5 mg) ou le ropinirole (1 2 mg), sont administr es 1 2 heures avant le coucher. La l vodopa peut tre efficace, mais elle est fr quemment associ e une augmentation (propagation et aggravation de l'agitation et de son apparition plus t t dans la journ e) ou un rebond (r apparition parfois accompagn e d'une aggravation des sympt mes un moment compatible avec la courte demi-vie du m dicament). Les autres m dicaments qui peuvent tre efficaces comprennent les anticonvulsivants, les analg siques et les opiac s. La prise en charge du SJSR secondaire doit tre orient e vers la correction du trouble sous-jacent ; par exemple, le remplacement du fer pour l'an mie. La perfusion de fer peut galement tre utile pour le SJSR primaire s v re, mais n cessite une supervision d'experts. La maladie de Wilson (WD) est un trouble h r ditaire r cessif autosomique du m tabolisme du cuivre qui peut se manifester par des troubles neurologiques, psychiatriques et h patiques, seuls ou en combinaison. Elle est caus e par des mutations dans le g ne codant pour une ATPase de type P. La maladie a t d crite pour la premi re fois de mani re exhaustive par le neurologue anglais Kinnier Wilson au d but du XXe si cle, bien qu' peu pr s la m me poque, les m decins allemands Kayser et Fleischer aient not s par ment l'association caract ristique de la pigmentation corn enne avec des caract ristiques h patiques et neurologiques. WD a une pr valence mondiale d'environ 1 sur 30 000, avec une fr quence de porteurs de g nes de 1 sur 90. Environ la moiti des patients atteints de WD (en particulier les patients plus jeunes) pr sentent des anomalies h patiques. Le reste pr sente une maladie neurologique (avec ou sans anomalies h patiques sous-jacentes), et une petite proportion pr sente des probl mes h matologiques ou psychiatriques l'apparition de la maladie. L'apparition neurologique se manifeste g n ralement au cours de la deuxi me d cennie avec des tremblements et une rigidit . Le tremblement est g n ralement dans les membres sup rieurs, bilat ral et asym trique. Le tremblement peut tre intentionnel ou occasionnel et, dans une maladie avanc e, peut prendre une caract ristique de battement d'aile. Les autres caract ristiques comprennent le parkinsonisme avec bradykin sie, la dystonie (en particulier les grimaces faciales), la dysarthrie et la dysphagie. Plus de la moiti des personnes pr sentant des caract ristiques neurologiques ont des ant c dents de troubles psychiatri
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ques, notamment de d pression, de sautes d'humeur et de psychose manifeste. Les anneaux de Kayser-Fleischer (KF) sont observ s chez 80 % des personnes pr sentant des manifestations h patiques et pratiquement toutes pr sentant des caract ristiques neurologiques. Les anneaux KF repr sentent le d p t de cuivre dans la membrane de Descemet autour de la corn e. Ils se composent d'un bord ou d'un cercle gris tre caract ristique au limbe de la corn e et sont mieux d tect s par l'examen la lampe fente. L'examen neuropathologique est caract ris par une neurod g n rescence et une astrogliose dans les ganglions de la base, en particulier dans le striatum. Le WD doit toujours tre pris en compte dans le diagnostic diff rentiel d'un trouble du mouvement au cours des premi res d cennies de la vie. De faibles niveaux de cuivre sanguin et de c ruloplasmine et des niveaux lev s de cuivre urinaire peuvent tre pr sents, mais des niveaux normaux n'excluent pas le diagnostic. Une tomodensitom trie (CT) r v le g n ralement une atrophie c r brale g n ralis e dans les cas tablis, et Environ50 % ont une hypointensit de signal dans la t te caud e, le putamen, le globus pallidum, la substance noire et le noyau rouge l'IRM pond r e en T2. Cependant, la corr lation des changements d'imagerie avec les caract ristiques cliniques n'est pas bonne. Il est tr s rare que les patients WD pr sentant des caract ristiques neurologiques n'aient pas d'anneaux KF, et donc lorsque le diagnostic est consid r , l'examen la lampe fente est essentiel. La biopsie du foie avec d monstration de taux lev s de cuivre reste l' talon-or pour le diagnostic. En l'absence de traitement, l' volution est progressive et conduit un dysfonctionnement neurologique s v re et une mort pr coce. Le traitement vise r duire les niveaux de cuivre dans les tissus et le traitement d'entretien pour pr venir la r accumulation. Il n'y a pas de consensus clair sur le traitement, et tous les patients doivent tre pris en charge dans une unit ayant une expertise en WD. La p nicillamine est fr quemment utilis e pour augmenter l'excr tion de cuivre, mais elle peut entra ner une aggravation des sympt mes aux premiers stades du traitement. Les effets secondaires sont fr quents et peuvent, dans une certaine mesure, tre att nu s par l'administration concomitante de pyridoxine. Le t trathiomolybdate bloque l'absorption du cuivre et peut tre utilis la place de la p nicillamine. La trientine et le zinc sont des m dicaments utiles pour le traitement d'entretien. Un traitement efficace peut inverser les caract ristiques neurologiques chez la plupart des patients, en particulier lorsqu'il est commenc t t. Certains patients se stabilisent, et quelques-uns peuvent encore progresser, en particulier ceux atteints de maladie h patoc r brale. Les anneaux KF ont tendance diminuer apr s 3 6 mois et dispara tre de 2 ans. L'adh sion au traitement d'entretien est un d fi majeur dans les soins de longue dur e. La neurod g n rescence avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA) repr sente un groupe de troubles h r ditaires caract ris s par une accumulation de fer dans les ganglions de la base. Cliniquement, ils peuvent se manifester par un trouble neurologique progressif pr sentant diverses caract ristiques, notamment le parkinsonisme, la dystonie 2626, les anomalies neuropsychiatriques et la d g n rescence r tinienne. Des troubles cognitifs et un dysfonctionnement c r belleux peuvent galement tre observ s. La pr sentation se fait g n ralement dans l'enfance, mais des cas adultes ont t d crits. Plusieurs g nes ont t identifi s ce jour. La neurod g n rescence associ e la pantoth nate kinase (PKAN), anciennement connue sous le nom de maladie d'Hallervorden-Spatz et caus e par une mutation du g ne PANK2, est la forme la plus courante de NBIA, repr sentant environ 50 % des cas. L'apparition se produit g n ralement dans la petite enfance et se manifeste par une combinaison de dystonie, de parkinsonisme et de spasticit . L'IRM montre une anomalie de signal faible caract ristique au centre du globus pallidus sur les scans pond r s en T2, connue sous le nom de signe de l' il du tigre caus par l'accumulation de fer. De nombreuses autres mutations g n tiques ont t d crites associ es l'accumulation de fer, y compris des mutations dans PLA2G6, C19orf12, FA2H, ATP13A2, WDR45, FTL, CP et DCAF17. Il faut toutefois faire attention ne pas supposer que tous les cas d'accumulation de fer dans les ganglions de la base repr sentent une NBIA, car l'accumulation de fer dans des r gions sp cifiques des ganglions de la base est normale et une accumulation excessive de fer peut se produire dans la r gion des ganglions de la base en raison de la neurod g n rescence de causes multiples non li es un d faut du m tabolisme du fer. L'acanthocytose, certaines atrophies spinoc r belleuses h r ditaires et parapar ses spastiques, et la MH peuvent galement pr senter des
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	caract ristiques parkinsoniennes associ es des mouvements involontaires. Le diagnostic dans ces cas est mieux tabli avec des tests g n tiques. Pratiquement tous les troubles du mouvement, y compris les tremblements, les tics, la dystonie, la myoclonie, la chor e, le balisme et le parkinsonisme, peuvent tre d'origine psychog ne. Le tremblement affectant les membres sup rieurs est le trouble du mouvement psychog ne le plus courant. Les mouvements psychog nes peuvent r sulter d'un trouble somatoforme ou de conversion, d'une manipulation (par exemple, la recherche d'un gain financier) ou d'un trouble factice (par exemple, la recherche d'un gain psychologique). Les troubles du mouvement psychog nes sont fr quents (estim s 2 3 % des patients vus dans une clinique de troubles du mouvement), plus fr quents chez les femmes, invalidants pour le patient et sa famille et co teux pour la soci t (estim s 20 milliards de dollars par an). Les caract ristiques cliniques sugg rant un trouble du mouvement psychog ne comprennent une apparition aigu et un sch ma de mouvement anormal incompatible avec un trouble du mouvement connu. Le diagnostic est bas sur la qualit non organique du mouvement, l'absence de r sultats d'un processus de maladie organique et des caract ristiques positives qui indiquent sp cifiquement une maladie psychog ne telle que la variabilit et la distractibilit . Par exemple, l'ampleur d'un tremblement psychog ne augmente avec l'attention et diminue ou m me dispara t lorsque le patient est distrait par une t che diff rente ou ne sait pas qu'il est observ . D'autres caract ristiques positives sugg rant un probl me psychog ne comprennent une fr quence de tremblement qui est variable ou qui s'entra ne avec la fr quence d'un mouvement d sign dans le membre controlat ral, et une r ponse positive au m dicament placebo. Les caract ristiques associ es peuvent inclure des r sultats sensoriels non anatomiques, une faiblesse d g n rative, une astasie-abasie (une d marche irr guli re et giratoire ; Chap. 32) et de multiples plaintes somatiques sans pathologie sous-jacente (trouble somatoforme). Des probl mes psychiatriques comorbides tels que l'anxi t , la d pression et les traumatismes motionnels peuvent tre pr sents, mais ne sont pas n cessaires pour tablir le diagnostic d'un trouble du mouvement psychog ne. Les troubles du mouvement psychog nes peuvent se produire sous la forme d'une entit isol e ou en association avec un probl me organique sous-jacent. Le diagnostic peut souvent tre pos uniquement en fonction des caract ristiques cliniques, et des tests ou des m dicaments inutiles peuvent tre vit s. Des probl mes psychiatriques sous-jacents peuvent tre pr sents et doivent tre identifi s et trait s, mais de nombreux patients atteints de troubles du mouvement psychog nes n'ont pas de pathologie psychiatrique vidente. La psychoth rapie et l'hypnose peuvent tre utiles pour les patients pr sentant une r action de conversion, et la th rapie cognitivo-comportementale peut tre utile pour les patients pr sentant des troubles somatoformes. Les patients atteints d'hypocondriase, de troubles factices et de malignit ont un mauvais pronostic. Roger N. Rosenberg Approche du patient dyspn ique Les sympt mes et les signes d'ataxie comprennent une alt ration de la marche, une parole peu claire ( num risation ), un flou visuel d au nystagmus, une incoordination des mains et des tremblements avec le mouvement. Ceux-ci r sultent de l'implication du cervelet et de ses voies aff rentes et eff rentes, y compris les voies spinoc r belleuses, et la voie frontopontoc r belleuse provenant du lobe frontal rostral. La v ritable ataxie c r belleuse doit tre distingu e de l'ataxie associ e au nerf vestibulaire ou la maladie labyrinthique, car cette derni re entra ne un trouble de la d marche associ un degr significatif de vertiges, d' tourdissements ou de perception du mouvement (chap. 28). La v ritable ataxie c r belleuse est d pourvue de ces plaintes vertigineuses et est clairement une d marche instable en raison d'un d s quilibre. Les perturbations sensorielles peuvent galement parfois simuler le d s quilibre de la maladie c r belleuse ; avec l'ataxie sensorielle, le d s quilibre s'aggrave consid rablement lorsque l'entr e visuelle est supprim e (signe de Romberg). Rarement, la faiblesse des muscles proximaux des jambes imite la maladie c r belleuse. Chez le patient qui pr sente une ataxie, le taux et le sch ma de d veloppement des sympt mes c r belleux aident r duire les possibilit s de diagnostic (Tableau 450-1). Une augmentation progressive et progressive des sympt mes avec une implication bilat rale et sym trique sugg re une tiologie g n tique, m tabolique, immunitaire ou toxique. Inversement, les sympt mes focaux et unilat raux avec c phal e et alt ration du niveau de conscience accompagn s de paralysies du nerf cr nien ipsilat ral et de faiblesse controlat rale impliquent une l si
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	on c r belleuse occupant l'espace. L'ataxie progressive et sym trique peut tre class e par rapport l'apparition comme aigu (sur des heures ou des jours), subaigu (semaines ou mois) ou chronique (mois ann es). Les ataxies aigu s et r versibles comprennent celles caus es par une intoxication l'alcool, la ph nyto ne, au lithium, aux barbituriques et d'autres drogues. L'intoxication caus e par l'exposition au tolu ne, l'inhalation d'essence, l'inhalation de colle, la peinture au pistolet ou l'exposition au m thylmercure ou au bismuth sont des causes suppl mentaires d'ataxie aigu ou subaigu , tout comme le traitement par des m dicaments chimioth rapeutiques cytotoxiques tels que le fluorouracile et le paclitaxel. Les patients atteints d'un syndrome post-infectieux (en particulier apr s la varicelle) peuvent d velopper une ataxie de la d marche et une dysarthrie l g re, qui sont toutes deux r versibles (chap. 458). Les causes infectieuses rares d'ataxie acquise comprennent le poliovirus, le coxsackievirus, l' chovirus, le virus d'Epstein-Barr, la toxoplasmose, la Legionella et la maladie de Lyme. Le d veloppement subaigu de l'ataxie de la d marche sur des semaines des mois (d g n rescence du vermis c r belleux) peut tre d aux effets combin s de l'alcoolisme et de la malnutrition, en particulier avec des carences en vitamines B1 et B12. L'hyponatr mie a galement t associ e une ataxie. L'ataxie c r belleuse paran oplasique est associ e un certain nombre de tumeurs (et d'auto-anticorps) diff rentes telles que les cancers du sein et de l'ovaire (anti-Yo), le cancer du poumon petites cellules (canal calcique voltage-d pendant de type anti-PQ) et la maladie de Hodgkin (anti-Tr) (Chap. 122). Un autre syndrome paran oplasique associ la myoclonie et l'opsoclonie survient avec les cancers du sein (anti-Ri) et du poumon et le neuroblastome. Des anticorps anti-acide glutamique d carboxylase (GAD) s riques lev s ont t associ s un syndrome ataxique progressif affectant la parole et la d marche. Pour toutes ces ataxies paran oplasiques, le syndrome neurologique peut tre le sympt me pr sent du cancer. Une autre ataxie progressive m diation immunitaire est associ e aux anticorps antigliadine (et antiendomysium) et l'haplotype de l'antig ne leucocytaire humain (HLA) DQB1*0201 ; chez certains patients atteints, la biopsie de l'intestin gr le r v le une atrophie des villosit s compatible avec une ent ropathie sensible au gluten (chap. 349). Enfin, une ataxie progressive subaigu peut tre caus e par un trouble prions, Intoxication : alcool, lithium, ph nyto ne, barbituriques (ant c dents positifs et d pistage toxicologique) C r belliite virale aigu (LCR favorable l'infection virale aigu ) Syndrome post-infection Intoxication : mercure, solvants, essence, colle ; chimioth rapie cytotoxique, m dicaments h moth rapeutiques Abr viations : LCR, liquide c phalo-rachidien ; TDM, tomodensitom trie ; IRM, imagerie par r sonance magn tique. en particulier lorsqu'une tiologie infectieuse, telle que la transmission par l'hormone de croissance humaine contamin e, est responsable (chap. 453e). L'ataxie chronique sym trique de la d marche sugg re une ataxie h r ditaire (discut e ci-dessous), un trouble m tabolique ou une infection chronique. L'hypothyro die doit toujours tre consid r e comme une forme d'ataxie de la d marche facilement traitable et r versible. Les maladies infectieuses pouvant pr senter une ataxie sont la syphilis m ningovasculaire et la tabes dorsalis due une d g n rescence des colonnes post rieures et des voies spinoc r belleuses dans la moelle pini re. L'ataxie focale aigu r sulte g n ralement d'une maladie c r brovasculaire, g n ralement un infarctus isch mique ou une h morragie c r belleuse. Ces l sions produisent g n ralement des sympt mes c r belleux ipsilat raux au cervelet bless et peuvent tre associ es une alt ration du niveau de conscience due la compression du tronc c r bral et une augmentation de la pression intracr nienne ; des signes pontins ipsilat raux, y compris des sixi me et septi me paralysies nerveuses, peuvent tre pr sents. Les signes focaux et d'aggravation de l'ataxie aigu devraient galement inciter envisager un h matome sous-dural de la fosse post rieure, un abc s bact rien ou une tumeur c r belleuse primaire ou m tastatique. Les tudes de tomodensitom trie (CT) ou d'imagerie par r sonance magn tique (IRM) r v leront des processus cliniquement significatifs de ce type. Beaucoup de ces l sions repr sentent de v ritables urgences neurologiques, car une hernie soudaine, soit par la rostre travers le tentorium, soit par la hernie caudale des amygdales c r belleuses travers le foramen magnum, peut se produire et est g n ralement d vastatrice. Une d compression chirurgicale aigu peut tre n cessaire (chap. 330). Un lymphome ou une leucoenc phalopathie multifocale progressive (LEMP) chez un patient atteint du
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	sida peut pr senter un syndrome c r belleux focal aigu ou subaigu. Les tiologies chroniques de l'ataxie progressive comprennent la scl rose en plaques (chap. 458) et des l sions cong nitales telles qu'une malformation de Chiari (chap. 456) ou un kyste cong nital de la fosse post rieure (syndrome de Dandy-Walker). Ceux-ci peuvent pr senter des modes d'h r dit autosomiques dominants, autosomiques r cessifs ou maternels (mitochondriaux). Une classification g nomique (chap. 451e) a maintenant largement supplant les pr c dentes bas es sur la seule expression clinique. Bien que les manifestations cliniques et les r sultats neuropathologiques de la maladie c r belleuse dominent le tableau clinique, il peut galement y avoir des changements caract ristiques dans les ganglions de la base, le tronc c r bral, la moelle pini re, les nerfs optiques, la r tine et les nerfs p riph riques. Dans les familles nombreuses avec des ataxies pr dominance h r ditaire, de nombreuses gradations sont observ es, des manifestations purement c r belleuses aux troubles mixtes du cervelet et du tronc c r bral, aux syndromes des ganglions c r belleux et basaux et aux maladies de la moelle pini re ou des nerfs p riph riques. Rarement, la d mence est galement pr sente. Le tableau clinique peut tre homog ne au sein d'une famille avec une ataxie h r ditaire dominante, mais parfois la plupart des membres de la famille touch s pr sentent un syndrome caract ristique, tandis qu'un ou plusieurs membres ont un ph notype compl tement diff rent. Les ataxies spinoc r belleuses autosomiques (SCA) comprennent les SCA de types 1 36, l'atrophie dentatorubropallidoluysienne (DRPLA) et l'ataxie pisodique (EA) de types 1 7 (Chap. 451e). SCA1, SCA2, SCA3 (maladie de Machado-Joseph [MJD]), SCA6, SCA7 et SCA17 sont caus s par des expansions r p t es de triplets CAG dans diff rents g nes. SCA8 est due une expansion r p t e CTG non traduite, SCA12 est li e une r p tition CAG non traduite, et SCA10 est caus e par une r p tition pentanucl otidique non traduite. Les ph notypes cliniques de ces SCA se chevauchent. Le g notype est devenu l' talon-or pour le diagnostic et la classification. CAG code pour la glutamine, et ces expansions r p t es de triplets CAG largies donnent des prot ines polyglutamines largies, appel es ataxines, qui produisent un gain de fonction toxique avec un h ritage autosomique dominant. Bien que le ph notype soit variable pour un g ne de maladie donn , un mod le de perte neuronale avec la gliose est produit qui est relativement unique pour chaque ataxie. Des tudes immunohistochimiques et biochimiques ont montr une accumulation cytoplasmique (SCA2), neuronale (SCA1, MJD, SCA7) et nucl olaire (SCA7) des prot ines d'ataxine contenant de la polyglutamine mutante sp cifique. Les polyglutamines ataxines expans es avec plus de ~40 glutamines sont potentiellement toxiques pour les neurones pour diverses raisons, notamment : des niveaux lev s d'expression g nique pour l'ataxine polyglutamine mutante dans les neurones affect s ; un changement conformationnel de la prot ine agr g e en une structure plis ; un transport anormal de l'ataxine dans le noyau (SCA1, MJD, SCA7) ; une liaison d'autres prot ines polyglutamines, y compris la prot ine de transcription de liaison TATA et la prot ine de liaison CREB, alt rant leurs fonctions ; une alt ration de l'efficacit du syst me ubiquitine-prot asome de renouvellement des prot ines ; et l'induction d'une apoptose neuronale. Un ge d'apparition plus pr coce (anticipation) et une maladie plus agressive dans les g n rations suivantes sont dus une nouvelle expansion de la r p tition du triplet CAG et une augmentation du nombre de polyglutamines dans l'ataxine mutante. Les obligations les plus courantes sont examin es ci-apr s. SCA1 tait auparavant appel e atrophie olivopontoc r belleuse, mais les donn es g nomiques ont montr que cette entit repr sente plusieurs g notypes diff rents avec des caract ristiques cliniques qui se chevauchent. Sympt mes et signes Le SCA1 se caract rise par le d veloppement, au d but ou au milieu de la vie adulte, d'une ataxie c r belleuse progressive du tronc et des membres, une alt ration de l' quilibre et de la d marche, une lenteur des mouvements volontaires, un balayage de la parole, des mouvements oculaires nystagmo des et un tremblement oscillatoire de la t te et du tronc. Dysarthrie, dysphagie et FIGURE 450-1 Imagerie par r sonance magn tique sagittale (IRM) du cerveau d'un homme de 60 ans souffrant d'ataxie de la d marche et de dysarthrie due une ataxie spinoc r belleuse de type 1 (SCA1), illustrant une atrophie c r belleuse (fl ches). (Reproduit avec la permission de RN Rosenberg, P Khemani, dans RN Rosenberg, JM Pascual [eds] : Rosenberg's Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease, 5th ed. Londres, Elsevier, 2015.) des paralysies oculomotrices et faciales peuvent galement survenir. Les sympt me
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s extrapyramidaux comprennent la rigidit , un visage immobile et un tremblement parkinsonien. Les r flexes sont g n ralement normaux, mais les secousses du genou et de la cheville peuvent tre perdues et des r ponses plantaires extenseurs peuvent survenir. La d mence peut tre not e, mais elle est g n ralement l g re. L'alt ration de la fonction sphinct rienne est fr quente, avec incontinence urinaire et parfois f cale. L'atrophie du cervelet et du tronc c r bral est vidente l'IRM (Fig. 450-1). Un r tr cissement marqu de la moiti ventrale du pons, une disparition de l' minence olivaire sur la surface ventrale de la m dullaire et une atrophie du cervelet sont vidents lors de l'inspection post-mortem globale du cerveau. L'examen histologique r v le une perte variable de cellules de Purkinje, une r duction du nombre de cellules dans la couche mol culaire et granulaire, une d my linisation du p doncule c r belleux moyen et des h misph res c r belleux et une perte s v re de cellules dans les noyaux pontiniens et les olives. Des changements d g n ratifs dans le striatum, en particulier le putamen, et la perte des cellules pigment es de la substance noire peuvent tre observ s dans les cas pr sentant des caract ristiques extrapyramidales. Une d g n rescence plus g n ralis e du syst me nerveux central (SNC), incluant une atteinte des colonnes post rieures et des fibres spinoc r belleuses, est souvent pr sente. SCA1 code pour un produit g nique, appel ataxine-1, qui est une nouvelle prot ine de fonction inconnue. L'all le mutant a 40 r p titions CAG situ es dans la r gion codante, tandis que les all les d'individus non affect s ont 36 r p titions. Quelques patients avec 38 40 r p titions CAG ont t d crits. Il existe une corr lation directe entre un plus grand nombre de r p titions et un ge d'apparition plus jeune pour SCA1. Les patients juv niles ont un nombre plus lev de r p titions, et l'anticipation est pr sente dans les g n rations suivantes. Des souris transg niques porteuses de SCA1 ont d velopp une ataxie et une pathologie des cellules de Purkinje. La localisation nucl aire, mais pas l'agr gation, de l'ataxine-1 semble tre n cessaire pour la mort cellulaire initi e par la prot ine mutante. SCA2 Sympt mes et signes Un autre ph notype clinique, SCA2, a t d crit chez des patients de Cuba et d'Inde. Les patients cubains sont probablement les descendants d'un anc tre commun, et la population peut tre le plus grand groupe homog ne de patients atteints d'ataxie encore d crit. L' ge d'apparition varie de 2 65 ans et il existe une variabilit clinique consid rable au sein des familles. Bien que les r sultats neuropathologiques et cliniques soient compatibles avec un diagnostic de SCA1, y compris les mouvements oculaires saccadiques lents, l'ataxie, la dysarthrie, la rigidit parkinsonienne, la p leur discale optique, la spasticit l g re et la d g n rescence r tinienne, SCA2 est une forme unique de maladie d g n rative c r belleuse. Le g ne dans les familles SCA2 contient galement des expansions r p t es CAG codant pour une prot ine contenant de la polyglutamine, l'ataxine-2. Les all les normaux contiennent 15 32 r p titions ; les all les mutants ont 35 77 r p titions. La MJD a t d crite pour la premi re fois chez les Portugais et leurs descendants en Nouvelle-Angleterre et en Californie. Par la suite, la MJD a t trouv e dans des familles du Portugal, d'Australie, du Br sil, du Canada, de Chine, d'Angleterre, de France, d'Inde, d'Isra l, d'Italie, du Japon, d'Espagne, de Ta wan et des tats-Unis. Dans la plupart des populations, il s'agit de l'ataxie autosomique dominante la plus fr quente. Sympt mes et signes La MJD a t class e en trois types cliniques. Dans la MJD de type I (scl rose lat rale amyotrophique-parkinsonisme-dystonie), des d ficits neurologiques apparaissent au cours des deux premi res d cennies et impliquent une faiblesse et une spasticit des extr mit s, en particulier des jambes, souvent avec une dystonie du visage, du cou, du tronc et des extr mit s. Le clonus rotulien et le clonus de la cheville sont fr quents, tout comme les r ponses plantaires extenseurs. La d marche est lente et raide, avec une base l g rement largie et oscillant d'un c t l'autre ; cette d marche r sulte d'une spasticit , pas d'une v ritable ataxie. Il n'y a pas de titubation tronculaire. La faiblesse pharyng e et la spasticit causent des difficult s d' locution et de d glutition. Il convient de noter la pro minence du nystagmus horizontal et vertical, la perte de mouvements oculaires saccadiques rapides, les saccades hyperm triques et hypom triques et l'alt ration du regard vertical vers le haut. Les fasciculations faciales, la myokymie faciale, les fasciculations linguales sans atrophie, l'ophtalmopar se et la pro minence oculaire sont des manifestations pr coces courantes. Dans la MJD de type II (type ataxique), les v ritables d ficits c r belleux de dysarthrie et
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	d'ataxie de la d marche et des extr mit s commencent dans les deuxi me quatri me d cennies avec des d ficits corticospinaux et extrapyramidaux de spasticit , de rigidit et de dystonie. Le type II est la forme la plus courante de MJD. L'ophtalmopar se, les d ficits verticaux du regard vers le haut et les fasciculations faciales et linguales sont galement pr sents. La MJD de type II peut tre distingu e des troubles cliniquement similaires SCA1 et SCA2. La MJD de type III (type ataxique-amyotrophique) pr sente de la cinqui me la septi me d cennie un trouble panc r belleux qui comprend la dysarthrie, la d marche et l'ataxie des extr mit s. La perte sensorielle distale impliquant les sens de la douleur, du toucher, des vibrations et de la position et l'atrophie distale sont importantes, indiquant la pr sence d'une neuropathie p riph rique. Les r flexes tendineux profonds sont d prim s absents, et il n'y a pas de r sultats corticospinaux ou extrapyramidaux. L' ge moyen d'apparition des sympt mes de la MJD est de 25 ans. Les d ficits neurologiques progressent invariablement et entra nent la mort par d bilitation dans les 15 ans suivant leur apparition, en particulier chez les patients atteints de maladies de types I et II. Habituellement, les patients conservent leur pleine fonction intellectuelle. Les principaux r sultats pathologiques sont la perte variable de neurones et le remplacement glial dans le corps stri et la perte s v re de neurones dans la pars compacta de la substantia nigra. Une perte mod r e de neurones se produit dans le noyau dentel du cervelet et dans le noyau rouge. La perte de cellules de Purkinje et la perte de cellules granulaires se produisent dans le cortex c r belleux. La perte cellulaire se produit galement dans le noyau dentel et dans les noyaux moteurs du nerf cr nien. L' parpillement des olives inf rieures distingue la MJD des autres ataxies h r ditaires dominantes. Le g ne de la MJD correspond 14q24.3-q32. Des expansions de r p tition CAG instables sont pr sentes dans le g ne MJD codant pour une prot ine contenant de la polyglutamine appel e ataxine-3, ou MJD-ataxine. Un ge d'apparition plus pr coce est associ des r p titions plus longues. Les all les d'individus normaux ont entre 12 et 37 r p titions CAG, tandis que les all les MJD ont 60 84 r p titions CAG. Des agr gats d'ataxine-3 (MJD-ataxine) contenant de la polyglutamine ont t d crits dans des noyaux neuronaux subissant une d g n rescence. La MJD-ataxine code pour une ubiquitine prot ase, qui est inactive en raison des polyglutamines expans es. La fonction des prot osomes est alt r e, ce qui entra ne une alt ration de la clairance des prot ines et une perte neuronale c r belleuse. Le d pistage g nomique des r p titions de CAG dans d'autres familles pr sentant une ataxie autosomique dominante et une perte sensorielle vibratoire et proprioceptive a donn un autre locus. Il est int ressant de noter que diff rentes mutations dans le m me g ne pour la sous-unit des canaux calciques d pendants de la tension 1A (CACNLIA4 ; galement appel g ne CACNA1A) 19p13 entra nent des troubles cliniques diff rents. Les expansions r p t es de CAG (21 27 chez les patients ; 4 16 tripl s chez les individus normaux) entra nent une ataxie progressive tardive avec d g n rescence c r belleuse. Des mutations faux-sens dans ce g ne entra nent une migraine h mipl gique familiale. Les mutations non-sens entra nant l'arr t de la synth se prot ique du produit g nique produisent une ataxie c r belleuse paroxystique h r ditaire ou EA. Certains patients atteints de migraine h mipl gique familiale d veloppent une ataxie progressive et pr sentent galement une atrophie c r belleuse. Ce trouble se distingue de tous les autres SCA par la pr sence d'une d g n rescence pigmentaire r tinienne. Les anomalies visuelles apparaissent d'abord sous forme de daltonisme bleu-jaune et entra nent une perte visuelle franche avec d g n rescence maculaire. presque tous les autres gards, SCA7 ressemble plusieurs autres SCA dans lesquels l'ataxie est accompagn e de divers r sultats non c r belleux, y compris l'ophtalmopar se et les r ponses plantaires extenseurs. Le d faut g n tique est une r p tition CAG tendue dans le g ne SCA7 3p14-p21.1. La taille de r p tition tendue dans SCA7 est tr s variable. En cons quence, la gravit des r sultats cliniques varie de sympt mes essentiellement asymptomatiques des sympt mes l gers d'apparition tardive une maladie s v re et agressive chez l'enfant progression rapide. Une anticipation marqu e a t enregistr e, en particulier avec la transmission paternelle. La prot ine de la maladie, l'ataxine-7, forme des agr gats dans les noyaux des neurones affect s, comme cela a galement t d crit pour SCA1 et SCA3/MJD. Cette forme d'ataxie est caus e par une expansion r p t e de CTG dans une r gion non traduite d'un g ne sur le chromosome 13q21. Il existe un biais maternel marqu dans
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	la transmission, refl tant peut- tre les contractions de la r p tition pendant la spermatogen se. La mutation n'est pas totalement p n trante. Les sympt mes comprennent une dysarthrie lentement progressive et une ataxie de la d marche partir de ~40 ans avec une fourchette entre 20 et 65 ans. D'autres caract ristiques comprennent le nystagmus, la spasticit des jambes et une sensation vibratoire r duite. Les personnes gravement touch es ne sont pas ambulatoires entre la quatri me et la sixi me d cennie. L'IRM montre une atrophie c r belleuse. Le m canisme de la maladie peut impliquer un effet toxique dominant au niveau de l'ARN, comme cela se produit dans la dystrophie myotonique. Le DRPLA a une pr sentation variable qui peut inclure une ataxie progressive, une chor oath tose, une dystonie, des convulsions, une myoclonie et une d mence. La DRPLA est due des r p titions instables du triplet CAG dans le cadre de lecture ouvert d'un g ne appel atrophine situ sur le chromosome 12p12-ter. Des expansions plus importantes sont observ es chez les patients dont l'apparition est plus pr coce. Le nombre de r p titions est de 49 chez les patients atteints de DRPLA et 26 chez les individus normaux. L'anticipation se produit dans les g n rations successives, avec l'apparition pr coce de la maladie en association avec un nombre croissant de r p titions CAG chez les enfants qui h ritent de la maladie de leur p re. Une famille bien caract ris e en Caroline du Nord a une variante ph notypique connue sous le nom de syndrome de Haw River, maintenant reconnue comme tant due la mutation DRPLA. Les EA de types 1 et 2 sont deux troubles rares h r dit dominante qui ont t cartographi s sur les chromosomes 12p (un g ne du canal potassique) pour le type 1 et 19p pour le type 2. Les patients atteints d'EA-1 pr sentent de brefs pisodes d'ataxie avec myokymie et nystagmus qui ne durent que quelques minutes. Le sursaut, le changement soudain de posture et l'exercice peuvent provoquer des pisodes. L'ac tazolamide ou les anticonvulsivants peuvent tre th rapeutiques. Les patients atteints d'EA-2 pr sentent des pisodes 2629 d'ataxie avec nystagmus qui peuvent durer des heures ou des jours. Le stress, l'exercice ou une fatigue excessive peuvent tre des pr cipitants. L'ac tazolamide peut tre th rapeutique et peut inverser l'alcalose intracellulaire relative d tect e par spectroscopie par r sonance magn tique. Codon stop, des mutations non-sens causant EA-2 ont t trouv es dans le g ne CACNA1A, codant pour la sous-unit des canaux calciques d pendant de la tension (voir SCA6 ci-dessus). Ataxie AUTOSOMIQUE R CESSIVE ATAXIE de Friedreich Il s'agit de la forme la plus courante d'ataxie h r ditaire, comprenant la moiti de toutes les ataxies h r ditaires. Il peut se produire sous une forme classique ou en association avec un syndrome de carence en vitamine E g n tiquement d termin ; les deux formes sont cliniquement indiscernables. Sympt meS AnD SigneS L'ataxie de Friedreich se pr sente avant l' ge de 25 ans avec une d marche stup fiante progressive, des chutes fr quentes et une titubation. Les membres inf rieurs sont plus s v rement impliqu s que les membres sup rieurs. La dysarthrie est parfois le sympt me pr sent ; rarement, une scoliose progressive, une d formation du pied, un nystagmus ou une cardiopathie est le signe initial. L'examen neurologique r v le un nystagmus, une perte de mouvements oculaires saccadiques rapides, une titubation tronconique, une dysarthrie, une dysm trie et une ataxie des mouvements du tronc et des membres. On trouve g n ralement des r ponses plantaires extensives (avec un tonus normal dans le tronc et les extr mit s), une absence de r flexes tendineux profonds et une faiblesse (plus importante en position distale qu'en position proximale). Une perte de sensation vibratoire et proprioceptive se produit. The median age was 37 years. Les femmes ont un pronostic significativement meilleur que les hommes. L'atteinte cardiaque survient chez 90 % des patients. Une cardiom galie, une hypertrophie sym trique, des murmures et des d fauts de conduction sont signal s. Un retard mental mod r ou des syndromes psychiatriques sont pr sents chez un faible pourcentage de patients. Une incidence lev e de diab te sucr (20 %) est observ e et est associ e une r sistance l'insuline et un dysfonctionnement des cellules pancr atiques. Les d formations musculo-squelettiques sont courantes et comprennent le pes cavus, le pes equinovarus et la scoliose. L'IRM de la moelle pini re montre une atrophie (Fig. 450-2). Les principaux sites de pathologie sont la moelle pini re, les cellules ganglionnaires de la racine dorsale et les nerfs p riph riques. Une l g re atrophie du cervelet et des gyres c r braux peut survenir. La scl rose et la d g n rescence se produisent FIGURE 450-2 Imagerie par r sonance magn tique sagittale (IRM) du cerveau et de la moelle pini re d'un patient at
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	teint d'ataxie de Friedreich, d montrant une atrophie de la moelle pini re. (Reproduit avec la permission de RN Rosenberg, P Khemani, dans RN Rosenberg, JM Pascual [eds] : Rosenberg's Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease, 5th ed. London, Elsevier, 2015.) 2630 predominantly in the spinocerebellar tracts, lateral corticospinal tracts, and posterior columns. La d g n rescence des noyaux glossopharyng s, vagaux, hypoglossaux et c r belleux profonds est d crite. Le cortex c r bral est histologiquement normal l'exception de la perte de cellules de Betz dans les gyries pr centraux. Les nerfs p riph riques sont largement impliqu s, avec une perte de grosses fibres my linis es. La pathologie cardiaque se compose d'hypertrophie et de fibrose myocytaires, de dysplasie fibromusculaire vasculaire focale avec d p t sous-intimal ou m dial de mat riel positif l'acide p riodique-Schiff (pas), de myocytopathie avec noyaux pl omorphes inhabituels et de d g n rescence focale des nerfs et des ganglions cardiaques. La forme classique de l'ataxie de Friedreich a t cartographi e 9q13q21.1, et le g ne mutant, la frataxine, contient des r p titions de triplets GAA tendus dans le premier intron. Il existe une homozygotie pour les r p titions d'AGA tendues chez >95 % des patients. Les personnes normales ont 7 22 r p titions de GAA, et les patients ont 200 900 r p titions de GAA. Un syndrome clinique plus vari a t d crit chez les h t rozygotes compos s qui ont une copie de l'expansion GAA et l'autre copie une mutation ponctuelle dans le g ne de la frataxine. Lorsque la mutation ponctuelle est situ e dans la r gion du g ne qui code pour la moiti amino-terminale de la frataxine, le ph notype est plus doux, consistant souvent en une d marche spastique, des r flexes retenus ou exag r s, aucune dysarthrie et une ataxie l g re ou absente. Les patients atteints d'ataxie de Friedreich ont des niveaux ind tectables ou extr mement faibles d'ARNm de la frataxine, par rapport aux porteurs et aux individus non apparent s ; ainsi, la maladie semble tre caus e par une perte d'expression de la prot ine de la frataxine. La frataxine est une prot ine mitochondriale impliqu e dans l'hom ostasie du fer. L'accumulation de fer mitochondrial due la perte du transporteur de fer cod par le g ne mutant de la frataxine entra ne une oxydation du fer intramitochondrial. L'exc s de fer oxyd entra ne son tour l'oxydation des composants cellulaires et des l sions cellulaires irr versibles. Deux formes d'ataxie h r ditaire associ es des anomalies dans les interactions de la vitamine E ( -tocoph rol) avec les lipoprot ines de tr s basse densit (VLDL) ont t d limit es. Il s'agit de l'ab talipoprot in mie (syndrome de Bassen-Kornzweig) et de l'ataxie avec carence en vitamine E (AVED). L'ab talipoprot in mie est caus e par des mutations dans le g ne codant pour la plus grande sous-unit de la prot ine microsomale de transfert des triglyc rides (MTP). Les d fauts du MTP entra nent une alt ration de la formation et de la s cr tion de VLDL dans le foie. Ce d faut entra ne un d ficit de l'apport de vitamine E aux tissus, y compris le syst me nerveux central et p riph rique, car le VLDL est la mol cule de transport de la vitamine E et d'autres substituts liposolubles. La DEVA est due des mutations dans le g ne de la prot ine de transfert de l' -tocoph rol ( -TTP). Ces patients ont une capacit alt r e se lier la vitamine E dans les VLDL produites et s cr t es par le foie, ce qui entra ne une carence en vitamine E dans les tissus p riph riques. Par cons quent, l'absence de VLDL (ab talipoprot in mie) ou une alt ration de la liaison de la vitamine E aux VLDL (AVED) provoque un syndrome ataxique. Encore une fois, une classification g notypique s'est av r e essentielle pour trier les diff rentes formes du syndrome de la maladie de Friedreich, qui peuvent tre cliniquement indiscernables. Ataxie T langiectasie Sympt mes AnD Signes Patients atteints d'ataxie t langiectasie (AT) pr sents dans la premi re d cennie de vie avec des l sions t langiectasiques progressives associ es des d ficits de la fonction c r belleuse et du nystagmus. Les manifestations neurologiques correspondent celles de la maladie de Friedreich, qui devraient tre incluses dans le diagnostic diff rentiel. Une ataxie du tronc et des membres, une dysarthrie, des r ponses plantaires extensives, des saccades myocloniques, une ar flexie et des d ficits sensoriels distaux peuvent se d velopper. Il existe une incidence lev e d'infections pulmonaires r currentes et de n oplasmes du syst me lymphatique et r ticulo-endoth lial chez les patients atteints de TA. L'hypoplasie thymique avec immunod ficiences cellulaires et humorales (IgA et IgG2), le vieillissement pr matur et les troubles endocriniens tels que le diab te sucr de type 1 sont d crits. L'incidence des lymphomes, de la maladie de Hodgkin, des leuc mies aigu s cellules T et d
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	u cancer du sein est accrue. Les changements neuropathologiques les plus frappants comprennent la perte de cellules de Purkinje, de granules et de panier dans le cortex c r belleux ainsi que de neurones dans les noyaux c r belleux profonds. Les olives inf rieures de la moelle peuvent galement pr senter une perte neuronale. Il y a une perte de neurones de la corne ant rieure dans la moelle pini re et de cellules ganglionnaires de la racine dorsale associ e la d my linisation de la moelle pini re de la colonne post rieure. Un thymus mal d velopp ou absent est le d faut le plus constant du syst me lympho de. Le g ne de l'AT (le g ne ATM) code une prot ine qui est similaire plusieurs phosphatidylinositol-3 kinases de levure et de mammif re impliqu es dans la transduction du signal mitog nique, la recombinaison m iotique et le contr le du cycle cellulaire. Une r paration d fectueuse de l'ADN dans les fibroblastes AT expos s la lumi re ultraviolette a t d montr e. La d couverte de l'ATM permet un diagnostic pr coce et l'identification des h t rozygotes qui sont risque de cancer (par exemple, le cancer du sein). Des syndromes spinoc r belleux ont t identifi s avec des mutations dans l'ADN mitochondrial (ADNmt). Trente mutations ponctuelles d'ADNmt pathog nes et 60 types diff rents de d l tions d'ADNmt sont connus, dont plusieurs provoquent ou sont associ s une ataxie (Chap. 462e). L'objectif le plus important dans la prise en charge des patients atteints d'ataxie est d'identifier les entit s pathologiques traitables. Les l sions de masse doivent tre reconnues rapidement et trait es de mani re appropri e. Les troubles paran oplasiques peuvent souvent tre identifi s par les sch mas cliniques de la maladie qu'ils produisent, la mesure d'auto-anticorps sp cifiques et la d couverte du cancer primaire ; ces troubles sont souvent r fractaires au traitement, mais certains patients s'am liorent apr s l'ablation de la tumeur ou l'immunoth rapie (chap. 122). L'ataxie avec des anticorps antigliadine et l'ent ropathie sensible au gluten peuvent s'am liorer avec un r gime sans gluten. Les syndromes de malabsorption entra nant une carence en vitamine E peuvent entra ner une ataxie. La forme de carence en vitamine E de l'ataxie de Friedreich doit tre prise en compte et les taux s riques de vitamine E mesur s. Le traitement la vitamine E est indiqu pour ces patients rares. Les taux s riques de vitamines B1 et B12 doivent tre mesur s et les vitamines administr es aux patients pr sentant des taux d ficients. L'hypothyro die est facile traiter. Le liquide c phalo-rachidien doit tre test pour une infection syphilitique chez les patients pr sentant une ataxie progressive et d'autres caract ristiques de tabes dorsalis. De m me, les titres d'anticorps contre la maladie de Lyme et Legionella doivent tre mesur s et un traitement antibiotique appropri doit tre institu chez les patients positifs aux anticorps. Les amino-acidopathies, les leucodystrophies, les anomalies du cycle de l'ur e et les enc phalomyopathies mitochondriales peuvent produire une ataxie, et certaines th rapies alimentaires ou m taboliques sont disponibles pour ces troubles. Les effets d l t res de la ph nyto ne et de l'alcool sur le cervelet sont bien connus, et ces expositions doivent tre vit es chez les patients atteints d'ataxie, quelle qu'en soit la cause. Il n'existe aucun traitement prouv pour l'une des ataxies autosomiques dominantes (SCA1 SCA36). Il existe des preuves pr liminaires que l'id b none, un pi geur de radicaux libres, peut am liorer l'hypertrophie myocardique chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich classique ; il n'existe cependant aucune preuve actuelle qu'elle am liore la fonction neurologique. Une petite tude pr liminaire dans une population mixte de patients pr sentant diff rentes ataxies h r ditaires a soulev la possibilit que l'antagoniste du glutamate, le riluzole, puisse offrir un b n fice modeste. Les ch lateurs du fer et les m dicaments antioxydants sont potentiellement nocifs chez les patients de Friedreich, car ils peuvent augmenter les l sions du muscle cardiaque. L'ac tazolamide peut r duire la dur e des sympt mes de l'ataxie pisodique. l'heure actuelle, l'identification du g notype d'une personne risque, ainsi que des conseils familiaux et g n tiques appropri s, peuvent r duire l'incidence de ces syndromes c r belleux chez les g n rations futures (chap. 84). 1. Baylor College of Medicine ; Houston, Texas, 1-713-798-6522 http://www.bcm.edu/genetics/index.cfm?pmid=21387 2. GeneDx http://www.genedx.com 3. Transg nomique, 1-877- 274-9432 http://www.transgenomic.com/labs/neurology Des ataxies avec des formes h r ditaires autosomiques dominantes, autosomiques r cessives, li es l'X ou mitochondriales sont pr sentes dans le monde entier. La maladie de Machado-Joseph (SCA3) (autosomique dominante) et l'ataxie de Friedreich (autosomique r cessive) sont les ty
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	pes les plus courants dans la plupart des populations. Des marqueurs g n tiques sont maintenant disponibles dans le commerce pour identifier avec pr cision la mutation g n tique pour un diagnostic correct et galement pour la planification familiale. La d tection pr coce d'une maladie pr clinique asymptomatique peut r duire ou liminer la forme h r ditaire d'ataxie dans certaines familles l' chelle mondiale. Classification des ataxies spinoc r belleuses Roger N. Rosenberg Les ataxies avec des formes d'h r dit autosomiques dominantes, autosomiques r cessives, li es l'X ou mitochondriales sont pr sentes dans le monde entier sur une base 451e. La maladie de Machado-Joseph (SCA3) (autosomique dominante) et l'ataxie de Friedreich (autosomique r cessive) sont les types les plus courants dans la plupart des populations. Les marqueurs de mutation sont maintenant disponibles dans le commerce pour identifier les porteurs risque dans leurs familles, ce qui permet une identification pr cise de la mutation g n tique pour un diagnostic correct et galement pour la planification familiale. L'identification des porteurs de mutations positives avec la planification familiale a permis la d tection pr coce de la maladie pr clinique asymptomatique afin de r duire ou d' liminer la forme h r ditaire d'ataxie dans des familles sp cifiques l' chelle mondiale. 6p22-p23 avec r p titions CAG (exonique) ; prot ine nucl aire acide riche en leucine (LANP), prot ine d'interaction sp cifique la r gion 12q23-q24.1 avec r p titions CAG (exonique) 14q24.3-q32 avec r p titions CAG (exonique) ; codes pour l'ubiquitine prot ase (inactive avec expansion de la polyglutamine) ; alt ration du renouvellement des prot ines cellulaires en raison d'un dysfonctionnement des prot osomes 16q22.1-ter ; prot ine contenant le domaine d'homologie de la pleckstrine, famille G, membre 4 (PLEKHG4 ; puratrophine-1 : prot ine-1 associ e l'atrophie des cellules de Purkinje, y compris la r p tition de la spectrine et le facteur d' change guanine-nucl otide, FEM pour Rho GTPases) 11p12-q12 ; mutations de la spectrine -III ; (SPTBN2) ; stabilise le transporteur de glutamate EAAT4 ; descendants du pr sident Abraham Lincoln 19p13.2 avec r p titions CAG dans 1A-voltage-d pendant g ne du canal calcique (exonique) ; prot ine CACNA1A, sous-unit du canal calcique de type P/Q 3p14.1-p21.1 avec r p titions CAG (exonique) ; ataxine-7 ; sous-unit de GCN5, complexes contenant de l'histone ac tyltransf rase ; prot ine de liaison l'ataxine-7 ; prot ine associ e Cbl (cap ; SH3D5) 13q21 avec r p titions CTG ; non codante ; r gion 3 non traduite de l'ARN transcrit ; KLHL1AS 22q13 ; r p tition de pentanucl otide ATTCT ; non codante, intron 9 15q14-q21.3 par liaison 5q31-q33 par liaison ; r p tition CAG ; prot ine phosphatase 2A, sous-unit de r gulation B, (PPP2R2B) ; prot ine PP2A, s rine/ thr onine phosphatase 19q13.3-q14.4 ; d pendante de la tension du canal potassique ; KCNC3 19q-13.4 ; prot ine kinase C (PRKCG), faux sens mutations, y compris la d l tion dans le cadre et une mutation du site d' pissage, entre autres ; s rine/thr onine kinase 3p24.2-3pter ; inositol 1,4,5triphosphate receptor type 1 (ITPRI) 8q22.1-24.1 6q27 ; expansion CAG dans le g ne 1p21-q21 de la prot ine de liaison TATA (TBP) ; KCND3 ; mutations faux-sens ; T352P ; M373I ; S390N ; all le avec SCA22 ; chevauche le locus de SCA22 11p13-q11 ; ataxie par duplication de 260 kb avec ophtalmopar se, r sultats pyramidaux et extrapyramidaux ; tests g n tiques disponibles ; 6 % de toutes les ataxies c r belleuses autosomiques dominantes (AD) Ataxie avec saccades lentes et r sultats pyramidaux et extrapyramidaux minimaux ; tests g n tiques disponibles ; 13 % de toutes les ataxies c r belleuses de la MA Ataxie avec ophtalmopar se et signes pyramidaux, extrapyramidaux et amyotrophiques variables ; d mence (l g re) ; 23 % de toutes les ataxies c r belleuses de la MA ; tests g n tiques disponibles Ataxie avec mouvements oculaires normaux, neuropathie axonale sensorielle et signes pyramidaux ; tests g n tiques disponibles Ataxie et dysarthrie, nystagmus, l g re perte sensorielle proprioceptive ; tests g n tiques disponibles Ophtalmopar se, perte de vision, ataxie, dysarthrie, r ponse plantaire extenseur, d g n rescence r tinienne pigmentaire ; tests g n tiques disponibles Ataxie de la d marche, dysarthrie, nystagmus, spasticit des jambes et sensation vibratoire r duite ; tests g n tiques disponibles Ataxie de la d marche, dysarthrie, nystagmus ; crises motrices partielles complexes et g n ralis es ; polyneuropathie ; tests g n tiques disponibles Ataxie lentement progressive de la d marche et des extr mit s, dysarthrie, nystagmus vertical, hyperr flexie Tremblements, diminution des mouvements, augmentation des r flexes, dystonie, ataxie, dysautonomie, d mence, dysarthrie ; tests g n tiques disponibles Ataxie, jambes > bras ; dysarthrie, nystagmus horizontal
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	; retard du d veloppement moteur ; retard du d veloppement mental ; augmentation des r flexes tendineux ; IRM : atrophie c r belleuse et pontine ; tests g n tiques disponibles Ataxie de la marche ; ataxie de la jambe > du bras ; dysarthrie ; ataxie pure avec apparition ult rieure ; myoclonie ; tremblements de la t te et des extr mit s ; augmentation des r flexes tendineux profonds aux chevilles ; dystonie occasionnelle et neuropathie sensorielle ; tests g n tiques disponibles Ataxie de la d marche et des extr mit s, dysarthrie ; nystagmus ; IRM : atrophie du vermeil sup rieur ; pargne des h misph res et des amygdales Ataxie c r belleuse pure et tremblement de la t te, ataxie de la d marche et dysarthrie ; nystagmus horizontal voqu par le regard ; IRM : atrophie c r belleuse ; aucun changement du tronc c r bral Ataxie de la d marche, d mence, parkinsonisme, dystonie, chor e, convulsions ; hyperr flexie ; dysarthrie et dysphagie ; l'IRM montre une atrophie c r brale et c r belleuse ; tests g n tiques disponibles Ataxie ; neuropathie motrice/sensorielle ; tremblement de la t te ; dysarthrie ; r ponses plantaires extensives chez certains patients ; neuropathie axonale sensorielle ; d nervation EMG ; IRM : atrophie c r belleuse Ataxie, tremblements, troubles cognitifs, myoclonie ; IRM : atrophie du cervelet Dysarthrie ; ataxie de la d marche ; saccades voqu es par le regard oculaire ; tremblement palatal ; calcification dent e la tomodensitom trie ; IRM : atrophie c r brale Classification des ataxies spinoc r belleuses Ataxie c r belleuse, surdit et narcolepsie (autosomique dominante) D mence familiale avec angiopathie amylo de et ataxie spastique (autosomique dominante) Neuropathie ataxique sensorielle et ophtalmopar sie (SANDO) avec dysarthrie (r cessive autosomique) 7p21.3-p15.1 1p21-q23 ; d l tion (dans le cadre) ; V338E ; G345V ; T377M ; all lique avec SCA19 ; KCND3 ; Kv4.3 canaux 20p13-12.3 ; prodynorphine (prot ine PDYN) ; faux sens R138S ; L211S ; R212W ; R215C 19p13.3 18p11.22-q11.2 ; mutations du g ne de la famille ATPase 3like 2 (prot ine AFG3L2) : mutations N432T ; S674L ; E691K ; A694E ; R702Q 4q34.3-q35.1 ; g ne candidat ODZ3 16q22.1 ; associ NEDD4 (BEAN) 20p13 ; grande expansion intronique de GGCCTG (1500 2500) ; galement mutation phe265leu ; gain ARN de fonction ; microARN ; 1292 suppression MIR 20p13 ; pro102leu ; mutations ala 117 val ; forme prot ique r sistante la kP3027 Prates dans le cerveau ; ponyme : mutation de la maladie de G smann-Strassler-Scheinker G200 ; octapepeptide ; r p tition de l'octate de Jutzak ; r p tition de la maladie de Cowtobden ; 10.31 (maladie de Cowden) ; et homologue de Cowmate de Cowmat (maladie de Cowmac ; syndrome de Cowmate de Cowmate de Cowman) ; 12p21.213 ; mutation de la membrane insomate de type 1p21.23 (homologue). Frataxine d fectueuse ; r gulation anormale du m tabolisme mitochondrial du fer ; le fer s'accumule dans les mitochondries chez les mutants de levure 8q13.1-q13.3 (d ficit en -TTP) 15q25 ; mutations dans le g ne ADN polym rase-gamma (POLG) qui conduit des d l tions d'ADNmt 3p26-p25 Ataxie, dysarthrie, caract ristiques extrapyramidales de l'akin sie, rigidit , tremblement, d faut cognitif ; r flexes tendineux profonds r duits ; IRM : atrophie c r belleuse, ganglions basaux normaux et tronc c r bral Ataxie c r belleuse pure ; dysarthrie ; dysphagie ; nystagmus ; IRM : atrophie c r belleuse Ataxie de la marche ; dysarthrie ; ataxie des extr mit s ; nystagmus oculaire, dysm trie ; perte de vibrations des jambes ; r ponses plantaires extensives ; IRM : atrophie c r belleuse Ataxie, nystagmus ; perte vibratoire dans les pieds ; perte de douleur dans certains ; douleur abdominale ; les naus es et les vomissements peuvent tre importants ; r flexes de cheville absents ; les potentiels d'action du nerf sensoriel sont absents ; IRM : atrophie c r belleuse, tronc c r bral normal Ataxie de la d marche ; ataxie des extr mit s ; dysarthrie ; nystagmus ; IRM : atrophie c r belleuse Tremblements dans les extr mit s et dyskin sie de la t te et orofaciale ; ataxie des bras > jambes, ataxie de la d marche ; dysarthrie ; nystagmus ; sympt mes psychiatriques ; d faut cognitif ; IRM : atrophie c r belleuse ; tests g n tiques disponibles Ataxie des extr mit s et de la d marche ; dysarthrie ; nystagmus ; ophtalmopar se ; hyperr flexie des jambes et r ponses plantaires extensives ; IRM : atrophie c r belleuse G ne candidat ODZ3 ; ataxie de la d marche, dysarthrie, saccades ; nystagmus, r flexes tendineux rapides dans les jambes ; IRM : atrophie c r belleuse Pentanucl otide (TGGAA)n insertions r p t es ; pr c demment appel SCA4 ; ataxie de la d marche ; dysm trie des membres ; IRM : atrophie c r belleuse Ataxie, azoospermie, retard mental ; absence de cellules germinales sur la biopsie testiculaire Ataxie ; d but de la cinqui me la sixi me d cennie ; trouble du motone
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	urone ; atrophie group e (biopsie musculaire) fasciculations ; augmentation des r flexes ; fl chisseurs plantaires Ataxie ; d mence de la troisi me la septi me d cennie Ataxie ; d mence ; rigidit Retard mental Ataxie, chor oath tose, dystonie, convulsions, myoclonie, d mence ; tests g n tiques disponibles Ataxie, ar flexie, r ponses plantaires extensives, d ficits des sens de position, cardiomyopathie, diab te sucr , scoliose, d formations des pieds ; atrophie optique ; forme tardive, jusqu' 50 ans avec r flexes tendineux profonds pr serv s, progression plus lente, d formations squelettiques r duites, associ es un nombre interm diaire de r p titions d'AGA et de mutations faux-sens dans un all le de frataxine ; tests g n tiques disponibles Identique au ph notype qui correspond 9q mais associ une carence en vitamine E ; tests g n tiques disponibles Ataxie chez les jeunes adultes, neuropathie sensorielle, ophtalmopar se, perte auditive, sympt mes gastriques ; une variante de l'ophtalmopl gie externe progressive ; IRM : anomalies c r belleuses et thalamiques ; l g re augmentation du lactate et de la cr atine kinase Ataxie r cessive spastique autosomique de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) Enc phalopathie mitochondriale, acidose lactique et syndrome d'AVC (MELAS) (h ritage maternel) Ataxie pisodique de type 1 (EA-1) (autosomique dominante) Ataxie pisodique de type 2 (EA-2) (autosomique dominante) Ataxie pisodique de type 3 (autosomique dominante) Ataxie pisodique de type 4 (autosomique dominante) Ataxie pisodique de type 5 (autosomique dominante) Ataxie pisodique de type 6 avec convulsions, migraine et h mipl gie altern e (autosomique dominante) Ataxie pisodique de type 7 (autosomique dominante) Ataxie pisodique avec chor oath tose paroxystique et spasticit (dystonie-9) (DYT9 ; CSE) (dominante autosomique) Ataxie c r belleuse pr coce avec r flexes tendineux profonds retenus (autosomique r cessif) Ataxie avec apraxie oculomotrice (AOA1) (autosomique r cessive) Ataxie avec apraxie oculomotrice 2 (AOA2) (autosomique r cessive) 21q22.3 ; cystatine B ; r p titions suppl mentaires de r p titions en tandem de 12 paires de bases 5q31 ; prot ine sil 1, facteur d' change nucl otidique pour la prot ine de choc thermique 70 (HSP70) ; chaperone HSPA5 ; duplication 4-nucl otidique homozygote dans l'exon 6 ; galement h t rozygote compos Chromosome 13q12 ; g ne SACS ; perte de l'activit peptidique de la sacsine Mutation dans l'ADNmt des ARNt 8344 ; galement mutation 8356 12p13 ; g ne du canal potassique voltage-d pendant, KCNA1 ; mutation Phe249Leu ; syndrome variable 19p-13 (CACNA1A) (all lique avec SCA6) (sous-unit du canal calcique 1A-voltage-d pendante) ; mutations ponctuelles ou petites d l tions ; all lique avec SCA6 et migraine h mipl gique familiale SLC1A3 ; 5p13 ; prot ine EAAT1 ; mutations faux-sens ; transporteur de glutamate glial (GLAST) ; 1047 C G ; proline en arginine Xq27.3 ; extension de la pr mutation CGG dans le g ne FMR1 ; expansions de 55 200 r p titions en 5 UTR de l'ARNm FMR-1 ; effet d'ARN toxique dominant pr sum 11q22-23 ; g ne ATM pour la r gulation du cycle cellulaire ; transduction du signal mitog nique et recombinaison m iotique ; taux lev d'alpha-foetoprot ine s rique ; d ficit en immunoglobuline 9p21 ; prot ine membre de la superfamille de la triade histidine, r le dans la r paration de l'ADN ; l vation du cholest rol LDL s rique et faible taux d'albumine s rique ; APTX, aprataxine 9q34 ; prot ine s nataxine, impliqu e dans la maturation et la terminaison de l'ARN ; superfamille h licase 1 ; taux lev d'alphaf toprot ine s rique ; SETX, s nataxine pilepsie du myoclonus ; ataxie tardive ; r pond l'acide valpro que, clonaz pam ; ph nobarbital Ataxie, dysarthrie ; nystagmus ; retard de maturation motrice et mentale ; rhabdomyolyse apr s maladie virale ; faiblesse ; hypotonie ; ar flexie ; cataractes dans l'enfance ; petite taille ; cyphoscoliose ; contractures ; hypogonadisme D but de l'ataxie, de la spasticit , de la dysarthrie, de l'atrophie musculaire distale, de la d formation du pied, des stries r tiniennes, du prolapsus de la valve mitrale pendant l'enfance Ptose, ophtalmopl gie, d g n rescence r tinienne pigmentaire, cardiomyopathie, diab te sucr , surdit , bloc cardiaque, augmentation des prot ines du LCR, ataxie pilepsie myoclonique, myopathie des fibres rouges en lambeaux, ataxie C phal e, accident vasculaire c r bral, acidose lactique, ataxie Ataxie pisodique pendant quelques minutes ; provoqu e par un sursaut ou de l'exercice ; avec myokymie du visage et des mains ; les signes c r belleux ne sont pas progressifs ; mouvements chor oath totiques ; r pond la ph nyto ne ; tests g n tiques disponibles Ataxie pisodique pendant des jours ; provoqu e par le stress, la fatigue ; avec nystagmus d gaz ; vertiges ; vomissements ; maux de t
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	te ; r sultats de l'atrophie c r belleuse ; signes c r belleux progressifs ; r pond l'ac tazolamide ; tests g n tiques disponibles Ataxie pisodique ; 1 min plus de 6 h ; induite par le mouvement ; vertiges et acouph nes ; maux de t te ; r pond l'ac tazolamide Ataxie pisodique ; vertige ; diplopie ; d faut de poursuite oculaire lente ; aucune r ponse l'ac tazolamide Ataxie pisodique ; heures semaines ; convulsions Ataxie, dur e 2 4 jours ; hypotonie pisodique ; tapes motrices retard es ; convulsions ; migraine ; h mipl gie altern e ; ataxie l g re du tronc ; coma ; maladie f brile comme d clencheur ; IRM : atrophie c r belleuse Ataxie pisodique ; vertige, faiblesse ; moins de 24 h Ataxie ; mouvements involontaires ; dystonie ; maux de t te ; parapl gie spastique ; r pond l'occasion l'ac tazolamide Ataxie tardive avec tremblement, d ficience cognitive, parkinsonisme occasionnel ; les hommes g n ralement touch s, bien que les femmes touch es aient galement t signal es ; le syndrome est tr s pr occupant si le petit-fils atteint pr sente un retard mental (syndrome de l'X fragile) ; l'IRM montre une augmentation du signal T2 dans les p doncules c r belleux moyens, une atrophie c r belleuse et une atrophie c r brale g n ralis e occasionnelle ; tests g n tiques disponibles T langiectasie, ataxie, dysarthrie, infections pulmonaires, n oplasmes du syst me lymphatique ; d ficiences en IgA et IgG ; diab te sucr , cancer du sein ; tests g n tiques disponibles ; chor e ; dystonie Ataxie ; neuropathie ; r flexes tendineux profonds pr serv s ; alt ration des fonctions cognitives et visuospatiales ; IRM, atrophie c r belleuse Ataxie de la d marche ; chor oath tose ; dystonie ; apraxie oculomotrice ; neuropathie, perte de vibration, perte de sens de la position et perte l g re du toucher ; r flexes tendineux profonds des jambes absents ; r ponse plantaire extenseur ; tests g n tiques disponibles Classification des ataxies spinoc r belleuses Ataxie c r belleuse avec d ficit musculaire en coenzyme Q10 (autosomique r cessif) Ataxie spinoc r belleuse infantile de Nikali et al (autosomique r cessive) Hypoc ruloplasmin mie avec ataxie et dysarthrie (autosomique r cessive) Ataxie spinoc r belleuse avec neuropathie (SCAN1) (autosomique r cessive) 9q34.3 Xq13 ; transporteur de la cassette de liaison l'ATP 7 (ABCB7 ; ABC7) ; membrane interne mitochondriale ; hom ostasie du fer ; exportation de la matrice vers l'espace intermembranaire 10q23.3-q24.1 ; prot ine scintillante (g ne) ; homozygote pour les mutations faux-sens Tyr508Cys 1q42 ; ADCK3 (CABC1) ; domaine aarf contenant la kinase 3 ; l vation du lactate s rique et diminution du niveau de coenzyme Q10 18q11 ; NPCI ; NPCH1 et 2 ; biopsie cutan e (coloration la filipine) Ataxie ; hypotonie ; convulsions ; retard mental ; augmentation des r flexes tendineux profonds ; r ponses plantaires extensives ; niveaux de coenzyme Q10 r duits avec environ 25 % des patients avec un blocage du transfert d' lectrons au complexe 3 ; peut r pondre la coenzyme 10 Ataxie infantile, neuropathie sensorielle ; ath tose, d ficit auditif, r duction des r flexes tendineux profonds ; ophtalmopl gie, atrophie optique ; convulsions ; hypogonadisme primaire chez les femmes Ataxie et dysarthrie de la d marche ; hyperr flexie ; atrophie c r belleuse par IRM ; d p t de fer dans le cervelet, les ganglions de la base, le thalamus et le foie ; apparition au cours de la quatri me d cennie D but au cours de la deuxi me d cennie ; ataxie de la d marche, dysarthrie, convulsions, atrophie du vermeil c r belleux l'IRM, dysm trie Abr viations : LCR, liquide c phalo-rachidien ; TDM, tomodensitom trie ; EMG, lectromyogramme ; LDL, lipoprot ine de basse densit ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; REM, mouvement oculaire rapide ; UTR, r gion non traduite. scl rose lat rale amyotrophique et autres maladies motrices des neurones Robert H. Brown, Jr. SCL ROSE LAT RALE amyotrophique La SCL ROSE lat rale amyotrophique (SLA) est la forme la plus courante de la maladie progressive des motoneurones 452. C'est un excellent exemple de maladie neurod g n rative et c'est sans doute la plus d vastatrice des maladies neurod g n ratives. La caract ristique pathologique des troubles d g n ratifs des motoneurones est la mort des motoneurones inf rieurs (constitu s de cellules corn es ant rieures de la moelle pini re et de leurs homologues du tronc c r bral innervant les muscles bulbaires) et des motoneurones sup rieurs ou corticospinaux (provenant de la couche cinq du cortex moteur et descendant par le tractus pyramidal pour se synapse avec les motoneurones inf rieurs, directement ou indirectement via les interneurones) (Chap. 30). Bien qu' son apparition, la SLA puisse impliquer une perte s lective de la fonction des seuls motoneurones sup rieurs ou inf rieurs, elle provoque finalement une perte progressive des deux cat
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	gories de motoneurones. En effet, en l'absence d'implication claire des deux types de motoneurones, le diagnostic de SLA est discutable. Dans un sous-ensemble de cas, la SLA survient simultan ment la d mence frontotemporale (chap. 448) ; dans ces cas, il y a d g n rescence des neurones corticaux frontotemporaux et atrophie corticale correspondante. D'autres maladies des motoneurones ne concernent que des sous-ensembles particuliers de motoneurones (tableaux 452-1 et 452-2). Ainsi, dans la paralysie bulbaire et l'atrophie musculaire spinale (SMA ; galement appel e atrophie musculaire progressive), Abr viations : LCR, liquide c phalorachidien ; fus/TLS, fusionn dans le sarcome/translocalis dans le liposarcome ; HTLV-1, virus lymphotrope cellules T humaines ; IRM, imagerie par r sonance magn tique ; PTH, parathyro de ; WBC, globules blancs. les motoneurones inf rieurs du tronc c r bral et de la moelle pini re, respectivement, sont les plus s v rement impliqu s. En revanche, la paralysie pseudobulbaire, la scl rose lat rale primaire (SLP) et la parapl gie spastique familiale (PSF) n'affectent que les motoneurones sup rieurs innervant le tronc c r bral et la moelle pini re. Dans chacune de ces maladies, les motoneurones affect s subissent un r tr cissement, souvent avec accumulation du lipide pigment (lipofuscine) qui se d veloppe normalement dans ces cellules avec l' ge. Dans la SLA, le cytosquelette du neurone moteur est g n ralement affect au d but de la maladie. Les largissements focaux sont fr quents dans les axones moteurs proximaux ; ultrastructuralement, ces sph ro des sont compos s d'accumulations de neurofilaments et d'autres prot ines. Commun ment la fois sporadique et familial Neurone moteur sup rieur et inf rieur Scl rose lat rale amyotrophique Neurone moteur sup rieur pr dominant Scl rose lat rale primaire Neurone moteur inf rieur pr dominant Neuropathie motrice multifocale avec Neuropathie motrice avec paraprot ine Cataracte associ e d'autres affections SLA, les neurones affect s pr sentent des agr gats positifs l'ubiquitine, g n ralement associ s la prot ine TDP43 (voir ci-dessous). On voit galement la prolif ration des astroglies et des microglies, l'accompagnement in vitable de tous les processus d g n ratifs dans le syst me nerveux central (SNC). La mort des motoneurones p riph riques dans le tronc c r bral et la moelle pini re entra ne une d nervation et une atrophie cons quente des fibres musculaires correspondantes. Les preuves histochimiques et lectrophysiologiques indiquent que dans les premi res phases de la maladie, le muscle d nerv peut tre r innerv par la germination des terminaisons motrices distales voisines, bien que la r innervation dans cette maladie soit consid rablement moins tendue que dans la plupart des autres troubles affectant les motoneurones (par exemple, la poliomy lite, la neuropathie p riph rique). Au fur et mesure que la d nervation progresse, l'atrophie musculaire est facilement reconnue dans les biopsies musculaires et l'examen clinique. C'est la base du terme amyotrophie. La perte de motoneurones corticaux entra ne un amincissement des voies corticospinales qui se d placent via la capsule interne (Fig. 452-1) et le tronc c r bral vers les colonnes de la substance blanche lat rale et ant rieure de la moelle pini re. La perte de fibres dans les colonnes lat rales et la gliose fibrillaire qui en r sulte conf rent une fermet particuli re (scl rose lat rale). Une caract ristique remarquable de la maladie est la s lectivit de la mort des cellules neuronales. Par microscopie optique, l'ensemble de l'appareil sensoriel, les m canismes de r gulation du contr le et de la coordination des mouvements, reste intact. Sauf en cas de d mence frontotemporale, les composants du cerveau n cessaires au traitement cognitif sont galement pr serv s. Cependant, l'immunomarquage indique que les neurones porteurs d'ubiquitine, un marqueur de la d g n rescence, sont galement d tect s dans les syst mes non moteurs. De plus, les tudes du m tabolisme du glucose dans la maladie indiquent galement qu'il existe un dysfonctionnement neuronal en dehors du syst me moteur. Dans le syst me moteur, il y a une certaine s lectivit d'implication. Ainsi, les motoneurones n cessaires la motilit oculaire restent inchang s, tout comme les neurones parasympathiques de la moelle pini re sacr e (le noyau d'Onufrowicz, ou Onuf ) qui innervent les sphincters de l'intestin et de la vessie. Les manifestations de la SLA sont quelque peu variables selon que les neurones corticospinaux ou les motoneurones inf rieurs du tronc c r bral et de la moelle pini re sont plus impliqu s. Avec un dysfonctionnement du motoneurone inf rieur et une d nervation pr coce, la premi re preuve de la maladie est g n ralement le d veloppement insidieux d'une faiblesse asym trique, g n ralement d'abord vidente distalement dans l'un des membres. Une hist
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	oire d taill e r v le souvent le d veloppement r cent de crampes avec des mouvements volitifs, g n ralement aux premi res heures du matin (par exemple, en s' tirant au lit). La faiblesse caus e par la d nervation est associ e une atrophie et une atrophie progressives des muscles et, en particulier au d but de la maladie, des contractions spontan es des unit s motrices ou des fasciculations. dans les mains FIGURE 452-1 Scl rose lat rale amyotrophique. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) axiale pond r e en T2 travers les ventricules lat raux du cerveau r v le une intensit de signal anormalement lev e dans les voies corticospinales (fl ches). Cette fonction d'IRM repr sente une augmentation de la teneur en eau dans les voies my liniques subissant une d g n rescence wall rienne secondaire une atteinte corticale perte motoneuronale. Cette d couverte est couramment pr sente dans la SLA, mais peut galement tre observ e dans l'enc phalopathie li e au sida, l'infarctus ou d'autres processus pathologiques qui produisent une perte neuronale corticospinale de mani re sym trique. la pr pond rance de l'extenseur sur la faiblesse du fl chisseur est fr quente. Lorsque la d nervation initiale implique des muscles bulbaires plut t que des muscles des membres, le probl me au d but est une difficult m cher, avaler et bouger le visage et la langue. L'implication pr coce des muscles de la respiration peut entra ner la mort avant que la maladie ne soit bien avanc e ailleurs. Avec une atteinte corticospinale importante, il existe une hyperactivit des r flexes d' tirement musculaire (saccades tendineuses) et, souvent, une r sistance spastique aux mouvements passifs des membres affect s. Les patients pr sentant une hyperactivit r flexe significative se plaignent d'une raideur musculaire souvent disproportionn e par rapport la faiblesse. La d g n rescence des projections corticobulbaires innervant le tronc c r bral entra ne une dysarthrie et une exag ration des expressions motrices de l' motion. Ce dernier conduit un exc s involontaire de pleurs ou de rires (affect pseudobulbaire). Pratiquement n'importe quel groupe musculaire peut tre le premier montrer des signes de maladie, mais, au fil du temps, de plus en plus de muscles s'impliquent jusqu' ce que le trouble prenne finalement une distribution sym trique dans toutes les r gions. Il est caract ristique de la SLA que, ind pendamment du fait que la maladie initiale implique des motoneurones sup rieurs ou inf rieurs, les deux seront ventuellement impliqu s. M me dans les derniers stades de la maladie, les fonctions sensorielles, intestinales, v sicales et cognitives sont pr serv es. M me en cas de maladie grave du tronc c r bral, la motilit oculaire est pargn e jusqu'aux derniers stades de la maladie. Comme indiqu , dans certains cas (en particulier ceux qui sont familiaux), la SLA se d veloppe en m me temps que la d mence frontotemporale, caract ris e par des anomalies comportementales pr coces avec des caract ristiques comportementales importantes indiquant un dysfonctionnement du lobe frontal. Un comit de la F d ration mondiale de neurologie a tabli des directives de diagnostic pour la SLA. L'implication simultan e des motoneurones sup rieurs et inf rieurs avec une faiblesse progressive et l'exclusion de tous les diagnostics alternatifs sont essentielles pour le diagnostic. Le trouble est class comme SLA d finie lorsque trois ou quatre des l ments suivants sont impliqu s : les motoneurones bulbaires, cervicaux, thoraciques et lombo-sacr s. Lorsque deux sites sont impliqu s, le diagnostic est probable et lorsqu'un seul site est impliqu , le diagnostic est possible . Une exception est faite pour ceux qui ont des signes de motoneurones sup rieurs et inf rieurs progressifs un seul site et une mutation dans le g ne codant pour la superoxyde dismutase (SOD1 ; voir ci-dessous). La maladie est implacablement progressive, entra nant la mort par paralysie respiratoire ; la survie m diane est de 3 5 ans. Il existe de tr s rares rapports de stabilisation ou m me de r gression de la SLA. Dans la plupart des soci t s, il y a une incidence de 1 3 pour 100 000 et une pr valence de 3 5 pour 100 000. Il est frappant de constater qu'environ 1 d c s d'adulte sur 1000 en Am rique du Nord et en Europe occidentale (et probablement ailleurs) est d la SLA ; cette d couverte pr dit que quelque 300 000 personnes actuellement vivantes aux tats-Unis mourront de la SLA. Plusieurs foyers end miques de pr valence plus lev e existent dans le Pacifique occidental (par exemple, dans des r gions sp cifiques de Guam ou de Papouasie-Nouvelle-Guin e). Aux tats-Unis et en Europe, les hommes sont un peu plus fr quemment touch s que les femmes. Des tudes pid miologiques ont mis en cause des facteurs de risque de cette maladie, notamment l'exposition aux pesticides et aux insecticides, le tabagisme et, dans un rapport, le service
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	dans l'arm e. Bien que la SLA soit en grande majorit un trouble sporadique, environ 5 10 % des cas sont h rit s en tant que trait dominant autosomique. Plusieurs formes de maladies motoneuronales s lectives sont h r ditaires (Tableau 452-3). La SLA familiale (SLAF) implique la fois les neurones corticospinaux et moteurs inf rieurs. Outre son h r dit en tant que trait dominant autosomique, il est cliniquement indiscernable de la SLA sporadique. Les tudes g n tiques ont identifi des mutations dans de multiples g nes, y compris ceux codant pour la prot ine C9orf 72 (cadre de lecture ouvert 72 sur le chromosome 9), l'enzyme cytosolique SOD1 (superoxyde dismutase), les prot ines de liaison l'ARN TDP43 (cod es par le g ne de la prot ine de liaison l'ADN TAR) et fus/TLS (fusionn dans le sarcome/transloc dans le liposarcome), comme les causes les plus fr quentes de FALS. Les mutations dans C9orf72 repr sentent ~45 50% des FALS et peut- tre 4 5% des cas sporadiques de SLA. Les mutations dans SOD1 expliquent un autre 20% des cas de FALS, alors que TDP43 et fus/TLS repr sentent chacun environ 5% des cas familiaux. Il a r cemment t rapport que ~1 2% des cas sont caus s par des mutations dans les g nes codant pour les prot ines optineuron et profiline-1 galement. Des mutations rares dans d'autres g nes sont galement clairement impliqu es dans les maladies de type SLA. Ainsi, un trouble moteur familial, pr dominance h r ditaire, qui, chez certains individus, imite troitement le ph notype de la SLA, r sulte de mutations dans un g ne qui code pour une prot ine de liaison la v sicule. Une maladie du motoneurone principalement inf rieure avec un enrouement pr coce d un dysfonctionnement laryng a t attribu e des mutations dans le g ne codant pour la dynactine, une prot ine motrice accessoire cellulaire. Les mutations de la s nataxine, une h licase, provoquent une variante pr coce de la SLA volution lente chez l'adulte. Le syndrome de Kennedy est un trouble li l'X, d'apparition adulte, qui peut imiter la SLA, comme d crit ci-dessous. Les analyses g n tiques commencent galement clairer la pathogen se de certaines maladies motoneuronales de l'enfance. Par exemple, une maladie d g n rative lentement invalidante des motoneurones sup rieurs qui commence au cours de la premi re d cennie est caus e par des mutations dans un g ne qui exprime une nouvelle mol cule de signalisation avec des propri t s d'un facteur d' change de guanine, appel alsine. tant donn que la SLA est actuellement incurable, il est imp ratif d'exclure les causes potentiellement curables du dysfonctionnement des motoneurones (tableau 452-1). Cela est particuli rement vrai dans les cas qui sont atypiques en raison (1) de la restriction aux neurones moteurs sup rieurs ou inf rieurs, (2) de l'implication de neurones autres que les neurones moteurs et (3) de la preuve d'un blocage de la conduction neuronale motrice lors des tests lectrophysiologiques. La compression de la moelle pini re cervicale ou de la jonction cervico-m dullaire partir de tumeurs dans les r gions cervicales ou au niveau du foramen magnum ou de la spondylose cervicale avec des ost ophytes se projetant dans le canal vert bral peut produire une faiblesse, une maciation et des fasciculations dans les membres sup rieurs et une spasticit dans les jambes, ressemblant troitement la SLA. L'absence d'atteinte du nerf cr nien peut tre utile pour la diff renciation, bien que certaines l sions du foramen magnum puissent comprimer le douzi me nerf cr nien (hypoglosse), entra nant une paralysie de la langue. L'absence de douleur ou de changements sensoriels, la fonction intestinale et v sicale normale, ni les tudes roentg nographiques mal 2633 de la colonne vert brale et le liquide c phalo-rachidien (LCR) normal favorisent tous la SLA. En cas de doute, des examens d'imagerie par r sonance magn tique (IRM) et de my lographie de contraste doivent tre effectu s pour visualiser la moelle pini re cervicale. Une autre entit importante dans le diagnostic diff rentiel de la SLA est la neuropathie motrice multifocale avec bloc de conduction (MMCB), discut e ci-dessous. Une neuropathie axonale motrice inf rieure diffuse mimant la SLA volue parfois en association avec des troubles h matopo tiques tels que le lymphome ou le my lome multiple. Dans ce contexte clinique, la pr sence d'un composant M- dans le s rum devrait inciter envisager une biopsie de la moelle osseuse. La maladie de Lyme (chap. 210) peut galement provoquer une neuropathie motrice axonale inf rieure, bien que g n ralement accompagn e d'une douleur intense des membres proximaux et d'une pl ocytose du LCR. D'autres troubles traitables qui imitent parfois la SLA sont l'intoxication chronique au plomb et la thyr otoxicose. Ces troubles peuvent tre sugg r s par les ant c dents sociaux ou professionnels du patient ou par des caract ristiques cliniques inhabituelles. Lorsque les
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ant c dents familiaux sont positifs, les troubles impliquant les g nes codant pour le d ficit en C9orf72, en SOD1 cytosolique, en TDP43, en fus/TLS et en hexosaminidase A ou -glucosidase adulte doivent tre exclus (chap. 432e). Ceux-ci sont facilement identifi s par des tests de laboratoire appropri s. Les fasciculations b nignes sont parfois une source de pr occupation car, l'inspection, elles ressemblent aux contractions fasciculaires qui accompagnent la d g n rescence des motoneurones. L'absence de faiblesse, d'atrophie ou de ph nom ne de d nervation l'examen lectrophysiologique exclut g n ralement la SLA ou d'autres maladies neurologiques graves. Les patients qui se sont r tablis de la poliomy lite peuvent pr senter une d t rioration retard e des motoneurones qui se pr sente cliniquement avec une faiblesse progressive, une atrophie et des fasciculations. Sa cause est inconnue, mais on pense qu'elle refl te une l sion subl tale ant rieure des motoneurones par le poliovirus (chap. 228). Rarement, la SLA se d veloppe en m me temps que des caract ristiques indiquant une neurod g n rescence plus r pandue. Ainsi, on rencontre rarement des patients SLA par ailleurs typiques avec un trouble du mouvement parkinsonien ou une d mence frontotemporale, en particulier dans les cas de mutations C9orf72, ce qui sugg re fortement que la survenue simultan e de deux troubles est une cons quence directe de la mutation du g ne. Comme autre exemple, l'amyotrophie pro minente a t d crite comme un trouble h r ditaire dominant chez les personnes ayant un comportement bizarre et un trouble du mouvement sugg rant le parkinsonisme ; de nombreux cas de ce type ont maintenant t attribu s des mutations qui modifient l'expression de la prot ine tau dans le cerveau (Chap. 448). Dans d'autres cas, la SLA se d veloppe simultan ment avec une d mence frontotemporale frappante. Un trouble de type SLA a galement t d crit chez certaines personnes atteintes d'enc phalopathie traumatique chronique, associ e un d p t de TDP43 et des enchev trements neurofibrillaires dans les motoneurones. La cause de la SLA sporadique n'est pas bien d finie. Plusieurs m canismes qui alt rent la viabilit des motoneurones ont t lucid s chez des souris et des rats induits d velopper une maladie des motoneurones par des transg nes SOD1 avec des mutations associ es la SLA. On peut vaguement regrouper les causes g n tiques de la SLA en trois cat gories. Dans un groupe, le principal probl me est l'instabilit inh rente des prot ines mutantes, avec des perturbations ult rieures de la d gradation des prot ines (SOD1, ubiquiline-1 et -2, p62). Dans la deuxi me cat gorie, qui conna t la croissance la plus rapide, les g nes mutants responsables perturbent le traitement, le transport et le m tabolisme de l'ARN (C9orf73, TDP43, fus). Dans le cas de C9orf72, la pathologie mol culaire est une expansion d'une r p tition d'hexanucl otide intronique (- GGGGCC-) au-del d'une normale sup rieure de 30 r p titions des centaines ou plus de r p titions. Comme observ dans d'autres troubles de la r p tition intronique tels que la dystrophie myotonique (chap. 462e) et l'atrophie spinoc r belleuse de type 8 (chap. 450), les donn es sugg rent que les r p titions introniques tendues g n rent des r p titions d'ARN tendues qui forment des foyers intranucl aires et conf rent une toxicit en s questrant des facteurs de transcription ou en subissant une traduction prot ique non canonique dans tous les cadres de lecture possibles des voies d'ARN tendues. TDP43 et fus sont des prot ines multifonctionnelles qui se lient l'ARN et l'ADN et font la navette entre le noyau et le cytoplasme, jouant de multiples r les dans le contr le de la prolif ration cellulaire, la r paration et la transcription de l'ADN, l'est rase SPG44 1q Connexin 47 AR Prot ine de jonction des lacunes de l'enfance Caract ristiques possibles du SNC l ger SPG46 9p -Glucosidase 2 AR Glycoside hydrolase de l'enfance Corps calleux mince, retard mental SPG2 Xq Prot ine prot olipidique XR Prot ine de la my line de la petite enfance Parfois multiple Xq Adr noleucodystrophie XR D but de l' ge adulte Prot ine transporteuse de liaison l'ATP Insuffisance surr nalienne possible, inflammation du SNC IV. Syndromes SLA-Plus Abr viations : ALS, scl rose lat rale amyotrophique ; BSCL2, lipodystrophie cong nitale de Bernadelli-Seip 2B ; AD, autosomique dominant ; AR, autosomique r cessif ; SNC, syst me nerveux central ; FSP, parapl gie spastique familiale ; fus/TLS, fusionn dans le sarcome/translocalis dans le liposarcome ; TDP43, prot ine de liaison l'ADN du goudron 43 kd ; XR, r cessif li l'X. et la traduction des g nes, la fois dans le cytoplasme et localement dans les pines dendritiques en r ponse l'activit lectrique. La fa on dont les mutations dans fus/TLS provoquent la mort des cellules du motoneurone n'est pas claire, bien que cela puisse repr senter une perte de fo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	nction de fus/TLS dans le noyau ou une fonction toxique acquise des prot ines mutantes dans le cytosol. Dans le troisi me groupe de g nes de la SLA, le probl me principal est le cytosquelette axonal d fectueux et le transport (dynactine, profiline-1). Il est frappant de constater que les variantes d'autres g nes (par exemple, EphA4) influencent la survie dans la SLA, mais pas la sensibilit la SLA. Au-del des d fauts primaires en amont, il est galement vident que le processus ultime de mort cellulaire neuronale est complexe et implique de multiples processus cellulaires qui acc l rent la mort cellulaire. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, l'excitotoxicit , l'alt ration du transport axonal, le stress oxydatif, l'activation du stress du r ticulum endoplasmique et la r ponse prot ique d pli e, et le dysfonctionnement mitochondrial. De nombreuses tudes r centes ont d montr de mani re convaincante que les cellules non neuronales influencent de mani re importante l' volution de la maladie, du moins chez les souris transg niques SLA. Une d couverte suppl mentaire frappante dans les troubles neurod g n ratifs est que les prot ines m cr antes r sultant de d fauts g n tiques dans les formes familiales de ces maladies sont souvent impliqu es dans des formes sporadiques du m me trouble. Par exemple, les mutations germinales dans les g nes codant pour la -amylo de et l' -synucl ine provoquent des formes familiales de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson, et les anomalies post-traductionnelles non h r ditaires de ces prot ines sont galement au c ur des maladies sporadiques d'Alzheimer et de Parkinson. De mani re analogue, des rapports r cents sugg rent que les modifications post-traductionnelles non h r ditaires de SOD1 sont pathog nes dans la SLA sporadique. Aucun traitement n'arr te le processus pathologique sous-jacent dans la SLA. Le m dicament riluzole (100 mg/j) a t approuv pour la SLA car il produit un allongement modeste de la survie. Dans un essai, le taux de survie 18 mois avec le riluzole tait similaire celui du placebo 15 mois. Le m canisme de cet effet n'est pas connu avec certitude ; le riluzole peut r duire l'excitotoxicit en diminuant la lib ration de glutamate. Le riluzole est g n ralement bien tol r ; des naus es, des tourdissements, une perte de poids et une l vation des enzymes h patiques se produisent occasionnellement. Les tudes physiopathologiques de la SLA mutante li e SOD1 chez la souris ont r v l diverses cibles th rapeutiques ; par cons quent, de multiples th rapies sont actuellement en cours d'essais cliniques pour la SLA, y compris des essais exp rimentaux de petites mol cules, de cellules souches m senchymateuses et d'immunosuppression. Des interventions telles que les oligonucl otides antisens (ASO) qui diminuent l'expression de la prot ine SOD1 mutante prolongent la survie chez les souris et les rats SLA transg niques et sont galement sur le point d' tre test es pour la SLA m di e par SOD1. En l'absence d'un traitement primaire pour la SLA, une vari t d'aides la r adaptation peut aider consid rablement les patients atteints de SLA. Les attelles plantaires facilitent la d ambulation en liminant la n cessit d'une flexion excessive de la hanche et en emp chant le tr buchement sur un pied mou. Les attelles d'extension des doigts peuvent potentialiser l'adh rence. Le soutien respiratoire peut tre vital. Pour les patients optant contre la ventilation long terme par trach otomie, la ventilation pression positive par la bouche ou le nez procure un soulagement transitoire (plusieurs semaines) de l'hypercarbie et de l'hypoxie. Un appareil respiratoire (Cough Assist Device) qui produit une toux artificielle est galement extr mement b n fique pour certains patients. Ceci est tr s efficace pour d gager les voies respiratoires et pr venir la pneumonie par aspiration. Lorsque la maladie bulbaire emp che la mastication et la d glutition normales, la gastrostomie est uniform ment utile, r tablissant une nutrition et une hydratation normales. Heureusement, une vari t croissante de synth tiseurs vocaux sont maintenant disponibles pour augmenter la parole en cas de paralysie bulbaire avanc e. Ceux-ci facilitent la communication orale et peuvent tre efficaces pour une utilisation t l phonique. Contrairement la SLA, plusieurs des troubles (tableaux 452-1 et 452-3) qui pr sentent une certaine ressemblance clinique avec la SLA peuvent tre trait s. Pour cette raison, une recherche minutieuse des causes de la maladie du motoneurone secondaire est justifi e. Dans ces maladies des motoneurones, les motoneurones p riph riques sont affect s sans preuve d'implication du syst me moteur corticospinal (tableaux 452-1, 452-2 et 452-3). 2636 Atrophie musculaire spinobulbaire li e l'X (maladie de Kennedy) Il s'agit d'un trouble du motoneurone inf rieur li l'X dans lequel la faiblesse progressive et l'atrophie des muscles des membre
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	s et des bulbes commencent chez les hommes au milieu de la vie adulte et sont associ es une insensibilit aux androg nes manifest e par la gyn comastie et une fertilit r duite (chap. 411). En plus de la gyn comastie, qui peut tre subtile, deux r sultats distinguant ce trouble de la SLA sont l'absence de signes de maladie des voies pyramidales (spasticit ) et la pr sence d'une neuropathie sensorielle subtile chez certains patients. Le d faut mol culaire sous-jacent est une r p tition trinucl otidique tendue (-CAG-) dans le premier exon du g ne du r cepteur des androg nes sur le chromosome X. Si la num ration des CD4 est possible Une corr lation inverse semble exister entre le nombre de -CAGrepeats et l' ge d'apparition de la maladie. Maladie de Tay-Sachs chez l'adulte Plusieurs rapports ont d crit des neuropathies motrices d'apparition adulte, principalement inf rieures, r sultant d'une d ficience de l'enzyme -hexosaminidase (hex A). Ceux-ci ont tendance tre distingu s de la SLA parce qu'ils sont tr s lentement progressifs ; la dysarthrie et l'atrophie c r belleuse radiographiquement vidente peuvent tre importantes. Dans de rares cas, la spasticit peut galement tre pr sente, bien qu'elle soit g n ralement absente (chap. 432e). Atrophie musculaire spinale Les SMA sont une famille de maladies s lectives des neurones moteurs inf rieurs d'apparition pr coce. Malgr une certaine variabilit ph notypique (en grande partie l' ge d'apparition), le d faut dans la majorit des familles avec SMA correspond un locus sur le chromosome 5 codant pour une prot ine de survie pr sum e du motoneurone (SMN, pour survival motor neuron) qui est importante dans la formation et le trafic de complexes d'ARN travers la membrane nucl aire. Neuropathologiquement, ces troubles se caract risent par une perte importante de grands motoneurones ; la biopsie musculaire r v le des signes d'atrophie de d nervation. Plusieurs formes cliniques existent. La SMA infantile (SMA I, maladie de Werdnig-Hoffmann) a l'apparition la plus pr coce et l' volution la plus rapidement fatale. Dans certains cas, elle est apparente m me avant la naissance, comme l'indique la diminution des mouvements du f tus la fin du troisi me trimestre. Bien qu'alertes, les nourrissons atteints sont faibles et souples (hypotoniques) et manquent de r flexes d' tirement musculaire. La mort survient g n ralement au cours de la premi re ann e de vie. La SMA chronique de l'enfance (SMA II) commence plus tard dans l'enfance et volue avec un cours plus lent et progressif. La SMA juv nile (SMA III, maladie de Kugelberg-Welander) se manifeste la fin de l'enfance et suit un cours lent et indolent. Contrairement la plupart des maladies d nervantes, dans ce trouble chronique, la faiblesse est plus importante dans les muscles proximaux ; en effet, le sch ma de faiblesse clinique peut sugg rer une myopathie primaire telle que la dystrophie de la ceinture des membres. Les preuves lectrophysiologiques et de biopsie musculaire de d nervation distinguent SMA III des syndromes myopathiques. Il n'y a pas de traitement primaire pour la SMA, bien que des donn es exp rimentales r centes remarquables indiquent qu'il peut tre possible d'administrer le g ne SMN manquant aux motoneurones en utilisant des virus ad no-associ s administr s par voie intraveineuse ou intrath cale (par exemple, AAV9) imm diatement apr s la naissance. Neuropathie motrice multifocale avec blocage de la conduction Dans ce trouble, la fonction du motoneurone inf rieur est perturb e de mani re r gionale et chronique par des blocs de conduction remarquablement focaux. De nombreux cas ont des titres s riques lev s d'anticorps mono et polyclonaux contre le ganglioside GM1 ; on suppose que les anticorps produisent une d my linisation s lective, focale et paranodale des motoneurones. La MMCB n'est g n ralement pas associ e aux signes corticospinaux. Contrairement la SLA, le MMCB peut r pondre de mani re spectaculaire un traitement tel que l'immunoglobuline IV ou la chimioth rapie ; il est donc imp ratif d'exclure le MMCB lors de l'examen d'un diagnostic de SLA. Autres formes de maladie des neurones moteurs inf rieurs Dans des familles individuelles, d'autres syndromes caract ris s par un dysfonctionnement s lectif des neurones moteurs inf rieurs dans un sch ma de type SMA ont t d crits. Il existe de rares formes dominantes de SMA apparente li es l'X et autosomiques. Il existe une variante de la SLA d'apparition juv nile, le syndrome de Fazio-Londe, qui implique principalement la musculature innerv e par le tronc c r bral. Une composante du dysfonctionnement du motoneurone inf rieur est galement pr sente dans les troubles d g n ratifs tels que la maladie de Machado-Joseph et les d g n rescences olivo-pontoc r belleuses associ es (chap. 450). TROUBLES S LECTIONN S DU MOTONEURONE SUP RIEUR Scl rose lat rale primaire Ce trouble extr mement rare survient sporadiquement chez les
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	adultes au milieu ou la fin de leur vie. Cliniquement, le SLP se caract rise par une faiblesse spastique progressive des membres, pr c d e ou suivie d'une dysarthrie spastique et d'une dysphagie, indiquant une atteinte combin e des voies corticospinale et corticobulbaire. Les fasciculations, l'amyotrophie et les changements sensoriels sont absents ; ni l' lectromyographie ni la biopsie musculaire ne montrent de d nervation. l'examen neuropathologique, il y a perte s lective des grandes cellules pyramidales dans le gyrus pr central et d g n rescence des projections corticospinales et corticobulbaires. Les motoneurones p riph riques et autres syst mes neuronaux sont pargn s. L' volution du SLP est variable ; bien que la survie long terme soit document e, l' volution peut tre aussi agressive que dans la SLA, avec une survie d'environ3 ans du d but la mort. Au d but de son volution, la PLS soul ve la question de la scl rose en plaques ou d'autres maladies d my linisantes telles que l'adr noleucodystrophie comme consid rations diagnostiques (chap. 458). Une my lopathie vocatrice du SLP est rarement observ e avec une infection par le r trovirus humain du virus lymphotrope T 1 (HTLV-1) (chap. 456). L' volution clinique et les tests de laboratoire distingueront ces possibilit s. Parapl gie spastique familiale Dans sa forme pure, le FSP est g n ralement transmis comme un trait autosomique ; la plupart des cas d'apparition chez l'adulte sont principalement h r ditaires. Les sympt mes commencent g n ralement dans la troisi me ou la quatri me d cennie, se pr sentant comme une faiblesse spastique progressive commen ant dans les membres inf rieurs distaux ; cependant, il existe des variantes avec une apparition si pr coce que le diagnostic diff rentiel inclut la paralysie c r brale. Le PSF a g n ralement une longue survie, probablement parce que la fonction respiratoire est pargn e. Tard dans la maladie, il peut y avoir une urgence urinaire et une incontinence et parfois une incontinence f cale ; la fonction sexuelle a tendance tre pr serv e. Dans les formes pures de FSP, la faiblesse spastique de la jambe est souvent accompagn e d'anomalies de la colonne post rieure (vibration et position) et de troubles de la fonction intestinale et v sicale. Certains membres de la famille peuvent pr senter une spasticit sans sympt mes cliniques. En revanche, en particulier lorsqu'il est h rit de mani re r cessive, le FSP peut avoir des formes complexes ou compliqu es dans lesquelles une alt ration de la fonction de la colonne corticospinale et dorsale s'accompagne d'une implication significative d'autres r gions du syst me nerveux, notamment l'amyotrophie, le retard mental, l'atrophie optique et la neuropathie sensorielle. Neuropathologiquement, dans FSP, il y a d g n rescence des voies corticospinales, qui semblent presque normales dans le tronc c r bral mais montrent une atrophie croissante des niveaux plus caudaux dans la moelle pini re ; en effet, le tableau pathologique est une axonopathie mourante ou distale de longues fibres neuronales dans le SNC. Des d fauts de nombreux loci sous-tendent les formes h r ditaires dominantes et r cessives de FSP (tableau 452-3). Plus de 30 g nes FSP ont maintenant t identifi s. Le g ne le plus souvent impliqu dans la SPF h r dit dominante est la spastine, qui code pour une prot ine interagissant avec les microtubules. La forme dominante la plus fr quente chez l'enfant provient de mutations du g ne de l'atlastine. Une prot ine cha ne lourde de kin sine impliqu e dans la fonction motrice des microtubules s'est av r e d fectueuse dans une famille avec une FSP pr dominance h r ditaire d' ge variable. Une forme infantile de FSP r cessive li e l'X provient de mutations dans le g ne de la prot ine prot olipidique de la my line. Il s'agit d'un exemple de variation all lique assez frappante, car la plupart des autres mutations du m me g ne provoquent non pas la SPF, mais la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, un trouble r pandu de la my line du SNC. Une autre variante r cessive est caus e par des d fauts du g ne de la parapl gine. La parapl gine pr sente une homologie avec les m talloprot ases qui sont importantes dans la fonction mitochondriale de la levure. Plusieurs sites Web fournissent des informations pr cieuses sur la SLA, notamment ceux propos s par la Muscular Dystrophy Association (www.mdausa.org), l'Amyotrophic Lateral Sclerosis Association (www.alsa.org) et la F d ration mondiale de neurologie et l'unit neuromusculaire de l'Universit de Washington St. Louis (www.neuro.wustl.edu). Stanley B. Prusiner, Bruce L. Miller Les prions sont des prot ines qui adoptent une conformation alternative, qui devient autopropagative. Certains prions provoquent une d g n rescence du syst me nerveux central (SNC). Une fois rel gu s la cause d'un groupe de troubles rares du SNC tels que la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), les prions - com
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	me le montrent de plus en plus de preuves - semblent galement jouer un r le cl dans des maladies plus courantes telles que la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP). Alors que la MCJ est caus e par l'accumulation de PrPSc, de plus en plus de donn es soutiennent que les prions A causent la MA, les prions -synucl ine causent la MP et les prions tau causent les d mences frontotemporales (DFT). Dans ce chapitre, nous limitons notre discussion la MCJ, qui pr sente g n ralement une d mence rapidement progressive ainsi que des anomalies motrices. La maladie est implacablement progressive et provoque g n ralement la mort dans les 9 mois suivant son apparition. La plupart des patients atteints de MCJ ont entre 50 et 75 ans ; cependant, des patients aussi jeunes que 17 ans et aussi g s que 83 ans ont t enregistr s. La MCJ est une maladie dans un groupe de troubles caus s par des prions compos s de la prot ine prion (PrP). Les prions PrP se reproduisent en se liant l'isoforme cellulaire normale de la prot ine prion (PrPC) et en stimulant la conversion de la PrPC en l'isoforme pathog ne PrPSc. La PrPC est riche en h lice et a peu de structure , tandis que la PrPSc a moins d'h lice et une quantit lev e de structure (Fig. 453e-1). Cette transition structurelle vers de la PrP est l' v nement fondamental sous-jacent ce groupe de maladies prions (Tableau 453e-1). Quatre nouveaux concepts ont merg des tudes sur les prions : (1) Les prions sont les seuls agents pathog nes transmissibles connus qui sont d pourvus d'acide nucl ique ; tous les autres agents infectieux poss dent des g nomes compos s d'ARN ou d'ADN qui dirigent la synth se de leur prog niture. (2) Les maladies prions peuvent se manifester par des troubles infectieux, g n tiques et sporadiques ; aucun autre groupe de maladies tiologie unique ne pr sente un ventail aussi large de manifestations cliniques. (3) Les maladies prions r sultent de l'accumulation de PrPSc, dont la conformation diff re sensiblement de celle de son pr curseur, la PrPC. (4) Des souches distinctes de prions pr sentent des propri t s biologiques diff rentes, qui sont h rit es de mani re pig n tique. En d'autres termes, PrPSc peut exister dans une vari t de conformations diff rentes, dont beaucoup semblent sp cifier des ph notypes de maladie particuliers. On ne sait pas comment une conformation sp cifique d'une mol cule de PrPSc est communiqu e la PrPC pendant la r plication des prions pour produire de la PrPSc naissante avec la m me conformation. De plus, il n'est pas clair quels facteurs d terminent o dans le SNC une mol cule de PrPSc particuli re sera d pos e. FIgURE 453e-1 Structures des prot ines prions. A. Structure RMN de la PrP recombinante (rec) de hamster syrien (90 231). Vraisemblablement, la structure de la forme h lico dale de la recPrP(90 231) ressemble celle de la PrPC. La recPrP(90 231) est vue depuis l'interface o la PrPSc est cens e se lier la PrPC. Sont repr sent s : -h lices A (r sidus 144 157), B (172-193) et C (200 227). Les rubans plats repr sentent les brins S1 (129 131) et S2 (161 163). B. Mod le structurel de PrPSc. La r gion 90 160 a t mod lis e sur une architecture -h lico dale tandis que les h lices terminales COOH B et C sont pr serv es comme dans la PrPC. GLOSSAIRE DE LA TERMINOLOGIE SPECIFIQUE Particule infectieuse prot ique prion qui manque d'acide nucl ique. Les prions sont enti rement compos s de prot ines alternativement repli es qui subissent une autopropagation. Des souches distinctes de prions pr sentent des propri t s biologiques diff rentes, qui sont pig n tiquement h r ditaires. Les prions PrP provoquent la tremblante du mouton et de la ch vre, la maladie de la vache folle et des maladies neurod g n ratives connexes chez l'homme telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Isoforme de la prot ine prion responsable de la maladie PrPSc. Cette prot ine est la seule macromol cule identifiable dans les pr parations purifi es de prions de la tremblante. PrPC Isoforme cellulaire de la prot ine prion. La PrPC est le pr curseur de la PrPSc. PrP 27-30 Fragment de PrPSc, g n r par la troncature du NH2terminal par digestion limit e avec la prot inase K. La PrP 27-30 retient l'infectivit des prions et polym rise en amylo de. G ne PRNP PrP situ sur le chromosome 20 humain. Tige prions Un agr gat de prions compos en grande partie de mol cules PrP 27-30. Cr par extraction de d tergent et prot olyse limit e de PrPSc. Morphologiquement et histochimiquement indiscernables de nombreux amylo des. PrP amylo de Amylo de contenant de la PrP dans le cerveau des animaux ou des humains atteints d'une maladie prions ; s'accumule souvent sous forme de plaques. La forme sporadique de la MCJ est la maladie prions la plus fr quente chez l'homme. La MCJ sporadique (MCJs) repr sente environ85 % de tous les cas de maladie prions PrP humaine, tand
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	is que les maladies prions h r ditaires repr sentent 10 15 % de tous les cas (tableau 453e-2). La MCJ familiale (MCJf), la maladie de Gerstmann-Str ussler-Scheinker (GSS) et l'insomnie familiale fatale (IFF) sont toutes des maladies prions principalement h r ditaires caus es par des mutations du g ne PrP. Bien que les maladies infectieuses prions PrP repr sentent moins de 1% de tous les cas et que l'infection ne semble pas jouer un r le important dans l'histoire naturelle de ces maladies, la transmissibilit de Abr viations : ESB, enc phalopathie spongiforme bovine ; MCJ, maladie de Creutzfeldt-Jakob ; MDC, maladie de d p rissement chronique ; MCJf, maladie familiale de Creutzfeldt-Jakob ; IFF, insomnie familiale mortelle ; ESF, enc phalopathie spongiforme f line ; ESG, maladie de Gerstmann-Str ussler-Scheinker ; hGH, hormone de croissance humaine ; iCJD, maladie iatrog ne de Creutzfeldt-Jakob ; MMB, farine de viande et d'os ; sCJD, maladie sporadique de Creutzfeldt-Jakob ; IFF, insomnie sporadique mortelle ; EMT, enc phalopathie transmissible du vison ; vCJD, variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. prions est une caract ristique biologique importante. Kuru du peuple Fore de Nouvelle-Guin e aurait r sult de la consommation de cerveaux de parents d c d s pendant le cannibalisme rituel. Avec la cessation du cannibalisme rituel la fin des ann es 1950, le kuru a presque disparu, l'exception de quelques patients r cents pr sentant des p riodes d'incubation de >40 ans La MCJ iatrog ne (MCJi) semble tre le r sultat de l'inoculation accidentelle de prions aux patients. La variante de la MCJ (vMCJ) chez les adolescents et les jeunes adultes en Europe est le r sultat d'une exposition du b uf contamin provenant de bovins atteints d'enc phalopathie spongiforme bovine (ESB). Bien que des cas occasionnels de MCJ iatrog ne se produisent toujours, cette forme de MCJ est actuellement en d clin en raison des mesures de sant publique visant pr venir la propagation des prions PrP. Six maladies des animaux sont caus es par les prions (Tableau 453e-2). La tremblante du mouton et de la ch vre est la maladie prions prototypique. On pense que l'enc phalopathie vison, l'ESB, l'enc phalopathie spongiforme f line et l'enc phalopathie exotique des ongul s surviennent apr s la consommation de denr es alimentaires infect es par des prions. L' pid mie d'ESB est apparue en Grande-Bretagne la fin des ann es 1980 et s'est r v l e tre due au cannibalisme industriel. On ne sait pas si l'ESB a commenc par un cas sporadique d'ESB chez une vache ou par la tremblante du mouton. L'origine de la maladie du d p rissement chronique (MDC), une maladie prions end mique chez les cerfs et les wapitis dans certaines r gions d'Am rique du Nord, est incertaine. Contrairement d'autres maladies prions, la MDC est hautement transmissible. Les mati res f cales des cervid s asymptomatiques infect s contiennent des prions qui sont susceptibles d' tre responsables de la propagation de la MDC. La MCJ est pr sente dans le monde entier. L'incidence de la MCJ est d'environ un cas par million d'habitants, ce qui repr sente environ un d c s sur 10 000. tant donn que la MCJ est une maladie neurod g n rative d pendante de l' ge, son incidence devrait augmenter r guli rement mesure que les segments de population plus g s dans les pays d velopp s et en d veloppement continuent de se d velopper. Bien que de nombreux groupes g ographiques de MCJ aient t signal s, il a t d montr que chacun d'eux se s pare avec une mutation du g ne PrP. Les tentatives visant identifier l'exposition commune certains agents tiologiques ont t infructueuses pour les cas sporadiques et familiaux. L'ingestion de viande de mouton ou de ch vre infect e par la tremblante comme cause de la MCJ chez l'homme n'a pas t d montr e par des tudes pid miologiques, bien que les sp culations sur cette voie potentielle d'inoculation se poursuivent. Les chasseurs de cerfs qui d veloppent la MCJ sont particuli rement int ressants, car il a t d montr que jusqu' 90 % des cerfs abattus dans certains troupeaux de gibier abritent des prions de la MCG. On ne sait pas si la maladie prions chez le cerf ou le wapiti a t transmise aux vaches, aux moutons ou directement aux humains. Des tudes avec des rongeurs d montrent qu'une infection orale par des prions peut survenir, mais le processus est inefficace par rapport l'inoculation intrac r brale. Les maladies prions humaines ont t initialement class es comme des troubles neurod g n ratifs d' tiologie inconnue sur la base de modifications pathologiques limit es au SNC. Avec la transmission du kuru et de la MCJ aux singes, les chercheurs ont commenc consid rer ces maladies comme des maladies infectieuses du SNC caus es par des virus lents. M me si la famil- Isoformes de la prot ine prion FIgURE 453e-2. Diagramme barres du hamster syrien PrP, compos de 254 acides amin s. Apr s t
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	raitement des terminaisons NH2 et COOH, PrPC et PrPSc se composent de 209 r sidus. Apr s une prot olyse limit e, la terminaison NH2 de la PrPSc est tronqu e pour former la PrP 27 30 compos e d'environ142 acides amin s. GPI, glycosylphosphatidyl inositol anchor attachment site ; S S, disulfure bond ; CHO, N-linked sugars. compl tement hydrolys dans les m mes conditions (Fig. 453e-2). En pr sence de d tergent, la PrP 27-30 polym rise en amylo de. Les tiges de prion form es par prot olyse limit e et extraction de d tergent sont impossibles distinguer des filaments qui s'agr gent pour former des plaques amylo des de PrP dans le SNC. Les tiges et les filaments amylo des PrP trouv s dans le tissu c r bral pr sentent une morphologie ultrastructurale et une bir fringence or vert similaires apr s coloration au colorant rouge Congo. Souches de prions Des souches distinctes de prions pr sentent des propri t s biologiques diff rentes, qui sont pig n tiquement h r ditaires. L'existence de souches de prions a soulev la question de savoir comment les informations biologiques h r ditaires peuvent tre chiffr es dans une mol cule autre que l'acide nucl ique. Diff rentes souches de prions ont t d finies par les temps d'incubation et la distribution de la vacuolisation neuronale. Par la suite, les mod les de d p t de PrPSc ont t mis en corr lation avec les profils de vacuolisation, et ces mod les ont galement t utilis s pour caract riser les souches de prions. Des preuves convaincantes que les informations sp cifiques la souche sont chiffr es dans la structure tertiaire de PrPSc proviennent de la transmission de deux maladies prions humaines h r ditaires diff rentes des souris exprimant un transg ne PrP chim rique homme-souris. Dans la FFI, le fragment de PrPSc r sistant la prot ase apr s d glycosylation a une masse mol culaire de 19 kDa, alors que dans la fCJD et la plupart des maladies prions sporadiques, il est de 21 kDa (Tableau 453e-3). Cette diff rence de masse mol culaire a t d montr e comme tant due diff rents sites de clivage prot olytique aux extr mit s NH2 des deux mol cules PrPSc humaines, refl tant diff rentes structures tertiaires. Ces conformations distinctes n' taient pas inattendues car les s quences d'acides amin s des PrP diff rent. Des extraits du cerveau de patients atteints de FFI ont transmis la maladie des souris exprimant un transg ne PrP chim rique homme-souris et ont induit la formation du PrPSc de 19 kDa, alors que des extraits c r braux de la nature d'un sous-ensemble de cas de MCJ ont t bien d crits, la signification de cette observation est devenue plus obscure avec la transmission de la MCJ aux animaux. Finalement, la signification de la MCJ h r ditaire est devenue Inoculum Species Genotype SEM] (n/n0) PrPSc (kDa) claire avec la d couverte de mutations dans le g ne PRNP de ces patients. Le concept de prion explique comment une maladie peut se manifester comme une maladie h r ditaire ainsi qu'une maladie infectieuse. De plus, la caract ristique de toutes les maladies prions, qu'elles soient sporadiques, principalement h r ditaires ou acquises par infection, est qu'elles impliquent le m tabolisme aberrant de la PrP. Une caract ristique majeure qui distingue les prions des virus est la d couverte que les deux isoformes de la PrP sont Les souris FFI(D178N, M129)aTg (MHu2M) humaines expriment un g ne PrP chim rique souris-homme. cod par un g ne chromosomique. Chez l'homme, le Le g ne PrP est d sign PRNP et est situ sur le Remarques : Le ph notype clinicopathologique est d termin par la conformation de PrPSc en accord avec les r sultats du bras court du chromosome 20. Prot olyse limit e de la transmission des prions humains des patients atteints de FFI aux souris transg niques. PrPSc produit une mol cule plus petite et r sistante aux prot ases Abr viations : fCJD, maladie familiale de Creutzfeldt-Jakob ; FFI, insomnie familiale fatale ; SEM, erreur type de ~142 acides amin s d sign e PrP 27-30 ; PrPC est moyenne. les patients atteints de MCJf et de MCJs ont produit la PrPSc de 21 kDa chez des souris exprimant le m me transg ne. Au deuxi me passage, ces diff rences ont t maintenues, d montrant que la PrPSc chim rique peut exister dans deux conformations diff rentes en fonction des tailles des fragments r sistants la prot ase, m me si la s quence d'acides amin s de la PrPSc est invariante. Cette analyse a t tendue lorsque des patients atteints d'insomnie mortelle sporadique (ISF) ont t identifi s. Bien qu'ils ne soient pas porteurs d'une mutation du g ne PRNP, les patients pr sentaient un ph notype clinique et pathologique indiscernable de celui des patients atteints de FFI. De plus, une PrPSc de 19 kDa a t trouv e dans leur cerveau et, lors du passage de la maladie prions des souris exprimant un transg ne chim rique humain-souris PrP, une PrPSc de 19 kDa a galement t trouv e. Ces r sultats indiquen
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t que le ph notype de la maladie est dict par la conformation de PrPSc et non dans la s quence d'acides amin s PrPSc agit comme un mod le pour la conversion de PrPC en PrPSc naissant. Sur le passage des prions chez les souris exprimant un transg ne chim re hamster-souris PrP, une modification de la conformation de PrPSc s'est accompagn e de l' mergence d'une nouvelle souche de prions. De nombreuses nouvelles souches de prions ont t g n r es l'aide de PrP recombinante (rec) produite dans des bact ries ; la recPrP a t polym ris e dans des fibrilles amylo des et inocul e des souris transg niques exprimant des niveaux lev s de PrPC de souris de type sauvage ; environ 500 jours plus tard, les souris sont mortes d'une maladie prions. Les temps d'incubation des prions synth tiques chez la souris d pendaient des conditions utilis es pour la polym risation des fibrilles amylo des. Des amylo des tr s stables ont donn naissance des prions stables avec des temps d'incubation longs ; des amylo des de faible stabilit ont conduit des prions avec des temps d'incubation courts. Les amylo des de stabilit interm diaire ont donn naissance des prions avec des stabilit s interm diaires et des temps d'incubation interm diaires. Ces r sultats sont coh rents avec les tudes ant rieures montrant que les temps d'incubation des prions synth tiques et naturels sont directement proportionnels la stabilit du prion. Barri re contre les esp ces Les tudes sur le r le des structures primaires et tertiaires de la PrP dans la transmission de la maladie prions ont permis de mieux comprendre la pathogen se de ces maladies. La s quence d'acides amin s de la PrP code pour l'esp ce du prion, et le prion tire sa s quence PrPSc du dernier mammif re chez lequel il a t transmis. Alors que la structure primaire de la PrP est susceptible d' tre le d terminant le plus important, voire le seul, de la structure tertiaire de la PrPC, la PrPSc semble servir de mod le pour d terminer la structure tertiaire des mol cules de PrPSc naissantes lorsqu'elles sont form es partir de la PrPC. son tour, la diversit des prions semble tre chiffr e dans la conformation de PrPSc, et donc les souches de prions semblent repr senter diff rents conform res de PrPSc. En g n ral, la transmission de la maladie prions PrP d'une esp ce une autre est inefficace, car tous les animaux inocul s par voie intrac r brale ne d veloppent pas de maladie, et ceux qui tombent malades ne le font qu'apr s de longues p riodes d'incubation qui peuvent approcher la dur e de vie naturelle de l'animal. Cette barri re sp cifique la transmission est corr l e au degr de similitude entre les s quences d'acides amin s de la PrPC chez l'h te inocul et de la PrPSc dans l'inoculum du prion. L'importance de la similarit de s quence entre la PrP de l'h te et celle du donneur soutient que la PrPC interagit directement avec la PrPSc dans le processus de conversion des prions. Plusieurs sc narios diff rents pourraient expliquer l'initiation de la maladie prions sporadique : (1) Une mutation somatique peut en tre la cause et suivre ainsi un chemin similaire celui des mutations germinales dans les maladies h r ditaires. Dans cette situation, la PrPSc mutante doit tre capable de cibler la PrPC de type sauvage, un processus connu pour tre possible pour certaines mutations mais moins probable pour d'autres. (2) La barri re nerg tique d'activation s parant la PrPC de type sauvage de la PrPSc pourrait tre franchie en de rares occasions lorsqu'elle est consid r e dans le contexte d'une population. La plupart des personnes seraient pargn es, tandis que des pr sentations chez les personnes g es avec une incidence d'environ1 par million seraient observ es. (3) PrPSc peut tre pr sent de faibles niveaux dans certaines cellules normales, o il remplit une fonction importante, encore inconnue. Le niveau de PrPSc dans ces cellules est suppos tre suffisamment bas pour ne pas tre d tect par un bioessai de routine. Dans certains tats m taboliques alt r s, les m canismes cellulaires d' limination de PrPSc pourraient tre compromis, et le taux de formation de PrPSc commencerait alors d passer la capacit de la cellule l' liminer. Le troisi me m canisme possible est attrayant car 453e-3 sugg re que PrPSc n'est pas simplement une prot ine mal repli e, comme propos pour les premier et deuxi me m canismes, mais qu'il s'agit d'une mol cule alternativement repli e avec une fonction. De plus, la multitude d' tats conformationnels que PrPSc peut adopter, comme d crit ci-dessus, soul ve la possibilit que PrPSc ou une autre prot ine de type prion puisse fonctionner dans un processus comme la m moire court terme o le stockage d'informations se produit en l'absence de nouvelle synth se prot ique. Plus de 40 mutations diff rentes entra nant des substitutions non conservatives dans le g ne PRNP humain se sont av r es se s parer des maladies prio
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ns humaines h r ditaires. Les mutations et les expansions faux-sens dans la r gion de r p tition octapeptidique du g ne sont responsables des formes familiales de la maladie prions. Cinq mutations diff rentes du g ne PRNP ont t g n tiquement li es une maladie prions h r ditaire. Bien que les ph notypes puissent varier consid rablement au sein des familles, des ph notypes sp cifiques ont tendance tre observ s avec certaines mutations. Un ph notype clinique indiscernable de la sMCJ typique est g n ralement observ avec des substitutions aux codons 180, 183, 200, 208, 210 et 232. Les substitutions aux codons 102, 105, 117, 198 et 217 sont associ es au variant GSS de la maladie prions. La s quence PrP humaine normale contient cinq r p titions d'une s quence de huit acides amin s. Les insertions de deux neuf octarepeats suppl mentaires provoquent fr quemment des ph notypes variables allant d'une maladie indiscernable de la MCJ une maladie d mentante lentement progressive d'une dur e de plusieurs ann es un trouble pr coce qui est similaire la MA. Une mutation au niveau du codon 178 entra nant la substitution de l'asparagine par l'acide aspartique produit une FFI si une m thionine est cod e au niveau du r sidu polymorphe 129 sur le m me all le. La MCJ typique est observ e si la mutation D178N se produit avec une valine cod e en position 129 du m me all le. Les polymorphismes influencent la sensibilit aux formes sporadiques, h r ditaires et infectieuses de la maladie prions. Le polymorphisme m thionine/valine en position 129 module non seulement l' ge d'apparition de certaines maladies prions h r ditaires, mais peut galement d terminer le ph notype clinique. La d couverte que l'homozygotie au codon 129 pr dispose la MCJs soutient un mod le de production de prions qui favorise les interactions PrP entre les prot ines homologues. La substitution du r sidu basique lysine en position 218 dans la PrP de souris a produit une inhibition dominante-n gative de la r plication des prions chez les souris transg niques. Cette m me lysine en position 219 dans la PrP humaine a t retrouv e chez 12% de la population japonaise, et ce groupe semble tre r sistant la maladie prions. Une inhibition dominante-n gative de la r plication des prions a galement t trouv e avec la substitution du r sidu de base arginine en position 171 ; les moutons avec de l'arginine taient r sistants aux prions de la tremblante, mais taient sensibles aux prions de l'ESB qui ont t inocul s par voie intrac r brale. La transmission accidentelle de la MCJ l'homme semble s' tre produite lors d'une greffe de corn e, d'une implantation d' lectrodes d' lectroenc phalogramme (EEG) contamin es et d'interventions chirurgicales. Des corn es provenant de donneurs atteints de MCJ insoup onn e ont t transplant es chez des receveurs apparemment en bonne sant qui ont d velopp la MCJ apr s des p riodes d'incubation variables. Les m mes lectrodes EEG mal d contamin es qui ont caus la MCJ chez deux jeunes patients atteints d' pilepsie intraitable ont caus la MCJ chez un chimpanz 18 mois apr s leur implantation exp rimentale. Les interventions chirurgicales peuvent avoir entra n une inoculation accidentelle de prions chez les patients, probablement parce qu'un instrument ou un appareil du bloc op ratoire a t contamin lorsqu'un patient atteint de MCJ a subi une intervention chirurgicale. Bien que l' pid miologie de ces tudes soit tr s suggestive, il n'existe aucune preuve de tels pisodes. Greffes de Dura Mater Plus de 160 cas de MCJ apr s implantation de greffes de dure-m re ont t enregistr s. Tous les greffons semblent avoir t acquis aupr s d'un seul fabricant dont les proc dures de pr paration taient inad quates pour inactiver les prions humains. Un cas de MCJ est survenu apr s la r paration d'une perforation du tympan avec une greffe du p ricarde. Hormone de croissance humaine et traitement par gonadotrophine hypophysaire La transmission des prions de la MCJ partir de pr parations d'hormone de croissance humaine (hGH) contamin es d riv es de l'hypophyse humaine a t responsable de troubles c r belleux mortels avec d mence chez plus de 180 patients g s de 10 41 ans. Ces patients ont re u des injections d'hGH tous les 2 4 jours pendant 4 12 ans. Si l'on pense que ces patients ont d velopp la MCJ partir d'injections de pr parations d'hGH contamin es par des prions, les p riodes d'incubation possibles vont de 4 30 ans. Seule l'hGH recombinante est maintenant utilis e des fins th rapeutiques, de sorte qu'une ventuelle contamination par des prions n'est plus un probl me. Quatre cas de MCJ sont survenus chez des femmes recevant de la gonadotrophine hypophysaire humaine. La pr sence g ographique et la chronologie restreintes de la vMCJ ont soulev la possibilit que les prions de l'ESB aient t transmis aux humains par la consommation de b uf contamin . Plus de 190 cas de v
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	MCJ se sont produits, dont plus de 90 % en Grande-Bretagne. La vMCJ a galement t signal e chez des personnes vivant ou originaires de France, d'Irlande, d'Italie, des Pays-Bas, du Portugal, d'Espagne, d'Arabie saoudite, des tats-Unis, du Canada et du Japon. La baisse constante du nombre de cas de vMCJ au cours de la derni re d cennie fait valoir qu'il n'y aura pas d' pid mie de maladie prions en Europe, semblable celles observ es pour l'ESB et le kuru. Ce qui est certain, c'est qu'il faut emp cher la viande contamin e par des prions de p n trer dans l'approvisionnement alimentaire humain. La preuve la plus convaincante que la vMCJ est caus e par les prions de l'ESB a t obtenue partir d'exp riences chez des souris exprimant le transg ne PrP bovin. Les prions de l'ESB et de la vMCJ ont t efficacement transmis ces souris transg niques et avec des p riodes d'incubation similaires. Contrairement aux prions de la MCJs, les prions de la vMCJ ne transmettent pas efficacement la maladie aux souris exprimant un transg ne PrP chim rique homme-souris. Des tudes ant rieures avec des souris non transg niques ont sugg r que la vMCJ et l'ESB pourraient provenir de la m me source parce que les deux inoculums transmettent une maladie avec des p riodes d'incubation similaires mais tr s longues. Les tentatives pour d terminer l'origine des prions de l'ESB et de la vMCJ se sont appuy es sur des tudes de passage chez la souris, dont certaines sont d crites ci-dessus, ainsi que sur des tudes de la conformation et de la glycosylation de la PrPSc. Un sc nario sugg re qu'une conformation particuli re de PrPSc bovin a t s lectionn e pour sa r sistance la chaleur pendant le processus d' quarrissage et a ensuite t res lectionn e plusieurs fois car les bovins infect s par l'ingestion de farine de viande et d'os (MBM) prioncontamin e ont t abattus et leurs abats transform s en plus de MBM. Les cas vari s de MCJ ont pratiquement disparu avec la protection de l'approvisionnement en viande bovine en Europe. Fr quemment, le cerveau des patients atteints de MCJ ne pr sente aucune anomalie reconnaissable l'examen brut. Les patients qui survivent pendant plusieurs ann es pr sentent des degr s variables d'atrophie c r brale. En microscopie photonique, les caract ristiques pathologiques de la MCJ sont la d g n rescence spongiforme et la gliose astrocytaire. L'absence de r ponse inflammatoire dans la MCJ et d'autres maladies prions est une caract ristique pathologique importante de ces troubles d g n ratifs. La d g n rescence spongiforme est caract ris e par de nombreuses vacuoles de 1 5 m dans le neuropile entre les corps des cellules nerveuses. G n ralement, les changements spongiformes se produisent dans le cortex c r bral, le putamen, le noyau caud , le thalamus et la couche mol culaire du cervelet. La gliose astrocytaire est une caract ristique constante mais non sp cifique des maladies prions. Une prolif ration g n ralis e d'astrocytes fibreux se trouve dans toute la mati re grise des cerveaux infect s par les prions de la MCJ. Les processus astrocytaires remplis de filaments gliaux forment des r seaux tendus. Des plaques amylo des ont t trouv es dans ~10 % des cas de MCJ. Les prions purifi s de la MCJ provenant d'humains et d'animaux pr sentent les caract ristiques ultrastructurales et histochimiques de l'amylo de lorsqu'ils sont trait s avec des d tergents pendant une prot olyse limit e. Lors du premier passage de certains cas humains de MCJ japonaise, des plaques amylo des ont t trouv es dans le cerveau de souris. Ces plaques se colorent avec des anticorps dirig s contre la PrP. Les plaques amylo des de la maladie du SGS sont morphologiquement distinctes de celles observ es chez le kuru ou la tremblante. Les plaques GSS sont constitu es d'un noyau central dense d'amylo de entour de plus petits globules d'amylo de. Ultrastructuralement, ils sont constitu s d'un r seau fibrillaire rayonnant de fibrilles amylo des, avec peu ou pas de d g n rescence neuritique. Les plaques peuvent tre r parties dans tout le cerveau, mais se trouvent le plus souvent dans le cervelet. Ils sont souvent situ s c t des vaisseaux sanguins. Une angiopathie congophile a t not e dans certains cas de maladie du SGS. Dans la vMCJ, une caract ristique est la pr sence de plaques florides . Ceux-ci sont compos s d'un noyau central de PrP amylo de, entour de vacuoles dans un motif sugg rant des p tales sur une fleur. Des sympt mes prodromiques non sp cifiques surviennent chez environ un tiers des patients atteints de MCJ et peuvent inclure de la fatigue, des troubles du sommeil, une perte de poids, des maux de t te, de l'anxi t , des vertiges, des malaises et des douleurs mal d finies. La plupart des patients atteints de MCJ pr sentent des d ficits de la fonction corticale sup rieure. De m me, les sympt mes psychiatriques, tels que la d pression, la psychose et les hallucinations visuel
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	les, sont souvent les caract ristiques d terminantes de la maladie. Ces d ficits voluent presque toujours au fil des semaines ou des mois vers un tat de d mence profonde caract ris par une perte de m moire, une alt ration du jugement et un d clin de pratiquement tous les aspects de la fonction intellectuelle. Quelques patients pr sentent soit une d ficience visuelle, soit une d marche c r belleuse et des d ficits de coordination. Fr quemment, les d ficits c r belleux sont rapidement suivis d'une d mence progressive. Les probl mes visuels commencent souvent par une vision floue et une diminution de l'acuit , suivie rapidement par la d mence. D'autres sympt mes et signes comprennent un dysfonctionnement extrapyramidal se manifestant par une rigidit , un faci s semblable un masque ou (moins fr quemment) des mouvements chor oath to des ; des signes pyramidaux (g n ralement l gers) ; des convulsions (g n ralement motrices majeures) et, moins fr quemment, une hypoesth sie ; une paralysie du regard supranucl aire ; une atrophie optique ; et des signes v g tatifs tels que des changements de poids, de temp rature, de transpiration ou de menstruation. Myoclonie La plupart des patients (~90 %) atteints de MCJ pr sentent une myoclonie qui appara t diff rents moments de la maladie. Contrairement d'autres mouvements involontaires, la myoclonie persiste pendant le sommeil. Les myoclonies effrayantes provoqu es par des sons forts ou des lumi res vives sont fr quentes. Il est important de souligner que la myoclonie n'est ni sp cifique ni limit e la MCJ et a tendance se produire plus tard au cours de la MCJ. La d mence myoclonique peut galement tre due la MA (chap. 448), la d mence corps de Lewy (chap. 448), la d g n rescence corticobasale (chap. 448), l'enc phalite cryptococcique (chap. 239) ou l' pilepsie myoclonique de la maladie d'Unverricht-Lundborg (chap. 445). volution clinique Dans les cas document s de transmission accidentelle de la MCJ l'homme, une p riode d'incubation de 1,5 2 ans a pr c d le d veloppement de la maladie clinique. Dans d'autres cas, des p riodes d'incubation allant jusqu' 40 ans ont t sugg r es. La plupart des patients atteints de MCJ vivent de 6 12 mois apr s l'apparition des signes et sympt mes cliniques, tandis que certains vivent jusqu' 5 ans. La constellation de la d mence, de la myoclonie et des sursauts lectriques p riodiques chez un patient af brile de 60 ans indique g n ralement une MCJ. Les anomalies cliniques de la MCJ se limitent au SNC. La fi vre, le taux de s dimentation lev , la leucocytose dans le sang ou une pl ocytose dans le liquide c phalorachidien (LCR) devraient alerter le m decin sur une autre tiologie pour expliquer le dysfonctionnement du SNC du patient, bien qu'il existe de rares cas de MCJ dans lesquels une pl ocytose l g re du LCR est observ e. Des variations dans l' volution typique apparaissent dans les formes h r ditaires et transmises de la maladie. La MCJf a un ge moyen d'apparition plus pr coce que la MCJs. Dans la maladie de l'ESG, l'ataxie est g n ralement une caract ristique importante et pr sente, la d mence se produisant tard dans l' volution de la maladie. La maladie du SSG se pr sente plus t t que la MCJ ( ge moyen de 43 ans) et est g n ralement plus lentement progressive que la MCJ ; la mort survient g n ralement dans les 5 ans suivant l'apparition. L'IFF est caract ris e par une insomnie et une dysautonomie ; la d mence ne survient que dans la phase terminale de la maladie. De rares cas sporadiques ont t identifi s. La vMCJ a une volution clinique inhabituelle, avec un prodrome psychiatrique pro minent qui peut inclure des hallucinations visuelles et une ataxie pr coce, alors que la d mence franche est g n ralement un signe tardif de la vMCJ. De nombreuses conditions imitent la MCJ. La d mence corps de Lewy (chap. 448) est le trouble le plus courant confondre avec la MCJ. Il peut se pr senter de mani re subaigu avec un d lire, une myoclonie et des caract ristiques extrapyramidales. Les autres troubles neurod g n ratifs (chap. 448) consid rer comprennent la MA, la DFT, la d g n rescence corticobasale, la paralysie supranucl aire progressive, la lipofuscinose c ro de et l' pilepsie myoclonique avec corps de Lafora (chap. 445). L'absence d'anomalies sur l'imagerie par r sonance magn tique (IRM) de r cup ration par inversion (FLAIR) pond r e par diffusion et att nu e par fluide distinguera presque toujours ces conditions d mentes de la MCJ. L'enc phalopathie de Hashimoto, qui se pr sente comme une enc phalopathie progressive subaigu avec myoclonie et des complexes triphasiques p riodiques sur l'EEG, doit tre exclue dans tous les cas de suspicion de MCJ. Il est diagnostiqu par la d couverte de titres lev s d'anticorps antithyroglobuline ou antithyro diens peroxydase (antimicrosomaux) dans le sang et s'am liore avec la th rapie glucocortico de. Contrairement la MCJ, les fluctua
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	tions de gravit se produisent g n ralement dans l'enc phalopathie de Hashimoto. Les vasculites intracr niennes (chap. 385) peuvent produire presque tous les sympt mes et signes associ s la MCJ, parfois sans anomalies syst miques. La myoclonie est exceptionnelle avec la vascularite c r brale, mais les crises focales peuvent confondre l'image. C phal e pro minente, absence de myoclonie, changement progressif des d ficits, LCR anormal et changements focaux de la substance blanche l'IRM ou anomalies angiographiques favorisent tous la vascularite. Les conditions paran oplasiques (chap. 122), en particulier l'enc phalite limbique et l'enc phalite corticale, peuvent galement imiter la MCJ. Chez beaucoup de ces patients, la d mence appara t avant le diagnostic d'une tumeur, et chez certains, aucune tumeur n'est jamais trouv e. La d tection des anticorps paran oplasiques est souvent le seul moyen de distinguer ces cas de la MCJ. D'autres maladies qui peuvent simuler la MCJ comprennent la neurosyphilis (chap. 206), le complexe de d mence du sida (chap. 226), la leucoenc phalopathie multifocale progressive (chap. 164), la panenc phalite scl rosante subaigu , la panenc phalite rub ole progressive, l'enc phalite herp s simplex (chap. 164), la tumeur intracr nienne diffuse (gliomatose c r bri ; chap. 118), l'enc phalopathie anoxique, la d mence par dialyse, l'ur mie, l'enc phalopathie h patique, l'enc phalopathie auto-immune canal potassique voltage-d pendant (VGkC) et l'intoxication au lithium ou au bismuth. Les seuls tests de diagnostic sp cifiques pour la MCJ et d'autres maladies prions humaines mesurent la PrPSc. La m thode la plus largement utilis e implique une prot olyse limit e qui g n re la PrP 27-30, qui est d tect e par immunodosage apr s d naturation. L'immunodosage d pendant de la conformation (CDI) est bas sur des pitopes immunor actifs qui sont expos s dans la PrPC mais enterr s dans la PrPSc. Chez l'homme, le diagnostic de MCJ peut tre tabli par biopsie c r brale si la PrPSc est d tect e. Si aucune tentative n'est faite pour mesurer la PrPSc, mais que la constellation de changements pathologiques fr quemment observ s dans la MCJ est observ e lors d'une biopsie c r brale, le diagnostic est raisonnablement s r (voir Neuropathologie ci-dessus). La sensibilit et la sp cificit lev es du ruban cortical et de l'hyperintensit des ganglions de la base sur l'IRM FLAIR et pond r e par diffusion pour le diagnostic de la MCJ ont consid rablement diminu le besoin de biopsie c r brale chez les patients soup onn s de MCJ. tant donn que la PrPSc n'est pas r partie uniform ment dans tout le SNC, l'absence apparente de PrPSc dans un chantillon limit tel qu'une biopsie n'exclut pas la maladie prions. Lors de l'autopsie, des chantillons de cerveau suffisants doivent tre pr lev s pour l'immunodosage PrPSc, de pr f rence par CDI, et l'immunohistochimie de coupes de tissus. Pour tablir le diagnostic de la MCJ ou de la maladie prions familiale, le s quen age du g ne PRNP doit tre effectu . La d couverte de la s quence du g ne PRNP de type sauvage permet le diagnostic de la MCJs s'il n'y a pas d'ant c dents sugg rant une infection par une source exog ne de prions. L'identification d'une mutation dans la s quence du g ne PRNP qui code pour une substitution d'acides amin s non conservative plaide en faveur d'une maladie prions familiale. La tomodensitom trie peut tre normale ou pr senter une atrophie corticale. L'IRM est utile pour distinguer la sMCJ de la plupart des autres affections. Sur les s quences FLAIR et l'imagerie pond r e par diffusion, ~90 % des patients pr sentent une intensit accrue dans les ganglions basaux et le ruban cortical (Fig. 453e-3). Ce sch ma n'est pas observ avec d'autres troubles neurod g n ratifs, mais a t observ rarement avec une enc phalite virale, des syndromes paran oplasiques ou des convulsions. Lorsque le sch ma d'IRM typique est pr sent, dans le Imagerie par r sonance magn tique FIgURE 453e-3 pond r e en T2 (r cup ration par inversion att nu e par un fluide) montrant une hyperintensit dans le cortex chez un patient atteint de MCJ sporadique. Ce soi-disant rubanage cortical ainsi que l'intensit accrue dans les ganglions de la base sur l'imagerie T2 ou pond r e par diffusion peuvent aider au diagnostic de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. cadre clinique appropri , le diagnostic est facilit . Cependant, certains cas de MCJ ne montrent pas ce sch ma typique, et d'autres approches de diagnostic pr coce sont encore n cessaires. Le LCR est presque toujours normal, mais peut pr senter une l vation des prot ines et, rarement, une pl ocytose l g re. Bien que la prot ine de stress 14-3-3 soit lev e dans le LCR de certains patients atteints de MCJ, des l vations similaires de 14-3-3 sont trouv es chez les patients atteints d'autres troubles ; cette l vation n'est donc pas sp cifique. De m me, des l vations de l' nolase e
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t de la tau sp cifiques des neurones du LCR se produisent dans la MCJ, mais manquent de sp cificit pour le diagnostic. L'EEG est souvent utile dans le diagnostic de la MCJ, bien que seulement environ 60 % des individus pr sentent le sch ma typique. Au cours de la phase pr coce de la MCJ, l'EEG est g n ralement normal ou ne montre qu'une activit th ta dispers e. Dans la plupart des cas avanc s, des d charges nettes r p titives, haute tension, triphas es et polyphas es sont observ es, mais dans de nombreux cas, leur pr sence est transitoire. La pr sence de ces sursauts p riodiques st r otyp s de dur e <200 ms, se produisant toutes les 1 2 s, rend le diagnostic de MCJ tr s probable. Ces d charges sont fr quemment mais pas toujours sym triques ; il peut y avoir une pr dominance unilat rale en amplitude. Au fur et mesure que la MCJ progresse, les rythmes de fond normaux deviennent fragmentaires et plus lents. Bien que la MCJ ne doive pas tre consid r e comme contagieuse ou transmissible, elle est transmissible. Le risque d'inoculation accidentelle par des a rosols est tr s faible ; n anmoins, les proc dures produisant des a rosols doivent tre effectu es dans des armoires de bios curit certifi es. Les pratiques de niveau de bios curit 2, l' quipement de confinement et les installations sont recommand s par les Centers for Disease Control and Prevention et les National Institutes of Health. Le principal probl me dans les soins aux patients atteints de MCJ est l'infection involontaire des travailleurs de la sant par des blessures l'aiguille et l'arme blanche. Les aiguilles lectroenc phalographiques et lectromyographiques ne doivent pas tre r utilis es apr s la r alisation d' tudes sur des patients atteints de MCJ. Il n'y a aucune raison pour que les pathologistes ou autres employ s de la morgue r sistent la r alisation d'autopsies sur des patients dont le diagnostic clinique tait la MCJ. Les pratiques microbiologiques standard d crites ici, ainsi que des recommandations sp cifiques pour la d contamination, semblent tre des pr cautions ad quates pour les soins des patients atteints de MCJ et la manipulation des chantillons infect s. Les prions sont extr mement r sistants aux proc dures d'inactivation courantes et il existe un certain d saccord sur les conditions optimales de st rilisation. Certains chercheurs recommandent de traiter les mat riaux contamin s par la MCJ une fois avec du NaOH 1 N temp rature ambiante, mais nous pensons que cette proc dure peut tre inad quate pour la st rilisation. L'autoclavage 134 C pendant 5 h ou le traitement au NaOH 2N pendant plusieurs heures est recommand pour la st rilisation des prions. Le terme st rilisation implique la destruction compl te des prions ; toute infectivit r siduelle peut tre dangereuse. Des tudes r centes montrent que les prions sCJD li s aux surfaces en acier inoxydable r sistent l'inactivation par autoclavage 134 C pendant 2 h ; l'exposition des prions li s une solution d tergente acide avant l'autoclavage rend les prions sensibles l'inactivation. Il n'existe aucun traitement efficace connu pour pr venir ou traiter la MCJ. La d couverte que les ph nothiazines et les acridines inhibent la formation de PrPSc dans les cellules en culture a conduit des tudes cliniques de la quinacrine chez les patients atteints de MCJ. Malheureusement, la quinacrine n'a pas r ussi ralentir le taux de d clin cognitif dans la MCJ, peut- tre parce que les concentrations th rapeutiques dans le cerveau n'ont pas t atteintes. Bien que l'inhibition du syst me de transport de la glycoprot ine P (Pgp) ait entra n une augmentation substantielle des taux de quinacrine dans le cerveau des souris, les temps d'incubation des prions n'ont pas t prolong s par le traitement avec le m dicament. Il reste d terminer si une telle approche peut tre utilis e pour traiter la MCJ. Comme les acridines, il a t d montr que les anticorps anti-PrP liminent la PrPSc des cellules cultiv es. De plus, il a t d montr que de tels anticorps chez la souris, administr s par injection ou produits partir d'un transg ne, pr viennent la maladie prions lorsque les prions sont introduits par une voie p riph rique, telle que l'inoculation intrap riton ale. Malheureusement, les anticorps taient inefficaces chez les souris inocul es par voie intrac r brale avec des prions. Plusieurs m dicaments, y compris le polysulfate de pentosane ainsi que les d riv s de la porphyrine et de la ph nylhydrazine, retardent l'apparition de la maladie chez les animaux inocul s par voie intrac r brale avec des prions si les m dicaments sont administr s par voie intrac r brale peu de temps apr s l'inoculation. Il existe une litt rature en pleine expansion d montrant qu'en plus de la PrP, d'autres prot ines, notamment la b ta-amylo de (A ), le tau, l' -synucl ine et la huntingtine, peuvent toutes devenir des prions (chap. 444e). Des tudes exp rimentales
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ont montr que des souris transg niques exprimant la prot ine pr curseur amylo de mutante (APP) d veloppent des plaques amylo des contenant des fibrilles compos es du peptide A environ un an apr s l'inoculation avec des peptides A synth tiques polym ris s dans des fibrilles amylo des ou des extraits pr par s partir du cerveau de patients atteints de MA. Les agr gats de tau mutants chez les souris transg niques et les cellules cultiv es peuvent d clencher l'agr gation de tau en fibrilles qui ressemblent celles trouv es dans les enchev trements neurofibrillaires et les corps de Pick. De tels enchev trements ont t trouv s dans la MA, les DFT, la maladie de Pick et certains cas de l sions c r brales post-traumatiques, qui sont tous susceptibles d' tre caus s par les isoformes des prions de l'A et/ou du tau. Chez les patients atteints de MP avanc e qui ont re u des greffes de neurones substantia nigraux f taux, des corps de Lewy contenant de l' -synucl ine riche en feuillets ont t identifi s dans les cellules greff es environ 10 ans apr s la transplantation, plaidant pour le transport axonal de l' -synucl ine mal repli e dans les neurones greff s, o elle a initi l'agr gation de l' -synucl ine naissante dans les fibrilles qui se sont fusionn es en corps de Lewy. Ces r sultats, combin s des tudes sur l'atrophie multisyst mique (AMS), soutiennent que les synucl inopathies sont caus es par des prions. Les homog nats c r braux de patients MSA inject s des souris transg niques ont transmis une neurod g n rescence l tale en environ 3 mois ; de plus, la synucl ine recombinante inject e des souris sauvages a initi le d p t de fibrilles de synucl ine. En r sum , de nombreuses preuves continuent de s'accumuler selon lesquelles les prot ines responsables de la MA, de la MP, des DFT, de la SLA et m me de la MH acqui rent des conformations alternatives qui se propagent d'elles-m mes. Chacune de ces maladies neurod g n ratives est caus e par une prot ine diff rente qui subit une transformation conformationnelle pour devenir un prion. Les prions expliquent bon nombre des caract ristiques communes aux maladies neurod g n ratives : (1) l'incidence augmente avec l' ge, (2) la progression constante au fil des ans, (3) la propagation d'une r gion du SNC une autre, (4) les d p ts de prot ines constitu s de fibrilles amylo des et (5) l'apparition tardive des formes h r ditaires des maladies neurod g n ratives. Notamment, les plaques amylo des contenant du PrPSc sont une caract ristique non obligatoire de la maladie prion PrP chez l'homme et l'animal. De plus, les plaques amylo des dans la MA ne sont pas en corr lation avec le niveau de d mence ; cependant, le niveau de peptide A soluble (oligom re) est en corr lation avec la perte de m moire et d'autres d ficits intellectuels. Troubles du syst me nerveux autonome Phillip A. Low, John W. Engstrom Le syst me nerveux autonome (SNA) innerve l'ensemble de la neuraxie et influence tous les syst mes organiques. Il r gule la pression art rielle (TA), la fr quence cardiaque 454, le sommeil et la fonction v sicale et intestinale. Il fonctionne automatiquement ; sa pleine importance n'est reconnue que lorsque la fonction ANS est compromise, ce qui entra ne une dysautonomie. Les troubles hypothalamiques qui provoquent des troubles de l'hom ostasie sont discut s dans CHAPS. 23 et 401e. L'activit du SNA est r gul e par des neurones centraux sensibles diverses entr es aff rentes. Apr s int gration centrale des informations aff rentes, l' coulement autonome est ajust pour permettre le fonctionnement des principaux syst mes d'organes en fonction des besoins de l'ensemble de l'organisme. Les connexions entre le cortex c r bral et les centres autonomes du tronc c r bral coordonnent l' coulement autonome avec des fonctions mentales sup rieures. Les neurones pr ganglionnaires du syst me nerveux parasympathique quittent le syst me nerveux central (SNC) dans les troisi me, septi me, neuvi me et dixi me nerfs cr niens ainsi que les deuxi me et troisi me nerfs sacr s, tandis que les neurones pr ganglionnaires du syst me nerveux sympathique sortent de la moelle pini re entre le premier segment thoracique et le deuxi me segment lombaire (Fig. 454-1). Ceux-ci sont faiblement my linis s. Les neurones post-ganglionnaires, situ s dans les ganglions l'ext rieur du SNC, donnent naissance aux nerfs autonomes post-ganglionnaires non my linis s qui innervent les organes et les tissus dans tout le corps. Les r ponses la stimulation sympathique et parasympathique sont souvent antagonistes (tableau 454-1), refl tant des interactions hautement coordonn es au sein du SNC ; les changements d'activit parasympathique et sympathique qui en r sultent permettent un contr le plus pr cis des r ponses autonomes que ne pourrait le faire la modulation d'un seul syst me. L'ac tylcholine (ACh) est le neurotransmetteur pr ganglionnaire des deux divisions du SNA ainsi que le neu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rotransmetteur postganglionnaire des nerfs cr niens III, VII, IX, X de T1-L2 et des nerfs sacr s 2 et 3 Fibres pr ganglionnaires Fibres postganglionnaires de la paroi cardiaque FIGURE 454-1 Repr sentation sch matique du syst me nerveux autonome. (De M Moskowitz : Clin Endocrinol Metab 6:77, 1977.) des neurones parasympathiques ; les r cepteurs pr ganglionnaires sont nicotiniques, et les postganglionnaires sont de type muscarinique. La noradr naline (NE) est le neurotransmetteur des neurones sympathiques post-ganglionnaires, l'exception des neurones cholinergiques innervant les glandes sudoripares eccrines. Les troubles du SNA peuvent r sulter d'une pathologie du SNC ou du syst me nerveux p riph rique (SNP) (Tableau 454-2). Les signes et sympt mes peuvent r sulter de l'interruption du membre aff rent, du tonus du SNC) Motilit intestinale Diminution de la motilit Augmentation de la bronchodilatation pulmonaire Bronchoconstriction Glandes sudoripares Transpiration l ves Dilatation Constriction Glandes surr nales Lib ration de cat cholamine Fonction sexuelle jaculation, orgasme rection Glandes lacrimaires Glandes parotides d chirantes Centres de traitement de la salivation ou membre eff rent des arcs r flexes contr lant les r ponses autonomes. Par exemple, une l sion de la moelle produite par une tumeur de la fosse post rieure peut alt rer les r ponses de la PA aux changements de posture et entra ner une hypotension orthostatique (OH). L'OH peut galement tre caus e par des l sions de la moelle pini re ou des fibres nerveuses vasomotrices p riph riques (par exemple, une neuropathie autonome diab tique). Les l sions du membre eff rent provoquent la OH la plus constante et la plus s v re. Le site de l'interruption r flexe est g n ralement tabli par le contexte clinique dans lequel la dysautonomie survient, combin l'utilisation judicieuse des tests SNA et des tudes de neuroimagerie. La pr sence ou l'absence de signes du SNC, l'association avec la polyneuropathie sensorielle ou motrice, les maladies m dicales, l'utilisation de m dicaments et les ant c dents familiaux sont souvent des consid rations importantes. Certains syndromes ne s'int grent pas facilement dans un syst me de classification. Les manifestations cliniques peuvent r sulter d'une perte de fonction, d'une suractivit ou d'une d r gulation des circuits autonomes. Les troubles de la fonction autonome doivent tre pris en compte chez les patients pr sentant une OH inexpliqu e, une syncope, un dysfonctionnement du sommeil, une transpiration alt r e (hyperhidrose ou hypohidrose), une impuissance, une constipation ou d'autres sympt mes gastro-intestinaux (ballonnements, I. Troubles de l'autonomie avec atteinte c r brale A. Associ une d g n rescence multisyst mique 1. D g n rescence multisyst mique : insuffisance autonome cliniquement pro minente a. b. Maladie de Parkinson avec insuffisance autonome c. 2. D g n rescence multisyst mique : insuffisance autonome cliniquement g n ralement non pro minente a. b. Autres troubles extrapyramidaux (atrophies spinoc r belleuses h r ditaires, paralysie supranucl aire progressive, d g n rescence corticobasale, maladie de Machado-Joseph, syndrome de l'X fragile [FXTAS]) B. Non associ une d g n rescence multisyst mique (troubles focaux du SNC) 1. Troubles principalement dus une atteinte du cortex c r bral a. b. c. Infarctus c r bral de l'insula 2. Troubles des circuits limbique et paralimbique a. Syndrome de Shapiro (ag n sie du corps calleux, hyperhidrose, hypothermie) b. c. 3. Troubles de l'hypothalamus a. b. c. d. e. f. Syndromes de l'hormone antidiur tique (ADH) (diab te insipide, s cr tion inappropri e d'ADH) g. Perturbations de la r gulation de la temp rature (hyperthermie, hypothermie) h. Perturbations de la fonction sexuelle i. Troubles de l'app tit j. Perturbations de la PA/FC et de la fonction gastrique k. 4. Troubles du tronc c r bral et du cervelet a. b. c. Troubles du contr le de la pression art rielle (hypertension, hypotension) d. e. f. g. h. i. II. Troubles de l'autonomie avec atteinte de la moelle pini re A. B. D. E. Scl rose lat rale amyotrophiqueF. T tanos G. H. III. A. A. Ganglionopathie autonome auto-immune subaigu (AAG) a. b. c. d. e. Neuropathies autonomes induites par les m dicaments - stimulants, sevrage des m dicaments, vasoconstricteurs, vasodilatateurs, antagonistes des r cepteurs b ta, b taagonistes f. g. B. 1. 2. a. b. c. d. Neuronopathie sensorielle avec d faillance autonome e. f. Carence diab tique, ur mique ou nutritionnelle g. Dysautonomie de la vieillesse 3. Troubles de l'intol rance orthostatique r duite : syncope r flexe, POTS, associ s un alitement prolong , associ s un vol spatial, fatigu
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e chronique Abr viations : BP, tension art rielle ; SNC, syst me nerveux central ; HR, fr quence cardiaque ; POTS, syndrome de tachycardie orthostatique posturale. Source : PA Low et al : Mayo Clin Proc 70:617, 1995. naus es, vomissements de vieux aliments, diarrh e) ou troubles de la vessie (fr quence urinaire, h sitation ou incontinence). Les sympt mes peuvent tre r pandus ou r gionaux dans la distribution. Une histoire autonome se concentre sur les fonctions syst miques (tension art rielle, fr quence cardiaque, sommeil, fi vre, transpiration) et l'implication des syst mes d'organes individuels (pupilles, intestin, vessie, fonction sexuelle). Le profil symptomatique autonome est un questionnaire d'auto- valuation qui peut tre utilis pour une valuation formelle. Il est galement important de reconna tre les effets modulateurs de l' ge. Par exemple, OH produit g n ralement des tourdissements chez les jeunes, tandis que le ralentissement cognitif est plus fr quent chez les personnes g es. Les sympt mes sp cifiques de l'intol rance orthostatique sont divers (Tableau 454-3). Autonomes les sympt mes peuvent varier consid rablement, refl tant la nature dynamique du contr le autonome de la fonction hom ostatique. Par exemple, l'OH peut ne se manifester qu'en d but de matin e, apr s un repas, avec de l'exercice ou avec une temp rature ambiante lev e, en fonction du lit vasculaire r gional affect par la dysautonomie. Les sympt mes pr coces peuvent tre n glig s. L'impuissance, bien que non sp cifique l'insuffisance autonome, annonce souvent une insuffisance autonome chez les hommes et peut pr c der d'autres sympt mes d'ann es en ann es (chap. 67). Une diminution de la fr quence des rections spontan es t t le matin peut survenir des mois avant la perte de la tumescence p nienne nocturne et le d veloppement de l'impuissance totale. Un dysfonctionnement de la vessie peut appara tre t t chez les hommes et les femmes, en particulier chez ceux qui ont une tiologie du SNC. Les pieds froids peuvent indiquer une augmentation de la constriction vasomotrice p riph rique. La maladie du cerveau et de la moelle pini re au-dessus du niveau de la colonne lombaire entra ne d'abord une fr quence urinaire et de petits volumes de la vessie, puis une incontinence (neurone moteur sup rieur ou vessie spastique). En revanche, la maladie du SNP des fibres nerveuses autonomes entra ne de grands volumes de vessie, une fr quence urinaire et une incontinence par d bordement (vessie flasque du motoneurone inf rieur). La mesure du volume de la vessie (r siduel post-vide) est un test de chevet utile pour distinguer le dysfonctionnement de la vessie des neurones moteurs sup rieurs et inf rieurs dans les premiers stades de la dysautonomie. Le dysfonctionnement autonome gastro-intestinal se pr sente g n ralement comme une constipation s v re. La diarrh e peut se d velopper (g n ralement dans le diab te sucr ) en raison d'un transit rapide du contenu ou d'une activit motrice non coordonn e du petit intestin, ou sur une base osmotique partir d'une prolif ration bact rienne associ e une stase du petit intestin. Une alt ration de la fonction s cr toire glandulaire peut entra ner des difficult s d'apport alimentaire en raison d'une diminution de la salivation ou d'une irritation oculaire en raison d'une diminution de la larmoiement. Parfois, l' l vation de la temp rature et la vasodilatation peuvent r sulter d'une anhidrose, car la transpiration est normalement importante pour la dissipation de la chaleur (chap. 23). Le manque de transpiration apr s un bain chaud, pendant l'exercice ou lors d'une journ e chaude peut sugg rer une insuffisance sudomotrice. La OH ( galement appel e hypotension orthostatique ou posturale) est peut- tre la caract ristique la plus invalidante du dysfonctionnement autonome. La pr valence de l'OH est relativement lev e, en particulier lorsque l'OH associ au vieillissement et au diab te sucr est inclus (Tableau 454-4). OH peut provoquer une vari t de sympt mes, y compris une att nuation ou une perte de vision, des tourdissements, une diaphor se, une diminution de l'audition, une p leur et une faiblesse. La syncope se produit lorsque la baisse de la pression art rielle alt re la perfusion c r brale. D'autres manifestations d'alt ration des baror flexes sont l'hypertension en d cubitus dorsal, une fr quence cardiaque fixe quelle que soit la posture, l'hypotension postprandiale et une tension art rielle nocturne excessivement lev e. De nombreux patients atteints d'OH ont une Aging 14 20% Diabetic neuropathy 10% Other autonomic neuropathies 10 50 per 100,000 Multiple system atrophy 5 15 per 100,000 Pure autonomic failure 10 30 per 100,000 diagnosis of hypertension or have concomitant supine hypertension, reflecting the great importance of baroreflexes in maintaining postural and supine normotension. L'apparition d'OH chez les patients recevant un traitement antihypertenseur peut indiq
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	uer un surtraitement ou l'apparition d'un trouble autonome. Les causes les plus fr quentes de OH ne sont pas d'origine neurologique ; elles doivent tre distingu es des causes neurog nes (Tableau 454-5). Les causes neurocardiog niques et cardiaques de la syncope sont examin es au chapitre 27. Approche du patient dyspn ique La premi re tape de l' valuation de l'OH symptomatique est l'exclusion des causes traitables. Les ant c dents doivent inclure un examen des m dicaments susceptibles d'affecter le SNA (tableau 454-6). Les principales classes de m dicaments pouvant causer l'OH sont les diur tiques, les antihypertenseurs, les antid presseurs, l' thanol, les stup fiants, l'insuline, les agonistes de la dopamine, les barbituriques et les agents bloquant les canaux calciques. Cependant, la pr cipitation de OH par les m dicaments peut galement tre le premier signe d'un trouble autonome sous-jacent. Les ant c dents peuvent r v ler une cause sous-jacente des sympt mes (par exemple, diab te, maladie de Parkinson) ou des m canismes sous-jacents sp cifiques (par exemple, insuffisance de la pompe cardiaque, r duction du volume intravasculaire). La relation entre les sympt mes et les repas (pooling splanchnique), la position debout au r veil le matin (d pl tion du volume intravasculaire), le r chauffement ambiant (vasodilatation) ou l'exercice (vasodilatation art riolaire musculaire) NoNNeuroGeNiC Causes de l'hypoteNsioN orthostatique Myocardite Dilatation postprandiale des lits de vaisseaux splanchniques P ricardite constrictive Exercice vigoureux avec dilatation de Tachyarythmies Chaleur : environnement chaud, spectacle chaud-Bradyarythmies ERS et bains, fi vre N phropathie avec perte de sel Volume intravasculaire r duit Antihypertenseurs Foulure ou soul vement lourd, miction, d f cation diur tique Vasodilatateurs : nitrates, hydralazine D shydratation Agents alpha et b ta-bloquants Diarrh e, vomissements S datifs du syst me nerveux central : h morragie barbituriques, opiac s Br lures Antid presseurs tricycliques Ph nothiazines m taboliques Insuffisance corticosurr nale Hypoaldost ronisme Ph ochromocytome puisement s v re du potassium Affection non pr cis e du syst me nerveux autonomique Abr viations : CCB, inhibiteurs calciques ; HCTZ, hydrochlorothiazide ; ISRS, inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine. qui doivent tre cherch s Le temps d'attente jusqu'au premier sympt me et jusqu' la pr syncope (chap. 27) doit tre suivi pour la prise en charge. L'examen physique comprend la mesure du pouls en d cubitus dorsal et debout et de la tension art rielle L'OH est d finie comme une baisse soutenue de la pression art rielle systolique ( 20 mmHg) ou diastolique ( 10 mmHg) apr s 2 3 minutes de station debout. Dans les causes non neurog niques de OH (telles que l'hypovol mie), la baisse de la PA s'accompagne d'une augmentation compensatoire de la fr quence cardiaque >15 battements/min. Un indice que le patient a OH neurog ne est l'aggravation ou la pr cipitation de OH par des facteurs de stress autonomes (un repas, un bain chaud ou de l'exercice). L'examen neurologique doit inclure l' tat mental (troubles neurod g n ratifs), les nerfs cr niens (d gazage alt r avec paralysie supranucl aire progressive ; pupilles anormales avec syndrome de Horner ou d'Adie), le tonus moteur (maladie de Parkinson et parkinsonisme) et les sensations (polyneuropathies). Chez les patients sans diagnostic clair au d part, des valuations de suivi tous les quelques mois ou chaque fois que les sympt mes s'aggravent peuvent r v ler la cause sous-jacente. Les troubles de la fonction autonome doivent tre envisag s chez les patients pr sentant des sympt mes de transpiration alt r e (hyperhidrose ou hypohidrose), de gastropar sie (ballonnements, naus es, vomissements de vieux aliments), d'impuissance, de constipation ou de troubles de la vessie (fr quence urinaire, h sitation ou incontinence). Les tests fonctionnels autonomes sont utiles pour documenter les anomalies lorsque les r sultats sur les ant c dents et l'examen ne sont pas concluants ; pour d tecter une atteinte subclinique ; ou pour suivre l' volution d'un trouble autonome. Variation de la fr quence cardiaque avec la respiration profonde Ce test teste la composante parasympathique des r flexes cardiovasculaires via le nerf vague. Les r sultats sont influenc s par de multiples facteurs, notamment la position du sujet (couch , assis ou debout), le rythme et la profondeur de la respiration (6 respirations par minute et une capacit vitale forc e [CVF] >1,5 L sont optimaux), l' ge, les m dicaments, le poids et le degr d'hypocapnie. L'interpr tation des r sultats n cessite la comparaison des donn es de test avec les r sultats de contr les appari s selon l' ge recueillis dans des conditions de test identiques. Par exemple, la limite inf rieure de la variation normale de la fr quence cardiaque avec une respiration p
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	rofonde chez les personnes <20 ans est >15 20 battements/min, mais pour les personnes de plus de 60 ans, elle est de 5 8 battements/min. La variation de la fr quence cardiaque avec la respiration profonde (arythmie des sinus respiratoires) est abolie par l'antagoniste des r cepteurs muscariniques de l'ACh, l'atropine, mais n'est pas affect e par le blocage postganglionnaire sympathique (par exemple, le propranolol). R ponse de Valsalva Cette r ponse (Tableau 454-7) value l'int grit du contr le baror flexe de la fr quence cardiaque (parasympathique) et de la pression art rielle (adr nergique). Dans des conditions normales, les augmentations de la PA au niveau du bulbe carotidien d clenchent une r duction de la fr quence cardiaque (augmentation du tonus vagal) et les diminutions de la PA d clenchent une augmentation de la fr quence cardiaque (r duction du tonus vagal). La r ponse de Valsalva est test e en position couch e. Le sujet expire contre une glotte ferm e (ou dans un manom tre maintenant une pression expiratoire constante de 40 mmHg) pendant 15 s tout en mesurant les changements de fr quence cardiaque et de PA battement battement. Il y a quatre phases de la r ponse de la pression art rielle et de la fr quence cardiaque la man uvre de Valsalva. Les phases I et III sont m caniques et li es aux changements de pression intrathoracique et intraabdominale. Au d but de la phase II, la r duction du retour veineux entra ne une baisse du volume de l'AVC et de la PA, contrebalanc e par une combinaison de tachycardie r flexe et d'augmentation de la r sistance p riph rique totale. Une r sistance p riph rique totale accrue arr te la chute de la PA ~5 8 s apr s le d but de la man uvre. La phase II tardive commence par une augmentation progressive de la TA vers ou au-dessus de la ligne de base. Le retour veineux et le d bit cardiaque reviennent la normale en phase IV. Une vasoconstriction art riolaire p riph rique persistante et une augmentation du tonus adr nergique cardiaque entra nent un d passement temporaire de la tension art rielle et une bradycardie de phase IV (m di e par le r flexe baror cepteur). La fonction autonome pendant la man uvre de Valsalva peut tre mesur e en utilisant la pression art rielle ou les changements de fr quence cardiaque. Le ratio de Valsalva est d fini comme la tachycardie de phase II maximale divis e par la bradycardie de phase IV minimale (tableau 454-8). Le ratio refl te l'int grit de l'ensemble de l'arc r flexe baror cepteur et des eff rents sympathiques aux vaisseaux sanguins. Fonction Sudomotrice La transpiration est induite par la lib ration d'ACh des fibres postganglionnaires sympathiques. Le test de r flexe axonal sudomoteur quantitatif (QSART) est une mesure de la fonction autonome r gionale m di e par la transpiration induite par l'ACh. Une r ponse r duite ou absente indique une l sion de l'axone sudomoteur post-ganglionnaire. Par exemple, la transpiration peut tre r duite dans les pieds la suite d'une polyneuropathie distale (par exemple, le diab te). Le test de sueur thermor gulatrice (TCT) est une mesure qualitative de la production r gionale de sueur en r ponse une l vation de la temp rature corporelle dans des conditions contr l es. Une poudre indicatrice plac e sur la surface ant rieure du corps change de couleur avec la production de sueur pendant la temp rature Abr viations : BPBB, beat-to-beat blood pressure ; HRDB, heart rate response to deep breathing ; HUT, head-up tilt ; QSART, quantitative sudomotor axon reflex test ; VM, Valsalva maneuver. l vation. Le mod le de changement de couleur est une mesure de la s cr tion de sueur r gionale. Une l sion postganglionnaire est pr sente si le QSART et le TST montrent tous deux une absence de transpiration. Dans une l sion pr ganglionnaire, le QSART est normal mais le TCT montre une anhidrose. Enregistrements orthostatiques de la pression art rielle Les mesures de la pression art rielle battement par battement d termin es en position couch e, inclinaison de 70 et inclinaison vers l'arri re sont utiles pour quantifier la d faillance orthostatique du contr le de la pression art rielle. Pr voyez une p riode de repos de 20 min en position couch e avant d' valuer les changements de tension art rielle pendant l'inclinaison. La modification de la tension art rielle combin e la surveillance de la fr quence cardiaque est utile pour l' valuation des patients pr sentant une suspicion d'OH ou une syncope inexpliqu e. Test de la table inclinable pour la syncope La grande majorit des patients atteints de syncope ne pr sentent pas d'insuffisance autonome. Le test de la table basculante peut tre utilis pour diagnostiquer la syncope vasovagale avec sensibilit , sp cificit et reproductibilit . Un protocole standardis est utilis qui sp cifie l'appareil d'inclinaison, l'angle et la dur e de l'inclinaison, et la proc dure de provocation de la vasodilatation (par exemple, la nitroglyc rin
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	e sublinguale ou par pulv risation). Un test positif stimul par la nitroglyc rine pr dit la r currence de la syncope. Les recommandations pour la r alisation d' tudes d'inclinaison pour la syncope ont t incorpor es dans les directives consensuelles. Hypotension orthostatique dysautonomique L'atrophie multisyst mique (AMS) est une entit qui comprend une d faillance autonome (OH ou vessie neurog ne) et un parkinsonisme (AMS-p) ou un syndrome c r belleux (AMS-c). La MSA-p est la forme la plus courante ; le parkinsonisme est atypique en ce sens qu'il n'est g n ralement pas associ un tremblement important ou une r ponse la l vodopa. L'OH symptomatique dans l'ann e suivant l'apparition du parkinsonisme pr dit le d veloppement ventuel de MSA-p chez 75 % des patients. Il y a une tr s forte fr quence d'impuissance chez les hommes. Bien que les anomalies autonomes soient courantes dans la maladie de Parkinson un stade avanc (chap. 449), la gravit et la distribution de l'insuffisance autonome sont plus s v res et g n ralis es dans l'ASM. L'imagerie par r sonance magn tique c r brale (IRM) est un compl ment de diagnostic utile : dans le MSA-p, le d p t de fer dans le striatum peut tre vident en tant qu'hypointensit T2, et dans le MSA-c, une atrophie c r belleuse est pr sente avec un signal hyperintense T2 caract ristique ( signe de chignons crois s chauds ) dans les pons (Fig. 454-2). L'innervation adr nergique post-ganglionnaire cardiaque, mesur e par l'absorption de fluorodopamine la tomographie par mission de positons, est nettement alt r e dans la dysautonomie de la maladie de Parkinson (MP), mais est g n ralement normale dans la MSA. Les changements neuropathologiques comprennent la perte neuronale et la gliose dans de nombreuses r gions du SNC, y compris le tronc c r bral, le cervelet, le striatum et la colonne cellulaire interm diaire de la moelle pini re thoraco-lombaire. FIGURE 454-2 Atrophie multisyst mique, type c r belleux (MSA-c). L'image de r sonance magn tique axiale pond r e en T2 au niveau du pons montre un signal hyperintense caract ristique, le signe hot cross buns . Cette apparition peut galement tre observ e dans certaines atrophies spinoc r belleuses, ainsi que dans d'autres affections neurod g n ratives affectant le tronc c r bral. L'ASM est rare, avec une pr valence estim e 2 5 pour 100 000 personnes. L'apparition est g n ralement au milieu de la cinquantaine, les hommes sont l g rement plus souvent touch s que les femmes, et la plupart des cas sont sporadiques. Le diagnostic doit tre envisag chez les adultes de plus de 30 ans qui pr sentent une OH ou une incontinence urinaire et soit un parkinsonisme peu sensible au remplacement de la dopamine, soit un syndrome c r belleux. L'ASM progresse g n ralement sans rel che jusqu' la mort 7 10 ans apr s le d but, mais une survie au-del de 15 ans a t rapport e. Les facteurs qui pr disent un pronostic plus d favorable comprennent la progression rapide de l'invalidit , le dysfonctionnement de la vessie, le sexe f minin, le sous-type MSA-p et un ge plus avanc . Les tentatives visant ralentir la progression de l'AMS ont jusqu' pr sent t infructueuses, y compris les essais sur le lithium, l'hormone de croissance, le riluzole, la rasagiline, la minocycline et une piste r cente de rifampicine. La prise en charge est symptomatique de l'OH neurog ne (voir ci-dessous), des troubles du sommeil, y compris le stridor laryng , et des dysfonctionnements gastro-intestinaux (GI) et urinaires. La gestion de l'IG comprend de petits repas fr quents, une alimentation molle, des adoucissants de selles et des agents en vrac. La gastropar sie est difficile traiter ; le m toclopramide stimule la vidange gastrique mais aggrave le parkinsonisme en bloquant les r cepteurs centraux de la dopamine. La domp ridone, antagoniste des r cepteurs de la dopamine p riph rique (D2 et D3), a t utilis e chez des patients atteints de diverses affections gastro-intestinales dans de nombreux pays et est maintenant disponible aux tats-Unis dans le cadre du programme largi d'acc s aux m dicaments exp rimentaux de la Food and Drug Administration (FDA) des tats-Unis. Le dysfonctionnement autonome est galement une caract ristique courante de la d mence corps de Lewy (chap. 448) ; la gravit est g n ralement inf rieure celle de l'AMS ou de la MP. Dans la scl rose en plaques (SEP ; chap. 458), les complications autonomes refl tent l'emplacement de l'atteinte de la SEP dans le SNC et s'aggravent g n ralement avec la dur e de la maladie et l'invalidit . Les l sions de la moelle pini re, quelle qu'en soit la cause, peuvent entra ner des d ficits autonomes focaux ou une hyperr flexie autonome (par exemple, une transection ou une h misection de la moelle pini re) affectant les fonctions intestinale, v sicale, sexuelle, de r gulation de la temp rature ou cardiovasculaire. Les patients quadriparetiques pr sentent la fo
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	is une hypertension en d cubitus dorsal et une OH apr s une inclinaison vers le haut. La dysr flexie autonome d crit une augmentation spectaculaire de la tension art rielle chez les patients pr sentant des l sions traumatiques de la moelle pini re sup rieures au niveau T6, souvent en r ponse une stimulation de la vessie, de la peau ou des muscles. Une vessie distendue ou obstru e, une palpation suprapubienne, l'insertion d'un cath ter et une infection urinaire sont des d clencheurs courants. Les sympt mes associ s peuvent inclure des bouff es vasomotrices, des maux de t te, de l'hypertension ou une pilo- rection. Complications potentielles Les troubles du syst me nerveux autonome 2642 comprennent un vasospasme ou une h morragie intracr nienne, une arythmie cardiaque et la mort. Il est essentiel de conna tre le syndrome, d'identifier le d clencheur et de surveiller attentivement la PA pendant les proc dures chez les patients pr sentant une l sion aigu ou chronique de la moelle pini re. Chez les patients souffrant d'hypertension en d cubitus dorsal, la tension art rielle peut tre abaiss e en inclinant la t te vers le haut ou asseoir le patient. Les m dicaments vasodilatateurs peuvent tre utilis s pour traiter les l vations aigu s de la PA. La clonidine peut tre utilis e titre prophylactique pour r duire l'hypertension r sultant de la stimulation de la vessie. Des augmentations ou des diminutions dangereuses de la temp rature corporelle peuvent r sulter d'une incapacit ressentir les accompagnements sensoriels d'une exposition la chaleur ou au froid ou contr ler la vasoconstriction p riph rique ou la transpiration en dessous du niveau de la l sion de la moelle pini re. Les neuropathies p riph riques (chap. 459) sont la cause la plus fr quente d'insuffisance autonome chronique. Les polyneuropathies qui affectent les petites fibres my linis es et non my linis es des nerfs sympathiques et parasympathiques surviennent fr quemment dans le diab te sucr , l'amylose, l'alcoolisme chronique, la porphyrie et le syndrome de Guillain-Barr . Les troubles de la jonction neuromusculaire avec atteinte autonome comprennent le botulisme et le syndrome de Lambert-Eaton (chap. 461). Diab te Mellitus La neuropathie autonome chez les patients diab tiques augmente le taux de mortalit de 1,5 3 fois, m me apr s ajustement pour d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. Les estimations du risque de mortalit 5 ans chez ces patients vont de 15 53 %. Bien que de nombreux d c s soient dus une maladie vasculaire secondaire, certains patients souffrent sp cifiquement d'un arr t cardiaque d une neuropathie autonome. L'implication autonome est galement pr dictive d'autres complications, notamment les maladies r nales, les accidents vasculaires c r braux et l'apn e du sommeil. Le diab te sucr est abord dans Chaps. 417-419 Amylose La neuropathie autonome survient dans les formes sporadiques et familiales d'amylose (chap. 137). Le type AL (cha ne l g re d'immunoglobuline) est associ l'amylose primaire ou l'amylose secondaire au my lome multiple. Le type ATTR, avec la transthyr tine comme composant prot ique primaire, est responsable de la forme la plus courante d'amylose h r ditaire. Bien que les patients pr sentent g n ralement une polyneuropathie douloureuse distale accompagn e d'une perte sensorielle, l'insuffisance autonome peut pr c der le d veloppement de la polyneuropathie ou survenir de mani re isol e. Le diagnostic peut tre tabli par lectrophor se prot ique du sang et de l'urine, biopsie tissulaire (coussinet adipeux abdominal, muqueuse rectale ou nerf sural) pour rechercher des d p ts amylo des et tests g n tiques de mutations de la transthyr tine dans les cas familiaux. Le traitement des cas familiaux par transplantation h patique peut tre couronn de succ s. La r ponse de l'amylose primaire au melphalan et la greffe de cellules souches a t mitig e. Le d c s est g n ralement d une atteinte cardiaque ou r nale. Les tudes post-mortem r v lent un d p t amylo de dans de nombreux organes, dont deux sites qui contribuent l'insuffisance autonome : les vaisseaux sanguins intraneuraux et les ganglions autonomes. L'examen pathologique r v le une perte de fibres nerveuses non my linis es et my linis es. Neuropathie alcoolique Les anomalies de la fonction vagale parasympathique et de la fonction sympathique eff rente sont g n ralement l g res dans la polyneuropathie alcoolique. L'OH est g n ralement due une atteinte du tronc c r bral, plut t qu' une l sion du SNP. L'impuissance est un probl me majeur, mais des anomalies concomitantes des hormones gonadiques peuvent jouer un r le dans ce sympt me. Les sympt mes cliniques de l'insuffisance autonome n'apparaissent g n ralement que lorsque la polyneuropathie du gant de bas est grave et qu'il existe g n ralement une enc phalopathie de Wernicke coexistante (chap. 330). L'implication autonome peut contribuer aux taux de mort
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	alit lev s associ s l'alcoolisme (chap. 467). Porphyrie (Chap. 430) Le dysfonctionnement autonome est le plus largement document dans la porphyrie aigu intermittente, mais peut galement se produire avec la porphyrie vari gate et la coproporphyrie h r ditaire. Les sympt mes autonomes comprennent la tachycardie, la transpiration, la r tention urinaire, les douleurs abdominales, les naus es et vomissements, l'insomnie, l'hypertension et (moins fr quemment) l'hypotension. Un autre sympt me important est l'anxi t . Une fonction autonome anormale peut survenir la fois pendant les crises aigu s et pendant les r missions. Des taux lev s de cat cholamines pendant les crises aigu s sont en corr lation avec le degr de tachycardie et d'hypertension pr sent. Syndrome de Guillain-Barr (Chap. 460) Les fluctuations de la pression art rielle et les arythmies dues l'instabilit autonome peuvent tre graves. On estime qu'entre 2 et 10 % des patients atteints du syndrome de Guillain-Barr s v re souffrent d'un collapsus cardiovasculaire mortel. Une atteinte autonome gastro-intestinale, des troubles du sphincter, une transpiration anormale et un dysfonctionnement pupillaire peuvent galement survenir. La d my linisation a t d crite dans les nerfs vague et glossopharyngien, la cha ne sympathique et les rami communicantes blanches. Fait int ressant, le degr d'implication autonome semble tre ind pendant de la gravit de la neuropathie motrice ou sensorielle. La neuropathie autonome et sensorielle aigu est une variante qui pargne le syst me moteur et pr sente un OH neurog ne et divers degr s de perte sensorielle. Il est trait de mani re similaire au syndrome de Guillain-Barr , mais le pronostic est moins favorable, avec des d ficits sensoriels s v res persistants et des degr s variables d'OH chez de nombreux patients. Ganglionopathie autonome auto-immune (AAG) Ce trouble pr sente le d veloppement subaigu de troubles autonomes, notamment OH, une neuropathie ent rique (gastropar sie, il us, constipation/diarrh e), une vessie flasque et une insuffisance cholinergique (par exemple, perte de transpiration, complexe de Sicca et pupille tonique). Une forme chronique d'AAG ressemble une d faillance autonome pure (voir ci-dessous). Les auto-anticorps contre le r cepteur ganglionnaire de l'ACh (A3 AChR), pr sents chez environ la moiti des patients, sont consid r s comme un diagnostic d'AAG. La pathologie montre une implication pr f rentielle des petites fibres nerveuses non my linis es, avec une pargne des plus grandes fibres my linis es. L'apparition de la neuropathie suit une infection virale dans environ la moiti des cas. Jusqu' un tiers des patients non trait s pr sentent une am lioration fonctionnelle significative au fil du temps. Les immunoth rapies qui ont t signal es comme utiles comprennent la plasmaph r se, l'immunoglobuline intraveineuse, les glucocortico des, l'azathioprine, le rituximab et le mycoph nolate mof til. Les sympt mes d'OH, de gastropar sie et de sicca peuvent tre pris en charge de mani re symptomatique. L'AAG peut galement survenir sur une base paran oplasique, l'ad nocarcinome ou le carcinome petites cellules du poumon, le lymphome ou le thymome tant les plus fr quents (chap. 122). Dans les cas paran oplasiques, des caract ristiques suppl mentaires distinctives, telles qu'une atteinte c r belleuse ou une d mence, peuvent tre pr sentes (voir les tableaux 122-1, 122-2 et 122-3). Le n oplasme peut tre occulte et ventuellement supprim par l'auto-anticorps. Botulisme La toxine botulinique se lie de mani re pr synaptique aux terminaisons nerveuses cholinergiques et, apr s absorption dans le cytosol, bloque la lib ration d'ACh. Cette neuropathie cholinergique aigu se pr sente comme une paralysie motrice et des troubles autonomes qui comprennent une vision floue, une bouche s che, des naus es, des pupilles non r actives ou peu r actives, de la constipation et une r tention urinaire (chap. 178). Ce syndrome sporadique se compose d'une hypotension posturale, d'une impuissance, d'un dysfonctionnement de la vessie et d'une transpiration alt r e. Le trouble commence la quarantaine et survient plus souvent chez les femmes que chez les hommes. Les sympt mes peuvent tre invalidants, mais la maladie ne raccourcit pas la dur e de vie. Les caract ristiques cliniques et pharmacologiques sugg rent une implication primaire des neurones sympathiques post-ganglionnaires. Une r duction s v re de la densit des neurones dans les ganglions sympathiques entra ne de faibles taux de NE plasmatiques en d cubitus dorsal et une supersensibilit noradr nergique. Certains patients initialement tiquet s avec ce diagnostic d veloppent ensuite un AAG ou un MSA. Les biopsies cutan es peuvent mettre en vidence des inclusions d' -synucl ine phosphoryl e dans les cellules postganglionnaires les fibres nerveuses adr nergiques et cholinergiques sympathiques de certaines personnes atteintes
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	de PAF, les distinguant de l'AAG et sugg rant que le PAF est une synucl inopathie ; les patients atteints de MP ont galement des inclusions d' -synucl ine dans les biopsies nerveuses sympathiques. Ce syndrome se caract rise par une intol rance orthostatique symptomatique sans OH, accompagn e soit d'une augmentation de la fr quence cardiaque >120 battements/min soit d'une augmentation de 30 battements/min en position debout qui s'apaise en position assise ou couch e. Les femmes sont touch es environ cinq fois plus souvent que les hommes, et la plupart d veloppent le syndrome entre l' ge de 15 et 50. Les sympt mes pr syncopiques ( tourdissements, faiblesse, vision floue) associ s des sympt mes d'hyperactivit autonome (palpitations, tremblements, naus es) sont fr quents. Des pisodes r currents inexpliqu s de dysautonomie et de fatigue se produisent galement. La pathogen se n'est pas claire, mais il existe de plus en plus de preuves d'une d nervation sympathique distale dans les jambes avec une fonction cardiovasculaire pr serv e. L'hypovol mie, la mise en commun veineuse, l'alt ration de la r gulation du tronc c r bral ou l'augmentation de l'activit sympathique peuvent jouer un r le. Le traitement optimal est incertain, mais l'expansion du volume de liquide avec de l'eau, du sel et de la fludrocortisone peut tre utile comme interventions initiales. Si cette approche est inad quate, la midodrine, la pyridostigmine, le ph nobarbital, les b ta-bloquants ou la clonidine peuvent tre essay s. La remise en tat et un programme d'exercice soutenu sont des compl ments importants au traitement. Il existe cinq neuropathies sensorielles et autonomes h r ditaires connues (HSAN I V). Les variantes autonomes les plus importantes sont HSAN I et HSAN III. HSAN I est principalement h r ditaire et se pr sente souvent comme une neuropathie distale des petites fibres (syndrome des pieds br lants) associ e une perte sensorielle et des ulc res du pied. Le g ne responsable le plus courant, sur le chromosome 9q, est SPTLC1. Le SPTLC est une enzyme importante dans la r gulation de la c ramide. Les cellules des patients HSAN I porteurs de la mutation produisent des taux de glucosylc ramide sup rieurs la normale, ce qui d clenche peut- tre l'apoptose. HSAN III (syndrome de Riley-Day ; dysautonomie familiale) est un trouble autosomique r cessif des enfants et des adultes juifs ashk nazes et est beaucoup moins r pandu que HSAN I. Une diminution des d chirures, une hyperhidrose, une sensibilit r duite la douleur, une ar flexie, une absence de papilles fongiformes sur la langue et une pression art rielle labile peuvent tre pr sentes. Les crises abdominales pisodiques et la fi vre sont fr quentes. L'examen pathologique des nerfs r v le une perte de neurones sympathiques, parasympathiques et sensoriels. Le g ne d fectueux, IKBKAP, peut emp cher la transcription normale de mol cules importantes dans le d veloppement neuronal. Ce syndrome pr sente une transpiration excessive de la paume des mains et de la plante des pieds partir de l'enfance ou du d but de l' ge adulte. La condition a tendance s'am liorer avec l' ge. Le trouble affecte 0,6 1,0 % de la population. L' tiologie n'est pas claire, mais il peut y avoir une composante g n tique car 25 % des patients ont des ant c dents familiaux positifs. La condition peut tre socialement embarrassante (par exemple, se serrer la main) ou m me invalidante (par exemple, incapacit crire sans souiller le papier). Les anti-transpirants topiques sont parfois utiles. Les m dicaments anticholinergiques puissants tels que le glycopyrrolate (1 2 mg PO tid) sont plus utiles. La ganglionectomie ou sympathectomie T2 r ussit chez plus de 90 % des patients atteints d'hyperhidrose palmaire. L'av nement de la sympathectomie transaxillaire T2 endoscopique a r duit le taux de complications de la proc dure. La complication postop ratoire la plus fr quente est l'hyperhidrose compensatoire, qui s'am liore spontan ment au fil des mois. Les autres complications potentielles comprennent l'hyperhidrose r currente (16 %), le syndrome de Horner (<2 %), la transpiration gustative, l'infection des plaies, l'h mothorax et la n vralgie intercostale. L'injection locale de toxine botulinique a galement t utilis e pour bloquer les fibres sympathiques cholinergiques postganglionnaires aux glandes sudoripares chez les patients atteints d'hyperhidrose palmaire. Cette approche est limit e par la n cessit d'injections r p titives (l'effet dure g n ralement 4 mois avant de diminuer). Le m decin peut tre confront occasionnellement un tat aigu d'hyperactivit sympathique. Une temp te autonome est un tat aigu de pouss e sympathique soutenue qui entra ne des combinaisons variables de modifications de la tension art rielle et de la fr quence cardiaque, de la temp rature corporelle, de la respiration et de la transpiration. Les causes de la temp te autonome comprennent les l sions c r
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	brales et de la moelle pini re, les toxines et les m dicaments, la neuropathie autonome et les chimiodectomes (par exemple, le ph ochromocytome). Les l sions c r brales sont la cause la plus fr quente de temp te autonome et font g n ralement suite un traumatisme cr nien grave et une enc phalopathie post-r suscitation, une l sion c r brale anoxique-isch mique. Une temp te autonome peut galement se produire avec d'autres l sions intracr niennes aigu s telles qu'une h morragie, un infarctus c r bral, des tumeurs en expansion rapide, un rhage h morragique sous-arachno dien 2643, une hydroc phalie ou (moins fr quemment) une l sion aigu de la moelle pini re. Le cadre le plus coh rent est celui d'une catastrophe intracr nienne aigu de taille et de rapidit suffisantes pour produire une pouss e cat cholaminergique massive. La pouss e peut provoquer des convulsions, un d me pulmonaire neurog ne et une l sion myocardique. Les manifestations comprennent la fi vre, la tachycardie, l'hypertension, la tachypn e, l'hyperhidrose, la dilatation pupillaire et les bouff es vasomotrices. Les l sions du membre aff rent du baror flexe peuvent entra ner des temp tes autonomes r currentes plus douces ; beaucoup d'entre elles suivent une irradiation du cou. Les m dicaments et les toxines peuvent galement tre responsables, y compris les sympathomim tiques tels que la ph nylpropanolamine, la coca ne, les amph tamines et les antid presseurs tricycliques ; le t tanos ; et, moins souvent, la toxine botulinique. La coca ne, y compris le crack , peut provoquer un tat hypertendu avec une hyperstimulation du SNC. Un surdosage tricyclique, tel que l'amitriptyline, peut provoquer des bouff es vasomotrices, de l'hypertension, une tachycardie, de la fi vre, une mydriase, une anhidrose et une psychose toxique. L' tat hyperadr nergique associ au syndrome de Guillain-Barr peut produire une temp te autonome mod r e. Le ph ochromocytome pr sente un tat paroxystique ou hyperadr nergique soutenu, des maux de t te, une hyperhidrose, des palpitations, de l'anxi t , des tremblements et de l'hypertension. Le syndrome malin des neuroleptiques fait r f rence un syndrome de rigidit musculaire, d'hyperthermie et d'hypertension chez les patients psychotiques trait s par ph nothiazines (chap. 449). La gestion des temp tes autonomes comprend l' limination d'autres causes d'instabilit autonome, notamment l'hyperthermie maligne, la porphyrie et les convulsions. La septic mie et l'enc phalite doivent tre exclues avec des tudes appropri es. Un lectroenc phalogramme (EEG) doit tre effectu pour rechercher une activit convulsive ; une IRM du cerveau et de la colonne vert brale est souvent n cessaire. Le patient doit tre pris en charge dans une unit de soins intensifs. La prise en charge avec du sulfate de morphine (10 mg toutes les 4 h) et du lab talol (100 200 mg deux fois par jour) peut tre utile. Un traitement de soutien peut devoir tre maintenu pendant plusieurs semaines. Pour les temp tes autonomes chroniques et plus l g res, le propranolol et/ou la clonidine peuvent tre efficaces. Les autres affections associ es l'insuffisance autonome comprennent les infections, les tumeurs malignes, les intoxications (organophosphor s) et le vieillissement. Les troubles de l'hypothalamus peuvent affecter la fonction autonome et produire des anomalies du contr le de la temp rature, de la sati t , de la fonction sexuelle et des rythmes circadiens (chap. 403). L'absence d'identification d'un r le principal du SNA dans la pathogen se de ces troubles a entra n un changement de nomenclature. Les termes syndrome douloureux r gional complexe (SDRC) de types I et II sont maintenant utilis s la place de la dystrophie sympathique r flexe (DSR) et de la causalgie. Le SDRC de type I est un syndrome douloureux r gional qui se d veloppe souvent apr s une l sion tissulaire et affecte le plus souvent un membre. Des exemples de blessures associ es comprennent un traumatisme mineur de l' paule ou d'un membre, des fractures, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire c r bral. L'allodynie (la perception d'un stimulus non douloureux comme douloureux), l'hyperpathie (une r ponse exag r e de la douleur un stimulus douloureux) et la douleur spontan e se produisent. Les sympt mes ne sont pas li s la gravit du traumatisme initial et ne se limitent pas la distribution d'un seul nerf p riph rique. Le SDRC de type II est un syndrome douloureux r gional qui se d veloppe apr s une l sion d'un nerf p riph rique sp cifique, souvent un tronc nerveux majeur. La douleur spontan e se d veloppe initialement sur le territoire du nerf affect , mais peut ventuellement se propager en dehors de la distribution nerveuse. La douleur (g n ralement de qualit br lante ou lectrique) est la principale caract ristique clinique du SDRC. Un dysfonctionnement vasomoteur, des anomalies sudomotrices ou un d me focal peuvent survenir seuls ou en combinaison,
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	mais doivent tre pr sents pour le diagnostic. Les syndromes de douleur des membres qui ne r pondent pas ces crit res sont mieux class s comme douleur des membres - non sp cifi e ailleurs . Dans le SDRC, la transpiration localis e (augmentation de la production de sueur au repos) et les changements dans le flux sanguin peuvent produire des diff rences de temp rature entre les membres affect s et non affect s. Le SDRC de type I (DSR) a t classiquement divis en trois phases cliniques. La phase I consiste en une douleur et un gonflement de l'extr mit distale survenant dans les semaines 3 mois suivant l' v nement pr cipitant. Le Troubles du syst me nerveux autonome 2644 La douleur est diffuse, spontan e et de qualit br lante, lancinante ou douloureuse. L'extr mit impliqu e est chaude et oed mateuse, et les articulations sont tendres. Augmentation de la transpiration et de la croissance des cheveux. Au cours de la phase II (3 6 mois apr s l'apparition), une peau fine, brillante et fra che appara t. Apr s 3 6 mois suppl mentaires (phase III), une atrophie de la peau et du tissu sous-cutan ainsi que des contractures de flexion compl tent le tableau clinique. Des tests autonomes ou des scintigraphies osseuses sont parfois utiles lorsque le diagnostic est douteux. L'histoire naturelle du SDRC typique peut tre plus b nigne et plus variable qu'on ne le pensait auparavant. Une vari t de traitements chirurgicaux et m dicaux ont t d velopp s, avec des rapports d'efficacit contradictoires. Les essais cliniques sugg rent qu'une mobilisation pr coce avec une th rapie physique ou une br ve cure de glucocortico des peut tre utile pour le SDRC de type I ou II. D'autres traitements m dicaux comprennent l'utilisation d'inhibiteurs adr nergiques, d'anti-inflammatoires non st ro diens, d'inhibiteurs calciques, de ph nyto ne, d'opio des et de calcitonine. Le blocage des ganglions stellaires est une technique invasive couramment utilis e qui procure souvent un soulagement temporaire de la douleur, mais l'efficacit des blocs r p titifs est incertaine. La prise en charge de l'insuffisance autonome vise un traitement sp cifique de la cause et l'att nuation des sympt mes. Il est particuli rement important de supprimer les m dicaments ou d'am liorer les conditions sous-jacentes qui causent ou aggravent les sympt mes autonomes, en particulier chez les personnes g es. Par exemple, l'OH peut tre caus e ou aggrav e par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des agents bloquant les canaux calciques, des antid presseurs tricycliques, la l vodopa, l'alcool ou l'insuline. Un r sum des m dicaments pouvant causer l'OH par classe, m canisme putatif et ampleur de la baisse de la PA est pr sent dans le tableau 454-6. Seule une minorit de patients atteints d'OH n cessite un traitement m dicamenteux. Tous les patients doivent apprendre les m canismes de la normotension posturale ( tat du volume, r sistance et capacit du lit, autor gulation) et la nature des facteurs de stress orthostatiques (heure de la journ e et influence des repas, de la chaleur, de la position debout et de l'exercice). Les patients doivent apprendre reconna tre rapidement les sympt mes orthostatiques (en particulier les sympt mes cognitifs subtils, la faiblesse et la fatigue) et modifier ou viter les activit s qui provoquent des pisodes. D'autres mesures utiles peuvent inclure la tenue d'un journal de TA et une ducation alimentaire (sel/liquides). L'apprentissage de contre-man uvres physiques qui r duisent l'OH debout et la pratique de l'entra nement en posture et en r sistance sont des mesures utiles. Les approches non pharmacologiques sont r sum es dans le tableau 454-9. Un apport ad quat en sel et en liquides pour produire un volume mictionnel compris entre 1,5 et 2,5 L d'urine (contenant >170 meq/L de Na+) toutes les 24 h est essentiel. Dormir avec la t te du lit sur lev e minimisera les effets de l'hypertension nocturne en d cubitus dorsal. Une d cubitus prolong doit tre vit dans la mesure du possible. Il est conseill aux patients de s'asseoir avec les jambes suspendues sur le bord du lit pendant plusieurs minutes avant d'essayer de se lever le matin ; d'autres contraintes posturales doivent tre abord es de la m me mani re de mani re progressive. Un iNitiaL treatmeNt d'orthostatiC hypoteNsioN (oh) ducation du patient : m canismes et facteurs de stress de l'OH R gime riche en sel (10 20 g/j) Apport lev en liquide (2 L/j) lever la t te du lit de 10 cm (4 po) pour minimiser l'hypertension en d cubitus dorsal Maintenir les stimuli posturaux Apprendre les contre-man uvres physiques V tements de compression La man uvre correcte de l'an mie qui peut r duire l'OH consiste croiser les jambes avec une contraction maintenue des muscles des jambes pendant 30 s ; cela comprime les veines des jambes et augmente la r sistance syst mique. Les v tements compressifs, tels que les bas de contention
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ou les liants abdominaux, sont utiles l'occasion, mais inconfortables pour de nombreux patients. Pour une aggravation transitoire de l'OH, boire deux verres d'eau de 250 ml (8 oz) peut lever la pression art rielle en position debout de 20 30 mmHg pendant environ 2 h, en commen ant ~20 min apr s la charge de liquide. Le patient peut augmenter la consommation de sel et de liquides (traitement au bouillon), augmenter l'utilisation de contre-man uvres physiques ( lever les jambes en d cubitus dorsal) ou recourir temporairement un bas complet (pression de compression 30 40 mmHg). L'an mie doit tre corrig e avec de l' rythropo tine, administr e par voie sous-cutan e des doses de 25 75 U/kg trois fois par semaine. L'h matocrite augmente apr s 2 6 semaines. Une dose d'entretien hebdomadaire est g n ralement n cessaire. Cependant, l'augmentation du volume intravasculaire qui accompagne l'augmentation de l'h matocrite peut exacerber l'hypertension en d cubitus dorsal. Si ces mesures ne sont pas suffisantes, un traitement pharmacologique peut tre n cessaire. La midodrine, un agoniste 1 action directe qui ne traverse pas la barri re h mato-enc phalique, est efficace. Il a une dur e d'action de 2 4 h. La dose habituelle est de 5 10 mg par voie orale, mais certains patients r pondent mieux une dose d cr mentielle (par exemple, 15 mg au r veil, 10 mg midi et 5 mg l'apr s-midi). La midodrine ne doit pas tre prise apr s 18 H. Les effets secondaires comprennent le prurit, la pilo- rection inconfortable et l'hypertension en d cubitus dorsal, en particulier des doses plus lev es. La droxidopa (Northera) a r cemment t approuv e par la FDA pour le traitement de l'OH neurog ne associ la PAF, la PD ou la MSA ; la droxidopa orale est convertie en NE et, dans les tudes cliniques court terme, s'est av r e efficace pour r duire les sympt mes de l'OH. La pyridostigmine (Mestinon) semble am liorer l'OH sans aggraver l'hypertension en d cubitus dorsal en favorisant la transmission ganglionnaire (maximale en orthostatique, minimale en d cubitus dorsal). La fludrocortisone r duira l'OH mais aggravera l'hypertension en d cubitus dorsal. des doses comprises entre 0,1 mg/j et 0,3 mg deux fois par jour par voie orale, il am liore la conservation du sodium r nal et augmente la sensibilit des art rioles la NE. Les patients sensibles peuvent d velopper une surcharge hydrique, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertension sur le dos ou une hypokali mie. Les suppl ments de potassium sont souvent n cessaires avec l'administration chronique de fludrocortisone. Les l vations soutenues de la PA en d cubitus dorsal >180/110 mmHg doivent tre vit es. L'hypertension couch e (>180/110 mmHg) peut tre auto-trait e en vitant la position couch e (par exemple, dormir dans une chaise couch e) et en r duisant la fludrocortisone. Un verre de vin quotidien, la demande du patient, peut tre pris peu de temps avant le coucher. Si ces mesures simples ne sont pas ad quates, les m dicaments envisager comprennent l'hydralazine orale (25 mg toutes les heures), la nif dipine orale (Procardia ; 10 mg toutes les heures) ou un timbre de nitroglyc rine. Une combinaison prometteuse de m dicaments (atomox tine et yohimbine) a t tudi e pour une utilisation chez des sujets humains pr sentant une OH s v re ne r pondant pas d'autres agents, comme cela peut se produire chez certains patients atteints de diab te et de neuropathie autonome s v re ne r pondant pas d'autres m dicaments. L'atomox tine bloque le transporteur de recapture NE, et la yohimbine bloque les r cepteurs 2 qui m dient la boucle de r troaction sympathique pour la r gulation n gative de la PA en r ponse l'atomox tine. Le r sultat est une augmentation spectaculaire de la tension art rielle et de la tol rance debout. Cette combinaison n'est pas approuv e par la FDA cette fin. Il est possible que la dur e d'action limit e du m dicament puisse tre utilis e pour interrompre le traitement m dicamenteux lorsque le patient pr voit de devenir couch sur le dos (par exemple, avant de dormir). La SST postprandiale peut r pondre plusieurs mesures. Des repas fr quents, petits et faibles en glucides peuvent diminuer le shunt splanchnique du sang apr s les repas et r duire l'OH postprandial. Les inhibiteurs de la prostaglandine (ibuprof ne ou indom tacine) pris au cours des repas ou la midodrine (10 mg au cours des repas) peuvent tre utiles. L'octr otide analogue de la somatostatine peut tre utile dans le traitement de la syncope postprandiale en inhibant la lib ration de peptides gastro-intestinaux qui ont des effets vasodilatateurs et hypotenseurs. La dose sous-cutan e varie de 25 g deux fois par jour 200 g trois fois par jour. n vralgie du trijumeau, paralysie de Bell et autres troubles du nerf cr nien M. Flint Beal, Stephen L. Hauser Les sympt mes et les signes de pathologie du nerf cr nien sont fr quents en m decine inter-nale.
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	Ils se d veloppent souvent dans le contexte d'une perturbation neu-rologique g n ralis e et, dans de telles situations, l'atteinte du nerf cr nien 455 peut repr senter la manifestation initiale de la maladie. Dans d'autres maladies, l'implication est largement limit e un ou plusieurs nerfs cr niens ; ces troubles distinctifs sont examin s dans ce chapitre. Les troubles du mouvement oculaire sont discut s au chapitre 39, les troubles de l'audition au chapitre 43 et les vertiges et troubles de la fonction vestibulaire chez Le nerf trijumeau (cinqui me cr nien) procure une sensation la peau du visage et la moiti ant rieure de la t te (Fig. 455-1). La partie motrice innerve les muscles impliqu s dans la mastication (y compris les masseurs et les pt rygo des) ainsi que les tympans tenseurs de l'oreille moyenne (audition en particulier pour les tonalit s aigu s). C'est le plus grand des nerfs cr niens. Il sort dans les m diums lat raux et traverse la fosse cr nienne moyenne jusqu'au ganglion semi-lunaire (gass rien, trijumeau) dans la grotte de Meckel, o le nerf se divise en trois divisions (ophtalmique [V1], maxillaire [V2] et mandibulaire [V3]). V1 et V2 traversent le sinus caverneux pour sortir dans la fissure orbitale sup rieure et le foramen rotundum, situ s respectivement au-dessus et au-dessous de l'orbite ; V3 sort par le foramen ovale. Le nerf trijumeau est principalement sensoriel, et l'innervation motrice est exclusivement port e en V3. La corn e est primaire- Chap. ily innerv par V1, bien qu'un croissant inf rieur puisse tre V2. Au moment de Branche frontale du nerf frontal Noyau m senc phalique du nerf V Noyau sensoriel principal du ganglion V Noyau moteur principal du Vnerve Noyau externe de la colonne vert brale de V rami de l'infra-orbitaire Nerf mylohyo de et glandes sublinguales Ventre ant rieur de N vralgie du trijumeau, paralysie de Bell et autres troubles du nerf cr nien FIGURE 455-1 Le nerf trijumeau et ses branches et la distribution sensorielle sur le visage. Les trois principales divisions sensorielles du nerf trijumeau sont les nerfs ophtalmique, maxillaire et mandibulaire. (Adapt de Waxman SG : Clinical Neuroanatomy, 26e d. http://www.accessmedicine.com. Macro conomie approfondie, McGrawHill/Edisciences, Paris, 1997. Tous droits r serv s.) 2646 p n trant dans le pons, les fibres de douleur et de temp rature descendent ipsilat ralement vers la moelle pini re cervicale sup rieure comme le canal rachidien de V, avant de se synapser avec le noyau rachidien de V ; cela explique l'engourdissement facial qui peut survenir avec des l sions de la moelle pini re sup rieures C2. Dans le tronc c r bral, la colonne vert brale de V est galement situ e c t des fibres ascendantes crois es du tractus spinothalamique, produisant une perte sensorielle crois e pour la douleur et la temp rature (visage ipsilat ral, bras/tronc/jambe controlat ral) avec des l sions du tronc c r bral inf rieur lat ral. La CN V est galement envelopp e par la my line d riv e des oligodendrocytes, plut t que par la my line d riv e des cellules de Schwann, jusqu' 7 mm apr s avoir quitt le tronc c r bral, contrairement quelques millim tres pour d'autres nerfs cr niens et spinaux ; cela peut expliquer la fr quence lev e de n vralgie du trijumeau dans la scl rose en plaques (chap. 458), un trouble de la my line oligodendrocytaire. N VRALGIE DU TRIJUMEAU (TIC DOULOUREUX) Manifestations cliniques La n vralgie du trijumeau se caract rise par des paroxysmes atroces de douleur dans les l vres, les gencives, la joue ou le menton et, tr s rarement, dans la distribution de la division ophtalmique du cinqui me nerf. La douleur dure rarement plus de quelques secondes ou une minute ou deux, mais peut tre si intense que le patient grimace, d'o le terme tic. Les paroxysmes, v cus comme des piq res ou des grappes uniques, ont tendance se reproduire fr quemment, jour et nuit, pendant plusieurs semaines la fois. Ils peuvent survenir spontan ment ou avec des mouvements des zones touch es voqu s par la parole, la mastication ou le sourire. Une autre caract ristique est la pr sence de zones de d clenchement, g n ralement sur le visage, les l vres ou la langue, qui provoquent des attaques ; les patients peuvent signaler cette stimulation tactile, par exemple, se laver le visage, se brosser les dents ou tre expos s un courant d'air g n rant une douleur atroce. Une caract ristique essentielle de la n vralgie du trijumeau est que les signes objectifs de perte sensorielle ne peuvent pas tre d montr s l'examen. La n vralgie du trijumeau est relativement fr quente, avec une incidence annuelle estim e de 4 8 pour 100 000 personnes. Les personnes d' ge moyen et les personnes g es sont principalement touch es, et ~60 % des cas surviennent chez les femmes. L'apparition est g n ralement soudaine et les pisodes ont tendance persister pendant des semaines ou des mois avan
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	t de r appara tre spontan ment. Les r missions peuvent durer longtemps, mais chez la plupart des patients, le trouble r appara t finalement. Physiopathologie Les sympt mes r sultent de la g n ration ectopique de potentiels d'action dans les fibres aff rentes sensibles la douleur de la cinqui me racine du nerf cr nien juste avant son entr e dans la surface lat rale du pons. La compression ou une autre pathologie dans le nerf conduit la d my linisation de grandes fibres my linis es qui ne sont pas elles-m mes porteuses de sensation de douleur mais deviennent hyperexcitables et lectriquement coupl es de plus petites fibres douloureuses non my linis es ou mal my linis es proximit ; cela peut expliquer pourquoi les stimuli tactiles, v hicul s par les grandes fibres my linis es, peuvent stimuler les paroxysmes de la douleur. On pense maintenant que la compression de la racine nerveuse du trijumeau par un vaisseau sanguin, le plus souvent l'art re c r belleuse sup rieure ou parfois une veine tortueuse, est l'origine de la n vralgie du trijumeau chez la plupart des patients. En cas de compression vasculaire, l'affaissement du cerveau li l' ge et l'augmentation de l' paisseur vasculaire et de la tortuosit peuvent expliquer la pr valence de la n vralgie du trijumeau plus tard dans la vie. Diagnostic diff rentiel La n vralgie du trijumeau doit tre distingu e des autres causes de douleurs au visage et la t te (chapitre 21) et des douleurs r sultant de maladies de la m choire, des dents ou des sinus. La douleur de la migraine ou des c phal es en grappe a tendance tre profonde et r guli re, contrairement la qualit superficielle de la n vralgie du trijumeau ; rarement, la c phal e en grappe est associ e la n vralgie du trijumeau, un syndrome connu sous le nom de cluster-tic. Dans l'art rite temporale, des douleurs faciales superficielles sont pr sentes mais ne ressemblent g n ralement pas un choc, le patient se plaint fr quemment de myalgies et d'autres sympt mes syst miques, et un taux lev de s dimentation rythrocytaire (ESR) est g n ralement pr sent (chap. 385). Lorsque la n vralgie du trijumeau se d veloppe chez un jeune adulte ou est bilat rale, la scl rose en plaques (SEP) est une consid ration cl , et dans de tels cas, la cause est une plaque d my linisante pr s de la zone d'entr e de la racine du cinqui me nerf dans le pons ; souvent, des preuves de perte sensorielle faciale peuvent tre trouv es lors d'un examen attentif. Les cas qui sont secondaires des l sions de masse - comme les an vrismes, les neurofibromes, les schwannomes acoustiques ou les m ningiomes - produisent g n ralement des signes objectifs de perte sensorielle dans la distribution du nerf trijumeau (neuropathie trijumeau, voir ci-dessous). valuation en laboratoire Une ESR est indiqu e si une art rite temporale est suspect e. Dans les cas typiques de n vralgie du trijumeau, les tudes de neuroimagerie sont g n ralement inutiles mais peuvent tre utiles si la SEP est prise en compte ou pour valuer les l sions vasculaires sus-jacentes afin de planifier une chirurgie de d compression. Le traitement m dicamenteux par la carbamaz pine est efficace chez ~50 75% des patients. La carbamaz pine doit tre d marr e en une seule dose quotidienne de 100 mg prise avec de la nourriture et augment e progressivement (de 100 mg par jour en doses fractionn es tous les 1 2 jours) jusqu' ce qu'un soulagement substantiel (>50 %) de la douleur soit obtenu. La plupart des patients ont besoin d'une dose d'entretien de 200 mg qid. Des doses >1200 mg par jour n'apportent aucun b n fice suppl mentaire. Les vertiges, le d s quilibre, la s dation et les rares cas d'agranulocytose sont les effets secondaires les plus importants de la carbamaz pine. Si le traitement est efficace, il est g n ralement poursuivi pendant 1 mois, puis r tr ci comme tol r . L'oxcarbaz pine (300 1200 mg deux fois par jour) est une alternative la carbamaz pine qui a moins de toxicit pour la moelle osseuse et est probablement tout aussi efficace. Si ces agents ne sont pas bien tol r s ou sont inefficaces, la lamotrigine, 400 mg par jour, et la ph nyto ne, 300 400 mg par jour, sont d'autres options. Le baclof ne peut galement tre essay , seul ou en association avec un anticonvulsivant. La dose initiale est de 5 10 mg trois fois par jour, augmentant progressivement au besoin jusqu' 20 mg trois fois par jour. En cas d' chec du traitement m dicamenteux, un traitement chirurgical doit tre propos . La m thode la plus largement utilis e est actuellement la d compression microvasculaire pour soulager la pression sur le nerf trijumeau sa sortie des pons. Cette intervention n cessite une craniotomie sous-occipitale. Cette proc dure semble avoir un taux d'efficacit >70 % et un faible taux de r cidive de la douleur chez les r pondeurs ; la r ponse est meilleure pour les sympt mes classiques de type tic que pour les douleurs faciales non-lancinantes. Da
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ns un petit nombre de cas, il y a des l sions p riop ratoires aux huiti me ou septi me nerfs cr niens ou au cervelet ou un syndrome de fuite de liquide c phalo-rachidien postop ratoire. L'angiographie par r sonance magn tique haute r solution est utile en pr op ratoire pour visualiser les relations entre la cinqui me racine du nerf cr nien et les vaisseaux sanguins voisins. La radiochirurgie au couteau gamma de la racine du nerf trijumeau est galement utilis e pour le traitement et entra ne un soulagement complet de la douleur, parfois retard dans l'apparition, chez plus des deux tiers des patients et un faible risque d'engourdissement facial persistant ; la r ponse est parfois durable, mais la douleur r currente se d veloppe sur 2 3 ans chez la moiti des patients. Par rapport la d compression chirurgicale, la chirurgie au couteau gamma semble tre un peu moins efficace mais pr sente peu de complications graves. Une autre intervention, la rhizotomie thermique par radiofr quence, cr e une l sion thermique du ganglion ou du nerf trijumeau. Il est moins utilis aujourd'hui que par le pass . Un soulagement court terme est ressenti par plus de 95 % des patients ; cependant, des tudes long terme indiquent que la douleur r appara t chez jusqu' un tiers des patients trait s. En postop ratoire, un engourdissement partiel du visage est courant, une faiblesse du masseur (m choire) peut survenir, en particulier apr s des proc dures bilat rales, et une d nervation corn enne avec une k ratite secondaire peut suivre une rhizotomie pour une n vralgie du trijumeau de premi re division. Une vari t de maladies peuvent affecter le nerf trijumeau (Tableau 455-1). La plupart pr sentent une perte sensorielle sur le visage ou une faiblesse des muscles de la m choire. La d viation de la m choire l'ouverture indique une faiblesse des pt rygo des du c t vers lequel la m choire d vie. Certains cas sont dus au syndrome de Sj gren ou une maladie vasculaire du collag ne telle que le lupus ryth mateux diss min , la scl rodermie ou une maladie mixte du tissu conjonctif. Parmi les causes infectieuses, le zona (aigu ou post-herp tique) et la l pre doivent tre pris en compte. Les tumeurs de la fosse cr nienne moyenne (m ningiomes), du nerf trijumeau (schwannomes) ou de la base du cr ne (tumeurs m tastatiques) peuvent provoquer une combinaison de signes moteurs et sensoriels. Les l sions du sinus caverneux peuvent affecter les premi re et deuxi me divisions du nerf trijumeau, et les l sions de la fissure orbitale sup rieure peuvent affecter la premi re division (ophtalmique) ; l'anesth sie corn enne qui l'accompagne augmente le risque d'ulc ration (neurok ratite). Une perte sensorielle isol e sur le menton (neuropathie mentale) peut tre la seule manifestation d'une tumeur maligne syst mique. Rarement, une forme idiopathique de neuropathie trig minale est observ e. il se caract rise en ce qu'il comprend Carcinome nasopharyng Traumatisme Syndrome de Guillain-Barr Syndrome de Sj gren Maladies collag no-vasculaires Sarco dose L pre M dicaments (stilbamidine, trichloro thyl ne) Neuropathie trig minale idiopathique et paresth sies, parfois bilat rales, avec perte de sensation sur le territoire du nerf trig minal mais sans faiblesse de la m choire. La r cup ration progressive est la r gle. Le spasme tonique des muscles masticateurs, appel trismus, est symptomatique du t tanos (chap. 177) ou peut survenir chez les patients trait s par ph nothiazines. (Fig. 455-2) Le septi me nerf cr nien alimente tous les muscles concern s par l'expression faciale. La composante sensorielle est petite (le nerf interm diaire) ; elle transmet la sensation gustative de la partie ant rieure N vralgie du trijumeau, paralysie de Bell et autres troubles du nerf cr nien Glande lacrymale Glande sublinguale Ganglion sous-mandibulaire Nucleus fasciculus solitarius Noyau moteur VII n. Noyau moteur VI n. Noyau salivaire sup rieur Fasciculus solitarius Ganglion g nicul Ganglion trijumeau Nerf p trosal superficiel majeur Nerf lingual Chorda tympani Aux glandes nasales et palatines VII n. V n. 123BCA FIGURE 455-2 Le nerf facial. A, B et C indiquent des l sions du nerf facial la r gle a) avant que la r g n ration ne se produise, et qu'il peut s'agir d'un foramen stylomasto dien, distal et proximal au ganglion g nicul , respectivement incomplet. La pr sence d'une paralysie incompl te dans les lignes vertes indique les fibres parasympathiques, la ligne rouge indique les fibres motrices et la premi re semaine est le signe pronostique le plus favorable. Les lignes violettes indiquent les fibres visc rales aff rentes (go t). (Adapt de MB Carpenter : Core Text Recurrences are reported in approximately 7% of Neuroanatomy, 2nd ed. Williams & Wilkins, 1978.). deux tiers de la langue et probablement des impulsions cutan es de la paroi ant rieure 2647 du conduit auditif externe. Le noyau moteur du septi me nerf est ant rieur et
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	lat ral au noyau abducens. Apr s avoir quitt le Pons, le septi me nerf p n tre dans le m at auditif interne avec le nerf acoustique. Le nerf poursuit son cours dans son propre canal osseux, le canal facial, et sort du cr ne par le foramen stylomasto de. Il traverse ensuite la glande parotide et se subdivise pour alimenter les muscles faciaux. Une interruption compl te du nerf facial au niveau du foramen stylomasto dien paralyse tous les muscles d'expression faciale. Le coin de la bouche s'affaisse, les plis et les plis cutan s s'effacent, le front se d roule et les paupi res ne se ferment pas. Lors d'une tentative de fermeture des paupi res, l' il du c t paralys roule vers le haut (ph nom ne de Bell). La paupi re inf rieure s'affaisse et tombe de la conjonctive, permettant aux larmes de se r pandre sur la joue. La nourriture s'accumule entre les dents et les l vres, et la salive peut dribbler du coin de la bouche. Le patient se plaint d'une lourdeur ou d'un engourdissement au visage, mais la perte sensorielle est rarement d montrable et le go t est intact. Si la l sion est dans la partie de l'oreille moyenne, le go t est perdu sur les deux tiers ant rieurs de la langue du m me c t . Si le nerf de l'agrafe est interrompu, il y a hyperacousie (sensibilit aux sons forts). Les l sions du m at auditif interne peuvent affecter les nerfs auditifs et vestibulaires adjacents, provoquant une surdit , des acouph nes ou des tourdissements. Les l sions intra-pontines qui paralysent le visage affectent g n ralement galement le noyau abducen, et souvent les voies corticospinales et sensorielles. Si la paralysie faciale p riph rique existe depuis un certain temps et que la r cup ration de la fonction motrice est incompl te, une contraction diffuse continue des muscles faciaux peut appara tre. La fissure palp brale se r tr cit et le sillon naso-labial s'approfondit. Les tentatives de d placement d'un groupe de muscles faciaux peuvent entra ner la contraction de tous (mouvements associ s ou synkin sie). Des spasmes faciaux, initi s par des mouvements du visage, peuvent se d velopper (spasme h mifacial). Une r g n ration anormale des septi me fibres nerveuses peut entra ner d'autres ph nom nes g nants. Si les fibres initialement connect es l'orbicularis oculi viennent innerver l'orbicularis oris, la fermeture des paupi res peut provoquer une r traction de la bouche, ou si les fibres initialement connect es aux muscles du visage innervent plus tard la glande lacrymale, une d chirure anormale ( larmes de crocodile ) peut se produire avec toute activit des muscles du visage, comme manger. Une autre synkin sie faciale est d clench e par l'ouverture de la m choire, provoquant la fermeture des paupi res du c t de la paralysie faciale (clignement de la m choire). La forme la plus courante de paralysie faciale est la paralysie de Bell. L'incidence annuelle de ce trouble idiopathique est d'environ25 pour 100 000 par an, soit environ 1 personne sur 60 au cours d'une vie. Les facteurs de risque comprennent la grossesse et le diab te sucr . Manifestations cliniques pt rygopalatines L'apparition de la paralysie de Bell est assez brutale, la faiblesse maximale tant atteinte en 48 heures en r gle g n rale. La douleur derri re l'oreille peut pr c der la paralysie pendant un jour ou deux. La sensation gustative peut tre perdue unilat ralement et une hyperacousie peut tre pr sente. Dans certains cas, il existe une l g re lymphocytose du liquide c phalo-rachidien. L'imagerie par r sonance magn tique (IRM) peut r v ler un gonflement et une am lioration uniforme du ganglion g nicul et du nerf facial et, dans certains cas, un pi geage du nerf gonfl dans l'os temporal. Environ 80 % des patients se r tablissent en quelques semaines ou quelques mois. L' lectromyographie peut avoir une certaine valeur pronostique ; la preuve d'une d nervation apr s 10 jours indique qu'il y a eu une d g n rescence axonale, qu'il y aura un long retard (3 mois comme 2648 Physiopathologie Dans la paralysie aigu de Bell, il y a inflammation du nerf facial avec des cellules mononucl es, compatible avec une cause infectieuse ou immunitaire. L'ADN du virus de l'herp s simplex (HSV) de type 1 a t fr quemment d tect dans le liquide endoneurien et le muscle auriculaire post rieur, ce qui sugg re qu'une r activation de ce virus dans le ganglion g nicul peut tre responsable de la plupart des cas. La r activation du virus varicelle-zona est associ e la paralysie de Bell dans jusqu' un tiers des cas et peut repr senter la deuxi me cause la plus fr quente. Une vari t d'autres virus ont galement t impliqu s moins fr quemment. Une incidence accrue de la paralysie de Bell a galement t signal e chez les personnes ayant re u le vaccin antigrippal intranasal inactiv , et on a mis l'hypoth se que cela aurait pu r sulter de l'ent rotoxine d'Escherichia coli utilis e comme adjuvant ou de la r activation du virus latent. Diagnostic dif
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	f rentiel Il existe de nombreuses autres causes de paralysie faciale aigu qui doivent tre prises en compte dans le diagnostic diff rentiel de la paralysie de Bell. La maladie de Lyme peut provoquer des paralysies faciales unilat rales ou bilat rales ; dans les zones end miques, 10 % ou plus des cas de paralysie faciale sont probablement dus une infection par Borrelia burgdorferi (chap. 210). Le syndrome de Ramsay Hunt, caus par la r activation du zona dans le ganglion g nicul , consiste en une paralysie faciale s v re associ e une ruption v siculaire dans le canal auditif externe et parfois dans le pharynx et d'autres parties du t gument cr nien ; souvent, le huiti me nerf cr nien est galement affect . La paralysie faciale qui est souvent bilat rale se produit dans la sarco dose (Chap. 390) et dans le syndrome de Guillain-Barr (chap. 460). La l pre implique fr quemment le nerf facial, et une neuropathie faciale peut galement survenir dans le diab te sucr , les maladies du tissu conjonctif, y compris le syndrome de Sj gren, et l'amylose. Le rare syndrome de Melkersson-Rosenthal consiste en une paralysie faciale r currente ; un d me facial r current et finalement permanent (en particulier labial) ; et, moins constamment, une plissure de la langue. Cause est inconnue. Les n vromes acoustiques impliquent fr quemment le nerf facial par compression locale. Les infarctus, les l sions d my linisantes de la SEP et les tumeurs sont les l sions pontines courantes qui interrompent les fibres nerveuses faciales ; d'autres signes d'atteinte du tronc c r bral sont g n ralement pr sents. Les tumeurs qui envahissent l'os temporal (corps carotidien, cholest atome, dermo de) peuvent produire une paralysie faciale, mais l'apparition est insidieuse et l' volution progressive. Toutes ces formes de paralysie faciale nucl aire ou p riph rique doivent tre distingu es du type supranucl aire. Dans ce dernier, les muscles frontaux et orbiculaires du front sont moins impliqu s que ceux de la partie inf rieure du visage, puisque les muscles sup rieurs du visage sont innerv s par les voies corticobulbaires des deux cortex moteurs, alors que les muscles inf rieurs du visage ne sont innerv s que par l'h misph re oppos . Dans les l sions supranucl aires, il peut y avoir une dissociation des mouvements faciaux motionnels et volontaires, et souvent un certain degr de paralysie du bras et de la jambe ou une aphasie (dans les l sions de l'h misph re dominant) est pr sent. valuation en laboratoire Le diagnostic de paralysie de Bell peut g n ralement tre pos cliniquement chez les patients pr sentant (1) une pr sentation typique, (2) aucun facteur de risque ou sympt me pr existant pour d'autres causes de paralysie faciale, (3) absence de l sions cutan es du zona dans le conduit auditif externe et (4) un examen neurologique normal l'exception du nerf facial. Une attention particuli re au huiti me nerf cr nien, qui se rapproche du nerf facial dans la jonction pontom dullaire et dans l'os temporal, et aux autres nerfs cr niens est essentielle. Dans les cas atypiques ou incertains, une ESR, un test de d pistage du diab te sucr , un titre de Lyme, une enzyme de conversion de l'angiotensine et des tudes d'imagerie thoracique pour une ventuelle sarco dose, une ponction lombaire pour un ventuel syndrome de Guillain-Barr ou une IRM peuvent tre indiqu s. L'IRM montre souvent un gonflement et une am lioration du nerf facial dans la paralysie idiopathique de Bell (Fig. 455-3). Les mesures symptomatiques comprennent (1) l'utilisation de ruban adh sif pour d primer la paupi re sup rieure pendant le sommeil et pr venir le dess chement de la corn e, et (2) le massage des muscles affaiblis. Une cure de glucocortico des, administr e sous forme de prednisone 60 80 mg par jour pendant les 5 premiers jours, puis diminu e progressivement au cours des 5 jours suivants, raccourcit l g rement la p riode de r cup ration et am liore le r sultat fonctionnel. Bien que des essais randomis s de grande envergure et bien contr l s n'aient r v l aucun avantage suppl mentaire des agents antiviraux valacyclovir (1000 mg par jour pendant 5 7 jours) ou acyclovir (400 mg cinq fois par jour pendant 10 jours) par rapport aux glucocortico des seuls, certaines donn es ant rieures sugg raient que le traitement combin avec la prednisone et le valacyclovir pourrait tre l g rement meilleur que la prednisolone seule, en particulier chez les patients pr sentant des manifestations cliniques s v res. Pour les patients atteints de paralysie permanente due la paralysie de Bell, un certain nombre de proc dures de chirurgie esth tique ont t utilis es pour restaurer un aspect relativement sym trique du visage. Le spasme h mifacial consiste en des contractions involontaires irr guli res indolores d'un c t du visage. La plupart des cas semblent li s une compression vasculaire du nerf facial sortant dans le pons. D'autres cas se d veloppent comme
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	une s quelle de la paralysie de Bell ou sont secondaires la compression et/ou la d my linisation du nerf par une tumeur, une infection ou une SEP. Les cas b nins peuvent tre trait s avec de la carbamaz pine, de la gabapentine ou, en cas d' chec de ces m dicaments, du baclof ne. Les injections locales de toxine botulique dans les muscles affect s peuvent soulager les spasmes pendant 3 4 mois, et les injections peuvent tre r p t es. Les cas r fractaires dus la compression vasculaire r pondent g n ralement la d compression chirurgicale du nerf facial. Le bl pharospasme est un spasme r current involontaire des deux paupi res qui survient g n ralement chez les personnes g es en tant que ph nom ne isol ou avec des degr s variables de spasme des autres muscles faciaux. Les cas graves et persistants de bl pharospasme peuvent tre trait s par injection locale de toxine botulinique dans l'orbicularis oculi. La myokymie faciale fait r f rence une activit ondulatoire fine des muscles faciaux ; elle peut tre caus e par la SEP ou suivre le syndrome de Guillain-Barr (chap. 460). FIGURE 455-3 Des images axiales et coronales pond r es en T1 apr s le gadolinium avec suppression de la graisse d montrent une am lioration lin aire lisse et diffuse du nerf facial gauche, impliquant les segments genu, tympaniques et masto des dans l'os temporal (fl ches), sans signe de l sion de masse. Bien que tr s vocateurs de la paralysie de Bell, des r sultats similaires peuvent tre observ s avec d'autres tiologies telles que la maladie de Lyme, la sarco dose et la propagation maligne p rineurale. L'h miatrophie faciale survient principalement chez la femme et se caract rise par une disparition de la graisse dans les tissus dermiques et sous-cutan s d'un c t du visage. Elle commence g n ralement l'adolescence ou au d but de l' ge adulte et progresse lentement. Dans sa forme avanc e, le c t affect du visage est maci et la peau est mince, rid e et brune. Les poils du visage peuvent devenir blancs et tomber, et les glandes s bac es deviennent atrophiques. Une implication bilat rale peut survenir. Une forme limit e de scl rodermie syst mique (scl rodermie) peut tre l'origine de certains cas. Le traitement est cosm tique, consistant en une greffe de peau et de graisse sous-cutan e. Cette forme de n vralgie concerne le neuvi me nerf cr nien (glossopharyngien) et parfois des parties du dixi me nerf cr nien (vague). Elle ressemble la n vralgie du trijumeau bien des gards, mais elle est beaucoup moins fr quente. La douleur est intense et paroxystique ; elle prend naissance d'un c t de la gorge, approximativement dans la fosse amygdalienne. Dans certains cas, la douleur est localis e dans l'oreille ou peut irradier de la gorge vers l'oreille en raison de l'implication de la branche tympanique du nerf glossopharyng . Les spasmes de douleur peuvent tre initi s par la d glutition ou la toux. Il n'y a pas de d ficit moteur ou sensoriel d montrable ; le nerf glossopharyng procure une sensation gustative au tiers post rieur de la langue et, avec le nerf vague, une sensation au pharynx post rieur. Des sympt mes cardiaques - radycardie ou asystolie, hypotension et vanouissement - ont t rapport s. La n vralgie glossopharyng e peut r sulter d'une compression vasculaire, d'une SEP ou de tumeurs, mais de nombreux cas sont idiopathiques. Le traitement m dical est similaire celui de la n vralgie du trijumeau, et la carbamaz pine est g n ralement le premier choix. Si le traitement m dicamenteux choue, les interventions chirurgicales - y compris la d compression microvasculaire si la compression vasculaire est vidente - ou la rhizotomie des fibres glossopharyng es et vagales dans le bulbe jugulaire sont souvent couronn es de succ s. La neuropathie glossopharyng e en conjonction avec le vagus et les paralysies nerveuses accessoires peut survenir avec une infection par le zona ou avec une tumeur ou un an vrisme dans la fosse post rieure ou dans le foramen jugulaire. L'enrouement d une paralysie des cordes vocales, une certaine difficult avaler, une d viation du palais mou vers le c t intact, une anesth sie de la paroi post rieure du pharynx et une faiblesse de la partie sup rieure du trap ze et des muscles sternocl idomasto des constituent le syndrome du foramen jugulaire (Tableau 455-2). Lorsque la partie intracr nienne d'un nerf vague (dixi me cr nien) est interrompue, le palais mou s'affaisse ipsilat ralement et ne monte pas en phonation. Il y a perte du r flexe naus eux du c t affect , ainsi que du mouvement de rideau de la paroi lat rale du pharynx, par lequel les piliers fauciaux se d placent m dialement lorsque le palais se l ve en disant ah . La voix est enrou e et l g rement nasale, et la corde vocale est immobile mi-chemin entre l'abduction et l'adduction. Une perte de sensation au niveau du m at auditif externe et du pavillon post rieur peut galement tre pr sente. Les branch
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	es pharyng es des deux nerfs vagaux peuvent tre affect es par la dipht rie ; la voix a une qualit nasale et la r gurgitation des liquides par le nez se produit lors de la d glutition. Une l sion du nerf vague dans la gaine carotidienne peut galement survenir lors d'une dissection carotidienne ou apr s une endart riectomie. Le nerf vague peut tre impliqu au niveau m ning par des processus n oplasiques et infectieux et l'int rieur de la moelle par des tumeurs, des l sions vasculaires (par exemple, le syndrome m dullaire lat ral) et une maladie des motoneurones. Ce nerf peut tre impliqu par une infection par le virus varicelle-zona. La polymyosite et la dermatomyosite, qui provoquent un enrouement et une dysphagie par implication directe des muscles laryng s et pharyng s, peuvent tre confondues avec des maladies des nerfs vagues. La dysphagie est galement un sympt me chez certains patients atteints de dystrophie myotonique. Les causes nonneurologiques de la dysphagie sont discut es au chapitre 53. Les nerfs laryng s r currents, en particulier la gauche, sont le plus souvent endommag s la suite d'une maladie intrathoracique. L'an vrisme de l'arc aortique, l' largissement de l'oreillette gauche et les tumeurs du m diastin et des bronches sont des causes beaucoup plus fr quentes d'une paralysie isol e des cordes vocales que les troubles intracr niens. Cependant, un nombre important de cas de paralysie laryng e r currente restent idiopathiques. Lorsqu'il est confront un cas de paralysie laryng e, le m decin doit tenter de d terminer le site de la l sion. S'il est intram dullaire, il existe g n ralement d'autres signes, tels qu'un dysfonctionnement c r belleux ipsilat ral, une perte de douleur et de sensation de temp rature sur le visage ipsilat ral et le bras et la jambe controlat raux, et un syndrome de Horner ipsilat ral. Si la l sion est extra-m dullaire, les nerfs accessoires glossopharyng s et rachidiens sont fr quemment impliqu s (syndrome du foramen jugulaire). S'il est extracr nien dans l'espace lat ro-condylien ou r troparotidien post rieur, il peut y avoir une combinaison de neuvi me, dixi me, onzi me et douzi me paralysies nerveuses cr niennes et d'un syndrome de Horner (tableau 455-2). S'il n'y a pas de perte sensorielle sur le palais et le pharynx et pas de faiblesse palatine ou de dysphagie, la l sion est en dessous de l'origine des branches pharyng es, qui laissent le nerf vague haut dans la r gion cervicale ; le site habituel de la maladie est alors le m diastin. Une atteinte isol e du nerf accessoire (onzi me cr ne) peut survenir n'importe o le long de son trajet, entra nant une paralysie partielle ou compl te des muscles sternocl idomasto de et trap ze. Plus fr quemment, l'atteinte se produit en combinaison avec des d ficits des neuvi me et dixi me nerfs cr niens dans le foramen jugulaire ou apr s la sortie du cr ne (Tableau 455-2). Une forme idiopathique de neuropathie accessoire, semblable la paralysie de Bell, a t d crite, et elle peut tre r currente dans certains cas. La plupart des patients, mais pas tous, se r tablissent. Le nerf hypoglosse (douzi me cr nien) alimente les muscles ipsilat raux de la langue. Le noyau du nerf ou ses fibres de sortie peuvent tre impliqu s par des l sions intram dullaires telles qu'une tumeur, une poliomy lite ou le plus souvent une maladie des motoneurones. Les l sions des m ninges basales et des os occipitaux (platybasie, invagination des condyles occipitaux, maladie de Paget) peuvent comprimer le nerf dans son cours extram dullaire ou dans le canal hypoglossal. Des l sions isol es de cause inconnue peuvent survenir. L'atrophie et la fasciculation de la langue se d veloppent des semaines des mois apr s l'interruption du nerf. Troubles d'autres nerfs cr niens Plusieurs nerfs cr niens peuvent tre affect s par le m me processus pathologique. Dans cette situation, le principal probl me clinique est de d terminer si la l sion se situe l'int rieur ou l'ext rieur du tronc c r bral. Les l sions qui se trouvent la surface du tronc c r bral sont caract ris es par une atteinte des nerfs cr niens adjacents (souvent successive) et une atteinte tardive et plut t l g re des longues voies sensorielles et motrices et des structures segmentaires situ es l'int rieur du tronc c r bral. L'inverse est vrai des l sions primaires dans le tronc c r bral. La l sion extram dullaire est plus susceptible de provoquer une rosion osseuse ou un largissement des foramens de sortie des nerfs cr niens. La l sion intram dullaire impliquant les nerfs cr niens produit souvent une paralysie sensorielle ou motrice crois e (signes nerveux cr niens d'un c t du corps et signes du tractus du c t oppos ). L'implication de plusieurs nerfs cr niens l'ext rieur du tronc c r bral est souvent le r sultat d'un traumatisme, d'infections localis es, y compris le virus varicellazoster, de causes infectieuses et non infectieuses (en particuli
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	er carcinomateuses) de m ningite (CHAPS. 164 et 165), les maladies granulomateuses telles que la granulomatose de Wegener, la maladie de Beh et, les troubles vasculaires y compris ceux associ s au diab te, les an vrismes largis ou les tumeurs infiltrantes localement. Parmi les tumeurs, les cancers du nasopharynx, les lymphomes, les neurofibromes, les m ningiomes, les chordomes, les cholest atomes, les carcinomes et les sarcomes ont tous t observ s comme impliquant une succession de nerfs cr niens inf rieurs. En raison de leurs relations anatomiques, les multiples paralysies du nerf cr nien forment un certain nombre de syndromes distinctifs, num r s dans le tableau 455-2. La sarco dose est la cause de certains cas de neuropathie cr nienne multiple ; la tuberculose, la malformation de Chiari, la platybasie et l'invagination basilaire du cr ne sont des causes suppl mentaires. Un trouble purement moteur sans atrophie pose toujours la question de la myasth nie grave (chap. 461). Comme indiqu ci-dessus, le syndrome de Guillain-Barr affecte g n ralement les nerfs faciaux bilat ralement. Dans la variante Fisher du syndrome de Guillain-Barr , une par sie oculomotrice se produit avec ataxie et ar flexie des membres (Chap. 460). L'enc phalopathie de Wernicke peut provoquer une ophtalmopl gie s v re associ e d'autres signes du tronc c r bral (chap. 330). Le syndrome des sinus caverneux (Fig. 455-4) est un trouble distinctif et souvent mortel. Elle se manifeste souvent par des douleurs orbitales ou faciales ; un gonflement orbital et une chimiose dus l'occlusion des veines ophtalmiques ; de la fi vre ; une neuropathie oculomotrice affectant les troisi me, quatri me et sixi me nerfs cr niens ; et une neuropathie trig minale affectant les divisions ophtalmiques (V1) et parfois maxillaires (V2) du nerf trig minal. La thrombose sinusale caverneuse, souvent secondaire une infection par une cellulite orbitale (souvent Staphylococcus aureus), une source cutan e sur le visage ou une sinusite (en particulier avec mucormycose chez les patients diab tiques), est la cause la plus fr quente ; d'autres tiologies incluent Ant. c r bral a. Int. carotide a. Ant. processus clino de Subarachno dien Oculomoteur (III) n. Trochl aire (IV) n. Ophtalmique (VI) n. Abducens (VI) n. Maxillaire (V2) n. Pia Arachno de Sph no de sinus FIGURE 455-4 Anatomie du sinus caverneux dans la section coronale, illustrant l'emplacement des nerfs cr niens par rapport au sinus vasculaire, l'art re carotide interne (qui s'enroule vers l'avant de la section) et aux structures environnantes. an vrisme de l'art re carotide, une fistule carotide-caverneuse (un bruit orbital peut tre pr sent), un m ningiome, un carcinome nasopharyng , d'autres tumeurs ou un trouble granulomateux idiopathique (syndrome de Tolosa-Hunt). Les deux sinus caverneux communiquent directement par des canaux intercaverneux ; ainsi, l'implication d'un c t peut s' tendre pour devenir bilat rale. Un diagnostic pr coce est essentiel, en particulier en cas d'infection, et le traitement d pend de l' tiologie sous-jacente. Dans les cas infectieux, l'administration rapide d'antibiotiques large spectre, le drainage de toutes les cavit s d'abc s et l'identification de l'organisme fautif sont essentiels. Le traitement anticoagulant peut tre b n fique dans les cas de thrombose primaire. Une r paration ou une occlusion de l'art re carotide peut tre n cessaire pour le traitement des fistules ou des an vrismes. Le syndrome de Tolosa-Hunt r pond g n ralement aux glucocortico des. Une am lioration spectaculaire de la douleur est g n ralement vidente en quelques jours ; la prednisone orale (60 mg par jour) est g n ralement poursuivie pendant 2 semaines, puis progressivement r duite sur un mois, ou plus si la douleur r appara t. Parfois, un m dicament immunosuppresseur, tel que l'azathioprine ou le m thotrexate, doit tre ajout pour maintenir une r ponse initiale aux glucocortico des. Une forme idiopathique d'atteinte nerveuse cr nienne multiple d'un ou des deux c t s du visage est parfois observ e. Le syndrome consiste en une apparition subaigu de douleurs faciales ennuyeuses, suivie d'une paralysie des nerfs cr niens moteurs. Les caract ristiques cliniques chevauchent celles du syndrome de Tolosa-Hunt et semblent tre dues une inflammation idiopathique de la dure-m re, qui peut tre visualis e par IRM. Le syndrome est g n ralement sensible aux glucocortico des. 12 Maladies de la my lopathie de la moelle pini re Stephen L. Hauser, Allan H. Ropper Les maladies de la moelle pini re sont souvent d vastatrices. Ils produisent une quadripl gie, une parapl gie et des d ficits sensoriels bien au-del des dommages qu'ils infligeraient ailleurs dans le syst me nerveux, car la moelle pini re contient, dans une petite section transversale, presque toute la sortie motrice et l'entr e sensorielle du tronc et des membres. De nombreuses maladies de la moelle pini
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	re sont r versibles si elles sont reconnues et trait es un stade pr coce (tableau 456-1) ; elles figurent donc parmi les urgences neurologiques les plus critiques. L'utilisation efficace des proc dures de diagnostic, guid e par la connaissance de l'anatomie et des caract ristiques cliniques des maladies de la moelle pini re, est n cessaire pour maximiser la probabilit d'un r sultat positif. Approche du patient dyspn ique La moelle pini re est une mince extension tubulaire du syst me nerveux central contenue dans le canal rachidien osseux. Il prend naissance au niveau m dullaire et se poursuit caudalement jusqu'au c ne m dullaire au niveau lombaire ; son extension fibreuse, le filum terminale, se termine au niveau du coccyx. La moelle pini re adulte mesure environ46 cm (18 po) de long, de forme ovale et largie dans les r gions cervicales et lombaires, o se trouvent les neurones qui innervent les extr mit s sup rieures et inf rieures, respectivement. Les voies motrices ascendantes et descendantes de la mati re blanche sont situ es en p riph rie, tandis que les corps des cellules nerveuses sont regroup s dans une r gion interne de mati re grise en forme de tr fle quatre feuilles qui entoure le canal central (anatomiquement une extension du quatri me ventricule). Les membranes qui recouvrent la moelle pini re - le pia, l'arachno de et le dura- sont continues avec celles du cerveau, et le liquide c phalo-rachidien est contenu dans l'espace sous-arachno dien entre le pia et l'arachno de. La moelle pini re comporte 31 segments, chacun d fini par une racine motrice ventrale sortante et p n trant dans la racine sensorielle dorsale. Pendant N oplasme pidural, intradural ou intram dullaire Abc s pidural H morragie pidurale Spondylose cervicale Hernie discale Compression post-traumatique par vert bre fractur e ou d plac e ou Virus : VZV, HSV-1 et -2, CMV, VIH, HTLV-1, autres Bact riens et mycobact riens : Borrelia, Listeria, syphilis, autres Mycoplasma pneumoniae Parasitaire : schistosomiase, toxoplasmose Carence en vitamine B12 (d g n rescence combin e subaigu ) Carence en cuivre Abr viations : CMV, cytom galovirus ; HSV, virus de l'herp s simplex ; HTLV, virus lymphotrope des lymphocytes T humains ; VZV, virus varicelle-zona. d veloppement embryologique, la croissance de la moelle est en retard par rapport celle de la colonne vert brale, et la moelle pini re mature se termine approximativement au premier corps vert bral lombaire. Les nerfs inf rieurs de la colonne vert brale suivent une trajectoire de plus en plus descendante pour sortir par le foramen intervert bral. Les sept premi res paires de nerfs rachidiens cervicaux sortent au-dessus des corps vert braux de m me num ro, tandis que tous les nerfs suivants sortent au-dessous des corps vert braux de m me num ro en raison de la pr sence de huit segments de moelle pini re cervicale mais seulement sept vert bres cervicales. La relation entre les segments de la moelle pini re et les corps vert braux correspondants est pr sent e dans le tableau 456-2. Ces relations rev tent une importance particuli re pour la localisation des l sions qui provoquent la compression de la moelle pini re. La perte sensorielle en dessous du niveau circonf rentiel de l'ombilic, par exemple, correspond au segment de cordon T10 mais indique une implication du cordon adjacent au septi me ou huiti me corps vert bral thoracique (voir Figs. 31-2 et 31-3). De plus, tous les niveaux, les principales voies ascendantes et descendantes sont organis es somatotopiquement avec une distribution stratifi e qui refl te l'origine ou la destination des fibres nerveuses. D termination du niveau de la l sion La pr sence d'un niveau d fini horizontalement en dessous duquel la fonction sensorielle, motrice et autonome est alt r e est une caract ristique d'une l sion de la moelle pini re. Ce niveau sensoriel est recherch en demandant au patient d'identifier une piq re d' pingle ou un stimulus froid appliqu sur les jambes proximales et le bas du tronc et successivement remont vers le cou de chaque c t . La perte sensorielle en dessous de ce niveau est le r sultat d'une l sion du tractus spinothalamique du c t oppos , un deux segments plus lev s dans le cas d'une l sion unilat rale de la moelle pini re, et au niveau d'une l sion bilat rale. L' cart de niveau d'une l sion unilat rale est le r sultat de l' volution des fibres sensorielles de second ordre, qui prennent naissance dans la corne dorsale, et remontent sur un ou deux niveaux en traversant en avant du canal central pour rejoindre le tractus spinothalamique oppos . Les l sions qui traversent le corticospinal descendant et d'autres voies motrices provoquent une parapl gie ou une quadripl gie avec des r flexes tendineux profonds accrus, des signes de Babinski et une spasticit ventuelle (syndrome du motoneurone sup rieur). Les l sions transversales du cordon produisent galement des troubles aut
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	onomes consistant en une transpiration absente sous le niveau du cordon et en un dysfonctionnement de la vessie, de l'intestin et des relations sexuelles. Le niveau le plus lev d'une l sion de la moelle pini re peut galement tre localis en pr tant attention aux signes segmentaires correspondant une innervation motrice ou sensorielle perturb e par un segment individuel de la moelle. Une bande de sensation alt r e (hyperalg sie ou hyperpathie) l'extr mit sup rieure de la perturbation sensorielle, des fasciculations ou une atrophie dans les muscles innerv s par un ou plusieurs segments, ou un r flexe tendineux profond muet ou absent peuvent tre not s ce niveau. Ces signes peuvent galement survenir avec des troubles de la racine focale ou du nerf p riph rique ; ils sont donc plus utiles lorsqu'ils se produisent avec des signes de l sions du tractus long. Avec des l sions transversales s v res et aigu s, les membres peuvent initialement tre flasques plut t que spastiques. Cet tat de choc vert bral dure plusieurs jours, rarement plusieurs semaines, et peut tre confondu avec des l sions tendues des cellules de la corne ant rieure sur de nombreux segments du cordon ou avec une polyneuropathie aigu . Les principales caract ristiques des l sions transversales chaque niveau de la moelle pini re sont r sum es ci-dessous. cerVicAl corD Les l sions de la moelle cervicale sup rieure produisent une quadripl gie et une faiblesse du diaphragme. Le niveau le plus lev de faiblesse et de perte r flexe avec des l sions en C5-C6 est dans le biceps ; en C7, dans les extenseurs des doigts et du poignet et les triceps ; et en C8, la flexion des doigts et du poignet. Le syndrome de Horner (myosis, ptosis et hypohidrose faciale) peut accompagner une l sion du cordon cervical n'importe quel niveau. thoracique corD Les l sions sont ici localis es par le niveau sensoriel sur le tronc et, le cas ch ant, par le site de la lombalgie m diane. Les mamelons (T4) et l'ombilic (T10) sont des marqueurs utiles du niveau sensoriel sur le tronc. Une faiblesse des jambes et des troubles de la vessie et de la fonction intestinale accompagnent la paralysie. Les l sions T9-T10 paralysent les muscles abdominaux inf rieurs, mais pas sup rieurs, entra nant un mouvement vers le haut de l'ombilic lorsque la paroi abdominale se contracte (signe de Beevor). lombAr corD Les l sions au niveau de la moelle pini re L2-L4 paralysent les flexions et l'adduction de la cuisse, affaiblissent l'extension de la jambe au niveau du genou et abolissent le r flexe rotulien. Les l sions au niveau de L5-S1 ne paralysent que les mouvements du pied et de la cheville, la flexion du genou et l'extension de la cuisse, et abolissent les secousses de la cheville (S1). SAcrAl corD/conuS meDullAriS Le conus medullaris est la terminaison caudale effil e de la moelle pini re, comprenant les segments sacr s et coccygiens uniques. Le syndrome du c ne distinctif se compose d'une anesth sie bilat rale en selle (S3-S5), d'un dysfonctionnement pro minent de la vessie et de l'intestin (r tention urinaire et incontinence avec tonus anal lax) et d'une impuissance. Les r flexes bulbocaverneux (S2-S4) et anal (S4-S5) sont absents (Chap. 437). La force musculaire est largement pr serv e. En revanche, les l sions de la cauda equina, les racines nerveuses d riv es du cordon inf rieur, sont caract ris es par des douleurs lombaires et radiculaires, une faiblesse asym trique des jambes et une perte sensorielle, une ar flexie variable dans les membres inf rieurs et une relative pargne de la fonction intestinale et v sicale. L sions de masse dans la colonne vert brale inf rieure Les maladies du canal m dullaire produisent souvent un tableau clinique mixte avec des l ments des syndromes de la queue de cheval et du c ne m dullaire. Les syndromes de Cauda equina sont galement discut s au chapitre 22. Mod les sp ciaux de la maladie de la moelle pini re L'emplacement des principales voies ascendantes et descendantes de la moelle pini re est illustr la Fig. 456-1. La plupart des trac s fibreux, y compris les colonnes post rieures et les trac s spinoc r belleux et pyramidaux, sont situ s sur le c t du corps qu'ils innervent. Cependant, les fibres aff rentes m diatrices de la douleur et de la sensation de temp rature montent dans le tractus spinothalamique controlat ral du c t qu'elles fournissent. Les configurations anatomiques de ces voies produisent des syndromes caract ristiques qui fournissent des indices sur le processus sous-jacent de la maladie. brown-SequArD hemicorD SynDrome Il s'agit d'une faiblesse ipsilat rale (tractus corticospinal) et d'une perte de la position articulaire et du sens vibratoire (colonne post rieure), avec une perte controlat rale de la douleur et du sens de la temp rature (tractus spinothalamique) un ou deux niveaux en dessous de la l sion. Les signes segmentaires, tels que la douleur radiculaire, l'atr
Les Principes de Médecine Interne de Harrison	ophie musculaire ou la perte d'un r flexe tendineux profond, sont unilat raux. Les formes partielles sont plus fr quentes que le syndrome pleinement d velopp . centrAl corD SynDrome Ce syndrome r sulte d'une l sion s lective des cellules nerveuses de la mati re grise et d'un croisement des voies spinothalamiques entourant le canal central. Dans la corde cervicale, le syndrome du cordon central produit une faiblesse du bras disproportionn e par rapport la faiblesse de la jambe et une perte sensorielle dissoci e , ce qui signifie une perte de la douleur et des sensations de temp rature sur les paules, le bas du cou et le haut du tronc (r partition de la cape), contrairement la pr servation du toucher l ger, de la position des articulations et du sens des vibrations dans ces r gions. Le traumatisme rachidien, la syringomy lie et les tumeurs intrins ques du cordon sont les principales causes. Art re SpinAl ant rieure SynDrome L'infarctus du cordon est g n ralement le r sultat d'une occlusion ou d'une diminution du d bit dans cette art re. Il en r sulte une destruction bilat rale des tissus plusieurs niveaux contigus qui pargne les colonnes post rieures. Toutes les fonctions de la moelle pini re - motrices, sensorielles et autonomes - sont perdues en dessous du niveau de la l sion, l'exception frappante des vibrations retenues et de la sensation de position. Corne ant rieure (motoneurones) Tractus corticospinal lat ral (pyramidal) Racine dorsale Tractus spinoc r belleux dorsal Tractus spinoc r belleux ventral Tractus spinothalamique lat ral C T L S Tractus spinothalamique ventral Pression, toucher (r le mineur) Tractus corticospinal ventral (non crois ) Tectospinal S L T C C T L S Fasciculus cuneatus Rubrospinal Tractus r ticulospinal lat ral Tractus Vestibulospinal Racine ventrale (Position conjointe, Vibration, Pression) Colonnes post rieures Douleur, temp rature Tractus r ticulospinal ventral Fasciculus gracilis S L T CL/S L/S P E D F forAmen mAgnum SynDrome Les l sions dans cette zone interrompent les fibres du tractus pyramidal d cussantes destin es aux jambes, qui se croisent caudales celles des bras, entra nant une faiblesse des jambes (par sie crurale). Les l sions compressives pr s du foramen magnum peuvent produire une faiblesse de l' paule et du bras ipsilat raux, suivie d'une faiblesse de la jambe ipsilat rale, puis de la jambe controlat rale et enfin du bras controlat ral, un motif autour de l'horloge qui peut commencer dans l'un des quatre membres. Il y a g n ralement une douleur sous-occipitale qui se propage au cou et aux paules. intrAmeDullAry AnD extrAmeDullAry SynDromeS Il est utile de diff rencier les processus intram dullaires, apparaissant dans la substance de la moelle, de ceux extram dullaires qui se trouvent l'ext rieur de la moelle et compriment la moelle pini re ou son approvisionnement vasculaire. Les caract ristiques diff renciantes ne sont que relatives et servent de guides cliniques. Avec les l sions extram dullaires, la douleur radiculaire est souvent importante, et il y a une perte sensorielle sacr e pr coce et une faiblesse spastique dans les jambes avec incontinence en raison de l'emplacement superficiel des fibres sensorielles et motrices correspondantes dans les voies spinothalamique et corticospinale (Fig. 456-1). Les l sions intram dullaires ont tendance produire une douleur br lante mal localis e plut t qu'une douleur radiculaire et pargner la sensation dans les zones p rin ale et sacr e ( pargne sacr e ), refl tant la configuration stratifi e du tractus spinothalamique avec les fibres sacr es les plus externes ; les signes du tractus corticospinal apparaissent plus tard. En ce qui concerne les l sions extra-m dullaires, une distinction suppl mentaire est faite entre les masses extradurales et intradurales, les premi res tant g n ralement malignes et les secondes b nignes (le neurofibrome tant une cause fr quente). Par cons quent, une longue dur e de sympt mes favorise une origine intradurale. FIGURE 456-1 Coupe transversale travers la moelle pini re, repr sentation composite, illustrant les principales voies ascendantes (gauche) et descendantes (droite). Les voies spinothalamiques lat rales et ventrales montent de mani re controlat rale sur le c t du corps innerv . C, cervical ; D, distal ; E, extenseurs ; F, fl chisseurs ; L, lombaire ; P, proximal ; S, sacral ; T, thoracique. Les sympt mes initiaux des maladies structurelles du cordon qui voluent au fil des jours ou des semaines sont des douleurs focales au cou ou au dos, suivies de diverses combinaisons de paresth sies, de perte sensorielle, de faiblesse motrice et de troubles du sphincter. Il peut n'y avoir que des sympt mes sensoriels l gers ou une section fonctionnelle d vastatrice du cordon. Les l sions partielles impliquent s lectivement les colonnes post rieures ou les voies spinothalamiques ant rieures ou sont limit es un c t du cordon. Les parest

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